Regulacin del combustible metablico Se denomina homeostasis calrica al mantenimiento de flujo de combustible son citarles a los tejidos.

Se logra mediante la integracin entre diferentes tejidos a travs de tres vas: La concentracin de nutrientes en la sangre afecta a la velocidad con la cual son utilizados y almacenados a los diferentes tejidos. Las hormonas comunican a los tejidos especficos del estado fisiolgico del organismo y el aporte o demanda de nutrientes. El sistema nervioso central por medio de seales neurales controla el metabolismo directamente o mediante la liberacin de hormonas. Variaciones los niveles de diferentes nutrientes en diferentes etapas -->Mientras la cetonemia y la concentracin de cidos grasos en la sangre puede variar entre uno y dos rdenes de magnitud, la concentracin de glucosa se mantiene dentro de lmites muy ajustados--> el organismo es capaz de regular la glucemia: Cuando la concentracin de glucosa se aproxima al valor normal de la ayuno de 70 a 110 mg%( 2 hs de la ingesta), se activa el proceso de glucgenolisis en el hgado. Luego La gluconeognesis a partir de precursores (lactato producido en el msculo en ejercicio y glbulos rojos, aminocidos de la degradacin de protenas del msculo, y glicerol cuando se movilizan depsitos de TAG). Mecanismos homeostticos --> ms importante el control hormonal: Como respuesta directa al cambio de combustibles en la sangre: Insulina: promueve almacenamiento de combustibles y su utilizacin para el crecimiento. Almacenamiento de glucosa como glucgeno en hgado y msculo. Conversin de glucosa en tracilglicerol en hgado y su almacenamiento en tejido adiposo. Entrada de aminocidos y sntesis de protenas en msculo. Sntesis de protenas en el hgado. Entrada de glucosa el msculo y el tejido adiposo --> promoviendo el reclutamiento de los transportadores de glucosa en membrana celular. (cerebro y GR tienen un transportador que no se afecta por insulina). Inhibe la movilizacin de combustibles. Glucagon: movilizacin de combustibles. Estimula la liberacin de glucosa partir de glucgeno heptico. Estimula la gluconeognesis heptica partir de lactato, glicerol y aminocidos. Movilizan cidos grasos de TAG del tejido adiposo. Como respuestas de SNC a la hipoglucemia, ejercicio y estrs: Adrenalina Noradrenalina Cortisol

Saciedad: liberacin de insulina por aumento de concentracin de glucosa (tambin arginina y leucina la estimulan).
1. Ingesta rica en glcidos disminuye concentracin de glucagon. 2. Ingesta rica en protenas aumenta la concentracin de glucagon. 3. Ingesta mixta --> concentracin de glucagon constante. En saciedad, el hgado (180-360 mg%)oxida la glucosa para satisfacer su necesidades inmediatas y su exceso se almacena--> Glucosa --> utilizarse en: Glucgenognesis. Gluclisis --> lactato y piruvato --> acetilCoA, TAG, ciclo de Krebs. Va de las pentosas--> NADPH . La velocidad de fosforilacin de la glucosa por las glucoquinasa( se induce con dietas ricas en carbohidratos x aumento de insulina) aumenta por su elevado Km. La insulina activa: la fosfodiesterasa, disminuyendo los niveles de AMPc las fosfatasa que desfosforila a la glucgeno sintasa ( desfosforilada es activa) enzimas que participan de GGL ( GF defosforilada es inactiva) sntesis de TAG que se liberan en el hgado como VLDL. En el estado de saciedad el hgado utiliza la glucosa y no realiza GNG. Por lo tanto el ciclo de cori que involucra a la conversin de glucosa a lactato a los tejidos perifricos y luego la conversin de lactato el glucosa en el hgado se interrumpe en la saciedad. Todos los tejidos requieren glucosa para la va de las pentosas y muchos usan glucosa para la sntesis de glucoprotenas y otros compuestos que tienen carbohidratos. En el msculo la insulina estimula fuertemente el transporte de glucosa y mientras que slo estimula levemente transporte a las clulas hepticas. Protenas hidrolizadas en la digestin-->

