Fármacos antineoplásicos

2. Composición de los ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos son polinucleótidos o polímeros de nucleótidos, es decir,
polímeros resultantes de la unión mediante enlace fosfodiéster de un número variable
de unidades monoméricas básicas, denominadas nucleótidos.

Cada nucleótido está formado por tres componentes. Una pentosa, un compuesto
heterocíclico nitrogenado, que constituye junto con la pentosa un nucleósido, y el ácido
fosfórico.
Composición de los ácidos nucleicos

Compuestos heterocíclicos nitrogenados:

Las cuatro bases que se suelen encontrar en el ARN y el
ADN están divididas en dos clases: bases pirimidínicas y
bases púricas.
Las bases pirimídinicas son los compuestos monociclicos Purina Pirimidina
Citosina, Timina y Uracilo.
La bases púricas son los compuestos bicíclicos Adenina y
Guanina.
Estructura de los nucleósidos y nucleótidos
Un nucleósido es el compuesto resultante de la unión de la pentosa y de una base
nitrogenada.

Los nucleósidos comunes del ARN son :

Los nucleósidos comunes del ADN son :

4. Estructura de los ácidos nucleicos
El ADN suele estar formado por dos cadenas complementarias, con todos los pares
unidos mediante enlaces de hidrógeno donde cada base se asocia con su correspondiente
(A-T y C-G). Las cadenas son antiparalelas colocándose en sentidos opuestos.
The Cell Cycle

DEATH
G0
DIFFERENTIATION

Mitosis
M

DNA content = 4n G2 G1 DNA content = 2n

S
DNA synthesis

7
El ciclo celular

8
 Celula Cancerosa y Celula Normal

CANCER CELLS NORMAL CELLS

Frequent
mitoses

Normal
cell

Nucleus
Few
mitoses
Blood vessel

Abnormal
heterogeneous cells

Perdida de inhibicion de contacto Expresion de oncogenes es rara

Incremento Factor crecimiento Factor crecimiento intermitente y
coordinado
Incremento expression oncogenes
Presencia de genes supresores de
Perdida de genes supresores de tumor
tumor 9
CICLO CELULAR
EL ESTADO EN REPOSO
O G0
GENES DEL CICLO
CELULAR
Las encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

El patrón o tipo de ciclinas presentes ▪Las Cdk fosforilan

en cada fase del ciclo celular es diferentes proteínas
específico. que participan en el
ciclo celular.
▪La actividad de las
CDKs dependen de
su interacción con
las ciclinas.
 Protoncogenes

• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de
función
• A un protoncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
 Oncogén
Mutación Gen mutado
Gen normal
Oncogén
Protooncogén
Expresión Expresión

Proteína anómala
Proteína normal
(Oncoproteína)

Hay La proteína Hay La proteína

estímulo actúa estímulo actúa

No hay La proteína No hay La proteína

estímulo no actúa estímulo actúa

Función normal Actividad excesiva

Cáncer
 Gen supresor
Mutación Gen oncosupresor
Gen oncosupresor
mutado
Expresión Expresión

Proteína normal Proteína anómala

oncosupresora (no Oncosupresora)

Hay La proteína Hay La proteína

estímulo actúa estímulo no actúa

No hay La proteína No hay La proteína

estímulo no actúa estímulo no actúa

Función normal No hay actividad

Cáncer
Principales alteraciones de reguladores en el ciclo celular
humano
 ACCIÓN DE LOS CITOTÓXICOS

Células tumorales
• Proliferación incontrolada
• Inmortalidad (resistencia a la apoptosis)
• Angiogenia
• Pérdida de función
• Invasividad
• Formación de metástasis

Células normales Células tumorales

(Modificado de http://www-personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm.html)
 Mecanismos de acción

• Fármacos que causan un bloqueo de la

división y reproducción celular, actuando
sobre el ciclo celular.
– A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor
respuesta al tratamiento farmacológico
➔ Son activos frente a TODAS las células que se
encuentran en proceso de división.
El ciclo celular y los citotóxicos

1. Específicos de fase
a) Fase G1
b) Fase S
c) Fase G2
d) Fase M
2. Ciclos específicos (no
específicos de fase)
3. No específicos de ciclo
celular
 1. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

• Objetivos
1. Erradicación completa de las células cancerosas
2.Reducir el tamaño del tumor y el nº de células
cancerosas
• alivio de los síntomas
• mejora de la calidad de vida
• prolongación de la supervivencia

• Aproximaciones terapéuticas:
• Cirugía
• Radioterapia Tumores sólidos
• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)

➢ Cánceres diseminados
➢ Ciertos tumores locales (p.ej., testiculos)
 Cinética de destrucción celular

• Una dosis determinada de un fármaco citotóxico

destruye un fracción constante de células
independientemente del tamaño del tumor (cinética
de orden 1).

• Ej: Un citostático que es capaz de matar el 99,99% de

las células de una población, si se utiliza para tratar
un tumor con 1011 células, todavía dejará 10 millones
(107) de células malignas viables
 Fracción de crecimiento tumoral

Sin tratamiento

•En fase subclínica es

cuando el tumor sería más
sensible.

• Ciclos de tratamiento

• Tumores sólidos
•Papel de la cirugía o de
la radioterapia.

