TALLER 2

Daniel Alberto Gómez Vergara

Código: 01210172024
Karen Liseth Conejo Casamachin
Código: 01210172025
Jesús Antonio Pinto Carreño
Código: 01210172010

Presentado a:
Henry Bautista Amorocho

Universidad de Santander
Bucaramanga, Santander
16 de febrero de 2023
 GENÉTICA EN MEDICINA DE THOMPSON & THOMPSON.

CAPITULO III

EL GENOMA HUMANO: ESTRUCTURAS Y FUNCION DE LOS GENES

Es muy importante saber que en las últimas tres décadas se pueden considerar
como un progreso hacia el conocimiento de la estructura y la función de los genes
y cromosomas, debido a que estos avances se apoyan en las aplicaciones de la
genética molecular y genómica, como en muchas situaciones clínicas, que han
aportado las herramientas necesarias para un nuevo enfoque de la genética médica.

A continuación, este capítulo se va a encargar de exponer una panorámica general

de la organización del género humano y de los aspectos de la genética molecular
necesaria para comprender el enfoque genético y genómico de la medicina. por otro
lado también se dice que el conocimiento más detallado de los genes y de su
organización en el genoma ha tenido un enorme impacto en la medicina y en nuestra
comprensión de la fisiología humana, tal como señaló el Premio Nobel Paul Berg
con visión profética en los albores de esta manera era, el cual dice que si así como
nuestros actuales conocimientos y prácticas de la medicina se basan en un
sofisticado conocimiento de la anatomía, la fisiología y las bioquímicas humanas,
de esta la misma forma, en el futuro, el manejo de la enfermedad exigirá un detallado
conocimiento de la anatomía, la fisiología y las bioquímicas moleculares del genoma
humano, también se dice que necesitaremos un conocimiento más detallado de la
manera en que se están organizado los genes, de cómo funcionan y de cómo se
regulan, asimismo necesitaremos que nuestros médicos estén tan familiarizados
con la anatomía y fisiología molecular de los cromosomas y los genes tal como
están los cirujanos cardiacos ahora actualmente con la estructura y el
funcionamiento del corazón.

INFORMACION CONTENIDA DEL GENOMA HUMANO

¿Cómo es posible que el código digital de 3000 millones de letras en qué consiste
el genoma humano no pueda dirigir los complejos procesos de la anatomía, la
fisiología y la bioquímica humana a los que se refería Berg? , la respuesta que le
podemos dar es interrogante es qué esto radica en una enorme amplificación e
integración de la información contenida en el género humano, debido a que tienen
lugar cuando pasamos de los genes del genoma a sus productos en la célula y a la
expresión observable de esta información genética con rasgos celulares,
morfológicos, clínicos o bioquímicos, lo que se denomina actualmente fenotipo del
individuo, lo cual esta expansión jerárquica de información desde el genoma al
fenotipo se puede incluir un amplio rango de productos estructurales y regulatorios
del RNA, así como productos proteicos que orquesta numerosas funciones de la
célula, los órganos y todo el organismo además de sus interacciones con el
ambiente.

También se dice que a pesar de poseer la práctica total de la secuencia completa

de la llenamos mano todavía se desconoce el número preciso de los genes existente
en el genoma.
Por otro lado, las estimaciones actuales indican que el genoma humano contiene
alrededor de 20,000 genes codificantes de proteínas, pero esta cifra sólo representa
una indicación de los niveles de complejidad que se observan durante la
descodificación de esta información digital.
El genoma humano contiene tantos genes codificantes de proteínas, como genes
del RNA no codificante donde muchos genes del genoma utilizan información
codificante alternativo para generar múltiples productos diferente, Tales como son
tan grandes como pequeños que interviene en la regulación genética. Además de
esto muchas proteínas participan en redes constitutivas por genes múltiples que
responden a las señales celulares de una coordinada y combinatoria, ampliando
adicionalmente el rango de las funciones celulares asociadas a los fenotipos del
organismo.

también el producto de los genes codificantes de proteínas se le llama o se le puede

denominar proteínas porque cuya estructura determina en última instancia las
funciones concretas que desempeña cuya proteína en la célula, lo que sí tendríamos
como alrededor de 20,000 proteínas diferente tendríamos una existencia de la
correspondencia unívoca, es decir, muchos genes pueden producir múltiples
productos distintos no solamente uno, lo que 20,000 genes humanos pueden
codificar muchos cientos de miles de proteínas diferentes que se denominan
proteoma. En otras palabras, las proteínas individuales no actúan por sí misma, sino
que establecen complicadas redes en las que participan muchas proteínas distintas
y RNA regulares que responden de una manera coordinada e integrada frente
numerosas señales genéticas del desarrollo y del ambiente.
Los genes se localizan en todo el genoma, pero tienden a agruparse en regiones
particulares y en cromosomas específicos, mientras son relativamente escasos en
ocasiones y en otros cromosomas, por ejemplo en el cromosoma 11 que tiene
alrededor de 135 millones de pares de base, por lo que es relativamente rico en
genes y posee alrededor de 1300 genes codificantes de proteínas en donde estos
genes no están distribuidas aleatoriamente en el cromosoma, sino que se localizan
de forma predominante en dos regiones cromosómicas tienes que la densidad de
genes llegue hacer uno por cada lokb, que por consiguiente algunos de estos genes
pertenecen la familia de genes relacionados, tal como se describirá con mayor
detalle en este capítulo.

otras regiones contienen pocos genes y hay induce de varias regiones denominadas
desierto de genes en las que es este 1 millón o más pares de bases sin que se
hayan detectado genes codificantes de proteínas conocidas, en donde hay que
hacer dos observaciones vez. En primer lugar, la identificación de un gen y la
notación del genoma sigue siendo un desafío constante por lo que es casi seguro
que hay algunos genes entre ellos y que son clínicamente relevantes que aún hoy
en día no se han identificado. En segundo lugar, muchos genes no son codificantes
de proteína por lo que son productos o molécula de RNA funcionales, es decir, RNA
no codificantes que desempeñan diversas funciones de la célula la cual se están
empezando a descubrir.

Los genes localizados en el auto zonas, cada gen posee dos copias, una en el
cromosoma heredado de la madre y otro en el del padre, que con respecto a los
genes autosómico se dice que ambas copias presentan expresión y generan un
producto por lo que hay un número creciente de genes en el genoma que constituye
una excepción a esta regla general y que se expresa en diferentes endoscopia,
incluidos algunos quinto grado máximo se expresan solo en una de las dos copias
de los cromosomas homólogo, uno de estos es por ejemplo el equilibrio alelico.

EL DOGMA CENTRAL: DNA > RNA >PROTEINA

¿Cómo especifica el genoma de la diversidad y la complejidad que es evidente? Tal
como lo hemos visto la información genética está contenida en el DNA de los
cromosomas en el núcleo celular, sin embargo, la síntesis de proteínas durante en
el cual se utiliza la información codificada en el DNA para la especificación de la
función es celular la cual tiene lugar en el ato plasma. Lo que hace que se refleje en
el organismo humano (eucariota), lo que significa que las células humanas tienen
un núcleo que contiene el DNA separado del citoplasma como la bacteria intestinal
Escherichia (Ecoli), el cual el DNA no está contenido en el núcleo debido al
comportamiento de las células eucariotas la cual la transparencia de la información
del núcleo a cito plasma es un proceso muy complejo.
Por otro lado, el enlace molecular entre estos dos tipos de información (código del
DNA de los genes y el código de aminoácidos de las proteínas) es ácido ribonucleico
(RNA). Además de esto la estructura química del CNA similar al del DNA, sino que
el ello de cada nucleótido del RNA tiene un azúcar de Ribota en el lugar de desactiva
ribosa, además en un asilo reemplaza a la timina, una de las bases pirimidicas del
RNA, la otra diferencia es que en el RNA que existe en la mayoría de los organismos
son una molécula de una sola cadena al contraer DNA que es una doble hélice.
También se puede decir que las relaciones de información entre el DNA, el RNA y
las proteínas están entremezclada, lo cual el DNA genómico dirige la síntesis y la
secuencia de RNA y este dirige la síntesis de la secuencia de los polipéptidos. Así
mismo, existen proteínas implicadas a la síntesis y el metabolismo del DNA y del
RNA, lo que éste se conoce como Adomah central.

