2 Herramientas de Bioinformática para La Investigación Epigenética de Todo El Genoma - SpringerLink

Herramientas bioinformáticas para la
investigación epigenética de todo el

genoma
Neuroepigenómica en el envejecimiento y la enfermedad págs. 489-512| Citar como
Vladimir Espinosa Angarica (1) Autor del correo electrónico

(antonio.delsol@uni.lu)
Antonio del Sol (1)
1. Grupo de Biología Computacional, Centro de Biomedicina de Sistemas de

Luxemburgo, Universidad de Luxemburgo , , 4366 Belvaux , Luxemburgo
Capítulo
Primero en línea: 19 de mayo de 2017
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Parte de la serie de libros Advances in Experimental Medicine and Biology (AEMB,

volumen 978)
Abstracto
La epigenética juega un papel central en la regulación de muchos procesos celulares

importantes, y las desregulaciones a nivel epigenético podrían ser la fuente de patologías
graves, como trastornos neurológicos que afectan el desarrollo cerebral, la
neurodegeneración y la discapacidad intelectual. A pesar de los importantes avances
tecnológicos para la elaboración de perfiles epigenéticos, todavía existe la necesidad de
una comprensión sistemática de cómo la epigenética da forma a los circuitos celulares y
la patogénesis de la enfermedad. El desarrollo de enfoques computacionales precisos
para analizar perfiles epigenéticos complejos es esencial para desenredar los mecanismos
subyacentes al desarrollo celular y las intrincadas redes de interacción que determinan y
detectan las modificaciones de la cromatina y la metilación del ADN para controlar la
expresión génica. En este capítulo, revisamos los avances recientes en el campo de la
"epigenética computacional", incluidos los métodos computacionales para procesar
diferentes tipos de datos epigenéticos, la predicción de estados de cromatina y el estudio
de la dinámica de las proteínas. También discutimos cómo la “epigenética
computacional” ha complementado el rápido crecimiento en la generación de datos
epigenéticos para descubrir las principales diferencias y similitudes a nivel epigenético
entre individuos y los mecanismos subyacentes al inicio y progresión de la enfermedad.
Palabras clave
Epigenética computacional Código de histona Regulación de la epigenética
Regulación transcripcional Análisis de secuenciación de próxima generación
Neuroepigenética unicelular
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25.1 Estructura de la cromatina, complejidad

combinatoria de las modificaciones de histonas
y mecanismos de regulación epigenética
Los fenómenos epigenéticos constituyen un punto de control regulador muy importante

en muchos procesos celulares clave, como el mantenimiento y la reparación del ADN [1,
2], herencia epigenética [3, 4], y expresión génica [5, 6]. Si bien la estructura subyacente
del genoma, es decir, la secuencia de ADN, es muy estable, las firmas epigenéticas son
dinámicas [7, 8, 9], con diferentes fenómenos epigenéticos que tienen diferentes grados
de estabilidad y variabilidad, lo que provoca la mayoría de las diferencias fenotípicas
entre células en organismos multicelulares. Las fluctuaciones en la condensación del
ADN y el establecimiento de regiones heterocromáticas o eucromáticas están
determinadas por modificaciones covalentes de la cromatina, incluida la metilación del
ADN de islas CpG [10, 11, 12], y una amplia gama de modificaciones de histonas [9, 13,
14], que forman complejas redes combinatorias de marcas de histonas, que constituyen el
"código de histonas" [15]. Además, las vías de metilación del ADN y de modificación de
histonas están significativamente interconectadas [dieciséis, 17, 18], y la interferencia
entre el ADN y las modificaciones epigenéticas de las histonas aumenta
significativamente la complejidad combinatoria de los mecanismos de regulación
epigenética. Aunque aún no se comprende completamente, hay dos mecanismos
caracterizados por los cuales las modificaciones epigenéticas ejercen su función [9]: el
primero es la interrupción de los contactos entre los nucleosomas para "desenredar" la
cromatina, y el segundo es el reclutamiento de proteínas no histonas [9]. Una amplia
familia de proteínas de señalización epigenética, es decir, lectores, escritores y
borradores, [19, 20, 21, 22] reconocen el complejo código de modificaciones epigenéticas,
controlando los niveles de condensación de las regiones genómicas y la susceptibilidad
de estas regiones a ser transcritas [5, 6], para ser objeto de reparación del ADN [1, 2] o
estar involucrado en otros procesos celulares. El papel central de la epigenética en la
regulación de una amplia gama de procesos celulares clave explica su implicación en
múltiples patologías humanas graves y comunes [23, 24, 25], como enfermedades del
desarrollo [26, 27, 28], cáncer [29, 30, 31, 32], y trastornos neurológicos [33, 34, 35, 36,
37]. A pesar de los avances tecnológicos para el estudio de los mecanismos de regulación
epigenética, todavía carecemos de una comprensión sistemática de cómo el paisaje
epigenómico contribuye a los circuitos celulares, la especificación del linaje y la aparición
y progresión de la enfermedad humana [38]. Debido a la significativa complejidad de los
mecanismos de regulación epigenética, los enfoques computacionales y bioinformáticos
han sido esenciales para desenredar estos mecanismos a nivel de todo el genoma y para
responder preguntas importantes como cómo el nivel epigenético detecta señales
ambientales durante la especificación y desarrollo del linaje y son las interacciones entre
diferentes modificaciones de la cromatina para controlar la transcripción.
En este capítulo, revisamos el estado del arte de los enfoques computacionales y las
herramientas bioinformáticas para la investigación epigenética de todo el genoma.
Cubrimos el campo de la "epigenética computacional" y discutimos los avances recientes
en los métodos computacionales para el procesamiento y control de calidad de diferentes
tipos de datos epigenéticos, la predicción de estados de cromatina y el estudio de la
dinámica de la cromatina, y el análisis de la estructura 3D de la cromatina. . También
abordamos el estado de diferentes proyectos de colaboración y bases de datos que
comprenden una gran cantidad de datos epigenéticos de todo el genoma. Discutimos
cómo el rápido crecimiento en la generación de datos epigenéticos, impulsado por el
desarrollo de tecnologías experimentales de secuenciación de alto rendimiento (HTS) y
proyectos colaborativos públicos / privados interinstitucionales, se ha complementado e
impulsado por el desarrollo de métodos computacionales para analizar y racionalizar
grandes cantidades de datos epigenéticos. La constante disminución del costo de las
tecnologías para generar datos epigenéticos también ha abierto la posibilidad de realizar
estudios epigenéticos en poblaciones humanas. En este sentido, también examinamos el
desarrollo reciente en los enfoques computacionales utilizados para realizar estos
estudios para descubrir las principales diferencias y similitudes a nivel epigenético entre
individuos y su implicación en la diferenciación celular, la regulación genética y la
enfermedad.
25.2 Anotación del genoma completo de

