2014

USP 37 FARMACOPEA
,
AME RICA
DE LOS ESTADOS UNIDOS DE

NF 32 FORMULARIO NACIONAL

Volumen 3 Autorizados por la Convención de la Farmacopea de

los Estados Unidos de América. Preparados por el Consejo
de Expertos y sus Comités de Expertos

Oficial desde el 7º de mayo de 20 74

La designación "USP NF 2014" en la cubierta de esta publicación es sólo para

fines de identificación. La publicación contiene dos compendios separados: la
Farmacopea de los Estados Unidos de América, Trigésima Séptima Revisión, y el
Formulario Nacional, Trigésima Segunda Edición.

THE UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION

12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852,
Estados Unidos de América
 GUÍA DE IMPLEMENTACIÓN DEL PERÍODO DE SEIS MESES

La Farmacopea de los Estados Unidos de América-Formulario Nacional y sus suplementos son oficiales a los seis meses
después de su publicación al público. Los compendios USP-NF, publicados el 1 º de noviembre de cada año, son oficiales
desde el 1 º de mayo del siguiente año. Se ha adoptado la implementación de este plazo de seis meses para que los usuarios
dispongan de más tiempo para lograr que sus métodos y procedimientos cumplan con los requisitos nuevos y revisados de
USP-NF.
La tabla siguiente indica las fechas oficiales de los compendios USP-NF y sus suplementos. Los compendios de USP 36-NF
31, de 201 3 y sus suplementos, Anuncios de Revisión Intermedia (IRA, por sus siglas en inglés) y Boletines de Revisión (Revision
Bulletins) de la mencionada edición, serán oficiales hasta el lº de mayo de 2014, fecha en la que los compendios USP 37-NF
32 serán oficiales.

Fecha de
Publicación Publicación Fecha Oficial Oficial hasta
USP 37-NF 32 1º de noviembre de 1° de mayo de 2014 1ºde mayo de 2015 (excepto cuando sean reemplazados por suple-
2013 mentas IRAs v Boletines de Revisión)
Primer Suplemento de 1º de febrero de 2014 1º de agosto de 2014 1ºde mayo de 2015 (excepto cuando sean reemplazados por el
USP 37-NF 32 Seaundo Sunlemento IRAs y Boletines de Revisión)
Segundo Suplemento de 1º de junio de 2014 1º de diciembre de 1ºde mayo de 2015 (excepto cuando sean reemplazados por IRAs y
USP 37-NF 32 2014 Boletines de Revisión)
USP 38-NF 33 1º de noviembre de 1º de mayo de 2015 1ºde mayo de 2016 (excepto cuando sean reemplazados por suple-
2014 mentas IRAs Y Boletines de Revisión)

La siguiente tabla proporciona detalles de los IRAs que aplicarán a los compendios de USP 37-NF 32.

Fecha de Publicación Fecha de Entrega de Fecha de Publicación

IRA de PF los Comentarios de IRA Fecha Oficial de IRA
40(1) 2 de enero de 2014 31 de marzo de 2014 30 de mayo de 2014 1º de iulio de 2014
40(2) 3 de marzo de 2014 31 de mayo de 2014 31 de iulio de 2014 1º de septiembre de 2014
40(3) 1º de mayo de 2014 31 de iulio de 2014 26 de septiembre de 2014 1 º de noviembre de 2014
4014) 1º de iulio de 2014 30 de seotiembre de 2014 26 de noviembre de 2014 1º de enero de 2015
4015) 2 de seotiembre de 2014 30 de noviembre de 2014 30 de enero de 2015 1º de marzo de 2015
4016) 3 de noviembre de 2014 31 de enero de 2015 27 de marzo de 2015 1º de mayo de 2015

Los Boletines de Revisión publicados en el sitio Web de la USP serán oficiales a partir de la fecha especificada en el Boletín de
Revisión.

OBSERVACIONES Y ADVERTENCIAS

En relación con los Derechos de Patentes o Marcas de los EE.UU.-La inclusión en la Farmacopea de los Estados Unidos o en el
Formulario Nacional de una monografía sobre cualquier fármaco respecto al cual puedan existir derechos de patentes o de
marcas no se considerará, ni pretende ser, una garantía de derecho o privilegio protegido por dicha patente o marca, ni una
autoridad para ejercer dicho derecho o privilegio. Tales derechos y privilegios están adjudicados al propietario de la patente o
marca y ninguna otra persona podrá ejercerlos sin permiso expreso, autoridad o licencia otorgados por el propietario de
dicha patente o marca. ·
Con relación al Uso de Textos de la USP o del NF-Se destaca el hecho de que los derechos de autor de los textos de la USP
y el NF están debidamente protegidos. Los autores y demás personas que deseen usar partes del texto deberán solicitar
permiso al Secretario de la junta Directiva de la Convención de la USP (USPC).
Copyright © 2014 The United States Pharmacopeial Convention
12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852
Todos los derechos reservados.
ISSN: 1930-2924
ISBN: 978-1-936424-25-2
Impreso en los Estados Unidos de América por United Book Press, lnc., Baltimore, Maryland
USP 37-NF 32 Contenido iii

Contenido

VOLUMEN 1 Artículos Nuevos que Aparecen en USP 3 7 Ausentes

en USP 36 y sus Suplementos .......... xxxviii

Artículos Incluidos en USP 36 Ausentes

en USP 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxxix
Misión y Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Lista Detallada .......................... xi

Integrantes del Ciclo de Revisión

2010-2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV Advertencias
Funcionarios ............................ xv Advertencias y Requisitos Generales . . . . . . . . . . 1

junta Directiva .......................... xv

Capítulos Generales
Consejo de Expertos ...................... xv
Ver página 2 9 para detalles del contenido
Comités de Expertos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xvi
Pruebas y Valoraciones Generales . . . . . . . . . . . 33
Grupos Asesores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiii
Requisitos Generales para Pruebas y
In Memóriam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiii Valoraciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Miembros de la United States Equipos para Pruebas y Valoraciones . . . . . . . . . 53
Pharmacopeial Convention,
a partir del 31 de mayo de 2013 .. xxiv Pruebas Microbiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Reconocimiento para los Donantes de Pruebas y Valoraciones Biológicas . . . . . . . . . . . 92

Materiales de Referencia Pruebas y Valoraciones Químicas. . . . . . . . . . . 1 71
y Monografías en 2012 ............ xxx
Pruebas y Determinaciones Físicas . . . . . . . . . . 341

Acta Constitutiva .................. xxxii Información General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

Gobierno de la USP ................ xxxiii Suplementos Dietéticos. . . . . . . . . . . . . . . . . 1639

Estatutos ............................. xxxiii

Normas y Procedimientos ................ xxxiii

Reactivos, Indicadores y
Soluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1101
Políticas de la USP ...................... xxxiii
Especificaciones de Reactivos . . . . . . . . . . . . . 1 706

Indicadores y Papeles Indicadores . . . . . . . . . 1 779

Incorporaciones .................. xxxvii Soluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1781
Artículos Incorporados a USP 37 mediante Soluciones Amortiguadoras . . . . . . . . . . . . 1781
Suplementos ......................... xxxvii
iv Contenido USP 37-NF 32

Soluciones Calorimétricas . . . . . . . . . . . . . 1 783 Índice

Soluciones Reactivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 783 Índice Combinado de USP 37 y NF 32 ....... 1-1
Soluciones Volumétricas. . . . . . . . . . . . . . . 1 792

Columnas Cromatográficas . . . . . . . . . . . . . . 1801

VOLUMEN 3
Tablas de Referencia
Envases para Dispensar Cápsulas y Tabletas. . 1805 Guía para los Capítulos Generales. . . . vii
Descripción y Solubilidad Relativa de Artículos
de la USP y del NF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1815
Advertencias
Solubilidades Aproximadas de Artículos de la
Advertencias y Requisitos Generales .......... xi
USP y del NF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1878

Pesos Atómicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1887

Tabla Alcoholimétrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1892

Tabla de Viscosidad Intrínseca . . . . . . . . . . . . 1894

U5P 37
Equivalencias de Temperatura . . . . . . . . . . . . 1896

Monografías
Índice Monografías Oficiales de USP 37, 1-Z . . . . . . 3831
Índice Combinado de USP 3 7 y NF 32 . . . . . . . 1-1

Índice
Índice Combinado de USP 37 y NF 32 ....... 1-1

VOLUMEN 2
VOLUMEN 4
Guía para los Capítulos Generales. . . . vii
Guía para los Capítulos Generales. . . . vii

Advertencias
Advertencias y Requisitos Generales .......... xi
Advertencias
Advertencias y Requisitos Generales .......... xi

U5P 37
Suplementos Dietéticos
Monografías Oficiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581 7
Monografías
Monografías Oficiales de USP 3 7, A-H . . . . . . 1899
USP 37-NF 32 Contenido v

Excipientes
NF 32
Excipientes USP y NF, Agrupados por
Categoría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6446

Incorporaciones
Monografías
Artículos Incorporados a NF 32 mediante
Suplementos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6443 Monografías Oficiales de NF 32. . . . . . . . . . . 6455

Artículos Nuevos que Aparecen en NF 32 Ausentes

en NF 31 y sus Suplementos . . . . . . . . . . . 6443 Índice
Artículos Nuevos que Aparecen en NF 32 . . . 6443 Índice Combinado de USP 3 7 y NF ~) 1- 1
Lista Detallada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6444
1
USP 37
Guía para los Capítulos
Generales
(Para obtener la lista alfabética completa de los capítulos generales de esta Farmacopea, consulte "Capítulos Generales" en el
PRUEBAS Y VALORACIONES GENERALES
Requisitos Generales para
Pruebas y Valoraciones
(1) Inyectables ............................. 33
(2) Medicamentos Orales-Pruebas de Calidad de
Productos ............................. 39
(3) Medicamentos Tópicos y Transdérmicos-Pruebas de
Calidad de Producto ..................... 45
(11) Estándares de Referencia USP ............... 50
Equipos para Pruebas y Valoraciones
(1 7) Etiquetado de Envases de Medicamentos de Venta
Bajo Receta Médica ..................... 53
(21) Termómetros .......................... 56
(31) Aparatos Volumétricos .................... 56
(41) Pesas y Balanzas ........................ 57
Pruebas Microbiológicas
(51) Pruebas de Eficacia Antimicrobiana ........... 58
(55) Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia .. 60
(61) Examen Microbiológico de Productos No Estériles:
Pruebas de Recuento Microbiano ........... 63
(62) Examen Microbiológico de Productos No Estériles:
Pruebas de Microorganismos Específicos ...... 70
(63) Pruebas para Micoplasmas ................. 78
(71) Pruebas de Esterilidad .................... 84
Pruebas y Valoraciones Biológicas
(81) Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas ..... 92
(85) Prueba de Endotoxinas Bacterianas .......... 111
(87) Pruebas de Reactividad Biológica, In Vitro ..... 11 7
(88) Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo ..... 119
(90) Suero Fetal Bovino-Atributos de Calidad y
Pruebas de Funcionalidad ................ 125
(91) Valoración de Pantotenato de Calcio ......... 129
(92) Factores de Crecimiento y Citokinas Usados en la
Fabricación de Productos de Terapia Celular ... 131
(111) Diseño y Análisis de Valoraciones Biológicas ... 1 35
(115) Valoración de Dexpantenol ............... 151
(121) Valoración de Insulina .................. 153
(123) Pruebas de Identidad Biológica de Glucagón .. 155
(1 30) Atributos de Calidad de la Proteína A ....... 158
(151) Prueba de Pirógenos ................... 166
(161) Equipos para Transfusión e Infusión y
Dispositivos Médicos Similares ........... 168
(1 71) Valoración de Actividad de Vitamina B12 ..... 168
Guía para los Capitulas Generales vii
índice.)
Pruebas y Valoraciones Químicas
Pruebas de Identificación
(181) Identificación-Bases Orgánicas Nitroge-
nadas ............................. 171
(191) Identificación-Pruebas Generales .......... 1 72
(193) ldentificación-Tetraciclinas .............. 1 75
(197) Pruebas de Identificación Espectrofoto-
métrica ............................ 1 76
(201) Prueba de Identificación por Cromatografía en
Capa Delgada ....................... 1 77
Pruebas de Límite
(206) Aluminio ............................ 178
(207) Prueba para el Derivado 1,6-Anhidro de
Enoxaparina Sódica ................... 1 79
(208) Valoración de Anti-Factor Xa y Anti-Factor
lla para Heparinas No Fraccionadas y Heparinas
de Bajo Peso Molecular ................ 185
(211) Arsénico ............................ 189
(221) Cloruros y Sulfatos .................... 191
(223) Dimetilanilina ........................ 191
(226) 4-Epianhidrotetraciclina ................. 192
(228) Oxido de Etileno y Dioxano .............. 193
(231) Metales Pesados ...................... 195
(232) Impurezas Elementales-Límites ........... 198
(233) Impurezas Elementales-Procedimientos ..... 200
(241) Hierro .............................. 205
(251) Plomo ............................. 205
(261) Mercurio ............................ 206
(267) Porosimetría por Intrusión de Mercurio ...... 209
(268) Porosidad Mediante Adsorción-Desorción
de Nitrógeno ....................... 212
(271) Prueba para Sustancias Fácilmente Carbo-
nizables ........................... 216
(281) Residuo de Incineración ................. 216
(291) Selenio ............................. 21 7
Otras Pruebas y Valoraciones
(301) Capacidad Neutralizante de Ácido ......... 218
(311) Valoración de Alginatos ................. 219
(341) Agentes Antim[crobianos-Contenido ....... 220
(345) Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato .. 223
(351) Valoración de Esteroides ................. 224
(361) Valoración de Barbitúricos ............... 225
(371) Valoración de Cobalamina con Marcador
Radioactivo ......................... 225
(381) Tapones Elastoméricos para Inyectables ...... 226
viii Guía para los Capítulos Generales
(391) Valoración de Epinefrina ................. 232
(401) Grasas y Aceile,s Fijos ................... 233
(411) Valoración de Acido Fólico ............... 248
(413) Análisis de Impurezas en Gases Medicinales ... 248
(415) Valoración de Gases Medicinales ........... 249
(425) Antibióticos-Valoración Yodométrica ....... 252
(429) Medición del Tamaño de Partícula por Difracción
de Luz ............................ 253
(431) Determinación de Grupos Metoxilo ........ 259
(441) Valoración de Niacina o Niacinamida ....... 260
(451) Volumetría con Nitrito .................. 263
(461) Determinación de Nitrógeno ............. 264
(466) Impurezas Comunes ................... 265
(467) Disolventes Residuales .................. 266
(471) Combustión en Matraz con Oxígeno ....... 282
(481) Valoración de Riboflavina ................ 282
(501) ~ales de Bases Orgánicas Nitrogenadas ...... 283
(503) Acido Acético en Péptidos ............... 284
(511) Valoración de un Esteroide Aislado ......... 285
(525) Dióxido de Azufre ..................... 285
(531) Valoración de Tiamina .................. 291
(541) Volumetría .......................... 292
(551) Valoración de Alfa Tocoferol .............. 295
(561) Artículos de Origen Botánico ............. 296
(563) Identificación de Artículos de Origen
Botánico ........................... 31 O
(565) Extractos Botánicos .................... 321
(5 71) Valoración de Vitamina A ................ 324
(581) Valoración de Vitamina D ................ 330
(591) Determinación de Cinc ................. 340
Pruebas y Determinaciones Físicas
(601) Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores
de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco ... 341
(61 O) Métodos de Muestreo Microbiológico
Alternativos para Productos Nasales
e Inhaladores No Estériles ............... 370
(611) Determinación de Alcohol ............... 372
(616) Densidad Aparente y Densidad por Asenta-
miento de los Polvos .................. 374
(621) Cromatografía ........................ 377
(631) Color y Acromatismo ................... 387
(641) Totalidad de la Disolución ............... 389
(643) Carbono Orgánico Total ................. 389
(645) Conductividad del Agua ................. 391
(651) Temperatura de Solidificación ............. 394
(659) Requisitos de Envases y Almacenamiento ..... 396
(660) Envases-Vidrio ....................... 399
(661) Envases-Plásticos ..................... 405
(670) Envases-Componentes Auxiliares .......... 412
(671) Envases-Pruebas de Desempeño .......... 414
(691) Algodón ............................ 419
(695) Cristalinidad ......................... 421
(696) Caracterización de Sólidos Cristalinos por Micro-
calorimetría y Calorimetría de Disolución .... 421
(698) Volumen de Entrega ................... 424
(699) Densidad de Sólidos ................... 427
(701) Desintegración ....................... 429
(711) Disolución .......................... 431
(721) Intervalo de Destilación ................. 441
(724) Liberación de Fármacos ................. 442
(726) Electroforesis ......................... 447
(729) Distribución del Tamaño de Glóbulos en Emul-
siones Inyectables de Lípidos ............ 451
(730) Espectroquímica de Plasma .............. 454
(731) Pérdida por Secado .................... 462
(733) Pérdida por Incineración ................ 462
(735) Espectrometría de Fluorescencia de Rayos X .. 463
(736) Espectrometría de Masas ................ 468
(741) Intervalo o Temperatura de Fusión ......... 474
(751) Partículas Metálicas en Ungüentos
Oftálmicos ......................... 476
(755) Llenado Mínimo ...................... 477
USP 37
(761) Espectroscopía de Resonancia Magnética
Nuclear ............................ 477
(771) Ungüentos Oftálmicos .................. 488
(776) Microscopfa Optica .................... 488
(781) Rotación Optica ...................... 491
(785) Osmolalidad y Osmolaridad .............. 492
(786) Estimación de la Distribución del Tamaño de
Partícula por Tamizado Analítico .......... 495
(788) Partículas en Inyectables ................ 499
(789) Partículas en Soluciones Oftálmicas ......... 503
(791) pH ................................ 504
(795) Preparación Magistral-Preparaciones No
Estériles ............................ 506
(797) Preparación Magistral-Preparaciones
Estériles ............................ 51 5
(801) Polarografía ......................... 565
(811) Finura de Polvos ...................... 569
(821) Radioactividad ........................ 570
(823) Fármacos para Tomografía de Emisión de Posi-
trones para Uso en Preparaciones Magistrales,
, Investigación Clínica y Estudios Científicos ... 581
(831) Indice de Refracción ................... 592
(841) ~eso Específico ....................... 592
(846) Area Superficial Específica ................ 593
(851) Espectrofotometría y Dispersión de Luz ...... 597
(861) Suturas-Diámetro .................... 606
(871) Suturas-Sujeción de Agujas .............. 606
(881) Resistencia a la Tensión ................. 607
(891) Análisis Térmico ...................... 608
(905) Uniformidad de Unidades de Dosificación .... 612
(911) Viscosidad-Métodos del Viscosímetro
Capilar ............................ 616
(912) Métodos del Reómetro Rotatorio .......... 618
(913) Método del Viscosímetro de Bola Rodante .... 623
(921) Determinación de Agua ................. 625
(941) Caracterización de Sólidos Cristalinos
y Parcialmente Cristalinos por Difracción
de Rayos X sobre Polvo (DRXP) ........... 629
INFORMACIÓN GENERAL
(1005) Emisión Acústica ..................... 637
(101 O) Datos Analíticos-Interpretación y Trata-
miento ........................... 641
(1015) Aparatos Automatizados de Síntesis
Radioquímica ....................... 657
(1024) Suero Bovino ........................ 659
(1027) Citometría de Flujo ................... 673
(1030) Capítulos de Valoraciones Biológicas-Infor-
mación General y Glosario ............. 691
(1031) Biocompatibilidad de los Materiales Usados en
Envases de Medicamentos, Dispositivos
Médicos e Implantes ................. 703
(1 032) Diseño y Desarrollo de Valoraciones Bioló-
gicas ............................. 714
(1033) Validación de Valoraciones Biológicas ...... 734
(1034) Análisis de Valoraciones Biológicas ......... 751
(1035) Indicadores Biológicos para Esterilización .... 765
(1041) Productos Biológicos .................. 770
(1043) Materiales Auxiliares para Productos Celulares,
Génicos y de Ingeniería Tisular .......... 771
(1 045) Artículos Obtenidos por Biotecnología ...... 780
(1046) Productos Derivados de Células y Tejidos .... 796
(1047) Productos de Terapia Génica ............ 829
(1048) Calidad de Productos Biotecnológicos: Análisis de
la Construcción Expresable en Células Usadas
para la Producción de Productos Proteínicos
Obtenidos con ADN Recombinante ....... 861
(1049) Calidad de Productos Biotecnológicos: Pruebas
de Estabilidad de Productos Biotecnológicos
o Bioló9icos ........................ 864
(1050) Evaluacion de la Seguridad Viral en Productos
Biotecnológicos Obtenidos de Líneas
Celulares de Origen Humano o Animal .... 869
USP 37
(1 051) Limpieza de Material de Vidrio ........... 883
(1 052) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Análisis de Aminoácidos ............... 884
(1053) Electroforesis Capilar .................. 898
(1 054) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
lsoelectroenfoque .................... 905
(1 055) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Mapeo de Péptidos .................. 908
(1056) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Electroforesis en Gel de Poliacrilamida ..... 915
(1057) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Valoración de Proteínas Totales .......... 922
(1058) Calificación de Instrumentos Analíticos ..... 927
(1059) Desempeño de Excipientes .............. 933
(1061) Color-Medición Instrumental ........... 955
(1065) Cromatografía lónica .................. 958
(1066) Ambientes Físicos que Promueven el Uso Seguro
de los Medicamentos ................. 961
(1072) Desinfectantes y Antisépticos ............ 969
(1074) Guías para la Evaluación de la Seguridad
Biológica de los Excipientes ............. 975
(1078) Buenas Prácticas de Fabricación para Excipientes
Farmacéuticos a Granel ................ 979
(1079) Buenas Prácticas de Almacenamiento y
y Distribución para Medicamentos ........ 997
(1080) Excipientes Farmacéuticos a Granel-
Certificado de Análisis ................ 1007
(1081) Consistencia del Gel de Gelatina ......... 1016
(1084) Análisis de Glicoproteínas y Glicanos-
Consideraciones Generales ............ 1016
(1086) Impurezas en Fármacos y Productos
Farmacéuticos ..................... 1027
(1087) Disolución Intrínseca Aparente-Procedi-
mientos de Pruebas de Disolución para
Disco Rotatorio y Disco Estacionario ..... 1030
(1088) Evaluación In Vivo e In Vitro de Formas
Farmacéuticas ..................... 1035
(1090) Evaluación de Desempeño del Producto Farma-
céutico-Biodisponibilidad, Bioequivalencia
y Disolución ...................... 1047
(1091) Etiquetado de Ingredientes Inactivos ...... 1056
(1092) Procedimiento de Disolución: Desarrollo
y Validación ....................... 1056
(1097) Procedimientos para el Muestreo de Polvos
a Granel ......................... 1065
(1102) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Consideraciones Generales ............ 1079
(1103) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Ensayo por lnmunoadsorción Ligado a
Enzimas (ELISA) .................... 1087
(1104) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Análisis por lnmunotransferencia ........ 1099
(1105) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Resonancia de Plasmón Superficial ....... 1111
(1106) Ensayos de lnmunogenicidad-Diseño y
Validación de lnmunoensayos para Detectar
Anticuerpos Antifármacos ............. 1128
(1111) Examen Microbiológico de Productos No
Estériles: Criterios de Aceptación para
Preparaciones Farmacéuticas y Sustancias
de Uso Farmacéutico ................ 1146
(1112) Determinación de Actividad de A9ua en
Productos Farmacéuticos No Esteriles ..... 1147
(111 3) Caracterización, Identificación y
Tipificación de Cepas Microbianas ....... 1150
(1116) Control Microbiológico y Monitoreo de
,Ambientes de Procesamiento Aséptico .... 1155
(111 7) Optimas Práticas de Laboratorio Microbioló-
gico ............................ 1169
(1118) Dispositivos de Monitoreo-Tiempo, Tempe-
ratura y Humedad .................. 11 76
(1119) Espectroscopía en el Infrarrojo Cercano .... 1182
(1120) Espectroscopía Raman ................ 1189
(1121) Nomenclatura ...................... 1198
Guia para los Capítulos Cenera/es ix
(1125) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-
Generalidades ..................... 1200
(1126) Técnicas Basadas en Ácidos Nucleicos-
Extracción, Detección.y Secuenciación ..... 1206
(1127) Técnicas Basadas en Acidos Nucleic.o~-
Amplificación ...... · ................ 121 7
(1128) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-
Micromatrices ..................... 1228
(1129) Técnicas Basadas en Ácidos Nucleicos-
Genotipificación .... · ................ 1235
(1130) Técnicas Basadas en Acidos Nucleis:os-
Enfoques para Detectar Trazas de Acidos Nucleicos
(Análisis de ADN Residual) ............. 1240
(11 36) Envasado y Reenvasado-Envases Unitarios .... .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1243
(1151) Formas Farmacéuticas ................ 1253
(1160) Cálculos Farmacéuticos en la Preparación
Magistral de Prescripciones ............ 1282
(1163) Garantía de Calidad en la Preparación
Magistral ......................... 1297
(1171) Análisis por Solubilidad de Fases ......... 1 304
(1174) Fluidez de Polvos .................... 1307
(1176) Balanzas y Aparatos Volumétricos para Prescrip-
ciones ........................... 1311
(11 77) Buenas Prácticas de Envasado ........... 1 31 3
(1178) Buenas Prácticas de Reenvasado ......... 1316
(1180) Plasma Humano .................... 1319
(1181) Microscopía Electrónica de Barrido ....... 1344
(1184) Pruebas de Sensibilización ............. 1349
(1191) Consideraciones sobre Estabilidad en la Práctica
de Dispensación .................... 1 360
(1195) Guía sobre Cambios Significativos en Excipientes
Farmacéuticos a Granel ............... 1 365
(1196) Armonización Farmacopeica ............ 1 377
(1197) Buenas Prácticas de Distribución para Exci-
pientes Farmacéuticos a Granel ......... 1 385
(1207) Envasado de Productos Estériles-Evaluación
de Integridad ...................... 1409
(1208) Pruebas de Esterilidad-Validación de Sistemas
Aisladores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1412
(1209) Esterilización-Indicadores e Integradores
Químicos y Fisicoquímicos ............ 1417
(1211) Esterilización y Garantía de Esterilidad de
Artículos Farmacopeicos .............. 1419
(1216) Friabilidad de las Tabletas .............. 1425
(121 7) Fuerza de Ruptura de las Tabletas ........ 1426
(1222) Productos Farmacéuticos con Esterilización
Terminal-Liberación Paramétrica ....... 1429
(1223) Validación de Métodos Microbiológicos
Alternativos ....................... 1433
(1224) Transferencia de Procedimientos Analíticos .. 1437
(1225) Validación de Procedimientos Farma-
copeicos ......................... 1440
(1226) Verificación de Procedimientos Farma-
copeicos ......................... 1445
(1227) Validación de Recuperación Microbiana en
Artículos Farmacopeicos .............. 1447
(1229) Esterilización de Artículos Farmacopeicos ... 1451
(1229.1) Esterilización con Vapor de Agua por
Contacto Directo ................. 1457
(1229.2) Esterilización con Calor Húmedo de
Líquidos Acuosos ................. 1460
(1229.3) Monitoreo de la Biocarga ............ 1465
(1230) Agua para Uso en Hemodiálisis .......... 1469
(1231) Agua para Uso Farmacéutico ........... 1470
(1235) Vacunas para Uso Humano--Consideraciones
Generales ........................ 1500
(1237) Métodos de Pruebas Virológicas ......... 1518
(1238) Vacunas para Uso Humano-Vacunas Bac-
terianas .......................... 1540
(1241) Interacciones Agua-Sólido en Sistemas
Farmacéuticos ..................... 1554
(1251) Pesada en una Balanza Analítica ......... 1559
(1265) Información Escrita de los Medicamentos
Recetados-Guías ................... 1564
x Guía para los Capítulos Generales
(1601) Productos para Nebulización-Pruebas de
Caracterización ....................
(1644) Teoría y Práctica de Mediciones de
Conductividad Eléctrica de Soluciones ....
(1 660) Envases de Vidrio-Evaluación de la
Durabilidad de la Superficie Interna ......
(1724) Medicamentos Semisólidos-Pruebas de
Desempeño .......................
(1761) Aplicaciones de la Espectroscopía de
Resonancia Magnética Nuclear .........
(1 788) Métodos para la Determinación de Partículas
en Inyectables y Soluciones Oftálmicas ....
(1911) Reometría .........................
SUPLEMENTOS DIETÉTICOS
(2021) Pruebas de Recuento Microbiano-Suplementos
Nutricionales y Dietéticos ............. 1639
USP 37
(2022) Procedimientos Microbiológicos para Comprobar
1566 la Ausencia de Microorganismos Específicos-
Suplementos Nutricionales y Dietéticos ... 1644
1570 (2023) Atributos Microbiológicos de los Suplementos
Nutricionales y Dietéticos No Estériles .... 1651
1577 (2030) Información Complementaria para Artículos de
Origen Botánico .................... 1654
1583 (2040) Desintegración y Disolución de Suplementos
Dietéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1664
1596 (2091) Variación de Peso de Suplementos
Dietéticos ........................ 1672
1617 (2232) Contaminantes Elementales en Suplementos
1632 Dietéticos ........................ 1673
(2750) Prácticas de Fabricación para Suplementos
Dietéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 680
USP 37
Advertencias y Requisitos
Aplicables a las Normas, Pruebas,
Valoraciones y Otras Especificaciones
de la Farmacopea de los Estados Unidos
1. Título y Revisión ...................... xiii
2. Estado Oficial y Reconocimiento
Legal .................................. xiii
2. H>. Texto Oficial .......................... xiii
2.20. Artículos Oficiales ...................... xiii
2.30. Reconocimiento Legal ................... xiii
3. Cumplimiento de las Normas .......... xiv
3.1 O. Aplicabilidad de las Normas ............... xiv
3.20. Indicación de Cumplimiento ............... xiv
4. Monografías y Capítulos Generales .... xv
4.1 O. Monografías .......................... xv
4.20. Capítulos Generales ..................... xv
5. Componentes de las Monografías ..... xv
5.1 O. Fórmulas Moleculares .................... xv
5.20. Sustancias Agregadas .................... xv
5.30. Descripción y Solubilidad ................. xvi
5.40. Identidad ............................ xvi
5.50. Valoración ............................ xvi
5.60. Impurezas y Sustancias Extrañas ........... xvii
5.70. Pruebas de Desempeño ................. xvii
5.80. Estándares de Referencia USP ............. xvii
6. Prácticas y Procedimientos de
Prueba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1 O. Prácticas Seguras de Laboratorio . . . . . . . . . . .
6.20. Procedimientos Automatizados ............
6.30. Métodos y Procedimientos Alternativos y
Armonizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.40. Con Respecto a la Sustancia Seca, Anhidra,
Incinerada o Exenta de Disolventes. . . . . . . . . . . .
6.50. Preparación de Soluciones ...............
6.60. Unidades Necesarias para Completar una
Prueba ................................
Advertencias Generales xi
Generales
6.70. Reactivos ............................ xviii
6.80. Equipo ............................. xviii
7. Resultados de Pruebas ............... xvix
7.1 O. Interpretación de los Requisitos ............ xvix
7.20. Reglas para Redondeo .................. xvix
8. Términos y Definiciones .............. xvix
8.1 O. Abreviaturas ......................... xvix
8.20. Aproximadamente .................... xvix
8.30. Contenido de Alcohol ................... xx
8.40. Pesos Atómicos ....................... xx
8.50. Determinaciones con Blancos ............. xx
8.60. Concomitantemente .................... xx
8.70. Desecador ........................... xx
8.80. Logaritmos ........................... xx
8.90. Cepas Microbianas ..................... xx
8.1 OO. Inapreciable .......................... xx
8.110. No menos de (NLT) y No más de (NMT) ..... xx
8.120. Olor ............................... xx
8.1 30. Por ciento ........................... xx
8.140. Concentraciones Porcentuales ............. xx
8.150. Presión ............................. xx
8.160. Tiempo de Reacción .................... xx
8.1 70. Peso Específico ....................... xx
8.180. Temperaturas ........................ xx
8.190. Tiempo ............................. xx
8.200. Transferir ............................ xx
8.21 o. Vacío .............................. XX
xvii 8.220. Desecador al Vacío ..................... xx
xvii 8.230. Agua .............................. xx
xvii 8.240. Pesos y Medidas ...................... xx
xvii 9. Prescripción y Dispensación .......... xxii
9 .1 O. Uso de Unidades Métricas . . . . . . . . . . . . . . . xxii
xvii 9.20. Cambios en Volumen ................... xxii
xviii
...
XVIII
xii Advertencias Generales USP 37

1 O. Conservación, Envasado, Almacena- 1 0.1 O. Envasado y Almacenamiento . . . . . . . . . . . . . . xx

miento y Etiquetado ................... xx 1 0.40. Etiquetado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xx
USP 37
ADVERTENCIAS Y
REQUISITOS GENERALES
La sección de Advertencias y Requisitos Generales (en lo
sucesivo, Advertencias Generales) presenta las suposiciones
básicas, definiciones y condiciones que se usan por defecto
para la interpretación y aplicación de la Farmacopea de Jos
Estados Unidos de America (USP, por sus siglas en inglés) y
del Formulqr!o Nacional (NF, por sus siglas en inglés).
Los requ1s1tos establecidos en estas Advertencias Generales
se aplican a todos los artículos reconocidos en la USP y en el
NF (en lo sucesivo, los "compendios") y a todos los capítu-
los generales, a menos que se especifique algo diferente.
Cuando los requisitos de una monografía individual sean di-
ferentes a los de las Advertencias Generales o de un capítulo
general, los requisitos de la monografía se aplicarán y reem-
plazarán a los requisitos de las Advertencias Generales o del
capítulo general, aunque la monografía no haga mención
expresa de las diferencias.
Cambio en la redacción:
1. TÍTULO Y REVISIÓN
El título completo de esta publicación (que consiste en
cuatro volúmenes e incluye sus Suplementos) es: Farmacopea
de los Estados Unidos de América, Trigésima Séptima Revisión
y Formulario Nacional, Trigésima Segunda Edición. Estos títu-
los pueden abreviarse a USP 37, a NF 32, y a USP 31-NF 32.
La Farmacopea de los Estados Unidos, Trigésima Séptima Revi-
sión, y el Formulario Nacional, Trigésima Segunda Edición,
reemplazan a todas las revisiones anteriores. Cuando se em-
plean las siglas "USP", "NP' o "USP-NP' sin ningún otro
calificativo, las mismas se refieren únicamente a USP 37, NF
32, y a sus Suplementos, durante el tiempo que estos com-
pendios estén vigentes. Los mismos títulos, sin ninguna dis-
tinción, se aplican tanto a la presentación impresa como a
la electrónica de este contenido. Aunque la USP y el NF se
publican en forma conjunta y comparten estas Advertencias
Generales, cada uno de ellos constituye por sí mismo un
compendio separado.
Esta revisión es oficial a partir del 1º de mayo de 2014, a
menos que se indique algo diferente mediante un texto
específico.
Los Suplementos de la USP y el NF se publican
periódicamente.
Los lnterim Revision Announcements (Anuncios de Revisión
Intermedia) son revisiones de la USP y del NF que se publi-
can en el sitio Web de la USP. Los lnterim Revision Announce-
ments contienen revisiones oficiales y sus fechas de entrada
en vigencia. Asimismo, el sitio Web de la USP, en el apar-
tado "New Official Text" (Nuevo Texto Oficial) incluye
anuncios de disponibilidad de nuevos Estándares de Referen-
cia USP y anuncios de pruebas o procedimientos que se
mantienen en suspenso por falta de los Estándares de Refe-
rencia USP requeridos.
Los Revision Bulletins (Boletines de Revisión) son revisiones
del texto oficial o aplazamientos que requieren de publica-
ción expedita. Se publican en el sitio Web de la USP y, por
lo general, se oficializan inmediatamente, a menos que se
indique algo distinto en el Boletín de Revisión.
La Errata (Fe de Erratas) comprende las correcciones a ar-
tículos publi~ados erróneamente que no han sido aprobados
por el Conse¡o de Expertos y que no reflejan los requisitos
oficiales. "'J1.usp31
Advertencias Generales x111
2. ESTADO OFICIAL Y RECONOCIMIENTO LEGAL
2.1 O. Texto Oficial
El Texto Oficial es el texto contenido en la USP y el NF,
incluidas las monografías, los capítulos generales y estas Ad-
vertencias Generales. Las revisiones al texto oficial se presen-
t~~ en los s.uplementos,, lnterim Revision Announcemen,t~ y Re-
v/Slon Bulletms. Los cap1tulos generales con numeracion del
1000 al 1999 se consideran explicativos y están destinados a
definir, describir o informar sobre un tema en particular. No
contienen requisitos obligatorios aplicables a ningún artículo
oficial a menos que sean referidos por las Advertencias Gene-
rales, una monografía o un capítulo general con numeración
inferior a 1000. Los capítulos generares con numeración su-
perior a 2000 aplican únicamente a artículos destinados
p~ra, s.u uso como ingredientes dietéticos y suplementos
d1etet1cos.
2.20. Artículos Oficiales
Un artículo oficial es un artículo reconocido en la USP o el
NF. Se considera que un artículo está reconocido e incluido
en un compendio cuando se publica su monografía en el
compendio y se le asigna una fecha oficial a la misma en
forma específica o general.
El título especificado en una monografía es el título oficial
para ese artículo. Los nombres que se consideren sinónimos
de títulos oficiales no pueden ser utilizados para sustituir a
los nombres oficiales.
Los artículos oficiales incluyen tanto sustancias oficiales
como productos oficiales. Una sustancia oficial es un fármaco,
excipiente, ingrediente dietético u otro ingrediente, o un
componente de un dispositivo terminado para el cual el tí-
tulo de la monografía no incluye indicación alguna sobre la
naturaleza de la forma terminada.
Un producto oficial es un producto farmacéutico, suple-
mento dietético, preparación magistral, o dispositivo termi-
nado para el cual se provee una monografía.
2.30. Reconocimiento Legal
Los compendios USP y NF están reconocidos por las legis-
laciones y reglamentaciones de muchos países del mundo.
Las autoridades reguladoras pueden hacer cumplir las nor-
mas presentadas en la USP y el NF; no obstante, debido a
que el reconocimiento de los compendios USP y NF puede
variar de país a país, se recomienda que los usuarios conoz-
can las legislaciones y reglamentaciones aplicables. En los
Estados Unidos, de acuerdo con la Federal Food, Drug, and
Cosmetic Act (Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y
Cosméticos o FDCA), tanto la USP como el NF están recono-
cidos como compendios oficiales. Un medicamento con un
nombre reconocido en USP-NF debe cumplir con las normas
farmacopeicas de identidad o se le considerará adulterado,
rotulado incorrectamente (misbranded) o ambos. Ver, p.ej.,
la FDCA § 501 (b) y 502(e)(3)(b); ver también las reglamen-
taciones de la FDA, el Título 21 del CFR § 299.5(a&b). Para
evitar que se les considere adulterados, los medicamentos
deben cumplir además con las normas farmacopeicas de
contenido, calidad y pureza, a menos que se declaren en el
etiquetado todos los aspectos en los que el medicamento
difiere. Ver, p.ej., FDCA § 501 (b) y Título 21 del CFR §
299.5(c). Asimismo, para evitar que se les considere rotula-
dos incorrectamente, los medicamentos reconocidos en los
compendios USP-NF deben también envasarse y etiquetarse
de conformidad con las normas farmacopeicas. Ver la FDCA
§ 502(g).
xiv Advertenrias Generales
Un suplemento dietético ql!e dec!ara cumplir ~on las ~s­
pecificaciones de USP se considerara como un alimento in-
correctamente rotulado (misbranded food) si incumpliera
con las mismas. Ver la FDCA § 403(s)(2)(D).
La ejecución de las normas USP es responsabilidad de la
FDA y demás autoridades gubernamentales en los EE.UU. y
demás países. La USP no desempeña ningún papel en la
ejecucion de las normas.
Cambio en la redacción:
3. CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS
3.1 O. Aplicabilidad de las Normas
Las normas para un artículo reconocido en 4 1?s comp~n­
dios (USP-NF) 4 usp3 1 se expresan en la monograf1a del arti-
culo, en los capítulos generales apli~ables y en las Adverten-
cias Generales. La identidad, contenido, calidad y pureza de
un artículo se determinan mediante pruebas, procedimien-
tos y criterios de aceptación ?ficiales, incluidos ya sea ~n su
monografía, en las Advertenoas Generales o ~n los capitulas
generales aplicables, a menos que se exceptue en alguna
otra parte de los compendios. Está permitida la adopción
temprana de las normas revisadas. Cuando las normas revi-
sadas para un artículo existente hayan sido publicadas como
"texto oficial" aprobado (conforme a lo aprobado en la sec-
ción 2.1 O) pero aún no sean oficiales ~~eis meses ~e~pués de
su publicación, a m~,nos que se espec1f!q~e algo distinto; ver
"fecha oficial," secoon 2.20), el cumplimiento con la norma
revisada no excluirá una determinación o indicación de
cumplimiento con las normas •farmacopeicas..,uSPJ1, a menos
que la USP especifique algo distinto rrohibiendo la adop-
ción temprana en una norma en particular.
Las normas en la monografía, capítulo(s) general(es) y Ad-
vertencias Generales pert~nentes son aplicables e~, todo mo-
mento de la vida del articulo, desde su producc1on hasta su
caducidad. Las especificaciones del fabricante y las buenas
prácticas de fabricación (incluyendo, p.ej., iniciativ_as de Cali-
dad por Diseño), por lo general, se desarrollan y siguen para
asegurar que el artículo cumpli~á con_ las normas farmaco-
peicas hasta su fecha de caducidad, siempre que se alma-
cene de acuerdo con las instrucciones dadas al respecto. Por
consiguiente, se espera que todo artículo ?ficial cumpla CO_!l
las normas farmacopeicas en caso de analizarse, y todo arti-
culo oficial analizado según se indica en la monografía perti-
nente debe cumplir con tales normas para demostrar el
cumplimiento. . ,
En ocasiones, las normas farmacope1cas toman el caracter
de,procedimien~os estadísticos ~ua_ndo implican. ur:iidades
multiples y, posiblemente, un diseno d~ proced1m1en~o se-
cuencial que permite al usuario determina~ q_~e el articulo
analizado cumple o no con la norma. La s1m1litud con pro-
cedimientos est,adísticos podría_ sugerir u,n intento de infe-
rencia para algun grupo de unidades mas grande, pero en
todos los casos, las declaraciones sobre si se ha cumplido
con la norma farmacopeica sólo aplica a las unidades anali-
zadas. Los compendios no indican ni prohíben las repeticio-
nes, las mediciones múltiples, el rechazo estadístico de valo-
res aberrantes o las extrapolaciones de los resultados a
poblaciones más grandesi _n! tampoco la. necesidad y fre-.
cuencia adecuada del analis1s de las partidas. La frecuenoa
del análisis y el mues!reo se de¡·a libre a las prefere,n_c~as o
instrucciones de aquellos que 1evan a cabo los anal1s1s P?ra
determinar el cumplimiento con las normas y a los ciernas
usuarios de USP-NF, incluidos fabricantes, compradores o
autoridades regluladoras.
Los productos oficiales se prepara~ d~ acuerdo c_on ~9s
principios reconocidos de buenas practicas de fabncaoon y
a partir de ingredient~s que cumplan con_ las n?rmas _de USP
o NF, siempre que existan normas para dichos 1ngred1entes
(para suplementos dietéticos, ver la secci?n 3._l 0._2~).
Las sustancias oficiales se elaboran segun pnnc1p1os reco-
nocidos de buenas prácticas de fabricación con ingredientes
que cumplen con las especificaciones establecidas para ase-
USP 37
gurar que las sustancias resultantes cumplan con los requisi-
tos de las monografías oficiales.
3.10.1 O. Aplicabilidad de las Normas a Productos
Farmacéuticos, Fármacos y Excipientes
Las normas correspondientes de los compendios USP o NF
se aplican a cualquier artículo comercializado en los Estados
Unidos que (1) se reconozca en el compendio y (2) que se
destine o etiquete para su uso como medicamento o como
ingrediente de un medicamento. •Dichos artículos (pro~uc­
tos farmacéuticos, fármacos y excipientes) incluyen medica-
mentos para humanos (ya sea dispensados con receta, "de
venta libre" o de otro tipo), así como medicamen~os para.
animales. 4 u5p37 Las normas correspondientes se aplican a di-
chos artículos, independientemente de que se agr~gue o no
la denominación "USP" o "NF". Las normas se aplican por
igual a los artículos con títulos oficiales o nombres deriv,ados
por transposiciones de las palabras que componen los titulas
oficiales, o por transposicion en el orden de los nombres de
dos o más ingredientes activos en los títulos oficiales, o
cuando se usen sinónimos con la intención o efecto de su-
gerir un grado significativo de identidad con el título o
nombre oficial.
3.10.20. Aplicabilidad de las Normas a Dispositivos
Médicos, Suplementos Dietéticos y a sus Componentes e
Ingredientes .
Un artículo reconocido en la USP o el NF debe cumplir
con las normas farmacopeicas si el artículo_ es u_n_ dispo,si~ivo
médico, componente destinado para un d1spos1t1vo_ medico,
suplemento dietético, ingrediente dietético, u otro ingre-
diente destinado para su incorporación en un s~pl~mento
dietético, y si declara en su etiquetado el cumplimiento con
los compendios USP o NF. , . .
En general, los suplementos dietet1cos se elaboran con_ in-
gredientes que cumplen con las normas de los compendios
USP NF o Food Chemicals Codex. Cuando no existen tales
norfnas: las sustancias pueden usarse en suplemen~os di~t.é­
ticos siempre que hayar:i. mostrado ser de gr~d<;> alimenticio
de calidad aceptable utilizando otros proced1m1entos
adecuados.
3.20. Indicación de Cumplimiento
Un producto farmacéutico, fármaco o excipien,te pue9~
usar la denominación "USP" o "NF" junto a su titulo of1c1al
o en otra parte de la etiqueta únicamente cuando: (1) exi~te
una monografía en el compendio especificado y (2) el a_rt1-
culo cumpTe con la identidad estipulada en el compendio
co~~~~~ , . ,
Cuando se determina que un producto farmaceutic~, far-
maco o excipiente di~iere de las normas LfSP o NF pertinen-
tes de contenido, calidad, o pureza al aplicar las pruebas,
procedimientos y criterios de acepta~ión es_tablecidos_ en. el
compendio correspondiente, estas d1ferenc1as deben indi-
carse de forma clara en la etiqueta.
Cuando un producto farmacéutico, fármaco o excipi~nte
no cumple con la identidad estipulada en los compendios
USP o NF o se le ha agregado una sustancia que interfiere
con las pruebas y pr~ced1mientos establecid?s! se le debe
asignar un nombre d1ferent_e y totalmente d1st1r:ito de cual-
quier otro nombre reconocido en los compendios USP o NF.
Un dispositivo médico, suplemento dietético o ingredi~nte
o componente de un dispositivo médico o suplemento die-
tético puede usar la denominación ''.USP" o ,"".'JF" junto a su
título oficial o en otra parte de la, etiqueta, urncam_ente .
cuando: (1) existe una monograf1a en el compendio espeo-
ficado y (2) el artículo cumple con las normas de_ la mono-
grafía y demás normas aplicables en el compendio
correspondiente.
La denominación "USP" o "NF" en la etiqueta de un artí-
culo no debe ni puede interpretarse como un aval por p~rte
de la USP ni tampoco debe interpretarse c,omo una confir-
mación por parte de la USP de que tal articulo c~~¡:>le con
las normas pertinentes de la USP. La USP puede 1rnoar una
acción lega si se declara o presenta u~ articulo como ~n
artículo oficial en uno de los compendios de la USP y esta
determina que tal aseveración no fue hecha de buena fe.
USP 37
La denominación "USP-NF" puede usarse en la etiqueta
de un artículo, siempre que dicha etiqueta también lleve
una frase tal como "Cumple con las normas NF publicadas
por la USP", indicando el compendio particular que corres-
ponde aplicar.
Cuando se usan las siglas "USP " "NF " o "USP-NF" en la
etiqueta de un artículo para indic ar que' el artículo cumple
1
con las normas farmacopeicas, las siglas deben aparecer
junto al título oficial del artículo. Las siglas no deberán apa-
recer dentro de símbolos, como por ejemplo círculos, cua-
drados etc., y deberán estar en letras mayúsculas.
Si un suplemento dietético no cumple con todos los re-
quisitos farmacopeicos aplicables, pero contiene uno o más
ingredientes dietéticos u otros ingredientes reconocidos en
los compendios USP o NF, se puede indicar que tales ingre-
dientes individuales cumplen con las normas USP o NF o
que son de calidad USP o NF siempre y cuando la denomi-
nación se limite a los ingredientes individuales y no se insi-
núe que el suplemento dietético cumple con las normas en
USP.
Cambio en la redacción:
4. MONOGRAFÍAS Y CAPÍTULOS GENERALES
4.1 O. Monografías
Las monografías establecen el nombre, definición, especi-
ficaciones y demás requisitos relacionados con el envasado,
almacenamiento y etiquetado del artículo. Las especificacio-
nes consisten en pruebas, procedimientos y criterios de
aceptación que ayudan a asegurar la identidad, contenido,
calidad y pureza del artículo. Para los requisitos generales
relacionados con secciones específicas de la monografía, ver
la sección 5, Componentes de las Monografías.
Debido a que, en ocasiones, las monografías no propor-
cionan normas para todas las características relevantes, algu-
nas sustancias oficiales pueden ajustarse a las normas USP o
NF, pero diferir en lo que respecta a propiedades no norma-
lizadas que son relevantes para su uso en preparaciones es-
pecíficas. Para asegurar la intercambiabilidad en esos casos,
se recomienda a los usuarios comprobar la equivalencia fun-
cional o determinar tales caractensticas antes de su uso.
4.10.1 O. Aplicabilidad de los Procedimientos de Prueba
Una sola monografía puede incluir distintas pruebas, pro-
cedimientos y/o criterios de aceptación que reflejen atribu-
tos de diversos artículos del fabricante. Tales alternativas
pueden presentarse para distintos casos de formas polimórfi-
cas, impurezas, hidratos y disoluciones. Las monografías in-
dican las pruebas, procedimientos y/o criterios de acepta-
ción que se deben usar, así como el etiquetado requerido.
Una prueba en una monografía puede contener y requerir
procedimientos múltiples. Sin embargo, se pueden incluir
múltiples procedimientos en monografías particulares especí-
ficamente con el objetivo de asegurar la disponibilidad de
un procedimiento adecuado para un producto en particular.
En dichos casos, se incluirá en la monografía una declara-
ción de etiquetado que indique la aplicación adecuada de
los procedimientos. No se requiere una declaración en el
etiquetado si se usa la Prueba 1 .
•4.10.11. Pruebas de Disolución, Desintegración y
Liberación de Fármacos
La monografía puede incluir múltiples pruebas de Disolu-
ción, Desintegración o Liberación de Fármacos. El orden en
el que se presentan estas pruebas en la monografía se basa
en el orden en el que fueran aprobadas por el Comité de
Expertos pertinente para su inclusión en la monografía. ~a
Prueba 1 no es necesariamente la prueba para el producto
innovador o para el producto de referencia. El cumplimiento
con alguna de las pruebas no garantiza la bioequivalencia ni
la biodisponibilidad .... usm
4. 10.20. Criterios de Aceptación
Los criterios de aceptación consideran errores analíticos y
variaciones inevitables durante la fabricación y preparación
magistral, así como el deterioro hasta un grado considerado
Advertencias Generales xv
aceptable en condiciones prácticas. La existencia de criterios
de aceptación farmacopeicos no constituye razón para ase-
verar que una sustancia oficial cuya pureza se aproxima al
100 por ciento "excede" la calidad farmacopeica. De igual
manera, el hecho de que un artículo se haya preparado
usando criterios más estrictos que los especificados en la
monografía no constitu,ye una razón válida para aseverar
que el artículo "excede' los requisitos farmacopeicos.
Un producto oficial debe formularse con la intención de
suministrar el 100 por ciento de la cantidad de cada ingre-
diente declarado en la etiqueta. Cuando debido a requisitos
legales aplicables, se requiera que la cantidad mínima de
una sustancia presente en un suplemento dietético sea ma-
yor que el criterio de aceptación inferior permitido por la
monografía, el criterio de aceptación superior de la mono-
grafía puede incrementarse en una cantidad
correspondiente.
Los criterios de aceptación especificados en las monogra-
fías individuales y en los capítulos generales para preparacio-
nes magistrales se basan en los atributos de calidad que se
espera podrían caracterizar un artículo preparado magistral-
mente a partir de fármacos e ingredientes a granel de
acuerdo con los procedimientos establecidos o con los prin-
cipios reconocidos de buenas prácticas de preparación ma-
gistral descritos en estos compendios.
4.20. Capítulos Generales
A cada capítulo general se le asigna un número que apa-
rece entre paréntesis angulares junto al título (p.ej.: Croma-
tografía (621 )). Los capítulos generales pueden contener lo
siguiente:
• Descripciones de pruebas y procedimientos para su apli-
cación en monografías individuales,
• Descripciones y especificaciones de condiciones y prác-
ticas de preparacion magistral,
• Información general para la interpretación de requisitos
farmacopeicos,
• Descripciones de prácticas generales de almacena-
miento farmacéutico, dispensación y envasado, o
• Guías generales para fabricantes de sustancias oficiales o
productos oficiales.
Cuando una monografía hace referencia a un capítulo ge-
neral, los criterios de aceptación pueden presentarse des-
pués de dos puntos.
Algunos capítulos pueden servir como descripciones gene-
rales introductorias de una prueba o técnicas analíticas. Ade-
más, pueden hacer referencia a otros capítulos generales
que contengan técnicas, detalles de los procedimientos y,
en ocasiones, criterios de aceptación.
Cambio en la redacción:
5. COMPONENTES DE LAS MONOGRAFÍAS
5. 1O. Fórmulas Moleculares
Las fórmulas moleculares de los ingredientes activos que
se usan en la definición del contenido requerido de un artí-
culo farmacopeico tienen por objeto designar las entidades
químicas, tal como aparecen en el nombre químico com-
pleto del artículo, con una pureza absoluta (100 por ciento).
5.20. Sustancias Agregadas
Las sustancias agregadas se presumen inadecuadas para
su inclusión en un artículo oficial y por lo tanto quedan
prohibidas siempre que: (1) excedan la cantidad mínima re-
querida para lograr el efecto deseado; (2) su presencia
afecte la biodisponibilidad, la eficacia terapéutica o la seguri-
dad del artículo oficial; o (3) interfieran con las pruebas o
valoraciones prescritas para determinar el cumplimiento de
las normas farmacopeicas.
El aire contenido en el envase de un artículo oficial puede
extraerse o reemplazarse por dióxido de carbono, helio, ar-
gón o nitrógeno, o una mezcla de estos gases, siempre que
sea apropiado. No es necesario declarar en el etiquetado el
uso de alguno de dichos gases.
xvi Advertencias Generales
5.20.10. Sustancias Agregadas, Excipientes e Ingredientes
en Sustancias Oficiales
Las sustancias oficiales pueden contener únicamente las
sustancias agregadas específicas permitidas por la monogra-
fía individual. Si se permite tal adición, la etiqueta debe indi-
car los nombres y las cantidades de las sustancias
agregadas.
5.20.20. Sustancias Agregadas, Excipientes e Ingredientes
en Productos Oficiales
A menos que se especifique algo diferente en la monogra-
fía individual, pueden agregarse sustancias y excipientes
adecuados tales como agentes antimicrobianos, bases far-
macéuticas, transportadores, recubrimientos, saborizantes,
conservantes, estabilizantes y vehículos a un producto oficial
para mejorar su estabilidad, utilidad o apariencia, o para fa-
cilitar su preparación.
Se pueden emplear excipientes y sustancias agregadas ex-
clusivamente para impartir color a los productos oficiales,
excepto para aquéllos destinados a la administración paren-
teral u oftálmica, siempre que cumplan con las reglamenta-
ciones de la FDA para el uso de colorantes y que sean ade-
cuadas en todos los otros aspectos. (Ver también Sustancias
Agregadas en Inyectables (1 )).
En la preparación de ungüentos y supositorios, se pueden
variar las proporciones de las sustancias que constituyen la
base para mantener la consistencia adecuada en diferentes
condiciones climáticas, siempre que no se varíe la concen-
tración de los ingredientes activos y que no se afecte la
biodisponibilidad, la eficacia terapeutica o la seguridad de la
preparación.
5.20.20.1. En Preparaciones Magistrales
Las preparaciones magistrales para las que se proporciona
una composición completa deben contener únicamente los
ingredientes indicados en las fórmulas, a menos que se ex-
ceptúe específicamente en este documento o en la mono-
grafía individual. Se pueden presentar desviaciones en los
procesos especificados o en los métodos de preparación ma-
gistral, pero no en sus ingredientes o proporciones, siempre
que la preparación final cumpla con las normas pertinentes
y se prepare siguiendo el proceso especificado.
Cuando la monografía de una preparación magistral exige
una cantidad de un ingrediente expresada con respecto a la
sustancia seca, no es necesario secar el ingrediente antes de
utilizarlo, siempre que se tome debida cuenta del agua u
otras sustancias volátiles presentes en la cantidad utilizada.
Existen formulaciones de alcohol especialmente desnatura-
lizado que se usan de acuerdo con los estatutos y reglamen-
taciones federales de la Interna! Revenue Service, (IRS, por
sus siglas en inglés, Oficina de Recaudación de Impuestos
del Gobierno de los Estados Unidos). Una formulación apro-
piada de alcohol especialmente desnaturalizado puede susti-
tuir al Alcohol en la fabricación de preparaciones farmaco-
peicas destinadas para uso interno o para uso tópico,
siempre que el desnaturalizante sea volátil y no quede en el
producto terminado. Un producto terminado destinado a
aplicación tópica sobre la piel puede contener alcohol espe-
cialmente desnaturalizado, siempre que el desnaturalizante
sea un ingrediente normal en la preparación o una sustancia
agregada permitida; en ambos casos, el desnaturalizante se
debe identificar en la etiqueta de la preparación tópica.
Cuando se indique un proceso en la monografía individual,
toda preparación elaborada magistralmente con alcohol des-
naturalizado debe ser idéntica a la que se obtiene mediante
el proceso indicado.
5.20.20.2. En Suplementos Dietéticos
Pueden agregarse ingredientes adicionales a los productos
de suplementos dietéticos siempre que tales ingredientes:
(1) cumplan con los requisitos reglamentarios aplicables y
(2) no interfieran con las valoraciones y las pruebas prescri-
tas para determinar el cumplimiento de las normas
farmacopeicas.
USP 37
5.30. Descripción y Solubilidad
Una prueba cuantitativa de solubilidad se considerará
como una prueba de pureza, únicamente cuando se des-
cribe y designa como tal en una monografía.
Una monografía puede incluir información relacionada
con la descripción del artículo. La información de "descrip-
ción y solubilidad" correspondiente a un artículo también
aparece en la tabla de referencia Descripción y Solubilidad
Relativa de Artículos de la USP y del NF. La tabla de referencia
indica sólo las propiedades de los artículos que cumplen con
las normas de la monografía. La tabla de referencia está
destinada principalmente para aquéllos que usan, elaboran y
dispensan fármacos y/o artículos relacionados. Aunque la in-
formación proporcionada en las monografías y la informa-
ción en la tabla de referencia puede ayudar indirectamente
a la evaluación preliminar de un artículo, dicha información
no constituye en sí misma una norma o prueba de pureza.
La solubilidad aproximada de una sustancia farmacopeica
se indica mediante uno de los siguientes términos
descriptivos:
Partes de Disolvente
Requeridas para
Término Descriptivo 1 Parte de Soluto
Muv soluble Menos de 1
Fácilmente soluble De 1a10
Soluble De 10 a 30
Moderadamente soluble De 30 a 100
Poco soluble De 100 a 1000
Muv poco soluble De 1000 a 1O 000
Prácticamente insoluble o Mayor que o igual a
Insoluble 10000
5.40. Identidad
La prueba farmacopeica bajo el título Identidad o Identifi-
cación se proporciona como una ayuda para verificar la
identidad de los artículos según se indica, p.ej., en la eti-
queta de sus envases, y para establecer si se trata del artí-
culo nombrado en USP-NF. La prueba de Identidad o Identi-
ficación para un artículo en particular puede comprender
uno o más procedimientos. Cuando se lleva a cabo una
prueba farmacopeica de Identidad o Identificación, se deben
cumplir todos los requisitos de todos los procedimientos es-
pecificados para satisfacer los requisitos de la prueba. El in-
cumplimiento de un artículo con los requisitos de una
prueba de Identidad o Identificación prescrita (es decir, que
no cumpla con los requisitos de todos los procedimientos
especificados que componen dicha prueba) indica que el
artículo está rotulado incorrectamente y/o adulterado.
5.50. Valoración
Las pruebas de valoración para preparaciones ma9istrales
no han sido concebidas para evaluar una preparacion ma-
gistral antes de su dispensación, sino como pruebas oficiales
para casos en los que exista duda o controversia acerca de
la conformidad de la preparación con las normas oficiales.
5.50.1 O. Unidades de Potencia (Biológica)
Para las sustancias que no pueden ser caracterizadas com-
pletamente por medios químicos y físicos, puede ser necesa-
rio expresar la actividad en unidades de potencia biológica,
definidas por un estándar de referencia designado como pa-
trón oficial.
Las unidades de potencia biológica definidas por la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS) mediante Estándares
Biológicos Internacionales y Preparaciones Biológicas Inter-
nacionales de Referencia se denominan Unidades Internacio-
nales (UI). Las monografías se refieren a las unidades defini-
das mediante Estándares de Referencia USP como "Unidades
USP". Para los productos biológicos, existan o no Unidades
Internacionales o Unidades USP (ver Productos Biológicos
(1041 )), las unidades de potencia se definen mediante los
correspondientes Estándares de los Estados Unidos (U.S.
Standards) establecidos por la FDA.
USP 37
5.60. Impurezas y Sustancias Extrañas
Las pruebas para determinar la presencia de sustancias ex-
trañas e impurezas se establecen para limitarlas a cantidades
que no sean objetables en las condiciones normales de em-
pleo del artículo (ver también "impurezas en Fármacos y Pro-
ductos Farmacéuticos (1086)).1>.usm
Además de las pruebas prescritas en la monografía indivi-
dual, se deben aplicar otras pruebas y criterios de acepta-
ción adecuados para detectar y controlar impurezas que pu-
dieran resultar de cambios en los métodos de
procesamiento o que provengan de fuentes externas,
cuando su presencia no concuerde con las buenas prácticas
de fabricación o las buenas prácticas farmacéuticas
aplicables.
5.60.10. Otras Impurezas en los Artículos de la USP y el
NF
Cuando una monografía de los compendios USP o NF in-
cluye una valoración o prueba de impurezas orgánicas cro-
matográfica, diferente de una prueba de disolventes resi-
duales, y el procedimiento de la monografía no detecta una
impureza presente en la sustancia, se deben expresar la can-
tidad e identidad de la impureza, si fueran ambas conoci-
das, bajo el encabezado Otra(s) lmpureza(s) en el etiquetado
(certificado de análisis) de la sustancia oficial.
La presencia en una sustancia oficial de cualquier impu-
reza no declarada en el etiquetado constituye una desvia-
ción de la norma si el contenido es de O, 1o/o o mayor. La
suma de las Otras Impurezas combinada con las impurezas
detectadas por los métodos de la monografía no puede ex-
ceder del 2,0% (ver Impurezas Comunes (466)), a menos
que en la monografía se indique algo diferente.
Las siguientes categorías de fármacos quedan excluidos de
los requisitos de Otras Impurezas:
• productos de fermentación y derivados semisintéticos
obtenidos a partir de ellos,
• radiofármacos,
• productos biológicos,
• productos obtenidos por biotecnología,
• péptidos,
• productos botánicos y
• productos crudos de origen animal o vegetal.
No debe incluirse ninguna sustancia conocida como tó-
xica en Otras Impurezas.
5.60.20. Disolventes Residuales en los Artículos de la USP
y el NF
Todos los artículos de los compendios USP y NF están su-
jetos al control pertinente de disolventes residuales, incluso
cuando la prueba no esté indicada en la monografía indivi-
dual. Los disolventes que se empleen durante los procesos
de fabricación deben ser de calidad adecuada. Asimismo, se
debe tomar en consideración la toxicidad y el nivel residual
de cada disolvente y limitar los disolventes conforme a los
principios definidos y los requisitos especificados en Disol-
ventes Residuales (467), según los métodos generales indica-
dos en dicho capítulo u otros métodos adecuados.
5.70. Pruebas de Desempeño
Cuando las determinaciones de uniformidad de contenido
se hayan efectuado usando la misma metodología analítica
especificada en la Valoración, tomando debida cuenta de las
diferencias en la preparación de la muestra, el promedio de
todas las determinaciones individuales de uniformidad de
contenido puede usarse como el resultado de la Valoración.
5.80. Estándares de Referencia USP
Los Estándares de Referencia USP son materiales auténti-
cos que han sido aprobados como adecuados para su uso
como estándares de comparación en las pruebas y valora-
ciones de la USP o el NF. (Ver Estándares de Referencia USP
(11 )). "Cuando una prueba o valoración de los compendios
USP o NF indique el uso de un Estándar de Referencia USP,
sólo se considerarán concluyentes los resultados obtenidos
usando el Estándar de Referencia USP especificado.1>.usm
Cuando un procedimiento exija el uso de un artículo oficial
y no de un Estándar de Referencia USP como material de
referencia, se debe utilizar una sustancia que satisfaga todos
Advertencias Generales xvii
los requerimientos indicados para dicho artículo en la mo-
nografía oficial. Si alguna norma nueva de la USP o del NF
requiere el uso de un Estándar de Referencia USP nuevo que
aún no esté disponible, dicha parte de la norma que con-
tiene el requisito no será oficial hasta que el material de
referencia USP especificado esté disponible.
Salvo que la etiqueta del estándar de referencia indique
una potencia o contenido específicos, se asume que el es-
tándar de referencia tiene una pureza del 100,0% para la
ªflicación oficial. A menos que se indique algo diferente en
e procedimiento de la monografía individuar o en un capí-
tulo general, los Estándares de Referencia USP deben usarse
de acuerdo con las instrucciones de sus etiquetas.
Cambio en la redacción:
6. PRÁCTICAS Y PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA
6.1 O. Prácticas Seguras de Laboratorio
Al realizar procedimientos farmacopeicos, se deben seguir
prácticas seguras de laboratorio, las cuales incluyen medidas
precautorias, equipo de protección y prácticas de trabajo
acordes a las sustancias químicas y procedimientos usados.
Antes de realizar cualquier procedimiento descrito en los
compendios, el analista debería conocer los peligros asocia-
dos con las sustancias químicas y las técnicas y medios de
protección contra dichos riesgos. Estos compendios no tie-
nen como objetivo describir tales peligros o medidas de
protección.
6.20. Procedimientos Automatizados
Los procedimientos automatizados y manuales que em-
plean los mismos fundamentos químicos se consideran equi-
valentes.
6.30. Métodos y Procedimientos Alternativos y
Armonizados
Se pueden usar métodos y/o procedimientos alternativos
que proporcionen alguna ventaja en cuanto a exactitud,
sensibilidad, precisión, selectividad o adaptabilidad a la au-
tomatización o a la reducción de datos computarizados o en
otras circunstancias especiales. Dichos métodos y procedi-
mientos alternativos se deben validar según se describe en
el capítulo general Validación de Procedimientos Farmacopei-
cos (1225) y se debe demostrar que proporcionan resultados
equivalentes o mejores. Solamente aquellos resultados obte-
nidos por los métodos y procedimientos suministrados en
los compendios serán concluyentes.
Se recomienda remitir a la USP los procedimientos alter-
nativos para su evaluación como reemplazos potenciales o
para agre$larlos a las normas (ver la sección 4.1 O.
Monograf1as).
En ciertos capítulos generales se indica que el texto en
cuestión está armonizado con el texto correspondiente de la
Farmacopea Europea y/o la Farmacopea japonesa y que estos
textos son intercambiables. Por ello, si el cumplimiento de
un requisito de una sustancia o preparación fuera determi-
nado usando un método intercambiable de una de estas
farmacopeas, también debería cumplir los requisitos de la
USP. Sin embargo, si apareciera una diferencia, o en el caso
de controversia, sólo el resultado obtenido mediante el pro-
cedimiento y/o método dado en la USP será concluyente.
6.40. Con Respecto a la Sustancia Seca, Anhidra,
Incinerada o Exenta de Disolventes
A menos que se especifique algo diferente, todos los cál-
culos se efectúan con respecto a la sustancia "tal como se
encuentra".
Se pueden realizar los procedimientos de las pruebas so-
bre la sustancia sin secar o sin incinerar y calcular los resul-
tados con respecto a la sustancia seca, anhidra o incinerada
siempre que la monografía indique una prueba para Pérdida
por Secado, Determinación de Agua o Pérdida por Incineración,
respectivamente. Cuando la presencia de humedad u otro
material volátil puede interferir con el procedimiento, la mo-
nografía individual especifica que es necesario secar la sus-
tancia con anterioridad, paso que es obligatorio.
xviii Advertencias Generales
La expresión "exenta de disolventes" significa que se de-
ben corregir los cálculos por la presencia de disolventes co-
nocidos, según se determinan usando los métodos descritos
en Disolventes Residuales (467), a menos que la monografía
proporcione una prueba de límite de disolventes residuales.
La expresión "previamente secada(o)" sin otro calificativo
si9nifica que la sustancia se debe secar según se indica en
Perdida por Secado (731) o Determinación de Agua (921) (de-
terminación gravimétrica).
Cuando se indique secar al vacío sobre un desecante, se
debe utilizar un desecador al vacío, una pistola para secado
al vacío u otro instrumento apropiado para secado al vacío.
6.40.10. Incinerar hasta Peso Constante
"Incinerar hasta peso constante" significa que deberá con-
tinuarse la incineración a 800 ± 25º, a menos que se indique
algo diferente, hasta que dos pesadas consecutivas, la se-
gunda de las cuales se realiza después de un periodo adicio-
nal acorde con la naturaleza y cantidad del residuo, no difie-
ran en más de 0,50 mg por g de sustancia tomada.
6.40.20. Secado hasta Peso Constante
"Secado hasta peso constante" significa que deberá conti-
nuarse el secado hasta que dos pesadas consecutivas, la se-
gunda de las cuales se realiza después de un periodo adicio-
nal de secado acorde con la naturaleza y cantidad del
residuo, no difieran en más de 0,50 mg por g de sustancia
tomada.
6.50. Preparación de Soluciones
6.50.1 O. Filtración
Cuando en un procedimiento se indica "filtrar" sin otro
calificativo, el líquido se debe pasar a través de un papel de
filtro adecuado o dispositivo equivalente hasta que el fil-
trado sea transparente. Dados los posibles efectos del filtro,
se pueden desechar los volúmenes iniciales del filtrado.
6.50.20. Soluciones
A menos que se especifique de otro modo, todas las solu-
ciones deben prepararse con Agua Purificada. Las soluciones
para mediciones cuantitativas deben prepararse usando ana-
litos medidos o pesados con exactitud (ver la sección 8.20.
Aproximadamente).
Una expresión tal como "(l en 1O)" significa que 1 parte
en volumen de un líquido debe diluirse con "'.11.usp31 una canti-
dad suficiente de diluyente o disolvente para que el volu-
men de la solución final sea de 1O partes medidas en volu-
men. Expresiones similares a "(20:5:2)" significan que los
números respectivos de partes, medidas en volumen, de los
líquidos señalados deben mezclarse, a menos que se indique
algo diferente.
6.50.20.1. Ajuste de Soluciones
Cuando un procedimiento exige una concentración espe-
cífica, se puede usar una solución con otra normalidad o
molaridad, siempre que se tenga en cuenta la diferencia en
la concentración y no se aumente el error de la medición.
"'En las pruebas y valoraciones se pueden tomar cantida-
des proporcionalmente mayores o menores que los especifi-
cados de las sustancias a analizar y los correspondientes Es-
tándares de Referencia, siempre y cuando las mediciones
resulten con una exactitud equivalente o mejor..11.usP31
A menos que se indique algo diferente, las concentracio-
nes de analitos deben prepararse de modo que queden den-
tro del diez por ciento (10%) del valor indicado. En el caso
particular de que un procedimiento se adapte al intervalo
de trabajo de un instrumento, las concentraciones de las
soluciones pueden diferir del valor indicado en más de diez
por ciento (10%), realizando los cambios apropiados en los
cálculos asociados. Todo cambio realizado debe quedar den-
tro del intervalo validado del instrumento.
Cuando se indica el ajuste del pH mediante un ácido o
base y no se indica la concentración, se pueden usar con-
centraciones apropiadas de dicho ácido o base.
6.50.20.2. Soluciones Reactivo
La información acerca de las Soluciones Reactivo (SR) se
encuentra en el apartado Soluciones Reactivo en la sección
Reactivos, Indicadores y Soluciones de los compendios
USP 37
USP-NF. El uso de una Solución Reactivo alternativa o cam-
bios en la Solución Reactivo utilizada puede requerir de
validación.
6.50.20.3. Soluciones Indicadoras
Cuando se especifica el uso de una SR indicadora en un
procedimiento, se deben agregar aproximadamente 0,2 mL
ó 3 gotas de dicha solución, a menos que se indique algo
diferente.
6.60. Unidades Necesarias para Completar una Prueba
A menos que se especifique algo diferente, se debe tomar
un número suficiente de unidades para asegurar un resul-
tado analítico adecuado.
6.60.10. Tabletas
Cuando en el procedimiento de una monografía de Table-
tas se indica pesar y reducir a polvo fino no menos de un
cierto número de Tabletas, se entiende que se debe pesar y
reducir a polvo un número contado de Tabletas. La porción
tomada de Tabletas reducidas a polvo debe ser representa-
tiva del total de Tabletas y pesada con exactitud.
6.60.20. Cápsulas
Cuando en el procedimiento de una monografía de Cáp-
sulas se indique vaciar, tan completamente como sea posi-
ble, el contenido de no menos de cierto número de Cápsu-
las, se entiende que se debe abrir cuidadosamente un
número contado de Cápsulas y se debe retirar cuantitativa-
mente, combinar, mezclar y pesar con exactitud el conte-
nido de las mismas. La porción tomada del contenido de las
Cápsulas debe ser representativo del contenido total de las
Cápsulas y pesado con exactitud.
6.70. Reactivos
La ejecución adecuada de las pruebas y valoraciones far-
macopeicas y la confiabilidad de los resultados dependen,
en parte, de la calidad de los reactivos utilizados en estos
procedimientos. A menos que se especifique algo diferente,
se deben usar reactivos que cumplan con lo establecido en
las especificaciones de la edición vigente de Reagent Chemi-
cals publicada por la American Chemical Society (ACS).
Cuando tales especificaciones no existan o cuando por dis-
tintas razones la pureza requerida de un reactivo fuera dife-
rente, se suministran especificaciones farmacopeicas de reac-
tivos de calidad aceptable (ver la sección Reactivos,
Indicadores y Soluciones en USP-NF). Los reactivos no trata-
dos por ninguna de estas especificaciones deben ser de
grado adecuado para la realización del método de valora-
ción o prueba en cuestión.
La inclusión en los compendios de estos reactivos, indica-
dores y soluciones empleadas como reactivos, no implica
que tales sustancias tengan utilidad terapéutica. Cualquier
referencia a la USP o el NF en sus etiquetados debe incluir
también el término "reactivo" o "grado reactivo". La USP
puede proveer reactivos en caso de que no se encuentren
comercialmente disponibles.
6.80. Equipo
A menos que se indique algo diferente, la especificación
de un tamaño o tipo definido de recipiente o de aparato es
sólo una recomendación. Es posible usar otras dimensiones
o tipos siempre que sean adecuados para el uso pretendido.
6.80.1 O. Aparatos de Medición
Cuando se indique el uso de matraces volumétricos u
otros dispositivos para medir, pesar o clasificar en forma
exacta, se deben emplear estos equipos u otros que posean,
al menos, una exactitud equivalente.
6.80.10.1. Pipeta
Cuando se especifica el uso de una pipeta, ésta se puede
sustituir por una bureta adecuada. Cuando se indica el uso
de una pipeta calibrada "para contener", ésta se puede sus-
tituir por un matraz volumétrico adecuado.
6.80.10.2. Protección contra la Luz
Cuando se indique el uso de recipientes con protección
actínica o resistentes a la luz, se pueden utilizar recipientes
especialmente tratados para proteger el contenido contra la
luz, o recipientes transparentes que se hayan recubierto o
envuelto adecuadamente para volverlos opacos.
USP 37
6.80.20. Instrumentos
Es posible sustituir el instrumento especificado por otro
instrumento siempre que el instrumento sustituto se base en
los mismos principios fundamentales de operación y tenga
una sensibilidad y exactitud equivalente o mayor; tales ca-
racterísticas se deben calificar como apropiadas. Si se men-
cionara una marca o un proveedor de un material, un ins-
trumento o una pieza de equipo, o el nombre y la dirección
de un fabricante o distribuidor (por lo general pueden apa-
recer como notas al pie de página), esta información se
brinda sólo por conveniencia y no implica aprobación, aval
o certificacion.
6.80.20.1. Columnas y Tubos Cromatográficos
El término "diámetro" se refiere al diámetro interno (DI).
6.80.20.2. Otros Tipos de Tubos y Tuberías
El término "diámetro" se refiere al diámetro externo (DE).
6.80.20.3. Baño de Vapor
Cuando se indique ef uso de un baño de vapor, se usa
vapor vivo fluente u otra fuente de calor regulado a una
temperatura equivalente.
6.80.20.4. Baño de Agua
A menos que se especifique algo diferente, un baño de
agua requiere agua en ebullición vigorosa.
•6.80.30. Dispositivos de Medición de Temperatura
Los dispositivos de medición de temperatura adecuados
para las pruebas Farmacopeicas cumplen con especificacio-
nes que son rastreables a un estándar del NIST (Instituto
Nacional de Normas y Tecnología de los EE.UU.) o equiva-
lente. Los dispositivos de medición de temperatura pueden
ser del tipo hquido en vidrio o un tipo de indicador de
temperatura análogo o digital, tal como un dispositivo de
temperatura con resistencia, termistor o termopar. La estan-
darización de termómetros se lleva a cabo en una frecuencia
de análisis establecida con una temperatura estándar rastrea-
ble al NIST. Por ejemplo, se puede consultar la edición vi-
gente de las normas El de la ASTM para termómetros de
líquido en vidrio .... usm
7. RESULTADOS DE PRUEBAS
7 .1 O. Interpretación de los Requisitos
Los resultados analíticos observados en el laboratorio (o
los calculados a través de determinaciones experimentales)
se comparan con los criterios de aceptación especificados
para determinar si el artículo cumple con los requisitos
farmacopeicos.
El valor de informe, que por lo general se obtiene combi-
nando valores de varias determinaciones individuales, se
compara con los criterios de aceptación. El valor de informe
es el resultado final de un procedimiento completo de medi-
ción, según se ha documentado.
Cuando los criterios de aceptación se expresan de forma
numérica en estas Advertencias Generales mediante la espe-
cificación de un límite superior y/o inferior, los valores per-
mitidos incluyen a los valores especificados, pero no los va-
Ejemplos de Redondeo de Valores Numéricos
oara Comoaración con los Reauisitos
Reauisito Farmacooeico Valor Sin Redondear
Límite de valoración 298,0% 97,96%
97,92%
97 95%
Límite de valoración Sl 01,5% 101,55%
101,46%
101 45%
Prueba de límite S0,02% 0,025%
0,015%
0027%
Prueba de límite s3 ppm 3,5 ppm
3,4 ppm
2,5 ppm
Advertencias Generales xix
lores fuera del límite o límites. Los criterios de aceptación se
consideran significativos hasta el último dígito señalado.
7.10.5. Concentraciones Nominales en Ecuaciones
Cuando se especifica una "concentración nominal", calcu-
lar la concentración basándose en la cantidad declarada en
la etiqueta. En los procedimientos de valoración, la correc-
ción por contenido de agua típicamente se indica en la De-
finición y en la etiqueta del Estándar de Referencia USP. Para
otros procedimientos, la corrección por contenido y/o po-
tencia valorados se realiza antes de usar la concentracion en
la ecuación provista en la monografía.
7.10.10. Equivalencia en Procedimientos Volumétricos
Las instrucciones de los procedimientos volumétricos con-
cluyen con una declaración de equivalencia entre el peso
del analito y cada mL de solución volumétrica normalizada.
En tales equivalencias, se entenderá que el número de cifras
significativas en la concentración de la solución volumétrica
corresponde al del número de cifras significativas en el peso
del analito. Siempre que corresponda, se deben hacer co-
rrecciones en todas las valoraciones volumétricas basándose
en la determinación con un blanco (ver Volumetría (541 )).
7.20. Reglas para Redondeo
Los valores observados o calculados deben redondearse al
mismo número de decimales que el expresado para el lí-
mite. No deberá efectuarse el redondeo antes de concluir
los cálculos correspondientes para obtener el valor de in-
forme. Los cálculos intermedios (p.ej., la pendiente de la
curva de linealidad) pueden redondearse para propósitos de
informe, pero si se requiere realizar cálculos adicionales se
deben utilizar los valores originales sin redondear. Los crite-
rios de aceptación son números fijos y no se redondean.
Cuando se requiere redondear una cifra, se considera so-
lamente el dígito que se encuentra a la derecha del último
lugar decimal en la expresión del límite. Si este dígito es
menor de 5, se elimina sin cambiar el dígito que lo precede.
Si este dígito es igual o mayor a 5, se elimina y el d1gito
que lo precede se aumenta en 1.
Cambio en la redacción:
8. TÉRMINOS Y DEFINICIONES
8.1 O. Abreviaturas
• ER corresponde a un Estándar de Referencia USP.
• SC corresponde a una Solución Calorimétrica.
• SR se refiere a una Solución Reactivo.
• SV corresponde a una Solución Volumétrica estandari-
zada de conformidad con las instrucciones provistas en
la monografía individual o en la sección Reactivos, Indi-
cadores y Soluciones de USP-NF.
8.20. Aproximadamente
El término "aproximadamente" indica una cantidad que
puede variar dentro del 10%.
Resultado Redondeado Cu mole
98,0% Sí
97,9% No
980% Sí
101,6% No
101,5% Sí
101 5% Sí
0,03% No
0,02% Sí
o 03% No
4 ppm No
3 ppm Sí
3 ppm Sí
xx Advertencias Generales
Si se especifica una medición como "medida con exacti-
tud" o "pesada con exactitud" se deben seguir las especifi-
caciones de los capítulos generales Aparatos Volumétricos
(31) y •Balanzas (41 )•usP37, respectivamente.
8.30. Contenido de Alcohol
Los porcentajes de alcohol, como los indicados en Conte-
nido de Alcohol, son porcentajes en volumen de C2H10H a
15,56º. Cuando se exige el uso de alcohol, alcohol etílico o
etanol en una fórmula, prueba o valoración, se debe usar el
artículo de la monograf1a Alcohol de la USP. Cuando se hace
referencia a "C2H,OH", significa etanol absoluto (1 00 por
ciento). Cuando un procedimiento exige alcohol deshidra-
tado, alcohol absoluto o alcohol anhidro, se debe usar el
artículo de la monografía Alcohol Deshidratado de la USP.
8.40. Pesos Atómicos
Los pesos atómicos usados para calcular pesos molecu-
lares y los factores en las valoraciones y en otras partes
donde éstos aparezcan, son los establecidos por la Commis-
sion on Atomic Weights and lsotopic Abundances de la IU-
PAC (Comisión de Pesos Atómicos y Abundancias Isotópicas
de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada).
8.50. Determinaciones con Blancos
Cuando se indique realizar "cualguier corrección necesa-
ria" por medio de una determinacion con un blanco, tal
determinación debe efectuarse usando las mismas cantida-
des de los mismos reactivos tratados de la misma manera
que la solución o mezcla que contiene la porción de sustan-
cia en análisis, pero omitiendo dicha sustancia.
8.60. Concomitantemente
El término "concomitantemente" indica que las determi-
naciones o mediciones deben efectuarse en sucesión
inmediata.
8.70. Desecador
La instrucción "en un desecador" indica el uso de un reci-
piente cerrado herméticamente, de tamaño y diseño ade-
cuados, que mantiene una atmósfera de bajo contenido de
humedad mediante un desecante adecuado, por ejemplo,
cloruro de calcio anhidro, perclorato de magnesio, pentó-
xido de fósforo o gel de sílice. Ver también la seccion 8.220.
Desecador al Vacío.
8.80. Logaritmos
Los logaritmos empleados son logaritmos en base 1 O.
8.90. Cepas Microbianas
Cuando se cita e identifica una cepa microbiana por el
número de catálogo ATCC, la cepa específica debe em-
plearse directamente o, si se hacen cultivos sucesivos, no
deben usarse más de cinco pasajes a partir de la cepa
original.
8.1 OO. Inapreciable
El término "inapreciable" indica una cantidad que no ex-
cede de 0,50 mg.
8.110. No menos de (NLT) y No más de (NMT)
Las siglas en inglés "NLT" (not less than) significan y se
traducen como "no menos de". Las siglas en inglés "NMT"
(not more than) significan y se traducen como "no más
de".
8.120. Olor
Los términos "inodoro," "prácticamente inodoro," "con
un débil olor característico" y expresiones semejantes, indi-
can la evaluación de una cantidad adecuada de material re-
cientemente abierto después de la exposición al aire durante
15 minutos. La asignacion de un olor es sólo descriptiva y
no deberá considerarse como una norma de pureza para un
lote particular de un artículo.
8.130. Por ciento
La expresión "por ciento" usada sin otros calificativos
significa:
• Porcentaje peso en peso, para mezclas de sólidos y
semisólidos;
• Porcentaje peso en volumen, para soluciones o suspen-
siones de sólidos en líquidos;
USP 37
• Porcentaje volumen en volumen, para soluciones de lí-
quidos en líquidos; y
• Porcentaje peso en volumen, para soluciones de gases
en líquidos.
Por ejemplo, una solución al 1 por ciento se prepara disol-
viendo 1 g de un sólido o semisólido, o 1 mL de un líquido,
en disolvente suficiente para obtener 100 mL de solución.
8.140. Concentaciones Porcentuales
Las concentraciones porcentuales se expresan según se in-
dica a continuación:
• Porcentaje Peso en Peso (p/p) se define como el número
de g de un soluto en 100 g de solución.
• Porcentaje Peso en Volumen (p/v) se define como el nú-
mero de g de un soluto en 1 00 mL de solución.
• Porcentaje Volumen en Volumen (v/v) se define como el
número de mL de un soluto en 100 mL de solución.
8.150. Presión
La presión se determina usando un manómetro o baró-
metro adecuado, calibrado en términos de la presión ejer-
cida por una columna de mercurio de la altura indicada.
8.160. Tiempo de Reacción
El tiempo de reacción es de 5 minutos a menos que se
especifique algo diferente.
8.170. Peso Específico
El Peso específico es el peso de una sustancia en aire a
25º dividido por el peso de un volumen igual de agua a la
misma temperatura.
8.180. Temperaturas
A menos que se indique algo diferente, las temperaturas
se expresan en grados centígrados (Celsius) y todas las me-
diciones se hacen a 25º. Cuando se especifica calor mode-
rado, se indica toda temperatura no mayor de 45º (113º F).
8.190. Tiempo
A menos que se especifique algo diferente, las reglas para
redondeo, según se describen en la sección 7.20. Reglas
para Redondeo, se aplican a todos los tiempos especificados.
8.200. Transferir
El término "transferir" indica una manipulación
cuantitativa.
8.21 O. Vacío
El término "al vacío" especifica la exposición a una pre-
sión menor de 20 mm de mercurio (2,67 kPas), a menos
que se indique algo diferente.
8.220. Desecador al Vacío
Un "desecador al vacío" es un desecador gue mantiene
una atmósfera de baja humedad a una presion reducida de
no más de 20 mm de mercurio (2,67 kPas) o a la presión
indicada en la monografía individual.
8.230. Agua
8.230.10. Agua como Ingrediente de un Producto Oficial
Cuando aparece como un ingrediente en un producto ofi-
cial, el agua cumple con los requisitos de la monografía de
agua adecuada en la USP o el NF.
8.230.20. Agua en la Fabricación de Sustancias Oficiales
En la fabricación de sustancias oficiales, se puede usar
agua que cumpla con los requisitos para agua potable
(drinking water) establecidos en las reglamentaciones de la
U.S. Environmental Protection Agency (Agencia de Protec-
ción Ambiental de Estados Unidos).
8.230.30. Agua en un Procedimiento Farmacopeico
Cuando se exige agua en un procedimiento farmaco-
peico, se entiende que debe emplearse el artículo Agua Puri-
ficada de la USP, a menos que se especifique algo diferente.
Las definiciones de Agua de Alta Pureza y Agua Exenta de
Dióxido de Carbono se encuentran en Envases-Vidrio (660).
Las definiciones de otros tipos de agua se encuentran en
Agua para Uso Farmacéutico (1231 ).
8.240. Pesos y Medidas
En general, se emplea el Sistema Internacional de Unida-
des (SI) para pesos y medidas, de acuerdo con lo estable-
cido y revisado por la Conférence générale des poids et mesu-
res (Conferencia General de Pesos y Medidas). A los fines de
usr 37 Advertencias Generales xxi

los compendios, el término "peso" se considera como sinó- Unidades Símbolo Comentarios
nimo de "masa". microlitro ul
La molalidad se representa por medio del símbolo m pre- Tempera-
cedido por un número que es el número de moles de soluto tura - -"--------- ----·
contenidos en 1 kilogramo de disolvente.
Celsius 'C
La molaridad se representa por medio del símbolo M pre-
cedido por un número que es el número de moles de soluto Cantidad
contenidos en una cantidad de disolvente suficiente para de Sus-
preparar 1 litro de solución. tancia
La normalidad se representa por medio del símbolo N Históricamente referido
precedido por un número que es el número de equivalentes como peso molecular
de soluto contenidos en una cantidad de disolvente sufi- en gramos o peso
ciente para preparar 1 litro de solución mol mol atómico en ararnos
Álistado de Símbolos y Prefijos comúnmente usados para milimol mmol
unidades métricas del SI y otras unidades: micromol umol
femtomol fmol
Unidades Símbolo Comentarios También referido corno
Lonaitud peso equivalente en
metro m gramos. Se usa en el
centímetro cm cálculo de concentra-
ción de sustancia en
milímetro mm
unidades de normali-
Anteriormente referido dad. Esta unidad ac-
micrómetro um como micrón tualmente ya no
Anteriormente se usaba representa la de uso
el símbolo mµ (para preferido en química
nanómetro nm milimicrón) eauivalente Ea analítica o metroloaía.
Ánastrom Á laual a O 1 nm mili-
Masa equivalen-
kiloaramo ka te mEa
a ramo a Presión osmótica de
miliaramo ma una solución, relacio-
nada con la concen-
El símbolo µg se usa en
tración de una
la USP y el NF para re-
osmol Osmol sustancia
presentar microgra-
rnos, pero los miliosmol müsmol
microgramos se pue- Presión
den representar como oascal Pa
"mcg" para propósi- kilooascal kPa
tos de etiquetado y libras por psi
prescripción. El térmi- pulgada
no "gamma", simboli· cuadrada
zado por la letra
milímetro Igual a 133,322 Pa
griega y, se usa con
de mer-
frecuencia para desig-
curio mm Ha
nar al micrograrno en
microgra- la literatura de bioquí- Unidades
mo ua mica. eléctricas
nanoaramo na amoerio A
oicoaramo DO voltio V
También referido como milivoltio mV
la unidad de masa hercio Hz Unidad de frecuencia
atómica unificada y es kilohercio kHz
igual a 1/12 veces la meaahercio MHz
masa de un átomo no electronvol-
enlazado de carbono- tío eV
dalton Da 12.
kiloelec-
kilodalton kDa tronvoltio keV
Tiemoo megaelec-
seaundo s tronvoltio MeV
minuto min Radiación
hora h Unidad del SI para la
Volumen actividad de radionu-
1 L es igual a 1000 becouerelio Ba cleidos
cm3 (centímetros cú- kilobecque-
litro L bicos). relio kBa
decilitro dl megabec-
1 ml es igual a 1 cm3, auerelio MBa
en ocasiones se deno- gigabec-
mililitro ml mina ce. auerelio GBn
xxii Advertencias Generales USP 37

--- -----
_Jl!!idades Símbolo Comentarios 10.40. Etiquetado
Unidad para la activi- El término "eUquetado_" se refiere a todas las etiquetas o
dad de radionucleidos marbetes y ciernas matenales escritos, impresos o gráficos
que no forma parte que aparezcan directamente sobre el envase primario de un
curio Ci del SI. a_rt1culo, sobre o_ dentro del empaque o envoltorio, secunda-
milicurio mCi rio, con excepc1on de los embalajes externos destinados
~------
para el transporte. El término "etiqueta" designa la parte del
microcurio nCi
etiquetado que se encuentra sobre el envase primario.
nanocurio nCi ~os embalajes para el transporte que contengan un solo
Otros articulo se etiquetan por lo menos con la identificación del
aceleración producto (excepto los artículos controlados), el número de
debida a Usada para expresar la lote, la fecha de caducidad y las condiciones de almacena-
la grave- velocidad de centrifu- miento y distribución, salvo que dicho envase sea también
dad n, aación. el envase primario o la parte exterior del empaque desti-
revolucio- Usada para expresar la nado al consumidor.
nes por velocidad de centrifu- Además de los requisitos de etiquetado establecidos en
minuto rom aación. es~os compendios, los artículos están sujetos al cumpli-
miento _de otras normas de etiquetado que puedan promul-
gar entidades gubernamentales.
Prefijos Seleccionados del SI 1O.~_ü.1 O. Cantidad de Ingrediente por Unidad de Dosifi-
cac1on
Nombre Símbolo Factor
El _contenido de un producto farmacéutico se expresa en
nioa G 109 la et1qu~~a del envase en términos de porcentaje, microgra-
meoa M 106 m_os,_ mi11gramos o gramos del fármaco, o de su parte tera-
kilo k 101 peut1camente activa, de acuerdo con la forma usada en el
deci d 10-1 título del artfculo,. ª·menos que se indique algo diferente en
centi c 10-2 la monograf1a ind1v1dual. En el etiquetado se indican los
nombres y cantidades equivalentes tanto del fármaco como
mili m 10 3
de su parte activa.
micro u 10-6 Los artículos oficiales en cápsulas, tabletas u otras unida-
nano n 10·9 des de dosificaci~'m deberán etiquetarse de forma tal que
oico o 10-12 exprese~ la cantidad de cada ingrediente activo o nutriente
femto f 10-15 reconocido c~nten1do en cad~ unidad; excepto cuando se
trate de soluciones o suspensiones orales envasadas en dosis
&USP37 ~ni~as, ya sea que ~stas s~ suministren como preparaciones
9. PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN l19~1das o prepar~c.19nes liquidas reconstituidas a partir de
solidos, por la ad1c1on de un volumen dado de un diluyente
9.1 O Uso de Unidades Métricas
específico, cuyas etiquetas indicarán la cantidad de cada in-
Las prescripciones de artículos farmacopeicos se escribirán grediente activo o nutriente reconocido extraíble en las con-
usando unidades métricas para indicar la cantidad y/o con- diciones indicadas en Volumen de Entrega (698). Para los
tenido desea_dc;>s, 9 .menos que se i~_dique alg~ diferente en productos farma~~uti~?s oficiales que no se presentan en
la monograf1a ind1v1dual (ver tamb1en la seccion 5.50.1 O.
unidades de dos1f1cac1on se debe expresar en el etiquetado
Unid.ades de Potencia [Biológicaf). Si la prescripción de una
la cantidad de ingredien~e activo por mililitro o por gramo,
cantidad se hace en otro sistema de medidas, se debe dis-
pensar sólo u_na cantidad equivalente a la prescrita usando º·el porcentaje de cada ingrediente (ver 8.140. Concentra-
ciones Porcentuales), excepto en el caso de los líquidos ora-
el sistema metnco. No se deben usar unidades del sistema les, o los sólidos que se reconstituyan para producir líquidos
apotecario en el etiquetado. orales, que se pueden etiquetar alternativamente en térmi-
9.20 Cambios en Volumen no~ de la cantidad de ingrediente activo por 5 mL del lí-
. En la dispensación de medicaciones prescritas, pueden ob- q_u.1do o del p~eparado reconstituido. A menos que se espe-
v1ar~e los pegu~ños cambios de volumen que se producen c1f1qu_e algo _diferente en una monografía o en un capítulo,
debido a vanac1ones en la temperatura ambiente. tales 1nd1cac1ones de contenido o cantidad deberán decla-
rarse sólo en unidades métricas. Ver también 5.50.1 O. Uni-
dades de Potencia (Biológica).
Cambio en la redacción:
10.40.20. Uso de Ceros al Comienzo y al Final de una
10. CONSERVACIÓN, ENVASADO, ALMACENAMIENTO Y Cantidad
ETIQUETADO Con el fin de minimizar la posibilidad de errores en la
"'[NOTA-Se han omitido las disposiciones relacionadas dispensación y administración de medicamentos, cuando la
con el almac~namiento y envasado previamente tratadas en cantidad de ingrediente activo se exprese en números ente-
las Advertencias Generales, excepto la breve disposición pro- r<;>s, se de_be _indicar sin coma decimal seguida de ceros (por
puesta a continuación en el apartado 10.1 O; para compo- ei_emplo, indicar 4 mg [no 4,0 mg]). La cantidad de ingre-
nentes de envasado y condiciones de almacenamiento ver diente activo que sea un número decimal menor de 1 se
el nuevo capítulo general (659). De manera similar la; dis- escribirá con un cero antes de la coma decimal (por ejem-
posiciones relacionadas con el etiquetado también 'están plo: 0,2 mg [no ,2 mg]).
s!e;ido trasladadas a un nuevo capítulo general (7) y se omi- 10.40.30. Etiquetado de Sales de Fármacos
t1ran en un futuro.],,.usp31 Es un principio establecido que los artículos oficiales de-
10.1 O. "'Envasado y Almacenamiento ben tener un único título oficial. Con el objeto de ahorrar
Todos los artículos en los compendios USP o NF están espacio en las etiquetas, y dado que los símbolos químicos
su{etos a los requisjtos de envasado y almacenamiento espe- de las _sales inorgánicas más comunes son conocidos por los
cificados ~n el capitulo general Requisitos de Envasado y Al- profesionales de la salud como sinónimos de sus formas es-
r:iacenam1ento (659), a menos que se provean requisitos dis- critas, se p~rmiten l_as siguientes alternativas para el etique-
tintos en una monografía específica. 6 u1r 37 tado de articulas of1c1ales que son sales: HCI para clorhi-
drato; HBr pa;a bromhidrato; Na para sodio y K para
potasio. Los s1mbolos Na y K se usan para abreviar el nom-
bre de las sales de ácidos orgánicos; sin embargo, estos sím-
USP 37
bolos no deben usarse cuando se emplea la preposición
"de" en el título oficial, es decir cuando se denominan ofi-
cialmente "de sodio" o "de potasio" (con el metal al co-
mienzo de la denominación oficial en inglés), (p.ej., Feno-
barbital Sódico, que se denomina Phenobarbital Sodium en
inglés, se puede abreviar a Fenobarbital Na, pero no se de-
berá escribir Salicilato de Na para abreviar Salicilato de So-
dio, el cual se denomina Sodium Salicylate en inglés).
10.40.40. Etiquetado de los Productos con Vitaminas
La etiqueta de los productos farmacéuticos oficiales debe
indicar su contenido de vitaminas expresado en unidades
métricas por unidad de dosificación. Los contenidos de vita-
mina A, D y E también se pueden expresar en Unidades
USP. Las cantidades de vitamina A expresadas en unidades
métricas hacen referencia a las cantidades equivalentes de
retinol (alcohol de vitamina A). La etiqueta de los suplemen-
tos nutricionales debe incluir un número identificatorio de
lote, de control o de partida.
10.40.50. Etiquetado de los Productos Botánicos
La etiqueta de una hierba u otro producto botánico desti-
nado para uso como suplemento dietético contiene la le-
yenda "Si está embarazada o en período de lactancia, con-
sulte a un profesional de la salud antes de usar este
producto".
10.40.60. Etiquetado de Preparaciones Parenterales y
Tópicas
La etiqueta de una preparación para uso parenteral o tó-
pico debe especificar el nombre de todas las sustancias
agregadas (ver 5.20. Sustancias Agregadas y ver Etiquetado
en Inyectables (1 )) y, en caso de preparaciones para uso pa-
renteral, también debe especificar sus cantidades o propor-
ciones, excepto en el caso de sustancias agregadas sólo para
ajustar el pH o para lograr isotonicidad, para las cuales
puede mencionarse simplemente su presencia y la razón por
la cual se agregan.
10.40.70. Etiquetado de Electrólitos
La concentración y dosificación de electrólitos para tera-
pias de reemplazo (p.ej., cloruro de sodio o cloruro de pota-
sio), debe especificarse en la etiqueta en miliequivalentes
(mEq). Asimismo, la etiqueta del producto debe indicar la
cantidad del ingrediente o ingredientes, expresada en térmi-
nos de peso o concentración porcentual.
10.40.80. Etiquetado de Alcohol
El contenido de alcohol en una preparación líquida debe
especificarse en la etiqueta como porcentaje (v/v) de
C2HsOH.
10.40.90. Cápsulas y Tabletas Especiales
La etiqueta de cualquier Cápsula o Tableta destinada para
una administración que no sea la ingestión oral de la unidad
entera, debe llevar una indicación bien visible sobre el modo
de uso.
10.40.1 OO. Fecha de Caducidad y Fecha Límite de Uso
(N. del T. Las expresiones "fecha de caducidad", "fecha
de expiración" y "fecha de vencimiento" son equivalentes.)
La etiqueta de un producto farmacéutico oficial, o de un
suplemento nutricional o dietético oficial, debe llevar una
fecha de caducidad. Todos los productos deben exhibir la
fecha de caducidad de manera tal que pueda ser leída por
una persona común en las condiciones normales de compra
y uso. La fecha de caducidad debe aparecer en forma pro-
minente, contrastando claramente con el fondo, o grabada
en relieve con nitidez, y debe ser fácilmente comprendida
(p.ej., "EXP 6/08," "Exp. junio de 2008", o "Caduca el 6/
08"). [NOTA-Para obtener información adicional, consultar
los Voluntary Codes and Guidelines of the Self-Medication ln-
dustry de la Consumer Healthcare Products Association.]
Las monografías para ciertas preparaciones especifican
cómo se debe determinar la fecha de caducidad que apa-
rece en la etiqueta. En ausencia de un requisito específico
en las monografías individuales de un producto farmacéu-
tico o un suplemento nutricional, la etiqueta debe llevar una
fecha de caducidad asignada para dicha formulación y em-
paque en particular del artículo, con la siguiente excepción:
Advertencias Generales xxiii
no es necesario exhibir la fecha de caducidad en el caso de
productos farmacéuticos o suplementos nutricionales enva-
sados en envases destinados a la venta sin receta médica, en
cuyo etiquetado no se establezcan limitaciones de dosifica-
cion y que se mantengan estables durante un período de no
menos de 3 años, siempre que se almacenen en las condi-
ciones prescritas.
En el caso de artículos oficiales que deban exhibir una
fecha de caducidad, tales artículos deben dispensarse en un
envase, o a partir de un envase, etiguetado con fecha de
caducidad, y la fecha de dispensacion del producto debe ser
anterior a la fecha de caducidad declarada. La fecha de ca-
ducidad identifica el período durante el cual se estima que
el artículo cumple con los requisitos de la monografía oficial,
siempre que se conserve en las condiciones de almacena-
miento prescritas. La fecha de caducidad limita el tiempo
durante el cual un artículo puede ser dispensado o usado.
En los casos en que se indica sólo el mes y el año de caduci-
dad, se entiende que la fecha se refiere al último día del
mes indicado. La fecha límite de uso es la fecha después de
la cual no se debe utilizar un artículo. Basándose en la infor-
mación provista por el fabricante y las Advertencias Genera-
les, el dispensador debe colocar una fecha límite de uso
adecuada en la etiqueta del envase del artículo recetado
para limitar el uso del mismo por parte del paciente. La
fecha límite de uso colocada en la etiqueta no debe ser
posterior a la fecha de caducidad del envase del fabricante.
Para los artículos que requieran ser reconstituidos antes de
su uso, se debe colocar en el etiquetado una fecha límite de
uso apropiada para el producto reconstituido.
Para todas las otras formas farmacéuticas en las que se
deba determinar el período posterior a la dispensación du-
rante el cual es prudente que un paciente conserve un me-
dicamento prescrito, el dispensador debe tener en conside-
ración, además de cualquier otro factor relevante: la
naturaleza del medicamento; el envase en el que fue enva-
sado por el fabricante y su fecha de caducidad; las caracte-
rísticas del envase para el paciente, si el artículo se reenvasa
para su dispensacion; las condiciones de almacenamiento
esperadas o inusuales a las que el artículo puede ser ex-
puesto y el período estimado para la duración del trata-
miento. Considerando todo lo anterior, el dispensador debe
colocar en la etiqueta de un envase de unidades múltiples
una fecha límite de uso adecuada, a fin de limitar la utiliza-
ción del artículo por parte del paciente. A menos que se
especifique algo diferente en la monografía individual, o en
ausencia de datos de estabilidad, esa fecha límite de uso no
podrá ser posterior a: (a) la fecha de caducidad indicada en
el envase del fabricante, o (b) un año a partir del momento
en que se dispense el medicamento, lo que represente un
período menor. Para formas farmacéuticas líquidas y sólidas
no estériles que están envasadas en envases unitarios y de
dosis única, la fecha límite de uso debe ser de 1 año a partir
de la fecha de envasado del medicamento en envases unita-
rios o de dosis única, o la fecha de caducidad indicada en el
envase del fabricante, lo que represente un período menor,
a menos que los datos de estabilidad o el etiquetado del
fabricante indiquen algo diferente.
El dispensador debe mantener las instalaciones donde se
envasan y almacenan las formas farmacéuticas a una tempe-
ratura cinética media no mayor de 25º. El material de plas-
tico usado para envasar debe brindar una mejor protección
que la que ofrece el cloruro de polivinilo, que no brinda una
adecuada protección contra la permeación de la humedad.
Se deben guardar registros de la temperatura del lugar
donde se almacenan las formas farmacéuticas y de los mate-
riales plásticos usados en el envasado.
10.40.100.1. Preparaciones Magistrales
La etiqueta del envase o empaque que contiene una pre-
paración magistral oficial debe llevar una fecha límite de
uso. La fecha límite de uso es la fecha después de la cual no
debe usarse la preparación magistral. Debido a que las pre-
paraciones magistrales están destinadas a administrarse in-
mediatamente o luego de un período de almacenamiento
xxiv Advertencias Generales
corto, las fechas límite de uso pueden determinarse basán-
dose en criterios distintos a los utilizados para determinar las
fechas de caducidad de los productos farmacéuticos fabrica-
dos en forma industrial.
La monografía de una preparación magistral oficial in-
cluye, por lo general, un requisito de límite de uso que es-
pecifica el período desde la fecha de preparación durante el
cual, en condiciones de almacenamiento adecuadas, se
puede usar la preparación. En caso de que no haya datos de
estabilidad aplicables a un fármaco y preparación específi-
USP 37
cos, se han desarrollado recomendaciones de fecha límite de
uso máxima para preparaciones magistrales no estériles en-
vasadas en envases impermeables y resistentes a la luz, al-
macenadas a temperatura ambiente controlada, a menos
que se especifique algo diferente (ver Criterios de Estabilidad
y Determinación de la Fecha Límite de Uso en Estabilidad de
Preparaciones Magistrales en el capítulo de pruebas generales
Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)).
"'.11.U5P37
 USP 37
lbuprofeno
CH
~H ~011
H,C
~ ~
CnH1sÜ2 206,28
Benzerieacetic acid, a-methyl-4-(2-methylpropyl), (±)-.
(±)-p-Acido isobutilhidratrópico.
Acido (±)-2-(p-isobutilfenil)propiónico [15687-27-1 ].
(±) Mezcla [58560-75-1].
» El lbuprofeno contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 103,0 por ciento de
CnH1802, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lbuprofeno USP
ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M)-No secar las mues-
tras.
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 250 µg por ml.
Medio: hidróxido de sodio O, 1 N.
Las absortividades respectivas a 264 nm y 273 nm, calcu-
ladas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más
de 3,0%.
C: El cromatograma de la Preparación de valoración obte-
nido según se indica en la Valoración presenta un pico prin-
cipal de ibuprofeno cuyo tiempo de retención, relativo al
del estándar interno, se corresponde con el que se obtiene
en el cromatograma de la Preparación estándar, según se
indica en la Valoración.
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada adecuada de
agua, previamente ajustada con ácido fosfórico a un pH de
2,5, y acetonitrilo (1 340:680). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación de prueba-Preparar una solución de lbupro-
feno en acetonitrilo que contenga aproximadamente 5 mg
por mL.
Solución de resolución-Preparar una solución en acetoni-
trilo que contenga aproximadamente 5 mg por mL de lbu-
profeno y 5 mg de valerofenona por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5
µm, mantenida a 30 ±0,5º. La velocidad de flujo es de apro-
ximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una serie de
inyecciones de 5 µL de la Preparación de prueba para acondi-
cionar la columna. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
de resolución y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,8 para valerofenona y 1,0 para ibupro-
feno; y la resolución, R, entre el pico de valerofenona y el
pico de ibuprofeno no es menor de 2,0.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar en el cro-
matógrafo aproximadamente 5 µL de la Preparación de
prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de
Monografías Oficiales / lbuprofeno 3831
los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza tomada,
por la fórmula:
1OOr, / r,
en donde r, es la respuesta de un pico individual, diferente
del pico de disolvente y del pico principal de ibuprofeno; y
r, es la suma de las respuestas de todos los picos, exclu-
yendo la del pico de disolvente: no se encuentra más de
0,3% de cualquier impureza individual; y la suma de todas
las impurezas individuales encontradas no excede de 1,0%.
Límite de compuesto relacionado C de ibuprofeno-
Usando los cromatogramas de la Preparación de valoración y
la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibupro-
feno, obtenidos según se indica en la Valoración, calcular el
porcentaje de compuesto relacionado c d'" ibuprofeno-
(C12H160) en la porción de lbuprofeno tomada, por la
fórmula:
1O 000 (C ! W)(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER
Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución
estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno; W es el
peso, en mg, del lbuprofeno tomado para preparar la Prepa-
ración de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de las res-
puestas entre los picos del compuesto relacionado C de ibu-
profeno y de la valerofenona, obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y la Solución estándar de compuesto
relacionado C de ibuprofeno, respectivamente: no se encuen-
tra más de O, 1%.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 4,0 g de ácido cloroacético en
400 mL de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un pH
de 3,0. Agregar 600 mL de acetonitrilo, filtrar y desgasificar.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
valerofenona en Fase móvil con una concentración de apro-
ximadamente 0,35 mg por mL.
Preparación estándar-Disolver en la Solución de estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER lbupro-
feno USP para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 12 mg por ml.
Solución estándar de compuesto relacionado C de ibupro-
feno-Disolver cuantitativamente en acetonitrilo una canti-
dad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C
de lbuprofeno USP para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml.
Agregar 2,0 mL de esta solución madre a 100,0 mL de Solu-
ción de estándar interno y mezclar para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,012 mg de compuesto relacionado c de ibuprofeno por
mL.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
1200 mg de lbuprofeno, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con la Solución
de estándar interno y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son de aproxima-
damente 1,4 para el estándar interno y 1,0 para el ibupro-
feno; la resolución, R, entre ibuprofeno y el estándar interno
no es menor de 2,5; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el
cromatógrafo la Solución estándar de compuesto relacionado
C de ibuprofeno, y registrar el cromatograma según se indica
en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 1,0 para la valerofenona y 1,2 para el
3832 lbuprofeno /Monografías Oficiales
compuesto relacionado C de ibuprofeno; la resolución, R,
entre el pico de la valerofenona y el del compuesto relacio-
nado C de ibuprofeno no es menor de 2,5; los factores de
asimetría para los picos individuales no son mayores de 2,5;
y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas
no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar, de la Preparación de valoración y de la Solución
estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, registrar
los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes
a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
CnH1s02 en la porción de lbuprofeno tomada, por la
fórmula:
1OOC(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lbu-
profeno USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de respuesta obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
lbuprofeno, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de lbuprofeno contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de (13H1sÜ2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lbuprofeno USP
ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP
Identificación-
A: Transferir un volumen de Suspensión Oral, equivalente
a 200 mg de ibuprofeno, a un separador que contenga
aproximadamente 1O ml de cloroformo y agitar durante
aproximadamente 1 minuto. Dejar que las capas se separen
y pasar la capa clorofórmica inferior a través de un filtro que
contenga aproximadamente 2 ~ de sulfato de sodio anhidro.
Usar el filtrado como la solucion de prueba. [NOTA-Reser-
var una porción de esta solución de prueba para usar en la
prueba de Identificación B.] Aplicar por separado porciones
de 1O µL de la solución de prueba y de una solución están-
dar que contenga 20 mg por ml de ER lbuprofeno USP en
cloroformo a una placa para cromatografía en capa delgada
(ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de gel de
sílice para cromatografía de 0,25 mm, previamente activada
por calentamiento a 105º durante 30 minutos. Dejar que se
sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con
una fase móvil constituida por una mezcla de n-hexano,
acetato de butilo y ácido acético glacial (17:3:1) hasta que
el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente
tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara, marcar el frente de la fase móvil y secarla en una
corriente de aire fresco. Examinar los cromatogramas bajo
luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha
principal obtenida de la solución de prueba corresponde a
la obtenida de la Solución estándar.
B: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Preparar la muestra
de prueba y el estándar del siguiente modo. Evaporar apro-
ximadamente 20 gotas de la solución de prueba y de la So-
lución estándar reservada de la prueba de Identificación A
hasta sequedad en una corriente de aire sin calentamiento.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver
Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores
y Soluciones); 900 ml.
USP 37
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C1 3 H1 8 02 como por-
centaje de la cantidad declarada, mediante el siguiente
procedimiento:
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
benzofenona en acetonitrilo que contenga aproximada-
mente 0,3 mg por mL.
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lbuprofeno USP en el Medio de Disolución
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,011 j mg por ml, siendo j la canti-
dad declarada en la etiqueta, en mg, de ibuprofeno en cada
ml de Suspensión Oral. Mezclar 10,0 ml de esta solución y
10,0 ml de la Solución de estándar interno, pasar la mezcla a
través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 µm
o menor y usar el filtrado como Solución estándar.
Solución de prueba-Filtrar una porción de la solución de
prueba. Mezclar 10,0 ml del filtrado y 10,0 ml de la Solu-
ción de estándar interno, pasar la mezcla a través de un filtro
que tenga un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y usar el
filtrado como Solución de prueba.
Procedimiento-Usando una jeringa tarada con exactitud,
extraer aproximadamente 1O ml de Suspensión Oral bien
mezclada con la jeringa, la cual está conectada a una tube-
ría, y pesar con exactitud. [NOTA-La tubería de la jeringa se
coloca en un área que está entre la superficie del Medio de
Disolución y la parte superior del aspa rotatoria.] Expulsar la
Suspensión Oral en el Medio de Disolución. Rápidamente, pe-
sar la jeringa nuevamente y determinar el peso, Wu, en g,
de la Suspensión Oral a9regada al Medio de Disolución. In-
yectar por separado volumenes iguales (aproximadamente
1O µL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en
el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las
áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la
cantidad declarada en la etiqueta de CnH1s02 disuelto, por
la fórmula:
90 OOO(C/L)(D/Wu)(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lbu-
profeno USP en la Solución estándar; L es la cantidad decla-
rada en la etiqueta, en mg por ml, de ibuprofeno en la
Suspensión Oral; D es la densidad, en g por ml, de la Sus-
pensión Oral, determinada según se indica en Densidad en
la Valoración; Wu es el peso, en g, de la Suspensión Oral
agregada al Medio de disolución y Ru y Rs son los cocientes
de respuesta para ibuprofeno en relación a benzofenona ob-
tenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar,
respectivamente.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada en la etiqueta de C13H1s02 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS:
cumple con los requisitos.
Volumen de entrega (698)-
PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES
MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,6 y 4,6.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
Límite de compuesto relacionado C de ibuprofeno-
Fase móvil y Diluyente-Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar-Disolver cuantitativamente una canti-
dad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C
de lbuprofeno USP en acetonitrilo para obtener una solución
madre con una concentración conocida de aproximada-
mente 0,5 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución
madre a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
USP 37
con Diluyente y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a
un segundo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 18 mL
de Diluyente, diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y
pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22
µm. Esta Solución estándar contiene aproximadamente
0,0012 mg del compuesto relacionado c de ibuprofeno por
mL.
Solución de prueba-Transferir 20,0 mL de la porción de
solución madre reservada de la Preparación de valoración en
la Valoración a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a
volumen con acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un
filtro con un tamaño de poro de 0,22 µm.
Solución de aptitud del sistema-Transferir 1,5 mL de la
solución madre de ER Compuesto Relacionado C de lbupro-
feno USP preparada según se indica en la Solución estándar
y 9 mL de la solución madre de ER lbuprofeno USP prepa-
rada según se indica en la Preparación estándar en la Valora-
ción a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
con acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un
tamaño de poro de 0,22 µm. Esta solución contiene aproxi-
madamente 0,03 mg del compuesto relacionado C de ibu-
profeno y aproximadamente 0,4 mg de ibuprofeno por mL.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de apti-
tud del sistema y registrar el cromatograma según se indica
en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 1,3 para compuesto relacionado c de
ibuprofeno y 1,0 para ibuprofeno; la resolución, R, entre
ibuprofeno y el compuesto relacionado C de ibuprofeno no
es menor de 1,5; el factor de asimetría no es mayor de 2,0.
Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 35 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el
porcentaje del compuesto relacionado C de ibuprofeno en
la Suspensión Oral tomada, basado en el contenido de ibu-
profeno declarado, por la fórmula:
(12 500C/DL)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER
Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución
estándar; D es la cantidad, en mL, de Suspensión Oral to-
mada para preparar la solución madre para la Preparación de
valoración; L es la cantidad declarada, en mg, de ibuprofeno
en cada mL de Suspensión Oral; y ru y rs son las áreas de los
picos del compuesto relacionado c de ibuprofeno obtenidas
a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, res-
pectivamente. No se encuentra más de 0,25%.
Valoración-
Fase móvil-Diluir 0,7 mL de ácido fosfórico con agua
para obtener 1000 mL de ácido fosfórico 0,01 M. Preparar
una mezcla de esta solución y acetonitrilo (63:37). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua
(1: 1).
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
benzofenona en acetonitrilo que contenga aproximada-
mente 3,2 mg por mL.
Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una
cantidad, pesada con exactitud, de ER lbuprofeno USP en
Diluyente para obtener una solución madre con una concen-
tración conocida de aproximadamente 1,2 mg por mL.
Transferir 20,0 ml de esta solución madre y 5,0 mL de Solu-
ción de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL,
Monografías Oficiales/ lbuprofeno 3833
diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y filtrar. Esta solu-
ción contiene aproximadamente 0,48 mg de ibuprofeno por
mL.
Densidad-En un matraz volumétrico tarado de 50 mL,
pesar 50 mL de Suspensión Oral que haya sido bien agitada
previamente para garantizar la homogeneidad, dejar en re-
poso hasta que el aire atrapado suba y, finalmente, invertir
con cuidado antes de la transferencia al matraz volumétrico.
A partir del peso observado de 50 mL de Suspensión Oral,
calcular la densidad, en g por mL, de la Suspensión Oral.
Preparación de va/oración-Transferir una porción de Sus-
pension Oral, pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 60 mg de ibuprofeno, a un matraz volumé-
trico de 50 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar
(solución madre). Transferir 20,0 mL de esta solución madre
y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un segundo
matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con acetoni-
trilo, mezclar y filtrar. [NOTA-Reservar una porción de la so-
lución madre para usar en la prueba del Límite de compuesto
relacionado c de ibuprofeno .. ]
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,9 para benzofenona y 1,0 para ibuprofeno; la
resolución, R, entre benzofenona y ibuprofeno no es menor
de 1,5; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C32Hrn0 2 en
cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:
125C(D!Wu)(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lbu-
profeno USP en la Preparación estándar; D es la densidad, en
g por mL, de Suspensión Oral; Wu es el peso, en g, de la
porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Prepa-
ración de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de las áreas
entre los picos de ibuprofeno y de la benzofenona obtenidas
de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, res-
pectivamente.
lbuprofeno, Tabletas
» Las Tabletas de lbuprofeno contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de CnH1sÜ2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Las Tabletas con cubierta de gelatina se eti-
quetan como tales.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lbuprofeno USP
ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP
Identificación-
A: Moler 1 Tableta hasta polvo fino en un mortero, agre-
gar aproximadamente 5 mL de cloroformo y agitar con un
movimiento circular. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado
con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad: el
espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral
3834 lbuprofeno / Monografías Oficiales
del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mis-
mas longitudes de onda que el de una preparación similar
de ER lbuprofeno USP.
B: Su tiempo de retención, relativo al del estándar
interno, determinado según se indica en la Valoración, se
corresponde con el del ER lbuprofeno USP.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2
(ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indi-
cadores y Soluciones); 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
CnH1B02 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de maxima absorción, aproximadamente a 221 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera ne-
cesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en
comparación con una Solución estándar con una concentra-
ción conocida de ER lbuprofeno USP en el mismo medio.
[NOTA-En el caso de Tabletas etiquetadas como recubiertas
con gelatina, determinar la cantidad disuelta de CnH1B02 a
partir de la absorbancia UV a la longitud de onda de má-
xima absorción, aproximadamente a 266 nm, de la que se
resta la absorbancia a 280 nm, en comparación con la Solu-
ción estándar medida de manera similar.]
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de CnH1s02 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Agua, Método I (921 ): no más de 5,0%, excepto que las
Tabletas etiquetadas como recubiertas con gelatina están
exentas de este requisito.
Límite de compuesto relacionado e de ibuprofeno-
Usando los cromatogramas de la Preparación de valoración y
la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno
obtenidos según se indica en la Valoración, calcular el por-
centaje de compuesto relacionado c de ibuprofeno
(C12H160) en las Tabletas tomadas, por la fórmula:
1 O OOOC(A ! W/)(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER
Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución
estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno; A es el
peso promedio, en mg, de una Tableta; W es el peso del
polvo de las Tabletas tomado para preparar la Preparación de
valoración; I es la cantidad, en mg, de ibuprofeno por Ta-
bleta según se obtiene en la Valoración; y Ru y Rs son los
cocientes de respuesta entre los picos del compuesto rela-
cionado c de ibuprofeno y de valerofenona obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% por
Tableta.
Valoración-
Fase móvil, Solución de estándar interno y Preparación es-
tándar-Preparar según se indica en Valoración en lbupro-
feno.
Solución estándar de compuesto relacionado C de ibupro-
feno- Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno
USP en acetonitrilo para obtener una solución madre con
una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg
por ml. Agregar 2,0 ml de esta solución madre a 100 ml
de Solución de estándar interno y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud, equivalente a 1200 mg de ibuprofeno, a
un recipiente adecuado, agregar 100,0 ml de Solución de
estándar interno y agitar durante 1 O minutos. [NOTA-En el
caso de Tabletas recubiertas, colocar un número de Tabletas,
contado con exactitud, equivalente a no menos de 1200 mg
de ibuprofeno, en un recipiente; agregar un volumen, me-
LJSP 37
dido con exactitud, de Solución de estándar interno suficiente
para obtener una Preparación de valoración que contenga
aproximadamente 12 mg de ibuprofeno por ml y aproxima-
damente 15 perlas de vidrio, y agitar hasta la desintegración
total de las Tabletas.] Centrifugar una porción de la suspen-
sión así obtenida y usar el sobrenadante transparente como
Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,75 para ibuprofeno y 1,0 para valerofenona; la re-
solución, R, entre ibuprofeno y valerofenona no es menor de
2,5; los factores de asimetría para los picos individuales no
son mayores de 2,5; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el
cromatógrafo la Solución estándar de compuesto relacionado
C de ibuprofeno y registrar el cromatograma según se indica
en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 1,0 para valerofenona y 1,2 para el com-
puesto relacionado C de ibuprofeno; la resolución, R, entre
valerofenona y el compuesto relacionado C de ibuprofeno
no es menor de 2,5; los factores de asimetría para los picos
individuales no son mayores de 2,5; y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar, de la Preparación de valoración y de la Solución
estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, registrar
los cromatogramas y medir las respuestas de los picos prin-
cipales. Calcular la cantidad, en mg, de ibuprofeno
(CnH1s02) en cada Tableta tomada, por la fórmula:
1OOC(A ! W)(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lbu-
profeno USP en la Preparación estándar; A es el peso rrome-
dio, en mg, de una Tableta; W es el peso, en mg, de polvo
de las Tabletas tomado para preparar la Preparación de valo-
ración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los
picos de ibuprofeno y valerofenona, obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente; o en el caso de tomar Tabletas intactas, calcular la
cantidad, en mg, de CnH1s02 en cada Tableta tomada, por
la fórmula:
( CVIN)( Ru ! Rs)
en donde V es el volumen, en ml, de Solución de estándar
interno usado para preparar la Preparación de valoración; N
es el número de Tabletas tomadas; y los otros términos son
los definidos anteriormente.
lbuprofeno 1- Clorhidrato de
Pseudoefedrina, Tabletas
» Las Tabletas de lbuprofeno y Clorhidrato de
Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de las canti-
dades declaradas de lbuprofeno (CnH1802) y de
Clorhidrato de Pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lbuprofeno USP
ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP
USP 37
Identificación-
A: Colocar una Tableta en un vaso de precipitados pe-
queño, resquebrajar el recubrimiento de la Tableta, agregar
1 O mL de metanol y agitar mecánicamente durante aproxi-
madamente 1 O minutos. Dejar que sedimente y utilizar el
sobrenadante transparente como la Solución de prueba. Pre-
parar una Solución estándar en metanol que contenga apro-
ximadamente 20 mg de ER lbuprofeno USP y 20} mg de ER
Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde j es el
cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseu-
doefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etigueta por
Tableta. Aplicar por separado 1 O µL de la Solucion de prueba
y 1 O µL de la Solución estándar a una placa para cromato-
grafía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta
con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para
cromatografía y activada por calentamiento a 105º durante
aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en una cá-
mara cromatográfica equilibrada con una fase móvil consti-
tuida por una mezcla de cloroformo, metanol y ácido acé-
tico glacial (80:15:5). Desarrollar los cromatogramas hasta
que fa fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm
desde el origen. Retirar la placa de la cámara cromatográ-
fica, colocarla en una cámara que contenga vapores de
yodo durante aproximadamente 1 O minutos y examinar los
cromatogramas: el valor RF y el aspecto de las manchas prin-
cipales obtenidas a partir de la Solución de prueba se corres-
ponden con los obtenidos de la Solución estándar
B: Los tiempos de retención de los picos de pseudoefe-
drina e ibuprofeno, relativos al del pico del estándar interno
de butilparabeno en el cromatograma de la Preparación de
valoración, se corresponden con los del cromatograma de la
Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 >-
Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2
(ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indi-
cadores y Soluciones); 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempos: 30 minutos (ibuprofeno); 45 minutos (clorhi-
drato de pseudoefedrina).
Procedimiento para ibuprofeno-Determinar la cantidad di-
suelta de ibuprofeno (C 13 H18 0 2) a partir de las absorbancias
en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, apro-
ximadamente a 224 nm, de porciones filtradas de la solu-
ción en análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera
necesario, en comparación con una Solución estándar con
una concentración conocida de ER lbuprofeno USP en el
mismo medio.
Procedimiento para clorhidrato de pseudoefedrina-
FASE MÓVIL-Preparar una solución de fosfato monobásico
de potasio en agua que contenga 500 mg por 1000 ml.
Filtrar a través cíe un filtro con un tamaño de poro de 0,5
µm o menor. Preparar una mezcla de esta solución y aceto-
nitrilo (500:500) y ajustar con ácido fosfórico a un pH de
3,3 ± 0, 1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )). Un aumento de la concen-
tración de fosfato monobásico de potasio o un aumento del
pH incrementa el tiempo de retención de la pseudoefedrina.
PREPARACIÓN ESTÁNDAR-Preparar una solución de ER Clorhi-
drato de Pseudoefedrina USP en Medio de Disolución con
una concentración conocida de aproximadamente P/900 mg
por mL, en donde P es la cantidad declarada, en mg, de
clorhidrato de pseudoefedrina por Tableta.
SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm,
una guarda columna relleno con material L1 O y una co-
lumna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La ve-
locidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el
factor de asimetría del pico de pseudoefedrina no es mayor
de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas no es más de 2,0%.
Monografías Oficiales / lbuprofeno 3835
PROCEDIMIENTO-Pasar una porción de la solución en análi-
sis a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 1 O µL) del filtrado y de la Prepa-
ración estándar, registrar los cromatogramas y medir las
áreas correspondientes a los picos de pseudoefedrina. Calcu-
lar la cantidad disuelta, en mg, de clorhidrato de pseudoefe-
drina (C10H1sNO · HCI), por la fórmula:
900C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y
ru y rs son las respuestas de los picos de pseudoefedrina
obtenidos a partir de la solución en análisis y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades de-
claradas de ibuprofeno (C13H1s02) y de clorhidrato de pseu-
doefedrina (C10H1 5 NO · HCI) se disuelve en 30 minutos y en
45 minutos, respectivamente.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
Procedimiento para uniformidad de contenido-Proceder
según se indica en Valoración, obteniendo la Preparación de
valoración como se indica a continuación. Transferir 1 Ta-
bleta a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, agregar
10,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar con un
agitador magnético hasta que la Tableta se desintegre. Agre-
gar 10,0 mL de acetonitrilo, agitar durante aproximada-
mente 15 minutos y filtrar.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 2,5 g de docusato sódico en una
mezcla de agua y acetonitrifo (590:41 O). Agregar 1,0 mL de
ácido fosfórico y ajustar con hidróxido de amonio a un pH
de 3,2 ± 0,05. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistema en CromatofJrafía (621 )). La reducción de la pro-
porción de docusato sodico aumenta la resolución entre la
pseudoefedrina y el ibuprofeno.
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
butilparabeno en Fase móvil que contenga aproximada-
mente O, 15 mg por ml.
Preparación estándar-Preparar una solución en Solución
de estándar interno con concentraciones conocidas de apro-
ximadamente 20 mg de ER lbuprofeno USP y 20} mg de ER
Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde j es el
cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseu-
doefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etiqueta por
Tableta. A la solución resultante agregar un volumen igual
de acetonitrilo, medido con exactitud, y mezclar. Pasar por
un filtro con un tamaño de poro de 0,5 pm o menor y
emplear el filtrado como Preparación estandar. Esta solución
contiene aproximadamente 1 O mg de ER lbuprofeno USP y
1 Oj mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por ml.
Preparación de va/oración-Transferir un número de Table-
tas contadas con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 2000 mg de ibuprofeno, a un matraz Erlenmeyer
con tapón de vidrio, agregar 100 mL de Solución de estándar
interno y mezclar con un agitador magnético hasta que las
Tabletas se desintegren. Agregar 100 mL de acetonitrilo y
mezclar. Pasar por un filtro de 0,5 µm o menor un tamaño
de poro y emplear el filtrado como la Preparación de valora-
ción.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm,
una guarda columna relleno con material L1 y una columna
de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 µm. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,55 para butilparabeno, 0,7 para pseudoefedrina y
1,0 para ibuprofeno; la resolución, R, entre el pico de butil-
parabeno y el pico de pseudoefedrina y entre el pico de
pseudoefedrina y el pico de ibuprofeno no es menor de 2,0;
3836 lbuprofeno /Monografías Oficiales
los factores de asimetría del pico de butilparabeno, del pico
de pseudoefedrina y del pico de ibuprofeno no son mayores
de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas determinada a partir de los cocientes de respuesta
de los picos no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular las cantidades, en mg, de ibuprofeno (CnH1s02) y
clorhidrato de pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI) en cada Ta-
bleta tomada, por la fórmula:
200(( / N)(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lbu-
profeno USP o ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP, según
corresponda, en la Preparación estándar; N es el número de
Tabletas tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las res-
puestas de los picos del analito que corresponda y de butil-
parabeno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración
y de la Preparación estándar, respectivamente.
lctamol
lchthammol.
lctamol [8029-68-3].
» El lctamol se obtiene a partir de la destilación
destructiva de ciertos esquistos bituminosos, de
la sulfonación del producto y su posterior neutra-
lización con amoníaco. El lctamol produce no
menos de 2,5 por ciento de amoníaco (NH3) y
no menos de 10,0 por ciento de azufre total (S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Diluir 1 O ml con 90 ml de agua y agitar durante 5
minutos con un agitador magnético. Agregar 25 ml de
ácido clorhídrico y mezclar: se forma un precipitado abun-
dante y resinoso. Decantar para eliminar el líquido y lavar el
precipitado con ácido clorh1drico 2 N hasta que el lavado
sea casi incoloro. Transferir el precipitado a un papel absor-
bente, dejar reposar durante 1 O minutos y luego transferir
1 O mg del precipitado a un matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Agregar 100 ml de éter al matraz, acoplar un condensador
de aire y mezclar durante 30 minutos con un agitador mag-
nético: el precipitado no se disuelve completamente.
B: Agregar hidróxido de sodio 1 N a una solución (1 en
1 O) y calentar hasta el punto de ebullición: se produce amo-
níaco.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 80º durante 8 horas y
continuar secando a 100º hasta peso constante: no pierde
más de 50,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Límite de sulfato de amonio-Transferir aproximada-
mente 1 g, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados
de 100 ml y agregar 25 ml de alcohol. Agitar, filtrar y lavar
el filtro con una mezcla de volúmenes iguales de éter y
alcohol hasta que el lavado sea transparente e incoloro. Se-
car el filtro y el residuo con aire y pasar 200 ml de agua
tibia ligeramente acidificada con ácido clorhídrico a través
del residuo que se encuentra en el filtro. Calentar el filtrado
f
a ebullición, agregar cloruro de bario SR en exceso calen-
tar en un baño de vapor durante 1 hora. Recoger e precipi-
tado de sulfato de bario en un filtro, lavarlo bien, secar e
incinerar hasta peso constante. Cada g de sulfato de bario
equivale a 566, 1 mg de (NH4)2S04. El lctamol no contiene
más de 8,0% de sulfato de amonio.
USP 37
Valoración de amoníaco-Disolver aproximadamente 5 g
de lctamol, pesados con exactitud, en 1 00 ml de agua,
transferir la solución a un matraz de destilación, agregar 3 g
de parafina y 20 ml de solución de hidróxido de sodio (4
en 1 O). Conectar el matraz a un condensador por medio de
una trampa de rocío y sumer~ir el tubo inferior de salida del
condensador en 30,0 ml de acido sulfúrico 0,5 N SV. Desti-
lar lentamente, recoger aproximadamente 50 ml de desti-
lado y valorar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 0,5
N SV, utilizando como indicador rojo de metilo SR. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada ml de ácido sulfurico 0,5 N equivale a
8,515 mg de NH3.
Valoración de azufre total-Transferir entre 500 mg y
800 mg de lctamol, pesados con exactitud, a un matraz
K/'eldahl con la ayuda de 20 ml de agua. Agregar 3 g de
c orato de potasio, luego agregar lentamente 30 ml de
ácido nítrico y evaporar la mezcla sobre una placa de calen-
tamiento hasta obtener aproximadamente 5 ml. Enfriar, re-
petir la oxidación con 3 g de clorato de potasio y 30 ml de
ácido nítrico y evaporar hasta obtener aproximadamente
5 ml. Agre9ar otros 25 ml de ácido clorhídrico y evaporar
una vez mas hasta obtener aproximadamente 5 ml. Agregar
100 ml de agua, calentar a ebullición, filtrar y lavar bien.
Agregar 25 ml de cloruro de bario SR al filtrado caliente, y
calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Calentar un
crisol para filtración tarado; utilizarlo para recoger el sulfato
de bario, lavar, secar, incinerar, enfriar y pesar. Cada g de
sulfato de bario equivale a 137,4 mg de S.
lctamol, Ungüento
DEFINICIÓN
El Ungüento de lctamol contiene una cantidad de ictamol
equivalente a no menos de 0,25% de amoníaco (NH3).
lctamol 100 a
Lanolina 100 a
Vaselina 800 a
Para obtener 1000 a
Incorporar meticulosamente el /ctamol con la Lanolina y
combinar esta mezcla con la Vaselina.
VALORACIÓN
•AMONÍACO
Muestra: Transferir una porción del Ungüento, equiva-
lente a 2 g de ictamol, a un vaso de precipitados de
250 ml y agregar 70 ml de agua en ebullición. Mezclar
con una varilla de vidrio y calentar en un baño de va-
por agitando con frecuencia durante 1O minutos. Cubrir
con un vidrio de reloj sin retirar la varilla mezcladora y
dejar en reposo a temperatura ambiente durante 15-20
minutos. Colocar en un refrigerador para que la capa
superior se solidifique, realizar una segunda abertura a
través de la capa solidificada con la varilla de vidrio, y
transferir el extracto acuoso de color oscuro a un em-
budo que contenga un trozo de algodón, recogiendo el
filtrado en un matraz volumétrico de 500 ml. Repetir la
extracción de la porción del Ungüento varias veces de
la misma manera hasta que el extracto acuoso sea prác-
ticamente incoloro, pasando cada extracto a través del
mismo filtro de algodón al matraz que contiene el ex-
tracto principal. Diluir con agua a volumen y mezclar.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración residyal
Solución volumétrica: Acido sulfúrico 0,05 N SV
Solución de retrovaloración: Hidróxido de sodio 0,05
N SV
USP 37
Detección del punto final: Colorimétrica
Análisis: Transferir 100,0 mL de la Muestra a un matraz
de destilación adecuado, ª$]regar 3 g de parafina y
20 mL de solución de hidroxido de sodio (4 en 1O).
Conectar el matraz a un condensador por medio de
una trampa de rocío y sumergir el tubo inferior de sa-
lida del condensador en 30,0 mL de Solución volumé-
trica. Destilar lentamente, recoger aproximadamente
50 mL de destilado y valorar el ácido sulfúrico en ex-
ceso con Solución de retrovaloración, usando como indi-
cador rojo de metilo SR. Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL
de Solución volumétrica equivale a 0,8515 mg de amo-
níaco (NH3).
Criterios de aceptación: No menos de 0,25% de amo-
níaco (NH3)
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos de-
presibles o en envases impermeables. Evitar la exposición
prolongada a temperaturas que excedan de 30º.
Clorhidrato de ldarubicina
~ÁCH,
vyw • HCI
oiaf
H6p
NH,
C26H21NÜ9 · HCI 533,95
5, 12-Naphthacenedione, 9-acetyl-7-[(3-amino-
2,3,6-trideoxy-a-L-/yxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9, l O-
tetrahydro-6,9, 11-trihydroxyhydrochloride, (7 S-cis)-.
Clorhidrato de (l S,35)-3-Acetil- l ,2,3,4,6, 11-hexahidro-
3,5, 12-trihidroxi-6, 11-dioxo- l -naftacenil 3-amino-
2,3,6-tridesoxi-a-L-/ixo-hexopiranósido [ 5 7852-5 7-0].
» El Clorhidrato de ldarubicina contiene no me-
nos de 960 µgr no más de 1030 µg de
C26H21N09 · HC por mg, calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Precaución-Debe tenerse mucho cuidado para
evitar inhalar partículas de Clorhidrato de ldarubi-
cina y exponer la piel a dicha sustancia.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-La forma amorfa se etiqueta como tal.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de ldarubicina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: El cromatograma de la Preparación de valoración obte-
nida en la Valoración muestra un pico principal de idarubi-
cina, cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en
el cromatograma de la Preparación estándar obtenido en la
Valoración.
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos, salvo
cuando la etiqueta indica que es amorfo, la mayoría de las
p~rtícula.s no presentan ni posiciones de extinción ni birre-
fnngenc1a.
pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución que contiene
5 mg por ml.
Monografías Oficiales / ldarubicina 3837
Agua, Método / (921 ): no más de 5,0%.
Pureza cromatográfica-Usar el cromatograma de la Pre-
paración de valoración obtenido como se indica en la Va/ora-
ción para calcular el porcentaje de cada impureza, sin tener
en cuenta el pico de disolvente, por la fórmula:
1OO(r, / r5)
en donde r; es la respuesta de cada pico de impureza y r5 es
la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuen-
tra más de 1,0% de cualquier impureza individual; y la
suma de las impurezas totales no es más de 3,0%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo,
metanol y ácido fosfórico (540:290:170:2). Disolver 1 g de
lauril sulfato de sodio en 1000 mL de esta solución, ajustar
con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 3,6 ± O, 1, pasar a
través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro y
desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Diluyente-Preparar según se indica en Fase móvil omi-
tiendo el lauril sulfato de sodio.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de ldarubicina USP pesada con exactitud en Diluyente
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 500 µg de clorhidrato de idarubicina
por ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
50 mg de Clorhidrato de ldarubicina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en Dilu-
yente, diluir a volumen con Diluyente y mezclar.
Solución de reso/ución---Preparar una solución acuosa con
1 mg de Clorhidrato de ldarubicina por ml. Colocar 2 mL
de esta solución en un tubo de ensayo, agregar 20 µL de
ácido clorhídrico y calentar en un baño de aceite a 95º du-
rante 8 minutos aproximadamente. Mezclar 1 mL de esta
solución con 9 mL de Diluyente. Esta Solución de resolución
contiene una mezcla de idarubicina y 4-desmetoxidaunoru-
bicinona.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L13.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,5 para 4-desmetoxidaunorubicinona y 1,0 para ida-
rubicina, y la resolución, R, entre el pico de 4-desmetoxidau-
norubicinona y el pico de idarubicina no es menor de 9,5.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el
factor de capacidad, k', para el pico de idarubicina no es
menor de 1O ni mayor de 20; el factor de asimetría para el
pico de idarubicina no es menor de 0,85 ni mayor de 1,2;
la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de
idarubicina, no es menos de 3000 platos teóricos; y la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en µg, de C26H21NÜ9 ·
HCI, en cada mg de Clorhidrato de ldarubicina tomada, por
la fórmula:
1OO(C!M)(ru / r5)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de clorhi-
drato de idarubicina (C26H21N09 · HCI) en la Preparación es-
tándar; M es la cantidad, en mg, de Clorhidrato de ldarubi-
cina tomada para preparar la Preparación de valoración, y ru
y r5 son las respuestas del pico de idarubicina obtenidas a
3838 ldarubicina / Monografías Oficiales
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Clorhidrato de ldarubicina para
Inyección
» El Clorhidrato de ldarubicina para Inyección es
una mezcla estéril de Clorhidrato de ldarubicina
y Lactosa. Contiene no menos del 90,0 por
ciento y no más del 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de C26H21N09 · HCI.
Precaución-Deberá tenerse mucho cuidado para
evitar inhalar partículas de Clorhidrato de ldarubi-
cina y exponer la piel a dicha sustancia.
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de ldarubicina USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables
(1 ).
Identificación-El cromatograma de la Preparación de valo-
ración obtenida en la Valoración presenta un pico principal
para idarubicina cuyo tiempo de retención se corresponde
con el del cromato9rama de la Preparación estándar obte-
nida en la Valoracion.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 8,9
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de ida-
rubicina; en el Procedimiento de prueba se utiliza una solu-
ción de Clorhidrato de ldarubicina para Inyección que con-
tenga 0,07 mg de clorhidrato de idarubicina por ml.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se
prueba según se indica en Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.
r
pH (791 ): entre 5,0 7,0, en una solución reconstituida
según se indica en e etiquetado; se utiliza agua como dilu-
yente.
A~ua, Método I (921 ): no más de 4,0%, cuando la Prepara-
cion de prueba se prepara según las indicaciones para mues-
tras higroscópicas.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Uniformi-
dad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado en
Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil, Diluyente, Preparación estándar, Solución de re-
solución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica
en la Valoración en Clorhicfrato de /darubicina.
Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente el
contenido de 1 envase de Clorhidrato de ldarubicina para
Inyección con Diluyente para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de idarubi-
cina por ml.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento en Clorhidrato de ldarubicina. Calcular la cantidad, en
mg, de C26H21N09 · HCI en el envase de Clorhidrato de lda-
rubicina para Inyección tomado, por la fórmula:
(C / 1 OOO)(L / D)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de clorhi-
drato de idarubicina (C26H21N09 · HCI) en la Preparación es-
tándar; L es la cantidad, en mg, de clorhidrato de idarubi-
USP 37
cina declarada en la etiqueta del envase; D es la
concentración, en mg por mL, de clorhidrato de idarubicina
en la Preparación de valoración, basada en la cantidad decla-
rada en la etiqueta del envase y en el grado de dilución; y ru
y rs son las respuestas correspondientes al pico de idarubi-
cina obtenido de la Preparación de valoración y de la Prepa-
ración estándar, respectivamente.
ldoxuridina
C9H11IN20s 354, 1O
Uridine, 2'-deoxy-5-iodo-;
2'-Desoxi-5-yodouridina [54-42-2].
DEFINICIÓN
La ldoxuridina contiene no menos de 98,0% y no más de
101,0% de idoxuridina (C9H11 IN20s), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
• B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Longitud de onda analítica: 279 nm
Solución amortiguadora: Solución de pH 12,0 que se
prepara según se indica a continuación. Disolver 7,46 g
de cloruro de potasio y 24 mL de hidróxido de sodio
1 N en 2000 mL de agua.
Solución muestra: 35 µg/mL en Solución amortiguadora
Criterios de aceptación: Las absortividades, calculadas
con respecto a la sustancia seca solamente para la Solu-
ción muestra, no difieren en más de 2,0%.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 250 mg
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Metóxido de sodio O, 1 N en
tolueno SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestra en 20 mL de dimetilforma-
mida que haya sido previamente neutralizada con Solu-
ción volumétrica y agregar 3 mg/mL de azul de timol en
metanol como indicador. Valorar con Solución volumé-
trica hasta un punto final azul, tomando las precaucio-
nes necesarias para impedir la absorción del dióxido de
carbono atmosférico. Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL
de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 35,41 mg de
idoxuridina (C9H11IN20s).
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Muestra: 500 mg
Análisis: Secar la Muestra al vacío a 60º durante 2
horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER ldoxuridina USP
ldoxuridina, Solución Oftálmica
DEFINICIÓN
La Solución Oftálmica de ldoxuridina es una solución acuosa
y estéril de ldoxuridina. Contiene no menos de 0,09% y
no más de O, 11 % de idoxuridina (C9H11 IN20s). Puede
contener amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes
antimicrobianos adecuados.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución estándar y Solución muestra: Usar según se
indica en la Valoración.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y míni~9s a
las mismas longitudes de onda que el de la Solueton
estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Columna cromatográfica: Mezclar 4 g de tierra silícea
para cromatografía con 4 ml de ácido clorhídrico O, 1 N
en un mortero de vidrio hasta que la mezcla esté es-
ponjosa. Transferir a un tubo cromatográfico de 19 mm
x 250 mm (ver Cromatografía (621 )) que contenga un
trozo de lana de vidrio y lleve acoplada una llave de
paso en el extremo inferior. Aplastar suavement~ para
comprimir la mezc.1~ hasta obtener ~.na masa uniforme.
Disolvente de eluc1on: Alcohol but1hco y cloroformo
(1 :5)
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER ldoxu-
ridina USP en metanol
Solución estándar: Diluir 5,0 ml de Solución madre del
estándar con Disolvente de elución hasta 100,0 ml.
Solución muestra: Nominalmente 25 µg/ml de idoxuri-
dina en eluyente obtenido de la Columna cromatográ-
fica. Mezclar una cantidad de idoxuridina equivalente a
5 mg, a partir de Solucic;>n Oftálmica, con 3 g .de. tierra
silícea para cromatograf1a en un mortero de v1dno hasta
que la mezcla esté espon¡·osa.
Condiciones instrumenta es
Modo: UV
Longitudes de onda analíticas: 320 y 283 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Disolvente de elución
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Transferir la Solución muestra a la Columna cromatográ-
fica preparada. Transferir 2 g de tierra silícea para cro-
matografía y 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N a un
mortero de vidrio y mezclar hasta obtener una mez-
cla esponjosa. Usar este material para enjua~ar el
mortero y recoger cualquier resto de Solucion Oftál-
mica. Transferir la mitad de esta mezcla al tubo y
aplastar suavemente hasta que la columna se vea uni-
forme. Transferir la porción remanente a la Columna
cromatográfica y aplastar según se indicó anterior-
mente. Limpiar las paredes del mortero con un trozo
pequeño de lana de vidrio e insertarlo en el ex~remo
superior de la columna. Eluir con 200 ml de Disol-
vente de elución a una velocidad de flujo de aproxi-
madamente 1 ml/min, desechando los primeros
20 ml del eluato. Recoger el eluato remanente en un
matraz volumétrico de 200 ml y diluir con Diso!vente
de elución a volumen. Determinar las absorbanc1as de
esta solución y de la Solución estándar.
Monografías Oficiales / ldoxuridina 3839
Calcular el porcentaje de idoxuridina (C9H11 IN20s) en
la porción de Solución Oftálmica tomada:
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ Cu) x 100
Au = diferencia de absorbancias (A283 - A120) de la
Solución muestra a las longitudes de onda
indicadas
As = diferencia de absorbancias (A283 - A120) de la
Solución estándar a las longitudes de onda
indicadas
C5 = concentración de ER ldoxuridina USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de idoxuridina en la
Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 0,09%-0, 11 %
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos.
• PH (791): 4,5-7,0
REQUISITOS ADICIONALES .
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz, en un lugar frío.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER ldoxuridina USP
ldoxuridina, Ungüento Oftálmico
DEFINICIÓN
El Ungüento Oftálmico de ldoxuridina está compuesto de
ldoxuridina en una base de vaselina. Contiene no menos
de 0,45% y no más de 0,55% de idoxuridina
(C9H11 IN20s). Es estéril.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución estándar y Solución muestra: Usar según se
indica en la Valoración.
Criterios de aceptación: El espect;~ de abso~ci.ón UV
de la Solución muestra presenta max1mos y m1ni~9s a
las mismas longitudes de onda que el de la Soluoon
estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Columna cromatográfica: Mezclar 4 g de tierra silícea
para cromatografía con 4 ml de ácido clorhídrico O, 1 N
en un mortero de vidrio hasta que la mezcla esté es-
ponjosa. Transferir a un tubo cromatográfico de 19 mm
x 250 mm (ver Cromatografía (621 )) que contenga un
trozo de lana de vidrio y lleve acoplada una llave de
paso en el extremo inferior. Aplastar suavement~ para
comprimir la mezcla hasta obtener una masa uniforme.
Disolvente de elución: Alcohol butílico y cloroformo
(1 :5)
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER ldoxu-
ridina USP en metanol
Solución estándar: Diluir 5,0 ml de Solución madre del
estándar con Disolvente de elución hasta 100,0 ml.
Solución muestra: Nominalmente 25 µg/ml de idoxuri-
dina en eluyente obtenido de la Columna cromatográ-
fica. Mezclar 4 g de tierra silícea para cromatograf1a ~on
2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N en un mortero de vi-
drio hasta que la mezcla esté e~ronjosa .. Agregar a la
mezcla una cantidad de idoxund1na equivalente a 5 mg,
a partir de Ungüento Oftálmico.
3840 ldoxuridina /Monografías Oficiales
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudes de onda analíticas: 320 y 283 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Disolvente de elución
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Transferir la Solución muestra a la Columna cromatográ-
fica preparada. Transferir 2 g de tierra silícea para cro-
matografía y 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N a un
mortero de vidrio y mezclar hasta obtener una mez-
cla esponjosa. Usar este material para enjuagar el
mortero y recoger cualquier resto de Ungüento Oftál-
mico. Transferir la mitad de esta mezcla al tubo y
aplastar suavemente hasta que la columna se vea uni-
forme. Transferir la porción remanente a la Columna
cromatográfica y aplastar según se indicó anterior-
mente. Limpiar las paredes del mortero con un trozo
pequeño de lana de vidrio e insertarlo en el extremo
superior de la columna. Pasar 50 ml de cloroformo a
través de la columna a una velocidad de flujo de
aproximadamente 1 ml/min y desechar el cloro-
formo. Eluir con 200 ml de Disolvente de elución a la
misma velocidad de flujo, desechando los primeros
20 ml del eluato. Recoger el eluato remanente en un
matraz volumétrico de 200 ml y diluir con Disolvente
de elución a volumen. Determinar las absorbancias de
esta solución y de la Solución estándar.
Calcular el porcentaje de idoxuridina (C9H11 IN20s) en la
porción de Ungüento Oftálmico tomada:
Resultado = (Au! As) x ( Cs/ Cu) x 1 00
Au = diferencia de absorbancias (A283 - A320) de la
Solución muestra a las longitudes de onda
indicadas
As = diferencia de absorbancias (A283 - A320) de la
Solución estándar a las longitudes de onda
indicadas
Cs = concentración de ER ldoxuridina USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de idoxuridina en la
Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 0,45%-0,55%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUE~AS DE ESTE~ILIDAD (71 >:
.~umple COI) los requisitos.
• PARTICULAS METALICAS EN UNGUENTOS OFTALMICOS (75lj:
Cumple con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos de-
pre_sibles para ungüento oftálmico en un lugar fresco.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11 j
ER ldoxuridina USP
lfosfamida
C1H1sCl2N202P 261,09
2H- l ,3,2-0xazaphosphorin-2-amine,
fY,3-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-, 2-oxide.
2-0xido de 3-(2-cloroetil)-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-
l ,3,2-oxazafosforina [3778-73-2].
» La lfosfamida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C1H1 sCbN202P.
USP 37
Precaución-Manejar la lfosfamida con mucho
cuidado, dado que es un agente citotóxico potente
y se sospecha que es cancerígena.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a una temperatura que no exceda de 25º.
Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es
estéril o que debe someterse a procesamiento adicional du-
rante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Endotoxina USP
ER lfosfamida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97Kj.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar
interno, según lo obtenido en la Valoración.
pH (791 j: entre 4,0 y 7,0 en una solución (1 en 1 O).
Agua, Método I (921 j: no más de 0,3%.
Metales pesados, Método I (231 j: no más de 0,002%.
Cloruro iónico-
Solución estándar de cloruro de sodio-Transferir aproxima-
damente 118,7 mg de cloruro de sodio, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a
volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene
360 ppm de cloruro iónico.
Procedimiento-Pipetear 1O ml de Solución estándar de
cloruro de sodio, transferir a un vaso de precipitados y agre-
gar 90 ml de agua y 1 O ml de ácido acético. Valorar con
nitrato de plata 0,01 N SV (preparado a diario), determi-
nando el punto final potenciométricamente con electrodos
de plata y de plata-cloruro de plata. Registrar el volumen,
V1, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Transferir
aproximadamente 2,0 g de lfosfamida, pesados con exacti-
tud, a un vaso de precipitados y agregar 90 ml de agua y
1 O ml de ácido acético. Pipetear 1 O ml de Solución estándar
de cloruro de sodio y transferir a un vaso de precipitados y,
en caso necesario, revolver hasta completar la disolución.
Valorar con nitrato de plata 0,01 N SV como se ha indicado
anteriormente y registrar el volumen, V2, de nitrato de plata
0,01 N SV consumido. Calcular la diferencia de volumen, V,
de nitrato de plata 0,01 N SV consumido entre las dos de-
terminaciones restando V1 de V2 se encuentra una diferencia
de no más de 1,0 ml, que corresponde a no más de
0,018% de cloruro iónico.
Cambio en la redacción:
Fósforo insoluble en cloroformo-
Solución de molibdato de amonio-[NOTA-Preparar una
solución nueva en el mismo día de su uso.] Disolver 25 g de
molibdato de amonio en 300 ml de agua (Solución A). Con
cuidado agregar 75 ml de ácido sulfúrico a 100 ml de
agua, enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua
hasta 200,0 ml (Solución B). Mezclar la Solución A y la Solu-
ción B para obtener la Solución de molibdato de amonio.
Solución de hidroquinona-Disolver 0,5 g de hidroquinona
en 100 ml de agua y agregar una gota de ácido sulfúrico
concentrado. [NOTA-Si esta solución se oscurece, desecharla
y preparar otra nueva.]
Solución de sulfito de sodio-Preparar una solución de sul-
fito de sodio en agua con una concentración de 200 mg
por ml. [NOTA-Preparar una solución nueva en el momento
de su uso.]
Solución madre de fósforo-Transferir O, 1824 g de fosfato
monobásico de potasio, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con
agua y mezclar.
USP 37
Solución intermedia de fósforo-Transferir 10,0 ml de la
Solución madre de fósforo a un matraz volumétrico de
1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar esta
solución el mismo día de su uso.
Solución estándar de fósforo-Transferir 1 0,0 ml de la So-
lución intermedia de fósforo a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de prueba-Transferir 1 g de lfosfamida, pe-
sado con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml,
disolver en 50 ml de agua, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un embudo
de separación y agregar 5 ml de agua. Agregar 15 ml de
cloroformo, agitar vigorosamente durante 30 segundos, de-
jar que las capas se separen y drenen, y desechar la capa
inferior de cloroformo. Repetir esta extracción cuatro veces,
cada vez con 15 ml de cloroformo, desechando la capa de
cloroformo después de cada extracción. Transferir la porción
acuosa a un matraz Erlenmeyer, lavar el embudo de separa-
ción con dos porciones de 5 ml de agua cada una y reco-
ger todos los lavados acuosos en el mismo matraz. Agregar
3 ml de ácido sulfúrico y calentar en una campana hasta
que aparezcan humos blancos. Retirar el matraz del calor y,
agitando por rotación suave, agregar 0,6 ml de peróxido de
hidrógeno. Calentar hasta que vuelvan a aparecer los humos
blancos. Si la solución no es incolora, repetir las adiciones
de peróxido de hidrógeno y el calentamiento hasta que de-
saparezca todo el color. Enfriar a temperatura ambiente,
agregar 25 ml de agua y con cuidado agregar 1 O ml de •
h1droxido de amonio. ERR (Ol-abr-2013)· Enfriar a temperatura
ambiente, agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y a continua-
ción agregar ácido clorhídrico gota a gota hasta que desa-
parezca todo el color rosado. Transferir el contenido del ma-
traz a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Solución blanco-Transferir 3 ml de ácido sulfúrico a un
segundo matraz Erlenmeyer, agregar 0,6 ml de peróxido de
hidrógeno y proceder como se indica para la Preparación de
prueba, comenzando por "Calentar hasta que vuelvan a apa-
recer los humos blancos."
Procedimiento-Transferir 15,0 ml de la Preparación de
prueba, 15,0 ml de la Solución blanco y 15,0 ml de la Solu-
ción estándar de fósforo a tres matraces volumétricos de
25 ml separados. Agregar 2,5 ml de Solución de molibdato
de amonio a cada uno de los matraces, agitar suavemente
por rotación y dejar en reposo durante aproximadamente
30 segundos. Agregar rápidamente a cada uno de los tres
matraces por orden 2,5 ml de la Solución de hidroquinona y
2,5 ml de la Solución de sulfito de sodio. Diluir el contenido
de cada matraz con agua, mezclar y permitir que los matra-
ces reposen por 30 minutos. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la
Preparación de prueba y la Solución estándar de fósforo en
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorban-
cia aproximadamente a 730 nm, con un espectrofotómetro
adecuado, utilizando como blanco la solución obtenida en
la Solución blanco. Calcular el porcentaje de fósforo insoluble
en cloroformo en la porción de lfosfamida tomada, por la
fórmula:
1 OO(C / W)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de fósforo
en la Solución estándar de fósforo, W es el peso, en mg, de
lfosfamida tomada y Au y A5 son las absorbancias de las
soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y la
Solución estándar de fósforo, respectivamente: no se encuen-
tra más de 0,0415%.
Límite de clorhidrato de 2-cloroetilamina-
So/ución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de clorhidrato de 2-cloroetilamina en N,N-dimetil-
acetamida y diluir cuantitativamente con el mismo disol-
vente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas,
Monografías Oficiales / lfosfamida 3841
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg por ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz, agregar
10,0 ml de N,N-dimetilacetamida y agitar hasta su disolu-
ción.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
lumna de 2 mm x 1,8 m rellena con fase líquida G 16 al
1 0% que contenga 2% de hidróxido de potasio sobre so-
porte Sl A de malla 80 a 1 OO. Mantener el inyector a una
temperatura aproximada de 200º, el detector a una tempe-
ratura aproximada de 300º y el horno a una temperatura
aproximada de 140º. El gas transportador es nitrógeno, que
fluye a una velocidad de aproximadamente 25 ml por mi-
nuto.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1,0 µL) de la Solución de prueba y de la
Solución estándar en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas y medir las áreas de los picos correspondientes al
clorhidrato de 2-cloroetilamina. Calcular el porcentaje de
clorhidrato de 2-cloroetilamina en la porción de lfosfamida
tomada, por la fórmula:
1 OOO(C / W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de clorhi-
drato de 2-cloroetilamina en la Solución estándar, W es el
peso, en mg, de lfosfamida tomada y ru y rs son las áreas de
los picos de 2-cloroetilamina obtenidos a partir de la Solu-
ción de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no
se encuentra más de 0,25% de clorhidrato de 2-cloroetila-
mina.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la lfosfa-
mida es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Este-
rilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en lfosfamida para In-
yección. Cuando la etiqueta indica que la lfosfamida debe
someterse a procesamiento adicional durante la preparación
de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisi-
tos para Endotoxinas bacterianas en lfosfamida para Inyección.
Valoración-[NOTA-La lfosfamida se descompone en solu-
ción. Preparar soluciones nuevas de lfosfamida diariamente y
no conservarlas durante más de 24 horas. Preparar la Prepa-
ración estándar al mismo tiempo que la Preparación de
valoración.]
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (70:30). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno--Transferir aproximadamente
50 mg de etilparabeno, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml y agregar 25 ml de alcohol para
disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 15 mg
de ER lfosfamida USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 25 ml, agregar 1,0 ml de Solución de están-
dar interno, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
150 mg de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 250 ml, agregar 10,0 ml de la Solución de
estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 195 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar
las respuestas de los picos según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre la ifosfamida y el etilparabeno
no es menor de 6,0 y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 25 µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
3842 lfosfamida / Monografías Oficiales
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C1H1sCbN202P en la porción de lfosfamida tomada, por la
fórmula:
250C(Ru ! Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lfos-
famida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de la respuesta del pico de ifosfamida entre la del
pico de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
lfosfamida para Inyección
» La lfosfamida para Inyección contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
C7H1sCbN202P.
Precaución-Tener sumo cuidado al manipular la
lfosfamida, dado que es un agente citotóxico po-
tente y se sospecha que es carcinógeno.
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1 ), a tempe-
ratura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER lfosfamida USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables
(1 ).
Identificación-
A: (Ver Pruebas de Identificación por Cromatografía en
Capa Delgada (201 ).)
Fase móvil-Preparar una mezcla de alcohol isopropílico y
tolueno (1:1).
Solución estándar-Disolver 20,0 mg de ER lfosfamida
USP en 1,0 ml de alcohol.
Solución de prueba-Disolver 20 mg de lfosfamida para
Inyección en 1,0 ml de alcohol.
Procedimiento-Aplicar por separado 1O µL de la Solución
estándar y de la Solución de Prueba a una placa para croma-
tografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recu-
bierta con una capa de mezcla de gel de sílice para croma-
tografía de 0,25 mm, dejar que se sequen las aplicaciones y
desarrollar la placa en una camara cromatográfica con recu-
brimiento interno de papel equilibrada con Fase móvil du-
rante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. Dejar
que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar
la placa, marcar el frente de la fase móvil y dejar que se
seque al aire durante 5 minutos. Colocar fa placa en una
cámara cromatográfica que contenga cristales de yodo y ob-
servar las manchas que se desarrollan. [NOTA-Para una me-
jor detección, sobre rociar la mancha de yodo con una mez-
cla de alcohol y agua (1 :1).] El valor Rr de la mancha
principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corres-
ponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución
estándar.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de fa Preparación de valoración se corresponde con
el del pico de la Preparación estándar, ambos con relación al
estándar interno, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
O, 125 Unidades USP de Endotoxina por mg.
USP 37
pH (791 ): entre 4,0 y 7,0 en una solución preparada se-
gún se indica en Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ),
determinado 30 minutos después de su preparación.
Agua, Método I (921 ): no más de 0,3%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de
Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación
(905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación están-
dar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la
Valoración en lfosfamida.
Preparación de valoración-Seleccionar un número de en-
vases de lfosfamida para Inyección, contados con exactitud,
cuyo contenido combinado equivalga aproximadamente a
6 g de lfosfamida. Disolver el contenido de cada envase en
agua y combinar todas las soluciones en un matraz volumé-
trico de 1000 ml. Enjuagar cada envase con agua y agregar
los lavados al matraz volumétrico. Diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución resultante
a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 4,0 ml de la
Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en lfosfamida. Calcular la cantidad,
en g, de C1H1sCbN202P en cada envase de lfosfamida para
Inyección tomado, por la fórmula:
1O(C / N)(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de USP
lfosfamida RS en la Preparación estándar; N es el número de
envases seleccionados para la Preparación de valoración; y Ru
y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de ifosfa-
mida y el pico de etilparabeno obtenidos de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
lmipenem
C12H11N3Ü4S · H20 317,36
1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid,
6-(1 -hydroxyethyl)-3-[[2-(iminometh)d)amino ]ethyl]thio]-
, 7-oxo-, monoh)'drate, [5R-[5a,6a(R*)]]-.
Acido (5R,65)-3-[L2-(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-
1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-
2-carboxílico, monohidrato [74431-23-5].
Anhidro 299,35 [64221-86-9].
» El lmipenem contiene el equivalente a no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por
ciento de monohidrato de imipenem
(C12H17N3Ü4S · H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1) y alma-
cenar en un lugar frío.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
de dosificación inyectables, la etiqueta declara que es estéril.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Monohidrato de lmipenem USP
USP 37
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M).
Rotación específica (781 S): entre +84º y +89º.
Solución de prueba: 5 mg por mL, en una solución
amortiguadora de pH 7. Preparar la solución amortiguadora
de pH 7 del siguiente modo. Disolver 5 g de fosfato mono-
básico de potasio y 11 g de fosfato dibásico de potasio en
900 mL de agua, ajustar el pH a 7 con ácido fosfórico o
hidróxido de sodio 5 N, diluir con agua para obtener
1000 mL y mezclar.
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
Endotoxinas bacterianas (85) (cuando la etiqueta indica
que el lmipenem es estéril)-No contiene más de O, 17 Uni-
dades USP de Endotoxinas por mg.
Esterilidad (71) (cuando la etiqueta indica que el lmi-
penem es estéril)-Cumple con los requisitos cuando se
analiza como se indica para Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, usando 6 g de
muestra disueltos en 200 mL del Líquido A.
Pérdida por secado (ver Análisis Térmico (891 ))-[NOTA-
La cantidad tomada para la determinación puede ajustarse,
si fuera necesario, de acuerdo con la sensibilidad del instru-
mento. La pérdida de peso que se produce a temperaturas
superiores a 160º aproximadamente, indicativa de descom-
posición, no debe interpretarse como Pérdida por secado.]
Determinar el porcentaje de sustancias volátiles mediante un
análisis termogravimétrico en un instrumento calibrado
apropiadamente, empleando de 5 a 1O mg de lmipenem,
pesados con exactitud. Calentar al vacío la muestra en análi-
sis a una velocidad de 20º por minuto. Registrar el termo-
grama a 200º y calcular la pérdida de peso en la meseta o
punto de inflexión aproximadamente a 150º: no pierde me-
nos de 5,0% ni más de 8,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%.
Disolventes-
So/ución de estándar interno-Agregar 1 mL de alcohol n-
propílico a 2000 mL de agua y mezclar.
Preparación estándar-Transferir 1,0 mL de acetona y
2,0 mL de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de
1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir
1,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar
interno a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
con agua y mezclar. Cada mL de esta Preparación estándar
contiene 31,6 µg de acetona y 63,2 µg de alcohol isopropí-
lico.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente
250 m9 de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 1O mL, agregar 4,0 mL de hidróxido de
amonio 1 N y disolver mediante rotación suave. Agregar
2,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de 3 mm x 1,8 m rellena con fase
estacionaria Gl 6 al 10% sobre soporte SS. Programar la
temperatura de la columna para funcionar a 70º durante 8
minutos, después programarla para que se incremente a
una velocidad de 32º por minuto hasta 170º y para que
mantenga esta temperatura durante 8 minutos. El inyector
se mantiene a 200º, el detector se mantiene a 250º y se usa
helio como gas transportador a una velocidad de flujo de
aproximadamente 19 mL por minuto. Inyectar en el croma-
tógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma
se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion relativos son aproximadamente 0,3 para acetona,
0,5 para alcohol isopropílico y 1,0 para alcohol n-propílico, y
la desviación estándar relativa para cada uno de los cocien-
tes entre la respuesta del pico del analito correspondiente y
la respuesta del pico de alcohol n-propílico para inyecciones
repetidas no es más de 5%.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
Monografías Oficiales/ lmipenem 3843
rado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximada-
mente 2 µL) de la Preparación estándar y de la Preparación
de prueba, usando la técnica de lavado con disolvente
(agua), registrar los cromatogramas y medir las respuestas
de los picos de acetona, alcohol isopropílico y alcohol n-
propílico. Calcular los porcentajes de acetona y de alcohol
isopropílico en la porción de lmipenem tomada, por la
misma fórmula:
(C ! W)(Ru ! Rs)
en donde C es la concentración, en µ$} por mL, del analito
correspondiente en la Preparación estandar, W es la canti-
dad, en mg, de lmipenem tomada para preparar la Prepara-
ción de prueba, y Ru y Rs son los cocientes entre las respues-
tas de los picos de cada uno de los analitos
correspondientes y las respuestas de los picos de alcohol n-
propílico obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la
Preparación estándar, respectivamente. Agregar los porcenta-
jes de acetona y de alcohol isopropílico hallados: el total no
es más de 0,25%.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 0,54 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 3600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio
0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH de 6,8 ± O, 1, diluir
con agua para obtener 4000 mL de solución y mezclar. Fil-
trar esta solución a través de un filtro con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad
pesada con exactitud de ER Monohidrato de lmipenem USP
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,4 mg por ml. Almacenar esta solu-
ción en un baño de hielo y desechar después de 8 horas.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
100 m9 de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar. Almacenar esta solución en un baño de
hielo y desechar la porción no utilizada después de 8 horas.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y
una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1;
mantener la temperatura de la columna a 30 ± 1,0º. La velo-
cidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la
eficiencia de la columna determinada a partir del pico de
analito no es menos de 600 platos teóricos, y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar las
respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular
la cantidad, en mg, de monohidrato de imipenem
(C12H17N304S · HiO) en la porción de lmipenem tomada,
por la fórmula:
(317,36 / 299,35)(0,25CP)(ru / rs)
en donde 317,36 y 299,35 son los pesos moleculares de
monohidrato de imipenem e imipenem anhidro, respectiva-
mente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Mono-
hidrato de lmipenem USP en la Preparación estándar; Pes el
contenido, en µg por mg, de imipenem anhidro
(C12H11N3Q4S) en ER Monohidrato de lmipenem USP; y ru y
rs son las respuestas de los picos de imipenem obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
3844 lmipenem /Monografías Oficiales
lmipenem y Cilastatina para Inyección
» El lmipenem y Cilastatina para Inyección es una
mezcla estéril de lmipenem, Cilastatina Sódica y
Bicarbonato de Sodio. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
las cantidades declaradas de imipenem
(C12H11N3Ü4S) y cilastatina (Ci6H26N20sS).
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1) y almace-
nar a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que después de su re-
constitución debe solubilizarse en un líquido parenteral ade-
cuado antes de la infusión intravenosa.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sal de Amonio de Cilastatina USP
ER Endotoxina USP
ER lmipenem Monohidrato USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables
(1 ).
Identificación-Los tiempos de retención de los picos de
imipenem y cilastatina en el cromatograma de la Preparación
de valoración se corresponden con los de los cromato9ramas
de la Preparación estándar de imipenem y la Preparacion es-
tándar de cilastatina, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 7
Unidades USP de Endotoxinas por mg de imipenem y no
más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de cilas-
tatina.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se rea-
liza la prueba según se indica en Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, disolviendo la
muestra en Líquido A.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,5 cuando se reconstituye según
se indica en el etiquetado.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
ple con los requisitos.
Pérdida ror secado (731 )-Secar aproximadamente
100 mg a vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de
mercurio, a 60º durante 3 horas: no pierde más de 3,5% de
su peso.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec-
ciones de pequeño volumen.
Valoración-
Solución amortiguadora de pH 6,8-Disolver 0,54 g de fos-
fato monobásico de potasio en 3600 mL de agua, ajustar
con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un
pH de 6,8 ± O, 1, diluir con agua para obtener 4000 mL de
solución y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro
con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Fase móvil-Disolver 2,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio
en 800 mL de Solución amortiguadora de pH 6,8, ajustar con
hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH
de 6,8 ± O, 1 y diluir con Solución amortiguadora de pH 6,8
para obtener 1000 mL de solución. Pasar esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver
Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar de imipenem-Transferir aproximada-
mente 13 mg de ER lmipenem Monohidrato USP, pesados
con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL. Agregar
5 mL de solución salina SR, 0,5 mL de una solución de bicar-
bonato de sodio al O, 1 % y aproximadamente 15 mL de So-
lución amortiguadora de pH 6,8; y disolver agitando y some-
tiendo a ultrasonido. [NOTA-La duración del ultrasonido no
debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con Solución
amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta solución contiene
USP 37
aproximadamente el equivalente a 500 µg de imipenem an-
hidro por mL. Usar esta solución inmediatamente.
Preparacion estcíndar de cilastatina-Transferir aproxima-
damente 12,5 mg de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL.
Agregar 5 mL de solución salina SR, 0,5 mL de una solución
de bicarbonato de sodio al O, 1 % y aproximadamente 15 mL
de Solución amortiguadora de pH 6,8; y disolver agitando y
sometiendo a ultrasonido. [NOTA-La duración del ultraso-
nido no debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con
Solución amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta solución
contiene aproximadamente el equivalente a 500 µg de cilas-
tatina por ml. Usar esta solución inmediatamente.
Preparación de valoración--Reconstituir el lmipenem y Ci-
lastatina para Inyección en un volumen de solución salina
SR, medido con exactitud, correspondiente al volumen del
disolvente especificado en el etiquetado. Transferir cuantita-
tivamente esta suspensión a un matraz volumétrico de
100 mL con la ayuda de Solución amortiguadora de pH 6,8,
diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,8 y
mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con
exactitud, de esta solución con Solución amortiguadora de
pH 6,8 para obtener una Preparación de valoración con una
concentración de aproximadamente 500 µg de imipenem
por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1;
mantener la temperatura de la columna a 50 ± 1,0º. La velo-
cidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de imi-
penem y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a
partir del pico de imipenem, no es menos de 600 platos
teóricos cuando se calcula por la fórmula:
5,545(t / Wh12) 2
el factor de asimetría del pico de imipenem no es mayor de
1,5 cuando se calcula por la fórmula:
Wo.1 ! 2f
en donde Wo.1 es el ancho del pico al 10% de la altura y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándar de cilastatina y registrar el cromatograma según se
indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna, determi-
nada a partir del pico de cilastatina, no es menos de
600 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula:
5,545(t ! Wn 12 ) 2
el factor de asimetría del pico de cilastatina no es mayor de
1,5 cuando se calcula por la fórmula:
Wo.1 ! 2f
y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas
no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar de imipenem, de la Preparación estándar de ci-
lastatina y de la Preparación de valoración, registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular las cantidades, en mg, de imipenem anhidro
(C12H11N3Q4S) y cilastatina (C16H26N20sS) en el envase to-
mado, por la misma fórmula:
(CPL / O)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lmi-
penem Monohidrato USP o ER Sal de Amonio de Cilastatina
USP en la Preparación estándar pertinente; P es el contenido,
USP 37
en pg por mg, de imipenem anhidro (C17H17N104S) o cilas-
tatina (C 16H)6NJ01S) en el Estándar de Referencia pertinente;
L es la cantidad declarada, en mg, de imipenem o cilastatina
en el envase; O es la concentración, en pg por mL, de imi-
penem o cilastatina en la Preparación de valoración, basada
en la cantidad declarada en el envase y en el grado de
dilución; y ru y r1 son las respuestas de los picos del analito
correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valo-
ración y la Preparación estándar pertinente, respectivamente.
lmipenem y Cilastatina para Suspensión
Inyectable
DEFINICIÓN
El lmipenem y Cilastatina para Suspensión Inyectable es una
mezcla esteril de lmipenem y Cilastatina Sódica. Contiene
no menos de 90,0% y no más de 115,0% de las cantida-
des declaradas de imipenem (C12H11N3Ü4S) y cilastatina
(C16H26N20sS).
IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los picos de imipenem y
cilastatina de la Solución muestra corresponden a los de la
Solución estándar 7 y la Solución estándar 2, según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 0,54 g de fosfato
monobásico de potasio en 3600 mL de agua, ajustar
con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a
un pH de 6,8 ± O, 1, diluir con agua hasta obtener
4000 mL de solución y mezclar. Pasar esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 pm o
menor.
Solución A: Solución de bicarbonato de sodio al O, 1%
en agua
Fase móvil: Disolver 2,0 _g de 1-hexanosulfonato de so-
dio en 800 mL de Solucion amortiguadora, ajustar con
hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un
pH de 6,8 ± O, 1 y diluir con Solución amortiguadora
hasta obtener 1000 mL de solución. Pasar esta solución
a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 pm
o menor y desgasificar.
Solución estándar 1: 0,5 mg/mL de imipenem, a partir
de ER lmipenem Monohidrato USP que se prepara se-
gún se indica a continuación. Transferir una cantidad
adecuada de ER lmipenem Monohidrato USP a un ma-
traz volumétrico. Agregar solución salina SR, Solución A
y Solución amortiguadora, usando volúmenes equivalen-
tes a 20%, 2% y 60% del volumen final, respectiva-
mente. Disolver, agitando y sometiendo a ultrasonido.
La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 mi-
nuto. Diluir con Solución amortiguadora a volumen. Usar
esta solución inmediatamente.
Solución estándar 2: 0,5 mg/mL de cilastatina, a partir
de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP que se prepara
según se indica a continuación. Transferir una cantidad
adecuada de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP a un
matraz volumétrico. Agregar solución salina SR, Solución
A y Solución amortiguadora, usando volúmenes equiva-
lentes a 20%, 2%, y 60% del volumen final, respectiva-
mente. Disolver, agitando y sometiendo a ultrasonido.
La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 mi-
nuto. Diluir con Solución amortiguadora a volumen. Usar
esta solución inmediatamente.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2,5
mg/mL de imipenem que se prepara según se indica a
continuación. Reconstituir lmipenem y Cilastatina para
Suspensión Inyectable en un volumen de solución salina
SR correspondiente al volumen de disolvente especifi-
Monografías Oficiales / lmipenem 3845
cado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraí-
ble usando una aguja hipodérmica y una jeringa ade-
cuadas, y diluir con solución salina SR a volumen final.
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de imi-
penem y de cilastatina, a partir de Solucion madre de la
muestra en Solución amortiguadora
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografia (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 30 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 50 ± 1,0º
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 1 O pL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar 7 y Solución estándar 2
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 600 platos
teóricos para el pico de imipenem, Solución estándar
7; no menos de 600 platos teóricos para el pico de
cilastatina, Solución estándar 2.
Calcular según se indica a continuación:
Resultado = 5,545 x (tR!Wh;2) 2
tR = tiempo de retención del pico de la Solución
estándar 7 o Solución estándar 2
Wh;2 = ancho del pico a la mitad de la altura en la
Solución estándar 7 o Solución estándar 2
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
imipenem, Solución estándar 7; no más de 1,5 para el
pico de cilastatina, Solución estándar 2
Calcular según se indica a continuación:
Resultado = Wa.il2f
Wo,1 =ancho del pico al 10% de la altura en la
Solución estándar 7 o Solución estándar 2
f = distancia desde el máximo del pico hasta el
borde inicial del pico a 5% de la altura del
pico en la Solucion estándar 7 o Solución
estándar 2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de imipenem, Solución estándar 7; no más de
2,0% para el pico de cilastatina, Solución estándar 2
Análisis
Muestras: Solución estándar 7, Solución estándar 2 y
Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de imi-
penem anhidro (Ci2H17N3Ü4S) en la porción de lmi-
penem y Cilastatina para Suspensión Inyectable
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar 7
C5 = concentración de imipenem en la Solución
estándar 7 (mg/mL)
Cu = concentración nominal de imipenem en la
Solución muestra (mg/mL)
P = potencia de imipenem en ER lmipenem
Monohidrato USP (mg/mg)
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
cilastatina (C1 6H2 6N20sS) en la porción de lmipenem y
Cilastatina para Suspensión Inyectable tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x Fx 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar 2
Cs = concentración de cilastatina en la Solución
estándar 2 (mg/mL)
3846 lmipenem /Monografías Oficiales
Cu = concentración nominal de cilastatina en la
Solución muestra (mg/ml)
P = potencia de cilastatina en ER Sal de Amonio
de Cilastatina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-115,0% para cada
ana lito
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,23 Unidades USP de Endotoxina/mg de imipenem y no
más de 0,23 Unidades USP de Endotoxina/mg de
cilastatina
• PH (791)
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criterios de aceptación: 6,0-7,5
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71)
Solución muestra: Disolver la muestra en Líquido A.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterili-
,dad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana.
• PERDIDA POR SECADO (731)
Muestra: 100 mg
Análisis: Secar la Muestra al vacío a una presión que no
exceda de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 3,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar según se indica
en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Almace-
nar a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que la suspensión obte-
nida cuando se reconstituye según se indica en el etique-
tad,o es sólo para inyección intramuscular.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Sal de Amonio de Cilastatina USP
ER Endotoxina USP
ER lmipenem Monohidrato USP
Clorhidrato de lmipramina
C19H24N2 · HCI 316,87
5H-Dibenz[b,f]azepine-5-propanamine, 1O,11-dihydro-N,N-
dimethyl-, monohydrochloride.
Monoclorhidrato de 5-3-(dimetilamino)propil-1O,11-dihidro-
5H-dibenzo[b,f]-azepina [113-52-0].
» El Clorhidrato de lmipramina contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C19H24N2 · HCI, calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Desipramina USP
ER Clorhidrato de lmipramina USP
ER lminodibencilo USP
(i4HnN 195,28
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
C: Disolver O, 1O g en 2 ml de alcohol y agregar 1 ml de
ácido nítrico 2 N y 3 gotas de nitrato de plata SR: se forma
un precipitado blanco que se disuelve agregando hidróxido
de amonio gota a gota.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
Compuestos relacionados-[NOTA-Usar material de vi-
drio con protección actínica en todo este procedimiento.]
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación es-
tándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica
en la Valoración.
Solución estándar-Disolver en acetonitrilo cantidades, pe-
sadas con exactitud, de ER Clorhidrato de lmipramina USP y
de ER lminodibencilo USP y diluir con una mezcla de agua y
acetonitrilo (5:3) para obtener una solución con concentra-
ciones conocidas de aproximadamente 2,5 µg de cada com-
ponente por ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 63 mg
de Clorhidrato de lmipramina, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen
con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Los tiempos de
retención relativos son de aproximadamente 0,8 para N-(di-
metilaminopropil) iminoestilbeno y de 1,0 para imipramina.
Calcular el porcentaje de iminodibencilo en la porción de
Clorhidrato de lmipramina tomada, por la fórmula:
5(C / W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER lmi-
nodibencilo USP en la Solución estándar; W es el peso, en
mg, de Clorhidrato de lmipramina tomada para preparar la
Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos
de iminodibencilo obtenidos a partir de la Solución de
prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se en-
cuentra más de O, 1% de iminodibencilo. Calcular el porcen-
taje de cada una de las otras impurezas en la porción de
Clorhidrato de lmipramina tomada, por la fórmula:
5(C / W)(r; / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; W es el
peso, en mg, de Clorhidrato de lmipramina tomada para
preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico de
cada impureza individual, excluyendo el iminodibencilo, ob-
tenidos a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta
del pico de imipramina obtenido a partir de la Solución es-
tándar: no se encuentra más de O, 1% de N-(dimetilamino-
propil)iminoestilbeno; no se encuentra más de 0,2% de
cualquier otra impureza; y no se encuentra más de 1,0% de
impurezas totales.
Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección
actínica en el siguiente procedimiento.]
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de perclorato de sodio 0,06 M, acetonitrilo y trietilamina
 USP 37
(625:375:1 ), y ajustar con ácido perclórico a un pH de 2,0.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 15 mg de ER Clorhidrato de lmipramina U5P y apro-
ximadamente 15 mg de ER Clorhidrato de Desipramina USP,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml,
disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y aceto-
nitrilo (5:3), y mezclar.
Preparación estándar-Disolver en una mezcla de agua y
acetonitrilo (5:3) una cantidad, pesada con exactitud, de ER
Clorhidrato de lmipramina USP para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,3 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
30 mg de Clorhidrato de lmipramina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a
volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 269 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
Mantener la temperatura de la columna a 40º y la velocidad
de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre los picos de imipramina y
desipramina no es menor de 1,3. Inyectar en el cromató-
grafo la Preparación estándaí y registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para
imipramina.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular
la cantidad, en mg, de C19H24N2 · HCI en la porción de Clor-
hidrato de lmipramina tomada, por la fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de lmipramina USP en la Preparación estándar; y ru y
rs son las respuestas de los picos de imipramina obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Clorhidrato de lmipramina, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de lmipramina es
una solución estéril de Clorhidrato de lmipramina
en Agua para Inyección. Contiene, en cada mL,
no menos de 11,5 mg y no más de 13,5 mg de
C19H24N2 · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de lmipramina USP
Identificación-Transferir 10 ml de la Inyección a un sepa-
rador, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 2 N, extraer con
1 O ml de cloroformo, filtrar y evaporar la solución clorofór-
mica hasta aproximadamente 2 ml. Agregar éter cuidadosa-
mente hasta que el líquido se enturbie, calentar en un baño
de vapor para obtener una solución transparente, luego en-
friar y dejar en reposo. Filtrar el precipitado cristalino, lavar
con éter y secar al vacío a 105º durante 30 minutos: el
Monografías Oficiales / lmipramina 3847
precipitado así obtenido responde a la prueba de Identifica-
ción A en Clorhidrato de lmipramina.
Endotoxinas bacterianas (85/-No contiene más de 5,0
Unidades USP de Endotoxina> por mg de clorhidrato de imi-
pramina.
pH (791 ): entre 4,0 y 5,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de
clorhidrato de imipramina, a un matraz volumétrico de
1 00 ml, agregar acido clorhídrico 0,5 N a volumen y mez-
clar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferirlos a un
separador, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y ex-
traer con cuatro porciones de 20 ml de éter, agitando cada
porción durante 2 minutos y recogiendo los extractos en un
segundo separador. Extraer los extractos de éter combina-
dos con cuatro porciones de 20 ml de ácido clorhídrico 0,5
N y combinar los extractos en un vaso de precipitados de
250 ml. Airear esta solución con nitrógeno para retirar el
éter residual, luego transferir a un matraz volumétrico de
1 00 ml y enjuagar el vaso de precipitados con ácido clorhí-
drico 0,5 N, vertiendo los enjuagues dentro del matraz.
Agregar el ácido 0,5 N a volumen y mezclar. Disolver una
cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de lmipra-
mina USP en ácido clorhídrico 0,5 N y diluir cuantitativa-
mente, y en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente
para obtener una Solución estándar con una concentración
conocida de aproximadamente 25 µg por ml. Determinar
concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones
en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absor-
ción aproximadamente a 250 nm, con un espectrofotóme-
tro apropiado, utilizando ácido clorhídrico 0,5 N como
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 · HCI en
cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:
( C ! \!)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lmipramina USP en la Solución estándar; V es el
volumen, en ml, de Inyección tomada; y Au y As son las
absorbancias de la solución de la Inyección y de la Solución
estándar, respectivamente.
Clorhidrato de lmipramina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de lmipramina con-
tienen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de imipramina (C19H24N2 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lmipramina USP
Identificación-Pulverizar una cantidad adecuada de Ta-
bletas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhi-
drato de imipramina y macerar el polvo con 1 O ml de clo-
roformo. Filtrar el extracto de cloroformo a través de papel,
recoger en un tubo de ensayo de boca ancha y evaporar el
filtrado hasta obtener aproximadamente 3 ml. Agregar éter
cuidadosamente hasta que el líquido se enturbie, calentar
en un baño de vapor para obtener una solución transpa-
rente, luego enfriar y dejar en reposo. El precipitado que se
forma se puede recristalizar en acetona. Filtrar el precipitado
cristalino, lavar con éter y secar al vacío a 1 05'' durante 30
minutos: el precipitado así obtenido cumple con los requisi-
tos de la prueba de Identificación A en Clorhidrato de lmipra-
mina.
3848 lmipramina / Monografías Oficiales USP 37

Disolución (711 )- Agregar lo siguiente:

Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos. •1miquimod
Procedimiento-Determinar la cantidad de Ci9H24N2.HCI
disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de H3C\--CHl
máxima absorción, aproximadamente a 250 nm, en porcio-
nes filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuada- (
mente con Medio, en comparación con una Solución están- "\
dar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de
lmipramina USP en el mismo Medio.
"'
/;
N NH2
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H24N2 · HCI se disuelve en 45 minutos. C14H16N4 240,30
Uniformidad de unidades de dosificación (905): 1H-lmidazo[4,5-c]quinolin-4-amine, 1-(2-methylpropyl)-;
cumplen con los requisitos. 4-Amino-1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina [99011-02-6].
Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1
Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de DEFINICIÓN
100 ml con ayuda de 70 ml de ácido clorhídrico diluido (1 El lmiquimod contiene no menos de 98,0% y no más de
en 100) y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agre- 102,0% de imiquimod (C14H15N4), calculado con respecto
gar ácido clorhídrico diluido (1 en 100) a volumen, mezclar a la sustancia seca.
y, si fuera necesario, filtrar, desechando los primeros 20 ml
del filtrado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml IDENTIFICACIÓN
una alícuota del filtrado, que equivalga aproximadamente a • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
2,5 mg de clorhidrato de imipramina, agregar ácido clorhí- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
drico diluido (1 en 100) a volumen y mezclar. Disolver una ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de lmipra- gún se obtienen en la Valoración.
mina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y diluir VALORACIÓN
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo • PROCEDIMIENTO
disolvente hasta obtener una Solución estándar con una Solución amortiguadora: 1-0ctanosulfonato de sodio
concentración conocida de aproximadamente 25 µg por 0,005 M en a9ua que contenf;!a trietilamina al 0, 1%.
ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de Ajustar con ácido perclórico diluido a un pH de 2,0.
ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
de máxima absorbancia, aproximadamente a 250 nm, con (27:73)
un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico Solución estándar: 50 µg/ml de ER lmiquimod USP en
diluido (1 en 100) como blanco. Calcular la cantidad, en Fase móvil
mg, de C19H24N2 · HCI en la Tableta, por la fórmula: Solución muestra: 50 µg/ml de lmiquimod en Fase
móvil
1O( C / V)(Au /As) Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor- Modo: HPLC
hidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; V es el Detector: UV 226 nm
volumen, en ml, de la alícuota tomada de la solución de la Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno l7 de 5 µm
Tableta; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Volumen de inyección: 20 µL
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Aptitud del sistema
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti- Muestra: Solución estándar
tud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhi- Requisitos de aptitud
drato de imipramina, a un matraz volumétrico de 200 ml, Factor de asimetría: No más de 2,0
agregar aproximadamente 100 ml de ácido clorhídrico di- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
luido (1 en 25) y agitar mecánicamente, durante 1 hora de Análisis
manera enérgica. Agregar el ácido diluido a volumen, mez- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
clar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Calcular el porcentaje de imiquimod (C14H16N4) en la
Pipetear 5 ml del filtrado, transferir a un separador y proce- porción de lmiquimod tomada:
der según se indica en la Valoración en Clorhidrato de lmipra-
mina, Inyección, comenzando donde dice "agregar 1O ml de Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
hidróxido de sodio 1 N". Calcular la cantidad, en mg, de
clorhidrato de imipramina (C19H24N2 · HCI) en la porción de ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Tabletas tomada, por la fórmula: rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER lmiquimod USP en la
4C(Au ! As) Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración de lmiquimod en la Solución
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor- muestra (µ\J/ml)
hidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; y Au y Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la a la sustancia seca
Solución estándar, respectivamente.
IMPUREZAS
• METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora: 1-0ctanosulfonato de sodio
0,005 M en agua que contenga trietilamina al 0, 1%.
Ajustar con ácido perclórico diluido a un pH de 2,0.
USP 37 Monografías Oficiales / lnamrinona 3849

Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (20:80) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

Solución A: Solución amortiguadora
Solución B: Acetonitrilo Tabla 2
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Criterios de
Tiempo de Aceptación,
Tabla 1
Retención No más de
Tiempo Solución A Solución B Nombre Relativo (%)
lmln\ (%) (O/o\ Compuesto relacionado B de imi-
o 80 20 nuimod o 30 015
20 80 20 Compuesto relacionado A de imi-
45 10 90 nuimod o 43 015
50 10 90 lmiauimod 1o
55 80 20 Compuesto relacionado C de imi-
65 80 20 auimod 1 12 015
Cualquier impureza individual no
Solución estándar: 1,25 µg/ml de ER Compuesto Rela- esoecificada - OJO
cionado A de lmiquimod USP, de ER Compuesto Rela- lmnurezas totales - o 50
c!onado B de lmiquimod USP, de ER Compuesto Rela-
C1onado C de lmiquimod USP y de ER lmiquimod USP
en Diluyente PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solución muestra: 0,25 mg/ml de lmiquimod en • PÉRDIDA POR SECADO (731)
Diluyente Análisis: Secar una muestra a 100º- l 05º durante 3
Sistema cromato9ráfico horas.
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Modo: HPLC
Detector: UV 226 nm REQUISITOS ADICIONALES
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Temperatura de la columna: 45º permeables. Almacenar a temperatura ambiente
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min controlada.
Volumen de inyección: 20 µL • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Aptitud del sistema ER lmiquimod USP
Muestra: Solución estándar ER Compuesto Relacionado A de lmiquimod USP
Requisitos de aptitud 1-lsobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Resolución: No menos de 3 entre imiquimod y com- C14H1sN3 225,29
puesto relacionado c de imiquimod ER <;ompuesto Relacionado B de lmiquimod USP
Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para 5-0xido de 1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
imiquimod C14H1sN30 241,29
Análisis ER Compuesto Relacionado C de lmiquimod USP
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 4-Cloro-1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Calcular el porcentaje de cada impureza conocida en la C14H14CIN3 259,73e (BR Ol-oct-2013)
porción de lmiquimod tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza conocida lnamrinona
de la Solución muestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado DCI: Amrinona
correspondiente de la Solución estándar
Cs = concentración del Estándar de Referencia
correspondiente en la Solución estándar
(µg/mL)
Cu = concentración de lmiquimod en la Solución
muestra (µg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de lmiquimod tomada: CioH9N30 187,20
[3,4'-Bipyridin]-6(1 H)-one, 5-amino-.
Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x 100 5-Amino[3,4'-bipiridin]-6(1 H)-ona [60719-84-8].
ru = respuesta del pico de cada impureza individual » La lnamrinona contiene no menos de 98,0 por
de la Solución muestra ciento y no más de 102,0 por ciento de
rs = respuesta del pico de imiquimod de la
Solución estándar CioH9N30, calculado con respecto a la sustancia
Cs = concentración de ER lmiquimod USP en la anhidra.
Solución estándar (µg/ml) Precaución-La lnamrinona es un agente
Cu = concentración de lmiquimod en la Solución cardiotónico.
muestra (µg/mL)
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30º.
3850 lnamrinona / Monografías Oficiales
Estándares de referencia USP (11 >-
ER lnamrinona USP
ER Compuesto Relacionado A de lnamrinona USP
5-Carboxamido[3,4' -bipiridin ]-6(1 H)-ona.
C11H9N102 215,21
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución amortiguadora de pH 8,9-Disolver 107 g de fos-
fato dibásico de sodio en agua, ajustar, si fuera necesario,
con hidróxido de sodio O, 1 M o ácido fosfórico O, 1 M a un
pH de 8,9 ±O, 1; diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar.
Solución: 6 µg por ml, preparada como se indica a
continuación. Disolver 100 mg en 20 ml de a;:¡ua y 1,0 ml
de ácido clorhídrico 1 N en un matraz volumetrico de
1 00 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Diluir 5,0 ml
de esta solución hasta 50,0 ml con ácido clorhídrico 0,01
N, mezclar y transferir 3,0 ml a un matraz volumétrico de
50 ml. Diluir con Solución amortiguadora de pH 8,9 a volu-
men y mezclar.
Cociente de absorbancias: Am / Am no difieren en más
de 3,0%.
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Residuo de incineración (281): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-
Solución A-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 1000 ml de agua, agregar 2 ml de trietilamina y
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Filtrar y desgasi-
ficar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Solución 8-Preparar una mezcla de Solución A y acetoni-
trilo (85:15).
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en el Sistema cromatográfico.
Solución de dilución-Disolver 0,25 g de metabisulfito de
sodio en 1000 ml de Solución A.
Solución madre del estándar-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER lnamrinona USP en Solución de
dilución para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Solución estándar-Diluir un volumen adecuado de Solu-
ción madre del estándar cuantitativamente, y en diluciones
sucesivas si fuera necesario, con Solución de dilución para
obtener una solución con una concentración conocida de
4 µg de ER lnamrinona USP por ml.
Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de
ER Compuesto Relacionado A de lnamrinona USP en Solu-
ción de dilución con una concentración de 2 mg por ml.
Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución
madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir
a volumen con Solución de dilución y mezclar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de lnamrinona, pesada con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Solución de
dilución y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de 1
hora después de preparada.]
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 315 nm y
una columna analítica de 4,0 mm x 25 cm rellena con mate-
rial L1 y con una guarda columna rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por
minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (º/o) Elución
o 87 13 eouilibrio
0-1 87 13 isocrática
USP 37
Tiempo Solución A Solución B
<minutos) 1º/o\ (º/o\ Elución
1-29 87 -¿º 13_,100 aradiente lineal
29-30 o 100 isocrática
Permitir que el sistema se equilibre a las condiciones origi-
nales antes de efectuar inyecciones subsiguientes. Inyectar
en el cromatógrafo 15 µL de la Solución de aptitud del sis-
tema, registrar los cromatogramas y medir las resf uestas co-
rrespondientes a los picos según se describe en e Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son de 0,6 para
inamrinona y 1,0 para el compuesto relacionado A de inam-
rinona; y la resolución, R, entre la inamrinona y el com-
puesto relacionado A de inamrinona no es menor de 4,0.
Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 15 µL de la
Solución estándar y registrar el cromatograma para inamri-
nona según se indica en el Procedimiento: la desviación es-
tándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 15 µL) de la Solución estándar y de la
Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas dejando que la Solución de prueba eluya durante no
menos de cinco veces los tiempos de retencion de inamri-
nona y medir las áreas de todos los picos observados en el
cromatograma de la Solución de prueba. Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la porción de lnamrinona tomada,
por la fórmula:
5000(C!VV)(r¡ ! rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER
lnamrinona USP en la Solución estándar; W es el peso, en
mg, de inamrinona tomada para la Solución de prueba; n es
la respuesta para cada pico de impureza; y rs es el promedio
de la respuesta de la Solución estándar: no se encuentra más
de 0,2% de cualquier impureza individual; y la suma de las
impurezas totales no es más de 1,0%.
Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente
500 mg de lnamrinona y proceder según se indica en Volu-
metría con Nitrito (451). Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M
equivale a 18,72 mg de C10H9NiO.
lnamrinona, Inyección
» La Inyección de lnamrinona es una solución es-
téril de lnamrinona en,Agua para Inyección, pre-
parada con ayuda de Acido Láctico. Contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de inamrinona
(C10H9N30).
Precaución-La lnamrinona es un agente
cardiotónico.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, protegidos de la
luz. Almacenar a temperatura ambiente.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER lnamrinona USP
ER Compuesto Relacionado B de lnamrinona USP
N-(1, 6-Di h idro-6-oxo-(3 ,4' -bi pi ridin)-5-il)-2-h idroxi pro-
pa nam ida.
C, iHllNiOi 259, 3
ER Compuesto Relacionado C de lnamrinona USP
1,6-Dihidro-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-5-carbonitrilo.
C11H1NiO 197,20
USP 37
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
B: Transferir un volumen de Inyección, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de inamrinona, a un recipiente
con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 2 g de re-
sina de intercambio catiónico de ácido sulfónico de malla 50
a 100 y agitar durante aproximadamente 2 minutos o hasta
que el sobrenadante se torne incoloro. Filtrar y recolectar el
filtrado en un matraz generador de arsina (ver Aparato en
Arsénico (211 )). A9regar 5 mL de ácido sulfúrico diluido y
calentar a ebullicion moderada sobre una placa de calenta-
miento durante 5 a 1O minutos. Enfriar a temperatura am-
biente. Agregar 1 O mL de permanganato de potasio SR, co-
locar la unidad depuradora y el tubo de absorción, y colocar
el aparato en una placa de calentamiento tibia. Agregar
1 mL de solución indicadora (recién preparada por disolu-
ción de 250 mg de nitroferricianuro de sodio en agua sufi-
ciente para obtener 9 mL y mezclando con 1 mL de morfo-
lina) al tubo de absorción. Calentar moderadamente,
permitiendo que los vapores burbujeen a través del indica-
dor: el indicador se torna azul dentro de los 5 minutos (pre-
sencia de lactato).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5
Unidades USP de Endotoxina por mg de inamrinona.
pH (791 ): entre 3,2 y 4,0.
Contenido de ácido láctico-
Columna de intercambio iónico-Colocar un trozo pe-
queño de lana de vidrio en el fondo de una columna de
100 x 6 mm, equipada con una llave de paso y un reservo-
rio de 25 ml. Empapar una cantidad adecuada de resina de
intercambio catiónico de ácido sulfónico de tamaño de ma-
lla 50 a 100 en ácido clorhídrico 6 N durante varios minu-
tos. Lavar con agua hasta que el lavado sea neutro al papel
indicador de pH de intervalo amplio. Rellenar la columna
con la resina preparada, hasta la base del reservorio. Lavar la
columna con aproximadamente 50 mL de agua en varias
porciones, drenando cada lavado hasta la parte superior de
la resina antes de agregar la siguiente porción. Desechar los
lavados.
Procedimiento-Colocar un matraz Erlenmeyer de 125 mL
debajo de la Columna de intercambio iónico. Pipetear un vo-
lumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a
50 mg de inamrinona, y transferirlo a la columna. Dejar que
la muestra pase a través de la columna a una velocidad de
aproximadamente 0,5 mL a 1 mL por minuto, drenando la
muestra hasta la parte superior de la columna y recolec-
tando el eluato en el matraz. Lavar la columna con cinco
porciones de 5 mL de agua, recolectando los lavados en el
matraz. Agregar varias perlas de vidrio pequeñas a la solu-
ción del matraz y calentar a ebullición en una placa de ca-
lentamiento durante aproximadamente 1O minutos. Agregar
10,0 mL de hidróxido de sodio O, l N y calentar a ebullición
durante 20 minutos. A9regar fenolftaleína SR y valorar volu-
métricamente la solucion tibia con ácido clorhídrico O, 1 N
SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Va/oracio-
nes Volumétricas Residuales en Volumetría (541)). Cada mL de
ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 9,008 mg de C3H603: el
contenido de ácido láctico está entre 5,0 y 7,5 mg por mL
de Inyección.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil-Diluir 11,4 mL de ácido fosfórico en agua a
990 ml. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada del
ácido fosfórico diluido y acetonitrilo (99:1 ). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Solución estándar-Transferir 1O mg de ER lnamrinona
USP y 25 mg de ER Compuesto Relacionado B de lnamri-
nona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 mL; agregar aproximadamente 60 mL de solución de
Monografías Oficiales / lnamrinona 3851
ácido láctico (1 en 85) y someter a ultrasonido durante
aproximadamente 2 minutos para disolver. Enfriar, diluir a
volumen con solución de ácido láctico (1 en 85) y mezclar.
Pipetear 10,0 mL de esta solución, transferirlos a un matraz
volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Solución de prueba-Inmediatamente antes de usar, pipe-
tear un volumen de Inyección, que equivalga aproximada-
mente a 100 mg de inamrinona, y transferirlos a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Fase móvil y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 313 nm y
una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L7 des-
activado para bases. Mantener la temperatura de la columna
entre 30º y 35º y la velocidad de flujo aproximadamente a
2 mL por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución
estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el
Procedimiento: la resolución, R, entre la inamrinona y el com-
puesto relacionado B de inamrinona no es menor de 1O; y
la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no
es más de 10%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Solución estándar y de la
Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas y medir las áreas de las respuestas de los picos. Cal-
cular el porcentaje de compuesto relacionado B de inamri-
nona, relativo a la inamrinona, en el volumen de Inyección
tomado, por la fórmula:
5(C / W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Com-
puesto Relacionado B de lnamrinona USP en la Solución es-
tándar; W es el peso, en mg, de inamrinona en el volumen
de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los
picos del compuesto relacionado B de inamrinona obtenidas
con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectiva-
mente. Calcular por separado el porcentaje de toda impu-
reza presente en el volumen de Inyección tomado, por la
fórmula:
5(C / W)(r; / rs)
en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza y los
demás términos son los definidos anteriormente. No se en-
cuentra más de 2,0% de compuesto relacionado B de inam-
rinona, no más de 0,5% de cualquier otra impureza indivi-
dual, y la suma de todas las impurezas no es más de 3,0%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-[NOTA-Preparar todas las soluciones que con-
tengan inamrinona inmediatamente antes de su inyección
en el cromatógrafo.]
Solución amortiguadora de borato de sodio 0,5 M de pH
7-Transferir 31 g de ácido bórico a un vaso de precipitados
que contenga aproximadamente 800 mL de agua. Agregar
lentamente solución de hidróxido de sodio (1 en 5) en pe-
queñas cantidades, mezclando bien después de cada adi-
ción, hasta que todo el ácido bórico se disuelva y el pH se
mantenga constante a 7,0 ± 0,3. Transferir esta solución a
un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, metanol y Solución amortiguadora de borato de so-
dio 0,5 M de pH 7 (500:480:20). Hacer ajustes si fuera nece-
sario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ER lnamrinona USP y ER Compuesto
Relacionado C de lnamrinona USP en Fase móvil para obte-
ner una solución que contenga aproximadamente 50 µg de
cada ER por mL.
3852 lnamrinona /Monografías Oficiales
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lnamrinona USP en Fase móvil y diluir cuan-
titativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones
sucesivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 50 µg por mL.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de In-
yección medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 5 mg de inamrinona, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del
sistema y la Preparación estándar y registrar los cromatogra-
mas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de re-
tención relativos son 0,6 para el compuesto relacionado C
de inamrinona y 1,0 para la inamrinona; la resolución, R,
entre los picos del compuesto relacionado C de inamrinona
y de la inamrinona no es menor de 3; y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación es-
tándar no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparaoón de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de inamri-
nona (C10H9N30) en cada mL de la Inyección tomada, por la
fórmula:
(O, 1 C / V)(ru ! rs)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER lnam-
rinona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
mL, de Inyección tomado; y ru y r5 son las respuestas de los
picos obtenidas con la Preparación de valoración y la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
lndapamida
C16H16CIN301S 365,83
Benzam ide, 3-( ami nos u lfonyl)-4-chloro-N-(2, 3-dihydro-
2-methyl- 1 H-indol-1-yl)-.
4-Cloro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sulfamoilbenzamida
[26807-65-8].
» La lndapamida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 1 01,0 por ciento de
C16H16CIN3Ü3S, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndapamida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 5 µg por mL.
Medio: metanol.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 3,0% de su peso.
USP 37
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Pureza cromatográfica-[Precaución-Reducir al mínimo
la exposición a la luz mientras se pesan las muestras y se
siembran en la placa para cromatografía en capa delgada.
Utilizar material de vidrio con protección actínica o envolver el
material de vidrio con papel aluminio y proteger de la luz a
todas las soluciones cromatográficas. Colocar las cámaras cro-
matográficas en una habitación oscura o cubrirlas con papel
aluminio durante el desarrollo. La cámara recubierta interna-
mente con papel debe saturarse con los vapores del disolvente
durante 7 hora antes de desarrollar las placas.]
Preparaciones estándar-Disolver ER lndapamida USP en
metano! y mezclar para obtener una Preparación estándar A
con una concentración conocida de 0,30 mg por mL. Diluir
cuantitativamente con metanol para obtener una Prepara-
ción estándar By una Preparación estándar C que contengan
O, 15 mg y 0,075 mg de ER lndapamida USP por mL, respec-
tivamente.
Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de lndapamida en metanol y diluir cuantitativa-
mente con metanol para obtener una solución que con-
tenga 30 mg por mL.
Procedimiento-Aplicar por separado 1O µL de la Prepara-
ción de prueba y 1 O µL de cada Preparación estándar a una
placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver
Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm
de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la
placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los croma-
togramas en una fase móvil constituida por una mezcla de
tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial (70:30:1)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y secar con una corriente de aire. Examinar la placa
bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las inten-
sidades de cualquier mancha secundaria observada en el
cromatograma de la Preparación de prueba con las de las
manchas principales en los cromatogramas de las Preparacio-
nes estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma
de la Preparación de prueba es mayor o más intensa que la
mancha principal obtenida de la Preparación estándar B
(0,5%) y la suma de las intensidades de las manchas secun-
darias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a
no más de 2,0%.
Valoración-[NOTA-Cuando se refiera a respuesta de los
picos, usar las áreas de los picos.]
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, acetonitrilo, metano! y ácido acético glacial
(650:175:1 75:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno-Disolver una cantidad ade-
cuada de p-cloroacetanilida en metano! para obtener una
solución con una concentración de aproximadamente
5,0 mg por mL.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER lnda-
pamida USP, pesada con exactitud, en Solución de estándar
interno y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 1,0 mg por mL del Estándar de referencia y
aproximadamente 0,25 mg por mL del estándar interno.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
100 mg de lndapamida, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 100 mL, disolver en 5,0 mL de la Solución de
estándar interno, diluir a volumen con la Fase móvil y mez-
clar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre cualquier pico de interés y
USP 37
cualquier pico adyacente no es menos de 2,0, el factor de
asimetría del pico de analito no es más de 2,0 y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más
de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. El tiempo de retención, con respecto a
la indapamida, es de aproximadamente 0,65 para p-cloroa-
cetanilida. Calcular la cantidad, en mg, de C16H16CIN301S en
la porción de lndapamida tomada, por la fórmula:
1 OOC(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lnda-
pamida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes entre el área del pico de indapamida y el área del
pico del estándar interno en la Preparación de valoración y
en la Preparación estándar, respectivamente.
lndapamida, Tabletas
» Las Tabletas de lndapamida contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
C16H16CIN3Ü3S.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lndapamida USP
Identificación-
A: Triturar una cantidad de Tabletas, que equivalga apro-
ximadamente a 15 mg de indapamida, retirar y desechar
todo el material de recubrimiento, y reducir a polvo fino lo
que queda del núcleo de las tabletas. Agitar las tabletas pul-
verizadas con dos porciones de 30 mL de hidróxido de so-
dio 0,2 N en un tubo de centrífuga durante 1 O minutos.
Centrifugar cada una de las mezclas y combinar los sobrena-
dantes en un separador de 250 ml. Acidificar el líquido con
aproximadamente 12 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en
1O). Extraer la solución ácida con dos porciones de 4,0 mL
de éter, filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhi-
dro contenido en un papel de filtro, y evaporar el éter, con
ayuda de una corriente de aire seco, en un baño de agua.
Secar los cristales a 105º durante 1 hora: los cristales así
obtenidos responden a la prueba de Identificación A en lnda-
pamida.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el de la Preparacion estándar, obtenidos según se indica en
la Valoración.
Disolución (711 ) -
Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 6,8 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reacti-
vos, Indicadores y Soluciones); 900 mL.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad de C16H16CIN10iS disuelta utili-
zando el siguiente método.
Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lndapamida USP en metanol, y diluir cuanti-
tativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con
una mezcla de Medio y metanol (99:1) para obtener una
solución con una concentración conocida equivalente a la
solución en análisis.
Monografías Oficiales / lndapamida 3853
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de porciones
filtradas de la solución en análisis y de la Solución estándar,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas corres-
pondientes a los picos principales. Determinar la cantidad
disuelta de Ci6H16CIN30S
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C16H16CIN301S se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de so-
dio en 700 mL de agua, agregar 1 O mL de ácido acético
glacial y mezclar. Agregar 300 mL de acetonitrilo, mezclar,
filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Ap-
titud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno--Preparar una solución de 2'-
cloroacetofenona en acetonitrilo con una concentración de
aproximadamente 0,25 mg por mL.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lndapamida USP en acetonitrilo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente O, 1 mg por mL. Transferir 5,0 mL de esta solu-
ción y 3,0 mL de la Solución de estándar interno a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con una mezcla de
agua y acetonitrilo (50:1 O) y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud y que equivalga aproximadamente a
2,5 mg de indapamida, a un matraz volumétrico de 50 mL,
agregar aproximadamente 25 mL de acetonitrilo y someter
a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Enfriar,
diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir esta
solución a un tubo de centrífuga de 50 mL y centrifugar a
2000 rpm durante aproximadamente 1 O minutos. Transferir
10,0 mL del sobrenadante a un matraz volumétrico de
50 mL, agregar 3,0 mL de Solución de estándar interno, diluir
a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (70:4) y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y
una columna de 4,5 mm x 1 O cm rellena con material L1 de
3 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del analito y
del estándar interno no es menor de 3,0 y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. El tiempo de retención, en relación con la indapamida,
es de aproximadamente 1, 18 para el estándar interno. Cal-
cular la cantidad, en mg, de C16H16CIN303S en la porción de
Tabletas tomada, por la fórmula:
250C(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lnda-
pamida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de respuesta entre la indapamida y el estándar
interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y
de la Preparación estándar, respectivamente.
3854 Indicador / Monografías Oficiales
Indicador Biológico para Esterilización
por Calor Seco, l>ortador de Papel
» El Indicador Biológico para Esterilización por
Calor Seco, Portador de Papel, es una prepara-
ción definida de esporas viables elaborada a par-
tir de un cultivo derivado de una cepa específica
de Bacillus subtilis subespecie niger, cargadas so-
bre un portador de papel de calidad adecuada,
individualmente envasado en un recipiente fácil-
mente penetrable por calor seco y caracterizado
por una resistencia predecible a la esterilización
por calor seco. La unidad envasada del Indicador
Biológico para Esterilización por Calor Seco, Por-
tador de Papel, tiene un recuento determinado
de esporas por portador, indicado en la etiqueta,
de no menos de 10 4 y no más de 10 9 esporas.
Cuando se indica en la etiqueta que está desti-
nado para condiciones de esterilización por calor
seco a una determinada temperatura y se lo so-
mete a las mismas, tiene un tiempo de supervi-
vencia y un tiempo de muerte adecuados al re-
cuento de esporas declarado en la etiqueta y al
valor de reducción decimal (valor O, en minutos)
de la preparación, y que se especifican según:
Tiempo de supervivencia (en minutos) = no me-
nos de (valor O declarado en la etiqueta) x (valor
logarítmico del recuento de esporas por portador
declarado en la etiqueta - 2); y
Tiempo de muerte (en minutos) = no más de
(valor O declarado en la etiqueta) x (valor logarít-
mico del recuento de esporas por portador decla-
rado en la etiqueta + 4).
Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase ori-
ginal en las condiciones recomendadas en la etiqueta y pro-
teger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de
la humedad. Los materiales del embalaje y del envase no
afectan adversamente el rendimiento del artículo si se usa
según las indicaciones de la etiqueta.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
según estudios de estabilidad y no es de menor de 18 me-
ses a partir de la fecha de fabricación; siendo esta última, la
fecha en la que se realizó la primera determinación del re-
cuento total de esporas viables.
Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indi-
cador Biológico para Esterilización por Calor Seco, Portador
de Papel; su valor O y el método usado para determinar
dicho valor O, por ejemplo, mediante el procedimiento de
recuento de esporas o de fracción negativa después de ex-
posiciones definidas a las condiciones de esterilización; el
tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las con-
diciones de esterilización especificadas en la etiqueta; el re-
cuento total de esporas viables, indicando que dicho re-
cuento se ha determinado después de un tratamiento
térmico preliminar; y sus condiciones de almacenamiento
recomendadas. Indicar en el etiquetado el tamaño del por-
tador de papel, la cepa y el número ATCC de donde se
obtuvieron las esporas y las instrucciones para la recupera-
ción de las esporas y la eliminación segura del indicador.
Indicar en el etiquetado que el valor O declarado sólo es
reproducible en las condiciones exactas en las que se deter-
minó, que el usuario no obtendrá necesariamente el mismo
resultado y que el usuario debe determinar la aptitud del
indicador biológico para cada uso en particular.
USP 37
Identificación-El organismo del indicador biológico cum-
ple sustancialmente con las características morfológicas, de
cultivo y bioquímicas de la cepa de Bacil/us subtilis, ATCC
No 9372, subespecie designada niger, detallada para ese or-
ganismo de indicqdor biológico en Indicador Biológico para
Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel.
Pruebas de desempeño de resistencia-
Valor O-Proceder según se indica en el procedimiento
pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de
Desempeño de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se
cumplen si el valor O determinado se encuentra dentro del
20% del valor O declarado en la etiqueta para la tempera-
tura de esterilización seleccionada y si los límites de con-
fianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% del
valor O determinado.
Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Proceder se-
gún se indica para Tiempos de Supervivencia y Tiempos de
Muerte en la sección Esterilización por Calor Seco, Portador de
Papel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Desempeño de
Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si
todas las muestras sometidas a esterilización por calor seco
por el tiempo de supervivencia presentan evidencia de creci-
miento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a
esterilización por calor seco para el tiempo de muerte pre-
senta crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervi-
vencia o la prueba de tiempo de muerte no más de 1 mues-
tra de ambos grupos no cumple con el requisito de
supervivencia o el requisito de muerte (el que corresponda),
continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adiciona-
les, cada uno consistente en 20 muestras, según el procedi-
miento descrito. Se cumplen con los requisitos de la prueba
si todas las muestras adicionales sometidas a esterilización
por calor seco cumplen con el requisito de supervivencia
para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requi-
sito de muerte para la prueba de tiempo de muerte, según
corresponda.
Recuento total de esporas viables-Proceder según se in-
dica para Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores
Biológicos-Pruebas de Desempeño de Resistencia (55). Se
cumplen los requisitos de la prueba si el número logarítmico
promedio de esporas viables por portador no es menor de
0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador decla-
rado en la etiqueta y no excede en más de 0,48 el loga-
ritmo del recuento de esporas por portador declarado en la
etiqueta.
Pureza-
Presencia de contaminación por otros microorganismos-
Mediante un examen de las esporas en un medio de cultivo
en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con
otros microorganismos.
Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con
vapor a 121 º durante no menos de 30 minutos, o durante
no menos de lo que indica un método equivalente reco-
mendado por el fabricante. Esto vale para una tira de
pru~ba usad? e~ cualquier procedimiento de prueba y para
las tiras en s1 mismas.
lndic;idor Bioló~ico para Esterilización
con Oxido de Etlleno, Portador de
Papel
>~ El Indicador Biológico para Esterilización con
Oxido de Etileno, Portador de Papel, es una pre-
paración definida de esporas viables producidas a
partir de un cultivo derivado de una cepa especi-
ficada de Bacillus subtilis subespecie niger en un
portador de papel de grado adecuado, empa-
cado individualmente en un envase adecuado fá-
USP 37
cilmente penetrable por mezcla de gas esterili-
zante con óxido de etileno y caracterizado por
una resistencia predecible a la esterilización con
dicha mezcla de g9s. El Indicador Biológico para
Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de
Papel envasado tiene un recuento de esporas por
portador determinado indicado en la etiqueta de
no menos de 104 y no más de 109 esporas.
Cuando la etiqueta indica condiciones de esterili-
zación con óxido de etileno particulares de una
mezcla gaseosa, temperatura y humedad relativa
especificadas y, al mismo tiempo, se lo somete a
dichas condiciones, tiene un tiempo de supervi-
vencia y un tiempo de muerte adecuados para el
recuento de esporas declarado en la etiqueta y
para el valor de reducción decimal (valor D, en
minutos) de la preparación, especificados según:
Tiempo de supervivencia (en minutos) = no me-
nos de (valor D declarado en la etiqueta) x (re-
cuento logarítmico de esporas por portador de-
clarado en la etiqueta - 2) y
Tiempo de muerte (en minutos) = no más de
(valor D declarado en la etiqueta) x (recuento lo-
garítmico de esporas por portador declarado en
la etiqueta + 4).
Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase ori-
ginal en las condiciones recomendadas en la etiqueta y pro-
teger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de
la humedad. El material del empaque y del envase será tal
que no afecte adversamente el rendimiento del artículo
usado como se indica en el etiquetado.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 me-
ses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en
la que se realizó la primera determinación del recuento total
de esporas viables.
Etiquetado-Etiquetar declar¡¡mdo que es un Indicador Bio-
lógico para Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de
Papel; indicando el valor O, el método usado para determi-
nar dicho valor O, es decir, mediante el procedimiento de
recuento de esporas o de fracción negativa después de ex-
posiciones definidas a las condiciones de esterilización; el
tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las con-
diciones de esterilización especificadas declaradas en la eti-
queta; el recuento total de esporas viables, indicando que
dicho recuento se ha determinado después del tratamiento
térmico preliminar y sus condiciones de almacenamiento re-
comendadas. Indicar en la etiqueta el tamaño del portador
de papel, la cepa y el número ATCC del que se obtuvieron
las esporas y las instrucciones para la recuperación de las
esporas y la eliminación segura del indicador. Indicar en la
etiqueta que el Valor O declarado sólo es reproducible bajo
las condiciones exactas con las que se determinó, que el
usuario no obtendrá necesariamente el mismo resultado y
que el usuario debe determinar la aptitud del indicador bio-
lógico para cada uso en particular.
Identificación-El organismo indicador biológico cumple
sustancialmente con las características morfológicas, bioquí-
micas y de cultivo de la cepa de Bacil/us subtilis, ATCC Nº
9372, subespecie designada niger: en observación microscó-
pica, se compone de bastones grampositivos de 0,7 a 0,8
µm de ancho y 2 a 3 µm de longitud; las endosporas son
ovales y centrales y las células no están hinchadas; cuando
se incuba aeróbicamente en un medio adecuado a una tem-
peratura entre 30º y 35º, el crecimiento tiene lugar dentro
de las 24 horas y medios inoculados similares incubados
concomitantemente a una temperatura entre 55º y 60º no
presentan evidencia de crecimiento en el mismo período; las
Monografías Oficiales / Indicador 3855
colonias de agar tienen una apariencia opaca y pueden ser
de color crema o marrón; cuando se incuba en caldo de
nutrientes desarrolla una película y presenta poca o ninguna
turbidez; cuando se examina con pruebas bioquímicas con-
vencionales de caracterización microbiana, desarrolla un pig-
mento negro con tirosina, licua a la gelatina, usa citrato
pero no propionato ni hipurato, reduce al nitrato e hidroliza
tanto al almidón como a la glucosa sin producción de
gases; presenta una reacción de catalasa positiva y da un
resultado positivo con la prueba de Voges-Proskauer.
Pruebas de desempeño de resistencia-
Valor O-Proceder según se indica en el procedimiento
pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de
Desempeño de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se
cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del
20% del Valor O declarado en la etiqueta para la tempera-
tura de esterilización seleccionada y si los límites de con-
fianza del valor estimado se encuentran dentro del 1 0% del
Valor O determinado.
Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte -Proceder
según se indica para Tiempos de supervfvencia y Tiempos de
muerte en la sección Esterilización con Oxido de Etileno, Porta-
dor de Papel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Desem-
peño de Resistencia (55). Cumple con los requisitos de la
prueba si todas las muestras sometidas a las condiciones de
esterilización con óxido de etileno para el tiempo de super-
vivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que
ninguna de las muestras sometidas a las condiciones de es-
terilización con óxido de etileno para el tiempo de muerte
presenta evidencia de crecimiento. Si para la prueba de
tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte
no más de 1 muestra de ambos grupos no cumple con el
requisito de supervivencia o el requisito de muerte (el que
corresponda), continuar la prueba correspondiente con
4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras,
según el procedimiento descrito. Si todas las muestras adi-
cionales sometidas a la esterilización con óxido de etileno
cumplen ya sea con el requisito de supervivencia en la
prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de
muerte en la prueba de tiempo de muerte, el que corres-
ponda, se cumple con los requisitos de la prueba.
Recuento total de esporas viables-Seguir el procedimiento
de Recuen,to total de esporas viables en la sección Esteriliza-
ción con Oxido de Etileno, Portador de Papel, en Indicadores
biológicos-Pruebas de desempeño de resistencia (55). Se
cumplen los requisitos de la prueba si el número logarítmico
promedio de esporas viables por portador no es menor de
0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador decla-
rado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento
de esporas por portador declarado en la etiqueta por 0,48.
Pureza-
Presencia de contaminación por otros microorganismos-
Mediante un examen de las esporas en un medio de cultivo
en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con
otros microorganismos.
Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con
vapor a 121 º durante no menos de 30 minutos, o mediante
no menos de un método equivalente recomendado por el
fabricante. Esto incluye una tira usada en procedimientos de
prueba para las propias tiras.
Indicador Biológico para Esterilización
por Vapor, Autocontenido
» El Indicador Biológico para Esterilización por
Vapor, Autocontenido, es un Indicador Biológico
para Esterilización por Vapor, Portador de Papel
envasado individualmente en un recipiente apro-
3856 Indicador / Monografías Oficiales
piado fácilmente penetrable por el vapor y dise-
ñado para contener un medio de cultivo bacte-
riológico adecuado, de modo que permita que el
portador envasado, después de ser sometido a
condiciones de esterilización por vapor saturado,
sea incubado en el medio suministrado en un sis-
tema autocontenido. El medio suministrado
puede contener un indicador adecuado que sirve
para determinar, mediante un cambio de color,
si las esporas han sobrevivido o no. El diseño del
sistema autocontenido es tal, que después de la
exposición a las condiciones especificadas de es-
terilización e inoculación del medio en condicio-
nes cerradas como se indica en la etiqueta, no
hay pérdida de medio ni de inóculo durante el
transporte y la manipulación posteriores, si se re-
alizan de acuerdo a las instrucciones suministra-
das. Los materiales con los que está elaborado el
sistema autocontenido son tales que no hay re-
tención ni liberación de ninguna sustancia que
pueda inhibir el crecimiento de las esporas sobre-
vivientes en las condiciones de incubación estipu-
ladas en la etiqueta.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y
proteger de la luz, de sustancias que puedan afectar de ma-
nera adversa los microorganismos que contiene, del calor
excesivo y de la humedad.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 me-
ses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en
la que se realizó la primera determinación del recuento total
de esporas viables.
Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indi-
cador Biológico para Esterilización por Vapor, Autoconte-
nido; el Valor O del sistema autocontenido; el método usado
para determinar dicho Valor O, (por ejemplo, mediante el
rrocedimi~nto de rec~e.nto de esporas o de fracción nega-
tiva despues de exposiciones graduales a las condiciones de
esteriliza~Jón); el tiempo de supervivencia y el tiempo de
destrucc1on en las condiciones de esterilización especificadas
decla~ad?s en la etiqu_eta; el recuento total de esporas via-
bles, 1nd1cando que dicho recuento se ha determinado des-
pués del tratamiento térmico preliminar; y las condiciones
de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta
que el medio bacteriológico suministrado cumple con los
requisitos, de capacidad de promoción de crecimiento, la
cep.a y nun:iero ATCC de donde se _obtuvieron las esporas y
las 1i:ist_rucc.1c::mes para la recuperacion de las esporas y para
la .el1m1nac1on segura del indicador. Además, indicar en la
etiqueta que las características de resistencia establecidas so-
lamente son reproducibles bajo condiciones de esterilización
P.ºr vapor a la temperatura indicada y sólo bajo las condi-
ciones exactas con las que se determinó, que el usuario no
~btendrá necesa.riamente el mismo resultado y que el usua-
rio debe determinar la aptitud del indicador biológico para
cada uso en particular.
Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de
Identificación en Indicadores Biológicos para Esterilización por
Vapor, Portador de Papel.
Pruebas de desempeño de resistencia-
Valor O-Proceder según se indica en el procedimiento
pertinente para Valor O e.n. Indicadores Biológicos-Pruebas de
Remtenoa (55). Los requ1s1tos de la prueba se cumplen si el
Valor O determinado se encuentra dentro del 20% del Valor
O declarado en la etiqueta para la temperatura de esteriliza-
ción seleccionada y si los límites de confianza del valor esti-
USP 37
mado se encuentran dentro del 1 0% del Valor O determi-
nado.
Tiempo de supervivencia y tiempo de destrucción-Seguir el
procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de
Destrucción en la sección Esterilización por Vapor, Autoconte-
nido, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55).
Los requisitos de la prueba se cumplen si todas las muestras
sometidas a esterilización por vapor durante el tiempo de
supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras
que ninguna de las muestras sometidas a esterilización por
vapor para el tiempo de muerte presenta crecimiento. Si
para el requisito de tiempo de supervivencia o el requisito
de tiempo de destrucción no más de 1 muestra de ambos
grupos no cumple con la prueba que corresponda, conti-
nuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales,
cada uno constituido por 1 O muestras, según el procedi-
miento descrito más arriba. Si todas las muestras adicionales
sometidas a esterilización por vapor cumplen con el requi-
sito de supervivencia para la prueba de tiempo de supervi-
vencia o con el requisito de muerte para la prueba de
tiempo de muerte, según corresponda, se cumplen los re-
quisitos de la prueba.
. Recuento total de esporas viables-Proceder según se in-
dica en Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores Bioló-
gicos-Pruebas de Resistencia (55) usando el procedimiento
correspondiente a Indicador Biológico para Esterilización por
Vapor, Portador de Papel. Se cumplen los requisitos de la
prueba si el número promedio de esporas viables por porta-
dor no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas
por portador declarado en la etiqueta y no excede el loga-
ritmo del recuento de esporas por portador declarado en la
etiqueta en 0,48.
Aptitud del Medio-
Esterilidad-Incubar 1 O sistemas de indicadores biológicos
autocontenidos a una temperatura entre 55º y 60º, o a la
temperatura óptima de recuperación especificada por el fa-
bricante, durante 48 horas, asegurándose de que no haya
ningún contacto entre las tiras de papel con las esporas y el
medio suministrado. Examinar el medio incubado visual-
mente (para observar si hay cambio de color del indicador o
turbidez) y microscópicamente (para observar si hay ausen-
cia de crecimiento microbiano).
Promoción del crecimiento del medio antes del tratamiento
de esterilización-Sumergir 1O unidades autocontenidas en
un baño de agua mantenido a una temperatura entre 95º y
100º durante 15 minutos. Comenzar a cronometrar cuando
la temperatura del contenido del recipiente alcance 95º. En-
friar rápidamente en un baño de agua fría (Oº a 4º). Retirar
las unidades del baño de agua fría, sumergir cada una de
las tiras con esporas con el medio autocontenido, incubar
entre 55º y 60º, o a la temperatura óptima de recuperación
especificada por el fabricante y examinar visualmente a las
48 horas (para observar si hay turbidez o cambio de color) y
microscópicamente (para observar crecimiento microbiano).
Todas las muestras en análisis presentan crecimiento. Si una
o más de las muestras no presentan crecimiento, repetir la
prueba con otras ?O. unidades. Todas las muestras adiciona-
les presentan crec1m1ento.
Promoción del crecimiento del medio después de la exposi-
ción a las condiciones de esterilización-Exponer el número
especificado de unidades tanto para el Tiempo de Superviven-
cia como para el Tiempo de Destrucción indicado en la eti-
queta, como se describe en la sección Indicador Biológico
para Esterilización por Vapor, Autocontenido en Indicadores
Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Incubar las tiras con
esporas sumergidas en el medio autocontenido de acuerdo
a las instrucciones del fabricante. Al final del período de
incubación, confirmar la presencia de crecimiento en cada
una de las muestras que fueron expuestas al Tiempo de su-
pervivencia y a la ausencia de crecimiento en cada una de
las muestras que fueron expuestas al Tiempo de destrucción
mediante inspección visual (turbidez o cambio de color del
indicador) y mediante el examen microscópico individual de
USP 37
cada una de las muestras y confirmar, cuando sea perti-
nente, la correspondencia del color indicado en la etiqueta
con la aparición de crecimiento en el medio suministrado.
Aptitud del medio para sustentar el crecimiento después de
Ja exposición a las condiciones de esterilización-Tomar el nú-
mero indicado de unidades (por ejemplo, 1 O) después de
que fueron expuestas a cada Tiempo de destrucción indicado
en la etiqueta como se estipula en la sección anterior. Reti-
rar asépticamente y combinar el medio de cada unidad. Pre-
parar una suspensión del microorganismo indicador según
se indica en Recuentos Totales de Esporas Viables en Indicador
Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel. Pre-
parar una dilución de esa suspensión que contenga de 100
a 1000 microorganismos viables por ml. Inocular el medio
combinado con una cantidad suficiente de suspensión que
contenga un total de 100 a 1000 microorganismos en una
alícuota de 1 O mL no mayor que el volumen de 1 O unidades
del medio combinado. Incubar el medio combinado inocu-
lado según se indica en Recuento Total de Esporas Viables. Se
obtiene un claro de indicio de crecimiento en un plazo de 7
días.
Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con
vapor a 121 º durante no menos de 30 minutos, o mediante
al menos un método equivalente recomendado por el fabri-
cante. Esto incluye tiras de prueba usadas en cualquier pro-
cedimiento de prueba para las tiras mismas.
Indicador Biológico para Esterilización
por Vapor, Portador de Papel
» El Indicador Biológico para Esterilización por
Vapor, Portador de Papel, es una preparación de-
finida de esporas viables elaborada a partir de un
cultivo derivado de una cepa específica de Bacil-
lus stearothermophilus, en un portador de papel
de calidad adecuada, envasado individualmente
en un recipiente fácilmente penetrable por vapor
y caracterizado por una resistencia predecible a la
esterilización por vapor. El Indicador Biológico
para Esterilización por Vapor, Portador de Papel,
tiene etiquetado un recuento de esporas por por-
tador particular de no menos de 104 y no más
de 109 esporas. Cuando se indica en la etiqueta
que está destinado para condiciones de esteriliza-
ción por vapor a una determinada temperatura y
se le somete a las mismas, tiene un tiempo de
supervivencia y un tiempo de muerte adecuados
al recuento de esporas y al valor de reducción
decimal (Valor D, en minutos) de la preparación
indicados en la etiqueta, tiempos determinados
por las siguientes ecuaciones:
Tiempo de supervivencia (en minutos) = no me-
nos de (Valor D indicado en la etiqueta) x (loga-
ritmo del recuento de esporas indicado en la eti-
queta por portador - 2); y
Tiempo de muerte (en minutos) = no más de
(Valor D indicado en la etiqueta) x (logaritmo del
recuento de esporas indicado en la etiqueta por
portador + 4).
Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase ori-
ginal en las condiciones recomendadas en la etiqueta y pro-
teger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de
la humedad. Los materiales del envasado y del envase no
Monografías Oficiales /Indicador 3857
afectan adversamente el rendimiento del artículo si se usa
según las indicaciones de la etiqueta.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 me-
ses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en
la que se realizó la primera determinación del recuento total
de esporas viables.
Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indi-
cador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de
Papel; indicar su Valor O; el método usado para determinar
dicho Valor O, por ejemplo, mediante el procedimiento de
recuento de esporas o de fracción negativa después de ex-
posiciones definidas a las condiciones de esterilización; el
tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las con-
diciones de esterilización específicas indicadas en la etiqueta;
el recuento total de esporas viables, indicando que dicho
recuento se ha determinado después del tratamiento tér-
mico preliminar y las condiciones de almacenamiento reco-
mendadas. Indicar en la etiqueta el tamaño del portador de
papel, la cepa y el número ATCC del que se obtuvieron las
esporas, y las instrucciones para la recuperación de las espo-
ras y para la eliminación segura del indicador. Indicar en la
etiqueta que el Valor O declarado sólo es reproducible bajo
las condiciones exactas con las que se determinó, que el
usuario no obtendrá necesariamente el mismo resultado y
que el usuario deberá determinar la aptitud del indicador
biológico para cada uso en particular.
Identificación-El microorganismo indicador biológico
cumple sustancialmente con las características morfológicas,
de cultivo y bioquímicas de la cepa de Bacillus stearothermo-
philus, ATCC N.º 7953 ó 12 980, detalladas en la etiqueta:
el análisis microscópico revela bacilos Gram positivos con
endosporas ovaladas en células hinchadas subterminal-
mente; cuando se incuba en caldo nutriente durante 17 ho-
ras y se utiliza para inocular medios sólidos adecuados, el
crecimiento ocurre cuando los medios inoculados se incu-
ban aeróbicamente durante 24 horas entre 55º y 60º; y los
medios inoculados en forma similar, incubados concomitan-
temente entre 30º y 35º, no muestran evidencias de creci-
miento en el mismo período. Cuando se examina con prue-
bas bioquímicas convencionales para caracterización
microbiana, muestra una reacción positiva, débil y lenta a la
catalasa; no utiliza citrato, propionato o hipurato; reduce el
nitrato, pero no licua la gelatina; y produce un resultado
negativo con la prueba de Voges-Proskauer. Los microorga-
nismos derivados de la cer.a ATCC Nº 7953 muestran reac-
ciones negativas a la hidrolisis en medios de yema de huevo
y almidón, mientras que los microorganismos derivados de
la cepa ATCC N.º 12 980 muestran reacciones positivas en
ambas pruebas.
Pruebas de desempeño de resistencia-
Va/or O-Proceder según se indica en el procedimiento
pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de
Desempeño de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se
cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del
20% del Valor O declarado en la etiqueta para la tempera-
tura de esterilización seleccionada y si los límites de con-
fianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% del
Valor O determinado.
Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir el
procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de
Muerte en la sección Esterilización por Vapor, Portador de Pa-
pel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55).
Los requisitos de la prueba se cumplen si todas las muestras
sometidas a esterilización por vapor durante el tiempo de
supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras
que ninguna de las muestras sometidas a esterilización por
vapor para el tiempo de muerte presenta crecimiento. Si
para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de
tiempo de destrucción no más de 1 muestra de ambos gru-
pos no cumple con el requisito de supervivencia o el requi-
sito de destrucción (el que corresponda), continuar la
prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno
3858 Indicador / Monografías Oficiales
consistente en 20 muestras, según el procedimiento des-
crito. Si todas las muestras adicionales sometidas a esteriliza-
ción por vapor cumplen con el requisito de supervivencia
para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requi-
sito de destrucción para la prueba de tiempo de destruc-
ción, según corresponda, se cumplen los requisitos de la
prueba.
Recuento total de esporas viables-Proceder según se in-
dica en Recuento Total de Esporas Viables en la sección Esteri-
lización por Vapor, Portador de Papel, en Indicadores Biológi-
cos-Pruebas de Resistencia (55). Se cumplen los requisitos
de la prueba si el logaritmo promedio del número de espo-
ras viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del
recuento de esporas por portador indicado en la etiqueta y
no excede el logaritmo del recuento de esporas por porta-
dor indicado en la etiqueta en 0,48.
Pureza-
Presencia de contaminación por otros microorganismos-
Mediante un examen de las esporas en un medio de cultivo
en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con
otros microorganismos.
Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con
vapor a 121 º durante no menos de 30 minutos, o mediante
al menos un método equivalente recomendado por el fabri-
cante. Esto incluye una tira de prueba usada en cualquier
procedimiento de prueba para las tiras en sí mismas.
Indicadores Biológicos para
Esterilización por Calor Húmedo, Calor
Seco y Gases, Portadores Diferentes al
Papel
» Los indicadores biológicos para esterilización
por calor húmedo, calor seco y gases pueden ser
portadores diferentes al papel inoculados con un
cultivo de esporas viables provenientes de un mi-
croorganismo resistente a la esterilización, según
el uso previsto para la esterilización. Los cultivos
usados para la inoculación de los portadores in-
cluyen, entre otros, Clostridium sporogenes, Geo-
bacillus stearothermophilus (anteriormente B. stea-
rothermophilus), Bacillus atrophaeus
(anteriormente B. subtilis) o Bacillus coagulans.
Los portadores biológicos deben estar envasados
individualmente para ser usados como indicado-
res biológicos dentro o fuera del envase. El indi-
cador biológico del portador envasado tiene un
recuento específico declarado de esporas de no
menos de 10 3 y no más de 109 esporas por por-
tador. Tiene un tiempo de supervivencia y un
tiempo de muerte adecuados al recuento decla-
rado de esporas y al valor de reducción decimal
(Valor D, en minutos), determinados por las si-
guientes ecuaciones:
Tiempo de supervivencia (en minutos) = no me-
nos de (Valor O declarado) x (logaritmo del re-
cuento declarado de esporas por portador - 2); y
Tiempo de muerte (en minutos) = no más de
(Valor O declarado) x (logaritmo del recuento de-
clarado de esporas por portador + 4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
original bajo las condiciones recomendadas en la etiqueta y
proteger el envase de la luz, de sustancias tóxicas, del calor
USP 37
excesivo y de alta humedad relativa. Los materiales del en-
vase no afectan adversamente el desempeño del artículo si
se usa según se indica en el etiquetado.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
basada en estudios de estabilidad y no es más de 18 meses
a partir de la fecha de fabricación. La fecha de fabricación
es la fecha en la que se realizó la primera determinación del
recuento total de esporas viables.
Etiquetado-Etiquetar el envase o el inserto indicando que
es un indicador biológico preparado sobre un portador para
uso en las aplicaciones especificadas en la etiqueta para es-
terilización por calor húmedo, calor seco y/o gases. Indicar
el Valor D del indicador biológico obtenido en exposiciones
definidas a las condiciones declaradas de esterilización
usando el Método de Curva de Supervivencia, el Método de
Spearman-Karber, o el Método de Stumbo-Murphy-Cochran
de análisis del Valor D. Indicar el tiempo de supervivencia y
el tiempo de muerte para el portador del indicador bioló-
gico bajo las condiciones especificadas en la etiqueta. El re-
cuento total de esporas viables por portador después del
choque térmico también debe aparecer en la etiqueta o in-
serto del envase. Indicar en el etiquetado la cepa y el nú-
mero ATCC de la suspensión de esporas usados para inocu-
lar los portadores y las instrucciones para la recuperación de
las esporas y para la eliminación segura de los portadores.
Indicar en el etiquetado que el Valor D declarado es repro-
ducible únicamente bajo las condiciones exactas determina-
das por el fabricante y que el usuario no necesariamente
obtendrá los mismos resultados si se utilizan diferentes con-
diciones de exposición. Indicar que el usuario debe determi-
nar la aptitud del indicador biologico del portador para su
propósito y condiciones de exposición particulares.
Identificación-La identificación del indicador biológico es
menos importante que otros asuntos más relevantes como
la población y la resistencia a los procesos de esterilización.
El fabricante debe identificar la especie usada.
Valor O-Proceder según se indica en el procedimiento
pertinente en Determinación del Valor D en Indicadores Bioló-
gicos-Pruebas de Resistencia (55). Los requisitos de la
prueba se cumplen si el Valor D determinado se encuentra
dentro del 20% del Valor D declarado para las condiciones
de esterilización seleccionadas, y si los límites de confianza
del valor estimado se encuentran dentro del 10% del Valor
D determinado. El método de determinación del Valor D
usado debe ser el identificado por el fabricante del indicador
biológico.
Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir
el procedimiento en la subsección Tiempo de Supervivencia y
Tiempo de Muerte en la sección Determinación del Valor D en
el capítulo Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55).
Se cumplen los requisitos de la prueba si todos los portado-
res expuestos a condiciones de esterilización destinadas a
indicar supervivencia presentan evidencia de crecimiento,
mientras que ninguno de los portadores sometidos a las
condiciones diseñadas para inducir la muerte total muestran
signos de crecimiento. Si para la prueba de supervivencia o
la prueba de tiempo de muerte no hay más de un portador
de ambos grupos que no cumple con los requisitos de su-
pervivencia o de muerte, continuar la prueba correspon-
diente con cuatro grupos adicionales, cada uno constituido
por 1 O portadores, según el procedimiento descrito. Cum-
plen con los requisitos si todas las muestras adicionales so-
metidas al proceso de esterilización específico cumplen con
los requisitos de supervivencia para la prueba de tiempo de
supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba
de muerte, según corresponda.
Recuento total de esporas viables-Proceder según se
indica en la subsección Indicadores Biológicos para Esteriliza-
ción por Calor Húmedo, Calor Seco y Gases, Portadores Dife-
rentes al Papel en la sección Recuento Total de Esporas Viables
en el capítulo Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia
(55). La prueba cumple con los requisitos si el número pro-
medio de esporas viables por portador está entre -50% y
USP 37
+300% del recuento declarado por portador o dentro de un
intervalo menor que se puede ser declarado por el fabri-
cante.
Pureza-No hay evidencia de contaminación con otros mi-
croorganismos después de examinar las esporas recuperadas
de los portadores usando un medio de cultivo en placa ade-
cuado.
Eliminación-Antes de destruir o desechar los portadores,
esterilizar con calor húmedo para asegurar que la superficie
del portador esté expuesta a 121 º durante no menos de 30
minutos, o mediante un método equivalente recomendado
por el fabricante.
Indicadores Biológicos para
Esterilización por Calor Húmedo, Calor
Seco y Gases, Suspensiones Líquidas de
Esporas
» Las suspensiones líquidas de esporas pueden
usarse para preparar indicadores biológicos para
esterilización por calor húmedo, calor seco y
gases. Según el uso previsto para la esterilización,
la suspensión se prepara por inoculación a partir
de un cultivo de esporas viables provenientes de
un microorganismo resistente a la esterilización.
Los cultivos usados para las suspensiones líquidas
de esporas incluyen, entre otros, los siguientes:
Cfostrídíum sporogenes, Geobacíllus stearothermo-
phílus (anteriormente B. stearothermophílus), Bacíl-
lus atrophaeus (anteriormente B. subtílís), Bacíl/us
subtílís o Bacillus coagulans. Cada tubo o envase
con la suspensión de esporas se envasa indivi-
dualmente para su uso. La suspensión de esporas
utilizada como indicador biológico tiene un re-
cuento específico declarado de esporas de no
menos de 10 3 y no más de 109 esporas por mL
de suspensión. El vehículo o medio de suspen-
sión se identifica según su composición química.
Tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo
de muerte adecuados al recuento declarado de
esporas y al valor de reducción decimal (Valor O,
en minutos), determinados por las siguientes
ecuaciones:
Tiempo de supervivencia (en minutos) = no me-
nos de (Valor O declarado) x (logaritmo del re-
cuento declarado de esporas por mL a partir de
una dilución 1:100 de la suspensión original - 2);
y los requisitos de supervivencia o de muerte, continuar la
Tiempo de muerte (en minutos) = no más de
(Valor O declarado) x (logaritmo del recuento de-
clarado de esporas por mL a partir de una dilu-
ción de 1:100 de la suspension original + 4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en el tubo o
envase original bajo las condiciones recomendadas en la eti-
queta, y proteger el contenido del tubo o envase de la luz,
sustancias tóxicas y calor excesivo. Los materiales del tubo o
envase no deben afectar adversamente el desempeño de la
suspensión de esporas.
Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina
basada en estudios de estabilidad. La fecha de fabricación es
la fecha en la que se realizó la primera determinación del
recuento total de esporas viables.
Monografías Oficiales /Indicadores 3859
Etiquetado-Etiquetar el tubo o envase de la suspensión
de esporas o el inserto indicando que es una suspensión de
esporas utilizada como indicador biológico para uso en las
aplicaciones especificadas en la etiqueta para esterilización
por calor húmedo, calor seco y/o gases. Indicar el Valor O
del indicador biológico obtenido en exposiciones definidas a
condiciones de esterilización declaradas usando el Método
de la Curva de Supervivencia de análisis del Valor D. Indicar
el Tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte de la sus-
pensión utilizada como indicador biológico en las condicio-
nes especificadas en la etiqueta. Debe también indicarse en
la etiqueta el recuento total de esporas viables por mL de
suspensión después del choque termico. Indicar en el eti-
quetado la cepa y el número ATCC de los microorganismos
usados en la suspensión de esporas y las instrucciones para
la recuperación de las esporas y para la eliminación segura
de la suspensión. Indicar en el etiquetado que el Valor O
declarado es reproducible únicamente bajo las condiciones
exactas determinadas por el fabricante y que el usuario no
necesariamente obtendrá los mismos resultados si se utilizan
diferentes condiciones de exposición. Indicar que el usuario
debe determinar la aptitud de la suspensión de esporas utili-
zada como indicador biológico para su propósito y condi-
ciones de exposición particulares.
Identificación-La identificación del indicador biológico es
menos importante que otros asuntos más relevantes como
la población y la resistencia a los procesos de esterilización.
El fabricante debe identificar la especie usada.
Valor D-Si los indicadores biológicos se usan en la esterili-
zación por calor húmedo o calor seco, proceder según se
indica en el procedimiento pertinente en la sección Determi-
nación del Valor D en Indicadores Biológicos-Pruebas de Re-
sistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el
Valor D determinado se encuentra dentro del 20% del Valor
D declarado para las condiciones de esterilización seleccio-
nadas, y si los límites de confianza del valor estimado se
encuentran dentro del 10% del Valor D determinado. El mé-
todo de determinación del Valor D usado debe ser el identi-
ficado por el fabricante del indicador biológico.
Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir
el procedimiento en Tiempo de Supervivencia y Tiempo de
Muerte en la sección Determinación del Valor O en Indicado-
res Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). La prueba se rea-
liza usando alícuotas en dilución 1:100 de la suspensión ori-
ginal para inocular los sustratos portadores que más
probablemente usará el comprador de las suspensiones de
esporas para una modalidad dada de esterilización. Después
del análisis de recuento total de esporas viables, los sustratos
inoculados se exponen a las condiciones de esterilización
previstas para indicar la supervivencia. Los portadores inocu-
lados deben mostrar evidencia de crecimiento entre los por-
tadores expuestos. Realizar un segundo estudio para demos-
trar cuáles son las condiciones necesarias para producir la
muerte total de los portadores. Ninguno de los portadores
sometidos a las condiciones diseñadas para inducir la
muerte total debe mostrar crecimiento. Si para la prueba de
tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte
no más de un portador de ambos grupos no cumple con
prueba correspondiente con cuatro grupos adicionales, cada
uno constituido por 1 O portadores, según el procedimiento
descrito. Para los indicadores biológicos para uso en esterili-
zación por calor húmedo o calor seco, cumplen con los re-
quisitos si todas las muestras adicionales sometidas al pro-
ceso de esterilización específico cumplen con los requisitos
de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia
o con el requisito de muerte para la prueba de tiempo de
muerte, según corresponda.
Recuento total de esporas viables-Proceder según se
indica en Indicadores Biológicos para Esterilización por Calor
Húmedo, Calor Seco y Gases, Suspensiones Líquidas de Esporas
en la sección Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores
Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Se cumplen los requi-
sitos de esta prueba si el recuento total de esporas viables
3860 Indicadores / Monografías Oficiales
en la suspensión está dentro de ±1 log del valor estipulado
por el fabricante.
Pureza-No hay evidencia de contaminación con otros mi-
croorganismos después de examinar las esporas usando un
medio de cultivo en placa adecuado.
Transporte-Las suspensiones de esporas deben transpor-
tarse según los requisitos de la EPA (Agencia de Protección
Ambiental de los Estados Unidos) para el transporte de
agentes biológicos y/o etiológicos.
Eliminación-Las suspensiones de esporas que un usuario
o fabricante desee eliminar deben primero esterilizarse por
calor húmedo empleando un proceso que alcance tempera-
turas de aproximadamente 121 º durante no menos de 30
minutos. Pueden emplearse otros métodos de esterilización
que suministren niveles de letalidad equivalentes o superio-
res.
Indicador de Endotoxina para
Despirogenización
DEFINICIÓN
El Indicador de Endotoxina es un artículo (vial para desafío
de endotoxinas o un portador al que se le ha agregado
una cantidad conocida de endotoxina) diseñado para usar
en los estudios de despirogenización. La endotoxina (un
lipopolisacárido purificado) se valida para usar en o sobre
un Indicador de Endotoxina. El portador está hecho de un
material adecuado para los procesos de despirogenización
previstos a los cuales se le someterá. Sobre un portador,
la endotoxina se agrega a una concentración suficiente
para permitir la recuperación de un mínimo de 1000 Uni-
dades USP de Endotoxina/portador. El Indicador de Endo-
toxina permitiría la indicación exacta de al menos una
reducción de 3 logaritmos en Unidades USP de Endoto-
xina durante los desafíos de los procesos de
des pi rogen ización.
IDENTIFICACIÓN
• CARACTERÍSTICAS
La endotoxina (lipopolisacárido) tiene características
equivalentes a las del ER Endotoxina USP.
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• PORTADOR: El portador debe ser igual o químicamente
similar a la superficie o al material utilizado para medir la
despirogenización, p.ej., de vidrio o de acero inoxidable.
Si no es similar, la combinación de portador y endoto-
xina debe ser al menos tan resistente al proceso de des-
pirogenización como la superficie o el material que se
está evaluando. El portador debe despirogenizarse o el
nivel de endotoxina inherente del portador debe deter-
minarse antes de la adjción de endotoxinas al portador.
• PRUEBAS DE RECUPERACION DE ENDOTOXINA
Análisis: Proceder según se indica en la técnica perti-
nente en Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85).
Criterios de aceptación: La concentración de endoto-
xina determinada está dentro de un factor de 2 de la
concentración de endotoxina declarada.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PUREZA
Ausencia de sustancias de potenciación del ensayo
Análisis: Proceder según se indica en la prueba para
factores de interferencia en Prueba de Endotoxinas Bac-
terianas (85).
Criterios de aceptación: El Indicador de Endotoxina
no debe contener sustancias (p.ej., glucanos) que pue-
dan potenciar la recuperación de cantidades agregadas
conocidas de endotoxinas.
Ausencia de sustancias potenciadoras o inhibidoras de
la despirogenización: Ninguna sustancia (p.ej., lac-
USP 37
tosa, albúmina, polietilenglicol) debe estar presente
como diluyente de la endotoxina debido a que puede
potenciar o inhibir los efectos de la despirogenización.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Almacenar en el envase
original en las condiciones recomendadas en la etiqueta
y proteger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor exce-
sivo y de la humedad. Los materiales del empaque y del
envase no afectan adversamente el desempeño del artí-
culo cuando se usa según las indicaciones del etiquetado.
• FECHA DE CADUCIDAD: La fecha de caducidad se deter-
mina según los estudios de estabilidad a partir de la fe-
cha de fabricación, que es la fecha en la que se realizó la
primera determinación de las Unidades de Endotoxina.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que el artículo es o puede
usarse como un Indicador de Endotoxina. Se indica la
concentración en Unidades USP de Endotoxina/indicador
y las condiciones de almacenamiento recomendadas. El
etiquetado indica la fuente de la endotoxina (p.ej. espe-
cie y número de cepa) e incluye instrucciones para la
preparación y la eliminación segura del indicador. Si el
portador está etiquetado, la etiqueta debe ser desmonta-
ble o resistente al calor, y no contener ninguna sustancia
que pudiese interferir con el ensayo. Para viales Indicado-
res de Endotoxina, la etiqueta debe incluir las instruccio-
nes para retirar el tapón de los viales antes de usar. Si el
tapón es resistente al calor y diseñado para dejarse en el
vial, se indica la temperatura máxima de procesamiento.
• ELIMINACIÓN: Para destruir o desechar, seguir las instruc-
ciones recomendadas por el fabricante, o despirogenizar
a 250º durante no menos de 120 minutos.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP
ER Endotoxina USP
lndigotindisulfonato Sódico
C16HsN2Na20sS2 466,35
1 H-lndole-5-sulfonic acid,2-(1,3-dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-
indol-2-ylidene)-2,3-dihydro-3-oxo-, disodium salt.
3, 3' -Dioxo[ ,1_ 2, 2' -biindoli n]-5, 5' -disulfonato disódico
[860-22-0].
» El lndigotindisulfonato Sódico contiene no me-
nos de 96,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de indigotinsulfonatos de sodio, calculado
con respecto a la sustancia seca como
C16HsN2Na20sS2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndigotindisulfonato Sódico USP
Identificación-
A: Incinerar una porción de lndigotindisulfonato Sódico:
el residuo responde a las pruebas para Sodio (191) y para
Sulfato (191 ).
B: La adición de ácido clorhídrico a una solución de lndi-
gotindisulfonato Sódico cambia el color a violeta azulado, y
una posterior dilución con agua restaura el color original.
C: La adición de hidróxido de sodio 1 N a una solución
de lndigotindisulfonato Sódico cambia el color a amarillo o
marrón oliva.
USP 37
D: La adición de cloruro de sodio a una solución de lndi-
gotindisulfonato Sódico produce un precipitado azul.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 5,0% de su peso.
Sustancias insolubles en a9ua-Disolver 1,0 g en
100 ml de agua, pasar a traves de un crisol para filtración
tarado, lavar con agua hasta que el filtrado sea práctica-
mente incoloro y secar el residuo a 105º durante 1 hora: el
peso del residuo no es más de 5 mg.
Arsénico, Método 11 (211 ): 8 ppm.
Plomo-Colocar 4,0 g en un matraz Kjeldahl, humedecer
con agua y agregar 1 O ml de ácido sulfúrico y 5 ml de
ácido nítrico. Tan pronto como disminuya la primera reac-
ción violenta, calentar hasta que se hayan expulsado la ma-
yoría de los vapores marrones. Repetir la adición de ácido
nítrico, de 1 a 3 ml cada vez, y calentar hasta que el lndi-
gotindisulfonato Sódico se haya prácticamente descom-
puesto y la mayoría de la materia orgánica esté en solución.
Después agregar, con cuidado y en porciones pequeñas, 5 ml
de acido perdórico. Cuando la reacción violenta disminuya,
continuar agregando pequeñas cantidades de ácido nítrico y
calentar como antes hasta obtener una solución incolora. (Si
la solución no se torna transparente en 1 O a 20 minutos
después de awegar el ácido perclórico, agregar 1 a 3 ml
más de este acido y continuar el tratamiento con ácido ní-
trico hasta que la solución sea incolora). Calentar a ebulli-
ción durante 1 O a 15 minutos, enfriar y neutralizar con hi-
dróxido de sodio 1 N. Transferir a un matraz volumétrico de
100 ml y diluir a volumen con agua. Cinco ml de esta solu-
ción no contienen más de 2 µg de plomo (correspondiente
a no más de 0,001 %) cuando se analiza de acuerdo a la
prueba de límite para Plomo (251 ), usando 3 ml de Solución
de Citrato de Amonio, 1 ml de Solución de Cianuro de Pota-
sio, y 0,5 ml de Solución de Clorhidrato de Hidroxilamina.
Contenido de azufre-Colocar aproximadamente 25 mg,
pesados con exactitud, en un papel de filtro libre de haluros
que mida aproximadamente 4 cm cuadrados, y plegar el pa-
pel para encerrarlo. Proceder como se indica en Combustión
en Matraz con Oxígeno (471 ), usando un matraz de 1 L y
una mezcla de 25 ml de agua y 5 ml de peróxido de hidró-
geno SR como líquido absorbente. Una vez finalizada la
combustión, añadir algunos ml de agua en la taza, aflojar el
tapón, luego enjuagar el tapón, el portamuestras y las pare-
des del matraz con aproximadamente 20 ml de agua. Agre-
gar 2 ml de ácido clorhídrico, diluir con agua a 250 ml,
calentar hasta ebullición, y agregar lentamente 1 O ml de
cloruro de bario SR. Calentar la mezcla en un baño de vapor
durante 1 hora, recolectar el precipitado de sulfato de bario
en un filtro, lavarlo hasta que esté libre de cloruros, secar,
incinerar y pesar. Cada g de residuo es equivalente a
137,4 mg de azufre (S). Se encuentra entre 13,0% y 14,0%
de S, calculado con respecto a la sustancia seca.
Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de lndigo-
tindisulfonato Sódico, pesados con exactitud, en ácido clor-
hídrico diluido (1 en 100), y diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas con el ácido diluido para obtener una
solución que contenga aproximadamente 1 O µg por ml.
Determinar concomitantemente las absorbancias de esta so-
lución y de una Solución estándar de ER lndigotindisulfo-
nato Sódico USP en el mismo medio, con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 1 O µg por ml, en
celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorban-
cia, aproximadamente a 61 O nm, con un espectrofotómetro
adecuado, usando ácido clorhídrico diluido (1 en 100)
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
C16HsN2Na20sS2 en la porción de lndigotindisulfonato Só-
dico tomada, mediante la fórmula:
50C(Au /As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER lndi-
gotindisulfonato Sódico USP en la Solución estándar; y Au y
Monografías Oficiales/ lndinavir 3861
As son las absorbancias de la solución de lndigotindisulfo-
nato Sódico y de la Solución estándar, respectivamente.
lndigotindisulfonato Sódico, Inyección
» La Inyección de lndigotindisulfonato Sódico es
una solución estéril de lndigotindisulfonato Só-
dico en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de la cantidad declarada de C,6HsN2Na20sS2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo
l.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER lndigotindisulfonato Sódico USP
Identificación-Responde a las pruebas de Identificación B,
C y D en lndigotindisulfonato Sódico.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,0
Unidades USP de Endotoxinas por mg de indigotindisulfo-
nato sódico.
pH (791 ): entre 3,0 y 6,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico
diluido (1 en 100) una porción de Inyección que equivalga
aproximadamente a 40 mg de indigotindisulfonato sódico,
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 1 O µg de indigotindisulfonato sódico
por ml. Proceder según se indica en la Valoración en lndigo-
tindisulfonato Sódico, comenzando donde dice "Determinar
concomitantemente las absorbancias." Calcular la cantidad,
en mg, de C1 6HsN2Na20sS2 en cada ml de la Inyección to-
mada, por la fórmula:
4(C / V)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER lndi-
gotindisulfonato Sódico USP en la Solución estándar; V es el
volumen de Inyección tomado, en ml; y Au y As son las
absorbancias de la solución obtenida de la Inyección y de la
Solución estándar, respectivamente.
Sulfato de lndinavir
C36H41NsÜ4 · H2S04 711,87
D-erythro-Pentonamide, 2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hy-
droxy- l H-inden-l -yl)-5-[2-[[(l, 1-dimethylethyl)amino]
carbonyl]-4-(3-pyridinylmethyl)- l -piperazinylj-2-(phenyl-
methyl)-, [l (1 S,2R),5(S)]-, sulfate (1 :1) (salt);
Sulfato (sal) de (aR,yS,2S)-a-bencil-2-(terc-butilcarbamoil)-y-
hidroxi-N-[(l S,2R)-2-hidroxi-1-indanil]-4-(3-piridilmetil)-
1-piperazinvaleramida (1 :1) [157810-81-6].
3862 lndinavir /Monografías Oficiales
DEFINICIÓN
El Sulfato de lndinavir contiene no menos de 98,5% y no
más de 101,5% de C 16H41Ns04 · H2S04, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra, exenta de disolventes.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M): Máximos aproxi-
madamente a 3,0-3, 1; 5,9; 6,2 y 13,6 µm
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191 ):
Cumple con los requisitos.
Solución muestra: Una solución de 1 O mg/ml en agua
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Fosfato de dibutilamonio y agua (1 :50).
Ajustar con hidróxido de sodio SR a un pH de 6,5 ±
0,5.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (9:11)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER lndinavir USP en
Fase móvil
Solución muestra: 0,6 mg/ml de Sulfato de lndinavir
en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 260 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos
teóricos
Factor de asimetría: Menos de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C36H41NsÜ4 · H2S04 en la por-
ción tomada:
Resultado = (ru/r 5 ) x (Cs/Cu) x (M,i/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de ER lndinavir USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Sulfato de lndinavir en la
Solución muestra (mg/ml)
M, 1 = peso molecular de suífato de indinavir, 711,87
M,2 = peso molecular de indinavir, 613,79
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes
OTROS COMPONENTES
• PROCEDIMIENTO 1: CONTENIDO DE SULFATOS
Solución A: Metano! y formaldehído (1000:0,3)
Diluyente: Solución A y agua (1 :1) . .
Solución muestra: 6,25 mg/ml de Sulfato de lnd1navir
en Diluyente
Análisis: Valorar con perclorato de plomo O, 1 M SV,
usando un electrodo específico para plomo conjunta-
mente con un electrodo de referencia adecuado. Cada
ml de perclorato de plomo O, 1 M SV equivale a
9,604 mg de sulfato.
Criterios de aceptación: 1 3,2%-14,4% con respecto a
la sustancia anhidra y exenta de disolventes
• PROCEDIMIENTO 2: CONTENIDO DE ALCOHOL
Solución estándar: 0,001 ml/ml de alcohol deshidra-
tado, en agua. [NOTA-El alcohol deshidratado debe es-
tar a 20º.]
USP 37
Solución muestra: 4 mg/ml de Sulfato de lndinavir en
agua
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Capilar, de 0,53 mm x 30 m, recubierta con
una película de fase G 16 de 1,0 µm
Temperatura
Columna: 35''
Inyector: 140'
Detector: 220º
[NOTA-Al final de cada ciclo isotérmico de 5 minutos,
aumentar la temperatura del horno a 200º antes de
ajustar la temperatura de la columna a 35º para la
siguiente inyección.]
Velocidad de flujo: 1 O ml/min
Gas transportador: Helio
Volumen de inyección: O, 1 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de alcohol en la porción de Sul-
fato de lndinavir tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x D x 1 00
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de alcohol deshidratado en la
Solución estándar (ml/ml)
Cu = concentración de Sulfato de lndinavir en la
Solución muestra (mg/ml)
D = densidad de alcohol a 20º, 790 mg/ml
Criterios de aceptación: 5,0%-8,0%
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• METALES PESADOS (231)
Solución estándar: Transferir 2 ml de Solución Estándar
de Plomo (1 O µg/ml) a un tubo para comparación de
color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando
un medidor de pH o un papel indicador de pH de
intervalo corto como indicador externo, ajustar con
ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH
entre 3,0 y 4,0. Diluir con agua hasta 40 ml. . .
Solución muestra: Transferir 2 g de Sulfato de lndinav1r
a un tubo para comparación de color de 50 ml y disol-
ver en 25 ml de agua. Usando un medidor de pH o un
papel indicador de pH de ~ntervalo c~r~o ade~u_ado
como indicador externo, aiustar con ac1do acet1co 1 N
o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0.
Diluir con agua hasta 40 ml.
Solución blanco: Agregar 25 ml de agua a un tubo .
para comparación de color de 50 ml. Usando un medi-
dor de pH o un papel indicador de pH de intervalo
corto adecuado como indicador externo, ajustar con
ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH
entre 3,0 y 4,0. Diluir con agua hasta 40 rt;L.
Análisis: Agregar 1 O ml de sulfuro de h1_drogeno SR a
cada tubo, dejar en reposo durante 5 minutos, y obser-
var hacia abajo sobr~, una superficie blanca .. ,
Criterios de aceptac1on: El color de Ja So!t¿oon muestra
no es más oscuro que el de la Soluoon estandar y la
intensidad del color de la Solución blanco es menor o
igual a la intensidad del de la Solución muestra.
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 0,27 g/L de fosfato monobá_sico de potasio
y 1,395 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua
USP 37 Monografías Oficiales / Indio 3863