La información genética es almacenada en el DNA del genoma mediante un código

genético en el que la secuencia de las bases a yacentes determina el último extremo
de la secuencia de los aminoácidos polipéptido es codificados.
En primer lugar, se sintetiza RNA a partir de la hebra muerde plantilla mediante el
proceso de transcripción luego el RNA portador de la información codificada en la
forma del RNA mensajero se transporta entonces desde el núcleo al citoplasma en
la que la secuencia de RNA es descodificada o traducida, para así determinar la
secuencia de aminoácidos de las proteínas que está haciendo sintetizada. El
proceso de traducción tiene lugar en los ribosomas, unos orgánulos en el citoplasma
con puntos de unión para todas las moléculas que interactúan incluyendo el RNA
mensajero involucrados en la síntesis de proteínas. También los ribosomas están
constituidos de muchas proteínas estructurales diferentes en asociación con un tipo
de RNA especializado como lo es el RNA ribosómico, este proceso también implica
un tercer tipo de RNA como lo es el RNA de transferencia que proporciona el enlace
molecular entre el código contenido en secuencia de bases de RNA mensajero y la
secuencia de aminoácidos de la proteína codificada por ese mismo RNA mensajero.
Toda esta información implica el dogma central, lo que la genética molecular de la
expresión génica puede investigarte a partir de cualquiera de los tres niveles, DNA,
RNA o proteína. Lo cual comenzaremos y terminando la estructura de los genes
como base del estudio de código genético, la transcripción y la traducción.
ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DE LOS GENES

Un gen codificante de proteína puede ser representado como un cemento de una

molécula de DNA que contiene el código para la secuencia de los aminoácidos de
la cadena de poli péptidos, así como la secuencia reguladora es necesaria para su
expresión, que en su lugar en la inmensa mayoría de los genes las secuencias
codificantes continuas están siendo interrumpidas por una o más regiones no
codificante lo que esta secuencia se le llama intróns, se transcribe inicialmente al
RNA del núcleo pero en este caso no está presente en RNA mensajero en el
citoplasma porque se eliminan su información interétnica que no está representada
en el producto proteico final. Además de esto los cinturones alternan Consequences
codificantes o el sonido que al final codifican la secuencia de aminoácidos de las
proteínas, que esto es un es codificantes de los genes y están perdiendo fuerza o
están débil por las secuencias adicionales que se transcriben pero no se traducen
denominadas regiones 5’ y 3’ no traducidas, aunque algunos genes carecen de
intervenir, es decir, la mayoría tiene al menos uno y generalmente varios, también
hay muchos genes la longitud acumulada de los intrón y representa una proporción
mucho más mayor de la longitud total del gen que la constituida por los exones.
Además, algunos genes son especialmente largos, como el gen de de la distrofina
ligado al cromosoma X cuyas mutaciones dan lugar a la distrofia muscular de
Duchenne con más de dos megas pares de bases de las cuales menos del 1% 83
codificantes.
CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE UN GEN HUMANO TÍPICO

un gen se puede definir como una secuencia de DNA que especifica la elaboración
de un producto funcional, sea un polipéptido o una molécula de RNA funcional,
además de esto un gen no incluye solamente secuencias codificantes, sino
secuencia de nucleótidos a yacentes necesaria para la expresión de un gen, es
decir, para la producción de una molécula normal de RNA mensajero u otras
moléculas de RNA en cantidad suficiente, en el lugar adecuado y en el momento
preciso durante el desarrollo del ciclo celular.
el promotor es una región que se encuentra en el 5’ el cual incluye secuencias
responsables del inicio adecuada de la transcripción.

FAMILIAS DE GENES
Los pequeños genes al cual pertenecen a esta familia se localizan en el cromosoma
11 que además de esto genes son importante clínicamente ya que codifican las
cadenas de proteínas de las hemoglobinas.

Los patrones exón-intrón de los genes de la globina 100 conservado

extremadamente durante la evolución de cada una de las funcionales de la
globulina, lo cual tienen dos Intrones en una localización similar.
La segunda familia de los genes es correspondiente a los genes del receptor
olfatorios.
PSEUDOGENES

Es la secuencia del DNA la cual muestran similitud con genes conocidos estos
pseudogenes no procesados lo cual están producidas son intermedios de la
evolución y representan genes muertos. aparte de los pseudogemes procesados
esto se han formado no a través de mutaciones, sino mediante la retro
transposición.
GENES DE RNA NO CODIFICANTES

Existen 20,000 y 25,000 genes de RNA no codificantes, que por tanto este conjunto
supone alrededor de la mitad de todos los genes humanos identificado, por ejemplo:
Se estima que el cromosoma 11 además de sus 1300 de genes codificantes de
proteína tiene 1000 genes de RNA no codificantes.

RNA NO CODIFICANTES Y SUS ENFERMEDADES

• Síndrome de Finger, produce defectos esqueléticos.

• Hipoacusia progresiva
• Trastornos del sistema nervioso central y enfermedades cardiovasculares.
• síndrome de Brothers-Willy este es un trastorno de obesidad.
• síndrome de Hellp está asociada al embarazo.
FUNDAMENTOS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
iniciar la transcripción primero se debe tener en cuenta o cumplir los factores de
transcripción que interactúan con secuencias específicas y determinan el patrón
especial y temporal de un gen.

TRANSCRIPCIÓN
La transcripción de los genes que codifican proteínas mediante la RNA polimerasa
II (uno de los tipos de RNA polimerasas) se inicia hacia arriba de la primera
secuencia codificante, la cual en el lugar de inicio de la transcripción, en el punto
que se corresponde con el extremo 5’ del producto final de RNA, sucede la síntesis
del transcrito primario de RNA que se desarrolla en sentido 5’ a 3’, mientras que la
cadena del gen que está siendo transcrito y que sirve de plantilla para el RNA se
lee en sentido 3’ a 5’ con respecto a la dirección del eje de desoxirribosa
fosfodiéster, debido a que el RNA sintetizado se corresponde, tanto en polaridad
como en secuencia de bases sustituyendo un Uracilo por una Timina, a la cadena
5’ a 3’ del DNA, esta cadena no transcrita de DNA es denominada algunas veces
cadena de DNA codificante o con sentido.
TRADUCCIÓN Y CÓDIGO GENÉTICO