modificaciones de histonas: herramientas
computacionales para el control de calidad de
datos y mapeo de datos epigenéticos
Las características y especificidades de la amplia gama de métodos computacionales

comúnmente utilizados para el análisis de datos epigenéticos dependen
significativamente de las particularidades de las técnicas experimentales utilizadas para
realizar perfiles epigenómicos. Las técnicas disponibles para perfilar las modificaciones
de histonas (y los otros fenómenos epigenéticos que se describen en las siguientes
secciones de este capítulo) se describen en detalle en un capítulo anterior de este libro,
pero sería importante resumir sus puntos en común y diferencias para discutir los
diferentes métodos computacionales. enfoques utilizados para analizar los datos
epigenéticos generados en cada caso. Los enfoques experimentales más utilizados para
perfilar las modificaciones postraduccionales de histonas son ChIP-on-chip [39, 40, 41],
ChIP-seq [42, 43, 44] y espectrometría de masas [45, 46, 47, 48]. En ChIP-on-chip, los
anticuerpos específicos de modificación de histona, unidos a regiones de cromatina que
llevan la modificación correspondiente, se entrecruzan con el ADN mediante tratamiento
con formaldehído. A continuación, la cromatina se recolecta y fragmenta mediante
sonicación o usando nucleasas, y los fragmentos que llevan la modificación de histona se
enriquecen usando una matriz de anticuerpo específica para el anticuerpo específico de la
modificación de histona, es decir, inmunoprecipitación. El ADN de los fragmentos
enriquecidos se libera revirtiendo la reticulación al aumentar la temperatura, y los
fragmentos de ADN purificados se amplifican y marcan con tintes fluorescentes para su
posterior cuantificación. Finalmente, el ADN purificado se hibrida con un microarreglo
de labranza, lo que permite la identificación de regiones sobrerrepresentadas en el ADN
inmunoprecipitado en relación con el ADN de control, es decir, considerado como
modificado epigenéticamente. ChIP-seq comparte los pasos iniciales de la técnica ChIP-
on-chip, pero a diferencia de la primera, se basa en la secuenciación de ADN HTS en
lugar de en microarrays para identificar las secuencias enriquecidas en marcas de
histonas. A diferencia de las técnicas de inmunoprecipitación, el perfil proteómico
mediante espectrometría de masas (MS) permite la caracterización detallada de las
modificaciones postraduccionales de la cola de histonas. Esta técnica se basa en la
separación cromatográfica de las histonas de los lisados celulares, seguida de la digestión
enzimática de las histonas individuales para la asignación y cuantificación precisas de los
aminoácidos que llevan diferentes tipos de modificaciones postraduccionales [ A
diferencia de las técnicas de inmunoprecipitación, el perfil proteómico mediante
espectrometría de masas (MS) permite la caracterización detallada de las modificaciones
postraduccionales de la cola de histonas. Esta técnica se basa en la separación
cromatográfica de las histonas de los lisados celulares, seguida de la digestión enzimática
de las histonas individuales para la asignación y cuantificación precisas de los
aminoácidos que llevan diferentes tipos de modificaciones postraduccionales [ A
diferencia de las técnicas de inmunoprecipitación, el perfil proteómico mediante
espectrometría de masas (MS) permite la caracterización detallada de las modificaciones
postraduccionales de la cola de histonas. Esta técnica se basa en la separación
cromatográfica de las histonas de los lisados celulares, seguida de la digestión enzimática
de las histonas individuales para la asignación y cuantificación precisas de los
aminoácidos que llevan diferentes tipos de modificaciones postraduccionales [9, 13, 14],
siguiendo enfoques de arriba hacia abajo, de abajo hacia arriba o de medio hacia abajo
[47, 49].
Las técnicas de inmunoprecipitación son, con mucho, las más utilizadas, gracias a sus
capacidades de alto rendimiento y los avances en la producción de anticuerpos
específicos de modificación de histonas altamente específicos. El principal problema
bioinformático para el análisis de datos de ChIP-on-chip es establecer una clasificación
de regiones genómicas sobrerrepresentadas en las matrices a partir de intensidades de
sonda sin procesar. En este sentido, se han desarrollado específicamente muchos
enfoques diferentes para realizar llamadas de picos de experimentos de ChIP-on-chip. En
general, estos métodos tienen un conjunto de pasos comunes, que abarcan la
normalización de las intensidades de los fragmentos hibridados, la evaluación de la
significancia estadística de las intensidades de cada pico con respecto a toda la matriz y,
finalmente, la fusión de regiones superpuestas superpuestas [39, 40, 41, 50]. La lista de
paquetes de llamadas de picos para procesar datos de ChIP en chip es bastante amplia y
diversa, incluido Tilescope [51], un conjunto de herramientas de procesamiento de datos
automatizado para analizar datos de microarrays de mosaico de alta densidad que
integra la normalización de datos, la combinación de experimentos replicados, la
puntuación de mosaicos y la identificación de características en una suite en línea fácil de
usar. Tilemap [52] es un paquete independiente que proporciona una forma flexible de
estudiar las hibridaciones de matrices en mosaico en múltiples condiciones
experimentales en Affymetrix ChIP-on-chips. Ringo [53] es un paquete R diseñado para
microarrays NimbleGen, que facilita la construcción de flujos de trabajo programados
automatizados y permite la escalabilidad y reproducibilidad de los análisis en
comparación con otros llamadores de picos de chip en chip. La lista antes mencionada de
herramientas bioinformáticas para procesar datos de microarrays ChIP-on-chip no es de
ninguna manera exhaustiva, y existe un amplio espectro de otros enfoques, incluido
ACME [54], HGMM [55], ChIPOTle [56], HMMTiling [57] y MAT [58], entre otros. A
pesar de la diversidad de herramientas para procesar datos de ChIP-on-chip, el análisis
bioinformático de microarrays en mosaico comparte los mismos inconvenientes de los
algoritmos para analizar matrices de ADN, ya que no estiman con precisión las
modificaciones de histonas que abarcan regiones genómicas extendidas y subestiman los
eventos de unión débil [50].
El desafío bioinformático clave en el análisis de datos de ChIP-seq es el mapeo rápido y

