CARBAMATOS
Los carbamatos son compuestos orgánicos derivados del ácido carbámico (NH2COOH). Tanto los
carbamatos como los ésteres de carbamato y los ácidos carbámicos son grupos funcionales que se
encuentran interrelacionados estructuralmente y pueden ser interconvertidos químicamente. Los
ésteres de carbamato también se conocen con el nombre uretanos.[ CITATION Cár05 \l 12298 ]
Las unidades de polímeros unidas por grupos de carbamatos divalentes –NH–(C=O)–O– son una
familia importante de los plásticos, los poliuretanos.
Los ácidos carbámicos son derivados de aminas:
R2NH + CO2 → R2NCO2H
El ácido carbámico es casi tan ácido como el ácido acético. La ionización de un protón genera el
anión carbamato, que es la base conjugada del ácido carbámico:
R2NCO2H → R2NCO2- + H+
Los carbamatos también se pueden obtener a partir de la hidrólisis de cloroformamidas:
R2NC(O)Cl + H2O → R2NCO2H + HCl
También pueden obtenerse por medio de un transposición de Curtius, en el cual se hace
reaccionar un isocianato con un alcohol.
RNCO + R'OH → RNHCO2R'
Aplicaciones
Es conveniente recalcar que la sal inorgánica carbamato de amonio es producida en gran escala
como intermediario químico en la producción del producto agroquímico urea a partir del
amoníaco y del dióxido de carbono.
Toxicología
Los ésteres de carbamato de N-metilo causan carbamilación reversible de la enzima
acetilcolinesterasa, lo que permite la acumulación de acetilcolina, la substancia neuromediadora
en las uniones nueroefectoras parasimpáticas (efectos muscarínicos), en las uniones mioneurales
del músculo esquelético y en los ganglios autónomos (efectos nicotínicos), así como en el cerebro
(efectos en el SNC). La combinación carbamilo-acetilcolinesterasa se disocia más rápidamente
que el complejo fosforilo-acetilcolinesterasa producido por los compuestos organofosfatados. Esta
labilidad tiene varias consecuencias importantes: tiende a limitar la duración del envenenamiento
con insecticida carbamato N-metilo; es responsable de que el intervalo que existe entre la dosis
que genera los síntomas y la dosis letal sea mayor que el que existe en el caso de la mayoría de los
compuestos organofosfatados; y, con frecuencia invalida la medición de la actividad de la
colinesterasa en la sangre como indicador diagnóstico del envenenamiento.[ CITATION Var07 \l
12298 ]
Los carbamatos de N-metilo se absorben por inhalación, ingestión y algunos penetran por la piel,
aunque esta última tiende a ser la ruta menos tóxica.
Por ejemplo, el carbofurán tiene una DL50 por vía oral de 5 mg/kg en ratas, comparado con una
DL50 dermal de 120 mg/kg, lo cual hace la ruta oral aproximadamente 24 veces más tóxica cuando
ingerido. Los carbamatos N-metilo son hidrolizados enzimáticamente por el hígado y los productos
de degradación se excretan por los riñones y el hígado.
FUENTE DE EXPOSICION
La principal fuente de carbamatos
es su uso como herbicidas. La
mayoría de los carbamatos tienen
una toxicidad baja a moderada, por
la reversibilidad de su reacción con
la acetilcolinesterasa y su rápida
degradación. Las abejas son una
excepción ya que son muy sensibles
a la presencia de carbamatos.
Pueden bioacumularse en peces, si
su metabolización es lenta, a pesar
de ser inestables en el agua debido
a su degradación mediante
hidrólisis. Su toxicidad es baja en
mamíferos. La mayor parte de sus
metabolitos son menos tóxicos y
son biodegradados rápidamente. Su baja presión de vapor hace que se encuentren principalmente
adsorbidos en el suelo o en el agua. Pueden ser metabolizados por los microorganismos del suelo
mediante hidrólisis u oxidación. La rápida adaptación de los microorganismos a la degradación de
los carbamatos puede afectar su persistencia. Los carbamatos absorben luz ultravioleta y los
presentes en aguas superficiales pueden ser degradados por la radiación solar. La hidrólisis de los
carbamatos produce la liberación del alcohol y la formación del ácido carbámico, este ácido
carbámico se descompone posteriormente en la amina y dióxido de carbono.[ CITATION Pin07 \l
12298 ]
Las intoxicaciones en general se producen como consecuencia de ingestión accidental o
intencional, o exposición a pesticidas agrícolas. [2,5] Otras causas potenciales de intoxicación por
organofosforados y carbamatos incluyen la ingestión de frutas, harina, o aceite de cocina
contaminados y vestir ropa contaminada [5,6] Los agentes específicos vinculados con
envenenamiento en humanos incluye los dos tipos de carbamatos (Metomilo uso restringido por
elevada toxicidad; y Aldicarb retirado de UE en 2007) y organofosforados (Paratión, Fentión [uso
restringido en España a aplicación en cebo en cítricos y melocotoneros]; Malation, Diazinón, y
Dursban). Clorpirifós los agentes organofosforados de Dursban, se encuentra en algunos de los
insecticidas contra cucarachas y hormigas más populares para el uso doméstico incluido Raid y
Black Flag, La Agencia para la protección del medioambiente americana (EPA) por su siglas en
inglés prohibió el uso de Clorporifós doméstico en 2001 y se permite su uso únicamente en
cultivos de tomate, manzanas y uvas.