En el citoplasma, el mRNA (RNA mensajero) se traduce a la proteína mediante la

acción de una variedad de moléculas adaptadoras cortas de RNA (los de tRNA
(transferencia)), cada una de las cuales es específica de un aminoácido concreto y
sólo tiene una longitud comprendida entre 70 y 100 nucleótidos. Desempeñan la
función de transferir el aminoácido correcto a su posición a lo largo de la plantilla de
mRNA para ser añadido a la cadena polipeptídica en construcción, por ende, la
síntesis de proteínas se produce en los ribosomas y unos complejos
macromoleculares de rRNA (codificados por los genes de rRNA 18S y 28S) y varias
docenas de proteínas ribosómicas.
En otras palabras, la clave para la traducción es un código que relaciona
aminoácidos específicos con combinaciones de tres bases contiguas a lo largo del
mRNA, para cada serie de tres bases constituye un codón, que es específico para
cada aminoácido.
Según el código genético se dice que sólo existen 20 aminoácidos y 64 codones
posibles, la mayoría de los aminoácidos están especificados por más de un codón;
de aquí que se diga que el código es degenerado, por ejemplo, la base en tercera
posición del triplete a menudo puede ser cualquier purina (Adenina o Guanina) o
cualquier pirimidina (Timina o Citosina) o en algunos casos cualquiera de las cuatro
bases, sin que se altere el mensaje codificado.
AUMENTO DE LA DIVERSIDAD FUNCIONAL DE LAS PROTEÍNAS

Muchas proteínas son el objeto de un empaquetamiento y procesamiento

considerables cuando adoptan su estado funcional final, lo que en la cadena de
polipéptidos que constituye el producto primario de la traducción se pliega sobre sí
misma y forma enlaces intramoleculares para así crear una estructura tridimensional
determinada por su propia secuencia de aminoácidos, el cual se pueden combinar
dos o más cadenas de polipéptidos, productos del mismo o de diferentes genes,
para formar un único complejo multiproteico, por ejemplo, dos cadenas de α-globina
y dos de β-globina que se asocian de forma no covalente para formar la molécula
de hemoglobina tetramérica.

TRANSCRIPCIÓN DEL GENOMA MITOCONDRIAL

En los apartados previos se han descrito los aspectos fundamentales de la

expresión genética correspondiente a los genes existentes en el genoma nuclear.
El genoma mitocondrial presenta su propio sistema de transcripción y de síntesis de
proteínas.

LA EXPRESIÓN GÉNICA EN ACCIÓN

El gen de la β-globina, como otros genes cercanos en el grupo de la β-globina se

transcribe desde el centrómero hacia el telómero. Sin embargo, esta orientación es
diferente para genes diferentes y depende de cuál sea la cadena codificante. Las
secuencias de DNA que se requieren para una apropiada iniciación de la
transcripción del gen de la β-globina se localizan en el promotor, a unos 200 pb
hacia arriba del lugar de inicio de la transcripción.
INICIO DE LA TRANSCRIPCIÓN

El promotor del gen de la β-globina, igual que otros muchos promotores, se

compone de una serie de elementos funcionales cortos que se cree interactúan con
proteínas reguladoras específicas que controlan la transcripción, incluyendo –en el
caso del gen de la β-globina– las proteínas que restringen la expresión de estos
genes a las células eritroides, donde se produce la hemoglobina. Una secuencia
promotora importante presente en muchos genes es la caja TATA, una región
conservada rica en adeninas y timinas, que se sitúa a unos 25- 30 pb hacia arriba
del sitio de inicio de la transcripción. Los genes que se expresan de forma
constitutiva en la mayoría de los tejidos con frecuencia carecen de las cajas TATA
y CAT, más típicas de los genes con especificidad tisular. Los promotores de
muchos genes de mantenimiento suelen contener una elevada proporción de
citosinas y guaninas, en comparación con el DNA que les rodea.

Aunque algunos genes silenciados carecen de unión a RNA pol II, lo que concuerda
con su incapacidad para ser transcritos en un tipo de célula determinado, otros
tienen RNA pol II preparada bidireccionalmente en el sitio de inicio de la
transcripción, lo que puede ser un medio de ajuste fino de la transcripción en
respuesta a señales celulares particulares. Los elementos potenciadores
específicos funcionan sólo en ciertos tipos de células y parecen estar implicados en
el establecimiento de la especificidad tisular o en el nivel de expresión de muchos
genes, coordinados con uno o más factores de transcripción.

CORTE Y EMPALME DEL RNA

El transcrito primario de RNA del gen de la β-globina contiene dos exones, de cerca
de 100 y 850 pb, que deben ser eliminados, y los segmentos restantes deben unirse
entre sí para formar el mRNA maduro. La secuencia 5’ se compone de nueve
nucleótidos, de los cuales dos son virtualmente invariables en los lugares de corte
y empalme de los diferentes genes. La secuencia 3’ se compone de alrededor de
una docena de nucleótidos, de los cuales de nuevo dos, los AG localizados
inmediatamente 5’ del límite intrón/exón, son obligados para el corte y empalme
normal. En ocasiones, como en el caso del intrón 1 del gen de la β-globina, el intrón
divide un codón.

CORTE Y EMPALME ALTERNATIVO

Sin embargo, en lo que se refiere a la mayoría de los genes, el transcrito primario

puede seguir múltiples vías alternativas de empalme, dando lugar a la síntesis de
numerosos mRNA relacionados pero distintos, cada uno de los cuales puede ser
traducido posteriormente para generar productos proteicos diferentes. Alguno de
estos eventos alternativos tiene una especificidad tisular o celular muy elevada y,
en la medida en que estos eventos están determinados por la secuencia primaria,
están sujetos a variación alélica entre los distintos individuos. Casi todos los genes
humanos presentan un corte y empalme alternativo en cierta medida, y se ha
estimado que cada uno de los genes del genoma humano muestra un promedio de
2 a 3 transcritos alternativos, lo que amplía de manera importante la información
contenida en el genoma humano, muy por encima de la correspondiente a los genes
codificantes de proteínas.

POLIADENILACIÓN

El mRNA maduro de β-globina contiene cerca de 130 pb de material no traducido

en la región 3’ entre el codón de terminación y sitio de inicio de la cola poli-A. Las
mutaciones en esta señal de poliadenilación en pacientes con β-talasemia
documentan la importancia de esta señal para la correcta escisión en 3’ y
poliadenilación. Otros genes tienen varios lugares de poliadenilación alternativos y,
si la selección actúa en su contra, puede influir en la estabilidad del mRNA resultante
y, por tanto, en el nivel estable de cada mRNA.

EDICIÓN DEL RNA Y DIFERENCIAS DE SECUENCIA ENTRE EL RNA Y EL DNA

Aunque el mecanismo y la relevancia clínica de estos eventos siguen siendo

controvertidos, ilustran la existencia de diversos procesos capaces de aumentar la
transcripción y la diversidad del proteoma. Numerosas modificaciones de las
histonas que alteran el empaquetamiento o acceso de la cromatina, y la sustitución
de variantes histónicas especializadas que marcan la cromatina asociada con
secuencias o regiones particulares en el genoma. En conjunto, las marcas
epigenéticas y la secuencia de DNA constituyen el conjunto de señales que guían
al genoma para expresar sus genes en el momento adecuado, en el lugar correcto
y en las cantidades. Se han iniciado varios proyectos epigenómicos a gran escala
para catalogar los sitios de metilación del DNA en todo el genoma, para evaluar el
panorama de CpG en todo el genoma, descubrir nuevas variantes de histonas y
patrones de modificación en diversos tejidos y documentar la localización de los
nucleosomas en todo el genoma en diferentes tipos celulares y en muestras de
individuos tanto asintomáticos como con cáncer u otras enfermedades. Estos
análisis forman parte de un esfuerzo amplio para analizar los patrones epigenéticos
de la cromatina a escala de todo el genoma, con el fin de comprender mejor el
control de la expresión génica en diferentes tejidos o estados patológicos.
ASPECTOS EPIGENÉTICOS Y EPIGENÓMICOS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Dada la gama de funciones y destinos que las distintas células de cualquier

organismo deben adoptar durante su vida, es evidente que no todos los genes del
genoma pueden expresarse activamente en todas las células todo el tiempo. La
identificación de las secuencias genómicas y de las funciones que dirigen el
desarrollo ha sido tan importante como la finalización del Proyecto Genoma Humano
para contribuir a nuestra comprensión de la biología y las enfermedades humanas,
y los aspectos espaciales y temporales de la expresión génica siguen planteando
un desafío formidable. Tales estudios se centran en los cambios reversibles de la
cromatina como determinantes de la función génica, en lugar de en los cambios de
la propia secuencia genómica, por lo que se denominan epigenéticos o, cuando se
consideran en el contexto de todo el genoma, epigenómicos.

