Revisión de tema

Cardiogénesis: Bases estructurales y moleculares a partir

del modelo de rata Wistar.

Cardiogenesis: Esctructural and molecular bases in wistar Rat.

Rafael Núñez-Patiño1,a, Nathalie Yepes1,a, Mario Solorza-Kasperson1,a, Freddy Moreno2,a

1. Estudiante de medicina. Semillero de Innova-

dores en Salud ISSEM.
2. Odontólogo, Magíster en Ciencias Biomédicas,
Profesor Departamento de Ciencias Básicas
de la Salud.

a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia RESUMEN

Universidad Javeriana Cali (Colombia).
CORRESPONDENCIA
Freddy Moreno
http://orcid.org/0000-0003-0394-9417
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud
Facultad de Ciencias de la Salud
Pontificia Universidad Javeriana Cali
E-mail: fmorenog@javerianacali.edu.co
En este artículo se realizó una búsqueda sistemática en PubMed para revisar el estado del
arte durante la cardiogénesis de la rata Wistar a partir de las fases del desarrollo embrio-
nario del corazón (Campo cardiógeno, tubo cardiaco, asa cardiaca y tabicación y com-
partimentalización), con el propósito de describir los diferentes procesos ocurridos en la
cardiogénesis del biomodelo y tener un punto de partida, desde la información disponible
en la literatura especializada, que permita estandarizar la investigación sobre la acción de
diferentes agentes teratogénicos durante el desarrollo del corazón, para lo cual se estableció
un paralelo entre la formación de las estructuras cardíacas durante la cardiogénesis de la
rata Wistar y los seres humanos.

Palabras clave: Cardiogénesis, desarrollo embrionario, corazón, rata Wistar.

CONFLICTO DE INTERESES
Los autores del artículo hacen constar que no
existe, de manera directa o indirecta, ningún
tipo de conflicto de intereses que pueda poner en
peligro la validez de lo comunicado.
ABSTRACT
In this manuscript, it was made a systematic searching in PubMed aiming to review the
state of art regarding to the cardiogénesis in Wistar rat from the stages of the embryonic
development of the heart (cardiological field, cardiac tube, cardiac loop and cardiac septal
and compartmentalization), with the purpose of describing this process and create a starting
line in this topic for future research about the effect of different teratogenic agents in the
development of the heart, for this issue it was establish a comparison between Wistar rat
heart development and human heart development.

Key words: Cardiogenesis, embryonic development, heart, Wistar rat.

RECIBIDO: 19 de marzo del 2017.

ACEPTADO: 26 de mayo de 2017.

Núñez-Patiño R, Yepes N, Solorza-Kasperson M, Moreno F. Cardiogénesis: Bases estructurales y moleculares a partir del modelo de
rata Wistar. Salutem Scientia Spiritus 2017; 3(1):37-45.

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37 Salutem Scientia Spiritus

 Núñez-Patiño R, Yepes N, Solorza-Kasperson M, Moreno F.

INTRODUCCIÓN

La embriología corresponde a un área del conocimiento biológico

y médico que se encarga de estudiar el desarrollo de los seres hu-
manos desde la fecundación hasta el momento del nacimiento, a
partir de la descripción de los innumerables procesos sucedáneos
que, durante un tiempo específico, permitieron la formación y
desarrollo de los órganos que constituyen los sistemas morfo-
funcionales de un individuo. Estos procesos secuenciales incluyen
la histogénesis (conformación de tejidos embrionarios a través C
de los procesos celulares de división, proliferación, crecimiento,
diferenciación, migración y muerte celular programada), la orga- Figura 1. Desarrollo embrionario del corazón (campo cardióg-
nogénesis (asociación de los tejidos) y la morfogénesis (integra- no) en microscopía electrónica de barrido: A. Embrión de rata
ción morfofuncional de los diferentes sistemas)1-4. E9; B. Embrión Humano Carnegie 3 (semana 3). C. Embrión en
plegamiento. 1. Campo cardiógeno; 2. Celoma intraembrionario;
Uno de los sistemas que, de forma temprana en el desarrollo, 3. Placa neural; 4. Mesodermo extraembrionario; 5. Polo caudal.
inicia su integración morfológica y funcional es el cardiovascular, (Tomado y adaptado de https://embryology.med.unsw.edu.au/ y
debido a que el embrión crece muy rápido y requiere satisfacer de http://www.embryology.ch/).
sus grandes demandas de nutrientes y oxígeno. De interés en este
artículo, la cardiogénesis corresponde a la formación secuencial
del corazón mediante cuatro períodos o etapas:

1. La conformación del campo cardiógeno en la hoja esplácnica

del mesodermo intraembrionario lateral a través de la migra-
ción de células progenitoras cardiacas pluripotenciales (pri-
mer campo cardiógeno) provenientes desde la línea primitiva
del epiblasto y células progenitoras cardiacas pluripotenciales
(segundo campo cardiógeno) provenientes del mesodermo
intraembrionario faríngeo (hoja esplácnica ventral a la parte
posterior del intestino primitivo faríngeo)2,4-6 (Figura 1).
2. La conformación de dos tubos cardiacos, que posterior a
su fusión –durante el plegamiento del embrión– en un solo
tubo cardiaco conformado por un revestimiento interno muy
delgado que va a dar origen al endotelio, un tejido conectivo
laxo rico en ácido hialurónico (gelatina cardiaca) medial,
un mesodermo externo bastante grueso que dará origen al
miocardio y una capa de células mesoteliales que desde el
seno venoso darán origen al pericardio visceral o epicardio2,4-6
(Figura 2).
3. La conformación del asa cardiaca a partir de la elongación,
plegamiento y morfodiferenciación (tronco arterioso, bulbo
cardiaco, seno venoso, ventrículo primitivo y atrio primitivo)
del tubo cardiaco durante la incorporación del corazón a la ca-
vidad pericárdica por delante del intestino primitivo anterior
y por debajo de la membrana bucofaríngea (Figura 3 y 4)2,4-6.
4. La tabicación y compartimentalización del corazón primi-
tivo a través del crecimiento contralateral de los cojinetes
o almohadillas endocárdicas a partir de las relaciones
epitelio-mesenquimales de las células de la cresta neural,
que migraron desde el rombencéfalo a través de los arcos
faríngeos tercero, cuarto y sexto, y la gelatina cardiaca,
para la conformación del canal atrioventricular (separación
C
Figura 2. Desarrollo embrionario del corazón (tubo cardiaco) en
microscopía electrónica de barrido: A. Embrión de rata E11; B.
Embrión Humano Carnegie 11 (semana 4). C. Corte de embrión
en microscopia electrónica en donde se observa el tubo cardiaco.
1. Saco aórtico; 2. Cono; 3. Atrio primitivo; 4. Ventrículo primitivo;
5. Seno venoso; 6. Vena umbilical izquierda; 7. Vena onfalomesen-
térica izquierda; 8. Pericardio; 9. Surco interventricular. (Tomado
y adaptado de https://embryology.med.unsw.edu.au/ y de http://
www.embryology.ch/).
del atrio y el ventrículo primitivo), la conformación de los
tabiques primarios y secundarios (separación del atrio de-
recho e izquierdo, no obstante comunicados durante la vida
intrauterina por el foramen oval) y la conformación del septo
interventricular (separación definitiva del ventrículo derecho
e izquierdo)2,4-6 (Figura 5).
Los procesos de migración y diferenciación durante la cardiogéne-
sis están regulados por tres familias de factores de transcripción,
Nkx2.5, ASXL1 y 2, GATA4, Hand1, Hand2, T-box y MEF21,2,7,8
(Figura 7 y 8). El primero de estos factores es el responsable
inicial de la cardiogénesis y es inducido por las proteínas Bnp

