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Paola Pinzón

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FISIOLOGÍA DE LA
PLACA NEUROMUSCULAR
Paola Pinzón

Cada neurona motora se extiende ininterrumpidamente como un gran axón
mielinizado, desde el cuerno ventral de la médula espinal hasta la unión neu-
romuscular. Una vez el axón descrito se acerca al músculo, se ramifica repe-
tidamente, estableciendo contacto con muchas células musculares y confor-
mando de esa manera un grupo funcional conocido como unidad motora,
y además creando en la región terminal la unión de placa neuromuscular
(UNM), que es una de las sinapsis más extensamente estudiadas en biolo-
gía. El número de fibras musculares inervadas por una sola neurona motora,
PLACA NEUROMUSCULAR
los músculos de la espalda, tienen una alta relación de inervación, pues cien-
tos de fibras musculares son inervadas por tan solo una neurona.
La UNM está formada por la región presináptica de la motoneurona, la placa
de extremo del motor (del lado de la fibra muscular) y la hendidura sináptica
que corresponde al espacio entre ellas. La arquitectura de la terminal nervio-
sa, cuando se pone en contacto con el músculo, es bastante diferente a la del
resto del axón, pues pierde su mielina, se ramifica (dando origen a múltiples

conocido como relación de inervación de la unidad de motora, determina el ramas terminales) y se cubre por células de Schwann. El espacio que separa
grado de complejidad funcional del músculo en particular. Es así como, en la terminal nerviosa de la superficie muscular se conoce como hendidura si-
lugares que requieren de movimientos finos (como los músculos extraocu- náptica y es de aproximadamente 20 nm.
lares –orbicularis orbis– o los digitales –lumbricales, interóseos–), la misma
neurona inerva solo unas pocas fibras musculares. Esta proporción de baja
inervación permite un control muy fino de un solo grupo de músculos cuya
FISIOLOGÍA DE LA