El campo de la epigenética crece con rapidez y consiste en el estudio de los cambios

heredables de la función celular o de la expresión de genes que pueden transmitirse
de célula a célula como resultado de señales moleculares basadas en la cromatina.

En conjunto, las marcas epigenéticas y la secuencia de DNA constituyen el conjunto

de señales que guían al genoma para expresar sus genes en el momento adecuado,
en el lugar correcto y en las cantidades.

Cada vez es mayor la evidencia que apunta a la implicación de los cambios

epigenéticos en las enfermedades humanas en respuesta a las influencias
ambientales o del estilo de vida. La naturaleza dinámica y reversible de los cambios
epigenéticos permite un nivel de adaptabilidad o plasticidad que supera en gran
medida la capacidad de la secuencia de DNA por sí sola, por lo que es relevante
tanto para el origen como para el posible tratamiento de la enfermedad.

METILACIÓN DEL DNA

La metilación del DNA consiste en la modificación de las bases citosina por

metilación del carbono en la quinta posición en el anillo de pirimidina. Una metilación
abundante del DNA es una característica de los genes reprimidos y es un
mecanismo generalizado asociado con el establecimiento de programas específicos
de expresión génica durante la diferenciación y el desarrollo celulares. Por lo
general, la metilación del DNA se produce en la C de los dinucleótidos CpG e inhibe
la expresión génica por reclutamiento de proteínas específicas de unión a metil-CpG
que, a su vez, reclutan enzimas modificadoras de la cromatina para silenciar la
transcripción. En general, los niveles de 5-mC son estables en los distintos tejidos
adultos, mientras que los niveles de 5-hmC son mucho menores y mucho más
variables.
Curiosamente, aunque la presencia de 5-hmC es muy generalizada en el genoma,
sus niveles más elevados se encuentran en las regiones reguladoras conocidas, lo
que sugiere su posible intervención en la regulación de promotores y potenciadores
específicos.

MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS

Se cree que estas modificaciones epigenéticas influyen en la expresión génica al

modificar la compactación o la accesibilidad de la cromatina y por complejos de
proteínas de señalización que, dependiendo de la naturaleza de la señal, activan o
silencian la expresión génica en ese sitio. La primera es una marca represiva
asociada con regiones silentes del genoma, mientras que la segunda es una marca
para la activación de regiones reguladoras. El Proyecto ENCODE, citado
anteriormente, evaluó 12 de las modificaciones más comunes en casi 50 tipos de
células diferentes e integró los perfiles individuales de cromatina para asignar
supuestos atributos funcionales a más de la mitad del genoma humano. Este
hallazgo implica que una proporción mucho mayor del genoma interviene, directa o
indirectamente, en la determinación de los diversos patrones de expresión génica
que distinguen los tipos celulares de lo que previamente se había deducido a partir
del hecho de que menos del 2%del genoma es «codificante» en sentido tradicional.

VARIANTES DE HISTONAS

Las modificaciones de las histonas que acaban de comentarse implican la

modificación de las propias histonas centrales, que están todas codificadas por
grupos multigénicos en unas pocas localizaciones del genoma. En contraste, las
numerosas docenas de variantes de histonas son productos de genes totalmente
diferentes localizados en otro lugar del genoma, y sus secuencias de aminoácidos
son distintas a las de las histonas canónicas, aunque están relacionadas con ellas.
Las diferentes variantes de histonas se asocian con distintas funciones y sustituyen
al miembro correspondiente de las histonas centrales que se encuentra en los
nucleosomas típicos para generar estructuras especializadas de la cromatina. DNA
para marcar regiones del genoma que requieren la reparación del DNA.

ARQUITECTURA DE LA CROMATINA

Este paisaje tridimensional es muy predictivo del mapa de todas las secuencias
expresadas en cualquier tipo celular determinado y refleja los cambios dinámicos
de la arquitectura de la cromatina a diferentes niveles. En un nivel más sutil, los
avances técnicos para mapear y secuenciar los puntos de contacto en el genoma
en el contexto del espacio tridimensional han señalado a los bucles ordenados de
cromatina que colocan y orientan los genes con precisión, exponiendo o bloqueando
regiones reguladoras críticas para el acceso de RNA pol II, factores de transcripción
y otros reguladores. Las propiedades biofísicas, epigenómicas y/o genómicas que
facilitan o especifican el empaquetamiento ordenado y dinámico de cada
cromosoma durante cada ciclo celular, sin reducir el genoma a una maraña
desordenada dentro del núcleo, siguen.

LA EXPRESIÓN GÉNICA COMO INTEGRACIÓN DE SEÑALES GENÓMICAS Y

EPIGENÓMICAS

El programa de expresión génica de una célula engloba el subconjunto específico

de los aproximadamente 20.000 genes codificantes de proteínas del genoma que
se transcriben y traducen activamente en sus respectivos productos funcionales, el
subconjunto de los 20.000-25.000 genes de ncRNA estimados que se transcriben,
el conjunto de los productos sintetizados y la secuencia particular de esos
productos.

Organización del genoma en dominios subcromosómicos. Interacciones

programadas entre las diferentes partes del genoma. Empaquetamiento dinámico
tridimensional de la cromatina en el núcleo.

PAISAJE EPIGENÉTICO DEL GENOMA Y MEDICINA

El genoma está organizado en dominios con un tamaño de mega bases, con

características compartidas a nivel local en cuanto a la composición de pares de
bases, densidad de genes, cronología de la replicación en la fase S y presencia de
determinadas modificaciones de las histonas. Por ejemplo, los niveles diferenciales
de metilación del DNA se correlacionan con la variación de la secuencia subyacente
en loci específicos del genoma, lo que modula el riesgo genético de artritis
reumatoide.

DESEQUILIBRIO ALÉLICO EN LA EXPRESIÓN GÉNICA

Antes se suponía que los genes presentes en dos copias en el genoma se

expresarían en niveles comparables a partir de los dos homólogos. Sin embargo,
cada vez es más evidente que puede haber un amplio desequilibrio entre alelos, lo
que refleja tanto la cantidad de variación de la secuencia en el genoma como la
interacción entre la secuencia del genoma y los patrones epigenéticos que se
acaban de exponer. En el capítulo 2, se comentó el hallazgo general de que
cualquier genoma individual presenta dos alelos diferentes en un mínimo de 3-5
millones de posiciones en todo el genoma, lo que permite distinguir por la secuencia
las copias heredadas por vía materna y paterna de esa posición de la secuencia.
EXPRESIÓN GÉNICA MONOALÉLICA

Sin embargo, algunos genes muestran una forma mucho más completa de
desequilibrio alélico, lo que da lugar a la expresión génica mono alélica.

REORDENACIÓN SOMÁTICA

Una forma altamente especializada de expresión génica mono alélica se observa

en los genes que codifican inmunoglobulinas y receptores de linfocitos T, que se
expresan en linfocitos B y linfocitos T, respectivamente, como parte de la respuesta
inmunitaria. Por tanto, la expresión de los mRNA maduros para las subunidades de
la cadena pesada o ligera de inmunoglobulina es exclusivamente mono alélico. Este
mecanismo de reordenación somática y la expresión génica mono alélica aleatoria
también se observan en los genes del receptor del linfocito T en la estirpe de
linfocitos T.