(Modificado de: http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T75d.pdf)

 Limitaciones de la terapia con citotóxicos
Toxicidad

• Los fármacos antineoplásicos afectan a células no

tumorales, en especial aquéllas con mayor tasa de
replicación:
– médula ósea • Estrategias de soporte
– epitelios ✓ Protección
– células germinales ✓ Rescate

(Modificado de: http://www- personal.umich.edu/~mshlafer/ nupharm.html)

 MECANISMO DE ACCIÓN

La a c c i ó n dirigida a suprimir la proliferación

tumural. Para ello a c t ú a n sobre el mecanismo d e
replicación celular, bien sobre
ADN,
ARN o
c o m p o n e n t e s citoplasmáticos imprescindibles
p a r a la división celular (citoesqueleto,
microtúbulos).
En otras ocasiones el objetivo es inhibir la síntesis
proteica.
 MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)
SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLOCELULAR:
Ë MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DEFASE:
No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las
funciones celulares en cualquier fase. En general muestran
una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis
administrada, mayor es la fracción de células muertas. Estos
medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de
crecimiento lento.
Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos
citostáticos
3. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE:
Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN
(antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloides de la Vinca).
Tienen un límite en la capacidad de matar células, pero su
efecto está en función de la concentración y el tiempo (si la
concentración se mantiene durante un tiempo entran más
células en la fase letal específica delciclo).
En general, estos agentes son más efectivos frente a tumores
que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento
(ej.: tumores que tienen una alta proporción de células que
sufren división celular en cualquiermomento).
 MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)
SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLOCELULAR:
5 MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DEFASE:
No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase. En general
muestran una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la fracción de células
muertas. Estos medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de crecimiento lento.
Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos
 MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)
SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLOCELULAR:
1. MEDICAMENTOS
ESPECÍFICOS DE FASE:
Actúan en fases específicas, como la
fase de síntesis de ADN (Ej:
antimetabolitos) o la fase de mitosis
(Ej: alcaloides de laVinca).
Tienen un límite en la capacidad de
matar células, pero su efecto estáen
función de la concentración y el
tiempo (si la concentración se
mantiene durante un tiempo entran
más células en la fase letalespecífica
del ciclo).
En general, estos agentes son más
efectivos frente a tumores que
tienen una gran fracción de
proliferación y crecimiento (ej.:
tumores que tienen una alta
proporción de células que sufren
división celular en cualquier
momento).
MECANISMO DE ACCIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA (CONT)

Las diferentes acciones que pueden ejercer:

c AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES
EN ELADN:

TANTIMETABOLITOS

TINHIBIDORESDE LA MITOSIS

AINHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS

OANTIBIÓTICOS

OENZIMAS
AGENTES ALQUILANTES Y
FORMADORES DE
ENLACES EN ELADN:
Los agentes alquilantes muestran
gran afinidad por el ADN y las
proteínas, a los que adicionan
radicales altamente reactivos.
Producen enlaces entre
cadenas d e ADN y otras
transformaciones, impidiendo su
replicación y trascripción d e
ARN. Su acción tiene lugar en
cualquier fase del ciclo celular.
ciclo celular.
Mecanismo d e accion:

❖ Impide la division celular

❖ Induce enlaze cruzadoen y una
fragmentacion d e las hélices d e
DNA
❖ Es un pró-fármaco
❖ Es un agente no-específico d e fase
❖ Posee actividad inmunosupresora.
Indicaciones:

Adjuvante de:
❖ C a d e m a m a y mets;
❖ CRC,
❖ C a cérvix,
❖ Adenocarcinoma d e pulmão
❖ EH,
❖ NHL
Indicaciones (continuacion)
❖ LLA
❖ Leucemia mielocítica y monocítica,
❖ MM,
❖ Neuroblastoma,
❖ Retinob lastom a,
❖ Ca testículo, p rósta ta, end o m étrio y
ovario,
❖ C a vejiga, riñon,
❖ Como inmunosupresor.
Contraindicaciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Depresion grave d e MO
Interacciones medicamentosas:
❖ ↓los efectos de: digoxina y quinolonas.
❖ ↑a toxicidad de: ARA C, DXR, allopurinol,
colchicina, probenecid, cloranfenicol,
ACO
❖ Con Cimetidina:  toxicidad d e CFM
❖ Con Fenobarbital y DPH: < efecto.
❖ Con Tiazidas: prolonga la leucopenia.
❖ Interaccion benéfica:
Farmacocinética:

❖ Buena absorcion VO
❖ Union proteinas: 10% a 56%
❖ Atraviesa parcialmente BHE y la placenta
❖ Tiene excrecion por leche materna
❖ T1/2: 1,3 a 16 h.
❖ < d e 10% exc reta d a en forma ínteg ra y
85% a 90%, en forma d e mtb urinarios
❖ Mec anism
o de
accion:

❖ Ag ente
alquilante
no-
específico
de c iclo
celular.
Indicaciones:

❖ C a vejiga
❖ C a próstata, ovário, testículo, m a m a
❖ HNC (CyC)
❖ C a pulmon
❖ EH y NHL
❖ Neuro blastom a ,
❖ MM
❖ Osteosarcoma
Contraindicaciones:

❖ IR preexistente,
❖ Mielosupresion,
❖ Alteraciones en la audicion,
❖ Alergia.
Interacciones medicamentosas:

❖ ↓ efecto de: CBZ (abs ↓ o elim ↑); DPH;

fármacos para hiperuricemia ( [ácido
úrico ]).
❖  efectos tóxicos del CDDP: Diuréticos d e
asa, aminoglicosidos y vancomicina.
❖ El uso concomitante d e anti-histamínicos:
puede enmascarar la ototoxicidad.
Farmacocinética :

❖ Union a prot: > 90%.