función es modulada por muchas neuronas. En contraste, los grandes grupos

musculares que no requieren un control fino del movimiento, por ejemplo,

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Fisiología de la unión neuromuscular
Formación y liberación de acetilcolina (ACh)
La unión neuromuscular se especializa, tanto del lado del nervio como del mús-
culo, en transmitir y recibir mensajes químicos. Del lado nervioso se sintetiza
acetilcolina (ACh) que se almacena en pequeños paquetes de tamaño unifor-
me, llamados vesículas. La estimulación del nervio provoca la migración de estas
vesículas hacia la superficie nerviosa; esto ocasiona la ruptura y descarga de las
mismas hacia la hendidura sináptica. Cada vesícula puede contener entre 5 000 a
10 000 moléculas de ACh. La ACh contenida en una sola vesícula; a menudo se
refiere como un “quantum transmisor”, pues es capaz de generar potencial de ac-
ción en miniatura. Los “quantum” se liberan de forma continua en la hendidura
sináptica por exocitosis. La excitación del motor nervio hace que se realice de ma-
nera sincronizada la liberación de múltiples cuantos, cuyos efectos sumados en
la placa terminal generan un potencial de acción muscular (PAM). Actualmente,
sabemos que la síntesis y la liberación de acetilcolina implican un ciclo que consta
de diferentes eventos. La ACh se forma primero en el citoplasma del nervio ter-
minal, a partir de acetil coenzima A y de colina, en una reacción catalizada por la
PLACA NEUROMUSCULAR
enzima colina acetiltransferasa. Posteriormente, es empacada en concentraciones
superosmóticas (aproximadamente 300 mm) dentro del lumen de una vesícula
junto con ATP, proteoglicanos, H+, Mg2+, y Ca2+. La liberación de ACh es un proceso
dependiente de Ca2+ y es activado por un aumento en la concentración de calcio
libre dentro de la terminal nerviosa, lo cual, a su vez, se genera debido a la apertura
de canales Ca2+ dependientes de voltaje; estos son accionados gracias a la despo-
FISIOLOGÍA DE LA
larización ocasionada por el impulso nervioso. Además de los canales de Ca2+ des-
critos, es importante mencionar las varias formas de canal de potasio que se en-
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cuentran en la terminal nerviosa, ya que estos son canales de K+, que contribuyen
a limitar la duración de la despolarización, la entrada de Ca2+ y la liberación de ACh.
Después de un potencial de acción y el consecuente ingreso de Ca2+, la fosfo-
rilación de sinapsina es activada por proteinquinasas I y II, y estas por calcio–
calmodulina, dando lugar a la movilización de las vesículas sinápticas (VSs)
desde el citoplasma hacia la membrana plasmática. Un paso esencial para
el proceso de acoplamiento a la membrana es la formación del complejo
SNARE, que está hecho de tres proteínas: dos pertenecientes a la membrana
sináptica (proteína de membrana asociada-sinaptosoma-SNAP-25 y sintaxi-
na-1-HPC1) y la tercera de origen vesicular (sinaptobrevina).
Solo una pequeña fracción de VSs disponibles, receptores y canales se uti-
lizan para generar una señal que termine generando un PAM. En conse-
cuencia, la transmisión tiene un margen sustancial de seguridad y, al mis-
mo tiempo, el sistema en general tiene una valiosa capacidad en reserva. El
margen de seguridad puede verse en riesgo reducido, cuando los quantos
de Ach se ven disminuidos por medicamentos o enfermedad. Las proteínas
VSs pueden verse comprometidas por toxinas como la α-latrotoxina (vene-
no de araña viuda negra, que provoca la liberación masiva del neurotrans-
misor). La escisión de SNAP25, sintaxina 1 por neurotoxinas como la toxina
botulínica, da como resultado en la inhibición de la exocitosis de la VS; esto
ha sido aprovechado con fines terapéuticos como es conocido.
Acetilcolinesterasa
Algunas de las moléculas de ACh liberadas se unen a los receptores nicotí-
nicos de acetilcolina (RACh) en la membrana postsináptica, mientras que el
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resto se hidroliza rápidamente (aproximadamente un 50 % o más) por la ace-
tilcolinesterasa (AChE) presente en la hendidura sináptica; de esta manera
se genera colina y acetato. La colina es reciclada por un sistema de captación
de alta afinidad, haciéndose disponible para la resíntesis de la ACh. La AChE
es una carboxilesterasa tipo B altamente eficiente; tiene una rápida activi-
dad catalítica, ya que hidroliza aproximadamente 4 000 moléculas de ACh
por segundo. La AChE es regulada en gran parte por la actividad muscular y
por la despolarización espontánea o evocada por nervio. Medicamentos que
bloqueen la despolarización de este (por ejemplo, antagonistas del canal de
sodio como la tetrodotoxina) pueden disminuir los niveles de la enzima. Des-
pués de estados de denervación, puede presentarse una gran disminución
en la densidad de las moléculas de la acetilcolinesterasa en la UNM. Aunque
muy infrecuente, la deficiencia congénita de acetilcolinesterasa resulta en
un síndrome miasténico congénito discapacitante. Además de la hidrólisis
de la acetilcolina, la acetilcolinesterasa tiene otras funciones como promover
actividades encaminadas al crecimiento nervioso y modular de los RACh.
Receptor postsináptico de ACh
La membrana postsináptica, al igual que la presináptica, tiene múltiples plie-
PLACA NEUROMUSCULAR
gues que sirven para aumentar su área de superficie. Su placa terminal normal
contiene receptores nicotínicos de ACh (RACh) en una densidad de aproxima-
damente 10 000/μm2, cada uno conformado por cinco subunidades: dos α y
una β, δ, y ε dispuestas en una roseta, haciendo de este un receptor pentamé-
rico. Cada subunidad contiene cuatro dominios helicoidales, etiquetados M1 a
M4, donde el dominio M2 forma el poro del canal. En las dos subunidades α hay
FISIOLOGÍA DE LA
dos sitios de reconocimiento que, al ser ocupados por ACh, generan una inte-
racción que produce una reacción de todo o nada, ocasionando la apertura del
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canal. El canal en estado abierto permite la entrada de Na+ y Ca2+ y la salida de
K+. La membrana de la placa terminal sirve como una resistencia, en la cual el