EXPRESIÓN MONOALÉLICA ALEATORIA

Un ejemplo bien estudiado de expresión mono alélica aleatoria es el de la familia de

genes del OR descrita anteriormente. Otros genes con funciones quimio sensoriales
o del sistema inmunitario también muestran expresión mono alélica aleatoria, lo que
sugiere que este puede ser un mecanismo general para aumentar la diversidad de
respuestas para las células que interactúan con el mundo exterior.

IMPRONTA DEL PROGENITOR DE ORIGEN

Esto diferencia las formas aleatorias de expresión mono alélica de la impronta

genómica, en la que la elección del alelo que se expresa es no aleatoria y está
determinada únicamente por su origen parental. La impronta es un proceso normal
que implica la introducción de marcas epigenética en la línea germinal de uno de
los progenitores, pero no el otro, en localizaciones específicas en el genoma. Esto
da lugar a la expresión mono alélica de un gen o, en algunos casos, de múltiples
genes de la región con impronta. La impronta tiene lugar durante la gametogénesis,
antes de la fecundación, y marca ciertos genes como procedentes de la madre o el
padre.

El estado de impronta persiste después del nacimiento hasta la edad adulta a través
de cientos de divisiones celulares, de modo que sólo se expresa la copia materna o
paterna del gen. Asimismo, cuando un varón hereda un alelo materno con impronta,
éste debe convertirse en su línea germinal para que pueda transmitirlo como un
alelo con impronta paterna a su descendencia. Hasta el momento, se han
identificado alrededor de 100 genes con impronta en muchos autosomas diferentes.
La implicación de estos genes en diversos trastornos cromosómicos se describe
con más detalle en el capítulo 6.

Para las enfermedades debidas a un solo gen con impronta, como el síndrome de
Prader-Willi y el síndrome de Beckwith-Wiedemann, el efecto de la impronta
genómica en los patrones de herencia en los árboles genealógicos se describe en
el capítulo 7.

INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X

La base cromosómica para la determinación del sexo, que ya se comentó en el

capítulo 2 y se describe con más detalle en el capítulo 6, da lugar a una diferencia
de dosis entre varones y mujeres típicos con respecto a los genes del cromosoma
X. A continuación, se describen los mecanismos cromosómicos y moleculares de
inactivación del cromosoma X, que es el ejemplo más amplio de expresión
monoalélica aleatoria en el genoma y un mecanismo de compensación de dosis que
produce el silenciamiento epigenético de la mayoría de los genes en uno de los dos
cromosomas X en las mujeres. En las células femeninas normales, la elección del
cromosoma X que se va a inactivar es aleatoria y se mantiene a continuación en
cada estirpe clonal. Este patrón en mosaico de la expresión génica distingue la
mayoría de los genes ligados al cromosoma X de los genes con impronta, cuya
expresión, como se acaba de ver, se determina estrictamente por su origen parental.
en células en interfase, muchas características epigenéticas distinguen los
cromosomas X activos e inactivos, como la metilación del DNA, modificaciones de
las histonas y una variante de histona específica, macroH2A, que es especialmente
abundante en la cromatina del X inactivo.

Aunque la inactivación del X es claramente un fenómeno cromosómico, no todos

los genes del cromosoma X muestran expresión monoalélica en las células
femeninas. Un subconjunto especial de genes se localiza en los segmentos
pseudoautosómicos, que son esencialmente idénticos en los cromosomas X e Y, y
en los que se produce recombinación durante la espermatogénesis.

CENTRO DE INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X Y GEN XIST

La inactivación del cromosoma X se produce muy pronto en el desarrollo

embrionario femenino, y la determinación de qué X se designará como X inactivo
en cualquier célula determinada en el embrión es una elección aleatoria sometida
al control de un locus complejo denominado centro de inactivación del cromosoma
X. Esta región contiene un gen ncRNA inusual, XIST, que parece ser un locus
regulador maestro clave para la inactivación X. El gen XIST tiene la característica
novedosa de expresarse sólo a partir del alelo X inactivo; es silente desde el punto
de vista transcripcional en el X activo tanto en las células masculinas como
femeninas.

VARIACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA Y SU IMPORTANCIA EN MEDICINA

La expresión regulada de los genes codificados en el genoma humano implica una

serie de complejas interrelaciones entre diferentes niveles de control, incluida la
dosis génica apropiada, la estructura de los genes, el empaquetamiento de la
cromatina y la regulación epigenética, la transcripción, el corte y empalme del RNA
y, para los loci codificantes de proteínas, la estabilidad del mRNA, la traducción, el
procesamiento de proteínas y la degradación proteica. Con respecto a algunos
genes, las fluctuaciones en el nivel de producto génico funcional, debidas a
variaciones heredadas de la estructura del gen o a cambios inducidos por factores
no genéticos, como la dieta o el ambiente, son de una importancia relativa escasa.

CAPITULO IV

DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA: MUTACIÓN Y POLIMORFISMO

La diversidad genética se puede manifestar como diferencias en la organización del
genoma, cambios de nucleótidos en las secuencias del genoma, variación del
numero de copias de grandes segmentos de DNA genómico, alteraciones de la
estructura o cantidad de proteínas que se encuentran en diversos tejidos o como
cualquier modificación en el contexto de enfermedades clínicas.
También se puede decir que las enfermedades con un componente claramente
hereditario solo son unas manifestaciones evidentes y a menudo más notable de
las diferencias genéticas.
LA NATURALEZA DE LA VARIACIÓN GENÉTICA
Las versiones alternativas de las secuencias del DNA en un locus se denominan
alelos, en b que se refiere a muchos genes, en donde, hay un único alelo
predominante que suele estar presente en más de la mitad de los individuos en una
población y que los especialistas en genética lo cual denominan alelo natural o
común.

También una a población que tiene locus presenta polimorfismo.

CONCEPTO DE MUTACIÓN

Las mutaciones se reconocen como un cambio el cual significa que tiene que ver
un patrón de referencia comparado con la muestra.

Luego estas mutaciones se clasifican en algunas ocasiones por el tamaño de la

secuencia del DNA alterado. También se dice que una mutación tiene tres niveles
diferentes:

• Mutaciones cromosómicas.
• Mutaciones regionales o subcromosomicas.
• Mutaciones de gen
CONCEPTO DE POLIMORFISMO GENETICO

Un polimorfismo no depende por completo en una población, sino que supera el 1%

de los alelos en dicha población o no del tipo de mutación que la ha provocado.

POLIMORFISMO Y VARIACIÓN HEREDADA EN GENÉTICA HUMANA Y

MÉDICA

Las variantes alélicas se pueden utilizar como marcadores para el conocimiento,

seguimiento de la herencia del segmento correspondiente del genoma en las
familias poblaciones.
VARIACIÓN HEREDADA Y POLIMORFISMO EN EL DNA

Se ha proporcionado la información necesaria para empezar a caracterizar los tipos

frecuencias de variación polimórfica presente en el genoma humano y para generar
catálogo de la diversidad de la secuencia del DNA humano.
POLIMORFISMO DE UN ÚNICO NUCLEÓTIDO (SNP)

Un locus caracterizado por un SNP suele tener solo dos alelos que corresponden a
las bases distintas que ocupan un determinado sito en el genoma.
Los SNP son comunes y ocurren de media a una vez 1,000 pb en el genoma

Alrededor de la mitad de ellos no modifican la secuencia de aminoácidos prevista

de la proteína modificada, por lo que se denominan sinónimos, mientras la otra
mitad si se altera las secuencias de aminoácidos se le llaman no sinónimos.
POLIMORFISMO DE INSERCIÓN - DELECIÓN
Una segunda clase de polimorfismo son variaciones producidas inserción o la
deleción (In/dels o simplemente indels) de entre 1 y hasta alrededor de 1000 pb.