❖ SNC: [b a ja s]. Alta c a p ta cio n en riñones,
hígado, ovários, útero y pulmones.
❖ Excrecion urinaria: > 90% , biliar: 10%.
❖ T1/2: 16 a 53 h.
❖ La inhibicion d el DNA p e rsiste por vários
dias.
❖ Se acumula en los tejidos.
INHIBIDORESDETOPOISOMERASAS
›Inhibidores d e la topoisomerasa I:
topotecan e irinotecan
›Inhibidores d e la topoisomerasa
II: derivados del podofilo
(etopósido y tenipósido) y por
antibióticos antraciclínicos
(daunorubicina, doxorubicina)
›Son d e origen y estructura muy diversos, su
mecanismo d e acción también puede ser
diferente: intercalarse entre cadenas d e ADN,
inhibir topoisomerasas y alterar la membrana
celular. La mayoría no son específicos d e ciclo
celular
Mecanismo d e accion:

❖ Antibiótico citotóxico antraciclínico

❖ Se intercala c on la doble helice DNA
❖ Forma complejo ternario c on la topoisomerasa II y el
DNA
❖ La estabilizacion del complejo d e clivaje inhibe la nueva
union d e DNA y causa ruptira d e la doble helice
❖ Tambien inhibe directamente a la topoisomerasa II
❖ Muerte celular por apoptosis
Indicaciones:

Doxorrubicina convencional:
❖ LLA y LMA, EH y NHL,
❖ C a mama, ovário
❖ Neuroblastoma,
❖ MM,
❖ Osteosarcom a s,
❖ C a vejiga,
❖ C a tiroides, estomago y SCLC,
❖ SK.
 Doxorrubicina liposomal:
❖ SK,
❖ C a mets ovario refractario/resistentes a
convecional DDP/Pac
Contra-indicaciones:

Doxorrubicina convencional:
❖ Hipersensibilidad,
❖ ICC grave,
❖ Cardiom iop a tia,
❖ Mielosupression pre-existente.

Doxorrubicina
liposomal:
❖ Hipersensibilidad.
Interacciones medicamentosas:

Doxorrubicina convencional e liposomal

❖ ↓los niveles d e digoxina y DPH.
❖ Interacciona con Fenobarbital.
❖ Uso concomitante c / ciclosporina:
convuls o c o m a y c / CDDP: leucemia.
❖ RTX:  su cardiotoxicidad.
❖ Verapamilo:  toxicidad d e DXR
Farmacocinética:

Doxorrubicina convencional:
❖ EV,
❖ Union proteinas: 70%
❖ Distribucion: hígado, bazo, riñon, pulmon,
corazon y leche materna. NO atravieza
BHE
❖ MTB activo: doxorrubicinol
❖ Excrecion: bilis, 50% íntegro y 23% c o m o
doxorrubicinol; <10% eliminado x orina
 Doxorrubicina liposomal:
❖ Distribuicion: limitada,
❖ Biotransfo rm: híga d o y en p lasm a ,
produciendo mtb activos e inactivos
Inhibitores Topoisomerasa

Especifico fase S
Sintesizado d e extractos d e plantas
American mayapple
› Camptotheca accuminata (Chinese Happy
Tree)
ANTIBIÓTICOS
Son d e origen y estructura
muy diversos, su mecanismo
d e acción también puede
ser diferente: intercalarse
entre cadenas d e ADN,
inhibir topoisomerasas y
alterar la membrana
celular. La mayoría no son
específicos d e ciclo celular.
Mecanismo d e accion:

❖ Antibiótico glicopeptídico
❖ Inhibe la inc orporac ion d e timidina al
DNA
❖ Se une al DNA – rompe sushélices
❖ Inhibicion < al RNA y proteínas
Indicaciones:

❖ Ca testicular, EH, NHL, mela no ma s,

sarcomas.

Contraindicaciones:

❖ Hipersensibilidad, reaccion idiosincrática,

enfermedad pulmonar grave (FIBROSIS!)
Interacciones medicamentosas:

❖ ↓efecto de: digoxina, DPH.

