Actualización

Número 224
Médica Periódica www.ampmd.com Enero 2020

ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José Agustín Arguedas Quesada

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON LOS INHIBIDORES DE LA

BOMBA DE PROTONES
Descripción general

D
ebido a su eficacia y seguridad, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son
fármacos ampliamente utilizados en la terapéutica contemporánea para el tratamiento
de la enfermedad ácido péptica y para la prevención del sangrado digestivo alto en los
pacientes con factores de riesgo alto. En algunas condiciones se usan de forma prolongada,
por ejemplo, en los pacientes que toman crónicamente un AINE o antiagregantes plaquetarios.
También son utilizados con frecuencia con fines preventivos en los pacientes polimedicados.
Todas esas circunstancias crean el temor de que ocurran interacciones medicamentosas que
puedan tener consecuencias clínicamente negativas para los pacientes debido a cambios en la
toxicidad o en la eficacia de uno de los medicamentos que el paciente recibe como
consecuencia de la combinación simultánea con un IBP.

Mecanismo de las interacciones

Entre los distintos tipos de mecanismos que pueden causar interacciones medicamentosas, las
farmacocinéticas son las más importantes en el caso de los inhibidores de la bomba de
protones. Las interacciones cinéticas pueden ser debidas a cambios en la absorción, la
distribución, el metabolismo o la eliminación y, como consecuencia, se modifica la
concentración sanguínea de al menos uno de los fármacos involucrados en la interacción. El
aumento de los niveles sanguíneos puede simular una sobredosis, mientras que la disminución
puede ser responsable de falla terapéutica. Como es lógico, las implicaciones clínicas de este
tipo de interacciones dependen directamente del índice terapéutico del fármaco en cuestión,
pues aún un cambio importante en el nivel sanguíneo de una droga puede no tener ninguna
consecuencia si se mantiene dentro de un rango terapéutico amplio, pero puede alcanzar
concentraciones tóxicas o descender a niveles subterapéuticos si el rango es estrecho.

Debido a las características de los inhibidores de la bomba de protones, las interacciones en

las que participan esos fármacos no suelen tener repercusiones clínicamente importantes sobre
su cinética, de manera que las implicaciones prácticas dependerían más bien de los cambios
en la cinética del otro fármaco involucrado en la interacción.

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Se han descrito tres mecanismos a través de los cuales los inhibidores de la bomba de
protones pueden afectar la actividad de otros fármacos: los cambios en el pH gástrico, en la
actividad de los transportadores P-glicoproteína asociados a adenosin-trifosfato y en los
citocromos del sistema enzimático P450.

Entre los distintos IBP disponibles, los que más extensamente se han evaluado en el tema de
interacciones medicamentosas han sido omeprazol y pantoprazol sódico.

Interacciones por cambios en el pH gástrico

La principal acción farmacológica de los inhibidores de la bomba de protones es reducir la

producción de ácido por las células parietales de estómago mediante la inhibición irreversible
de la H+K+ATPasa. Como resultado, se eleva el pH del estómago y eso puede afectar la
disolución de algunos compuestos que requieren de un medio ácido para poder absorberse.
Ya que este tipo de interacciones depende directamente del mecanismo de acción de los IBP,
no es un efecto específico de algunos de esos fármacos sino que se considera un efecto de
toda la clase terapéutica.

Quizá el ejemplo más dramático de este tipo de interacción ocurra con el agente antirretroviral
atazanivir, cuya disponibilidad disminuye más de 90% cuando se administra junto con
lansoprazol. De igual manera, ese mecanismo es el responsable de que los inhibidores de la
bomba de protones disminuyan la biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas pico de
los antifúngicos ketoconazol e itraconazol, de las sales de hierro, del antiviral ritonavir y del
inmunosupresor micofenolato, convirtiéndose en un factor a considerar en los casos de falla
terapéutica.

Por el contrario, algunos fármacos pueden absorberse mejor en presencia de un pH gástrico

alto, como es el caso del antirretroviral raltegravir.

Interacciones con el transportador de la P-glicoproteína (P-gp)

Otro mecanismo importante de interacciones es mediado por una superfamilia de

transportadores de la membrana asociados a ATP que se denomina P-glicoproteína (P-gp).
Estos transportadores usan ATP para expulsar activamente los sustratos hacia el espacio
extracelular, usualmente en contra de un gradiente de concentración. La expresión de P-gp en
el tracto gastrointestinal dificulta la absorción de los medicamentos pues los secreta hacia el
lumen intestinal, mientras que facilitan la eliminación en el hígado y en el riñón.