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 3 | Número 1 | Enero-Junio | 2017 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 38
 Cardiogénesis en rata Wistar
C C
Figura 3. Desarrollo embrionario del corazón (asa cardiaca tem-
prana) en microscopía electrónica de barrido: A. Embrión de rata
E12; B. Embrión Humano Carnegie 11 (semana 4). C. Corte de
embrión en microscopia electrónica en donde se observa el asa
cardiaca primitiva. 1. Saco aórtico; 2. Cono; 3. Atrio primitivo; 4.
Ventrículo primitivo; 5. Seno venoso; 6. Vena umbilical izquier-
da; 7. Vena onfalomesentérica izquierda; 8. Pericardio; 9. Surco
interventricular. (Tomado y adaptado de https://embryology.med.
unsw.edu.au/ y de http://www.embryology.ch/).
y Fgf, este factor de transcripción se encarga de diferenciar a
las células pluripotenciales en miocitos dentro de los campos
cardiogenos. Estos factores se mantendrán activos durante toda
la cardiogénesis2.
Este proceso de cardiogénesis, al igual que toda la morfogénesis,
está sustentado en los estudios morfológicos de colecciones de
embriones y fetos (como por ejemplo la colección Carnegie y la
colección Kyoto) que fueron realizadas antes que la legislación
vigente impidiera la investigación en embriones humanos; y a
través de los estudios moleculares, genéticos y morfo-funcionales
de embriología comparada a partir de embriones de biomodelos de
laboratorio como nemátodos (Caenorhabditis elegans), insectos
(Drosophila melanogaster), peces (Danio rerio) y murinos como
ratones (Mus Musculus) y ratas (Rattus norvegicus)7.
Dentro de estos biomodelos, la rata albina de la cepa Wistar perte-
neciente a la especie Rattus norvegicus (rata parda), primera cepa
de ratas desarrolladas para servir como un organismo modelo de
laboratorio, se ha constituido en el biomodelo de elección para
los estudios en investigación biomédica (siendo la gestación y
el desarrollo embrionario las condiciones biológicas que más se
han estudiado) debido a que: 1. Sus procesos bioquímicos son
similares al hombre (sin perder la visión objetiva que no se trata
de un ser humano en miniatura); 2. El tiempo gestacional es muy
corto, son muy prolíficos y se adaptan fácilmente a la vida en los
bioterios, lo que permite controlar las variables ambientales en los
diferentes estudios; 3. Comparte con el hombre el privilegio de ser
la especie de mamífero mejor estudiado desde el punto de vista
genético; 4. Existen una gran cantidad de líneas genéticamente
definidas como las consanguíneas y congénitas; y 5. El trabajo
acumulado durante un siglo de investigaciones ha dado como
39 Salutem Scientia Spiritus
Figura 4. Desarrollo embrionario del corazón (asa cardiaca tardía)
en microscopía electrónica de barrido: A. Embrión de rata E13; B.
Embrión Humano Carnegie 13 (semana 5). C. Corte de embrión
en microscopia electrónica en donde se observa el asa cardiaca
tardía. 1. Saco aórtico; 2. Cono; 3. Atrio primitivo; 4. Ventrículo
primitivo; 5. Seno venoso; 6. Vena umbilical izquierda; 7. Vena
onfalomesentérica izquierda; 8. Pericardio; 9. Surco interventri-
cular. (Tomado y adaptado de https://embryology.med.unsw.edu.
au/ y de http://www.embryology.ch/).
C
Figura 5. Desarrollo embrionario del corazón (tabicación) en
microscopía electrónica de barrido: A. Embrión de rata E14; B.
Embrión Humano Carnegie 16 (semana 6). C. Corte de embrión
en microscopia electrónica, en donde se observan los tabiques
iniciales del corazón. 1. Saco aórtico; 2. Cono; 3. Atrio primitivo;
4. Ventrículo primitivo; 5. Seno venoso; 6. Vena umbilical izquier-
da; 7. Vena onfalomesentérica izquierda; 8. Pericardio; 9. Surco
interventricular. (Tomado y adaptado de https://embryology.med.
unsw.edu.au/ y de http://www.embryology.ch/).
resultado una inmensa cantidad de información sobre fenotipos
mutantes, mapas genéticos y secuenciación completa del geno-
ma6-11. De esta forma, resulta fundamental para el conocimiento
de la cardiogénesis humana, realizar estudios de embriología
comparada con modelos biológicos, debido a obstáculos éticos y
técnicos obvios a cualquier forma de estudio en el feto humano,
para de esta forma describir la cronología del desarrollo cardíaco
con base en los eventos morfogénicos más importantes. Por tanto,
el objetivo de esta revisión de la literatura fue describir el estado
del arte de la cardiogénesis en biomodelos de rata Wistar y esta-
 Núñez-Patiño R, Yepes N, Solorza-Kasperson M, Moreno F.
blecer un paralelo con la formación de las estructuras cardíacas