El intestino metaboliza los aminocidos aspartato, asparagina, glutamato y glutamina y libera alanina, lactato,citrulina ( se transforma en arginina en rin) y prolina a la sangre po tal. En el hgado Slo se metabolizan los aminocidos cuando su concentracin es excesiva ( Km alto). Entonces el esqueleto carbonado de los aminocidos--> CO2 y H2O o lipognesis. Y el grupo amino se convierte en urea. Tiene baja capacidad de transaminacin de aminocidos ramificados pero es muy eficiente en decarboxidar oxidativamente a sus cetocidos liberados por el msculo. En los dems tejidos los aa--> sntesis proteica o ATP. La arginina formada en el rin se utiliza para sintetizar urea y Ornitina lo que aumenta la capacidad del hgado de producir urea luego de una ingesta rica en protenas. Msculo esqueltico y cardiaco--> alta capacidad de transaminar aminocidos y oxidar cetocidos resultantes a CO2 y H2O. El msculo utiliza los aminocidos ramificado para sintetizar alanina y glutamina. Lpidos: Los Qm y VLDL circulan hasta que son sustrato de la lipoproten lipasa que produce liberacin de se grasos por hidrlisis de su TAG. Los AG son tomados por los Adipcitos reesterificados con glicerol 3-fosfato( se genera en los a depsitos a partir de glucosa donde la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa reduce la DHAP a glicerol- 3P) para formar TAG.

Ayuno:
1. Estimulacin de la glucgenolisis: Unin de glucagon a receptores--> AC --> aumento de AMPc dentro de hepatocitos .--> Activacin de protenas quinasa A Fosforilacin e inactivacin de glucgeno sintasa . ( disminuye sntesis de glucgeno). Fosforilacin y activacin de fosforilasa quinasa--> fosforila y activa glucgeno fosforilaza . sta fosforila el glucgeno produciendo glucosa-1-fosfato que es reconvierte el glucosa-6 fosfato que por la fosfatasa se convierte en glucosa libre. 2. Estimulacin de la gluconeognesis: despus de 4 horas de una comida. Se inactivan las enzimas glucoltica piruvato quinasa, fosfofructo quinasa 1, y glucosa quinasa: El piruvato (derivado de lactato y alanina) --> FEP y, la fosforilacin estimulada por glucagon inhibe a la piruvato quinasa que no se reconvierte en piruvato --> fructosa 1,6 difosfato . La fructosa 1,6 difosfato --> fructosa 6 fosfato la bifosfatasa ( FFQ1 inactiva por bajos niveles de F2,6 bifosfato, entonces la fructosa 6 fosfato no se convierte en fructosa 1,6 difosfato)--> glucosa 6-P convertida en glucosa libre por la fosfatasa.. Dado que la glucoquinasa tiene un alto Km para la glucosa y las concentraciones son bajas en el que hepatocito durante el ayuno, la glucosa se libera a la sangre. Piruvato carboxilasa est activa por acetilCoA. FEP carboxiquinasa, fructosa 1,6 bifosfatasa y glucosa6- fosfatasa estn inducidas y aumentadas. Fructosa 1,6 bifosfatasa --> activa por bajos niveles de fructosa 2,6 difosfato. Se hace importante el ciclo de Cori y de la alanina. En estos ciclos no se produce sntesis neta de glucosa, slo se reemplaza a la utilizada por tejidos perifricos. Otros tejidos, cerebro oxidan completamente la glucosa por lo que es obligatoria su sntesis. Los cidos grasos no pueden utilizarse para la sntesis de glucosa porque la acetilCoA no puede convertirse en los intermediarios de 3 carbonos de la GNG. El rin y el msculo oxidan cidos grasos antes que glucosa. El msculo libera alanina (sustrato GNG mas importante) glutamina (convertida en alanina en epitelio intestinal )y glicina en grandes cantidades. En metabolismo de los dems aminocidos--> intermediarios ( piruvato, alfa-cetoglutarato) --> alanina y glutamina ( tomados por el hgado o el rin que los convierten en glucosa). El hgado a partir de cetocidos formados en intestino sintetiza: Glucosa a partir de cetocido de valina Cuerpos cetnicos a partir el cetocido de la leucina Glucosa y cuerpos cetnicos a partir de cetocido de isoleucina. 3. Estimulacin de la lipolisis: Baja relacin insulina: glucagon--> AG + glicerol. En el corazn y el msculo, la oxidacin de los AG inhibe la gluclisis. En el cerebro no se oxidan porque no atraviesan la barrera hematoenceflica. La beta-oxidacin de cidos grasos en el hgado genera ATP requerido para que se produzca la GNG y acetilCoA. La mayor parte de acetilCoA no entra al ciclo de Krebs sino que se convierte en cuerpos cetnicos( CC, acetoacetato y beta-hidroxibutirato) , porque los niveles de oxalacetato hepticos son muy bajos dado que se est utilizando para la sntesis de glucosa. Los cuerpos cetnicos slo se utilizan preferentemente a la glucosa en muchos tejidos y pueden atravesar la barrera hematoenceflica pero no reemplazan completamente la necesidad de glucosa del cerebro. Los CC inhibe la protelisis del msculo. El ayuno reduce la formacin de T3 lo que reduce el requerimiento basal de energa hasta 25%.
Glucemia durante el ayuno prolongado:

Como resultado de la reduccin en la utilizacin de glucosa, la velocidad de la GNG en el hgado disminuye y tambin lo hace la produccin de urea. Las protenas del msculo y otros tejidos, por lo tanto no se degradan porque hay menor necesidad de aminocidos para la GNG. Esto permite la supervivencia por largos perodos sin ingerir alimentos ya que resulta en la no degradacin de protenas. De donde proviene la glucosa de la sangre? Glcidos de la dieta. Ayuno de 12 horas --> glucgenolisis Ayuno de 16 horas --> glucgenolisis + GNG Ayuno de 30 horas --> GNG.

Glucemia durante el ejercicio:

Uso de combustibles endgenos: Fosforilasa quinasa
Fosforilacin Ca-Calmodulina ( REL)

Ejercicio intenso Adrenalina AMPc

Glucgeno

fosforilacin

PQA

Fosforilacin

fosforilasa b

2 ADP

Adenilato quinasa ATP + AMP Contraccin Muscular ADP + Pi

G-1-P

G-6-P FFQ-1 Piruvato

Uso de combustibles de la sangre: cuando se comienza un ejercicio de leerle a moderados utilizan la Creatina fosfato ( creatina quinasa) y el glucgeno para generar ATP. La velocidad de gluclisis excede la reserva de oxgeno del msculo y se produce gluclisis anaerbica.--> lactato--> GNG. Cuando el flujo sanguneo hacia el msculo en ejercicio aumenta, el combustible (glucosa y AG) llega hacia el msculo a travs de la sangre. El aporte de glucosa de la sangre debe ser restaurado. (GGL y GNG). Principal sustrato para la GNG en ejercicio que es el lactato pero tambin se utilizan aminocidos y glicerol. La adrenalina liberada en el ejercicio estimula la GGL y GNG heptica produciendo un aumento de AMPc. Como consecuencia de la liplisis de los TAG del tejido adiposo el msculo oxidan tambin AG y CC. En ejercicio prolongado el principal combustibles a los socios grasos. En el estrs la situaciones similares y es mediada por catecolaminas.
Metabolismo intermedio los distintos tejidos: Corazn: Completamente aerbico. Sin reserva apreciable de combustibles metablicos aunque presenta una pequea cantidad de fosfocreatina. El corazn puede utilizar tanto cidos grasos como cuerpos cetnicos, glucosa y lactato. En condiciones extremas puede realizar gluclisis anaerobica. Cerebro: Totalmente aerbico. No posee reservas apreciables de glucgeno y otros combustibles y durante el ayuno progresivo del cerebro comienza utilizar cuerpos cetnicos como combustible alternativo reduciendo el consumo de glucosa. Tejido adiposo: El transporte de glucosa depender de insulina. Los cidos grasos se sintetizan a partir de acetilCoA que proviene del piruvato de La gluclisis y del NADPH. Glicerol 3 fosfato necesaria para la sntesis de TAG proviene de la reduccin de la de didroxiacetona fosfato, ya que los adipcitos carecan de la capacidad de fosforilar al glicerol pues no posee en la enzima glicerol quinasa. Cuando los niveles de glucosa son adecuados se produce a glicerol 3 fosfato y cuando los niveles son bajos los cidos grasos sintetizados se liberan. Eritrocitos: La falta de mitocondrias le impide metabolismo aerobico. Con formacin de lactato que puede usarse como combustible por el corazn o como precursor GNG. Los requerimientos energticos se basan en el mantenimiento de su forma bicncava que asegura un transporte adecuado de gases que impide la remocin por las clulas del sistema retculo endotelial) de su ambiente y inico interno. Tambin utiliza la glucosa para obtener NADPH para evitar la oxidacin del hierro de la hemoglobina. Adems para mantener elevados los niveles de glutatin reducido que se emplea como defensa contra radicales libres de oxgeno. La glucosa tambin es utilizada para sintetizar 2,3 difosfoglicerato a partir de 1,3 difosfo glicerato que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno permitiendo la liberacin ms completa de oxgeno a los tejidos. Regulacin hormonal de la utilizacin del combustible metablico Hipoglucemia--> glucagon --> degradacin de glucgeno heptico. Hipoglucemia severa--> secrecin de adrenalina--> movilizacin de glucgeno muscular con formacin de lactato--> GNG

Glucagon y adrenalina--> liplisis en tejido adiposo --> AG sustrato para la cetognesis heptica. Cortisol y glucagon--> GNG Hiperglucemia--> insulina ( clulas beta y hepatocitos presentan transportador de glucosa de baja afinidad GLUT2 y enzima glucosa quinasa de baja afinidad por la glucosa)--> slo en presencia de alta concentraciones de glucosa se produce captacin y fosforilacin de la glucosa..