Las interacciones mediadas por P-gp se deben a su inhibición o su inducción. La inhibición

competitiva es el mecanismo más común de interacciones en la absorción mediadas por P-gp,
y la consecuencia es un aumento en la biodisponibilidad de las drogas que son sustratos del
sistema. Entre los IBP se ha detectado que omeprazol produce inhibición, al menos de
moderada intensidad, sobre el sistema de transportadores P-gp, lo que provoca una exposición
sistémica aumentada a los antivirales ritonavir, nelfinavir y raltegravir. De igual manera, varios
IBP, incluyendo a omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, inhiben el eflujo de digoxina y pueden
ser un factor de riesgo para la intoxicación digitálica.

Interacciones con el sistema enzimático del citocromo P450

El sistema enzimático del citocromo P450, compuesto por varias familias de enzimas, es la
principal vía metabólica para la transformación de la estructura química de los fármacos y su
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eventual eliminación. La mayoría de las reacciones mediadas por CYP450 se llevan a cabo en
los hepatocitos, pero algunas se expresan también en cantidades significativas en el tracto
gastrointestinal y en otros órganos. La gran mayoría del metabolismo del total de los fármacos
ocurre a través de siete citocromos, entre los cuales están CYP3A4 y CYP2C19. Entre todos
ellos, CYP3A metaboliza aproximadamente el 50% de los fármacos disponibles.

Las interacciones medicamentosas que ocurren a través del sistema CYP450 se deben a
inducción o inhibición enzimática. La inhibición del metabolismo puede ocurrir por competencia
directa entre los sustratos, por disminución de la actividad enzimática o por ambos
mecanismos. Varios factores determinan la magnitud de este tipo de interacción y sus
potenciales consecuencias clínicas. Uno de los factores más importantes es la potencia del
fármaco para inhibir el citocromo. Otro de los factores importantes es el porcentaje de la
depuración de ese fármaco que depende de determinado citocromo.

En el caso de los IBP, se ha descrito que omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y

rabeprazol pueden tener un efecto inhibitorio sobre CYP2C19, por lo que potencialmente
podrían aumentar las concentraciones sanguíneas de los fármacos que utilizan ese citocromo
para su metabolismo. Entre ellos, el efecto más marcado ocurre con omeprazol y parece ser
menor con lanzoprazol y pantoprazol. Mediante este mecanismo se han reportado
interacciones con varias drogas, tales como diazepam, fenitoína, warfarina, escitalopram y
ciclosporina.

Una de las interacciones más comentadas en los últimos años ha sido la combinación de IBP
con clopidogrel. Clopidogrel es un antiagregante plaquetario que se administra por la vía oral
como un profármaco. La mayor parte de la dosis es eliminada por las esterasas intestinales y
sólo cerca del 15% es absorbido y llega al hígado, donde es transformado al compuesto activo.
En el proceso de metabolismo, y por lo tanto de activación del clopidogrel, participan los
citocromos CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19. Se ha postulado entonces que el efecto inhibitorio
de los IBP sobre CYP2C19 podría afectar la transformación de clopidogrel hacia su forma
activa, lo que comprometería su actividad farmacológica; esta interacción sería de especial
importancia en los pacientes que genéticamente tengan hipoactividad de CYP2C19. Este tema
alcanzó popularidad con la publicación, hace algunos años, de varios estudios en que los
portadores de enfermedad cardiovascular aterosclerótica que estaban siendo tratados con
clopidogrel tenían una mayor incidencia de eventos trombóticos arteriales cuando recibían
simultáneamente un inhibidor de la bomba de protones. En la gran mayoría de los casos, el
IBP involucrado era omeprazol.