Solución B: Acetronitrilo REQUISITOS ADICIONALES

Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la humedad. Almacenar a 25º,
Tiempo Solución A Solución B COQ variaciones permitidas entre 15° y 30º.
(min) (%) (%) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lndinavir USP
o 80 20 ER Aptitud del Sistema de lndinavir USP
40 30 70
45 30 70
47 80 20
52 80 20
Diluyente: Solución A y Solución B (1 :1) Capromab Pendetida Marcado con
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Indio In 111, Inyección
Aptitud del Sistema de lndinavir USP en Diluyente
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Sulfato de lndinavir » La Inyección de Capromab Pendetida marcado
en Diluyente con Indio In 111 es un anticuerpo monoclonal
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) murino estéril, apirógeno, 7El 1-C 5.3, (CYT-
Modo: HPLC 351 ), un inmunoconjugado preparado por modi-
Detector: UV 220 nm ficación específica de los grupos carbohidratos y
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm enlaces covalentes al quelante de enlace tripép-
Velocidad de flujo: 1 ml/min tido, el clorhidrato de gliciltirosil-(ácido N f-dieti-
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema lentriaminopentaacético)-lisina, que se agrupa
Muestra: Solución de aptitud del sistema con lll In. Contiene no menos de 90,0 por ciento
Requisitos de aptitud y no más de 110,0 por ciento de la cantidad es-
Resolución: No menos de 1,8 entre indinavir y com- pecificada de capromab pendetida marcado con
puesto relacionado c de indinavir
Factor de asimetría: Más de 0,95 y menos de 2,0,
1111n, expresado en megabecquerelios (o milicu-
determinado a partir del pico de indinavir rios) por mL, a la hora indicada en el etiquetado.
Análisis Otras formas químicas de radioactividad no exce-
Muestra: Solución muestra den del 10,0 por ciento de la radioactividad total.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción El marcado radioactivo se lleva a cabo inmediata-
de Sulfato de lndinavir tomada:
mente antes de usar, utilizando una Solución de
Resultado = (ru/rT) x 100 Cloruro de Indio 111 con una solución amorti-
guadora de acetato de sodio. Contiene cloruro
ru = área del pico para cada impureza
rT = suma de las respuestas de todos los picos
de sodio y agentes amortiguadores como estabi-
Criterios de aceptación lizantes. La fracción inmunorreactiva, determi-
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. nada utilizando un método validado, no es me-
Impurezas totales: No más de 0,5% nos de 70 por ciento. El contenido de
monómero, determinado utilizando un método
Tabla de Impurezas 1 de movilidad electroforética validado, no es me-
Criterios de nos de 95 por ciento.
Tiempo de Aceptación,
Retención No más de Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
Nombre Relativo (%) nodosis debidamente protegidos a temperatura ambiente
cis-Aminoindanol 0 018 o1 controlada, por no mas de 8 horas.
Desnicotinil indinavirb o 80 o1 Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
treo-Jndinavir' o 98 o1 la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1 ): la fecha y hora de calibración; la cantidad de Capromab
lndinavir lactonac1 1 14 o1 Pendetida marcado con 111 1n en MBq (o mCi) totales y la
Diindanil indinavir' 1 30 o1 concentración en MBq (o mCi) por ml al momento de cali-
'(1 S,2R)-1-Aminoindan-2-ol. bración; la fecha y hora de caducidad, la temperatura de
"(S)- l -{(2S,4R)-4-Bencil-2-hidroxi-5-[(1 S,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino]-5- almacenamiento y la advertencia "Precaución-Material Ra-
oxopentil}-N-terc-butilpiperazin-2-carboxamida. dioactivo." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se
'(S)-l-{(2R,4R)-4-Bencil-2-hidroxi-5-[(1 S,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino]-5- deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y
oxopentil)-N-terc-butil-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-carboxamida. que la vida media radioactiva de 111 In es 67,2 horas.
d ( S)- 1-{[ (2S,4R)-4-Bencil-5-oxotetra hidrofu ra n-2-il]metil}-N-terc-butil-4-(pi-
ridi n-3-ilmetil)pi perazin-2-ca rboxamida. Estándares de referencia USP (11 ) -
' (2R,2' R,4S,4' S)-5,5' -[(S)-2-(terc-Butilcarbamoil)piperazin-l ,4-diil]bis{2-ben- ER Endotoxina USP
cil-4-hidroxi-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]pentanamida}. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de
PRUEBAS ESPECÍFICAS endotoxinas no es más de 175/V Unidades de Endotoxina
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): +122º a USP por ml de Inyección, en comparación con el ER Endo-
+ 129º, a 365 nm, determinado con respecto a la sustan- toxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomen-
cia anhidra y exenta de disolventes dada, en ml, en la fecha u hora de caducidad.
Solución muestra: 1 O mg/ml en agua pH (791 ): entre 5,0 y 7,0 .
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de Pureza radioquímica-
1,5%, usando 0,25 g
Adsorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x
8 cm.
Solución de prueba: una mezcla de Inyección y ácido
pentético 0,05 M (1: 1).
3864 Indio / Monografías Oficiales
Volumen de aplicación: 1 O pl.
Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%.
Procedimiento-Proceder según se indica para Cromato-
grafía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando
cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la
radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un
escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la
muestra de prueba. No menos del 90% de actividad de In
111 aparece como banda entre los valores RF de O y O, 1.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identifica-
ción del radionucleido y Pureza radionuc/éidica en Solución de
Cloruro de Indio In 7 7 7. También cumple con los requisitos
en Inyectables (1 ), salvo que el componente radioactivo
puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba
de Esterilidad, comenzada el día de la fecha de fabricación.
Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un
equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de
Conteo), determinar la radioactividad total de la Inyección
sin blindaje, en MBq (o pCi), utilizando un sistema cali-
brado.
lbritumomab Tiuxetán Marcado con
Indio In 111, Inyección
» El lbritumomab Tiuxetán es el inmunoconju-
gado que resulta de una unión covalente de tiou-
rea estable entre el anticuerpo monoclonal lbritu-
momab y el quelante enlazador tiuxetán [N-
[2-bis( carboximetil)amino ]-3-(p-isotiocianatofe-
n i l)propi I]-[ N-[2-bis( carboxi metil)am i no ]-2-( me-
ti l)eti l)g lici na. Este quelante suministra un sitio de
quelatación conformacionalmente restringido y
de alta afinidad para Ytrio-90 e lndio-111. El
peso molecular aproximado de lbritumomab Tiu-
xetán es de 148 kD.
El lbritumomab es un anticuerpo monoclonal
kappa lgG1 murino dirigido contra el antígeno
CD20, que se encuentra en la superficie de los
linfocitos B normales y mali_gnos. El lbritumomab
se produce en la células ovaricas del hámster
chino y está compuesto por dos cadenas pesadas
murinas gamma 1 de 445 aminoácidos cada una
y dos cadenas ligeras kappa de 213 aminoácidos
cada una.
La Inyección de lbritumomab Tiuxetán Mar-
cado con Indio In 111 es una preparación apiró-
gena y estéril del inmunoconjugado de ibritumo-
mab y tiuxetán que se etiqueta con 111 In y es
adecuada para la administración intravenosa.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
111 In como complejo de ibritumomab, expresada
en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la
hora indicada en el etiquetado. Puede contener
amortiguadores del pH y estabilizantes. No con-
tiene agentes antimicrobianos. Otras formas quí-
micas de radioactividad no exceden del 5 por
ciento de la radioactividad total. La fracción in-
munoreactiva, determinada mediante un método
validado, no es menos de 90 por ciento.
USP 37
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis y almacenar en un refrigerador durante no más de
12 horas. [NOTA-Se pueden desarrollar partículas de pro-
teína translúcidas, las cuales se extraen mediante filtración
antes de la administración utilizando un filtro de poca capa-
cidad de fijación a proteínas de 0,22 micrómetros.]
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de lbritu-
momab Tiuxetán marcado con 11 1ln en MBq (o mCi) total y
la concentración de MBq (o mCi) por ml a la hora de la
calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de
almacenamiento; y la leyenda "Precaución-Material ra-
dioactivo." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se
deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y
que la vida media radioactiva de 111 In es 67,3 horas.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de
endotoxina no es mayor de 1 75/V Unidades USP de Endoto-
xina por ml de Inyección, cuando se compara con la ER
Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima reco-
mendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad.
pH (791 ): entre 5,5 y 7,5.
Pureza radioquímica-
Absorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x
8cm.
Solución de prueba: la Inyección.
Volumen de aplicación: 1 O pl.
Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%.
Procedimiento-Proceder según se indica para Cromato-
grafía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando
cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la
radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un
escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la
muestra de prueba. No aparece menos de 95% de actividad
de In 111 como banda entre los valores RF de O y O, 1.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identifica-
ción del radionucleido y Pureza radionuc/éidica en Solución de
Cloruro de Indio In 7 7 7. Cumple con los requisitos de Inyec-
tables (1 ), excepto en que el componente radioactivo puede
ser distribuido o dispensado antes de finalizar la prueba de
Esterilidad; dicha prueba comienza en la fecha de fabrica-
ción.
Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un
equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de
Conteo), determinar la radioactividad total de la Inyección
sin blindaje, en MBq (o pCi) utilizando un sistema calibrado.
Oxiquinolina de Indio In 111, Solución
» La Solución de Oxiquinolina de Indio In 111 es
una solución acuosa, isotónica, apirógena y esté-
ril adecuada para el marcado radioactivo de célu-
las sanguíneas, especialmente leucocitos y pla-
quetas. Contiene indio radioactivo (1 11 ln) en la
forma de un complejo con 8-hidroxiquinolina,
ésta última presente en exceso. Contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de 111 In como
complejo de 8-hidroxiquinolina, expresada en
megabecquerelios (milicurios) por mL a la hora
indicada en el etiquetado. Puede contener clo-
ruro de sodio, agentes tensoactivos y amortigua-
USP 37
dores. Otras formas químicas de radioactividad
no exceden de 10,0 por ciento de la radioactivi-
dad total.
Actividad específica: no menos de 1,85 GBq (50 mili-
curios) por µg de indio.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases uni-
tarios a una temperatura entre 15º y 25º.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de i 111n como
co~plejo de 8-~i~ro~iquinolina, expresa~a en megabecque-
rel!os tot~)es (m1hcunos) y la concentracion en megabecque-
rel1os (m1hcuno~) por mL a la fecha y hora de calibración; la
fecha de caducidad; la leyenda "No administrar directa-
mente. Usar sólo para marcado radioactivo de leucocitos in
vitro. Administrar posteriormente las células marcadas ra-
dioactivamente mediante inyección intravenosa"; y la le-
y~nda "Precaución-Material Radioactivo". El etiquetado in-
dica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones
por desintegración radioactiva y también indica que la vida
media radioactiva de m 1n es de 67, 9 horas.
Pirógenos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Piró-
genos (151 ).
pH (791 ): entre 6,5 y 7,5.
Identificación de radionucleidos (ver Radioactividad
(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una
muestra de m 1n que presenta fotopicos principales con
energías de O, 1 71 MeV y 0,245 MeV.
Pureza radioquímica-Colocar un volumen adecuado de
solución, aproximadamente 100 µL, diluir con 3 mL de solu-
ción de cloruro de sodio al 0,9 por ciento en un separador y
~xtraer con 6 mL de n-octanol, agit~ndo vigorosamente. De-
¡ar q~e las fases se separen y despues drenar la capa acuosa
inferior en ~n. tubo 9e conteo adecuado con tapón. Drenar
la capa orgarnca residual en un tubo de conteo similar. En-
ju~gar el separador con 1 mL de n-octanol y drenar este
e1_11uagu~ en el tubo de conteo que contiene la capa orgá-
nica. En1uagar el separador con 5 mL de ácido clorhídrico
2 N y drenar este enjuague en un tercer tubo de conteo.
Tapar y medir la radioactividad en cada uno de los tres tu-
~o~ en. ~n co1_1tador gamma adecuado o en una cámara de
1ornzacion calibrada para m 1n. La pureza radioquímica se
calcula por la fórmula:
(A/ 8)
en donde A es la radioactividad medida en la capa orgánica
y B es la suma de la radioactividad medida en las soluciones
org~nica! a~uos.a y ácida. La radioactividad del complejo de
8-flldrox1qu1nohna no es menor del 90,0% de la radioactivi-
dad total y se encuentra en la capa orgánica.
Pureza radionucléidica-Utilizar un equipo de conteo
a9ecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioacti-
v1dqd (82!/)~ determinar la radioactividad de cada impureza
rad1onu~~e1d1ca, ~n kBq por MBq (µCi por mCi) de 11lln, en
la Soluc1on, mediante el uso de un sistema calibrado según
se indica en Radioactividad (821 ).
.INDIO 114m-EI límite de ll 4mln es de 3 kBq por MBq (3
µC1 por mCi) de m 1n. Cuantificar el 114mln mediante el con-
teo de las emisiones beta del 114 ln en estado fundamental
utilizando un contador de centelleo líquido beta con un ca-
nal de alta energía ajustado para discriminar contra todos
los recuentos provenientes de m 1n.
CINc.65-EI límite de 65 Zn es de 3 kBq por MBq (3 µCi
por mCI) de 1ll In. La presencia de 6szn en la Solución se
demuestra mediante un espectro de rayos gamma caracte-
rístico, con un fotopico prominente a 1, 116 MeV. El 6szn se
desintegra con una vida media radioactiva de 243,9 días.
Valoración de la radioactividad-Utilizando un equipo
de con~eo a.d.ecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo
en Rad1oact1v1dad (821 )), determinar la radioactividad, en
Monografías Oficiales / Indio 3865
MBq (mCi) por mL, en la Solución mediante el uso de un
sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).
Pentetato de Indio In 111, Inyección
» La Inyección de Pentetato de Indio In 111 es
una solución estéril, isotónica, adecuada para su
administración intratecal, que contiene indio ra-
dioactivo ( 111 ln) en forma de quelato con ácido
pentético. Contiene no menos de 90,0 por ciento
y no más de 110,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de 111 In, como complejo con ácido pen-
tético, expresada en megabecquerelios (microcu-
rios o milicurios) por ml a la hora indicada en la
etiqueta. Puede contener cloruro de sodio y
amortiguadores. Otras formas químicas de ra-
dioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la
radioactividad total.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de m 1n
como complejo de ácido pentético declarada en la etiqueta,
expresada en megabecguerelios totales (microcurios o mili-
cun<;>~) y .la concentracion en megabecquerelios (microcurios
o m1hcunos) p~r mL en la fecha y hora de ,calibración; la
fecha de caducidad y la leyenda "Precaucion-Material Ra-
dioactivo". El etiquetado indica que para calcular la dosis se
deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y
también indica que la vida media radioactiva de m1n es de
2,83 días.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 14/V
Unidades USP de Endotoxina por mL de la Inyección,
cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V
es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u
hora de caducidad.
pH (791 ): entre 7,0 y 8,0.
Identificación de radionucleidos (ver Radioactividad
(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una
muestra de m 1n que presenta fotopicos principales con
energías de O, 173 MeV y 0,247 MeV.
~~reza ra.dioquímica-Colocar de 2 µL a 5 µL de lnyec-
c1on aprox1mac:famente a 1 7 mm de un extremo de una
lámina de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice
de 65 x 97 mm (ver Reactivos en la sección Reactivos, Indica-
dores y Soluciones) (ver también Cromatografía (621)) y dejar
que se seque. Deben hacerse aplicaciones repetidas para ob-
tener una velocidad de conteo adecuada. Desarrollar el cro-
matograma durante un período de tiempo adecuado por
cromatografía ascendente, utilizando metanol diluido (8,5
en 1O) y secar en un horno a 105 ± 5º durante 5 minutos.
Determinar la distribución de radioactividad mediante ba-
rrido del cromatograma con un detector de radiación coli-
mad~ ..La radio~c.tividad de la banda del complejo de indio
con ac1do pentet1co no es menor de 90,0% de la radioacti-
vidad total y el valor RF está entre 0,8 y 1,0.
Pureza radionucléidica-Utilizar un equipo de conteo
adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioacti-
vidad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza
radionucléidica, en kBq por MBq (µCi por mCi) de m1n, en
la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado como
se indica en Radioactividad (821 ).
3866 Indio /Monografías Oficiales
INDIO l l 4m-Demostrar la presencia de 114 rnln en la In-
yección mediante un espectro característico de rayos
gamma con fotopicos prominentes con e~ergías d~ O, 192;
0,558 y 0, 724 MeV. El 114 rnln presenta d~sintegrarn~n ra-
dioactiva con una vida media de 49,5 d1as. La cantidad de
l 14rnln no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por mCi) de
rn1n.
CINC 65-Demostrar la presencia de 65 Zn en la Inyección
mediante un espectro característico de rayos gamma c~n un
fotopico prominente a l, 115 MeV. El 65 Zn presenta, desinte-
gración radioactiva con una vida media de 243,9 d1as. ~a
cantidad de 65 Zn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por
mCi) de 111 1n.
Otros requisitos-Cumple con los re,quisitos espec!fic~d~s
en Inyectables (1 ), salvo que la lnyeccion se pue.~e d1stribu1r
o dispensar antes de finalizar la prueba de Estenl1dad, co-
menzando esta prueba el último día de fabricación, y que
no está sujeta a la recomendación para Contenido del En-
vase.
Valoración de la radioactividad-Usando un equipo de
conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en
Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBg
por mL, de la Inyección mediante el uso de un sistema cali-
brado según se indica en Radioactividad (821 ).
Pentetreotida de Indio In 111,
Inyección
» La lnyecció~ de P~ntetreotida de Indio In. 1_11
es una solucion esteril, adecuada para administra-
ción intravenosa, que contiene indio radioactivo
(111 In) en forma de un quelato de _pentetreotida;
Contiene no menos de 90,0 por Ciento y no mas
de 11 O por ciento de la cantidad declarada de
1111n como complejo de pentetreotida, expresada
en megabecquerelios (o en milicurios) por ml a
la hora indicada en el etiquetado. Puede conte-
ner cloruro de sodio, estabilizantes y amortigua-
dores. Otras formas de radioactividad no exce-
den del 10,0 por ciento de la radioactividad total.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1): la hora y fecha de calibración; la cantidad de lll In como
complejo de pentetreotida. m~rcado, expresada e~, mega-
becquerelios totales (o mil1curios) y la concentrac1on expre-
sada en megabecquerelios (o milicurios) por mL en la fecha
y hora de calibración; la fecha de caducidad y la l~ye~da
"Precaución-Material Radioactivo". El etiquetado 1nd1ca
que para calcular la dosis se deben hacer co~recciont;s por
desintegración radioactiva y declara que la vida media ra-
dioactiva del rn 1n es de 67, 3 horas.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Endotoxina USP
Identificación radionucléidica (ver Radioactividad
(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una
muestra de i 111n que presenta fotopicos principales con
energías de O, l 71 y 0,245 MeV.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/
V Unidades USP de Endotoxinas por mL, en donde V es la
dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u hora
de caducidad.
USP 37
pH (791 ): entre 3,8 y 4, 3.
Pureza radioquímica-
Solución A-Disolver 6,8 g de acetato de sodio en 500 mL
de agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH, de 5,5,
diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Filtrar a traves de un .
filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y desgas1-
ficar.
Solución 8-Usar metanol.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solu-
ción 8 según se indica en Sistema cromatográfico.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con una column~ de acero ino-
xidable de 3 9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1O
µm. Equipar' también con un detector de flujo de rayos
gamma con un volumen de ~elda de aproximada~ente
50 µL y calibrar para proporcionar una respuest~ lineal den-
tro del intervalo de O 5 a 15 MBq (14 a 400 µCi). Mantener
la temperatura de la ~olumna a 35º .. Programar el ~!omató­
grafo para proporcionar r:iezclas var!a~le.s .de Soluoon .A y
Solucion 8, con una veloodad de flu10 1n1c1al de aproximada-
mente 1 mL por minuto. Equilibrar lª. colum~a .durante al
menos 15 minutos con una fase mov1I const1tu1da de 60%
de Solución A y 40% de Soluciói: .~· Después de la, i~yección,
cambiar linealmente la compos1c1on de la fase movil a 20%
de Solución A y 80% de Solución 8 a los 20 minutos, des-
pués cambiar a 100% de Solución. 8 d~rante el siguiente O_, 1
minuto y mantener este porcentaje mientras se aumenta li-
nealmente la velocidad de flujo de 1 a 2 mL durante los
siguientes 5 minutos, que corresponden al .final de 1.a co-
rrida. Registrar los recuentos durante 25 minutos a interva-
los de aproximadamente 2 segundos.
Procedimiento-Reconstituir la Inyección y dejar en reposo
durante 30 minutos. Inyectar en el cromatografo un volu-
men de Inyección con una actividad de 0,.5 a 15 MBq (14 a
400 µCi) y registrar el cromatograma. El tiempo de r~ten­
ción del pico de pentetreotida de rn 1n (que debe elu1r
como un pico doble) está entre 4 y 5 con respecto al de.1
i 111n no unido. Registrar los recuentos para la pentetreot1da
de lll In, el rn 1n no unido, otros picos de impurezas y un
segmento representativo de línea base y calcular el .porcen-
taje de radioactividad a partir de la 111 In pentetreot1da, por
la fórmula:
1 OOP / (P + O)
en donde Pes el conteo del pico de pentetreotida de rn 1n,
y O es el conteo de tod?s los demás picos, c~da uno corre-
gido por su conteo de linea ?ase correspondiente. La ra-
dioactividad de la pentetreot1da de m 1n no es menor del
90% de la radioactividad total.
Pureza radionucléidica (821 )-Usando un equipo de
conteo adecuado (ver Selección de 11n Equipo de .conteo), ~e­
terminar la radioactividad de cada impureza rad1onucle1d1ca
en la Inyección, en kBq por MBq (o µCi por mCi) de 111 1n,
mediante un sistema calibrado.
INDIO l l 4m-Demostrar la presencia de 114 rnln en la In-
yección mediante un espectro característico d~ rayos
gamma con fotopicos prominentes con e~erg1as ~~ 0, 192;
0,558 y 0,724 MeV. El 114rnln presenta, desintegra.c1on con
una vida media radioactiva de 49,5 d1as. La cantidad de
114rnln no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por mCi) de
m1n.
CINC 65-Demostrar la presencia de 65 Zn en la Inyección
mediante un espectro característico de rayos gamma c~n un
fotopico prominente a l, 115 MeV. El 65 Zn presenta, desinte-
gración con una vida media radioactiva de 243,9 d1as. ~a
cantidad de 6szn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µC1 por
mCi) de m1n.
Otros requisitos-Cumple con los requ~sitos especific9d~s
en Inyectables (1 ), excepto que la lny~ccion se puede distri-
buir o dispensar antes de la finahz~c1.on de la, prueba de .
Esterilidad (71 ), comenzando esta ultima el d1a de la fabrica-
USP 37
ción final, excepto que no está sujeta a la recomendación
de Contenido del Envase.
Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un
equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de
Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactivi-
dad, en MBq por ml de Inyección, usando un sistema cali-
brado.
Satumomab Pendetida Marcado con
Indio In 111, Inyección
» La Inyección de Satumomab Pendetida Mar-
cado con Indio In 111 es una preparación de an-
ticuerpos monoclonales B72.3 estéril, apirógena y
libre de virus, marcada con rn 1n. El Satumomab
pendetida se prepara mediante conjugación sitio-
específica del enlazador-quelante, clorhidrato de
glicil-tirosil-(ácido N,E-dietilentriamino pentaacé-
tico)-lisina, al componente oligosacárido oxidado
del anticuerpo monoclonal 872.3. El satumomab
pendetida se marca radioactivamente agregando
una solución estéril apirógena amortiguada de
Cloruro de Indio In 111. LNOTA-Para el marcado
radioactivo no deben utilizarse otras formas quí-
micas del indio.] Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de rn 1n como satumomab pende-
tida marcado, expresada en megabecquerelios (o
milicurios) por mL a la hora indicada en el eti-
quetado. Otras formas químicas de radioactividad
no exceden del 10,0 por ciento de la radioactivi-
dad total. Puede contener amortiguadores y esta-
bilizantes. La fracción inmunorreactiva, determi-
nada utilizando un método validado, no es
menor del 60 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis adecuadamente blindados, a temperatura ambiente
controlada.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de rn 1n como
satumomab pendetida marcado, expresada en megabecque-
relios totales (o milicurios) y la concentración en mec;iabec-
querelios (o milicurios) por ml a la hora de calibracion; la
fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Ra-
dioactivo." El etiquetado indica que, para calcular la dosis,
se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva
y que la vida media radioactiva del 111 1n es de 67,3 horas.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/
V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección,
cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V
es la dosis máxima total recomendada, en ml, a la hora o
fecha de caducidad.
pH (791 ): entre 5,5 y 6,5.
Pureza radioquímica-Mezclar partes iguales de la Inyec-
ción con ácido dietilentriamino pentaacético 0,05 M en un
vial de vidrio limpio. Aplicar una gota de esta solución a
1 cm del borde inferior de una tira de 9el de sílice para
cromatografía en capa delgada instantanea de 1 cm x 8 cm.
Dejar que la mancha se seque al aire y desarrollar la tira por
cromatografía ascendente, usando solución de cloruro de
Monografías Oficiales / Indio 3867
sodio al 0,9% como fase móvil. Dejar que el frente de la
fase móvil migre 6 cm desde el origen. Retirar la tira de la
fase móvil y secar al aire. Determinar la distribución de ra-
dioactividad en el cromatograma por barrido con un escá-
ner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas, o
cortar la tira a 1,6 cm del borde inferior, y determinar la
radioactividad de cada pieza en un detector adecuado. No
menos del 90% de la actividad de In 111 debe presentarse
como una banda entre los valores Rr = O y O, 1.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica
en Cloruro de Indio In 7 7 7, Solución. También cumple con los
requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse
o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la
cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que
no está sujeta a las recomendaciones en Contenido del En-
vase.
Valoración de radioactividad-Usar un equipo de con-
teo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Ra-
dioactividad (821)), determinar la radioactividad de la Inyec-
ción, en MBq (o µCi) por ml, utilizando un sistema
calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).
Solución de Cloruro de Indio In 111
lndium Chloride ( 111 1nCl 3).
Tricloruro de indio (1 11 In) [10025-82-8].
» La Solución de Cloruro de Indio In 111 es una
solución apirógena estéril de indio radioactivo
(1 11 In) en ácido clorhídrico diluido adecuado para
el marcado radioactivo de proteínas tales como
anticuerpos monoclonales, péptidos o pequeñas
moléculas orgánicas biológicamente activas. Si
fuera necesario, ajustar la concentración de ácido
y de rn 1n por mL de Solución de Cloruro de In-
dio In 111 para el anticuerpo específico o pép-
tido que se está marcando. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de rn 1n expresada en
megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora
indicada en el etiquetado. Otras formas químicas
de radioactividad no exceden del 10,0 por ciento
de la radioactividad total. [NOTA-La Solución de
Cloruro de Indio In 111 generalmente se reco-
mienda para usarse con anticuerpos o péptidos
específicos. Consultar las recomendaciones y apli-
caciones de marcado radioactivo en el etiquetado
del producto.]
Actividad específica: no menos de 1,85 gigabecquerelios
(50 milicurios) por µg de indio en la fecha y hora de calibra-
ción.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases uni-
tarios a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada para el Etiquetado en Inyectables
(1): la hora y fecha de calibración; la cantidad de rn 1n eti-
quetado como cloruro marcado expresado en megabecque-
relios totales (o milicurios) y la concentración en megabec-
querelios por ml (o en milicurios por mL) en la fecha y hora
de calibración; la fecha de caducidad; y la declaración "No
administrar directamente. Usar sólo como ingrediente para
marcado radioactivo;" y la declaración "Precaución-Mate-
rial Radioactivo." El etiquetado indica que para calcular la
dosis se deben hacer correcciones por desintegración ra-
 3868 Indio / Monografías Oficiales
dioactiva y también indica que la vida media radioactiva de
1 1 11n es de 67,3 horas.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
l<;lentificación-Agregar 1 gota del artículo a 2 gotas de
nitrato de plata O, 1 M en un tubo de ensayo de vidrio: se
forma un prec1p1tado blanco (presencia de cloruro).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/
V Unidades USP de Endotoxinas por ml, en donde V es la
máxima dosis total recomendada, en ml, a la fecha u hora
de caducidad.
Acidez-Pipetear 20 µL de la Solución y transferir a un tubo
de plástico que contenga 1 gota de verde de bromocresol y
valorar con carbonato de sodio 0,0025 N hasta un punto
final azul. Calcular la acidez de la Solución, por la formula:
0,0025 Vr / 20
en donde Vr es el volumen de la solución volumétrica con-
sumida: la molaridad de la Solución está entre 0,035 y
0,045.
Identificación radionucléidica (821 )-Su espectro de ra-
yos gamma es idéntico al de la muestra de 111 In que mues-
tra fotopicos principales con energías de O, 1 71 y 0,245
Me V.
Pureza radionucléidica (821 )-Utilizar un equipo de con-
teo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Ra-
dioactividad (821)), determinar la radioactividad de cada im-
pureza radionucléidica, en kBq por MBq (µCi por mCi) de
111 In, en la Solución mediante el uso de un sistema calibrado
según se indica en Radioactividad (821 ).
INDIO llOM-EI límite de 110 mln es de 3 kBq por Mbq (o 3
µCi por mCi) de 111 mln. Demostrar la presencia de 11om1n en
la Solución mediante un espectro característico de rayos
gamma con fotopicos marcados con energías de 0,66 y
0,91 MeV. 110 mln presenta desintegración con una vida me-
dia de 4,9 horas.
INDIO 114M-EI límite de 114 mln es de 3 kBq por MBq (o 3
µCi por mCi) de rn 1n. Cuantificar el 114 mln mediante conteo
de las emisiones beta de 114 ln en estado basal con un conta-
dor de centelleo líquido beta que contenga un canal de alta
energía ajustado para discriminar contra todos los recuentos
resultantes de rn 1n.
CINC 65-EI límite de 65 Zn es de 3 kBq por MBq (o 3 µCi
por mCi) de rn 1n. Demostrar la presencia de 65 Zn en la So-
lución mediante un espectro característico de rayos gamma
con un fotopico marcado a 1, 116 MeV. El 6szn presenta
d~sintegración con una vida media radioactiva de 243,9
d1as.
Pureza radioquímica-
Adsorbente: tiras para cromatografía en capa delgada ins-
tantánea (ITLC, por sus siglas en inglés) (2,5 cm x 1 O cm).1
Solución de prueba-Dispensar aproximadamente 50 µL
de Solución en 1 ml de ácido clorhídrico 0,05 M, tomando
la precaución de usar puntas (tips) de polipropileno previa-
mente lavadas en ácido clorhídrico 0,05 M para todas las
dispensaciones.
Volumen de aplicación: 2 µL. La cantidad aplicada de
rn 1n debe ser entre 0,5 µCi y 30 µCi el día de la prueba.
Fase móvil: una mezcla de una solución (1 en 1 O) de
acetato de amonio y metano! (1 :1 ).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Examinar la placa
con un escáner apropiado y determinar el porcentaje de pu-
reza radioquímica de la Solución de prueba. El cloruro de
indio permanecerá en el origen. No menos de 95% de indio
está presente como indio iónico.
1 Hoja de microfibra de vidrio impregnada de tipo SG (Gel man Sciences, Ann
Arbor, MI).
USP 37
Pureza química-
., Cobre~Determinar el cobre, en µg por ml, en la Solu-
c1on mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un
horno de grafito para volatilizar el cobre, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 324,8 nm comparando con un estándar.
Níquel-Determinar el níguel, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometna de absorción atómica (ver Es-
pectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un
horno de grafito para volatilizar el níquel, segun indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 232,0 nm comparando con un estándar.
Cadmio-Determinar el cadmio, en µg por ml, en la So-
lución mediante espectrometría de absorción atómica (ver
Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un
horno de grafito para volatilizar el cadmio, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 228,8 nm comparando con un estándar.
Plomo-Determinar el plomo, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectrofotometría y Dispersión de Luz (851)), emplear un
horno de grafito para volatilizar el plomo, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 21 7,0 nm comparando con un estándar.
Mercurio-Determinar el mercurio, en µg por ml, en la
Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver
Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851) ), emplear un
horno de grafito para volatilizar el mercurio, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 253,7 nm comparando con un estándar.
Hierro-Determinar el hierro, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectrofotometría y Dispersión de Luz (851)), emplear un
horno de grafito para volatilizar el hierro, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 248,3 nm comparando con un estándar.
Cinc-Preparar una solución madre de cinc en ácido clor-
hídrico diluido (1 en 1 00) que tenga una concentración de
1 µg de cinc por ml. Pipetear 1 O ml de la solución madre
de cinc y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentración de O, 1 µg de cinc por ml (Solu-
ción estándar A). Pipetear 20 ml de la solución madre de
cinc y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a
volumen con agua y mezclar para obtener una solución con
una concentración de 0,2 µg de cinc por ml (Solución están-
dar 8). Pipetear O, 1 ml de Solución de Cloruro de Indio In
111 y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a
volumen con agua y mezclar para obtener la solución de
prueba. Determinar las absorbancias de las Soluciones están-
dar y la solución de prueba en la línea de emisión de cinc a
213,9 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica
(ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) equipado
con una lámpara de cinc de cátodo hueco y una llama de
aire-acetileno, usando agua como blanco. Determinar la
cantidad de cinc, en µg por ml, en la Solución.
El contenido total de iones metálicos no es mayor de
1,0 µg por ml.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ), excepto que la Solución se puede distribuir o dispensar
antes de la finalización de la prueba de Esterilidad (71 ), que
se inicia el día de la fabricación final, y excepto que no está
sujeta a la recomendación del Contenido del Envase.
Valoración de radioactividad (821 )-Usar un equipo de
conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo) para
determinar la radioactividad, en MBq (o en microcurios o
milicurios) por ml, de la Solución mediante el empleo de
un sistema calibrado.
USP 37
Verde de lndocianina
C3H41N2Na06S2 774,96
1 H-Benz[e]indolium, 2-[7-[1, 3-dihydro-1, 1-dimethyl-
3-( 4-sulfobutyl)-2 H-benz[ e] i ndol-2-ylidene ]-
1, 3,5-heptatrienyl]-1, 1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-,
hydroxide, inner salt, sodium salt.
Sal interna sódica del hidróxido de 2-[7-[1, 1-dimetil-
3-(4-sulfobutil)benc[ e]indolin-2-ilideno ]-1, 3,5-heptatrienil]-
l, 1-dimetil-3-(4-sulfobutil)-1 Hbenc[e]indolio
[3599-32-4].
» El Verde de lndocianina contiene no menos de
89,0 por ciento y no más de 100,0 por ciento de
C43H41N2Na06S2, calculado con respecto a la sus-
tancia seca. Contiene no más de 5,0 por ciento
de yoduro de sodio, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Verde de lndocianina USP
Identificación-
A: Incinerar una porción de Verde de lndocianina: el resi-
duo responde a las pruebas para Sodio (191) y para Sulfato
(191 ).
B: A una solución (1 en 20 000), agregar 1O gotas de
hidróxido de sodio 1 N y calentar hasta aproximadamente
60º. Agregar 1 O gotas de peróxido de hidrógeno SR y mez-
cl~r: aparece un color rojo dentro de aproximadamente 4
minutos y, con el tiempo, se torna anaranjado pálido.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 50º durante 3
horas: no pierde más de 6,0% de su peso.
Arsénico, Método 11 (211 ): 8 ppm.
Plomo-Una porción de 5 ml de la solución preparada
para la prueba de Arsénico (211) contiene no más de 2 µg
de plomo (correspondientes a no más de 0,001 %) cuando
se analiza mediante la prueba de límite de Plomo (251 ),
usando 3 ml de Solución de Citrato de Amonio, 1 ml de Solu-
ción de Cianuro de Potasio y 0,5 ml de Solución de Clorhi-
drato de Hidroxilamina.
Yoduro de sodio-Disolver aproximadamente 200 mg, pe-
sados con exactitud, en 100 ml de agua; agregar 1 ml de
ácido nítrico, mezclar y valorar con nitrato de plata 0,01 N
SV, determinando el punto final potenciométricamente, con
electrodos de plata y vidrio. Cada ml de nitrato de plata
0,01 N equivale a 1,499 mg de yoduro de sodio. No se
encuentra más de 5,0% de yoduro de sodio, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Verde
de lndocianina es estéril, cumple con los requisitos de Prue-
bas de Esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en Verde de
Monografías Oficiales / lndocianina 3869
lndocianina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el
Verde de lndocianina debe someterse a procesamiento adi-
cional durante la preparación de formas farmacéuticas inyec-
tables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas
en Verde de lndocianina para Inyección.
Valoración-Disolver en metanol una cantidad de Verde de
lndocianina, pesada con exactitud, que equivalga aproxima-
damente a 100 mg de verde de indocianina seco y diluir
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano!
para obtener una solución que contenga aproximadamente
2 µg por ml. Disolver en metanol una cantidad de ER Verde
de lndocianina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantita-
tivamente y en diluciones sucesivas con metanol para obte-
ner una Solución estándar con una concentración conocida
de aproximadamente 2 µg por ml. Determinar concomitan-
temente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de
1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproxi-
madamente a 785 nm, con un espectrofotómetro ade-
cuado, utilizando metanol como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de C43H41N2Na06S2 en el Verde de lndocianina
tomado, por la fórmula:
50C(Au /As)
en donde C es la concentración, en µ~ por ml, de ER Verde
de lndocianina USP en la Solución estandar; y Au y As son
las absorbancias de la solución de Verde de lndocianina y de
la Solución estándar, respectivamente.
Verde de lndocianina para Inyección
» El Verde de lndocianina para Inyección con-
tiene no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C3H41N2Na06S2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Verde de lndocianina USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyecta-
bles (1 ).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7, 1
Unidades USP de Endotoxinas por mg de verde de indocia-
nina.
pH (791 ): entre 5,5 y 7,5 en una solución (1 en 200).
Variación de contenido-Transferir el contenido de 5 en-
vases, en forma individual, a sendos matraces volumétricos
de 100 ml con ayuda de metanol. Agregar a cada matraz
metanol a volumen. Diluir las soluciones cuantitativamente y
en diluciones sucesivas con metanol para obtener una con-
centración de aproximadamente 2,5 µg por ml. Proceder
según se indica en la Valoración en Verde de lndocianina,
comenzando donde dice "Determinar concomitantemente
las absorbancias." Los requisitos se cumplen si el contenido
de no menos de 4 envases analizados está dentro de los
límites especificados en Uniformidad de Unidades de Dosifica-
ción (905).
Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación
y cumple con los requisitos de Arsénico, Plomo, Yoduro de
sodio y Valoración en Verde de lndocianina. También cumple
con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) y de Eti-
quetado en Inyectables (1 ).
3870 lndometacina /Monografías Oficiales
lndometacina
H;CO P" CI
HO
/,
GH 3 O
C19H16CIN04 357,79
1 H-lndole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-
, 2-methyl-.
Acido 1-(p-Clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético
[53-86-1 ].
» La lndometacina contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C19H16CIN04, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndometacina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 25 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico en metano! (1 en 120).
Las absortividades a 318 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Su patrón de difracción de rayos X (ver Difracción de
rayos X (941)) se ajusta al de ER lndometacina USP.
Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión inferior a
5 mm de mercurio a 100º durante 2 horas: no pierde más
de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231) : 0,002%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución adecuada de fosfato
monobásico de sodio 0,01 M y fosfato dibásico de sodio
0,01 M en acetonitrilo y agua (aproximadamente 1 :1 ).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lndometacina USP en Fase móvil para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente O, 1 mg por ml.
Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproxima-
damente 100 mg de lndometacina y transferir a un matraz
volumétrico de 100 ml. Disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar. Pipetear 1O mL de esta solución, transferir a
un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de
1O µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a
partir del pico de analito no es menor de 500 platos teóricos
y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas
no es mayor de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
USP 37
C19H16CINQ4 en la porción de lndometacina tomada, por la
fórmula:
1 OOOC(ru ! r1)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER lndo-
metacina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos obtenidas a tiempos de retención
equivalentes a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
lndometacina, Cápsulas
» Las Cápsulas de lndometacina contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de C,9H16CIN04.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lndometacina USP
Identificación-
A: Agitar una porción del contenido de las Cápsulas, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de indometacina, con
1O mL de acetona durante aproximadamente 2 minutos y
filtrar. Transferir 5 mL del filtrado a un matraz con tapón,
agregar 20 mL de agua y a9itar durante aproximadamente
2 minutos hasta la formacion y cristalización de un precipi-
tado. Filtrar y recolectar los cristales. Secar los cristales al
aire, después secar a una presión inferior a 5 mm de mer-
curio a 100º durante 2 horas: el espectro de absorción IR de
una dispersión de bromuro de potasio del residuo seco ob-
tenido presenta valores máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similar de ER ln-
dometacina USP que se ha sido recristalizada de modo
similar a partir de una solución de 25 mg en 5 mL de ace-
tona.
B: Agitar una porción del contenido de las Cápsulas, que
equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, con
25 mL de metano! y filtrar. Aplicar por separado 2 µL del
filtrado obtenido (solución de prueba) y 2 µL de una Solu-
ción estándar en metano! que contenga 1 mg de ER lndo-
metacina USP por mL en una placa adecuada para cromato-
grafía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta
con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para
cromatografía y secar las manchas con ayuda de una co-
rriente de aire. Desarrollar los cromatogramas con una fase
móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metano!
(4:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente
de la fase móvil, dejar que la placa se seque y localizar las
manchas bajo luz UV de longitud de onda corta: la intensi-
dad y el valor RF de la mancha principal obtenida con la
solución de prueba corresponden a los obtenidos con la So-
lución estándar.
Disolución (711 )-
Medio: 1 volumen de solución amortiguadora de fos-
fato de pH 7,2 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección
Reactivos, Indicadores y Soluciones) mezclada con 4 volúme-
nes de agua; 750 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 20 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C19H16CINQ4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 31 8 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera ne-
cesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en
USP 37
comparación con una Solución estándar con una concentra-
ción conocida de ER lndometacina USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H16CIN04 se disuelve en 20 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad del contenido-Transferir el
contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de
1 00 mL, agregar 1 O mL de agua y dejar en reposo durante
1 O minutos, agitando ocasionalmente por rotación mode-
rada. Agregar 60 mL de metano!, agitar durante 1O minu-
tos, diluir a volumen con metanol, mezclar y centrifugar.
Diluir cuantitativamente una porción de la solución transpa-
rente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con una
mezcla de volúmenes iguales de metano! y solución amorti-
guadora de fosfato de pH 7,0 (ver Soluciones amortiguadoras
en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) para obte-
ner una solución que contenga aproximadamente 25 µg de
indometacina por ml. Determinar concomitantemente las
absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de
ER lndometacina USP en una mezcla de metanol y solución
amortiguadora de fosfato de pH 7,0 (1 :1) con una concen-
tración conocida de aproximadamente 25 µg por mL en cel-
das de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción,
aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotómetro
adecuado utilizando la mezcla de metanol y solución amor-
tiguadora de fosfato de pH 7,0 como blanco. Calcular la
cantidad, en mg, de C19H16CIN04 en la Cápsula tomada,
por la fórmula:
(TC / D)(Au ! As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de indometa-
cina en la Cápsula; Ces la concentración, en µg por mL, de
ER lndometacina USP en la Solución estándar; D es la con-
centración, en µg por mL, de indometacina en la solución
de prueba, con respecto a la cantidad declarada por Cáp-
sula y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de
la solución de la Cápsula y de la Solución estándar, respecti-
vamente.
Valoración-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 mL, disolver en 2 mL de metano!,
diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato pH
7,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos,
Indicadores y Soluciones), y mezclar. Transferir 25,0 mL de
esta solución a un separador y extraer con tres porciones de
25 mL de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a través
de un trozo de algodón y recolectar en un matraz volumé-
trico de 100 mL, lavar el filtro con cloruro de metileno, di-
luir con cloruro de metileno a volumen y mezclar para obte-
ner una Preparación estándar con una concentracion
conocida de aproximadamente 31 µg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir, tan completamente
como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsu-
las a un recipiente adecuado tarado, y determinar el peso
promedio por Cápsula. Mezclar el contenido combinado y
transferir una porción pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 25 mg de indometacina, a un matraz
volumétrico de 200 mL, agregar 2 mL de metanol, agitar
durante 1 O minutos, diluir a volumen con solución amorti-
guadora de fosfato de pH 7,2 y mezclar. Transferir aproxi-
madamente 50 mL a un tubo de centrífuga, y centrifugar
durante 15 minutos. Transferir 25,0 mL del sobrenadante a
un separador de 125 mL y extraer con tres porciones de
25 mL de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a través
de un trozo de algodón y recolectar en un matraz volumé-
trico de 100 mL, lavar el filtro con cloruro de metileno, di-
luir con cloruro de metileno a volumen y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de
Monografías Oficiales / lndometacina 3871
onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm,
con un espectrofotómetro adecuado, utilizando cloruro de
metileno como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
C19H16CIN04 en la porción de las Cápsulas tomada, por la
fórmula:
0,8C(Au ! As)
donde C es la concentración, en µg por mL, de ER lndome-
tacina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las ab-
sorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación
estándar, respectivamente.
lndometacina, Cápsulas de Liberación
Prolongada
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Liberación Prolongada de lndometacina
contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de indometacina (C19H16CIN04).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución estándar: 5 mg/mL de ER lndometacina USP
en acetona
Solución muestra: Agitar una porción del contenido de
las Cápsulas, nominalmente equivalente a 50 mg de in-
dometacina, con 1 O mL de acetona durante aproxima-
damente 2 minutos y filtrar.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Transferir 5 mL de cada una de las Muestras a sendos
matraces con tapones, agregar 20 mL de agua a cada
matraz y agitar durante 2 minutos hasta que se forme
un precipitado y éste se cristalice. Filtrar y recolectar
los cristales. Secar los cristales al aire, luego secar a
una presión inferior a 5 mm de mercurio a 100º du-
rante 2 horas.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio de los cristales
secos de la Solución muestra así obtenido presenta valo-
res máximos sólamente a las mismas longitudes de
onda que una preparación similar de la Solución
estándar.
•B.
Solución estándar: 1 mg/mL de ER lndometacina USP
en metanol
Solución muestra: Agitar una porción del contenido de
las Cápsulas, nominalmente equivalente a 25 mg de in-
dometacina, con 25 mL de metano! y filtrar.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa
Delgada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 2 µL
Fase móvil: Cloroformo y metano! (4:1)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Secar las manchas con la ayuda de una corriente de
aire. Desarrollar el cromatograma en la Fase móvil
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil,
dejar que se seque y localizar las manchas bajo luz UV
de longitud de onda corta.
Criterios de aceptación: La intensidad y el valor Rr de
la mancha principal de la Solución muestra correspon-
den a los de la Solución estándar.
3872 lndometacina /Monografías Oficiales
• c.
Solución muestra: Equivalente a 1 mg/mL de indome-
tacina en solución de hidróxido de sodio (0,4 mg/mL),
a partir del contenido de las Cápsulas reducido a polvo
Análisis: Agitar la Solución muestra durante 5 minutos y
filtrar. Agregar 1 mL de una solución de 1 mg/mL de
nitrito de sodio a 1 mL del filtrado transparente, mez-
clar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar
0,5 mL de ácido sulfúrico.
Criterios de aceptación: Se desarrolla un color amarillo
dorado.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!, agua y ácido fosfórico
(600: 400: 0,8)
Diluyente: Acido fosfórico y agua (1 :99)
Solución estándar A:. 0,8 mg/mL de ER lndometacina
USP, preparada disolviendo un volumen equivalente al
60% del volumen del matraz en acetonitrilo y dilu-
yendo con Diluyente a volumen.
Solución madre del estándar B: O, 18 mg/mL de ácido
4-clorobenzoico en acetonitrilo
Solución estándar B: 0,0036 mg/mL de ácido 4-cloro-
benzoico en Diluyente, a partir de Solución madre del
estándar B
Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino el conte-
nido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una por-
ción del polvo, nominalmente equivalente a 75 mg de
indometacina, a un matraz volumétrico de 100 mL,
agregar 40 mL de Diluyente y agitar durante 1 hora.
Someter a ultrasonido durante 15 minutos, agregar
40 mL de acetonitrilo, someter a ultrasonido durante 15
minutos y diluir con acetonitrilo a volumen. Centrifugar
una porción de esta solución y usar el filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar A y Solución estándar B
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos
teóricos, a partir del pico de indometacina, Solución
estándar A
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
indometacina, Solución estándar A
Factor de capacidad, k': No menos de 4,0 para el
pico de indometacina, Solución estándar A; y no me-
nos de 0,9 para el pico de ácido 4-clorobenzoico, So-
lución estándar B
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar A
Análisis
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
Solución muestra
Calcular el porcentaje de indometacina en la porción de
Cápsulas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar A
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la
Solución estándar A (mg/mL)
Cu = concentración nominal de indometacina en la
Solución muestra (mg/mL)
USP 37
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 7 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones); 750 mL
Aparato 1: 7 5 rpm
Tiempos: 1, 2, 4, 6, 12 y 24 h
Solución muestra: Muestrear según se indica en Diso-
lución (711 ). Diluir con Medio según sea necesario y
filtrar.
Solución estándar: ER lndometacina USP a una con-
centración conocida en Medio
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 318 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tolerancias: Ver la Tabla 7.
Tabla 1
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 10%-25%
2 20%-40%
4 35%-55%
45%-65%
6
12 60%-80%
24 No menos de 80%
Las cantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINQ4) como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación 2.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Aparato, Solución muestra, Solución estándar y Aná-
lisis: Proceder según se indica en la Prueba 7.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 mL
Tiempos: 1, 2, 4 y 12 h
Tolerancias: Ver la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 12%-32%
2 27%-52%
4 50%-80%
12 No menos de 80%
Las cantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINQ4) como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación 2.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones); 750 mL
Aparato, Solución muestra, Solución estándar, Tiem-
pos y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba
7.
USP 37 Monografías Oficiales / lndometacina 3873

Tolerancias: Ver la Tabla 3. Calcular las cantidades disueltas ( Ou) de indometacina

Tabla 3
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 15%-40%
2 35%-55%
4 55%-75%
6 65%-85%
12 No menos de 75%
24 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de indometacina
(C19H16CIN04) como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación 2.
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 4 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 mL
Aparato 1: 75 rpm
Tiempos: 1, 2, 4, 12 y 24 h
Fase móvil: Acetonitrilo y ácido fosfórico al O, 1%
(60:40)
Solución madre del estándar: Solución de ER lndo-
metacina USP de 0,4 mg/mL preparada según se in-
dica a continuación. Transferir una cantidad adecuada
de ER lndometacina USP a un matraz volumétrico ade-
cuado. Agregar una cantidad de acetonitrilo equiva-
lente al 10% del volumen del matraz y someter a ul-
trasonido para facilitar la disolución, si fuera necesario.
Diluir con Medio a volumen.
Solución estándar: (L/900) mg/mL de ER lndometa-
cina USP en Medio, a partir de Solución madre del es-
tándar, donde L es la cantidad declarada, en mg.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Me-
dio, si fuera necesario.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 235 nm
Columna: 4,6 mm x 1 00 mm; relleno L1 de 3,5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,2 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 3%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la concentración (C) de indometacina
(C19H16CIN0 4 ) en la muestra retirada del recipiente en
cada tiempo de muestreo (1):
Resultado = (ru/ rs) x Cs
ru = respuesta del pico de indometacina de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de indometacina de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la
Solución estándar
(C19H 16CIN04) como porcentaje de la cantidad
declarada en cada tiempo de muestreo i:
Resultado1 = (¡ x Vx (l/L) x 100
Resultado2 = {[C2 x (V - Vs)] + [(¡ x V5]} x (1 /L) x 100
Resultado; = {[ (¡ x (V - ([i - l] x Vs))] +
+ C¡;-21 + ... + C1) X Vs]) x (1 /L) X 100
[(C11-lJ
e = concentración de indometacina en la porción
de muestra retirada en el tiempo de
muestreo i (mg/mL)
V = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada de indometacina
(mg/Cápsula)
Vs = volumen de la Solución muestra retirada del
Medio (mL)
Tolerancias: Ver la Tabla 4.
Tabla 4
Tiempo Tiempo de Cantidad
Ch\ Muestreo U\ Disuelta
1 1 10%-30%
2 2 20%-40%
4 3 35%-55%
12 4 60%-80%
24 5 No menos de 75%
Las cantidades disueltas de indometacina
(Ci9H1 6CIN04) como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación 2. ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Análisis para uniformidad de contenido
Solución A: Disolver 1 7,42 g de fosfato dibásico de
potasio en 800 mL de agua, ajustando con ácido fosfó-
rico a un pH de 7,5 y diluyendo con agua hasta
1000 mL (solución amortiguadora de fosfato de pH
7,5).
Solución estándar: 25 µg/mL de ER lndometacina USP
en una mezcla de metanol y Solución A (1 :1)
Solución muestra: 25 µg/mL de indometacina en una
mezcla de metanol y Solución A (1 :1 ). Preparar según
se indica a continuación. Transferir el contenido de 1
Cápsula a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar
100 mL de una mezcla de metanol y Solución A (1 :1 ).
Someter a ultrasonido hasta que el contenido se dis-
perse, diluir con la mezcla de metanol y Solución A
(1 :1) a volumen y centrifugar. Diluir una porción de la
solución transparente con la mezcla de metanol y Solu-
ción A (1 :1) hasta obtener la concentración indicada
anteriormente.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 318 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Metanol y Solución A (1 :1)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de indometacina (C19H16CIN04)
en la Cápsula tomada:

Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x 100

Au = absorbancia de la Solución muestra

As = absorbancia de la Solución estándar
C5 = concentración de ER lndometacina USP en la
Solución estándar (µg/mL)
3874 lndometacina /Monografías Oficiales USP 37

Cu =concentración nominal de indometacina en la • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 30 días después de la

Solución muestra (µg/ml) fecha en que se preparó.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• LÍMITE DE ÁCIDO 4-CLOROBENZOICO
Fase móvil, Diluyente, Solución estándar A, Solución
estándar B, Solución muestra, Sistema cromatográ- lndometacina para Inyección
fico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica
en la Valoración. » La lndometacina para Inyección contiene una
Análisis cantidad de lndometacina Sódica equivalente a
Muestras: Solución estándar 8 y Solución muestra
Usando las respuestas medidas y registradas de los pi- no menos de 90,0 por ciento y no más de
cos en la Valoración, calcular el porcentaje de ácido 110,0 por ciento de la cantidad declarada de in-
4-clorobenzoico (C1HsCI02) en la porción de Cápsulas dometacina (C19H16CIN04).
tomada:
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Estándares de referencia USP (11 ) -
ru = respuesta del pico de la Solución muestra ER Endotoxina USP
rs = respuesta del pico de la Solución estándar ER lndometacina USP
Cs = concentración de ácido 4-clorobenzoico en la
Solución estándar 8 (mg/ml) Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
Cu = concentración calculada de indometacina en
con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables
la Solución muestra, según se determinó en la (1 ).
Valoración (mg/ml) Identificación-
Criterios de aceptación: No más de 0,44% A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
REQUISITOS ADICIONALES el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien obtienen en la Valoración.
cerrados. B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
• ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución
gada (201)-
COf) la que cumple el producto.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución de prueba-Disolver lndometacina para Inyección
ER lndometacina USP en metanol para obtener una solución con una concentra-
ción de aproximadamente 5 mg de indometacina por ml.
Solución estándar: 5 mg por ml, en metanol.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo y ácido acético
glacial (19: 1).
lndometacina, Gel Tópico Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo,
excepto por el secado de las manchas con ayuda de una
DEFINICIÓN corriente de aire. La intensidad y el valor RF de la mancha
El Gel Tópico de lndometacina contiene no menos de principal obtenida de la Solución de prueba corresponden a
0,90 g y no más de 1, 1O g de lndometacina en 100 ml los obtenidos a partir de la Solución estándar.
de Gel. Endotoxinas bacterianas-Utilizando una solución de
Preparar el Gel Tópico de lndometacina según se indica a prueba, que se prepara disolviendo lndometacina para In-
continuación. yección en Agua Reactivo LAL para obtener una concentra-
ción de 1,0 mg de indometacina por ml, proceder según se
indica en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85). No con-
lndometacina 1 Oa tiene más de 20,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de
Carbómero 941 20a indometacina.
Aaua Purificada 10 ml pH (791 ): entre 5,0 y 7,0, en una solución en agua (1 en
Alcohol (alcohol etílico al 95%), cantidad 2000) que contenga 0,3 ml de solución saturada de cloruro
suficiente oara obtener 100 ml de potasio por 100 ml.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
Transferir la lndometacina a un vaso de precipitados ade- nes de pequeño volumen.
cuado y disolver en 55 ml de Alcohol. Transferir esta solu-
Límite de ácido 4-clorobenzoico-
ción a un mortero de vidrio y agregar lentamente el Car-
bómero 94 7 para que se disperse completamente. Fase móvil y Mezcla de disolventes-Preparar según se in-
Presionar los grumos blancos hasta que se forme un gel dica en la Valoración.
homogéneo. Agregar lentamente el Agua Purificada, mez- Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de
clando. Agregar una cantidad suficiente de Alcohol para ácido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en acetonitrilo
llevar al volumen final y mezclar. Transferir el Gel a un para obtener una solución con una concentración conocida
envase de boca ancha o frasco de ungüento. de aproximadamente 0,22 mg por ml. Transferir 1,0 ml de
esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar
REQUISITOS ADICIONALES 150 ml de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mez-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- clar. Esta solución contiene aproximadamente 0,44 µg de
permeables, resistentes a la luz y de boca ancha o en ácido 4-clorobenzoico por ml.
frascos de ungüento. Almacenar a temperatura ambiente Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración.
controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que es sólo para uso tó- Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la
pico externo, que debe ser usado solamente en la forma Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación están-
indicada y que el envase debe mantenerse hermética- dar y registrar el cromatograma según se indica en el Proce-
mente cerrado. dimiento: el factor de capacidad, k', para el pico de ácido
4-clorobenzoico no es menor de 1,0.
USP 37
Proredimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 50 pl) de la Preparación estándar y de la
Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar los cro-
matogramas y medir las áreas corresfondientes a los picos
de ácido 4-clorobenzoico. Calcular e porcentaje de ácido
4-clorobenzoico en la porción de lndometacina para Inyec-
ción tomada, por la fórmula:
1O(C / NC)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ácido
4-clorobenzoico en la Preparación estándar; N es el número
de envases de lndometacina para Inyección tomado; CA es la
cantidad, en mg, de indometacina (C19H16CIN04) en cada
envase de lndometacina para Inyección tomado, determi-
nada se~ún se indica en la presente monografía; y ru y rs
son las areas correspondientes a los picos de ácido 4-cloro-
benzoico obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de
la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra
más de 2,2%, equivalente a no más de 5,0%, calculado
como indometacina.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de
Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación
(905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de metano!,
agua y ácido fosfórico (600:400:1) y pasar a través de un
filtro adecuado de tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de agua, ace-
tonitrilo y ácido fosfórico (700:300:1 ).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 ml y disolver en 60 ml de acetoni-
trilo. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de va/oración-Seleccionar un número de en-
vases contados con exactitud de lndometacina para Inyec-
ción, equivalente a un total de aproximadamente 1 O mg de
indometacina, y reconstituir cada uno con un volumen de
Mezcla de disolventes suficiente para obtener soluciones que
contengan la cantidad que equivalga aproximadamente a
0,5 mg de indometacina por ml. Transferir el contenido de
estos envases con ayuda de la Mezcla de disolventes en un
matraz volumétrico de 100 ml. Diluir a volumen con Mezcla
de disolventes, mezclar y pasar por un filtro de tamaño de
poro de 0,5 µm o menor. Usar el filtrado como la Prepara-
ción de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))--Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico de indometacina no es menos de 1500 platos teóricos;
el factor de capacidad, k', para el pico de indometacina no
es menor de 3,5; el factor de asimetría para el pico de indo-
metacina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar rela-
tiva para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 50 µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, C, en mg, de indome-
tacina (C19H16CIN04) en cada envase de lndometacina para
Inyección tomado, por la fórmula:
100( C/ N)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lndo-
metacina USP en la Preparación estándar; N es el número de
envases de lndometacina para Inyección tomado; y ru y rs
Monografías Oficiales/ lndometacina 3875
son las respuestas correspondientes a los picos de indometa-
cina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de
la Preparación estándar, respectivamente.
lndometacina, Supositorios
» Los Supositorios de lndometacina contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de C19H16CIN04.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndometacina USP
Identificación-
Preparación estándar-Preparar una solución que con-
tenga aproximadamente 125 µg de ER lndometacina USP
por ml, disolviendo en primer lugar el Estándar de Referen-
cia en un volumen de metano! que sea una centésima parte
del volumen de la solución que debe ser preparada, y des-
pués agregar éter a volumen y mezclar.
Preparación de prueba-Utilizar el extracto etéreo conte-
nido en el matraz volumétrico de 200 ml obtenido según se
indica en Preparación de valoración en Valoración.
Procedimiento-Aplicar por separado 1 O µL de la Prepara-
ción de prueba y la Preparación estándar a una placa para
cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) re-
cubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de
sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma con
una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y
ácido acético glacial (19:1) hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la
longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, secar al
aire y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: el
valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la
Preparación de prueba se corresponde con el obtenido a par-
tir de la Preparación estándar.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato O, 1 M de pH
7,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos,
Indicadores y Soluciones); 900 mL.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C19H16CIN04, a partir de las absorbancias UV a la longitud
de onda de máxima absorción, aproximadamente a 320
nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera
necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución,
en comparación con una Solución estándar con una con-
centración conocida de ER lndometacina USP en el mismo
medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H 16CIN04 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1
Supositorio en un matraz volumétrico de 1 00 ml que con-
tenga 80 ml de una solución de metano! y ácido acético
glacial (199:1 ), agitar mecánicamente hasta que se disuelva
el Supositorio, diluir a volumen con la solución de metanol-
ácido acético glacial y mezclar. Filtrar una porción de la so-
lución, desechando los primeros 15 ml del filtrado, y diluir
cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-
vas, un volumen medido con exactitud del filtrado transpa-
rente con la solución de metanol-ácido acético glacial para
obtener una solución que contenga aproximadamente
25 µg de indometacina por ml. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de esta solución y de una Solución
3876 lndometacina / Monografías Oficiales
estándar de ER lndometacina USP en el mismo medio con
una concentración conocida de aproximadamente 25 µg
por ml a la longitud de onda de máxima absorción, aproxi-
madamente a 320 nm, con un espectrofotómetro adecuado
y usando solución de metanol-ácido acético glacial como
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16CIN04 en el
Supositorio tomado, por la fórmula:
( TC ! D)(Au / As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de indometa-
cina en el Supositorio; Ces la concentración, en µg por ml,
de ER lndometacina USP en la Solución estándar; D es la
concentración, en µg por ml, de indometacina en la solu-
ción del Supositorio, basada en la cantidad declarada por
Supositorio y el grado de dilución; y Au y As son las absor-
bancias de la solución del Supositorio y de la Solución es-
tándar, respectivamente.
Valoración-
Mezcla de disolventes-Preparar una solución de metano!
y ácido acético glacial (199: 1).
Preparación estándar-Preparar una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 165 µg de ER
lndometacina USP por ml, disolviendo en primer lugar una
cantidad pesada con exactitud del Estándar de Referencia en
un volumen de metano! que sea una centésima parte del
volumen nominal del matraz volumétrico utilizado, después
agregar éter a volumen y mezclar. Transferir 15,0 ml de la
solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, di-
luir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar para ob-
tener una Preparación estándar con una concentración cono-
cida de aproximadamente 25 µg de ER lndometacina USP
por ml.
Preparación de valoración-Pesar, triturar y a continuación
mezclar no menos de 1 O Supositorios. Transferir una porción
de la masa pesada con exactitud, que equivalga aproxima-
damente a 25 mg de indometacina, a un separador de
125 ml, agregar 15 ml de agua y 50 ml de éter, y agitar
hasta que se disuelva la masa. Transferir la capa de éter a un
matraz volumétrico de 200 ml, extraer la capa acuosa con
dos porciones adicionales de 50 ml de éter y combinar los
extractos de éter en el matraz volumétrico de 200 ml. Dese-
char la capa acuosa. Diluir a volumen con Mezcla de disol-
ventes y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferir
a un matraz volumetrico de 50 ml, diluir a volumen con
Mezcla de disolventes y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Preparación de valoración y la Preparación es-
tándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproxi-
madamente a 320 nm, con un espectrofotómetro apropiado
y utilizando Mezcla de disolventes como blanco. Calcular la
cantidad, en mg, de C19H16CIN04 en la porción de Suposito-
rios tomada, por la fórmula:
C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER lndo-
metacina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las
absorbancias de la Preparación de valoración y la Preparación
estándar, respectivamente.
lndometacina, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de lndometacina contiene
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de in-
dometacina (C19H16CINQ4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndometacina USP
Identificación-
A: Mezclar una porción de Suspensión Oral, que equi-
valga aproximadamente a 25 mg de indometacina, con
25 ml de una solución 1 en 200 de ácido acético glacial en
metano! y filtrar. Aplicar por separado 2 µL del filtrado obte-
nido (solución de prueba) y 2 µL de una Solución estándar
en metano! que contenga 1 mg de ER lndometacina USP
por ml en una placa para cromatografía en capa delgada
adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa
de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y
secar las aplicaciones con ayuda de una corriente de aire.
Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida
por una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (19:1)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil, dejar secar la placa y localizar las manchas bajo luz
UV de longitud de onda corta: la intensidad y el valor RF de
la mancha principal obtenida con la solución de prueba co-
rresponden a los obtenidos con la Solución estándar.
B: El tiempo de retención del pico de indometacina en el
cromatograma de la Preparación de valoración se corres-
ponde con el del cromatograma de la Preparación estándar,
según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,01 M de
pH 7,2 preparada por disolución de 1, 36 g de fosfato mono-
básico de potasio en 1 L de agua y ajustando con hidróxido
de sodio O, 1 N a un pH de 7,2 ± O, 1; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 20 minutos.
Procedimiento-Transferir a la superficie del Medio en el
vaso de disolución un volumen medido con exactitud de
Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, que
equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina. De-
terminar la cantidad disuelta de C19H16CIN04 a partir de las
absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absor-
ción, aproximadamente a 320 nm, en porciones filtradas de
la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio si
fuera necesario, en comparación con una Solución estándar
con una concentración conocida de ER lndometacina USP
en el mismo Medio. [NOTA-Una cantidad de metano! que
no exceda el 1,0% del volumen de la Solución estándar
puede utilizarse para disolver el Estándar de Referencia USP
antes de la dilución con Medio, y la solución puede some-
terse a ultrasonido para lograr la disolución completa del
Estándar de Referencia USP.]
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H16CIN04 se disuelve en 20 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de entrega (698)- ,
PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES:
cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,5 y 5,0.
Límite de ácido 4-clorobenzoico-Utilizando los croma-
togramas obtenidos se$JÚn se indica para la Valoración, cal-
cular el porcentaje de acido 4-clorobenzoico (C1HsCI02) en
la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:
5((4 / q(rA j r4)
en donde ( 4 es la concentración, en µg por ml, de ácido
4-clorobenzoico en la Preparación estándar de ácido 4-cloro-
benzoico; e es la cantidad, en mg, de indometacina
(C19H16CIN04) en la porción de Suspensión Oral tomada
para preparar la Preparación de valoración, determinada se-
gún se indica en la Valoración; y r4 y r4 son las respuestas de
USP 37
los picos de ácido 4-clorobenzoico obtenidas a partir de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar de ácido
4-clorobenzoico, respectivamente: no se encuentra más de
0,44%.
Contenido de ácido sórbico (si lo hubiera)-Utilizando los
cromatogramas obtenidos según se indica en la Valoración,
calcular la cantidad, en mg, de ácido sórbico (C6Hs02) en
cada ml de Suspensión Oral tomada, por la fórmula:
50( C/\l)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ácido
sórbico en la Preparación estándar de indometacina; V es el
volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada para preparar
la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de
los picos de ácido sórbico obtenidas a partir de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar de indometa-
cina, respectivamente. Contiene entre 80% y 120% de la
cantidad indicada en la etiqueta.
Valoración-
So/ución de ácido fosfórico-Diluir 2 ml de ácido fosfórico
con agua hasta 1000 ml de solución.
Mezcla de disolventes-Preparar una solución constituida
por una mezcla de alcohol deshidratado y alcohol butílico
(8:5).
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución de
ácido fosfórico y Mezcla de disolventes (610:390), pasar a
través de un filtro adecuado de 0,5 µm o menor tamaño de
poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 j).
Preparación estándar de indometacina-Transferir aproxi-
madamente 40 mg de ER lndometacina USP, pesados con
exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Cuando se
indique que la Suspensión Oral contiene una cantidad espe-
cificada de ácido sórbico, agregar 40} mg de ácido sórbico,
pesados con exactitud; donde j es el cociente entre las can-
tidades, en mg, de ácido sórbico y de indometacina, decla-
radas en la etiqueta, por ml de la Suspensión Oral. Agregar
1 O ml de la Solución de ácido fosfórico y 15 ml de Mezcla de
disolventes y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir
a volumen con Solución de ácido fosfórico y mezclar. Esta
solución contiene aproximadamente 0,8 mg de ER lndome-
tacina USP y, cuando se agrega, aproximadamente 0,8} mg
de ácido sórbico.
Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico-[NOTA-
Preparar esta Preparación estándar de ácido 4-c/orobenzoico y
cromatografiar según se indica en Sistema cromato;¡ráfico y
en Procedimiento sólo si se realiza la prueba para Limite de
ácido 4-clorobenzoico.] Disolver una cantidad adecuada de
ácido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en Mezcla de
disolventes para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,09 mg por ml. Transferir
1,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml,
que contenga 15 ml de la Mezcla de disolventes, diluir a
volumen con Solución de ácido fosfórico y mezclar. Esta solu-
ción contiene aproximadamente 1,8 µg de ácido 4-cloro-
benzoico por ml.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 ml un volumen medido con exactitud de Sus-
pensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, que
equivalga aproximadamente a 40 mg de indometacina,
agregar 15 ml de la Mezcla de disolventes y someter a ultra-
sonido durante 1O minutos. Diluir a volumen con Solución
de ácido fosfórico, mezclar y pasar a través de un filtro ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor porosi-
dad.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y
una columna de 8 mm x 1 O cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de
indometacina y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para indometa-
Monografías Oficiales/ lndometacina 3877
cina no es menor de 2,5; la eficiencia de la columna deter-
minada a partir del pico del analito no es menos de 500 pla-
tos teóricos; la resolución, R, entre el ácido sórbico (si lo
hubiere) y la indometacina no es menor de 4,0; el factor de
asimetría del pico (o los picos) del analito no es mayor de
2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Pre-
paración estándar de ácido 4-c/orobenzoico y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: el factor de
capacidad, k', para el pico del ácido 4-clorobenzoico no es
menor de 1,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 15 µL) de la Prepara-
ción estándar de indometacina, la Preparación estándar de
ácido 4-clorobenzoico y la Preparación de valoración, registrar
los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes
a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de indo-
metacina (C, 9H16CIN04) en cada ml de la Suspensión Oral
tomada, por la fórmula:
50( C/ \l)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lndo-
metacina USP en la Preparación estándar de indometacina; V
es el volumen, en ml, de la Suspensión Oral tomada; y ru y
rs son las respuestas de los picos del analito obtenidas con la
Preparación de valoración y la Preparación estándar de indo-
metacina, respectivamente.
lndometacina Sódica
""''"º~" .
N,Q~Nll
•,o
CH 3 O
C19H1sCINNa04 · 3H20 433,82
1 H-lndole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-
2-methyl-, sodium salt, trihydrate.
l -(p-Clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetato de sodio,
trihidrato [74252-25-8].
Anhidro 379,78.
» La lndometacina Sódica contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C,9H1s CINNa04, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lndometacina USP
Identificación-
A: Responde a la prueba de Identificación B en lndometa-
cina para Inyección.
B: Incinerar una cantidad pequeña sobre un alambre de
platino en una llama no luminosa: se produce una llama de
color amarillo intenso.
C: El tiempo de retención del pico principal del cromato-
grama de la Preparación de valoración se corresponde con el
del pico principal en el cromatograma de la Preparación es-
tándar según se obtienen en la Valoración.
 3878 lndometacina /Monografías Oficiales
Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no
exceda 5 mm de mercurio a 1ooc durante 2 horas: pierde
entre 1 ·1,5% y 1 3,5% de su peso.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Límite de acetona-
Solución estándar-Transferir 1,0 mL de acetona a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 1,0 mL de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Tapar y enfriar en un baño de hielo.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de lndometacina Sódica, pesados con exactitud, a un tubo
de centrífuga de 15 mL y disolver en 1,0 mL de agua fría. Al
tiempo que se mezcla mediante vórtice esta solución, agre-
gar 1,0 mL de ácido clorhídrico 0,24 N, centrifugar de in-
mediato y filtrar el sobrenadante. Recoger el filtrado en un
tubo adecuado, tapar y enfriar en un baño de hielo.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de 3 mm x 1,8 m rellena con so-
porte S3. Mantener la temperatura de la columna a 165º. El
gas transportador es nitrógeno. Inyectar en el cromatógrafo
la Solución estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para la
acetona está entre 4 y 7; y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Usando la técnica de lavado con disol-
vente, con agua como agente de lavado, inyectar por sepa-
rado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximada-
mente 3 µL) de la Solución estándar y de la Solución de
prueba, re~istrar los cromatogramas durante 6 minutos y
medir las areas de los picos de acetona. Calcular el porcen-
taje de acetona en la porción de lndometacina Sódica to-
mada, por la fórmula:
0,79(1 O/ Wu)(ru / rs)
en donde 0,79 es el peso específico de la acetona; Wu es la
cantidad, en mg, de lndometacina Sódica tomada para pre-
parar la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de los
picos de acetona obtenidos a partir de la Solución de prueba
y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más
de 0,1%.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil, Diluyente y Sistema cromatográfico--Proceder
como se indica en la Valoración.
Preparación estándar-Transferir 2,0 mL de la Preparación
madre de impurezas, preparada según se indica en la Valora-
ción, a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen
con Diluyente y mezclar. Cada mL de esta Preparación están-
dar contiene 0,002 mg de ácido 4-clorobenzoico y 0,002
mg de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético.
Preparación de prueba-Emplear la solución madre usada
para prep~,rar la Preparación de valoración según se indica en
la Valoraoon.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Pre-
paración estándar y de la Preparación de prueba, registrar los
cromatogramas durante 25 minutos y medir la respuesta de
los picos que tengan tiempos de retención correspondientes
a los picos obtenidos en el cromatograma de la Preparación
estándar. La desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas de la Preparación estándar no es más de 5,0%. Cal-
cular los porcentajes de ácido 4-clorobenzoico y de ácido
5-metoxi-2-metil-3-indolacético en la porción de lndometa-
cina Sódica tomada, por la fórmula:
20(ru / rs) / [Wu (1,00 - 0,01 L)]
en donde ru y rs son las respuestas de los picos de los anali-
tos correspondientes obtenidos a partir de la Preparación de
USP 37
prueba y la Preparación estándar, respectivamente; Wu es la
cantidad, en mg, de lndometacina Sódica tomada para pre-
parar la Preparación de valoración, como se describe en la
Valoración; y L es el porcentaje de pérdida de peso obtenido
en la prueba de Pérdida por secado: la suma de los porcenta-
jes de ácido 4-clorobenzoico y ácido 5-metoxi-2-metil-3-in-
dolacético no excede de 0,2%. Calcular el porcentaje de
cada pico que no sea el pico de disolvente, el pico principal
de indometacina, el pico de ácido 4-clorobenzoico y el pico
de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético en el cromato-
grama de la Preparación de prueba tomado por la fórmula:
1OO(r; / r,)
en donde r; es la respuesta de cada pico y r, es la suma de
las respuestas de todos los picos, exceptuando el del disol-
vente: no se encuentra más de 0,5% de cualquier pico indi-
vidual y la suma de estos picos individuales no es más de
1,0%.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la lndo-
metacina Sódica es estéril, cumple con los requisitos de las
Pruebas de esterilidad (71) y Pirogenos en lndometacina para
Inyección. Cuando la etiqueta declara que la lndometacina
Sodica debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple los
requisitos para Pirógenos en lndometacina para lnyeccion.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metanol, agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (550:300:
150:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía (621 )).
Diluyente-Preparar una cantidad suficiente de una mez-
cla de acetonitrilo y agua (3:1 ).
Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una
cantidad pesada con exactitud de ER lndometacina USP en
Diluyente para obtener una solución madre que contenga
aproximadamente 0,80 mg por ml. Diluir cuantitativamente
un volumen medido con exactitud de esta solución madre
con Diluyente para obtener una solución que contenga
O, 16 mg por mL (Preparación estándar).
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de lndometacina Sódica, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volu-
men con Diluyente y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta so-
lución madre a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a
volumen con Diluyente y mezclar.
Solución madre de impurezas-Disolver cuantitativamente
cantidades pesadas con exactitud de ácido 4-clorobenzoico
y ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético en Diluyente para
obtener una solución que contenga 0,20 mg de cada uno
por ml.
Solución de resolución-Preparar una mezcla de la solu-
ción madre utilizada para preparar el Diluyente, la Prepara-
ción estándar y la Solución madre de impurezas (7:2:1 ).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1;
mantener la temperatura de la columna a 35 ± 1º. La veloci-
dad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el
factor de capacidad, k', para el pico de indometacina no es
menor de 2,5, la eficiencia de la columna determinada por
el pico de indometacina no es menos de 3500 platos teóri-
cos, el factor de asimetría para el pico de indometacina no
es mayor de 1,3 y la resolución, R, entre el pico de ácido
4-clorobenzoico y el pico de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indo-
lacético no es menor de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 1,0%.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se hace referencia a las respuestas de los picos.j Inyectar por
USP 37 Monoqrafias Oficiales / Insulina 3879

separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxi.ma- Fase móvil: Ver la Tabla 7.

damente 20 pL) de Preparación estándar y de PreparaC1on de
valoración, registrar las respuestas correspondientes a los pi- Tabla 1
cos principales. Calcular la cantidad, en. fl1g, de indometa-
cina sódica (C 19H1sCINNa04) en la porc1on de lndometacina
Sódica tomada, por la fórmula:
Tiempo
lmin) ~"dónA
(%) --
Solución B
(%)
o 90 10
(379,78 / 357,79)(500C)(ru / rs) 60 30 70
--
65 o 100
en donde 379,78 y 357,79 son los pesos moleculares. de
indometacina sódica anhidra e indometacina, respectiva- 70 o 100
mente; C es la concentración, en mg por mL, de ER lndo- ~---
71 1 ___3_0_ _ _ _ 10
metacina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son la~ 86 1 90 10
respuestas c.orrespondien~es a los picos 09ternd?s a partir de
la Preparacion de valorac1on y la PreparaC1on estandar, respec- Solución de digestió.n estándar: 2 n;g/mL de ~R .Insu-
tivamente. lina USP de la especie apropiada en ~pdo clorh1dnco
O 01 N. Transferir 500 pL de la soluc1on resultante a un
vial limpio. Agregar 2,0 mL de Solución amortiguadora
de HEPES y 400 pL de Solución enzimática, e incubar a
25" durante 6 horas. Detener la digestión, agregando
Insulina 2,9 mL de Solución amortiguadora de sulfato. .
Solución de di9estión muestra: 2 mg/mL d~ Insulina
en ácido clorh1drico O 01 N, mezclar hasta disolver.
Transferir 500 pL de I~ solución resultante a un vial lim-
(,TV! {)(( 1 ~! ( ~l YQL i ~Yl N

~VNQlll ((,q¡

pio. Agregar 2,0 mL de Solución amortiguadora de HEPES

y 400 pL de Solución enzimática, e incubar a 25º du-
5777,54 rante 6 horas. Detener la digestión, agregando 2,9 mL
de Solución amortiguadora de sulfato.
Sistema cromato9ráfico
GIVFQ(CA\V
1

FVNQHLCCSH
CSLYQlfNY(

IVf-AIYL\I((,
C2s4H377N6s01sS6
Insulina (bovina) [11070-73-8].
DEFINICIÓN
La Insulina es una proteína que afecta al metabol~smo de la
glucosa. Se obtiene a partir del páncreas de animales sa-
nos, bovinos, porcinos o ambos, usados como alimento
por los seres humanos. Su potencia es no menos de 26,5
Unidades USP de lnsulina/mg, calcu.lada con respecto. a la
sustancia seca. La insulina que se et1gueta como punf1- .
cada contiene no menos de 27,0 Unidades USP de lnsul1-
na/mg, calculadas con respecto a la sustancia seca. El .
contenido de proinsulina es no más de 1 O ppm, determi-
nado mediante un método validado.
[NOTA-Una Unidad USP de Insulina equivale a g,0342 n;g
de Insulina bovina pura o 0,0345 mg de Insulina porcina
pura.]
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de i~sulina
en la Solución muestra corresponde al de la especie apro-
piada de la Solución de identificación, según se obtienen
en la Valoración.
[NOTA-Puede ser necesario inyectar una mezcla de Solu-
ción muestra y Solución de identificación.]
• 8. MAPEO DE PEPTIDOS
Solución amortiguadora de sulfato: Sulfato de amonio
2,0 M y ácido sulfúrico 0,5 M (1 :1)
Solución enzimática: Proteasa V-8 de Staphylococcus
aureus en agua con una actividad de 500 unidades/mL
Solución amortiguadora de HEPES: HEPES O,] ~
(ácido N-2-h id roxietil pi perazi na-N' -2-eta nos u lfon 1co).
Ajustar con hidróxido de sodio 5 M ª. un pH de 7,5
antes de diluir con agua a volumen f1n~I.
Solución A: Acetonitrilo, agua y Soluoon amortiguadora
de sulfato (100:700:200)
Solución B: Acetonitrilo, agua y Solución amortiguadora
de sulfato ( 400:400:200)
N
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
5733,49 Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1
Temperatura de .la columna: 40º
Velocidad de flu10: 1 mL/m1n
Aptitud del sisten:ia . .• •
Muestra: Solucion de d1gest1on estandar
Requisitos de aptitud
Comparabilidad de los cromatogramas: El cromato-
grama de la Solución de digestión estándar corres-
ponde al cromatograma de. referen~ia provisto con el
ER Insulina USP de la especie apropiada.
Resolución: No menos de 1, 9 entre los fragmentos
de digestión 11 y 111
[NOTA-El fragmento 1 tiene el n;ismo tiempo de elu-
ción en insulina porcina e Insulina Huma;ia; el frag-.
mento 11 tiene el mismo tiempo de eluc1on en Insulina
Humana e insulina bovina y porcina; y el fragmento 111
tiene el mismo tiempo de elución en insulina bovina y
porcina.]
Factor de asimetría: No más de 1,5
Análisis •
Muestras: Solución de digestión estándar y Solucion de
digestión muestra
Usando el programa de gradientes, realizar una deter-.
minación con un blanco. Inyectar, por separado, volu-
menes iguales de la Solución de digestión estándar y la
Solución de digestión muestra, y registrar las respuestas
de cada pico. • . •.
Criterios de aceptacion: El perfil cromatograf1co de la
Solución de digestión muestra corresponde al de la Solu-
ción de digestión estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
. Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1 000 mL de agua. Pipetear Y. transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a la solución y a1ustar con etanolamina a
un pH de 2,3, si fuera necesario .•
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluC1on A (26:74)
[NOTA-Entibiar el acetonitrilo ª·u.na t~mperatura de no
menos de 20" para evitar prec1p1tac1on.]
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de Insu-
lina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re~oso a tem-
peratura ambiente durante no menos de 3 d1as para
3880 Insulina / Monografías Oficiales USP 37

obtener una solución que contenga no menos de 5%
de desamido insulina A-21.
Soluc_ión de identificación: 0,6 mg/mL de ER Insulina
Porcina USP y 0,6 mg/mL de ER Insulina Bovina USP en
ácido clorhídrico 0,01 N
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Insulina USP de la
especie apropiada, ya sea ER Insulina Bovina USP o ER
Insulina Porcina USP, en ácido clorhídrico O 01 N. Para
insulina de especies mezcladas, preparar un~ solución
que contenga 1,3 mg/mL de ER Insulina Bovina USP y
0,25 mg/mL de ER Insulina Porcina USP en ácido clorhí-
drico 0,01 N.
Solución muestra: 1,5 mg/mL de Insulina en ácido
clorhídrico 0,01 N
[NOTA-La Solución de identificación Solución estándar y
S?lución muestra se pueden almac~nar durante un má-
ximo ?~ 12 horas a temperatura ambiente o durante
un max1mo de 48 horas en un refrigerador.]
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Re~olu~ión:. No menos de 2,0 entre insulina y desa-
m1do insulif"!a A-2_1, Solución, de aptitud del sistema
F~ctor de as1m.i;tna: No mas de 1,8 para el pico de
insulina, Solucion de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1 6% Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución de identificación Solución estándar y
Solución muestra '
Medir las respuestas de los picos de insulina y desa-
mido. ~nsulin_a A-?~, u_s_?ndo el cromatograma de la
~olu~1on de 1dentlflcac1on para identificar los picos de
insulina.
Para la l~sulina derivada de una sola especie, calcular la
potencia con respecto a la sustancia sin secar en Uni-
dades USP de lnsulina/mg, de la Insulina en I~ Solución
muestra:
Resultado = ("Lru/"í:Js) x (Cs/Cu)
"Lru = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
"Lrs = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
Cs = concen!ración de ER Insulina USP de la especie
apropiada en la Solución estándar (Unidades
USP de lnsulina/mL)
Cu = concentración de Insulina en la Solución
muestra (mg/mL)
Para la Insulina derivada de una mezcla de insulina
bovina e insulina porcina, calcular la potencia total
co~o 1~ suma ~e las potencias de la insulina bovina y
la insulina porcina determinadas por separado.
Criterios de aceptación: No menos de 26 5 Unidades
USP ~e lnsulina/rr_ig con respecto a la sust~ncia seca; la
Insulina que se etiqueta como purificada contiene no
menos de 27,0 Unidades USP de lnsulina/mg con res-
pecto a la sustancia seca.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a la solución y ajustar con etanolamina a
un pH de 2,3, si fuera necesario.
Solución B: Acetonitrilo y Solución A (18:82)
Solución C: Acetonitrilo y Solución A (50:50)
Fase móvil: Ver la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo Solución B Solución C
Cmin\ (%) (O/o\
o 81 19
60 81 19
85 36 64
91 36 64
92 81 19
S<;>lución, d_e aptitu? del sistema: 1,5 mg/mL de Insu-
lina en ac1do clorh1drico 0,01 N. Dejar en reposo a tem-
peratura ambiente durante no menos de 3 días para
obtener una solución que contenga no menos de 5%
de desamido insulina A-21.
Solución estándar A: 3,75 mg/mL de ER Insulina USP
de la especie apropiada, ya sea ER Insulina Bovina USP
o ER Insulina Porcina USP, en ácido clorhídrico O 01 N.
P~fª insulina de especies mezcladas, preparar un~ solu-
c1on que contenga 3,2 mg/mL de ER Insulina Bovina
USP y 0,6 mg/mL de ER Insulina Porcina USP en ácido
clorhídrico 0,01 N.
So.1!-lción, estándar B: Pipetear y tr~nsferir 1 mL de Solu-
cion estandar A a un matraz volumetrico de 1O mL di-
luir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y meldar
(0,375 mg/mL).
So.1!-lción, estándar C: Pipetear y tr~nsferir 1 mL de Solu-
cion estandar B a un matraz volumetrico de 1O mL di-
luir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y me~clar
' '
(0,0375 mg/mL).
[NOTA-Las tres Soluciones estándar se pueden almace-
nar durante un máximo de 12 horas a temperatura
ambiente o durante un máximo de 48 horas en un
refr!~erador.]
Soluc1on muestra: 3,75 mg/mL de Insulina en ácido
clorhídrico 0,01 N. Preparar la solución en un vial con
tapón, tapar el vial y agitar suavemente hasta disolver.
Almacenar la solución durante no más de 2 horas a
temperatura ambiente o durante no más de 12 horas
en un refrigerador.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar A, Solución estándar B y Solución estándar C
[NOTA-Ajustar la composición de la Fase móvil y la du-
ración de.1,a elución is<;>crática para obtener un tiempo
~e r~tenc1on de aproximadamente 31 minutos para la
insulina, e.o~ !ª
desamido insulina. ~-21 eluyendo justo
antes del 1rnc10 de la fase de eluc1on por gradiente.]
Requisitos de aptitud para la Solución de aptitud del
sistema
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
mido insulina A-21
F~ctor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina
Requisitos de aptitud para las Soluciones estándar
Calcular el factor X,:
USP 37
ra = respuesta del pico de la Solución estándar B
rA = respuesta del pico de la Solución estándar A
O = factor de dilución, 1O
Resultado: Entre 0,91 y 1,09
Calcular el factor X2:
X2 = (rclrA) x O
re = respuesta del pico de la Solución estándar C
rA = respuesta del pico de la Solución estándar A
O = factor de dilución, 1 00
Resultado: Entre 0,7 y 1,3
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de insulina, desamido insulina
A-21 y otras impurezas en la porción de Insulina
tomada:
Calcular el porcentaje de Insulina (%1):
Resultado = (r1/ rr) x 1 00
r1 = respuesta del pico de insulina
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Calcular el porcentaje de desamido insulina A-21
(%0):
Resultado = (rol rr) x 1 00
ro = respuesta del pico de desamido insulina A-21
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Calcular el porcentaje de otros compuestos
relacionados con la insulina:
Resultado = 100 - (%1 + %0)
Criterios de aceptación: No más de 10,0% de desa-
mido insulina A-21 y no más de 5,0% de otros com-
puestos relacionados con la insulina
Para la Insulina derivada de una sola especie, medir la
respuesta de cualquier pico correspondiente a insulina
bovina o porcina y calcular su concentración como
porcentaje de rr. La cantidad de contaminación cru-
zada es no más de 1,0%.
• LÍMITE DE PROTEÍNAS DE ALTO PESO MOLECULAR
Solución A: 1 mg/mL de L-arginina
Fase móvil: Solución A, acetonitrilo y ácido acético gla-
cial (65:20:15)
Solución de resolución: 4 mg/mL de Insulina que con-
tenga no menos de 0,4% de proteínas de alto peso
molecular en ácido clorhídrico 0,01 N. Almacenar en un
refrigerador y usar dentro de los 7 días.
[NOTA-La insulina que contiene no menos de 0,4% de
proteínas de alto peso molecular puede prepararse de-
jando la Insulina en reposo a temperatura ambiente
durante aproximadamente 5 días.]
Solución muestra: 4 mg/mL de Insulina en ácido clor-
hídrico 0,01 N. Almacenar en un refrigerador y usar
dentro de los 7 días.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 276 nm
Columna: 7,8 mm x 30 cm; relleno L20
Velocidad de flujo: 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de resolución
Requisitos de aptitud
Tiempos de retención: Entre 1 3 y 1 7 minutos para
los complejos de insulina polimérica, aproximada-
mente 1 7,5 minutos para el dímero covalente de in-
sulina, y entre 18 y 22 minutos para el monómero de
insulina, con las sales que eluyen después del monó-
mero de insulina.
Cociente entre el pico y el valle: El cociente entre la
altura del pico del dímero covalente de insulina y la
Monografías Oficiales/ Insulina 3881
altura del valle entre el pico del dímero covalente de
insulina y el pico del monómero de insulina es no
menos de 2,0.
Análisis
Muestra: Solución muestra
No tomar en cuenta los picos que tengan tiempos de
retención mayores que el del monómero de insulina.
Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso mole-
cular en la porción de la Insulina tomada:
Resultado = 1 00 x 2.rH/(I.ri1 + rM)
2.r11 = suma de las respuestas de todos los picos con
tiempos de retención menores que el del
monómero de insulina
rM = respuesta del pico del monómero de insulina
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• VALORACIÓN DE INSULINA, Prueba de Identidad Biológica
(121 ): Cumple con los requisitos de la Prueba de ldenti-
d,ad Biológica.
• PERDIDA POR SECADO (731)
Muestra: 200 mg
Análisis: Secar la Muestra a 105º durante 16 horas.
Criterios d~ aceptación: No más de 1 0,0%
• DETERMINACION DE CINC (591)
Muestra: 1 O mg
Criterios de aceptación: No más de 1,0% con respecto
a la sustancia seca
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1o
Unidades USP de Endotoxina/mg de insulina
• PRUEBAS DE RECUENTO l'.'/llCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total bacte-
riano no excede de 3 x 1 0 2 ufc/g, realizando la prueba
sobre una porción de aproximadamente 0,2 g pesados
con exactitud.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar en un congelador. Proteger de la
luz.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando la especie o especies
animales con las que está relacionada, como porcina, bo-
vina o como una mezcla de porcina y bovina. Si la lnsu-
lin~ es purificada, etiquetarla como tal.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Insulina Bovina USP
ER Insulina Porcina USP
Insulina, Inyección
» La Inyección de Insulina es una solución isotó-
nica y estéril de Insulina. Tiene una potencia de
no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la potencia declarada, expre-
sada en Unidades USP de Insulina.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger
de la luz solar y evitar su congelación.
Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies ani-
males con las que se relaciona, como porcina, bovina o
como mezcla de porcina y bovina. Si la Inyección de Insu-
lina se produce a partir de Insulina purificada, debe etique-
tarse como tal. Etiquetar para especificar que debe almace-
narse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación.
La etiqueta especifica la potencia en Unidades USP de Insu-
lina por mL.
3882 Insulina /Monografías Oficiales
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina USP
ER Insulina (Bovina) USP
ER Insulina (Porcina) USP
Identificación-El tiempo de retención del pico de insulina
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el tiempo de retención de .1,a esp~cie ~pro-.,
piada en el cromatograma de la Preparaoon de 1dent1ficaoon,
según se obtienen en la Valoración. [NOTA-Puede ser nece-
sario inyectar una mezcla de la Preparación de valoración y la
Preparación de identificación.]
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP
de Insulina.
Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se analiza
según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de
Esterilidad para el Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Contenido en cinc (591 ): entre 1O y 40 µg por cada 100
Unidades USP de Insulina de la especie apropiada.
Límite de proteínas de alto peso molecular-
Solución de arginina, Fase móvil, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica
en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular
en Insulina.
Solución de prueba-Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por mL a un volumen de Inyección
exactamente medido y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Límite de proteínas de alto peso mole-
cular en Insulina. No se encuentra más de 2,0%.
Otros requisitos-Cumple los requisitos establecidos en
Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil, Preparación de identificación, Preparación están-
dar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina.
NOTA-La Preparación de identificación, la Preparación es-
tándar, y la Preparación de valoración pueden conservarse
hasta 12 horas a temperatura ambiente o hasta 48 horas en
un refrigerador.
Preparación de valoración 7 (para la Inyección cuya eti-
queta declara que contiene 40 Unidades USP de Insulina por
mL)-Añadir 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL a un
volumen de Inyección exactamente medido. Si se produjera
una suspensión, permitir que se clarifique y mezclar.
Preparación de valoración 2 (para la Inyección cuya eti-
queta declara que contiene 100 Unidades USP de Insulina
por mL)-Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL
a un volumen de Inyección exactamente medido. Si se pro-
dujera una suspensión, permitir que se clarifique y mezclar.
[NOTA-Puede ser necesario combinar varias unidades enva-
sadas para obtener un volumen suficiente de la muestra de
prueba.] Pipetear 2 mL de esta solución, transferir a un ma-
traz volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoración, la Preparación de identificación y la Prepa-
ración estándar apropiadas, registrar los cromatogramas y
medir la respuesta correspondiente a los picos de insulina y
de insulina desamido A-21, utilizando el cromatograma de
la Preparación de identificación para identificar los picos de
insulina. Para la Inyección de Insulina preparada a partir de
USP 37
una especie única, calcular la potencia, en Unidades USP de
Insulina por mL de la Inyección tomada, por la fórmula:
(CD)(L.ru / L.rs)
en donde Ces la concentración, en Unidades USP de Insu-
lina por mL, de ER Insulina USP en la Preparación estándar;
O es el factor de dilución y L.ru y L.r5 son las sumas de las
áreas de los picos de insulina y de insulina desamido A-21
obtenidas de los cromatogramas de la Preparación de valora-
ción y la Preparación estándar, respectivamente. Para la In-
yección preparada a partir de una mezcla de insulinas bo-
vina y porcina, calcular la potencia total como la suma de
las potencias tanto de la insulina bovina como de la porcina,
determinadas según se indica anteriormente.
Insulina Cinc, Suspensión
lnsulin zinc.
Insulina cinc [8049-62-5].
» La Suspensión de Insulina Cinc es una suspen-
sión esteril amortiguada de Insulina en Agua para
Inyección, modificada por el agregado de una sal
de cinc adecuada de manera tal que la fase só-
lida de la suspensión consiste en una mezcla de
insulina cristalina y amorfa en una relación de
aproximadamente 7 partes de cristales a 3 partes
de materia amorfa. Su potencia, basada en la
suma de sus componentes insulina e insulina des-
amido, no es menos de 95,0 por ciento y no es
más de 105,0 por ciento de la potencia decla-
rada, expresada en Unidades de Insulina USP por
ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger
de la luz solar y evitar su congelación.
Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies ani-
males con las que está relacionada, como porcina, bovina o
como mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina está
purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase de la
Suspensión indica que la Suspensión se debe agitar cuidado-
samente antes de su uso. La etiqueta declara la potencia en
Unidades de Insulina USP por ml. Etiquetar indicando que
debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la
congelación.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina (Bovina) USP
ER Insulina (Porcina) USP
Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de
Identificación en Insulina, Inyección.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP
de Insulina.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Contenido en cinc (591 ): entre O, 12 mg y 0,25 mg por
cada 100 Unidades USP de Insulina.
Cinc en el sobrenadante-Centrifugar una porción de
Suspensión suficiente para la prueba y determinar el conte-
nido de cinc del sobrenadante transparente se9ún se indica
en Determinación de Cinc (591 ): la concentracion de cinc, en
mg por mL, está entre 20% y 65% de la concentración de
cinc de la Suspensión.
USP 37
Insulina no extraída mediante solución de acetona
amortiguada-Centrifugar una cantidad de Suspensión
que represente 1000 Unidades USP de Insulina y desechar el
sobrenadante. Suspender el residuo en 8,4 mL de agua,
agregar rápidamente 16,6 mL de acetona amortiguada RS,
agitar o revolver enérgicamente y centrifugar dentro de los
3 minutos posteriores a la adición de la acetona amorti-
guada RS. Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento
con agua y acetona amortiguada RS, centrifugar y desechar
el sobrenadante. Disolver el residuo cristalino en 5 mL de
ácido clorhídrico diluido (1 en 100), transferir a un matraz
de 25 mL y diluir con agua a volumen. La concentración de
insulina, determinada por un método adecuado, está entre
63% y 77% del contenido de insulina de una cantidad igual
de la Suspensión.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección. No se encuentra más
de 1,5%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas de Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina
lsófana, Suspensión.
Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en
Insulina, Inyección.
Insulina Cinc de Acción Prolongada,
Suspensión
» La Suspensión de Insulina Cinc de Acción Pro-
longada es una suspensión estéril de Insulina en
Agua para Inyección amortiguada, modificada
mediante la adición de una sal de cinc adecuada
de tal manera que la fase sólida de la suspensión
sea predominantemente cristalina. Su potencia,
basada en la suma de sus componentes insulina
y desamido insulina, no es menos de 95,0 por
ciento y no es más de 105,0 por ciento de la
potencia declarada, expresada en Unidades USP
de Insulina por ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger
de la luz solar y evitar su congelación.
Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies ani-
males con las que está relacionada, como porcina, bovina o
como una mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina
es purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase
declara que la Suspensión debe agitarse cuidadosamente an-
tes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Unidades
USP de Insulina por ml. Etiquetar indicando que debe alma-
cenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congela-
ción.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina (Bovina) USP
ER Insulina (Porcina) USP
Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de
Identificación en Insulina, Inyección.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP
de Insulina.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Monograf(as Oficiales / Insulina 3883
Insulina no extraída mediante solución de acetona
amortiguada-Proceder según se indica en Insulina Cinc,
Suspensión: la concentración de insulina, determinada por
un método adecuado, no es menos de 90% del contenido
de insulina de una cantidad igual de la Suspensión.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 1,5%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas para Esterilidad y para Insulina en el sobrenadante en
Insulina lsófana, Suspensión y para Contenido de Cinc y Cinc
en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspensión.
Valoración-Proceder según se indica en Valoración en In-
sulina, Inyección.
Insulina Cinc de Acción Inmediata,
Suspensión
» La Suspensión de Insulina Cinc de Acción Inme-
diata es una suspensión estéril de Insulina en
Agua para Inyección amortiguada, modificada
mediante la adición de una sal de cinc adecuada
de tal manera que la fase sólida de la suspensión
sea amorfa. Su potencia, basada en la suma de
sus componentes insulina e insulina desamido,
no es menos de 95,0 por ciento y no es más de
105,0 por ciento de la potencia declarada, expre-
sada en Unidades de Insulina USP por ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar sin abrir en el
envase multidosis proporcionado por el fabricante. No re-
envasar. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz
solar y evitar su congelación.
Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies ani-
males con las que se relaciona, como porcina, bovina o
como mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina es
purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase de-
clara que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente an-
tes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Unidades
de Insulina USP por ml. Etiquetar indicando que debe alma-
cenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congela-
ción.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina (Bovina) USP
ER Insulina (Porcina) USP
Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de
Identificación en Insulina, Inyección.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP
de Insulina.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Insulina no extraída con solución de acetona amorti-
guada-Centrifugar 15 mL (40 Unidades), 8 mL (80 Unida-
des) o 6 mL (100 Unidades) de Suspensión y desechar el
sobrenadante. Suspender el residuo en 8,4 mL de agua,
agregar rápidamente 16,6 mL de acetona amortiguada RS,
agitar o revolver enérgicamente y centrifugar dentro de los
3 minutos posteriores a agregar la acetona amortiguada RS.
Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y
acetona amortiguada SR, centrifugar y desechar el sobrena-
dante: no queda ningún residuo cristalino.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
3884 Insulina /Monografías Oficiales
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 1,5%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas para Esterilidad y para Insulina en el sobrenadante en
Insulina lsófana, Suspensión y para Contenido en Cinc y Cinc
en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspensión.
Valoración-Proceder según se indica en Valoración en In-
sulina, Inyección.
Insulina Humana
(' SL YUU Wr'1
\1
1
11~:-:;i- 1-\ ! f;K ~
C2s1H38lN6sOnS6 5807,57
Insulina (humana) [11061-68-0].
» La Insulina Humana es una proteína que corres-
ponde al principio activo elaborado en el pán-
creas humano que afecta el metabolismo de los
carbohidratos (especialmente de la glucosa), los
lípidos y las proteínas. Se obtiene por modifica-
ción enzimática de insulina de páncreas porcino
para cambiar su secuencia de aminoácidos de
manera apropiada o se produce mediante síntesis
microbiana por medio de un proceso de ADN
recombinante. Su potencia, calculada con res-
pecto a la sustancia seca, no es menor de 27,5
Unidades USP de Insulina Humana en cada mg.
El contenido de proinsulina en la Insulina Hu-
mana de origen porcino, determinado mediante
un método validado, no es mayor de 1O.r.pm. El
contenido de proteínas derivadas de la celula an-
fitriona de Insulina Humana obtenida mediante
un proceso de ADN recombinante, determinado
mediante un método apropiado y validado, no es
mayor de 1O ppm. El contenido de ADN deri-
vado del vector o de célula anfitriona y el límite
de Insulina Humana derivada de un proceso de
ADN recombinante que utiliza células anfitrionas
eucarióticas se determina mediante un método
validado.
NOTA-Una Unidad USP de Insulina Humana es
equivalente a 0,0347 mg de Insulina Humana
pura.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar en un congelador y proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando si se ha preparado me-
diante síntesis microbiana o se ha obtenido por modifica-
ción enzimática de insulina de páncreas porcino.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Endotoxina USP
ER Insulina Humana USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal del cromato-
grama de la Preparación de valoración se corresponde con el
del pico principal del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
B: Determinar los fragmentos de péptidos, utilizando el
siguiente procedimiento de mapeo de péptidos.
USP 37
Solución amortiguadora de su/fato-Mezclar volúmenes
iguales de sulfato de amonio 2,0 M y ácido sulfúrico 0,5 M
y filtrar.
Solución enzimática-Preparar una solución de proteasa V-
8 de Staphylococcus aureus en agua con una actividad de
500 unidades por ml.
Solución amortiguadora de HEPES-Disolver 2,38 g de HE-
PES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico) en
aproximadamente 90 ml de agua en un matraz volumétrico
de 1 00 ml. Ajustar con hidróxido de sodio 5 M hasta un pH
de 7,5; diluir con agua a volumen y mezclar.
Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de 100 ml de acetonitrilo, 700 ml de agua y 200 ml de
Solución amortiguadora de sulfato.
Solución B-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de 400 ml de acetonitrilo, 400 ml de agua y 200 ml de
Solución amortiguadora de sulfato.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromato-
grafía (621 )).
Solución de digestión estándar-Disolver aproximada-
mente 6 mg de ER Insulina Humana USP en 3 ml de ácido
clorhídrico 0,01 N y transferir 500 µI de la solución resul-
tante a un vial limpio. Agregar 2,0 ml de Solución amorti-
guadora de HEPES y 400 µL de Solución enzimática e incubar
a 25º durante 6 horas. Detener la digestión añadiendo
2,9 ml de Solución amortiguadora de sulfato.
Solución de digestión de prueba-A 1 mg de Insulina Hu-
mana añadir 500 µL de ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar
hasta su disolución. Proceder según se indica para Solución
de digestión estándar, comenzando por "Agregar 2,0 ml de
Solución amortiguadora de H EPES".
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Mantener la temperatura de la columna a 40º. Progra-
mar el cromatógrafo del modo que se indica a continua-
ción.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) ºlo ºlo Elución
o 90 10 equilibrio
0-60 90--730 10--770 gradiente lineal
60-65 30--70 70--7100 gradiente lineal
65-70 o 100 isocrática
70-71 0--790 100--71 o gradiente lineal
71-86 90 10 re-equilibrio
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de digestión estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el cromatograma de la Solución de digestión estándar
se corresponde con el del cromatograma estándar propor-
cionado con el ER Insulina Humana USP. Para el cromato-
grama de la Digestión estándar el factor de asimetría no es
mayor de 1,5 y la resolución, R, no es menor de 3,4 para los
fragmentos de digestión 11 y 111.
[NOTA* -El fragmento 1 tiene el mismo tiempo de elución
en insulina porcina e Insulina Humana; el fragmento 11 tiene
el mismo tiempo de elución en todas las insulinas y el frag-
mento 111 tiene el mismo tiempo de elución en las insulinas
bovina y porcina.]
Procedimiento-Utilizando el programa de gradientes, rea-
lizar una determinación con un blanco. Inyectar volúmenes
iguales de la Solución de digestión estándar y la Solución de
digestión de prueba en el cromatógrafo y registrar los croma-
*EI fragmento 1 consiste en los aminoácidos AS a Al 7 y 81 a 813. El frag-
mento 11 consiste en los aminoácidos A18 a A21 y 814 a 821. El fragmento 111
consiste en los aminoácidos 822 a 830. El fragmento IV consiste en los ami-
noácidos A1 a A4. A se refiere a la cadena A de Insulina Humana y B se
refiere a la cadena 8 de Insulina Humana.
USP 37
togramas. El perfil cromatográfico de la Solución de digestión
de prueba se corresponde con el de la Solución de digestión
estándar.
Bioidentidad-Cumple los requisitos de la Prueba de iden-
tidad biológica en Insulina.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento bacte-
riano total no excede de 300 ufc por g, realizando la prueba
en una porción de aproximadamente 0,2 g, pesada con
exactitud.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1O
Unidades USP de Endotoxinas en cada mg.
Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente
200 mg, pesados con exactitud, a 105º durante 16 horas:
no pierde más de 10,0% de su peso.
Compuestos relacionados-Proceder según se indica
para la prueba de Compuestos relacionados en Insulina ex-
cepto por el uso del programa de elución por gradiente que
se indica a continuación. El programa requiere inicialmente
una elución isocrática durante aproximadamente 36 minu-
tos con una Fase móvil que consiste en una mezcla de 78%
de Solución A y 22% de Solución B. Después de la fase de
elución por gradiente, regresar el sistema a las condiciones
iniciales de 78% de Solución A y 22% de Solución B. Ajustar
la composición de la Fase móvil de modo que el tiempo de
retención del pico principal de insulina humana esté entre
15 y 25 minutos. El contenido de insulina desamido A-21 y
de otros compuestos relacionados de la insulina no es de
más de 2,0% para cada una de las cantidades totales de
insulina y compuestos relacionados totales.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina. No se encuentra más de 1,0%.
Otros requisitos-Cumple los requisitos de Contenido de
cinc en Insulina.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de valora-
ción, Solución de aptitud del sistema, Sistema cromatográfico y
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en
Insulina excepto por el uso de ER Insulina Humana USP y
por el uso de Insulina Humana en lugar de Insulina en todo
el procedimiento.
Insulina Humana, Inyección
» La Inyección de Insulina Humana es una solu-
ción estéril isotónica de Insulina Humana en
Agua para Inyección. Tiene una potencia no me-
nor de 95,0 por ciento y no mayor de 105,0 por
ciento de la potencia declarada, expresada en
Unidades USP de Insulina Humana en cada ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en un refrigera-
dor. Proteger de la luz solar. Evitar la congelación. Dispen-
sarla en el envase multidosis sin abrir en el que fue colocada
por el fabricante.
Etiquetado-La etiqueta declara que se ha preparado ya
sea con Insulina Humana obtenida mediante modificación
enzimática de Insulina de páncreas porcino o con Insulina
Humana obtenida a partir de síntesis microbiana, según co-
rresponda. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un
refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta
declara la potencia en Unidades USP de Insulina Humana
por ml.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Insulina Humana USP
ER Insulina (Porcina) USP
Monografías Oficiales / Insulina 3885
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP
de Insulina Humana.
Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba
según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de
Esterilidad para el Producto a Examinar.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 1,7%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1) y con los requisitos de pH y Contenido de cinc en Insu-
lina, Inyección.
Valoración-
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cro-
matográfico-Proceder segun se indica en la Valoración en
Insulina.
Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valo-
ración en Insulina Humana.
Preparaciones de va/oración-Preparar como se indica en
la Valoración en Insulina, Inyección.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoración apropiada y de la Preparación estándar,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los
picos para insulina e insulina desamido A-21. Calcular la po-
tencia, en Unidades USP de Insulina Humana por mL, de la
Inyección tomada, por la fórmula:
(CD)(Lru / Lrs)
en donde C es la concentración, en Unidades USP de Insu-
lina Humana por mL, de ER Insulina Humana USP en la
Preparación estándar; D es el factor de dilución; y r-ru y r-rs
son las sumas de las áreas de los picos de insulina y de
insulina desamido A-21 obtenidas de los cromatogramas de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente.
Insulina Humana Cinc, Suspensión
» La Suspensión de Insulina Humana Cinc es una
suspensión estéril de Insulina Humana en Agua
para Inyección amortiguada, modificada me-
diante el agregado de una sal de cinc adecuada
de manera tal que la fase sólida de la Suspensión
consista en una mezcla de insulina cristalina y
amorfa en una relación de aproximadamente
7 partes de cristales a 3 partes de material
amorfo. Su potencia, basada en la suma de sus
componentes insulina y desamido insulina, no es
menos de 95,0 por ciento ni más de 105,0 por
ciento de la potencia declarada, expresada en
Unidades USP de Insulina Humana en cada ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger
de la luz solar y evitar su congelación.
3886 Insulina /Monografías Oficiales
Etiquetado-Etiquetar indicando que se ha preparado con
Insulina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida
por modificacion enzimática de insulina de páncreas por-
cino) o con Insulina Humana obtenida a partir de ADN re-
combinante (es decir, por síntesis microbiana), según corres-
ponda. La etiqueta del envase indica que la Suspensión se
debe agitar cuidadosamente antes de su uso. Etiquetar indi-
cando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe
evitarse la congelación. La etiqueta declara la potencia en
Unidades USP de Insulina Humana por ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina Humana USP
ER Insulina (Porcina) USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxina por cada 100 Unidades USP
de Insulina Humana.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 1,5%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas de Identificación, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante
en Insulina lsófana Humana, Suspensión; y con los requisitos
de Contenido de cinc, Cinc en el sobrenadante e Insulina no
extraída por solución de acetona amortiguada en Insulina
Cinc, Suspensión.
Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en
Insulina Humana, Inyección.
Insulina Humana Cinc de Acción
Prolongada, Suspensión
» La Suspensión de Insulina Humana Cinc de Ac-
ción Prolongada es una suspensión estéril de In-
sulina Humana en Agua para Inyección amorti-
guada, modificada mediante el agregado de una
sal de cinc adecuada de manera tal que la fase
sólida de la Suspensión sea predominantemente
cristalina. Su potencia, basada en la suma de sus
componentes insulina y desamido insulina, no es
menos de 95,0 por ciento y no es más de
105,0 por ciento de la potencia declarada, expre-
sada en Unidades USP de Insulina Humana por
ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger
de la luz solar y evitar su congelación.
Etiquetado-Etiquetar indicando que se preparó con Insu-
lina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida por
modificación enzimática de insulina de páncreas porcino) o
con Insulina Humana proveniente de ADN recombinante (es
decir, obtenida por síntesis microbiana), según corresponda.
La etiqueta del envase de la Suspensión indica que la Sus-
pensión se debe agitar cuidadosamente antes de su uso.
Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigera-
dor y que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara
la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina Humana USP
ER Insulina (Porcina) USP
USP 37
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por 1 00 Unidades USP de In-
sulina Humana.
pH (791 ): entre 7,0 y 7 8 determinado potenciométrica-
1 1
mente.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 1,5%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas de Identificación, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante
en Insulina Humana lsófana, Suspensión; de las pruebas de
Contenido de cinc y Cinc en el sobrenadante en Insulina Cinc,
Suspensión y de la prueba de Insulina no extraída por solución
de acetona amortiguada en Insulina Cinc de Acción Prolon-
gada, Suspensión.
Valoración-Proceder según se indica en Valoración en In-
sulina Humana, Inyección.
Insulina Humana lsófana, Suspensión
DEFINICIÓN
La Suspensión de Insulina Humana lsófana es una suspen-
sión estéril de cristales de insulina humana, cinc y Sulfato
de Protamina en Agua para Inyección amortiguada, com-
binada de tal manera que la fase sólida de la suspensión
esté constituida por cristales compuestos de insulina hu-
mana, protamina y cinc. El Sulfato de Protamina se pre-
para a partir de esperma o testículos maduros de peces
del género Oncorhynchus Suckley, o Salmo Linné (Fam.
Salmonidae). Su potencia, basada en la suma de sus com-
ponentes, insulina y desamido insulina, según se obtiene
en la Valoración, es no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declarada en la etiqueta, expre-
sada en Unidades USP de Insulina Humana en cada mL.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra A o Solución muestra B corresponde al de
Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a esta solución, y ajustar, si fuera necesa-
rio, con etano/amina a un pH de 2,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a una temperatura de 20º o más
alta para evitar precipitación.]
Solución de aptitud del sistema: Disolver aproximada-
mente 1,5 mg de insulina en 1,0 mL de ácido clorhí-
drico 0,01 N. Dejar en reposo a temperatura ambiente
durante no menos de 3 días para obtener una solución
que contenga no menos de 5% de desamido insulina
A-21.
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Insulina Humana
USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución muestra A (para Suspensiones que declaran
contener 40 Unidades USP de Insulina Humana/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL de un
volumen de Suspensión. Dejar que la suspensión se cla-
rifique y mezclar.
Solución muestra B (para Suspensiones que declaran
contener 100 Unidades USP de Insulina Humana/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL de un
volumen de Suspensión. Si se produjera una suspen-
sión, dejar que se clarifique y mezclar. [NOTA-Puede
ser necesario combinar varias unidades envasadas para
obtener un volumen suficiente de la muestra.] Pipetear
y transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumé-
USP 37
trico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01 N a vo-
lumen y mezclar. [NOTA-La Solución estándar y las Solu-
ciones muestra se pueden almacenar durante un
máximo de 12 horas a temperatura ambiente o durante
un máximo de 48 horas en un refrigerador.]
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de insu-
lina y desamido insulina A-21, Solución de aptitud del
sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra A o So-
lución muestra B
A partir de las respuestas cromatográficas medidas para
insulina y desamido insulina A-21, calcular la potencia,
en Unidades USP de Insulina Humana/mL, de la Sus-
pensión tomada:
Resultado = (í.ru/í.rs) x (C x D)
í.ru = suma de las áreas de los picos de insulina y
desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
í.rs = suma de las áreas de los picos de insulina y
desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
C = concentración de ER Insulina Humana USP en
la Solución estándar (Unidades USP de
Insulina Humana/mL)
D = factor de dilución
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
Insulina Humana en cada ml
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DE CINC (591): 0,021-0,04 mg por cada
100 Unidades USP de Insulina Humana
IMPUREZAS
• LÍMITE DE PROTEÍNAS DE ALTO PESO MOLECULAR
Solución A: 1 mg/mL de L-arginina en agua
Fase móvil: Acetonitrilo, Solución A y ácido acético gla-
cial (20:65:15)
Solución de resolución: Disolver 4 mg de insulina que
contengan más de 0,4% de proteínas de alto peso
molecular en 1 mL de ácido clorhídrico 0,01 N. Almace-
nar esta solución en un refrigerador y usar dentro de los
7 días. [NOTA-La insulina que contiene el porcentaje
indicado de proteínas de alto peso molecular puede
prepararse dejando la insulina en reposo a temperatura
ambiente durante aproximadamente 5 días.]
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por mL de un volumen de Sus-
pensión y mezclar.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Insulina 3887
Modo: HPLC
Detector: UV 276 nm
Columna: 7,8 mm x 30 cm; relleno L20
Velocidad de flujo: Aproximadamente 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de resolución
[NOTA--Los tiempos de retención relativos para los
complejos de insulina polimérica, para el dímero cova-
lente de insulina y para el monómero de insulina, con
las sales que eluyen después del monómero de insu-
lina, son 13-17, aproximadamente 1 7,5 y 18-22 mi-
nutos, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 para el cociente entre
la altura del pico del dímero covalente de insulina y
la altura del valle entre el pico del dímero covalente
de insulina y el pico del monómero de insulina
Análisis
Muestra: Solución muestra
Inyectar la Solución muestra y medir las áreas de los
picos, sin tomar en cuenta los picos con tiempos de
retención mayores que el del monómero de insulina.
Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso mole-
cular en la porción de Suspensión tomada:
Resultado = 1OOí.rH/(LrH + rM)
í.rH = suma de las respuestas de todos los picos con
tiempos de retención menores que el del
monómero de insulina
rM = respuesta del pico del monómero de insulina
Criterios de aceptación: No más de 3,0% para el mo-
nómero de insulina
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INSULINA EN EL SOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1O mL de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestra mediante un método adecuado.
Criterios de aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de Insulina Humana/mL
• PH (791): 7,0-7,5, determinado potenciométricamente
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 80 Unidades USP de Endotoxina/l 00 Unidades
USP de Insulina Humana.
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos,
cuando se analiza según se indica en la Prueba de Esterili-
dad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana, y
filtrando inmediatamente la Suspensión después de ha-
berla disuelto usando un disolvente validado adecuado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No
debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador y
evitar su congelación. Proteger de la luz solar.
• ETIQUETADO: La etiqueta del envase de la Suspensión in-
dica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente
antes de su uso. El etiquetado indica también que se ha
preparado con insulina humana de origen semisintético
(es decir, obtenida por modificación enzimática de insu-
lina de páncreas porcino) o con insulina humana obte-
nida por ADN recombinante (es decir, obtenida por sín-
tesis microbiana), según corresponda. Etiquetar indicando
que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evi-
tarse la congelación. La etiqueta indica la potencia en
Unidades USP de Insulina Humana/ml.
3888 Insulina /Monografías Oficiales
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Insulina (Porcina) USP
ER Insulina Humana USP
Suspensión de Insulina Humana lsófana
e Inyección de Insulina Humana
» La Suspensión de Insulina Humana lsófana e
Inyección de Insulina Humana es una suspensión
amortiguada estéril de Insulina Humana, comple-
jada con Sulfato de Protamina, en una solucion
de Insulina Humana. Su potencia, basada en la
suma de los componentes insulina y desamido
insulina, según se determina en la Valoración, no
es menos de 95,0 por ciento y no es más de
105,0 por ciento de la potencia declarada en la
etiqueta, expresada en Unidades USP de Insulina
Humana por cada ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase
multidosis, sin abrir, provisto por el fabricante. Almacenar
en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su con-
gelación.
Etiquetado-La etiqueta del envase de la Inyección indica
que la Inyección se debe resuspender adecuadamente antes
de su uso. Etiquetar indicando que se ha preparado con
Insulina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida
por modificación enzimática de insulina de páncreas por-
cino) o con Insulina Humana de origen ADN recombinante
(es decir, obtenida por síntesis microbiana), según corres-
ponda. Etiquetar especificando que debe almacenarse en un
refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta
indica la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por
mL y la relación porcentual entre la suspensión de insulina
humana isófana y la inyección de insulina humana soluble.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Insulina Humana USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80
Unidades USP de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades USP
de Insulina Humana.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos de la prueba
de Esterilidad en Insulina lsófana, Suspensión.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométrica-
mente.
Determinación de cinc (591 ): entre 0,02 mg y 0,04 mg
por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más
de 3,0%.
Contenido de insulina humana soluble-[NOTA-Usar
uno ?e los dos métodos indicados a continuación.]
METODO 1 -
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cro-
matográfico-Proceder segun se indica en Valoración en In-
sulina.
Solución de prueba de insulina soluble-Mantener la tem-
peratura a 25 ± 1 º durante todo el procedimiento. Transferir
5,0 mL de la Inyección a un tubo de centrífuga. Agregar
20 µL de hidróxido de sodio 1 N y ajustar con ácido clorhí-
USP 37
drico 0,05 N o hidróxido de sodio 0,05 N a un pH de 8,20
± 0,02 si la concentración total de cinc es de aproximada-
mente 20 ~tg por mL o ajustar a un pH de 8, 35 ± 0,02 si la
concentracion total de cinc es de aproximadamente 30 µg
por mL. Registrar el volumen, en µL, de ácido o base nece-
sario para ajustar el pH. Mezclar y dejar en reposo durante 1
hora. Centrifugar, transferir el sobrenadante a otro tubo de
centrífuga y repetir la centrifugación. Transferir 2 mL del so-
brenadante a otro tubo, agregar 5 µL de ácido clorhídrico
9,6 N y mezclar.
Solución de prueba de insulina total-Transferir 2 mL de
Inyección a un recipiente adecuado, agregar 5 µL de ácido
clorhídrico 9,6 N y dejar que la suspensión clarifique. Diluir
la solución resultante con ácido clorhídrico 0,01 N a la
misma concentración teórica de insulina que la Solución de
prueba de insulina soluble (p.ej., si se declara que la Inyec-
ción contiene 20% de insulina soluble, el factor de dilución
es 1 00/20 = 5).
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
de prueba de insulina soluble y de la Solución de prueba de
insulina total, registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas de los picos de insulina y desamido insulina A-21.
Calcular la cantidad de insulina humana soluble como un
porcentaje del contenido total de insulina de la Inyección,
por la fórmula:
(100/0)[(5020 + VA)l5000](rs / rr)
en donde O es el factor de dilución de la Solución de prueba
de insulina total; VA es el número de µL agregado para ajus-
tar el pH de la Solución de prueba de insulina soluble; y rs y rr
son las respuestas de la Solución de prueba de insulina soluble
y de la Solución de prueba de insulina total, respectivamente.
El porcentaje de insulina humana soluble está en el intervalo
L ± 5, donde L es el porcentaje de insulina humana soluble
decla,rado en la etiqueta del producto.
METODO 2 -
Fase móvil-Proceder según se indica en Valoración en
Insulina.
Solución amortiguadora de Tris O, 7 M-Disolver 3,54 ±
0,01 g de clorhidrato de Tris(hidroximetil)aminometano y
3,34 ± 0,01 g de Tris(hidroximetil)aminometano en 500 mL
de agua. El pH de la Solución amortiguadora de Tris O, 7 M
debe estar entre 8, 15 y 8,35. Si el pH está fuera de este
intervalo, desechar la solución y preparar una nueva; no
ajustar el pH.
Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximada-
mente 0, 14 mg de Insulina en 1,0 mL de ácido clorhídrico
0,01 N. Dejar en reposo a temperatura ambiente durante
no menos de 3 días para obtener una solución que con-
tenga no menos de 5% de desamido insulina A-21.
Solución de prueba de insulina soluble-Diluir un volumen
adecuado de Inyección con Solución amortiguadora de Tris
O, 7 M para obtener una solución que contenga aproxima-
damente 6 Unidades USP de Insulina Humana de insulina
soluble por mL (p.ej., 2 mL de Suspensión de Insulina Hu-
mana lsófana e Inyección de Insulina Humana 70/30 que
contengan 100 Unidades USP de Insulina Humana por mL
sería diluido con 8 mL de Solución amortiguadora de Tris O, 7
M para obtener un filtrado que contenga 6 Unidades USP
de Insulina Humana de insulina soluble por mL). Sumergir el
recipiente en un baño de agua a 25 ± 1 º durante 30 ± 2
minutos. Pasar inmediatamente esta solución a través de un
filtro de 0,2 µm usando una jeringa desechable. Transferir
2 partes del filtrado a un recipiente adecuado y agregar
1 parte de ácido clorhídrico 0,2 N (p.ej., el factor de dilu-
ción para la Solución de prueba de insulina soluble que con-
tenga 30% de insulina soluble es 5 x 3/2 = 7,5).
Solución de prueba de insulina total-Agregar 3,0 µL de
ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL de Inyección, mezclar y
dejar que la suspensión clarifique. Diluir la solución resul-
tante con ácido clorhídrico 0,01 N a 4 Unidades USP de
USP 37
Insulina Humana por mL (p.ej., si se declara que el producto
contiene un total de 100 Unidades USP de Insulina Humana
por mL, el factor de dilución es 25).
Sisten,ia cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoraoon eri lnsulma. Hacer ajustes si fuera necesario (ver
Cromatografw (621 )) para obtener un tiempo de retención
para insulina humana entre 1 O y 1 7 minutos. Inyectar en el
cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Solución de
aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento: la resolución, R, entre insulina hu-
mana y desamido insulina humana A-21 no es menor de
2,0; el factor de asimetría para el pico de insulina humana
está entre 0,8 y 1,5; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 1,6%.
Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 50 µL) de la Solución de prueba de insu-
lma soluble y de la Solución de prueba de insulina total, regis-
trar. los ~romatogramas y medir las respuestas de los picos
de insulina y desam1do insulina A-21. Calcular la cantidad
d~ insuli~a h~mana soluble como un porcentaje del conte-
nido de 1nsul1na humana total de la Inyección por la
fórmula: ' Solución muestra B (para Suspensiones que declaran
(1 OODs / Dr)(rs / rr)
en donde Ds y Dr son los factores de dilución de la Solución
de prueba de insulina soluble y la Solución de prueba de insu-
lirya total,. respectivamente; y rs y rr son las respuestas de los
picos de insulina humana obtenidos a partir de la Solución
de prueba de insulina soluble y la Solución de prueba de insu-
lma total, r~specti':'amente. El porcentaje de insulina humana
sol~ble esta en el intervalo L ± 5, donde L es el porcentaje
de insulina humana soluble declarado en la etiqueta del pro-
ducto.
Valoración-Proceder según se indica en Valoración en In-
sulina Humana, Inyección.
Insulina lsófana, Suspensión
DEFINICIÓN
La Susp.ensión de Insulina lsófana es una suspensión estéril
de cristales de insulina-cinc y Sulfato de Protamina en
Agua para Inyección amortiguada, combinada de tal ma-
nera que la fase sólida de la suspensión esté constituida
por cristales compuestos de insulina, protamina y cinc. El
Sulf~lto de Protamina se prepara a partir de esperma o
test1culos maduros de peces del genero Oncorhynchus
Suckley o Salmo Linné (Fam. Salmónidos). Su potencia,
basad~ en .la suma de sus componentes insulina y desa-
m1do insulina, es no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declarada, expresada en Unidades
USP de Insulina en cada mL.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de insulina en el cro-
matograma de la Solución muestra corresponde al tiempo
de retención de las especies adecuadas en el cromato-
grama de la Splución de identificación, según se obtienen
en la Valoraoon. [NOTA-Puede ser necesario inyectar una
mezcla de Solución muestra A o Solución muestra B y Solu-
ción de identificación.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
~n. 1 000 íí)L. de agua. Pipete_ar y transferir 2,7 mL de
a.c1do fosfonco a esta solucion y ajustar, si fuera necesa-
rio, con etanolamina a un pH de 2,3.
Fase. móvil: Acetc_in!trilo y Solución A (26:74). (NOTA-
Ent1b1ar el a.ceton1tnlo a una temperatura de 20º o más
alta para evitar la precipitación.]
Monografías Oficiales / Insulina 3889
Solución de aptitud de.1 sistema: Disolver aproximada-
mente 1,5 mg de insulina en 1,0 mL de ácido clorhí-
drico 0,01 N. Dejar en reposo a temperatura ambiente
durante no menos de 3 días para obtener una solución
que contenga no menos de 5% de desamido insulina
A-21.
Solución de identificación: Preparar una solución de
~R. Insulina ,(Porcina) USP y ER Insulina (Bovina) USP en
ac1do clorh1dnco 0,01 N que contenga aproximada-
mente 0,6 mg/mL de cada uno.
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Insulina Humana
USP en ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-La Solución de
identificación, Solución estándar y Soluciones muestra
pueden almacenarse a temperatura ambiente durante
un máximo de 12 horas o en un refrigerador durante
un máximo de 48 horas.]
Solución muestra A (para Suspensiones que declaran
contener 40 Unidades USP de lnsulina/mL): Agregar
2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL de un volu-
men de Suspensión. Dejar que la suspensión se clarifi-
que y mezclar.
contener 100 Unidades USP de lnsulina/mL): Agregar
2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por mL de un volu-
men de Suspensión. Si se produjera una suspensión, de-
jar que se clarifique y mezclar. [NOTA-Puede ser nece-
sario combinar varias unidades envasadas para obtener
un. volumen suficiente de la muestra.] Pipetear y trans-
ferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de
5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y
mezclar.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de insu-
li~a y desamido insulina A-21, Solución de aptitud del
sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,6% en
inyecciones repetidas de la Solución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra A o So-
lución muestra B
A partir de las repuestas cromatográficas medidas para
insulina y desamido insulina A-21, calcular la poten-
cia, en Unidades USP de lnsulina/mL, de la Suspen-
sión tomada:
Resultado = CI-ru/"'Lrs) x (C x O)
"'Lru = suma de las áreas de los picos de insulina y
desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
"'Lrs = suma de las áreas de los picos de insulina y
desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
C = concentración de ER Insulina Humana USP en
la Solución estándar (Unidades USP de
lnsulina/mL)
D = factor de dilución
Para. Suspensione~ preparadas a partir de una mezcla
de insulinas bovina y porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potencias de las insulinas
bovina y porcina, determinadas según se indicó
anteriormente.
3890 Insulina / Monografías Oficiales
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
Insulina en cada mL
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DE CINC (591): 10-40 µg por cada 100
Unidades USP de Insulina
IMPUREZAS
• LÍMITE DE PROTEÍNAS DE ALTO PESO MOLECULAR
Solución A: 1 mg/mL de L-arginina en agua
Fase móvil: Acetonitrilo, Solución A y ácido acético gla-
cial (20:65:15)
Solución de resolución: Disolver 4 mg de insulina que
contengan más de 0,4% de proteínas de alto peso
molecular en 1 mL de ácido clorhídrico 0,01 N. Almace-
nar esta solución en un refrigerador y usar dentro de los
7 días. [NOTA-La insulina que contiene el porcentaje
indicado de proteínas de alto peso molecular puede
prepararse dejando la insulina en reposo a temperatura
ambiente durante aproximadamente 5 días.]
Solución muestra: Cuantitativamente, agregar 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por mL de un volumen de Sus-
pensión y mezclar.
Sistema cromato!Jráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 276 nm
Columna: 7,8 mm x 30 cm; relleno L20
Velocidad de flujo: Aproximadamente 0,5 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de resolución
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para los
complejos de insulina polimérica, para el dímero cova-
lente de insulina y para el monómero de insulina, con
las sales que eluyen después del monómero de insu-
lina, son 1 3-1 7, aproximadamente 17,5 y 18-22 mi-
nutos, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 para el cociente entre
la altura del pico del dímero covalente de insulina y
la altura del valle entre el pico del dímero covalente
de insulina y el pico del monómero de insulina
Análisis
Muestra: Solución muestra
Inyectar la Solución muestra y medir las áreas de los
picos, sin tomar en cuenta los picos con tiempos de
retención mayores que el del monómero de insulina.
Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso mole-
cular en la porción de Suspensión tomada:
Resultado = 1om:,rHl("J:.rH + rM)
°J:.rH = suma de las respuestas de todos los picos con
tiempos de retención menores que el del
monómero de insulina
rM = respuesta del pico del monómero de insulina
Criterios de aceptación: No más de 3,0% para el mo-
nómero de insulina
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INSULINA EN EL SOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1O mL de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestra mediante un método adecuado.
Criterios de aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de lnsulina/mL
• PH (791): 7,0-7,8, determinado potenciométricamente
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 80 Unidades USP de Endotoxina/l 00 Unidades
USP de Insulina.
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos,
cuando se analiza según se indica en la Prueba de Esterili-
dad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana, y
USP 37
filtrando inmediatamente la Suspensión después de ha-
berla disuelto usando un disolvente adecuado validado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis cerrado provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador. Evitar
su congelación y proteger de la luz solar.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando la especie o especies
animales con las que está relacionada, ya sea porcina,
bovina o una mezcla de porcina y bovina. Cuando la
Insulina está purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta
del envase de la Suspensión indica que la Suspensión se
debe agitar cuidadosamente antes de usar. La etiqueta
declara la potencia en Unidades USP de lnsulina/ml. Eti-
quetar indicando que debe almacenarse en un refrigera-
do~ y que debe evitarse la congelación.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Insulina (Bovina) USP
ER Insulina (Porcina) USP
ER Insulina Humana USP
Insulina Lispro
GIV[QCcTS!-CSI Yill fNYC N
1 _I
FVNQHLCGSH LVEAL Yl VCG lRGf f YTKPT
C257H3g3N6sOnS6 5807,57
lnsulin (human), 28 8 -L-lysine-29 8 -L-proline-.
28 8 -L-Lisina-29 8 -L-prolinoinsulina (humana) [133107-64-9].
» La Insulina Lispro es idéntica en su estructura a
la Insulina Humana, excepto que en las posicio-
nes 28 y 29 de la cadena B tiene lisina y prolina,
respectivamente, mientras que esa secuencia está
invertida en la Insulina Humana. La Insulina Lis-
pro se produce por síntesis microbiana por un
proceso de ADN recombinante. Su potencia no
es menor de 27,0 Unidades de Insulina Lispro
USP por mg, calculadas con respecto a la sustan-
cia seca. El contenido de proinsulina de la Insu-
lina Lispro, determinado por un método ade-
cuado y validado, no es más de 1O ppm. El
contenido de proteínas provenientes de la célula
huésped, determinado por un método adecuado
y validado, no es más de 1O ppm.
NOTA-Una Unidad de Insulina Lispro USP es
equivalente a 0,0347 mg de Insulina Lispro pura.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables protegidos de la luz y almacenar en un congela-
dor.
Etiquetado-Etiquetar indicando que ha sido preparada
por síntesis microbiana.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina Lispro USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
B: Determinar los fragmentos peptídicos, utilizando el si-
guiente procedimiento de mapeo de péptidos.
USP 37
Solución amortiguadora de sulfato, Solución amortiguadora
HEPES, Fase móvil, Solución de digestión de prueba y Procedi-
miento-Proceder según se indica para la prueba de Identifi-
cación B en Insulina Humana.
Solución de digestión estándar-Proceder según se indica
en la prueba de Identificación B en Insulina Humana pero
usar ER Insulina Lispro USP en lugar de ER Insulina Humana
USP.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
prueba de Identificación B en Insulina Humana pero usar el
siguiente programa de elución.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos} (%} (%) Elución
0-3 95 5 isocrática
3-30 95-;41 5-;59 gradiente lineal
30-35 41._,20 59-;80 gradiente lineal
35--40 20-;95 80-;5 volver a las condicio-
nes iniciales
40-50 95 5 re-eguilibrio
La velocidad de flujo es aproximadamente de 0,8 ml por
minuto.
Bioidentidad-Proceder según se indica en la Prueba de
Bioidentidad en Valoraciones de Insulina (121 ), excepto que la
primera muestra de sangre debe obtenerse a los 45 minutos
después de la inyección, en lugar de 1 hora: cumple con los
requisitos.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 por g, reali-
zando la prueba con una porción de aproximadamente
0,3 g pesada con exactitud.
Endotoxinas bacterianas (85): no más de 1O Unidades
USP de Endotoxina por mg, realizando la prueba mediante
el método cromogénico cinético descrito en Técnicas Foto-
métricas.
Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente
300 mg, pesados con exactitud, a 105º durante 16 horas:
no pierde más de 10,0% de su peso.
Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder
según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto
peso molecular en Insulina: no se encuentra más de 0,25%.
Compuestos relacionados-
Disolvente-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Disolvente y acetonitrilo (82:18).
Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Disolvente y acetonitrilo (50:50).
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de Insulina Lispro en ácido clorhídrico
0,01 N para obtener una solución con una concentración de
aproximadamente 3,5 mg por ml. Dejar en reposo a tem-
peratura ambiente para obtener una solución que contenga
entre 0,8% y 11 % de A-21 desamido insulina lispro.
Solución de prueba-Disolver aproximadamente 3,5 mg
de Insulina Lispro en 1,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N.
Conservar esta solución en refrigerador durante no más de
56 horas.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
Mantener la temperatura de la columna a 40º y la velocidad
de flujo a 1 ml por minuto aproximadamente. Programar el
cromatógrafo del siguiente modo.
Monografías Oficiales /Insulina 3891
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%} _(."&)__ Elución
o 60 81 19 isocrática
60-83 81 _,51 19._,49 gradiente lineal
83-84 51-->81 49 __, 19 gradiente lineal
84-94 81 19 re-equilibrio
Ajustar la composición de la Fase móvil y la duración de la
elución isocrática para obtener un tiempo de retención de
41 minutos aproximadamente para la insulina lispro, con la
A-21 desamido insulina lispro eluyendo justo antes del inicio
de la fase del gradiente lineal. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas
según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la
insulina lispro y la A-21 desamido insulina lispro no es me-
nor de 2,5 y el factor de asimetría correspondiente al pico
de insulina lispro no es mayor de 2,0.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Compuestos relacionados en Insulina:
no se encuentra más de 1,00% de A-21 desamido insulina
lispro; no se encuentra más de 0,50% de cualquier otro
compuesto relacionado individual de la insulina lispro; y no
se encuentra más de 2,00% de impurezas totales, exclu-
yendo la A-21 desamido insulina lispro.
Contenido de cinc (591 )-Determinar el contenido de
cinc en aproximadamente 20 mg de Insulina Lispro, pesados
con exactitud: se encuentra entre 0,30% y 0,60%, calculado
con respecto a la sustancia seca.
Valoración-
Disolvente-Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 ml de agua, mezclar y ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 2,3.
Fase móvil-Mezclar 745 ml de Disolvente y 255 ml de
acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad,
pesada con exactitud, de Insulina Lispro en ácido clorhídrico
0,01 N para obtener una solución con una concentración de
aproximadamente 1 mg por ml. Dejar en reposo a tempera-
tura ambiente para obtener una solución que contenga en-
tre 0,8% y 11 % de A-21 desamido insulina lispro.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Insu-
lina Lispro USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico
0,01 N para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml.
Preparación de valoración-Disolver una cantidad pesada
con exactitud de Insulina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N
para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 0,8 mg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1.
Mantener la temperatura de la columna a 40º y la velocidad
de flujo a aproximadamente 0,8 ml por minuto. Ajustar la
Fase móvil para obtener un tiempo de retención de 24 mi-
nutos aproximadamente para el pico principal de insulina
lispro. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: la resolución, R,
entre los picos de insulina lispro y A-21 desamido insulina
lispro no es menor de 3,0; el factor de asimetría del pico de
insulina lispro no es mayor de 1,5 y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 1, 1%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la potencia, en Unidades de Insulina
3892 Insulina /Monografías Oficiales
Lispro USP por mg, con respecto a la sustancia tal como se
encuentra, por la fórmula:
(C5 / Cu)(ru / rs)
en donde C5 es la concentración, en Unidades de Insulina
Lispro USP por mL, de ER Insulina Lispro USP en la Prepara-
ción estándar; Cu es la concentración, en m9 por mL, de
Insulina Lispro en la Preparación de valoracion; y ru y r5 son
las áreas de los picos de insulina lispro obtenidas a partir de
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente. Con el valor obtenido en la prueba de Pér-
dida por secado, calcular la potencia con respecto a la sus-
tancia seca.
Insulina Lispro, Inyección
» La Inyección de Insulina Lispro es una solución
isotónica y estéril de Insulina Lispro en Agua para
Inyección. Tiene una potencia de no menos de
95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
la potencia declarada, expresada en Unidades
USP de Insulina Lispro por ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
multidosis impermeables y almacenar en un refrigerador.
Evitar la congelación. Proteger de la luz solar. Dispensar en
el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabri-
cante.
Etiquetado-La etiqueta indica que se preparó con Insulina
Lispro obtenida a partir de síntesis microbiana. Etiquetar
para especificar que debe almacenarse en un refrigerador y
que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara la po-
tencia en Unidades USP de Insulina Lispro por ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Insulina Lispro USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85): no más de 80 Unidades
USP de Endotoxina por cada 100 Unidades USP de Insulina
Lispro, realizando la prueba mediante el método cromogé-
nico cinético descrito en Técnicas fotométricas.
Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba
según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de
Esterilidad para el Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 7,0 y 7,8.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Límite de proteínas de alto peso molecular-
Solución de arginina, Fase móvil, Solución de resolución, So-
lución de prueba y Sistema cromatográfico-Proceder según
se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso
molecular en Insulina, Inyección.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento en la prueba para Límite de proteínas de alto peso
molecular en Insulina: no se encuentra más de 1,50%.
Compuestos relacionados-
So/ución de prueba-Acidificar cada mL de Inyección con
3 µL de ácido clorhídrico 9,6 N.
Disolvente, Solución de aptitud del sistema, Fase móvil, Sis-
tema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se in-
dica en la prueba de Compuestos relacionados en Insulina
Lispro. No se encuentra más de 1,50% de insulina lispro
USP 37
desamido A-21 ni más de 4,00% de impurezas totales, ex-
cluyendo la insulina lispro desamido A-21.
Contenido en cinc (591 ): entre 14 y 35 µg por cada 100
Unidades USP de Insulina Lispro.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Disolvente, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Pre-
paración estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según
se indica en la Valoración en Insulina Lispro.
Preparación de va/oración-Acidificar cada mL de Inyec-
ción con 3 µL de ácido clorhídrico 9,6 N. Diluir cuantitativa-
mente una porción de la solución acidificada con ácido clor-
hídrico 0,01 N para obtener una solución que contenga
aproximadamente 20 Unidades USP de Insulina Lispro por
ml.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la potencia, en Unidades USP de
Insulina Lispro, por mL de Inyección tomada, por la fórmula:
CD(ru / r5)
en donde C es la concentración, en Unidades USP de Insu-
lina Lispro por mL, de ER Insulina Lispro USP en la Prepara-
ción estándar; O es el factor de dilución utilizado para prepa-
rar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las áreas de los
picos de insulina lispro obtenidos a partir del cromatograma
de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, res-
pectivamente.
lnulina
~. Í:fJ--'°"•
00 ..
HO
}--JHot
bH
n
C6H110s(C6H100s)nOH
lnulin.
lnulina [9005-80-5].
» La lnulina es un polisacárido que por hidrólisis
produce principalmente fructosa. Contiene no
menos de 94,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C6H110s(C6H10Üs)nOH, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dextrosa USP
ER Fructosa USP
Totalidad de la disolución-Disolver 1O g en 20 mL de
agua llevada a ebullición en un matraz volumétrico de
200 mL, agregar 150 mL de agua, dejar enfriar, diluir a volu-
men con agua y mezclar: la solución es transparente.
Rotación específica (781 S): entre -32,0º y -40,0º.
Solución de prueba: 100 mg por mL, en hidróxido de
amonio 0,012 N.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de las pruebas para ausencia de Salmonella spp y de
Escherichia coli y para ausencia de Staphylococcus aureus y
USP 37
Pseudomonas aeruginosa; el recuento total de microorganis-
mos aerobios es menos de 1 000 por g.
Pérdida por secado (731): no más de 10,0% después de
2 horas de secado a 105º, usando para la prueba 2 g de
polvo finamente pulverizado.
Residuo de incineración (281 )-Multiplicar el porcentaje
de Calcio hallado por 3,4. El residuo de incineración no ex-
cede este porcentaje en más de 0,05%.
pH, Cloruros, Hierro y Azúcares reductores-Disolver
1 0,0 g en 20 ml de agua llevada a ebullición en un matraz
volumétrico de 100 ml, dejar enfriar, diluir a volumen con
agua y mezclar. Usar la solución para las siguientes pruebas.
pH (791 )-El pH de la solución está entre 4,5 y 7,0.
Cloruros (221 )-Una porción de 1 O ml de la solución no
presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de
ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%).
Hierro-A 1 O ml de la solución, agregar 0,5 ml de ácido
clorhídrico y 3 gotas de ferrocianuro de potasio SR: la solu-
ción no se torna azul en 1 minuto.
Azúcares reductores-A 2 ml de la solución, agregar 5 ml
de tartrato cúprico alcalino SR: no ocurre reducción a tem-
peratura ambiente y sólo ocurre reducción leve después de
calentar a ebullición durante 1 minuto.
Calcio-Calentar 10,0 g en 100 ml de agua para disolver.
Enfriar a temperatura ambiente, agregar 15 ml de hidróxido
de sodio 1 N y 300 mg de azul de hidroxinaftol y valorar
con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul.
No se requiere más de 5,0 ml: no se encuentra más de
O, 10% de calcio.
Sulfatos (221 )-Una porción de 1,0 g no presenta más sul-
fato que el correspondiente a 0,5 ml de ácido sulfúrico
0,020 N (0,05%). [NOTA-Disolver la lnulina en 30 a 40 ml
de agua con calentamiento moderado antes de diluir al vo-
lumen final.]
Metales pesados (231 )-Disolver 4,0 g en 20 ml de agua
llevada a ebullición, dejar que se enfríe y diluir con agua a
25 ml: el límite es 5 ppm.
Fructosa libre-
So/ución de azul de tetrazolio-Disolver 50 mg de azul de
tetrazolio en 1 O ml de alcohol y mezclar.
Solución de hidróxido de tetrametilamonio-Preparar una
mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetrametilamonio SR
y 9 volúmenes de alcohol.
Solución madre del estándar-Preparar una solución
acuosa con una concentración conocida de aproximada-
mente 250 µg de ER Fructosa USP por ml. Almacenar apro-
ximadamente a 4º.
Preparación estándar-En el día de uso, diluir cuantitativa-
mente una porción de la Solución madre del estándar con
alcohol para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 2,5 µg por ml. Almacenar
aproximadamente a 4º.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 2,5 g
de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 ml, agregar aproximadamente 75 ml de agua, ca-
lentar en un baño de vapor hasta que se complete la disolu-
ción, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con
agua y mezclar. Pipetear 1 ml y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Si la solución está turbia, pasar a través de un papel de filtro
con un tamaño de poro pequeño.
Procedimiento-Pipetear 1 O ml de la Preparación de
prueba y 1 O ml de la Preparación estándar y transferir a tu-
bos de centrífuga separados con tapón de vidrio. En cada
uno de los tubos y en un tubo similar que contenga
1 0,0 ml de alcohol que se usará como blanco, pipetear
1 ml de Solución de azul de tetrazolio y mezclar. Luego, pi-
petear y transferir a cada tubo 1 ml de Solución de hidroxido
de tetrametilamonio, mezclar y dejar en reposo en la oscuri-
dad durante 60 minutos. Sin demora, determinar concomi-
Monografías Oficiales / lnulina 3893
tantemente las absorbancias de las soluciones de la Prepara-
ción de prueba y de la Preparación estándar a 530 nm,
utilizando un espectrofotometro adecuado, contra el blanco.
Calcular el porcentaje, F, de fructosa libre en la lnulina to-
mada, por la fórmula:
F = ( C/ V\l)(A11 / As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Fruc-
tosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g,
de lnulina tomada y Au y As son las absorbancias de las
soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación
estándar, respectivamente. El límite es 2,0%, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Contenido de glucosa combinada-
So/ución madre del estándar-Transferir aproximadamente
50 mg de ER Dextrosa USP, pesada con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, disolver en una solución de
ácido benzoico (1, 7 en 1000), diluir a volumen con la
misma solución y mezclar. Dejar en reposo a temperatura
ambiente durante no menos de 3 horas antes de usar. Esta
solución es estable durante 1 mes aproximadamente a 4º.
Preparación estándar-Pipetear 7 ml de la Solución madre
del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml,
diluir a volumen con agua, mezclar y usar de inmediato.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
0,5 g de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 100 ml, agregar 5,0 ml de agua, disolver por
calentamiento en un baño de vapor, enfriar hasta tempera-
tura ambiente, agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 8 N y
mezclar. Colocar el matraz en un baño de agua llevada a
ebullición durante 5 minutos, enfriar, diluir con agua a volu-
men y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a
un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con agua
y mezclar. [NOTA-Esta solución también se usa para prepa-
rar la Preparación de valoración en la Valoración de inulina.]
Procedimiento-Pipetear porciones de 3 ml de cromó-
geno de glucosa oxidasa SR y transferir a 3 tubos de ensayo
diferentes; llevar a una temperatura de 37 ± 0,5º en un baño
de agua. Pipetear 2 ml de la Preparación estándar y transfe-
rir a uno de los tubos; pipetear 2 ml de la Preparación de
valoración y transferir a otro tubo; y pipetear 2 ml de agua
y transferir al tercer tubo para obtener un blanco. Mantener
a 37 ± 0,5º durante 1 O minutos más, luego retirar los tubos
y dejar enfriar. Determinar las absorbancias de las soluciones
de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar
aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotómetro
adecuado, empleando el blanco de reactivos como referen-
cia. Calcular ef porcentaje de glucosa combinada, G, en la
lnulina tomada, por la fórmula:
G = 50(C!VV)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Dex-
trosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g,
de lnulina tomada y Au y As son las absorbancias de las
soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación
estándar, respectivamente. Se encuentra no menos de 2,0%
y no más de 5,0%, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Valoración de inulina-
So/ución de ácido tiobarbitúrico-Disolver 250 mg de ácido
tiobarbitúrico en 100 ml de ácido clorhídrico 8 N y mezclar.
Esta solución es estable durante 2 semanas a una tempera-
tura de aproximadamente 4º.
Solución madre del estándar-Disolver cuantitativamente
una cantidad pesada con exactitud de ER Fructosa USP en
una solución acuosa de ácido benzoico (1,7 en 1 000) para
obtener una solución que contenga una concentración co-
nocida de aproximadamente 1 mg de ER Fructosa USP por
ml. [NOTA-Esta solución es estable durante 1 mes aproxi-
madamente a 4º.]
3894 lnulina / Monografías Oficiales
Preparación estándar-Diluir cuantitativamente la Solución
madre del estándar con agua a una cincuentava parte de su
concentración. Usar inmediatamente.
Preparación de va/oración-Pipetear 4 ml de la Prepara-
ción de valoración del Contenido de glucosa combinada, trans-
ferir a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar agua a
volumen y mezclar.
Procedimiento-Pipetear porciones de 1 ml de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración y transferir a
tubos separados con tapones de vidrio. Pipetear 1 ml de
agua y transferir a un tercer tubo para usar como blanco.
Con una pipeta, colocar porciones de 5 ml de Solución de
ácido tiobarbitúrico en cada tubo y mezclar. Colocar todos
los tubos simultáneamente en un baño de agua mantenido
a una temperatura de aproximadamente 83º y dejar en re-
poso sumergidos durante 5 minutos, contados con exacti-
tud. Retirar los tubos simultáneamente y dejar enfriar en un
lugar oscuro durante 30 minutos. Determinar las absorban-
cias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar aproximadamente a 435 nm, con un
espectrofotómetro adecuado, empleando el blanco de reac-
tivos como referencia. Calcular el porcentaje de
C6H11 Os(C6H100s)nOH en la lnulina tomada, por la fórmula:
0,900[2,5(C/W)(Au ! As) - F] + G
en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de
una unidad de anhidrofructosa de inulina en relación a la
fructosa; Ces la concentración, en µg por ml, de ER Fruc-
tosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g,
de lnulina pesada para el Contenido de glucosa combinada;
Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar, respectiva-
mente; Fes el porcentaje de fructosa libre y G es el porcen-
taje de glucosa combinada.
lnulina y Cloruro de Sodio, Inyección
» La Inyección de lnulina y Cloruro de Sodio es
una solución estéril, que puede estar sobresatu-
rada, de lnulina y Cloruro de Sodio en Agua para
Inyección. Puede requerir calentamiento antes de
usar si presenta cristalización. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de (C6H1206)n y no me-
nos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de NaCI. No
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio de Tipo 1 o Tipo 11.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dextrosa USP
ER Endotoxina USP
ER Fructosa USP
Transparencia-Si se encuentran partículas, calentar a
100º durante 30 minutos: la solucion resultante está exenta
de turbidez y partículas.
NOTA-Antes de realizar las siguientes pruebas, disolver
toda materia sólida mediante calentamiento y luego enfriar
a temperatura ambiente.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1
Unidades USP de Endotoxina por mg de inulina.
pH (791 ): entre 4,0 y 7,0.
Fructosa libre-
Solución de azul de tetrazolio, Solución de hidróxido de te-
trametilamonio, Solución madre del estándar y Preparación es-
USP 37
tándar-Proceder como se indica en la prueba de Fructosa
libre en lnulina.
Preparación de pruebo-Transferir un volumen de Inyec-
ción medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 2,5 g de inulina, a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Inmediata-
mente antes de usar, pipetear 1 ml de esta solución y trans-
ferirlo a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con alcohol, mezclar y, si la solución está turbia, filtrar a
través de un papel de filtro de porosidad fina.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Fructosa libre en lnulina. Calcular la
cantidad, F, en mg, de fructosa libre en cada ml de la In-
yección tomado, por la fórmula:
1 O( C ! \!)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Fruc-
tosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml,
de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las
soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación
estándar, respectivamente. El límite es 2,2 mg por ml.
Otros requisitos-Cumple con los otros requisitos en In-
yectables (1 ).
Valoración de inulina-
Contenido de glucosa combinada-Proceder según se in-
dica en Contenido de glucosa combinada en lnulina, pero al
preparar la Preparación de valoración, usar, en lugar de 0,5 g
de inulina, un volumen medido con exactitud de la Inyec-
ción que equivalga aproximadamente a 0,5 g de inulina.
Calcular la cantidad, en mg, de glucosa combinada, G, en
cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula:
500( C / \!)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Dex-
trosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de
las soluciones de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración
de inulina en lnulina. Calcular la cantidad, en mg, de
(C6H1206)n en cada ml de la Inyección tomada, por la
fórmula:
0,900[25(C ! \!)(Au ! As) - F] + G
en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de
una unidad de anhidrofructosa de inulina en relación al de
la fructosa; Ces la concentración, en µg por ml, de ER
Fructosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; Au y As son las absorbancias de
las soluciones de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente; F es la cantidad, en m$], de
fructosa libre en cada ml de Inyección; y los demás termi-
nos son los definidos en la Valoración de inulina en lnulina.
Valoración de cloruro de sodio-Pipetear un volumen
de Inyección, que equivalga aproximadamente a 90 mg de
cloruro de sodio, transferir a una cápsula de porcelana y
agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluoresceína SR.
Mezclar y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta que el
cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosado
pálido. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a
5,844 mg de NaCI.
USP 37
lodipamida
DCI: Adipiodona
C20H14l5N206 1139,76
Benzoic acid, 3,3'-[(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino]bis
, [2,4,6-triiodo-.
Acido 3,3'-(adipoildiimino)bis[2,4,6-triyodobenzoico]
[606-17-7].
» La lodipamida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C20H1416N206, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30°.
Est~ndares de referencia USP (11 ) -
ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP
C1H4l3N02 514,83
ER lodipamida USP
Identificación-
A: Responde a la Prueba de identificación por cromatogra-
fía en capa delgada (201 ), preparando la solución de prueba
y la solución estándar a una concentración de 1 mg por mL
en una solución 0,8 en 1000 de hidróxido de sodio en me-
tano!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, meta-
no! e hidróxido de amonio (20:10:2) y utilizando una luz UV
de longitud de onda corta para ubicar las manchas.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0, 1%.
Amina aromática libre-Transferir 1,0 g a un matraz vo-
lumétrico de 50 mL y agregar 12,5 mL de agua y 2,5 mL de
hidróxido de sodio 1 N. A un segundo matraz volumétrico
de 50 mL transferir 4 mL de agua, 1O mL de hidróxido de
sodio O, 1 N y 1,0 mL de una Solución estándar preparada
por disolucion de una cantidad adecuada de ER Acido
3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP en hidróxido de sodio
0, 1 N (utilizar 0,2 mL de hidróxido de sodio O, 1 N por cada
5,0 mg del Estándar de referencia) y dilución con agua para
obtener una solución con una concentración conocida de
500 µg por ml. Proceder según se indica en la prueba de
Amina aromática libre en Diatrizoato Meglumínico, comen-
zando por "A un tercer matraz volumétrico de 50 mL añadir
5 mL de agua".
Otros requisitos-Cumple con los requisitqs de las prue-
bas de Yodo y yoduros y Metales pesados en Acido Diatrizoico.
Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de lodi-
pamida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con
tapón de vidrio de 125 mL, agregar 30 mL de hidróxido de
sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz
a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30
minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el
condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del
condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el ma-
traz, añadiendo los lavados al filtrado. Agregar 5 mL de
ácido acético glacial y 1 mL de tetrabromofenolftaleinato de
etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que
el precipitado amarillo vire a verde. Cada mL de nitrato de
plata 0,05 N equivale a 9,498 mg de C20H14l5N2Ü5.
Monografías Oficiales / lodipamida 3895
lodipamida Meglumínica, Inyección
~~
R ''(Y' OH
HO,Ú~~n
1 1 •
HO H HO H HO H HO H
H '.f '.f H ',f '.f
,N~ N~
H3 C ;\ :\ OH H3C" ,\ :\ OH
HO H H OH HO H H OH
C20H1416N206 · 2C1H11NOs 1530, 19
Benzoic acid, 3, 3' -[(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino ]bis
[2,4,6-triiodo-, compd. with 1-deoxy-1-(methylamino)-D-
glucitol(l :2).
3,3'-(Adipoildiimino)bis[2,4,6-triyodobenzoato] (sal) de
1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1 :2) [3521-84-4].
» La Inyección de lodipamida Meglumínica es
una solución estéril de lodipamida en Agua para
Inyección, preparada con la ayuda de Meglu-
mina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y
no más de 105,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de iodipamida meglumínica (C20H1416N206 ·
2C1H11NOs). Puede contener pequeñas cantida-
des de amortiguadores adecuados y de Edetato
Cálcico Disódico o Edetato Disódico como estabi-
lizante. La Inyección de lodipamida Meglumínica
destinada para uso intravascular no contiene
agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 111. Proteger
de la luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadas remanentes en el envase.
Etiquetar los envases de Inyección destinada a cualquier uso
diferente del intravascular indicando que el contenido no
está destinado para inyección intravascular.
Est~ndares de referencia USP (11 ) -
ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP
C,H41JN02 514,83
ER Endotoxina USP
ER lodipamida USP
Identificación-
A: Diluir un volumen de la Inyección, si fuera necesario,
con una solución 0,8 en 1000 de hidróxido de sodio en
metanol para obtener una solución de prueba con una con-
centración de 1 mg por ml. La solución de prueba res-
ponde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en
Capa Delgada (201 ), preparando la Solución estándar a una
concentración de 1 mg de ER lodipamida USP por mL en
una solución 0,8 en 1000 de hidróxido de sodio en meta-
no!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, metanol
e hidróxido de amonio (20:10:2) y utilizando luz UV de lon-
gitud de onda corta para ubicar las manchas.
B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de iodipamida, y
calentar el residuo así obtenido en un crisol adecuado: se
producen vapores de color violeta.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,6
Unidades USP de Endotoxinas por ml.
pH (791 ): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Transferir un volumen de Inyec-
ción medido con exactitud, equivalente a 1 g de iodipamida
meglumínica, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con
agua a 5 mL y agregar 1O mL de hidróxido de sodio O, 1 N.
A un segundo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1O mL
3896 lodipamida / Monografías Oficiales
de hidróxido de sodio O, 1 N, 4 mL de agua y 1,0 mL de una
Solución estánda~ que se prepara disolviendo una cantidad
adecuada de ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP
en hidróxido de sodio O, 1 N (utilizar 0,2 mL del hidróxido
de sodio O, 1 N por cada 5,0 mg del Estándar de Referencia)
y diluyendo con agua hasta obtener una solución con una
concentración conocida de 500 µg por ml. Proceder según
se indica en la prueba de Amina aromática libre en Diatri-
zoato Meglumínico, comenzando donde dice "A un tercer
matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5 mL de agua".
Contenido de Meglumina-Proceder como se indica en
la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Me-
glumínico, Inyección. El contenido de meglumina no es me-
nos de 23,5% y no más de 26,8% de la cantidad de iodipa-
mida meglumínica declarada en la etiqueta.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue-
bas de Yodo y yoduros y Metales pesados en Diatrizoato Me-
glumínico, Inyección. También cumple con los requisitos de
Inyectables (1 ).
Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equi-
valga aproximadamente a 5 g de iodipamida meglumínica,
transferirlo a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar hi-
dróxido de sodio 1,25 N a volumen y mezclar. Pipetear
1O mL de la solución y transferirlos a un matraz de 250 mL
con tapón de vidrio, agregar 20 mL de la solución de hidró-
xido de sodio y 500 m~ efe cinc en polvo y proceder como
se indica en la Valoracion en Diatrizoato Meglumínico, Inyec-
ción, comenzando donde dice "conectar el matraz a un con-
densador de reflujo". Cada mL de nitrato de plata 0,05 N
equivale a 12,75 mg de C20H1416N206 2C1H17NOs.
lodixanol
C3sH4416N601s 1550, 18
1,3-Benzenedicarboxamide, 5,5'-[(2-hydroxy- l ,3-
propanediyl)bis(acetylimino)]bis[N,N'-bis(2,3-
dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-.
5,5'-[ (2-Hidroxitrimetileno)bis(acetilimino )]bis[ N, N' -bis(2, 3-
dihidroxipropil)-2,4, 6-triyodoisoftalamida] (92339-11-2].
» El lodixanol contiene no menos de 98,6 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C3sH4416N601s, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lodixanol USP
ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP
5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-l ,3-
bencenodicarboxamida.
ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP
5-[Acetil [3-([3,5-bis[[(2, 3-dihidroxipropil)amino ]carbo-
nil]-2,4,6-triyodofenil]amino ]-2-hidroxipropil]amino] N,
N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4 ,6-triyodo-l, 3-bencenodi-
carboxamida.
ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP
5-[Acetil(2-hidroxi-3-metoxipropil)amino ]-N, N' -bis(2, 3-
dihidroxipropil)-2,4, 6-triyodo-l, 3-bencenodicarboxa-
mida.
USP 37
ER Compuesto Relacionado E de lodixanol USP
5-[[3-[( 3-[[(2, 3-Di h idroxipropil)am ino ]carbon i l]-5-[[ ami-
no ]carbonil]-2,4, 6-triyodofen il]( acetilim ino )]-2-h idroxi-
propil]-( acetili mino) ]-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-
2,4, 6-triyodo- l, 3-bencenod icarboxam ida.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Los tiempos de retención de los dos picos principales
en el cromatograma de la Solución de prueba se correspon-
den con los del cromatograma de la Solución estándar 2,
según se obtienen en Compuestos relacionados, Prueba 2.
[NOTA-Puede aparecer un tercer isómero como pico
menor.]
C: Calentar 0,5 g en un crisol: se producen vapores de
color violeta.
Rotación específica (781 S): entre -0,5º y +0,5º.
Solución de prueba: 50 mg por ml.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Proceder según se
indica en el Método de Placa en Recuento Total de Microorga-
nismos Aerobios: no más de 100 ufc por g.
Agua, Método I (921 ): no más de 4,0%.
Metales pesados, Método I (231 ): 0,001 %.
Yodo libre-Transferir 2 g a un tubo con tapón de vidrio,
agregar aproximadamente 20 mL de agua, 5 mL de tolueno
y 5 mL de ácido sulfúrico 2 N, agitar vigorosamente y per-
mitir que las fases se separen: la capa de tolueno no pre-
senta color rojo o rosa.
Límite de yoduro libre-Transferir 5,0 g a un recipiente
adecuado, agregar aproximadamente 30 mL de agua y valo-
rar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando potencio-
métricamente el punto final. Cada mL de nitrato de plata
0,001 N equivale a 126,9 µg de yodo. No consume más de
0,39 mL de nitrato de plata 0,001 N: no se encuentra más
de 1O µg de yoduro por g.
Límite de amina aromática libre-
Solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina-Pre-
parar una solución nueva de diclorhidrato de N-(1-naftil)eti-
lendiamina (3 en 1000) en una mezcla de propilenglicol y
agua (70:30).
Solución blanco-Agregar 15 mL de agua a un matraz vo-
lumétrico de 25 ml.
Solución madre del estándar-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Compuesto Relacionado B de lo-
hexol USP y diluir cuantitativamente con agua para obtener
una solucion con una concentración conocida de aproxima-
damente 1O µg por ml.
Solución estándar-Transferir 10,0 mL de la Solución ma-
dre del estándar y 5 mL de agua a un matraz volumétrico de
25 ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg
de lodixanol, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 25 mL, agregar 15 mL de agua y mezclar.
Procedimiento-Tratar la Solución estándar, la Solución de
prueba y la Solución blanco del siguiente modo. Colocar el
matraz en un baño de hielo durante 5 minutos. Agregar
1,5 mL de ácido clorhídrico 6 N, mezclar por rotación suave,
agregar 1,0 mL de solución de nitrito de sodio (2 en 100),
mezclar agitando por rotación moderada y dejar en reposo
en el baño de hielo durante 4 minutos. Retirar el matraz del
baño de hielo, agregar 1,0 mL de solución de ácido sulfá-
mico al 4% y rotar suavemente hasta que cese la evolución
del gas. Agregar 1,0 mL de la solución de diclorhidrato de N-
(1-naftil)etilendiamina, mezclar, diluir a volumen con agua,
mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Transferir la
solución obtenida a partir de la Solución de prueba y la solu-
ción obtenida a partir de la Solución estándar a tubos sepa-
rados para comparación de color. La solución obtenida a
partir de la Solución de prueba es más clara que la solución
obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra
más de 0,05%. Si la solución obtenida a partir de la Solución
USP 37
de prueba tiene aproximadamente el mismo color o es más
oscura que la solución obtenida a partir de la Solución están-
dar, proceder del siguiente modo. Determinar concomitan-
temente las absorbancias de la solución obtenida a partir de
la Solución de prueba, la solución obtenida a partir de la
Solución estándar y la solución obtenida a partir de la Solu-
ción blanco en celdas de 5 cm, a una longitud de onda de
absorbancia máxima de aproximadamente 495 nm, utili-
zando la solución obtenida a partir de la Solución blanco
para fijar el cero del espectrofotómetro. Calcular el porcen-
taje de amina aromática libre en la porción de lodixanol
tomada, por la fórmula:
(C/VV)[(Au - Aa)!(As - Aa)]
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Com-
puesto Relacionado B de lohexol USP en la Solución están-
dar; W es el peso, en mg, de lodixanol tomado para prepa-
rar la Solución de prueba; y Au, Aa y As son las absorbancias
de las soluciones finales obtenidas a partir de la Solución de
prueba, la Solución blanco y la Solucion estándar, respectiva-
mente: no se encuentra más de 0,05%.
Límite de calcio-
So/ución de estándar interno-Pesar con exactitud aproxi-
madamente 3,067 g de óxido de escandia y disolver en 1 L
de agua (cada ml contiene 2,0 mg de escandia). Transferir
10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución blanco-Transferir 5,0 ml de la Solución de están-
dar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volu-
men con agua y mezclar.
Soluciones estándar-Preparar una solución con una con-
centración de 1O µg de calcio por ml. Agregar 0,5; 2,5; 5,0
y 10,0 ml de esta solución a matraces volumétricos separa-
dos de 50 ml. Agregar 5,0 ml de la Solución de estándar
interno a cada matraz, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 2 9 de
lodixanol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico
de 20 ml, agregar aproximadamente 1O ml de agua y mez-
clar. Agregar 2,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir
a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Solución estándar y de la Solución de prueba,
para la línea de emisión del calcio a 393,366 nm y, para la
línea de emisión del escandia a 361,38 nm, con un espec-
trofotómetro de absorción atómica, utilizando la Solución
blanco como blanco. Graficar una curva estándar del co-
ciente entre la absorción de calcio y la absorción de escan-
dia en comparación con las respectivas concentraciones de
calcio. A partir del gráfico obtenido de este modo, determi-
nar la concentración de calcio, C, en µg por ml, en la Solu-
ción de prueba. Calcular el contenido de calcio, en µg por g,
en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:
20(C/\!V)
donde C es el valor obtenido anteriormente y W es el peso,
en g, de lodixanol tomado para preparar la Solución de
prueba: no se encuentra más de 5 µg por g.
Límite de compuestos iónicos-[NOTA-Enjuagar todo el
material de vidrio con agua.] Preparar una solucion de lodi-
xanol en agua (2 en 100). La conductancia específica de
esta solucion no es mayor a la de una solución de cloruro
de sodio con una concentración de 4 µg por ml (equiva-
lente a no más de 0,02% de compuestos iónicos, como
NaCI).
Límite de metanol, alcohol isopropílico y metoxieta-
nol-
Solución madre de estándar interno-Transferir aproxima-
damente 500 mg de alcohol butílico secundario a un matraz
volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Monografías Oficiales / lodixanol 3897
Solución de estándar interno-Transferir 1,0 ml de la Solu-
ción madre de estándar interno a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución estándar-Transferir aproximadamente 500 mg
de metanol pesados con exactitud y aproximadamente
1000 mg de alcohol isopropílico y de metoxietanol, ambos
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de
esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a
volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta so-
lución y 1,0 ml de la Solución madre de estándar interno a
un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Transferir 1,0 ml a un vial de va-
por confinado y sellar el vial con un septo y una tapa pre-
cintada. Esta solución contiene aproximadamente 0,005 mg
de metanol y aproximadamente 0,01 mg de alcohol isopro-
pílico y de metoxietanol por ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg
de lodixanol, pesados con exactitud, a un vial de vapor con-
finado. Agregar 1,0 ml de la Solución de estándar interno,
sellar el vial con un septo y una tapa precintada y mezclar
hasta disolver.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un inyector para vapor confi-
nado en espacio superior (headspace) y una columna capilar
de 0,54 mm x 30 m recubierta con una capa de 1 µm de
fase Gl 6. El gas transportador es helio, que fluye a una
velocidad de aproximadamente 11 ml por minuto. Mante-
ner la temperatura de la columna a 40º durante 3,0 minu-
tos, luego aumentar la temperatura linealmente a una velo-
cidad de 8º por minuto hasta 100º y mantener a 100º
durante 1 minuto. Mantener las temperaturas del inyector
del vapor confinado y del detector a 150º y 200º, respecti-
vamente. Mantener la temperatura de la Solución estándar y
la Solución de prueba aproximadamente a 105º y mantener
la temperatura de la aguja y la temperatura de transferencia
aproximadamente a 130º y 140º, respectivamente. Inyectar
en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento: el orden de
elución es metano!, alcohol isopropílico, alcohol butílico se-
cundario y metoxietanol; la resolución, R, entre el metano! y
el alcohol isopropílico no es menor de 1,0; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a
partir de los cocientes entre las áreas de los picos, no es
mayor de 5% para el metano! y el alcohol isopropílico y no
es mayor de 10% para el metoxietanol.
Procedimiento-Empleando una jeringa impermeable a los
gases calentada, inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1 ml) del vapor confinado en el espacio
superior de la Solución estándar y de la Solución de prueba
en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las
áreas de los picos. Calcular el porcentaje de metano!, al-
cohol isopropílico y metoxietanol en la porción de lodixanol
tomada, por la fórmula:
1 OO(C/\!V)(R1 ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, del analito
relevante de la Solución estándar; W es el peso, en mg, del
lodixanol tomado para preparar la Solución de prueba; y R, y
R5 son los cocientes de área para el analito con respecto al
estándar interno obtenidos a partir de la Solución de prueba
y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más
de 50 µg por g de metano!, alcohol isopropílico o metoxie-
tanol.
Compuestos relacionados-
PRUEBA 1 -
So/ución A-Preparar una solución que contenga 500 ml
de acetonitrilo y 500 ml de agua y desgasificar.
Solución 8-Utilizar 1000 ml de agua desgasificada.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer
3898 lodixanol / Monografías Oficiales
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía ( 621) ).
Solución blanco-Usar agua.
Solución madre del estándar 7-Disolver cuantitativamente
en agua una cantidad de ER lodixanol USP pesada con exac-
titud para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 12,5 mg de iodixanol anhidro
por ml.
Solución madre del estándar 2-Disolver cuantitativamente
en ?gua una cantidad de ER Compuesto Relacionado C de
IC?c;J1xanol USP pesada con exactitud para obtener una solu-
c1on con una concentración conocida de aproximadamente
0,25 mg de compuesto relacionado c de iodixanol anhidro
por ml.
Solución madre del estándar 3-Disolver cuantitativamente
en ?gua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de
IC?c;J1xanol USP pesada con exactitud para obtener una solu-
c1on con una concentración conocida de aproximadamente
0,025 mg de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro
por ml.
Solución estándar 7-Diluir 2,0 ml de la Solución madre
del estándar 7 en agua hasta 1 0,0 ml y mezclar.
Solución estándar 2-Transferir 5 O ml de la Solución ma-
dre del estándar 1, 2,5 ml de la Sol~ción madre del estándar
2 y 2,5 ml de la Solución madre del estándar 3 a un matraz
volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
~olución de pru~ba 7-Disolver en agua una cantidad de
lod!xanol que equivalga aproximadamente a 500 mg de
iod1xanol anhidro, diluir con agua hasta 20,0 ml y mezclar.
Solución de prueba 2-Diluir 5,0 ml de la Solución de
prueba 1 con agua hasta 50,0 ml.
Solución control-Diluir 5,0 ml de la Solución de prueba 7
y 2,5 ml de la Solución madre del estándar 2 con agua hasta
50 ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 ¡.im. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 ml por
minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
o 6 94 equilibrio (durante
aproximadamente
20 minutos)
0-30 6->20 94->80 gradiente lineal
30-70 20->100 80->0 gradiente lineal
70-80 100 o isocrático
80-81 100->6 0->94 gradiente lineal
81-90 6 94 isocrático
Cromatografiar las soluciones como se indica en el Procedi-
mient_o_, de acuerdo con la si9uiente secuencia de inyección:
Soluoon blanco, S<?l!lción estandar 7, Solución contra{ y, por lo
menos, tres repet1c1ones de la Solución estándar 2.
El cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar
1 presenta dos o tres picos principales no resueltos. Si el
c_romatograma pre_senta dos picos principales, sus áreas rela-
tivas son de aproximadamente 60% y 40%. Si el cromato-
grama p~esenta tres picos principales, sus áreas relativas son
de ap~ox1madar:iente 60%, ~~% y _:2%. El cromatograma
obtenido a partir de la Soluoon estandar 2 presenta dos pi-
~os. resueltos causados por el compuesto relacionado D de
1C!d1xanol, que eluyen an~es que los picos de iodixanol, y un
pico de compuesto relacionado C de iodixanol entre los dos
picos principales. de iodixanol. El área de los dos picos del
compuesto relacionado D de iodixanol está entre O 075% y
O, 125% del área total. [NOTA-Ignorar cualquier pi¿o debido
al frente ?e la fase r:ióvil y cualq~jer pico correspondiente a
los obtenidos a partir de la Soluoon blanco.] Sumar las áreas
de los dos picos de los isómeros de compuesto relacionado
USP 37
D de iodixanol _<;>bteni,dos de cada una de las tres inyeccio-
nes de la Soluc1on estandar 2 y calcular la desviación están-
dar relativa de las tres áreas sumadas: la desviación estándar
relativa no e_s más de 5%_. M_edir la altura del pico de com-
puesto relacionado C de 1od1xanol y, si fuera necesario ajus-
tar 1~ sensibilidad del amplificador para obtener una altura
de pico entre 80% y 100% de la escala completa. Medir la
altura, A, sobre la línea base del pico de compuesto relacio-
nado ~ de_ iodixanol y la altura, B, sobre la línea base de la
p_arte inf~no_r de la curva que separa este pico del pico prin-
cipal de 1od1xanol: A no es menor de 1,38. En el cromato-
gra_ma de la Solución control, el compuesto relacionado C de
1od1xanol presenta un pico medible.
Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1 O µL) de la Solución blanco la Solución
de prueba 1 y la Solución de prueba 2. '
CROMATOGRAFÍA DE MÁXIMOS y MÍNIMOS-Cuando se especifi-
que proceder según se indica en Cromatografía de máximos
y mm1mos para el c~omatograma de la Solución de prueba 1,
C?~cular el porce_r;taie de cada compuesto relacionado espe-
c1f1co en la porc1on de lodixanol tomada, por la fórmula:
(1OX)/(O,1 Y+ Z)
en donde X es el área del pico de cada uno de los com-
pu~~tos relacionados espec~ficos obtenidos a partir de la So-
luoon de prueba 1; Y es el a rea total de todos los picos
el u idos ant~,s y después del. de iodixanol obt~nidos a partir
de la Soluoon de prueba 1, ignorando cualqwer pico debido
~I ruido de inyección .º a_I disolvente; y Z es la suma de las
a~eas de los picos ~e 1od1xanol y cualquier compuesto rela-
cionado que eluya iunto con, y entre, los picos principales
de iodixanol obtenidos a partir de la Solución de prueba 2.
. IOHEXOL-Si hay. i?hexol presente, aparecen dos picos, con
tiempos de retenc1on de aproximadamente O 37 y O 39 en
relación con el pico principal de iodixanol, e~ el cro~ato­
grama de la Solución de prueba 7. Trazar una línea base a la
altura de la línea base obtenida a partir de la Solución
blar:co. Calcular el área total de los dos picos y el porcentaje
~e !ohexol en la porci?n de l~dixanol tomada, según se
indica en Cromatografw de maximos y mínimos.
CC!MPUESTO RELACIONADO B DE IODIXANOL 1 -Si hay compuesto
relarn~nado B de ic;idixanol present~~ éste eluye como un
solo pico con un tiempo de retenc1on de aproximadamente
0,34 en relación con el pico principal de iodixanol, en el
cromatograma de la Solución de prueba 1. Trazar una línea
base a la altura de la línea base obtenida de la Solución
blanco. Calcular el área del pico y el porcentaje de com-
puesto relacionado B de iodixanol en la porción de lodixa-
n~I ~ornada, según se indica en Cromatografía de máximos y
mm1mos.
CC!MPUESTO RELACIONADO e DE IODIXANOL-Si hay compuesto
relacionado .c de iodixan~I presente, sólo ~J primero y ma-
yor de los picos, con un tiempo de retenoon de aproxima-
damente 1,07 en relación con el pico principal de iodixanol,
aparece entre los dos picos principales de iodixanol en el
cromatograma de I~ Solución de pru~ba 1; el segundo pico
de compuesto relaoonado C de 1od1xanol eluye conjunta-
fl!ente con el iodixanol. El área del primero y mayor de los
picos corresponde aproximadamente a 80% del área total
del compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una línea
verti~al a través del mínimo antes del primero mayor de
los picos. Trazar una línea base horizontal en e mínimo tras
r
f
el rimero y mayor de los picos. Esto abarca el área del pico
de compuesto relacionado C de iodixanol, X2. Calcular el
porcentaje de compuesto relacionado C de iodixanol en la
porción de lodixanol tomada, por la fórmula:
l 2,5X2/(0, l Y+ Z)
en donde Y y Z son los valores definidos en Cromatografía
de máximos y mínimos.
1 5-(acetilamino)-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- 1, 3-
benzenodicarboxamida
 USP 37
COMPUESTO RELACIONADO F DE /OD/XANOL 2 -Si hay compuesto
relacionado F de iodixanol presente, sólo el primero y me-
nor de los picos, con un tiempo de retención de aproxima-
damente 0,8 en relación con el pico de iodixanol principal,
aparece en el cromatograma de la Solución de prueba 1; el
segundo pico eluye junto con el iodixanol. El area del pri-
mero y menor de los ricos corresponde aproximadamente a
25% del área total de compuesto relacionado F de iodixa-
nol. Trazar la línea base a la altura de la línea base obtenida
a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de com-
puesto relacionado F de iodixanol en la porción de lodixanol
tomada, por la fórmula:
40Xi/(O, 1 Y+ Z)
en donde X1 es el área real observada del pico del com-
puesto relacionado F de iodixanol obtenido a partir de la
Solución de prueba 1; Y y Z son los valores definidos en
Cromatografía de máximos y mínimos.
COMPUESTO RELACIONADO G DE IOD/XANOL 3 -Si hay compuesto
relacionado G de iodixanol presente, el segundo y mayor de
los picos, con un tiempo de retención de aproximadamente
1, 18 en relación con el último pico de iodixanol, aparece en
el cromatograma de la Solución de prueba 1; el primer pico
eluye conjuntamente con el iodixanol. El área del segundo
pico corresponde aproximadamente a 85% del área total
del compuesto relacionado G de iodixanol. Trazar la línea
base a la altura de la línea base a partir de la Solución
blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G
de iodixanol en la porción de lodixanol tomada, por la
fórmula:
1OX3/[0,85 (O, l Y+ Z)]
en donde X3 es el área del pico del compuesto relacionado
G de iodixanol; Y y Z son los valores definidos en Cromato-
grafía de máximos y mínimos.
COMPUESTOS RELACIONADOS SOBREALQU/LADOS-Estos compues-
tos eluyen después del compuesto relacionado G de iodixa-
nol, con un tiempo de retención mayor de 1, 18 en relación
con el último pico de iodixanol. Trazar la línea base a la
altura de la línea base obtenida a partir de la Solución blanco
y determinar las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de
compuestos relacionados sobrealquilados según se indica en
Cromatografía de máximos y mínimos.
COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS-Examinar los cro-
matogramas de la Solución de prueba 1 y el área de cada
pico que eluya antes o después del iodixanol, que no sean
los picos del iodixanol, de los compuestos relacionados es-
pecificados, de las impurezas especificadas y de los com-
puestos relacionados sobrealquilados. Trazar la línea base a
la altura de la línea base obtenida a partir de la Solución
blanco. Calcular el porcentaje del mayor de estos picos, se-
gún se indica en Cromatografía de máximos y mínimos.
OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS-Determinar
el área de cualquier pico no especificado que eluya entre los
de iodixanol. Trazar la línea base entre mínimos y calcular el
porcentaje según se indica en Cromatografía de máximos y
mínimos.
No se encuentra más de 0,2% de compuesto relacionado
B de iodixanol; no se encuentra más de 0,4% de compuesto
relacionado C de iodixanol; no se encuentra más de 0,2%
de compuesto relacionado F de iodixanol; no se encuentra
más de 0,2% de compuesto relacionado G de iodixanol; no
se encuentra más de 0,6% de iohexol; no se encuentra más
de 1,0% de compuestos relacionados sobrealquilados; no se
encuentra más de 0,2% de cualquier compuesto relacio-
nado no especificado; no se encuentra mas de 0,5% del
total de compuestos relacionados no especificados; y no se
2 2-[[acetil[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]ami-
no ]metil]-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2, 3-di hidro-5, 7-diyodo-4H- 1,4-benzoxa-
zi na-6, 8-dicarboxamida
'4-acetil-2-[[aceti1[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodo-
fen il]amino ]metil]-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2, 3-dihidro-5, 7-diyodo-4H- 1,4-
benzoxazi na-6, 8-dicarboxam ida
Monografías Oficiales / lodixanol 3899
encuentra más de 1,5% del total de compuestos
relacionados.
TOTAL DE COMPUESTOS RELACIONADOS-A partir de cada uno de
los cromatogramas de la Solución de prueba 7, calcular el
porcentaje de todos los compuestos relacionados como la
suma de los picos que aparecen entre los dos picos princi-
pales de iodixanol y el porcentaje del área obtenido, por la
fórmula:
[1 OO(Y - X1 - X3 + Xi/0,25 + X2/0,8 + X3/0,85)]/l 0(0, l Y+ Z)
en donde las variables son las definidas anteriormente.
PRUEBA 2-
Solución A-Usar 1000 ml de acetonitrilo filtrado y desga-
sificado.
Solución B y Fase móvil-Proceder según se indica en la
Prueba 1.
Solución blanco-Usar agua.
Solución madre del estándar 7-Disolver cuantitativamente
con agua una cantidad de ER lodixanol USP pesada con
exactitud para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 12,5 mg de iodixanol anhi-
dro por ml.
Solución madre del estándar 2-Disolver cuantitativamente
en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de
lodixanol USP pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a O, 125 g de compuesto relacionado D de iodi-
xanol anhidro, y diluir con agua hasta 100,0 ml. Diluir
2,0 ml de esta solución con agua hasta 100,0 ml.
Solución madre del estándar 3-Disolver cuantitativamente
en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado E de
lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
2,5 mg por ml.
Solución estándar 7-Diluir 2,0 ml de la Solución madre
del estándar 1 con agua hasta 10,0 ml.
Solución estándar 2-Transferir 5,0 ml de la Solución ma-
dre del estándar 1 y 2,5 ml de la Solución madre del estándar
2 a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Solución estándar 3-Transferir 1,0 ml de la Solución es-
tándar 1 y 1,0 ml de la Solución madre del estándar 3 a un
matraz volumétrico de 1O ml, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Solución de prueba-Disolver en agua una cantidad de
lodixanol pesada con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 125 mg de iodixanol anhidro, diluir con agua hasta
50,0 ml y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L8 de
5 µm. La velocidad de flujo es aproximadamente 2,5 ml por
minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
o 85 15 equilibrio
0-25 85->66 15->34 gradiente lineal
Cromatografiar las soluciones según se indica en el Procedi-
miento. El cromatograma de la Solución estándar 7 presenta
tres picos principales no resueltos: las áreas relativas son
aproximadamente 62%, 35% y 3% y el tiempo de reten-
ción del último pico de iodixanol no es mayor de 14 minu-
tos.
El cromatograma de la Solución estándar 2 presenta dos
picos parcialmente no resueltos causados por el compuesto
relacionado D de iodixanol, con tiempos de retención relati-
vos de aproximadamente 0,33 y 0,39, que eluyen antes que
los picos de iodixanol: el área de pico del compuesto rela-
 3900 lodixanol / Monografías Oficiales USP 37

cionado D de iodixanol está entre 0,075% y O, 125% del iodixanol (C 3sH4416N601s), como yodo unido orgánica-
área total. Ignorar cualquier P,ico causado por el disolvente. mente. Puede contener estabilizantes y amortiguadores.
Determinar la suma de las areas de los picos de los dos No contiene agentes antimicrobianos.
isómeros de compuesto relacionado D de iodixanol para
cada uno de los tres cromatogramas de la Solución estándar IDENTIFICACIÓN
2: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas • A. Los tiempos de retención de los dos picos princip~les
es no más de 5%. de la Solución muestra corresponden a los de la ~o~ucion
El cromatograma de la Solución estándar 3 prese~ta dos estándar B, según se obtienen en Impurezas Orgamcas,
picos no resueltos causados por el C?!llpuest.o relacionado. E Procedimiento 2.
de iodixanol, con tiempos de retenc1on relativos de aproxi-
madamente 0,67 y 0,72, que eluyen antes que los picos de
VALORACIÓN
iodixanol. Ajustar la sensibilidad del amplificador de manera • PROCEDIMIENTO
que las alturas de los picos estén entre 90% y 100% de la. Solución muestra: Transferir 2 mL de Inyección a un
escala total del pico más alto. La resolución, R, entre el pri- matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio,
mero y mayor de los picos del compuesto relacionado E de agregar 50 mL de una solución de hidróxido de sodio al
iodixanol y el primer pico principal de iodixanol no es me- 5% y 1,0 g de cinc reducido a polvo. Conectar el !11ª-
traz a un condensador de reflujo y someter a reflu¡o
nor de 5,0.
durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura am-
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales biente y enjuagar el condensado~ 5=ºn 20 n;L de agu~,
(aproximadamente 1 O µL) de la Solución estándar 1, tres v~: agregando el enjuague a la soluc1on somet1d.a a reflu¡o.
ces la Solución estándar 2, la Solución estándar 3 y la Solucion Filtrar la mezcla, en¡uagando el matraz y el filtro con
de prueba. Para el primer cromatograma de la Solución es- varias porciones pequeñas de agua y agregand? .los en-
tándar 2, ajustar la sensibilidad deí amplificador para ob~e­ juagues filtrados al filtrado. Agregar 20 mL de ac1do
ner una altura de pico de aproximadamente 15% del pri- acético glacial, diluir con agua hasta 200,0 mL y trans-
mero y mayor de los picos correspondi~nte al comp_u~~to ferir 100,0 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer
relacionado D de iodixanol. Usar este a¡uste de sens1b1hdad de 250 ml.
para las inyecciones posteriores. . Análisis: Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, usando
Comparar los tiempos de retención de los pi~os obtern~os volumetría automática. Cada mL de nitrato de plata O, 1
a partir de I? Solución estándar 3 con los ob~erndos a partir N equivale a 25,84 mg de C3sH4416N601s. [NOTA-El re-
de la Solucion de prueba. El compuesto relacionado E de sultado debe corregirse por la presencia de haluros
iodixanol presenta dos picos, el segundo de los cuales inorgánicos debida a la adición de estabilizantes o
puede superponerse parcialmente con otro pico; usar sola- amortiguadores.]
mente el área del primero y mayor de los picos, que corres- Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
ponde aproximadamente a 60% del área total del com-
puesto relacionado E de iodixanol. Trazar una línea base a la IMPUREZAS
altura de la línea base obtenida a partir de la Solución • IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 1
blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E Solución A: Acetonitrilo y agua (1 :1)
de iodixanol dividiendo el area obtenida a partir de la Solu- Solución B: Agua
ción de prueba entre 0,6 y utilizando el porcentaje del área. Solución blanco: Agua
El Compuesto relacionado H de lodixanol 4 aparece como Fase móvil: Ver la Tabla 1.
pico único, con un hombro, al final del pi~o de iodixa~ol..
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de 1od1: Tabla 1
xanol utilizando el porcentaje del área. No se encuentra mas
de 0,3% de compuesto relacionado E de io~ixanol y no se Tiempo Solución A Solución B
encuentra más de 0,6% de compuesto relacionado H de (min) (%) (%)
iodixanol. o 6 94
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de lodi- 30 20 80
xanol, pesados c,on exactitud, a un matraz Erlenmeyer de., 70 100 o
125 mL con tapon de vidrio, agregar 25 mL de una soluc1on 80 100 o
de hidróxido de sodio (5 en 100) y 500 mg de cinc en
81 6 94
polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y
someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz hasta 90 6 94
temperatura ambiente y enjuagar el condensador con 20 mL
Solución madre del estándar A: 12,5 mg/mL de iodi-
de agua, agregando el enjuague a la solución some.tida a
xanol anhidro, a partir de ER lodixanol USP en agua
reflujo. Filtrar la mezcla enjuagando el matraz y el flltr~ con
Solución madre del estándar B: 0,25 mg/ml de com-
varias porciones pequeñas de agua y agreQa~do lo~ ~n¡ua­ puesto relacionado c de iodixanol anhidro, a partir de
gues filtrados al filtrado. Agregar 5 mL de ac1do ace.t1co gla-
ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP en agua
cial, valorar con nitrato de plata O, 1 N SV y deter~mar el
Solución madre del estándar C: 0,025 mg/mL de
punto final potenciométricamente. Cada mL de nitrato de
compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, a partir
plata O, 1 N es equivalente a 25,84 mg de C3sH4416N601s.
de ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP en
agua
Solución estándar A: 2,5 mg/mL de Solución madre del
estándar A en agua
Solución estándar B: Solución madre del estándar A, So-
lodixanol, Inyección lución madre del estándar B, Solución madre del estándar
DEFINICIÓN
e y a9ua (5: 2,5: 2,5: 15). . .
Solucion muestra A: Equivalente a 25 m9/mL de 1od1-
La Inyección de lodixanol es una solución estéril de lodixa- xanol, a partir de un volu!11en de lnyeccion en agu.a .
nol en Agua para Inyección. Contiene no menos de Solución muestra B: Equivalente a 2,5 m_g/mL de 1od1-
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de xanol, a partir de un volumen de lnyeccion. ~n agua
' 5-[[3-[[3-[[[3-[[3-[(3,5-bis-[[[2, 3-dih idroxipropil]am ino ]carbon_il]-2,4,6-triyo- Solución control: Solución muestra A, Solucion madre del
dofenil](acetilimino)]-2-hidroxipropil](acetilim_1no )]-5-¡[[2, 3_-d1h1drox1prop1l]a- estándar By agua (5: 2,5: 42,5)
mino]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]carbon1l]am1no)-2-h1drox1prop1l]ox1j-2-h1dro-
xipropil](acetilimino) ]-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4, 6-tnyodo-1, 3-
Sistema cromato~ráfico
benzendicarboxam ida (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución blanco, Solución estándar A, al me-
nos tres determinaciones repetidas de Solución están-
dar B, y Solución control
Cromatografiar las soluciones, según se indicó anterior-
mente. El cromatograma de la Solución estándar A
presenta dos o tres picos principales no resueltos. Si
el cromatograma presenta dos picos principales, sus
áreas relativas son 60% y 40%. Si el cromatograma
presenta tres picos principales, sus áreas relativas son
60%, 38% y 2%. El cromatograma de la Solución es-
tándar B presenta dos picos resueltos debidos a com-
puesto relacionado D de iodixanol que eluyen antes
que los picos de iodixanol, y un pico de compuesto
relacionado c de iodixanol entre los dos picos princi-
pales de iodixanol. El área de los dos picos de com-
puesto relacionado D de iodixanol está entre 0,075%
y O, 125% del área total. Sumar las áreas de los dos
picos de los isómeros de compuesto relacionado D de
iodixanol para cada una de las tres inyecciones de la
Solución estándar By calcular la desviación estándar
relativa de las tres areas sumadas: la desviación están-
dar relativa es no más de 5%. Medir la altura del pico
de compuesto relacionado c de iodixanol y, si fuera
necesario, ajustar la sensibilidad del amplificador para
obtener una altura de pico entre 80% y 100% de la
escala total. Medir la altura, A, por encima de la línea
base del pico de compuesto relacionado c de iodixa-
nol y la altura, B, por encima de la línea base de la
parte inferior de la curva que separa este pico del
primer pico principal de iodixanol: A es no menos de
1,38. En el cromatograma de la Solución control, el
compuesto relacionado C de iodixanol presenta un
P.ico mensurable.
Ana lisis
Muestras: Solución blanco, Solución muestra A y Solu-
ción muestra B
Cromatografía de alta y baja concentración: Cuando
se especifique, proceder según se indica en Cromato-
grafía de alta y baja concentración, para el cromato-
grama de la Solución muestra A. Calcular el porcentaje
de cada compuesto relacionado especificado en la por-
ción de Inyección tomada:
Resultado = (1OX)/(O,1 Y+ Z)
X = área del pico de cada uno de los compuestos
relacionados especificados de la Solución
muestra A
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Solución muestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyan
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la Solucion muestra B
lohexol: Si el iohexol estuviera presente, se observan
dos picos, con tiempos de retención de 0,37 y 0,39
relativos al pico principal de iodixanol, en el cromato-
grama de la Solución muestra A. Trazar una línea base a
la altura de la línea base de la Solución blanco.
Calcular el área total de los dos picos y el porcentaje
de iohexol en la porción de Inyección tomada, según
se indica en Cromatografía de alta y baja concentra-
ción.
Monografías Oficiales / lodixanol 3901
Compuesto relacionado A de iohexoP: Si el com-
puesto relacionado A de iohexol estuviera presente,
eluye como un pico individual con un tiempo de re-
tención de 0,34 relativo al pico principal de iodixanol,
en el cromatograma de la Solución muestra A. Trazar
una línea base a la altura de la línea base de la Solu-
ción blanco.
Calcular el área del pico y el porcentaje de compuesto
relacionado A de iohexol en la porción de Inyección
tomada, según se indica en Cromatografía de alta y
baja concentración.
Compuesto relacionado C de iodixanol: Si el com-
puesto relacionado c de iodixanol estuviera presente,
sólo el primero y mayor de los picos, con un tiempo
de retención de 1,07 relativo al pico principal de iodi-
xanol, aparece entre los dos picos principales de iodi-
xanol en el cromatograma de la Solución muestra A; el
segundo pico de compuesto relacionado C de iodixa-
nol coeluye con el iodixanol. El área del primero y ma-
yor de los picos corresponde a 80% del área total del
compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una lí-
nea vertical a través del mínimo antes del primero y
mayor de los picos. Trazar una línea base horizontal en
el mínimo después del primero y mayor de los picos.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de
iodixanol en la porción de Inyección tomada:
Resultado = l 2,5X2/(0, 1 Y+ Z)
X2 área del pico de compuesto relacionado C de
=
iodixanol
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Solución muestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyan
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la Solucion muestra B
Compuesto relacionado F de iodixanol2: Si el com-
puesto relacionado F de iodixanol estuviera presente,
sólo el primero y menor de los picos, con un tiempo
de retención de 0,8 relativo al pico principal de iodixa-
nol se puede observar en el cromatograma de la Solu-
ción muestra A; el segundo pico coeluye con el iodixa-
nol. El área del primer y menor de los picos
corresponde a 25% del área total del compuesto rela-
cionado F de iodixanol. Trazar la línea base a la altura
de la línea base de la Solución blanco.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado F de
iodixanol en la porción de Inyección tomada:
Resultado = 40X1/(0, 1 Y+ Z)
X1 = área real observada del pico de compuesto
relacionado F de iodixanol de la Solución
muestra A
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Solución muestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyen
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la Solucion muestra B
1 5-(Acetilamino )-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3-bencenodicar-
boxamida.
2 2-[[Acetil[ 3, 5-bis[[ (2, 3-dihid ro xi pro pi l)am ino ]carbonil]-2,4, 6-triyodofeni l]ami-
no ]me ti l]-N, N '-bis( 2, 3-d ihid ro xi pro pi 1)-2, 3-dihidro-5, 7 -diyodo-4 H- 1,4-benzo-
xazina-6, 8-d ica rboxamida.
 3902 lodixanol / Monografías Oficiales USP 37

Compuesto relacionado G de iodixano13: Si el com- nadas, como la suma de los resultados de los picos
puesto relacionado G de iodixanol estuviera presente, que aparecen entre los dos picos principales de iodixa-
el segundo y mayor de los picos, con un tiempo de nol y el área porcentual:
retención de 1, 18 relativo al último pico de iodixanol,
se observa en el cromatograma de la Solución muestra Resultado = [100( Y - X1 - Xi + X¡/0,25 + X2/0,8 + X1!
A; el primer pico coeluye con el iodixanol. El área del 0,85)]/l 0(0, 1 y+ Z)
segundo pico corresponde a 85% del área total del
compuesto relacionado G de iodixanol. Trazar la línea Y = área total de todos los picos eluidos antes y
base a la altura de la línea base de la Solución blanco. después del iodixanol de la Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G de A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
iodixanol en la porción de Inyección tomada: ruido de inyección o al disolvente
X1 =área real observada del pico de compuesto
Resultado= 1OX1/[0,85(0,1 Y+ Z)] relacionado F de iodixanol de la Solución
muestra A
X1 = área del pico de compuesto relacionado G de X1 = área del pico de compuesto relacionado G de
iodixanol iodixanol
Y = área total de todos los picos eluidos antes y X2 = área del pico de compuesto relacionado C de
después del iodixanol de la Solución muestra iodixanol
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
ruido de inyección o al disolvente los compuestos relacionados que eluyen
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y junto con y entre los picos principales de
los compuestos relacionados que eluyen iodixanol de la Solucion muestra B
junto con y entre los picos principales de Impurezas tqtales: No más de 1,5%
iodixanol de la Solucion muestra B • IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 2
Compuestos relacionados sobrealquilados: Estos Solución A: Acetonitrilo
compuestos eluyen después del compuesto relacio- Solución B: Agua
nado G de iodixanol, con un tiempo de retención ma- Solución blanco: Agua
yor que 1, 18 relativo al último pico de iodixanol. Tra- Fase móvil: Ver la Tabla 3.
zar la línea base a la altura de la línea base de la
Solución blanco y determinar las áreas de los picos. Tabla 3
Calcular el porcentaje de compuestos relacionados so-
brealquilados, segun se indica en Cromatografía de Tiempo Solución A Solución B
alta y baja concentración. Cmin) (O/o) (O/o)
Compuestos relacionados no especificados: Exami- o 85 15
nar los cromatogramas de la Solución muestra A y el 25 66 34
área de cada pico que eluya antes o después de iodi-
xanol, diferentes de los picos de ioxidanol, compuestos Solución madre del estándar A: 12,5 mg/ml de iodi-
relacionados especificados, impurezas especificadas y xanol anhidro, a partir de ER lodixanol USP
compuestos relacionados sobrealquilados. Trazar la lí- Solución madre del estándar B: 0,025 mg/ml de
nea base a la altura de la línea base de la Solución compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, a partir
blanco. de ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP
Calcular el porcentaje del mayor de estos picos, según Solución madre del estándar C: 2,5 mg/ml de com-
se indica en Cromatografía de alta y baja puesto relacionado E de iodixanol anhidro, a partir de
concentración. ER Compuesto Relacionado E de lodixanol USP
Otros compuestos relacionados no especificados: Solución estándar A: 2,5 mg/ml de iodixanol anhidro,
Determinar el área de cualquier pico no especificado a partir de Solución madre del estándar A, diluida con
que eluya entre los de iodixanol. Trazar la línea base agua
entre los mínimos y calcular el porcentaje, según se Solución estándar B: 2,5 mg/ml de iodixanol anhidro
indica en Cromatografía de alta y baja concentración. y 0,0025 mg/ml de compuesto relacionado D de iodi-
Impurezas individuales: Ver la Tabla 2. xanol anhidro, a partir de Solución madre del estándar A
y Solución madre del estándar B, respectivamente, dilui-
Tabla 2 das con agua
Solución estándar C: 2,5 mg/ml de iodixanol anhidro
Criterios y 0,25 mg/ml de compuesto relacionado E de iodixanol
de Acepta- anhidro, a partir de Solución madre del estándar A y So-
ción, lución madre del estándar C, respectivamente, diluidas
No más de con a9ua
Nombre (%) Solucion muestra: Equivalente a 2,5 m51/ml de iodixa-
Comouesto relacionado A de iohexol 02 nol, a partir de un volumen de lnyeccion
Comouesto relacionado C de iodixanol 04 Sistema cromato9ráfico
Comouesto relacionado F de iodixanol 02 (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Comouesto relacionado G de iodixanol 02
Detector: UV 254 nm
lohexol 06 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L8 de 5 µm
Comouestos relacionados sobrealauilados 1o Velocidad de flujo: 2,5 ml/min
Cualquier compuesto relacionado individual no es- 0,2 Volumen de inyección: 1O µL
oecificado Aptitud del sistema
Compuestos relacionados no esoecificados totales 05 Muestras: Solución estándar A, tres determinaciones re-
petidas de Solución estándar B, Solución estándar C y
Compuestos relacionados totales: A partir de cada Solución muestra
uno de los cromatogramas de la Solución muestra A, El cromatograma de la Solución estándar A presenta
calcular el porcentaje de todos los compuestos relacio- tres picos principales no resueltos: las áreas relativas
3 4-Aceti 1-2-[[ acetil[3,5-bis[[ (2, 3-dihidroxipropil)amino ]carbonil]-2,4 ,6-triyodo-
son 62%, 35% y 3%; y el tiempo de retención del
fenil]am i no ]metil]-N, N '-bis(2, 3-dihidroxi propil)-2, 3-dihidro-5, 7-diyodo-4 H- 1,4- último pico de iodixanol es no más de 14 minutos. El
benzoxazina-6, 8-dicarboxam ida. cromatograma de la Solución estándar B presenta dos
 USP 37
picos parcialmente resueltos debidos al compuesto re-
lacionado D de iodixanol, con tiempos de retención
relativos de 0,33 y 0,39, que eluyen antes que los
picos de iodixanol: el área del pico de compuesto
relacionado D de iodixanol está entre 0,075% y
O, 125% del área total. No tomar en cuenta los picos
debidos al disolvente.
Determinar la suma de las áreas de los picos de los
dos isómeros de compuesto relacionado D de iodixa-
nol para cada uno de los tres cromatogramas de la
Solución estándar B.
Desviación estándar relativa: No más de 5%
El cromatograma de la Solución estándar C presenta
dos picos no resueltos debidos al compuesto relacio-
nado E de iodixanol, con tiempos de retención relati-
vos de 0,67 y 0,72, que eluyen antes que los picos
de iodixanol. Ajustar la sensibilidad del amplificador
para que las alturas de los picos estén entre 90% y
100% de la escala completa del pico mayor.
Resolución, R: No menos de 5,0 entre el primero y
mayor de los picos de compuesto relacionado E de
iodixanol y el primero de los picos principales de
iodixanol
Análisis
Muestras: Solución estándar A, tres determinaciones re-
petidas de Solución estándar B, Solución estándar C y
Solución muestra
Para el primer cromatograma de la Solución estándar B,
ajustar la sensibilidad del amplificador para obtener
una altura de pico de 15% del primero y mayor de los
picos que corresponda al compuesto relacionado D de
1odixanol. Usar este ajuste de sensibilidad para las in-
yecciones subsiguientes.
Comparar los tiempos de retención de los picos de la
Solución estándar C con los de la Solución muestra. El
compuesto relacionado E de iodixanol presenta dos pi-
cos, el segundo de los cuales puede superponerse par-
cialmente con otro pico; usar sólo el área del primero
y mayor d~ los picos, que corresponde a 60% del área
total del pico de compuesto relacionado E de iodixa-
nol. Trazar una línea base a la altura de la línea base
de la Solución blanco.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de
iodixanol, dividiendo el área de la Solución muestra por
0,6 y usando el porcentaje del área.
Compuesto. rel~ci~~ado H de iodixanol4: Aparece
como un pico ind1v1dual, con un hombro, al final del
pico de iodixanol.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de
iodixanol, usando el porcentaje del área.
Criterios de aceptación: Se encuentra no más de 0,3%
de compuesto relacionado E de iodixanol y no más de
0,6% de compuesto relacionado H de iodixanol.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 6,8-7,7
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,2 Unidades USP de Endotoxina/50 mg de yodo
• OSMOLALIDAD y OSMOLARIDAD, Osmolalidad (785):
270-31 O mOsmol/kg
• l~VECTABLES (1 ): Cumple con los requisitos.
• LIMITE DE YODURO LIBRE
Muestra: 5,0 ml de Inyección
Análisis: Transferir la Muestra a un recipiente adecuado,
agregar 2,0 ml de solución de ácido acético (1 :5 ácido
acético glacial en agua) y 30 ml de agua, y valorar con
nitrato de plata 0,001 N SV. Cada ml de nitrato de
plata 0,001 N equivale a O, 1269 mg de yodo. Se re-
quieren no más de 15,0 ml de nitrato de plata 0,001
N.
4 5-[[3-[[3-[[[_3-[[_3-[[3,5-Bis-[[[2,3-dihidroxipropil]amino]carbonil)-2,4,6-triyo-
d'!fen 1I)( aceti_i 1m1 no) )-2 :hidro xi pro pi 1) (aceti li mino) )-5-[[[ 2, 3-d ih idroxi pro pi l]a-
m 1no ]carbon 11)-2, 4, 6-tnyodofeni 1) ca rbon il]a mi no ]-2-h id ro xi prop il]oxi J-2-h id ro-
xi propi l] (aceti limi no) ]-N, N '-bi s(2, 3-d ih id roxi propi 1)-2 4 6-triyodo-1 3-
bencenodicarboxamida.
Monografías Oficiales / lodoquinol 3903
Criterios de aceptación: No más de 0,02%, basándose
en el contenido de iodixanol.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis de plástico o de vidrio Tipo l. Alma-
cenar a temperatura ambiente controlada. Proteger de la
luz. No congelar.
• ETIQUETADO Etiquetar los envases de Inyección indicando
que el usuario debe desechar las porciones no usadas.
Asimismo, el etiquetado indica que no debe usarse si se
observa un cambio en la coloración o si contiene un pre-
cipitado. Etiquetar indicando también las vías de adminis-
tración. Etiquetar indicando "no aprobado para uso
intratecal".
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lodixanol USP
ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP
5-[Acetil[3-[[3,5-bis[[(2, 3-dih idroxipropil)amino ]carbo-
n il]-2,4, 6-triyodofenil]amino ]-2-hid roxipropil]amino ]N,
N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-
bencenodicarboxamida.
ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP
5-[Acetil(2-hidroxi-3-metoxipropil)amino ]-N, N' -bis(2, 3-
dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3-
bencenodicarboxamida.
ER Com_euesto Relacionado E de lodixanol USP
5-[[3-[L 3-[[(2, 3-Dihidroxi propil)am ino ]carbonil]-5-[[ ami-
no]carbonil]-2,4,6-triyodofenil](acetilimino)]-2-hidroxi-
propil]-(acetilimino)]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-
2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida.
lodoquinol
DCI: Diiodohidroxiquinoleína
C9HslzNO 396,95
8-Quinolinol, 5,7-diiodo-.
5, 7-Diyodo-8-quinoleinol [83-73-8].
» El lodoquinol no contiene menos de 96,0 por
ciento ni más de 100,5 por ciento de C9H5liNO,
calculado con respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lodoquinol USP
Identificación-
A: Preparar una solución de 1 en 200 en disulfuro de
carbono, entibiando ligeramente, en caso necesario, para lo-
grar una completa disolución: el espectro de absorcion IR de
esta solución, en una celda de cloruro de sodio de 3 mm,
utilizando disulfuro de carbono como blanco, en la región
entre 7 µm y 11 µm, muestra absorciones máximas y míni-
mas sólo a las mismas longitudes de onda que el de una
solución similar de ER lodoquinol USP, medido concomitan-
temente.
B: Entibiar una pequeña cantidad con 1 ml de ácido sul-
fúrico: se producen vapores de yodo de color violeta.
Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice du-
rante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
' ' '
 3904 lodoquinol / Monografías Oficiales
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Yodo libre y yoduro-Agitar 1,0 g con 20 ml de agua
durante 30 segundos, dejar reposar durante 5 minutos y
filtrar. Agregar 1 ml de ácido sulfúrico 2 N a 1 O ml del fil-
trado, luego agregar 2 ml de cloroformo y agitar: no apa-
rece color violeta en el cloroformo (yodo libre). Agregar
5 ml de ácido sulfúrico 2 N y 1 ml de dicromato de potasio
SR a la mezcla, y agitar durante 15 segundos: el color de la
capa de cloroformo no es más profundo que el producido
en una prueba de control realizada de la manera que se
indica a continuación. Diluir 2 ml de solución de yoduro de
potasio (1 en 6000) con agua hasta 1 O ml, añadir 6 ml de
ácido sulfúrico 2 N, 1 ml de dicromato de potasio SR y
2 ml de cloroformo y agitar durante 15 segundos (0,05%
de yoduro).
Valoración-Utilizando aproximadamente 14 mg de lodo-
quinol, pesado con exactitud, proceder según se indica en
Combustión en Matraz con Oxígeno (471 ), utilizando una
mezcla de 1 O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en
1 00) y 1 ml de solución de bisulfito de sodio recién prepa-
rada (1 en 100) como líquido de absorción. Cuando la com-
bustión haya terminado, poner algunos ml de agua alrede-
dor del tapón del matraz, aflojar el tapón, luego enjuagar el
tapón, el portamuestras y las paredes del matraz con aproxi-
madamente 20 ml de agua, añadida en porciones peque-
ñas. Añadir 1 ml de una solución oxidante preparada me-
diante el agregado de 5 ml de bromo a 100 ml de una
solución 1 en 1 O de acetato de sodio en ácido acético gla-
cial. Insertar el tapón en el matraz y agitar vigorosamente
durante 1 minuto. Añadir 0,5 ml de ácido fórmico, volver a
colocar el tapón y agitar vigorosamente durante 1 minuto.
Retirar el tapón y enjuagar el tapón, el portamuestras y las
paredes del matraz con varias porciones pequeñas de agua.
Hacer burbujear nitrógeno por el matraz para eliminar el
oxígeno y el exceso de bromo, agregar 500 mg de yoduro
de potasio, agitar por rotación moderada para disolver,
agregar 3 ml de ácido sulfúrico 2 N, mezclar por rotación
moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Valorar con
tiosulfato de sodio 0,02 N SV, agregando 3 ml de almidón
SR a medida que se llega al punto final. Cada ml de tiosul-
fato de sodio 0,02 N equivale a 0,6616 mg de C9H 5 '2NO.
lodoquinol, Tabletas
» Las Tabletas de lodoquinol contienen no menos
de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de la cantidad declarada de C9Hsl2NO.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lodoquinol USP
Identificación-
A: Agitar con 1 O ml de disulfuro de carbono una porción
de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproxima-
damente a 5 mg de iodoquinol y filtrar: el filtrado responde
a la prueba de Identificación A en lodoquinol.
B: Colocar en un tubo de ensayo seco una porción de las
Tabletas pulverizadas preparadas para la Valoración, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de iodoquinol, agre-
gar 1 ml de ácido sulfúrico y entibiar suavemente: se produ-
cen vapores de yodo de color violeta.
Desintegración (701 ): 1 hora.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Yoduros solubles-Digerir una cantidad de Tabletas pulve-
rizadas que equivalga a 100 mg de iodoquinol con 5 ml de
agua durante 1 O minutos, enfriar y filtrar. Agregar al filtrado
1 ml de ácido clorhídrico 3 N, 2 gotas de cloruro férrico SR
USP 37
y 2 ml de cloroformo, agitar suavemente y dejar que se
separe: si el cloroformo presenta un color violeta, éste no es
más intenso que el de un blanco con 0,2 mg de yoduro de
potasio.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Usando una porción del polvo pesada con exacti-
tud y que equivalga aproximadamente a 14 mg de iodo-
quinol, proceder según se indica en la Valoración en lodo-
quinol. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a
0,6616 mg de C9Hs'2NO.
lofendilato
C19H29IÜ2 416,34
Benzenedecanoic acid, iodo-t-methyl-, ethyl ester.
1 0-(Yodofenil)undecanoato de etilo [l 320-11-2).
» El lofendilato es una mezcla de isómeros del
yodofenilundecanoato de etilo, que consta princi-
palmente de 10-(yodofenil)undecanoato de etilo.
Contiene no menos de 98,0 por ciento y no más
de 102,0 por ciento de C19H29IÜ2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Identificación-Colocar aproximadamente 1 ml de lofen-
dilato, 15 ml de agua y 7 g de dicromato de potasio en un
matraz de fondo redondo de 50 ml. Agregar cuidadosa-
mente 1 O ml de ácido sulfúrico y moderar la vigorosa reac-
ción resultante enfriando el matraz con agua corriente.
Cuando la reacción haya finalizado, calentar la mezcla a re-
flujo durante 2 horas. Verter el contenido enfriado del ma-
traz en 25 ml de agua, filtrar la mezcla con aspiración y
lavar el precipitado con una pequeña cantidad de agua fría.
Cristalizar el precipitado en 1 O ml de alcohol diluido y subli-
mar el sólido así obtenido: el sublimado de ácido p-yodo-
benzoico funde entre 268º y 272º.
Peso específico (841): entre 1,248 y 1,257.
Índice de refracción (831 ): entre 1,524 y 1,526.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Ácidos libres-Transferir aproximadamente 4 g, pesados
con exactitud, a un matraz pequeño y agregar 20 ml de
alcohol. Agitar por rotación moderada para disolver la
muestra de prueba, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y
valorar con hidróxido de potasio alcohólico 0,050 N hasta
obtener un color rosado que persista durante 30 segundos:
para la neutralización no se requiere más de 0,60 ml de
hidróxido de potasio alcohólico 0,050 N, corrigiendo la can-
tidad de hidroxido de potasio alcohólico 0,050 N consu-
mida por un blanco (0,3% como ácido iodofenilundeca-
noico).
Yodo libre-Determinar su absorbancia en una celda de
4 cm, a 485 nm, con un espectrofotómetro adecuado y uti-
lizando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de
O, 16 (7,5 ppm).
Índice de saponificación-Transferir aproximadamente
1 g, pesado con exactitud, a un matraz de 250 ml, agregar
25,0 ml de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV y ca-
lentar la mezcla a reflujo en un baño de vapor durante 1
hora. Enfriar, agregar 25 ml de agua y 0,7 ml de fenolfta-
leína SR y valorar con ácido clorh1drico 0,5 N SV. El índice
de saponificación (ver Grasas y Aceites Fijos (401 )) está entre
132 y 142.
USP 37
Valoración-Disolver aproximadamente 50 mg de lofendi-
lato, pesados con exactitud, en 5 ml de tolueno contenido
en un separador de 125 ml equipado con una llave de paso
de plástico inerte adecuada. Agregar 15 ml de bifenilo de
sodio y agitar vigorosamente durante 2 minutos. Extraer
suavemente con tres porciones de 1 O ml de ácido fosfórico
5 M, combinando las fases inferiores en un matraz para
yodo de 125 ml. Agregar gota a gota hipoclorito de sodio
1 N a los extractos combinados hasta que la solución vire a
marrón y después agregar otros 0,5 ml. Agitar intermitente-
mente durante 3 minutos, agregar 5 ml de una solución de
fenol saturada recién preparada, mezclar y dejar en reposo
durante 1 minuto, cronometrado con exactitud. Agregar 1 g
de yoduro de potasio, agitar durante 30 segundos y valorar
de forma inmediata con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agre-
gando 3 mL de almidón SR al acercarse el punto final. Cada
ml de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 6,939 mg de
C19H29I02.
lofendilato, Inyección
» La Inyección de lofendilato es lofendilato
estéril.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9
Unidades USP de Endotoxinas por mg de iofendilato.
Otros requisitos-Se ajusta a la Definición, responde a la
prueba de jdentificación y cumple los requisitos para P~so
específico, Indice de refracción, Residuo de incineración, Acidos
libres, Yodo libre, Valor de saponificación y Valoración en /ofen-
dí/ato. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).
lohexol
C19H26l3N3Ü9 821,14
1,3-Benzenedicarboxamide, 5-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)
ami no ]-N, N' -bis(2, 3-dihyd roxypropyl)-2,4 ,6-triiodo.
N, N' -Bis(2, 3-dihid ro xi propil)-5-[ N-(2, 3-d ih idroxi pro pi l)aceta-
m ido ]-2,4, 6-triyodoisoftalam ida [66108-95-0].
» El lohexol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C19H26l3N3Ü9, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lohexol USP
ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP
5-(Acetilam ino )-N, N' -bis(2, 3-dih id roxipropi 1)-2,4, 6-tri-
yodo- l, 3-bencenodica rboxam ida.
ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP
Monografías Oficiales / lohexol 3905
5-Amino-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- 1, 3-
bencenodicarboxamida.
ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP
N,N' -Bis(2, 3-dihidroxipropil)-5-nitro- l, 3-bencenodicar-
boxamida.
Colorante de la solución-Transferir 16, 18 g a un matraz
volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22
µm. Las absorbancias de esta solución, determinadas en cel-
das de 1 cm a 400 nm, 420 nm y 450 nm, con un espec-
trofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco, no
son mayores de O, 180; 0,030 y 0,015, respectivamente.
Identificación-
A: El espectro de absorción IR de una dispersión de bro-
muro de potasio presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similar de ER lo-
hexol USP.
B: El espectro de absorción UV de una solución 1 en
100 000 en agua presenta un máximo y un mínimo a las
mismas longitudes de onda que una solución similar de ER
lohexol USP, medida concomitantemente.
C: Responde a la prueba de identificación por cromatogra-
fía en capa delgada (201 ), empleando la solución de prueba
y la Solución estándar de ER lohexol USP preparadas a una
concentración de 1 O mg por mL en metanol, una fase móvil
constituida por una mezcla de alcohol n-butílico, agua y
ácido acético glacial (50:25:11) y luz UV de longitud de
onda corta para ubicar las manchas. La presencia de exo- y
endo-isómeros en la solución de prueba se demuestra por la
aparición de dos manchas, cada una de las cuales corres-
ponde en tamaño e intensidad a la mancha principal corres-
pondiente, al mismo valor RF de la Solución estándar. La
mancha con el valor RF es la endo-isómera.
D: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se
producen vapores de color violeta.
Rotación específica (781 S): entre -0,5º y +0,5º.
Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua.
Agua, Método I (921 ): no más de 4,0%.
Metales pesados, Método I (231): 0,002%.
Amina aromática libre-Transferir 200 mg a un matraz
volumétrico de 50 mL, agregar 15 mL de agua y mezclar
hasta disolver. A un segundo matraz volumétrico de 50 ml,
transferir 5 mL de agua y 10,0 mL de una solución estándar
preparada por disolución de una cantidad, pesada con exac-
titud, de ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP en
agua para obtener una solución con una concentración co-
nocida de 1 O µg por ml. A un tercer matraz volumétrico de
50 mL agregar 15 mL de agua para obtener un blanco. Co-
locar los tres matraces en un baño de hielo y enfriar durante
5 minutos. [NOTA-Al realizar los siguientes pasos, mantener
los matraces en el baño de hielo el mayor tiempo posible
hasta que se hayan agregado todos los reactivos.] Tratar
cada matraz del siguiente modo. Agregar 3,0 mL de ácido
clorhídrico 5 N y mezclar por rotación moderada. Agregar
2,0 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y
dejar en reposo durante 4 minutos. Agregar 2,0 mL de solu-
cion de ácido sulfámico (1 en 25), agitar y dejar reposar
durante 1 minuto. [Precaución-Se produce una presión
considerable.]
Retirar los matraces del baño de hielo. Agregar a cada
matraz 2,0 mL de una solución 1 en 1000 recién preparada
de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en propilengli-
col diluido (7 en 1 O) y mezclar. Diluir con agua a volumen,
mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos.
Determinar concomitantemente las absorbancias de la so-
lución de prueba y la Solución estándar en celdas de 5 cm a
la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente
a 495 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el
blanco. La absorbancia de la solución del lohexol no es ma-
yor que la de la Solución estándar (0,05%).
Yodo libre-Transferir 2, 1 g a un tubo de centrífuga de
50 mL con tapón, agregar 20 ml de agua y agitar vigorosa-
3906 lohexol / Monografías Oficiales
mente para disolver. [NOTA-Se puede calentar la solución
suavemente para ayudar a disolver la muestra. Enfriar a tem-
peratura ambiente antes de continuar.] Agregar 5,0 mL de
tolueno y 5 mL ácido sulfúrico 2 N, agitar y centrifugar a
alta velocidad durante 15 minutos: la capa de tolueno no
presenta color rojo o rosa.
Yoduro libre-Transferir 5,0 g a un recipiente adecuado,
agregar aproximadamente 20 mL de agua para disolver y
valorar con nitrato de plata 0,001 N SV utilizando un elec-
trodo de plata combinado con un electrodo de referencia
apropiado, determinando el punto final potenciométrica-
mente. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a
126,9 µg de 1 (0,001 %).
Compuestos iónicos-[NOTA-Enjuagar todo el material de
vidrio cinco veces con agua destilada.J Medir la resistencia
específica, (Rsp), a 20º de una solución en agua (1 en 50),
utilizando un medidor de pureza de agua adecuado. Calcu-
lar la conductancia específica, K, por la fórmula:
La conductancia específica de la solución no es mayor que
la de una solución de cloruro de sodio al 0,0002% (equiva-
lente a 0,01 % de compuestos iónicos).
Límite de metanol, de alcohol isopropílico y de me-
toxietanol-
Solución de estándar interno-Preparar una solución de al-
cohol butílico secundario en agua que contenga aproxima-
damente 0,05 mg por ml.
Solución de referencia 7-Transferir aproximadamente
0,6 g de metanol pesados con exactitud a un matraz volu-
métrico de 1000 mL, agregar aproximadamente 100 mL de
agua y mezclar. Agregar aproximadamente 0,6 g de alcohol
isopropílico, pesados con exactitud, y aproximadamente
100 mL de agua y mezclar. Agregar 0,6 g de metoxietanol,
pesados con exactitud, y aproximadamente 1 00 mL de agua
y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución de referencia 2-Transferir 10,0 mL de la Solución
de referencia 7 a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a
volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de la solu-
ción así obtenida a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir
a volumen con agua y mezclar.
Solución de referencia 3-Transferir 5,0 mL de la Solución
de referencia 7 a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a
volumen con agua y mezclar.
Solución de referencia 4-Transferir 10,0 mL de la Solución
de referencia 7 a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a
volumen con agua y mezclar.
Solución de referencia 5-Transferir 10,0 mL de la Solución
de referencia 4 y 1 0,0 mL de la Solución de estándar interno a
un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua
y mezclar. Transferir 6,0 mL de la solución así obtenida a un
vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el
vial sellado a 95º durante 15 minutos.
Solución de prueba 7-Transferir aproximadamente 6,25 g
de lohexol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 25 ml. Agregar 5,0 mL de la Solución de estándar interno,
diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución de prueba 2-Transferir 5,0 mL de la Solución de
prueba 7 y 1,0 mL de agua a un vial con un septo y una
tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95º du-
rante 15 minutos.
Solución de prueba 3-Transferir 5,0 mL de la Solución de
prueba 7 y 1,0 mL de la Solución de referencia 2 a un vial
con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial
sellado a 95º durante 15 minutos.
Solución de prueba 4-Transferir 5,0 mL de la Solución de
prueba 7 y 1,0 mL de la Solución de referencia 3 a un vial
con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial
sellado a 95º durante 15 minutos.
Solución de prueba 5-Transferir 5,0 mL de la Solución de
prueba 7 y 1,0 mL de la Solución de referencia 4 a un vial
USP 37
con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial
sellado a 95" durante 15 minutos.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la
llama y una columna de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m
recubierta con una capa de fase G43 de 3 µm. El gas trans-
portador es helio, que fluye a una velocidad de aproximada-
mente 14 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del
siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna a
40º durante 5 minutos, luego aumentar la temperatura a
una velocidad de 1Oº por minuto hasta 100º y mantener a
esa temperatura durante 1 minuto. Mantener las temperatu-
ras del inyector y del detector a 140º y 250º, respectiva-
mente. Inyectar la cámara gaseosa superior de la Solución de
referencia 5 en el cromatógrafo y registrar el cromatograma
se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion relativos son aproximadamente 0,3 para el metanol;
0,5 para el alcohol isopropílico; 1,0 para el alcohol butílico
secundario y 1,3 para el metoxietanol; la resolución, R, entre
metanol y alcohol isopropílico no es menor de 2,5 y la des-
viación estándar relativa determinada para las respuestas co-
rrespondientes a los picos individuales de inyecciones repeti-
das no es más de 5%.
Procedimiento-Utilizando una jeringa impermeable a los
gases, inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 2 mL) de cámara gaseosa supe-
rior de las soluciones de prueba 2; 3; 4; 5; y la Solución de
referencia 5, registrar los cromatogramas y medir las áreas
de los picos principales. Calcular el cociente del área de los
picos para cada analito con relación al estándar interno.
Graficar los cocientes de las áreas de los picos obtenidos de
las Soluciones de prueba en comparación con la cantidad de
cada analito estándar individual agregado por g de lohexol.
Extrapolar la línea que une los puntos hasta que intersecte
el eje de concentración. La distancia entre este punto y la
intersección del eje es la concentración, en mg por g, de
metano!, alcohol isopropílico o metoxietanol en la porción
tomada de lohexol. No se encuentra más de 0,005% de
metanol y alcohol isopropílico ni más de 0,002% de meto-
xietanol.
Límite de 3-cloro-1,2-propanodiol-
Solución de prueba-Disolver aproximadamente 1 g de lo-
hexol, pesado con exactitud, en 1,0 mL de agua. Extraer 4
veces con 2 mL de acetato de etilo y combinar los extractos.
Secar los extractos combinados con sulfato de sodio anhi-
dro. Filtrar y lavar el filtro con una pequeña cantidad de
acetato de etilo. Combinar el lavado con el filtrado y con-
centrarlo a un volumen de 2,0 mL, utilizando un baño de
agua caliente y una corriente de nitrógeno. Pasar esta solu-
ción a través de un filtro de membrana y utilizar el filtrado
transparente.
Solución estándar-Disolver cuantitativamente una canti-
dad, pesada con exactitud, de 3-cloro-1,2-propanodiol en
acetato de etilo para obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente 20 µg por mL.
Solución de aptitud del sistema-Disolver 1 g de lohexol
que contenga menos de 5 µg de cloropropanodiol en 1 mL
de agua. Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada
con exactitud, de 3-cloro-1,2-propanodiol en acetato de
etilo para obtener una solución con una concentración de
aproximadamente 25 µg por ml. Agregar 2,0 mL de la solu-
ción de acetato de etilo a la solución acuosa de lohexol en
un separador y mezclar. Transferir la capa de acetato de
etilo a un recipiente separado y extraer la capa acuosa tres
veces más con 2 mL de acetato de etilo, combinando los
cuatro extractos. Secar los extractos combinados utilizando
sulfato de sodio anhidro. Filtrar y lavar el filtro con una pe-
queña cantidad de acetato de etilo. Combinar el lavado con
el filtrado y concentrar y filtrar según se indica en Solución
de prueba.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la
llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,32 mm x
USP 37
30 m recubierta con una capa de fase G46 de 1 µm. Man-
tener las temperaturas del inyector y del detector ? 230º y
250', respectivamente. El gas transportador es helio a una
presión de 760 mm Hg. La temperatura de la columna se
mantiene a 50º durante 2 minutos y se programa para au-
mentar a una velocidad de 1 Oº por minuto hasta 200º. In-
yectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento; la des-
viación estándar relativa para las inyecciones repetidas no es
más de 10%. Inyectar en el cromatógrafo la Solu;:ión ~e ap-
titud del sistema y registrar el cromatograma segun se indica
en el Procedimiento. Calcular el porcentaje de 3-cloro-1,2-
propanodiol en la porción de lohexol tomada, por la
fórmula:
1OO(ARc / Asr)( Csr / CRs)
en donde ARc es la respuesta del pico de analito en el cro-
matograma obtenido de la Solución de aptitud del sistema;
Asr es la respuesta del pico de analito en el cromatograma
obtenido de la Solución estándar; Csr es la concentración de
3-cloro-1,2-propanodiol, en µg por mL, en la Solución están-
dar; y CRs es la concentración de 3-cloro-1,2-propanodiol, en
µg por mL, en la Solución de aptitud del sistema: no se en-
cuentra menos de 60% y no más de 90% de 3-cloro-1,2-
propanodiol.
Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente
2 µL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo y registrar
los cromatogramas. Medir las áreas de los picos principales
debidos a los dos isómeros de cloropropanodiol, que eluyen
entre 12 y 12,5 minutos aproximadam~nte. Calcula~!ª can-
tidad, en µg, de 3-cloro-1,2- propanod1ol en la porcion de
lohexol tomada, por la fórmula:
1 OO(AsA / Asr)(2Csr / R)
en donde AsA es el total de respuestas para los picos de los
dos isómeros en el cromatógrafo obtenido de la Solución de
prueba; Asr es el total de respuestas para los picos de los dos
isómeros en el cromatógrafo obtenido de la Solución están-
dar; Csr es la concentración de 3-cloro-1,2-propanodiol, en
µg por mL, en la Solución estándar; y R es el porcentaje de
recuperación determinado con el Sistema cromatográfico. No
se encuentra más de 0,0025% de 3 cloro-1,2-propanodiol.
Compuestos relacionados-
Solución A-Utilizar acetonitrilo.
Solución 8-Utilizar agua.
Fase móvil-Utilizar mezclas variables de una mezcla des-
gasificada de Solución A y Solución B según se indica en Sis-
tema cromatográfico.
Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesa-
das con exactitud, de ER lohexol USP, ER Compuesto Rela-
cionado A de lohexol USP y ER Compuesto Relacionado C
de lohexol USP en agua para obtener una solución con con-
centraciones conocidas de aproximadamente 1,5 mg por
mL; 0,0075 mg por mL y 0,0069 mg por mL, respectiva-
mente.
Solución de prueba-Transferir 75,0 mg de lohexol, pe-
sado con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, di-
luir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm re-
llena con material L1. La velocidad de flujo es aproximada-
mente 1 mL por minuto. El cromatógrafo se programa para
proporcionar mezclas variables de Solución A y Solución B: el
porcentaje de Solución A aumenta de 1 % a 1 3% a una velo-
cidad de 0,2% por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma
se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion para los compuestos de 0-alquilación son de 1, 1 y 1,4
relativos a 1,0 para el exo-isómero de iohexol; la resolución,
Monografías Oficiales / lohexol 3907
R, entre el compuesto relacionado A de iohexol y el com-
puesto relacionado C de iohexol no es menos de 20,0; y el
área del pico del compuesto relacionado C de iohexol es
0,5% ± O, 1 % en comparación con el área total de todos los
picos del cromatograma.
Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente
1O µL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar
el cromatograma y medir todas las respuestas correspon-
dientes a los picos. Calrnlar el porcentaje_ de los comp_u~stos
O-alquilados y de cualquier otro pico de impureza ind1v1-
dual, excluyendo los picos con un tiempo de retención en-
tre 0,84 (relativo al endo-isómero de iohexol [el primer pico
principal]) y el endo-isómero de iohexol, en la porción de
lohexol tomada, por la formula:
en donde r, es la respuesta para cada impureza y r, es la
suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra
más de O, 1% de cualquier impureza individual; no se en-
cuentra más de 0,6% de los compuestos O-alquilados y la
suma de todas las impurezas, diferentes a los compuestos 0-
alquilados, no es más de 0,3%.
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de lo-
hexol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con
tapón de vidrio de 125 ml. Agregar 25 mL de hidróxido de
sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar ~I matr~z
a un condensador de reflujo y calentar la mezcla bajo reflujo
durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura ambiente,
enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el
matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar el ma-
traz y filtrar bien con pequeñas porciones de ag~~, agre~ .
gando el enjuague al filtrado. Agregar 5 mL de ac1do _acet1co
glacial y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, deterr:111nando
el punto final potenciométricamente. Cada mL de nitrato de
plata O, 1 N es equivalente a 27,37 mg de C19H26IJN3Ü9.
lohexol, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de lohexol es una solución estéril de lohexol en
Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0% y no
más de 1 05,0% de la cantidad declarada de iohexol
(Ci9H26l3N3Q9) como yodo orgánicamente unido. Puede
contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecua-
dos y de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La
Inyección de lohexol destinada para uso intravascular o
intratecal no contiene agentes antimicrobianos.
IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los picos principal.~s de
la Solución muestra corresponden a los de la So!uC1on de
aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba de
Impurezas Orgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: Un volumen de Inyección equivalente a
300 mg de yodo
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL con tapón de vidrio. Agregar_ 25 mL de hi-
dróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo,
conectar el matraz a un condensador de reflujo y some-
ter la solución a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz
a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con
20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador
y filtrar la mezcla. Enjuagar minuciosamente el matraz y
el filtro con pequeñas porciones de agu,a,_ agreg,ando los
enjuagues al filtrado. Agregar 5 mL de ac1do acet1co
3908 lohexol / Monografías Oficiales
glacial y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada mL
de nitrato de plata O, 1 N equivale a 27,37 mg de
C¡9H2613Ni09.
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Acetonitrilo
Solución B: Agua
Fase móvil: El porcentaje de Solución A aumenta de 1o/o
a 13% a una velocidad de 0,2%/min.
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ER lo-
hexol USP, 0,0075 mg/mL de ER Compuesto Relacio-
nado A de lohexol USP y 0,0069 mg/mL de ER Com-
puesto Relacionado C de lohexol USP, en agua
Solución muestra: 1,5 mg/mL de lohexol
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: Acero inoxidable, de 4,6 mm x 25 cm; re-
lleno Ll
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el isó-
mero exo de iohexol y los compuestos O-alquilados
son 1,0 y entre 1, 1 y 1,4, respectivamente.]
[NOTA-El área del pico del compuesto relacionado C
de iohexol es 0,5% ± O, 1o/o en comparación con la
suma de las áreas de todos los picos en el
cromatograma.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 20,0 entre compuesto rela-
cionado A de iohexol y compuesto relacionado C de
iohexol
Análisis
Muestra: Solución muestra
Excluyendo los picos con tiempos de retención entre
0,84 (relativo al isómero endo de iohexol, el cual es el
primer pico principal) y 1,0, calcular el porcentaje de
compuestos O-alquilados y de cualquier otro pico de
impureza individual, en la porción de lohexol
tomada:
Resultado= (ru/rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Criterios de aceptación
Impureza individual: No más de 0,6% de compuestos
O-alquilados; no más de O, 1o/o de cualquier otra impu-
reza individual
Impurezas totales: No más de 0,3%, excluyendo los
compuestos O-alquilados
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,2 Unidades USP de Endotoxina por 50 mg de yodo
• PH (~91): 6,8-7,7
• PARTICULAS EN INYECTABLES (788): La Inyección que de-
clara ser para uso intratecal cumple con los requisitos
para inyecciones de pequeño volumen.
• YODURO LIBRE: Transferir 5,0 mL de Inyección a un reci-
piente adecuado, agregar 20 mL de agua y valorar con
nitrato de plata 0,001 N SV, usando un electrodo de
plata en combinación con un electrodo de referencia
apropiado. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale
a O, 1269 mg de yodo.
USP 37
Criterios de aceptación: No más de 0,02%, basándose
en el contenido de iohexol
• INYECTABLES (1): Cumple con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar la Inyección
destinada para uso intravascular o intratecal en envases
monodosis, o multidosis, de plástico o de vidrio Tipo l.
Almacenar a temperatura ambiente controlada. Proteger
de la luz. No congelar.
• ETIQUETADO: Etiquetar los envases de Inyección indicando
que el usuario debe desechar las porciones no usadas.
Asimismo, el etiquetado indica que no debe usarse si se
observa un cambio en la coloración o si contiene un pre-
cipitado. Etiquetar indicando también las vías de adminis-
tración. Cuando el contenido específico de la dosis no
está destinado para uso intratecal, etiquetar indicando
"puede causar lesión grave si se administra por vía
intratecal".
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER lohexol USP
ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP
5-(Acetilamino )-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4 ,6-tri-
yodo-l, 3-bencenodicarboxamida.
ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP
N,N' -Bis(2, 3-dihidroxipropil)-5-nitro-1, 3-bencenodicar-
boxamida.
lopamidol
C11H22'3NiOs 777,09
1, 3-Benzenedicarboxamide, N,N'-bis[2-hydroxy-
1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-
1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-, (S)-.
(S)-N,N -Bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]- 2,4,6-triyodo-
5-lactamidoisoftalamida [60166-93-0].
» El lopamidol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de iopami-
dol, calculado con respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lopamidol USP
ER Compuesto Relacionado A de lopamidol USP
N, N'-Bis-(1, 3-dihidroxi-2-propil)-5-amino-2,4, 6-triyodoi-
softalamida.
C14H1a'3N306 705,03
ER Compuesto Relacionado C de lopamidol USP
4-Cloro-N1, Nl-bis(l, 3-dihidroxipropan-2-il)-5-(S)-lacta-
mido-2,6-diyodoisoftalamida.
C11H22CllzN30s 685,63
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
C: El tiempo de retención del pico principio! en el croma-
tograma de la Solución de identificación se corresponde con
el del pico de iopamidol observado en el cromatograma de
USP 37
la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la
prueba para Compuestos relacionados.
Rotación específica (781 S): entre -4,6º y -5,2º (t = 20º;
A.= 436 nm).
Solución de prueba: 400 mg por mL, en agua, calentando
en un baño de agua, si fuera necesario, para disolver y pasar
a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro
de 3 µm o menor.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Amina aromática libre-Transferir 500 mg a un matraz
volumétrico de 25 mL y agregar 20 mL de agua, calentando
en un baño de agua, si fuera necesario, hasta disolver. A un
segundo matraz volumétrico de 25 mL, transferir 18,4 mL
de agua y 1,6 mL de una Solución estándar preparada por
disolución de una cantidad adecuada de ER Compuesto Re-
lacionado A de lopamidol USP en agua y diluir con agua
para obtener una solución con una concentración de
62,5 µg por ml. A un tercer matraz volumétrico de 25 mL,
agregar 20 mL de agua para obtener un blanco. Tratar cada
matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un
baño de hielo, protegidos de la luz, durante 5 minutos.
[NOTA-Al realizar los siguientes pasos, mantener los matra-
ces en el baño de hielo y protegidos lo más posible de la
luz hasta que se hayan agregado todos los reactivos.] Agre-
gar lentamente 1 mL de ácido clorhídrico, mezclar y dejar
en reposo durante 5 minutos. Agregar 1 mL de solución de
nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar reposar durante 5
minutos. Agregar 1 mL de solución de sulfamato de amonio
(3 en 25), agitar y dejar en reposo durante 5 minutos.
[Precaución-Se produce una presión considerable.] Agregar
1 mL de solución (1 en 1000) de diclorhidrato de N-(1-naf-
til)etilendiamina y mezclar. Retirar los matraces del baño de
hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente
a 25º durante 1O minutos. Diluir a volumen con agua, mez-
clar y sin demora (aproximadamente 5 minutos después la
dilución final), determinar concomitantemente las absorban-
cias de la solución de la sustancia en análisis y la Solución
estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de má-
xima absorbancia aproximadamente a 500 nm, con un es-
pectrofotómetro adecuado, contra el blanco preparado. La
absorbancia de la solución a partir de lopamidol no es ma-
yor que la de la Solución estandar (0,02%).
Yodo libre-Transferir 2,0 g a un tubo de centrífuga de
50 mL con tapón, agregar agua suficiente para disolver, ca-
lentando en un baño de agua, si fuera necesario, hasta di-
solver, y diluir con agua hasta 25 ml. Agregar 5 mL de to-
lueno y 5 mL de ácido sulfúrico 2 N, agitar bien y
centrifugar: la capa de tolueno no se torna de color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir aproximadamente
6,0 g, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, di-
solver en 50 mL de agua y agregar 2,0 mL de yoduro de
potasio 0,001 M. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV,
determinando el punto final potenciométricamente con un
electrodo indicador de plata y un electrodo de referencia
apropiado. Realizar una determinación con un blanco y ha-
cer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata
0,001 N equivale a 126,9 µg de yoduro. No se encuentra
más de 0,001 %.
Ácidos o bases libres-Disolver 10,0 g en 100 mL de
agua recientemente hervida y enfriada. Usando un medidor
de pH y un sistema de electrodos de vidrio-calomel, deter-
minar el volumen de ácido clorhídrico 0,01 N SV o hidró-
xido de sodio 0,01 N SV necesario para llevar el pH de la
solución de prueba a 7,0: se requieren no más de 1,37 mL
de hidróxido de sodio 0,01 N, equivalente a un contenido
de ácido libre de 5 mg de ácido clorhídrico por 100 g, o no
más de 0,75 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, equivalente a
un contenido de álcali libre de 3 mg de hidróxido de sodio
por 100 g.
Monografías Oficiales / lopamidol 3909
Metales pesados, Método JI (231): no más de 0,001 %.
Compuestos relacionados-
So/ución A-Utilizar agua.
Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (1 :1).
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantida-
des, pesadas con exactitud, de ER lopamidol USP y de ER
Compuesto Relacionado C de lopamidol USP, y diluir con
agua para obtener una solución con una concentración de
aproximadamente 20 µg por mL de cada uno.
Solución estándar-Disolver en agua cantidades, pesadas
con exactitud, de ER lopamidol USP y de ER Compuesto
Relacionado C de lopamidol USP, y diluir con agua para
obtener una solución con concentraciones de aproximada-
mente 20 µg por mL y 50 µg por mL, respectivamente.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 0,5 g de
lopamidol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 50 mL, agregar a volumen con agua y mezclar.
Solución de identificación-Diluir con agua un volumen
adecuado de la Solución de prueba para obtener una solu-
ción con una concentración de iopamidol de aproximada-
mente 20 µg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y
dos columnas de 4,6 mm x 25 cm rellenas con material L11,
conectadas en serie. Mantener la temperatura de la columna
a 60º. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL
por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
0-18 100 o isocrática
18-40 100-;62 0-;38 gradiente lineal
40-45 62-;50 38-;50 gradiente lineal
45-50 50-;100 50-;0 gradiente lineal
50-60 100 o isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado C
de iopamidol e iopamidol no es menor de 2,0. Inyectar en
el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromato-
grama segun se indica en el Procedimiento: el factor de asi-
metría para cada pico está entre 0, 7 y 1,5; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas para cualquiera
de los dos picos no es más de 2,0%. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución de identificación y registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento para obtener un croma-
tograma para la prueba de Identificación C.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
de identificación, de la Solución de aptitud del sistema, de la
Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos.
Calcular el porcentaje total del compuesto relacionado C
de iopamidol y del derivado 2-cloro en la porción de lopam-
idol tomada, por la fórmula:
1 OO(C, V/W)(r; / rs)
en donde C1 es la concentración, en mg por mL, del com-
puesto relacionado C de iopamidol en la Solución estándar;
V es el volumen de la Solución de prueba; W es el peso de
lopamidol usado para preparar la Solución de prueba; r; es la
respuesta total del pico del compuesto relacionado C de
iopamidol y el derivado 2-cloro obtenido a partir de la Solu-
ción de prueba; y r5 es la respuesta del pico del compuesto
391 O lopamidol / Monografías Oficiales USP 37