durante la cardiogénesis de los seres humanos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura publicada
en PubMed y Google Scholar mediante las pautas de la de-
claración PRISMA y el uso de los descriptores en ciencias de
la salud “heart”, “embryology” y “Wistar rat” obtenidos del
MeSH (Medical Subject Headings), combinados entre sí con
los operadores booleanos “+” y “and”. Se incluyeron artículos
que describieron el desarrollo embrionario del corazón en ratas
Wistar en idioma inglés.
RESULTADOS
De acuerdo con la metodología PRISMA12 (Figura 6), se obtu-
vieron inicialmente 306 artículos en PubMed, que al ser filtrados
por “humans” derivaron en 293 artículos. Posteriormente, al
realizar búsqueda en Google Scholar se eliminaron 70 referencias
duplicadas en PubMed. Así, se consolidaron 188 referencias que
fueron filtradas tras la lectura de títulos y resúmenes para terminar
con 27 artículos que cumplieron con los criterios de inclusión
(describir la cardiogénesis de la rata Wistar). Finalmente, fueron
seleccionados 15 artículos con los que se realizó la discusión a
partir de las siguientes fases del desarrollo embrionario del co-
razón: 1. Campo cardiógeno; 2. Tubo cardiaco; 3. Asa cardiaca;
y 4. Tabicación y compartimentalización13-27 (Tabla 1).
DISCUSIÓN
Tras las descripciones de la biología del desarrollo de ratones, de
ratas y de humanos, llevadas a cabo por Witschi28, Theiler (29) y el
Instituto Carnegie30 respectivamente, los estudios de embriología
comparada correlacionaron las diferentes etapas embrionarias
desde la implantación del blastocisto hasta la organogénesis;
lo que ha permitido la conversión de días gestacionales (ratón
y rata) a semanas gestacionales (humanos), al ser los procesos
bastante similares31 (Tabla 2). Respecto a la cardiogénesis, se han
documentado factores que afectan el desarrollo embriofetal del
corazón en términos de temporalidad. En escenarios donde se
encuentra expuesto a diferentes agentes ambientales y genéticos,
las expresiones de algunas moléculas reguladoras del desarrollo
del corazón desempeñan un papel modificante en las transiciones
de un estadio embrionario a otro, alterando el marco de tempora-
lidad estimado, lo que lleva a un retraso o a una anticipación en
las fases de la cardiogénesis.
Campo cardiógeno
El corazón en la rata Wistar se forma en el estadio gestacional
(EG) 9 a partir de la migración de las células cardiacas progeni-
Salutem Scientia Spiritus | Volumen 3 | Número 1 | Enero-Junio | 2017 | ISSN: 2463-1426 (En Línea)
Referencias identificadas Referencias identificadas en
en PubMed (n=293) Google Scholar (n=83)
Número total de Referencias duplicadas
referencias (n=306) eliminadas (n=70)
Referencias tenidas Referencias excluidas por no
en cuenta describir la cardiogénesis en
(n=188) rata Wistar (n=109)
Referencias que cumplen Referencias excluidas por no
con los criterios de inclusión describir el estadio de desa-
(n=27) rrollo (n=12)
Número total de referencias
incluidas en la discusión
(n=15)
Figura 6. Diagrama de selección de referencias incluidas en la
discusión de acuerdo a la metodología PRISMA.
toras desde la línea primitiva del epiblasto hacia la hoja esplác-
nica del mesodermo intraembrionario lateral para conformar el
primer campo cardiógeno en forma de herradura; y a partir de la
migración de las células progenitoras cardiacas pluripotenciales
desde el mesodermo faríngeo para conformar el segundo campo
cardiógeno y constituir el tracto de salida anterior32. De acuerdo
a Ramkisoensing A et al23, estas células tienen capacidad pluri-
potencial y pueden generar todos los linajes de células cardiacas.
Una vez diferenciados, estos dos campos morfogenéticos –el
primario y el secundario– se expanden de forma simétrica a lo
largo de la línea media del embrión mientras son inducidos por
el endodermo subyacente mediante señales de Bmp2, Bmp4 y
Fgf ante la ausencia de señales de transducción Wnt3 y Wnt8
(las cuales son inhibidas por crescent y cerberus), para que
las células cardiacas progenitoras se diferencien a mioblastos
cardíacos y las células endocárdicas en angioblastos, tal como
lo ha demostrado18,19,33. Estos angioblastos proliferan y realizan
un proceso de coalescencia para formar unos cúmulos celulares
aislados, denominados angioquistes, los cuales se cavitan y fu-
sionan para conformar dos cordones angioblásticos (a lado y lado
de la línea media). Estos cordones angioblásticos o primordios
cardiacos consisten en tubos revestidos de endotelio rodeados por
mioblastos31-36, y cuyos extremos se conectan con el cuerpo del
40
 Cardiogénesis en rata Wistar