Debido a sus potenciales serias consecuencias, el tema de la interacción de clopidogrel con los
IBP ha sido discutido de forma intensa y prolongada a través de mucho tiempo, a pesar de lo
cual lamentablemente todavía no existe una respuesta clara por varias razones: los estudios
originales fueron de tipo retrospectivo, expuestos a muchos posibles sesgos que confundían los
resultados, pues no era posible discernir con certeza si la mayor incidencia de eventos era
causada directamente por la interacción con los IBP o si el uso de esas drogas era
simplemente un indicador de un grupo de la población con enfermedad más avanzada y que
tenía un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares; además, las asociaciones eran de
una magnitud cuantitativamente pequeña y no implicaban un mayor riesgo de mortalidad,
factores ambos que cuestionaban su trascendencia clínica. La publicación en años más
recientes de meta-análisis que incluyen datos provenientes de estudios observacionales y
aleatorizados han sido contradictorios, pues algunos detectan asociaciones estadísticamente
significativas, mientras que en otros no parece haber relación entre el uso concomitante de
clopidogrel e IBP con cambios en la incidencia de los eventos cardiovasculares.
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La situación de la potencial interacción de clopidogrel con los IBP termina de complicarse si se
considera que los pacientes tratados con terapia antiplaquetaria tienen un riesgo alto de
presentar sangrado digestivo, en especial cuando se trata de terapia antiplaquetaria dual; en
esas condiciones, la decisión de no prescribir un IBP por temor a una posible interacción puede
acarrear el inconveniente de incrementar la incidencia de sangrado digestivo.

Con respecto a CYP3A4, los IBP no ejercen un efecto inhibitorio significativo, pero sí son
sustratos para ese citocromo. Sin embargo, ese hecho es de dudosa significancia clínica
desde el punto de vista de las interacciones, pues CYP2C19, y no CYP3A4, es el principal
citocromo involucrado en su metabolismo.

Estrategias para combatir las interacciones con los IBP

Al igual que ocurre siempre en farmacoterapia, el primer aspecto que debe considerarse es
decidir si realmente se justifica el uso de los fármacos que pueden potencialmente verse
involucrados en una interacción medicamentosa. Si existiese otra alternativa terapéutica con
una acción y eficacia similar, pero sin el peligro de causar interacciones, debería preferirse esa
alternativa.

En el caso de las interacciones que dependen del pH gástrico se ha sugerido que la

administración de IBP separada varias horas de la administración del fármaco con el que pueda
interactuar suele ser la única precaución necesaria para evitar repercusiones clínicas no
deseadas. Por el contrario, no existe consenso en si la administración separada en el tiempo
del IBP con los otros fármacos es suficiente para evitar las interacciones mediadas por P-gp o
por el sistema P450.

Conclusión

Parece que sólo unas pocas interacciones medicamentosas que involucran a los inhibidores de
la bomba de protones pueden tener el potencial de asociarse con repercusiones de
significancia clínica. Sin embargo, es un tema que debe ser considerado especialmente en
grupos específicos y vulnerables de la población, incluyendo a los adultos mayores, los
pacientes polimedicados y los que reciben fármacos con un índice terapéutico estrecho.

Por sus potenciales implicaciones clínicas debe aclararse el tema de la posible interacción
entre clopidogrel y los IBP, especialmente con omeprazol. Sin embargo, debe quedar claro que
el temor a una posible interacción no debe ser suficiente justificación para omitir el uso de un
IBP cuando esté realmente indicado.

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Palabras claves

gastroenterología inhibidores de la bomba de protones omeprazol esomeprazol lanzoprazol

pantoprazol rabeprazol interacciones absorción P-gp CYP450 CYP2C19 clopidogrel

Autoevaluación

1) Las interacciones relacionadas con los cambios en la solubilidad del fármaco que son
dependientes del pH se han asociado con el uso de:

a) Omeprazol
b) Lansoprazol
c) Esomeprazol
d) Pantoprazol
e) Todas son correctas

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2) Los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar la absorción de:

a) Ketoconazol
b) Ritonavir
c) Raltegravir
d) Sulfato ferroso
e) Ninguna es correcta

3) El siguiente IBP inhibe el eflujo de digoxina mediado por P-gp:

a) Omeprazol
b) Lansoprazol
c) Pantoprazol
d) Todos son correctos
e) Sólo a y b son correctos

4) Entre los inhibidores de la bomba de protones, el que se ha asociado con mayor riesgo de
interacciones a nivel de CYP2C19 es:

a) Omeprazol
b) Esomeprazol
c) Lansoprazol
d) Pantoprazol
e) Rabeprazol

5) Los IBP pueden interferir con el metabolismo de:

a) Diazepam
b) Warfarina
c) Escitalopram
d) Clopidogrel
e) Todas son correctas

Respuestas correctas

1) e
2) c
3) d
4) a
5) e

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