flujo de iones genera un potencial de placa terminal (PPT) que, al acumularse y
sumarse a otros, alcanza el umbral de despolarización. Se requieren aproxima-
damente entre 250 000 - 500 000 canales (5-10 %) abiertos que sumen un PPT
que alcancen el umbral de potencial de acción muscular (PAM). Este potencial
creado es transmitido a lo largo de la membrana muscular, por la apertura de
los canales de sodio presentes a lo largo de ella; de esta manera, inicia el proce-
so que da como resultado una contracción muscular.
Existen tres isoformas de RACh nicotínicos posunionales descritos a la fecha:
maduros (ya explicados), inmaduros o fetales, y el receptor α7. Alteraciones en
receptores maduros (α2βδε) se han descrito y hacen parte de lo que se deno-
mina síndromes miasténicos de canal lento (SCCMS por siglas en inglés), y que
hacen referencia a alteraciones en las subunidades β y ε (que ocasionan aper-
turas del canal en ausencia de ACh), cierres lentos del mismo, y mutaciones en
la subunidad α. Esto genera un incremento de la afinidad de la ACh al receptor
y disminución de la rata de disociación; esto permite la apertura repetida del
canal. Todos los efectos descritos anteriormente conllevan a un estado abierto
prolongado del canal, degeneración de la UNM e, incluso, la necrosis. Esta últi-
ma puede verse en algunos síndromes miasténicos congénitos.
En condiciones de anormalidad, especialmente de denervación, pueden pre-
sentarse receptores inmaduros donde la subunidad ε es reemplazada por la
γ; se sabe hoy en día que las subunidades ε y γ determinan las propiedades
farmacológicas y fisiológicas del receptor. Los receptores inmaduros son más
sensibles a los agonistas; por ello, requiere, menores concentraciones de ACh
y Succinilcolina (SCh) para despolarizarse, lo que ocasiona adicionalmente
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tiempos de apertura del canal 2 a 10 veces mayores que en los receptores
maduros, con la consecuente mayor salida de K intracelular. Lo anterior expli-
ca que pacientes con condiciones de denervación (quemados, críticamente
enfermos, etc.) pueda hacer una respuesta exagerada a la SCh y presentar
hiperkalemia que los ponga en riesgo de arresto cardiaco. El incremento en el
número de receptores se da tanto en la UNM como por fuera de ella, y parece
ser responsable de la resistencia que en algunos pacientes puede verse a los
BNM no despolarizantes (BNMnd).
Algunas condiciones patológicas pueden ocasionar up-and-down regulation
de los RACh, es decir, incrementos y decrementos en el número de recepto-
res. Se ha relacionado con up-regulation de los RACh con condiciones que
producen reducción de la estimulación nerviosa tales como: lesiones espina-
les, pacientes con ACV, quemados, con inmovilidad prolongada, expuestos de
forma prolongada a BNM, con esclerosis múltiple y síndrome de Guillan-Ba-
rré. En las situaciones clínicas susceptibles de up-regulation, coexisten las
dos formas de RACh: receptores maduros (α2βδε) e inmaduros o fetales
(α2βδγ). Es importante mencionar que a las 48 horas de haberse iniciado un
estado parcial de denervación, el up-regulation puede presentarse. La rele-
vancia clínica de lo anterior está en el riesgo que puede tener el uso de SCh
PLACA NEUROMUSCULAR
en pacientes con receptores inmaduros; por lo que, en general, se considera
que solamente durante las primeras 24 horas de iniciada la denervación es
seguro su uso (por ejemplo, quemados y pacientes inmovilizados). De persis-
tir el estado de denervación (por ejemplo, en pacientes con sección medular,
Guillan-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad de motoneurona, entre otros),
se ha visto que la regulación de la forma inmadura de RACh puede persistir
FISIOLOGÍA DE LA
indefinidamente, dependiendo del grado de denervación y reinervación, por
lo que debe evitarse en estos pacientes el uso de SCh de manera indefinida.
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Si bien se puede generalizar de alguna manera la respuesta que respecto de
la SCh puede presentarse en patologías que generen estados de denervación,
es difícil encontrar un patrón clínico de respuesta común al uso de BNMnd.
La resistencia a los BNMnd sería de esperar sobre la base de la sensibilidad
reducida que los RACh fetales tienen a los antagonistas competitivos. Esto
supondría un incremento en la dosis como ocurre con algunos pacientes in-
movilizados por lesión medular o críticamente enfermos. Sin embargo, clíni-
camente se ha visto lo contrario en pacientes con miopatías, enfermedades
de motoneurona y esclerosis múltiple, quienes son excepcionalmente sensi-
bles a los BNMnd, probablemente a causa de la reducción en la masa muscu-
lar y al reducido margen de seguridad para la transmisión neuromuscular. En
el caso de pacientes con Guillan-Barré, la pérdida preexistente de unidades
motoras y bloqueo de los canales de RACh presinápticos o postsinápticos por
anticuerpos puede causar sensibilidad especial a los BNMnd.
En cuanto al down-regulation de los RACh, condiciones como miastenia gra-
vis, envenenamiento por acetilcolinesterasa y organofosforados, están rela-
cionadas. En específico, en el caso de la miastenia gravis (MG), debido a la
disminución del número de RACh o a su bloqueo funcional por anticuerpos,
los pacientes son resistentes a la SCh. Por otra parte, el tratamiento de la MG,
ya sea con piridostigmina o plasmaféresis, puede afectar la actividad de la
butirilcolinesterasa, enzima necesaria para metabolizar la SCh y el mivacurio,
situación que potencia el bloqueo con estos medicamentos. Debe, por lo tan-
to, tenerse en consideración estas dos situaciones para el uso de SCh en estos
pacientes. Respecto al uso de BNMnd, la MG se asocia a una reducción mayor
al 30 % de los RACh y, en consecuencia, el margen de seguridad de la neuro-
transmisión se ve seriamente comprometido, haciendo a los pacientes con
MG extremadamente sensibles a su uso, incluso con dosis muy reducidas.
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Paola Pinzón
Bloqueadores neuromusculares
Los bloqueadores neuromusculares, conocidos también como relajantes
neuromusculares, son medicamentos que inducen parálisis muscular y han