POLIMORFISMO DE MICROSATÉLITES
Son indels multi alélicos debido a la inserción en tandem de un numero variable de
segmentos de DNA en una localización en particular lo que constituye un
microsatélite, esto consiste en segmentos de NA compuestos por unidades de 2, 3
o 4 nucleótidos, como TGTGTG, CAACAACAA, o AAATAAATAAAT.
Por otro lado, los distintos alelos en un polimorfismo de microsatélites se deben a
los diferentes números de unidades de nucleótidos repetidas que están presentes
en cualquier microsatélite, esto es lo que se denomina polimorfismos cortos de
repetición en Tandem (STB.).
Además de esto los microsatélites sirven para la determinación de la huella del DNA.

POLIMORFISMOS DE INSERCIÓN DE ELEMENTOS MÓVILES

La mayoría de las copias de estas repeticiones son estacionarias, algunas de ellas
son móviles y contribuyen a la diversidad genética humana a través del proceso de
la retro transposición.
VARIANTES DEL NÚMERO DE COPIAS

Están relacionadas conceptualmente con las indels y los microsatélites, pero

consisten en la variación del número de copias de segmentos más grande del
genoma con un tamaño que oscila desde 1000 pb a centenarios de kilobases.
Las CNV más largas se encuentran en bosques repetitivos de secuencias
homologas denominadas duplicaciones segmentarias o segdups.
POLIMORFISMO DE INVERSIÓN

Se caracterizan por regiones de homología de secuencia en los extremos del

segmento invertido, lo que implica un proceso de recombinación homología en el
origen de las inversiones.
ORIGEN Y FRECUENCIA DE LOS DIFERENTES TIPOS DE MUTACIONES

La frecuencia de mutaciones por locus por división celular es una medida básica del
grado de propensión a los errores de estos procesos.
La frecuencia de mutaciones por locus de la enfermedad por generación da en lugar
de la tasa global de mutación en todo el genoma por división celular.
Las mutaciones somáticas se producen en todo el cuerpo, pero no pueden
transmitirse a la siguiente generación.

MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Estas se producen a un cambio del número de cromosoma debido a una

segregación inadecuada de estos son ae las más frecuentes, hoy en los seres
humanos con una tasa de un de una por cada 25 – 50 divisiones celulares meióticas.
MUTACIONES REGIONALES

Son mutaciones que afectan a las estructuras o a la organización regional de los

cromosomas pueden surgir en varias maneras diferentes.

MUTACIONES GÉNICAS
Se origina mediante dos mecanismos:

• Errores durante el proceso de replicación

• Inducidas por agentes físicos o químicos denominados mutágenos
ERRORES DE REPLICACIÓN DEL DNA
Además de ser preciso uno de los errores es: inserción de una base distinta a la
complementaria que restauraría el par de bases en esa posición en la doble hélice.
REPARACION DE DAÑO EN EL DNA

Una parte del daño es reparado, pero no toda, por lo que es posible que el
mecanismo de reparación cree mutaciones al introducir bases equivocadas.

TASA GLOBAL DE MUTACIONES DEL DNA

La tasa global de nuevas mutaciones entre gametos maternos y paternos es de
promedio del alrededor 1,2 10-8 mutaciones por par de base por generación, por
tanto, es probable que cada persona reciba una de las 75 nuevas mutaciones en su
genoma alguno de los progenitores.
TASAS DE MUTACIONES GENETICAS CAUSANTES DE ENFERMEDADES
La tasa de mutación nueva en este locus puede calcularse como siete mutaciones
en un total de 2 x 242,257 copias del gen relevante o aproximadamente 1,4 10-5
mutaciones causantes de enfermedad por generación.

DIFENCIAS EN FUNCION DEL SEXO Y EFECTO DE LA EDAD EN LAS TASAS

DE MUTACION

Debido a que el DNA de los espermatozoides ha pasado por muchos más ciclos de
replicación que el DNA de los óvulos tiene más posibilidades de que se produzcan
errores.
También se ha observado una correlación entre la edad creciente del padre y la
incidencia de mutaciones génicas para diversos trastornos (incluida la
acondroplasia) y con la mutación regional CNV en los trastornos del espectro
autista.
TIPOS DE MUTACIONES Y CONSECUENCIAS

La naturaleza de las diferentes mutaciones y sus efectos sobre los genes

implicados. Cada tipo de mutación descrito aquí se ilustra con uno o más ejemplos
de enfermedades. En especial, la mutación específica observada en casi todos los
casos de acondroplasia es la excepción en lugar de la regla, y las mutaciones
subyacentes a una enfermedad genética única suelen ser con más frecuencia
heterogéneas en un grupo de individuos afectados.

• SUSTITUCIONES DE NUCLEÓTIDOS:
Mutaciones de cambio de sentido:

La sustitución de un único nucleótido (o mutación puntual), esta se denomina

mutaciones de cambio de sentido porque altera el significado de la cadena
codificante del gen a especificar un aminoácido diferente.
Mutaciones que generan una terminación prematura de la traducción:
Las mutaciones sin sentido son una de las mutaciones el cual genera una
terminación prematura en la traducción, porque causan la sustitución del codón
normal de un aminoácido por uno de los tres codones de terminación.

También el RNAm portador de una mutación prematura suele ser objetivo de una
rápida degradación por mutación sin sentido.

Mutaciones que afectan la transcripción, procesamiento y traducción del

RNA:
Estas mutaciones afectan al proceso de corte y empalme implica una sustitución de
bases del intrón que no afecte a la secuencia misma de los sitios donadores o
aceptoras.

• DELECIONES, INSERCIONES Y RECOMBINACIÓN:

Algunas deleciones e inserciones involucran solo a unos pocos de nucleótidos y en
general se detectan más fácilmente mediante la secuenciación directa de
nucleótidos de esa parte del genoma.

Mutaciones dinámicas:
Las mutaciones en algunos trastornos implican la amplificación de secuencias
repetidas como: CCG, CAG o CCTG, localizadas en la porción codificante de un
exón en donde una región no traducida de un exón o incluso en un intrón puede
expandirse durante la gametogénesis.
VARIACION EN GENOMA INDIVISULES

En el seno de esta variación hay variantes con un impacto clínico conocido, probable
o sospechoso, por lo que según los estudios hechos hasta el momento cada
genoma presenta de 50 a 100 variantes que se han implicado previamente a
enfermedades hereditarias.

VARIACION DETECTADA EN UN GENOMA HUMANO TIPICO

Los individuos varían ampliamente en un extenso rango de funciones biológicas, lo
que está determinado en parte por la variación entre sus genomas. Cualquier
genoma individual contendrá lo siguiente:

• 5 -10 millones de SNP

• 25.000 – 50.000 variantes raras.
• 3 – 7 CNV nuevas que implican a aproximadamente 500 Kb de DNA
• Aproximadamente 75 mutaciones nuevas de pares de bases no detectades
en genomas parentales.