relacionado C de iopamidol obtenido a partir de la Solución

estándar.
Calcular el porcentaje total de cualquier otra impureza en lopamidol, Inyección
la porción de lopamidol tomado, por la fórmula:
» La Inyección de lopamidol es una solución esté-
100( C2 V!W)(r, / rs) r~I de lopamidol en Agua para Inyección. Con-
en donde C2 es. ~a con!=entración de iopamidol, en mg por tiene no menos de 95,0 por ciento y no más de
mL, ~n la Soluoon estandar; V y W son según se definieron 105,0 por ciento de la cantidad declarada de io-
~nt~~1ormente; r'. es la respuesta del pico para la impureza pamidol (C11H221JN3Üs). Puede contener peque-
ind1v1dual obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es ñas cantidades de amortiguadores adecuados y
la respuesta ,del pico de iopamidol obtenido a partir de la de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante.
Soluc1on estandar. Ademas de no exceder los límites para
cada impu~eza que se presentan en la Tabla 7, no se en- La Inyección de lopamidol destinada para uso in-
cuentra mas de O, 1o/~ de cualquier otra impureza individual; travascular o intratecal no contiene agentes
y no se encuentra mas de 0,20% de impurezas totales, dife- antimicrobianos.
rentes del compuesto relacionado C de iopamidol y el deri-
vado 2-cloro. Envasado y almacenamiento-Conservar la Inyección
destinada para uso intravascular o intratecal en envases mo-
Tabla 1
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, y protegidos de
la luz.
Tiempo Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección indicando
de que el usuario debe desechar las porciones remanentes no
Reten- utilizadas en el envase y verificar la presencia de partículas
ción Límite antes de usarla. Etiquetar también indicando las vías de ad-
Nombre Relativo (%) ministración.
Ácido monocarboxílico' 0,1 0,1
Estándares de referencia USP (11 )-
Compuesto relacionado B de iopamidoi' 0,6 0,1 ER Endotoxina USP
Compuesto relacionado C de iopamidoP y 0,9 0,5* ER lopamidol USP
derivado 2-cloro 4
ER Compuesto Relacionado A de lopamidol USP
lopamidol 1,0 N, N' -Bis-(l, 3-dihidroxi-2-propil)-5-amino-
Isómero 2,3-dihidroxipropilos 1,1 0,1 2,4, 6-triyodoisoftalamida.
Derivado diyodo 6 1,2 0,1 C14H1BhN306 705,03
Análogo acetílico 7 1,3 0,1 ER Compuesto Relacionado B de lopamidol USP
Derivado hidroxietilo 8
5-Glicolamido-N, N' -bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-
1,5 0,1
2,4 ,6-triyodoisoftalam ida.
0-Acetil iopamidol• 2,2 0,1
C16H20IJN3Ü2 747,07
Derivado N N-dimetilamínico'º 23 o1 Identificación-
•Estos picos, que aparecen a un tiempo de retención relativo de 0,9, se
A: Ev?porar hasta. sequedad un volumen de Inyección,
integran juntos para determinar la conformidad.
1 Ácido 3-(l ,3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-triyodo-
que equivalga. aproximadamente a 500 mg de iopamidol, y
benzo1co. calentar el residuo así obtenido en un crisol apropiado: se
2 5-Glicolamido-N', N 3-bis(l, 3-dihidroxi-2-propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida. producen vapores de color violeta.
3 4-Cloro-N1,N3 -bis(l,3-dihidroxipropan-2-il)-5-( 5)-lactamido-2,6-diyodoisofta- , B: Responde a la Prueba de Identificación por Cromatogra-
lamida. f1a en Capa Delgada (201 ), preparando la solución de
4 2-Cloro-N 1,N3 -bis(l, 3-dihidroxipropan-2-il)-5-( 5)-lactamido-4,6-diyodoisofta-
prueba y la Solución estándar a una concentración de
lamida.
0,5 mg por mL en una mezcla de metano! y agua (9:1) con
u.na fase móvi~ constituida por cloroformo, metanol, hidró-
5 ':'J 1-(1,_3-Dihidroxipropan-2-il)-N 3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-
tnyodo1softalam1da.
6 N',N'-Bis(l ,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(5)-lactamido-2,4-diyodoisoftalamida.
xido de amonio y agua (60:30:9:1) y utilizando luz UV de
7 5-Acetamido-N1,N'-bis(l , 3-dih idroxi-2-propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
longitud de onda corta para ubicar las manchas.
8 N' -(1, 3-Di~idroxipropan-2-il)-N 3 -(2-hidroxietil)-5-( 5)-lactamido-2,4,6-triyo- En~otoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6
do1softalam1da. Unidades USP de Endotoxina por mg de yodo.
9 (5)-5-(2-Acetoxipropanamido)-N1 N 3 -bis(l 3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)-
2,4,6-triyodoisoftalamida. ' '
pH (791 ): entre 6,5 y 7,5.
10 N'-(1,~-Dihidroxipropan-2-il)-5-(5)-lactamido-2,4,6-triyodo-N',N'-dimetili­ Partículas (788)-La Inyección etiquetada para uso intrate-
softalam1da. cal cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño
volumen.
~',"ina a~omática lib~e-Transferir .un volumen de lnyec-
Val~ración-Transferir aproximadamente 300 mg de lo-
c1on, medido con exactitud, que equivalga aproximada-
pam1dol, pesado,s con e_xa~titud, a un matraz Erlen~eyer de
125 mL con tapon de v1dno, agregar 40 mL de hidroxido de mente a 500 mg de iopamidol, a un matraz volumétrico de
sodio 1,25 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a 25 mL, diluir con agua hasta 20 mL y mezclar. A un se-
gundo matraz volumétrico de 25 mL, transferir 16 mL de
un conden~ador de ref_lujo y someter la mezcla a reflujo du-
rante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente a9ua y 4,0 mL d.e Solución estándar que se prepara disol-
lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el ' viendo una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacio-
matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el nado A de lopamidol USP en agua y diluyendo con agua
hasta obtener una solución con una concentración de
matraz y ~l. filtro, ,agregan~o el lavado al filtrado. Agregar
5 mL de ac1do ac~t1co glacial y valorar con nitrato de plata 62,? µg por ,n:L. ~roceder según se indica en la prueba de
Amma aromat1ca ltbre en lopamidol, comenzando donde dice
O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométrica-
mente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a "al tercer matraz volumétrico de 25 mL agregar 20 mL de
agua". La absorbancia de la solución del iopamidol no es
25,90 mg de C12H22IJN30s.
mayor que la de la Solución estándar (0,05%).
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección, equiva-
lente a 2,0 g de iopamidol, a un tubo de ensayo con tapón
de vidrio. Agregar 2 mL de ácido sulfúrico 2 N y 1,0 mL de
USP 37
tolueno, agitar y dejar que las capas se separen: la capa de
tolueno no muestra un color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 mL de Inyección a
un vaso de precipitados, agregar 40 mL de agua y mezclar.
Proceder según se indica en la prueba de Límite de yoduro
libre en lopamidol comenzando donde dice "agregar 2,0 mL
de yoduro de potasio 0,001 M". No se requiere más de
3, 1 mL de nitrato de plata 0,001 N (0,04 mg de yoduro por
mL).
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Solución A-Usar agua.
Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metanol (3: 1).
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solu-
ción B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
Solución de resolución-Transferir 10,0 mg de ER Com-
puesto Relacionado B de lopamidol USP y 10,0 mg de ER
lopamidol USP a un matraz volumétrico de 1000 ml. Disol-
ver y diluir a volumen con agua, y mezclar.
Preparación estándar-Disolver aproximadamente 20 mg
de ER lopamidol USP, pesados con exactitud, en aproxima-
damente 1O mL de agua, y diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 80 µg de
ER lopamidol USP por ml.
Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas un volumen de Inyección, medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 1000 mg de
iopamidol, con agua para obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 80 µg de iopamidol por
ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y
una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm re-
llena con material L1 de 5 µm. Mantener la temperatura de
la columna a 35º. La velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo para
suministrar mezclas variables de Solución A y Solución B,
siendo el porcentaje de la Solución B 8,0% en el momento
de la inyección y mantener ese porcentaje durante 6 minu-
tos, luego incrementarlo linealmente hasta 35,0% a los 18
minutos, después de esto cambiar a un incremento lineal
hasta 92,0% a los 30 minutos, mantener ese porcentaje du-
rante 4 minutos y reducir linealmente a 8,0% a los 36 mi-
nutos, y mantener hasta el final de la corrida a los 40 minu-
tos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B
de iopamidol y iopamidol no es menor de 7.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de iopamidol
(C11H22IJN3Üs) en la porción de Inyección tomada, por la
fórmula:
12,5C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER lo-
pamidol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Monografías Oficiales / lopanoico 3911
Acido lopanoico
C11H12hN02 570,93
~enzenepropanoic acid, 3-amino-a-ethyl-2,4,6-triiodo-, (±)-.
Acido (±)-3-amino-a-etil-2,4,6-triyodohidrocinámico
[96-83-3].
» El Ácido lopanoico contiene una cantidad de
yodo eguivalente a no menos de 97,0 por ciento
y no mas de 101,0 por ciento de C11H12'3N02,
calculado con respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Identificación-Mezclar aproximadamente 100 mg con
500 mg de carbonato de sodio en un crisol y calentar hasta
que la mezcla esté completamente carbonizada. Enfriar,
agregar 5 mL de agua caliente, calentar en un baño de va-
por durante 5 minutos y filtrar: La solución responde a las
pruebas para Yoduro (191 ).
Intervalo de fusión (741 ): entre 152º y 158º, con des-
composición.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 1 hora:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Yodo libre-Agitar aproximadamente 200 mg con 2 mL de
agua y 2 mL de cloroformo durante 1 minuto: la capa de
cíoroformo no muestra un color violeta.
Iones haluro-Colocar aproximadamente 500 mg en una
probeta de 50 mL con tapón de vidrio, añadir 1O mL de
ácido nítrico 2 N y 15 mL de agua, agitar durante 5 minutos
y filtrar a través de papel: 1O mL del filtrado no presentan
una turbidez mayor que la correspondiente a 0,05 mL de
ácido clorhídrico 0,020 N (ver Cloruros y Sulfatos (221 )).
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Valoración-Transferir aproximadamente 250 mg de Ácido
lopanoico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL con tapón de vidrio. Añadir 30 mL de hidróxido
de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo y someter la
mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura
ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar
la mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequeñas porciones
de agua, agregando los lavados al filtrado. Agregar al fil-
trado 5 mL de ácido acético glacial y 1 mL de tetrabromofe-
nolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,05
N SV hasta que el color del precipitado amarillo vire al
verde. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
9,516 mg de C11H12hN02.
Acido lopanoico, Tabletas
» Las Tabletas de Ácido lopanoico contienen no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de C, 1Hiil3NÜ2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas pulveri-
zadas finamente, que equivalga aproximadamente a 1 g de
ácido iopanoico, con dos porciones de 1O mL de éter de
petróleo, y decantar y descartar el líquido. Dejar que el resi-
3912 lopanoico / Monografías Oficiales
duo se seque espontáneamente, triturar con 15 ml de ace-
tona y filtrar. Repetir la trituración con otra porción de
15 ml de acetona, evaporar los filtrados combinados en un
baño de vapor hasta un volumen de no más de 1 ml, agre-
gar, con mezclado constante, 20 ml de agua, filtrar, lavar el
precipitado con dos porciones de 5 ml de a_gua y secar a
105º durante 2 horas: el ácido iopanoico as1 obtenido funde
entre 150º y 158º, con descpmposición, y responde a la
prueba de Identificación en Acido lopanoico.
Desintegración (701 ): 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Iones haluro-Una porción de las Tabletas pulverizadas
preparada para la Valoración, que equivalga aproximada-
mente a 500 mg de ácido iopanoico, s;umple con los requi-
sitos de la prueba de Iones ha/uro en Acido lopanoico.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que
equivalga aproximadamente a 1 g de ácido iopanoico y tri-
turar con 1O ml de éter de petróleo. Dejar que la mezcla
sedimente, decantar el éter de petróleo a través de un filtro
pequeño, repetir la trituración con 1O ml de éter de petró-
leo, filtrar a través del mismo filtro y descartar los filtrados.
Entibiar el residuo con 1O ml de alcohol neutralizado a 70º,
filtrar a través del mismo filtro y lavar el residuo no disuelto
con cuatro porciones de 1O ml de alcohol neutralizado a
70º, pasando los lavados a través del mismo filtro. Enfriar el
filtrado y los lavados combinados a temperatura ambiente,
agregar 3 a 5 gotas de azul de timol SR y valorar con hidró-
xido de sodio O, 1 N SV. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1
N equivale a 57,09 mg de C11H12'3N02.
lopromida
CH 3 OH
O ~~OH
r~ ~~OH
O /"" OH
H,co~~ "' 1 de plata 0,001 N equivale a 126,9 µg de 1: el límite es
1 o
C1sH24'3N30s 791, 11
1,3-Benzenedicarboxamide, N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-
2,4,6-triiodo-5-[(methoxyacetyl)amino]-N-methyl-.
N,N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-
5-(2-metoxiaceta mido)-N-meti lisofta lamida
[73334-07-3].
» La lopromida contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 102,5 por ciento de
C18H24'3N30s, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra y exenta de disolventes.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lopromida USP
ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP
ER Compuesto Relacionado B de lopromida USP
5-(Aceti lamino )-N, N' -bis( 2, 3-d ih idroxi propil)-2,4, 6-tri-
yodo-N-meti l-l, 3-bencenod ica rboxam ida.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma,
desarrollado con la Fase móvil básica, obtenido de la Solución
de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución
estándar en la prueba de Impurezas comunes.
USP 37
Agua, Método I (921 ): no más de 1,5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método I (231 ): no más de 0,002%.
Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con
exactitud, aproximadamente 1,00 g de lopromida, a un ma-
traz volumétrico de 20 ml, disolver y diluir con agua a volu-
men y mezclar. Pipetear 12,0 ml de esta solución y transfe-
rir a un tubo de ensayo, agregar 2,0 ml de So/ucion
Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar.
Solución estándar-Pipetear 1,0 ml de Solución de Plomo
Estándar (1 O µg de plomo), en un tubo de ensayo, agregar
9,0 ml de agua, 2,0 ml de la Solución de prueba y 2,0 ml
de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar.
Tubos para comparación de color con solución tioaceta-
mida-glicerina básica-Mezclar 15 ml de hidróxido de sodio
1 N y 5 ml de agua, y agregar 20 ml de glicerina. Pipetear
1,0 ml de esta solución y 0,20 ml de tioacetamida SR en
los dos tubos de ensayo para comparación de color y calen-
tar en un baño de agua en ebullición durante 20 segundos.
Usar estos tubos inmediatamente.
Procedimiento-Agregar inmediatamente la Solución de
prueba a uno de los Tubos para comparación de color de
solución de tioacetamida-glicerina básica y la Solución estándar
al otro. Mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y obser-
var hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la
solución de la Solución de prueba no es más oscuro que el
de la solución de la Solución estándar, tratado de la misma
manera.
Yodo libre-Transferir 2,0 g de lopromida a un tubo de
ensayo con tapón de vidrio y disolver en 20 ml de agua.
Agregar 2 ml de tolueno y 2 ml de ácido sulfúrico diluido y
agitar vigorosamente: la capa de tolueno no muestra un
color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 g de lopromida a
un matraz Erlenmeyer de 150 ml y disolver en 70 ml de
agua. Ajustar con acido sulfúrico O, 1 N a un pH de 3,5 ±
0,5. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando
el punto final potenciométricamente mediante un electrodo
de plata o platino en combinación con un electrodo de refe-
rencia apropiado (ver Volumetría (541 )). Cada ml de nitrato
0,002%.
Límite de amina aromática libre-
Solución de prueba-Transferir 500 mg de lopromida a un
matraz volumetrico de 25 ml, agregar 20 ml de agua y
mezclar.
Solución estándar-Disolver una cantidad apropiada de ER
Compuesto Relacionado A de lopromida USP en agua y di-
luir con agua para obtener una solución madre con una
concentración conocida de 0,25 mg por ml. Transferir
2,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de
25 ml, agregar 18,0 ml de agua y mezclar.
Solución blanco-Transferir 20 ml de agua a un matraz
volumétrico de 25 ml.
Procedimiento-Tratar cada matraz del siguiente modo.
Colocar los matraces en un baño de hielo y proteger de la
luz. Agregar lentamente 1,0 ml de ácido clorhídrico 8 N,
mezclar y dejar reposar durante 5 minutos. Agregar 1,0 ml
de solución de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar en
reposo durante 5 minutos. Agregar 0,50 ml de solución de
ácido sulfámico recién preparada, (8 en 100). Agitar vigoro-
samente cada matraz varias veces durante los 5 minutos si-
guientes dejando escapar el gas que se produce. [Precau-
ción-Se produce una presión considerable.] Agregar 1,0 ml
de solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina re-
cién preparada (1 en 1000) en una mezcla de propilenglicol
y agua (70:30), y agitar. Extraer los matraces del baño de
hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente
a 25º durante 1O minutos. Diluir con agua a volumen, mez-
clar y desgasificar con ayuda de ultrasonido durante 1 mi-
nuto. Determinar concomitantemente las absorbancias de la
Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de
USP 37
1 cm en la longitud de onda de máxima absorción a 495
nm aproximadamente con un espectrofotómetro apropiado
y usando una Solución blanco, tratada de la misma manera.
La absorbancia de la Solución estándar no es menos de 0,40.
Calcular el porcentaje de la amina aromática libre en la por-
ción de lopromida tomada por la fórmula:
1 O(Ws ! Wu)(Au /As)
en donde Ws es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Rela-
cionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándar; Wu es la cantidad, en mg, de lopromida to-
mada para preparar la Solución de prueba; y Au y As son las
absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución están-
dar respectivamente: no se encuentra más de O, 1%.
Límite de alcohol-
Solución estándar-Preparar una solución de alcohol en
dimetilformamida para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,050 mg de al-
cohol (C2HsOH) por ml.
Solución de prueba-Disolver una porción pesada con
exactitud de lopromida en dimetilformamida para obtener
una concentración de aproximadamente 50 mg por ml.
Solución blanco-Usar dimetilformamida.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un inyector para vapor confi-
nado en espacio superior, un detector de ionización a la
llama y una columna capilar de 0,25 mm x 30 m cuya
pared interna está recubierta con una película de 1,4 µm de
fase líquida G43. Programar la temperatura de la columna
según los pasos siguientes: mantener a 40º durante 1O mi-
nutos, a continuación incrementar a razón de 5º por minuto
hasta los 70º; a continuación aumentar a razón de 30º por
minuto hasta 220º. Mantener el inyector a 160º; mantener
el muestreador de vapor confinado en espacio superior a
80º y mantener el detector a 250º. Usar helio como gas
transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente
27 cm por segundo. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: el tiempo de retención para el alcohol es de
3 minutos aproximadamente y la desviación estándar rela-
tiva para tres inyecciones de la Solución estándar no es más
de 4,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución blanco y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el cromatograma no muestra ningún pico en el
tiempo de retención para el alcohol.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Transferir 2,0 ml de
la Solución de prueba, 2,0 ml de fa Solución estándar y
2,0 ml de la Solución blanco a viales para inyección de vapor
confinado en espacio superior, agregar 1O µL de ácido clor-
hídrico 1 N en cada vial y sellar los viales mediante una tapa
precintada de modo que no pueda girarse más. Registrar los
cromatogramas y medir las respuestas para el pico del al-
cohol. Calcular la concentración de alcohol en la porción de
lopromida tomada por la fórmula:
(C //)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de alcohol
(C2HsOH) en la Solución estándar; I es ía cantidad, en mg
por ml, de lopromida en la Solución de prueba; y ru y rs son
las respuestas de los picos de alcohol en los cromatogramas
obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar
respectivamente: no se encuentra más de 0,4% de alcohol
(C2HsOH). Utilizar el porcentaje obtenido para calcular el re-
sultado de Valoración con respecto a la sustancia exenta de
disolvente.
Límite del compuesto N-acetilo (compuesto relacio-
nado B de iopromida)-Emplear los cromatogramas ob-
Monografías Oficiales / lopromida 391 3
tenidos en la Valoración, calcular el porcentaje de com-
puesto de N-acetilo en la lopromida tomado por la fórmula:
20(Wa / W,)[(Ay¡ +Ay2) / (Ry¡ + Ry2)]
en donde Wa es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Rela-
cionado B de lopromida USP tomado para preparar la Solu-
ción estándar de compuesto relacionado B; w,es la cantidad,
en mg, de lopromida tomada para preparar la Preparación
de valoración; Ay¡ y Ay2 son las respuestas de los picos de los
isómeros Yl e Y2 del compuesto relacionado B de iopro-
mida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la
Preparación de valoración; y Ry¡ y Ry2 son las respuestas de
los picos para los isómeros Y1 e Y2 del compuesto relacio-
nado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma
obtenido de la Solución estándar de compuesto relacionado B:
no se encuentra más de 1,5% del compuesto de N-acetilo.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: una mezcla de metano! y agua
(1: 1).
Soluciones estándar: una mezcla de metanol y agua
(1 :1 ).
Solución de visualización-
SOLUCIÓN A-Disolver 2,7 g de cloruro férrico en 100 ml
de ácido clorhídrico 2,4 N. Almacenar esta solución en un
refrigerador.
SOLUCIÓN B-Disolver 3,5 g de ferricianuro de potasio en
100 ml de agua. Almacenar esta solución en un refrigera-
dor.
SOLUCIÓN C-Disolver 5,0 g de arsenito de sodio en
30 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N que haya sido
enfriada a Oº. Mientras se revuelve, mezclar con 65 ml de
ácido clorhídrico 2,4 N y almacenar a temperatura am-
biente. Emplear el sobrenadante transparente.
Procedimient~Mezclar 1O ml de Solución A, 1O ml de
Solución B, y 2,0 ml de Solución C. Utilizar dentro de un
lapso de 30 minutos.
Fase móvil básica: una mezcla de dioxano, agua e hi-
dróxido de amonio (85:15:4).
Fase móvil acídica: una mezcla de cloroformo, metanol,
agua y ácido fórmico al 96 por ciento (62:32:6:2).
Procedimiento-Aplicar 1µL y 2 µL de la Solución de
prueba y 1 µL de cada Solución estándar a dos placas separa-
das para cromatografía en capa delgada. Colocar una placa
en una cámara de desarrollo que contenga la Fase móvil
acídica, y la segunda placa en una cámara de desarrollo que
contenga la Fase móvil básica. Después de que se hayan
desarrollado los cromatogramas, retirar las placas de las cá-
maras y dejar que se sequen a temperatura ambiente.
Visualización-
DETECCIÓN 1-0bservar ambas placas bajo luz UV de 254
nm.
DETECCIÓN 2-La placa desarrollada con la Fase móvil ací-
dica se expone a vapores de amoníaco entre 1O y 30 minu-
tos y se deja secar al aire. Ambas placas se exponen a luz
UV de 254 nm no filtrada durante varios minutos hasta que
las manchas principales se vuelvan de color amarillo. Rociar
con Solución de visualización y examinar las placas bajo luz
ambiental. Determinar el porcentaje de todas las manchas
secundarias, excepto aquellas causadas por la amina aromá-
tica libre y el compuesto de N-acetilo.
Límite-La suma de todas las manchas secundarias obser-
vadas en los cromatogramas de la Solución de prueba, ex-
cepto aquellas causadas por la amina aromática libre y el
compuesto de N-acetilo además del porcentaje del com-
puesto de N-acetilo obtenido en la prueba para Límite de
compuesto de N-acetilo, no es más de 3,0%.
Distribución de los isómeros-Emplear el cromatowama
de la Preparación de valoración obtenido en la Valoracion
3914 lopromida / Monografías Oficiales
para calcular el porcentaje de isómeros E1 y Zl de lopro-
mida en la lopromida tomada por la fórmula:
1 OO(ru + rz1) / (ru + rE2 + rz1 + rn)
en donde ru, ru, r21 y rz2 son las respuestas de los picos para
los isómeros E1, E2, Zl y Z2 de la iopromida, respectiva-
mente, en el cromatograma obtenido de la Preparación de
valoración: se encuentra entre 40,0% y 51,0% de los isóme-
ros E1 y Zl. Calcular los porcentajes de los isómeros E2 y Z2
de lopromida en la lopromida tomada por la fórmula:
1 OO(rE2 + rn) / (rEJ + rE2 + r21 + rz2):
se encuentra entre 49,0% y 60,0% de los isómeros E2 y Z2.
Valoración-
Di/uyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :1).
Fase móvi/-[NOTA-Utilizar cloroformo, metanol y agua
que se haya filtrado y desgasificado.] Mezclar 6 g de cloro-
formo con 59 g de metanol y agregar luego 900 g de agua.
Almacenar en un recipiente sellado y no revolver ni rociar la
Fase móvil durante el uso.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 38 mg
pesados con exactitud de ER lopromida USP a un matraz
volumétrico de 20 ml. Disolver y diluir con Diluyente a volu-
men y mezclar.
Solución estándar de compuesto relacionado 8-Transferir
aproximadamente 1,9 mg de ER Compuesto relacionado B
de lopromida USP pesados con exactitud a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Disolver y diluir con Diluyente a volu-
men y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
38 mg de lopromida, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 20 mL. Disolver y diluir con Diluyente a volu-
men y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. La temperatura se mantiene a una temperatura
constante de aproximadamente 20º. Inyectar en el cromató-
grafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma
se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion relativos para el isómero E1 de iopromida, el isómero
E2 de iopromida, el isómero Zl de iopromida y el isómero
Z2 de iopromida son 0,70; 0,75; 0,85 y 1,0 respectiva-
mente; la resolución, R, entre los isómeros de iopromida Zl
y Z2 no es menos de 2,0; la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas para el área de iopromida total
no es más de 2,0%. Cromatografiar la Solución estándar de
compuesto relacionado B y medir el área de las respuestas de
los picos: los tiempos de retención relativos para fos com-
puestos relacionados B de los isómeros Y1 e Y2 de iopro-
mida son aproximadamente 0,28 y 0,31 respectivamente; la
relación señal-ruido para el isómero Y2 del compuesto rela-
cionado B no es menos de 20.
Determinar qué picos en los cromatogramas correspon-
den a los isómeros E de la siguiente manera. Transferir una
porción de la Preparación estándar a un vial, sellar con una
tapa precintada y calentar a 121 º durante 15 minutos. In-
yectar la solución enfriada. Comparar el cromatograma ob-
tenido con el de la Preparación estándar no calentada y ano-
tar los tiempos de retención de los dos picos del isómero E
que aumentan en tamaño después de calentar.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Pre-
paración estándar, de la Solución estándar de compuesto rela-
cionado B y de la Preparación de valoración en el
cromatógrafo y medir las respuestas para los picos principa-
les. Dejar que la Fase móvil fluya durante no menos de 60
minutos entre cada inyección para evitar interferencias de
picos de amina que efuyan con retraso. Calcular la cantidad
USP 37
de CisH24IJN30s en la porción de lopromida tomada por la
fórmula:
C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lo-
promida USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las
sumas de las respuestas de los picos del isómero E1 de io-
promida, del isómero E2 de iopromida, del isómero Zl de
iopromida y del isómero Z2 de iopromida en los cromato-
gramas obtenidos de la Preparacion de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
lopromida, Inyección
» La Inyección de lopromida es una solución es-
téril de lopromida en Agua para Inyección. Con-
tiene no menos de 94,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de io-
promida (C18H24'3N30s). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores del pH ade-
cuados y de Edetato Cálcico Disódico como
estabilizante. No contiene agentes
anti microbianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Inyecciones monodosis de vidrio según se describe en Inyec-
tables (1) y proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que no debe
ser utilizada si contiene part1culas y que cualquier porción
no utilizada que queda en el envase después de su uso debe
desecharse. También debe indicarse en la etiqueta que no es
para uso intratecal.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER lopromida USP
ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP
ER Compuesto Relacionado B de lopromida USP
5-(Acetilamino )-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4 ,6-tri-
yodo-N-metil-1, 3-bencenodicarboxamida.
Identificación-
A: Evaporar 3 mL de Inyección hasta sequedad y calentar
el residuo así obtenido en un crisol en una campana: se
producen vapores de color violeta.
B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma
obtenido a partir de la Solución de prueba, desarrollado con
el fluyente básico, en la prueba de Impurezas comunes, se
corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar
analizada de forma similar.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,25
Unidades USP de Endotoxinas por cada mL de Inyección.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,0.
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección, equiva-
lente a 2 g de iopromida, a un tubo de centrífuga de
50 ml. Diluir con agua hasta 24 ml. Agregar 2 mL de to-
lueno y 2 mL de soíución diluida de ácido sulfúrico y agitar:
la capa de tolueno no muestra un color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 mL de Inyección y
50 mL de agua a un vaso para valoración de 150 mL y valo-
rar con nitrato de plata 0,001 N SV con un electrodo de
platino o de plata junto con un electrodo de referencia y
determinando el punto final potenciométricamente. Cada
mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 µg de l. El
límite es 80 µg de yoduro por g de iopromida, basado en el
contenido de iopromida declarado en la etiqueta.
USP 37
Límite de amina aromática libre-Proceder como se in-
dica en la prueba para Límite de amina aromática libre en
lopromida pero preparando la Solución de prueba del si-
guiente modo: Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg
de iopromida, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir con
agua hasta 20 ml y mezclar. Calcular el porcentaje de
amina aromática libre basado en la cantidad declarada en la
etiqueta de iopromida en la Inyección tomada, por la
fórmula:
1 O( Ws ! C\/)(Au/ As)
en donde Ws es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Rela-
cionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándar; C es la concentración declarada en la eti-
queta, en mg por ml, de iopromida en la Inyección
utilizada para preparar la Solución de prueba; V es el volu-
men, en ml, de Inyección para preparar la Solución de
prueba y Au y As son las absorbancias de la Solución de
prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se en-
cuentra más de 0,2%.
Límite del compuesto N-acetilo (compuesto relacio-
nado B de iopromida)-Con el cromatograma de la Prepara-
ción de valoración obtenido en la Valoración calcular el por-
centaje de compuesto de N-acetilo en la iopromida de la
Inyección tomado, por la fórmula:
(Wa ! C)[(Ay, + AY2)/(Rn + Ry2)]
en donde Ws es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Rela-
cionado B de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándar de compuesto relacionado B; C es la concentra-
ción, en mg de iopromida por ml, en la Preparación de
valoración basada en la cantidad declarada en la etiqueta y
la dilución; An y AY2 son las respuestas de los picos de los
isómeros Yl e Y2, respectivamente, del compuesto relacio-
nado B de iopromida obtenidos a partir de la Preparación de
valoración; y Rn y Ry2 son las respuestas de los picos de los
isómeros Yl y Y2, respectivamente, del compuesto relacio-
nado B de iopromida de la Solución estándar del compuesto
relacionado B: no se encuentra más de 1,5%.
Distribución de los isómeros-Emplear el cromatograma
de la Preparación de valoración obtenido en la Valoración
para calcular el porcentaje de isómeros de iopromida en la
iopromida de la Inyección tomada, por la fórmula:
1 OO(r;)/(rEl + rE2 + rz1 + rn)
en donde r; es la respuesta del pico de cada isómero de
iopromida; y rE1, rE2, rz1 y rn son las respuestas de los picos
de los isómeros El, E2, Zl y Z2 de iopromida, respectiva-
mente, obtenidos a partir de la Preparación de valoración: se
encuentra entre 8,0% y 12,0% del isómero El, entre 9,0%
y 14,0% del isómero E2, entre 32,0% y 40,0% del isómero
Zl y entre 38,0% y 46,0% del isómero Z2.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en Inyectables (1) y cumple con los requisitos para Impurezas
comunes y Metales pesados en lopromida.
Valoración-
Oi/uyente, Fase móvil, Preparación estándar, Solución están-
dar de compuesto relacionado B y Sistema cromatográfico-
Proceder como se indica en la Valoración en /opromida.
Preparación de va/oración-Diluir un volumen exacta-
mente medido de Inyección, cuantitativamente y en dilucio-
nes sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con
una concentración nominal final de 1, 9 mg de iopromida
por ml.
Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración
en lopromida. Calcular la cantidad, en mg, de iopromida
Monografías Oficiales / lotalamato 3915
(C1sH24l;N10B) en cada ml de Inyección tomada, por la
fórmula:
( CL/D)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lo-
promida USP en la Preparación estándar; L es la cantidad
declarada en la etiqueta, en mg, de iopromida en cada ml
de Inyección; O es la concentración, en mg por ml, de
iopromida en la Preparación de valoración, basada en el volu-
men de Inyección tomado y el grado de dilución; y los de-
más factores son los definidos en la citada Valoración.
lotalamato Meglumínico, Inyección
HO H HO H
li,C
/~~
,'\ :\ OH
HO H H OH
C11H9liN204 · C1H11NOs 809, 13
Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-
[(methylamino)carbonyl]-, compd. with l -deoxy-
1-(methylamino)-D-glucitol (1 :1 ).
5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato (sal) de
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol [1 3087-53-1 ].
» La Inyección de lotalapiato Meglumínico es
una solución estéril de Acido lotalámico en Agua
para Inyección, preparada con la ayuda de Me-
glumina. Contiene no menos de 95,0 por ciento
y no más de 105,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de iotalamato meglumínico
(C11 H913N2Ü4 · C1H11NOs). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores de pH adecua-
dos y de Edetato Cálcico Disódico o Edetato Di-
sódico como estabilizante. La Inyección de
lotalamato Meglumínico destinada para uso in-
travascular no contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char la porción no utilizada remanente en el envase. Etique-
tar los envases de Inyección destinada a un uso diferente del
intravascular indicando que el contenido no está destinado
para inyección intravascular.
Est~ndares de referencia USP (11 )-
ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H1l3N20i 571,88
ER Endotoxina USP
ER Ácido lotalámico USP
Identificación-Diluir 3 ml de Inyección con agua hasta
1 00 ml, agregar un exceso de ácido clorhídrico 3 N y filtrar.
Lavar el ácido iotalámico precipitado en el filtro con cuatro
porciones de 1 O ml de agua y secar a 105º durante 4 horas:
el ácido iotalámico seco responde a las siguientes pruebas.
A: El espectro de absorción IR de una dispersión del
ácido seco al 0,5% en bromuro de potasio presenta máxi-
mos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una
preparación similar de ER Acido lotalámico USP.
B: Calentar aproximadamente 500 mg del ácido seco en
un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta.
3916 lotéllamato / Monografías Oficiales
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9
Unidades de Endotoxinas USP por cada mL.
pH (791 ): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Diluir un volumen de Inyección
adecuado con agua para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 100 mg de iotalamato meglumí-
nico por mL. Proceder según se indica en la prueba de
Amina aromática libre en Acido lotalámico, comenzando
donde dice "Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un
matraz volumétrico de 50 mL".
Yodo y yoduro-Diluir un volumen de Inyección, equiva-
lente a 2 g de iotalamato meglumínico, con 20 mL de agua
en un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de
ácido sulfúrico 2 N, mezclar y filtrar, recogiendo el filtrado
en una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Proceder
según se inJlica en el Procedimiento de la prueba de Yodo y
yoduro en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Agre-
gar al filtrado 5 mL de tolueno".
Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de
color de 50 mL, mezclar un volumen de lnyeccion, equiva-
lente a 1,0 g de iotalamato meglumínico, con 5 mL de hi-
dróxido de sodio 1 N, diluir con agua a 40 mL y mezclar.
Usando esta solución como la Preparación de prueba, proce-
der según se indica en la prueba de Metales pesados en
Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%.
Contenido de Meglumlna-Proceder como se indica en
la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Me-
glumínico, Inyección. El contenido de meglumina es no me-
nos de 22,9% y no más de 25,3% de la cantidad de iotala-
mato megluminico declarada en la etiqueta.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equi-
valga aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumínico,
transferirlo a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a vo-
lumen con agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución
y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón
de vidrio, agregar 12 mL de hidróxido de sodio 5 N y 1 g
de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de
reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a
temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL
de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la
mezcla. Lavar bien el filtro y el matraz, añadiendo los enjua-
gues al filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico 2 N y va-
íorar inmediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV, deter-
minando el punto final potenciométricamente con
electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-ni-
trato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 13,49 mg de C11H9'3N204 · C1H11NOs.
lotalamato Meglumínico e lotalamato
Sódico, lnyeccion
» La Inyección de lotalamato Meglumínicp e lota-
lamato Sódico es una solución estéril de Acido
lotalámico en Agua para Inyección, preparada
con ayuda de Meglumina e Hidróxido de Sodio.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas
de iotalamato meglumínico (C11H91JN2Ü4 ·
C7H17NOs) e iota la mato sódico (C11 Hsl3N2Na04).
Puede contener pequeñas cantidades de amorti-
guadores adecuados y de Edetato Cálcico Disó-
dico o Edetato Disódico como estabilizante. La
Inyección de lotalamato Meglumínico e lotala-
USP 37
mato Sódico destinada para uso intravascular no
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadas remanentes en el envase.
Etiquetar los envases de la Inyección destinada a un uso
diferente del intravascular, indicando que el contenido no
está destinado a inyección intravascular.
Est~ndares de referencia USP (11 )-
ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H1'3N203 571,88
ER ~ndotoxina USP
ER Acido lotalámico USP
Identificación-Diluir 3 mL de Inyección con agua a
100 mL, agregar un exceso de ácido clorhídrico 3 N, mez-
clar y filtrar. Lavar el precipitado de ácido iotalámico así
obtenido con cuatro porciones de 1O mL de agua y secar a
105º durante 4 horas: el ácido iotalámico seco así obtenido
responde a las pruebas siguientes.
A: El espectro de absorción IR de una dispersión en bro-
muro de potasio presenta máximos sólo a las mismas longi-
t,udes de onda que el de una preparación similar de ER
Acido lotalámico USP.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,35
Unidades USP de Endotoxinas por mL.
pH (791): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Diluir con agua un volumen
adecuado de Inyección para obtener una solución que con-
tenga 100 mg del total de iotalamato meglumínico e iotala-
mato sódico por ml. Pipetear 5 mL de esta solución, trans-
ferir a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar 1O mL de
agua. Proceder seg,!'.in se indica en la prueba para Amina
aromática libre en Acido lotalámico, comenzando donde dice
"Colocar en otro matraz 15 ml de agua". La absorbancia de
la solución de la Inyección no es mayor que la de la Solu-
ción estándar (0,05%).
Yodo y yoduro-Diluir con 20 mL de agua un volumen de
Inyección, que equivalga a 2 g del total de iotalamato me-
glumínico e iotalamato sódico, en un vaso de precipitados
de 50 mL, y proceder ~egún se indica en el Procedimiento en
la prueba de Yodo en Acido lotalámico, comenzando donde
dice "agregar 5 mL de ácido sulfúrico 2 N". El límite de
Yodo y Yoauro es 0,02% de yoduro.
Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de
color de 50 mL mezclar un volumen de Inyección, equiva-
lente a 1,0 g del total de iotalamato meglumínico e iotala-
mato sódico, con 5 mL de hidróxido de sodio 1 N, diluir
con agua a 40 mL y mezclar. Usando esta mezcla como
Preparación de prueba, proceder como se indica en Metales
pesados en Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración de iotalamato meglumínico-Pipetear 5 mL
de Inyección y transferir a un matraz volumétrico de 1O ml,
agregar agua a volum~n y mezclar. Determinar la rotación
angular (ver Rotación Optica (781)) de la Inyección diluida,
usando una celda de 1O cm y un polarímetro adecuado.
Calcular la cantidad, en mg por mL, de iotalamato meglu-
mínico en la Inyección tomada, por la fórmula:
2000a / 6,01
en donde a es la rotación angular observada, en grados,
corregida por el blanco, y el factor 6,01 es la rotación espe-
cífica, en grados, del iotalamato meglumínico.
USP 37
Valoración de iotalamato sódico-Transferir a un matraz
volumétrico de 250 mL un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 g de io-
talamato meglumínico e iotalamato sódico, diluir _a, volumen
con agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta soluc1on '!
transferir a un matraz Erlen_meyer de 125 mL con tapon de
vidrio, agregar 12 ml de h1drox1do de sodio 5 N y 1 g de
cinc en polvo conectar el matraz a un condensador de re-
flujo y somet~r la mezcla a reflujo durante 30 minutos. En-
friar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador
con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador
y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, a,g~egando
el líquido de lavado al f_iltrado_. Agregar ~O mL de ac1do sul-
fúrico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05
N SV determinando el punto final potenciométricamente
con ~lectrodos de plata-calomel y un puente salino de
agar-nitrato de potasio. Calcula~ el volumen, en_ ,mL, consu-
mido por el iotalamato meglum1rnco en la porc1on de sc;ilu-
ción tomada, usando el valor encontrado en la Valorac1on de
iotalamato meglumínico. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N
equivale a 13,49 mg de C11H913N2Ü4 · C1H11NOs. Restar este
volumen del volumen total de nitrato de plata 0,05 N con-
sumido. Utilizar el volumen resultante para calcular la canti-
dad, en mg por ml, de iotalamato sódic? en la Inyección.
Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,60 mg de
C i 1 Hsl iN2Na04.
lotalamato Sódico, Inyección
C11 Hsl3N2Na04 635,90
Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-
[(methylamino)carbonyl]-, monosodium salt.
5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato
monosódico [1225-20-3].
» La Inyección 9e lotalamato Sódico es una solu-
ción estéril de Acido lotalámico en Agua para In-
yección preparada con ayuda de Hidróxi?o de
Sodio. Contiene no menos de 95,0 por oento y
no más de 105,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de iotalamato sódico (C11 Hsl3N2Na04).
Puede contener pequeñas cantidades de amorti-
guadores adecuados y de Edetato Cálcico Disó-
dico o Edetato Disódico como estabilizante. La
Inyección de lotalamato Sódico destinada para
uso intravascular no contiene agentes
anti microbianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de la Inyección_ desti-
nada para uso intravascular indicando que el usuario debe
desechar la porción no utilizada remanente en el envase.
Etiquetar los envases de la Inyección destinada a un_ uso
diferente del intravascular, indicando que el contenido no
está destinado a inyección intravascular.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H1l3N203 571,88
ER Endotoxina USP
Monografías Oficiales / lotalámico 391 7
ER Ácido lotalámico USP
Identificación-
A: Diluir 3 mL de Inyección con agua a 1 00 mL, agregar
un exceso de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Lavar el prec1p1-
tado de ácido iotalámico con cuatro porciones de 1O ml de
agua y secar a 105° durante 4 horas: el ácido iotalámico
seco responde a las pruebas de Identificación A y B en lota-
lamato Meglumínico, Inyección.
B: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,35
Unidades USP de Endotoxinas por ml.
pH (791): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Diluir con agua un volumen
adecuado de Inyección para obtener una solución que con_-
tenga 1 00 mg de iotalamato ~ódico p~r. ml. Proced~r. segun
se indica en la prueba de Amina aromat1ca libre en AC1do
/otalámico, comenzando donde dice "Pipetear 5 ml de esta
solución y transferir a un matraz volumetrico de 50 mL".
Yodo y yoduro-Diluir un volumen ~e Inyección,, q~e
equivalga aproximadamente a 2 g de 1otalamato sod1co, con
20 ml de agua en un vaso de precipitados. de 50 ml, ag~e­
gar 5 ml de ácido sulfúrico 2 N, mezclar, filtrar y transferir a
una probeta de 50 ml con tapón de vidrio. Proceder según
se indica en el Procedimiento en la prueba de Yodo y yoduro
en Ácido /otalámico, comenzando donde dice "Agregar al
filtrado 5 ml de tolueno".
Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de
color de 50 mL, mezclar un V_?l~men de lnyeccion_ egu!va-
lente a 1,0 g de iotalamato sod1co con 5 ml de h1drox1do
de sodio 1 N, diluir con agua a 40 ml y mezclar. Usando
esta solución como Preparación de prueba, proc~de_r según
se indica en la prueba de Metales pesados en D1atnzoato
Meglumínico: el límite es 0,002%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en
la Valoración en lotalamato Meglumínico, Inyección. Cada mL
de nitrato de plata 30,05 N equivale a 1 0,60 mg de
Ci i Hsl3N2Na04.
Acido lotalámico
C11H9hN204 613,91
Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-
, [(methylamin?)carbonyl]~. .. , .
Acido 5-acetam1do-2,4,6-tnyodo-N-met1l1softalam1co
[2276-90-6].
» El Ácido lotalámico contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C11 H91 3N 204, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H1J3N203 571,88
ER Ácido lotalámico USP
3918 lotalámico /Monografías Oficiales
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Amina aromática libre-Disolver 10,0 g de Ácido lotalá-
mico en una cantidad mínima de hidróxido de sodio 1 N en
un vaso de precipitados de 150 mL, agregar 75 mL de agua
y ajustar con ácido sulfúrico 1 N hasta un pH de 7 ± O, 1.
Transferir la solución a una probeta de 100 mL, diluir con
agua hasta 100 mL y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solu-
ción, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar
1O mL de agua. En otro matraz verter 15 mL de agua para
obtener un blanco y a un tercer matraz agregar 12,5 mL de
agua y 2,5 mL de una Solución estándar, preparada del si-
guiente modo: Disolver 25,0 mg de ER Acido 5-amino-
2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP, pesados con exacti-
tud, en una mezcla de 0,5 mL de hidroxido de sodio 1 N y
2,5 mL de agua en un vaso de precipitados de 250 mL, agi-
tar por rotación moderada para disolver, a continuación
awegar 225 mL de agua, mezclar, ajustar con ácido sul-
furico 1 N hasta un pH de 7±O,1, transferir a un matraz
volumétrico de 250 mL, agregar agua para diluir a volumen
y mezclar. En un baño de hielo colocar los tres matraces
que contienen las soluciones de la sustancia en análisis, la
Solución estándar y el blanco. [NOTA-Mientras se realizan
los siguientes pasos y hasta que se hayan agregado todos
los reactivos mantener los matraces en el baño de hielo en
un lugar oscuro durante el mayor tiempo posible. Antes de
realizar la adición, enfriar todos los reactivos y el agua de
dilución aproximadamente a 5º.] Tratar cada matraz del si-
guiente modo. Agregar 5 mL de solución de nitrito de sodio
recién preparada (1 en 200), agregar inmediatamente
1O mL de ácido clorhídrico 1 N y mezclar por rotación
suave. [NOTA-No tener en cuenta el posible precipitado for-
mado en este punto.] Dejar en reposo durante 2 minutos,
cronometrados con exactitud. Agregar 1O mL de solución de
sulfamato de amonio (1 en 50) y agitar con frecuencia du-
rante 5 minutos. A los 5 minutos después de agregar la
solución de sulfamato de amonio agregar 3 gotas de una
solución 1 en 1O de 1-naftol en alcohol. Mezclar y dejar en
reposo durante 1 minuto. Agregar 3,5 mL de una solución
amortiguadora de pH 1O (preparada por disolución de
67,5 g de cloruro de amonio en 300 mL de agua, agre-
gando 570 mL de hidróxido de amonio y diluyendo con
agua hasta 1 L). Mezclar, quitar del baño de hielo y diluir
inmediatamente a volumen con agua enfriada a 5°. Dentro
de los 20 minutos desde el momento de diluir hasta 50 mL
el contenido de los tres matraces, determinar concomitante-
mente las absorbancias de la solución de pruebaJ de la
Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitu de onda
de máxima absorbancia aproximadamente a 485 nm, con
un espectrofotómetro adecuado, contra,el blanco prepa-
rado. La absorbancia de la solución de Acido lotalamico no
es mayor que la de la Solución estándar (0,05%).
Yodo y yoduro-
Solución de prueba-A 10,0 g en un vaso de precipitados
de 50 mL agregar 16 mL de hidróxido de sodio 1 N y re-
volver hasta que se complete la disolución. Diluir con agua
hasta aproximadamente 35 mL y ajustar la solución a un pH
entre 7,0 y 7,5 con hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorhí-
drico O, 1 N. Diluir con agua hasta 50 ml.
Procedimiento-Diluir 1O mL de la Solución de prueba con
20 mL de agua en un vaso de precipitados de 50 mL, agre-
gar 5 mL de ácido sulfúrico 2 N, agitar y filtrar a una pro-
beta de 50 mL con tapón de vidrio. Al filtrado, agregar 5 mL
de tolueno y agitar: la capa de tolueno no muestra un color
rojo. Agregar 1 mL de una solución de nitrito de sodio (1 en
50) y agitar: todo color rojo presente en la capa de tolueno
no es más oscuro que el obtenido cuando se usa una mez-
cla de 2 mL de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y
USP 37
22 mL de agua en lugar de la solución en análisis (0,02% de
yoduro).
Metales pesados (231 )-A un tubo para comparación de
color de 50 mL transferir 5,0 mL de una solución preparada
como se indica para la Solución de prueba en la prueba de
Yodo y yoduro, agregar 5 mL de hidróxido de sodio 1 N,
diluir con agua hasta 40 mL y mezclar. Utilizando esta solu-
ción como la Preparación de prueba, proceder como se in-
dica en la prueba de Metales pesados en Diatrizoato Meglu-
mínico: el límite es 0,002%.
Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Ácido
lotalámico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmryer
de 125 mL con tapón de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido
de sodio 5 N, 20 mL de agua y 1 g de cinc en polvo, conec-
tar el matraz a un condensador de reflujo y someter a re-
flujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura
ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desco-
nectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar
bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de lavado al
filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico 2 N y valorar in-
mediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente con electrodos
de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de pota-
sio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,23 mg de C11 Hgl3N204.
loversol
OH
'«
O~ ~~OH
0 :/"' OH
HOJ :,.._ 1 ~~OH
N 1
HOJ 1 O
C1sH24'3N3Q9 807, 11
1,3-Benzenedicarboxamide, N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-
[ (hydroxyacetyl)(2-hyd roxyethyl)am ino ]-2,4, 6-triiodo-.
N, N' -Bis(2, 3-di hidro xi propil)-5-N-( 2-h id roxieti l)g 1icolam ido]-
2,4, 6-triyodoisofta lamida [87771-40-2].
» El loversol contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C18H24'3N3Ü9, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER loversol USP
ER Compuesto Relacionado A de loversol USP
ER Compuesto Relacionado B de loversol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se
producen vapores de color violeta.
Agua, Método I (921 ): no más de 5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Compuestos relacionados-
Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de agua y
acetonitrilo (99,5:0,5).
Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exac-
titud de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP y ER
Compuesto Relacionado B de loversol USP en agua para ob-
tener una solución con concentraciones conocidas de apro-
ximadamente 1,0 µg por mL de ER Compuesto Relacionado
USP 37
A de loversol USP y 5,0 µg por ml de ER Compuesto Rela-
cionado B de loversol USP.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de loversol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm re-
llena con material L7. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 1 ml por minuto. Mantener la temperatura de la
columna a 35 ± 0,5º. El sistema puede funcionar a una pre-
sión de columna de hasta 3000 psi. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el com-
puesto relacionado A de ioversol y el compuesto relacionado
B de ioversol no es menor de 2,0; y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada compuesto relacionado de iover-
sol en la porción de loversol tomada, por la fórmula:
1OO(C!W)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER
Compuesto Relacionado A de loversol USP o ER Compuesto
Relacionado B de loversol USP en la Solución estándar; W es
la concentración, en mg por ml, de loversol en la Solución
de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico obte-
nido con la Solución de prueba; y r5 es la respuesta promedio
del pico obtenido con la Solucion estándar. No se encuentra
más de O, 10% de compuesto relacionado A de ioversol ni
más de 0,50% de compuesto relacionado B de ioversol.
Yodo y yoduro-Disolver 2,0 g de loversol en agua en una
probeta de 50 ml con tapón de vidrio y diluir con agua
hasta 15 ml. Agregar a esta solución 5 ml de ácido sulfúrico
diluido y 5 ml de tolueno. Agitar vigorosamente y dejar que
las capas se separen: la capa de tolueno no presenta color
rojo. Agregar 1 ml de una solución de nitrito de sodio (1 en
50) y agitar: si se produce color rojo en la capa de tolueno
no es más oscuro que el obtenido con una mezcla de 2 ml
de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y 1 3 ml de
agua, tratada en forma similar (0,02% de yoduro).
Metales pesados, Método I (231): 0,002%.
Solución estándar-Pipetear 2 ml de Solución Estándar de
Plomo (20 µg de plomo), transferirlos a un tubo de compa-
ración de color de 50 ml y diluir con agua hasta 1 O ml.
Solución de prueba-Disolver 1 g en 1 O ml de agua en un
tubo de comparación de color de 50 ml.
Procedimiento-A cada uno de los tubos que contienen la
Solución estándar y la Solución de prueba, ajustar con ácido
acético 1 N o con hidróxido de amonio 6 N a un pH entre
3,0 y 4,0 usando papel indicador de pH de intervalo corto
como indicador externo, diluir con agua hasta 40 ml y mez-
clar. Agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR y
2 ml de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5; dejar
en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre
una superficie blanca: el color de la solución obtenida a par-
tir de la Solución de prueba no es más oscuro que el de la
solución obtenida a partir de la Solución estándar, tratada de
la misma manera. El límite es 20 µg por g.
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de lover-
sol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de
125 ml con tapón de vidrio, agregar 12 ml de hidróxido de
sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo, conectar
el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo
durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura am-
biente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desconec-
tar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar
bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de los enjua-
Monografías Oficiales / loversol 3919
gues al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfúrico 2 N y va-
lorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente, usando un
electrodo de referencia de doble junta de plata/cloruro de
plata y un electrodo de varilla de plata. Cada ml de nitrato
de plata 0,05 N equivale a 13,45 mg de CrnH24liN1Ü9.
loversol, Inyección
» La Inyección de loversol es una solución estéril
de loversol en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de las cantidades declaradas de ioversol
(C1sH24l3N3Ü9) y yodo (1). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores del pH ade-
cuados y Edetato Cálcico Disódico como estabili-
zante. La Inyección de loversol destinada para
uso intravascular no contiene agentes
antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinados
a la inyección intravascular indicando que el usuario debe
desechar las porciones no utilizadas remanentes en el en-
vase.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER loversol USP
ER Compuesto Relacionado A de loversol USP
ER Compuesto Relacionado B de loversol USP
Identificación-
A: El espectro de absorción en el IR de la muestra de
prueba, utilizando una celda de sulfato de cinc con un espe-
sor de 0,01 a 0,02 mm, presenta máximos sólo a la misma
longitud de onda que una preparación similar de ER loversol
USP.
B: Calentar aproximadamente 1 ml en un crisol: se pro-
ducen vapores de color violeta.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,4
Unidades USP de Endotoxinas por cada ml de Inyección.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,4.
Metales pesados, Método I (231)-
Solución estándar-Pipetear 2 ml de Solución de Plomo Es-
tándar (20 µg de Pb) en un tubo de comparación de color
de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml.
Solución de prueba-Pipetear un volumen de Inyección,
equivalente a 1 g de ioversol, en un tubo de comparación
de color de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml.
Procedimiento-Ajustar cada uno de los tubos que con-
tengan la Solución estándar y la Solución de prueba con ácido
acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y
4,0, utilizando papel indicador de pH de intervalo corto
como indicador externo. Agregar 5,0 ml de solución de sul-
fato ferroso (1 en 1000), diluir con agua a 40 ml y mezclar.
Agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR y 2 ml
de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5, dejar en
reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una
superficie blanca: el color de la solución de la Solución de
prueba no es más oscuro que el de la solución de la Solución
estándar, tratado de la misma manera. El límite es 20 µg por
g.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en Inyectables (1 ).
3920 loversol /Monografías Oficiales
Compuestos relacionados-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la prueba de Compuestos relacionados en /oversol.
Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exac-
titud de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP y ER
Compuesto Relacionado B de loversol USP en agua para ob-
tener una solución con una concentración conocida de 1,5
y 15 µg por ml, respectivamente.
Solución de prueba-Diluir con agua un volumen exacta-
mente medido de Inyección para obtener una solución que
contenga 1 mg de ioversol por ml.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada compuesto relacionado de iover-
sol en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:
1 OO(Cs / Cu)(ru / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER
Compuesto Relacionado A de loversol USP o ER Compuesto
Relacionado B de loversol USP en la Solución estándar; Cu es
la concentración, en mg por ml, de loversol en la Prepara-
ción de valoración; ru es la respuesta correspondiente al pico
obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la res-
puesta promedio correspondiente al pico obtenido a partir
de la Solución estándar. No se encuentra más de O, 15% de
compuesto relacionado A de ioversol, y no más de 1,5% de
compuesto relacionado B de ioversol.
Valoración-Transferir un volumen exactamente medido
de Inyección, que equivalga aproximadamente a 0,5 ,9 de
ioversol, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapon de
vidrio, agregar 12 ml de hidróxido de sodio 5 N, 20 ml de
agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un con-
densador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos.
Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensa-
dor con 20 ml de agua, desconectar el matraz del conden-
sador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien,
agregando el líquido de los enjuagues al filtrado. Agregar
40 ml de ácido sulfúrico 2 N y valorar de inmediato con
nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final
potenciométricamente, usando un electrodo de referencia
de doble junta de plata-cloruro de plata y un electrodo de
plata. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a
13,45 mg de C1sH24l3N3Ü9.
loxaglato Me!{lumínico e loxaglato
Sódico, Inyección
» La Inyección de loxaglato Meglumínic,o e loxa-
glato Sódico es una solución estéril de Acido lo-
xáglico en Agua para Inyección, preparada con
ayuda de Meglumina e Hidróxido de Sodio. Con-
tiene no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de las cantidades declaradas de
ioxaglato meglumínico (C24H21'6NsOs · C1H11NOs)
y yodo (1). Puede contener cantidades pequeñas
de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante.
La Inyección de loxaglato Meglumínico y loxa-
glato Sódico destinada para uso intravascular no
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
USP 37
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadas remanentes en el envase.
Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso que
no sea intravascular indicando que el contenido no está des-
tinado para inyección intravascular.
Estándares de referencia USP (11 /-
ER Endotoxina USP
ER Ácido loxáglico USP
Identificación-
A: Responde a la prueba de Identificación A en Ácido
loxáglico, en la que se usa una solución de 1,7 ml de Inyec-
ción en 100 ml de agua como solución de prueba.
B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxaglato
meglumínico e ioxaglato sódico, y calentar el residuo así
obtenido en un crisol: se producen vapores de color violeta.
pH (791 /: entre 6,0 y 7,6.
Metales pesados-
Solución de prueba-Transferir un volumen de Inyección,
equivalente a un total de 1,0 g de ioxaglato meglumínico e
ioxaglato sódico, a un tubo para comparación de color de
50 ml y diluir con agua hasta 5 ml.
Solución estándar-Transferir 2,0 ml de Solución Estándar
de Plomo (20 µg de Pb) (ver Metales pesados (231 /) a un
tubo para comparación de color de 50 ml y diluir con agua
hasta 5 ml.
Procedimiento-Agregar 1,0 ml de solución de sulfato fe-
rroso (1 en 1 000) a la Solución de prueba y a la Solución
estándar, ajustar las soluciones con ácido acético 1 N a un
pH entre 3 y 4, agregar 1O ml de sulfuro de hidrógeno SR,
mezclar, dejar en reposo durante 5 minutos y observar hacia
abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución
obtenida a partir de la Solución de prueba no es más oscuro
que el de la solución obtenida a partir de la Solución están-
dar (0,002%).
Yodo libre y yoduro-
Solución de prueba-Transferir un volumen de Inyección,
equivalente a 2 g del total de ioxaglato meglumínico e ioxa-
glato sódico, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar
25 ml de agua y 15 ml de ácido sulfúrico 2 N y mezclar
bien. Centrifugar durante 15 minutos y decantar la capa
sobrenadante en una probeta graduada de 50 ml con ta-
pón de vidrio. Repetir el lavado con ácido sulfúrico y la cen-
trifugación una vez más y agregar la capa sobrenadante a la
probeta graduada de 50 ml.
Procedimiento-Proceder según se indica en ,el Procedi-
miento en la prueba de Yodo libre y yoduro en Acido loxáglico
(0,02% de yoduro).
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 /.
Valoración de ioxaglato meglumínico-Determinar la
rotación angular (ver Rotación Optica (781/) de la Inyección
usando una celda de 1 O cm y un polarímetro adecuado.
Calcular el porcentaje de ioxaglato meglumínico en la Inyec-
ción tomada, por la fórmula:
1ººª /3,32
en donde a es la rotación angular observada, en grados,
corregida para un blanco de agua, y 3,32 es la rotación
específica, en grados, del ioxaglato meglumínico.
Valoración de yodo-Transferir un volumen de Inyección
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
5 g (totales) de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, a
un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir
a un matraz Erlenmeyer de 125 ml, agregar 12 ml de hi-
dróxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el
matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo du-
rante 30 minutos. Proceder según se indica en la Valoración
USP 37
de yodo en Ácido loxáglico. Cada ml de nitrato de plata 0,05
N equivale a 6,345 mg de yodo (1).
Acido loxáglico
C24H21 l6NsOs 1268,88
Benzoic acid, 3-[[[(3-( acetyl methylam ino )-2,4, 6-triiodo-5-
[( methylam ino )carbonyl]benzoyl]am ino ]acetyl]a mino )-5-
, [[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]-2,4,6-triiodo-.
Acido N-(2-h idroxietil)-2,4, 6-triyodo-5 [2-[2,4, 6-triyodo-3-( N-
meti I acetamido)-5-(metil carbamoil)benzamido]acetami-
do]isoftalámico [59017-64-0).
» El Ácido loxáglico contiene no menos de
98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de
C24H21 l6NsOs, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Est~ndares de referencia USP (11 )-
ER Acido loxáglico USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
So/ución de prueba-Disolver 50 mg en 5 ml de metanol.
Volumen de aplicación: 5 µL.
Fase móvil: alcohol butílico, agua y ácido acético
(50:25:11 ).
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo.
Los valores RF de las dos manchas obtenidas con la Solución
de prueba se corresponden con los obtenidos con la Solu-
ción estándar.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se
producen vapores de color violeta.
Agua, Método I (921 ): no más de 5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1% cuando
el residuo se ha humedecido con 2 ml de ácido sulfúrico al
35% e incinerado a 600º.
Metales pesados-
So/ución de prueba-Disolver 2 g de Ácido loxáglico en
16 ml de hidróxido de sodio O, 1 N en una probeta gra-
duada de 25 ml con tapón de vidrio, diluir con agua a
20 ml y mezclar. Transferir 15 ml de esta solución a un
tubo para comparación de color de 50 ml.
Solución estándar-Transferir 2,0 ml de la Solución Están-
dar de Plomo (20 µg de Pb) (ver Metales pesados (231)) a un
tubo para comparación de color de 50 ml, agregar 5 ml de
la Solución de prueba y 15 ml de agua y mezclar.
Procedimiento-Ajustar la Solución de prueba y la Solución
estándar con ácido acético 1 N a un pH comprendido entre
3 y 4. Agregar 1 ml de una solución de sulfuro de sodio
que contenga 1, 16 mg por ml, mezclar, dejar en reposo
durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superfi-
cie blanca: el color de la solución obtenida con la Solución
de prueba no es más oscuro que el de la solución obtenida
con la Solución estándar (0,002%).
Yodo libre y yoduro-
Solución de prueba-Disolver 2 g de Ácido loxáglico en
20 ml de hidróxido de sodio O, 1 N en un tubo de centrí-
Monografías Oficiales / loxilán 3921
fuga de 50 ml. Agregar 15 ml de ácido sulfúrico 2 N, mez-
clar en un mezclador por vórtice, centrifugar durante 15
minutos y decantar la capa sobrenadante en una probeta
graduada de 1 00 ml con tapón de vidrio. Repetir el lavado
con ácido sulfúrico y la centrifugación dos veces más, de-
cantando cada capa sobrenadante en la probeta graduada
de 100 ml.
Procedimiento-Agregar 5 ml de tolueno, agitar vigorosa-
mente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno
no muestra un color rojo. Agregar 1 ml de solución de ni-
trito de sodio (1 en 50), agitar y dejar que las capas se
separen: todo color rojo presente en la capa de tolueno no
es más oscuro que el que se obtiene al reemplazar la Solu-
ción de prueba por una mezcla de 2,0 ml de solución de
yoduro de potasio (1 en 4000), 25 ml de agua y 15 ml de
ácido sulfúrico 2 N (0,02% de yoduro).
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Ácido
loxáglico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer
de 125 ml con tapón de vidrio, y agregar 12 ml de hidró-
xido de sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo.
Conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a
reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura
ambiente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desco-
nectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjua-
gar bien el matraz y el filtro, agregando el líquido del la-
vado al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfurico 2 N y de
inmediato valorar con nitrato de plata 0,05 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente con electrodos
de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de po-
tasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,57 mg de C24H2il6NsOs.
loxilán
OH
'«
O~ ~~OH
;/
1 H
HO~N "- 11 N~OH
HO
O
~l CH 1 O
3
» El loxilán contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C13H241 3 N 30s, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra y exenta de metanol.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER loxilán USP
ER C9mpuesto Relacionado A de loxilán USP
Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-3 N-(2-hidroxietil)carba-
moil benzoico.
C10H9l3N2Ü4 601,90
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 1 O µg por ml.
Medio: agua.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2
Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo.
Metales pesados, Método I (231 ): 0,002%.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución (1 en 1 O).
lNOTA-Si fuera necesario, calentar moderadamente para
3922 loxilán /Monografías Oficiales
efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a tempera-
tura ambiente.]
Agua, Método I (921 ): no más de 4,0%.
Yodo libre-Transferir 2 g a un matraz con tapón, agregar
12 ml de agua y agitar por rotación moderada hasta disol-
ver. [NOTA-Si fuera necesario, calentar moderadamente
para efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a
temperatura ambiente.] Agregar 2,5 ml de ácido sulfúrico
2 N y 4 ml de tolueno, tapar el matraz y agitar durante 1
minuto. Dejar que las capas se separen: la capa de tolueno
no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para
utilizarlo como solución de prueba en la prueba de Yoduro
libre.
Yoduro libre-Preparar una solución de yoduro de potasio
en agua que contenga 1000 µg de yoduro por ml Diluir
cuantitativamente porciones de esta solución con agua para
obtener soluciones estándar con concentraciones de 100;
50; 25 y 1O µg de yoduro por ml. Transferir 2 ml de cada
solución estándar a distintos matraces con tapón y agregar
a cada matraz 12 ml de agua. Agregar 14 ml de agua a un
matraz adicional para que sirva como blanco. Agregar
2,5 ml de ácido sulfúrico 2 N y 4 ml de tolueno a los ma-
traces que contienen las soluciones estándar y el blanco,
tapar los matraces y agitar durante 1 minuto. Agregar
0,5 ml de una solución de nitrito de sodio (2 en 100) a la
solución de prueba obtenida en la prueba de Yodo libre, a
cada una de las soluciones estándar y al blanco, tapar los
matraces y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Dejar
que las capas se separen, transferir las capas de tolueno a
distintos tubos de centrífuga y centrifugar durante 1 mi-
nuto. Determinar concomitantemente fas absorbancias de la
solución de prueba y de las soluciones estándar contra el
blanco. Determinar el contenido de yoduro en el loxilán
mediante una ecuación de regresión lineal calculada a partir
de las concentraciones y absorbancias de las soluciones es-
tándar de yoduro: el límite es de 30 µg de yoduro por g de
loxilán.
Amina aromática libre-[NOTA-Proteger de la luz la So-
lución estándar, la solución de prueba y el blanco durante
toda la prueba.]
Solución amortiguadora de pH 1O-Agregar 285 ml de hi-
dróxido de amonio a 33,7 g de cloruro de amonio, diluir
con agua hasta 500 ml y mezclar.
Procedimiento-Transferir 20 mg de ER Compuesto Rela-
cionado A de loxilán USP, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 ml, disolver en un pequeño volu-
men de agua caliente, enfriar, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 2,5 ml de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 50 ml, agregar 12 ml de agua y mezclar.
Transferir 0,5 g de loxiTán a un segundo matraz volumétrico
de 50 ml, agregar 12 ml de agua y agitar hasta disolver.
[NOTA-calentar moderadamente, si fuera necesario, para
efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a tempera-
tura ambiente.] A un tercer matraz volumétrico de 50 ml,
agregar 12 ml de agua para que sirva como blanco y colo-
car los matraces que contienen la Solución estándar, la solu-
ción de prueba y el blanco en un baño de hielo. [NOTA-Al
realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el
baño de hielo el mayor tiempo posible hasta que se hayan
agregado todos los reactivos.] Tratar cada uno de los matra-
ces del siguiente modo. Agregar 5 ml de una solución de
nitrito de sodio (0,5 en 100) y agitar. [Precaución-Se pro-
duce una presión considerable al agregar cada reactivo.]
Agregar 1O ml de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación
moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Agregar
3 gotas de una solución 1 en 1O de a-naftol en alcohol,
agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante 2
minutos. Agregar 3,5 ml de Solución amortiguadora de pH
1O, agitar por rotación moderada y dejar en reposo fuera
del baño de hielo durante 2 minutos. Desgasificar todas las
soluciones en un baño de agua a 25º durante 1O minutos,
diluir con agua hasta 50 ml y mezclar. Dentro de los 15
minutos de esta dilución final, determinar concomitante-
USP 37
mente las absorbancias de la solución de prueba y la Solu-
ción estándar contra el blanco a la longitud de onda de
máxima absorción aproximadamente a 485 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado. La absorbancia de la solución
de prueba no es mayor que la de la Solución estándar
(0,05%).
Metano! residual-
Solución madre del estándar-Transferir 200 mg de meta-
no! a un matraz volumétrico tarado de 200 ml que con-
tenga 20 ml de agua, diluir a volumen con agua y mezclar.
Transferir 1,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico
de 100 ml que contenga 20 ml de agua, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Solución de estándar interno-Transferir 200 mg de al-
cohol deshidratado a un matraz volumétrico tarado de
200 ml que contenga 20 ml de agua, diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un
matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Soluciones estándar A, 81 C y O-Transferir 0,5; 1,0; 2,0 y
4,0 ml de Solución madre del estándar a distintos matraces
volumétricos de 1O ml, cada uno de ellos con 2 ml de
agua. Agregar 1,0 ml de Solución de estándar interno a cada
matraz, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener
Soluciones estándar A, B, C y O con concentraciones de 0,5;
1,0; 2,0 y 4,0 mg de metano! por L, respectivamente.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de
loxilán a una ampolla tarada de 1O ml y agregar agua en la
ampolla hasta alcanzar un peso final de 10,45 g, evitando
que quede agua en el cuello de la ampolla. Sellar la ampolla
y sumergirla en un baño de agua a 90º hasta que el loxilán
se disuelva. Mezclar y dejar enfriar a temperatura ambiente.
Mezclar nuevamente, abrir la ampolla y diluir el contenido
con un volumen de agua apropiado para obtener una con-
centración de metano] dentro del intervalo de la curva es-
tándar (entre 0,5 y 4 mg por L), que permita agregar
1,0 ml de Solución de estándar interno.
Sistema cromatográfico (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un
detector de ionización a la llama y una columna capilar de
sílice fundida de 1O m x 0,53 mm cubierta con material S2.
Programar la temperatura de la columna para que aumente
de 45º a 80º a una velocidad de 5º por minuto. Mantener
la temperatura del inyector a 180º y la temperatura del de-
tector a 200º. El gas transportador es helio, que fluye a una
velocidad de aproximadamente 30 ml por minuto. Inyectar
en el cromatógrafo la Solución estándar O y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: la resolu-
ción, R, entre los picos de metano! y de alcohol no es me-
nor de 1O; el factor de asimetría para el pico de metano! no
es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas correspondientes a las respuestas de
los picos. Se calcula la ecuación de regresión lineal a partir
de los cocientes entre las áreas de los picos de metano! y las
áreas de los picos de alcohol en cada una de las Soluciones
estándar en función de las concentraciones de metano!, en
mg por L, y se usa la ecuación para determinar el contenido
de metano! en la Solución de prueba: no se encuentra más
de 2,0%.
Límite de la impureza serinol-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y agua (91 :9). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de
ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1O ml, agregar
1 ml de agua y calentar a una temperatura que no supere
los 80º para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, diluir
a volumen con acetonitrilo y mezclar.
USP 37
Solución de prueba-Utilizar aproximadamente 60 mg de
loxilán y proceder como se indica para la Solución estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm re-
llena con material L18 de 5 µm. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 2 mL por minuto y mantener la tempera-
tura de la columna a 30º. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución estándar y registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento: el tiempo de retención del pico de
serinol es de aproximadamente 0,9 con respecto al pico
más grande de ioxilán; la resolución, R, entre el más grande
de los picos de ioxilán y el pico de serinol no es menor de
1,0 y la desviación estándar relativa de la respuesta del pico
de serinol para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Solución
de prueba y de la Solución estándar y dejar que el cromato-
grama se desarrolle durante aproximadamente 35 minutos.
Medir las áreas de las respuestas de los picos y determinar el
porcentaje de serinol en la porción de loxilán tomada: no se
encuentra más de 0,5%.
Pureza cromatográfica-
Fose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y agua (87:1 3). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de
ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1 O mL y agregar
1 mL de agua. [NOTA-Si fuera necesario, calentar modera-
damente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente antes
de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar.
Solución de pruebo-Utilizar aproximadamente 60 mg de
loxilán y proceder como se indica en la Solución estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm re-
llena con material L8 de 5 µm. Mantener la columna a 30º,
y la velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre los dos picos de impureza
más grandes que eluyen inmediatamente después del se-
gundo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Solución
de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de las respuestas de los picos. Deter-
minar el porcentaje de cada impureza (excluyendo la impu-
reza de serinol, que tiene un tiempo de retención de 0,9
con relación al isómero de ioxilán más grande) en la porción
de loxilán tomada: no se encuentra más de 0,5% de cual-
quier impureza individual, ni más de 1,5% de la suma de
impurezas.
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de loxi-
lán, pesados con exactitud, a un matraz de fondo redondo
de 100 ml. Agregar 1 g de cinc en polvo y 40 mL de hidró-
xido de sodio 1,25 N, conectar el matraz a un condensador
de reflujo enfriado con agua a una temperatura entre 5º y
1 Oº, agregar algunas perlas de ebullición y someter la mez-
cla a reflujo suave durante 1 hora. Dejar enfriar el matraz a
temperatura ambiente y lavar el condensador con 1 O a
20 mL de agua. Desacoplar el matraz del condensador,
agregar 5 mL de ácido acético glacial, mezclar y dejar en-
friar la mezcla. Pasar a través de una mezcla de papel de
filtrado rápido. Lavar el matraz y el filtro con ácido acético
1 N y agregar los líquidos de lavado al filtrado. Agregar
5 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con
nitrato de plata O, 1 N SV, mezclando continuamente hasta
que el precipitado se torne verde. Cada mL de nitrato de
plata O, 1 N equivale a 26,37 mg de C1sH24l3N3Üs.
Monografías Oficiales / loxilán 3923
loxilán, Inyección
» La Inyección de loxilán es una solución estéril
de loxilán en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de ioxilán
(CisH24l3N3Üs) como yodo unido orgánicamente.
Puede contener pequeñas cantidades de amorti-
guadores adecuados y de Edetato Cálcico Disó-
dico como estabilizante. La Inyección de loxilán
no contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar la inyección en
envases monodosis de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de la Inyección indi-
cando que el usuario debe desechar las porciones no utiliza-
das remanentes en el envase. La etiqueta indica que no
debe usarse si presenta una coloración extraña o si contiene
un precipitado. Indica también que no es para uso intrate-
cal.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER loxilán USP
Identificación-
A: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxilán. Car-
bonizar el residuo así obtenido en un crisol apropiado: se
producen vapores de color violeta (presencia de yodo).
B: Los tiempos de retención de los picos principales en el
cromatograma de la Preparación de valoración se correspon-
den con los de los picos principales del cromatograma de la
Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2
Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo.
Metales pesados, Método JI (231 ): no más de 0,002%.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,5.
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de
loxilán, a un matraz volumétrico tarado de 25 mL, agregar
13 mL de agua y agitar por rotación moderada para disol-
ver. Agregar 2,5 mL de ácido sulfúrico 2 N y 4 mL de to-
lueno. Tapar el matraz y agitar vigorosamente durante 1
minuto. Permitir que las capas se separen: la capa de to-
lueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del ma-
traz para utilizarlo como solución de prueba en la prueba de
Yoduro libre.
Yoduro libre-Proceder como se indica en la prueba de
Yoduro libre en Joxilán. El límite es de 200 µg de yoduro por
ml.
Metanol residual-
So/ución madre del estándar, Solución de estándar interno,
Soluciones estándar A, B, C, O y Sistema cromatográfico-Pro-
ceder como se indica en la prueba de Metano/ residual en
Joxi/án.
Solución de pruebo-Transferir un volumen de Inyección
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
1 g de ioxilán, a un matraz volumétrico de 1 O ml. Agregar
1,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Metano/ residual en loxilán: no se
encuentra más de 0,005%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en Inyectables (1 ).
3924 loxilán /Monografías Oficiales
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y agua (87:13). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar A-Transferir aproximadamente
60 mg de ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1 O mL
y agregar 1 mL de agua. [NOTA-Si es necesario, calentar
moderadamente para disolver. Enfriar a temperatura am-
biente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo
y mezclar.
Preparación estándar B-Preparar una dilución 1 en 1 O de
Preparación estándar A en Fase móvil.
Preparación de valoración A-Transferir un volumen de In-
yección medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 60 mg de ioxilán, a un matraz volumétrico de
1 O mL, agregar 1 mL de agua y mezclar por rotación mode-
rada. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar.
Preparación de valoración B-Preparar una dilución 1 en
1 O de Preparación de valoración A en Fase móvil.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm re-
llena con material L8. La columna se mantiene a 30º, y la
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar A
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre los dos picos de impureza
más grandes que eluyen inmediatamente después del se-
gundo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar By re-
gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:
la resolución, R, entre los dos picos del isómero de ioxilán
no es menor de 2,2; la eficiencia de la columna, basada en
el pico más grande del isómero de ioxilán, no es menos de
4000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa de las
sumas de las respuestas de los dos picos del isómero de
ioxilán obetnida de inyecciones repetidas no es menos de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de Preparación
de valoración A, Preparación de valoración 8, Preparación es-
tándar A y de Preparación estándar B, registrar los cromato-
gramas y medir las áreas de las respuestas correspondientes
a los picos principales. Registrar los resultados integrados,
sumando las áreas de los dos picos de ioxilán. A partir del
cromatograma de la Preparación de valoración A en compa-
ración con el de la Preparación estándar B, determinar la
cantidad de ioxilán en la Inyección tomada. Determinar el
porcentaje de impurezas (excluyendo la impureza de serinol
con un tiempo de retención relativo de 0,9 con relación al
pico del isómero de ioxilán más grande) por porcentaje de
área, usando el cromatograma de la Preparación de valora-
ción A. No se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza
individual ni más de 1,5% del total de las impurezas.
[NOTA-Las impurezas que eluyen sobre la cola del segundo
pico del isómero de ioxilán deben integrarse considerando
la arista del pico principal como la línea base (skimming).]
Ipecacuana
» La Ipecacuana consiste en rizomas secos y raí-
ces de Cephaelis acuminata Karsten, o de Cephae-
lis ipecacuanha (Brotero) A. Richard (Fam.
Rubiaceae).
La Ipecacuana rinde no menos de 2,0 por
ciento del total de alcaloides de ipecacuana solu-
bles en éter. El contenido combinado de emetina
(C29H40N2Ü4) y cefelina (C2sH3sN2Ü4) corresponde
USP 37
a no menos de 90,0 por ciento de la cantidad
declarada total de alcaloides solubles en éter. El
contenido de cefelina varía desde una cantidad
igual a una cantidad no mayor de 2,5 veces el
contenido de emetina.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Emetina USP
Características botánicas-Se presenta como una mezcla
de segmentos de raíces y rizomas. Los segmentos de raíces
son en su mayoría curvos y flexuosos, ocasionalmente rami-
ficados, de hasta 15 cm de longitud máxima y por lo gene-
ral con diámetros entre 3 y 6,5 mm, aunque pueden llegar
hasta 9 mm. Son de color grisáceo, marrón grisáceo o ma-
rrón rojizo; el tipo marrón rojizo presenta en ocasiones abra-
siones de color claro, con prominencias transversales aproxi-
madamente de 0,5 a 1,0 mm de ancho que rodean la mitad
de la circunferencia de la raíz y luego desaparecen en los
extremos en la superficie general con 1 a 6 surcos por cm,
con algunos anillos a intervalos irregulares. Los rizomas son
cilíndricos, de aproximadamente de 2 mm de espesor, con
finas arrugas longitudinales y algunas cicatrices elípticas. El
olor es característico; el polvo es estornutatorio.
Histología- En el centro de la raíz se encuentra un xi-
lema primario bien definido sin médula. A su alrededor se
encuentra un xilema, leñoso y denso, cruzado por radios
medulares. Todos estos elementos están lignificados. En la
parte externa al leño hay una estrecha banda de floema
secundario y un amplio felodermo parenquimatoso, rodeado
por una estrecha capa de suber de pocas células de espesor.
El xilema secundario consiste en vasos delgados, tragueifor-
mes de bordes delgados y traqueidas, en combinacion con
el parénquima leñoso. Este último posee células simples que
contienen granos de almidón. El almidón también está pre-
sente en los radios medulares. El floema se presenta en pe-
queños grupos de tejido reticular incluido en el parénquima.
El felodermo amplio consta de células redondas de parén-
quima con gránulos de almidón y unos pocos idioblastos;
algunas de las células contienen un grupo de ráfides de cris-
tales de oxalato de calcio, de aproximadamente 30 a 80 µm
de largo. Los gránulos de almidón raramente se encuentran
aislados sino que, por lo general, se agrupan en 2 o en 4 y
pueden llegar a formar grupos de 8. El diámetro de los grá-
nulos individuales es de hasta 22 µm.
El rizoma difiere de la raíz principalmente porque mues-
tra un anillo de xilema alrededor de una médula grande. El
periciclo contiene células esclerenquimatosas características.
En el protoxilema se encuentran vasos en espiral. La médula
se compone de parénquima puntuado y está algo
lignificada.
Tallos aéreos-La proporción de tallos aéreos no es más
de 5%.
Materia orgánica extraña (561 )-La proporción de ma-
teria orgánica extraña no es más de 2,0%.
Valoración de alcaloides totales solubles en éter-
[NOTA-Es importante que se haya comprobado mediante
pruebas que el éter empleado en esta valoración esté
exento de peróxidos, dentro de las 24 horas anteriores a su
uso.] Se pueden extraer los alcaloides mediante uno de los
métodos que se describen en los dos párrafos siguientes.
/-Agregar 100 mL de éter, medido exactamente a 25º, a
1 O g de Ipecacuana reducida a polvo fino en un recipiente
adecuado, insertar el tapón con firmeza en el recipiente,
agitar completamente la mezcla y dejar gue repose durante
5 minutos. Agregar luego 1O mL de hidroxido de amonio
6 N, cerrar de nuevo con firmeza, agitar durante 1 hora
mecánicamente o intermitentemente durante 2 horas y de-
jar en reposo durante la noche a una temperatura que no
exceda de 25º. De nuevo agitar la mezcla intermitente-
mente durante 30 minutos y dejar que el fármaco sedi-
mente a 25 '. Transferir a un separador alícuotas de 50,0 mL
USP 37
del sobrenadante transparente que representen 5 g de Ipe-
cacuana.
//--Colocar 5 g de Ipecacuana, reducida a polvo fino, en
un dedal o dispositivo de extracción continua. Agregar sufi-
ciente éter para cubrir el polvo y dejar en reposo durante 1O
minutos removiendo ocasionalmente. Agregar 3 mL de hi-
dróxido de amonio, mezclar y dejar en reposo durante la
noche. Cubrir el fármaco con un trozo de algodón, envolver
bien y extraer con éter durante 5 horas. Transferir el ex-
tracto etéreo a un separador.
Extraer los alcaloides de la fase etérea mediante ácido sul-
fúrico 2 N usando al principio 15 mL o más, si fuera necesa-
rio, para asegurar una reacción ácida; luego agregar porcio-
nes sucesivas de 1 O mL hasta completar la extracción y
filtrar todos los extractos a través del mismo filtro a un se-
gundo separador. A las soluciones combinadas de ácido,
agregar un volumen aproximadamente igual de éter; alcali-
nizar la mezcla totalmente con hidróxido de amonio 6 N (al
menos pH 1O en el papel de prueba) y extraer con porcio-
nes sucesivas de éter hasta que el último extracto no mues-
tre más que una ligera turbidez cuando se trata del si-
guiente procedimiento: Evaporar 1 mL de la última
extraccion, disolver el residuo en 0,5 mL de ácido clorhí-
drico 0,5 N y agregar 1 gota de yoduro de mercurio SR.
Filtrar cada porción del extracto etéreo en un matraz o
vaso de precipitados y evaporar con cuidado los extractos
de éter combinados en un baño de vapor casi hasta seque-
dad. Agregar 5 mL de éter y 10,0 mL de ácido sulfúrico O, 1
SV, calentar en un baño de vapor para realizar una solución
completa de alcaloides y eliminar todo el éter. Enfriar, agre-
gar 15 mL de agua, luego agregar rojo de metilo SR, vaíorar
el ácido sobrante con hidróxido de sodio O, 1 SV. Cada mL
de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 24,0 mg del total de
alcaloides de ipecacuana solubles en éter calculados como
emetina (C29H40N2Ü4).
Valoración de emetina y cefelina-
Preparación estándar-Pesar con exactitud una cantidad
apropiada de ER Clorhidrato de Emetina USP y disolver en
ácido sulfúrico 0,5 N. Diluir cuantitativamente y en dilucio-
nes sucesivas con el mismo ácido sulfúrico diluido para ob-
tener una solución con una concentración conocida que
equivalga aproximadamente a 50 µg de emetina por ml.
Preparación de valoración-Preparar una muestra de
prueba según se indica en Artículos de Origen Botánico-
Métodos de análisis (561 ). Transferir 200 mg aproximada-
mente de polvo fino, pesado con exactitud, a un vaso de
precipitados de 150 mL. Agregar 2 mL de dimetil sulfóxido,
revolver con una varilla plana para asegurarse de que el
polvo se moja completamente y dejar en reposo durante
aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 mL de agua y
aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar.
Solución amortiguadora de fosfato-Preparar soluciones de
aproximadamente 0,5 M de fosfato monobásico de potasio
(que contenga 5, 1 g por 75 mL) y fosfato dibásico de pota-
sio (que contenga 2,2 g por 25 mL). Mezclar 3 volúmenes
de fosfato monobásico de potasio 0,5 M con 1 volumen de
fosfato dibásico de potasio 0,5 M y ajustar agregando una
de las soluciones hasta un pH de 6,0 ± 0,05. Disolver 7,5 g
de cloruro de potasio en 100 mL de la solución resultante.
Solución amortiguadora de ácido cítrico-Preparar solucio-
nes de aproximadamente 0,5 M de citrato de sodio (que
contenga 6,5 g por 50 mL) y ácido cítrico (que contenga
4,8 g por 50 mL). Mezclar volúmenes iguales de estas solu-
ciones y ajustar agregando una de las soluciones hasta un
pH de 4,0 ± 0,05.
Columnas cromatográficas-Para cada columna, colocar
un trozo de lana fina de vidrio en la base de un tubo cro-
matográfico (tubo de ensayo de 25 x 200 mm unido por
fusión a un tubo de 5 cm por 7 mm) con ayuda de una
varilla compactadora con un disco cuyo diametro sea 1 mm
menor al del tubo.
Preparar la Columna I del siguiente modo. Agre~ar 6 g de
tierra silícea purificada a la Preparación de valoracion, mezclar
Monografías Oficiales / Ipecacuana 3925
y transferir la mezcla a la columna, limpiar el vaso de preci-
pitados con aproximadamente 1 g de tierra silícea purifi-
cada, transferir la mezcla a la parte superior de la columna y
apisonar. Preparar la Columna 11 usando 3 g de tierra silícea
purificada y 2 mL de Solución amortiguadora de fosfato; pre-
parar la Columna fil usando 2 mL de Solución amortiguadora
de ácido cítrico y 3 g de tierra silícea purificada y preparar la
Columna IV usando 2 mL de solución de hidróxido de sodio
(1 en 50) y 3 g de tierra silícea purificada. Colocar un trozo
de lana de vidrio en la parte superior de cada columna.
Procedimiento-[NOTA-Utilizar disolventes saturados en
agua durante este procedimiento. Enjuagar las salidas de las
columnas cromatográficas antes de descartarlas.] Ensamblar
las Columnas I y fl para que el efluente de la Columna I fluya
a la Columna //. Pasar tres porciones de 50 mL de éter a
través de las columnas y descartar la Columna I y el eluato.
Ensamblar la Columna 111 debajo de la Columna fl y pasar
tres porciones de 50 mL de una mezcla de 1 volumen de
éter y 3 volúmenes de cloroformo a través de las columnas.
Descartar la Columna 11 y el eluato. Lavar la Columna fil con
25 mL de la mezcla de éter-cloroformo seguida por 25 mL
de una mezcla de volúmenes iguales de éter e isooctano y
descartar el lavado. Lavar la Columna IV con 20 mL de una
solución 1 en 50 de trietilamina en la mezcla éter-isooctano
y descartar el lavado. Ensamblar la Columna IV debajo de la
Columna 111 y colocar como receptor bajo la Columna IV un
separador de 125 mL que contenga 15 mL de ácido sul-
fúrico 4 N. Pasar a través de las columnas 1 O mL de una
solución 1 en 5 de trietilamina en la mezcla de éter-isooc-
tano, seguida por tres porciones de 1 O mL de una solución
1 en 50 de trietilamina en la mezcla de éter-isooctano. Des-
cartar la Columna fil y pasar a través de la Columna IV 20 mL
de una solución 1 en 50 de trietilamina en la mezcla éter
isooctano. Agitar el separador, dejar que las fases se separen
y transferir ef extracto acuoso a un matraz volumétrico de
50 ml. Extraer con dos porciones adicionales de 1O mL de
ácido sulfúrico 0,5 N, combinando los extractos en el ma-
traz volumétrico. Agregar ácido sulfúrico 0,5 N a volumen y
mezclar (solución de emetina).
Eluir la Columna IV con 75 mL de cloroformo y recoger el
eluato en un separador de 250 mL que contenga 150 mL de
éter. Descartar la Columna IV. Extraer con una porción de
20 mL y luego con dos porciones de 1 O mL de ácido sul-
fúrico 0,5 N y recoger los extractos en un matraz volumé-
trico de 50 ml. Enjuagar el extremo del separador, agregar
el ácido a volumen y mezclar (solución de cefelina).
Determinar concomitantemente las absorbancias de la so-
lución de emetina, la solución de cefelina y la Preparación es-
tándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima
absorbancia aproximadmente a 283 nm y a 350 nm con un
espectrofotómetro adecuado usando ácido sulfúrico 0,5 N
como blanco.
Calcular la cantidad, en m~, de emetina en la porción de
Ipecacuana tomada, por la formula:
0,05C(A283 - A3so)u / (A283 - A350)s
en donde Ces la concentración en µg por mL de emetina
contenida en la Preparación estándar y las expresiones entre
paréntesis son las diferencias en las absorbancias de la solu-
ción de emetina de la Preparación de valoración (U) y de la
Preparación estándar (S) respectivamente, a las longitudes de
onda indicadas por los sub1ndices.
Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porción de
Ipecacuana tomada por la fórmula:
0,971 (0,05C)(A283 - A3so)u / (A283 - A3so )s
en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de
cefelina y el de emetina; C se define según se indica en el
párrafo anterior, y las expresiones entre paréntesis son las
diferencias en las absorbancias de la solución de cefelina de
la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar
(S), respectivamente a las longitudes de onda indicadas por
los subíndices.
3926 Ipecacuana / Monografías Oficiales
Ipecacuana en Polvo
» La Ipecacuana en Polvo es Ipecacuana reducida
a un polvo fino o muy fino y ajustada a una po-
tencia de no menos de 1, 9 por ciento y no más
de 2, 1 por ciento de alcaloides totales de ipeca-
cuana solubles en éter, mediante el agregado de
material agotado de ipecacuana o de algún otro
diluyente inerte adecuado, o mediante el agre-
gado de ipecacuana en polvo de una potencia
menor o mayor.
El contenido combinado de emetina
(C29H40N2Ü4) y cefelina (C2sH3sN2Ü4) no es me-
nos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada
total de alcaloides solubles en éter. El contenido
de cefelina varía desde una cantidad igual a una
cantidad no mayor de 2,5 veces el contenido de
emetina.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Emetina USP
Características botánicas-Células suberosas bastante
pequeñas de paredes delgadas; los granos de almidón rara
vez son simples y suelen estar en grupos de 2 a 8; los gra-
nos individuales pueden tener hasta 22 µm de diámetro;
rafidios de oxalato de calcio de 30 a 80 µm de longitud; las
traqueidas y los vasos traqueidales se encuentran en grupos
que tienen pequeñas puntuaciones aeroladas muy numero-
sas; el parénquima de la felodermis está lleno de almidón o
de cristales aciculares de oxalato de calcio con células ovala-
das de paredes delgadas con espacios intercelulares; el pa-
rénquima del xilema está compuesto de pequeñas células
rectangulares y elongadas longitudinalmente, de paredes
moderadamente gruesas y puntuaciones dispersas, aeroladas
o simples; las células del parénquima del rizoma son más
grandes que las células del parénquima de la raíz y tienen
paredes algo más gruesas y puntuaciones simples lignifica-
das bastante numerosas; las esclereidas del rizoma son gran-
des, rectangulares y tienen paredes irregulares y puntuacio-
nes grandes y conspicuas.
Valoración de alcaloides totales solubles en éter-
Proceder con la Ipecacuana en Polvo como se indica en la
Valoración de alcaloides totales solubles en éter en Ipecacuana.
Valoración de emetina y cefelina-
Preparación estándar, Solución amortiguadora de fosfato,
Solución amortiguadora de ácido cítrico y Columnas cromato-
gráficas-Preparar según se indica en la Valoración de eme-
tina y cefelina en Ipecacuana.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
200 mg de Ipecacuana en Polvo, pesados con exactitud, a
un vaso de precipitados de 150 ml. Agregar 2 ml de dime-
til sulfóxido, mezclar con una varilla plana para asegurar que
el polvo se moje completamente y dejar en reposo durante
aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 ml de agua y
aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana.
Calcular la cantidad, en mg, de emetina en la porción de
Ipecacuana en Polvo tomada, por la fórmula:
0,05C(A283 - A3so)u / (A283 - A3so)s
en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias
entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a
partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación
USP 37
estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indi-
cadas por los subíndices; y Ces según se definió en el
Procedimiento.
Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porción de
Ipecacuana en Polvo tomada, por la fórmula:
0,971 (0,05C)(A283 - A3so)u / (A283 - A3so)s
en donde 0,971 es el cociente entre los pesos moleculares
de la cefelina y la emetina; las expresiones entre paréntesis
son las diferencias entre las absorbancias de la solución de
cefelina obtenidas a partir de la Preparación de valoración (U)
y de la Preparación estándar (S), respectivamente, a las lon-
gitudes de onda indicadas por los subíndices; y Ces según
se definió en el Procedimiento.
Ipecacuana, Solución Oral
» La Solución Oral de Ipecacuana contiene, por
cada 100 mL, no menos de 123 mg y no más de
157 mg de alcaloides totales de ipecacuana solu-
bles en éter.
El contenido combinado de emetina
(C29H40N2Ü4) y cefelina (C2sH3sN2Ü4) no es me-
nos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada
de alcaloides totales solubles en éter. El conte-
nido de cefelina varía entre una cantidad igual a,
y una cantidad no mayor de 2,5 veces, el conte-
nido de emetina.
Ipecacuana en polvo ............ . 70 g
Glicerina ...................... . 100 mL
jarabe, cantidad suficiente para obte-
ner ......................... . 1000 mL
Agotar la Ipecacuana en polvo por percolación,
empleando como menstruo una mezcla de 3 vo-
lúmenes de alcohol y 1 volumen de agua, mace-
rando durante 72 horas y percolando lenta-
mente. Reducir el percolado total a un volumen
de 70 mL por evaporación, preferentemente al
vacío, a una temperatura que no exceda de 60º,
y agregar 140 mL de agua. Dejar la mezcla en
reposo durante toda la noche, filtrar y lavar el
residuo del filtro con agua. Evaporar el filtrado y
los lavados hasta 40 ml. Agregar 2,5 mL de ácido
clorhídrico y 20 mL de alcohol, mezclar y filtrar.
Lavar el filtro con una mezcla de 30 volumenes
de alcohol, 3,5 volúmenes de ácido clorhídrico y
66,5 volúmenes de agua, empleando un volu-
men suficiente para obtener 70 mL del filtrado.
Agregar 100 mL de Glicerina y una cantidad de
jarabe suficiente para que el producto tenga un
volumen de 1000 mL y mezclar.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, preferentemente a una temperatura que no ex-
ceda de 25º. Los envases destinados a la venta al público sin
receta contienen no más de 30 ml de Solución Oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Emetina USP
USP 37
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de la prueba para ausencia de Escherichia cofi.
Contenido de alcohol (611 ): entre 1,0% y 2,5% de
C2HsOH.
Valoración de alcaloides totales solubles en éter-
[NOT A-Es importante que se haya demostrado con una
prueba que el éter usado en esta valoración está exento de
peróxidos, dentro de las 24 horas anteriores a su uso.]
Transferir aproximadamente 50 mL de Solución Oral, medi-
dos con exactitud, a un extractor automático líquido-lí-
quido, de ser necesario agregar agua para disminuir la visco-
sidad, llevar hasta alcalinidad neta el liquido con hidróxido
de amonio y extraer con éter durante un mínimo de 4 ho-
ras, o hasta completar la extracción. Emplear un baño de
vapor para llevar el éter a ebullición. Desconectar con fre-
cuencia el extractor del condensador y agitar la capa inferior
levantando y bajando el tubo central o recurriendo a otro
tipo de manipulación adecuada. Al terminar el período de
extracción, transferir el extracto etéreo a un separador y en-
juagar el vaso de extracción con 2 o más volúmenes peque-
ños de éter, awegando los enjuagues al separador. Comple-
tar la valoracion según se indica para la Valoración de
alcaloides totales solubles en éter en Ipecacuana, comenzando
donde dice "Extraer los alcaloides del éter."
Valoración de emetlna y cefelina-
Preparación estándar, Solución amortiguadora de fosfato y
Solución amortiguadora de ácido cítrico-Proceder según se
indica para la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana.
Preparación de valoración-Pipetear 1 O mL de agua y
transferirlos a un matraz volumetrico de 25 ml. Con una
pipeta de 20 mL, agregar Solución Oral a volumen evitando
que la Solución entre en contacto con el cuello del matraz
por encima de la línea de graduación. Tapar y mezclar.
Columnas cromatográficas--Colocar un trozo de lana de
vidrio fina en el fondo de un tubo cromatográfico (un tubo
de ensayo de 25 mm x 200 mm al cual se ha unido un tubo
de 5 cm de longitud y 7 mm de diámetro), con la ayuda de
una varilla compactadora con un disco cuyo diámetro sea
1 mm menor que el del tubo.
Para preparar la Columna 1, transferir 4,0 mL de la Prepara-
ción de valoración a un vaso de precipitados de 150 mL,
agregar aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y
mezclar. Proceder luego según se indica en Columnas croma-
tográficas para la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacu-
ana, comenzando donde dice "Agregar 6 g de tierra silícea
purificada;" y preparar las Columnas 11, fil y IV según se in-
dica en esa Valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana.
Calcular la cantidad, en mg, de emetina por cada 100 mL
de Solución Oral tomada, por la fórmula:
2,08C(A283 - A3so)u / (A283 - A3so)s
en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias
entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a
partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación
estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indi-
cadas por los subíndices; y donde C es según se definió en
el Procedimiento.
Calcular la cantidad, en mg, de cefelina por cada 100 mL
de Solución Oral tomada, por la fórmula:
0,971 (2,08C)(A283 - A3so)u / (A283 - A3so)s
en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de la
cefelina y el de la emetina, las expresiones entre paréntesis
son las diferencias entre las absorbancias de la solución de
cefelina de la Preparación de valoración (U) y de la Prepara-
ción estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda
indicadas por los subíndices, y donde Ces según se definió
en el Procedimiento.
Monografías Oficiales / lpodato 3927
lpodato Sódico
Ci2H12'3N2Na02 619,94
Benzenepropanoic acid, 3-[[(dimethylamino)methylene]ami-
no]-2,4,6-triiodo-, sodium salt.
3-[[ (Dimetilamino)metilen ]ami no ]-2,4, 6-triyodohid rocina-
mato sódico [1221-56-3].
» El lpodato Sódico contiene no menos de
97,5 por ciento y no más de 102,5 por ciento de
C12H12'3N2Na02, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lpodato Sódico USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 1O µg por ml.
Medio: metano!.
Las absortividades a 235 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol de
porcelana sobre una llama libre: se producen vapores de
yodo de color violeta.
D: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 3
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Yoduro o yodo-Disolver aproximadamente 200 mg en
1O mL de acido acético 6 N, agregar 2 mL de ácido sulfúrico
1 N y 15 mL de cloroformo y agitar vigorosamente. Dejar
que las capas se separen: la capa clorofórmica no presenta
más que un leve color violeta. Agregar 1 mL de yodato de
potasio O, 1 N, agitar vi_gorosamente y dejar que las capas se
separen: la capa cloroformica presenta como máximo una
ligera traza de color violeta.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.
Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de lpo-
dato Sódico, pesado con exactitud, a un matraz de 250 mL,
agregar 30 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 0,5 g de cinc
en polvo y someter la mezcla a reflujo durante 60 minutos.
Enfriar, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar la
mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequeñas porciones
de agua, agregando los lavados al filtrado. Agregar al fil-
trado 5 mL de ácido acético glacial y 3 mL de una mezcla
de 2 gotas de ácido nítrico en 5 mL de agua, luego agregar
3 gotas de eosina Y SR y valorar con nitrato de pfata 0,05 N
SV hasta que la mezcla completa cambie a un color rosado
permanente. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,33 mg de C12H12'3N2Na02.
lpodato Sódico, Cápsulas
» Las Cápsulas de lpodato Sódico contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
C12H12'3N2Na02.
3928 lpodato /Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-
A: Transferir una porción del contenido de las Cápsulas,
que equivalga aproximadamente a 2 g de ipodato sódico, a
un separador de 250 mL, agregar 1 00 mL de agua y 50 mL
de éter de petróleo y agitar. Transferir la capa acuosa a un
vaso de precipitados, agregar 5 mL de ácido clorhídrico 3 N
y mezclar. Filtrar (conservar el filtrado) y lavar el precipitado
con varias porciones de agua. Secar el precipitado al vacío a
60º durante 4 horas. Una solución 1 en 100 000 del residuo
así obtenido, en una mezcla 1 en 100 de ácido clorhídrico
2 N en metanol, presenta un máximo de absorbancia UV a
242 nm ± 2 nm.
B: El residuo obtenido en la prueba de Identificación A
responde a la prueba de Identificación C en lpodato Sódico.
C: El filtrado obtenido en la prueba de Identificación A
responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ).
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-Colocar un número de Cápsulas, que equi-
valga aproximadamente a 5 g de ipodato sódico, en un
vaso de precipitados de 400 mL, agregar 200 mL de hidró-
xido de sodio 1 N y 50 mL de éter de petróleo, y agitar
mecánicamente hasta que las cápsulas se hayan desinte-
grado completamente. Transferir la mezcla a un separador
de 500 mL, lavar el vaso de precipitados con un total de
25 mL de hidróxido de sodio 1 N en porciones divididas y
agregar los lavados al separador. Dejar que las capas se se-
paren y transferir la capa acuosa a un matraz volumétrico de
500 mL. Lavar la capa de éter de petróleo con dos porciones
de 50 mL de hidróxido de sodio 1 N, agregar los lavados al
matraz volumétrico, diluir a volumen con hidróxido de so-
dio 1 N y mezclar. Pipetear 25 mL de la solución, que puede
tener aspecto lechoso, y transferirlos a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL, agregar 500 mg de cinc en polvo y proceder
según se indica en la Valoración en lpodato Sódico, comen-
zando donde dice "y someter la mezcla a reflujo durante 60
minutos".
Bromuro de lpratropio
lle
C20H30BrN03 · H20 430,38
8-Azoniabicyclo[3.2. l ]octane-3-(3-hydroxy-l -oxo-
2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(l -methylethyl)-, bromide,
rnonohyd rate( endo, syn)-, (±)-.
Bromuro de (±)-tropato de (8r)-3a-hidroxi-8-isopropil-
l aH,5aH-tropanio monohidrato [66985-17-9].
» El Bromuro de lpratropio contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de C20H30BrN03 · H20, calculado con respecto a
la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar a temperatura ambiente.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Bromuro de lpratropio USP
ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP
USP 37
Bromuro de (1R,3r,5S,8r)-3-hidroxi-8-metil-8-(l -metile-
til)-8-azoniabiciclo[3.2. l ]octano.
C11H22BrNO 264,20
ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio USP
Bromuro de (1 R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpro-
panoil]oxi]-8-metil-8-(l-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.
l ]octano.
C20H30BrN01 412, 36
ER C9mpuesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USP
Acido (2 RS)-3-h id roxi-2-fen il propa noico.
C9H10Ü3 166, 17
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
B: Una solución (1 en 100) cumple con los requisitos de
la prueba para Bromuros (191 ).
C: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,0, en una solución (1 en 1 O).
Agua, Método I (921 ): entre 3,9% y 4,4%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
Límite de compuesto relacionado A de ipratropio-
Adsorbente-Usar una mezcla de gel de sílice para croma-
tografía en capa delgada de alta resolución adecuada.
Solución de prueba-Disolver aproximadamente 100 mg
de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, en 5 mL
de metanol.
Solución madre del estándar-Disolver en metanol una
cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacio-
nado A de Bromuro de lpratropio USP y diluir cuantitativa-
mente con metanol, y si fuera necesario en diluciones suce-
sivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL.
Soluciones estándar-En sendos matraces, diluir 0,5; 1,0 y
2,0 mL de la Solución madre del estándar con metanol a
5 mL para obtener un set de soluciones estándar con con-
centraciones conocidas de aproximadamente 0,005; 0,01 y
0,02 mg de bromuro de ipratropio por ml. Estas soluciones
corresponden respectivamente a 0,025% (Solución estándar
C), 0,05% (Solución estándar B) y O, 1 % (Solución estándar
A), con respecto a la Solución de prueba.
Volumen de aplicación: 1 µL.
Fase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de metileno,
alcohol deshidratado, agua y ácido fórmico (18:18:3:1 ).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Desarrollar la placa
durante aproximadamente 15 minutos, luego retirarla de la
cámara y secarla a 60º durante 15 minutos. Rociar la placa
con reactivo de Dragendorff SR, y dejar secar brevemente.
Rociar la placa con solución de nitrito de sodio (5 en 1 00) y
cubrir inmediatamente con una placa de vidrio. Los RF del
compuesto relacionado A de bromuro de ipratropio y bro-
muro de ipratropio son aproximadamente O, 15 y O, 36, res-
pectivamente. Cualquier mancha en el cromatograma obte-
nido a partir de la Solución de prueba, con excepción de la
mancha principal, no es más intensa que la mancha que
aparece en el cromatograma obtenido a partir de la Solución
estándar A (O, 1 %).
Compuestos relacionados-
Solución de fosfato, Solución amortiguadora, Fase móvil y
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valo-
ración.
Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil
cantidades adecuadas de ER Bromuro de lpratropio USP y
ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio USP
para obtener una solución que contenga aproximadamente
0,03 mg por mL y 0,01 mg por mL, respectivamente.
USP 37
Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad,
pesada con exactitud, de ER Bromuro de lpratropio USP y
diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario
en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg por
ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg
de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con
Fase móvil, y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Inyec-
tar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos se indican en la
tabla siguiente; la resolución, R, entre ipratropio y el com-
puesto relacionado B de ipratropio no es menor de 4; el
factor de asimetría del pico de ipratropio no es mayor de
2,5; y la desviación estandar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje de compuestos relacionados en la porción de Bromuro
de lpratropio tomada, por la fórmula:
100(1 !F)(Cs / Cr)(r; / rs)
en donde Fes el factor de respuesta relativa del compuesto
relacionado con relación a bromuro de ipratropio; Cs es la
concentración, en mg por mL, de ER Bromuro de lpratropio
USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg
por mL, de Bromuro de lpratropio en la Solución de prueba;
r; es la respuesta de pico del compuesto relacionado indivi-
dual; y r5 es la respuesta del pico de ipratropio en la Solución
estándar. Los tiempos de retención relativos, los factores de
respuesta relativas y los criterios de aceptación se indican en
la siguiente tabla.
Tiempo de Factor de
Retención Respuesta
Com~uesto Relacionado Relativo Relativa
Compuesto relacionado C 0,7 3,8
de ipratropio 1
Bromuro de ipratropio 1,0 1,0
Compuesto relacionado B 1,3 1,0
de ipratropio [(8s)-
bromuro de ipratropio]2
Bromuro de N-isopropilno- 2,3 1,0
ratropi n io 3
Bromuro de apo-ipratropio 4 5,1 2,0
Cualquier impureza indivi-
dual desconocida
lm(2urezas totales
1 Ácido (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico.
' Bromuro de (1 R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoil]oxi]-8-metil-8-
(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano.
3 (2RS)-3-Hidroxi-2-fenilpropanoato de (1 R,3r,5S)-8-(1-metiletil)-8-azabiciclo[3.
2.1 ]oct-3-ilo.
4 (1 R, 3r, 5S,8r)-8-Metil-8-(1 -metiletil)-3-[(2-fenilpropenoil)oxi]-8-azoniabiciclo
[3.2.1 ]octano.
Valoración-
So/ución de fosfato-Transferir 8,9 g de fosfato dibásico de
sodio dihidrato a un matraz volumétrico de 100 ml. Disol-
ver y diluir a volumen con agua, y mezclar.
Solución amortiguadora-Transferir 14,3 g de fosfato mo-
nobásico de sodio dihidrato y 2,0 g de cloruro de tratrapro-
pilamonio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver y diluir a
volumen con agua, y mezclar. Ajustar con Solución de fosfato
a un pH de 5,5 ± 0,2. Pasar a través de un filtro de mem-
Monografías Oficiales / lrbesartán 3929
brana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 µm o
menor.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución amortiguadora y metanol (87:13). [NOTA-No
usar la Fase móvil después de 36 horas.] Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621)).
Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil
cantidades adecuadas de ER Bromuro de lpratropio USP y
de ER Compuesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio
USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuer~, ne-
cesario en diluciones sucesivas, para obtener una soluc1on
con una concentración conocida de aproximadamente
0,5 mg por mL y O, 1 mg por mL, respectivamente.
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad
de ER Bromuro de lpratropio USP, pesada con exactitud, y
diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario
en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por
ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
50 mg de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volu-
men con Fase móvil, y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de
4 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30º.
Inyectar en el cromatógrafo la S?luciÓf! d~ aptitud del sist~ma
y registrar el cromatograma se9un se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada-
mente 0,7 para el compuesto relacionado C de ipratropio y
1,0 para bromuro de ipratropio; la resolución, R, entre el
compuesto relacionado C de ipratropio e ipratropio no es
menor de 4; el factor de asimetría del pico de ipratropio no
es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 1%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
Límite
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
(%}
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
0,10 les. Calcular la cantidad, en porcentaje, de C20 H30BrN03 ·
H20 en la porción de Bromuro de lpratropio tomada, por la
fórmula:
0,10
100( Cs / Cr)(ru / rs)
0,10 en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER
Bromuro de lpratropio USP en la Preparación estándar; Cr es
la concentración, en mg por mL, de Bromuro de lpratropio
0,10
en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de
0,10 los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y
la Preparación estándar, respectivamente.
0,25
lrbesartán
C2sH2sN60 428,53
1,3-Diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one, 2-butyl-3-[[2'-(l H-tetra-
zol-5-yl)[ l, 1'-biphenyl]-4-yljmethyl]-;
3930 lrbesartán /Monografías Oficiales USP 37

2-Butil-3-[p-( o-1H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]-l,3-diazaespiro Modo: HPLC

[4,4]non- l-en-4-ona [138402-11-6). Detector: Conductimétrico con una unidad de supre-
sión de ruido de fondo adecuada
DEFINICIÓN Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L31
El lrbesartán contiene no menos de 98,0% y no más de Velocidad de flujo: 1 ml/min
1 02,0% de irbesartán (C 25 H28N60), calculado con respecto Volumen de inyección: 200 .ul
a la sustancia anhidra. Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
IDENTIFICACIÓN Requisitos de aptitud
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico
• B. El tiempo de retención del pico prin~jpal d~ la Solu- de azida
ción muestra corresponde al de la Solucton estandar, se- Análisis
gún se obtienen en la Valoración. Muestras: Solución estándar y Solución muestra . ,
VALORACIÓN Calcular la cantidad de azida, en ppm, en la porc1on de
• PROCEDIMIENTO , lrbesartán tomada:
Solución amortiguadora: Acido fosfórico y agua (v/v)
(5,5: 950). Ajustar con trietilami.r:a a un pH de 3,2. Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1!Mr2) X F
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluc1on amortiguadora ru = área del pico de azida de la Soluc!~n mu~stra
(330:670) r5 = área del pico de azida de la Soluc1on estandar
Solución de aptitud del sistema: 0,05 n:ig/ml de ER C5 = concentración de azida sódica en la Solución
lrbesartán USP y de ER Compuesto Relacionado A de
estándar (µg/ml) , .,
lrbesartán USP en metano! Cu = concentración de lrbesartan en la Solucton
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER lrbesartán USP en muestra (mg/ml)
metanol Mr 1 = peso molecular de azida, 42,02
Solución muestra: 0,5 mg/ml de lrbesartán en Mr2 = peso molecular de azida sódica, 65,01
metano! F = factor de conversión de unidades, 1 000
Sistema cromato9ráfico Criterios de a~eptación: No más de 1 O ppm
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) • IMPUREZAS 0RGANICAS
Modo: HPLC Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar según
Detector: UV 220 nm se indica en la Valoración.
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 Solución estándar: Usar Solución de aptitud del sistema,
Velocidad de flujo: 1 ml/min preparada según se indica en la Valoraci?n.
Volumen de inyección: 1 O µL Solución muestra: 1 mg/ml de lrbesartan en metanol
Aptitud del sistema . ., Sistema cromato9ráfico
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solucton (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
estándar
Modo: HPLC
[NOTA-Los tiempos de re~ención ;elati.vos par~ com- Detector: UV 220 nm
puesto relacionado A de 1rbesartan e 1rbesartan son 0,8 Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1
y 1,0, respectivamente.] Velocidad de flujo: 1 ml/min
Requisitos de aptitud . , Volumen de inyección: 1 O µL
Resolución: No menos de 2,0 entre 1rbesartan y Aptitud del sistema
compuesto relacionado A de irbesartán, Solución de Muestra: Solución estándar
aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
ción estándar
Análisis
Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto, relacionado A de
Calcular el porcentaje de irbesartán (C2sH2sN60) en la irbesartán en la porción de lrbesartan tomada:
porción de lrbesartán tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de comp~~sto relacionado
ru = respuesta del pico de irbesartán de la Solución A de irbesartan de la Solucton muestra
muestra
r5 = respuesta del pico de compu~sto r~lacionado
r5 = respuesta del pico de irbesartán de la Solución A de irbesartan de la Solucton estandar
estándar C5 = concentración de ER Compuesto Relacionado
C5 = concentración de ER lrbesartán USP en la A de lrbesartán USP en la Solución estándar
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de lrbesartán en la Solución (mg/ml) , .,
Cu = concentración de lrbesartan en la Solucton
muestra (m<;.1/ml)
muestra (mg/ml) . .
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
a la sustancia anhidra porción de lrbesartán tomada:
IMPUREZAS
• METALES PESADOS, Método JI (231 ): No más de 20 ppm Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• LÍMITE DE AZIDA = respuesta del pico de cualquier otra impureza
ru
Fase móvil: Solución de hidróxido de sodio O, 1 N de la Solución muestra
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de azida = respuesta del pico de lrbesartán de la Solución
rs
sódica en Fase móvil estándar
Solución estándar: O, 312 µg/ml de azida só,dica en Cs = concentración de ER lrbesartán USP en la
Fase móvil, a partir de Solución madre del ~standar
Solución estándar (mg/ml) .,
Solución muestra: 20 mg/ml de lrbesartan en Fase = concentración de lrbesartán en la Soluc1on
Cu
móvil
muestra (mg/ml)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Criterios de aceptación
Compuesto relacionado A de irbesartán: No más de
0,2%
Cualquier otra impureza: No más de O, 1%
Impurezas totales: No más de 0,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables. Almacenar a una temperatura inferior a 30º.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lrbesartán USP
E~ Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP
Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2'-( 7H-
tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amida.
C2sH30N602 446,54
lrbesartán, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de lrbesartán contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de irbesartán
(C2sH28N60).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Agregar 1O ml de metanol a 1 Tableta y so-
meter a ultrasonido durante 1O minutos. Pasar la solu-
ción a través de un filtro de membrana de microfibra
de vidrio con un tamaño de poro de 0,45 µm. Evaporar
hasta sequedad usando una corriente de nitrógeno.
Mezclar aproximadamente 1 mg del residuo y aproxi-
madamente 250 mg de bromuro de potasio para obte-
ner una mezcla homogénea.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
la Muestra presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de un estándar preparado de ma-
nera similar usando ER lrbesartán USP.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Diluir 5,5 ml de ácido fosfó-
rico en aproximadamente 950 ml de agua. Ajustar
agregando trietilamina, lentamente y gota a gota, a un
pH de 3,0 y diluir con agua hasta 1 L.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(400:600)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER lr-
besartán USP y de ER Compuesto Relacionado A de lr-
besartán USP en metanol
Solución estándar: O, 15 mg/ml de ER lrbesartán USP
en metanol
Solución muestra: Nominalmente O, 15 mg/ml de irbe-
sartán en metanol que se prepara según se indica a
continuación. Agregar un volumen de metanol a una
cantidad adecuada de irbesartán, a partir de no menos
de 5 Tabletas reducidas a polvo, hasta completar apro-
ximadamente 75% del volumen del matraz. Someter a
ultrasonido durante 15 minutos, mezclando a intervalos
de 5 minutos. Diluir con metano! a volumen y pasar a
través de un filtro de membrana de microfibra de vidrio
con un tamaño de P.ºro de 0,45 µm.
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / lrbesartán 3931
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y
compuesto relacionado A de irbesartán, Solución de
aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de irbe-
sartán (C2sH2sN60) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER lrbesartán USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de irbesartán en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 20 min
Solución estándar: ER lrbesartán USP en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Pasar la Solución muestra a través de un filtro adecuado
de copolímero acrílico sobre un soporte de nailon 1 con
un tamaño de poro de 0,45 µm y diluir con Medio, si
fuera necesario, hasta una concentración que sea similar
a la de la Solución estándar.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 244 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de irbesartán (C2sH2sN60),
como porcentaje:
Resultado= (Au/As) x (Cs/L) x V x 100
Au = absorbancia de irbesartán de la Solución
muestra
As = absorbancia de irbesartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER lrbesartán USP en la
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 1000 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de irbesartán (C2sH2sN60) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de apti-
tud del sistema, Solución estándar, Solución mues-
tra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema:
Proceder según se indica en la Valoración.
1 Un filtro adecuado es Acrodisc, fabricado por Gelman Sciences y distribuido
por Pall Corp. (www.pall.com).
3932 lrbesartán / Monografías Oficiales
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Criterios de aceptación
Compuesto relacionado A de irbesartán: No más de
0,2%
Cualquier otra impureza: No más de 0,2%
Impurezas totales: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lrbesartán USP
ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP
Ácido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2' -( 1H-
tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amida.
C2sH30N602 446,54
lrbesartán e Hidroclorotiazida, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de lrbesartán e Hidroclorotiazida contienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades
declaradas de irbesartán (C2sH2sN60) e hidroclorotiazida
(C1HsCIN3Ü4S2).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Tableta,
previamente triturada en un mortero, a un vial ade-
cuado. Agregar 5 mL de acetona, someter a ultrasonido
durante 1 O minutos, y pasar a través de un filtro de
membrana con un tamaño de poro de 0,45 µm. Evapo-
rar el filtrado hasta sequedad.
• B. Los tiempos de retención relativos de los picos princi-
pales de la Solución muestra corresponden a los de la
Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 1, 36 g de fosfato
monobásico de potasio en 900 mL de agua, agregar
2 mL de trietilamina, y ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 3,0 ± O, 1. Diluir adicionalmente con agua hasta
1 L.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (13:20:67)
Agua acidificada: Ajustar con ácido fosfórico (o hidró-
xido de sodio, si fuera necesario) a un pH de 2,0 ± O, l.
Solución de extracción: Metanol y Agua acidificada
(7:3)
Solución madre del estándar de irbesartán: Disolver
ER lrbesartán USP en un matraz volumétrico adecuado
en metano! (1 /5 del volumen del matraz) y diluir con
Solución de extracción para preparar una solución de
0,6 m.9/ml. Someter a ultrasonido durante 2 minutos.
Solucion madre del estándar de hidroclorotiazida:
Disolver ER Hidroclorotiazida USP en metanol (1 /20 del
volumen del matraz) y diluir con Solución de extracción
para preparar una solución de O, 1 mg/ml. Someter a
ultrasonido durante 2 minutos.
Solución madre del estándar de compuesto relacio-
nado A de irbesartán: O, l mg/mL de ER Compuesto
Relacionado A de lrbesartán USP en metano!. Someter a
ultrasonido durante 2 minutos.
USP 37
Solución madre del estándar de compuesto relacio-
nado A de benzotiadiazina: 0,05 mg/mL de ER Com-
puesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en meta-
no!. Someter a ultrasonido durante 2 minutos.
Solución estándar: 0,24 mg/mL de irbesartán y . ,
0,02 mg/mL de hidroclorotiazida, a partir de Soluoon
madre del estándar de irbesartán y Solución madre del
estándar de hidroclorotiazida en Solución de extracción
Solución de aptitud del sistema: Preparar 0,05 mg/
mL de ER lrbesartán USP, 0,005 mg/mL de ER Hi~roclo­
rotiazida USP, 1,0 µg/mL de ER Compuesto Relacionado
A de lrbesartán USP y 3,0 µg/mL de ER Compuesto Re-
lacionado A de Benzotiadiazina USP en Solución de ex-
tracción, a partir de las Soluciones madre del estándar
respectivas .
Solución madre de la muestra: 0,75 mg/mL de 1rbe-
sartán, a partir de no menos de 5 Tabletas e~ .u.n ma-
traz volumétrico adecuado. Agregar Agua ac1d1f1cada
hasta el 30% del volumen del matraz y someter a ultra-
sonido hasta que las Tabletas se desintegren. Agregar
metanol hasta completar el 90% del volumen total del
matraz. Someter a ultrasonido durante 5 minutos y
mezclar. Diluir con metanol a volumen y pasar a través
de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Solución muestra: 0,225 mg/mL de irbesartán en Solu-
ción de extracción, a partir de Solución madre de la mues-
tra. [NOTA-La concentración de hidroclorotiazida
puede variar dependiendo de la relación entre irbesar-
tán e hidroclorotiazida en la Tableta.]
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
Requisito~ de aptitud . ,
Resolucion: No menos de 1,7 entre 1rbesartan y
compuesto relacionado A de irbesartán; no m_enos de
1,7 entre hidroclorotiazida y compuesto relac1~:mado
A de benzotiadiazina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para
los picos de irbesartán e hidroclorotiazida, Solución
estandar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C2sH2sN60 y C1HsCIN3Ü4S2
en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = área del pico de irbesartán o hidroclorotiazida
de la Solución muestra
rs = área del
pico de irbesartán o hidroclorotiazida
de la Solución estándar
C5 = concentración de ER lrbesartán USP o ER
Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de irbesartán o
hidroclorotiazida en la Solución muestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 1000 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0: l, 36
g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar
con ácido fosfórico al 10% a un pH de 3,0 ± O, l. Esta
solución es estable durante 3 meses.
USP 37 Monografías Oficiales / lrbesartán 3933

Fase móvil: Solución amortiguadora de fosfato de pH Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades
3,0, metano! y acetonitrilo (45:35:20) declaradas de irbesartán (C2sH28N60) e hidroclorotiazida
Solución madre del estándar de irbesartán: Transferir (C1HsCIN104S2) .
50 mg de ER lrbesartán USP a un matraz volumétrico • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
de 100 ml. Agregar 15 ml de metano! y someter a ul- plen con los requisitos.
trasonido durante 5 minutos. Diluir con Medio a volu-
men. Esta solución es estable durante 14 días cuando se IMPUREZAS
almacena a 4º. Impurezas Orgánicas
Solución madre del estándar de hidroclorotiazida: • PROCEDIMIENTO
Transferir 20 mg de ER Hidroclorotiazida USP a un ma- Solución amortiguadora, Fase móvil, Agua acidifi-
traz volumétrico de 200 ml. Agregar 5 ml de metano! cada, Solución de extracción, Solución de aptitud
y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con del sistema, Solución estándar, Solución muestra,
Medio a volumen. Esta solución es estable durante 14 Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Pro-
días cuando se almacena a 4°. ceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar: Preparar en el día de su uso dilu- Análisis
ciones de Solución madre del estándar de irbesartán y de Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Solución madre del estándar de hidroc/orotiazida en Me- Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
dio según se indica en la tabla siguiente: irbesartán en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Cantidad Volumen de Volumen de
Declarada de la Solución la Solución ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
lrbesartán/ madre del es- madre del es- A de irbesartán de la Solución muestra
Hldrocloro- tándar de ir- tándar de hi- Volumen rs = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
tiazida besartán droclorotia- Final estándar
lma/Tableta) (ml) zida (ml) lmll Cs = concentración de ER lrbesartán USP en la
75/12 5 15 12 5 100 Solución estándar (mg/ml)
150/12 5 30 12 5 100 Cu = concentración nominal de irbesartán en la
300/12 5 60 12 5 100 Solución muestra (mg/ml)
300/25 60 25 o 100 Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada:
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 O mg de
ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP a un Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 /F x 100
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 5 ml de meta-
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
no! y someter a ultrasonido hasta disolver. Diluir con
Medio a volumen. Transferir 1 0,0 ml de esta solución,
A de benzotiadiazina de fa Solución muestra
rs = respuesta del pico de hidroclorotiazida de la
5,0 ml de Solución madre del estándar de irbesartán y
Solución estándar
12,5 ml de Solución madre del estándar de hidroclorotia-
Cs = concentración de ER Hidroclorotiazida USP en
zida a un matraz volumétrico de 100 ml. Diluir con Me-
dio a volumen. la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño en la Solución muestra (mg/ml)
de poro de 0,45 µm, desechando los primeros ml. F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de
Impurezas 7)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
Modo: HPLC individual en la porción de Tabletas tomada:
Detector: UV 272 nm Resultado = (ru/rT) x 100
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º ru = respuesta del pico de cada una de las demás
Velocidad de flujo: 1,4 ml/min impurezas de la Solución muestra
Volumen de inyección: 25 µL rT = suma de las respuestas de los picos
Aptitud del sistema excluyendo hidroclorotiazida y compuesto
Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del relacionado A de benzotiadiazina de la
sistema Solución muestra
Requisitos de aptitud Criterios de aceptación
Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7.
compuesto relacionado A de irbesartán, Solución de Impurezas totales: No más de 1,5% (suma de todas
aptitud del sistema las impurezas individuales desconocidas, compuesto
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para relacionado A de irbesartán y compuesto relacionado
los picos de irbesartán e hidroclorotiazida, Solución A de benzotiadiazina)
estandar
Calcular el porcentaje de irbesartán e hidroclorotiazida
disueltos: Tabla de Impurezas 1
Criterios de
Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 Tiempo de Factor de
Aceptación,
Retención Respuesta
No más de
ru = respuesta del pico de irbesartán o Relativo Relativa
Nombre (O/o)
hidroclorotiazida de la Solución muestra Compuesto
rs = respuesta del pico de irbesartán o
relacionado A 0,15 1,3 1,0
hidroclorotiazida de la Solución estándar de benzotiadiazina
Cs = concentración de irbesartán o
hidroclorotiazida en la Solución estándar Hidroclorotiazida 018 - -

L = cantidad declarada de irbesartán o Compuesto

hidroclorotiazida (mg/Tableta) relacionado A 0,86 1,0 0,3
V = volumen de Medio (ml), 1 000 de irbesartán
3934 lrbesartán /Monografías Oficiales USP 37

Tabla de Impurezas 1 (Continuación) Diluyente: Usar Fase móvil ajustada con ácido clorhí-
Criterios de drico diluido a un pH de 3,65 ± O, 15.
Tiempo de Factor de
Aceptación,
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de lri-
Retención Respuesta
No más de
notecán USP en Diluyente
Nombre
Relativo Relativa
(%) Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote-
cán en Diluyente
lrbesartán 1 00 - -
Sistema cromato9ráfico
Cualquier otra (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
impureza individual - 1,0 0,2 Modo: HPLC
no identificada Detector: UV 255 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
REQUISITOS ADICIONALES Temperatura de la columna: 40º
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
cerrados. Volumen de inyección: 15 ~tl
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Aptitud del sistema
ER Hidroclorotiazida USP Muestra: Solución estándar
ER lrbesartán USP Requisitos de aptitud
El) Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP Factor de asimetría: No más de 1,5
Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2'-(7 H- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amida. Análisis
C2sH30N602 446,54 Muestras: Solución estándar y Solución muestra
ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP Calcular el porcentaje de clorhidrato de irinotecán
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. (C33H3sN406 · HCI) en la porción de Clorhidrato de lri-
C6HsCIN304S2 285,73 notecán tomada:

Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100

Clorhidrato de lrinotecán
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %
• IVJETALES PESADOS/ Método 11 (231 ): No más de 1 gpm
• LIMITE DE ENANTIOMERO DE CLORHIDRATO DE IRINOTECAN
C33H3sN406 · HCI · 3H20 Anhidro: 623, 14
Trihidrato: 677, 18
[l ,4'-Bipiperidine]-1 '-carboxylic acid, 4, 11-diethyl-3,4, 12, 14-
tetrahydro-4-hydroxy-3, 14-dioxo-1 H-pyrano[3',4':6,7]indo-
lizino[l ,2-b]quinolin-9-yl ester, monohydrochloride, trihy-
drate, (S)-;
Monoclorhidrato de ( +)-7-etil-10-hidroxicamptotecina 10-
[1,4'-bipiperidin]-1 '-carboxilato, trihidrato l 136572-09-3].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de lrinotecán contiene no menos de 98,0% y
no más de 102,0% de C33H3sN406 · HCI, calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al pico de irinotecán (enantió-
mero S) en la Solución de identificación, según se obtienen
en la prueba de Límite de Enantiómero de Clorhidrato de
lrinotecán.
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Una solución de 2 mg/ml cumple con los requisitos de
las pruebas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 2,8 g/L de fosfato monobásico de sodio
monohidrato y 1,8 g/L de sal sódica de ácido 1-octano-
sulfónico monohidrato en agua
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución A
(1 7:24:59)
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en
la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
o
Fase móvil: Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina
(250:250:1)
Diluyente: Alcohol deshidratado y dietilamina (250:1)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
Clorhidrato de lrinotecán USP y de ER Compuesto Rela-
cionado D de lrinotecán USP en Diluyente
Solución de identificación: 1 mg/ml de ER Clorhidrato
de lrinotecán USP en Diluyente. [NOTA-Se usa esta so-
lución para la prueba de Identificación B.]
Solución estándar: 1,5 µg/ml de ER Compuesto Rela-
cionado D de lrinotecán USP en Diluyente
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ER Compuesto
Relacionado D de lrinotecán USP en Diluyente, a partir
de Solución estándar
Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote-
cán en Diluyente
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 370 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L40 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución de sensibilidad
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el com-
puesto relacionado D de irinotecán (enantiómero R) e
irinotecán (enantiómero S) son 0,7 y 1,00,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela-
cionado D de irinotecán e irinotecán, Solución de ap-
titud del sistema
USP 37 Monografías Oficiales / lrinotecán 3935

Desviación estándar relativa: No más de Tabla 1

5,0%, Solución estándar
Criterios de
Sensibilidad: El pico del compuesto relacionado O
Tiempo de Aceptación,
de irinotecán debe ser visible, Solución de sensibilidad
Retención No más de
Análisis
Nombre Relativo (%)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje del enantiómero R de clorhi- Compuesto relacionado B de iri-
0,55 O, 15
drato de irinotecán en la porción de Clorhidrato de notecán
lrinotecán tomada: Compuesto relacionado C de iri-
0,60 0,10
notecán
Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100 Clorhidrato de irinotecán 1o -
Cualquier impureza no especifi-
ru = área del pico de compuesto relacionado O de - 0,10
cada
irinotecán de la Solución muestra
rs = área del pico de compuesto relacionado O de
lmourezas totales - 05
irinotecán de la Solución estándar • IMPUREZAS ORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 2 {PARA MATERIAL
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado QUE SE DECLARA PRODUCIDO POR UN PROCESO
O de lrinotecán USP en la Solución estándar SEMISINTÉTICO)
(mg/ml) Solución A: 2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido (1 en 20) a
la Solución muestra (mg/ml) un pH de 3,5 ± 0,05.
Criterios de aceptación Solución B: Acetonitrilo y metanol (3:2)
Enantiómero R: No más de O, 15% Fase móvil: Ver la Tabla 2.
[NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar
el Procedimiento 7 o el Procedimiento 2 de Impurezas
Orgánicas.J Tabla 2
• IMPUREZAS 0RGANICAS: PROCEDIMIENTO 1 {PARA MATERIAL Tiempo Solución A Solución B
QUE SE DECLARA PRODUCIDO POR UN PROCESO SINTÉTICO) ímin) (O/o) (%)
Fase móvil, Diluyente, Solución muestra y Sistema o 80 20
cromatográfico: Proceder según se indica en la
40 30 70
Valoración.
Solución madre de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml 45 30 70
de ER Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP y de 50 80 20
ER Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP en 55 80 20
metanol
Solución de aptitud del sistema: 1,0 µg/ml de ER Diluyente: Acetonitrilo, metanol, y Solución A (1 :1 :2)
Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP y de ER Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP en Dilu- Clorhidrato de lrinotecán USP y de ER Compuesto Rela-
yente, a partir de Solución madre de aptitud del sistema cionado A de lrinotecán USP en Diluyente
Solución estándar: 2,0 µg/ml de ER Clorhidrato de lri- Solución estándar: 1 µg/ml de ER Clorhidrato de lrino-
notecán USP en Diluyente tecán USP en Diluyente
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ER Clorhidrato Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote-
de lrinotecán USP en Diluyente cán en Diluyente
Aptitud del sistema Sistema cromato9ráfico
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es- (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
tándar y Solución de sensibilidad Modo: HPLC
Requisitos de aptitud Detector: UV 220 nm
Resolución: No menos de 1, 1 entre compuesto rela- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
cionado B de irinotecán y compuesto relacionado C Velocidad de flujo: 1 ml/min
de irinotecán, Solución de aptitud del sistema Volumen de inyección: 1 O µL
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- Aptitud del sistema
ción estándar Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de estándar
sensibilidad Requisitos de aptitud
Análisis Resolución: No menos de 3,0 entre irinotecán y
Muestras: Solución muestra y Solución estándar compuesto relacionado A de irinotecán, Solución de
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción aptitud del sistema
de Clorhidrato de lrinotecán tomada: Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
ru = área del pico de cada impureza de la Solución Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
muestra de Clorhidrato de lrinotecán tomada:
rs = área del pico de irinotecán de la Solución
estándar Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/Cu) x (1 / f) x 1 00
Cs = concentración de clorhidrato de irinotecán en
la Solución estándar (mg/ml) ru = área del pico de cada impureza individual de
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en la Solución muestra
la Solución muestra (mg/ml) rs = área del pico de irinotecán de la Solución
Criterios de aceptación estándar
Impurezas individuales: Ver la Tabla 1. [NOTA-No to- Cs = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán
mar en cuenta los picos de impurezas menores de USP en la Solución estándar (mg/ml)
0,05%.]
3936 lrinotecán /Monografías Oficiales USP 37

Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en ER Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP

la Solución muestra (mg/ml) Clorhidrato de (S)-9-[(1,4' -bipiperidin)-1 '-carboniloxi]-
F = factor de respuesta relativa de cada impureza 4-metil-11-etil-3,4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-di-
individual (ver la Tabla 3) oxo-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina.
Criterios de aceptación C32H35N4Q5 · HCI 609, 11
Impurezas individuales: Ver la Tabla 3. [NOTA-No to- ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP
mar en cuenta los picos de impureza no especificada Clorhidrato de (R)-9-[(1,4' -bipiperidin)-1 '-carboniloxi]-
menores de 0,05%.) 4, 11-dietil-3,4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo-
1 H-pirano[3',4':6,7)indolizino[1,2-b]quinolina,
Tabla 3 tri hidrato.
C33H3sN4Q5 · HCI · 3H20 677, 18
Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa 1%\
7-Desetil-i rinotecán• o 82 o 77 015 Clorhidrato de lrinotecán, Inyección
lrinotecán 1 00 - -
Compuesto relacio- DEFINICIÓN
nado A de irinote- 1,15 1,4 0,15 La Inyección de Clorhidrato de lrinotecán es una solución
cánb estéril de Clorhidrato de lrinotecán en Agua para Inyec-
11-Etil irinotecán' 1 27 o 63 015 ción. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0%
Camototecinad 1 35 14 015 de la cantidad declarada de clorhidrato de irinotecán
Compuesto relacio-
(C33H3sN4Ü5 · HCI · 3H20).
nado B de irinote- 1,50 1,3 0,15 IDENTIFICACIÓN
cáne • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
7-Etilcamototecina' 1 76 12 015 Solución muestra: 4 µg/ml
7, 11-Dietil-10-hi- Medio: Metanol
droxicamptoteci- 2,05 0,65 0,15 • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
nag ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Cualquier impureza gún se obtienen en la Valoración.
- 1,0 0,10
no esoecificada
VALORACIÓN
lmourezas totales - - o 50 • PROCEDIMIENTO
' (5)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pirano [3',4':6, 7]indolizino[1,2-b]quinolin- Solución amortiguadora: Disolver 2 g de 1-hexanosul-
3, 14(4H, 12H)-diona-9-il (1,4'-bipiperidin)-1 '-carboxilato.
fonato de sodio y 2 ml de trietilamina en 1 L de agua.
b (S)-4-Etil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-
3, 14(4H, 12H)-diona. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
'(S)-4,8, 11-Trietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin- (34:66). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5.
3, 14(4H, 12H)-diona-9-il (1,4' -bipiperidin)-1 '-carboxilato. Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Clorhidrato de
d (S)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin- lrinotecán USP en Fase móvil. Se puede usar ultrasonido
3, 14(4H, 12H)-diona. y agitación para facilitar la disolución.
e (S)-4, 11-Dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin- Solución muestra: 0,04 mg/ml de clorhidrato de irino-
3, 14(4H, 12H)-diona.
tecán en Fase móvil, a partir de Inyección
'(S)-4, 11-Dietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-
3, 14(4H, 12H)-diona. Sistema cromato!;Jráfico
g (5)-4,8, 11-Trietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quino-
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
lin-3, 14(4H, 12H)-diona. Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
PRUEBAS ESPECÍFICAS Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
• PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- Velocidad de flujo: 1 ml/min
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de Volumen de inyección: 1O µL
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g y el Aptitud del sistema
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- Muestra: Solución estándar
duras no excede de 100 ufc/g. Requisitos de aptitud
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): Entre 7,0% y Factor de asimetría: No más de 2,5
9,0% Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
REQUISITOS ADICIONALES
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- hidrato de irinotecán (C33H3sN406 · HCI · 3H20) en la
tura ambiente controlada. porción de Inyección tomada:
• ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas
diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica la Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100
prt!eba con la que cumple el artículo.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ru = área del pico de la Solución muestra
ER Clorhidrato de lrinotecán USP r5 = área del pico de la Solución estándar
ER Compuesto Relacionado A de lrinotecán USP Cs = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán
(S)-4-Etil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- USP en la Solución estándar (mg/ml)
b]quinolin-3, 14(4H, 12H)-diona. Cu = concentración nominal de clorhidrato de
C20H16N20s 364,35 irinotecán en la Solución muestra (mg/ml)
ER Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP M, 1 = peso molecular de clorhidrato de irinotecán
(S)-4, 11-Dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indoli- (C33H3sN406 · HCI · 3H20), 677, 18
zino[1,2-b]quinolin-3, 14(4H, 12H)-diona.
C22H20N20s 392,40
USP 37 Monografías Oficiales / lsoetarina 3937

M,2 = peso molecular de clorhidrato de irinotecán, Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

anhidro (C33H3sN406 · HCI), 623, 14
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Tabla 2
IMPUREZAS Tiempo Criterios de
• IMPUREZAS ORGÁNICAS de Reten- Factor de Aceptación,
Solución A: Disolver 2 g de 1-hexanosulfonato de sodio ción Respuesta No más de
y 1 ml de trietilamina en 1 L de agua. Ajustar con ácido Nombre Relativo Relativa (O/o)
fosfórico a un pH de 2,5. Compuesto relacio-
Solución B: Acetonitrilo nado B de irinote-
Fase móvil: Ver la Tabla 7. cán' o 53 o 74 02
Camntotecinab o 65 - -
Tabla 1 lrinotecán 1 00 - -
Tiempo Solución A Solución B 7-Etilcamntotecina' 1 16 - -
tmin\ (%) (O/o) Cualquier impureza
o 80 20 no esoecificada - 1 o 02
20 80 20 lmourezas totales - - 1 o
50 65 35 '(5)-4, 11-Dietil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]quinolina-
3, 14(4H, 12/-1)-diona.
63 50 50
b(5)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]quinolina-
64 80 20 3, l 4(4H, 12/-1)-diona. Se trata de una impureza del proceso y se controla
70 80 20 en la monografía del ingrediente farmacéutico activo.
'Compuesto relacionado E de irinotecán. Se trata de una impureza del
Diluyente: Acetonitrilo, ácido fosfórico y Solución A proceso y se controla en la monografía del ingrediente farmacéutico acti-
(500:15:500) YO.

Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER PRUEBAS ESPECÍFICAS

Clorhidrato de lrinotecán USP y 0,4 µg/ml de com-
puesto relacionado E de irinotecán en Diluyente, agrega-
dos en etapas, si fuera necesario. Se puede usar uftraso-
nido para facilitar la disolución.
Solución muestra: 0,2 mg/ml de clorhidrato de irinote-
cán en Diluyente, a J?artir de Inyección
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Temperaturas
Columna: 55º
Muestra: 15º
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre irinotecán y
compuesto relacionado E de irinotecán
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Inyección de Clorhidrato de lrinotecán tomada:
Resultado = (ru/rr) x (1 /F) x 100
ru = área delpico de cada impureza de la Solución
muestra
= suma de las áreas de los picos de la Solución
muestra
F = factor de respuesta relativa para cada
impureza individual (ver la Tabla 2)
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,83 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhidrato de
irinotecán
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad
del Producto a Examinar, Filtración por Membrana
• PH (791): 3,0-3,8
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en viales mono-
dosis. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura am-
biente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe diluir con
solución de dextrosa al 5% (USP) o Inyección de Cloruro
de Sodio al 0,9% (USP) antes de su infusión intravenosa.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de lrinotecán USP
ER Compuesto Relacionado E de lrinotecán USP
(S)-4, 11-Dietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino
[1,2-b]quinolina-3, l 4(4H, 12H)-diona.
C22H20N204 376,41
ER Endotoxina USP
lsoetarina, Solución para Inhalación
» La Solución para Inhalación de lsoetarina es
una solución estéril de Clorhidrato de lsoetarina
en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de
Sodio. Contiene no menos de 92,0 por ciento y
no más de 108,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de isoetarina (CnH21 N03 ·
HCI).
3938 lsoetarina /Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables pequeños, completamente llenos o protegidos
de otro modo contra la oxidación. Proteger de la lu7.
Etiquetado-La etiqueta indica que la Solución para lnha-
lacion no debe usarse si contuviera un precipitado o si pre-
sentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoetarina USP
Color y transparencia-
So/ución estándar-Transferir 2,0 ml de yodo O, 100 N SV
a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la
Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de
ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo
blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si
se observa un color amarillo en la Solución de prueba, deter-
minar concomitantemente las absorbancias de la Solución de
prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un
espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
Solución de prueba no excede la de la Solución estándar.
Identificación-Diluir con agua la Solución para Inhalación
para obtener una solución que contenga aproximadamente
2,5 mg de clorhidrato de isoetarina por ml. Aplicar porcio-
nes de 1O µL de esta solución y una solución de ER Clorhi-
drato de lsoetarina USP que contenga 2,5 mg por ml a una
placa para cromatografía en capa delgada recubierta con
una mezcla de gel de sílice. Desarrollar la placa en una mez-
cla constituida por alcohol n-butílico, agua y ácido fórmico
(70:20: 1O) hasta una altura de 12 a 14 cm por encima del
punto de aplicación. Retirar la placa y evaporar los disolven-
tes con ayuda de una corriente de aire tibio. Examinar bajo
luz UV de longitud de onda corta. Rociar la placa con fenol
Folin-Ciocalteu SR, y después exponer a vapor de amoníaco
hasta que las manchas de isoetarina presenten un color azul
intenso: el color y el valor RF de la mancha principal obte-
nida de la solución en análisis se corresponden con los obte-
nidos de la Solución estándar.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,5 y 5,5.
Valoración-
Preparación estándar-Preparar como se indica en la Va/o-
ración en Clorhidrato de lsoetarina.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solu-
ción para Inhalación medido con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de isoetarina, a
un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con so-
lución de ácido acético O, 1 7 N y mezclar.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Clorhidrato de /soetarina.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de /soetarina. Calcular
la cantidad, en mg, de CnH21 NO,· HCI en cada mL de la
Solución para Inhalación tomada, por la fórmula:
O, 1(C/\/)(hu / h1)
en donde V es el volumen tomado, en ml, de Solución para
Inhalación, y C, hu y h1 son los definidos en el Procedimiento
antes mencionado.
USP 37
Clorhidrato de lsoetarina
• flCI
CnH21N01 · HCI 275,77
1,2-Benzenediol, 4-[l -hydroxy-2-[(l -methylethyl)amino]
butyl]-, hydrochloride.
Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-<)'.-[l -(isopropilami-
no)propil]bencílico [2576-92-3].
» El Clorhidrato de lsoetarina contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de CnH21 N03 · HCI, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoetarina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Una solución (1 en 100) responde a las pruebas para
Cloruro (191 ).
pH (791 ): entre 4,0 y 5,6 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 00º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Cetonas aromáticas-Su absortividad (ver Espectrofotome-
tría y Dispersión de Luz (851 )) a 312 nm, determinada en
una solución de ácido clorhídrico 0,01 N que contenga
2,0 mg por ml, no es mayor de 0,20.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoetarina USP, pesada con exactitud, en una solu-
ción recién preparada de bisulfito de sodio (3 en 1 000) para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente 5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a
un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con
ácido acético O, 1 7 N y mezclar para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
500 µg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
125 mg de Clorhidrato de lsoetarina, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solución de
bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir a volumen con solución
de bisulfito de sodio y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volu-
men con ácido acético O, 1 7 N y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
fase móvil es ácido acético O, 1 7 N, con una velocidad de
flujo de aproximadamente 2,2 ml por minuto. Inyectar en
el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Prepara-
ción estándar y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de
3,0%.
Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula
de muestreo, cromatografiar 1O µL de la Preparación están-
dar y ajustar, si fuera necesario, el tamaño de la muestra y
otros parámetros operativos hasta obtener una cromatogra-
fía y respuestas de pico satisfactorios. Inyectar en el croma-
tógrafo volúmenes iguales de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y me-
dir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg,
USP 37
de C 13H21 N03 · HCI en la porción de Clorhidrato de lsoeta-
rina tomada, por la fórmula:
0,25C(hu / hs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; y hu y
hs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos
a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación
estándar, respectivamente.
Mesilato de lsoetarina
C13H21 N03 · CH4Ü3S 335,42
1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]
butyl]-, methanesulfonate (salt).
Metanosulfonato (sal) de alcohol 3,4-dihidroxi-cx-[1-(isopro-
pilamino )propil]bencílico [7279-7 5-6].
» El Mesilato de lsoetarina contiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C13H21 N03 · CH403S, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoetarina USP
Identificación-
A: Responde a la Prueba de Identificación por Cromatogra-
fía en Capa Delgada (201 ), para la cual la solución de
prueba y la Solución estándar de ER Clorhidrato de lsoeta-
rina USP se preparan a una concentración de 2,5 mg por
ml en metanol, la fase móvil está constituida por n-butanol,
agua y ácido fórmico (64:25:11) y las manchas se localizan
rociando con solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O).
B: Mezclar aproximadamente 50 mg con aproximada-
mente 200 mg de hidróxido de sodio en polvo, transferir la
mezcla a un tubo de ensayo pequeño, calentar en una llama
pequeña hasta fusión y continuar el calentamiento durante
algunos minutos más. Enfriar, agregar aproximadamente
0,5 ml de agua, luego agregar un exceso moderado de
ácido clorhídrico y entibiar: el papel de yodato de almidón
colocado sobre la boca del tubo de ensayo se torna azul.
Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 62º y 168º.
pH (791 ): entre 4,5 y 5,5 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío, a una presión
de no más de 5 mm de mercurio, a 80º durante 4 horas: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Límite de precursor cetónico-Su absortividad (ver Es-
pectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) a 312 nm, deter-
minada en una solución en ácido clorhídrico 0,01 N que
contenga 2,0 mg por ml, no es más de 0,20.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de sulfato de sodio O, 1 M en ácido acético al 0,8%. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 60 mg
de ER Clorhidrato de lsoetarina USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 25 ml, a9regar 4,0 ml de al-
cohol y mezclar. Agregar 3 gotas de acido clorhídrico 1 N,
diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
75 mg de Mesilato de lsoetarina, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 4,0 ml de alcohol
y mezclar. Agregar 3 gotas de ácido clorhídrico 1 N, diluir a
volumen con agua y mezclar.
Monografías Oficiales / lsoetarina 3939
Sistema cromatográfico (ver Cromatografla (621 ))--Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 3,0%.
Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C 13H21 N03 ·
CH40 3S en la porción de Mesilato de lsoetarina tomada,
por la fórmula:
0,025C(335,42 / 275,77)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; 335,42
y 275, 77 son los pesos moleculares de mesilato de isoeta-
rina y clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y ru y rs
son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Mesilato de lsoetarina, Aerosol para
Inhalación
» El Aerosol para Inhalación de Mesilato de lsoe-
tarina es una solución de Mesilato de lsoetarina
en Alcohol en una base de propelente inerte.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
mesilato de isoetarina (C13H21 N03 · CH4Ü3S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
~quipa?9s con válvulas dosificadoras y disparadores para la
1nhalac1on oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoetarina USP
Identificación-
A: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalación, que
equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoeta-
rina, en 2 ml de metanol, diluir con metanol a 5 ml y mez-
clar: esta solución responde a la prueba de Identificación A
en lsoetarina, Solución para Inhalación.
B: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalación, que
equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoeta-
rina, en un tubo de ensayo, evaporar en un baño de vapor
apenas hasta sequedad y agregar 50 mg de hidróxido de
sodio en polvo. Calentar sobre una llama pequeña hasta
que funda y seguir calentando durante algunos segundos.
Enfriar, agregar aproximadamente 0,5 ml de agua y luego
agregar un exceso moderado de ácido clorhídrico 3 N: el
papel de yodato de almidón colocado sobre la boca del
tubo de ensayo se torna azul.
Contenido de alcohol (611)-Pesar con exactitud un en-
vase de Aerosol para Inhalación lleno y registrar el peso.
Invertir el envase y colocar el pico de salida contra el fondo
de un vaso de prec~itados de 50 ml que contenga 5 ml de
agua. Accionar la valvula lentamente 1 O veces. Elevar el en-
vase por encima del contenido del vaso y lavar el pico con
1 ml de agua. Recoger los lavados en el vaso de precipita-
dos. Sumergir el vástago del pico en alcohol, agitarlo para
eliminar totalmente el disolvente, secar la válvula al aire y
volver a pesar el envase del Aerosol para Inhalación. Regis-
trar el peso de la muestra expulsada. Con ayuda de 4 ml de
agua, transferir el contenido del vaso de precipitados a una
3940 lsoetarina / Monografías Oficiales
probeta graduada con tapón de vidrio. Determinar el conte-
nido de alcohol de la solución de prueba así preparada por
cromatografía de gases utilizando 2 ml de alcohol isopropí-
lico diluido (15 en 100) como estándar interno. Calcular el
contenido de alcohol del Aerosol para Inhalación tomado,
por la fórmula:
SV /W
en donde S es el porcentaje (p/v) de alcohol en la solución
de prueba; V es el volumen total, en ml, de la solución de
prueba; y W es el peso, en g, de la muestra expulsada to-
mada: se encuentra entre 25,9% y 35,0% (p/p) de C2HsOH.
Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple
con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles,
Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores
de Polvo Seco (601 ).
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-
So/ución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Proceder
según se indica en Valoración de epinefrina (391 ).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de lsoetarina USP en una solu-
ción recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000),
diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con la
misma solución de bisulfito de sodio según sea necesario
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 34 µg por ml.
Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima reco-
mendada dentro del aparato de muestreo y separar el inha-
lador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior)
con dos porciones de 5,0 ml de una solución recién prepa-
rada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantitati-
vamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga
de 50 ml. Agregar 1O ml de cloroformo, tapar, agitar vigo-
rosamente durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrena-
dante transparente según se indica en ef Procedimiento.
Procedimiento-Transferir separadamente a tres matraces
de 25 ml la Preparación de prueba, 10,0 ml de la Prepara-
ción estándar y 10,0 ml de una solución recién preparada
de bisulfito de sodio (1 en 1000) para usar como blanco.
Agregar a cada matraz 0,5 ml de la Solución ferro-cítrica y
luego 5 ml de la Solución amortiguadora. Diluir a volumen
con solución de bisulfito de sodio (1 en 1000), mezclar y
dejar que el color se desarrolle durante 1O minutos. Con un
espectrofotómetro adecuado, determinar concomitante-
mente en celdas de 5 cm y a la longitud de onda de má-
xima absorción, aproximadamente a 530 nm, las absorban-
cias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de
prueba y de la Preparación estándar, con respecto al blanco.
Calcular la cantidad, en µg, de C13H21NÜ3 · CH4Q3S conte-
nida en la mínima dosis tomada, por la fórmula:
1OCN(335,42 / 275,77)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; N es el
número de descargas realizadas para obtener la mínima do-
sis recomendada; 335,42 y 275,77 son los pesos molecu-
lares del mesilato de isoetarina y del clorhidrato de isoeta-
rina, respectivamente; y Au y As son las absorbancias de las
soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y
de la Preparación estándar, respectivamente.
Valoración-
Fase móvil y Preparación estándar-Proceder según se in-
dica en la Valoración en Mesilato de /soetarina.
Preparación de valoración-Pesar 1 envase de Aerosol para
Inhalación con su contenido. Invertir el envase y colocar el
pico de salida contra el fondo de un vaso de precipitados de
50 ml que contenga 2,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N.
Accionar lentamente la válvula 90 veces (el peso de la mues-
tra de valoración debe ser de aproximadamente 5 g). Elevar
USP 37
la unidad por encima del contenido del vaso y lavar el pico
con unos pocos mililitros de agua. Recoger los lavados en el
vaso de precipitados. Sumergir el vástago del pico en al-
cohol, agitarlo para eliminar totalmente el disolvente, secar
la válvula al aire y volver a pesar el envase del Aerosol para
Inhalación. Registrar el peso de la muestra expulsada. Trans-
ferir el contenido del vaso a un matraz volumétrico de
100 ml con ayuda de agua, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de Valoración en Mesilato de /soetarina. Calcular el
porcentaje de CnH21 N03 · CH4Q3S en la porción de Aerosol
para Inhalación tomado, por la fórmula:
0,01 (335,42 / 275,77)(C / W)(ru / rs)
en donde W es el peso, en g, de la porción de Aerosol para
Inhalación tomada y los otros términos son los que se defi-
nen en el citado Procedimiento.
Acetato de lsoflupredona
o
o
C23H29F06 420,47
Pregna- l ,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-9-fluoro- l l, 17-
dihydroxy-, (11 /J)-.
21-Acetato de 9-fluoro-11[3,17,21-trihidroxipregna-1,4-
dieno-3,20-diona [338-98-7].
» El Acetato de lsoflupredona contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de C23H29F06, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que se destina sólo para
uso veterinario. Cuando se destina a la preparación de for-
mas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es es-
téril o que debe someterse a procesamiento adicional du-
rante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetato de lsoflupredona USP
ER Acetato de Prednisolona USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
Absortividad-
Preparación de prueba: 25 mg en 2000 ml de alcohol.
Procedimiento-Proceder como se indica en Espectrofoto-
metría y Dispersión de Luz (851 ), y medir la absorbancia a
240 nm: la absortividad está entre 35,0 y 38,0.
Rotación específica (781 S): entre+ 11Oºy+120º.
Solución de prueba: 1O mg por ml, en dioxano.
Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta de-
clara que el Acetato de lsoflupredona es estéril o que debe
someterse a procesamiento adicional durante la preparación
de las formas farmacéuticas inyectables, el producto con-
tiene no más de 125 Unidades USP de Endotoxina por mg
de acetato de isoflupredona.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
USP 37
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Pureza cromatográfica-
So/ución A-Preparar una mezcla de agua, metanol, ace-
tonitrilo y ácido acético glacial (500:350:150:3) y desgasifi-
car.
Solución 8-Preparar una mezcla acetonitrilo, metanol y
agua (550:500:3) y desgasificar.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ER Acetato de lsoflupredona USP y de
ER Acetato de Prednisolona USP en Solución A para obtener
una solución que contenga concentraciones conocidas de
aproximadamente 0,03 mg de cada una por mL. Si fuera
necesario, someter a ultrasonido para disolver.
Solución de prueba-Disolver una cantidad de Acetato de
lsoflupredona, pesada con exactitud, en la Solución A para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente 0,3 mg por mL. Someter a ultrasonido, si fuera
necesario, hasta disolver. Usar esta solución dentro de las 16
horas.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm
y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Proteger la columna de las fluctuaciones de tempera-
tura. Programar el cromatógrafo del siguiente modo:
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
o 100 o equilibrio
0-32,5 100 o isocrática
32,5-47,5 100-70 0-7100 gradiente lineal
47,5-50,5 o 100 isocrática
50,5-51 ,5 0-7100 100-70 gradiente lineal
51 5-61 5 100 o isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema
y registrar los cromatogramas según se indica en Procedi-
miento: el tiempo de retención para el acetato de isoflupre-
dona está comprendido entre 21 minutos y 26 minutos; los
tiempos de retención relativos son de aproximadamente
1, 1 para el acetato de prednisolona y de 1,0 para el acetato
de isoflupredona; la resolución, R, entre el acetato de isoflu-
pred.o:ia Y. el acetato de prednisolona no es menor de 1,2 y
la ef1c1enc1a de la columna, determinada a partir de la isoflu-
predona, no es menor de 6000 platos teóricos.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
de (aproximadamente 50 µL) de la Solución de prueba, regis-
trar el cromatograma y medir las áreas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de lsoflupredona tomada, por la fórmula:
1 OO(r, / rs)
en donde r; es la respuesta correspondiente al pico de cada
impureza; y rs es la suma de las respuestas de todos los
picos: no se encuentra más de 1,0% de impurezas indivi-
duales ni más de 2,0% de impurezas totales, a excepción de
las que están presentes en cantidades inferiores a 0,05%.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la pre-
paración es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas
de Esterilidad (71) si éstas se llevan a cabo según se indica
en Método de Transferencia Directa en Procedimientos de
Prueba.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo,
cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, me-
tano! y ácido acético glacial (475:475:70:35:30). Hacer ajus-
Monografías Oficiales / lsoflupredona 3941
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
Diluyente-Usar cloroformo saturado con agua.
Solución de estándar interno-Disolver una cantidad de
fluoximesterona, pesada con exactitud, en Diluyente para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,9 mg por mL.
Preparación estándar-Disolver aproximadamente 4 mg
de ER Acetato de lsoflupredona USP, pesados con exactitud,
en 8,0 mL de la Solución de estándar interno y 32,0 mL de
Diluyente.
Preparación de va/oración-Transferir 4 mg de Acetato de
lsoflupredona, pesados con exactitud, a un recipiente ade-
cuado. Disolverlos en 8,0 mL de la Solución de estándar
interno y 32,0 mL de Diluyente, centrifugar y usar la porción
de cloroformo transparente.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente de 1,0 para el acetato de isoflupredona y de 1,2 para
la fluoximesterona; la resolución, R, entre el acetato de iso-
flupredona y la fluoximesterona no es menor de 2,0; y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 12 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29F06
en la porción de Acetato de lsoflupredona tomada, por la
fórmula:
Ws(Ru / Rs)
en donde Ws es el peso, en mg, de ER Acetato de lsoflupre-
dona USP tomada para preparar la Preparación estándar; y
Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de los picos de
acetato de isoflupredona y de fluoximesterona obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Acetato de lsoflupredona, Suspensión
Inyectable
» La Suspensión Inyectable de Acetato de lsoflu-
predona contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 115,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de acetato de isoflupredona (C 23 H29 F06).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo
para uso veterinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Acetato de lsoflupredona USP
ER Acetato de Prednisolona USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
Muestra de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Suspensión Inyectable a un tubo de centrífuga, agregar
20 mL de agua y agitar bien. Centrifugar y descartar la capa
líquida. Repetir este paso de lavado con tres porciones adi-
cionales de 20 mL de agua. Secar el material así obtenido a
105º durante 3 horas.
3942 lsoflupredona / Monografías Oficiales
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 125
Unidades USP de Endotoxina por mg de isoflupredona.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se ana-
liza s.e.gún se indica en Filtración por Membrana en Prueba de
Esten!tdad del Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil, Diluyente, Solución de estándar interno, Prepa-
ración estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se
indica en la Valoración en Acetato de lsoflupredona.
Preparación de valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de Suspensión Inyectable, que equivalga apro-
ximadamente a 4 mg de acetato de isoflupredona, a un re-
cipiente adecuado. Agregar 8,0 ml de Solución de estándar
interno y 32,0 ml de Diluyente y agitar por rotación mode-
rada para disolver.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Acetato de lsoflupredona. Calcular
la cantidad, en mg, de acetato de isoflupredona (C 23 H29F0 6)
en cada ml de Suspensión Inyectable tomado, por la
fórmula:
(Ws / V)(Ru / Rs)
en donde V es el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable
tomado para preparar la Preparación de valoración; y los
otros términos son los definidos en el Procedimiento de la
Valoración citado.
lsoflurano
CI F
F
'¡\ ~ o/.l"'F
F F
C3H2CIFsO 184,49
Ethane, 2-chloro-2-(difluoromethoxy)- l, 1, 1-trifluoro-;
1-Cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometil éter [26675-46-7).
DEFINICIÓN
El lsoflurano contiene no menos de 99,9% de isoflurano
(C3H2CIFsO).
IDENTIFICACIÓN
• A. El espectro de absorción IR obtenido usando una
celda de gas presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similar de ER
lsoflurano USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Análisis: Usando los resultados de Impurezas Orgánicas,
calcular el porcentaje de isoflurano (C 3 H2CIF 50) en el
volumen de lsoflurano tomado, restando de 100 0% los
porcentajes totales de todas las impurezas encontradas.
Criterios de aceptación: No menos de 99,9%
IMPUREZAS
• CLORUROS
So_lución muestra: Pipetear y transferir 1O ml a un reci-
piente adecuado que contenga 60 ml de alcohol iso-
propílico y 4 gotas de ácido nítrico diluido (1 :1) y mez-
clar hasta disolver.
Análisis: Valorar potenciométricamente con nitrato de
plata 0,0020 N.
Criterios de aceptación: Se requieren no más de
2, 11 ml (no mas de 1O ppm).
USP 37
• LÍMITE DE FLUORUROS
Usar material de plástico en toda esta prueba.
Solución amortiguadora: Disolver 11 O g de cloruro de
sodio y 1 g de citrato de sodio en 700 ml de agua en
un matraz volumétrico de 2 L. Agregar cuidadosamente
150 g de hidróxido de sodio y disolver agitando. Enfriar
a ~emperatura ambiente y, mientras se mezcla, agregar
cuidadosamente 450 ml de ácido acético glacial a la
solución enfriada. Enfriar, agregar 600 ml de alcohol
isopropílico, diluir con agua a volumen y mezclar: el pH
de esta solución está entre 5,0 y 5,5. [NOTA-Se puede
usar esta solución durante 6 semanas si se almacena a
temperatura ambiente.]
Solución madre del estándar: Transferir 55 mg de ER
Fluoruro de Sodio USP, previamente secados, a 150º
durante 4 horas, a un matraz volumétrico de 25 ml.
Agregar 5 ml de agua y mezclar hasta disolver. Agregar
1,0 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en
1O 000), diluir con agua a volumen y mezclar. Cada ml
de esta solución contiene 1 mg de ión fluoruro. Almace-
nar en un envase de plástico herméticamente cerrado.
[NOTA-Esta solución se puede usar durante 2 semanas
si se almacena en un refrigerador.]
Soluciones estándar: Diluir porciones de Solución ma-
dre del estándar con agua para obtener soluciones ma-
dre de 100 ml con concentraciones de 2,0; 6,0; 10,0 y
20,0 µg/ml de fluoruro. Transferir 25,0 ml de cada una
de estas soluciones madre a sendos matraces volumétri-
cos de 50 ml, diluir con Solución amortiguadora a volu-
men y mezclar para obtener Soluciones estándar con
concentraciones de 1,0; 3,0; 5,0 y 10,0 µg/ml de
fluoruro.
Solución muestra: Agitar 50,0 ml de lsoflurano con
~O,~ ml de agua durante 5 minutos y dejar que los
l1qu1dos se separen completamente. Transferir 25,0 ml
de la capa acuosa a un matraz volumétrico de 50 ml,
diluir con Solución amortiguadora a volumen y mezclar.
Análisis
(Ver pH (791 ).)
Medir concomitantemente los potenciales en mV, de las
Soluciones estándar y de la Solución muestra con un
medidor de pH capaz de una reproducibilidad mínima
de ± 0,2 mV, equipado con un electrodo para ión
fluoruro y un electrodo de referencia de calomel en
camisa de vidrio. Cuando se realicen las mediciones,
sumergir los electrodos en la solución en análisis, la
cual se ha transferido a un vaso de precipitados de
150 ml que contiene una barra mezcladora recubierta
de teflón. Dejar que se mezcle sobre un agitador mag-
nético que tenga la parte superior aislada hasta que se
alcance el equifibrio (1-2 minutos) y registrar el poten-
cial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones,
procurando no dañar el cristal del electrodo de ión
fluoruro.
Se logra una respuesta satisfactoria si la diferencia de
potencial entre los potenciales obtenidos con las Solu-
ciones estándar con concentraciones de fluoruro de 1,0
y 10,0 µg/ml está dentro del intervalo de 50-60 mV.
Graficar el logaritmo de las concentraciones, en
µg/ml, de iones fluoruro de las Soluciones estándar en
función del potential, en mV. A partir del potencial
medido de la Solución muestra y de la línea de res-
puesta estándar, determinar la concentración, en
µg/ml, de fluoruro en la Solución muestra.
Criterios de aceptación: No más de 5 µg/ml [no más
de 0,001 % (p/,v)]
• RESIDUO NO VOLATIL
Análisis: Transferir 10,0 ml a una cápsula de evapora-
ción adecuada y pesada, evaporar hasta sequedad con
ayuda de una corriente de aire y secar el residuo a 50º
durante 2 horas.
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 2,0 mg.
USP 37 Monografías Oficiales/ lsoflurofato 3943

• IMPUREZAS ORGÁNICAS P = porc.cntaje del Jnal1lo pertinente en la Solución

[NOTA-La Solución de estándar interno y la Solución es- estanclar
tándar se preparan usando el mismo lsof!urano en análi- Calcular el por<entaje de 111alquier otra impureza
sis. Si se están analizando múltiples lotes o muestras de individual:
lsoflurano, se puede seleccionar una muestra para la
preparación de la Solución de estándar interno y la Solu- Resultado = [Ru/(Rs - Ru)] x P
ción estándar. Al determinar los porcentajes de impure-
zas en los otros lotes o muestras, debe realizarse una R,1 = cociente de respuesta entre los picos de
corrección con un blanco apropiado.] cualquier impureza individual y el estándar
Solución de estándar interno: 1 O mg/ml de acetato interno de la Solución muestra
de butilo normal en lsoflurano R, = cociente de respuesta entre los picos de
Solución estándar: Agregar 10,0 µL de ER Compuesto compuesto relacionado B de isoflurano y el
Relacionado A de lsoflurano USP, 7,0 µL de ER Com- estándar interno de la Solución estándar
puesto Relacionado B de lsoflurano USP, 10,0 µL de P = porcentaje de compuesto relacionado B de
acetona y 250 µL de Solución de estándar interno a isoflurano en la Solución estándar
95 ml de lsoflurano en un matraz volumétrico de Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
1 00 ml. Diluir con lsoflurano a volumen y mezclar.
Contiene 0,01 % de compuesto relacionado A de isoflu- Tabla 2
rano, 0,007% de compuesto relacionado B de isoflu-
rano y 0,01 % de acetona. 1 Criterios de Acepta-
ción
Solución muestra: Agregar 50,0 µL de Solución de es-
Nombre No más de(%)
tándar interno a 20,0 ml de lsoflurano. Contiene aproxi-
madamente 0,0025% (p/v) de acetato de butilo Acetona _Q,_Ql_ _ _
normal. Comouesto relacionado A de isoflura110 o 01
Sistema cromatowático Comouesto relacionado B de isoflurano o 007
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Cualouie1 otra imDul~Ld ir1dividua! o 003
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Níquel o acero inoxidable, de 2,4 mm x 3,7 PRUEBAS ESPECÍFICAS
m; rellena con fase G31 al 10% y fase Gl8 al 15% • ÍNDICE DE REFRACCIÓN (831 ): 1,2990-1, 3005 a 20º
sobre soporte Sl C de malla 60 a 80 lavado con hidró- • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
xido de sodio 0,10%
Temperaturas
Detector: 200º REQUISITOS ADICIONALES
Inyector: 150º • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Columna: Ver la Tabla 1. permeables. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas
entre 15º y 30º.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Tabla 1 ER lsoflurano USP
Tiempo de ER Compuesto Relacionado A de lsoflurano USP
l -Cloro-2,2,2-trifluoroetil clorodifluorometil éter.
1 Espera
(Hold Time) CiHC'2FsO 219,49
ER Compuesto Relacionado B de lsoflurano USP
1 a la
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura 2,2,2-Trifluoroetil difluorometil éter.
Inicial Temperatura Final Final (3H3FsO 150,05
(º) lº /min\ ('\ <min) ER Fluoruro de Sodio USP
65 - 65 7
65 4 11 o 22

Gas transportador: Helio

Velocidad de flujo: 25 ml/min lsoflurofato
Volumen de inyección: 3 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
acetato de butilo normal
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para C6H14FOiP 184,15
el cociente de respuesta entre los picos de acetona y Phosphorofluoridic acid, bis(l -methylethyl) ester.
acetato de butilo normal Fluorofosfato de diisopropilo [55-91-4].
Análisis
» El lsoflurofato contiene no menos de 95,0 por
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular por separado los porcentajes de acetona, com- ciento de C6H 14FÜ3P.
puesto relacionado A de isoflurano y compuesto rela- Precaución-Manipular el lsoflurofato con ex-
cionado B de isoflurano en la porción de lsoflurano tremo cuidado debido a alta toxicidad. Usar una
tomada: máscara respiratoria de cara completa y guantes.
Resultado = [Ru!(R1 - Ru)] x P Abrir el envase sólo bajo una campana.
Ru = cociente de respuesta entre los picos del Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de
analito pertinente y el estándar interno de la vidrio, sellados a la llama, o en otros envases sellados ade-
Solución muestra cuadamente, en un lugar fresco.
= cociente de respuesta entre los picos del Etiquetado-Etiquetar indicando que al manipular el lsoflu-
analito pertinente y el estándar interno de la rofato en recipientes abiertos, ~e deben proteger los ojos, la
Solución estándar
3944 lsoflurofato / Monografías Oficiales
nariz y la boca con una máscara adecuada y evitar el con-
tacto con la piel.
Identificación-
A: Bajo una campana extractora con buena ventilación, co-
locar unas pocas gotas de lsoflurofato en un crisol de pla-
tino pequeño, agregar rápidamente 2 mL de ácido sulfúrico
y cubrir de inmediato el crisol con un vidrio de reloj pe-
queño y transparente. Dejar en reposo durante 1 O minutos
y luego calentar en un baño de vapor durante 5 a 1 O minu-
tos: la superficie del vidrio de reloj expuesta a la mezcla se
deteriora visiblemente.
B: Calentar lentamente el crisol, bajo Ja campana extrac-
tora, con el contenido de la prueba de Identificación A hasta
que se generen copiosos humos blancos. Enfriar, colocar el
crisol en un vaso de precipitados y agregar agua en canti-
dad suficiente para cubrir el crisol. Después de unos minu-
tos, retirar el crisol del vaso de precipitados con la ayuda de
una varilla de vidrio, agregar 3 mL de ácido nítrico y calen-
tar a ebullición durante algunos minutos. Enfriar, a~regar
con cuidado hidróxido de amonio 6 N con agitacion hasta
que se perciba un leve olor amoniacal persistente y luego
agregar 1 mL de ácido nítrico. Filtrar el líquido si no fuera
transparente, calentar hasta aproximadamente 40º y agregar
1O mL de molibdato de amonio SR: se forma un precipitado
amarillo que es soluble en hidróxido de amonio 6 N.
Acidez-
Mezcla indicadora-Mezclar 3 volúmenes de una solución
de verde de bromocresol en alcohol, 1 en 1000, y 1 volu-
men de una solución de rojo de metilo en alcohol, 1 en
500.
Hidróxido de sodio O, 1 N en alcohol deshidratado-Disolver
aproximadamente 0,4 g de hidróxido de sodio en 100 mL
de alcohol deshidratado y, cuando se completa la disolu-
ción, estandarizar la solución alcohólica de la siguiente ma-
nera. Pipetear 25,0 mL de ácido clorhídrico O, l N SV y
transferir a un recipiente adecuado. Diluir con 50 mL de
agua, agregar 2 9otas de Mezcla indicadora, y valorar con la
solución de hidroxido de sodio alcohólica hasta la primera
aparición de un color verde. Calcular la normalidad. [NOTA-
Almacenar en frascos impermeablemente cerrados.]
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la Va-
loracion, excepto que se debe extraer 1,0 mL en lugar de
0,5 mL de lsoflurofato en la ampolla.
Procedimiento--C.olocar con cuidado la ampolla con la
Preparación de prueba en un matraz de 250 mL que con-
tenga 20 mL de alcohol deshidratado. Romper la ampolla tal
como se indica en el Procedimiento en Flúor iónico. Lavar el
tubo de vidrio con 30 mL de alcohol deshidratado y de in-
mediato valorar con Hidróxido de sodio O, 1 N en alcohol des-
hidratado usando la Mezcla indicadora hasta la primera apari-
ción de un color verde. Cada mL de Hidróxido de sodio O, 1
N en alcohol deshidratado equivale a 100,8 µg de ión hidró-
geno (acidez). El límite es 0,01 %.
Flúor iónico-
So/ución de metóxido de sodio-Disolver 1O g de metóxido
de sodio en alcohol deshidratado hasta completar 500 mL y
mezclar.
Solución amortiguadora-Disolver 9,55 g de ácido mono-
cloroacético y 2 g de hidróxido de sodio en agua hasta
completar 100 ml. Si fuera necesario, ajustar con uno de los
reactivos para obtener una solución con un pH de 3,0.
Solución estándar de fluoruro-Disolver 2,2105 g de fluo-
ruro de sodio en agua hasta completar 1000,0 ml. Cada mL
equivale a 1,00 mg de ión fluoruro.
Solución de nitrato de torio-Disolver 9 g de nitrato de
torio en agua hasta completar 1000,0 mL y mezclar. Nor-
malizar según se indica en Curva estándar.
Curva estándar-En cada uno de cuatro vasos de precipi-
tados de 180 mL pipetear y transferir 50,0 mL de Solución de
metóxido de sodio y 0,25 mL; 0,50 mL; 1,0 mL y 2,0 mL, res-
pectivamente, de Solución estándar de fluoruro. Tratar cada
vaso de precipitados de la misma manera, que se indica a
USP 37
continuación. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y agregar
ácido clorhídrico 6 N hasta lograr una solución apenas
ácida. Agregar 1,0 mL de solución de alizarinsulfonato só-
dico (1 en 2000) y agregar, gota a gota, ácido clorhídrico
6 N hasta que desaparezca eí color rosado. Diluir con agua
a 100 mL y agregar Solución amortiguadora (aproximada-
mente 4 mL) hasta un pH de 3, 1. Valorar con Solución de
nitrato de torio mezclando constante y rápidamente hasta
alcanzar un color rosado permanente. Durante la volume-
tría, mantener la solución a un pH entre 2,9 y 3, 1 agre-
gando volúmenes pequeños de Solución amortiguadora, si
fuera necesario, pero no más de 1 O mL en total. Graficar los
mg de ión fluoruro en función de los mL de la Solución de
nitrato de torio consumido.
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la Va-
/oracion, excepto que se debe colocar 1,0 mL en lugar de
0,5 mL de lsoflurofato en la ampolla.
Procedimiento--C.olocar 50,0 mL de la Solución de metó-
xido de sodio en un vaso de precipitados de 180 mL y agre-
9ar 2 gotas de fenolftaleína SR. Acidificar, gota a gota, con
acido clorhídrico 6 N. Agregar 1,0 mL de solución de aliza-
rinsulfonato sódico (1 en 2000) y luego agregar, gota a
gota, ácido clorhídrico 6 N hasta que desaparezca el color
rosado. Agregar hidróxido de sodio 0,5 N hasta que apa-
rezca un color rosado pálido y luego agregar ácido clorhí-
drico 0,05 N hasta que desaparezca el color rosado. A$Jregar
4 mL de Solución amortiguadora. Colocar con precaucion la
Preparación de prueba en el vaso de precipitados con el vás-
tago de la ampolla insertado en un tubo de vidrio de longi-
tud adecuada. Presionar hacia abajo sobre el tubo de vidrio
hasta que se rompa la ampolla, asegurando que la ampolla
esté sumergida por debajo de la superficie del líquido y que
el fondo del vaso esté bien apoyado para que no se quiebre
al romper la ampolla. Lavar el tubo de vidrio con agua y
diluir con agua hasta 100 ml. Valorar vol u métricamente de
inmediato con la Solución de nitrato de torio. Determinar los
mg de flúor iónico presentes en la Preparación de prueba
directamente a partir de la curva de normalización del ni-
trato de torio. No se encuentra más de O, 15% de flúor ió-
nico.
Valoración-
Diso/vente-Em plear disulfuro de carbono seco, grado
cromatográfico.
Solución de estándar interno-Pipetear 1,0 mL de ciclohe-
xanona grado cromatográfico y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 mL, diluir a volumen con Disolvente y mez-
clar. Pipetear 3,0 mL de la solución resultante y transferir a
un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Di-
solvente y mezclar. Cada mL de la Solución de estándar
interno contiene 0,30 µL de ciclohexanona.
Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de
lsoflurofato, previamente sometido a la Valoración, en aceite
de cacahuate, y diluir cuantitativamente y en diluciones su-
cesivas con aceite de cacahuate para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,8 mg de isoflurofato por g de solución. Transferir aproxi-
madamente 1,2 g de esta solución de lsoflurofato en aceite
de cacahuate, pesado con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 1O mL, pipetear 1,0 mL de la Solución de estándar
interno y transferir a un matraz, diluir a volumen con Disol-
vente y mezclar.
Preparación de valoración-Tarar una ampolla de vidrio de
paredes delgadas, no sellada, con un vástago largo y fino,
que tenga una capacidad de 1 a 2 ml. Bajo Ja campana,
abrir el envase de lsoflurofato y colocarlo en un recipiente
apoyado firmemente en un matraz adecuado para filtración
al vacío. Sumergir el vástago de la ampolla bajo la superficie
del líquido e insertar el tapón en el matraz de filtracion.
Dejar que aproximadamente 0,5 mL del líquido ascienda
dentro de la ampolla y cortar el vacío. Retirar la ampolla del
recipiente, limpiar el vástago, sellar a la llama sin perdida de
vidrio, enfriar y pesar nuevamente.
USP 37
Colocar la ampolla de vidrio en un matraz Erlenmeyer de
125 mL, agregar aproximadamente 70 mL de Disolvente y
romper la ampolla con la ayuda de una varilla de vidrio
presionando hacia abajo el tubo de vidrio sobre el cuello de
la ampolla. Asegurar que la ampolla esté sumergida debajo
de la superficie del líquido en el matraz y que el fondo del
matraz esté bien apoyado para que el matraz no se rompa
al quebrar la ampolla. Retirar la varilla, transferir la solución
a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir con Disolvente a
volumen y mezclar (Solución A). Pipetear 2,0 mL de Solución
estándar A y transferir a un matraz volumétrico de 1 O mL,
diluir a volumen con Disolvente y mezclar (Solución B). Pipe-
tear 1,0 mL de Solución By transferir a otro matraz volumé-
trico de 1 O mL, pipetear 1,0 mL de Solución de estándar
interno y transferir al matraz, diluir a volumen con Disolvente
y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-En con-
diciones típicas, equipar el cromatógrafo de gases con un
detector de ionización a la llama y una columna de vidrio
de 1,8 m x 4 mm rellena con fase G33 al 5% sobre soporte
Sl AB de malla 80 a 100, utilizando ya sea un sistema de
introducción de muestra recubierto con vidrio o inyección
directa en la columna. Mantener la columna isotérmica-
mente a una temperatura entre 75º y 80º y mantener el
inyector y el bloque detector a 200º y 250º, respectiva-
mente; se emplea helio libre de oxígeno, seco, como gas
transportador a una velocidad de flujo ajustada para obtener
un pico de ciclohexanona aproximadamente 6 minutos des-
pues de haber introducido la muestra.
Procedimiento-Inyectar 6 µL de la Preparación estándar
en un cromatógrafo de gases apropiado y registrar el cro-
matograma. Medir el área del primer pico (ciclohexanona) y
del segundo pico (isoflurofato) y registrar los valores como
A0 y As, respectivamente. Calcular el factor F, por la fórmula:
(Ao / As)(Ws / 1O)(C/1000)
en donde Ws es el peso, en mg, de la Solución de isofluro-
fato en aceite de cacahuate en la Preparación estándar y C es
el peso, en mg, de isoflurofato por g de Solución de isoflu-
rofato en aceite de cacahuate. De modo similar, inyectar
6 µL de la Preparación de valoración y registrar el cromato-
grama. Medir el área del primer pico (ciclohexanona) y del
segundo pico (isoflurofato) y registrar los valores como ao y
au, respectivamente. Calcular el porcentaje de C6H14FÜ3P en
la porción de lsoflurofato tomada, por la fórmula:
(F)(au / ao)(l 00 / Wu)(5000)
en donde Wu es el peso, en mg, de lsoflurofato en la Prepa-
ración de valoración y F es el factor calculado anteriormente.
lsoflurofato, Ungüento Oftálmico
» El Ungüento Oftálmico de lsoflurofato contiene
no menos de 0,0225 por ciento y no más de
0,0275 por ciento de C6H14F03P, en una base an-
hidra de ungüento adecuada. Es estéril.
Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-
presibles para ungüento oftálmico.
Etiquetado-Etiquetar indicando la fecha de caducidad,
que no es más de 2 años a partir de la fecha de fabricación.
Identificación-Colocar aproximadamente 100 mg de Un-
güento en un ojo de cada uno de 3 conejos y examinar los
ojos al cabo de 1 8 a 20 horas: el diámetro promedio de las
pupilas de los ojos tratados no es menos de 2 mm más pe-
queño que el diámetro promedio de los ojos no tratados.
Irritación-Después de 1 hora, las conjuntivas de los ojos
tratados según se indica en la prueba de Identificación, en
Monografías Oficiales / lsoleucina 3945
comparación con las de los ojos no tratados, presentan no
más que un ligero enrojecimiento que prácticamente desa-
parece en 4 horas.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Agua, Método I (921 )-Disolver aproximadamente 1 O g ¡e-
sados con exactitud en una mezcla de 25 mL de metano y
25 mL de tolueno. No se encuentra más de 0,03%.
Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la
prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos
(751 ).
Valoración-
Disolvente, Solución de estándar interno, Preparación están-
dar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la
Valoración en /soflurofato.
Preparación de va/oración-Transferir a un tubo de centrí-
fuga de 50 mL aproximadamente 3,5 g de Ungüento Oftál-
mico pesados con exactitud. Agregar 9 mL de Disolvente y
1,0 mL de Solución de estándar interno, agitar y centrifugar.
La capa inferior es la Preparación de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en lsof/urofato.
lsoleucina
C6H13NÜ2 131, 17
L-lsoleuci ne
L-lsoleucina [73-32-5].
DEFINICIÓN
La lsoleucina contiene no menos de 98,5% y no más de
101,5% de L-isoleucina (C6HBN02), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 1 30 mg de lsoleucina
Blanco: Mezclar 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de
ácido acético glacial.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Disolver la Muestra en 3 mL de ácido fórmico y
50 mL de ácido acético glacial. Valorar con Solución vo-
lumétrica. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de isoleucina (C6Hl3N02) en la
Muestra tomada:
Resultado = {[(Vs - Va) x N x f]/W} x 100
V5 = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (mL)
Va = volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (mL)
N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 131,2 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
3946 lsoleucina /Monografías Oficiales
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,3%
• CLORUROS V SULFATOS, Cloruros (221)
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 0,73 g de lsoleucina
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS V SULFATOS, Sulfatos (221)
Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de lsoleucina
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241): No más de 30 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231): No más de 15 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución de aptitud del sistema: 0,4 ~g/ml de E,R ~­
lsoleucina USP y de ER L-Val1na USP en ac1do clorh1dnco
0,1 N
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-lsoleucina USP
en ácido clorhídrico O, 1 N. lNOTA-Esta solución tiene
una concentración equivalente a 0,5% de la concentra-
ción de la Solución muestra.]
Solución muestra: 1 O mg/ml de lsoleucina en ácido
clorhídrico O, 1 N
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa
Delgada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y
agua (3:1 :1)
Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una
mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud: El cromatograma de la So!u-
cion de aptitud del sistema presenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución muestra
Después de secar la placa al aire, rociar con Solución
reveladora y calentar a una temperatura entre 1.00º y
1 05º durante 15 minutos. Observar la placa baio luz
blanca.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar.
Impurezas individuales: No más de 0,5%
Impurezas totales: No más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 40 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N
Criterios de aceptación: +38,9º a +41,8º
• PH (791)
Solución muestra: 1 O mg/ml de solución
Criterios de aceptación: 5,5-7,0
• PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105º
durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER L-lsoleucina USP
ER L-Valina USP
Mucato de lsometepteno
0 f!O H H OH
jj ',f 1 OH
• Hü~\Xlr
riO r1 H OH o
(C9H19N)2 · C6H100s 492,65
lsometheptene, galactarate (2:~) .Csalt). . . , .
6-Metilamino-2-metilhepteno, ac1do tetrah1drox1ad1p1co
(2:1) (sal) [7492-31-1].
» El Mucato de lsometepteno contiene no menos
de 99,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de (C9H19N)2 · C6H10Üs, calculado con respecto a
la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mucato de lsometepteno USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K).
pH (791 ): entre 6,0 y 7,5 en una solución (1 en 20).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 60º durante 18 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Mu-
cato de lsometepteno, pesados con exactitud, a un r:natraz
Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 25 ml de agua y agitar por
rotación moderada para disolver. Agregar 45,0 ml de
bromo O, 1 N SV, acoplar un separador de 30 ml al matraz
Erlenmeyer y hacer vacío en el sistema. Mezclar con un
mezclador mag,nético durante 1 hora. ,Eguilibrar ~I s!stema a
presión atmosferica. Agregar 5 ml de ac1do clorh1dnco al
separador y dejar que 4 ml entren al matraz Erlenmeyer.
Agregar l O ml de yoduro de potasio SR al separador y per-
mitir que los contenidos pasen al matraz ~rlenmeyer. lnm.e-
diatamente valorar el yodo liberado con t1osulfato de sodio
O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto
final. Realizar una determinación con un blanco (ver Va/ora-
ciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml
de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,32 mg de
(C9H19N)2 · C6H100s.
Mucato de lsomete1>teno,
Dicloralfenazona y Acetaminofeno,
Cápsulas
» Las Cápsulas de Mucato de lsometepteno, Di-
cloralfenazona y Acetaminofeno contienen no
menos de 85,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de las cantidades declaradas de mucato de
isometepteno [(C9H19N)2 · C6H10Üs] y dicloralfena-
zona (C 15 H18 Cl6N20s) y no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de acetaminofeno (CsH9NÜ2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetaminofeno USP
ER Dicloralfenazona USP
ER Mucato de lsometepteno USP
Identificación-Los tiempos de retención de los picos
principales en el cromatograma de la Preparación de valora-
ción se corresponden con los de la Preparación estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 mL.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Determinar las cantidades de acetaminofeno, dicloralfena-
zona y mucato de isometepteno disueltas mediante el si-
guiente método.
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en Valoración.
Preparación estándar-Preparar una solución en agua que
contenga aproximadamente 0,0011 A mg de ER Acetamino-
feno USP, 0,0011 Aj mg de ER Dicloralfenazona USP y
0,0011 Aj' mg de ER Mucato de lsometepteno USP por mL,
en donde A es la cantidad declarada, en mg, de acetamino-
feno por Cápsula y j es el cociente entre las cantidades de-
claradas, en mg, de dicloralfenazona y de acetaminofeno,
por Cápsula y en donde j' es el cociente entre las cantidades
declaradas, en m_g, de mucato de isometepteno y de aceta-
minofeno, por Capsula; y filtrar.
Preparación de prueba-Filtrar aproximadamente 20 mL
de la solución en análisis a través de un filtro de fibra de
vidrio, desechando los primeros 15 mL del filtrado.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento en Valoración excepto que se debe inyectar 100 µL
en lugar de 1 O µL. Calcular la cantidad, en mg, de acetami-
nofeno (CsH9N02), dicloralfenazona (C1sH1sCl6 NzOs) y mu-
cato de isometepteno [(C9H19N)2 · C6H100s] disuelta, por la
fórmula:
900C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Están-
dar de Referencia USP correspondiente en la Preparación es-
tándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito
correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de
prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.
Tolerancias-No menos de 65% (Q) de las cantidades de-
claradas de mucato de isometepteno [(C9H19N)z · C6H100s],
dicloralfenazona (C1s HisCl6N20s) y acetaminofeno
(CsH9NÜ2) se disuelve después de 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de fosfato monobásico
de potasio 0,07 M, acetonitrilo, 1-decanosulfonato de sodio
0,007 M y dietilamina (750:250:25:15). Ajustar con ácido
fosfórico a un pH de 3,5. Filtrar y desgasificar antes de usar.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema cromatográfico-Vaciar el
contenido de 1 Cápsula en un matraz volumétrico de
100 mL, a9regar aproximadamente 80 mL de agua y agitar
por rotacion moderada para disolver. Diluir a volumen con
agua y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través
de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros
5 mL del filtrado. [NOTA-Preparar esta solución y cromato-
grafiar según se indica en Sistema cromatográfico antes de
preparar la Preparación estándar y la Preparación de valora-
ción.]
Preparación estándar-Preparar una solución con concen-
traciones conocidas de aproximadamente 3,25 mg de ER
Acetaminofeno USP, 3,25} mg de ER Dicloralfenazona USP y
3,25}' mg de ER Mucato de lsometepteno USP por mL, en
Monografías Oficiales / lsoniazida 3947
donde j es el cociente entre las cantidades, en mg, de diclo-
ralfenazona y de acetaminofeno, declaradas en la etiqueta,
por Cápsula y j' es el cociente entre las cantidades, en mg,
de mucato de isometepteno y de acetaminofeno, declaradas
en la etiqueta, por Cápsula.
Preparación de va/oración-Transferir 20 Cápsulas, conta-
das con exactitud, a un matraz volumétrico de 2000 mL,
agregar aproximadamente 1900 mL de agua y calentar en
un baño de vapor hasta que las Cápsulas se desintegren.
Mientras aún está tibio, agitar mecánicamente durante 15
minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos y dejar
que se enfríe a temperatura ambiente. Diluir a volumen con
agua y mezclar. Pasar una porción de esta mezcla a través
de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros
5 mL del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de
onda variabíe y una columna de 4,6 mm x 25 cm reílena
con material L7 de 5 µm. La velocidad de flujo es de aproxi-
madamente 1 mL por minuto. Cromatografiar 1 O µL de la
Solución de aptitud del sistema cromatográfico y registrar el
cromatograma para confirmar que se detectan los tres anali-
tos y se registran niveles aceptables de sensibilidad. Los va-
lores de longitud de onda y de sensibilidad son: 280 nm y
3,0 unidades de absorbancia para la escala completa hasta
que se haya registrado el pico de acetaminofeno, luego 243
nm y 0,5 unidades de absorbancia para la escala completa
hasta que se haya registrado el pico de dicloralfenazona y a
continuación, 190 nm y 0,5 unidades de absorbancia para
la escala completa hasta que se haya registrado el pico de
mucato de isometepteno. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la desviación estándar reíativa
para inyecciones repetidas determinada a partir del pico de
cada analito no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de aceta-
minofeno (CsH9N02), dicloralfenazona (C1sH18Cl6N20s) y
mucato de isometepteno [(C9H19N)2 · C6H10Üs)] en la por-
ción de Cápsulas tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Están-
dar de Referencia USP correspondiente en la Preparación es-
tándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos del analito
correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valo-
ración y de la Preparación estándar, respectivamente.
lsoniazida
C6H1N30 137, 14
4-Pyridinecarboxylic acid, hydrazide.
Hidrazida del ácido isonicotínico [54-85-3].
» La lsoniazida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C6 H1N 3 0, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 1 Y y 30".
3948 lsoniazida / Monografías Oficiales USP 37

Estándares de referencia USP (11 )- IDENTIFICACIÓN

ER lsoniazida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Transferir aproximadamente 50 mg a un matraz volu-
métrico de 500 mL, agregar agua a volumen y mezclar.
Transferir 10,0 mL de la solucion resultante a un matraz vo-
lumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhídrico
O, 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener
una solución 1 en 100 000: el espectro de absorción UV de
la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que el de una solución similar
de ER lsoniazida USP, medida concomitantemente.
Intervalo de fusión (741 ): entre 170º y 173º.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,5 en una solución (1 en 1 O).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 4,4 g de docusato sódico en 600 mL
de metano!, agregar 400 mL de agua, ajustar con ácido sul-
fúrico 2 N hasta un pH de 2,5 y mezclar. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER lsonia-
zida USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuan-
titativamente con Fase móvil para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,32 mg
por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
16 mg de lsoniazida, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico de isoniazida no es menos de 1800 platos teoricos; el
factor de asimetría para el pico de isoniazida no es mayor
de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H1N30 en la
porcion de lsoniazida tomada, por la formula:
50C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lso-
niazida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las res-
puestas de los picos de isoniazida obtenidos de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
lsoniazida, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de lsoniazida es una solución estéril de lsonia-
zida en Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de
isoniazida (C6H1N30).
• A. El tiempo de retención de isoniazida en la Solución
muestra corresponde al de la Solución estándar, según se
obtienen en la Valoración.
• B.
Solución madre de la muestra: Nominalmente O, 1
mg/mL de isoniazida en agua que se prepara según se
indica a continuación. Transferir el equivalente a 50 mg
de isoniazida, a partir de un volumen de Inyección, a
un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: 0,01 mg/mL de isoniazida en agua
que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
rir 10,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhí-
drico O, 1 N y diluir con agua a volumen.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos
sólo a las mismas longitudes de onda que el de una
solución similar de ER lsoniazida USP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 4,4 g/L de docusato sódico en una mezcla
de metano! y agua (600:400), y ajustar con ácido sul-
fúrico 2 N a un pH de 2,5.
Solución estándar: 0,32 mg/mL de ER lsoniazida USP
en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 0,32 mg/mL de iso-
niazida en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1800 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iso-
niazida (C 6H7 N30) en la porción de Inyección tomada:
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de isoniazida de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de isoniazida de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER lsoniazida USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de isoniazida en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 6,0-7,0
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 0,3 Unidades USP de Endotoxina/mg de
isoniazida
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Proteger de la luz.
USP 37
• ETIQUETADO: La etiqueta del envase indica que si se ha
producido cristalización, la Inyección debera entibiarse
pa~a redisolver los cristales antes de su uso.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER lsoniazida USP
lsoniazida, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de lsoniazida contiene, en cada 100 mL, no
menos de 0,93 g y no más de 1, 1O g de isoniazida
(C6H1N30).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución madre de la muestra: Nominalmente O, 1
mg/mL de isoniazida en agua que se prepara según se
indica a continuación. Transferir el equivalente a 50 mg
de isoniazida, a partir de un volumen de Solución Orar,
a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: 0,01 mg/mL de isoniazida en agua
que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
rir 10,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhí-
drico O, l N y diluir con agua a volumen.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de una solución
similar de ER lsoniazida USP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• VOLUMETRÍA cqN NITRITO (451)
Diluyente: Acido clorhídrico diluido (1 en 6)
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/mL de isonia-
zida que se prepara se9ún se indica a continuación. A
un volumen de Solucion Oral, equivalente a 100 mg de
isoniazida, agregar 50 mL de una mezcla de 1 parte de
bromuro de potasio en 1 O partes de Diluyente.
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, co-
menzando donde dice "enfriar hasta aproximadamente
15º". Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a
1 3,71 mg de isoniazida (C6H1N30).
Criterios de aceptación: 0,93-1, 1 O g en cada 100 mL
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lsoniazida USP
lsoniazida, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de lsoniazida contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de isoniazida
(C6H1N30).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de isoniazida de la
Solución muestra corresponde al de la Solución estándar,
según se ~btienen en la Valoración.
• 8. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA
Solución madre de la muestra: Nominalmente O, 1
mg/mL de isoniazida en agua, preparada a partir de
una porción de Tabletas reducidas a polvo fino
Monografías Oficiales / lsoniazida 3949
Solución muestra: Nominalmente 0,01 mg/mL de iso-
niazida en agua que se prepara según se indica a conti-
nuación. Transferir 10,0 mL de Solución madre de la
muestra a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar
2,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y diluir con agua a
volumen.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos
sólo a las mismas longitudes de onda que el de una
solución similar de ER lsoniazida USP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Agregar suficiente trietanola-
mina a una solución de fosfato monobásico de potasio
O, 1 M ajustada con hidróxido de sodio 1O N a un pH
de 6,9 para obtener una solución de 0,2 mM de
trietanolamina.
Fase móvil: Solución amortiguadora y metano! (95:5)
Solución estándar: 0,32 mg/mL de ER lsoniazida USP
en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 0,32 mg/mL de iso-
niazida en Fase móvil que se prepara según se indica a
continuación. Pesar y reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equiva-
lente a 32 mg de isoniazida, a un matraz volumétrico
de 100 ml. Agregar 40 mL de Fase móvil y someter a
ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura
ambiente, diluir con Fase móvil a volumen y centrifugar
durante 5 minutos.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad, k': No menos de 2,35
Efic!~ncia de la columna: No menos de 1800 platos
teoncos
Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iso-
niazida (C6H1N30) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER lsoniazida USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de isoniazida en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 1 00 rpm
Tiempo: 45 min
Detector: UV 263 nm
Solución estándar: ER lsoniazida USP en Medio
Solución muestra: Diluir con Medio hasta una concen-
tración nominal que sea similar a la de la Solución
estándar.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de isoniazida
(C6H1N30), como porcentaje de la cantidad declarada
usando absorción UV en porciones filtradas de la solu-
3950 lsoniazida /Monografías Oficiales
ción en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, en
comparación con la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de isoniazida (CH1N 30)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905)
Procedimient9 para uniformidad de contenido
Diluyente: Acido clorhídrico O, 1 N y agua (3 en 1 00)
Solución estándar: 1 O µg/ml de ER lsoniazida USP
que se prepara según se indica a continuación. Disol-
ver una cantidad de ER lsoniazida USP en un volumen
de agua igual al usado para disolver una cantidad simi-
lar de isoniazida, a partir de la Tableta y diluir con
Diluyente.
Solución muestra: Nominalmente 1 O µg/ml de isonia-
zida que se prepara según se indica a continuación.
Transferir 1 Tableta reducida a polvo fino a un matraz
vol.umétrico_ de 500 ml con ayuda de 200 ml de agua.
Agitar mecanicamente durante 30 minutos y agregar
agua a volumen. Filtrar y desechar los primeros 20 ml
del filtrado. Diluir una porción del filtrado con
Diluyente.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 263 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
isoniazida (C6H1NiO) en la Tableta tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
A1 = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER lsoniazida USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de isoniazida en la
Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP(l l)
ER lsoniazida USP
Yoduro de lsopropamida
CnHiilN20 480,43
Ben~enepropanaminium, y-(aminocarbonyl)-N-methyl-N,N-
b1s(l -methylethyl)-y-phenyl-, iodide.
Yoduro de (3-carbamoil-3, 3-difenilpropil)diisopropilmetila-
monio (71-81-8].
» El Yoduro de lsopropamida, sometido a vacío a
60º durante 2 horas, contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
(23HdN20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Yoduro de lsopropamida USP
USP 37
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: A 5 r;1L de una solución (l en 1 000), agregar 5 ml de
una soluc1on (1 en 100) de carbonato de sodio, 0,5 ml de
azul de bromofenol SR y 1 O ml de cloroformo, y agitar du-
rante varios minutos: la capa clorofórmica adquiere un color
azul intenso.
C: Una solución (1 en 1 000) responde a las pruebas para
Yoduro (191 ).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 2
horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%, des-
pués de incinerar a 550 ± 25º durante 4 horas.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: metanol.
Solución estándar: metanol.
Fase móvil: una mezcla de metanol, ácido acético gla-
cial y agua (8:1 :1).
Visualización: 2.
Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Yoduro
de lsopropamida, previamente secados y pesados con exac-
titud, en 60 ml de ácido acético glacial, agregar 15 ml de
acetato mercúrico SR y cristal violeta SR y valorar con ácido
perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a
48,04 mg de CnH33IN20.
Yoduro de lsopropamida, Tabletas
» Las Tabletas de Yoduro de lsopropamida contie-
nen una cantidad de yoduro de isopropamida
(C23H33IN20) equivalente a no menos de 93,0 por
ciento y no más de 107,0 de la cantidad decla-
rada de isopropamida (CnH33N20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Yoduro de lsopropamida USP
Identificación-Triturar una porción de Tabletas pulveriza-
das, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de isopropa-
mida, con 1 O ml de a9ua y filtrar: el filtrado responde a las
pruebas de ldentificacion B y C en Yoduro de lsopropamida.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de isopro-
pamida (C23HiiN20) empleando las absorbancias en el UV a
la longitud de onda de máxima absorción, aproximada-
mente a 258 nm, de porciones filtradas de la solución en
análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesa-
rio, en comparación con una Solución estándar con una
concentración conocida de ER Yoduro de lsopropamida USP
en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de CnHiiN 20 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Triturar y
transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 1 00 ml con
la ayuda de aproximadamente 50 ml de agua y agitar me-
cánicamente durante 30 minutos. Diluir con agua a volu-
USP 37 Monografías Oficiales / lsopropílico 3951

men, mezclar y filtrar, descartando los primeros 20 ml del 258 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando
filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isopro-
esta solución y de una Solución estándar de ER Yoduro de pamida (C2lH nN20) en la porción de Tabletas tomada, por
lsopropamida USP en el mismo medio con una concentra- la fórmula:
ción conocida de aproximadamente 70 µg por ml, en cel-
das de 5 cm, a 280 nm y a la longitud de onda de máxima (353,53 / 480,43)(0,25C)[(Au2S8 - Aw 80 ) / (A1m - As2Ho)]
absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofo-
tómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de
cantidad, en mg, de isopropamida (CnH11N20) en la Tableta isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectiva-
tomada, por la fórmula: mente; Ces la concentración, en µg por ml, de ER Yoduro
de lsopropamida USP en la Preparación estándar; y Au y As
(353,53 / 480,43)(TC / D)[(Au2ss - AU2so) / (As258 - A528o)] son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente, a las
en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de longitudes de onda indicadas por los subíndices.
isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectiva-
mente; Tes la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de
isopropamida en la Tableta; C es la concentración, en µg
por ml, de ER Yoduro de lsopropamida USP en la Solución
estándar; O es la concentración, en µg por ml, de isopropa- Alcohol lsopropílico
mida en la solución de prueba, de acuerdo con la cantidad
por Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilución;
y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y la
Solución estándar, respectivamente, a las longitudes de
onda indicadas por los subíndices.
Valoración- CiHsO 60, l O
Columna de intercambio iónico-lnsertar un pequeño 2-Propanol;
trozo de lana de vidrio en el fondo de un tubo de vidrio de lsopropanol [67-63-0].
6 mm x 240 mm provisto con una llave de paso, llenar el DEFINICIÓN
tubo con agua y agregar una suspensión acuosa espesa de El Alcohol lsopropílico contiene no menos de 99,0°/o de al-
una resina de intercambio aniónico adecuada, en forma de cohol isopropílico (CiHsO).
cloruro (empapada en agua durante no menos de 24 horas
antes de su uso), hasta alcanzar una altura de aproximada- IDENTIFICACIÓN
mente 200 mm. Lavar la columna con 50 ml de agua y usar • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97F)
inmediatamente. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente ción muestra corresponde al pico de 2-propanol de la So-
135 mg de ER Yoduro de lsopropamida USP, pesados con lución de aptitud del sistema, según se obtienen en la
exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml y disolver en Valoración.
150 ml de agua. Agregar 5 ml de solución de cloruro de
aluminio (1 en 1 O) y 2 ml de hidróxido de amonio, luego VALORACIÓN
diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los • PROCEDIMIENTO
primeros 15 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente se- Solución de aptitud del sistema: ER Aptitud del Sis-
gún se indica en el Procedimiento. tema de 2-Propanol USP
Solución muestra: Alcohol lsopropílico (sin diluir)
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no Sistema cromato9ráfico
menos de 25 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe- (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a Modo: Cromatografía de Gases
100 mg de isopropamida, a un matraz volumétrico de Detector: Ionización a la llama
250 ml, agregar 150 ml de agua y agitar mecánicamente Columna: Sílice fundida, de 0,25 mm x 60 m; recu-
durante 60 minutos. Agregar 5 ml de solución de cloruro bierta con una película de fase G43 de 1,4 µm
de aluminio (1 en 1 O) y 2 ml de hidróxido de amonio, di- Temperaturas
luir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los Detector: 200º
primeros 15 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente se- Inyector: 150º
gún se indica en el Procedimiento. Columna: Ver la Tabla 7.
Procedimiento-Pipetear 50,0 ml de la Preparación están-
dar y 50,0 ml de la Preparación de valoración, transferirlos a
Tabla 1
columnas de intercambio iónico separadas y recolectar los
eluatos en matraces volumétricos de 200 ml. Regular el Tiempo de
flujo de efluente de modo que no exceda de 40 gotas por Retención
minuto y, cuando el nivel de líquido alcance la parte supe- (Hold Time)
rior de cada columna, agregar de manera sucesiva dos por- ala
ciones de 5 ml y una porción de 1 O ml de agua a cada Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
columna, permitiendo que cada porción ingrese en la co- Inicial Temperatura Final Final
lumna antes de agregar la porción de agua siguiente. Des- {º) (º/min) ( ') (min)
pués de haber recolectado los eluatos, diluir a volumen el 35 - 35 5
contenido de cada matraz con agua y mezclar. Determinar 35 1 45 -
concomitantemente las absorbancias de las soluciones en
45 10 100 1
celdas de 5 cm, a 280 nm y al máximo, aproximadamente a
3952 lsopropílico /Monografías Oficiales USP 37

Gas transportador: Helio • LÍMITE DE RESIDUO NO VOLÁTIL

Velocidad lineal: 35 cm/s Muestra: 50 ml
Volumen de inyección: 1 ~LL Análisis: Evaporar la Muestra en una cápsula de porce-
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, lana tarada en un baño de vapor hasta sequedad y ca-
aproximadamente 50:1. [NOTA-Un alineador recto de lentar a 1 05'~ durante 1 hora.
4 mm es adecuado.] Criterios de aceptación: No más de 2,5 mg (0,005%)
Tiempo de corrida: 22 minutos
Aptitud del sistema PRUEBAS ESPECÍFICAS
Muestra: Solución de aptitud del sistema • fESO ESPECÍFICO (841 ): 0,783-0,787
[NOTA-Ver la Tabla 2.] • INDICE DE REFRACCION (831): 1,376-1,378 a 20º
• ACIDEZ
Solución muestra: Agregar 100 ml de agua exenta de
Tabla 2
dióxido de carbono a 50 ml de Alcohol lsopropílico.
Tiempo de Análisis: Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a la Solu-
Retención ción muestra y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N
Nombre Relativo hasta que aparezca un color rosado que persista du-
Éter dietíllico 07 rante 30 segundos.
Acetona 09 Criterios de aceptación: Se requieren no más de
0,70 ml de hidróxido de sodio 0,020 N para la
Alcohol isopropílico 1o
neutralización.
Éter diisopropílico 14 • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921)
Alcohol n-prooílico (1-propanol) 15 Muestra: 5,0 g
2-Butanol 20 Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Requisitos de aptitud REQUISITOS ADICIONALES
Resolución: No menos de 1,5 entre acetona y al- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
cohol isopropílico permeables. Evitar la exposición al calor excesivo. Prote-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para ge~ de la luz.
el pico de alcohol isopropílico • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de ER 2-Propanol USP
alcohol isopropílico ER Aptitud del Sistema de 2-Propanol USP
Relación señal-ruido: No menos de 1 O para cual- Contiene alcohol isopropílico con O, 1% de éter etílico,
quiera de los picos si9uientes: éter etílico, acetona, de acetona, de éter diisopropílico, de 1 -propano! y de
alcohol isopropílico, eter diisopropílico, 1-propanol y 2-butanol.
2-butanol
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcenta¡·e de alcohol isopropílico (CiHsO)
en la porción de A cohol lsopropílico tomada: Alcohol lsopropílico Azeotrópico
Resultado = (ru/ rr) x 100 DEFINICIÓN
El Alcohol lsopropílico Azeotrópico contiene no menos de
ru = respuesta del pico de alcohol isopropílico 91,0% y no más de 93,0% de alcohol isopropílico, en
rr = suma de las respuestas de todos los picos volumen, y el resto es agua.
Criterios de aceptación: No menos de 99,0%
IDENTIFICACIÓN
IMPUREZAS
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO: El espectro de absorción
• LÍMITE DE IMPUREZAS VOLÁTILES
IR de una película delgada de esta sustancia presenta una
Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, banda ancha e intensa a 3,0 µm; una zona de absorción
Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Pro- intensa entre 3,35 y 3,5 µm, con su pico más intenso a
ceder según se indica en la Valoración. 3,36 µm y otros picos a 3,41 y 3,47 µm; muchos picos
Análisis débiles que oscilan entre 3,6 y 6,0 µm, entre los cuales,
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución los más visibles están ubicados a 3,68; 3,77; 3,97; 4, 17 y
muestra 5,26 µm; una banda ancha a 6,2 µm; una zona de ab-
Identificar el pico de cada impureza individual en la sorción intensa entre 6,7 y 7,8 µm, cuyas características
Solución muestra basándose en el de la Solución de más destacadas son los picos a 6,80; 7,09; 7,25 (el más
aptitud del sistema. intenso); 7,46 y 7,63 µm; una zona de absorción intensa
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en entre 8,5 y 9,2 µm, con picos a 8,6; 8,85 y 9,0 µm y
la porción de Alcohol lsopropílico tomada: picos intensos a 10,5 y 12,3 µm.
Resultado = (ru/ rr) x 100 IMPUREZAS
• LÍMITE DE RESIDUOS NO VOLÁTILES
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Muestra: 50 ml
en la Solución muestra Análisis: Evaporar la Muestra hasta sequedad, en una
r1 = suma de las respuestas de todos los picos de
cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y
la Solución muestra calentar a 105º durante 1 hora.
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 2,5 mg (0,005%).
Tabla 3 • IMPUREZAS VOLATILES
Porcentaje Solución de aptitud del sistema: ER Aptitud del Sis-
Impureza (%) tema de 2-Propanol USP
Solución muestra: Alcohol lsopropílico Azeotrópico
Cada impureza individual No más de O 1
(Puro)
lmourezas totales No más de 1 O
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37 Monografías Oficiales / lsoproterenol 3953

Modo: Cromatografía de Gases REQUISITOS ADICIONALES

Detector: Conductividad térmica • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Columna: 0,25 mm x 60 m, cubierta con una película pe~meables, alejado del calor.
de fase G43 de 1,4 µm • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11>
Temperaturas ER Aptitud del Sistema de 2-Propanol USP
Inyector: 150º Contiene O, 1 % de cada uno de los siguientes: éter etí-
Detector: 200º lico, acetona, alcohol isopropílico, éter diisopropílico,
Columna: Ver la Tabla 7. 1-propanol y 2-butanol.

Tabla 1
Tiempo de
Espera
(Hold Time)
Alcohol lsopropílico para Fricciones
ala
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura DEFINICIÓN
Inicial Temperatura Final Final El Alcohol lsopropílico para Fricciones contiene no menos de
(º) C°/min) (") Cmin) 68,0% y no más de 72,0% de alcohol isopropílico en vo-
lumen, y el resto está compuesto por agua con o sin esta-
35 o 35 5 bilizantes, aceites perfumados y colorantes adecuados cer-
35 1 45 2 tificados por la FDA para su uso en medicamentos.
45 10 100 1
VALORACIÓN
Gas transportador: Helio • PROCEDIMIENTO
Velocidad lineal : 35 cm/s Muestra: 50,0 ml de Alcohol lsopropílico para
Volumen de inyección: 1 µL Fricciones
Relación de partición: 10:1 Análisis: Transferir la Muestra a un matraz de destilación
Tiempo de corrida: 30 min de 250 ml y agregar 1 00 ml de agua. Preparar el ma-
Aptitud del sistema traz de destilación, destilar y recoger 95 ml de desti-
Muestra: Solución de aptitud del sistema lado en un matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir con
[NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados agua a volumen y determinar el peso específico del des-
para éter etílico, acetona, alcohol isopropílico, éter dii- tilado a 25º (ver Peso Específico (841 >).
sopropílico, 1-propanol y 2-butanol son 0,6; 0,7; 1,0; Criterios de aceptación: El peso específico es
1, 1; 1,3 y 1,5, respectivamente.] 0,955-0,950, correspondiente a 68,0%-72,0% de al-
Requisitos de aptitud cohol isopropílico.
Resolución: No menos de 1,5 entre acetona y al-
cohol isopropílico PRUEBAS ESPECÍFICAS
Relación señal-ruido: No menos de 1 O para cual- • PJ.SO ESPECÍFICO (841>: 0,~72-0,883 a 20º
quiera de los si9uientes picos: éter etílico, acetona, • LIMITE DE RESIDUO No VOLATIL
alcohol isopropilico, éter diisopropílico, 1-propanol y Muestra: 50 ml de Alcohol lsopropílico para Fricciones
2-butanol Análisis: Evaporar la Muestra hasta sequedad en una
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y
alcohol isopropílico secar a 105º durante 1 hora.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Criterios de aceptación: 0,01 %; no más de 5 mg
el pico de alcohol isopropílico • ACIDEZ
Análisis Solución muestra: Agregar aproximadamente 75 ml de
Muestras: Solución muestra agua exenta de dióxido de carbono a 50 ml de Alcohol
Calcular la proporción de alcohol isopropílico (C3HsO) lsopropílico para Fricciones.
en la porción de Alcohol lsopropílico Azeotrópico Análisis: Transferir la Solución muestra a un matraz ade-
tomada: cuado y valorar potenciométricamente hasta un pH de
8,5.
Resultado = (r,/ rr) Criterios de aceptación: Se requiere no más de 1,0 ml
de hidróxido de sodio 0,020 N para la neutralización.
r, = área del pico para alcohol isopropílico
rr = suma de las áreas de todos los picos, REQUISITOS ADICIONALES
excluyendo el pico del agua • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Criterios de aceptación: No menos de 0,99 permeables, alejado del calor.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que es inflamable.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PESO ESPECÍFICO (841>: 0,815-0,810, lo que indica una
proporción de 91,0%-93,0% de alcohol isopropílico
,(C3HsO) en volum,en.
• INDICE DE REFRACCION (831>: 1,376-1,378 a 20º
• ACIDEZ lsoproterenol, Solución para Inhalación
Muestra: 50 ml
Análisis: Colocar la Muestra en un matraz adecuado y » La Solución para Inhalación de lsoproterenol es
agregar 1 00 ml de agua exenta de dióxido de carbono. una solución estéril de Clorhidrato de lsoprotere-
Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidró- nol en Agua Purificada. Puede contener Cloruro
xido de sodio 0,020 N hasta que aparezca un color
rosado que persista durante 30 segundos. de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento
Criterios de aceptación: Se requieren no más de y no más de 115,0 por ciento de la cantidad de-
0,70 ml de hidróxido de sodio 0,020 N para la clarada de clorhidrato de isoproterenol
neutralización. (C11H,1N03 · HCI).
3954 lsoproterenol /Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables pequeños, completamente llenos o protegidos
de otro modo contra la oxidación. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para In-
halación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro
que ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-
So/ución estándar-Transferir 2,0 ml de yodo O, 100 N SV
a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la
Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de
ensayo de vidrio transparente adecuado contra un fondo
blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si
se observa un color amarillo en la Solución de prueba, deter-
minar concomitantemente las absorbancias de la Solución de
prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un
espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
Solución de prueba no excede la de la Solución estándar.
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, obtenidos según se indica en la Valoracion.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,5 y 5,5.
Valoración-
Preparación estándar-Preparar como se indica en la Valo-
ración en Clorhidrato de /soproterenol.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solu-
ción para Inhalación, medido con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de isoproterenol,
a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con
solución de ácido acético O, 17 N y mezclar.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Clorhidrato de /soproterenol.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Cal-
cular la cantidad, en mg, de C11H11N0 3 • HCI en cada ml de
Solución para Inhalación tomado, por la fórmula:
O,l(C/V)(hu/ hs)
en donde V es el volumen, en ml, de Solución para Inhala-
ción tomado y C, hu y hs son los definidos en el mencio-
nado Procedimiento en Clorhidrato de /soproterenol.
Clorhidrato de lsoproterenol
DCI: Clorhidrato de lsoprenalina
C11H11N03 · HCI 247,72
1,2-Benzenediol, 4-[l -hydroxy-2-
[(l -methylethyl)amino]ethyl]-, hydrochloride.
Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)me-
til]bencílico [51-30-9].
» El Clorhidrato de lsoproterenol contiene no
menos de 97,0 por ciento y no más de 101,5 por
ciento de C11H11N03 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
USP 37
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: agua.
Intervalo de fusión (741 ): entre 165º y 170º.
Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g,
pesado con exactitud, al vacío sobre pentóxido de fósforo
durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Sulfatos (221 )-Una porción de O, 1O g no presenta más
sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico
0,020 N (0,2%).
Límite de isoproterenona-Su absortividad (ver Espectro-
fotometría y Dispersión de Luz (851)) a 310 nm, determinada
en una solución que contiene 2 mg por ml, no es mayor de
0,2.
Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente
500 mg, pesados con exactitud, en 5 ml de agua. Agregar
5 ml efe ácido acético glacial y 40 ml de metanol. Agregar
eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada
ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de CI. El
contenido de CI encontrado está comprendido entre 13,9%
y 14,6%, calculado con respecto a la sustancia seca.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (3 en 1000)
para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 2,5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
con ácido acético O, 1 7 N y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentracion conocida de aproximadamente
250 µg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
125 mg de Clorhidrato de lsoproterenol, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solu-
ción de bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir a volumen con
la misma solución y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con ácido acético O, 1 7 N y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una columna de acero inoxidable de 30 cm x 4 mm rellena
con material L1. La fase móvil es el ácido acético O, 1 7 N,
con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repe-
tidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar
relativa no es más de 3,0%.
Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula
de muestreo, cromatografiar 1O µL de la Preparación están-
dar y ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros
operativos, si fuera necesario, hasta obtener respuestas de
pico y cromatogramas satisfactorios. Cromatografiar volúme-
nes iguales de la Preparación estándar y de la Preparación de
valoración y medir las respuestas de los picos. Calcular la
cantidad, en mg, de C11H11N0 3 · HCI en la porción de Clor-
hidrato de lsoproterenol tomada, por la fórmula:
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar, y hu
y hs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
USP 37
Clorhidrato de lsoproterenol, Aerosol
para Inhalación
» El Aerosol para Inhalación de Clorhidrato de
lsoproterenol es una solución de Clorhidrato de
lsoproterenol en Alcohol en una base propelente
inerte. Contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 115,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de isoproterenol (C11 H11N03 ·
HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
equipados con válvulas dosificadoras y provistos con dispa-
radores para inhalación oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-
A: Colocar 1 O ml de agua en un vaso de precipitados
pequeño y dispensar 1O descargas de rocío del Aerosol para
Inhalación bajo la superficie del agua, disparando la válvula
por presión de la punta del vástago contra el fondo del vaso
de precipitados. Filtrar, colocar 5 ml del filtrado en un tubo
de ensayo y reservar el resto de la solución para la prueba
de Identificación B. Agregar 1 gota de ácido sulfúrico 0,2 N
y 0,5 ml de yodo 0, 1 N, dejar en reposo durante 5 minutos
y agregar 1 ml de tiosulfato de sodio O, 1 N: se produce un
color rosado salmón.
B: Diluir el resto del filtrado obtenido en la prueba de
Identificación A con un volumen igual de agua. Agregar
algunas gotas de hidróxido de amonio 6 N, filtrar, acidificar
el filtrado con ácido nítrico y dividir en dos porciones igua-
les. A cada porción agregar algunas gotas de nitrato de
plata SR: se forman precipitados blancos. A una porción
agregar un exceso leve de ácido nítrico: el precipitado
blanco permanece. A la otra porción agregar un exceso leve
de hidróxido de amonio 6 N y agitar: el precipitado se di-
suelve.
Contenido de alcohol (611 )-Pesar con exactitud un en-
vase de Aerosol para Inhalación lleno y registrar el peso.
Colocar el envase en un baño de alcohol con hielo seco y
enfriar durante 60 minutos. Retirar el envase del baño y
quitar con cuidado la válvula empleando una tijera apro-
piada para cortar metales, cuidando de conservar todas las
piezas de la válvula y la tapa. Con la ayuda de tres porcio-
nes de 5 ml de agua, transferir el contenido del envase a un
vaso de precipitados enfriado previamente en el baño. Secar
el recipiente vacío enjuagado y todas sus partes en un
horno a 105º durante 2 horas, enfriar y pesar. Calcular el
peso del contenido del recipiente. Agregar algunas perlas de
ebullición al vaso de precipitados y revolver con cuidado
para ayudar a que se evapore el propelente. Después de
que la cantidad de propelente se haya evaporado, transferir
el contenido del vaso de precipitados, con ayuda de varios
ml de agua, a una probeta graduada con tapón de vidrio,
medir el volumen y determinar el contenido de alcohol de
la Solución de prueba preparada mediante el procedimiento
por cromatografía de gases, usando metil etil cetona como
estándar interno. Calcular el contenido de alcohol del Aero-
sol para Inhalación tomado, por la fórmula:
SV/ W
en donde S es el porcentaje de alcohol (p/v) en la Solución
de prueba; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba;
y W es el peso, en g, del contenido del envase: se encuentra
entre 28,5% y 38,5% (p/p) de C2HsOH.
Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple
con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles,
Monografías Oficiales / lsoproterenol 3955
Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores
de Polvo Seco (601 ).
PPROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-
So/ución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar
según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500),
diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con la
misma solución de bisulfito de sodio según sea necesario
hasta obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 6 µg por ml.
Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima reco-
mendada dentro del aparato de muestreo y separar el inha-
lador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior)
con cuatro porciones de 5,0 ml de una solución recién pre-
parada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantita-
tivamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga
de 50 ml. Agregar 1 O ml de cloroformo, tapar, agitar vigo-
rosamente durante 1 minuto y centrifugar. Usar ef sobrena-
dante transparente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Transferir a tres matraces distintos la Pre-
paración de prueba, 20,0 ml de la Preparación estándar y
20,0 ml de agua para proporcionar un blanco. A cada ma-
traz agregar 100 Jll de Solución ferro-cítrica seguida de
1,0 ml de Solucion amortiguadora y mezclar. Determinar
concomitantemente las absorbancias con un espectrofotó-
metro adecuado, en celdas de 5 cm, de las soluciones de la
Preparación de prueba y la Preparación estándar, a la longitud
de onda de maxima absorción, aproximadamente a 530
nm, contra el blanco. Calcular la cantidad, en µg, de
C11H11N03 · HCI contenida en la dosis mínima tomada, por
la fórmula:
20CN (Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; N
es la cantidad de descargas de rocío para obtener la dosis
mínima; y Au y As son las absorbancias de las soluciones
obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Prepa-
ración estándar, respectivamente.
Valoración-
So/ución ferro-cítrica, Solución amortiguadora y Preparación
estándar-Preparar según se indica en Contenido de la uni-
dad de rocío.
Preparación de va/oración-Equipar el envase de Aerosol
para Inhalación con su disparador para inhalación y purgar
la unidad con 1 O disparos. Retirar el disparador y pesar con
exactitud el envase con el contenido restante. Invertir el en-
vase, colocar la punta del vástago de la válvula contra el
fondo de un vaso de precipitados de 100 ml que contenga
20 ml de cloroformo y liberar bajo la superficie de cloro-
formo un número de descargas de rocío que equivalga
aproximadamente a 500 µg de clorhidrato de isoproterenol.
Elevar la unidad sobre el contenido del vaso de precipitados
y lavar el vástago de la válvula con aproximadamente 2 ml
de cloroformo. Recoger los lavados en el vaso de precipita-
dos. Dejar que el vástago de la válvula se seque y pesar con
exactitud nuevamente el envase de Aerosol para Inhalación
con el contenido restante. Registrar el peso de la muestra
expulsada. Transferir el contenido del vaso de precipitados a
un tubo de centrífuga con ayuda de dos porciones de 3 ml
de cloroformo, agregar 10,0 ml de solución de bisulfito de
sodio (1 en 500) recién preparada y agitar vigorosamente
durante 1 minuto. Centrifugar y usar el sobrenadante trans-
parente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Pipetear 5 ml de la Preparación de valora-
ción, 5 ml de la Preparación estándar y 5 ml de agua para
suministrar el blanco y transferir a tres tubos de ensayo. A
cada tubo agregar 100 µL de Solución ferro-cítrica seguida de
1,0 ml de Solución amortiguadora y mezclar. Determinar las
absorbancias de la Preparación de valoración y de la Prepara-
3956 lsoproterenol /Monografías Oficiales
ción estándar a la longitud de onda de máxima absorción
aproximadamente a 5 30 nm con respecto al blanco. Calcu-
lar el porcentaie (p/p) de C 11H11NO \ · HCI en la porción de
Aerosol para Inhalación tomada, por la fórmula:
0,001 (C / VV)(Au /As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; W
es el peso, en g, de Aerosol para Inhalación tomado; y Au y
A1 son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir
de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
Clorhidrato de lsoproterenol, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de lsoproterenol es
una solución estéril de Clorhidrato de lsoprotere-
nol en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento
de la cantidad declarada de clorhidrato de iso-
proterenol (C11 H11N03 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Inyección no se
debe usar si su color es rosado o más oscuro que un color
ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-Usando la Inyección como Solu-
ción de prueba, proceder como se indica en Color y transpa-
rencia en lsoproterenol, Solución para Inhalación.
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
1250,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato
de isoproterenol.
pH (791 ): entre 2,5 y 4,5.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil-Disolver 1,76 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 800 ml de agua. Agregar 200 ml de metanol y ajus-
tar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0 ± O, 1. Pasar la
solución a través de un filtro de membrana de 1 µm o me-
nor tamaño de poro.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000)
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 20 µg por ml.
Solución de resolución-Preparar una solución de bitar-
trato de epinefrina en Fase móvil recién preparada, que con-
tenga 1,0% de bisulfito de sodio, con una concentración de
aproximadamente 200 µg por ml. Mezclar 2,0 ml de esta
solución y 18,0 ml de la Preparación estándar.
Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un vo-
lumen de Inyección, medido con exactitud, con solución de
bisulfito de sodio recién preparada (1 en 1000) para obtener
USP 37
una solución con una concentración de aproximadamente
20 µg por ml.
Sistema cromalogrúfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 1,5%. Cromatografiar la Solución de reso-
lución: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,55 para epinefrina y 1,0 para isoprote-
renol; la resolución, R, de la epinefrina y el isoproterenol no
es menor de 3,5; y los factores de asimetría para los picos
de epinefrina e isoproterenol no son mayores de 2,5.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Prepara-
ción estándar y la Preparación de valoración, registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de isopro-
terenol (C11 H11NO, · HCI) en cada ml de Inyección tomada,
por la fórmula:
C( L/O)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; L es
la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol, en µg
por ml, en la Inyección; O es la concentración, en µg por
ml, de clorhidrato de isoproterenol en la Preparación de va-
loración, basada en la cantidad declarada en cada ml y el
grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos
obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de lsoproterenol, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de lsoproterenol
contienen no menos de 93,0 por ciento y no más
de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de
C11 H11N03 · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-Pulverizar un número de Tabletas, que
equivalgan aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de iso-
proterenol, digerir con 15 ml de alcohol deshidratado ca-
liente durante 20 minutos, enfriar, filtrar y evaporar el fil-
trado en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo
responde a las pruebas de Identificación en Clorhidrato de
lsoproterenol.
Disolución (711 >-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
(¡ 1H11NÜ3 · HCI a partir de las absorbancias en el UV a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 279 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si
fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de diso-
lución, en comparación con una Solución estándar con una
concentración conocida de ER Clorhidrato de lsoproterenol
USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11 H17NÜi · HCI se disuelve en 45 minutos.
 USP 37
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Triturar 1
Tableta y transferirla con la ayuda de 25 ml de agua a un
matraz volumétrico de 50 ml. Agitar suavemente hasta que
no se disuelva más, agregar agua a volumen y mezclar. Fil-
trar a través de un filtro seco al interior de un matraz seco,
desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir una
porción del filtrado, que equivalga aproximadamente a
2,5 mg de clorhidrato de isoproterenol pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
con agua y mezclar. Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en agua
y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con a9ua
para obtener una Solución estándar con una concentracion
conocida de aproximadamente 50 µg por ml. Determinar,
concomitantemente y sin demora, las absorbancias de am-
bas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 279 nm, con un es-
pectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de C11 H17 N0 3 • HCI en la Ta-
bleta tomada, por la fórmula:
2,5(C ! V)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER
Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Solución estándar; V
es el volumen, en ml, del filtrado tomado; y Au y As son las
absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución es-
tándar, respectivamente.
Valoración-
Fase móvil- Ajustar el sulfato de sodio O, 1 M con ácido
fosfórico a un pH de 3,0. Mezclar 90 partes de esta solución
con 1 O partes de metanol.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido
sulfúrico O, 1 N y diluir cuantitativamente y en diluciones
sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
O, 1 mg por ml.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del
polvo, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhi-
drato de isoproterenol, y transferir con la ayuda de 50 ml
de ácido sulfúrico O, 1 N a un matraz volumétrico de
1 00 ml. Agitar suavemente hasta que no se disuelva más,
diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Filtrar a
través de un filtro seco al interior de matraz seco, dese-
chando los primeros 20 ml del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Preparación estándar y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento: la desviación estándar re-
lativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración mediante una
microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. El tiempo de retención es aproximadamente 3,5
minutos para isoproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de
C11H11N03 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER
Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar;
y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de
Monografías Oficiales/ lsoproterenol 3957
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Clorhidrato de lsoproterenol y
Bitartrato de Fenilefrina, Aerosol para
Inhalación
» El Aerosol para Inhalación de Clorhidrato de
lsoproterenol y Bitartrato de Fenilefrina es una
suspensión de Clorhidrato de lsoproterenol y Bi-
tartrato de Fenilefrina microfinos en propelentes
adecuados en un envase presurizado. Contiene
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de las cantidades declaradas de
clorhidrato de isoproterenol (C11H11NÜ3 HCI) y
bitartrato de fenilefrina (C9HnN02 · CH606).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
equipados con válvulas dosificadoras y provistos con dispa-
radores para inhalación oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
ER Clorhidrato de Fenilefrina USP
Identificación-
A: Colocar 1 O ml de agua en un vaso de precipitados
pequeño y liberar 20 rocíos del Aerosol bajo la superficie del
agua, presionando la punta contra el fondo del vaso de pre-
cipitados para disparar la válvula. A 5 ml de la solución,
agregar 1 gota de ácido sulfúrico diluido (1 en 200), agre-
gar 0,5 ml de yodo O, 1 N, dejar en reposo durante 5 minu-
tos y agregar 1 ml de tiosulfato de sodio O, 1 N: se produce
un color marrón rojizo.
B: Al resto de la solución obtenida en la prueba de Identi-
ficación A agregar 3 ml de Solución de sulfato mercúrico, pre-
parada como se indica en la prueba para Uniformidad de
dosis en todo el contenido. Calentar en un baño de vapor
durante 5 minutos, enfriar y agregar 3 ml de solución de
nitrito de sodio (1 en 80): se produce un color rojo intenso.
Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple
con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles,
Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores
de Polvo Seco (601 ).
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-
Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar
según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ).
Solución de sulfato mercúrico-Mientras se revuelve una
mezcla de 15 g de óxido mercúrico amarillo y 80 ml de
agua, agregar lentamente 20 ml de ácido sulfúrico y mez-
clar hasta que se disuelva completamente.
Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol-Disol-
ver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP,
pesada con exactitud, en ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000)
y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el
mismo ácido sulfúrico diluido según sea necesario para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 8 µg por ml.
Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina-Disolver
una cantidad de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP, pesada
con exactitud, en ácido sulfúrico diluido (1 en 1000) y diluir
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo
ácido sulfúrico diluido según sea necesario para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 12 µg por ml.
Preparación de prueba de clorhidrato de isoproterenol-Des-
cargar la dosis mínima recomendada en el aparato de mues-
treo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el apa-
3958 lsoproterenol / Monografías Oficiales
~ato (filtro, e interim) con cuatro porciones de 5,0 mL de
ac1do sulfur1co diluido (1 en 1000) y transferir cuantitativa-
mente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de
50 mL. Agregar 1 O mL de cloroformo, tapar, agitar vigorosa-
mente durante 1 minuto y centrifugar durante 20 minutos.
Usar el sobrenadante transparente según se indica en el Pro-
cedimiento para clorhidrato de isoproterenol.
Preparación de prueba de bitartrato de fenilefrina-Proce-
der según se indica en Preparación de prueba de clorhidrato
de .isoproterenol y usar. el. sobrenadante transparente según
se indica en el Proced1m1ento para bitartrato de fenilefrina.
Procedimiento para clorhidrato de isoproterenol-Transferir
a cada uno de. tres matraces la Preparación de prueba de
clorhidrato de 1soproterenol, 20,0 mL de la Preparación están-
d?r de clo~hidrato de isoproterenol y 20,0 mL de ácido sul-
funco diluido (1 en 1 000) para proporcionar el blanco. A
cada matraz, agr~gar 100 µL de Solución ferro-cítrica y
1,0 mL ~e Soluoon amortiguadora y mezclar. Determinar
concom1tantemente las absorbancias de la Preparación de
prue~a y de la Preparaci?n estándar contra el blanco a la
longitud de onda de max1ma absorbancia, aproximada-
mente a 530 nm, en celdas de 5 cm, con un espectrofotó-
metro adecuado. Calcular la cantidad, en µg, de
Ci1H11N03 · HCI contenida en la dosis mínima tomada por
la fórmula: ' USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
20CN(Au /As)
e~ donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Clor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar de
clorhidrato de lsoproterenol; N es el número de descargas de
rocío. para obtener la dosis mínima; y Au y As son las absor-
banc1as de las soluciones a partir de la Preparación de prueba
y de la Preparación estándar, respectivamente.
Procedimiento para bitartrato de fenilefrina-Transferir a
cada uno de tres matraces la Preparación de prueba de bitar-
trato de fenilefrina, 20,0 mL de la Preparación estándar de
clorhidrato de fenilefrina y 20,0 mL de ácido sulfúrico diluido
(1 en 1000) para proporcionar el blanco. Agregar a cada
matraz ?,O mL de 5_olución de sulfato mercúrico y mezclar.
Sumergir en un bano de agua mantenido a una tempera-
tura entre 35º y 40º durante 1 O minutos, extraer y dejar en
reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agre-
gar 0,25 mL ?e una solución de nitrito de sodio (1 en 80),
me~,clar y de1ar en reposo, agitando ocasionalmente por ro-
tac1on suave, durante 30 minutos. Determinar concomitan-
temente .l_as ab~orbancias de la Preparación de prueba y de la
Preparaoon estandar contra el blanco a la longitud de onda
de máxima absorbancia, aproximadamente a 495 nm, en
celdas de 5 cm, con un espectrofotómetro adecuado. Calcu-
lar la cantidad, en µg, de C9H13N02 · CH 6 06 en la dosis
mínima tomada, por la fórmula:
(31 7,30 / 203,67)(20CN)(Au /As)
en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de
b1tartrato de fenilefrina y clorhidrato de fenilefrina, respecti-
v~mente; Ces la concentración, en µg por mL, de ER Clor-
hidrato de Fenilefrina USP en la Preparación estándar de clor-
hidrato de fenilefrinai N ~s. el número de rocíos descargados
para obtener la doSIS m1n1ma; y Au y As son las absorbancias
de las so.l~cion~s a partir de la Preparación de prueba y la
Preparaoon estandar, respectivamente.
Tamaño de partícula-Purgar la válvula del Aerosol agi-
tando alternadamente y disparándolo varias veces por me-
dio de ,su disparador para inhalación oral, y despues disparar
~n rocio medido sobre un portaobjetos para microscopio
l1mp10 y seco, que se encuentre a 5 cm del disparador y
perpendicular a la dirección del rocío. Enjuagar cuidadosa-
mente el portaobjetos con aproximadamente 2 mL de tetra-
cloruro de carbono y dejar que se seque. Examinar el por-
taobjetos en un microscopio equipado con un micrómetro
USP 37
ocular calibrado, usando un aumento de 450x. Enfocar las
partículas de 25 campos visuales cerca del centro del patrón
de la myestra. y observar el. tamaño de .la gran mayoría de
las part1culas 1nd1v1duales: tienen un diametro de menos de
5 µ.~· Registrar el tamaño de todas las partículas cristalinas
1nd1v1duales (no aglomerados) de más de 1 O ~tm de longi-
tud medidas junto al eje más largo: no se observan más de
1 O de dichas partículas.
Valoración-
Solución ferro-cítrica, Solución amortiguadora y Solución de
sulfato mercúrico-Preparar según se indica en la prueba
para Uniformidad de doSIS en todo el contenido.
Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol-
Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL aproximada-
mente 50 mg de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesa-
dos con exactitud, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en
1000) a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar ácido sul-
fúrico diluido (1 en 1000) a volumen y mezclar. La concen-
tración de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la
Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol es aproxi-
madamente 100 µg por mL.
Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina-Transfe-
rir aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Fenilefrina
100 mL, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 1000) a volu-
men y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un
matraz volumétrico de 50 mL, agregar a volumen ácido sul-
fúrico diluido (1 en 1 000) y mezclar. La concentración de
ER Clorhidrato de Fenilefrina USP en la Preparación estándar
de clorhidrato de fenilefrina es aproximadamente 100 µg por
ml.
Preparación de valoración--[NOTA-EI disparo de la válvula
durante el muestreo debe hacerse de manera que descargue
el rocío libremente en el disolvente en el fondo del vaso de
precipitados para muestreo, pero con una presión lateral mí-
nima en el vástago de la válvula para evitar posibles fugas
por los ~ados d~I v~stago. Puede ut!lizarse cua.lq~ier disposi-
tivo o tecn1ca d1senada para cumplir estos ob1et1vos (p.ej., el
disparo de la válvula mediante presión de la punta en una
muesca ubicada en el fondo del vaso de precipitados o me-
dian,te un adaptador especial para rociar en ángulo recto a
la valvula sostenida en el fondo del vaso de precipitados).]
Colocar 20 mL de cloroformo en un vaso de precipitados de
100 mL adecuado: Purgar la válvula del Aerosol agitando al-
ternadamente y d1sparandolo 1 O veces por medio de su dis-
parador para inhalación oral. Pesar con exactitud el Aerosol,
agitarlo y liberar inmediatamente un rocío simple bajo la
superf1c1e del cloroformo. Colocar el Aerosol por encima de
la superficie del cloroformo y agitarlo suavemente, preparán-
dolo para liberar otro rocío de forma similar bajo la superfi-
cie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 6
rocíos. Enjuagar el vástago y el regatón de la válvula con
aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el la-
vado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que
se segue el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los
6 roc1os. Transferir la solución a un tubo de centrífuga con
la ayuda de ?C?s porcic;nes d~ ~ mL de cloroformo y agregar
1.0,0 mL de ac1do sulfunco diluido (1 en 1000). Tapar, agitar
vigorosamente durante 1 minuto, centrifugar durante 20
minutos y usar el sobrenadante transparente.
Procedimiento para el clorhidrato de isoproterenol-Transfe-
rir 3,0 mL de la Preparación estándar de clorhidrato de isopro-
terenol y 3,0 mL de la Preparación de valoración a sendos
tubos de ensayo. A cada tubo agregar O, 1 O mL de Solución
ferro-cítrica y 1,0 mL de Solución amortiguadora y mezclar.
Determinar concomitantemente las absorbancias de las solu-
ciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima
absorbancia, aproximadamente a 5 30 nm, con un espectro-
fotómetro adecuado, utilizando agua como blanco. Calcular
la cantidad, en mg, de clorhidrato de isoproterenol
USP 37
(C11H11N01 · HCI) en cada ml del Aerosol tomado por la
fórmula: '
(0,01 Cd ! W)(Au ! As)
e~ donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
h1dra.to de lsoproterenol USP en la Preparación estándar de
clorhidrato de 1soproterenol; des la densidad, en g por ml,
del Aerosol; W es el p~so, en g, de la muestra tomada; y Au
y As son las absorbanoas de las soluciones obtenidas a partir
de la. Preparac!ón de valoración y la Preparación estándar de
clorhidrato de 1soproterenol, respectivamente. [La densidad d
se ~etermina del siguiente modo. Pesar un volumen (v) c~- '
noc1do del Aerosol .en una jeringa adecuada de 5 ml, imper-
meable al gas, equipada con una válvula lineal. Calibrar el
volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 ml con
diclorotetrafluoroetano extraído de un vial de vidrio recu-
bierto con plástico, sellado con un tapón multidosis de
goma de neopreno y un sello de aluminio, usando 1,456 g
por ml como la densidad del líquido de calibración. Mante-
!1e~ el dicl<?rotetrafluoroetan?, la muestra de Aerosol y la
1ennga (evitando que se moie) en un baño de agua a 25º.
Obtener la muestra, equivalente al mismo volumen que el
obtenido durante el procedimiento de muestreo, a partir del
Aerosol, empleando un dispositivo de muestreo constituido
P?r un septo de goma reemplazable enganchado en las es-
tnas de la placa en un extremo de una conexión roscada,
cuyo extremo opuesto contenga un tubo afilado capaz de
punzar el envase del aerosol y una junta de goma alrededor
del, tubo para p~~venir la fuga del contenido del envase des-
pues de la punc1on.* Calcular la densidad, por la fórmula:
w/v
en donde w es el peso del volumen, v, de Aerosol tomado].
Procedimiento para bitartrato de fenilefrina-Transferir a
sendos ~ubos de ens.ay~ 5,0 ml de la Preparación estándar
de ~~orh1drato de femlefnna, 5,0 ml de la Preparación devalo-
rqo?n y 5,0 ml de un blanco constituido por ácido sulfúrico
d1lu1do (1 en 19qo). Agregar a cada tubo 3,0 ml de Solución
de sulfato mercunco y mezclar. Sumergir en un baño de
agua mantenido a una temperatura entre 35º y 40º durante
1 ~ minutos, extraer ':( dejar en reposo a temperatura am-
b~er:ite durant~ 30 minutos. Agregar 0,25 ml de solución de
nitrito de S?d10 (1 en 80), mezclar y dejar en reposo, agi-
tando ocas1?nalmente por rotación suave, durante 30 minu-
tos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las
solu~iones con respecto al blanco en celdas de 1 cm, a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 495 nm, con un espectrofotómetro adecuado. Calcular la
cantidad, en mg, de bitartrato de fenilefrina (C9H 13 N02 ·
C4H606) en cada ml de Aerosol tomado, por la fórmula:
(317,30 / 203,67)(0,01 Cd / W)(Au /As)
en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de
bitartrato de fenilefrina y clor~idrato de fenilefrina, respecti-
v~mente; Ces .la c~mcentracion, en µg por ml, de ER Clor-
h1.drato de Fer:ille~nna USP en la Preparación estándar de clor-
hidrato de femlefnna; d es la densidad, en g por ml, de
Aerosol tomado; W es el peso, en g, de la muestra tomada;
y Au y As. JOn las abso~?ancias de las S?!ucion,es a partir de la
Preparac1on de valoraoon y la Preparaoon estandar de clorhi-
drato de fenilefrina, respectivamente.
* Está disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates
2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015.
Monografías Oficiales / lsoproterenol 3959
Sulfato de lsoproterenol
DCI: Sulfato de lsoprenalina
(C11H11NOi)2 · H2S04 · 2H20 556,62
1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]
ethyl]-, sulfate (2:1) (salt), dihydrate.
Sulfato (sal) del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)
metil]bencílico (1 :2), dihidrato [6700-39-6].
Anhidro 520,60 [299-95-6].
» El Sulfato de lsoproterenol contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de (C11Hl7NÜ3)2 · H2$04, calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-
A: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
B: A una soluciÓ,!1 ~e 1O mg en 5 ml de agua agregar
1 gota de cloruro fernco SR: se produce un color verde in-
tenso que se torna verde oliva en reposo.
C: A un~ ~olución d,e 1O.mg en 1 ml de agua agregar
1 gota de ac1do fosfotungst1co SR: se forma inmediatamente
u~ prec!pitado bl~nco. que se torna marrón en reposo (a
diferencia de Ja epmefnna, que no forma precipitado).
D: Diluir 1,0 ml de una solución (1 en 1000) con agua a
1O ml, agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
120), luego agregar 1,0 ml de yodo O, 1O N. Dejar en re-
poso durante 5 minutos y agregar 2,0 ml de tiosulfato de
S?dio O, 1O N: se produce un color rosado salmón (a diferen-
cw de Ja norepinefrina, la cual, al mismo pH, aproximada-
mente 3, no produce color alguno o, a lo sumo, un tenue color
rosado).
E: Responde a las pruebas para Sulfato (1 91 ).
Agua, Método I (921 ): no más de 7,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Cloruros (221 )-Una porción de O, 1O g no presenta más
cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhí-
drico 0,020 N (O, 14%).
Límite de lsoproterenona-Cumple los requisitos de la
prueba de Jsoproterenona en Clorhidrato de /soproterenol.
Valoración-
Preparación estándar-Preparar como se indica en la Valo-
ración en Clorhidrato de /soproterenol.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
125 mg de Sulfato ~e. lsoproterenol, r;iesados con exa~titud,
a un matraz volumetnco de 25 ml, disolver en solucion de
bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir con solución de bisul-
fito de sodio a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con ácido acético O, 1 7 N y mezclar.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en el
Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol.
Calcular la cantidad, en mg, de (C11H17NOi)2 · H2S04 en la
'
porción de Sulfato de lsoproterenol tomada, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(0,5C)(hu / hs)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato
de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular del
clorhidrato de isoproterenol; y e, hu y h1 son los definidos
en el mencionado el Procedimiento.
3960 lsoproterenol / Monografías Oficiales
Sulfato de lsoproterenol, Aerosol para
Inhalación
» El Aerosol para Inhalación de Sulfato de lsopro-
terenol es una suspensión de Sulfato de lsoprote-
renol microfino en propelentes fluoroclorohidro-
carbonados en un envase presurizado. Contiene
no menos de 90,0 por ciento y no más de
11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sul-
fato de isoproterenol [(C11H11NÜ3)2 · H2SQ4].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
equipados con válvulas dosificadoras y provistos con dispa-
radores para inhalación oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-
A: Colocar 1 O mL de agua en un vaso de precipitados
pequeño y liberar 1 O rocíos del Aerosol bajo la superficie del
agua, presionando la punta contra el fondo del vaso de pre-
cipitados para disparar la válvula. Filtrar y a 5 mL del fil-
trado, agregar 1 gota de ácido clorhídrico diluido (1 en
120). Agregar 0,50 mL de yodo O, 1 O N, dejar en reposo
durante 5 minutos y agregar 1,0 mL de tiosulfato de sodio
O, 1 O N: se produce un color marrón rojizo.
B: Una porción del filtrado obtenido en la prueba de
Identificación A responde a las pruebas de Sulfato (191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple
con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles,
Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores
de Polvo Seco (601 ).
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-
Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar
según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500),
diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones
sucesivas con la misma solución de bisulfito de sodio según
sea necesario para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 4 µg por ml.
Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima reco-
mendada dentro del aparato de muestreo y separar el inha-
lador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior)
con cuatro porciones de 5,0 mL de una solución recién pre-
parada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantita-
tivamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga
de 50 ml. Agregar 1 O mL de cloroformo, tapar, agitar vigo-
rosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 5 minu-
tos. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el
Procedimiento.
Procedimiento-En tres matraces separados, transferir la
Preparación de prueba; 20,0 mL de la Preparación estándar y
20,0 mL de agua para proporcionar el blanco. A cada ma-
traz, agregar 100 µ L de Solución ferrocítrica y 1,0 mL de Solu-
ción amortiguadora y mezclar. Con un espectrofotómetro
adecuado, en celdas de 5 cm, determinar concomitante-
mente las absorbancias de las soluciones de la Preparación
de prueba y la Preparación estándar a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, contra el
USP 37
blanco. Calcular la cantidad, en µg, de (C 11 H11NOi)2 · H2S04
contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(20CN)(A 11 /A,)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato
de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; Ces la concentración, en µg
por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándar; N es el número de rocíos descargados para
obtener la dosis mínima recomendada; y Au y As son las
absorbancias de las soluciones de la Preparación de valora-
ción y la Preparación estándar, respectivamente.
Tamaño de partícula-Purgar la válvula del Aerosol agi-
tando alternadamente y disparándolo varias veces por me-
dio de su disparador para inhalación oral, y despues disparar
un rocío medido, sobre un portaobjetos para microscopio,
limpio y seco, a 5 cm del disparador y perpendicular a la
dirección del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobje-
tos con aproximadamente 2 mL de tetracloruro de carbono
y dejar que se seque. Examinar el portaobjetos en un mi-
croscopio equipado con un micrómetro ocular calibrado,
usando un aumento de 450x. Enfocar las partículas de 25
campos cerca del centro del patrón de la muestra de prueba
y observar el tamaño de la gran mayoría de las partículas
individuales: tienen un diámetro de menos de 5 µm. Regis-
trar el número y tamaño de todas las partículas cristalinas
individuales (no aglomerados) de longitud mayor de 1 O µm
medida junto al eje más largo: no se observan más de 1 O
de dichas partículas.
Valoración-
Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar
según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg
de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar una solu-
ción recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) a
volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un
se9undo matraz volumétrico de 100 mL, diluir con la solu-
cion de bisulfito de sodio a volumen y mezclar. La concen-
tración de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándar es aproximadamente 50 µg por mL.
Preparación de valoración-[NOTA-Un vaso de precipita-
dos para muestreo adecuado tiene una pequeña muesca en
la superficie de su fondo interior, con dimensiones adecua-
das para aceptar el vástago de la válvula del aerosol durante
el disparo, para que las partículas no queden atrapadas ni se
fuguen por los lados del vástago durante la liberación de la
muestra.] Colocar 20 mL de cloroformo en un vaso de preci-
pitados de 100 mL adecuado. Purgar la válvula del Aerosol
agitando alternadamente y disparandolo 1 O veces por me-
dio de su disparador para inhalación oral. Pesar el Aerosol
con exactitud, agitarlo y liberar inmediatamente un rocío
simple bajo la superficie del cloroformo, haciendo presión
en la punta sobre la muesca en el fondo del vaso de precipi-
tados para disparar la válvula. Colocar el Aerosol por encima
de la superficie de cloroformo y agitarlo suavemente, prepa-
rándolo para liberar otro rocío de forma similar bajo la su-
perficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 5
rocíos. Enjuagar el vástago y el regatón de la válvula con
aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el la-
vado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que
se segue el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los
5 roc1os. Transferir la solución a un tubo de centrífuga con
ayuda de dos porciones de 3 mL de cloroformo y agregar
10,0 mL de solución recién preparada de bisulfito de sodio
(1 en 500). Tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto,
centrifugar durante 5 minutos y usar el sobrenadante trans-
parente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Transferir 5,0 mL de la Preparación están-
dar y la Preparación de valoración a tubos de ensayo separa-
dos. A cada tubo, agregar 100 µL de Solución ferro-cítrica y
1,0 ml de Solución amortiguadora, y mezclar. Determinar
USP 37
concomitantemente las absorbancias de las soluciones en
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorban-
cia aproximadamente a 530 nm, con un espectrofotómetro
apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de (C11H11N03)2 · H1S04 en cada mL del Aero-
sol tomado, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(0,01 Cd / VV)(Au ! As)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato
de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; Ces la concentración, en µg
por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándar; des la densidad, en g por mL, del Aerosol;
W es el peso, en g, de la porción de Aerosol para Inhalación
tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente. [La densidad, d, se determina del siguiente
modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol para In-
halación en una jeringa adecuada de 5 mL, impermeable al
gas, equipada con una válvula lineal. Calibrar el volumen de
la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluo-
roetano extraído de un vial de vidrio recubierto con plástico,
sellado con un tapón multidosis de goma de neopreno y un
sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad
del líquido de calibración. Mantener el diclorotetrafluoroe-
tano, la muestra de valoración de Aerosol y la jeringa (evi-
tando que se moje) en un baño de agua a 25º. Obtener la
muestra equivalente al mismo volumen que el obtenido du-
rante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol,
empleando un dispositivo de muestreo constituido por un
septo de caucho reemplazable enganchado en las estrías de
la placa en un extremo de una conexión roscada, cuyo ex-
tremo opuesto contenga un tubo afilado capaz de punzar el
envase del aerosol y un ¡·unta de caucho alrededor del tubo
para prevenir la fuga de contenido del envase después de la
punción.* Registrar el peso del volumen (v) del Aerosol
como w y calcular la densidad, por la fórmula w/v.]
Sulfato de lsoproterenol, Solución para
Inhalación
» La Solución para Inhalación de Sulfato de lso-
proterenol es una solución estéril de Sulfato de
lsoproterenol en Agua Purificada. Puede contener
Cloruro de Sodio. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
la cantidad declarada de sulfato de isoproterenol
[(C11H11N03)2 · H2SQ4]).
Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases im-
permeables pequeños, completamente llenos o protegidos
de otra forma frente a la oxidación. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para In-
halación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro
que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipi-
tado.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-Usando la Solución para Inhala-
ción como la Solución de prueba, proceder según se indica
en Color y transparencia en lsoproterenol, Solución para Inha-
lación.
Identificación-Cumple con los requisitos para las pruebas
de Identificación C, O y E en Sulfato de /soproterenol.
*Está disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates,
2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015.
Monografías Oficiales/ lsosorbida 3961
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Preparar como se indica para la Va-
/oracion en Clorhidrato de /soproterenol.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL un volumen de Solución para Inhalación
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
25 mg de sulfato de isoproterenol, agregar 50,0 mL de
ácido acético 0,30 N, diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Clorhidrato de /soproterenol.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de /soproterenol. Cal-
cular la cantidad, en mg, de (Ci i H 11N03)2 · H1S04 en cada
mL de la Solución para Inhalación tomado, por la fórmula:
(260,30/247,72)(0, 1 )(C/V)(hu / hs)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato
de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; V es el volumen, en mL, de
Solución para Inhalación tomada; y C, hu y hs son los que se
definen en el Procedimiento mencionado.
lsosorbida, Concentrado
H ~OH
(tj
HO·~ H
C6H10Ü4 146, 14
D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-.
1,4:3,6-Dianhidro-D-glucitol [652-67-5].
» El Concentrado de lsosorbida es una solución
acuosa que contiene, por cada 100 g, no menos
de 70,0 g y no más de 80,0 g de C6H10Ü4.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Etiquetado-La etiqueta indica que este artículo no está
destinado para su administración directa a humanos ni ani-
males.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lsosorbida USP
ldentificación-[NOTA-La isosorbida es higroscópica. To-
mar precauciones para proteger los cristales de isosorbida
aislados de la humedad atmosférica.]
A: Secar una porción en una cápsula para evaporación
sobre pentóxido de fósforo a 70º y a una presión de 50 mm
de mercurio durante 48 horas, cambiando el pentóxido de
fósforo después de 24 horas. Raspar el fondo de la cápsula
con una varilla de vidrio o sembrar un cristal de isosorbida,
si es necesario, para iniciar la cristalización: los cristales así
obtenidos funden entre 60º y 63º cuando se los analiza con
el procedimiento para sustancias Clase I (ver Intervalo o Tem-
peratura de Fusión (741)).
B: El espectro de absorción IR de una dispersión de bro-
muro de potasio de los cristales obtenidos según se indica
en la prueba de Identificación A muestra máximos y mínimos
sólo a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ER lsosorbida USP.
Rotación específica (781 S): entre +44,5º y +47,0º.
Solución de prueba: 80 mg de isosorbida por mL, en
agua.
3962 lsosorbida / Monografías Oficiales
Agua, Método J (921 ): entre 24,0% y 26,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,01 %.
Metales pesados, Método JI (231 ): no más de 5 ppm,
calculado con respecto a la sustancia anhidra.
Consumo de peryodato-Diluir aproximadamente 15 g,
pesados con exactitud, con 25 mL de agua y agregar
50,0 mL de una solución que se prepara disolviendo 5,4 g
de ácido periódico en 100 mL de agua y agregando
1900 mL de ácido acético glacial. Dejar en reposo durante 1
hora. Agregar 20 mL de yoduro de potasio SR y valorar con
tiosulfato de sodio O, 1 N SV hasta que desaparezca el color
marrón. Agregar 3 mL de almidón SR y completar la volu-
metría. Realizar una determinación con un blanco y observar
la diferencia entre los volúmenes requeridos. Si el volumen
requerido para la muestra es menor de 0,8 del volumen
requerido para el blanco, repetir el procedimiento con una
muestra más pequeña. La diferencia en volumen corres-
ponde a no más de 0,20 mL de tiosulfato de sodio O, 1 N
por cada g de Concentrado tomado.
Índice de acidez-Diluir aproximadamente 15 g, pesados
con exactitud, con 50 mL de agua y valorar con hidróxido
de potasio 0,02 N SV hasta el punto final con fenolftaleína.
Realizar una determinación con un blanco y hacer las co-
rrecciones necesarias. Calcular el índice de acidez, por la
fórmula:
56, 11 (AN ! W)
en donde A es la cantidad de mL de hidróxido de potasio
SV consumido; N es su normalidad y W es el peso, en g, del
Concentrado tomado. El límite es 0,5, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
Metil etil cetona-
Solución de estándar interno-Preparar una solución en
agua que contenga aproximadamente 1 mg por mL de me-
til isobutil cetona.
Preparación estándar-Preparar una solución en agua con
una concentración conocida con exactitud de metil etil ce-
tona que equivalga aproximadamente a 1 mg por ml. Pipe-
tear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar
interno, agregar agua a volumen y mezclar.
Preparación de prueba-Pipetear 5 mL de Solución de es-
tándar interno y transferir a un matraz volumétrico de
100 mL, agregar Concentrado a volumen y mezclar.
Soporte-Colocar aproximadamente 90 g de soporte no
silanizado Sl A en una cápsula de cristalización y cubrir con
cloroformo. Revolver bien la mezcla y extraer cuidadosa-
mente el cloroformo sobrenadante con un succionador. Ex-
tender el soporte húmedo sobre una superficie limpia y de-
jar que se seque al aire. Colocar el soporte seco en la
cápsula de cristalización y cubrir con hidróxido de potasio
alcohólico 0,5 N SR. Dejar en reposo durante media hora,
mezclando ocasionalmente. Retirar cuidadosamente el so-
brenadante de solución de hidróxido de potasio alcohólico y
lavar el soporte húmedo con agua hasta que el lavado sea
neutro frente a la fenolftaleína. Extender el soporte húmedo
sobre una superficie limpia y dejar que se seque al aire.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
lumna de 0,6 m x 2 mm rellena con fase líquida Gl 6 al
25% sobre Soporte no silanizado lavado con ácido, base y
cloroformo y acondicionado según se indica (ver Cromato-
grafía (621 )). Mantener la columna a 70º y usar nitrógeno
como gas transportador a una velocidad de flujo de 30 mL
por minuto. En un cromatógrafo adecuado, la desviación
estándar relativa para cinco inyecciones repetidas no es más
de 3,0% y la resolución no es menor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo de gases
aproximadamente 3 µL de la Preparación estándar, registrar
el cromatograma y medir la respuesta correspondiente al
pico de cada componente. [NOTA-Lavar la jeringa con pen-
USP 37
tano después de cada inyección. No utilizar acetona.] Inyec-
tar de manera similar aproximadamente 3 µL de la Prepara-
ción de prueba, registrar el cromatograma y medir la
respuesta correspondiente al pico de cada componente. Cal-
cular la cantidad, en mg, de metil etil cetona en cada ml
de Concentrado tomado, por la fórmula:
(1 ! 0,95)C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de metil
etil cetona en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los co-
cientes entre las respuestas de metil e~il cetona y el estándar
interno obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la
Preparación estándar, respectivamente. El límite es 0,05 mg
por mL.
Valoración-
So/ución de estándar interno-Disolver en agua una canti-
dad adecuada de trietilenglicol para obtener una solución
que contenga aproximadamente 15 mg por ml.
Solución estándar-Preparar una solución de ER lsosorbida
USP en agua con una concentración conocida con exactitud
que equivalga aproximadamente a 25 mg de C6H10Ü4 por
ml.
Preparaciones estándar-Pipetear cantidades de 2; 3; 4 y
5 mL de Solución estándar y transferir a sendos matraces vo-
lumétricos de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar
interno a cada uno, agregar agua a volumen y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
200 mg de Concentrado, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1 0,0 ml de la Solución
de estándar interno, agregar agua a volumen y mezclar.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
lumna de vidrio de 3 mm x 0,6 m rellena con soporte S9.
Mantener la columna aproximadamente a 230º y utilizar ni-
trógeno como gas transportador. El tiempo de retención del
pico de isosorbida es de aproximadamente 1,5, relativo al
trietilenglicol.
Aptitud del sistema y curva estándar-Inyectar porciones
de 1 µL de cada Preparación estándar y registrar la respuesta
de cada pico. Graficar el cociente de respuesta entre el pico
de isosorbida y el de trietilenglicol en función de la concen-
tración, en mg por mL, de isosorbida en la Preparación es-
tándar correspondiente. El sistema analítico es adecuado
para realizar la valoración si el coeficiente de correlación
para la Curva estándar es mayor de 0,980; la resolución, R,
no es menor de 1,5 y ningún factor de asimetría excede de
2,0.
Procedimiento-Inyectar una porción de 1 µL de la Prepa-
ración de valoración, registrar las respuestas de los dos picos
principales, calcular el cociente de respuesta entre los picos
y determinar la concentración, C, en mg por mL, de isosor-
bida en la Preparación de valoración en referencia a la Curva
estándar. Calcular la cantidad de C6H10Ü4, en mg, en el
Concentrado tomado, por la fórmula:
1 ooc.
lsosorbida, Solución Oral
» La Solución Oral de lsosorbida contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de isosorbida
(C6H10Ü4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lsosorbida USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el de los cromatogramas de las Preparaciones
estandar, según se obtienen en Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de _entrega (698)-
PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cum-
ple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,2 y 3,8.
Valoración-
Solución de estándar interno, Solución estándar, Preparacio-
nes estándar, Sistema cromatoc¡ráfico y Aptitud del sistema y
curva estándar-Proceder segun se indica en la Valoración en
lsosorbida, Concentrado.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 250 mL un volumen de Solución Oral medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 450 mg de
isosorbida, agregar 25,0 mL de Solución de estándar interno,
agregar agua a volumen y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en /sosorbida, Concentrado. Calcular
la cantidad, en mg, de isosorbida (C6H1004) en cada mL de
la Solución Oral tomada, por la fórmula:
250(C/V)
en donde C es la concentración de isosorbida, en mg por
mL, en la Preparación de valoración determinada a partir de
la Curva estándar; y V es el volumen tomado de Solución
Oral, en ml.
Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de
Liberación Prolongada
» Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Dini-
trato de lsosorbida contienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-El contenido finamente pulverizado de las
Cápsulas responde a la prueba de Identificación en Dinitrato
de /sosorbida, Tabletas. Si se requiere la separación de inter-
ferencias, transferir una cantidad del contenido de las Cáp-
sulas finamente pulverizado, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de dinitrato de isosorbida, a un tubo de
centrífuga con tapón de vidrio, agregar 1 O mL de solución
de hidroxido de sodio (1 en 250), agitar para humedecer el
polvo, agregar 15 mL de éter de petróleo y agitar nueva-
mente. Centrifugar la mezcla y transferir la fase superior a
un vaso de precipitados. Colocar en un congelador, a una
temperatura de aproximadamente -14º, el vaso de precipi-
tados y un embudo de vástago corto con un tapón de algo-
dón previamente lavado con cloroformo y secado. Después
de 30 minutos, filtrar la solución mientras permanece en el
congelador. Evaporar el disolvente y secar el residuo al vacío
sobre cloruro de calcio durante 16 horas: el espectro de
absorción IR del residuo así obtenido, disuelto en 0,4 mL de
cloroformo y determinado utilizando celdas pareadas de
O, 1 mm, muestra todas las bandas de absorción significati-
vas presentes en el espectro obtenido de una preparación
Monografías Oficiales / lsosorbida 3963
similar a partir del residuo obtenido del ER Dinitrato de lso-
sorbida Diluido USP. Los picos principales están aproximada-
mente a 1650 cm 1, 1284 cm 1 y 1275 cm i (un doblete),
11 06 cm 1 y 844 cm 1.
Disolución (711 )-Proceder según se indica en el Método B
en Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada en Procedi-
miento, Aparato 7 y Aparato 2, excepto que se debe operar
el aparato en el medio ácido durante 1 hora en lugar de 2
horas y que se debe usar la Tabla de Aceptación 2 en Formas
Farmacéuticas de Liberación Prolongada en Interpretación.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempos: 2 horas; 4 horas y 8 horas.
Determinar la cantidad de C6H 8 N20 8 disuelta usando el
siguiente método.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de potasio 0,05 M y acetonitrilo
(52:48). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía (621 )).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 224 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Cromatografiar una Solución estándar de ER Dinitrato
de lsosorbida Diluido USP en el mismo medio y registrar los
cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el factor
de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar
relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de una porción filtrada de la solu-
ción en análisis y registrar los cromatogramas. Determinar la
cantidad de C6HsN20s disuelta en comparación con una So-
lución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en
el mismo medio y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
C6HsN20s disuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tabla de Aceptación 2. [NOTA-Los tiempos de prueba da-
dos son acumulativos, comenzando con la primera hora en
el medio ácido.]
Tiempo Choras) Cantidad disuelta
2 entre 1 0% y 30%
4 entre 40% y 75%
8 no menos de 75%
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
So/ución amortifJuadora, Fase móvil, Solución de estándar
interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Pre-
parar como se indica en la Valoración en Dinitrato de lsosor-
bida Diluido.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino el
contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una por-
ción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un ma-
traz volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente
30 ml de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de
inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la forma-
ción de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido,
o romper los agregados con una barra mezcladora, o enti-
biar en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado, o
dejar en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen.
[NOTA-Si aún continúa la formación de grumos, desechar la
mezcla y, en su lugar, dispersar una porción de prueba, pe-
sada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1O de
Solución amortiguadora en agua, calentando en un baño de
vapor durante 1 hora con agitación frecuente, y luego agre-
gar 15 mL de metanol.] A9itar durante 30 minutos. Agregar
8,0 mL de Solución de estandar interno, enfriar a temperatura
ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1O de Solución
amortiguadora en agua, diluir con Fase móvil a volumen y
 3964 lsosorbida / Monografías Oficiales
mezclar. Filtrar una porción a través de un filtro de mem-
brana microporosa.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Dinitrato de /sosorbida Diluido.
Calcular la cantidad, en m_g, de C6HsN20s en la porción de
Cápsulas tomada, por la formula:
50C(Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP to-
mado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocien-
tes de respuesta de los picos obtenidos de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Dinitrato de lsosorbida Diluido
C6HsN20s 236, 14
D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-, dinitrate.
Dinitrato de 1,4:3,6-dianhidro-o-glucitol [87-33-2].
» El Dinitrato de lsosorbida Diluido es una mezcla
seca de dinitrato de isosorbida (C6HsN20s) con
Lactosa, Manitol o excipientes inertes adecuados
que permitan una manipulación segura. Puede
contener hasta 1,0 por ciento de un estabilizante
adecuado, como por ejemplo Fosfato de Amonio.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
C6HsN20s. Por lo general, contiene aproximada-
mente 25 por ciento de dinitrato de isosorbida.
Precaución-Manipular el dinitrato de isosor-
bida sin diluir con las precauciones adecuadas,
dado que es un explosivo potente y puede ex-
plotar por percusión o por calor excesivo. Solo
deben aislarse cantidades extremadamente
pequeñas.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-Transferir una cantidad que equivalga
aproximadamente a 50 mg de dinitrato de isosorbida a un
crisol para filtración de vic:frio sinterizado de porosidad me-
dia y pasar a través del mismo tres porciones de 5 mL de
acetona. Evaporar los extractos combinados a una tempera-
tura que no exceda de 35º, con ayuda de una corriente de
aire suave, y secar el residuo al vacío sobre cloruro de calcio
a temperatura ambiente durante 16 horas: el espectro de
absorción IR de una solución 1 en 40 en cloroformo del
residuo así obtenido, determinada en una celda de O, 1 mm,
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que
el espectro de una preparación similar del residuo obtenido
a partir de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre cloruro
de calcio a temperatura ambiente durante 16 horas: no
pierde más de 1,0% de su peso.
USP 37
Metales pesados, Método JI (231 ): 0,001 %.
Valoración-
Sol!1ción amortiguadora-Disolver 15,4 g de acetato de
amonio en agua, agregar 11,5 mL de ácido acético glacial,
diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar para obtener una
solución con un pH de aproximadamente 4,7.
Fase móvil-Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solución
amortiguadora y 550 mL de metanol. Enfriar a temperatura
ambiente, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar, desgasifi-
car y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno-Transferir una cantidad de
nitroglicerina diluida a un matraz volumétrico adecuado,
agregar una cantidad de·metanol que sea aproximadamente
60% del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante
5 minutos y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen
con metanol para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 3 mg de nitroglicerina
por mL y mezclar. Dejar que sedimente todo el material no
dis_u~lto, filtrar y almacenar el filtrado en un recipiente her-
met1co.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente
125 mg de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP recién
mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil,
agitar durante 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar. Pipetear 1O mL de la solución resultante, transferir-
los a un matraz volumétrico de 25 mL y agre_gar 4,0 mL de
Solución de estándar interno y 4 mL de Solucion amortigua-
dora diluida (1 en 1O). Enfriar a temperatura ambiente, diluir
a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
0,25 mg de dinitrato de isosorbida por mL, basada en la
cantidad de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP pesada y
en el contenido de dinitrato de isosorbida declarado en la
etiqueta. Pasar una porción de esta solución a través de un
filtro de 0,45 µm.
Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada
con exactitud de Dinitrato de lsosorbida Diluido recién mez-
clado, que equivalga aproximadamente a 30 mg de dini-
trato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 50 ml. Pro-
ceder según se indica en la Preparación estándar,
comenzando donde dice "agregar aproximadamente 30 mL
de Fase móvil".
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre dinitrato de isosorbida y nitro-
glicerina no es menor de 2,0 y la desviación estándar rela-
tiva para inyecciones repetidas determinada a partir de los
cocientes entre las respuestas de los picos no es más de 2%.
[NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,75 para dinitrato de isosorbida y 1,0 para nitrogli-
cerina. Los tiempos de retención relativos para los mononi-
tratos de isosorbida, si estuvieran presentes, son
aproximadamente 0,38.]
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C6HsN20s en la porción de Dinitrato de lsosorbida Diluido
tomada, por la fórmula:
125C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP to-
mado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocien-
tes de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la
USP 37
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas
» Las Tabletas de Dinitrato de lsosorbida contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-Transferir una cantidad adecuada de Table-
tas finamente pulverizadas a un tubo de centrífuga con ta-
pón de vidrio. Agregar 1O mL de solución de hidróxido de
sodio (1 en 250), agitar para humedecer el polvo, luego
agregar 15 mL de éter de petróleo y agitar nuevamente.
Centrifugar la mezcla y transferir la fase superior a un vaso
de precipitados. Evaporar el disolvente y secar el residuo al
vacío sobre cloruro de calcio anhidro a temperatura am-
biente durante 16 horas: el espectro de absorción IR de una
solución adecuada en cloroformo del residuo así obtenido
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que
el espectro de una preparación similar del residuo obtenido
a partir de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 1000 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y des-
gasificada, de sulfato de amonio O, 1 M de pH 3,0 y metanol
(50:50). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía (621 )), usando ácido sulfúrico para
cualquier ajuste necesario del pH.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de
la Solución estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no
es más de 2,0% y el factor de asimetría no es mayor de 1,5.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y una alícuota filtrada de la solución en análisis,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los
picos principales. Calcular la cantidad disuelta de C6HsN20s
en comparación con una Solución estándar, que tenga una
concentración conocida de ER Dinitrato de lsosorbida Di-
luido USP, preparada y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amorti¡Juadora, Fase móvil, Solución de estándar
interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Pre-
parar según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorbida
Diluido.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico
seco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase
móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato, para
Monografías Oficiales / lsosorbida 3965
evitar la formación de grumos. Si se forman grumos, disper-
sarlos con ayuda de ultrasonido o deshacerlos con una vari-
lla mezcladora. Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL
de Solución de estándar interno, enfriar a temperatura am-
biente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1O de Solución
amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de intercam-
bio iónico desechable.
Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento
en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la
cantidad, en mg, de C6HsN20 8 en la porción de Tabletas
tomada, por la fórmula:
50C(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida a partir del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido
USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de respuesta correspondientes a los picos obteni-
dos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar,
respectivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas de
Liberación Prolongada
» Las Tabletas de Liberación Prolongada de Dini-
trato de lsosorbida contienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Cuando se indica más de una prueba de Di-
solución, el etiquetado declara la prueba de Disolución usada
sólo si no se emplea la Prueba 7.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de
Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas. Cuando se
requiera la separación de interferencias, usar la técnica que
se proporciona en la prueba de Identificación en Dinitrato de
lsosorbida, Cápsulas de Liberación Prolongada.
Disolución (711 )-
PRUEBA 1 -
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempos: 1, 2, 4 y 6 horas.
Determinar la cantidad de C6HsN20s disuelta, empleando
el siguiente método.
Solución amortiguadora de pH 3,0-Agregar 6,6 g de sul-
fato de amonio, pesados con exactitud, a 500 mL de agua.
Ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 3,0.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metanol y Solución amortiguadora de pH 3,0 (50:50). Ha-
cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cro-
matografía (621 )).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de
onda UV y una columna de 5 mm x 25 cm rellena con ma-
terial L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo una Solución están-
dar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo
Medio y registrar los cromatogramas según se indica en el
Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la
desviación estándar relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de una porción filtrada de la solu-
3966 lsosorbida / Monografías Oficiales
'%liberado=('
' )()()()x/_('
Fórmula 1
.
o/o )1herado= [ e, X900x 100]
- - - ; +o/oJiheradocn la
1000 x LC
Fórmula 2
900xIOO [ C,+ - - "
o/o)iberado=---X
IOOOx LC ' 900
[5xC )]
Fórmula 3
900x 100 [ C,, + ( -x(C
% liberado=---x 5 3 +C,,)
1000 x LC 900
Fórmula 4
ción en análisis y registrar los cromatogramas. Determinar la
cantidad de C6HsN20s disuelta en comparación con una So-
lución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en
el mismo Medio, cromatografiado de modo similar.
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
C6HsN20s disuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo (horas) Cantidad disuelta
1 entre 15% y 30%
2 entre 50% y 70%
4 entre 65% y 85%
6 no menos de 75%
PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
quetado indica que el producto cumple con la Prueba de
Disolución 2 de la USP.
Medio: fluido gástrico simulado de pH 1,2 (sin pepsina)
durante la primera hora, 900 mL; fluido intestinal simulado
de pH 7,5 (sin enzimas) durante las horas posteriores,
900 ml.
Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión heli-
coidal.
Tiempos: 1, 3, 6 y 12 horas.
Determinar la cantidad de dinitrato de isosorbida
(C6H9N06) disuelta, empleando el siguiente método.
Solución amortiguadora y Fase móvil-Preparar según se
indica en la Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido.
Solución estándar-Preparar dos soluciones, una en cada
Medio. Disolver en Medio una cantidad, pesada con exacti-
tud, de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuan-
titativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas,
con Medio para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 40 µg por ml.
Solución de prueba-Pasar 5 mL de la solución en análisis
a través de un filtro adecuado de 1O µm. Reemplazar el
Medio retirado en los tiempos de muestreo correspondientes
a las 3 y las 6 horas.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorbida
Diluido. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y
registrar el cromatograma segun se indica en el Procedí-
USP 37
x q()()xJOO_
.
primera hora
+o/oJiberadoen)a
primera hora
)] +o/o liberado
. en la
primera hora
miento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje acumulado de dinitrato de isosorbida disuelto en cada
punto de recolección, corregido por las cantidades retiradas
en puntos de recolección previos (no corresponde para la
primera hora), del siguiente modo:
r,.
Porcentaje liberado en la primera hora (ver Fórmula 1).
Porcentaje liberado en la tercera hora (ver Fórmula 2).
Porcentaje liberado en la sexta hora (ver Fórmula 3).
Porcentaje liberado en la duodécima hora (ver Fórmula
4).
en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solu-
ción de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cu es
la concentración de la muestra, en µg por mL, en el tiempo
de recolección de muestra indicado; Cs es la concentración,
en µg por mL, de la Solución estándar; 900 es el volumen,
en mL, de Medio; 1000 es el factor de conversión de µg a
mg; 100 es el factor de conversión a porcentaje; LC es la
cantidad declarada, en mg, por Tableta; y 5 es el volumen,
en mL, de muestra tomada y de Medio reemplazado.
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
C6H8 N 20 8 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo (horas) Cantidad disuelta
1 entre 5% y 25%
3 entre 30% y 50%
6 entre 50% y 80%
12 no menos de 75%
USP 37
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amorti_guad~ra, Fase '!'Óvil, Solución de, e_stándar
interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico-Pre_-
parar según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorb1da
Diluido.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a, .
12 5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetnco
se~o de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase
móvil y agitar m~nualmente la m_ezcla de inmedia~o, para_
evitar la formacion de grumos. S1 los grumos persisten, dis-
persar con ayuda de ultrasonido, romper los agregados con
una varilla mezcladora, entibiar en un baño de vapor man-
teniendo el matraz tapado o dejar en reposo el matraz hasta
que los grumos se disipen. [NOTA-Si aún persisten los gru-
mos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, una por-
ción de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una
dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, me-
diante calentamiento en un baño de vapor durante 1 hora
con frecuente agitac~ón, luego agregar 15 mL de m~~anol.]
Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL_de Soluoon de
estándar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar
8 mL de una dilución 1 en 1O de Solución amortiguadora en
agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una
porción a través de un filtro de membrana microporosa.
Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento
en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la
cantidad, en mg, de C6H 8 N 2 0 8 en la porción de Tabletas
tomada, por la fórmula:
50C(Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP to-
mado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocien-
tes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Prepa-
ración de valoración y la Preparación estándar,
respectivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas
Masticables
» Las Tabletas Masticables de Dinitrato de lsosor-
bida contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-Las Tabletas Masticables responden a la
prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas.
Cuando se requiera la separación de interferencia~,. us~~ la
técnica que se proporciona en la prueba de ldent1f1cac1on en
Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de Liberación Prolongada.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Solución amorti_guad~ra, Fase '!'óvil, Solución de, e_stándar
interno, Preparacion estandar y Sistema cromatograf1co--Pre_-
parar según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorb1da
Diluido.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir una porción
Monografías Oficiales / lsosorbida 3967
del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz
volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente
30 mL de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de
inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la forn;a-
ción de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido,
romper los agregados con un? varilla mezcladora, entibiar_
en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado o de1ar
en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen.
[NOTA-Si aún persiste la formación de grumos, desechar la
mezcla y dispersar, en su lugar, una porción de prueba, pe-
sada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1 O de
Solución amortiguadora en agua calentándola en un baño de
vapor durante 1 hora con agitación frecuente, luego agre-
gar 15 mL de metanol.] A_gitar durante 30 minutos. Agregar
8 O mL de Solución de estandar interno, enfriar a temperatura
a~biente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1O de ~o_lución
amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase mov1I y
mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de mem-
brana microporosa.
Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento
en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la
cantidad, en mg, de C6HsN20s en la porción de Tabletas
Masticables tomada, por la fórmula:
50C(Ru / R1)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP to-
mado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocien-
tes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas
Sublinguales
» Las Tabletas Sublinguales de Dinitrato de lso-
sorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de
Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas.
Desintegración (701 ): 2 minutos, determinado según se
indica en Tabletas Sublinguales.
Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 ) -
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 20 minutos.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
adecuada de sulfato de amonio O, 1 M de pH 3,0 y metanol
(50:50).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm
y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de ap~oximadament~, 1,0 n;L por
minuto. Inyectar en el cromat<?grafo. la _Soluoon estaf!d'?r y
registrar el cromato_grama segun se indica en Proce_d1n:!ento:
el factor de asimetna no es mayor de 1,5 y la desv1aoon
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatóg~~fo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 ~tL) de la Soluoon
3968 lsosorbida / Monografías Oficiales
estándar y una alícuota filtrada de la solución en análisis,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas corres-
pondientes a los picos principales. Calcular la cantidad di-
suelta de C6H8N?08 en comparación con una Solución están-
dar de concentración conocida de ER Di nitrato de lsosorbida
Diluido USP preparada y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s se disuelve en 20 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amort9uadora, Fase móvil, Solución de estándar
interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico--Pre-
parar como se indica en la Valoración en Dinitrato de lsosor-
bida Diluido.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
50 ml una porción de polvo, pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de iso-
sorbida, agregar aproximadamente 30 ml de Fase móvil y
agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 ml de Solución de
estándar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar
8 ml de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en
agua, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Pasar una
porción a través de un filtro de 0,45 µm.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido.
Calcular la cantidad, en mg, de C6HsN20s en la porción de
Tabletas tomada, por la fórmula:
50C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de dinitrato
de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP to-
mado para la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocien-
tes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente.
Mononitrato de lsosorbida Diluido
C6H9N06 191, 14
D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-, 5-nitrate.
5-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-o-glucitol [16051-77-7].
» El Mononitrato de lsosorbida Diluido es una
mezcla seca de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06) con lactosa u otros excipientes ade-
cuados que permitan una manipulación segura.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
mononitrato de isosorbida (C6H9N06).
Precaución-Manipular el mononitrato de iso-
sorbida sin diluir con las precauciones debidas,
dado que es un explosivo potente y puede ex-
plotar por percusión o por calor excesivo. Solo
deben aislarse cantidades extremadamente
pequeñas.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lsosorbida USP
USP 37
[NOTA-Los siguientes Estándares de Referencia son mez-
clas secas de un componente activo con excipientes adecua-
dos que permitan una manipulación segura. Para aplicacio-
nes cuantitativas, calcular la concentración del componente
activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.]
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida
Diluido USP
1,4: 3,5-Dianhidro-o-glucitol 2-nitrato.
C6H9N06 191, 14
Identificación-
A: Agitar una cantidad del artículo, equivalente aproxi-
madamente a 25 mg de mononitrato de isosorbida, con
1 O ml de acetona durante 5 minutos. Filtrar, evaporar hasta
sequedad a una temperatura inferior a 40º y secar el residuo
al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas: el
espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de
potasio preparada a partir del residuo así obtenido presenta
máximos solo a las mismas longitudes de onda que la de
una preparación similar a partir del residuo así obtenido de
ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Metales pesados, Método I (231 ): no más de 1 O µg por g.
Compuestos relacionados-
PRUEBA 1 -
Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm de espesor.
Solución estándar 7-Pesar con exactitud una cantidad de
ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,0125 mg de isosorbida por ml.
Solución estándar 2-Pesar con exactitud una cantidad de
ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,025 mg de isosorbida por ml.
Solución estándar 3-Pesar con exactitud una cantidad de
ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,05 mg de isosorbida por ml.
Solución de prueba-Transferir a un recipiente adecuado
una porción, pesada con exactitud, de Mononitrato de lso-
sorbida Diluido, equivalente aproximadamente a 200 mg de
mononitrato de isosorbida, agregar 20,0 ml de alcohol ab-
soluto, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y luego
centrifugar. Emplear el sobrenadante.
Volumen de aplicación: 20 µL.
Fase móvil: una mezcla de alcohol absoluto y tolueno
(8:2).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Después del desa-
rrollo, secar la placa con aire tibio durante aproximada-
mente 1 O minutos, sumergir la placa en una solución que se
prepara disolviendo 1,25 g de permanganato de potasio y
10,0 g de hidróxido de sodio en 500 ml de agua (recién
preparada para cada placa) y calentar a 105º durante 5 mi-
nutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a
partir de la Solución de prueba cuyo valor RF se corresponda
con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones
estándar no es más intensa que la mancha en el cromato-
grama obtenido a partir de la Solución estándar 3: no se
encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual. Si
la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solu-
ción de prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida
a partir de la Solución estándar 3, volver a diluir la Solución
de prueba con alcohol absoluto (1: 1 ), repetir la prueba y
USP 37
comparar la intensidad de la mancha de isosorbida en la
Solución de prueba diluida con la intensidad de las manchas
obtenidas a partir de las Soluciones estándar, corrigiendo el
nivel del porcentaje para la dilución adicional de la Solución
de prueba.
PRUEBA 2 -
Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar de compuesto relacionado A de mononi-
trato de isosorbida-Preparar según se indica en la Prepara-
ción estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de
isosorbida en la Valoración.
Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida-
Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP, someter a ultraso-
nido, entibiando si fuera necesario, y diluir cuantitativa-
mente con metano!, y si fuera necesario en diluciones suce-
sivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente O, 125 mg de dinitrato de
isosorbida por ml.
Solución estándar-Transferir una cantidad de ER Mononi-
trato de lsosorbida Diluido USP, pesada con exactitud, a un
matraz volumétrico adecuado. Disolver en agua, agregar
cuantitativamente un volumen de Solución estándar de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y un volu-
men de Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida
y diluir a volumen con agua para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 2,0 mg
de mononitrato de isosorbida por ml, 0,005 mg de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml
y 0,005 mg de dinitrato de isosorbida por ml. Filtrar una
porción de la solución, desechando los primeros ml del fil-
trado.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, pre-
parada según se indica en la Valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el
porcentaje de compuesto relacionado A de mononitrato de
isosorbida y de dinitrato de isosorbida con respecto a la
cantidad de mononitrato de isosorbida en la porción de Mo-
nonitrato de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula:
1 OO(CV/W)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida o dini-
trato de isosorbida, según corresponda, en la Solución están-
dar; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; W es
la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida en la por-
ción de Mononitrato de lsosorbida Diluido usado para pre-
parar la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada;
y ru y rs son las áreas de los picos de los componentes
correspondientes obtenidos a partir de la Solución de prueba
y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra
más de 0,25% del compuesto relacionado A de mononitrato
de isosorbida; y no se encuentra más de 0,25% de dinitrato
de isosorbida. Calcular el porcentaje de cada una de las de-
más impurezas (a excepción del compuesto relacionado A
de mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida) en
la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluido tomada,
por la fórmula:
1OO(r; / r,)
en donde r, es el área del pico para cada una de las demás
impurezas obtenidos a partir de la Solución de prueba; y r, es
la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra
más de 0,5% de impurezas totales, incluyendo el com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y dini-
trato de isosorbida; y no se encuentra más de 0,5% de im-
Monografías Oficiales / lsosorbida 3969
purezas totales, teniendo en cuenta los resultados de la
Prueba 7 y de la Prueba 2.
Valoración-
Fase móvil-Pre¡arar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metano (95:5). Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a
un matraz volumétrico adecuado, disolver en agua, agregar
un volumen de metano! equivalente al 4% del volumen del
matraz y diluir a volumen con agua para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
2,0 mg de mononitrato de isosorbida por ml.
Preparación estándar de compuesto relacionado A de mono-
nitrato de isosorbida-Disolver en metano! una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de
Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativa-
mente con metano!, y si fuera necesario en diluciones suce-
sivas, para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1,0 mg de compuesto
relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Diluir
cuantitativamente una porción de esta solución con agua
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,05 mg por ml.
Solución de resolución-Transferir 10,0 ml de Preparación
estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de iso-
sorbida, 1,0 ml de Preparación estándar y 4,0 ml de metano!
a un matraz volumétrico de 100 ml, y diluir a volumen con
agua. Filtrar una porción de la solucion, desechando los pri-
meros ml del filtrado.
Preparación de va/oración-Transferir una cantidad, pesada
con exactitud, de Mononitrato de lsosorbida Diluido, equi-
valente a 100 mg de mononitrato de isosorbida, a un ma-
traz volumétrico de 50 ml, disolver en aproximadamente
25 ml de agua, agregar 2 ml de metano!, diluir a volumen
con agua y mezclar. Filtrar una porción de la solución, dese-
chando los primeros ml del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto, que se aumenta a 3,0 ml por minuto aproximada-
mente a los 8,5 minutos para garantizar la elución completa
del pico de mononitrato de isosorbida. Inyectar en el cro-
matógrafo la Solución de resolución y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retención relativos son de aproximadamente 0,8 para el
compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida,
1,0 para mononitrato de isosorbida y 4, 1 para di nitrato de
isosorbida; y la resolución, R, entre el compuesto relacio-
nado A de mononitrato de isosorbida y mononitrato de iso-
sorbida no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos de mononi-
trato de isosorbida. Calcular la cantidad, en mg, de mononi-
trato de isosorbida (C 6 H9N06) en la porción de Mononitrato
de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula:
CV(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de mononi-
trato de isosorbida en la Preparación estandar; V es el volu-
men, en ml, de la Preparación de valoración; y ru y rs son las
áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
3970 lsosorbida /Monografías Oficiales
Mononitrato de lsosorbida, Tabletas
» Las Tabletas de Mononitrato de lsosorbida con-
tienen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
mononitrato de isosorbida (C6H9N06).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lsosorbida USP
[NOTA-Los siguientes Estándares de Referencia son mez-
clas secas de un componente activo con excipientes adecua-
dos que permitan una manipulación segura. Para aplicacio-
nes cuantitativas, calcular la concentración del componente
activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.]
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida
Diluido USP
1,4:3,5-Dianhidro-D-glucitol 2-nitrato.
C6H9N06 191, 14
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa
Delgada (201 ) -
Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada
con exactitud, equivalente aproximadamente a 120 mg de
mononitrato de isosorbida, a un recipiente adecuado, agre-
gar 50,0 ml de alcohol absoluto, someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos y centrifugar. Diluir cuantitativamente el
sobrenadante (1 O en 50) con alcohol absoluto.
Solución estándar: una solución de ER Mononitrato de lso-
sorbida Diluido USP en alcohol absoluto que contenga
0,5 mg de mononitrato de isosorbida por ml.
Volumen de aplicación: 20 µL.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metano! (95:5).
Reactivo para rociado-Disolver 1 g de almidón soluble en
100 ml de agua en ebullición. Enfriar, agregar 0,5 g de yo-
duro de potasio y mezclar para disolver.
Procedimiento-Examinar la placa bajo luz UV de longitud
de onda corta, marcando cualquier mancha observada. Vi-
sualizar los nitratos en la placa rociando con el Reactivo para
rociado e iluminando con luz UV de longitud de onda corta
durante aproximadamente 1O minutos. El mononitrato de
isosorbida y otros nitratos aparecen como una mancha vio-
leta sobre un fondo de color blanco a violeta claro.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711 ) -
Medio: agua; 900 ml, desgasificado.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 15 minutos.
Determinar la cantidad de C6H9N06 disuelta empleando el
siguiente método.
Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Transferir 20 mg, pesados con exacti-
tud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a un ma-
traz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Medio y
mezclar bien. Transferir 20,0 ml de esta solución a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Medio y
mezclar bien.
Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm, desechando los primeros ml.
USP 37
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración.
Calcular el porcentaje de C6H 9N0 6 disuelto, por la fórmula:
/( X C 1 X 900 X ] 00
r1 xLC
en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solu-
ción de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es
la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar;
900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de
conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en
mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C6H9N06 se disuelve en 15 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos de Uniformidad de Contenido.
Compuestos relacionados-
PRUEBA 1 -
Adsorbente, Solución estándar 7, Solución estándar 2, So-
lución estándar 3, Volumen de aplicación y Fase móvil-Prepa-
rar según se indica en Compuestos relacionados, Prueba 7 en
Mononitrato de lsosorbida Diluido.
Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir a un recipiente adecuado una
porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproxi-
madamente a 100 mg de mononitrato de isosorbida, agre-
gar 20,0 ml de alcohol absoluto, someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos y centrifugar. Emplear el sobrenadante.
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Después del desa-
rrollo, secar la placa con aire caliente durante aproximada-
mente 1 O minutos, sumergir la placa en una solución prepa-
rada disolviendo 1,25 g de permanganato de potasio y
10,0 g de hidróxido de sodio en 500 ml de agua (recién
preparada para cada placa), y calentar a 105º durante 5
minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenida a
partir de la Solución de prueba cuyo valor RF se corresponda
con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones
estándar no es más intensa que la mancha en el cromato-
grama obtenida a partir de la Solución estándar 3: no se
encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual. Si
la mancha en el cromatograma obtenida a partir de la Solu-
ción de prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida
a partir de la Solución estándar 3, volver a diluir la Solución
de prueba (1 :1) con alcohol absoluto, repetir la prueba y
comparar la intensidad de la mancha de isosorbida en la
Solución de prueba diluida con la intensidad de las manchas
obtenidas a partir de las Soluciones estándar, corrigiendo el
nivel de porcentaje para la dilución adicional de la Solución
de prueba.
PRUEBA 2-
Fase móvil y Solución de resolución-Proceder según se in-
dica en la Valoración.
Solución madre del estándar del compuesto relacionado A
de mononitrato de isosorbida-Disolver en metanol una canti-
dad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A
de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitati-
vamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones su-
cesivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente O, 1 mg de compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida por ml.
Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida-
Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativa-
mente con metanol, y si fuera necesario en diluciones suce-
sivas, para obtener una solución con una concentración co-
USP 37
nocida de aproximadamente O, 1 mg de di nitrato de
isosorbida por ml.
Solución estándar-Transferir una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a
un matraz volumétrico adecuado. Disolver en agua, agre_gar
cuantitativamente un volumen de Solución madre del estan-
dar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida
y un volumen de Solución madre del estándar de dinitrato de
isosorbida, y diluir a volumen con agua para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente O, 1 mg de mononitrato de isosorbida por ml,
0,0005 mg del compuesto relacionado A de mononitrato de
isosorbida por ml y 0,0005 mg de dinitrato de isosorbida
por mL. Filtrar una porción de la solución, desechando los
primeros ml del filtrado.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, pre-
parada según se indica en la Valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A
de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida
no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 1 0% para los picos del com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y de di-
nitrato de isosorbida.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de los picos principales. Comparar las
áreas de los picos de la impureza correspondiente obtenidas
a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, res-
pectivamente. El área promedio del pico de la impureza en
la Solución de prueba es menor o igual que el área promedio
del pico correspondiente en la Solución estándar: no se en-
cuentra más de 0,5% del compuesto relacionado A de mo-
nonitrato de isosorbida; y no se encuentra más de 0,5% de
dinitrato de isosorbida.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metanol (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de resolución-Preparar una solución de ER Mo-
nonitrato de lsosorbida Diluido USP y ER Compuesto Rela-
cionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP con
una concentración de 0,0005 mg de mononitrato de isosor-
bida y del compuesto relacionado A de mononitrato de iso-
sorbida por mL.
Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido
USP y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario
en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de
mononitrato de isosorbida por ml. Pasar una porción de
esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro
de 0,45 µm o menor y usar el filtrado.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
200 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, equi-
valente aproximadamente a 20 mg de mononitrato de iso-
sorbida, agregar 100 mL de agua y someter a ultrasonido
durante aproximadamente 1O minutos. Diluir a volumen
con agua y mezclar. Pasar una porción de esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm o
menor y usar el filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
Monografías Oficiales / lsosorbida 3971
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A
de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida
no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándar y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de mononitrato de isosor-
bida (C6H9N06) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
en donde C es la concentración, en mg por mL, de mononi-
trato de isosorbida en la Preparación estandar; y ru y rs son
las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Prepara-
ción de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Mononitrato de lsosorbida, Tabletas de
Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Prolongada de Mononitrato de
lsosorbida contienen no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de mononitrato de iso-
sorbida (C6H9N06).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución estándar: 0,5 mg/mL de mononitrato de iso-
sorbida, a partir de ER Mononitrato de lsosorbida Di-
luido USP en alcohol absoluto
Solución madre de la muestra: Agregar 50,0 mL de
alcohol absoluto a una porción de polvo, a partir de no
menos de 20 Tabletas en un recipiente adecuado, no-
minalmente equivalente a 120 mg de mononitrato de
isosorbida, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y
centrifugar.
Solución muestra: Transferir 1 O mL de sobrenadante de
la Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico
de 50 mL y diluir con alcohol absoluto a volumen.
Solución reveladora: Disolver 1 g de almidón soluble
en 100 ml de agua hirviendo. Enfriar y agregar 0,5 g
de yoduro de potasio.
Volumen de aplicación: 20 µL
Fase móvil: Cloroformo y metanol (95:5)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda
corta, marcando las manchas observadas. Visualizar
los nitratos en la placa rociando con Solución revela-
dora e iluminando con luz UV de onda corta durante
1 O minutos.
Criterios de aceptación: El mononitrato de isosorbida y
otros nitratos aparecen como una mancha violeta sobre
un fondo de color blanco a violeta claro.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
3972 lsosorbida /Monografías Oficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol y agua (200:800)
Solución estándar A: O, 15 mg/ml de compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida, a partir de ER
Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosor-
bida Diluido USP en agua
Solución estándar B: Equivalente a O, 12 mg/ml de
mononitrato de isosorbida, a partir de ER Mononitrato
de lsosorbida Diluido USP, preparada según se indica a
continuación. Disolver la muestra en agua, agregar una
porción de metanol equivalente al 20% del volumen
del matraz y luego diluir con agua a volumen.
Solución de aptitud del sistema: Equivalente a
O, 12 mg/ml de mononitrato de isosorbida y 6 µg/ml
de compuesto relacionado A de mononitrato de isosor-
bida, preparada según se indica a continuación. Disol-
ver una cantidad adecuada de ER Mononitrato de lso-
sorbida Diluido USP en agua en un matraz volumétrico
adecuado, agregar una cantidad adecuada de Solución
estándar A y metanol equivalente a 20% del volumen
del matraz y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: O, 12 mg/ml de mononitrato de iso-
sorbida, a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas
a polvo fino, preparada según se indica a continuación.
Transferir una porción del polvo, nominalmente equiva-
lente a 60 mg de mononitrato de isosorbida, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Agregar 50 ml de metanol
y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30
minutos, con enfriamiento. Entibiar a temperatura am-
biente, diluir con metanol a volumen y mezclar. Centri-
fugar a aproximadamente 3000 rpm durante 1 O minu-
tos. Diluir el sobrenadante con agua y filtrar una
porción de esta solución a través de un filtro adecuado
con un tamaño de P.oro de 0,45 µm.
Sistema cromatowafico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución es-
tándar B
Requisitos de aptitud
RE'.solución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida y mononi-
trato de isosorbida, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución están-
dar B
Desviación estándar relativa: No más de 1 5% Solu-
ción estándar B ' '
Análisis
Muestras: Solución estándar By Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mo-
nonitrato de isosorbida (C6H9N0 6) en la porción de
Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución estándar B
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Solución estándar B (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mononitrato de
isosorbida en la Solución muestra (mg/mL)
USP 37
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Las Tabletas se colocan en una hélice metálica, prepa-
rada enrollando 1 O pulgadas de un alambre de acero
inoxidable de 0,8 mm alrededor de un eje de 9/
32 pulQadas y tirando de las espirales para formar
una helice de 1 pulgada de largo.
Tiempos: 1, 2, 4, 8 y 12 h
Fase móvil: Metanol y agua (300:700)
Solución estándar: L/l 000 de ER Mononitrato de lso-
sorbida Diluido USP en Medio, donde L es la cantidad
declarada en mg/Tableta.
Solución muestra: Usar porciones de la solución en
análisis pasadas a través de un filtro de nailon ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm, dese-
chando los primeros 4-6 ml del filtrado.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar la cantidad disuelta, en mg, de mononi-
trato de isosorbida en cada intervalo:
Resultado = (ru!rs) x Cs x V
ru = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución estándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Solución estándar (mg/ml)
V = volumen de Medio en el vaso en cada tiempo
de muestreo (ml)
Calcular la cantidad, en mg, de mononitrato de
isosorbida retirada en los tiempos de muestreo
anteriores:
Resultado= :EAD x (Vs/\I)
AD = cantidad de mononitrato de isosorbida
disuelta en cada tiempo de muestreo (mg)
Vs = volumen de muestra tomado (ml)
V = volumen de Medio en el vaso en cada tiempo
de muestreo (ml)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06), como porcentaje de la
cantidad declarada en cada tiempo de muestreo:
Resultado= (AD +AR) x (100/L)
AD = cantidad de mononitrato de isosorbida
disuelta en cada tiempo de muestreo (mg)
AR = cantidad de mononitrato de isosorbida
retirada en el tiempo de muestreo anterior
(mg)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
USP 37
Tolerancias: Ver la Tabla 7.
Tabla 1
Tiempo Cantidad Disuelta
(h) (%)
1 15-35
2 28-48
4 43-68
8 65-90
12 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06), como porcentaje de la cantidad declarada, en
los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación
2 en Disolución (711 ).
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 2 de la USP.
Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 1, 2, 6 y 1 2 h
Fase móvil: Metano! y agua (400:600)
Solución madre del estándar: 1,2 mg/mL de mononi-
trato de isosorbida, a partir de ER Mononitrato de lso-
sorbida Diluido USP diluido en Medio
Solución estándar: 60 µg/mL de mononitrato de iso-
sorbida en Medio para Tabletas que declaran contener
30 mg y 120 µg/mL de mononitrato de isosorbida en
Medio para Tabletas que declaran contener 60 mg, a
partir de Solución madre del estándar
Solución muestra: Pasar porciones de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver CromatografJO (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1 O µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la concentración (C), en mg/mL, de mononi-
trato de isosorbida en la muestra retirada en cada
tiempo de muestreo:
Resultado = (ru(i)!rs) x Cs
ru(1J = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución muestra en el
tiempo de muestreo i
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución estándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Solución estándar (mg/mL)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo i:
Resultado= {C x [V0 - ((i- l)V,)] + (~C¡V,)} x (100/L)
e = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo i (mg/mL)
Vo
V,
= volumen inicial de Medio (mL)
= volumen de muestra retirado en cada tiempo
de muestreo (mL)
= concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo j (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Monografías Oficiales / lsosorbida 3973
Tolerancias: Ver la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo Cantidad Disuelta
(h) (O/o)
1 25-45
2 35-60
6 65-90
12 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 3 de la USP.
Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 1, 2, 6 y 12 h
Solución amortiguadora: Transferir 15,4 g de acetato
de amonio y 11,5 mL de ácido acético a un matraz
volumétrico de 1 L que contenga 500 mL de agua.
Ajustar con ácido acético a un pH de 4,7 y diluir con
agua a volumen.
Fase móvil: Metano!, Solución amortiguadora y agua
(300:100:600)
Solución madre del estándar: O, 12 mg/mL de mono-
nitrato de isosorbida, a partir de ER Mononitrato de
lsosorbida Diluido USP en Medio
Solución estándar: Para Tabletas que declaran conte-
ner 60 mg, usar la Solución madre del estándar sin di-
luir (O, 12 mg/mL). Para Tabletas que declaran contener
30 mg, preparar 0,06 mg/mL de mononitrato de iso-
sorbida en Medio, a partir de Solución madre del
estándar.
Soluciones muestra: Pasar porciones de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver CromatografJO (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la concentración (C), en mg/mL, de mononi-
trato de isosorbida en cada tiempo de muestreo i:
Resultado = (ruml rs) x Cs
ruri! = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución muestra en el
tiempo de muestreo i
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Solución estándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Solución estándar (mg/mL)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo i:
I
Resultado= {C x [Vo- ((i- l)V,)] + (;•C¡V,)} x (100/L)
e = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo i (mg/mL)
Vo = volumen inicial de Medio (mL)
3974 lsosorbida /Monografías Oficiales
V, = volumen de muestra retirado en cada tiempo
de muestreo (mL)
C1 = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo j (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 3.
Tabla 3
Tiempo Cantidad Disuelta
(h) (%)
1 20-40
2 30-50
6 70-90
12 No menos de 85
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, se ajustan a los tiempos especificados en la Ta-
bla de Aceptación 2 en Disolución (7] 1 ).
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido: Pro-
ceder según se indica en la Valoración, excepto que se
debe usar 1 Tableta en lugar de la porción de Tabletas
reducidas a polvo usada en la Solución muestra, en la
Valoración.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 1
Solución estándar A: 0,0125 mg/mL de ER lsosorbida
USP en acetonitrilo
Solución estándar B: 0,025 mg/mL de ER lsosorbida
USP en acetonitrilo
Solución estándar C: 0,05 mg/mL de ER lsosorbida
USP en acetonitrilo
Solución muestra: Equivalente a 5 mg/mL de mononi-
trato de isosorbida, a partir de una porción de Tabletas
reducidas a polvo (no menos de 20) en acetonitrilo.
Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y luego cen-
trifugar. Usar el sobrenadante.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 20 µL
Fase móvil: Tolueno, acetato de etilo y alcohol isopro-
pílico (53:32:15)
Solución de detección: Disolver 1,25 g de permanga-
nato de potasio y 10,0 g de hidróxido de sodio en
500 mL de agua (recientemente preparada para cada
placa), y calentar a 105º durante 5 minutos.
Análisis
Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Después del
desarrollo, secar la placa con aire tibio durante aproxi-
madamente 1 O minutos, sumergir la placa en la Solu-
ción de detección y calentar a 105º durante 5 minutos.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha de la Solu-
ción muestra cuyo valor RF corresponda al de las man-
chas de las Soluciones estándar es más intensa que la
mancha de la Solución estándar C; se encuentra no más
de 1% de cualquier impureza individual.
Si la mancha de la Solución muestra es casi tan intensa
como la mancha de la Solución estándar C, diluir aún
más la Solución muestra con acetonitrilo (1 :1 ), repetir
la prueba y comparar la intensidad de la mancha de
isosorbida en la Solución muestra diluida, con la inten-
sidad de las manchas de las Soluciones estándar, corri-
giendo el nivel de porcentaje para la dilución adicional
de la Solución muestra.
USP 37
[NOTA-Los valores Rr de isosorbida y mononitrato de
isosorbida son aproximadamente 0,2 y 0,6,
respectivam~nte.]
• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 2
Fase móvil: Metano! y agua (250:750)
Solución madre del estándar de compuesto relacio-
nado A de mononitrato de isosorbida: 0,3 mg/mL
de compuesto relacionado A de mononitrato de isosor-
bida, a partir de ER Compuesto Relacionado A de Mo-
nonitrato de lsosorbida Diluido USP en agua
Solución madre del estándar de dinitrato de isosor-
bida: 0, 15 mg/mL de dinitrato de isosorbida, a partir
de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en metano!
Solución madre del estándar: 6,0 µg/mL de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y de
dinitrato de isosorbida, a partir de Solución madre del
estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de
isosorbida y Solución madre del estándar de dinitrato de
isosorbida, respectivamente, diluida con agua
Solución de aptitud del sistema: Transferir una canti-
dad de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP, equi-
valente a 24 mg de mononitrato de isosorbida, a un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 10,0 mL de So-
lución madre del estándar y 20 mL de metano!, y diluir
con a9ua a volumen.
Solucion estándar: Transferir 10,0 mL de Solución ma-
dre del estándar y 20 mL de metano! a un matraz volu-
métrico de 100 mL. Diluir con agua a volumen.
Solución madre de la muestra: Transferir una porción
de polvo, a partir de no menos de 20 Tabletas, equiva-
lente a 60 mg de mononitrato de isosorbida, a un ma-
traz volumétrico de 50 ml. Agregar 40 mL de metanol
y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30
minutos, con enfriamiento. Entibiar a temperatura am-
biente, diluir con metano! a volumen y mezclar. Centri-
fugar a aproximadamente 3000 rpm durante 1 O minu-
tos. Diluir 1O mL del sobrenadante con agua hasta
50 ml. Pasar una porción de esta solución a través de
un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm
y usar el filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1 00 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida,
mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida
son aproximadamente 0,9; 1,0 y 5,6,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida y mononi-
trato de isosorbida, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1 0% para
los picos de compuesto relacionado A de mononitrato
de isosorbida y dinitrato de isosorbida, Solución
estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida en
la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/ri) x (Cs!Cu) x 100
ru = área del pico de compuesto relacionado A de
mononitrato de isosorbida o dinitrato de
isosorbida de la Solución muestra
 USP 37
r1 = área del pico de compuesto relacionado A de
mononitrato de isosorbida o dinitrato de
isosorbida de la Solución estándar
C = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP
o ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de mononitrato de
isosorbida en la Solución muestra (mg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
(diferente de compuesto relacionado A de mononitrato
de isosorbida o dinitrato de isosorbida) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru! r,) x 1 00
ru = área del pico de cada impureza de la Solución
muestra
rr = suma de las áreas de todos los picos de la
Solución muestra
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 0,25% de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y
de dinitrato de isosorbida
Otras impurezas totales: No más de 0,25%
Impurezas totales: No más de 0,5%, incluyendo com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y
dinitrato de isosorbida
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a una temperatura de 20º-30º.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada, sólo si
no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lsosorbida USP
[NOTA-Los siguientes Estándares de Referencia son mez-
clas secas de un componente activo con excipientes
adecuados que permitan una manipulación segura. Para
aplicaciones cuantitativas, calcular la concentración del
componente activo basándose en el contenido decla-
rado en la etiqueta.]
ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP
ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosor-
bida Diluido USP
2-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol.
C6H9N06 191, 14
lsotretinoína
C20H2a02 300,44
f5etinoic acid, 1 3-cis-.
Acido 3, 7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil- l -ciclohexen- l -il)2-cis-
4-trans-6-trans-8-trans-nonatetraenóico [4759-48-2].
» La lsotretinoína contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C20H2802, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Precaución-La lsotretinoína es teratogénica. Evi-
tar la inhalación y el contacto con la piel.
Monografías Oficiales/ lsotretinoína 3975
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, en un ambiente de gas inerte. Proteger de la
luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lsotretinoína USP
ER Tretinoína USP
NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usar material
de vidrio con protección actínica para realizar los siguientes
procedimientos.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 4 µg por ml.
Medio: alcohol isopropílico acidificado (preparado dilu-
yendo 1 mL de ácido clorhídrico 0,01 N con alcohol isopro-
pílico hasta 1000 mL). Las absortividades a 354 nm no difie-
ren en más de 3,0%.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a temperatura
ambiente durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su
peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%.
Límite de tretinoína-
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y des-
gasificada de isooctano, alcohol isopropílico y ácido acético
glacial (99,65:0,25:0, 1 ).
Solución madre del estándar-Disolver una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ER Tretinoína USP en una cantidad
mínima de cloruro de metileno, agregar una cantidad de
isooctano para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 250 µg por mL y mezclar.
Solución estándar-Pipetear 1 mL de Solución madre del
estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL,
agregar isooctano a volumen y mezclar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de lsotretinoína, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 100 mL, disolver en una cantidad mínima de
cloruro de metileno, agregar isooctano a volumen y mez-
clar.
Solución madre de aptitud del sistema-Disolver una canti-
dad de ER lsotretinoína USP en una cantidad mínima de
cloruro de metileno, agregar una cantidad de isooctano
para obtener una concentración de isotretinoína de aproxi-
madamente 250 µg por mL y mezclar.
Solución de aptitud del sistema-Pipetear 1 mL de Solución
madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de
100 mL, agregar Solución madre de aptitud del sistema a vo-
lumen y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 352 nm y
una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L3 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 µL de la
Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma
se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion relativos para la isotretinoína y la tretinoína son aproxi-
madamente 0,84 y 1,00 respectivamente; la resolución, R,
entre isotretinoína y tretinoína no es menor de 2,0 y la des-
viación estándar relativa determinada a partir de la respuesta
del pico de tretinoína en inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató~rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de Solucion es-
tándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogramas
y medir las respuestas correspondientes a los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de tretinoína, por la fórmula:
en donde Ces la concentración, en ~tg por mL, de ER Treti-
noína USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de
3976 lsotretinoína /Monografías Oficiales
lsotreti!"loína tomada; y ru y r5 son las respuestas de los picos
de tret1noí~? obtE'.nidos a partí~ de la Solución de prueba y
de la Soluoon estandar, respectivamente. El contenido de
tretinoína no es más de 1,0%.
Va~oración-Disolver ap~oximadamente 240 mg de lsotreti-
norna, pesados con exactitud, en 50 ml de dimetilforma-
mida, agregar 3 gotas de una solución de azul de timol en
d!metilformamida (1 en 100) y valorar con metóxido de so-
dio O, l N SV hasta un punto final verdoso. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada ml de metóxido de sodio O, 1 N equivale a
30,04 mg de C20H2802.
lsotretinoína, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de lsotretinoína contienen no menos de 90 0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de isot¡eti-
noína (<:;20H2802).
[PRECAUCION-La lsotretinoína es teratogénica. Evitar la inha-
lación y el contacto con la piel.]
Evitar la exposición a la luz intensa y usar material de vidrio
con protección actínica para realizar los siguientes
procedimientos.
IDENTIFICACIÓN
• A.. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
oón muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Proteger la. ~olución de aptitud del sistema, Solución están-
dar, Soluc1on madre de Ja muestra y Solución muestra de
la luz directa.
Diluyente: Calentar hidróxido de sodio O, 1 N aproxi-
madamente a ?0º-7~º·, Enfriar a temperatura ambiente,
purgar con helio o rntrogeno y almacenar en un reci-
piente de plá~tico.
Solución A: ~cido acético al 0,5% en metanol
Solución B: Acido acético al 0,5% en agua
Fase móvil: Solución A y Solución B (71 :29)
Solució.n ~e aptitud del sistema: 0,04 mg/ml de ER
lsotretrnorna USP y 0,02 mg/ml de ER Tretinoína USP
en Diluyente
Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER lsotretinoína
USP en Diluyente
Sol~ción m~dre de la muestra: ~,4 mg/ml de isotreti-
norna en Diluyente preparada segun se indica a conti-
nuación. Transferir no menos de 1 O Cápsulas a un ma-
traz volumétrico adecuado. Agregar Diluyente al matraz
volumétrico hasta llenar aproximadamente el 50% del
volumen, s?meter a ultrasoni~o durante 1 hora agi-
tando ocasionalmente para dispersar todo el contenido
y diluir con Diluyente a volumen.
Solución muestra: 0,04 mg/ml de isotretinoína en Di-
luyente, a partir de Solución madre de Ja muestra. Pasar
la solución a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamaño de r.oro de 0,45 µm o menor.
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 353 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estandar
[No;A-Los t!en;pos de retención relativos para isotreti-
norna y tret1norna son 1,0 y 1,3, respectivamente.]
USP 37
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de iso-
tretinoína y tretinoína, Solución de aptitud del sistema
Efic!~ncia de la c~lumna: No menos de 2000 platos
teoncos para el pico de isotretinoína, Solución de apti-
tud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
isotretinoína, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Solu-
ción estándar '
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iso-
tretinoína (C20H2sÜ2) en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de isotretinoína en la Solución
estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de isotretinoína en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCH?N (711)
[PRECAUCION-Realizar todas las pruebas bajo luz difusa y
usar material de vidrio con protección act1nica.]
Prueba 1
Medio
Et~pa 1: Fluido gástrico simulado con pepsina, re-
c1entement.e p_reparado y purgado con nitrógeno
Etapa 2: H1drox1do de sodio O, 13 N (5 g/L de hidró-
xido de sodio en agua). Preparar en el momento de
su uso y purgar con nitrógeno.
Aparato (ver Desintegración (701)): Sin discos; se
ajusta el aparato para que el fondo del montaje de
canastilla-gradilla descienda hasta 1,0 ± O, 1 cm por en-
cima de la superficie interna del fondo del vaso en el
recorrido descendente; se reemplaza la tela de acero
inoxidable de malla 1 O en el montaje de canastilla-
gradilla por una tela de acero inoxidable de malla 40;
se coloca una tela de acero inoxidable de malla 1 O
sobre la parte superior del montaje de canastilla-
~radilla.
Tiempo: 60 min
Solución estándar: Transferir 1 O mg de ER lsotreti-
noína USP a un matraz volumétrico de 200 ml. Agre-
gar 25,0 ml de Medio de la Etapa 7 y aproximada-
mente 150 ml de Medio de Ja Etapa 2, someter a
ultrasonido hasta disolver completamente (aproxima-
damente 20 minutos) y diluir con Medio de Ja Etapa 2
a volumen. Pasar 20 ml de esta solución a través de
un filtro adecuado, desechando los primeros 5 ml. Di-
luir 5,0 ml del filtrado con Medio de la Etapa 2 hasta
50 ml.
Soluciones muestra: Realizar una prueba de disolu-
ción en 6 Cápsulas por separado: colocar 1 Cápsula en
uno de los tubos en cada uno de los seis montajes de
canastilla-gradilla. Colocar cada canastilla en un vaso
de precipitados de 1 L que contenga 100 ml de Medio
de la Etapa 7 en un baño con una temperatura de
37,0 ± 0,5º. Dejar en reposo durante 30 minutos.
Agregar cuidadosamente 800 ml de Medio de la Etapa
2 a cada vaso de precipitados. Con el aparato de de-
sintegración en funcionamiento, conectar cada mon-
taje de canastilla-gradilla al eje propulsor en una se-
cuencia cronometrada. Después de 60 minutos, retirar
20 ml de Medio (Etapa 7 y Etapa 2), inmediatamente
pasar la solución a través de un filtro de membrana
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm, dese-
char los primeros 5 ml y recolectar la solución en un
recipiente de vidrio cargado con argón. Diluir, si fuera
USP 37
necesario, con Medio de la Etapa 2 para obtener una
concentración teórica de 5,5 µg/ml de isotretinoína,
suponiendo que la disolución es completa, basándose
en la cantidad declarada.
Solución de corrección por la cubierta de la cáp-
sula: Vaciar el contenido de 3 Cápsulas. Lavar las cu-
biertas de las Cápsulas en varias alícuotas de 20 ml de
cloroformo. Dejar que las cubiertas de las Cápsulas se
sequen al aire. Colocar las cubiertas de las Capsulas en
un matraz de 1 L que contenga 100 ml de Medio de la
Etapa 7 y 800 ml de Medio de la Etapa 2. Dejar en
reposo el matraz durante aproximadamente 1 hora en
un baño con una temperatura de 37,0 ± 0,5º, mez-
clando ocasionalmente. Filtrar y diluir según se indica
en Solución muestra.
Análisis
Detector: UV 343 nm
Blanco: Medio (Etapa 7 y Etapa 2)
Muestras: Solución estándar, Soluciones muestra y So-
lución de corrección por Ja cubierta de Ja cápsula
Determinar la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2s02), corrigiendo por absorbancia de la cubierta
de la Cápsula.
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sÜ2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Res u Ita do = [(Au - Ac)/ As] x ( Cs/ L) x D
Au = absorbancia de la Solución muestra
Ac = absorbancia de la Solución de corrección por Ja
cubierta de Ja cápsula
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER lsotretinoína USP en la
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
D = factor de dilución de la Solución muestra
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H2302)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 2 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 7,8, que contenga N-óxido de N,N-dimetildodeci-
lamina sólido al 0,5% (p/v); 900 ml
Aparato 1: Canastilla de malla 20; 100 rpm
Tiempo: 90 min
Solución amortiguadora: 3,4 mg/ml de fosfato mo-
nobásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 2,10 ± 0,05.
Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (81 :19)
Solución estándar: Transferir aproximadamente 44 mg
de ER lsotretinoína USP a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 15 ml de 1-propanol y someter a ul-
trasonido durante aproximadamente 15 minutos.
Agregar 50 ml de Medio y someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos. Diluir con Medio a volumen. Transfe-
rir 5,0 ml a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir
con Medio a volumen. Diluir esta solución con Medio
hasta obtener una concentración final de aproximada-
mente (L/1000) mg/ml, en donde L es la cantidad
declarada, en mg/Cápsula.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamaño de P.oro de 0,45 µm.
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / lsotretinoína 3977
Modo: HPLC
Detector: UV 358 nm
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 pm
Velocidad de flujo: 2,0 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sÜ2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (ru! rs) x (Cs/ L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H2802)
X 100 Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 3 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de borato de pH 8,0;
que contenga cetrimida al 0,5% y 50 mg/L de pan-
creatina. Disolver 12,37 g de ácido bórico y 14,91 g
de cloruro de potasio en agua, y diluir con agua hasta
1 L. Agregar 19,5 ml de solucion de hidróxido de so-
dio 0,2 M a 250 ml de esta solución y diluir con agua
hasta 1 L. Ajustar con hidróxido de sodio 0,2 M a un
pH de 8,00 ± 0,05, si fuera necesario. Agregar 5 g de
cetrimida. Justo antes de iniciar la prueba, disolver una
cantidad de pancreatina para obtener una concentra-
ción final de 50 mg/L; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm, con dispositivos de sumersión
Tiempo: 90 min
Solución estándar: 0,45 mg/ml de ER lsotretinoína
USP en hidróxido de sodio O, 1 N. Diluir esta solución
con Medio hasta obtener una concentración final de
(L/1000) mg/ml, en donde L es la cantidad declarada,
en m9/Cápsula.
Solucion muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamatlo de poro de 0,45 µm.
Fase móvil: Acido acético al 0,5% en metanol y ácido
acético al 0,5% en agua (71 :29)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 353 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1800 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2s02), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ L) x V x 100
3978 lsotretinoína /Monografías Oficiales
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r1 = respuesta del pico de la Solución estándar
C = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H 28 02)
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 4 de la USP.
Medio: Fosfato monobásico de potasio 50 mM a un
pH de 7,4 que contenga 70 mg/L de pancreatina y
4,5°(o (v/v) d.e óxido de lauril dimetil amina preparado
segun se in~1ca a continuación. Disolver 6,8 g de fos-
fato monobas1co de potasio en 920 ml de agua. Ajus-
tar agregando aproximadamente 35 ml de hidróxido
de sodio. l N a un pH de 7,4 ± O, 1. Agregar 70 mg de
pancreatina y 45 ml de óxido de lauril dimetil amina
y agitar suavemente para mezclar. La pancreatina debe
agregarse en el día de su uso; 900 ml. [NOTA-No
toda la pancreatina se disuelve visiblemente.]
Aparato 2: 75 rpm, con dispositivo de sumersión con
espiral recubierta [NOTA-Un dispositivo de sumersión
adecuado está disponible con número de catálogo
CAPWHT-02 en www.qla-llc.com.]
Tiempo: 90 min
Solució.n "!ladre del estándar 1: 0,28 mg/ml de ER
lsotr~tinoina USP preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir ER lsotretinoína USP a un matraz
volumé~rico adecuado y agregar un volumen de meta-
no! equivalente a 10% del volumen final. Someter a
ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio a
volumen.
Solución estándar: 0,028 mg/ml de ER lsotretinoína
USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar
7 ER lsotretinoína USP y de ER Tretinoína USP en Reactivo
S~lu~ión madre del estándar 2: 8,8 µg/ml de ER Tre-
tino1na USP preparada según se indica a continuación.
Transferir ER Tretinoína USP a un matraz volumétrico
adecuado y agregar un volumen de metanol equiva-
lente a 20% del volumen final. Someter a ultrasonido
hasta disolver y diluir con Medio a volumen para obte-
ner una solución de 0,22 mg/ml. Transferir 2 ml de
esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y di-
luir con Medio a volumen.
Solu~ió~ de aptitud del sistema: 45 µg/ml de ER lso-
tretino1na USP y 0,88 µg/ml de ER Tretinoína USP en
Medio, a partir de Solución madre del estándar 7 y Solu-
ción madre del estándar 2
Soll!<:ión mue~tra: Pasar una porción de la solución en
anal1s1s a traves de un filtro de membrana de PVDF
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Fase móvil: Metano!, agua y ácido acético glacial
(80: 20: 0,5)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta <621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: 353 nm
Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm
Temperaturas
Columna: 40º
Muestreador automático: 4º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estandar
[No;A-Los t!empos de retención relativos para isotreti-
noina y tret1no1na son 1,0 y 1,2, respectivamente.]
USP 37
Requisitos de aptitud
Reso.lucjón: No. m~nos de 3,0 entre los picos de iso-
tret1no1na y yet1n?ina, Solución de aptitud del sistema
Fac~or de as1."!1etna: 0,8-1, 3 para el pico de isotreti-
noina, Solucton de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% So-
lución estándar ' '
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sÜ2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/r1) x (CdL) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r1 = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER lsotretinoína USP en la
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H2802)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN <905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Reactivo de cloruro de metileno: Agregar 50 g de bi-
carbonato de sodio a 1000 ml de cloruro de metileno
agitar y dejar en reposo durante toda la noche. En el '
momento de uso, filtrar porciones adecuadas de esta
solución y agregar 1 O mg de butil hidroxitolueno por
ml de solución.
Fase móvil: Hexanos, acetato de etilo y ácido acético
glacial (970: 30: O, 1)
Solución madre de aptitud del sistema: 1 mg/ml de
de cloruro de metileno
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER
lsotretinoína USP y de ER Tretinoína USP en hexanos, a
partir de Solución madre de aptitud del sistema
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Treti-
noína USP en Reactivo de cloruro de metileno
Solución estándar: 1,0 µg/ml de ER Tretinoína USP, a
partir de Solución madre del estándar en hexanos
Solución madre de la muestra: Tomar un número de
Cápsulas, equivalente a aproximadamente 200 mg de
isotretinoína, y con una cuchilla afilada, abrir con cui-
dado las Cápsulas, sin perder material. Transferir el con-
tenido pipeteando 5 ml de Reactivo de cloruro de meti-
leno sobre cada Cápsula y enjuagando con hexanos.
Recoger los lavados en un matraz volumétrico de
500 ml, diluir con hexanos a volumen y mezclar.
Solución muestra: O, 1 mg/ml de isotretinoína en hexa-
nos. Transferir 50,0 ml de Solución madre de la muestra
a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir con hexa-
nos a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a <621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 365 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL en Aptitud del sistema y
50 µL en Análisis
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de isotretinoína
USP 37
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para isotreti-
noína y tretinoína son aproximadamente 0,75 y 1,0,
respectivamente.]
Requisito~ de aptitud . . ,
Resolucion: No menos de 3,0 entre 1sotretmo1na y
tretinoína
Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de
isotretinoína
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los
picos.
Criterios de aceptación: La respuesta del pico de c~al­
quier impureza es no mayor que la respuesta de tret1-
noína de la Solución estándar (1,0%); y la suma de las
respuestas de todos los picos, excluyendo el de isotreti-
noma, de la Solución muestra es no mayor de 1,5 veces
la respuesta de tretinoína de la Solución estándar
(1,5%).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada en un lugar seco.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no
se usa la Prueba 1.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lsotretinoína USP
ER Tretinoína USP
Clorhidrato de lsoxsuprina
C1sH23NÜ3 · HCI 337,84
Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[1-[(1-methyl-2-phenoxy-
ethyl)amino ]ethyl]-, hydrochloride, stereoisomer. . .
Clorhidrato de alcohol p-hidroxi-a-[1-[(1-metil-2-fenox1et1I)
amino ]etil]bencílico.
Clorhidrato de alcohol (±)-(aR*)-p-hidroxi-a-[(1S*)-1-[[(15*)-
1-metil-2-fenoxietil]amino]etil]bencílico [5 79-56-6;
34331-89-0).
» El Clorhidrato de fsoxsuprina contiene no me-
nos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C1sHnN03 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: agua.
C: A 1 mL de una solución (1 en 1 00), obtenida por
calentamiento según sea necesario, agregar 3 mL de una so-
lución 1 en 15 de nitrito de sodio en ácido sulfúrico 2 N.
Agregar hidróxido de amonio gota a gota: se forma un pre-
Monografías Oficiales / lsoxsuprina 3979
cipitado amarillo y se disuelve después de agregar solución
de hidróxido de sodio (1 en 5).
D: A 1 mL de una solución (1 en 100) agregar 1 mL de
solución de ácido fosfomolíbdico (1 en 100): se produce un
precipitado de color amarillo pálido a blanco.
pH (791 ): entre 4,5 y 6,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 1 hora:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%.
Compuestos relacionados-A 1O mg, pesad?s c~n. ~'.<a~ti­
tud en un vial adecuado, agregar 1 mL de N-tnmetilsilil1m1-
dazol y calentar a 65º durante 1 O minutos. Agregar 5 rf!L de
isooctano lavar con una porción de 3 mL de agua y de¡ar
que las c~pas se separen. Inyectar una porción de 2 µL d~
solución de isooctano en un cromatógrafo de gases, equi-
pado con una columna de vidrio de 0,3 cm x 2,0 m rellena
con fase líquida G2 al 3% sobre soporte Sl A, y un detector
de ionización a la llama. Mantener la temperatura de la co-
lumna a 215º y las temperaturas del inyector y del detector
a 250º. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una
velocidad de 25 mL por minuto. Ajustar el instrumento para
proporcionar respuestas a escala completa para el compo-
nente principal. Inyectar una segunda porción de 2 µL de
solución de isooctano con el atenuador ajustado a una sen-
sibilidad 8 veces mayor y registrar el cromatograma de 0,5 a
1,5 relativo al tiempo de retención del pico principal. Medir
el área de todos los picos secundarios y corregir según las
diferencias en los ajustes de sensibilidad. Calcular el porcen-
taje de compuestos relacionados presentes tomados, por la
fórmula:
1 OOA / B
en donde A es la suma de las áreas corre_gidas de to~os los
picos secundarios, y B es la suma de las areas corregidas
correspondientes a los picos principales y secundarios. No se
encuentra más de 2,0%.
Valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhi-
drato de lsoxsuprina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 mL, agregar agua a volumen y mez-,
ciar. Determinar concomitantemente, con un espectrofoto-
metro adecuado, las absorbancias de esta solución y de una
Solución estándar de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en
el mismo medio, con una concentración conocida de apro-
ximadamente 50 µg por mL en celdas de 1 cm, a las longi-
tudes de onda de maxima absorción, aproximadamente a
269 y 300 nm usando agua como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, d~ C18 H23 N0 3 · HCI en el Clorhidrato de lsoxsu-
prina tomado, por la fórmula:
C(Au26v- AU3oo) / (As269 - AsJoo)
en donde Ces la C<?ncentración, en µg. por m,L, de ER Clor-
hidrato de lsoxsupnna USP en la Soluc1on estandar, y las
expresiones entre paréntesis son las dif~rencias en las a~so_r­
bancias de las dos soluciones a las longitudes de onda 1nd1-
cadas por los subíndices, para la solución de valoración (U)
y la Solución estándar (S), respectivamente.
Clorhidrato de lsoxsuprina, Inyección
» La 1nyección de Clorhidrato de lsoxsuprina es
una solución estéril de Clorhidrato de lsoxsuprina
en Agua para Inyección~ Contiene no m~nos de
95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de
la cantidad declarada de C1sHnNÜ3 · HCI.
3980 lsoxsuprina / Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP
Identificación-A un separador de 60 ml, transferir 1 O ml
de solución amortiguadora de pH 9,0 (este reactivo se pre-
para mezclando volúmenes iguales de fosfato monobásico
de potasio O, 1 M e hidróxido de sodio O, 1 N y, empleando
un medidor de pH, ajustando a un pH de 9,0 mediante el
agregado de cualquiera de las dos soluciones, según sea ne-
cesario), agregar 1 ml de Inyección y mezclar. Agregar 2 ml
de cloroformo, agitar vigorosamente durante 1 minuto, fil-
trar el extracto clorofórmico a través de un trozo de algo-
dón y mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de pota-
sio. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las
últimas trazas de disolvente en un pequeño matraz de vacío:
el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro
de potasio de la isoxsuprina así obtenida presenta máximos
sólo a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP que ha
sido tratado de la misma manera.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
35,70 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato
de isoxsuprina.
pH (791 ): entre 4,9 y 6,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Solución amortiguadora de citrato de pH 4,0-Mezclar vo-
lúmenes iguales de ácido cítrico 0,5 M y citrato de sodio
0,5 M y ajustar el pH de la solución a 4,0 ± 0,2, agregando
cualquiera de las soluciones según sea necesario.
Mezcla de disolventes-Mezclar 40 ml de éter, 160 ml de
isooctano y 1 O ml de agua en un separador, retirar y dese-
char la fase acuosa y pasar el disolvente a través de un trozo
grande de algodón para eliminar el exceso de agua.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg
de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar ácido sul-
fúrico 2 N a volumen y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con ácido sulfúrico 2 N y mezclar. La concentración de
ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar
es de aproximadamente 80 µg por ml.
Columna cromatográfica-Proceder según se indica en
Cromatografía de Partición en Columna (ver Cromatografía
(621 )), rellenando un tubo cromatográfico con dos segmen-
tos de material de relleno. El segmento inferior es una mez-
cla de 2 g de Soporte Sólido y 1 ml de solución amortigua-
dora de citrato de pH 4, O y el segmento superior es una
mezcla preparada como se indica en Preparación de va/ora-
ción.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de In-
yección medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 4 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de
precipitados de 1 00 ml, agregar 1 ml de dimetil sulfóxido y
dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos, agi-
tando ocasionalmente por rotación suave. Agregar 1 ml de
solución amortiguadora de citrato de pH 4,0 y 3 g de Soporte
Sólido, mezclar como se indica en Columna cromatográfica y
transferir a la columna. Pasar 75 ml de Mezcla de disolventes
a través de la columna y desechar el eluato. Eluir la columna
con una solución que se prepara mezclando 0,2 ml de
ácido bis(2-etilhexil)fosfórico con 75 ml de Mezcla de disol-
ventes y recoger el eluato en un separador de 125 ml. Ex-
traer el eluato con dos porciones de 20 ml de ácido sul-
fúrico 2 N. Transferir los extractos a un matraz volumétrico
de 50 ml, diluir a volumen con ácido sulfúrico 2 N y mez-
clar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Preparación de valoración y de la Preparación
USP 37
estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de má-
xima absorción aproximadamente a 275 nm, con un espec-
trofotómetro adecuado, utilizando un blanco de columna,
preparado con Mezcla de disolventes, para ajustar el instru-
mento. Calcular la cantidad, en mg, de C18HnN03 · HCI en
la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
0,05C(Au ! As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar; y Au y
As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de
la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de lsoxsuprina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de lsoxsuprina con-
tienen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de
CisH23NÜ3 · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP
Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas fina-
mente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a
1 O mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de precipita-
dos de 60 ml, agregar aproximadamente 20 ml de agua,
mezclar y filtrar. Transferir el filtrado transparente a un sepa-
rador de 60 ml, agregar 1 O ml de solucion amortiguadora
alcalina de borato de pH 9,0 (ver Soluciones Amortiguadoras
en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y mezclar
agitando vigorosamente. Extraer con 2 ml de cloroformo,
filtrar el extracto a través de un trozo de algodón y mezclar
el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. Evaporar el
cloroformo, retirando cuidadosamente las últimas trazas de
disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de
absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de la
isoxsuprina así obtenida presenta máximos a las mismas lon-
gitudes de onda que el de una preparación similar de ER
Clorhidrato de lsoxsuprina USP que ha sido tratado de la
misma manera.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 1: 1 00 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C, 8 HnN0 3 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud
de onda de máxima absorción, aproximadamente a 269
nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas
apropiadamente con Medio de Disolución si fuera necesario,
en comparación con una Solución estándar con una con-
centración conocida de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP
en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de CrnHnN0 3 • HCI se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amortiguadora-Transferir aproximadamente
1,32 g de fosfato dibásico de amonio anhidro a un matraz
volumétrico de 1 litro, agregar aproximadamente 950 ml
de agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
7,5; diluir a volumen con agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metanol y Solución amortiguadora (2:1 ). Hacer ajustes si
USP 37
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de lsoxsuprina USP, pesada con exactitud, en Fase mó-
vil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera nece-
sario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg
por mL.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
20 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un matraz volumé-
trico de 50 mL y agregar aproximadamente 25 mL de Fase
móvil. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, someter a
ultrasonido durante 1 O minutos para disolver, diluir a volu-
men con Fase móvil, mezclar y filtrar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna no es menos de
1800 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C1sH23NÜ3 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
50C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar; y ru y
r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparacion
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
lsradipino
C19H21N3Üs 371,39
3,5-Pyridinedicarboxylic a cid, 4-( 4-benzofurazanyl)-1,4-
dihydro-2,6-dimethyl-, methyl 1-methylethyl ester, (±)-.
(±)-4-(4-Benzofurazanil)- l ,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-
3-(carboxilato de metilo)-5-(carboxilato de isopropilo)
[75695-93-1 ].
» El lsradipino contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C19H21N30s, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lsradipino USP
ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP
4-( 4-Benzofu razan il)-2, 6-di metil-3, 5-piridi nodicarboxi-
lato de isopropilo y metilo.
C19H19NiOs 369,38
Monografías Oficiales / lsradipino 3981
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
Intervalo de fusión ( 741 ): entre 166' y 1 70'.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,2% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-[NOTA-Usar material de vidrio
con protección actínica en todo este procedimiento y prote-
ger la muestra de prueba, el Estándar de Referencia y todas
las soluciones que los contengan de la exposición innecesa-
ria a la luz.]
Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido si
fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER
lsradipino USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas con Fase móvil hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
6 µg por mL. [NOTA-Si fuera necesario, usar 1 mL de meta-
no! por cada 20 mL de Fase móvil para disolver el Estándar
de Referencia antes de la dilución con Fase móvil.]
Solución de resolución-Usar la Preparación estándar pre-
parada según se indica en la Valoración.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 m9
de lsradipino, pesados con exactitud, a un matraz volume-
trico de 25 mL, agregar 5,0 mL de metano! hasta disolver,
usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con
Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas
de la Solución de resolución y registrar el cromatograma se-
gún se indica en Procedimiento: la resolución, R, entre el
isradipino y el compuesto relacionado A de isradipino no es
menor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba y dejar que la Solución de
prueba eluya durante no menos de tres veces el tiempo de
retención del isradipino. Registrar los cromatogramas y me-
dir las respuestas para todos los picos: la suma de las res-
puestas de los picos, que no sean de isradipino, obtenidos
en el cromatograma de la Solución de prueba es no más de
cuatro veces la respuesta de isradipino obtenida con la Solu-
ción estándar (1,2%), la respuesta del pico principal, que no
sea de isradipino, en el cromatograma de la Solución de
prueba no es más de 1,6 veces mayor que la respuesta de
isradipino obtenida con la Solución estándar (0,5%), y nin-
guna otra respuesta, que no sea de isradipino, es mayor que
la respuesta de isradipino obtenida con la Solución estándar
(0,3%).
Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección
actínica en todo este procedimiento y proteger la muestra
de prueba, el Estándar de Referencia y todas las soluciones
que los contengan de la exposición innecesaria a la luz.]
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, metano! y tetrahidrofurano (50:40:1 O). Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621)).
Preparación estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido,
si fuera necesario, cantidades pesadas con exactitud de ER
lsradipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de lsradi-
pino USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en dilu-
ciones sucesivas, si fuera necesario, con Fase móvil hasta ob-
tener una solución con concentraciones conocidas de
0,2 mg y 1 O µg de ER lsradipino USP y de ER Compuesto
Relacionado A de lsradipino USP, respectivamente, por mL.
[NOTA-Si fuera necesario, se puede agregar 1 mL de meta-
no! por cada 20 mL de Fase móvil para disolver los Estánda-
res de Referencia.]
3982 lsradipino / Monografías Oficiales
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
20 mg de lsradipino, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1 00 ml. Agregar suficiente metano! para di-
solver, usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volu-
men con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 326 nm y
una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el isradipino y el compuesto
relacionado A de isradipino no es menor de 1,5; y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más
de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de C19H21N 30s en la porción de
lsradipino tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lsra-
dipino USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las res-
puestas de los picos de isradipino obtenidas a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
lsradipino, Cápsulas
» Las Cápsulas de lsradipino contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de isradipino
(C19H21 N30s).
Envasado y almacenamiento-Almacenar en un envase
impermeable a temperatura ambiente controlada. Proteger
de la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lsradipino USP
ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP
4-(4-Benzofurazanil)-2,6-dimetil-3,5-piridinodicarboxi-
lato de isopropilo y metilo.
C19H19 NiOs 369,38
Identificación-
A: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Medio: metano!.
Solución-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un ma-
traz volumétrico apropiado, disolver el contenido en el Me-
dio por agitación mecánica durante 15 minutos y diluir con
Medio para obtener una solución que contenga 25 µg de
isradipino por ml.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución acuosa de óxido de lauril dimetil amina
al O, 1 % (preparada transfiriendo 500 ml de agua desgasifi-
cada al vaso de disolución, agregando 1,65 ml de óxido de
lauril dimetil amina al 30% y mezclando); 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C19H21N3Üs a partir de las absorbancias en el UV a la longi-
USP 37
tud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 328
nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluida
adecuadamente con M!?dio si fuera necesario, en compara-
ción con una Solución estándar con una concentración co-
nocida de ER lsradipino USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,9H21 Ni Os se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
NOTA-lsradipino es sensible a la luz. Durante los siguien-
tes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valo-
ración, los Estándares de Referencia y las soluciones que los
contengan de la exposición innecesaria a la luz. Utilizar ma-
terial de vidrio con protección actínica, a menos que se indi-
que algo diferente.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográ-
fico-Proceder como se indica en la prueba de Pureza cro-
matográfica en lsradipino.
Solución estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido si
fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER
lsradipino USP en Fase móvil, y diluir cuantitativamente, y en
diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 1 µg por ml. [NOTA-Si fuera necesario,
usar 1 ml de metano! cada 20 ml de Fase móvil para disol-
ver el Estándar de Referencia antes de la dilución con Fase
móvil.]
Solución de prueba -Usar la Preparación de valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a todos los pi-
cos: la suma de las respuestas de todos los picos, a excep-
ción de la de isradipino, obtenidas con la Solución de prueba
no es mayor que cuatro veces la respuesta de isradipino
obtenida con la Solución estándar (2,0%); y ninguna res-
puesta de un pico individual es mayor que la respuesta del
pico de isradipino obtenido con la Solución estándar (0,5%).
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en lsradipino.
Preparación de valoración-Extraer, tanto como sea posi-
ble, el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar el
contenido combinado. Transferir una cantidad pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de isra-
dipino, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 5,0 ml
de metano! y 5,0 ml de Fase móvil, y someter a ultrasonido
a temperatura ambiente durante 15 minutos. Agitar durante
15 minutos en un agitador mecánico. Diluir con Fase móvil a
volumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros 5 ml
del filtrado.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de isradipino (C,9H21NiOs)
en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lsra-
dipino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las res-
puestas de los picos de isradipino obtenidas con la Prepara-
ción de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
USP 37 Monografías Oficiales / ltraconazol 3983

ru = respuesta del pico de la Solución muestra

lsradipino, Suspensión Oral rs = respuesta del pico de la Solución estándar
C1 = concentración de isradipino en la Solución
DEFINICIÓN estándar (mg/ml)
La Suspensión Oral de lsradipino contiene no menos de Cu = concentración nominal de isradipino en la
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de Solución muestra (mg/ml)
isradipino (C19H21NiOs). Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
Preparar la Suspensión Oral de lsradipino de 1 mg/ml, se- PRUEBAS ESPECÍFICAS
gún se indica a continuación (ver Preparación Magistral- • PH (791): 5,5-6,5
Preparaciones No Estériles (795)).
REQUISITOS ADICIONALES
Cáosulas' o oolvoh de isradioino 100 ma
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
Glicerina USP 3 ml meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
jarabe, NF, cantidad suficiente para obtener 100 ml fría controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
'Cápsulas de DynaCirc de 5 mg, Sandoz Pharmaceuticals, East Hanover, antes de usar e indicando la Fecha Límite de Uso.
N). • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 30 días después de la
b Polvo de isradipino, Sandoz, East Hanover, NJ. fecha en la que se preparó cuando se almacena a tempe-
ratura fría controlada.
Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para ob- • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
tener la cantidad total que se va a preparar. Si se usan ER lsradipino USP
cápsulas, vaciar el número requerido de cápsulas en un
mortero adecuado o usar polvo de lsradipino. Agregar su-
ficiente Glicerina para humedecer el polvo y triturar hasta
obtener una pasta homogénea. Agregar el jarabe en pe-
queñas porciones. Agregar volúmenes crecientes de jarabe ltraconazol
hasta obtener un preparado líquido de isradipino que se
pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en eta-
pas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar
suficiente jarabe para llevar a volumen final y mezclar
bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!, tetrahidrofurano y agua
(42:20:38). Filtrar y desgasificar.
Diluyente: Preparar una solución de metanol y etanol al
95% (50:50).
Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER lsradi-
pino USP en Diluyente
Solución estándar: Preparar O, 1 mg/ml de isradipino, a
CisHisC'2Ns04 705,63
3H-1,2,4-Triazol-3-one, 4-[4-[4-[ 4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-
partir de Solución madre del estándar y Diluyente, y pasar 2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]met-
a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 hoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-
µm. 2-(1-methylpropyl)-;
Solución muestra: Agitar minuciosamente de forma (±)-1-sec-Buti 1-4-[p-[4-[p-[[(2 R* ,4 S*)-2-(2,4-diclorofenil)-
manual cada frasco de Suspensión Oral. Preparar 2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fe-
O, 1 mg/ml de isradipino, a partir de Suspensión Oral y nil]-1-piperazinil]fenil]-LV-1,2,4-triazolin-5-ona
Diluyente y pasar a través de un filtro con un tamaño de
[84625-61-6].
poro de 0,22 µm.
Sistema cromato9ráfico DEFINICIÓN
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) El ltraconazol contiene no menos de 98,5% y no más de
Modo: HPLC 101,5% de CisHisC'2Ns04, calculado con respecto a la
Detector: UV 240 nm sustancia seca.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min IDENTIFICACIÓN
Volumen de inyección: 1 O µL • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar VALORACIÓN
[NOTA-El tiempo de retención de isradipino es aproxi- • PROCEDIMIENTO
madamente 6, 1 minutos.] Diluyente: Metil etil cetona y ácido acético glacial (7:1)
Requisitos de aptitud Solución muestra: 0,3 g de ltraconazol en 70 ml de
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en Diluyente
inyecciones repetidas Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 M, determi-
Análisis nando el punto final potenciométricamente al segundo
Muestras: Solución estándar y Solución muestra punto de inflexión. Cada ml de ácido perclórico O, 1 M
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de isra- equivale a 35,3 mg de itraconazol (CisHisC'2N 8 04).
dipino (C19H21 NiOs) en la porción de Suspensión Oral Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
tomada: a la sustancia seca

