La química de los heterociclos de tres miembros está dominada

por la tensión angular  mayor reactividad

NH + RX N R
AZIRIDINA COMO NUCLEÓFILO, SUSTITUCIÓN
NUCLEOFÍLICA SOBRE CARBONO SATURADO
O O

AZIRIDINA COMO NUCLEÓFILO, SUSTITUCIÓN NH + N

ACIL NUCLEOFÍLICA SOBRE CARBONO
INSATURADO R Cl
R
N N
AZIRIDINA COMO NUCLEÓFILO, NH + C C
ADICIONES 1,4 N

1
 Causas de apertura del anillo de Aziridina
Ataque de un nucleófilo a un átomo de carbono
del anillo (reacciones selectivas que permiten X
considerar a estos heterociclos como
intermediarios útiles en síntesis y en industria) X + Nu
Aziridinas: consideradas buenos agentes Nu
alquilantes  mutagénicas, tóxicas.

Mitomicina C

actividad antibiótica y antitumoral

Agente alquilante del ADN, inhibe la síntesis de ADN

APERTURA DE AZIRIDINA PARA GENERACIÓN DE 1,3-DIPOLOS

calentamiento o irradiación
2
Mecanismo de acción de la Mitomicina C

O OCONH 2 OH OCONH 2 OH OCONH 2

H2N OMe H2N OMe H2N :ADN
Reducción -HOMe
Me N NH Me N NH N NH
Me
O OH OH

:ADN OH ADN
OH OCONH 2 OH CH2
H2N
H2N H2N
--OCONH2 ADN
ADN ADN
+
Me N
N Me N
Me
OH NH2
NH2 OH NH2
OH

3
 Mostazas nitrogenadas

Las mostazas nitrogenadas se sintetizaron por Guanina

primera vez en los años 1920 y 1930 como Mecloretamina
armas químicas de guerra.

En fase gaseosa pueden oler a pescado, moho,

jabón o frutas. Por debajo de 21°C pasan a fase
líquida, donde adoptan un color claro, ámbar
pálido o amarillo, textura oleosa y son
inofensivas. Debido a ello, durante los
inviernos de la I Guerra Mundial, los alemanes
lanzaban proyectiles con mostaza nitrogenada
líquida que, al caer sobre el campo de batalla,
impregnaban a algunos soldados enemigos.
Estos, desconocedores del peligro latente, se
guarecían en las galerías y conductos de las
trincheras donde, al evaporarse el agente
químico, causaba la muerte a todo el que no Interferencia en
escapase a tiempo al exterior. proceso de
transcripción y
replicación del ADN 4
1.Obtención de Aziridinas: síntesis de Gabriel
Formación del anillo por desplazamiento nucleofílico intramolecular con inversión en el carbono
Materiales de partida: β-aminoalcoholes (obtenidos por apertura de anillos oxiranos con
aminas o por reducción de α-aminoésteres) y su posterior transformación en β-haloaminas
Formación estereoselectiva de la cis y trans 2,3-difenilaziridina a partir de las cloraminas treo
y eritro
H Ph H
N
H2N
KOH H
H
EtOH Las reacciones intramoleculares SN2
Cl Ph Ph
H
β-haloamina 96% se emplean ampliamente en la
Ph
construcción de compuestos
Ph H H
N
heterocíclicos saturados
H2N
KOH Ph
H

Cl
EtOH Ph H
H
80%
Ph
5
Cómo se puede obtener una β-haloamina y Mecanismo
transformarla en aziridina?
Arilo OH
O EtNH2
Arilo NHEt
Apertura de epóxido
Ph3P, CCl4
Reacción de Appel MeCN, 42 ºC
73%
Et
Arilo
N

Método sencillo para

transformar un alcohol en el
correspondiente haluro de
alquilo, usando condiciones
suaves. Los rendimientos son
normalmente altos

6
Ataque Sn2 con inversión de la estereoquímica
 Reacción de Mitsunobu, se activa el alcohol Mecanismo
para transformarlo en un buen grupo
saliente
DEAD

Arilo O
NH COAr
Ph3 P, DEAD N
R
OH R

DEAD: dietilazodicarboxilato
Ph3P: trifenilfosfina

Ataque Sn2
1. Mitsunobu, O.; Yamada, M.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 935–939. con inversión
de la 7
2. Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380–2382. estereoquímica
Los β-aminoalcoholes pueden ser generados de β-azidoalcoholes, los cuales son
comúnmente preparados por la apertura de epóxidos con ion azida. Después de convertir el
alcohol en un buen grupo saliente, la azida puede ser reducida a una amina, la cual cicla a la
aziridina N-sustituida