preciso de miles a millones de lecturas cortas, correspondientes a las regiones que llevan
una modificación de histona específica, al genoma de referencia. Se han desarrollado
muchos alineadores de secuencia para resolver los problemas de mapeo de lecturas de
secuencia corta, como Bowtie [59], BWA [60], JABÓN [61] y BLAT [62], entre una
amplia lista de otros (para una revisión detallada de los métodos de alineación de lectura
corta, consulte [63]). Se han desarrollado otros métodos con estrategias de alineación
optimizadas para lecturas obtenidas con plataformas de secuenciación específicas,
incluyendo suites comerciales como ELAND que forman parte del pipeline SOLEXA (
http://www.solexa.com/ (http://www.solexa.com/) ), y la plataforma de secuenciación
Broad Institute [64] ( http://genomics.broadinstitute.org/
(http://genomics.broadinstitute.org/) ). Al mapear lecturas cortas a un genoma de
referencia, se debe tener especial cuidado en el control de calidad de los datos de
secuenciación. Por ejemplo, la fragmentación aleatoria de muestras de ChIP-seq tratadas
con sonicación genera una serie de lecturas superpuestas correspondientes a las mismas
regiones genómicas, y estas lecturas duplicadas deben eliminarse utilizando, por
ejemplo, SAMtools [sesenta y cinco]. Sin embargo, este requisito de control de calidad no
es necesario al analizar los datos de ChIP-seq generados a partir de muestras tratadas
con nucleasas, porque la probabilidad de generación de lecturas superpuestas es bastante
baja. La evaluación de "lecturas únicas" y "asignadas de forma única" es también un paso
muy importante en el control de calidad de los datos de ChIP-seq. Los primeros
corresponden a lecturas que se alinearon con regiones específicas, excluyendo los loci
genómicos repetitivosy regiones no repetitivas con secuencias muy similares, mientras
que las últimas corresponden a lecturas de PCR de deduplicación. En este sentido,
dependiendo de las especificidades del conjunto de datos de ChIP-seq, la eliminación de
lecturas duplicadas para reducir los artefactos de amplificación podría resultar en una
subestimación de los eventos de unión reales. Por otro lado, no eliminar lecturas
duplicadas podría causar la inclusión de una cantidad significativa de falsos positivos, lo
que podría tener fuertes implicaciones en el análisis posterior de los datos de ChIP-seq.
Por lo tanto, la alineación de las lecturas de secuencia corta con el genoma de referencia y
el control de calidad de los datos de secuenciación siguen siendo un desafío
bioinformático. El análisis de la relación señal / ruido de las señales de secuenciación
también constituye un paso importante en el control de calidad de ChIP-seq. La
estimación de la "fracción de lecturas en picos" (FRiP), es decir,66], son muy útiles para
evaluar la relación señal / ruido. Con base en estas métricas, se han desarrollado
diferentes enfoques para estimar la relación señal-ruido de los datos de secuenciación de
ChIP-seq [67].
Los procedimientos para realizar llamadas de picos a partir de muestras de ChIP-seq son
diferentes de los que se utilizan comúnmente para los experimentos de ChIP-on-chip.
Existe una gran cantidad de llamadas máximas diferentes basadas en diferentes criterios
estadísticos, que no se pueden cubrir aquí en detalle (para una revisión detallada,
consulte [68]). El procedimiento general seguido por todos estos algoritmos incluye la
identificación de la densidad de lectura de secuencia enriquecida para diferentes loci de
cromosomas , en relación con una distribución de lectura de secuencia de fondo. El
primer paso común a todos los llamadores de picos de ChIP-seq es la generación de un
perfil de señal mediante la integración de lecturas asignadas a regiones genómicas
específicas. Diferentes herramientas se basan en enfoques de ventana deslizante para
suavizar la distribución discreta de los recuentos de lectura en una distribución de perfil
de señal continua. Herramientas como CisGenome [69] siguen este razonamiento,
estimando el número de lecturas por encima de un límite máximo predefinido, y otros
como SISSR [70], Peakzilla [71] y SPP [72] también tienen en cuenta la correspondencia
de los recuentos leídos en hebras positivas y negativas para mejorar la resolución
máxima. Otras herramientas utilizan enfoques más sofisticados para integrar las señales
en ventanas de secuencia. Por ejemplo, MACS [73] utiliza el modelo de Poisson local para
identificar los sesgos locales en las posiciones genómicas, F-Seq [74] y QuEST [75] se
basan en estimaciones de densidad de kernel, y PICS [76] utiliza un modelo de mezcla t
jerárquico bayesiano para suavizar las lecturas de recuento en el perfil de la señal
genómica. El paquete de programas HOMER [77] también se ha utilizado ampliamente
para la llamada de picos y es especialmente útil para analizar picos amplios
correspondientes a modificaciones de histonas, por ejemplo, H3K9me3, que abarcan
grandes regiones cromosómicas. Otras herramientas como JAMM [78] y PePr [79]
integran información de réplicas biológicas para determinar el ancho del sitio de
enriquecimiento en picos estrechos vecinos, mientras que GLITR [80] y PeakSeq [81]
utilizan la extensión de la etiqueta, es decir, la extensión de las etiquetas ChIP-seq a lo
largo de la dirección de su hebra, para identificar regiones genómicas enriquecidas en
lecturas de secuencia. La selección de la distribución de fondo utilizada en la
comparación con la muestra analizada también es un paso esencial en la llamada de
picos. Aunque no hay consenso sobre cuál es la mejor distribución de fondo, se han
utilizado diferentes conjuntos de datos como muestra de control, como los datos de
ChIP-seq para la histona H3, o de experimentos que utilizan un anticuerpo de control
para proteínas que no se unen, como las inmunoglobulinas [66, 82]. Los siguientes pasos
durante la llamada de picos incluyen la selección de los criterios estadísticos para
identificar picos enriquecidos, que generalmente corresponden a un límite específico
para el enriquecimiento de picos en relación con el fondo, o estimar métricas con más
apoyo estadístico, como la tasa de descubrimiento falso ( FDR). Una vez que se
identifican los picos enriquecidos para un número seleccionado de genes, o en todo el
genoma, la mayoría de los algoritmos de llamada de picos permiten la clasificación y
selección de los picos más significativos mediante la estimación de sus correspondientes
valores p y q-valores. A pesar de la gran variedad de conjuntos de herramientas de
llamada de picos para analizar datos de ChIP-seq, la comparación del rendimiento de
diferentes enfoques muestra que los diferentes programas producen picos muy diferentes
en términos de tamaño de pico, número y posición en relación con los genes [83, 84]
cuando se presenta al mismo conjunto de datos de entrada. Por lo tanto, como las
diferentes herramientas generalmente generan perfiles epigenómicos significativamente
diferentes, la llamada de picos de datos de ChIP-seq sigue siendo una tarea difícil, y la
selección de los métodos de mejor rendimiento generalmente depende de la especie, las
condiciones de la muestra y las proteínas objetivo [43].
El análisis bioinformático de los perfiles de modificación postraduccional de histonas