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

3984 ltraconazol /Monografías Oficiales USP 37

IMPUREZAS Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %, deter-
minado en 1,0,g Tabla 2
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución A: Sulfato ácido de tetrabutilamonio 0,08 M Tiempo de Criterios de
Solución B: Acetonitrilo Retención Aceptación,
Diluyente: Diluir 4,0 ml de ácido clorhídrico con meta- Nombre Relativo No más de (% )•
no! hasta 1 L. Derivado 4-metoxih o 20 05
Fase móvil: Ver la Tabla 7. Isómero 4-triazolilo• o 74 05
Análoao orooílicod o 86 05
Tabla 1 Análoao isoorooílico' o 86 05
Tiempo Solución A Solución B Eoímero' o 93 o5
(min) (%) (%) ltraconazol 1o -
o 80 20 Isómero n-butilog 1 05 05
2 80 20 Análoao didioxolanílico" 1 3 05
22 50 50 Cualquier impureza no 0,10
-
27 50 50 esoecificada
lmourezas totales - 1 25
Solución de aptitud del sistema: 1 O mg/ml de ER 'No tomar en cuenta los picos observados en el Diluyente ni los picos
Mezcla de Aptitud del Sistema de ltraconazol USP en menores de 0,05%.
Diluyente b 2-sec-Butil-4-{4-[4-(4-metoxifenil)piperazin- l -il]fenil}-2H- l ,2,4-triazol-
Solución estándar: 10,0 µg/ml de ER ltraconazol USP 3(4/-l)-ona.
en Diluyente ' 4-( 4-(4-[ 4-({(2RS,4SR)-2-[( 4H- l ,2,4-Triazol-4-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
Solución muestra: 1 O mg/ml de ltraconazol en l, 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l -il}fenil)-2-sec-butil-2H- l ,2,4-tria-
zol-3(4/-1)-ona.
Diluyente d 4-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2-[(l H- l ,2,4-Triazol- l-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
Sistema cromato9ráfico l ,3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l-il}fenil)-2-propil-2H-l ,2,4-triazol-
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) 3(4/-1)-ona.
Modo: HPLC '4-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2-[(l H-l ,2,4-Triazol-l-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
Detector: UV 225 nm l,3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l-il}fenil)-2-isopropil-2H-l ,2,4-tria-
zol-3(4H)-ona.
Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm 1 4-(4-{4-[4-({(2R5,4R5)-2-[(l H-l ,2,4-Triazol-l-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
Temperatura de la columna: 30º l, 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l -il}fenil)-2-sec-butil-2H- l ,2,4-tria-
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min zol-3( 4/-l)-ona.
Volumen de inyección: 1 O µL q 4-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2-[(l H- l ,2,4-Triazol- l -il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
Aptitud del sistema l ,3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l -il}fenil)-2-butil-2H- l ,2,4-triazol-
Muestra: Solución de aptitud del sistema 3(4/-1)-ona.
Requisitos de aptitud "4-(4-{4-[4-({(2R5,4SR)-2-[(l H-l ,2,4-Triazol-l-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
l, 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l -il}fenil)-2-({(2R5,45R)-2-[(l H-
Solución de aptitud del sistema: No menos de l ,2,4-triazol-l -il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)- l, 3-dioxolan-4-il}metil)-2H-
1,5 para el cociente entre el pico y el valle l ,2,4-triazol-3(4H)-ona.
Calcular el cociente entre el pico y el valle, p/v,
usando la fórmula siguiente: PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Angular (781A)
Muestra: 100 mg/ml en cloruro de metileno
<;riterios de aceptación: -0, 1 Oº a +O, 1 Oº a 20º
= altura por encima de la línea base del pico de • PERDIDA POR SECADO (731)
la impureza del isómero n-butilo Muestra: Secar 1 g a 105º durante 4 horas: pierde no
= altura por encima de la línea base del punto más de 0,5% de su peso.
más bajo de la curva que separa este pico
del pico de itraconazol REQUISITOS ADICIONALES
Análisis • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Muestras: Diluyente, Solución estándar y Solución permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
muestra tura ambiente.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
de ltraconazol tomada: ER ltraconazol USP
ER Mezcla de Aptitud del Sistema de ltraconazol USP
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 El ER Mezcla de Aptitud del Sistema de ltraconazol USP
contiene itraconazol y otros 6 componentes menores
ru = respuesta del pico de cada impureza de la (isómero 4-triazolilo, análogo propilico, análogo iso-
Solución muestra propílico, epímero, isómero n-butilo y análogo
rs = respuesta del pico de itraconazol de la didioxolanílico).
Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)

lbritumomab Tiuxetán Marcado con

Itrio V 90, Inyección
» El lbritumomab Tiuxetán es el inmunoconju-
gado que resulta de un enlace covalente estable
de tipo tiourea entre el anticuerpo monoclonal
ibritumomab y el quelante tiuxetán [N-[2-bis(car-
USP 37
boximetil)amino]-3-(p-isotiocianatofenil)propil]-
[N-[2-bis(carboximetil)amino]-2-(metil)etil]glicina.
Este quelante proporciona un sitio de quelación
de alta afinidad y con restricción conformacional
para 9oy y 1111n. El peso molecular aproximado de
lbritumomab Tiuxetán es 148 kD.
El lbritumomab es un anticuerpo monoclonal
murino lgG, kappa, dirigido contra el antígeno
CD20 que se halla en la superficie de linfocitos B
normales y malignos. lbritumomab se produce
en células de ovario de hámsteres chinos y está
compuesto por dos cadenas pesadas murinas
gamma 1, de 445 aminoácidos cada una, y dos
cadenas livianas kappa de 21 3 aminoácidos cada
una.
La Inyección de lbritumomab Tiuxetán Mar-
cado con Itrio Y 90 es una preparación estéril y
apirógena del inmunoconjugado de ibritumomab
y tiuxetán, marcado con 9oy y es adecuada para
la administración intravenosa. Contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de 90 Y, como el
complejo de ibritumomab, expresada en mega-
becquerelios (o milicurios) por mL en el mo-
mento indicado en el etiquetado. Puede contener
amortiguadores del pH y estabilizantes. No con-
tiene agentes antimicrobianos. Otras formas quí-
micas de radioactividad no exceden del 5 por
ciento de la radioactividad total. La fracción in-
munorreactiva, determinada utilizando un mé-
todo validado, no es menos de 90 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis y almacenar en un refrigerador durante no más de
8 horas. [NOTA-Se pueden desarrollar partículas de proteína
translúcidas, las cuales se extraen mediante filtración antes
de la administración, utilizando un filtro de poca capacidad
de fijación a proteínas de 0,22 µm.]
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ):
la fecha y hora de calibración; la cantidad de Itrio Y 90
ibritumomab tiuxetán en MBq (o mCi) totales y la concen-
tración de itrio 9oy ibritumomab tiuxetán en MBq (o mCi)
por mL, al momento de calibración; la fecha y hora de ca-
ducidad; la temperatura de almacenamiento y la advertencia
"Precaución-Material Radioactivo". El etiquetado indica
que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por
desintegración radioactiva y que la vida media radioactiva
de 9oy es 64, 1 horas.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Identificación de radionucleido (ver Radioactividad
(821 ))-
A: La radiación beta de la Inyección muestra un coefi-
ciente de absorción de masa dentro del 5% del valor ha-
llado para un estándar conocido del 90Y cuando se analiza
en las mismas condiciones de conteo.
B: El espectro de rayos beta, obtenido en un espectróme-
tro beta calibrado en energía, es idéntico al espectro de 9oy
de pureza conocida, que presenta una energía de partícula
beta máxima (Emáx) aproximadamente a 2280 keV. [NOTA-
Debido a la dificultad inherente a la medición de la radia-
ción beta, deberá realizarse una segunda prueba
comparativa.]
Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de
endotoxinas no es más de 175/V Unidades USP de Endoto-
xinas por mL de Inyección, en comparación con el ER Endo-
Monografías Oficiales / lvermectina 3985
toxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomen-
dada, en mL, a la fecha u hora de caducidad.
pH (791): entre 5,5 y 7,5.
Pureza radloquímica-
Adsorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x
8cm.
Solución de prueba: la Inyección.
Volumen de aplicación: 1O µL.
Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%.
Procedimiento-Proceder según se indica para Cromato-
grafía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando
cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la
radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un
escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la
muestra de prueba. No menos de 95% de actividad del 90Y
está presente como una banda entre los valores RF de 0,0 y
O, l.
Pureza radionucléidica (Contenido de 9ºSr en una solu-
ción de cloruro de itrio Y 90)-Preparar una solución trans-
portadora de estroncio/itrio que contenga 0,34 mg de clo-
ruro de itrio (YCl 3 • 6H20) y 0,30 mg de cloruro de estroncio
(SrC'2 · 6H20) por mL de acido clorhídrico O, 1 N. Aplicar
aproximadamente 50 µL de esta solución en el origen de
una tira cromatográfica de fosfato de celulosa de 2 cm x
19 cm (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. Apli-
car en el origen aproximadamente 5 µL de solución de clo-
ruro de itrio Y 90 marcado radioactivamente y desarrollar el
cromatograma por cromatografía ascendente durante un
período de aproximadamente 1,25 horas, utilizando ácido
clorhídrico 3 N como fase móvil, hasta que el frente de la
fase móvil alcance la marca de los 15 cm. Dejar que se se-
que. Cortar la tira en la marca de los 8 cm y colocar la
sección superior (frente de la fase móvil) en un disolvente
de centelleo líquido adecuado. Usar un equipo de conteo
adecuado (ver Radionucleidos Emisores de Radiación Beta en
la sección Valoración de Identificación y Valoración de Radio-
nucleidos en Radioactividad (821)) para determinar la ra-
dioactividad, en KBq (o en µCi) por mL de solución de clo-
ruro de itrio Y 90. La radioactividad total del 90 Sr no es
mayor de 740 KBq por 37 GBq (o 20 µCi por Ci) de 9oy a la
fecha de caducidad indicada en el etiquetado.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ), excepto que el componente radioactivo puede distri-
buirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterili-
dad, la cual comienza el día de la fecha de fabricación.
Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un
equipo de conteo adecuado (ver Detectores de Centelleo y
Semiconductores en Identificación¡ Valoración de Radionuclei-
dos), determinar la radioactivida total de la Inyección sin
blindaje, en MBq (o µCi), utilizando un sistema calibrado.
lvermectina
C4sH74Ü14 (Componente HiB1a) 875,09
C47H72Ü14 (Componente HiB1b) 861,07
Componente H2B1.:
3986 lvermectina / Monografías Oficiales
Avermectina A1", 5-0-demetil-22,23-dihidro-.
(2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6' R, 7 S, 11R,1 3R, l 5S, 1 7aR,20R,20aR,20bS)-
6'-(S)-sec-Butil-3',4',5',6,6',7, 1O,11, 14, 15, 1 7a,20,20a,20b-
tetradecahidro-20,20b-dihidroxi[l l, l 5-metano-
2H, l 3H, 17H-furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-
l 3,2' -[2H]piran]-7-il 2,6-didesoxi-4-0-(2,6-didesoxi-3-0-
metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-3-0-metil-a-L-arabino-
hexopiranósido [70161-11-4].
Componente H2B1b:
Avermectina A1a, 5-0-demetil-25-de(l -metilpropil)-22,23-
dihidro-25-(l -metiletil)-.
(2aE,4E,8E)-(5' S,6S,6'R,7S,11R,1 3R, l 5S, 1 7aR,20R,20aR,20bS)-
3',4',5',6,6',7, 1O,11,-oxospiro[l 1, l 5-metano-2H, l 3H, 17 H-
furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin- l 3,2'
[2H] piran]- 7 -il 2, 6-d idesoxi-4-0-(2,6-didesoxi-3-0-metil-a-
L-arabino-hexopiranosi l)-3-0-meti l-a-L-arabino-
hexopiranósido [70209-81-3].
» La lvermectina es una mezcla de 5-0-desmetil-
22,23-dihidro-avermectina A1a (componente
H2B1a) y 5-0-desmetil-25-des(l-metilpropil)-
22,23-dihidro-25-(1-metiletil)-avermectina A1a
(componente H2B1b). Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
la suma del componente H2B1a y el componente
H2B1 b, calculado con respecto a la sustancia anhi-
dra y exenta de alcohol y formamida; y el co-
ciente (calculado como el porcentaje del área)
del componente H2B1a/(H2B1a + H2B1b) no es me-
nos de 90,0 por ciento. Puede contener peque-
ñas cantidades de agentes antioxidantes y que-
lantes adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar entre 2º y 8º. Cuando esté permi-
tido el uso de un antioxidante, almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Etiquetado-Cuando se destina sólo para uso veterinario,
esto se debe indicar en la etiqueta. Etiquetar indicando el
nombre y la cantidad de toda sustancia agregada. Etiquetar
también indicando que es para fabricación, procesamiento o
reenvasado.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER lvermectina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: El tiempo de retención del pico de componente H2B1a
y el del pico de componente H2B1b en el cromatograma de
la Preparación de valoración se corresponden con los de los
respectivos picos en el cromatograma de la Preparación es-
tándar, segun se obtienen en la Valoración.
Rotación específica (781 S): entre -17º y -20º medida a
20º, calculada con respecto a la sustancia exenta de agua,
alcohol y formamida.
Solución de prueba: 25 mg por ml, en metanol.
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.
Límite de alcohol y formamida-
Solución de estándar interno-Diluir con agua 0,5 ml de
alcohol isopropílico a 100 ml y mezclar.
Solución estándar 7-Transferir 2,0 ml de alcohol deshi-
dratado a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con agua y mezclar.
Solución estándar 2-Transferir 1,0 ml de formamida a un
matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Solución estándar 3-Transferir 5,0 ml de Solución están-
dar 7 y 5,0 ml de Solución estándar 2 a un matraz volumé-
USP 37
trico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para
obtener una solución con concentraciones de formamida y
alcohol de 0,001 ml por ml y 0,002 ml por ml, respectiva-
mente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un tubo de cen-
trífuga de 15 ml, agregar 2,0 ml de m-xileno, tapar, mez-
clar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-xileno y
extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior,
combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agre-
gar 1,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Cada
ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0008 ml
de alcohol y 0,0004 ml de formamida.
Solución estándar 4-Transferir 10,0 ml de Solución están-
dar 7 y 10,0 ml de Solución estándar 2 a un matraz volumé-
trico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para
obtener una solución con concentraciones de alcohol y for-
mamida de 0,004 ml por ml y 0,002 ml por ml, respecti-
vamente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un tubo de
centrífuga de 15 ml, agregar 2,0 ml de m-xileno, tapar,
mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-xileno y
extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior,
combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agre-
gar 1,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Cada
ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0016 ml
de alcohol y 0,0008 ml de formamida.
Solución de prueba-Transferir 120 mg de lvermectina,
pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 15 ml y
disolver en 2,0 ml de m-xileno, calentando en un baño de
agua a 45º ± 5º, si fuera necesario. Agregar 2,0 ml de agua,
mezclar y centrifugar. Transferir la capa de m-xileno a un
tubo de centrífuga de 15 ml y extraer con 2,0 ml de agua.
Desechar la capa superior de m-xileno, combinar las dos
capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 ml de Solu-
cion de estándar interno y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la
llama y una columna analítica de sílice fundida de 0,53 mm
x 30 m recubierta con fase estacionaría G43 de 3 µm. El gas
transportador es helio, con una relación de partición de
10:1 y una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por
segundo. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a
40º durante 5 minutos después de la inyección, luego incre-
mentarla a una velocidad de 20º por minuto hasta alcanzar
180º y mantenerla a esa temperatura durante 2 minutos.
Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a
220º y la temperatura del detector aproximadamente a
280º.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
estándar 3, Solución estándar 4 y de la Solución de prueba,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas corres-
pondientes a los picos de alcohol, de formamida y de al-
cohol ísopropílico. Graficar los cocientes entre las respuestas
de los picos de alcohol y alcohol isopropílico, y los de for-
mamida y alcohol isopropílico en funcion de las concentra-
ciones, en ml por ml, de alcohol y formamida, respectiva-
mente, obtenidos a partir de la Solución estándar 3 y de la
Solución estándar 4. A partir de los gráficos así obtenidos y
utilizando los cocientes entre las respuestas de los picos de
alcohol y alcohol isopropílico, y de formamida y alcohol iso-
propílico obtenidos a partir del cromatograma de la Solución
de prueba, determinar las concentraciones, C, de alcohol y
de formamida en la Solución de prueba. [NOTA-En caso de
que las respuestas de los picos de la Solución de prueba se
encuentren significativamente fuera de los intervalos de las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución es-
tándar 3 y de la Solución estándar 4, preparar Soluciones es-
tándar adicionales y cromatografiarlas para obtener respues-
tas de los picos cuyo intervalo comprenda a las respuestas
de picos obtenidos a partir de la Solución de prueba.] Calcu-
USP 37
lar los porcentajes de alcohol y de formamida en la porción
de lvermectina tomada, por la fórmula:
500 OOOCO/W
en donde C es la concentración de alcohol o de formamida,
según corresponda, en mL por mL, en la Solución de prueba;
O es la densidad del alcohol (0,79) o de la formamida
(1, 1 3); y W es el peso, en mg, de lvermectina tomado: no
se encuentra más de 5,0% de alcohol y 3,0% de forma-
mida.
Compuestos relacionados-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución estándar-Proceder según se indica en la Prepa-
ración estándar en la Valoración.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar el cromato-
grama de la Solución de prueba durante un período equiva-
lente a dos veces el tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma obtenido a partir de la Solución están-
dar y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de
cada impureza, por la fórmula:
1OOr, /(r, - rb)
en donde r, es el área de los picos para cada impureza indi-
vidual en el cromatograma de la Solución de prueba; r, es la
suma de todos los picos en el cromatograma de la Solución
de prueba; y rb es el área total de todos los picos en el
cromatograma de un blanco: no se encuentra más de 2,5%
para la suma de todos los picos con un tiempo de retención
relativo aproximadamente de 1,3 a 1,4 (correspondiente a
los isómeros H4B1d y 6 2·3 H2B1a); no se encuentra más de 1 %
para el pico con un tiempo de retención relativo de aproxi-
madamente 0,7 (correspondiente a 8a-oxo-H2B1a); no se en-
cuentra más de 0,7% para el pico con un tiempo de reten-
ción relativo de aproximadamente 0,5 (correspondiente a la
avermectina B1a); no se encuentra más de 0,5% para cual-
quier otro pico de impureza individual; no se encuentra más
de 1 % para la suma de todos los picos no identificados; y
no se encuentra más de 4% para la suma de todos los pi-
cos, aparte de los dos picos principales (H2B1a y HzB1b). Des-
cartar cualquier pico que se calcule sea inferior a 0,05%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!
y agua (53:27,5:19,5) y desgasificar. Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). El
aumento de la proporción de agua aumenta los tiempos de
elución y permite una mejor separación de las impurezas.
Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad,
pesada con exactitud, de ER lvermectina USP para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,4 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
40 mg de lvermectina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con me-
tano! y mezclar. Si fuera necesario, someter a ultrasonido.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de
ªFroximadamente 0,75 para el componente HzB1b y 1,0 para
e componente H2B1a; la resolución, R, entre el componente
HzB1b y el componente H2B1a no es menor de 3,0; la eficien-
cia de la columna determinada a partir del pico de compo-
nente HzB1a no es menos de 2000 platos teóricos; el factor
Monografías Oficiales / lvermectina 3987
de asimetría para el pico de componente H2 B1a no es mayor
de 2,5; y la desviacion estándar relativa para seis inyecciones
repetidas no es más de 1,0%, determinada a partir del pico
de componente HJBi,,.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos para el com-
ponente HzB1a y para el componente H2 B1b. Calcular la can-
tidad, en mg, de componente HzB1a (C 8 H14Ü14) y de com-
ponente HzB1b (C1H12Ü14) en la porción de lvermectina
tomada, por la fórmula:
DC(ru / rs)
en donde O es el factor de dilución, en mL, usado para
preparar la Preparación de valoración; C es la concentración,
en mg por mL, de componente HzB1a o componente HzB1b
en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos
de componente HzB1a o de componente HzB1b obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
lvermectina, Inyección
» La Inyección de lvermectina es una solución es-
téril de lvermectina en un vehículo adecuado.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
ivermectina, calculado como la suma del compo-
nente H2B1a (C4sH14Ü14) más el componente H2B1b
(C1H12Ü14). El cociente de los contenidos, H2B1a /
(H2B1a+ H2B1b), no es menos de 90,0 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o de
plástico. Almacenar a una temperatura de no más de 30º.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER lvermectina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Sofución de prueba-Disolver en metano! un volumen de
la Inyección, diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en
diluciones sucesivas, con metanol para obtener una solución
que contenga 0,5 mg por mL de ivermectina, y filtrar.
Volumen de inyección: 2 µL.
Fase móvil: mezcla recién preparada y equilibrada de
cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio
(90:9:1 ); cámara no saturada.
Procedimiento-Retirar la placa, dejar secar al aire y exa-
minar bajo luz UV de longitudes de onda larga y corta: el
factor de retardo, R;, de la mancha principal obtenido a
partir de la Solución de prueba se corresponde con el obte-
nido a partir de la Solución estándar.
B: Los tiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principales de ivermectina en el cromatograma de
la Preparación de valoración se corresponden con los de los
picos de los dos componentes principales de ivermectina en
el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtie-
nen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
0,016 Unidades USP de Endotoxinas por µg de ivermectina.
3988 lvermectina / Monografías Oficiales
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se
prueba según se indica en Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución estándar-Disolver en metano! una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantita-
tivamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metanol para obtener una solución que contenga 0,004 mg
por ml.
Solución de prueba-Disolver en metano! un volumen de
la Inyección y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario
en diluciones sucesivas, con metanol para obtener una solu-
ción que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solu-
ción, basada en la cantidad declarada.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución de prueba y
de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir
las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de
cada impureza en la porción de Inyección tomada, por la
fórmula:
1OO(Cs / Cr)(r; / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de iver-
mectina en la Solución estándar; Cr es la concentración, en
mg por mL, de ivermectina en la Solución de prueba; r; es la
respuesta individual de cada pico obtenido a partir de la
Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de ivermec-
tina obtenido a partir de la Solución estándar. No se encuen-
tra más de 2,7% del pico con un tiempo de retención rela-
tivo de aproximadamente 1,3 a 1,5 con respecto al pico
principal; no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra
impureza; y no se encuentra más de 6,0% de impurezas
totales. Descartar cualquier pico por debajo de 0,05%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metano! y agua (106:55:39). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad,
pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuanti-
tativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg
por ml.
Preparación de valoración-Diluir un volumen de Inyec-
ción en metano! y diluir cuantitativamente, y si fuera nece-
sario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una
solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de
solución, basada en fa cantidad declarada.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la resolución, R, entre el primer pico (compo-
nente H2B1b) y el segundo pico (componente H2B,,) no es
menor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir
del pico del componente H2B,,.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
USP 37
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatowamas y medir las respuestas para el componente
H2B1., mas el componente H2B1b. Calcular el porcentaje de la
cantidad declarada de ivermectina (H 2B1, + H2B1b) en la por-
ción de Inyección tomada, por la fórmula:
1 00( Cs / Cu)(ru / rs)
en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER
lvermectina USP en la Preparación estándar; Cu es la concen-
tración, en mg por mL, de ivermectina en la Preparación de
valoración; ru es la respuesta total de los picos de H2B,, y
H2B1b obtenidos a partir de la Preparación de valoración; y rs
es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos
a partir de la Preparación estándar. Calcular en porcentaje el
cociente de los contenidos de H2B1a / (H2B1a + H2B1b) en la
porción de Inyección tomada, por la fórmula:
1 OO(r, / ru)
en donde r, es la respuesta del pico de H2B,, obtenido a
partir de la Preparación de valoración; y ru corresponde a lo
descripto anteriormente.
lvermectina, Pasta
DEFINICIÓN
La Pasta de lvermectina contiene no menos de 90,0% y no
más de 110,0% de la cantidad declarada de lvermectina,
calculado como la suma de los componentes HzB1,
(C4sH14Ü14) y HzB1b (C41H12Ü14). El cociente de los conteni-
dos, H2B1,/(H2B1a + H2B1b), es no menos de 90,0%.
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: 0,5 mg/mL de ivermectina disper-
sada en metano!, a partir de una cantidad de Pasta.
Someter a ultrasonido si fuera necesario hasta comple-
tar la dispersión.
Volumen de aplicación: 2 µL
Fase móvil: Cloruro de metileno, metano! e hidróxido
de amonio (90:9:1)
Análisis: Desarrollar el cromatograma en una cámara
no saturada. Retirar la placa, dejar que se seque al aire
y observar bajo luz UV de longitud de onda corta y
larga.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. Los tiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principales de ivermectina de la Solución mues-
tra corresponden a los de los picos de los dos compo-
nentes principales de ivermectina de la Solución estándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (106:55:39)
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER lvermectina USP
en metano!
Solución muestra: Dispersar una cantidad de Pasta en
metano!, usando ultrasonido si fuera necesario, para ob-
tener una solución que contenga 0,4 mg/mL de
ivermectina.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 245 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre el primer pico
(componente H2B1b) y el segundo pico (componente
H2B1a)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, de-
terminada a partir del pico del componente H2B1•.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iver-
mectina, componente H2B1. (C4sH14Ü14) y componente
H2B1b (C41H12Ü14), en la porción de Pasta tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = suma de las respuestas de los picos de
componente H2B1a y componente H2B1b de la
Solución muestra
rs = suma de las respuestas de los picos de
componente H2B1a y componente H2B1b de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER lvermectina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de ivermectina en la
Solución muestra (mg/ml)
Calcular el cociente, como porcentaje, de los contenidos
de los componentes, H2B1./(H2B1a + H2B1b), en la
porción de Pasta tomada:
Resultado = (ru/rr) x 100
ru = respuesta del pico del componente H2B1a de la
Solución muestra
= suma de las respuestas de los picos de los
componentes H2B1a y H2B1b de la Solución
muestra
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad
declarada de ivermectina, calculada como la suma de
los componentes H2B1a (C4sH14Ü14) y H2B1b (C1H12Ü14).
El cociente de los contenidos, H2B1./(H2B1a + H2B1b), es
no menos de 90,0%.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar: 0,004 mg/ml de ER lvermectina
USP en metanol
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Pasta tomada, sin tomar en cuenta cualquier pico
por debajo de 0,05%:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico principal de la Solución
estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de ivermectina en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: No más de 3,0% de cualquier
pico con un tiempo de retención relativo de 1,3-1,5,
con respecto al pico principal
Monografías Oficiales / lvermectina 3989
Cualquier otra impureza: No más de 1 0%
Impurezas totales: No más de 6,0% '
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura que no exceda de
30º.
• ETIQUETAD~: ~tiquetar indicando que es sólo para uso
oral vetennano.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lvermectina USP
lvermectina, Solución Tópica
» La Solución Tópica de lvermectina es una solu-
ción tópica en un vehículo adecuado. Contiene
no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
lvermectina, calculado como la suma del compo-
nente H2B1a (C4sH14Ü14) más el componente H2B1b
(C41H12Ü14). El cociente de los contenidos, H2B1a /
(H2B1a+ H2B1b), no es menos de 90,0 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a una temperatura de no más de 30º.
Eti_qu~tado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
tennano.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lvermectina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Solución de prueba-Disolver en metanol un volumen de
Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesa-
rio en diluciones sucesivas, con metanol para obtener una
s_olución que contenga 0,5 mg por ml de ivermectina, y
filtrar.
Volumen de inyección: 2 µL.
Fase móvil: mezcla recién preparada y equilibrada de
cloruro de metileno, metanol e hidróxido de amonio
(90:9:1 ); cámara no saturada.
Procedimiento-Retirar la placa, dejar secar al aire y exa-
minar bajo luz UV de longitudes de onda larga y corta: el
factor de retardo, RF, de la mancha principal obtenido a
partir de la Solución de prueba se corresponde con el obte-
nido a partir de la Solución estándar.
B: Los tiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principales de ivermectina en el cromatograma de
la_ Preparación de valoración se corresponden con los de los
picos de los dos componentes principales de ivermectina en
el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtie-
nen en la Valoración.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución estándar-Disolver en metanol una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantita-
tivamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metanol para obtener una solución que contenga 0,004 mg
por ml.
Solución de prueba-Disolver en metanol una cantidad de
Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesa-
rio en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una
solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por ml de
solución, basada en ía cantidad declarada.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución de prueba y
3990 lvermectina / Monografías Oficiales
de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir
las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de
cada impureza en la porción de Solución Tópica tomada,
por la formula:
1OO(C5 / (¡) (r¡ / r5)
en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de iver-
mectina en la Solución estándar; Cr es la concentración, en
mg por mL, de ivermectina en la Solución de prueba; r, es la
respuesta del pico de cada impureza a partir de la Solución
de prueba; y r5 es la respuesta del pico de ivermectina obte-
nido a partir de la Solución estándar. No se encuentra más
de 2,7% del pico con un tiempo de retención relativo de
aproximadamente 1,3 a 1,5 con respecto al pico principal;
no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra impureza; y
no se encuentra más de 6,0% de impurezas totales. Descar-
tar cualquier pico por debajo de 0,05%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metano! y agua (106:55:39). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad,
pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuanti-
tativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metano! para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL.
Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente un vo-
lumen de Solución Tópica, y si fuera necesario en diluciones
sucesivas, con metano/ para obtener una solución que con-
tenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solución, basada en
la cantidad declarada.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el primer pico (componente
H1B1b) y el segundo pico (componente H2B1a) no es menor
de 3,0; y la desviacion estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir del pico
de H2Bla·
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromato9ramas y medir las respuestas para el componente
H2B1a mas el componente H2B1b. Calcular el porcentaje de la
cantidad declarada de ivermectina (H2B1a + H2B1b) en la por-
ción de Solución Tópica tomada, por la fórmula:
100( C5 / Cu) (ru / r5)
en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER
lvermectina USP en la Preparación estándar; Cu es la concen-
tración, en mg por mL, de ivermectina en la Preparación de
valoración; ru es la respuesta total de los picos de H2B1a y
H2B1b obtenidos a partir de la Preparación de valoración; y r5
es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos
a partir de la Preparación estándar. Calcular en porcentaje el
cociente de los contenidos de H2B1a / (H2B1a + H2B1b) en la
porción de Solución Tópica tomada, por la fórmula:
1 OO(r1 / ru)
en donde r1 es la respuesta del pico de H2B1a obtenido a
partir de la Preparación de valoración; y ru corresponde a lo
descripto anteriormente.
USP 37
lvermectina, Tabletas
» Las Tabletas de lvermectina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de los compo-
nentes de lvermectina H2B1a (CsH14Ü14) mas
H2B1b (C1H12Ü14). Pueden contener un antioxi-
dante adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a una temperatura inferior a 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER lvermectina USP
ER 3-terc-Butil-4-hidroxianisol USP
C11H1602 180,25
Identificación-Los tiempos de retención de los picos de
H2B1a y HzB1b en el cromatograma de la Preparación de valo-
ración se corresponden con los del cromatograma de la Pre-
paración estándar, según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,01 M de
pH 7, con dodecil sulfato de sodio al 0,5% (preparada disol-
viendo 50 g de dodecil sulfato de sodio en aproximada-
mente 9 L de agua, agregando 100 mL de fosfato monobá-
sico de sodio monohidrato 1 M, ajustando con hidróxido de
sodio a un pH de 7, y diluyendo con agua a 1 O L): 900 mL.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de CsH14Ü14 (compo-
nente H2B1a) más C41H12Ü14 (componente H2B1b) empleando
el siguiente método.
Fase móvil-Preparar una solución desgasificada de aceto-
nitrilo, metano! y agua (53:35:12).
Solución madre del estándar-Preparar una solución de
O, 1 3 mg por mL de ER lvermectina USP en Medio.
Solución estándar-Usando la siguiente tabla, diluir a vo-
lumen la Solución madre del estándar con Medio y mezclar.
Volumen de
Contenido la Solución Tamaño del
de la Tableta Relación madre del Matraz
(mg por de Dilución estándar Volumétrico
Tableta) Reguerida (ml) (ml)
3,0 1 en 40 5,0 200
60 1 en 20 50 100
Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado y usar el filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm
y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1
de 5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente
1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna
a 30º. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,81 para H2B1b y 1,0 para HzB1"; la resolución, R, en-
tre los picos de H2B1a y HzB1b no es menor de 1,5; el factor
de capacidad, k', para el pico de HzB1a no es menor de 4; la
eficiencia de la columna determinada a partir de ambos pi-
cos de H2B1a y HzB1b no es menos de 1500 platos teóricos;
el factor de asimetría para el pico de HzB1a no es mayor de
2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das para el pico de HzB1a no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Solución
de prueba y de la Solución estándar,. registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular
USP 37
las, cantidades disueltas combinadas, en porcentaje, de H2B1•
mas H2B1b, basadas en las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar
por la fórmula: ' 0,96 µg por ml.
[1 OO(Au)(Ws)(P)(Ou)]![(As)(Os)L]
en donde Au es el área total de los picos de H2B1a más H2B1b
obtenidos a partir de la Solución de prueba; Ws es el peso,
en _r;ig, de ER lverm~ctina USP tomado para preparar la So-
luoon madre del estandar; P es la pureza de ER lvermectina
USP (porcentaje [p/p] de H2B1a más porcentaje [p/p] de
H2B1b), expresado como decimal; Ou es el factor de dilución
de la Solución de prueba; As es el área total de los picos de
H2B1a más H2B1b obtenidos a partir de la Solución estándar;
Os e~ el factor de diluci_ón de la Solución estándar; y L es la
cantidad declarada de 1vermectina, en mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C4sH14Ü14 (H2B1a) más C41H12Ü14 (H2B1b) se disuelve
en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos de Uniformidad de contenido.
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-
Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración.
Solución estándar A-Usar la Preparación estándar de la
Valoración.
Solución estándar 8-Disolver en metano! una cantidad
pesada con exactitud, de ER lvermectina USP para obten~r
una solución que contenga O, 125 mg por ml.
Solución madre de sensibilidad (7 %)-Usar la Solución ma-
dre de sensibilidad (7 %) de la Valoración.
Solución de sensibilidad (0,2%)-Usar la Solución de sensi-
bilidad (0,2%) de la Valoración.
Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a cada uno de 1O
matraces volumétr~cos de 25 ml. Ag.regar 5,0 ml de agua y
someter a ultrasonido durante 1O minutos. Agregar aproxi-
madamente 15 ml de metanol someter a ultrasonido du-
rante 5 minutos y mezclar. Dej~r que la solución se enfríe a
temperatura ambiente. Diluir a volumen con metano! y
mezclar. Pasar una porción de cada solución a través de un
filtro químicamente resistente de 1 O a 1 2 µm antes del
análisis. ' '
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en la Valoración.
~rocedimjento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volumenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
e~~ándac A (para la dosis de 6 mg por Tableta) o de la Solu-
oon ~~tandar B (P~.ra la dosis de 3 mg por Tableta), de la
SolifCIOn de sens1b1l1dad (0,2%) y de la Solución de prueba,
rE'.g1strar 1.os crom?togramas y medir las respuestas de los
picos de 1':'ermect1na. Calcular la cantidad, como porcentaje,
de la cantidad declarada de ivermectina por Tableta to-
mada, por la fórmula:
[1 OO(Au)(Ws)(P)(Ou)]![(As)(Os)L]
e~ donde Au es el área del pico de H2B1• más el área del
pico de H2B1b obtenidas a partir de la Solución de prueba;
Ws es el peso, en mg, de ER lvermectina USP tomado para
preparar la Solución están_dar A o la Solución estándar B; P es
la pureza de ~R lvermectina USP (porcentaje [p/p] de H2B1•
mas porcenta¡e [p/p] de H2B1b), expresada como decimal·
f?u es el fa.ctor de dilució~ de l_.a Solución de prueba; As es 'el
area del pico de H2B1a mas el area del pico de H2Bib obteni-
das a partir de la Solución estándar A o la Solución estándar
B; Os es el factor de dilución de la Solución estándar A o la
~olución estándar B; y L es la cantidad declarada de ivermec-
tina, en mg, por Tableta.
Límite de 8a-oxo-H 2 B1. -
Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución del estándar de trabajo de BHA-Disolver en me-
tano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER 3-terc-Butil-
Monografías Oficiales / lvermectina 3991
4-hid_roxianisol ~SP y diluir_ cuantitativamente, y si fuera ne-
cesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por mi-
nuto._ Inyectar en el cromatógrafo la Solución del estándar de
traba¡o de BHA y la Solución de prueba, y registrar el croma-
togra~? segú~ se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retenc1on relativos a 280 nm son aproximadamente
0,24 para BHA, 0,77 para 8a-oxo-H2B1. y 1,0 para H2B1 •.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
del _estándar de trabajo de BHA y de la Solución de prueba,
rE'.g1strar. lo~ cromatogramas y medir las respuestas de los
picos pnnc1pales. Calcular el porcentaje de 8a-oxo-H2B1a
como porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina en
la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
[1 OO(Ao)( Ws)(P)(Ou)( CF)]J[(As)( Os)(N)( L)(f)]
en donde Ao es el área del pico de 8a-oxo-H2B1• obtenida a
partir de la Solución de prueba; Ws es el peso de ER 3-terc-
Butil-4-hidroxianisol USP, en mg, tomado para preparar la
Solución ~el est~nda'. d~ trabajo de BHA; P es la pureza de ER
3-terc-Butil-4-h1drox1anisol USP, expresada como decimal· Ou
es el factor de di~~ció~ de la Solución de prueba; CF es el '
factor de correcc1on (igual a 0,98) usado para convertir mg
de 8a-oxo-H2B1a a mg de ivermectina; As es el área del pico
de BHA obtenida a partir de la Solución del estándar de tra-
bajo de BHA; Os es el factor de dilución de la Solución del
estándar de trabajo de BHA; N es el número de Tabletas to-
madas para preparar la Solución de prueba; L es la cantidad
declarada de ivermectina, en mg, por Tableta; y Fes el fac-
tor de respuesta relativa (igual a 1,0): no se encuentra más
de 2,0% de 8a-oxo-H2B1 •.
El factor de corrección, CF, (igual a 0,98) se calcula por la
siguiente fórmula:
[0,90 (peso molecular de HiB1.) + O, 1O (peso molecular de
HiB1b)]/(peso molecular de 8a-oxo-H2B1a) = 873, 10/889, 1O=
0,98
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!
y agua (53:35:12). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad
pesada con exactitud, de ER lvermectina USP para obtener'
una solución que contenga 0,25 mg por ml.
Solución madre de sensibilidad (7 %)-Preparar cuantitati-
vamente una dilución 1 en 100 de la Solución estándar en
metano!.
Solución de sensibilidad (0,2%)-Preparar cuantitativa-
mente una dilución 1 en 5 de la Solución madre de sensibili-
dad (7 %) en metanol.
Preparación de valoración-Transferir el número apropiado
de Tabletas a un matraz volumétrico de 250 ml según la
tabla adjunta:
Contenido de la Tableta Número de
Cmq por Tableta) Tabletas
3,0 20
60 10
Agregar aproximadamente 25 ml de agua y someter a ul-
trasonido durante 1O minutos. Agregar metanol para llenar
tres cuartos del matraz, someter a ultrasonido durante 5 mi-
3992 lvermectina /Monografías Oficiales
nutos o hasta que las Tabletas se desintegren por completo
y agitar hasta que se mezcle bien. Dejar que la solución se
enfríe a temperatura ambiente. Diluir a volumen con meta-
no!, agregar un mezclador magnético y mezclar hasta que
no haya grumos presentes en la solución. Pasar una porción
de esta solución a través de un filtro químicamente resis-
tente de 1,0 a 1,2 µm antes de su inyección.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30º.
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad (0,2%)
y la Preparación estándar a una detección de 245 nm, y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la relación señal-ruido para el pico de ivermectina
obtenido a partir de la Solución de sensibilidad (0,2%) no es
menor de 1 O; los tiempos de retención relativos obtenidos a
partir de la Preparación estándar son aproximadamente 0,82
y 1,0 para los componentes H2B1b y H2B1a, respectivamente;
el factor de capacidad, k ', para el componente H2B1b no es
menor de 3; la eficiencia de la columna para el componente
H2B1a no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asi-
metría para el componente H2Bia no es mayor de 2; y la
desviación estándar relativa para el área de la ivermectina
total (H2B1a más H2B1b) para inyecciones repetidas no es más
de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos del compo-
nente H2B1a más el componente H2B1b. Calcular el porcen-
taje del componente H2B1a (C4 8 H14Ü14) más el componente
H2B1b (C41H12Ü14) como porcentaje de la cantidad declarada
de ivermectina por Tableta tomada, por la fórmula:
[1 OO(Au)(Ws)(P)(Du)]![(As)(Ds)(N)(L)]
en donde Au es la respuesta del pico total de H2B1a más
H2B1b obtenido a partir de la Preparación de valoración; Ws es
el peso de ER lvermectina USP, en mg, tomado para prepa-
rar la Preparación estándar; P es la pureza del ER lvermectina
USP (porcentaje [p/p] de H2B1a más porcentaje del compo-
nente [p/p] de H2B1b), expresada como decimal; Du es el
factor de dilución de la muestra; As es el área del pico total
de H2B1a más H2B1b obtenida a partir de la Preparación están-
dar; Ds es el Factor de dilución estándar; N es el número de
Tabletas tomadas para preparar la Preparación de valoración;
y L es la cantidad declarada de ivermectina, en mg, por
Tableta.
lvermectina y Clorsulón, Inyección
» La Inyección de lvermectina y Clorsulón es una
solución estéril de lvermectina y Clorsulón en un
vehículo adecuado. Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de ivermectina [compo-
nente Bia (C4sH14Ü14) más componente Bib
(C41H12Ü14)], y no menos de 95,0 por ciento y no
más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada
de clorsulón (CsHsCl3N3Ü4$2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o de
plástico. Almacenar a una temperatura de no más de 30º.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorsulón USP
ER Endotoxina USP
ER lvermectina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Solución de prueba: aproximadamente 0,5 mg de iver-
mectina y 5 mg de clorsulón por mL en metanol.
Volumen de aplicación: 2 µL.
Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno, metanol e
hidróxido de amonio (90:9: 1).
B: Los tiempos de retención de los dos picos principales
de ivermectina en el cromatograma de la Preparación de va-
loración se corresponden con los del cromatograma de la
Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de
ivermectina. El tiempo de retención del pico principal de
clorsulón en el cromatograma de la Preparación de valora-
ción se corresponde con el del cromatograma de la Prepara-
ción estándar, según se obtienen en la Valoración de clor-
sulón.
[NOTA-Los dos componentes principales de ivermectina
no se separan por este método.]
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,3
Unidades USP de Endotoxinas por mg de ivermectina y clor-
sulón combinados.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración de ivermectina-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metanol y agua (530:350:70). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )). Al aumentar la proporción de agua aumenta la reso-
lución.
Preparación estándar-Preparar una solución de ER lver-
mectina USP en metanol con una concentración conocida
de aproximadamente 0,3 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir una porción de ln-
yeccion, medida con exactitud, equivalente aproximada-
mente a 30 mg de ivermectina, a un matraz volumétrico de
100 mL, disolver y diluir a volumen con metanol, y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento [NOTA-Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,8 para el componente B, b y 1,0 para el
componente B, •. ]: la resolución, R, entre el componente Bib
y el componente B1• no es menor de 2,0; la eficiencia de la
columna determinada a partir del pico del componente Bia
no es menos de 2000 platos teóricos; y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas determinada para el
pico del componente Bia no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, del componente B,. (C4sH14Ü14)
de ivermectina más el componente Bib (C41H12Ü14) de iver-
mectina en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
CP(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lver-
mectina USP en la Preparación estándar; P es el porcentaje
indicado de la suma del componente Bia más el compo-
nente Bib en ER lvermectina USP; y ru y rs son las sumas de
las áreas de los picos del componente Bia de ivermectina
USP 37
más el componente B1b de ivermectina obtenidas a partir de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente.
Valoración de clorsulón-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de cloroformo, metano! y agua (900:100:1 ). Hacer aju~tes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografta
(621)).
Preparación estándar-Preparar una solu~jón de E~ Clor-
sulón USP en metano! con una concentrac1on conocida de
aproximadamente 2,4 mg P?r .mL. Transferir 5!0 .mL de esta
solución a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volu-
men con cloroformo y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir una porci~n de In-
yección, medida con exactitud, equivalente aproximada-
mente a 240 mg de clorsulón a un matraz volumétrico de.
100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir
5 O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL,
diluir a volumen con cloroformo y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de
5 µm. La velocidad de flujo es de ~proximadamente. 9,s mL
por minuto. Inyectar en el cromatograf? la P~epf:!racton es-
tándar y registrar el croma~ograma segun s~ _indica ~n el
Procedimiento [NOTA-Los tiempos de retenc1on relativos son
aproximadamente 0,6 para ivermectina (los componen~es
principales de ivermectina coeluyen) y 1,0 par~ clorsu!on.]:
la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de
clorsulón no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de
asimetría para el pico de clorsulón no es mayor de 2,0; y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas deter-
minada para el pico de clorsulón no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de clorsulón (CsHsC'3N3Ü4S2)
en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
1 OOOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
sulón USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas
de los picos de clorsulón obtenidas a partir de la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
lvermectina y Pamoato de Pirantel,
Tabletas
» Las Tabletas de lvermectina y Pamoato de Pi-
rantel contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 115,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de los componentes de ivermectina HzB1a
(CsH14Ü14) más HzB1b (C41H12Ü14) y no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de pamoato de pirantel
(C34H30N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz, almacenar a una tempera-
tura que no exceda de 30º y evitar el congelamiento.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas para indicar que están
destinadas sólo para uso veterinario. Las Tabletas que pue-
den masticarse se etiquetan como tales.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER lvermectina USP
ER Pamoato de Pirantel USP
Monografías Oficiales / lvermectina 3993
Identificación-Los tiempos de retención de los dos picos
principales de ivermectina en el cromatograma de la Prepa-
ración de valoración se corresponden con los del cromato-
grama de la Preparación estándar, según se obtienen en la
Valoración de ivermectina. El tiempo de retención del pico de
pirantel en el cromatograma de la Preparación de valora~~ón
se corresponde con el del cromatograma de la Preparacton
estándar, según se obtienen en la Valoración de pamoato de
pirantel.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc por g, y
el recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
duras no excede de 100 ufc por g. Las Tabletas cumplen
con los requisitos de la prueba de ausencia de Escherichia
coli.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
Cumplen con los requisitos para uniformidad .de dosificación
si la cantidad de ivermectina y pamoato de p1rantel en c~da
una de las 1O unidades de dosificación, segun se determina
en el método de Uniformidad de Contenido, está compren-
dida en el intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad de-
clarada, y la RSD es menor o igual a 7%.
Si no más de 3 unidades están fuera del intervalo de
75,0% a 125,0% de la cantidad declarada, y ninguna uni- .
dad está fuera del intervalo de 75,0% a 135,0% de la canti-
dad declarada o si la RSD es mayor que 7%, o si ambas
condiciones prevalecen, analizar 20 unidades adicionales.
Cumplen con los requisitos si no más de 3 unidades de las.
30 están fuera del intervalo de 75,0% a 125,0% de la canti-
dad declarada, y ninguna unidad está fuera del intervalo de
75,0% a 135,0% de la cantidad declarada y la RSD de las
30 unidades de dosificación no excede de 9%.
pH (791 ): entre 4 y 6, en una solución preparada según
se indica a continuación. Moler aproximadamente 15 g de
Tabletas en un mezclador. Transferir 1O g del polvo grueso
así obtenido a un vaso de un mezclador de alta velocidad,
agregar 250 mL de agua, previamente ajustada a un pH de
7 O con hidróxido de sodio 0,01 N o ácido clorhídrico 0,01
N y mezclar durante aproximadamente 5 minutos. Deja~ se-
dimentar y filtrar una porción del sobrenadante. Determinar
el pH del filtrado.
Valoración de ivermectina-
Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!,
fosfato monobásico de sodio 0,05 M y a~ua
(11 30:670:200:5), ajustar ~on áci~o fosforico a .un pH de .
3,0 y desgasificar. Hacer aiustes s1 fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua
(95:5).
Columna de alúmina-Agregar aproximadamente 30 mL
de agua aproximadamente a 500 g de alúmina ~eutra y agi-
tar durante aproximadamente 2 horas en un agitad~~ de
vaivén. Agregar aproximadamente 4 g de la suspens1on re-
sultante a un tubo cromatográfico de 1O mm x 1O cm equi-
pado con una llave de paso, golpeando suavemente los la-
dos de la columna para facilitar la sedimentación de la
alúmina hasta una altura entre 5 y 6 cm. Preparar una co-
lumna para cada solución a analizar.
Solución madre del estándar-Preparar una solución de ER
lvermectina USP en metano! con una concentración cono-
cida de aproximadamente 0,28 mg de .SR lvermectina USP
por ml. Transferir 4,0 mL de esta soluc1on y 5,0 mL de agua
a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un
segundo matraz volumétrico de 1 q9 mL, di.luir a volu~en
con Diluyente y mezclar. Esta soluc1on contiene aproximada-
mente 0,56 µg de ER lvermectina USP por ml.
Preparación estándar-Transferir 15,0 mL de la Solución
madre del estándar a un tubo de centrífuga de 50 mL, agre-
gar 4,0 mL de agua y mezclar en un mezclado~ por vórtice.
Extraer esta solución con 1 O mL de hexanos agitando du-
rante aproximadamente 1O minutos. Centrifugar y desechar
3994 lvermectina / Monografías Oficiales
la capa de hexanos. Repet~r la extracci~n con 5 mL de hexa-
nos agitando durante 5 minutos. Centrifugar y desechar la
capa de hexanos. Agregar la capa acuosa a la Columna de
alúmina y dejar eluir. Descechar los primeros 2 mL del elu-
yente y recoger los próximos 5 mL del eluyente en un tubo
con tapón.
Solución madre de valoración-Moler una Tableta, pesada
con exactitud, hasta que se rompa por completo y e,sté
exenta de terrones y transferir a un frasco de color ambar
de boca ancha co~ tapa de rosca de volumen apropiado.
Agregar un volumen, medido con exactitud, de Diluyente al
frasco para obtener una concentración estimada de ivermec-
tina de aproximadamente 0,55 µg por ml. Tapar el frasco y
mezclar en un mezclador por vórtice durante aproximada-
mente 1 minuto. Someter a ultrasonido durante 15 minutos
y luego agitar mecánicamente durante 30 minutos adiciona-
les. Centrifugar una porción de la suspensión así obtenida
durante aproximadamente 5 minutos.
Preparación de va/oración-Transferir 15,0 mL de la Solu-
ción madre de valoración a un tubo de centrífuga de 50 mL,
awegar 4,0 mL de ag,ua y r:tie~clar en un mezc1~9or p9r
vortice. Proceder segun se indica en la Prepq~ac~?n estand<1;1
comenzando donde dice "Extraer esta soluc1on. La soluc1on
así obtenida es la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 m~
por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproxi-
madamente a 30º. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándar y registrar las áreas de los picos se9ún se in-
dica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos
son aproximadamente 0,8 para el componente H2B1b y
1 O para el componente H2B1.; la resolución, R, entre el pico
d~I componente H2B1b y el pico del componente ~2B1a no es
menor de 2,5; la eficiencia de la columna determinada a
partir del pico del componente H2B1a no es menos de
2000 platos teóricos; el factor de asimetría a un 5,0% .de.!ª
altura del pico de H2B1a no es mayor de 2,2; y la desv1ac1on
estándar relativa para inyecciones repetidas determinad~ a
partir de la suma del pico del componente H2B1b y el pico
del componente H2B1a no es más de 2,0%. [NOTA-Después
de usar la columna, si no cumplen con los req~isi~os de la
aptitud del sistema, regenerar la columna del s1gu1ente
modo. Lavar la columna con 50 mL de agua, aumentando la
velocidad de flujo lentamente a 1 mL por minut?; Realiz~r al
menos siete inyecciones de 100 µL de una solu~1on de d1-
metil sulfóxido y agua (1 :1) a intervalos de 5 minutos
usando agua como la fase móvil. Purgar la columna con
100 mL de metano!, 200 mL de cloruro de metileno y volver
a purgar con 100 mL de metanol, aumentando la velocidad
de flujo lentamente a 1 mL por minuto después de cada
cambio de disolvente. Finalmente, purgar la columna con
Fase móvil, aumentando la velocidad de flujo a la usada du-
rante el análisis.]
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, _registr?r i?s
cromatogramas y medir las respuestas de los picos pnnc1pa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iver-
mectina [componente H2B1a (C4sH14Ü14) más el C?mponente
H2 B1b (C1H12Ü14)] en la Tableta tomada, por la formula:
1OO(P(Cs/Cu))(ru / rs)
en donde C5 es la concentración, en µg por mL, de ER lver-
mectina USP en la Solución madre del estándar; Cu es la con-
USP 37
centración nominal, en µg por mL, de ivermectina en la
Solución madre de valoración; P es la pureza del ER lvermec-
tina USP [porcentaje (p/p) H2B1a más el porcentaje (p/p)
H2B1b], expresado como decimal; y ru y r5 son las sumas de
las áreas de los picos para el componente HzB,, y el com-
ponente H2 B1b obtenidos a partir de la Preparación de valora-
ción y la Preparación estándar, respectivamente.
Valoración de pamoato de pirantel-[NOTA-Usar mate-
rial de vidrio de color ámbar en la preparación de solucio-
nes de pamoato de pirantel y, en todo caso, evitar la expo-
sición de las soluciones a la luz fuerte. Completar la
Valoración de pamoato de pirantel sin interrupciones
prolongadas.]
Disolvente de extracción-Preparar una mezcla de tetrahi-
drofurano y ácido trifluoroacético (94:6).
Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de aceto-
nitrilo, agua, ácido acético y trietilamin~ (940:25: 25:1 O).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )). [NOTA-Si se aumenta la can~i,dad de
acetonitrilo en la Fase móvil, los tiempos de retenc1on
aumentan.]
Preparación estándar-Preparar una solución. ?e ER Pa-
moato de Pirantel USP en Disolvente de extracc1on con una
concentración conocida de aproximadamente 1,7 mg por
ml. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumé-
trico de 25 mL, diluir a volumen con tetrahidrofurano y
mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,27 mg
de ER Pamoato de Pirantel USP por ml. [NOTA-Es e~table
durante 72 horas si se almacena a temperatura ambiente en
un lugar oscuro.]
Preparación de valoración-Moler una Tableta, P,esada con
exactitud, hasta que se rompa por completo y este exenta
de terrones, y transferir a un frasco f!l_adre de 300 mL, agre-
gar 50,0 mL de Disolvente de extracoon, mez.clar, somet~r a
ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos y a91tar
mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. De1ar se-
dimentar y decantar el sobrenadante a un segundo frasco
de 300 ml. Agregar una segunda porción. de Diso~v~nte de
extracción de 50 mL al frasco madre, y agitar mecarnca-
mente durante aproximadamente 1 hora. Dejar sedimentar
y decantar el sobrenadant~ al seg~ndo frasco de 30~,ml.
Agregar una tercera porcion de Disolvente de extracoon de
50 mL al frasco madre, y agitar mecánicamente durante
aproximadamente 1 hora. Transferir el contenido del se-
gundo frasco de 300 mL al frasco madre. Enjuagar el se-
gundo frasco con 50,0 mL de Disolvente de extracción y .
transferir este lavado al frasco madre. Someter a ultrasonido
el frasco madre durante aproximadamente 1O minutos y
centrifugar una porción del líquido. Transferir un volumen,
medido con exactitud, del sobrenadante transparente, que
equivalga aproximadamente a 6,5 mg de pamoato de piran-
tel a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con
tetrahidrofurano y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 313 nm y
una columna de 4 6 mm x 25 cm rellena con material L3.
La velocidad de fl~jo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo _la Prepar<!ción estándar Y.
registrar las áreas de los picos segun se ind!ca en el Pro.ced1-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico de pirantel no es menos de 8000 platos teó~ic~~; el
factor de asimetría no es mayor de 1,3; y la desv1ac1on es-
tándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
USP 37
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de pa-
moato de pirantel (C34H30N206S) en la Tableta tomada, por
la fórmula:
100 ( Cs/ Cu)(ru / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER
Pamoato de Pirantel USP en la Preparación estándar; Cu es la
Monografías Oficiales / lvermectina 3995
concentración nominal de pamoato de pirantel en la Prepa-
ración de valoración; y ru y rs son las áreas del pico de piran-
tel obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la
Preparación estándar, respectivamente. [NOTA-Cuando la
prueba de Uniformidad de unidades de dosificación se ha rea-
lizado utilizando el procedimiento de la Valoración de pa-
moato de pirantel como prueba de Uniformidad de contenido,
usar el promedio de estas determinaciones como el valor de
la Valoración de pamoato de pirantel.]
3996 jabón / Monografías Oficiales
Jabón Verde
DEFINICIÓN
El jabón Verde es un jabón de potasio elaborado mediante
la saponificación de aceites vegetales adecuados, exclui-
dos el aceite de coco y el aceite de semilla de palma, sin
extraer la glicerina.
Preparar el jabón Verde según se indica a continuación.
Aceite Veaetal 380 a
Ácido Oleico 20 q
Hidróxido de Potasio 91 7 q
Glicerina 50 ml
Aaua Purificada cantidad suficiente oara obtener 1000 q
Mezclar el Aceite Vegetal y el Ácido Oleico, y calentar la mez-
cla hasta aproximadamente 80º. Disolver el Hidróxido de
Potasio en una mezcla de Glicerina y 100 mL de Agua Puri-
ficada, y agregar la solución, mientras aún esté caliente, a
la mezcla de aceite caliente. Mezclar vigorosamente la
mezcla hasta que emulsione, luego calentar mezclando
continuamente hasta que la mezcla quede homogénea y
una porción de prueba se disuelva para dar una solución
transparente en agua caliente. Agregar Agua Purificada ca-
liente para llevar esta preparación al peso final. Continuar
mezclando hasta que el jabón esté homogéneo.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 11 (921)
Muestra: 5 g, pesados rápidamente, en el matraz de
destilación del aparato para determinación azeotrópica
con tolueno
Análisis: Colocar 250 mL de tolueno y 1O g de cloruro
de bario anhidro en el matraz. Proceder según se indica
en el capítulo.
Criterios de aceptación: El volumen de agua encon-
trado corresponde a no más de 52,0% en peso del ja-
bón tomado.
• SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ALCOHOL
Muestra: 5 g, pesados rápidamente y con exactitud
Análisis: Disolver la Muestra en 100 mL de alcohol neu-
tralizado caliente, recolectar el residuo, si lo hubiera, en
un filtro tarado, lavarlo meticulosamente con alcohol
neutralizado caliente y secar a 105º durante 1 hora. Re-
servar la solución para la prueba de Hidróxidos Alcalinos
Libres y reservar el residuo para la prueba de Carbonatos
Alcalinos.
Criterios de aceptación: El peso del residuo así obte-
nid,o es no más de 3,0% del peso del jabón tomado.
• HIDROXIDOS ALCALINOS LIBRES
Muestra: Filtrado y lavados combinados obtenidos en
la .r.rueba de Sustancias Insolubles en Alcohol
Analisis: Agregar 0,5 mL de fenolftaleína SR a la Mues-
tra. Si se produce un color rosado, valorar la solución
con ácido sulfúrico O, 1 N SV hasta que apenas desapa-
rezca el color rosado. Cada mL de ácido sulfúrico O, 1 N
equivale a 5,611 mg de hidróxido de potasio.
Criterios de aceptación: El volumen de ácido sulfúrico
O, 1 N SV consumido corresponde a no más de 0,25%
de hidróxido de potasio.
• CARBONATOS ALCALINOS
Muestra: Residuo obtenido en la prueba de Sustancias
Insolubles en Alcohol
Análisis: Lavar el filtro que contiene la Muestra con
50 mL de agua en ebullición, enfriar, agregar anaran-
jado de metilo SR y valorar el filtrado con ácido sul-
fúrico O, 1 N SV.
Criterios de aceptación: Se requieren no más de
0,5 mL de ácido sulfúrico O, 1O N por g de jabón to-
mado (0,35% como carbonato de potasio).
USP 37
• MATERIA NO SAPONIFICADA
Muestra: Una solución de jabón en agua caliente (1 en
20)
Criterios de aceptación: La solución es casi
transparente. ,
• GRASAS y ACEITES FIJOS, Indice de Acidez (401)
Muestra: 30 g
Análisis: Disolver la Muestra en 300 mL de agua ca-
liente en un vaso de precipitados, agregar gradual-
mente 60 mL de ácido sulfúrico 2 N y calentar en un
baño de vapor hasta que los ácidos liberados formen
una capa transparente. Decantar los ácidos grasos en
un separador y lavarlos con porciones de 50 mL de
agua caliente hasta que el último lavado, cuando se
enfríe, sea neutro frente al anaranjado de metilo SR.
Transferir los ácidos grasos a un vaso de precipitados
seco y dejarlos en reposo en un horno tibio hasta que
el agua que pueda estar presente se haya separado.
Luego pasar los ácidos a través de un filtro seco en un
horno tibio. Determinar el índice de acidez de aproxi-
madamente 1 g, pesado con exactitud, de los ácidos
grasos.
Criterios de aceptació~: No más de 205
• GRASAS y ACEITES FIJOS, Indice de Yodo (401)
Muestra: 30 g
Análisis: Disolver la Muestra en 300 mL de agua ca-
liente en un vaso de precipitados, agregar gradual-
mente 60 mL de ácido sulfúrico 2 N y calentar en un
baño de vapor hasta que los ácidos liberados formen
una capa transparente. Decantar los ácidos grasos en
un separador y lavarlos con porciones de 50 mL de
agua caliente hasta que el último lavado, cuando se
enfríe, sea neutro frente al anaranjado de metilo SR.
Transferir los ácidos grasos a un vaso de precipitados
seco y dejarlos en reposo en un horno tibio hasta que
el agua que pueda estar presente se haya separado.
Luego pasar los ácidos a través de un filtro seco en un
horno tibio. Determinar el índice de yodo de
150-200 mg, pesados con exactitud, de los ácidos
grasos.
Criterios de aceptación: No menos de 85
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases bien
cerrados.
Jabón Verde, Tintura
DEFINICIÓN
Preparar la Tintura de jabón Verde según se indica a
continuación.
labón Verde 650 a
Aceite(s) Esencial( es) Adecuado(s) -
Alcohol 316 ml
Aaua Purificada cantidad suficiente oara obtener 1000 ml
Mezclar el(los) Aceite(s) Esencial(es) Adecuado(s) y el Alcohol.
Disolver el jabón Verde en esta mezcla, revolviendo o me-
diante agitación. Dejar la solución en reposo durante 24
horas, filtrar a través de papel y agregar suficiente Agua
Purificada para llevar al volumen final.
USP 37 Monografías Oficiales /Jabón 3997

IDENTIFICACIÓN Criterios de aceptación: Se separa el material graso.

•A.
Muestra: 1 O ml OTROS COMPONENTES
Análisis: Agregar la Muestra a 1 O ml de agua en un • CONTENIDO DE ALCOHOL, Método 11 (611): 28,0%-32,0%
matraz y agregar cuidadosamente 1 ml de ácido
sulfúrico. REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
3998 Kanamicina / Monografías Oficiales USP 37

Columnas
Kanamicina, Inyección Guarda columna: Relleno L47
Columna analítica: 4 mm x 25 cm· relleno L47
DEFINICIÓN
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min '
La Inyección de Kanamicina contiene una cantidad de sul- Volumen de inyección: 20 µL
fato d,e kanamicina equivalente a no menos de 90,0% y Aptitud del sistema
no mas de 115,0% de la cantidad declarada de kanami- Mue,stras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estandar
cina (C1sH36N4011). Contiene amortiguadores y conser-
vantes adecuados. [N.OTA-Los tiempos de retención relativos para kanami-
c1na y am1kacina son aproximadamente 1,0 y 1,3,
IDENTIFICACIÓN respectivamente.]
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA Requisitos de aptitud
DELGADA (201) Resolución: No menos de 3 entre kanamicina y ami-
Solució.~ muestra: 1 mg/ml de kanamicina, a partir de kacina, Solución de aptitud del sistema
lnyecc1on en agua Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar
Sistema cromatográfico Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro- ción estándar ' '
matografía de 0,25 mm, calentada a 11 Oº durante 1 Análisis
hora y enfriada inmediatamente antes de su uso Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Volumen de aplicación: 1 O µL Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de kana-
Fase móvil: 150 mg/ml de fosfato monobásico de po- micina (Cl8H16N4011) en la porción de Inyección
tasio en agua tomada:
Solución reveladora: 1 O mg/ml de ninhidrina en al-
cohol butílico Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
Análisis: P~oce0er según se indica en el capítulo. Dejar
ru = área del pico de la Solución muestra
que las apl1cac1ones se sequen y desarrollar en una cá-
rs = área del pico de la Solución estándar
mara previamente equilibrada durante 18 horas con la
Fase móvil. Retirar la placa de la cámara y secar al aire. Cs concentración de ER Sulfato de Kanamicina
=
Rociar la placa con Solución reveladora y secar a 11 Oº USP en la Solución estándar (µg/ml)
durante 1 O minutos. Cu = concentración nominal de kanamicina en la
Criter~os de aceptación: Cumple con los requisitos.
Solución muestra (µg/ml)
• B. El .t!empo de retención del pico de kanamicina de la P = potencia de kanamicina en ER Sulfato de
Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar Kanamicina USP (µg/mg)
según se obtienen en la Valoración. ' F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-115,0%
VALORACIÓN
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Solución de hidróxido de sodio O 115 N • PH (791 ): 3,5-5,0
Solu~ión de aptitud del sistema: 20 µg/ml de ER Ami- • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
kacina USP y 8 µg/ml de ER Sulfato de Kanamicina USP 0,67 Unidades USP de Endotoxina/mg de kanamicina
en agua • PRUEBAS DE ESTE.RILIDAD, (71):. C.umple con los requisitos
Solución estándar: 8 µg/ml de ER Sulfato de Kanami- cuando se analiza segun se 1nd1ca en Prueba de Esterilidad
cina USP del ~roducto a Examinar, Filtración por Membrana.
Solución muestra: Nominalmente 6 µg/ml de kanami- (788): Para inyecciones de pe-
• PART!CULAS EN INYECTABLES
cina, a partir de Inyección en agua queno volumen, cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
Sistema cromato9ráfico
bles (1 ).
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC REQUISITOS ADICIONALES
Detector: Electroquímico • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
Modo: Amperométrico integrado nodosis o multidosis, preferiblemente de vidrio Tipo 1 o
Intervalo: 300 nC Tipp 111.
Salida: 1 V escala completa • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Electrodos ER Amikacina USP
Indicador: Oro ER Endotoxina USP
Referencia: pH, plata-cloruro de plata ER Sulfato de Kanamicina USP
Forma de onda: Ver la Tabla 7.

Tabla 1
Tiempo Potencial
<s) IV) lnteoración Sulfato de Kanamicina
o 00 +O 04 -

~b
o 30 +O 04 Comienza
o 50 +O 04 Finaliza
o 51 +O 80 -
o 70 +O 80 -
HO OH
o 71 -O 80 -
o 90 -O 80
USP 37 Monografías Oficiales / Kanamicina 3999

C, sH 16N4011 · H1S04 582,58 Análisis

D-Streptamine, 0-3-amino-3-deoxy-cx-D-glucopyra- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
nosyl(l -76)-0-( 6-amino-6-deoxy-cx-D-glucopyra- Calcular la cantidad, en pg/mg, de kanamicina
nosyl(l -74)]-2-deoxy-, sulfate (1 :1) (salt); (C18H36N4011) en la porción de Sulfato de Kanamicina
Sulfato de 0-[3-amino-3-desoxi-a-D-glucopiranosil(l -76)]-0- tomada:
(6-amino-6-desoxi-n-D-glucopiranosil(l -74)]-2-desoxi-D-
estreptamina; Resultado= (ru/r1) x ((,/(¡,) x P
Sulfato de kanamicina (1 :1) (sal) (25389-94-0].
ru = área del pico de la Solución muestra
DEFINICIÓN rs = área del pico de la Solución estándar
El Sulfato de Kanamicina tiene una potencia equivalente a Cs = concentración de ER Sulfato de Kanamicina
no menos de 750 µg/mg de kanamicina (C18H36N4011), USP en la Solución estándar (µg/ml)
calculado con respecto a la sustancia seca. Cu = concentración de Sulfato de Kanamicina en la
Solución muestra (µg/ml)
IDENTIFICACIÓN P = potencia de kanamicina en ER Sulfato de
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Kanamicina USP (µg/mg)
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191): Criterios de aceptación: No menos de 750 µg/mg con
Cumple con los requisitos. respecto a la sustancia seca
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- IMPUREZAS
gún se obtienen en la Valoración. • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281)
Análisis: Humedecer el residuo carbonizado con 2 ml
VALORACIÓN de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico.
• PROCEDIMIENTO Criterios de as:eptación: No más de 1,0%
Fase móvil: Solución de hidróxido de sodio O, 115 N • IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución de aptitud del sistema: 20 µg/ml d~ .ER Ami- Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
kacina USP y 8 µg/ml de ER Sulfato de Kanam1c1na USP de 0,25 mm
en agua Fase móvil: 75 mg/ml de fosfato monobásico de pota-
Solución estándar: 8 µg/ml de ER Sulfato de Kanami- sio en agua
cina USP en agua Solución reveladora: 1 O mg/ml de ninhidrina en al-
Solución muestra: 8 µg/ml de Sulfato de Kanamicina cohol butílico
en agua Solución estándar 1: 30 mg/ml de ER Sulfato de Kana-
Sistema cromato9ráfico micina USP en agua
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Solución estándar 2: 0,90 mg/ml de ER Sulfato de Ka-
Modo: HPLC namicina USP en agua
Detector: Electroquímico amperométrico por pulsos Solución muestra: 30 mg/ml de Sulfato de Kanamicina
Electrodo de trabajo: Oro en agua
Electrodo de referencia: pH, plata-cloruro de plata Volumen de aplicación: 1 µL
Forma de onda: Ver la Tabla 7. Análisis: Calentar la placa a 11 Oº durante 1 hora inme-
diatamente antes de usar y dejarla que se enfríe. Equili-
Tabla 1 brar durante 90 minutos con Fase móvil.
Aplicar por separado las tres soluciones sobre la placa,
Tiempo Potencial dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el
(s) (V) lntenración cromatograma con la Fase móvil hasta que el frente de
o 00 +O 04 - la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud
o 30 +O 04 Comienza de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar al
o 50 +O 04 Finaliza aire. Rociar la placa con Solución reveladora. Secar la
o 51 +O 80 - placa a 11 Oº durante 1 O minutos y observar los
o 70 +O 80 -
cromatogramas.
Criterios de aceptación: Los cromatogramas presentan
o 71 -O 80 -
manchas principales al mismo valor RF y ninguna man-
o 90 -O 80 -
cha secundaria de la Solución muestra, si la hubiera, es
más intensa que la mancha principal de la Solución es-
Columnas tándar 2.
Guarda columna: 4 mm x 50 mm; relleno L47 de
7,5 µm PRUEBAS ESPECÍFICAS
Columna Analítica: 4 mm x 25 cm; relleno L47 de • CRISTALINIDAD (695): Cumple con los requisitos.
7,5 µm • PH (791)
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min Solución muestra: 1 O mg/ml
Volumen de inyección: 20 µL <;riterios de aceptación: 6,5-8,5
Aptitud del sistema • PERDIDA POR SECADO (731)
lNOTA-Los tiempos de retención relativos para kanami- Análisis: Secar 100 m9 en un frasco con tapón con per-
cina y amikacina son aproximadamente 1,0 y 1,3, foración capilar al vaoo, a una presión que no exceda
respectivamente.] de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución Criterios de aceptación: No más de 4,0%
estándar • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica
Requisitos de aptitud que el Sulfato de Kanamicina es estéril, cumple con los
Resolución: No menos de 3 entre kanamicina y ami- requisitos cuando se analiza según se indica en filtración
kacina, Solución de aptitud del sistema por membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a
Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar Examinar.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti-
ción estándar queta indica que el Sulfato de Kanamicina debe some-
terse a un procesamiento adicional durante la prepara-
ción de formas farmacéuticas inyectables, contiene no
4000 Kanamicina / Monografías Oficiales USP 37

más de 0,67 Unidades USP de Endotoxina/mg de Modo: HPLC

Kanamicina. Detector: Electroquímico
Modo: Amperométrico integrado
REQUISITOS ADICIONALES Intervalo: 300 nC
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Salida: 1 V escala completa
impermeables. Electrodos
• ETIQUETADO: Cuando está destinado a la preparación de Indicador: Oro
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que Referencia: pH, plata-cloruro de plata
es estéril o que debe someterse a procesamiento adicio- Forma de onda: Ver la Tabla 7.
nal durante la preparación de formas farmacéuticas
inyfctables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Tabla 1
ER Amikacina USP Tiempo Potencial
ER Endotoxina USP (5\ CV\ lnteqración
ER Sulfato de Kanamicina USP o 00 +O 04 -
o 30 +O 04 Comienza
o 50 +O 04 Finaliza
o 51 +O 80 -

Sulfato de Kanamicina, Cápsulas o 70 +O 80 -

DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Sulfato de Kanamicina contienen el equiva-
lente a no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la
cantidad declarada de kanamicina (C1sH36N4011).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: 1 mg/mL de kanamicina a partir de
Cápsulas en agua
Sistema cromatográfico
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm, calentada a 11 Oº durante 1
hora y enfriada inmediatamente antes de su uso
Volumen de aplicación: 1O µL
Fase móvil: Solución de 150 mg/mL de fosfato mono-
básico de potasio
Solución reveladora: 1O mg/mL de ninhidrina en al-
cohol butílico
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Dejar
que las aplicaciones se sequen y desarrollar en una cá-
mara adecuada, previamente equilibrada durante 18
horas con la Fase móvil. Retirar la placa de la cámara y
secar al aire. Rociar la placa con Solución reveladora y
secar a 11 Oº durante 1O minutos.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico de kanamicina de la
Solución muestra corresponde al d.e la Solución estándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Solución de hidróxido de sodio O, 115 N
Solución de aptitud del sistema: 20 µg/mL de ER Ami-
kacina USP y 8 µg/mL de ER Sulfato de Kanamicina USP
Solución estándar: 8 µg/mL de ER Sulfato de Kanami-
cina USP
Solución madre de la muestra: Nominalmente
0,32 mg/mL de kanamicina, preparada según se indica
a continuación. Transferir una porción del contenido
mezclado de las Cápsulas (no menos de 1O Cápsulas) a
un matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen
de agua equivalente al 20% del volumen final y agitar
por rotación suave hasta disolver. Diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: Nominalmente 6,4 µg/mL de kana-
micina, a partir de Solución madre de la muestra en
agua
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
o 71 -O 80 -
o 90 -O 80 -
Columnas
Guarda columna: Relleno L47
Columna analítica: 4 mm x 25 cm; relleno L47
Velocidad de flujo: 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para kanami-
cina y amikacina son aproximadamente 1,0 y 1, 3,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3 entre kanamicina y ami-
kacina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de kana-
micina (C1sH36N4011) en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Sulfato de Kanamicina
USP en la Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de kanamicina en la
Solución muestra (µg/mL)
P = potencia de kanamicina en ER Sulfato de
Kanamicina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-115,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, Procedimiento para una Muestra Combinada
(711) ,
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Sulfato de Kanamicina USP en
Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Solución estándar.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de kanamicina
(C1sH36N4011), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, usando el procedimiento descrito en la Valoración,
haciendo las modificaciones necesarias.
USP 37
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de kanamicina (C1sH36N4011)
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Muestra: 100 mg
Análisis: Secar la Muestra en un frasco con tapón con
perforación capilar al vacío a 60º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 4,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Amikacina USP
ER Sulfato de Kanamicina USP
Clorhidrato de Ketamina
fl~9"'
Y·NH • HCI
o "'0
CI)(,)
C13H16CINO · HCI 274, 19
Cyclohexanone, 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-,
hydrochloride.
Clorhidrato de (±)-2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexa-
nona [1867-66-9].
» El Clorhidrato de Ketamina contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de CnH16CINO · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Ketamina USP
ER Compuesto Relacionado A de Ketamina USP
1-[(2-Clorofenil)(metilimino)metil]ciclopentanol.
C13H16NOCI 237,73
Transparencia y color de la solución-Disolver 1 g en
5 ml de agua: la solución es transparente e incolora.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las mues-
tras.
B: Disolvente ácido-El espectro de absorción UV de una
solución en ácido clorhídrico O, 1 N (1 en 3000) presenta
máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el
de una solución similar de ER Clorhidrato de Ketamina USP,
medido concomitantemente, y las respectivas absortivida-
des, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproxi-
madamente a 269 y 276 nm, no difieren en más de 3,0%.
Disolvente básico-El espectro de absorción UV de una
solución en hidróxido de sodio 0,01 N (1 en 1250) en una
mezcla de agua y metanol (1 en 20), presenta máximos y
mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una
solución similar de ER Clorhidrato de Ketamina USP, medido
concomitantemente, y las respectivas absortividades, a la
longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente
a 302 nm, no difieren en más de 3,0%.
pH (791 ): entre 3,5 y 4, 1 en una solución (1 en 1O).
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método I (231): 0,002%.
Compuestos relacionados-
Fase móvil-Disolver 0,95 g de 1-hexanosulfonato de so-
dio en 1 L de una solución compuesta por una mezcla de
Monografías Oficiales/ Ketamina 4001
agua y acetonitrilo (3: 1). Agregar 4 ml de ácido acético y
mezclar.
Solución estándar-Disolver en Fase Móvil cantidades pe-
sadas con exactitud de ER Clorhidrato de Ketamina USP y
ER Compuesto Relacionado. A de Ketamina USP (some~~r a
ultrasonido si fuera necesario) para preparar una soluc1on
que contenga aproximadamente 0,005 mg por ml de cada
compuesto. Preparar inmediatamente antes de su utiliza-
ción.
Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con
exactitud de aproximadamente 50,0 mg de Clorhidrato de
Ketamina a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y di-
luir a volumen con Fase móvil, sometiendo a ultrasonido si
fuera necesario.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm,
una 9uarda columna de 4,0 mm x 4,0 mm y una columna
anahtica de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5
µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el orden de elución es clorhidrato de ketamina se-
guido por el compuesto relacionado A de ketamina; la reso-
fución, R, entre estos dos picos no es menor de 2,0; el
tiempo de retención para el clorhidrato de ketamina está
entre 3,0 y 4,5 minutos (ajustar la concentración de agua y
acetonitrilo si fuera necesario); y el factor de asimetría no es
mayor de 1,5.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas, identificar los picos del clorhidrato de ketamina y del
compuesto relacionado A de ketamina y medir las áreas de
los picos principales. Calcular el porcentaje en área de cada
impureza, relativo al clorhidrato de ketamina en la porción
de Clorhidrato de Ketamina tomada, por la fórmula:
5000( C/ VV)(r; / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Ketamina USP en la Solución estándar; W es el
peso, en mg, 9e Clorhidrato de Ke~amina tor:nado para pre-
parar la Solucion de prueba; r; es el area del pico para cada
impureza individual obtenido de_ la Solución de prueba; y r_s
es la respuesta del pico de clorhidrato de ketamma obtenida
de la Solución estándar. No se encuentra más de O, 1% de
compuesto relacionado A de ketamina; la respuesta de nin-
guna otra impureza desconocida es más de 0,3% del área
del pico de ketamina; y la suma de las respuestas de los
picos de todas las impurezas desconocidas no es más de
1,0% de la respuesta del pico de ketamina.
Valoración-
Solución amortiguadora-Disolver 5,75 g de fosfato mono-
básico de amonio en aproximadamente 1000 ml de agua.
Agregar 6 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,0.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución amortiguadora y metanol (65:35). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 12,5 mg de ER Clorhidrato de Ketamina USP y
12,5 mg de ER Compuesto Relacionado A de Keta~i~a USP,
ambos pesados con exactitud, a un matraz volumetnco de
50 ml disolver en Fase móvil con ayuda de ultrasonido si
fuera ~ecesario, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Transferir 10,0 ml de la solución así obtenida a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1O mg
de ER Clorhidrato de Ketamina USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximada-
4002 Ketamina / Monografías Oficiales
mente 20 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido para
disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
20 mg de Clorhidrato de Ketamina, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproximada-
mente 35 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido hasta
disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de ~proximadame.~te 1,0 m.L
por minuto. Inyectar. en el cromatografo la Solu~1on ~e apti-
tud del sistema y registrar el cromatograma segun se indica
en el Procedimiento: el orden de elución es ketamina seguido
por el compuesto relacionado A de ketamina; la resolución,
R, entre la ketamina y el compuesto relacionado A de keta-
mina no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna, deter-
minada a partir del pico de ketamina no es menos de
9400 platos teóricos; y el factor de asimetría determinado a
partir del pico de ketamina no es mayor de 1,6. Inyectar en
el cromatografo la Preparación estándar y registrar el croma-
tograma para la ketamina según se indica en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 0,6%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar las
respuestas correspondientes a los picos principales. ~alcular
la cantidad, en mg, de C13H16CINO · HCI en la porc1on de
Clorhidrato de Ketamina tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Ketamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs
son las respuestas de pico de la ketamina obtenidas de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Clorhidrato de Ketamina, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Ketamina es
una solución estéril de Clorhidrato de Ketamina
en Agua para Inyección. Contiene una cantidad
de clorhidrato de ketamina (C13H16CINO · HCI)
equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no
más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada
de ketamina (CnH16CINO).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Pro-
teger de la luz y el calor.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Ketamina USP
Identificación-
A: El espectro de absorción UV, medido en la región en-
tre 250 y 350 nm, de una dilución de Inyección en hidró-
xido de sodio metanólico 0,01 N que contenga clorhidrato
de ketamina que equivalga aproximadamente a 800 µg de
ketamina por ml, presenta máximos y mínimos a las mis-
mas longitudes de onda que una preparación similar de ER
Clorhidrato de Ketamina USP, medida concomitantemente.
B: El espectro de absorción UV de la solución empleada
para la medición de la absorbancia de la solución de valora-
ción, preparada según se indica en la Valoración, presenta
USP 37
máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el
de la Solución estándar, preparada según se indica en la
Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de keta-
mina.
pH (791 ): entre 3,5 y 5,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg
de clorhidrato de ketamina, a un matraz volumétrico de
200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir
20,0 ml de esta solución a un separador de 125 ml, agre-
gar 3 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y extraer con tres
porciones de 15 ml de cloroformo. Recoger los extractos
clorofórmicos en un segundo separador de 125 ml y extraer
con tres porciones de 30 ml de ácido sulfúrico O, 1 N, reco-
giendo los extractos ácidos en un matraz volumétrico de
200 ml. Diluir a volumen con ácido sulfúrico O, 1 N (satu-
rado con cloroformo) y mezclar. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de esta solución y de una Solución
estándar de ER Clorhidrato de Ketamina USP en el mismo
medio con una concentración conocida de aproximada-
mente 250 µg por ml, en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 269 nm,
con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido sul-
fúrico O, 1 N (saturado con cloroformo) como blanco. Calcu-
lar la cantidad, en mg, de ketamina (C13H16CINO) en cada
ml de Inyección tomada, por la fórmula:
(237,73 / 274, l 9)(2C ! V)(Au ! As)
en donde 237,73 y 274, 19 son los pesos moleculares de
ketamina y clorhidrato de ketamina, respectivamente; e es
la concentración, en µ~ por ml, de ER Clorhidrato de Keta-
mina USP en la Solucion estándar; V es el volumen, en ml,
de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la
solución obtenida a partir de la Inyección y de la Solución
estándar, respectivamente.
Ketoconazol
--o-~
O\\
/N
(\
N 0\ /o h
CI
H,C \_J - '--\_J··~CI
r,-) -
N~
C26H2sCliN4Ü4 5 31,4 3
Piperazine, l -acetyl-4-[ 4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(l H-
imidazol- l -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy ]phenyl]-,
cis-.
(±)-cis- l -Acetil-4-[p-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(imidazol-
l -ilmetil)- l ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina
[65277-42-1].
» El Ketoconazol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 1 02,0 por ciento de
C26H2sCbN4Ü4, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Ketoconazol USP
USP 37
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K).
Intervalo de fusión (7 41 ): entre 148º y 152º.
Rotación específica (781 S): entre -1 º y + 1 º (t = 20º).
Solución de prueba: 40 mg por mL, en metano!.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80º durante 4
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1% de 2 g.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromato~ráfica-Disolver 30 mg en 3,0 mL de
cloroformo (Solucion de prueba). Disolver una cantidad ade-
cuada de ER Ketoconazol USP en cloroformo para obtener
una Solución estándar con una concentración conocida de
1O mg por ml. Diluir cuantitativamente una porción de esta
solución con cloroformo para obtener una Solución estándar
diluida con una concentración de 1,0 mg por ml. Aplicar
porciones separadas de 1 O µL de la Solución de prueba y de
la Solución estándar y una porción de 2 µL de la Solucion
estándar diluida a la línea de partida de una placa para cro-
matografía en capa fina apropiada (ver Cromatografía (621 ))
recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de
sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicacio-
nes y desarrollar el cromatograma en una cámara cromato-
gráf1ca no saturada adecuada con una fase móvil constituida
por una mezcla de n-hexano, acetato de etilo, metanol,
agua y ácido acético glacial (42:40:15:2:1) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara y secarla al aire. Exponer la placa a vapores de yodo
en una cámara cerrada y localizar las manchas: la mancha
principal obtenida con la Solución de prueba tiene aproxima-
damente el mismo tamaño y el mismo valor Rr que las obte-
nidas con la Solución estándar, y la suma de las intensidades
de toda mancha secundaria obtenida en la Solución de
prueba no excede la intensidad de la mancha principal obte-
nida con la Solución estándar diluida.
Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Keto-
conazol, pesados con exactitud, en 40 mL de ácido acético
glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando
el punto final potenciométricamente. Realizar una determi-
nación con un blanco y hacer las correcciones necesarias.
Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 26,57 mg de
C26H2sCbN404.
Ketoconazol, Suspensión Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Ketoconazol contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
ketoconazol (C25H2sCbN4Ü4).
Preparar la Suspensión Oral de Ketoconazol de 20 mg/mL
según se indica a continuación (ver Preparación Magis-
tral-Preparaciones No Estériles (795)).
Ketoconazol 20n
Cloruro de Cetiloiridinio 10 mn
Goma de Xantana O 15 n
Aaua Purificada 30 ml
Vehículo de Suspensión Estructurado o Vehí-
culo de Suspensión Estructurado Exento de
Azúcar cantidad suficiente oara obtener 100 ml
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero de
vidrio y triturar hasta un polvo fino que pase a través de
Monografías Oficiales/ Ketoconazol 4003
un tamiz de malla 40 ó 45, o agregar Ketoconazol en
polvo al mortero. Disolver el Cloruro de Cetilpiridinio en
Agua Purificada y diluir cuantitativamente, y en diluciones
sucesivas si fuera necesario, con Agua Purificada hasta ob-
tener 1O mL de una solución que contenga 1 O mg de Clo-
ruro de Cetilpiridinio. Transferir esta solucion, en porciones
divididas, al mortero que contiene el polvo, y mezclar
hasta formar una pasta homogénea. Colocar 20 mL de
Agua Purificada en un vaso de precipitados. Usando calor
moderado, mezclar formando un vortice y esparcir lenta-
mente la Goma de Xantana dentro del vórtice para obte-
ner una dispersión uniforme. Agregar la dispersión a la
pasta del polvo humedecido y mezclar hasta que no haya
grumos. Agregar una cantidad suficiente de Vehículo de
Suspensión Estructurado o Vehículo de Suspensión Estructu-
rado Exento de Azúcar para obtener el volumen final. Mez-
clar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y sulfato ácido de tetrabutila-
monio 0,01 M (25:75). Pasar a través de un filtro con
un tamaño de poro de 5 µm o menor y desgasificar.
Diluyente: Metanol y agua (50:50)
Solución de aptitud del sistema: Disolver 4 mg de ER
Ketoconazol USP en 1,0 mL de una solución de sorbato
de potasio en agua (1 en 5000). Diluir con Diluyente
hasta 10,0 ml.
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Ketoconazol USP
en Diluyente
Solución muestra: [NOTA-Si la Suspensión Oral ha se-
dimentado, invertir el recipiente 10-15 veces y someter
a ultrasonido durante 5 minutos o mezclar en un agita-
dor magnético hasta que la Suspensión Oral sea homo-
génea. Examinar la mezcla para detectar la presencia de
burbujas y de sólidos no suspendidos antes del mues-
treo.] Transferir 5,0 mL de Suspensión Oral homogénea
a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 100 mL de
agua y mezclar durante 15 minutos para disolver la
goma de xantana. Agregar 135 mL de metanol y mez-
clar durante 15 minutos adicionales. Enfriar y diluir con
metanol a volumen.
Sistema cromatosiráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 223 nm
Columnas
Guarda columna: Relleno L1 de 5 µm
Columna analítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5
µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ketoco-
nazol y sorbato son 1,0 y 1,7, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre sorbato y keto-
conazol, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
inyecciones repetidas, Solución estándar
Análisis
Calcular el porcentaje de ketoconazol (C25H2sCliN404)
en la porción de Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
4004 Ketoconazol / Monografías Oficiales
r,, = respuesta del pico de la Solución muestra
rs Solución estándar
= respuesta del pico de la
C = concentración de ketoconazol en la Solución
estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de ketoconazol en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
meables, de color ámbar y resistentes a la luz. Almacenar
a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
antes de usar y que se debe proteger de la luz.
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 14 días después de la
fecJla en que se preparó.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Ketoconazol USP
Ketoconazol, Tabletas
» Las Tabletas de Ketoconazol contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de ketoconazol
(C26H28CbN4Ü4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Ketoconazol USP
ER Terconazol USP
Identificación-Transferir, a un matraz adecuado, una can-
tidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de ketoconazol, agregar 50 ml
de cloroformo, agitar durante aproximadamente 2 minutos
y filtrar. Aplicar porciones separadas de 1 O µL de esta solu-
ción y de una Solución estándar de ER Ketoconazol USP en
cloroformo que contenga 1 mg por ml, sobre la línea de
partida de una placa para cromatografía en capa delgada
(ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mez-
cla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espe-
sor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cro-
matograma en una cámara cromatográfica no saturada con
una fase móvil constituida por una mezcla de n-hexano,
acetato de etilo, metanol, agua y ácido acético glacial
(42:40:15:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya re-
corrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la
placa. Retirar la placa de la cámara, secar al aire y examinar
bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la
mancha principal obtenida de la solución de prueba se co-
rresponde con el de la mancha principal obtenida a partir
de la Solución estándar.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C26H23CJ2N4Ü4 empleando absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 270 nm,
en porciones de la solución en análisis filtradas a través de
un filtro de 0,45 µm y diluidas apropiadamente con Medio,
si fuera necesario, en comparacion con una Solución están-
dar con una concentración conocida de ER Ketoconazol USP
en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C26H2sCl2N4Ü4 se disuelve en 30 minutos.
USP 37
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Metanol-cloruro de metileno-Mezclar volúmenes iguales
de metanol y de cloruro de metileno.
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada (7: 3) consti-
tuida por una solución de diisopropilamina en metanol (1
en 500) y una solución de acetato de amonio (1 en 200).
Solución de estándar interno-Disolver ER Terconazol USP
en Metanol-cloruro de metileno para obtener una solución
que contenga aproximadamente 5 mg por ml.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ER Ketoconazol USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de están-
dar interno, diluir a volumen con Metanol-cloruro de metileno
y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
200 mg de ketoconazol, a un frasco con tapa de rosca ade-
cuado, agregar 50,0 ml de Metanol-cloruro de metileno,
mezclar mecánicamente durante 30 minutos y centrifugar.
Transferir 5,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz
volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de están-
dar interno, diluir a volumen con Metanol-c/oruro de metileno
y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,6 para ketoconazol y 1,0 para terconazol; la resolu-
ción, R, entre ketoconazol y terconazol no es menor de 2,0;
y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de ketoconazol
(C26H28C'2N4Ü4) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
lOWs(Ru! Rs)
en donde Ws es el peso, en mg, del ER Ketoconazol USP
tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de
los picos de ketoconazol y los de terconazol obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Ketoprofeno
C16H14Üi 254,28
~enzeneacetic acid, 3-benzoyl-a-methyl-, (±)-.
Acido (±)-m-benzoilhidratrópico (22071-15-4].
DEFINICIÓN
El Ketoprofeno contiene no menos de 98,5% y no más de
101,0% de ketoprofeno (C16H14Ü3), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
USP 37
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCl9N EN EL INFRARROJO (l 97K)
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Longitud de onda analítica: 258 nm
Medio: Metanol y agua (3:1)
Blanco: Medio
Solución muestra: 1O µg/mL en Medio
Criterios de aceptación: Las absortividades, calculadas
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
3,0%.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 450 mg
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestra en 25 mL de alcohol. Agre-
gar 25 mL de agua y varias gotas de rojo fenol SR. Rea-
ílzar una determinación con un blanco. Cada mL de
Solución volumétrica equivale a 25,43 mg de ketopro-
feno (C16H14Ü3). [NOTA-Estandarizar el hidróxido de so-
dio O, 1 N mediante una valoración similar de ácido
benzoico patrón primario.]
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
• METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 0,002%
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.]
Solución amortiguadora: 68 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua y ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,5 ± 0,05.
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y Solución amortiguadora
(43:55:2)
Solución de aptitud del sistema: 5 µg/mL de ER Keto-
profeno USP y 1,5 µg/mL de ER Compuesto Relacio-
nado D de Ketoprofeno USP en Fase móvil
Solución estándar: 0,002 mg/mL de ER Ketoprofeno
USP en Fase móvil
Solución muestra: 1 mg/mL de Ketoprofeno en Fase
móvil
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 233 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: Siete veces el tiempo de retención
de Ketoprofeno
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ketopro-
feno y compuesto relacionado D de ketoprofeno
(3-acetilbenzofenona) son aproximadamente 1,0 y 1,6,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 7,0 entre compuesto rela-
cionado D de ketoprofeno y ketoprofeno, Solución de
aptitud del sistema
Eficiencia de la columna: No menos de 2250 platos
teóricos a partir de ketoprofeno, Solución de aptitud
del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para ketopro-
feno, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 5%, Solu-
ción estándar
Monografías Oficiales / Ketoprofeno 4005
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Ketoprofeno tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de ketoprofeno de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación
Cualquier impureza individual: No más de 0,2%
Impurezas totales: No más de 1,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO o TEMPERATURA DE FUSIÓN, Procedimiento para
Clase I (741): 92,0º-97,0º
• ROTACIÓN OPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 1O mg/mL, en alcohol deshidratado
Criterios de aceptación: +1º a -1 º
• PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra al vacío a
60º durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;>ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Ketoprofeno USP
ER Compuesto Relacionado D de Ketoprofeno USP
3-Acetil benzofenona.
Ketoprofeno, Cápsulas de Liberación
Prolongada
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Ketoprofeno con-
tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de ketoprofeno (C16H14Ü3).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197): El espectro uv
de la Solución muestra en el Análisis de la sección de Diso-
lución corresponde al espectro de la Solución estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Proteger la Solución estándar y Solución muestra
de la luz.]
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial
(90:110:1)
Solución madre del estándar: 0,24 mg/ml de ER Keto-
profeno USP en Fase móvil
Solución estándar: 0,024 mg/mL de ER Ketoprofeno
USP en Fase móvil, a partir de la Solución madre del
estándar
Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER
Ketoprofeno USP y 0,5 mg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado A de Ketoprofeno USP en Fase moví/. Pipetear y
transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumé-
trico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen.
Solución muestra: Retirar por completo el contenido
de no menos de 20 Cápsulas y transferir una cantidad
de las perlas, igual a 200 mg de ketoprofeno, a un ma-
traz volumétrico de 250 ml. Agregar 150 mL de Fase
móvil y mezclar; llevar a volumen. Centrifugar, pipetear
4006 Ketoprofeno / Monografías Oficiales
3,0 m.L de sobrenadante transparente que contenga
aprox1madament~ 2_,4 mg de ketoprofeno y transferir a
un matraz volumetrico de 1 00 ml. Diluir con Fase móvil
a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 20 ~tl
Aptitud del sistema
M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre ketoprofeno y
compuesto relacionado A de ketoprofeno, Solución de
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No menos de 1,5 para el pico
de ketoprofeno, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ción estándar ' '
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C16H1 4 0 3 en la porción de
Cápsulas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de ketoprofeno en la Solución
muestra (m<;i/ml)
Criterios de aceptacion: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6 8·
1000 ml ' '
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 1, 4 y 8 h
Detector: UV 258 nm
Solución estándar: Aproximadamente O, 1 mg/ml de
ER Ketoprofeno USP en Medio
Sol~~i?n mue~tra: Pasar una porción de la solución en
anal1s1s a traves de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 1 O µm, luego pasar el filtrado a través de
un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Cápsulas que declaran contener 200 mg: En un tubo
de ensayo, diluir 5,0 ml de filtrado con 5 O ml de Me-
dio. ' pipetear un volumen de sobrenadante transparente que
Cápsulas que declaran contener 150 mg: En un tubo
de ensayo, diluir 6,0 ml de filtrado con 3 O ml de Me-
dio. ' con Fase móvil a volumen.
Cápsu.las ciu.e declaran contener 100 mg: No es ne-
cesario difu1r.
Blanco de las cápsulas: Colocar 1 O Cápsulas vacías y
lin;pi.as de la dosificación apropiada en un matraz volu-
metrico de 1000 ml. Agregar aproximadamente
800 ml de Medio a 37°. Mezclar hasta que las cubiertas
de las Cápsulas se desintegren. Después de equilibrar a
temperatura ambiente, diluir con Medio a volumen.
Transferir 100,0 ml a un matraz volumétrico de
1 000 ml y diluir con Medio a volumen. Pasar a través
de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O
µm, luego pasar el filtrado a través de un filtro ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Cápsulas c¡ue declaran contener 200 mg: En un ma-
traz, diluir 25,0 ml con 25,0 ml de Medio.
Cápsulas c¡ue declaran contener 150 mg: En un ma-
traz, diluir 30,0 ml con 15,0 ml de Medio.
Cápsulas que declaran contener 100 mg: No es ne-
cesario diluir.
USP 37
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
de las cápsulas, usando Medio como blanco
Calcular la concentración, en mg/ml, de ketoprofeno
en la muestra retirada en cada tiempo de muestreo:
Resultado = (Au - Arn) x (Cs/As)
Au = absorbancia de la Solución muestra
AcB = absorbancia del Blanco de las cápsulas
Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la
Solución estándar (mg/ml)
As = absorbancia de la Solución estándar
Caculate el porcentaje de ketoprofeno disuelto en cada
tiempo de muestreo:
Resultado = (D + LR) x 100/L
D = [cantidad disuelta (mg)] =volumen (ml)
remanente antes de retirar la muestra x
concentración (mg/ml) de la muestra
retirada al tiempo de muestreo
R = [cantidad retirada (mg)] = volumen (ml) de
muestra retirada x concentración (mg/ml)
de muestra retirada en cada tiempo de
muestreo
1 00 = factor de conversión a porcentaje
L = cantidad declarada por Cápsula (mg)
Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de
ketoprofeno liberada en los tiempos especificados se
ajustan a la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo
<h) Cantidad Disuelta
1 10%-25%
4 55%-80%
8 No menos de 80%
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos
Procedimiento para uniformidad de contenido:
[NOTA-Proteger la Solución estándar y Solución muestra
de la luz.]
Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución muestra: Transferir el contenido de 1 O Cápsu-
las a sendos matraces volumétricos de 250 ml (1 Cáp-
sula por matraz), agregar aproximadamente 150 ml de
Fase móvil a cada matraz, y mezclar durante 2 horas.
D.iluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Centrifugar,
contenga aproximadamente ~'~ mg de ketoprofeno y
transferir a un matraz volumetrico de 100 ml. Diluir
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre ketoprofeno y
compuesto relacionado A de ketoprofeno, Solución de
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No menos de 1,5 para el pico
de ketoprofeno, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Solu-
ción estándar '
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C16H14Üi en cada Cápsula:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
USP 37 Monografías Oficiales/ Ketorolaco 4007

Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la placa con Solución reveladora y calentar la placa a

Solución estándar (mg/ml) aproximadamente 150º durante 2-5 minutos.
Cu = concentración de ketoprofeno en la Solución Criterios de aceptación: Se desarrollan manchas amari-
muestra (mg/ml) llas con bordes de color rosado a púrpura en aquellas
zonas de la placa donde se aplicaron la Solución están-
PRUEBAS ESPECÍFICAS dar y la Solución muestra .
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
3,0% VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
REQUISITOS ADICIONALES Prote~er todas las soluciones de la luz .
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Solución amortiguadora: 5,75 g/L de fosfato monobá-
permeables y almacenar a temperatura ambiente sico de amonio. Ajustar con icido fosfórico a un pH de
controlada. 3,0.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Fase móvil: Tetrahidrofurano y Solución amortiguadora
ER Ketoprofeno USP (30:70)
E~ Compuesto Relacionado A de Ketoprofeno USP Diluyente: Tetrahidrofurano y agua (30:70)
Acido a-metil-3-(4-metilbenzoil) bencenoacético. Solución de aptitud del sistema: En un separador de
250 ml, mezclar 100 ml de agua, 100 ml de dicloro-
metano, 30 mg de ER Ketorolaco Trometamina USP y
1 ml de ácido clorhídrico 1 N. Tapar, agitar y dejar que
las capas se separen. Transferir la capa inferior de diclo-
Ketorolaco Trometamina rometano a un matraz de vidrio de borosilicato con ta-
pón y desechar la capa superior. Exponer la solución de

4 o
,..__
'\
0º"
/~H,
HO~OH
diclorometano a la luz solar directa durante 10-15 mi-
nutos. Transferir 1,0 ml de la solución a un vial, evapo-
rar hasta sequedad en una corriente de aire o de nitró-
geno, agregar 1,0 ml de Diluyente y mezclar por
rotación suave hasta disolver. [NOTA-Esta solución
puede conservarse refrigerada y utilizarse mientras el
cromatograma obtenido según se indica en Análisis re-
sulte adecuado para identificar los picos del análogo
C1sH13NÜ3 · C4H11N03 376,40 1-ceto de ketorolaco y del análogo 1-hidroxi de ketoro-
1 H-Pyrrolizine-1-carboxylic acid, 5-benzoyl-2,3-dihydro, (±)-, laco así como para medir la resolución entre el análogo
compound with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propane- 1-ceto de ketorolaco y ketorolaco.]
, diol (1 :1 ); Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Ketorolaco Tro-
Acido (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-carboxílico, metamina USP en Diluyente
compuesto con 2-amino-2-(hidroximetil)- l, 3-propanodiol Solución muestra: 0,4 mg/ml de Ketorolaco Trometa-
(1 :1) [74103-07-4]. mina en Diluyente
DEFINICIÓN
Sistema cromato9ráfico
El Ketorolaco Trometamina contiene no menos de 98,5% y (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
no más de 101,5% de ketorolaco trometamina Modo: HPLC
(C1sHnNÜ3 · C4H11N03), calculado con respecto a la sus- Detector: UV 313 nm
tancia seca. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
IDENTIFICACIÓN Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
• A. ABSORCl9N EN EL INFRARROJO (l 97K) Volumen de inyección: 1O µL
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Aptitud del sistema
Solución muestra: 1O µg/ml Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
Medio: Metanol estándar
Criterios de ac~ptación: Cumple con los requisitos. [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el aná-
• c. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA, Prueba de logo 1-hidroxi de ketorolaco, el análogo 1-ceto de ke-
Trometamina torolaco y ketorolaco son aproximadamente 0,63; 0,89
Diluyente: Diclorometano y metano! (2: 1) y 1,0, respectivamente. Hacer ajustes si fuera necesario
Solución estándar: 5 mg/ml de ER Ketorolaco Trome- para lograr un tiempo de retención de ketorolaco de
tamina USP en Diluyente aproximadamente 8-12 minutos.]
Solución muestra: 5 mg/ml de Ketorolaco Trometa- Requisitos de aptitud
mina en Diluyente Resolución: No menos de 1,5 entre el análogo
Sistema cromato9ráfico 1-ceto de ketorolaco y ketorolaco, Solución de aptitud
(Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Del- del sistema
gada.) Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos
Modo: TLC teóricos, Solución estándar
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro- Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
matografía de 0,25 mm ción estándar
Volumen de aplicación: 40 µL Análisis
Fase móvil: Diclorometano, acetona y ácido acético Muestras: Solución estándar y Solución muestra
glacial (95:5:2) Calcular el porcentaje de keterolaco trometamina
Solución reveladora: Solución alcohólica reciente- (C1sHnNÜ3 · C4H11N03) en la porción de Ketorolaco
mente preparada que contenga 30 mg de ninhidrina/ Trometamina tomada:
ml
Análisis Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
ru = área del pico de la Solución muestra
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar- rs = área del pico de la Solución estándar
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la Cs = concentración de ER Ket0rolaco Trometamina
USP en la Solución estándar (mg/ml)
cámara y dejar que la fase móvil se evapore. Rociar la
4008 Ketorolaco / Monografías Oficiales USP 37

Cu = concentración de Ketorolaco Trometamina en • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

la Solución muestra (mg/mL) ER Ketorolaco Trometamina USP
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5%, con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1% Ketorolaco Trometamina, Inyección
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): 20 ppm
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sis- DEFINICIÓN
tema, Solución estándar y Solución muestra: Prepa- La Inyección de Ketorolaco Trometamina es una solución es-
rar según se indica en la Valoración. téril de Ketorolaco Trometamina. Contiene no menos de
Sistema cromato9ráfico 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) ketorolaco trometamina (C1sH13NÜ3 · C4H11NÜ3).
Modo: HPLC IDENTIFICACIÓN
Detector: UV 313 nm •A.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Muestra: Solución estándar y Solución muestra (1: 1),
Temperatura de la columna: 40º preparada según se indica en la Valoración . .
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Análisis: Cromatografiar la Muestra según se 1nd1ca en
Volumen de inyección: 1O µL . ., la Valoración.
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retenc1on de Criterios de aceptación: El cromatogram~ obtenido
ketorolaco presenta dos picos principales correspondientes a keto-
Análisis rolaco y estándar interno.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la VALORACIÓN
porción de Ketorolaco Trometamina tomada: • PROCEDIMIENTO
Resultado = (ru/rr) x F x 100
[NOTA-,Proteger todas las solu~i<?nes d~ !ª luz.] .
Fase movil: Metanol, agua y ac1do acet1co glacial
(55:44:1)
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Diluyente: Metanol y agua (1: 1). [NOTA-La resolución
de la Solución muestra puede aumentarse mediante el incremento de la pro-
rr = suma de las respuestas de todos los picos de porción de agua en la Fase móvil.]
la Solución muestra Solución de estándar interno: 0,3 mg/mL de napro-
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7) xeno en metanol
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. Solución madre del estándar: 0,24 mg/mL de ER Keto-
rolaco Trometamina USP en metano!
Tabla 1 Solución estándar: 0,024 mg/mL de ER Ketorolaco Tro-
Tiempo Factor metamina USP, a partir de Solución madre del estándar y
de de Criterios de 0,03 mg/mL de Solución de estándar i'!terno en Diluyente
Reten- Res pues- Aceptación, Solución madre de la muestra: Nominalmente
clón ta No más de (O/o) 0,24 mg/mL de ketorolac<? trometamina en .1!1etanol, a
Nombre Relativo Relativa partir de un volumen equ1v~lente de lnyecc10.~
Solución muestra: Transferir 5,0 mL de Soluoon madre
Impureza con un
tiempo de reten-
de la muestra y 5,p mL de Solución d~ e~tándar (nterno a
un matraz volumetrico de 50 mL y diluir con Diluyente a
ción relativo de
volumen.
o 54 o 54 22 05 Sistema cromato9ráfico
Análogo 1-hidroxi (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
de ketorolaco o 63 o 67 o1 Modo: HPLC
Impureza con un Detector: UV 254 nm
tiempo de reten- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
ción relativo de Velocidad de flujo: 1,2 mL/min
o 66 o 66 o 91 05 Volumen de inyección: 100 µL
Análogo 1-ceto de Aptitud del sistema
ketorolaco o 89 o 52 o1 Muestra: Solución estándar
Ketorolaco trame- [NOTA-Los tiempos de retención relativos para ketoro-
tamina 1o 1o - laco y naproxeno son 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Impurezas totales Resolución: No menos de 5,4 entre ketorolaco y
- - 1 o naproxeno
Eficiencia de la columna: No menos de 2700 platos
teóricos para el pico de ketorolaco .
PRUEBAS ESPECÍFICAS Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
• PH (791) ketorolaco
Solución muestra: 1O mg/mL Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Criterios de aceptación: 5,7-6,7
Análisis
• PÉRDIDA POR SECADO (731) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Análisis: Secar al vacío a 60º durante 3 horas.
Calcular el porcentaje de ketorolaco trometamir:i~
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
(C, 5 H13N03 · C4H11 N03) en cada mL de lnyecc1on
REQUISITOS ADICIONALES . tomada:
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
variaciones permitidas entre 15º y 30º. = cociente de respuesta entre los picos de
Ru
ketorolaco y naproxeno de la Solución
muestra
USP 37
R5 = cociente de respuesta entre los picos de
ketorolaco y naproxeno de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Ketorolaco Trometamina
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de ketorolaco
trometamina en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 6,9-7,9
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 5,8 Unidades USP de Endotoxina/mg de ketoro-
laco trometamina.
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos
de Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, Filtración
por Membrana.
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz; Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Ketorolaco Trometamina USP
Ketorolaco Trometamina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Ketorolaco Trometamina contienen no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de ketorolaco trometamina (C1sH13NÜ3 · C4H11N03).
IDENTIFICACIÓN
• El tiempo de retención del pico principal de la Solución
muestra corresponde al de la Solución estándar, según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol, agua y ácido acético glacial
(55:44:1)
Diluyente: Metanol y agua (1 :1 ). [NOTA-Proteger to-
das las soluciones volumétricas de la luz.]
Solución madre del estándar: 0,24 mg/mL de ER Keto-
rolaco Trometamina USP en metano!
Solución estándar: 24 µg/mL de ER Ketorolaco Trome-
tamina USP en Diluyente, a partir de Solución madre del
estándar
Solución madre de aptitud del sistema: 25 µg/mL de
ER Ketorolaco Trometamina USP, de ER Compuesto Re-
lacionado A de Ketorolaco USP, de ER Compuesto Rela-
cionado B de Ketorolaco USP, de ER Compuesto Rela-
cionado C de Ketorolaco USP y de ER Compuesto
Relacionado D de Ketorolaco USP en metano!
Solución de aptitud del sistema: 0,25 µg/mL de ER
Ketorolaco Trometamina USP, de ER Compuesto Rela-
cionado A de Ketorolaco USP, de ER Compuesto Rela-
cionado B de Ketorolaco USP, de ER Compuesto Rela-
cionado C de Ketorolaco USP y de ER Compuesto
Relacionado D de Ketorolaco USP en Solución estándar,
a partir de Solución madre de aptitud del sistema
Solución madre de la muestra: 0,2 mg/mL de ketoro-
laco trometamina preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico
adecuado. Agregar una cantidad de agua equivalente a
aproximadamente 10% del volumen del matraz y so-
meter a ultrasonido hasta que las Tabletas se desin-
Monografías Oficiales / Ketorolaco 4009
tegren. Agregar una cantidad de metanol equivalente al
40% del volumen del matraz y someter a ultrasonido
durante 1O minutos para disolver el ketorolaco trometa-
mina. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con meta-
no! a volumen y mezclar. Centrifugar o dejar que
sedimente.
Solución muestra: 0,02 mg/mL de ketorolaco trometa-
mina en Diluyente, a partir de Solución madre de Ja
muestra
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,2 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Tiempo de corrida: 3,8 veces el tiempo de retención
del pico de ketorolaco
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos son 0,8 para
el pico de compuesto relacionado B de ketorolaco y
1,0 para el pico de ketorolaco.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de kete-
rolaco y compuesto relacionado B de ketorolaco; y de
ketorolaco y compuesto relacionado C de ketorolaco,
Solución de aptitud del sistema
Eficiencia de la columna: No menos de 2700 platos
teóricos, Solución estándar
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de ketorolaco trometamina
(C1sH13NÜ3 · C4H11NÜ3) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
muestra
r5 = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Ketorolaco Trometamina
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de ketorolaco
trometamina en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 600 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Ketorolaco Trometamina USP en
Medio
Soluciones muestra: Muestrear según se indica en Di-
solución (711 ). Diluir con Medio hasta una concentra-
ción que sea similar a la de la Solución estándar.
Condiciones espectrométricas
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 322 nm
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de ketorolaco trometamina (C1sH13NÜ3 ·
C4H11N03) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Blanco: Metano!
Solución estándar: 12 µg/mL de ER Ketorolaco Trome-
tamina USP en metano!
401 O Ketorolaco / Monografías Oficiales USP 37

Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz vo- ru = respuesta del pico de cada impureza individual
lumétrico adecuado para obtener una concentración en la Solución muestra
final de aproximadamente O, 1 mg/ml de ketorolaco rr = suma de las respuestas de todos los picos en
trometamina. Agregar una cantidad de agua equiva- la Solución muestra
lente a aproximadamente 10% del volumen del ma- Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
traz y someter a ultrasonido hasta que la Tableta se
desintegre. Agregar una cantidad de metanol equiva- Tabla 1
lente al 40% del volumen del matraz y someter a ul-
trasonido durante aproximadamente 1O minutos para Tiempo de Criterios de
disolver el ketorolaco trometamina. Enfriar a tempera- Retención Aceptación,
tura ambiente, diluir con metanol a volumen y mez- Nombre Relativo No más de (O/o)
clar. Centrifugar o dejar que sedimente. Transferir Compuesto relacionado
6,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz vo- A de ketorolaco• 05 05
lumétrico de 50 ml y diluir con metanol a volumen. Compuesto relacionado
Condiciones espectrométricas B de ketorolacob 08 05
Modo: UV Ketorolaco 1 o -
Longitud de onda analítica: UV 322 nm Compuesto relacionado
Calcular el porcentaje de ketorolaco trometamina
(C1sH13NÜ3 · C4H11N03) en la porción de Tabletas
c de ketorolaco' 12 05
Compuesto relacionado
tomada:
D de ketorolacod 26 05
Resultado = (Aul As) x (Cs/Cu) x 100 Impurezas no especifi- -
cadas totales 05
Au = absorbancia de la Solución muestra lmourezas totales - 1 o
As = absorbancia de la Solución estándar '5-Benzoil-N-(l ,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pi-
Cs = concentración de ER Ketorolaco Trometamina rrolizina-1-carboxamida.
USP en la Solución estándar (µg/ml) b 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ol.
Cu = concentración nominal de ketorolaco '5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ona.
trometamina en la Solución muestra (µg/ml) d 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
IMPUREZAS • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
• IMPUREZAS ORGÁNICAS cerrados a temperatura ambiente controlada. Proteger de
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Dilu- la l,uz y de la humedad excesiva.
yente: Proceder según se indica en la Valoración. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Solución estándar: Usar la Solución de aptitud del sis- ER Ketorolaco Trometamina USP
tema, preparada según se indica en la Valoración. ER Compuesto Relacionado A de Ketorolaco USP
Solución muestra: Proceder según se indica en la Valo- 5-Benzoil-N-(1, 3-di h id roxi-2-(h id ro xi me ti 1) propan-2-i 1)-
ración para la Solución madre de la muestra. 2, 3-d ihidro-1 H-pirrolizina-1-carboxamida.
Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce- Ci9H22N20s 358,39
der según se indica en la Valoración. ER Compuesto Relacionado B de Ketorolaco USP
Análisis 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ol.
Muestras: Solución muestra y Solución estándar C14H13NÜ2 227,26
Calcular el porcentaje de cada impureza conocida en la ER Compuesto Relacionado C de Ketorolaco USP
porción de Tabletas tomada: 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ona.
C14H11 N02 225,24
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ER Compuesto Relacionado D de Ketorolaco USP
5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina.
ru = respuesta de cada impureza conocida en la C14H13NO 211,26
Solución muestra
rs = respuesta de cada impureza conocida en la
Solución estándar
Cs = concentración de cada impureza en la Solución
estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de ketorolaco
trometamina en la Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rr) x 100
USP 37
Clorhidrato de Labetalol
C19H24N2Ü3 · HCI 364,87
Benzamide, 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-
3-phenyl propyl)amino ]ethyl]-, monohydrochloride.
Monoclorhidrato de 5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpro-
pil)amino]etil]salicilamida [32780-64-6].
» El Clorhidrato de Labetalol contiene no menos
de 97,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento
de C19H24N203 · HCI, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Labetalol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).
pH (791 ): entre 4,0 y 5,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 ): Secar al vacío a 105º durante
4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-
Reactivo para detección-Transferir 2,5 g de acetato de
cadmio a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 1O mL
de ácido acético glacial, diluir a volumen con alcohol y mez-
clar. Inmediatamente antes de usar, preparar una solución
0,2 en 100 de ninhidrina en la solución de acetato de cad-
mio para utilizarla como Reactivo para detección.
Mezcla de disolventes-Preparar una solución de metanol
y agua (4:1) y mezclar.
Solución de referencia de cloruro de amonio-Disolver
60 mg de cloruro de amonio en 10,0 ml de agua y mezclar.
Solución madre del estándar-Disolver ER Clorhidrato de
Labetalol USP en Mezcla de disolventes y mezclar para obte-
ner una solución con una concentración conocida de 40 mg
por ml.
Solución estándar 7-Diluir cuantitativamente una porción
de la Solución madre del estándar con Mezcla de disolventes
para obtener una solución con una concentración conocida
de 0,2 mg por ml.
Solución estándar 2-Diluir cuantitativamente una porción
de la Solución estándar 7 con Mezcla de disolventes para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
O, 1 mg por ml.
Solución de prueba-Disolver 200 mg de Clorhidrato de
Labetalol en 5,0 mL de Mezcla de disolventes y mezclar.
Procedimiento /-Aplicar por separado porciones de 5 µL
de Solución madre del Estándar, Solución estándar 7, Solución
estándar 2 y Solución de prueba a una placa adecuada para
cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) re-
cubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de
sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicacio-
nes y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil cons-
tituida por una mezcla de diclorometano, metanol e hidró-
xido de amonio (15:5:1) hasta que el frente de la fase móvil
haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, mar-
Monografías Oficiales / Labetalol 4011
car el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se
evapore. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: el
valor R, de la mancha principal de la Solución de prueba se
corresponde con el de la mancha principal de la Solución
madre del estándar.
Rociar la placa con Reactivo para detección, calentar la
placa a 105º durante 15 minutos, enfriar a temperatura am-
biente y examinar el cromatograma: ninguna mancha se-
cundaria individual observada en el cromatograma de la So-
lución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la
mancha principal observada en el cromatograma de la Solu-
ción estándar 7 (0,5% cada una). [NOTA-Las manchas se
ven como manchas de color anaranjado oscuro sobre un
fondo anaranjado claro a amarillo. Se puede observar una
mancha "en negativo" (blanca) cerca del origen en el cro-
mato9rama de la Solución de prueba. Esto se debe a la for-
macion de cloruro de amonio durante el procedimiento cro-
matográfico y puede no ser tomado en cuenta.]
Procedimiento //-Aplicar por separado porciones de 1O µL
de Solución de referencia de cloruro de amonio, de Solución
madre del estándar, Solución estándar 7, Solución estándar 2
y Solución de prueba a una placa adecuada para cromatogra-
fía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con
una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarro-
llar los cromatogramas en una fase móvil constituida por
una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico, agua e
hidróxido de amonio (25:15:8:2) hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de
la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de
desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el
disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de
onda corta: ninguna mancha secundaria individual (que no
sea la debida al cloruro de amonio) observada en el croma-
tograma de la Solución de prueba es mayor en tamaño o
intensidad que la mancha principal observada en el croma-
tograma de la Solución estándar 7 (0,5% cada una).
Impurezas totales-La suma de las intensidades de todas
las manchas secundarias (que no sean las debidas al cloruro
de amonio) observadas en los cromatogramas de la Solución
de prueba, tanto del Procedimiento I como del Procedimiento
11, no excede de 1,0%.
Relación de diastereoisómero-
So/ución de ácido 7-butanoborónico-Disolver ácido 1-bu-
tanoborónico en piridina, previamente secada sobre un ta-
miz molecular adecuado, y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentracion conocida de 20 mg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en
Solución de ácido 7-butanoborónico y diluir cuantitativamente
y en diluciones sucesivas con Solución de ácido 7-butanobo-
rónico para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1,4 mg de ER Clorhidrato de
Labetalol USP por ml. Dejar en reposo la solución a tempe-
ratura ambiente durante 20 minutos antes de usarla.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 mg de
Clorhidrato de Labetalol a un vial para reacción de 1 ml,
agregar O, 7 mL de Solución de ácido 7-butanoborónico y
mezclar hasta que el clorhidrato de labetalol se disuelva por
completo. Dejar en reposo la solución a temperatura am-
biente durante 20 minutos antes de usarla.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena
con fase G3 al 10% sobre soporte 51 AB de malla 100 a
120. Mantener la temperatura de la columna aproximada-
mente a 320º, y el inyector y el bloque de.testar aproxima-
damente a 340º. El gas transportador es rntrogeno, a una
velocidad de flujo de aproximadamente 30 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema
y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada-
mente 0,8 para el derivado 1-butanoboronato del diastereo-
4012 Labetalol / Monografías Oficiales
isómero B y 1,0 para el derivado 1-butanoboronato del
diastereoisómero A; la resolución, R, entre los picos del deri-
vado 1-butanoboronato del diastereoisómero A y del deri-
vado 1-butanoboronato del diastereoisómero B no es menor
de 1,5; y la desviación estándar relativa de los cocientes de
las áreas de los picos de los diastereoisómeros para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximada-
mente 2 µL de la Solución de prueba, registrar los cromato-
gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular el contenido de diastereoisómero A to-
mado, en porcentaje, por la fórmula:
1OOrA / (rA + rs)
en donde rA es el área del pico correspondiente al pico del
derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero A y rs es el
área del pico correspondiente al pico del derivado 1-butano-
boronato del diastereoisómero B. El contenido de diastereo-
isómero A es no menos de 45,0% y no más de 55,0%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio O, 1 M y metanof (65:35).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en Fase móvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,4 mg por mL.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
40 mg de Clorhidrato de Labetalol, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 y
mantenida a 60 ± 1 º. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de fa columna deter-
minada a partir del pico del analito no es menos de 700 pla-
tos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no
es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en m$1, de clorhidrato
de labetalol (C19H24N2Ü3 · HCI) en la porcion de Clorhidrato
de Labetalol tomada, por la fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; y ru y rs
son las áreas correspondientes a los picos obtenidos con la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Clorhidrato de Labetalol, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Labetalol es una
solución estéril de Clorhidrato de Labetalol en
Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de clorhidrato de labetalol
(C19H24N203 · HCI).
USP 37
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, o en envases multidosis que no excedan de un vo-
lumen de 60 mL, preferentemente de vidrio Tipo 1, a una
temperatura entre 2° y 30º. Evitar su congelación y la expo-
sición a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Labetalol USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,2
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de labe-
talol.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio O, 1 M y metanol (65:35).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en Fase móvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,5 mg por ml.
Solución de resolución-Disolver una cantidad de metilpa-
rabeno en la Preparación estándar para obtener una solución
que contenga aproximadamente 0,08 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 50 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz
volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 y
mantener a 60 ± 1 º. La velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de fa columna deter-
minada a partir del pico del analito no es menos de 700 pla-
tos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no
es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 1,5%. Inyectar en el cro-
matógrafo Ja Solución de resolución y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,6 para metilpara-
beno y 1,0 para labetalol; y la resolución, R, entre metilpara-
beno y labetalol no es menor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las áreas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de
labetalol (C19H24N2Ü3 · HCI) en cada ml de la Inyección to-
mada, por la fórmula:
100( c / V)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; V es el
volumen, en mL, de Inyección tomado; y ru y rs son las
respuestas correspondientes al área de los picos obtenidos
con la Preparación de valoración y la Preparación estándar,
respectivamente.
USP 37
Clorhidrato de Labetalol, Suspensión
Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Clorhidrato de Labetalol contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de labetalol (C19H24N203 · HCI).
Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Labetalol de
40 mg/ml según se indica a continuación (ver Preparación
Magistral-Preparaciones No Estériles (79 5) ).
Clorhidrato de Labetalol 4a
Vehículo: una mezcla 1 :1 de Vehículo para Solución
Oral (normal o exento de azúcar), NF, y de Vehícu-
lo para Suspensión Oral, NF, en cantidad suficiente
para obtener 100 ml
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
adecuado y triturar hasta polvo fino, o usar Clorhidrato de
Labetalol en polvo. Agregar 20 ml de Vehículo y mezclar
hasta formar una pasta uniforme. Agregar Vehtculo en por-
ciones pequeñas casi a volumen. Transferir el contenido
del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco
calibrado. Agregar Vehículo en porciones para enjuagar el
mortero, luego agregar Vehículo suficiente para llevar a
volumen final y mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol y fosfato monobásico de sodio O, 1
M (35:65). Filtrar y desgasificar.
Solución estándar: 400 µg/ml de ER Clorhidrato de La-
betalol USP
Solución muestra: Agitar el envase de Suspensión Oral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70º hasta el momento de su análisis. En
el momento del análisis, retirar la muestra del congela-
dor, dejarla que alcance la temperatura ambiente y
mezclar con un mezclador de vórtice durante 30 segun-
dos. Pipetear y transferir 1,0 ml de la muestra a un ma-
traz volumétrico de 100 ml y diluir con Fase móvil a
volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,3 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-El tiempo de retención de labetalol es aproxi-
madamente 7,5 minutos.]
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,6% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de labetalol
(Ci9H24N203 · HCI) en la porción de Suspensión Oral
tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de clorhidrato de labetalol en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
labetalol en la Solución muestra (µg/ml)
Monografías Oficiales / Labetalol 401 3
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 4,0-5,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada o en un lugar frío.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que debe agitarse bien
e indicando la Fecha Límite de Uso.
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 60 días después de su
fecjia de preparación magistral
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Labetalol USP
Clorhidrato de Labetalol, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Labetalol contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de labetalol (C19H24N2Ü3 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz, a una temperatura entre 2º
y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Labetalol USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el de la Preparación estándar, según se obtie-
nen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
Ci9H24N203 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longi-
tud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a
302 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si
fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en com-
paración con una Solución estándar con una concentración
conocida de ER Clorhidrato de Labetalol USP en el mismo
Medio.
Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H24N203 · HCI se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-
drato de Labetalol.
Preparación de va/oración-Transferir un número de Table-
tas contado con exactitud, que equivalga aproximadamente
a 2000 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz volumé-
trico de 500 ml, agregar 200 ml de agua y agitar mecáni-
camente durante 60 minutos. Diluir a volumen con agua y
mezclar. Pasar la solución a través de un filtro de 0,5 µm o
menor tamaño de poro y descartar los primeros ml del fil-
trado. Transferir 10,0 ml del filtrado a un matraz volumé-
trico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato
4014 Labetalol / Monografías Oficiales
de labetalol (Ci9H24N203 · HCI) en cada Tableta tomada, por
la fórmula:
5000(( / N)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; N es el
número de Tabletas tomadas; y ru y rs son las áreas de los
picos obtenidas de la Preparación de valoración y de la Pre-
paración estándar, respectivamente.
Lactas a
» La Lactasa (/3-D-galactósido galactohidrolasa) es
una enzima hidrolítica derivada del hongo Asper-
gillus oryzae. Contiene no menos de 30 000 Uni-
dades USP de Lactasa en cada g.
NOTA-Una Unidad USP de Lactasa es la activi-
dad de lactasa contenida en la cantidad de en-
zima que hidroliza un microequivalente del en-
lace galactosídico por minuto a un pH de 4,5 y a
37° como se indica en Valoración de actividad de
lactosa.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a temperatura ambiente.
Etiquetado-Etiquetar indicando la actividad de lactasa en
Unidades USP.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lactasa USP
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos efe la prueba para la ausencia de Salmonella spp y
Escherichia coli.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 4
horas: no pierde más de 6,0% de su peso.
Arsénico (211 ): no más de 3 µg por g.
Plomo (251 ): no más de 5 µg por g.
Metales pesados (231 ): no más de 30 µg por g.
Valoración de actividad de lactasa-
Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5-Diluir
57,5 mL de ácido acético 9lacial con suficiente agua para
obtener 500 mL de solucion. Transferir 50 mL de la solución
de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar 11,3 mL de hidróxido de sodio 4 N y di-
luir a volumen con agua. Si fuera necesario, ajustar con el
agre9ado de la solución de ácido acético glacial o bien con
hidroxido de sodio 4 N a un pH de 4,50 ± 0,05.
Solución de sustrato-En el día de uso, pesar 370,0 mg de
o-nitrofenil-/3-D-galactopiranosido y colocar en un matraz vo-
lumétrico de 100 ml. Agregar aproximadamente 50 mL de
Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, agitar por rota-
ción moderada hasta disolver, luego diluir a volumen con
Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 0,4 g
de ER Lactasa USP, pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 1000 ml. Agregar aproximadamente 600 mL
de agua, dejar en reposo durante 15 minutos, agitar por
rotación moderada y diluir a volumen con agua. Pipetear
3,0 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico
de 200 mL y diluir a volumen con agua.
USP 37
Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada
con exactitud de aproximadamente 0,4 g de Lactasa a un
matraz volumétrico de 1000 ml. Agregar aproximadamente
600 mL de agua, dejar en reposo durante 15 minutos, agitar
por rotación moderada y diluir a volumen con agua. Pipe-
tear 3,0 mL de esta solución, transferir a un matraz volumé-
trico de 200 mL y diluir a volumen con agua.
Procedimiento-Transferir 2,0 mL de la Solución de sustrato
a 3 tubos de ensayo separados etiquetados S, U y B. Trans-
ferir los tubos a un baño de agua con temperatura contro-
lada a 37,0 ± O, 1 º e incubar durante 1O minutos. Después
de la incubación, agregar rápidamente 0,5 mL de la Prepara-
ción estándar al tubo S, 0,5 mL de la Preparación de va/ora-
ción al tubo U y 0,5 mL de agua al tubo B (el blanco de
reactivo). Mezclar cada tubo en un mezclador por vórtice
durante 1 segundo e inmediatamente regresar los tubos al
baño de agua, el cual se ha mantenido a 37,0±O,1 º. Des-
pués de 15 minutos de incubación, agregar rápidamente
2,5 mL de una solución de carbonato de sodio al 10% a
cada tubo de ensayo para detener la reacción enzimática.
Agregar 20,0 mL de agua a cada tubo de ensayo y mezclar.
Determinar concomitantemente las absorbancias de las tres
soluciones a 420 nm en una celda de 1 cm usando un es-
pectrofotómetro adecuado (ver Espectrofotometría (851) ).
Calcular el número de Unidades USP de Lactasa de la Lac-
tasa tomada, por la fórmula:
(P)(Ws ! Wu)(Au - As)! (As - As)
en donde P es la potencia de la ER Lactasa USP en Unidades
USP por g; Ws es la cantidad, en g, de ER Lactasa USP
tomada; Wu es la cantidad, en g, de la Lactasa tomada; y Au
es la lectura de la absorbancia del tubo U, As es la lectura de
la absorbancia del tubo B, y As es la lectura de la absorban-
cia del tubo S.
Ácido Láctico
~ropanoic acid, 2-hydroxy-;
Acido láctico [50-21-5].
DEflNICIÓN
El Acido Láctico es una mezcla de ácido láctico (C3H603) y
lactato de ácido láctico (C6H10Üs), equivalente a un total
de no menos de 88,0% y no más de 92,0%, en peso, de
ácido láctico (C 3H603). Se obtiene de la fermentgción lác-
tica de azúcares o se prepara sintéticamente. El Acido Lác-
tico obtenido de la fermentación de azúcares es levógiro,
mientras ,que el preparado sintéticamente es racémico.
[NOTA-El Acido Lactico preparado mediante fermentación
se torna dextrógiro al diluirse, lo que hidroliza el L-(-)-
lactato de ácido láctico a L-(+)-ácido láctico.]
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Lactatos (191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 2,5 mL, pesados con exactitud
Sistema volumétrico
0/er Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Hidróxic;lo de sodio 1 N SV
Solución de retrovaloración: Acido sulfúrico 1 N SV
Detección del punto final: Visual
USP 37
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz de 250 mL
tarado, agregar 50,0 mL de Solución volumétrica y calen-
tar a ebullición la mezcla durante 20 minutos. Agregar
fenolftaleína SR y valorar el exceso de álcali en la solu-
ción caliente con Solución de retrovaloración. Realizar
una determinación con un blanco. Cada mL de Solución
volumétrica equivale a 90,08 mg de ácido láctico
(C3H603).
Criterios de aceptación: 88,0%-92,0% (p/p)
IMPUREZAS
• CLORUROS
Solución muestra: 1 en 100
Análisis: Agregar unas pocas gotas de nitrato de plata
SR a 1O mL de la Solución muestra acidificada con ácido
nítrico.
Criterios de aceptación: No se produce opalescencia
de inmediato.
• SULFATOS
Solución muestra: 1 en 100
Análisis: Agregar 2 gotas de ácido clorhídrico y 1 mL de
cloruro de bario SR a 1O mL de la Solución muestra.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez.
• METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 1o µg/g
• RESIDUO DE INCINERACION (281)
Muestra: 5 mL, pesados con exactitud
S:riterios ,de aceptación: ~o más de .? mg (0,05%)
• LIMITE DE ACIDO CITRICO, OXALICO, FOSFORICO O TARTARICO
Solución muestra: 1 en 1O
Análisis: Agregar 40 mL de hidróxido de calcio SR a
1O mL de la Solución muestra y calentar a ebullición du-
rante 2 minutos.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• SUSTANCIAS FÁCILMENTE CARBONIZABLES
Muestra: 5 mL
Análisis: Enjuagar un tubo de ensayo con ácido sul-
fúrico y dejar que escurra durante 1O minutos. Agregar
5 mL de ácido sulfúrico al tubo de ensayo, depositar
cuidadosamente la Muestra sobre el ácido sulfúrico y
mantener el tubo a una temperatura de 15º.
Criterios de aceptación: No se produce color oscuro
en la interfase de los dos ácidos dentro de los 15
minutos.,
• ROTACION 0PTIC~, Rotación Angular (781A): Entre -0,05º
y t0,05º para Acido Láctico racémico
• AZUCARES
Muestra: 5 gotas
Análisis: Agregar la Muestra a 1O mL de tartrato cúprico
alcalino SR caliente.
Criterios de aceptación: No se forma precipitado de
color rojo.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es levógiro o
racémico.
Lactulosa, Concentrado
HO~
o Fructosa
HO~
HO O OH
H
OH
Monografías Oficiales / Lactulosa 4015
D-Fructose, 4-0-f3-o-galactopyranosyl-.
Lactulosa.
4-0-/3-D-Galactopiranosil-D-fructofuranosa [4618-18-2].
» El Concentrado de Lactulosa es una solución de
azúcares preparados a partir de la Lactosa. Con-
siste principalmente en lactulosa junto con canti-
dades menores de lactosa y galactosa, y trazas de
otros azúcares relacionados y agua. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de lactulosa
(C12H22011). No contiene sustancias agregadas.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, preferentemente a una temperatura entre 2º y
30º. Evitar temperaturas inferiores a la de congelación.
Etiquetado-La etiqueta indica que este artículo no está
destinado para su administración directa a humanos ni ani-
males.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Epilactosa USP
ER Fructosa USP
ER Galactosa USP
ER Lactosa Anhidra USP
ER Lactulosa USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
B: Agregar unas pocas gotas de una solución (1 en 20) a
5 mL de tartrato cúprico afcalino SR caliente: se produce un
precipitado rojo de óxido cuproso.
Índice de refracción (831): no menos de 1,451 a 20º.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, l %.
Compuestos relacionados-
So/ución amortiguadora de fosfato y Fase móvil-Proceder
según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Transferir cantidades, pesadas con
exactitud, de ER Galactosa USP, ER Lactosa Anhidra USP, ER
Epilactosa USP y ER Fructosa USP a un matraz volumétrico
de 1O mL, disolver y diluir a volumen con una mezcla de
agua y acetonitrilo (1 :1) para obtener una solución con con-
centraciones conocidas de aproximadamente 6,4 mg por
mL; 4,8 mg por mL; 3,2 mg por mL y 0,4 mg por mL, res-
pectivamente.
Solución de prueba-Preparar según se indica en la Prepa-
ración de valoración en la Valoración.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema,
utilizar la Preparación estándar preparada según se indica en
la Valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Identificar los picos
basándose en sus tiempos de retención relativos indicados
en la Tabla 1.
Tabla 1
Nombre Tiempo de Retención Relativo
0,30
Galactosa 0,42
0,85
Epi lactosa
Lactulosa 1,0
Lactosa 1 1
4016 Lactulosa / Monografías Oficiales
Calcular los porcentajes de galactosa, lactosa, epilactosa y
fructosa, si están presentes, en la porción de Concentrado
tomada, por la fórmula:
1OO(CV/W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, del Están-
dar de Referencia USP pertinente en la Solución estándar; V
es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; W es el
peso, en mg, de lactulosa en la Solución de prueba; y ru y rs
son las respuestas de los picos de los compuestos relaciona-
dos pertinentes obtenidos a partir de la Solución de prueba y
la Solución estándar, respectivamente: en relación a la lactu-
losa, no se encuentra más de 16% de galactosa, no se en-
cuentra más de 12% de lactosa, no se encuentra más de
8% de epi lactosa y no se encuentra más de 1% de fructosa.
Valoración-
Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 1, 15 g de fos-
fato monobásico de sodio en 1000 mL de agua.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (82:18).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )). [NOTA-Asegurarse de que la concen-
tración de acetonitrilo en la Fase móvil se encuentre entre
78% y 85% para obtener tiempos de retención adecuados.]
Preparación estándar-Transferir cantidades, pesadas con
exactitud, de ER Lactulosa USP, ER Lactosa Anhidra USP y ER
Epilactosa USP a un matraz volumétrico de 1O mL, y disolver
y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo
(1 :1 ), para obtener una solución con concentraciones cono-
cidas de 40 mg por mL; 4,8 mg por mL y 3,2 mg por mL,
respectivamente.
Preparación de valoración-Transferir una cantidad, pesada
con exactitud, de Concentrado que contenga aproximada-
mente 2,0 g de lactulosa a un matraz volumétrico de 50 mL
y disolver en 20 mL de agua. Agregar 25,0 mL de acetoni-
trilo, mezclar, dejar que la solución alcance la temperatura
ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de
refracción mantenido a una temperatura de 40 ± 1 º y una
columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L8 de 3
µm. Mantener la temperatura de la columna a 40 ± 1 º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento. Identificar los componentes basándose en sus tiem-
pos de retención relativos indicados en la Tabla 7: la resolu-
ción, R, entre lactulosa y lactosa no es menor de 1,5; y
entre lactulosa y epilactosa no es menor de 0,9; y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas, determi-
nada a partir del pico principal, no es mas de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos.
Calcular la cantidad, en mg, de lactulosa (C 12 H22 011) en la
porción de Concentrado tomada, por la fórmula:
CV(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER
Lactulosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen,
en mL, de la Preparacion de valoración; y ru y rs son las
respuestas de los picos de lactulosa obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
USP 37
Lactulosa, Solución
DEFINICIÓN
La Solución de Lactulosa es una solución en agua preparada
a partir de Concentrado de Lactulosa. Contiene no menos
de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada
de lactulosa (C12H22011).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
•B.
Solución muestra: Diluir una porción de Solución con
agua (1 en 20).
Análisis: Agregar unas pocas gotas de la Solución mues-
tra a 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR caliente.
Criterios de aceptación: Se produce un precipitado
rojo de óxido cuproso.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 1, 15 g/L de fosfato monobá-
sico de sodio en agua
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(82:18). [NOTA-Asegurarse de que la concentración de
acetonitrilo en la Fase móvil se encuentre entre 78% y
85% para obtener tiempos de retención adecuados.]
Solución estándar: 40 mg/mL de ER Lactulosa USP,
4,8 mg/mL de ER Lactosa Anhidra USP y 3,2 mg/mL de
ER Epilactosa USP en una mezcla de acetonitrilo y agua
(1 :1)
Solución muestra: Transferir una cantidad de Solución
de Lactulosa que contenga 2,0 g de lactulosa a un ma-
traz volumétrico de 50 mL y disolver en 20 mL de a~ua.
Agregar 25,0 mL de acetonitrilo, dejar que la solucion
alcance la temperatura ambiente y diluir con agua a
volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HP~C
Detector: Indice de refracción
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L8 de 3 µm
Temperatura
Detector: 40 ± 1 º
Columna: 40 ± 1 º
Velocidad de flujo: 1, 3 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican en
la Tabla 1.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre lactulosa y lac-
tosa; no menos de 0,9 entre lactulosa y epilactosa
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico principal
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lac-
tulosa (C 12 H22 011) en la porción de Solución tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
USP 37 Monografías Oficiales / Lamivudina 401 7

ru = respuesta del pico de la Solución muestra • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

rs = respuesta del pico de la Solución estándar ER Lactosa Anhidra USP
Cs = concentración de ER Lactulosa USP en la ER Epilactosa USP
Solución estándar (mg/mL) ER Fructosa USP
Cu = concentración nominal de lactulosa en la ER Galactosa USP
Solución muestra (mg/mL) ER Lactulosa USP
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905)
Para Solución Oral en envases unitarios: Cumple con Lamivudina
los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Cambio en la redacción:
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución mues-
tra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema:
Preparar según se indica en la Valoración. [NOTA-Para
evaluar los Requisitos de aptitud, usar la Solución están-
dar preparada según se indica en la Valoración.]
Solución estándar: 6,4 mg/mL de ER Galactosa USP,
4,8 mg/ml de ER Lactosa Anhidra USP, 3,2 mg/mL de CsH11N303S 229,26
ER Epilactosa USP y 0,4 mg/ml de ER Fructosa USP en
acetonitrilo y agua (1: 1) .&CsH1, N303S · 0,2 CH3QH 235,66
Análisis CsH11N303S · 0,2 HiO 232,86,.usm
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 2(1 H)-Pyrimidinone, 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)- l, 3-oxa-
Calcular los porcentajes de galactosa, lactosa, epilac- thiolan-5-yl]-, (2R-cis)-;
tosa y fructosa, si se encontraran, en la porción de (-)-1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)- l ,3-oxatiolan-5-il]citosina
Solución tomada: [134678-17-4].
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 DEFINICIÓN

ru = respuesta del pico del compuesto relacionado

pertinente de la Solución muestra Cambio en la redacción:
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
La Lamivudina contiene no menos de 98,0% y no más de
pertinente de la Solución estándar
Cs = concentración del Estándar de Referencia USP 102,0% de lamivudina (CsH11 N303S), calculado con res-
pertinente en la Solución estándar (mg/mL) pecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.
Cu = concentración nominal de lactulosa en la •Cuando se etiqueta como metano! solvato, contiene no
Solución muestra (mg/mL) menos de 98,0% y no más de 102,0%de tamivudin~
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. (CaHnN303S), calculado con respecto a la sustancia anhi-
dra, exenta de metanol y de disolventes.4 usm
Tabla 1 IDENTIFICACIÓN
Tiempo de Criterios de • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
Retención Aceptación, • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Nombre Relativo No más de (O/o\ ción muestra corresponde al de la Solución de aptitud del
sistema, según se obtienen en la prueba de Límite de
Fructosa o 30 1
Enantiómero de Lamivudina.
Galactosa o 42 16
Enilactosa o 85 8 VALORACIÓN
Lactulosa 1o
Lactosa 11 12 Cambio en la ~dón:

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PROCEDIMIENTO

• PRUEBAS DE RECUENTO i,.tlCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total bacte-
riano es no más de 102 ufc/g de lactulosa y las pruebas
de Salmonella spp. y Escherichia coli son negativas.
• PH (791): 2,5-6,5, después de 15 minutos en contacto
con los electrodos
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables, preferiblemente a una temperatura entre 2º
y 30º. Evitar la congelación.
Solución amortiguadora: Transferir aproximadamente
1,9 g de acetato de amonio a un matraz volumétrico de
1000 mL, disolver en aproximadamente 900 mL de
agua, ajustar con ácido acético a un pH de 3,8 ± 0,2 y
díluir con agua a volumen.
Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (5:95)
Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER
Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP en Fase
móvil
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Lamivudina USP
en Fase móvil
Solución muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudina en Fase
móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
4018 Lamivudina /Monografías Oficiales USP 37

Modo: HPLC Tabla 1 (Continuación)

Detector: UV 277 nm Tiempo
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de Espera
Temperatura de la columna: 35° (Hold Time)
Velocidad de flujo: 1 mL/min ala
Volumen de inyección: 1 O µL Tempeatura Rampa de Temperatura Temperatura
Aptitud del sistema Inicial Temperatura Final Final
Mue,stras: Solución de aptitud del sistema y Solución (º) (º/min) (º) lmin)
estandar
[No,TA-Los tiempos de retención relativos para diaste- 40 40 240 12
reomer? de lam1vudina y lamivudina son O, 9 y 1,0, Volumen de inyección: 1,0 ml
respectivamente.] Tipo de inyección: Dividida; relación de partición
Requisitos de aptitud 15:1 I
Re_soluci~n: No men~s de_ 1,5 entre }amivudina y Gas transportador: Helio
d_1astereomero de lam1vud1na, Soluoon de aptitud del Velodidad de flujo: 6 ml/min
sistema Muestreadores de fase gaseosa
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% para Horno: 95º
lamivudina, Solución estándar ' Bucle: 175º
Análisis Línea de transferencia: 1 75º
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tiempo de equlibrio: 1O min
Calcular el porcentaje de lamivudina (C 8 H11 N3 0 3 S) en la Aptitud del sistema
porción de Lamivudina tomada: Muestra: Solución estándar
Resultado= (ru/r5) x (C5/Cu) x 100 [NOTA-Los tiempos de retención relativos para metanol
y t-butanol son 1,0 y 1,9, respectivamente.]
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Requisitos de aptitud
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0 para metanol
Cs = concentración de ER Lamivudina USP en la Eficiencia de la columna: No menos de 25 000 pla-
Solución estándar (mg/mL) tos teóricos para metanol
Cu = concentración de Lamivudina en la Solución Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
muestra (mg/mL) metanol
Criterios de _aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto Análisis
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes Muestras: Solución estándar y Solución muestra
""Cuando se etiqueta como metano! solvato: Calcular el porcentaje de metano! en la porción de la-
98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra mivudina metano! solvato tomada:
exenta de metano! y de disolventes ... usm '
Resultado = ( Ru! Rs) x (Cs/ Cu) x 100

OTROS COMPONENTES
Ru = cociente de
respuesta entre los picos de
metanol y t-butanol de la Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Agregar lo siguiente: metanol y t-butanol de la Solución estándar
Cs = concentración de metano! en la Solución
.... CONTENIDO DE METANOL (cuando se etiqueta como lami- estándar (mg/ml)
vudina metanol solvato) Cu = concentración de Lamivudina (como metanol
Diluy~!lte: JY,N-Dimetilformamida y t-butanol (500:1) solvato) en la Solución muestra (mg/ml)
Solucron estan~ar: 0,625 mg/ml de metano! en Dilu- Criterios de aceptación: 2,0%-3,0% ... usm
yente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un vial para IMPUREZAS
muestreo de fase gaseosa e immediatamente sellar el • LÍMITE DE ENANTIÓMERO DE LAMIVUDINA
vial. So_lución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amo-
Solución muestra: Transferir 50 mg de Lamivudina a un nio en agua
vi~I para m':'estreo_de fase gaseosa, agregar 2,0 ml de
Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (5:95)
Diluyente e 1mmed1atamente sellar el vial. Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de ER
Sistema cromato9ráfico Mez~l,a de Resolución A de Lamivudina USP en agua
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Soluc1on muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudina en agua
Modo: Cromatografía de Gases con muestreador de Sistema cromato9ráfico
fase gaseosa superior (Headspace GC) (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Detector: Ionización a la llama Modo: HPLC
Columna: 0,53 mm x 75 m, recubierta con una pelí- Detector: UV 270 nm
cula de fase G43 de 3 µm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L45
Temperaturas Temperatura de la columna: l 5º-30º (temperatura
Inyector: 180º constante)
Detector: 250º Velocidad de flujo: 1 mL/min
Columna: Ver la Tabla 7. Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Tabla 1 Muestra: Solución de aptitud del sistema
Tiempo [NOTA-Los tiempos de retención relativos para lamivu-
de Espera dina y enantiómero de lamivudina son 1,0 y 1,2,
(Hold Time) respectivamente.]
ala Requisitos de aptitud
Tempeatura Rampa de Temperatura Temperatura Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina y
Inicial Temperatura Final Final enantiómero de lamivudina
(º) lº/min) (º) <min)
40 - 40 13
USP 37 Monografías Oficiales / Lamivudina 4019

Análisis Agregar 100 µL de cada uno de los siguientes: alcohol

Muestra: Solución muestra deshidratado, acetato de isopropilo, metano! y trietila-
Calcular el porcentaje del enantiómero de lamivudina mina. Diluir con dimetil sulfoxido y agua (1 :1) a
en la porción de Lamivudina tomada: volumen.
Solución muestra: Transferir 5 g de Lamivudina a un
Resultado == [ru/(ru + rs)] x 100 matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1O ml de Solu-
ción de estándar interno y diluir con dimetil sulfóxido y
ru == respuesta del pico del enantiómero de agua (1 :1) a volumen.
lamivudina Sistema cromatográfico
rs == respuesta del pico de lamivudina (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Criterios de aceptación: No más de 0,3% Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Cambio en la redacción: Columna: 0,53 mm x 50 m, recubierta con una pelí-
cula de fase Gl de 5 µm
• OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS
Temperaturas
&Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de ap- Inyector: 150º
titud del sistema, Solución estándar, Sistema croma- Detector: 250º
tográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se Columna: Ver la Tabla 3.
indica en la Valoración.
Solu~ión estándar de ácido salicílico: 0,625 µg/ml de Tabla 3
ER Acido Salicílico USP en Fase móvíl... usm Tiempo
Solución muestra: 0,25 mg/ml de Lamivudina en Fase de Espera
móvil (Hold Time)
Análisis a la
Muestras: Solución estándar de ácido salicílico y Solu- Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
ción muestra Inicial Temperatura Final Final
Calcular el porcentaje de ácido salicílico en la porción (º) Cº/min) (º) Cmln)
de Lamivudina tomada:
70 - 70 3
Resultado == (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 70 30 200 65

ru == respuesta del pico de ácido salicílico de la Volumen de inyección: 0,5 µL

Solución muestra
rs == respuesta del pico de &f.R ÁcidQ Salicílico USP
de la Solución estándar de ácido saliCílico...u'sJi31
Cs == concentración de ácido salicílico en la
&Solución estándar de ácido salicílico¡,.1Jsn7
(mg/ml)
Cu == concentración de Lamivudina en la Solución
muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de otras impurezas individuales
en la porción de Lamivudina tomada:
Tipo de inyección: Dividida; velocidad de flujo,
320 ml/min
Gas transportador: Hidrógeno (a una presión de
5 psig)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada disolvente residual en la
porción de Lamivudina tomada:
Resultado== (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

Resultado == (ru!rr) x 100 Ru == cociente de respuesta entre los picos del

analito correspondiente y el estándar interno
ru == respuesta del pico de cada impureza diferente de la Solución muestra
del ácido salicílico de la Solución muestra Rs == cociente de respuesta entre los picos del
rr == suma de las respuestas de todos los picos analito correspondiente y el estándar interno
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. de la Solución estándar
Cs == concentración del analito correspondiente en
la Solución estándar (mg/ml)
Tabla 2 Cu == concentración de la Solución muestra (mg/ml)
Tiempo de Criterios de Criterios de aceptación: Ver la Tabla 4.
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de(%) Tabla 4
"'lamivudina-ácido carba-
xílico• ,""' 04 03 Criterios de
"'Trons-lamivudina (diaste- Aceptación,
Nombre
reoisómero de lamivudi- No más de
na'lb ,_., 09 02 (%\
Lamivudina 1 o - Alcohol 02
Ácido salicílico 2 7 o1 Acetato de isoorooilo 02
Cualquier otra impureza Metanol o1
individual - o1 Trietilamina o1
lmourezas totales - 06 Disolventes residuales totales 03
&, Ácido (2R5,5SR)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico,
b 1-[(2R5,5RS)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina,.. usm

• DISOLVENTES RESIDUALES
Solución de estándar interno: Diluir 1 ml de 2-penta-
nona con dimetil sulfóxido y agua (1 :1) hasta
100,0 ml.
Solución estándar: Transferir 1O ml de Solución de es-
tándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml.
4020 Lamivudina /Monografías Oficiales USP 37

PRUEBAS ESPECÍFICAS Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 0:90)

• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921 ): No más de Solución de aptitud del sistema: Disolver el contenido
2,0% de 1 vial de ER Mezcla de Resolución C de Lamivudina
• ABSORCIÓN DE Luz USP en 2,5 mL de Diluyente.
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Lamivudina USP
Modo: Vis en Diluyente
Solución muestra: 50 mg/mL en agua Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/mL de lami-
Longitud de onda analítica: 440 nm vudina en agua
Celda: 4 cm Sistema cromato9ráfico
Criterios de aceptación: La absortividad es no más de (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
0,0015. Modo: HPLC
Detector: UV 277 nm
REQUISITOS ADICIONALES Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Velocidad de flujo: 1 mL/mL
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura Volumen de inyección: 1 O µL
ambiente. Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
Agregar lo siguiente: estándar
Requisitos de aptitud
•• ETIQUETADO: Cuando es una forma metanol solvato, así Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina-S-sul-
lo indica la etiqueta.,.usm fóxido y lamivudina-R-sulfóxido, Solución de aptitud
del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
Cambio en la redacción: lamivudina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2% para el
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) r.ico de lamivudina, Solución estándar
ER Lamivudina USP Ana lisis
ER Mezcla de Resolución A de Lamivudina USP Muestras: Solución estándar y Solución muestra
ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lami-
•ER Ácido Salicílico USP &usP11 vudina (CsH11 N303S) en la porción de Solución Oral
tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100

ru = respuesta del pico de lamivudina de la
Lamivudina, Solución Oral Solución muestra
rs = respuesta del pico de lamivudina de la
DEFINICIÓN Solución estándar
La Solución Oral de Lamivudina contiene no menos de Cs = concentración de ER Lamivudina USP en la
90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de Solución estándar (mg/mL)
lamivudina (CaH1, N303S). Puede contener un conservante Cu = concentración nominal de lamivudina en la
adecuado. Solución muestra (mg/mL)
IDENTIFICACIÓN Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
• A. El tiempo de retención del pico de lamivudina de la PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos.
según se obtienen en la Valoración.
IMPUREZAS
VALORACIÓN • IMPUREZAS ORGÁNICAS
• PROCEDIMIENTO Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente, Solu-
Solución A: 2,0 g/L de heptanosulfonato de sodio en ción de aptitud del sistema, Solución muestra, Sis-
agua. Agregar 1,0 mL de acido clorhídrico y 1,0 mL de tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
trietilamina por L de solución. der según se indica en la Valoración.
Solución B: Acetonitrilo y Solución A (50:50) Análisis
Fase móvil: Ver la Tabla 7. Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
Tabla 1 en la porción de Solución Oral tomada:
Tiempo Solución A Solución B
Resultado = (ru/ rr) x 100
(min) (%) (%)
o 100 o ru = respuesta del pico de cada impureza individual
20 60 40 rr suma de las respuestas de todos los picos,
=
30 10 90 excluyendo los picos debidos a los
33 10 90 conservantes o excipientes agregados
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
34 100 o
45 100 o
USP 37 Monografías Oficiales / Lamivudina 4021

Tabla 2 Solución B: Metanol

Criterios de Solución C: Acetonitrilo
Tiempo de Aceptación, Fase móvil: Ver la Tabla 7.
Retención No más de
Nombre Relativo (O/o) Tabla 1
Derivado lamivudina-uracilo' o 34 12 Tiempo Solución A Solución B Solución C
Citosinab o 52 o3 (min) (%) (%) (%)
Lamivudina-5-sulfóxido' o 61 o3 o 95 5 o
Lamivudina-R-sulfóxidod o 63 06 15 o 95 5 o
Lamivudina ácido carboxílico'' o 89 - 30 o 70 30 o
Lamivudina trans'·" o 94 - 38 o 70 30 o
Lamivudina 1o - 38 1 o o 100
Ácido salicílico' 1 38 - 45 o o o 100
Cualquier otra impureza 45 1 95 5 o
identificada - 03 60 o 95 5 o
Cualquier otra impureza
individual no identificada - 02 Diluyente: Solución A y Solución B (19:1)
lmourezas totales - 20 Solución de aptitud del sistema: O, 1 7 mg/mL de ER
Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP en Diluyente
' 1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]uracilo.
b 4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona.
Solución estándar: O, 15 mg/mL de ER Lamivudina USP
y 0,30 mg/mL de ER Zidovudina USP en Diluyente
'5-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
d 5-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Solución madre de la muestra: Transferir un número
'Ácido (2R5,55R)-5-(citosin- l -il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico.
contado de Tabletas, equivalente a 1500 mg de zidovu-
1 Esta impureza se controla en el fármaco y no se debe incluir en las
dina y 750 mg de lamivudina, a un matraz volumétrico
impurezas totales. No tomar en cuenta los picos menores de 0,01 %. de 500 mL. Agregar 250 mL de agua y desintegrar
g 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. completamente agitando durante un mínimo de 15 mi-
nutos. Diluir con agua a volumen y mezclar.
PRUEBAS ESPECÍFICAS Solución muestra: Pasar una porción de la Solución ma-
• PH (791): 5,7-6,3 dre de la muestra a través de un filtro con un tamaño
• PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- de poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2-3 ml.
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de Diluir adicionalmente el filtrado en Diluyente hasta obte-
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/mL. El ner O, 15 mg/mL de lamivudina y 0,30 mg/mL de zido-
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- vudina.
duras no excede de 102 ufc/mL. Cumple con los requisi- Sistema cromato9ráfico
tos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri- (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
chia coli. Modo: HPLC
Detector: UV 270 nm
REQUISITOS ADICIONALES Columna: 3 mm x 25 cm; relleno L1
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases re- Velocidad de flujo: 0,5 mL/min
sistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente Volumen de inyección: 1 O µL
controlada. Aptitud del sistema
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
ER Lamivudina USP estándar
ER Mezcla de Resolución C de Lamivudina USP [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el dias-
[NOTA-Este estándar de referencia contiene lamivudina y tereoisómero de lamivudina y lamivudina son 0,50 y
varias impurezas relacionadas.] 0,52, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre el diastereoisó-
mero de lamivudina y lamivudina, Solución de aptitud
del sistema
Lamivudina y Zidovudina, Tabletas Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
zidovudina y lamivudina, Solución estándar
DEFINICIÓN Análisis
Las Tabletas de Lamivudina y Zidovudina contienen no me- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la-
rada de lamivudina (CaH11 N303S) y zidovudina mivudina (CaH11 N30iS) y zidovudina (C10H13Ns04) en
(C,oH13Ns04). la porción de Tabletas tomada:
IDENTIFICACIÓN Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• A. Los tiempos de retención de los picos de lamivudina y
zidovudina de la Solución muestra corresponden a los de ru = respuesta del pico de zidovudina o lamivudina
la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de zidovudina o lamivudina
VALORACIÓN de la Solución estándar
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Acetato de amonio 25 mM. Ajustar con
ácido acético glacial a un pH de 4,0.
4022 Lamivudina / Monografías Oficiales USP 37

Cs = concentración de ER Zidovudina USP o ER rs = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina

Lamivudina USP en la Solución estándar de la Solución estándar
(mg/ml) Cs = concentración de lamivudina o zidovudina en
Cu = concentración nominal de zidovudina o la Solución estándar (mg/ml)
lamivudina en la Solución muestra (mg/ml) L = cantidad declarada de lamivudina o
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% zidovudina (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
• DISOLUCIÓN (711) declarada de zidovudina y lamivudinsi
Prueba 1 , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
Medio: Acido clorhídrico 0, 1 N; 900 ml, desgasificado plen con los requisitos para zidovudina y lamivudina.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 15 min IMPUREZAS
Soluciones de factor de respuesta de lamivudina:
0, 167 mg/ml de ER Lamivudina USP en Medio.
[NOTA-Preparar por duplicado.] Cambio en la redacción:
Soluciones de factor de respuesta de zidovudina:
0,333 mg/ml de ER Zidovudina USP en Medio. • IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Preparar por duplicado.] Solución A, Solución B, Solución C, Fase móvil, Dilu-
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en yente, Solución de aptitud del sistema, Solución
análisis a través de un filtro adecuado (PTFE, PVDF o muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sis-
equivalente) con un tamaño de poro de 0,45 µm. tema: Proceder según se indica en la Valoración.
Detector: UV 240-300 nm Análisis
Blanco: Medio Muestra: Solución muestra
Longitud de la celda: Celda de flujo de 0,02 cm Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada
Análisis: Los cálculos de las cantidades disueltas, como de lamivudina en la porción de Tabletas tomada:
porcentajes, se realizan usando un software de análisis
de componentes múltiples. Resultado= (ru/rr) x 100
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
declarada de zidovudina y lamivudina
de la Solución muestra
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
rr = suma de las respuestas de los picos de
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
lamivudina y todas las impurezas
ción 2 de la USP.
relacionadas de lamivudina de la Solución
Medio: Ácido clorhídrico O, l N; 900 ml
muestra
Aparato 2: 75 rpm
Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada
Tiempo: 30 min
de zidovudina e impureza no especificada en la
Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amo-
porción de Tabletas tomada:
nio en agua
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :9) Resultado= (ru!rr) x (1 !F) x 100
Solución madre del estándar: 1,4 mg/ml de ER Lami-
vudina USP y 2,8 mg/ml de ER Zidovudina USP en ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Medio. Se puede usar una pequeña cantidad de meta- de la Solución muestra
no!, equivalente a no más de 20% del volumen final, rr = suma de las respuestas de los picos de
para diluir ambos compuestos. zidovudina, todas las impurezas relacionadas
Solución estándar: O, 168 mg/ml de lamivudina y de zidovudina e impurezas no especificadas
0,336 mg/ml de zidovudina en Medio, a partir de So- de la Solución muestra
lución madre del estándar F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2)
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
análisis a través de un filtro adecuado.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Tabla 2
Modo: HPLC Criterios
Detector: UV 270 nm de
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Acepta-
Temperatura de la columna: 40º Tiempo de Factor de ción,
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Retención Respuesta No más de
Volumen de inyección: 1 O µL Nombre Relativo Relativa (%)
Aptitud del sistema Lamivudina-(citosina)• o 11 1 o _b

Muestra: Solución estándar Lamivudina-(uracilo)' 014 1 o _b

Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
teóricos para lamivudina y no menos de 3000 platos
teóricos para zidovudina
Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamivudina
y zidovudina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
para zidovudina y lamivudina
Calcular la cantidad disuelta de lamivudina
' 4-Aminopirimidin-2(1 /-1)-ona.
b El límite de las impurezas individuales no se incluye debido a que éstas
son impurezas del proceso u otras impurezas que se controlan en la mo-
nograf1a del fármaco.
'Pirimidina-2,4(1 H,3/-1)-diona.
d Ácido (2,R,55)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1 (2/-1)-il)-l ,3-oxatiolano-2-car-
boxílico; Acido (2R,55)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico.
'5-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
1 5-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.

(CaH11N3Ü3S) y zidovudina (C10H13Ns04) como g 5-Metilpirimidina-2,4(1 H,3/-1)-diona.

porcentaje: h 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
' [1-(2-Desoxi-fl-o-ribofuranosil)]timina.
Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ L) x V x 100 1 (2R5,55R)l -[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]uracilo.

'Ácido 2-hidroxibenzoico.
ru = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina 1 3'-Cloro-3'-desoxitimidina.

de la Solución muestra
USP 37 Monografías Oficiales / Lamotrigina 4023

Tabla 2 (Continuación) • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

Criterios ER Lamivudina USP
de ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP
Acepta- ER Zidovudina USP
Tiempo de Factor de ción,
Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (%)
Lamivudina-(ácido
carboxílico )d 017 1 o 03 Lamotrigina
Lamivudina-(5-sulfóxi-
do\e o 20 1 o _b

Lamivudina-(R-sulfóxi-
do)1 o 22 1 o _b

Compuesto relaciona-
do cde zidovudinag o 27 17 15
Diastereómero de la- C9H1ClzNs 256,09
mivudinah o 50 1 o 02 1,2,4-Triazine-3,5-diamine, 6-(2,3-dichlorophenyl);
Lamivudina o 52 - -
3,5-Diamino-6-(2, 3-diclorofenil)-as-triazina [8405 7-84-1].
Zidovudina-ftimidina); o 60 1 o _b
DEFINICIÓN
Lamivudina-(derivado La Lamotrigina contiene no menos de 98,0% y no más de
de uracilo)i o 70 1 o _b
102,0% de C9H1ClzNs, calculado con respecto a la sustan-
Lamivudina-(ácido sa- cia seca.
licílico\' o 80 1 o _b
IDENTIFICACIÓN
Zidovudina 1 00 - -
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Compuesto relaciona- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
do B de zidovudina 1 1 10 1 o _b
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
•cualquier impureza gún se obtienen en la Valoración.
individual no
esoeciñcada •""'" - 1 o o1 VALORACIÓN
Impurezas totales rela- • PROCEDIMIENTO
donadas de lamivu- Diluyente: Diluir 8,5 ml de ácido clorhídrico con agua
dina (el límite hasta 1 L (ácido clorhídrico O, 1 M).
incluye todas las im- Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
purezas relacionadas sico de potasio en agua
de lamivudina) - - 06 Solución A: Trietilamina y Solución amortiguadora
Impurezas totales rela- (1 :150). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0.
donadas de zidovu- Solución B: Acetonitrilo
dina (el límite Fase móvil: Ver la Tabla 7.
incluye impurezas in-
dividuales no identi-
Tabla 1
ficadas) - - 20
'4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona. Tiempo Solución A Solución B
b El límite de las impurezas individuales no se incluye debido a que éstas
(mln) (%) (%)
son impurezas del proceso u otras impurezas que se controlan en la mo- o 76 5 23 5
nograf1a del fármaco.
4 76 5 23 5
'Pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona.
d Ácido (2,R,55)-5-( 4-amino-2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-1,3-oxatiolano-2-car-
14 20 80
boxílico; Acido (2R,55)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico. 15 76 5 23 5
' 5-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1, 3-oxatiolan-5-il]citosina. 19 76 5 23 5
15-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1, 3-oxatiolan-5-il]citosina.
g 5-Metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona. Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Lamotrigina USP
h 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. preparada según se indica a continuación. Transferir la
; [1-(2-Desoxi-/3-D-ribofuranosil)]timina. cantidad requerida de ER Lamotrigina USP a un matraz
i (2R5,55R)1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]uracilo. volumétrico adecuado y agregar un volumen de meta-
'Ácido 2-hidroxibenzoico. no! equivalente al 5% del volumen final para facilitar la
1 3'-Cloro-3'-desoxitimidina. disolución. Diluir con Diluyente a volumen.
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Lamotrigina prepa-
REQUISITOS ADICIONALES rada según se indica a continuación. Transferir la canti-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien dad requerida de lamotrigina a un matraz volumétrico
cerrados. Proteger de la luz y almacenar a una tempera- adecuado y agregar un volumen de metanol equiva-
tura entre 2º y 30º. lente al 5% del volumen final para facilitar la disolución.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Diluir con Diluyente a volumen.
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución Sistema cromato9ráfico
usada sólo si no se usa la Prueba 7. (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
4024 Lamotrigina /Monografías Oficiales
Modo: HPLC
Detector: UV 270 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de lamotrigina (C9H1Cl2Ns) en la
porción de Lamotrigina tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Lamotrigina USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Lamotrigina en la Solución
muestra (m<J/ml)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 1% o,
o
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): 1 ppm
• LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE LAMOTRIGINA
Diluyente, Solución A y Solución muestra: Preparar
según se indica en la Valoración.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (35:65)
Solución madre de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml
de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a
continuación. Transferir la cantidad requerida de ER La-
motrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y
agregar un volumen de metanol equivalente al 5% del
volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Dilu-
yente a volumen.
Solución madre del estándar: 0,01 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP prepa-
rada según se indica a continuación. Transferir la canti-
dad requerida de ER Compuesto Relacionado B de La-
motrigina USP a un matraz volumétrico. Agregar un
volumen de metanol equivalente al 80% del volumen
del matraz y acidificar con un volumen de ácido clorhí-
drico equivalente al 1% del volumen del matraz. Dejar
que se enfríe y diluir con metanol a volumen. Diluir una
porción de esta solución con Diluyente.
Solución de aptitud del sistema: 1 µg/ml de com-
puesto relacionado B de lamotrigina, a partir de Solu-
ción madre del estándar en Solución madre de aptitud del
sistema
Solución estándar: 5 µg/ml de compuesto relacionado
B de lamotrigina, a partir de Solución madre del estándar
en Diluyente
Sistema cromato!;.Jráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
compuesto relacionado B de lamotrigina
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Identificar los picos en la Solución de aptitud del
sistema, teniendo en cuenta que la lamotrigina no es
retenida y eluye con o cerca del frente de la fase
móvil.]
USP 37
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
compuesto relacionado B de lamotrigina
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
el pico de compuesto relacionado B de lamotrigina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
lamotrigina en la porción de Lamotrigina tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de lamotrigina de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de lamotrigina de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Compuesto Relacionado
B de Lamotrigina USP en la Solución estándar
(µg/ml)
Cu = concentración de Lamotrigina en la Solución
muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: No más de O, 1% de com-
puesto relacionado B de lamotrigina. [NOTA-El com-
puesto relacionado D de lamotrigina, si estuviera pre-
sente, eluirá con un tiempo de retención de
aproximadamente 1,5 con respecto al compuesto rela-
cionado B de lamotrigina. No tomar en cuenta este
pico ya que se cuantifica en la prueba de Impurezas
Orgánicas.] ,
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Diluyente, Solución amorti~uadora, Solución A, Solu-
ción B, Fase móvil, Solucion muestra y Sistema cro-
matográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución madre de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml
de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a
continuación. Transferir la cantidad requerida de ER La-
motrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y
agregar un volumen de metanol equivalente al 5% del
volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Di-
luyente a volumen.
Solución madre de impurezas: O, 1 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado C de Lamotrigina USP y de ER
Compuesto Relacionado D de Lamotrigina USP prepa-
rada según se indica a continuación. Transferir cantida-
des adecuadas de los Estándares de Referencia a un
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
metanol equivalente al 80% del volumen del matraz y
acidificar con un volumen de ácido clorhídrico equiva-
lente al 1 % del volumen del matraz. Dejar que se en-
fríe. Diluir con metanol a volumen.
Solución de aptitud del sistema: 0,5 µg/ml de com-
puesto relacionado c de_ l~motrigina_y de compyesto
relacionado D de lamotng1na, a partir de Solucton ma-
dre de impurezas en Solución madre de aptitud del
sistema
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican
en la Tabla 2.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de la-
motrigina y compuesto relacionado C de lamotrigina
Análisis
Muestras: Diluyente y Solución muestra
[NOTA-No tomar en cuenta los picos que pudieran
estar presentes en el cromatograma de .la inyec~ión
de Diluyente. No tomar en cuenta los picos debidos
al compuesto relacionado B de lamotrigina, ya que
se cuantifica en la prueba de Límite de Compuesto
Relacionado B de Lamotrigina.]
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Lamotrigina tomada:
Resultado = (ru! rs) x (1 / F) x 1 00
USP 37 Monografías Oficiales / Lamotrigina 4025

ru = respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra: 0,02 mg/mL de lamotrigina, a partir
Solución muestra de Tabletas trituradas y reducidas a polvo en ácido clor-
rs = respuesta del pico de lamotrigina de la hídrico 0,01 N
Solución muestra Criterios de aceptación: Los espectros de la Solución
F = factor de respuesta relativa de cada impureza estándar y la Solución muestra presentan máximos y mí-
de la Tabla 2 nimos a las mismas longitudes de onda.
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. • B. El tiempo de retención del pico de lamotrigina de la
Solución muestra corresponde al de la Solución estándar,
Tabla 2 según se obtienen en la Valoración.
Tiempo Criterios de VALORACIÓN
de Factor de Aceptación, • PROCEDIMIENTO
Retención Respuesta No más de Solución amortiguadora: 0,8 g/L de acetato de amo-
Nombre Relativo Relativa (O/o) nio. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5.
Lamotrioina 1o 1o - Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (60:40)
Compuesto rela- Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Lamotrigina USP
cionado cde la- en Fase móvil
motriaina• 15 1 o o1 Solución muestra: Transferir una cantidad equivalente a
100 mg de lamotrigina, a partir de una porción de Ta-
Compuesto rela-
bletas trituradas (no menos de 20) a un matraz volumé-
cionado B de la-
trico adecuado para obtener una concentración nomi-
motriainab.c 32 - -
nal de lamotrigina de 1,0 mg/ml. Disolver en un
Compuesto rela- volumen de Fase móvil equivalente al 70% del volumen
cionado D de la- del matraz, sometiendo a ultrasonido durante 20 minu-
motrioinad 37 08 02 tos. Diluir con Fase móvil a volumen. Centrifugar la solu-
Cualquier impure- ción. Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de
za individual no la solución centrifugada con Fase móvil hasta obtener
esoecificada - 1 o o1 una concentración nominal de 0,05 mg/mL de
Impurezas totales, lamotrigina.
excluyendo el Sistema cromato~ráfico
compuesto rela- (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
cionado B de la- Modo: HPLC
motriaina - - 02 Detector: UV 21 O nm
' 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
b Ácido 2,3-diclorobenzoico. Velocidad de flujo: 1 mL/min
'Se incluye sólo para identificación. Volumen de inyección: 1O µL
d N-[5-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diclorobenzamida. Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
PRUEBAS ESPECÍFICAS Requisitos de aptitud
• PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105º Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina
durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% para
lamotrigina
REQUISITOS ADICIONALES Análisis
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
pe~meables. Almacenar a temperatura ambiente. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la-
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) motrigina (C9H1CbNs) en la porción de Tabletas
ER Lamotrigina USP tomada:
E~ Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP
Acido 2,3-diclorobenzoico. Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
C1H4Cb02 191,01
ER Compuesto Relacionado C de Lamotrigina USP ru = respuesta del pico de la Solución muestra
3-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona. r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
C9H6CiiN40 257,08 ( 5 = concentración de ER Lamotrigina USP en la
ER Compuesto Relacionado D de Lamotrigina USP Solución estándar (mg/mL)
N-[5-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3- Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
diclorobenzamida. Solución muestra (mg/mL)
C16H9CJ4NsO 429,09 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción:
Lamotrigina, Tabletas
• DISOLUCIÓN (711)
DEFINICIÓN Prueba 1 ,
Las Tabletas de Lamotrigina contienen no menos de 90,0% Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de lamotri- Aparato 2: 50 rpm
gina (C9H1CbNs). Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad de lamotrigina (C9H1CbNs) di-
IDENTIFICACIÓN
suelta, usando uno de los siguientes métodos.
• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución estándar: 0,02 mg/mL de ER Lamotrigina USP Método espectrométrico
Solución madre del estándar: O, 15 mg/mL de ER La-
en ácido clorhídrico 0,01 N
motrigina USP en Medio preparado según se indica a
continuación. Disolver una cantidad adecuada en un
volumen de metano! equivalente al 5% del volumen
del matraz, luego diluir con Medio a volumen.
4026 Lamotrigina / Monografías Oficiales USP 37

Solución estándar: Diluir la Solución madre del están- Aptitud del sistema
dar con Medio hasta obtener una concentración final Muestra: Solución estándar
de •o,028 mg/mLe ERR (Ol-ago-2013)· Requisitos de aptitud
Solución muestra: Pasar una porción de la solución Factor de asimetría: No más de 2,0 para
en análisis a través de un filtro adecuado con un ta- lamotrigina
maño de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio según se Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
indica en la Tabla 7. Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tabla 1 Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la-
motrigina (C9H1ClzNs) disuelta:
Cantidad Volumen
Declarada Volumen de del Concentración Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ L) x V x 1 00
por Tableta Muestra Matraz Final
(mo) (ml) Volumétrico fmo/ml) ru = respuesta del pico de la Solución muestra
25 - - o 028 rs = respuesta del pico de la Solución estándar
100 50 20 o 029 Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
150 40 25 o 027 V = volumen de Medio, 900 ml
200 30 25 o 027 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lamotrigina
Condiciones instrumentales
Pn.~eba 2: ~i el_ producto cumple con esta prueba, el
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
Modo: UV ción 2 de la USP.
Longitud de onda analítica: 267 nm Medio, Aparato y Tiempo: Proceder según se indica
Blanco: Medio en la Prueba 7.
Análisis Análisis: Determinar la cantidad de lamotrigina di-
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la- suelta usando el Método espectrométrico o Método cro-
motrigina (C9H1ClzNs) disuelta: matográfico descritos en la Prueba 7.
Resultado= (Au/As) x (C5/L) x D xVx 100 Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de lamotrigina
Au = absorbancia de la Solución muestra Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
As = absorbancia de la Solución estándar etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) ción 3 de la USP.
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
D = factor de dilución de la Solución muestra Aparato 2: 50 rpm
V =volumen de Medio, 900 ml Tiempo: 15 min
Método cromatográfico Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Lamotrigina
Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar se- USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por
gún se indica en la Valoración. Tableta, en mg.
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER La- Soh.~~i?n mue~tra: Pas~r una porción de la solución en
motrigina USP en Medio, preparado según se indica a anal1s1s a traves de un filtro adecuado con un tamaño
continuación. Disolver una cantidad adecuada en un de poro de 0,45 µm.
volumen de metanol equivalente al 15% del volumen Condiciones instrumentales
del matraz, luego diluir con Medio a volumen. (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Solución estándar: (L/l 000) mg/ml de ER Lamotri- Modo: UV
gina USP, a partir de Solución madre del estándar en Longitud de onda analítica: 270 nm
Medio, donde L es la cantidad declarada, en mg/ Celda
Tableta. Para Tabletas que declaran contener 100, 150 ó
Solución muestra: Pasar una porción de la solución 200 mg: Celda de flujo de 0,2 cm
en análisis a través de un filtro adecuado con un ta- Para Tabletas que declaran contener 25 mg: 1 cm
maño de poro de 0,45 µm. Blanco: Medio
Sistema cromato9ráfico Análisis
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Modo: HPLC Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la-
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm motrigina (C9H1Cl2Ns) disuelta:
Detector: UV 31 O nm
Velocidad de flujo: 1 ml/min Resultado= (Au/As) x (Cs/L) x Vx 100
Volumen de inyección: Ver la Tabla 2. Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Tabla 2 Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cantidad Declarada Volumen de Inyección L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Cmo/Tableta) (t¡L) V =volumen de Medio, 900 ml
25
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
50
declarada de lamotrigina ,
100 150 200 10 • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora: Preparar según se indica en
la Valoración.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (10:30:60)
USP 37 Monografías Oficiales / Lamotrigina 4027

Diluyente: Metanol y Solución amortiguadora (60:40) Tabla 3 (Conlinuución)

Solución de aptitud del sistema: 1 µg/ml de ER Com-
Criterios de
puesto Relacionado B de Lamotrigina USP y 0,4 mg/ml Tiempo de Factor de Aceptación,
de ER Lamotrigina USP en Diluyente Retención No más de
Respuesta
Solución estándar: 1,0 µg/ml de ER Lamotrigina USP Nombre Relativo (%)
Relativa
en Diluyente
Solución muestra: Transferir una cantidad equivalente a Cualquier impureza
de degradación in-
1 00 mg de lamotrigina, a partir de una porción de Ta-, -
dividua! no especi-
bletas trituradas (no menos de 20) a un matraz volume-
trico adecuado para obtener una concentración nomi- ficada 1 o 02
nal de lamotrigina de aproximadamente 0,4 mg/ml. lmourezas totales - - o 75
Disolver en un volumen de Fase móvil equivalente al •'Ácido 2,3-diclorobenzoico.
70% del volumen del matraz, sometiendo a ultrasonido b 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona.

y agitando intermitentemente, durante 30 minutos._ Di-

luir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un filtro REQUISITOS ADICIONALES
de membrana con un tamaño de poro de 0,45 µm. • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Sistema cromato~ráfico cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
Detector: UV 21 O nm usada sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min ER Lamotrigina USP
E~ Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema Acido 2,3-diclorobenzoico.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución C1H4Cl202 191,01
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado B de lamotrigina y lamotrigina, Solución de
aptitud del sistema Lamotrigina, Tabletas para Suspensión
Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina, Oral
Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0% DEFINICIÓN
r.ara lamotrigina, Solución estándar Las Tabletas para Suspensión Oral de Lamotrigina contienen
Ana lisis no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
Muestras: Solución estándar y Solución muestra declarada de lamotrigina (C9H1Cl2Ns).
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Tabletas tomada: IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 !F) x 100 Muestra: Transferir una cantidad de polvo triturado de
las Tabletas para Suspensión Oral, equivalente a 30 mg
ru = respuesta del pico de cada impureza individual de lamotrigina, a un matraz Erlenmeyer y agregar
de la Solución muestra 1 O mL de cloroformo. Someter a ultrasonido durante
rs = respuesta del pico de lamotrigina de la aproximadamente 15 minutos. Agitar el matraz durante
Solución estándar 2 minutos más. Pasar la muestra a través de un papel
Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la de filtro Whatman No. 1. Evaporar la solución hasta
Solución estándar (mg/ml) sequedad. Agregar 250 mg de bromuro de potasio al
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la residuo seco y preparar el pellet.
Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Se encuentran bandas de ab-
F = factor de respuesta relativa para la impureza sorción a 1491cm-1,1557cm 1, 1621 cm-1, 3213cm-1,
correspondiente (ver la Tabla 3) 3320 cm-1 y 3451 cm 1 en la Muestra y en un Estándar
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. preparado de manera similar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Tabla 3 ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación, VALORACIÓN
Retención Respuesta No más de • PROCEDIMIENTO
Nombre Relativo Relativa (º/o) Solución amortiguadora: 0,77 g/L de acetato de amo-
Compuesto relacio- nio ajustado con ácido acético glacial a un pH de 4,5
nado B de lamotri- Fase' móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
nin a' o 67 o 75 02 dora (30:10:60)
Lamotrinina 1o - - Diluyente: Acetonitrilo, metano! y Solución amortigua-
Compuesto relacio- dora (30:30:40)
nado c de lamotri- Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Lamotrigina USP
ainab 15 1 o 05 en Diluyente
Solución muestra: Transferir no menos de 6 Tabletas
' Ácido 2, 3-diclorobenzoico. para Suspensión Oral a un matraz volumétrico ade-
b 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)- l ,2,4-triazin-5(4H)-ona.
cuado para obtener una concentración n~minal de
aproximadamente 0,05 mg/mL de _lamotng1na_. Someter
a ultrasonido en un volumen de Diiuyente equivalente al
70% del volumen del matraz durante 30 minutos, agi-
tando intermitentemente. Diluir con Diluyente a volu-
4028 Lamotrigina / Monografías Oficiales
men final y pasar una porción a través de un filtro de
membrana adecuado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/G (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0, lamotrigina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de lamotrigina (C9H1C'2Ns), ba-
sándose en la cantidad declarada, en la porción de
Tabletas para Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, l N; 900 mL, desgasificado
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
[NOTA-La Solución muestra se puede analizar usando el
Procedimiento cromatográfico 7 o el Procedimiento croma-
tográfico 2.]
Solución madre del estándar: 0,5 mg/mL de ER Lamo-
trigina USP en metanol
Solución estándar: (L/l 000) mg/mL de ER Lamotrigina
USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar,
donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Determinar la cantidad disuelta de lamotrigina usando
uno de los siguientes procedimientos cromatográficos.
Procedimiento cromatográfico 1
Solución amortiguadora: Agregar 2 mL de trietilamina
a 1 L de solución de 0,77 g/L de acetato de amonio en
agua y ajustar con ácido acético glacial a un pH de 7,5.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (20:15:65)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1G (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 31 O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1 00 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Procedimiento cromatográfico 2
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la prueba de Impurezas Orgánicas, Procedi-
miento 2.
USP 37
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de lamotrigina como
porcentaje:
Resultado = (ru! rs) x (Cs! L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 mL
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de lamotrigina. ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
[NOTA-Se recomienda realizar el Procedimiento 7 cuando el
compuesto relacionado B de lamotrigina es una impureza
orgánica potencial. Se recomienda realizar el Procedi-
miento 2 cuando el compuesto relacionado C de lamotri-
gina es una impureza orgánica potencial.]
• PROCEDIMIENTO 1
Solución amortiguadora, Fase móvil y Diluyente: Pre-
parar según se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,8 µg/mL de ER Lamotrigina USP
en Diluyente
Solución muestra: A partir de no menos de 20 Table-
tas para Suspensión Oral reducidas a polvo fino, trans-
ferir una cantidad de polvo a un matraz adecuado para
obtener una concentración nominal de 0,25 mg/mL de
lamotrigina en Diluyente. Someter a ultrasonido du-
rante 15 minutos para disolver el contenido. Filtrar una
porción y desechar el primer mL del filtrado.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 210 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se encuen-
tran en la Tabla 7.]
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 10%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas para Suspensión Oral tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de la impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de lamotrigina de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
Solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa para cada
impureza provista en la Tabla 7
USP 37 Monografías Oficiales / Lamotrigina 4029

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. Análisis

Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tabla 1 Calcular el porcentaje d~ compuesto relacionado C ~~
lamotrigina en la porcion de Tabletas para Suspens1on
Tiempo Criterios de Oral tomada:
de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
Nombre Relativo Relativa (%)
Lamotriqina 1 o - - ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
Compuesto relacio- C de lamotrigina de la Solución muestra
nado B de lamotri- rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
qina• 1 59 o 69 o1 C de lamotrigina de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Compuesto Relacionado
Cualquier otro pro-
C de Lamotrigina USP en la Solución
dueto de degrada- -
estándar (mg/mL)
ción individual 1o 02
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
lmourezas totales - - 04 Solución muestra (mg/mL)
'Ácido 2, 3-diclorobenzoico. Calcular el porcentaje de cualqui~r. otro producto ~~
degradación individual no espec1f1cado en la porc1on
• PROCEDIMIENTO 2
Fase móvil: Acetonitrilo, agua, ácido acético glacial y de Tabletas para Suspensión Oral tomada:
trietilamina (47:148:4:1 ). [NOTA-La Fase móvil perma- Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
nece estable durante 48 horas a temperatura
ambiente.] ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
Diluyente: Metanol y agua (40:60) .. de la Solución muestra
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Lamotngina USP r5 = respuesta del pico de lamotrigina de la
y 0,002 mg/mL de ER Compues~o Rel~ci~nado C d~ Solución estándar
Lamotrigina USP, preparada segun se indica a conti- Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la
nuación. Transferir cantidades adecuadas de ER Lamo- Solución estándar (mg/mL)
trigina USP y de ER Compuesto Rela~ionado C de La- Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
motrigina USP a un matraz volumétrico adecuado. Solución muestra (mg/mL)
Agregar un volumen de metanol equivalente al 40% Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
del volumen del matraz y someter a ultrasonido hasta
disolver. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y
diluir con agua a volumen. Tabla 2
Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/mL de lamo- Tiempo de Criterios de
trigina. Usar 1O Tabletas para Suspensión Oral para una Retención Aceptación,
cantidad declarada de 25 mg o menosJ 5 Tabletas Nombre Relativo No más de(%)
para Suspensión Oral para una cantida declarada de Lamotriaina 1o -
50 mg o más; preparada según se indica a continua- Compuesto relacionado C de
ción. Transferir el número apropiado de Tabletas para lamotriqina• 13 03
Suspensión Oral a un matraz volumétrico adecuado.
Agregar un volumen de agua equivalente al 40% del Cualquier otro producto de
volumen del matraz. Agitar por rotación suave hasta degradación individual na -
esoecificada 02
que las Tabletas se hayan desintegrado. Dejar q1;1~ cese
la efervescencia y luego agregar un volumen ad1c1onal lmourezas totales - 05
de metanol equivalente al 40% del volumen del ma- '3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona.
traz. Someter a ultrasonido durante 1O minutos y en-
REQUISITOS ADICIONALES .
friar a temperatura ambiente. Diluir con a_gua a volu-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Im-
men. [NOTA-Para Tabletas para Suspension Oral con
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
una cantidad declarada de 50 mg o mayor, se puede
seleccionar una concentración intermedia adecuada. La tura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento de Impurezas Or-
dilución final para llegar a la concentración nominal se
realiza usando Diluyente.] gánicas diferente del Procedimiento !
.el etiquetado indica
1

el procedimiento de Impurezas Orgamcas con el que

Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) cumple el artículo. La etiqueta indica que las Tabletas .
Modo: HPLC para Suspensión Oral pueden ~r~garse c.ompletas, masti-
Detector: UV 270 nm carse dispersarse en agua o diluirse en Jugo de fruta.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min ER Lamotrigina USP . . .
3,5-Diamino-6-(2,3-diclorofernl)-1,2,4-tnazina
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema C9H1CliNs 256,09
Muestra: Solución estándar ER Compuesto Relacionado. C de Larr_iot_rigina USP
3-Amino-6-(2,3-diclorofernl)-1,2,4-tnazin-5(4H)-ona.
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se encuen-
tran en la Tabla 2.] C9H6CliN40 257,08
Requisitos de aptitud . .
Resolución: No menos de 2,0 entre lamotngina y
compuesto relaci<?nado c d~ lamotrigina .
Factor de asimetria: No mas de 2,0 para lamotn-
gina y compuesto relacionado c de lamotrigina
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
para compuesto relacionado C de lamotrigina y no
más de 1,5% para lamotrigina
4030 Lanolina / Monografías Oficiales
Lanolina
DEFINICIÓN
La Lanolina es la sustancia cérea purificada que se obtiene
~e la .lan~ de oveja, Ovis aries L. (Fam. Bovidae), que ha
sido limpiada, decolorada y desodorizada. Contiene no
más de 0,25% de agua. Puede contener no más de
0,02% de un antioxidante adecuado.
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de o, 1 %
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Solución muestra: Calentar a ebullición 20 mL de al-
cohol con 1,0 g de Lanolina en un condensador de re-
flujo. Enfriar, agregar 1 mL de ácido nítrico 2 N y filtrar.
Agregar al filtrado 5 gotas de una solución de 20 mg/
mL de nitrato de plata en alcohol.
Blanco: Calentar a ebullición 20 mL de alcohol en un
condensador de reflujo. Enfriar, agregar 1 mL de ácido
nítrico 2 N y filtrar. Agregar al filtrado 5 gotas de una
solución de 20 mg/mL de nitrato de plata en alcohol.
Agre<¡1ar 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N.
(rite.nos de acepta~~ón: 0,035%; niguna turbidez pro-
ducida por la Solucion muestra excede la producida por
el Blanco.
• SUSTANCIAS EXTRAÑAS
Usar reactivos y disolventes de grado exento de plaguici-
das en toda esta prueba. [NOTA-Los plaguicidas de re-
f
ferencia para usar en la Solución estándar ueden obte-
nerse de cualquier proveedor comercial.1
Soluciones madre del estándar: Preparar soluciones
madre para cada plaguicida de referencia que conten-
gan 100 mg/L en hexano.
[NOTA-Las soluciones madre concentradas pueden al-
macenarse en un refrigerador oscuro en recipientes
con tapón de vidrio a una temperatura de 2º-5º du-
rante un máximo de 1 año. La mayoría de los plaguici-
das pueden disolverse directamente en hexano; sin
embargo, los isómeros de hexaclorociclohexano y el
grupo de plaguicidas del DDT pueden requerir una di-
solución inicial en el volumen mínimo de acetona se-
guida de una dilución con hexano a la concentración
especificada.]
Solución estándar: Diluir volúmenes de las Soluciones
madre del estándar cuantitativamente con hexano y
combinar para obtener una Solución estándar com-
puesta con las concentraciones indicadas en la Tabla 1.
Almacenar la Solución estándar compuesta en un reci-
piente de vidrio con tapón de vidrio en la oscuridad a
una temperatura de 2º-5º y remplazarla cada 2 meses.
[NOTA-Si fuera necesario, pueden prepararse dos o
más Soluciones estándar compuestas distintas que con-
tengan cada una de ellas preferentemente no más de
8 píaguicidas de referencia. Los plaguicidas de referen-
c!a para las S?luciones estándar ~ompuestas deben, selec-
c1~narse considerando que los tiempos de retencion re-
lativos (ver la Tabla 7) difieran suficientemente de forma
que los picos en los cromatogramas no se sobrepongan
y ademas, deben seleccionarse y combinarse de
acuerdo al sistema cromatográfico y el detector
usados.]
Si~~ema de limpieza por cromatografía de permea-
c1on en gel
Fase móvil: Cloruro de metileno y hexano (1 :1)
Columna: 25 mm x 50 cm; rellena con una suspensión
espesa de 35 g de perlas de copolímero de estireno-
divinilbenceno comprimidas hasta una longitud de le-
cho de aproximadamente 20 cm
1 Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Service, 660 Tower Lane,
P.O. Box 310.8, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange
Road West, B1rkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
USP 37
Presión operativa: 8-11 psi
Velocidad de flujo: 5 mL/min
Prepa~~r el cromatógrafo ajustándolo para desechar la
fracc!?n que eluye de O a 12 minutos. Recoger la
fracc1on que eluye de 12 a 32 minutos y enjuagar
durante 2 minutos, desechando la fracción del
enjuague.
Aptitud del sistema
Elución de lanolina: Fundir una cantidad adecuada
de Lanolina y pasarla a través de un papel de filtro
plegado a un recipiente. Transferir 6,0 g a un matraz
volumétrico de 50 mL. Diluir con fluyente a volumen
y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a la co-
lumna cromatográfica de permeación en gel y eluir
con fluyente. Recoger 100 mL del efluente de la co-
lumna en vasos de precipitados tarados en incremen-
tos de 1 O ml. Evaporar el disolvente, enfriar, pesar los
vasos de precipitados y sus contenidos y calcular la
cantidad de lanolina eluida en cada incremento de
1 O ml. La columna es adecuada si no menos de 96%
de la lanolina eluye en los primeros 60 ml.
Elución de los plaguicidas de la lanolina: Disolver
cantidades adecuadas de diazinón, diclofentión, bro-
mofos-etílico, lindano y dieldrin en hexano para obte-
ner una Solución estándar con concentraciones de
0,4; 0,4; 1,0; O, 1 y 0,6 µg/mL, respectivamente.
Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volu-
métrico de 1 O mL con 1 g de ER Lanolina USP. Diluir
con cloruro de metileno a volumen. Transferir 5 mL
de esta solución a la columna cromatográfica de per-
meación en gel y eluir con 160 mL de fluyente. Dese-
char la primera fracción de 60 mL y recoger la si-
guiente fracción de 100 mL (de 60 a 160 mL).
Transferir esta fracción recogida a un concentrador
equipado con un matraz de recolección graduado,
agregar 50 mL de hexano y concentrar mediante eva-
poración hasta 5 ml. Inyectar esta fracción en los cro-
matógrafos descritos en Sistema cromatográfico I y Sis-
tema_ cromatográfico 11. RE'.gistrar los .cromatogramas y
medir. l?s alturas de lo~ picos ,obtenidos para los cinco
plagu1c1das en la Solucton estandar. Calcular las canti-
dades recuperadas de cada uno de los cinco plaguici-
das usados en la solución de ER Lanolina USP
adicionada.
Preparar una solución de prueba mezclando hexano
con la Solución estándar (1: 1). Inyectarla en los cro-
matógrafos descritos en Sistema cromatográfico I y
Sistema cromatográfico 11. Registrar los cromatogra-
mas y medir las alturas de los picos de los cinco
plaguicidas en el cromatograma de la Solución mues-
tra. Comparar las alturas de los picos en la fracción
de la Solución estándar con las alturas de los picos
de los correspondientes plaguicidas de la Solución
muestra: Se recupera no menos de 85% de las canti-
dades agregadas de cada uno de los cinco
plaguicidas.
Solución muestra: Transferir 6 g de Lanolina, previa-
mente fundidos a forma líquida calentando en un baño
de agua caliente si fuera necesario, a un matraz volu-
métrico de 50 ml. Disolver en 25 mL de fluyente, diluir
con fluyente a volumen y filtrar. Transferir 5,0 mL de
esta solución a la columna y eluir con 160 mL de flu-
yente. l?~sechar la primera fracción de 60 mL y recoger
la fracc1on remanente en un evaporador adecuado.
Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor
hasta 3 mL, agregar 50 mL de hexano y evaporar de
nuevo para eliminar cualquier traza de cloruro de meti-
leno, ajustando el volumen con hexano hasta 3,0 ml.
Sistema cromato9ráfico 1
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37 Monografías Oficiales/ Lanolina 4031

Modo: Cromatografía de Gases Gas de compensación: Nitrógeno, 40 mL/min

Detector: Captura de electrones Volumen de inyección: 5 µL
Columnas Sistema cromatográfico 11
Guarda columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 6 m; Modo: Cromatografía de Gases
sin recubrimiento, conectada a un sistema de inyec- Detector: Fotométrico de llama
ción para columnas empacadas modificado Columnas
Columna analítica: Capilar de sílice fundida, de Guarda columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 6 m;
0,53 mm x 30 m; con una capa de fase Gl de 1,5 sin recubrimiento, conectada a un sistema de inyec-
µm, ligada ción para columnas empacadas modificado
Temperatura de la columna: 200º. [NOTA-La tempe- Columna analítica: Capilar de sílice fundida, de
ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma 0,53 mm x 30 m; con una capa de fase G3 de 1,0
que los tiempos de retención de etión y p,p'-DDT sean µm, ligada
2,56 y 3, 1, respectivamente, con respecto al Temperatura de la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
clorpirifos.] ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma
Gas transportador: Helio que el tiempo de retención del etión sea de 3,36 con
Velocidad de flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que respecto al de clorpirifos.]
el tiempo de retención de clorpirifos sea de 4 minutos. Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que
el tiempo de retención de clorpirifos sea de 4 minutos.
Tabla 1
Solución Estándar Tiempos de Retención Relativos
(Concentración en 110/mL) (Respecto a 1 O para Clorplrlfos)
Detector de Detector
Captura de Fotométrico
Plaaulclda de Referencia• Electrones de Llama Sistema 1 Sistema 11
Tetracloronitrobenceno (TCBN) o 05 - o 29 o 24
alfa-Hexaclorociclohexano (alfa HCH) o 05 - o 40 o 35
beta-Hexaclorociclohexano (beta HCH) o 30 - o 43 o 56
Hexaclorobenceno (HCB) o 05 - o 45 o 33
namma-Hexaclorociclohexano (linda no) o 05 - o 48 041
Prooetamfos - o 30 o 48 042
Diazinón - o 20 o 52 040
Diclofentión 010 o 20 o 67 o 56
Ron el o 30 o 40 o 81 o 66
Heotacloro 010 - o 83 o 60
Malatión - o 40 o 91 1 05
Cloroirifos o 30 o 30 1 00 1 00
Aldrina o 20 - 1 05 o 76
Pirimifos-etílico - 040 1 14 1 14
Clorfenvinfos Z 040 040 1 17 1 40
Heotacloro eoóxido o 20 - 1 29 1 17
Clorfenvinfos E 040 o 50 1 30 1 51
Bromofos-etílico o 40 o 50 1 51 1 45
1, 1'-Dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno ( o,p-
-
DDE) o 30 1 55 1 51
1, 1'-Dicloro-2-(4-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno (p,p-
DDE) o 30 - 1 88 1 86
Stirofos o 60 o 80 1 58 1 97
alfa-Endosulfan 040 - 1 63 1 47
1, 1'-Dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano (o,p-
-
TDE) o 40 1 90 219
Dieldrina o 30 - 1 91 1 84
Endrina o 40 - 213 2 29
beta-Endosulfan o 40 - 219 2 77
1 1-Dicloro-2 2-bis(4-clorofenil)etano (n.n-TDE) 040 - 2 41 2 87
1, 1, 1-Tricloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano( o,p-
-
DDT) o 40 2 55 2 70
Etión 1 00 o 40 2 56 3 36
Carbofenotión o 80 1 00 2 94 3 70
1 1 1-Tricloro-2 2-bis(4-clorofenil)etano (nn-DDT) o 50 - 3 13 3 50
Metoxiclor o 60 - 4 70 7 20
Sultana de carbofenotión 5 00 - 5 10 9 20
Sulfóxido de carbofenotión 5 00 - 5 40 10 00
'Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Service, 660 Tower La ne, P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road
West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
4032 Lanolina / Monografías Oficiales
Gas de compensación : Nitrógeno, 40 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Análisis
El procedimiento que se describe a continuación debe
seguirse para los Sistemas cromatográficos I y 11.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad del residuo individual especificado
encontrado en la muestra tomada:
Resultado = (ru/rs) x (C/W) x 30
ru = área del pico de cada residuo de la Solución
muestra
rs = área del pico de cada residuo de la Solución
estándar
e = concentración del plaguicida de referencia en
la Solución estándar (mg/L)
W = peso de Lanolina tomado (g)
Criterios de aceptación
Residuo individual especificado: No más de 1O ppm
Suma de los residuos especificados: No más de
40ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO o TEMPERATURA DE FUSIÓN, Clase 11 (741)
Análisis: Determinar en una muestra previamente en-
friada a 8º-1 Oº.
Criterios de aceptación: 38º-44º , La Lanolina Modificada es una sustancia cérea purificada
• GRASAS y ACEITES FIJOS, Índice de Acidez (Acidos Grasos Li-
bres) (401)
Muestra: 10,0 g
Criterios de aceptación: Los ácidos libres obtenidos de
la Muestra requieren no más de 2,0 mL de hidróxido de
sodio O, 1O N para su ~eutralización .
• GRASAS y ACEITES FIJOS, Indice de Yodo (401)
Muestra: 780-820 m9
Criterios de aceptacion: 18-36
• ALCALINIDAD
Muestra: 2,0 g
Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de éter y agregar
2 gotas de fenolftaleína SR.
Criterios de aceptación: El líquido no presenta color
, rojo. , aproximadamente 77 cm
• ACIDOS Y ALCALIS SOLUBLES EN AGUA
Muestra: 10,0 g
Análisis: Entibiar la Muestra con 50 mL de agua en un
baño de vapor, mezclando constantemente la mezcla
hasta que se haya fundido la Lanolina.
Criterios de aceptación: Al enfriarse, la grasa se separa
totalmente, dejando una capa acuosa casi transparente
y neutra al papel tornasol. Reservar la capa acuosa para
Ja prueba de Sustancias Oxidables Solubles en Agua y
Amoníaco.
• SUSTANCIAS OXIDABLES SOLUBLES EN AGUA
Solución muestra: 1O mL de la solución obtenida en
Ácidos y Álcalis Solubles en Agua
Análisis: Agregar la Solución muestra a 50 µL de per-
man~anato de potasio O, 1 O N.
Criterios de aceptación: La solución resultante no se
decolora totalmente dentro de los 1O minutos.
•AMONÍACO
Solución muestra: 1O mL de la solución obtenida en
Ácidos y Álcalis Solubles en Agua
Análisis: Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N a la
Solución muestra y calentar a ebullición. . nolina USP en hexano. Almacenar esta solución en la
Criterios de aceptación: Los vapores no cambian a
azul el color rojo del papel tornasol.
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921)
Solución A: Cloroformo y metano! (3:2). .,
Solución muestra: 250 mg/mL de Lanohna en Soluc1on
A en un baño de agua caliente s1 fuera necesario, a un
Análisis: Determinar el contenido de agua de una por-
ción de 10,0 mL de la Solución muestra. Realizar una
determinación con un blanco en 10,0 mL de la Solución
A y realizar las correcciones necesarias.
USP 37
Criterios de aceptación: No más de 0,25%
• VASELINA
Muestra: 3 g
Análisis: Calentar la Muestra en un baño de vapor,
mezclando frecuentemente hasta que su pérdida de
peso sea no menor que su contenido de agua. Calentar
a ebullición 40 mL de alcohol deshidratado con 500 mg
de la lanolina seca así obtenida.
Criterios de aceptación: La solución es transparente o
no más que opalescente.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados, preferentemente a temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que no debe ser utilizada
sin diluir.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lanolina USP
Lanolina Modificada
DEFINICIÓN
que se obtiene de la lana de oveja, Ovis arie_s L. (Fam. .
Bovidae), que ha sido procesada para reducir el contenido
de alcoholes libres de lanolina y los residuos de detergen-
tes y plaguicidas. Contiene no más de 0,25% de agua.
Puede contener no más de 0,02% de un antioxidante
adecuado.
IMPUREZAS
• LÍMITE DE ALCOHOLES LIBRES DE LANOLINA
Sistema de limpieza de cromatografía de permeación
en gel
Fase móvil: Cloruro de metileno
Columna: 25 mm x 100 cm; rellena con una suspen-
sión espesa de perlas de copolímero de estireno-divinil-
benceno comprimidas hasta una longitud de lecho de
Velocidad de flujo: 4 mL/min
Preparar el cromatógrafo ajustándolo para desechar la
fracción que eluye de O a 43 minutos. Recoger la
fracción que eluye de 43 a 60 minutos Y.~njuagar
durante 20 minutos, desechando la fracc1on del
enjuague.
Aptitud del sistema . . .
Elución de alcoholes de lanohna: Fundir una canti-
dad adecuada de ER Alcoholes de Lanolina USP y pa-
sar a través de un papel de filtro plegado a un reci-
piente. Transferir 1,0 g a un matraz volumétric.o de
1O ml. Diluir con fluyente a volumen. Transferir 5 mL
a la columna cromatográfica de permeación en gel y
eluir con fluyente. Recolectar en un evaporador ade-
cuado 172-240 mL del efluente de la columna. Eva-
porar el disolvente, enfriar, pesar el ev~porad?r y cal-
cular la cantidad de alcoholes de lanol1na elu1dos en
el evaporador. La columna es adecuada si no menos
de 99% de los alcoholes de lanolina eluyen en los
primeros 1 72-240 ml.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Alcoholes de La-
oscuridad en un lugar frío durante un máximo de 4
semanas. Si fuera necesario, antes de usar, entibiar lo
suficiente para disolver cual.quier precipita~o. ..
Solución muestra: Transferir 1 g de Lanohna Mod1f1-
cada, previamente fundido a fc_>rma líquida c~lentando
matraz volumétrico de 1O ml. Disolver en 7 mL de flu-
yente diluir con fluyente a volumen y filtrar. Transferir
5 O ~L de esta solución a la columna y eluir con
3ÍO mL de fluyente. Desechar la primera fracción de
 USP 37 Monografías Oficiales/ Lanolina 4033

172 mL y recoger la siguiente fracción de 68 mL (de Soluciones madre del estándar: Preparar soluciones
172 a 240 mL) en un evaporador adecuado. Concentrar madre para cada plaguicida de referencia que conten-
mediante evaporación en un baño de vapor hasta 3 ml. gan 100 mg/L en hexano.
Agregar 50 mL de hexano y transferir esta solución a un LNOTA-Las soluciones madre concentradas pueden al-
matraz volumétrico de 100 mL, ajustando el volumen macenarse en un refrigerador oscuro en recipientes
con hexano hasta 100 ml. con tapón de vidrio a una temperatura de 2º-5º du-
Sistema cromato9ráfico rante un máximo de 1 año. La mayoría de los plaguici-
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) das pueden disolverse directamente en hexano; sin
Modo: Cromatografía de Gases embargo, los isómeros de hexaclorociclohexano y el
Detector: Ionización a Ja llama grupo de plaguicidas del DDT pueden requerir una di-
Columnas solución inicial en el volumen mínimo de acetona se-
Guarda columna: Sílice fundida, de 0,32 mm x guido de una dilución con hexano a la concentración
50 cm; sin recubrimiento especificada.]
Columna analítica: Capilar de sílice fundida, de Solución estándar: Diluir volúmenes de las Soluciones
0,33 mm x 50 m; con una capa de fase G2 de 0,50 madre del estándar cuantitativamente con hexano y
µm, ligada combinar para obtener una Solución estándar com-
Temperaturas puesta con las concentraciones indicadas en la Tabla 2.
Detector: 290º Almacenar la Solución estándar compuesta en un reci-
Columna: Ver la Tabla 1. piente de vidrio con tapón de vidrio en la oscuridad a
una temperatura de 2º-5º y remplazarla cada 2 meses.
Tabla 1 [NOTA-Si fuera necesario, pueden prepararse dos o
más Soluciones estándar compuestas distintas que con-
Tiempo de tengan cada una de ellas preferentemente no más de
Espera 8 plaguicidas de referencia. Los plaguicidas de referen-
(Hold Time) cia para las Soluciones estándar compuestas deben selec-
a la cionarse considerando que los tiempos de retención re-
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura lativos (ver la Tabla 2) difieran suficientemente de forma
Inicial Temperatura Final Final que los picos en los cromatogramas no se sobrepongan
(º) (º/mln) (º) lmln) y ademas, deben seleccionarse y combinarse de
210 3 280 - acuerdo al sistema cromatográfico y el detector
usados.]
Velocidad de flujo: 7 ml/min Sistema de limpieza por cromatografía de permea-
Gas transportador: Nitrógeno ción en gel
Gas de compensación: Nitrógeno a 50 mL/min Fase móvil: Cloruro de metileno y hexano (1 :1)
Volumen de inyección: 1 µL Columna: 25 mm x 50 cm; rellena con una suspensión
Análisis espesa de 35 g de perlas de copolímero de estireno-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra divinilbenceno comprimidas hasta una longitud de le-
[NOTA-Dejar que tanto Ja Solución estándar como Ja cho de aproximadamente 20 cm
Solución muestra eluyan durante no menos de 40 Presión operativa: 8-11 psi
minutos.] Velocidad de flujo: 5 ml/min. Preparar el cromató-
Calcular el porcentaje de alcoholes libres de lanolina en grafo ajustándolo para desechar la fracción que eluye
la porción de Lanolina Modificada tomada: de O a 12 minutos. Recoger la fracción que eluye de
12 a 32 minutos y en¡·uagar durante 2 minutos, dese-
Resultado= (ru/rs) x [(C x K)!(J x IN)] x 100 chando la fracción de enjuague.
Aptitud del sistema
ru = suma de las respuestas de Jos picos de Ja Elución de lanolina: Fundir una cantidad adecuada
Solución muestra
de Lanolina y pasarla a través de un papel de filtro
rs = suma de las respuestas de Jos picos de Ja plegado a un recipiente. Transferir 6,0 g a un matraz
Solución estándar
volumétrico de 50 ml. Diluir con Eluyente a volumen
e = concentración de ER Alcoholes de Lanolina
y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a la co-
USP en la Solución estándar (mg/mL)
lumna cromatográfica de permeación en gel y eluir
= volumen inyectado en la columna para con Eluyente. Recoger 100 mL del efluente de la co-
cromatografía de permeación en gel (mL)
lumna en vasos de precipitados tarados en incremen-
w = peso de Lanolina Modificada tomado (g)
tos de 1O ml. Evaporar el disolvente, enfriar, pesar los
K = fracción corregida de alcoholes libres de
vasos de precipitados y sus contenidos y calcular la
lanolina en ER Alcoholes de Lanolina USP en
cantidad de lanolina eluida en cada incremento de
la Solución estándar tomada:
1O ml. La columna es adecuada si no menos de 96%
K =1 + (0,0062A - O,Oll 9S) de la lanolina eluye en los primeros 60 ml.
Elución de los plaguicidas de la lanolina: Disolver
A = índice de acidez de ER Alcoholes de Lanolina cantidades adecuadas de diazinón, diclofentión, bro-
USP mofos-etílico, lindano y dieldrin en hexano para obte-
S = índice de saponificación de ER Alcoholes de ner una Solución estándar con concentraciones de
Lanolina USP 0,4; 0,4; 1,0; O, 1 y 0,6 µg/mL, respectivamente.
Criterios de aceE_>tación: No más de 6% Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volu-
• SUSTANCIAS EXTRANAS métrico de 1O mL que contenga 1 g de ER Lanolina
Usar reactivos y disolventes de grado exento de plaguici- USP. Diluir con cloruro de metileno a volumen. Trans-
das en toda esta prueba. [NOTA-Los plaguicidas de re- ferir 5 mL de esta solución a la columna cromatográ-
f
ferencia para usar en la Solución estándar ueden obte-
nerse de cualquier proveedor comercial. 1
fica de permeación en gel y eluir con 160 mL de flu-
yente. Desechar la primera fracción de 60 mL y
recoger la siguiente fracción de 100 mL (de 60 a
1 Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Service, 660 Tower Lane,
160 mL). Transferir esta fracción recogida a un con-
P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange
Road West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido. centrador equipado con un matraz de recolección
graduado, agregar 50 mL de hexano y concentrar
mediante evaporación hasta 5 ml. Inyectar esta frac-
ción en los cromatógrafos descritos en Sistema croma-
4034 Lanolina / Monografías Oficiales USP 37

tográfico I y Sistema cromatográfico 11. Registrar los
cromatogramas y medir las alturas de los picos obte-
nidos para los cinco plaguicidas en la Solución están-
dar. Calcular las cantidades recuperadas de cada uno
de los cinco plaguicidas usados en la solución de ER
Lanolina USP adicionada.
Preparar una solución de prueba mezclando hexano
con la Solución estándar (1 :1 ). Inyectarla en los cro-
matógrafos descritos en Sistema cromatográfico I y
Sistema cromatográfico 11. Registrar los cromatogra-
mas y medir las alturas de los picos de los cinco
plaguicidas en el cromatograma de la Solución mues-
tra. Comparar las alturas de los picos en la fracción
de la Solución estándar con las alturas de los picos
de los correspondientes plaguicidas de la Solución
muestra: Se recupera no menos de 85% de las canti-
dades agregadas de cada uno de los cinco
plaguicidas.
Solución muestra: Transferir 6 g de Lanolina, previa-
mente fundidos a forma líquida calentando en un baño
de agua caliente si fuera necesario, a un matraz volu-
métrico de 50 ml. Disolver en 25 ml de fluyente, diluir
con fluyente a volumen y filtrar. Transferir 5,0 ml de
esta solución a la columna y eluir con 160 ml de flu-
yente. Desechar la primera fracción de 60 ml y recoger
la fracción remanente en un evaporador adecuado.
Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor
hasta 3 ml, agregar 50 ml de hexano y evaporar de
nuevo para eliminar cualquier traza de cloruro de meti-
leno, ajustando el volumen con hexano hasta 3,0 ml.
Sistema cromato~ráfico 1
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Captura de electrones
Columnas
Guarda columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 6 m;
sin recubrimiento, conectada a un sistema de inyec-
ción para columnas empacadas modificado

Tabla 2
Solución Estándar Tiempos de Retención Relativos
<Concentración en .. ntmL) lResnecto a 1 O nara Clornirifos)
Detector de Detector
Captura de Fotométrico
Plaaulclda de Referencia• Electrones de Llama Sistema 1 Sistema 11
Tetracloronitrobenceno !TCBN) o 05 - o 29 o 24
alfa-Hexaclorociclohexano (alfa HCH) o 05 - o 40 o 35
beta-Hexaclorociclohexano (beta HCH) o 30 - o 43 o 56
Hexaclorobenceno (HCB) o 05 - o 45 o 33
aamma-Hexaclorociclohexano !I inda no) o 05 - o 48 041
Prooetamfos - o 30 048 042
Diazinón - o 20 o 52 o 40
Diclofentión 010 o 20 o 67 o 56
Ron el o 30 o 40 o 81 o 66
Heotacloro 010 - o 83 o 60
Malatión - 040 o 91 1 05
Cloroirifos o 30 o 30 1 00 1 00
Aldrina o 20 - 1 05 o 76
Pirimifos-etílico - o 40 1 14 1 14
Clorfenvinfos Z o 40 o 40 1 17 1 40
Heotacloro eoóxido o 20 - 1 29 1 17
Clorfenvinfos E o 40 o 50 1 30 1 51
Bromofos-etílico 040 o 50 1 51 1 45
1, l '-Dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno ( o,p-
-
DDE) o 30 1 55 1 51
1, 1'-Dicloro-2-(4-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno (p,p-
-
DDE) o 30 1 88 1 86
Stirofos o 60 o 80 1 58 1 97
alfa-Endosulfan 040 - 1 63 1 47
1, l '-Dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano (o,p-
-
TDE) 040 1 90 219
Dieldrina o 30 - 1 91 1 84
Endrina o 40 - 213 2 29
beta-Endosulfan o 40 - 219 2 77
1 1-Dicloro-:Z 2-bis(4-clorofenil)etano (o.o-TOE) 040 - 2 41 2 87
1, 1, 1-Tricloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano(o,p-
-
oon 040 2 55 2 70
Etión 1 00 o 40 2 56 3 36
Carbofenotión o 80 1 00 2 94 3 70
1 1 1-Tricloro-2 2-bis!4-clorofenil)etano In n-DDT) o 50 - 3 13 3 50
Metoxiclor o 60 - 4 70 7 20
Sulfona de carbofenotión 5 00 - 510 9 20
Sulfóxido de carbofenotión 5 00 - 5 40 10 00
'Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Service, 660 Tower Lane, P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road
West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
USP 37
Columna analítica: Capilar de sílice fundida, de
0,53 mm x 30 m; con una capa de fase Gl de 1,5
µm, ligada
Temperatura de la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma
que los tiempos de retención de etión y p,p'-DDT sean
2,56 y 3, 1, respectivamente, con respecto al
clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que
el tiempo de retención del clorpirifos sea de 4
minutos.
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Sistema cromatográfico 11
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Fotométrico de llama
Columnas
Guarda columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 6 m;
sin recubrimiento, conectada a un sistema de inyec-
ción para columnas empacadas modificado
Columna analítica: Capilar de sílice fundida, de
0,53 mm x 30 m; con una capa de fase G3 de 1,0
µm, ligada
Temperatura de la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma
que el tiempo de retención del etión sea de 3,36 con
respecto al del clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que
el tiempo de retención del clorpirifos sea de 4
minutos.
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Análisis
El procedimiento que se describe a continuación debe
seguirse para los Sistemas cromatográficos I y 11.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Inyectar la Solución estándar compuesta apropiada y la
Solución muestra al cromatógrafo de gas, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de todos los picos
observados en los cromatogramas. Comparar las
áreas de los picos de los residuos de cualquiera de los
plaguicidas en la Solución muestra, a partir de cada
sistema cromatográfico con las áreas de los picos co-
rrespondientes a los tiempos de retención en la Solu-
ción estándar compuesta apropiada, a partir de cada
sistema cromatográfico correspondiente.
Calcular la cantidad, en ppm, del residuo individual es-
pecificado encontrado en la muestra tomada:
Resultado = (ru/rs) x (C/W) x 30
ru = área del pico de cada residuo de la Solución
rs =
muestra
área del pico de cada residuo de la Solución
estándar
C = concentración del plaguicida de referencia en
la Solución estándar (mg/L)
W = peso de Lanolina tomado (g)
Criterios de aceptación
Residuo individual especificado: No más de 1 ppm
Suma de los residuos especificados: No más de
3 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• GRASAS V ACEITES FIJOS, Índice de Acidez (Ácidos Grasos Li-
bres) (401)
Muestra: 12,5 g
Criterios de aceptación: Los ácidos libres obtenidos de
la Muestra requieren no más de 2,0 mL de hidróxido de
sodio O, 1O N para su neutralización.
Monografías Oficiales / Lansoprazol 4035
• ALCALINIDAD
Muestra: 2,5 g
Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de éter y agregar
2 gotas de fenolftaleína SR.
,Criterios,de aceptación: No se produce color rojo.
• ACIDOS V ALCALIS SOLUBLES EN AGUA
Muestra: 12,5 g
Análisis: Entibiar la Muestra con 50 mL de agua en un
baño de vapor, mezclando constantemente la mezcla
hasta que se haya fundido la Lanolina.
Criterios de aceptación: Al enfriarse, la grasa se separa
totalmente, dejando una capa acuosa casi transparente
y neutra al papel tornasol. Reservar la capa acuosa para
la prueba de Amoníaco.
• AMONIACO
Sqlución IJlUestra: 1 O mL de la solución obtenida en
Acidos y Alca/is Solubles en Agua
Análisis: Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N a la
Solución muestra y calentar a ebullición.
Criterios de aceptación: Los vapores no cambian a
azul el color rojo del papel tornasol.
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921)
Solución A: Cloroformo y metanol (3:2)
Solución muestra: 250 mg/mL de Lanolina Modificada
en Solución A
Análisis: Determinar el contenido de agua de una por-
ción de 10,0 mL de la Solución muestra. Realizar una
determinación con un blanco en 10,0 mL de Solución A
y realizar las correcciones necesarias.
Criterios de aceptación: No más de 0,25%
• VASELINA
Muestra: 3 g
Análisis: Calentar la Muestra en un baño de vapor,
mezclando frecuentemente, hasta que pierda aproxima-
damente 0,25% de su peso. Calentar a ebullición 40 mL
de alcohol deshidratado con 500 mg de la lanolina seca
así obtenida.
Criterios de aceptación: La solución es transparente o
no más que opalescente.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables, preferentemente a prueba de herrumbre y a
ten;iperatura ambiente controlada.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lanolina USP
ER Alcoholes de Lanolina USP
Lansoprazol
Q-~~CH,O\/
N S ~ ~F
H 11 1
O N /
C16H14F3N302S 369,36
1 H-Benzimidazole, 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-
2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-;
2-[[[3-Metif-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]ben-
cimidazol [103577-45-3].
DEFINICIÓN
El Lansoprazol contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de lansoprazol (C16H14F3N302S).
4036 Lansoprazol /Monografías Oficiales USP 37

IDENTIFICACIÓN Solución de aptitud del sistema: Preparar una solu-

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K) ción que contenga 25 µg/ml de ER Lansoprazol USP y
• B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) 25 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Lanso_-,
Solución muestra: 1 O µg/ml en metanol prazol USP en metanol. Transferir 1 ml de esta soluc1on
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir con Dilu-
yente a volumen.
VALORACIÓN Solución estándar: Preparar una solución que con-
• PROCEDIMIENTO tenga 25 µg/ml de ER Lansoprazol USP y 25 µg/ml de
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1 ). ER Compuesto Relacionado B de Lansoprazol USP en
A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. metanol. Transferir 1 ml de esta solucion a un matraz
Di uyente: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1 ). volumétrico de 100 ml y diluir con Diluyente a
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 10,0. volumen.
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Solución muestra: 2,5 mg/ml de Lansoprazol en me-
Lansoprazol USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto Rela- tano!. Transferir 1 ml de esta solución a un matraz vo-
cionado A de Lansoprazol USP en Diluyente lumétrico de 1 O ml y diluir con Diluyente a volumen.
Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Lansoprazol USP Blanco: Metanol y Diluyente (1 :9)
en Diluyente Sistema cromatográfico
Solución muestra: O, 1 mg/ml de Lansoprazol en (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Diluyente Modo: HPLC
Sistema cromato9ráfico Detector: UV 285 nm
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Modo: HPLC Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Detector: UV 285 nm Volumen de inyección: 40 µL
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Aptitud del sistema
Velocidad de flujo: 1 ml/min Muestra: Solución de aptitud del sistema
Volumen de inyección: 1 O µL Requisitos de aptitud
Aptitud del sistema Resolución: No menos de 6 entre lansofrazol y
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución compuesto relacionado A de lansoprazo
estándar Desviación estándar relativa: No más de 3%
Requisitos de aptitud Análisis
Resolución: No menos de 5 entre lansoprazol y com- Muestras: Solución estándar, Solución muestra y
puesto relacionado A de lansoprazol, Solución de apti- Blanco
tud del sistema Identificar el pic_o de lansoprazol y los picc;is de~idos a
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- las impurezas listadas en la Tabla 2. Med1~ las areas.
ción estándar de los picos principales, excluyendo los picos obteni-
Análisis dos a partir del Blanco.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
Calcular el porcentaje de lansoprazol (C16H14F3N302S) en lansoprazol en la porción de Lansoprazol tomada:
la porción de Lansoprazol tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
ru = respuesta del pico de la Solución muestra B de lansoprazol de la Solución muestra
ru = respuesta del pico de la Solución estándar rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la B de lansoprazol de la Solución estándar
Solución estándar (mg/ml) C5 = concentración de ER Compuesto Relacionado
Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución B de Lansoprazol USP en la Solución estándar
muestra (m9/ml) (µg/ml)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución
muestra (µg/ml)
IMPUREZAS Calcular el porcentaje de N-óxido de lansoprazol,
Impurezas lnorgánica,s lansoprazol sulfona y cualquier otra impureza
• RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1% individual en la porción de Lansoprazol tomada:
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / F) x 100
[NOTA-Almacenar e inyectar las soluciones de lansopra-
zol a una temperatura i9ual o por debajo de 5º usando ru = respuesta del pico de cada impureza de la
un muestreador automatico enfriado. Las soluciones se Solución muestra
mantienen estables durante aproximadamente 24 horas rs = respuesta del pico de lansoprazol de la
cuando se almacenan a 5º.] Solución estándar
Solución A: Agua Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
Solución B: Acetonitrilo, agua y trietilamina (160:40:1 ). Solución estándar (µg/ml)
A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución
Di uyente: Metanol e hidróxido de sodio O, 1 N (1 :3) muestra (µg/ml)
Fase móvil: Ver la Tabla 7. F = factor de respuesta relativa de cada impureza
(ver la Tabla 2)
Tabla 1 Criterios de aceptación
Impurezas individuales: Ver la Tabla 2. No tomar en
Tiempo Solución A Solución B cuenta los picos por debajo de 0,05%.
lmin) (%) (O/o)

o 90 10
40 20 80
50 20 80
51 90 10
60 90 10
USP 37 Monografías Oficiales / Lansoprazol 4037

Tabla 2 Identificación-
Criterios de A: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Tiempo de Factor de Aceptación, Medio: metanol.
Retención Respuesta No más de Procedimiento-Pulverizar una porción del contenido de
Nombre Relativo Relativa (O/o)
las Cápsulas, que equivalga a 5 mg de lansoprazol. Agregar
N-Óxido de lanso- 5 ml de metano!, agitar bien y centrifugar. A O, 1 ml del
nrazol' 08 13 o1 sobrenadante, agregar 1 O ml de metanol.
Lansoorazol 1o - - B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
Compuesto relacio- tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
nado A de lanso- el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
prazol (lansoprazol estándar, según se obtienen en la Valoración.
sulfona)b 11 o 82 04 Disolución (711 )-Proceder según se indica en el Procedi-
Compuesto relacio- miento para el Método A en Aparato 7 y Aparato 2, Formas
nado B de lanso- -
Farmacéuticas de Liberación Retardada.
prazol (lansoprazol ETAPA ACIDA-
sulfuro)< 12 o1 Medio de la etapa ácida: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 ml.
Otra impureza - Aparato 2: 75 rpm.
individual 1 00 o1
lmourezas totales - - 06 Tiempo: 60 minutos.
'1-Óxido de [[(1 H-bencimidazol-2-il)sulfinil]metil]-3-metil-4-(2,2,2-trifluo- Procedimiento-Retirar un alícuota de 25 ml y luego pro-
roetoxi)piridina. ceder inmediatamente según se indica para Solución de
b 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol. prueba en la Etapa amorti9uada, dejando los 475 ml restan-
' 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfanil]-1 H-bencimi- tes en el vaso para su utilización en la Etapa amortiguada.
dazol. Utilizando una porción filtrada de la alícuota, determinar la
cantidad de C16H14F3 N302S disuelta empleando absorción
PRUEBAS ESPECÍFICAS UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproxi-
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921) madamente a 306 nm, usando Medio de la etapa ácida
Muestra: 1,0 g como blanco. Determinar concomitantemente la absorban-
[NOTA-Usar 50 ml de una mezcla deshidratada de piri- cia de la solución de prueba en Etapa ácida en comparación
dina y etilenglicol (9:1 a 8:2) como disolvente.] con una solución de ER Lansoprazol USP con una concentra-
Criterios de aceptación: No más de O, 1 % ción conocida que equivalga aproximadamente a 8% de la
cantidad declarada de lansoprazol disuelta en 500 ml del
REQUISITOS ADICIONALES
Medio de etapa ácida. [NOTA-Se puede utilizar un volumen
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
de metanol, que no exceda de 0,5% del volumen total de la
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
Solución estándar, para disolver el ER Lansoprazol USP antes
tursi ambiente. Proteger del calor excesivo.
de la dilución con Medio de la etapa ácida.]
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lansoprazol USP Tolerancias-No más de 10% de la cantidad declarada de
ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP C16H14F3N302S se disuelve en 60 minutos.
2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- ETAPA AMORTIGUADA-
2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol. Solución amortiguadora concentrada-Transferir 65,4 g de
C16H14F3N303S 385,36 fosfato monobásico de sodio, 28,2 g de hidróxido de sodio
ER Compuesto Relacionado B de Lansoprazol USP y 12 g de dodecilsulfato de sodio a un recipiente adecuado
2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfa- y agregar agua suficiente para disolver. Diluir con agua a 4 L
nil]-1 H-bencimidazol. y mezclar bien.
C16H14F3N30S 353,36 Solución blanco-Preparar una mezcla de Medio de la
etapa ácida y Solución amortiguadora concentrada (19:17).
Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico o con hidró-
xido de sodio a un pH de 6,8.
Solución de prueba-Agregar 425 ml de Solución amorti-
Lansoprazol, Cápsulas de Liberación guadora concentrada a los 475 ml remanentes de la solución
Retardada en cada vaso de la Etapa ácida. Ajustar, si fuera necesario,
con ácido fosfórico o con hidróxido de sodio a un pH de
6,8.
» Las Cápsulas de Liberación Retardada de Lanso-
Aparato 2: 75 rpm.
prazol contienen no menos de 90,0 por ciento y
Tiempo: 60 minutos.
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
Procedimiento-Determinar la cantidad de C16H14F3N302S
rada de lansoprazol (C16H14F3N302S). disuelto en porciones filtradas de la Solución de prueba, utili-
Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase zando la diferencia entre las absorbancias a las longitudes
impermeable a temperatura ambiente controlada. de onda de aproximadamente 286 nm y 650 nm, em-
pleando Solución blanco como blanco. Determinar concomi-
Estándares de referencia USP (11 ) - tantemente las absorbancias de la Solución de prueba en
ER Lansoprazol USP comparación con la solución de ER Lansoprazol USP con
C16H14F3N302S 369,36 una concentración conocida que equivalga aproximada-
ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP mente a 70% de la cantidad declarada de lansoprazol di-
2-[[L3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- suelta en 900 ml de Solución blanco. [NOTA-Se puede utili-
2-piridil]metil]sulfonil]bezimidazol. zar una cantidad de metano!, que no exceda de 2% del
C16H14F3N3Q3S 385,36 volumen total de la Solución estándar, para disolver el ER
Lansoprazol USP antes de la dilución con Solución blanco.]
Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C16H14F3N302S se disuelve en 60 minutos.
4038 Lansoprazol / Monografías Oficiales
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-
Solución de prueba-Transferir los contenidos de 1 Cáp-
sula a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 30 ml de
hidróxido de sodio O, 1 M y someter a ultrasonido hasta de-
sintegrar. Agregar 65 ml de acetonitrilo, enfriar y diluir a
volumen con acetonitrilo. Centrifugar una porcion de la sus-
pensión y pasar a través de un filtro de membrana de 0,5
µm o menor tamaño de poro. Diluir cuantitativamente un
volumen del filtrado con una mezcla de acetonitrilo e hidró-
xido de sodio O, 1 M (7:3) para obtener una solución que
contenga aproximadamente 0,012 mg de lansoprazol por
ml.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Solución de prueba y de una solución de ER
Lansoprazol USP en el mismo medio con una concentración
conocida de aproximadamente 0,012 mg de lansoprazol por
ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima
absorbancia, aproximadamente a 294 nm, con un espectro-
fotómetro adecuado y usando una mezcla de acetonitrilo e
hidróxido de sodio O, 1 M (7:3) como blanco. Calcular la
cantidad, en mg, de C1 6H14F3N 302S en la Cápsula tomada,
por la fórmula:
(LC/D)(Au /As)
en donde L es la cantidad declarada de lansoprazol en la
Cápsula; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lanso-
prazol USP en la Solución estándar; D es la concentración, en
mg por ml, de lansoprazol en la Solución de prueba, basada
en la cantidad declarada de lansoprazol por Cápsula y en el
grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de fa Solu-
ción de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.
Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g
de contenido de las Cápsulas al vacío, sobre pentóxido de
fósforo, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio,
a 60º durante 5 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.
Valoración-
Diluyente, Fase móvil y Solución de resolución-Preparar se-
gún se indica en la Valoración en Lansoprazol.
Solución de ~stándar interno-Disolver una cantidad, pe-
sada con exactitud, de 4'-etoxiacetofenona en acetonitrilo
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 7,5 mg por ml.
Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Lansoprazol USP en una mezcla de hidró-
xido de sodio O, 1 M y acetonitrilo (3:2) para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 3,0 mg por ml. Transferir 25,0 ml de esta solución y
5,0 ml de Solución de estándar interno a un matraz volumé-
trico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar.
Diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una so-
lución con una concentración conocida de aproximada-
mente O, 1 mg de ER Lansoprazol USP por ml.
Preparación de valoración-Transferir el contenido de no
menos de 1O Cápsulas, que equivalga aproximadamente a
300 mg de lansoprazol, a un matraz Erlenmeyer de 300 ml
que contenga 60,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 M y so-
meter a ultrasonido hasta su desintegración completa. Awe-
gar 20,0 ml de acetonitrilo y 20,0 ml de Solución de estan-
dar interno, agitar bien y centrifugar una porción de la
suspensión. Diluir cuantitativamente un volumen del sobre-
nadante con Diluyente para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente O, 1 mg de lansoprazol por ml y
pasar a través de un filtro de membrana de 0,5 µm o menor
tamaño de poro.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de reso-
lución y registrar el cromatograma según se indica en el Pro-
USP 37
cedimiento: la resolución, R, entre los dos picos principales
n~ es m_enor de 5. _Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
CJon estandar y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos. Calcular la cantidad, en mg, de lansoprazol
(C16H14F3N302S) en cada Cápsula tomada, por la fórmula:
(LC/D)(Ru / Rs)
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de lansoprazol
en cada Cápsula tomada, C es la concentración, en mg por
ml, de ER Lansoprazol USP en la Preparación estándar; D es
la concentración, en mg por ml, de lansoprazol en la Prepa-
ración de valoración, basada en la cantidad declarada de lan-
soprazol en las Cápsulas tomadas y en el grado de dilución;
y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obteni-
dos a partir de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Latanoprost
(oJ:cH,
~
HÓ OH
C26H4o0s 432,59
5-Heptenoic acid, 7-[3, 5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenyl-
r entyl)cyclopentyl]-1-i:nethylethyl ester, [1 R-
1a(Z),2f3(R ),3a,5a]]-,
(Z)-7-[(1 R,2R,3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenil-
r entil]ciclopentil]-5-heptenoato de isopropilo.
130209-82-4].
DEFINICIÓN
El Latanoprost contiene no menos de 94,0% y no más de
102,0% de latanoprost (C26H4o0s), calculado con respecto
a la sus~ancia anhidra y exenta de disolventes.
[PRECAUCION-Usar gafas y guantes protectores al manipular
el material. Evitar el contacto durante el embarazo o
lactancia.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Hexano para cromatografía y alcohol deshi-
dratado (94:6)
Solución de aptitud del sistema: 2,0 mg/ml de ER La-
tanoprost USP y 20 µg/ml de ER Compuesto Relacio-
nado A de Latanoprost USP, preparada según se indica
a continuación. Transferir ER Latanoprost USP y ER
Compuesto Relacionado A de Latanoprost USP a un
matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen
de alcohol deshidratado equivalente al 20% del volu-
men final y diluir con hexano a volumen.
Solución estándar: 2,0 mg/ml de ER Latanoprost USP,
preparada según se indica a continuación. Transferir ER
Latanoprost USP a un matraz volumétrico adecuado, di-
USP 37 Monografías Oficiales / Latanoprost 4039

solver en un volumen de alcohol deshidratado equiva- ru = área del pico de cada impureza de la Solución
lente al 20% del volumen final y diluir con hexano a muestra
volumen. rs = área del pico de latanoprost de la Solución
Solución muestra: 2,0 mg/ml de Latanoprost, prepa- estándar
rada según se indica a continuación. Transferir Latano- Cs = concentración de latanoprost en la Solución
prost a un matraz volumétrico adecuado, disolver en un estándar (mg/ml)
volumen de alcohol deshidratado equivalente al 20% Cu = concentración de Latanoprost en la Solución
del volumen final y diluir con hexano a volumen. muestra (mg/ml)
Sistema cromato9ráfico F = factor de respuesta relativa para cada
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) impureza individual (ver la Tabla 1)
Modo: HPLC Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en
Detector: UV 21 O nm cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º Tabla 1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL Criterios de
Aptitud del sistema Tiempo de Factor de Aceptación,
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución Retención Respuesta No más de
estándar Nombre Relativo Relativa (%\
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para latano- Difenilfosfor-
prost y compuesto relacionado A de latanoprost son ilpentanoato de
1,0 y 1, 1, respectivamente.] isoorooilo' o 79 24 o1
Requisitos de aptitud Compuesto relacio-
Resolución: No menos de 2,0 entre latanoprost y nado B de latano-
compuesto relacionado A de latanoprost, Solución de orostb o 89 1o 05
aptitud del sistema Latanoorost 1 00 - -
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- Compuesto relacio-
ción estándar
nado A de latano-
Análisis orost' 1 10 1o 35
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de latanoprost (C26H4o0s) en la Cualquier impureza
-
porción de Latanoprost tomada: no esoecificada 1o o1
lmourezas totalesd - - 05
Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ' 5-(Difenilfosforil)pentanoato de isopropilo.
b (Z)-7-[(1 R,2R, 3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(35)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopen-
ru = área del pico de la Solución muestra til]-5-heptenoato de isopropilo.
rs = área del pico de la Solución estándar ' (E)-7 -[(1 R,2R, 3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopen-
Cs = concentración de ER Latanoprost USP en la til]-5-heptenoato de isopropilo.
Solución estándar (mg/ml) d Se excluyen el Compuesto relacionado A de latanoprost y el Compuesto
Cu = concentración de Latanoprost en la Solución relacionado B de latanoprost.
muestra (m~/ml) • LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO E DE LATANOPROST
Criterios de aceptacion: 94,0%-102,0%, con respecto Solución A: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes (300:1 :700)
IMPUREZAS Solución B: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua
• RESIDUO DE INCl~ERACIÓN (281): No más de 0,50% (800: 1 :200)
• IMPUREZAS 0RGANICAS Fase móvil: Ver la Tabla 2.
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según Tabla 2
se indica en la Valoración. Tiempo Solución A Solución B
Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Latanoprost USP Cmin) (%) (%\
en una mezcla de hexano y alcohol deshidratado
(80:20), preparada según se indica a continuación. o 100 o
Transferir ER Latanoprost USP a un matraz volumétrico 9 100 o
adecuado, disolver en un volumen de alcohol deshidra- 10 o 100
tado equivalente al 20% del volumen final y diluir con 15 o 100
hexano a volumen. 16 100 o
Aptitud del sistema 21 100 o
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70)
Requisitos de aptitud Solución estándar: 1,0 µg/ml de ER Compuesto Rela-
Resolución: No menos de 2,0 entre latanoprost y cionado E de Latanoprost USP en Diluyente
compuesto relacionado A de latanoprost, Solución de Solución muestra: 1,0 mg/ml de Latanoprost en
aptitud del sistema Diluyente
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- Sistema cromato9ráfico
ción estándar (Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Latanoprost tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x 100
4040 Latanoprost / Monografías Oficiales
Modo: HPLC
Detector: UV 200 nm
Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 60º
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de
latanoprost en la porción de Latanoprost tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = área del pico de compuesto relacionado E de
', latanoprost de la Solución muestra
r5 = ifrea del pico de compuesto relacionado E de
latanoprost de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
E de Latanoprost USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración de Latanoprost en la Solución
muestra (m9/ml)
Criterios de aceptacion: No más de 0,2%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 1O mg/mL de Latanoprost en
acetonitrilo
Criterios d~ aceptación: ¿-31 º a +38º
• DETERMINACION DE AGUA, Metodo Je (921 >
Solución muestra: 100 mg/mL de Latanoprost en ace-
tato de etilo
[NOTA-Alternativamente, se puede usar el Método Ja
(921 ).]
Criterios de aceptación: No más de 2,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar en un refrigera-
do~ o congelador.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Latanoprost USP
ER Compuesto Relacionado A de Latanoprost USP
(E)-7-[(1 R,2R,3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fe-
nilpentil]ciclopentil]-5-heptenoato de isopropilo.
C26H4o0s 432,59
E~ Com~uesto Relacionado E de Latanoprost USP
Acido (Z)-7-[(1 R,2R,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hi-
droxi-5-fenilpentil]ciclopentil]-5-heptenoico.
CnH34Üs 390,51
Leflunomida
C12H9F3N202
4-lsoxazolecarboxamide, 5-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)-
phenyl]-;
a, a,a-Trifl uoro-5-meti 1-4-isoxazolcarboxi-p-tol uid ida
[75706-12-6].
USP 37
DEFINICIÓN
La Leflunomida contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de Ci2H9F3N202, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Secar la sustancia durante 1O minutos a 130º.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70:1 :130).
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Leflunomida USP
en acetonitrilo y Fase móvil (1 :9). [NOTA-Disolver pri-
mero en acetonitrilo. Proteger las soluciones de la luz]
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Le-
flunomida USP, O, 15 mg/mL de ER Compuesto Relacio-
nado B de Leflunomida USP y 0,05 mg/mL de ER Com-
puesto Relacionado C de Leflunomida USP en Fase
móvil. [NOTA-Disolver los Estándares de Referencia en
acetonitrilo y diluir con Fase móvil.]
Solución muestra: 0,5 mg/mL de Leflunomida en ace-
tonitrilo y Fase móvil (1 :9). [NOTA-Disolver primero en
acetonitrilo. Proteger las soluciones de la luz.]
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 210 nm
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado B de leflunomida y compuesto rela-
cionado c de leflunomida son 0,2 y 0,9,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre los picos de le-
flunomida y compuesto relacionado C de leflunomida
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C12H9F3N202 en la porción de
Leflunomida tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de Leflunomida en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 1% o,
• METALES PESADOS, Método JI (231): No más de 20 ppm
Impurezas Orgánic~s
• PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE
LEFLUNOMIDA
270,21 Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema
cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución madre del estándar: O, 125 mg/mL de ER
Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP, en ace-
tonitrilo y Fase móvil (1 :19)
Solución estándar: 0,5 µg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado A de Leflunomida USP, a partir de Solución
madre del estándar en Fase móvil
USP 37 Monografías Oficiales / Leflunomida 4041

Solución muestra: 2,5 mg/ml de Leflunomida, en ace- Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

tonitrilo y Fase móvil (1 :9) Tiempo Criterios de
Volumen de inyección: 20 µL de Factor de Aceptación,
Análisis Retención Respuesta No más de
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Nombre Relativo (O/o)
Relativa
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
(4'-Trifluorometil)-ani- 0,36 1,0 0,1
leflunomida en la porción de Leflunomida tomada:
licia del ácido 2-
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 cianoacético
Compuesto 0,94 1,0 0,1
ru área del pico de compuesto relacionado A de
= relacionado c de
leflunomida de la Solución muestra leflunomida
rs = área del pico de compuesto relacionado A de Cualquier otra - - 0,1
leflunomida de la Solución estándar imoureza individual
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado Impurezas totales, - - 0,2
A de Leflunomida USP en la Solución excluyendo el
estándar (mg/ml) compuesto
Cu = concentración de Leflunomida en la Solución relacionado B de
muestra (mg/ml) leflunomida y el
Criterios de aceptación: No más de 0,02% con res- compuesto
pecto a la sustancia seca relacionado c de
• PROCEDIMIENTO 2 leflunomida
Fase móvil, Solución muestra, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según
Impurezas totales - - 04
se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ER Leflunomida USP, PRUEBAS ESPECÍFICAS
a partir de Solución estándar de la Valoración en Fase • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): l 64º-168º
móvil • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío
Solución de sensibilidad: 0,25 µg/ml de Leflunomida, sobre pentóxido de difósforo a 60º durante 4 horas:
a partir de Solución estándar en Fase móvil pierde no más de 0,5% de su peso.
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de REQUISITOS ADICIONALES
sensibilidad • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en un envase
Resolución: No menos de 1,0 entre leflunomida y bien cerrado. Almacenar a una temperatura que no ex-
compuesto relacionado c de leflunomida ceda de 30º.
Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
sensibilidad ER Leflunomida USP
Análisis ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP
Muestras: Solución estándar y Solución muestra ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP
[NOTA-No tomar en cuenta los picos con una área ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP
menor que el pico de leflunomida de la Solución de
aptitud del sistema. Continuar la elución durante el
doble del tiempo de retención del pico de
leflunomida.]
Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado Leflunomida, Tabletas
y de cualquier impureza desconocida (ver la Tabla de
Impurezas 7) en la porción de Leflunomida tomada: DEFINICIÓN
Las Tabletas de Leflunomida contienen no menos de 90,0%
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 y no más de 110,0% de la cantidad declarada de lefluno-
mida (C12H9f3N202).
ru = área del pico de cada impureza de la Solución
muestra IDENTIFICACIÓN
rs = área del pico de leflunomida de la Solución • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
estándar Intervalo de longitud de onda: 220-360 nm
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la Solución muestra: 0,01 mg/ml en metano!
Solución estándar (mg/ml) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Cu = concentración de Leflunomida en la Solución ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
muestra (mg/ml) gún se obtienen en la Valoración.

Tabla de Impurezas 1 VALORACIÓN

• PROCEDIMIENTO
Tiempo Criterios de Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70:1 :130).
de Factor de Aceptación, Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0.
Retención Respuesta No más de Solución de aptitud del sistema A: 1 O µg/ml de ER
Nombre Relativo Relativa (O/o)
Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP, 1 mg/
Ácido 5-metiliso- 0,05 1,0 0,1 ml de ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida
xazol-carboxílico USP y 100 µg/ml de ER Compuesto Relacionado C de
Compuesto 0,22 1,0 0,3 Leflunomida USP en una cantidad mínima de acetoni-
relacionado B de trilo y diluida con Fase móvil.
leflunomida Solución de aptitud del sistema B: Transferir 100,0 mg
N-(2'-Trifluorometil- 0,29 1,0 0,1 de ER Leflunomida USP a un matraz volumétrico de
fenil)-5- 100 ml. Disolver en 2 ml de acetonitrilo, agregar 1 ml
metilisoxazol- de Solución de aptitud del sistema A y 80 ml de Fase
4-carboxamida móvil, y agitar mecánicamente durante 1O minutos. Di-
luir con Fase móvil a volumen.
4042 Leflunomida / Monografías Oficiales
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Leflunomida USP
en un volumen mínimo de acetonitrilo y diluida con
Fase móvil.
Solución muestra: Transferir el equivalente a 100 mg
de leflunomida, a partir de Tabletas reducidas a polvo
fino (no menos de 20), a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 20 ml de acetonitrilo, diluir con Fase
móvil a volumen y agitar mecánicamente durante 1O
minutos. Pasar a través de un filtro de membrana.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema B y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado B de leflunomida, compuesto rela-
cionado A de leflunomida, compuesto relacionado C
de leflunomida y leflunomida son 0,2; 0,4; 0,9 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
cionado C de leflunomida y leflunomida, Solución de
aptitud del sistema B
Factor de asimetría: No más de 3,0 para lefluno-
mida, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de le-
flunomida (C12H9hN202) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de leflunomida en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio
Para Tabletas que declaran contener 10 ó 20 mg:
Agua, 1000 ml, desgasificada
Para Tabletas que declaran contener 100 mg: A9ua
que contenga 0,6% de éter polioxietilén (23) laun-
lico; 1000 ml, desgasificada
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad disuelta de leflunomida
(C12H9F3N202) usando uno de los métodos siguientes.
Método espectrométrico
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 262 nm
Solución estándar: ER Leflunomida USP en Medio.
[NOTA-Se puede usar un volumen de metano! gue
no exceda de 2% del volumen final de la Solucion
estándar para disolver la leflunomida.]
Solución muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro adecuado con un ta-
maño de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio hasta
una concentración que sea similar a la de la Solución
estándar, si fuera necesario.
USP 37
Método cromatográfico
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (1 :1)
Solución estándar: Transferir 22 mg de ER Lefluno-
mida USP a un matraz volumétrico de 100 ml. Agre-
gar 40 ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido
hasta que se disuelva. Agregar 40 ml de agua y en-
friar a temperatura ambiente. Diluir con agua a volu-
men. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz
volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Usar porciones de la solución en
análisis pasada a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 260 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de leflunomida
(C12H9F3N202):
Resultado= (rulrs) x (Cs!L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 1000 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de leflunomida (C12H9hN202)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio, Aparato 2, Tiempo, Método espectrométrico
y Método cromatográf1co: Proceder según se indica
en la Prueba 1.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de leflunomida (C12H9hN292)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema A, Solu-
ción de aptitud del sistema B, Solución estándar,
Sistema cromatográfico y Análisis: Preparar según
se indica en la Va[oración.
Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz vo-
lumétrico adecuado y preparar una solución con una
concentración de 1 mg/ml de leflunomida. Agregar
una cantidad de Fase móvil equivalente al 50% del vo-
lumen final y agitar hasta desintegrar la Tableta. Una
vez que la Tableta se haya desintegrado por completo,
agregar una cantidad de acetonitrilo equivalente al
20% del volumen, diluir con Fase móvil a volumen y
agitar nuevamente. Pasar a través de un filtro de
membrana.
IMPUREZAS
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema A, Solu-
ción de aptitud del sistema B, Solución estándar, So-
lución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder
según se indica en la Valoración.
USP 37 Monografías Oficiales / Letrozol 4043

Análisis Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7)

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución estándar: 1 O µg/ml de ER Letrozol USP en
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en Diluyente. [NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetoni-
la porción de Tabletas tomada: trilo, luego diluir con agua.]
Solución muestra: 1 O µg/ml de Letrozol en Diluyente.
Resultado = (ru! rr) x 1 00 [NOTA-Disolver Letrozol en acetonitrilo, luego diluir
con agua.]
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Sistema cromato9ráfico
de la Solución muestra (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
rr suma de las respuestas de los picos de todos
= Modo: HPLC
los compuestos relacionados y de Detector: UV 230 nm
leflunomida de la Solución muestra Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Criterios de aceptación Velocidad de flujo: 1 ml/min
Compuesto relacionado A de leflunomida: No más Volumen de inyección: 20 µL
de O, 1% Aptitud del sistema
Compuesto relacionado B de leflunomida: No más Muestra: Solución estándar
de 3,5% Requisitos de aptitud
Compuesto relacionado C de leflunomida: No más Factor de asimetría: 0,8-1,5
de 0,2% Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Impurezas individuales: No más de 0,2% Análisis
Impurezas totales: No más de 4,0% Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C11H11 Ns en la porción de
REQUISITOS ADICIONALES Letrozol tomada:
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y la humedad. Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución ru = respuesta del pico de la Solución muestra
usada sólo si no se usa la Prueba 7. r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Cs =concentración de ER Letrozol USP en la
ER Leflunomida USP Solución estándar (mg/ml)
ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP Cu = concentración nominal de letrozol en la
ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP Solución muestra (mg/ml)
ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
Letrozol • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): 1 ppm o
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Solución A, Solución B, Fase móvil, Sistema cromato-
gráfico y Diluyente: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 2 µg/ml de ER Com-
puesto Relacionado A de Letrozol USP y 1 O µg/ml de
ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver Letrozol
C11H11Ns 285,30 y ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP en ace-
Benzonitrile, 4,4'-(l H-1,2,4-triazol- l -ylmethylene)bis-; tonitrilo, lue90 diluir con agua.]
4,4'-(l H-1,2,4-Triazol- l-ilmetilen)dibenzonitrilo Solución estandar: 1 µg/ml de ER Letrozol USP en Di-
[112809-51-5). luyente. [NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetoni-
DEFINICIÓN trilo, luego diluir con agua.]
El Letrozol contiene no menos de 98,0% y no más de Solución muestra: Transferir 25 mg de Letrozol a un
102,0% de C11H11 Ns, calculado con respecto a la sustan- matraz volumétrico de 250 ml. Disolver en 75 ml de
cia anhidra. acetonitrilo y diluir con agua a volumen.
Aptitud del sistema
IDENTIFICACIÓN Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) estándar
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Requisitos de aptitud
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
gún se obtienen en la Valoración. cionado A de letrozol y letrozol, Solución de aptitud
del sistema
VALORACIÓN Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%,
• PROCEDIMIENTO Solución estándar
Solución A: Agua Análisis
Solución B: Acetonitrilo Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Letrozol tomada:
Tiempo Solución A Solución B
Cmin) (%) (%) Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
o 70 30 ru = respuesta del pico de cada impureza
25 30 70 individual de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de letrozol de la Solución
estándar
4044 Letrozol / Monografías Oficiales
Cs = concentración de ER Letrozol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Letrozol en la Solución
muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1.
Impurezas no especificadas totales: No más de 0,3%
Tabla de Impurezas 1
Tiempo de Criterios de
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de {O/o)
Compuesto relacionado A 0,67
de letrozol'
Letrozol 1o
4,4',4" -Metanotriiltribenzo- 2,4
nitrilo
Cualquier impureza no es- - 0,1
oecificada
'4,4'-(1 H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo.
[NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.]
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
0,3%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables a temperatura ambiente controlada.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Letrozol USP
ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP
4,4'-(1 H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo.
C11H11Ns 285,31
Letrozol, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Letrozol contienen no menos de 95,0% y no
más de 105,0% de la cantidad declarada de letrozol
(C11H11Ns).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Soluci~n muestra: Equivalente a 2 mg/ml de letrozol,
a partir de Tabletas reducidas a polvo en metano!.
[NOTA-Agitar minuciosamente, someter a ultrasonido
durante 1O minutos y centrifugar.]
Volumen de aplicacion: 5 µL
Fase móvil: Acetato de etilo y metanol (9:1)
Criter~os de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B .. , El tiempo de retención del pico princjpal d~ la Solu-
oon muestra corresponde al de la Solucion estandar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (48:52)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70)
Solución madre del estandar: 0,2 mg/ml de ER Letro-
zol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver letrozol en aceto-
nitrilo y luego diluir con agua.]
Solución estándar: 1O µg/ml de ER Letrozol USP en
Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar
Solución madre de la muestra: Equivalente a 50 mg
de letrozol, a partir de Tabletas, en un matraz volumé-
trico de 250 ml. Agregar 20 ml de agua y agitar du-
rante 5 minutos para disolver las Tabletas. Agregar
USP 37
7~ ml de acetonitrilo, agitar durante 30 minutos, y di-
luir c~,n agua a volumen. Centrifugar una porción de la
soluc1on.
Solución muestra: 1O µg/ml de letrozol en Fase móvil,
a partir de Solución madre de Ja muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
0,3 Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
- Factor de asimetría: 0,8-1,5
0,2 Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de le-
trozol (C11H11 Ns) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Letrozol USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de letrozol en la
Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 500 ml
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: Transferir ER Letrozol USP a un
matraz volumétrico adecuado, disolver en una canti-
dad de acetonitrilo equivalente a 10% del volumen fi-
nal y diluir con Medio a volumen para obtener una
solución de letrozol de 0,05 mg/ml. Diluir esta solu-
ción con Medía hasta obtener una solución de letrozol
de 0,005 mg/ml.
Solución muestra: Centrifugar una porción de la solu-
ción en análisis a 4000 rpm durante 5 minutos.
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Preparar según
se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un
volumen de inyección de 200 µL.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de letrozol (C11H11 Ns)
como porcentaje:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medía, 500 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de letrozol (C11H11Ns)
Prueba 2
Medio: Solución de ácido clorhídrico O, 1 N de pH 1,2,
ajustada con NaOH al 50%; 900 ml, desgasificado
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (45:55)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de ER Le-
trozol USP en Fase móvil
Solución estándar: 3,0 µg/ml de ER Letrozol USP en
Medio, a partir de Solución madre del estándar
USP 37 Monografías Oficiales / Leucina 4045

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño r.ara letrozol, Solución estándar
de poro de 35 µm. Analisis
Sistema cromato9ráfico Muestras: Solución estándar y Solución muestra
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Modo: HPLC de Tabletas tomada:
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 00 µL ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Aptitud del sistema de la Solución muestra
Muestra: Solución estándar rs = respuesta del pico de letrozol de la Solución
Requisitos de aptitud estándar
Factor de asimetría: No más de 2 Cs = concentración de ER Letrozol USP en la
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Solución estándar (mg/ml)
Análisis Cu = concentración nominal de letrozol en la
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución muestra (mg/ml)
Calcular la cantidad disuelta de letrozol (C11H11Ns) Criterios de aceptación
como porcentaje de la cantidad declarada: Impurezas individuales: Ver la Tabla 2. No tomar en
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
Tabla 2
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Tiempo de Criterios de
Cs = concentración de ER Letrozol USP en la Retención Aceptación,
Solución estándar (mg/ml) Nombre Relativo No más de(%)
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Compuesto relacionado A
-
V =volumen de Medio, 900 ml de letrozol' o 67
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Letrozol 1o -
declarada de letrozol (Ci 1H11 Ns) , 4 ,4',4" -Meta notrii ltribenzo-
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- nitrilo 24
-
plen con los requisitos. Cualquier impureza no es-
-
IMPUREZAS oecificada o1
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Impurezas totales no espe-
-
Solución A: Agua cificadas o3
Solución B: Acetonitrilo '4,4'-(l H-1,3,4-Triazol-l-ilmetilen)dibenzonitrilo. [NOTA-El compuesto re-
Fase móvil: Ver la Tabla 1. lacionado A de letrozol y 4,4',4"-metanotriiltribenzonitrilo son impurezas
del proceso y se controlan en la monografía del fármaco.]

Tabla 1 REQUISITOS ADICIONALES

Tiempo Solución A Solución B
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
(min) (%) (%) permeables a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
o 70 30 Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
25 30 70 usada sólo si no se usa la Prueba 1.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración. ER Letrozol USP
Solución de aptitud def sistema: 1 O µg/ml de ER Le- ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP
trozol USP y 2 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A 4,4'-(1 H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo.
de Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver letrozol y
C11H11Ns 285,31
compuesto relacionado A de letrozol en acetonitrilo,
luego diluir con agua.]
Solución estándar: 1 µg/ml de ER Letrozol USP en Di-
luyente. [NOTA-Disolver letrozol en acetonitrilo, luego
diluir con agua.]
Solución muestra: Nominalmente, O, 1 mg/ml de letro- Leucina
zol en Diluyente. Agitar las Tabletas enteras (no menos
de 1 O) durante aproximadamente 15 minutos en una o
porción de Diluyente para facilitar la disolución. Centri- H;C'y/~_)l
1 l OH
fugar y usar el sobrenadante. CH3 NH;
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC C6HnN02 131,17
Detector: UV 230 nm L-Leucine;
Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm L-Leucina [61-90-5].
Velocidad de flujo: 1 ml/min DEFINICIÓN
Volumen de inyección: 50 µL La Leucina contiene no menos de 98,5% y no más de
Aptitud del sistema 101,5% de L-leucina (C6HnN02), calculado con respecto a
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución la sustancia seca.
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de letrozol y letrozol, Solución de aptitud
del sistema
4046 Leucina / Monografías Oficiales USP 37

IDENTIFICACIÓN 105º durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROIO (197K) blanca.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
VALORACIÓN de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
• PROCEDIMIENTO que la mancha principal de la Solución estándar.
Muestra: 1 30 mg de Leucina Impurezas individuales: No más de 0,5%
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de Impurezas totales: No más de 2,0%
ácido acético glacial.
Sistema volumétrico PRUEBA~ E~PECÍFICAS
(Ver Volumetría (541 ).) • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S)
Modo: Valoración directa Solución muestra: 40 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Criterios de aceptación: +14,9º a +17,3º
Detección del punto final: Potenciométrica • PH (791)
Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y Solución muestra: 1O mg/ml de solución
50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución vo- <;:riterios
de aceptación: 5,5-7,0
lumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105º
Calcular el porcentaje de leucina (C6Hl3N02) en la durante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.
Muestra tomada:
REQUISITOS ADICIONALES
Resultado= {[(Vs - Vs) x N x f]/W} x 100 • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
por la Muestra (ml) ER L-Leucina USP
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido ER L-Valina USP
por el Blanco (ml)
N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
F =factor de equivalencia, 131,2 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg) Leucovorina Cálcica
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca DCI: Folinato Cálcico
H H
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% "'")í"i("i ~ o .

• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N o
Muestra: 0,73 g de Leucina
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Solución estándar: O, 1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Leucina
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241 ): No más de 30 ppm
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 15 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-
Leucina USP y de ER L-Valina USP en ácido clorhídrico
0,1 N
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Leucina USP
en ácido clorhídrico O, 1 N. LNOTA-Esta solución tiene
una concentración equivalente a 0,5% de la concentra-
ción de la Solución muestra.]
Solución muestra: 1O mg/ml de Leucina en ácido clor-
hídrico O, 1 N
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa
Delgada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y
agua (3:1:1)
Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una
mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solu-
cion de aptitud del sistema presenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución muestra
Después de secar la placa al aire, rociar con Solución
reveladora y calentar a una temperatura entre 100º y
n"~~tº
Á
o 1 ,,-;; ~
H o ca2+
.
o o
C20H21CaN101 511,50
L-Glutamic acid, N-[4-[[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-he-
xa hyd ro-4-oxo-6-pterid inyl)methyl]a mi no] benzoyl]-, ca 1-
ci u m salt (1:1);
N-[p-[[[(6RS)-2-amino-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-
6-pteridinil]metil]amino]benzoil]-L-glutamato de calcio
(1 :1) [1492-18-8].
DEFINICIÓN
La Leucovorina Cálcica contiene no menos de 95,0% y no
más de 105,0% de leucovorina cálcica (C20H21CaN101),
calculado con respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROIO (l 97K)
No secar las muestras.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Usar únicamente agua recientemente desionizada siem-
pre que se especifique agua a lo largo de este Procedi-
miento. Usar material de vidrio con protección actínica
para soluciones que contengan leucovorina cálcica y
proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la
luz. Completar la valoración sin interrupciones
prolongadas.
Solución A: 250 mg/ml de hidróxido de tetrabutilamo-
nio en metanol
Solución B: 276 mg/ml de fosfato monobásico de so-
dio monohidrato en agua.
Fase móvil: Mezclar 15 ml de Solución A con 835 ml
de agua. Agregar 125 ml de acetonitrilo, ajustar con
Solución B a un pH aparente de 7,5 ± O, 1, diluir con
agua hasta 1000 ml y filtrar. Ajustar la concentración
de acetonitrilo, si fuera necesario.
USP 37 Monografías Oficiales / Leucovorina 4047

Diluyente: Mezclar 15 mL de Solución A con 900 mL de minutos y decantar y desechar la fase líquida. Repetir el
agua y ajustar con Solución B a un pH de 7,5 ± O, l. proceso de lavado con 40 mL adicionales de acetona.
Diluir con agua hasta 1000 mL. Secar el precipitado así obtenido con una corriente de
Solución estandar: O, l 75 mg/mL de ER Leucovorina nitrógeno seco.
Cálcica USP en Diluyente Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
Solución muestra: 0,2 mg/mL de Leucovorina Cálcica
en Diluyente VALORACIÓN
Solución madre de aptitud del sistema: 0, 175 mg/mL • PROCEDIMIENTO
de ácido fólico en Diluyente Usar únicamente agua recientemente desionizada siem-
Solución de aptitud del sistema: Solución madre de ap- pre que se especifique agua a lo largo de este Procedi-
titud del sistema y Solución estándar (1 :4) miento. Usar material de vidrio con protección actínica
Sistema cromato9ráfico para soluciones que contengan leucovorina cálcica y
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la
Modo: HPLC luz. Completar la valoración sin interrupciones
Detector: UV 254 nm prolongadas.
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Solución A: 250 mg/mL de hidróxido de tetrabutilamo-
Velocidad de flujo: 1-2 mL/min nio en metano!
Volumen de inyección: 15 µL Solución B: 276 mg/mL de fosfato monobásico de so-
Aptitud del sistema dio monohidrato en agua
Muestra: Solución de aptitud del sistema Fase móvil: Mezclar 15 mL de Solución A con 835 mL
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para leucovo- de agua. Agregar 125 mL de acetonitrilo, ajustar con
rina y ácido fólico son aproximadamente 1,0 y 1,6, Solución B a un pH aparente de 7,5 ± O, l, diluir con
respectivamente.] agua hasta 1000 mL y filtrar. Ajustar la concentración
Requisitos de aptitud de acetonitrilo, si fuera necesario.
Resolución: No menos de 3,6 entre leucovorina cál- Diluyente: Mezclar 15 mL de Solución A con 900 mL de
cica y ácido fólico agua y ajustar con Solución B a un pH de 7,5 ± O, l.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Diluir con agua hasta 1000 mL.
Análisis Solución estandar: 0, 175 mg/mL de ER Leucovorina
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Cálcica USP en Diluyente
Calcular el porcentaje de leucovorina cálcica Solución muestra: Transferir un volumen medido de In-
(C20H21CaN101) en la porción de Leucovorina Cálcica yección, equivalente a 9 mg de leucovorina, a un ma-
tomada: traz volumétrico de 50 mL y diluir con Diluyente a volu-
men. Pipetear y transferir 25 mL de esta solución a un
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 separador de 60 mL, agregar 25 mL de cloruro de meti-
leno, agitar la mezcla, de¡·ar que las capas se separen y
ru = respuesta del pico de la Solución muestra desechar el extracto de c oruro de metileno. Repetir la
rs = respuesta del pico de la Solución estándar extracción con dos porciones más de 25 mL de cloruro
Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP de metileno, desechando los extractos de cloruro de
en la Solución estándar (mg/mL) metileno. Filtrar la capa acuosa, desechando los prime-
Cu = concentración de Leucovorina Cálcica en la ros 5 mL del filtrado, y recoger el filtrado remanente en
Solución muestra (mg/mL) un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio.
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%, con respecto Solución madre de aptitud del sistema: O, l 75 mg/mL
a la sustancia anhidra de ácido fólico en Diluyente
Solución de aptitud del sistema: Solución madre de ap-
IMPUREZAS titud del sistema y Solución estándar (1 :4)
• METALES PESADOS, Método 11 (231): 50 ppm Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
PRUEBAS ESPECÍFICAS Modo: HPLC
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
Detector: UV 254 nm
17,0% Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
REQUISITOS ADICIONALES Velocidad de flujo: 1-2 ml/min
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Volumen de inyección: 15 µL
cerrados y resistentes a la luz. Aptitud del sistema
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Muestra: Solución de aptitud del sistema
ER Leucovorina Cálcica USP [NOTA-Los tiempos de retención relativos para leucovo-
rina y ácido fólico son aproximadamente 1,0 y 1,6,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,6 entre leucovorina cál-
cica y ácido fólico
Leucovorina Cálcica, Inyección Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
DEFINICIÓN Muestras: Solución estándar y Solución muestra
La Inyección de Leucovorina Cálcica es una solución estéril Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leu-
de leucovorina cálcica (C20H21CaN101) en Agua para In- covorina (C20HnN101) en la porción de Inyección
yección. Contiene no menos de 90,0% y no más de tomada:
120,0% de la cantidad declarada de leucovorina
(C20HnN101). Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100
IDENTIFICACIÓN ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K) rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Análisis: Transferir un volumen de Inyección, equiva- Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP
lente a 6 mg de leucovorina cálcica, a un tubo de cen- en la Solución estándar (mg/mL)
trífuga de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar 40 mL Cu = concentración nominal de leucovorina en la
de acetona, mezclar, centrifugar durante unos pocos Solución muestra (mg/mL)
4048 Leucovorina / Monografías Oficiales USP 37

Mc1 = peso molecular de leucovorina, 473,45 vorina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL. Agregar
Mr2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50 50 mL de agua, someter a ultrasonido durante 30 mi-
Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% nutos, diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
PRUEBAS ESPECÍFICAS (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
• PH (791 ): 6,5-8,5 Modo: HPLC
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de Detector: UV 254 nm
1,95 Unidades USP de Endotoxina/mg de leucovorina Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
cálcica Velocidad de flujo: 2,0 mL/min
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta- Volumen de inyección: 20 µL
bles (1 ). Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
REQUISITOS ADICIONALES [NOTA-Los tiempos de retención relativos para leucovo-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
rina y ácido 1 0-formilfólico son aproximadamente 1,0
nodosis y resistentes a la luz, preferentemente de vidrio
y 2,3, respectivamente.]
Tip,o l. Requisitos de aptitud
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Resolución: No menos de 1,5 entre leucovorina y
ER Endotoxina USP ácido 1 0-formilfólico
ER Leucovorina Cálcica USP
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
leucovorina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leu-
Leucovorina Cálcica, Tabletas covorina (C20H23N101) en la porción de Tabletas
tomada:
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Leucovorina Cálcica contienen no menos de Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1/M,2) x 100
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
leucovorina (C20H23N101). ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
IDENTIFICACIÓN Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP
•A. en la Solución estándar (mg/mL)
Muestra: Equivalente a 200 mg de leucovorina cálcica, Cu = concentración nominal de leucovorina en la
a partir de Tabletas reducidas a polvo fino Solución muestra (mg/mL)
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer. M, 1 = peso molecular de leucovorina, 473,45
Agregar 1 O mL de agua, agitar vigorosamente, someter M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50
a ultrasonido durante 1 O minutos y filtrar. Transferir el Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
filtrado a un tubo de centrífuga con tapón, agregar
125 mg de oxalato de amonio, agitar vigorosamente y PRUEBAS DE DESEMPEÑO
centrifugar hasta obtener un sobrenadante transpa- • DISOLUCIÓN (711)
rente. Transferir el sobrenadante a otro tubo de centrí- Medio: Agua; 900 mL
fuga con tapón, agregar 1 mL de metano! y 3 gotas de Aparato 2: 50 rpm
ácido clorh1drico, y agitar vigorosamente. Si la prepara- Tiempo: 30 min
ción es turbia, agregar metano! hasta obtener una solu- Detector: UV, a un máximo de aproximadamente 284
ción transparente y filtrar, si fuera necesario, para elimi- nm
nar todo el material no disuelto. Enfriar la preparación a Solución estándar: ER Leucovorina Cálcica USP en
Oº hasta que se forme un precipitado y centrifugar du- Medio
rante 1-2 minutos. [NOTA-Se pueden repetir los pasos Solución muestra: Usar porciones filtradas de la solu-
de enfriado y centrifugado, si fuera necesario, para au- ción en análisis y diluir con agua si fuera necesario
mentar la cantidad de precipitado recogida.] Decantar hasta una concentración similar a la de la Solución es-
el sobrenadante, agregar 2 mL de metano! al tubo, agi- tándar.
tar vigorosamente hasta disolver el precipitado y trans- Calcular la cantidad disuelta de leucovorina
ferir el contenido a un vaso de precipitados. Evaporar (C20H23N101) como porcentaje de la cantidad
bajo una corriente de aire hasta sequedad y secar el declarada:
residuo a 50º durante 30 minutos.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de Resultado = (Au/ As) X e X VX o X (Mr1/ Mr2) X (1 / L) X
una dispersión en bromuro de potasio del residuo pre- 100
senta máximos sólo a las mismas longitudes de onda
que el de una preparación similar de ER Leucovorina Au = absorbancia de la Solución muestra
Cálcica USP. As = absorbancia de la Solución estándar
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- V = volumen de Medio, 900 mL
gún se obtienen en la Valoración. O = factor de dilución
Mr1 = peso molecular de leucovorina, 473,45
VALORACIÓN M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50
• PROCEDIMIENTO L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Diluyente: Metano! y agua (20:80) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Fase móvil: Fosfato de tetrabutilamonio 5 mM en Dilu- clarada de leucovorina (C20HnN101) ,
yente. Ajustar con solución de hidróxido de sodio al • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
50% (p/v) a un pH de 7,5. Análisis para uniformidad de contenido
Solución estándar: 0,5 mg/IJlL. de ER Leucovorina Cál- Solución estándar: 1 O µg/mL de ER Leucovorina Cál-
cica USP y 1O µg/mL de ER Acido 10-Formilfólico USP cica USP
en agua Solución muestra: 1 O µg/mL de leucovorina cálcica,
Solución muestra: Transferir Tabletas reducidas a polvo usar Tabletas intactas individuales.
fino (no menos de 20), equivalente a 50 mg de leuco-
USP 37 Monografías Oficiales / Leuprolida 4049

Blanco: Agua DEFINICIÓN

Condiciones instrumentales El Acetato de Leuprolida es un análogo agonista nonapép-
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) tido sintético del factor liberador de hormona luteinizante.
Modo: UV Contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de
Celda: 1 cm leuprolida (Cs9Hs4N16Ü12), calculado con respecto a la sus-
Longitud de onda analítica: UV, máximos a aproxi- tancia anhidra y exenta de ácido acético.
madamente 284 nm [NOTA-Debido a la naturaleza higroscópica de este mate-
Análisis rial, los análisis se realizan inmediatamente después de
Muestras: Solución estándar y Solución muestra abierto el envase en una cámara cerrada con guantes bajo
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de una purga de nitrógeno seco.]
leucovorina (C20H 23 N101) en cada Tableta tomada: [PRECAUCION-EI Acetato de Leuprolida es un potente mani-
pulador hormonal. Evitar el contacto con la piel y la inha-
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100 lación de polvos y nieblas.]
Au = absorbancia de la Solución muestra IDENTIFICACIÓN
As = absorbancia de la Solución estándar • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
en la Solución estándar (µg/ml) ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Cu = concentración nominal de leucovorina en la gún se obtienen en la Valoración.
Solución muestra (µg/ml)
M,1 = peso molecular de leucovorina, 473,45 VALORACIÓN
M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50 • PROCEDIMIENTO
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. Solución A: 15,2 mg/ml de trietilamina en agua. Ajus-
tar con ácido fosfórico a un pH de 3,0.
IMPUREZAS Solución B: Acetonitrilo y alcohol n-propílico (3:2)
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Fase móvil: Solución A y Solución B (17:3)
Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Acetato
muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sis- de Leuprolida USP en Fase móvil
tema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 50 µg/ml. Diluir 5,0 ml de Solución
Análisis madre del estándar con Fase móvil hasta 100,0 ml.
Muestra: Solución muestra Solución estándar de degradación: Diluir 5,0 ml de
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Solución madre del estándar con agua hasta 50,0 ml.
de Tabletas tomada: Transferir 5 ml de la solución a un vial de centelleo.
Agregar 100 µL de solución de hidróxido de sodio 1 N,
Resultado = (ru/rr) x 100 tapar herméticamente, y agitar vigorosamente. Colocar
en una estufa a 100º durante 60 minutos. Retirar, dejar
ru = respuesta de cada pico de impureza que se enfríe, agregar 50 µL de ácido fosfórico 1 M, vol-
rr = suma de las respuestas de todos los picos ver a tapar, y agitar vigorosamente para mezclar.
Criterios de aceptación Solución muestra: 50 µg/ml de Acetato de Leuprolida
Impurezas individuales: No más de 2,5% en Fase móvil
Impurezas totales: No más de 4,0 % Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
REQUISITOS ADICIONALES Modo: HPLC
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Detector: UV 220 nm
cerrados a temperatura ambiente controlada. Proteger de Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm
la luz.
Velocidad de flujo: 1-1,5 ml/min
• EsTÁ~DARES DE REFERENCIA USP (11) Volumen de inyección: 20 µL
ER Acido 10-Formilfólico USP
Aptitud del sistema
ER Leucovorina Cálcica USP Muestras: Fase móvil, Solución estándar y Solución es-
tándar de degradación
[NOTA-Cromatografiar la Fase móvil y verificar que no
haya picos extraños.]
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el pro-
Acetato de Leuprolida ducto de degradación y leuprolida son aproximada-
mente 0,90 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Tiempo de retención: 41-49 minutos para leupro-
lida, Solución estándar de degradación
O (11} O (H Resolución: No menos de 1,5 entre leuprolida y el
/ . )v 'h/~~N' Y~
\ / H H
producto de degradación, Solución estándar de
;Jr NH
11
O
,
O
1
degradación
o Factor de asimetría: 0,8-1,5, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para
acetato de leuprolida, Solución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de leuprolida (Cs9Hs4N16Ü12) en la
Cs9Hs4N16Ü12 · (C2H4Ü2)n, n = 1 ó 2 1209,41 (como base porción de Acetato de Leuprolida tomada:
libre)
Luteinizing hormone-releasing factor, 6-D-leucine-9-(N-ethyl- Resultado= [(ru/rs) x (C1/Cu) x P x M x 100)/(100 - AC
- WC)
L-prolinamide)-1 0-deglycinamide acetate (salt);
Acetato (sal) de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tiro- ru = área del pico de la Solución muestra
sil-o-leucil-L-leuci 1-L-arg in i1-N-etil-L-pral i nam ida r5 = área del pico de la Solución estándar
[74381-53-6].
4050 Leuprolida / Monografías Oficiales
C5 = concentración de ER Acetato de Leuprolida
USP en la Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración de Acetato de Leuprolida en la
Solución muestra (µg/ml)
P = pureza designada de ER Acetato de Leuprolida
USP (%)
M = (100 - H)/l 00, en donde H es igual al
contenido de agua de ER Acetato de
Leuprolida USP
AC = contenido de ácido acético (%)
WC = contenido de agua (%)
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de ácido acético
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DE ÁCIDO ACÉTICO
Diluyente: Metano!, ajustado con ácido fosfórico a un
pH de 2,5
Solución estándar: Pipetear y transferir 2,0 ml de ácido
acético glacial a un matraz volumétrico de 100 ml, di-
luir con Diluyente a volumen, y mezclar. Transferir
4,0 ml de la solución a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar.
Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumé-
trico de 100 ml, diluir con Diluyente a volumen, y mez-
clar para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,08 mg/ml.
Solución muestra: Transferir aproximadamente 100 mg
de Acetato de Leuprolida, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml, disolver, y diluir con Di-
luyente a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Capilar, de sílice fundida, de 0,53 mm x 30
m; recubierta con una película de 1,2 µm de fase G35
Temperatura
Columna: 100º
Inyector: 200º
Detector: 250º
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 1 O ml/min
Volumen de inyección: 1,0 µL
Tipo de inyección: No dividida
Aptitud del sistema
Muestras: Diluyente y Solución estándar
Requisitos de aptitud
Blanco: Cromatografiar el Diluyente y verificar que no
haya picos que interfieran.
Eficiencia de la columna: No menos de 15 000 pla-
tos teóricos, Solución estándar
Factor de asimetría: 0,8-1,5, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
ácido acético glacial, en inyecciones repetidas de So-
lución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de ácido acético (C2H4Ü2) en la
porción de Acetato de Leuprolida tomada:
Resultado = (ru/rs) x (839,2/Wu)
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Wu = peso de Acetato de Leuprolida tomado para
preparar la Solución muestra (mg)
Criterios de aceptación: 4,7%-9,0%
Acetil-leuorolida
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERApÓN (281): No más de 0,3% D-His-leuorolida
• PUREZA CROMATOGRAFICA L Leu 6 -leuorolida
Solución A: 15,2 mg/ml de trietilamina en agua. Ajus- D-Ser-leuorolida
tar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 antes de la diso- Leuorolida
lución final.
USP 37
Solución B: Acetonitrilo y alcohol n-propílico (3:2)
Fase móvil: Solución A y Solución B (17:3)
Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Acetato
de Leuprolida USP en Fase móvil
Solución estándar: Diluir 1,0 ml de Solución madre del
estándar con Fase móvil hasta 100,0 ml.
Solución estándar de degradación: Diluir 5 ml de So-
lución madre del estándar con agua hasta 50,0 ml.
Transferir 5 ml de la solución a un vial de centelleo.
Agregar 1 00 µL de solución de hidróxido de sodio 1 N,
tapar herméticamente, y agitar vigorosamente. Colocar
en una estufa a 100º durante 60 minutos. Retirar, dejar
que se enfríe, agregar 50 µL de ácido fosfórico 1 M, vol-
ver a tapar, y agitar vigorosamente para mezclar.
Solución muestra: Transferir aproximadamente 100 mg
de Acetato de Leuprolida a un matraz volumétrico de
100 ml, disolver, y diluir con Fase móvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm
Velocidad de flujo: 1-1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Fase móvil, Solución estándar, Solución están-
dar de degradación y Solución muestra
[NOTA-Cromatografiar la Fase móvil y verificar que no
se observen picos extraños.]
Requisitos de aptitud
Tiempo de retención: 41-49 minutos para leupro-
lida, Solución estándar de degradación
Resolución: No menos de 1,5 entre leuprolida y el
producto de degradación, Solución estándar de
degradación
Factor de asimetría: 0,8-1,5, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para
acetato de leuprolida, Solución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
[NOTA-Registrar los cromatogramas durante 90
minutos.]
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de acetato de leuprolida [Cs9Hs4N16Ü12 · (C2H402)n]
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x M
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de leuprolida de la Solución
estándar
C5 = concentración de ER Acetato de Leuprolida
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Acetato de Leuprolida en la
Solución muestra (mg/ml)
P = pureza designada de ER Acetato de Leuprolida
USP (%)
M = (100 - H)/l 00, en donde H es igual al
contenido de agua de ER Acetato de
Leuprolida USP
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Tabla 1
Tiempo de Criterios de
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de(%)
15 1 o
05
09
12 05
08 05
1 o -
USP 37 Monografías Oficiales / Levalbuterol 4051

Tabla 1 (Continuación) • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

Tiempo de Criterios de ER Acetato de Leuprolida USP
Retención Aceptación,
ER Endotoxina USP
Nombre Relativo No más de(%)
Cualquier otra impu- - 0,5
reza
lmourezas totales - 25
Clorhidrato de Levalbuterol
DCI: Clorhidrato de Levosalbutamol
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CONTENIDO DE AMINOÁCIDOS
[NOTA-Usar un procedimiento validado, adecuado (ver • HCI
Artículos Obtenidos por Biotecnología-Análisis de Aminoá-
cidos (1052)).]
Soluciones estándar: Preparar una solución con canti-
dades equimolares conocidas de L-alanina, L-arginina, CnH21N03 · HCI 275,77
ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, glicina, L-histidina, ( R)-a 1-[ ( tert-Butylam i no )methyl]-4-hyd roxy-m-xylene-a, a' -
L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilala- diol hydrochloride;
nina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-tirosina y L-valina Clorhidrato de (R)-al-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroxi-m-xi-
con la mitad de la cantidad equimolar de L-cistina. Para leno-a,a'-diol [50293-90-8].
la validación del método, usar un estándar interno
apropiado, como norleucina. Preparar por separado una DEFINICIÓN
solución equimolar de L-triptófano. El Clorhidrato de Levalbuterol contiene no menos de 98,0%
Solución muestra: Transferir 64 mg de Acetato de Leu- y no más de 102,0% de clorhidrato de levalbuterol
prolida a un recipiente adecuado. Disolver en 1,0 ml de (CnH21 N03 · HCI), calculado con respecto a la sustancia
agua. Transferir O, l O mL de esta solución a un tubo de anhidra.
hidrólisis al vacío. Agregar 2,0 ml de ácido clorhídrico
6 N, aplicar vacío al tubo, y calentar a 120º durante 16 IDENTIFICACIÓN
horas. Transferir O, 1O ml del hidrolizado así obtenido a • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
un recipiente adecuado, agregar 1 ml de agua, y liofili- • B: El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
zar. Disolver y diluir a un volumen adecuado en una ción muestra diluida corresponde al pico de levalbuterol
solución amortiguadora adecuada para análisis de en la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen
aminoácidos. en la prueba de Pureza Enantiomérica.
Análisis: Inyectar en el analizador de aminoácidos volú-
VALORACIÓN
menes iguales de las Soluciones estándar y de la Solución
• PROCEDIMIENTO
muestra, y registrar y medir las respuestas de cada pico
de aminoácido. Expresar el contenido de cada aminoá- Solución A: Solución (1 en 1000) de ácido fosfórico en
cido en moles. agua
Calcular las proporciones relativas de los aminoácidos Solución B: Acetonitrilo, metanol, ácido fosfórico y
en la Solución muestra, tomando la séptima parte de la agua (350:350:1 :300)
suma del número de moles de histidina, ácido glutá- Fase móvil: Ver la Tabla 7.
mico, leucina, prolina, tirosina y arginina como igual a
uno. Tabla 1
Criterios de aceptación: 0,85-1, 1 moles de ácido glu- Tiempo Solución A Solución B
támico, de prolina, de tirosina, de histidina y de argi- Cmin) (%) (%)
nina por mol de Acetato de Leuprolida; 1,8-2,2 moles o 91 5 85
de leucina por mol de Acetato de Leu.P.rolida; también
se en,cue,ntran presentes serina y trietofano. 15 91 5 85
• ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S) 15 01 o 100
Solución muestra: 1O mg/ml, en ácido acético al 1o/o 20 o 100
Criterios de aceptación: -38,0º a -42,0º expresada 20 01 91 5 85
con respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido 30 91 5 85
acético.
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método Je (921 ): No más de Diluyente: Solución A
8,0% Solución estándar: 100 µg/ml de ER Clorhidrato de Le-
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no valbuterol USP en Diluyente
más de 166,7 Unidades USP de Endotoxina/mg de ace- Solución muestra: 100 µg/ml de Clorhidrato de Leval-
tato de leuprolida. buterol en Diluyente
Sistema cromato9ráfico
REQUISITOS ADICIONALES (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Modo: HPLC
permeables. Almacenar a temperatura que no exceda de Detector: UV 220 nm
30º. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos
teóricos
4052 Levalbuterol / Monografías Oficiales USP 37

Factor de asimetría: No más de 2,3 de levalbuterol y compuesto relacionado F de

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% levalbuterol
Análisis Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de levalbuterol [NOTA-Integrar todos los picos con un área mayor de
(C13H21 N03 · HCI) en la porción de Clorhidrato de Le- 0,05% del área correspondiente al pico de
valbuterol tomada: levalbuterol.]
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 de Clorhidrato de Levalbuterol tomada:
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Resultado = (ru/ rr) x (1 / F) x 100
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Levalbuterol USP en la Solución estándar Solución muestra
(µg/ml) rr = suma de las respuestas de todos los picos de
Cu = concentración de la Solución muestra (µg/ml) la Solución muestra
Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto F = factor de respuesta relativa para cada
a la sustancia anhidra impureza (ver la Tabla 3)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
Tabla 3
• METALES PESA09s, Método I (231 ): No más de 1 o ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS Tiempo Criterios de
Solución A, Solución B, Diluyente y Solución mues- de Factor de Aceptación,
tra: Proceder según se indica en la Valoración. Retención Respuesta No más de
Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución Nombre Relativo Relativa (%)
que contenga lo siguiente en Diluyente: Levalbuterol 1o - -
ER Clorhidrato de Levalbuterol USP, 1 00 µg/ml Compuesto relaciona-
ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP, do A de levalbuterol 12 1o o1
0,05 µg/ml
Compuesto relaciona-
ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP,
do H de levalbuterol 13 1o 015
0,05 µg/ml
ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP, Compuesto relaciona-
0,05 µg/ml do B de levalbuterol 15 1o 010
ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP, Compuesto relaciona-
0,05 µg/ml do c de levalbuterol 16 1o 015
ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP, Compuesto relaciona-
0,05 µg/ml do D de levalbuterol 17 30 o 05
ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP, Compuesto relaciona-
0,05 µg/ml do E de levalbuterol 21 1o o1
ER Compuesto Relacionado H de Levalbuterol USP, Compuesto relaciona-
0,05 µg/ml do F de levalbuterol 35 12 010
Fase móvil: Ver la Tabla 2.
Cualquier impureza
individual no especi-
Tabla 2 ficada - - 010
Tiempo Solución A Solución B Impurezas totales - - 05
(min) (%) (%)
• PUREZA ENANTIOMÉRICA
o 100 o Fase móvil: Acetonitrilo, metanol, ácido acético y trieti-
30 70 30 lamina (500:500:3:1)
50 28 72 Diluyente: Fase móvil
50 01 o 100 Solución de aptitud del sistema : O, 1 O mg/ml de ER
55 o 100 Clorhidrato de Levalbuterol USP y 0,04 mg/ml de ER
55 01 100 o Albuterol USP en Diluyente
70 100 o Solución muestra: 0,8 mg/ml de Clorhidrato de Leval-
buterol en Diluyente
Sistema cromato9ráfico Solución muestra diluida: O, 1 mg/ml de la Solución
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) muestra
Modo: HPLC Sistema cromato9ráfico
Detector: UV 220 nm (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Modo: HPLC
Temperatura de la columna: 45º Detector: UV 225 nm
Velocidad de flujo: 1 ml/min Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L63 de 5 µm
Volumen de inyección: 50 µL Velocidad de flujo: 1 ml/min
Aptitud del sistema Volumen de inyección: 1 O µL
Muestra: Solución de aptitud del sistema Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud Muestra: Solución de aptitud del sistema
Resolución: No menos de 4,9 entre levalbuterol y [NOTA-Los tiempos de retención relativos para levalbu-
compuesto relacionado A de levalbuterol; no menos terol y (S)-albuterol son 1,0 y 1, 16, respectivamente.]
de 1,5 entre compuesto relacionado B de levalbuterol Requisitos de aptitud
y compuesto relacionado c de levalbuterol Resolución: No menos de 2,0 entre levalbuterol y
Factor de asimetría: No más de 4,0 para levalbuterol ( S)-albuterol
Desviación estándar relativa: No mas de 20% para Factor de asimetría: No más de 2,2 para levalbuterol
los picos de levalbuterol, compuesto relacionado D y (S)-albuterol
USP 37 Monografías Oficiales / Levalbuterol 4053

Desviación estándar relativa: No más de 20% para más de 110,0% de la cantidad declarada de levalbuterol
(S)-albuterol en tres inyecciones (C 13H21 NOi).
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución muestra diluida IDENTIFICACIÓN
Calcular el porcentaje de (S)-albuterol en la porción de • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Clorhidrato de Levalbuterol tomada: ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
Resultado = (ru/rr) x 100
VALORACIÓN
ru = respuesta del pico de (S)-albuterol de la • PROCEDIMIENTO
Solución muestra Solución A: Ácido fosfórico en agua (1 en 1000)
rr = suma de las respuestas de los picos de Solución B: Acetonitrilo, metanol, agua y ácido fosfó-
levalbuterol y de (S)-albuterol de la Solución rico (350:350:300:1)
muestra Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Criterios de aceptación: No más de 0,2% de (5)-
albuterol Tabla 1
PRUEBAS ESPECÍFICAS Tiempo Solución A Solución B
• PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- Cm in) (O/o\ (%)
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de o 91 5 85
microorganismos aerobios es menos de 101 ufc/g. El re- 15 91 5 85
cuento total combinado de hongos filamentosos y leva- 15 01 o 100
duras es menos de 10 1 ufc/g. Cumple con los requisitos 20 o 100
de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella
spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomo- 20 01 91 5 85
nas aeruginosa. 30 91 5 85
• PH (791): 4,5-5,5, en una solución de 1O mg/ml
• DETERMINACION DE AGUA, Método le (921): No más de Diluyente: Disolver 9,0 g de cloruro de sodio en
0,3% 950 ml de agua. Ajustar con ácido sulfúrico diluido a
un pH de 4,0 y diluir con agua hasta 1000 ml. Mezclar
REQUISITOS ADICIONALES y pasar a traves de un filtro con un tamaño de poro de
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- 0,45 µm .
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de
tura ambiente controlada. Levalbuterol USP en Diluyente
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/ml de clor-
ER Albuterol USP hidrato de levalbuterol (equivalente a 0,087 mg/ml de
ER Clorhidrato de Levalbuterol USP levalbuterol como base libre) en Diluyente, a partir de
Clorhidrato de (R)-a 1-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroxi- un volumen adecuadamente diluido de Solución para
m-xileno-a,a'-diol. Inhalación
ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP Sistema cromato~ráfico
4-(2-terc-Butilamino-etil)-2-hidroximetil-fenol. (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
C13H21N02 223,31 Modo: HPLC
ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP Detector: UV 220 nm
a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil)-4-hidroxi-3-metil- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
bencenometanol. Temperatura de la columna: 35º
C13H21N02 223,31 Velocidad de flujo: 1 ml/min
ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP Volumen de inyección: 1O µL
a [{(l, 1-Dimetiletil)amino}metil)-4-hidroxi-3-(metoxime- Aptitud del sistema
til)-bencenometanol. Muestra: Solución estándar
C14HnNÜ3 253,34 Requisitos de aptitud
ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos
5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxi- teóricos
benzaldehído. Factor de asimetría: No más de 2,3
C13H19NÜ3 237,29 Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP Análisis
a [{(l, 1-Dimetiletil)amino}metil)-3-(etoximetil)-4-hi- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
droxi-bencenometanol. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leval-
C1sH2sN03 267,36 buterol (C13H21NÜ3) en la porción de Solución para In-
ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP halación tomada:
a [{(l, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-(fenilmetoxi)-1,3-
bencenodimetanol. Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (MrdMr2) x 100
C20H21N03 329,43
ER Compuesto Relacionado H de Levalbuterol USP ru = respuesta del pico de clorhidrato de
4-[2-( terc-Butilam i no)-1-metoxietil]-2-(hidroximetil)fenol. levalbuterol de la Solución muestra
C14HnN03 253,34 rs = respuesta del pico de clorhidrato de
levalbuterol de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Levalbuterol USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de levalbuterol en la
Levalbuterol, Solución para Inhalación Solución muestra (mg/ml)
Mr1 = peso molecular de levalbuterol (base libre),
DEFINICIÓN 239,31
La Solución para Inhalación de Levalbuterol es una solución = peso molecular de clorhidrato de levalbuterol,
acuosa estéril de Clorhidrato de Levalbuterol preparada 275,77
con Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0% y no
4054 Levalbuterol / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% F = factor de respuesta relativa para cada

impureza (ver la Tabla 3)
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3 .
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos.
Tabla 3
IMPUREZAS Criterios de
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Tiempo de Factor de Aceptación,
Solución A, Solución B, Diluyente y Solución mues- Retención Respuesta No más de
tra: Proceder según se indica en la Valoración. Nombre Relativo Relativa (%)
Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución Compuesto rela-
que contenga lo siguiente en Diluyente. cionado G de
ER Clorhidrato de Levalbuterol USP, 100 µg/ml levalbuterol' o 90 1 o 010
ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP,
Levalbuterol - - -
0,05 µg/ml
ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP, Compuesto rela-
0,05 µg/ml cionado A de
ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP, levalbuteroJ,,,b 12 - -
0,05 µg/ml Compuesto rela-
ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP, cionado H de
0,05 µg/ml levalbuteroJ 0 ,b 13 - -
ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP, Compuesto rela-
0,05 µg/ml cionado B de
ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP, levalbuterolo,b 15 - -
0,05 µg/ml Compuesto rela-
ER Compuesto Relacionado G de Levalbuterol USP, cionado c de
0,05 µg/ml levalbuterol 0 ,b 16 - -
Fase móvil: Ver la Tabla 2. Compuesto rela-
cionado D de
Tabla 2 levalbuterol'' 17 30 o 08
Tiempo Solución A Solución B Compuesto rela-
lmin) (%) (O/o) cionado E de
o 100 o levalbuterol',b 21 - -

30 Compuesto rela-
70 30
cionado F de
50 28 72 levalbuterolo,b 35 - -
50 01 o 100
Cualquier pro-
55 o 100 dueto de de-
55 01 100 o gradación
70 100 o individual no
esnecificado - - 010
Sistema cromato9ráfico Impurezas tota- - - 0,70
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) les
Modo: HPLC 'Ver los nombres químicos en Estándares de Referencia USP.
Detector: UV 220 nm b Impureza del proceso, incluida sólo para fines de identificación. No se
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm debe incluir en las Impurezas totales.
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1 ml/min • PUREZA ENANTIOMÉRICA
Volumen de inyección: 50 µL Fase móvil: Acetonitrilo, metanol, ácido acético y trieti-
Aptitud del sistema lamina (500:500:3:1)
Muestra: Solución de aptitud del sistema Diluyente: Fase móvil
Requisitos de aptitud Solución de aptitud del sistema: O, 1 O mg/ml de ER
Resolución: No menos de 4,9 entre levalbuterol y Clorhidrato de Levalbuterol USP y 0,04 mg/ml de ER
compuesto relacionado A de levalbuterol; no menos Albuterol USP en Diluyente
de 1,5 entre compuesto relacionado B de levalbuterol Solución muestra: Solución para Inhalación
y compuesto relacionado c de levalbuterol Sistema cromato9ráfico
Factor de asimetría: No más de 4,0 para el pico de (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
levalbuterol Modo: HPLC
Desviación estándar relativa: No más de 20% para Detector: UV 225 nm
los picos de compuesto relacionado D de levalbuterol Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L63 de 5 µm
Y. compuesto relacionado G de levalbuterol. Velocidad de flujo: 1 ml/min
Ana lisis Volumen de inyección: 1 O µL de Solución de aptitud
Muestra: Solución muestra del sistema y un volumen adecuado de Solución mues-
[NOTA-Integrar todos los picos con un área mayor de tra hasta obtener 4,2 µg de levalbuterol inyectado en
0,05% del área correspondiente al pico de la columna
levalbuterol.] Tiempo de corrida: No menos de 30 minutos
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Aptitud del sistema
de Solución para Inhalación tomada: Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para levalbu-
Resultado = (ru! rr) x (1 / f) x 100 terol y (S)-albuterol son 1,0 y 1, 16, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Resolución: No menos de 3,0 entre levalbuterol y
Solución muestra (S)-albuterol
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Solución muestra
USP 37 Monografías Oficiales / Levamisol 4055

Factor de asimetría: No más de 1,6 para levalbuterol ER Compuesto Relacionado G de Levalbuterol USP
y no más de 2,0 para (S)-albuterol a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4,5-dihidroxi-1, 3-
Desviación estándar relativa: No más de 20% para bencenodimetanol.
(S)-albuterol, en tres inyecciones C13H21NÜ4 255,31
Análisis ER Compuesto Relacionado H de Levalbuterol USP
Muestra: Solución muestra 4-[2-(terc-Butilamino)-1-metoxietil]-2-(hidroximetil)fenol.
Calcular el porcentaje de (S)-albuterol en la porción de C14HnN03 253,34
Solución para Inhalación tomada:

Resultado = (ru/ rr) x 1 00

ru = respuesta del pico de (S)-albuterol

rr suma de las respuestas de los picos de
= Clorhidrato de Levamisol
levalbuterol y (S)-albuterol
Criterios de aceptación: No más de 2,50% de (S)-al- • HCI
buterol en Solución muestra
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos.
• PH (~91): 3,3-4,5 C11H12N2S · HCI 240,75
• PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Ver la Tabla 4. lmidazo[2, 1-b]thiazole, 2, 3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-,
monohydrochloride, (S)-.
Monoclorhidrato de (-)-2, 3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo
Tabla 4 [2, 1-b]tiazol [16595-80-5].
Tamaño de Límite
Partícula No más de » El Clorhidrato de Levamisol contiene no menos
(um) ( oartículas/ envase) de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento
210 250 de C11H12N2S · HCI, calculado con respecto a la
225 25 sustancia seca.
2100 2
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
2300 1 cerrados, protegido de la luz.
• OSMOLALIDAD y OSMOLARIDAD, Osmolalidad (785): Estándares de referencia USP (11 ) -
280-320 mOsmol/kg ER Clorhidrato de Levamisol USP
Totalidad de la disolución (641 )-Una solución de
REQUISITOS ADICIONALES prueba de 500 mg de Clorhidrato de Levamisol disueltos en
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en ampollas 1 O mL de agua cumple con los requisitos.
unitarias de polietileno de baja densidad con una envol-
tura laminar multicapa. Almacenar a temperatura am- Color de la solución-La solución de prueba preparada
biente controlada. para el análisis de Totalidad de la disolución es incolora o su
• ETIQUETADO: La etiqueta externa indica la dosis y que las color no es más intenso que el de un líquido de compara-
ampollas deben desecharse si la solución no es incolora. ción que se prepara mezclando 2,5 mL de Líquido de Com-
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) paración F (ver Color y Acromatismo (631 )) y 97,5 mL de
ER Albuterol USP ácido clorhídrico O, 12 N.
ER Clorhidrato de Levalbuterol USP Identificación-
Clorhidrato de (R)-a 1-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroxi- A: El espectro de absorción IR de una dispersión de bro-
m-xileno-a,a'-diol. muro de potasio previamente secado presenta máximos sólo
ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP a las mismas longitudes de onda que el espectro de una
4-(2-terc-Butilamino-etil)-2-hidroximetil-fenol. preparación similar de ER Clorhidrato de Levamisol USP.
C13H21N02 223,31 B: El color, tamaño y valor RF de la mancha principal en
ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP el cromatograma de la Solución de prueba B obtenida en la
a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3-metil- prueba para Pureza cromatográfica, cuando se examina bajo
bencenometanol. luz UV de longitud de onda corta, corresponden a las carac-
C13H21N02 223,31 terísticas respectivas de la mancha principal en el cromato-
ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP grama de la Solución de referencia A obtenida en la prueba
a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3-(metoxime- para Pureza cromatográfica.
til)-bencenometanol.
C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas
C14HnN03 253,34
para Cloruro (191 ).
ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP
5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi-ben- Intervalo de fusión (741): entre 226º y 231º.
zaldehído; también conocido como 5-[2-{(1, 1-dimetile- Absorción de luz-Su absorbancia (ver Espectrofotometría y
til)amino}metil]-4-hidroxi-3-(metoximetil)-bencenome- Dispersión de Luz (851)) a 31 O nm, determinada en una so-
tan o l. lución de ácido clorhídrico metanólico 0,2 N que contenga
C13H19NÜ3 237,29 1 mg por mL, con una celda de 1 cm, no es mayor de 0,20.
[NOTA-Este Estándar de Referencia también está dispo- Rotación específica (781 S): entre -121,5º y -128,0º.
nible como sal del ácido bencenosulfónico.] Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua.
ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP
a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-3-(etoximetil)-4-hi- pH (791 ): entre 3,0 y 4,5 en una solución (1 en 20).
droxi-bencenometanol. Pérdida por secado (731 ): Secar a 105º durante 4 horas:
CisH2sN03 267,36 no pierde más de 0,5% de su peso.
ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-(fenilmetoxi)-1,3- Metales pesados, Método I (231 ): 0,001 %.
bencenodimetanol.
Pureza cromatográfica-Preparar una solución de la sus-
C20H21N03 329,43
tancia en metano! que contenga 50 mg por mL (Solución de
prueba A). Diluir 1,0 mL de la Solución de prueba A con me-
4056 Levamisol / Monografías Oficiales
tanol a 1 O ml y mezclar (Solución de prueba B). Preparar una
solución de ER Clorhidrato de Levamisol USP en metanol
con una concentración de 5 mg por ml (Solución de referen-
cia A). Diluir 1,0 ml de la Solución de prueba B con metano!
a 20 ml y mezclar (Solución de referencia 8). Aplicar por se-
parado porciones de 1O µL de las cuatro soluciones en la
línea de partida de una placa adecuada para cromatografía
en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con
una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarro-
llar el cromatograma con una fase móvil constituida por una
mezcla de tolueno, acetona e hidróxido de amonio
(60:40:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente los tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirar la placa de la cámara de desarrollo y dejar que se
seque a 105º durante 15 minutos. Localizar las manchas de
la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda
corta: toda mancha obtenida a partir de la Solución de
prueba A, excepto la correspondiente a levamisol, no excede
en tamaño ni intensidad, la mancha principal obtenida a
partir de la Solución de referencia B, correspondiente a no
más de 0,5% de toda impureza individuar. Exponer la placa
a vapores de yodo en una cámara cerrada durante 15 minu-
tos y localizar las manchas en la placa: toda mancha obte-
nida a partir de la Solución de prueba A, excepto la corres-
pondiente a levamisol, no excede en tamaño o intensidad la
mancha principal obtenida a partir de la Solución de referen-
cia B, correspondiente a no más de 0,5% de toda impureza
individual, y las impurezas totales encontradas no exceden
de 1,0%.
Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Clorhi-
drato de Levamisol, pesados con exactitud, en 30 ml de
alcohol. Agregar 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y valo-
rar con hidróxido de sodio O, l N SV, determinando poten-
ciométricamente los dos puntos de inflexión. Determinar el
volumen, en ml, de hidróxido de sodio O, 1 N consumido
entre los dos puntos de inflexión. Cada ml de hidróxido de
sodio O, l N consumido equivale a 24,08 mg de C11 H12N2S ·
HCI.
Clorhidrato de Levamisol, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Levamisol con-
tienen una cantidad de Clorhidrato de Levamisol
equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no
más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada
de levamisol (C11H12N2S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando tanto el con-
tenido de la parte activa como el de la sal usadas en su
formulación.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Levamisol USP
ldt:ntificación-
A: El tiempo de retención del pico principal de levamisol
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
B: El valor RF de la mancha principal obtenida de la Solu-
ción de prueba B en la prueba de Pureza cromatográfica se
corresponde con el de la Solución estándar A.
USP 37
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de levami-
sol (C11H12N2S), empleando absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 214 nm,
en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas ade-
cuadamente con Medio de Disolución si fuera necesario, en
comparación con una Solución estándar de concentración
conocida de ER Clorhidrato de Levamisol USP en el mismo
Medio.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H12N2S se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Pureza cromatográfica-
So/ución de prueba A-Transferir una cantidad de Tabletas
pulverizadas, equivalente a 100 mg de levamisol, a un tubo
de ensayo de vidrio. Agregar 5,0 ml de metanol, agitar du-
rante 2 minutos y filtrar.
Solución de prueba 8-Diluir 1,0 ml de Solución de prueba
A con metano! hasta 1 O ml y mezclar.
Solución estándar A-Preparar una solución de ER Clorhi-
drato de Levamisol USP en metanol con una concentración
de 2,4 mg por ml (equivalente a 2,0 mg de levamisol por
ml).
Solución estándar 8-Diluir 1,0 ml de Solución estándar A
con metanol hasta 20 ml y mezclar.
Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 1 O µL
de las Soluciones de prueba A y 8 y de las Soluciones estándar
A y 8 en la línea de partida de una placa para cromatografía
en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recu-
bierta con una capa de mezcla de gel de sílice para croma-
tografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones
se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil
constituida por una mezcla de tolueno, acetona e hidróxido
de amonio (60:40:1) hasta que el frente de la fase móvil
haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y
secarla a 105º durante 15 minutos. Ubicar las manchas en la
placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta:
toda mancha obtenida de la Solución de prueba A, a excep-
ción de la correspondiente al levamisol, no excede en ta-
maño ni en intensidad a la mancha principal obtenida de la
Solución estándar B, correspondiendo a no más de 0,5% de
cualquier impureza individual. Exponer la placa a vapores de
yodo en una cámara cerrada durante 15 minutos y ubicar
las manchas en la placa: toda mancha obtenida de la Solu-
ción de prueba A, a excepción de la correspondiente al leva-
misol, no excede en tamaño ni en intensidad a la mancha
principal obtenida de la Solución estándar 8, correspon-
diendo a no más de 0,5% de cualquier impureza individual.
Valoración-
So/ución A-Preparar una solución de fosfato monobásico
de amonio al 0,75% en agua y ajustar con diisopropilamina
a un pH de 7.
Solución 8-Usar acetonitrilo.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ER Clorhidrato de Levamisol USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de agua
y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volu-
men con metanol y mezclar para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg
de ER Clorhidrato de Levamisol USP por ml.
Solución de resolución-Disolver 20 mg de Clorhidrato de
Levamisol en 5 ml de hidróxido de sodio O, l N y calentar a
USP 37
100º en un vial cerrado durante 5 horas. Dejar que se enfríe
y diluir 1 mL de la solución con metanol hasta 25 ml.
Preparación de valoración-Transferir un número de Table-
tas contadas con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 150 mg de levamisol (C11H12N2S), a un matraz vo-
lumétrico de 100 ml. Agregar 25 mL de agua y agitar
mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un
segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
con metanol y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y
una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1 de
3 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL
por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
0-5 80_,20 20_,80 gradiente lineal
5-7 20 80 isocrática
7-8 20_,80 80_,20 gradiente lineal
8-12 80 20 isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:
los tiempos de retención relativos son 1,0 para levamisol y
aproximadamente 1,3 para el producto de degradación
principal; y la resolución, R, entre el levamisol y el producto
de degradación principal no es menor de 6,0. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: el factor de ca-
pacidad, k', no es menor de 3,0; el factor de asimetría no es
mayor de 1,8; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en m_g, de levamisol (C11H12N2S) en las
Tabletas tomadas, por la formula:
(204,29 / 240,75)(1 OOOC)(ru / rs)
en donde 204,29 y 240,75 son los pesos moleculares de
levamisol y de clorhidrato de levamisol, respectivamente; e
es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de
Levamisol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos de levamisol obtenidos de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Levetiracetam
CsH14N202 170,21
1-Pyrrolidineacetamide, a-ethyl-2-oxo-, (aS)-;
(-)-(S)-a-Etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida [102767-28-2].
DEFINICIÓN
El Levetiracetam contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de CsH14N202, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra y exenta de disolventes.
Monografías Oficiales / Levetiracetam 4057
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de levetira-
cetam de la Solución muestra corresponde al del S-enan-
tiómero de levetiracetam de la Solución de aptitud del sis-
tema, según se obtienen en la prueba de Límite de
Enantiómero R de Levetiracetam.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de pota-
sio acuoso al 2% (p/v) a un pH de 5,5.
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :19)
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.
Tiempo Solución A Solución B
lmln\ (O/o) (%)
o 100 o
3 100 o
20 71 29
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/mL de ER Le-
vetiracetam USP y 0,08 mg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado A de Levetiracetam USP en Solución A. Preparar
disolviendo primero la cantidad requerida de ER Leveti-
racetam USP en un matraz volumétrico adecuado. Agre-
gar un volumen de hidróxido de potasio O, 1 N equiva-
íente a 10% del volumen del matraz. Dejar que la
mezcla reaccione a temperatura ambiente durante apro-
ximadamente 15 minutos y luego neutralizar agregando
un volumen de ácido clorhídrico O, 1 N equivalente a
10% del volumen del matraz. Agregar la cantidad re-
querida de ER Compuesto Relacionado A de Levetirace-
tam USP, someter a ultrasonido hasta disolver, diluir
con Solución A a volumen y mezclar. [NOTA-Para fines
de identificación de los picos se incluye el compuesto
relacionado A de levetiracetam.]
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Levetiracetam
USP en Solución A
Solución muestra: O, 1 mg/mL de Levetiracetam en So-
lución A
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 205 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 0,9 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proporcio-
nan en la Tabla de Impurezas 7.]
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, para
el pico de levetiracetam
[NOTA-Si no se puede cumplir con los requisitos de
aptitud del sistema, se recomienda mantener la tem-
peratura de la columna a 20º para estabilizar el
sistema.]
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de CsH14N202 en la porción de
Levetiracetam tomada:
Resultado = [(ru/rs) x (Cs/Cu) x 100] - F
ru = respuesta del pico de levetiracetam de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Solución estándar (mg/mL)
4058 Levetiracetam / Monografías Oficiales USP 37

Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución Criterios de aceptación: No más de O, 10%

muestra (mg/ml) [NOTA-La cantidad de compuesto relacionado B de
F = porcentaje de enantiómero R de levetiracetam levetiracetam medida se debe incluir en las impurezas
de la prueba de Límite de Enantiómero R de totales en la prueba de Impurezas Orgánicas, Procedi-
Levetiracetam miento 2.]
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto • PROCEDIMIENTO 2
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase
móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema
IMPUREZAS cromatográfico: Proceder según se indica en la Valo-
Impurezas Inorgánicas ración .
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0, 1 % Solución estándar: 0,005 mg/ml de ER Levetiracetam
• METALES PESADOS, Método 11 (231): 20 ppm USP en Solución A
Impurezas Orgánic;iis Solución muestra: 5 mg/ml de Levetiracetam en Solu-
• PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE ción A
LEVETIRACETAM Análisis
[NOTA-Realizar esta prueba únicamente si el compuesto Muestras: Solución estándar y Solución muestra
relacionado B de levetiracetam es una impureza cono- Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
cida del proceso.] de Levetiracetam tomada:
Solución amortiguadora: 1,22 g de 1-decanosulfonato
de sodio en 1 L de agua que contenga aproximada- Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
mente 1,3 ml de ácido fosfórico. Ajustar con hidróxido
de potasio al 20% (p/v) a un pH de 3,0. ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora Solución muestra
(3:17) rs = respuesta del pico de levetiracetam de la
Solución de aptitud del sistema: 2 mg/ml de ER Solución estándar
Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en Cs concentración de ER Levetiracetam USP en la
=
Fase móvil Solución estándar (mg/ml)
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ER Compuesto Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución
Relacionado B de Levetiracetam USP en Fase móvil muestra (mg/ml)
Solución muestra: 2,0 mg/ml de Levetiracetam en F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de
Fase móvil Impurezas 7)
Sistema cromatográfico [NOTA-No tomar en cuenta los picos con un tiempo de
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) retención relativo de O, 19 o menor.]
Modo: HPLC Criterios de aceptación
Detector: UV 200 nm Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Impurezas totales: No más de 0,4%
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección Tabla de Impurezas 1
Aptitud del sistema: 1 O µL
Análisis: 50 µL Factor de Criterios de
Aptitud del sistema Tiempo de Respues- Aceptación,
Muestra: Solución de aptitud del sistema Retención ta No más de
[NOTA-El tiempo de retención del comf uesto relacio- Nombre Relativo Relativa (%)
nado B de levetiracetam es 9 minutos. Piridin-2-ol• o 37 1o o 025
Requisitos de aptitud Levetiracetam ácidob o 62 12 03
Factor de asimetría: No más de 3,0 Levetiracetam 1 00 - -
[NOTA-Si se observa una asimetría significativa del Compuesto relacio- 0,05
pico de compuesto relacionado B de levetiracetam nado A de levetira- 1,25 0,35
(mayor de 3,0), se recomienda mantener la tempe- cetam'
ratura de la columna a 27º para estabilizar el
sistema.] Cualquier impureza 0,05
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% individual no espe- - 1,0
Análisis cificada
Muestras: Solución estándar y Solución muestra • No se incluye en el límite de Impurezas totales.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de b Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico. Incluido en el límite de Impu-
rezas totales.
levetiracetam en la porción de Levetiracetam tomada:
' (5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Se incluye en el lí-
mite de Impurezas totales únicamente si el compuesto relacionado B de
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,i/M,2) x 100 levetiracetam es una impureza conocida del proceso.
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado PRUEBAS ESPECÍFICAS
B de levetiracetam de la Solución muestra • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921 ): No más de
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado Q,5% ,
B de levetiracetam de la Solución estándar • LIMITE DE ENANTIOMERO R DE lEVETIRACETAM
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado Fase móvil: n-Hexano y alcohol deshidratado (4:1)
B de Levetiracetam USP en la Solución Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
estándar (mg/ml) Mezcla Racémica de Levetiracetam USP en Fase móvil
Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Levetiracetam
muestra (mg/ml) USP en Fase móvil
M,1 = peso molecular de la base libre del Solución muestra: 1O mg/ml de Levetiracetam en Fase
compuesto relacionado B de levetiracetam, móvil
102, 1 Sistema cromato9ráfico
= peso molecular de compuesto relacionado B (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
de levetiracetam, 1 38,6
USP 37 Monografías Oficiales / Levetiracetam 4059

Modo: HPLC Solución B: Acetonitrilo

Detector: UV 215 nm Fase móvil: Ver la Tabla 7.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L51 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min Tabla 1
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema Tiempo Solución A Solución B
Muestra: Solución de aptitud del sistema lmin) (%) (%)
[NOTA-Los tiempos de retención relativos de enantió- o 92 8
mero R de levetiracetam y enantiómero S de levetira- 6 92 8
cetam son 0,55 y 1,0, respectivamente.] 7 40 60
Requisitos de aptitud 10 60
40
Resolución: No menos de 4,0 entre los enantiómeros
RyS 11 92 8
[NOTA-Si se observa una pérdida de resolución (menos 15 92 8
de 4,0), se recomienda mantener la temperatura de la
columna a 25º para estabilizar el sistema.] Solución estándar: 1,0 mg/mL de ER Levetiracetam
Análisis USP en Solución A
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución muestra: Nominalmente 1,0 mg/mL de leveti-
Calcular el porcentaje de enantiómero R de levetirace- racetam, preparada según se indica a continuación.
tam en la porción de Levetiracetam tomada: Transferir un volumen adecuado de Solución Oral a un
matraz volumétrico adecuado para obtener una concen-
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 tración final de 1,0 mg/mL de levetiracetam. Agregar
un volumen de Solución A equivalente al 60% del volu-
ru = respuesta del pico de enantiómero R de men del matraz y someter a ultrasonido a temperatura
levetiracetam de la Solución muestra ambiente durante 5 minutos, agitando intermitente-
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la mente. Dejar que la solución se enfríe y diluir con Solu-
Solución estándar ción A a volumen. Pasar una porción de la solución en
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la análisis a través de un filtro adecuado.
Solución estándar (mg/mL) Sistema cromato9ráfico
Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
muestra (mg/mL) Modo: HPLC
Criterios de aceptacion: No más de 0,8% Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
REQUISITOS ADICIONALES Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Volumen de inyección: 20 µL
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Cambio en la redacción: Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Análisis
ER Levetiracetam USP Muestras: Solución estándar y Solución muestra
ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de le-
La mezcla consiste en 50% de enantiómero S de leveti- vetiracetam (CsH14N202) en la porción de Solución
racetam y 50% de enantiómero R de levetiracetam. El Oral tomada:
enantiómero S es: (2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butana-
mida. El enantiómero R es: (2R)-2-(2-oxopirrolidin- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
1-il)butanamida.
ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP ru = respuesta del pico de levetiracetam de la
~S)-N-(l -Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Solución muestra
CsH1sCIN202 206,67 • ERR (01-abr-2013) r5 = respuesta del pico de levetiracetam de la
ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP Solución estándar
Clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida. C5 = concentración de ER Levetiracetam USP en la
C4H10N20 · HCI 1 38,6 Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

Levetiracetam, Solución Oral IMPUREZAS

• IMPUREZAS ORGÁNICAS
DEFINICIÓN Solución A: Diluir 2 mL de ácido fosfórico con agua
La Solución Oral de Levetiracetam contiene no menos de hasta 1 L.
90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de Solución B: Acetonitrilo
levetiracetam (CsH14N202). Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (5:95)
Fase móvil: Ver la Tabla 2.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Tabla 2
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración. Tiempo Solución A Solución B
lmin) (%) (%)
VALORACIÓN o 100 o
• PROCEDIMIENTO 7 95 5
Solución A: Diluir 1 mL de ácido fosfórico en agua 20 90 10
hasta 1 L.
30 75 25
35 50 50
4060 Levetiracetam / Monografías Oficiales USP 37

Tabla 2 (Continuación) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.

Tiempo Solución A Solución B
lmin) (º/o) 1%) Tabla 3
40 50 50 Tiempo Criterios de
41 100 o de Factor de Aceptación,
50 100 o Retención Respuesta No más de
Comouesto Relativo Relativa (º/o)
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Le- Levetiracetam 1 00 - -
vetiracetam USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto Rela- Compuesto relaciona-
cionado A de Levetiracetam USP en Diluyente, prepa- do A de levetirace-
rada según se indica a continuación. Disolver la tama,h 1 38 - -
cantidad requerida de ER Levetiracetam USP en un vo-
lumen de hidróxido de potasio O, 1 N equivalente al Levetiracetam ácido' 1 46 o 92 03
10% del volumen final. Dejar que la mezcla reaccione a Cualquier producto
temperatura ambiente durante aproximadamente 15 de degradación indi-
minutos y luego neutralizar agregando un volumen de vidual no especifica-
ácido clorhídrico O, 1 N equivalente a 10% del volumen do - 1 o 010
del matraz. Agregar la cantidad requerida de ER Com- Impurezas totales - - 1 o
puesto Relacionado A de Levetiracetam USP, someter a '(S)-N-(l -Amino- l -oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
ultrasonido hasta disolver y diluir con Diluyente a volu- b Esta es una impureza del proceso y se incluye sólo para propósitos de

men. [NOTA-Esta solución contiene levetiracetam, leve- identificación del pico.

tiracetam ácido y compuesto relacionado A de 'Ácido (S)-2-(2-oxopirrolidin- l -il)butanoico.
levetiracetam.] PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solución estándar: 3 µg/ml de ER Levetiracetam USP • PH (791): 4,8-6,3
en Solución A • PRUEBAS DE RECUENTO ryllCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/ml de levetira- CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de
cetam, preparada según se indica a continuación. Trans- microorganismos aerobios no excede de 10 2 ufc/ml. El
ferir un volumen adecuado de Solución Oral a un ma- recuento total de hongos filamentosos y levaduras no ex-
traz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de cede de 10 1 ufc/ml. Cumple con los requisitos de las
Solución A equivalente al 60% del volumen del matraz y pruebas para determinar la ausencia de Escherichia coli.
someter a ultrasonido a temperatura ambiente durante
5 minutos, agitando intermitentemente. Dejar que la REQUISITOS ADICIONALES
solución se enfríe y diluir con Solución A a volumen. • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases re-
Pasar una porción de la solución a través de un filtro sistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente
adecuado. controlada.
Sistema cromato9ráfico • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) ER Levetiracetam USP
Modo: HPLC ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP
Detector: UV 21 O nm (S)-N-(l -Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm CsH1sCIN202 206,67
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución Levetiracetam, Tabletas
estándar
Requisitos de aptitud
DEFINICIÓN
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
Las Tabletas de Levetiracetam contienen no menos de
cionado A de levetiracetam y levetiracetam ácido, 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Solución de aptitud del sistema levetiracetam (CsH14N202).
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar IDENTIFICACIÓN
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, So- • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
lución estándar • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Análisis ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra gún se obtienen en la Valoración.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Solución Oral tomada: VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Resultado= (ru/rs) x Cs/(Cu) x (1/F)x100 Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio y 0,6 g/L de 1-heptanosulfonato de so-
ru = respuesta del pico de la impureza de la dio, ajustado con ácido fosfórico a un pH de 2,8.
Solución muestra Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (8:92)
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la Diluyente: Acetonitrilo y agua (20:80) .
Solución estándar Solución estándar: 0,35 mg/ml de ER Levet1racetam
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la USP en Diluyente. Se puede someter a ultrasonido para
Solución estándar (mg/ml) facilitar la disolución.
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la Solución muestra: Nominalmente 0,4 mg/ml de leveti-
Solución muestra (mg/ml) racetam, a partir de no menos de 20 Tabletas, fina-
F = factor de respuesta relativa para cada mente trituradas, en Diluyente. Se puede someter a ul-
impureza (ver la Tabla 3) trasonido para facilitar la disolución.
USP 37 Monografías Oficiales/ Levetiracetam 4061

Sistema cromato9ráfico ru = respuesta del pico de la Solución muestra

(Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Modo: HPLC Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Detector: UV 220 nm Solución estándar (mg/ml)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Velocidad de flujo: 2 ml/min V = volumen de Medio, 900 ml
Volumen de inyección: 1O µL Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
Aptitud del sistema declarada de levetiracetam (C 8 H14 N20 2) en 15 minutos
Muestra: Solución estándar para Tabletas que declaran contener 250, 500 ó
Requisitos de aptitud 750 mg; no menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
Factor de asimetría: No más de 2,0 rada de levetiracetam (CsH14N202) en 30 minutos para
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Tabletas que declaran contener 1000 mg.
Análisis Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
Muestras: Solución estándar y Solución muestra etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Calcular el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202) en de Disolución 2 de la USP.
la porción de Tabletas tomada: Medio: Agua; 900 ml, desgasificada, si fuera
necesario.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Solución amortiguadora: 1, 36 g/L de fosfato mono-
rs = respuesta del pico de la Solución estándar básico de potasio, ajustado con hidróxido de potasio
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la al 10% a un pH de 5,0.
Solución estándar (mg/ml) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la (10:90)
Solución muestra (mg/ml) Solución estándar: 54 µg/ml de ER Levetiracetam
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
PRUEBAS DE DESEMPEÑO análisis a través de un filtro adecuado. Diluir una alí-
• Disolución (711 > cuota con Medio hasta obtener una concentración si-
Prueba 1 milar a la de la Solución estándar.
Medio: Agua; 900 ml Sistema cromato9ráfico
Aparato 2: 50 rpm (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
Tiempo: Ver la Tabla 7. Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Tabla 1 Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Contenido por Tableta Tiempo Temperatura de la columna: 30º
Cma/Tableta) Cmin) Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
250 15
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
500 15 Muestra: Solución estándar
750 15 Requisitos de aptitud
1000 30 Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá- Análisis
sico de potasio, ajustado con hidróxido de potasio di- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
luido a un pH de 5,6 Determinar el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202)
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora disuelto:
(15:85)
Solución estándar: (L/l 000) mg/ml en Medio, donde Resultado = (ru!rs) x (Cs/L) x D x V x 100
L es la cantidad declarada por Tableta, en mg.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en ru = respuesta del pico de la Solución muestra
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño rs = respuesta del pico de la Solución estándar
de poro de 0,45 µm. Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Sistema cromato9ráfico Solución estándar (mg/ml)
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Modo: HPLC D = factor de dilución de la Solución muestra
Detector: UV 220 nm V = volumen de Medio, 900 ml
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min declarada de levetiracetam (CsH14N202)
Volumen de inyección: 1 O µL Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
Aptitud del sistema etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Muestra: Solución estándar de Disolución 3 de fa USP.
Requisitos de aptitud Medio: Agua; 900 ml
Factor de asimetría: No más de 2,0 Aparato 2: 50 rpm
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Tiempo: 30 min
Análisis Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución están-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra dar, Solución muestra, Sistema cromatográfico, Ap-
Determinar el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202) titud del sistema y Análisis: Proceder según se in-
disuelto: dica en la Prueba 7.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 declarada de levetiracetam (CsH14N292)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
4062 Levetiracetam / Monografías Oficiales USP 37

IMPUREZAS Tabla 2 (Continuación)

• IMPUREZAS ORGÁNICAS Tiempo Criterios de
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá- de Factor de Aceptación,
sico de potasio y 0,85 g/L de 1-heptanosulfonato de so- Retención Respuesta No más de
dio, ajustado con ácido fosfórico a un pH de 2,8. Nombre Relativo Relativa (%)
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (5:95)
Cualquier impureza
Solución de aptitud del sistema: 3,6 µg/mL de ER Le-
individual no especi-
vetiracetam USP y 3,6 µg/mL de ER Compuesto Relacio-
nado B de Levetiracetam USP en Fase moví/ ficada - 1 o o1
Solución estándar: 3,6 µg/mL de ER Levetiracetam USP lmourezas totales - - 06
en Fase móvil 'Estas impurezas se listan sólo para fines informativos. Son impurezas del
Solución muestra: Equivalente a 1,2 mg/mL de levetira- proceso, las cuales se controlan en el fármaco.
b Clorhidrato de (5)-2-aminobutanamida.
cetam, a partir de no menos de 20 Tabletas, finamente
trituradas, en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido, '(5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
d Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
si fuera necesario, y centrifugar la solución antes de pa-
sar a través de un filtro adecuado.] REQUISITOS ADICIONALES
Sistema cromato9ráfico • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) permeables. Almacenar a temperatura ambiente
Modo: HPLC controlada.
Detector: UV 200 nm • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
Velocidad de flujo: 1 mL/min usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
Volumen de inyección: 1 O µL • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Aptitud del sistema ER Levetiracetam USP
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP
estándar Clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida.
Requisitos de aptitud CH10N20 · HCI 1 38,60
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado B de levetiracetam y levetiracetam, Solución
de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 10,0%, So- Levetiracetam, Tabletas de Liberación
lución estándar Prolongada
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra DEFINICIÓN
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Las Tabletas de Liberación Prolongada de Levetiracetam con-
de Tabletas tomada: tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de levetiracetam (CsH14N202).
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) xl 00
IDENTIFICACIÓN
ru = respuesta del pico de cada impureza de la • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Solución muestra ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la gún se obtienen en la Valoración.
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la VALORACIÓN
Solución estándar (mg/mL) • PROCEDIMIENTO
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato dibásico
Solución muestra (mg/mL) de sodio anhidro en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) un pH de 3,5.
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(10:90)
Solución madre del estándar: 1,0 mg/mL de ER Leveti-
Tabla 2 racetam USP, preparada según se indica a continuación.
Tiempo Criterios de Pesar una cantidad adecuada del Estándar en un matraz
de Factor de Aceptación, volumétrico. Agregar Fase móvil hasta completar el 60%
Retención Respuesta No más de del volumen del matraz y tetrahidrofurano hasta com-
Nombre Relativo Relativa (O/o) pletar el 4% del volumen del matraz. Someter a ultraso-
Compuesto relaciona- nido en agua fría hasta disolver. Dejar que alcance la
do B de levetiraceta- - - temperatura ambiente. Diluir con Fase móvil a volumen.
ma,b o 54 Solución estándar: 0,08 mg/mL de ER Levetiracetam
Levetiracetam 1o - - USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del están-
dar. Pasar una porción de la solución a través de un
Compuesto relaciona-
- -
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
do A de levetiraceta-
Solución madre de la muestra: Nominalmente,
ma,( 17 (L/l 00) mg/mL de levetiracetam a partir de no menos
Levetiracetam ácidod 21 o 79 03 de 5 Tabletas, donde L es la cantidad declarada en mg/
'Estas impurezas se listan sólo para fines informativos. Son impurezas del Tableta, preparada según se indica a continuación.
proceso, las cuales se controlan en el fármaco. Transferir las Tabletas a un matraz volumétrico que con-
b Clorhidrato de (5)-2-aminobutanamida. tenga tetrahidrofurano hasta aproximadamente 5% del
'(5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. volumen del matraz. Mezclar durante 30 minutos y de-
d Ácido (5)-2-(2-oxopirro/idin-1-il)butanoico. jar en reposo durante 5 minutos. Someter a ultrasonido
durante 20 minutos agitando intermitentemente. Agre-
gar Fase móvil hasta completar el 80% del volumen fi-
USP 37 Monografías Oficiales / Levetiracetam 4063

nal y someter a ultrasonido en agua fría durante 20 Modo: HPLC

minutos agitando intermitentemente. Agregar metano! Detector: UV 205 nm
hasta completar el 1 0% del volumen del matraz. Diluir Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
con Fase móvil a volumen. Centrifugar durante 15 mi- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
nutos y pasar una porción de la solución a través de un Temperaturas
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 µm. Columna: 30º
Solución muestra: 0,08 mg/ml de levetiracetam en Muestreador automático: 1Oº
Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Volumen de inyección: 5 µL
Sistema cromato9ráfico Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) de levetiracetam
Modo: HPLC Aptitud del sistema
Detector: UV 205 nm Muestra: Solución estándar
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Requisitos de aptitud
Temperaturas Factor de asimetría: No más de 2,0
Columna: 30º Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Muestreador automático: 1Oº Análisis
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Volumen de inyección: 1O µL Calcular la concentración, C, de levetiracetam
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de (CsH14N202) en Medio (mg/ml) después del tiempo
levetiracetam de muestreo i:
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar e= (ru/rs) X Cs
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0 ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Análisis Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta (Q;) de levetiracetam
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leve- (CsH14N202), como porcentaje de la cantidad
tiracetam (CsH14N202) en la porción de Tabletas declarada, en cada tiempo de muestreo i:
tomada:
Resultado, = e, X V X (1 /L) X 100
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de levetiracetam de la Resultado2 = {[C2 x V] + [C1 x Vs]} x (1 /L) x 100
Solución muestra
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la Resultad03 = {[(3 X V]+ [(C2 + C1) X Vs]} X (l/L) X 100
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Solución estándar (mg/ml) Resultado4 = {[C4 x V] + [(C3 + C2 + (¡) x Vs]} x (1 /L) x
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la 100
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% = concentración de levetiracetam en Medio en la
porción de muestra tomada en los tiempos
PRUEBAS DE DESEMPEÑO de muestreo 7, 2, 3 y 4, respectivamente
• DISOLUCIÓN (711) (mg/ml)
Prueba 1 V = volumen de Medio, 900 ml
Solución amortiguadora A: Disolver 6,8 g de fosfato Vs = volumen de la Solución muestra retirada del
diácido de potasio y 0,2 g de hidróxido de sodio en vaso y reemplazada con Medio (ml)
1 L de agua. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido L = cantidad declarada (mg/Tableta)
de sodio 1 N a un pH de 6,0. Tolerancias: Ver la Tabla 7.
Medio: Solución amortiguadora A; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 1, 2, 4 y 8 h Tabla 1
Solución amortiguadora B: 1,4 g/L de fosfato dibá- Tiempo de Cantidad Disuelta
sico de sodio anhidro en agua. Ajustar con ácido fosfó- Muestreo, Tiempo 500 mg/ 750 mg/
rico a un pH de 3,5. ; (h) Tableta Tableta
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B 1 1 25%-45% 33%-53%
(10:90)
Solución madre del estándar: 1,7 mg/ml de ER Leve- 2 2 45%-65% 45%-65%
tiracetam USP en agua. Se puede usar ultrasonido para 3 4 60%-80% 65%-85%
facilitar la disolución. No menos de No menos de
Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace- 4 8 80% 80%
tam USP en Medio, a partir de Solución madre del es-
tándar, donde L es la cantidad declarada en mg/Ta- Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N202),
bleta. Pasar una porciqn a través de un filtro adecuado como porcentajes de las cantidades declaradas, en los
con un tamaño de poro de 0,45 µm. tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Acepta-
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en ción 2 en Disolución (711 ).
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño Prueba 2: Si el producto cumple con este procedi-
de poro de 0,45 µm. miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
Sistema cromato9ráfico de Disolución 2 de la USP.
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Solución amortiguadora A: Disolver 6,8 g de fosfato
diácido de potasio y 0,2 g de hidróxido de sodio en
1 L de agua. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido
de sodio 1 N a un pH de 6,0.
4064 Levetiracetam /Monografías Oficiales USP 37

Medio: Solución amortiguadora A; 900 ml Tolerancias: Ver la Tabla 2.

Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 1, 2, 4 y 8 h Tabla 2
Solución amortiguadora B: 2,82 g/L de fosfato diá-
cido de potasio en agua Tiempo de Cantidad Disuelta
Fase móv~I: AcetoniJr~lo y Sol~ción amortiguadora B Muestreo, Tiempo 500 mg/ 750 mg/
(5:9~¿. A1ust,ar con ac1do fosforico a un pH de 2,0.
Soluc1on estandar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace-
; 'h' Tableta Tableta
1 1 22%-42% 16% 36%
tam USP en Medio, donde L es la cantidad declarada 2 2 39% 59% 30% 50%
en ~9/Tableta 3 4 62% 82% 50% 70%
Sol~c;1<_>n mue~tra: Pas~r una porción de la solución en
anahs1s a traves de un filtro adecuado con un tamaño No menos de No menos de
de poro de 0,45 µm. 4 8 80% 80%
Sistema cromato~ráfico Las cantidades disueltas de levetiracetam (C 8 H14 N20 2)
0/er Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) e.orno porcent~j.es de las cantidades declaradas, en l~s
Modo: HPLC tiempos espec1f1cados, se ajustan a la Tabla de Acepta-
Detector: UV 235 nm ción 2 en Disolución (711 ).
Columnas: Prl!eba 3: Si el producto cumple con este procedi-
Guarda columna: 4,6 mm x 1 cm ó 4 6 mm x miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
2 cm, ó 4,0 mm x 2 cm; relleno LÍ de '.s µm de Disolución 3 de la USP.
Columna analítica: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 Solución amortiguadora A: Disolver 6,8 g de fosfato
µm mono~ásico de sodio dihidrato y 0,5 g de hidróxido
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min de sodio en 1 L de agua. Ajustar a un pH de 6 O.
V~lumen de iny.ección: 1 O µL
Medio: Solución amortiguadora A; 900 ml '
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención Aparato 1: 1 00 rpm
de levetiracetam Tiempos: 1, 2, 4 y 8 h
Aptitud del sistema Solución ~mortiguadora B: 7,8 g/L de fosfato diácido
Muestra: Solución estándar de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio a
Requisitos de aptitud un pH de 5,6.
Factor de asimetría: No más de 2 O Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B
Desviación estándar relativa: No ~ás de 1 5% en (15:85)
5 inyecciones repetidas ' Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace-
Análisis tam USP en Medio, donde L es la cantidad declarada
Muestras: Solución estándar y Solución muestra en m9/Tableta
Calcular la concentración, C;, de levetiracetam Solucion muestra: Centrifugar una porción de la solu-
(CsH14N202) en Medio (mg/ml) después del tiempo ción en análisis.
de muestreo i: Sistema cromato~ráfico
e= (ru/rs) X Cs
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Detector: UV 220 nm
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Cs = concentr.ación ~e la Solución estándar (mg/ml) Temperatura de la columna: 30º
Calcular la cantidad disuelta (Q;) de levetiracetam Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
(CsH14N202), como porcentaje de la cantidad Volumen de inyección: 1O µL
declarada, en cada tiempo de muestreo i: Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de levetiracetam
Resultado, = C1 x V x (1 / L) x 100 Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resultado2 = {[C2 x (V - V5)] + [C1 x V5]} x (1 /L) x 100 Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
teóricos
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% en
Resultado3 = {[C3 x (V - (2 x V5))] + [(C2 + (¡) x V5]} x 6 inyecciones repetidas '
(1 /L) x 100 Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la concentración, C, de levetiracetam
Resultado1 = {[C1 x (V - (3 x Vs))] + [(C3 + C2 +C1) x (CsH14N202) en Medio (mg/ml) después del tiempo
Vs]} x (1 / L) x 1 00 de muestreo i:
e = concentración de levetiracetam en Medio en la Resultado;= (ru/rs) x Cs
porción de muestra retirada en el tiempo de
muestreo i (mg/ml) fu = respuesta del pico de la Solución muestra
V = volumen de Medio, 900 ml fs = respuesta del pico de la Solución estándar
Vs = volumen de la Solución muestra retirada del Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Medio (ml) Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
USP 37 Monografías Oficiales / Levetiracetam 4065

Calcular la cantidad disuelta (Q;) de levetiracetam Calcular la cantidad disuelta (Q;) de levetiracetam
(CsH14N202), como porcentaje de la cantidad (CsH14N202), como porcentaje de la cantidad
declarada, en cada tiempo de muestreo i: declarada, en cada tiempo de muestreo i:
Resultado1 = C, x V x (1 /L) x 100 Resultado1 = e, X V X (1 / L) X 100

Resultado2 = {[C2 x (V - V5)] + [C1 x Vs]} x (1 /L) x 100 Resultado2 = {[ C2 X V] + [e, X Vs]} X (1 / L) X 100

Resultado3 = {[C3 x (V - (2 x Vs))] + [(C2 + (¡) x Vs]} x
(1 /l) x 100
Resultado4 = {[C x (V - (3 x Vs))] + [(C3 + C2 +C1) x
Vs]} x (1 / L) x 100
C = concentración de levetiracetam en Medio en la
porción de muestra retirada en el tiempo de
muestreo i (mg/mL)
V = volumen de Medio, 900 mL
Vs = volumen de Solución muestra retirada del
Medio (mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 3.
Resultado3 = {[C3 x V] + [(C 2 + (¡) x V5]} x (1 /L) x 100
Resultad04 = {[C X V] + [((3 + C2 + (¡) X Vs]} X (1 /L) X
100
= concentración de levetiracetam en Medio en la
porción de muestra tomada en los tiempos
de muestreo 7, 2, 3 y 4, respectivamente
(mg/mL)
V = volumen de Medio, 900 mL
Vs = volumen de la Solución muestra retirada del
vaso y reemplazada con Medio (mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 4.

Tabla 3 Tabla 4
Tiempo de Cantidad Disuelta Tiempo de Cantidad Disuelta
Muestreo, Tiempo 500 mg/ 750 mg/ Muestreo, Tiempo 500 mg/ 750 mg/
i lh\ Tableta Tableta i (h) Tableta Tableta
1 1 42%--62% 35%--55% 1 1 22%--42% 16%--36%
2 2 59%--79% 50%--70% 2 2 39%--59% 30%--50%
3 4 78%--98% 70%--90% 3 4 62%--82% 50%--70%
No menos de No menos de No menos de
4 8 80% 80% 4 8 No menos de 80% 80%

Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N202),
como porcentajes de las cantidades declaradas, en los
tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Acepta-
ción 2 en Disolución (711 ).
Prueba 4: Si el producto cumple con este procedi-
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
de Disolución 4 de la USP.
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de so-
dio a un pH de 6,0.
Medio: Solución amortiguadora; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 1, 2, 4 y 8 h
Solución estándar: (L/900) mg/mL de ER Levetirace-
tam USP en Medio, donde L es la cantidad declarada
en m9/Tableta
Solucion muestra: Pasar una porción adecuada de la
solución en análisis a través de un filtro adecuado con
un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar los prime-
ros 3 mL del filtrado. Diluir cuantitativamente un volu-
men conocido del filtrado remanente con Medio.
Blanco: Medio
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 21 O nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la concentración, C, de levetiracetam
(CsH14N202) en Medio (mg/mL) después del tiempo de
muestreo i:
e= (Au/As) X Cs
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N202),
como porcentajes de las cantidades declaradas, en los
tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Acepta-
ción 2 en Disolución (711 ). ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Diluir 2 mL de ácido fosfórico con agua
hasta 1 L.
Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (5:95)
Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato dibásico
de sodio anhidro en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,5.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(5:95). Agregar 1 g de 1-hexanosulfonato de sodio mo-
nohidrato a cada L de la mezcla.
Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/mL de ER Le-
vetiracetam USP en Diluyente, preparada según se in-
dica a continuación. Disolver la cantidad requerida de
ER Levetiracetam USP en un volumen de hidróxido de
potasio O, 1 N equivalente al 10% del volumen final.
Dejar que la mezcla reaccione a temperatura ambiente
durante aproximadamente 15 minutos y luego neutrali-
zar agregando un volumen de ácido clorhídrico O, 1 N
equivalente al 10% del volumen del matraz. Diluir con
Diluyente a volumen. [NOTA-Esta solución contiene le-
vetiracetam y levetiracetam ácido.]
Solución estandar: 12,5 µg/mL de ER Levetiracetam
USP en agua. Se puede usar ultrasonido para facilitar la
disolución. Pasar una porción de la solución a través de
un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 µm.
Solución muestra: Nominalmente equivalente a 2,5
mSJ/mL de levetiracetam en agua, a partir de una por-
cion de Tabletas trituradas (no menos de 20), prepa-
rada según se indica a continuación. Transferir la canti-
dad pesada de polvo de Tabletas trituradas a un matraz
4066 Levetiracetam / Monografías Oficiales USP 37

volumétrico que contenga suficiente agua para comple- • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
tar el 80% del volumen final. Someter a ultrasonido en Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
agua fría durante 1O minutos. Equilibrar a temperatura usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
ambiente. Diluir con agua a volumen. Pasar una por- • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ción a través de un filtro adecuado con un tamaño de ER Levetiracetam USP
poro de 0,2 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 205 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Levmetanfetamina
Temperaturas
Columna: 30º
Muestreador automático: 1Oº
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL C10H1sN 149,23
Tiempo de corrida: 5 veces el tiempo de retención de Benzeneethanamine, N, a-dimethyl-, (R)-.
levetiracetam (-)-(R)-N, a-Dimetilfenetilamina [33817-09-3].
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución » La Levmetanfetamina contiene no menos de
estándar 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de
Requisitos de aptitud CioH1sN.
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de leve-
tiracetam y levetiracetam ácido, Solución de aptitud Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
del sistema permeables, resistentes a la luz.
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución Estándares de referencia USP (11 ) -
estándar
ER Levmetanfetamina USP
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ER Clorhidrato de Metanfetamina USP
ción estándar
Análisis Identificación-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra A: Absorción en el Infrarrojo (197F).
Calcular el porcentaje de cualquier producto de degra- B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
dación no especificado en la porción de Tabletas tograma de fa Solución de prueba se corresponde con el del
tomada: cromatograma de la Solución de aptitud del sistema, según se
obtiene en la prueba para Límite de metanfetamina.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Rotación específica (781 S): entre -18,5º y -21,5º.
ru = respuesta de cada impureza de la Solución Solución de prueba: 16 mg por mL, en ácido clorhídrico
muestra 1,2 N.
rs = respuesta de ER Levetiracetam USP de la Límite de metanfetamina-
Solución estándar Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la de hexano, alcohol isopropílico y acetonitrilo (98:1,5:0,5).
Solución estándar (mg/mL) Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la Cromatografía (621 )).
Solución muestra (mg/mL)
Solución de resolución-Mezclar cantidades adecuadas de
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 5. una solución de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en
cloroformo y ER Levmetanfetamina USP en cloroformo para
Tabla 5 obtener una solución que contenga aproximadamente
Tiempo Criterios de 0,025 mg y 2,5 mg de clorhidrato de metanfetamina y lev-
de Retención Aceptación, metanfetamina por mL, respectivamente. Transferir 2,0 mL
Nombre Relativo No más de(%) de esta solución a un recipiente adecuado, agregar 1 O mg
de 2-naftil cloroformato y 2,0 mL de cloroformo, mezclar
Compuesto relacionado B
de levetiracetam•.b o 40 - con un mezclador por vortice y dejar reposar durante 5 mi-
nutos. A esta solución, agregar 2 mL de hidróxido de sodio
Levetiracetam 1o - 1 N, mezclar con un mezclador por vórtice, dejar en reposo
Levetiracetam ácido' 13 o 30 durante 5 minutos y desechar la capa acuosa. Lavar la capa
Compuesto relacionado A orgánica dos veces con 2 mL de hidróxido de sodio 1 N,
de levetiracetamb.d 19
- desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar
Cualquier producto de 2 mL de ácido clorhídrico 1 N, mezclar con un mezclador
degradación individual - por vórtice y desechar la capa acuosa. Lavar la capa orgá-
no esoecificado 010 nica dos veces con 2 mL de ácido clorhídrico 1 N, dese-
lmourezas totales - 1o chando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar 2 mL de
agua, mezclar con un mezclador por vórtice y desechar la
• (S)-2-Aminobutanamida.
capa acuosa. Lavar la capa orgánica dos veces con 2 mL de
b Impurezas del proceso controladas en el fármaco. Se incluyen sólo para
propósitos de identificación. No se deben informar para el medicamento y agua, desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agre-
no deben incluirse en las Impurezas totales. gar aproximadamente 1,0 g de sulfato de sodio anhidro y
'Ácido (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico. mezclar con un mezclador por vórtice. Transferir 1,0 mL de
d (S)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. esta solución a un matraz volumétrico de 1O mL, diluir a
volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar.
REQUISITOS ADICIONALES
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 62,5 mg
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. de levmetanfetamina, pesada con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con cloro-
formo y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un
envase adecuado y proceder como se indica en Solución de
USP 37
resolución comenzando con "agregar 1 O mg de 2-naftil clo-
roformato y 2 mL de cloroformo".
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L36.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución
y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada-
mente 0,9 para metanfetamina y 1,0 para levmetanfetamina.
La resolución, R, entre metanfetamina y levmetanfetamina
no es menor de 1,4. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 50 µL) de la Solución de prueba, registrar
el cromatograma y medir las respuestas de los picos princi-
pales. Calcular el porcentaje de metanfetamina en la porción
de Levmetanfetamina tomada, por la fórmula:
1OOrM / (rM + rt)
en donde rM es la respuesta del pico de metanfetamina ob-
tenida a partir de la Solución de prueba y Tt es la respuesta
del pico de la levmetanfetamina obtenida a partir de la Solu-
ción de prueba: no se encuentra más de O, 1 %.
Límite de residuo no volátil-Calentar aproximadamente
1,0 g, pesados con exactitud, a 150º hasta peso constante:
el límite no es más de 0,5%.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: cloroformo.
Solución estándar: cloroformo.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ciclohexano y
dietilamina (5:4:1 ).
Visualización: 1.
Límites-Ninguna impureza excede de O, 1 % y el total no
excede de 0,5%.
Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Lev-
metanfetamina a un recipiente adecuado, agregar 50,0 mL
de ácido acético glacial y mezclar. Agregar dos gotas de
cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV.
Realizar una determinación con un blanco y hacer las co-
rrecciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N
equivale a 14,92 mg de C10H1sN.
Clorhidrato de Levobunolol
• HCI
C11H2sN03 · HCI 327,85
1 (2H)-Naphthalenone, 5-[3-[(1, 1-dimethylethyl)amino]-
2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-, hydrochloride, (-)-.
Clorhidrato de (-)-5-[3-( terc-butilamino )-2-hidroxipropoxi]-
3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona [27912-14-7].
» El Clorhidrato de Levobunolol contiene no me-
nos de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por
ciento de C11H2sNÜ3 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Levobunolol USP
Monografías Oficiales/ Levobunolol 4067
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 1 O µg por mL.
Medio: alcohol.
Intervalo de fusión (741 ): entre 206º y 211 º, dentro de
un intervalo de 3º, determinado después de secado.
Rotación específica (7815): entre -19º y-20º.
Solución de prueba: 30 mg por mL, en metanol.
pH (791 ): entre 4,5 y 6,5 en una solución (1 en 20).
Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g
en un tubo de secado adecuado al vacío sobre pentóxido
de fósforo a 11 Oº durante 4 horas: no pierde más de 0,5%
de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 990 mg de 1-heptanosulfonato de
sodio en 890 mL de agua, agregar 1 O mL de ácido acético
glacial y 1100 mL de metanol, mezclar, pasar a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 µm o menor y
desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de Levobunolol USP pesada con exactitud en Fase mó-
vil para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 1,0 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de Clorhidrato de Levobunolol, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a
volumen con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del
pico del analito, no es menos de 1000 platos teóricos; el
factor de capacidad, k', de levobunolol está entre 1,0 y 1,4;
el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor
de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 0,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H2sN03 ·
HCI en la porción de Clorhidrato de Levobunolol tomada,
por la fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Levobunolol USP en la Preparación estándar; y ru
y rs son las respuestas correspondientes al área de los picos
obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación
estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Levobunolol, Solución
Oftálmica
» La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Levo-
bunolol contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de C11H2sNO, · HCI.
4068 Levobunolol / Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Levobunolol USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Eficacia antimicrobiana (51 ): cumple con los requisi-
tos.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se ana-
liza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba
de Esterilidad del Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 5,5 y 7,5.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 990 mg de 1-heptanosulfonato de
sodio en 890 ml de agua, agregar 1 O ml de ácido acético
glacial y 1100 ml de metanol, mezclar, pasar a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 µm o menor y
desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de Levobunolol USP pesada con exactitud en Fase mó-
vil para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente O, 1 mg por ml.
Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas si fuera necesario un volumen exacta-
mente medido de Solución Oftálmica con Fase móvil para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente O, 1 mg de clorhidrato de levobunolol por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del
pico del analito, no es menos de 1000 platos teóricos; el
factor de capacidad, k', de levobunolol está entre 1,0 y 1,4;
el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor
de 2,6; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 30 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H2sN03 ·
HCI en cada ml de Solución Oftálmica tomado, por la
fórmula:
(L / D)(C)(ru / rs)
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato
de levobunolol en cada ml de la Solución Oftálmica; D es la
concentración, en mg por ml, de clorhidrato de levobuno-
lol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad
declarada por ml y el grado de dilución; Ces la concentra-
ción, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Levobunolol USP
en la Preparación estándar; y ru y r5 son las áreas de los picos
obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
USP 37
Clorhidrato de Levocabastina
o Dll
{
CH
C26H29FN202 · HCI 456,98
4-Piperidinecarboxylic a cid, 1-[4-cyano-4-( 4-fluorophenyl)cy-
clohexyl]-3-methyl-4-phenyl-, monohydrochloride, H-
[1 (cis),3o:,4j3]-;
Monoclorhidrato del ácido (-)-trans-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluo-
rofenil)ciclohexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico
[79547-78-7].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Levocabastina contiene no menos de
98,5% y no más de 1 01,5% de C26H29FN202 · HCI, calcu-
lado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):
Cumple c,on Jos requisitos
• c. ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S): Cumple
con los requisitos
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver 175 mg de Clorhidrato de
Levocabastina en 50 ml de alcohol y agregar 5,0 ml de
ácido clorhídrico 0,01 N.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541))
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis
Muestra: Solución muestra
El volumen de solución volumétrica necesario para valo-
rar el Clorhidrato de Levocabastina es la diferencia en-
tre el primer y el tercer punto final. Realizar una deter-
minación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N SV
equivale a 22,85 mg de C26HnFN202 · HCI.
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 % basán-
dose en un peso de muestra de aproximadamente
1,000 g
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Preparar las soluciones inmediatamente antes de
usar.]
Diluyente: 2 mg/ml de hidróxido de sodio en agua
Solución A: Disolver 1,39 g de ácido bórico en agua y
ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,0.
Diluir con agua hasta 100 ml.
Solución amortiguadora de corrida: Disolver 1,08 g
de dodecil sulfato de sodio y 650 mg de hidroxipropil-
/3-ciclodextrina en 5 ml de alcohol isopropílico, y luego
diluir con Solución A hasta 50 ml.
Solución de aptitud del sistema: 12,5 µg/ml de ER
Clorhidrato de Levocabastina USP y 12,5 µg/ml de ER
Compuesto Relacionado A de Levocabastina USP en
Diluyente
Solución estándar: Diluir 5,0 ml de Solución muestra
con Diluyente hasta 1 00 ml. Diluir 1,0 ml de esta solu-
ción con Diluyente hasta 1 O ml para obtener una sol u-
USP 37
ción que contenga 12,5 µg/mL de Clorhidrato de
Levocabastina.
Solución muestra: 2,5 mg/mL de Clorhidrato de Levo-
cabastina en Diluyente
Sistema de electroforesis capilar
Detector: UV 214 nm
Columna: Capilar de sílice fundida, de 75 µm x
50 cm, sin recubrimiento
Temperatura de la columna: 50º
Corriente: Ver la tabla de gradientes siguiente.
Tiempo Corriente
tmin) í11A)
o o
017 75
15 130
40 130
60 200
[NOTA-Antes de realizar la Aptitud del sistema, equili-
brar la columna capilar con Diluyente durante 2 mi-
nutos, después equilibrar con Solución amortiguadora
de corrida durante al menos 5 minutos.]
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA--:-Los tiempos de migración relativos para levo-
cabast1na y compuesto relacionado A de levocabas-
tina son aproximadamente 1,0 y 1,07,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 4 entre levocabastina y
compuesto relacionado A de levocabastina
[NOTA-Si fuera necesario, ajustar el gradiente de co-
mente para lograr la resolución requerida.]
Análisis
Mu17~tras: Diluyente (blanco), Solución estándar y So-
luc1on muestra
Inyectar por separado volúmenes iguales (presión de
3~50 Pa durante 5 segundos) de las Muestras y re-
gistrar las respuestas de los picos.
[NOTA-No tomar en cuenta los picos debidos al Dilu-
yente. No tomar en cuenta los picos con un área
menor de O, 1 veces el área del pico principal de la
Solución estándar (0,05%).]
Criterios.?e aceptación: El área de cualquier pico en
la SoluCJon muestra, diferente del pico principal, no es
~ayor que el área del pico principal de la Solución es-
tandar (0,5%); X la suma de las áreas de todos los pi-
cos en la Soluc1on muestra, excepto el pico principal, no
es mayor que el doble del área del pico principal de la
Solución estándar (1,0%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): -102º a
-106º,a20º
~olución muestra: 1 O mg/mL, en metanol
• PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar aproximadamente
1,000 g de la muestra a 105º hasta peso constante:
pierde no más de 0,5% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Proteger de la luz.
Monografías Oficiales / Levocarnitina 4069
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Levocabastina USP
ER Compuesto Relacionado A de Levocabastina USP
Levocarnitina
o
C1H1sN03 161 20
(R~-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl- l -propanaminiu'm,
1nner salt;
Sal interna de (R)-(3-carboxi-2-hidroxipropil)trimetilamonio
[541-15-1].
DEFINICIÓN
La Levocarnitina contiene no menos de 97,0% y no más de
103,0% de levocarnitina (C1H1sN03), calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Análisis: Secar la muestra y el ER Levocarnitina USP al
vacío a 50º durante 5 horas.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 100 mg de Levocarnitina
Blanco: Una mezcla de 3 mL de ácido fórmico y 50 mL
de ácido acético glacial.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 3 mL de
ácido fórmic'? y so. mL de ácido acético glacial. Agregar
2 gotas de cristal violeta SR y valorar con Solución volu-
métrica hasta un punto final verde esmeralda. Realizar
una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de levocarnitina (C1H 15 N03) en la
porción de Levocarnitina tomada:
Resultado = {[(Vs - Vs) x N x f]/\!V} x 100
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (mL)
Va = volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (mL)
N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
F =factor de equivalencia, 161,2 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,5%
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Estándar: 0,50 mL de ácido clorhídrico O 020 N
Muestra: 0,090 g de Levocarnitina '
Criterios de aceptación: No más de 0,4%
• ~ETALES PESADOS (231): No más de 20 ppm
• LIMITE DE POTASIO
[NOTA-La Solución estándar y las Soluciones muestra se
P.ueden modificar, si fuera necesario, para obtener solu-
ciones con concentraciones adecuadas que se adapten
al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]
Solución estándar: 31,25 ~tg/mL de potasio en agua,
preparada a partir de cloruro de potasio previamente
secado a 105º durante 2 horas
4070 Levocarnitina / Monografías Oficiales
Solución madre de la muestra: 0,625 mg/ml de Levo-
carnitina en agua
Solución muestra A: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 ml y
diluir con agua a volumen. Esta solución contiene
500 µg/ml de Levocarnitina y O µg/ml de potasio agre-
gado a partir de la Solución estándar.
Solución muestra B: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 ml,
agregar 2,0 ml de Solución estándar y diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 500 µg/ml de Levocar-
nitina y 2,5 µg/mL de potasio agregado a partir de la
Solucion estándar.
Solución muestra C: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL,
agregar 4,0 ml de Solución estándar y diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 500 µg/mL de Levocar-
nitina y 5,0 ~tg/ml de potasio agregado a partir de la
Solucion estándar.
Blanco: Agua
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 j.)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: 766,7 nm
Lámpara: Potasio, de cítodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis
Muestras: Solución muestra A, Solución muestra B, Solu-
ción muestra C y Blanco
Determinar las absorbancias de las soluciones en fun-
ción del Blanco. Graficar las absorbancias corregidas de
las tres Soluciones muestra en función de sus concen-
traciones de potasio, en µg/ml. Trazar la línea recta
gue mejor se ajuste a los tres puntos y extrapolar la
linea hasta su intersección con el eje de concentración.
A partir de la intersección, determinar la concentra-
cion, en µg/ml, de potasio en la Solución muestra A.
Calcular el porcentaje de potasio en la porción de Levo-
carnitina tomada:
Resultado = (CK!Cu) x 100
CK = concentración de potasio en la Solución
muestra A (µg/mL), determinada a partir de
la intersección de la línea de regresión lineal
Cu = concentración de Levocarnitina en la Solución
muestra A (µg/ml)
!=riterios de aceptación: No más de 0,2%
• LIMITE DE SODIO
[NOTA-La Solución estándar y las Soluciones muestra se
pueden modificar, si fuera necesario, para obtener solu-
ciones con concentraciones adecuadas que se adapten
al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]
Solución estándar: 250 µg/ml de sodio en agua, pre-
parada a partir de cloruro de sodio previamente secado
a 105º durante 2 horas
Solución madre de la muestra: 40,0 mg/mL de Levo-
carnitina en agua
Solución muestra A: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 ml y
diluir con agua a volumen. Esta solución contiene
32 mg/mL de Levocarnitina y O µg/ml de sodio agre-
gado a partir de la Solución estándar.
Solución muestra B: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 ml,
agregar 2,0 ml de Solución estándar y diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocar-
nitina y 20 µg/ml de sodio agregado a partir de la Solu-
ción estándar.
Solución muestra C: Transferir 20,0 ml de Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 ml,
agregar 4,0 ml de Solución estándar y diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 32 mg/ml de Levocar-
nitina y 40 µg/ml de sodio agregado a partir de la Solu-
ción estándar.
USP 37
Blanco: Agua
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 /.)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: 589,0 nm
Lámpara: Sodio, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis:
Muestras: Solución muestra A, Solución muestra B, Solu-
ción muestra C y Blanco
Determinar las absorbancias de las soluciones en fun-
ción del Blanco. Graficar las absorbancias de las tres
Soluciones muestra en función de sus concentraciones
de sodio, en µg/ml. Trazar la línea recta que mejor se
ajuste a los tres puntos y extrapolar la línea hasta su
intersección con el eje de concentración. A partir de la
intersección, determinar la concentración, en µg/ml,
de sodio en la Solución muestra A.
Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Levo-
carnitina tomada:
Resultado = (CNalCu) x 100
CNa = concentración de sodio en la Solución muestra
A (µg/ml), determinada a partir de la
intersección de la línea de regresión lineal
Cu = concentración de Levocarnitina en la Solución
muestra A (µg/ml)
Criterios de aceptación: No más de O, 1 %
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S/
Solución muestra: 100 mg/ml en agua
Criterios de aceptación: -29º a -32º
• PH (791)
Soluciónmuestra: 50 mg/ml de solución
Criterios
de aceptación: 5,5-9,5
• DETERMINACIÓN DE AGUA (921): No más de 4,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Levocarnitina USP
Levocarnitina, Inyección
» La Inyección de Levocarnitina es una solución
estéril de Levocarnitina en Agua para Inyección.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C1H1sN03.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar por
debajo de 25º. No congelar.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Levocarnitina USP
ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP
Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-2-propen-1-aminio.
C1H14CIN02 1 79,65
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
B: Transferir 2 ml de la Inyección a un tubo de ensayo,
agregar 5 ml de ácido clorh1drico 1 N y algunas gotas de
USP 37
reineckato de amonio SR: se produce un precipitado de
color violeta rojizo.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1
Unidades USP de Endotoxina por mg de levocarnitina.
pH (791 ): entre 6,0 y 6,5.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
So/ución amortiguadora de fosfato 0,05 M-Disolver
6,805 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL de
agua.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M
(65:35). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y mez-
clar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Levocarnitina USP para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 1O mg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantida-
des pesadas con exactitud de ER Levocarnitina USP y ER
Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP para obte-
ner una solución con concentraciones de aproximadamente
5,0 mg por mL y 0,024 mg por mL, respectivamente.
Preparación de valoración-Combinar los contenidos de
diez envases y diluir cuantitativamente en agua un volumen
medido con exactitud de la Inyección para obtener una so-
lución con una concentración de aproximadamente 1O mg
de levocarnitina por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L8.
La velocidad de flujo se mantiene aproximadamente a 1 mL
por minuto. Programar el sistema para suministrar mezclas
variables de acetonitrilo, Fase móvil y agua. Eluir inicialmente
50 mL de acetonitrilo, después cambiar linealmente la com-
posición durante los 20 minutos siguientes hasta bombear
una mezcla de 65% de acetonitrilo y 35% de agua. Eluir
100 mL de esta mezcla, después cambiar linealmente la
composición durante los 20 minutos siguientes hasta 100%
de Fase móvil, y dejar que el cromatógrafo continúe durante
aproximadamente 3 horas. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas
según se indica en el Procedimiento: la resolución, R entre el
compuesto relacionado A de levocarnitina y levocarnitina no
es menor de 1,0; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de levocarnitina (C1H1 5 N03) en
la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
(CL / D)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Levo-
carnitina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad
declarada de levocarnitina, en mg, en cada envase; O es la
concentración, en mg por mL, de levocarnitina en la Prepa-
ración de valoración, con respecto a la cantidad declarada
por envase y el grado de dilución; y ru y rs son las respues-
tas de los picos de levocarnitina obtenidas con la Prepara-
ción de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Monografías Oficiales / Levocarnitina 4071
Levocarnitina, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Levocarnitina es una solución de levo-
carnitina en agua y contiene agentes antimicrobianos ade-
cuados. Puede contener un saborizante adecuado. Con-
tiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de levocarnitina (C1H1sN03).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, am-
bos relativos al estandar interno, según se obtienen en la
Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
fosfato 0,05 M, de pH 2,4, que se prepara mezclando
11,5 mL de ácido fosfórico, 1900 mL de agua y aproxi-
madamente 100 mL de hidróxido de sodio 1 N
Fase móvil: Disolver, mezclando, 555 mg de 1-hepta-
nosulfonato de sodio en 980 mL de Solución amortigua-
dora. Agregar 20 mL de metanol y mezclar.
Solución de estándar interno: 0,02 mg/mL de ácido p-
aminobenzoico en agua
Solución estándar: Transferir aproximadamente 1O mg
de ER Levocarnitina USP a un matraz volumétrico de
5 mL, agregar 1,0 mL de la Solución de estándar Interno
y diluir con agua a volumen.
Solución madre de la muestra: Equivalente a 1O mg/
mL de levocarnitina en agua a partir de un volumen
medido con exactitud de Solución Oral.
Solución muestra: Lavar una columna desechable de
1O mm x 4 cm que contenga 500 mg de relleno L1, en
orden, con dos volúmenes de columna de cloruro de
metileno, dos volúmenes de columna de metanol y tres
volúmenes de columna de agua. Pipetear y transferir
5,0 mL de la Solución madre de Ja muestra a la columna
desechable lavada y enjuagar la columna dos veces con
porciones de 6,0 mL de agua. Recoger el filtrado y los
lavados en un matraz volumétrico de 25 mL, agregar
5,0 mL de Solución de estándar interno y diluir con agua
a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para levocar-
nitina y ácido p-aminobenzoico son 0,56 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de levo-
carnitina y estándar interno
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
levocarnitina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
carnitina (C1H1 5 N0 3) en la porción de Solución Oral
tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente entre las áreas de los picos de
levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la
Solución muestra
4072 Levocarnitina /Monografías Oficiales USP 37

R1 = cociente entre las áreas de los picos de Requisitos de aptitud

levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la Resolución: No menos de 1,0 entre compuesto rela-
Solución estándar cionado A de levocarnitina (crotonoilbetaína) y levo-
C = concentración de ER Levocarnitina USP en la carnitina, Solución de aptitud del sistema
Solución estándar (mg/ml) Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Cu = concentración nominal de levocarnitina en la levocarnitina, Solución estándar
Solución muestra (mg/ml) Análisis
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
PRUEBAS ESPECÍFICAS carnitina (C1H1sNOi) en la porción de Tabletas
• PH (791): 4,0-6,0 tomada:
REQUISITOS ADICIONALES Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;>ermeables. ru = área del pico de levocarnitina de la Solución
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) muestra
ER Levocarnitina USP rs = área del pico de levocarnitina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Levocarnitina USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de levocarnitina en la
Levocarnitina, Tabletas Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Levocarnitina contienen no menos de 90,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO
y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de levocar- • DISOLUCIÓN (711)
nitina (C1H1sNOi). Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
IDENTIFICACIÓN Tiempo: 30 min
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Solución estándar: Concentración conocida de ER Le-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- vocarnitina USP en Medio
gún se o~tienen en la Valoración. Solución muestra: Porción filtrada de la solución en
• B. REACCION DE COLOR análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera
Análisis: Disolver 1 Tableta en 5 ml de agua, filtrar y necesario.
agregar 5 ml de ácido clorhídrico 1 N. Colocar 2 ml Análisis
del filtrado en un tubo de ensayo y agregar unas pocas Muestras: Solución estándar y Solución muestra
gotas de reineckato de amonio SR. Proceder según se indica en la Valoración, realizando las
Criterios de aceptación: Se produce un precipitado de modificaciones necesarias.
color violeta rojizo. Calcular la cantidad disuelta de levocarnitina
(C1H1sNOi), como porcentaje de la cantidad
VALORACIÓN declarada:
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de Resultado= (ru!rs) x (Cs x O x VIL) x 100
fosfato 0,05 M de pH 4,5, que se prepara disolviendo
6,805 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de ru = área del pico de levocarnitina en la Solución
agua. muestra
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora rs = área del pico de levocarnitina en la Solución
(65:35). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y estándar
mezclar. Cs = concentración de ER Levocarnitina USP en la
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de ER Le- Solución estándar (mg/ml)
vocarnitina USP y 7 µg/ml de ER Compuesto Relacio- O = factor de dilución de la Solución muestra
nado A de Levocarnitina USP en agua V = volumen de Medio, 900 ml
Solución estándar: 3 mg/ml de ER Levocarnitina USP L = cantidad declarada (mg/Tableta)
en agua Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Solución muestra: Transferir 1O Tabletas, pesadas con clarada de levocarnitina (C1H1sNOi) ,
exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml y agre- • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
gar agua a volumen. Agitar hasta que las Tabletas se plen con los requisitos de Variación de Peso.
hayan desintegrado por completo y pasar a través de
un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir REQUISITOS ADICIONALES
cuantitativamente una porción del filtrado con agua • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
hasta obtener una concentración nominal de aproxima- im¡;>ermeables.
damente 3 mg/ml de levocarnitina. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Sistema cromato9ráfico ER Levocarnitina USP
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP
Modo: HPLC Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-2-propen-1-aminio.
Detector: UV 205 nm C1H14CIN02 1 79,65
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L8 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
USP 37 Monografías Oficiales / Levodopa 4073

Cu = concentración de Levodopa en la Solución

muestra (mg/ml)
Levodopa Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
HO
IMPUREZAS

HO
T • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No
• METALES PESADqs, Método 11 (231):
más de 0,1%
No más de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
C9H11NÜ4 197,19 Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a
L-Tyrosine, 3-hydroxy-; 1 Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo.
(-)-3-(3,4-Dihidroxifenil)-L-alanina [59-92-7]. Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
estándar, Solución muestra, Diluyente, Sistema cro-
DEFINICIÓN matográfico y Aptitud del sistema: Proceder según
La Levodopa contiene no menos de 98,0% y no más de se indica en la Valoración.
1 02,0% de levodopa (C9H11 N04), calculado con respecto Análisis
a la sustancia seca. Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
IDENTIFICACIÓN de Levodopa tomada:
• A. ABSORCl{>N EN EL INFRARROJO (197M)
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x ( 7/F) x 1 00
Solución estándar: 40 µg/mL de ER Levodopa USP en
ácido clorhídrico O, 1 N ru = área del pico de cualquier impureza en la
Solución muestra: 40 µg/mL de Levodopa en ácido Solución muestra
clorhídrico O, 1 N rs = área del pico de Levodopa en la Solución
Longitud de onda analítica: 280 nm estándar
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
Criterios de aceptación: Las absortividades no difieren Solución estándar (mg/mL)
en más de 3,0%, calculadas con respecto a la sustancia Cu = concentración de Levodopa en la Solución
seca. muestra (mg/mL)
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- F = factor de respuesta relativa de cada impureza
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- (ver la Tabla 7)
gún se obtienen en la Valoración. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO Tabla 1
Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a Criterios
1 Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo. de
Diluyente: Acido trifluoroacético al O, 1 % en agua Acepta-
Fase móvil: Tetrahidrofurano y Diluyente (3:97) Tiempo de Factor de ción,
Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Levodopa USP en Retención Respuesta No más de
Diluyente Nombre Relativo Relativa (%)
Solución muestra: 0,4 mg/ml de Levodopa en Compuesto
Diluyente relacionado A de
Solución de aptitud del sistema: 1 O µg/ml de ER Le- levodooa 09 o 41 o1
vodopa USP, de ER Compuesto Relacionado B de Levo- Levodooa 1o - -
dopa USP y de ER L-Tirosina USP en Diluyente
Sistema cromato!;Jráfico L-Tirosina 13 o 37 o1
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Compuesto
Modo: HPLC relacionado B de
Detector: UV 280 nm levodooa 16 o 83 05
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 con recubri- 1-Veratrilalicina 27 o 76 o1
miento exhaustivo doble (double-endcapped) Impureza individual
Velocidad de flujo: 1 ml/min desconocida - 1 o o1
Volumen de inyección: 20 µL lmourezas totales - - 11
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la PRUEBA~ E~PECÍFICAS
Tabla 7, en Impurezas Orgánicas.] • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S)
Requisitos de aptitud Solución muestra: 500 mg de Levodopa en un matraz
Resolución: No menos de 3,0 entre levodopa y L- volumétrico de 25 mL. Agregar 1 O mL de ácido clorhí-
tirosina drico 1 N para disolver el sólido, agregar 5 g de mete-
Factor de asimetría: No más de 2,0 para levodopa namina, agitar el contenido por rotación suave hasta
Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% para disolver la metenamina y agregar ácido clorhídrico 1 N
levodopa a volumen.
Análisis Análisis: Dejar la Solución muestra en reposo en la oscu-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra ridad a 25º durante 3 horas y medir la rotación.
Calcular el porcentaje de levodopa (C9H11 N04) en la <;riterios de aceptación: -160º a -167º
porción de la muestra tomada: • PERDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 Criterios de aceptación: Pierde no más de 0,5% de su
peso.
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
Solución estándar (mg/mL)
4074 Levodopa /Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar en un lugar
sec,o. Evitar la exposición al calor excesivo.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Levodopa USP
ER Compuesto Relacionado B de Levodopa USP
3-Metoxitirosina.
CioH13NÜ4 211,22
ER L-Tirosina USP
Levodopa, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Levodopa contienen no menos de 90,0% y
no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de levodopa
(C9H11 N04).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
Muestra: Agitar una cantidad del contenido de las Cáp-
sulas, equivalente a aproximadamente 500 mg de levo-
dopa, con 25 mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Ajus-
tar la acidez del filtrado con hidróxido de amonio 6 N a
un pH de 3, agregado gota a gota, mezclando, y dejar
en reposo durante varias horas. Proteger de la luz. Fil-
trar, lavar el precipitado con agua y secar a 105º.
Criterios de aceptación: El residuo cumple con los
requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 35 µg/mL de ER Levodopa USP en
ácido clorhídrico O, 1 N
Solución madre de la muestra: 1,75 mg/mL de levo-
dopa en ácido clorhídrico O, 1 N, a partir del contenido
de no menos de 20 Cápsulas. Agitar la mezcla mecáni-
camente durante 5 minutos y filtrar, desechando los
primeros 20 mL del filtrado.
Solución muestra: 35 µg/mL de levodopa en ácido
clorhídrico O, 1 N, a partir de Solución madre de la
muestra ,
Blanco: Acido clorhídrico O, l N
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Celda: 1 cm
Longitud de onda analítica: 280 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
dopa (C9H11N04) en la porción de contenido de Cáp-
sulas tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de levodopa en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 1 00 rpm
Tiempo: 30 min
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximo a aproximada-
mente 280 nm
USP 37
Solución estándar: ER Levodopa USP en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de levodopa (C9H11 N0 4) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica
para todas las soluciones volumétricas.]
Diluyente: Disolver 1 00 mg de metabisulfito de sodio
en 1 O mL de ácido clorhídrico 1,2 N y diluir con ace-
tona hasta 1 00 ml.
Solución estándar A: 1 O µg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado A de Levodopa USP y 1 O mg/mL de ER Levo-
dopa USP en Diluyente
Solución estándar B: 50 µg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado B de Levodopa USP en Diluyente
Solución muestra: Inmediatamente antes de aplicar, di-
solver 1 00 mg del residuo obtenido en la prueba de
Identificación en 10,0 mL de Diluyente.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
gada, recubierta con una capa de celulosa microcrista-
lina de 0,25 mm
Desarrollar previamente una placa en Fase móvil hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido no me-
nos de 18 cm desde el origen. Retirar la placa de la
cámara y secar en una corriente de aire durante apro-
ximadamente 1 O minutos.
[NOTA-La placa puede dejarse desarrollando toda la
noche: el desbordamiento del disolvente durante el
pre-desarrollo no produce consecuencias.]
Volumen de aplicación: 1 O µL
Fase móvil: Alcohol butílico, metano/, ácido acético
glacial y agua (150:15:75:75)
Solución reveladora: Inmediatamente antes de usar,
mezclar 2 volúmenes de solución de cloruro férrico
(1 O mg/mL) con 1 volumen de solución de ferricianuro
de potasio (50 mg/mL) para obtener aproximada-
mente 100 mL de solución.
Análisis
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
Solución muestra
Aplicar las Muestras en puntos separados ubicados
aproximadamente a 3 cm del borde inferior de la
placa. Secar las aplicaciones en una corriente de nitró-
geno y desarrollar el cromatograma en una cámara
adecuada con protección actínica, equilibrada durante
5 minutos con una porción recientemente mezclada
de Fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente 15 cm desde la línea de
aplicación. Retirar la placa de la cámara, marcar el
frente de la fase móvil y secarla en una corriente de
aire durante aproximadamente 1 O minutos. Rociar la
placa con Solución reveladora. El compuesto relacio-
nado A de levodopa produce una mancha a un valor
Rf de aproximadamente 0,25 y el compuesto relacio-
nado B de levodopa a un valor Rr de aproximada-
mente 0,5.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha de la Solu-
ción muestra a un valor Rr de 0,25 es de mayor tamaño
o intensidad que la mancha correspondiente de la Solu-
ción estándar A, que corresponde a no más de O, l % de
compuesto relacionado A de levodopa. Ninguna man-
cha de la Solución muestra a un valor Rf de 0,5 es de
mayor tamaño o intensidad que la mancha correspon-
diente de la Solución estándar B, que corresponde a no
más de 0,5% de compuesto relacionado B de levodopa.
USP 37 Monografías Oficiales / Levodopa 4075

[NOTA-No tomar en cuenta la mancha blanqueada, la Análisis

cual corresponde al desarrollo del metabisulfato de so- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
dio del Diluyente. Puede aparecer a un valor RF de apro- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
ximadamente 0,6.] dopa (C9H 11 N0.1) en la porción de Tabletas tomada:
REQUISITOS ADICIONALES Resultado= (ru!rs) x (C 1/Cu) x 100
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz, en un lugar seco. Evitar ru = respuesta del pico de la Solución muestra
la ~xposición al calor excesivo. rs = respuesta del pico de la Solución estándar
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
ER Levodopa USP Solución estándar (mg/mL)
ER Compuesto Relacionado A de Levodopa USP Cu = concentración nominal de levodopa en la
3-(3 ,4, 6-Tri h idroxifen il)a lani na. Solución muestra (mg/mL)
C9H11NOs 213,19 Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
ER Compuesto Relacionado B de Levodopa USP
3-Metoxitirosina. PRUEBAS DE DESEMPEÑO
C10HuN04 211,22 • DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 1 00 rpm
Tiempo: 30 min
Detector: UV de máxima absorbancia a aproximada-
Levodopa, Tabletas mente 280 nm
Solución estándar: ER Levodopa USP en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
DEFINICIÓN Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
Las Tabletas de Levodopa contienen no menos de 90,0% y lar a la de la Solución estándar.
no más de 110,0% de la cantidad declarada de levodopa Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
(C9H1 i N04). clarada de levodopa (C9H 11 N04) ,
IDENTIFICACIÓN • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) plen con los requisitos.
Muestra: Agitar una cantidad de Tabletas reducidas a IMPUREZAS
polvo, equivalente a 500 mg de levodopa, con 25 mL • IMPUREZAS ORGÁNICAS
de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Ajustar la acidez del Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a
filtrado con hidróxido de amonio 6 N, agregado gota a 1 Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo.
gota, mezclando, y dejar en reposo durante varias ho- Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
ras. Proteger de la luz. Filtrar, lavar el precipitado con estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico
agua y secar a 105º. y Aptitud del sistema: Preparar según se indica en la
Criterios de aceptación: El residuo cumple con los Valoración.
requisitos. Análisis
VALORACIÓN Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• PROCEDIMIENTO Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a de Tabletas tomada:
1 Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo.
Fase móvil: Fosfato monobásico de potasio 0,01 M; Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (l/F) x 100
ajustar con ácido fosfórico y acetonitrilo (97:3) a un pH ru = área del pico de cualquier impureza de la
de 2,0. Solución muestra
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Levodopa USP en rs = área del pico de levodopa de la Solución
Fase móvil
estándar
Solución muestra: 0,4 mg/mL de levodopa en Fase mó- C5 = concentración de ER Levodopa USP en la
vil, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no me- Solución estándar (mg/mL)
nos de 20). Filtrar. Someter a ultrasonido durante 5 Cu = concentración nominal de levodopa en la
minutos. Solución muestra (mg/mL)
Solución de aptitud del sistema: 1 O µg/mL de ER Le- F = factor de respuesta relativa de la impureza (ver
vodopa USP, de ER Compuesto Relacionado B de Levo- la Tabla 1)
dopa USP y de ER Compuesto Relacionado A de Levo- Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
dopa USP en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Tabla 1
Modo: HPLC Criterios de
Detector: UV 280 nm Tiempo de Factor de Aceptación,
Columna: 3,0 mm x 25 cm; relleno L1 Retención Respuesta No más de
Velocidad de flujo: 1 mL/min Nombre Relativo Relativa (%)
Volumen de inyección: 20 µL Compuesto
Aptitud del sistema relacionado A
Muestra: Solución de aptitud del sistema de levodooa 09 o 83 o1
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de levodopa, levodopa y com- Levodooa 1 o - -
puesto relacionado B de levodopa son 0,7; 1,0 y 2,8, Compuesto re-
respectivamente.] lacionado B
Requisitos de aptitud de levodooa 28 o 83 05
Resolución: No menos de 3,5 entre compuesto rela- Ácido 5,6-dihi-
cionado A de levodopa y levodopa droxi-indol-2-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para carboxílico 1 60 25 o1
levodopa
4076 Levodopa /Monografías Oficiales USP 37

Tabla 1 (Continuación) Sistema cromatográfico

Criterios de
(Ver Cromatografw (621), Aptitud del Sistema.)
Tiempo de Factor de Aceptación,
Modo: HPLC
Retención Respuesta No más de
Detector: UV 360 nm
Nombre Relativo Relativa (%) Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 45º
0,1
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
individuales
Impurezas Volumen de inyección: 25 µL
0,3 Aptitud del sistema
desconocidas
desconocidas
Muestra: Solución estándar
- 1 o totales
Requisitos de aptitud
Impurezas Factor de asimetría: 0,5-1,5
totales - - 11 Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
REQUISITOS ADICIONALES Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Calcular el porcentaje de levofloxacino (C18H20FN3Ü4)
permeables y resistentes a la luz, en un lugar seco. Evitar en la porción de Levofloxacino tomada:
la ~xposición al calor excesivo.
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Levodopa USP ru = respuesta del pico de levofloxacino de la
ER Compuesto Relacionado A de Levodopa USP Solución muestra
3-(3,4,6-Trihidroxifenil)alanina. rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
C9H11 NOs 213, l 9 Solución estándar
ER Compuesto Relacionado B de Levodopa USP Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
3-Metoxitirosina. Solución estándar (mg/ml)
CioH13NÜ4 211,22 Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución
muestra (m~/ml)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia anhidra
Levofloxacino IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%. Usar
un crisol de platino .
• METALES PESADOS, Método 11 (231 >: No más de 1o ppm
[NOTA-Se recomienda el Procedimiento 7, si N-óxido de le-
vofloxacino es una posible impureza orgánica. Se reco-
miendan el Procedimiento 2 y Procedimiento 3, si el com-
puesto relacionado B de levofloxacino es una posible
impureza orgál)ica.]
C18H20FN3Ü4 · 1/zH20 370,38 • IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1
7H-Pyrido[l ,2, 3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución muestra
9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)- y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica
, 7-oxo-hydrate (2:1 ), (S)-; en la Valoración.
Acido (-)-(S)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1 -pipe- Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Levo-
razinil)-7-oxo-7 H-pirido[l ,2, 3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbo- floxacino USP en Fase móvil
xílico, hemihidrato [138199-71-0]. Solución de sensibilidad: 0,3 µg/ml de ER Levofloxa-
Anhidro [100986-85-41 ]. cino USP en Fase móvil
Aptitud del sistema
DEFINICIÓN Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de
El Levofloxacino contiene no menos de 98,0% y no más de sensibilidad
102,0% de C1sH20FN3Ü4, calculado con respecto a la sus- Requisitos de aptitud
tancia anhidra. Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción de aptitud del sistema
IDENTIFICACIÓN
Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
sensibilidad
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Análisis
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Muestra: Solución muestra
gún se obtienen en la Valoración.
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
VALORACIÓN porción de Levofloxacino tomada:
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 8,5 g/L de acetato de amo- Resultado = (ru/ rs) x (1 / F) x 100
nio, 1,25 g/L de sulfato cúprico pentahidrato y 1,3 g/L
ru = respuesta del pico de cada impureza
de L-isoleucina en agua
Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (3:7)
r5 = respuesta del pico de levofloxacino
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7)
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Levofloxacino USP
en Fase móvil
Solución muestra: 1 mg/ml de Levofloxacino en Fase
móvil
USP 37 Monografías Oficiales / Levofloxacino 4077

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. Solución madre de levofloxacino: 0,4 mg/ml de ER

Levofloxacino USP. Disolver ER Levofloxacino USP en
Tabla 1 una cantidad de acetonitrilo equivalente a aproximada-
mente 8% del volumen final, someter a ultrasonido y
Tiempo Criterios de diluir con agua a volumen.
de Factor de Aceptación, Solución estándar de levofloxacino: 0,02 mg/ml de
Retención Respuesta No más de ER Levofloxacino USP en acetonitrilo y agua (1 :1 O), a
Nombre Relativo Relativa (%) partir de Solución madre de levofloxacino
N-Desmetil levoflo- 0,47 1,0 0,3 Solución madre de compuesto relacionado B de levo-
xacino' floxacino: 0,2 mg/ml ER Compuesto Relacionado B de
Derivado de diami- 0,52 0,9 0,3 Levofloxacino USP en metanol. LNOTA-Someter a ultra-
nab sonido, si fuera necesario.]
N-Óxido de levoflo- 0,63 1,1 0,3 Solución estándar de compuesto relacionado B de le-
xacino' vofloxacino: 0,04 mg/ml de ER Compuesto Relacio-
Levofloxacino 9-des- 0,73 1,0 0,3
nado B de Levofloxacino USP en metano!, a partir de
fluorod Solución madre de compuesto relacionado B de
/evofloxacino
Levofloxacino 1 o - - Solución estándar: 0,4 µg/ml de levofloxacino y
Isómero D' 1 23 1 o 08 0,8 µg/ml de compuesto relacionado B de levofloxa-
Cualquier impureza - 1,0 0,1 cino en acetonitrilo y agua (1 :1 O), a partir de Solución
desconocida estándar de levofloxacino y Solución estándar de com-
lmourezas totales - - o 5* puesto relacionado B de levofloxacino
'Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-l O-(piperazin-l-il)-7H-pirido Solución muestra: 0,4 mg/ml, disolviendo la muestra
[1,2,3-de)[l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. en una cantidad de acetonitrilo equivalente a aproxima-
b Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-[2-(metilamino)etilamino)-7- damente 8% del volumen final y diluyendo con agua a
oxo-7 H-pirido[l ,2, 3-de][l ,4)benzoxazin-6-carboxílico. volumen. [NOTA-Someter a ultrasonido, si fuera
' ( 5)-4-( 6-Carboxi-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7 -oxo-7 H-pirido-[1,2, 3-de] necesario.]
[l ,4)benzoxazin-1 O-il)-1-metil-piperazin-1-óxido.
Sistema cromato9ráfico
d Ácido (S)-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil- l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido
[1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
'Ácido (R)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H- Modo: HPLC
pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. Detector: 280 nm
* No incluir el isómero D en el cálculo de impurezas totales. Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,0 µm
Temperatura de la columna: 38º
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2 Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
[NOTA-Las soluciones de levofloxacino no permanecen Volumen de inyección: 1 O µL
estables cuando son expuestas a la luz; usar frascos de Aptitud del sistema
vidrio ámbar.] Muestra: Solución de aptitud del sistema
Solución amortiguadora: Disolver 3,08 g/L de acetato Requisitos de aptitud
de amonio y 8,43 g/L de perclorato de sodio monohi- Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
drato en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de levofloxacino
2,2. Análisis
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora Muestras: Solución estándar y Solución muestra
(16:84) Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
Solución B: Acetonitrilo, metano! y Solución amortigua- levofloxacino en la porción de Levofloxacino tomada:
dora (30:20:50)
Solución C: 0,4 mg/ml de ER Levofloxacino USP, disol- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
viendo en una cantidad de acetonitrilo equivalente a
aproximadamente 8% del volumen y diluyendo con ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
agua a volumen B de levofloxacino de la Solución muestra
Solución D: 0,05 mg/ml de ER Compuesto Relacionado rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de Levofloxacino USP en hidróxido de amonio al B de levofloxacino de la Solución estándar
0,2% en metanol Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
Fase móvil: Ver la Tabla 2. B de Levofloxacino USP en la Solución
estándar (mg/ml)
Tabla 2 Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución
muestra (mg/mL)
Tiempo Solución A Solución B Calcular el porcentaje de otras impurezas en la porción
Cmin) (%) (%) de Levofloxacino tomada:
o 100 o
5 100 o Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
10 82 18
fu = respuesta del pico de cualquier otra impureza
15 40 60 de la Solución muestra
30 40 60 fs = respuesta del pico de levofloxacino de la
30 1 100 o Solución estándar
38 100 o Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Le- Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución
vofloxacino USP y 5 µg/ml de ER Compuesto Relacio- muestra (mg/ml)
nado A de Levofloxacino USP en agua, a partir de Solu-
ción C y Solución O
4078 Levofloxacino / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. E~ Compuesto Relacionado A de Levofloxacino USP

Acido (S)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-1 O-(pipera-
Tabla 3 zin-1-il)-7 H-pirido[l ,2, 3-de][l ,4]benzoxazin-
6-carboxílico.
Criterios de C11HrnFN304 347,34
Tiempo de Aceptación, E~ Compuesto Relacionado B de Levofloxacino USP
Retención No más de Acido (S)-9, 1 O-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pi-
Nombre Relativo (O/o)
rido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Compuesto relacionado A de le- C13H9F2N04 281,21
volloxacino (N-desmetil levollo- ER Ofloxacino USP
xacino)' 09 o 20
Levolloxacino 1o -
Compuesto relacionado B de
levolloxacinoh 29 o 13
Cualquier otra imoureza - 010 Levofloxacino, Solución Oral
Impurezas totales - o 50
'Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo- l O-(piperazin-1-il)-7H-pirido
DEFINICIÓN
[1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. La Solución Oral de Levofloxacino contiene no menos de
h Ácido (S)-9, 1O-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l ,2,3-de] 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de
[1,4]benzoxazin-6-carboxílico. levofloxacino (C1sH20FNi04).
• IMPUREZAS ORGÁNICAS (PUREZA ENANTIOMÉRICA), PROCEDI- IDENTIFICACIÓN
MIENTO 3 • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Solución amortiguadora: 1,32 g/L de D-fenilalanina y ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
0,75 g/L de sulfato de cobre(ll) pentahidrato en agua gún se obtienen en la Valoración.
Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (15:85)
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/mL de ER VALORACIÓN
Ofloxacino USP y 0,01 mg/mL de ER Levofloxacino USP • PROCEDIMIENTO
en agua [NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la
Solución muestra: 0,08 mg/mL en agua luz.]
Sistema cromato9ráfico Diluyente: Acetonitrilo y agua (18:82)
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Fase móvil: Diluyente que contiene 1 ml de ácido tri-
Modo: HPLC fluoroacético en cada 1000 ml de solución.
Detector: 294 nm Solución estándar: 102,5 µg/ml de ER Levofloxacino
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 µm USP en Diluyente
Temperatura de la columna: 40º Solución de aptitud del sistema: 102,5 µg/mL de ER
Velocidad de flujo: 0,7 ml/min Levofloxacino USP y de ER Compuesto Relacionado A
Volumen de inyección: 1 O µL de Levofloxacino USP en Diluyente
Aptitud del sistema Solución muestra: 102,5 µg/ml de levofloxacino en Di-
Muestra: Solución de aptitud del sistema luyente, basándose en la cantidad declarada. [NOTA-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos de D-ofloxa- Mezclar bien la solución después de equilibrarla durante
cino y levofloxacino son 0,91 y 1,0, respectivamente.] 4 horas a temperatura ambiente, protegiendo de la
Requisitos de aptitud luz.]
Resolución: No menos de 2,0 entre D-ofloxacino Sistema cromato9ráfico
(isómero D) y levofloxacino (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Análisis Modo: HPLC
Muestra: Solución muestra Detector: UV 294 nm
Calcular el porcentaje de D-ofloxacino en la porción de Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 3,5 µm
Levofloxacino tomada: Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 0,7 mL/min
Resultado = (ru/ rr) x 1 00 Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención
del pico de levofloxacino
ru = respuesta del pico de D-ofloxacino Volumen de inyección: 20 µL
rr = suma de las respuestas de todos los picos Aptitud del sistema
Criterios de aceptación: No más de 1,0% Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
PRUEBAS ESPECÍFICAS Requisitos de aptitud
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Resolución: No menos de 1,9 entre compuesto rela-
Disolvente: Metano! cionado A de levofloxacino y levofloxacino, Solución
Solución muestra: 5 mg/mL en Disolvente de aptitud del sistema
Criterios de aceptación: -92º a -106º, a 20º Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): 2,0%-3,0% ción estándar
Análisis
REQUISITOS ADICIONALES Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- floxacino (C1sH20FNi04) en la porción de Solución Oral
tura ambiente. tomada:
• ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento de Impurezas Or-
gánicas diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica Resultado = (ru/ r1) x ( Cs/ Cu) x 100
la prueba de Impurezas Orgánicas con la que cumple el
artículo. ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) rs = respuesta del pico de la Solución estándar
ER Levofloxacino USP Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
Solución estándar (mg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales/ Levofloxacino 4079

Cu = concentración nominal de levofloxacino en la • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos.
Solución muestra (mg/ml) • PH (791): 5,0-6,0
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
REQUISITOS ADICIONALES
IMPUREZAS • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura
Impurezas Orgánicas am,biente controlada. Proteger de la luz.
• PROCEDIMIENTO • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
[NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la ER Levofloxacino USP
luz.] Ácido 7 H-pirido[l ,2, 3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico,
Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución de 9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-(4-metil- l -piperazinil)-
aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cro- ,7-oxo-hidrato (2:1 ), (S)-;
matográfico y Aptitud del sistema: Proceder según Acido (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil- l 0-(4-metil-
se indica en la Valoración. l -piperazinil)-7-oxo-7 H-pirido[l ,2, 3-de]-1,4-benzoxa-
Análisis zin-6-carboxílico, hemihidrato.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Anhidro
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en C1sH20FN3Ü4 · 1/2H20 370,38
la porción de Solución Oral tomada: E~ Compuesto Relacionado A de Levofloxacino USP
Acido (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil- l O-(piperazin- l -il)-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F)x100 7-oxo-7 H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carbocílico.
C11H1sFN3Ü4 347,34
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
Solución estándar (mg/ml) Agregar lo siguiente:
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
Solución muestra (mg/ml)
F = factor de respuesta relativa para cada .a.Levofloxacino, Tabletas
impureza (ver la Tabla de impurezas 7)
Criterios de aceptación DEFINICIÓN
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Las Tabletas de Levofloxacino contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Tabla de Impurezas 1 levofloxacino (C1sH2ofN3Ü4).
Criterios de IDENTIFICACIÓN
Tiempo de Factor de Aceptación, • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Retención Respuesta No más de ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Nombre Relativo Relativa (%) gún se obtienen en la Valoración.
9-Desfluoro
- *
levofloxacino' o 64 1 o VALORACIÓN
Derivado de • PROCEDIMIENTO
- * Diluyente: Acetonitrilo y agua (20:80)
diaminab o 75 1 o
Fase móvil: Transferir 874 mg de sulfato cúprico,
Compuesto
918 mg de L-isoleucina y 5,94 g de acetato de amonio
relacionado A
a un recipiente adecuado. Agregar 700 ml de agua y
de levofloxacino' o 91 o 81 05
mezclar hasta disolver. Agregar 300 ml de metanol.
Levofloxacino 1o - -
Solución madre del estándar: 2 mg/ml de ER Levoflo-
N-Óxido xacino USP en Diluyente
de levofloxacinod 1 55 o 93 05 Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Levofloxacino
Cualquier otra im-
-
USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del
oureza individual 1 o 02 estándar
lmourezas totales - - 1 o Solución madre de la muestra: Nominalmente 5 mg/
'Ácido (5)-2,3-dihidro-3-metil-l 0-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido ml de levofloxacino, que se prepara según se indica a
[1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. continuación. Transferir Tabletas intactas (no menos de
b Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-l 0-[2-(metilamino)etilamino]-7- 5) a un matraz volumétrico, agregar un volumen de
oxo-7 H-pirido[l ,2, 3-de][l ,4 ]benzoxazin-6-carboxílico. Diluyente equivalente a 75% del volumen final y dejar
'Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil- l O-(piperazin- l -il)-7-oxo-7H-pirido en reposo durante 15 minutos. Agitar durante 30 minu-
[1,2, 3-de][l ,4]benzoxazin-6-carbocílico. tos y diluir con Diluyente a volumen. Pasar una porción
d 1-Óxido de (5)-4-(6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido- de la solución a través de un filtro adecuado con un
[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-l O-il)-1-metilpiperazina.
* No tomar en cuenta este pico debido a que se trata de una impureza
tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
del proceso y se controla en la monografía del fármaco. 1-2 ml del filtrado.
Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de levo-
PRUEBAS ESPECÍFICAS floxacino en Fase móvil, a partir de Solución madre de la
• PRUEBAS DE RECUENTO iyllCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- muestra
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de Sistema cromato9ráfico
microorganismos aerobios no excede de 1 0 2 ufc/ml, y el (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- Modo: HPLC
duras no excede de 1 0 1 ufc/ml. Cumple también con los Detector: UV 360 nm
requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Escherichia coli. Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
levofloxacino
4080 Levofloxacino / Monografías Oficiales
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,8
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
floxacino (C18H20FN3Q4) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de levofloxacino de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: 0,56 mg/ml de ER Levofloxacino
USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de luz {851 }.)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 294 nm
Longitud de celda: O, 1 mm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y S.olución muestra
C(llcular la cantidad disuelta (Q} de levofloxacino
(C1aH2QfN104), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/A 5) x Cs x V x D x (1/l) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar {mg/ml)
V =volumen de Medio, 900 ml
D = factor de dilución de la Solución muestra
l = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levofloxacino (C1sH2ofN30.;)
Prueba 2 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tíempo: 30 min
Solución estándar: l/900 mg/ml de ER Levofloxacino
USP en Medio y mezclar hasta obtener soluciones con
las concentraciones conocidas que se indican en la Ta-
bla 7, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Tableta.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis con una concentración similar a la de la Solu-
ción estándar a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
USP 37
Tabla 1
Cantidad Declarada por Tableta Concentración Final
Cma) Cma/ml)
250 o 27
500 o 55
750 o 83
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
longitud de onda analítica: 293 nm
Longitud de celda: O, 1 mm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino
(C1BH20FN3Q4), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (Aul As) x Cs x V x D x (1 / L) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs =concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 mL
D = factor de dilución de la Solución muestra
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levofloxacino (C1aH20FN1Ü4)
Prueba 3 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estánda:-: L/900 mg/ml de ER Levofloxacino
USP en Medio y mezclar para obtener soluciones con
las concentraciones conocidas que se indican en la Ta-
bla 7, donde t es la cantídad declarada, en mg/
Tableta.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis con la misma concentración que la de la Solu-
ción estándar a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de luz (851 ).)
Modo: UV
longitud de onda analítica: 326 nm
longitud de celda: l mm para Tabletas de 250 mg,
0,5 mm para Tabletas de 500 mg y 0,2 mm para Ta-
bletas de 750 mg
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino
(C1aH20FN3Q4), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As) x Cs x Vx D x (1/L) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
D = factor de dilución de la Solución muestra
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levofloxacino (C1sH20FN3Q4)
Prueba 4 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: 16 µg/ml de ER Levofloxacino USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis con la misma concentración que la de la So/u-
USP 37 Monografías Oficiales/ Levonordefrina 4081

ción estándar a través de un filtro adecuado con un Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
tamaño de poro de 0,45 µm.
Condiciones instrumentales Tabla 2
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV Tiempo Factor Criterios de
Longitud de onda analítica: 332 nm de de Aceptación,
Longitud de celda: 1 cm Retención Respuesta No más de
Blanco: Medio Nombre Relativo Relativa (%\
Análisis Descarboxi
Muestras: Solución estándar y Solución muestra levofloxacino• o 38 o 60 03
Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino Compuesto relacio-
(CisH20FN3Ü4), como porcentaje de la cantidad nado A de levoflo-
declarada: xacinob o 47 - 07
Derivado de diami-
Resultado= (Au/As) x Cs x V x D x (1 /L) x 100 na< o 52 083 03
Au = absorbancia de la Solución muestra N-Óxido de levoflo-
As = absorbancia de la Solución estándar xacinod o 63 o 68 07
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) 9-Desfluoro levoflo-
V = volumen de Medio, 900 mL xacino• o 73 - -'
D = factor de dilución de la Solución muestra Levofloxacino 1 00 - -
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Dextrofloxacinog 1 23 - _¡

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Isómero 9-piperazi-

declarada de levofloxacino (C18H20FN_,04) no de levofloxaci-
• UNIFORMIDAO DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- noh 1 69 - _¡
plen con los requisitos.
Cualquier
IMPUREZAS impureza no espe-
• IMPUREZAS ORGÁNICAS cificada - 1 o 02
Diluyente, Fase móvil, Solución madre del estándar, lmourezas totales - - 1
Sofuc::ión muestra y Sistema cromatográfico: Proce~ '(5)-9-Fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l -piperazinil)-7-oxo-7 H-pirido
der se_gún se indica en la Valoración. [1,2,3-de]{1,4]benzoxazina.
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Levofloxacino b Ácido ( S)-9-fluoro;3-metfl-1 O-{piperazin-1-il)-7-oxo-2, 3-dlhidro-7 H-pirido

USP, a partir de Solución madre del estándar y 1 µg/mL
de ER Compuesto Relacionado A de Levofloxacino USP
en Fase móvil
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
levoftoxacino
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levofloxacino
Análisis
Muestras; Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
levofloxacmo en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de levofloxacino de la Solución mtiestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de levofloxacino de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Levofloxacino USP en la Solución
estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
Solución muestra (mg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ruf rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Levofloxacinoo USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
Solución muestra (mg/ml)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2)
[1,2, 3-de][1, 4]benzoxazina-6-carboxílico.
'Ácido (5)·9-fJuoro-3-metiJ. H>-[2-(metilamino)etílamino]-7-oxo-2,3-dihidro-
7 H.pirido[l ,2, 3-de]fl ,4Jbenzoxazina-6-carboxílico.
d 1-Óxido de (5)-4-(6-carboxi-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pírido-
[1,2,3-de}[l ,4]benzoxazina-l0-il)· 1-metilpiperazina.
• Ácidb (5)-3-metil-10-{4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido
[1,2,3-de][l ,4]benzoxazina-6-carboxílico.
r Impureza del proceso, sólo para fines informativos.
g Ác;ido (R):9-fluoro·3·me\IH 0-(4-metil-1-B(Perazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-
piricio[1,2,3-de)[l ,4]benzoxa;zina-6-<arbox1hco.
h Ácido (S)..10-fluoro-3cmet11;9-{4-metilplperazln-1-il)-7-oxo-3, 7-dihldro-7H-
pirido[l ,2, 3-de][l ,4 ]benzoxazina-6-<arboxílico.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usa,da, sólo si no se usa la Prueba 1.
• EsTANOARES DE REFERENCIA USP (11)
ER !_evofloxacino USP
Ef3, Com~uesto Relacionado A de Levofloxacino USP
Acido (5)-9-.fluoro-3-metil-1 O~piperazin-1-il)-7-oxo-2,3-
dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de][1,4Jbenzoxazina-
6-carboxílico.
C11H1sFN3Ü4 347,34.usm
Levonordefrina
DCI: Corbadrina
H OH
H O O : : X ' . /CH,
1 :\
0... H 2N H
HO
C9H13NÜ3 183,20
1,2-Benzenediol, 4-(2-amino-1-hydroxypropyl)-, [R-(R*,S*)]-.
4082 Levonordefrina / Monografías Oficiales
Alcohol (-)-a.-(1-aminoetil)-3,4-dihidroxibencílico
[18829-78-2; 829-74-3).
» La Levonordefrina, secada al vacío a 60º du-
rante 15 horas, contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C9H13NÜ3.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Levonordefrina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 25 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
Rotación específica (781 S): entre -28º y -31 º.
Solución de prueba: 50 mg por ml, previamente seca-
dos, en ácido clorhídrico 0,3 N.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante
15 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Pureza cromatográfica-
Soluciones estándar-Disolver una cantidad de ER Levo-
nordefrina USP, pesada con exactitud, en una mezcla de
metanol y ácido acético glacial (96:4) para obtener una So-
lución madre del estándar con una concentración conocida
de 5 mg por ml. Diluir esta solución cuantitativamente con
una mezcla de metanol y ácido acético glacial (96:4) para
obtener Soluciones estándar, designadas a continuación por
una letra, con las siguientes composiciones:
Porcentaje (%,
Concentra- para compara-
clón clón
Solución (µg ER por con la muestra
estándar Dilución ml} de ~rueba}
A (1 en 1 O) 500 1,0
B (1 en 20) 250 0,5
e (1 en 50) 100 0,2
o (1 en 100) 50 0,1
Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de Levonordefrina en una mezcla de metano! y
ácido acético glacial (96:4) para obtener una solución que
contenga 50 mg por ml.
Procedimiento-Aplicar por separado 5 µL de la Solución
de prueba y 5 µL de cada Solucion estándar en una placa
para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromato-
grafía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mez-
cla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en
una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas
en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-
butílico, agua y ácido acético glacial (70:20: 1O) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y
dejar que el disolvente se evapore bajo una corriente de aire
tibio. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda
corta. Exponer la placa a vapores de yodo y examinarla nue-
vamente. Comparar las intensidades, observadas por ambas
visualizaciones, de cualquier mancha secundaria observada
en el cromatograma de la Solución de prueba con las intensi-
dades de las manchas principales en los cromatogramas de
las Soluciones estándar: la suma de las intensidades de las
manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de
prueba corresponde a no más de 1,0% de compuestos rela-
cionados y ninguna impureza individual corresponde a más
de 0,5%.
USP 37
Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Levo-
nordefrina, previamente secada y pesada con exactitud, a
un matraz pequeño, disolver en 50 ml de ácido acético gla-
cial; calentar, de ser necesario, a9regar 1 gota de cristal vio-
leta SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un
punto final verde. Realizar una determinación con un blanco
y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido per-
clórico O, 1 N equivale a 18,32 mg de C9 H13 N0 3 .
Levonorgestrel
H,C J fH_ '==CH
H
'
'
o
C21 H2s02 312,45
18, 19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one, 13-ethyl-17-hydroxy-,
(17a)-(-)-.
(-)-13-Etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17a.-pregn-4-en-20-in-
3-ona [797-63-7).
» El Levonorgestrel contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C21 Hzs02, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Levonorgestrel USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: El cumplimiento de los requisitos de las pruebas de
Rotación específica y de Intervalo de fusión provee una identi-
ficación que lo distingue del norgestrel.
Intervalo de fusión (741 ): entre 232º y 239º, pero el
intervalo entre el principio y el final de la fusión no excede
de 4º.
Rotación específica (781 S): entre -30º y -35º.
Solución de prueba: 20 mg por ml, en cloroformo.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 5 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,3%.
Límite del grupo etinilo-Disolver 200 mg en aproxima-
damente 40 ml de tetrahidrofurano. Agregar 1O ml de una
solución de nitrato de plata (1 en 1O) y valorar con hidró-
xido de sodio O, 1 N SV, empleando un sistema de electro-
dos de vidrio-calomel o de plata-cloruro de plata, conte-
niendo solución de nitrato de potasio. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a
2,503 mg del grupo etinilo (-C=CH). No se encuentra me-
nos de 7,81 % y no más de 8, 18% del grupo etinilo.
Pureza cromatográfica-Proceder según se indica en la
prueba de Pureza cromatográfica en Norgestrel, usando el ER
Levonorgestrel USP en lugar del ER Norgestrel USP. Se cum-
plen con los requisitos de la prueba si la suma de las impu-
rezas en la Preparación de prueba no excede de 2,0% y nin-
guna impureza es mayor de 0,5%.
Valoración-Usando ER Levonorgestrel USP, proceder se-
gún se indica en Valoración en Norgestrel, excepto que debe
leerse "Levonorgestrel" en lugar de "Norgestrel."
USP 37
Levonorgestrel y Etinil Estradiol,
Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Levonorgestrel y Etinil Estradiol contienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de levonorgestrel (C21 H2B02) y no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
etinil estradiol (C20H24Ü2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los dos picos principales
de la Solución muestra corresponden a los de levonorges-
trel y etinil estradiol de la Solución estándar, según se
obtienen en la Valoración.
• B. Reducir a polvo fino 20 Tabletas y transferir una por-
ción del polvo, equivalente a 4 mg de levonorgestrel a
un recipiente adecuado. Agregar 250 mL de una mezcla
de disolventes constituida por isooctano y cloroformo
(3: 1). Someter la mezcla a ultrasonido durante 3 minutos
y luego mezclarla mecánicamente durante 30 minutos.
Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado hasta sequedad en
un evaporador rotatorio de vacío. Disolver el residuo en
3 mL de cloroformo y transferir con una pipeta a un se-
parador de 60 mL que contenga 18 mL de isooctano. En-
juagar el matraz evaporador con una porción adicional
de 3 mL de cloroformo y agregar el enjuague al separa-
dor. Agregar 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N, agitar
vigorosamente, y dejar que las capas se separen. Dese-
char la fase acuosa inferior y filtrar la fase orgánica a
través de 3 g de sulfato de sodio anhidro sobre papel de
filtro en un vaso de precipitados de 50 mL. Enjuagar el
filtro con varias porciones pequeñas de la mezcla de
isooctano y cloroformo (3:1 ), agregando al filtrado los
enjuagues pasados a través del filtro, y evaporar en un
baño de vapor bajo una corriente de nitrógeno hasta se-
quedad. Disolver el residuo en 1-2 mL de tolueno ca-
liente y transferir con una pipeta a un vial de vidrio pe-
queño. Reducir el volumen de la solución hasta 0, 1 mL
bajo nitrógeno y entibiando. [NOTA-Durante este paso,
es necesario desprender todos los cristales que se deposi-
ten en la pared del vial para que caigan al fondo y se
redisuelvan.]
Almacenar el vial que contenga la solución transparente
de tolueno a 4º durante toda la noche para permitir
que cristalice. Retirar y desechar el licor madre con una
pipeta, enjuagar los cristales con dos porciones de
0,5 mL de éter anhidro, y desechar los enjuagues. Secar
el vial que contenga los cristales enjuagados en un de-
secador de vacío a 60º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: El punto de fusión de los cris-
tales secos del levonorgestrel así obtenidos no es infe-
rior a 220º, usando el procedimiento descrito en Tempe-
ratura o Intervalo de Fusión (741 ), Clase l.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (35:15:45)
Solución estándar: 15 µg/mL de ER Levonorgestrel USP
y 3 µ~/mL de ER Etinil Estradiol USP en Fase móvil
Solucion muestra: Transferir un número de Tabletas,
equivalente a 3 mg de levonorgestrel, a un matraz volu-
métrico de 200 ml. Diluir con Fase móvil a volumen,
someter a ultrasonido para desintegrar las Tabletas,
luego agitar mecánicamente durante 20 minutos. Cen-
trifugar y usar el sobrenadante transparente.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Levonorgestrel 4083
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 a 7 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil es-
tradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y
1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre los dos picos
principales
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C21 H2802 y C20H24Ü2 en la
porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico del analito correspondiente
de la Solución muestra
rs = respuesta del pico del analito correspondiente
de la Solución estándar
Cs = concentración del Estándar de Referencia USP
correspondiente en la Solución estándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal del analito
correspondiente en la Solución muestra
(µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% de la cantidad
declarada de C21 H2B02 y 90,0%-110,0% de la cantidad
declarada de C20H24Ü2
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711): Determinar la cantidad disuelta de
C21 H2802 y C20H24Ü2 empleando el siguiente método.
Medio: Polisorbato 80 (5 µg/g) en agua; 500 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (6:4)
Solución estándar: Preparar una solución de ER Levo-
norgestrel USP y ER Etinil Estradiol USP en Medio con
concentraciones conocidas correspondientes aproxima-
damente a las concentraciones que se obtendrían disol-
viendo 1 Tableta en 500 mL de Medio.
[NOTA-Se puede usar un volumen de alcohol que no
exceda de 2% del volumen total final de la solución
para ayudar a disolver los Estándares de Referencia.]
Solución muestra: Retirar porciones de 15 mL de lí-
quido de cada recipiente y pasar a través de un filtro de
polivinilideno, desechando los primeros 1O mL del
filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 247 nm (para el análisis de levonorges-
trel); un detector espectrofluorométrico (para el análi-
sis de etinil estradiol), con una longitud de onda de
excitación de 285 nm y una longitud de onda de emi-
sión de 31 O nm
Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil es-
tradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y
1,0, respectivamente.]
4084 Levonorgestrel / Monografías Oficiales
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 3,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C21 H2B02 y C20H24Ü2
disueltos:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico del analito correspondiente
de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico del analito correspondiente
de la Solución estándar
C5 = concentración del Estándar de Referencia USP
correspondiente en la Solución estándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal del analito
correspondiente en la Solución muestra
(µg/ml)
Tolerancias
Tabletas sin Cubierta: No menos de 80% (Q) de la
cantidad declarada de C21 H2s02, y 75% (Q) de la can-
tidad declarada de C20H24Ü2.
Tabletas con Cubierta: No menos de 60% (Q) de las
cantidades declaradas de C21 H2s02 y ,C20H24Ü2.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos
Solución muestra: Colocar 1 Tableta en un tubo de
centrífuga de 40 ml, agregar 10,0 ml de Fase móvil, y
proceder según se indica en la Valoración.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Etinil Estradiol USP
ER Levonorgestrel USP
Tartrato de Levorfanol
C17H23NO · C4H606 · 2H20 443,49
Morphinan-3-ol, 17-methyl-, [R-(R*,R*)]-2,3-
dihydroxybutanedioate (1: 1) (salt), dihydrate.
Tartrato (sal) de 17-metilmorfinan-3-ol (1 :1 ), dihidrato
[5985-38-6].
Anhidro 407,47 [125-72-4].
» El Tartrato de Levorfanol contiene no menos de
99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C11H23NO · C4H606, calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Afmacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30°.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Tartrato de Levorfanol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra
de prueba de la siguiente manera. Disolver 50 mg en 25 ml
de agua en un separador de 125 ml. Agregar 2 ml de hi-
dróxido de amonio 6 N, extraer con 25 ml de cloroformo y
filtrar el extracto clorofórmico a través de una capa de 4 g
de sulfato de sodio anhidro granulado colocado sobre lana
USP 37
de vidrio en un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Evaporar el
extracto clorofórmico en un baño de vapor con ayuda de
una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el resi-
duo en 1 ml de acetona y evaporar hasta sequedad. Secar
al vacío a 90º durante 1 hora. Proceder según se indica con
el levorfanol seco así obtenido y una preparación similar de
ER Tartrato de Levorfanol USP.
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 130 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
Las absortividades a 279 nm, calculadas con respecto a la
sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781S): entre -14,7º y-16,3º.
Solución de prueba: 30 mg por ml, en agua. Calentar en
un baño de agua o someter a ultrasonido para disolver
750 mg en 20 ml de agua en un matraz volumétrico de
25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Agua, Método I (921 ): entre 7,0% y 9,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: agua.
Solución estándar: agua.
Fase móvil: una mezcla de hexanos, alcohol deshidra-
tado e hidróxido de amonio (80:25:1 ).
Visualización: 1 7; luego examinar inmediatamente bajo
luz UV de longitud de onda corta.
Valoración-Disolver aproximadamente 900 mg de la
muestra, pesados con exactitud, en 85 ml de ácido acético
glacial, entibiando ligeramente si fuera necesario. Valorar
con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final
potenciométricamente. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de
ácido perclórico O, 1 N consumido por la muestra equivale a
40,75 mg de C11H23NO · C4H606.
Tartrato de Levorfanol, Inyección
» La Inyección de Tartrato de Levorfanol es una
solución estéril de Tartrato de Levorfanol en Agua
para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por
ciento y no más de 107,0 por ciento de la canti-
dad declarada de C11H23NO · CH606 · 2H20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Identificación-
A: Agregar a 1 ml de la Inyección 1 gota de ácido clorhí-
drico 3 N y 2 gotas de cloruro férrico SR. Calentar hasta
ebullición y agregar 1 ml de solución de ferricianuro de po-
tasio (1 en 200): se desarrolla un color verde azulado.
B: La r9tación angular de la Inyección es levógira (ver
Rotación Optica (781 )).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
125,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de tartrato de
levorfanol.
pH (791 ): entre 4, 1 y 4,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, equivalente a 40 mg de tartrato de levorfa-
nol, a un separador de 125 ml. Agregar 5 g de cloruro de
sodio y suficiente bicarbonato de sodio para que la solución
se vuelva alcalina al papel tornasol, agregar 100 mg más de
bicarbonato de sodio y extraer el levorfanol con cinco por-
USP 37
ciones de 20 ml de una mezcla de 3 volúmenes de éter y 1
volumen de cloroformo. Pasar los extractos combinados a
través de una capa de aproximadamente 1O g de sulfato de
sodio anhidro granulado en un matraz Erlenmeyer de
500 ml y evaporar hasta un volumen de aproximadamente
30 ml. Agregar 50 ml de cloroformo y 1 gota de rojo de
metilo metanólico SR y valorar con ácido perclórico 0,01 N
en dioxano SV hasta un punto final rojo. Realizar una deter-
minación con un blanco y hacer las correcciones necesarias.
Cada ml de ácido perclórico 0,01 N equivale a 4,435 mg
de C17H23NO · C4H606 · 2H20.
Tartrato de Levorfanol, Tabletas
» Las Tabletas de Tartrato de Levorfanol contie-
nen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de tar-
trato de levorfanol (C11HnNO · C4H606 · 2H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Tartrato de Levorfanol USP
Identificación-
A: Reducir a polvo fino una cierta cantidad de Tabletas. A
una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a
1 mg de tartrato de levorfanol, agregar 1 ml de agua,
1 gota de ácido clorhídrico 3 N y 2 gotas de cloruro férrico
SR y calentar a ebullición. A la solución caliente agregar
1 ml de solución de ferricianuro de potasio (1 en 200): se
desarrolla un color azulado.
B: Pulverizar una cierta cantidad de Tabletas, que equi-
valga aproximadamente a 60 mg de tartrato de levorfanol, y
transferir la mezcla a un separador pequeño. Agregar 1 O ml
de agua, disolver el polvo tanto como sea posible, agregar
aproximadamente 400 mg de bicarbonato de sodio y ex-
traer con una porción de 50 ml de cloroformo. Evaporar el
extracto clorofórmico filtrado en un baño de vapor hasta un
volumen pequeño, diluir con cloroformo hasta 1 O ml y de-
terminar la rotación angular: La solución es levógira (ver Ro-
tación Optica (781 )).
Disolución (711 ) -
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11HnNO · C4H606 · 2H20 empleando las absorbancias en el
UV a la longitud de onda de absorción máxima, aproxima-
damente a 279 nm, en las porciones filtradas de la solución
en análisis, diluidas apropiadamente con agua, en compara-
ción con una Solución estándar que contenga una concen-
tración conocida de ER Tartrato de Levorfanol USP en el
mismo medio.
Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11HnNO · C4H606 · 2H20 se disuelve en 30 minu-
tos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1
Tableta a un matraz con tapón de vidrio, agregar 25,0 ml
de ácido clorhídrico O, 1 N y dejar que la Tableta se desin-
tegre. Agitar bien y filtrar a través de un pequeño papel de
filtro, desechando la primera porción del filtrado. Diluir
cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesa-
rio, una porción del filtrado para obtener una solución que
contenga aproximadamente 80 µg de tartrato de levorfanol
por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de
esta solución y de una solución de ER Tartrato de Levorfanol
Monografías Oficiales / Levotiroxina 4085
USP en el mismo medio con una concentración conocida de
aproximadamente 80 µg por ml de tartrato de levorfanol
anhidro, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de absor-
bancia máxima, aproximadamente a 279 nm, con un espec-
trofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 11H23NO ·
C4H606 · 2H20 en la Tableta tomada, por la fórmula:
(443,49 / 407,47)(TC / O)(Au /As)
en donde 443,49 y 407,47 son los pesos moleculares de las
formas hidratada y anhidra del tartrato de levorfanol, res-
pectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de tartrato
de levorfanol en la Tableta; Ces la concentración, en µg por
ml, de ER Tartrato de Levorfanol USP, con respecto a la
sustancia anhidra, en la Solución estándar; O es la concen-
tración, en µg por ml, de tartrato de levorfanol en la solu-
ción de la Tableta, de acuerdo a la cantidad declarada por
Tableta y al grado de dilución; y Au y As son las absorbancias
de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, res-
pectivamente.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Pesar una porción del polvo con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de levorfa-
nol, transferir a un separador de 125 ml, agregar 20 mL de
agua y suficiente bicarbonato de sodio para que la suspen-
sión se vuelva alcalina al tornasol y proceder según se indica
en la Valoración en Tartrato de Levorfanol, Inyección, comen-
zando donde dice "agregar una cantidad adicional de
100 mg de bicarbonato de sodio".
Levotiroxina Sódica
No' .. i)::::l
HOJL 1l¡~1•¡J.O 'H,O
~A./
1 ·o NH2
1
C1sH1ol4NNa04 · xH20 (anhidra) 798,85
L-Tyrosine, 0-( 4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-,
monosodium salt, hydrate;
L-Tiroxina monosódica hidrato [25416-65-3].
Anhidra [55-03-8].
DEFINICIÓN
La Levotiroxina Sódica es la sal sódica de L-3,3',5,5'-tetrayo-
dotironina. Contiene no menos de 97,0% y no más de
103,0% de levotiroxina sódica (C1sH10l4NNa04), calculado
con respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197): [NOTA-Se pue-
den usar los métodos descritos en Absorción en el Infra-
rrojo (197K) o (197A).]
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191)
Solución muestra: Incinerar 50 mg en una cápsula de
platino sobre una llama y enfriar el residuo. Agregar
una solución de hidróxido de potasio 1 N, gota a gota,
hasta que el residuo se disuelva.
Criterios de aceptación: La Solución muestra cumple
con los requisitos de la prueba a la llama.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (4:6) que contenga
0,5 ml de ácido fosfórico por cada 1000 ml.
Solución A: 400 mg de hidróxido de sodio en 500 ml
de agua. Enfriar y agregar 500 ml de metanol.
4086 Levotiroxina / Monografías Oficiales
Solución madre de levotiroxina: 0,4 mg/ml de ER Le-
votiroxina USP en Solución A
Solución madre de liotironina: 0,4 mg/ml de liotiro-
nina, a partir de ER Liotironina USP en Solución A. Reali-
zar una dilución 1:100 de esta solución usando Fase
móvil.
Solución estándar: 1O µg/ml de levotiroxina, a partir
de Solución madre de levotiroxina y 0,2 µg/ml de liotiro-
nina, a partir de Solución madre de liotironina en Fase
móvil
Solución muestra: Preparar una solución de Levotiro-
xina Sódica en Fase movil con una concentración cono-
cida de 1 O µg/ml. [NOTA-Se puede usar una pequeña
cantidad de hidróxido de sodio metanólico 0,01 M para
facilitar la disolución de la muestra.]
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre liotironina y
levotiroxina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
levotiroxina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de levotiroxina sódica
(C1sH1ol4NNa04) en la porción de Levotiroxina Sódica
tomada:
Resultado= (ru/r5) x (C5/Cu) x (M,,/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de levotiroxina de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de levotiroxina de la
Solución estándar
C5 = concentración de ER Levotiroxina USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
Solución muestra (µg/ml)
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
[NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar el
Procedimiento 7 o el Procedimiento 2 de Impurezas Orgáni-
cas. Se recomienda el Procedimiento 2 cuando los com-
puestos relacionados provistos en la Tabla 3 pueden estar
presentes.] , C5
• IMPUREZAS ORGANICAS, Procedimiento 7
Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1)
Solución A: Diluir 5 ml de ácido fosfórico con Diluyente
hasta 100,0 ml.
Fase móvil: Disolver 1,0 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 200 ml de agua. Agregar 200 ml de acetoni-
trilo, 400 ml de metano! y 1,0 ml de ácido fosfórico.
Diluir con agua hasta 1 L.
Solución madre del estándar 1: Transferir 25 mg de ER
Levotiroxina USP a un matraz volumétrico de 100 ml.
Agregar 50 ml de Diluyente y 1 gota de hidróxido de
sodio 1 O N, y someter a ultrasonido hasta que se di-
suelva. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Dilu-
yente a volumen.
Solución madre del estándar 2: Transferir 25 mg de ER
Liotironina USP a un matraz volumétrico de 100 ml.
USP 37
Agregar 50 ml de Diluyente y 1 gota de hidróxido de
sodio 1 O N, y someter a ultrasonido hasta que se di-
suelva. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Dilu-
yente a volumen.
Solución de aptitud del sistema: Transferir 5,0 ml de
Solución madre del estándar 7 y 5,0 ml de Solución ma-
dre del estándar 2 a un matraz volumétrico de 100 ml.
Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Diluyente a
volumen.
Solución estándar: Pipetear y transferir 4,0 ml de Solu-
ción de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Dilu-
yente a volumen.
Solución blanco: Transferir 7 ml de Solución A a un
matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Diluyente a
volumen.
Solución muestra: Transferir 25 mg de Levotiroxina Só-
dica a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
50 ml de Diluyente y someter a ultrasonido hasta que
se disuelva. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con
Diluyente a volumen.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre levotiroxina y lio-
tironina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levotiroxina, Solución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución blanco y Solución
muestra
[NOTA-Registrar los cromatogramas durante al menos
seis veces el tiempo de retención del pico de levotiro-
xina. Verificar que ningún pico eluya en la Solución
blanco a los tiempos de retención esperados para levo-
tiroxina y compuestos relacionados.]
Calcular el porcentaje de área para cada compuesto
relacionado en la porción de Levotiroxina Sódica
tomada:
Resultado= (ru/r5) x (C5/Cu) x (M,1/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de levotiroxina de la
Solución estándar
= concentración de levotiroxina en la Solución
estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
Solución muestra (mg/ml)
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
[NOTA-El factor de respuesta relativa para las impurezas
provistas en la Tabla 7 es 1,00. Se debe asignar a to-
dos los picos de impurezas no especificadas un factor
de respuesta relativa de 1,00.]
No tomar en cuenta los picos correspondientes a los
de la Solución blanco ni los picos correspondientes a
menos de 0,03%.
USP 37 Monografías Oficiales / Levotiroxina 4087

Criterios de aceptación Ver la Tabla 7. con una concentración_ conocida de aproximadamente

1,0 m<_;J/ml. Diluir ad1c1onalmente una porción de esta
Tabla 1 soluc1on con Diluyente 2 hasta obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
Tiempo de Criterios de 0,2 mg/ml.
Retención Aceptación, Sistema cromato9ráfico
Nombre Relativo No más de(%) (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Liotironina o 65-0 70 1 o Modo: HPLC
ll-Hidroxi-T4,, o 71-0 76 015 Detector: UV 225 nm
Levotiroxina 1o Columna: 4,0 mm x 15 cm· relleno L1 de 3 µm
Ácido T4-hidroxiacéticob 1 13-1 28 o 15 Velocidad de flujo: 1,0 mLÍmin
Volumen de inyección: 25 µL
N-Formil-T4• y
T4-Acetamida" 1 47-1 53 015 Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
N-Acetil-T4e 1 50-1 86 o 20 Requisitos de aptitud
Ácido T4-acético 1 2 42-2 51 o 30 Resolución: No menos de 5 entre levotiroxina y lioti-
T4-Aldehído" 3 17 3 45 015 ronina, Solución estándar
Ácido T4-benzoico" 3 46-3 70 015 Relación señal-ruido: No menos de 5 para cada pico
Impurezas individuales no a partir de la Solución de sensibilidad, calculada según
-
esoecificadas 010 se indica a continuación:
lmourezas totales - 20
Resultado = (2H)/h
' 0-( 4-H id roxi-3 ,5-diyodofenil)-3, 5-diyodo-fJ-h idroxi-L-tirosina.
b Ácido 2-hidroxi-2-(4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil)acético.
H = altura medida del pico
' N-Form il-0-( 4-hidroxi-3 ,5-diyodofenil)-3, 5-diyodo-L-tirosina. h = amplitud del ruido promedio medido de la
d 2-( 4-(4-H idroxi-3 ,5-d iyodofenoxiJ-3 ,5-diyodofenil) acetamida.
línea base
' '.'1-Acetil-0-( 4-hid roxi-3,5-diyodoten il)-3, 5-diyodo-L-ti rosina. Análisis
1 Acido 2-(4-( 4-h idroxi-3 ,5-diyodofenoxi)-3,5-d iyodofenil)acético.
Muestras: Solución blanco, Solución estándar Solución
" 4-( 4-H idroxi-3,5-diyodofenoxi)-3, 5-diyodobenzaldehído. de identificación y Solución muestra '
h Acido 4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodobenzoico.
[NOTA-Identificar los componentes basándose en sus
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, Procedimiento 2 tiempos de retención relativos provistos en la Tabla 3.]
Solución A: Disolver 9,7 g de ácido sulfámico en Calcular el porcentaje de liotironina sódica en la por-
2000 ml de ag~a. Agregar 1,5 g de hidróxido de sodio, ción de Levotiroxina Sódica tomada:
mezclar hasta disolver y ajustar con hidróxido de sodio
2 N a un pH de 2,0. Resultado= (ru/r5) x (C5/Cu) x (M,,/M,2 ) x 100
Solución B: Acetonitrilo ru = respuesta del pico de liotironina de la Solución
D~luyente 1: Metanol y Solución A (90: 1 O) muestra
Diluyente 2: Acetonitrilo y Solución A (30:70); mezclar r5 = respuesta del pico de liotironina de la Solución
con DJ/uyente 7 (1 :1 ). estándar
Fase móvil: Ver la Tabla 2. C5 = concentración de liotironina en la Solución
estándar (mg/ml)
Tabla 2 Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
Tiempo Solución A Solución B Solución muestra (mg/ml)
Cmin) (%) (%) M,1 = peso molecular de liotironina sódica, 672,96
M,2 = peso molecular de liotironina, 650,98
o 70 30
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
10 70 30 porción de Levotiroxina Sódica tomada:
40 20 80
50 20 80 Resultado = (ru/rs) x (C5/Cu) x (M,1/M,2 ) x 100
53 70 30
ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la
75 70 30 Solución muestra
Soluc~?n blanco: Usar f}iluyente 2. r5 = respuesta del pico de levotiroxina de la
Solución estándar
Solu_cron madre del estandar: O, 1 mg/ml de ER Levoti-
rox1~~ USP ;; de ER Liotironina USP en Diluyente 7
C5 = concentración de levotiroxina en la Solución
Solucron estandar: 0,002 mg/ml de ER Levotiroxina estándar (mg/ml)
USP y de ER Liotironina USP, preparada usando Solución Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
madre del estándar en Diluyente 2. Solución muestra (mg/ml)
Solu_ción de sensibilidad: 0,0002 mg/ml de ER Levoti- M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
roxina, USP ;; de ER Liotironina USP, preparada usando M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
Soluoon estandar en Diluyente 2. [NOTA_-EI factor de respuesta relativa para las impurezas
Solució_n d~,1denti~icación: Disolver 5,0 mg de ER provistas en la Tabla 3 es 1,00. Se debe asignar a to-
ldent1f1caoon de Picos de Levotiroxina USP en 4 5 ml dos los picos de impurezas no especificadas un factor
de metanol. Agregar 0,5 ml de Solución A. Diluí~ adicio- de respuesta relativa de 1,00.]
nalmente una porción de esta solución con Diluyente 2 No tomar en cuenta los picos correspondientes a los
hasta obtener una solución que contenga aproximada- de la Solución blanco ni los picos correspondientes a
mente 0,2 mg/ml. menos de 0,03%.
Solución muestra: Disolver una cantidad de Levotiro-
xina Sódica en Diluyente 1 hasta obtener una solución
4088 Levotiroxina / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación Ver la Tabla 3. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Tabla 3 Estándares de referencia USP (11 ) -
Tiempo de Criterios de ER Levotiroxina USP
Retención Aceptación, Identificación-El tiempo de retención del pico principal
Nombre Relativo No más de(%) en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
Liotironina o 65 1o rresponde con el del cromatograma de la Preparación están-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Monoclorotrivodotironina' o 94 015
Levotiroxina N-metilamidab 015 Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 3
o 97
horas: no pierde más de 2,0% de su peso.
Levotiroxina 1o -
Valoración-
Ácido triyodotiroacético o
ácido T3-acético' 1 57 015 Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (65:35) que contenga 1 mL de ácido
0-(4-Hidroxi-3,5-diyodofe-
fosfórico por cada 1000 mL. Hacer ajustes si fuera necesario
nil)tiroxina o T6" 1 61 o 50 (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
0-Meti 1-tetrayodoti roe ti la mi-
Hidróxido de sodio metanólico O, O7 M-Disolver 400 mg
na u
0-Metil-T4-aminae de hidróxido de sodio en 500 mL de agua. Enfriar, agregar
1 76 o 30
500 mL de metanol y mezclar.
Ácido T4-acético1 1 79 o 30
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Levoti-
Impurezas individuales no roxina USP, pesada con exactitud, en Hidróxido de sodio me-
especificadas - 010 tanólico 0,01 M y diluir cuantitativamente y en diluciones
Impurezas totales - 20 sucesivas con Hidróxido de sodio metanólico O, O7 M hasta
"Ácido (S)-2-am ino-3-( 3-cloro-4-( 4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-5-yodofe- obtener una solución con una concentración conocida de
nil)propa noico. aproximadamente 4 µg por mL.
b ( S)-2-Amino-3-[ 4-( 4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3, 5-diyodofen il]-N-metil-
propa na mida. Preparación de va/oración-Transferir una porción de
'Ácido [4-( 4-hidroxi-3-yodofenoxi)-3, 5-diyodofenil]acético. Polvo Oral pesada con exactitud, que equivalga aproxima-
"Ácido (S)-2-ami no-3-[ 4-[ 4-(4-h idroxi-3, 5-diyodofenoxi)-3, 5-diyodofenoxi]- damente a 5 mg de levotiroxina sódica, a un matraz volu-
3, 5-diyodofenil] propanoico. métrico de 250 ml. Diluir a volumen con Hidróxido de sodio
e 2-(4-(3,5-Diyodo-4-metoxifenoxi)-3,5-diyodofenil]etanamina. metanólico O, O1 M, mezclar y dejar en reposo durante 4
1 Ácido 2-( 4-(4-h idroxi-3 ,5-diyodofenoxi)-3 ,5-diyodofenil)acético. horas, mezclando ocasionalmente. Pasar una porción de esta
mezcla a través de un filtro que no absorba levotiroxina.
PRUEBAS ESPECÍFICAS Transferir 10,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) 50 mL, diluir a volumen con Hidróxido de sodio metanólico
Solución muestra: Equivalente a 30 mg/mL de Levoti- O, O7 M y mezclar.
roxina Sódica anhidra en alcohol e hidróxido de sodio
1 N (2:1) Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
Criterios de aceptación: -5º a -6º un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O.
11,0% La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
REQUISITOS ADICIONALES registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- miento: el factor de asimetría no es mayor de 1,8; y la des-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar de acuerdo viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
con las instrucciones del etiquetado. más de 2,0%.
• ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica la volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
prl!eba con la que cumple el artículo. ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
ER Levotiroxina USP los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de levoti-
0-( 4-H idroxi-3 ,5-diyodofen il)-3 ,5-diyodo-L-ti ro si na. roxina sódica (C1sH1ol4NNa04) en la porción de Polvo Oral
C1sH1,l4N04 776,87 tomada, por la fórmula:
ER Identificación de Picos de Levotiroxina USP
Mezcla de liotironina, ácido T3-acético y ácido T 4-acé- (798,85 / 776,87)(1,25C)(ru / rs)
tico en una matriz de levotiroxina sódica.
ER Levotiroxina Sódica USP en donde 798,85 y 776,87 son los pesos moleculares de la
ER Liotironina USP levotiroxina sódica y la levotiroxina, respectivamente; Ces la
0-( 4-H id roxi-3-yodofenil)-3, 5-diyodo-L-ti ro si na. concentración, en µg por mL, de ER Levotiroxina USP en la
C1sHd3N04 650,98 Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos
obtenidas con la Preparación de va/oracion y la Preparación
estándar, respectivamente.

Levotiroxina Sódica, Polvo Oral

Levotiroxina Sódica, Tabletas
» El Polvo Oral de Levotiroxina Sódica contiene
no menos de 90,0 por ciento y no más de DEFINICIÓN
110,0 por ciento de la cantidad declarada de le- Las Tabletas de Levotiroxina Sódica contienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
votiroxina sódica (C1sH10l4NNa04). levotiroxina sódica (C1sH1ol4NNa01).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
USP 37
IDENTIFICACIÓN
• El tiempo de retención del pico principal de la Solución
muestra corresponde al del pico de levotiroxina de la So-
lución estándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Usar la Solución muestra 2 para Tabletas que de-
claran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolu-
ción 3. Para todos los demás productos, usar la Solución
muestra.]
Fase móvil: Mezcla de acetonitrilo y agua (4:6) que
contenga 0,5 ml de ácido fosfórico en cada L de la
mezcla
Solución A: Disolver 400 mg de hidróxido de sodio en
500 ml de agua. Enfriar y agregar 500 ml de metanol.
Diluyente: Mezcla de metano! y agua (6:4), que con-
tenga 0,5 ml de ácido fosfórico en cada L de la mezcla
Solución madre de levotiroxina: 0,4 mg/ml de ER Le-
votiroxina USP en Solución A
Solución madre de liotironina: 0,4 mg/ml de ER Lioti-
ronina USP en Solución A. Hacer una dilución 1:100 de
esta solución usando Fase móvil.
Solución estándar: 1 O µg/ml de levotiroxina, a partir
de Solución madre de levotiroxina, y 0,2 µg/ml de lioti-
ronina, a partir de Solución madre de liotironina, en Fase
móvil
Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo
equivalente aproximadamente a 100 µg de levotiroxina
sódica a un tubo de centrífuga, agregar dos perlas de
vidrio, pipetear y transferir 1 O ml de Fase moví/ al tubo,
y mezclar usando un mezclador por vórtice durante 3
minutos. Centrifugar hasta obtener un sobrenadante
transparente, filtrando si fuera necesario.
Solución muestra 2 (Para Tabletas que declaran cum-
plir con los requisitos de la Prueba de Disolución
3): Colocar el número apropiado de Tabletas (ver la
Tabla 7 a continuación) en un recipiente adecuado,
agregar 100,0 ml de Diluyente, y agitar mecánicamente
durante al menos 30 minutos, o hasta que las Tabletas
se desintegren por completo. Pasar a través de un filtro
de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Tabla 1
Contenido de la Tableta
lun/Tableta de Levotiroxlna Sódica) Número de Tabletas
Menos de 100 20
Al menos 100 pero menos de 200 15
200 o más 10
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre liotironina y
levotiroxina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levotiroxina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de CisH1ol4NNa04 en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,i/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Monografías Oficiales / Levotiroxina 4089
Cs = concentración de ER Levotiroxina USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu concentración nominal de levotiroxina sódica
=
en la Solución muestra (µg/ml)
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
[NOTA-Todos los recipientes que estén en contacto con
soluciones que contengan levotiroxina sódica deben ser
de vidrio.]
Prueba 1
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N que contenga lauril
sulfato de sodio al 0,2%; 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Determinar la cantidad disuelta de CisH1ol4NNa04
usando el siguiente método.
Fase móvil: Metano! y ácido fosfórico al O, 1 % (6:4)
Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Levo-
tiroxina USP en metano!
Solución estándar: Diluir la Solución madre del están-
dar con Medio para obtener una solución con una con-
centración que sea similar a la esperada en la Solución
muestra.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado. [NOTA-Antes
de usar, verificar que los filtros no provoquen pérdida
por absorción del fármaco.]
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 800 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
.r.ara levotiroxina
Analisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de C1sH1ol4NNa04.
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de C1sH1ol4NNa04.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio, Aparato, Fase móvil, Solución estándar, Solu-
ción muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del
sistema: Proceder según se indica en Prueba 7.
Tiempo: 15 min
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de C1sH1ol4NNa04.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C1sH1ol4NNa04.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio, Aparato, Tiempo, Solución estándar y Solu-
ción muestra: Proceder según se indica en Prueba 7.
[NOTA-Filtrar la Solución estándar de manera idéntica
a la Solución muestra.]
Determinar la cantidad disuelta de C1sH10l4NNa04 em-
pleando el siguiente método.
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (35:65) que contenga
0,5 ml/L de ácido fosfórico
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
4090 Levotiroxina / Monografías Oficiales
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 .um
Temperatura: 30"
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 00 pl
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de C1sH1ol4NNa04.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C1sH1ol4NNa04.
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 4 de la USP.
[N<?TA-N? u,s~r agitadores de paletas con recubri-
miento sintet1co.J
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml para Table-
tas que declaran contener entre 25 y 175 µg de levoti-
roxina sódica; y 900 ml para Tabletas que declaran
contener 200 ó 300 µg de levotiroxina sódica
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 45 min
Determinar la cantidad disuelta de C1sH1ol4NNa04
usando el siguiente método.
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido fosfórico
(500:700:2)
Solución madre del estándar: Transferir aproximada-
mente 100 mg de ER Levotiroxina USP a un matraz
volumétrico de 1 00 ml. Agregar 80 ml de alcohol y
1 ml de ácido clorhídrico 1 N, someter a ultrasonido
durante 2 minutos, diluir con alcohol a volumen, y
mezclar.
Solución estándar: Diluir la Solución madre del están-
dar con una mezcla de alcohol y agua (1 :1) para obte-
ner una solución con una concentración de 0,01 mg/
ml de levotiroxina. Diluir esta solución resultante con
Medio para obtener una concentración final que sea
similar a la esperada en la Solución muestra.
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Centrifugar la solución en análisis.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 500 pl
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
P.ara levotiroxina
Ana lisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de C1sH1ol4NNa04.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C1sH1ol4NNa04 .
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos
IMPUREZAS
Impurezas OrgánJcas , Solución madre de aptitud del sistema: 220 µg/ml de
• PROCEDIMIENTO: LIMITE DE LIOTIRONINA SODICA
[NOTA-Usar la Solución muestra 2 para Tabletas que de-
claran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolu-
ción 3. Para todos los demás productos, usar la Solución
muestra.]
USP 37
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sis-
tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Análisis: Calcular el porcentaje de C1 5 H11 '3NNa04 en la
porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (C/Cu) x (M 11 /Mr2) x 100
ru = respuesta del pico de liotironina de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de liotironina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Liotironina USP en la
Solución estándar (pg/ml)
Cu = concentración nominal de levotiroxina sódica
en la Solución muestra (pg/ml)
M,, = peso molecular de liotironina sódica, 672,96
Mr2 = peso molecular de liotironina, 650,98
Criterios de aceptación: No más de 2,0% de
liotironina
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada sólo si no se usa la Prueba 1.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Levotiroxina USP
ER Liotironina USP
Lidocaína
C14H22N20 234,34
Acetam ide, 2-( diethylam ino )-N-(2, 6-di methylphenyl)-;
2-(Dietilamino)-2',6'-acetoxilidida [137-58-6].
DEFINICIÓN
La Lidocaína contiene no menos de 97,5% y no más de
102,5% de C14H22N20.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Previamente se-
cada al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajus-
tar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :4), de forma tal
que el tiempo de retención de lidocaína sea de 4-6
minutos.
Solución estándar: Disolver 85 mg de ER Lidocaína
USP, entibiando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido
clorhídrico 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Di-
luir con Fase móvil a volumen.
metilparabeno en Fase móvil
Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de So-
lución madre de aptitud del sistema y 20 ml de Solución
estándar.
Solución muestra: Disolver 85 mg de Lidocaína, enti-
biando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido clorhí-
USP 37
drico 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir
con Fase móvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metil-
parabeno, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C14H22N20 en la porción de
Lidocaína tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Lidocaína en la Solución
muestra (m9/ml)
Criterios de aceptacion: 97,5%-102,5%
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de o, 1 %
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221 ): Disolver 1,0 g en
una mezcla de 3 ml de ácido nítrico 2 N y 12 ml de
agua, y agregar 1 ml de nitrato de plata SR: la turbidez
no excede la producida por 50 µL de ácido clorhídrico
0,020 N (0,0035%).
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221): Disolver 100 mg en
una mezcla de 1 ml de ácido nítrico 2 N y 1 O ml de
agua. Filtrar si fuera necesario y agregar 1 ml de cloruro
de bario SR. La turbidez no excede la producida por
O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de O, 1 %).
• METALES PESADOS, Método I (231)
Pre.P.aración de prueba: 1,0 9
Analisis: Disolver la Preparacion de prueba en una mez-
cla de 2 ml de ácido dorhídrico 3 N y 1 O ml de agua.
Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y disol-
ver el residuo en 25 ml de agua.
Criterios de aceptación: 20 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 66°-69º
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lidocaína USP
Lidocaína, Aerosol Tópico
DEFINICIÓN
El Aerosol Tópico de Lidocaína es una solución de Lidocaína
en un vehículo de sabor adecuado con propelentes ade-
cuados en un envase presurizado equipado con una vál-
Monografías Oficiales / Lidocaína 4091
vula dosificadora. Contiene no menos de 90,0% y no más
de 110,0% de la cantidad declarada de lidocaína
(C14H22N20), y produce no menos de 85,0% y no más de
115,0% de la cantidad declarada de lidocaína
(C14H22N20) por accionamiento.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución muestra: Agregar 1 O ml de agua y 3 ml de
ácido clorhídrico diluido (1 en 2) a 5 ml de rocío de
Aerosol recolectados en un separador, lavar con dos
porciones de 15 ml de cloroformo y desechar los lava-
dos clorofórmicos. Alcalinizar la solución en el separador
con 5-6 ml de hidróxido de amonio y extraer con tres
porciones de 20 ml de cloroformo, filtrando los extrac-
tos clorofórmicos a través de un trozo de algodón pre-
viamente humedecido con cloroformo. Evaporar los ex-
tractos clorofórmicos combinados con ayuda de calor
suave hasta sequedad y secar el residuo al vacío sobre
gel de sílice durante 24 horas.
Criterios de aceptación: Una dispersión de lidocaína
en bromuro de potasio presenta máximos sólo a las
mismas longitudes de onda que las de una preparación
similar de ER Lidocaína USP.
•B.
Análisis: Agregar 10-15 gotas de cloruro cobaltoso SR a
2 ml de rocío de Aerosol recolectados en un tubo de
ensayo y agitar durante 2 minutos.
Criterios de aceptación: Se desarrolla un color verde
brillante y se forma un precipitado fino (lidocaína).
• c.
Análisis: Agregar 5 ml de a$lua, 1 ml de ácido nítrico
2 N y 3 ml de nitrato mercurico SR a 2 ml de rocío de
Aerosol recolectados en un tubo de ensayo .
Criterios de aceptación: Se desarrolla un color amarillo
claro (lidocaína).
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Pesar 1 envase de Aerosol y el dispa-
rador. Transferir un número contado de no menos de
1 O dosis a un matraz Erlenmeyer de 125 ml descar-
gando cuidadosamente las dosis de tal manera que se
evite la pérdida de material y tomar las precauciones
necesarias para proteger la muestra de la absorción de
humedad atmosférica. Pesar el envase y el disparador
para obtener el peso de la muestra. Agregar 20 ml de
cloroformo a la muestra, mezclar y agregar 1 O ml de
dioxano y 2 gotas de cristal violeta SR.
Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N en dioxano
SV hasta un punto final azul. Realizar una determina-
ción con un blanco y hacer las correcciones necesarias.
Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a
23,43 mg de lidocaína (C14H22N20).
Criterios de aceptación: Contiene 90,0%-110,0% de
la cantidad dedarada de lidocaína (C14H22N20) y pro-
duce 85,0%-115,0% de la cantidad declarada de lido-
caína (C14H22N20) por accionamiento.
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• AEROSOLES, Aerosoles Tópicos (601)
Para Uniformidad de la Dosis Liberada y Número To-
tal de Descargas por Envase
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECÍFICOS (62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
4092 Lidocaína /Monografías Oficiales USP 37

REQUISITOS ADICIONALES VALORACIÓN

• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases de
aer,osol no reactivos equipados con válvulas dosificadoras.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Cambio en la redacción:
ER Lidocaína USP
• PROCEDIMIENTO
•Solución A: Ácido fosfórico al O, 1%, que se prepara
agregando 1,0 mL de ácido fosfórico al 85% a 1 L de
agua.
Solución B: Acetonitrilo
Lidocaína, Solución Tópica Oral Fase móvil: Ver la Tabla 7.

» La Solución Tópica Oral de Lidocaína contiene Tabla 1

no menos de 95,0 por ciento y no más de Tiempo Solución A Solución B
105,0 por ciento de la cantidad declarada de li- lmin) (O/o\ (O/o)
docaína (C14H22N20). Contiene un saborizante o 90 10
adecuado. 10 10 90
10 1 90 10
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
15 90 10
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )- Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1 :1)
ER Lidocaína USP Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Li-
Identificación-Transferir a un separador con 20 mL de docaína USP y 0,04 mg/mL de ER Compuesto Relacio-
agua una cantidad de Solución Tópica Oral, que equivalga nado A de Ropivacaína USP en Diluyente
aproximadamente a 250 mg de lidocaína, y extraer con [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína
20 mL de cloroformo. Lavar el extracto clorofórmico con USP es clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
20 mL de agua y evaporarlo con ayuda de una corriente de Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Lidocaína USP en
aire tibio. Disolver el residuo en hexano, evaporar con ayuda Diluyente
de una corriente de aire tibio y secar el residuo al vacío Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/mL de lido-
sobre gel. de sílice durante 24 horas: el precipitado cristalino caína en Diluyente, a partir de una porción de Un-
así obtenido responde a la prueba de Identificación A en güento. Someter la solución a ultrasonido durante apro-
Lidocaína. ximadamente 5 minutos.
Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 mL Sistema cromato9ráfico
un volur:ien de Solución Tópica Oral medido con exactitud, (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
que equivalga aproximadamente a 150 mg de lidocaína, y Modo: HPLC
proteger de la humedad atmosférica con un tapón equi- Detector: UV 21 O nm
pado con un tubo que contenga gel de sílice. Agregar Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
20 mL de ácido acético glacial y 2 gotas de cristal violeta SR. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min
Valorar con ácido perclórico 0, 1 N SV hasta un punto final Volumen de inyección: 5 µL
azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las Aptitud del sistema
correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
es equivalente a 23,43 mg de C14H22N20. estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para 2,6-di-
metilanilina y lidocaína son aproximadamente 0,93 y
1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Lidocaína, Ungüento Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
lidocaína, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
DEFINICIÓN
ción estándar
El Ungüento de Lidocaína es Lidocaína en una base hidrófila
Resolución: No menos de 1,8 entre lidocaína y 2,6-
de un9üento adecuada. Contiene no menos de 95,0% y
dimetilanilina, Solución de aptitud del sistema
no mas de 105,0% de la cantidad declarada de lidocaína
Análisis
(C14H22N20). Muestras: Solución estándar y Solución muestra
IDENTIFICACIÓN Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lido-
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) caína (C14H22N20) en la porción de Ungüento tomada:
Muestra: Mezclar una cantidad de Ungüento, equiva-
lente a 300 mg de lidocaína, con 20 mL de agua, trans- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ferir a un separador y extraer con dos porciones de
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
30 mL de éter de petróleo. Lavar los extractos de éter
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
de petróleo combinados con 1O mL de agua, evaporar
con ayuda de una corriente de aire tibio y secar el resi-
Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la
Solución estándar (mg/mL)
duo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas.
Cu = concentración nominal de lidocaína en la
Criterios de aceptación: El precipitado cristalino así ob-
Solución muestra (mg/mL)
tenido cumple con los requisitos.
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0<J.ú...usm

Agregar lo siguiente: PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
•• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, según
se obtienen en la Valoración .... usP37
 USP 37 Monografías Oficiales / Lidocaína 4093

PRUEBAS ESPECÍFICAS Compuestos relacionados-

• PRUEBAS DE RECUENTO iyllCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
REQUISITOS ADICIONALES
Cambio en la redacción:
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. •Almacenar a temperatura ambiente contro-
lada ..i.usr31
Cambio en la redacción:
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lidocaína USP
•ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
CsH12CIN 157,64.i.usm
Lidocaína y Prilocaína, Crema
» La Crema de Lidocaína y Prilocaína contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de las cantidades declaradas de lidocaína
(C14H22N20) y prilocaína (C13H20N20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-
presibles o en envases impermeables. No almacenar a una
temperatura superior a 30º. No congelar.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lidocaína USP
ER Clorhidrato de Prilocaína USP
ER Compuesto Relacionado B de Prilocaína USP
( RS)-N-( 4-Metilfen il)-2-(propilam ino )propanam ida.
C13H20N20 220,31
Identificación-Los tiempos de retención de los picos
principales en el cromatograma de la Preparación de valora-
ción se corresponden con los del crornatograma de la Prepa-
ración estándar, según se obtienen en la Valoración.
Pruebas de recuento microbiano ( 61 ) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de las pruebas para ausencia de Staphylococcus au-
reus y Pseudomonas aeruginosa. El recuento total de microor-
ganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g, y el
recuento total combinado de hongos filamentosos y levadu-
ras no excede de 50 ufc por g.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 8,7 y 9,7, determinado en una solución (1
en 1 O) o en la Crema sin diluir.
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica
en la Valoración.
Solución estándar-Disolver en Solución A cantidades, pe-
sadas con exactitud, de ER Lidocaína USP y de ER Clorhi-
drato de Prilocaína USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera
necesario en diluciones sucesivas, con Solución A para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,002 mg por mL de cada compuesto. Alma-
cenar esta solución inmediatamente a 1 Oº o menos .
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, pre-
parada según se indica en la Valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retención relativos se especifican en la Tabla 7; y la resolu-
ción, R, entre prilocaína y el compuesto relacionado B de
prilocaína no es menor de 1,4. Inyectar en el cromatógrafo
la Solución estándar como mínimo seis veces y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje de cada compuesto relacionado en la porción de la
Crema tomada, por la fórmula:
1 OOC(ru / r5)(V / W)(l 00/ L)(l / F)(220,3 l /256,77)
en donde Ces la concentración individual, en mg por mL,
de ER Lidocaína USP o de ER Clorhidrato de Prilocaína USP
en la Solución estándar; ru es la respuesta del pico individual
de las impurezas obtenidas a partir de la Solución de prueba;
r 5 es la respuesta del pico individual de lidocaína o prilo-
caína obtenido a partir de la Solución estándar; V es el volu-
men, en mL, de la Solución de prueba; W es el peso, en mg,
de la Crema tomada para preparar la Solución de prueba; L
es la cantidad individual declarada, en porcentaje, de lido-
caína o prilocaína; Fes el factor de respuesta relativa para
cada compuesto relacionado según se especifica en la Tabla
l;y 220,31 y 256,77 son los pesos moleculares de prilo-
ca1na y clorhidrato de prilocaína, respectivamente (estos sólo
se usan para los cálculos que involucran compuestos relacio-
nados de prilocaína). Los porcentajes de compuestos relacio-
nados de lidocaína y prilocaína se calculan usando la con-
centración y la respuesta del pico de ER Lidocaína USP y de
ER Clorhidrato de Prilocaína USP, respectivamente. La deno-
minación que indica si una impureza es un compuesto rela-
cionado de lidocaína o prilocaina se especifica en la Tabla 7.
El porcentaje de cualquier compuesto relacionado individual
desconocido se determina usando la concentración y la res-
puesta del pico de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la
Solución estándar.

Tabla 1
Tiempo de Factor de
Retención Respuesta
Compuesto Relacionado Relativo• Relativa (f) Límite
o-Toluidina 0,38 2,3 (P)b no más de 2,0%
n-Cloroacetil-2,6-xilidina 0,54 1,0 (L)' no más de 0,1%
2,6-Dimetilanilina 0,67 3,3 (L)' no más de O, 1 %
Prilocaína 1,00
2-Dieti lam i noaceto-2,4-xi 1id ina 1,33 0,8 (L)' no más de O, 1%
,, Relativo al pico de prilocaína.
"P designa un compuesto relacionado de prilocaína.
'L designa un compuesto relacionado de lidocaína.
4094 Lidocaína / Monografías Oficiales
Tabla 1 (Continuación)
Tiempo de
Retención
Compuesto Relacionado Relativo•
Lidocaína 2,14
n-Dicloroacetil-2,6-xilidina 2,98
Cualquier otro compuesto relacionado individual
Compuestos relacionados
totales, excluyendo o-toluidina
' Relativo al pico de prilocaína.
b P designa un compuesto relacionado de prilocaína.
' L designa un compuesto relacionado de lidocaína.
Valoración-
Solución A-Disolver aproximadamente 2,73 g de fosfato
monobásico de potasio en 630 ml de agua y ajustar con
hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,20 ± 0,02. Diluir con
acetonitrilo a 1 L.
Solución 8-Disolver aproximadamente 2,73 g de fosfato
monobásico de potasio en 900 ml de agua y ajustar con
hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,20 ± 0,02. Diluir con
acetonitrilo a 1 L.
Fase móvil-Usar mezclas variables, filtradas y desgasifica-
das de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema
cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en Solución A cantidades,
pesadas con exactitud, de ER Lidocaína USP y de ER Clorhi-
drato de Prilocaína USP y diluir cuantitativamente, y si fuera
necesario en diluciones sucesivas, con Solución A para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,2 mg por ml de cada compuesto. Almace-
nar esta solución inmediatamente a 1Oº o menos.
Solución de aptitud del sistema-Disolver en la Preparación
estándar una cantidad, pesada con exactitud, de ER Com-
puesto Relacionado B de Prilocaína USP y diluir cuantitativa-
mente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la
Preparación estándar para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg por
ml del compuesto relacionado B de prilocaína.
Preparación de valoración-Transferir una porción de la
Crema, que equivalga aproximadamente a 20 mg de lido-
caína y de prilocaína, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Agregar 5 ml de hidróxido de sodio
5 N para dispersar la Crema y mezclar. Agregar 5 ml de
ácido clorhídrico 5 N, diluir a volumen con Solución A y
mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de nailon
con un tamaño de poro de 0,2 µm o menor, desechando el
primer 1 ml y usar el filtrado. Almacenar de inmediato esta
solución a 1Oº o menos.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 232 nm y
una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1 de
3 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml
por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40º.
Mantener las muestras a 1Oº o menos. Programar el croma-
tógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
o 67 33 equilibrio
0-11,0 67 33 isocrática
11,0-22,0 67-tlOO 33-tO gradiente lineal
22 0-32 o 100 o isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema
y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son 1,00 para pri-
locaína, 1,09 para el compuesto relacionado B de prilocaína
y 2, 14 para lidocaína; y la resolución, R, entre prilocaína y el
USP 37
Factor de
Respuesta
Relativa (f) Límite
2,2 (L)' no más de 0,1%
1,0 (P)" no más de 0,2%
no más de 1,0%
compuesto relacionado B de prilocaína no es menor de 1,4.
Inyectar en el cromatógrafo como mínimo cinco veces la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de ía columna no es
menos de 5000 platos teóricos, basado en el pico de prilo-
caína; el factor de asimetría no es mayor de 1,5, basado en
el pico de prilocaína; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos de lido-
caína y prilocaína. Calcular el porcentaje declarado de lido-
caína (C14H22N20) y de prilocaína (C13H20N20) en la porción
de Crema tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)(V!W)(l OO/L)(220,31 /256,77)
en donde C es la concentración individual, en mg por ml,
de ER Lidocaína USP o de ER Clorhidrato de Prilocaína USP
en la Preparación estándar; ru y rs son las respuestas de los
picos individuales de lidocaína o prilocaína obtenidos a par-
tir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar,
respectivamente; V es el volumen, en ml, de la Preparación
de valoración; W es el peso, en mg, de la Crema tomada
para preparar la Preparación de valoración; L es la cantidad
individual declarada, en porcentaje, de lidocaína o prilo-
caína; y 220,31 y 256,77 son los pesos moleculares de prilo-
caína y de clorhidrato de prilocaína, respectivamente (éstos
sólo se usan para calcular el porcentaje de prilocaína en la
Crema).
Clorhidrato de Lidocaína
C14H22N20 · HCI · H20 288,81
Acetamide, 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-,
monohydrochloride, monohydrate;
Monoclorhidrato de 2-(dietilamino)-2',6'-acetoxilidida, mo-
nohidrato [6108-05-0].
Anhidro 270,80
[73-78-9].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Lidocaína contiene no menos de 97,5% y
no más de 102,5% de C14H22N20 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Estándar: Preparar según se indica en (197K), usando
ER Lidocaína USP.
Muestra: Disolver 300 mg en 5-1 O ml de agua en un
separador, agregar 4 ml de hidróxido de amonio 6 N, y
extraer con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo.
Combinar los extractos clorofórmicos, evaporar con
aruda de una corriente de aire tibio, y secar el residuo
a vacío sobre gel de sílice durante 24 horas.
 USP 37 Monografías Oficiales / Lidocaína 4095

Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtien~n en la Valoración.
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajus-
tar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :4), de forma tal
que el tiempo de retención de lidocaína sea de 4-6
minutos.
Solución estándar: Disolver 85 mg de ER Lidocaína
USP, entibiando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido
clorhídrico 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Di-
luir con Fase móvil a volumen (1,7 mg/ml de lidocaína).
Solución madre de aptitud del sistema: 220 µg/ml de
metilparabeno en Fase móvil
Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de So-
lución madre de aptitud del sistema y 20 ml de Solución
estándar.
Solución muestra: 2 mg/ml de Clorhidrato de Lido-
caína en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del
sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metil-
parabeno, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C14H22N20 · HCI en la porción
de Clorhidrato de Lidocaína tomada:
Resultado = (ru/rs) X (Cs/Cu) X (Mri/Mr2)
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu =concentración de Clorhidrato de Lidocaína en
la Solución muestra (mg/ml)
Mr1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína,
270,80
Mr2 = peso molecular de lidocaína, 234,34
Criterios de aceptación: 97,5%-102,5% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 1% o,
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221 ): Disolver 1 00 mg en
1O ml de agua y agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N.
Mezclar y agregar 1 ml de cloruro de bario SR. La turbi-
dez no excede la producida por 0, 1 O ml de ácido sul-
fúrico 0,020 N (no más de 0, 1 %) .
• METALES PESADOS, Método I (231 ): 20 ppm
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti-
queta indica que el Clorhidrato de Lidocaína es esteril o
debe someterse a algún proceso adicional durante la pre-
paración de formas farmacéuticas inyectables, contiene
no más de 1, 1 Unidades USP de Endotoxina/mg de clor-
hidrato de lidocaína.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
• ETIQUETADO: Cuando se destina a la preparación de for-
mas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es
estéril o que debe someterse a procesamiento adicional
durante la preparación de formas farmacéuticas
iny!'ctables
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Lidocaína USP
Clorhidrato de Lidocaína, Gel
DEFINICIÓN
El Gel de Clorhidrato de Lidocaína es Clorhidrato de Lido-
caína en una base hidrosoluble adecuada, estéril y viscosa.
Contiene no menos de 95,0% y no más de 1 05,0% de la
cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína
(C14H22N20 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
Estándar: Preparar según se indica en Absorción en el
Infrarrojo (l 97K), usando ER Lidocaína USP.
Muestra: Colocar una cantidad de Gel, equivalente a
300 mg de clorhidrato de lidocaína, en un separador
que conten<;¡a 10-15 ml de agua. Mezclar para asegu-
rar la dilucion total del Gel y agregar 4 ml de hidróxido
de amonio 6 N. Extraer con cuatro porciones de 15 ml
de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos y
evaporar hasta sequedad con ayuda de una corriente de
aire tibio. Redisolver los cristales en éter de petróleo,
evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al
vacío sobre gel de sílice durante 24 horas.
X 100 Criterios de aceptación: El residuo así obtenido cum-
ple con los requisitos.
Agregar lo siguiente:
•• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, según
se obtienen en la Valoración."'usP37
VALORACIÓN
Cambio en la redacción:
• PROCEDIMIENTO ,
"'Solución A: Acido fosfórico al O, 1%, que se prepara
agregando 1,0 ml de ácido fosfórico al 85% a 1 L de
agua.
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 7.
Tabla 1

PRUEBAS ESPECÍFICAS Tiempo Solución A Solución B

• INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 74º-79º Cmin) (%) (O/o)

[NOTA-Se 9mite el tratami,ento de secado preliminar.] o 90 10

• DETERMINACION DE AGUA, Metodo I (921): 5,0%-7,0% 10 10 90
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica 1o1 90 10
que el Clorhidrato de Lidocaína es esteril, cumple con los 15 90 10
requisitos.
4096 Lidocaína / Monografías Oficiales
Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1 : 1)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Li-
docaína USP y 0,04 mg/mL de ER Compuesto Relacio-
nado A de Ropivacaína USP en Diluyente
[NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína
USP es clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Lidocaína USP en
Diluyente
Solución muestra: Nominalmente O, 12 mg/mL de clor-
hidrato de lidocaína en Diluyente, a partir de una por-
ción de Gel. Someter la solución a ultrasonido durante
aproximadamente 1 O minutos.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 0,8 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para 2,6-di-
metilanilina y lidocaína son aproximadamente 0,93 y
1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
lidocaína, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Resolución: No menos de 1,8 entre lidocaína y 2,6-
dimetilanilina, Solución de aptitud del sistema
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI) en la porción de
Gel tomada:
Resultado== (rulrs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100
ru == respuesta del pico de la Solución muestra
rs == respuesta del pico de la Solución estándar
Cs == concentración de ER Lidocaína USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu == concentración nominal de clorhidrato de
lidocaína en la Solución muestra (mg/mL)
M,, == peso molecular de clorhidrato de lidocaína,
270,80
M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%..i.usm
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 6,0-7,0
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
Cambio en la redacción:
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables ....Almacenar a temperatura ambiente contro-
lada ...i.usP11
Cambio en la redacción:
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lidocaína USP
..i.rn Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
CsH12CIN 157,64..i.usm
USP 37
Clorhidrato de Lidocaína, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína es
una solución estéril de Clorhidrato de Lidocaína
en Agua para Inyección o una solución estéril
preparada a partir de Lidocaína con ayuda de
Acido Clorhídrico en Agua para Inyección. Con-
tiene no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferiblemente de vidrio Tipo l. La
inyección puede envasarse en envases multidosis de 50 ml.
Etiquetado-Las Inyecciones que tienen una concentración
tal que no están destinadas para inyección directa en los
tejidos deben etiquetarse indicando que se deben diluir an-
tes de su administración.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Lidocaína USP
Identificación-Colocar en un separador un volumen de
Inyección que equivalga aproximadamente a 300 mg de
clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porciones de
15 mL de cloroformo, desechando los extractos de clorofór-
micos. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2 N a la solu-
ción acuosa restante en el separador y extraer con cuatro
porciones de 15 mL de cloroformo. Combinar los extractos
de clorofórmicos y evaporar hasta sequedad con ayuda de
una corriente de aire tibio. Disolver los cristales as1 obteni-
dos en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y
secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas:
el residuo así obtenido responde a la prueba de Identifica-
ción A en Lidocaína.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1, 1
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de lido-
caína.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec-
ciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en
la Valoración de clorhidrato de lidocaína en Clorhidrato de Li-
docaína y Epinefrina, Inyección.
Clorhidrato de Lidocaína, Solución
Tópica Oral
» La Suspensión Tópica Oral de Clorhidrato de
Lidocaína contiene no menos de 95,0 por ciento
y no más de 105,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de lidocaína (Ci4H22N20 ·
HCI). Contiene un agente saborizante y/o edul-
corante adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lidocaína USP
Identificación-Colocar en un separador un volumen de
Solución Tópica Oral, que equivalga aproximadamente a
300 mg de clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro
porciones de 15 ml de cloroformo, desechando los extrae-
USP 37
tos clorofórmicos. Agregdr 2 ml de hidróxido de sodio 2 N
a la solución acuosa remanente en el separador y extraer
con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo. Combinar los
extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una co-
rriente de aire tibio hasta sequedad. Disolver los cristales así
obtenidos en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire
tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante
24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de
Identificación A en Lidocaína.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Preparación de resolu-
ción-Preparar según se indica en la Valoración de clorhidrato
de lidocama en Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyec-
ción.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solu-
ción Tópica Oral medido con exactitud, que equivalga apro-
ximadamente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, a un
matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase mó-
vil y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de Valoración de clorhidrato de lidocaína en Clorhi-
drato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Calcular la canti-
dad, en mg, de clorhidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI)
en cada ml de Solución Tópica Oral tomado, por la
fórmula:
(270,80 / 234,34)(50)(C / V)(ru / rs)
en donde V es el volumen, en ml, de Solución Tópica Oral
tomado, y los otros términos son los definidos en el mencio-
nado Procedimiento.
Clorhidrato de Lidocaína, Solución
Tópica
» La Solución Tópica de Clorhidrato de Lidocaína
contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lidocaína USP
Identificación-Una porción de Solución Tópica que equi-
valga aproximadamente a 200 mg de clorhidrato de lido-
caína responde a la prueba de Identificación en Clorhidrato
de Lidocaína, Inyección.
pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Preparación de resolu-
ción-Preparar según se indica en la Valoración de clorhidrato
de lidocama en Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyec-
ción.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 ml un volumen de Solución Tópica medido con
exactitud que equivalga aproximadamente a 100 mg de
clorhidrato de lidocaína, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento en Valoración de clorhidrato de lidocaína en Clorhi-
drato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Calcular la canti-
Monografías Oficiales / Lidocaína 4097
dad, en mg, de clorhidrato de lidocaína (C 14 H22 N 2 0 · HCI)
en cada ml de la Solución Tópica tomada, por la fórmula:
(270,80 / 234,34)(50)(C / V)(ru / 11)
en donde V es el volumen tomado de Solución Tópica, en
ml; y los otros términos son los definidos en el citado Proce-
dimiento.
Clorhidrato de Lidocaína y Dextrosa,
Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y
Dextrosa es una solución estéril de Clorhidrato
de Lidocaína y Dextrosa en Agua para Inyección.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas
de clorhidrato de lidocaína (C,4H22N20 · HCI) y
dextrosa (C6H1206 · H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son
preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Lidocaína USP
Identificación-
A: Colocar en un separador un volumen de Inyección
que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato
de lidocaína, agregar 2 ml de hidróxido de sodio 2 N y ex-
traer con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo. Combi-
nar los extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una
corriente de aire tibio hasta sequedad. Disolver los cristales
así obtenidos en el éter de petróleo, evaporar con ayuda de
aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice du-
rante 24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba
de Identificación A en Lidocaína.
B: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1, 1
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de lido-
caína.
pH (791 ): entre 3,0 y 7,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración de clorhidrato de lidocaína-Proceder con
la Inyección según se indica en la Valoración de clorhidrato
de lidocaína en Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyec-
ción.
Valoración de dextrosa-Determinar la rotación angular
qe la ln)'.ección con un polarímetro adecuado (ver Rotación
Optica (781 )). Calcular el porcentaje (en g por 100 ml) de
dextrosa (C6H1206 · H20) en la porción de Inyección tomada,
por la fórmula:
(100/52,9)(198, 17/180,16)AR
en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del
intervalo de rotación específica de la dextrosa anhidra, en
grados; 198, 17 y 180, 16 son los pesos moleculares de dex-
trosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es
100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en
mm; y R es la rotación observada, en grados.
4098 Lidocaína / Monografías Oficiales
Clorhi~_rato de Lidocaína y Epinefrina,
lnyecc1on
» La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y Epi-
nefrina es una solución estéril de Clorhidrato de
~idocaína y Epinefrina preparada con ayuda de
Acido Clorhídrico en Agua para Inyección, o una
solución estéril de LLdocaína y Epinefrina prepa-
rada con ayuda de Acido Clorhídrico en Agua
para Inyección, o una solución estéril de Clorhi-
drato de Lidocaína y Bitartrato de Epinefrina en
Agua para Inyección. El contenido de epinefrina
no excede de 0,002 por ciento (1 en 50 000). La
Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y Epine-
frina contiene el equivalente a no menos de
95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína
(C14H22N20 · HCI) y el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
la cantidad declarada de epinefrina (C 9 H13 N0 3).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de
vidrio Tipo l.
Etique~ado-:-La etiqueta _i~dica que la Inyección no debe
usarse s1 contiene un prec1p1tado o si presenta un color ro-
sado o más oscuro que amarillo tenue.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Bitartrato de Epinefrina USP
ER Lidocaína USP
C_~lor y transparencia-Usando la Inyección como Solu-
oon de prueba, proceder tal como se indica en Color y trans-
parencia en Epinefrina, Inyección.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 7
Unid~des USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de IÍ-
docaina.
pH (791 ): entre 3,3 y 5,5.
Otros requisitos-Responde a la prueba de Identificación
en Clorhidrato de Lidocaína, lnyeccion. También cumple con
los requisitos en Inyectables (1 ).
Valoración de clorhidrato de lidocaína-
Fase móvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacial y
930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un
pH de 3,40. Mezclar aproximadamente 4 volúmenes de esta
S?lución con 1 v~l~men de. acet~nitrilo de forma tal que el
tiempo de ~etenc1on de la hdo~a1na sea aproximadamente
de 4 a 6 minutos. Pasar a traves de un filtro de membrana
gue tenga un_ tamañ_o de poro de 1 µm o menor, y desgasi-
f1car. Hacer aiustes s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver, en O 5 mL de ácido clor-
hídrico 1 N, aprox~madamente 85 mg de ER Lidocaína USP,
pesados con exactitud, calentando si fuera necesario, en un
matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase mó-
vil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una
conc~ntración conocida de aproximadamente 1,7 mg de li-
doca1na por ml.
Pr:eparació_n de valoració~-Transferir un volumen de ln-
yecc1on medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Preparación de resolución-Preparar una solución de metil-
parabeno en Fase móvil que contenga aproximadamente
220 µg por ml. Mezclar 2 mL de esta solución y 20 mL de
la Preparación estándar.
USP 37
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La_ velocidad de flujo _es de aproximadamente 1,5 mL por
minu~<?· Cromatogr~f1ar ap~oximadamente 20 µL de la Pre-
parC!cJOn ~e r_esoluoon y reg1~trar las respuestas de los picos
segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre
lidocaína y metilparabeno no es menor de 3,0. Inyectar en
el cromatógr~fo la _Preparación estándar y registrar el croma-
tograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar. Registrar los
crom_atogra!"lla.s y medir las respuest~s correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg de clorhi-
drato de lidocaína (C14H22N20 · HCI) en cada mL' de Inyec-
ción tomado, por la fórmula:
(270,80/234,34)(50)(C/\l)(ru / rs)
en donde 270,80 y 234,34 son los pesos moleculares de
clorhidrato. 9e lidocaína y lidocaína, respectivamente; ces la
concentrac1on, en mg por mL, de ER Lidocaína USP en la
Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección
tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de lidocaína
obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
Valoración de epinefrina-
Fase móvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacial y
930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un
pH de 3,40. Disolver 1, 1 g de 1-heptanosulfonato de sodio
en esta solución, agregar 1,0 mL de edetato disódico O, 1 M
y mezclar. Mezclar aproximadamente 9 volúmenes de esta
solución con 1 volumen de metanol de forma tal que el
tiempo de retención de la epinefrina sea aproximadamente
de 4 a 6 minutos. Pasar a través de un filtro de membrana
gue tenga un tamaño de poro de 1 µm o menor, y desgasi-
f1car.
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad
de ER Bitartrato de Epinefrina USP, pesada con exactitud,
para obtener una solución con una concentración conocida
de ap~oximadamente 9 µg de bitartrato de epinefrina por
ml. Pipetear 1O mL de esta solución y transferir a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y
mezcla~ para obt~ner una Preparación estándar con una con-
centrac1on conocida de aproximadamente 1,8 µg de bitar-
trato de epinefrina por ml.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 mL un volumen de Inyección medido con exacti-
t~d,_ que equivalga aproxima?amente a 50 µg de epinefrina,
diluir a volumen con Fase movif y mezclar.
Sistema ,cromatogr~fic<? (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatografo de hquidos con una columna de acero ino-
xidable de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll, un de-
tector electroquímico mantenido a un potencial de +650
mV, Uf"! controlador capaz de regular la corriente de fondo y
un registrador adecuado. La velocidad de flujo es de aproxi-
ma9amente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación
estandar según se indica en el Procedimiento: la desviación
estándar relativa de las respuestas de los picos para inyeccio-
nes sucesivas de la Preparación estándar no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
v?)úmenes igu~!es (aproximadam~í)te 20yL) de la Prepara-
c1on d~ va!orqoon y d,e la Preparaoon estandar por medio de
una m1cro1ennga o valvula de muestreo adecuada, ajustar el
tamaño de la muestra y otros parámetros de funciona-
miento_ para obtener ~romatogramas y respuestas de los pi-
cos satisfactorios. Registrar los cromatogramas y medir las
respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular
USP 37
la cantidad, en µg, de epinefrina (C9H11N01) en cada ml de
Inyección tomado, por la fórmula:
(183,20/333,29)(50)(C/\/)(ru / rs)
en donde 183,20 y 333,29 son los pesos moleculares de
epinefrina y bitartrato de epinefrina, respectivamente; Ces
la concentración, en µg por ml, de ER de Bitartrato de Epi-
nefrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
ml, de Inyección tomada; y ru y rs son las respuestas de los
picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de
la Preparación estándar, respectivamente.
Lincomicina, Inyección
» La Inyección de Lincomicina contiene una can-
tidad de Clorhidrato de Lincomicina en Agua
para Inyección equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de
la cantidad declarada de lincomicina (Cl8H34N2
065). Contiene alcohol bencílico como
conservante.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5
Unidades USP de Endotoxinas por mg de lincomicina.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se ana-
liza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de
Esterilidad del Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-
drato de Lincomicina.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 ml un volumen de Inyección medido con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 600 mg de lincomi-
cina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir
2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml,
diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Calcu-
lar la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH14N206S) en
cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:
0,625(CP / \!)(ru / rs)
en donde V es el volumen de Inyección tomado, en ml, y
los demás términos son los definidos en el citado Procedi-
miento.
Lincomicina, Solución Oral
» La Solución Oral de Lincomicina contiene una
cantidad de clorhidrato de lincomicina
Monografías Oficiales / Lincomicina 4099
(C1sH34N206S · HCI · H20) equivalente a no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por
ciento de la cantidad declarada de lincomicina
(C1sH34N206S), y uno o más colorantes, sabori-
zantes, conservantes y edulcorantes adecuados
en agua.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con
los requisitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3 y 5,5.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-
drato de Lincomicina.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido
con exactitud de Solución Oral, recién mezclado y sin bur-
bujas de aire, que equivalga aproximadamente a 100 mg de
lincomicina, a un envase adecuado. Agregar 0,5 ml de solu-
ción de carbonato de sodio (3 en 1O) y agitar por rotación
moderada durante 30 segundos, y observar la formación de
un precipitado. Agregar 1,0 ml de hidróxido de sodio 0,2
N, agitar por rotación moderada durante 30 segundos,
agregar 10,0 ml de cloroformo y agitar mecánicamente du-
rante 1 O minutos. Centrifugar y retirar la capa acuosa supe-
rior por succión. Transferir 1,0 ml de la capa clorofórmica
transparente a un recipiente adecuado y evaporar hasta se-
quedad bajo una corriente de nitrógeno. Agregar 10,0 ml
de Fase movil al residuo y disolver agitando por rotación
suave, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Clorhidrato de Lincomicina, registrando el cromatograma
durante un período igual a siete veces el tiempo de reten-
ción de la lincomicina. Calcular la cantidad, en mg, de lin-
comicina (CisH34N206S) en cada ml de la Solución Oral to-
mado, por la fórmula:
(CP / 1O\!)(ru / rs)
en donde V es el volumen, en ml, de la Solución Oral to-
mada; y los demás términos son los definidos en la citada
Valoración.
Clorhidrato de Lincomicina
C1sHi4N206S · HCI · H20 461,01
D-erythro-a-D-galacto-Octopyranoside, methyl 6,8-dideoxy-6-
[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-
thio-, monohydrochloride, monohydrate, (2S-trans)-.
Monoclorhidrato de metil 6,8-dideoxi-6-(1-metil-trans-
4-propil-L-2-pirrolidinacarboxamido)-1-tio-o-eritro-a-D-
ga/acto-octopiranósido, monohidrato [71 79-49-9].
Anhidro 443,01 [859-18-7].
4100 Lincomicina / Monografías Oficiales
» El Clorhidrato de Lincomicina tiene una poten-
cia equivalente a no menos de 790 µg de linco-
micina (C13H34N206S) por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M).
Rotación específica (781 S): entre + 1 35º y + 150º.
Solución de prueba: 20 mg por mL, en agua.
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,5 en una solución (1 en 1 O).
Agua, Método I (921 ): entre 3,0% y 6,0%.
Límite de lincomicina B-Usar el cromatograma obtenido
de la Preparación de valoración en Valoración: el área del pico
de lincomicina B no es más de 5,0% de la suma de las áreas
de los picos de lincomicina B y de lincomicina.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Clor-
hidrato de Lincomicina es estéril, cumple con los requisitos
de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Lincomicina, Inyec-
ción. Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Linco-
micina debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple
con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Lincomicina,
Inyección.
Valoración-
Fase móvil-Agregar 13,5 mL de ácido fosfórico a
1000 mL de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un
pH de 6,0. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de
esta solución, acetonitrilo y metano! (780:150:150). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una canti-
dad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Lincomi-
cina USP para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 1,2 mg por ml. Si fuera ne-
cesario, someter a ultrasonido para disolver.
Preparación de valoración-A aproximadamente 12 mg de
Clorhidrato de Lincomicina, pesados con exactitud, agregar
10,0 mL de Fase móvil. Agitar mecánicamente durante 5 mi-
nutos y, si fuera necesario, someter a ultrasonido para disol-
ver.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm, y mantener a una temperatura de 46º. La velocidad
de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar
en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: el factor de
asimetría para el pico principal de lincomicina no es mayor
de 1,3, la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico principal de lincomicina no es menos de 4000 platos
teóricos, y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
USP 37
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Los tiempos de retención relativos son de
aproximadamente 0,5 para la lincomicina B y 1,0 para la lin-
comicina. Calcular la cantidad, en µg, de lincomicina
(C18Hi4N206S) en cada mg de Clorhidrato de Lincomicina
tomado, por la fórmula:
1 O( CP / \!V)(r11 / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Lincomicina USP en la Preparación estándar; P es
la potencia especificada, en µg de lincomicina por mg, de
ER Clorhidrato de Lincomicina USP; W es el peso, en mg, de
la porción de Clorhidrato de Lincomicina tomada para pre-
parar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas
de los picos de lincomicina obtenidos de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Lincomicina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Lincomicina
contienen una cantidad de C1sH34N206S · HCI ·
H20 equivalente a no menos de 90,0 por ciento
y no más de 120,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de lincomicina (CisH34N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Disolución (711 >-
Medio: agua; 500 mL.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Filtrar una porción de aproximadamente
20 mL de la solución en análisis. Transferir aproximadamente
5 mL del eluyente a un tubo de ensayo pequeño y agregar
250 µL de solución de estándar interno de sulfato de sodio
0,01 M. Evaporar hasta sequedad usando una centrífuga de
vacío. Agregar 10,0 µL de agua al precipitado y colocar so-
bre un mezclador por vórtice hasta que todo el material
sólido se haya disuelto. Transferir esta solución a un tubo
capilar, colocarlo en un espectrómetro Raman y obtener el
espectro Raman empleando condiciones instrumentales ade-
cuadas (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)). In-
tegrar la intensidad Raman, aplicando correcciones de línea
de base, entre 660 cm- 1 y 720 cm- 1• Dividir este resultado
entre la intensidad integrada entre 966 cm 1 y 994 cm 1. De-
terminar la cantidad de C1sHi4N206S disuelta en compara-
ción con una Solución estándar acuosa con una concentra-
ción conocida de ER Clorhidrato de Lincomicina USP.
Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sHi4N206S se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Agua, Método I (921 ): no más de 7,0%.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-
drato de Lincomicina.
USP 37
Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posi-
ble, el contenido de no menos de 1O Cápsulas, procurando
evitar que fragmentos de los cuerpos de las cápsulas se
combinen con el contenido de las mismas, y eliminar cual-
quiera de estos fragmentos que pudiera estar presente en el
contenido. Pesar y mezclar los contenidos combinados y
transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de lincomicina, a un
recipiente adecuado. Agregar 50,0 mL de Fase móvil y agitar
mecánicamente durante 5 minutos. Usar la solución así ob-
tenida como Preparación de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Calcular
la cantidad, en mg, de lincomicina (CisH34N206S) en la por-
ción del contenido de las Cápsulas tomada, por la fórmula:
(CP / 20)(ru / rs)
en donde los términos son los definidos en el mencionado
Procedimiento.
Clorhidrato de Lincomicina, Polvo
Soluble
» El Polvo Soluble de Clorhidrato de Lincomicina
contiene una cantidad de Clorhidrato de Linco-
micina equivalente a no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de lincomicina (C13H34N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Agua, Método I (921 ): no más de 6,0%.
Valoración-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica para la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de Lincomicina USP en Fase mó-
vil para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 1,2 mg por ml.
Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como
sea posible de no menos de 5 envases. Pesar y mezclar los
contenidos combinados, transferir una porción pesada con
exactitud del Polvo Soluble, que equivalga aproximada-
mente a 400 mg de lincomicina (C1sH34N206S), a un matraz
volumétrico de 100 ml. Agregar 80 mL de Fase móvil y agi-
tar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución
a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volu-
men con Fase móvil y mezclar.
Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración
en Clorhidrato de Lincomicina. Calcular la cantidad, en mg,
de lincomicina (C 18 H34N206S) en la porción de Polvo Soluble
tomada, por la fórmula:
0,4CP(ru / rs)
en donde los términos son los definidos en esa Valoración.
Monografías Oficiales / Linda no 4101
linda no
CI
Cl...._o· ,CI
C!' , 'c1
Ci
C6H6Cl6 290,83
Cyclohexane, 1,2,3,4,5,6-hexachloro-, (1 a,2a,3f3,4a,5a,6[3)-.
y-1,2,3,4,5,6-Hexaclorociclohexano [58-89-9].
» El Lindano es el isómero gamma de hexacloro-
ciclohexano. Contiene no menos de 99,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de lindano
(y-C6H6Cl6).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lindano USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K).
Temperatura de solidificación (651 ): no menos de
112,0º.
Agua, Método I (921 ): no más de 0,5%.
Ión cloruro-Colocar aproximadamente 100 mg en un
tubo de ensayo con 1O ml de agua, agitar y filtrar. Agregar
1 mL de ácido nítrico y 3 mL de nitrato de plata SR aí fil-
trado: no se produce turbidez.
Valoración-
Solución de estándar interno-Disolver n-octadecano en
cloruro de metileno para obtener una solución con una con-
centración de aproximadamente 0,5 mg por ml.
Preparación estándar-Disolver en Solución de estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lindano
USP para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Preparar soluciones de
hexacloruro de a-benceno (BHC) de 1000 µg por mL en
metanol, [3-BHC de 1000 µg por mL en acetona y 8-BHC de
1000 µg por mL en metanol. Transferir 100 µL de cada una
de las soluciones de a-BHC, /3-BHC y 8-BHC a un vial cónico
de 4 mL, y evaporar a sequedad bajo una corriente de nitró-
geno. A~regar al vial una alícuota de 100 µL de la Prepara-
ción estandar. Insertar el tapón y agitar vigorosamente para
disolver el residuo.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
1O mg de Lindano, pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 5 ml. Disolver y diluir a volumen con Solución
de estándar interno.
Sistema cromatográfico (ver Cromatographía (621 ))-Equi-
par el cromatógrafo de gases con un detector de ionización
a la llama y una columna de sílice fundida de 0,32 mm x 30
m recubierta con fase G46 de 1 µm. Programar el cromató-
grafo del siguiente modo. Mantener la temperatura inicial
de la columna a 120º durante 1 minuto. Luego, aumentarla
a una velocidad de 20º por minuto hasta 150º e incremen-
tarla luego a una velocidad de 1Oº por minuto hasta 280º, y
mantenerla a esa temperatura durante 4 minutos. Mantener
las temperaturas del inyector y del detector a 300º. La rela-
ción de partición de inyección es 50:1. Inyectar en el cro-
matógrafo la Preparación estándar y la Solución de aptitud del
sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos para n-
octadecano y lindano son ap~oximadamente 0!~5 ~ 1_,0,
respectivamente. [NOTA-Los tiempos de retenc1on t1p1cos
para a-BHC, [3-BHC, y-BHC, 8-BHC y n-octadecano son 15,7;
17,8; 16,5; 18,8 y 13,9 minutos, respectivamente.] La reso-
lución, R, entre n-octadecano y a-BHC no es menor de 21,
entre lindano (y-BHC) y a-BHC no es menor de 9, entre /3-
BHC y lindano no es menor de 14, y entre 8-BHC y /3-BHC
41 02 Linda no / Monografías Oficiales
no es menor de 8; los factores de asimetría para n-octade-
cano y lindano son menores de 1,5 y 1,2, respectivamente;
y la desviación estándar relativa de los cocientes entre las
áreas de los picos de lindano y de n-octadecano para inyec-
ciones repetidas de la Preparación estándar no es más de
1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de y-C6H6Cl6 en la porción
de Lindano tomado, por la fórmula:
5C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lin-
dano USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los co-
cientes de respuesta entre los picos de lindano y de n-octa-
decano obtenidos a partir de la Preparación de valoración y
la Preparación estándar, respectivamente.
Lindano, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Lindano es Lindano en una base de crema
adecuada. Contiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6Cl6).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Análisis: Enrollar una tira de tela de cobre de malla 20
de 1,5 cm de ancho y 5 cm de largo alrededor del ex-
tremo de un alambre de cobre. Calentar la tela en la
llama no luminosa de un mechero Bunsen hasta que
brille sin conferir un color verde a la llama. Dejar que la
tela se enfríe y repetir el paso de calentamiento y en-
friamiento varias veces hasta que se forme un recubri-
miento completo de óxido. Aplicar una cantidad pe-
queña de Crema a la tela fría, incinerar y dejar que se
queme libremente al aire. Sostener la tela en el borde
exterior de la llama del quemador a una altura de 4 cm.
Criterios de aceptación: Le confiere un color verde bri-
llante a la llama.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Mezclar 18 mL de éter etílico anhidro con
280 mL de éter de petróleo para cromatografía.
Solución de estándar interno: 1 mg/mL de n-doco-
sano en cloruro de metileno
Solución madre del estándar: 2 mg/mL de ER Lindano
USP en cloruro de metileno
Solución estándar: Transferir 5,0 mL de Solución madre
del estándar a un tubo de centrífuga graduado, agregar
5,0 mL de Solución de estándar interno y evaporar hasta
3 mL con ayuda de calor suave y una corriente de aire
seco. Evitar que se evapore hasta sequedad. Si la mezcla
se evapora hasta sequedad inadvertidamente, dese-
charla y comenzar otra Solución estándar.
Soporte sólido: Usar silicato de magnesio de malla 60
a 100 previamente calentado a 300º durante 2 horas.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2 mg/
mL de lindano, a partir de una cantidad de Crema,
equivalente a 1O mg de linda no, preparada según se
indica a continuacion. Colocar un trozo de algodón en
una placa porosa desmontable en la base de un tubo
cromatográfico de 25 mm x 200 mm equipado con una
llave de paso de teflón. Agregar 50 mL de Fase móvil y
USP 37
1 O g de Soporte sólido y revolver la mezcla hasta expul-
sar las burbujas de aire. Agregar 1,5 g de sulfato de
sodio anhidro a la columna y eluir hasta que la superfi-
cie del líquido se encuentre 4 cm por encima del So-
porte sólido, desechando el eluato. Transferir una por-
ción de Crema a un vaso de precipitados de 150 mL y
agregar 1O g de Soporte sólido. Mezclar con una espá-
tula, agregando éter de petróleo para cromatograf1a,
según sea necesario, para producir una mezcla homo-
génea y continuar mezclando hasta producir un polvo
que fluya con facilidad. Transferir esta mezcla a la co-
lumna cromatográfica con ayuda de tres porciones de
5 mL de Fase móvil y eluir la columna con 225 mL de la
Fase móvil a una velocidad de flujo de 2-3 ml/min, re-
colectando el eluato en un vaso de precipitados de
250 mL. Retirar la columna cromatográfica, agregar
5,0 mL de Solución de estándar interno al eluato y eva-
porar hasta 5 mL con ayuda de calor suave y una co-
rriente de aire seco.
Solución muestra: Transferir esta solución a un tubo de
centrífuga graduado con ayuda de 1 mL de cloruro de
metileno y evaporar hasta 3 mL con ayuda de calor
suave y una corriente de aire. Evitar que se evapore
hasta sequedad. Si la mezcla se evapora hasta sequedad
inadvertidamente, desecharla y comenzar otra Solución
muestra.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf!O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Vidrio, de 1,8 m x 2 mm; rellena con fase
líquida G3 al 3% sobre soporte Sl A
Temperaturas
Columna: 195º
Inyector: 250º
Velocidad de flujo: 40 mL/min
Volumen de inyección: 1 µL
Gas transportador: Nitrógeno seco
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar (6-1 O inyecciones
repetidas)
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5 entre lindano y n-
docosano
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 3,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lin-
dano (y-C6H6Cl6) en la Crema tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
lindano y n-docosano en la Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
lindano y n-docosano en la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lindano USP en la
Solución madre del estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de lindano en la
Solución madre de Ja muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: Dilución 1 en 5
Criterios de aceptación: 8,0-9,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
 USP 37 Monografías Oficiales / Liotironina 4103

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

ER Lindano USP
Lindano, Loción
» La Loción de Lindano es Lindano en un vehí-
culo acuoso adecuado. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de lindano (y-C6H6Cl6).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lindano USP
Identificación-Responde a la prueba de Identificación en
Lindano, Crema.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,5.
Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en
Lindano, Crema, utilizando "Loción" en lugar de "Crema" en
todo el procedimiento.
Champú de Lindano
» El Champú de Lindano es Lindano en un vehí-
culo adecuado. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de lindano (y-C6H6Cl6).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lindano USP
Identificación-Responde a la prueba de Identificación en
Lindano, Crema.
pH (791 ): entre 6,2 y 7,0.
Valoración-Proceder con el Champú como se indica en la
Valoración en Lindano, Crema, usando "Champú" en lugar
de "Crema" en todo el proceso.
Liotironina Sódica
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Levotiroxina USP
ER Liotironina USP
Identificación-
A: El espectro de absorción UV de una solución 1 en
1 O 000 en ácido clorhídrico diluido (1 en 50) en alcohol al
80 por ciento presenta máximos a las mismas longitudes de
onda que el de una solución similar de ER Liotironina USP,
medidos concomitantemente; y las absortividades respecti-
vas, calculadas con respecto a la sustancia seca en términos
del ácido, a la longitud de onda de máxima absorbancia,
aproximadamente a 297 nm, no difieren en más de 5,0%.
B: Calentar aproximadamente 50 mg con algunas gotas
de ácido sulfúrico en un crisol de porcelana: se producen
vapores de yodo de color violeta.
C: El residuo de incineración del artículo cumple con los
requisitos de las pruebas para Sodio (191 ).
D: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Rotación específica (781 S): entre + 18º y +22º.
Solución de prueba: 20 mg por mL, en una mezcla de
alcohol y ácido clorhídrico 1,2 N (4:1 ).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 4,0% de su peso.
Límite de levotiroxina sódica-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución estándar-Proceder según se indica en Prepara-
ción estándar en la Valoración.
Solución de prueba-Proceder según se indica en Prepara-
ción de valoración en la Valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Sofución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos de levotiroxina. Cal-
cular el porcentaje de levotiroxina sódica (C1sH1ol4NNa04)
en la porción de Liotironina Sódica tomada, por la fórmula:
100(798,85/776,87)(Cs / Cr)(ru / rs)
en donde 798,85 y 776,87 son los pesos moleculares de
levotiroxina sódica y de levotiroxina, respectivamente; C5 es
la concentración, en µg por mL, de ER Levotiroxina USP en
la Solución estándar; Cr es la concentración, en µg por mL,
de Liotironina Sódica en la Preparación de valoración; y ru y
rs son las respuestas de los picos de levotiroxina obtenidos a
partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respec-
tivamente: no se encuentra mas de 5,0% de levotiroxina

x;rx
o
sódica.
HO

U
1 o
1

:.:---..
l :\
H
11

NH 7
ONa
1 platino. Incinerar con llama baja protegiendo la cápsula de
CisH11 l3NNa04 672,96
L-Tyrosi ne, 0-( 4-hyd roxy-3-iodophenyl)-3 ,5-d iiodo-,
monosodium salt.
L-3-[ 4-( 4-Hidroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenil]alanina mo-
nosódica [55-06-1 ].
» La Liotironina Sódica es la sal sódica de la L-
3,3',5-triyodotironina. Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C1sH11'3NNa04, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Contenido de cloruro-Pesar con exactitud 1 00 mg de la
sustancia, previamente secados, y transferir a una cápsula de
las corrientes de aire. Una vez que la carbonización haya
finalizado, enfriar la cápsula, agregar 2 gotas de agua y, con
una varilla mezcladora, dispersar bien la masa carbonizada.
Agregar 1 O mL de agua y 5 mL de hidróxido de amonio y
mezclar. Transferir la suspensión espesa a un matraz de
50 mL con tapón de vidrio y lavar la cápsula de platino y la
varilla mezcladora con agua, agregando los lavados al ma-
traz hasta que el volumen de la solución sea de aproximada-
mente 25 mL. Agregar 1 O mL de solución de nitrato de
plata (1 en 20), agitar bien, filtrar a través de un papel de
filtro con capacidad de retención, recogiendo el filtrado en
un tubo para comparación de color de 50 ml. Lavar el ma-
traz y el papel de filtro con 1 O mL de agua y agregar los
lavados al tubo. Acidificar el filtrado combinado con los la-
vados frente al tornasol con ácido nítrico y diluir con agua
41 04 Liotironina / Monografías Oficiales
hasta 50 ml. Preparar un control mezclando 5 ml de hidró-
xido de amonio, 20 ml de agua y 1 O ml de solución de
nitrato de plata (1 en 20) y filtrar la mezcla a través de un
papel de filtro con capacidad de retención, recogiendo el
filtrado en un tubo para comparación de color efe 50 ml;
lavar el papel de filtro con 1 O ml de agua y recoger los
lavados en el tubo; lue_go acidificar el contenido del tubo
frente al tornasol con acido nítrico, diluir con agua hasta
50 ml y agregar porciones en incrementos de O, 1 ml de
solución de cíoruro de sodio (1 en 1000) hasta que la turbi-
dez del control sea igual a la de la solución de prueba. No
se requiere más de 2,0 ml de cloruro de sodio (1,2%).
Contenido de sodio-Pesar con exactitud aproximada-
mente 100 mg de la sustancia, previamente secados, y
transferir a una cápsula de platino. Agregar entre 8 y 1O go-
tas de ácido sulfúrico e incinerar hasta peso constante pro-
curando que no salpique. Cada mg de residuo equivale a
0,324 mg de Na. Corregir el resultado en función del conte-
nido de sodio equivalente al NaCI obtenido en la prueba de
Contenido de cloruro: se encuentra no menos de 2,9% y no
más de 4,0%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (60:40) que contenga 0,5 ml de
ácido fosfórico por cada 1000 ml. Hacer ajustes si fuera ne-
cesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Hidróxido de sodio metanólico 0,07 M-Disolver 400 mg
de hidróxido de sodio en 500 ml de agua. Enfriar, agregar
500 ml de metanol y mezclar.
Solución madre de liotironina-Disolver en Hidróxido de so-
dio metanólico 0,07 Muna cantidad, pesada con exactitud,
de ER Liotironina USP para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de lio-
tironina por ml.
Solución madre de levotiroxina-Disolver en Hidróxido de
sodio metanólico 0,07 M una cantidad, pesada con exacti-
tud, de ER Levotiroxina USP para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg
de levotiroxina por ml. Hacer una dilución 1:100 de esta
solución usando Fase móvil.
Preparación estándar-Transferir volúmenes apropiados de
Solución madre de liotironina y Solución madre de levotiroxina
a un recipiente adecuado y diluir cuantitativamente con Fase
móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obte-
ner una solución con concentraciones conocidas de aproxi-
madamente 1 O µg de liotironina por ml y 0,5 µg de levoti-
roxina por ml.
Preparación de valoración-Preparar una solución de Lioti-
ronina Sódica en Fase móvil con una concentración conocida
de aproximadamente 1 O µg por ml. [NOTA-Se puede em-
plear una pequeña cantidad de Hidróxido de sodio metanólico
O, O7 M para facilitar la disolución de la muestra.]
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre levotiroxina y liotironina no es
menor de 5,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0% para liotironina.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de C1sH11'3NNa04 en la porción
de Liotironina Sódica tomada, por la fórmula:
100(672,96/650,97)(Cs / Cr)(ru / rs)
en donde 672,96 y 650,97 son los pesos moleculares de
liotironina sódica y de liotironina, respectivamente; Cs es la
concentración, en µg por ml, de ER Liotironina USP en la
USP 37
Preparación estándar; C1 es la concentración, en µ9 por ml,
de Liotironina Sódica en la Preparación de valoracion; y ru y
rs son las respuestas de los picos de liotironina obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Liotironina Sódica, Tabletas
» Las Tabletas de Liotironina Sódica contienen
una cantidad de C1sH11 bNNa04 eguivalente a no
menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de liotironina
(C1sH12bN04).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Levotiroxina USP
ER Liotironina USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el pico de liotironina en el cromatograma de
la Preparación estandar, según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-[NOTA-Todos los recipientes que estén
en contacto con soluciones que contengan liotironina sódica
deben ser de vidrio.]
Medio: solución amortiguadora alcalina de borato de
pH 10,0 ± 0,05 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección
Reactivos, Indicadores y Soluciones); 250 ml.
Aparato 3: 30 inmersiones por minuto, usando un tamiz
de malla 20 en la parte superior y un tamiz de malla 40 en
el fondo del cilindro oscilante de vidrio.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad de liotironina sódica (C1sH12'3NQ4)
disuelta empleando el siguiente método.
Solución amoniacal-Agregar 0,05 ml de hidróxido de
amonio a 200 ml de agua.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasifícada
de agua y acetonitrilo (55:45) que contenga 1 ml de ácido
fosfórico por cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Liotiro-
nina USP pesada con exactitud en Solución amoniacal y di-
luir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera ne-
cesario, con Solución amoniacal para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
1 O µg de ER Liotironina USP por ml. Diluir una porción de
esta solución cuantitativamente con agua, y en diluciones
sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,5 µg de
ER Liotironina USP por ml.
Solución de prueba-Transferir 20 ml de la solución en
análisis a un tubo de centrífuga y centrifugar hasta obtener
un sobrenadante transparente.
Solución de resolución-Preparar una solución de ER Lioti-
ronina USP y ER Levotiroxina USP en Solución amoniacal con
concentraciones conocidas de aproximadamente 1 O µg de
cada Estándar de Referencia USP por ml. Diluir con agua
para obtener una concentración de aproximadamente
0,5 µg de cada Estándar de Referencia USP por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre liotironina y levotiroxina no es
USP 37
menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución están-
dar y registrar el cromatograma según se indica en el Proce-
dimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas no es más de 4,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 200 µL) de Solución
estándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. Calcular la cantidad de C1sH12l1NÜ4 disuelta.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sH12l1N04 declarada en la etiqueta se disuelve en
45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fiw-Proceder según se indica en la Valoración en Liotironina
Sódica.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga
una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 1 00 µg de liotironina sódica, agregar
2 perlas de vidrio, pipetear 1 O ml de Fase móvil y transferir-
los al tubo, y mezclar usando un mezclador por vórtice du-
rante 3 minutos. Centrifugar para obtener un sobrenadante
transparente, filtrando si fuera necesario.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Liotironina Sódica. Calcular la cantidad, en µg, de liotiro-
nina (C1sH12li N04) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
1OC(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Lioti-
ronina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las res-
puestas de los picos de liotironina obtenidos de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
Liotrix, Tabletas
» Las Tabletas de Liotrix contienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
las cantidades declaradas de Levotiroxina Sódica
(C1sH1ol4NNa04) y Liotironina Sódica
(C1sH11l3NNa04), en una relación en peso de 4 a
1, respectivamente.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Levotiroxina USP
ER Liotironina USP
Identificación-El tiempo de retención de los dos picos
principales en el cromatograma de la Preparación de valora-
ción se corresponde con los picos de levotiroxina y liotiro-
nina en el cromatograma de la Preparación estándar, según
se obtienen en la Valoración.
Desintegración (701 ): 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (65:35) que contenga 2 ml de ácido
trifluoroacético por cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Monografías Oficiales / Lípidos 41 05
Hidróxido de sodio metanólico O, O7 M--Disolver 400 mg
de hidróxido de sodio en 500 ml de agua. Enfriar, agregar
500 ml de metanol y mezclar.
Solución madre de levotiroxina-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Levotiroxina USP en Hidróxido de
sodio metanólico 0,0 7 M para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de le-
votiroxina por ml.
Solución madre de liotironina-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Liotironina USP en Hidróxido de
sodio metanólico 0,0 7 M para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de lio-
tironina por ml. Hacer una dilución 1 :1 O de esta solución
usando Fase móvil.
Preparación estándar-Transferir volúmenes adecuados de
Solución madre de levotiroxina y Solución madre de liotironina
a un recipiente adecuado y diluir cuantitativamente con Fase
móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para
obtener una solución con concentraciones conocidas de
aproximadamente 1 O µg de levotiroxina por ml y 2,5 µg de
liotironina por ml.
Preparación de va/oración-Transferir 20 Tabletas a un ma-
traz volumétrico de 200 ml, agregar 180 ml de Fase móvil y
someter a ultrasonido durante 15 minutos, agitando ocasio-
nalmente el matraz por rotación moderada para acelerar la
desintegración de las Tabletas. Enfriar a temperatura am-
biente y diluir a volumen con Fase móvil. Transferir una por-
ción de la solución a un tubo de centrífuga y centrifugar
durante 1 O minutos a 5000 rpm. Diluir cuantitativamente
una porción del sobrenadante transparente con Fase móvil
para obtener concentraciones de aproximadamente 10,0 µg
de levotiroxina sódica por ml y 2,5 µg de liotironina sódica
por ml.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Levotiroxina Sódica.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Levotiroxina Sódica. Calcular la
cantidad, en µg, de C1sH1ol4NNaÜ4 en la porción de Table-
tas tomada, por la fórmula:
(798,86 / 776,87)(1 OC)(ru / rs)
en donde 798,86 y 776,87 son los pesos moleculares de
levotiroxina sódica y levotiroxina, respectivamente; Ces la
concentración, en µg por ml, de ER Levotiroxina USP en la
Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspon-
dientes a los picos de levotiroxina obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Calcular la cantidad, en µg, de C1sH11l1NNa04 en la por-
ción de Tabletas tomada, por la fórmula:
(672,96 / 650,98)(1 OC)(ru / rs)
en donde 672,96 y 650,98 son los pesos moleculares de
liotironina sódica y liotironina, respectivamente; C es la con-
centración, en µg por ml, de ER Liotironina USP en la Pre-
paración estándar; y ru y rs son las respuestas correspondien-
tes a los picos de liotironina obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
lípidos, Emulsión Inyectable
» La Emulsión Inyectable de Lípidos utilizada en
la nutrición parenteral total es una emulsión esté-
ril al 1 O (O, 1 O g por mL), 20 (0,20 g por mL) o
30 (0,30 g por mL) por ciento p/v en un vehí-
culo acuoso. La fase acuosa contiene 0,6 por
4106 Lípidos / Monografías Oficiales
ciento a 1,8 por ciento p/v de Fosfolípidos de
Hue':'o par~nterales en A~ua para Inyección y_
contiene, s1 fuera necesario, un agente osmotico
tal como glicerina en cantidades de 1,7 por
ciento a 2,5 por ciento p/v, o un estabilizante
adecuado, tal como una sal de ácido graso. El
aceite presente más frecuentemente utilizado es
el Aceite de Soja, que provee un suministro am-
plio de ácidos grasos esenciales: ácido linoleico y
ácido linolénico. El Aceite de Soja se puede mez-
clar con otros aceites, como el Aceite de Cár-
tamo, Triglicéridos de Cadena Media, Aceite de
Oliva, Aceite de Pescado u otros aceites adecua-
dos. Por lo tanto, el Aceite de Soja puede ser el
único aceite o parte de una mezcla con estos
otros aceites. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de aceite(s) total(es). No contiene
agentes antimicrobianos. Los productos finales se
someten a esterilización terminal.
Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase
adecuado (ver Inyectables (1 )). Usar tapones elastoméricos
que sean compatibles tanto con la fase de aceite como con
la fase acuosa de la Emulsión. Almacenar a una temperatura
no menor de 4º (proteger contra la congelación) ni mayor
de 30º (proteger contra el calor excesivo).
Etiquetado-La etiqueta declara la identidad y las cantida-
des de los aceites específicos de la Emulsión. La etiqueta
declara Ja concentración osmolar total (u osmolaridad) en
mOsm por L. El etiquetado proporciona la siguiente infor-
mación: no usar si hay indicios de excesivo cremado o agre-
gación, si hay un exceso visible de gotitas de aceite libres o
si hay otros indicios de que la integridad está comprome-
tida, como crecimiento microbiano, presentes en el pro-
ducto.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Composición de ácidos grasos-Transferir un volumen
de la Emulsión, equivalente aproximadamente a 200 mg de
lípidos, a un vaso de extracción con tapón, agregar 1O mL
de éter y mezclar. Agregar 5 g de sulfato de sodio anhidro,
mezclar y dejar la mezcla en reposo hasta que terminen de
separarse las capas. Humedecer con unos pocos mL de éter
el relleno de un cartucho cromatográfico de sílice, transferir
aproximadamente 5 mL de la capa de éter del vaso de ex-
tracción al reservorio de la columna y eluir a una velocidad
de 5 a 1O gotas por minuto en un recipiente adecuado. Eva-
porar el éter del eluyente y disolver el residuo en 5,0 mL de
tolueno. Transferir 1,0 mL de solución de tolueno a un vial
de reacción y agregar 0,4 mL de hidróxido de (m-trifluoro-
~etilfenil) trimetilamonio er:i metanol. Cubrir, mezclar y de-
1ar en reposo durante 30 minutos. Inyectar aproximada-
mer:ite 1 µL de esta solución en un cromatógrafo de gases
equipado con una columna macrocapilar de sílice fundida
de 0,53 mm x 50 m recubierta con una capa de fase líquida
Gl 6 de 2,0 µm de espesor y mantenida a una temperatura
de 200º. La columna está conectada a un detector de ioni-
zación a la llama. El gas transportador es helio, que fluye a
u~a vel_?cidad de ap~oxima~ar;iente 1O mL por minut~. Me-
dir las areas de los picos principales de los esteres metilicos
de los ácidos grasos. Las áreas relativas de los picos expresa-
das como porcentaje de los picos principales se encuentran
en los intervalos conocidos para el aceite (p.ej., Aceite de
So_ja, USP; Aceite de Cártamo, USP) según se especifica en la
etiqueta. Para las mezclas de aceites, debe hacerse el análisis
de cada aceite para identificar los picos conocidos antes de
la emulsificación, tal como se indica en la etiqueta.
USP 37
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 5
Unidades USP de Endotoxinas por ml. '
pH (791 ): entre 6,0 y 9,0.
Límites ~e~ tamaño de los glóbulos-La Emulsión Inyec-
table de L1p1dos cumple con requisitos de los límites especi-
ficados en Método I y Método 11, según se indica en Distribu-
ción del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de
Lípidos (729).
, Límite de lc::s diámetro_s medios de las gotitas de aceite (Ver
Metodo 1-Metodo de Dispersión de la Luz en Distribución del
Tamaño de Glób.ulos en ~'!1ulsiones Inyectables de Lípidos
(729))-Determmar el d1ametro medio de las gotitas (MDD,
por sus siglas en inglés) mediante el método de dispersión
de la luz: la muestra cumple con los requisitos. El diámetro
medio d.e, las gotitas (MDD) ponderado por intensidad para
la Em.uls1on Inyectable debe ser ~500 nm o 0,5 µm, inde-
pendientemente de la concentración de la fase Jípida dis-
persa.
Límite del volumen-diámetro de los glóbulos grandes (Ver
Método //-Método de Obstrucción o Extinción de Luz en Dis-
tribución del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de
Lípidos (729))-Usando el método de obstrucción de la luz,
determinar la distribución de tamaño de los glóbulos en la
cola de la curva de distribución correspondiente al mayor
tamaño de gota de Ja dispersión (umbral de detección 2'.:2,0
µm). Calcular la masa de lípido ponderada por volumen en
Ja forma de glóbulos con diámetros de más de 5,0 µm por
100 mL de la Emulsión Inyectable. Los límites de la fase dis-
persa para los glóbulos de grasa de diámetro mayor ponde-
rado por volumen, expresados como el porcentaje de grasa
en glóbulos mayores de 5 µm (PFAT5) para una Emulsión
Inyectable dada, no deben exceder de 0,05%.
Límite de ácidos grasos libres-
Disolvente-Preparar una mezcla de heptano, isopropanol
y agua (400:400:200) en un embudo de separación. Dejar
que las fases se separen y desechar la fase inferior. Filtrar la
fase superior (solución de heptano) a través de 40 g de sul-
fato de sodio anhidro. Almacenar en un recipiente de vidrio
bien tapado y usar dentro de 1 semana.
Columna cromatográfica-Preparar una suspensión espesa
de heptano y gel de sílice para cromatografía con un ta-
maño de poro promedio de 6 nm, y activar a una tempera-
tura de 11 Oº durante no menos de 1 hora antes de usar.
Transferir la suspensión espesa a un tubo cromatográfico de
2,3 cm (ver Cromatografía en Columna en Cromatografía
(621 )) y empacar hasta una altura de lecho de 5 cm a 6 cm.
Lavar la columna con aproximadamente 40 mL de heptano
y escurrir el heptano a través de la columna hasta obtener
un nivel de aproximadamente 0,5 cm por encima del lecho
de gel de sílice.
Procedimiento-Transferir 20,0 mL de la Emulsión Inyecta-
ble a un matraz, congelar y liofilizar. Disolver el residuo en
30 mL de Disolvente y transferir la solución a la columna.
Enjuagar el matraz con tres porciones de 30 mL de Disol-
vente y transferir los lavados a la columna, permitiendo que
cada enjuague escurra hasta la parte superior del lecho de la
columna antes de aplicar el siguiente enjuague. Recoger un
total de 120 mL de efluente. Agregar 1O gotas de fenolfta-
leína SR al efluente, burbujear nitrógeno a través de la solu-
ción y valorar con hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N
SV hasta que la solución quede de color rosado pálido des-
pués de mezclar durante 1O segundos. Valorar un blanco
usando 120 mL de Disolvente. Calcular la cantidad, en mEq,
de ácidos grasos libres por g de aceite en la Emulsión Inyec-
table, por la fórmula:
(Vu - Va)N / 20C
en donde Vu es el volumen, en mL, de hidróxido de potasio
alcohólico 0,02 N consumido por el eluyente; Va es el volu-
men, en mL, de hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N
consumido por el blanco; N es la normalidad del hidróxido
de potasio alcohólico 0,02 N; y C es la concentración decla-
USP 37 Monografías Oficiales / Lisina 4107

rada, en g por ml, de aceite(s) total(es) en la Emulsión In-
yectable: no se encuentra más de 0,07 mEq de ácidos gra-
sos libres por g de aceite.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de isopropanol, acetato de etilo y ácido acético glacial
(1 79:20: 1).
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una porción,
pesada con exactitud, de Aceite de Soja (u otros aceites
pertinentes usados en la Emulsión) para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
8 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir una porción de
Emulsión, medida con exactitud, equivalente aproximada-
mente a 800 mg de aceite a un matraz volumetrico de
100 ml con la ayuda de porciones de Fase móvil. Diluir a
volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solu-
ción que contenga aproximadamente 8 mg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de
refracción y una columna de 4, 1 mm x 25 cm rellena con
material L21. La velocidad de flujo es de aproximadamente
1 ml por minuto, ajustada de forma que el pico debido al
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
adecuados para administrar el contenido, mediante atomiza-
ción dentro de las cavidades nasales, en una dosificación
individualizada controlada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Vasopresina USP
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para adminis-
tración intranasal. Etiquetar indicando asimismo que es ne-
cesario consultar las instrucciones del prospecto adjunto
para regular la dosificación de acuerdo con los síntomas.
pH (791): entre 3,0 y 4,3.
Límite de actividad oxitócica-Proceder con la Solución
Nasal como se indica en la prueba para Actividad oxitócica
en Vasopresina.
Valoración-Proceder con la Solución Nasal como se in-
dica en la Valoración en Vasopresina, Inyección.
Acetato de Lisina
"-' "-' y1
H,N, -"- -"-
'OH

NH,
aceite eluya aproximadamente a 6,5 minutos. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: el factor de ca- C6H14N202 · C2H402 206,24
pacidad, k', no es menor de 1,0; el factor de asimetría para L-Lysine monoacetate
el pico de aceite no es mayor de 2,5; y la desviación están- Monoacetato de L-lisina [57282-49-2].
dar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
DEFINICIÓN
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo El Acetato de Lisina contiene no menos de 98,0% y no más
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara- de 102,0% de acetato de L-lisina (C6H14N202 · C2H4Ü2),
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
calculado con respecto a la sustancia seca.
cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular
la cantidad, en mg, de aceite en la porción de Emulsión IDENTIFICACIÓN
tomada, por la fórmula: • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
1 OOC(ru / rs) VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
en donde C es la concentración, en mg por ml, de Aceite Muestra: 100 mg de Acetato de Lisina
de Soja u otros aceites pertinentes usados en la Emulsión en Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de
la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los ácido acético glacial.
picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Sistema volumétrico
Preparación estándar, respectivamente. (Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y
Lipresina, Solución Nasal 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución vo-
lumétrica. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de acetato de lisina (C6H14N202 ·
» La Solución Nasal de Lipresina es una solución,
C2H402) en la Muestra tomada:
en un diluyente adecuado, de la hormona poli-
peptídica preparada sintéticamente y exenta de Resultado = {[(Vs - VB) x N x f]/W} x 100
proteínas extrañas, que tiene las propiedades de Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
causar la contracción del músculo vascular y de por la Muestra (ml)
otros músculos lisos y de producir antidiuresis, y VB = volumen de Solución volumétrica consumido
que está presente en el lóbulo posterior de la por el Blanco (ml)
glándula pituitaria de cerdos sanos. Contiene N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
conservantes adecuados y está envasada en una F = factor de equivalencia, 103, 1 mg/mEq
forma adecuada para la administración nasal, de W = peso de la Muestra (mg)
modo que la dosificación necesaria se pueda Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
controlar según se requiera. Cada ml de Solu- a la sustancia seca
ción Nasal de Lipresina posee una actividad pre-
sora de no menos de 85,0 por ciento y no más
de 120,0 por ciento de la actividad declarada en
Unidades USP de Glándula Pituitaria Posterior.
41 08 Lisina / Monografías Oficiales
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,4%
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 0,73 g de Acetato de Lisina
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Solución estándar: O, 1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Acetato de Lisina
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241): No más de 30 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231 ): No más de 15 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Acetato de L-
Lisina USP en agu~, . ., . L-Lysine hydrochloride;
[NOTA-Esta soluc1on tiene una concentrac1on equiva-
lente a 0,5% de la concentración de la Solución
muestra.] ..
Solución muestra: 1 O mg/ml de Acetato de L1sina en
agua
Solución de aptitud del sistema: 0,4_ mg/ml de E~ .
Acetato de L-Lisina USP y de ER Clorhidrato de Arg1nina
USP
Sistema cromatowáfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amo-
nio (7:3)
Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mez-
cla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solu-
cion de aptitud del sistema presenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sis-
tema y Solución muestra
Secar la placa a una temperatura entre 100º y 105º
hasta que el amoníaco desaparezca por completo.
Rociar con Solución reveladora y calentar a una tem-
peratura entre 100º y 1 05º durante 15 minutos. Ob-
servar la placa bajo luz blanca. . V8
Criterios de aceptación: Ninguna manc~a se~unda~1a
de la Solución muestra es de mayor tamano o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar.
Impurezas individuales: No más de 0,5%
Impurezas totales: No más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781S)
Solución muestra: 100 mg/ml en agua
Criterios de aceptación: +8,4º a +9,9º
• PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 80º du-
rante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Arginina USP
ER Acetato de L-Lisina USP
Clorhidrato de Lisina
H,N, /'--~
~~¡'OH
1 • HCI
NH,
C6H14N202 · HCI 182,65
Clorhidrato de L-lisina [657-27-2].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Lisina contiene no menos de 98,5% y no
más de 101 5% de clorhidrato de L-lisina (C6Hl4N202 ·
HCI), calcul~do con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 90 mg de Clorhidrato de Lisina
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de
ácido acético glacial.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciomé~ri~a , .
Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ac1do form1co y
50 ml de ácido acético glacial. Agregar 1O ml de ace-
tato mercúrico SR y valorar con Solución volumétrica.
Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de clorhidrato de lisina
(C6H14N202 · HCI) en la Muestra tomada:
Resultado = {[(Vs - VB) x N x F]/\.'V} x 100
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
= volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (ml) ., , .
N = normalidad real de la Soluc1on volumetnca
(mEq/mL)
F =factor de equivalencia, 91,33 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DE CLORUROS
Muestra: 350 mg de Clorhidrato de Lisina
Blanco: 140 ml de agua
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración volumétrica directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual ,
Análisis: Transferir la Muestra a una capsula de porce-
lana y agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluor-
esceina SR. Valorar con Solución volumétrica hasta que el
cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color
rosado pálido. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de cloruro (CI) en la Muestra
tomada:
Resultado = {[(Vs - VB) x N x F]/\.'V} x 100
USP 37
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
Va = volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (ml)
N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 35,45 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 19,0%-19,6%
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1o/o
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Solución estándar: O, 1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Clorhidrato de Lisina
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241): No más de 30 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231): No más de 15 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de L-
Lisina USP en agua. [NOTA-Esta solución tiene una con-
centración equivalente a 0,5% de la concentración de
la Solución muestra.]
Solución muestra: 1O mg/ml de Clorhidrato de Lisina
en agua
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER
Clorhidrato de L-Lisina USP y de ER Clorhidrato de Argi-
nina USP
Sistema cromato~rático
(Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amo-
nio (7:3)
Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mez-
cla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solu-
cion de aptitud del sistema presenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sis-
tema y Solución muestra
Secar la placa a una temperatura entre 100º y 105º
hasta que el amoníaco desaparezca por completo.
Rociar con Solución reveladora y calentar a una tem-
peratura entre 100º y 105º durante 15 minutos. Ob-
servar la placa bajo luz blanca.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar.
Impurezas individuales: No más de 0,5%
Impurezas totales: No más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 80 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N
<;riterios de aceptación: +20,4º a +21,4º
• PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105º
durante 3 horas: pierde no más de 0,4% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Monografías Oficiales / Lisinopril 4109
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Arginina USP
ER Clorhidrato de L-Lisina USP
Lisinopril
OH ~NH,
C)
H
O
o·Y
H O
OH.
2Hp
C21H31N3Üs · 2H20 441,52
L-Proline, 1-[NL(l -carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl]-,
dihydrate, (5)-.
1-[NL[(S)-1-Carboxi-3-fenilf ropil]-L-lisil]-L-prolina,
dihidrato [83915-83-7 .
» El Lisinopril contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C21 H31 N30s, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Lisinopril USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el de la Preparacion estándar, obtenidos según se indica en
la Valoracion.
Rotación específica (781 S): entre -115,3º y -122,5º (A=
405 nm).
Solución de prueba: 1O mg por ml, acetato de cinc
0,25 M. Preparar la solución de acetato de cinc 0,25 M de
la si_guiente manera. Mezclar 600 ml de agua con 150 ml
de acido acético glacial y 54,9 g de acetato de cinc y agitar
hasta disolver el acetato de cinc. Mientras se agita, agregar
150 ml de hidróxido de amonio, enfriar a temperatura am-
biente y a¡·ustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,4.
Transferir a solución a un matraz volumétrico de 1000 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar.
Agua, Método I (921 ): entre 8,0% y 9,5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
Valoración-
So/ución de fosfato-Disolver 2,76 g de fosfato monobá-
sico de sodio en aproximadamente 900 ml de agua, en un
matraz volumétrico de 1000 ml y ajustar con hidróxido de
sodio 1 N a un pH de 5,0. Diluir a volumen con agua y
mezclar .
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución de fosfato y acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )) .
Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Lisinopril USP en agua y diluir cuantitativa-
mente con agua, si fuera necesario hacerlo en diluciones
sucesivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,3 mg por mL.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
30 mg de Lisinopril, pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 100 ml, disolver en agua, diluir a volumen con
agua y mezclar.
411 O Lisinopril / Monografías Oficiales USP 37

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar Sistema cromato~ráfico

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de Modo: HPLC
5 µm y que se mantiene a una temperatura de 50º. La Detector: UV 215 nm
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y Temperatura de la columna: 40º
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi- Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
miento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del Volumen de inyección: 20 µL
pico del analito, no es menos de 180 platos teóricos, el fac- Aptitud del sistema
tor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,7 Muestra: Solución estándar
y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas [NOTA-El tiempo de retención de lisinopril es aproxi-
no es más de 1,0%. madamente 12,9 minutos.]
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo Re9uisitos de aptitud
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara- Eficiencia de la columna: No menos de 1800 platos
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los teóricos
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Factor de asimetría: No más de 2,0
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
C21 H31 N30s en la porción de Lisinopril tomada, por la inyecciones repetidas
fórmula: Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
1OOC(ru / r5) Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lisi-
nopril (C21 H31 N30s) en la porción de Suspensión Oral
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Lisi- tomada:
nopril USP en la Preparación estándar, calculada con res-
pecto a la sustancia anhidra; y ru y r5 son las respuestas de Resultado = (ru/r5) x ((5/Cu) x 100
los picos de lisinopril obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
(5 = concentración de lisinopril en la Solución
estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de lisinopril en la
Lisinopril, Suspensión Oral Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
DEFINICIÓN PRUEBAS ESPECÍFICAS
La Suspensión Oral de Lisinopril contiene no menos de • PH (791): 4,3-5,3
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
lisinopril (C21 H31 N30s). REQUISITOS ADICIONALES
Preparar la Suspensión Oral de Lisinopril de 1 mg/mL según • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
se indica a continuación (ver Preparación Magistral-Prepa- meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
raciones No Estériles (795)). ambiente controlada o a temperatura fría controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que debe agitarse bien
Una cantidad de tabletas de Lisinopril' equiva- 100 mg antes de usar e indicando la Fecha Límite de Uso.
lente a
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 90 días después de la
Vehículo: una mezcla 1 :1 de Ora-Sweetb y Ora-
Plusb, cantidad suficiente para obtener 100 ml fecha en la que se preparó cuando se almacena a tempe-
ratura fría controlada o a temperatura ambiente
controlada.
'Tabletas de Prinivil de 1O mg, Merck & Co., West Point, PA. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
b Paddock Laboratories, Minneapolis, MN. ER Lisinopril USP
Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para ob-
tener la cantidad total que se va a preparar. Colocar el
número requerido de tabletas en un mortero adecuado y
triturar hasta polvo fino. Agregar el Vehículo en pequeñas
porciones y triturar hasta obtener una pasta homogénea. Lisinopril, Tabletas
Agregar volúmenes crecientes de Vehículo hasta obtener
un preparado líquido de lisinopril que se pueda verter. » Las Tabletas de Lisinopril contienen no menos
Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitati-
vamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
para llevar a volumen final y mezclar bien. de la cantidad declarada de C21 H31 N30s.
VALORACIÓN Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
• PROCEDIMIENTO permeables.
Solución A: 4, 1 g/L de fosfato monobásico de potasio. Estándares de referencia USP (11 )-
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0. ER Lisinopril USP
Fase móvil: 1,0 g/L de 1-hexanosulfonato de sodio en Identificación-El tiempo de retención del pico principal
acetonitrilo y Solución A (18:82). Filtrar y desgasificar. en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
Diluyente: Metano! y agua (20:80) rresponde con el de la Preparación estándar según se obtie-
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Lisinopril USP en nen en la Valoración.
Diluyente
Solución muestra: Agitar minuciosamente cada frasco Disolución (711 ) -
de Suspensión Oral de forma manual. Mezclar 1,0 mL Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
de Suspensión Oral con 4,0 mL de Diluyente para obte- Aparato 2: 50 rpm.
ner una solución con una concentración nominal de Tiempo: 30 minutos.
0,2 mg/mL de lisinopril. Determinar la cantidad disuelta de lisinopril usando el si-
guiente método.
USP 37
Fase móvil y Sistema cromatográfico--Preparar según se
indica en la Valoración.
Determinar la cantidad disuelta de lisinopril mediante uno
de los siguientes procedimientos.
PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA COMBINADA-Proceder según se
indica para Procedimiento en Aparato 1 y Aparato 2, Formas
Farmacéuticas de Liberación Inmediata en Disolución (711 ).
Combinar volúmenes iguales de las soluciones filtradas de
las 6 ó 12 muestras individuales extraídas y emplear la
muestra combinada como solución de prueba. Inyectar en
el cromatógrafo un volumen de la muestra combinada re-
gistrar el cromatograma y medir la respuesta del pico princi-
pal. ,calcular la canti~~d disllelta de C21 Hi1 Ni Os en con_:ipa-
rac1on con una Soluc1on estandar con una concentracion
conocida de ER Lisinopril USP en el mismo Medio y croma-
tografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21 H31 NiOs en las Tabletas se disuelve en 30 minu-
t<?s: se cur:ipler:i los requisito~ si las cantidades de ingre-
diente activo disueltas a partir de la muestra combinada se
ajustan a la Tabla de Aceptación para Muestra Combinada
que se adjunta. Continuar con las tres etapas de prueba a
menos que los resultados se ajusten a la s, o a la S2. La
canti~~d, Q, es la cantidad de ingrediente activo disuelta
espec1f1cada, expresada como porcentaje del contenido de-
clarado.
Tabla de Aceptación para Muestra Combinada
Nº de
Unidades
Etapa Analizadas Criterios de Aceptación
s, 6 La cantidad disuelta promedio no es me-
nor que Q +10%.
6 La cantidad disuelta promedio (51 + 52) es
igual o mayor que Q + 5%.
12 La cantidad disuelta promedio (5 1 + 52 +
$3) es igual o mayor que Q.
PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA INDIVIDUAL-Proceder según se
indica para Procedimiento en Aparato 1 y Aparato 2, Formas
Farmacéuticas de Liberación Inmediata en Disolución (711 ). In-
yectar en el cromatógrafo un volumen de una porción fil-
trad~ de la solución en análisis, registrar el cromatograma y
n:edir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad
disuelta de C21 Hi1 NJOs en comparación con una Solución
estándar con u_na concentración conocida de ER Lisinopril
USP en el Medio y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21 Hi1 Ni Os se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-
Solución de fosfato, Fase móvil y Sistema cromatográfico--
Preparar según se indica en la Valoración.
Diluyente-Disolver 2,72 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 800 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 4,0, diluir con agua a 1000 mL y mezclar.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Lisino-
pril USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 0,2 mg por mL.
Preparación de prueba-Colocar una Tableta en un matraz
volumétrico de tamaño adecuado, basándose en la cantidad
decla_rada de lisinopril en mg por Tableta, para obtener una
solución que contenga 0,2 mg de lisinopril por mL. Llenar el
matraz hasta aproximadamente 50% del volumen con Dilu-
y~n~e, someter a ultrasonid? durant~ 5_ minutos y agitar me-
canicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con Dilu-
yente, mezclar y filtrar.
Procedimiento--[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se hace referencia a las respuestas de los picos.j Inyectar por
Monografías Oficiales / Lisinopril 4111
separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima-
da,ment~ 20 µL) de la Preparación de prueba y de la Prepara-
oon estandar, registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas correspondientes a los picos principales. Calcular la
cantidad, en mg, de C21 Hi1 Ni Os en la Tableta tomada por
la fórmula: '
(TC / D)(ru rs)
en donde Tes la cantidad decJarada de lisinopril, en mg, en
la Tableta, Ces la concen_tracion, en mg por mL, calculada
con respect? a la ,sustancia anhidra, de ER Lisinopril USP en
la Preparaoon estandar, D es la concentración de lisinopril,
en n;g por mL, en la Preparación de prueba, basada en la
cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución, y ru y
rs son las respuestas de los picos de lisinopril obtenidos con
la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Compuestos relacionados-
So/ución de fosfato, Fase móvil, Diluyente y Sistema croma-
tográfico--Preparar según se indica en la Valoración.
Soluci~n est~nd_ar-Diluir la Prepqración estándar, prepa-
rada segun se indica en la Valoraoon, con Diluyente para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 20 µg por ml.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración.
Medir las respuestas del pico de lisinopril obtenido de la
Solución estándar, y de todos los picos que no sean de lisi-
nopril obtenidos con la Solución de prueba. Calcular el por-
centaje de compuestos relacionados en cada Tableta to-
mada, por la fórmula:
1OO(V/1 O)(C / L)(ru / rs)
en donde V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba·
Ces la concentración, en mg por mL, calculada con res- '
P~,cto a ,la sustancia anhi~ra, de ER Lisinopril USP en la Solu-
oon estandar; L es la cantidad, en mg, de lisinopril en cada
Tableta, tomada como se determina en la Valoración; ru es la
suma de todas las respuestas de los picos que no sean de
lisinopril obtenidos de la Solución de prueba; y r5 es la res-
puesta del pico de lisinopril obtenido de la Solución están-
dar: no se encuentra más de 2,0%, calculada con respecto
a la cantidad de lisinopril, en mg, en la porción de Tabletas
tomada, según se determina en la Valoración.
Valoración-
So/ución de fosfato-Disolver 4, 1 g de fosfato monobásico
de potasio en aproximadamente 900 mL de agua, en un
matraz volumétrico de 1000 mL y ajustar con ácido fosfórico
a un pH de 2,0. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Fase móvil-Disolver 1,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio
en 820 mL de Solución de fosfato. Agregar 180 mL de aceto-
nitrilo, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Diluyente-Preparar una mezcla de agua y metanol (4:1 ).
Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad
de ER Lisinopril USP, pesada con exactitud, para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,2 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de tamaño adecuado 1O Tabletas que, al disolverlas y
diluirlas con Diluyente produzcan una solución con una con-
c~ntración de aproximadamente 0,2 mg por ml. Agregar
Diluyente y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agitar
mecánicamente el matraz durante 20 minutos, diluir a volu-
men con Diluyente, mezclar y filtrar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L7 y
mantenerla a una temperatura de 40º. La velocidad de flujo
es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el
4112 Lisinopril / Monografías Oficiales USP 37

cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de
la columna determinada a partir del pico del analito no es
menos de 700 platos teóricos; el factor de asimetría para el
pico del analito no es mayor de 2,0; el factor de capacidad,
k', para el pico del analito es mayor de 1,5; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de C21H31N3Üs en cada Tableta
tomada, por la fórmula:
lacionado A de Lisinopril USP en la Solución estándar es
0,2 m_g/mL y 4 µg/mL, respectivamente.
Solucion madre de la muestra: Transferir 1O Tabletas a
un matraz volumétrico adecuado. Agregar Solución
amortiguadora (0,25 mL/mg de lisinopril total), someter
a ultrasonido durante 5 minutos y luego agregar meta-
no! (0,5 mL/mg de lisinopril total). Someter a ultraso-
nido durante 1O minutos adicionales. Agregar más Solu-
ción amortiguadora (0,75 mL/mg de lisinopril total) y
mezclar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir con
agua a volumen para preparar soluciones según se in-
dica en la Tabla 1.
Tabla 1

(L / D)C(ru / rs) Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de

Lisinopril/ Lisinopril/
en donde L es la cantidad declarada de lisinopril, en mg, en Hidroclorotiazida Hidroclorotiazlda
cada Tableta, D es la concentración, en mg por mL, de lisi- (mq/Tableta) (mq/mll
nopril en la Preparación de valoración basada en la cantidad 10/12 5 o 4/0 5
declarada por Tableta y el grado de dilución; C es la con- 20/12 5 o 4/0 25
centración, en mg por mL, calculada con respecto a la sus- 20/25 o 4/0 5
tancia anhidra, de ER Lisinopril USP en la Preparación están-
dar; y ru y rs son las áreas de los picos de lisinopril obtenidas Solución muestra: Diluir la Solución madre de la mues-
a partir de la Preparación de valoración y la Preparación es- tra con Solución amortiguadora para preparar soluciones
tándar, respectivamente. según se indica en la Tabla 2. Pasar una porción a
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm.