ESTUDIOS DE SECUENCIACION CLINICA

La secuenciación de genomas enteros se le denomina genoma completo o del
subconjunto de genomas que incluye todos los exones codificantes llamados
secuenciación del exoma completo.
Tanto la secuenciación del exoma completo como del genoma completo se han
utilizado para detectar mutaciones de novo en diversas enfermedades de etiología
compleja y/o desconocida, como, por ejemplo, varios trastornos del neurodesarrollo,
entre otros.
GENOMICA PERSONAL Y PAPEL DEL CONSUMIDOR

Esto se deben en que los análisis de los polimorfismos del genoma completo incluso
la secuenciación del genoma entero se ofrece directamente a los clientes
potenciales, sin pasar por profesionales de la salud.
Todavía no está nada claro qué grado de vigilancia genómica será más útil para la
práctica clínica habitual, y es probable que esto evolucione rápidamente en el caso
de trastornos específicos, a medida que nuestro conocimiento aumente, que se
adopten guías de práctica profesional y que reaccionen las compañías de seguros.
IMPACTO DE POLIMORFISMO Y MUTACIONES

Nuevas mutaciones en la población con un efecto deletéreo pueden tener

consecuencias clínicas. Para la proporción de la variación polimórfica que se
produce en los propios genes, tales loci se pueden estudiar mediante el análisis de
la variación en las proteínas codificadas por los diferentes alelos. En un estudio ha
observado que una fracción a un mayor de proteínas presenta un polimorfismo
detectable.

CAPITULO V

La citogenética estudia los cromosomas en esta a su vez los trastornos

cromosómicos (enfermedades genéticas) al día de hoy son temas muy importantes
para el diagnóstico médico. Estos trastornos cromosómicos representan gran parte
de las enfermedades monogénicas (son trastornos debidos a mutaciones que
pueden afectar bien a alguno de los aproximadamente 25.000 genes del genoma
nuclear que codifican proteínas y se transmiten según las leyes de la herencia de
Mendel), representan el 1% nacidos vivos, 2% y el 50% de los abortos espontáneos.

los leucocitos (linfocitos t) proliferan en un medio de cultivo tisular (puede definirse

como la habilidad del tejido vivo de aumentar su área de superficie como respuesta
a la presión ejercida por una masa creciente) con agentes químicos que inhiben el
huso mitótico (formado durante la división celular, cuya función es posibilitar la
migración y la correcta separación de los cromosomas en la meiosis o de las
cromátidas en la mitosis.) Estas células llegan a metafase y con una solución
hipotónica (son aquellas que tienen menor concentración de las sales en el medio
externo en relación al medio citoplasmático de la célula.) se liberan los cromosomas
seguido se colocan sobre un portaobjetos y se tiñen en ese momento los
cromosomas están listos para ser analizados, los cultivos con sangre periférica
tienen su desventaja ya que es de duración corta, para análisis rápidos, si se
necesita a largo plazo es necesario el uso de cultivos de tejido como lo es la biopsia
de piel que producen fibroblastos, o médula ósea que tienen gran cantidad de
células en división lo completo es el procedimiento invasivo, este tipo de biopsia de
médula se usa para diagnóstico de tumores malignos, con las células fetales en el
líquido amniótico o vellosidades coriónicas (es una prueba que analiza las células
de la placenta de las mujeres embarazadas) estas vellosidades sin necesidad de
tinción pueden ser analizadas directamente.

Con la secuenciación del genoma es necesario un DNA de calidad sin necesidad

de que las células estén en división, pero como sabemos cuándo es necesario
realizar este tipo de estudios: principalmente con problemas de crecimiento,
dismorfia facial, malformaciones, talla baja, genitales ambiguos, discapacidad
intelectual, mortinatos (bebé que muere después de 28 semanas de embarazo, pero
antes del parto o durante éste) y muerte neonatal, problemas de fertilidad en
hombre, y amenorrea en mujeres (La ausencia de los períodos menstruales
mensuales de una mujer), anomalías cromosómicas de primer grado en la familia,
tumores, embarazos en edad avanzada mayores de 35 años.

Con el método de Giemsa es posible identificar los cromosomas para la detección

de anomalías en el diagnóstico clínico.

La técnica de banda C sirve para describir las bandas en los cromosomas con sus
patrones con sus respectivas secuencias de ADN con un sistema de numeración.
Ideograma que muestra los patrones de bandas G,Los centrómeros se indican por
la constricción primaria y regiones de color gris oscuro que separan los brazos p y
q.
Por conveniencia y claridad sólo se han marcado las bandas G. Hay tres tipos:
Los espacios en los cromosomas son sitios frágiles propensos a inestabilidad los
cuales son variantes heredables y se asocian a trastornos clínicos específicos
ejemplo síndrome del x frágil.
En el análisis cromosómico de alta resolución permite detectar deleciones (es un
tipo de mutación que implica la pérdida de uno o más nucleótidos de un segmento
de ADN) y duplicaciones mayores 5-10 Mb en el genoma, con el bandeo de
prometafase se aumenta la sensibilidad del análisis cromosómico precoz a la
mitosis, esto es muy útil cuando se sospecha de pequeñas anomalías en el
cromosoma, hay niveles en las técnicas de bandeo las cuales entre una y otra se
incrementa la resolución.
El descubrimiento del análisis cromosómico en 1980 permitió el hallazgo de varios
tipos de microdeleciones sin embargo estos métodos eran técnicamente difíciles.
En 1990 nace FISH un bandeo de alta resolución el cual detecta presencia o
ausencia de secuencias ampliando drásticamente la precisión en el día a día de la
práctica clínica. En estas se insertan sondas fluorescentes las cuales señalan un
número anómalo de cromosomas, las sondas repetitivas señalan especialmente
secuencias repetidas en regiones del cromosoma suena prometedor pero este
método FISH no permite una análisis eficiente de todo el genoma.

Micro matrices analiza simultáneamente todo el genoma, con métodos como CGH
se detectan las ganancias y pérdidas con una muestra control y otra del paciente.

La separación de sondas de matriz proporciona una resolución de 250 kb se puede

usar una cantidad mayor de sondas esto es aplicado cada vez más a los laboratorios
proporciona mayor sensibilidad, gracias al rendimiento proporcionado por matrices
más reciente el típico y efectivo cariotipo con bandeo G está siendo sustituido. pero
no todo es muy eficaz ya que el método FISH es importante para detectar la
naturaleza de la mutación con el análisis genómico de alta resolución será posible
ver números pequeños de copias.
Lo más acorde a esto sería secuenciar genomas en su totalidad. Este método se ha

utilizado para identificar los genes específicos implicados en algunos tipos de

cáncer, y en niños con diversos defectos congénitos debidos a translocaciones.

Las anomalías en el cromosoma pueden ser numerosas afectando el autosoma,

cromosomas sexuales. La incidencia global de las anomalías cromosómicas es de
alrededor de 1/154 nacidos vivos. Las anomalías cromosómicas se describen
utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizadas que indican
la naturaleza de la alteración ejemplo:

ABREVIATURA SIGNIFICADO

Cen centrómero
Del Deleción
Der Derivado cromosómico
Dic Cromosoma dicéntrico
Dup Duplicación
Inv Inversión
Mar Cromosoma marcador
Mat Origen materno
P Brazo corto del cromosoma
Pat Origen paterno
Las consecuencias clínicas de cualquier anomalía cromosómica particular
dependen del desequilibrio resultante de partes del genoma, de los genes
específicos contenidos en la anomalía o afectados por ella, y de la probabilidad de
su transmisión a la siguiente generación.
La mayoría de los genes del genoma humano están presentes en dos dosis y se
expresan a partir de ambas copias, pero algunos genes se expresan a partir de una
sola copia, Un análisis extenso de casos clínicos ha demostrado que la dosis relativa
de estos genes es crucial para el desarrollo normal.as anomalías de la impronta
genómica o de la inactivación del cromosoma X que causan la expresión anómala
de dos copias de un gen o conjunto de genes en lugar de una, dan lugar a trastornos
clínicos.