obtenidos con la EM depende significativamente del enfoque específico de la EM
utilizado, por ejemplo, enfoques de arriba hacia abajo, de abajo hacia arriba o de medio
hacia abajo [47, 49]. El preprocesamiento de datos de MS para eliminar asignaciones de
iones de fragmentos falsos se puede realizar con diferentes programas, como Thrash
[85], MS-Deconv [86] o YADA [87]. Estos enfoques también se pueden utilizar para
deconvolucionar señales de iones con cargas múltiples en valores de masa de iones
monocargados de perfiles de MS ascendentes, pero no pueden producir buenos
resultados para otros enfoques que generan péptidos más largos [88]. A diferencia de las
técnicas de inmunoprecipitación, en las que se utilizan anticuerpos específicos de PTM
para perfilar una modificación de histona por experimento, el análisis de lisados
celulares con EM tiene la dificultad añadida de tener que lidiar con el perfil de todo el
genoma de todas las modificaciones de histonas. Debido a la enorme complejidad
combinatoria de este problema, los enfoques actuales se concentran en la histona PTM
más común [47], que puede pasar por alto modificaciones desconocidas, pero
funcionalmente relevantes. Las estrategias de proteómica top-down y middle-down
requieren algoritmos de búsqueda especializados y herramientas de anotación, debido a
la gran complejidad de los espectros de MS generados para polipéptidos intactos o
grandes [89]. Métodos como ProSight PTM [90], MX-Align + [91], ROCCIT [92] y MLIP
[93] son herramientas especialmente adecuadas para realizar búsquedas de secuencias
de bases de datos a partir de listas de masa neutra de iones precursores y fragmentos
obtenidos con enfoques descendentes. Diferentes implementaciones del THRASH [85] se
ha adaptado el algoritmo para la elaboración de perfiles de modificación de histonas de
arriba hacia abajo [94, 95], así como la herramienta MS-Deconv [86], desarrollado
específicamente para analizar espectros de MS de proteínas completas. Estos métodos
ofrecen una serie de funcionalidades diferentes para orientar la búsqueda de
modificaciones específicas que permitan una reducción significativa del espacio de
búsqueda, lo que puede aumentar la importancia de los picos asignados. Otras
herramientas permiten abordar el complejo problema de identificar diferentes
fragmentos de histonas PTM con masas de iones bastante similares [93, 96]. El software
VEMS está incluido en esta categoría [97], que puede discriminar modificaciones de
histonas de acetil y trimetil lisina. En resumen, la espectrometría de masas constituye un
enfoque muy poderoso para el perfil de todo el genoma de las modificaciones de
histonas, pero aún existe la necesidad de desarrollar enfoques bioinformáticos más
precisos para permitir un estudio más completo y exhaustivo de los espectros de
modificación de histonas de la EM.
25.3 Enfoques bioinformáticos para analizar el

perfil de metilación en todo el genoma
La metilación del ADN, que es el único fenómeno epigenético que implica la modificación
directa de la estructura subyacente del genoma, puede perfilarse experimentalmente con
secuenciación de bisulfito [98, 99], microarrays de bisulfito [100, 101] y métodos de
enriquecimiento, como MeDIP-seq y MethylCap-seq [102, 103, 104]. Se han desarrollado
diferentes enfoques computacionales para procesar datos de perfiles de todo el genoma
obtenidos con cada una de las técnicas mencionadas anteriormente. En el caso de los
datos de secuenciación de bisulfito, las citosinas metiladas están protegidas de la
modificación química, es decir, la sulfonación, inducida por el tratamiento con bisulfito,
mientras que las citosinas no metiladas se sulfonan y aparecen como timinas después de
la secuenciación. A continuación, las lecturas obtenidas en la etapa de secuenciación se
mapean de nuevo al genoma de referencia y se miden las proporciones de Cs y Ts, que
representan los niveles de metilación de las regiones genómicas. En principio, los
alineadores como los que se utilizan actualmente para mapear las lecturas de ChIP-seq
(consulte la sección anterior de este capítulo) se pueden utilizar para procesar las
lecturas de secuenciación de bisulfito, pero en este caso es necesario tener en cuenta la
subrepresentación de Cs no metilados. Además, se han desarrollado diferentes enfoques
específicamente adecuados para analizar estos datos, que incluyen RRBSMAP [105],
RMAP [106], GSNAP [107] y Segemehl [108], entre otros, que se han acuñado como
alineadores comodín. Estas herramientas ofrecen múltiples funcionalidades para
comodines C en las lecturas de secuenciación durante la alineación y también para
ajustar las matrices utilizadas para puntuar la alineación de etiquetas para acomodar los
desajustes de bases. Además, los alineadores comodín permiten la alineación rápida y
eficaz a grandes regiones genómicas, aunque tienden a sobrestimar las regiones
altamente metiladas. Un segundo grupo de herramientas (MethylCoder [109], BRAT
[110] y Bismark [111]) siguen una estrategia más sencilla, aprovechando las herramientas
de alineación de lectura corta bien establecidas, y utilizan un alfabeto de tres letras, es
decir, considerando T, G y A, en la alineación. Los enfoques de alineación de tres letras
no son muy eficientes para escanear grandes regiones genómicas, ya que una proporción
significativa de regiones se filtra fuera de la alineación debido a la falta de
complementariedad de secuencia, causada por una mayor ambigüedad de alineación.
Una vez que las lecturas de la secuencia de bisulfito se alinean con el genoma de
referencia, los niveles de metilación de regiones genómicas específicas pueden estimarse
utilizando algoritmos de llamada variantes, que permiten la cuantificación de la
frecuencia de Cs y Ts. Por ejemplo, Bis-SNP [112] se basa en un enfoque de inferencia
bayesiano para evaluar las llamadas base específicas de la cadena y las puntuaciones de
calidad de la llamada base, y la eficiencia de conversión de bisulfito específica del
experimento para obtener estimaciones de metilación del ADN bastante precisas. Se han
desarrollado variantes de llamadas más rápidas, incluido MethylExtract [113] que
implementa una versión modificada del algoritmo VarScan [114] y BS-SNPer [115]
basado en un "algoritmo de matriz dinámica" y modelado bayesiano, que son capaces de
procesar grandes cantidades de secuencias genómicas.
Los microarrays de bisulfito más ampliamente utilizados son Illumina ® Infinium

