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FORMAS FARMACÉUTICAS ESTÉRILES
La producción de productos estériles representa un gran reto para la industria farmacéutica, ya que los requisitos
exigidos son muy rigurosos.
El proceso de validación de la producción de productos estériles es el único medio de garantizar la correcta
elaboración del lote.
Los dos procesos de producción más habituales son:
- Producción de formas farmacéuticas esterilizables en su envase final
Hay que tener en cuenta tanto las fases críticas como los procesos complementarios.
• Cualificación de equipos
• Validación de procesos de lavado de envases primarios y equipos
• Validación de los procesos de esterilización de envases primarios y equipos
• Validación de procesos de elaboración
• Validación del proceso de llenado y cierre
• Validación del proceso de esterilización de las soluciones en los envases finales
- Producción mediante llenado aséptico: La validación del llenado aséptico es la etapa final del proceso de
producción aséptica de los inyectables y de los productos estériles no inyectables. Se realizan cuando la
esterilización puede degradar el p.a. y/o el recipiente por lo que hay que esterilizar previamente por los métodos
adecuados, no destructivos , todos los productos y posteriormente realizar el llenado en la zona aséptica en un
ambiente controlado para conseguir un producto acabado con el grado de esterilidad adecuado.
Preparaciones para uso parenteral.
Son preparaciones estériles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusión o implantadas en el cuerpo
humano o animal. Estas preparaciones se presentan principalmente en cinco formas farmacéuticas: preparaciones
inyectables, preparaciones inyectables para perfusión o infusión, preparaciones a diluir para uso parenteral, polvos para
uso parenteral e implantes.
Todas estas preparaciones deben ser elaboradas mediante un método que asegure su esterilidad, que evite la
presencia de contaminantes y de pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos.
Inyectables: son soluciones, emulsiones o suspensiones estériles. Deben ser límpidas y estar prácticamente exentas de
partículas. No han de presentar ningún signo que evidencie una separación de fases. En caso de presentar algún sedimento;
éste tiene que ser fácilmente dispersable por agitación y la suspensión ha de ser lo suficientemente estable como para
permitir la extracción homogénea de la dosis terapéutica. Pueden presentarse en formato unidosis y multidosis.
Inyectables para infusión son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa (emulsión 0/A) exentas de
pirógenos, estériles y, normalmente, isotónicas con la sangre. Están destinadas principalmente a ser administradas en gran
volumen (superior o igual a 100 ml). Además, las preparaciones inyectables para infusión no deben contener ningún
conservante antimicrobiano. Las preparaciones inyectables para infusión de tipo solución, examinadas en condiciones
apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticamente exentas de partículas. Las emulsiones para infusión
intravenosa no presentan ninguna evidencia de separación de fases.
Preparaciones a diluir para uso parenteral: son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o
administradas por infusión. Se diluyen en un líquido apropiado antes de la administración. Tras la dilución deben
satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusión.
Polvos de uso parenteral: Los polvos para uso parenteral son sustancias sólidas y estériles, acondicionadas en sus
recipientes definitivos; éstos dan rápidamente (después de ser agitados con el volumen prescrito de un líquido apropiado
y estéril) bien una solución límpida y prácticamente exenta de partículas o bien una suspensión uniforme. 'has la disolución
o dispersión, la preparación satisface las exigencias de las preparaciones inyectables o la de las preparaciones
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inyectables para infusión. Los polvos obtenidos por liofilización (liofilizados) para uso parenteral están incluidos dentro de
esta categoría.
Los implantes son preparaciones sólidas, estériles y de un tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral.
Deben asegurar la liberación de las sustancias activas incorporadas durante un largo período de tiempo. Los implantes
son acondicionados individualmente en recipientes estériles.
Las tres principales vías de administración más utilizadas para los preparados destinados a la vía parenteral son la
intravenosa (i.v.), la intramuscular (i.m.) y la subcutánea (s.c.). En los tres supuestos se obtiene un efecto sistémico.
Cuando el inyectable se administra por vía intravenosa, el principio activo pasa directamente al torrente circulatorio y el
efecto sistémico es muy rápido. En caso de utilizar una administración intramuscular o subcutánea el efecto sistémico es
relativamente rápido. Una vez administrado el preparado, se forma un depósito de principio activo en el lugar de
inyección y el fármaco debe absorberse antes de llegar al torrente circulatorio. En general, este período de absorción es
más lento desde la vía subcutánea que desde la vía intramuscular.
Requisitos de los inyectables.
Limpidez.
Ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico en los tipos soluciones.
Partículas más comunes:
– Vidrio.
– Partículas o residuos de carbonización (esterilización).
– Partículas diversas del proceso.
– Microorganismos.
– Precipitados.
Un sistema para asegurar la limpidez es la filtración utilizando un filtro adecuado que no aporte más partículas.
Neutralidad.