❖ CDDP ↑ efecto d e la Bleo (al ↓ su
eliminacion).
Farmacocinética:

❖ Vias IM, IPleural, IP, SC, y EV

❖ Union a prot: 1%
❖ NO atraviesa BHE
❖ MTB: hígado, riñon, intestino, piel y
pulmones
❖ Elimin: d e 50% a 70% del fármaco son
elimin en forma integra por orina
ANTIMETABOLITOS
Actúan en la fase d e
síntesis del ciclo celular
porque interfieren en la
síntesis d e ADN y ARN.
La mayoría son
análogos estructurales
d e los metabolitos que
normalmente
intervienen en los
procesos d e
crecimiento y división,
incorporándose a las
moléculas d e ADN y
ARN, transmitiendo
falsos mensajes. Otros
inhiben enzimas
específicas necesarias
para la síntesis d e
compuestos esenciales.
Su eficacia, en general,
es máxima cuando la
proliferación celular es
rápida.
❖ Mecanismo d e accion:

❖ Antimeta b olito, aná log o de las

pirimidinas,
❖ Mecanismo d e accion: inhibe la síntesis
d e DNA,
❖ Tambien incorporandose directamente
en las cadenas DNA y RNA, alterando
sus funciones
Indicacciones:

❖ CRC, C a g á strico, p a nc reá tico y

mama,
❖ C a prostata, vejiga, ovario , cervix,
endometrio, anal, esofágico.
❖ Tu mets d e piel, hep á ticos, HNC y
hepatoblastoma, etc.
Contra-indicacciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Depresion d e MO,
❖ Infecciones potencialmente graves.
❖ Form a tóp ica: m ujeres em b araza d as o
que lo pretendan
Interacciones medicamentosas:

❖ ↑ efecto x uso de: LV,metronidazol,

folinato cálcico.
❖ ↑ toxicidad x uso de: allopurinol,
cimetidina, folinato cálcico, diuréticos
tiazídicos, TAM.
❖ ↑ efecto d e : ACO (especialmente
cumarínicos)
Farmacocinética:

❖ Absorcion VO errática,
❖ Via tópica, abs sistemica mínima (6%),
❖ EV, atraviesa la BHE y la placenta,
❖ Produce mtb activos,
❖ Elimina c ion: via resp iratória (90%) y p or
via renal.
❖ Mecanismo d e accion:

❖ Antimetabolito, antagonista del ácido

fólico.
❖ Reversion (rescate): dosis 1000 veces
mayor al sustrato o c o administracion d e
acido folico
❖ Mecanismo imunosupresor y
antiinflamatório: no esclarecido.
Indicaciones:
Im unosupresor.
❖ Antineoplásico:
❖C a mama, ovario,
❖NHC,
❖NHL, EH, leucemias
❖C a Piel
❖sarcoma osteogenico,
❖CRC, C a esofago y estomago,
❖C a pulmon.
Contra-indicaciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Gravidez o lactancia materna,
❖ IR o hepática Cr,
❖ Psoriasis o AR que tengan hepatopatia
cronica, evidencia x laborat d e Sind
inmunodeficiencia, hipoplasia MO,
citopenias, alcoholismo.
Interacciones medicamentosas:

❖ Alimentos,
❖ ↓ accion d e la DPH,
❖ ↑ la toxicidad d e MTX: VCR, salicilatos,
sulfonamidas, probenecida,
ciclosporina, procarbazina AINES y altas
dosis d e penicilina,
❖ Ácido fólico:  la respuesta del
Farmacocinética:

Excelente Abs VO dosis <30 mg/m 2 ,

Biodisponibilidad x VO 90%,
Via IM: biodisp d e 76 - 100%,
Union a proteínas: 50%
Inicio d e efecto terapeutico: 7 a 10 dias
para mielosupresion y d e 3 a 6 semanas
para AR
❖ Atraviesa la placenta,
❖ T1/2 elim: 8-15 horas para altas dosis y
d e 3-10 horas para dosis bajas,
❖ Poco metabolizado (<10%),
❖ Excretado x riñon: fármaco íntegro
(80-90%) y x bilis (0-10%).
❖ Mecanismo d e accion:

❖ Análoga d e purinas (antagonista d e las

purinas)
❖ Entra en la célula através d e un
transportador,
❖ Convertida: trifosfato d e aracitidina ,
❖ Compite c o n un substrato normal x la
enzima DNA polimerasa, inhibiendola,
❖ Reduce la síntesis d e DNA.
Indicaciones:

Citarabina convencional:
❖ LLA, LMA
❖ LMC (fase blástica).
❖ NHL (en niños)
❖ Meningitis linfomatosa.

Citarabina liposomal:
❖ Meningitis linfomatosa.
Contra-indicaciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Infec c ion m eníng ea a c tiva (c itarabina
liposomal).
Interacciones medicamentosas:

Citarabina convencional:
❖ ↓efec to d e: d igo xina , gentamicina,
flucitosina.
❖ ↑efecto de: MTX.

Citarabina liposomal:
❖ Mínimo p o tenc ial p a ra intera c c io n c on
otros medicamentos.
Farmacocinética:

Citarabina convencional:
❖ Via IV, SC,
❖ Union a prot plasmat: 15%
❖ Atraviesa BHE
❖ Biotransformacion: plasma, hígado y otros tejidos
❖ Excrecion urinaria: mtb inactivos (80%). Cerca d e
10% excretados inalterados.
 Citarabina liposomal:
❖ Via intratecal,
❖ MTB en plasma a ara-U (inactivo),
❖ T1/2 terminal: 100 a 263 h.
❖ Eliminacion urinaria
INHIBIDORESDE LAMITOSIS
Ejercen su acción citotóxica
porque tras unirse a la
tubulina inhiben la mitosis. La
acción en los microtúbulos
varía, pueden inhibir su
formación (alcaloides d e la
Vinca), o por el contrario,
incrementarla y estabilizarla
haciéndola p o c o funcional
(taxanos). Son activos en una
determinada fase del ciclo
celular, provocando su cese
en metafase.
❖ Mecanismo d e accion:

Célula tumoral
Indicaciones:

Ca o vario 1° y m ets (c om b ina d o c o n

DDP)
Adjuv d e C a m a m a mets (N+)
C a Pulmon
SK (2da linea??)
Contra-indicaciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Tu sólidos con ANC < 1500
❖ SK, con ANC < 1000
Interacciones medicamentosas:

❖ ↑el efecto del Pac: CDDP y DXR (x ↓

depuracion),
❖ Inhibidores del P450 (↓ mtb),
❖ CDDP+Pac: mielosupresion >, x lo cual
se d e b e invertir el orden d e
administracion
Farmacocinética:

❖ Via EV
❖ Unin proteínas plasmáticas: 89 - 98%,
❖ MTB en híga d o x P450, d and o m tb
inactivos,
❖ Excrecion biliar,
❖ T1/2 terminal: 5,8 - 17,4 h.
Mecanismo d e accion:
❖ Actua en la metafase,
❖ Su efecto citotoxico es facilitado x la union
del farmaco a la tubulina
❖ Da nd o inhibicion d el ensa m bla je d e los
microtúbulos y p a r a d a d e la division celular
en metáfase.
❖ Lleva a muerte
❖ Tanto células normales c o m o malignas
sufren alteraciones
Indicacciones:

❖ EH
❖ Paliativo C a mama,
❖ Paliativo SK,
❖ Paliativo d e linfoma histiocítico,
❖ Paliativo d e EHgeneralizado,
❖ Paliativo d e NHL,
❖ Paliativo d e linfom a linfoc ítico no d ular o
difuso,
❖ Paliativo C a testículo avanzado,
❖ Tto combinado C a Vejiga,
❖ Tto melanoma,
❖ Tto próstata.
Contra-indicacciones:

❖ Granuloc itop enia,

❖ Infec bacterianas,
❖ Administracion intratecal,
❖ Hipersensibilidad.
Interacciones medicamentosas:

❖ Inhibidores del P450,

❖ Asociacion c o n MitC: resulta en toxicidad
pulmonar y broncoespasmo intenso,
❖ la biod isp o nibilida d d e DPH, a l ↓ la
absorcion GI.
❖ Zidovudina: ↑ la toxicidad hematológica.
Farmacocinética:

❖ Via EV
❖ Union proteínas plasmáticas: 98 - 99,7%,
❖ MTB: hep á tico, p resenta m tb a c tivo –
diacetil vinblastina,
❖ Excrecion: renal (13,6-23,3%) y MF (10%).
❖ T1/2: 24,8 h.
Mecanismo d e accion:

❖ Agente antimitótico,
❖ Im p ide la d ivision m itó tica d urante la
metáfase al unirse a la tubulina,
❖ Bloq uea la utiliza c ion d el a c ido
glutamico (sínt proteica y ác. nucleicos),
❖ La interrupc ion d e la m itosis lleva a la
muerte celular
Indicaciones:

❖ LLA,
❖ EH y NHL
❖ Neuroblastoma cerebral,
❖ MM
❖ C a mama,
❖ SCLC.
Contra-indicaciones:

❖ Hipersensibilidad,
❖ Uso intratecal,
❖ Gravidez.
Interacciones medicamentosas:

❖ ↑los niveles plasmáticos d e la VCR:

itraconazol (inhib del P450),
asparaginasa (↓su mtb).
❖ Administracion concomitante con
MitC: puede causar taquipnea y
broncoespasmo severo.
❖ ↓ los niveles d e VCR: DPH, CBZ.
❖ ↓ los niveles d e digoxinemia
❖ VCR+ zid ovud ina : ↑ el riesg o de
toxicidad hematológica.
Farmacocinética:

❖ Abs VO : pobre,
❖ Penetra p o c o xBHE,
❖ 75% se une a proteínas plasmáticas,
❖ MTB: hígado x P450,
❖ 80% excret x bilis/MF y 10 a 20 % x orina,
❖ T1/2 final: 24 h.
Limitaciones de la terapia con citotóxicos
Farmacocinética

• Acceso de los fármacos limitado

– Menor vascularización en los tumores sólidos
– BHE
• Vías administración
– Oral
– Intravenosa
– Intraarterial
– Intratecal
Limitaciones de la terapia con citotóxicos
Resistencia

◆ Más probables con un mayor volumen

tumoral
– Mayor riesgo de mutaciones
◆ Poblaciones heterogéneas

• Diferentes mecanismos
– Glucoproteína P
• Proteína de bomba de salida
• ¡Resistencia a múltiples fármacos
citotóxicos!
• Reducir en lo posible la • Pauta terapéutica
masa tumoral inicial – Dosis máxima tolerada (DMT)
(cirugía, radioterapia) (QAD)
Comenzar el tratamiento lo – Intermitente (Ciclos)
más precozmente posible. • Combinaciones de fármacos
– Mecanismo de acción y toxicidad
distintos
– Todos se utilizan a la DMT
– Con sinergia de potenciación
demostrada
 3. EFECTOS ADVERSOS DE LOS CITOSTÁTICOS.