metilación de ensayo [100], que permite la medición cuantitativa de resolución de un
solo sitio CpG de los perfiles de metilación de todo el genoma. En este ensayo, la
metilación de citosina en islas CpG se detecta mediante genotipado multiplexado de ADN
genómico convertido con bisulfito, tras el tratamiento con bisulfito (esta técnica también
se basa en la modificación de ADN selectiva por bisulfito de regiones no metiladas, como
se describió anteriormente). El ensayo utiliza dos sondas específicas del sitio, una para
los loci metilados y otra para los loci no metilados. El kit Infinium MethylationEPIC
BeadChip permite el perfil cuantitativo de todo el genoma de casi 900.000 sitios de
metilación en la resolución de un solo nucleótido, que abarca una cobertura seleccionada
por expertos de hasta el 99% de los genes RefSeq, el 95% de las islas CpG y las regiones
potenciadoras de ENCODE. Además del gran potencial de esta tecnología, ha sido el foco
de una intensa investigación para el desarrollo de herramientas bioinformáticas
patentadas y de código abierto para procesar matrices de metilación Illumina. El
software GenomeStudio desarrollado por el proveedor de chips permite el análisis de
metilación diferencial para estudios a pequeña escala, y también incluye herramientas
avanzadas para la visualización de grandes cantidades de datos, el trazado y el análisis
estadístico. El kit de herramientas R / Bioconductor BeadArray [116] también está
disponible para realizar análisis independientes a gran escala que requieren cálculos más
intensos o infraestructuras de computación paralelas. Infinium ® arrays incluyen
múltiples sondas para realizar el control dependiente de la muestra y la muestra
independiente de calidad de los datos, que es la entrada de paquetes como IMA [117] y
LumiWCluster [118]. Estas herramientas utilizan diferentes enfoques para eliminar las
sondas ruidosas de los datos del chip, que se filtran directamente en función del corte del
valor p de detección medio en el caso de IMA, mientras que LumiWCluster se basa en un
modelo de probabilidad ponderada más sofisticado basado en datos de metilación
agrupados. La corrección de fondo también debe realizarse para eliminar señales
inespecíficas y diferencias entre réplicas. Este paso se puede realizar con el paquete
integrado GenomeStudio Infinium, pero también con muchos otros kits de herramientas,
como lumi [119], limma [120] y BeadArray [116]. Después del control de calidad inicial,
los datos de los microarrays deben normalizarse para eliminar el ruido aleatorio, los
artefactos técnicos y la variación de medición inherente a los microarrays. La
normalización debe realizarse entre diferentes medidas de matriz replicada, es decir,
entre matriz, e internamente para cada matriz, es decir, dentro de la matriz. Esto se
puede lograr con HumMethQCReport [121] y lumi [119], que utilizan spline y suavizado
de dispersión ponderada para normalizar los datos de metilación, pero también hay
muchos otros enfoques alternativos basados en diferentes enfoques estadísticos [122].
También se debe poner especial interés en escalar la señal obtenida para las dos sondas
diferentes utilizadas en esta técnica, es decir, sondas para loci metilados y no metilados ,
que producen distribuciones de señal bastante diferentes, debido al sesgo hacia las islas
CpG en el genoma [100]. El reajuste de picos se suele realizar con métodos como SWAN
[123] que implementa un procedimiento de normalización sub-cuantil dentro del arreglo
(SQN), similar al razonamiento seguido en otro estudio que implementa una tubería para
procesar Illumina ® Infinium Methylation BeadChip [124]. Otros enfoques utilizan
variaciones de este procedimiento, como el método de normalización de cuantiles de
mezcla para cambiar la escala de las distribuciones de las sondas de metilación y
desmetilación en distribuciones que se pueden comparar estadísticamente [125, 126]. Los
efectos por lotes, que también son comunes en las matrices de metilación de ADN, se
pueden corregir con conjuntos de herramientas como CpGassoc [127], MethLAB [128] e
ISVA [129] Paquetes de R / Bioconductor.
Técnicas de enriquecimiento, como MeDIP-seq y MethylCap-seq [102, 103, 104], se

basan en el uso de proteínas que se unen específicamente a regiones de ADN metilado,
por ejemplo, anticuerpos específicos de 5-metilcitosina [104, 130] (inmunoprecipitación
de ADN metilado (MeDIP)) o proteínas de dominio de unión a metilo [131, 132]
(MethylCap) - para enriquecer fragmentos hipermetilados que están sujetos a
secuenciación de microarrays o HTP. El procesamiento bioinformático de los datos de
metilación generados con estos enfoques se puede realizar con los mismos métodos
descritos anteriormente para procesar las plataformas de secuenciación o microarrays.
Además, existen algunos métodos diseñados exclusivamente para datos de
enriquecimiento, como MEDIPS [133], una suite de R / Bioconductor que permite
procesar múltiples réplicas y realizar una gran variedad de análisis estadísticos. Otro
conjunto de herramientas, acuñado como Batman [102], que significa "herramienta
bayesiana para el análisis de metilación" se basa en el conocimiento de que casi toda la
metilación del ADN en mamíferos ocurre en dinucleótidos CpG y utiliza un enfoque de
inferencia bayesiano estándar para estimar la distribución posterior de los parámetros
del estado de metilación a partir de los datos para generar metilación cuantitativa.
Perfiles Un estudio muy interesante basado en una comparación exhaustiva de más de 20
herramientas de software diferentes ha dado como resultado el desarrollo de RnBeads
[134], una suite integradora que admite todos los ensayos de metilación de ADN a escala
del genoma y en todo el genoma, implementada para facilitar el funcionamiento
autónomo de tuberías complejas en infraestructuras informáticas de alto rendimiento.
Con este conjunto de herramientas, es posible realizar todos los pasos del análisis de
datos de metilación del ADN, que van desde la visualización de datos, el control de
calidad, el manejo de efectos por lotes, la corrección de la heterogeneidad del tejido y el
análisis diferencial de metilación del ADN.
25.4 Análisis computacional de datos de

accesibilidad a la cromatina
La accesibilidad a la cromatina de las regiones genómicas se puede perfilar con