Un complemento cromosómico con un número de cromosomas que no sea 46 se

dice que es heteroploide. Las poliploidías se producen cuando se tiene tres o más
juegos completos de cromosoma, niños con 3n Entre los pocos que sobreviven al
menos hasta el final del primer trimestre de la gestación la mayoría es el resultado
de la fecundación de un óvulo con dos espermatozoides (dispermia). los que tienen
un conjunto extra de cromosomas paternos tienen una placenta degenerativa
anómala, que da lugar a una mola hidatiforme parcial, con un feto pequeño.

Aneuploidía: estos presentan una trisomía (tres copias de un cromosoma en lugar

del par normal) o, con menos frecuencia, una monosomía (una sola copia en lugar
del par normal).
un fallo en la separación de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones
meióticas provocaría aneuploidía.
Los reordenamientos estructurales se producen como consecuencia de rotura,
recombinación o intercambio cromosómico, seguido de reconstitución en una
combinación anómala. Se pueden producir muchos tipos de reordenamientos que,
en conjunto, son menos frecuentes que las aneuploidías; en total, las anomalías
estructurales afectan a alrededor de uno de cada 375 recién nacidos, se clasifican
en equilibrados, si el genoma tiene el complemento cromosómico normal, o
desequilibrados, si existe pérdida o ganancia de material. Los Reordenamientos
desequilibrados suele ser anormal debido a la existencia de deleción o duplicación
de múltiples genes o (en algunos casos)

de ambas. La duplicación de parte de un cromosoma origina una trisomía parcial

para los genes de ese segmento; la deleción produce una monosomía parcial. Los
reordenamientos estructurales grandes que conllevan el desequilibrio
de al menos unos millones de pares de bases se pueden detectar mediante las
técnicas de bandeo cromosómico convencional, incluyendo el cariotipo de alta
resolución. Sin embargo, la detección de cambios más pequeños requiere un
análisis de mayor resolución, como la FISH o el análisis con micromatrices, Las
deleciones suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un
desequilibrio, una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma
(deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial). Las
deleciones pueden originarse por una simple rotura cromosómica y pérdida del
segmento acéntrico.

las duplicaciones parecen menos peligrosas que las elecciones. Sin embargo,
debido a que la duplicación en un gameto produce un desequilibrio cromosómico
(una trisomía parcial) y, teniendo en cuenta que las roturas cromosómicas que
generan pueden alterar genes, las duplicaciones se acompañan a menudo de
algunas anomalías fenotípicas.
Los cromosomas marcadores constituyen un elemento extra en un complemento
cromosómico por otra parte normal, Los cromosomas marcadores más grandes
contienen algún material de uno o ambos brazos de un cromosoma, lo que crea un
desequilibrio para los genes que contienen. Dependiendo del origen del cromosoma
marcador, el riesgo de que ocasione una anomalía fetal puede variar entre muy
poco y el 100%. Muchos cromosomas marcadores carecen de telómeros y son
cromosomas en anillo que se forman cuando un cromosoma sufre dos roturas y los
extremos rotos se unen en una estructura anular.

Un isocromosoma es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se

ha duplicado de forma especular.
Se pueden observar isocromosomas con cierta frecuencia en cariotipos de tumores
sólidos y de tumores hematológicos malignos.

Un cromosoma dicéntrico es un tipo infrecuente de cromosoma anómalo en el

que dos segmentos cromosómicos, cada uno con un centrómero, se fusionan
extremo con extremo.
Estos cromosomas se denominan pseudodicéntricos los más comunes son los
relacionados con los cromosomas sexuales y con los acrocéntricos.
Reordenamientos equilibrados como ya se ha indicado, es importante diferenciar en
este punto entre reordenamientos verdaderamente equilibrados y reordenamientos
que, aunque parezcan equilibrados citogeneticamente, en realidad están
desequilibrados a nivel molecular. Incluso cuando están verdaderamente
equilibrados, los reordenamientos estructurales pueden suponer un riesgo para la
siguiente generación, debido a que los portadores pueden producir una proporción
significativa de gametos desequilibrados y presentar un riesgo mayor de tener
descendencia anormal con cariotipos desequilibrados; según el tipo de
reordenamiento, el riesgo puede variar entre el 1 y el 20%.

Las translocaciones consisten en un intercambio de segmentos entre dos

cromosomas. Existen dos tipos principales: recíprocas y no recíprocas.

Translocaciones recíprocas se deben a la rotura o recombinación de cromosomas

no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos desprendidos o
recombinados.
se asocian a un riesgo elevado de gametos desequilibrados y descendencia
anormal. Suelen detectarse en el diagnóstico prenatal o cuando se realiza un
cariotipo de los progenitores de un niño clínicamente anormal con una translocación
desequilibrada. Las translocaciones equilibradas son más frecuentes en las parejas
que han tenido dos o más abortos espontáneos y en varones infértiles que en la
población general.

Estas translocaciones son el reordenamiento más frecuente en nuestra especie e

implican dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de sus regiones
centroméricas y pierden los brazos cortos.
Una inserción es otro tipo de translocación no recíproca que ocurre cuando un
segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma en su
orientación usual. respecto al centrómero o invertido. Las inversiones son
relativamente raras porque requieren tres roturas cromosómicas.
Una inversión se produce cuando un único cromosoma sufre dos roturas y vuelve a
reconstituirse con el segmento entre las dos roturas invertido. Las inversiones son
de dos tipos: paracéntricas, en las que ambas roturas se producen en un brazo y
pericéntricas, en las que existe una rotura en cada brazo.
una inversión no causa un fenotipo anormal en portadores debido a que se trata de
un reordenamiento equilibrado. Su importancia médica se relaciona con la
descendencia; un portador de cualquier tipo de inversión tiene un riesgo de producir
gametos anormales que pueden originar descendientes con desequilibrios debido a
que, cuando existe una inversión, se debe formar un bucle cromosómico para
permitir el alineamiento y el apareamiento de los segmentos homólogos de los
cromosomas normal e invertido en la meiosis I.

una inversión pericéntrica puede originar gametos desequilibrados con duplicación

y ausencia de segmentos cromosómicos

Cuando una persona tiene una anomalía cromosómica, tanto numérica como
estructural, ésta suele estar presente en todas sus células. Sin embargo, a veces
se hallan en un mismo individuo dos o más complementos cromosómicos diferentes,
y esta situación se denomina mosaicismo.

La mayoría de las anomalías autosómicas pueden diagnosticarse en el momento

del nacimiento, pero la mayor parte de las anomalías de los cromosomas sexuales,
a excepción del síndrome de Turner, no se reconocen clínicamente hasta la
pubertad

La frecuencia global de anomalías cromosómicas en abortos espontáneos es al

menos del 40-50% y los tipos difieren en varios sentidos de los que se observan en
los nacidos vivos. Resulta un tanto sorprendente constatar que la anomalía
individual más frecuente en los abortos es 45 X (la misma que se observa en el
síndrome de Turner), que supone casi el 20% de los abortos espontáneos
cromosómicamente anormales y menos del 1% de los nacidos vivos con anomalías
cromosómicas.

Los cambios cromosómicos y genómicos observados en las células cancerosas son

muy abundantes y diversos. La asociación del análisis citogenético y genómico con
el tipo de tumor y con la eficacia terapéutica ya es una parte importante del
tratamiento de pacientes con cáncer.