Insulina: promueve Aumento de permeabilidad a la glucosa en msculo y tejido adiposo por exposicin del transportador GLUT4. Activacin de La gluclisis y de la va de las pentosas en el hgado y tejido adiposo por induccin de enzimas clave, lo que permite la generacin de energa y de precursores por la sntesis de AG( NADPH y acetilCoA) y de TAG ( glicerol-3-fosfato proveniente de la reduccin de DHAP). Activacin de la sntesis de se grasos y trillizos dedos en hgado y tejido adiposo al aumentar el aporte de precursores y por induccin de acetilCoA carboxilasa favoreciendo la formacin de VLDL. Inhibicin de la GNG en hgado al disminuir la actividad de la fructosa 1,6-difosfatasa y de PEP carboxiquinasa. Aumento de la sntesis e inhibicin de la degradacin de glucgeno en hgado y msculo.( en hgado hay una protena quinasa B que se activa por fosforilacin desencadenada por insulina) est protenas quinasa fosforila a una glucgeno sin tasa quinasa inactivandola. De esta forma no fosforila la glucgeno sintasa y sta se mantiene activa sintetizando glucgeno. Tanto en hgado como msculo la activacin de fosfodiesterasas disminuye los niveles de AMPc inactivndose la protena quinasa A Adems la insulina activa la fosfatasa con lo cual disminuye el grado de fosforilacin de la fosforilasa quinasa y de la glucgeno fosforilasa inactivandose ambas.--> disminuye GGL. Efecto antilipoltico debido a la disminucin de los niveles de AMPc. Tambin contribuye a la activacin de fosfatasa y en consecuencia se inactiva la lipasa hormono sensible y deja de producirse la hidrlisis de el TAG en tejido adiposo. Aumento de captacin de aminocidos en msculo con aumento de sntesis de protenas muscular.

Glucagon . Principal rgano blanco: hgado donde interacta con receptores especficos acoplados a AC con aumento de AMPc.--> activa GGL y se inhibe GGG. Por fosforilacin de la FFQ2 disminuye la actividad de quinasa y aumenta su nivel de fosfatasa con lo que se hidrlisis a la fructuosa 2,6 difosfato, se inhibe la gluclisis y se activan la GNG. Inhibe la piruvato quinasa heptica (disminuye la actividad de la va glucoltica )--> acumulacin de PEP( promueve la GNG) y disminucin de piruvato. Aumenta AMPc en tejido adiposo donde promueve la movilizacin de depsitos de TAG por activacin de la liplisis ( activa la lipasa hormono sensible). Al aumentar el nivel de AG en circulacin y su captacin por el hgado, los acilCoA inhiben la acetilCoA carboxilasa que tambin se inhibe por fosforilacin inducida por glucagon.--> se inhibe sntesis de cidos grasos en hgado.
Catecolaminas La hipoglucemia es un estmulo para su liberacin. En el msculo su receptores estn acoplados a AC que aumenta los niveles de AMPc activndose la GGL .--> disminuye captacin de glucosa en msculo y glucemia aumenta . La adrenalina inhibe la liberacin de insulina y estimula la de glucagon. La adrenalina tambin estimula la liplisis( va protena quinasa A). Glucocorticoides Moduladores lentos del metabolismo de los combustibles circulantes. Sus efectos se relacionan con la regulacin de la expresin de enzimas clave. Inducen expresin de enzimas de la GNG: piruvato Peroxidasa,PEP carboxiquinasa, fructosa-1,6 difosfatasa y glucosa-6 fosfatasa. Efectos catalticos sobre protenas de tisulares en estrs--> sustrato para la GNG. Facilitan la liplisis inducida por otros agentes como glucagon y catecolaminas. Hormona del crecimiento Hiperglucemiante y lipoltica. Es decir disminuye utilizacin perifrica de la glucosa y estimula su produccin heptica por GNG. Aumenta movilizacin de grasas.