sido utilizados en anestesia como valiosos ayudantes del manejo del pacien-
te con anestesia general. Los BNM pueden optimizar la calidad de intubación,
facilitan la ventilación mecánica y mejoran las condiciones quirúrgicas de al-
gunos procedimientos. Es importante destacar que el buen uso de estos me-
dicamentos y el monitoreo de la función neuromuscular son fundamentales
para la administración de una anestesia segura.
Los BNM se clasifican de diferentes maneras según su interacción con el RACh,
su duración de acción clínica y su composición química. Desde el punto de vis-
ta de la interacción con el receptor, se dividen en BNM despolarizantes y no
despolarizantes. Funcionalmente, el canal iónico del receptor de acetilcolina se
encuentra cerrado en estado de reposo. La unión simultánea de dos molécu-
las de acetilcolina a las subunidades α, inicia cambios conformacionales que
abren el canal y se genera el potencial que desencadena la contracción muscu-
lar, como ya se describió. Por otro lado, es suficiente una sola molécula de BNM
no despolarizante (antagonista competitivo) para unirse a una subunidad α de
PLACA NEUROMUSCULAR
modo que ocurra un bloqueo. En cuanto a la SCh, que produce una obstrucción
despolarizante, esta genera una despolarización prolongada que desensibili-
za el RACh, inactiva los canales de sodio dependientes de voltaje en la unión
neuromuscular, y aumenta la permeabilidad de potasio en la membrana; el
resultado final es el fracaso de la acción potencial de acción, produciendo así
bloqueo. Las acciones de los BNMnd no se limitan solo a los RACh posunionales
FISIOLOGÍA DE LA
ya descritas, puesto que tienen acciones también sobre receptores nicotínicos
preunionales. Estos receptores activados por la acetilcolina, funcionan como
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un sistema de control de retroalimentación positiva, que sirve para mantener
la disponibilidad de acetilcolina en la región presináptica. El bloqueo de estos
receptores por parte de BNM no despolarizantes parece explicar el fenómeno
de fade (decaimiento), observado con la estimulación tetánica y el TOF, situa-
ciones en las que la demanda de Ach es alta.
Succinilcolina
El único BNM despolarizante disponible para uso clínico es la succinilcoli-
na (SCh), la cual está compuesta de dos moléculas de acetilcolina ligadas
a través de grupos metil acetato. La SCh es el único bloqueador neuro-
muscular disponible en la clínica, con un rápido inicio de acción y una
duración ultracorta. La SCh tiene una alta afinidad por el RACh, al actuar
sobre este como agonista, y por lo tanto en la apertura del canal. Esto
provoca una despolarización prolongada de la membrana que previene la
generación de PAM posteriores, ocasionando así bloqueo neuromuscular.
Esta despolarización prolongada da como resultado la disminución de la
sensibilidad del RACh postsináptico a la ACh y la inactivación de canales
de sodio; y como consecuencia la propagación del potencial de acción.
Con el uso de SCh, se observan fasciculaciones, las cuales se deben a la
conducción antidrómica del potencial de acción, originando la activación
de la totalidad de la unidad motora. Las fasciculaciones requieren de la
contracción sincrónica de muchas fibras musculares para ser visibles.
La SCh se hidroliza en el plasma por butirilcolinesterasas (colinesterasas
plasmáticas), y esto produce succinilmonocolina y colina, de tal manera
que solo el 10 % del fármaco administrado llega a la UNM. La succinil-
monocolina es muy débil en comparación con la SCh, y se metaboliza de
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manera más lenta a ácido succínico y colina. En el proceso, hay muy poco
o nada de butirilcolinesterasa; este hecho influye de manera importante
en el inicio y la duración de acción de la SCh, controlando la velocidad a
la que el fármaco se hidroliza en el plasma antes de que llegue al sitio de
acción y a su salida del mismo. La recuperación de bloqueo inducido por
SCh se produce por la salida del medicamento por difusión fuera de la
UNM, debido al gradiente de la concentración plasmática. La DE95 de la
SCh (la dosis promedio que causa una supresión del 95 % de la respues-
ta neuromuscular del twich) es desde 0.51 hasta 0.63 mg/kg. La rápida
acción de la SCh, a dosis de 1 mg/kg, produce la completa supresión de
la respuesta neuromuscular a la estimulación en 60 s, y la hace el BNM
de elección en inducción de secuencia rápida. En pacientes con butilcoli-
nesterasa genotípicamente normal, la recuperación del 90 % de la fuerza
muscular después de la dosis mencionada se da aproximadamente entre
los 9 y 13 minutos. El bloqueo puede prolongarse por disminución de la
concentración o actividad de la enzima que es producida en el hígado; sin
embargo, esta solo se ve disminuida en un 20 % en presencia de enfer-
medad hepática severa. La actividad de la enzima puede verse disminuida
cuando se presentan variantes anormales de la misma. Para determinar
el perfil genético de la butirilcolinesterasa, se utiliza el número de dibu-
PLACA NEUROMUSCULAR
caína; debe aclararse que este no mide la concentración de la enzima en
el plasma, ni indica la eficiencia de esta en su capacidad de hidrólisis de
la SCh o del mivacurio.
Todos los BNM están estructuralmente relacionados con la acetilcolina debi-
do a que son compuestos con amonio cuaternario. Las cargas positivas en es-
FISIOLOGÍA DE LA
tos sitios imitan el nitrógeno cuaternario, átomo del transmisor acetilcolina,
razón principal para la atracción de estos fármacos con los receptores de la
Volver a lo básico
unión neuromuscular. La succinilcolina, por lo tanto, puede estimular recep-
tores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos del SNA, hecho que ocasiona
efectos adicionales al bloqueo neuromuscular.
Succinilcolina: efectos secundarios
Dentro de los efectos secundarios de la SCh relacionados con la estimulación
de receptores colinérgicos del SNA, los cardiovasculares son tal vez los que más
preocupan. A dosis bajas se observan efectos cronotrópicos e inotrópicos nega-
tivos, mientras que con dosis muy elevadas puede presentarse taquicardia. Es
marcada la tendencia de la SCh a producir arritmias cardiacas, especialmente