Tabla 2
Lisinopril e Hidroclorotiazida, Tabletas
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de
DEFINICIÓN Lisinopril/ Lisinopril/
Las Tabletas de Lisinopril e Hidroclorotiazida contienen no Hidroclorotiazida Hidroclorotiazlda
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad (mq/Tabletal Cmo/mll
declarada de lisinopril (C21 H31 N30s) e hidroclorotiazida 10/12 5 o 1/0 12
(C1HsCIN3Q4S2). 20/12 5 o 2/0 125
IDENTIFICACIÓN
20/25 o 1/0 12
• A. Los tiempos de retención de los picos principales de Sistema cromato!;Jráfico
la Solución muestra corresponden a los de la Solución es- (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
tándar, según se obtienen en la Valoración. Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
VALORACIÓN Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
• PROCEDIMIENTO
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Las Tabletas deben valorarse dentro de las 24 horas a
Volumen de inyección: 1O µL
partir del momento en que se disuelven. Tiempo de corrida: No menos de 1O min
Solución amortiguadora: Disolver 4,08 g de fosfato Aptitud del sistema
monobásico de potasio en 800 mL de agua. Ajustar con
Muestra: Solución estándar
ácido fosfórico a un pH de 2,5 y diluir con agua hasta
Requisitos de aptitud
1 L. Resolución: No menos de 3,0 entre lisinopril y com-
Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina, agua y ácido fos- puesto relacionado A de benzotiadiazina y no menos
fórico (280:3:1480:15) de 4,0 entre hidroclorotiazida y compuesto relacio-
Solución madre del estándar de lisinopril: 0,5 mg/mL nado A de benzotiadiazina
de ER Lisinopril USP en Solución amortiguadora
Factor de asimetría: No más de 2 para los picos de
Solución madre del estándar de hidroclorotiazida: lisinopril y de hidroclorotiazida
3, 12 mg/mL de ER Hidroclorotiazida USP en metano!
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Solución madre de compuesto relacionado A de lisi- los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida
nopril: 0,05 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A
Análisis
de Lisinopril USP en metano! Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Solución madre de compuesto relacionado A de ben- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lisi-
zotiadiazina: 0,016 mg/mL de ER Compuesto Relacio-
nopril (C21H31N30s) e hidroclorotiazida (C1HsCIN3Q4S2)
nado A de Benzotiadiazina USP en metano! en la porción de Tabletas tomada:
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Lisinopril USP,
O, 125 mg/mL de ER Hidroclorotiazida USP, 2 µg/mL de Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ER Compuesto Relacionado A de Lisinopril USP y 1,3
µg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadia- ru = respuesta del pico de lisinopril o
zina USP en Solución amortiguadora, a partir de Solución hidroclorotiazida de la Solución muestra
madre del estándar de lisinopril, Solución madre del están- rs = respuesta del pico de lisinopril o
dar de hidroclorotiazida, Solución madre de compuesto re- hidroclorotiazida de la Solución estándar
lacionado A de lisinopril y Solución madre de compuesto Cs = concentración de ER Lisinopril USP o ER
relacionado A de benzotiadiazina. Para contenido de Ta- Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar
bletas de 20/12,5 de lisinopril/hidroclorotiazida, la con- (mg/mL)
centración de ER Lisinopril USP y de ER Compuesto Re-
USP 37
Cu = concentración nominal de lisinopril o
hidroclorotiazida en la Solución muestra
(mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 minutos para hidroclorotiazida; 30 min
para lisinopril
Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar se-
gún se indica en la Valoración.
Solución madre del estándar de lisinopril: 0,5 mg/
ml de ER Lisinopril USP en Solución amortiguadora
Solución madre del estándar de hidroclorotiazida:
0,44 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP en metanol
Solución estándar: Preparar soluciones en Medio se-
gún se indica en la Tabla 3, a partir de Solución madre
del estándar de lisinopril y Solución madre del estándar
de hidroclorotíazida.
Tabla 3
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de
Lisinopril/ Lisinopril/
Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida
(mu/Tableta) (ma/ml)
10/12 5 o 01/0 013
20/12 5 o 0210 013
20/25 o 0210 026
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm y desechar los primeros ml del
filtrado.
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración, excepto que se debe usar un volumen de
inyección de 20 µL.
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de lisi-
nopril e hidroclorotiazida
Factor de asimetría: No más de 2 para los picos de
lisinopril y de hidroclorotiazida
Eficiencia de la columna: No menos de 6000 platos
teóricos para el pico de hidroclorotiazida
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
r.ara los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida
Analisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular las cantidades disueltas de lisinopril
(C21 Hi1 NiOs) e hidroclorotiazida (C1HsCINi04S2),
como porcentajes de las cantidades declaradas:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de lisinopril o
hidroclorotiazida de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de lisinopril o
hidroclorotiazida de la Solución estándar
C5 = concentración de lisinopril e hidroclorotiazida
en la Solución estándar a partir de la Tabla 3
(mg/ml)
L = cantidad declarada de lisinopril e
hidroclorotiazida (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades
declaradas de lisinopril (C21 Hi1 NJOs) y de hidrocloro-
tiazida (C1HsCINi04S2)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 2 de la USP.
Monografías Oficiales / Lisinopril 411 3
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 30 minutos para lisinopril e hidroclorotiazida
Solución amortiguadora: 2,76 g/L de fosfato mono-
básico de sodio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(6:94)
Solución madre del estándar 1 (para Tabletas con
contenidos declarados de 1O mg/12,5 mg ó 20 mg/
25 mg de lisinopril/hidroclorotiazida): O, 11 mg/ml de
ER Lisinopril USP y O, 14 mg/ml de ER Hidroclorotia-
zida USP, preparada según se indica a continuación.
Agregar acetonitrilo hasta completar 1,5% del volu-
men total, someter a ultrasonido hasta disolver y diluir
con Medio a volumen.
Solución madre del estándar 2 (para Tabletas con
contenidos declarados de 20 mg/12,5 mg de lisinopril/
hidroclorotiazida): 0,22 mg/ml de ER Lisinopril USP y
O, 14 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP, preparada
según se indica a continuación. Agregar acetonitrilo
hasta completar 1,5% del volumen total, someter a
ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio a
volumen.
Solución estándar: Preparar soluciones, en Medio, de
lisinopril e hidroclorotiazida según se indica en la Tabla
4, a partir de Solución madre del estándar 1 o Solución
madre del estándar 2.
Tabla 4
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de
Lisinopril/ Lisinopril/
Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida
f mn /Tableta' (mn/ml'
10112 5 o 011/0 014
20/12 5 o 02210 014
20125 o 022/0 028
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 20 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 50º
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptit~d , .
Factor de asimetna: No mas de 1,8 para el pico de
lisinopril y no más de 1,5 para el pico de
hidroclorotiazida
Resolución: No menos de 3,5 entre los picos de lisi-
nopril e hidroclorotiazida
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
r.ara ambos picos
Analisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular las cantidades disueltas de lisinopril
(C 21 H3, NJOs) e hidroclorotiazida (C1HsCINi04S2),
como porcentajes de las cantidades declaradas:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x Vx 100
ru = respuesta del pico de lisinopril o
hidroclorotiazida de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de lisinopril o
hidroclorotiazida de la Solución estándar
Cs = concentración de lisinopril o hidroclorotiazida
en la Solución estándar (mg/ml)
4114 Lisinopril /Monografías Oficiales
L = cantidades declaradas de lisinopril o
hidroclorotiazida (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lisinopril (C21 Hi1 NJOs) y no menos ?e.
75% (Q) de la cantidad declarada de h1droclorot1az1da
(C1HsCIN304S2) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución madre
de compuesto relacionado A de benzotiadiazina, So-
lución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud
del sistema: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar 1: Usar la Solución estándar, prepa-
rada según se indica en la Valoración.
Solución estándar 2: 1,28 µg/ml de ER Compuesto Re-
lacionado A de Benzotiadiazina USP en Solución amorti-
guadora, a partir de. So!ución madre de compuesto rela-
cionado A de benzot1ad1azina
Análisis
Muestras: Solución estándar 7, Solución estándar 2 y
Solución muestra
Calcular el porcentaje de comp~esto relacionado A _de
lisinopril y de compuesto relacionado A de benzot1a-
diazina en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto rela~ionado
A de lisinopril o de compuesto relacionado A
de benzotiadiazina de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de compuesto rela~ionado
A de lisinopril o de compuesto relacionado A
de benzotiadiazina de la Solución estándar 7
o de la Solución estándar 2
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Lisinopril USP en la Solución estándar 7
o de ER Compuesto Relacionado A de
Benzotiadiazina USP en la Solución estándar 2
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lisinopril o
hidroclorotiazida en la Solución muestra
(mg/mL)
M1 = peso molecular de lisinopril, 405,5, para
calcular el porcentaje de compuesto
relacionado A de lisinopril; o peso molecular
de hidroclorotiazida, 297,74, para calcular el
porcentaje de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
de lisinopril, 387,47; o compuesto
relacionado A de benzotiadiazina, 285,73
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 2% de com-
puesto relacionado A de lisinopril; n<;:> rr:iás_ de 1% de
compuesto relacionado A de benzot1ad1azina
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una pr~eba_ de
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada solo s1 no
se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Compuesto Relacionado A d~ Benzoti~diazina USP
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenod1sulfonam1da.
C6HsCJN304S2 285,73
USP 37
ER Hidroclorotiazida USP
ER Lisinopril USP
E~ Compuesto Relacionado A <;Je Lisir:opril U?P .
Acido (S)-2-{(3S,8aS)-3-( 4-aminobutil)-1,4-d1oxohexah1-
d ro pi rrolo[l ,2-a ]pi razi n-2(1 H)-il)-4-fen i lbutanoico.
C21H29Ni04 387,47
Litio, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Litio se prepara a partir de Citrato de
Litio o Hidróxido de Litio al cual se ha agregado un ex-
ceso de Ácido Cítrico. Contiene no menos de 90,0% y no
más de 110,0% de la cantidad declarada de litio (Li).
IDENTIFICACIÓN
• A. Cuando se diluye con un volumen igual de ácido clor-
hídrico 3 N, proporciona un color carmesí intenso a una
llama no luminosa .
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Citratos (191 ):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: Transferir aproximada-
mente 30 mg de ER Carbonato de Litio USP a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Agregar 20 mL de agua y
0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta disolver y diluir
con ª$JUª a volumen.
Solucion estándar: Pipetear y transferir 20 mL de Solu-
ción madre del estándar a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar 800 mL de agua y 20 mL de una so-
lución de agente tensoactivo adecuada (1 O mg/mL, tal
como Nonoxinol 9), y diluir con agua a volumen. De-
terminar el pH de la solución. .
Solución madre de la muestra: Nominalmente
O 06 mg/mL de litio preparada en agua, a partir de un
v~lumen adecuado de Solución Oral
Solución muestra: Nominalmente 1,2 µg/mL de litio,, a
partir de Solución madre de la muestra, prep_arada segun
se indica a continuación. Pipetear y transferir 20 mL a
un matraz volumétrico de 1000 mL y luego a<;¡r~gar
aproximadamente 950 mL de ag~~' 2 mL de ac1do clor-
hídrico 1 N y 20 mL de una soluc1on <;Je agent~ ten-
soactivo (1 O mg/mL, tal como Nonox1nol 9). Ajustar
con ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N al
mismo pH (±0, 1 unidades de pH) que el de la Solución
estándar y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotómetro de llama. Ajustar el instrumento con
la solución de agente tensoactivo.
Longitud de onda analítica: Aproximadamente 671
nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra ..
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de l1t10
(Li) en la porción de Solución Oral tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (A/M) x F x 100
ru = lectura del fotómetro de la Solución muestra
rs = lectura del fotómetro de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Carbonato de Litio USP
en la Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de litio en la Solución
muestra (µg/mL)
= peso atómico de litio, 6,94
USP 37
M, = peso molecular de carbonato de litio, 73,89
F = número de iones de litio/mol de carbonato de
litio, 2
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Para
solución oral en envases unitarios, cumple con los
requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 4,0-5,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Carbonato de Litio USP
Carbonato de Litio
LbC03 73,89
Carbonic acid, dilithium salt.
Carbonato de dilitio [554-13-2].
» El Carbonato de Litio contiene no menos de
99,0 por ciento de LiiC03, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Es efervescente al agregar un ácido y produce un gas
incoloro que al pasarlo por hidróxido de calcio SR inmedia-
tamente hace que se forme un precipitado blanco.
B: Al humedecerse con ácido clorhídrico le proporciona
un color carmesí intenso a una llama no luminosa.
Reacción-Una solución saturada es alcalina al tornasol.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 200º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Sustancias insolubles-Transferir 1O g a un vaso de preci-
pitados de 250 mL y a~regar 50 mL de agua, luego agregar
lentamente 50 mL de acido clorhídrico 6 N. Cubrir con un
vidrio de reloj y calentar a ebullición la solución durante 1
hora. Filtrar la solución, succionando, a través de un crisol
de filtración tarado y seco, equipado con un disco de filtro
de fibra de vidrio. Lavar el filtro con agua caliente hasta que
el último lavado de la solución esté exento de cloruros al
probarse con nitrato de plata SR. Secar el crisol en un horno
a 11 Oº durante 1 hora: el peso del residuo no es mayor que
0,02% del peso del Carbonato de Litio tomado.
Cloruros (221 )-A 500 mg agregar 1,2 ml de ácido nítrico,
diluir con agua hasta 50 mL y agregar 1 mL de nitrato de
plata SR: toda turbidez formada no es mayor que la produ-
cida en una solución control tratada de forma similar que
contenga 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,07%).
Sulfatos (221 )-Disolver 1,0 g en 1 O mL de ácido clorhí-
drico 3 N, diluir con agua hasta 40 ml y agregar 1 mL de
cloruro de bario SR. Preparar un volumen eguivalente de
solución estándar que conten9a 1,0 mL de acido sulfúrico
0,020 N, 1 mL de ácido clorh1drico 3 N y 1 mL de cloruro
de bario SR. La turbidez que se forma en la solución de
prueba, después de 3 minutos, no es mayor que la produ-
cida en la solución estándar (O, 1 %).
Aluminio y hierro-Disolver 500 mg en 1 O mL de agua,
agregando ácido clorhídrico gota a gota y agitando. Calen-
tar a ebullición la solución y fuego enfriarla; a 5 mL de esta
Monografías Oficiales / Litio 4115
solución agregar hidróxido de amonio 6 N hasta alcalinizar
la reacción: no se observa turbidez ni precipitado.
Calcio-Suspender 5,0 g en 50 mL de agua y agregar un
ligero exceso de ácido clorhídrico 3 N. Someter a ebullición
la solución transparente para expulsar el dióxido de car-
bono, agregar 5 mL de oxalato de amonio SR, alcalinizado
con hidróxido de amonio 6 N, y dejarlo reposar durante 4
horas. Filtrar a través de un crisol de filtración y lavar con
agua tibia hasta que el último lavado no produzca turbidez
con el cloruro de calcio SR. Colocar el crisol en un vaso de
precipitados y cubrirlo con agua, agregar 3 mL de ácido sul-
fúrico, calentar a 70º y valorar con permanganato de pota-
sio O, 1 O N hasta un color rosado palido persistente durante
30 segundos. No se consume más de 3,76 mL de perman-
ganato de potasio O, 1 O N (O, 15%).
Sodio-
Preparación estándar-Disolver en agua 1,271 g de clo-
ruro de sodio previamente secado a 1 30º hasta peso cons-
tante en un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Cada mL contiene 500 µg de Na.
Solución madre-Suspender 20,0 g de Carbonato de Litio
en 100 mL de agua, agregar cuidadosamente 50,0 mL de
ácido clorhídrico, transferir a un matraz volumétrico de
200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de prueba-Pipetear 5 mL de Solución madre y
transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar agua
a volumen y mezclar.
Solución control-Pipetear 5 mL de la Solución madre y
1 mL de la Preparación estándar y transferir a un matraz vo-
lumétrico de 100 ml, agregar agua a volumen y mezclar.
Procedimiento-A¡·ustar un fotómetro de llama adecuado
para que produzca a máxima emisión aproximadamente a
589 nm, utilizando la Solución control. Medir las intensidades
de emisión de la Preparación de prueba a 580 nm y 589 nm.
La diferencia observada entre las intensidades a 580 nm y
589 nm para la Preparación de prueba no excede la diferen-
cia observada entre las intensidades a 589 nm para la Prepa-
ración de prueba y la Solución control, respectivamente. El
límite de sodio es de O, 1 %.
Metales pesados (231 )-Disolver 1 g en 1 O mL de ácido
clorhídrico 3 N y diluir con agua a 25 mL: el límite es
0,002%.
Valoración-Disolver aproximadamente 1 g de Carbonato
de Litio, pesado con exactitud, en 50,0 mL de ácido sul-
fúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valorar el
exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar una
determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas
Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido sulfúrico
1 N equivale a 36,95 mg de LbC03.
Carbonato de Litio, Cápsulas
» Las Cápsulas de Carbonato de Litio contienen
no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
LiiC03.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Carbonato de Litio USP
Identificación-Una porción del contenido de las Cápsulas
responde a las pruebas de Identificación en Carbonato de Li-
tio.
4116 Litio / Monografías Oficiales
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 mL.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad de Li2C03 disuelto
en porciones filtradas de la solución en análisis con un fotó-
metro de llama adecuado, según se indica en la Valoración.
Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de Li2CÜ3 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
ple con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg
de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproximadamente
20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta
que se disuelva, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipe-
tear 20 mL de la solución resultante y transferirlos a un ma-
traz volumétrico de 1000 mL, agregar aproximadamente
800 mL de agua y 20 mL de una solucion de un tensioactivo
adecuado, diluido adecuadamente, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Preparación de valoración-Vaciar, tanto como sea posi-
ble, el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Pesar con
exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximada-
mente a 600 mg de carbonato de litio, y transferir a un
matraz volumétrico de 1000 mL. Agregar 40 mL de agua y
5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que la muestra esté
bien desintegrada, diluir a volumen con agua y mezclar. Pi-
petear 1 O mL de la solución resultante y transferirlos a un
matraz volumétrico de 1 000 mL, agre_gar aproximadamente
800 mL de agua y 20 mL de la solucion de tensoactivo, di-
luir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado
y ajustar el instrumento con la solución de tensioactivo. In-
troducir en el fotómetro, por aspiración, la Preparación es-
tándar y la Preparación de valoración y medir la emisión
aproximadamente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg,
de Li2C03 en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:
1 OOC(A / S)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Car-
bonato de Litio USP en la Preparación estándar, y A y S son
las lecturas del fotómetro correspondientes a la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Carbonato de Litio, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Carbonato de Litio contienen no menos de
95,0% y no más de 1 05,0% de la cantidad declarada de
LbC03.
IDENTIFICACIÓN
Una porción de las Tabletas reducidas a polvo cumple con
los requisitos de las siguientes pruebas.
• A. Es efervescente al agregar un ácido y produce un gas
incoloro que al pasarlo por hidróxido de calcio SR inme-
diatamente hace que se forme un precipitado blanco.
• B. Al humedecerse con ácido clorhídrico le proporciona
un color carmesí intenso a una llama no luminosa.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: Transferir 30 mg de ER Carbonato
de Litio USP a un matraz volumétrico de 100 mL y
agregar 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico.
Agitar hasta que se disuelva y diluir con agua a volu-
men. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transfe-
USP 37
rir a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar
800 mL de agua y 20 mL de una solución de agente
tensoactivo adecuada, y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Reducir a polvo no menos de 20
Tabletas. Transferir una porción de polvo, nominalmente
equivalente a 600 mg de carbonato de litio, a un ma-
traz volumétrico de 1 000 ml. Agregar 40 mL de agua y
5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que los sólidos
estén bien desintegrados y diluir con agua a volumen.
Pipetear 1 O mL de la solución resultante y transferir a
un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 800 mL de
agua y 20 mL de la solución de agente tensoactivo, y
diluir con agua a volumen.
Condiciones espectrométricas
Modo: Fotómetro de llama
Longitud de onda analítica: Aproximadamente 671
nm
[NOTA-Ajustar el instrumento con la solución de
ªQente tensoactivo.]
Analisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de Li2CÜ3 en la porción de Ta-
bletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de carbonato de litio
en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución de agente tensoactivo: Nonoxinol-9 en agua
(1:1) v/v
Solución estándar: Transferir 30 mg de ER Carbonato
de Litio USP a un matraz volumétrico de 100 mL. Agre-
gar 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar
hasta que se disuelva, y diluir con agua a volumen. Pi-
petear 20 mL de la solución resultante y transferir a un
matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 800 mL de
agua y 20 mL de una solución de agente tensoactivo
adecuada, y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Diluir 900 mL de la solución en aná-
lisis con Medio hasta 1000 mL. Pasar a través de un fil-
tro adecuado. Transferir 20,0 mL del filtrado a un ma-
traz volumétrico de 1 000 ml. Agregar 500 mL de agua,
1 gota de ácido clorhídrico y 20 mL de Solución de
agente tensoactivo. Diluir con agua a volumen.
Condiciones espectrométricas
Modo: Fotómetro de llama
Longitud de onda analítica: Aproximadamente 671
nm
[NOTA-Ajustar el instrumento con la solución de
ªQente tensoactivo.]
Ana lisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar el porcentaje disuelto de Li2C03:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Carbonato de Litio USP
en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL) .
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de Li2COi.
USP 37 Monografías Oficiales / Litio 411 7

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum- Tiempo (horas) Cantidad disuelta

plen con los requisitos 1 no más de 40%
REQUISITOS ADICIONALES 3 entre 45% y 75%
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien 7 no menos de 70%
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
ER Carbonato de Litio USP quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de
la USP.
Medio: agua; 250 mL.
Aparato 3: 6 inmersiones por minuto, malla 20 en la
parte superior y malla 100 en la parte inferior.
Carbonato de Litio, Tabletas de Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7.
Liberación Prolongada Tiempos y Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad de-
clarada de LbCQ3 disueltos en los tiempos especificados
» Las Tabletas de Liberación Prolongada de Car- cumplen con la Tabla de Aceptación 2.
bonato de Litio contienen no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti- Tiempo (horas) Cantidad disuelta
dad declarada de carbonato de litio (Li2C03). 1 entre 10% y 45%
2 entre 25% y 75%
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien 6 no menos de 70%
cerrados.
Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución
con la cual cumple el producto. PRUEBA 4-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de
Estándares de referencia USP (11 ) - la USP.
ER Carbonato de Litio USP
Medio, Aparato, Tiempos y Procedimiento-Proceder según
Identificación-Una porción de las Tabletas pulverizadas se indica en la Prueba 7.
responde a las pruebas de Identificación en Carbonato de Li-
tio. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
Li 2 C03 disueltos en los tiempos especificados cumplen con
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum- la Tabla de Aceptación 2.
plen con los requisitos.
Disolución (711 )-
Tiempo (minutos) Cantidad disuelta
PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, el eti- 15 no más de 15%
quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de
la USP. 45 entre 20% y 45%
90 entre 50% y 80%
Medio: ácido clorhídrico diluido (7 en 1000); 800 ml.
120 no menos de 70%
Aparato 7: 1 00 rpm.
Tiempos: 15; 45; 90 y 120 minutos.
PRUEBA 5-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
Procedimiento-A cada Tiempo, retirar 8,0 mL de la solu-
quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de
ción en análisis y pasar por un filtro con un tamaño de poro
la USP.
de 35 µm o menor. Usando el filtrado como la Preparación
de valoración, adecuadamente diluida con Medio si fuera ne- Medio: agua; 900 ml.
cesario, y utilizando el Medio para preparar la Preparación Aparato 7: 100 rpm.
estándar, determinar la cantidad de LbC03 disuelta em- Tiempos: 30, 90 y 150 minutos.
pleando un fotómetro de llama, según se indica en la Valo- Procedimiento-Pasar una porción de la solución en análi-
ración. sis a través de un filtro de ésteres de celulosa mixtos con un
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de tamaño de poro de 0,8µm, desechando los primeros 1 O mL
LbCQ3 disueltos en los tiempos especificados cumplen con del filtrado. Usando el resto del filtrado como la Preparación
la Tabla de Aceptación 2. de valoración adecuadamente diluida con Medio si fuera ne-
cesario y, utiÍizando Medio para preparar la Preparación es-
Tiempo (minutos) Cantidad disuelta tándar, determinar la cantidad de LbCQ3 disuelta em-
15 entre 2% y 16% pleando un fotómetro de llama, según se indica en la
Valoración.
45 entre 25% y 45%
90 entre 60% y 85%
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
Li 2 C03 disuelta en los tiempos especificados cumplen con la
120 no menos de 85% Tabla de Aceptación 2.

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el eti- Tiempo (minutos) Cantidad disuelta
quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de 30 entre 10% y 30%
la USP.
90 entre 55% y 75%
Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en la
150 no menos de 85%
Prueba 7.
Medio: agua; 900 mL.
Tiempos: 1; 3 y 7 horas. Valoración-[NOTA-La Preparación estándar y la Prepara-
ción de valoración se p,ueden diluir cuantitativamente, si
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de fuera necesario, con Acido clorhídrico diluido (1 en 200), para
Li 2 C03 disueltos en los tiempos especificados cumplen con obtener soluciones de concentraciones adecuadas, adapta-
la Tabla de Aceptación 2. bles al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]
Ácido clorhídrico diluido (1 en 200)-Diluir 5 mL de ácido
clorhídrico con agua para obtener 1000 mL de solución.
411 8 Litio / Monografías Oficiales
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg
de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproximadamente
20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta
su disolución, diluir a volumen con agua y mezclar para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 300 µg de ER Carbonato de Litio USP por
mL.
Preparación de va/oración-Transferir un número de Table-
tas, contado con exactitud, que equivalga aproximadamente
a 1200 mg de carbonato de litio, a un rl}atraz con tapa de
rosca de 250 ml. Agregar 100,0 mL de Acido clorhídrico di-
luido (1 en 200), agitar hasta la disolución de las Tabletas y
filtrar, descartando los primeros 25 mL del filtrado. Transferir
5 O mL del filtrado a un matraz volumétrico de 200 mL, di-
l~ir a volumen con Ácido clorhídrico diluido (1 en 200) y
mezclar.
Procedimiento-Emplear un, fotómetro de llama adecuado
y ajustar el instrumento con Acido clorhídrico diluido (1 en
200). Succionar con el instrumento primero la Preparación
estándar y a continuación la Preparación de valoración y me-
dir la emisión aproximadamente a 671 nm. Calcular la can-
tidad, en mg, de carbonato de litio (Li2C03) en cada Tableta
tomada, por la fórmula:
L( C/ O) (Al S)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Car-
bonato de Litio USP en la Preparación estándar; L es la canti-
dad declarada, en mg, de carbonato de litio en cada Ta-
bleta; O es la concentración, en µg por mL, de carbonato
de litio en la Preparación de valoración, basada en el número
de Tabletas tomado, en la cantidad declarada, en mg, de
carbonato de litio por Tableta y en el grado de dilución; y A
y S son las lecturas fotométricas de la Preparación de valora-
ción y de la Preparación estándar, respectivamente.
Citrato de Litio
C6HsLi301 · 4H20 281,98
1,2,3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-trilithium salt
tetrahydrate.
Citrato de trilitio, tetrahidrato [6080-58-6].
Anhidro 209,93 [919-16-4].
» El Citrato de Litio contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C6Hsli301, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Carbonato de Litio USP
Identificación-
A: Al humedecerse con ácido clorhídrico, proporciona un
color carmesí intenso a una llama no luminosa.
B: Responde a la prueba de Citrato (191 ).
pH (791 ): entre 7,0 y 10,0 en una solución (1 en 20).
Agua, Método 111 (921 )-Secar a 150º durante 3 horas:
pierde entre 24,0% y 28,0% de su peso.
Carbonato-Agregar aproximadamente 0,5 g a 5 mL de
ácido acético 6 N: no se produce más que una ligera efer-
vescencia.
USP 37
Metales pesados (231 )-Disolver 2,0 g en 2 mL de ácido
clorhídrico O, 1 N y diluir con agua a 25 mL: el límite es
0,001 %.
Valoración-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg
de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproximadamente
20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta
que se disuelva, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipe-
tear 20 mL de la solución resultante y transferirlos a un ma-
traz volumétrico de 1000 mL, agregar aproximadamente
800 mL de agua y 20 mL de una solucion de agente ten-
soactivo apropiado, diluida adecuadamente, diluir a volu-
men con agua y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
800 mg de Citrato de Litio, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 1000 ml. Disolver en agua, agregar
0,5 mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y
mezclar. Pipetear 20 mL de esta solución y transferirlos a un
matraz volumétrico de 1000 mL, agre_gar aproximadamente
800 mL de agua y 20 mL de la solucion de agente tensoac-
tivo, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado
y calibrar el instrumento con la solución de agente tensoac-
tivo. Succionar la Preparación estándar y la Preparación de
valoración con el instrumento y medir la emisión aproxima-
damente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de
C6 H5 Li 30 7 en la porción de Citrato de Litio tomada, por la
fórmula:
(419,84 ! 221,67)(50C)(A ! S)
en donde 419,84 es dos veces el peso molecular del citrato
de litio anhidro; 221,67 es tres veces el peso molecular del
carbonato de litio; Ces la concentración, en µg por mL, de
ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estandar; y A y
S son las lecturas del fotómetro para la Preparación de va/o-
ración y la Preparación estándar, respectivamente.
Hidróxido de Litio
LiOH · H20 41,96
LiOH 23,95
Lithium hydroxide monohydrate;
Hidróxido de litio, monohidrato [l 310-66-3].
Anhidro [1310-65-2].
DEFINICIÓN
El Hidróxido de Litio contiene no menos de 98,0% y no
más de 102,0% de hidróxido de litio (LiOH), calculado
con resr,ecto a la sustancia anhidra.
[PRECAUCIÓN-Tener gran cuidado al manipular el Hidróxido
de Litio, ya que destruye rápidamente los tejidos.]
IDENTIFICACIÓN
• A. Al humedecerse con ácido clorhídrico, proporciona un
color carmesí intenso a una llama no luminosa.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Nominalmente equivalente a 1 O
mg/mL de hidróxido de litio anhidro, a partir de Hidró-
xido de Litio en agua exenta de dióxido de carbono
Análisis
Valoración preliminar: Pipetear y transferir 50 mL de
Solución muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Iniciar la valoración agregando 35 mL de ácido clorhí-
drico 0,5 N SV, agitando vigorosamente en forma con-
tinua. Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 go-
tas de fenolftaleína SR, y dejar en reposo durante 2
minutos. Continuar la valoración con ácido clorhídrico
USP 37
0,5 N SV. Cuando desaparezca el color rosado del in-
dicador, registrar el volumen de solución ácida
consumida.
Valoración final: Pipetear y transferir 50 mL de Solu-
ción muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL.
Mientras se pipetea y durante las valoraciones poste-
riores, mantener el contenido del matraz en una at-
mósfera con una corriente de aire exento de dióxido
de carbono.
Iniciar la valoración agregando, con agitación vigorosa
continua por rotación suave, un volumen de ácido
clorhídrico 0,5 N SV que es un volumen 0,50 mL me-
nor que el consumido en la valoración preliminar.
Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 gotas de
fenolftaleína SR, y dejar en reposo durante 2 minutos.
Enjuagar los lados del matraz con agua exenta de
dióxido de carbono y continuar la valoración con
ácido clorhídrico O, 1 N SV. Cuando desaparezca el
color rosado del indicador, registrar el volumen de
solución ácida consumida. Cada mL de ácido clorhí-
drico 0,5 N SV y ácido clorhídrico O, 1 N SV equivale
a 11,975 y 2,395 mg de álcali total, respectivamente,
calculados como hidróxido de litio (LiOH).
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221 >
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondiente a 1,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N
(0,05%).
• CALCIO
Solución muestra: Disolver 3,33 g en 50 mL de ácido
clorhídrico 3 N. Calentar a ebullición la solución trans-
parente para expulsar el dióxido de carbono, agregar
5 mL de oxalato de amonio SR, alcalinizado con hidró-
xido de amonio 6 N, y dejar en reposo durante 4 ho-
ras. Pasar a través de un crisol de filtración y lavar con
agua tibia hasta que el último lavado no produzca tur-
bidez con cloruro de calcio SR. Colocar el crisol en un
vaso de precipitados, cubrirlo con agua, agregar 3 mL
de ácido sulfurico y calentar a 70º.
Análisis: Valorar la Solución muestra con permanganato
de potasio O, 1O N hasta un color rosado pálido que
persista durante 30 segundos.
Criterios de aceptación: Se consume no más de
3,34 mL de permanganato de potasio O, 1 O N (0,20%).
• CARBONATO
[NOTA-Mientras se pipetea y durante las valoraciones
posteriores, mantener el contenido del matraz en una
atmósfera con una corriente de aire exento de dióxido
de carbono.]
Análisis: Agregar 1 gota de anaranjado de metilo SR al
matraz que conten_ga la Valoración final completa, obte-
nida en la Valoracion. Valorar con ácido clorhídrico O, 1
N SV hasta que se produzca un color anaranjado persis-
tente y no quede carbonato de bario sin disolver. Reali-
zar una valoración con un blanco para determinar el
volumen de ácido clorhídrico O, 1 N consumido desde el
punto final de la fenolftaleína hasta el punto final del
anaranjado de metilo. Agregar 3 gotas de Solución
muestra de la Valoración, 20 mL de cloruro de bario 1 N
y 3 gotas de fenolftaleína SR a 100 mL de agua exenta
de dióxido de carbono en un matraz Erlenmeyer de
250 ml. Dejar en reposo durante 2 minutos. Valorar
Monografías Oficiales / Litio 411 9
esta solución con ácido clorhídrico O, 1 N. Cuando desa-
parezca el color rosado del indicador, a_gregar 1 gota de
anaranjado de metilo SR y valorar con acido clorhídrico
O, 1 N SV hasta que se produzca un color anaranjado
persistente.
Criterios de aceptación: La valoración presenta no más
dióxido de carbono que el correspondiente a 1,5 mL de
ácido clorhídrico O, 1O N (0,7%).
• METALES PESADOS, Método I (231)
Solución muestra: Disolver 1,0 g en 15 mL de ácido
clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 mL.
Criterios de aceptación: No más de 20 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CONTENIDO DE LITIO
Solución madre del estándar: 0,3 mg/mL de ER Car-
bonato de Litio USP preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver primero en agua, usando un volumen
equivalente al 20% del volumen final y ácido clorhí-
drico, usando el equivalente al 0,5% del volumen final.
Diluir con a9ua a volumen.
Solución estandar: 6,0 µg/mL de ER Carbonato de Litio
USP, a partir de Solución madre del estándar, preparada
según se indica a continuación. Pipetear y transferir un
volumen de Solución madre del estándar a un matraz
volumétrico adecuado, agregar agua hasta el 80% del
volumen final y una cantidad de solución de agente
tensoactivo adecuada equivalente al 2% del volumen
final. Diluir con agua a volumen. Medir el pH.
Solución madre de la muestra: 0,4 mg/mL de Hidró-
xido de Litio en agua
Solución muestra: Pipetear y transferir 20 mL de Solu-
ción madre de Ja muestra a un matraz volumétrico de
1000 ml. Agregar 950 mL de agua, 2 mL de ácido clor-
hídrico 1 N y 20 mL de una solución de agente ten-
soactivo, y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o
hidróxido de sodio 1 N al mismo pH (±0, 1 unidades de
pH) como el de la Solución estándar y diluir con agua a
volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitud de onda analítica: 671 nm. Ajustar el instru-
mento con la solución de agente tensoactivo.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de litio (Li) en la porción de Hi-
dróxido de Litio tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (A/M,) x F x 100
ru = lecturas del fotómetro de la Solución muestra
rs = lecturas del fotómetro de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Carbonato de Litio USP
en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Hidróxido de Litio en la
Solución muestra (mg/mL)
A, = peso atómico de litio, 6,94
M, = peso molecular de carbonato de litio, 73,89
F = número de iones de litio por mol de
carbonato de litio, 2
Criterios de aceptación: 28, 1%-29,9% con respecto a
la sustancia anhidra
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método /JI (921)
Análisis: Secar a 1 35º a una presión de no más de
5 mm de mercurio durante 1 hora.
Criterios de aceptación: 41,0%-43,5%
4120 Litio / Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im~ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Carbonato de Litio USP
Lomustina
C9H16CIN3Ü2 233,70
Urea, N-(2-chloroethyl)-N'-cyclohexyl-N-nitroso-;
1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea [13010-47-4].
DEFINICIÓN
La Lomustina contiene no menos de 97% y no más de
103% de lomustina (C9H16CIN3Ü2), calculado con res-
pecto a la sustancia tal como se encuentra.
[PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado para evitar la
inhalación de partículas de lomustina y de prevenir el
contacto con la piel.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so-
luciones en el momento de su uso.]
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (35:65)
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Lomustina USP en
acetonitrilo
Solución muestra: 0,2 mg/mL de Lomustina en
acetonitrilo
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 µm
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Factor de asimetría: No más de 1, 3
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de lomustina (C9H16CIN302) en la
porción de Lomustina tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lomustina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Lomustina en la Solución
muestra (m9/mL)
Criterios de aceptacion: 97%-103% con respecto a la
sustancia tal como se encuentra
IMPUREZAS
• METALES PESADOS
Solución de sulfato de magnesio: 250 mg/mL de sul-
fato de magnesio en ácido sulfúrico 2 N
USP 37
Solución madre de nitrato de plomo y Solución están-
dar de plomo: Preparar según se indica en Metales
Pesados (231 ), Reactivos Especiales.
Solución estándar: Transferir 4,0 mL de Solución están-
dar de plomo a un tubo para comparación de color de
50 mL y diluir con agua hasta 25 ml.
Solución muestra: Transferir 2,0 g de Lomustina a un
crisol de sílice de 50 ml. Agregar 4 mL de Solución de
sulfato de magnesio y mezclar usando una varilla fina de
vidrio. Colocar el crisol en un baño de vapor y calentar
cuidadosamente hasta que comience la carbonización.
Luego, colocar el crisol sobre una placa de calenta-
miento y continuar carbonizando. Una vez completa la
carbonización, incinerar a una temperatura que no ex-
ceda de 800º hasta obtener un residuo casi blanco o en
su mayoría grisáceo. Dejar que se enfríe y humedecer el
residuo con 0,5 mL de acido clorhídrico 2 N, evaporar,
incinerar nuevamente y dejar que se enfríe. El periodo
total de incineración no debe exceder de 2 horas. Disol-
ver el residuo en dos porciones, de 5 mL cada una, de
ácido clorhídrico 2 N. Agregar O, 1 mL de fenolftaleína
SR, seguidos de hidróxido de amonio, hasta obtener un
color rosado. Enfriar, agregar ácido acético glacial hasta
que la solución se decolore, luego agregar 0,5 mL adi-
cionales de ácido acético glacial. Filtrar si fuera necesa-
rio, diluir con agua hasta 20 mL y transferir cuantitativa-
mente esta solución a un tubo para comparación de
color de 50 ml.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio
6 N a un pH de entre 3,0 y 4,0 usando papel de
tornasol. Diluir con agua hasta 40 ml. Agregar
1,2 mL de tioacetamida-glicerina básica SR y diluir
con agua a volumen. Dejar en reposo durante 2 mi-
nutos y observar hacia abajo sobre una superficie
blanca.
Criterios de aceptación: No más de 20 µg/g; ningún
color marrón en la Solución muestra es más intenso que
el de la Solución estándar.
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so-
luciones en el momento de su uso.]
Solución A: Agua
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tiempo Solución A Solución B
(min) (%) (O/o)
o 90 10
3 90 10
40 65 35
47 65 35
52 50 50
55 50 50
55 1 5 95
60 5 95
601 90 10
65 90 10
Solución estándar A: 0,032 mg/mL de ER Compuesto
Relacionado A de Carmustina USP, de ER Compuesto
Relacionado B de Lomustina USP y de ER Compuesto
Relacionado C de Lomustina USP, y 0,04 mg/mL de ER
Compuesto Relacionado D de Lomustina USP y 2 mg/
mL de ER Lomustina USP en acetonitrilo
Solución estándar B: 8 µg/mL de ER Lomustina USP en
acetonitrilo
Solución muestra: 8 mg/mL de Lomustina en
acetonitrilo
USP 37 Monografías Oficiales/ Lomustina 4121

Sistema cromato9ráfico Tabla 2

(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Tiempo de Criterios de
Modo: HPLC Retención Aceptación,
Detector: UV 195 nm y 230 nm Nombre Relativo No más de(%)
-
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L43 de 2,6 µm ---

Compuesto relaciona-
Temperaturas
Columna: 35º do A de carmustina'' o 11 o4 1'

Muestra: 15º Compuesto relaciona-

Velocidad de flujo: 0,8 ml/min do B de lomustina• o 39 o 4b
Volumen de inyección: 4 µL Compuesto relaciona-
Aptitud del sistema do c
de lomustinad o 73 o 4b
Muestras: Solución estándar A y Solución estándar B Lomustina 1o -

Requisitos de aptitud Compuesto relaciona-

Resolución: No menos de 1,2 entre los picos de lo- do D de lomustina' 1 02 05
mustina y compuesto relacionado D de lomustina de- Cualquier impureza
terminado a 230 nm, Solución estándar A individual no espe-
Desviación estándar relativa: No más de 10% para cificada - 02
compuesto relacionado A de carmustina y compues-
Impurezas totales 1 - 1
tos relacionados B y C de lomustina, determinada a
195 nm, Solución estándar A; no más de 10% para '1,3-Bis(2-cloroetil)urea.
compuesto relacionado D de lomustina, determinada b No más de una de tales impurezas (compuesto relacionado A de car-
mustina, compuesto relacionado B de lomustina o compuesto relacionado
a 230 nm, Solución estándar A; no más de 1 0% para C de lomustina) es mayor de 0,2%.
lomustina determinada a 230 nm, Solución estándar B '1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea.
Factor de asimetría: Entre 0,7 y 1,3 para el pico de "1,3-Diciclohexilurea.
lomustina, determinado a 230 nm, Solución estándar e 3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil-1-nitrosourea.
A 1 El compuesto relacionado D de lomuslina 110 se incluye en las Impurezas
Análisis totales.
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
Solución muestra PRUEBAS ESPECÍFICAS
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
carmustina y compuestos relacionados B y C de lo- 0,5%
mustina en la porción de Lomustina tomada:
REQUISITOS ADICIONALES
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a una temreratura entre 2º y 8º.
ru = área del pico de cada impureza de la Solución • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
muestra, determinada a 195 nm ER Compuesto Relacionado A de Carmustina USP
rs = área del pico del compuesto relacionado l, 3-Bis(2-cloroetil)urea.
correspondiente de la Solución estándar A, CsH10CbN20 185,05
determinada a 195 nm ER Lomustina USP
Cs = concentración del ER Compuesto Relacionado ER Compuesto Relacionado B de Lomustina USP
A de Carmustina USP, ER Compuesto 1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea.
Relacionado B de Lomustina USP o ER C9H17CIN20 204,70
Compuesto Relacionado C de Lomustina USP ER Compuesto Relacionado C de Lomustina USP
correspondiente en la Solución estándar A 1,3-Diciclohexilurea.
(mg/ml) C13H24N20 224,34
Cu = concentración de Lomustina en la Solución ER Compuesto Relacionado D de Lomustina USP
muestra (mg/ml) 3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil- l -nitrosourea.
Detectar a 230 nm y comparar el área del pico de C9H16CIN3Ü2 233,70
compuesto relacionado D de lomustina en la Solución
muestra con el área del pico de compuesto
relacionado D de lomustina en la Solución estándar A.
El área del pico de compuesto relacionado D de
lomustina en la Solución muestra es no mayor que el Lomustina, Cápsulas
área del pico de compuesto relacionado D de
lomustina en la Solución estándar A (0,5%). DEFINICIÓN
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no Las Cápsulas de Lomustina contienen no menos de 90,0%
especificada en la porción de Lomustina tomada: y no más de 110,0% de la cantidad declarada de lomus-
tina (C9f-\16CIN3Ü2).
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 [PRECAUCION-Se debe tener mucho cuidado para prevenir
la inhalación de partículas de lomustina y para prevenir el
ru = área del pico de cualquier impureza no
contacto con la piel.]
especificada de la Solución muestra,
determinada a 195 nm o 230 nm. Si la IDENTIFICACIÓN
impureza se detecta en ambas longitudes de • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
onda, usar en la fórmula el área del pico que Muestra: Transferir el contenido de 2 Cápsulas a un
sea más grande. matraz Erlenmeyer con tapón que contenga 25 ml de
rs = área del pico de lomustina de la Solución cloruro de metileno. Agitar vigorosamente y filtrar. Eva-
estándar B, determinada a 230 nm porar el cloruro de metileno del filtrado bajo una co-
Cs = concentración de ER Lomustina USP en la rriente de nitrógeno seco. Preparar un pellet del residuo
Solución estándar B (mg/ml) en bromuro de potasio,
Cu = concentración de Lomustina en la Solución Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
muestra (mg/ml)
Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 2. No tomar en
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
4122 Lomustina / Monografías Oficiales USP 37

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Relacionado C de Lomustina USP, y 0,04 mg/ml de ER
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Compuesto Relacionado D de Lomustina USP y 2 mg/
gún se obtienen en la Valoración. ml de ER Lomustina USP en acetonitrilo
Solución estándar B: 8 µg/ml de ER Lomustina USP en
VALORACIÓN acetonitrilo
• PROCEDIMIENTO Solución muestra: 8 mg/ml de lomustina en acetoni-
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so- trilo, preparada según se indica a continuación. Transfe-
luciones en el momento de su uso.] rir una porción del contenido de las Cápsulas (a partir
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (7:13) de no menos de 20 Cápsulas) a un matraz volumétrico
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Lomustina USP en adecuado y diluir con acetonitrilo a volumen. Someter a
acetonitrilo ultrasonido durante 30 minutos y luego mezclar du-
Solución muestra: 0,2 mg/ml de lomustina en acetoni- rante 30 minutos. Pasar una porción de la solución a
trilo, preparada según se indica a continuación. Transfe- través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
rir una porción del contenido de las Cápsulas (a partir 0,2 µm.
de no menos de 20 Cápsulas) a un matraz volumétrico Sistema cromato9ráfico
adecuado y agregar un volumen de acetonitrilo equiva- (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
lente al 75% del volumen del matraz. Agitar durante 15 Modo: HPLC
minutos y diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a Detector: UV 195 nm y 230 nm
través de un filtro adecuado y desechar los primeros ml Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L43 de 2,6 µm
del filtrado. Temperaturas
Sistema cromato9ráfico Columna: 35º
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Muestra: 15º
Modo: HPLC Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Detector: UV 230 nm Volumen de inyección: 4 µL
Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 µm Aptitud del sistema
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Muestras: Solución estándar A y Solución estándar B
Volumen de inyección: 1O µL Requisitos de aptitud
Aptitud del sistema Resolución: No menos de 1,2 entre los picos de lo-
Muestra: Solución estándar mustina y de compuesto relacionado D de lomustina,
Requisitos de aptitud determinada a 230 nm, Solución estándar A
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Desviación estándar relativa: No más de 10% para
Factor de asimetría: No más de 1,3 compuesto relacionado A de carmustina y compues-
Análisis tos relacionados B y C de lomustina, determinada a
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 195 nm, Solución estándar A; no más de 10% para
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lo- lomustina, determinada a 230 nm, Solución estándar
mustina (C9H16CIN3Ü2) en la porción de Cápsulas B
tomada: Factor de asimetría: Entre 0,7 y 1,3 para el pico de
lomustina, determinado a 230 nm, Solución estándar
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 A
Análisis
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar Solución muestra
Cs = concentración de lomustina en la Solución Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
estándar (mg/ml)
carmustina y compuestos relacionados B y C de lo-
Cu = concentración nominal de lomustina en la mustina en la porción de Cápsulas tomada:
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
IMPUREZAS ru = área del pico de cada impureza de la Solución
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
muestra, determinada a 195 nm
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so- r5 = área del pico del compuesto relacionado
luciones en el momento de su uso.] correspondiente de la Solución estándar A,
Solución A: Agua determinada a 195 nm
Solución B: Acetonitrilo Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
Fase móvil: Ver la Tabla 7. A de Carmustina USP, ER Compuesto
Relacionado B de Lomustina USP o ER
Tabla 1 Compuesto Relacionado C de Lomustina USP
Tiempo Solución A Solución B correspondiente en la Solución estándar A
lmin) (O/o) (O/o) (mg/ml)
Cu = concentración nominal de lomustina en la
o 90 10
Solución muestra (mg/ml)
3 90 10 Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
40 65 35 especificada en la porción de Cápsulas tomada:
47 65 35
52 50 50 Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
55 50 50 = área del pico de cualquier impureza no
ru
551 5 95 especificada de la Solución muestra,
60 5 95 determinada a 195 nm o 230 nm. Si la
60 1 90 10 impureza se detecta en ambas longitudes de
65 90 10 onda, usar en la fórmula el área del pico que
sea más grande.
Solución estándar A: 0,032 mg/ml de ER Compuesto rs = área del pico de lomustina de la Solución
Relacionado A de Carmustina USP, de ER Compuesto estándar B, determinada a 230 nm
Relacionado B de Lomustina USP y de ER Compuesto
USP 37 Monografías Oficiales / Loperamida 4123

Cs = concentración de ER Lomustina USP en la Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.

Solución estándar B (mg/ml)
Cu = concentración nominal de lomustina en la REQUISITOS ADICIONALES
Solución muestra (mg/ml) • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. No tomar en cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Compuesto Relacionado A de Carmustina USP
1, 3-Bis(2-cloroetil)urea.
Tabla 2
CsH10CliN20 185,05
Tiempo Criterios de ER Lomustina USP
de Retención Aceptación, ER Compuesto Relacionado B de Lomustina USP
Nombre Relativo No más de(%) 1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea.
Compuesto relaciona- C9H11CIN20 204,70
do A de carmustina• o 11 o 4b ER Compuesto Relacionado C de Lomustina USP
Compuesto relaciona- 1,3-Diciclohexilurea.
do B de lomustina' o 39 o 4b C13H24N20 224,34
ER Compuesto Relacionado D de Lomustina USP
Compuesto relaciona-
c o 4b 3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil-1-nitrosourea.
do de lomustinad o 73 C9H16CIN302 233,70
Lomustina 1o -
Compuesto relaciona-
do D de lomustinae 1 02 -
Cualquier impureza
individual no especi-
ficada - 02 Clorhidrato de Loperamida
Impurezas totales - 2
' 1,3-Bis(2-cloroetil)urea.
b No más de una de tales impurezas (compuesto relacionado A de car-
mustina, compuesto relacionado B de lomustina o compuesto relacionado
C de lomustina) es mayor de 0,2%.
' 1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea.
d 1,3-Diciclohexilurea.

e Esta impureza del proceso se incluye en la tabla sólo para fines de identi-
ficación y no se debe informar ni incluir en las Impurezas totales.
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701): 20 min
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Completar el análisis dentro de la primera hora poste-
rior a la preparación de la Solución muestra.
Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Lomustina USP
en metanol
Solución muestra: Nominalmente equivalente a
0,02 mg/ml de lomustina en metano!, preparada se-
gún se indica a continuación. Transferir el contenido
de una Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml y
diluir con metanol a volumen. Dejar que los excipien-
tes sedimenten durante al menos 15 minutos. Transfe-
rir un volumen medido del sobrenadante transparente
a un matraz volumétrico adecuado y diluir con meta-
no! a volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 230 nm
Longitud de la celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lo-
mustina (C9H16CIN302) en la Cápsula tomada:
Resultado = (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lomustina USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de lomustina en la
Solución muestra (mg/ml)
C29H33CIN202 · HCI 513,50
1-Piperidinebutanamide, 4-( 4-chlorophenyl)-4-hydroxy-N, N-
dimethyl-a,a-diphenyl-, monohydrochloride .
Monoclorhidrato de 4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-a,
a-difenil-1-piperidinbutiramida [34552-83-5].
» El Clorhidrato de Loperamida contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C29H33CIN202 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Loperamida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Transferir aproximadamente 40 mg, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en apro-
ximadamente 50 ml de alcohol isopropílico, agregar 1O ml
de ácido clorhídrico O, 1 N, diluir a volumen con alcohol
isopropílico y mezclar: el espectro de absorción UV entre
250 y 300 nm de esta solución presenta máximos y míni-
mos a las mismas longitudes de onda que el de una solu-
ción similar de ER Clorhidrato de Loperamida USP, medido
concomitantemente.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80º durante 4
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-Preparar una solución de prueba
en cloroformo que contenga 1O mg por ml. Aplicar 1O µL
de esta solución y 1O µL de una Solución estándar de ER
Clorhidrato de Loperamida USP en cloroformo (1 O mg por
ml) a una placa para cromatografía en capa delgada (ver
Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm
de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se
sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con
una fase móvil constituida por una mezcla de cforoformo,
4124 Loperamida / Monografías Oficiales
metanol y ácido fórmico (85:10:5) hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de
la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de
desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la
placa se seque al aire. Localizar las manchas en la placa
exponiéndola a vapores de yodo: la mancha obtenida de la
solución de prueba se corresponde en el valor RF, color e
intensidad con la obtenida de la Solución estándar y no se
observan manchas secundarias.
Contenido de cloruros-Utilizando aproximadamente
13 mg, pesados con exactitud, proceder según se indica en
Combustión en Matraz con Oxígeno (471 ), utilizando como
líquido de absorción una mezcla de 1 O mL de hidróxido de
sodio 0,02 N y 2 gotas de peróxido de hidrógeno al 30 por
ciento. Cuando se haya completado la combustión y los
gases se hayan absorbido; enjuagar el tapón, el portamues-
tras y las paredes internas del matraz con 50 mL de alcohol
isopropílico. Agre_gar 4 mL de ácido nítrico O, 1 N y valorar
con nitrato mercurico 0,01 N SV, utilizando difenilcarbazona
SR como indicador. Cada mL de nitrato mercúrico 0,01 N
equivale a 0,3545 mg de cloro: se encuentra entre 13,52%
y 14,20%.
Valoración-
Ácido acético neutralizado--Disolver 1 O mg de a-naftol-
benceína en 100 mL de ácido acético glaciaf y valorar con
ácido perclórico 0, 1 N hasta un punto final verde, sin im-
portar la cantidad de solución volumétrica consumida.
Procedimiento-Disolver aproximadamente 375 mg, pesa-
dos ,con exactitud, de Clorhidrato de Loperamida en 25 mL
de Acido acético neutralizado. Agregar 1 O mL de solución de
acetato mercúrico (preparada al disolver 1 g de acetato mer-
cúrico en 33 mL de Acido acético neutralizado) y valorar con
~cido perclórico O, 1 N SV hasta el color verde original del
Acido acético neutralizado. Cada mL de ácido perclórico O, 1
N equivale a 51,35 mg de C29H33CIN202 · HCI.
Clorhidrato de Loperamida, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Loperamida
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Loperamida USP
Identificación-
A: La Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa
Delgada (201 )-
Solución de prueba-Transferir una cantidad del contenido
de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1O mg
de clorhidrato de loperamida, a un vial con tapón de 37 mL,
agregar 1O mL de metanol, agitar durante 5 minutos y fil-
trar.
Solución estándar: una solución de ER Clorhidrato de
Loperamida USP en metano! que contenga aproximada-
mente 1 O mg por ml.
Volumen de aplicación: 1 O µL de la Solución de prueba y
1 µL de la Solución estándar.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metano! y ácido
fórmico (85:10:5).
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo.
Visualizar las manchas mediante la exposición a vapores de
yodo.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
USP 37
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,7,
preparada mediante la mezcla de 200 mL de ácido acético
1 N con 600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio
1 N a un pH de 4,70 ± 0,05; diluir a 1000 mL con agua, y
mezclar; 500 mL.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de lopera-
mida empleando el método siguiente.
Fase móvil y Sistema cromatográfico---Proceder según se
indica en la Valoración.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 50 µL) de una porción filtrada de la solu-
ción de prueba, registrar el cromatograma y medir la res-
puesta del pico principal. Calcular la cantidad de
C29H33CIN202 · HCI disuelto en comparación con una solu-
ción estándar de concentración conocida de ER Clorhidrato
de Loperamida USP en el mismo medio y cromatografiada
de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C29H33CIN202 · HCI se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Transferir 500 mL de acetonitrilo a un matraz
volumétrico de 1000 mL Diluir a volumen con agua, agregar
20 gotas de ácido fosfórico, mezclar y filtrar. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de Loperamida USP en una
mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 0,5 N (1 :1) para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,2 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volu-
men con una mezcla de acetonitrilo y agua (1: 1) y mezclar
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 1 O µg por ml.
Preparación de valoración-Transferir, tan completamente
como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas
a un recipiente tarado adecuado y determinar el peso pro-
medio por cápsula. Mezclar los contenidos combinados y
transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porcion
del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de clorhidrato de loperamida. Agregar apro-
ximadamente 35 mL de ácido clorh1drico 0,5 N y someter a
ultrasonido durante 15 minutos. Agregar 35 mL de acetoni-
trilo y someter a ultrasonido durante 15 minutos adiciona-
les. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y ácido
clorhídrico 0,5 N (1 :1 ), mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de
esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a
volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y mez-
clar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1 O de
1 O µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la eficiencia de la columna, N, determinada a
partir del pico del analito no es menos de 1900 platos teóri-
cos, el factor de capacidad, K', no es menor de 3,5 y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
USP 37
Calcular la cantidad, en mg, de C29H33CIN202 HCI en la por-
ción de Cápsulas tomada, por la fórmula:
2000C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; y ru y
r5 son las respuestas de los picos obten idos de_ la Preparación
de valoración y la Preparacion estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Loperamida, Solución
Oral
» La Solución Oral de Clorhidrato de Loperamida
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz. Almacenar a una tempera-
tura inferior a 40º, preferentemente entre 15º y 30º, a me-
nos que el fabricante especifique algo diferente.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Loperamida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K)-
Muestra de prueba-Transferir un volumen de Soluciór_i
Oral, que equivalga aproximadamente a 24 mg de clorh1-.
drato de loperamida, a un separador que contenga aproxi-
madamente 100 mL de agua y 1 mL de solución de hidró-
xido de sodio (1 en 2), y agitar el contenido por rotación
suave. Agregar 50 mL de cloruro de metileno, agitar suave-
mente en forma manual, liberando la presión con frecuen-
cia, y luego agitar mecánicamente durante 20 _min~tos. De-
jar que las capas se separen. Transferir la capa inferior de
cloruro de metileno a un separador que contenga 100 mL
de agua. Agitar suavemente en forma manual, liberando la
presión con frecuencia, y luego agitar mecánicamente du-.
rante 1 O minutos. Dejar que las capas se separen. Transferir
la capa inferior de cloruro de metileno a un vaso de precipi-
tados de 250 mL y evaporar hasta sequedad en un baño de
vapor con ayuda de una corriente de aire. Agregar 1 O mL
de metanol y 500 mg de bromuro de potasio a un vaso de
precipitados y mezclar. Evaporar hasta _sequedad _en un
baño de vapor, con ayuda de una comente de aire, y usar
el residuo.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde .son
el del pico principal en el cromatograma de la Preparaoon
estándar, según se obtienen en la Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIÓN ORAL DISPENSADA EN ENVASES UNITARIOS: cumple
con los requisitos.
Volumen de entrega (698)-
PARA SOLUCIÓN ORAL DISPENSADA EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTI-
PLES: cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,7 y 6,5.
Contenido de alcohol, Método 11 (611) (si estuviera pre-
sente): se encuentra entre 90,0% y 11 0,0% de la cantidad
declarada de C2HsOH.
Valoración-
So/ución amortiguadora-Transferir},~ g de fosfato mono-
básico de potasio a un matraz volumetrico de 1 L, disolver y
diluir a volumen con agua, y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortigua-
dora y acetonitrilo (63:37) y ajustar con ácido fosfórico 0,9
M hasta un pH de 3,0. Mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer
Monografías Oficiales / Loperamida 4125
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar--Disolver en metanol una cantidad,
pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Loperam1da USP
para obtener una solución con una co~c~ntració_n c_onocida
de aproximadamente 2 mg por mL. Diluir cuant1tat1vamente
esta solución con agua para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por
mL. Diluir adicionalmente esta solución con Fase móvil para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 1 O ~tg de clorhidrato de loperamida por
mL.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen, medido
con exactitud, de Solución Oral que equivalga aproximada-
mente a 1,0 mg de clorhidrato de loperamida a un m_atraz
volumétrico de 1 00 ml. Diluir a volumen con Fase movfi,
mezclar y filtrar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4,0 mm x 8,0 cm rellena con material L7
de 5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente
1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Prepr;ira-
ción estándar y registrar las áreas de los picos según se in-
dica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor
de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de l_os picos principal~s.
Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de loperam1da
(C2 9 H33 CIN 20 2 · HCI) en cada mL de la Solución Oral to-
mada, por la fórmula:
1 OO(C/V)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; V es
el volumen de Solución Oral tomado para preparar la Prepa-
ración de valoración; y ru y rs. ;;on las áreas_ ~ie los picos ob~~­
nidas a partir de la Preparaoon de valoraoon y la Preparaoon
estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Loperamida, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Loperamida con-
tienen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Loperamida USP
Identificación-
A: Transferir a un tubo de ensayo una cantidad de Table-
tas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente
a 1 O mg de clorhidrato de loperamida, agregar 20,0 mL de
alcohol isopropílico, agitar mecánicamente durante 1 mi-
nuto y dejar que sedimente. Pipetear ~,O_ mL del sobrena-.
dante transferirlos a un matraz volumetnco de 1 O mL y di-
luir a ~olumen con ácido clorhídrico O, 1 N. La solución así
obtenida cumple con los requisitos de la prueba de Identifi-
cación B en Clorhidrato de Loperamida.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valorac!ón se _correspon_de con
el del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se
obtienen en la Valoración.
4126 Loperamida / Monografías Oficiales USP 37

Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )-

Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Lopinavir
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C29H33CIN202 · HCI me-
diante el método siguiente.
Fase móvil y Sistema cromatográfico---Proceder según se
indica en Valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de una porción
filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma
y medir la respuesta correspondiente al pico principal. Cal- C31H4aN40s 628,80
cular la cantidad disuelta de C29H33CIN202 · HCI en compara- [1 S-[1 R*(R*),3R*,4R*]]-N-[4[[(2,6-Dimethylphenoxy)acetyl]
ción con una Solución estándar, cromatografiada de manera amino ]-3-hydroxy-5-phenyl-1-(phenylmethyl)pentyl]-tetra-
similar, con una concentración conocida de ER Clorhidrato hydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1 (2H)-
de Loperamida USP en el mismo Medio. pyrimidineacetamide;
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla- (aS)-Tetrahidro-N-[(aS)-a-[(2S,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-[2-(2,6-
rada de C29H33CIN202 · HCI se disuelve en 30 minutos. xililoxi)acetam ido]butil]fenetil]-a-isopropil-2-oxo-1 (2H)-pi-
Uniformidad de unidades de dosificación (905): ri midi nacetamida [192725-17-0].
cumplen con los requisitos.
DEFINICIÓN
Valoración- El Lopinavir contiene no menos de 98,0% y no más de
So/ución amortiguadora-Transferir 3,0 g de clorhidrato de 102,0% de lopinavir (C31H4aN4Üs), calculado con respecto
trietilamina y 1,0 ml de ácido fosfórico a un matraz de 1 a la sustancia anhidra.
litro, agregar 550 ml de agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada IDENTIFICACIÓN
de acetonitrilo y Solución amortiguadora (45:55). Hacer ajus- • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197A)
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra- • B. El tiempo de retención del pico de lopinavir de la
fía (621 )). Solución muestra corresponde al de la Solución estándar,
según se obtienen en la Valoración.
Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad
de ER Clorhidrato de Loperamida USP pesada con exactitud VALORACIÓN
para obtener una solución con una concentración conocida • PROCEDIMIENTO
de aproximadamente 2 mg por ml. Diluir cuantitativamente Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
con agua hasta obtener una solución con una concentración sico de potasio y 0,9 9/L de fosfato dibásico de potasio
conocida de 0,2 mg por ml. Transferir 10,0 ml de esta solu- en agua. Ajustar con acido fosfórico a un pH de 6,0.
ción a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 5,0 ml de Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un
solución de ácido fosfórico al 5% y 25 ml de metanol, diluir tamaño de poro de 0,45 µm.
a volumen con agua y mezclar. Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1)
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (9:11)
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de Fase móvil: Solución A
2000 ml una porción del polvo pesada con exactitud que Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Lopinavir USP
equivalga aproximadamente a 16 mg de clorhidrato de lo- en Diluyente
peramida. Agregar 40 ml de solución de ácido fosfórico al Solución muestra: 0,025 mg/ml de Lopinavir en
5% y 200 ml de metanol, diluir a volumen con agua y mez- Diluyente
clar. Sistema cromatográfico
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y Modo: HPLC
una columna de 4 mm x 8 cm rellena con material L7 de 5 Detector: UV 215 nm
µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar Temperatura de la columna: 50º
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi- Velocidad de flujo: 1 ml/min
miento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la des- Volumen de inyección: 20 µL
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es Tiempo de corrida: 60 min
más de 2,0%. Aptitud del sistema
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo Muestra: Solución estándar
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara- Requisitos de aptitud
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los Eficiencia de la columna: No menos de 8000 platos
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a teóricos
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhi- Factor de capacidad: No menos de 15
drato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI) en la porción de Factor de asimetría: 0,8-1,5
Tabletas tomada, por la fórmula: Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
2000C(ru / rs) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de lopinavir (C31H4aN40s) en la
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor- porción de Lopinavir tomada:
hidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; y ru
y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
pectivamente. = respuesta del pico de la Solución estándar
rs
Cs = concentración de ER Lopinavir USP en la
Solución estándar (mg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales / Lopinavir 4127

Cu = concentración de Lopinavir en la Solución == concentración de ER Lopinavir USP en la

muestra (m9/mL) Solución estándar (mg/mL)
Criterios de aceptacion: 98,0%-1 02,0% con respecto Cu = concentración de Lopinavir en la Solución
a la sustancia anhidra muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2.)
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
Tabla 2
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 µg/g
• IMPUREZAS 0RGANICAS: PROCEDIMIENTO 1 Criterios
[NOTA-Para impurezas de elución temprana.] Factor de
Solución amortiguadora, Diluyente y Solución A: de Aceptación,
Proceder según se indica en la Valoración. Retención Respuesta No más de
Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Nombre Relativa Relativa (%)
Fase móvil: Ver la Tabla 1. Lopinavir como amina li-
bre' o 03 o 61 o1
Tabla 1 Lopinavir N-formilami-
Tiempo Solución A Solución B
noalcoholb o 07 o 80 02
Cmin) (%) (O/o) Looinavir divalinato' 010 o 65 o1
o 100 o Sulfolooinavird o 13 o 76 o1
60 100 o Lopinavir fenoxiacetami-
61 o 100
da' o 25 o 96 o1
Lopinavir N-formilfeno-
81 o 100
xiacetamidat o 59 1 3 o1
82 100 o Lopinavir N-acetilfeno-
100 100 o xiacetamida9 o 62 12 o1
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Looinavir oxazinah o 90 11 o1
Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en Looinavir 1 00 - -
Diluyente lsolooinavir 1 10 o 99 02
Solución estándar: 0,005 mg/mL de ER Lopinavir USP Isómero 2,4-fenoxi de
en Diluyente looinavirt 1 13 o 97 o1
Solución muestra: 0,5 mg/mL de Lopinavir en Diluyente Diaestereómero D-valina
Sistema cromato~ráfico de looinavir' 1 25 11 o1
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Z-Diaciletenodiamina 1 1 28 14 o1
Detector: UV 215 nm Diaestereómero (2R,4R)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm de looinavirm 1 32 1 o o1
Temperatura de la columna: 50º Epímero (4R) de lopina-
Velocidad de flujo: 1 mL/min virn 1 38 o 97 o1
Volumen de inyección: 20 µL Cualquier otra impureza
Tiempo de corrida: 100 min individual - 1 o o1
[NOTA-La recolección de datos es únicamente para los
primeros 60 minutos. Las etapas de wadientes rema- '(S)-N-[(25,45,55)-5-Amino-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-[2-
nentes eluyen las impurezas de elucion tardía y reequi- oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
libran la columna.] b ( 5)-N-[ (25,45,5 5)-5-Formamido-4-hid roxi- 1, 6-difenil hexan-2-il]-3-meti 1-2-
Aptitud del sistema [2-oxotetrah idropi rimid in-1(2H)-il]butanamida.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución e (25,2' 5)-N,N' -[(25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diil]bis{ 3-metil-
2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida }.
estándar
d Sulfato ácido de (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamido]-5-{(5)-3-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamido }-1,6-difenilhexan-3-
en la Tabla 2.] il.
Requisitos de aptitud , N-[(25,35,55)-5-Amino-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetilfeno-
Resolución: No menos de 1,2 entre lopinavir N-for- xi)acetamida.
milfenoxiacetamida y lopinavir N-acetilfenoxiaceta- 1 2-(2,6-Di metilfenoxi)-N-[ (25, 35,5 5)-5-forma m ido-3-hid ro xi- 1,6-difen il he-

mida, Solución de aptitud del sistema xan-2-il]acetamida.

Factor de capacidad: No menos de 15, Solución 9 N-[ (25, 35, 5 5)-5-Acetamido-3-hidroxi- 1,6-d ifenilhexan-2-i l]-2-(2, 6-dimeti 1-
fenoxi)aceta mida.
estándar h N-{(5)-1-[(45,65)-4-Bencil-2-oxo-l ,3-oxazinan-6-il]-2-feniletil J-2-(2,6-di-
Eficiencia de la columna: No menos de 8000, Solu- metilfenoxi)acetamida.
ción estándar '(5)-N-{(25,3S,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-3-hidroxi-1,6-difenil-
Factor de asimetría: 0,8-1,5, Solución estándar hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
Desviación estándar relativa: No más de 3,0%, Solu- i (5)-N-{(2S,45,55)-5-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1,6-difenil-
ción estándar hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
Análisis ' (R)-N-{ (25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
hexan-2-il }-3-metil-2-[2-oxotetrahid ro pi ri midin-1(2H)-il]butanamida.
Muestras: Diluyente, Solución de aptitud del sistema, 1 (Z)-N,N' -(Eteno-1,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida].
Solución estándar y Solución muestra m (5)-N-{(2R,4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1,6-dife-
Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de nilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
lopinavir e impurezas no identificadas en la porción de n (5)-N-{ (2S,4R,5S)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
Lopinavir tomada: hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.

Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 !F) x 1 00 • IMPUREZAS ORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 2

[NOTA-Para impurezas de elución tardía.]
ru == respuesta del pico de cada impureza de la Solución amortiguadora, Diluyente y Solución A: Pro-
Solución muestra ceder según se indica en la Valoracion.
rs = respuesta del pico de lopinavir de la Solución
estándar
4128 Lopinavir / Monografías Oficiales USP 37

Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Tabla 3 (Continuación)

Fase móvil: Solución A y Solución B (3:7) Criterios
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER de
Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en Factor de Aceptación,
Diluyente Retención Respuesta No más de
Solución estándar: 0,005 mg/mL de ER Lopinavir USP Nombre Relativa Relativa (O/o)
en Diluyente
Epímero (2R) de lopi-
Solución muestra: 0,5 mg/mL en Diluyente
Sistema cromato9ráfico navirb 1 91 11 o1
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Looinavir diamida' 4 39 14 o1
Modo: HPLC N-Acil looinavird 6 01 1 3 o1
Detector: UV 215 nm 0-Fenoxiactil lopinavi-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm r' 714 11 o1
Temperatura de la columna: 50º Lopinavir amino-
Velocidad de flujo: 1 mL/min alcohol urea' 8 46 1 3 o1
Volumen de inyección: 20 µL Cualquier otra impu-
Tiempo de corrida: 50 min reza individual - 1 o o1
Aptitud del sistema
Total de impurezas
Muestra: Solución estándar
del Procedimiento 1
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen
en la Tabla 3.] v Procedimiento 2 - 1 o o7 g

Requisitos de aptitud
a (S)-{(2S,3S,55)-2-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-5-[(S)-3-metil-2-(2-
Factor de capacidad: No menos de 1,5
oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanamido]-1,6-difenilhexan-3-il} 3-metil-
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos 2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanoato.
teóricos b ( S)-N-{ (2R,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
Factor de asimetría: 0,8-1,5 hexan-2-il }-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il]butanamida.
Desviación estándar relativa: No más de 3,0% ' N,N' -[(25, 3S,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diil]bis[2-(2,6-dimetilfe-
Análisis noxi)acetamida ].
Muestras: Diluyente, Solución de aptitud del sistema, d (S)-N-{(2S,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1,6-difenil-
hexa n-2-i 1}-2-{ 3-[ 2-( 2, 6-d imeti lfenoxi)aceti 1]-2-oxotetrahid ro pi rim id in-
Solución estándar y Solución muestra 1(2H)-il}-3-metilbutanamida.
Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de '2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetato de (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)aceta-
lopinavir e impurezas no identificadas en la porción de mido]-5-{(S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamido }-1,6-
Lopinavir tomada: difenilhexan-3-ilo.
'N,N' -(25,2' 5,35,3' 5,55,5' S)-5,5' -Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1,6-di-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 !F) x 100 fenilhexano-5,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida].
g Excluir el epímero (4R) de lopinavir y cualquier otro pico que eluya antes

ru = respuesta del pico de cada impureza de la de este pico de Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2, puesto que estos
Solución muestra picos ya han sido monitoreados en el Procedimiento 7.
rs = respuesta del pico de lopinavir de la Solución Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2 y la Tabla 3.
estándar
Cs = concentración de ER Lopinavir USP en la PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solución estándar (mg/mL) • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
Cu = concentración de Lopinavir en la Solución 4,4%
muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 3) REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables. Almacenar a temperatura ambiente.
Tabla 3
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Criterios ER Lopinavir USP
de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP
Factor de Aceptación, La Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir contiene
Retención Respuesta No más de lopinavir N-formilfenoxiacetamida, lopinavir N-acetilfe-
Nombre Relativa Relativa (%) noxiacetamida y varios otros componentes menores.
Looinavir 1 00 - - El Lopinavir N-formilfenoxiacetamida es (2-(2,6-dimetilfe-
0-Acil looinavir• 1 49 o 77 o1 noxi)-N-[(2S,3S,55)-5-formamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhe-
xan-2-il]acetamida.
ª (S)-{(25,3S,55)-2-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-5-[(S)-3-metil-2-(2- C29H34N2Ü4 474,59
oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanamido]-1,6-difenilhexan-3-il} 3-metil- El Lopinavir N-acetilfenoxiacetamida es (N-[(2S,3S,5S)-
2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanoato. 5-acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-
b (5)-N-{ (2R,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- dimetilfenoxi)acetamida.
hexan-2-il }-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
' N, N' -[(25, 35,5 5)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diil]bis[2-(2,6-dimetilfe- 488,62
noxi)acetamida ].
d (5)-N-{ (25,45,5 S)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1,6-difenil-
hexan-2-il )-2-{ 3-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetil]-2-oxotetrahidropirimidin-
1(2H)-il }-3-metilbutanamida.
'2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetato de (25,3S,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)aceta-
mido]-5-{ (S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamido )-1,6-
difenilhexan-3-ilo.
Lopinavir y Ritonavir, Tabletas
' N,N' -(25,2' 5,35, 3' 5,55,5' 5)-5,5' -Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1,6-di-
fenilhexano-5,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]. DEFINICIÓN
9 Excluir el epímero (4R) de lopinavir y cualquier otro pico que eluya antes
Las Tabletas de Lopinavir y Ritonavir contienen no menos
de este pico de Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2, puesto que estos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades declara-
picos ya han sido monitoreados en el Procedimiento 7. das de lopinavir (C31H4aN4Üs) y ritonavir (C31H4aN50sS2).
USP 37
IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los picos principales de
la Solución muestra corresponden a los de la Solución es-
tándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• LOPINAVIR Y RITONAVIR
Solución amortiguadora 1: 4, 1 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 7
(50:50)
Solución amortiguadora 2: 2, 1 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Solución B: Acetonitrilo y 1-butanol (13:3)
Solución C: Acetonitrilo, 1-butanol, Solución amortigua-
dora 7 y agua (65:15:10:10)
Solución estándar: 6,25 µg/ml de ER Ritonavir USP y
25 µg/ml de ER Lopinavir USP en Solución A
Solución muestra: Colocar un número de Tabletas
equivalente a 1000 mg de lopinavir y 250 mg de ritona-
vir en un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 25 ml
de Solución amortiguadora 2 y agitar hasta disolver el
recubrimiento de las Tabletas, si fuera necesario. Agre-
gar 100 ml de Solución By agitar mecánicamente hasta
que las Tabletas se disuelvan. Diluir con Solución Ca
volumen. Centrifugar una porción de esta solución y
luego diluir más con Solución A hasta una concentración
nominal de 6,25 µg/ml de ritonavir y 25 µg/ml de
lopinavir.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol, tetrahidrofurano y
Solución amortiguadora 7 (175:100:100:625)
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografm (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-El orden de elución es ritonavir, luego
lopinavir.]
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad: 15-24 para el pico de ritonavir
Factor de asimetría: 0,8-1,2 para el pico de ritonavir
Eficiencia de la columna: Más de 5000 platos teóri-
cos para el pico de ritonavir
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
los picos de ritonavir y lopinavir
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lopi-
navir (C31H4sN4Üs) y ritonavir (C31H4sN60sS2) en la por-
ción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de lopinavir o ritonavir de
la Solución muestra
rs = respuesta del pico de lopinavir o ritonavir de
la Solución estándar
Cs = concentración de lopinavir o ritonavir en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de lopinavir o ritonavir
en la Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de las canti-
dades declaradas de lopinavir (C31H4sN40s) y ritonavir
(C31H4sN60sS2)
Monografías Oficiales / Lopinavir 4129
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Cambio en la redacción:
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Eter laurílico de polioxietileno 1O 60 mM
(37,56 g/L) en agua; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 90 min
Fase móvil: Acetonitrilo y 4, 1 g/L fosfato monobásico
de potasio (55:45). Ajustar con ácido fosfórico a un pH
aparente de 4,0 ± 0,05.
Solución estándar: Disolver ER Lopinavir USP en meta-
no! para obtener una solución que contenga 2,6 mg/
ml. Disolver el ER Ritonavir USP en metano! para obte-
ner una solución que contenga 1,3 mg/ml. Combinar
porciones de estas soluciones para obtener una solución
que contenga aproximadamente O, 104 mg/ml de lopi-
navir y 0,026 mg/ml de ritonavir en Medio.
Soluciones muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro adecuado. Si fuera nece-
sario, diluir la solución con Medio hasta obtener una
solución muestra final que contenga aproximadamente
O, 104 mg/ml de lo,P.inavir y 0,026 mg/ml de ritonavir.
Sistema cromato~rafico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre lopinavir y
ritonavir
Factor de asimetría: 0,9-1,5 para los picos de lopina-
vir y ritonavir
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
los picos de lopinavir y ritonavir
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de lopinavir (C31H4sN40s) y
ritonavir (C31H4sN60sS2), como porcentaje:
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ L) x D x V x 100
ru = respuesta del pico de lopinavir o ritonavir de
la Solución muestra
rs = respuesta del pico de lopinavir o ritonavir de
la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lopinavir USP o ER
Ritonavir USP en la Solución estándar
(mg/ml)
L = cantidad declarada por Tableta de lopinavir o
ritonavir (mg)
D = factor de dilución de la Solución muestra
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de •so%. ERR(o1-oct-2ol3) (Q) de
las cantidades declaradas de lopinavir (C31H4sN40s) y ri-
tonavir (C31H4sN60sS2) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora 1: 4, 1 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Solución A: Solución amortiguadora 7 y acetonitrilo
(50:50)
Solución amortiguadora 2: 2, 1 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Solución B: Acetonitrilo, 1-butanol y Solución amorti-
guadora 7 (15:5:80)
41 30 Lopinavir /Monografías Oficiales USP 37

Solución C: Acetonitrilo, 1-butanol, Solución amortigua- ru = área del pico del producto de degradación
dora 7 y agua (65:15:10:10) individual de la Solución muestra
Solución D: Acetonitrilo y 1-butanol (1 3:3) rs = respuesta del pico de ritonavir de la Solución
Solución amortiguadora: 3,8 g/L de fosfato monobá- estándar
sico de potasio y 0,25 g/L de fosfato dibásico de pota- Cs = concentración de ER Ritonavir USP en la
sio en agua Solución estándar (mg/ml)
Fase móvil: Acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1-butanol y Cu = concentración nominal de ritonavir en la
Solución amortiguadora (18:8:5:69). Ajustar con ácido Solución muestra (mg/ml)
fosfórico 1 M o hidróxido de potasio 1 M, si fuera nece- F = factor de respuesta relativa
sario, a un pH de 6,3±O,1. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-No to-
Solución madre del estándar: 0,025 mg/ml de ER Ri- mar en cuenta los picos que eluyan antes que el tiempo
tonavir USP en Solución A de retención del pico de N-desacilvalina ritonavir de la
Solución estándar: 2,5 µg/ml de ER Ritonavir USP en Solución para identificación de productos de degradación
Solución B, a partir de Solución madre del estándar de rítonavir.]
Solución para identificación de productos de degrada-
ción de ritonavir: Transferir dos porciones de 5,0 ml Tabla 1
de una solución de 1 mg/ml de ER Ritonavir USP en
Solución A a sendos matraces volumétricos de 50 ml. Criterios de
Agregar 1 g de ácido cítrico a un matraz y agitar hasta Factor de Aceptación,
disolver. Calentar ambos matraces a 80º durante apro- Retención Respuesta No más de
ximadamente 24 horas. Enfriar los matraces y agregar Nombre Relativa Relativa (O/o)

13 ml de hidróxido de sodio 1 N al matraz que con- N-Desacilvalina rito-

tiene el ácido cítrico. Diluir ambos matraces con Solu- navirª o 11 o 81 02
ción B a volumen. Combinar volúmenes iguales de am- Acetamido alcoholb 015 - - *
bas soluciones. Esta solución contiene ritonavir y los 2,5-Tiazolilmetil-
productos de degradación de ritonavir (N-desacilvalina dicarbamato' o 24 - - *
ritonavir, hidantoína aminoalcohol, isómero 0-acílico y
derivado de oxazolidinona).
Hidroxi ritonavird o 36 o 86 o3
Hidantoína aminoal-
Solución para identificación de compuestos relaciona-
dos de ritonavir: 1 mg/ml de ER Mezcla de Com- cohole o 39 o 73 26
puestos Relacionados de Ritonavir USP disuelto en Solu- Hidroperóxido de ri-
ción C y diluido adicionalmente con Solución B hasta tonavir' o 44 o 88 02
0,5 m9/ml. ' (2S, 3S,5S)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamido ]-3-hidroxi-1,6-dilenilhexan-
Solucion muestra: Colocar un número de Tabletas 2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
equivalente a 1000 mg de lopinavir y 250 mg de ritona- b (25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-dilenilhexan-2-ilcarbamato de tia-

vir en un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar zol-5-ilmetilo.

25 ml de Solución amortiguadora 2 y agitar hasta disol-
ver el recubrimiento de las Tabletas, si fuera necesario.
Agregar 100 ml de Solución O y agitar mecánicamente
hasta que las Tabletas se disuelvan. Diluir con Solución C
a volumen. Centrifugar una porción de esta solución y
diluir más con Solución B hasta una concentración de
2 mg/ml de lopinavir y 0,5 mg/ml de ritonavir.
Sistema cromato!Jráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L26 de 3 µm
Temperatura de la columna: 60º
Detector: UV 240 nm
Volumen de inyección: 50 µL
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Aptitud del sistema
Muestras: Solución para identificación de productos de
degradación de ritonavir, Solución para identificación de
compuestos relacionados de ritonavir y Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre los picos de isó-
mero 0-acílico y derivado de oxazolidinona, Solución
para identificación de productos de degradación de rito-
navir. No menos de 0,7 entre los picos de hidroxirito-
navir e hidantoína aminoalcohol, Solución para identi-
ficación de compuestos relacionados de ritonavir
'(25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-dilenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5-
ilmetilo).
d (25, 3S,55)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-(3-([2-(2-h idroxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-
3-metil u reido )-3-metilbutanamido ]-1,6-dilenilhexa n-2-ilcarbamato de tia-
zol-5-ilmetilo.
e (2S,35,55)-3-Hidroxi-5-((5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-dile-
nilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
r (25,35,55)-5-((S)-2-(3-{[2-(2-Hidroperoxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-3-me-
tilureido )-3-metil butana mido ]-3-h idroxi-1, 6-dilenilhexan-2-ilcarbamato de
tiazol-5-ilmetilo.
9 (45,5S)-4-Bencil-5-{(5)-2-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-le-
nilpropil}-2-oxooxazolidina-3-carboxilato de tiazol-5-ilmetilo.
h (25,35,55)-5-[(5)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbuta-
namido]-3-hidroxi-1,6-dilenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
'2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (S)-
{(25, 3 5,5 5)-5-am ino-1,6-dilenil-2-[(tiazol-5-il metoxi)carbonilamino ]hexan-
3-ilo}.
i (25,35,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-dilenilhexan-2-ilcarba-
mato de tiazol-5-ilmetilo.
k (2S,35,5S)-(5-lsobutoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-dilenilhexan-2-ilcar-
bamato de tiazol-5-ilmetilo.
1
(5)-N-[(5)-1-[(45,5S)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-lenilpropan-2-il]-2-{3-
[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamida.
m (25)-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de
isobutilo.
0 (25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
do}-3-metilbutanamido]-1,6-dilenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
0 (25, 3R,55)-3-H idroxi-5-[ ( 5)-2-( 3-[ (2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-meti lurei-

Factor de capacidad: No menos de 10,8, Solución
estándar
Factor de asimetría: 0,8-1,2, Solución estándar
Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos
teóricos, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
de ritonavir en la Solución muestra:
Resultado = (ru! r1) x ( C/ Cu) x (1 / F) x 100
do }-3-metilbutanamido ]-1, 6-dilen ilhexan-2-i lcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
P (25,2' 5,35, 3' 5,55,5' 5)-5,5' -Carbonilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi-1,6-dilenil-
hexano-5,2-diil)dicarbamato de bis(tiazol-5-ilmetilo).
q (25, 3 R,5 R)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-(3-( (2-isopropiltiazol-4-i l)metil]-3-metilurei-
do }-3-metilbutana mido]-1,6-d ilenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
' (2S, 35,5 R)-3-H idroxi-5-[ ( 5)-2-(3-[ (2-isopropiltiazol-4-i l)metil]-3-metilurei-
do }-3-metilbutanam ido]-1,6-dilenilhexan-2-i lcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
'(35,45,6S, 105, 135,155, 165)-4, 15-Dihidroxi-1O-isopropil-8,11-dioxo-
3,6, 13, 16-tetrabencil-2,7,9, 12, 17-pentaazaoctadecanodioato de bis(tiazol-
5-ilmetilo).
*Impureza del proceso; sólo para fines informativos.
** No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%.
USP 37 Monografías Oficiales / Loracarbef 41 31

Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación)

Criterios de Criterios de
Factor de Aceptación, Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de Retención Respuesta No más de
Nombre Relativa Relativa (%) Nombre Relativa Relativa (%)
Derivado hidantoí- Cualquier impureza
na-oxazolidinonag o 50 - - * no esoecificada - 1 o o 2**
Análoao etílico" o 64 - - * 1mourezas totales - - 3 5 **
Isómero 0-acílico; o 74 11 02 ' (25, 35,55)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamido ]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-
2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
BOC-aminoalcoholi o 81 - - *
b (25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
lsobutoxicarbonil zol-5-ilmetilo.
aminoalcohol' o 81 - - * '(25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5-
Derivado oxazolidi- ilmetilo).
nona' o 87 o 53 03 d (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-2-(3-{[2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-
3-metilureido)-3-metilbutanamido)-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
Éster isobutílico de zol-5-ilmetilo.
ureidovalinam o 94 - - * '(25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]- l ,6-dife-
Ritonavir 1o - - * nilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
t (25, 35,5 5)-5-[( S)-2-(3-([ 2-(2-Hidroperoxipropa n-2-il)tiazol-4-il] metil}-3-me-
Isómero 4-hidroxin 1 05 - - * tilu reido )-3-metilbutanamido )-3-h id roxi- 1,6-difenil hexan-2-ilcarbamato de
Enímero 3R0 111 - - * tiazol-5-ilmetilo.
Derivado de ami- g (45,55)-4-Bencil-5-{(5)-2-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-fe-

noalcohol ureaP - - * nilpropil}-2-oxooxazolidina-3-carboxilato de tiazol-5-ilmetilo.

1 14
Eoímero 3R 5Ro 1 23 - - *
Enímero 5R' 1 32 - - *
Diacil valina urea' 1 70 - - *
'(2S,3S,55)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-
2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
b (2S,3S,5S)-5-Acetamido-3-hidroxi-l ,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
zol-5-ilmetilo.
'(2S,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5-
ilmetilo).
d (2S, 3S,5 5)-3-Hidroxi-5-[( 5)-2-(3-{[2-(2-h idroxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-
3-metilureido )-3-metilbutanamido )-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
zol-5-ilmetilo.
'(2S,35,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-dife-
nilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,55)-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-Hidroperoxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-3-me-
tilureido )-3-metilbutanamido )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de
tiazol-5-ilmetilo.
g (45,55)-4-Bencil-5-{(5)-2-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-fe-
nilpropil}-2-oxooxazolidina-3-carboxilato de tiazol-5-ilmetilo.
"(25,3S,55)-5-[(S)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbuta-
namido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
; 2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (5)-
{(25, 3S,5 5)-5-am i no-1,6-difen i 1-2-[(tiazol-5-ilmetoxi)carbonilamino ]hexan-
3-ilo}.
i (25,35,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarba-
mato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,5S)-(5-lsobutoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcar-
bamato de tiazol-5-ilmetilo.
1 (5)-N-[(5)-1-[(45,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-fenilpropan-2-il)-2-{3-
[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamida.
m (2S)-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de
isobutilo.
n (25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metilurei-
do}-3-metilbutanamido)- 1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
0 (25, 3 R,5 5)-3-Hid roxi-5-[ ( 5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
do}-3-metilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
P (25,2' 5, 35, 3' 5,55,5' 5)-5,5' -Carbonilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi-1,6-difenil-
hexano-5,2-diil)dicarbamato de bis(tiazol-5-ilmetilo).
q (25, 3R,5 R)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-(3-[ (2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metil urei-
do }-3-metilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
'(25,35,5R)-3-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
do}-3-metilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
'(3S,45,65, 105, 135,155, 165)-4, 15-Dihidroxi-1O-isopropil-8,11-dioxo-
3,6, 13, 16-tetrabencil-2,7,9, 12, 17-pentaazaoctadecanodioato de bis(tiazol-
5-ilmetilo).
* Impureza del proceso; sólo para fines informativos.
**No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%.
h (25,35,55)-5-[(S)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbuta-
namido)-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
; 2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (5)-
((25, 35, 5S)-5-am ino-1,6-difenil-2-l(tiazol-5-ilmetoxi)carbonilamino) hexan-
3-ilo}.
i (2S, 3S,5 5)-(5-t-Butoxicarboni lamino )-3-h idroxi- 1,6-difen il hexan-2-ilcarba-
mato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,55)-(5-lsobutoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcar-
bamato de tiazol-5-ilmetilo.
'(5)-N-[(5)-1-[(45,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-fenilpropan-2-il]-2-{3-
[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamida.
m (25)-(3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de
isobutilo.
n (2S,4S,5S)-4-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
do}-3-metilbutanamido)-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
0 (25, 3 R, 55)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-(3-[(2-isopropi ltiazol-4-il)meti l]-3-metilu rei-
do )-3-metilbutanamido )- 1,6-d ifenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
P (2S,2' S,35, 3' 5,55,5' 5)-5,5' -Carbonilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi- 1,6-difenil-
hexano-5,2-diil)dicarbamato de bis(tiazol-5-ilmetilo).
o (25, 3R, 5 R)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-(3-[(2-isopropi ltiazol-4-il)metil]-3-metilu rei-
do)-3-metilbutanamido ]-1, 6-difen il hexan-2-i lcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
' (25, 35, 5 R)-3-Hidroxi-5-[ ( 5)-2-{3-[ (2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilu rei-
do)-3-metilbutanamido ]-1, 6-difen il hexan-2-i lcarbamato de tiazol-5-ilmeti-
lo.
'(35,45,65, 105, 135, 155, 165)-4, 15-Dihidroxi-1O-isopropil-8,11-dioxo-
3,6, 13, 16-tetrabencil-2,7,9, 12, 17-pentaazaoctadecanodioato de bis(tiazol-
5-ilmetilo).
*Impureza del proceso; sólo para fines informativos.
**No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%.
REQUISITOS ADICIONALES
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Lopinavir USP
ER Ritonavir USP
ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Ritonavir USP
Loracarbef
C16H16CIN104 · H20 367,78
1-Azabicyclo[4.2.0][oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(amino-
phenylacel}'l)amino ]-3-chloro-8-oxo-, monohydrate, [ 6R-
L6a,7,B(R*)J]-.
41 32 Loracarbef / Monografías Oficiales
Ácido ( 6R, 7 S)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamido ]-3-cloro-
8-oxo-l-azabiciclo[ 4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, monohi-
drato [121961-22-6].
Anhidro 349,78
» El Loracarbef contiene no menos de 960 µg y
no más de 1020 µg de loracarbef anhidro
(C16H16CIN3Ü4) por mg, calculado con respecto a
la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Cefaclor USP
ER Loracarbef USP
ER L-lsómero de Loracarbef USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: El tiempo de retención del pico de loracarbef en el
cromatograma de la Preparación de valoración se corres-
ponde con el del cromatograma de la Preparación estándar,
según se obtienen en la Valoración.
Rotación específica (781 S): entre +27º y +33º, calculado
con respecto a la sustancia anhidra, determinado en una
solución en ácido clorhídrico O, 1 N que contiene 1O mg en
cada ml.
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,5, en una suspensión (1 en 1O).
Agua, Método I (921 ): entre 3,5% y 6,0%.
Compuestos relacionados-
Solución A-Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de
amonio en 1960 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 2,5, agregar 40 ml de acetonitrilo y mezclar. Fil-
trar, si fuera necesario, para obtener una solución transpa-
rente y desgasificar.
Solución 8-Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de
amonio en 600 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 2,5, agregar 1400 ml de acetonitrilo y mezclar. Fil-
trar, si fuera necesario, para obtener una solución transpa-
rente y desgasificar.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en Sistema cromatográfico.
NOTA-Al preparar la Solución de aptitud del sistema, la
Solución estándar y la Solución de prueba, si fuera necesario,
someter a ultrasonido y mezclar en un mezclador por vór-
tice para ayudar en la disolución. Usar la solución inmediata-
mente después de preparada o refrigerar y usar dentro de
las 24 horas.
Solución de fenilglicina-Disolver una cantidad, pesada
con exactitud, de fenilglicina en la Solución A para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,0075 mg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ER Loracarbef USP y ER Cefaclor USP
en Solución A para obtener una solución con concentracio-
nes conocidas de aproximadamente 0,01 mg de cada uno
por ml.
Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Loracarbef USP en Solución A para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,01 mg por ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg
de Loracarbef, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 1O ml, agregar aproximadamente 8 ml de Solución
A y disolver. Diluir a volumen con Solución A y mezclar.
Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transpa-
rente.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de
USP 37
5 µm. La velocidad de flujo es aproximadamente 2 ml por
minuto y mantener a una temperatura constante de aproxi-
madamente 40º. Programar el cromatógrafo del siguiente
modo. Inicialmente, equilibrar con Solución A; luego incre-
mentar la proporción de Solución B en forma lineal de 0% a
14,5% durante 9,5 minutos; luego incrementar de 14,5% a
100% durante 7,5 minutos y mantener a 100% durante 1,5
minutos más. Finalmente, cambiar la composición de la Fase
móvil a 100% de la Solución A y dejar que se equilibre du-
rante aproximadamente 4 minutos o hasta obtener una lí-
nea base estable. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de
aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 0,9 para cefaclor y 1,0 para loracar-
bef; la resolución, R, entre el pico de cefaclor y el pico de
loracarbef está entre 4,0 y 8,0 y el factor de asimetría para
el pico de loracarbef no es mayor de 1,3. Calcular la recupe-
ración del loracarbef de la Solución de aptitud del sistema,
por la fórmula:
100( C / L)(rt / r5)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Lora-
carbef USP en la Solución estándar; L es la concentración, en
mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Solución de aptitud
del sistema; y rt y r5 son las respuestas del loracarbef en los
cromatogramas obtenidas a partir de la Solución de aptitud
del sistema y la Solución estándar, respectivamente: la recu-
peración se encuentra entre 95% y 105%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Solución A, de la Solución de
fenilglicina, de la Solución estándar y de la Solución de prueba
en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas correspondientes a los picos. Descartar cualquier
respuesta de los picos en los cromatogramas que se corres-
pondan con aquellos en el cromatograma obtenidos a partir
de la Solución A e identificar cualquier pico en el cromato-
grama de la Solución de prueba que se corresponda con el
pico para fenilglicina en el cromatograma obtenido a partir
de la Solución de fenilglicina. Calcular por separado el por-
centaje de cada compuesto relacionado en la porción de
Loracarbef tomada, por la fórmula:
1OO(C / Y)(rr / r5)
en donde Y es la concentración, en mg por ml, de Loracar-
bef en la Solución de prueba; rr es la respuesta de cualquier
compuesto relacionado en el cromatograma obtenido a par-
tir de la Solución de prueba,: y C y r5 son los definidos ante-
riormente: no se encuentra más de O, 15% de fenilglicina, se
encuentra no más de 0,5% de cualquier otro compuesto
relacionado y la suma de todos los otros compuestos rela-
cionados no es mayor de 2,0%.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 2,0 g de 1-pentanosulfonato de so-
dio en 1560 ml de agua, agregar 20 ml de trietilamina y
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Agregar 440 ml
de metanol, mezclar, pasar a través de un filtro que tenga
un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y desgasificar. Ha-
cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cro-
matografía (621 )).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1O mg
de ER Loracarbef USP, pesado con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil, someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución, diluir
con Fase móvil a volumen y mezclar.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
1O mg de Loracarbef, pesado con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil, someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución, diluir
con Fase móvil a volumen y mezclar.
Solución de resolución--Preparar una solución en Fase mó-
vil que contenga aproximadamente 0,2 mg de ER Loracarbef
USP 37
USP y 0,2 mg de ER L-lsómero de Loracarbef USP en cada
ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de reso-
lución y registrar el cromatograma según se indica en el Pro-
cedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxima-
damente 0,6 para el L-isómero de loracarbef y 1,0 para
loracarbef; y la resolución, R, entre el pico de L-isómero de
loracarbef y el pico de loracarbef no es menor de 6,0. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor
de capacidad para el pico de loracarbef no es menor de 5 y
no es mayor de 8; el factor de asimetría no es menor de 0,8
y no es mayor de 1,3; la eficiencia de la columna, determi-
nada a partir del pico de loracarbef, no es menor de
2500 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximada-
mente 20 µL) de la Preparación estándar y de la Preparación
de valoración, registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas correspondientes a los picos principales. Calcular la
cantidad, en µg, de loracarbef anhidro (C16H16CIN3Ü4) en
cada mg de Loracarbef tomado, por la fórmula:
( WP / w)(ru / r5)
en donde W es la cantidad, en mg, de ER Loracarbef USP
tomada para preparar la Preparación estándar; P es la poten-
cia asignada, en µg, de loracarbef anhidro (C16H16CIN3Ü4)
en cada mg de ER Loracarbef USP; w es la cantidad, en mg,
de Loracarbef tomada para preparar la Preparación de valora-
ción; y ru y r5 son las respuestas de los picos de loracarbef
obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
Loracarbef, Cápsulas
» Las Cápsulas de Loracarbef contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de loracarbef an-
hidro (C16H16CIN3Ü4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Cefaclor USP
ER Loracarbef USP
ER L-lsómero de Loracarbef USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
de loracarbef en el cromatograma de la Preparacion de va/o-
ración se corresponde con el del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la
Va/oración.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de lora-
carbef anhidro (C16H16CIN3Ü4) a partir de las absorbancias
UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproxima-
damente a 260 nm, de las porciones filtradas de la solución
en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con el
Medio de disolución, en comparación con una Solución es-
Monografías Oficiales / Loracarbef 41 33
tándar con una concentración conocida de ER Loracarbef
USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de loracarbef anhidro (C16H16CIN3Ü4) se disuelve en 30
minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-cum-
plen con los requisitos.
Agua, Método / (921 ): no más de 8,5%.
Compuestos relacionados-
So/ución A, Solución B, Fase móvil, Solución de aptitud del
sistema, Solución estándar y Sistema cromatográfico-Proce-
der según se indica para la prueba de Compuestos relaciona-
dos en Loracarbef.
Solución de prueba-Retirar tanto contenido como sea
posible de no menos de 5 Cápsulas. Pesar el contenido y
determinar el peso promedio del contenido de cada Cáp-
sula. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud,
equivalente a 125 mg de loracarbef, basada en la cantidad
declarada por Cápsula a un matraz volumétrico de 25 ml.
Agregar aproximadamente 20 ml de Solución A al matraz,
mezclar, someter a ultrasonido y mezclar en un mezclador
por vórtice para ayudar a la disolución. Diluir a volumen con
Solución A y mezclar. Filtrar y utilizar el filtrado de inmediato
como Solución de prueba o refrigerar y usar dentro de las 24
horas.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Compuestos relacionados en Loracar-
bef, excepto que se debe omitir la inyección de Solución de
fenilglicina. Calcular el porcentaje de cada compuesto rela-
cionado en la porción de contenido de las Cápsula tomada,
por la fórmula:
100( C!Y)(r; / r5)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lora-
carbef USP en la Solución estándar; Y es la concentración, en
mg por ml, de loracarbef en la Solución de prueba; r; es la
respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a
partir de la So/ucion de prueba; y r5 es la respuesta de lora-
carbef obtenida a partir de la Solución estándar: no se en-
cuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individual y
la suma de todos los compuestos relacionados no es más de
3,0%.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Va-
loración en Loracarbef.
Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como
sea posible de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una por-
ción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 1 O mg de loracarbef, a un matraz volumétrico
de 50 ml. Agregar aproximadamente 40 ml de Fase móvil y
disolver con la ayuda de agitación suave y sometiendo a
ultrasonido. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar
una porción de esta solución a través de un filtro con ta-
maño de poro de 0,5 µm o menor y utilizar el filtrado como
Preparacion de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Loracarbef. Calcular la cantidad,
en mg, de loracarbef (C16H16CIN3Ü4) en la porción de Cáp-
sulas tomada, por la fórmula:
( CP/20)(ru / f5)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lora-
carbef USP en la Preparación estándar; P es la potencia espe-
cificada, en µg de loracarbef anhidro (C16H16CIN3Ü4) por
mg, de ER Loracarbef USP; y ru y r5 son las respuestas de los
picos de loracarbef obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
41 34 Loracarbef / Monografías Oficiales
Loracarbef para Suspensión Oral
» Loracarbef para Suspensión Oral es una mezcla
seca de Loracarbef y uno o más agentes de sus-
pensión, conservantes, agentes colorantes, agen-
tes antiespumantes, saborizantes y edulcorantes
adecuados. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 115,0 por ciento de la canti-
dad declarada de loracarbef anhidro
(Ci6H16CIN3Ü4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Cefaclor USP
ER Loracarbef USP
ER L-lsómero de Loracarbef USP
Identificación-El tiempo de retención del pico de loracar-
bef en el cromatograma de la Preparación de valoración se
corresponde con el del cromatograma de la Preparación es-
tándar, según se obtienen en la Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requi-
sitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,5 en Loracarbef para Suspensión
Oral reconstituida segun se indica en el etiquetado.
Agua, Método I (921 ): no más de 2,0%.
Compuestos relacionados-
So/ución A, Solución B, Fase móvil, Solución de aptitud del
sistema, Solución estándar y Sistema cromatográfico-Proce-
der según se indica para la prueba de Compuestos relaciona-
dos en Loracarbef.
Solución de prueba-Reconstituir un envase de Loracarbef
para Suspensión Oral según se indica en el etiquetado.
Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml una porción de
la Suspensión así obtenida, medida con exactitud, equiva-
lente a 100 mg de loracarbef, basada en la cantidad decla-
rada por ml de la Suspensión. Agregar aproximadamente
20 ml de Solución A al matraz, mezclar, someter a ultraso-
nido y mezclar en un mezclador por vórtice para disolver.
Diluir a volumen con Solución A y mezclar. Filtrar y utilizar el
filtrado de inmediato como Solución de prueba o refrigerar y
usar dentro de las 24 horas.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Compuestos relacionados en Loracar-
bef, excepto que se debe omitir la inyección de Solución de
Fenilglicina. Calcular el porcentaje tomado de cada com-
puesto relacionado en la Suspensión, por la fórmula:
1 00( C/ Y)(r1 / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Lora-
carbef USP en la Solución estándar; Y es la concentración, en
mg por ml, de loracarbef en la Solución de prueba; r; es la
respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a
partir de la Solucion de prueba; y rs es la respuesta de lora-
carbef obtenida a partir de la Solución estándar: no se en-
cuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individual y
la suma de todos los compuestos relacionados no es más de
4,0%.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valo-
ración en Loracarbef.
Preparación de va/oración-Reconstituir 1 envase de Lora-
carbef para Suspensión Oral según se indica en el etique-
tado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un vol u-
USP 37
men medido con exactitud de Loracarbef para Suspensión
Oral, recién mezclado y sin burbujas de aire, que equivalga
aproximadamente a 200 mg de Loracarbef, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución
a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta
solución a través de un filtro con tamaño de poro de 0,5
µm o menor y utilizar el filtrado como Preparación de valora-
ción.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Loracarbef. Calcular la cantidad,
en mg, de loracarbef anhidro (C16H16CIN304) en cada ml de
Loracarbef para Suspensión Oral, por la fórmula:
(CP / \/)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lora-
carbef USP en la Preparación estándar; P es la potencia espe-
cificada, en µg, de loracarbef anhidro (Ci 6 H16CIN304) por
mg de ER Loracarbef USP; V es el volumen, en ml, de Lora-
carbef para Suspensión Oral tomado para preparar la Prepa-
ración de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos
de loracarbef obtenidos a partir de la Preparación de valora-
ción y de la Preparación estándar, respectivamente.
Loratadina
ºYº'~cH3
,(;~;)
C22HnCIN202 382,88
1-Piperidinecarboxylic acid, 4-(8-chloro-5,6-dihydro- l l H-
benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-1 l -ylidene)-, ethyl
ester;
4-(8-Cloro-5,6-dihidro- l 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piri-
din-1 l -iliden)-1-piperidinacarboxilato de etilo
[79794-75-5].
DEFINICIÓN
La Loratadina contiene no menos de 98,5% y no más de
101,0% de loratadina (C22H23CIN202), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora A: (Fosfato dibásico de pota-
sio 0,01 M): 1,74 g/L de fosfato dibásico de potasio an-
hidro en agua
Solución amortiguadora B: (Fosfato dibásico de pota-
sio 0,6 M ): 105 g/L de fosfato dibásico de potasio an-
,hidro en agua
Acido clorhídrico 0,05 N: Transferir 500 ml de agua a
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 83 ml de
ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir
50 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
1000 ml y diluir con agua a volumen.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora A (60:60:70). Ajustar con ácido fosfórico al 10% a
un pH aparente de 7,2. ,
Diluyente: Transferir 400 ml de Acido clorhídrico 0,05 N
y 80 ml de Solución amortiguadora B a un matraz volu-
USP 37 Monografías Oficiales / Loratadina 41 35

métrico de 1 L. Diluir con una mezcla de acetonitrilo y Cu = concentración de Loratadina en la Solución

metano! (1 :1) a volumen. muestra (mg/ml)
Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Loratadina USP F = factor de respuesta relativa según se provee en
en Diluyente la Tabla 7
Solución muestra: 0,4 mg/ml de Loratadina en Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Diluyente
Sistema cromato9ráfico Tabla 1
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Tiempo Criterios de
Detector: UV 254 nm de Factor de Aceptación,
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm Retención Respuesta No más de
Temperatura de la columna: 25º-35º Nombre Relativo Relativa (%)
Velocidad de flujo: 1 ml/min Fluoroloratadina' o 79 o 25 02
Volumen de inyección: 15 µL Loratadina 1o - -
Aptitud del sistema Cualquier otra
Muestra: Solución estándar imoureza individual - 1 o o1
Requisitos de aptitud lmourezas totales - - 03
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
'4-(8-Cloro- l l -fluoro-5,6-dihidro- l l fl-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piridin-
Análisis l l -il)piperidina- l -carboxilato de etilo.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de loratadina (C22H23CIN202) en • IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2
la porción de Loratadina tomada: Solución A: Disolver 0,96 g de sal sódica del ácido
1-pentanosulfónico en 900 ml de agua. Ajustar con so-
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 lución de ácido fosfórico (1 en 1 O) a un pH de 3,00 ±
0,05 y diluir con agua hasta 1 L.
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Solución B: Acetonitrilo
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Fase móvil: Ver la Tabla 2.
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Solución estándar (mg/ml) Tabla 2
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto Tiempo Solución A Solución B
a la sustancia seca Cmin) (%) (%)
o 75 25
IMPUREZAS
20 50 50
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1 %
• METALES PESADqs, Método 11 (231): 1 ppm o 30 40 60
• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1 35 30 70
[NOTA-Basándose en la ruta sintética, realizar el Procedi- 45 30 70
miento 7 o el Procedimiento 2. Se recomienda el Procedi- 50 75 25
miento 2 si 4,8-dicloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclo-
hepta[l ,2-b]piridin-11-ona es un compuesto Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Lora-
relacionado potencial.] tadina USP, de ER Compuesto Relacionado A de Lorata-
Fase móvil y Diluyente: Proceder según se indica en la dina USP y de ER Compuesto Relacionado B de Lorata-
Valoración. dina USP en metanol
Solución estándar: 0,8 µg/ml de ER Loratadina USP en Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Loratadina USP,
Diluyente de ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP y
Solución muestra: 0,4 mg/ml de Loratadina en de ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP,
Diluyente preparada según se indica a continuación. Transferir
Sistema cromato9ráfico 1,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz volu-
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) métrico de 1 O ml, agregar 2 ml de Solución A y diluir
Modo: HPLC con metano! a volumen.
Detector: UV 254 nm Solución muestra: 1 O mg/ml de Loratadina, preparada
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm según se indica a continuación. Transferir 100 mg de
Temperatura de la columna: 25º-35º Loratadina a un matraz volumétrico de 1 O ml y disolver
Velocidad de flujo: 1 ml/min en 2 ml de metanol. Agregar 2 ml de Solución A y
Volumen de inyección: 50 µL luego diluir con metano! a volumen.
Aptitud del sistema Sistema cromato9ráfico
Muestra: Solución estándar (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Requisitos de aptitud Modo: HPLC
Desviación estándar relativa: No más de 4,0% Detector: UV 254 nm
Análisis Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Volumen de inyección: 20 µL
de Loratadina tomada: Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /f) x 100 Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
ru = área del pico de cada impureza de la Solución cionado A de loratadina y compuesto relacionado B
muestra de loratadina
rs = área del pico de loratadina de la Solución Desviación estándar relativa: No más de 1 0% para
estándar el pico de loratadina
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Solución estándar (mg/ml)
41 36 Loratadina / Monografías Oficiales USP 37

Análisis • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

Muestra: Solución muestra ER Loratadina USP
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP
de Loratadina tomada: 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(piperidin-4-iliden)-11 H-benzo
[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina.
Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x 100 C19H19CIN2 310,82
ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP
ru = área del pico de cada impureza individual de 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(N-metilpiperidin-4-iliden)-11 H-
la Solución muestra benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina.
rs =área del pico de loratadina de la Solución C20H21CIN2 324,85
estándar
Cs =concentración de ER Loratadina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu =concentración de Loratadina en la Solución
muestra (mg/mL) Loratadina, Solución Oral
F = factor de respuesta relativa según se provee en
la Tabla 3
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Loratadina contiene no menos de
94,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
Tabla 3 loratadina (C22H23CIN202).
Tiempo Criterios de
de Factor de Aceptación,
IDENTIFICACIÓN
Retención Respuesta No más de
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
Nombre Relativo Relativa (%) DELGADA (201)
Solución estándar: 5 mg/mL de ER Loratadina USP en
Compuesto relacio- diclorometano
nado A de loratadi-
Solución muestra: Colocar un volumen de Solución
na o 50 1 00 o1 Oral, equivalente a 1O mg de loratadina, en un tubo de
Compuesto relacio- centrífuga. Agregar 1O mL de hidróxido de sodio 0,2 N
nado B de loratadi- y 2,0 mL de diclorometano. Rotar el tubo de centrífuga
na o 53 o 89 o1 durante 1O minutos, centrifugar y desechar la fase
Compuesto relacio- acuosa.
nado c de loratadi- Fase móvil: Éter etílico y dietilamina (40:1 ), en una cá-
na• o 70 o 60 o1 mara con recubrimiento interno de papel
Análogo de hidroxi- Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
desaciJob o 75 o 46 o1 • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Loratadina 1 00 - - ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Diclorobenzociclo-
gún se obtienen en la Valoración.
heotaoiridinona' 1 23 o 92 o1 VALORACIÓN
Hidroxiloratadinad 1 60 042 o1 • PROCEDIMIENTO
4-Cloroloratadina• 1 83 1 08 o1 Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
Cualquier impureza sico de potasio en agua, ajustada con ácido fosfórico a
individual un pH de 3,0 ± O, 1.
desconocida - 1 o 010 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7)
lmourezas totales - - 03 Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7)
Solución de estándar interno: 0,3 mg/mL de butilpa-
ª 8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona.
rabeno en Diluyente
b 8-Cloro-5,6-dihidro-11-hidroxi-11-(1-metilpiperidin-4-il)-11 H-benzo
[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina. Solución madre del estándar: 1,0 mg/mL de ER Lora-
'4,8-Dicloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona. tadina USP en acetonitrilo
d 4-(8-Cloro-11-hidroxi-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin- Solución estándar: Transferir 5,0 mL de Solución de es-
11-il)piperidina-1-carboxilato de etilo. tándar interno, 5,0 mL de Solución madre del estándar y
• 4-(4,8-Dicloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ili- 12 mL de agua a un matraz volumétrico de 50 ml. Di-
den)piperidina-1-carboxilato de etilo. luir con Diluyente a volumen.
PR~EBAS ESPECÍFICAS Solución muestra: Transferir una porción de Solución
Oral, nominalmente equivalente a 5 mg de loratadina, a
• PERDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 100º hasta peso un matraz volumétrico de 50 ml. Pipetear y transferir
5,0 mL de Solución de estándar interno al matraz y diluir
constante.
con Diluyente a volumen.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Sistema cromato9ráfico
REQUISITOS ADICIONALES (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Modo: HPLC
cerrados. Almacenar a una temperatura entre 2º y 30º. Detector: UV 254 nm
• ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L11 de 1O µm
diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica ía Temperatura de la columna: 20-30º
prueba de Impurezas Orgánicas con la que cumple el Velocidad de flujo: 2 mL/min
artículo. Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para butilpa-
rabeno y loratadina son aproximadamente 0,78 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1, 9 entre loratadina y
butilparabeno.
USP 37 Monografías Oficiales / Loratadina 41 3 7

Factor de asimetríd: No más de 1,6 para los picos de rr = suma de las respuestas de todos los picos de
loratadina y butilparabeno la Solución muestra, excluyendo los picos de
Desviación estándar relativa: No más de 2% excipientes
Análisis Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora- Tabla 1
tadina (C22HnCIN202) en la porción de Solución Oral
tomada: Tiempo de Criterios de
Retención Aceptación,
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Nombre Relativo No más de(%)
4-Hidroximetil lora-
Ru = cociente de respuesta entre los picos de tadina' o 70 o3
loratadina y estándar interno de la Solución 2-Hidroximetil lora-
muestra tadinab o 84 o3
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Loratadina 1o -
loratadina y estándar interno de la Solución
estándar Cualquier otra im- -

Cs = concentración de ER Loratadina USP en la oureza individual 02

Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 94,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: 4,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en una
mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ). Ajustar con ácido
fosfórico a un pH de 2,6 ± O, 1.
Diluyente: Fase móvil y agua (2: 1)
Solución de aptitud del sistema 1: 2 µg/ml de ER Lo-
ratadina USP en Diluyente
Solución de aptitud del sistema 2: 0,2 µg/ml de ER
Loratadina USP en Diluyente, a partir de Solución de ap-
titud del sistema 1
Solución de aptitud del sistema 3: Transferir un volu-
men de Solución Oral, equivalente a 20 mg de lorata-
dina, a un recipiente de vidrio con tapa de rosca. Agre-
gar 1 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 3% y
mezclar. Tapar y calentar a 65º durante 18-24 horas.
Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y luego di-
luir 5 ml con Diluyente hasta 25 ml.
Solución muestra: 0,2 mg/ml de loratadina, a partir de
un volumen de Solución Oral en Diluyente
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30-40º
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema 1, Solución de
aptitud del sistema 2 y Solución de aptitud del sistema 3
[NOTA-Ver la Tabla 1 para tiempos de retención
relativos.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre loratadina y
2-hidroximetil loratadina, Solución de aptitud del sis-
tema 3
Factor de asimetría: 0,7-1, 1, Solución de aptitud del
sistema 1
Desviación estándar relativa: No más de 10%, Solu-
ción de aptitud del sistema 2
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado
individual en la porción de Solucion Oral tomada:
Resultado = (ru/ rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada compuesto
relacionado individual de la Solución muestra
lmourezas totales - 05
'4-[8-Cloro-5,6-dihidro-4-(hidroximetil)- l 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[l,2-
b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo.
b 4-[8-Cloro-5,6-dihidro-2-(hidroximetil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-
b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO l_VllCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de
microorganismos aerobios es no más de 10 2 ufc/ml y el
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
duras es no más de 5 x 10 1 ufc/ml. Cumple con los re-
quisitos para determinar la ausencia de Salmonella spp. y
Escherichia coli.
• PH (791 ): 2,2-3, 1
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a una temperatura entre 2º y
25º.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Loratadina USP
Loratadina, Tabletas
» Las Tabletas de Loratadina contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de loratadina
(C22H23CI N202).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, a una temperatura entre 2º y 30º. Proteger de
la humedad excesiva si están envasadas en blísteres.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Loratadina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Solución de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas,
pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
20 mg de loratadina, a un tubo de centrífuga. Agregar
5,0 ml de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ), rotar
durante 30 minutos y centrifugar.
Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de aproximadamente 20 mg de ER Loratadina
USP en 5 ml de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1)
y mezclar.
Volumen de aplicación: 5 µL.
Fase móvil: éter etílico y dietilamina (40:1 ), en una cá-
mara con recubrimiento interno de papel.
41 38 Loratadina / Monografías Oficiales
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C22HnCIN202 a partir de la absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 280 nm,
en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas
apropiadamente, si fuera necesario, con Medio de Disolución,
en comparación con una Solución estándar con una con-
centración conocida de ER Loratadina USP en el mismo Me-
dio.
Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C22HnCIN202 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Compuestos relacionados-
Fosfato dibásico de potasio O, O7 M, Fosfato dibásico de po-
tasio 0,6 M, Fase móvil, Acido clorhídrico 0,05 N y Diluyente-
Proceder según se indica para la Valoración en Loratadina.
Solución madre del estándar-Preparar según se indica
para Preparación estándar en la Valoración en Loratadina.
Solución estándar-Pipetear 5,0 mL de la Solución madre
del estándar, transferirlos a un matraz volumétrico de
100 mL y diluir a volumen con Diluyente. Diluir cuantitativa-
mente con Diluyente, si fuera necesario en diluciones sucesi-
vas, para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 0,8 µg por ml.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos ccin un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de
prueba y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,79 para 4-(8-cloro- l l -fluoro-6, l l -dihidro-5H-
benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piridin- l l -il)- l -piperidincarboxi-
lato de etilo y 1,0 para loratadina. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 4,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
de prueba y la Solucion estándar, registrar los cromatogramas
y medir las áreas de todos los picos de la Solución de prueba
y el área del pico principal de la Solución estándar. Calcular
el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas
tomada, por la fórmula:
2500( C/ L)(r; / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lora-
tadina USP en la Solución estándar; L es la cantidad decla-
rada, en mg, de loratadina en cada Tableta tomada; r; es la
respuesta correspondiente al área del pico de cada impureza
en la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente
al área del pico de loratadina en la Solución estándar: no se
encuentra más de 0,2% de 4-(8-cloro- l l -fluoro-6, l l -dihi-
dro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piridin- l l -il)- l -piperidin-
carboxilato de etilo; no se encuentra más de O, 1 % de cual-
quier otra impureza individual; y la suma de todas las
impurezas, diferentes de 4-(8-cloro- l l -fluoro-6, l l -dihidro-
5H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piridin- l l -il)- l -piperidincar-
boxilato de etilo, no es más de O, 1 %.
USP 37
Valoración-
Fosfato dibásico de potasio O, O7 M, Fosfato dibásico de po-
tasio O, 6 M, Fase móvil, Acido clorhídrico O, 05 N, Diluyente y
Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valora-
ción en Loratadina.
Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tabletas a un ma-
traz volumétrico de 250 mL, agregar 100 mL de Ácido clorhí-
drico O, 05 N y agitar durante 40 minutos o hasta que las
Tabletas se hayan desintegrado totalmente. Agregar 75 mL
de una mezcla de metano! y acetonitrilo (1 :1) y mezclar.
Agregar 20 mL de Fosfato dibásico de potasio 0,6 M y mez-
clar durante 5 minutos. Diluir a volumen con una mezcla de
metano! y acetonitrilo (1 :1) y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración en Loratadina. Inyectar
en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: el factor de
capacidad, k', no es menor de 3,5; el factor de asimetría no
es mayor de 1, 7; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 15 µL) de la Prepara-
ción estándar y la Preparación de valoración, registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de loratadina
(C22HnCIN202) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
250C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lora-
tadina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las res-
puestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Loratadina, Tabletas de Desintegración
Oral
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Desintegración Oral de Loratadina contienen
no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de loratadina (C22HnCIN202).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
[NOTA-Se ha observado que los efectos de la matriz afectan
la extracción de loratadina. Dependiendo de la composición
de la Tableta, usar el Procedimiento 7 o el Procedimiento 2 de
la Valoración.]
• PROCEDIMIENTO 1
Solución amortiguadora: 2,72 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con solución de hidró-
xido de sodio 5 N a un pH de 6,50 ± 0,05 y filtrar.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(70:30)
Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (40:60)
Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Loratadina USP
en Fase móvil
Solución muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz
volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de acetonitrilo
y mezclar durante 1 O minutos. Someter la solución a
ultrasonido durante 1 O minutos y mezclar durante otros
1 O minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen y mez-
clar. Diluir una alícuota de la solución resultante con
Diluyente hasta obtener una solución con una concen-
tración de aproximadamente O, 1 mg/ml, basándose en
USP 37
la cantidad declarada. Pasar una porción de esta solu-
ción a través de un filtro de PVDF con un tamaño de
poro de 0,45 µm y desechar los primeros 5 mL del
filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2 0%
Análisis ' Resultado = (ru/rs) x (C5/Cu) x 100
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
tadina en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de loratadina de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
estándar
C5 = concentración de ER Loratadina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
• PROCEDIMIENTO 2
Solución amortiguadora: 2,28 g/L de fosfato dibásico
de potasio trihidrato
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortigua-
dora (6:6:7), ajustada con ácido fosfórico al 10% a un
pH aparente de 7,2.
Diluyente: Metanol y agua (1 :1)
Solución de aptitud del sistema: 0,8 µg/mL de ER
Compuesto Relacionado A de Loratadina USP, de ER
Compuesto Relacionado B de Loratadina USP y de ER
Compuesto Relacionado C de Loratadina USP en
Diluyente
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Loratadina USP
en Diluyente. [NOTA-La solución se puede someter a
ultrasonido durante 5 minutos para facilitar la
disolución.]
Solución muestra: Transferir un número de Tabletas a
un mat~~z v.olumétrico de 250 mL d~ modo que la con-
centraoon final sea 0,4 mg/mL, basandose en la canti-
dad declarada. Agregar 50 mL de agua y someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, hasta dispersar las
Tabletas. Agregar 50 mL de metano! y agitar hasta di-
solver. Diluir con Diluyente a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 15 µL para la Solución estándar
y la Solución muestra; 50 µL para la Solución de aptitud
del sistema
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de loratadina, compuesto relacio-
Monografías Oficiales / Loratadina 41 39
nado C de loratadina, compuesto relacionado B de lo-
ratadina y loratadina son aproximadamente 0,26;
0,31; 0,42 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
R~solución: No men?s de 1,2 entre compuesto rela-
oonado A de loratadma y compuesto relacionado C
de loratadina; y no menos de 1,2 entre compuesto
relacionado ~ de lora~~dina y c?mpuesto relacionado
B de loratadma, Soluoon de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
tadina en la porción de Tabletas tomada:
ru = respuesta del pico de loratadina de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
estándar
C5 = concentración de ER Loratadina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701)
Prueba 1
Etapa 1: Las 6 Tabletas se desintegran por completo
en 1 minuto.
Etapa 2: No menos de 16 de las 18 Tabletas se desin-
tegran por completo en 1 minuto.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Desinte-
gración 2 de la USP.
Análisis: Colocar un clip de alambre de acero inoxida-
ble en cada Tableta para evitar gue la Tableta flote.
Criteri9s de aceptación: No mas de 30 segundos
• DISOLUCION (711)
Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas; 900 mL,
desgasificado
Aparato 1: 50 rpm
Tiempo: 6 min
Solución estándar: Preparar una solución de ER Lorata-
dina USP en Medio a una concentración similar a la es-
perada en la Solución muestra.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado.
Análisis
Detector: UV 278 nm
Longitud de la celda: 1 cm
Blanco: Medio
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
tadina (C22H23CIN202) disuelta:
Resultado= (Au/As) x C5 x (VIL) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 mL
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de loratadina
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
4140 Loratadina / Monografías Oficiales USP 37

IMPUREZAS • PROCEDIMIENTO 2
Impurezas Orgánicas [NOTA-Usar el Procedimiento 2 de Impurezas Orgánicas si
• PROCEDIMIENTO 1 se usa el Procedimiento 2 de la Valoración.]
[NOTA-Usar el Procedimiento 7 de Impurezas Orgánicas si Solución amortiguadora, Fase móvil, Diluyente, Solu-
se usa el Procedimiento 7 de la Valoración.] ción muestra y Solución de aptitud del sistema:
Solución amortiguadora, Fase móvil y Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración, Procedimiento
Proceder según se indica en la Valoración, Procedimiento 2.
7. Solución de sensibilidad del sistema: 0,04 µg/ml de
Solución de sensibilidad del sistema: 0,05 µg/ml de ER Loratadina USP en Diluyente
ER Loratadina USP en Fase móvil Solución estándar: 0,8 µg/ml de ER Loratadina USP en
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ER Loratadina USP en Diluyente
Fase móvil Sistema cromatográfico
Solución muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de acetonitrilo Modo: HPLC
y mezclar durante aproximadamente 1 O minutos. So- Detector: UV 254 nm
meter la solución a ultrasonido durante 1O minutos y Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
mezclar durante otros 1 O minutos. Diluir con acetoni- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
trilo a volumen y mezclar. Diluir una alícuota de la so- Volumen de inyección: 50 µL
lución resultante con Diluyente hasta obtener una solu- Aptitud del sistema
ción con una concentración de aproximadamente Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
O, 1 mg/ml, basándose en la cantidad declarada. Cen- tándar y Solución de sensibilidad del sistema
trifugar la solución durante aproximadamente 1 O minu- [NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
tos y usar el sobrenadante. puesto relacionado A de loratadina, compuesto rela-
Sistema cromatográfico cionado C de loratadina, compuesto relacionado B
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) de loratadina y loratadina son aproximadamente
Modo: HPLC 0,26; 0,31; 0,42 y 1,0, respectivamente.]
Detector: UV 254 nm Requisitos de aptitud
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min cionado A de loratadina y compuesto relacionado C
Volumen de inyección: 50 µL de loratadina; y no menos de 1,2 entre compuesto
Aptitud del sistema relacionado C de loratadina y compuesto relacio-
Muestras: Solución de sensibilidad del sistema y Solu- nado B de loratadina, Solución de aptitud del sistema
ción estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
Requisitos de aptitud estándar
Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de Desviación estándar relativa: No más de 4,0%, So-
sensibilidad del sistema lución estándar
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos Relación señal-ruido: No menos de 3,0, Solución de
teóricos, Solución estándar sensibilidad del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución Análisis
estándar Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So- Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
lución estándar de Tabletas tomada:
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada: ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1 !F) x 100 rs = respuesta del pico de loratadina de la
Solución estándar
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Solución muestra Solución estándar (mg/ml)
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución Cu = concentración nominal de loratadina en la
estándar Solución muestra (mg/mL)
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2)
Solución estándar (mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Solución muestra (mg/ml) Tabla 2
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 7. Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
Tabla 1 Nombre Relativo Relativa (%)
Criterios de Compuesto relacio-
Tiempo de Factor de Aceptación, nado A de loratadi-
Retención Respuesta No más de na o 26 09 o1
Nombre Relatlvo Relativa (O/o)
Compuesto relacio- - -
Compuesto relacio- nado B de loratadi-
nado c de loratadi- na• o 42
na 05 o 64 02 Impureza - -
Loratadina 1 o - - no esoecificada• o 76
Impureza individual - Loratadina 1o - -
no esoecificada 1 o o1 • Estas impurezas se controlan en el fármaco y se listan únicamente con
lmourezas totales - - 03 propósitos informativos. Estas impurezas no se incluyen al determinar las
impurezas totales.
USP 37 Monografías Oficiales / Loratadina 4141

Tabla 2 (Continuación) Volumen de ~plicación: 5 µL

Criterios de Fase móvil: Eter etílico y dietilamina (40: 1)
Tiempo de Factor de Aceptación,
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
Retención Respuesta No más de
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Nombre Relativo Relativa (º/o\ ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
Impureza - -
no esoecificada• 15 VALORACIÓN
Impureza individual - • PROCEDIMIENTO
no esnecificada 1o o1 Proteger de la luz las soluciones que contengan
lmnurezas totales - - o1 loratadina.
' Estas impurezas se controlan en el fármaco y se listan únicamente con Solución amortiguadora A (solución amortiguadora de
propósitos informativos. Estas impurezas no se incluyen al determinar las fosfato de pH 7,2): Disolver 4,35 g de fosfato dibásico
impurezas totales. de potasio en 950 ml de agua. Agregar 1 ml de tríeti-
REQUISITOS ADICIONALES lamina, ajustar con ácido fosfórico al 10% o hidróxido
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- de potasio al 10% a un pH de 7,2 y diluir con agua
permeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y hasta 1 L.
25º. Solución amortiguadora B (fosfato dibásico de potasio
• ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento diferente del
0,6 M): 105 g/L de fosfato dibásico de potasio en
Procedimiento 7, el etiquetado indica el procedimiento de agua
Impurezas Orgánicas y Valoración con el que cumple el Diluyente: Agregar 400 ml de ácido clorhídrico 0,05 N
artículo. Cuando se indica más de una prueba de Desin- y 80 mL de Solución amortiguadora 8 a un matraz volu-
tegración, el etiquetado indica la prueba de Disolución métrico de 1 L. Diluir con una mezcla de acetonitrilo y
usada, sólo si no se usa la Prueba 7. metanol (1:1) a volumen.
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortigua-
dora A (40:10:50)
Cambio en la redacción: Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Loratadina USP
en Diluyente
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución muestra: Nominalmente 014 m.g/ml de 1.ora-
ER Loratadina USP tadina en Diluyente.. Preparar i:ransfiriendo 20 T¡¡íbletlls
ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP Masticables a un mattaz v~IL!m~tricQ•<•c¡u,ad().· · ar
•s-Cloro~5,6-dihidro-11-(piperidin-4-iliden)-ll H;.;l!>enz-0 Diluyente· hasta completar 40%.qel."°lwneti!delm .·
[5,~}dc::loh7Rta{1,2~b)piri~íf\~~· ERR.<-01-1e!J..2oui y agitar durante 40 minutos. Diluir con Diluyente a~
C19H19CIN2 . :uo,s~. 1;~ (ll1-~li>,A!l1:1j men y filtrar.
ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP Sistema cromatográfico
•s-Cloro-5,6-dihidro-11-(N-ml'!tilpíperidin-4-iliden)~l 1H- ~~d~~º~ªt(tafia \621 }, Aptitud del Si$teri'lti)
benzo[5,6]~ic:;lohepta[1,2·.QJpiridirJa.f ¡;i¡w (01-~013}
C20H21CIN2 . 324,85• EA~{ll1.re!Qi.20o1'3) Detector: UV 254 nm
ER Compuesto Relacionado C de Loratadina USP Columna: 4,6 mm x 25cm; relfeno t7 des µrn
8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piri- Temperatura .de la. colq~na: 30º
din-11-ona. Velocid¡¡íd de flujo:• 1,5 !Ylllmin
C14H10CINO 243,69 Volumen de in}tecció.R: 15 µL
Aptitud del si.st~a ·
Muestra: SoluCíón estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de t,7
Desviación estándar relativa: No más de 21.0%
Agregar lo siguiente: Análisis · ·
Muestras: ·Sóluci6n están®ry Sollidó.h. mue~tf<J
Calcular el porcentaje de la caQtidad <leclaradá'de lora~
•t.oriltéÍdlrnt~ Tableta$ Masticables. tadina {C22H23CIN20i) en la poiiión ·de Tabletas Masti-
cables tomada:
l'>EFINICfÓM
L.as Tabletas Masticables de Loratadina contienen np ·menos Resultado = (Fu/rs}x (Cs/Cu) x 100
de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
de loratadma (C22H23CIN202). · ru =respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
IDENTIFICACIÓN Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
• A. Pat.IEBA DE IDENT1FICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA Solución estándar (mg/ml)
DELGADA {201) Cu = concentración nominal de loratadina. en la
Diluyente: Cloroformo y metano! (1 :1) . Solución muestra (mg/ml)
Solución estándar: 5 mg/ml de ER Loratadfna USP en Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
Dífuyente
Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas PRUEBAS J>E DESEMPEÑO
Masticables molidas, equivalente a 25 mg de loratadina, • D1$0LUCION, (711 >
a un tubo de centrífuga. Agregar 5 ml de Diluyente, Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml
mezclar durante 30 minutos y luego centrífugar durante Aparato 2: 50 rpm
5 minutos. Usar el sobrenadante transparente. Tiempo: 30 min
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico al
10% a un pH de 2,80 ± 0,05.
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortigua-
dora (40:30:35)
Solución estándar: 1 Oµg/ml de ER Loratadina USP en
Medio
4142 Loratadina /Monografías Oficiales USP 37

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en ru = respuesta del pico de cada impureza de la
análisis a través de un filtro adecuado. Solución muestra
Sistema cromato9ráfico rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) estándar
Modo: HPLC Cs concentración de ER Loratadina USP en la
=
Detector: UV 220 nm Solución estándar (mg/ml)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Cu = concentración nominal de loratadina en la
Temperatura de la columna: 40º Solución muestra (mg/ml)
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Volumen de inyección: 20 µL Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Aptitud del sistema Nivel de informe de impurezas: 0,05%
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud Tabla 1
Factor de asimetría: No más de 1,7
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Criterios de
Análisis Tiempo de Factor de Aceptación,
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Retención Respuesta No más de
Calcular la cantidad disuelta de loratadina Nombre Relativo Relativa (%\
(C22H23CIN202), como porcentaje de la cantidad Compuesto relacio-
declarada: nado A de lorata-
dina o 10 1o o 05
Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 Compuesto relacio-
nado e de lorata-
ru respuesta del pico de la Solución muestra
= dina o :u 063 010
rs respuesta del pico de la Solución estándar
=
Compuesto relacio-
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
nado B de lorata-
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
dina• o 39 1.0 -
V = volumen de Medio, 500 ml Loratadina 1o - -
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- Cualquier otra im-
clarada de loratadina (C22H23CIN202). , oureza individual - lo 010
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- lmourezas totales - - 05
plen con los requisitos. ' Ésta es una impureza del proceso y se incluye en la tabla sólo para
propósitos de identificación. Esta impureza se controla en el fármaco. No
IMPUREZAS se debe informar para el medicamento y no debería incluirse en las impu-
• IMPUREZAS ORGÁNICAS rezas totales.
Proteger de la luz las soluciones que contengan
loratadina. REQUISITOS ADICIONALES
Fase móvil, Diluyente y Solución muestra: Preparar se- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
gún se indica en la Valoración. impermeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y
Solución de aptitud del sistema: 0,8 µg/ml de ER 25°.
• ETIQUETADO: El etiquetado indica que las Tabletas Masti-
Compuesto Relacionado A de Loratadina USP, de ER
Compuesto Relacionado B de Loratadina USP y de ER cagles deben masticarse antes de tragarlas.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Compuesto Relacionado C de Loratadina USP en
Diluyente ER Loratadina USP
Solución estándar: 0,8 µg/ml de ER Loratadina USP en ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP
Diluyente 8-Cloro-5,6-dihidro-l l -(piperidin-4-iliden)-11 H-benzo
Sistema cromato9ráfico [5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina.
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) C19H19ClN2 310,82
Modo: HPLC ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP
Detector: UV 254 nm 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(N-metilpiperidin-4-iliden)-11 H-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm benzo[5,6]ciclohepta[1,2-bJpindma.
Temperatura de la columna: 30° C20H21CIN2 324,85
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min ER Compuesto Relacionado C de Loratadina USP
Volumen de inyección: 50 µL 8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6Jciclohepta[l ,2-b]piri-
Aptitud del sistema din-11-ona.
C14H10CINO 243,69~usm
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 10%, Solu-
ción estándar
Resolución: No menos de 5,5 entre compuesto rela- Lorazepam
cionado A de loratadina y compuesto relacionado C
de loratadina; no menos de 2,0 entre compuesto re-
lacionado C de loratadina y compuesto relacionado B
de loratadina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para compuesto
relacionado A de loratadina, Solución de aptitud del
sistema
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra C1sH10Cl2N202 321, 16
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción 2H- l ,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-
de Tabletas Masticables tomada: l ,3-dihydro-3-hydroxy-, (±)-;
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (l/F) x 100
USP 37 Monografías Oficiales / Lorazepam 4143

(±)-7-Cloro-5-(o-clorofenil)- l ,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1 4-ben- Sistema cromato9ráfico

zodiazepin-2-ona [846-49-1]. ' (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
DEFINICIÓN Detector: UV 230 nm
El Lorazepam contiene no menos de 98 0% y no más de Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
102,0% de lorazepam (C1sH10C'2N202) calculado con res- Temperaturas
pecto a la sustancia seca. ' Columna: 5º
Compartimento de la muestra: 4°
IDENTIFICACIÓN
Velocidad de flujo: 1 ml/min
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Volumen de inyección: 100 µL
• B.. , El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Aptitud del sistema
cton muestra corresponde al de la Solución estándar se-
M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del
gún se obtienen en la Valoración. '
sistema
VALORACIÓN [NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
• PROCEDIMIENTO relativos.] Recolectar los datos durante al menos 50
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua minutos.
(50: 1,2: 50) Requisitos de aptitud
Diluyente: Metano! y agua (75:25) R~solución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Lorazepam USP cionado A de lorazepam y compuesto relacionado E
en Diluyente de lorazepam, Solución de aptitud del sistema
Solución muestra: 0, 1 mg/ml de Lorazepam en Factor de asimetría: No más de 2,0 para lorazepam
Diluyente Solución estándar '
Sistema cromatográfico Desviación estándar relativa: No más de 5% para
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) lorazepam, Solución estándar
Modo: HPLC Análisis
Detector: UV 230 nm Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Temperaturas de Lorazepam tomada:
Columna: 5º
Compartimento de la muestra: 4º Resultado== (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100
Velocidad de flujo: 1 ml/min ru == respuesta del pico de cada impureza de la
Volumen de inyección: 20 µL Solución muestra
Aptitud del sistema rs == respuesta del pico de lorazepam de la Solución
Muestra: Solución estándar estándar
Recolectar los datos durante al menos 50 minutos. Cs == concentración de lorazepam en la Solución
Requisitos de aptitud estándar (mg/ml)
Factor de asimetría: No más de 2,0 Cu == concentración de Lorazepam en la Solución
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% muestra (mg/ml)
Análisis ' F == factor de respuesta relativa para cualquier
Muestras: Solución estándar y Solución muestra impureza dada (ver la Tabla 1)
Calcular el porcentaje de lorazepam (C1sH 10C'2N20 2) en Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
la porción de Lorazepam tomada:
Resultado== (ruf rs) x (Cs/Cu) x 100 Tabla 1
Criterios de
ru == respuesta del pico de lorazepam de la Solución Tiempo de Factor de Aceptación,
muestra
Retención Respuesta No más de
rs == respuesta del pico de lorazepam de la Solución Nombre Relativo Relativa (%'
estándar
Cs == concentración de ER Lorazepam USP en la Lorazenam 1 o 1 o
Solución estándar (mg/ml) Compuesto rela-
Cu == concentración de Lorazepam en la Solución cionado D de lo-
muestra (m9/mL) razeoam• 14 1 o 015
Criterios de aceptacion: 98,0%-102 0% con respecto Compuesto rela-
a la sustancia seca ' cionado A de lo-
razeoamb 17 1 o 010
IMPUREZAS Compuesto rela-
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de o 3% cionado E de lo-
• METALES PESAD9s, Método 11 (231): No más de 20 ppm razenam' 19 13 015
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Compuesto rela-
Fase móvil y Diluyente: Preparar según se indica en la cionado c de lo-
Valoración.
Solución estándar: 32 µg/ml de ER Lorazepam USP en
razenamd 21 1 o o 30
Diluyente Compuesto rela-
Solución de aptitud del sistema: 3,2 mg/ml de ER cionado B de lo-
Lorazepam USP y 32 µg/ml de ER Compuesto Relacio- razeoam• 55 1 o o 01
nado A de Lorazepam USP, de ER Compuesto Relacio- 'Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico.
nado B de Lorazepam USP, de ER Compuesto Relacio- b 3-Acetoxi-7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-
nado C de Lorazepam USP, de ER Compuesto ona.
Relac!onado D de Lorazepam USP y de ER Compuesto '6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol.
Relacionado E de Lorazepam USP en Diluyente d 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
Solución muestra: 3,2 mg/ml de Lorazepam en ' 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
Diluyente
4144 Lorazepam / Monografías Oficiales USP 37

Tabla 1 (Continuación) Modo: HPLC

- Detector: UV 254 nm
Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación,
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Retención Respuesta No más de
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Nombre Relativo Relativa (º/o\
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Cualquier impure-
M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del
za individual no - sistema
esnecificada 1o 010 [NOTA-Los tiempos de retención relativos para loraze-
lmnurezas totales o 75 pam y compuesto relacionado E de lorazepam son O 6
'Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico. Y 1,0, respectivamente.] '
b 3-Acetoxi-7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2- Requisitos de aptitud
ona. Resolución: No !'llenos de 2,0 entre lorazepam y
'6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol. compuesto relacionado E de lorazepam Solución de
d 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído. aptitud del sistema '
'2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
PRUEBAS ESPECÍFICAS ción estándar ' '
• PÉRDIDA POR SECADO (731) Análisis
Muestra: Secar al vacío a 105º durante 3 horas. Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Criterios de aceptación: No más de 0,5% Calcular. ~I porcentaje de lorazepam (C, 5 H10C'2N20 2) en
Ja porc1on de Concentrado Oral tomada:
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
pe~meables y resistentes a Ja luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ru = respuesta del pico de la Solución muestra
ER Lorazepam USP rs = respuesta del pico de la Solución estándar
ER Compuesto Relacionado A de Lorazepam USP Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
3-Acetoxi-7-cloro-5-( o-clorofenil)-1 3-dihidro-2H-1 4- Solución estándar (mg/ml)
benzodiazepin-2-ona. ' ' Cu = concentración nominal de Jorazepam en Ja
C11H12C'2N203 363,20 Solución muestra (mg/ml)
ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. IMPUREZAS
C13H9CJNO 266, 13 • IMPUREZAS ORGÁNICAS
ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP Fase móvil: Metano! y fosfato monobásico de amonio
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído. 0,05 M (64:36)
C1sHaC'2N20 303, 15 Diluyente: Metano! y fosfato monobásico de amonio
E~ <:=ompuesto Relacionado D de Lorazepam USP
0,05 M (50:50). Ajustar con hidróxido de amonio a un
Ac1do 6-cloro-4-( o-clorofen i1)-2-q u i nazol i nacarboxíl ico. pH de 6,5.
C1sHaC'2N202 319, 15 Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER Lora-
ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP zepam USP en metano!
6-Cloro-4-( o-clorofen i 1)-2-qu i nazoli na meta nol.
S~lución es~~ndar 1: O, 16 µ_g/ml de lorazepam, a par-
C1sH10C'2N20 305, 16 tir de Soluoon madre del estandar en Diluyente
Solución estándar 2: O, 16 µg/ml de ER Compuesto Re-
lacionado B de Lorazepam USP y 3,2 µg/ml de ER
Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP y de ER
Co,~f u esto Relacionado D de Lorazepam USP en Fase
Lorazepam, Concentrado Oral movt
Solución de aptitud del sistema: 0,04 mg/ml de ER
DEFINICIÓN Lorazepam USP y 0,032 mg/ml de ER Compuesto Rela-
El Concentrado Oral de Lorazepam contiene no menos de c!onado C de Lorazepam USP y de ER Compuesto Rela-
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de cionado D de Lorazepam USP en Diluyente
lorazepam (C1sH10C'2N202). Solución muestra: Nominalmente 0, 16 mg/ml de lora-
zepam preparada según se indica a continuación. Trans-
IDENTIFICACIÓN ferir un vofumen adecuado de Concentrado Oral a un
• A .. , El tiempo de retención del pico principal de la Solu- matraz volumétrico y diluir con Fase móvil a volumen.
oon muestra corresponde al de Ja Solución estándar se- Sistema cromato9ráfico
gún se obtienen en la Valoración. ' (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
VALORACIÓN Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
• PROCEDIMIENTO
Columna: 4,6 mm x 1O a 15 cm· relleno L1
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua
Velocidad de flujo: 0,7 ml/min '
(45: 0,2: 55)
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Lorazepam USP Volumen de inyección: 20 µL
en metano! Aptitud del sistema
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER M1;1estras: Solución de aptitud del sistema y Solución es-
Lorazepam USP y de ER Compuesto Relacionado E de tandar 7
Lorazepam USP en metano! Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de lora-
cionado D de lorazepam y lorazepam; no menos de
zel?am preparada según se indica a continuación. Trans-
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado c de
ferir un vofumen adecuado de Concentrado Oral a un
matraz volumétrico y diluir con metano! a volumen. lorazepam, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% para
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) lorazepam, Solución estándar 7 '
USP 37 Monografías Oficiales / Lorazepam 4145

Análisis • 8. CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA

Muestras: Solución estándar 2 y Solución muestra Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Loraze-
[NOTA-No tomar en cuenta los picos que eluyen antes pam USP en alcohol
que el compuesto relacionado D de lorazepam.] Solución estándar: Transferir 1O ml de Solución madre
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de del estándar a un recipiente adecuado. Agregar 5 ml de
lorazepam, compuesto relacionado c de lorazepam y ácido clorhídrico, calentar la solución en un baño de
compuesto relacionado D de lorazepam en la porcion vapor durante 20 minutos y enfriar. Transferir la solu-
de Concentrado Oral tomada: cion a un separador y agregar 8 ml de hidróxido de
sodio 1O N. Extraer la solución con dos porciones de
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 25 ml de éter, filtrando los extractos etereos a través de
trozos de algodón. Evaporar el extracto etéreo hasta
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado 2 ml y agregar 8 ml de metano!.
B de lorazepam, compuesto relacionado C Solucion muestra: Transferir un volumen de Inyección,
de lorazepam, o compuesto relacionado D equivalente a 1O mg de lorazepam, a un recipiente.
de lorazepam de la Solución muestra Agregar 5 ml de ácido clorhídrico, calentar en un baño
r5 = respuesta del pico del compuesto relacionado de vapor durante 20 minutos y enfriar. Transferir la so-
correspondiente de la Solución estándar 2 lución a un separador y agregar 8 ml de hidróxido de
Cs = concentración del compuesto relacionado sodio 1O N. Extraer con dos porciones de éter de 25 ml
correpondiente en la Solución estándar 2 y filtrar los extractos etéreos a través de trozos de algo-
(mg/ml) dón. Evaporar el extracto etéreo hasta 2 ml y agregar
Cu = concentración nominal de lorazepam en la 8 ml de metano!.
Solución muestra (mg/ml) Sistema cromato9ráfico
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Tabla 1 Modo: TLC
Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
Tiempo de Criterios de
gada, recubierta con una capa de gel de sílice para
Retención Aceptación, cromatografía de 0,25 mm
Nombre Relativo No más de(%)
Volumen de aplicación: 1O µL
Compuesto relacionado Fase móvil: Tolueno
D de lorazeoam
Lorazeoam
08
1o
4ºª
-
Solución reveladora 1: 12,5 mg/ml de nitrito de so-
dio en ácido clorhídrico 0,5 N, recientemente
Compuesto relacionado preparada
c de lorazeoam
Compuesto relacionado
23
4ºª Solución reveladora 2: 1 mg/ml de diclorhidrato de
N-(1-naftil)etilendiamina en alcohol
B de lorazeoam 29 o1 Análisis
ª Incluye la suma de compuesto relacionado C de lorazepam y compuesto Muestras: Solución estándar y Solución muestra
relacionado D de lorazepam.
Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los
cromatogramas hasta que el frente de la fase móvil
REQUISITOS ADICIONALES haya recorrido 15 cm. Retirar la placa de la cámara
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar
cerJados y resistentes a la luz. que la fase móvil se evapore. Rociar la placa con la
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución reveladora 7. Calentar la placa a 100º du-
ER Lorazepam USP rante 5 minutos, dejar que se enfríe y rociar con Solu-
ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP ción reveladora 2.
2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
C13H9CINO 266, 13 cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP ción estándar.
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
C1sHsCbN20 303, 15 VALORACIÓN
E~ Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP • PROCEDIMIENTO
Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico. Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de amo-
C1sHsCliN202 319, l 5 nio 0,05 M
ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (50:50).
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol. Ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,5.
C1sH10CliN20 305, 16 Solución de aptitud del sistema: 0,04 mg/ml de lora-
zepam y 32 µg/ml de ER Compuesto Relacionado C de
Lorazepam USP y de ER Compuesto Relacionado D de
Lorazepam USP en Fase móvil
Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Loraze-
Lorazepam, Inyección pam USP en metano!
Solución estándar: O, 16 mg/ml de ER Lorazepam USP
en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar
DEFINICIÓN Solución muestra: Nominalmente O, 16 mg/ml de lora-
La Inyección de Lorazepam es una solución estéril de Lora- zepam, a partir de Inyección, diluida con Fase móvil
zepam en un medio adecuado. Contiene no menos de Sistema cromato9ráf1co
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
lorazepam (C1sH10CliN202). Modo: HPLC
IDENTIFICACIÓN Detector: UV 240 nm
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Columna: 4,6 mm x 1O cm a 15 cm; relleno L1
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Velocidad de flujo: 2 ml/min
gún se obtienen en la Valoración. Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
4146 Lorazepam / Monografías Oficiales
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado D de lorazepam, lorazepam y com-
puesto relacionado C de lorazepam son O, 7; 1,0 y 2,7,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado D de lorazepam y lorazepam, y no menos de
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado C de
lorazepam, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C1sH10C'2N202) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución estándar 1: Preparar según se indica en Solu-
ción estándar en la Valoración.
Solución estándar 2: 3,2 µg/mL de ER Compuesto Re-
lacionado C de Lorazepam USP y de ER Com¡uesto Re-
lacionado D de Lorazepam USP en Fase móvi
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución es-
tándar 1
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado D de lorazepam, lorazepam y com-
puesto relacionado c de lorazepam son 0,7; 1,0 y 2,7,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado D de lorazepam y lorazepam, y no menos de
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado C de
lorazepam, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar 1
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución estándar 2. No
incluir como impureza ningún pico de la Solución
muestra que tenga un tiempo de retención menor que
el del pico del compuesto relacionado D de lorazepam
a partir de la Solución estándar 2.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de
lorazepam y compuesto relacionado D de lorazepam
en la porción de Inyección tomada:
Resultado = (rul rs) x ( Cs/ Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
C de lorazepam o compuesto relacionado D
de lorazepam de la Solución muestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Solución estándar
Cs = concentración del compuesto relacionado
correspondiente en la Solución estándar
(µg/mL)
USP 37
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Solución muestra (µg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de Inyección tomada:
Resultado = (ru/ rr) x 1 00
ru = respuesta del pico de la impureza individual
de la Solución muestra
r1 = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
muestra
Criterios de aceptación
Impurezas totales: No más de 4,0% de todas las
, impurezas
• LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO B DE LORAZEPAM
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Rela-
cionado B de Lorazepam USP en acetona
Solución muestra: Nominalmente 1 O mg/mL de loraze-
pam preparada según se indica a continuación. Agregar
50 mL de hidróxido de sodio O, 1 N a 5,0 mL de Inyec-
ción en un separador. Extraer con tres porciones de
1 O mL de cloroformo y recoger los extractos clorofórmi-
cos en un segundo separador. Lavar los extractos cloro-
fórmicos con 1 O mL de agua y transferir los extractos
clorofórmicos a un tubo de centrífuga. Evaporar los ex-
tractos clorofórmicos con ayuda de una corriente de
aire hasta sequedad y disolver el residuo en acetona.
Sistema cromato9ráfico
(Ver CromatografJO (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
gada, recubierta con una capa de gel de sílice para
cromatografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación
Solución estandar: 5 µL
Solución muestra: 50 µL
Fase móvil: Cloroformo, ,n-heptano y alcohol (10:10:1)
Solución reveladora 1: Acido sulfúrico 2 N
Solución reveladora 2: 1 mg/mL de nitrito de sodio
Solución reveladora 3: 5 mg/mL de sulfamato de
amonio
Solución reveladora 4: 1 mg/mL de diclorhidrato de
N-(1-naftil)etilendiamina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Dejar que las
aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogra-
mas en la Fase móvil hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido no menos de 1 O cm desde el
origen. Rociar ligeramente la placa con Solución reve-
ladora 1, secar a 105º durante 15 minutos y rociar
sucesivamente con Solución reveladora 2, Solución re-
veladora 3 y Solución reveladora 4, secando la placa
con una corriente de aire después de cada rociado.
Observar la placa bajo luz visible.
Criterios de aceptación: La mancha de la Solución
muestra no es mayor en tamaño o intensidad que la
mancha principal al valor Rr correspondiente de la Solu-
ción estándar, relativo a no más de O, 1% de compuesto
relacionado B de lorazepam.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 10 2 Unidades USP de Endotoxina/mg de
lorazepam.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Proteger de la luz.
USP 37
• ESTÁNDARES. DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Lorazepam USP
ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP
2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
C13H9CINO 266, 13
ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
C1sHsCbN20 303, 15
E~ ~ompuesto Relacionado D de Lorazepam USP
Ac1do 6-cloro-4-( o-clorofen i1)-2-qu i nazol i nacarboxíl ico.
C1sHsCbN202 319, 15
Lorazepam, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Lorazepam contienen no menos de 90 0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de lora~e­
pam (C1sH10CbN202).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
Muestra: Mezclar una porción de Tabletas reducidas a
polvo fino, equivalente a 15 mg de lorazepam, con
40 ml de acetona durante 5 minutos. Pasar a través de
papel de filtro con alta capacidad de retención previa-
mente lavado con acetona. Evaporar el filtrado hasta
sequedad en un baño de vapor con ayuda de una co-
rriente de aire. Disolver el residuo en 1 mL de acetona y
ªW~gar 20 ml de 2,2,4-trimetilpentano. Calentar la so-
luc1on sobre una placa de calentamiento hasta ebulli-
ción suave y evaporar hasta obtener un volumen de
aproximadamente 1O ml. Retirar la solución de la placa
de calentamiento y evaporar hasta sequedad con ayuda
de una corriente de aire. Secar el residuo al vacío a 60º
durante 1 hora.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B.. , El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
cion muestra corresponde al de la Solución estándar se-
gún se obtienen en la Valoración. '
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Diluyente: Metanol y agua (85:15)
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua
(40: 0,4: 60)
Solución estándar: O, l mg/ml de ER Lorazepam USP
en Diluyente
Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/ml de lora-
zepam preparada según se indica a continuación. Trans-
ferir 20 Tabletas a un matraz volumétrico de 100 ml
agregar 50 ml de Diluyente, someter a ultrasonido d~­
rante 1 O minutos y agitar mecánicamente durante 20
~inutos. Diluir º?!1 Diluyente a volumen, mezclar y cen-
trifugar una porc1on de la solución a 2000 rpm durante
1O minutos. Diluir una porción del sobrenadante trans-
parente con Diluyente.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Lorazepam 4147
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2 O
Desviación estándar relativa: No 'más de 2 0%
Análisis '
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C1sH10CbN202) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Solución muestra (mg/ml) .
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 500 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 30 y 60 min
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Preparar según
se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un
Volumen de inyección de 50 µL.
Solución estándar: ER Lorazepam USP a una concen-
tración conocida en Medio. Inicialmente, usar un volu-
men de alcohol que no exceda el 10% del volumen
final de la Solución estándar para disolver el Estándar de
Referencia.
Sol~~i?n muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Anahs1s
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad de-
clarada de lorazepam (C1sH10CbN202) se disuelve en 30
minutos. No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de lorazepam (C1sH10CbN202) se disuelve en 60
minutos.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Diluyente, Fase móvil, Solución estándar y Sistema
cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/ml de lora-
zepam preparada según se indica a continuación. Co-
locar 1 Tableta en un matraz volumétrico de tamaño
adecuado, basado en la cantidad declarada, en mg, de
lorazepam por Tableta. Agregar un volumen de Dilu-
yente aproximadamente igual al 50% del volumen del
matraz, someter a ultrasonido durante 1O minutos y
agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir con
Diluyente a volumen, mezclar y centrifugar una porción
de la solución durante 1O minutos a 2000 rpm.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C1sH10CbN202) en la porción de la Tableta
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Solución estándar (mg/ml)
4148 Lorazepam / Monografías Oficiales USP 37

Cu = concentración nominal de lorazepam en la F = factor de respuesta relativa para cualquier

Solución muestra (mg/ml) impureza (ver la Tabla 7)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
IMPUREZAS
Tabla 1
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora: 67,7 _g/L de acetato de sodio Criterios
trihidrato en agua. Ajustar con acido acético glacial a de
un pH de 5,0 ± 0,05. Tiempo de Factor de Aceptación,
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua Retención Respuesta No más de
(50: 1,2: 50) Nombre Relativo Relativa (%)
Diluyente: Metano! y Solución amortiguadora (75:25) Lorazepam 1 o 1 o -
Solución estándar: 1,6 µg/ml de ER Lorazepam USP en Compuesto rela-
Diluyente cionado D de lo-
Solución de identificación de picos: O, 16 mg/ml de razepam' 14 1 o 05
ER Lorazepam USP, 1,6 µg/ml de ER Compuesto Rela-
Compuesto rela-
cionado A de Lorazepam USP, de ER Compuesto Rela-
cionado B de Lorazepam USP, de ER Compuesto Rela-
cionado A de lo- - -
razeoamb,' 17
cionado C de Lorazepam USP, de ER Compuesto
Relacionado D de Lorazepam USP y de ER Compuesto Compuesto rela-
Relacionado E de Lorazepam USP en Diluyente cionado E de lo-
Solución muestra: Nominalmente O, 16 mg/ml de lora- razepamd 19 13 05
zepam preparada según se indica a continuación. Trans- Compuesto rela-
ferir una cantidad pesada de lorazepam, equivalente a cionado c
de lo-
21,3 mg, a partir de Tabletas reducidas a polvo, a un razepam' 21 1 o 30
matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 20 ml de Dilu- Compuesto rela-
yente y mezclar durante 15 minutos. No diluir a volu- cionado B de lo-
men. Centrifugar a 2000 rpm durante 15 minutos. Pa- razepam' 55 1 o o1
sar el sobrenadante a traves de un filtro de membrana Cualquier produc-
de polietersulfona con un tamaño de poro de 0,45 µm. to de degrada-
-
Diluir una porción del filtrado con Diluyente. ción individual
Sistema cromato9ráfico no especificado 1 o 02
(Ver Cromatografw (621), Aptitud del Sistema.) Impurezas totales - - 40
Modo: HPLC. Usar un equipo con un compartimento
' Ácido 6-cloro-4-( o-clorofen il)-2-quinazoli nacarboxílico.
enfriador de la muestra mantenido a 4º.
b 3-Acetoxi-7-cloro-5-(o-clorofenil)- l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-
Detector: UV 230 nm ona.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm 'El compuesto relacionado A de lorazepam se incluye sólo a efectos de la
Temperatura de la columna: 5º identificación de picos. No está cuantificado y no se debe incluir en el
Velocidad de flujo: 1 ml/min cálculo de las impurezas totales.
Volumen de inyección: 20 µL d 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol.

Tiempo de corrida: Al menos 50 minutos e 6-Cloro-4-( o-clorofen il)-2-qu inazolinacarboxaldehído.

Aptitud del sistema '2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.

Muestras: Solución estándar y Solución de identificación REQUISITOS ADICIONALES
de picos
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
[NOTA-Ver la Tabla 7 para los tiempos de retención
pe~meables y resistentes a la luz.
relativos aproximados.] • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Requisitos de aptitud ER Lorazepam USP
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela- ER Compuesto Relacionado A de Lorazepam USP
cionado A de lorazepam y compuesto relacionado E 3-Acetoxi-7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H- l ,4-
de lorazepam, Solución de identificación de picos benzodiazepin-2-ona.
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
C11H12Cl2N203 363,20
estándar
ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP
Desviación estándar relativa: No más de 5%, Solu- 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
ción estándar
CnH9CINO 266, 13
Análisis
ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 6-Cloro-4-( o-clo roten i1)-2-q u i nazol i na ca rboxa 1deh ído.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
C1sHsClzN20 303, 15
de Tabletas tomada:
EJ3 Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP
Acido 6-cloro-4-( o-clorofen il)-2-qu i nazoli nacarboxílico.
Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x (l/f) x 100
C1sHsC'2N202 319,15
ru = respuesta del pico de cada impureza de la ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP
Solución muestra 6-Cloro-4-( o-clorofen i 1)-2-qu inazolinametanol.
rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución CisH10C'2N20 305, 16
estándar
Cs = concentración de lorazepam en la Solución
estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Solución muestra (mg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales / Losartán 4149

IMPUREZAS
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 1o ppm
Losartán Potásico • IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Solución de ácido fosfórico al O, 1o/o en
CI
agua
HOJ[J___rJCH, Solución B: Acetonitrilo
¡":o-:N\ N Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/mL de ER Lo-
K+ N sartán Potásico USP y 2 µg/mL de trifenilmetanol en
""
/,
metanol
Solución muestra: 0,3 mg/mL de Losartán Potásico en
/, metanol
Fase móvil: Ver la Tabla 7.
C22H22CIKN60 461,00
1 H-lmidazole-5-metanol, 2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(1 H-tetrazol- Tabla 1
5-yl)[l, 1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-, monopotassium salt; Tiempo Solución A Solución B
2-Butil-4-cloro-1-[p-(o-1 H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]imidazol- Cmin) (%) (O/o)
5-metanol, sal monopotásica [124750-99-8]. o 75 25
DEFINICIÓN 25 10 90
El Losartán Potásico contiene no menos de 98,5% y no más 35 10 90
de 101,0% de losartán potásico (C22H22CIKN60), calcu- 45 75 25
lado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de 50 75 25
disolventes.
Sistema cromato9ráfico
IDENTIFICACIÓN (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) o (197K): Cum- Modo: HPLC
ple con lo~ requisitos. Detector: UV 220 nm
• 8. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1
Solución muestra: 1O µg/mL en metanol Velocidad de flujo: 1 ml/min
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. Volumen de inyección: 1O µL
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191): Aptitud del sistema
Cumple con los requisitos. Muestra: Solución de aptitud del sistema
VALORACIÓN [NOTA-Los tiempos de retención relativos para losartán
• PROCEDIMIENTO y trifenilmetanol son 1,0 y 1,9, respectivamente. El
Solución A: Solución de ácido fosfórico al O, 1o/o en tiempo de retención típico para trifenilmetanol es 20
agua minutos.]
Solución B: Acetonitrilo Requisitos de aptitud
Fase móvil: Solución B y Solución A (2: 3) Factor de asimetría: No más de 1,6
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Losartán Potá- Análisis
sico USP en metanol Muestra: Solución muestra
Solución muestra: 0,25 mg/mL de Losartán Potásico en Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
metanol de losartán potásico (C22H22CIKN60) tomada:
Sistema cromato9ráfico Resultado= (ru/rr) x 100
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC ru = respuesta del pico para cada impureza
Detector: UV 254 nm rr = suma de las respuestas de todos los picos
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 Criterios de aceptación
Temperatura de la columna: 35º Impurezas individuales: No más de 0,2%
Velocidad de flujo: 1 mL/min Impurezas totales: No más de 0,5%
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema PRUEBAS ESPECÍFICAS
Muestra: Solución estándar • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
Re9uisitos de aptitud 0,5%. Si se declara que es la forma amorfa, no más de
Eficiencia de la columna: No menos de 5600 platos 5,0%.
teóricos
Factor de asimetría: No más de 1,4 REQUISITOS ADICIONALES
Desviación estándar relativa: No más de 0,5% • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Análisis cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra • ETIQUETADO: Cuando se trata de la forma amorfa, la eti-
Calcular el porcentaje de losartán potásico qu~ta así lo indica.
(C22H22CIKN60) en la porción de Losartán Potásico • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
tomada: ER Losartán Potásico USP

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes
Losartán Potásico, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Losartán Potásico contienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
losartán potásico (C22H22CIKN60).
4150 Losartán / Monografías Oficiales USP 37

IDENTIFICACIÓN Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

• A. El tiempo de retención del pico princ}pal d~ la Solu- estándar
ción muestra corresponde al de la Soluc1on estandar, se- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
gún se obtienen en la Valoración. ción estándar
Análisis
VALORACIÓN Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• PROCEDIMIENTO Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de losar-
Solución amortiguadora: 1,25 mg/ml de fosf.at() .mo- tán potásico (C22H22CIKN60) en la porción de Tabletas
nobásico de potasio y 1,5 mg/ml de fosfato d1bas1co de tomada:
sodio en agua. El pH resultante es aproximadamente
7,0. Pasar la solución a través de un filtro de PTFE o un Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
filtro equivalente con un tamaño de poro de 0,45 µm y
desgasificar antes de usar. ru = respuesta del pico de losartán de la Solución
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora muestra
(15:85) rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
Solución B: Usar acetonitrilo. estándar
Fase móvil: Ver la Tabla 7. Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar (mg/ml)
Tabla 1 Cu = concentración nominal de losartán potásico en
la Solución muestra (mg/ml)
Tiempo Solución A Solución B Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
(min) (%) {%)
o 80 20 PRUEBAS DE DESEMPEÑO
10 40 60 • DISOLUCIÓN (711 >
Prueba 1
11 80 20
Medio: Agua; 900 ml, desgasificada
15 80 20 Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min ,
Solución madre de aptitud del sistema: Disolver Solución estándar: (L/l 000) mg/ml de ER Losartan
12 mg de ER Losartán Potásic.o USP en un matraz volu- Potásico USP en Medio, donde L es la cantidad decla-
métrico de 50 ml, usando primero 5 ml de agua, se-
guidos de 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Colocar el rada por Tableta, en mg. ., .,
Solución muestra: Pas~r una porc1on de la soluc1on~ en
matraz en un horno a 105º durante 1-2 horas y dejar análisis a través de un filtro adecuado con un tamano
que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear y tra~s-.
ferir 5 ml de hidróxido de sodio O, 1 N af matraz y dilulf de poro de 0,45 µm. . . ,
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de losartan
con agua a volumen. Ajustar con ácido clorhídrico O, 1
N o hidróxido de sodio 0, 1 N a un pH de 6,0. [NOTA- potásico (C 22 H 22 CIKN 6 0~, .usando absorc~ón UV a. la
longitud de onda de max1ma absorbanc1a, aproxima-
La solución resultante contiene el dímero 1 H y el dí- damente a 256 nm, en porciones de la Solución mues-
mero 2H, y puede presentar turbidez.] tra en comparación con la Solución estándar, usando
Solución de aptitud del sistema: Agreg~r 3 ml d.e ace- Medio como blanco. Usar el tamaño de celda ade-
tonitrilo a 7 ml de Solución madre de aptitud del sistema
cuado, según se indica en la Tabla 2, o prep?rar dilu-
para clarificar la solución turbia y mezclar bie~. , ciones adecuadas de las soluoones con Medio para
Solución estándar: 0,25 mg/ml de ER Losartan Pota- ajustarlas al intervalo de linealidad del
sico USP en Solución A. Pasar a través de un filtro de
espectrofotómetro.
PTFE o un filtro equivalente con un tamaño de poro de
0,45 µm. .
Solución madre de la muestra: Transferir 1 O Tabletas a Tabla 2
un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar Solución A Contenido por Tableta Tamaño de Celda
hasta completar aproximadamente 50% del volumen fi- (mq/Tableta_} {cm)
nal y someter a ultrasonido con agitación intermitente 25 1o
durante 15 minutos. Someter a ultrasonido durante 1 O
minutos adicionales. Diluir con Solución A a volumen y 50 05
mezclar bien. 100 02
Solución muestra: 0,25 mg/ml de losartán potásico en
Solución A, a partir de Solu,ción madre de la ~uestra. , Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
Mezclar bien. Pasar una al1cuota de la soluc1on a traves (C 22 H22 CIKN60), como porcentaje:
de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45
Resultado= (Au/As) x (Cs/L) x Vx 100
µm y usar el filtrado.
Sistema cromato9ráfico Au = absorbancia de la Solución muestra
(Ver Cromatografw (621 >, Aptitud del Sistema.) As = absorbanciade la Solución estándar
Modo: HPLC Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
Detector: UV 250 nm la Solución estándar (mg/ml)
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min V = volumen de Medio, 900 ml
Volumen de inyección: 1 O µL Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
Aptitud del sistem~ . . ., declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60)
Muestras: Solucion de aptitud del sistema y SoluC1on Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
estándar etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Requisitos de aptit~d , . de Disolución 2 de la USP.
Factor de asimetna: No mas de 2,0 para los picos de Medio: Agua; 900 ml
losartán, del dímero 1 H y del dímero 2H; Solución de Aparato 2: 75 rpm
aptitud del sistema Tiempo: 30 min ,
Resolución: No menos de 2,0 entre el dímero 1 H y el Solución amortiguadora: 1,4 g/L <;Je fosfato r;i<;>noba-
dímero 2H, Solución de aptitud del sistema sico de potasio anhidro en agua. A¡ustar con ac1do fos-
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos fórico a un pH de 3,3 ± O, 1.
teóricos, Solución estándar
USP 37
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortigua-
dora (20:20:60)
Solución estándar: 0,028 mg/ml de ER Losartán Potá-
sico USP en Medio
Solución muestra
Para Tabletas que declaran contener 25 mg: Pasar
una porción de la solución en análisis a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Para Tabletas que declaran contener 50 y 100 m~:
Pasar una porción de la solución en análisis a traves
de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm. Diluir adicionalmente el filtrado con Medio
para preparar una solución de 0,028 mg/ml.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 265 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O de 5 µm
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
(C22H22CIKN60), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V =volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad
declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60)
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 3 de la USP.
Medio: Agua; 900 ml, desgasificado
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 minutos para Tabletas con un contenido
de 25 mg y 50 mg, y 45 minutos para Tabletas con un
contenido de 100 mg , (60:40)
Solución amortiguadora: Acido fosfórico 0,025 M.
Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 2, 15.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(400:600)
Solución madre del estándar: 0,27 mg/ml de ER Lo-
sartán Potásico USP preparada según se indica a conti-
nuación. Agregar metanol a ER Losartán Potásico USP
hasta llenar aproximadamente 1 0% del volumen del
matraz y agregar Medio hasta llenar aproximadamente
50% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido
durante no menos de 15 minutos. Enfriar a tempera-
tura ambiente y diluir con Medio a volumen.
Solución estándar: Preparar según se indica en la Ta-
bla 3, a partir de Solución madre del estándar.
Tabla 3
Contenido por Tableta Concentración
(ma/Tableta) (ma/ml)
25 o 027
50 o 054
100 o 108
Monografías Oficiales / Losartán 4151
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno adecuado
con un tamaño de r.oro de 1 O µm.
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L7 de 3,5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
(C22H22CIKN60), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x Vx 100
ru = respuesta del pico de losartán de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60) para Ta-
bletas con un contenido de 25 mg y 50 mg.
No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de
losartán potásico (C22H22CIKN60) para Tabletas con un
contenido de 1 00 mg. ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Solución amortiguadora: Disolver 1,36 mg/ml de fos-
fato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido
fosfórico a un pH de 2,5.
Diluyente: Disolver 1 7,42 g de fosfato di básico de po-
tasio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 8,0. Diluir con agua hasta un volumen de
1000 ml y mezclar bien. Diluir adicionalmente con
agua (1 en 1 O) y mezclar bien.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Losartán Potá-
sico USP en Diluyente
Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta a
un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproxima-
damente 65 ml de Diluyente y agitar mecánicamente
durante 30 minutos. Diluir con Diluyente a volumen y
mezclar bien.
Solución muestra: 0,05 mg/ml de losartán potásico
en Diluyente, a partir de Solución madre de Ja muestra.
Filtrar una alícuota de la solución y usar el filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1 O µm
Velocidad de flujo: 1,4 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos
teóricos
4152 Losartán / Monografías Oficiales USP 37

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Criterios de aceptación: Ver la Tabla 4.

Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tabla 4
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lo-
sartán potásico (C22H22CIKN 60) en la porción de la Tiempo de Criterios de
Tableta tomada: Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de C%)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Losartán 1 o -
Dímero 1 H' 24 05
ru = respuesta del pico de losartán de la Solución Dímero 2Hb 29 05
muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución Impurezas totales' - 1 o
estándar 'Sal potásica de 5-[4'-({2-butil-5-[(5-{4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil- l H-
C5 = concentración de ER Losartán Potásico USP en imidazol-l-il)metil]bifenil-2-il}- l H-tetrazol- l -il)metil]-4-cloro-1 H-imidazol-1-
iI} m eti 1) biten i1-2 -i l]tetrazo 1.
la Solución estándar (mg/mL) b Sal potásica de 5-[4'-({2-butil-5-[(5-{4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1 H-
Cu = concentración nominal de losartán potásico en imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il}-2H-tetrazol-2-il)metil]-4-cloro-1 H-imidazol-1-
la Solución muestra (mg/mL) il}metil)bifenil-2-il]tetrazol.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. 'Las impurezas totales incluyen la suma de todas las impurezas especifica-
das y la suma de todas las impurezas no especificadas. No tomar en
IMPUREZAS cuenta los picos menores de O, 1%.
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
REQUISITOS ADICIONALES
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de apti-
tud del sistema, Solución muestra y Sistema croma- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Almacenar en envases ce-
tográfico: Preparar se~ún se indica en la Valoración. rrados herméticamente a temperatura ambiente contro-
Solución madre del estandar: Usar la Solución están- lada. Proteger de la luz.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
dar, preparada según se indica en la Valoración.
Solución estándar: 2,5 µg/mL de ER Losartán Potásico Disolución, el etiquetado indica la prueba usada, sólo si
USP en Solución A, a partir de Solución madre del no se usa la Prueba 1.
estándar • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Solución de sensibilidad: Diluir 1 mL de Solución están- ER Losartán Potásico USP
dar con Solución A hasta 1 O ml.
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución de sensibilidad
Requisitos de aptitud Losartán Potásico e Hidroclorotiazida,
Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico Tabletas
de losartán, a partir de la primera inyección. Si esto
no se cumple, la Relación señal-ruido debe ser mayor DEFINICIÓN
de 3 con una desviación estándar relativa de las areas Las Tabletas de Losartán Potásico e Hidroclorotiazida contie-
de menos de 25% en tres inyecciones repetidas, Solu- nen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de las
ción de sensibilidad. cantidades declaradas de losartán potásico (C22H22CIKN60)
Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de e hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2).
losartán, del dímero 1 H y del dímero 2H; Solución de
aptitud del sistema IDENTIFICACIÓN
Resolución: No menos de 2,0 entre el dímero 1 H y el • Los tiempos de retención de los picos principales de la
dímero 2H, Solución de aptitud del sistema Solución muestra corresponden a los de la Solución están-
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos dar, según se obtienen en la Valoración.
teóricos, Solución estándar
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución VALORACIÓN
estándar • PROCEDIMIENTO
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- Solución amortiguadora A: 2,76 g/L de fosfato mono-
ción estándar básico de sodio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
Análisis un pH de 2,5.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución amortiguadora B: 1,25 g/L de fosfato mono-
[NOTA-Identificar los picos, usando los tiempos de re- básico de potasio y 1,5 g/L de fosfato dibásico de sodio
tención relativos provistos en la Tabla 3.] en agua. El pH de la solución resultante es aproximada-
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción mente 7,0-7,5.
de Tabletas tomada: Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora A (3:2)
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 8
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 (7:93)
Solución B: Usar acetonitrilo.
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.
de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución Tiempo Solución A Solución B
estándar (min) (%) (%)
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
o 100 o
la Solución estándar (mg/mL)
12 92 8
Cu = concentración nominal de losartán potásico en
la Solución muestra (mg/mL) 28 38 62
30 100 o
35 100 o
Solución estándar: Transferir ER Losartán Potásico USP
y ER Hidroclorotiazida USP a un matraz volumétrico
USP 37 Monografías Oficiales / Losartán 415 3

adecuado y disolver en Diluyente (50% del volumen del ru = respuesta del pico de losartán o
matraz). Diluir con Solución amortiguadora A a volumen hidroclorotiazida de la Solución muestra
para obtener una solución con concentraciones según rs = respuesta del pico de losartán o
se indican en la tabla siguiente. Pasar una porción de hidroclorotiazida de la Solución estándar
esta solución a través de un filtro de PTFE o equivalente Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP o
con un tamaño de poro de 0,45 µm. ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
estándar (mg/ml)
Contenido de Cu = concentración nominal de losartán potásico o
la Tableta Concentra- hidroclorotiazida en la Solución muestra
Losartán Potásico/ Concentración de ción de (mg/ml)
Hidrocloro- ER Losartán ER Hldrocloro- Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
tiazida Potásico USP tiazida USP
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
m ml m ml
• DISOLUCIÓN (711 )
04 o1 Medio: Agua; 900 ml, desgasificado
04 o 05 Aparato 1: 100 rpm
04 o1 Tiempo: 30 min para losartán e hidroclorotiazida
Solución amortiguadora: Disolver 1,36 g/L de fosfato
Solución madre de la muestra: Transferir 1O Tabletas a monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fos-
un matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyente se- fórico a un pH de 2,5.
gún se indica en la tabla siguiente. Mezclar bien y agi- Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (2:3)
tar mecánicamente o mezclar hasta que el sólido se dis- Solución madre de losartán potásico: 0,44 mg/ml de
perse. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen y ER Losartán Potásico USP en Medio
someter a ultrasonido. Solución madre de hidroclorotiazida: O, 14 mg/ml de
ER Hidroclorotiazida USP que se prepara disolviendo en
Contenido de metanol (10% del volumen del matraz). Diluir con Me-
la Tableta dio a volumen.
Losartán Potásico/ Volumen de Volumen de Solución estándar: Transferir volúmenes apropiados de
Hidroclorotiazida Matraz Diiuyente Solución madre de losartán potásico y Solución madre de
lma\ lml\ lml\ hidroclorotiazida a un matraz volumétrico de 100 ml se-
50112 5 250 210 gún los esquemas de dilución en la tabla siguiente. Di-
luir con Medio a volumen.
100/12 5 500 420
100/25 500 420
Contenido de Alícuota de Alícuota de
Solución muestra: Diluir una porción de la Solución ma- la Tableta Solución madre Solución madre
dre de la muestra primero con acetonitrilo (20% del vo- Losartán Potásico/ de losartán potá- de hidroclorotia-
lumen del matraz) y luego con Solución amortiguadora Hidroclorotlazlda slco zlda
A, para obtener una solución con concentraciones no- lma\ lml) Cml)
minales según se indica en la tabla siguiente. Pasar una 50112 5 12 5 10 o
porción de esta solución a través de un filtro de PTFE o 100112 5 25 o 10 o
equivalente con un tamaño de poro de 0,45 µm y usar 100/25 25 o 20 o
el filtrado.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
Contenido de análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
la Tableta Concentración de Concentración de de poro de 0,45 µm.
Losartán Potásico/ ER Losartán ER Hidroclorotia- Sistema cromato9ráfico
Hldroclorotlazida Potásico USP zlda USP (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
lma\ lma/ml\ (mq/ml) Modo: HPLC
50/12 5 04 o1 Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
100/12 5 04 o 05 Temperatura de la columna: 35º
100/25 04 o1 Velocidad de flujo: 2,3 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Sistema cromatográfico Aptitud del sistema
0Jer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Muestra: Solución estándar
Modo: HPLC
Requisitos de aptitud
Detector: UV 280 nm Resolución: No menos de 2 entre los picos de hidro-
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm clorotiazida y losartán
Temperatura de la columna: 35º Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Velocidad de flujo: 1 ml/min los picos de hidroclorotiazida y losartán
Volumen de inyección: 20 µL
Análisis
Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Muestra: Solución estándar
Calcular el porcentaje de C22H22CIKN60 o C1HsCIN3Q4S2
Requisitos de aptitud disuelto:
Factor de asimetría: Menos de 2,5 para el pico de
losartán Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
Desviación estándar relativa: Menos de 2,0% para
los picos de hidroclorotiazida y losartán ru = respuesta del pico de losartán o
Análisis hidroclorotiazida de la Solución muestra
Muestras: Solución estándar y Solución muestra rs = respuesta del pico de losartán o
Calcular el porcentaje de C22H22CIKN60 o hidroclorotiazida de la Solución estándar
C1HsCIN3Q4S2 en la porción de Tabletas tomada: Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP o
ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 estándar (mg/ml)
4154 Losartán / Monografías Oficiales USP 37

L = cantidad declarada por Tableta (mg) Sistema cromato9ráfico

V = volumen de Medio, 900 ml (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad de- Modo: HPLC
clarada de C22H22CIKN60 y no menos de 75% (Q) de la Detector: UV 230 nm
cantidad declarada de C1HsCINi04S2. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905) Temperatura de la columna: 35º
Procedimiento para uniformidad de contenido Velocidad de flujo: 2,3 ml/min
Solución amortiguadora A: Preparar según se indica Volumen de inyección: 20 µL
en la Valoración. Aptitud del sistema
Solución amortiguadora B: Disolver 1,36 g/L de fos- Muestra: Solución estándar
fato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido Requisitos de aptitud
fosfórico a un pH de 2,5. Resolución: No menos de 2 entre los picos de hi-
Diluyente: Preparar una mezcla de acetonitrilo y Solu- droclorotiazida y losartán
ción amortiguadora A (3:2). Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B r.ara los picos de hidroclorotiazida y losartán
(2:3) Ana lisis
Solución madre del estándar 1: 0,46 mg/ml de ER Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Losartán Potásico USP que se prepara disolviendo en Calcular el porcentaje de C22H22CIKN60 o
Diluyente (50% del volumen total del matraz). Agitar C1HsCINi04S2 en la Tableta tomada:
mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se
disuelva. Diluir con Solución amortiguadora A a Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
volumen.
Solución madre del estándar 2: 0,35 mg/ml de ER ru = respuesta del pico de losartán o
Hidroclorotiazida USP que se prepara disolviendo en hidroclorotiazida de la Solución muestra
Diluyente (50% del volumen total del matraz). Agitar rs = respuesta del pico de losartán o
mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se hidroclorotiazida de la Solución estándar
disuelva. Diluir con Solución amortiguadora A a Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP o
volumen. ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
Solución estándar: Transferir alícuotas de Solución ma- estándar (mg/ml)
dre del estándar 7 y Solución madre del estándar 2 a un Cu = concentración nominal de losartán potásico o
matraz volumétrico adecuado, y agregar Diluyente, hidroclorotiazida en la Solución muestra
hasta 42% del volumen total del matraz. Diluir con (mg/ml)
Solución amortiguadora A a volumen, mezclar bien, y Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos
someter a ultrasonido durante 2 minutos para obtener
una solución con concentraciones basadas en el conte- IMPUREZAS
nido de la Tableta según se indica en la tabla si- Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
guiente. Pasar una porción de la solución a través de
un filtro de PTFE o equivalente con un tamaño de Solución amortiguadora A, Solución amortiguadora
B, Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil, So-
poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
lución estándar, Solución muestra y Sistema croma-
tográfico: Preparar según se indica en la Valoración.
Contenido de Concentración Solución estándar de clorotiazida: O, 1 mg/ml de ER
la Tableta de Concentración de Clorotiazida USP que se prepara disolviendo en Dilu-
Losartán Potásico/ ER Losartán ER Hidroclorotia- yente (50% del volumen del matraz). Diluir con Solu-
Hidroclorotiazida Potásico USP zida USP ción amortiguadora A a volumen y someter a
lmo) (mq/ml) (mq/mD ultrasonido.
50112 5 o 06 o 014 Solución estándar de compuesto relacionado A de
100/12 5 o 06 o 007 benzotiadiazina: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Rela-
100/25 o 06 o 014 cionado A de Benzotiadiazina USP que se ¡repara disol-
viendo en Diluyente (50% del volumen de matraz). Di-
Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta a luir con Solución amortiguadora A a volumen y someter
un matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyente a ultrasonido.
según se indica en la tabla siguiente. Mezclar bien y Solución de degradación de losartán: [NOTA-Esta so-
agitar mecánicamente durante 30 minutos o hasta que lución contiene los productos de degradación 1-H-dí-
el sólido se disperse finamente. Diluir con Solución mero, 2-H-dímero y losartán potásico.] Pesar 12 mg del
amortiguadora A a volumen y mezclar bien. ER Losartán Potásico USP en un matraz de 50 ml. Di-
solver en 5 ml de agua. Pipetear y transferir 5,0 ml de
Contenido de
ácido clorhídrico O, 1 N a esta solución, y colocar en un
la Tableta
horno a 105º durante 1-2 horas. Retirar del horno y
dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear y
Losartán Potásico/ Volumen de Volumen de
Hidroclorotiazida
transferir 5,0 ml de hidroxido de sodio O, 1 N al ma-
Matraz Diluyente
lmo) lmD lmD
traz, y diluir con agua a volumen.
Solución estándar diluida: Diluir porciones de la Solu-
50112 5 100 50 ción estándar y Solución estándar de compuesto relacio-
100/12 5 200 100 nado A de benzotiadiazina primero con acetonitrilo
100/25 200 100 (30% del volumen del matraz) y luego con Solución
amortiguadora A para obtener una solución con con-
Solución muestra: Diluir 1O ml de la Solución madre centraciones nominales basadas en el contenido de la
de la muestra en un matraz volumétrico de 100 ml, Tableta según se indican en la tabla siguiente.
con 45 ml de Diluyente, y luego diluir con Solución
amorti;Juadora A a volumen. Pasar una alícuota de la
solucion a través de un filtro de PTFE o equivalente
con un tamaño de poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
USP 37
Contenido Concentra-
de ción de ER
la Tableta Concentra- Concentra- Compuesto
Losartán ción de ción de Relacionado
Potásico/ ER Losartán ER Hidroclo- A de Benzo-
Hidrocloro- Potásico ro- tia-
tiazida USP tiazida USP diazina USP
(ma) (ua/ml) (ua/ml) (110/ml)
50/12 5 4 1 1 Calcular el porcentaje de cada impureza especificada
100/12 5 4 05 1 en la porción de Tabletas tomada:
100/25 4 1 1
Solución de aptitud del sistema: Disolver cantidades
pesadas de ER Losartán Potásico USP y ER Hidrocloro-
tiazida USP en un matraz volumétrico adecuado en Di-
luyente (50% del volumen del matraz). Agregar la Solu-
ción de degradación de losartán, aproximadamente 25%
del volumen del matraz, al mismo matraz. Transferir
cantidades apropiadas de Solución estándar de clorotia-
zida y Solución estándar de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina al mismo matraz, y diluir con Solución
amortiguadora A a volumen para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,4 mg/ml de losartán, O, l mg/ml de hidroclorotiazida
y 0,001 mg/ml de compuesto relacionado A de benzo-
tiadiazina y de clorotiazida. Ajustar con ácido fosfórico
a un pH de 2,5 y mezclar bien. Pasar una alícuota de la
solución a través de un filtro de PTFE o equivalente con
un tamaño de poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
Solución de límite de cuantificación: Pipetear y trans-
ferir 5,0 ml de la Solución estándar diluida a un matraz
volumétrico de 50 ml. Agregar 15 ml de acetonitrilo,
diluir con Solución amortiguadora A a volumen, y mez-
clar bien.
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar, Solución estándar diluida,
Solución de aptitud del sistema y Solución de límite de
cuantificación
Requisitos de aptitud
Resolución: Más de 1,5 entre clorotiazida y com-
puesto relacionado A de benzotiadiazina y más de
1,5 entre el compuesto relacionado A de benzotia-
diazina y el pico de hidroclorotiazida, Solución de ap-
titud del sistema
Factor de asimetría: Menos de 2,5 para el pico de
losartán, Solución estándar
Desviación estándar relativa: Menos de 2,0% para
los picos de hidroclorotiazida y losartán, Solución es-
tándar; y menos de 10,0% para los picos de hidro-
clorotiazida y losartán, Solución estándar diluida
Relación señal-ruido: No menos de 1O para cada
componente de la primera inyección. Si esto no se
cumple, la relación señal-ruido debe ser mayor de 3
con una desviación estándar relativa de las áreas de
menos de 25% para tres inyecciones repetidas, Solu-
ción de límite de cuantificación
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución estándar
diluida
[NOTA-El tiempo de corrida es aproximadamente 1,6
veces el tiempo de retención del pico de losartán.
Identificar los picos usando los tiempos de retención
relativos provistos en la Tabla de Impurezas 7.]
Calcular ef porcentaje de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina (expresado como el equivalente a hi-
droclorotiazida) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de benzotiadiazina de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de benzotiadiazina de la Solución estándar
diluida
Monografías Oficiales / Losartán 4155
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Benzotiadiazina USP en la Solución
estándar diluida (mg/ml)
Cu = concentración de hidroclorotiazida en la
Solución muestra (mg/ml)
M,, = peso molecular de hidroclorotiazida, 298
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
de benzotiadiazina, 286
Resultado = (ru/rs) x (C 5 /Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs respuesta del pico de losartán de la Solución
=
estándar diluida
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar diluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico
en la Solución muestra (mg/ml)
Para Tabletas con un contenido de 50/12,5 y
100/25 para losartán potásico/hidroclorotiazida,
respectivamente, calcular el porcentaje de cualquier
otra impureza en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándar diluida
Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Solución estándar diluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico
en la Solución muestra (mg/mL)
Para Tabletas con un contenido de 100/12,5 para
losartán potásico/hidroclorotiazida, calcular el
porcentaje de cualquier otra impureza en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de hidroclorotiazida de la
Solución estándar diluida
Cs concentración de ER Hidroclorotiazida USP en
=
la Solución estándar diluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida
en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7.
Impurezas totales: No más de 2,0%. [NOTA-Las Im-
purezas totales incluyen la suma de todas las impure-
zas especificadas y la suma de todas las impurezas no
especificadas que son iguales o mayores de O, 1%.]
Tabla de Impurezas 1
Tiempo de Criterios de
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de(%)
Clorotiazida' o 57 -
Compuesto relacionado 0,69 1,0
A de benzotiadiazina
Hidroclorotiazida 1 o -
'Esta impureza de proceso (no un producto de degradación) se relaciona
con hidroclorotiazida y se controla en el fármaco.
b Relacionado con losartán potásico: 5-[4'-([2-butil-5-((2-butil-4-cloro-5-hi-
droximetil-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]-1 H-tetrazol-1-il]metil]-4-cloro-
1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio.
'Relacionado con losartán potásico: 5-[4'-((2-butil-5-((2-butil-4-cloro-5-hi-
droximetil-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]-2H-tetrazol-2-il]metil]-4-cloro-
1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio.
4156 Losartán / Monografías Oficiales USP 37

Tabla de Impurezas 1 (Continuación) Identificación-

Tiempo de Criterios de A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
Retención Aceptación, B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Nombre Relativo No más de (O/o) Solución: 1O µg por ml.
Losartán 27 -
Medio: acetonitrilo.
1-H-Dímerob 33 05 Rotación específica (781 S): entre +324º y +338º.
2-H-Dímero' 35 05 Solución de prueba: 5 mg por ml, en acetonitrilo.
' Esta impureza de proceso (no un producto de degradación) se relaciona
con hidroclorotiazida y se controla en el fármaco. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión
bRelacionado con losartán potásico: 5-[4'-([2-butil-5-[(2-butil-4-cloro-5-hi- que no exceda de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas:
droximetil-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]-1 H-tetrazol-1-il]metil]-4-cloro- no pierde más de 0,3% de su peso.
1H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%.
'Relacionado con losartán potásico: 5-[4'-([2-butil-5-[(2-butil-4-cloro-5-hi-
droximetil-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]-2H-tetrazol-2-il]metil]-4-cloro- Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
1H-imidazol- l -il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio. Límite de compuesto relacionado A de lovastatina-
REQUISITOS ADICIONALES Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases ce- de acetonitrilo y ácido fosfórico 0,01 M (13:7). Hacer ajustes
rrados herméticamente. Proteger de la luz. Almacenar a si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
ten;iperatura ambiente controlada. (621 )).
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesa-
ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP das con exactitud, de ER Lovastatina USP y ER Compuesto
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. Relacionado A de Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir
C6HaCIN304S2 285,73 cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-
ER Clorotiazida USP vas, para obtener una solución que contenga 2,0 µg de
ER Hidroclorotiazida USP cada uno por ml.
ER Losartán Potásico USP Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir
cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-
vas, para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 2,0 µg por ml.
Lovastatina Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 40º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del
C24H360s 404,54 sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Butanoic acid, 2-methyl-, l ,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7- Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de
dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- aproximadamente 1,0 para la lovastatina y 1,3 para el com-
ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1 S-[1 a(R*),3a,7f3,8{3(2S*,4S*), puesto relacionado A de lovastatina; y la resolución, R, entre
8a/jj]-. la lovastatina y el compuesto relacionado A de lovastatina
(S)-2-Acido metilbutírico, 8-éster con (4R,6R)-6-[2- no es menor de 6,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
[(1 S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-8-hidroxi-2,6- estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
dimetil-1-naftil]etil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio-
[75330-75-5]. nes repetidas no es más de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
» La Lovastatina contiene no menos de 98,5 por volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
ciento y no más de 101,0 por ciento de estándar y de la Solución de prueba, re9istrar los cromatogra-
C24H35Ü5, calculado con respecto a la sustancia mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de compuesto relacionado A de lovasta-
seca. tina en la porción de Lovastatina tomada, por la fórmula:
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables bajo nitrógeno en un lugar frío. 2,5F(C/VV)(ru / rs)
Estándares de referencia USP (11 ) - en donde Fes el factor de respuesta para el compuesto
ER Lovastatina USP relacionado A de lovastatina y es igual a 1,6; C es la concen-
ER Compuesto Relacionado A de Lovastatina USP tración, en µg por ml, de ER Lovastatina USP en la Solución
[Dihidro-lovastatina] [éster 2-metil-, l ,2,3,4,4a,7,8,8a- estándar; W es el peso, en mg, de Lovastatina en la Solución
octah idro-3, 7-di meti 1-8-[2(tetra h id ro-4-h idroxi-6-oxo- de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico de
2H-pi ran-2-i l)-eti 1]-1 -nafta len ílico del ácido butanoico compuesto relacionado A de lovastatina obtenido a partir de
[1 S-[1a(R*),3a,7f3,8/3(2S*,4S*),-8a/3]]]-. la Solución de prueba; y r5 es la respuesta correspondiente al
C24H3aÜs 406,56 pico de lovastatina obtenido a partir de la Solución estándar:
no se encuentra más del 0,5% de compuesto relacionado A
de lovastatina.
Pureza cromatográflca-
Solución A-Preparar una solución de ácido fosfórico
0,001 M, ajustada con hidróxido de sodio 1 M a un pH de
4,0.
USP 37
Solución 8-Usar acetonitrilo.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo
cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lovastatina USP y
compactina, y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, y si
fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una
solución que contenga 2,0 µg de cada uno por ml.
Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir
cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-
vas, para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 2,0 µg por mL.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y
una columna de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1
de 4 µm. Mantener la temperatura de la columna a 40º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mi-
nuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
0-2 60 40 isocrática
2-5 60->45 40->55 gradiente lineal
5-8 45 55 isocrática
8-16 45->1 o 55->90 gradiente lineal
16-25 10 90 isocrática
25-27 10->60 90->40 gradiente lineal
27-35 60 40 isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema
y la Solución estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 1,00 para la lovastatina y 0,85 para la
compactina; la resolución, R, entre la lovastatina y la com-
pactina no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada impureza en la porción de Lo-
vastatina tomada, por la fórmula:
2,5( C/ VV)(r; / rs)F
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Lovas-
tatina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de
Lovastatina en la Solución de prueba; r; es la respuesta corres-
pondiente al pico de cada impureza obtenido a partir de la
Solución de prueba; rs es la respuesta correspondiente al pico
de lovastatina obtenido a partir de la Solución estándar; y F
es el factor de respuesta para cada impureza y es igual a
1,4 para la impureza con un tiempo de retención relativo de
aproximadamente 0,73 y 1,0 para todas las demás impure-
zas. Descartar cualquier pico con menos de 0,04%: no se
encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual; y
no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales.
Valoración-
Ácido fosfórico diluido-Transferir 1 mL de ácido fosfórico
a un matraz volumétrico de 1 L y diluir a volumen con
agua.
Fase móvi/-Pn~parar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Acido fosfórico diluido (65:35). Hacer ajustes
Monografías Oficiales / Lovastatina 415 7
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Lovas-
tatina USP, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,3 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
30 mg de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con ace-
tonitrilo y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación es-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de
3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de
1,4 y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C24H36Üs en la porción de Lovastatina tomada, por la
fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lo-
vastatina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Lovastatina, Tabletas
» Las Tabletas de Lovastatina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de lovastatina
(C24H36Üs).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Proteger de la luz y almacenar
en un lugar fresco o a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lovastatina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)
Solución de prueba:
PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 1o MG DE LOVASTATINA-Transfe-
rir 1 Tableta a un tubo de centrífuga, agregar 0,4 mL de
a9ua y 1,6 mL de acetonitrilo. Mezclar en un mezclador por
vortice hasta que la tableta se desintegre y someter a ultra-
sonido durante 4 minutos. Centrifugar durante 4 minutos y
utilizar el sobrenadante transparente.
PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 20 MG O 40 MG DE
LOVASTATINA-Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga,
agregar 1 mL de agua y 4,0 mL de acetonitrilo. Mezclar en
un mezclador por vórtice hasta que la tableta se desintegre
y someter a ultrasonido durante 4 minutos. Centrifugar du-
rante 4 minutos y utilizar el sobrenadante transparente.
Solución estándar-Preparar una solución de ER Lovasta-
tina USP en acetonitrilo que contenga 8 mg por ml.
4158 Lovastatina / Monografías Oficiales
Volumen de aplicación: 5 µL de la Solución de prueba,
3 µL de la Solución estándar para Tabletas de 1 O mg y de
20 mg, 5 µL de la Solución estándar para Tabletas de 40 mg.
Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, cloroformo y
alcohol isopropílico (5:2:1 ).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio-Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio y
20 g de lauril sulfato de sodio en 900 mL de agua. Ajustar a
un pH de 7,0 con hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua
hasta 1000 mL y mezclar; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Pesar con exactitud aproximadamente
44 mg de ER Lovastatina USP en un matraz volumétrico de
500 ml y disolver en no más de 20 mL de metano!. Diluir a
volumen con Medio y mezclar bien. Diluir aún más esta so-
lución con Medio para obtener una solución que contenga
L/900 mg por mL, en donde L es la cantidad declarada, en
mg, por Tableta.
Solución de prueba-Pasar la solución en análisis a través
de un filtro adecuado de 0,45 µm.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de capacidad, k', es mayor de 2,0; el factor
de asimetría es menor de 2,0; y la desviación estándar rela-
tiva para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje de lovastatina disuelto, por la fórmula:
'i_¡ X C8 X 900 X 100
rs x L
en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a
partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respec-
tivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de la
Solución estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; y L
es la cantidad declarada, en mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C24H36Üs se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amortiguadora-Disolver 3,45 g de fosfato mono-
básico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfó-
rico a un pH de 4,0, diluir con agua hasta 1000 mL y mez-
clar.
Disolvente de disolución-Agregar 3,0 mL de ácido acético
glacial a un vaso de precipitados de 1 L que contenga
900 mL de agua, ajustar a un pH de 4,0, determinado elec-
trométricamente, agregando una solución de hidróxido de
sodio (20%) y mezclar. Transferir el contenido del vaso de
precipitados a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a
volumen con agua y mezclar. Preparar una mezcla de aceto-
nitrilo y la solución resultante (80:20).
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, Solución amortiguadora y metano! (5:3:1 ).
USP 37
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621)).
Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Lovastatina USP en el Disolvente de disolu-
ción para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 40 µg por ml.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
200 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 40 mg de lovastatina. Agre-
gar aproximadamente 150 mL del Disolvente de disoluoón y
someter a ultrasonido durante 20 minutos. Enfriar a tempe-
ratura ambiente y dejar la solución en reposo durante 30
minutos. Diluir a volumen con Disolvente de disolución y
mezclar. Centrifugar una porción de esta solución, transferir
5,0 mL del sobrenadante transparente a un matraz volumé-
trico de 25 mL, diluir a volumen con Disolvente de disolución
y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 y
mantenerla a 45º. La velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de ía columna es
más de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría es menor
de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
C24H36Üs en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
1 OO(Cs / Cu)(ru / rs)
en donde Cs es la concentración, en µg por ml, de ER Lo-
vastatina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentra-
ción de lovastatina, en µg por mL, en la Preparación de valo-
ración, basándose en lo declarado en la etiqueta; y ru y rs
son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Pre-
paración de valoración y la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Loxapina, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Loxapina contienen una cantidad de succi-
nato de loxapina (C18H1sCIN3Q · C4H604) equivalente a no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de loxapina (C1sH1sCIN3Q).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 4 g de cloruro de tetrametilamonio
en 800 ml de agua y agregar 200 mL de acetonitrilo y
1 ml de ácido fosfórico.
Solución estándar: O, 136 mg/mL de ER Succinato de
Loxapina USP, preparada según se indica a continua-
ción. Disolver una cantidad adecuada de ER Succinato
de Loxapina USP en ácido clorhídrico 0,01 N en un
matraz volumétrico adecuado y diluir con Fase móvil a
volumen.
USP 37 Monografías Oficiales / Loxapina 4159

Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/ml de loxa- • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

pina, preparada según se indica a continuación. Pesar el ER Succinato de Loxapina USP
contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una
porción del contenido, nominalmente equivalente a no
menos de 50 mg de loxapina, a un matraz volumétrico
adecuado. Agregar un volumen de ácido clorhídrico O, 1
N equivalente af 10% del volumen del matraz. Agitar y Succinato de Loxapina
someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con
Fase móvil a volumen y filtrar. Desechar los primeros
445,90
8 ml del filtrado.
Sistema cromatowáfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) o
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm HO~Jl
IJ ~- OH

Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1O de 5 µm o

Velocidad de flujo: 1,6 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar Butanedioic acid, compd. with 2-chloro-11-(4-methyl-1-pi-
Requisitos de aptitud perazinyl)dibenz[b,t][l ,4]oxazepine (1 :1 );
Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos Succinato de 2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenzo[b,t]
teóricos [1,4] oxazepina (1 :1) [27833-64-3].
Factor de asimetría: No más de 2,0 DEFINICIÓN
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% El Succinato de Loxapina contiene no menos de 98,5% y no
Análisis más de 101,0% de C1sH1sCIN3Q · C4H604, calculado con
Muestras: Solución estándar y Solución muestra respecto a la sustancia seca.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lo-
xapina (C1sH1sCIN30) en la porción de Cápsulas IDENTIFICACIÓN
tomada: • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/Mri) x 100 Solución muestra: 20 µg/ml en ácido clorhídrico 0,01
N
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar VALORACIÓN
Cs = concentración de ER Succinato de Loxapina • PROCEDIMIENTO
USP en la Solución estándar (mg/ml) Muestra: 400 mg de Succinato de Loxapina
Cu = concentración nominal de loxapina en la Análisis: Disolver en 80 ml de ácido acetico glacial y
Solución muestra (mg/ml) valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el
M,1 = peso molecular de loxapina, 327,81 punto final potenciométricamente. Realizar una deter-
M,2 = peso molecular de succinato de loxapina, minación con un blanco y hacer las correcciones nece-
445,90 sarias (ver Volumetría (541)).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Calcular el porcentaje de ClBHlBCIN30 · C4H604 en la
porción de Succinato de Loxapina tomada:
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711) Resultado = [(V - B) X N X F X 100]/W
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm V = volumen de solución volumétrica consumido
Tiempo: 45 min por la muestra (mL)
Solución estándar: ER Succinato de Loxapina USP a B = volumen de solución volumétrica consumido
una concentración conocida en Medio por el blanco (ml)
Solución muestra: Diluir con agua, según sea N = normalidad de la solución volumétrica
necesario. (mEq/mL)
Condiciones instrumentales F = factor de equivalencia, 22,29 mg/mEq
Modo: UV W = peso de la muestra (mg)
Longitud de onda analítica: 254 nm Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
Análisis a la sustancia seca
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de- IMPUREZAS
clarada de loxapina (C1sH1sCIN3Q) , Impurezas Inorgánicas
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, l %
plen con los requisitos. • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm
Impurezas Orgánicas
REQUISITOS ADICIONALES • PROCEDIMIENTO
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Solución amortiguadora: 3,9 g/L de acetato de amo-
impermeables. nio en agua. Ajustar con ácido acético al 20% en agua
o hidróxido de amonio 6 N a un pH de 7,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7)
Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:3)
Solución estándar: 1O µg/ml de ER Succinato de Lo-
xapina USP y 1,5 µg/ml de ER Amoxapina USP y de ER
Compuesto Relacionado A de Loxapina USP en Dilu-
yente. [NOTA-La amoxapina ha sido incluida en la So-
lución estándar únicamente para fines de identificación
de los picos.]
4160 Loxapina /Monografías Oficiales USP 37

Solución muestra: 1 mg/ml de Succinato de Loxapina REQUISITOS ADICIONALES

en Diluyente • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
Sistema cromatográfico im¡;iermeables.
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Modo: HPLC ER Amoxapina USP
Detector: UV 254 nm ER Compuesto Relacionado A de Loxapina USP
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 2,7 µm 3-Cloro-11-( 4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b,f]
Temperatura de la columna: 35º [1,4]oxazepina.
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Cl8H1sCINiO 327,81
Volumen de inyección: 1 O µL ER Succinato de Loxapina USP
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de succinato de loxapina
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud Agregar lo siguiente:
Resolución: No menos de 2,0 entre succinato de
loxapina y compuesto relacionado A de loxapina
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
Análisis •Lumefantrina
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza indivi- CI

dual en la porción de Succinato de Loxapina

tomada:
OH

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de succinato de loxapina CJ

de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Succinato de Loxapina CioH32C'3NO 528,94
USP en la Solución estándar (mg/ml) (±)-2, 7 -Di ch loro-9-[ ( Z)-p-ch lorobenzylídi ne ]-a[ (d ibutylam í-
Cu = concentración de Succinato de Loxapina en no )methyl]-fluorene-4-methanol;
la Solución muestra (mg/ml) (±)-2, 7-Dicloro-9-[ (Z)-p-clorobenciliden]-a[(dibutilamino )me-
Criterios de aceptación til]-fluoreno-4-metanol [82186-77-4].
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7.
Impurezas totales: No más de 0,5% DEFINICIÓN
La Lumefantrina contiene no menos de 98,0% y no más de
Tabla de Impurezas 1 102,0% de lumefantrina (Ci0Hi2C'3NO).
Criterios IDENTIFICACIÓN
de • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Tiempo Factor de Acepta- • B. El tiempo de retención del pico de lumefantrina de la
de Res pues- ción, Solución muestra corresponde al de la Solución estándar,
Retención ta No más de según se obtienen en la Valoración.
Nombre Relativo Relativa (%)
Amoxaoina' 019 13 015
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Clorodibenzoxazepino- Solución amortiguadora: Disolver 5,65 g de 1-hexano-
nab o 45 o 70 015 sulfonato de sodio y 2,75 g de fosfato monobásico de
Succinato de loxapina 1o - - sodio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a
Compuesto relaciona- un pH de 2,3 antes de diluir con agua a volumen final
do A de loxaoina' 12 12 015 de 1000 ml.
Cualquier impureza in- Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
dividua! no especifica- (300:700)
da - 1o 010 Solución B: Acetonitrilo y 2-propanol (540:460)
'2-Cloro- l 1-(piperazin-l -il)dibenzo[b,f][l ,4]oxazepina. Fase móvil: Ver la Tabla 7.
b 2-Clorodibenzo[b,f]- l ,4-oxazepin-11-ona.

' 3-Cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b,ml ,4]oxazepina. Tabla 1

PRUEBAS ESPECÍFICAS Tiempo Solución A Solución B
• PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105º (min) (%) (%)
durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. o 65 35
12 65 35
60 50 50
64 30 70
10 o 25 75
15 o 10 90
15 1 65 35
20 o 65 35
Solución madre de aptitud del sistema: 1 O µg/ml de
ER Compuesto Relacionado A de Lumefantrina USP,
preparada según se indica a continuación. Transferir
USP 37
una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado
A de Lumefantrina USP a un matraz volumétrico, disol-
ver en un volumen de diclorometano equivalente al
10% del volumen del matraz y diluir con acetonitrilo a
volumen.
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Lu-
mefantrina USP y 1 µg/ml de ER Compuesto Relacio-
nado A de Lumefantrina USP, preparada según se indica
a continuación. Transferir 1O mg de ER Lumefantrina
USP a un matraz volumétrico de 1O ml y disolver en
1 ml de diclorometano. Agregar 1,0 mL de Solución
madre de aptitud del sistema y diluir con acetonitrilo a
volumen.
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Lumefantrina USP,
preparada según se indica a continuación. Transferir
una cantidad adecuada de ER Lumefantrina USP a un
matraz volumétrico, disolver en un volumen de dicloro-
metano equivalente al 10% del volumen del matraz y
diluir con acetonitrilo a volumen.
Solución muestra: 1 mg/ml de Lumefantrina, prepa-
rada según se indica a continuación. Transferir una can-
tidad adecuada de Lumefantrina a un matraz volumé-
trico, disolver en un volumen de diclorometano
equivalente al 10% del volumen del matraz y diluir con
acetonitrilo a volumen.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 265 nm
Columna: 4,6 mm x 50 mm; relleno L1 de 1,8 µm
Temperatura de la columna: Inicio de la columna,
50"; final de la columna, 35º
Velocidad de flujo: 2,5 ml/min
Volumen de inyección: 2,5 µL
Tiempo de corrida: 20 min
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de lumefantrina y lumefantrina
son 0,9 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,3 entre lumefantrina y
compuesto relacionado A de lumefantrina, Solución de
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2, 1, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de lumefantrina (C30H32C'3NO) en
la porción de Lumefantrina tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 10 ppm
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución amortiguadora, Solución A, Solución 8, Fase
móvil, Solución madre de aptitud del sistema, Solu-
ción de aptitud del sistema, Solución muestra, Sis-
tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Solución madre del estándar: 50 µg/ml de ER Lume-
fantrina USP, preparada según se indica a continuación.
Transferir una cantidad adecuada de ER Lumefantrina
USP a un matraz volumétrico, disolver en un volumen
Monografías Oficiales / Lumefantrina 4161
de diclorometano equivalente al 10% del volumen del
matraz y diluir con acetonitrilo a volumen.
Solución estándar: 1 µg/ml de ER Lumefantrina USP
en acetonitrilo, a partir de Solución madre del estándar
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución estándar
Calcular el porcentaje de desbutil lumefantrina o cual-
quier otra impureza en la porción de Lumefantrina
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100
ru = respuesta del pico de desbutil lumefantrina o
cualquier otra impureza de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs concentración de la Solución estándar (mg/ml)
=
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
F = factor de respuesta relativa
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. No tomar en
cuenta los picos menores de 0,05%.
Tabla 2
Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (%\
Desbutil lumefan-
trina• o 68 11 005
lumefantrina 1o - -
Cualquier otra im-
oureia individual - 1 o 010
lmourezas totales - - 03
ª (Z)·2·(Butilamino)-1-(2, 7-dicloro-9-(4-clorobenciliden)-9H-fluoren-4-il)eta-
nol.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• TRANSPARENCIA DE LA SOLUCIÓN
Solución de sulfato de hidrazina: Transferir l ,O g de
sulfato de hidrazina a un matraz volumétrico de 100 ml
y disolver y diluir con agua a volumen. Dejar en reposo
durante 4-6 horas antes de su uso.
Solución de metenamina: Transferir 2,5 g de metena-
mina a un matraz de 100 ml con tapón de vidrio, agre-
gar 25 ml de agua, tapar y mezclar hasta disolver.
Suspensión primaria opalescente: Transferir 25,0 ml
de Solución de sulfato de hídrazina a la Solución de mete-
namina en el matraz de 100 mL con tapón de vidrio.
Dejar en reposo durante 24 horas. Esta suspensión per·
manece estable durante 2 meses, siempre que se afma-
cene en un envase de vidrio sin defectos en su superfi~
cíe. la suspensión no se debe adherir al vidrio y se
debe mezclar bien antes de su uso.
Suspensión madre de opalescencia: Transferir 15,0 ml
de Suspensión primaria opalescente a un matraz volumé-
trico de 1000 ml y diluir con agua a volumen. Esta sus-
pensión no debe usarse después de 24 horas de su
preparación.
Solución muestra: Disolver 1,0 g de Lumefantrina en
diclorometano y diluir con diclorometano hasta
10,0 mL.
Suspensión estándar: Transferir 5,0 ml de Suspensión
madre de opalescencia a un matraz volumétrico de
100 ml y diluir con agua a volumen. Preparar sóla-
mente si la Solución muestra no es tan transparente
como el agua o el diclorometano.
Análisis
Muestras: Solución muestra, Suspensión estándar, agua
y diclorometano
Transferir una porción suficiente de la Solución muestra a
un tubo de ensayo de vidrio incoloro, transparente y
neutro de base plana y un diámetro interno de
4162 Lumefantrina / Monografías Oficiales USP 37

15-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm. REQUISITOS ADICIONALES

De manera similar, transferir porciones de la Suspen-
sión estándar y de diclorometano a sendos tubos para
comparación de color. Comparar la Solución muestra,
la Suspensión estándar, el agua y el diclorometano en
luz diurna difusa, observando verticalmente contra un
fondo negro. La difusión de luz debe ser tal que la
Suspensión estándar se pueda distinguir fácilmente del
diclorometano. Si la Solución muestra es tan transpa-
rente como el agua o el diclorometano, no es necesa-
rio preparar la Suspensión estándar.
Criterios de aceptación: La Solución muestra presenta
la misma o una mayor transparencia que el agua, que
el diclorometano o que la Suspensión estándar.
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
• ESTANDARES DE REFERENCIAUSP (11)
ER Lumefantrina USP
ER Compuesto Relacionado A de Lumefantrina USP
(RS,Z)-2-(Dibutilami no)-2-(2, 7-dicloro-9-( 4-clorobencili-
den)-9 H-fluoren-4-il)etanol.
C30H32C'3NO 528,94 ... usp11
USP 37 Monografías Oficiales / Mafenida 4163

dar E y la Solución estándar F. Las composiciones se pre-

Acetato de Mafenida sentan en la Tabla 7.

Tabla 1
Porcentaje
(ºlo, para
comparación
Solución Concentración con la muestra
C7H10N202S · C2H402 246,28 Estándar Dilución fiin/mL) de prueba)
Benzenesulfonamide, 4-(aminomethyl)-, monoacetate;
Monoacetato de a-amino-p-toluenosulfonamida A (sin diluir) 500 1o
[13009-99-9]. B 5 en 10 250 05
e 1 en 5 100 02
DEFINICIÓN D <sin diluir) 500 1o
El Acetato de Mafenida contiene no menos de 98,0% y no
E 5 en 10 250 05
más de 102,0% de acetato de mafenida (C7H10N202S ·
C2H402), calculado con respecto a la sustancia anhidra. F 1 en 5 100 02

IDENTIFICACIÓN Solución muestra: 50 mg/mL de Acetato de Mafenida

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
• B. El valor RF de la mancha principal de la Solución de
identificación corresponde al de la Solución estándar A, se-
gún se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 200 µg/mL de ER Acetato de Mafe-
nida USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución madre de la muestra: 2 mg/mL de Acetato
de Mafenida
Solución muestra: 200 µg/mL de Acetato de Mafenida,
preparada según se indica a continuación. Pipetear y
transferir 1O mL de Solución madre de la muestra a un
matraz volumétrico de 100 mL que contenga 1 mL de
ácido clorhídrico 1 N y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 267 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Ácido clorhídrico 0,01 N
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Calcular el porcentaje de acetato de mafenida
(C7H10N202S · C2H4Ü2) en la porción de Acetato de
Mafenida tomada:
Resultado= (Av/As) x (Cs/Cu) x 100
Av = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de Mafenida USP
en la Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración de Acetato de Mafenida en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
• SELENIO (291)
Muestra: 200 mg
Criterios de aceptación: No más de 30 ppm
• METALES PESAD9s, Método 11 (231): No mas de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución estándar A: 500 µg/mL de ER Acetato de Ma-
fenida USP en metanol
Solución estándar D: 500 µg/mL de ER Compuesto Re-
lacionado A de Mafenida USP en metanol
[NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Mafenida
USP es 4-formilbencenosulfonamida.]
Soluciones estándar: Diluir cuantitativamente porcio-
nes de Solución estándar A con metanol para obtener la
Solución estándar B y la Solución estándar C. De manera
similar, diluir cuantitativamente porciones de Solución
estándar D con metano! para obtener la Solución están-
en metanol
Solución de identificación: 500 µg/mL, a partir de So-
lución muestra en metano!
Solución de ninhidrina: 300 mg de ninhidrina en
100 mL de alcohol butílico. Agregar 3 mL de ácido acé-
tico glacial.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Acetato de etilo, metanol e isopropilamina
(77:20:3)
Solución reveladora: Solución de ninhidrina
Análisis
Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solu-
ción de identificación
Aplicar las Muestras por separado a la placa cromato-
gráfica. Colocar la placa en una cámara cromatográfica
y desarrollar los cromatogramas en la Fase móvil hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxima-
damente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar
la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de
la fase móvil y dejar que la fase móvil se evapore en
aire tibio circulante. Observar la placa bajo luz UV de
longitud de onda corta y comparar las intensidades de
cualquier mancha secundaria observada en el cromato-
grama de la Solución muestra al valor RF correspon-
diente a las de las manchas principales en los cromato-
gramas de las Soluciones estándar D, E y F. Rociar la
placa con Solución reveladora, calentar la placa a 105º
durante 5 minutos y observarla. Comparar las intensi-
dades de cualquier mancha secundaria observada en el
cromatograma de la Solución muestra con las de las
manchas principales en los cromatogramas de las Solu-
ciones estándar A, By C.
Criterios de aceptacion: Ninguna mancha secundaria,
de las observadas en ambas visualizaciones, del croma-
tograma de la Solución muestra es de mayor tamaño o
intensidad que las manchas principales de la Solución
estándar B (0,5%) y la Solución estándar E (0,5%). La
suma de las intensidades de todas las manchas secun-
darias obtenidas de la Solución muestra corresponde a
no más de 1,0%.
PRUEBAS ESPECÍFICAS ,
• INTERVALO o TEMPERATURA DE FUSION (741): Entre 162º y
171 º, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la
fusión no excede de 4°.
• PH (791)
Solución muestra: 100 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,4-6,8
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
1,0%
4164 Mafenida / Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Mafenida USP
ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP
4-Formilbencenosulfonamida.
C1H1N03S 185,20
Acetato de Mafenida, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Acetato de Mafenida es Acetato de Mafenida
en una base de crema de aceite en agua, miscible en
agua, que contiene conservantes adecuados. Contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de acetato de
mafenida (C 7H, 0N202S · C2H402), en términos de la canti-
dad declarada de mafenida (C1H10N202S).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: Proceder según se indica en la
Valoración.
Criterios de ~ceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Acetatos (191)
Solución muestra: Colocar aproximadamente 1 g en
un embudo de separación de 60 ml y agregar 20 ml
de cloroformo para disolverlo. Agregar 20 ml de agua,
agitar durante 2 minutos, dejar que las capas se sepa-
ren completamente y desechar la capa clorofórmica in-
ferior. Repetir este lavado con otra porción de 20 ml de
cloroformo y desechar el lavado clorofórmico. Centrifu-
gar la capa acuosa. Usar una alícuota de 1 ml del so-
brenadante con 2 ml de agua para la prueba de nitrato
de lantano y una alícuota de 3 ml del sobrenadante
para la prueba de cloruro férrico.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 200 µg/ml de ER Acetato de Mafe-
nida USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución muestra: Nominalmente 200 µg/ml de ace-
tato de mafenida, preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir una porción de Crema que contenga
100 mg de acetato de mafenida a un separador de
60 ml y agregar 20 ml de cloroformo para disolverla.
Agregar 20 ml de agua, agitar durante 2 minutos, dejar
que fas capas se separen completamente y desechar la
capa clorofórmica inferior. Repetir este lavado con dos
porciones separadas de 20 ml de cloroformo y desechar
los lavados clorofórmicos. Pasar la fase acuosa a través
de un filtro seco a un matraz volumétrico de 100 ml.
Enjuagar el separador y el filtro con agua, pasando to-
dos los enjuagues a través del filtro, y agregar agua a
volumen. Centrifugar 30 ml, luego pipetear y transferir
20 ml del sobrenadante transparente a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico
1 N y agregar agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 267 nm
Celda: 1,cm
Blanco: Acido clorhídrico 0,01 N
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de mafenida (C1H10N202S · C2H402) en la porción
de Crema tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
USP 37
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de Mafenida USP
en la Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
mafenida en la Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Evitar la exposición al
calor excesivo.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Mafenida USP
Acetato de Mafenida para Solución
Tópica
DEFINICIÓN
El Acetato de Mafenida para Solución Tópica contiene no
menos de 98,0% y no más de 102,0% de acetato de
mafenida (C1H10N202S · C2H4Ü2), calculado con respecto a
la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de
potasio y 1,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en
800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
2,5 y diluir hasta 1000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :9)
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Acetato de Mafe-
nida USP en Fase móvil. Someter a ultrasonido, si fuera
necesario, hasta disolver.
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de acetato
de mafenida, preparada según se indica a continuación.
Reconstituir la Solución Tópica según se indica en el
etiquetado. Transferir un volumen de Solución Tópica
reconstituida, equivalente a 25 mg de acetato de mafe-
nida, a un matraz volumétrico de 25 ml. Disolver en
12 ml de Fase móvil usando ultrasonido. Diluir con Fase
móvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 267 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de mafenida (C1H10N202S · C2H402) en la porción
de Solución Tópica reconstituida tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de Mafenida USP
en la Solución estándar (mg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales / Mafenida 4165

Cu = concentración nominal de acetato de Rs = cociente de respuesta entre los picos de ácido

mafenida en la Solución muestra (mg/ml) acético y ácido propiónico de la Solución
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto estándar
a la sustancia anhidra Cs = concentración de ácido acético en la Solución
estándar (mg/ml)
OTROS COMPO~ENTES , Cu = concentración nominal de acetato de
• CONTENIDO DE ACIDO ACETICO mafenida en la Solución muestra (mg/ml)
Solución de estándar interno: 0,5% (v/v) de ácido Criterios de aceptación: 22,0%-26,8%
propiónico en agua
Solución madre del estándar: Transferir 50 ml de IMPUREZAS
agua a un matraz volumétrico de 100 ml, tapar y pe- • IMPUREZAS ORGÁNICAS
sar. Agregar 0,5 ml de ácido acético glacial al matraz, Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de
tapar, pesar y calcular, por diferencia, la cantidad de potasio y 1,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en
ácido acético agregado. Diluir con agua a volumen. 800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
Solución estándar: 530 µg/ml de ácido acético, prepa- 2,5 y diluir hasta 1000 ml.
rada según se indica a continuación. Agregar 10,0 ml Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :9)
de Solución madre del estándar y 10,0 ml de Solución de Solución madre del estándar: 25 µg/ml de ER Com-
estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml puesto Relacionado A de Mafenida USP en Fase móvil
que contenga 200 mg de ácido oxálico. Diluir con agua LNOTA-EI ER Compuesto Relacionado A de Mafenida
a volumen. USP es 4-formilbencenosulfonamida.]
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/ml de acetato Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER
de mafenida, preparada según se indica a continuación. Acetato de Mafenida USP y 1O µg/ml de ER Compuesto
Reconstituir la Solución Tópica según se indica en el Relacionado A de Mafenida USP, a partir de Soluetón
etiquetado. Transferir un volumen de Solución Tópica madre del estándar en Fase móvil. Inicialmente, disolver
reconstituida, equivalente a 200 mg de acetato de ma- el ER Acetato de Mafenida USP usando un volumen
fenida, a un matraz volumétrico de 100 ml que con- equivalente al 20% del volumen final mediante ultraso-
tenga 200 mg de ácido oxálico. Pipetear y transferir nido en 2 ml de Fase móvil, agregar el volumen apro-
10,0 ml de Solución de estándar interno al matraz y di- piado de ER Compuesto Relacionado A de Mafenida
luir con agua a volumen. USP y diluir a volumen final.
Sistema cromato9ráfico Solución estándar A: 5 µg/ml de ER Compuesto Rela-
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) cionado A de Mafenida USP, a partir de Solución madre
Modo: Cromatografía de Gases del estándar en Fase móvil
Detector: Ionización a la llama Solución estándar B: 1 µg/ml de ER Compuesto Rela-
Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,25 mm x 60 cionado A de Mafenida USP, a partir de Solución están-
m; recubierta con una capa de fase G35 desactivada dar A en Fase móvil
para ácidos de 0,5 µm Solución muestra: Proceder según se indica en la
Temperaturas Valoración.
Inyección: 250º Sistema cromato9ráfico
Detector: 250º (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Columna: Ver la Tabla l. Modo: HPLC
Detector: UV 267 nm
Tabla 1 Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Tiempo de Volumen de inyección: 20 µL
Espera Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de
(Hold Time) mafenida
Temperatura Rampa de Temperatura a la Tempe- Aptitud del sistema
Inicial Temperatura Final ratura Final Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
(º) Cº/min) (º) Cmln) tándar A y Solución estándar B
150 o 150 11 Requisitos de aptitud
150 25 240 10 Resolución: No menos de 3,0 entre acetato de mafe-
240 25 150 1 nida y compuesto relacionado A de mafenida, Solu-
ción de aptitud del sistema
Gas transportador: Helio Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución de apti-
Velocidad de flujo: 40 cm/s tud del sistema
Volumen de inyección: 1 µL Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Aptitud del sistema ción estándar A
Muestra: Solución estándar Análisis
Requisitos de aptitud Muestras: Fase móvil, Solución estándar A y Solución
Resolución: No menos de 3,0 entre ácido acético y muestra
acido propiónico Cromatografiar la Solución estándar y ajustar los pará-
Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para metros de integración de modo que la respuesta se
los cocientes de respuesta entre los picos encuentre entre 5%-15% de la deflexión a escala
Análisis completa. No tomar en cuenta los picos correspon-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra dientes a aquéllos obtenidos a partir de la Fase móvil.
Calcular el porcentaje de ácido acético en la porción de Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Solución Tópica reconstituida tomada: de Solución Tópica reconstituida tomada:
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de ácido ru = respuesta del pico de cada impureza de la
acético y ácido propiónico de la Solución Solución muestra
muestra rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de mafenida de la Solución estándar A
41 66 Mafenida / Monografías Oficiales
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Mafenida USP en la Solución estándar A
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de acetato de
mafenida en la Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación
Impureza individual: No más de 0,5%
Impurezas totales: No más de 1,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: Nominalmente 100 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,4-6,8
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz a temperatura ambiente
controlada. Para soluciones preparadas, usar dentro de
las ,48 horas de su preparación.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Mafenida USP
ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP
4-Formilbencenosulfonamida.
C1H1N03S 185,20
Magaldrato
Aluminum magnesium hydroxide sulfate
(AlsMg1o(OH)3,(S04)2 · xH20).
Sulfato de hidróxido de magnesio y aluminio, hidrato
[74978-16-8].
Anhidro 1097,38
» El Magaldrato es una combinación química de
hidróxidos de magnesio y aluminio y sulfato co-
rrespondiente aproximadamente a la fórmula:
AlsMg1 o(OH)31 (S04)2.XH20.
Contiene el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
AlsMg1o(OH)31(SQ4)2 calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Magaldrato USP
Identificación-
A: Disolver aproximadamente 600 mg en 20 mL de ácido
clorhídrico 3 N, añadir 3 gotas de rojo de metilo SR y apro-
ximadamente 30 mL de agua y calentar hasta ebullición.
Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color se
torne amarillo, continuar la ebullición durante 2 minutos y
filtrar: el filtrado responde a las pruebas de Magnesio (191 ).
B: Lavar el precipitado obtenido en la prueba de Identifi-
cación A con 50 mL de solución de cloruro de amonio ca-
liente (1 en 50), disolver luego el precipitado en 15 mL de
ácido clorhídrico 3 N: la solución responde a las pruebas de
Aluminio (191 ).
C: Su patrón de difracción de rayos X (ver Difracción de
rayos X (941)) en la región de espacios d por debajo de
0,257 nm (2,57 unidades de ángstrom) se ajusta al de ER
Magaldrato USP.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de la prueba de ausencia de Escherichia coli.
USP 37
Pérdida por secado (731 )-Secar a 200" durante 4 horas:
pierde entre 10,0% y 20,0% de su peso.
Cloruro soluble-Calentar a ebullición 1 g, pesado con
exactitud, con 50,0 mL de agua durante 5 minutos, enfriar,
agregar agua para restaurar el volumen original, mezclar y
filtrar. Agregar O, 1 mL de cromato de potasio SR a 25,0 mL
del filtrado y valorar con nitrato de plata O, 1 O N hasta obte-
ner un color rosado persistente: no se requiere más de
5,0 mL de nitrato de plata O, 1 O N (3,5%).
Sulfato soluble (221 )-Una porción de 2,5 mL del filtrado
obtenido en la prueba para Cloruro soluble no presenta más
sulfato que el correspondiente a 1,0 mL de ácido sulfúrico
0,020 N (1,9%) .
Sodio-Transferir 2 g, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL, colocar en un baño de hielo, añadir
5 mL de ácido nítrico y agitar por rotación moderada para
disolver. Dejar que se caliente a temperatura ambiente, di-
luir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, si fuera necesario,
para obtener una solución transparente. Diluir 10,0 mL del
filtrado con agua hasta 100,0 mL: la intensidad de la emi-
sión de esta solución, determinada con un fotómetro de
llama apropiado a 589 nm y corregido para transmisión de
fondo a 580 nm, no es mayor que la producida por un
estándar que contenga 2,2 µg de Na por mL, medidos de
forma similar (O, 11 %).
Arsénico, Método I (211 ): 8 ppm.
Metales pesados (231)-Disolver 330 mg en 10 mL de
ácido clorhídrico 3 N, filtrar si es necesario para obtener una
solución transparente y diluir con agua a 25 mL: el límite es
0,006%.
Contenido de hidróxido de magnesio-Disolver aproxi-
madamente 100 mg, pesados con exactitud, en 3 mL de
ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O) y diluir con agua a
200 mL aproximadamente. Agregar, revolviendo, 1 g de clo-
ruro de amonio, 20 mL de trietanolamina, 1 O mL de solu-
ción amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR;
0, 1 mL de negro de eriocromo SR y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta obtener un color azul. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a
2,916 mg de Mg(OH)2: se encuentra entre 49,2% y 66,6%
de Mg(OH)2, calculado con respecto a la sustancia seca.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Solución volumétrica de edetato disódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoración en Alumbre de Amo-
nio.
Procedimiento-Disolver aproximadamente 100 mg de
Magaldrato, pesados con exactitud, en 3 mL de ácido clor-
hídrico diluido (1 en 1 O) y diluir con agua a 30 mL aproxi-
madamente. Agregar, revolviendo, 25,0 mL de Solución volu-
métrica de edetato disódico, mezclar y dejar reposar durante
5 minutos. Agregar luego 20 mL de solución amortiguadora
de ácido acético-acetato de amonio SV, 60 mL de alcohol,
2 mL de ditizona SR y valorar con sulfato de cinc 0,05 M
hasta un color rosado brillante. Realizar una determinación
con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL
de Solución volumétrica de edetato disódico 0,05 M equivale a
3,900 mg de Al(OH) 3: se encuentra entre 32, 1 % y 45,9%
de Al(OH)i, calculado con respecto a la sustancia seca.
Contenido de sulfato-
Columna cromatográfica-Transferir 15 mL de resina de
intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno de tamaño
de malla 50 a 1 00 fuertemente acídica a una columna de
vidrio de 1 cm de diámetro interno. Lavar la resina con
30 mL de agua.
Solución indicadora-Preparar una solución en agua que
contenga 2 mg de alizarinsulfonato de sodio por ml.
Solución de acetato de magnesio-Disolver 26,8 g de ace-
tato de magnesio en 500 mL de agua.
Cloruro de bario 0,05 M-Disolver 12,2 g de cloruro de
bario en aproximadamente 900 mL de agua, ajustar con
ácido clorhídrico 1 N a un pH de 3,0, diluir con agua a
USP 37
1000 ml y mezclar. Normalizar esta solución del siguiente
modo: transferir 10,0 ml de ácido sulfúrico SV O, 1 N a un
matraz Erlenmeyer de 125 ml. Ajustar agregando Solución
de acetato de magnesio a un pH de 3,0. Agregar 25 ml de
metanol y 3 ó 4 gotas de Solución indicadora. Desde una
bureta, agregar un volumen, medido con exactitud, entre 8
y 9 ml de cloruro de bario 0,05 M. Agregar 4 gotas adicio-
nales de Solución indicadora y de a poco valorar volumétrica-
mente hasta que desaparezca el color amarillo y aparezca
un tinte rosáceo. Calcular la molaridad de la solución volu-
métrica de cloruro de bario tomada, por la fórmula:
5(N ! V)
en donde N es la normalidad del ácido sulfúrico y V es el
volumen de solución volumétrica consumido, en ml.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente
875 m~ de Magaldrato, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 25 ml. Disolver en 1 O ml de agua y 5 ml
de ácido acético glacial, diluir con a~ua a volumen y mez-
clar. Transferir 5,0 ml de esta solucion a la columna croma-
tográfica y lavar la columna con 15 ml de agua, recolec-
tando el eluato en un matraz Erlenmeyer de 125 ml
(Preparación de prueba).
Procedimiento-Agregar a la Preparación de prueba 5 ml
de Solución de Acetato de magnesio, 32 ml de metanol y 3 ó
4 gotas de Solución indicadora. Agregar desde una bureta un
volumen, medido con exactitud, entre 5,0 y 5,5 ml de clo-
ruro de bario 0,05 M. Agregar 3 gotas adicionales de Solu-
ción indicadora y valorar poco a poco hasta que desaparezca
el color amarillo y aparezca un tinte rosáceo. Cada ml de
cloruro de bario 0,05 M equivale a 4,803 mg de sulfato
(S04): se encuentra entre 16,0% y 21,0% de 504 calculado
con respecto a la sustancia seca.
Valoración-Transferir aproximadamente 3 g de Magal-
drato, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de
250 ml, agregar 100,0 ml de ácido clorhídrico 1 N SV y
mezclar hasta que la solución se vuelva transparente. Valorar
el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un
pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una
determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas
Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de ácido clorhí-
drico 1 N equivale a 35,40 mg de AlsMg1o(OH)31(S04)2.
Magaldrato, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de Magaldrato contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de magaldrato
[AlsMg1o(OH)31 (504)2].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Magaldrato USP
Identificación-
A: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equi-
valga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 ml
de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproximada-
mente 50 ml, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proce-
der según se indica en la prueba de Identificación A en Ma-
galdrato, comenzando donde dice "y calentar hasta
ebullición".
B: Responde a la prueba de Identificación B en Magal-
drato.
C: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 ml una can-
tidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a
Monografías Oficiales / Magaldrato 4167
1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 ml de
agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la sus-
pensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del
residuo con tres porciones de agua de 60 ml. Transferir el
residuo a un vaso de precipitados de 250 ml y calentar en
un baño de vapor hasta sequedad: el patrón de difracción
de rayos X (ver Difracción de Rayos X (941)) en la región de
espacios d por debajo de 2,57 unidades ángstrom del resi-
duo así obtenido se ajusta al de ER Magaldrato USP.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml y
cumple con los requisitos de la prueba para determinar la
ausencia de Escherichia coli.
Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad teórica de neutralización
de ácido, en mEq por mg, de magaldrato y M es la canti-
dad declarada, en mg, de la cantidad de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparación de prueba-Transferir una cantidad medida
con exactitud de Suspensión Oral, que equivalga aproxima-
damente a 1 g de magaldrato a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
1 O), agitar para disolver, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación de
prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder
según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de
magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Solución volumétrica de edetato disódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amo-
nio.
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenido de hidróxido de magnesio.
Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación de
prueba y 20 ml de agua a un vaso de precipitados de
250 ml y proceder según se indica en el Procedimiento de la
prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de
Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH)J] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Otros requisitos-Evaporar un volumen de Suspensión
Oral, que equivalga aproximadamente a 5 g de ma9aldrato,
en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo as1 obte-
nido cumple con los requisitos de las pruebas para Arsénico
y Metales pesados en Magaldrato.
Valoración-Transferir a un vaso de precipitados una canti-
dad de Suspensión Oral medida con exactitud, que equi-
valga aproximadamente a 3 g de magaldrato. Agregar
100,0 ml de ácido clorhídrico 1 N SV y mezclar, utilizando
un mezclador magnético para lograr la disolución. Valorar el
exceso de ácido con hidroxido de sodio 1 N SV hasta un pH
de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una de-
terminación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Re-
siduales en Volumetría (541) ). Cada ml de ácido clorhídrico
1 N equivale a 35,40 mg de AlsMg1o(OH)31(S04)2.
4168 Magaldrato / Monografías Oficiales
Magaldrato, Tabletas
» Las Tabletas de Magaldrato contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de magaldrato
[AlsM91o(OH)31(S04)2].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando si se deben
tragar o masticar.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Magaldrato USP
Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas pulveri-
zadas, que equivalga aproximadamente a 2 g de magal-
drato, a un tubo de centrífuga de 100 ml. Agregar aproxi-
madamente 60 mL de agua, tapar y agitar durante 3
minutos. Centrifugar la suspensión y desechar el sobrena-
dante. Repetir el lavado con tres porciones más de 60 mL de
agua. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de
250 mL y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el
residuo así obtenido cumple con los requisitos de la prueba
de Identificación en Magaldrato.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen
con los requisitos de la prueba para ausencia de Escherichia
coli.
Desintegración (701 ): 2 minutos, para Tabletas etique-
tadas como destinadas para tragarse.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Variación de Peso.
Capacidad neutralizante de ácido;--Proceder según se
indica en Capacidad Neutralizante de Acido (301 ). La dosis
mínima individual recomendada en el etiquetado consume
no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de
mEq calculado por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparación de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g
de magaldrato, a un matraz volumétrico de 100 mL, agre-
gar 30 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1O), agitar du-
rante 15 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de
prueba a un vaso de precipitados de 400 mL y proceder
según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de
magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Solución volumétrica de edetato disódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amo-
nio.
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenido de hidróxido de magnesio.
Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de
prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitados de
250 mL y proceder según se indica en el Procedimiento en la
prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 mL de
Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra
USP 37
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH)i] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magaldrato,
a un matraz volumétrico de 200 mL. Agregar 100,0 mL de
ácido clorhídrico 2 N SV y agitar por rotación moderada
mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con agua a volu-
men, mezclar y filtrar. Transferir 100,0 mL del filtrado a un
vaso de precipitados. Valorar el exceso de ácido con hidró-
xido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado po-
tenciométricamente. Realizar una determinación con un
blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría
(541 )). Cada mL de ácido clorhídrico 2 N equivale a
70,80 mg de AlsMg1o(OH)31(S04)2.
Magaldrato y Simeticona, Suspensión
Oral
» La Suspensión Oral de Magaldrato y Simeti-
cona contiene no menos de 90,0 por ciento y no
más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada
de magaldrato [AlsM91o(OH)31(S04)2] y una canti-
dad de polidimetilsiloxano [-(CH3)2SiO-]n que no
sea inferior al 85,0 por ciento ni superior af
115,0 por ciento de la cantidad declarada de
simeticona.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y proteger del congelamiento.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Magaldrato USP
ER Polidimetilsiloxano USP
Identificación-
A: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equi-
valga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 mL
de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproximada-
mente 50 mL, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proce-
der según se indica en la prueba de Identificación A para
Magaldrato, comenzando donde dice "y calentar hasta ebu-
llición".
B: Lavar el precipitado obtenido en Ja prueba de Identifi-
cación A con una solución de cloruro de amonio caliente (1
en 50) y disolver el precipitado en ácido clorhídrico. Dividir
esta solución en dos porciones: después de agregar gotas de
hidróxido de amonio 6 N a una de las porciones, se forma
un precipitado blanco gelatinoso, que no se disuelve en un
exceso de hidróxido de amonio 6 N. Después de agregar
gotas de hidróxido de sodio 1 N a la otra porción, se forma
un precipitado blanco gelatinoso, que se disuelve en un ex-
ceso de hidróxido de sodio 1 N, y deja algo de turbidez.
C: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 mL una can-
tidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a
1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 mL de
agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la sus-
pensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del
residuo con tres porciones de agua de 60 ml. Transferir el
residuo a un vaso de precipitados de 250 mL y calentar en
un baño de vapor hasta sequedad: el patrón de difracción
de rayos X (ver Difracción de rayos X (941)) en la región de
espacios por debajo de 2,57 unidades ángstrom del residuo
así obtenido se ajusta al de ER Magaldrato USP.
D: Haciendo la determinación en una celda de O, 1 mm,
se observa que, en la región comprendida entre 7 µm y 15
µm, el espectro de absorción en el infrarrojo de la Prepara-
ción de valoración, preparada según se indica en Valoración
de polidimetilsiloxano, sólo presenta máximos a las mismas
USP 37
longitudes de onda que el de la Preparación estándar, prepa-
rada según se indica en la Valoración de polidimetilsiloxano.
Pruebas de recuento microbiano <61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml y
cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la
ausencia de Escherichia coli.
Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparación de prueba-Transferir una cantidad de Sus-
pension Oral, medida con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 1 g de magaldrato a un matraz volumetrico
de 100 ml, agregar 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
1 O), agitar para disolver, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación de
prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder
según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de
magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
So/ución volumétrica de edetato disódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amo-
nio.
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenido de hidróxido de magnesio.
Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación de
prueba y 20 ml de agua a un vaso de precipitados de
250 ml y proceder según se indica en el Procedimiento en la
prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de
Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH)3] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Otros requisitos-Evaporar en un baño de vapor hasta se-
quedad un volumen de Suspensión Oral, que equival~a
aproximadamente a 5 g de magaldrato: el residuo as1 obte-
nido cumple con los requisitos de las pruebas para Arsénico
y Metales pesados en Magaldrato.
Valoración de magaldrato-Transferir a un vaso de preci-
pitados una cantidad de Suspensión Oral medida con exac-
titud que equivalga aproximadamente a 3 g de magaldrato.
Agregar 100,0 ml de ácido clorhídrico 1 N SV y mezclar,
utilizando un mezclador magnético para lograr la disolución.
Valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV
hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente.
Realizar una determinación con un blanco (ver Va/oraciones
Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de
ácido clorhídrico 1 N equivale a 35,40 mg de magaldrato
[AlsMg10(0H)31 (S04)2].
Valoración de polidimetilsiloxano-Transferir a un
frasco de centrífuga de 200 ml una cantidad de Suspensión
Oral, medida con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 250 mg de simeticona. Agregar un volumen igual
de ácido clorhídrico, agitar por rotacion moderada para di-
solver la Suspensión Oral, agregar 25,0 ml de hexanos y
cerrar de inmediato el frasco con una tapón con revesti-
miento inerte. Agitar el frasco durante 30 minutos y centri-
fugar la mezcla hasta que se forme una capa sobrenadante
Monografías Oficiales / Magaldrato 4169
transparente (Preparación de valoración). Preparar una Prepa-
ración estándar de ER Polidimetilsiloxano USP en hexanos
que tenga una concentración conocida de aproximada-
mente 1 O mg por ml. Determinar concomitantemente las
absorbancias de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar en celdas de O, 1 mm a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 7,9 µm, y a las lon-
gitudes de onda de mínima absorción, aproximadamente a
7,5 µm y 8,3 µm, con un espectrofotómetro IR adecuado,
empleando hexanos como blanco. Trazar una línea base en-
tre los dos mínimos y determinar las absorbancias de la Pre-
paración estándar y de la Preparación de valoración con res-
pecto a la línea base, haciendo las correcciones necesarias
para el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
l-(CH3)2SiO-]n en la porción de Suspensión Oral tomada,
por la fórmula:
25C(Au /As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Poli-
dimetilsiloxano USP en la Preparación estándar; y Au y As son
las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Pre-
paración estándar, respectivamente.
Magaldrato y Simeticona, Tabletas
Masticables
Título Anterior: Magaldrato y 5imeticona, Tabletas
» Las Tabletas Masticables de Magaldrato y Sime-
ticona contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de magaldrato [AlsMg1o(OH)31(S04)2] y una
cantidad de polidimetilsiloxano [-(CH3)2SiO-]n
que no es menos de 85,0 por ciento y no es más
de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de
simeticona.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas Masticables indicando
que deben masticarse antes de tragarlas.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Magaldrato USP
ER Polidimetilsiloxano USP
Identificación-
A: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 ml una can-
tidad de Tabletas Masticables pulverizadas que equivalga
aproximadamente a 2 g de magaldrato. Agregar aproxima-
damente 60 ml de agua, tapar y agitar durante 3 minutos.
Centrifugar la suspensión y desechar el sobrenadante. Repe-
tir el lavado con tres porciones adicionales de 60 ml de
agua. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de
250 ml y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el
residuo así obtenido cumple con los requisitos de las prue-
bas de Identificación en Magaldrato.
B: El espectro de absorción IR en la región comprendida
entre 7 y 11 µm, determinado en una celda de 0,5 mm, de
la Preparación de valoración, preparada según se indica en la
Valoración de polidimetilsiloxano, presenta máximos sólo a las
mismas longitudes de onda que el de la Preparación están-
dar, la cual contiene aproximadamente 2 mg de ER Polidi-
metilsiloxano USP por ml y se prepara según se indica en la
Valoración de polidimetilsiloxano.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Las Tabletas Mastica-
bles cumplen con los requisitos de la prueba para determi-
nar la ausencia de Escherichia coli.
41 70 Magaldrato / Monografías Oficiales
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Variación de Peso con respecto
al magaldrato.
Capacidad neutralizante de ácido;-Proceder según se
indica en Capacidad Neutralizante de Acido (301 ). La dosis
mínima individual recomendada en el etiquetado consume
no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de
mEq calculado por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato, y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparación de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un matraz
volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de magal-
drato, agregar 30 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O),
agitar durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Transferir 10,0 mL de la Preparación de
prueba a un vaso de precipitados de 400 mL y proceder
según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de
magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Solución volumétrica de edetato disódico-Preparar y estan-
darizar según se indica en Valoración en Alumbre de Amonio.
Preparación de prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenido de hidróxido de magnesio.
Procedimiento-Transferir 10,0 mL de la Preparación de
prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitados de
250 mL y proceder según se indica en Procedimiento en la
prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 mL de
Edetato disódico". No se encuentra menos de 321 mg ni más
de 459 mg de hidróxido de aluminio [Al(OH)3] por g de la
cantidad declarada de magaldrato.
Valoración de magaldrato-Pesar y reducir a polvo fino
no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un matraz
volumétrico de 200 mL una porción del polvo pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magal-
drato. A9regar 100,0 mL de ácido clorhídrico 2 N SV y agi-
tar mecanicamente por rotación moderada durante 30 mi-
nutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir
100,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados. Valorar el
exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH
de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una de-
terminación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Re-
siduales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido clorhídrico
2 N equivale a 70,80 mg de AlsMg1o(OH)31(S04)2.
Valoración de polidimetilsiloxano-Pesar y reducir a
polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a
un separador de 60 mL una porción del polvo, pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de si-
meticona. Agregar 10,0 mL de hexanos y 25 mL de ácido
clorhídrico 6 N, tapar el separador y agitar mecánicamente
durante no menos de 2 horas. Dejar en reposo durante 1O
minutos aproximadamente y escurrir tanto como sea posible
la capa inferior acuosa sin eliminar ninguna porción de la
interfase que no se haya separado. Agregar al separador
25 mL de hidróxido de sodio 4 N, taparlo y agitar mecánica-
mente durante 1 hora. Transferir la mezcla del separador a
un tubo de centrífuga de 50 mL, taparlo y centrifugar para
obtener capas transparentes. Transferir no menos de 5 mL
de la capa superior transparente de hexanos a un tubo de
ensayo que contenga aproximadamente 0,5 g de sulfato de
sodio anhidro. Tapar el tubo, agitar vigorosamente y dejar
USP 37
en reposo hasta obtener un sobrenadante transparente (Pre-
paración de valoración). Preparar tres Preparaciones estándar
en hexanos que tengan una concentración conocida de
aproximadamente 1,6; 2,0 y 2,4 mg de ER Polidimetilsilo-
xano USP por mL, respectivamente. Determinar concomitan-
temente con un espectrofotómetro IR las absorbancias de la
Preparación de valoración y de las Preparaciones estándar en
una celda de 0,5 mm, a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 1260 cm- 1, empleando hexa-
nos como blanco. [NOTA-Entre una y otra medición, enjua-
gar la celda con heptano, vaciarla y secarla.] Graficar las
absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la
concentración, en mg por mL, de ER Polidimetilsiloxano USP
y trazar la recta que mtjor se ajuste a los tres puntos grafi-
cados. A partir de la grafica obtenida, determinar la concen-
tración, C, en mg por mL, de polidimetilsiloxano en la Pre-
paración de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de
L-(CH3)iSiO-]n en la porción de Tabletas Masticables tomada
multiplicando C por 1 O.
Magnesia, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Magnesia contienen no menos de 93,0% y
no más de 107,0% de la cantidad declarada de hidróxido
de magnesio [Mg(OH)2].
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)
Solución muestra: Triturar varias Tabletas y disolver 1 g
del polvo en 20 mL de ácido clorhídrico 3 N.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equiva-
lente a 250 mg de hidróxido de magnesio, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Disolver en 1 O mL de ácido
clorhídrico 3 N y diluir con agua a volumen. Filtrar, si
fuera necesario, y transferir 25,0 mL del filtrado a un
vaso de precipitados que contenga 75 mL de agua.
Análisis: Ajustar la reacción de la solución con llidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel
indicador de pH; ver Reactivos, Indicadores y
Soluciones-Papeles Indicadores y de Prueba) y agregar
5 mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y 0, 15 mL de negro de eriocromo SR.
Valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equi-
vale a 2,916 mg de Mg(OH)2.
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701)
Tiempo: No más de 1O minutos, en la prueba se usa
fluido gástrico simulado SR en lugar de agua en la
prueba •
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS ,
• CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ACIDO (301)
Análisis: La dosis mínima individual recomendada en el
etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no
menos del número de mEq calculado por la fórmula:
Resultado = (FM x M) x 0,8
FM = capacidad neutralizante de ácido teórica de
Mg(OH)2, 0,0343 mEq
M = cantidad de Mg(OH) 2 en la muestra analizada
basándose en la cantidad declarada (mg)
USP 37
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Leche de Magnesia
Mg(OH)2 58,32
Magnesium hydroxide.
Hidróxido de magnesio [1309-42-8].
» La Leche de Magnesia es una suspensión de
Hidróxido de Magnesio. La Leche de Magnesia,
la Leche de Magnesia de doble concentración, y
la Leche de Magnesia de triple concentración
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de
Mg(OH)2, siendo ésta de 80, 160 y 240 mg de
Mg(OH)2 por mL, respectivamente. No puede
contener más de 0,05 por ciento de ningún
aceite volátil, ni de una mezcla de estos aceites,
utilizados como saborizantes.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, preferentemente a una temperatura que no ex-
ceda de 35º. Evitar su congelación.
Etiquetado-La Leche de Magnesia de doble o triple con-
centración se etiqueta como tal, o puede etiquetarse como
Leche de Magnesia Concentrada x2 o x3, respectivamente.
Identificación-Una solución del equivalente a 1 g de Le-
che de Ma9nesia de concentración normal en 2 mL de
ácido clorhtdrico 3 N cumple con los requisitos de las prue-
bas para Magnesio (191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por mL y
cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de
Escherichia cofi.
Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,0343M)
en donde 0,0343 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq, de Mg(OH)2; y M es la cantidad, en mg,
de Mg(OHh en la muestra sometida a prueba, basada en la
cantidad etiquetada.
Álcalis solubles-Centrifugar aproximadamente 50 mL de
Leche de Magnesia. Diluir 5,0 mL del sobrenadante transpa-
rente con 40 mL de agua. Agregar 1 gota de rojo de metilo
SR y valorar la solución volumétricamente con acido sul-
fúrico O, 1O N hasta obtener un color rosado persistente: no
se requiere más de 1,0 mL del ácido. Cuando la muestra es
de Leche de Magnesia de doble o triple concentración, no
se necesita más de 2,0 mL o 3,0 mL del ácido, respectiva-
mente.
Carbonatos y materia insoluble en ácido-Al equiva-
lente de 1 g de Leche de Magnesia de concentración nor-
mal, agregar 2 mL de ácido clorhídrico 3 N: no se produce
más que una leve efervescencia y la solución es sólo apenas
turbia.
Valoración-Transferir una cantidad exactamente pesada
de Leche de Magnesia, previamente agitada en su envase
ori9inal, que equivalga aproximadamente a 800 mg de hi-
droxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 250 ml.
Disolver en 30 mL de ácido clorhídrico 3 N, diluir a volumen
con agua y mezclar. Filtrar, si es necesario, transferir
Monografías Oficiales / Magnesio 41 71
25,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados con 75 mL de
agua y mezclar. Ajustar la reacción de la solución con hidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador
de pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos, en la
sección Reactivos, indicadores, y soluciones), agregar 5 mL de
solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
y O, 15 mL de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada mL de
edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH)2.
Carbonato de Magnesio
Carbonic acid, magnesium salt, basic; or, Carbonic acid,
magnesium salt (1 :1 ), hydrate;
Carbonato básico de magnesio o Carbonato de magnesio
(1 :1) hidrato [23389-33-5].
Anhidro 84,31
[546-93-0].
DEFINICIÓN
El Carbonato de Magnesio es un carbonato básico de mag-
nesio hidratado o un carbonato de magnesio hidratado
normal. Contiene el eguivalente a no menos de 40,0% y
no más de 43,5% de oxido de magnesio (MgO).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191):
Cuando se trata con ácido clorhídrico 3 N, se disuelve
con efervescencia y la solución resultante cumple con los
requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 1 g
Análisis: Disolver la Muestra en 30,0 mL de ácido sul-
fúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valo-
rar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 1 N SV.
Realizar la determinación con un blanco. Calcular el vo-
lumen, V5, de ácido sulfúrico 1 N, en mL, consumido
por la Muestra:
Resultado= (Va - VA) x NNaoH
Va = volumen de hidróxido de sodio 1 N
consumido por el blanco (mL)
VA = volumen de hidróxido de sodio 1 N
consumido por la Muestra (mL)
NNaoH = normalidad exacta de la solución de hidróxido
de sodio
Calcular el volumen de ácido sulfúrico 1 N, Vea, en mL,
consumido por el calcio, que está presente en la
porción de Carbonato de Magnesio tomada para la
Valoración:
Resultado = (W x Lea)/(Fea x 100)
W = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg)
Lea = contenido de calcio según se determina en la
prueba de Límite de Calcio(%)
Fea = peso de Ca que equivale a cada mL de ácido
sulfúrico 1 N, 20,04 mg
Calcular el porcentaje de óxido de magnesio (Mgü) en
la porción de Carbonato de Magnesio tomada:
Resultado= (Vs - Vea) x FM9 o/W x 100
V5 = volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido
por la Muestra, según se calculó
anteriormente (mL)
Vea = volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido
por el calcio, según se calculó anteriormente
(mL)
41 72 Magnesio /Monografías Oficiales
FMc¡o = peso de MgO que equivale a cada mL de
ácido sulfúrico 1 N, 20, 15 mg
W = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg)
Criterios de aceptación: 40,0%-43,5% de MgO
IMPUREZAS
• SALES SOLUBLES
Muestra: 2,0 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 1 00 mL de una mezcla
de volúmenes iguales de alcohol n-propílico y agua. Ca-
lentar la mezcla al punto de ebullición mezclando cons-
tantemente, enfriar a temperatura ambiente, diluir con
agua hasta 100 mL y filtrar. Evaporar 50 mL del filtrado
en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 105º
durante 1 hora.
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 1 O mg (no más de 1,,0%).
• SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ACIDO
Muestra: 5,0 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 75 mL de agua, agre-
gar ácido clorhídrico en pequeñas porciones, con agita-
ción, hasta que el carbonato de magnesio no se di-
suelva más y calentar a ebullición durante 5 minutos. Si
queda un residuo insoluble, filtrar, lavar bien con agua
hasta que el último lavado esté exento de cloruros, e
incinerar.
Criterios de aceptación: El peso del residuo incinerado
no excede de 2,5 mg (no más de 0,05%).
• ARSÉNICO, Método I (211)
Preparación de prueba: 750 mg en 25 mL de ácido
clorhídrico 3 N
~riterios de aceptación: No más de 4 ppm
• LIMITE DE CALCIO
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
para absorción atómica disponible comercialmente
cuando se describe a continuación la preparación de
una solución madre del estándar de calcio. Las concen-
traciones de las Soluciones estándar y la Solución muestra
se pueden modificar para que se adapten al intervalo
,lineal o de trabajo del instrumento.]
Acido clorhídrico diluido: Diluir 100 mL de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1 000 ml.
Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 ml.
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secados a 300º durante 3 horas
y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un ma-
traz volumétrico de 100 mL. Disolver en una cantidad
mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volu-
men. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solu-
ción madre a sendos matraces volumétricos de
1 000 mL, conteniend,o cada uno, 20 mL de Solución de
lantano y 40 mL de Acido clorhídrico diluido. Diluir con
agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen
1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivamente.
Solución blanco: Transferir 4 mL de Solución de lantano
y 1O mL de Ácido clorhídrico diluido a un matraz volumé-
trico de 200 mL y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Transferir 250 mg de Carbonato de
fylagnesio a un vaso de precipitados, agregar 30 mL de
Acido clorhídrico diluido y mezclar hasta que se disuelva,
calentando, si fuera necesario. Transferir la solución así
obtenida a un matraz volumétrico de 200 mL que con-
tenga 4 mL de Solución de lantano y diluir con agua a
volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco
Llama: Oxido nitroso-acetileno
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cal-
cio a 422, 7 nm
USP 37
Análisis
Muestras: Soluciones estándar, Solución blanco y Solu-
ción muestra
Usando la Solución blanco como blanco, determinar la
concentración, C, en ,Ltg/mL, de calcio en la Solución
muestra usando la gráfica de calibración.
Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Carbo-
nato de Magnesio tomada:
Resultado = (V/W X e X F) X 100
V = volumen de la Solución muestra (mL)
W = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg)
C = según se definió anteriormente
F = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
0,001
Criterios de aceptación: No más de 0,45%
• METALES PESADOS, Método I (231)
Preparación de prueba: Disolver 0,67 g en 1 O mL de
ácido clorhídrico 3 N en un crisol adecuado y evaporar
la solución en un baño de vapor hasta sequedad. Inci-
nerar a 550 ± 25º hasta que se consuma todo el mate-
rial carbonoso. Disolver el residuo en 15 mL de agua y
5 mL de ácido clorhídrico y evaporar hasta sequedad.
Hacia el final de la evaporación, mezclar con frecuencia
para desintegrar el residuo hasta obtener un polvo seco.
Disolver el residuo en 20 mL de agua y evaporar de la
misma manera que antes, hasta sequedad. Redisolver el
residuo en 20 mL de agua, filtrar, si fuera necesario, y
agregar al filtrado 2 mL de ácido acético 1 N y agua
hasta obtener 25 ml.
Criterios de aceptación: No más de 30 ppm
• HIERRO (241)
Preparación de prueba: Calentar a ebullición 50 mg
con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
friar, diluir con agua hasta 45 mL, agregar 2 mL de
ácido clorhídrico y mezclar.
Criterios de aceptación: No más de 200 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO l}'llCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requi-
sitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia coli.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Carbonato de Magnesio y Acido Cítrico
para Solución Oral
» El Carbonato de Magnesio y Ácido Cítrico para
Solución Oral contiene una mezcla seca de Car-
bonato de Magnesio y Ácido Cítrico que cuando
se reconstituye según se indica en el etiquetado
produce una solución que contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de citrato de magnesio
(C12H10Mg3Ü14).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-La etiqueta contiene instrucciones para la re-
constitución del polvo y declara la cantidad equivalente de
citrato de magnesio (C12H10Mgi014) en un volumen dado de
Solución Oral obtenido después de la reconstitución.
Est~ndares de referencia USP (11 )-
ER Acido Cítrico USP
USP 37
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia coli y Salmonella spp.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumple con los requisitos.
Contenido de ácido cítrico anhidro-
Fase Móvil, Preparación Estándar 7 y Sistema Cromato9rá-
fico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cttrico/
Citrato y Fosfato (345).
Preparación de valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de la Solución Oral reconstituida, que equi-
valga aproximadamente a 9 g de ácido cítrico anhidro, a un
matraz volumétrico adecuado, y proceder según, se indica
en Preparación de Valoracjón para Valoración de Acido Cítrico/
Citrato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345).
Procedimiento--Proceder según se indica en Procedimiento
en (345) y calcular la cantidad, en mg, de ácido cítrico an-
hidro (C6Hs01) en el volumen de Solución Oral reconstituida
tomado, por la fórmula:
0,001(192,12/189, 1 O)Cs D(ru / rs)
en donde 192, 12 es el peso molecular del ácido cítrico anhi-
dro; 189, 1 O es el peso molecular del citrato (C6Hs01); Cs es
la concentración, en µg por ml, de citrato en la Preparación
estándar 7; O es el factor de dilución; y ru y rs son los picos
de citrato obtenidos a partir de la Preparación de valoración
y de la Preparación estandar 7, respectivamente. El conte-
nido de ácido cítrico anhidro está entre 76,6% y 1 07,8% de
la cantidad declarada de citrato de magnesio.
Qtros requisitos-Reconstituir Carbonato de Magnesio y
Acido Cítrico para Solución Oral según se indica en la eti-
queta: responde a las pruebas de ld§!ntificación y cumple con
los requisitos de Cloruros, Sulfato y Acido Tartárico en Solu-
ción Oral de Citrato de Magnesio.
Valoración-Transferir un volumen medido con exactitud
de Solución Oral reconstituida, que equivalga aproximada-
mente a 18,7 9 de citrato de magnesio (C12H10Ng3014), a un
matraz volumetrico de 1000 ml. Agregar 200 ml de ácido
clorhídrico 1 N, agitar por rotación moderada y dejar en
reposo durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volu-
men con agua y mezclar. Mezclar mecánicamente durante
aproximadamente 30 minutos. Transferir 10,0 ml de esta
solución a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar
1 O ml de solución amortiguadora de cloruro de amonio-a-
moníaco SR, 5 ml de trietanolamina, 0,3 ml de negro de
eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV
hasta que desaparezca el último vestigio de color violeta
(punto final azul). Cada ml de edetato disódico 0,05 M
equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio
(C12H10Mg3014).
Carbonato de Magnesio y Bicarbonato
de Sodio para Suspensión Oral
» El Carbonato de Magnesio y Bicarbonato de
Sodio para Suspensión Oral contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de las cantidades declaradas de MgC03 y
NaHC03.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-
A: Colocar aproximadamente 1 g en un matraz equipado
con un tapón y un tubo de vidrio y sumergir la punta del
tubo en un tubo de ensayo que contenga hidróxido de cal-
Monografías Oficiales /Magnesio 41 73
cio SR. Agregar 5 mL de ácido clorhídrico 3 N en el matraz
y tapar inmediatamente: se produce gas dentro del matraz
y se forma un precipitado en el tubo de ensayo.
B: La solución que queda en el matraz responde a las
pruebas para Magnesio (191) y para Sodio (191 ).
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,024M) + 0,8(0,0119S)
en donde 0,024 y 0,0119 son las capacidades neutralizantes
de ácido teóricas, en mEq, de MgCO, y NaHC03, respecti-
vamente; y M y S son las cantidades, en mg, de MgC03 y
NaHC03 en la muestra examinada, en base a las cantidades
declaradas.
Valoración de carbonato de magnesio-Transferir una
porción pesada con exactitud de Carbonato de Magnesio y
Bicarbonato de Sodio para Suspensión Oral, que equivalga
aproximadamente a 4,2 g de MgC03, a un matraz volumé-
trico de 500 mL. Agregar 200 ml de ácido clorhídrico 1 N y
mezclar. Cuando esté disuelto, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución madre a un en-
vase adecuado, diluir con agua hasta 100 mL, agregar
1 O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de
amonio SR, 5 mL de trietanolamina y 0,3 ml de negro de
eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV
hasta un punto final azul. Cada mL de edetato disódico
0,05 M consumido equivale a 4,216 mg de MgC03.
Valoración de bicarbonato de sodio-
Preparaciones estándar-Disolver una cantidad adecuada
de cloruro de sodio, secado previamente a 125º durante 30
minutos y pesado con exactitud, en agua y diluir cuantitati-
vamente con agua para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 600 µg por ml.
El mismo día de uso, diluir esta solución, cuantitativamente
con agua, para obtener tres soluciones que contengan
6,0 µg, 12,0 µg y 18,0 µg de cloruro de sodio por ml, res-
pectivamente.
Preparación de valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de la solución madre restante de la Valoración
de carbonato de magnesio, que equivalga aproximadamente
a 180 mg de NaHC03, a un matraz volumétrico de 100 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de
la solución resultante a un matraz volumétrico de 1000 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de
valoración en la línea de emisión de sodio a 589,0 nm, con
un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver
Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con
una lámpara de sodio de cátodo hueco y una llama de ai-
re-acetileno, utilizando agua como blanco. Graficar las ab-
sorbancias de las Preparaciones estándar en función de la
concentración, en µg de cloruro de sodio por ml y trazar la
línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados.
A partir del gráfico así obtenido, determinar la concentra-
cion de cloruro de sodio equivalente, en µg por ml, en la
Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en g, de
NaHC0 3 en la porción de Carbonato de Magnesio y Bicar-
bonato de Sodio para Suspensión Oral tomada, por la
fórmula:
(84,01 / 58,44)(5C / \/)
en donde 84,01 y 58,44 son los pesos moleculares de bicar-
bonato de sodio y cloruro de sodio, respectivamente; Ces la
concentración, en µg por mL, de cloruro de sodio equiva-
lente en la Preparación de valoración; y V es el volumen, en
ml, de la solución madre restante de la Valoración de carbo-
nato de magnesio tomada.
4174 Magnesio/ Monografías Oficiales
Carbonato de Magnesio, Acido Cítrico y
Citrato de Potasio para Solución Oral
» El Carbonato de Magnesio, Ácido Cítrico y Ci-
trato de Potasio para Solución Oral contieJle una
mezcla seca de Carbonato de Magnesio, Acido
Cítrico y Citrato de Potasio que, cuando se re-
constituye según se indica en el etiquetado, pro-
duce una solución que contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de citrato de magnesio
(C12H10Mg3Ü14).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis impermeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
Etiquetado-Etiquetar con instrucciones para la reconstitu-
ción del polvo y declarar la cantidad equivalente de citrato
de magnesio (C12H10Mg3014).
Est~ndares de referencia USP (11 )-
ER Acido Cítrico USP
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc por g, y
el recuento total combinado de hongos y levaduras no ex-
cede de 100 ufc por g. Cumple con los requisitos de la
prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,3 y 4,3, determinado en una solución
reconstituida según se indica en el etiquetado.
Contenido de ácido cítrico anhidro-
Fase Móvil y Sistema <;romatográfico-Proceder según se
indica en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345).
Preparación estándar-Disolver ER Ácido Cítrico USP en
hidróxido de sodio 1 mM recientemente preparado para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,02 mg de ácido cítrico anhidro por ml.
Preparación de va/oración-Reconstituir la Solución Oral
según se indica en el etiquetado. Transferir la cantidad de
Solución Oral reconstituida, que equivalga aproximada-
mente a 500 mg de citrato de magnesio, a un matraz volu-
métrico adecuado, diluir cuantitativamente, y si fuera nece-
sario en diluciones sucesivas, con hidróxido de sodio 1 mM
recientemente preparado, para obtener una solución con
una concentración de aproximadamente 0,02 mg de citrato
de magnesio por ml, basada en la cantidad declarada. Pasar
la solución resultante a través de un filtro con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor y usar el filtrado.
Procedimiento---;-Proceder según se indica en Procedimiento
en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345) y calcu-
lar el contenido, en g, de ácido cítrico anhidro (C6Hs01),
por la fórmula:
0,001 (Cs DVr !V)(ru / rs)
en donde 0,001 es el factor de conversión de mg a g; C5 es
la concentración, en mg por ml, de ácido cítrico anhidro en
la Preparación estándar; O es el factor de dilución de la Pre-
paración de valoración; Vr es el volumen total de Solución
Oral reconstituida, medido una vez se reconstituye según lo
indicado; V es el volumen, en ml, de la Solución Oral re-
constituida tomada para preparar la Preparación de valora-
ción; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos de
citrato obtenidos de la Preparacion de valoración y de la Pre-
paración estándar, respectivamente. El contenido de ácido
cítrico anhidro está entre 126, 1 % y 154,4% de la cantidad
declarada de citrato de magnesio.
USP 37
Otros requisitos-Reconstituir según se indica en el eti-
quetado: cumple con los requisitos de las pruebas de Identi-
ficación, Cloruros, Sulfatos y Acido tartárico en Citrato de Mag-
nesio, Solución Oral.
Valoración-Transferir un volumen, medido con exactitud,
de la Solución Oral reconstituida, que equivalga aproxima-
damente a 0,5 g de óxido de magnesio, a un matraz volu-
métrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Transferir 10,0 ml de esta solución a un vaso de precipita-
dos. Mientras se mezcla, agregar 1O ml de solución amorti-
guadora de amoníaco-cloruro de amonio SR, 5 ml de trieta-
nolamina, 0,3 ml de negro de eriocromo SR y valorar con
edetato disódico 0,05 M SV hasta que desaparezca el último
indicio de color violeta (punto final azul). Cada ml de ede-
tato disódico 0,05 M equivale a 7,520 mg de citrato de
magnesio (C12H10Mg3014).
Citrato de Magnesio
C12H10Mg3014 451,11
1,2,3-Propanetricarboxylic acid, hydroxy-, magnesium salt
(2:3);
Citrato de magnesio (2:3) [3344-18-1 ].
DEFINICIÓN
El Citrato de Magnesio contiene no menos de 14,5% y no
más de 16,4% de magnesio (Mg), calculado con respecto
a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN PRUEBAS-GENERALES, Magnesio (191)
Muestra: 1O mg/ml
Criterios de é!Ceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION PRUEBAS-GENERALES, Citratos (191)
Muestra: 80 mg/ml
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 400 mg
Análisis: Disolver la Muestra en 50 ml de ac;iua. Agregar
20 ml de solución amortiguadora de amoniaco-cloruro
de amonio SR y 0, 1 ml de negro de eriocromo SR. Va-
lorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Realizar una determinación con un blanco
(ver Volumetría (541)) y hacer las correcciones necesa-
rias. Al volumen de edetato disódico 0,05 M consu-
mido, restar el volumen de edetato disódico 0,05 M
correspondiente a la cantidad de calcio en la porción de
Citrato de Magnesio tomada, basándose en la cantidad
de calcio encontrada en la prueba de Límite de Calcio.
Cada mg de Ca equivale a 0,25 ml de edetato disódico
0,05 M. La diferencia es el volumen de edetato disódico
0,05 M consumido por el magnesio. Cada ml de ede-
tato disódico 0,05 M equivale a 1,215 mg de Mg.
Criterios de aceptación: 14,5%-16,4% con respecto a
la sustancia seca
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Muestra: 300 mg
Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que
el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020
N (0,05%).
USP 37
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221 >
Muestra: 100 mg
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondiente a 0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020
N,(0,2%).
• ARSENICO, Método I (211): No más de 3 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231)
Preparación de prueba: Disolver 0,4 g en 25 mL de
agua y proceder según se indica en el capítulo, excepto
que se debe usar ácido acético glacial para ajustar el
pH.
Criterios de aceptación: No más de 50 ppm
• HIERRO (241)
Preparación de prueba: Calentar a ebullición 50 mg
con 5 ml de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
friar, diluir con agua hasta 45 ml y agregar 2 ml de
ácido clorhídrico.
~riterios de aceptación: No más de 200 ppm
• LIMITE DE CALCIO
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
para absorción atómica disponible comercialmente
cuando se describe una solución madre del estándar de
calcio en el procedimiento siguiente. Se pueden modifi-
car las concentraciones de las Soluciones estándar y de
la Solución muestra para ajustarse al intervalo lineal o de
,trabajo del instrumento.]
Acido clorhídrico diluido: Diluir 100 ml de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 mL.
Solución de lantano: Agregar 400 ml de agua a
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 ml de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
disolver y diluir con agua hasta 1000 mL.
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secado a 300º durante 3 horas y
enfriado en un desecador durante 2 horas, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad mí-
nima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen.
Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solución ma-
dre a sendos matraces volumétricos de 1000 ml, que
contengan,, cada uno, 20 mL de Solución de lantano y
40 mL de Acido clorhídrico diluido. Diluir con agua a vo-
lumen. Estas Soluciones estándar contienen 1,0; 5,0;
10,0 y 15,0 µg/ml de calcio, respectivamente.
Solución muestra: Transferir 250 mg de Citrato de
rylagnesio a un vaso de precipitados, agregar 30 ml de
Acido clorhídrico diluido y mezclar hasta disolver. Transfe-
rir la solución a un matraz volumétrico de 200 mL que
contenga 4 mL de Solución de Lantano y diluir con agua
a volumen.
Solución blanco: Trar;isferir 4 ml de Solución de lantano
y agre9ar 1O mL de Acido clorhídrico diluido a un matraz
volumetrico de 200 ml y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cal-
cio a 422,7 nm
Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco
Llama: Oxido nitroso-acetileno
Análisis
Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solu-
ción blanco
Determinar la concentración, C, en µg/ml, de calcio
en la Solución muestra usando la gráfica de
calibración.
Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Ci-
trato de Magnesio tomada:
Resultado = (V/W X eX F) X 100
V = volumen de la Solución muestra (ml)
w = peso de Citrato de Magnesio tomado (mg)
e = concentración de calcio en la Solución muestra
(µg/mL)
Monografías Oficiales/ Magnesio 4175
F = conversión de f1g/ml a mg/mL, 0,001
Criterios de aceptación: No más de 1,0% con respecto
a la sustancia seca
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PI:' (791 ): 5,0-9,0, en una suspensión (50 mg/mL)
• PERDIDA POR SECADO (731): Secar 1 gen un horno de
convección mecánica a 1 35º durante 16 horas y luego
hasta peso constante: pierde no más de 29% de su peso,
ex1::epto cuando se declara que es anhidro, pierde no
mas de 2,0% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ETIQUETADO: El Citrato de Magnesio que pierde no más
de 2,0% de su peso en la prueba de Pérdida por Secado
se puede etiquetar como Citrato de Magnesio Anhidro.
Citrato de Magnesio, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Citrato de Magnesio es una solución
esterilizada o pasteurizada que contiene no menos de
7,59 g de ácido cítrico anhidro (C6Hs01) y una cantidad
de citrato de magnesio equivalente a no menos de 1,55 g
y no más de 1,9 g de óxido de magnesio (MgO), en cada
100 ml de Solución Oral.
Pr~pa_rar la Sol~ción _qral de Citrato de Magnesio según se
1nd1ca a cont1nuac1on.
Carbonato de Maanesio 15 q
Ácido Cítrico Anhidro 27 4 q
larabe 60 ml
Talco 5 o
Aceite de Limón O 1 ml
Bicarbonato de Potasio 25n
Anua Purificada cantidad suficiente nara obtener 350 ml
Disolver el Ácido Cítrico Anhidro en 150 ml de Agua Purifi-
cada caliente en una cápsula adecuada, agregar lenta-
mente el Carbonato de Magnesio previamente mezclado
con 100 mL de Agua Purificada y mezclar hasta disolver.
Agregar el jarabe, calentar los liquidas mezclados hasta el
punto de ebullición y agregar inmediatamente el Aceite de
Limón previamente triturado con Talco. Filtrar la mezcla,
mientras esté caliente, en un frasco resistente de capaci-
dad adecuada previamente enjuagado con Agua Purificada
en ebullición. Agregar Agua Purificada en ebullición hasta
llevar a volumen final. Usar Algodón Purificado para tapar
el frasco y dejar que se enfríe. Agregar el Bicarbonato de
Potasio y tapar inmediatamente de forma segura. Agitar la
solución ocasionalmente hasta disolver el Bicarbonato de
Potasio, tapar el frasco y esterilizar o pasteurizar la solu-
ción.
Alternativamente, se pueden usar 30 g de ácido cítrico que
contengan 1 moJécula de agua de hidratación, equivalen-
tes a 27,4 g de Acido Cítrico Anhidro, en la fórmula ante-
rior. En este proceso, usar 2, 1 g de bicarbonato de sodio
en lugar de los 2,5 g de Bicarbonato de Potasio, de prefe-
rencia en forma de tableta. La Solución Oral se puede
carbonatar adicionalmente usando dióxido de carbono
bajo presión.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191):
Cumple con los requisitos.
41 76 Magnesio /Monografías Oficiales
•B.
Muestra: 5 ml
Análisis: Agregar 1 ml de permanganato de potasio SR
y 5 ml de sulfato mercúrico SR a la Muestra y calentar
la solución.
Criterios de aceptación: Se forma un precipitado
blanco.
V.J\LORACJÓN
• ACIDO CITRICO
Fase móvil, Preparación estándar 1 y Sistema croma-
t,agráfico: Proceder según se indica en Valoración de
Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345).
Preparación de valoración: Transferir a un matraz volu-
metrico adecuado 1O ml de Solución Oral a la que se le
ha eliminado previamente el exceso de dióxido de car-
bono vertiendo repetitjamente y proceder según se in-
dica en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato ,
(345), Preparación de Valoración para Valoración de Acido
Cítrico/Citrato.
Ar:iálisis:Proceder según se indica en Valoración de
Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345), Procedimiento.
Calcular la cantidad, en g, de ácido cítrico anhidro
(C6Ha01) en 100 ml de Solución Oral:
Resultado = (ru/rs) x Cs x V x D x (M,,/M,2) x F
ru = área del pico de citrato de la Preparación de
valoración
rs = área del pico de citrato de la Preparación
estándar 7
Cs = concentración de citrato en la Preparación
estándar 7 (µg/ml)
V = volumen final de Solución Oral, 100 ml
D = factor de dilución
M,1 = peso molecular de ácido cítrico (C5Ha01),
192, 12
M,2 = peso molecular de citrato (C6Hs01), 189, l O
F = factor de conversión, 10-6 g/µg
Criterios de aceptación: No menos de 7,59 g en
, 100 ml de Solución Oral
• OXIDO DE MAGNESIO
Muestra: 50,0 ml de Solución Oral a la que se le ha
eliminado previamente el exceso de dióxido de carbono
vertiendo repetidamente.
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz volumétrico
de 100 ml y diluir con agua a volumen. Transferir
5,0 ml de la solución resultante a un vaso de precipita-
dos que contenga 150 ml de agua calentada a 70º-80º
y agregar 1 ml de cloruro de amonio SR y 3 ml de
hidróxido de amonio. Mezclar y agregar lentamente
8 ml de 8-hidroxiquinolina SR, mezclando. Después de
dejarlo en reposo durante 30 minutos, filtrar a través de
un crisol de vidrio sinterizado previamente secado y pe-
sado, y lavar el precipitado con diez porciones de
1O ml de agua. Secar el crisol y su contenido a 105º
durante 3 horas, enfriar y pesar. Determinar el equiva-
lente de óxido de magnesio (MgO) en 100 ml de Solu-
ción Oral multiplicando el peso de C1sH12MgN202 ·
2H20 así obtenido por 4,624.
Criterios de aceptación: 1,55-1,9 g en 100 ml de So-
lución Oral
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Muestra: 2,0 ml
Criterios de aceptación: 0,01 %; no presenta más clo~
ruro que el correspondiente a 0,30 ml de ácido clorhí-
drico 0,020 N.
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Muestra: 2,0 ml
Criterios de aceptación: 0,015%; no presenta más sul-
fato que el correspondiente a 0,30 ml de ácido sul-
fúrico 0,020 N.
USP 37
• ÁCIDO TARTÁRICO
Muestra: 1O ml
Análisis: Colocar la Muestra en un tubo de ensayo,
agregar 1 ml de ácido acético glacial y 3 ml de una
solución de acetato de potasio (1 en 2), agitar la mez-
cla vigorosamente, luego frotar suavemente la pared
interna del tubo de ensayo con una varilla de vidrio
durante unos pocos minutos y dejar en reposo durante
1 hora.
Criterios de aceptación: No se forma un precipitado
blanco cristalino soluble en hidróxido de amonio 6 N.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en frascos de no
menos de 200 ml de capacidad. Almacenar a tempera-
tur~ ambiente controlada en un lugar fresco.
• ESTAl)IDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acido Cítrico USP
Citrato de Magnesio para Solución Oral
» El Citrato de Magnesio para Solución Oral,
cuando se reconstituye según se indica en el eti-
quetado, produce una solución que contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de citrato de
magnesio (C12H10Mg3Ü14).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-La etiqueta contiene instrucciones para la re-
constitución del polvo e indica la cantidad equivalente de
citrato de magnesio (C12H10Mg3014) en un volumen deter-
minado de la Solución Oral obtenida después de la reconsti-
tución.
Est(mdares de referencia USP (11 )-
ER Acido Cítrico USP
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos efe la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia coli y Salmonella spp.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumple con los requisitos.
Contenido de ácido cítrico anhidro-
Fase Móvil, Preparación Estándar 7 y Sistema Cromato[!rá-
fico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cttrico/
Citrato y Fosfato (345).
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico adecuado un volumen medido con exactitud de la So-
lución Oral reconstituida, que equivalga aproximadamente a
9 g de ácido cítrico anhidro, y procecfer com9 se indica en
Preparación de Valoraciqn para Valoración de Acido Cítrico/Ci-
trato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345).
Procedimiento-Proceder según de indica en Procedi-
miento en (345) y calcular la cantidad, en mg, de ácido
cítrico anhidro (C5Hs01) en el volumen de Solución Oral re-
constituida tomado, por la fórmula:
0,001(192,12 / 189, 1O)Cs D(ru / rs)
en donde 192, 12 es el peso molecular del ácido cítrico anhi-
dro; 189, 1O es el peso molecular del citrato (C6Hs01); Cs es
la concentración, en µg por ml, de citrato en Preparación
Estándar 7; D es el factor de dilución; y ru y rs son las áreas
de los picos de citrato obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectiva-
mente. El contenido de ácido cítrico anhidro oscila entre
USP 37
76,6% y 93,7% de la cantidad declarada de citrato de mag-
nesio.
Otros requisitos-Reconstituir el Citrato de Magnesio para
Solución Oral como se indica en la etiqueta: responde a las
pruebas de ldef)tificación y cumple con los requisitos de Clo-
ruro, Sulfato y Acido Tartarico en Solución Oral de Citrato de
Magnesio.
Valoración-Transferir un volumen medido con exactitud
de Solución Oral reconstituida que equivalga aproximada-
mente a 18,7 9 de citrato de magnesio (Ci2H10Mg1014) a un
matraz volumetrico de 1000 mL. Agregar 200 mL de ácido
clorhídrico 1 N, agitar por rotación moderada y dejar en
reposo durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volu-
men con agua y mezclar. Mezclar mecánicamente durante
aproximadamente 30 minutos. Transferir 1 0,0 mL de esta
solución a un vaso de precipitados de 250 mL. Agregar
1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de
amonio SR, 5 mL de trietanolamina, 0,3 mL de negro de
enocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV
hasta que desaparezca el último indicio de color violeta
(punto final azul). Cada mL de edetato disódico 0,05 M
equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio
(Ci2H10Mg1014).
Cloruro de Magnesio
MgCl2 · 6H20 203,30
Magnesium chloride, hexahydrate.
Cloruro de magnesio hexahidrato [7791-18-6].
Anhidro 95,21
[7786-30-3].
DEFINICIÓN
El Cl~:>ruro de Magnesio contiene no menos de 98,0% y no
mas de 101,0% de MgCb · 6H 20.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191 >
Solución muE¡stra: 50 mg/mL
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 >
Solución muestra: 50 mg/mL
[NOTA-Acidificar la Solución muestra con ácido nítrico
diluido antes de agregar hidróxido de amonio 6 N.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 450 mg
Análisis: Disolver la Muestra en 25 mL de agua, agregar
5 mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y O, 1 mL de negro de eriocromo SR, y
"'.alorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equi-
vale a 1O,1 7 mg de MgCb · 6H20.
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0%
IMPUREZAS
• MATERIA INSOLUBLE
Muestra: 20 g
Análisis: Disolver la Muestra en 200 mL de agua, calen-
tar ~ ebullición y ~igerir en un vaso de precipitados
cubierto en un bano de vapor durante 1 hora. Filtrar a
través de un crisol de filtración tarado, lavar meticulosa-
mente, secar a 115º y determinar el peso del residuo.
Criterios de aceptación: No más de 0,005%
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221 >
Muestra: 1 O g
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondiente a 0,50 mL de ácido sulfúrico 0,020
N (0,005%).
Monografías Oficiales / Magnesio 41 77
• BARIO
Muestra: 1 g
Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de agua y agre-
gar 1 mL de ácido sulfúrico 2 N.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den-
tro de las 2 horas.
• LÍMITE DE CALCIO
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
para absorción atómica disponible comercialmente
cuando s~ ,describe a contir;uación la preparación de
una soluc1on madre del estandar de calcio. Las concen-
traciones de las Soluciones estándar y la Solución muestra
se pueden modificar para que se adapten al intervalo
,lineal o de trabajo del instrumento.]
Acido clorhídrico diluido: Diluir 100 mL de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 mL.
Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 ml.
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secados a 300º durante 3 horas
y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad
mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volu-
men. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solu-
ción madre a sendos matraces volumétricos de
1000 mL, conteniend,o cada uno, 20 mL de Solución de
lantano y 40 mL de Acido clorhídrico diluido. Diluir con
agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen
1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivamente.
Solución blan,co: Transferir 4 mL de Solución de lantano
y 1 O mL de Acido clorhídrico diluido a un matraz volumé-
trico de 200 mL y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Transferir 10,0 g de Cloruro de Mag-
nesio a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar
agua hasta disolver. Agregar 4 mL de Solución de lan-
tano y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco
Llama: Oxido nitroso-acetileno
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cal-
cio a 422,7 nm
Análisis
M~,estras: Soluciones estándar, Solución blanco y Solu-
oon muestra
Determinar la concentración, C, en µg/mL, de calcio en
la Solución muestra usando la gráfica de calibración.
Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Clo-
ruro de Magnesio tomada:
Resultado = (V/W X eX F) X 100
V = volumen de la Solución muestra (mL)
W = peso de Cloruro de Magnesio tomado (mg)
C = según se definió anteriormente
F = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
0,001
Criterios de aceptación: No más de 0,01 %
• POTASIO
Solución muestra: 5 g
Análisis: Disolver la Muestra en 5 mL de agua y agregar
0,2 mL de bitartrato de sodio SR.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den-
tro de los 5 minutos .
• ALUMINIO (206) (cuando se declara que está destinado
para uso en hemodiálisis)
Preparación de prueba: Preparar según se indica en el
capítulo, usando 2,0 9.
Criterios de aceptacion: No más de 1 ppm
• METALES PESADOS (231)
Preparación de prueba: Disolver 2 g en agua y diluir
con agua hasta 25 mL.
41 78 Magnesio / Monografías Oficiales
Criterios de aceptación: No más de 1O ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/mL en agua exenta de dió-
xido de carbono
Criterios de aceptación: 4,5-7,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ETIQUETADO: Cuando el Cloruro de Magnesio está desti-
nado para su uso en hemodiálisis, así lo indica el
etiquetado.
Fosfato de Magnesio
Mg3(P04)2 · 5H20 352 93
Phosphoric acid, m.agnesium salt (2:3), pentahydrate; ' gar ac1do clorh1dnco, gota a gota, hasta disolver.
Fosfato de magnesio (2:3), pentahidrato [10233-87-1 ].
Mg3(P04)2 262 86
[7757-87-1].
DEFINICIÓN
El Fosfato de Magnesio, incinerado a 425º hasta peso cons-
tante, contiene no menos de 98,0% y no más de 101,5%
de Mg3(PQ4)2.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: 200 mg
Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de ácido nítrico
2 N y agregar, gota a gota, molibdato de amonio SR.
C~iterios de aceptación: Se forma un precipitado ama-
rillo verdoso de fosfomolibdato de amonio que es solu-
ble en hidróxido de amonio 6 N.
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)
Solución muestra: Disolver O, l g en 0,7 mL de ácido
ª5=é~ico 1 N Y. 20 mL de agua. Agregar 1 mL de cloruro
fernco SR, de¡ar en reposo durante 5 minutos y filtrar.
Usar 5 mL de filtrado.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 200 mg, previamente incinerados a 425º
hasta peso constante
Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 25 mL
de agu~ y 1O mL de ácido nítrico 2 N. Filtrar, si fuera
n~cesano. Lav?r el precipitado, agregar suficiente hidró-
xido de amomo 6 N al filtrado para producir un precipi-
tado leve y luego disolver el precipitado mediante la
adición de 1 mL de ácido nítrico 2 N. Ajustar la tempe-
ratura a 50º, agregar 75 mL de molibdato de amonio
SR y mantener la temperatura a 50º durante 30 minu-
tos, mezclando ocasionalmente. Lavar el precipitado
una o dos veces con agua mediante decantación,
usan,do 30-40. mL cada vez y pasando los lavados a
traves de un filtro. Transferir el precipitado al filtro y
lavar con solución de nitrato de potasio (1 en 100)
hasta que el último lavado no sea ácido al tornasol.
T~ans.f~rir el precipitado y el filtro al recipiente de preci-
P!tac1on. Ag.regar 50 mL d~ agua y 40,0 mL de hidró-
xido de sodio 1 N SV y agitar hasta que el precipitado
se disuelva. Agregar fenolftaleína SR y luego valorar el
exceso de álcali con ácido sulfúrico 1 N SV. Cada mL de
hidróxido de sodio 1 N equivale a 5,716 mg de
Mg3(PQ4)2.
Criterios de aceptación: 98,0%-101,5% con respecto
a la sustancia previamente incinerada
USP 37
IMPUREZAS
• SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ÁCIDO
[NOTA-Realizar si en la prueba de Carbonato queda un
residuo insoluble.]
Análisis: Filtrar la solución, lavar bien con agua caliente
hasta que el último lavado esté exento de cloruro e
incinerar el residuo. '
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 4 mg (no más de 0,2%) .
• SUSTANCIAS SOLUBLES
Muestra: 2,0 g
Aná~isis: Digerir la Muestra con 100 mL de agua en un
~a.no de vapor durante 30 minutos. Enfriar, agregar su-
f1c1ente. agua para restablecer el volumen original, mez-
cl~r )'.' filtrar. Evaporar 50 mL del filtrado hasta sequedad
e 1nc1nerar suavemente hasta peso constante.
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 15 mg (no más de 1,5%).
•CARBONATO
Muestra: 2,0 g
Análi~i~: Mezcl~r ~a Muestra con 20 mL de agua y agre-
Criterios de aceptación: No se produce efervescencia
cuando se agrega el ácido.
I • CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Muestra: 0,50 g
Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de ácido nítrico
2 N y agregar 1 mL de nitrato de plata SR.
Criterios ~e aceptación: La !u.rbidez n<_? es mayor que
la producida por 1,0 mL de ac1do clorh1drico O 020 N
(no más de O, 14%). '
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Muestra: 0,50 g
Análisis: Disolver la Muestra en la menor cantidad posi-
ble de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta
48 mL y agregar 2 mL de cloruro de bario SR.
Criterios de aceptación: La turbidez no es mayor que
la producida por 3,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (no
, mas de 0,6%) .
• LIMITE DE NITRATO
Muestra: 0,20 g
Análi~i~: Mezcl~r ~a Muestra con. ~ mL de agu~ y agre-
g~r ac1do clorh1dnco apenas suf1c1ente para disolver. Di-
luir c~m agua hasta 1O mL, agregar O, 1 mL de índigo
carmin SR, luego agregar, mezcfando, 1O mL de ácido
sulfúrico.
Criterios de aceptación: El color azul persiste durante
no menos de 5 minutos.
• ARSÉNICO, Método I (211 >
Preparación de prueba: Preparar según se indica en el
capítulo, usando 1,0 g y disolviendo primero en una
cantidad suficiente de acido clorhídrico 3 N (aproxima-
damente 9 mL).
Criterios de aceptación: No más de 3 ppm
• BARIO
Muestra: 2,0 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 40 mL de agua. Calen-
tar, agregar ácido clorhídrico, gota a gota, hasta disol-
ver y luego agregar 1 mL de ácido en exceso. Enfriar,
diluir con agua hasta 50 mL y filtrar. Agregar 1 mL de
sulfato de potasio SR a 5 mL del filtrado.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den-
tro de los 15 minutos.
• CALCIO
Muestra: 0,50 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 15 mL de agua. Calen-
tar y agregar suficiente ácido clorhídrico, en pequeñas
porci~nes, para disolver. Enfriar, agregar hidróxido de
amomo 6 N, en pequeñas porciones, para producir un
pr~cipita9c;i leve perr:ia.nente, luego agregar 2 mL de
ac1do acet1co 6 N. Diluir con agua hasta 25 mL y filtrar.
Agregar 2 mL de oxalato de amonio SR a 1O mL del
filtrado.
Criterios de aceptación: Se produce no más que una
ligera turbidez dentro de los 5 minutos.
USP 37
• SAL DIBÁSICA V ÓXIDO DE MAGNESIO
Muestra: Incinerar aproximadamente 2,5 g hasta peso
constante y usar 2 g de sal incinerada.
Análisis: Disolver la Muestra entibiando con 50,0 ml de
ácido clorhídrico 1 N SV. Enfriar, agregar 1 ó 2 gotas de
anaranjado de metilo SR y valorar fentamente el exceso
de ácido clorhídrico 1 N SV con hidróxido de sodio 1 N
SV hasta un color amarillo, agitando vigorosamente la
mezcla durante la valoración.
Criterios de aceptación: Se consumen 14,8-15,4 ml
de ácido clorhídrico 1 N por cada g de sal incinerada.
• PLOMO (251)
Preparación de prueba: Disolver 1,0 g en 20 ml de
ácido clorhídrico 3 N, evaporar en un baño de vapor
hasta 1O ml, diluir con agua hasta 20 ml y enfriar.
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo,
usando 5 ml de Solución Estándar de Plomo Diluida
(5 µg de Pb).
Criterios de aceptación: No más de 5 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231)
Preparación de prueba: Disolver 0,67 g en 4,5 ml de
ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 ml.
Criterios de aceptación: No más de 30 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO i,n1cROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI:
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requi-
sitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia coli.
• PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733): Incinerar una muestra a
425º hasta peso constante; pierde 20,0%-27,0% de su
peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Gluconato de Magnesio
l"º~-j
Mg'
: : o V8
ÓH ÓH 2 por el Blanco (ml)
414,60
C12H22Mg014 · 2H20 450,64
D-Gluconic acid, magnesium salt (2:1 ), hydrate;
D-Gluconato de magnesio (2: 1) hidrato.
D-Gluconato de magnesio (2:1) dihidrato [59625-89-7].
Anhidro [3632-91-5 J.
DEFINICIÓN
El Gluconato de Magnesio contiene no menos de 98,0% y
no más de 102,0% de gluconato de magnesio anhidro
(Ci2H22Mg014), calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191):
Una solución de, 100 mg/ml cumple con fos requisitos.
• B. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA
Solución estándar: 1O mg/ml de ER Gluconato de Po-
tasio USP
Solución muestra: 1O mg/ml de Gluconato de Magne-
sio, calentando en un baño de agua a 60º, si fuera
necesario, hasta disolver
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Monografías Oficiales / Magnesio 41 79
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de
amonio y agua (50:10:10:30)
Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de
amonio en 50 ml de ácido sulfúrico 2 N en un matraz
volumétrico de 100 ml, agregar 1,0 g de sulfato cé-
rico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir
con ácido sulfúrico 2 N a volumen.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar-
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara y secar a 11 Oº durante 20 minutos. Dejar que
se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la
placa a 11 Oº durante aproximadamente 1O minutos.
Criterios de aceptación: La mancha principal de la So-
lución muestra corresponde en color, tamaño y valor Rr
a la de la Solución estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 800 mg de Gluconato de Magnesio
Blanco: 20 ml de agua
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestra en 20 ml de agua. Agregar
5 ml de solución amortiguadora de cloruro de amo-
nio-amoníaco SR y O, 1 ml de negro de eriocromo SR.
Valorar con Solución volumétrica hasta un punto final
azul. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de gluconato de magnesio
(C12H22Mg014) en la Muestra tomada:
Resultado = {[(Vs - VB) X M X F ]!W} X 100]
V5 = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
= volumen de Solución volumétrica consumido
M = molaridad de la Solución volumétrica
(mmol/ml)
F = factor de equivalencia, 414,6 mg/mmol
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Solución estándar: 0,7 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 1,0 g
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS V SULFATOS, Sulfatos (221)
Solución estándar: 1,0 ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• METALES PESADOS (231)
Preparación de prueba: 1,0 g en 1O ml de agua. Agre-
gar 6 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua
nasta 25 ml.
Criterios de aceptación: No más de 20 ppm
• SUSTANCIAS REDUCTORAS
Muestra: 1,0 g de Gluconato de Magnesio
Blanco: 1O ml de agua
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
4180 Magnesio / Monografías Oficiales
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV
Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O, 1
N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL, disolver en 1 O mL de agua y agregar 25 mL
de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar
a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados
con exactitud, y enfriar rápidamente a temperatura am-
biente. Agregar 25 mL de ácido acético 0,6 N, 10,0 mL
de Solucion volumétrica y 1 O mL de ácido clorhídrico
3 N, y valorar con Solución de retrovaloración, agre-
gando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el
punto final. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como
dextrosa) en la Muestra tomada:
Resultado = {[(Vs - Vs) x N x F]/W} x 100
V8 =volumen de Solución de retrovaloración
consumido por el Blanco (mL)
V5 = volumen de Solución de retrovaloración
consumido por la Muestra (mL)
N = normalidad de la Solución de retrova/oración
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,0-7,8
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método lb (921)
Preparación de prueba: Proceder según se indica en el
capítulo. Esperar 30 minutos para la solubilización de
Gluconato de Magnesio y para que se complete la
reacción.
Blanco: Usar el mismo volumen de Reactivo usado en la
Preparación de prueba pero sin la muestra.
Análisis
Muestras: Preparación de prueba y Blanco
Calcular el contenido de agua, en mg, del Gluconato de
Magnesio tomado:
Resultado = F x (Xs - X) x R
Xs = volumen de Solución de Agua en Metano/
estandarizada necesario para neutralizar el
Reactivo no consumido en la determinación
con el Blanco (mL)
Los otros términos son los definidos en Determinación de
Agua, Método lb (921 ).
Criterios de aceptación: 3,0%-12,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Gluconato de Potasio USP
Gluconato de Magnesio, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Gluconato de Magnesio contienen no me-
nos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad decla-
rada de gluconato de magnesio (C12H22Mg014).
USP 37
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)
Solución muestra: Una solución filtrada en agua, a par-
tir de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 1 00 mg/
mL de gluconato de magnesio
Criterios de aceptación; Cumplen con los n;quisitos.
• 8. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA
DELGADA
Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Po-
tasio USP
Solución muestra: Equivalente a 1 O mg/mL de gluco-
nato de magnesio, a partir de una dilución de la Solu-
ción muestra obtenida para la prueba de Identificación A
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de
amonio y agua (50:10:10:30)
Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de
amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 1,0 g de sulfato cé-
rico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir
con ácido sulfúrico 2 N a volumen.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar-
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara y secar a 11 Oº durante 20 minutos. Dejar que
se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la
placa a 11 Oº durante aproximadamente 1 O minutos.
Criterios de aceptación: La mancha principal de la So-
lución muestra corresponde en color, tamaño y valor Rr
a la de la Solución estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: Una porción del polvo, a partir de no menos
de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a
800 mg de gluconato de magnesio
Blanco: Proceder según se indica en Análisis sin la
Muestra.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestra a un crisol e incinerar,
suavemente al princif.io, hasta que esté exento de car-
bono. Enfriar el criso, agregar 25 mL de agua y 5 ml
de ácido clorhídrico y mezclar. Calentar en un baño de
vapor durante 5 minutos. Filtrar, enjuagando el filtro
con varias porciones de agua. Diluir el filtrado y los la-
vados combinados con agua hasta 150 ml. Agregar so-
lución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco
SR hasta que la solución se torne neutra al tornasol.
Agregar un exceso de 5 mL de solución amortiguadora
de cloruro de amonio-amoníaco SR y O, 1 ml de negro
de eriocromo SR, y valorar con Solución volumétrica
hasta un punto final azul. Realizar una determinación
con el Blanco.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de glu-
conato de magnesio (C12H22Mg014) en la porción de
Tabletas tomada:
Resultado = {[(Vs - Ve) x M x F]/W} x 100
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
V8 = volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (mL)
USP 37
M = molaridad real de la Solución volumétrica
(mmol/ml)
F = factor de equivalencia, 414,6 mg/mmol
W = cantidad nominal de gluconato de magnesio
en la Muestra tomada (mg)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: Solución con una concentración co-
nocida de magnesio en Medio
Solución muestra: Porción filtrada de la solución en
análisis, diluida adecuadamente con Medio si fuera
necesario
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: 285,2 nm
Lámpara: Magnesio, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar la concentración de magnesio (Mg) en la
Solución muestra en comparación con la Solución
estándar.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de glu-
conato de magnesio (C12H22Mg014) disuelto:
Resultado= (C x O x VIL) x (M,/A,) x 100
C = concentración determinada de magnesio en la
Solución muestra (mg/ml)
O = factor de dilución de la Solución muestra
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada de gluconato de magnesio
(mg/Tableta)
M, = peso molecular de gluconato de magnesio,
414,60
A, =peso atómico de magnesio, 24,31
Tolerancias: No menos de 80,0% (Q) de la cantidad
declarada de gluconato de magnesio (C12H22Mg014)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Gluconato de Potasio USP
Hidróxido de Magnesio
Mg(OH)2 58,32
Magnesium hydroxide.
Hidróxido de magnesio [l 309-42-8].
» El Hidróxido de Magnesio, secado a 105º du-
rante 2 horas, contiene no menos de 95,0 por
ciento y no más de 100,5 por ciento de
Mg(OH)2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-Una solución 1 en 20 en ácido clorhídrico
3 N responde a las pruebas de Magnesio (191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos efe la prueba para ausencia de Escherichia coli.
Monografías Oficiales /Magnesio 4181
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Pérdida por incineración (733)-lncinerar la sustancia a
800º, aumentando gradualmente el calor, hasta peso cons-
tante: pierde entre 30,0% y 33,0% de su peso.
Sales solubles-Calentar a ebullición 2,0 g con 100 ml de
agua durante 5 minutos en un vaso de precipitados cu-
bierto, filtrar en caliente, enfriar y diluir el filtrado con agua
a 100 ml. Valorar volumétricamente 50 ml del filtrado di-
luido con ácido sulfúrico O, 1O N, usando rojo de metilo SR
como indicador: no se consume más de 2,0 ml del ácido.
Evaporar 25 ml del filtrado diluido hasta sequedad y secar a
105º durante 3 horas: no queda más de 1O mg de residuo.
Carbonatos-Calentar a ebullición una mezcla de O, 1O g
con 5 ml de agua, enfriar y agregar 5 ml de ácido acético
6 N: no se observa más de una leve efervescencia.
Límite de calcio-
Ácido clorhídrico diluido, Solución de lantano, Preparaciones
estándar y Solución blanco-Preparar según se indica en la
prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio.
Preparación de prueba-Transferir 250 mg de Hidróxido
de Magnesio, previamef}te secados, a un vaso de precipita-
dos, agregar 30 ml de Acido clorhídrico diluido y mezclar
hasta disolver, calentando si fuera necesario. Transferir la so-
lución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 ml con
4 ml de Solución de lantano, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de
Límite de calcio en Carbonato de Magnesio: el límite es 1,5%.
Metales pesados, Método I (231 )-Disolver 1,0 g en 15 ml
de ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución en un baño
de vapor hasta sequedad. Hacia el final de la evaporación,
mezclar el residuo frecuentemente, desintegrarlo de tal ma-
nera, que al final se obtenga un polvo seco, disolver el resi-
duo en 20 ml de agua y filtrar. Al filtrado, que debe ser
neutro al papel tornasol, agregar 2 ml de ácido acético 1 N
y diluir con agua a 25 ml: el fímite es de 20 µg por g.
Límite de plomo-[NOTA-Cuando se especifica agua
como diluyente, usar agua ultra filtrada desionizada.]
Solución blanco-Transferir 3,0 ml de ácido nítrico a un
matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua.
Estándar interno de talio 20 ppb-[NOTA-Usar esta solu-
ción sólo si se usa un instrumento de ICP-MS. Este estándar
interno se agrega en línea a través de un blogue mezclador
entre la sonda de muestra y la cámara de roc10.] Diluir
20,0 ml de una solución estándar de talio ICP (1000 ppb)
preparada comercialmente con agua hasta 1 L.
Ácido nítrico diluido-Diluir 2,0 ml de ácido nítrico con
agua hasta 100 ml.
Solución madre del estándar 100 ppb-Preparar esta solu-
ción nuevamente cada dos meses. Diluir cuantitativamente
con Ácido nítrico diluido un volumen, medido con exactitud,
de un estándar de plomo ICP (1000 ppm), preparado co-
mercialmente, para obtener una solución que contenga
1O ppm de plomo. Diluir aún más esta solución con Acido
nítrico diluido para obtener una solución que contenga
1000 ppb de plomo. Transferir 10,0 ml de esta solución a
otro matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de
ácido nítrico y diluir a volumen con agua.
Soluciones estándar-Preparar estas soluciones nueva-
mente cada semana.
[NOTA-Se recomiendan las concentraciones que se especifi-
can a continuación si se usa un instrumento de ICP-MS. Si
se usa un instrumento de ICP-AES, las concentraciones de
las Soluciones estándar se pueden modificar para adaptarlas
al intervalo de trabajo del instrumento.] Transferir 5,0 ml de
la Solución madre del estándar 100 ppb a un matraz volumé-
trico de 50 ml, agregar 3,0 ml de acido nítrico y diluir a
volumen con agua (Solución estándar de plomo 1O ppb).
Transferir 5,0 ml de Solución estándar de plomo 1Oppb a un
matraz volumétrico de 50 ml, agregar 3,0 ml de acido ní-
4182 Maqnesio /Monografías Oficiales
trico y diluir a volumen co11 agua (Solución estándar de
plomo 7 ppb).
Solución de prueba-[NOTA-Se recomienda la concentra-
ción especificada a continuación si se usa un instrumento
ICP-MS. Si se usa un instrumento ICP-AES, la concentración
de la Solución de prueba se puede modificar para adaptarla
al intervalo de trabajo del instrumento.] Pesar con exactitud
aproximadamente 0,25 g de Hidróxido de Magnesio. Agre-
gar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta
que la muestra se disuelva. Transferir con exactitud esta so-
lución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen
con agua.
Procedimiento (ver Espectroquímica de Plasma (730))-
Equipar un espectrómetro de masas de plasma inductiva-
mente acoplado (ICP-MS, por sus siglas en inglés), con un
espectrómetro de masas cuadrupolo y un detector de iones
mantenido al vacío. El instrumento debe leer todos los isóto-
pos del plomo (206, 207 y 208 urna) y el estándar interno
de talio (205 urna), y debe informar el contenido total de
plomo usando el isótopo natural más abundante a 208
urna. Como alternativa, se puede determinar el plomo
usando un espectrómetro de emisión atómica de plasma in-
ductivamente acoplado (ICP-AES, por sus siglas en inglés),
midiendo la emisión a 220,353 nm, con los ajustes optimi-
zados según las instrucciones del fabricante. [NOTA-Se reco-
mienda usar el método de estándar agregado para minimi-
zar la interferencia de la matriz cuando se use un
instrumento ICP-AES.]
Se debe verificar el desempeño del instrumento para cum-
plir con las especificaciones del fabricante con respecto a la
resolución y la sensibilidad. Antes de analizar las muestras, el
instrumento debe pasar una prueba de verificación del de-
sempeño adecuada. Generar la curva de calibración usando
la Solución blanco, la Solución estándar de plomo 7 ppb y la
Solución estándar de plomo 7O ppb: el coeficiente de regre-
sión linear no es menor de 0,999.
Aspirar la Solución de prueba, al menos por duplicado, y
calcular la cantidad de plomo usando la curva de calibra-
ción. Informar la lectura promedio como el contenido de
plomo de la muestra. Calcular el contenido de plomo en la
porción de Hidróxido de Magnesio tomada: no se encuentra
más de 0,00015% (1,5 ppm).
Valoración-Transferir aproximadamente 75 mg de Hidró-
xido de Magnesio, previamente secados y pesados con
exactitud, a un matraz Erlenmeyer. Agregar 2 ml de ácido
clorhídrico 3 N y disolver por rotación suave. Agregar
100 ml de agua, ajustar la reacción de la solución a un pH
de 7 (usando papel indicador del pH; ver Papeles Indicadores
y de Prueba en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores
y Soluciones) con hidróxido de sodio 1 N, agregar 5 ml de
solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
y O, 15 ml de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de
edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH)2.
Hidróxido de Magnesio, Pasta
» La Pasta de Hidróxido de Magnesio es una
pasta acuosa de Hidróxido de Magnesio. Con-
tiene no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de hi-
dróxido de magnesio [Mg(OH)2], siendo la canti-
dad declarada no menos de 28,0 por ciento y no
más de 70,0 por ciento de hidróxido de
magnesio.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
USP 37
Identificación-Un g de Pasta disuelto en 1 O ml de ácido
clorhídrico 3 N responde a las pruebas para Magnesio (191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 400 ufc por g y
cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de
Escherichia coli.
Álcalis solubles-Pesar con exactitud una porción de
Pasta, equivalente aproximadamente a 7,75 g de hidróxido
de magnesio y mezclar con 75,0 ml de agua. Transferir
aproximadamente 25 ml de esta Pasta diluida a un filtro,
descartando los primeros 5 ml del filtrado. [NOTA-Conser-
var la Pasta diluida remanente para las pruebas de Carbona-
tos y materia insoluble en ácido y Metales pesados.] Diluir
5 ml del filtrado transparente con 40 ml de a~ua. Agre_gar
1 gota de rojo de metilo SR y valorar la solucion volumetri-
camente con ácido sulfúrico O, 1 O N hasta obtener un color
rosado persistente: no se requiere más de 1,0 ml del ácido.
Sales solubles-A 5,0 111L del filtrado transparente obte-
nido en la prueba para Alca/is solubles, agregar 3 gotas de
ácido sulfúrico, evaporar hasta sequedad en un baño de va-
por e incinerar suavemente hasta peso constante: el residuo
no pesa más de 12 mg.
Carbonatos y materia insoluble en ácid,o-A 1 ml de
la Pasta diluida obtenida en la prueba para Alca/is solubles,
agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N: no se produce más
que una leve efervescencia y la solución es sólo apenas tur-
bia.
Límite de calcio-
Ácido clorhídrico diluido, Solución de lantano, Preparaciones
estándar y Solución blanco-Preparar según se indica en la
prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio.
Preparación de prueba-Transferir una porción de la Pasta,
equivalente a 250 mg d~ Mg(OH)2 a un vaso de precipita-
dos, agregar 30 ml de Acido clorhídrico diluido y mezclar
hasta que se disuelva, calentando si fuera necesario. Transfe-
rir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de
200 ml con 4 ml de Solución de lantano, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de
Límite de calcio en Carbonato de Magnesio: el límite es 1,5%.
Metales pesados, Método I (231)--:;-A 4,0 ml de la Pasta
diluida obtenida en la prueba para Alca/is solubles, agregar
6 ml de ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución hasta
sequedad en un baño de vapor, agitando frecuentemente.
Disolver el residuo en 20 ml de agua y evaporar hasta se-
quedad de la misma manera que antes. Redisolver en 20 ml
de agua, filtrar si fuera necesario y diluir con agua a 25 ml:
el límite es 5 ppm, basado en la cantidad de Pasta diluida
tomada.
Límite de plomo-
So/ución blanco, Estándar interno de talio 20 ppb, Ácido ní-
trico diluido, Solución madre del estándar 700 ppb y Solucio-
nes estándar-Proceder según se indica en la prueba de Lí-
mite de plomo en Hidróxido de Magnesio.
Solución de prueba-Pesar con exactitud una cantidad de
Pasta equivalente a 0,25 g de hidróxido de magnesio. Agre-
gar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta
que la muestra se haya disuelto. Transferir con exactitud
esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a
volumen con agua. [NOTA-Se recomienda esta concentra-
ción si se usa un instrumento de ICP-MS. Si se usa un ins-
trumento de ICP-AES, se puede modificar la concentración
de la Solución de prueba para adaptarse al intervalo de tra-
bajo del instrumento.]
Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de
Límite de plomo en Hidróxido de Magnesio. Calcular el conte-
nido de plomo en la porción de Pasta tomada basándose en
el contenido de hidróxido de magnesio en la Pasta, según
se determina en la Valoración: no se encuentra más de
0,00015% (1,5 ppm).
USP 37
Valoración-Transferir una porción de la Pasta pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de hi-
dróxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 100 ml.
Disolver en 1O ml de ácido clorhídrico 3 N, diluir a volumen
con agua y mezclar. Filtrar, si es necesario, transferir
25,0 ml del filtrado a un vaso de precipitados con 75 ml de
agua y mezclar. Ajustar la reacción de la solución con hidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador
de pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos en la
sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), agregar 5 ml de
solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
y O, 15 ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de
edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de hidróxido
de magnesio [Mg(OH)2].
Óxido de Magnesio
MgO 40,30
Magnesium oxide [1309-48-4].
DEflNICIÓN
El Oxido de Magnesio, después de la incineración, contiene
no menos de 96,0% y no más de 100,5% de MgO.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191 ):
Una solución en ácido clorhídrico diluido cumple con los
requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO , 58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
Muestra: Incinerar 500 mg de Oxido de Magnesio
hasta peso constante en un crisol de platino tarado.
Análisis: Disolver la Muestra en 30,0 ml de ácido sul-
fúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valo-
rar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 1 N SV.
Realizar la determinación con un blanco. Calcular el vo-
lumen, Vs, de ácido sulfúrico 1 N, en ml, consumido
por la Muestra:
Vs = (Va - VA) X NNaOH
Va = volumen de hidróxido de sodio 1 N
consumido por el blanco (ml)
VA = volumen de hidróxido de sodio 1 N
consumido por la Muestra (ml)
NNaoH = normalidad exacta de la solución de hidróxido
de sodio
Calcular el volumen de ácido sulfúrico 1 N, Vea, en ml,
consumido p,or el calcio, que está presente en la
porción de Oxido de Magnesio tomada:
Vea = (W X lca)/(Fea x 100)
W = peso de Óxido de Magnesio tomado (mg)
Lea = contenido de calcio según se determina en la
prueba de Límite de Calcio(%)
Fea = peso de calcio equivalente a cada ml de ácido
sulfúrico 1 N, 20,04 mg
Calcular el porc~ntaje de óxido de magnesio (MgO) en
la porción de Oxido de Magnesio tomada:
Resultado = (Vs - Vea) x (FM9 o/W) x 100
Vs = volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido
por la muestra (ml)
Vea = volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido
por el calcio (mL)
= peso de óxido de magnesio equivalente a
cada m~ de ácido sulfúrico 1 N, 20, 15 mg
w = peso de Oxido de Magnesio (mg)
Monografías Oficiales / Magnesio 4183
Criterios de aceptación: 96,0%-100,5% después de la
incineración
IMPUREZAS
• ÁLCALI LIBRE y SALES SOLUBLES: Calentar a ebullición
2,0 g con 100 ml de agua durante 5 minutos en un vaso
de precipitados cubierto y filtrar mientras esté caliente.
De¡·ar que se enfríe. Agregar rojo de metilo SR a 50 ml
de filtrado enfriado y valorar con ácido sulfúrico O, 1O N.
Se consume no más de 2,0 ml del ácido. Evaporar 25 ml
del filtrado remanente hasta sequedad y secar a 105º du-
rante 1 hora. Queda no más de 1O mg de residuo (no
más de 2,0%). ,
• SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ACIDO
Muestra: 2 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 75 ml de agua, agre-
gar ácido clorhídrico en pequeñas porciones, con agita-
ción, hasta que no se disuelva más y calentar a ebulli-
ción durante 5 minutos. Si queda un residuo insoluble,
filtrar, lavar bien con agua hasta que el último lavado
esté exento de cloruros e incinerar.
Criterios de aceptación: El peso del residuo incinerado
, es no más de 2 mg (no más de O, 1%).
• LIMITE DE CALCIO
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
para absorción atómica disponible comercialmente
cuando se describa a continuación la preparación de
una solución madre del estándar de calcio. Las concen-
traciones de las Soluciones estándar y la Solución muestra
se pueden modificar para que se adapten al intervalo
,lineal o de trabajo del instrumento.]
Acido clorhídrico diluido: Diluir 100 ml de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 ml.
Solución de lantano: Agregar 400 ml de agua a
mezclando, 250 ml de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 ml.
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secados a 300º durante 3 horas
y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad
mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volu-
men. Transferir 1,0; 5,0; 1 0,0 y 15,0 ml de esta solu-
ción madre a sendos matraces volumétricos de
1000 ml, contenienqo cada uno, 20 ml de Solución de
lantano y 40 ml de Acido clorhídrico diluido y diluir con
agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen
1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 µg/ml de calcio, respectivamente.
Solución muestra: Transferir 250 mg de Oxido de Mag-
nesio, recientemente incin~rados, a un vaso de precipi-
tados. Agregar 30 ml de Acido clorhídrico diluido y mez-
clar hasta que se disuelva, calentando si fuera necesario.
Transferir la solución así obtenida a un matraz volumé-
trico de 200 ml que contenga 4 ml de Solución de lan-
tano y diluir con agua a volumen.
Solución blanco: Transferir 4 ml de Solución de lantano
y 1O ml de Ácido clorhídrico diluido a un matraz volumé-
trico de 200 ml y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cal-
cio a 422, 7 nm
Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco
Llama: Oxido nitroso-acetileno
Análisis
Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solu-
ción blanco
Usando la gráfica de calibración, determinar la concen-
tración, C, en µg/ml, de calcio en la Solución mu,estra.
Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Oxido
de Magnesio tomada:
Resultado = (V/W X e X F) X 100
4184 Magnesio / Monografías Oficiales
V == volumen pe la Solución muestra (mL)
W == peso de Oxido de Magnesio (mg)
C == concentración de calcio en la Solución muestra
(µg/mL)
F == conversión de µg/mL a mg/mL, 0,001
Criterios de aceptación: No más de 1, 1 %
• METALES PESADOS (231)
Preparación de prueba: Disolver 2,0 g en 35 mL de
ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución en un baño
de vapor hasta sequedad. Hacia el final de la evapora-
ción, mezclar con frecuencia para desintegrar el residuo
hasta obtener un polvo seco. Disolver el residuo en
20 mL de agua y evaporar hasta sequedad de la misma
manera que antes. Disolver nuevamente el residuo en
20 mL de agua, filtrar si fuera necesario y diluir con
agua hasta 40 ml. Agregar agua a 20 mL hasta obtener
25 ml.
Criterios de aceptación: No más de 20 ppm
• HIERRO (241)
Preparación de prueba: Calentar a ebullición 40 mg
con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
friar, diluir con agua hasta 50 mL y mezclar. Diluir
25 mL de esta solución con agua hasta 45 mL y agregar
2 mL de ácido clorhídrico.
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733): Transferir 500 mg a un
crisol de platino tarado e incinerar a 800 ± 25º hasta
peso constante: pierde no más de 10,0% de su peso.
• DENSIDAD APARENTE Y DENSIDAD POR ASENTAMIENTO DE LOS
POLVOS, DENSIDAD APARENTE, fytétodo I (616): Determi-
nar la densidad aparente del Oxido de Magnesio em-
pleando el procedimiento especificado en el capítulo.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando su densidad aparente.
La densidad indicada puede expresarse en forma de
intervalo.
Óxido de Magnesio, Cápsulas
DEFINICIÓN ,
Las Cápsulas de Oxido de Magnesio contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
óxido de magnesio (MgO).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)
Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula
a un vaso de precipitados. Agregar 1O mL de ácido clor-
hídrico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR y calentar a
ebullición. Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que
el color de la solución se torne amarillo intenso, luego
continuar calentando a ebullición durante 2 minutos y
filtrar. Usar el filtrado.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución indicadora de negro de eriocromo: Disolver
200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de
15 mL de trietanolamina y 5 mL de alcohol deshidra-
tado.
Solución muestra: Mezclar el contenido de no menos
de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo, equi-
valente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de
precipitados. Agregar 20 mL de agua y a,gregar mez-
clando lentamente 40 mL de ácido clorh1drico 3 N. Ca-
lentar la mezcla a ebullición, enfriar y filtrar en un ma-
USP 37
traz volumétrico de 200 ml. Lavar el vaso de
precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agregar agua a volumen.
Análisis: Transferir 20,0 mL de la Solución muestra a un
vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 mL de
agua y 20 mL de trietanolamina y mezclar. Agregar
1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y 3 gotas de Solución indicadora de negro
de eriocromo. Enfriar la solución a 3-4º por inmersión
del vaso de precipitados en un baño de hielo. Retirar y
valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Realizar una determinación con un blanco,
utilizando 20 mL de agua en lugar de la Solución mues-
tra, y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría
(541)). Cada mL de edetato disódico 0,05 M consu-
mido equivale a 2,015 mg de MgO.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Usando espectrofotometría de absorción ató-
mica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar
la cantidad disuelta de MgO, usando porciones filtradas
de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con
Medio si fuera necesario, en comparación con una solu-
ción estándar con una concentración conocida de mag-
nesio en el mismo Medio.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de MgO. ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDO (301 ): La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume
no menos de 5 mEq de ácido y se obtiene no menos de
85,0% del valor en mEq esperado que se calcula a partir
de los resultados de la Valoración. Cada mg de MgO
tiene una capacidad neutralizante de ácido esperada de
0,0492 mEq.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Óxido de Magnesio, Tabletas
DEFINICIÓN ,
Las Tabletas de Oxido de Magnesio contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
óxido de magnesio (MgO).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)
Solución muestra: Reducir a polvo fino 1 Tableta.
Transferir el polvo a un vaso de precipitados, agregar
1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de rojo de
metilo SR y calentar a ebullición. Agregar hidróxido de
amonio 6 N hasta que el color de la solución se torne
amarillo intenso, luego continuar calentando a ebulli-
ción durante 2 minutos y filtrar. Usar el filtrado.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución indicadora de negro de eriocromo: Disolver
200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de
15 mL de trietanolamina y 5 mL de alcohol
deshidratado.
USP 37
Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equiva-
lente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de
precipitados. Agregar 20 ml de agua y agregar lenta-
mente 40 ml de ácido clorhídrico 3 N, mezclando. Ca-
lentar la mezcla a ebullición, enfriar y filtrar en un ma-
traz volumétrico de 200 ml. Lavar el vaso de
precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agregar agua a voíumen.
Análisis: Transferir 20,0 ml de la Solución muestra a un
vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 ml de
agua y 20 ml de trietanolamina y mezclar. Agregar
1O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y 3 gotas de Solución indicadora de negro
de eriocromo. Enfriar la solución a 3-4º por inmersión
del vaso de precipitados en un baño de hielo. Retirar y
valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Realizar una determinación con un blanco,
utilizando 20 ml de agua en lugar de la Solución mues-
tra, y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría
(541 )). Cada ml de edetato disódico 0,05 M consu-
mido equivale a 2,015 mg de MgO.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Usando espectrofotometría de absorción ató-
mica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar
la cantidad disuelta de MgO, usando porciones filtradas
de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con
Medio si fuera necesario, en comparación con una solu-
ción estándar con una concentración conocida de mag-
nesio en el mismo Medio.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de MgO. , metro adecuado y usando agua como blanco. Calcular la
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDO (301) (cuando se de-
clara que las Tabletas están destinadas para uso como
antiácido): La dosis mínima individual recomendada en
el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y
se obtiene no menos de 85,0% del valor en mEq espe-
rado que se calcula a partir de los resultados de la Valora-
ción. Cada mg de MgO tiene una capacidad neutrali-
zante de ácido esperada de 0,0492 mEq.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Salicilato de Magnesio
J-o~t---0
(JoH o-(' • •H,o
C14H10Mg06 · 4H20 370,59
Magnesium, bis(2-hydroxybenzoato-0 7, 0 2 )-, tetrahydrate.
Salicilato de magnesio (2:1 ), tetrahidrato [18917-95-8].
Anhidro 298,54 [18917-89-0].
» El Salicilato de Magnesio contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de
(,4H10Mg06 · 4H20.
Monografías Oficiales / Magnesio 4185
Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER ~alicilato de Magnesio USP
ER Acido Salicílico USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K): secada previamente a
105º durante 4 horas.
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 20 µg por mL.
Medio: agua.
C: Responde a la prueba de Magnesio (191 ).
Agua, Método I (921 ): entre 17,5% y 21,0%.
Metales pesados, Método I (231): 0,004%.
Contenido de magnesio-Transferir aproximadamente
800 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
200 ml. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar.
Mezclar la solucion resultante continuamente durante apro-
ximadamente 15 minutos y filtrar, descartando los primeros
1O ml del filtrado, en un matraz. Transferir 50,0 ml del fil-
trado a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 50 ml de
agua, 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y O, 15 ml de negro de eriocromo SR y valo-
rar con edetato disódico 0,05 M SV hasta punto final azul.
Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 1,215 mg
de magnesio: se encuentra entre 6,3% y 6,7% de magnesio.
Valoración-Transferir 3,0 ml del filtrado preparado en la
prueba de Contenido de magnesio a un matraz volumétrico
de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Determi-
nar concomitantement~ las absorbancias de esta solución y
de una solución de ER Acido Salicílico USP en agua con una
concentración conocida de aproximadamente 18 µg por ml
en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absor-
bancia, aproximadamente a 296 nm, con un espectrofotó-
cantidad, en mg, de C14H10Mg06 · 4H20 en el Salicilato de
Magnesio tomado en la prueba de Contenido de magnesio,
por la fórmula:
(370,59 / 276,24)(33,3C)(Au /As)
en donde 370,59 es el peso molecular del salicilato de mag-
nesio tetrahidrato; 276,24 es dos veces el peso molecular
del facido salicílico; C es la concentración, en µg por ml, de
ER Acido Salicílico USP en la Solución estándar; y Au y As son
las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución
estándar, respectivamente.
Salicilato de Magnesio, Tabletas
» Las Tabletas de Salicilato de Magnesio contie-
nen una cantidad de salicilato de magnesio
(C14H10Mg06 · 4H20) que equivale a no menos
de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de la cantidad declarada de C14H10Mg06.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER ~alicilato de Magnesio USP
ER Acido Salicílico USP
Identificación-
A: El espectro de absorción IR de una dispersión en bro-
muro de potasio de una cantidad de Tabletas finamente pul-
verizadas presenta máximos a las mismas longitudes de
onda que el de una preparación similar de ER Salicilato de
Magnesio USP.
4186 Magnesio / Monografías Oficiales
B:_ ljna solución de Tabletas filtrada, equivalente a una
soluc1on de salicilato de magnesio (1 :20), responde a la
prueba para Magnesio (191 ).
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 120 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C14H10Mg06 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda d~ máxima absorción, aproximadamente a 296 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis adecuada-
mente diluidas con agua, en comparación con' una Solución
estándar con una concentración conocida de ER Ácido Sali-
cílico USP en el mismo medio, usando agua como blanco.
Calcular la cantidad disuelta de salicilato de magnesio
(C14H10Mg06), por la fórmula:
(298,54 / 276,24)(900C)(Au /As)
en donde los términos son los definidos en la Valoración.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C14H10Mg06 se disuelve en 120 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabl_etas. Pesar c;on exactitud una porción del polvo que
eql!1valga apro~1madamente a 500 mg de salicilato de mag-
nesio y transferir a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir
con agua a vol~men, m~zc_lar, filtr~r Y. desechar los 20 pri-
meros r:iL del !iltr~do. Diluir ~uant1tat1vam~~te, y si fuera
nece_sano en diluc!ones sucesivas, una porc1on del filtrado
medida con exactitud, para obtener una concentración final
de aproximadarT)e:ite 20 _µg_ por ml. Disolver en agua una
c~n~1dad d~ E~ Ac1do Sahcil1co USP, pesada con exactitud, y
diluir cuant1tat1vamente, y en diluciones sucesivas si fuera
necesario, con agua para obtener una Solución estándar con
una concentraci~m conocida _de aproximadamente 18 µg
por ml. Determinar concom1tantemente las absorbancias de
ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda
de máxima absorción, aproximadamente a 296 nm, con un
espectrofotóme~ro apropiado, utilizando agua como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de C14H10Mg06 en la porción
de Tabletas tomada, por la fórmula:
(298,54 / 276,24)(L / O)(C)(Au /As)
en donde 298,54 es el peso molecular del salicilato de mag-
~e.sio an~i<?rn; 276,24 es dos veces el peso molecular del
ac1do sal1cil1co; _L es la cantidad declarada, en mg, de salici-
lato de magnesio en cada Tableta; O es la concentración en
mg por ml, de salicilato de magnesio en la solución de Ías
Tabletas, basa~a ~,n la cantidad declarad~ por Tableta y en
el gradp _de dilu_c~~n; Ces la concentr_a,cion, en mg por ml,
de ER Ac1do Sal1cil1co USP en la Soluc1on estándar; y Au y As
son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la
Solución estándar, respectivamente.
Sulfato de Magnesio
MgS04 · xH20
Sulfuric acid magnesium salt (1: 1 ), hydrate;
Sulfato de magnesio (1 :1) monohidrato 138,36
[14168-73-1 ].
Sulfato de magnesio (1 :1) heptahidrato 246,47
[l 0034-99-8].
Anhidro 120,37
[7487-88-9].
USP 37
DEFINICIÓN
El Sulfato de Magnesio, transformado en anhidro mediante
incineración, contiene no menos de 99,0% y no más de
100,5% de MgS04.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) y
Sulfatos (191)
Solución muestra: 50 mg/ml
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muest~a: 250 mg del Sulfato de Magnesio incinerado
obtenido en la prueba de Pérdida por Incineración
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato sódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Calorimétrica
Análisis: Disolver la Muestra en 100 ml de agua y la
cantidad mínima de ácido clorhídrico 3 N requerida
P.ª/ª obtener ur:~ solución transparente. Ajustar la reac-
c1on de la sol~c1on (usando papel indicador de pH; ver
Rea_ct1vos, Indicadores y Soluoones-Reactivos-Papeles
Indicadores y de Prueba) con hidróxido de sodio 1 N a
un pH de 7, agregar 5 ml de solución amortiguadora
de ar:ioníaco-cloruro de amonio SR y 0, 15 ml de negro
de enocromo SR, y valorar con Solución volumétrica
hasta un punto final azul. Calcular el porcentaje de
MgS04 en la porción de Sulfato de Magnesio incine-
rado tomada:
Resultado = [V x N x F x 100]/W
V = volumen de solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
N = molaridad de la solución volumétrica (mmol/
ml)
F = factor de equivalencia, 120,36 mg/mmol
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto
a la sustancia anhidra obtenida por incineración
IMPUREZAS
• LÍMITE DE CLORUROS (221)
Muestra: 1,0 g
Criterios de aceptación: La Muestra no presenta más
cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clor-
, hídrico 0,020 N (0,014%).
• LIMITE DE HIERRO (241)
Sulfato de Magnesio destinado para uso en la prepa-
ración de formas farmacéuticas no parenterales
Solución muestra: Disolver 0,50 g en 40 ml de agua.
Análisis: Proceder según se indica en la prueba de
Hierro (241).
Criterios de aceptación: No más de 20 µg/g
Sulfato de Magnesio destinado para uso en la prepa-
ración de formas farmacéuticas parenterales
[NOTA-Enjuagar tqdo el material de vidrio usado en
,esta prueba con Acido clorhídrico diluido.]
Acido clorhídrico diluido: 1 ml de ácido clorhídrico
diluido con agua hasta 1000 ml
Solución A: 500 mg/ml de acetato de amonio en
agua
Solución B: 1 3,4 mg/ml de ácido ascórbico en agua.
[NOTA-Usar esta solución el mismo día de su
preparación.]
Reactivo colorante: 3,8 mg/ml de la sal disódica del
ácido 3-(2-piridil)-5,6-di-(2-furil)-1,2,4-triazin-5',5"-di-
sulfónico en Solución A. Agitar mecánicamente si fuera
necesario. Usar esta solución el mismo día de su
preparación.
Solución madre del estándar: 1,0 µg/rT)L de hierro, a
partir de Solución Estándar de Hierro en Acido clorhídrico
diluido
USP 37
Soluciones estándar: Transferir 2,0; 5,0 y 10,0 mL de
Solución madre del estándar a sendos matr9ces volumé-
tricos de 50 mL y diluir cada matraz con Acido clorhí-
drico diluido hasta 35 mL. Estas soluciones contienen
2,0; 5,0 y 10,0 µg de hierro, respectivamente.
Solución muestra: Transferir 10,0 g de Sulfato de
ry'lagnesio a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar
Acido clorhídrico diluido hasta 35 mL y someter a ultra-
sonido, si fuera necesario, ha}ta disolver.
Blanco: Transferir 35 mL de Acido clorhídrico diluido a
un matraz volumétrico de 50 ml.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: 594 nm
Análisis
Muestras: Soluciones estándar, Blanco y Solución
muestra
Agregar 5 mL de Solución By 5 mL de Reactivo colo-
rante a cada uno de los matraces que contienen las
Soluciones estándar, la Soll}ción muestra y el Blanco.
Diluir cada solución con Acido clorhídrico diluido a
volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1O
minutos.
Graficar los valores de absorbancia de las Soluciones
estándar en función de sus contenidos de hierro en
µg y trazar la recta que mejor se ajuste a los tres
puntos graficados. A partir de la gráfica, determinar
el contenido de hierro, C, en µg, de la Solución
muestra.
Calcular el contenido, en µg/g, de hierro en la por-
ción de Sulfato de Magnesio tomada:
Resultado= C/W
C = contenido de hierro de la Solución muestra en
µg, determinado a partir de la gráfica
W = peso de Sulfato de Magnesio en la Solución
muestra (g)
Criterios de aceptación: No más de 0,5 µg/g
• SELENIO (291)
Solución de prueba: 200 mg en 50 mL de ácido nítrico
0,25 N
Criterios de aceptación: No más de 30 µg/g
• METALES PESADOS (231)
Solución muestra: 2 g en 25 mL de agua
Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/ml
~riterios de aceptación: 5,0-9,2
• PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105º
durante 2 horas: la forma anhidra pierde no más de 2%
qe su peso. , REQUISITOS ADICIONALES
• PERDIDA POR INCINERACION (733)
Muestra: 1 g
Análisis: Pesar la Muestra en un crisol, calentar a 105º
durante 2 horas, luego incinerar en una mufla a
450 ± 25º hasta peso constante.
Criterios de aceptación
Monohidrato: Pierde 1 3,0%-16,0% de su peso.
Forma seca: Pierde 22,0%-28,0% de su peso.
Heptahidrato: Pierde 40,0%-52,0% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica si es monohidrato, hepta-
hidrato, o la forma seca. Cuando el Sulfato de Magnesio
está destinado para uso en la preparación de formas far-
macéuticas parenterales, así lo indica el etiquetado.
Cuando el Sulfato de Magnesio no está destinado para
uso en la preparación de formas farmacéuticas parentera-
les, así lo indica el etiquetado. Asimismo, se puede eti-
Monografías Oficiales / Magnesio 4187
quetar indicando que está destinado para uso en la pre-
paración de formas farmacéuticas no parenterales.
Sulfato de Magnesio, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Sulfato de Magnesio es una solución estéril
de Sulfato de Magnesio en Agua para Inyección. Contiene
sulfato de magnesio (MgS04) equivalente a no menos de
93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada de
sulfato de magnesio heptahidrato (MgS04 · 7H20).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) y
Sulfatos (191): Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: Un volumen conocido de Inyección, equiva-
lente a 250 mg de sulfato de magnesio anhidro
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
Análisis
Muestra: Muestra
Transferir la Muestra a un vaso de precipitados y diluir
con agua hasta 100 ml. Ajustar con hidróxido de so-
dio 1 N a un pH de 7 (usando papel indicador de pH;
ver Reactivos, Indicadores y Soluciones-Indicadores y
Papeles Indicadores y de Prueba). Agregar 5 mL de solu-
cion amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco
SR y O, 15 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con
Solución volumétrica hasta un punto final azul. Cada
mL de Solución volumétrica consumido equivale a
12,32 mg de sulfato de magnesio heptahidrato
(MgS04 · 7H20).
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 0,09 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato
de magnesio.
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/mL
Criterios de aceptación: 5,5-7,0
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica la concentración osmolar
total en müsmol/L. Cuando el contenido es menor de
100 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no
es para inyección directa sino que debe diluirse antes de
usar, la etiqueta puede indicar alternativamente la con-
centración osmolar total en mOsmol/mL.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
Sulfato de Magnesio y Dextrosa,
Inyección
» La Inyección de Sulfato de Magnesio y Dex-
trosa es una solución estéril de Sulfato de Mag-
4188 Magnesio /Monografías Oficiales
nesio y Dextrosa en Agua para Inyección. Con-
tiene no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de sul-
fato de magnesio (MgS04 · 7H20) y no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 ·
H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son prefe-
rentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Endotoxina USP
Identificación-Responde a la prueba de Identificación en
Dextrosa y a las pruebas para Magnesio (191 ).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de
0,039 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sulfato de
magnesio.
pH (791 ): entre 3,5 y 6,5.
Límite de 5-hidroximetilfurfural y sustancias relacio-
nadas-Diluir un volumen de Inyección medido con exacti-
tud, equivalente a 1,0 g de C6H1206 · H20, con agua a
500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en
una celda de 1 cm a 284 nm con un espectrofotómetro,
usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de
0,25.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración de sulfato de magnesio-Proceder con la In-
yección según se indica en la Valoración en Sulfato de Mag-
nesio, Inyección.
Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según
se indica en la Valoración en Dextrosa, Inyección.
Trisilicato de Magnesio
2Mg0 · 3Si02 · xH20(anhydrous) 260,86
Silicic acid (H4Si30s), magnesium salt (1 :2), hydrate.
Silicato de magnesio, hidrato (Mg2Si30s · xH20)
[39365-87-2].
Anhidro [14987-04-3].
>~ El Trisilicato de Magnesio es un compuesto de
Oxido de Magnesio y dióxido de silicio con pro-
porciones variables de agua. Contiene no menos
de 20,0 por ciento de óxido de magnesio (MgO)
y no menos de 45,0 por ciento de dióxido de
silicio (Si02).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Mezclar aproximadamente 500 mg con 1 O ml de
ácido clorhídrico 3 N, filtrar y neutralizar el filtrado al papel
tornasol con hidróxido de amonio 6 N: el filtrado neutrali-
zado responde a las pruebas de Magnesio (191 ).
B: Preparar una perla fundiendo algunos cristales de fos-
fato amónico de sodio en un ansa de platino en la llama de
un mechero Bunsen. Colocar la perla caliente transparente
en contacto con el Trisilicato de Magnesio y fundir nueva-
mente: la sílice flota en la perla y, al enfriarse, produce una
perla opaca con estructura parecida a una telaraña.
Agua, Método lit (921 )-Pesar con exactitud aproximada-
mente 1 g en un crisol de platino tarado provisto con una
tapa. Aplicar calor al crisol, gradualmente en un principio, y
después incinerar fuertemente hasta peso constante: pierde
entre 17,0% y 34,0% de su peso.
USP 37
Sales solubles-Calentar a ebullición 10,0 g con 150 ml
de agua durante 15 minutos. Enfriar a temperatura am-
biente, dejar reposar la mezcla durante 15 minutos, filtrar
con ayuda de succión, transferir el filtrado a un matraz volu-
métrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Evaporar 50,0 ml de esta solución, que representa 2,5 g del
Trisilicato, en una cápsula de platino hasta sequedad e inci-
nerar suavemente hasta peso constante: el peso del residuo
no excede de 38,0 mg (1,5%).
Cloruros (221 )-Una porción de 20 ml del filtrado diluido
preparado en la prueba de Sales solubles, gue representa 1 g
de Trisilicato de Magnesio, no presenta mas cloruro que el
correspondiente a 0,75 ml de ácido clorhídrico 0,020 N
(0,055%).
Sulfatos-Tratar el residuo obtenido en la prueba de Sales
solubles con 2 ml de ácido fluorhídrico y evaporar hasta se-
quedad en un baño de vapor. Mezclar el residuo con agua,
transferir a un filtro y lavar, empleando aproximadamente
50 ml de agua para todo el procedimiento. Calentar el fil-
trado a ebullición y agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico y
5 ml de cloruro de bario SR. Mantener la mezcla cerca de
su punto de ebullición durante 1 hora, filtrar, lavar el preci-
pitado abundantemente con agua, secar e incinerar hasta
peso constante: el peso del residuo no excede de 30 mg
(0,5%).
Álcali libre-Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 20 ml
del filtrado diluido preparado en la prueba de Sales solubles,
que representa 1 g del Trisilicato: si se produce un color
rosa, no se requiere más de 1,0 ml de ácido clorhídrico
O, 1 O N para eliminarlo.
Arsénico, Método I (211 ): 8 ppm.
Metales pesados (231 )-Calentar a ebullición 2,67 9 con
una mezcla de 50 ml de agua y 5 ml de ácido clorh1drico
durante 20 minutos, agregando agua para mantener el vo-
lumen durante la ebullición. Agregar hidróxido de amonio
hasta que la mezcla sea sólo ligeramente ácida al papel tor-
nasol. Filtrar con ayuda de succión, lavar con 15 a 20 ml de
agua y combinar el lavado con el filtrado original. Agregar
2 gotas de fenolftaleína SR y después agregar un pequeño
exceso de hidróxido de amonio 6 N. Eliminar el color rosado
con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y luego agregar
8 ml del ácido clorhídrico diluido (1 en 100). Diluir con
agua hasta 100 ml y emplear 25 ml de la solución para la
prueba: el límite es 0,003%.
Capacidad de consumo de ácido-Pesar con exactitud
200 mg en un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de
vidrio. Agregar 30,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N SV y
20,0 ml de agua. Colocar el matraz en un baño mantenido
a 37º y agitar la mezcla ocasionalmente durante un periodo
de 4 horas, pero dejar la mezcla en reposo durante los últi-
mos 15 minutos del período de calentamiento. Enfriar a
temperatura ambiente. A 25,0 ml del sobrenadante, agregar
rojo de metilo SR y valorar volumétricamente el exceso de
ácido con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Un g de Trisilicato
de Magnesio, calculado con respecto a la sustancia anhidra,
consume no menos de 140 ml y no más de 160 ml de
ácido clorhídrico O, 1 O N.
Valoración de óxido de magnesio-Pesar con exactitud
1,5 g y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agre-
gar 50,0 ml de ácido sulfúrico 1 N SV y digerir en un baño
de vapor durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente,
agregar anaranjado de metilo SR y valorar el exceso de
ácido con hidróxido de sodio 1 N SV. Cada ml de ácido
sulfúrico 1 N equivale a 20, 15 mg de MgO.
Valoración de dióxido de silicio-Transferir aproximada-
mente 700 mg de Trisilicato de Magnesio, pesados con
exactitud, a una cápsula de platino pequeña. Agregar 1 O ml
de ácido sulfúrico 1 N y calentar hasta sequedad en un
baño de vapor con la cápsula sin tapar. Tratar el residuo con
25 ml de agua y digerir en un baño de vapor durante 15
minutos. Decantar el sobrenadante a través de un papel de
filtro sin cenizas con ayuda de succión y lavar el residuo tres
veces, por decantación, con agua caliente y pasar los lava-
USP 37 Monografías Oficiales / Malatión 4189