• Depresión de la médula ósea: Leucopenia-Neutropenia,

trombocitopenia y anemia.
• Tracto GI: Mucositis. Estomatitis y diarrea.
• Náuseas y vómitos.
• Alopecia.
• Alteración cicatrización de heridas
• Trastorno del crecimiento en niños
• Hiperuricemia, con posibilidad de lesión renal.
• Necrosis por extravasación. Fármacos vesicantes
• Malformaciones fetales: categoría D.
• Esterilidad (jóvenes ♂).
• Carcinogénesis. A largo plazo.
Tratamientos Biologicos
Inmunoterapia
Anticuerpos monoclonales (Mab)

Pequeñas moleculas
Tratamientos Biologicos

Anticuerpos monoclonales (Mab)

Pequeñas moleculas
 Cambio d e desarrollo empirico
d e drogas al razonado
Empirico
Descubrimiento Basado en screening
celular al azar
Mec de accion Indeterminado por
screening
Efecto farmacologico Citotoxico (irreversible)
Especificidad Ninguna (toxicidad)
Dosis y administracion
Ciclos (siguiendo MTD)
Biologicamente dirigido
(blanco= “target”)
Basado en receptors
Basado en seleccion
Citotoxic (reversible o
irreversible)
Selectiva (menos toxica)
continuo o ciclico

• Se observo beneficio concomitante QT

Jimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61

Biologicos/Ac Monoclonal

Moleculas con blancos especificos

altamente expresados en las celulas
tumorales > celulas normales
En teoria eficaces con menoresAE
La teoria es buena, pero estos terapias
“target” (blanco) aun tienen muchos d e
los efectos colaterales d e las “viejas” QT
Ademas d e otros efectos idiosincraticos
relacionados o no al m e c accion
Inpronuncimab, es o nib?
(impronunciable, la verdad…)
“-omab”: mayoritariamente DNA murino
› Tositumomab
“-imab”: quimerico (mezcla) murin o / hum a n
DNA
› Rituximab, cetuximab
“-umab”: DNA humano
› Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab

“-inib”: pequeña molecula inhibitoria

› Aun no me ponen d e acuerdo xq todas terminan en
lo mismo
› La mejor explicacion hasta ahora: ‘inhibidor
Intracelular ’
Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib
Mecanismos propuestos
: -mabs
Bloqueo d e factores circulantes (VEGF) y
bloqueo d e enlaces y bloqueo d e
señalizacion
Stop division/proliferacion celular
Inhibicion competitiva por por union a los
receptores
Antibody dependent cellular cytotoxicity
(ADCC) citotoxicidad celular dependiente d e
Ac
› Union a la sup celular opsonizacion y eliminacion x
sist inmune
› (rituxi)
Prop osed Mec hanisms: -ibs

Inhibicion especifica d e kinasas

intracelulares , stop ciclo celular
› Imatinib: bcr-abl, c-kit
› Sorafenib: RAF kinase
› Erlotinib: EGFR/HER1-pathway
› Lapatinib: EGFR/HER2
Eliminan (o al menos disminuyen) la la
señalizacion cascada abajo d e
proliferacion
AE Efectos adversos comunes
Relacionados Infusion
› Hypotension
Relac con tasa d e infusion; 1er dosis lenta
› Ana filaxis
Premedic con antihistamines
Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib)
› HTA
› Aumento riesgo ETE/IAM/ACV
› Deterioro cicatrizacion Hx
Dermatologic (cualq q involucre EGFR; cetuximab, erlotinib)
› Mejora tasa resp c uando se presenta rash

Prec io….
Blancos clave para agentes anti
tumorales

Invasion Angiogenesis/ Signal

vasculature transduction

G2 G1

G0
S

Cell cycle Metastasis Apoptosis

Princ ip a les c lases d e a g entes c o n
blanco molecular
Oral Monoclonal Antisense
molecules antibodies oligonucleotides

NH
H3C
O
O N
O O N
H3C

Intracellular action Extracellular action Intracellular action

c 0.5–2kDa c 150kDa c 10kDa
Orally available i.v. infusion i.v. infusion
Protein kinasas: principales
targets para agentes nuevos
Hay 518 protein kinasas
en el genoma humano
› 90 tyrosine kinasas

Principales roles en
señales intracelulares

Implicadas en el
crecimiento y
sobrevida d e muchos
tipos d e tumores
solidos
Manning G, et al. Science 2002;298:1912–34
 PRINCIPIOS DEINMUNOTERAPIA
INMUNOTERAPIA DELCANCER
GENERALIDADES

Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos

monoclonales en el mercado mundial
Ahora hay más d e 19 aprobadas por la FDA

1995 FDA aprobó más d e 5 anticuerpos

monoclonales (trastuzumab y cetuximab)

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206212 pp.
MAB
Anticuerpos monoclonales
ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROVACION TIPODECA EFECTOS ADVS

Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC

C a colorectal
Bevacizumab Humanizado VEFG 2004
metastásico
C a colorectal y C a
Cetuximab Quimerico EGFR 2004
d e cabeza y cuello

Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA

Erupción, eritema, exfoliación d e la piel,

prurito, piel seca, fisuras d e la piel,
Panitumumab Humano EGFR 2006 C a colorectal paroniquia; diarrea; fatiga

fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea,

Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin hipotensión, urticaria, angioedema, disnea,
broncoespasmo, fatiga y rinitis