bradicardia sinusal, ritmo de la unión y arritmias ventriculares. La bradicardia
sinusal está relacionada con estimulación cardiaca muscarínica a nivel del
nodo sinusal y es particularmente importante en individuos con tono predo-
minantemente vagal, como los niños, y cuando se utilizan segundas dosis de
medicamento. En cuanto a las arritmias ventriculares, estas se presentan ge-
neralmente cuando coexisten otros estímulos como hipoxia, hipercapnia, me-
dicamentos, etc., situaciones que disminuyen el umbral arritmogénico.
La administración de SCh se ha relacionado con incrementos del potasio sé-
rico de aproximadamente 0.5 mEq/dL, situación derivada de la movilización
de K+ fuera de las células por la activación de los canales de ACh. Este discre-
to incremento del K+ es bien tolerado en pacientes normales. Algunos otros
pueden verse comprometidos con la hiperkalemia ocasionada por SCh, como
aquellos con hipovolemia y acidosis metabólica. Hasta la fecha no hay lite-
ratura conclusiva respecto a los pacientes con falla renal que pueden por su
condición ser susceptibles a incrementos del K+, pues hay algunos estudios
que muestran que no existen repercusiones clínicas que contraindiquen su
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uso en esta población, mientras que la hiperkalemia sí puede llegar a ser una
situación de riesgo en estos pacientes. Vale la pena resaltar lo ya mencionado
respecto a pacientes en situaciones que promuevan la proliferación de RACh
extraunionales, como enfermedades neuromusculares, paraplejía, distrofias
musculares, síndrome Guillan-Barré, ACV, por mencionar algunos, todos ellos
en riesgos de hacer una hiperkalemia exagerada con el uso de SCh, situación
que puede incluso inducir arresto cardiaco.
Otro de los problemas relacionados con SCh es el incremento de la presión
intraocular (PIO), lo cual ocurre un minuto después de su administración y
no dura más de seis. El mecanismo, subyacente al incremento de la PIO no
es claro; algunas hipótesis incluyen la contracción tónica de miofibrillas y la
dilatación de los vasos sanguíneos coroidales. A pesar del efecto descrito, el
uso de SCh en cirugía oftalmológica no está contraindicado, a menos de que
la cámara anterior se encuentre abierta. A diferencia del consistente aumen-
to en la PIO, el incremento de la presión intragástrica (PIG) causada por SCh
es de presentación bastante variable. Las teorías respecto al incremento de
la PIG suponen el efecto que las fasciculaciones pueden ejercer sobe el mús-
culo esquelético abdominal, así como el efecto que la SCh puede hacer como
agonista de la ACh directamente, lo que ocasiona estimulación vagal. Ante
PLACA NEUROMUSCULAR
el riesgo de que la SCh ocasione incompetencia de la unión gastroesofágica
en pacientes que pueden presentarla con presiones menores a 15 cm H2O
(por ejemplo, ascitis, obstrucción intestinal, hernia hiatal), algunos autores
recomiendan tomar medidas que prevengan las fasciculaciones como dosis
desfasciculantes de BNM no despolarizantes previas a la administración de
SCh. Respecto al incremento de la PIC como consecuencia del uso de SCh, el
FISIOLOGÍA DE LA
mecanismo e implicaciones clínicas del este son aún desconocidas; nume-
rosas revisiones en la literatura han fallado en aportar evidencia al respecto.
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Incluso, algunos estudios no han podido demostrar que se presenten incre-
mentos reales de la PIC.
Las mialgias, como efecto adverso de la SCh, son otros de los efectos adver-
sos con una incidencia variable entre el 0.2 al 89 %, siendo más frecuente en
pacientes de sexo femenino y programados para cirugías menores ambula-
torias. Las hipótesis respecto a este efecto secundario apoyan más un meca-
nismo que involucra a prostaglandinas y ciclooxigenasas, pues parecen ser
más efectivos en su prevención el uso de inhibidores de prostaglandinas que
el pretratamiento con dosis desfasciculantes de BNM no despolarizantes.
Finalmente, es importante recordar que la SCh es uno de los medicamentos que
se ha relacionado directamente como disparador de hipertermia maligna. Al res-
pecto, se debe aclarar que la SCh puede desencadenar espasmo de los masete-
ros, lo cual, según algunos investigadores, se ha relacionado con dosis inadecua-
das; sin embargo, si bien este aumento en el tono es una respuesta exagerada de
la contractilidad en la unión neuromuscular, no se puede utilizar para establecer
una diagnóstico de la hipertermia maligna. A la luz de la literatura actual no hay
indicación para cambiar el manejo anestésico ante la presencia de espasmo del
masetero, sin otros signos asociados a hipertermia maligna.
Succinilcolina: usos clínicos
Como se mencionó, la SCh es un agente muy popular para la intubación de
secuencia rápida (ISR) por su veloz inicio de acción y, corta duración, esto, a
pesar de los múltiples efectos secundarios descritos. Una revisión de Cochra-
ne, cque comparó la succinilcolina con rocuronio, para IRS, concluyó que SCh
ofrece condiciones de intubación superiores al rocuronio cuando en ambos
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hay condiciones excelentes de intubación. Este estudio igualmente determi- Bloqueadores neuromusculares no despolarizantes
nó que, con condiciones clínicamente aceptables, los dos agentes no fueron
estadísticamente diferentes, especialmente cuando se usó como agente in- Los BNM no despolarizantes (BNMnd) de uso clínico se dividen gracias a su
ductor el propofol. composición química en aminoesteroideos y bencilisoquinolinas, y de acuer-
do a tiempo de duración clínica, de acción corta, intermedia y larga.
En cuanto a la dosis de SCh requerida para intubación antes de 60 sg, el uso de
1.0 mg/kg se ha recomendado tradicionalmente; sin embargo, estudios sugieren
Duración interme-
que dosis 0.5 a 0.6 mg/kg permiten condiciones en el mismo tiempo. Común- Tipo de BNMnd
Duración larga
dia
Duración corta
( < 50 minutos) (15 - 20 minutos)
( 20 - 50 minutos)
mente una pequeña dosis de BNM no despolarizante es administrada 2 minutos
antes de la dosis de intubación de la succinilcolina, con el fin de atenuar las fasci- Aminoesteroides Pipecuronio Vecuronio