Tabla 1. Sistematización de las referencias incluidas en la síntesis

Año Autor Modelo Etapa Objetivo Técnica Conclusiones
Desarrollo del péptido natriurético atrial ANP es uno de los péptidos hormonales que
Rata
Scott y 12 primeros inmuno reactivo (ANP) fue estudiado en son producidos más temprano y la predisposi-
1988 Wistar- Inmunohistoquímica
Jennes días corazones embrionarioes de ratas Wistar- ción a hipertensión genética no parece influir
Kyoto Kyoto hipertensivas versus normotensivas en el desarrollo de ANP.
Estadio Streeter 18 a 20, Leu-7 inmunoreac-
El patrón de distribución de Leu-7 (HNK-1) tividad parece localizar topográficamente en
Estadio
Ikeda en el desarrollo de corazones de em- casi todas las vías del sistema de conducción,
1990 Rata Streeter 18 Inmunohistoquímica
et al briones humanos y corazones de rata se aunque algunas discontinuidades se observan
a 20 estudió por inmunohistoquímica. en la unión auriculoventricular y tractos inter-
nodales auriculares.
Este estudio reporta el análisis clonal de la Los nodos atrioventriculares y sinoatriales no
Moorman 9 primeros secuencia de fosfolambán (PLB) en clones Análisis clonal e revelan un patrón de expresión de SERCA2
1995 Rata
et al días de cDNA y la aparición temporal y patrón hibridación in situ y mRNA PLB que le permite distinguirse del
de distribución de mRNAs de SERCA2. miocardio atrial funcional subyacente
Una característica notable de los canales de
Comprobar si el tracto de salida (OFT) Imunohistoquímica,
Ya Rata rata Estadio 0 a la sangre aórtica y pulmonar es que los gran-
1998 proporciona los componentes estructurales hibridación in situ y
et al Wistar estadio 16 des cambios en la dirección de ambas rutas
que forman la conexión ventriculoarterial reconstrucción 3d se realizan en diferentes lugares
Este método de colada recipiente permite la
Analizar el desarrollo de los vasos Microscopia elec- detección de la angiogénesis por crecimiento
coronarios en diferentes etapas de la vida
Ratajska Estadio 16 a trónica de barrido, intususceptivo, y la visualización de la posi-
2003 Rata embrionaria en ratas utilizando moldes
et al estadio 21 corrosión, factores ción de un capilar a la pared del miocardio,
de corrosión y microscopía electrónica de de crecimiento espesor de los plexos capilares, y la morfolo-
barrido (SEM). gía de la superficie interna de los vasos
Administración a la madre crónica de MAPA
Investigar si la MAP administrada a la cambia el patrón de expresión de ARNm de
madre durante el embarazo iba a cambiar alfa-y beta-MHC en corazones embrionarios
Imunohistoquímica
Inoue la expresión de alfa-y beta-miosina de y neonatales, en correlación con el desarrollo
2004 Rata Dia 0 a 21 y PCR, marcaje
et al cadena pesada (MHC) mRNA en ratas anormal, nivel en plasma de hormonas, y
molecular
corazones neonatales, según lo detectado daño miocárdico. Al mismo tiempo, se indica
por RT-PCR cuantitativa que los cardiomiocitos neonatales tienen
reversibilidad
Ver el efecto del factor de crecimiento El desarrollo del corazón depende del factor
Ulger Rata Microscopía de luz
2004 Día 9.5 endotelial sobre el desarrollo del corazón de crecimiento endotelial para poder desarro-
et al Wistar y cultivo
embrionario llar correctamente todas sus estructuras.
Caracterizar la expresión de la miostatina La miostatina es un inhibidor de la prolifera-
en el desarrollo de miocardio, determinar ción de los cardiomiocitos con el potencial
McKoy Desde día su efecto sobre la proliferación de los PCR cuantitativa y
2007 Rata para limitar el crecimiento hiperplásico de
et al 18 cardiomiocitos, y explorar los mecanismos Western Blot cardiomiocitos mediante la alteración de la
de señalización afectadas por la miostatina progresión del ciclo celular cardiaca.
en cardiomiocitos en división.
Los presentes resultados apoyan la existencia
de células situadas en el miocardio embrio-
nario, capaces de producir la serotonina cuyo
Manjarrez- Presentar caracterización bioquímica y
Rata Días 10, 12, Imunohistoquímica y fenotipo pertenece a los mastocitos cardíacos.
2009 Gutiérrez morfológica de las células serotoninérgicas
Wistar 16 y 20 cromatografía Su presencia en este tejido sugiere fuerte-
et al durante el desarrollo cardíaco embrionario. mente que la serotonina puede desempeñar
un papel clave en el desarrollo normal y
anormal de tejido cardiaco
Timofeeva Identificar el desarrollo de la actividad mo- Medición de patro- Las fluctuaciones de la frecuencia cardíaca no
2009 y Vdovi- Rata Día 16 a 20 tora del corazón y el sistema respiratorio (3 nes de actividad car- dependen de las “sacudidas” de la actividad
chenko o 4 momento) díaca y respiratoria motora del corazón
Las células madre mesenquematicas embrio-
Determinar porque las células madre Análisis Inmunoci-
Humano, narioes y embrionarias humanas expresan
Ramkisoen mesenquimáticas del feto y el embrión tológico, cultivo celu-
2011 Rata Embrionario más genes que las de los adultos por eso
et al pueden diferenciarse a mas líneas cardia- lar, PCR y mapeo
Wistar pueden diferenciarse a mas tipos de células
cas que las del adulto óptico cardiacas.
Microscopia óptica y Las gradientes de calcio preceden al inicio del
Kobayashi Rata Encontrar el inicio de la gradiente de calcio uso de antagonistas
2011 Día 10 latido del primordio del corazón y solo depen-
et al Wistar en el corazón embrionario de rata de los canales y de de los canales de calcio tipo L.
receptores de calcio
Encontrar mediante un análisis proteico la Cultivo de células La forma redondeada del corazón se debe
Kawaguchi Rata
2013 Día 10 razón por la que el corazón adquiere su cardiacas y perfil a la regulación de enzimas glicolíticas y de
et al Wistar forma redondeada. proteico proteínas chaperonas
Comparar los efectos de cuatro bloquea- Los resultados demuestran que a medida que
Nilsson dores de los canales de iones en función el corazón de rata se desarrolla durante el pe-
2013 Rata 10-15 (GD) -
et al del período organogénico en el desarrollo ríodo organogénico su dependencia funcional
de ratas en los canales de iones cambia notablemente
Se necesitan ambas proteínas para un correc-
Identificar a los factores cromáticos ASXL2
McGinley to desarrollo del corazón embrionario, sobre
2014 Rata Embrionario y ASXL1 como reguladores primarios en el PCR
et al todo de la ASXL2 que es importante para la
desarrollo normal del corazón morfogénesis cardiaca.