El medio ambiente es una fuente primordial de exposición a plaguicidas, a partir de la actividad
agrícola. Aproximadamente el 47% del producto aplicado se deposita en suelos y aguas
colindantes o se dispersa en la atmósfera. Esta situación depende de condiciones climáticas como
la lluvia y la dirección e intensidad del viento, de características geológicas como el tipo de suelo y
la presencia de corrientes de agua, y de otros factores como la fórmula y la presentación del
producto (líquido, polvo, gel, gas, etc.), así como de la técnica de aplicación (aérea, terrestre, etc.).
Los vientos fuertes, las temperaturas altas y los terrenos poco estables favorecen el arrastre del
producto, así como las presentaciones en polvo, aerosoles o humo y, por supuesto, las
aplicaciones aéreas. [ CITATION Mor99 \l 12298 ]
VÍAS DE EXPOSICIÓN
Las principales vias de exposición en la población son los alimentos de origen vegetal (frutas,
verduras, cereales, leguminosas) o animal (carne bovina, porcina y sus derivados, pescado,
productos lácteos, huevo, etc.), y en menor grado el agua, el aire, la tierra, la fauna y la flora
contaminados. También lo son los productos industrializados de uso cotidiano que contienen o
son plaguicidas en sí mismos y que afectan de manera directa o indirecta al ser humano. Se afirma
que no hay segmento alguno de la población general exento de la exposición a estos compuestos y
a sus potenciales efectos nocivos sobre la salud.
CONCENTRACIÓN O DOSIS
La toxicidad se mide a través de la dosis letal media (DL50) o de la concentración letal media
(CL50). Ambos parámetros varían conforme a múltiples factores como la presentación del
producto (sólido, gel, líquido, gas, polvo, etc.), la vía de entrada (oral, dérmica, respiratoria), la
temperatura, la dieta, la edad, el sexo, etc. Al basarse en la observación de especies animales, es
importante señalar que estos indicadores no proporcionan información sobre los efectos crónicos,
ni sobre la citotoxicidad de algún compuesto.
La toxicidad de los insecticidas organofosforados y carbamatos ha sido estudiada en animales de
experimentación en los que provoca un cuadro de parálisis y muerte por hipoventilación.
En el hombre, el pronóstico suele estar en relación con la exposición por vía oral del tóxico, la
rapidez de la aplicación de las medidas de soporte (evacuación por SNG, ventilación mecánica,
tratamiento farmacológico y las complicaciones en UCI (procesos sépticos,etc.) más que con la
cantidad del tóxico absorbido. La dosis letal en el hombre de parathion es de 0,1-3 mg/kg y de
malathion de 1 g/kg.
Los carbamatos tienen un mejor pronóstico y los casos de muerte son excepcionales, aunque
existen casos descritos en la literatura médica, debido a que la inhibición de la colinesterasa es
reversible, no siendo necesario que se regenere de nuevo.
TOXICOCINETICA
Absorción
Son absorbidos por vía oral, respiratoria o dérmica. Si se encuentra en un ambiente laboral la ruta
más probable de exposición a carbamatos es a través de la piel. La lipofilicidad de esta clase de
compuestos y el hecho de que la mayoría de las formulaciones son suspensiones que contienen
solventes orgánicos, facilitan la penetración dérmica rápida y la absorción hasta llegar a la
circulación sistémica. Condiciones tales como la temperatura y humedad juegan un papel
importante, de hecho a alta temperatura y humedad relativa se mejora la absorción; debido a que
los carbamatos por lo general tienen presión de vapor baja (Krieger, 2001) . Se absorben
rápidamente por el tracto gastrointestinal, la eficiencia de esta absorción está determinada por el
vehículo por el cual fue suministrado o formulado. La exposición de pequeñas cantidades de
carbamatos en frutas y hortalizas está influenciado por la regulación de los carbamatos en cultivos.