culaciones. Esta dosis desfasciculante atenúa, como se mencionó, cualquier au-

Pancuronio Rocuronio
mento de PIG y PIC, y minimiza la incidencia de fasciculaciones desencadenadas
Bencilisoquinolinas d-Tubocurarina Atracuronio Mivacurio
por SCh. Si bien el uso de esta dosis previa de BNM no despolarizante previene la
aparición de algunos efectos adversos, también puede retrasar el inicio de acción Doxacurio Cisatracurio

y producir condiciones menos favorables para intubación traqueal, por lo que se

Metocurina
recomienda, si se usa, incrementar la dosis de SCh en un 50 %.

El bloqueo despolarizante clásico, llamado también de fase I, se caracteriza ¢¢ Tabla 1.

por la disminución en la tensión twitch, la ausencia de decaimiento duran-

te estimulación repetitiva (tetánica o TOF), y la inexistencia de potenciación Los BNMnd son moléculas voluminosas con dos grupos de amonio cuaternario,
PLACA NEUROMUSCULAR

postetánica (PTC). Sin embargo, con la exposición prolongada de la UNM a la
succinilcolina o con la administración de una dosis única en pacientes con
una variante genética anormal de butirilcolinesterasa, las características en
el monitoreo del bloqueo pueden cambiar. En este caso, se observa un blo-
queo de fase II, el cual se caracteriza por decaimiento ante estimulación TOF,
estimulación tetánica y PTC, similar a la inducida por no despolarizantes blo-
FISIOLOGÍA DE LA
separados por una estructura lipofílica en puente que varía en tamaño. La estruc-
tura de puente varía con diferentes series de NMBDs y es un determinante im-
portante de su potencia. En los BNM aminoesteroideos (en la distancia entre los
amonios) se mantiene por un esqueleto androstano, mientras que en las benzi-
lisoquinolinas esta es mantenida por cadenas que contienen diésteres lineales.

queadores neuromusculares. La potencia de los BNM se describe por su afinidad con el RACh y se expresa
como en otros fármacos por la relación dosis-respuesta. En los BNM se ha

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observado que drogas menos potentes tienen un inicio de acción más rápido
que aquellas más potentes, así como la necesidad de mayor dosis.
La dosis de un fármaco bloqueante neuromuscular necesaria para produ-
cir un efecto (en general expresado como depresión del twitch en un 50 %,
90 %, o 95 %), hace que se utilice la expresión de dosis efectiva necesaria
para que esto ocurra (respectivamente expresada como DE50, DE90 y DE95)
y se toma como una medida de su potencia. Vale la pena aclarar igualmente
otros términos utilizados para expresar el comportamiento clínico del BNM,
de acuerdo al monitoreo neuromuscular. El onset time describe el intervalo
de tiempo entre la inyección del BNM y el desarrollo del máximo bloqueo, es
decir, de manera objetiva corresponde al periodo de tiempo entre el inicio de
la inyección del BNM y la supresión del 95 % del T1 (o el twitch). Otro término
muy importante de conocer con claridad es el de duración clínica de acción, el
cual se define como el intervalo de tiempo entre la administración del BNM y
la recuperación del 25 % del valor de base del T1 (o el twitch).
Después de la inyección de un BNM en la circulación, su concentración en el
plasma disminuye, inicialmente, de manera rápida y luego lentamente. Al ser
fármacos polares, su volumen de distribución se limita al aproximadamente
PLACA NEUROMUSCULAR
equivalente al fluido extracelular. El fármaco se distribuye muy rápidamente a
través de este compartimento central; este incluye el volumen de plasma y los
órganos de eliminación que, en el caso de los BNM, son los riñones y el hígado.
El compartimento “efecto” de los BNM, es la unión neuromuscular. Inicialmen-
te, la concentración de fármaco en el compartimento central será superior que
en la del compartimento periférico, haciendo que el BNM se mueva del plasma
FISIOLOGÍA DE LA
a los tejidos. Más tarde, debido a la caída en la concentración plasmática, esta
llega a ser menor que la concentración en el tejido, y la dirección de movimien-
Volver a lo básico
to es de los tejidos al plasma. La mayoría de los modelos PK para BNM son
de dos compartimentos. El bloqueo neuromuscular se desarrolla más rápida-
mente en los músculos con alto riego sanguíneo, como los laríngeos, mandi-
bulares y el diafragma, que en músculos situados mas periféricamente, como
los aductores del pulgar. Lo anterior explica por qué a pesar de que músculos
como el de la laringe o el diafragma son más resistentes a los BNM, el bloqueo
se instaura primero en ellos, y es en estas regiones, a una dosis dada, menos
profundo, y se recupera más rápidamente.
En cuanto a la dosificación de los BNM, esta depende del propósito de uso.
Para intubación, se ha propuesto tradicionalmente el uso de 2 DE95; sin
embargo, debe considerarse cada caso en especial. Cuando se requiere de
una intubación de secuencia rápida, se considera más apropiado el uso de
un BNM de inicio de acción rápida, como el rocuronio, y en dosis elevadas
(1.2 mg/kg). En casos donde no se requiera acceder a la vía aérea con pron-
titud, dosis bajas de BNM (1,5 DE95) de cualquier BNM pueden ser efectivas;
esto con el fin de acortar los tiempos de recuperación. En caso de bloqueo
quirúrgico, el manejo debe hacerse individual de acuerdo a las necesidades
de cada caso, y debe ser siempre guiado por monitoreo, con un estimulador
del nervio periférico. En general, una DE95 en un paciente anestesiado ade-
cuadamente es suficiente para inducir relajación quirúrgica, y hay pocas ra-
zones para abolir completamente la respuesta al TOF. Se recomienda que las
dosis adicionales de BNM sean guiadas por el uso de monitoreo. Por lo ge-
neral se administra un cuarto de la dosis inicial, cuando se trata de BNM de
acción intermedia. Esto se especifíca en la Tabla 2.
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Paola Pinzón

Eliminación
Dosis infusión Renal Hepática
Dosis Dosis mcg/kg/min Medicamento Metabolismo Metabolitos
Medicamento DE95 mg/kg
intubación suplementaria (inhibición 90-95 %
(%) (%)
twitch)

Pancuronio 0.07 0.08-0.12 0.02

Metabolito 3-OH con un poco
Vecuronio 0.05 0.1-0.2 0.02 0.8-1 Pancuronio Hepático 10-20 % 85 % 15% más de la mitad de la potencia.
Se acumula en falla renal. Aclara-
Rocuronio 0.3 0.6-1,2 0.1 9-12 miento principalmente renal

Atracurio 0.23 0.5-0.6 0.1 4-12

Cisatracurio 0.05 0.1-0.2 0.02 1-2 3-desacetilvecuronio es el metabo-

lito principal con una potencia del
Mivacurio 0.08 0.2-0.25 0.05 3-15 Vecuronio Hepático 30-40 % 40-50 % 50 - 60% 80 %. Acumulación en falla renal.
Responsable de bloqueo prolonga-
do en UCI.