Murino
Ibritumomab CD20 2002 L. Hodgkin cel no B
conjuago

Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin

Fiebre y escalofríos
Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mama

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206212 pp.
 PRINCIPIOS DEQUIMIOTERAPIA

RITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal que a c t úa selectivamente

sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95%
d e las células no-Hodgkin

Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA

para recaída o refractariedad al Linfoma d e cels B

Produce una depleción selectiva d e linfocitos B CD20

a través d e tres mecanismos:

• lisis del linfocito B mediada por complemento

• citotoxicidad celular
• inindduuccccióiónnddeeaappoopptoosss
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206212 pp.
i si
 PRINCIPIOS DEQUIMIOTERAPIA

RITUXIMAB

Administrado por infusión lenta I.V

Efectos secundarios: fiebre, escalofríos,
náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria,
angioedema, disnea, broncoespasmo,
fatiga y rinitis
En tx: AR, transplante renal

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206212 pp.
Angiogénesis
Angiogénesis
Angiogénesis
Angiogénesis
Angiogénesis
Angiogénesis
Angiogénesis
rhuMAb VEGF

Murine MAb to VEGF

Humanized to avoid
immunogenicity
› 93% human, 7% murine

Recognizes all isoforms

of VEGF, Kd: 8x10-10 M

Terminal t 1/2 : 17-21 d

Imatinib (Glivec)
Inhibe TK (BCR/ABL).
Potente inhibidor competitivo d e los
sitios d e unión del ATP, inhibiendo el
sustrato para la fosforilación.
Inhibe la transmisión d e señales.
Usos

1º linea en fase crónica d e LMC. (CF+).

2ª linea en fase crónica d e LMC luego
del fallo del interferón alfa.
LMC en fase acelerada.
LLA CF+.
Tumores estromales GI que expresan c-
Kit tirosin kinasa.
Trastuzum a b
❖ Toxicidad hematológica
❖ Toxicidad gastrointestinal
❖ Toxicidad cardíaca
❖ Nefrotoxicidad y urotoxicidad
❖ Alopecia
❖ Toxicidad hepática
❖ Toxicidad neurológica
 NCI COMMON TOXICITY CRITERIA
FOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)
Que es CTCAE?
Una referencia “bibliografica” de definiciones para gradaciones de los efectos del
tratamiento para cancer

Proposito:
•Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y
medidas de soporte
•Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y
modalidades sin importar la cronicidad

http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html
 Toxic ida d Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

GB Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0

(x 103/L)
ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500

Plaq Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25

(x 103/L)
N - Ingere o ↓signific a tiva Ing esta c a si -
suficiente ingesta nula, requiere
hidratacion
EV
V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódios Nutricion
o requiere parenteral,
hidratacion riesgo vital,
EV colapso
hem od ina m
Diarrea - ↑ritm o ha b itua l 4-6 >7 o requiere riesgo vital,
y <4 MF/dia hidratacion colapso
EV hem od ina m
 Toxicida d Grad o Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
0
Estom a titis/ fa ring i - Úlceras Eritema Idem, Ulc erac ion
tis (mucositis indoloras, doloroso, requiere severa o
faringea/oral) eritema o edema o hidratac ion Requerim
leve úlceras, EV PN/EN o
disgeusia Puede TETPx
sin lesiones comer o
tragar
Crea tinina (N= 1 Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULN
mg/dL)
Bilirrub ina (N= 1 Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N
mg/dL)
❖ Mecanismo x el c ual la QTX ind u ce
vomito: 5-HT

❖ N/V: fase a g u d a y fase tardia

❖ Emesis anticipatoria
 daño
celular en el TGI

centros
medulares

respuestas
aprendidas
QTX con potencial em etóg eno de
moderado a elevado:

❖ Antagonista d e 5-HT3 + corticoide

❖ 70-90% proteccion
❖ VO y EV
❖ ondansetron: 8-32 m g dosis única o en 2
tomas.
❖ dexametasona: 20 m g
QTX p o c o emetógena:

❖Corticoide + antidopaminérgico

QTX muy p o c o emetógena:

❖No requiere profilaxis

❖ antagonistas d e 5-HT3 son d e valor

❖ Dexametasona + antidopaminérgico
Práctica clínica:

❖ Se utilizan todos los antieméticos

❖ Mucositis: localizacion

❖ Ardor local y úlceras

❖ Frecuente en pacientes c o m QTX HD y

tratamientos prolongados

❖ Agentes mas implicados: DXR, 5-FU, MTX,

VBT.
Medidas paliativas en la mucositis:

❖ Enjuagues bucales e higiene rigurosa d e

la cavidad oral
❖ Evitar sustancias irritantes
❖ Evitar alimentos secos, pegajosos, ácidos
o picantes y comidas calientes
❖ Ing erir una d ieta a d eq ua d a y m uc ho
líquido
Clasificacion d e la diarrea debido a QTX:

❖ Diarrea a g u d a

❖ Diarrea tardia

Diarrea + neutropenia: internacion

❖ Antineoplásicos mas implicados:
antraciclinas (DXR, DAU, idarubicina,
epirubicina y mitoxantrona)