41 Salutem Scientia Spiritus

 Núñez-Patiño R, Yepes N, Solorza-Kasperson M, Moreno F.

Tabla 2. Comparación de la formación de las estructuras cardiacas durante las semanas de desarrollo en humano (SDH) y el estadio
gestacional en días de rata Wistar (EGR).
Fases de la cardiogénesis SDH EGR
Campo cardiógeno:
• Las células cardíacas progenitoras migran desde el epiblasto hacia la hoja esplácnica del mesodermo intraembriona-
rio lateral.
• El endodermo faríngeo subyacente induce la diferenciación de las células cardiacas progenitoras a mioblastos cardía-
cos y las células del mesodermo se diferencian en células endocárdicas (angioblastos).
• Los angioblastos proliferan y coalescen para formar cúmulos celulares aislados denominados angioquistes.
• Los angioquistes se fusionan uno tras otros para formar dos cordones angioblásticos (primordio cardíaco), los cuales 3 9
son dos tubos revestidos de endotelio rodeado por mioblastos.
• Por encima del campo cardiogénico se forma la cavidad intraembrionaria o cavidad pericárdica.
• Con el plegamiento céfalocaudal del embrión la membrana bucofaríngea es traccionada hacia adelante y el campo
cardiógeno y la cavidad pericárdica se desplazan de la región cervical al tórax.
• Con el plegamiento céfalo-caudal lateral del embrión los dos cordones angioblásticos se fusionan (excepto en los
extremos caudales).
Tubo cardiaco:
• Los dos cordones angioblásticos se fusionan y conforman un tubo cardiaco.
4 11
• El tubo cardiaco es revestido internamente por el endocardio (endotelio) y recubierto por la gelatina cardiaca, por el
miocardio (pared muscular) y por el pericardio seroso visceral (epicardio).
Asa cardiaca:
• El tubo cardiaco se elonga en sentido céfalocaudal y desarrolla los segmentos correspondientes al tronco arterioso, al
bulbo cardiaco, al ventrículo primitivo, al atrio primitivo y al seno venoso.
• En asa cardiaca, el ventrículo primitivo (segmento cefálico) se pliega en dirección ventral y caudal y hacia la derecha, 4 12
y el atrio primitivo (segmento caudal) lo hace en dirección dorso-craneal y hacia la izquierda.
• Durante el plegamiento el atrio y el ventrículo primitivos se comunican entre sí a través del canal atrioventricular.
• En la medida que el asa cardiaca se pliega sobre sí misma, se incorpora dentro de la cavidad pericárdica.
Tabicación y compartimentalización:
• Al interior de las cavidades cardiacas (atrio y ventrículo primitivos) desde la pared cardiaca (gelatina cardiaca) se
diferencian las almohadillas endocárdicas.
• Las almohadillas o cojinetes endocárdicos son crestas que crecen desde lados opuestos y que finalmente se inter-
ceptan para formar los tabique que dividen el atrio primitivo en los atrios derecho e izquierdo, y al ventrículo primitivo
en los ventrículos derecho e izquierdo. 5 13
• La división del atrio primitivo implica la formación de dos tabiques, que en vida intrauterina van a permitir la conforma-
ción del foramen oval (comunicación temporal entre los dos atrios), el cual finalmente se cierra días después de nacer
(fosa oval).
• La división del ventrículo primitivo implica la formación de un septo interventricular definitivo que separa los dos
ventrículos.
Corazón funcional:
• El corazón constituido por los dos atrios y los dos ventrículos conectados a los sistemas arterioso y venoso de la cir-
6 14
culación embrionario para transportar la sangre desde la placenta hacia los tejidos y órganos, y desde estos de nuevo
a la placenta y al saco vitelino.