¢¢ Tabla 2. Metabolito 17- desacetilrocuronio

Rocuronio ninguno 10-25 % >70% niveles poco significativos y sin
importancia clínica

Metabolismo y eliminación
Laudanosina y acrilatos. Estos
Eliminación de metabolitos se han relacionado
Hofmann + hidró- con toxicidad en SNC en modelos
Atracurio 10-40 % (-)
El metabolismo de los BNM, en general, está descrito en la Tabla 3. lisis esterasas no animals no en humanos. Estudios
específicas recientes los han relacionado
con neuroprotección.

Efectos adversos
Eliminación de Laudanosina y acrilatos. Debido a
Hofmann (proceso la mayor potencia del
Cisatracurio 16 % (-)
químico dependien- cisatracurio la producción de lau-
Los eventos adversos de los BNM son en su mayoría comunes a todas las te de pH y Tº) danosina es 5 a 10 veces menor
moléculas.
PLACA NEUROMUSCULAR

Mivacurio Butirilcolinesterasas <5 % (-) Monoester y alcohol cuaternarios

inactivos
Sistema nervioso autónomo

Como ya se ha mencionado, los BNM actúan sobre receptores colinérgicos ¢¢ Tabla 3.

nicotínicos y muscarínicos del SNA simpático y parasimpático. Los efectos

adversos relacionados son dependientes de dosis y no se ven reducidos en bencilisoquinolínico, se puede ocasionar un eritema en cara, cuello y parte
FISIOLOGÍA DE LA

su expresión por disminución en la velocidad de inyección (a excepción de superior del tórax, así como una leve disminución en la presión arterial, con
la liberación de histamina). Cuando se administran rápidamente dosis de incrementos ligeros en la frecuencia cardiaca; raras veces se acompaña de

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Paola Pinzón
broncoespasmo. Si bien la liberación de histamina depende de la dosis, a dife-
rencia de otros efectos en el SNA no se ve incrementada por efecto aditivo de
dosis subsecuentes, y presenta taquifilaxia. Algunos autores han propuesto
la disminución en la velocidad de administración, el uso de antihistamínicos
e incluso AINES previamente, para disminuir la liberación de histamina.
Efectos cardiovasculares
Los efectos cardiovasculares secundarios al uso de BNM no son frecuentes
(excepto con el pancuronio); sin embargo, pueden llegar a presentarse. La
administración rápida y de dosis elevadas de mivacurio y atracurio puede
inducir hipotensión relacionada con la liberación de histamina. Cambios
en la frecuencia cardiaca han sido descritos, especialmente taquicardia
asociada al uso de pancuronio, la cual se explica por acción vagolítica se-
cundaria a inhibición de receptores M2 y a estimulación simpática directa
e indirecta, relacionadas con la recaptación y liberación de norepinefrina.
Es infrecuente la bradicardia asociada a BNM; sin embargo, se han repor-
tado algunos casos relacionados con vecuronio, cuando este se adminis-
tra concomitantemente con opioides (fentanilo).
PLACA NEUROMUSCULAR
Efectos respiratorios
Los efectos a nivel bronquial pueden llegar a ser tan importantes como
los ocurridos con rapacuronio, molécula altamente afín a receptores M2,
y ocasionaron su retiro del mercado. Los BNMnd tienen efectos antagonis-
tas sobre receptores M2 y M3. El bloqueo de receptores M3 del músculo
FISIOLOGÍA DE LA
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liso inhibe la broncoconstricción inducida por el nervio vago, lo que provoca
broncodilatación; mientras que el bloqueo de los receptores M2 induce un
aumento en la liberación de ACh que actúa en los receptores M3, lo que
produce broncoconstricción. En pacientes con antecedente de hiperreacti-
vidad bronquial, los BNM bencilisoquinolínicos pueden generar broncoes-
pasmo por liberación de histamina, a excepción del cisatracurio.
Reacciones de hipersensibilidad
La literatura es clara en relacionar los BNM con reacciones alérgicas, lo cual no
es de extrañar por su comportamiento como epítope reconocido por IgE, de-
bido a su composición química de amonios cuaternarios. Son varias las series
que reportan a los BNM como los mayores causantes de reacciones anafilácti-
cas en anestesia; generan hasta el 58 % de ellas. A pesar de que los compuestos
aminoesteroideos no liberan histamina, los reportes de diferentes estudios se-
ñalan al rocuronio como el BNM que ocasiona con mayor frecuencia reaccio-
nes de hipersensibilidad; sin embargo, debe considerarse que todos los BNM
pueden ocasionarlas. Se sabe que hay reacciones cruzadas de hipersensibili-
dad entre los BNM, con productos de aseo, cosméticos, folcodina y comida.
Factores que influyen en el comportamiento del bloqueo
neuromuscular
Son múltiples los factores que influyen en el comportamiento del bloqueo
neuromuscular. Varios ya se han abordado en esta revisión, tales como las
condiciones especiales del paciente (enfermedad neuromuscular, edad, etc.)
y la asociación de otros medicamentos.
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Paola Pinzón
Edad del paciente
Niños: En el tiempo del nacimiento, receptores maduros e inmaduros coexisten
aproximadamente hasta la tercera semana y la UNM no está completamente
desarrollada; a pesar de ello, el uso de NMB en nacidos y prematuros es seguro.
La UNM se encuentra totalmente madura aproximadamente al segundo mes
de vida. No se recomienda el uso de SCh en población pediátrica; pero, de ser
necesario, durante su uso debe recordarse la necesidad de mayor dosis, debido al
volumen de distribución incrementado, especialmente en los lactantes. Si bien el
volumen de distribución se encuentra incrementado en recién nacidos y lactan-
tes, esta población tiene susceptibilidad especial al BNMnd. En niños mayores,
pueden ser necesarias dosis más altas para obtener el mismo resultado clínico.
Ancianos: el envejecimiento implica una reducción considerable de la masa
muscular; en la UNM se caracteriza por una reducción del suministro de ve-
sículas sinápticas, atrofia axonal y disminución de unidades motoras. Adi-
cionalmente, la capacidad de regeneración de la UNM está claramente dis-
minuida. En cuanto a la PK de los BNM, el inicio de acción se prolonga por
un equilibrio lento a nivel de la biofase, debido al gasto cardiaco reducido en
estos pacientes. El deterioro de la función hepática y renal que acompaña la
PLACA NEUROMUSCULAR
edad parece explicar la duración prolongada de la acción de los BNMnd, es-
pecialmente con compuestos aminoesteroideos; la degradación, a través de
la eliminación de Hofmann, parece no estar afectada por la edad avanzada.
Interacciones entre BNM
FISIOLOGÍA DE LA
La relación entre BNM, cuando se administran concomitantemente, se ha
descrito como aditiva y sinérgica, ; esta última se describe cuando se utili-
Volver a lo básico
zan en el mismo paciente BNM de grupos químicos diferentes, por ejemplo
bencilisoquinolina y aminoesteroideo. A este respecto, es importante men-
cionar que cuando se utilizan dos BNM diferentes en el mismo paciente, se
requieren tres vidas medias para un cambio clínico (de modo que el 95 % de
la primera droga se haya aclarado) para que el bloqueo neuromuscular tome
las características del segundo BNM.
Interacción con tipo de anestesia utilizada
Es bien conocida la acción relajante per se que los agentes inhalados pueden
ocasionar, ya sea por su efecto central sobre motoneuronas alfa y en sinapsis
interneurales, o a nivel de la UNM por la inhibición del RACh postsináptico,
además del incremento en la afinidad del BNM por el receptor. Lo anterior
supone una potenciación del bloqueo cuando se utilizan inhalados y BN, po-
tenciación que es mayor con desflurano y sevoflurano que con otros agentes.
La menor potenciación se da con propofol, razón por la que se recomienda el
uso de TIVA para el estudio de BNM.
Temperatura
La hipotermia por sí misma altera la conducción neuromuscular. La fuerza
de la contracción del aductor del pulgar se reduce de 10 % a 16 % por grado
Celsius, cuando la temperatura de los músculos se encuentra por debajo de
35.2 °C, por lo que potencia directamente la acción del BNM. La hipotermia,
de igual manera, altera los procesos farmacocinéticos de distribución y excre-
ción de todos los BNM.
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Paola Pinzón