El pH de la sangre es de 7,35 a 7,40. Se utilizan soluciones reguladoras débiles de baja concentración, cuando el
intervalo de estabilidad del principio activo es muy reducido. La otra alternativa es hacer el producto sólido (polvo
estéril).
Las soluciones reguladoras más utilizadas son las mezclas de fosfato monosódico y disódico. PH: 5,4-8, máximo
poder de regulación a 6,8.
También se pueden utilizar:
- Mezclas de cítrico / citrato de sodio (3-6).
- Mezclas de acético / acetato de sodio (3,6 a 5,6).
- Mezclas de hidrogenocarbonato de sodio / carbonato de sodio (9,2 a 10,7).
Isotonía.
Estas preparaciones deben tener la misma presión osmótica que los fluidos tisulares. Esta característica de tener
una presión osmótica próxima a la del plasma es muy importante en las soluciones intravenosas.
Si se trata de una solución de cloruro sódico, su presión osmótica será similar a la fisiológica cuando su
concentración sea 9g/L (9% p/v).
Al poner en contacto glóbulos rojos con una solución acuosa de cloruro sódico de concentración 0,9% p/v, como los dos
sistemas tienen la misma presión osmótica, no hay modificación aparente en las células. Este tipo de solución, que
presenta igual presión osmótica que el plasma sanguíneo, se conoce como "solución isotónica".
Sin embargo, la puesta en contacto de los eritrocitos con una solución acuosa de NaCl muy inferior al 0,9% p/v da
lugar a un hinchamiento de las células, debido a un proceso de difusión del agua desde la solución exterior hacia el
interior de las células, y puede incluso llegar a producirse su rotura (fenómeno de hemólisis) si su membrana exterior no
es capaz de resistir el aumento de presión generado. Las soluciones que presentan una presión osmótica sensiblemente
inferior a la fisiológica se conocen como "soluciones hipotónicas".
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Finalmente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hematíes con una solución de cloruro sódico más concentrada
que el 0,9% p/v (solución hipertónica), sale líquido celular del interior de la célula al medio exterior, dando lugar al
fenómeno de plasmólisis
Para ajustar este parámetro se pueden utilizar varios métodos:
- Método basado en la determinación de la concentración molecular.
- Método basado en el descenso crioscópico.
- Método basado en el equivalente isotónico del cloruro de sodio.(EI)
- Método de la dilución.
Esterilización
Las preparaciones de uso parenteral deben ser estériles y evitar la presencia de agentes contaminantes y pirógenos.
Procesos de esterilización por calor:
Calor húmedo: Es más eficaz que el calor seco a la misma temperatura, actúa destruyendo los microorganismos por
coagulación de sus proteínas. El efecto de una Tª de 120ºC en presencia de vapor de agua es igual a una de 170ºC en
atmósfera seca. Siempre que se resistan las condiciones por calor húmedo se elegirá esta técnica. (Autoclavo)
Calor seco: El mecanismo de destrucción de los microorganismos se debe a un proceso de oxidación de los
componentes celulares. Deben alcanzarse temperaturas de 180ºC durante 30 min, 170ºC durante una hora o 160ºC
durante dos horas. (Estufas o túneles de aire circulante)
Óxido de etileno: es letal para los microorganismos porque reacciona con las moléculas proteicas bloqueando el
metabolismo celular. La acción esterilizante depende de la temperatura y la concentración del gas. Se puede trabajar
entre 35-45ºC lo que permite su utilización en productos termolábiles. Debe eliminarse en su totalidad ya que es tóxico.
Radiaciones ionizantes: Actúan sobre el ADN provocando mutaciones letales para los microorganismos.
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Filtración esterilizante: Se separa el microorganismo pero no se destruye. Aplicable a las soluciones que no toleran el
calor.
Manipulación aséptica. Zona estéril: Trabajo en salas limpias y campanas de flujo laminar
Control de Esterilidad: Se utilizan indicadores de tipo biológico o químico. Dispositivos inoculados con esporas de
microorganismos especialmente resistentes al tratamiento esterilizante escogido y calibrados para detectar fallos en los
parámetros de esterilización.
Pirógenos.
Son sustancias que una vez inyectadas, son capaces de provocar un proceso febril al enfermo. Pueden ser
sustancias endógenas (hormona tiroidea) o exógenas (atropina). Son de origen mineral, biológico y químico. A
menudo son termoestables y resisten la esterilización en autoclave, además pasan por la mayoría de filtros. Las
precauciones que se deben seguir para evitarlos, pasan por tener unas instalaciones y productos bien controlados.
Los sistemas de eliminación de pirógenos son muy variados:
– Adsorción sobre carbón activo.
– Tratamiento con agentes oxidantes.
– Filtración con filtros de profundidad o membranas de ultrafiltración.
– Calentamiento en medio ácido o alcalino
– Calor seco. Tª >250ºC . ½ hora.