La absorción de grandes cantidades de carbamatos que ingresan por vía oral se asocia con
intoxicaciones accidentales, con fines homicidas o suicidas.[ CITATION Fer12 \l 12298 ]
Distribución y metabolismo
Una vez ingresan al organismo los carbamatos se distribuyen rápidamente sobre todo a los tejidos
donde son metabolizados. Debido a su característica lipofílica, son difícilmente eliminados si no
son transformados a metabolitos más polares. Por lo tanto, la biotransformación está mediada por
enzimas que catalizan las reacciones a compuestos más hidrofílicos. Estas enzimas catalizan
principalmente las reacciones de hidrólisis y oxidación en la fase I y reacciones de conjugación en
la fase II. Como los carbamatos son ésteres, durante la fase I son susceptibles a hidrólisis por
carboxilesterasas inespecíficas para formar un aril alcohol más un metil o dimetil del ácido
carbámico. Los ácidos carbámicos metilados inestables se descomponen rápidamente en dióxido
de carbono y mono o dimetilamina. La velocidad de la hidrólisis en vivo se rige por la estructura
molecular del carbamato, la especificidad o selectividad de las carboxilesterasas por el compuesto
particular y las diferencias entre especies. Los carbamatos son en realidad sustratos pobres para
muchas esterasas de los tejidos. En consecuencia, la hidrólisis de los diversos ésteres de
carbamato es muy individualizada, sólo un porcentaje de hidrólisis ocurre con ciertos compuestos.
Eliminación
Los plaguicidas carbamatos se eliminan relativamente rápido por vía urinaria en forma de los
compuestos biotransformados y en menor proporción por las heces. Se encuentran
principalmente en orina los metabolitos glucurónidos y sulfatos derivados del sustituyente arilo.
Pequeñas cantidades del carbamato sin biotransformar puede ser excretado en la orina.
Mercapturatos se suelen encontrar en las heces de los mamíferos si estos no se descomponen en
el tracto intestinal, luego son reabsorbidos de forma sistémica y recirculan en el organismo hasta
formar otros productos que se puedan excretar en la orina.
TOXICO DINÁMICA
Sinapsis colinérgica
Es el proceso neuroquímico en el cual la excitación se realiza por medio de moléculas de
acetilcolina (AC). La acetilcolina como neurotransmisor participa en forma dinámica en el impulso
nervioso. Es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A
(acetil-CoA, “acetato activado”) mediante la acción de la enzima colinoacetiltransferasa.
Mecanismo de acción
Si bien los organofosforados y carbamatos tienen estructuras químicas diferentes como se ha
descrito, el mecanismo de acción sobre el organismo a través del cual causa toxicidad es similar y
consiste en la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa en la sinapsis colinérgica. En efecto, la
ACh liberada en las terminaciones nerviosas colinérgicas se elimina únicamente a través del
hidrólisis por la AChE, mediante un proceso continuo de acetilación de la enzima con separación
de la colina y separación del grupo acetilo. Los inhibidores de la AChE intervienen en el proceso al
reaccionar con la enzima e inactivarla, que provoca la acumulación de la ACh en la sinapsis
colinérgica y la sobre estimulación de los receptores colinérgicos de tipo muscarínico y nicotínico.
La clave del mecanismo de reacción radica en el grupo hidroxilo de la serina de la enzima como
sitio activo de la proteína. En condiciones normales, este grupo hidroxilo ataca el substrato
acetilcolina en el carbono carboxilo que resulta en un enlace covalente entre la enzima y el
substrato. Después de la liberación de la fracción de colina, la enzima permanece transitoriamente
acetilada. Luego, en un corto tiempo (en el rango de milisegundos), la enzima acetilada es
hidrolizada por ataque nucleofílico del ion hidroxilo y finalmente el grupo hidroxilo de la serina (el
sitio activo de la enzima) es regenerado.
Bibliografía
Cárdenas, O. S. (2005). Estudio epidemiológico de exposición a plaguicidas organofosforados y
carbamatos en siete departamentos colombianos. Biomédica, 25.
Fernández, T. M. (2012). La inhibición de la actividad colinesterásica sanguínea como biomarcador
de exposición a compuestos organofosforados y carbamatos.
Moraes, A. C. (1999). Contribuiçäo para o estudo das intoxicaçöes por carbamatos: o caso do"
chumbinho" no Rio de Janeiro . brasil.
Pineda, J. (2007). Plaguicidas: Monitoreo Efectivo de la Exposición a Carbamatos y Órgano-
Fosforados.
Varona, M. H. (2007). Factores de exposición a plaguicidas organofosforados y carbamatos .
putumayo.
