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Bibliografía sugerida:
ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition.
Editorial Benjamin
ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren,
and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.
QUÍMICA ORGÁNICA Seyhan Ege. Ed. Reverté, 1997.
El peso de las formas canónicas de pirrol
I II III IV V VI
N N N N N N
H H H H H H
Entonces:
1.Estabilización adicional del anillo.
2.Anillo p excesivo susceptible al ataque electrofílico.
3.Formas iónicas III y IV más estables.
Posiciones a más susceptible al ataque electrofílico.
QUÍMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENO
Sustitución electrofílica. Principalmente en la posición 2.
H3C O CH3 O
BF3
CH3COOH
CH3COOH O
O O O
CH3
Ac2O
HNO3
S
ø S NO2
S
70% 5%
NO2
Ac2O
HNO3
20ºC
N N NO2
H H N
H
50% 15%
Estabilidad relativa del intermedio.
Sustitución en la posición 2:
Sustitución en la posición 3:
H H H No2
NO2 NO2
NO2
N N
H N N H
H H
“La reacción que involucra al intermedio más estable procede más rápidamente” (Postulado de Hammond)
E E
DG* DG*
DG*
El orden de reactividad de los anillos heterocíclicos hacia la sustitución aromática electrofílica es paralela
al orden de los siguientes derivados de benceno:
> >
N O S
H3C CH3 CH3 CH3
O O O
meta (1,3)
C OH C OH C OH
Br2
AcOH Br Br
S S S
HNO 3
NO2 NO2 O2N NO2
S ø S S
heteroátomo dirige 44%
56%
posición a
60%
H3C C
CH3
C O
BF3 AcOH
H3C CH3 H3C CH3
O
O AcOH
C O O
H3C
Imidazol también da SEAr
Equilibrio tautomérico
El tautomerismo puede frenarse por alquilación de uno de los Nitrógenos con un electrófilo
Ejemplo
Sustituciones en anillos benzofusionados
Ataque en 3
Ataque en 2
O O
O O
O
O
Dieno Dienófilo Rend. > 90%
O
O
Reacciones de Diels-Alder
Br
Na amalgama O O
Mecanismo:
Reacción de Diels-Alder con bencino como dienófilo:
Br
Na
Na amalgama
F
F F
O
O
La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en
reacción de Diels-Alder
N
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
Etapa lenta de la SEAr en:
Sustitución en C-3
H H H
H
NO2 NO2 NO2
NO2
N N N N
I II III
Sustitución en C-2
NO2
NO2 NO2 NO2
N H N N N
H H H
I II III
H3O
N N N N N
H H H H
NO2
NO2
HOMO
Benceno Piridina
Quinolina: anillo pirídinico desactivado.
La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones a más
activas del anillo.
NO2
HNO 3, H 2SO4
0ºC, 30'
N N N
H
H NO2 H NO2
NO2 NO2
H
NO2
NO2 H H
1 2
H NO2 H NO2 NO2 NO2
H NO2
H H
1 y 2 con anillo
bencénico intacto
3 4 5 NO2
H NO2
NO2
H NO2
H H
1 a 4 con anillo
bencénico intacto
6 7
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO
C N C
O
H
Nu Nu
N H N
H
CH3
Nu CH3
C
O H O C Nu
H
Reacción de Chichibabin
1) calor
Na+ -NH2 NaOH H2
2) H2O
N N NH2
66 - 76%
Na+
+ Na+
-
NH2 Na
NH2 NH2 NH2
N H N N N
H H H
Na+
HNa
N NH2
H H Na
N N
N N Na+ N N
+
H Na
Na+ H H
Na+
H2
N N
N N
H
H
H2O NaOH
N N
Na+
N NH2
H
NH2
N
H2
+ H
Na N NH2
H H H
N N
N N
O O OH
R
C H2O
OH R C H R C H
H
OH OH
Base conjugada O
Ocasionalmente Hidrato
O O R C
O H O
C H C H O
R C H R C
OH
R OH R
OH
Salida de
Oxidación Reducción H C H
hidruro
R
Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:
MeOH
Na+ MeO- ClNa
N Cl N O
Condiciones rela-
tivamente suaves CH3
Nu
-Cl-
N Cl N Nu
R R Gran diferencia
Nu de reactividad
-Cl-
O Cl O Nu
Sustituciones Nucleofílicas sobre Piridina
SN en C-2:
Nu
Y
Nu
N Y N N Nu
Y
SN en C-4:
Y Nu
Y Nu
Nu
N N N
SN en C-3:
Nu
Nu Nu Nu
Y
Y Y Y
N N N N
Li Tolueno
LiH
N N
H
Cl
HN HN
H2N HCl
N N
H Cl
Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas
H2O2 AcOH
H2O Piridina N-Óxido
N N
90%
O
Analogía:
O O
Piridina N-óxido Fenóxido
Más reactivo que Py Más reactivo que Bz
O O O O
N N N
N
O O O
O
Nu
+
Nu
+ N +
Nu
O
SEAr sobre N-óxido de piridina
NO2
Sustitución en C-4
N N N N
I II III
O NO2
O O O
H H H
Sustitución en C-3
N N N
I II III
O O O
HNO 3 fumante
H2SO4 conc.
90ºc, 14hs.
N N
O O
En forma similar:
NO2
HNO3 fumante
H2SO4 conc.
70ºC.
N N
O O
Rend. 67%
Eliminación de la función N-óxido:
NO2
H2, C/Pd
NO2 PCl5 N EtOH NH2
Cl3CH
O
POCl3
N N
N N N
O O
O
Cl
Cl Cl Cl P
P P
Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl Cl
Cl
SNAr sobre N-óxidos de piridina
Ph H3O
Mg Br H2O
Ph
Mg Br
N N
H
O OH
Reacción de Grignard
Ac)2O
H3C
2 C O
Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo
HO
Br N Ph
R Mg
Me
R
C
O R O C Me Br Mg
R
R OH2
H R
Me C O
Me C OH Mg Br H2O
R
R
Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina
Paso 1
Mecanismo
Paso 2
Piridina actua como nucleófilo para dar Sales de Piridinio
Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres
sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) para
dar sales de piridinio.
H3C I
Ioduro de metil piridinio
N N
I
Casi cuantitativo
CH3
[O]
OH OH
K3Fe(CN)6
N H N N O
H
CH3 CH3 CH3
Son más reactivas hacia los incorporación de reactivos nucleofílicos en C-2 y C-4 de
la misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.
OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS
N
SOCl2
2 Cl S O
N
Cl
H
Clorhidrato de cloruro
de N-(4-piridilpiridinio)
Mecanismo probable sobre cloruro de tionilo:
Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)
El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser
desplazado más fácilmente por nucleófilos, pero también actúa como una sal
de piridinio.
SO3H
1. Na2SO3
2. H2O2 45 - 50 %
N
N H
H Cl
Cl
Me Me
N
N Me
Cl 1. Me2NH
NH2 Cl
exceso
N
Me
47%
N
N
H
Cl Cl
1. Cl3Al
2. H2O
70%
N N
H
Cl
La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier” o transportador de
grupos