DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS.

ANDREA RAMÍREZ

Distribución: Estudia los procesos de transporte del fármaco dentro del compartimiento
sanguíneo y su posterior penetración a los tejidos, diluido en el agua intersticial y celular.

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y
a los órganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en
cada tejido. Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para
tratar enfermedades en áreas especiales, como el SNC, y la valoración del riesgo de los
fármacos durante el embarazo y la lactancia.

TRANSPORTE EN LA SANGRE Y UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS

Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma,

fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas. La unión de fármacos a
las proteínas del plasma es muy variable, haciendo que el porcentaje de fármaco libre que
pasa a los tejidos fluctúe desde el 100% del atenolol al 0,1% del flurbiprofen.

Una de los principales proteínas a la que se une el fármaco es a la albúmina (alfa-

gammaproteína), es la fijación más frecuente e importante. Aunque la carga de la
albúmina a pH de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como bases mediante
enlaces iónicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes. Las bases débiles y las sustancias
no ionizadas suelen unirse a las lipoproteínas, y a las bases débiles, además, a la
albúmina y a la alfa-glucoproteína, no siendo infrecuente que una base débil se una
simultáneamente a varias proteínas.

La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas. La cantidad de

fármaco unido a proteínas (FP) depende de la concentración de fármaco libre (F), de la
constante de asociación (K1,K2), del número de sitios de fijación libres por mol de
proteína y de la concentración molar de proteína:

Habitualmente, el porcentaje de la concentración total del fármaco que se encuentra unido

a proteínas permanece constante dentro de un intérvalo amplio de concentraciones, pero
hay fármacos, como el valproato sódico, que, cuando se utilizan concentraciones altas,
saturan los puntos de fijación, aumentando la proporciñón de fármaco libre.

NOTA: Según la profesora: Solo la fracción libre del fármaco ejerce la acción
farmacológica.

FACTORES QUE DETERMINAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

- Características fisicoquímicas del fármaco: Liposolubilidad, peso molecular,

tamaño, grado de ionización.
- Unión a proteínas tisulares, a los tejidos.
- UPP: Volumen de disolución pequeña.
- Perfusión sanguínea tisular.
- Luz capilar.
 - Grado de turgencia.
- Características del endotelio capilar.

DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS

 Distribución regional:

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente
de concentración. Este paso depende de los factores antes citados.

Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como
el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio al músculo y con mayor
lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas. Incluso
puede haber diferencias dentro de un órgano, por ejemplo, entre la corteza y la médula
renal, o entre el hueso cortical y el esponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien
a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de
los sinusoides hepáticos cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares
permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendrá dificultad para
acceder a los tejidos que carecen de ellas, como el SNC. La inflamación produce
vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede aumentar la
concentración alcanzada en algunos tejidos. Cuando la concentración plasmática
disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de
concentración.

Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto en el líquido intersticial y en el agua

intracelular (cuando accede al interior de la célula) o fijado a diversos componentes, como
proteínas o lípidos. La forma del fármaco que accede al líquido intersticial del tejido celular
subcutáneo, a la cavidad peritoneal, pleural y articular, a los alvéolos y bronquios es la
forma libre, por lo que depende de la liposolubilidad y del grado de ionización que puede
variar en circunstancias patológicas.

La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los

que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo, incluso aunque
estén poco irrigados, como sucede con la acumulación de los fármacos liposolubles en la
grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. La fijación intensa a ciertos
tejidos puede reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción; por ejemplo, la
acción anestésica del tiopental cuando el fármaco abandona el SNC para pasar al
músculo y a la grasa.

 Distribución de áreas especiales:

El acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a la circulación fetal y el

acceso a secreciones exocrinas como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático,
presentan características peculiares, ya que la filtración a través de hendiduras
intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de fármacos en
estas áreas ha de realizarse por difusión pasiva o por transporte activo. Además, en
algunas de estas áreas hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de
atrapamiento.

- Barrera hematoencefálica: Está formada por un conjunto de estructuras que

dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares
hasta el SNC: 1- Las células endoteliales de los capilares sanguíneos del SNC
están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares, 2- Entre una y otra
 célula existen bandas o zónulas ocludens que cierran herméticamente el espacio
intercelular, 3- Hay una membrana basal que forma un revestimiento contínuo
alrededor del endotelio, 4- Los pericitos forman una capa discontínua de
prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar, 5- Las prolongaciones de los
astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la
superficie capilar.
Como consecuencia, no hay ni filtración ni pinocitosis, por lo que los fármacos solo
pueden pasar por difusión pasiva. La velocidad de paso depende críticamente de
la liposolubilidad y del grado de ionización, por lo que es alterada por los cambios
de pH en el plasma y en el espacio extracelular.
La permeabilidad de la BHE puede alterarse por la isquemia y la anoxia de
origen vascular u otras causas, traumatismos, neoplasias, sustancias citolíticas,
soluciones hiperosmóticas, infecciones, meningitis, enfermedades auntoinmunes y
por pérdida de autorregulación, como la que tiene lugar en la encefalopatía
hipertensiva, la hipertensión intracraneal, los estados de mal convulsivos o la
hipercapnia. De esta manera permite el paso de fármacos.
Algunos núcleos cerebrales, como la eminencia media, el área postrema, el
órgano subfornical, la glándula pineal y el órgano subcomisural carecen de
BHE, lo que permite un mejor acceso de los fármacos.
- Barrera placentaria: En el primer trimestre es una barrera gruesa para protegerlo.
Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares
maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas, y
entrar en los capilares fetales. Generalmente pasan por difusión pasiva y su
velocidad depende el gradiente de concentración, de la liposolubilidad, del grado
de ionización y del pH de la sangre materna y fetal. La unión a proteínas y el pH
fetales son menores que en la madre.