embrión a través de una entrada posterior o polo venoso y una
salida anterior o polo arterial37. Todo el proceso de diferenciación
celular inicial en el campo cardiógeno se encuentra regulado por
factores de transcripción pertenecientes a las familias Nkx2.5
(responsable inicial de la cardiogénesis inducido por las proteí-
nas Bmp y Fgf), ASXL1 y 2, GATA4, Hand1, Hand2, T-box y
MEF21,2,27,38 (Figura 7).
En el ser humano, estos eventos se han observado en la tercera
semana de desarrollo embrionario durante la gastrulación (paso
del disco embrionario bilaminar a disco embrionario trilaminar),
de tal forma que en ambas especies el corazón es el primer órgano
que se forma durante la organogénesis4,6,39. Además, en las ratas
se pudo detectar la presencia de canales de calcio tipo L que
constituyen el gradiente de calcio requerido para que se origine
el latido cardiaco en el EG 10, extrapolable en el ser humano a
la tercera semana24,26.
Tubo cardiaco
En la rata Wistar, los dos cordones angioblásticos se fusionan
para formar el tubo cardiaco en el EG 11, el cual se encuentra
constituido por un revestimiento interno (endocardio), una pared
de músculo estriado cardiaco y gelatina cardiaca (miocardio), y
un recubrimiento externo de células mesoteliales (epicardio)34,35.
Este proceso es regulado por la expresión de los factores de
transcripción Nkx2.5, GATA4 y MEF2, los cuales median los
cambios morfogenéticos esenciales para la conformación del tubo
cardiaco1,2. El tubo cardiaco experimenta un crecimiento desigual
en el que se alarga en sentido céfalocaudal para desarrollar el

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 3 | Número 1 | Enero-Junio | 2017 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 42
 Cardiogénesis en rata Wistar

tronco arterioso, el bulbo cardiaco, el ventrículo primitivo, el

atrio primitivo y el seno venoso. De esta forma, en el polo ve- Mesodermo
noso se organiza caudalmente el seno venoso, mientras que en intraembrionario lateral
el polo arterioso se organiza cefálicamente el tronco arterioso.
En este momento, células de la cresta neural migran a través del
Nkx2.5
tercer, cuarto y sexto par de arcos faríngeos para participar más
adelante en la tabicación, compartimentalización y conformación
de las válvulas cardiacas del corazón36. En el ser humano, el tubo Campo
cardiaco se forma en la cuarta semana de desarrollo embrionario cardiógeno
luego del plegamiento lateral y cefalocaudal4,6,39.