dos por el papel de filtro. Finalmente trans~erir el residuo. al 20 mL de agua en lugar de la solución de valoración, y ha-
filtro y lavar abundantemente con a9ua caliente. Transferir el cer las correcciones necesarias. Cada mL de edetato disódico
papel de filtro y su contenido a la capsula _de platino usada 0,05 M consumido equivale a 6,521 mg de Mg2SiiOs.
previamente. Calentar hasta sequedad, incinerar, encender
fuertemente durante 30 minutos, enfriar y pesar. Humede-
cer el residuo con agua y agregar 6 mL de ácido fluorhídrico
y 3 gotas de ácido sulfúrico. Evaporar hasta sequedad, inci-
nerar durante 5 minutos, enfriar y pesar: la pérdida de peso Malatión
representa el peso del Si02.
Cociente entre Si02 y MgO-Dividir el porcentaje de Si02
obtenido en Valoración de dióxido de silicio por el porcentaje
de MgO obtenido en Valoración de óxido de magnesio: el
cociente obtenido está entre 2, 1 O y 2,37.

C10H19Ü5PS2 330,36
Butanedioic acid, [(dimethoxyphosphinothioyl)-thio]-, di-
ethyl ester, (±)-;
Trisilicato de Magnesio, Tabletas S-Éster-(±)-mercaptosuccinato de dietilo con 0,0-dimetil-fos-
foroditioato [121-75-5].
» Las Tabletas de Trisilicato de Magnesio contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de DEFINICIÓN
El Malatión contiene no menos de 98,0% y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de 102,0% de malatión (C10H19Ü5PS2).
Mg2Si30s.
IDENTIFICACIÓN
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
cerrados.
Identificación- VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
A: Pulverizar 1 Tableta, agregar 1 O mL de ácido clorhí-
drico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR, calentar hasta Fase móvil: Metanol y agua (50:30)
ebullición, agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el Solución de estándar interno: 0,6 mg/mL de propilpa-
color de la solución cambie a amarillo intenso, luego conti- rabeno en Fase móvil
nuar la ebullición durante 2 minutos y filtrar: el filtrado así Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Malatión USP y
obtenido responde a las pruebas para Magnesio (191 ). 0,06 mg/mL de propilparabeno, a partir de Solución de
estándar interno en metanol
B: Lavar el sólido obtenido en el filtro en la prueba de Solución muestra: 1O mg/mL de Malatión y 0,06 mg/
Identificación A con solución de cloruro de amonio caliente ml de propilparabeno, a partir de Solución de estándar
(1 en 50), agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. interno en metanol
Transferir el papel de filtro y su contenido a una pequeña Sistema cromato9ráfico
cápsula de platino, incinerar, enfriar en un desecador y pe- (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
sar. Humedecer el residuo con agua y agregar 6 mL de Modo: HPLC
ácido fluorhídrico. Evaporar hasta sequedad, incinerar du- Detector: UV 254 nm
rante 5 minutos, enfriar en un desecador y pesar: una pér- Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O µm
dida de más del 10% con relación al peso del residuo de la Velocidad de flujo: 1 mL/min
incineración inicial indica Si02. Volumen de inyección: 20 µL
Desintegración (701 ): 1 O minutos, empleando para la Aptitud del sistema
prueba fluido gástrico simulado SR en vez de agua. Muestra: Solución estándar
Uniformidad de unidades de dosificación (905): [NOTA-Los tiempos de retención relativos para propil-
cumplen con los requisitos. parabeno y mafatión son aproximadamente 0,6 y 1,0,
Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mí- respectivamente.]
nima individual recomendada en el etiquetado no consume Requisitos de aptitud
menos de 5 mEq de ácido. Resolución: No menos de 4 para propilparabeno y
malatión
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti-
Análisis
tud, que equivalga aproximadamente a 1 g de trisilicato de Muestras: Solución estándar y Solución muestra
magnesio, a un vaso de precipitados, agregar 20 mL de Calcular el porcentaje de malatión (C10H19Ü5PS2) en la
agua y, lentamente, 40 mL de ácido clorhídrico 3 N, mez- porción de Malatión tomada:
clando. Calentar la mezcla hasta ebullición, enfriar, filtrar y
recoger en un matraz volumétrico de 200 ml. Lavar ~I vaso Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
de precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 20,0 mL de Ru = cociente de respuesta entre los picos de
esta solución a un vaso de precipitados de 400 mL, agregar malatión y estándar interno de la Solución
180 mL de agua y 20 mL de trietanolamina y mezclar. Agre- muestra
gar 1 O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro Rs = cociente de respuesta entre los picos de
de amonio SR y 3 gotas de una solución indicadora de ne- malatión y estándar interno de la Solución
gro de eriocromo que se prepara disolviendo 200 mg de estándar
negro de eriocromo T en una mezcla de 15 mL de trietano- Cs = concentración de ER Malatión USP en la
lamina y 5 mL de alcohol deshidratado, y mezclar. Enfriar la Solución estándar (mg/mL)
solución hasta una temperatura entre 3º y 4º por inmersión Cu = concentración de Malatión en la Solución
del vaso de precipitados en un baño de hielo, retirar y valo- muestra (mg/mL)
rar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final
azul. Realizar una determinación con un blanco, utilizando
4190 Malatión / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% Solución madre del estándar: 2 mg/mL de ER Mala-

tión USP en Solución A
IMPUREZAS Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Malatión USP, a
• LÍMITE DE ISOMALATIÓN partir de Solución madre del estándar y 0,4 mg/mL de
Fase móvil: Metanol y agua (50:30) paratión, a partir de Solución de estándar interno en So-
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER lsomalatión USP lución A
en metanol Solución muestra: Nominalmente 0,4 mg/mL de mala-
Solución muestra: 20 mg/mL de Malatión en metanol tión y 0,4 mg/mL de paratión en Solución A, preparada
Sistema cromato9ráfico según se indica a continuación. Transferir un volumen
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) de Loción, equivalente a 1 O mg de malatión, a un ma-
Modo: HPLC traz volumétrico de 25 mL. Agregar 5,0 mL de Solución
Detector: UV 21 O nm de estándar interno Y. diluir con Solución A a volumen.
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O µm Sistema cromato9rafico
Velocidad de flujo: 1 ml/min (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Volumen de inyección: 20 µL Modo: Cromatografía de Gases
Aptitud del sistema Detector: Ionización a la llama
Muestra: Solución estándar Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,8 m; rellena con fase
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para isomala- líquida G6 al 5% sobre soporte Sl A de malla 11 O a
tión y malatión son aproximadamente 0,5 y 1,0, 120
respectivamente.] Temperaturas
Requisitos de aptitud Inyector: 230º
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Detector: 250º
Análisis Columna: 190º
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Gas transportador: Nitrógeno seco
Calcular el porcentaje de isomalatión en la porción de Velocidad de flujo: 15 ml/min
Malatión tomada: Volumen de inyección: 1 µL
Aptitud del sistema
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mala-
ru = respuesta del pico de isomalatión de la tión y paratión son 1,0 y aproximadamente 1,3,
Solución muestra respectivamente.]
r5 = respuesta del pico de isomalatión de la Requisitos de aptitud
Solución estándar
Resolución: No menos de 3,0 entre malatión y
Cs = concentración de ER lsomalatión USP en la paratión
Solución estándar (mg/mL) Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Cu = concentración de Malatión en la Solución Análisis
muestra (m9/mL) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Criterios de aceptacion: No más de 0,3% Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mala-
PRUEBAS ESPECÍFICAS tión (C10H1906PS2) en la porción de Loción tomada:
• PESO ESPECÍFICO (841 ): Entre 1,220 y 1,240
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100
0,1% Ru = cociente de respuesta entre los picos de
REQUISITOS ADICIONALES malatión y estándar interno de la Solución
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- muestra
pe~meables y resistentes a la luz. Rs = cociente de respuesta entre los picos de
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) malatión y estándar interno de la Solución
ER lsomalatión USP estándar
[[Metoxi(metiltio)fosfinil] tio]-butanodioato de dietilo. C5 = concentración de ER Malatión USP en la
C10H1906PS2 330,36 Solución estándar (mg/mL)
ER Malatión USP Cu = concentración nominal de malatión en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPONENTES ,
• CONTENIDO DE ALCOHOL ISOPROPILICO
Malatión, Loción Solución de estándar interno: Acetato de etilo y al-
cohol deshidratado (4:1)
DEFINICIÓN Solución estándar: Transferir 2,0 mL de alcohol isopro-
La Loción de Malatión es Malatión en un vehículo de al- pílico y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un m_a-
cohol isopropílico adecuado. Contiene no menos de traz volumétrico de 200 mL y diluir con acetato de etilo
90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de a volumen.
malatión (C10H1906PS2). Solución muestra: Transferir un volumen de Loción,
equivalente, a 2,0 mL de alcohol isopropílico, a un ma_-,
IDENTIFICACIÓN traz volumetrico de 200 mL. Agregar 5,0 mL de Solucton
• A. El tiempo de retención del pico principal de malatión de estándar interno y diluir con acetato de etilo a
de la Solución muestra corresponde al de la Solución es- volumen.
tándar, ambos con respecto al estándar interno, según se Sistema cromato9ráfico
obtienen en la Valoración. (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
VALORACIÓN Modo: Cromatografía de Gases
• PROCEDIMIENTO Detector: Ionización a la llama
Solución A: Metil etil cetona y n-hexano ( 4:1) Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,8 m; rellena con so-
Solución de estándar interno: 2 mg/mL de paratión porte 52 de malla 11 O a 120
en Solución A
USP 37
Temperaturas
Inyector: 200º
Detector: 220º
Columna: 1 30º
Gas transportador: Nitrógeno seco
Velocidad de flujo: 7 mL/min
Volumen de inyección: 1 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el cociente de respuesta entre los picos de alcohol
isopropílico y estandar interno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de al-
cohol isopropílico (C3HsO) en la porción de Loción
tomada:
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs!Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
alcohol isopropílico y estándar interno de la
Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
alcohol isopropílico y estándar interno de la
Solución estándar
Cs = concentración de alcohol isopropílico en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de alcohol isopropílico
en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90%-11 0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases de
vidrio impermeables.
• ETIQUETADO: El etiquetado indica el porcentaje (v/v) de
alc9hol isopropílico en la Loción.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Malatión USP
Mangafodipir Trisódico
C22H21MnN4Na3Ü14P2 757,32
Trisodium trihydrogen (OC-6-13)-[[N,N'- l ,2-ethanediylbis[N-
[[3-hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-
4-pyridinyl]methyl]glyci nato ]](8-)] manganate( 6-).
( OC-6-1 3)-l[ N, N' -Etilenbis[ N-[[3-hidroxi-5-(hidroximetil)-
2-metil-4-piridil] metil]glicina] 5,5'-bis(fosfato) ](8-)] manga-
nato( 6-) triácido trisódico [140678-14-4].
» El Mangafodipir Trisódico contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de C22H21MnN4Na3Ü14P2, calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar en un lugar frío.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Compuesto Relacionado A de Mangafodipir USP
Dipiridoxal monofosfato de manganeso(ll) sal de sodio.
ER Compuesto Relacionado B de Mangafodipir USP
Monografías Oficiales / Mangafodipir 4191
Dipiridoxal difosfato mono sobrealquilado de mangane-
so(ll) sal de sodio.
ER Compuesto Relacionado C de Mangafodipir USP
Dipiridoxal difosfato de manganeso(ll) sal de sodio.
ER Mangafodipir Trisódico USP
Dipiridoxal difosfato de manganeso(ll)].
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio
(191) y Manganeso (191 ).
Pruebas de recuento microbiano ( 61 ) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no es más de 500 ufc por g.
Endotoxinas bacterianas (85): no más de 0, 1 3 Unidad
USP de Endotoxina por mg.
pH (791 ): entre 5,5 y 7,0 en una solución (1 en 100).
Agua, Método I (921 ): no más de 20%.
Límite de disolventes residuales-
Solución de estándar interno-Transferir 600 µL de metil
etil cetona a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a vo-
lumen con agua y mezclar para obtener una solución con
una concentración de aproximadamente 5 mg por ml.
Transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente O, l mg por ml.
Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente
1 g de alcohol deshidratado y 1 g de acetona, ambos pesa-
dos con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL y
diluir a volumen con agua. Transferir 10,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
con agua y mezclar para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 1 mg de alcohol
y 1 mg de acetona por ml.
Soluciones estándar-Transferir 10,0 mL de Solución de es-
tándar interno a cada uno de cuatro matraces volumétricos
de 100 ml. Agregar por separado O mL, 1,0 mL, 5,0 mL y
10,0 mL de Solución madre del estándar a los matraces volu-
métricos y diluir cada solución a volumen con agua para
obtener soluciones con concentraciones conocidas de 0,0 µg
por mL y de aproximadamente 1O µg por mL, 50 µg por mL
y 100 µg por mL de alcohol y de acetona, respectivamente.
Agregar 7,0 mL de cada Solución estándar en sendos viales
para muestreo de cámara gaseosa y tapar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de
Mangafodipir Trisódico, pesado con exactitud, a un vial para
muestreo, agregar 7,0 mL de la Solución estándar que con-
tenga una concentración de 0,0 µg por mL, tapar y agitar
por rotación moderada para disolver.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de sílice fundida de 0,32 mm x 30
m recubierta con fase estacionaria G43 de 1,8 µm. El gas
transportador es helio, que fluye a una velocidad de 1,5 mL
por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del
horno a 150º y 50º, respectivamente. Mantener la tempera-
tura del baño para los viales para muestreo de cámara ga-
seosa a 90º, y mantener la temperatura de la válvula/bucle a
1 30º; el tiempo de termostatizado de muestra es de 15 mi-
nutos. Inyectar en el cromatógrafo las Soluciones estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre alcohol y acetona no es me-
nor de 5; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas de la Solución estándar con una concentración de
100 µg por mL, determinada a partir de los cocientes de
respuesta de los picos entre el analito y el estándar interno,
no es más de 2,0%. Calcular los cocientes de respuesta de
los picos entre el analito y el estándar interno y graficar los
resultados. Determinar la ecuación de regresión lineal de los
estándares utilizando el método del cuadrado medio y regis-
trar la ecuación de regresión lineal y el coeficiente de corre-
4192 Mangafodipir / Monografías Oficiales
lación. Un sistema adecuado es aquel que produce una línea
con un coeficiente de correlación no menor de 0,990.
Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) de la fase ga-
seosa de cada una de las Soluciones estándar y de la Solución
de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respues-
tas correspondientes a los picos. Calcular los porcentajes
(p/p) de alcohol y acetona en la porción de Mangafodipir
Trisódico tomada, por la fórmula:
(7 /10 OOO)(C/V\/)
en donde C es la concentración, en µ~ por ml, de alcohol o
acetona en la Solución de prueba, segun se determina a par-
tir de la línea de respuesta del estándar pertinente; y W es el
peso, en g, de Mangafodipir Trisódico tomado: no se en-
cuentra más de O, 1 % de alcohol y no se encuentra más de
0,01 % de acetona, ambos calculados con respecto a la sus-
tancia anhidra.
Límite de manganeso libre y fodipir libre-
Solución de ácido ascórbico--Disolver 0,5 g de ácido as-
córbico en 1 O ml de agua.
Solución de manganeso-Transferir aproximadamente
3,6 g de cloruro de manganeso, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volu-
men con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir
100,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución volumétrica de edetato-Transferir aproximada-
mente 37 g de edetato disódico, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 36 ml de esta solución a un ma-
traz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar para obtener una solución con una concentración
de 0,0036 moles por L.
NORMALIZACIÓN DE LA SOLUCIÓN VOLUMÉTRICA DE EDETATO
0,0036 M-Pesar con exactitud aproximadamente 200 mg de
carbonato de calcio estándar para quelatometría, previa-
mente secado a 11 Oº durante 2 horas y enfriado en un de-
secador, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, y
agregar 1 O ml de agua y aproximadamente 4 ml de ácido
clorhídrico diluido. Agitar el matraz por rotación moderada
hasta disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Transfe-
rir 5,0 ml de esta solución a un vaso de precipitados mien-
tras se mezcla, preferentemente con un mezclador magné-
tico; y agregar aproximadamente 15 ml de hidróxido de
sodio SR y suficiente indicador azul de hidroxinaftol para
alcanzar aproximadamente 95% de transmitancia, utilizando
un titulador automático a una longitud de onda de 620 nm,
calibrado al 100% de transmitancia con agua. Agregar
20,0 ml de Solución volumétrica de edetato y continuar valo-
rando hasta que se hayan agregado 3 ml de la solución
volumétrica a partir del pronunciado punto de inflexión, de-
terminado en la curva de valoración que se obtiene al grafi-
car la transmitancia relativa en función del volumen, en ml,
de la solución volumétrica agregada. Determinar el volumen
del punto final usando la curva de valoración. El volumen
final de valoración es la suma del volumen del punto final y
los 20,0 ml de la Solución volumétrica de edetato agregados
inicialmente. Calcular la molaridad de la Solución volumétrica
de edetato por la fórmula:
(5/100,09)(\t\/)/(l OOV)
en donde 100,09 es el peso molecular de carbonato de cal-
cio; W es el peso, en mg, del carbonato de calcio tomado; y
V es el volumen de valoración final, en ml, de la Solución
volumétrica de edetato.
Procedimiento-Transferir aproximadamente 1 g de Man-
gafodipir Trisódico, pesado con exactitud, a un vaso de pre-
cipitados adecuado, agregar aproximadamente 1 00 ml de
agua, 1,0 ml de Solución de ácido ascórbico, 1 O ml de solu-
ción amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR,
USP 37
O, 1 ml de negro de eriocromo SR y 1,0 ml de Solución de
manganeso y regdrar el color. Si el color fuera entre amari-
llo y verde, agregar incrementos adicionales de 1,0 ml de
Solución de manganeso hasta que el color sea rojo. Registrar
el volumen agregado. Valorar con la Solución volumétrica de
edetato, determinando el punto final fotométricamente. Rea-
lizar una determinación con un blanco y hacer las correccio-
nes necesarias (ver Volumetría (541 )). Calcular el porcentaje
de manganeso libre en la porción de Mangafodipir Trisódico
tomada, por la fórmula:
5,49V(M/V\/)
en donde V es el volumen, en ml, de la Solución volumétrica
de edetato; M es la molaridad de la Solución volumétrica de
edetato; y W es el peso, en g, de Mangafodipir Trisódico
tomado. Calcular el porcentaje de fodipir libre en la porción
de Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula:
63,85 V(M/V\/)
en donde V, M y W son según se definieron anteriormente:
no se encuentra más de 0,03% de manganeso libre; y no se
encuentra más de 0,5% de fodipir libre, ambos calculados
con respecto a la sustancia anhidra.
Compuestos relacionados-
Solución de ácido ascórbico-Disolver 0,4 g de ácido as-
córbico en 100 ml de agua.
Solución amortiguadora de fosfato-Preparar según se in-
dica en la Valoración.
Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración.
[NOTA-Si se aumenta la proporción de acetonitrilo, los tiem-
pos de retención disminuirán.]
Solución madre de aptitud del sistema--Preparar según se
indica para la Preparación madre del estándar en la Valora-
ción.
Solución de aptitud del sistema 7-Preparar una solución
de ER Mangafodipir Trisódico USP con una concentración
conocida de aproximadamente 4,0 mg por ml. Transferir
5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml,
agregar 5,0 ml de la Solución madre de aptitud del sistema,
5,0 ml de la Solución amortiguadora de fosfato y 5,0 ml de
la Solución de ácido ascórbico. Diluir a volumen con agua
purgada con nitrógeno y mezclar para obtener una solución
con una concentración de aproximadamente 0,4 mg de ER
Mangafodipir Trisódico USP y aproximadamente 0,01 mg de
ER Compuesto Relacionado A de Mangafodipir USP y
0,01 mg de Compuesto Relacionado B de Mangafodipir USP
por ml. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitró-
geno para evitar la exposición excesiva al calor, el aire y la
luz.]
Solución de aptitud del sistema 2-Transferir aproximada-
mente 1 O mg de ER Compuesto Relacionado C de Mangafo-
dipir USP a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución
a un matraz volumétrico de 50 ml y agregar 5,0 ml de So-
lución amortiguadora de fosfato.
Solución de prueba-Transferir una cantidad, pesada con
exactitud, de Mangafodipir Trisódico, que equivalga aproxi-
madamente a 100 mg de mangafodipir trisódico, a un ma-
traz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un segundo
matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución
amortiguadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mez-
clar. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrógeno
para evitar la exposición excesiva al calor, el aire y la luz.]
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución de aptitud del sistema 2 y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: observar el
tiempo de elución para identificar el pico del compuesto
relacionado C de mangafodipir, si estuviera presente, en el
cromatograma de la Solución de aptitud del sistema 1. lnyec-
USP 37
tar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 1 y
registrar el _cromatograma s~_gún se indica en el ~ro_cedi-,
miento: el tiempo de retencron para el mangafod1p1r esta
entre 18 y 30 minutos. El área del pico para el compuesto
relacionado C de mangafodipir es menor de O, 1%. LNOTA-
Si el área del pico es mayor de O, 1% del total de todas las
áreas de picos, preparar cantidades nuevas de Solución de
ácido ascórbico y de la Solución de aptitud del sistema 1, y
repetir la prueba. Si el área del pico del compuesto relacio-
nado C de mangafodipir todavía es mayor de O, 1%, repetir
la prueba utilizando otra columna. Una columna contami-
nada puede ocasionar la oxidación de Mn(ll) a Mn(lll), for-
mando el compuesto relacionado C.] El factor de asimetría
para el pico de mangafodipir no es mayor de 2,3;, 1~ eficien-
cia de la columna no es menor de 1000 platos teorrcos; la
resolución, R, entre el compuesto relacionado B de manga-
fodipir y el mangafodipir no es menor de 1,5; y la desvia-
ción estándar reíativa para inyecciones repetidas no es más
de 10% para cada pico. [NOTA-Si la resolución es menor de
1,5, ajustar la Fase móvil aumentando la concentración de
sulfato ácido de tetrabutilamonio.]
Procedimiento-Inyectar aproximadamente 1O µL de la So-
lución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromato-
grama y medir las áreas correspondientes a todos los picos
principales. Los tiempos de retención relativos para el ácido
ascórbico, el compuesto relacionado A de mangafodipir, el
Mn(ll)-5-metil dipiridoxal monofosfato Mn(ll)-5-metil DPMP
si estuviera presente, el compuesto relacionado C de man-
gafodipir, eí compuesto relacionado B de mangafodipir y el
mangafodipir son de aproximadamente 0, 1; 0,3; 0,4; 0,6;
0,8 y 1,0, respectivamente. Calcular los porcentajes del
compuesto relacionado A de mangafodipir, el compuesto
relacionado B de mangafodipir, el compuesto relacionado C
de mangafodipir y del Mn(ll)-5-metil DPMP en la porción de
Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula:
1OO(r; / r,)
en donde r; es el área del pico de cada impureza; y r, es la
suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más
de 0,5% de compuesto relacionado A de mangafodipir ni
de compuesto relacionado B de mangafodipir; no se en-
cuentra más de 0,6% de compuesto relacionado C de man-
gafodipir; no se encuentra mas de 0,3% de Mn(ll)-5-metil
DPMP; no se encuentra más de 0,3% de cualquier otra im-
pureza; no se encuentra un total de más de 0,5% de otras
impurezas; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas
totales.
Valoración-
So/ución amortiguadora de fosfato-Transferir aproximada-
mente 26,8 g de fosfato dibásico de sodio a un matraz volu-
métrico de 1000 mL, agre9ar 900 mL de agua y ajustar con
hidróxido de sodio 1 N o acido clorhídrico 1 N a un pH de
aproximadamente 8,0. Diluir a volumen con agua, filtrar y
desgasificar.
Fase móvil-Transferir aproximadamente 0,61 g de ácido
bórico y 9,2 g de sulfato acido de tetrabutilamonio a un
matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 640 mL de agua y
mezclar. Ajustar con hidróxido de sodio 3 N a un pH de
aproximadamente 9,3; agregar 250 mL de acetonitrilo, diluir
a volumen con agua y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico
3 N o hidróxido de sodio 3 N a un pH de aproximadamente
10,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación madre del estándar-Transferir aproximada-
mente 10 mg de ER Compuesto Relacionado A de Mangafo-
dipir USP y 1O mg de ER Compuesto Relacionado B de Man-
gafodipir USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente
100 mg de ER Mangafodipir Trisódico USP a un matraz volu-
métrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Monografías Oficiales / Mangafodipir 4193
Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico
de 50 mL, agregar 5,0 mL de Preparación madre del estándar
y 5,0 mL de Solución amortiguadora de fosfato, diluir a volu-
men con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar en un refrigera-
dor y bajo nitrogeno para evitar la exposición excesiva al
calor, al aire o la luz.]
Preparación de va/oración-Transferir una cantidad, pesada
con exactitud, de Mangafodipir Trisódico, que equivalga
aproximadamente a 100 mg de mangafodipir trisódico, a un
matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz
volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución amorti-
guadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar.
LNOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrógeno para
evitar la exposición al calor, al aire o la luz excesivos.]
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 31 O nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L21
de 5 µm. Mantener el cromatógrafo aproximadamente a
20º. La velocidad de flujo es de 0,8 mL por minuto. Inyectar
en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: la resolu-
ción, R, entre el compuesto relacionado A de mangafodipir
y el compuesto relacionado B de mangafodipir no es menor
de 1,5; la eficiencia de la columna no es menor de
1000 platos teóricos; y el factor de asimetría no es mayor de
2,3.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular el porcentaje de C22H21MnN-
4Na3014P2 en la porción de Mangafodipir Trisódico tomada,
por la fórmula:
25 OOO(C/W)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en m~ por mL, de ER Man-
gafodipir Trisódico USP en la Preparacion estándar, W es el
peso, en mg, de Mangafodipir Trisódico tomado; y ru y rs
son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Mangafodipir Trisódico, Inyección
» La Inyección de Mangafodipir Trisódico es una
solución estéril de Mangafodipir Trisódico en
Agua para Inyección. Contiene no menos de
94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento de
la cantidad declarada de mangafodipir trisódico
(C22H21MnN4Na3Ü14P2). Puede contener estabili-
zantes y amortiguadores. No contiene agentes
antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente
controlada, con los envases en las cajas originales, apoyados
sobre un lateral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Mangafodipir Trisódico USP
Dipiridoxal difosfato de manganeso(ll).
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde .~on
el del pico principal en el cromatograma de la Preparac1on
estándar, según se obtienen en la Valoración.
4194 Mangafodipir /Monografías Oficiales
B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Manga-
neso (191 ).
Endotoxinas bacterianas (85): no más de 0,66 Unidades
USP de Endotoxinas por mg de mangafodipir trisódico.
pH (791 ): entre 8,4 y 9,2.
Osmolaridad (785): entre 244 y 330 mOsmol por kg de
agua.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Solución amortiguadora de fosfato y Fase móvil-Proceder
según se indica en Valoración en Mangafodipir Trisódico.
Preparación estándar-Preparar una solución de E~, Man-
gafodipir Trisódico USP en agua con una concentra~1on co-
nocida de aproximadamente 2 mg por ml. Transferir
10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
50 ml, agregar 5,0 ml de Solución amortiguadora de fosfato,
diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar
bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al aire y a
la luz.]
Preparación de valoración-Transferi_r, a un n:iatraz volumé_-
trico de 50 ml un volumen de lnyecc1on medido con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de manga-
fodipir trisódico, diluir a volum~~ con agua y mezclar., .
Transferir 10,0 ml de esta soluc1on a un matraz volumetnco
de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución amortiguadora de fos-
fato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almace-
nar bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al aire
y a la luz.]
Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valo-
ración en Mangafodipir Trisódico. Inyectar en el cromató9rafo
la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es
menos de 1 000 platos teóricos y el factor de asimetría no es
mayor de 2,3.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg de manga-
fodipir trisódico (C22H21MnN4Na3Ü14P2) en cada ml de In-
yección, por la fórmula:
250( C/ V)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Man-
gafodipir Trisódico USP en la Preparación estándar; V es el
volumen, en ml, de Inyección tomado para preparar la Pre-
paración de valoración; y ru y rs son las respuestas de los
picos de mangafodipir obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Cloruro de Manganeso
MnCb · 4H20 197,91
Manganese chloride (MnCb) tetrahydrate;
Cloruro de manganeso (2+) tetra hidrato [l 3446-34-9].
Anhidro 125,84
[7773-01-5].
DEFINICIÓN
El Cloruro de Manganeso contiene no menos de 98,0% y
no más de 1 01,0% de MnCl2, calculado con respecto a la
sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Produce un precipitado blanco y grumoso de cloruro de
plata con nitrato de plata SR, que es insoluble en ácido
USP 37
nítrico. Después de lavarlo con agua, este precipitado es
soluble en un ligero exceso de hidróxido de amonio 6 N.
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Manganeso (191 ):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 425 mg
Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados
de 400 ml, disolver en 25 ml de agua, agregar 300 mg
de cloruro de amonio y 0,5 g de clorhidrato de hidroxi-
lamina y agitar por rotación suave hasta disolver. En_ti-.
biar ligeramente en una placa de calentamiento y diluir
con agua hasta 100 ml. Agregar 3 ml de trietanola-
mina y mezclar la solución, preferentemente usando un
agitador magnético. Comenzar la valoración agregando
25 ml de edetato disódico 0,05 M SV, luego agregar
1 O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y 1 ml de negro de eriocromo SR. Conti-
nuar valorando con edetato disódico 0,05 M SV hasta
un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05
M equivale a 6,292 mg de MnCl2.
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% de MnCb con
respecto a la sustancia seca
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondiente a O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020
N (0,005%).
• HIERRO (241)
Solución muestra: 2,0 g en 40 ml de agua
Criterios de aceptación: ~~o más de 5 ppm
• CINC
Solución muestra: Disolver 1 g en una mezcla de
48 ml de agua y 2 ml de ácido sulfúrico.
Análisis: Agregar a la Solución muestra, lentamente y
agitando constantemente, 1 ml de solución de ferrocia-
nuro de potasio (1 en 1 00).
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den-
tro de los 5 minutos.
• METALES PESADOS, Método I (231)
Solución muestra: Disolver 6,0 g en 30 ml de agua.
[NOTA-Usar 25 ml de esta solución para preparar la
Preparación de Prueba y usar los 5,0 ml remanentes
para preparar la Preparación Estándar.]
Criterios de aceptación: No más de 5 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• MATERIA INSOLUBLE
Solución muestra: Transferir 1 O g a un vaso de precipi-
tados de 250 ml, agregar 150 ml de agua, cubrir el
vaso de precipitados y calentar a ebullición.
Análisis Digerir la Solución muestra caliente en un baño
de vapor durante 1 hora y pasar a través de ~n cris~I
de filtración tarado con un tamaño de poro fino. Enjua-
gar el vaso de precipitados con agua caliente, pasando
los enjuagues a través del filtro y, finalmente, lavar el
filtro con más agua caliente. Secar el filtro a 105º.
Criterios de aceptación: El residuo pesa no más de
0,5 mg (0,005%).
• SUSTANCIAS NO PRECIPITADAS POR SULFURO DE AMONIO
Solución muestra: Disolver 2,0 g en 90 ml de agua,
agregar 5 ml de hidróxido de amonio y entibi~r la solu-
ción a 80º. Pasar una corriente de sulfuro de hidrógeno
a través de la solución durante 30 minutos. Diluir con
agua hasta 100 ml, mezclar y dejar que el ~recipitado
sedimente. Decantar el sobrenadante a traves de un fil-
tro con un tamaño de poro fino y transferir 50,0 ml a
una cápsula de evaporación previamente incinerada y
tarada .
Análisis: Evaporar el filtrado hasta sequedad, enfriar,
agregar 0,5 ml de ácido sulfúrico, calentar suavemente
USP 37
para eliminar el exceso de ácido e incinerar a 800 ± 25c
durante 1 5 minutos.
Criterios de aceptación: El peso del residuo es no más
de 2,0 mg (no más de 0,2% como sulfato).
• PH (791)
Solución muestra: 1O g en 200 mL agua exenta de dió-
xido de carbono y de amoníaco
Criterios de aceptación: 3,5-6,0
• PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 50º du-
rante 2 horas, luego elevar la temperatura a 150º du-
rante 24 horas: pierde 36,0%-38,5% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
Cloruro de Manganeso, Inyección
» La Inyección de Cloruro de Manganeso es una
solución estéril de Cloruro de Manganeso en
Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de manganeso (Mn).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o
Tipo 11.
Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe di-
luirse con Agua Estéril para Inyección u otro líquido ade-
cuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de
su administración.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Identificación-La Preparación de valoración, preparada se-
gún se indica en la Valoración, presenta un máximo .de ab-
sorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza se-
gún se indica en el Procedimiento en Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,45
Unidades USP de Endotoxina por µg de manganeso.
pH (791 ): entre 1,5 y 2,5.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec-
ciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
So/ución de cloruro de sodio-Disolver 1,8 g de cloruro de
sodio en agua, diluir con agua a 2000 mL y mezclar.
Solución madre de manganeso-Transferir 1,000 g de
manganeso a un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver
en 20 mL de ácido nítrico, diluir a volumen con ácido clor-
hídrico O, 1 N y mezclar. Esta solución contiene 1000 µg de
manganeso por mL. Almacenar en un frasco de polietileno.
Preparaciones estándar-Pipetear 1 O mL de la Solución
madre de manganeso y transferir a un matraz volumétrico de
500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 4,0;
5,0 y 6,0 mL, respectivamente, de esta solución a matraces
volumétricos separados de 50 ml, que contengan 1 O mL de
Solución de cloruro de sodio, diluir el contenido de cada ma-
traz a volumen con agua y mezclar. Estas Preparaciones es-
tándar contienen 1,6; 2,0 y 2,4 µg de manganeso por mL,
respectivamente.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen de In-
yección medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de
1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear
1O mL d:; esta solución y transferir a un matraz volumétrico
de 50 mL. A partir de la cantidad declarada de cloruro de
sodio, si hubiera, en la Inyección, calcular la cantidad, en
Monografías Oficiales / Manganeso 4195
mg, de cloruro de sodio en la dilución inicial y agregar sufi-
ciente Solución de cloruro de sodio para obtener un conte-
nido total de cloruro de sodio de 9 mg en este matraz. Di-
luir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento--Determinar concomitantemente las absor-
bancias de las Preparaciones estándar y la Preparación de va-
loración en la línea de emisión de manganeso a 279 nm,
con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado
(ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), equipado
con una lámpara de manganeso de cátodo hueco y una.
llama de aire-acetileno, utilizando una dilución de So/uoón
de cloruro de sodio (1 :5) como blanco. Graficar las absorban-
cias de las Preparaciones estándar en función de la concen-
tración, en µg por mL, de manganeso y trazar la línea recta
que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir del
gráfico así obtenido, determinar la concentración de manga-
neso, en µg por mL, en la Preparación de valoración. Calcular
la cantidad de manganeso, en mg, en cada mL de la Inyec-
ción tomada, por la fórmula:
0,5C /V
en donde C es la concentración, en µg por mL, de manga-
neso en la Preparación de valoración; y V es el volumen, en
mL, de Inyección tomado.
Cloruro de Manganeso para Solución
Oral
» El Cloruro de Manganeso para Solución Oral
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
manganeso (Mn). Puede contener uno o m~~ sa-
borizantes, edulcorantes, espesantes y estabil1zan-
tes adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, impermeables y resistentes a la luz.
Etiquetado-La etiqueta contiene instrucciones para la re-
constitución del polvo e indica la cantidad de manganeso
en un volumen determinado de la Solución Oral obtenida
después de la reconstitución.
Identificación-Cumple con los re~uisitos de las pruebas
para Cloruro (191) y Manganeso (191 1.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA POLVO EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos.
Volumen de entrega (698)-
PARA POLVO EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con
los requisitos.
pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, cuando se reconstituye a 300 mL
con agua.
Osmolaridad (785): 230 mOsmol pH 6,0 a 8,0.
Valoración-
Solución de cloruro de sodio, Solución madre de manganeso
y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en Valo-
ración en Cloruro de Manganeso, Inyección.
Preparación de va/oración-Reconstituir el Cloruro de
Manganeso para Solución Oral según se indica en el etique-
tado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL aproxi-
madamente 25 mL, medidos con exactitud, de Cloruro de
Manganeso para Solución Oral reconstituido, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Proceder según se indica en Pre-
paración de valoración en la Valoración en Cloruro de Manga-
neso, Inyección, comenzando donde dice "Pipetear 1 O mL de
esta solución".
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Cloruro de Manganeso, Inyección. Calcular la cantidad, en
4196 Manganeso / Monografías Oficiales USP 37

µg, de manganeso en cada mL del Cloruro de M~nganeso Modo: Valoración directa

reconstituido para Solución Oral tomada, por la formula: Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
500C/V Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de agua. Agregar
1 g de ácido ascórbico y 1 O mL de solución amortigua-
en donde C es la concentración, en ~tg por mL, de manga- dora de cloruro de amonio-amoníaco SR y O, 1 mL de
neso en la Preparación de valoración; y V es el volumen to- negro de eriocromo SR. Valorar con Solución volumétrica
mado, en mL, de Cloruro de Manganeso reconstituido para hasta que la solución se torne de color azul intenso.
Solución Oral. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de gluconato de manganeso
(C12H22Mn014) en la Muestra tomada:
Resultado= {[(V1 - VB) x M x f]/W} x 100
Gluconato de Manganeso
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
1 OH OH por la Muestra (mL) .
Mn'
' ilO
J. V8 = volumen de Solución volumétrica consumido
1 por el Blanco (mL) ., , .
OH OH 2 M = molaridad real de la Soluoon vo/umetnca
(mmol/mL)
C12H22Mn014 445,23 F = factor de equivalencia, 445,2 mg/mmol
C12H22Mn014 · 2H20 481,26 W = peso de la Muestra (mg)
Bis(D-gluconato-01, 0 2 ) manganese; Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto
o-Gluconato de manganeso (2:1 ). a la sustancia anhidra
Anhidro [6485-39-8].
IMPUREZAS
DEFINICIÓN • CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221 >
El Gluconato de Manganeso es anhidro o contiene dos mo- Estándar: 0,70 mL de ácido clorhídrico 0,020 N
léculas de agua de hidratación. Contiene no menos de Muestra: 1,0 g de Gluconato de Manganeso
98,0% y no más de 102,0% de gluconato de manganeso Criterios de aceptación: No más de 0,05%
(C 12 H22 Mn014), calculado con respecto a la sustancia • CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221 >
anhidra. Estándar: 4,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g de Gluconato de Manganeso
IDENTIFICACIÓN Criterios de aceptación: No más de 0,2%
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Manganeso (191 >: • METALES PESADOS (231)
Una solución de, 50 mg/mL cumple con los requisitos. Preparación de prueba: Disolver 1 g de Gluconato de
• 8. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Manganeso en 1 O mL de agua, agregar 6 mL de ácido
Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Po- clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 ml.
tasio USP Criterios de aceptación: No más de 20 ppm
Solución muestra: 1 O mg/mL de Gluconato de Manga- • PLOMO
neso, calentando en un baño de agua a 60º, si fuera [NOTA-Para preparar todas las soluciones acuosas y para
necesario, hasta disolver enjuagar el material de vidrio ante,s de su uso, .usar
Sistema cromato9ráfico agua que haya sido pasada a traves de ,u~a resina de
(Ver CromatograflO (621), Cromatografía en Capa Del- intercambio iónico de lecho mixto, de ac1do fuerte y de
gada.) base fuerte. Seleccionar todos los reactivos de forma
Modo: TLC que tengan un contenido de plomo lo más baj~ posible
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía y almacenar todas las solucion~s reactivo ~n rec1R1e~tes
de 0,25 mm de vidrio de borosilicato. Limpiar el material de vidrio
Volumen de aplicación: 5 µL . . , . antes de su uso sumergiendo en ácido nítrico 8 N tibio
Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, h1drox1do de durante 30 minutos y enjuagando con agua
amonio y agua (50:10:10:30) . desionizada.] .
Solución reveladora: Disolver 2,5 g de mol1bdato de Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio:
amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz 100 mg/mL de ácido ascórbico y 192,5 mg/mL de yo-
volumétrico de 100 mL. Agregar 1,0 g de sulfato cé- duro de sodio
rico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir Solución de óxido de trioctilfosfina: 50 mg/mL de
con ácido sulfúrico 2 N a volumen. óxido de trioctilfosfina en 4-metil-2-pentanona
Análisis [PRECAUCIÓN-Esta solución causa irritación. Evitar el ~on­
Muestras: Solución estándar y Solución muestra tacto con los ojos, la piel y la ropa. Adopta~ _precauciones
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la especiales para eliminar las porciones n<? utilizadas de so-
fase móvil haya recorrido aproxim_adamente tres cuar- luciones a las 9ue se agregue ~ste reactivo.] .,
tos de la longitud de la placa. Retirar_ la placa ~e la Solución estandar: Transferir 5,0 mL de Soluoon Madre
cámara y secar a 11 Oº durante 20 minutos. De¡ar que de Nitrato de Plomo, preparada según s~ indica en Me-
se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la tales Pesados (231 ), a un matraz volumetrico. de
placa a 11 oc durante aproximadamente 1 O minutos. 1 00 mL. Diluir con agua a volumen. Transfer!r ~,O mL
Criterios de aceptación: La mancha principal de la So- de la solución resultante a un matraz volumetrico de
lución muestra corresponde en color, tamaño y valor RF 50 mL. Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 9 N y 1 O mL
a la de la Solución estándar. de agua. Agregar 20 mL de Solución d_e ácid? r:iscórbi-
VALORACIÓN co-yoduro de sodio y 5,0 mL de Soluoon de oxff!o de
• PROCEDIMIENTO trioctilfosfina. Agitar durante 30 segundos y de¡ar que
Muestra: 700 mg de Gluconato de Manganeso las fases se separen. Agregar agua hasta llevar la capa
Blanco: 50 mL de agua de disolvente orgánico al cuello del matraz, volver a,
Sistema volumétrico agitar y dejar que las capas se sep_aren. La capa orga-
(Ver Volumetría (541 ).) nica es la Solución estándar y contiene 2,0 µg/mL de
plomo.
USP 37 Monografías Oficiales / Manganeso 419 7

Solución muestra: Agregar a un matraz volumétrico de Criterios de aceptación: No más de 1,0%

50 mL 1,0 g de Gluconato de Manganeso, 1 O mL de
ácido clorh1drico 9 N, 1 O mL de agua, 20 mL de Solu-
ción de ácido ascórbico-yoduro de sodio y 5,0 mL de So-
lución de óxido de trioctilfosfina. Agitar durante 30 se-
gundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua
hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del
matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen.
La capa orgánica es la Solución muestra.
Blanco: Agregar a un matraz volumétrico de 50 mL
1 O mL de ácido clorhídrico 9 N, 1 O mL de agua, 20 mL
de Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio y 5,0 mL
de Solución de óxido de trioctilfosfina. Agitar durante 30
segundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua
hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del
matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen.
La capa orgánica es el Blanco y contiene O µg/mL de
plomo.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: 283,3 nm
Lámpara: Plomo, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Blanco
Requisitos de aptitud: _La absorbancia de_ la _5l?lu~ión
estándar y la absorbanc1a del Blanco son s1gn1f1cat1va-
mente diferentes.
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Determinar concomitantemente las absorbancias del
Blanco, la Solución estándar y la Solución muestra. Usar
el Blanco para ajusta,r el instrumento ª·cero. .,
Criterios de aceptacion: La absorbanc1a de la Solucton
muestra no excede la de la Solución estándar (no más
de 10 ppm).
• SUSTANCIAS REDUCTORAS
Muestra: 1,0 g de Gluconato de Manganeso
Blanco: Proceder según se indica en Análisis, omitiendo
la Muestra.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV
Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O, 1
N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL, disolver en 1 O mL de agua y agregar 25 mL
de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar
a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados
con exactitud, y enfriar rápidamente a temperatura am-
biente. Agregar 25 mL de ácido acético 0,6 N, 10,0 mL
de Solucion volumétrica y 1 O mL de ácido clorhídrico
3 N, y valorar con Solución de retrovaloración, agre-
gando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el
punto final. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como
dextrosa) en la Muestra tomada:
Resultado = {[(VB - Vs) X N X F]/VV} X 100
VB =volumen de Solución de retrovaloración
consumido por el Blanco (mL)
Vs = volumen de Solución de retrovaloración
consumido por la Muestra (mL)
N = normalidad de Solución de retrovaloración
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921)
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Man-
tener la mezcla que contenga la Preparacion de Prueba a
50º y mezclar durante 30 minutos antes de valorar con
el Reactivo.
Criterios de aceptación
Cuando se declara que es la forma anhidra:
3,0%-9,0%
Cuando se declara que es la forma dihidrato:
6,0%-9,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando si se trata de la forma
anhidra o dihidrato.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Gluconato de Potasio USP
Sulfato de Manganeso
MnS0 4 • H20 169,02
Sulfuric acid, manganese(2+) salt (1 :1) monohydrate;
Sulfato (1 :1) de manganeso(2+ ), monohidrato [1 0034-96-5].
Anhidro 151,00
[7785-87-7].
DEFINICIÓN
El Sulfato de Manganeso contiene no menos de 98,0% y no
más de 102,0% de MnS04 · H20.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Manganeso (191)
Solución muestra: 1 00 mg/mL
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191)
Solución muestra: 1 00 mg/mL
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 350 mg
Análisis: Disolver la Muestra en 200 mL de agua. Agre-
gar 1 O mg de ácido ascórbico. Iniciar la valoración agre-
gando 25 mL de edetato disódico 0,05 M SV usando
una bureta adecuada, lu~go agregar 1 O mL d~ solución
amortiguadora de amoniaco-cloruro de amonio SR y
O, 15 mL de negro de eriocromo SR. Completar la valo-
ración con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equi-
vale a 8,451 mg de MnS04 · H20.
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%
IMPUREZAS
• SUSTANCIAS NO PRECIPITADAS POR SULFURO DE AMONIO
Muestra: 2,0 g
Análisis: Disolver la Muestra en 90 mL de agua, agregar
5 mL de hidróxido de amonio, entibiar la solución y
pasar sulfuro de hidrógeno a t_ravés de _la _solución du-
rante aproximadamente 30 minutos. Diluir con agua
hasta 1 00 mL mezclar y dejar que el precipitado sedi-
mente. Deca~tar el sobrenadante a través de un filtro,
transferir 50 mL del filtrado transparente a una cápsula
tarada, evaporar hasta sequedad e incinerar, primero
suavemente y por último a 800 ± 25º. .
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 5 mg (no más de 0,5%).
4198 Manganeso / Monografías Oficiales
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733)
Análisis: Incinerar una muestra a 450º hasta peso cons-
tante: pierde 10,0%-13,0% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
Sulfato de Manganeso, Inyección
» La Inyección de Sulfato de Manganeso es una
solución estéril de Sulfato de Manganeso en
Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de manganeso (Mn).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o
Tipo 11.
Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe di-
luirse con Agua Estéril para Inyección, u otro líquido ade-
cuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de
su administración.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
Identificación-La Preparación de valoración, preparada se-
gún se indica en la Valoración, presenta un máximo de ab-
sorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza se-
gún se indica en el Procedimiento de la Valoración.
Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,45
Unidades USP de Endotoxina por µg de manganeso.
pH (791 ): entre 2,0 y 3,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Solución de cloruro de sodio, Solución madre de manganeso
y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Va-
loración en Cloruro de Manganeso, Inyección.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear
1O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico
de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Cloruro de Manganeso, Inyección.
Manitol
"' ! 1 J:
HO' 'Y ~
/OH
OH OH
C6H1406 182, 17
D-Mannitol
D-Manitol [69-65-8].
DEFINICIÓN
El Manito! contiene no menos de 96,0% y no más de
101,5% de manito! (C6H14Ü6), calculado con respecto a la
USP 37
sustancia seca. Las cantidades de azúcares totales, otros
alcoholes polihídricos y cualquier anhídrido de hexitol, si
se detectan, no se incluyen en los requisitos ni en la canti-
dad calculada en Requisitos y Advertencias Generales, Com-
ponentes de las Monografías, 5. 60. 7O Otras Impurezas en
los Artículos de la USP y el NF.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Agua desgasificada
Solución de aptitud del sistema: 4,8 mg/mL de sorbi-
tol y de ER Manito! USP
Solución estándar: 4,8 mg/mL de ER Manito! USP
Solución muestra: 4,8 mg/mL de Manitol
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HP~C
Detector: Indice de refracción
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L19
Temperaturas
Columna: Entre 30º y 85º, controlada dentro de un
margen de ±2º de la temperatura seleccionada
Detector: Mantener a temperatura constante.
Velocidad de flujo: 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre sorbitol y mani-
to!, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de manito! (C6H1406) en la por-
ción de Manitol tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Manito! USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 96,0%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Control: 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: 0,007%; la Muestra no pre-
senta más cloruro que el Control.
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos (221)
Control: 0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: 0,01 %; la Muestra no presenta
más sulfato que el Control.
• ARSÉNICO, Método 11 (211 ): No más de 1 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS ,
• INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION (741): 164°-169º
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: Transferir 1 g de Manito! a un ma-
traz volumétrico de 100 mL y agregar 40 mL de una
solución de molibdato de amonio, 1 en 1O, previa-
mente filtrado si fuera necesario. Agregar 20 mL de
ácido sulfúrico 1 N y diluir con agua a volumen.
Criterios de aceptación: + 137º a + 145º
• ACIDEZ
Solución muestra: 5,0 g en 50 mL de agua exenta de
dióxido de carbono
USP 37
Análisis: Agregar 3 gotas de fenolftaleína SR a la Solu-
ción muestra y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N
hasta un punto final rosado nítido.
Criterios de aceptación: No más de 0,30 mL
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Cr:iterios de aceptación: No más de 0,3%
• AZUCARES REDUCTORES
Análisis: Agregar 1 mL de una solución saturada de ma-
nito! (aproximadamente 200 mg) a 5 mL de citrato cú-
prico alcalino SR. Calentar durante 5 minutos en un
baño de agua hirviendo.
Criterios de aceptación: Se forma no más que un pre-
cipitado muy ligero. La cantidad determinada en esta
prueba no está incluida en la cantidad calculada en
Otras Impurezas en los Artículos de la USP y el NF en
Advertencias y Requisitos Generales.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Manito! USP
Manitol, Inyección
» La Inyección de Manitol es una solución estéril
de Manitol en Agua para Inyección, la cual
puede estar sobresaturada. Puede requerir calen-
tamiento o autoclavado antes de usar si hubo
cristalización. Contiene no menos de 95,0 por
ciento y no más de 105,0 por ciento de la canti-
dad declarada de manitol (C6H1406). No contiene
agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son prefe-
rentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.
Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar
total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de
100 mL, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyec-
ción no es para administrar en forma directa sino que se
debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta
puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol
por ml. La etiqueta también indica que debe entibiarse an-
tes de su uso, para disolver los cristales que se pueden ha-
ber formado.
Estándares d<! referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Manito! USP
Identificación-
A: Evaporar una porción de la Inyección hasta sequedad
en un baño de vapor y secar el residuo a 105º durante 4
horas. A 3 mL de solución recién preparada de catecol en
agua (1 en 1O), agregar 6 mL de ácido sulfúrico con enfria-
miento. Colocar 3 mL de esta solución en cada uno de dos
tubos de ensayo. A un tubo, agregar 0,3 mL de agua
(blanco de reactivo) y al otro, agregar 0,3 mL de una solu-
ción de manito! en agua (1 en 1 O). Calentar los tubos sobre
una llama abierta durante aproximadamente 30 segundos:
la solución en el tubo que contiene manito! es de color
rosado oscuro o rojo vino y la solución en el tubo que con-
tiene el blanco de reactivo es de color rosado claro.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Monografías Oficiales / Manito! 4199
Rotación específica (781 )-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL un volumen de Inyección, medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de manito!
según se determina en la Valoración: cumple con los requisi-
tos de la prueba de Rotación específica en Manito/.
Endotoxinas bacterianas (85)-Contiene no más de 0,04
Unidades USP de Endotoxinas por mg de manito! cuando la
cantidad declarada de manito! en la Inyección es 10% o
menos y no más de 2,5 Unidades USP de Endotoxinas por g
de manitol cuando la cantidad declarada de manito! en la
Inyección es más de 10%.
pH (791 ): entre 4,5 y 7,0, determinado potenciométrica-
mente, en una porción a la cual se ha agregado 0,30 mL de
una solución de cloruro de potasio saturada cada 100 mL y
que previamente se ha diluido con agua, si fuera necesario,
para obtener una concentración de no más de 5% de mani-
to!.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen .
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en Valoración en Manito/.
Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de
ER Manitol USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativa-
mente con agua para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 5 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL un volumen de Inyección, medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de
manito!, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento
en Valoración en Manito/. Calcular la cantidad, en mg, de
manito! (C6H1406) en cada mL de la Inyección tomada, por
la fórmula:
100( e/ \/)(ru / rs)
en donde V es el volumen, en mL, de Inyección tomado y
los demás términos son los definidos en el citado Procedi-
miento.
Manitol y Cloruro de Sodio, Inyección
» La Inyección de Manitol y Cloruro de Sodio es
una solución estéril de Manitol y Cloruro de So-
dio en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de las cantidades declaradas de C6H1406 y NaCI.
No contiene agentes antimicrobianos.
Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar
total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de
100 mL, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyec-
ción no es para administrar en forma directa sino que se
debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta
puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol
por ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Manito! USP
ER Endotoxina USP
Identificación-
A: Evaporar hasta sequedad una porción de Inyección en
un baño de vapor y secar el residuo a 105º durante 4 horas:
el residuo responde a la prueba de Identificación A en Mani-
to/, Inyección.
4200 Manito! /Monografías Oficiales USP 37

B: Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro IMPUREZAS

(191 ). • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1%
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,04 • METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 1o ppm
Unidades USP de Endotoxinas por mg de manito!. • IMPUREZAS 0RGANICAS
pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. Fase móvil: Disolver 0,6 g de acetato de amonio en
200 ml de agua y agregar 2 ml de una solución de
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Envasado 70 g/L de amoníaco, 150 ml de 2-propanol y 650 ml
y almacenamiento en Manito/, Inyección. También cumple de metanol. El valor de pH aparente resultante es de
con los requisitos en Inyectables (1 ). 8,2-8,4.
Valoración de manitol-Proceder con la Inyección según Solución estándar: 2 µg/ml de ER Clorhidrato de Ma-
se indica en la Valoración en Manito/, Inyección. protilina USP en Fase móvil
Valoración de cloruro de sodio-Proceder con la Inyec- Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Clor-
ción se$JÚn se indica en la Valoración en Cloruro de Sodio, hidrato de Maprotilina USP y O, 1 mg/ml de ER Com-
lnyeccion. puesto Relacionado D de Maprotilina USP en Fase móvil
Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Mapro-
tilina en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Clorhidrato de Maprotilina Modo: HPLC
Detector: UV 272 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
HCI Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención
de maprotilina
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
C20HnN · HCI 313,86 [NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
9, 1O-Ethanoanthracene-9(1 OH)-propanamine, N-methyl-, relativos.]
hydrochloride;
Resolución: 1,8-3,2 entre los picos del compuesto
Clorhidrato de N-metil-9, 1O-etanoantraceno-9(1 OH)-propila- relacionado D de maprotilina y maprotilina
mina [l 0347-81-6].
[NOTA-Si fuera necesario, ajustar el pH de la Fase móvil,
DEFINICIÓN en incrementos de O, 1 unidades de pH, agregando
El Clorhidrato de Maprotilina contiene no menos de 99,0% una solución de ácido acético al 50% v/v, si la resolu-
y no más de 101,0% de la cantidad declarada de clorhi- ción es menor de 1,8; o agregando una solución de
drato de maprotilina (C20HnN · HCI), calculado con res- amoníaco de 70 g/L, si la resolución es mayor de 3,2.]
pecto a la sustancia seca. Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
IDENTIFICACIÓN Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
• A. ABSORCl§N EN EL INFRARROJO (197K) de Clorhidrato de Maprotilina tomada:
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: 100 µg/ml en metano! Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Criterios de aceptación: Las absortividades a 266 nm y
272 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no ru = área del pico de cualquier impureza de la
difieren en ll)ás de 3,0%. Solución muestra
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) rs = área del pico de maprotilina de la Solución
Solución muestra: 5 mg/ml estándar
Criterios de aceptación: Responde a las pruebas Cs = concentración de ER Clorhidrato de
cuando se analiza según se indica para clorhidratos de Maprotilina USP en la Solución estándar
alcaloides. (mg/ml)
Cu concentración de Clorhidrato de Maprotilina
=
VALORACIÓN en la Solución muestra (mg/ml)
• PROCEDIMIENTO Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en
Solución muestra: 600 mg de Clorhidrato de Maproti- cuenta los picos que representen menos de 0,05% del
lina en 25 ml de acetato mercúrico SR área del pico principal.
Blanco: Acetato mercúrico SR
Sistema volumétrico Tabla 1
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Potenciométrico Tiempo Criterios de
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV de Retención Aceptación,
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu- Nombre Relativo No más de (O/o)
métrica usando un electrodo de vidrio y un electrodo de Análogo acrilaldehído
calomel que contenga cloruro de litio saturado en ácido de maorotilina 1 o3 02
acético glacial. Realizar una determinación con un Dímero de maorotilina2 05 02
blanco. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a i 3-(9, 1O-Dihidro-9,1 0-etanoantracen-9-il)acrilaldehído (Impureza A, Far-
31,39 mg de clorhidrato de maprotilina (C20H 23 N · HCI). macopea Europea).
Criterios de aceptación: 99,0%-101,0% con respecto 'N-Metil-N,N-bis[3-(9, 1O-dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)propil]amina
a la sustancia seca (Impureza B, Farmacopea Europea).
3 3-(9, 1O-Dihidro-9,1 0-etanoantracen-9-il)propan-1-amina (Impureza C,
Farmacopea Europea).
4 3-(9, 1O-Dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)-N-metilprop-2-en-1-amina (Im-
pureza D, Farmacopea Europea).
s 3-(9, 1O-Dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (Im-
pureza E, Farmacopea Europea).
USP 37 Monografías Oficiales / Maprotilina 4201

Tabla 1 (Continuación) cromatograma. Coloc.ar ~n. vaso de precipitados que

Tiempo Criterios de contenga 25 ml de h1drox1do de amonio en el fondo
de Retención Aceptación, de !a camara y dejar que se equilibre durante 1 hora.
Nombre Relativo No más de t 0/o) Aplicar las Muestras y dejar que las aplicaciones se
sequen. Desarrollar los cromatogramas hasta que el
Desmetilmaorotilina' 07 02
frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de
Compuesto relacionado la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara
D de manrotilina4 08 02 de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar
Maorotilina 1 o que la fase móvil se. ev?pore. Exponer la placa a va-
N-Metilmanrotilinas 1 3 02 por de cloruro ~e h1~rogeno durante 30 minutos y
Cualquier impureza exponerla a un 1rrad1ador de luz UV de alta intensi-
individual desconocida
- 010 dad (1000 a 1600 vatios) durante 5 minutos. [PRE-
lmnurezas totales - 1 o CAUCION-Los irradiadores UV emiten radiación UV
que es dañina para los ojos y la piel.] Comparar los
1 3-(9, 1O-Dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)acrilaldehído (Impureza A, Far-
macopea Europea). cromatogramas bajo luz UV de longitud de onda
2 N-Metil-N,N-bis[3-(9, 1O-dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)propil]amina
larga.
(Impureza B, Farmacopea Europea). Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
3 3-(9,1O-Dihidro-9,10-etanoantracen-9-il)propan-1-amina (Impureza C, cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
Farmacopea Europea). ción estándar.
4 3-(9,1O-Dihidro-9,1 O-etanoantracen-9-il)-N-metilprop-2-en-1-amina (Im- • B.. , El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
pureza D, Farmacopea Europea). oon muestra corresponde al de la Solución estándar se-
5 3-(9, 1O-Dihidro-9,10-etanoantracen-9-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (Im-
gún se obtienen en la Valoración. '
pureza E, Farmacopea Europea).
VALORACIÓN
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PROCEDIMIENTO
• PÉRDIDA POR SECADO (731) Fase móvil: Disolver 4 g de cloruro de tetrametilamonio
Muestra: Secar una muestra al vacío a 80º hasta peso en 495 ml de agua y agregar 500 ml de acetonitrilo y
constante. 1 ml de ácido fosfórico.
Criterios de aceptación: No más de 1,0% Solución estándar: 0,75 mg/ml de ER Clorhidrato de
REQUISITOS ADICIONALES Maprotilina USP, preparada según se indica a continua-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases ción. Transferir una cantidad adecuada de ER Clorhi-
im¡;>ermeables. drato de Maprotilina USP a un matraz volumétrico ade-
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) cuad9. ~gregar un volumen de metano! y de ácido
ER Clorhidrato de Maprotilina USP clorh1dnco O, 1 N, cada uno equivalente al 10% del vo-
ER Compu~s~o Relacionado D de Maprotilina USP lumen del matraz. Someter a ultrasonido durante 5 mi-
3-(9, 1O-Dih~dro-9,1 O-etanoantracen-9-il)-N-metilprop- nuto~,Y luego diluir a volumen con agua.
2-en-1-amma. Soluc1on madre de la muestra: Transferir no menos de
C20H22N 276,4 15 Tabletas a u~ i:natraz v~lumétrico de 500 ml, agre-
gar 100 ml de ac1do clorh1drico O, 1 N someter a ultra-
sonido y agitar ocasionalmente durant~ 5 minutos para
de~integrar las Tabletas. Agregar 100 ml de metano!,
agitar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir
con agua a volumen y centrifugar. Usar el
Clorhidrato de Maprotilina, Tabletas sobrenadante.
So.lución muestra: Nominalmente 0,75 mg/ml de clor-
DEFINICIÓN hidrato de maprotilina, a partir de Solución madre de la
Las Tabletas de Clorhidrato de Maprotilina contienen no muestra y agua.
menos de 90,0% y no no más de 110,0% de la cantidad Sistema cromato9ráfico
declarada de clorhidrato de maprotilina (C 20 H23 N . HCI). (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
IDENTIFICACIÓN Modo: HPLC
• A. CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA Detector: UV 272 nm
Solución estándar: 20 mg/ml de ER Clorhidrato de Columna: 8 mm x 1O cm; relleno L1O de 1O µm
Maprotilina USP en metano! Velocidad de flujo: 2 ml/min
Soluci~n muestra: Tra~sferir una porción de Tabletas
Volumen de inyección: 20 µL
qo
reducidas ~_polvo, equivalente a 1 mg de clorhidrato Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
de maprot1hna, a un tubo de centrifuga con tapón de
vidrio. Agregar 5,0 ml de metano! al tubo someter a Requisitos de aptitud
ultrasonido durante 1O minutos, agitar m~cánicamente Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
durante 1O minutos y centrifugar. teóricos
Sistema cromato9ráfico Factor de asimetría: No más de 2,0
(Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Del- Desviación estándar relativa: No más de 2 0%
gada.) Análisis '
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía Muestras: Solución estándar y Solución muestra
de 0,25 mm, previamente lavada con cloroformo de- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
jando que éste recorra la longitud completa de la hidrato de maprotilina (C20HnN · HCI) en la porción de
placa, y secada a 100º durante 30 minutos. Tabletas tomada:
Volumen de aplicación: 5 µL
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Fase móvil: Alcohol butílico secundario acetato de
etilo e hidróxido de amonio 2 N (6:3:1) ru = respuesta del pico de maprotilina de la
Análisis Solución muestra
Muestras: Solución estándar y Solución muestra rs = respuesta del pico de maprotilina de la
En una cámara cromatográfica adecuada, colocar un Solución estándar
volumen de Fase móvil suficiente para desarrollar un
4202 Maprotilina /Monografías Oficiales
C = concentración de ER Clorhidrato de
Maprotilina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
maprotilina en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711 /
Medio: Acido clorhídrico diluido (7 en 1 000); 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Solución estándar: ER Clorhidrato de Maprotilina USP
en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 /.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudes de onda analítica: Mínima absorbancia
aproximadamente a 268 nm; máxima absorbancia
aproximadamente a 272 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de ma-
protilina (C20HnN · HCI), como porcentaje de la canti-
dad declarada, a partir de las absorbancias UV,
usando la diferencia entre la absorbancia máxima y la
absorbancia mínima de porciones filtradas de la Solu-
ción muestra, adecuadamente diluidas con Medio, en
comparación con la Solución estándar con una con-
centración conocida de ER Clorhidrato de Maprotilina
USP.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de maprotili,na (C 20 H23 N · HCI)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905/: Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11/
ER Clorhidrato de Maprotilina USP
Matriz para Heridas Preparada con
Submucosa de Intestino Delgado
» La Matriz para Heridas Preparada con Submu-
cosa de Intestino Delgado es un producto deri-
vado biológicamente para el tratamiento de heri-
das con base de colágeno, translúcido y de color
casi blanco. Se obtiene de la capa submucosa del
intestino delgado del cerdo (Sus scrofa L). Esta
capa es separada mecánicamente de las capas
adyacentes del intestino para eliminar los ele-
mentos serosos, mucosos y musculares. Esta sub-
mucosa aislada se limpia químicamente, se des-
celulariza, se liofiliza y se somete a esterilización
terminal. La Matriz para Heridas Preparada con
Submucosa de Intestino Delgado también se so-
mete a inactivación viral; el método de inactiva-
ción es validado utilizando parvovirus, reovirus,
virus de la pseudo-rabia y retrovirus de la leuce-
mia como virus de prueba. La Matriz para Heri-
das Preparada con Submucosa de Intestino Del-
gado consiste en aproximadamente 70 por ciento
de proteínas, aproximadamente 20 por ciento de
carbohidratos y aproximadamente 7 por ciento
USP 37
de lípidos, en peso seco. El componente proteico
es principalmente colágeno tipo 1 (aproximada-
mente 90 por ciento), con cantidades menores
de elastina y colágeno t~o 111, colágeno tipo IV y
colágeno tipo VI. Ademas de estos componentes,
también se conservan componentes adicionales
de la matriz extracelular, como por ejemplo gli-
cosaminoglicanos y factor de crecimiento básico
de fibroblastos.
Envasado y almacenamiento-Envasar en bolsas unitarias
despegables (peel-open pouches) que sean permeables al
gas para fines de esterilización. Almacenar en un lugar lim-
pio y seco a 25º, con variaciones permitidas entre 15º y
30º.
Etiquetado-Etiquetar el envase indicando las dimensiones
de la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de In-
testino Delgado contenida, la fecha de caducidad, las condi-
ciones de almacenamiento requeridas y el número de lote.
Indicar en la etiqueta que la Matriz para Heridas es estéril si
el envase se encuentra intacto y que la Matriz para Heridas
está diseñada para un único uso en un sólo paciente.
Estándares de referencia USP (11 / -
ER Endotoxina USP
Referencias visuales auténticas USP-Microfotografías de
Referencia de Cultivo de Feocromocitoma de Ratas USP. Estas
microfotografías representan ejemplos de células normales y
diferenciadas de feocromocitoma de ratas y se utilizan para
ayudar a determinar la bioactividad.
Endotoxinas bacterianas (85/-Sumergir 70 cm 2 de Ma-
triz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Del-
gado en 40 ml de Agua Reactivo para LAL. Extraer agitando
durante 60 minutos a 37º. Extraer una alícuota de 100 µL
para determinar la cantidad de endotoxinas bacterianas. No
contiene más de 20,0 Unidades USP de Endotoxinas cada
70 cm 2 •
Esterilidad (71 /: cumple con los requisitos.
Contenido de factor 2 de crecimiento de fibroblas-
tos-
Solución de PBS estéril-Preparar una solución estéril que
contenga 8065,0 mg y 200,0 mg de cloruro de sodio y de
cloruro de potasio, respectivamente, por L de solución
amortiguadora de fosfato de sodio 0,01 M, pH 7,4.
Solución de prueba-Obtener una muestra de 1 cm 2 de
Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino
Del9ado, pesar y sumergir en 400 µL de Solución de PBS
esteril. Pulverizar el tejido durante 90 segundos utilizando un
triturador de tejidos, comprobando intermitentemente que
el tejido permanezca sumergido en la Solución de PBS estéril
y que sea homogéneo. Centrifugar a 12 000 x g durante 5
minutos a 4º. Usar inmediatamente después de su prepara-
ción. [NOTA-La Solución de prueba puede almacenarse du-
rante períodos breves a 4º o en hielo.]
Procedimiento-Examinar alícuotas duplicadas de la Solu-
ción de prueba según un método ELISA adecuadamente sen-
sible:1 el análisis se considera válido si el equipo ELISA ge-
nera una curva estándar lineal con el cuadrado del
coeficiente de correlación (r2 ) no menor de 0,95, y si las
alícuotas duplicadas de la Solución de prueba producen resul-
tados que no difieren más de 20% entre sí. El contenido
promedio de Contenido de factor 2 de crecimiento de fibro-
blastos es no menos de 1 O 000 pg por g de Matriz para
Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado.
Contenido de glicosaminoglicanos-
Solución de azul de 7, 9-dimetilmetileno-Mezclar 95 ml de
ácido clorhídrico O, 1 M en 500 mL de agua. Agregar 16 mg
1 Un equipo de prueba ELISA adecuadamente serisible para la cuantificación
se puede obtener de R&D Systems lnc., 614 McKinley Place N.E., Minneapo-
lis, MN (www.bioscience.org/company/r&d.htm); como nC1mero de producto
DFB50.
USP 37 Monografías Oficiales/ Matriz para Heridas 4203

de azul de 1, 9-dimetilmetileno, 3,04 g de ácido aminoacé- Evaluación de la actividad metabólica-

tico y 2,37 g de cloruro de sodio. Diluir con agua hasta 1 L Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Ou/-
y ajustar a un pH de 3,0 usando soluciones estériles de hi- becco-Preparar una solución que contenga los componen-
droxido de sodio 1,0 M o de ácido clorhídrico 1,0 M. Alma- tes incluidos en la Tabla 7 que figura a continuación:
cenar en recipientes de vidrio con protección actínica.
Solución de PBS estéril-Preparar según se indica en Con- Tabla 1
tenido de factor 2 de crecimiento de fibrob/astos.
Contenido
Solución de proteinasa K-Preparar una solución de protei-
Componente (mq por L)
nasa K de Tritirachium a/bum en agua con una actividad de
600 unidades por ml. Nitrato de calcio, tetrahidrato 100,0
Solución madre del estándar de heparina-Preparar una so- Nitrato férrico, nonahidrato 0,10
lución que contenga 1 mg de heparina por mL de agua. Cloruro de potasio 400,0
Soluciones de Ja curva estándar de heparina-Usando la Sulfato de magnesio, anhidro 48,840
Solución madre del estándar de heparina, preparar tres solu- Cloruro de sodio 6000,0
ciones que contengan 20 µg por mL, 50 µg por mL y Bicarbonato de sodio 1500,0
1 00 µg por mL de heparina, respectivamente. Fosfato dibásico de sodio (anhidro) 800,0
Solución blanco-Usar agua. Glucosa 4500,0
Solución de prueba-Preparar muestras de prueba por du- Glutationa (reducida) 1,0
plicado. Pesar con exactitud aproximadamente 25 mg de Rojo de fenol 5,0
Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Piruvato de sodio 110,0
Delgado y cortar en trozos pequeños (aproximadamente de
2 mm x 2 mm). Transferir a un tubo de microcentrífuga de L-Arginina (base libre) 200,0
1,5 mL y agregar 180 µL de Solución de PBS estéril y 20 µL L-Asparagina, monohidrato 56,620
de Solución de proteinasa K. Mezclar e incubar la muestra a Ácido L-Aspártico 20,0
56º durante 15 minutos; durante la incubación mezclar Diclorhidrato de L-Cistina 65,20
intermitentemente en un mezclador por vórtice. Enfriar la Ácido aminoacético 10,0
muestra a temperatura ambiente. Diluir con agua para obte- L-Histidina (base libre) 15,0
ner una concentración de 12,5 mg de Matriz para Heridas
Preparada con Submucosa de Intestino Delgado digerida Hidroxi-L-prolina 20,0
por ml. L-lsoleucina 50,0
Solución control de colágeno-Pesar con exactitud aproxi- L-Leucina 50,0
madamente 25 mg de colágeno bovino, tipo 1, que con- Clorhidrato de L-Lisina 40,0
tenga menos de 1 µg de glicosaminoglicano por mg. Trans- L-Metionina 15,0
ferir a un tubo de microcentrífuga de 1,5 mL y agregar L-Fenilalanina 15,0
180 µL de Solución de PBS estéril y 20 µL de Solución de pro- L-Prolina 20,0
teinasa K. Mezclar e incubar la muestra a 56º durante 15
L-Serina 30,0
minutos; durante la incubación mezclar intermitentemente
en un mezclador por vórtice. Enfriar la muestra a tempera- L-Treonina 20,0
tura ambiente. Diluir con agua para obtener una concentra- L-Triptófano 5,0
ción de 12,5 mg de colágeno bovino digerido por ml. L-Tirosina disódica, dihidrato 28,830
Procedimiento (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz L-Valina 20,0
(851 ))-Agregar 2,5 mL de Solución de azul de 7,9-dimetil- D-Biotina 0,20
metileno a alícuotas triplicadas de 100 µL de Soluciones de la Pantotenato de o-Calcio 2,50
curva estándar de heparina, de la Solución blanco, de la Solu-
Cloruro de colina 3,0
ción de prueba y de la Solución control de colágeno. Mezclar
en un mezclador por vórtice durante 1 segundo y leer inme- Ácido fólico 1,0
diatamente la absorbancia a 525 nm. Generar una curva lnositol 35,0
estándar de absorbancia en función de la concentración Nicotinamida 1,0
usando los promedios de cada Solución de Ja curva estándar Ácido p-Aminobenzoico 1,0
de heparina, haciendo correcciones por el blanco, y calcular Clorhidrato de piridoxina 1,0
la línea de regresión y el coeficiente de regresión. La con-
Riboflavina 0,20
centración de glicosaminoglicano en la Solución de prueba y
en la Solución control de colágeno se determina directamente Clorhidrato de tiamina 1,0
a partir de la línea de regresión. Si la absorbancia de la Cianocobalamina o 0050
Solución de prueba es mayor que la de la Solución de la curva
estándar de heparina máxima, diluir la Solución de prueba Reactivo MTT-Utilizar una solución adecuada de bro-
apropiadamente y repetir el Procedimiento comenzando muro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio.2
donde dice "Agregar 2,5 mL de Solución de azul de 7,9-di-
metilmetileno a alícuotas triplicadas de 100 µL ". La prueba Reactivo detergente-Utilizar una solución detergente de
se considera válida si el cuadrado del coeficiente de correla- dodecilsulfato de sodio adecuada. 3
ción (r2) de la curva de regresión es no menor de 0,95; las Procedimiento-Extraer tres secciones circulares de 12 mm
alícuotas triplicadas de la Solución de prueba y de la Solución de diámetro de Matriz para Heridas Preparada con Submu-
control de colágeno producen resultados que no difieren más cosa de Intestino Delgado, utilizando un punzón para biop-
de 20% entre sí, respectivamente; y el contenido promedio sias del tamaño apropiado. Sumergir cada sección en los
de glicosaminoglicano de la Solucion de prueba es estadísti- pocillos individuales de una placa para cultivo celular de
camente mayor que el de la Solución control de colágeno 12 pocillos (la dimensión de cada pocillo es de aproximada-
empleando la prueba t unilateral, suponiendo varianzas desi- mente 22 mm a 23 mm de diámetro y de aproximadamente
guales, a a = 0,05. El contenido promedio de glicosamino- 1 7 mm a 18 mm de profundidad), que contenga, cada uno,
glicano de la Solución de prueba no es menor de 2 µg por 2 Se puede obtener una solución adecuada de bromuro de 3-(4,5-dimetiltia-
mg. zol-2il)-2,5-difenil tetrazolio de American Type Culture Collection, P.O. Box
1549, Manassas, VA (www.atcc.org).
3 Se puede obtener un reactivo detergente de dodecilsulfato de sodio ade-
cuado de American Type Culture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA
(www.atcc.org).
 4204 Matriz para Heridas / Monografías Oficiales USP 37

1 ml de Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Tabla 2 (Continuación)

Dulbecco. Preparar un control positivo cosechando una sec-
Contenido
ción de grosor completo de yeyuno porcino inmediata-
Componente (mq por L)
mente después de sacrificar el animal. Enjuagar la sección
de yeyuno en una solución isotónica de cloruro de sodio a Nicotinamida 4,0
3 7° durante 5 minutos para eliminar los desechos intestina- Clorhidrato de piridoxina 4,0
les. Utilizando tijeras, abrir la sección de yeyuno para formar Riboflavina 0,40
una lámina. Extraer tres secciones circulares de yeyuno de Clorhidrato de tiamina 4,0
12 mm de diámetro, utilizando un punzón para biopsias del Ácido 1-heptanosulfónico, sal de sodio 2383,0
tamaño apropiado. Sumergir cada sección en pocillos indivi-
duales de una placa para cultivo celular de 12 pocillos, que
contenga, cada uno, 1 ml de Medio de cultivo de tejidos de Solución de penicilina y estreptomicina-Preparar una solu-
Eagle modificado por Dulbecco. Tratar estos pocillos de con- ción amortiguadora adecuada que contenga 1 O 000 Unida-
trol positivo de la misma manera que los pocillos de prueba. des USP de Penicilina por ml y 1O mg de estreptomicina
Preparar una solución blanco utilizando 1 ml de Medio de por ml. 4
cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dulbecco. Dejar que Medio de cultivo de línea celular PC7 2-Mezclar 420 ml
las secciones se hidraten durante 5 minutos, agregar 50 µL de Medio de cultivo RPMI- 7640 modificado, 50 ml de suero
de Reactivo MTT a cada una de las secciones y al blanco y de caballo, 5 25 ml de suero fetal bovino, 6 y 5 ml de Solu-
mezclar. Incubar durante 3 horas a 37º en una atmósfera ción de penicilina y estreptomicina. Esterilizar pasándolo a
que contenga dióxido de carbono al 5%. Agregar a cada través de un filtro de 0,22 µm.
pocillo 100 µL de Reactivo detergente y mezclar. Dejar las Solución de PBS estéril-Preparar según se indica en Con-
muestras a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 tenido de factor 2 de crecimiento de fibroblastos.
horas. Medir la absorbancia de la solución resultante a 570 Solución de colágeno de cola de rata-Preparar una sus-
nm, realizando ajustes por el blanco. Para que la prueba sea pensión en agua estéril que contenga 0,2 mg por mg de
válida, la absorbancia promedio en los pocillos de control colágeno tipo 1 extraído a partir de cola de rata.
positivo es mayor de O, 1OO. La lectura de absorbancia pro-
medio para los pocillos de la Matriz para Heridas Preparada Aparato para cultivo ce/u/ar-Preparar agregando un volu-
con Submucosa de Intestino Delgado es menor de O, 1OO. men suficiente de Solución de colágeno de cola de rata para
cubrir por completo el fondo de cada pocillo de una placa
Bioactividad-[NOTA-Se deben emplear técnicas de cul- para cultivo celular de 12 pocillos (la dimensión de cada po-
tivo celular asépticas durante toda la realización de esta cillo es de aproximadamente 22 mm a 23 mm de diámetro
prueba.] y de aproximadamente 17 mm a 18 mm de profundidad).
Medio de cultivo RPMI- 7640 modificado-Preparar una so- Incubar en condiciones estériles durante 2 horas a 37º o
lución estéril que contenga los componentes incluidos en la durante la noche a temperatura ambiente. Extraer la Solu-
Tabla 2 que figura a continuación: ción de colágeno de cola de rata por succión. Enjuagar con
Solución de PBS estéril que se ha precalentado a 37º.
Tabla 2 Células PC7 2-Utilizar células cultivadas de feocromoci-
Contenido toma de rata (ATCC CRL-1721 ).
Componente (mq por L) Cultivo de células PC7 2-Comenzando a partir de un cul-
Cloruro de calcio 264,9 tivo congelado, precalentar el Medio de cultivo de línea celu-
Nitrato férrico, nonahidrato 0,10
lar PC7 2 a 37°. Agregar a un matraz de cultivo T-75, 15 ml
de Medio de cultivo de línea celular PC7 2 precalentado. Colo-
Cloruro de potasio 400,0
car un único vial que contenga las células PC7 2 congeladas
Sulfato de magnesio, heptahidrato 200,0 en un baño de agua a 37º con agitación suave hasta que
Cloruro de sodio 6400,0 comiencen a descongelarse (aproximadamente 1 minuto).
Bicarbonato de sodio 3700,0 Completar el procedimiento de descongelación rotando el
Fosfato monobásico de sodio, 125,0 vial lentamente entre las manos. Enjuagar el exterior del vial
monohidrato con alcohol al 70 por ciento. Transferir el contenido del vial
Glucosa 4500,0
al matraz T-75 y mezclar. Incubar las células durante la no-
che a 37° en una atmósfera con 5% de dióxido de carbono.
Rojo de fenal 15,0
Transferir el contenido del matraz de cultivo T-75 a un tubo
Piruvato de sodio 110,0 de centrífuga estéril, centrifugar a 200 x g durante 5 minu-
Clorhidrato de L-Arginina 84,0 tos a 37° y desechar el sobrenadante. Resuspender las célu-
L-Cistina 48,0 las en 15 ml de Medio de cultivo de línea celular PC7 2 y
Ácido aminoacético 30,0 transferir el contenido nuevamente al matraz de cultivo T-
Clorhidrato de L-Histidina, 42,0
75. Incubar las células a 37° en una atmósfera con 5% de
monohidrato
dióxido de carbono durante 3 días.
L-lsoleucina 104,8
Alimentación de las células-Al concluir los 3 días, será
necesario proporcionar nutrientes a las células para obtener
L-Leucina 104,8
un crecimiento óptimo. Para proporcionar nutrientes a las
Clorhidrato de L-Lisina 146,2 células, retirar un matraz de células de la incubadora, ajus-
L-Metionina 30,0 tando la tapa en el proceso. Examinar el matraz T-75 en el
L-Fenilalanina 66,0 microscopio y verificar la confluencia y la ausencia de conta-
L-Serina 42,0 minación miérobiana. En caso de contaminación micro-
L-Treonina 95,2
biana, desechar el matraz. Si hay confluencia celular, seguir
las instrucciones dadas a continuación para perpetuar la lí-
L-Triptófano 16,0
nea celular PCl 2 (ver Perpetuación de cultivos). De lo contra-
L-Tirosina 72,0 rio, cosechar las células del matraz pipeteando el contenido
L-Valina 93,6
4 Se puede obtener una solución amortiguadora adecuada de Sigma-Aldrich
Pantotenato de L-Calcio 4,0 Corp., St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com), que contenga 1O 000 Unida-
Cloruro de colina 4,0 des USP de Penicilina por mL y 1O mg de estreptomicina por mL.
' Se puede obtener un suero de caballo adecuado de American Type Culture
Ácido fólico 4,0 Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org).
lnositol 7,0 •·Se puede obtener un suero fetal bovino adecuado de American Type Cul-
ture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org).
USP 37
del matraz varias veces por el fondo del matraz. Transferir la
suspensión de células a un tubo de centrífuga estéril de
50 ml. Centrifugar las células a 200 x g durante 5 minutos
a 37º y desechar el sobrenadante. Resuspender las células
en 1 3 ml de Medio de cultivo de línea celular PC12, precalen-
tado a 37º. Transferir la suspensión de células nuevamente
al matraz T-75 y mezclar. Aflojar la tapa del matraz y volver
a colocarlo en la incubadora; incubar las células a 37º en
una atmósfera con 5% de dióxido de carbono durante 3 a 7
días adicionales.
Perpetuación de cultivos-Para perpetuar una línea de cé-
lulas PC12 para cultivo, examinar en el microscopio un ma-
traz T-75 que contenga células y verificar la confluencia y la
ausencia de contaminación microbiana. En caso de contami-
nación microbiana, desechar el matraz y usar otro. Si no
parece haber confluencia celular, seguir las instrucciones
precedentes para proporcionar nutrientes a la línea celular
PCl 2 (ver Alimentacion de las células), comenzando donde
dice "De lo contrario, cosechar las células del matraz pipe-
teando el contenido del matraz varias veces por el fondo del
matraz". Si las células son confluentes y no hay contamina-
ción, cosechar las células del matraz pipeteando el conte-
nido del matraz varias veces por el fondo del matraz para
aflojar las células de su adhesión al fondo del matraz y para
romper los grupos de células. Controlar en el microscopio
antes de proceder para verificar que la mayoría de las célu-
las se hayan despegado del plástico. Transferir la suspensión
de células a un tubo de centrífuga estéril de 50 ml y centri-
fugar las células a 200 x g durante 5 minutos a 37º. Dese-
char el sobrenadante y resuspender las células con 1O ml de
Medio de cultivo de línea celular PC12, precalentado a 37º.
Dispensar una cantidad igual de la suspensión de células a
cada uno de los tres a cinco matraces T-75; cada matraz
contiene 1O ml de Medio de cultivo de línea celular PC12,
precalentado a 37º, y mezclar. Colocar nuevamente en la
incubadora las células pasadas, ase9urándose de aflojar la
tapa de los matraces. Incubar las celulas a 37º en una at-
mósfera con 5% de dióxido de carbono. Alimentar las célu-
las después de 3 días como se indica anteriormente, comen-
zando donde dice "Para proporcionar nutrientes a las
células, retirar un matraz de células de la incubadora, ajus-
tando la tapa en el proceso". [NOTA-Para realizar la prueba
de Bioactividad, no se deben usar células que se hayan so-
metido a más de 15 pasajes después de obtenidas de
ATCC]
Solución de control positivo-Preparar una solución que
contenga aproximadamente 1O ng de factor de crecimiento
de fibroblastos 2 por ml de Medio de cultivo de línea celular
PC12.
Solución de control negativo-Utilizar Medio de cultivo de
línea celular PC12.
Solución de prueba-Sumergir 70 cm 2 de Matriz para He-
ridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado en
agua estéril durante 5 minutos. Retirar la Matriz para Heri-
das Preparada con Submucosa de Intestino Delgado y secar
el exceso de agua usando gasa estéril. Pesar la Matriz para
Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado re-
hidratada con una aproximación de O, 1 g y a9regar Medio
de cultivo RPM/-1640 modificado en una relacion de 7,5 ml
de Medio de cultivo RPMl-1640 modificado por cada 1,0 9 de
Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino
Delgado. Incubar durante 24 horas a 37º con agitación
constante. Retirar la Matriz para Heridas Preparada con Sub-
mucosa de Intestino Delgado y pasar la solución a través de
un filtro de 0,22 µm. Agregar cantidades suficientes de
suero de caballo estéril y de suero fetal bovino estéril a con-
centraciones de 10% y 5%, respectivamente, y agregar una
cantidad suficiente de Solución de penicilina y estreptomicina
de manera que haya 100 Unidades USP de Penicilina y
O, 1 mg de estreptomicina por ml. Ajustar el pH de la Solu-
ción de prueba a 7,4, utilizando una solución estéril de hi-
dróxido de sodio 1,0 M o de ácido clorhídrico 1,0 M.
Procedimiento-Cosechar células de un matraz de células
PC12 confluentes centrifugando a 200 x g durante 5 minu-
Monografías Oficiales / Mazindol 4205
tos. Retirar el sobrenadante por succión y resuspender el
pellet para obtener una concentración de aproximadamente
1 x 106 células por ml de Medio de cultivo de línea celular
PC12. Agregar a cada uno de los tres pocillos del Aparato
para cultivo celular 1,0 ml de Solución de control negativo. En
un segundo set de tres pocillos agregar a cada uno 1,0 ml
de Solución de control positivo y en un tercer set de tres
pocillos agregar a cada uno 1,0 ml de Solución de prueba.
Agregar a cada pocillo aproximadamente 20 000 células,
mezclar mediante un movimiento basculante suave e incu-
bar durante 48 horas a 37º. Para cada pocillo, contar aleato-
riamente tres campos microscópicos de células utilizando un
microscopio con un lente ocular de 1Ox y un objetivo de
20x. Cada campo debe tener al menos 20 células; evitar
grupos grandes de células en los que no es posible determi-
nar cuerpos celulares individuales. Determinar el número to-
tal de celulas en el campo y, utilizando Microfotografías de
Referencia de Cultivo de Feocromocitoma de Ratas USP de
células normales y diferenciadas de feocromocitoma de ratas
con fines comparativos, determinar el número total de célu-
las que han formado, como mínimo, una prolongación tipo
neurita con un diámetro de al menos el doble que el de un
cuerpo celular normal no diferenciado. Para cada grupo ex-
perimental, registrar el número total de células contadas y el
número total de células diferenciadas en los tres pocillos y
calcular el porcentaje total de células que se han diferen-
ciado. Para que una prueba sea válida, se debe cumplir con
los siguientes criterios: (1) que ninguno de los pocillos pre-
sente contaminación microbiana; (2) que el porcentaje pon-
derado de células diferenciadas en los pocillos con Solución
de control negativo sea menos de 5%; (3) que el porcentaje
ponderado de células diferenciadas en los pocillos con Solu-
ción de control positivo sea más de 6%; y (4) que el porcen-
taje ponderado de células diferenciadas en los pocillos con
Solución de control negativo sea estadísticamente menor que
el porcentaje ponderado de células diferenciadas en los po-
cillos con Solución de control positivo, utilizando una prueba
unilateral de dos muestras para proporciones de a = 0,05. El
porcentaje ponderado de células diferenciadas incubadas en
los pocillos con Solución de prueba es estadísticamente ma-
yor que el de células incubadas en los pocillos con Solución
de control negativo, utilizando una prueba unilateral de dos
muestras para proporciones de a = 0,05.
Mazindol
~)
ct+-0-CI
OH
C16Hl3CIN20 284,74
3H-lmidazo[2, l-a]isoindol-5-ol, 5-(4-chlorophenyl)-2,5-
dihydro-, (±)-.
(±)-5-(p-Clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazol[2, l -a]isoindol-
5-ol [22232-71-9].
» El Mazindol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C,6Hl3CIN20, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mazindol USP
Transparencia y color de la solución-Una solución 1
en 100 de Mazindol en una mezcla de cloroformo y meta-
no! (9:1) es transparente y no más oscura que una solución
preparada a partir de la mezcla de volúmenes iguales de
4206 Mazindol / Monografías Oficiales
Líquido de Comparación C (ver Color y Acromatismo (631)) y
agua.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 1O µg por mL.
Medio: ácido clorhídrico 0,6 N.
Las absortividades a 272 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 60º al vacío durante 2
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.
Sulfatos (221 )-Triturar una porción de 500 mg con 1O mL
de agua en un mortero. Filtrar la suspensión a través de un
filtro lavado con agua y enjuagar el mortero y el filtro con
30 mL de agua, recolectando el filtrado y el lavado combi-
nados en un tubo de comparación de color de 50 ml. El
filtrado no presenta más sulfato que el correspondiente a
0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,04%).
Pureza cromatográfica-Disolver 1O mg en 2,0 mL de
una mezcla de cloroformo y metanol (9:1) para obtener la
solución de prueba. Disolver una cantidad adecuada de ER
Mazindol USP en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1)
para obtener una Solución estándar que contenga una con-
centración de 5,0 mg por ml. Diluir cuantitativamente por-
ciones de esta solución y hacerlo en diluciones sucesivas con
la mezcla de cloroformo y metanol (9:1) para obtener una
serie de soluciones estándar diluidas que contengan concen-
traciones de O, 100 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 mg
por mL, respectivamente. Aplicar por separado una porción
de 20 µL de la solución de prueba y porciones de 20 µL de
la Solución estándar y cada solución estándar diluida en una
placa cromatográfica de capa delgada adecuada (ver Croma-
tografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de
sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar secar las aplica-
ciones y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil
constituida por una mezcla de cloroformo, alcohol e hidró-
xido de amonio (80:20:1) hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente los tres cuartos de la
longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y permitir que el
disolvente se evapore. Localizar las manchas de la placa exa-
minándola bajo luz UV de longitud de onda corta: los cro-
matogramas presentan manchas principales aproximada-
mente al mismo valor de Rr. Estimar la concentración de
cualquier mancha secundaria presente en el cromatograma
de la solución de prueba por comparación con las solucio-
nes estándar diluidas: las manchas principales de las dilucio-
nes de O, 100 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 mg por mL
son equivalentes al 2,0%; 1,0%; 0,50% y 0,25% de impure-
zas, respectivamente. Ninguna impureza individual es mayor
que 1,0% y la suma de las impurezas no es mayor que
2,0%.
Valoración-Transferir a un matraz adecuado aproximada-
mente 230 m<;i de Mazindol, pesados con exactitud, disolver
en 40 mL de acido acético glacial, agregar 3 gotas de cristal
violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un
punto final verde esmeralda. Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de
ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 28,47 mg de
C16H13CIN20.
Mazindol, Tabletas
» Las Tabletas de Mazindol contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
USP 37
de la cantidad declarada de mazindol
(C16HnCIN20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, a una temperatura que no exceda de 25º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mazindol USP
Identificación-Colocar en un matraz adecuado una por-
ción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de mazindol. Agregar 40 mL de metanol, agi-
tar mecánicamente durante no menos de 5 minutos y
calentar durante varios minutos en un baño de vapor hasta
ebullición. Enfriar, diluir con metanol aproximadamente a
100 mL y filtrar. Separar el filtrado en dos porciones aproxi-
madamente iguales, agregar 2 gotas de ácido clorhídrico a
una porción y mezclar: los espectros de absorción UV de las
soluciones así obtenidas presentan máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que los de soluciones similares
preparadas a partir de ER Mazindol USP, medidos concomi-
tantemente.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 120 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C16H13CIN20 em-
pleando el método siguiente.
Fase móvil-Mezclar 11,50 g de fosfato monobásico de
amonio y 1,32 g de fosfato dibásico de amonio con agua
para obtener 1000 mL de una solución amortiguadora de
fosfato de amonio. La Fase móvil es una mezcla adecuada-
mente filtrada y desgasificada de la solución amortiguadora
de fosfato de amonio y acetonitrilo (55:45). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 271 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa
no es más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar en el cromató_grafo un volumen
adecuado (50 µL a 500 µL) de una porcion filtrada de la
solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la
respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de
C16HnCIN20 en comparación con una Solución estándar
con una concentracion conocida de ER Mazindol USP en el
mismo Medio y cromatografiada de modo similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C16H13CIN20 se disuelve en 120 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO ESPECIAL PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-
Solución colorante-Disolver 100 mg de púrpura de bro-
mocresol en 1000 mL de ácido acético 0,33 N y mezclar.
Solución estándar-Disolver en ácido acético 0,33 N una
cantidad pesada con exactitud de ER Mazindol USP, y diluir
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido acé-
tico 0,33 N para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 20 µg por ml.
Solución de prueba-Mezclar 1 Tableta finamente pulveri-
zada con un volumen medido con exactitud de ácido acé-
tico 0,33 N, suficiente para proporcionar una solución con
una concentración de aproximadamente 20 µg de mazindol
por mL, agitar mecánicamente durante 30 minutos y filtrar,
desechando los primeros mL del filtrado.
Procedimiento-Transferir 25,0 mL de la Solución estándar,
25,0 mL de la Solución de prueba y 25,0 mL de ácido acético
0,33 N para usar como blanco, a separadores individuales
de 125 ml. Agregar 30 mL de Solución colorante y 50,0 mL
USP 37
de cloroformo a cada uno y agitar mecánicamente durante
1 5 minutos. Dejar que las capas se separen y filtrar las capas
clorofórmicas. Determinar concomitantemente las absorban-
cias de las soluciones filtradas obtenidas de la Solución de
prueba y de la Solución estándar a la longitud de onda de
máxima absorbancia a aproximadamente 420 nm, usando
el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad,
en mg, de mazindol (C16HllCIN20) en la Tableta por la
fórmula: '
(TC / D)(Au /As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de mazindol
en la Tableta; Ces la concentración, en µg por ml, de ER
Mazindol USP en la Solución estándar; O es la concentración,
en µg por. ml, de mazindol en la Solución de prueba, basada
e.n, la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilu-
cion; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obteni-
das a partir de la Solución de prueba y de la Solución están-
dar, respectivamente.
Valoración-
Solución de estándar interno-Disolver 50 mg de clorhi-
drato de amitriptilina en 250 ml de metanol y mezclar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 32 mg
de ER Mazindol USP, pesados con exactitud a un matraz
volumétrico de 100 ml, agregar aproximad~mente 50 ml
de Solución de estándar interno y agitar mecánicamente du-
rante 30 minutos. Diluir a volumen con Solución de estándar
interno y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz adecuado una
porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 8 mg de mazindol, agregar 25,0 ml de
Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante
30 minutos. Pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado
de tamaño de poro pequeño, desechando los primeros ml
del filtrado.
Fase móvil-Transferir 200 ml de fosfato dibásico de amo-
nio 0,01 M acuoso a un matraz volumétrico de 1000 ml
diluir a volumen con metano! y mezclar. Pasar a través d~
un filtro de teflón con un tamaño de poro de 0,5 µm y
desgasificar al vacío. Proteger esta solución de la luz.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 O.
lny~ctar tres porciones repetidas de la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
mie,nto: la resolución, R, no es menor de 2,0, y la desviación
estandar relativa no es más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
voJúme~es iguales (aproxima~<:Jmente 20 µL) de la Prepara-
c1on estandar y de la Preparaoon de valoracion, registrar los
crom.atogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos de mazindol y de clorhidrato de amitriptilina. Cal-
cular la cantidad, en mg, de mazindol (C16H13 CIN 20) en la
porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
25C(Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ma-
z~ndol USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los co-
c1ent~s entre las r~sru~~tas de los. picosde mazindol y de
clorhidrato de am1tnpt11ina obtenidos a partir de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Monografías Oficiales / Mebendazol 4207
Mebendazol
o
~-OCH.
/
- NH
C16HllN30i 295 29
Carbamic acid, (5-benzoyl- l H-benzimidazol-2-yl), methyl '
ester;
5-Benzoil-2-benzimidazolcarbamato de metilo
[31431-39-7].
DEFINICIÓN
El Mebendazol contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de mebendazol (C16HBNiOi), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 225 mg
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Disolver la Muestra en 30 ml de ácido acético
glacial y valorar con Solución volumétrica usando un sis-
tema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una de-
terminación con un blanco. Cada ml de ácido percló-
rico O, 1 N equivale a 29,53 mg de mebendazol
(C16Hl3NiOi).
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1 %
• METALES PESAD9s, Método JI (231): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución madre del estándar: 5 mg/ml de ER Meben-
dazol USP, preparada según se indica a continuación.
Disolver una cantidad adecuada de ER Mebendazol USP
usando un volumen de ácido fórmico al 96% equiva-
lente al 10% del volumen final y agregar cloroformo a
volumen.
Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Mebendazol
USP, a partir de Solución madre del estándar en una
mezcla de cloroformo y ácido fórmico al 96% (9:1)
Solu~ión ~ut;stra: 5 n:g/m~, de ~ebendazol, preparada
segun se 1nd1ca a continuacion. Disolver una cantidad
adecuada de Mebendazol usando un volumen de ácido
fórmico al 96% equivalente al 10% del volumen final y
agregar cloroformo a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 1O µL
Fase móvil: Cloroformo, metanol y ácido fórmico al
96% (90:5:5)
Análisis
Muestras: Solución madre del estándar, Solución están-
dar y Solución muestra
Aplicar las Muestras a la placa y dejar que las manchas
se sequen. Desarrollar el cromatograma en la Fase
móvil hasta que el frente de la fase móvil haya reco-
rrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de
la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo,
marcar el frente de la fase móvil, dejar que la fase
4208 Mebendazol / Monografías Oficiales
móvil se evapore y observar la placa bajo luz UV de
longitud de onda corta.
Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción madre del estándar, y nin$Juna mancha, excepto la
mancha principal de la Solucion muestra, es de mayor
tamaño o intensidad que la mancha principal de la So-
lución estándar diluida.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mebendazol USP
Mebendazol, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de Mebendazol es Meben-
dazol en un vehículo acuoso. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de mebendazol
(C16H13N3Ü3).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mebendazol USP
Identificación-Mezclar una cantidad de Suspensión Oral,
que equivalga aproximadamente a 200 mg de mebendazol,
con 20 mL de una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al
96 por ciento (19:1 ). Proceder como se indica en Identifica-
ción en Mebendazol, Tabletas, comenzando donde dice "En-
tibiar la suspensión en un baño de agua durante algunos
minutos". Se obtiene el resultado especificado.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,0.
Valoración-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg
de ER Mebendazol USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL y agregar 90 mL de cloroformo,
7 mL de alcohol isopropílico y 2 mL de ácido fórmico al
96 por ciento. Agitar hasta la disolución del sólido, agregar
alcohol isopropílico a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL
de esta solucion a un segundo matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 5 µg por ml.
Preparación de valoración 7-Transferir una cantidad de
Suspensión Oral, medida con exactitud, que equivalga apro-
ximadamente a 1 000 mg de mebendazol, a un matraz volu-
métrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido fórmico al
96 por ciento y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta mezcla a
un segundo matraz volumétrico de 100 mL, agregar 40 mL
de ácido fórmico al 96 por ciento y calentar en un baño de
agua a una temperatura de 50º durante 15 minutos. Enfriar,
agregar agua a volumen, mezclar y pasar a través de un
filtro de vidrio sinterizado de porosidad media. Transferir
10,0 mL del filtrado a un separador de 250 mL y agregar
50 mL de agua y 50 mL de cloroformo. Agitar durante apro-
ximadamente 2 minutos, dejar que las fases se separen y
transferir la capa de cloroformo a un segundo separador de
250 ml. Lavar la capa acuosa con dos porciones de 1 O mL
de cloroformo, agregar los lavados de cloroformo al se-
USP 37
gundo separador y descartar la capa acuosa. Lavar las solu-
ciones combinadas de cloroformo con una mezcla de 4 mL
de ácido clorhídrico 1 N y 50 mL de una solución 1 en 1 O
de ácido fórmico al 96 por ciento en agua y transferir la
capa de cloroformo a un matraz volumétrico de 100 ml.
Extraer el lavado acuoso con dos porciones de 1 O mL de
cloroformo, agregar estos extractos de cloroformo a la solu-
ción clorofórmica en el matraz volumétrico, agregar 2 mL de
ácido fórmico al 96 por ciento y 7 mL de alcohol isopropí-
lico, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir
5,0 mL de esta solución a otro matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar.
Preparación de valoración 2 (cuando la Suspensión Oral se
envasa en jeringas calibradas para dispensar porciones espe-
cificadas de mebendazol)-Expulsar una porción de Suspen-
sión Oral en un matraz volumétrico de un volumen nominal
apropiado de forma tal que cuando se diluya a volumen con
ácido fórmico al 96 por ciento se obtenga una mezcla que
contiene aproximadamente 1 O mg de mebendazol por ml.
Transferir 10,0 mL de esta mezcla a un matraz volumétrico
de 100 mL, agregar 40 mL de ácido fórmico al 96 por ciento
y calentar en un baño de agua a una temperatura de 50º
durante 15 minutos. Proceder como se indica en Preparación
de valoración 7, comenzando donde dice "Enfriar y agregar
agua a volumen".
Procedimiento-Mezclar 90 mL de cloroformo con 2 mL
de ácido fórmico al 96 por ciento en un matraz volumétrico
de 100 ml, agregar alcohol isopropílico a volumen y mez-
clar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz
volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con alcohol isopro-
pílico y mezclar para obtener un blanco de reactivos. Deter-
minar concomitantemente las absorbancias de la Preparación
de valoración pertinente y de la Preparación estándar a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 247 nm, con un espectrofotómetro, usando el blanco de
reactivos para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad,
en m9, de mebendazol (C16H13N303) en la porción de Sus-
pension Oral tomada para preparar la Preparación de valora-
ción 1, por la fórmula:
200C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Me-
bendazol USP en la Preparación estándar; y Au y As son las
absorbancias de la Preparación de valoración 7 y de la Prepa-
ración estándar, respectivamente. Cuando sea apropiado,
calcular la cantidad, en mg, de mebendazol (Ci6H13N303) en
la porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Pre-
paración de valoración 2, por la fórmula:
20 000( C ! V)(Au ! As)
en donde V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico
donde se expulsó la porción de Suspensión Oral; Au es la
absorbancia de la Preparación de valoración 2; y los otros
términos son los definidos más arriba en este Procedimiento.
Mebendazol, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Mebendazol contienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de meben-
dazol (C16H13N303).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Mebendazol USP
en cloroformo y ácido fórmico al 96% (19:1)
Solución muestra: Reducir a polvo fino una cantidad
de Tabletas, equivalente a 200 mg de mebendazol, y
mezclar el polvo con 20 mL de una mezcla de cloro-
formo y ácido fórmico al 96% (19:1 ). Entibiar la sus-
USP 37
pensión en un baño de agua durante algunos minutos.
Enfriar y pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado
de porosidad media.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 1O µL
Fase móvil: Cloroformo, metanol y ácido fórmico al
96% (90:5:5)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Aplicar las Muestras a la placa y dejar que las manchas
se sequen. Desarrollar el cromatograma en la Fase mó-
vil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la
placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, mar-
car el frente de la fase móvil, dejar que la fase móvil se
evapore y observar la placa bajo luz UV de longitud de
onda corta.
Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Fosfato monobásico de potasio 0,05 M
Fase móvil: Metanol y Solución A (60:40). Ajustar con
ácido fosfórico O, 1 M o hidróxido de sodio 1 N a un pH
de 5,5 y filtrar.
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de ER Me-
bendazol USP, preparada según se indica a continua-
ción. Transferir 25 mg de ER Mebendazol USP en un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 1O ml de ácido
fórmico y calentar en un baño de agua a 50º durante
15 minutos. Agitar mecánicamente durante 5 minutos,
agregar 90 ml de metanol y dejar que se enfríe. Diluir
con metanol a volumen.
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Mebendazol
USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del
estándar
Solución madre de la muestra: Nominalmente
0,25 mg/ml de mebendazol, preparada según se indica
a continuación. Transferir el equivalente a 500 mg de
mebendazol, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino
(no menos de 20), a un matraz volumétrico de 100 ml.
Agregar 50 ml de ácido fórmico y calentar en un baño
de agua a 50º durante 15 minutos. Agitar mecánica-
mente durante 1 hora, diluir con agua a volumen, mez-
clar y filtrar. Transferir 5,0 ml del filtrado a un matraz
volumétrico de 100 ml y diluir con una solución de
ácido fórmico en metanol (1 :9) a volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de me-
bendazol en Fase móvil, a partir de Solución madre de la
muestra. Pasar la solución a través de un filtro adecuado
con un tamaño de r.oro de 0,5 µm.
Sistema cromatografico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 247 nm
Columnas
Precolumna: Contiene relleno L1
Columna analítica: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Eficiencia de la columna: No menos de 2500 platos
teóricos
Monografías Oficiales / Mebendazol 4209
Desviación estándar relativa: No más de 1%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de mebendazol (C 16 H13 N 303) en
la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuesta del pico de mebendazol de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de mebendazol de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Mebendazol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mebendazol en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N que contenga 1,0% de
lauril sulfato de sodio; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 120 min
Solución A: Disolver 8,0 g de hidróxido de sodio en 2 L
de agua. Agregar 3,0 g de lauril sulfato de sodio y mez-
Sl~r. Agrec;¡a_r 20 ml de ácido fosfórico y ajustar con
ac1do fosfonco a un pH de 2,5.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Mebendazol USP,
preparada según se indica a continuación. Transferir la
cantidad apropiada de ER Mebendazol USP a un matraz
volumétrico. Agregar una cantidad de ácido fórmico
equivalente al 20% del volumen final y disolver. Diluir
con metanol a volumen. Diluir una porción de esta so-
lución con Medio hasta obtener una solución con una
concentración conocida similar a la concentración espe-
rada en la solución en análisis.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de mebenda-
zol (C16H13N3Ü3) como porcentaje.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de mebendazol (C16H13N3Ü3) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Solución madre del estándar: Transferir 20 mg de ER
Mebendazol USP a un matraz volumétrico de 1O ml.
Agregar 4 ml de ácido fórmico al 96% y mezclar hasta
disolver. Agregar alcohol isopropílico a volumen.
Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Mebendazol
USP en alcohol isopropílico, a partir de Solución madre
del estándar
Solución muestra: Mezclar 1 Tableta con 20 ml de
ácido fórmico al 96% en un matraz volumétrico de
100 ml y calentar en un baño de vapor durante 15
minutos. Enfriar, agregar alcohol isopropílico a volu-
men, mezclar y pasar a través de un filtro de vidrio
sinterizado con un tamaño de poro medio. Transferir el
equivalente a 1 mg de mebendazol, a partir del fil-
trado, a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con
alcohol isopropílico a volumen.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
421 O Mebendazol / Monografías Oficiales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Absorción máxima a
aproximadamente 31 O nm
Longitud de celda: 1 cm
Blanco: Solución de ácido fórmico al 96% en alcohol
isopropílico, 1 en 500
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad, en mg, de mebendazol
(C16HnN3Ü3) en la Tableta tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x L x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mebendazol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mebendazol en la
Solución muestra (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mebendazol USP
Mebrofenina
C1sH19BrN20s 387,23
Glycine, N-[2-[(3-bromo-2,4,6,-trimethylphenyl)amino]-2-
, oxoethyl]-N-( carboxymethyl)-;
Acido [[[(3-bromomesitil)carbamoil]metil]imino]diacético
[78266-06-5].
DEFINICIÓN
La Mebrofenina contiene no menos de 97,0% y no más de
101,0% de mebrofenina (C1sH19BrN20s), calculado con
respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver 1 00 mg de Mebrofenina en
40 ml de dimetilformamida en un matraz Erlenmeyer
con ayuda de ultrasonido si fuera necesario. Agregar
3 9otas de azul de timol SR.
Analisis: Valorar la Solución muestra con metóxido de
sodio O, 1 N SV (en tolueno) hasta un punto final azul
mientras se purga el matraz con una corriente suave de
nitrógeno. Realizar una determinación con un blanco y
hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido
de sodio O, 1 N equivale a 19,36 mg de mebrofenina
(C1sH19BrN20s).
Criterios de aceptación: 97,0%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• ~ETALES PJ:SADOS, Método 11 (231): No más de 30 ppm
• LIMITE DE ACIDO NITRILOTRIACETICO
Fase móvil: Agregar 1 O ml de una solución (1 en 4) de
hidróxido de tetrabutilamonio en metano! a 200 ml de
USP 37
agua y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 7,5
± O, 1. Transferir esta solución a un matraz volumétrico
de 1000 ml, agregar 90 ml de metano/ y diluir con
agua a volumen.
Diluyente: 1 O mg/ml de solución de nitrato cúprico
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ácido ni-
trilotriacético en hidróxido de amonio diluido (1 en 20)
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ácido nitrilotriacé-
tico, a partir de un volumen adecuado de Solución ma-
dre del estándar en Diluyente. [NOTA-Preparar en el día
de su uso.]
Solución muestra: 1 O mg/ml de Mebrofenina en Dilu-
yente. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta
disolver. [NOTA-Preparar en el día de su uso.]
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Pueden presentarse picos que contengan
cobre.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,7 entre el pico principal
y cualquier otro pico
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de ácido nitrilotriacético en la
porción de Mebrofenina tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de ácido nitrilotriacético de
cobre de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de ácido nitrilotriacético de
cobre de la Solución estándar
C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de a~eptación: No más de O, 1 %
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución amortiguadora: Preparar una mezcla de volú-
menes iguales de fosfato monobásico de potasio 0,025
M y fosfato dibásico de sodio 0,025 M.
Fase móvil: Mezclar 400 ml de Solución amortiguadora
con 600 ml de metano! en un matraz volumétrico de
1 L. Diluir con agua a volumen. Ajustar con ácido clor-
hídrico 1 N a un pH de 5,0 ± O, 1.
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Mebrofenina en Fase
móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
de mebrofenina
Aptitud del sistema
Muestra: Solución muestra
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad, k': No menos de 1,2
Eficiencia de Ja columna: No menos de 200 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 4,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de mebrofenina
USP 37 Monografías Oficiales / Mecamilamina 4211

Análisis Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.

Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de impurezas en la porción de
Mebrofenina tomada:
Resultado = (ru/rr) x 100
ru = suma de las respuestas de los picos de las
impurezas individuales
rr = suma de las respuestas de todos los picos en
el cromatograma
Criterios de aceptación: No más de 3%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO o TEMPERATURA DE FUSIÓN, Clase I (741):
185º-200º, pero el intervalo entre el comienzo y el final
de la fusión no excede de 4º.
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a 100º durante 3
horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,3%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas
enve 15º y 30º.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mebrofenina USP
Clorhidrato de Mecamilamina
Ñ~H~H,
• HCI
~CH3
CH,
C11H21N · HCI 203,75
Bicyclo[2.2. l ]heptan-2-amine, N,2,3,3-tetramethyl-,
hydrochloride.
Clorhidrato de N,2,3,3-tetrametil-2-norbornanamina
[826-39-1 ].
» EL Clorhidrato de Mecamilamina contiene no
menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de C, 1Hz1 N · HCI, calculado con respecto a
la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Mecamilamina USP
ER Compuesto Relacionado A de Mecamilamina USP
N, 1,7,7-Tetrametilbiciclo [2.2.1] heptan-2-amina.
C11H21N 167,29
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).
Acidez-Disolver 5,0 g en 100 mL de metano! y valorar po-
tenciométricamente con hidróxido de potasio alcohólico
O, 1O N hasta un pH aparente de 5,5, utilizando un sistema
de electrodos de calomel-vidrio y un potenciómetro previa-
mente estandarizado con una solución amortiguadora de
ftalato neutralizada de pH 5,0 (ver Soluciones en la sección
Reactivos, Indicadores y Soluciones): después de la corrección
para el volumen de álcali consumido por 100 mL de meta-
no!, no se requieren más de 0,55 mL de hidróxido de pota-
sio alcohólico O, 1O N.
Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no
exceda de 5 mm de mercurio, a 105º durante 1 hora: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Metales pesados, Método I (231)-Disolver 400 mg en
20 mL de agua, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y diluir
con agua a 25 mL: el límite no es más de 50 ppm.
Límite de disolventes residuales-
Diluyente-Preparar una mezcla de dimetil sulfóxido y
agua (2:1 ).
Solución de estándar interno-Preparar una solución de al-
cohol absoluto en Diluyente con una concentración cono-
cida de aproximadamente 15 µL por ml.
Solución madre del estándar-Transferir 50 mL de Dilu-
yente a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 0,64 mL
de alcohol isopropílico, diluir a volumen con Diluyente y
mezclar.
Solución estándar-Pipetear 1,0 mL de la Solución madre
del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL,
diluir a volumen con Diluyente y mezclar (Solución 1). Trans-
ferir aproximadamente 500 m9 de cloruro de sodio, pesados
con exactitud, a un vial con camara gaseosa superior, agre-
gar 1,5 mL de la Solución 1 y 1,5 mL de la Solución de están-
dar interno y mezclar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 150 mg
de Clorhidrato de Mecamilamina, pesados con exactitud, a
un vial de cámara gaseosa superior, agregar aproximada-
mente 500 mg de cloruro de sodio, 1,5 mL de Diluyente,
1,5 mL de la Solución de estándar interno y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna capilar de 0,53 mm x 30 m cuya
pared interna está recubierta con una película de 1,0 µm de
fase líquida Gl 6. Esta columna está unida a una columna
capilar de 0,53 mm x 25 m cuya pared interna está recu-
bierta con una película de 5,0 µm de fase líquida Gl. La
columna Gl 6 está conectada al detector y la columna Gl,
al inyector. Mantener la temperatura del inyector aproxima-
damente a 100º y la del detector aproximadamente a 21 Oº.
La temperatura de la columna se mantiene a 50º durante 1O
minutos, luego se aumenta a una velocidad de 5º por mi-
nuto hasta 11 Oº, después a una velocidad de 30º por mi-
nuto hasta 21 Oº y, finalmente se mantiene durante 5 minu-
tos a 21 Oº. Usar nitrógeno como gas transportador, a una
velocidad de aproximadamente 6,5 mL por minuto. La velo-
cidad de flujo en el sistema de inyección dividida es 15 mL
por minuto.
Procedimiento-Dejar la Solución estándar, la Solución de
estándar interno y la Solución de prueba en reposo durante
20 minutos a 90º. Inyectar por separado volumenes iguales
(aproximadamente 1 mL) de la cámara gaseosa superior de
la Solución estándar, la Solución de estándar interno y la Solu-
ción de prueba en el cromatógrafo de gases, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos del es-
tándar interno y del alcohol isopropílico. Calcular la canti-
dad, en ppm, de alcohol isopropílico en la porción de Clor-
hidrato de Mecamilamina tomada, por la formula:
150(Ru)(Ws) / (Rs)(Wu)
en donde W5 es la cantidad, en ppm, de alcohol isopropílico
en la Solución estándar; Wu es el peso, en mg, del Clorhi-
drato de Mecamilamina tomado para preparar la Solución de
prueba; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los
picos de alcohol isopropílico y del estándar interno obteni-
dos a partir de la Solución de prueba y de la Solución están-
dar, respectivamente: no se encuentran más de 2000 ppm
de alcohol isopropílico.
Compuestos relaclonados-
Solución de estándar interno-Proceder como se indica en
Valoración.
Solución 7-Preparar una solución de dl-canfeno y ER
Compuesto Relacionado A de Mecamilamina USP en Solu-
ción de estándar interno que contenga 625 µg de cada sus-
tancia por ml.
4212 Mecamilamina /Monografías Oficiales
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 125 mg de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL,
agregar 1 mL de la Solución 7, diluir a volumen con Solución
de estándar interno y mezclar.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valo-
ración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del
sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la resolución, R, entre la mecamilamina y el
compuesto relacionado A de mecamilamina no es menor de
5; la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos
teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente
1 µL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar
el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de
Clorhidrato de Mecamilamina tomada, por la fórmula:
1 OO(r, / r,)
en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza y r, es
la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuen-
tra más de 0,5% del compuesto relacionado A de mecamila-
mina, no se encuentra mas de 0,5% de dl-canfeno y no se
encuentra más de 1,0% de impurezas totales.
Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente
500 mg, pesados con exactitud, en 5 mL de agua. Agregar
5 mL de ácido acético glacial, 50 mL de metanol y una gota
de eosina Y SR; valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada
mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de CI: el
contenido está entre 1 7,0% y 1 7,8%.
Valoración-
So/ución de estándar interno-Transferir aproximadamente
600 mg de hidróxido de sodio en pellets a un matraz volu-
métrico de 1 L, disolver en aproximadamente 800 mL de
metano!. Agregar al matraz una cantidad pesada con exacti-
tud de aproximadamente 1,7 g de bifenilo y diluir a volu-
men con metano!.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP en la So-
lución de estándar interno y diluir cuantitativamente, y en
diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución de están-
dar interno para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 2,5 mg por mL.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
125 mg de Clorhidrato de Mecamilamina, pesados con
exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y di-
luir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama conectado a una columna capilar de 0,53 mm x 30
m recubierta con una película de 1,5 µm de fase líquida
G27. Mantener la temperatura del inyector aproximada-
mente a 200º y la del detector a aproximadamente 280º. La
temperatura de la columna se mantiene a 120º durante 15
minutos, luego se aumenta a 25º por minuto hasta 250º y
se mantiene durante 7 minutos a 250º. Usar nitrógeno
como gas transportador a una velocidad de 7,4 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna no es menos de
4000 platos teóricos, el factor de asimetría no es mayor de
1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es menos de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximada-
mente 1 ~tL) de la Preparación de valoración y la Preparación
estándar en el cromatógrafo de gases, registrar el cromato-
grama y medir las respuestas de los picos principales. Calcu-
USP 37
lar la cantidad, en mg, de C 11 H11 N-HCI en la porción de
Clorhidrato de Mecamilamina tomada, por la fórmula:
50C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración de ER Clorhidrato de Meca-
milamina USP, en mg por mL, en la Preparación estándar; y
Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de
clorhidrato de mecamilamina y del estándar interno de bife-
nilo obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la
Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Mecamilamina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Mecamilamina
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de mecamilamina (C11 H21 N . HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Mecamilamina USP
Identificación-
A: A una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equi-
valga aproximadamente a 75 mg de clorhidrato de mecami-
lamina, agregar 50 mL de cloroformo y triturar la mezcla
durante 5 minutos. Filtrar y evaporar el filtrado en un baño
de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta seque-
dad: el espectro de absorción IR de una dispersión en bro-
muro de potasio de una porción del residuo así obtenido
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que
el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Mecami-
lamina USP.
B: Una porción del residuo obtenido en la prueba de
Identificación A responde a las pruebas para Cloruro (191 ).
Disolución (711 )-
Medio: agua; 750 mL.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C11H21N. HCI, me-
diante el procedimiento siguiente.
Diluyente-Preparar una solución de trietilamina en al-
cohol (1:100).
Solución de estándar interno-Preparar una solución de bi-
fenilo en Diluyente con una concentración de 82,5 µg por
mL.
Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhi-
drato de Mecamilamina USP y bifenilo en Diluyente con con-
centraciones de 8,25 µg por mL de cada uno.
Solución de prueba-[NOTA-Acondicionar la columna de
extracción de fase sólida especificada en este procedimiento
de la siguiente manera. Lavar la columna con 5 mL de agua,
luego con 5 mL de Diluyente y, finalmente, con dos porcio-
nes de 5 mL de agua.] Utilizando una pipeta transferir
25,0 mL de la solución en análisis a través de una columna
de extracción de fase sólida recién acondicionada rellena
con material L1, con una relación de masa de adsorbente
con respecto al volumen de columna de 360 mg por cada
5 mL, o equivalente. Lavar la pipeta y la columna de extrac-
ción de fase sólida con dos porciones de 5 mL de agua.
Desechar el filtrado. Eluir la columna de extracción de fase
sólida con dos porciones de 4 mL de Diluyente y recolectar
el eluato en un matraz volumétrico de 1 O mL que contenga
1,0 mL de Solución de estándar interno. Diluir a volumen con
Diluyente y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
USP 37
la llama, un sistema de inyección sin división del flujo y una
columna analítica de 0,53 mm x 30 m recubierta con una
capa de 1 µm a 5 µm de fase G27. El gas transportador es
helio, que fluye a una velocidad de 5,2 ml por minuto.
Mantener la temperatura del detector y de la columna a
250º y 150º, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo
inyecciones repetidas de la Solución estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: la efi-
ciencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos;
el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación es-
tándar relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de C11H21N ·
HCI, por la fórmula:
0,3C(Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de Mecamilamina USP en la Solución estándar; y Ru y
Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de clor-
hidrato de mecamilamina y del estándar interno obtenidos a
partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respec-
tivamente.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H21N · HCI se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-C.olocar 1
Tableta en el matraz de digestión y proceder como se indica
en Determinación de Nitrógeno, Metodo 11 (461 ). Cada ml de
ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 2,038 mg de clorhidrato
de mecamilamina.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 30
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhi-
drato de mecamilamina a un matraz Erlenmeyer de 125 ml
con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 25 ml de
agua, tapar el matraz y agitar mecánicamente durante 20
minutos. Transferir el contenido del matraz a un separador
de 250 ml con ayuda de pequeñas porciones de agua.
Agregar 1 ml de hidróxido de sodio 1 N y 5 g de cloruro de
sodio, y extraer la mezcla sucesivamente con dos porciones
de éter de 50 ml y tres de 25 ml. Lavar los extractos de
éter combinados con tres porciones de 1O ml de agua y
lavar, a su vez, los lavados de agua combinados con una
porción de 1O ml de éter y agregarla a los extractos de éter
combinados lavados. Transferir la fase de éter a un matraz
Erlenmeyer de 250 ml que contenga 25,0 ml de ácido sul-
fúrico 0,02 N SV y evaporar el éter en un baño de vapor.
Enfriar la solución, agregar rojo de metilo SR y valorar el
exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,02 N SV. Cada
ml de ácido sulfúrico 0,02 N equivale a 4,075 mg de clorhi-
drato de mecamilamina (C11H21N · HCI).
Clorhidrato de Meclizina
DCI: Clorhidrato de Meclozina
CI
?í
)(i'·~N~
0
CH3
>OC • ~
C2sH27CIN2 · 2HCI · H20 481,89
C2sH27CIN2 · 2HCI 463,88
Monografías Oficiales / Meclizina 421 3
Piperazine, 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-[(3-methyl
phenyl)methyl]-, dihydrochloride, monohydrate;
Diclorhidrato de 1-(p-cloro-o:-fenilbencil)-4-(m-metilbencil)pi-
perazina, monohidrato [31884-77-2).
Anhidro [11 04-22-9).
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Meclizina contiene no menos de 97,0% y
no más de 102,0% de clorhidrato de meclizina
(C2sH21CIN2 · 2HCI), calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191)
Solución muestra: Disolver 25 mg en una mezcla de
3 ml de ácido nítrico 2 N y 5 ml de alcohol.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 1,5 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 300 ml de agua y mezclar esta solución con
700 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido sulfúrico O, 1
Na un pH de 4.
Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de
Meclizina USP en Fase móvil
Solución muestra: O, 1 mg/ml de Clorhidrato de Mecli-
zina en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,3 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de meclizina
(C2sH21CIN2 · 2HCI) en la porción de Clorhidrato de
Meclizina tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de meclizina de la Solución
muestra
r5 = respuesta del pico de meclizina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en
la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCl~ERACIÓN (281 ): No más de o, 1%
• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1
[NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar el
Procedimiento 1 o Procedimiento 2. Se recomienda el
Procedimiento 2 cuando la impureza isomeclizina puede
estar presente.]
Fase móvil: Disolver 1,5 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 300 ml de agua y mezclar esta solución con
700 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido sulfúrico 0, 1
Na un pH de 4.
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER
Clorhidrato de Meclizina USP y de 4-clorobenzofenona
en Fase móvil
Solución estándar: 2,5 µg/ml de ER Clorhidrato de
Meclizina USP en Fase moví/
4214 Meclizina /Monografías Oficiales USP 37

Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Mecli- Requisitos de aptitud

zina en Fase móvil Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
Sistema cromato9ráfico cionado B de meclizina y meclizina, Solución de apti-
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) tud del sistema
Modo: HPLC Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
Detector: UV 230 nm estándar
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Desviación estándar relativa: No más de 6,0%, Solu-
Velocidad de flujo: 1, 3 ml/min ción estándar
Volumen de inyección: 20 µL Análisis
Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
estándar de Clorhidrato de Meclizina tomada:
[NOTA-El orden de elución es meclizina, seguida de
4-clorobenzofenona.] Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de ru = respuesta del pico de cada impureza de la
meclizina y 4-clorobenzofenona, Solución de aptitud Solución muestra
del sistema rs = respuesta del pico de meclizina de la Solución
Eficiencia de la columna: No menos de 1800 platos estándar
teóricos, determinada a partir del pico del analito, So- Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina
lución estándar USP en la Solución estándar (mg/ml)
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico del Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en
analito, Solución estándar la Solución muestra (mg/ml)
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu- F =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
ción estándar Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en
Análisis cuenta ningún pico que eluya antes de 1,75 minutos.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Dejar que la Solución muestra eluya durante no menos Tabla 1
de tres veces el tiempo de retención de clorhidrato de
Criterios de
meclizina.
Tiempo de Factor de Aceptación,
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Retención Respuesta No más de
de Clorhidrato de Meclizina tomada:
Nombre Relativo Relativa (%)
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x (1 !f) x 100 Alcohol
3-metilbencílico o 11 1 o 010
ru = respuesta del pico de cada impureza de la l ,4-Bis(3-metil-
Solución muestra bencilloioerazina o 22 o 73 010
rs = respuesta del pico de meclizina de la Solución 4-Clorobenzhidrol' o 53 13 015
estándar Isómero de o-cloro
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina meclizinab o 81 1 o 010
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en lsomeclizina (isóme-
ro de o-metil me-
la Solución muestra (mg/ml)
F =factor de respuesta relativa, 0,72 para el pico clizina)' o 90 11 015
de 4-clorobenzofenona y 1,0 para todos los Meclizina 1o - -
otros picos Cualquier impureza
Criterios de aceptación individual no espe- -
Cualquier impureza individual: No más de 0,5% cificada 1 o 010
Impurezas tqtales: No más de 1,0% lmourezas totales - - 1o
• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 2 'ER Compuesto Relacionado A de Meclizina USP.
Fase móvil: Disolver 5 g de 1-heptanosulfonato de so- b 1-[2-Clorofenil)(fenil)metil]-4-(3-metilbencil)piperazina.
dio en 1000 ml de agua y mezclar 600 ml de esta so- 'ER Compuesto Relacionado B de Meclizina USP.
lución con 400 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido
sulfúrico O, 1 N a un pH de 4,0 ± O, 1. PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solución de aptitud del sistema: 2,5 µg/ml de ER • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921/: No más de
Clorhidrato de Meclizina USP, de ER Compuesto Rela- 5,0%
cionado A de Meclizina USP y de ER Compuesto Rela-
cionado B de Meclizina USP en Fase móvil REQUISITOS ADICIONALES
Solución estándar: 2,5 µg/ml de ER Clorhidrato de • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Meclizina USP en Fase movil permeables. Almacenar a temperatura ambiente.
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Mecli- • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas
zina en Fase móvil. [NOTA-No conservar esta solución diferente del Procedimiento 1, el etiquetado indica la
durante más de 24 horas.] pryeba con la que cumple el artículo.
Sistema cromato9ráfico • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) ER Clorhidrato de Meclizina USP
Modo: HPLC ER Compuesto Relacionado A de Meclizina USP
Detector: UV 21 O nm 4-Clorobenzhidrol.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm C13H11CIO 218,68
Temperatura de la columna: 50º ER Compuesto Relacionado B de Meclizina USP
Velocidad de flujo: 2,0 ml/min lsomeclizina
Volumen de inyección: 30 µL Diclorhidrato de 1-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-4-(2-metil-
Aptitud del sistema bencil)piperazina monohidrato.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución C2sH21CIN2 · 2HCI · H20 481,88
estándar
USP 37
Clorhidrato de Meclizina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Meclizina contie-
nen no menos de 95,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de meclizina (C2sH21CIN2 · 2HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Meclizina USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para
cromatografía de 0,5 mm de espesor.
Solución de prueba-Extraer una cantidad de Tabletas re-
ducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a
125 mg de clorhidrato de meclizina, agitando durante 15
minutos con 50 ml de metanol.
Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhi-
drato de Meclizina USP en metano! que contenga 2,5 mg
por ml.
Volumen de aplicación: 50 µL.
Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, tolueno y dieti-
lamina (15:3:2).
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo,
excepto que se debe colocar la placa en una cámara de
desarrollo que contenga Fase móvil y haya sido equilibrada
con ella.
Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 ) -
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C2 5 H27 CIN 2 · 2HCI em-
pleando el siguiente método.
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y des-
gasificada, de agua y metanol (55:45) que contenga 0,69 g
de fosfato monobásico de sodio por cada 100 ml y ajus-
tada, si fuera necesario, con ácido fosfórico a un pH de 4,0.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con mate-
rial L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repeti-
das de la Solución estándar y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento: la desviación estándar re-
lativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximada-
mente 100 µL de una porción filtrada de la solución en aná-
lisis, diluida apropiadamente con Fase móvil, si fuera necesa-
rio, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico
principal. Determinar la cantidad disuelta de C2sH21CIN2 ·
2HCI a partir de la respuesta del pico obtenido en compa-
ración con la respuesta del pico obtenido a partir de una
Solución estándar con una concentración conocida de ER
Clorhidrato de Meclizina USP en una mezcla de Medio y de
Fase móvil (1 :1) cuyo cromatograma se haya obtenido de
manera similar. Se puede utilizar una cantidad de alcohol
que no exceda del 1 o/o del volumen total de la Solución
estándar para disolver el ER Clorhidrato de Meclizina USP
antes de la dilución.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C2sH21CIN2 · 2HCI se disuelve en 45 minutos.
Monografías Oficiales / Meclizina 4215
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1
Tableta en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar
50 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 100), agitar mecá-
nicamente durante 30 minutos, agregar el ácido diluido a
volumen y filtrar desechando los primeros 20 ml del fil-
trado. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con
el mismo ácido hasta obtener una solución con una concen-
tración de aproximadamente 15 µg de clorhidrato de mecli-
zina por ml. De manera similar, preparar una Solución es-
tándar de ER Clorhidrato de Meclizina USP en ácido
clorhídrico diluido (1 en 100) con una concentración cono-
cida de aproximadamente 15 µg por ml. Determinar conco-
mitantemente las absorbancias de la solución a partir de la
Tableta¡ de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la
longitu de onda de máxima absorbancia, aproximada-
mente a 232 nm, con un espectrofotómetro adecuado,
usando ácido clorhídrico diluido (1 en 100) como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de meclizina
(C2sH21CIN2 · 2HCI) en la Tableta tomada, por la fórmula:
(T / D)C(Au /As)
en donde Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de mecli-
zina contenida en la Tableta; D es la concentración, en µg
por ml, de clorhidrato de meclizina en la solución de la
Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el
grado de dilución; Ces la concentración, en µg por ml, de
ER Clohidrato de Meclizina USP en la Solución estándar; y
Au y As son las absorbancias de la solución a partir de la
Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.
Compuestos relacionados-
Fase móvil y Solución amortiguadora de pH 7,5-Preparar
según se indica en la Valoracion.
Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad,
pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Meclizina USP,
someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos
o hasta la disolución del material, y diluir cuantitativamente,
y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg por ml. [NOTA-Esta solu-
ción es estable durante 72 horas cuando se almacena a tem-
peratura ambiente controlada y protegida de la luz.]
Solución de sensibilidad-Diluir una alícuota de la Solución
estándar con Diluyente para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 1,25 µg por ml. [NOTA-Preparar
esta solución en el día de su uso.]
Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg
de clorhidrato de meclizina basada en la cantidad declarada,
a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproximada-
mente 50 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante
no menos de 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil,
mezclar, dejar sedimentar durante aproximadamente 15 mi-
nutos y pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 µm,
desechando los primeros 5 ml del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, N,
no es menos de 1200 platos teóricos; y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad y re-
gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:
ía relación señal-ruido, S/N, no es menor de 1 O.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba. Dejar eluir la Solución de
prueba durante no menos de dos veces el tiempo de reten-
ción de clorhidrato de meclizina. Registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de todos los picos. Calcular el pareen-
4216 Meclizina / Monografías Oficiales
taje de cada impureza relativa al contenido declarado de
clorhidr;ito de meclizina en la porción de Tabletas tomadas,
por la fórmula:
100(1 / F)(Cs / Cr)(r; / rs)
en donde Fes el factor de respuesta relativa, el cual es igual
a 0,72 para el pico de 4-clorobenzofenona que eluye a un
tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,23 e
iguar a 1,0 para todos los otros picos; Cr es la concentra-
ción, en mg por mL, de clorhidrato de meclizina en la Solu-
ción de prueba, basada en la cantidad declarada; Cs es la
concentración, en mg por mL, de clorhidrato de meclizina
en la Solución estándar; r; es la respuesta del pico para cada
impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es
la respuesta del pico de meclizina obtenido a partir de la
Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de cual-
quier impureza individual; y no se encuentra más de 1,0%
de impurezas totales. El informe de nivel de impurezas es
0,1%.
Valoración-
Solución amortiguadora de pH 7,5-Disolver 1,32 g de fos-
fato dibásico de amonio en 1000 mL de agua. Ajustar con
ácido fosfórico a un pH de 7,5 ± 0,05.
Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortigua-
dora de pH 7,5, metanol y acetonitrilo (350:325:325). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una canti-
dad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Meclizina
USP, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 mi-
nutos o hasta la disolución del material, y diluir cuantitativa-
mente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente O, 125 mg por ml. [NOTA-Esta
solución es estable durante 72 horas cuando se almacena a
temperatura ambiente controlada y protegida de la luz.]
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
12,5 mg de clorhidrato de meclizina basada en la cantidad
declarada, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agrec;:iar
aproximadamente 50 mL de Fase móvil y agitar mecanica-
mente durante no menos de 30 minutos. Diluir a volumen
con Fase móvil, mezclar y filtrar a través de un filtro de nai-
lon de 0,45 µm, desechando los primeros 5 mL del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 232 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11
de 5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de meclizina (C2sH21CIN2 · 2HCI) en cada Tableta to-
mada, por la fórmula:
1 OO(CV / W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de clorhi-
drato de meclizina en la Preparación estándar; V es el volu-
men, en mL, de la Preparación de valoración; W es la canti-
dad, en mg, de clorhidrato de meclizina basada en la
cantidad declarada, tomada para preparar la Preparación de
valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Preparación de valoración y la Preparación es-
tándar, respectivamente.
USP 37
Sulfosalicilato de Meclociclina
NH,
C22H21CIN20s · C1H606S 695,05
2-Naphthacenecarboxamide, 7-chloro-4-(dimethylamino)-
l ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,5, 1O,12, 12a-penta-
hydroxy-6-methylene-1, 11-dioxo-, [ 4S-( 4a,4aa,5a,5aa,
12aa)]-, mono(2-hydroxy-5-sulfobenzoate) (salt).
Mono(5-sulfosalicilato) (sal) de (4S,4aR,5S,5aR, 12aS)-7-cloro-
4-(dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-
3,5, 1O,12, 12a-pentahidroxi-6-metileno-1, 11-dioxo-
2-naftaceno carboxamida [73816-42-9].
» El Sulfosalicilato de Meclociclina tiene una po-
tencia equivalente a no menos de 620 µg de me-
clociclina (C22H21CIN20s) por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K).
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,5 y 3,5 en una solución que contenga
10 mg por ml.
Agua, Método I (921 ): no más de 4,0%.
Valoraclón-
fdetato de amonio 0,001 M-Transferir 293 mg de ácido
edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar 1 mL de metanol y 7 mL de hidróxido de
amonio y agitar para disolver el ácido edético. Agregar
900 mL de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH
de 6,6, diluir a volumen con agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de Edetato de amonio
0,001 M y tetrahidrofurano (85:15). Filtrar y desgasificar la
solución antes de usarla.
Preparación madre del estándar-Disolver en metanol una
cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfosalicilato de Me-
clociclina USP para obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,5 mg de mecloci-
clina por ml.
Preparación estándar-Inmediatamente antes de la inyec-
ción, diluir cuantitativamente la Preparación madre del están-
dar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 60 µg de meclociclina por ml.
Preparación madre de valoración-Transferir 36 mg de Sul-
fosalicilato de Meclociclina, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metanol y
mezclar.
Preparación de valoración-Inmediatamente antes de la
inyección, transferir 3,0 mL de la Preparación madre de valo-
ración a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una
concentración nominal de aproximadamente 60 µg de me-
clociclina por ml.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm
x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el croma-
tógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatoc;:irama
según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar
relativa del pico de meclociclina para inyecciones repetidas
no es más de 3,0%.
USP 37
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración y medir las
respuestas del pico de meclociclina. Calcular la cantidad en
µg de C22H21CIN20s en cada mg de Sulfosalicilato de Meclo-
ciclina tomado, por la fórmula:
(C5 / Cu)(ru / r5)
en donde C5 es la concentración, en µg por ml, de mecloci-
clina en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en
m$l por ml, de Sulfosalicilato de Meclociclina en la Prepara-
cion de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos
obt.E'.,nidos, a partir de la. Preparación de valoración y la Prepa-
racton estandar, respectivamente.
Sulfosalicilato de Meclociclina, Crema
» La Crema de Sulfosalicilato de Meclociclina
contiene el equivalente a no menos de 90,0 por
ciento y no más de 125,0 por ciento de la canti-
dad declarada de meclociclina (C22H21CIN20s).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Valoración-
fdetato de amonio 0,001 M-Transferir 293 mg de ácido
edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
1000 ml, agregar 1 ml de metanol y 7 ml de hidróxido de
amonio y agitar para disolver el ácido edético. Agregar
900 ml de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH
de 6,6, diluir a volumen con agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de Edetato de amonio
O, 001 M y tetrahidrofurano (85 : 15). Filtrar y desgasificar la
solución antes de usarla.
Preparación madre del estándar-Disolver en metanol una
cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfosalicilato de Me-
clociclina USP para obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,5 mg de mecloci-
clina por ml.
Preparación estándar-Inmediatamente antes de la inyec-
ción, diluir cuantitativamente la Preparación madre del es-
tándar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1O µg de meclociclina por ml.
Preparación madre de valoración-Transferir una cantidad,
pesada con exactitud, de Crema que equivalga aproxima-
damente a 5 mg de meclociclina, a un tubo de centrífuga
con tapón de vidrio de 50 ml. Agregar 20 ml de metanol y
20 ml de ácido sulfúrico 0,025 N y agitar vigorosamente
durante 15 minutos. Transferir la solución a un matraz volu-
métrico de 50 mL, enjuagar el tubo de centrífuga con dos
porciones de 5 ml de metanol y agregar los enjuagues al
matraz. Diluir a volumen con metanol y mezclar.
Preparación de valoración-Centrifugar una porción de la
Preparación madre de valoración durante 5 minutos. Inme-
diatamente antes de la inyección, transferir 5 mL del sobre-
nadante a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volu-
men con Fase móvil, mezclar y filtrar para obtener una
solución con una concentración nominal de aproximada-
mente 1O µg de meclociclina por ml.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm
x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el croma-
Monografías Oficiales / Meclofenamato 421 7
tógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar
relativa del pico de meclociclina para inyecciones repetidas
no es más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas del pico de mecloci-
clina. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
C22H21CIN20s en la porción de Crema tomada, por la
fórmula:
( C5 / Cu)(ru / r5)(1 00)
en donde C5 es la concentración, en µg por mL, de mecloci-
clina en la Preparación estándar; Cu es la concentración no-
minal, en µg por mL, de meclociclina en la Preparación de
valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Preparación de valoración y la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Meclofenamato Sódico
C14H10CbNNa02 · H10 336, 15
Benzoic acid, 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino ]-,
monosodium salt, monohydrate.
N-(2,6-Dicloro-m-tolil)antranilato monosódico
monohidrato [6385-02-0].
Anhidro 318, 13
» El Meclofenamato Sódico contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de C14H10CbNNa02, calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Meclofenamato Sódico USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta 7 (197U)-
Solución: 25 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N en metanol.
Las absortividades a 242 nm, 279 nm y 336 nm, calcula-
das con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más
de 3,0%.
C: Absorción en el Ultravioleta 2 (197U)-
Solución: 1 en 40 000.
Medio: hidróxido de sodio O, 1 N.
Las absortividades a 279 nm y 317 nm, calculadas con
respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%.
Agua, Método I (921 ): entre 4,8% y 5,8%.
Cobre-
Solución estándar de cobre-Disolver 1000 mg de alambre
de cobre en 6 mL de ácido nítrico en un matraz volumétrico
de 1 L. Agregar 8 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen
con agua y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y
en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Solución
estándar de cobre con una concentración conocida de
0,6 µg por ml.
4218 Meclofenamato /Monografías Oficiales
. Solución de prueba-Transferir 2 g de Meclofenamato Só-
dico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
100 ml y agregar 1 gota de hidróxido de amonio. Disolver
en agua, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Solución estándar de cobre y de la Preparación
de prueba en la línea de emisión del cobre aproximada-
mente a 325 nm con un espectrofotómetro de absorción
atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz
(851 )), equipado con una lámpara de cobre de cátodo
hueco, utilizando agua como el blanco. Ajustar las condicio-
nes de funcionamiento para obtener una respuesta del de-
tector a escala completa de aproximadamente 70% con la
Solución estándar de cobre. La respuesta del detector obte-
nida con la Solución de prueba no es mayor que la obtenida
con la Solución estándar de cobre (0,003%).
Pureza cromatográfica-
Soluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Meclofenamato Sódico USP en metanol
para obtener una solución que contenga 20 mg por ml (So-
lución estándar A). Diluir 1,0 ml de la Solución estándar A
con metanol suficiente para completar 200 ml de solución
(Solución estándar B).
Solución de prueba-Disolver 200 mg de Meclofenamato
Sódico en 10,0 ml de metanol.
Procedimiento-Aplicar porciones de 1O µL de Solución es-
tándar A, Solución estándar B y de la Solución de prueba en
una placa adecuada para cromatografía en capa delgada
(ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de
0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. De-
jar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromato-
grama con una fase móvil constituida por una mezcla de
cloruro de metileno, metil etil cetona y ácido acético glacial
(50:48:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
tr~s cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
ca~ara de de~arrollo, marcar el frente de la fase móvil y
de¡ar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo
luz UV de onda corta: los cromatogramas muestran una
mancha principal aproximadamente al mismo valor RF y
toda mancha secundaria, si estuviera presente en el croma-
tograma de la Solución de prueba, no es más intensa que la
mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar B
(0,5%).
Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Me-
clofenamato Sódico, pesado con exactitud, a un separador
de 125 ml, agregar 1O ml de agua y mezclar para disolver.
A esta solución agregar ~ ml de ácido clorhídrico 3 N, agi-
tar, extraer con tres porciones de 30 ml de cloroformo, y
rec?,ger los extractos clorofórmicos ~n un matraz de evapo-
ra_c1on. Evapo~ar los extractos cloroformicos hasta sequedad.
Disolver el residuo en 5 ml de dimetil sulfóxido y 25 ml de
metanol. Mezclar, a~regar 5 gotas de fenolftaleína SR y valo-
rar la mezcla volumetricamente con hidróxido de sodio O 1
N SV. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a '
31,81 mg de C14H10CbNNa02.
Meclofenamato Sódico, Cápsulas
» Las Cápsulas de Meclofenamato Sódico contie-
nen una cantidad de C14H10Cl2NNa02 que equi-
vale a no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
ácido meclofenámico (C14H11CbN02).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Meclofenamato Sódico USP
USP 37
ld,entificación-Preparar una solución del contenido de la
Capsula en metanol que contenga 20 mg por ml y filtrar. El
filtrado transparente así ob~enido cumple con los requisitos
de la Prueba de ldenttf1cac1on por Cromatografía en Capa Del-
gada (201 ), con una fase móvil constituida de cloruro de
metileno, metil etil cetona y ácido acético glacial (50:48:2).
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 7,5 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reacti-
vos, Indicadores y Soluciones); 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad de ácido meclofe-
námico (C14H11CbN02) disuelto, a partir de las absorbancias
e~ el UV a la longitud de onda de máxima absorción, apro-
ximadamente a 279 nm, de porciones filtradas de la solu-
ción en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente
con Medio, en comparación con una Solución estándar con
una concentración conocida de ER Meclofenamato Sódico
USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C14H11CbN02 se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-Retirar tan completamente como sea posible
e_I contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar con exac-
titud. Mezclar los contenidos combinados y transferir a un
matraz volumétrico de 200 ml una cantidad del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
50 mg de ácido meclofenámico. Agregar ácido clorhídrico
0,01 N en metanol a volumen y mezclar. Filtrar, descar-
tando los 20 primeros ml del filtrado. Transferir 10,0 ml del
filtra~o .ª un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido
clorh1dnco 0,01 N en metanol a volumen y mezclar: Disol-
ver una cantidad pesada con exactitud de ER Meclofena-
mato Sódico USP en ácido clorhídrico 0,01 N en metanol
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 27 µg por ml. Determinar concomi-
tantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas
d_e 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, apro-
ximadamente a 336 nm, con un espectrofotómetro apro-
piado, utilizando ácido clorhídrico 0,01 N en metanol como
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ácido meclofená-
mico (C14H11CbN02) en la porción del contenido de la Cáp-
sula tomada, por la fórmula:
2C(296, 15/318,13)(Au /As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Me-
clofenamato Sódico USP en la Solución estándar; 296, 15 y
318, 13 son los pesos moleculares del ácido meclofenámico
y el meclofen?mato sódico,_ ~espectiv~mente; y Au y As son
las absorbanc1as de la soluc1on a partir del contenido de la
Cápsula y la Solución estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Mecloretamina
DCI: Clorhidrato de Clormetina
CsH11Cl2N · HCI 192,51
Ethanamine, 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methyl-,
hydrochloride.
Clorhidrato de 2,2'-dicloro-N-metildietilamina [55-86-7].
USP 37
» El Clorhidrato de Mecloretamina contiene no
menos de 97,5 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de CsH11C'2N · HCI, calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Etiquetado-La etiqueta advierte que se debe tener much
cuidado para evitar la inhalación de partículas de Clorhi-
drato de Mecloretamina y la exposición de la piel a dicha
sustancia.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Mecloretamina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Transferir 100 mg a un tubo de ensayo que contenga
1 mL de solución de tiosulfato de sodio (esta solución se
prepara disolviendo 1 g de tiosulfato de sodio y 100 mg de
carbonato de sodio en 40 mL de agua), agitar, dejar en re-
poso durante 2 horas, después agregar 1 gota de yodo SR:
permanece el color del yodo libre.
Intervalo de fusión (7 41 ): entre 108º y 111 º.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 500).
Agua, Método I (921 ): no más de 0,4%.
Contenido de iones cloruro-Disolver aproximadamente
30 mg, pesados con exactitud, en 30 mL de a9ua contenida
en un vaso de precipitados. Agregar 5 mL de acido nítrico y
mezclar. Valorar con nitrato de plata 0,02 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente con un elec-
trodo combinado de plata. Realizar una determinación con
un blanco (ver Volumetría (541 )) y hacer las correcciones
necesarias. Cada mL de nitrato de plata 0,02 N equivale a
0,709 mg de cloruro iónico: no se encuentra menos de
18,0% ni más de 19,3% de iones cloruro.
Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clor-
hidrato de Mecloretamina, pesados con exactitud, a un ma-
traz Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 100 mg de bicarbonato
de sodio y 20,0 mL de tiosulfato de sodio O, 1 N SV. Dejar
en reposo durante 2 1/2 horas, agregar 3 mL de almidón SR y
valorar el exceso de tiosulfato de sodio con yodo O, 1 N SV.
Cada mL de tiosulfato de sodio 0, 1 N equivale a 9,626 mg
de CsH11C'2N · HCI.
Clorhidrato de Mecloretamina para
Inyección
» El Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección
es una mezcla estéril de Clorhidrato de Meclore-
tamina con Cloruro de Sodio u otro diluyente
adecuado. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de clorhidrato de mecloretamina
(CsH11C'2N · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado en
Inyectables (1 ). La etiqueta lleva una advertencia que indica
que se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación
de partículas de Clorhidrato de Mecloretamina para Inyec-
ción y la exposición de la piel a dicha sustancia.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Mecloretamina USP
Monografías Oficiales / Medroxiprogesterona 4219
Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de O, 1O g
se disuelve en 1O mL de agua exenta de dióxido de carbono
para producir una solución transparente.
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables
(1 ).
Identificación-Cumple con los requisitos de las pruebas
de Identificación en Clorhidrato de Mecloretamina.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 12,5
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de me-
cloretamina.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 50).
Agua, Método I (921 ): no más de 1,0%.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec-
ciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de
Esterilidad (71) y Uniformidad de Unidades de Dosificación
(905).
Valoración-
Preparación de valoración-Seleccionar un número de no
menos de 1O envases de Clorhidrato de Mecloretamina para
Inyección que equivalga aproximadamente a 100 mg de
clorhidrato de mecloretamina. Disolver el contenido de cada
envase en agua y transferir las soluciones resultantes a un
matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Procedimiento-De inmediato, proceder según se indica
en la Valoración en Clorhidrato de Mec/oretamina, comen-
zando donde dice "Agregar 100 mg de bicarbonato de so-
dio". Calcular el contenido promedio, en mg, de clorhidrato
de mecloretamina (CsH11C'2N · HCI) por envase de Clorhi-
drato de Mecloretamina para Inyección tomado, por la
fórmula:
9,626(V / N)
en donde V es el volumen, en mL, de tiosulfato de sodio
O, 1 N consumido y N es el número de envases selecciona-
dos para preparar la Preparación de valoración.
Acetato de Medroxiprogesterona
C24H34Ü4 386,52
Pregn-4-ene-3,20-dione, 17-(acetyloxy)-6-methyl-, (6a)-;
Acetato de 17-hidroxi-6a-metilpregn-4-eno-3,20-diona
[71-58-9].
DEFINICIÓN
El Acetato de Medroxiprogesterona contiene no menos de
97,0% y no más de 103,0% de acetato de medroxipro-
gesterona (C24H34Ü4), calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Longitud de onda analítica: 241 nm
Solución muestra: 1O µg/mL en alcohol
Criterios de aceptación: Las absortividades, calculadas
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
2,0%.
4220 Medroxiprogesterona /Monografías Oficiales USP 37

VALORACIÓN Cs = concentración de ER Acetato de

• PROCEDIMIENTO Medroxiprogesterona USP en la Solución
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (40:60) estándar (mg/ml)
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Acetato de Medro- Cu = concentración de Acetato de
xiprogesterona USP en acetonitrilo Medroxiprogesterona en la Solución muestra
Solucion muestra: 1 mg/ml de Acetato de Medroxi- (mg/ml)
progesterona en acetonitrilo Criterios de aceptación
Sistema cromato9ráfico Impureza individual: No más de 1,0%
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) , Impurezas totales: No más de 1,5%
Modo: HPLC • LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE ACETATO DE
Detector: UV 254 nm MEDROXIPROGESTERONA
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Solución estándar: 20 mg/ml de ER Acetato de Me-
Velocidad de flujo: 2 ml/min droxiprogesterona USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto
Volumen de inyección: 1 O µL Relacionado A de Acetato de Medroxiprogesterona USP
Aptitud del Sistema en cloruro de metileno
Muestra: Solución estándar Solución muestra: 20 mg/ml de Acetato de Medroxi-
Requisitos de aptitud progesterona en cloruro de metileno
Factor de asimetría: No más de 2 Sistema cromato9ráfico
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
Análisis gada.)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Modo: TLC
Calcular el porcentaje de acetato de medroxiprogeste- Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
rona (C24H34Ü4) en la porción de Acetato de Medroxi- matografía de 0,25 mm
progesterona tomada: Volumen de aplicación: 1O µL
Fase móvil: Hexanos, terc-butil metil éter y tetrahidro-
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 furano (45:45:10)
Solución reveladora: 200 mg/ml de ácido p-tolueno-
ru = respuesta del pico de la Solución muestra sulfónico en alcohol
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Análisis
Cs = concentración de ER Acetato de Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Medroxiprogesterona USP en la Solución Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
estándar (mg/ml) fase móvil haya recorrido aproximadamente 1O cm.
Cu = concentración de Acetato de Dejar que la placa se seque al aire y desarrollar el cro-
Medroxiprogesterona en la Solución muestra matograma nuevamente hasta que el frente de la fase
(mg/ml) móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm. Dejar
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto que la placa se seque a 120º durante 1 O minutos. Ro-
a la sustancia seca ciar la placa con Solución reveladora. Calentar la placa
durante 1 O minutos a 120º y observar la placa bajo luz
IMPUREZAS UV a 365 nm.
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Criterios de aceptación: No más de 0,5%; ninguna
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (60:40) mancha de color azul fluorescente con un valor RF supe-
Solución de aptitud del sistema: 40 µg/ml de acetato rior al de la mancha principal debida a acetato de me-
de megestrol y de ER Acetato de Medroxiprogesterona droxiprogesterona de la Solución muestra es de mayor
USP en Fase Móvil intensidad que la mancha de color azul fluorescente co-
Solución estándar: 50 µg/ml de ER Acetato de Medro- rrespondiente de la Solución estándar.
xiprogesterona USP en Fase móvil
Solucion muestra: 2,5 mg/ml de Acetato de Medroxi- PRUEBAS ESPECÍFICAS
progesterona en Fase móvil • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Sistema cromato9ráfico Solución muestra: 1O mg/ml en dioxano
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) <;riterios de aceptación: +45º a +51 º
Modo: HPLC • PERDIDA POR SECADO (731)
Detector: UV 254 nm Análisis: Secar una muestra a 105º durante 3 horas.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Criterios de aceptación: No más de 1,0%
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL REQUISITOS ADICIONALES
Aptitud del Sistema • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con
estándar varjaciones permitidas entre 15º y 30º.
Requisitos de aptitud • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Resolución: No menos de 1,5 entre acetato de me- ER Acetato de Medroxiprogesterona USP
gestrol y acetato de medroxiprogesterona, Solución de ER Compuesto Relacionado A de Acetato de
aptitud del sistema Medroxiprogesterona USP
Desviación estándar relativa: No más de 3,0%, Solu- Acetato de 4,5/3-dihidromedroxiprogesterona.
ción estándar C24H3604 388,54
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de Medroxiprogesterona tomada:
Acetato de Medroxiprogesterona,
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Suspensión Inyectable
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra DEFINICIÓN
rs = respuesta del pico de acetato de La Suspensión Inyectable de Acetato de Medroxiprogeste-
medroxiprogesterona de la Solución estándar rona es una suspensión estéril de Acetato de Medroxipro-
USP 37
gesterona en un medio acuoso adecuado. Contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de acetato de medroxiprogesterona (C24H34Ü1).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir un volumen de Suspensión Inyecta-
ble, equivalente a 50 mg de acetato de medroxiproges-
terona, a un tubo de centrífuga, centrifugar, decantar el
sobrenadante y lavar los sólidos con dos porciones de
15 mL de agua, desechando los lavados acuosos. Disol-
ver los sólidos en 1O mL de cloroformo, transferir a un
vaso de precipitados pequeño, evaporar el cloroformo
en un baño de vapor y secar el residuo a 1 05º durante
3 horas.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 700 mL de cloruro de butilo, 300 mL de
hexano, ambos previamente saturados con agua, y
80 mL de acetonitrilo. La concentración de acetonitrilo
se puede variar para cumplir co_n los requisitos. 9e Apti-
tud del sistema y para proveer tiempos de eluc1on de
aproximadamente 12 y 15 minutos para progesterona y
acetato de medroxiprogesterona, respectivamente. Pa-
sar la solución a través de un filtro de membrana con
un tamaño de poro de 1 µm o menor.
Solución de estándar interno: 0,25 mg/mL de proges-
terona en Fase móvil
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Acetato de Me-
droxiprogesterona USP en Solución de estándar interno
Solución muestra: Nominalmente 0,4 mg/mL de ace-
tato de medroxiprogesterona en Solución de estándar
interno, preparada según se indica a continuación.
Transferir un volumen de Suspensión Inyectable, equiva-
lente a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona, a un
recipiente adecuado. Transferir 25 mL de cloroformo al
recipiente, agitar durante 20 minutos y centrifugar.
Transfer 4 mL de la capa clorofórmica a un recipiente
adecuado y evaporar hasta sequedad. Disolver el resi-
duo en 20 mL de Solución de estándar interno.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografm (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 2 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Velocidad de flujo: Mantener la Fase móvil a una velo-
cidad de flujo capaz de proveer la resolución requerida
y los tiempos de elución adecuados.
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del Sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre progesterona y
acetato de medroxiprogesterona
Desviación estándar refativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en la porción
de Suspensión Inyectable tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente entre las áreas de los picos de
acetato de medroxiprogesterona y estándar
interno de la Solución muestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
acetato de medroxiprogesterona y estándar
interno de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar (mg/mL)
Monografías Oficiales / Medroxiprogesterona 4221
Cu = concentración nominal de acetato de
medroxiprogesterona en la Solución mue5tra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 3,0-7,0
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
no9osis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Medroxiprogesterona USP
Acetato de Medroxiprogesterona,
Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Acetato de Medroxiprogesterona contienen
no menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad
declarada de acetato de medroxiprogesterona (C24H14Ü4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
Muestra: Triturar un número de Tabletas, equivalente a
aproximadamente 25 mg de acetato de medroxiproges-
terona, con 15 mL de cloroformo. Filtrar, evaporar el
cloroformo en un baño de vapor y secar el residuo a
105º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (40:60)
Solución estándar: 1 mg/mL de ER Acetato de Medro-
xiproc;iesterona USP en acetonitrilo
Solucion muestra: Reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Pesar una porción del polvo, equivalente a
25 mg de acetato de medroxiprogesterona, en un tubo
de centrífuga de vidrio de 50 mL. Transferir 25 mL de
acetonitrilo al tubo, agitar para humedecer el polvo
completamente, someter a ultrasonido durante no me-
nos de 1 O minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante
transparente.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del Sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ac~­
tato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en la porc1on
de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar (mg/mL)
4222 Medroxiprogesterona / Monografías Oficiales
Cu = concentración nominal de acetato de
medroxiprogesterona en la Solución muestra
(mg/ml)
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5%; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (60:40)
Solución madre de laurif sulfato de sodio: Transferir
180,0 g de lauril sulfato de sodio a un matraz volumé-
trico de 2000 ml. Agregar 1500 ml de agua y mezclar
hasta que se disuelva. [NOTA-Serán necesarias varias
horas de mezclado.] Diluir con agua a volumen.
Solución madre del estándar: 70 mg de ER Acetato de
Medroxiprogesterona USP en 140 ml de Solución madre
de lauril sulfato de sodio. Diluir con agua hasta 250 ml.
[NOTA-Puede ser necesario someter a ultrasonido la so-
lución para disolver el Estándar de Referencia antes de
diluir con agua.] Preparar la Solución madre del estándar
en el día de su uso.
Solución estándar: Transferir una alícuota de 20 ml de
Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de
1 L. Agregar 40 ml de Solución madre de lauril sulfato de
sodio y diluir con agua a volumen. Esta solución perma-
nece estable durante un máximo de 7 días.
Solución muestra: Retirar 15 ml de la solución en aná-
lisis y filtrar, desechando los primeros 5 ml del filtrado.
Sistema cromatowáfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4 mm x 8 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del Sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de acetato de medroxi-
progesterona (C24H34Ü4), como porcentaje de la can-
tidad declarada, usando las respuestas de la Solución
muestra y de la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 50% (Q) de la cantidad de-
clarada de acetato de medroxiprogest.!'!rona (C24H34Ü4)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Diluyente: Alcohol y agua (3:1)
Solución estándar: 15 µg/ml de ER Acetato de Me-
droxiprogesterona USP en Diluyente
Solución muestra: Nominalmente 15 µg/ml de ace-
tato de medroxiprogesterona en Diluyente, preparada
según se indica a continuación. Transferir 1 Tableta a
un matraz volumétrico, diluir con Diluyente a volumen
y agitar durante 15 minutos. Filtrar y diluir cuantitati-
vamente una porción del filtrado, según sea necesario.
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: Máximo aproximada-
mente a 242 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en la Tableta
tomada:
Resultado = (Au/ As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
USP 37
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
medroxiprogesterona en la Solución muestra
(µg/ml)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Medroxiprogesterona USP
Acido Mefenámico
C1sH1sN02 241,29
~enzoic acid, 2-(2,3-dimethylphenyl)amino-.
Acido N-(2,3-xilil)antranílico [61-68-7].
» El Ácido Mefenámico contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C1sH1sN02, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Est~ndares de referencia USP (11 ) -
ER Acido Mefenámico USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de fa Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-
Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográ-
fico-Proceder como se indica en la Valoración.
Solución estánqar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Acido Mefenámico USP en Fase móvil para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 1O µg por ml.
Splución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de Acido Mefenámico, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. <;alcular el porcentaje de cada impureza en la por-
ción de Acido Mefenámico tomada, por la fórmula:
1 OO(Cs / Cu)(r; / rs)
f::n donde C5 es la concentración, en µg por ml, de ER
Acido Mefenámico USP en la Splución estándar; Cu es la con-
centración, en µg por ml, de Acido Mefenámico en la So/u-
USP 37
ción de prueba; r, es la respuesta del pico de cada impureza
obtenida de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del
pico del ácido mefenámico obtenida de la Solución estándar:
no se encuentra más de O, 1% de ninguna impureza indivi-
dual, ni más de 0,5% de impurezas totales.
Valoración-
So/ución amortiguadora-Preparar una solución de fosfato
monobásico de amonio 50 mM y ajustar con hidróxido de
amonio 3 M hasta un pH de 5,0.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, Solución amortiguadora y tetrahidrofurano
(23:20:7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estpndar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Acido Mefenámico USP en Fase móvil y
diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario
en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por
ml.
Preparaciqn de va/oración-Transferir aproximadamente
100 mg de Acido Mefenámico, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 500 ml, disolver y diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna no es menos de
8200 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del
analito no es mayor de 1,6; y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. ,Calcular la cantidad, en mg, de C1sH1sN02 en la porción
de Acido Mefenámico tomada, por la fórmula:
500C(ru / rs)
~n donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER
Acido Mefen¡'imico USP en la Preparación estándar y ru y rs
son las respuestas de los picos del ácido mefenámico obteni-
dos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar,
respectivamente.
Acido Mefenámico, Cápsulas
» Las Cápsulas de Ácido Mefenámico contienen
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
ácido mefenámico (C1sH1sN02).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Est~'mdares de referencia USP (11 )-
ER Acido Mefenámico USP
Identificación-
A: Colocar en un matraz volumétrico de 250 ml una por-
ción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproxima-
damente a 250 mg de ácido mefenámico, agregar aproxi-
madamente 100 ml de una mezcla de cloroformo y
metanol (3:1 ), y agitar vigorosamente. Diluir a volumen con
una mezcla de cloroformo y metanol (3:1 ), mezclar y filtrar:
el filtrado así obtenido responde a la Prueba de Identificación
por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), utilizando una
Monografías Oficiales/ Mefenitoína 4223
fase móvil compuesta por una mezcla de cloroformo, ace-
tato de etilo y ácido acético glacial (75:25:1) y la técnica de
visualización 1 7 de Impurezas Comunes (466).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, obtenidos según se indica en Valoración.
Disolución (711 ) -
Solución amortiguadora de Tris 0,05 M-Disolver 60,5 g
de tris(hidroximetil)aminometano en 6 L de agua y diluir
con agua hasta 1 O L. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
9,0 ± 0,05. A un segundo recipiente, transferir aproximada-
mente 6 litros de esta solución, agregar 100 g de lauril sul-
fato de sodio y mezclar hasta disolver el material sólido.
Transferir esta solución nuevamente al primer recipiente y
mezclar.
Medio: Solución amortiguadora de Tris 0,05 M; 900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C1sH1sN02, empleando el procedimiento establecido en Va-
loración, haciendo los ajustes volumétricos necesarios.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de CisH1sN02 se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cro11Jatográ-
fico--Proceder según se indica en Valoración en Acido Mefe-
námico.
Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como
sea posible de no menos de 20 Cápsulas. Pesar el contenido
y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar el con-
tenido combinado y transferir a un matraz volumétrico de
500 ml una cantidad del polvo pesada con exactitud que
equivalga aproximadamente a 100 mg de ácido mefená-
mico. Agregar 10,0 ml de tetrahidrofurano y someter a ul-
trasonido durante 5 minutos mezclando ocasionalmente. Di-
luir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Ácido Mefenámico. Calcular la
cantidad, en mg, de CisH1sN02 en la porción de Cápsulas
tomada, mediante la fórmula:
500C(ru / rs)
en donde los términos son los que se definen en el citado
Procedimiento.
Mefenitoína
C12H14N202 218,25
2,4-lmidazolidinedione, 5-ethyl-3-methyl-5-phenyl-, (±)-.
(±)-5-Etil-3-metil-5-fenilhidantoína [50-12-4].
» La Mefenitoína contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C12H14N202, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar a temperatura ambiente contro-
lada.
4224 Mefenitoína / Monografías Oficiales
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Mefenitoína USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 1 mg por ml.
Medio: metanol.
Intervalo de fusión (741): entre 136º y 140º.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (2 31 ): O, 002%.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder
como se indica en la Valoración.
Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoración excepto que se debe usar un detector a 225 nm.
Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente
1O µL) de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, regis-
trar el cromatograma y medir las respuestas correspondien-
tes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en
la porción de Mefenitoína tomada, por la fórmula:
1 OO(Fr; / r,)
en donde Fes el factor de respuesta relativa gue es
1, 16 para los picos con un tiempo de retencion relativo de
0,66, O, 3 7 para la propiofenona y 1,0 para todos los demás
picos; r; es la respuesta del pico para cada impureza; y r, es
la suma de las respuestas de todos los picos, ajustada con el
factor de respuesta relativa: no se encuentra más de 1,0%
de cualquier impureza individual, ni más de 1,5% del total
de las impurezas.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, metano! y acetonitrilo (52:38:1 O). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 7,5 mg de propiofenona, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar. Transferir 1,0 ml de esta solución
a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar aproximada-
mente 15 mg de Mefenitoína, disolver en Fase móvil, some-
ter a ultrasonido, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Mefe-
nitoína USP pesada con exactitud en Fase móvil, someter a
ultrasonido y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera
necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 5,0 mg por ml.
Solución de va/oración-Transferir aproximadamente
125,0 mg de Mefenitoína, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 25 ml, disolver en Fase móvil, someter a
ultrasonido, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 257 nm y
una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del
sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de
aproximadamente 1,0 para la mefenitoína y 1,5 para la pro-
piofenona; la eficiencia de la columna no es menor de
4000 platos teóricos para el pico de mefenitoína; y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas para el pico
de mefenitoína no es mayor de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
USP 37
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
Ci2H14N202 en la porción de Mefenitoína tomada, por la
fórmula:
25C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
fenitoína USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos obtenidas en la Preparación de valo-
ración y la Preparación estándar, respectivamente.
Mefenitoína, Tabletas
» Las Tabletas de Mefenitoína contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de mefenitoína
(C12H14N202).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar a temperatura ambiente contro-
lada.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Mefenitoína USP
Disolución (711 >-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C12H14N202 empleando absorción UV a la longitud de onda
de máxima absorbancia, aproximadamente a 257 nm, en
porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apro-
piadamente, si fuera necesario, con Medio de disolución, en
comparación con una Solución estándar con una concentra-
ción conocida de ER Mefenitoína USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C12H14N202 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder se-
gún se indica en la Valoracion en Mefenitoína.
Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Mefenitoína excepto que se debe emplear un
detector a 225 nm.
Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente
1 O µL) de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, regis-
trar el cromatograma y medir las respuestas correspondien-
tes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en
la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
1OO(Fr; / r,)
en donde F es el factor de respuesta relativa que es
1, 16 para cualquier pico con un tiempo de retención rela-
tivo de 0,66, 0,37 para la propiofenona y 1,0 para todos los
demás picos; r; es la respuesta para cada pico de impureza;
y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, ajustada
por el factor de respuesta relativa: no se encuentra más de
1,0% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% de
impurezas totales.
Valoraclón-
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación es-
tándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica
en la Valoración en Mefenitoína.
USP 37
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, gue equivalga aproximadamente a
500 mg de mefenitoina, a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar aproximadamente 60 ml de Fase móvil, so-
meter a ultrasonido durante 1O minutos y agitar mecánica-
mente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil,
mezclar y filtrar, desechando una porción adecuada del fil-
trado.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mefe-
nitoína (C12H14 N202) en la porción de Tabletas tomada, por
la fórmula:
25C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
fenitoína USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Mefloquina
• HCI
C11H16F6N20 · HCI 414,77
4-Quinolinemethanol, a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluoro-
methyl)-, monohydrochloride, (R*,S*)- (±)-;
Monoclorhidrato de DL-eritro-a-2-piperidil-2,8-bis(trifluoro-
metil)-4-quinolinametanol [51773-92-3].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Mefloquina contiene no menos de 98,0%
y no más de 102,0% de C11H16F6N20 · HCI, calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 >
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 1,5 g/L de sulfato ácido de sodio en agua
Fase móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamo-
nio en una mezcla de 1000 ml de acetonitrilo, metano!
y Solución A (2:1 :2).
Solución de aptitud del sistema: 4 µg/ml de ER Clor-
hidrato de Mefloquina USP y de ER Compuesto Relacio-
nado A de Mefloquina USP en Fase móvil
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en Fase móvil
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Clorhidrato de Meflo-
quina en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Mefloquina 4225
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4 mm x 3 cm; Cl 8 (recomendado)
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 25º
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son
aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de mefloquina y mefloquina, Solución de
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mefloquina
(C11H16F6N20 · HCI) en la porción de Clorhidrato de
Mefloquina tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de mefloquina de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de mefloquina de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Mefloquina
en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1%
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Fase móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamo-
nio en una mezcla de 1 L de una solución de 1,5 g/L de
sulfato ácido de sodio, acetonitrilo y metano! (2:2: 1).
Solución de aptitud del sistema: 4 µg/ml de ER Clor-
hidrato de Mefloquina USP y de ER Compuesto Relacio-
nado A de Mefloquina USP en Fase móvil. [NOTA-El
compuesto relacionado A de mefloquina es treo-
mefloquina.]
Solución madre de la muestra: 4 mg/ml de Clorhi-
drato de Mefloquina en Fase móvil
Solución muestra: 4 µg/ml, a partir de Solución madre
de la muestra en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/G (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4 mm x 2,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL. [NOTA-Equilibrar la co-
lumna con Fase móvil a una velocidad de flujo de
0,8 ml/min durante 30 minutos.]
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son
aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de mefloquina y mefloquina
4226 Mefloquina / Monografías Oficiales
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución madre de la muestra y Solución
muestra
Registrar el cromatograma durante un tiempo que sea
1O veces el tiempo de retención del pico principal.
Criterios de aceptación: La respuesta del pico de com-
puesto relacionado A de mefloquina en la Solución ma-
dre de la muestra es no más de dos veces el área del
pico principal de la Solución muestra (0,2%). La res-
puesta de cualquier otro pico individual, diferente del
pico principal de la Solución madre de la muestra, es no
mayor que la del pico principal de la Solución muestra
(O, 1%); y la suma de las respuestas de tales picos de la
Solución madre de la muestra es no más de cinco veces
la respuesta del pico principal de la Solución muestra
(0,5%). [NOTA-Excluir el pico principal y cualquier otro
pico que produzca una respuesta de menos de 0,2 ve-
ces (0,02%) el pico principal de la Solución muestra.]
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781S)
Solución muestra: 50 mg/mL en metano!
Criterios de aceptación: -0,2º a +0,2º
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
3,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar entre 15º y
30º.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Mefloquina USP
ER Compuesto Relacionado A de Mefloquina USP
Treo-mefloquina.
C11H16F6N20 · HCI 414,78
Clorhidrato de Mefloquina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Mefloquina contienen no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de mefloquina (C11H16F6N20 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se ob!ienen en la Valoración.
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Diluyente, Solución estándar y Solución muestra: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
Blanco: Diluyente
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
3,0 ±O, l.
Diluyente: Metano! y agua (23:27)
Fase móvil: Metano[, acetonitrilo y Solución amortigua-
dora (13:10:27)
Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en Diluyente
Solución de sensibilidad: 0,025 µg/mL de ER Clorhi-
drato de Mefloquina USP en Diluyente
Solución madre de la muestra: Transferir un número
adecuado de Tabletas a un matraz volumétrico, diluir
con metano! (un volumen equivalente a aproximada-
mente 80% del volumen total), agitar durante 30 minu-
tos, dejar en reposo durante 1 hora y diluir con meta-
no! a volumen para obtener una solución con una
USP 37
concentración de 2,5 mg/mL de clorhidrato de
mefloquina.
Solución muestra: Nominalmente, 0,05 mg/mL de
clorhidrato de mefloquina en Diluyente, a partir de Solu-
ción madre de la muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 222 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos
teóricos, Solución estándar
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Relación señal-ruido: No menos de 5, Solución de
sensibilidad
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mefloquina
(C11H16F6N20 · HCI) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
mefloquina en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clor-
hidrato de Mefloquina USP en Medio. Se puede usar
una pequeña cantidad de metano!, que no exceda del
5% del volumen final, para facilitar la disolución de
mefloquina.
Solución estándar: 0,04 mg/mL de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en Medio, a partir de Solución madre
del estándar
Solución muestra: Diluir una porción de la solución
en análisis con Medio (1 :5) y pasar una porción a
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro
de 0,8 µm.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 285 nm
Longitud de celda: 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meflo-
quina (C11H16F6N20 · HCI) como porcentaje:
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ L) x D x V x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
USP 37 Monografías Oficiales / Mefobarbital 4227

L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tabla 1

D = factor de dilución de la Solución muestra
Criterios de
V =volumen de Medio, 900 ml
Acepta-
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Tiempo de ción,
declarada de clorhidrato de mefloquina (C11H16F6N20 ·
Retención No más de
HCI) Nombre (%)
Relativo
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu- Esoecificadas (no identificadas) o 67 015
ción 2 de la USP. Esoecificadas (no identificadas) o 70 015
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml treo-Mefloquina (DL-treo-a-2-piperi-
Aparato 2: 50 rpm dil-2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolin- -
Tiempo: 30 min metano!) o 75
Solución estándar: 0,278 mg/ml de ER Clorhidrato de Esoecificadas (no identificadas) o 84 o 25
Mefloquina USP en Medio. Se puede usar una pequeña Clorhidrato de mefloauina 1o -
cantidad de metanol, que no exceda del 2,5% del vo- Cualquier otra impureza individual
lumen final, para facilitar la disolución de mefloquina. desconocida
-
015
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado. lmourezas totales - o 50
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).) REQUISITOS ADICIONALES
Modo: UV • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Longitud de onda analítica: 284 nm permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
Longitud de celda: 0,2 cm tura ambiente controlada.
Blanco: Medio • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Análisis Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
Muestras: Solución estándar y Solución muestra usada sólo si no se usa la Prueba 7.
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meflo- • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
quina (C11H16F6N20 · HCI) como porcentaje: ER Clorhidrato de Mefloquina USP
Resultado= (Au/As) x (Cs/L) x V x 100

Au = absorbancia de la Solución muestra

As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V =volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de mefloquina (C11H16F6N20 ·
HCQ •
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora, Diluyente, Fase móvil, Solu-
ción estándar, Solución de sensibilidad, Solución ma-
dre de la muestra, Solución muestra, Sistema croma-
tográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se
indica en la Valoración.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de clorhidrato de
mefloquina de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mefloquina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
mefloquina en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación Ver la Tabla 7.
[NOTA-No incluir el isómero treo, una impureza del
proceso controlada en el fármaco, en el cálculo de im-
purezas totales. No tomar en cuenta los picos menores
de 0,05%.]
Mefobarbital
DCI: Metilfenobarbital
C13H14N203 246,26
2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 5-ethyl-1-methyl-
• 5-phenyl-;
Acido 5-etil- l -metil-5-fenilbarbitúrico [115-38-8].
DEFINICIÓN
El Mefobarbital contiene no menos de 98,0% y no más de
100,5% de mefobarbital (C13H14N2Ü3), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
•B.
Muestra: 200 mg de Mefobarbital
Análisis: Calentar a ebullición la Muestra con 1O ml de
hidróxido de sodio 1 N.
Criterios de aceptación: Se produce amoníaco.
• c.
Diluyente: Solución de hidróxido de sodio (1 en 500)
Solución muestra: 12 mg/ml de Mefobarbital, que se
prepara según se indica a continuación. Agitar aproxi-
madamente 60 mg de Mefobarbital con 5 ml de Dilu-
yente y filtrar. Usar el filtrado.
Análisis 1: Agregar 3 gotas de nitrato mercúrico SR a
1 ml de la Solución muestra.
Criterios de aceptación 1: Se forma un precipitado
blanco, que es soluble en hidróxido de amonio 6 N.
Análisis 2: Agregar nitrato de plata SR a 1 ml de la
Solución muestra.
Criterios de aceptación 2: Se forma un precipitado
blanco, que se disuelve fácilmente en hidróxido de
amonio 6 N.
4228 Mefobarbital / Monografías Oficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 1 O rng/rnl de Mefobarbital en
dirnetilforrnamida
Análisis: Transferir 50 rnl de Solución muestra a un ma-
traz de 200 rnl. Agregar 4 gotas de tirnolftaleína SR. Va-
lorar con rnetóxido de litio O, 1 N en tolueno SV,
usando un agitador magnético y una tapa para prote-
ger el matraz de la absorción de dióxido de carbono
atmosférico. Realizar una determinación con un blanco.
Cada rnl de rnetóxido de litio O, 1 N equivale a
24,63 rng de rnefobarbital (C13H14N203).
Criterios de aceptación: 98,0%-100,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1 %
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 1 05º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No m~s de 1,0%
• INTERVALO o TEMPERATURA DE FUSION, Clase I (741):
176º-181º
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mefobarbital USP
Mefobarbital, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Mefobarbital contienen no menos de 95,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de mefo-
barbital (C1iH14N203).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO-GENERAL (l 97M)
Muestra: Residuo obtenido en la Valoración
Criterios de aceptación: El espectro de absorción en el
infrarrojo de la Muestra es consistente con el de ER Me-
fobarbital USP.
• B. INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741)
Muestra: Residuo obtenido en la Valoración
Criterios de aceptación: l 74º-181 º
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: Pesar un número adecuado de Tabletas redu-
cidas a polvo (no menos de 20) y transferir una porción
del polvo, pesada con exactitud, equivalente a 300 mg
de rnefobarbital, a un dedal de extracción adecuado.
Extraer con 15 rnl de hexano, dejar que se escurra el
dedal, transferir a un aparato de extracción continua
provisto de un matraz tarado y extraer el mefobarbital
con cloroformo durante 2 horas. Evaporar el cloroformo
en un baño de vapor con ayuda de una corriente de
aire y enfriar.
Análisis: Disolver el residuo en 1 O rnl de alcohol y eva-
porar. Secar el residuo a 1 05º durante 1 hora, enfriar y
pesar. El peso del residuo representa el peso de mefo-
barbital (C13H14N203) en la porción de Tabletas tornada.
Criterios de aceptación: 95,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Solución amortiguadora: 1 L de 3-(dodecildirnetilarno-
nio)propanosulfonato al 1 % en solución amortiguadora
USP 37
de fosfato de pH 8,0, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir 10,0 g de 3-(dodecildirnetilarno-
nio)propanosulfonato a 400 rnl de agua tibia, y agregar
250 rnl de fosfato rnonobásico de potasio 0,2 M y
aproximadamente 220 rnl de hidroxido de sodio 0,2
M. Enfriar a temperatura ambiente, ajustar con hidró-
xido de sodio 0,2 M a un pH de 8,0, diluir con agua
hasta 1 000 rnl, mezclar y desgasificar.
Medio: Solución amortiguadora; 900 rnl
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 75 rnin
Solución estándar: Concentración conocida de ER Me-
fobarbital USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución a
través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de
0,45 µrn y, si fuera necesario, diluir adecuadamente con
Medio.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 244 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de-
clarada de mefobarbital (Ci3H14N203),
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION, Uniformidad de
Contenido (905)
Preparar todas las soluciones concomitantemente.
Diluyente: 6,2 g de ácido bórico y 7,45 g de cloruro de
potasio en 500 mL de agua. Agregar 21 O ml de solu-
ción de hidróxido de sodio (1 en 25). Agregar agua
hasta obtener 2000 mL de Diluyente.
Solución madre del estándar: 1 O mg/ml de ER Mefo-
barbital USP en Diluyente
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Mefobarbital USP
en agua, a partir de Solución madre del estándar
Solución muestra: Nominalmente 1,5 mg/ml de mefo-
barbital, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga con tapón
de vidrio, triturar la Tableta y agregar 25,0 mL de Dilu-
yente. Tapar, agitar durante 1 O minutos y, si fuera nece-
sario, centrifugar hasta que se torne transparente, fil-
trando el sobrenadante. Diluir una porción del líquido
resultante con agua.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 245 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Diluyente y agua (1 :3)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Transferir 3,0 mL de la Solución estándar y de la Solu-
ción muestra a distintos matraces volumétricos de
200 mL, y diluir cada uno con Blanco a volumen.
Determinar el porcentaje de la cantidad declarada de
mefobarbital (C13H14N20i) en la Tableta tomada:
Resultado= (Au!As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
A5 = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mefobarbital USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de mefobarbital en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mefobarbital USP
USP 37 Monografías Oficiales / Megestrol 4229

C1 = concentración de ER Acetato de Megestrol

USP en la Solución estándar (mg/mL)
Acetato de Megestrol Cu = concentración de Acetato de Megestrol en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%, usando
o
una cápsula de platino e incinerando a 600 ± 25º.
CH o
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm

C24H3204 384,51 PRUEBAS ESPECÍFICAS

Pregna-4,6-diene-3,20-dione, 17-(acetyloxy)-6-methyl-;
Acetato de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona
[595-33-5].
DEFINICIÓN
El Acetato de Megestrol contiene no menos de 97,0% y no
más de 103,0% de acetato de megestrol (C24H3204), cal-
culado con respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (55:45)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (40:60)
Solución de estándar interno: 0,8 mg/mL de propilpa-
rabeno en acetonitrilo
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Acetato
de Megestrol USP en acetonitrilo
Solución estándar: 80 µg/mL de ER Acetato de Meges-
trol USP y de propilparabeno en Diluyente, a partir de
Solución madre del estándar y Solución de estándar
interno, respectivamente
Solución madre de la muestra: 1 mg/mL de Acetato
de Megestrol en acetonitrilo
Solución muestra: 80 µg/mL de Acetato de Megestrol
y de propilparabeno en Diluyente, a partir de Solución
madre de la muestra y Solución de estándar interno,
respectivamente
Sistema cromato9ráfico
(yer Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para propil-
parabeno y acetato de megestrol son aproximada-
mente 0,4 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre propilparabeno y
acetato de me~estrol
Desviación estandar relativa: No más de 2,0% para
el cociente de respuesta entre los picos de acetato de
megestrol y propilparabeno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de acetato de megestrol
(C24H3204) en la porción de Acetato de Megestrol
tomada:
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Solución estándar
• TOTALIDAD DE LA DISOLUCIÓN (641)
Muestra: 500 mg en 1 O mL de acetona
Criterios de aceptación: Cump!e con los requisitos.
• INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION (741): 213º-220º,
pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión
no exc,ede, de 3º.
• ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 20 mg/mL en cloroformo
Criterios de aceptación: +8,8º a +12,0º (t = 20º)
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cer¡ados. Proteger de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Megestrol USP
Acetato de Megestrol, Suspensión Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Acetato de Megestrol contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de acetato de megestrol (C24H3204).
IDENTIFICACIÓN , ,
• PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución estándar: 4,0 mg/mL de ER Acetato de Me-
gestrol USP en cloroformo
Solución muestra: Transferir Suspensión Oral, equiva-
lente a 160 mg de acetato de megestrol, a un embudo
de separación, agregar 50 mL de agua y 40 mL de clo-
roformo, y agitar. Dejar que las fases se separen y dese-
char la capa acuosa.
Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (4: 1)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (11 :9)
Solución estándar: 80 µg/mL de ER Acetato de Meges-
trol USP en Fase móvil
Solución muestra: Un volumen de Suspensión Oral di-
luido con Fase móvil para obtener nominalmente 80 µg/
mL de acetato de megestrol
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 2500 platos
teóricos
4230 Megestrol / Monografías Oficiales
Factor de asimetría: No más de 1,4
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C24H3204 en la porción de
Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Acetato de Megestrol
USP en la Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua;
900mL
Aparato 2: 25 rpm
Tiempo: 30 min
Detector: UV 292 nm
Solución estándar: 45 m9 de ER Acetato de Megestrol
USP en un matraz volumetrico de 250 mL. Agregar
12 mL de metano! y colocar el matraz en un baño de
agua tibia hasta que el sólido se disuelva. Diluir con
Medio a volumen. La concentración final es 180 µg/mL
de acetato de megestrol. Diluir con Medio, si fuera
necesario.
Solución muestra: Transferir un volumen, medido con
exactitud, de Suspensión Oral, recientemente mez-
clado y exento de burbujas de aire, equivalente a
160 mg de acetato de megestrol, a la superficie del
Medio en el vaso de disolución. En el tiempo de mues-
treo, retirar un volumen de la solución en análisis y
pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm. Diluir con Medio, si fuera necesario.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado:
Resultado = (Au/As) x (Cs/V) x Vo x (100/L)
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs =concentración de la Solución estándar (mg/mL)
V = volumen de Suspensión Oral tomada (mL)
V0 = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H3204.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua;
900mL
Aparato 2: 25 rpm
Tiempo: 30 min
Detector: UV 292 nm, usando celdas de 0,5 cm de
longitud de paso
Solución estandar: 45 m9 de ER Acetato de Megestrol
USP en un matraz volumetrico de 250 ml. Agregar
5 mL de metano!. Diluir con Medio a volumen. Transfe-
rir 1 O mL de esta solución a un matraz volumétrico de
100 mL y diluir con Medio a volumen. La concentra-
ción final es 18 µg/ml.
Solución muestra: [NOTA-Usar una jeringa separada
para cada vaso.] Retirar más de 1O mL de la Suspen-
sión Oral, usando una jeringa de 1O mL con una cán-
ula larga. Eliminar las burbujas de aire de la jeringa.
USP 37
Ajustar el volumen hasta la marca de 1O mL de la je-
ringa y retirar la aguja. Secar la punta de la jeringa y
pesar (peso bruto). Poner en funcionamiento el apa-
rato y rápidamente dispensar la Suspensión Oral por la
pared del vaso aproximadamente en la mitad de éste
desde el fondo. Del mismo modo, dispensar la Suspen-
sión Oral en otros vasos. Pesar cada jeringa después de
dispensar la muestra (peso de tara). Registrar los pesos
de las muestras. Después de finalizar la disolución, pa-
sar una alícuota a través de un filtro de nailon ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm y diluir
2,0 mL del filtrado con Medio hasta 50,0 mL para ob-
tener una solución con una concentración teórica de
aproximadamente 18 µg/ml.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado:
Resultado = (Au/As) x (Cs/W) x Vo x d x (100/L)
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
W = peso de la Suspensión Oral tomada (mg)
V0 = volumen de Medio en el vaso de disolución,
900 mL
d = densidad de la Suspensión Oral (mg/mL),
obtenida dividiendo el peso de Suspensión
Oral tomada por 1O mL
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H3204.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua desga-
sificada; 900 ml. [NOTA-Usar lauril sulfato de sodio ul-
trapuro con un contenido de Valoración de no menos
de 99,0%.]
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad disuelta de C24H3204 usando el
siguiente método.
Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,46 mg/mL de ER Acetato de Me-
gestrol USP en Fase móvil
Solución muestra: Proceder según se indica en la
Prueba 2 introduciendo la muestra en el vaso durante
un período de 1O a 15 segundos (aproximadamente
1 mL/s).
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración.
Volumen de inyección: 1 O µL
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/W) x Vo x d x (100/L)
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
W = peso de la Suspensión Oral tomada (mg)
V0 = volumen de Medio en el vaso de disolución,
900 mL
d = densidad de la Suspensión Oral (mg/mL),
obtenida dividiendo el peso de Suspensión
Oral tomada por 1O mL
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H3204.
USP 37
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 3,0-4, 7
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no
se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Acetato de Megestrol USP
Acetato de Megestrol, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Acetato de Megestrol contienen no menos
de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada
de acetato de megestrol (C24H32Ü4).
[NOTA-Las Tabletas de Acetato de Megestrol etiquetadas
sólo para uso veterinario están exentas de los requisitos
de la prueba de Disolución.]
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución muestra: Moler un número adecuado de Ta-
bletas en un volumen conocido de cloroformo, no me-
nos de 1 O mL, para obtener una solución que contenga
4 mg/mL de acetato de megestrol.
Análisis: Filtrar la Solución muestra en un vaso de preci-
pitados. Pipetear y transferir 0,6 mL del filtrado a un vial
de molienda de acero inoxidable que contenga 500 mg
de bromuro de potasio, secar con una corriente de aire,
moler, granular y registrar el espectro IR.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR
de la dispersión en bromuro de potasio así obtenida
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda
que el de una preparación similar de ER Acetato de Me-
gestrol USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (55:45)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (40:60)
Solución de estándar interno: 0,8 mg/mL de propilpa-
rabeno en acetonitrilo
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Acetato
de Megestrol USP en acetonitrilo
Solución estándar: 80 µg/mL de ER Acetato de Meges-
trol USP y de propilparabeno en Diluyente, a partir de
Solución madre del estándar y Solución de estándar
interno, respectivamente
Solución muestra: Nominalmente 80 µg/mL de acetato
de megestrol, que se prepara según se indica a conti-
nuación. Transferir el equivalente a 80 mg de acetato de
megestrol, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no
menos de 20 Tabletas) a un matraz volumétrico de
100 mL. Agregar 1 O mL de agua y agitar durante 1 O
minutos. Agregar 75 mL de acetonitrilo, agitar durante
30 minutos y luego diluir con acetonitrilo a volumen.
Colocar una alícuota de 25 mL en un tubo de centrí-
fuga de 35 mL con tapón de vidrio, tapar y centrifugar
durante 1 O minutos. Transferir 5,0 mL del sobrenadante
y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz
volumétrico de 50 mL, y diluir con Diluyente a volumen.
Sistema cromatowáfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Megestrol 4231
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para propil-
parabeno y acetato de megestrol son aproximada-
mente 0,4 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre propilparabeno y
acetato de me9estrol
Desviación estandar relativa: No más de 2,0% para
el cociente de respuesta entre los picos de acetato de
megestrol y propilparabeno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de megestrol (C24H12Ü4) en la porción de Table-
tas tomada:
Resultado== (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru == cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Solución muestra
Rs == cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Solución estándar
Cs == concentración de ER Acetato de Megestrol
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu == concentración nominal de acetato de
megestrol en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701)
Muestra: Para Tabletas etiquetadas sólo para uso vete-
rinario; proceder según se indica en Tabletas con cu-
bierta simple, pero usar Tabletas recubiertas con
película.
Tiempo: 30 min
Criterio,s de aceptación: Cumplen con los requisitos.
• DISOLUCION (711)
Medio: Lauril sulfato de sodio al 1%; 900 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min
Solución estándar: ER Acetato de Megestrol USP en
Medio
Solución muestra: Una porción filtrada de la solución
en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera
necesario, hasta una concentración que sea similar a la
de la Solución estándar.
Condiciones instrumentales
Longitud de onda analítica: UV 292 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar la cantidad disuelta de acetato de megestrol
(C24H32Ü4).
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de acetato de megestrol (C24H)2Ü4)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido
Solución estándar: 1 O µg/mL de ER Acetato de Me-
gestrol USP en metanol
Solución muestra: Nominalmente 1 O µg/mL de ace-
tato de megestrol, que se prepara según se indica a
continuación. Colocar 1 Tableta en un matraz volumé-
trico de tamaño adecuado de manera que la concen-
tración final esperada de la solución esté entre 0,2 y
1,0 mg de acetato de megestrol por ml. Agregar 1 mL
de agua y agitar suavemente hasta que la Tableta se
haya desintegrado. Llenar el matraz hasta tres cuartos
de su capacidad nominal con metano! y agitar mecáni-
4232 Megestrol /Monografías Oficiales USP 37

camente durante 20 minutos. Diluir con metano/ a vo- VALORACIÓN

lumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros • PROCEDIMIENTO
15 mL del filtrado. Diluir 5,0 mL del filtrado subsi- Muestra: 500 mg
guiente con metano/. Sistema volumétrico
Condiciones instrumentales Modo: Valoración directa
Modo: UV Solución volumétrica: Ácido clorhídrico O, 1 N
Intervalo de longitud de onda: 260-350 nm Detección del punto final: Visual
Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer,
aproximadamente a 288 nm disolver en 40 mL de agua y agregar 2 gotas de rojo de
Celda: 1 cm metilo SR. Valorar con Solución volumétrica. Cada mL de
Blanco: Metano/ Solución volumétrica equivale a 19,52 mg de meglumina
Análisis (C1H11NOs).
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto
Blanco a la sustancia seca
Registrar las absorbancias de la Solución estándar y la
Solución muestra contra el Blanco, haciendo un ba- IMPUREZAS
rrido desde 260 a 350 nm. • METALES PESADOS (231 >
Calcular el porcentaje de acetato de megestrol Preparación de prueba: Disolver 1 g en 20 mL de
(C24H32Ü4) en la Tableta tomada: agua, agregar fenolftaleína SR, neutralizar con ácido
clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 ml.
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ Cu) x 1 00 Criterios de aceptación: No más de 20 µg/g
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 >: No más de O, 1 %
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar PRUEBAS ESPECÍFICAS
Cs = concentración de ER Acetato de Megestrol • AUSENCIA DE SUSTANCIAS REDUCTORAS
USP en la Solución estándar (µg/mL) Solución muestra: 50 mg/mL
Cu = concentración nominal de acetato de Análisis: Agregar 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR a
megestrol en la Solución muestra (µg/mL) 5 mL de Solución muestra y calentar a ebullición.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. Criterios de aceptación: El color de la solución no
cambia.
REQUISITOS ADICIONALES • TOTALIDAD Y COLOR DE LA SOLUCIÓN
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Solución muestra: 200 mg/mL
cerrados. Condiciones instrumentales
• ETIQUETADO: Cuando las Tabletas están destinadas sólo (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (85 lj.)
pa~auso veterinario, así lo indica el etiquetado. Modo: Vis
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11 > Longitud de onda analítica: 420 nm
ER Acetato de Megestrol USP Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Análisis
Muestra: Solución muestra
Criterios de aceptación: La adsorbancia es no más de
Meglumina ,0,030.
• PERDIDA POR SECADO (731 >
OH OH Muestra: 1 g
HO,,A~~N/CH3 Análisis: Secar la Muestra a 1 05º hasta peso constante.
H Criterios de aceptación: No m~s de 1,0%
OH OH
• INTERV~LO 9 TEMPERATURA DE FUSION (741>: 128º-132º
• ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S>
C1H17NÜs 195,21 Solución muestra: 100 mg/mL, sin secar, en agua
D-Glucitol, l-deoxy-1-(methylamino)-; Criterios de aceptación: -15,7º a -17,3º
l-Deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol [6284-40-8].
REQUISITOS ADICIONALES
DEFINICIÓN • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
La Meglumina contiene no menos de 99,0% y no más de cerrados.
100,5% de meglumina (C1H17NOs), calculada con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución muestra: Transferir 250 mg a un tubo de cen- Acetato de Melengestrol
trífuga seco de 50 mL, agregar 500 mg de metaperyo-
dato de sodio, luego agregar 5 mL de agua rápida-
mente, de una vez. Dejar en reposo sin mover.
Análisis: La solución se torna amarilla instantáneamente
y produce calor. Luego, el color cambia de amarillo in-
tenso a marrón anaranjado (color óxido) y, después de
20 minutos, la solución de color óxido se torna turbia.
Luego, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2,5 N.
Criterios de aceptación: La mezcla adquiere un color
amarillo intenso y se torna transparente. C2sH32Ü4 396,52
Pregna-4,6-diene-3,20-dione, 1 7-(acetyloxy)-6-methyl-
1 6-methylene-.
Acetato de 1 7-hidroxi-6-metil- l 6-metilenpregna-4,6-dien-
3,20-diona [2919-66-6].
USP 37
» El Acetato de Melengestrol contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de C2sH32Ü4, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura
ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo
para uso veterinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetato de Melengestrol USP
ER Compuesto Relacionado A de Acetato de Melengestrol USP
1 7.-Acetato de 16-metilen-1 7a-hidroxi-4-pregnen-3,20-
d1ona.
ER Compuesto Relacionado B de Acetato de Melengestrol USP
17-Acetato de 17a-hidroxi-6, 16-dimetilenprogna-4-en-
3,20-diona.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
So/ución: 1O µg por ml.
Medio: alcohol.
C: El tiempo de retención del pico de acetato de melen-
gestrol en el cromatograma de la Preparación de valoración
se corresponde con el del pico de acetato de melen9estrol
en el cromatograma de la Preparación estándar, segun se
obtienen en la Valoración.
Temperatura de fusión (741 ): entre 219º y 226º.
Rotación específica (781 S): entre -1 32 Oº y -122 Oº a
20º. I 1 1
Solución de prueba: 10,0 mg por mL, en cloroformo.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,001 %.
Compuestos relacionados-
Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua
(50:50).
Solución estándar-Disolver en metanol una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Acetato de Melengestrol USP ER
Compuesto Relacionado A de Acetato de Melengestrol USP 1
y ER Compuesto Relacionado B de Acetato de Melengestrol
USP para obtener una solución con concentraciones conoci-
das de aproximadamente 0,005 mg por mL de cada uno de
los compuestos.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema ,cromatogr~fic<? (ver Cromatografía (621 ))-;-Equipar
un cromatografo de l1qu1dos con un detector de multiples
longitudes de onda ajustado a 240 y 262 nm y una co-
lumna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 µm.
La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar, y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
mien~o [NOTA-El acetato de melengestrol y el compuesto
relacionado B de melengestrol generarán áreas de pico ma-
yores a 262 .nm que las correspondientes a 240 nm; el com-
pue~to relac1?nado A de acetato de melengestrol generará
un area de pico mayor a 240 nm que la correspondiente a
262 nm]: los tiempos de retención relativos son de aproxi-
madamente 0,78; 1,0 y 1,05 para el compuesto relacionado
A de acetato de m~lengestrol, el acetato de melengestrol y
el c~mpuesto relacionad.~ B de acetato de melengestrol, res-
pectivamente; la resoluc1on, R, entre el compuesto relacio-
nado A de acetato de melengestrol y el compuesto relacio-
n~d.o B .de acetato de melengestrol no es menor de 5,0; la
ef1c1enoa de la columna del pico del compuesto relacionado
A de acetato de m~leng~strol es más de 1500 platos teóri-
cos; el factor de as1metna es menor de 2,0 y la desviación
Monografías Oficiales / Melengestrol 4233
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
5,0%.
~rocedim.iento-lnyecta.r por separado en el cromatógrafo
vol~menes rguales .(aproximadamente 20 µL) de la Solución
estandar y .la Soluoon de prueba, registrar los cromatogra-
mas, rdentrfrcar los prcos y determinar a qué longitud de
onda .del detector .se genera la mayor área de pico para
cada 1mr:iureza. Utrlrzando la mayor área de pico, calcular el
porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Ace-
tato de Melengestrol, por la fórmula:
1 00( Cs / Cu)(r, / r1)
en donde Cs es la concentración, en mg por mL, del com-
p.uesto relacionado A de melengestrol o del compuesto rela-
cionado B de melengestrol en la Solución estándar [NOTA-Si
se utiliza el área del pico de impureza generado a 240 nm
Cs es la concentración del compuesto relacionado A de m~­
lengestrol; si se utiliza el área del pico de impureza gene-
rado a 262 nm, Cs es la concentración del compuesto rela-
cionado B de melengestrol]; Cu es la concentración, en mg
por mL, de acetato de melengestrol en la Solución de
prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenido de
la Solución de prueba; y rs es el área del pico del compuesto
relacionado A de melengestrol o del compuesto relacionado
B de melengestrol obtenidos de la Solucion estándar [NOTA-
Si se utiliza el área del pico de impureza generado a 240
nm, rs es el área del pico del compuesto relacionado A de
melengestrol; si se utiliza, el área d~I pico de impureza gene-
rado a 262 nm, Cs es el area del prco del compuesto relacio-
n?do B de melengestrol]: no se encuentra más de 0,5% de
ninguna impureza identificada; no se encuentra más de
0,2% de ninguna impureza no identificada y la suma de
todas las impurezas no es más de 1,0%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua
(50:50).
Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad
de ER Acetato de Melen$lestrol USP pesada con exactitud
para obtener una solucion con una concentración conocida
de aproximadamente 0,5 mg por mL.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 1 00 mL aproximadamente 50 mg de Acetato de
Melengestrol pesados con exactitud, disolver y diluir a volu-
men con metano!.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 287 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL
por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es
menos de 1 500 platos teóricos; el factor de asimetría no es
mayor de 2 y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado y por duplicado en
el cromatógrafo volumenes iguales (aproximadamente
20 µL) de la Preparación estándar y la Preparación de valora-
ción, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los
picos prin~~ales. Calcular la cantidad, en mg, de C 25 H3zÜ4
en la porc1on de Acetato de Melengestrol tomada, por la
fórmula:
2CW(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de la Prepa-
ración estándar; W es el peso de Acetato de Melengestrol,
en mg, usado para preparar la Preparación de valoración; ru
es el area promedio del pico de acetato de melengestrol
obte:iido de. la Preparación de valoración y rs es el área pro-
medio del pico de acetato de melengestrol obtenido de la
Preparación estándar.
4234 Melfalán / Monografías Oficiales
Melfalán
C13H1sC'2N202 305,20
L-Phen.xlalanine, 4-bis(2-chloroethyl)amino ]-.
L-3-[p-LBis(2-cloroetil)amino]fenil]alanina [148-82-3].
» El Melfalán contiene no menos de 93,0 por
ciento y no más de 1 00,5 por ciento de
(13H13Cl2N202, calculado con respecto a la sus-
tancia exenta de cloro ionizable y seca.
Precaución-Manejar el Melfalan con sumo cui-
dado ya que es un agente muy potente.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de
vidrio impermeables y resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Melfalán USP
Identificación-
A: Absorción en el Ultravioleta (197LJ)-
Solución: 5 µg por ml.
Medio: metano!.
B: A 1 ml de una solución 1 en 1 O 000 en alcohol en un
tubo de ensayo con tapón de vidrio añadir 1 ml de solución
amortiguadora de ftalato ácido de pH 4,0 (ver en Soluciones
en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), 1 ml de
una solución 1 en 20 de 4-(p-nitrobencil)piridina en acetona
y 1 ml de solución salina SR. Calentar en un baño de agua
a 80º durante 20 minutos y enfriar rápidamente. Añadir
1 O ml de alcohol y 1 ml de hidróxido de potasio 1 N: se
produce un color entre violeta y violeta rojizo.
C: Calentar 100 mg con 1 O ml de hidróxido de sodio O, 1
N en un baño de agua durante 1 O minutos: la solución
resultante, tras la acidificación con ácido nítrico 2 N, res-
ponde a las pruebas de Cloruro (191 ).
Rotación específica (781 S): entre -30º y -36º.
Solución de prueba: 7 mg por ml, en metano!, preparar
con ayuda de un calentamiento moderado.
Pérdida por secado (731 ): Secar al vacío a 105º hasta
peso constante: no pierde más de 7,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,3%.
Cloro ionizable-Disolver aproximadamente 500 mg de
Melfalán, pesados con exactitud, en una mezcla de 75 ml
de agua y 2 ml de ácido nítrico, dejar reposar durante 2
minutos y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente: no consume
más de 1,0 ml de nitrato de plata O, 1 N por cada 500 mg
de la muestra de prueba.
Contenido de nitrógeno (461 )-Determinar el contenido
de nitrógeno según se indica en Método 11, utilizando apro-
ximadamente 325 mg de Melfalán, pesados con exactitud, y
ácido sulfúrico O, 1 N SV para la volumetría: no se encuentra
menos de 8,90% y no más de 9,45% de N, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Valoración-Transferir a un vaso de precipitados aproxima-
damente 200 mg de Melfalán, pesados con exactitud, y di-
solver en 20 ml de hidróxido de sodio 0,5 N. Cubrir el vaso
de precipitados con un vidrio de reloj y calentar a ebullición
la solución durante 30 minutos, añadiendo agua si fuera
necesario para mantener el volumen. Enfriar, neutralizar
frente a la fenolftaleína SR con ácido acético y agregar 1 ml
de ácido acético en exceso. Valorar con nitrato de plata O, 1
N SV, determinando el punto final potenciométricamente y
utilizando electrodos de plata y calomel, este último modifi-
USP 37
cado para contener solución saturada de sulfato de potasio.
A partir de los resultados obtenidos en la prueba de Cloro
ionizable, calcular el volumen, en ml, de nitrato de plata O, 1
N equivalente al cloro ionizable en la cantidad de Melfalán
tomado para la Valoración y restarlo del volumen de volu-
metría de la Valoración. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N
equivale a 15,26 mg de CnH1sCl2N202.
Melfalán, Tabletas
» Las Tabletas de Melfalán contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de melfalán
(C13H1sCbN202).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de
vidrio bien cerrados y resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Melfalán USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
B: Agitar con 20 ml de alcohol una porción de Tabletas
finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a
2 mg de melfalán y filtrar: una porción de 1 ml de la solu-
ción así obtenida responde a la prueba de Identificación B en
Me/falán.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de CnH1sC'2N202, em-
pleando el siguiente método.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, acetonitrilo, acetato de amonio, ácido acético gla-
cial y trietilamina (1500:500:2:2:0,4). Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de
la Solución estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa no
es más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 50 µL) de una porción filtrada de la solu-
ción de prueba, registrar el cromatograma y medir la res-
puesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de
C13H1sC'2N202, en comparación con una Solución estándar
con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Mel-
falán USP en el mismo Medio y cromatografiada de manera
similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de CnH1sC'2N202 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1
Tableta en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar
1 O ml de agua y 1 O ml de alcohol, someter a ultrasonido
para disolver los componentes solubles en la mezcla, diluir a
volumen con alcohol, mezclar y filtrar para obtener una so-
lución transparente. Disolver en alcohol una cantidad de ER
Clorhidrato de Melfalán USP pesada con exactitud para ob-
tener una Solución estándar con una concentración cono-
USP 37
cida de aproximadamente 1 O µg por ml. Determinar conco-
mitantemente las absorbancias de la solución de la Tableta y
de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 260 nm,
con un espectrofotómetro adecuado, utilizando alcohol
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de melfalán
(C13H1sCl2N202) en la Tableta tomada, por la fórmula:
(305,20/34 l ,66)(T/ D)C(Au ! As)
en donde 305,20 y 341,66 son los pesos moleculares de
melfalán y clorhidrato de melfalán, respectivamente; Tes la
cantidad declarada, en mg, de melfalán en la Tableta; D es
la concentración, en µg por ml, de melfalán en la solución
de la Tableta, en base a la cantidad declarada por Tableta y
el grado de dilución; Ces la concentración, en µg por ml,
de ER Clorhidrato de Melfalán USP en la Solución estándar;
y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y
de la Solución estándar, respectivamente.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución de dietilamina 0,025 M
en una mezcla de metanol y agua (1 :1 ), ajustar con ácido
clorhídrico 3,5 N a un pH de 5,5; filtrar y desgasificar. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en alcohol una cantidad
de ER Clorhidrato de Melfalán USP pesada con exactitud y
diluir cuantitativamente con alcohol para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
O, 9 mg de clorhidrato de melfalán por ml. Pipetear 1 O ml
de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de
100 ml que contenga 75 ml de alcohol y 2,0 ml de ácido
acético glacial, diluir a volumen con alcohol y mezclar para
obtener una Preparación estándar con una concentracion co-
nocida de aproximadamente 90 µg de ER Clorhidrato de
Melfalán USP por ml (que equivalga aproximadamente a
80 µg de melfalán por ml).
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga a 8 mg de melfalán anhi-
dro, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar al matraz
aproximadamente 75 ml de alcohol y 2,0 ml de ácido acé-
tico glacial y someter a ultrasonido durante 15 minutos. En-
friar, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Filtrar a través
de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media, dese-
char los primeros ml del filtrado y usar el resto del filtrado
como Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría para el pico del analito no es
mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (entre 1 O y 20 µL) de la Preparación es-
tándar y la Preparación de valoración, registrar los cromato-
gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de melfalán
(C13H1sCbN202) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
(305,20/341,67)(0, 1 C)(ru / rs)
en donde 305,20 y 341,67 son los pesos moleculares de
melfalán y clorhidrato de melfalán, respectivamente; Ces la
concentración, en µg por ml, de clorhidrato de melfalán en
la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los
picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Monografías Oficiales / Meloxicam 4235
Meloxicam
OH O
C14H13Ni04S2 351,40
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H- l ,2-benzo-
thiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxide
1, 1-Dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-
l ,2-benzotiazina-3-carboxamida [71125-38-7].
DEFINICIÓN
El Meloxicam contiene no menos de 99,0% y no más de
100,5% de meloxicam (C14H13Ni04S2), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROIO (197K)
• 8. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Intervalo de longitud de onda: 240-450 nm
Solución muestra: 1 O µg/ml en metanol
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Mezcla de una solución de acetato de
amonio al O, 1 % (p/v) ajustada con solución de amo-
níaco al 10% a un pH de 9,1
Fase móvil: Metanol y Solución A (21 :29)
Diluyente: Metanol e hidróxido de sodio 1 N (250:1)
Solución de aptitud del sistema: 0,08 mg/ml de ER
Meloxicam USP y de ER Compuesto Relacionado A de
Meloxicam USP. Preparada disolviendo en una cantidad
de Diluyente equivalente a 50% del volumen del matraz
y diluyendo con agua a volumen.
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Meloxicam USP.
Preparada disolviendo en una cantidad de Diluyente
equivalente a 50% del volumen del matraz y diluyendo
con a9ua a volumen.
Solucion muestra: 0,2 mg/ml de Meloxicam. Prepa-
rada disolviendo en una cantidad de Diluyente equiva-
lente a 50% del volumen del matraz y diluyendo con
agua a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 360 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de meloxicam y meloxicam son
0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto rela-
cionado A de meloxicam y meloxicam
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
meloxicam
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de meloxicam (C14H13Ni04S2) en
la porción de Meloxicam tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de meloxicam de la
Solución muestra
4236 Meloxícam /Monografías Oficiales USP 37

r5 = respuesta del pico de meloxicam de la Modo: HPLC

Solución estándar Detector: UV 260 Y. 350 nm (detector de longitud de
C5 = concentración de ER Meloxicam USP en la onda variable o multiple)
Solución estándar (mg/ml) Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Temperatura de la columna: 45°
Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto Velocidad de flujo: 1 ml/min
a la sustancia seca Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
IMPUREZAS Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1% estándar
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 1o ppm [NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 1 en la Tabla 2.]
Realizar el Procedimiento 7 o Procedimiento 2, depen- Requisitos de aptitud
diendo del proceso de fabricación usado. Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto rela-
Solución A: Solución de fosfato monobásico de potasio cionado A de meloxicam y meloxicam a 350 nm; no
al O, 1o/o (p/v) ajustada con hidróxido de sodio 1 N a un menos de 3,0 entre compuesto relacionado B de me-
pH de 6,0 loxicam y meloxicam a 260 nm, Solución de aptitud
Solución B: Metanol del sistema
Diluyente: Metanol e hidróxido de sodio 1 N (50:3) Desviación estándar relativa: No más de 10%, Solu-
Fase móvil: Ver la Tabla 7. ción estándar
Análisis
Tabla 1 Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tiempo Solución A
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Solución B
Cmin) (%) (O/o)
de Meloxicam tomada:
o 60 40 Resultado = (ru/r5) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
2 60 40
10 30 70 ru = respuesta del pico de cada impureza de la
15 30 70
Solución muestra
rs = respuesta del pico de meloxicam a 350 nm de
15 1 60 40 la Solución estándar
18 60 40 Cs = concentración de ER Meloxicam USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Solución de aptitud del sistema: 0,08 ~g/ml de ER Cu =concentración de la Solución muestra (mg/ml)
Meloxicam USP, de ER Compuesto Relacionado A de F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2)
Meloxicam USP y de ER Co~pue~to Relacionado B ~e [NOTA-Para las impurezas especificadas, calcular el con-
Meloxicam USP. Preparada d1solv1endo en una cantidad tenido porcentual de cada impureza, usando las res-
de Diluyente equivalente a 10% del volumen del matraz puestas de los picos de la Soluci~r; muestra registradas
y diluyendo con agua a volumen. a la longitud de onda de detecc1on provista en la Ta-
Solución madre del estándar: 0,6 mg/ml de ER Melo- bla 2. Para una impureza desconocida, calcular el. con-
xicam USP. Preparada disolviendo en una cantidad de tenido porcentual, usando las respuestas de los picos
Diluyente equivalente a 25% del volumen del matraz y registradas a la longitud de onda que produzca la ma-
diluyendo con metano! a volumen. . yor respuesta.]
Solución estándar: 0,012 mg/ml de ER Melox1cam USP Criterios de as:eptación: Ver la Tabla 2.
en metano!, a partir de Solución madre del estándar • IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 2
Solución muestra: 4 mg/ml de Meloxicam. Preparada Si un artículo cumple con esta prueba, el etiquetado in-
disolviendo en una cantidad de Diluyente equivalente a dica que cumple con los requisitos en Impurezas Orgá-
25% del volumen del matraz y diluyendo con metano! nicas, Procedimiento 2.
a volumen. Solución A y Solución B: Proceder según se indica en
Sistema cromato9ráfico Procedimiento 7.
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Tabla 2
Tiempo de Factor de Criterios de
Retención Longitud de onda Respuesta Aceptación,
Nombre Relativo lnm) Relativa No más de {O/o)
Compuesto relacionado B de meloxi- 0,4 260 1,0 0,1
cama
Meloxicam 1 o 2601350 - -
Compuesto relacionado A de meloxi- 1,4 350 0,5 0,1
camb
Metil-meloxicamc 17 350 1 o o 05
Etil-meloxicamd 19 350 1 o o 05
lmoureza individual desconocida 260/350 1 o o1
lmourezas totales - 03
' 2-Amino-5-metil-tiazol.
b 1 1-Dióxido de 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de etilo.
e N-(3,5-Dimetiltiazol-2(3H)-ilideno)-4-hidroxi-2-metil-2H-benzo[e][l ,2]tiazina-3-carboxamida 1, 1-dióxido.
d N-(3-Etil-5-metiltiazol-2(3H)-ilideno)-4-hidroxi-2-metil-2H-benzo[e][l ,2]tiazina-3-carboxamida 1, 1-dióxido.
USP 37 Monografías Oficiales/ Meloxicam 4237

Fase móvil: Ver la Tabla 3. de onda de detección provista en la Tabla 4. Para una
impureza desconocida, calcular el contenido porcen-
Tabla 3 tual, usando las respuestas de los picos registradas a la
longitud de onda que produzca la mayor respuesta.]
Tiempo Solución A Solución B Criterios de aceptación: Ver la Tabla 4.
(min) (%) (%)
o 45 55 Tabla 4
25 45 55
30 70
Criterios de
30
Tiempo de Longitud Aceptación,
40 30 70 Retención de onda No más de
45 45 55 Nombre Relativo (nm) (%)
50 45 55 Meloxicam 1 o 260/350 -
Compuesto relacio-
Diluyente B: Metanol y agua (2:3) nado B de meloxi-
Diluyente A: Diluyente B e hidróxido de sodio 0,4 N
(50:3)
cama 08 260 o1
Solución madre del estándar A: 50 µg/ml de ER Me- Compuesto relacio-
loxicam USP en Diluyente A. Diluir 2 ml de esta solución nado C de meloxi-
con Diluyente B hasta 1 O ml. camh 32 350 o1
Solución madre del estándar B: Transferir 5 mg de ER Impureza individual
-
Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP y de ER desconocida 260/350 o1
Compuesto Relacionado C de Meloxicam USP a un ma- lmourezas totales - - o3
traz volumétrico de 100 ml. Agregar 6 ml de hidróxido '2-Amino-5-metil-tiazol.
de sodio 0,4 N y someter a ultrasonido durante 2 mi- b 1, 1-Dióxido de 4-hidroxi-2-metil-2H- l ,2-benzotiazina-3-carboxilato de
nutos. Agregar 40 ml de metanol a la solución resul- isopropilo.
tante, someter a ultrasonido durante 2 minutos y diluir
con agua a volumen. PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solucion estándar: Transferir 1 ml de Solución madre • PÉRDIDA POR SECADO (731 >
del estándar A)' de Solución madre del estándar B a un Análisis: Secar una muestra a 1 05º durante 4 horas.
matraz volumetrico de 1 O ml, diluir con Diluyente B a Criterios de aceptación: No más de 0,5%
volumen y mezclar.
Solución muestra: Disolver 20 mg de Meloxicam en REQUISITOS ADICIONALES
1 O ml de Diluyente A y diluir con Diluyente B hasta • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
20 ml. cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
Sistema cromato~ráfico • ETIQUETADO: El etiquetado indica el Procedimiento en Im-
(Ver Cromatografta (621 >, Aptitud del Sistema.) purezas Orgánicas con el que cumple el artículo si se usa
Modo: HPLC un9 prueba diferente del Procedimiento 7.
Detector: UV, detector de longitud de onda variable o • ESTANDARES DE REFERENCIA USP ( 11 >
múltiple a 260 nm y 350 nm ER Meloxicam USP
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm ER Compuesto Relacionado A de Meloxicam USP
Temperatura de la columna: 45º 1, 1-Dioxido de 4-hidroxi-2-metil-2H- l ,2-benzotiazina-
Velocidad de flujo: 1 ml/min 3-carboxilato de etilo.
Volumen de inyección: 20 µL ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP
Aptitud del sistema 2-Amino-5-metil-tiazol.
Muestra: Solución estándar ER Compuesto Relacionado C de Meloxicam USP
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen 1, 1-Dioxido de 4-hidroxi-2-metil-2H- l ,2-benzotiazina-
en la Tabla 4.] 3-carboxilato de isopropilo.
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
compuesto relacionado C de meloxicam a 350 nm y
no más de 5,0% para compuesto relacionado B de
meloxicam a 260 nm Meloxicam, Suspensión Oral
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra » La Suspensión Oral de Meloxicam contiene no
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Meloxicam tomada: menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de meloxicam
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 (C14H13N3Ü4S2).