Algunos fármacos liposolubles son capaces de atravesar estas barreras y se transforman

en metabolitos hidrosolubles.

CINÉTICA DE LA DISTRIBUCIÓN, COMPARTIMIENTOS FARMACOCINÉTICOS

El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. Por
una parte existen compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial
y el agua intracelular. Por otra parte hay medio no acuosos que pueden actuar como
depósitos, como las proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos
intracelulares.

Conjunto de estructuras o territorio a los que el fármaco puede acceder de forma similar.
Desde el punto de vista cinético se habla de 3 compartimientos, atendiendo a la velocidad
con que el fármaco los ocupa y abandona:

- Central: Incluye el agua plasmática, intersticial, intracelular fácilmente accesible,

es decir, los tejidos bien irrigados, por ejemplo, el corazón, cerebro, riñón, pulmón,
hígado, glándulas endocrinas y el SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE)..
- Periférico superficial: Está formado por el agua intracelular poco accesible, es
decir, órganos o tejidos menos irrigados. Por ejemplo, piel, tejido graso, músculo o
médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que los
fármacos se unen laxamente.
- Periférico profundo: Incluye los depósitos tisulares a los que ell fármaco se une
más fuertemente y de los cuales, por lo tanto, se libera con mayor lentitud. Por
ejemplo, huesos, mucosa gástrica.
Existen tres formas en la cual los fármacos se distribuyen:

- Modelo monocompartimental: El fármaco actúa como si el cuerpo fuera un solo

compartimiento central. Se absorbe y se distribuye de manera rápida y uniforme
por todo el organismo.

- Modelo de distribución bicompartimental: Se administra el fármaco por vía

intravenosa y difunden con rapidez a órganos bien irrigados (compartimiento
central) y posteriormente, con más lentitud se hace uniforme en todo el cuerpo
(llega al compartimiento periférico)..

- Modelo tricompartimental: Se administra el fármaco, se distribuye inicialmente

en órganos bien irrigados (central), luego va al periférico superficial, y luego al
 periférico profundo donde se deposita (se fija a determinados tejidos en los que se
acumula y de los que se libera con lentitud).

La mayor parte de los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental, pero en

algunos la distribución a los tejidos es tan pequeña que sólo se aprecia por vía
intravenosa y no por vía oral, por lo que suelen tratarse cinéticamente, como si fueran
monocompartimentales.

Redistribución: El fármaco que ya se encuentra en el tejido pasa nuevamente a la

sangre o se distribuye a otros tejidos. El volumen plasmático estaría bajo por la
eliminación durante la distribución por lo que el fármaco vuelve de los tejidos a la sangre
por gradientes de concentración (va del lugar de mayor concentración al de menor
concentración).

VOLUMEN DE DISTRUBUCIÓN APARENTE

Es el volumen en el que se disolvería el fármaco (la dosis administrada) si el organismo

se comporta como un compartimiento único, para alcanzar la concentración plasmática
oobservada. Permite calcular la dosis que se necesita administrar para alcanzar el efecto
en casos de emergencia. Es un volumen aparente normal:

Vd=D D=Dosis (cantidad de fármaco).

Cp Cp=Concentración Plasmática.

Índice de distribución o ID= Vd

Peso del Individuo.

Para el volumen real se deben tomar en cuenta las características físico-químicas del
fármaco y del organismo, peso corporal, superficie corporal, la proporción de agua por
kilogramo de peso, unión a proteínas plasmáticas (porque esta aumenta la concentración
plasmática total del fármaco), la unión a los tejidos (disminuye la concentración
plasmñatica), entre otras.

Ejercicio: Buscar el Vd. D: 200mg. Cp: 8,7microgramos/ml. Peso: 70Kg.

NOTA: 1mg es igual a 1000microgramos.

D: 200000 microgramos.

Vd=200000microgramos= 22988,5 ml= 22.9litros.

8,7microgramos/ml

ID= 22,9litros= 0.32 litros.

70kg

El fármaco con Vd de 22,9 litros solo llega al plasma y al intersticio.

El fármaco puede estár distribuido en:

- Plasma: 6%.
- Intersticial: 25%.
- Intracelular: 60%.

Según el Volumen de Dilución:

- Agua plasmática: De 3 a 5 litros.

- Líquido extracelular: De 10 a 20 litros.
- Líquido intracelular: De 25 a 35 litros.
- Agua corporal total: 50 litros.

Si el valor es muy alto, por ejemplo 400 litros, quiere decir que el fármaco está depositado
en el organismo.

NOTA: Si el índice de distribución es más grande (2 por ejemplo) llega al espacio

intracelular.

FACTORES QUE ALTERAN LA DISTRIBUCIÓN

- Factores que alteran el volumen real: Peso, edad, superficie corporal, edema,
ascitis (por la acumulación de agua, tienen mayor afinidad los fármacos
hidrosolubles que los liposolubles), derrames pleurales, ICC (porque hay
disminución de la perfusión), acidosis (porque aumenta la permeabilidad al SNC).
- Factores que alteran la unión a proteína: Déficit de proteínas plasmáticas en
pacientes con hepatopatías o pacientes desnutridos. Factores fisiológics (recién
nacido o anciano).