metodologías como DNase-seq [135], FAIRE-seq [136] y ATAC-seq [137], que se basan en
diferentes principios experimentales y producen resultados de datos bastante diferentes.
DNase-seq y ATAC-seq se basan en el uso de endonucleasas, es decir, DNasa I y
transposasa Tn5 modificada, respectivamente, para fragmentar el ADN, mientras que
FAIRE-seq es un método de fragmentación física, en el que el ADN se trata con
formaldehído para cruzar enlace de cromatina. Las diferencias entre los procedimientos
de fragmentación de ADN utilizados en cada técnica, es decir, la DNasa I y la transposasa
de Tn5 modificada tienen una tendencia a escindir algunas secuencias de ADN de
manera más eficiente que otras, y la sonicación podría producir cromatina sobrante o
insuficiente, dependiendo de los parámetros de sonicación utilizados. cada técnica
genera perfiles de accesibilidad bastante diferentes [138]. De acuerdo, estas diferencias
deben tenerse en cuenta al realizar el procesamiento bioinformático posterior de los
datos de secuenciación. Los picos de accesibilidad de la cromatina son generalmente
diferentes de las señales de los picos generados con los experimentos de ChIP-seq de
modificación de histonas, que en general son picos de lectura de secuencia amplia. Por lo
tanto, los llamadores de picos diseñados para ChIP-seq necesitan algunos ajustes para
procesar los datos de accesibilidad de la cromatina [138, 139]. Además, los datos de
ChIP-seq suelen mostrar una relación señal-ruido más alta en comparación con DNase-
seq, lo que hace que los picos de ChIP-seq sean más fáciles de detectar [140]. Se han
desarrollado diferentes picos de llamadas para procesar datos de accesibilidad, incluido
F-Seq [74] kit de herramientas, que se puede utilizar para datos ChIP-seq y FAIRE-seq
[141] y ZINBA [142], que se basa en un enfoque de regresión mixto para identificar
probabilísticamente picos reales y de artefactos y también puede manejar datos de ChIP-
seq y FAIRE-seq. Además, el programa Hotspot [143] se ha desarrollado como parte del
proyecto ENCODE específicamente para analizar datos de DNase-seq, y sigue una lógica
similar a los llamadores de picos de ventana deslizante de ChIP-seq descritos
anteriormente, utilizando un modelo probabilístico para clasificar picos mediante la
evaluación de las diferencias entre la muestra y una distribución de fondo. MACS [73],
que se usa comúnmente para datos ChIP-seq, y ChIPOTle [56], adecuados para procesar
datos de chip en chip como se describe anteriormente, también se han utilizado para
DNase-seq [144] y FAIRE-seq [136], respectivamente. En general, la mayoría de estas
herramientas también se han aplicado para el análisis de datos de ATAC-seq, pero
existen algunas otras herramientas implementadas específicamente para esta técnica
novedosa, como I-ATAC ( https://www.jax.org/research-and -facultad / herramientas /
i-atac (https://www.jax.org/research-and-faculty/tools/i-atac) ). Esta herramienta
integra varios métodos para el control de calidad, el preprocesamiento y la ejecución de
canalizaciones de análisis de datos secuenciales, múltiples paralelos y personalizados en
una aplicación de escritorio multiplataforma y de código abierto. Curiosamente, la
selección del llamador de picos de uso podría desempeñar un papel clave en la salida de
asignación de picos, ya que una comparación de las herramientas más comunes para
procesar datos de accesibilidad ha demostrado que hay poca superposición entre los
picos llamados obtenidos para el mismo conjunto de datos de accesibilidad de cromatina
[140].
25.5 Bases de datos epigenómicas e iniciativas

de mapeo de epigenomas
Los grandes desarrollos de las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento han

permitido la generación constante de grandes cantidades de datos epigenómicos en
diferentes tipos / líneas celulares y múltiples organismos. Esto ha sido impulsado por
muchos proyectos de mapeo de epigenomas a gran escala, como el proyecto ENCODE
[145], la hoja de ruta de NIH Epigenomics [146], el International Human Epigenome
Consortium ( http://ihec-epigenomes.org/ (http://ihec-epigenomes.org/) ) y el proyecto
europeo HEROIC ( http://cordis.europa.eu/project/rcn/78439_en.html
(http://cordis.europa.eu/project/rcn/78439_en.html) ), entre otros. Otros recursos,
como la base de datos MethBase ( http://smithlabresearch.org/software/methbase/
(http://smithlabresearch.org/software/methbase/) ) [147], que abarca cientos de
metilomas de diferentes organismos, permite comparar los perfiles de metilación de
regiones genómicas en diferentes genomas animales y vegetales. Existen otros proyectos
epigenómicos y bases de datos más especializados que abarcan información del cerebro.
Estos recursos neuroepigenómicos incluyen la base de datos MethylomeDB (
http://www.neuroepigenomics.org/methylomedb
(http://www.neuroepigenomics.org/methylomedb) ) [148] que incluye perfiles de
metilación de ADN de todo el genoma del cerebro humano y de ratón y está integrado
con un navegador de genoma que permite navegar por el genoma y analiza la metilación
de loci específicos , busca perfiles de metilación específicos y compara patrones de
metilación entre muestras individuales. La nube cerebral ( http://braincloud.jhmi.edu/
(http://braincloud.jhmi.edu/) ) [149] recopila datos de metilación de cortezas
prefrontales dorsolaterales post mortem humanas de sujetos normales a lo largo de la
vida, integrando también datos de polimorfismo de un solo nucleótido. La gran cantidad
de datos generados en estos proyectos ha impulsado el desarrollo de una gran variedad
de herramientas computacionales para el análisis de datos epigenéticos, algunas de las
cuales han sido descritas en detalle en secciones anteriores de este capítulo. Además, la
gran cantidad de datos en estas bases de datos ha permitido realizar estudios
innovadores, como un informe reciente [38] que abarca un estudio exhaustivo e
integrador de diferentes fenómenos epigenéticos, por ejemplo, accesibilidad de la
cromatina, metilación del ADN, marcas de cromatina, expresión de genes, en diferentes
epigenomas de referencia. En este estudio, los autores perfilan células de diferentes
tejidos y órganos en más de 100 epigenomas adultos y fetales y pudieron identificar las
diferencias epigenéticas que surgen durante la especificación del linaje y la diferenciación
celular, que son los módulos de regiones reguladoras con actividad coordinada entre los
tipos de células. y el papel de las regiones reguladoras en las enfermedades humanas
asociadas con rasgos y trastornos comunes [38]. Este estudio muestra que las regiones
genómicas varían mucho en su asociación con marcas activas, con aproximadamente el
5% de cada epigenoma marcado por firmas potenciadoras o promotoras, mostrando una
mayor asociación con genes expresados y una mayor conservación evolutiva, mientras
que dos tercios de cada epigenoma de referencia están inactivos. y enriquecido en
regiones reprimidas establemente pobres en genes [38]. Además, los autores encuentran
que las variantes genéticas asociadas con rasgos complejos están altamente enriquecidas
en anotaciones epigenómicas de tejidos relevantes para el rasgo, y los enriquecimientos
de asociación de todo el genoma son significativamente más fuertes para las marcas
asociadas a potenciadores, en consonancia con su alta naturaleza específica de tejido
[38]. Sin embargo, las marcas asociadas con el promotor y con la transcripción también
se enriquecieron, implicando varios niveles de regulación de genes como variantes
genéticas subyacentes asociadas con rasgos complejos [38].
25.6 Análisis diferencial epigenético e

integración de datos epigenómicos y de
expresión génica
A pesar de la gran cantidad de datos epigenómicos, todavía carecemos de una