❖ Anomalias en el ECG e hipoTA

❖ ICC y reduccion en la FEVI <50%

Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation
2004;109:3123
❖El daño al miocito se ha atribuido a la produccion de radicales libres de
oxigeno y un aumento en el stress oxidativo, el cual causa peroxidacion
lipidica de las membranas, llevando a la vacuolizacion, daño irreversible y
reemplazo miocitario por tejido fibrotico

❖En cardiomiocitos de ratas, DXR y exposicion a radicales libres induce la

actividad COX-2, la cual determina injuria a celulas cardiacas inducida por
la doxorrubicina

❖La inhibicion de COX-2 potencia la injuria cardiaca mediada por DXR in

vivo

Singal, PK, Deally, CMR, Weinberg, LE. Subcellular effects of adriamycin in the heart: A concise review. J Mol Cell Cardiol
1987; 19:817.
Adderley, SR, Fitzgerald, DJ. Oxidative damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated kinases 1/2-mediated
induction of cyclooxygenase-2. J Biol Chem 1999; 274:5038.
Dowd, NP et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 aggravates doxorubicin-mediated cardiac injury in vivo. J Clin Invest 2001;
108:585.
❖ Interaccion desaconsejada:
 Interaccion
benéfica:
Fármacos mas implicados:

❖ CDDP y MTX: túbulos renales

❖ CFM e IFM: vejiga

❖ Pacientes que reciben CDDP en dosis >

60 m g / m 2, d eb erian rec ibir am ifo stina
dosis 740 a 910 mg/m 2 .
Fármacos mas implicados:

❖ Antraciclinas, Bleo, CFM, DTIC, Doc, Pac,

VBL, etc.

Medidas d e apoyo:

❖ Aplicacion d e frio local

❖ Medidas estéticas: pelucas, etc.
Fármacos mas implicados:

❖ Asp araginasa, alcaloides d e la vinc a ,

procarbazina, 5-FU, CDDP, MTX, Pac
Fármacos mas implicados:
❖ Asp araginasa,
❖ CBP,
❖ ARA-C,
❖ m ercapto p urina,
❖ MTX,
❖ DXR,
❖ DTIC,
❖ VP16,
❖ 5-FU,
❖ CPT11, etc.
Cancer Cells
Windows of cyclin-dependent
kinase (cdk) function in the cell
cycle.
D-type cyclins (cyclins D1, D2,
and D3) activate cdk4 and cdk6
for functions extending from
mid G1 to the G1/S-phase
transition.
E-type cyclins (cyclins E1 and
E2) activate cdk2 for functions
at the G1/S-phase boundary,
probably extending into early S
phase.
Cyclin A activates cdk2 for
functions extending from the
G1/S-phase boundary and
extending into G2. Cyclin A is
known to interact with cdk1 as
well; however, no specific
function for this complex has
been identified.
Finally, cyclin B activates cdk1
at the G2/M-phase boundary
with activity that lasts until
cyclin B is degraded during
Hanahan and Weinberg
(2000), Cell 100:57
Existen 3 formas de ind icar una
quimioterapia:

❖ Quimioterapia d e induccion
❖ Quimioterapia adjuvante
❖ Quimioterapia neoadjuvante
 Posible cura con QTX Respuesta en estadios
avanzados, no cura
❖ LA ❖ LC
❖ EH ❖ Ca de vejiga
❖ Ca testículo ❖ Ca de mama
❖NHL grado ❖Ca de endometrio y
intermedio/alto cervical
❖ Linfoma de Burkitt ❖ MM
❖ Neuroblastoma ❖ CRC
❖ SCLC ❖ Ca gástrico
Posible cura inducida por QTX Respuesta pobre estadios
adjuvante avanzados
❖ Ca de mama ❖ Sarcoma osteogenico
❖ CRC ❖ Ca pancreas
❖ Sarcoma osteogenico ❖ CCRC
❖ HNC (CyC) ❖ Ca tiroides
❖ Melanoma
❖ NSCLC
La via d e administrac d e p e n d e del :

❖ Farmaco (EV, IM, SC, VO)

❖ Tumor (EV, IT, IP)
❖ Paciente
 Tipo d e Tipo d e C a Citostático
a d m inistración
Intratecal Leucemia, linfoma, mama, MTX, ARA C
pulmon (con diseminacion
meníngea)
Intraperitoneal (IP) Ovario, tumores GI CDDP, 5FU,
Pacli
Intrap leural Linfoma, mama, otros Bleo
Intravesical (IVI) C a superficial Vejiga MitC, DXR
Intraarterial (IA) Melanoma, hepatoma, CDDP, 5FU
mets hepática
Tóp ic a Piel 5FU
❖ VO: MTX, busulfan, CFM,
idarrubicina

❖ EV: ARA C, CDDP,Bleo, etc

❖ SC: Bleo,
ARA C, MTX,
asparaginasa.
Aso cia c iones d e a ntineo plásico s resulta en >
ta sa d e resp uesta . Pa ra rea liza rlo, los
farmacos combinados deben tener:
❖ Ac tivida d antitum oral d em onstrada en
monoterapia;
❖ Diferentes mecanismos d e accion;
❖ Toxicida d es d iferentes so b re tejidos norma les;

❖ Ausencia d e resistencia cruzada.