O BnO OH BnO OBn

1. MsCl, NEt3
NaN 3
BnO OBn
es necesario un N3 OBn 2. Li AlH 4 N
work up acuoso 70% H

En el paso 1 se forma el azido mesilato

En el paso 2 , la azida se reduce, es necesario un
work up acuoso

Tarea 1: mecanismo de reducción azida a amino con LiAlH4

Cloruro de mesitilo
8
 2. Síntesis de aziridinas de Wenker (desarrollada en 1935)
Limitaciones debido al uso de ácido y base
fuerte que puede afectar funcionalidades
lábiles presentes en la molécula
β-aminoalcohol

β-amino sulfato
J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 11, 2328-2328
Tarea 2: Hacer el análisis de las
condiciones de reacción mostradas en
el esquema del recuadro verde

Mejora de la síntesis de Wenker

Generation and Ring Opening of Aziridines in Telescoped Continuous Flow Processes

9
N. Hsueh, G. J. Clarkson, M. Shipman, Org. Lett., 2015, 17, 3632-3635.
3. Obtención de 2,2,3,3-tetraalquilaziridinas : secuencia de tres pasos
Cloronitrosación de un alqueno tetrasustituido, reducción del cloruro
nitroso y ciclación con una base.
reducción ciclación
Cloruro de nitrosilo

79%

4. Síntesis de Hassner: síntesis de aziridinas vía ion yodonio, permite

convertir olefinas de cualquier grado de sustitución a aziridinas
Isocianato de yodo Formación de carbamato Ciclación intramolecular

Adición anti, mecanismo vía ion yodonio

10
Reacciones de cicloadición para generar sistemas heterocíclicos
La mayoría de los métodos clásicos de síntesis de heterociclos son reacciones de ciclación, pero
los métodos que se basan en reacciones de cicloadición se han vuelto cada vez más importantes
en los últimos años ya que ofrecen control estereoquímico
Tipos principales de cicloadición empleados en síntesis heterocíclica
a. Cicloadiciones 1,3-dipolares b. Reacciones hetero Diels-Alder c. Cicloadiciones [2+2]

d. Reacciones quelotrópicas: uno de los componentes reaccionará a través de un átomo que

puede a la vez donar un par de electrones y aceptar un par de electrones para formar dos
nuevos enlaces σ

Es importante reconocer las reacciones de cicloadición ya que muchas de ellas serán empleadas durante el curso 11
 Repaso…Reacción de ciclopropanación (ejemplo de cicloadición quelotrópica)
Un carbeno es un intermedio que tiene un átomo de carbono con dos enlaces y dos electrones no
enlazantes. Los carbenos pueden adicionarse a los dobles enlaces para formar anillos de ciclopropano.

Estado singlete (estado de espín)

carbeno Menos estable, se genera primero Estado triplete diradical
Difieren en sus propiedades químicas
Los carbenos se forman mediante reacciones de fotólisis, siendo los materiales de partida diazometano o cetenas

diazometano carbeno

Diferencias en estereoquímica en las reacciones de ciclopropanación

Reacción del cis-2-buteno o del trans-2-buteno con diazometano en presencia de luz y en estado líquido  formación del
ciclopropano cis en el primer caso y trans en el segundo  la reacción es ESTEREOSELECTIVA, ESTEREOESPECÍFICA Y SYN.

Reacción del cis-2-buteno o del trans-2-buteno con diazometano en presencia de luz y en estado gaseoso  ambos conducen
a mezclas de ciclopropano cis y trans la reacción no es estereoselectiva ni estereoespecífica. 12
5. Aziridinas N-sustituidas a partir de azidas y olefinas
Adición de Nitreno a olefinas
La adición ocurre en alquenos y es un método bien establecido para sintetizar aziridinas. Los nitrenos
se pueden generar por fotólisis o termólisis de azidas.

¿Cómo ocurre la formación de nitrenos? a)Calor

b) Luz nitreno
R
R Tarea 3. estereoquímica
Reacción general de las aziridinas
N
R N
Me Me hv Me H dependiente de las
+ Me Me +
N N N condiciones para generar
H H
azida H H
H Me los nitrenos

Otro caso:

13
Qué sucede cuando examina la diferencia entre la reacción de nitrenos con olefinas (diapositiva anterior) vs.
la reacción de azidas con olefinas (no hay suministro de irradiación, obtención de 4,5-dihidro-1H-1,2,3-
triazoles) con retención de estereoquímica, seguida de una contracción del anillo (paso no estereoselectivo).