comprensión sistemática de cómo el paisaje epigenómico regula la expresión génica y
cuáles son las firmas epigenéticas que controlan los circuitos reguladores más
importantes en el nivel transcripcional. El análisis diferencial de los perfiles de todo el
genoma de ChIP-seq obtenidos para diferentes fenotipos celulares es un problema
bastante desafiante, debido a la heterogeneidad significativa en la llamada de picos entre
diferentes mediciones y la falta de superposición entre las asignaciones de picos
obtenidas con diferentes llamadores de picos140]. El programa diffReps [150] ha sido
diseñado para detectar sitios diferenciales a partir de datos de ChIP-seq, con o sin
réplicas biológicas, e implementa un enfoque de ventana deslizante para estimar la
significancia estadística de picos diferenciales basado en un modelo de distribución
binomial entre muestras. Los perfiles de modificación diferencial de histonas generados
con diffReps se pueden utilizar para intentar superponer el perfil diferencial epigenético
con datos de expresión génica. La herramienta GeneOverlap R / Bioconductor
implementa diferentes modelos estadísticos para estimar la importancia de la
superposición de la modificación de histonas y los perfiles de expresión génica. Sin
embargo, la gran complejidad del código de las histonas y la diafonía establecida entre
diferentes marcas de histonas para regular cooperativamente la expresión génica, hace
que sea difícil capturar los mecanismos epigenéticos reguladores simplemente
superponiendo datos de modificación de histonas y expresión génica. Se han propuesto
modelos computacionales más complejos para predecir la expresión génica a partir de
perfiles complejos de modificación de histonas [151, 152]. Para reproducir la relación
cuantitativa entre los niveles de expresión génica y las modificaciones de histonas, estos
enfoques combinan información de muchas pistas de datos diferentes de modificaciones
de cromatina represivas y activadoras, que se procesan con enfoques de aprendizaje
automático y pudieron explicar una proporción bastante alta del gen. perfiles de
expresión en diferentes organismos [151, 152]. En conjuntos de datos de expresión más
complejos, como tejidos cerebrales, enfoques similares para combinar datos de
modificación de histonas [153] no han podido obtener una buena correlación con los
perfiles de expresión génica observados, lo que podría estar relacionado con la gran
complejidad de la regulación génica en estos tejidos heterogéneos, y el papel regulador de
otras marcas de histonas no incluidas en el estudio.
La predicción de estados epigenéticos también ha sido objeto de intensa investigación. Se

han ideado varios enfoques computacionales para predecir regiones promotoras
(revisado extensamente en [154]), predicción de islas CpG [155, 156], Metilación del ADN
[157, 158], y posicionamiento de nucleosomas [159, 160]. Sin embargo, con el
advenimiento de la secuenciación de próxima generación (NGS), que se utiliza en
combinación con técnicas para perfilar la accesibilidad de la cromatina, las
modificaciones de histonas y la metilación del ADN que han permitido la generación de
grandes cantidades de datos epigenéticos de todo el genoma, la predicción de los estados
epigenéticos han perdido relevancia. Sin embargo, se ha desarrollado un grupo diferente
de enfoques para aprovechar los datos de anotación del genoma a nivel epigenético para
predecir los estados de la cromatina, por ejemplo, potenciadores fuertes o equilibrados,
promotores activos y heterocromatina, entre otros, a partir de datos de modificación de
histonas [161, 162]. ChromHMM [161] se basa en un modelo de Markov oculto
multivariado que representa la combinación observada de marcas de cromatina como el
producto de variables aleatorias de Bernoulli independientes para segmentar el genoma
en regiones con diferentes estados de cromatina. Segway [162] también puede ingresar
datos de modificación de histonas, pero también datos de metilación del ADN y
accesibilidad de cromatina, e implementa un modelo de Red Bayesiana Dinámica para la
segmentación jerárquica del genoma. Curiosamente, ChromHMM y Segway se pueden
utilizar para procesar conjuntos de datos bastante complejos de datos experimentales y
realizar asignaciones de estado de cromatina, que han proporcionado información clave
en estudios epigenómicos transversales en diferentes tipos de células, tejidos o
poblaciones humanas [38, 163, 164].
25.7 Enfoques de biología de sistemas y