Antibióticos Medicamentos que actúan sobre la acetilcolinesterasa

Diferentes tipos de antibióticos se han relacionado con relajación neuro-
muscular, incluso en ausencia de BNMs. Dentro de los mecanismos sugeri-
dos para esta acción, se encuentra la inhibición de la liberación presináptica
de ACh, así como la disminución de la sensibilidad del RACh postsináptico
a la ACh; esto en el caso de los aminoglucósidos, polimixinas, lincomicina y
clindamicina. Para las tetraciclinas, se ha descrito bloqueo postsináptica ex-
clusivamente. Está extensamente descrita en la literatura la potenciación del
bloqueo que pueden hacer los antibióticos mencionados.
Magnesio y calcio
El magnesio ejerce una acción directa sobre la UNM al parecer tanto a nivel pre-
sináptico como postsináptico. A nivel presináptico parece inhibir los canales de
calcio y disminuir la liberación de ACh. En la región postináptica el magnesio pa-
rece inhibir el potencial de acción y disminuir la excitabilidad de la membrana. La
hipercalcemia se ha relacionado con requerimientos disminuidos de BNM.
Se conocen tres anticolinesterásicos de uso clínico: neostigmina, piridostig-
mina, y el edrofonio, los cuales se utilizan en anestesia para antagonizar el
bloqueo residual. Estos medicamentos actúan principalmente mediante la
inhibición AChE, para aumentar la concentración de ACh de modo que esta
compita por el receptor con el BNM. La superficie activa de la acetilcolines-
terasa ha sido descrita con dos sitios: uno, aniónico, relacionado con unión y
orientación de la molécula sustrato, y otro esterático, responsable del proce-
so de hidrólisis. El edrofonio es un inhibidor de que se une al sitio aniónico en
la acetilcolinesterasa y se caracteriza por un inicio de acción más rápido que
la neostigmine. Por el contrario, la neostigmina y piridostigmina transfieren
un grupo carbamato a la AChE, que forma un enlace covalente en el sitio es-
terático. Se han descrito otras acciones de los anticolinesterásicos, entre las
cuales están: aumentar Ia liberación de acetilcolina de presináptica, bloquear
los canales de potasio neuronales bloque y tener efecto agonista directo.

Anticonvulsivantes
PLACA NEUROMUSCULAR

Hay múltiples reportes de resistencia a los BNM en pacientes que reciben

anticonvulsivantes. Se sabe que estos medicamentos pueden disminuir la li-
beración de ACh en la UNM. Algunos investigadores atribuyen la resistencia
a incrementos de la α1 glicoproteína ácida, que pueden disminuir la fracción
libre de BNM generada por los anticonvulsivantes, o a el up-regulation de
FISIOLOGÍA DE LA

RACh; esta última situación puede explicar la hipersensiblidad en pacientes

que reciben anticonvulsivantes a la SCh.

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