Control de pirógenos: El control de estas sustancias se puede realizar mediante:
– Medida del aumento de temperatura en conejos.
– Método de coagulación del lisado de amebocitos (Limulus poliphenus LAL) por las endotoxinas. Ensayo de
endotoxinas bacterianas: Es un ensayo in vitro de fácil puesta a punto y de utilización puntual.
Inconveniente: solo es específico para endotoxinas de bacterias gramnegativas.
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Determinación de pirógenos por el método LAL
FORMULACIÓN DE INYECTABLES
Excipientes: Mejorar su estabilidad o seguridad.
Agentes solubilizantes
Reguladores de pH y agentes isotonizantes
Conservantes antimicrobianos
Conservantes antioxidantes
Otras sustancias auxiliares: viscosizantes,
tensiactivos,...
Elaboración
Elaboración de inyectables tipo solución:
se usan los métodos de disolución clásicos. Una vez disuelto se filtra con bomba de impulsión y con un sistema de
filtro de profundidad y un segundo de membrana (0,22 μm). Se acondiciona y se esteriliza principalmente en
autoclave. Se cogen muestras para control.
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Elaboración de inyectables tipo suspensión:
el principio activo sólido debe ser reducido a un tamaño entre 0,10 y 10 μm. Se puede hacer con molienda en
medio húmedo (molino de bolas) o en medio seco (micronizador con aire comprimido). Frecuentemente es
necesario esterilizar por separado los componentes antes de combinarlos.
Elaboración de inyectables tipo emulsión:
se utilizan técnicas descritas y patentadas que permiten la obtención de quilomicrones. Son esferas de un tamaño
de entre 0,5 y 1 μm, compuesto de un núcleo central de triglicéridos y una capa exterior de fosfolípidos. Como
isotonizantes se añade glucosa y glicerol, y como antioxidante los tocoferoles.
Elaboración de polvo de uso parenteral:
Puede realizarse por diversas técnicas
1. Por cristalización estéril: el principio activo se disuelve y se esteriliza por filtración. Se añade una solución
no solvente que provoca la precipitación y se filtra al vacío. Se secan y si fuera necesario se muelen. Esta
técnica no es muy utilizada y tiene algunas desventajas como lotes heterogéneos y facilidad de
contaminación.
2. Secado por atomización: la solución se atomiza en corriente de un gas estéril calentado. El disolvente se
evapora rápidamente, produciendo un polvo esférico uniforme y hueco. Se obtienen lotes muy
homogéneos, pero tiene el inconveniente del número reducido de disolventes que se pueden utilizar
3. Liofilización: consiste en eliminar el disolvente desde un producto congelado a presiones
extremadamente bajas. Es adecuado para sustancias termolábiles y fácilmente oxidables pero se utiliza
con un número reducido de disolventes y tiene un gasto muy alto.
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Controles.
• Limpidez.
• Esterilidad.
• Ausencia de pirógenos.
• Sellado de envases (prueba de cierre hermético)
• Uniformidad de contenido.
• Valoración del principio activo.
• Rotulado.
• Isotonicidad.
• pH.
• Viscosidad.
• Densidad.
• Eficacia del sistema conservante antimicrobiano.
PREPARADOS PARA USO OFTÁLMICO
Colirios o gotas oftálmicas. Disoluciones o suspensiones estériles, de una o varias sustancias medicamentosas en
un vehículo acuoso u oleos.
•Pomadas oftálmicas.
•Soluciones para baños oftálmicos.
•Soluciones para lentes de contacto.
•Preparados sólidos o insertos oculares. Sistemas poliméricos que contienen medicamentos.
Formulación.
Vehículo: agua purificada y estéril. En algunas ocasiones, se hacen en vehículos oleosos (de oliva o de cacahuete).
También se puede usar vehículos lipófilos semisintéticos
Coadyuvantes: sustancias para ajustar la tonicidad, corregir o estabilizar el pH, mantener la esterilidad,
solubilizantes, viscosizantes y estabilizadores diversos.
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Elaboración:
1. Disoluciones acuosas.
• Preparación de la disolución. En el vehículo se añade los conservantes, los antioxidantes y reguladores de
pH, y después el P.A.
• Clarificación. Filtración. Tamaño del poro medio 0,8 μ (0,45 a 1,2 μ).
• Esterilización.
◦ Autoclave. (115ºC- 30 min- 121ºC-15 min)
◦ Calentamiento a temperatura inferior en presencia de bactericidas (98-100 °C llevarán 30 minutos).
◦ Filtración. 0,22 μm (jeringa)
2. Suspensiones acuosas
Con sólidos micronizados. La esterilización por calor no se puede usar.
Controles.
• Esterilidad.
• Transparencia.
• Tamaño de partícula. (<25 μ)
• Presión osmótica y pH.