Asa cardiaca Expresión de Bmp2, Bmp4 y Fgf

Posterior a la elongación y morfodiferenciación de los diferentes Tubo

segmentos, el tubo cardiaco se curva hacia la derecha (asociado cardiaco
a la expresión de Nkx2.5, MEF2 y ácido retinoico) conformando
el asa cardiaca mientras se incorpora en la cavidad pericárdica
ASXL1 y 2, GATA4, Hand1, Hand2,
por delante del intestino primitivo anterior y por debajo de la T-box y MEF2
membrana bucofaríngea. En esta fase, las células de la cresta
neural inducen el miocardio en la parte media del tubo cardiaco
Asa
para proliferar de forma contralateral y confrontar los cojinetes cardiaca
o almohadillas endocárdicas proyecciones de la gelatina cardiaca
revestida de endocardio, que forman el canal atrio-ventricular,
GATA4 y MEF2, caderina N,
que separa el atrio primitivo del ventrículo primitivo34,35,40. Para Hand1, Hand2 Pitx2
el paso de tubo cardiaco a asa cardiaca, Nkx2.5, GATA4 y MEF2,
inducen los factores reguladores morfogenéticos caderina N, Hand
Tabicación y
1 y Hand2 (los cuales son expresados para la diferenciación de compartimentalización
los ventrículos), Pitx2 (factor de transcripción responsable de la
lateralidad izquierda) y Xin1,2,25. Estos procesos ocurren en la rata
Wistar en EG 1241. Con base en los horizontes de la clasificación
de Streeter, estudios de inmunohistoquímica e hibridación in situ Figura 7. Principales factores de transcripción implicados en la
han trabajado sobre la alteración del primordio del sistema de con- cardiogénesis. Modificado de Gómez-Gómez et al (39).
ducción en los septos interatrial e interventricular, evidenciando
que estos se forman en EG 12 y 13 de rata Wistar13,15,18, mientras la cavidad cardiaca mediante la alteración de la progresión del
que en los seres humanos finalizando la cuarta semana4,6,39. ciclo celular cardiaca20.

Tabicación y compartimentalización En la rata Wistar la tabicación ocurre en el EG 13, de tal forma

Una vez constituida la fase de asa cardiaca y separado el atrio
primitivo del ventrículo primitivo, proliferan los tabiques prima-
rios y secundarios que separan el atrio en derecho e izquierdo –no
obstante comunicados durante la vida intrauterina por el foramen
oval–; y prolifera el septo interventricular que separa de forma
definitiva el ventrículo derecho e izquierdo34,35,40. Una vez con-
formada el asa cardiaca, las células de la cresta neural inducen
genes efectores de la tabicación que actúan en la gelatina cardiaca
y generan las cuatro cavidades cardiacas1.
que el corazón morfofuncional (constituido por los dos atrios y
los dos ventrículos conectados a los sistemas arterioso y venoso
de la circulación embrionario) se establece en el EG 14, tal como
lo han evidenciado estudios en inmunohistoquímica, hibridación
in situ, microscopía electrónica de barrido y reconstrucción
3D16,17,22,41; mientras que en los seres humanos la tabicación y
compartimentalización ocurre en la quinta semana para tener un
corazón funcional en la sexta semana4,6,39.
CONCLUSIONES

Manjarrez-Gutiérrez et al21, han sugerido que en esta etapa la El estudio de la cardiogénesis en un biomodelo de rata Wistar
serotonina puede cumplir un papel fundamental en los procesos permitirá aproximarse, a través de la embriología comparada, al
de histogénesis de los tejidos cardiacos. De allí en adelante, di- desarrollo embrionario del corazón humano aplicado al estudio de
ferentes factores inhibirán la proliferación del miocardio hacia los mecanismos morfogenéticos de la cardiopatía congénita, con

43 Salutem Scientia Spiritus

 Núñez-Patiño R, Yepes N, Solorza-Kasperson M, Moreno F.
el fin de aproximarse a la comprensión de los mecanismos que
ocasionan las anomalías del desarrollo cardíaco en el feto humano.
La descripción de los eventos en el desarrollo embrio-fetal del co-
razón de la rata Wistar permite establecer un modelo estandarizado
referente a los sucesos temporales propios de cada estadio gesta-
cional, generando parámetros para el trabajo futuro en modelos
experimentales de rata Wistar. La comparación de ambos modelos
permite hacer inferencias a partir de estudios experimentales
realizados en modelo de rata Wistar sobre posibles resultados en
intervenciones humanas. No obstante, debido a diferencias en la
escala temporal y patrones de expresión génica propios de cada
especie, la realización de predicciones extrapoladas a estudios
experimentales de una especie a otra resulta imprecisa.
AGRADECIMIENTOS
Esta revisión de la literatura deriva del proyecto de investigación
“Atlas histológico del desarrollo embrionario –estadios de Wits-
chi– de la rata albina Wistar (Rattus norvegicus)”, el cual fue
financiado a través de la Convocatoria Interna de Investigaciones
Capital Semilla 2014-2015 de la Pontificia Universidad Javeriana
(Cali, Colombia).
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