reconstrucción de redes reguladoras multinivel
La disponibilidad de anotaciones muy detalladas de genomas humanos y de ratón [38,
145, 146] ha allanado el camino para realizar estudios para la integración de datos
biológicos multinivel, que abarcan la epigenética, la variación de la secuencia de ADN, la
expresión génica y los datos clínicos. Los eventos reguladores que desencadenan
transiciones fenotípicas, como la diferenciación celular, y las disfunciones asociadas al
inicio y progresión de la enfermedad suelen estar mediadas por múltiples genes, que
establecen complejas redes de interacción. Por lo tanto, para comprender los
mecanismos reguladores a nivel epigenético y transcripcional involucrados en la
regulación de estos fenotipos celulares, es necesario derivar modelos computacionales a
nivel de sistemas más completos. Para conjuntos de datos moleculares a gran escala,165].
Los modelos de redes booleanas reguladoras de genes han sido muy útiles para realizar
modelos a nivel de sistemas de datos biológicos complejos de alto rendimiento que
permiten la construcción de redes de interacción complejas para estudiar los
mecanismos de las enfermedades [166]. Los modelos de redes de enfermedades han sido
esenciales para predecir genes relacionados con enfermedades basados en el análisis de
diferentes características topológicas, como la conectividad de los nodos [167, 168],
tendencia a la interacción gen-gen en tejidos específicos [169], o vecinos de la red de
genes relacionados con enfermedades [170, 171]. Un grupo diferente de enfoques intenta
modelar los fenotipos celulares como atractores en el panorama de la expresión génica, y
las transiciones fenotípicas se modelan identificando los nodos que desestabilizan estos
atractores [172, 173, 174], y las perturbaciones de enfermedades, como compuestos
químicos o mutaciones, pueden provocar un cambio de un estado saludable a uno
atractor de enfermedades [175, 176, 177]. Enfoques de inferencia de red basados en
coexpresión [178, 179] también se han utilizado para construir modelos de redes
reguladoras a partir de datos HTS. Modelos ponderados de coexpresión de genes
(WGCNA) [180] - es decir, existe un paquete de R / Bioconductor muy eficiente y
ampliamente utilizado para construir modelos de red WGCNA [181] - que permiten
incorporar información importante de las relaciones e interacciones subyacentes entre
genes, se han utilizado ampliamente para identificar genes causantes de enfermedades
en patologías humanas multigénicas, como el autismo [182, 183, 184] y la enfermedad de
Alzheimer [185, 186]. Estos formalismos de WGCNA permiten la generación de
representaciones de redes bastante complejas, por ejemplo, redes de genes propios [187,
188], en el que los nodos son módulos de red compuestos. Los modelos WGCNA han
permitido la identificación de un módulo de co-metilación relacionado con la edad
presente en múltiples tejidos humanos, incluida la sangre y el cerebro, a partir del
análisis de hasta 2442 matrices de metilación de ADN de Illumina [189]. De manera
similar, estos enfoques se han utilizado para identificar patrones de metilación comunes
correlacionados con la edad en gemelos idénticos [190], la identificación del control
epigenético aguas arriba y la fisiología celular aguas abajo asociadas con la dependencia
del alcohol y los cambios neuroadaptativos en el cerebro alcohólico [191] y la predicción
de los módulos de co-metilación asociados con la patogénesis de la enfermedad de
Huntington [192]. Los desarrollos de los enfoques de modelado de redes integradores y
multiescala antes mencionados para tratar de integrar datos biológicos complejos y
multidimensionales para inferir relaciones reguladoras que vinculan diferentes niveles
regulatorios, por ejemplo, variaciones de secuencia de ADN, epigenéticas,
transcripcionales y metabólicas, serán clave para obtener una visión más profunda.
comprensión del inicio y la progresión de la enfermedad u otros procesos biológicos
importantes, como el desarrollo.
25.8 El advenimiento de la era unicelular en
neuroepigenética: desafíos para el análisis de
datos epigenómicos unicelulares
Los grandes avances tecnológicos en las metodologías para generar datos epigenómicos
de alta calidad en todo el genoma han provocado una revolución en el estudio de los
mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica, la diferenciación de células
madre, el inicio y la progresión de enfermedades y otros fenómenos biológicos clave.
Estos desarrollos también han contribuido al surgimiento del campo de la
“neuroepigenética”, cuyo objetivo es estudiar los mecanismos reguladores epigenéticos
en células del sistema nervioso central. Se ha demostrado que en las neuronas, que viven
durante la mayor parte de la vida de un animal, los mecanismos epigenéticos juegan un
papel clave en la regulación de la compleja expresión metabólica y génica que estas
células deben atravesar tras la entrada sináptica o las interacciones con otros sistemas
nerviosos. células [193, 194]. Uno de los principales problemas para el estudio de las
células del sistema nervioso de los mamíferos es tratar de desentrañar la gran
heterogeneidad celular de los tejidos del salvado [195, 196, 197]. En este sentido, la
mayoría de los estudios neuroepigenómicos realizados hasta ahora se han realizado con
las técnicas tradicionales para perfilar la accesibilidad de la cromatina, las
modificaciones de histonas y la metilación del ADN descritas en este y otros capítulos de
este libro. Estos enfoques requieren como entrada muestras que contienen cientos de
miles o millones de células, que abarcan poblaciones de células muy heterogéneas. En los
últimos años se han desarrollado diferentes técnicas experimentales para el estudio de
poblaciones celulares heterogéneas. Las técnicas de elaboración de perfiles
transcripcionales unicelulares de expresión génica se desarrollaron por primera vez hace
20 años [198] se han convertido en una técnica muy popular utilizada
convencionalmente en la mayoría de los laboratorios, gracias a los grandes avances
tecnológicos en la captura de células y los enfoques de secuenciación de próxima
generación. La aplicación de técnicas de transcriptómica de genes unicelulares ha sido
fundamental en el estudio de la expresión génica y la diversidad funcional en neuronas
somatosensoriales de los ganglios de la raíz dorsal [199, 200], en diferentes regiones
corticales [197, 201, 202], y retina en desarrollo [203].
Recientemente se han desarrollado diferentes enfoques epigenómicos unicelulares para

el mapeo de alto rendimiento de todo el genoma de la metilación del ADN, las
modificaciones de histonas y la accesibilidad a la cromatina. La técnica de secuenciación
de bisulfito de representación reducida de una sola célula (scRRBS) [204] es muy
sensible y puede detectar el estado de metilación de hasta 1,5 millones de sitios CpG
dentro del genoma de una célula individual. Esta técnica es muy eficaz para perfilar
regiones promotoras, aunque tiene poca cobertura en regiones potenciadoras. Los
enfoques de secuenciación de una sola célula de bisulfito permiten el perfil de todo el
genoma de células individuales o poblaciones de células muy pequeñas, aunque con una
cobertura de secuenciación bastante baja [205, 206]. El perfil de una sola célula de
modificación de histonas se puede medir con diferentes enfoques de códigos de barras,
aprovechando las técnicas para indexar regiones que llevan la modificación
postraduccional en células individuales con etiquetas de secuencia específicas, y luego
realizar la medición de ChIP-seq después de agrupar células de diferentes pozos, es decir,
la población heterogénea, lo que reduce el problema asociado al requisito de muestra de
entrada de ChIP-seq [207, 208]. Se ha desarrollado una técnica diferente (el protocolo
nano-ChIP-seq) [209], que combina un ensayo de ChIP a pequeña escala de alta
sensibilidad diseñado para bibliotecas de HTS a partir de cantidades escasas de ADN de
ChIP. Recientemente, se ha concebido el método de amplificación de ADN de un solo
tubo (LinDA), que permite mediciones de ChIP-seq de cantidades de ADN de picogramos
obtenidas de unos pocos miles de células [210]. El perfil de una sola célula de
accesibilidad a la cromatina se puede realizar con una modificación del enfoque ATAC-
seq, basado en la indexación combinatoria para las poblaciones de códigos de barras de
núcleos en diferentes pozos, y luego realizar la accesibilidad a la cromatina después de la
combinación [211]. Existe otra metodología disponible para la elaboración de perfiles de
accesibilidad de cromatina unicelular, basada en una plataforma de microfluidos
programable para capturar y analizar células en cámaras de microfluidos específicas
[212]. Estas metodologías aún están en desarrollo para mejorar el aislamiento unicelular
[203, 213] y técnicas de secuenciación de una sola molécula [214, 215], para intentar
aumentar la fiabilidad de las medidas y la cobertura de secuenciación. La aplicación de
estos enfoques para estudiar muestras del sistema nervioso central será esencial para
obtener una imagen más clara de los mecanismos reguladores epigenéticos en neuronas
de diferentes regiones del cerebro y cómo la heterogeneidad a nivel epigenético define
diferentes circuitos a nivel de regulación transcripcional en el sistema nervioso central.
células. Sin embargo, el análisis computacional de datos epigenómicos unicelulares
plantea muchos desafíos computacionales que serán el foco de una intensa investigación
en los próximos años para igualar los grandes desarrollos de las técnicas experimentales.
Actualmente, las herramientas y enfoques computacionales utilizados para procesar
datos epigenómicos unicelulares son esencialmente los desarrollados para mediciones
masivas. que se han discutido a fondo en este capítulo. No obstante, es fundamental
desarrollar métodos computacionales que se adapten específicamente para procesar
datos unicelulares para abordar los problemas asociados con la normalización y la
identificación del tipo de célula y para analizar los niveles de variabilidad entre las células
[216]. Se espera que dichos métodos se desarrollen en los próximos años, lo que
conducirá a nuevos descubrimientos en áreas que van desde la fisiología de los tejidos
hasta la biología de sistemas [216].
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