Contracción del anillo

4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol

Al observar una estereoquímica no

definida en la aziridina, qué tipo de
mecanismo plantearía? Iónico o
concertado? dibújelos

14
6.Síntesis de Aziridinas a partir de inserción de carbono en iminas
La reacción entre diazocompuestos e iminas ha sido cada vez más empleada como una metodología simple
para obtener aziridinas con alta selectividad.
Diazocompuestos empleados: diazometano, diazoacetato de etilo (EDA)
imina

N
H N
C

15
 7. Síntesis de aziridina de Hoch-Campbell es un método de síntesis orgánica en
donde se obtiene un ciclo de aziridina por tratamiento de cetoximas con exceso de un reactivo de
Grignard; posteriormente el producto se somete a hidrólisis para producir la aziridina deseada

Recuerde: cómo se forma una oxima?

oxima

Ejemplo
OH exceso H
N N
PhMgBr
Ph
Mecanismo: vía intermedio nitreno y azirina

Ph Ph
aziridina

16
 8. Síntesis de Aziridinas a partir de Azirinas
Las azirinas son bloques de construcción importantes para sintetizar diversos heterociclos
incluyendo aziridinas multifuncionalizadas a partir de adición de nucleófilos al carbono imínico
Aminas heterocíclicas

Diastereoisómeros E son
obtenidos mayoritariamente
Alves, M. J., Fortes, A. G., & Gonçalves, L. F. (2003). Tetrahedron Letters, 44(33), 6277–6279. doi:10.1016/s0040-
4039(03)01531-4

Adición de reactivos de
Grignard a la azirina

Davis, F. A., Deng, J., Zhang, Y., & Haltiwanger, R. C. (2002). Aziridine-mediated asymmetric synthesis of quaternary β-amino acids using 2H-azirine 2-carboxylate esters.
Tetrahedron, 58(35), 7135–7143. doi:10.1016/s0040-4020(02)00727-5 17
 …cicloadición con dienos… las aziridinas participan como heterodienófilos (aza-Diels
Alder), método interesante para obtener aziridinas bicíclicas

Gilchrist, T. L.; Mendonça, R.; Arkivoc 2000, 1, 769

1-azabiciclo[4.1.0]hept-3-eno 2-azatriciclo[3.2.1.02,4]oct-6-eno-4-carboxamida
Carboxamida N,N-disustituida
Características de los sustituyente en dieno y dienófilo
En dieno: grupos electrodonores
En dienófilo: grupo electroatractor
Alves, M. J., Durães, M. M., & Fortes, A. G. (2004). Diels–Alder cycloaddition of 2-azadienes to methyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-2H-azirine-3-carboxylate in the
18
synthesis of methyl 4-oxo-1,3-diazabicyclo[4.1.0]heptane-6-carboxylates. Tetrahedron, 60(31), 6541–6553. doi:10.1016/j.tet.2004.06.004
Cómo puede obtener azirinas?

19
9. Síntesis de aziridinas De Kimpe Mecanismo general

o
X = Cl, Br
α-haloiminas

Ejemplo NCS = N-clorosuccinimida

α,α-dichloroalquilcetimines

Cloruro de azirinio
como intermediario
20
Apertura de anillo: aziridinas activadas y no activadas
Las aziridinas puedens ser divididas en dos grupos, esto depende de su N-sustitución

Aziridinas no activadas: solo sufren Aziridinas activadas, el término corresponde a aquellas

apertura después de la protonación, aziridinas que contienen un sustituyente capaz de
cuaternización o formación de un estabilizar la carga negativa que se forma en N cuando
aducto con un ácido de Lewis la aziridina reacciona con un nucleófilo
R = H, alquil, aril R = CO2R’, SO2R’

Control de la apertura del anillo de aziridina, estereo y regiocontrol pueden ser especificados
a. La apertura nucleofílica del anillo (procede sin protonación) ocurre por un mecanismo Sn2, con inversión de la
configuración
b. La apertura electrofílica (usualmente catalizada por ácido) generalmente procede con inversión completa de la
configuración: el carbocatión intermediario no se desarrolla completamente
c. Las aziridinas monosustituidas generalmente sufren apertura por ataque en el carbono menos impedido (en apertura
nucleofílica)
d. Las aziridinas monosustituidas generalmente sufren apertura por ataque en el carbono más sustituido (en apertura
electrofílica)
e. La regioselectividad puede ser pobre en ambos casos

21