ru = respuesta del pico de cada impureza de la Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Solución muestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Solución estándar
Cs = concentración del ER Compuesto Relacionado
USP correspondiente en la Solución estándar
(mg/ml). LNOTA-Usar la concentración del
ER Meloxicam USP para impurezas descono-
cidas.]
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
[NOTA-Usar la respuesta del pico y la concentración del
ER Meloxicam USP para impurezas desconocidas; para
las impurezas especificadas, calcular el contenido por-
centual de cada impureza usando las respuestas de los
picos de la Solución muestra registradas a la longitud
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Meloxicam USP
ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP
2-Amino-5-metil-tiazol.
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201>-
Solución de prueba- Transferir un volumen de Suspen-
sión Oral, equivalente aproximadamente a 2,5 mg de melo-
xicam, a un matraz volumétrico de 1 O ml. Diluir a volumen
4238 Meloxicam /Monografías Oficiales
con acetona y mezclar durante 1O minutos. Si fuera necesa-
rio, pasar a través de papel de filtro plegado.
Solución estándar: 0,25 mg por ml, preparada disol-
viendo ER Meloxicam USP en 1 ml de agua y diluyendo a
volumen con acetona.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e hidró-
xido de amonio (80:20:1)
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo.
Después de retirar la placa de la cámara y secar, examinar
los cromatogramas bajo luz UV a 254 nm: el valor Rr (apro-
ximadamente 0,45) de la mancha oscura principal obtenido
a partir de la Solución de prueba se corresponde con el de la
Solución estándar.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
pH (791 ): entre 3,5 y 4,5.
Métodos del Reómetro Rotatorio (912)-Determinar
usando un viscosímetro rotacional con velocidad de cizalla-
miento programable: entre 40 y 100 centipoises, determi-
nada a 20º.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5;
900 ml.
Aparato 2: 25 rpm.
Tiempo: 15 minutos.
Determinar la cantidad de C14H13N304S2 disuelta, em-
pleando el siguiente método.
Solución estándar-Transferir aproximadamente 20,83 mg
de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Disolver en 5 ml de metanol y
1 ml de hidróxido de sodio O, 1 M, y diluir a volumen con
Medio. Diluir con Medio hasta una concentración final de
aproximadamente 8,3 µg de meloxicam por ml.
Solución de prueba-Agitar cada muestra durante 15 mi-
nutos. Pesar seis porciones, equivalentes a 7,5 mg de la Sus-
pensión Oral, en sendos vasos de precipitados tarados de
1 O ml y registrar cada peso. Introducir cada una de las
muestras en el centro de los vasos de disolución y enjuagar
cada vaso de precipitados con aproximadamente 20 ml del
Medio tomado del vaso. Bajar la paleta con cuidado hasta la
altura apropiada e iniciar la rotación. Después de completar
la disolución, pasar una alícuota de 20 ml a través de un
filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 µm, dese-
chando los primeros 3 ml del filtrado.
Procedimiento-Determinar la cantidad de C14H13N304S2
disuelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 362 nm, en la So-
lución de prueba en comparación con la Solución estándar,
usando Medio como blanco. Calcular el porcentaje de
C14H13N304S2 liberado, por la fórmula:
Au xC8 x900xdx100
AsxW¡ 1 xLC
en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de
la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente;
Cs es la concentración, en mg por ml, de la Solución están-
dar; d es la densidad, en g por ml, de la Suspensión Oral;
Wu es el peso, en mg, de la Suspensión Oral tomada; 900
es el volumen, en ml del Medio; 100 es el factor de conver-
sión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg por
ml.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C14H13N304S2 se disuelve en 15 minutos.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por g o
100 ufc por ml. El recuento total de hongos filamentosos y
USP 37
levaduras no excede de 50 ufc por g o 50 ufc por ml.
Cumple con los requisitos de la prueba de ausencia de Es-
cherichia coli.
Pureza cromatográfica-
Solución amortiguadora, Fase móvil y Diluyente-Proceder
según se indica en la Valoración.
Solución madre del estándar del compuesto relacionado-
Proceder según se indica en la Preparación madre del están-
dar del compuesto relacionado en la Valoración.
Solución de sensibilidad-Diluir la Solución madre del están-
dar del compuesto relacionado con Diluyente hasta una con-
centración final de aproximadamente 0,08 µg por ml.
Solución estándar del compuesto relacionado-Diluir la Pre-
paración madre del estándar del compuesto relacionado con
Diluyente hasta una concentración final de aproximada-
mente 0,5 µg por ml.
Solución de prueba-Proceder según se indica en la Prepa-
ración de valoración en la Valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo ía Solución de sensibilidad (aproximadamente 1O µL) y
registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento a 260 nm: la desviacion estándar relativa de tres in-
yecciones repetidas no es más de 10% para el compuesto
relacionado B de meloxicam. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución estándar del compuesto relacionado (aproximada-
mente 1 O µL) y registrar el cromatograma según se indica
en el Procedimiento a 260 nm: el factor de asimetría para el
compuesto relacionado B de meloxicam no es mayor de
2,0.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Solución
estándar del compuesto relacionado y de la Solución de
prueba, registrar los cromatogramas y registrar las áreas de
los picos a 260 nm y 360 nm. El tiempo de corrida es de
aproximadamente 20 minutos o dos veces el tiempo de re-
tención del meloxicam. Calcular el porcentaje del com-
puesto relacionado B de meloxicam en la porción de Sus-
pensión Oral tomada, por la fórmula:
(5000/ L)( CJV)(ru / rs)
en donde L es la cantidad declarada, en mg por ml; Ces la
concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacio-
nado B de Meloxicam USP en la Solución estándar del com-
puesto relacionado; V es el volumen, en ml, de Suspensión
Oral tomada para preparar la Solución de prueba; ru es el
área del pico obtenida para el compuesto relacionado B de
meloxicam en la Solucion de prueba a 260 nm; y rs es el área
del pico para el compuesto relacionado B de meloxicam en
la Solucion estándar del compuesto relacionado a 260 nm.
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
desconocido en la porción de Suspensión Oral tomada, por
la fórmula:
1 OO(r; / r,)
en donde r; es el área de cualquier producto de degradación
desconocido a 360 nm; r, es la suma de las áreas de meloxi-
cam y todas las impurezas en la Solución de prueba a 360
nm. No se encuentra más de O, 15% del compuesto relacio-
nado B de meloxicam; no se encuentra más de 0,2% de
cualquier producto de degradación individual desconocido;
y no se encuentra más de 0,5% de productos de degrada-
ción totales.
Valoración-
Solución amortiguadora-Disolver 2 g de ácido cítrico mo-
nohidrato y 2 g de ácido bórico en 1000 ml de agua, y
ajustar con citrato trisódico dihidrato a un pH de 2,9.
Fase móvil-Mezclar 565 ml de Solución amortiguadora,
260 ml de metanol y 200 ml de acetonitrilo. Desgasificar la
USP 37
solución y luego disolver 200 mg de dodecilsulfato de sodio
en 1000 ml de la solución resultante.
Diluyente-Disolver 3 g de ácido bórico y 1,5 g de citrato
trisódico dihidrato en 1000 ml de agua, y ajustar con hidró-
xido de sodio 2 M a un pH de 8,3. Mezclar 420 ml de la
solución amortiguadora resultante con 420 ml de metano! y
160 ml de acetonitrilo.
Preparación madre del estándar-Transferir aproximada-
mente 67 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 3,0 ml de di-
metilformamida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar
en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Agregar
15 ml de metanol. Diluir con Diluyente apenas por debajo
del volumen. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y
mezclar hasta disolver. Enfriar a temperatura ambiente. Di-
luir a volumen con Diluyente.
Preparación estándar-Diluir la Preparación madre del es-
tándar con Diluyente hasta una concentración final de apro-
ximadamente 0,27 mg por ml.
Preparación madre del estándar del compuesto relacio-
nado-Transferir aproximadamente 21 mg de ER Compuesto
Relacionado B de Meloxicam USP, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 3,0 ml de dime-
tilformamida, 15 ml de metanol y aproximadamente 60 ml
de Diluyente. Someter a ultrasonido y mezclar hasta disolver.
Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Dilu-
yente. Diluir aún más con Diluyente hasta una concentración
de aproximadamente 8,4 µg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Transferir un volumen de
Suspensión Oral, equivalente aproximadamente a 15 m;i de
meloxicam, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico
de 50 ml. Agregar 3,0 ml de Preparación madre del estándar
del compuesto relacionado. Agregar 3,0 ml de dimetilforma-
mida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en reposo
durante aproximadamente 5 minutos. Agregar 15 ml de
metanol. Diluir con Diluyente apenas por debajo del volu-
men. Someter a ultrasonido durante 30 minutos, mezclando
el matraz vigorosamente aproximadamente cada 5 minutos.
Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Dilu-
yente. Mezclar y dejar sedimentar las partículas. Pasar a
través de un filtro de membrana de 0,45 µm con un prefil-
tro de fibra de vidrio.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Sus-
pension Oral, medido con exactitud, equivalente aproxima-
damente a 15 mg de meloxicam, a un matraz volumétrico
de 50 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida. Agitar el
matraz por rotación suave y dejar en reposo durante aproxi-
madamente 5 minutos. Agregar 15 ml de metanol. Diluir
con Diluyente apenas por debajo del volumen. Someter a
ultrasonido durante 30 minutos, mezclando el matraz vigo-
rosamente aproximadamente cada 5 minutos. Enfriar a tem-
peratura ambiente. Diluir a volumen con Diluyente. Mezclar
y dejar sedimentar las partículas. Pasar a traves de un filtro
de membrana de 0,45 µm con un prefiltro de fibra de vi-
drio.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector programable
de doble longitud de onda, un detector de una única longi-
tud de onda en serie, o un detector de arreglo de fotodio-
dos capaz de detectar longitudes de onda de 190 nm a 400
nm, o equivalente, y una columna analítica de 4 mm x
12,5 cm rellena con material L1 de 5 µm. Mantener la tem-
peratura de la columna a 40º. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 1,0 ml por minuto. El tiempo de corrida
es de aproximadamente 20 minutos o dos veces el tiempo
de retención del meloxicam. Inyectar en el cromatógrafo la
Solución de aptitud del sistema (aproximadamente 1 O µL) y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento a 360 nm y 260 nm: a 360 nm la resolución, R,
entre meloxicam y cualquier otro pico adyacente no es me-
nor de 1,5. El factor de asimetría para el pico de meloxicam
no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándar y registrar el cromatograma según se indica en
Monografías Oficiales/ Meloxicam 4239
el Procedimiento a 360 nm: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es
más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y registrar las áreas de los picos a 360 nm.
Calcular la cantidad de meloxicam (C14HnN304S2), en mg
por ml, en la porción de Suspensión Oral tomada, por la
fórmula:
50( C/ V)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
loxicam USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
ml, de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación
de valoracion; ru es el área del pico obtenida para meloxicam
en la Preparación de valoración a 360 nm; y rs es el área del
pico de meloxicam en la Solución estándar a 360 nm.
Meloxicam, Tabletas
» Las Tabletas de Meloxicam contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de meloxicam
(C14HnN3Q4S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Meloxicam USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Hidróxido de sodio metanólico O, 7 N-Diluir 100 ml de
hidróxido de sodio 1 N con metano! hasta 1000 ml.
Solución de prueba-Transferir una porción de Tabletas re-
ducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a
50 mg de meloxicam, a un matraz adecuado. Agregar 5 ml
de Hidróxido de sodio metanólico O, 7 N y mezclar. Agregar
20 ml de metanol y mezclar durante aproximadamente 15
minutos. Filtrar la mezcla para separar el material insoluble y
usar el filtrado.
Solución estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de
ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 1 O ml, disolver en 2 ml de Hidróxido de sodio
metanólico O, 7 N, diluir a volumen con metanol y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de cloroformo, metanol
e hidróxido de amonio (25%) (80:20:1 ).
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo.
8: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar, según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de pH 7,5 (preparada
disolviendo 6,81 g de fosfato diácido de potasio en 800 ml
de agua, ajustando con hidróxido de sodio 0,5 N a un pH
de 7,5 y diluyendo con agua hasta 1 L); 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad de meloxicam disuelta empleando
el siguiente método.
Solución estándar-
PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER 7,5 MG-Transferir
aproximadamente 33,3 mg de ER Meloxicam USP, pesados
4240 Meloxicam / Monografías Oficiales
con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
5,0 ml de metano!, 1,0 mL de hidróxido de sodio O, 1 N,
diluir a volumen con MedlO y mezclar. Transferir 5,0 ml a _un
matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con MedlO
y mezclar. Transferir 25,0 ml de la solución resultante a un
matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Medio y
mezclar.
PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER 15 MG-Transferir
aproximadamente 33,3 mg de ER '.v1eloxicam USP, pesados
con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml. Agregar
5 O ml de metano!, 1,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 N,
diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 5,0 ml a _un
matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio
y mezclar.
Solución de prueba-Usar porciones de la solución en aná-
lisis pasada a través de un filtro adecuado de 1 O pm, dese-
chando los primeros ml.
Procedimiento-Determinar el porcentaje de la cantidad
declarada de meloxicam disuelta empleando absorción UV
con un espectrofotómetro adecuado, a la longitud de onda
de máxima absorbancia, aproximadamente a 362 nm,
usando cubetas de 1 cm, en la Solución de prueba en com-
parición con la Solución estándar usando Medio como
blanco. Calcular el porcentaje de meloxicam disuelta, por la
fórmula:
A1 xC1 x900xlOO
A1 xLC
en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de
la Solución de pruebq y la Solución estándar, respect~vame!lte;
Cs es la concentracion, en mg por ml, de la Soluoon estan-
dar· 900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor
de 'conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada,
en mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de meloxicam se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Compuestos relacionados-
So/ución A, Solución B y Fase móvil-Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución estándar-Usar la Preparación estándar de la Va/o-
ración.
Solución de sensibilidad del sistema-Transferir 4 ml de la
Solución estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir
a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5 ml de la so-
lución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar
5 ml de hidróxido de sodio 1 N y diluir a volumen con
metano l.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621) )-Proce-
der según se indica en I~ Valo:ación, excepto_ 51ue se de~en
cromatografiar la Solucion estandar y la So/uoon de sens1b1/1-
dad del sistema: el factor de asimetría para el pico de melo-
xicam no es mayor de 2,0; la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas de la Solución estándar no. es más
de 2,0%; y la relación señal-ruido del pico de melox1cam en
el cromatograma de la Solución de sensibilidad del sistema no
es menor de 1 O.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógr~fo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 pl) de la Soluc1on
estándar y de la Solución de prueba,. registrar los uomatogra-
mas y medir las respuestas. de los picos. Determinar los
tiempos de retencion relativos para los picos de impurezas
con respecto al pico de meloxicam. Calcular el porcentaje
USP 37
de cada impureza en la porción de Tabletas tomadas, por la
fórmula:
(5000/3)(1 / F)( C/ W)(A/ L)(r, / r,)
en donde Fes el factor de respuesta relativa para cada im-
pureza y es igual a 2, 7 para la impureza con un tiempo de
retencion relativo de aproximadamente 0,5 (compuesto re-
lacionado B de melox1cam (2-amino-5-metilt1azolj) y
1,0 para todas las otras impurezas; Ces la conc,entrasión, en
mg por ml, de ER Meloxicam USP en la So/uoon estandar;
W es el peso, en mg, de Tabletas reducidas a polvo tom~das
para preparar la Solución de prueba; A es el peso promedio
de una Tableta; L es la cantidad declarada, en mg, de melo-
xicam en cada Tableta; r1 es la respuesta del pico obtenido
para cada impureza en la_ Solución de prue.~a; y r~ es la res-
puesta del pico de melox1cam en la Soluoon estandar: no se
encuentra más de O, 15% del compuesto relacionado B de
meloxicam· no se encuentra más de 0,2% de cualquier im-
pureza individual desconocida; y no se encuentra más de
0,5% de impurezas totales.
Valoración-
So/ución A-Disolver 2,0 g de fosfato dibásico de amonio
en 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0
± 0,1.
Solución B-Mezclar 650 ml de metano! y 1 00 ml de al-
cohol isopropílico.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución A y Solución B (63:37). Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación madre del estándar-[NOTA-La Preparación
madre del estándar se prepara de modo que la concentra-
ción final de meloxicam, en mg por ml, sea aproximada-
mente equivalente a la concentración de la Preparación ma-
dre de valoración.] Transferir una cantidad adecuada de ER
Meloxicam USP, pesada con exactitud_, a, u~ matraz v?lumé-
trico de 50 ml, disolver en 1 ml de h1drox1do de sodio 1 N
y 30 ml de metano!, y diluir a volumen con metano!. T~ans­
ferir 1 O ml de la solución resultante a un matraz volume-
trico de 100 ml, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y
diluir a volumen con metano!.
Preparación estándar-Transferir 15 ml de la Preparación
madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml y
diluir a volumen con agua.
Preparación madre de va/oración-Transferir 1 O T?bletas a
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar aproximada-
mente 1 00 ml de hidróxido de sodio 1 N, agitar para dis-
persar las Tabletas y agregar 800 ml de metano!. Sorne.ter la
solución a ultrasonido durante aproximadamente 15 mmu-
tos y luego mezclar durante 30 minuto,s. Diluir a volum~í!
con metano! y mezclar. Filtrar la soluc1on resultante y utilizar
el filtrado.
Preparación de va/oración-Transferir 15 ml de la Prepara-
ción madre de valoración a un matraz volumétrico de 25 ml
y diluir a volumen con agua.
Sistema cromatoqráfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm,
una guarda columna rellena con material L1 y una columna
de 4 mm x 1 O cm rellena con material L1. La velocidad de
flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Mantener
la temperatura de la columna a 40º. Inyectar en el cromató-
grafo la Preparación estándar y registrar el cromato_gram~
según se indica en el Procedimiento: el factor de as1metna.
para el pico de meloxicam no es mayor de 2,0; y la desv1,a-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas
de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
voJúme~es iguales (aproximad~mente 25 pl) de la_ Prepara-
cion estandar y de la Preparaoon de valoraoon, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas del pico de melox1-
cam. Calcular la cantidad, en mg, de meloxicam
USP 37 Monografías Oficiales / Memantina 4241

(C14H13N3Ü4S2) en la porción de Tabletas tomadas por la Modo: Cromatografía de Gases

fórmula: ' Detector: Ionización a la llama
Columna: 50 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,52 µm
5000(C/3)(ru / r5) Temperatura
Columna: Ver la Tabla 1.
en _donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Me-
lox1cam USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las Tabla 1
respuestas. ?e los picos obt~nidos, a partir de la Preparación
de valoraC1on y la Preparacton estandar, respectivamente. Tiempo de
Espera (Hold
Time) a la
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Inicial Temperatura Final Final
Agregar lo siguiente:
(º) Cº/min) (º\ ímin'
50 5 145 o
145 10 250 20
•Clorhidrato de Memantina Inyector: 220º
Detector: 300º
Gas transportador: Helio
• HCI Velocidad de flujo: 4,0 ± 0,4 ml/min
Volumen de inyección: 1 µL
Relación de partición: 1 :50
Aptitud del sistema
C12H21N · HCl 215,76 Muestra: Solución estándar
Tricyclo[3.3.1.1 V]decan-1-amine, 3,5-dimethyl- Requisitos de aptitud
hydrochforide; /
Factor de asimetría: No más de 2,0 para memantina
Clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano y para adamantano
[41100-52-1 ]. Desviaci~n estándar relativa: No más de 2,0% para
memantma y para adamantano
DEFINICIÓN
Análisis
El Clorhidrato de Memantina contiene no menos de 98 0% Muestras: Solución estándar y Solución muestra
y no más de 102,0% de clorhidrato de memantina ' Calcular el porcentaje de clorhidrato de memantina
(C12H21 N · HCI), calculado con respecto a la sustancia (C12H21N · HCI) en la porción de Clorhidrato de Me-
anhidra. mantína tomada:
IDENTIFICACIÓN
• A. ABS<?RCIÓN EN EL INFRARROJO {197K)
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
• B.. , El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Ru =cociente derespuesta entre los picos de
oon muestra corresponde al de la Solución estándar se- memantina y estándar interno de la Solución
gún se obtien~n en la Valoración. ' muestra
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Rs =cociente de respuesta entre los picos de
Cumple con los requisitos. memantina y estándar interno de la Solución
VALORACIÓN estándar
• PROCEDIMIENTO Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Solución de estándar interno: 4,0 mg/ml de adaman- Memantina USP en la Sofución estándar
tano en n-hexano (mg/ml)
Solución _estándar: 4,0 1\1$)/mL de ,ER Clorhidrato de Cu = concentración de Clorhidrato de Memantina
Mernant1:ia US_P e_n Soluoon. de egandar interno, prepa- en fa Solución muestra (mg/ml)
rada segun se md1ca a contmuaoon. Transferir l 00 mg Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
de Estándar a un tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar a la sustancia anhidra
15 ml de hidró'.<}do de s<;dio 1 N y mezclar. Agregar IMPUREZAS
25 m~ de Soluo~:m de estandar interno y agitar durante • METALES PESADOS, Método JI (231): No más de 10 ppm
15 n:i~nutos. De1ar que la~ capas se separen y filtrar una • RESIDUO DE INCl~ERACION (281): No más de 0,1%
porc1on de la capa supenor de hexano a través de sul- • IMPUREZAS ORGANICAS
fato de sodio anhidro. Usar el filtrado transparente Solución madre del estándar A: 2,5 mg/ml de ER
Solución muestra: 4,0 mg/ml de Clorhidrato de Me- Compuesto Relacionado A de Memantina USP de ER
m,antin~ et"! Solución _de es~qndar interno, preparada se-
Compuesto Relacionado B de Memantina USP; de ER
gun se md1Ca a cont1nuac1on. Transferir 100 mg de Compuesto Relacionado C de Memantina USP de ER
Clorhidrato de Memantina a un tubo de centrifuga de Compuesto Relacionado D de Memantina USP1 y de ER
50 ml. Agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y Compuesto Relacionado E de Memantina USP en n-
mezclar. Agregar 25 ml de Solución de estándar interno hexano
y agitar du~ante 15 minu~9s. De¡·ar que las capas se Soluci?n madre del estándar B: 2,5 mg/ml de ER
separen y f1~trar una porc1on de a capa superior de he- C_lorh1drato_ de Memantina USP, preparada según se in-
xano a traves de sulfato de sodio anhidro. Usar el fil- dica a continuación. Agregar hidróxido de sodio 5 O N
trado transparente. al matraz que contiene una cantidad pesada del E~tán­
Sistema cromato9ráfico dar hasta completar 2~% del volumen final y un volu-
(Ver Cromatografta (621 ), Aptítud del Sistema.) m~n de n-hexano ec¡uivalente al 20% del volumen final.
Agitar durante 1 O minutos y transferir el contenido a un
sepa~~dor. Dejar que las capas se separen, filtrar una
porc1on de la capa superior de hexano, secar la capa
orgánica, agitando por rotación suave con sulfato de
sodio anhidro, y de1ar en reposo durante unos pocos
4242 Memantina / Monografías Oficiales USP 37

minutos para asegurar que se ha eliminado toda el Cu == concentración de Clorhidrato de Memantina

agua remanente. Usar el filtrado transparente. en la Solución muestra (mg/mL)
Solución de aptitud del sistema: 25 µg/mL de ER Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
Compuesto Relacionado A de Memantina USP, de ER porción de Clorhidrato de Memantina tomada:
Compuesto Relacionado B de Memantina USP, de ER
Compuesto Relacionado C de Memantina USP, de ER Resultado== (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Compuesto Relacionado D de Memantina USP y de ER
Compuesto Relacionado E de Memantina USP, a partir ru == respuesta del pico de cualquier otra impureza
de Solución madre del estándar A en Solución madre del de la Solución muestra
estándar B. La concentración de ER Clorhidrato de Me- rs == respuesta del pico de clorhidrato de
mantina USP es 2,5 mg/ml. [NOTA-Los compuestos re- memantina de la Solución estándar
lacionados D y E de memantina se usan sólo para pro- Cs == concentración de ER Clorhidrato de
pósitos de identificación.] Memantina USP en la Solución estándar
Solución estándar: 25 µg/mL de ER Compuesto Rela- (mg/mL)
cionado A de Memantina USP, de ER Compuesto Rela- Cu == concentración de Clorhidrato de Memantina
cionado B de Memantina USP, de ER Compuesto Rela- en la Solución muestra (mg/ml)
cionado C de Memantina USP, de ER Compuesto Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
Relacionado D de Memantina USP, de ER Compuesto
Relacionado E de Memantina USP y de ER Clorhidrato Tabla 2
de Memantina USP, a partir de Solución madre del es-
tándar A y Solución madre del estándar B, respectiva- Tiempo Criterio• de
mente, en n-hexano de Retención Aceptación,
Nombre Relatlvo No más de f%\
Solución muestra: 25 mg/mL de Clorhidrato de Me-
mantina, preparada según se indica a continuación. Compuesto relaciona-
Transferir la cantidad pesada de Clorhidrato de Meman- do A de memantina o 77 015
tina a un matraz volumétrico adecuado. Agregar hidró- Memantína 1o -
xido de sodio 5,0 N hasta completar 30% del volumen Compuesto relaciona-
final y un volumen de n-hexano equivalente al 40% del do B de memantlna 1 03 015
volumen final. Agitar durante 10 minutos y transferir el Compuesto relaciona-
contenido a un separador. Dejar que las capas se sepa- do C de memantina 1 07 015
ren, filtrar una porción de la capa superior de he:><ano, Compuesto rélac:iona-
secar la capa orgánica, agitando por rotación suave con do D ~ ·memantína 1 19 015
sulfato de sodio anhidro, y dejar en reposo durante
CornpUest:o relacíona-
unos pocos minutos para asegurar que se ha eliminado
toda el agua remanente. Usar el filtrado transparente. do E de memantina 1 44 0.15
Sistema cromatográfico: Proceder según se mdica en Cualquier impureza
la Valoración. individual
Aptitud del sistema no esoec:ifl<.Cada - 010
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución fmnurezas totales - 050
estándar
[NOTA-Ver la Tabla 2 para tiempos de retención PRUEBAS HPECÍFICAs
relativos.] • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método J (921): No más de
Requisitos de aptitud 1,0%
Resolución: No menos de 6,0 entre memantina y
compuesto relacionado B de memantina; no menos REQ.tllSITOS ADICIONA._E$
de 2,0 entre compuesto relacionado ade memantina • ENVASADO v ALMAC:ENAMIENTO: Conse:rvar en envases bien
y compuesto relacionado C de memantina; Solución c:er ados'. Almacenar a temperatura ambiente contrc:>lada.
de aptrtud del sistema • .A_, PJi R~NOA USP 01)
Factor de asimetría: No más de 2,0 para memantina, .. rtllcirat<:> d~ Memantioa U$P
Solución estándar ER mpuestQ Relaci<mado A de Memantina USP
Desviación estándar relativa: No más de 5,0 para l,.3•P.imetiladamant;;lno.
memantina, Solución estándar CúH20 164,29
Análisis ER Compúesto Relacionado B de Memantina USP
Muestras: Solución estándar y Solución muestra l,5-Dimetiladamantan-1-ol.
[NOTA-No tomar en cuenta los picos a los tiempos de C12H200 180,29
retención relativos O, 11; O, 12; O, 13; O, 18 y 0,26 .con ER Compuesto Relacionado C de Memantina USP
respecto al· pico de memantina, pues estos correspon- 1-Cloro~3,5-dimetiladamantano.
den a disolventes residuales.] C12H19CI 198,n
Calcular el porcentaje de cada uno de los compuestos ER Compuesto Relacionado D de Memantina USP
relacionados A, B, C, D y E de memantina en la por- 1-Bromo-3,5-dimetiladamantano.
ción de Clorhidrato de Memantina tomada: C12H19Bf 243, 18
ER Compuesto Relacionado E de Memantina USP
Resultado== (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 N-(3,5-Dimetiladamantan-1-il)formamida.
ru == respuesta del pico de los compuestos C13H21NO 207,31 ...usm
relacionados A, B, C, D o E de memantina
de la Solución muestra
rs == respuesta del pico del ER Compuesto
Relacionado de Memantina USP
correspondiente de la Solución estándar
Cs == concentración del ER Compuesto Relacionado
de Memantina USP correspondiente en la
Solución estándar (mg/mL)
USP 37 Monografías Oficiales / Memantina 4243

Agregar lo siguiente: A9regar 4 mL de tolueno y mezclar en un mezclador de

vortice durante 5 minutos. Dejar que las dos capas se
separen. Inyectar la capa de tolueno.
Blanco: Agregar 2 mL de Solución A a 5,0 mL de 80 µL/
•Clorhidrato de Memantina, Tabletas mL de metano! en agua y mezclar en un mezclador de
vórtice durante 1 minuto. Agregar 4,0 mL de tolueno y
DEFINICIÓN mezclar en un mezclador de vórtice durante 5 minutos.
Las Tabletas de Clorhidrato de Memantina contienen una Dejar que las dos capas se separen. Inyectar la capa de
cantidad de clorhidrato de memantina equivalente a no tolueno.
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad Sistema cromato9ráfico
declarada de clorhidrato de memantina (C12H21N · HCI). (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
IDENTIFICACIÓN Detector: Ionización a la llama
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Columna: 30 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,25 µm
Intervalo analítico: 4000 a 400 cm-1
Temperaturas
Estándar: 6,7 mg/mL de ER Clorhidrato de Memantina
Inyector: 21 Oº
USP en diclorometano. Agitar durante 1O minutos y pa- Detector: 300º
sar a través de un filtro adecuado. Evaporar el disol- Horno: Ver la Tabla 1.
vente a temperatura ambiente. Recolectar el polvo resi-
dual y secarlo a 60º durante 15 minutos. Preparar una
dispersión de aproximadamente 1% (p/p) de la muestra Tabla 1
en bromuro de potasio. Tiempo de
Muestra: 6,7 mg/mL de clorhidrato de memantina en Espera
diclorometano, a partir de no menas de 20 Tabletas (Hold Time)
trituradas. Agitar durante 1 O minutos y centrifu_gar du- Rampa a la
rante 1 O minutos. Pasar el sobrenadante a traves de un Temperatura de Temperatura Temperatura
filtro adecuada. Evaporar el disolvente a temperatura Inicial Temperatura Final Final
ambiente. Recolectar el polvo residual y secarlo a 60º (º\ (º/min) (º\ (min)
durante 15 minutos. Preparar una dispersión de aproxi- 50 o 50 2
madamente 1 % (p/p) de la muestra en bromuro de
potasio. 50 20 140 o
Criterios de acertación: La región de huella dactilar 140 30 200 5
del espectro de Estándar y de fa Muestra presentan má-
ximas a los mismos números de onda. Gas transportador: Helio
• B. El tiempo de retención del pico de memantina de fa Velocidad de flujo: 34,8 psi
Solución muestra corresponde al del pico de memantina Volumen de inyección: 4 µL
de la Solución estándar, según se obtienen en la Tipo de inyecetón: Dividida; relación de partición,
Valoración. 1 :1 o
Aptitud del sistema
VALORACIÓN Muestra: Solución estándar
• PROCEDIMIENTO [NOTA-Los tiempos de retención relativos para amanta-
Soluc!~n A: 209 mg/r:iL de hidróxido de sodio en agua dina y memantina son O, 97 y 1,0, respectivamente.]
Soluc1on de estandar mterno: 25 µg/mL de ER Clorhi- Requisitos de aptitud
drato de Amantadina USP en agua Resoluci~n: No menos de 2,0 entre amantadína y
Solución madre del estándar: 25 µg/mL de ER Clorhi- memantina
drato de Memantina USP, preparada según se indica a Factor de asimetría: No más de 2,5 para arnantadina
continuación. Pesar una cantidad adecuada del Estándar y no más de 2,0 para memantina
en un matraz volumétrico. Agregar metanol hasta com- Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
pletar 40% del volumen final del matraz y someter a el cociente entre las áreas de los picos de amantadina
ultrasonido. Diluir con agua a volumen. }'. memantina
Solución estándar: Pipetear y transferir 4,0 mL de Solu- Ana lisis
ción de estándar interno y de Solución madre del estándar Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
a un tubo de ensayo. Agregar 2 mL de Solución A y Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto. hidrato de memantina (C12H21N · HCI) en la porción de
A9regar 4 mL de tolueno y mezclar en un mezclador de Tabletas tornada:
vortice durante 3 minutos. Dejar que las dos capas se
separen. Inyectar la capa de tolueno. Resultado = (Ru! Rs) x (Cs!Cu) x 100
Solución madre de la muestra: Nominalmente 20 µg/
mL de clorhidrato de memantina, preparada según se Ru = cociente entre las áreas de los picos de
indica a continuación. Transferir un numero adecuado memantina y amantadina de la Solución
de Tabletas a un matraz volumétrico para obtener una muestra
solución de clorhidrato de memantina de O, 1 mg/ml. Rs = cociente entre las áreas de los picos de
Agregar metano! hasta completar 40% del volumen fi- memantina y arnantadina de la Solución
nal del matraz y someter a ultrasonido durante 30 mi- estándar
nutos, agitando intermitentemente. Agregar agua hasta Cs =concentración de ER Clorhidrato de
completar. 40% del volumen final del matraz y someter Memantina USP en la Solución estándar
a ultrasoni~o ~urante 30 minutos agitando intermiten- (µg/mL)
tem~~te. Diluir con ªQua a vol~men y centrifugar una
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
porc1on durante 1 O minutos. Pipetear y transferir un vo- memantina en la Solución muestra (µg/mL)
lumen adecuada del centrifugado transparente a un Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
matraz volumétrico y diluir con agua a volumen. PRUEBAS DE DESEMPEÑO
So_l~ción muestra: Pipetear y transferir 5,0 mL de Solu- • DISOLUCIÓN, (711)
oon madre de la muestra, 4,0 mL de Solución de están- Medio: Acido clorhídrico O, 1 N con cloruro de sodio
dar interno y 2 mL de Solución A a un tubo de ensayo, y (2 g/L de cloruro de sodio en agua), ajustado con ácido
mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto. clorhídrico a un pH de 1,2; 900 mL
4244 Memantina / Monografias Oficiales USP 37

Aparato 1: 100 rpm Análisis

Tiempo: 30 min Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Solución madre del estándar: (L/900) mg/ml de ER Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meman-
Clorhidrato de Memantina USP en Medio donde L es la tina (C12H21N · HCI), como porcentaje de la cantidad
cantidad declarada en mg/Tableta. ' declarada:
Solución de estándar interno: 28 µg/ml de ER Clorhi-
drato de Amantadina USP en Medio Resultado= (Ru!R1) x (Cs!L) x Vx 100
Solución estándar
Para Tabletas con un contenido declarado de 5 mg: Ru = cociente entre las áreas de los picos de
Transferir 5 ml de Solución madre del estándar a un memantina y amantadina de la Solución
tubo de ensayo, agregar 1 ml de Solución de estándar muestra
interno y 2 ml de hidróxido de sodio 5 N y mezclar Rs = cociente entre las áreas de los picos de
durante 1 minuto. Agregar 3 ml de tolue'no y mezclar memantina y amantadina de la Solución
durante 2 minutos. Usar la capa de tolueno. estándar
Para Tabletas con un contenido declarado de Cs = concentración de ER Clorhidrato de
10 mg: Transferir 5 ml de Solución madre del estándar Memantina USP en la Solución estándar
a un tubo de ensayo, agregar 2 ml de Solución de es- (µg/ml)
tándar interno y 2 ml de hidróxido de sodio 5 N, y V =volumen de Medio, 900 ml
mezclar durante 1 minuto. Agregar 3 ml de tolueno y L =.cantidad declarada (mg/Tableta)
mezclar durante 2 minutos. Usar la capa de tolueno. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en clarada de clorhidrato de memantina (C 12 H21 N · HCI)
análisis a través de un filtro adecuado. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
Para Tabletas con un contenido declarado de 5 mg: plen con los requisitos.
Transferir 5 ml del filtrado a un tubo de ensayo, agre-
IMPUREZAS
g?r ~ r;iL de Solu~ión de estándar interno y 2 ml de
• LÍMITE DE ADUCTO DE MEMANTINA-LACTOSA
h1drox1do de sodio 5 N, y mezclar durante 1 minuto.
Agregar 3 ml de tolueno y mezclar durante 2 minutos. [NOTA-Realizar esta prueba si la formulación presenta
lactosa.]
Usar la capa de tolueno.
Para Tabletas con un contenido declarado de Solución A: 40 mg/ml de hidróxido de sodio en agua
10 mg: Transferir 5 ml del filtrado a un tubo de en- Solución amortiguadora: Disolver 3 3 g de fosfato mo-
sayo, agregar 2 ml de Solución de estándar interno y nobásico de potasio y 2,3 g de 1-octanosulfonato de
2 ml de hidróxido de sodio 5 N, y mezclar durante 1 sodio en 1 L de agua. Ajustar con Solución A a un pH de
minuto. Agregar 3 ml de tolueno y mezclar durante 2 6, 1.
minutos. Usar la capa de tolueno. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (26:4:70)
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf/O (621 ), Aptitud del Sistema.) Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de
Modo: Cromatografía de Gases, sin división Memantina USP en Fase móvil
Detector: Ionización a la llama Solución muestra: Nominalmente 1 O mg/ml de clorhi-
Columna: 30 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,25 µm drato de memantina, a partir de no menos de 25 Table-
Velocidad de flujo: 34,8 psi
tas trituradas, preparada según se indica a continua-
Temperaturas
ción. Transferir una cantidad de polvo equivalente a
Inyector: 21 Oº 100 mg de clorhidrato de memantina a un matraz volu-
Detector: 300º métrico de 20 mL. Agregar 1 O ml de Fase móvil y so-
Horno: Ver la Tabla 2. meter a ultraso.f'!ido durantE'. 30 minutos. S:entrifugar y
pasar una porc1on del centrifugado a traves de un filtro
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Tabla 2 Sistema cromato~ráfico
Tiempo de (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Espera Modo: HPLC
(Hold Time) Detector: Índice de refracción
Rampa a la Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de Temperatura Temperatura Temperaturas
Inicial Temperatura Final Final Columna: 40º
(º) Cº/min) {º) lmin) Detector: 35º
50 o 50 2 Velocidad de flujo: 1,3 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
50 20 140 o Tiempo de corrida: 1,3 veces el tiempo de retención
140 30 200 5 del pico de memantina
Aptitud del sistema
Gas transportador: Helio Muestra: Solución estándar
Volumen de inyección: 4 µL
Requisitos de aptitud
Aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 3,5
Muestra: Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 O 0%
Requisitos de aptitud A~liili I
Resolución: No menos de 2,0 entre amantadina y Muestras: Solución estándar y Solución muestra
memantina Calcular el porcentaje del aducto de memantina-lactosa
Factor de asimetría: No más de 2,0 para amantadina en la porción de Tabletas tomada:
y para memantina
Desvi~ción estándar relativiJ: No más de 2,0% para Resultado = (ru! rs) x ( Csl Cu) x (1 / f) x 100
los picos de amantadina y memantina
ru = respuesta del pico del aducto de
memantina-lactosa de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de memantina de la
Solución estándar
USP 37 Monografías Oficiales / Memantina 4245

Cs = concentración de ER Clorhidrato de minutos. Transferir el contenido a un separador. Dejar

Memantina USP en la Solución estándar que las capas se separen y filtrar una porción de la capa
(mg/ml) superior de hexano a través de sulfato de sodio anhi-
Cu = concentración nominal de clorhidrato de dro. Usar la solución transparente.
memantina en la Solución muestra (mg/ml) Sistema cromato9ráfico
F = factor de respuesta relativa del aducto de (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.)
memantina-lactosa (ver la Tabla 3) Modo: Cromatografía de Gases
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. Detector: Ionización a la llama
No tomar en cuenta los picos diferentes al pico del Columna: 50 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,52 µm
aducto de memantina-lactosa. Temperaturas
Inyector: 220º
Tabla 3 Detector: 300°
Horno: Ver la Tabla 4.
Tiempo Criterios de
de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de Tabla 4
Nombre Relativo Relativa (%) Tiempo de
Aducto de Espera
memantina-lactosa o 41 o 53 05 (Hold Time)
Memantina 1o 1o - Rampa a la
Temperatura de Temperatura Temperatura
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Inicial Temperatura Final Final
Solución A: Hidróxido de sodio 1 N (º) (º/min) (º) <min)
Solución madre de aptitud del sistema A: 0,5 mg/ml 50 o 50 2
de ER Compuesto Relacionado A de Memantina USP, 50 5 145 o
de ER Compuesto Relacionado B de Memantina USP, de 145 10 250 20
ER Compuesto Relacionado C de Memantina USP, de
ER Compuesto Relacionado D de Memantina USP y de Gas transportador: Helio
ER Compuesto Relacionado E de Memantina USP en n- Velocidad de flujo: 4,0 ± 0,2 ml/mín
hexano Volumen de inyección: 3 µL
Solución madre de aptitud del sistema B: Transferir Tipo de inyección: Dividida; relacíón de partición,
75 mg de ER Clorhidrato de Memantina USP a un reci- 1:20
piente adecuado, agregar 9 ml de hidróxido de sodio Aptitud del sistema
1,0 N y 6 ml de n-hexano, y mezclar durante 1O Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
minutos. estándar
Solución de aptitud del sistema: Pipetear y transferir [NOTA-Ver la Tabla 5 para los tiempos de retención
4,0 ml de la capa de n-hexano, a partir de Solución relativos.]
madre de aptitud del sistema B a un matraz volumétrico Requisitos de aptitud
de 1 O ml. Agregar 0,5 ml de Solución madre de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre memantina y
del sistema A y diluir con n-hexano a volumen. compuesto relacionado B de memantina; no menos
Solución madre del estándar: 1,3 mg/ml de ER Clor- de 2,0 entre compuesto relacionado B de memantina
hidrato de Memantina USP en n-hexano, preparada se- y compuesto relacionado C de memantina, Solución
gún se indica a continuación. Pesar una cantidad ade- de aptitud del sistema
cuada del Estándar en un matraz volumétrico. Agregar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
Solución A hasta completar 30% del volumen final del estándar
matraz y mezclar durante 5 minutos. Agregar n-hexano Desviación estándar relativa: No más de 10,0%, So-
hasta completar 40% del volumen final del matraz y lución estándar
agitar durante 1 O minutos. Transferir el contenido del Análisis
matraz a un separador. Dejar que las capas se separen y Muestras: Solución estándar y Solución muestra
filtrar una porción de la capa superior de n-hexano a Calcular el porcentaje de ER Compuesto Relacíonado E
través de sulfato de sodio anhidro. Usar la solución de Memantina USP o de cualquier producto de degra-
transparente. dación individual en la porcíón de Tabletas tomada:
Solución estándar: Pipetear y transferir 2,0 ml de la
solución transparente, a partir de Solución madre del es- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
tándar a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con
n-hexano a volumen. ru = respuesta del pico de ER Compuesto
Solución muestra: Nominalmente 5 mg/ml de clorhi- Relacionado E de Memantina USP o de
drato de memantina en n-hexano, a partir de no menos cualquier producto de degradación individual
de 20 Tabletas trituradas, preparada según se indica a de la Solución muestra
continuación. Transferir una cantidad pesada de polvo rs = respuesta del pico de clorhídrato de
equivalente a 100 mg de clorhidrato de memantina a memantina de la Solución estándar
un matraz volumétrico adecuado. A$Jregar Solución A Cs = concentración de ER Clorhidrato de
hasta completar 15% del volumen frnal del matraz. Agi- Memantina USP en la Solución estándar
tar hasta dispersar el material y agitar durante 5 minu- (mg/ml)
tos. Someter a ultrasonido durante 5 minutos, agitando Cu = concentración nominal de clorhidrato de
intermitentemente. Agregar n-hexano hasta completar memantina en la Solución muestra (mg/ml)
20% del volumen final del matraz y agitar durante 1O
4246 Memantina / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 5. ciento de C11 HsNa4ÜsP2, calculado con respecto a
la sustancia anhidra.
Tabla 5
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
' Criterios de permeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar frío.
Tiempo Aceptación,
de Retención No más de Identificación-
Nombre Relativo (%) A: Disolver aproximadamente 200 mg de Difosfato Só-
Compuesto relacionado A dico de Menadiol en 1 O ml de agua, awegar 1 O ml de
de memantina' o 77 - ácido sulfúrico 2 N, 1 O ml de sulfato cerico 0, 1 N y 1 ml de
Memantina 1o - peróxido de hidrógeno al 30 por ciento, previamente diluido
con 5 ml de agua, y extraer la solución con dos porciones
Compuesto relacionado B de 1 O ml de cloroformo. Evaporar suavemente la solución
de memantina' 1 03 -
clorofórmica transparente en un baño de vapor hasta seque-
Compuesto relacionado C dad y secar el residuo a 80º durante 1 hora: la menadiona
de memantina' 11 - así obtenida se funde entre 104º y 107°.
Compuesto relacionado D B: Agregar 5 ml de agua a 50 mg del residuo seco obte-
de memantina' 12 -
nido en la prueba de Identificación A, luego agregar 75 mg
Compuesto relacionado E de bisulfito de sodio y calentar en un baño de vapor, agi-
de memantina 14 015 tando vigorosamente, hasta que la sustancia se disuelva y la
Cualquier producto de de- solución sea prácticamente incolora. Diluir con agua hasta
gradación individual no es- 50 ml y mezclar. Agregar 2 ml de amoníaco alcohólico
oecificado - o 20 (este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de
lmourezas totalesb - 05 alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar
'Impurezas del proceso controladas rn el fármaco y que se incluyen sólo y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un
para fines de identificación. No se informan para el medicamento y no se color azul violáceo oscuro, que cambia a verde y luego a
incluyen en las impurezas totales. amarillo al agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio
b Excluye el aducto de memantina-lactosa monitoreado en la prueba de (1 en 3).
Límite de Aducto de Memantina-Lactosa.
C: Colocar aproximadamente 20 mg en un vaso de preci-
REQUISITOS ADICIONALES pitados pequeño, agregar 1 ml de agua, 2 gotas de ácido
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- nítrico y 1 ml de ácido sulfúrico y calentar lentamente hasta
permeables. Almacenar a temperatura ambiente la aparición de humos blancos. Enfriar, diluir cuidadosa-
controlada. mente con agua hasta aproximadamente 1 O ml y filtrar si
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) no es transparente. Alcalinizar ligeramente el filtrado al tor-
ER Clorhidrato de Amantadina USP nasol con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificar con
ER Clorhidrato de Memantina USP ácido nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a
ER Compuesto Relacionado A de Memantina USP la solución tibia: al cabo de unos minutos se forma un preci-
1, 3-Dimetíladamantano. pitado amarillo.
C12H20 164,29 Agua, Método I (921 ): entre 19,0% y 21,5%.
ER Compuesto Relacionado B de Memantina USP Valoración-Disolver aproximadamente 1 00 mg de Difos-
3,5-Dimetiladamantan-1-ol. fato Sódico de Menadiol, pesados con exactitud, en 25 ml
C12H200 180,29 de agua y agregar 25 ml de ácido acético glacial y 25 ml
ER Compuesto Relacionado C de Memantina USP de ácido clorhídrico 3 N. Valorar volumétricamente la solu-
1-Cloro-3,5-dimetiladamantano. ción con sulfato cérico 0,02 N SV, determinando el punto
C12H19CI 198,73 final potenciométricamente con un sistema de electrodos de
ER Compuesto Relacionado D de Memantina USP platino-calomel. Cada ml de sulfato cérico 0,02 N equivale
1-Bromo-3,5-dimetiladamantano. a 4,221 mg de C11 HsNa40sP2.
C12H19Br 243, 18
ER Compuesto Relacionado E de Memantina USP
N-(3, 5-Dimetiladamantan-1-il)formamida.
C,3H21NO 207,31.usm
Difosfato Sódico de Menadiol,
Inyección
Difosfato Sódico de Menadiol » La Inyección de Difosfato Sódico de Menadiol
es una solución estéril de Difosfato Sódico de
Menadiol en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
C11 HsNa40sP2 · 6H20.
C11HsNa40sP2 · 6H20 530, 17 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
1,4-Naphthalenediol, 2-methyl-, bis(dihydrogen phosphate), nodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo
tetrasodium salt, hexahydrate. l.
Bis(dihidrógeno fosfato) de 2-metil-1,4-naftalendiol, sal Estándares de referencia USP (11 )-
tetrasódica, hexahidrato [6700-42-1 ]. ER Endotoxina USP
Anhidra 422,09 [1 31-1 3-5]. ER Menadiona USP
Identificación-
» El Difosfato Sódico de Menadiol contiene no
A: Transferir a un separador un volumen de Inyección,
menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de difosfato só-
dico de menadiol, agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N y
extraer con seis porciones de 25 ml de éter, desechando los
USP 37
extractos de éter. Agregdr a la solución acuosa 1 ml de sul-
fato cérico 0,5 N y 1 ml de peróxido de hidrógeno al
30 por ciento, y extraer con dos porciones de 1O ml de
cloroformo. Evaporar los extractos de cloroformo combina-
dos en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 80º
durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una disper-
sión de bromuro de potasio de la menadiona así obtenida
presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el
de una preparación similar de ER Menadiona USP. El sólido
también responde a la prueba de Identificación B en Difos-
fato Sódico de Menadiol.
B: Si fuera necesario, ajustar un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfato só-
dico de menadiol, por evaporación o dilución con agua, se-
gún se requiera, a 2 ml: la solución responde a la prueba de
Identificación C en Difosfato Sódico de Menadiol.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 25,0
Unidades USP de Endotoxinas por mg de difosfato sódico
de menadiol.
pH (791 ): entre 7,5 y 8,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en Inyectables (1 ).
Valoración-Transferir a un separador de 125 ml un volu-
men de Inyección medido con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de difosfato sódico de menadiol,
y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo; dese-
chando los extractos de cloroformo. Transferir la solución
acuosa a un vaso de precipitados de 250 ml, ª$)regar 25 ml
de ácido acético glacial y 25 ml de ácido clorh1drico 3 N,
hacer burbujear vigorosamente nitrógeno a través de esta
solución durante no menos de 15 minutos y valorar con
sulfato cérico 0,01 N SV, determinando el punto final po-
tenciométricamente usando un sistema de electrodos de ca-
lomel-platino. Cada ml de sulfato cérico 0,01 N equivale a
2,651 mg de C11HsNa4ÜsP2 · 6H20.
Difosfato Sódico de Menadiol, Tabletas
» Las Tabletas de Difosfato Sódico de Menadiol
contienen no menos de 95,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C11HsNa40sP2 · 6H20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Menadiona USP
Identificación-
A: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que
equivalga aproximadamente a 100 mg de difosfato sódico
de menadiol con una mezcla de 1O ml de agua y 1O ml de
ácido sulfúrico 2 N, centrifugar la mezcla y filtrar el sobrena-
dante. Agregar al filtrado 1 ml de sulfato cérico 0,5 N, mez-
clar, extraer con 1O ml de cloroformo y centrifugar. Evapo-
rar el extracto clorofórmico hasta sequedad en un baño de
vapor y después secar a 80º durante 1 hora: el espectro de
absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de
menadiona así obtenido presenta máximos a las mismas
longitudes de onda que el de una preparación similar de ER
Menadiona USP.
B: Agregar 5 ml de agua a 50 mg de la menadiona obte-
nida en la prueba de Identificación A, agregar después
75 mg de bisulfito de sodio y calentar en un baño de vapor
agitando vigorosamente hasta que la sustancia se disuelva y
la solución sea casi incolora. Agregar agua para obtener
50 ml y mezclar. Agregar 2 ml de amoníaco alcohólico
(este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de
alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar
Monografías Oficiales / Menadiol 4247
y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un
color púrpura intenso que se torna verde y luego amarillo al
agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 3).
C: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que
equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfato sódico de
menadiol con 1O ml de agua, centrifugar la mezcla, filtrar el
sobrenadante y evaporar hasta obtener un volumen de
aproximadamente 2 ml. Agregar 2 gotas de ácido nítrico y
1 ml de ácido sulfúrico y calentar lentamente hasta la apari-
ción de humos blancos. Enfriar, diluir cuidadosamente con
agua hasta aproximadamente 1O ml y, si no es transpa-
rente, filtrar. Alcalinizar ligeramente el filtrado al tornasol
con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificar con ácido
nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a la solu-
ción tibia: al cabo de unos minutos se forma un precipitado
amarillo.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 7: 1 00 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11 HaNa4ÜsP2 · 6H20, a partir de las absorbancias UV a la
longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente
a 227 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis,
diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en com-
paración con una solución estándar que se prepara disol-
viendo en el mismo Medio una cantidad, pesada con exacti-
tud, de Difosfato Sódico de Menadiol, previamente secado
al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas, y cuya
muestra seca tiene una concentración conocida determinada
por valoración con sulfato cérico 0,01 N SV, según se indica
en la Valoración.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11HsNa40sP2 · 6H20 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-[NOTA-Usar
material de vidrio con protección actínica.] Transferir 1 Ta-
bleta finamente pulverizada a un tubo de centrífuga con
tapón de vidrio, agregar 25 ml de solución amorti_guadora
de fosfato de pH 8,0 (ver en Soluciones en la seccion Reacti-
vos, Indicadores y Soluciones) y agitar vigorosamente durante
varios minutos. Filtrar y recoger en un matraz volumétrico
de 50 ml; enjuagar el tubo de centrífuga con tres porciones
de 5 ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0,
filtrar y agregar los enjuages al matraz volumétrico; diluir a
volumen con solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 y
mezclar. Diluir una porción de esta solución cuantitativa-
mente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con solu-
ción amortiguadora de fosfato de pH 8,0 para obtener una
solución que contenga aproximadamente 40 µg de difosfato
sódico de menadiol por ml. Determinar concomitantemente
las absorbancias de esta solución y de una solución de Di-
fosfato Sódico de Menadiol previamente secada al vacío so-
bre pentóxido de fósforo durante 4 horas, en el mismo me-
dio con una concentración conocida de aproximadamente
40 µg por ml, a la longitud de onda de máxima absorción,
aproximadamente a 297 nm, con un espectrofotómetro
apropiado y utilizando solución amortiguadora de fosfato de
pH 8,0 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
C11 N 8 Na4ÜsP2 · 6H20 en la Tableta tomada, por la fórmula:
(TC ! O)(Au /As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de difosfato
sódico de menadiol en la Tableta; Ces la concentración, en
µg por ml, de C11HsNa4Q 8 P2 · 6H20 en la solución estándar;
O es la concentración, en µg por ml, de difosfato sódico de
menadiol en la solución de prueba, basada en la cantidad
declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As
son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la
solución estándar, respectivamente.
4248 Menadiol / Monografías Oficiales
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Transferir a un vaso de precipitados de 250 ml una
porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de difosfato sodico de menadiol.
Humedecer el polvo con algunos ml de ácido acético gla-
cial y agregar después una cantidad suficiente de ácido para
obtener 25 ml. Agregar 25 ml de ácido clorhídrico 3 N y
25 ml de agua, mezclar y valorar con sulfato cérico 0,01 N
SV, determinando potenciométricamente el punto final con
un sistema de electrodos de calomel-platino. Cada ml de
sulfato cérico 0,01 N equivale a 2,651 mg de C11HaNa40sP2 ·
6H20.
Menadiona
C11 Ha02 172, 18
1,4-Naphthalenedione, 2-methyl-.
2-Metif-1,4-naftoquinona [58-27-5].
» La Menadiona contiene no menos de 98,5 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de C,, Hs02,
calculado con respecto a la sustancia seca.
Precaución-El polvo de Menadiona es irritante
para el tracto respiratorio y la piel y una solución
de la sustancia en alcohol es vesicante.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Menadiona USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 5 µg por ml.
Medio: alcohol.
Las absortividades a 250 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Intervalo de fusión, Clase I (741): entre 105º y 107º.
Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice du-
rante 4 horas: no pierde más de 0,3% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, l %.
Impurezas comunes (466)-
So/ución de prueba: metanol.
Solución estándar: metanol.
Fase móvil: cloroformo.
Visualización: 1.
Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente
150 mg de Menadiona y transferir a un matraz de 150 ml.
Agre~ar 15 ml de ácido acético glacial y 15 ml de ácido
clorh1drico 3 N y rotar el matraz hasta disolver la Mena-
diona. A continuación, agregar aproximadamente 3 g de
polvo de cinc, cerrar el matraz con un tapón que tenga una
válvula de Bunsen, agitar y dejar reposar en la oscuridad
durante 1 hora con agitación frecuente. Decantar rápida-
mente la solución a través de un pequeño trozo de algodón
en otro matraz, lavar inmediatamente el matraz de reduc-
ción con tres porciones de 1O ml de agua recientemente
hervida y enfriada, agregar O, 1 ml de ortofenantrolina SR y
USP 37
valorar de inmediato el filtrado y lavados combinados con
sulfato cérico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de sul-
fato cérico 0, 1 N equivale a 8,609 mg de C11 Ha02.
Menadiona, Inyección
» La Inyección de Menadiona es una solución es-
téril de Menadiona en aceite. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento
de la cantidad declarada de C11Hs02.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Menadiona USP
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 58,3
Unidades USP de Endotoxinas por mg de menadiona.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-[NOTA-Evitar la exposición de la Menadiona y
sus soluciones a la luz durante toda la Valoración.]
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Menadiona USP pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml, disolver en una mezcla de volúme-
nes iguales de alcohol y éter, diluir a volumen con la misma
mezcla y mezclar. Mantener la solución herméticamente ce-
rrada en un lugar oscuro y fresco, y usarla dentro de los 7
días siguientes.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 25 mg de menadiona, a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con una mezcla de volúmenes
iguales de éter y alcohol, y mezclar.
Procedimiento-Transferir 1,0 ml de la Preparación están-
dar y de la Preparación de valoración a sendos matraces volu-
métricos de 50 ml, agregar a cada uno 4 ml de alcohol y
mezclar. Agregar después a cada matraz 1,0 ml de una so-
lución que se prepara disolviendo 50 mg de 2,4-dinitrofenil-
hidrazina en 20 ml de una mezcla de 2 volúmenes de ácido
clorhídrico 3 N y 1 volumen de agua. Colocar los matraces
en un baño de agua mantenido entre 70º y 75º durante 15
minutos, agitando vigorosamente cada 2 o 3 minutos. In-
mediatamente después del calentamiento, enfriar los matra-
ces hasta aproximadamente 25º; agregar después a cada
uno 5 ml de amoníaco alcohólico, que se prepara mez-
clando volúmenes iguales de alcohol e hidróxido de amo-
nio. Agitar bien los matraces, agregar alcohol para obtener
50,0 ml, mezclar, dejar en reposo durante 15 minutos y
decantar todo el aceite separado. Determinar las absorban-
cias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 635 nm,
con un espectrofotómetro apropiado, utilizando un blanco
de reactivos para ajustar el instrumento. Calcular la canti-
dad, en mg, de C11 H8 02 en cada ml de Inyección tomada,
por la fórmula:
(O, 1 C / \l)(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Me-
nadiona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de
las soluciones de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
USP 37 Monograflas Oficiales / Mentol 4249

IDENTIFICACIÓN
Menta, Alcoholado
Cambio en la redacción:
DEFINICIÓN
El Alcoholado de Menta contiene, en cada 1 00 ml, no me- • A. _•El tiempo de retención del pico pri!l_cipal 9e la Solu-
nos de 9,0 ml y no más de 11,0 ml de aceite de menta. cion muestra corresponde al de la So/uc1on estandar, se-
gún se obtienen en la Valoración.,..usP37
Aceite de Menta 100 ml
Menta en polvo orueso 10 a Agregar lo siguiente:
Alcohol, cantidad suficiente para obte-
ner
1000 ml "'• B. Cumple con los requisitos de Pruebas Específicas en
Rotación Optica, Rotación Específica (781 S) .... usP37
Macerar las hojas de menta, en polvo grueso y con la me-
VALORACIÓN
nor cantidad posible de ramas, durante 1 hora en 500 ml
de agua purificada y luego exprimirlas enérgicamente.
Agregar las hojas maceradas y húmedas a 900 ml de _al- Agregar lo siguiente:
cohol y dejar la mezcla en reposo durante 6 horas agi-
tando frecuentemente. Filtrar, agregar el aceite al filtrado, "'• PROCEDIMIENTO
y luego agregar alcohol hasta obtener 1 000 ml de Solución de estándar interno: 0,5 mg/ml de anetol en
producto. hexanos
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Mentol USP en
VALORACIÓN Solución de estándar interno
• CONTENIDO DE ACEITE DE MENTA Solución muestra: 0,5 mg/ml de Mentol en Solución
Muestra: 5,0 ml de Alcoholado de estándar interno
Análisis: Transferir la Muestra a un frasco Babcock gra- Sistema cromato9ráfico
duado a 8%. Agregar 1,0 ml de queroseno y me_zclar .. (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Agregar una solución saturada de cloruro de calcio, aci- Modo: Cromatografía de Gases
dificada con ácido clorhídrico, hasta casi llenar el bulbo Detector: Ionización a la llama
del frasco. Rotar el frasco vigorosamente para _asegura_r Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m; recu-
que se mezcle bien, y luego agregar una cantidad sufi- bierta con una capa de fase estacionaria Gl 6 de 1 µm
ciente de solución de cloruro de calcio hasta llevar el Temperaturas
aceite separado al cuello del frasco. Centrifugar aproxi- Columna: 130º (isotérmicamente mantenida)
madamente a 1500 rpm durante 5 minutos y leer el Inyector: 250º
volumen de aceite en el vástago. Restar cinco divisiones Detector: 250º
correspondientes al queroseno agregado y multiplicar el Gas transportador: Helio
número restante de divisiones por 4,2 para obtener el Velocidad de flujo: 1O ml/min
volumen, en ml, de aceite de menta en 1 00 ml de Volumen de inyección: 1 µL
Alcoholado. Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
Criterios de aceptación: 9,0-11,0 ml 10:1
PRUEBAS ESPECÍFICAS Aptitud del sistema
• DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 11 (611): Muestra: Solución estándar
79,0%-85,0% de C2HsOH [NOTA-Los tiempos de retención relativos para mentol
y anetol son aproximadamente 0,5 y 1,0,
REQUISITOS ADICIONALES . respectivamente.]
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Im- Requisitos de aptit~d , .
permeables. Proteger de la luz. Factor de asimetna: No mas de 2,0 para el pico de
mentol
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el cociente de respuesta entre los picos de mentol y
anetol en inyecciones repetidas
Mentol Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Cll,
Calcular el porcentaje de mentol (C10H200) en la por-
ción de Mentol tomada:
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
mentol y anetol de la Solución n:uestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
C10H200 156,27 mentol y aneto! de la Solución estándar
Cyclohexanol, 5-methyl-2-(1-methylethyl)-; C5 = concentración de mentol en la Solución
5-Metil-2-(1-metiletil)ciclohexanol [1490-04-6]. estándar (mg/ml)
DEFINICIÓN Cu = concentración de mentol en la Solución
muestra (m5]/ml)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0%,..usP37
Cambio en la redacción:
IMPUREZAS
El Mentol es un alcohol obtenido de diversos aceites de • LÍMITE DE RESIDUO NO VOLÁTIL
menta o preparado sintéticamente. El Mentol l?~ede ser Análisis: Evaporar 2 g, pesados con exactitud, en una
levógiro (/-mentol), de fuentes naturales o s1ntet1cas, o ra- cápsula de porcelana abierta y tarada en un baño de
cémico (di-mentol). •Contiene no menos de 98,0% y no vapor, y secar el residuo a 1 05 durante 1 hora.
más de 102,0% de mentol (C10H200) .... usm
4250 Mentol / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: No más de 0,05% PRUEBAS ESPECÍFICAS

• INTERVALO DE SOLIDIFICACIÓN DE di-MENTOL
(Ver Temperatura de Solidificación (651 ).)
Eliminar lo siguiente: [NOTA-Realizar esta prueba preferiblemente en un am-
biente con una temperatura inferior a 30º y una hume-
•• PUREZA CROMATOGRÁFICA dad relativa inferior a 50%.]
Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de deca- Muestra: 1 O g de Mentol racémico, previamente seca-
no! y de Mentol en éter dos en un desecador sobre gel de sílice durante 24
Solución muestra: 0,05 mg/ml de Mentol en éter horas
Sistema cromato9ráfico Análisis: Colocar la Muestra en un tubo de ensayo seco
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) de 18 a 20 mm de diámetro interno y fundir el conte-
Modo: Cromatografía de Gases nido a una temperatura de aproximadamente 40º. Sus-
Detector: Ionización a la llama pender el tubo de ensayo en agua mantenida a una
Columna: 1,8 m x 2 mm; rellena con fase G 16 al 10% temperatura de 23º-25º y mezclar el contenido del
sobre soporte S1AB tubo continuamente con un termómetro, manteniendo
Temperaturas el bulbo del termómetro sumergido en el líquido.
Inyector: 260º Criterios de aceptación: El Mentol Racémico se solidi-
Detector: 240º fica a una temperatura entre 27° y 28º. Poco después
Columna: 170º de estabilizarse la temperatura en el punto de solidifica-
Gas transportador: Helio seco ción, agregar unos pocos mg de Mentol racémico se,co
Velocidad de flujo: 50 ml/min a la masa solidificada y continuar mezclando. Despues
Volumen de inyección: 2 µL de unos pocos minutos, la temperatura de la masa se
Aptitud del sistema eleva rápidamef}te a 30,5º-32,0º.
Muestra: Solución de aptitud del sistema • INTERVALO DE FUSION DE /-MENTOL
[NOTA-El tiempo de retención relativo para mentol es (Ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 ).)
0,7, en relacion con el de decano!.] Criterios de aceptación: 41 º-44º
Requisitos de aptitud • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Resolución: No menos de 2,5 entre los picos de Solución muestra: 100 mg/ml en alcohol
mentol y decanol Criterios de aceptación
Desviación estándar relativa: No más de 2% para el /-Mentol: -45º a -51º
cociente de respuesta entre los picos de mentol y di-Mentol: -2º a +2º
decanol
Análisis REQUISITOS ADICIONALES
Muestra: Solución muestra • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Criterios de aceptación: La respuesta del pico debido a permeables, preferiblemente a temperatura ambiente
mentol es no menos de 97% de la suma de las respues- controlada.
tas de todos los picos, excluyendo los debidos al éter. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es levógiro o
.AUSP37 racémico .

Agregar lo siguiente: Agregar lo siguiente:

•• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución de estándar interno, Solución estándar, Sis-
tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Solución muestra: 5 mg/mL de Mentol en hexanos
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
porción de Mentol tomada:
Resultado = (ru/ rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Solución muestra
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de O, 1%
lmpurezas,totales: No más de 2,0%.usp31 ,
• SUSTANCIAS FACILMENTE OXIDABLES EN MENTOL RACEMICO
Solución muestra: Colocar 500 mg de di-mentol en un
tubo de ensayo seco y limpio, y agregar 1O mL de una
solución de permanganato de potasio, preparada dilu-
yendo 3 mL de permanganato de potasio 0, 1 N con
agua hasta 1 00 ml.
Análisis: Colocar el tubo de ensayo en un vaso de pre-
cipitados con agua a una temperatura entre 45º y 50º.
Retirar el tubo del baño a intervalos de 30 segundos y
mezclar rápidamente, agitando.
Criterios de aceptación: El color púrpura del perman-
ganato de potasio se observa aún después de 5
minutos.
"• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mentol USP •usm
Mentol, Tabletas de Disolución Bucal
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Disolución Bucal de Mentol contienen no
menos de 90,0% y no más de 125,0% de la cantidad
declarada de mentol (C10H200), en una base moldeada
adecuada.
IDENTIFICACIÓN
• A. , El tiempo de retención del pico de n;entol ,de la Solu-
cion muestra corresponde al de la Soluc1on estandar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 250 mg/mL de cloruro de sodio en agua
Solución de estándar interno: 2 mg/ml de aneto! en
hexanos
Solución estándar: 0,20L mg/mL de ER Mentol USP en
Solución de estándar interno, donde L es la cantidad de-
clarada, en mg, de mentol en cada Tableta de Disolu-
ción Bucal.
Solución muestra: Transferir 20 Tabletas de Disolución
Bucal a un matraz Erlenmeyer de 1 L con tapa de rosca.
[NOTA-Usar tapas con revestimientos de caucho b_l~nco
inerte.] Agregar 200 ml de agua, 260 ml de Soluc1on A
y 100,0 ml de Solución de estándar interno, y agitar me-
 USP 37 Monografías Oficiales / Meperidina 4251

cánicamente durante 30 minutos. Dejar que las fases se ciento de C1sH21N02 · HCI, calculado con res-
separen y transferir una porción de la fase de hexanos a
un recipiente adecuado.
pecto a la sustancia seca.
Sistema cromato9ráfico Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) cerrados, resistentes a la luz y almacenar a temperatura am-
Modo: Cromatografía de Gases biente.
Detector: Ionización a la llama
Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m; recu- Estándares de referencia USP (11 )-
bierta con una capa de fase estacionaria Gl 6 de 1 µm ER Clorhidrato de Meperidina USP
Temperaturas Identificación-
Columna: 125º (isotérmicamente) A: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Or-
Inyector: 250º gánicas Nitrogenadas (181 ).
Detector: 250º B: Una solución (1 en 100) responde a las pruebas de
Gas transportador: Helio Cloruro (191 ).
Velocidad de flujo: 1O mL/min
C: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
Volumen de inyección: 1 µL
tograma de la Preparación de valoración se corresponde .son
Tipo de inyección: Relación de partición de 10:1
el del pico principal en el cromatograma de la Preparac1on
Aptitud del sistema
estándar, según se obtienen en la Valoración.
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mentol Intervalo de fusión (741): entre 186º y 189º, determi-
y anetol son aproximadamente 0,5 y 1,0, nado después de secar al vacío a 80º durante 4 horas.
respectivamente.] Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío, a una presión
Requisitos de aptitud entre 20 y 40 mm de mercurio, a 80'' durante 4 horas: no
Resolución: No menos de 15 entre mentol y anetol pierde más de 1,0% de su peso.
Factor de asimetría: No más de 2,0 para mentol y Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
aneto! Pureza cromatográfica-Disolver en agua para obtener
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en una solución que contenga aproximadamente 1O mg por
inyecciones repetidas ml. Inyectar 2,0 µL de la solución en un cromatógrafo de
Análisis gases adecuado equipado con un detector de ionización a la
Muestras: Solución estándar y Solución muestra ílama. En condiciones típicas, equipar el cromatógrafo con
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de men- una columna de vidrio de 2 mm x 2 m rellena con fase G3
tol (C1 0H200) en la porción de Tabletas de Disolución al 10% sobre soporte Sl A. Mantener la temperatura de la
Bucal tomada: columna a 190º, la del inyector a 255º y la del detector a
280º. Usar helio como gas transportador a una velocidad de
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
flujo de 28 mL por minuto. Calcular el porcentaj_e d~I ár~a
Ru = cociente de respuesta entre los picos de de cada pico observado en el cromatograma. Ningun pico,
mentol y de aneto! en la Solución muestra diferente al pico principal (excepto el pico del disolvente),
Rs = cociente de respuesta entre los picos de es más del 1,0% del área total.
mentol y de aneto! en la Solución estándar Contenido de cloruros-Pesar con exactitud 500 mg, pre-
C5 = concentraciónde ER Mentol USP en la viamente secados, y transferir a un matraz Erlenmeyer de
Solución estándar (mg/mL) 250 ml. Agregar 15 mL de agua, 5 mL de ácido acético gla-
Cu = concentración nominal de mentol en la fase cial 50 mL de metano! y 0,2 mL de eosina Y SR; valorar con
de hexanos de la Solución muestra (mg/mL) nit(ato de plata O, 1 N SV hasta un punto final de color rosa.
Criterios de aceptación: 90,0%-125,0% Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de
CI. Se encuentra no menos de 12,2% y no más de 12,7%
REQUISITOS ADICIONALES de CI.
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Valoración-
cerrados.
Solución amortiguadora-Transferir aproximadamente
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
6,8 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volu-
ER Mentol USP
métrico de 1000 ml. Disolver y diluir a volumen con agua.
Agregar 1O mL de trietilamina y mezclar. Ajustar con ácido
fosfórico hasta un pH de 7,0 y filtrar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Solución amortiguadora (55:45). Hacer ajus-
Clorhidrato de Meperidina tes si fuera necesario (ver Aptitud dei Sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
DCI: Clorhidrato de Petidina Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg
de ER Clorhidrato de Meperidina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 5~ mL, disolver y diluir con
• HCI agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Preparación de valoración-Tr~n~ferir aproximadament~
30 mg de Clorhidrato de Mependina, pesados con exacti-
C1sH21N02 · HCI 283,79 tud a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir con
4-Piperidinecarboxylic acid, 1-methyl-4-phenyl-, ethyl ester, agJa a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solu-
hydrochloride. ción a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
Clorhidrato de 1-metil-4-fenilisonipecotato de etilo con Fase móvil y mezclar.
[50-13-5).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
» El Clorhidrato de Meperidina contiene no me- un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 ..
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
4252 Meperidina / Monografías Oficiales
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna no es menos de
2000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de
meperidina no es mayor de 2; y la desviación estándar rela-
tiva para inyecciones repetidas no es más de 2%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Preparación estándar y la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH21 N02 · HCI
en la porción de Clorhidrato de Meperidina tomada, por la
fórmula:
250C(ru / r5)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar y ru y
r 5 son las respuestas de los picos de meperidina obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Clorhidrato de Meperidina, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Meperidina es
una solución estéril de Clorhidrato de Meperidina
en Agua para Inyección. Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
la cantidad declarada de C1sH21 N02 · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Meperidina USP
Identificación-
A: Cumple con los requisitos en identificación-Bases Or-
gánicas Nitrogenadas (181 ).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el obtenido con la Preparación estándar según se obtienen
en la Valoración.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,4
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de me-
peridina.
pH (791 ): entre 3,5 y 6,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
5o/ución amortiguadora, Fase móvil, Sistema cromatográfico
y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valo-
ración en Clorhidrato de Meperidina.
Preparación de va/oración-Transferir un volumen de In-
yección medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 300 mg, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir
a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,0 mL de esta
solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volu-
men con Fase móvil y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH21 N02 · HCI
en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:
2500Cru / r5
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar, y ru y
USP 37
r 5 son las respuestas correspondientes a los picos de meperi-
dina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Prepa-
ración estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Meperidina, Solución
Oral
» La Solución Oral de Clorhidrato de Meperidina
contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de meperidina (C1sH21N02 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Meperidina USP
Identificación-Transferir un volumen de Solución Oral,
que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato
de meperidina, a un separador de 125 mL, agregar 40 mL
de agua y 3 ml de hidróxido de sodio 1 N y extraer con
tres porciones de 25 mL de n-hexano. Lavar los extractos
combinados con dos porciones de agua de 20 mL, descartar
el agua y luego extraer con tres porciones de 25 mL de
ácido clorhídrico O, 1 N. Transferir los extractos a un matraz
volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido clorhí-
drico O, 1 N y mezclar: el espectro de absorción UV de esta
solución presenta máximos y mínimos a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similar de ER Clor-
hidrato de Meperidina USP, medido concomitantemente.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de ,entrega (698)- ,
PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cum-
ple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,5 y 4, 1.
Valoración-Transferir un volumen de la Solución Oral me-
dido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
250 mg de clorhidrato de meperidina, a un separador y
agregar 3 mL de hidróxido de sodio 1 N. Extraer con cinco
porciones de 20 mL de cloroformo y filtrar los extractos a
través de un trozo de algodón a un matraz Erlenmeyer de
250 ml. Lavar el algodón con 5 mL de cloroformo y agregar
el lavado a los filtrados combinados. Agregar 1O mL de
ácido acético glacial y 2 gotas de cristal violeta SR y valorar
con ácido perclórico O, 1 N SV hasta punto final azul. Reali-
zar una determinación con un blanco y hacer las correccio-
nes necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale
a 28,38 mg de clorhidrato de meperidina (C1sH21N02 · HCI).
Clorhidrato de Meperidina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Meperidina con-
tienen no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
C1sH21 N02 · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Meperidina USP
Identificación-
A: Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de me-
USP 37 Monografías Oficiales/ Mepivacaína 4253

peridina, a un separador, agregar 1O ml de agua y agitar. Mepiramina-ver Pirilamina

Agregar 5 ml de solución saturada de cloruro de sodio y
1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 25). Extraer
con tres porciones de 20 ml de cloroformo, filtrar los ex-
tractos a través de algodón recubierto con sulfato de sodio Clorhidrato de Mepivacaína
anhidro. Evaporar el cloroformo en un baño de vapor y di-
solver el residuo en 4 ml de disulfuro de carbono. En un H C
segundo separador, preparar una solución similar, usando o
50 mg de ER Clorhidrato de Meperidina USP. Proceder se- • HCI
gún se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogena-
das (181 ), comenzando donde dice "Determinar ~I espectro
de absorción".
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma- C1sH22N20 · HCI 282,81
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con 2-Piperidinecarboxamide, N-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-,
el obtenido en la Preparación estándar según se obtienen en monohydrochloride, (±)-;
la Valoración. Monoclorhidrato de (±)-1-metil-2',6'-pipecoloxilidida
Disolución (711 )- [1722-62-9].
Medio: agua; 500 ml. DEFINICIÓN
Aparato 7: 100 rpm. El Clorhidrato de Mepivacaína contiene no menos de 98,0%
Tiempo: 45 minutos. y no más de 102,0% de clorhidrato de mepivacaína
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C1sH22N20 · HCI), calculado con respecto a la sustancia
C1 5 H21N02 HCI, empleando el procedimiento establecido en seca.
la Valoración, utilizando porciones filtradas de la solución en
análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, si IDENTIFICACIÓN
fuera necesario, en comparación con una Solución estándar • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Me-
peridina USP en el mismo Medio. Cambio en la redacción:
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sH21N02 · HCI se disuelve en 45 minutos. • B. •El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-cum- ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
plen con los requisitos. gún se obtien~n en la Valoración ..11.usm
Valoraclón- • c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191)
Solución muestra: 1O mg/ml
Solución amortiguadora, Fase móvil, Sistema cromatográfico Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valo-
ración en Clorhidrato de Meperidina. VALORACIÓN
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a Cambio en la redacción:
60 mg de clorhidrato de meperidina, a un matraz volumé-
trico de 100 ml, agregar aproximadamente 70 ml de Fase • PROCEDIMIENTO
móvil y someter a ultrasonido durante 1 O minutos agitando "'Solución amorti9uadora: 2,25 g/L de solución de
ocasionalmente. Agitar mecánicamente durante aproximada- ácido fosfórico, a¡ustada con hidróxido de sodio al 50%
mente 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar a un pH de 7,6
y filtrar. Transferir 5,0 ml de la solución filtrada a un matraz Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y (35:65)
mezclar. Solución de aptitud del sistema: 2 µg/ml de ER Clor-
hidrato de Mepivacaína USP y 3 µ~/ml de ER Com-
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi- puesto Relacionado B de Bupivacama USP en Fase móvil
miento de la Valoración en Clorhidrato de Meperidina. Calcu-
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de
lar la cantidad, en mg, de C1sH21N02 · HCI en la porción de Mepivacaína USP en Fase móvil
Tabletas tomada, por la fórmula: Solución muestra: 0,2 mg/ml de Clorhidrato de Mepi-
500C(ru / rs)
vacaína en Fase móvil
Sistema cromatográflco
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor- 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
hidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar; y ru y Modo: HPLC
rs son las respuestas de los picos de meperidina obtenidos a Detector: UV 220 nm
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
tándar, respectivamente. Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela-
cionado B de bupivacaína y mepivacaína, Solución de
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
4254 Mepivacaína / Monografías Oficiales USP 37

Análisis Tabla 1 (Continuación)

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tiempo de Criterios de
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mepivacaína Retención Aceptación,
(C1 5 H22 N20 · HCI) en la porción de Clorhidrato de Me- Nombre Relativo No más de l%l
pivacaína tomada:
Análooo oicolinamidaº 21 015
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Cualquier impureza indivi-
dual no esnecificada - 010
ru = respuesta del pico de la Solución muestra lmnurezas totales - 04
rs = respuesta del pico de la Solución estándar • N-(2,6-Dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida.
Cs = concentración de ER Clorhidrato de b N-(2,6-Dimetilfenil)picolinamida.
Mepivacaína USP en la Solución estándar
(mg/ml) •USP37
Cu = concentración de Clorhidrato de Mepivacaína
en la Solución muestra (mg/ml) Agregar lo siguiente:
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca..,.usP11
"'• 2,6-DIMETILANILINA
IMPUREZAS , Preparar la Solución estándar y la Solución muestra justo
• RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No más de o, 1% antes de su uso .
Solución madre del estándar: 0,6 µ,g/ml de ER Com-
puesto Relacionado A de Ropivacaína USP en ácido clor-
Cambio én la redacción: hídrico 1 N; (NOTA~El compuesto relacionado A de ro-
pivacafna es clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución estándar: Transferir 2,0 ml de Solución madre
•Fase móvil, Solución de aptit~d,. del !ist'.e~il.f Sjs~ . de} esfünddr y 1,0 mL de hidróxido de sodio 3 N a un
tema cromatográfko: Proceder segun se indica en la vial para muestreo de fase 9aseosa superior de 20 ml, y
Va/oración. El tiempo de corrida es tl"l;!s veces el tiempo cerrar inmediatamente el vial con una tapa.
de retención det pico de mi::piva~<lt, . Solución. madre de la muestra! 30 mg/ml de Clorhi-
Solución estándar: 2 µ,g/mL de ER Clorhidrato de Me- drato deMepivacaína en ácido clorhídrico 1 N
piv~~ína USP en/ase móvil . .· .· . .. .. . •. Solución muestra: Transferir 2,0 ml de Solución madre
Sol1;1c1on m : 2 mg/rnL de Clomidr.ato. de MeP•~· de. la n;¡µe,s~a.y.J.;O.m~ clf!. t)idrqxido de sodio 3 Na un
caína eh Fase iJ vial para muestreo de fase gaseosa superior de 20 mL, y
APUWd del sistema cerrar Inmediatamente el vial con una tapa.
Muestras: Solución de aptitud det $isten;¡c;¡ y Sófui::l4rJ s a croma leo
estándar: CfómatcfY.I'<~ {621), Aptítt1ri del Sistema.)
R~isitos de aptitud . .. ... . . .... l\fbdor• Crbmatogra«a de Gases
Resolución: No menos de 2,5 entre C?A'lflluesto>~eljl~ Detector: Ionización a· fa llama
donado B de bupivacaína y mepTvacárna, Solución de Ctilum~:· <::apitar, de·0,53 mm x 30 m; recubierta con
aptitud .det :tstefl'k! , . :.l1 ,.., ;r ·.c-.1'; "~
Fador de áMmétna: No.mas ui:!'.•~4i·->UnJtrtmb
una pellcula de fase G43 de 3 µm
Ternpetáturas
estándar Inyector;,· 425Q
o~hi~ta:~tándar relatñ.'ii: NC! rnáf:Cli.:,2';two~: 1rotc1~ Detector: .2.50"
Columna~ Ver la Tabla 2.
Análisis
Muestras: .. Solución est Tabta2
Cak:ular el porcentaíé la·por.,
ción de Clorhidrato de Mepí'J! Tiempo de
E$ptiira
Resulte1do .;:;; (ru/r.s) x (<tsltl,i~·x t~o (Hold Thml)
a ta
ru =respuesta del picó:de <: rempenJ;ut'a bmpade Temperatura Temp.,-atura
individual de Ja Solucr · lnkiail Temperatura Flnal Final
rs = respuesta del. pico de mep· tº\ tº/minl {º) lmin)
Solución estándar 130 10 230 5
Cs = concentración de ER Clorf'lldrato de.
Mepivacafna USP en la Sdtuciórrestál7(1ar:
(mg/ml)
Cu == concentración de Clorhidrato. de Mepivacaína
en la Solución muestre (rng/mL)
Criterios de aceptación: \ter la Ta.6/a 1:

Tabla 1
nempode Clite,..os de
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de C%l
Compuesto relacionado B de
bupivacaína (desmetil me-
nivacaína)• 04 015
Menivacaína 1o -
• N-(2,6-Dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida.
o N-(2,6-Dimetilfenil)picolinamida.
USP 37
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 4 mL/min
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, 1 :1
Muestreador de fase gaseosa superior
Tiempo de equilibrio: 15 min
Temperatura de equilibrio: 90º
Temperatura del espiral de muestreo: 215º
Temperatura de la línea de transferencia: 220º
Presión en el vial: Aproximadamente 15 psi
Tamaño del espiral de muestreo: 3 mL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 15%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad, en ppm, de 2,6-dimetilanilina en
la porción de Clorhidrato de Mepivacaína tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mrr/M,2) x 106
ru :::: respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Solución muestra
rs :::: respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Solución estándar
Cs == concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Ropivacaína USP en la Solución estándar
(µg/ml)
Cu =concentración de Clorhidrato de Mepivacaína
en la Solución muestra ~g/ml)
M,1 == peso molecular de 2,6·d1metílantlina, 121, 18
M,2 = peso molecular de clorhidrato de 2i6-
dlmetilanilina (compuesto r~lacionadoA de
ropivacaína), 157,64
Criterios de aceptación: No más de 20 pprn.ttusm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
Cambio en la redacción:
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
... ER Compuesto Relacion.ado B de Bupivacaína USP
N-(2, 6-Dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida.
(14H20N20 . 23.2,32,.usP37
ER Clorhidrato de Mepivacaína USP
... ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
CsH11N · HCI 157,64... usm
Clorhidrato de Mepivacaína, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de Mepivacaína es una solución
estéril de Clorhidrato de Mepivacaína en Agua para Inyec-
ción. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0%
de la cantidad declarada de clorhidrato de mepivacaína
(C1sH22N20 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS
(181): Cumple con los requisitos.
•B.
Análisis: Extraer un volumen de Inyección, equivalente
a 200 mg de mepivacaína, con dos porciones de 1O mL
Monografías Oficiales / Mepivacaína 4255
de éter y desechar los extractos etéreos. Alcalinizar lige-
ramente la solución resultante con carbonato de sodio
SR y extraer el precipitado con éter. Evaporar el ex-
tracto etéreo en un baño de vapor hasta sequedad y
secar el residuo al vacío a 60º durante 1 hora.
Criterios de aceptación: La mepivacaína obtenida
funde a una temperatura entre 149º y 153º.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 3,40 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio y 4,35 g/L de fosfato dibásico de pota-
sio en agua. Ajustar con hidróxido de potasio o ácido
fosfórico a un pH de 6,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(35:65)
Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de me-
tilparabeno y 1,0 mg/mL de ER Clorhidrato de Mepiva-
caína USP en Fase móvil
Solución estándar: 1,0 mg/mL de ER Clorhidrato de
Mepivacaína USP en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/mL de clorhi-
drato de mepivacaína, a partir de Inyección en Fase
móvil
Sistema cromato!Jráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 263 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mepi-
vacaína y metilparabeno son 1,O y 1,4,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre metilparabeno y
mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
Factor de capacidad: No menos de 1,0 para el pico
de mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de mepivacaína (C1sH22N20 · HCI) en el volu-
men de Inyección tomado:
Resultado :::: (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru :::: respuesta del pico de la Solución muestra
rs :::: respuesta del pico de la Solución estándar
Cs :::: concentración de ER Clorhidrato de
Mepivacaína USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu :::: concentración nominal de la Solución muestra
(mg/ml)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 4,5-6,8
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhi-
drato de mepivacaína.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
1Se ha demostrado que una columna L1 marca Whatman Partisphere RTF
C18 es una columna apropiada.
4256 Mepivacaína / Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. La
inyección, cuya etiqueta indica contener un contenido de
2% o inferior de clorhidrato de mepivacaína, puede en-
vasarse en envases multidosis de 50 mL.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Mepivacaína USP
Clorhidrato de Mepivacaína y
Levonordefrina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de Mepivacaína y Levonorde-
frina es una solución estéril de Clorhidrato de Mepivacaína
y Levonordefrina en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de mepivacaína (C1sH22N20 ·
HCI) y no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de levonordefrina (C9H13NOi).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Análisis: Extraer un volumen de Inyección, equivalente
a 200 mg de mepivacaína, con dos porciones de 1 O mL
de éter y desechar los extractos etéreos. Alcalinizar lige-
ramente con carbonato de sodio SR, extraer el precipi-
tado con éter, evaporar el extracto etéreo en un baño
de vapor hasta sequedad y secar el residuo al vacío a
60º durante 1 hora.
Criterios de aceptación: La mepivacaína obtenida
funde a una ,temperatura entre 149º y 153º.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• CLORHIDRATO DE MEPIVACAÍNA
Solución amortiguadora: 3,40 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio y 4, 35 g/L de fosfato di básico de pota-
sio en agua. Ajustar con hidróxido de potasio o ácido
fosfórico a un pH de 6,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(35:65)
Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de me-
tilparabeno y 1,0 mg/mL de ER Clorhidrato de Mepiva-
caína USP en Fase móvil
Solución estándar: 1,0 mg/mL de ER Clorhidrato de
Mepivacaína USP en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/mL de clorhi-
drato de mepivacaína, a partir de Inyección en Fase
móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 263 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mepi-
vacaína y metilparabeno son 1,0 y 1,4,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre metilparabeno y
mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
1 Se ha demostrado que una columna L1 marca Whatman Partisphere RTF
Cl 8 es una columna apropiada.
USP 37
Factor de capacidad: No menos de 1,0 para el pico
de mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
mepivacaína, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de mepivacaína (C 15 H22 N20 · HCI) en el volu-
men de Inyección tomado:
Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Mepivacaína USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
mepivacaína en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
• LEVONORDEFRINA
Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora: Pre-
parar según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ).
Solución madre del estándar: Con ayuda de 20 mL de
solución de bisulfito de sodio (1 en 50), transferir
25 mg de ER Levonordefrina USP a un matraz volumé-
trico de 50 mL y diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 50 µg/mL de ER Levonordefrina USP
en solución de bisulfito de sodio (1 en 500), a partir de
Solución madre del estándar. Hacer la dilución final en el
momento de llevar a cabo la Valoración.
Solución muestra: Nominalmente 50 µg/mL de levo-
nordefrina, a partir de Inyección, diluyendo, si fuera
necesario.
Análisis: Proceder según se indica en Valoración de Epi-
nefrina (391 ), excepto que se debe usar levonordefrina
en lugar de epinefrina [base]. Cuando se mezcla la Solu-
ción ferro-cítrica y la Solución amortiguadora con la Solu-
ción muestra, puede formarse un precipitado fino. Reti-
rar este precipitado mediante centrifugación o
pasándolo a través de papel de filtro seco antes de efec-
tuar las mediciones colorimétricas.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
nordefrina (C9HnNOi) en el volumen de Inyección
tomado:
Resultado = (Au! As) x ( Cs/ Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Levonordefrina USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de levonordefrina en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• COLOR Y TRANSPARENCIA
Solución estándar: Transferir 2,0 mL de yodo O, 100 N
SV a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con
agua a volumen.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Observar visualmente una porción de la Inyección (So-
lución muestra) en un tubo de ensayo de vidrio trans-
parente adecuado contra un fondo blanco: no es ro-
sado y no contiene ningún precipitado. Si se observa
un color amarillo en la Solución muestra, determinar
concomitantemente las absorbancias de la Solución
muestra y Solución estándar en celdas de 1 cm con un
espectrofotómetro adecuado ajustado a 460 nm.
Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución
muestra no excede la de la Solución estándar.
USP 37 Monografías Oficiales/ Meprobamato 4257

• PH (791): 3,3-5,5 Preparación de valoración-Pesar con exactitud, aproxima-

• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhi-
drato de mepivacaína.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que la Inyección no debe
usarse si contiene un precipitado o si presenta un color
rospdo o más oscuro que amarillo pálido.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Levonordefrina USP
ER Clorhidrato de Mepivacaína USP
Meprednisona
damente 20 mg de Meprednisona previamente secada, di-
solver en una cantidad suficiente de una mezcla de alcohol
y cloroformo (1 :1) hasta completar 10,0 mL y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), usando
una fase móvil constituida por cloroformo, metanol y agua
(180:15:1 ), y continuar a partir de la cuarta oración del se-
gundo párrafo en Procedimiento. Luego centrifugar los tubos
durante 5 minutos y determinar las absorbancias de los so-
brenadantes en celdas de 1 cm a la longitud de onda de
máxima absorbancia aproximadamente a 238 nm, con un
espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la
cantidad, en mg, de C22H2sÜs en la porción de Mepredni-
sona tomada, por la fórmula:
1 OC(Au /As)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Me-
prednisona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las
absorbancias de las soluciones de la Preparación de valora-
ción y de la Preparación estándar, respectivamente.

Meprobamato
o
o o

C22H2sÜs 372,45 H,NJlO~O)lNH,

Pregna-1,4-diene-3, 11,20-trione, 17,21-dihydroxy- ) CH3

l 6-methyl-, (16/J)-. H,C

17,21-Dihidroxi-16¡3-metilpregna-1,4-dien-3, 11,20-triona
[1247-42-3].
C9H18N204 218,25
» La Meprednisona contiene no menos de 1, 3-Propanediol, 2-methyl-2-propyl-, dicarbamate;
97,5 por ciento y no más de 102,5 por ciento de Dicarbamato de 2-metil-2-propil-1,3-propanodiilo [57-53-4].
C22H2sOs, calculado con respecto a la sustancia DEFINICIÓN
seca. El Meprobamato contiene no menos de 97,0% y no más de
101,0% de meprobamato (C9H1sN2Ü4), calculado con res-
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im- pecto a la sustancia seca.
permeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al
calor excesivo. IDENTIFICACIÓN
Estándares de referencia USP (11 )- • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
ER Meprednisona USP Muestra: 1 mg en 200 mg
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
Identificación- una dispersión en bromuro de potasio de la Muestra,
A: Absorción en el Infrarrojo (197M). previamente secada, presenta máximos sólo a las mis-
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)- mas longitudes de onda que el de una preparación si-
Solución: 1O µg por ml. milar de ER Meprobamato USP. Si aparece una diferen-
Medio: metanol. cia, disolver porciones de la Muestra y del Estándar de
Las absortividades a 238 nm, calculadas con respecto a la Referencia en acetona, a una concentración de 8 mg/
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. ml. Diluir porciones de O, 1 mL de las soluciones en ace-
tona con 1 mL de n-heptano y eliminar los disolventes
C: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del- por evaporación bajo nitrógeno a una temperatura de
gada (201)- 30º. Secar los residuos al vacío a temperatura ambiente
Solución de prueba: 20 mg por mL, en una mezcla de durante 30 minutos y repetir la prueba con los residuos.
tolueno y alcohol (1 :1). • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Reactivo para rociado: ácido sulfúrico al 10% (v/v) en ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
una solución de alcohol. gún se obtienen en la Valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. VALORACIÓN
Para localizar las manchas en la placa, rociarla con el Reac- • PROCEDIMIENTO
tivo para rociado y calentarla a 105º durante 1O minutos. Fase móvil: Acetonitrilo y agua (30:70)
Rotación específica (781 S): entre+ 180º y+ 188º. Solución estándar: 5 mg/mL de ER Meprobamato USP,
Solución de prueba: 1O mg por mL, en dioxano. preparada según se indica a continuacion. Disolver el
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas: Estandar primero en acetonitrilo usando un volumen
no pierde más de 1,0% de su peso. equivalente al 30% del volumen final. Someter a ultra-
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. sonido, si fuera necesario, para disolver y enfriar a tem-
peratura ambiente. Diluir con agua a volumen.
Valoración- Solución muestra: 5 mg/mL de Meprobamato, prepa-
Preparación estándar-Proceder según se indica en Valora- rada según se indica a continuación. Disolver la muestra
ción de un Esteroide Aislado (511 ), utilizando ER Mepredni- primero en acetonitrilo usando un volumen equivalente
sona USP. al 30% del volumen final. Someter a ultrasonido, si
4258 Meprobamato / Monografías Oficiales USP 37

fuera necesario, hasta disolver y enfriar a temperatura Calentar la placa a 1 00' durante 15 minutos, enfriar y
ambiente. Diluir con agua a volumen. rociar con la Solución reveladora. Calentar la placa a
Sistema cromato9ráfico 11 0° durante 15-20 minutos, enfriar y dejar que la
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) placa desarrolle manchas color púrpura azulado a tem-
Modo: HPLC peratura ambiente. [NOTA-El desarrollo del color re-
Detector: UV 200 nm quiere aproximadamente 30-60 minutos.] Observar la
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm placa y comparar las intensidades de las manchas se-
Velocidad de flujo: 1 mL/min cundarias de la Solución muestra con las de las man-
Volumen de inyección: 20 µL chas principales de las Soluciones estándar.
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
meprobamato de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
Aptitud del sistema que la mancha principal de Solución estándar A (1,0%),
Muestra: Solución estándar y la suma de las intensidades de todas las manchas se-
Requisitos de aptitud cundarias de la Solución muestra corresponde a no más
Factor de asimetría: No más de 2,0 de 2,0%.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% • IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE CARBA-
Análisis MATO DE METILO
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución estándar: 1,0 mg/mL de carbamato de metilo
Calcular el porcentaje de meprobamato (C9H13N204) en Solución muestra: Transferir 1,0 g de Meprobamato re-
la porción de Meprobamato tomada: ducido a polvo fino a un vaso de precipitados, agregar
5,0 mL de agua y mezclar para humedecer el polvo
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 completamente. Filtrar la suspensión espesa a través de
un pequeño tapón de lana de vidrio en el vástago de
ru = respuesta del pico de la Solución muestra un embudo de vidrio. Usar el filtrado transparente.
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar Fase móvil: Agua
Cs = concentración de ER Meprobamato USP en la Sistema cromato9ráfico
Solución estándar (mg/mL) (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Cu = concentración de Meprobamato en la Solución Modo: HPLC
muestra (mg/mL) Detector: UV 200 nm
Criterios de aceptacion: 97,0%-101,0% con respecto Columna: 3,9-4,6 mm x 25-30 cm; relleno L1
a la sustancia seca Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
IMPUREZAS Aptitud del sistema
• IMPUREZAS ORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 1
Muestra: Solución estándar
Soluciones estándar: Disolver ER Meprobamato USP en Requisitos de aptitud
alcohol y mezclar hasta obtener Solución estándar A con Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
una concentración conocida de 1,0 mg/ml. Diluir cuan- Análisis
titativamente con alcohol para obtener las Soluciones es- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
tándar con las composiciones provistas en la Tabla 1. Criterios de aceptación: La respuesta del pico de la
Solución muestra no es mayor que la de la Solución es-
Tabla 1 tándar, correspondiente a no más de 0,5% de carba-
Porcentaje mato de metilo.
(º/o, para PRUEBAS ESPECÍFICAS
Concentración Comparación • PÉRDIDA POR SECADO (731)
Solución (mg de ER/ con la Análisis: Secar una muestra al vacío a 60º durante 3
Estándar Dilución ml) Muestra)
horas.
A (Sin diluir) 1o 1o Criterios de aceptación: No m~s de 0,5%
B (4 en 5) 08 08 • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION (741): 103º-l 07º,
e (3 en 5) 06 06 pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión
D (2 en 5) 04 04 es no más de 2º.
E (1 en 5) 02 02 REQUISITOS ADICIONALES
Solución muestra: 1 00 mg/mL de Meprobamato en • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
alcohol im¡;>ermeables.
Sistema cromato9ráfico • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Del- ER Meprobamato USP
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
gada recubierta con una capa de gel de sílice para
cromatografía de 0,25 mm Meprobamato, Suspensión Oral
Volumen de aplicación: 2 µL
Fase móvil: Hexano, acetona y piridina (70:30:1 O) DEFINICIÓN
Solución reveladora: 5 mg/mL de vainillina en una La Suspensión Oral de Meprobamato contiene no menos de
mezcla enfriada de ácido sulfúrico y alcohol (80:20) 95,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Análisis meprobamato (C9H1sN204).
Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra
Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desa- IDENTIFICACIÓN
rrollar los cromatogramas en la Fase móvil hasta que el •A.
frente de la fase móvil haya recorrido aproximada- Solución muestra: 2 mL de Suspensión Oral
mente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la Análisis: Mezclar la Solución muestra con 2 mL de ace-
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la tona y 2 mL de furfural en ácido acético glacial (1 en
fase móvil y secar al aire la placa durante 15 minutos. 100), agregar 5 mL de ácido clorhídrico y agitar.
USP 37
Criterios de aceptación: Se produce un color púrpura
y cuando se deja en reposo, cambia a azul, luego a
negro azulado y finalmente a marrón-negruzco.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir el equivalente a 400 mg
de meprobamato, a partir de Suspensión Oral, a un se-
parador y extraer completamente el meprobamato con
porciones de 20 mL de cloroformo, filtrando los extrac-
tos a través de un trozo de algodón contenido en lana
de vidrio previamente humedecido con cloroformo. Re-
colectar el filtrado en un matraz Erlenmeyer, agregar
varias perlas de vidrio al matraz y evaporar en un baño
de vapor hasta sequedad. Agregar 20 mL de agua al
residuo, calentar en un baño de vapor durante varios
minutos, luego agregar 40 mL de acido clorhídrico y
someter a reflujo durante 90 minutos. Retirar el con-
densador y continuar calentando a ebullición hasta que
el volumen se reduzca hasta aproximadamente 20 ml.
Enfriar a temperatura ambiente, agregar 50 mL de agua
y enfriar en un baño de hielo. Agregar 1 gota de rojo
de metilo SR y mientras continúa enfriándose, neutrali-
zar con cuidado con una solución de hidróxido de so-
dio (4 en 1O) hasta que el indicador comience a cam-
biar de color. Agregar ácido clorhídrico, si fuera
necesario, para restaurar el color rosado, luego neutrali-
zar con cuidado, usando hidróxido de sodio O, 1 N SV.
Agregar 30 mL de solución neutra de formaldehído
(18% p/p).
Análisis: Valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta
que la solución se torne amarilla. Agre$lar 0,2 mL de
fenolftaleína SR y continuar la valoracion con hidróxido
de sodio O, 1 N SV hasta obtener un color rosado defi-
nido. Realizar una determinación con un blanco. Cada
mL del volumen total de hidróxido de sodio O, l N con-
sumido después de la adición de la solución de formal-
dehído equivale a 10,91 mg de meprobamato
(C9H1sN204).
Criterios de aceptación: 95,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Para
Suspensión Oral envasada en envases unitarios, cumple
con los requisitos.
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para Suspensión Oral enva-
sada en envases de unidades múltiples, cumple con los
requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
Meprobamato, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Meprobamato contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
meprobamato (C9H1BN204).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Una porción de Tabletas reducidas a polvo
fino, equivalente a 800 mg de meprobamato
Análisis: Agregar 5 mL de alcohol deshidratado a la
Muestra y calentar casi a temperatura de ebullición du-
rante aproximadamente 5 minutos, agitando ocasional-
mente por rotación suave. Enfriar y filtrar, recogiendo el
filtrado en 15 mL de éter de petróleo. Con ayuda de
succión, filtrar los cristales que se forman y secar a 60º.
Monografías Oficiales / Meprobamato 4259
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio (aproximada-
mente 1 mg en 200 mg), a partir de una porción de
cristales obtenidos de la Muestra presenta máximos sólo
a las mismas longitudes de onda que el de una prepara-
ción similar de ER Meprobamato USP. Si aparece una
diferencia, disolver porciones de la Muestra y del Están-
dar de Referencia en acetona, a una concentración de
8 mg/ml. Diluir porciones de 0, 1 mL de las soluciones
de acetona con 1 mL de n-heptano y eliminar los disol-
ventes mediante evaporación bajo nitrógeno a una tem-
peratura de aproximadamente 30º. Secar los residuos al
vacío a temperatura ambiente durante 30 minutos y re-
petir la prueba con los residuos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (30:70)
Solución madre de fenacetina: 125 µg/mL de fenace-
tina en acetonitrilo
Solución de fenacetina: 25 µg/mL de fenacetina prepa-
rada según se indica a continuación, a partir de la Solu-
ción madre de fenacetina. Pipetear y transferir un volu-
men adecuado de Solución madre de fenacetina a un
matraz volumétrico. Agregar acetonitrilo hasta comple-
tar 30% del volumen final del matraz y diluir con agua
a volumen.
Solución estándar: 5 mg/mL de ER Meprobamato USP
preparada según se indica a continuacion. Transferir
una cantidad adecuada del Estándar de Referencia a un
matraz volumétrico adecuado. Disolver en un volumen
de acetonitrilo equivalente al 30% del volumen final del
matraz y diluir con agua a volumen.
Solución de aptitud del sistema: 5 mg/mL de ER Me-
probamato USP y 5 µg/mL de fenacetina, preparada se-
gún se indica a continuación. Disolver una cantidad pe-
sada de ER Meprobamato USP, primero en acetonitrilo,
usando un volumen equivalente al 20% del volumen
final. Agitar hasta disolver. Agregar un volumen ade-
cuado de Solución de fenacetina y diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: Nominalmente equivalente a 5 mg/
mL de meprobamato, preparada segun se indica a con-
tinuación. Transferir una cantidad de meprobamato, a
partir de una porción de Tabletas reducidas a polvo fino
(no menos de 20) a un matraz volumétrico adecuado.
Agregar acetonitrilo hasta completar 30% del volumen
final y agitar hasta disolver. Diluir con agua a volumen
y filtrar, desechando los primeros 1 O mL del filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 200 nm
Columna: 3,9-4,6 mm x 25-30 cm; relleno Ll de 5
µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mepro-
bamato y fenacetina son aproximadamente 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de me-
probamato y fenacetina, Solución de aptitud del
sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
4260 Meprobamato / Monografías Oficiales
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
probamato (C9H1sN204) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de meprobamato de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de meprobamato de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Meprobamato USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de meprobamato en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Procedimiento para una muestra combinada
Medio: Agua desgasificada; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución de aptitud del sistema,
Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
Análisis
Calcular la cantidad disuelta de meprobamato
(C9H18N204), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (ru/ rs) x Cs x V x (1 / L) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Meprobamato USP en la
Solución estándar (mg/mL)
V = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Criterios de aceptación: No menos de 75% (Q) de la
cantidad declarada de meprobamato (C9H1sN2Ü4)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Meprobamato USP
Meradimato
C17H2sN02 275,39
rylenthyl-0-aminobenzoate.
Ester p-ment-3-il del ácido antranílico [134-09-8].
» El Meradimato contiene no menos de 95,0 por
ciento y no más de 105,0 por ciento de
C11H2sN02.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Meradimato USP
USP 37
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 5,0 pg por ml.
Medio: alcohol.
Las absortividades, calculadas con respecto a la sustancia
tal como se encuentra, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781 S): entre -4º y +4º.
Solución de prueba: 1 O mg por mL, en alcohol.
Índice de refracción (831 ): entre 1,540 y 1,544 a 20º.
Acidez-Transferir 50 mL de alcohol a un recipiente ade-
cuado, agregar 1 mL de fenolftaleína SR y suficiente hidró-
xido de sodio O, 1 N hasta obtener un color rosado persis-
tente. Transferir 50 mL de esta solución a un recipiente
adecuado, agregar aproximadamente 5,0 mL de Meradi-
mato, pesados con exactitud, mezclar y valorar con hidró-
xido de sodio O, 1 N: no se requiere más de 0,2 mL de solu-
ción volumétrica por mL de Meradimato.
Pureza cromatográfica-
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema,
utilizar la Preparación estándar, preparada según se indica en
la Valoración.
Procedimiento- Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 1 pL) de la Solución de prueba, registrar
el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de
Meradimato tomada, por la fórmula:
1OO(r; / r,)
en donde r; es la respuesta del pico para cada impureza; y r,
es la suma de las respuestas de todos los picos: no se en-
cuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual; y no
se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver en terc-butil metil éter una
cantidad de ER Meradimato USP, pesada con exactitud, y
diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones
sucesivas, con terc-butil metil éter para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
20,0 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
2 g de Meradimato, pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 100 mL, diluir a volumen con terc-butil metil
éter y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de 0,32 mm x 25 m recubierta con
una película de 0, 1 pm de fase Gl. El gas transportador es
helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 6 mL
por minuto. La relación de partición es 30:1. [NOTA-La rela-
ción de partición puede modificarse para optimizar el de-
sempeño.] Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 60º,
luego aumentar la temperatura a una velocidad de 8º por
minuto hasta 240º y mantener a 240º durante 1 O minutos.
Mantener la temperatura del inyector a 240º y la del detec-
tor a 260º. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación están-
dar y registrar el cromatograma según se indica en el Proce-
dimiento: la resolución, R, entre el pico de meradimato y
cualquier otro pico no es menor de 1,0; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 pL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
USP 37
les. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2sN02 en la porción
de Meradimato tomada, por la fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Me-
radimato USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Mercaptopurina
HN~~\
l:-.. Jl // • Hp
N N
CsH4N4S · H10 1 70, 19
CsH4N4S 152, 18
6H-Purine-6-thione, 1,7-dihydro-, monohydrate;
Purin-6-tiol, monohidrato [6112-76-1 ].
Anhidra [50-44-2].
DEFINICIÓN
La Mercaptopurina contiene no menos de 97,0% y no más
de 102,0% de mercaptopurina (CsH4N4S), calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua
Fase móvil: Metanol y Solución A (25:75)
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ER Mer-
captopurina USP en una mezcla de metanol y agua
(1 :1 ). Transferir ER Mercaptopurina USP a un matraz vo-
lumétrico adecuado y agregar un volumen de metanol
equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecánica-
mente hasta disolver y diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Mercaptopurina
USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del
estándar
Solución madre de la muestra: Transferir 25 mg de
Mercaptopurina a un matraz volumétrico de 50 ml.
Agregar 25 ml de metanol, agitar mecánicamente du-
rante al menos 45 minutos y diluir con agua a volu-
men. Transferir 20 ml de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 25 ml y diluir con Fase móvil a volumen.
Solución muestra: 0,02 mg/ml de Mercaptopurina en
Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 325 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de mercaptopurina (CsH4N4S) en
la porción de Mercaptopurina tomada:
Monografías Oficiales/ Mercaptopurina 4261
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mercaptopurina USP en
la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Mercaptopurina en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
Impurezas lnorgánic~s
• RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de O, 1%
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Solución A y Fase móvil: Preparar según se indica en
la Valoracion.
Solución madre del estándar A: Usar la Solución ma-
dre del estándar de la Valoración.
Solución madre del estándar B: 0,026 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado A de Didanosina USP en una
mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Transferir ER Com-
puesto Relacionado A de Didanosina USP a un matraz
volumétrico adecuado y agregar un volumen de meta-
no! equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecá-
nicamente hasta disolver y diluir con agua a volumen.
Solución de aptitud del sistema: 4,0 µg/ml de ER
Mercaptopurina USP y O, 1 µg/ml de ER Compuesto
Relacionado A de Didanosina USP en Fase movil, a par-
tir de Solución madre del estándar A y Solución madre
del estándar B
Solución estándar: 4,0 µg/ml de ER Mercaptopurina
USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del están-
dar A
Solución de sensibilidad: 0,2 µg/ml de ER Mercapto-
purina USP en Fase móvil, a partir de Solución estándar
Solución muestra: Transferir 20 mg de Mercaptopurina
a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 12,5 ml
de metanol, agitar mecánicamente hasta disolver y di-
luir con agua a volumen. [NOTA-Inyectar la Solución
muestra dentro de la primera hora de su preparación.]
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 260 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Tiempo de corrida: No menos de 7 veces el tiempo
de retención del pico de mercaptopurina
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución de sensibilidad
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre los picos de
mercaptopurina y compuesto relacionado A de dida-
nosina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de
sensibilidad
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
para el pico de mercaptopurina, Solución de aptitud
del sistema
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Mercaptopurina tomada:
Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
4262 Mercaptopurina /Monografías Oficiales
r1 = respuesta del pico de mercaptopurina de la
Solución estándar
C5 = concentración de ER Mercaptopurina USP en
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Mercaptopurina en la
Solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa de cada impureza
individual (ver la Tabla 7)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-No to-
mar en cuenta los picos de impurezas menores de
0,05%.]
Tabla 1
Tiempo de Factor de
Retención Respuesta
Nombre Relativo Relativa
Compuesto relacio-
nado A de
didanosina' o 80 71
Mercantonurina 1 00 - -
Mercaptopurina di-
sulfuroh 5 14 29
Cualquier impureza
- 93,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
no esnecificada 1 o
lmnurezas totales - --
'Hipoxantina.
b l ,2-Di(9H-purin-6-il)disulfano.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• FÓSFORO
Solución estándar de fosfato: 43,96 µg/mL de fosfato
monobásico de potasio seco (equivalente a 1 O µg de P)
Solución estándar: Agregar 2 mL de Solución estándar
de fosfato a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar
1 mL de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL de ácido nítrico,
0,75 mL de molibdato de amonio SR y 1 mL de ácido
aminonaftolsulfónico SR, luego diluir con agua a volu-
men y mezclar. Dejar en reposo durante 5 minutos.
Solución muestra: Digerir 200 mg con 2 mL de ácido
sulfúrico 15 N en un tubo de ensayo grande, agre-
gando periódicamente ácido nítrico, gota a gota, y con
precaución. Continuar calentando hasta que práctica-
mente todo el líquido se haya evaporado y el residuo
sea incoloro. Transferir el residuo, con ayuda de peque-
ñas porciones de agua, a un matraz volumétrico de
25 ml. Agregar 1 mL de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL
de ácido nítrico, 0,75 mL de molibdato de amonio SR y
1 mL de ácido aminonaftolsulfónico SR, luego diluir con
agua a volumen. Dejar en reposo durante 5 minutos.
Blanco: Agregar 2 mL de ácido sulfúrico 15 N a un
tubo de ensayo grande, agregando periódicamente
ácido nítrico, gota a gota, y con precaución. Continuar
calentando hasta que prácticamente todo el líquido se
haya evaporado y el residuo sea incoloro. Transferir el
residuo, con ayuda de pequeñas porciones de agua, a
un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 mL de
ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL de ácido nítrico, 0,75 mL
de molibdato de amonio SR y 1 mL de ácido aminonaf-
tolsulfónico SR, luego diluir con agua a volumen. Dejar
en reposo durante 5 minutos.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
USP 37
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 750 nm
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución
muestra es no mayor que la de la Solución estándar (no
más de 1 00 ppm).
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
12,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente.
Criterios • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
de ER Compuesto Relacionado A de Didanosina USP
Acepta- Hipoxantina.
ción, CsH4N40 1 36, 11
No más de ER Mercaptopurina USP
(%)
015
Mercaptopurina, Tabletas
015 DEFINICIÓN
Las Tabletas de Mercaptopurina contienen no menos de
010
mercaptopurina (CsH4N4S · H20).
05
IDENTIFICACIÓN
• A. El espectro de absorción UV presenta un máximo a
325 ± 2 nm y el cociente Am/A 325 no excede de 0,09.
Muestra: 5 µg/mL de mercaptopurina en una mezcla
de metano! y agua (1 :1 ), a partir de Solución muestra
de la Valoración
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua
Solución B: Metano! y Solución A (5:95)
Solución C: Metano! y Solución A (30:70)
Fase móvil: Solución B y Solución C (80:20)
Diluyente: Metano! y agua (1 :1) .
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Mercaptopunna
USP en una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Transferir
ER Mercaptopurina USP a un matraz volumétrico ade-
cuado y agregar un volum~n de m~t~nol equivalente ~I
50% del volumen final. Agitar mecanicamente hasta di-
solver y diluir con agua a volumen.
Solución madre de la muestra: 0,5 mg/mL de mercap-
topurina en Diluyente, a partir de no menos de 5 Table-
tas. Colocar las Tabletas en un matraz volumétrico ade-
cuado, agregar un volumen de metano! equivalente al
50% del volumen final y agitar mecánicamente durante
un mínimo de 30 minutos. Diluir con agua a volumen.
Pasar a través de un filtro de PVDF con un tamaño de
poro de 0,45 µm y desechar los primeros 3 mL del
filtrado.
Solución muestra: 0,25 mg/mL de mercaptopurina en
Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37 Monografías Oficiales / Mercaptopurina 4263

Modo: HPLC IMPUREZAS

Detector: UV 260 nm
Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm
Temperatura de la columna: 30º Cambio en la redacción:
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 1 O ~ll Impurezas Orgánicas
Aptitud del sistema • PROCEDIMIENTO
Muestra: Solución estándar Soluc~?n A: Ácido fórmico al O, 1 % (v/v) en agua
Requisitos de aptitud Soluc1on B: Metano! y Solución A (2:98)
Factor de asimetría: No más de 2,0 Solución C: Metano! y Solución A (1: 1)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Fase móvil: Ver la Tabla 7.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tabla 1
Calcular el porcentaje de mercaptopurina (CsH4N4S · Tiempo Solución B Solución C
H10) en la porción de Tabletas tomada: lmin' (%) (%)
Resultado= (ru/rs) x (C1/Cu) x (M,¡/M,2) x 100 o 100 o
8 100 o
ru = respuesta del pico de la Solución muestra 20 o 100
rs = respuesta del pico de la Solución estándar 25 o 100
Cs = concentración de ER Mercaptopurina USP en 27 100 o
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de mercaptopurina en 30 100 o
la Solución muestra (mg/ml) Solución madre del estándar: 0,06 mg/ml de ER Mer-
M,1 = peso molecular de mercaptopurina, 170,19 captopurina USP en Solución A. [NOTA-Usar un volu-
M,2 = peso molecular de mercaptopurina anhidra, men de metano! equivalente al 2,5% del volumen final
152, 18 para facilitar la disolución.]
Criterios de aceptación: 93,0%-11 0,0% Solución estándar: 1 ,2 µg/ml de ER Mercaptopurina
PRUEBAS DE DESEMPEÑO USP en Solución B, a partir de Solución madre del
• DISOLUCIÓN (711) estándar
Prueba 1 Solución de sensibilidad: 0,06 µg/ml de ER Mercapto-
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml purina USP en Solución B, a partir de Solución estándar
Aparato 2: 50 rpm Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml de mer-
Tiempo: 60 r:nin captopurina en una mezcla de metano! y Solución A
Fase móvil: Acido acético al O, 1 % en agua (1 :9), a partir de no menos de 5 Tabletas. Colocar las
Solución estándar: ER Mercaptopurina USP en Medio Tabletas en un matraz volumétrico adecuado, agregar
Soh.~~i<?n mues,tra: Pas~r una porción de la solución en un volumen de metano! equivalente al 10% del volu-
anahs1s a traves de un filtro adecuado. Diluir con Me- men final y agitar mecánicamente durante un mínimo
dio hasta una concentración que sea similar a la de la de 30 minutos. 8 Diluir con Solución A a volumen .• ERR
Solución estándar, si fuera necesario. (Ol-oct-2on) Pasar a través de un filtro de PVDF con un

Sistema cromato~ráfico tamaño de poro de 0,45 µm y desechar los primeros

(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) 3 ml del filtrado.
Modo: HPLC Solución muestra: O, 12 mg/ml de mercaptopurina en
Detector: UV 230 nm Solución A. Transferir 6,0 ml de Solución madre de la
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 mues~ca a un matraz volumétrico ~e 25 ml y diluir con
Velocidad de flujo: 2,5 ml/min Soluoon A a volumen. Pasar a traves de un filtro de
Volumen de inyección: 1 O µL PVDF con un tamaño de poro de 0,45 µm y desechar
Aptitud del sistema los primeros 5 ml del filtrado. [NOTA-Inyectar la Solu-
Muestra: Solución estándar ción muestra dentro de la primera hora de su
[NOTA-El tiempo de retención para mercaptopurina es preparación.]
no menos de 4 minutos.] Sistema cromatográfico
Requisitos de aptitud (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Modo: HPLC
Análisis Detector: UV 260 nm
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Temperaturas
declarada de CsH4N4S · H10 Columna: 30º
Pn~eba 2: ~i el_ producto cumple con esta prueba, el Muestra: 4º
etiquetado 1nd1ca que cumple con la Prueba de Disolu- Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min
ción 2 de la USP. Volumen de inyección: 50 µL
Medio, Aparato 2, Sistema cromatográfico y Análi- Aptitud del sistema
sis: Proceder según se indica en la Prueba 7. Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
Tiempo: 120 min Requisitos de aptitud
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
declarada de CsH4N4S · H10 estándar
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum- Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de
ple con los requisitos. sensibilidad
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So-
lución estándar
4264 Mercaptopurina /Monografías Oficiales USP 37

Análisis • B.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Muestra: Una cantidad adecuada
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Análisis: Calentar la Muestra con hidróxido de sodio
de Tabletas tomada: 1 N.
Criterios de aceptación: La solución se torna amarilla y
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (l/F) x 100 se produce amoníaco .
• c.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra: Una cantidad adecuada en ácido
Solución muestra acético tibio
r5 = respuesta del pico de mercaptopurina de la Análisis: Solución muestra con yoduro de potasio SR
Solución estándar Criterios de aceptación: La solución produce un preci-
C5 = concentración de ER Mercaptopurina USP en pitado rojo que es soluble en un exceso de reactivo. La
la Solución estándar (mg/mL) solución produce un precipitado blanco con nitrato de
Cu = concentración nominal de mercaptopurina en plata SR.
la Solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa para cada VALORACIÓN
impureza individual (ver la Tabla 2) • PROCEDIMIENTO
Criterios de aceptación Solución muestra: Mezclar 0,25 g de Mercurio Amonia-
Impurezas individuales: Ver la Tabla 2. [NOTA-No cal con 1 O mL de agua. Agregar 3 g de yoduro de pota-
tomar en cuenta los picos de impurezas menores de sio, mezclar ocasionalmente hasta que se disuelva, agre-
0,05%.] gar aproximadamente 40 mL de agua y agregar rojo de
metilo SR.
Tabla 2 Análisis: Valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correccio-
Criterios de nes necesarias. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N
Tiempo de Factor de Aceptación, equivale a 12,60 mg de mercurio amoniacal
Retención Respuesta No más de [Hg(NH2)CI].
Nombre Relativo Relativa (%) Criterios de aceptación: 98,0%-100,5%
Compuesto relacio-
nado A de didano- IMPUREZAS
sin aª o 54 6 3 03 • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
Mercaotoourina 1 00 - - • COMPUESTOS MERCURIOSOS
Muestra: 2,5 g
Disulfuro de mer-
Análisis: Disolver la Muestra en 25 mL de ácido clorhí-
caotoourinab 2 90 44 04
drico tibio. Pasar a través de un crisol de filtración ta-
Cualquier impureza - rado, lavar con agua y secar a 60º hasta peso
no esoecificada 1 o 02 constante.
lmourezas totales - - 06 Criterios de aceptación: No más de 0,2%; el peso del
'Hipoxantina. residuo no excede de 5 mg.
b l ,2-Di(9H-purin-6-il)disulfano.
REQUISITOS ADICIONALES
REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz.
cerrados.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, sólo si no se usa la Prueba 1.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mercaptopurina USP Meropenem

Mercurio Amoniacal
Hg(NH2)CI
Mercury amide chloride
Cloroamiduro de mercurio [l 0124-48-8].
DEFINICIÓN
El Mercurio Amoniacal contiene no menos de 98,0% y no
más de 100,5% de mercurio amoniacal [Hg(NH2)CI].
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: O, 1 g
Análisis: Colocar la Muestra en una solución fría de 1 g
de tiosulfato de sodio en 2 mL de agua.
Criterios de aceptación: La Muestra es soluble, con li-
beración de amoníaco. Cuando esta solución se calienta
suavemente, se forma una mezcla de color óxido, de la
que se obtiene un precipitado rojo mediante centrifuga-
ción. Si la solución se calienta fuertemente, se forma
una mezcla negra.
252,07 C11H2sN30sS · 3H20 437,51
l -Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 3-[[5-
[(dimethylam ino )ca rbonyl]-3-pyrrolidinyl]thio ]-
6-(1-hyd roxyethyl)-4-methyl-7-oxo, trihydrate, [4R-
, [3(3S*,5S*),4a,5f3,6f3(R*)]]-.
Acido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-( dimetilcarbamoil)-
3-pirrolidinil]tio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-
l -azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-carboxílico, trihidrato
[119478-56-7].
Anhidro 383,47 [96036-03-2].
» El Meropenem contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C11H2sN30sS, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar el polvo seco a temperatura am-
biente controlada.
USP 37
Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es
estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante
la preparación de las formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Meropenem USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 30 µg por ml.
Medio: agua.
Rotación específica (781 ): entre -17º y -21 º, medidos a
20º.
Solución de prueba: 5 mg por mL, en agua.
pH (791 ): entre 4,0 y 6,0, en una solución (1 en 100).
Agua, Método le (921 ): entre 11,4% y 1 3,4%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%, incine-
rando a 500 ± 50º, en lugar de a 800 ± 25º. Usar un deseca-
dor que contenga gel de sílice.
Metales pesados-
Reactivo de sulfuro de sodio-Disolver 5 g de sulfuro de
sodio en una mezcla de 1 O mL de agua y 30 mL de glice-
rina. Conservar en frascos completamente llenos, resistentes
a la luz y utilizar dentro de los 3 meses de preparada.
Solución de prueba-Transferir 1,0 g de Meropenem a un
crisol de cuarzo o porcelana, cubrir con una tapa sin apre-
tar, y carbonizar mediante incineración suave. Después de
enfriar, añadir 2 mL de ácido nítrico y 5 gotas de acido sul-
fúrico, calentar con precaución hasta que surja un gas
blanco e incinerar a 500º a 600º. Enfriar, agregar 2 mL de
ácido clorhídrico y evaporar en un baño de agua hasta se-
quedad. Humedecer el residuo con 3 gotas de ácido clorhí-
drico y 1O mL de agua caliente y calentar durante 2 minu-
tos. Añadir 1 gota de fenolftaleína SR, añadir amoníaco SR,
gota a gota, hasta que la solución se torne de un color rojo
y añadir 2 mL de ácido acético 1 N. Filtrar, si fuera necesa-
rio, para obtener una solución transparente, lavando el filtro
con 1O mL de agua. Transferir el filtrado y el lavado a un
tubo de comparación de color de 50 mL y añadir agua para
obtener un volumen de 50 ml.
Solución estándar-Evaporar una mezcla de 2 mL de
ácido nítrico, 5 gotas de acido sulfúrico y 2 mL de ácido
clorhídrico en un baño de agua, evaporar adicionalmente
hasta sequedad en un baño de arena caliente y humedecer
el residuo con 3 gotas de ácido clorhídrico. Proceder según
se indica en Solución de prueba, comenzando desde donde
dice "agregar 1O mL de agua caliente", excepto que se
debe agregar agua para obtener un volumen de 49 ml.
Agregar 1,0 mL de Solución estándar (ver Metales Pesados
(231)).
Procedimiento-A los tubos que contienen la Solución de
prueba y la Solución estándar, agregar 1 gota de Reactivo de
sulfuro de sodio, mezclar y dejar en reposo durante 5 minu-
tos. El color en el tubo que contiene la Solución de prueba
no es más oscuro que el color en el tubo que contiene la
Solución estándar (0,001 %).
Límite de acetona-
Solución de estándar interno-Preparar una solución en di-
metilformamida que contenga 0,05 µL de acetato de etilo
por ml.
Solución estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de
acetona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar.
A 1,0 mL de esta solución, añadir 10,0 mL de la Solución de
estándar interno y mezclar.
Solución de prueba-Disolver 100 mg de Meropenem, pe-
sados con exactitud, en 0,2 mL de dimetilformamida y
2,0 mL de Solución de estándar interno.
Monografías Oficiales / Meropenem 4265
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de gases con un detector de ionización
a la llama y una columna de 3 mm x 2 m con soporte S2 y
mantener a una temperatura constante de aproximada-
mente 150º. La temperatura del inyector se mantiene apro-
ximadamente a 170º. El nitrógeno es el gas transportador,
ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo de re-
tención para la acetona sea de aproximadamente 3 minu-
tos.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes al pico de la
acetona y al pico del estándar interno. Calcular el porcentaje
de acetona en la porción de Meropenem tomada, por la
fórmula:
en donde WA es el peso, en mg, de acetona en la Solución
estándar; Wu es la cantidad, en mg, de Meropenem en la
Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes de absorban-
cias de las areas de los picos de la acetona y el estándar
interno obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución
estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,05%.
Pureza cromatográfica-
Ácido fosfórico diluido-Diluir 1 O mL de ácido fosfórico
con agua para hacer 100 mL de solución.
Disolvente-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz
volumétrico s:Je 1000 mL que contenga 900 mL de agua.
Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ± O, 1;
diluir con agua a volumen y mezclar.
Fase móvil-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz
volumétrico s:Je 1000 mL que contenga 900 mL de agua.
Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ± O, l;
diluir con agua a volumen y mezclar. Mezclar esta solución
con 70 mL de acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)).
Solución estándar-Preparar una solución de ER Mero-
penem USP en Disolvente con una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg de ER Meropenem USP por
ml. LNOTA-lnmediatamente después de la preparación, al-
macenar esta solución en un refrigerador y utilizar dentro de
las 24 horas.]
Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de Meropenem en Disolvente para obtener una so-
lución con una concentración conocida de aproximada-
mente 5 mg por ml. Usar esta Solución de prueba inmedia-
tamente.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L1 de
5 µm y mantener a una temperatura constante de aproxi-
madamente 40º. La velocidad de flujo es aproximadamente
de 1,6 mL por minuto y ajustar de modo que el tiempo de
retención para el meropenem esté entre 5 y 7 minutos. In-
yectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: la efi-
ciencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos;
el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas, empleando un periodo de cromatografía para la Solu-
ción de prueba que es aproximadamente 3 veces el tiempo
de retención del meropenem y medir las respuestas de los
picos. Los picos de las impurezas principales se pueden ob-
servar a tiempos de retención de aproximadamente 0,45 y
1,9 en relacion con el tiempo de retención del meropenem.
4266 Meropenem / Monografías Oficiales
Calcular el porcentaje de cada impureza en el cromato-
grama obtenido de la Solución de prueba por la fórmula:
(Cs / Cu)(P)(r; / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER
Meropenem USP en la Solución estándar; Cu es la concentra-
ción, en mg por ml, de Meropenem en la Solución de
prueba; Pes el porcentaje indicado, calculado con respecto
a la sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem
USP; r; es la respuesta del pico de cualquier impureza indivi-
dual obtenida de la Solución de prueba; y rs es la respuesta
del pico del meropenem obtenida de la Solución estándar.
No se encuentra más de 0,3% de cualquiera de las dos
impurezas principales, calculado con respecto a la sustancia
anhidra; no se encuentra más de O, 1 % de cualquier otra
impureza, calculado con respecto a la sustancia anhidra; y la
suma de otras impurezas no es mayor de 0,3%.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Mer-
openem es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad
(71) y Endotoxinas Bacterianas en Meropenem para Inyección.
Cuando la etiqueta indica que el Meropenem debe some-
terse a algún otro proceso durante la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para En-
dotoxinas Bacterianas en Meropenem para inyección.
Valoración-
Ácido fosfórico diluido-Diluir 1O ml de ácido fosfórico
con agua para hacer 100 ml de solución.
Disolvente-Transferir 1,0 ml de trietilamina a un matraz
volumétrico sJe 1000 ml que contenga 900 ml de agua.
Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ± O, 1;
diluir con agua a volumen y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de Disolvente y metanol
(5:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Meropenem USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, añadir Disolvente, agitar por rotación
moderada para disolver, diluir a volumen con Disolvente y
mezclar. [NOTA-Inmediatamente después de la preparación,
almacenar la solución en un refrigerador. Puede utilizarse
dentro de las 24 horas.]
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
25 mg de Meropenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, añadir Disolvente, agitar por rotación
moderada para disolver, diluir a volumen con Disolvente y
mezclar. Usar esta solución inmediatamente después de su
preparación.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. Ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo
de retención para el meropenem sea de aproximadamente
entre 6 y 8 minutos. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de ía columna no es
menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es
mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado, volúmenes iguales
(aproximadamente 5 µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C11H2sN30sS en la porción de Meropenem tomada, por la
fórmula:
(Ws/Wu)(P)(ru / rs)
en donde Ws es el peso, en mg, de ER Meropenem USP
tomado para preparar la Preparación estándar, calculado con
respecto a la sustancia anhidra; Wu es el peso, en mg, de
USP 37
Meropenem tomado para preparar la Preparación de valora-
ción; P es el porcentaje indicado, calculado con respecto a la
sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem USP y
ru y rs son las respuestas de los picos de meropenem obteni-
das de la Preparación de valoración y de la Preparación están-
dar, respectivamente.
Meropenem para Inyección
DEFINICIÓN
El Meropenem para Inyección es una mezcla seca estéril de
Meropenem y Carbonato de Sodio. Contiene no menos
de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada
de meropenem (C11H2sN30sS).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de meropenem de la
Solución muestra corresponde al de la Solución estándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
Cambio en la redacción:
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Solución 1 :1 O de ácido fosfórico y a~ua
Solución amortiguadora: Diluir 15 ml de solucion de
hidróxido de tetrabutilamonio (25% en agua) con agua
hasta 750 ml. Ajustar con Solución A a un pH de 7,5 ±
0,1.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (150:100:750)
Solución estándar: O, 11 mg/ml de ER Meropenem USP
en Fase móvil. Inmediatamente después de su prepara-
ción, almacenar esta solución en un refrigerador y usar
dentro de las 24 horas.
Solución madre de la muestra 1 (cuando se presenta
en envases monodosis): •Nominalmente 1 mg/mlde
meropenem, preparada según se indica a contmuai::ión.
•usP37 Reconstituir un envase de Meropenem para Inyec-
ción con un volumen de agua, correspondiente a la
cantidad de disolvente especificada en el etiquetado.
Retirar todo el contenido extraíble, usando una aguja
hipodérmica y una jeringa adecuadas, y transferir a un
matraz volumétrico adecuado. Diluir con agua a volu-
men y mezclar.
Solución muestra 1: Nominalmente O, 1 mg/ml de
meropenem en Fase móvil, a partir de Solución madre de
Ja muestra 7. Mantener esta Solución muestra 7 durante
2 horas a 25 ± 1 º antes del análisis.
Solución madre de la muestra 2 (cuando la etiqueta
indica la cantidad de meropenem en un volumen deter-
minado de solución reconstituida): •Nominalmente
1 m~/ml de meropenem, preparada según se indica a
contmuación .• usP37 Reconstituir un envase de Mero-
penem para Inyección con un volumen de agua corres-
pondiente a la cantidad de disolvente especificada en el
etiquetado y diluir con agua.
Solución muestra 2: Nominalmente O, 1 mg/ml de
meropenem en Fase móvil, a partir de Solución madre de
la muestra 2. Mantener esta Solución muestra 2 durante
2 horas a 25 ± 1 º antes del análisis.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema)
Modo: HPLC
Detector: UV 300 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min. [NOTA-Ajustar la ve-
locidad de flujo para obtener un tiempo de retención
para meropenem de aproximadamente 6-8 minutos.]
USP 37 Monografías Oficiales / Meropenem 4267

Volumen de inyección: 20 µL Quemador: De una sola ranura

Aptitud del sistema Llama: Aire-acetileno
Muestra: Solución estándar Lámpara: Sodio, de cátodo hueco
Requisitos de aptitud Análisis
ÁJi.USP37 , Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% Calcular el porcentaje de sodio (Na) en la porción de
Factor de asimetría: No más de 1,5 Meropenem para Inyección tomada:
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 7 o So- Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100
lución muestra 2
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de Au = absorbancia de la Solución muestra
meropenem (Ci1H2sN3ÜsS) en la porción de Mero- As = absorbancia de la Solución estándar
penem para Inyección tomada: Cs = concentración de cloruro de sodio en la
Solución estándar (µg/mL)
Resultado = (rulrs) x (Cs/Cu) x P x 100 Cu = concentración nominal de meropenem en la
Solución muestra (µg/mL)
ru = respuesta del pico de meropenem de la M, 1 = peso atómico de sodio, 22,99
Solución muestra 7 o la Solución muestra 2 M,2 = peso molecular de cloruro de sodio, 58,44
rs = respuesta del pico de meropenem de la Criterios de aceptación: 80%-120% de la cantidad de-
Solución estándar clarada de sodio
Cs = concentración de ER Meropenem USP en la
Solución estándar (mg/ml) PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Cu = concentración nominal de meropenem en la • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
Solución muestra 1 o la Solución muestra 2 ple con los requisitos.
(mg/mL)
P = •potencia de meropenem en ER Meropenem
IMPUREZAS
USP (mg/m_g).usm
Criterios de aceptacion: 90,0%-120,0% Cambio en la redacción:
OTROS COMPONENTES • IMPUREZAS ORGÁNICAS
• CONTENIDO DE SODIO Solución A: Solución 1 :1 O de ácido fosfórico y agua
Solución A: 38, 1 g/L de cloruro de potasio en agua Solución amortiguadora: Mezclar 1 mL de trietiíamina
Solución madre del estándar: 25,42 µg/mL de cloruro y 900 mL de agua. Ajustar con Solución A a un pH de
de sodio (previamente secado a 105º durante 2 horas) 5,0 ± O, 1 y diluir con agua hasta 1000 m_L.
en agua . Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
Solución estándar: 2,5 µg/mL de cloruro de sodio, a (70:1000)
partir de Solución madre del estándar mezclados pri~ero Solución estándar: 0,029 mg/mL de ER Meropenem.,
con Solución A hasta completar 10% del volumen final y USP en Solución amortiguadora. Almacenar esta soluc1on
diluidos con agua a volumen en un refrigerador inmediatamente después de su pre-
Solución madre de la muestra 1 (cuando se presenta paración y usar dentro de las 24 horas.
en envases monodosis): Nominalmente O, 125 mg/mL Solución muestra: Nominalmente preparar 5 mg/mL
de meropenem, preparada según se indica a continua- de meropenem en Solución amortiguadora, a partir de
ción. Reconstituir un envase de Meropenem para Inyec- Meropenem para Inyección. Esta solución se debe pre-
ción con un volumen de agua, correspondiente a la parar en el momento de su uso y usarse
cantidad de disolvente especificada en el etiquetado. inmediatamente.
Retirar todo el contenido extraíble, usando una aguja Sistema cromato~ráfico
hipodérmica y una jeringa adecuadas, y transferir a un (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
matraz volumétrico adecuado. Diluir con agua a Modo: HPLC
volumen. Detector: UV 220 nm
Solución madre de la muestra 2 (cuando la etiqueta Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
indica la cantidad de meropenem en un volumen deter- Temperatura: 40º . .
minado de solución reconstituida): Nominalmente Velocidad de flujo: 1,6 mL/min. [NOTA-Ajustar para
O, 125 mg/mL de meropenem, preparada según se in- obtener un tiempo de retención de meropenem de
dica a continuación. Reconstituir un envase de Mero- 5-7 minutos.]
penem para Inyección con ur:i volumen de a9~a, corres- Volumen de inyección: 1O µL . .,
pondiente a la cantidad de d1so!-:ente espr~e1!1cada en Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retenc1on de
el etiquetado. Transferir la soluc1on reconst1tu1da a un meropenem
matraz volumétrico adecuado y diluir con agua a Aptitud del sistema
volumen. Muestra: Solución estándar
Solución muestra: Nominalmente 0,0125 mg/ml de Requisitos de aptitud
meropenem, a partir de Solución madre de Ja n:uestra 1
ÁJi.115P37 ,
o Solución madre de la muestra 2 mezclados primero Desviación estándar relativa: No mas de 2,0%
con Solución A hasta completar 10% del volumen final y Factor de asimetría: No más de 1,5
diluir con agua a volumen Análisis
Blanco: Mezcla 1 :1 O de Solución A y agua Muestras: Solución estándar y Solución muestra .,
Condiciones instrumentales Calcular el porcentaje de cad.~ impureza en la porc1on
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) de Meropenem para lnyecc1on tomada:
Modo: Espectrofotome!rfa de a,bsorción a~ó.r;iica
Longitud de onda anaht1ca: Linea de em1s1on de so- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x 100
dio a 589,6 nm
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de meropenem de la
Solución estándar
4268 Meropenem / Monografías Oficiales USP 37

C = concentración de ER Meropenem USP en la Estándares de referencia USP (11 )-

Solución estándar (mg/mL) ER Mesalamina USP
Cu = concentración nominal de meropenem en la Transparencia de la solución-Una solución recién pre-
Solución muestra (mg/mL) parada de 0,25 g en 1O mL de ácido clorhídrico 1 N es
P = •potencia de meropenem en ER Meropenem transparente.
USP (mg/m~:¡).o.usp31 Identificación-
Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 7.
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
Tabla 1
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 12 µg por ml.
Tiempo de Criterios de
Retención Aceptación, Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
Nombre Relativo No más de(%) Las absortividades a 230 nm no difieren en más de 3,0%.
Impureza 1
C: Disolver aproximadamente 100 mg en 5 mL de ácido
de merooenem' o 45 08 clorhídrico O, 1 N y agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se
produce un color violeta purpúreo.
Impureza 11
de merooenem·' 19 06 pH (791 ): entre 3,5 y 4,5 en una suspensión (1 en 40).
•'Impurezas especificadas, no identificadas. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105º durante
3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
PRUEBAS ESPECÍFICAS Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2% .
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
Cloruros (221 )-Dispersar 500 mg en 40 mL de agua, so-
O, 125 ,Unidades USP de Endotoxina/mg de meropenem
meter a ultrasonido durante 5 minutos y filtrar la dispersión .
• SOLUCION RECONSTITUIDA: En el momento de su uso, cum-
ple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones Agregar 1 mL de ácido nítrico al filtrado: la solución no pre-
Reconstituidas.
senta más cloruro que el correspondiente a 0,7 mL de ácido
clorhídrico 0,020 N (O, 1 %).
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar al vacío a 65º durante 6 horas. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Criterios de aceptación: 9,0%-12,0% Sulfuro de hidrógeno y dióxido de azufre-Disolver
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe- aproximadamente 500 mg en 5 mL de hidróxido de sodio
queño volumen, cumple con los requisitos. 1 N, agregar 6 mL de ácido clorhídrico 3 N y mezclar vigo-
• PH (791) rosamente. Un trozo de papel de prueba de acetato de
Solución muestra: 50 mg/mL plomo humedecido mantenido sobre la mezcla no se colo-
Criterios de aceptación: 7,3-8,3 rea .
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos Sulfatos-Proceder según se indica en la prueba de Sulfa-
cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad tos (221 ): una porción de 500 mg no presenta más sulfato
del Producto a Examinar, Filtración por Membrana. que el correspondiente a 1,0 mL de ácido sulfúrico 0,02 N
(0,2%).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Compuestos relacionados-
permeables según se indica en Inyectables (1 ), Envases PRUEBA 1 (para ácido 3-aminosalicílico y otras impurezas re-
para Sólidos Estériles. Almacenar a temperatura ambiente lacionadas)-[NOTA-Emplear la Prueba 7 para determinar la
controlada. cantidad de ácido 3-aminosalicílico y otras impurezas rela-
• ETIQUETADO: Cumple con los requisitos en Inyectables cionadas no medidas en la Prueba 2.]
(1 ), Etiquetado. Etiquetar indicando la cantidad, en mg, Fase móvil-Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de po-
de sodio (Na) en una dosificación determinada de tasio y 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en 890 mL de
me,ropenem. agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2. Pasar a
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
ER Endotoxina USP menor. Agregar 80 mL de metanol y 30 mL de acetonitrilo
ER Meropenem USP al filtrado. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución estándar-Disolver cuantitativamente cantidades
pesadas con exactitud de ER Mesalamina USP y ácido 3-ami-
nosalicílico en la Fase móvil para obtener una solución con
Mesalamina concentraciones conocidas de aproximadamente 1 µg de
cada uno por mL.
DCI: Mesalazina Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg
de Mesalamina, pesados con exactitud, a un matraz volu-
o métrico de 100 mL, agregar aproximadamente 75 mL de
HNÚ:ll Fase móvil y someter brevemente a ultrasonido para disolver.
2 / 1 OH
Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
"- OH
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
C1H1N01 153, 14
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de
~enzoic acid, 5-amino-2-hydroxy-.
Acido 5-Aminosalicílico [89-5 7-6]. 5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar
» La Mesalamina contiene no menos de 98,5 por y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada-
ciento y no más de 101,5 por ciento de mente 1,0 para mesalamina; 1,3 para el ácido 3-aminosalicí-
C1H1NÜ3, calculado con respecto a la sustancia lico y la resolución, R, entre el pico de mesalamina y el pico
seca. de ácido 3-aminosalicílico no es menor de 2.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im- (aproximadamente 20 µL) de la Solución estándar y de la
permeables, resistentes a la luz. Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas por un período que sea tres veces el tiempo de
USP 37
retención de la mesalamina y medir las respuestas corres-
pondientes al área de los picos. Calcular el porcentaje de
ácido 3-aminosalicílico, por la fórmula:
en donde c, es la concentración, en µg por ml, de ácido
3-aminosalicílico en la Solución estándar; ri es la respuesta
del pico del ácido 3-aminosalicílico en el cromatograma ob-
tenido a partir de la Solución de prueba; y r5 3 es la respuesta
del pico del ácido 3-aminosalicílico en el cromatograma ob-
tenido a partir de la Solución estándar. Calcular el porcentaje
de cada una de las demás impurezas por la fórmula:
0,2C"'(r; / r1m)
en donde Cm es la concentración, en µg por ml, de ER
Mesalamina USP en la Solución estándar; r; es la respuesta
del pico de la impureza individual en el cromatograma ob-
tenido de la Solución de prueba; y rsm es la respuesta del pico
de mesalamina en el cromatograma obtenido de la Solución
estándar: no se encuentra más de 0,2% de ácido 3-aminosa-
licílico; no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra im-
pureza, expresada en términos de mesalamina equivalente;
el total de todas las impurezas no es más de 1,0%.
PRUEBA 2 (para anilina, 2-aminofenol, y 4-aminofenol)-
Solución estándar-Preparar una solución de anilina,
2-aminofenol y 4-aminofenol en metanol con concentracio-
nes de 0,05; 2 y 2 mg por ml, respectivamente y diluir
cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesa-
rio, con cloruro de metileno para obtener una solución con
concentraciones conocidas de 0,5; 20 y 20 µg por ml res-
pectivamente.
Solución de prueba-Mezclar 1,0 g de Mesalamina con
1 0,0 ml de cloruro de metileno. Dejar sedimentar y utilizar
la solución transparente en cloruro de metileno como la So-
lución de prueba.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm
x 1 O m recubierta por una película de 2,65 µm de fase
estacionaria G27. El gas transportador es helio, que fluye a
una velocidad de 15 ml por minuto. Mantener el inyector y
el detector a aproximadamente 280º y 300º, respectiva-
mente. Programar la temperatura de la columna según los
pasos siguientes: fijar la temperatura inicial de la columna
en 70º, después de la inyección mantener a 70º durante 2
minutos, luego aumentar a 150º a una velocidad de 30º por
minuto y a continuación mantener durante 1 minuto. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos
de retención relativos son aproximadamente 0,5 para la ani-
lina; 0,9 para 2-aminofenol y 1,0 para 4-aminofenol; los pi-
cos se separan hasta la línea de base.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 2 µL) de la Solución estándar y de la Solu-
ción de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas del área de los picos. Identificar
mediante el tiempo de retención los picos presentes en el
cromatograma obtenido de la Solucion de prueba que corres-
pondan a los del cromatograma obtenido de la Solución es-
tándar. Calcular las cantidades, en µg por g, de anilina,
2-aminofenol y 4-aminofenol en la porción de Mesalamina
tomada, por la fórmula:
1 OC(ro / rsa)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, del analito
relevante en la Solución estándar; ra es la respuesta del ana-
lito relevante en el cromatograma obtenido de la Solución de
prueba; y r1a es la respuesta del analito relevante en el cro-
matograma obtenido de la Solución estándar: no se encuen-
tra más de 5 µg de anilina, 200 µg de 2-aminofenol y
200 µg de 4-aminofenol por g.
Monografías Oficiales / Mesalamina 4269
Valoración-
So/ución amortiguadora-Transferir 7, 1 g de fosfato di bá-
sico de sodio anhirlro y 6, 9 g de fosfato mono básico de so-
dio a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 500 ml
de agua y agitar por rotación moderada para disolver. Agre-
gar 7,5 ml de una solución de hidróxido de tetrabutilamo-
nio en metanol (1 en 4), diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Fase móvil-Preparar una mezcla apropiada y desgasifi-
cada de Solución amortiguadora y metanol (85: 15). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía ( 621) ).
Solución de resolución-Preparar una solución en Fase mó-
vil que contenga aproximadamente 0,25 mg de ácido
4-aminosalicílico y 0,4 mg de ER Mesalamina USP por ml.
Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una
cantidad pesada con exactitud de ER Mesalamina USP en la
Fase móvil para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir
1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solu-
ción contiene aproximadamente 0,4 mg de ER Mesalamina
USP por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
50 mg de Mesalamina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un
matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase mó-
vil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre los picos del ácido 4-aminosa-
licílico y de mesalamina no es menor de 2,0. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: el factor de asi-
metría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 15 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C1H1N03 en la porción de Mesalamina tomada, por la
fórmula:
125C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Me-
salamina USP en la Preparación estándar y ru y rs son las
respuestas correspondientes a los picos de mesalamina obte-
nidos de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Mesalamina, Cápsulas de Liberación
Prolongada
» Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Me-
salamina contienen no menos de 90,0 por ciento
y no más de 110,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de C1H1NÜ3.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mesalamina USP
4270 Mesalamina /Monografías Oficiales
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K): el conte-
nido en polvo y sin secar de las Cápsulas y los espectros
registrados en el intervalo comprendido entre 2000 cm 1 y
1240 cm 1•
Disolución (711 >-
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH
7,5 preparada disolviendo 6,8 g de fosfato monobásico de
potasio y 1 g de hidróxido de sodio en agua para obtener
1000 mL de solución, y ajustando con hidróxido de sodio
1 O N a un pH de 7,50 ± 0,05; 900 ml.
Aparato 2: 100 rpm.
Tiempos: 1; 2; 4 y 8 horas.
Procedimiento-Determinar la cantidad de C1H1N0 3 di-
suelta a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda
de máxima absorción, aproximadamente a 330 nm en por-
ciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiada-
mente con Medio si fuera necesario, en comparacion con
una Solución estándar con una concentración conocida de
ER Mesalamina USP en el mismo Medio.
Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de
C1H1N03 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo (horas) Cantidad disuelta
1 entre 5% y 25%
2 entre 30% y 50%
4 entre 60% y 90%
8 no menos de 85%
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Solución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato mono-
básico de potasio y 1,65 ~ de hidróxido de sodio en 800 mL
de agua, ajustar con hidroxido de sodio 1 N a un pH de
7,5, diluir con agua a 1000 mL y mezclar.
Fase móvil A-Disolver 3,4 g de sulfato ácido de tetrabuti-
lamonio y 1,4 g de acetato de sodio tri hidrato en 1000 mL
de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de
6,6. Agregar 200 mL de acetonitrilo, mezclar y pasar a
través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )). [NOTA-Si se aumenta la proporción de
acetonitrilo, disminuyen los tiempos de retención. Preparar a
diario.]
Fase móvil 8-Disolver 4,6 g de sulfato ácido de tetrabuti-
lamonio y 1,9 g de acetato de sodio trihidrato en 1000 mL
de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de
6,6. Agregar 650 mL de acetonitrilo, mezclar y pasar a
través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )). [NOTA-Preparar a diario.]
Solución de estándar interno-Preparar una solución en
Solución amortiguadora con aproximadamente 35 mg de
benzoato de sodio por ml.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg
de ER Mesalamina USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1 00 mL, agregar 4,0 mL de Solución de es-
tándar interno, mezclar, diluir a volumen con Solución amor-
tiguadora y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un
matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución
amortiguadora y mezclar.
Preparación de valoración-Transferir, tanto como sea po-
sible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un reci-
piente tarado adecuado y determinar el peso promedio del
contenido de una Cápsula. Reducir a polvo fino el conte-
nido de las Cápsulas de modo que el polvo así obtenido
pase a través de un tamiz Nº 40 (ver Finura de Polvos (811 )).
Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 250 mg de mesalamina, a un
USP 37
matraz volumétrico de 500 mL, agregar 20,0 mL de Solución
de estándar interno y aproximadamente 300 mL de Solución
amortiguadora y agitar mecánicamente durante 1 hora. Di-
luir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Trans-
ferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de
25 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora, mezclar
y pasar aproximadamente 1O mL de esta solución a través
de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro. Usar el
filtrado como la Preparación de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm y programarlo para proporcionar mezclas variables de
Fase móvil A y Fase móvil B. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 1,5 mL por minuto. Equilibrar el sistema
con Fase móvil A. Cinco minutos después de la inyección de
la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, in-
crementar linealmente la proporción de Fase móvil B, de
0% a 100% durante un período de 2 minutos, y mantener
durante 8 minutos. A continuación, incrementar linealmente
la proporción de Fase móvil A, de 0% a 1 00% durante un
período de 2 minutos, y mantener durante 3 minutos. In-
yectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar
el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los
tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,6 para mesalamina y 1,0 para benzoato de sodio; la reso-
lución, R, entre mesalamina y benzoato de sodio no es me-
nor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de C1H1N03 en la porcion
tomada del contenido de las Cápsulas, por la fórmula:
2500C(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Me-
salamina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes entre las respuestas de los picos de mesalamina y
de benzoato de sodio obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Mesalamina, Suspensión Rectal
» La Suspensión Rectal de Mesalamina es una
suspensión de Mesalamina en un vehículo acuoso
apropiado. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de mesalamina (C1H1N03). Con-
tiene uno o más conservantes adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mesalamina USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumple con los requisitos.
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DEL CONTENIDO-
So/ución amortiguadora, Fase móvil, Solución de resolución
y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Va-
loración en Mesa/amina.
USP 37
Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg
de ER Mesalamina USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de ácido clorhídrico
2 N y disolver a9itando por rotación suave. Diluir a volumen
con ácido clorh1drico 2 N y mezclar. Transferir 5,0 ml de
esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar
5 ml de hidróxido de sodio 2 N diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro
adecuado de 0,5 µm o menor tamaño de poro.
Solución de prueba-Transferir, con la ayuda de ácido
clorhídrico 2 N, el contenido de un envase de Suspensión
Rectal, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar ácido
clorhídrico 2 N para obtener aproximadamente 160 ml de
solución y agitar durante aproximadamente 1 O minutos. Di-
luir a volumen con ácido clorhídrico 2 N y mezclar. Transfe-
rir un volumen medido con exactitud de esta solución ma-
dre, que equivalga aproximadamente a 40 mg de
mesalamina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar
un volumen de ácido clorhídrico 2 N igual al volumen de la
solución madre agregado, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro adecuado
de 0,5 µm o menor tamaño de poro.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración.
Calcular la cantidad, en g, de C1H1N03 en el envase de la
Suspensión Rectal tomada, por la fórmula:
20(C / V)(ru / rs)
en donde V es el volumen, en ml, de la solución madre
tomada para preparar la Solución de prueba y los otros tér-
minos son los que se definen en la citada Valoración.
pH (791 ): entre 3,5 y 5,5, cuando se diluye 1 en 1 O con
agua.
Compuestos relacionados-
Fase móvil, Solución estándar y Sistema cromatográfico-
Proceder según se indica en Prueba 7 para Compuestos rela-
cionados en Mesa/amina.
Solución de prueba-Transferir un volumen, medido con
exactitud, de Suspensión Rectal, bien agitada previamente,
equivalente a 100 mg de mesalamina, a un vaso de precipi-
tados, agregar agua para obtener un volumen de aproxima-
damente 80 ml, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0,
someter brevemente a ultrasonido para disolver, transferir a
un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de
Compuestos relacionados en Mesa/amina. Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la Suspensión Rectal tomada, por
la fórmula:
en donde los términos son los que se definen en el citado
Procedimiento. No se encuentra más de 0,2% de cualquier
impureza individual, y no más de 1,0% del total de impure-
zas.
Contenido de benzoato de sodio (si estuviera presente)-
Fase móvil-Transferir 390 mg de acetato de amonio a un
matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 100 ml de agua y
disolver agitando por rotación suave. Agregar 6 ml de ácido
acético glacial y 300 ml de metanol, diluir a volumen con
agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de
0,5 µm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg
de benzoato de sodio, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un se-
gundo matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 40 ml de
metanol, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta
solución a través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de
poro.
Monografías Oficiales / Mesalamina 4271
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 5 g de
Suspensión Rectal bien agitada, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml de metanol,
diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a
través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 254 nm y una columna de
4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de
flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar la
Solución estandar en el cromatógrafo y registrar las respues-
tas de los picos según se indica en el Procedimiento: el factor
de asimetría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató9rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 15 µL) de Solucion es-
tándar y de Solución de prueba, registrar las respuestas co-
rrespondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje
(p/p) de benzoato de sodio en la Suspensión Rectal tomada,
mediante la fórmula:
1 O(C / W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ben-
zoato de sodio en la Solución estándar; W es el peso to-
mado, en g, de la Suspensión Rectal; y ru y rs son las res-
puestas obtenidas de la Solución de prueba y la Solución
estándar, respectivamente: contiene entre 0,05% y 0, 125%
de benzoato de sodio.
Valoración-
So/ución amortiguadora, Fase móvil, Solución de resolución,
Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder
como se indica en la Valoración en Mesa/amina.
Preparación de va/oración-Transferir una cantidad medida
con exactitud y bien agitada de Suspensión Rectal, que
equivalga aproximadamente a 1 00 mg de mesalamina, a un
matraz volumétrico de 100 ml, agregar 55 ml de Fase Móvil
y disolver con agitación durante aproximadamente 1 O mi-
nutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir
10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar esta
solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor y usar el filtrado como la Prepara-
ción de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Mesa/amina. Calcular la cantidad, en mg, de mesalamina
(C1H1N03) en la porción de Suspensión Rectal tomada, por
la fórmula:
250C(ru / rs)
en donde los términos son los que se definen en esa Valora-
ción.
Mesalamina, Tabletas de Liberación
Retardada
» Las Tabletas de Liberación Retardada de Mesa-
lamina contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de mesalamina (C1H1N03).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mesalamina USP
ER Ácido Salicílico USP
4272 Mesalamina /Monografías Oficiales
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-
Muestra de prueba-A aproximadamente 50 ml de agua,
agregar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas
que equivalga aproximadamente a 800 mg de mesalamina.
Calentar la mezcla a ebullición durante aproximadamente 5
minutos, mezclando constantemente. Filtrar la solución ca-
liente y dejar que el filtrado se enfríe. Recoger los cristales
precipitados y secar aproximadamente a 11 Oº.
Disolución (711 )-
Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 -Transferir
aproximadamente 43,35 g de fosfato monobásico de pota-
sio y 1,65 g de hidróxido de sodio a un matraz volumétrico
de 2 litros. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar.
Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o ácido fosfórico a un
pH de 6,0 y mezclar.
Solución de hidróxido de sodio-Transferir 133,6 g de hi-
dróxido de sodio a un matraz volumétrico de 2 litros, disol-
ver y diluir a volumen con agua y mezclar.
Medios: Ácido clorhídrico O, 1 N, 500 ml para la Etapa
ácida; Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0, 900 ml
para las Etapas amortiguadas.
Aparato 2: 100 rpm para la Etapa ácida y la Etapa
amortiguada 7; 50 rpm para la Etapa amortiguada 2.
Tiempos: 2 horas para la Etapa ácida; 1 hora para la
Etapa amortiguada 7; 90 minutos para la Etapa amortiguada
2.
ETAPA ÁCIDA-Después de 2 horas de funcionamiento, reti-
rar una alícuota del líquido, descartar la solución restante y
conservar las Tabletas en un orden adecuado de forma que
posteriormente cada una pueda ser devuelta a su correspon-
diente vaso. Secar las Tabletas con una toalla de papel y
proceder inmediatamente según se indica para la Etapa
amortiguada 7.
Procedimiento-Determinar la cantidad de C7H7NÜ3 di-
suelta empleando absorción UV a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 302 nm, en por-
ciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario
diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en compa-
ración con una Solución estándar de ER Mesalamina USP en
el mismo Medio, con una concentración conocida que equi-
valga aproximadamente a 1% de la cantidad declarada de
C7H7NÜ3.
Tolerancias-El porcentaje disuelto de la cantidad decla-
rada de C7H7NÜ3 en las unidades analizadas se ajusta a la
Tabla de Aceptación presentada más adelante. Continuar con
todos los niveles de prueba a menos que se cumpla con los
resultados en un nivel previo.
ETAPA AMORTIGUADA 1-[NOTA-Utilizar solución amortigua-
dora equilibrada a una temperatura de 37 ± 0,5º.] Transferir
Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 a cada uno de
los vasos de disolución y colocar cada Tableta de la Etapa
ácida en su respectivo vaso. Después de 1 hora, extraer una
alícuota de 50 ml y proceder inmediatamente según se in-
dica para la Etapa amortiguada 2.
Procedimiento-Determinar la cantidad de C7H7NQ3 di-
suelto empleando absorción UV a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 330 nm, en por-
ciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario
diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en compa-
ración con una Solución estándar de ER Mesalamina USP en
el mismo Medio, con una concentración conocida que equi-
valga aproximadamente a 1% de la cantidad declarada de
C7H7NÜ3.
Tolerancias-El porcentaje disuelto de la cantidad decla-
rada de C7H7NÜ3 en las unidades analizadas se ajusta a la
Tabla de Aceptación presentada más adelante. Continuar con
todos los niveles de prueba a menos que se cumpla con los
resultados en un nivel previo.
USP 37
Tabla de Aceptación
Nº de Uni-
dades Ana-
Nivel liza das Criterios
6 Ningún valor individual excede el 1o/o
disuelto.
6 El promedio de las 12 unidades (L1 +
L2) no es más del 1o/o disuelto y nin-
guna unidad individual es mayor del
10% disuelto.
12 El promedio de las 24 unidades (L1 + L,
+ Li) no es más del 1o/o disuelto y no
más de una unidad individual es ma-
yor del 10% disuelto.
ETAPA AMORTIGUADA 2-Agregar 50 ml de Solución de hidró-
xido de sodio a cada vaso de disolución para ajustar el pH a
7,2 y continuar la determinación.
Procedimiento-Determinar la cantidad de C7H7NÜ3 di-
suelta utilizando absorción UV a la longitud de onda de má-
xima absorbancia, aproximadamente a 332 nm, en porcio-
nes filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario
diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, compa-
rando con una Solución estándar con una concentracion co-
nocida de ER Mesalamina USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No se disuelve menos del 80% (Q) de la
cantidad declarada de C7H7NÜ3 . Cumple con los requisitos
si las cantidades disueltas del producto se ajustan a la Tabla
de Aceptación 4. Continuar con todos los niveles de prueba
a menos que se cumpla con los resultados en un nivel pre-
vio.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Variación de Peso.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración.
Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema,
utilizar la Preparación de aptitud del sistema, la Preparación
madre del estándar y la Preparación estándar preparadas
como se indica en fa Valoración.
Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
500 ml una porción de polvo, pesada con exactitud, equi-
valente a aproximadamente 400 mg de mesalamina. Agre-
gar 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y someter a ultrasonido
para disolver. Agitar mecánicamente durante 1O minutos,
diluir a volumen con agua, mezclar y pasar a través de un
filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor. [NOTA-
Utilizar una alícuota de esta solución para la Preparación de
valoración.]
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 20 µL) de la Solución de prueba, registrar
el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada impureza en la porción de Table-
tas tomada, por la fórmula:
1OO(r; / r,)
en donde r; es la respuesta correspondiente al pico de cada
impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los
picos: el pico secundario mayor no es más de 1,0% del área
total; no se encuentra más de 0,5% de cualquier otra impu-
reza individual; y no se encuentra más de 2,0% de la suma
total de impurezas.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 4,3 g de 1-octanosulfonato de sodio
en 1 litro de agua. A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de
2, 15, pasar por un fi tro con un tamaño de poro de 0,45
µm o menor y desgasificar.
Preparación de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 20 mg de ácido 3-aminosalicílico y 20 mg de ER
USP 37
Ácido Salicílico USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 200 mL. Disolver en 50 mL de ácido clorhí-
drico 1 N, someter a ultrasonido para disolver, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente, y en dilu-
ciones sucesivas, la soll'.ción así obtenida con agua y mezclar
para obtener una solución con concentraciones conocidas
de aproximadamente 0,01 mg de ácido 3-aminosalicílico y
0,01 mg de ácido salicílico por ml.
Preparación madre del estándar-Transferir aproximada-
mente 25 mg de ER Mesalamina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 25 mL. Disolver en 5 mL de
ácido clorhídrico 0,25 N, someter a ultrasonido para disol-
ver, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación estándar-Transferir 1 0,0 mL de la Preparación
madre del estándar y 5,0 mL de la Preparación de aptitud del
sistema a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen
con agua, mezclar y pasar por un filtro con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor.
Preparación de va/oración-Pipetear una alícuota de
25,0 mL de la Solución de prueba, obtenida como se indica
para la prueba de Pureza cromatográfica y transferirlos a un
matraz volumétrico de, 100 mL, diluir a volumen con agua,
mezclar y pasar a traves de un filtro con un tamaño de poro
de 0,5 µm o menor.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm
una columna analítica de 4,6 mm x 3,3 cm rellena con ~a­
terial L1 desactivado para bases de 3 µm y dos precolumnas
de 4,6 r;im .x 3,0 cm rellenas con mater!af de L1 de 1 O µm y
que esten situadas entre la bomba y el inyector. La veloci-
dad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. In-
yectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar
el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la re-
solución, R, entre la mesalamina y el ácido salicílico o el
ácido 3-aminosalicílico no es menor de 2; el factor de asi-
metría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
~rocedimjento-lnyecta_r por separado en el cromatógrafo
volumenes iguales (aproximadamente 20 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y me?ir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de mesalamina (C 7 H7 N03) en la
porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
2000C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Me-
salamina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las
respuestas correspondientes a los picos de mesalamina obte-
nidos de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Mes na
C2HsNa03S2 164, 18
Ethanesulfonic acid, 2-mercapto-, monosodium salt;
2-Mercaptoetanosulfonato de sodio;
2-Sulfaniletanosulfonato de sodio [19767-45-4].
DEFINICIÓN
La Mesna contiene no menos de 96,0% y no más de
102,0% de C2HsNa03S2, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Monografías Oficiales / Mesna 4273
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191): Una
solución cumple con los requisitos de la prueba a la
llama.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 120 mg de Mesna en 1 O mL de
agua
Análisis: Agregar 1 O mL de ácido sulfúrico 1 M y 1 O mL
de yodo O, 1 N SV a la Solución muestra. Valorar con
ti<;>sulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 1 mL de almi-
don SR cerca del punto final. Realizar una determina-
ción con un blanco y hacer las correcciones necesarias
(ver Volumetría (541 )). Cada mL de tiosulfato de sodio
equivale a 16,42 mg de C2HsNa03S2.
Criterios de aceptación: 96,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• LIMITE DE CLORUROS
Solución estándar de cloruro: 8,24 µg/mL de cloruro
de sodio en agua
Solución muestra: 200 mg/mL de Mesna en agua
exenta de dióxido de carbono
Análisis: Agregar 1 mL de ácido nítrico 2 M a 1 mL de
la Solución muestra y 15 mL de agua. Agregar la solu-
ción resultante a 1 mL de una solución de nitrato de
plata (1 7 g en 1000 mL) y dejar en reposo durante 5
minutos, protegida de la luz. Agregar 5 mL de agua y
1 mL de acido nítrico 2 M a 1 O ml de la Solución están-
dar de cloruro. Agregar 1 mL de solución de nitrato de
plata (1 7 g en 1000 mL) a esta solución y dejar en re-
poso durante 5 minutos, protegida de la luz. Cuando
se observa contra un fondo oscuro, la Solución muestra
no es más turbia que la Solución estándar de cloruro.
,Criterios de aceptación: No más de 250 ppm
• LIMITE DE SULFATOS
Solución estándar de sulfato: 1,81 mg/ml de sulfato
de potasio en alcohol. Inmediatamente antes de usar
diluir con alcohol hasta 100 veces su volumen y '
mezclar.
Solución muestra: Agregar 5,0 mL de la Solución mues-
tra preparada según se indica en la prueba de Límite de
Cloruros a un matraz volumétrico de 30 ml, y diluir
con agua a volumen.
Análisis: Agregar 3 ml de una solución de cloruro de
bario de 250 g/L a 4,5 ml de Solución estándar de sul-
fato. Agitar y dejar en reposo durante 1 minuto. Agre-
gar 15 mL de la Solución muestra y 0,5 mL de ácido
acético a 2,5 ml de esta solución. Usar 15 mL de esta
mezcla para comparar con 15 mL de la Solución están-
dar de sulfato, preparada de la misma manera, pero
usando la Solución estándar de sulfato en lugar de la
Solución muestra. Después de 5 minutos, cualquier opa-
lescencia en la Solucion muestra no es más intensa que
la de la Solución estándar de sulfato.
Criterios de aceptación: No más de 300 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231): 1 o ppm
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 2,94 g de fosfato diácido de pota-
sio, 2,94 g de fosfato ácido dipotásico y 2,6 g de sul-
fato ácido de tetrabutilamonio en aproximadamente
600 mL de agua en un matraz volumétrico de
1000 ml. Ajustar a un pH de 2, 3 con ácido fosfórico,
agregar 335 mL de metanol, y diluir con agua a
volumen.
Solución de aptitud del sistema: O, 18 mg/mL y
0,004 mg/mL de ER Mesna USP y ER Compuesto Rela-
cionado A de Mesna USP, respectivamente, en Fase
móvil
4274 Mesna /Monografías Oficiales USP 37

Solución estándar 1: 8 µg/ml y 120 µg/ml de ER ru = respuesta del pico de cualquier impureza
Compuesto Relacionado A de Mesna USP y ER Com- individual especificada o no especificada de
puesto Relacionado B de Mesna USP, respectivamente, la Solución muestra
en Fase móvil rs = respuesta del pico de mesna de la Solución
Solución estándar 2: 12 µg/ml de ER Mesna USP en estándar 2
Fase móvil Cs = concentración de ER Mesna USP en la
Solución muestra: 4 mg/ml de Mesna en Fase móvil Solución estándar 2 (mg/ml)
Sistema cromatográfico Cu = concentración nominal de Mesna en la
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Solución muestra (mg/ml)
Modo: HPLC F = factores de respuesta relativa (ver Tabla de
Detector: UV 235 nm Impurezas 7)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1 O µm Criterios de aceptación
Velocidad de flujo: 1 ml/min Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7.
Tiempo de corrida: Cuatro veces el tiempo de elu-
ción de mesna Tabla de Impurezas 1
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema Criterios
Muestra: Solución de aptitud del sistema de
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mesna Tiempo Acepta-
y compuesto relacionado A de mesna son aproxima- de Factor de ción,
damente 1,0 y 1,4, respectivamente.] Retención Respuesta No más de
Requisitos de aptitud Nombre Relativo Relativa (%)
Resolución: No menos de 3,0 entre mesna y com- Ácido (2-(carbamimi- 0,6 100 0,3
puesto relacionado A de mesna doilsulfanil)etanosul-
Análisis fónico
Muestras: Solución estándar 7, Solución estándar 2 y Ácido 2-[[(guanidino)- 0,6 100 0,3
Solución muestra (imino)metil]sulfanil]-
[NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de re- etanosulfónico
tención relativos provistos en la Tabla de Impurezas Ácido 2-(4,6-diamino- 0,8 100 0,3
7.] 1,3,5-triazin-2-il)sul-
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de faniletanosulfónico
mesna en la porcion de Mesna tomada: Mesna 1o - -
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Compuesto relaciona- 1,4 - 0,2
do A de mesna•
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado Compuesto relaciona- 2,3 - 3,0
A de mesna de la Solución muestra do B de mesnab
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado Impurezas individuales - - 0,1
A de mesna de la Solución estándar 7 no esoecificadas
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado Impurezas totales no - - 0,3
A de Mesna USP en la Solución estándar 7 esoecificadas
(mg/ml) •Ácido 2-(acetisulfanil)etanosulfónico.
Cu = concentración nominal de Mesna en la
b2,2-(Disulfanodiil)bis(ácido etanosulfónico).
Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de PRUEBAS ESPECÍFICAS
mesna en la porción de Mesna tomada: • PÉRDIDA POR SECADO: Secar 1 g al vacío a una presión
que no exceda de 1 mm de mercurio a 60º sobre pentó-
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 xido de fósforo durante 2 horas: pierde no más de 1,0%
de su peso.
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado • PH (791): 4,5-6,0
B de mesna de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado REQUISITOS ADICIONALES
B de mesna de la Solución estándar 7 • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado pe~meables y almacenar a temperatura ambiente.
B de Mesna USP en la Solución estándar 7 • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
(mg/ml) ER Mesna USP
Cu = concentración nominal de Mesna en la E~ Compuesto Relacionado A de Mesna USP
Solución muestra (mg/ml) Acido 2-(acetisulfanil)etanosulfónico.
Calcular el porcentaje de cualquier impureza C4Hs04S2 184,23
especificada (ácido 2-(carbamimidoilsulfanil)etano- E~ Compuesto Relacionado B de Mesna USP
sulfónico; ácido 2-[[(9uanidino)(imino)metil]sul- Acido 2,2-(disulfano diil)bis( etanosulfónico).
fanil]etanosulfónico; acido 2-(4,6-diamino- C4H1006S4 282,38
1,3,5-triazin-2-il)sulfaniletanosulfónico) y cualquier
impureza no especificada en la porción de Mesna
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00
USP 37
Besilato de Mesoridazina
C21H26N20S2 · C6H60iS 544,75
1 OH-Phenothiazine, 10-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-
2-(methylsulfinyl)-, (±)-, monobenzenesulfonate.
Monobencenosulfonato de (±)-10-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]-
2-(metilsulfinil)fenotiazina [32672-69-8).
» El Besilato de Mesoridazina contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de C21 H26N20S2 · C6H603S, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Besilato de Mesoridazina USP
NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 1O µg por mL.
Medio: metanol.
Las absortividades a 263 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
pH (791 ): entre 4,2 y 5,7, en una solución recién preparada
(1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.
Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Solución de Prueba, preparada con 1 00 mg de
Besilato de MesoridazinaJ 100 mg de óxido de magnesio,
no es mayor que la mita de la absorbancia de la Solución
Estándar (0,003%).
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: una solución en metanol con una
concentración conocida de 14, 1 mg por mL equivalente a
1 O mg de mesoridazina por mL.
Solución estándar: metano!.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo, alcohol isopropí-
lico e hidróxido de amonio (87:12:1 ).
Visualización: 3, rociado después con 3% (v/v) de peró-
xido de hidrógeno acuoso.
Volumen de aplicación: 1 O µL.
Límite: 3,0%.
Valoración-Disolver aproximadamente 150 mg de Besilato
de Mesoridazina, pesados con exactitud, en 70 mL de anhí-
drido acético y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, deter-
minando el punto final potenciométricamente. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a
27,24 mg de C21H26N20S2 · C6H60iS.
Monografías Oficiales/ Mesoridazina 4275
Besilato de Mesoridazina, Inyección
» La Inyección de Besilato de Mesoridazina es
una solución estéril de Besilato de Mesoridazina
en Agua para Inyección. Contiene besilato de
mesoridazina (C21 H26N20S2 · C6H603S) equiva-
lente a no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
mesoridazina (C21 H26N20S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la
luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Besilato de Mesoridazina USP
NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
Identificación-Diluir un volumen de Inyección, que equi-
valga aproximadamente a 50 mg de besilato de mesorida-
zina, con ácido clorhídrico 0,01 N a 25 mL y proceder se-
gún se indica en Identificación-Bases Orgánicas
Nitrogenadas (181 ), comenzando donde dice "Transferir el
líquido a un separador": la Inyección cumple con los requisi-
tos de la prueba.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7,0
Unidades USP de Endotoxina por mg de besilato de mesori-
dazina.
pH (791 ): entre 4,0 y 5,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con un
mínimo de exposición a la luz.] Proceder con la Inyección
según se indica en Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas
(501 ), excepto que se debe usar 1,0 mL de Preparación Es-
tándar y 1,0 mL de Preparación de Valoración en el Procedi-
miento y determinar las absorbancias a la longitud de onda
de máxima absorción, aproximadamente a 262 nm. Calcular
la cantidad, en mg, de C21H26N20S2 en cada mL de la Inyec-
ción tomado, por la fórmula:
(386,59 / 544,75)(0,05C / V)(Au ! As)
en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de
mesoridazina y besilato de mesoridazina, respectivamente; C
es la concentración, en µg por mL, de ER Besilato de Meso-
ridazina USP en la Preparación Estándar; y V es el volumen,
en mL, de Inyección tomado.
Besilato de Mesoridazina, Solución Oral
» La Solución Oral de Besilato de Mesoridazina
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
mesoridazina (C21 H26N20S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz, y almacenar a una tempera-
tura que no exceda de 25º.
Etiquetado-Etiquetar la Solución Oral indicando que, an-
tes de su administración, debe diluirse con agua u otro lí-
quido apropiado hasta obtener la concentración adecuada.
4276 Mesoridazina / Monografías Oficiales
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Besilalo de Mesoridazina USP
NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
ldentificación-[NOTA-Realizar esta prueba sin exposición
a la luz diurna y con la mínima exposición necesaria a la luz
artificial.]
Solución estándar-Preparar una solución de ER Besilato
de Mesoridazina USP en metano! que contenga 14 mg por
ml.
Solución de prueba-Transferir 4,0 ml de la Solución Oral
a un embudo de separación, agregar 6 ml de hidróxido de
sodio 1 N y 1 O ml de cloroformo, agitar durante 2 minutos
y filtrar la capa de cloroformo a través de sulfato de sodio
anhidro en un matraz Erlenmeyer pequeño con tapón de
vidrio.
Fase móvil-Agregar a un embudo de separación ben-
ceno, alcohol e hidróxido de amonio (10:2:1 ), agitar y dejar
que las capas se separen. Utilizar la capa superior.
Procedimiento-Colocar en una cámara adecuada para
cromatografía en capa delgada un volumen de Fase móvil
suficiente para desarrollar el cromatograma y dejar que se
equilibre. Aplicar por separado porciones de 1 O µL de la So-
lución de prueba y de la Solución estándar en un placa ade-
cuada para cromatografía en capa delgada recubierta con
una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de
0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y
desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la
longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disol-
vente se evapore en una campana de extracción. Rociar la
placa con una solución preparada diluyendo 15 ml de ácido
perclórico con agua hasta 100 ml y calentar a 80º durante
2 minutos: la mancha principal obtenida a partir de la Solu-
ción de prueba se corresponde en valor RF y color con la
mancha obtenida a partir de la Solución estándar.
Contenido de alcohol, Método I (611 ): entre 0,25% y
1,0% de C2HsOH.
Uniformida~ de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de, entrega (698)- , Procedimiento-Determinar la cantidad de C21 H16N20S2
PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cum-
ple con los requisitos.
Valoración-[ NOTA-Realizar este Jrocedimiento con la mí-
nima exposición necesaria a la luz.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 14 mg
de ER Besilato de Mesoridazina USP pesados con exactitud a
un embudo de separación de 125 ml que contenga 30 ml
de agua. Alcalinizar la solución con 1 O ml de hidróxido de
sodio 1 N y extraer con tres porciones de 30 ml de cloro-
formo. Filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhi-
dro en un matraz volumétrico de 100 ml. Lavar el filtro con
pequeñas porciones de cloroformo y recoger los enjuagues
en el matraz volumétrico, diluir a volumen con cloroformo y
mezclar. Diluir 10,0 ml de esta solución con cloroformo
hasta 100,0 mL y mezclar.
Preparación de valoración-Pipetear un volumen de la So-
lución Oral que equivalga aproximadamente a 100 mg de
mesoridazina y transferirlo a un embudo de separación que
contenga 30 ml de agua. Proceder según se indica para la
Preparación estándar, comenzando donde dice "Alcalinizar la
solución". Pipetear 10,0 ml de esta solución y transferir a
un tercer matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con cloroformo y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Preparación estándar y de la Preparación de
valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de má-
USP 37
xima absorbancias, aproximadamente a 267 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado y utilizar cloroformo como
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de mesoridazina
(C21H20N20S;) por cada mL de la Solución Oral tomada, por
la fórmula:
(386,59/544,75)(1 OC/\!)(Au / A1)
en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de la
mesoridazina y del besilato de mesoridazina, respectiva-
mente; Ces la concentración, en µg por mL, de ER Besilato
de Mesoridazina USP en la Preparación estándar; V es el vo-
lumen, en mL, de la Solución Oral tomada; y Au y As son las
absorbancias de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Besilato de Mesoridazina, Tabletas
» Las Tabletas de Besilato de Mesoridazina contie-
nen besilato de mesoridazina (C21 H26N20S2 ·
C6H603S) equivalente a no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de mesoridazina (C21 H26N20S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Conservar las Tabletas con un
recubrimiento opaco en envases bien cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Besilato de Mesoridazina USP
NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos es-
tablecidos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas
(181).
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 1000 mL.
Aparato 2: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
disuelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 261 nm, en por-
ciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario
diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en com-
paración con una Solución estándar con una concentración
conocida de ER Besilato de Mesoridazina USP en el mismo
Medio. [NOTA-Para preparar la Solución estándar puede uti-
lizarse un volumen de metanol que no exceda del 1 % del
volumen total final.]
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21 H16N20S2 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, agua y trietilamina (850:150:1 ). Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621)).
Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad
pesada con exactitud de ER Besilato de Mesoridazina USP y
diluir cuantitativamente con metanol, en diluciones sucesivas
si fuera necesario, para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,35 mg por mL.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
USP 37
200 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de mesoridazina.
Agregar aproximadamente 150 ml de metanol, agitar mecá-
nicamente durante aproximadamente 15 minutos, diluir a
volumen con metanol y mezclar. Someter a ultrasonido du-
rante 30 minutos y dejar que el material dispersado se sedi-
mente. Filtrar a través de un disco de 0,25 µm, desechando
los primeros 20 ml del filtrado.
Preparación de aptitud del sistema-Disolver una cantidad
apropiada de clorhidrato de tioridazina en una porción de la
Preparación estándar y mezclar para obtener una solución
que contenga 0,025 mg de clorhidrato de tioridazina por
ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los croma-
togramas según se indica en el Procedimiento: la resolución,
R, entre el besilato de mesoridazina y el clorhidrato de tiori-
dazina no es menor de 1,0; la eficiencia de la columna de-
terminada a partir del pico de analito no es menos de
750 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de mesoridazina (C21 H26N20S2)
en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
(386,59 / 544,75)(200C)(ru / rs)
en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de
mesoridazina y besilato de mesoridazina, respectivamente; C
es la concentración, en mg por ml, de ER Besilato de Meso-
ridazina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las
áreas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración
y de la Preparación estándar, respectivamente.
Mestranol
H C OH_ =CH
'
'
H 3 CO "'
C21H2602 310,43
19-Norpregna-1,3,5(1 O)-trien-20-yn-17-ol, 3-methoxy-,
(17a)-.
3-Metoxi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(1 O)-trien-20-in-17-ol
[72-33-3].
» El Mestranol contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C21 H2602, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mestranol USP
Monografías Oficiales / Mestranol 4277
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (1 97U)-
Solución: 100 µg por ml.
Medio: metanol.
C: Preparar una solución en cloroformo que contenga
1 mg de mestranol por ml. Aplicar 1O µL de esta solución y
1O µL de una solución de ER Mestranol USP en cloroformo,
que contenga 1 mg por ml en una línea paralela trazada a
una distancia aproximada de 2,5 cm del borde inferior de
una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromato-
grafía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mez-
cla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en
una cámara de desarrollo equilibrada con una mezcla de 29
volúmenes de cloroformo y 1 volumen de alcohol deshidra-
tado. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil se haya desplazado aproximadamente 15 cm más
allá de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar que el
disolvente se evapore y rociar con Metanol-ácido sulfúrico
preparado como se describe en la Valoración. Calentar la
placa en un horno a 105º durante 5 minutos y observar
bajo una luz UV de longitud de onda larga: el valor RF de la
mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis
se corresponde con el obtenido a partir de la Solución es-
tándar.
Intervalo de fusión (741): entre 146º y 154º, pero el
intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede
de 4º.
Rotación específica (781 S): entre +2º y +8º.
Solución de prueba: 20 mg, previamente secados, por
ml, en dioxano.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Valoración-
Metanol-ácido sulfúrico-Pipetear 30 ml de metanol y
transferir a un matraz volumétrico de 100 ml colocado en
un baño de hielo. Agregar lentamente, con cuidado y revol-
viendo continuamente aproximadamente 65 ml de acido
sulfúrico, procurando que la temperatura permanezca por
debajo de 15º. Dejar que la solución se entibie a tempera-
tura ambiente y diluir con ácido sulfúrico hasta 100 ml.
Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada,
pesada con exactitud, de ER Mestranol USP en cloroformo y
diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloro-
formo hasta obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 5 µg por ml.
Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproxima-
damente 20 mg de Mestranol, disolver en cloroformo hasta
completar 200,0 ml y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solu-
ción y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agre-
gar cloroformo a volumen y mezclar.
Procedimiento-Pipetear 4 ml de la Preparación estándar y
4 ml de la Preparación de valoración y transferir a dos matra-
ces distintos de 25 ml, con tapón de vidrio. Evaporar las
soluciones bajo una corriente de aire suave, sin calor, hasta
sequedad. Disolver el residuo en 0,3 ml de metanol. Colo-
car los matraces en un baño de agua que se mantiene a
temperatura de 25º, transferir a cada uno de ellos 1O ml de
Metanol-ácido sulfúrico con pipeta y mezclando constante-
mente por rotación suave. Insertar los tapones en los matra-
ces. A los 6 minutos exactos de agregar Metanol-ácido sul-
fúrico, determinar concomitantemente las absorbancias de
las soluciones obtenidas de la Preparación de valoración y la
Preparación estándar a la longitud de onda de máxima ab-
sorción aproximadamente a 545 nm, con un espectrofotó-
metro adecuado, usando Metanol-ácido sulfúrico como
4278 Mestranol /Monografías Oficiales
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H1602 en el Mes-
tranol tomado, por la fórmula:
4C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Mes-
tranol USP en la Preparación estándar, y Au y As son las ab-
sorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y
de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Metaciclina
NH2 • HCI
C22H22N20s · HCI 478,88
2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,
6, 11, 12a-octahydro-3,5, 1O,12, 12a-pentahydroxy-
6-methylene-1, 11-dioxo-, monohydrochloride, [4S-
(4a,4aa,5a,5aa, 12aa)]-.
Monoclorhidrato de 4-(dimetilamino)- l ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-
octahidro-3,5, 1O,12, 12a-pentahidroxi-6-metilen-1, 11-
dioxo-2-naftacenocarboxamida [3963-95-9].
» El Clorhidrato de Metaciclina tiene una poten-
cia equivalente a no menos de 832 µg y no más
de 970 µg de metaciclina (C22H22N20s) por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Hiclato de Doxiciclina USP
ER Clorhidrato de Metaciclina USP
Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 20 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico en metano! (1 en 1200).
La absortividad a 345 nm, calculada con respecto a la
sustancia seca, está entre 88,4% y 96,4% de la de ER Clor-
hidrato de Metaciclina USP, teniendo en cuenta la potencia
del Estándar de Referencia.
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,0 y 3,0 en una solución que contenga
1O mg de metaciclina por ml.
Agua, Método I (921 ): no más de 2,0%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de oxalato de amonio
0,2 M, dimetilformamida y edetato disódico O, 1 M (11 :5:4),
ajustar con hidróxido de tetrabutilamonio al 40 por ciento
en agua, a un pH de 7,0 y filtrar. Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución
de ER Clorhidrato de Metaciclina USP y ER Hiclato de Doxi-
ciclina USP en Fase móvil que contenga aproximadamente
0,5 mg de cada uno por ml.
Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una
cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Metaci-
clina USP en Fase Móvil para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por
ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
50 mg de Clorhidrato de Metaciclina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 354 nm y
USP 37
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de
3,5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de
aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 0,75 para metaciclina y 1,0 para do-
xiciclina; y la resolución, R, entre metaciclina y doxiciclina
no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándar y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5;
y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas
no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en µg, de metaciclina
(C 22 H22 N20 8) en cada mg de Clorhidrato de Metaciclina to-
mado, por la fórmula:
1OO(CE / W)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Metaciclina USP en la Preparación estándar; E es
el contenido de metaciclina, en µg por mg, de ER Metaci-
clina Clorhidrato USP; W en la cantidad, en mg, de Clorhi-
drato de Metaciclina tomada para preparar la Preparación de
valoración; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos
de metaciclina obtenidos a partir de la Preparación de valora-
ción y de la Preparación estandar, respectivamente.
Clorhidrato de Metaciclina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Metaciclina
contienen el equivalente a no menos de 90,0 por
ciento y no más de 120,0 por ciento de la canti-
dad declarada de metaciclina (C22H22N20s).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Hiclato de Doxiciclina USP
ER Clorhidrato de Metaciclina USP
Identificación-Agitar mezclando con metanol una canti-
dad adecuada del contenido de las Cápsulas para obtener
una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad
equivalente a 1 mg de metaciclina por mL y filtrar. Usando
el filtrado como Solución de prueba, proceder según se in-
dica en Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193).
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C22H22N20s · HCI, a partir de las absorbancias UV a la longi-
tud de onda de máxima absorción, a aproximadamente 345
nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas
apropiadamente con agua, en comparación con una Solu-
ción estándar con una concentracion conocida de ER Clorhi-
drato de Metaciclina USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C22H22N20 8 • HCI se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
USP 37
Agua, Método I (921 ): no más de 7,5%.
Valoración-
Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema
cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en
Clorhidrato de Metaciclina.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 28 mg
de ER Clorhidrato de Metaciclina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml de
agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Preparación de valoración-Colocar no menos de 5 Cáp-
sulas en un mezclador de vidrio de alta velocidad que con-
tenga un volumen medido con exactitud de agua y mezclar
durante 3 a 5 minutos para obtener una solución madre
con una concentración de aproximadamente 2,5 mg de me-
taciclina (C22H22N20s) por ml. Filtrar, transferir 10,0 ml del
filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml
de agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en
Clorhidrato de Metaciclina. Calcular la cantidad, en mg, de
metaciclina (C22H22N20s) en cada Cápsula tomada, por la
fórmula:
5(CE ! 1OOO)(V / N)(ru / rs)
en donde V es el volumen de agua utilizado, en ml, para
preparar la solución madre para la Preparación de valoración;
N es el número de Cápsulas tomadas para preparar la solu-
ción madre de la Preparación de valoración; y los demás tér-
minos son los definidos en la citada Valoración.
Clorhidrato de Metaciclina, Suspensión
Oral
» La Suspensión Oral de Clorhidrato de Metaci-
clina contiene el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de
la cantidad declarada de metaciclina
(C22H22N20s). Contiene uno o más amortiguado-
res del pH, colorantes, diluyentes, dispersantes,
saborizantes y conservantes adecuados e inocuos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Hiclato de Doxiciclina USP
ER Clorhidrato de Metaciclina USP
Identificación-A un volumen de Suspensión Oral medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de
metaciclina, agregar 50 ml de metano!, agitar y dejar que la
mezcla se sedimente. Usando el sobrenadante transparente
como la Solución de Prueba, proceder como se indica para
Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193).
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SUSPENSIONES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,0.
Valoración-
Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema
cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en
Clorhidrato de Metaciclina.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 28 mg
de ER Clorhidrato de Metaciclina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml de
agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Monografías Oficiales/ Metacolina 4279
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml una cantidad de Suspensión Oral medida
con exactitud, recién mezclada y exenta de burbujas de
aire, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metaci-
clina (C22H22N20s); diluir a volumen con Fase móvil, mezclar
y filtrar.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Clorhidrato de Metaciclina. Calcular la cantidad, en mg,
de metaciclina (C22H22N20s) en cada ml de la Suspensión
Oral tomada, por la fórmula:
1 00( CE/ 1 000 V)(ru / r1)
en donde V es el volumen de Suspensión Oral tomado, en
ml, para preparar la Preparación de valoración; y los demás
términos son los definidos en la citada Valoración.
Cloruro de Metacolina
CI
CsH13CIN02 195,69
1-Propanaminium, 2-(acetyloxy)-N,N,N-trimethyl-, chloride,
(±)-;
Cloruro de (±)2-0-acetil-(2-hidroxipropil)trimetilamonio
[62-51-1].
DEFINICIÓN
El Cloruro de Metacolina contiene no menos de 98,0% y no
más de 101,0% de cloruro de metacolina (CsH1sCIN02),
calculado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191)
Solución muestra: 20 mg/ml
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 0,5 g/L de ácido metanosulfónico en agua
Solución estándar: 50 µg/ml de ER Cloruro de Meta-
colina USP en agua
Solución de aptitud del sistema: 1 O µg/ml de ER Clo-
ruro de Acetilcolina USP en Solución estándar
Solución muestra: 50 µg/ml de Cloruro de Metacolina
en agua
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía lónica
Detector: Conductividad
Columnas
Guarda columna: 4,0 mm x 50 mm; relleno L77 1
Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L77 1
Supresor: Membrana autosupresora de intercambio ió-
nico2 o un sistema de supresión química adecuado
Tipo de supresor: Autosupresión
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
'Disponible como lonPac CSl 7.
2Disponible como Supresor Cat1ónico Autorege1wrativo (Cation Self-Regener-
ating Suppressor o CSRS) en Dionex !ne., o equivalente.
4280 Metacolina /Monografías Oficiales USP 37

[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la Cu = concentración de Cloruro de Metacolina en la

Tabla 7.] Solución muestra (µg/ml)
Requisitos de aptitud Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Resolución: No menos de 2 entre acetilcolina y me-
tacolina, Solución de aptitud del sistema Tabla 1
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar Criterios de
Análisis Tiempo de Aceptación,
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Retención No más de
Calcular el porcentaje de cloruro de metacolina Nombre Relativo (%)
(C 8 H1sCIN02) en la porción de Cloruro de Metacolina Beta-metilcolina' 06 010
tomada: Acetilcolina 08 010
Metacolina 1o -
Res u Ita do = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x 100
'Cloruro de 2-hidroxi-N,N,N-trimetilpropan-1-amonio.
ru = respuesta del pico de la Solución muestra PRUEBAS ESPECÍFICAS
rs = respuesta del pico de la Solución estándar • PÉRDIDA POR SECADO (731)
Cs = concentración de ER Cloruro de Metacolina Análisis: Secar una muestra a 105º durante 4 horas.
USP en la Solución estándar (µg/ml) Criterios de aceptación: No más de 1,5%
Cu = concentración de Cloruro de Metacolina en la
Solución muestra (µg/ml) REQUISITOS ADICIONALES
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
a la sustancia seca im¡;iermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
IMPUREZAS , , ER Cloruro de Acetilcolina USP
• RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de O, l % ER Cloruro de Metacolina USP
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Fase móvil: 0,5 g/L de ácido metanosulfónico en agua
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Clo-
ruro de Metacolina USP y 1 µg/ml de ER Cloruro de Metacresol
Acetilcolina USP en agua
Solución estándar: 1 µg/ml de ER Cloruro de Metaco-
lina USP en agua
Solución muestra: 1 mg/ml de Cloruro de Metacolina
en agua
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) C1HsO 108, 14
Modo: Cromatografía lónica 3-Methylfenol;
Detector: Conductividad 3-Hidroxitolueno [108-39-4].
Columnas DEFINICIÓN
Guarda columna: 4,0 mm x 50 mm; relleno L77 1
El Metacresol contiene no menos de 98,0% y no más de
Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L77 1
Supresor: Membrana autosupresora de intercambio ió- 102,0% de metacresol (C1HsO).
nico2 o un sistema de supresión química adecuado IDENTIFICACIÓN
Tipo de supresor: Autosupresión • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
Velocidad de flujo: 1 ml/min • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Volumen de inyección: 20 µL ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención gún se obtienen en la Valoración.
de metacolina
Aptitud del sistema VALORACIÓN
Muestra: Solución de aptitud del sistema • PROCEDIMIENTO
[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la Solución de estándar interno: 1 mg/ml de ER Fenol
Tabla 7.] USP en metanol
Requisitos de aptitud Solución de aptitud del sistema: 5 mg/ml de meta-
Resolución: No menos de 2 entre acetilcolina y cresol, de ortocresol y de paracresol en metanol
metacolina Solución estándar: 1 mg/ml de ER Metacresol USP en
Relación señal-ruido: No menos de 2 para Solución de estándar interno
acetilcolina Solución muestra: 1 mg/ml de Metacresol en Solución
Análisis de estándar interno
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Sistema cromato9ráfico
Calcular el porcentaje de beta-metilcolina o acetilcolina (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
en la porción de Cloruro de Metacolina tomada: Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x 1 00 Columna: 0,25 mm x 30 m; recubrimiento de una pe-
lícula de G7 de 0,25 µm
ru = respuesta del pico de beta-metilcolina o Tempera tu ras
acetilcolina de la Solución muestra Inyector: 200º
rs = respuesta del pico de cloruro de metacolina Detector: 200º
de la Solución estándar Columna: Ver la Tabla 7.
Cs = concentración de ER Cloruro de Metacolina
USP en la Solución estándar (µg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales/ Metacresol 4281

Tabla 1 Tabla 2 (Continuoción)

--------
Tiempo de
Espera (Hold
T- TI;~po
Espera
de 1

Time) a la (Hold Time)

Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura Temperatura Rampa de Temperatura a la
Inicial Temperatura Final Final Inicial Temperatura Final Temperatura
(') < /min\ ( '\ lmin) /min Final min
90 o 90 10 90 2 150 15
90 2 120 o
Gas transportador: Helio
120 10 150 3
Velocidad de flujo: 1,8 ml/min
Gas transportador: Helio Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
Velocidad de flujo: 1,8 ml/min 1 :40
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, Volumen de inyección: 1 µL
1 :40 Aptitud del sistema
Volumen de inyección: 1 µL Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de
Aptitud del sistema sensibilidad
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución Requisitos de aptitud
estándar Resolución: No menos de 1,4 entre los picos de pa-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para fenol, racresol y metacresol, Solución de aptitud del sistema
ortocresol, paracresol y metacresol son aproximada- Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de
mente 0,77; 0,85; 0,99 y 1,00, respectivamente.] sensibilidad
Requisitos de aptitud Análisis
Resolución: No menos de 1,4 entre los picos de pa- Muestra: Solución muestra
racresol y metacresol, Solución de aptitud del sistema Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
Desviacion estándar relativa: No más de 1,0% para porción de Metacresol tomada:
el cociente entre los picos de metacresol y fenol, So-
lución estándar Resultado = (ru! rr) x 100
Análisis ru = área del pico de cada impureza individual de
Muestras: Solución estándar y Solución muestra la Solución muestra
Calcular el porcentaje de metacresol (C1HsO) en la por- rr = suma de las áreas de todos los picos de la
ción de Metacresol tomada: Solución muestra
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. No tomar en
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
cuenta ningún pico menor de 0,05%.
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
metacresol y fenol de la Solución muestra Tabla 3
Rs = cociente de respuesta entre los picos de Tiempo de Criterios de
metacresol y fenol de la Solución estándar Retención Aceptación,
Cs = concentración de ER Metacresol USP en la Nombre Relativo No más de(%)
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Metacresol en la Solución Ortocresol o 85 05
muestra (mg/ml) Paracresol o 99 05
Criterios de aceptacion: 98,0%-1 02,0% Metacresol 1 00 -

Cualquier impureza no - 0,1

IMPUREZAS especificada
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución de aptitud del sistema: 5 mg/ml de meta- 1 Impurezas totales - 1 o
cresol, de ortocresol y de paracresol en metanol
Solución de sensibilidad: 5 µg/ml de ER Metacresol PRUEBAS ESPECÍFICAS
USP en metanol • TRANSPARENCIA DE LA SOLUCIÓN
Solución muestra: 1 O mg/ml de Metacresol en A.
metanol Análisis: Agregar 1O ml de Metacresol a 1 O ml de he-
Sistema cromato9ráfico xano y mezclar.
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Criterios de aceptación: Se obtiene una solución
Modo: Cromatografía de Gases transparente.
Detector: Ionización a la llama B.
Columna: 0,25 mm x 30 m; recubrimiento de una pe- Análisis: Agregar 1,0 ml de Metacresol a 20 ml de hi-
lícula de G7 de 0,25 µm dróxido de sodio 1 N y mezclar.
Temperaturas Criterios de aceptación: Se obtiene una solución
Inyector: 200º transparente.
Detector: 200º
Columna: Ver la Tabla 2. REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables
y resistentes a la luz.
Tabla 2
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Tiempo de ER Metacresol USP
Espera ER Fenol USP
(Hold Time) Fenol.
Temperatura Rampa de Temperatura a la C6H60 94, 11
Inicial Temperatura Final Temperatura
( ) (c/min) ( ) Final (min)
---
90
------º------- - -- _ _JJQ_____ - 10
4282 Metadona / Monografías Oficiales
Clorhidrato de Metadona
• HCI
C21H21NO · HCI 345,91
3-Heptanone, 6-( dimethylamino )-4 ,4-diphenyl-,
hydrochloride;
Clorhidrato de 6-(dimetilamino)-4,4-difenil-3-heptanona
[1095-90-5].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Metadona contiene no menos de 98,5% y
no más de 100,5% de clorhidrato de metadona
(C21 H21NO · HCI), calculado con respecto a la sustancia
seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Una solución cumple con los requisitos de las pruebas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 500 mg
Modo: Valoración directa
Sistema volumétrico
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 1 O ml
de ácido acético glacial y 1 O ml de acetato mercúrico
SR, entibiando ligeramente, si fuera necesario, para di-
solver. Enfriar la solución a temperatura ambiente, agre-
gar 1 O ml de dioxano, luego agregar cristal violeta SR y
valorar de inmediato con Solución volumétrica. Realizar
una determinación con un blanco y_ hacer las correccio-
nes necesarias (ver Volumetría (541 >). Cada ml de Solu-
ción volumétrica equivale a 34,59 mg de clorhidrato de
metadona (C21 H21NO · HCI).
Criterios de aceptación: 98,5%-1 00,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1 %
• IMPUREZAS COMUNES (466)
Solución estándar: Alcohol
Solución muestra: Alcohol
Fase móvil: Metanol e hidróxido de amonio (100: 1,5)
Visualización: 3
Criterios de aceptación: La suma de las intensidades
de todas las manchas secundarias de la Solución muestra
corresponde a no más de 1,0%.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 1 O mg/ml
<;riterios de aceptación: 4,5-6,5
• PERDIDA POR SECADO (731)
Muestra: 500 mg
Análisis: Secar la Muestra a 105º durante 1 hora.
Criterios de aceptación: No más de 0,3%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con
varjaciones permitidas entre 15º y 30º.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metadona USP
USP 37
Clorhidrato de Metadona, Concentrado
Oral
DEFINICIÓN
El Concentrado Oral de Clorhidrato de Metadona contiene,
en cada .ml, no menos de 9,0 mg y no más de 11,0 mg
de clorhidrato de metadona (C 2 , H27 NO . HCI). Contiene
un conservante adecuado y puede contener agentes colo-
rantes, saborizantes y tensoactivos adecuados.
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: Un volumen de Concentrado Oral
equivalente a 5 mg de clorhidrato de metadona
Sistema cromatográfico
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua
(5:3:2)
Análisis: Agitar la Solución muestra con 5 ml de carbo-
nato de sodio SR y extraer con 5 ml de cloroformo.
Proceder según se indica, usando yodoplatinato SR para
visualizar las manchas.
Criterios de ~ceptación: Cumple con los requisitos .
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,033 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 4,0, filtrar y desgasificar.
Solución estándar: 0,4 m$)/ml de ER Clorhidrato de
Metadona USP en Fase moví/
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
ml de clorhidrato de metadona, a partir de Concen-
trado Oral en Fase móvil
Solución muestra: 0,4 mg/ml de clorhidrato de meta-
dona en Fase móvil, a partir de Solución madre de la
muestra
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad declarada de clorhidrato de meta-
dona (C21 H21NO · HCI) en la porción de Concentrado
Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x L
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Metadona
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/ml)
USP 37
Criterios de aceptación: 9,0-11,0 mg/mL
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 1,0-6,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que antes de su admi-
nistración debe ser diluido con agua u otro líquido hasta
30 mL o más.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de Metadona es una solución
estéril de Clorhidrato de Metadona en Agua para Inyec-
ción. Contiene, en cada mL, no menos de 9,5 mg y no
más de 10,5 mg de clorhidrato de metadona (C21H 21 NO ·
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS
(181): Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de estándar interno: 5 mg/mL de procaína
en cloruro de metileno
Solución estándar: Transferir 1 O mg de ER Clorhidrato
de Metadona USP a un separador de 60 ml. Agregar
1 mL de agua y 2 mL de hidróxido de sodio 0,5 N, y
extraer con tres porciones de 1 O mL de cloruro de meti-
leno, combinando los extractos en un vaso que con-
tenga aproximadamente 3 g de sulfato de sodio anhi-
dro. Transferir 2,0 mL de Solución de estándar interno al
vaso que contiene los extractos, tapar y mezclar. De-
cantar 15 mL de la solución de cloruro de metileno en
un tubo de ensayo y evaporar hasta un volumen de
2-3 mL, usando vacío o una corriente de nitrógeno.
Solución muestra: Transferir 1,0 mL de Inyección, equi-
valente a 1 O mg de clorhidrato de metadona, a un se-
parador de 60 ml. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio
0,5 N y extraer con tres porciones de 1 O mL de cloruro
de metileno, combinando los extractos en un vaso que
contenga aproximadamente 3 g de sulfato de sodio an-
hidro. Transferir 2,0 mL de Solución de estándar interno
al vaso que contiene los extractos, tapar y mezclar. De-
cantar 15 mL de la solución de cloruro de metileno en
un tubo de ensayo y evaporar hasta un volumen de
2-3 mL, usando vacío o una corriente de nitrógeno.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Vidrio, de 1,2 m de longitud y 4 mm de
diámetro; rellena con fase G2 al 3% sobre un soporte
SlA de malla 100 a 200
Temperaturas
Columna: 1 70º
Inyector: 225º
Detector: 240º
Gas transportador: Helio seco
Velocidad de flujo: 55 mL/min
Volumen de inyección: Que contenga 5 µg de
metadona.
Monografías Oficiales / Metadona 4283
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar (seis inyecciones repetidas)
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre metadona y
procaína
Coeficiente de variación: No más de 1 % en los co-
cientes entre las áreas de los picos de metadona y
procaína
Ana lisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de meta-
dona (C21H21NO · HCI) en cada mL de Inyección
tomada:
Resultado = (Ru! R,) x W x 100
Ru = cociente entre las áreas de los picos de
metadona y procaína de la Solución muestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
metadona y procaína de la Solución estándar
W = peso, en mg, de ER Clorhidrato de Metadona
USP en la Solución estándar
Criterios de aceptación: 9,5-10,5 mg/mL
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 3,0-6,5
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
8,8 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhidrato de
metadona
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente
de ,Vidrio Tipo l.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Clorhidrato de Metadona contiene no
menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de metadona (C21 HnNO · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: Un volumen de Solución Oral equi-
vale a 5 mg de clorhidrato de metadona
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua (5:3:2)
Análisis: Agitar la Solución muestra con 5 mL de carbo-
nato de sodio SR y extraer con 5 mL de cloroformo.
Proceder según se indica, usando yodoplatinato SR para
visualizar las manchas.
Criterios de i!Ceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,033 M (40:60). Ajustar, gota a gota, con ácido
fosfórico a un pH de 4,0.
Solución de estándar interno: 250 µg/mL de maleato
de pirilamina
Solución estándar: Transferir 20 mg de ER Clorhidrato
de Metadona USP a un matraz volumétrico de 25 mL.
Agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno y diluir
con agua a volumen.
4284 Metadona / Monografías Oficiales
Solución muestra: Transferir un volumen de Solución
Oral equivalente a 20 mg de clorhidrato de metadona a
un separador de 125 mL. Extraer la muestra con dos
porciones de 50 mL de éter, recolectando los extractos
etéreos en un segundo separador. Lavar los extractos
etéreos combinados con 2 mL de agua y desechar el
extracto etéreo. Transferir el lavado acuoso y la muestra
acuosa a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar
2 O mL de Solución de estándar interno y diluir con agua
a 1 volumen. Pasar la solución a través de un filtro con un
tamaño de poro de 5 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll 1
Velocidad de flujo: l, 3 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Los tiempos de retención del estándar interno y clorhi-
drato de metadona son aproximadamente 5,5 y 9
minutos, respectivamente.
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de metadona
(C21 H27NO · HCI) en la Solución Oral tomada:
Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
clorhidrato de metadona y estándar interno
de la Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
clorhidrato de metadona y estándar interno
de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Metadona
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metadona en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 11 (611) (si estuviera
presente): 90,0%-115,0% de la cantidad declarada de
C2H5 0H, determinado por el procedimiento de cromato-
grafía de gases, usando acetona como estándar interno
PRUEBAS DE DESEMPEÑO , Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Para
Solución Oral envasada en envases unitarios, cumple con
los requisitos.
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para Solución Oral envasada
en envases de unidades múltiples, cumple con los
requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 1,0-4,0
REQUISITOS ADICIONALES . Cs
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metadona USP
USP 37
Clorhidrato de Metadona, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metadona contienen no me-
nos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de metadona (C21H21NO · HCI).
IDENTIFICACIÓN ,
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFIA EN CAPA
DELGADA (201)
Muestra: Equivalente a 5 mg de clorhidrato de meta-
dona, a partir de una cantidad de Tabletas reducidas a
polvo fino
Sistema cromatográfico
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua
(5:3:2)
Análisis: Agitar la Muestra con 5 mL de carbonato de
sodio SR y extraer con 5 mL de cloroformo. Proceder
según se indica, usando yodoplatinato SR para visualizar
las manchas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,03 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un pH
de 3,2.
Solución estándar: 0,4 m$]/mL de ER Clorhidrato de
Metadona USP en Fase moví/
Solución muestra: 0,4 mg/mL de clorhidrato de meta-
dona en Fase móvil. Preparar transfiriendo una cantidad
de Tabletas (no menos de 20) reducidas a polvo fino,
equivalente a 1O mg de clorhidrato de metadona, a un
matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 O mL de Fase
móvil y someter a ultraso~ido bre':'er:nente. Agitar ,m.ecá-
nicamente durante 15 minutos, d1lu1r con Fase movJ/ a
volumen y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de _c;_lor-
hidrato de metadona (C21H21NO · HCI) en la porc1on
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
= concentración de ER Clorhidrato de Metadona
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metadona en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 500 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 minutos
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metadona USP
en Medio
USP 37
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: Máxima, aproximada-
mente a 405 nm
Análisis: Filtrar una porción de la Solución muestra, y
pipetear y transferir un volumen del filtrado equivalente
a aproximadamente 400 µg de clorhidrato de meta-
dona a un separador adecuado. Agre$Jar 1 ml de ácido
acético glacial y 20 ml de una solucion de púrpura de
bromocresol, que se prepara disolviendo 200 mg de
púrpura de bromocresol en 1000 ml de ácido acético
glacial diluido (1 en 50). Mezclar y extraer con 20,0 ml
de cloroformo.
Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de meta-
dona (C21 HvNO · HCI), a partir de las absorbancias en
el espectro visible a la longitud de onda de máxima
absorbancia del extracto clorofórmico así obtenido, en
comparación con el extracto clorofórmico preparado
de forma similar a partir de la Solución estandar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de metadona (<;:21 HvNO · HCI)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Tabletas
para Suspensión Oral
DEFINICIÓN
Las Tabletas para Suspensión Oral de Clorhidrato de Meta-
dona contienen no menos de 93,0% y no más de
107,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de meta-
dona (C21 H21NO · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: Agitar una cantidad de Tabletas para
Suspensión Oral reducidas a polvo, equivalente a 5 mg
de clorhidrato de metadona con 5 ml de carbonato de
sodio SR y extraer con 5 ml de cloroformo.
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua (5:3:2)
Análisis: Proceder según se indica, usando yodoplati-
nato SR para visualizar las manchas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,03 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un pH
de 3,2.
Solución estándar: 0,4 m$)/ml de ER Clorhidrato de
Metadona USP en Fase moví/
Solución muestra: 0,4 mg/ml de clorhidrato de meta-
dona en Fase móvil. Preparar transfiriendo una cantidad
de Tabletas para Suspensión Oral (no menos de 20) re-
ducidas a polvo fino, equivalente a 1O mg de clorhi-
drato de metadona, a un matraz volumétrico de 25 ml,
agregando 1 O ml de Fase móvil y sometiendo a ultraso-
nido brevemente. Agitar mecánicamente durante 15
minutos, diluir con Fase móvil a volumen y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Metanfetamina 4285
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metadona (C21H21NO · HCI) en la porción
de Tabletas para Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Metadona
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metadona en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701)
Tiempo: 15 min
Criterios de aceptación: Cumplen cor los requisitos.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: Etiquetar las Tabletas para Suspensión Oral
indicando que están destinadas para su dispersión en un
líquido antes de la administración oral de la dosis
pr~scripta.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metanfetamina
C10H1sN · HCI 185,69
Benzeneethanamine, N, a-dimethyl-, hydrochloride, (5)-.
Clorhidrato de (+ )-(S)-N, a-dimetilfenetilamina [51-57-0].
» El Clorhidrato de Metanfetamina contiene no
menos de 98,5 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de CioH1sN · HCI, calculado con respecto a
la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Metanfetamina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).
Intervalo de fusión (741 ): entre 171 ºy 175º.
Rotación específica (781 S): entre+ 16º y+ 19º.
Solución de prueba: 20 mg por ml, en agua.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
4286 Metanfetamina / Monografías Oficiales
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: cloroformo.
Solución estándar: cloroformo.
Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ciclohexano y
dietilamina (5:4:1 ).
Visualización: 1.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución desgasificada de 1, 1 g
de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de agua,
metano[ y ácido acético glacial diluido (7 en 50)
(575:400:25). En caso necesario, ajustar a un pH de 3,3 ±
O, 1 agregando ácido acético. Filtrar a través de un disco de
0,5 µm. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en ácido fosfórico O, 12 M
una cantidad de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP pe-
sada con exactitud. Diluir cuantitativamente y en diluciones
sucesivas con ácido fosfórico O, 12 M, sometiendo a ultraso-
nido si fuera necesario, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por
ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
20 mg de Clorhidrato de Metanfetamina, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a
volumen con ácido fosfórico O, 12 M y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 257 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico del analito no es menos de 1000 platos teóricos; el
factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de
1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C10H1sN · HCI en la porción de Clorhidrato de Metanfeta-
mina tomada, por la fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y
ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Clorhidrato de Metanfetamina,
Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Metanfetamina
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de metanfetamina (C10H1sN · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Metanfetamina USP
Identificación-El espectro de absorción UV de la Prepara-
ción de prueba, preparada según se describe en Procedí-
USP 37
miento para uniformidad de contenido en Uniformidad de uni-
dades de dosificación, presenta máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que el de la Preparación están-
dar, medido concomitantemente.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C10 H15 N · HCI mediante
el siguiente método.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de ácido perclórico diluido (1 en 20) y acetonitrilo (7:3).
Solución estándar-Disolver en agua una cantidad pesada
con exactitud de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP para
obtener una solución con una concentración conocida simi-
lar a la esperada en la Solución de prueba. Diluir 2:1 con
ácido perclórico O, 15 M.
Solución de prueba-Emplear alícuotas filtradas de la solu-
ción en análisis. Diluir 2:1 con ácido perclórico O, 15 M.
Procedimiento-Equipar un cromatógrafo de líquidos con
un detector a 211 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm
rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproxi-
madamente 2,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solución
estándar (aproximadamente 100 µL), registrar el cromato-
grama y medir la respuesta del pico principal: el factor de
asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar rela-
tiva para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Inyectar
en el cromatógrafo un volumen igual de la Solución de
prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta del
pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C10H1sN · HCI
por comparación con la Solución estándar.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C10H1sN · HCI se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-
Ácido sulfúrico O, 7 N saturado con cloroformo-Agitar
250 mL de ácido sulfúrico O, 1 N con 25 mL de cloroformo
durante 1O minutos. Dejar en reposo durante 1 hora, agi-
tando ocasionalmente. Drenar el cloroformo y conservar el
ácido sulfúrico saturado con cloroformo en un matraz ta-
pado.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada <;on
exactitud de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en Acido
sulfúrico O, 7 N saturado con cloroformo y mezclar para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,5 mg por ml.
Preparación de prueba--Colocar 1 Tableta en un separa-
dor de 125 mL, agregar 15 mL de agua y agitar mecanica-
mente durante 15 minutos para disolver. Agregar 2,5 mL de
hidróxido de sodio 1 N y agitar. Extraer la metanfetamina
liberada con cuatro porciones de 1O mL de cloroformo, re-
colectando las porciones de cloroformo en un segundo se-
para,dor de 125 ml. Transferir al segundo separador 10,0 mL
de Acido sulfúrico O, 7 N saturado con cloroformo y agitar me-
cánicamente durante 1O minutos. Dejar que las capas se
separen y recolectar la capa acuosa.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Preparación de prueba y de la Preparación es-
tándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 457 nm, con un espectrofo-
tómetro adecuado, empleando Acido sulfúrico O, 7 N saturado
con cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
C10H1sN · HCI en la Tableta tomada, por la fórmula:
1OC(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y
Au y As son las absorbancias de la Preparación de prueba y de
la Preparación estándar, respectivamente.
USP 37
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-
drato de Metanfetamina.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
50 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de me-
tanfetamina. Agregar 20 ml de ácido fosfórico O, 12 M y
someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen
con ácido fosfórico O, 12 M, mezclar y filtrar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metanfe-
tamina (CioH1sN · HCI) en la porción tomada de Tabletas,
por la fórmula:
50C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y
ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Sulfato de Metaproterenol
l~+~YcHI, . H,so,
~) CH1
_ OH 2
(C11H11N03)2 · H2S04 520,59
l, 3-Benzenediol, 5-[l -hydroxy-2-(1-methylethyl)amino]
ethyl-, (±)-, sulfate (2:1) (salt).
Sulfato (sal)(l :2) del alcohol (±)-3,5-dihidroxi-a-
[(isopropilamino)metil]bencílico [5874-97-5].
» El Sulfato de Metaproterenol contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de (C11 H11N03)2 · H2S04, calculado con
respecto a la sustancia anhidra exenta de alcohol
isopropílico y de metano!.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: A una solución de 1 O mg en 1 ml de agua agregar
1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color violeta.
C: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ).
D: El cromatograma de la Preparación de valoración obte-
nido según se indica en la Valoración presenta un pico prin-
cipal de metaproterenol, cuyo tiempo de retención se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación
estandar obtenido según se indica en la Valoración.
pH (791 ): entre 4,0 y 5,5 en una solución que contiene
100 mg por ml.
Agua, Método I (921 ): no más de 2,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, l %.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
Hierro (241 )-Disolver 2,0 g en 45 ml de agua, agregar
2 ml de ácido clorhídrico y mezclar: el límite es 5 ppm.
Monografios Oficiales / Metaproterenol 4287
Límite de sulfato de metaproterenona-La absortivi-
dad (ver Espectrofotometr(a y Dispersión de Luz (851)) a 328
nm, determinada en una solucion acuosa que contiene
9,0 mg por ml, no es mayor de 0,009 (O, 1 %).
Alcohol isopropílico y metanol-
So/ución estándar de alcohol isopropí/ico-Transferir aproxi-
madamente 0,3 g de alcohol isopropílico, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contiene
1 O ml de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipe-
tear 1 O ml de la solución resultante, transferir a un matraz
volumétrico de 100 ml, agregar 85 ml de piridina, mezclar
y dejar en reposo durante una hora. Diluir a volumen con
piridina y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transfe-
rir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir con piridina a
volumen y mezclar. La solución así obtenida contiene apro-
ximadamente 30 µg de alcohol isopropílico por ml.
Solución estándar de metano/-Preparar según se indica
para la Solución estándar de alcohol isopropílico, utilizando
aproximadamente O, 1 g de metanol, pesado con exactitud.
La solución resultante contiene aproximadamente 1 O µg de
metanol por ml.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 1 g
de Sulfato de Metaproterenol, pesado con exactitud, a un
matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en aproximada-
mente 2 ml de agua, diluir a volumen con piridina y mez-
clar.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
lumna de 2 m x 2 mm rellena con fase líquida G25 al O, 1 %
en soporte S7 con un tamaño de malla que oscile entre 80
y 1 OO. Mantener la temperatura del inyector aproximada-
mente a 150º y la del detector aproximadamente a 250º;
programar la columna a 40º durante 2 minutos, luego au-
mentar la temperatura a 15º por minuto hasta alcanzar
200º y mantenerla a 200º durante 1 O minutos. Usar helio
como gas transportador a una velocidad de flujo de aproxi-
madamente 15 ml por minuto.
Procedimiento-Inyectar sucesivamente en el cromató-
grafo de gases volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL)
de la Preparación de prueba, de la Solución estándar de al-
cohol isopropílico y de la Solución estándar de metano!. Medir
en cada cromatograma las respuestas correspondientes a los
picos de alcohol isopropílico y de metanol. Determinar las
cantidades, en mg, de alcohol isopropílico y de metanol en
la porción de Sulfato de Metaproterenol tomada, por la
fórmula:
O, 1 C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de alcohol
isopropílico o de metanol en la Solucion estándar de alcohol
isopropílico o en la Solución estándar de metano/; y ru y rs son
las respuestas de los analitos respectivos obtenidos a partir
de la Preparación de prueba y de la Solución estándar de al-
cohol isopropílico o de la Solución estándar de metano/, según
corresponda: no se encuentra más de 0,3% de alcohol iso-
propílico ni más de O, 1 % de metanol.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 11,9 g de fosfato dibásico de sodio
anhidro en agua hasta completar 1 000 ml de solución y
mezclar (Solución A). Disolver 9, 1 g de fosfato monobásico
de potasio en a_gua hasta completar 1000 ml de solución y
mezclar (Solucion 8). Mezclar 735 ml de Solución A y
140 ml de Solución B, agregar 125 ml de metanol y mez-
clar. Filtrar y desgasificar esta solución antes de usarla.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Sulfato
de Metaproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido
clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
100 mg de Sulfato de Metaproterenol, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar.
4288 Metaproterenol / Monografías Oficiales
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm relleno con material
L7 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con
material L7 de 1 O µm. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparación estandar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, deter-
minada a partir del pico del analito, no es menor de
500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del
analito no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
(C11H11N01)2 · H1S04 en la porción de Sulfato de Metapro-
terenol tomada, por la fórmula:
50C(ru / r1)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sul-
fato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar; y ru
y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la
Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Sulfato de Metaproterenol, Aerosol
para Inhalación
» El Aerosol para Inhalación de Sulfato de Meta-
proterenol es una suspensión de Sulfato de Meta-
proterenol microfino en propelentes fluorocloro-
hidrocarbonados en un envase presurizado.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
sulfato de metaproterenol [(C11H11NÜ3)2 · H2S04].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
equipados con válvulas dosificadoras y provistos con dispa-
radores para inhalación oral.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfato de Metaproterenol USP
Identificación-El espectro de absorción UV de la solución
de la Preparación de valoración, obtenida según se indica en
la Valoración, presenta máximos y mínimos a las mismas lon-
gitudes de onda que el de la Preparación estándar, prepa-
rada según se indica en la Valoración.
Uniformidad de la dosis liberada en todo el conte-
nido: cumple con los requisitos para Inhaladores de Dosis
Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis
Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601).
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-
Preparación estándar-Utilizando una cantidad apropiada
de ER Sulfato de Metaproterenol USP, pesada con exactitud,
preparar una solución en ácido clorhídrico 0,01 N para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
0,05 mg por ml.
Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima reco-
mendada dentro del aparato de muestreo y separar el inha-
lador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior)
con cuatro porciones de 5,0 mL de ácido clorhídrico 0,01 N
y transferir cuantitativamente los enjuagues a un matraz vo-
lumétrico de 25 mL. Diluir a volumen con ácido clorhídrico
0,01 N y mezclar.
USP 37
Procedimiento-Transferir a sendos tubos de centrífuga
porciones de 20,0 mL de la Preparación estándar, la Prepara-
ción de prueba y el ácido clorhídrico 0,01 N para utilizar
como blanco. Agregar 10,0 mL de cloroformo a cada uno,
agitar mecánicamente durante 5 minutos y separar las capas
centrifugando durante 5 minutos. Determinar las absorban-
cias de las respectivas capas acuosas en celdas de 1 cm, a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 276 nm, con un espectrofotómetro apropiado, frente al
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de metapro-
terenol [(C 11 H17N0,)2 · H1S04) contenida en la dosis mínima
tomada, por la fórmula:
l 2,5CN(Au /As)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sul-
fato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar; N es
el número de descargas de rocío necesarias para obtener la
dosis mínima; y Au y A1 son las absorbancias de las solucio-
nes de la Preparacion de prueba y de la Preparación estándar,
respectivamente.
Tamaño de partícula-Cebar la válvula de un envase de
Aerosol para Inhalación agitando y disparando alternada-
mente varias veces y después disparar un rocío medido so-
bre un portaobjetos para microscopio, limpio y seco, mante-
nido a 5 cm del extremo del disparador para inhalación oral
y en sentido perpendicular a la dirección del rocío. Enjuagar
cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 mL
de cloroformo y dejar que se seque. Examinar el portaobje-
tos bajo un microscopio equipado con un micrómetro ocu-
lar calibrado, con un aumento de 450x. Enfocar las partícu-
las de 25 campos cerca del centro del patrón de la muestra
de prueba y observar el tamaño de la gran mayoría de las
partículas individuales: tienen menos de 5 µm de acuerdo al
eje más largo. Registrar el número y tamaño de todas las
partículas cristalinas individuales (no aglomerados) de longi-
tud mayor de 1O µm medida junto al eje más largo: no se
observan más de 1 O de dichas partículas.
Agua-Transferir el contenido de un envase cuyo peso ha
sido determinado al vaso de volumetría sujetando el vástago
de la válvula a un tubo de entrada. Pesar el envase vacío y
determinar el peso de la muestra tomada. El contenido de
agua, determinado por el Método I en Determinación de
Agua (921 ), no es más de 0,075%.
Valoración-Enfriar un envase de Aerosol para Inhalación,
pesado con exactitud, durante 1 O minutos en un baño
constituido por una mezcla de acetona y dióxido de car-
bono sólido. Cortar la válvula del envase de aerosol y dejar
entibiar el envase a temperatura ambiente. Una vez que la
mayoría de los propelentes se hayan evaporado, transferir el
residuo del envase a un separador de 250 mL con ayuda de
30 mL de cloroformo y 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N.
Conservar la válvula y el envase vacío. Agitar el separador
durante 1 minuto y dejar que las fases se separen. Transferir
la fase clorofórmica a un segundo separador de 250 mL y la
fase acuosa a un matraz volumétrico de 250 ml. Lavar la
fase clorofórmica con dos porciones de 50 mL de ácido clor-
hídrico 0,01 N, agregar los lavados al matraz volumétrico de
250 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y
mezclar. Transferir un volumen medido con exactitud de
esta solución madre, que equivalga aproximadamente a
1 O mg de sulfato de metaproterenol, a un matraz volumé-
trico de 100 mL; diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01
N y mezclar. Disolver en ácido clorhídrico 0,01 N una canti-
dad pesada con exactitud de ER Sulfato de Metaproterenol
USP y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con
el mismo disolvente para obtener una Solución estándar con
una concentración conocida de aproximadamente 100 µg
por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de
ambas soluciones, a la longitud de onda de máxima absor-
ción, aproximadamente a 276 nm, con un espectrofotóme-
tro apropiado y utilizando ácido clorhídrico 0,01 N como
blanco. Enjuagar con agua el envase vacío de aerosol y la
válvula y secarlos a 105º durante 1 O minutos, dejar que se
USP 37
enfríen y pesar. Restar el peso así obtenido del peso original
del envase de Aerosol para Inhalación para obtener el peso
de Aerosol para Inhalación tomado. Calcular la cantidad, en
mg, de sulfato de metaproterenol [(C11 H11N03)2 · H2S04] en
cada mL del Aerosol para Inhalación tomado, por la
fórmula:
25(C/ V)(d/ W)(Au/ As)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Sul-
fato de Metaproterenol USP en la Solución estándar; V es el
volumen de solución madre tomado, en mL; W es el peso,
en g, de Aerosol para Inhalación tomado; y Au y As son las
absorbancias de la solución del Aerosol para Inhalación y la
Solución estándar, respectivamente. [La densidad, d, se de-
termina del siguiente modo: Pesar un volumen conocido (v)
de Aerosol para Inhalación en una jeringa adecuada de 5 mL
impermeable a los gases equipada con una válvula lineal.
Calibrar el volumen de la jeringa llenando a la marca de
5 mL con diclorotetrafluoroetano extraído de un vial de vi-
drio recubierto con plástico, sellado con un tapón multidosis
de goma de neopreno y un sello de aluminio, usando
1,456 g por mL como la densidad del líquido de calibración.
Mantener el diclorotetrafluoroetano, la muestra de Aerosol
para Inhalación y la jeringa (protegida contra la humedad) a
25º en un baño de agua. Obtener la muestra, equivalente al
mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento
de muestreo, del Aerosol para Inhalación mediante un dis-
positivo de muestreo que conste de un septo de goma de-
sechable encajado en la rosca en un extremo de un adapta-
dor roscado, cuyo extremo opuesto contiene un tubo
afilado capaz de perforar el envase del aerosol, y una junta
de goma elástica alrededor del tubo para evitar la fuga del
contenido del envase tras su perforación.* Calcular la densi-
dad tomada, por la fórmula:
W/ V
en donde w es el peso del volumen, v, de Aerosol para
Inhalación tomado.]
Sulfato de Metaproterenol, Solución
para Inhalación
» La Solución para Inhalación de Sulfato de
Metaproterenol es una solución estéril de Sulfato
de Metaproterenol en Agua Purificada. Puede
contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de sulfato de metapro-
terenol [(C11 H11NÜ3)2 · H2S04].
Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases pe-
queños impermeables, completamente llenos o protegidos
de alguna otra forma de la oxidación. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para In-
halación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro
que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipi-
tado.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Sulfato de Metaproterenol USP
Color y transparencia-
So/ución estándar-Transferir 2,0 mL de yodo 0, 100 N SV
a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con
agua y mezclar.
* Un sistema de muestreo apropiado es comercializado por Alltek Associates,
P. O. Box 498, Arlington Heights, IL 60006.
Monografías Oficiales / Metaproterenol 4289
Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la
Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de
ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo
blanco: no es rosada y no contiene precipitado. Si se ob-
serva un color amarillo en la Solución de prueba, determinar
concomitantemente las absorbancias de la Solución de
prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm, con un
espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
Solución de prueba no excede a la de la Solución estándar.
Identificación-
A: Aplicar 4 µL de la Solución para Inhalación y 4 µL de
una solución acuosa de ER Sulfato de Metaproterenol USP
que contiene aproximadamente 50 mg por mL a una placa
para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromato-
grafía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mez-
cla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplica-
ciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una
fase móvil constituida por la capa superior de una mezcla
recién preparada de alcohol butílico, agua y ácido fórmico
(50:25:7) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente
de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Locali-
zar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de
longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal
obtenida a partir de la Solución para Inhalación se corres-
ponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la
Solución estándar.
B: El cromatograma de la Preparación de valoración obte-
nida según se indica en Valoración muestra un pico principal
de metaproterenol, cuyo tiempo de retención corresponde
con el del pico principal de metaproterenol que presenta el
cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se
indica en Valoración.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,8 y 4,0.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Preparar como se indica en Valoración en Sulfato de
Metaproterenol.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL un volumen de Solución para Inhalación,
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
200 mg de sulfato de metaproterenol, diluir a volumen con
ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Calcular
la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol
[(C11H11N03)2 · H1S04] en cada mL de Solución para Inhala-
ción tomado, por la fórmula:
1OO(C/V)(ru / rs)
en donde V es el volumen de Solución para Inhalación to-
mado, en mL; y C, ru y rs son como se definen en el citado
Procedimiento.
Sulfato de Metaproterenol, Solución
Oral
» La Solución Oral de Sulfato de Metaproterenol
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
sulfato de metaproterenol [(C,, H11N03)2 · H2S04].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
4290 Metaproterenol / Monografías Oficiales
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Transferir a un embudo de separación una porción de
la Solución Oral equivalente a 1O mg de sulfato de metapro-
terenol aproximadamente y extraer con cuatro porciones de
30 ml de éter, desechando los extractos de éter. Aplicar por
separado 1O µL de la porción extraída de Solución Oral en el
ángulo inferior derecho de una placa adecuada para croma-
tografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recu:.
bierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sil1ce
para cromatograf1a y dejar que se seque. Desarrollar el cro-
matograma en una fase móvil constituida por la capa infe-
rior de una mezcla bien agitada de dioxano, cloruro de me-
tileno, alcohol e hidróxido de amonio (4:4:1 :1 ). Dejar que el
frente de la fase móvil recorra tres cuartos de la longitud de
la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar
el frente de la fase móvil y secar al vacío a una temperatura
comprendida entre 35º y 40º durante 30 minutos. Rotar la
placa 90º. En un pun~o ubi~ado aproxim~dar:i;ente. ª·cuatro
quintas partes de la d1stanc1a entre la aphcac1on original del
extracto de Solución Oral y el frente de la fase móvil, aplicar
1O µL de una Solución estándar de ER Sulfato de Metapro-
terenol USP en agua que contenga 2 mg por ml aproxima-
damente. Proceder según se indica en la prueba de Identifi-
cación A en Sulfato de Metaproterenol, Solución para
Inhalación, comenzando donde dice "Dejar que las aplica-
ciones se sequen": el valor RF de la mancha principal obte-
nida a partir de la Solución Oral se corresponde con el obte-
nido a partir de la Solución estándar.
B: El tiempo de retención del pico principal de metapro-
terenol en el cromatograma de la Preparación de valoración
se corresponde con el del cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
pH (791 ): entre 2,5 y 4,0, en una solución obtenida mez-
clando 1 volumen de Solución Oral en 4 volúmenes de
agua.
Valoraclón-
Fase móvil-Mezclar 1O ml de ácido fórmico y agua hasta
1000 ml de solución. Filtrar y desgasificar esta solución an-
tes de usarla. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Sulfato de Metaproterenol USP
hasta obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,2 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de sulfato de metaproterenol, a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm,
una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material
L2 y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena con
material L1. [NOTA-Después de usarla, enjuagar la columna
analítica con agua y guardarla con agua en su interior.] La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría para el pico del analito no es
mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 100 µL) de Preparación estándar y de Pre-
paración de valoración en el cromatógrafo, registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de
USP 37
metaproterenol [(C11 H11NOi) 2 · H2S0 4 ] por ml de Solución
Oral tomado, por la fórmula:
lOO(C/ V)(ru/rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sul-
fato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar; V es
el volumen, en ml, de la porción de Solución Oral tomada;
y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obte-
nidos a partir de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estandar, respectivamente.
Sulfato de Metaproterenol, Tabletas
» Las Tabletas de Sulfato de Metaproterenol con-
tienen no menos de 92,0 por ciento y no más de
108,0 por ciento de la cantidad declarada de sul-
fato de metaproterenol [(C11Hi1N03)2 · HzS04].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Pulverizar una cantidad de Tabletas, que equivalga
aproximadamente a 100 mg de sulfato de metaproterenol,
agregar 1O ml de agua, agitar durante aproximadamente 3
minutos y centrifugar. Emplear la solución transparente así
obtenida como Solución de prueba. Disolver en agua una
cantidad adecuada de ER Sulfato de Metaproterenol USP para
obtener una Solución estándar con una concentración de
1O mg por ml. Aplicar por separado porciones de 1O µL de
la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa
cromatográfica de capa delgada (ver Cromatografía (621 ))
recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatogra-
fía de 0,25 mm de espesor. Proceder según se indica en la
prueba de Identificación A en Sulfato de Metaproterenol, So-
lución para Inhalación, comenzando donde dice "Dejar que
las aplicaciones se sequen": el valor RF de la mancha princi-
pal obtenida a partir de la Solución de prueba se corres-
ponde con el obtenido a partir de la Solución estándar.
B: Mezclar con 5 ml de agua una cantidad de Tabletas
pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de
sulfato de metaproterenof y filtrar: el filtrado responde a las
pruebas para Sulfato (191 ).
C: El cromatograma de la Preparación de valoración, obte-
nido según se indica en la Valoración, muestra un pico prin-
cipal para metaproterenol, cuyo tiempo de retención se co-
rresponde con el que presenta el cromatograma de la
Preparación estándar, obtenido según se indica en la Valora-
ción.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
(C11 H11N0 3) 2 • HzS04 a partir de las absorbancias UV a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 276 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si
fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Diso-
lución, en comparación con una Solución estándar con una
concentración conocida de ER Sulfato de Metaproterenol
USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de (C11H11N03)2 · H2S04 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
USP 37
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-
fico-Preparar como se indica en la Valoración en Sulfato de
Metaproterenol.
Preparación de va/oración-Transferir 20 Tabletas a un ma-
traz Erlenmeyer de 500 ml. Agregar un volumen medido
con exactitud de ácido clorhídrico 0,01 N, suficiente para
obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg
de sulfato de metaproterenol por ml, ag!tar mecá,nicame_nte
durante 30 minutos y filtrar. Emplear el filtrado as1 obtenido
como la Preparación de valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Calcular
la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol
[(C 11 H11NÜ3)2 · H2S04] en cada Tableta tomada, por la
fórmula:
(CV / 20)(ru / rs)
en donde V es el volumen agregado de ácido clorhídrico
0,01 N, en ml; y C, ru y rs son fos que se definen en la
citada Valoración.
Bitartrato de Metaraminol
C9HnN02 · C4H606 31 7,29
Benzenemethanol, a-(l -aminoethyl)-3-hydroxy-, [R-(R*,S*)]-,
[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedio_ate (~ :1) (salt).
Tartrato (sal) del alcohol (-)-a-(l -am1noet1l)-m-
hidroxibencílico (1 :1) [33402-03-8].
» El Bitartrato de Metaraminol contiene no me-
nos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de C9H13 N02 · CH606, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Bitartrato de Metaraminol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: A 0,5 ml de una solución (1 en 2000) agregar 1 ml
de Folin-Ciocalteu para fenoles SR, después agregar 5 m_L de
solución de carbonato de sodio (1 en 1O), mezclar y de1ar
en reposo durante 5 minutos: aparece un intenso color azul
(presencia de un fenal).
C: A 4 ml de una solución (1 en 2000) agregar 5 ml de
solución amortiguadora de borato a~salino de_ pH 9,6_ (ver
Soluciones Amortiguadoras en la secc1on Reactivos, Indicadores
y Soluciones), después agregar aproximadamente 5 mg de '
naftoquinona-4-sulfonato de sodio, mezclar hasta que se di-
suelva y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,2 ml
de solución de cloruro de benzalconio (1 en 100), mezclar,
agregar 5 m~ de tolueno,y agitar:_ la caRa ?,e tolueno s~
torna inmediatamente purpura (d1ferenc1aoon de la fentle-
frina).
Intervalo de fusión (741): entre 171º y 175º.
Rotación específica (781 S): entre -31,5º y -33,5º (A=
405 nm).
Solución de prueba: 100 mg por ml, en ácido clorhídrico
0,5 N.
Monografías Oficiales / Metaraminol 4291
pH (791 ): entre 3,2 y 3,5 en una solución (1 en 20).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0, 1%.
Metales pesados, Método I (231): 0,002%.
Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Bitar-
trato de Metaraminol, pesados con exactitud, en 20 ml de
ácido acético glacial, calentando ligeramente para lograr
una completa disolución. Enfriar la solución a temperatura
ambiente, agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con
ácido perclórico O, 1 N SV hasta un color verde esmeralda.
Realizar una determinación con un blanco y hacer las co-
rrecciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N
equivale a 31,73 mg de C9H13NÜ2 · C4H606.
Bitartrato de Metaraminol, Inyección
» La Inyección de Bitartrato de Metaraminol es
una solución estéril de Bitartrato de Metaraminol
en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml,
una cantidad de bitartrato de metaraminol equi-
valente a no menos de 9,0 mg y no más de
11,0 mg de metaraminol (C9H13N02).
Envasado y a~ma~enamiento-Conserva_r ~n e~vases mo-
nodosis o mult1dos1s, preferentemente de vidrio Tipo l. Pro-
teger de la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Bitartrato de Metaraminol USP
Identificación-
A: Evaporar una porción de 1 ml hasta sequedad: el resi-
duo así obtenido cumple con los requisitos para la prueba
de Identificación A en Bitartrato de Metaraminol.
B: Cumple con los requisitos para l~s pruebas de Identifi-
cación B y C en Bitartrato de Metarammol.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5
Unidades USP de Endotoxinas por mg de metaraminol.
pH (791 ): entre 3,2 y 4,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
So/ución amortiguadora de hexanosulfonato 0,0032 M-
Mezclar 600 mg de 1-hexanosulfonato de sodio con agua
para obtener 1000 ml de solución, ajustar con ácido fosfó-
rico a un pH de 3,0 ± 0,05 y filtrar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
adecuada de metanol y Solución amortiguadora de hexano-
sulfonato 0,0032 M (7:3). Hacer ajustes,si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatograf1a (621 )).
Preparación estándar-Di.solver en agua una c.antidad pe-
sada con exactitud de ER B1tartrato de Metaraminol USP
para obtener una solución con una concei:itración conocida
de aproximadamente 0,2 mg de metaraminol por ml.
Preparación de va/oración-Transferir.~ un m~traz volumé-
trico de 100 ml un volumen de lnyecoon medido con exac-
titud que equivalga aproximadamente a 20 mg de meta-
raminol, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución
de propilparabeno en alcohol que contenga 0,4 mg por ml.
Mezclar 1 volumen de esta solución con 99 volúmenes de la
Preparación estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 264 nm y
4292 Metaraminol /Monografías Oficiales
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud
del sistema y la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la
columna no es menos de 2600 platos teóricos; la resolución,
R, entre los picos de bitartrato de metaraminol y propilpara-
beno no es menor de 3,0, eluyendo en primer lugar el pro-
pilparabeno; y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de meta-
raminol (C9H 13 N02) en cada mL de la Inyección tomada,
por la fórmula:
100( c / \/)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de meta-
raminol representado por el ER Bitartrato de Metaraminol
USP en la Preparación estándar; V es el volumen de lnyec.-
ción tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos
obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
Metazolamida
CsHsN403S2 236,27
Acetamide, N-[5-(aminosulfonyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-
2(3H)-ylidene]-.
N-( 4-Metil-2-sulfamoil-'12 -1, 3,4-tiadiazolin-5-iliden)-aceta-
mida [554-57-4].
» La Metazolamida contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
CsHsN4Ü3S2, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metazolamida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 1O µg por ml.
Medio: solución de hidróxido de sodio en agua (1 en
250).
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de
200 mg.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Valoración-
So/ución amortiguadora-Disolver 1,80 g de acetato de
sodio anhidro en 1 litro de agua. Si fuera necesario, ajustar
con ácido acético glacial a un pH de 4,5 ± 0,2.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución amortiguadora y acetonitrilo (86: 14). Hacer ajus-
USP 37
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
Preparación estándar-Disolver aproximadamente 20 mg
de ER Metazolamida USP pesados con exactitud en 20 mL
de acetonitrilo contenidos en un matraz volumétrico de
200 ml. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mez-
clar. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución,
medido con exactitud, con Solución amortiguadora para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 50 µg de ER Metazolamida USP por ml.
Solución de resolución-Preparar una solución de acetami-
nofeno y ER Metazolamida USP en acetonitrilo que con-
tenga 0,3 mg de acetaminofeno y 0,5 mg de metazolamida
por mL. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solu-
ción, medido con exactitud, con Solución amortiguadora
hasta obtener una solución que contenga 30 µg de acetami-
nofeno y 50 µg de metazolamida por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
100 mg de Metazolamida, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 mL, disolver en 20 mL de acetoni-
trilo, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar.
Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución, me-
dido con exactitud, con Solución amortiguadora para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 50 µg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
el cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y
una columna de 3,9 mm x 15,0 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución
y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada-
mente 0,6 para acetaminofeno y 1,0 para metazolamida; la
resolución, R, entre el pico de acetaminofeno y el de meta-
zolamida no es menor de 4,0 y el factor de asimetría no es
mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1O µL) de Preparación estándar y de Pre-
paración de valoración en el cromatógrafo, registrar los cro-
matogramas y medir las áreas de las respuestas correspon-
dientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,
de CsHsN4Ü3S2 en la porción de Metazolamida tomada, por
la fórmula:
2C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Meta-
zolamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Metazolamida, Tabletas
» Las Tabletas de Metazolamida contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metazolamida
(CsHsN4Ü3S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metazolamida USP
Identificación-
A: Extraer con aproximadamente 50 mL de aceton~ una
cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga
USP 37
aproximadamente a 250 mg de metazolamida. Filtrar y
agregar éter de petróleo hasta que se forme un precipitado
blanco abundante. Recolectar el sólido en un filtro y secar:
el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro
de potasio de la metazolamida así obtenida presenta máxi-
mos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una
preparación similar de ER Metazolamida USP.
B: Disolver aproximadamente 100 mg del sólido secado
obtenido en la prueba de Identificación A en 5 mL de hidró-
xido de sodio 1 N, agregar 5 mL de una mezcla de 1 g de
clorhidrato de hidroxilamina y 500 mg de sulfato cúprico en
100 mL de agua. Calentar la solución en un baño de vapor
durante 15 minutos: la solución se torna ámbar oscuro y
después se forma un precipitado negro.
C: El tiempo de retención del pico principal del cromato-
grama de la Preparación de valoración se corresponde con el
del cromatograma de la Preparación estándar, según se ob-
tienen en Valoración.
Disolución (711 ) -
Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5,
que se prepara mezclando 2, 99 g de acetato de sodio y
1,66 mL de ácido acético glacial con agua para obtener
1000 mL de una solución con un pH de 4,5; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
CsHsN40iS2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 252 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas ade-
cuadamente con solución amortiguadora de acetato de pH
4,5, en comparación con una Solución estándar con una
concentracion conocida de ER Metazolamida USP en el
mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de CsHsN4ÜiS2 se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Solución amortiguadora de pH 2,5-Transferir 16,8 mL de
dibutilamina a un vaso de precipitados que contenga 70 mL
de agua. Ajustar con ácido fosforico hasta un pH de 2,5,
diluir con agua a 100 mL y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, metanol y So-
lución amortiguadora de pH 2,5 (375:15:6). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621)).
Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5-Disolver en
agua 2,99 g de acetato de sodio y 1,66 mL de ácido acético
glacial, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Ajustar, si
fuera necesario, con ácido acético glacial o hidróxido de so-
dio a un pH de 4,5.
Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad
pesada con exactitud de ER Metazolamida USP hasta obte-
ner una solución con una concentración de aproximada-
mente 0,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera
necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortigua-
dora de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 50 µg
por ml.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
250 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de metazolamida,
agregar 65 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH
4,5 y someter a ultrasonido para disolver. Agregar 65 mL de
metanol y someter a ultrasonido nuevamente hasta que se
disuelva. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de
acetato de pH 4,5, mezclar y filtrar. Diluir un volumen del
filtrado, medido con exactitud, con Solución amortiguadora
Monografías Oficiales / Metdilazina 4293
de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 50 µg de metazolamida
por mL.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm y
una columna de 8 mm x 1O cm rellena con material L1O. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de metazolamida (CsHsN4Ü3S2)
en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula:
C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Meta-
zolamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Metdilazina
CiaH20N2S · HCI 332,89
1 OH-Phenothiazine, 1 0-((1-methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-,
monohydrochloride.
Monoclorhidrato de 1 0-((1-metil-3-pirrolidinil)metil]fenotia-
zina (1229-35-2].
» El Clorhidrato de Metdilazina contiene no me-
nos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C1sH20N2S · HCI, calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Metdilazina USP
NOTA-Durante la realización de los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el
Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 5 µg por mL.
Medio: agua.
C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas
de Cloruro (191 ).
Intervalo de fusión, Clase I (741): entre 184º y 190º.
pH (791 ): entre 4,8 y 6,0 en una solución (1 en 1 00).
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 65º durante
16 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Solución de Prueba, preparada con 100 mg de
Clorhidrato de Metdilazina y 100 mg de óxido de magnesio,
no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución
Estándar (0,003%).
4294 Metdilazina / Monografías Oficiales
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: metanol.
Solución estándar: metanol.
Volumen de aplicación: 1 O µL.
Fase móvil: una mezcla de tolueno, alcohol isopropílico
e hidróxido de amonio (70:29:1 ), en una cámara sin equili-
brar.
Visualización: 5.
Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clor-
hidrato de Metdilazina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml, agregar agua a volumen y mez-
clar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumé-
trico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. De-
terminar concomitantemente las absorbancias de esta
solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de
Metdilazina USP en el mismo medio, con una concentración
conocida de aproximadamente 5 µg por ml en celdas de
1 cm, a 252 nm y 275 nm, con un espectrofotómetro ade-
cuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en
mg, de C1sH20N2S · HCI en la porción de Clorhidrato de
Metdilazina tomada, por la fórmula:
20C(Am - Am)u / (A252 - Am)s
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de Metdilazina USP en la solucion estándar, y las
expresiones entre paréntesis son las diferencias de absorban-
cia de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas
por los subíndices correspondientes, para la solución de
Clorhidrato de Metdilazina (U) y para la Solución estándar
(S), respectivamente.
Clorhidrato de Metdilazina, Solución
Oral
» La Solución Oral de Clorhidrato de Metdilazina
contiene no menos de 93,0 por ciento y no más
de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de metdilazina (C1sH20N2S · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Metdilazina USP
NOTA-Durante la realización de los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el
Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.
Identificación-Transferir un volumen de Solución Oral,
que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de
metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar 5 ml de
ácido clorhídrico O, 1 N y extraer con 1O ml de éter, descar-
tando el extracto. Agregar 1O ml de solución de bicarbo-
nato de sodio (1 en 1 O) al separador y extraer con 3 ml de
cloroformo. Filtrar el extracto a través de un trozo de algo-
dón. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente la
última traza de disolvente en un pequeño matraz de vacío:
el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro
de potasio de la metdilazina así obtenida presenta máximos
a las mismas longitudes de onda que el de una preparación
similar de ER Clorhidrato de Metdilazina USP que ha sido
tratado de la misma manera.
pH (791 ): entre 3,3 y 4, 1.
Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 6,5% y
7,5% de C2HsOH.
USP 37
Valoración-
Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de
ER Clorhidrato de Metdilazina USP, pesada con exactitud,
en cloroformo y diluir cuantitativamente con cloroformo
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 400 µg por ml.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solu-
ción Oral, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clor-
hidrato de metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar
1 O ml de solución saturada de cloruro de sodio y extraer
con tres porciones de 1 O ml de cloroformo, transfiriendo los
extractos a un matraz volumétrico de 100 ml.
Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación estándar
a un matraz volumétrico de 100 ml y agregar 20 ml de
cloroformo. A este matraz y al matraz que contiene la Prepa-
ración de valoración, agregar 4,0 ml de cloruro de paladio
amortiguado SR, diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Determinar concomitantemente las absorbancias de las solu-
ciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 460 nm, con un espectrofo-
tómetro adecuado, usando una mezcla de 30 ml de cloro-
formo, 4 ml de cloruro de paladio SR y 66 ml de alcohol
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de
metdilazina (C1sH20N2S · HCI ) en cada ml de la Solución
Oral tomado, por la fórmula:
(0,01 C / V)(Au /As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Clor-
hidrato de Metdilazina USP en la Preparación estándar; V es
el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; y Au y As
son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Metdilazina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Metdilazina con-
tienen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de metdilazina (C,sH20N2S · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Metdilazina USP
NOTA-Durante la realización de los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el
Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.
Identificación-Transferir a un separador de 60 ml una
porción de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga
aproximadamente a 8 m$l de clorhidrato de metdilazina,
agregar 1 O ml de solucion de bicarbonato de sodio (1 en
1O) y extraer con 3 ml de cloroformo. Filtrar el extracto a
través de un trozo de algodón. Evaporar el cloroformo, eli-
minando cuidadosamente hasta la última traza de disolvente
en un pequeño matraz de vacío: el espectro de absorción IR
de una dispersión en bromuro de potasio de la metdilazina
así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes
de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato
de Metdilazina USP tratada y medida de forma similar.
Disolución (711 >-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 7: 1 00 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C.18H20N2S · HCI, a partir de las absorbancias UV a la longitud
USP 37
de onda de máxima absorción, aproximadamente a 252
nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera
necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución,
en comparación con una Solución estándar con una con-
centración conocida de ER Clorhidrato de Metdilazina USP
en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de CisH20N2S · HCI se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver en cloroformo una canti-
dad adecuada de ER Clorhidrato de Metdilazina USP, pesada
con exactitud, y diluir cuantitativamente con cloroformo
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 400 µg por ml.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas y transferir una porción del polvo,
pesada con exactitud y que equivalga aproximadamente a
80 mg de clorhidrato de metdilazina, a un matraz volumé-
trico de 200 ml. Agregar 60 mL de cloroformo, agitar du-
rante 20 minutos, diluir a volumen con cloroformo y mez-
clar. Filtrar y desechar los primeros 15 mL del filtrado. Usar
el filtrado subsiguiente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-A cada uno de tres matraces volumétricos
de 100 mL, transferir, respectivamente, 10,0 mL de la Prepa-
ración estándar, 10,0 mL de la Preparación de valoración y
10,0 mL de cloroformo para proporcionar el blanco. A cada
matraz agregar 20 mL de cloroformo y 4,0 mL de cloruro de
paladio amortiguado SR, diluir a volumen con alcohol y
mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de
las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 460 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar
el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato
de metdilazina (C18H20N2S · HCI) en la porción de Tabletas
tomada, por la fórmula:
0,2C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Clor-
hidrato de Metdilazina USP en la Preparación estándar; y Au
y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Metenamina
C6H12N4 140, 19
1,3,5,7-Tetraazatricyclo[3.3. l. l 3J]decane;
Hexametilentetramina [100-97-0].
DEFINICIÓN
La Metenamina, secada sobre pentóxido de fósforo durante
4 horas, contiene no menos de 99,0% y no más de
100,5% de metenamina (C6H12N4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
•B.
Análisis: Calentar una solución (1 en 1O) con ácido sul-
fúrico 2 N.
Criterios de aceptación: Se libera formaldehído, reco-
nocible por su olor y por el oscurecimiento de papel
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Se li-
bera amoníaco con la posterior adición de un exceso de
hidróxido de sodio 1 N a la solución.
Monografías Oficiales / Metenamina 4295
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido cromotrópico para prueba a la
mancha: Suspender 100 mg de ácido cromotrópico en
2 mL de agua y agregar con cuidado 3 mL de ácido
sulfúrico. Dejar que se enfríe y agregar 25 mL de ácido
sulfúrico. Si se genera calor excesivo durante el mez-
clado que ocasione la aparición de un color violeta en
la solución, desechar la solución y preparar otra, to-
mando precauciones para evitar el exceso de calor.
Solución muestra: Transferir 1 g de Metenamina, pre-
viamente secado, a un vaso de precipitados. Agregar
40,0 mL de ácido sulfúrico 1 N SV y calentar a ebulli-
ción suave, agregando agua ocasionalmente si fuera ne-
cesario, hasta que se haya expulsado el formaldehído.
Verificar la ausencia de formaldehído, agregando una
gota de la solución en análisis a un disco de filtro de
fibra de vidrio, sobre un vidrio de reloj, sobre el cual
previamente se han colocado 3 ó 4 gotas de Solución de
ácido cromotrópico para prueba a la mancha. El formal-
dehído produce un color violeta con este reactivo. Re-
petir la prueba hasta que no se obtenga un color vio-
leta sobre el disco de filtro de prueba tibio al
compararlo con un disco de filtro usado como blanco al
que no se le ha agregado ninguna muestra. Enfriar,
agregar 20 mL de agua, luego agregar rojo de metilo
SR.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Ácido sulfúrico 1 N SV
Solución de retrovaloración: Hidróxido de sodio 1 N
sv
Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorar el exceso de ácido en la Solución mues-
tra con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar una deter-
minación con un blanco (ver Volumetría (541 ), Valora-
ciones Volumétricas Residuales). Cada mL de ácido
sulfúrico 1 N equivale a 35,05 mg de metenamina
(C6H12N4).
Criterios de aceptación: 99,0%-100,5%
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de o, 1o/o
• CLORUROS V SULFATOS, Cloruros (221)
Muestra: 1,0 g
Criterios de aceptación: 0,014%; no presenta más clo-
ruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhí-
drico 0,020 N.
• SULFATOS
Solución muestra: 20 mg/mL
Análisis: 1O mL de la Solución muestra, acidificados con
5 gotas de ácido clorhídrico. Agregar 5 gotas de cloruro
de bario SR.
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den-
tro de 1 minuto .
• METALES PESADOS, Método I (231)
Pre.P.aración de prueba: 2 g en 1O mL de agua
Analisis: Agregar 2 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir
con agua hasta 25 ml. Proceder según se indica en el
capítulo, excepto que se debe usar ácido acético glacial
para ajustar el pH.
Criterios de aceptación: No más de 1O ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar sobre pentóxido de fósforo durante 4
horas.
Criterios de aceptación: No más de 2,0%
• SALES DE AMONIO
Solución muestra: 50 mg/mL
Análisis: Agregar 1 mL de yodomercuriato de potasio
alcalino SR a 1O mL de la Solución muestra.
Criterios de aceptación: La mezcla no tiene un color
más oscuro que una mezcla de 1 mL del reactivo y
1O mL de agua.
4296 Metenamina / Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metenamina USP
Metenamina, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Metenamina contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
metenamina (C6H12N4).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución muestra: Calentar un volumen de Solución
Oral, equivalente a 1 g de metenamina, con 1 O mL de
ácido sulfúrico 2 N.
Criterios de aceptación: Se libera formaldehído, que se
reconoce por su olor y por el oscurecimiento de papel
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la
posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio
1 N a la solución, se produce amoníaco.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido cromotrópico: Mezclar 100 mg de
ácido cromotrópico con 50 mL de agua en un matraz
volumétrico de 100 ml. Enfriar en un baño de hielo y,
mientras se enfría, a9regar lentamente y con cuidado
50 mL de ácido sulfurico. Dejar que la solución alcance
la temperatura ambiente y agregar ácido sulfúrico di-
luido (1 en 2) a volumen. Si se genera calor excesivo
durante el mezclado que ocasione la aparición de un
color violeta en la solución, desechar la solución y pre-
parar otra, tomando precauciones para evitar el exceso
de calor.
Solución madre del estándar: 0,05 mg/mL de ER Me-
tenamina USP
Solución estándar: 1 µg/mL de ER Metenamina USP,
preparada según se indica a continuación. Transferir
2,0 mL de Solución madre del estándar a un matraz volu-
métrico de 100 mL, luego agre9ar 25 mL de Solución de
ácido cromotrópico y 50 mL de acido sulfúrico diluido (1
en 2). Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo
durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
peratura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido
(1 en 2) a volumen.
Blanco del estándar: Transferir 2,0 mL de Solución ma-
dre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL,
luego agregar 75 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en 2).
Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo du-
rante 30 minutos, cronometrados con exactitud, luego
retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tempera-
tura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido (1
en 2) a volumen.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 60 µg/
mL de metenamina, a partir de Solución Oral
Solución muestra: Nominalmente 1,2 µg/mL de mete-
namina, preparada según se indica a continuación.
Transferir 2,0 mL de Solución madre de la muestra a un
matraz volumétrico de 100 mL, luego agre9ar 25 mL de
Solución de ácido cromotrópico y 50 mL de acido sul-
fúrico diluido (1 en 2). Colocar el matraz en un baño
de agua hirviendo durante 30 minutos, cronometrados
con exactitud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmedia-
tamente a temperatura ambiente, luego agregar ácido
sulfúrico diluido (1 en 2) a volumen.
Blanco de la muestra: Transferir 2,0 mL de Solución
madre de la muestra a un matraz volumétrico de
100 mL, luego 75 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en
USP 37
2). Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo
durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
peratura ambiente y agregar ácido sulfúrico diluido (1
en 2) a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 570 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Ácido sulfúrico diluido (1 en 2)
Análisis
Muestras: Solución estándar, Blanco del estándar, Solu-
ción muestra, Blanco de la muestra y Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tenamina (C6H12N4) en cada mL de Solución Oral
tomado:
Resultado = [(Au - Bu)/(As - Bs)] x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
Bu = absorbancia del Blanco de la muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Bs = absorbancia del Blanco del estándar
C5 = concentración de ER Metenamina USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metenamina en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método I (611):
90,0%-110,0% de la cantidad declarada de alcohol
(C2HsOH)
PRUEBAS DE DESEMPEÑO ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
ple con los requisitos para Solución Oral en envases
unitarios.
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos
para Solución Oral en envases de unidades múltiples.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;>ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metenamina USP
Metenamina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metenamina contienen no menos de 95,0%
y no más de 105,0% de la cantidad declarada de metena-
mina (C6H12N4).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: 500 mg de Tabletas reducidas a polvo
Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de agua, agregar
1 O mL de ácido sulfúrico 2 N y calentar.
Criterios de aceptación: Se libera formaldehído, reco-
nocible por su olor y por el oscurecimiento de papel
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la
posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio
1 N a la solución, se produce amoníaco.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido cromotrópico: Mezclar 100 mg de
ácido cromotrópico con 50 mL de agua en un matraz
volumétrico de 100 mL. Enfriar en un baño de hielo y,
mientras se enfría, awegar lentamente y con cuidado
50 mL de ácido sulfurico. Dejar que la solución alcance
USP 37
la temperatura ambiente y agregar ácido sulfúrico di-
luido (1 en 2) a volumen. Si el calor excesivo generado
durante la mezcla produce un color violeta en la solu-
ción, desecharla y preparar otra, tomando precauciones
para evitar la generación de calor excesivo.
Solución madre del estándar: 50 µg/ml de ER Mete-
namina USP
Solución estándar: 1 µg/ml de ER Metenamina USP
preparada según se indica a continuación. Transferir
2,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz volu-
métrico de 100 ml, agregar 25 ml de Solución de ácido
cromotrópico y 50 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en
2). Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo
durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
peratura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido
(1 en 2) a volumen.
Blanco del estándar: Transferir 2,0 ml de Solución ma-
dre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml,
luego agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 2).
Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo du-
rante 30 minutos, cronometrados con exactitud, luego
retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tempera-
tura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido (1
en 2) a volumen.
Solución madre de la muestra: Nominalmente, 50 µg/
ml de metenamina, preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir el equivalente a 500 mg de metena-
mina, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no menos
de 20), a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir con
agua a volumen, mezclar y filtrar, desechando los pri-
meros 20 ml del filtrado. Transferir 25,0 ml del filtrado
posterior a un matraz volumétrico de 1000 ml. Diluir
con a9ua a volumen.
Solucion muestra: Nominalmente 1 µg/ml de metena-
mina, preparada según se indica a continuación. Trans-
ferir 2,0 ml de Solución madre de la muestra a un ma-
traz volumétrico de 1 00 ml, luego agregar 25 ml de
Solución de ácido cromotrópico y 50 ml de ácido sul-
fúrico diluido (1 en 2). Colocar el matraz en un baño
de agua hirviendo durante 30 minutos, cronometrados
con exactitud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmedia-
tamente a temperatura ambiente, luego agregar ácido
sulfúrico diluido (1 en 2) a volumen.
Blanco de la muestra: Transferir 2,0 ml de Solución
madre de la muestra a un matraz volumétrico de
100 ml, luego agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido
(1 en 2). Colocar el matraz en un baño de agua hir-
viendo durante 30 minutos, cronometrados con exacti-
tud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a
temperatura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico di-
luido (1 en 2) a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 570 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Ácido sulfúrico diluido (1 en 2)
Análisis
Muestras: Solución estándar, Blanco del estándar, Solu-
ción muestra, Blanco de la muestra y Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tenamina (C6H12N4) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = [(Au - Bu)!(As - Bs)] x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
Bu = absorbancia del Blanco de la muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Bs = absorbancia del Blanco del estándar
Cs = concentración de ER Metenamina USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de metenamina en la
Solución muestra (~tg/ml)
Monografías Oficiales / Metenamina 4297
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Procedimiento para una muestra combinada
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metena-
mina (C6H12N4) usando el procedimiento indicado en
la Valoración, haciendo las modificaciones necesarias.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metenamina (C6HuN 4),
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metenamina USP
Hipurato de Metenamina
C6H12N4 · C9H9NÜ3 319,36
Glycine, N-benzoyl, compd. with 1,3,5,7-tetraazatricyclo
[3.3. l. l 3J]decane (1 :1 );
Monohipurato de hexametilentetramina [5714-73-8].
DEFINICIÓN
El Hipurato de Metenamina, secado al vacío a 60º durante 1
hora, contiene no menos de 95,5% y no más de 102,0%
de hipurato de metenamina (C6H12N4 · C9H9NQ3), y con-
tiene no menos de 54,0% y no más de 58,0% de ácido
hipúrico (C9H9NÜ3).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver 700 mg de Hipurato de
Metenamina en 50 ml de ácido acético glacial.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar con Solución volumétrica. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale
a 31,94 mg de hipurato de metenamina (C6H12N4 ·
(9H9NOi).
Criterios de aceptación: 95,5%-1 02,0% con respecto
a la sustancia previamente secada
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DE ÁCIDO HIPÚRICO
Solución muestra: Transferir 1 g a un matraz Erlenme-
yer de 250 ml y agregar 50 ml de agua. Cuando se
haya completado la disolución, agregar fenolftaleína SR.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorar con Solución volumétrica. Cada ml de
hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 17,92 mg de ácido
hipúrico (CgH9N01).
4298 Metenamina / Monografías Oficiales
Criterios de aceptación: 54,0%-58,0%
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %
• SULFATOS
Solución muestra: 200 mg en 1 O ml de agua
Análisis: Agregar 5 gotas de ácido clorhídrico 3 N y
5 gotas de cloruro de bario SR.
Criterios de aceptación: No aparece turbidez dentro
de 1 minuto.
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 15 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar al vacío a 60c durante 1 hora.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Hipurato de Metenamina USP
Hipurato de Metenamina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Hipurato de Metenamina contienen no me-
nos de 95,0% y no más de 1 05,0% de la cantidad decla-
rada de hipurato de metenamina (C6H12N4 · C9H9N01).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
Muestra: Una porción de Tabletas reducidas a polvo
fino
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir el equivalente a 700 mg
de hipurato de metenamina, a partir de Tabletas reduci-
das a polvo fino (no menos de 20), a un matraz Erlen-
meyer de 250 ml. Agregar 50 ml de alcohol, luego
agregar timolftaleína SR.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica. Realizar una determinación con un blanco en
una mezcla de 50 ml de alcohol y 20 ml de agua, y
hacer las correcciones necesarias. Cada ml de hidróxido
de sodio O, 1 N equivale a 31,94 mg de hipurato de
metenamina (C6H12N4 · C9H9N01).
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 1 00 rpm
Tiempo: 31) min
Solución estándar: 22 µg/ml de ER Hipurato de Me-
tenamina USP
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 227 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de hipurato
de metenamina (C6H12N4 · C9H9N03) en porciones fil-
tradas de la solución en análisis, diluidas adecuada-
mente con a<;iua, si fuera necesario, en comparación
con la Solucion estándar.
USP 37
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de hipurato de metenamina (C6H uN4 ·
C9H9N01)
Prueba 2
[NOTA-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución
2 de la USP.]
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Solución estándar: 22 µg/ml de ER Hipurato de Me-
tenamina USP
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 227 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de hipurato
de metenamina (C6H12N4 · C9H9N01) en porciones fil-
tradas de la solución en análisis, diluidas adecuada-
mente con a<;iua, si fuera necesario, en comparación
con la Solucion estándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de hipurato de metenamina (C6H12N4 ·
C9H9N01) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Hipurato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina
C6H12N4 · CsHsOi 292,33
Benzeneacetic acid, a-hydroxy-, (±)-, compd. with 1,3,5,7-
tetraazatricyclo[3.3.1.1 3.7]decane (1 :1 ).
Mono-(±)-mandelato de hexametilentetramina [587-23-5].
DEFINICIÓN
El Mande/ato de Metenamina contiene no menos de 95,5%
y no más de 102,0% de mande/ato de metenamina
(C6H12N4 · CsHs01), y contiene no menos de 50,0% y no
más de 53,0% de ácido mandélico (CsHs01), calculado
con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir 60 mg de Mande/ato de
Metenamina a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agre-
gar 15 ml de alcohol deshidratado, mezclar hasta disol-
ver y agregar 40 ml de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
USP 37
1 00 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 ml y disolver en 50 ml de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referencia de doble
junta de plata-cloruro de plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHs03).
Criterios de aceptación: 95,5%-1 02,0% con respecto
a la sustancia seca
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DE ÁCIDO MANDÉLICO
Solución muestra: Transferir 90 mg a un matraz Erlen-
meyer de 250 ml que contenga 50 ml de agua.
Cuando se haya disuelto completamente, mezclar con
un agitador magnético y valorar la solución.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato cérico amónico 0,05 N
sv
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente. Cada ml de nitrato cérico amónico 0,05 N
equivale a 3,804 mg de ácido mandélico (C 8 H8 0 3).
Criterios de aceptación: 50,0%-53,0% con respecto a
la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1%
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros (221)
Muestra: 1,0 g
Análisis: Disolver la Muestra en 1 O ml de agua y agre-
gar gradualmente 500 mg de carbonato de sodio anhi-
dro. Evaporar hasta sequedad y calcinar el residuo al
rojo opaco. Agregar 20 ml de ácido nítrico 2 N, mez-
clar suavemente y filtrar.
Criterios de aceptación: 0,01 %; el filtrado no presenta
más cloruro que el correspondiente a O, 15 ml de ácido
clorhídrico 0,020 N.
• SULFATOS
Muestra: 0,20 g
Análisis: Disolver la Muestra en 1 O ml de agua. Agregar
5 gotas de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de cloruro de
bario SR.
Criterios de aceptación: No aparece turbidez dentro
del primer minuto.
• METALES PESADOS (231)
Preparación de prueba: Disolver 1,3 g en 1 O ml de
agua, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir
con agua hasta 25 ml.
Criterios de aceptación: No más de 15 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar sobre gel de sílice durante 18 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Monografías Oficiales / Metenamina 4299
Mandelato de Metenamina para
Solución Oral
DEFINICIÓN
El Mandelato de Metenamina para Solución Oral contiene
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 ·
CsHsOi).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)
Muestra: Una porción reducida a polvo fino, equiva-
lente a 100 mg de mandelato de metenamina
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio del residuo así
obtenido presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que una dispersión en bromuro de pota-
sio de ER Mandelato de Metenamina USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Pesar con exactitud el contenido de
no menos de 1 O envases de Mandelato de Metenamina
para Solución Oral y reducir a polvo fino. Transferir el
equivalente a 60 mg de mandelato de metenamina, a
partir del polvo, a un vaso de precipitados de 150 ml.
Agregar 15 ml de alcohol deshidratado, mezclar hasta
disolver y agregar 40 ml de cloroformo.
Sistema volumetrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado, preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
1 00 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 ml y disolver en 50 ml de agua. Valorar con solu-
ción de nitrato de plata hasta un punto final potencio-
métrico, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Calcular la normalidad de la solución
volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHs03).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos para polvo en envases unitarios.
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos
para polvo en envases de unidades múltiples.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 1 g en 30 ml de agua
Criterios de aceptación: 4,0-4,5
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: Etiquetar el Mandelato de Metenamina para
Solución Oral que contiene ingredientes insolubles indi-
cando que la Solución Oral acuosa reconstituida contiene
mandelato de metenamina disuelto pero puede perma-
4300 Metenamina / Monografías Oficiales
necer turbia debido a la presencia de sustancias
ag~egadas.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Suspensión
Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Mandelato de Metenamina es Man-
delato de Metenamina suspendido en aceite vegetal. Con-
tiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la
cantidad declarada de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHs03).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)
Solución muestra: Triturar el equivalente a 1 00 mg de
mandelato de metenamina con 1 O mL de cloroformo y
pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Análisis: Evaporar el disolvente en la Solución muestra,
lavar el residuo con cinco pequeñas porciones de éter y
dejar que se seque al aire. . polvo fino, equivalente a 5,0 mg de mandelato d~ me-
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio del residuo así
obtenido presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una dispersión en bromuro de
potasio de ER Mandelato de Metenamina USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Agitar la Suspensión Oral, luego pi-
petear con una pipeta calibrada "para contener" una
cantidad equivalente a 1 g de mandelato de metena-
mina y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml.
Agregar 5,0 mL de alcohol deshidratado, mezclar y
agregar cloruro de metileno a volumen. Pipetear y
transferir 5 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer
de 250 ml. Agregar 15 mL de alcohol deshidratado y
agregar 40 mL de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparado según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 mL de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
1 00 mL y disolver en 50 mL de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referencia de doble
junta de plata-cloruro de plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHs03).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Para
Suspensión Oral en envases unitarios, cumple con los
requisitos.
USP 37
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para Suspensión Oral en en-
vases de unidades múltiples, cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
0,1%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im~ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Mandelato de Metenamina contienen no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 ·
CsHs03).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)
Muestra: Triturar una porción de Tabletas, reducidas a
tenamina, con 5 mL de cloroformo y pasar a traves de
un filtro de membrana de 0,45 µm. Evaporar el disol-
vente y dejar que el residuo se seque al aire.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir el equivalente a 60 mg de
mandelato de metenamina, a partir de no menos de 20
Tabletas reducidas a polvo fino, a un matraz Erlenmeyer
de 250 ml. Agregar 15 mL de alcohol deshidratado,
mezclar hasta disolver y agregar 40 mL de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado, preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 mL de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 mL y disolver en 50 mL de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referencia de doble.
junta de plata-cloruro de plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de plata y un
electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro
de plata con un puente salino de nitrato de potasio.
Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
7,308 mg de mandelato de metenamina (C6H12N4 ·
CsHs03).
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Para Tabletas sin cubierta o con cubierta simple
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 1 00 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Mandelato de Metenamina USP
en Medio
USP 37
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximos de UV a aproxi-
madamente 257 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de mandelato
de metenamina (C6H12N4 · CRHs03) en porciones de la
solución en análisis, pasadas a través de un filtro con un
tamaño de poro de 0,45 µm y diluidas adecuadamente
con Medio, si fuera necesario, en comparación con una
Solución estándar con una concentración conocida de
ER Mandelato de Metenamina USP en el mismo Medio.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 ·
CsHsÜ3)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Tabletas de
Liberación Retardada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Retardada de Mandelato de Me-
tenamina contienen no menos de 95,0% y no más de
1 05,0% de la cantidad declarada de mandelato de mete-
namina (C6H12N4 · CsHs03).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
Muestra: Triturar un equivalente a 5,0 mg de mande-
lato de metenamina, a partir de Tabletas reducidas a
polvo fino, con 5 mL de cloroformo y pasar a través de
un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm. Evaporar
el disolvente y dejar que el residuo se seque al aire.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir el equivalente a 60 mg de
mandelato de metenamina, a partir de Tabletas reduci-
das a polvo fino (no menos de 20), a un matraz Erlen-
meyer de 250 ml. Agregar 15 ml de alcohol deshidra-
tado, mezclar hasta disolver y agregar 40 mL de
cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver, mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
1 00 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 mL y disolver en 50 mL de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta el punto final poten-
ciométrico, usando un electrodo indicador de varilla
de plata y un electrodo de referencia de doble junta
de plata-cloruro de plata con un puente salino de ni-
trato de potasio. Calcular la normalidad de la solución
volumétrica.
Detección del punto final: Potencíométríca
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica, determinando el punto final potencíométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equi-
Monografías Oficiales / Metescopolamina 4301
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(CcH 1 ,N, · CKHsO i).
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701 ): 2,5 horas, determinada según se
indica en Tabletas de Liberación Retardada (Recubrimiento
Entérico).
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Bromuro de Metescopolamina
'-..._OH
Cl8H24BrN04 398,29
3-0xa-9-azoniatrícyclo[3.3.1 .0 2·4 ]nonane, 7-(3-hydroxy-
l -oxo-2-phenylpropoxy)-9, 9-dimethyl-, bromíde, [7(S)-
(l a.,2f3,4f3,5a.,7 /3]-.
Bromuro de 6/3,7 f3-epoxi-3a-hidroxí-8-metíl- l a.H,5a.H-
tropanio H-tropato [155-41-9].
» El Bromuro de Metescopolamina contiene no
menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de Cl8H24BrN04, calculado con respecto a
la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura
ambiente.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Bromuro de Metescopolamína USP
ER Bromhidrato de Escopolamina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Una solución (1 en 20) cumple con los requisitos de
las pruebas para Bromuro (191 ).
Rotación específica (781 ): entre -21 ºy -25º, determi-
nada en una solución que contenga 500 mg por cada
10 mL.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05º durante 2 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, l %.
Pureza cromatográfica-
Solución amortiguadora, Solución A, Solución B y Fase mó-
vil-Proceder segun se indica en Valoración.
Solución estándar-Preparar según se índica para la Prepa-
ración estándar en Valoración.
Solución estándar diluida-Diluir 5 µL de la Solución están-
dar con Solución A a 10,0 mL.
Solución de prueba-Preparar según se indica en Prepara-
ción de valoración.
Solución de bromhidrato de escopolamina-Dísolver un
cantidad pesada con exactitud de ER Bromhidrato de Esco-
polamína USP en Solución A para obtener una solución con
4302 Metescopolamina / Monografías Oficiales
una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg
por ml.
Solución df' aptitud del sistema-Disolver aproximada-
mente 50 mg de ER Bromuro de Metescopolamina USP en
Solución A, agregar 1,0 ml de Solución de bromhidrato de
escapo/amina y diluir con Solución A a 50,0 ml. Esta solución
contiene aproximadamente O, 1 % de bromhidrato de esco-
polamina.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proce-
der según se indica en Valoración. Además, cromatografiar la
So/ucion de aptitud del sistema y registrar las respuestas de
los picos según se indica en Procedimiento: la resolución, R,
entre metescopoiamina y escopolamina no es menor de 1,5;
y el factor de asimetría para el pico de metescopolamina no
es mayor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Solución
estándar diluida y de la Solución de prueba, registrar el cro-
matograma durante cuatro veces el tiempo de retención de
metescopolamina y medir las respuestas de los picos princi-
pales. Descartar todos los picos con un área menor que el
área del pico de metescopolamina en el cromatograma ob-
tenido a partir de la Solución estándar diluida y descartar
todos los picos obtenidos a partir de la Solución A. Calcular
el porcentaje de cada impureza en la porción de Bromuro
de Metescopolamina tomada, por la fórmula:
1 OOF(r, / rs)
en donde Fes el factor de respuesta relativa para las impu-
rezas de bromuro de metescopolamina (ver Tabla 7); r, es el
área del pico de toda impureza obtenida a partir de la Solu-
ción de prueba; y rs es el área del pico de metescopolamina
obtenido a partir del cromatograma de la Solución de
prueba: no se encuentra más de O, 1 % de ninguna impureza
individual, ni más de 0,5% de impurezas totales.
Tabla 1
Factor de
Tiempo de Respuesta Re-
Retención lativa
Nombre Relativo (F)
Ácido trópico 0,4 0,4
Bromhidrato de 0,9 1,0
escopolamina
Bromuro de 1,2 1,0
metilatropina
Bromuro de 3,5 0,6
apometescopolamina
Cualquier otra impureza 1o
Valoración-
So/ución amortiguadora-Preparar una solución que con-
tenga 5, 16 g de 1-hexanosulfonato de sodio monohidrato y
3,40 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de
agua, ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 2,8, y
mezclar.
Solución A-Mezclar 850 ml de Solución amortiguadora y
150 ml de acetonitrilo, filtrar y desgasificar.
Solución 8-Mezclar 500 ml de Solución amortiguadora y
500 ml de acetonitrilo, filtrar y desgasificar.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución 8, según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Bromuro de Metescopolamina USP en Solu-
ción A para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 1,0 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
50 mg de Bromuro de Metescopolamina, pesados con exac-
USP 37
titud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a
volumen con Solución A y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y
una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por mi-
nuto. Mantener la temperatura de la columna a 50°. Progra-
mar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
0-3 100 o isocrática
3-10 100-~85 0-C>15 gradiente lineal
10-10,1 85-C>l 00 15-C>O gradiente lineal
10,1-13 100 o re-equilibrio
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la
desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas
no es más de 1 %.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de las áreas de los
picos. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH24BrN04 en la
porción de Bromuro de Metescopolamina tomada, por la
fórmula:
50C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Bro-
muro de Metescopolamina USP en la Prf'paración estándar; y
ru y rs son las respuestas de las áreas de los picos de metes-
copolamina obtenidos a partir de la Preparación de valora-
cion y de la Preparación estándar, respectivamente.
Bromuro de Metescopolamina, Tabletas
» Las Tabletas de Bromuro de Metescopolamina
contienen no menos de 93,0 por ciento y no más
de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de
bromuro de metescopolamina (C13H24BrN04).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar a temperatura ambiente contro-
lada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Bromuro de Metescopolamina USP
Identificación-
A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Solución amortiguadora con colorante de pH 7,3-Preparar
una solución que contenga, por cada 500 ml, 200 mg de
azul de bromotimol, 3,2 ml de hidróxido de sodio O, 1 N,
577,5 mg de ácido cítrico monohidrato y 6,3 mg de fosfato
dibásico de sodio anhidro.
Solución de prueba-Reducir a polvo fino 1 Tableta y
transferir a un recipiente adecuado una cantidad que equi-
valga aproximadamente a 0,5 mg de bromuro de metesco-
polamina. Agregar 20 ml de agua, calentar durante 5 minu-
tos en un baño de vapor agitando frecuentemente y
centrifugar para obtener un sobrenadante transparente.
Transferir 1 O ml del sobrenadante a un vaso que contenga
1 O ml de cloroformo y 1 O ml de Solución amortiguadora con
colorante de pH 7,3. Agitar vigorosamente durante 3 minu-
tos, centrifugar y transferir 8 ml de la capa clorofórmica a
un recipiente adecuado. Evaporar hasta sequedad y disolver
el residuo en 1 ml de cloroformo.
USP 37
Solución estándar-Preparar una solución en agua que
contenga aproximadamente 0,025 mg de ER Bromuro de
Metescopolamina USP por ml y tratar según se indicó ante-
riormente, comenzando donde dice "Transferir 1O ml del
sobrenadante".
Volumen de aplicación: 50 µL.
Fase móvil-En un recipiente adecuado, mezclar agua, al-
cohol butílico y ácido acetico glacial (5:4:1 ), luego transferir
un volumen medido de la capa orgánica superior a un reci-
piente adecuado y mezclar con un volumen de alcohol
equivalente al 20% del volumen de la capa orgánica.
Procedimiento-Dejar que el frente de la fase móvil reco-
rra aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa,
retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente
de la fase móvil y secar la placa bajo una corriente de aire
durante 30 minutos. Rociar uniformemente la placa con yo-
duro de bismuto-potasio SR: el cromatograma de la Solución
de prueba muestra una mancha anaranjada brillante sobre
un fondo amarillo correspondiente en el valor RF (aproxima-
damente 0,25) al del cromatograma obtenido de la Solución
estándar. [NOTA-El azul de bromotimol produce una man-
cha de color amarillo oscuro en un valor RF de aproximada-
mente 0,8.]
B: Pulverizar una cantidad de Tabletas que equivalga
aproximadamente a 5 mg de bromuro de metescopofamina,
digerir con 5 ml de agua durante 1O minutos y filtrar: una
porción de la solución transparente así obtenida responde a
la prueba para Bromuro (191 ).
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar el porcentaje de la cantidad indicada en la
etiqueta de bromuro de metescopolamina disuelta usando el
siguiente método.
Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0-Disolver
5,44 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua.
Ajustar con ácido fosfórico 1 N a un pH de 3,0.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0 y metanol
(3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Solución estándar-Disolver en Medio una cantidad de ER
Bromuro de Metescopolamina USP pesada con exactitud, di-
luir cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera ne-
cesario con Medio para obtener una solución con una con-
centración conocida similar a la esperada en la Solución de
prueba.
Solución de prueba-Usar porciones de la solución en aná-
lisis previamente pasadas a través de un filtro de PTFE con
un tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 204 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por
minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30º. In-
yectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor
de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. Calcular el porcentaje de bromuro de metescopola-
mina disuelto, por fa fórmula:
1( X C 1 X 500 X J 00
r, x LC
Monografías Oficiales / Metformina 4303
en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a
partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar,
respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de
ER Bromuro de Metescopolamina USP en la Solución están-
dar; 500 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor
de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad de tableta,
en mg.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sH24BrNQ4 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución que contenga 2,6 g de
decil sulfato de sodio en 450 ml de agua. Agregar 550 ml
de metanol, ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 3,5;
mezclar, filtrar y desgasificar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Bromuro de Metescopolamina USP, pesados con
exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml; disolver y
diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Preparación de valoración-
PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 2,5 MG DE BROMURO DE METESCO-
POLAMINA-Colocar 1O Tabletas en un matraz volumétrico de
100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de Fase móvil y
someter a ultrasonido durante 30 minutos. Agitar mecánica-
mente durante 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro PTFE de
0,45 µm y desechar los primeros 2 a 3 ml del filtrado.
PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 5 MG DE BROMURO DE METESCO-
POLAMINA-Colocar 1O Tabletas en un matraz volumétrico de
200 ml, agregar aproximadamente 100 ml de Fase móvil y
someter a ultrasonido durante 30 minutos. Agitar mecánica-
mente durante 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro PTFE de
0,45 µm y desechar los primeros 2 a 3 ml del filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
un volumen (aproximadamente 50 µL) de la Preparación es-
tándar y de la Preparación de valoración, registrar el croma-
tograma y medir las respuestas de los picos. Calcular la can-
tidad, en mg, de bromuro de metescopolamina
(C18H24BrNQ4) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
1OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Bro-
muro de Metescopolamina USP en la Preparación estándar; y
ru y rs son las respuestas de los picos de bromuro de metes-
copolamina obtenidos a partir de la Preparación de valora-
cion y de la Preparación estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Metformina
• HCI
C4H11Ns · HCI 165,62
lmidodicarbonimidic diamide, N,N-dimethyl-,
monohydrochloride;
Monoclorhidrato de l, 1-dimetilbiguanida [1115-70-4].
4304 Metformina /Monografías Oficiales
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Metformina contiene no menos de 98,5%
y no más de 101,0% de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI), calculado con respecto a la sustancia
seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 60 mg de Clorhidrato de Metformina
Análisis
[NOTA-Para evitar un recalentamiento del medio de re-
acción, mezclar meticulosamente durante toda la valo-
ración y detenerla inmediatamente después de alcan-
zar el punto final.]
Disolver la Muestra en 4 ml de ácido fórmico anhidro y
agregar 50 ml de anhídrido acético. Valorar con ácido
perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final po-
tenciométricamente. Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volu-
metría (541) ). Cada ml de ácido perclórico O, 1 N
equivale a 8,28 mg de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI).
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, l %
• METALES PESADOS, Método I (231): No más de 1o ppm
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: 1 7 g/L de fosfato monobásico de amonio
en agua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0
Solución madre de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml
de clorhidrato de metformina y 0, 1 mg/ml de mela-
mina en agua
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,0 ml de
Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volu-
métrico de 50 ml y diluir con Fase móvil a volumen.
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ER Com-
puesto Relacionado A de Metformina USP en agua
Solución estándar: 0,001 mg/ml de ER Compuesto Re-
lacionado A de Metformina USP en Fase móvil, a partir
de Solución madre del estándar
Solución muestra: 5 mg/ml de Clorhidrato de Metfor-
mina en Fase móvil
Solución muestra diluida: 0,005 mg/ml de Clorhidrato
de Metformina en Fase móvil, a partir de Solución
muestra
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 218 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L9
Velocidad de flujo: 1,0-1,7 ml/min
Tiempo de corrida: No menos del doble del tiempo
de retención de metformina
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1O entre melamina y
metformina
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Solu-
ción muestra diluida
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
metformina en la porción de Clorhidrato de Metfor-
mina tomada:
Resultado = (rulrs) x (Cs/Cu) x 100
USP 37
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de metformina de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de metformina de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Metformina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Metformina
en la Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de Clorhidrato de Metformina tomada:
Resultado = (ru/r5) x O x 100
ru = respuesta del pico de cualquier impureza
individual de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de metformina de la
Solución muestra diluida
O = factor de diluciónpara la preparación de la
Solución muestra diluida, 0,001
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 0,02% para com-
puesto relacionado A de metformina; no más de O, 1%
para cualquier otra impureza
Impurezas totales: No más de 0,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 105º durante 5 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metformina USP
ER Compuesto Relacionado A de Metformina USP
1-Cianoguanidina.
C2H4N4 84,08
Clorhidrato de Metformina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metformina contienen no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (CH,, Ns · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir una cantidad de Tabletas reducidas
a polvo, equivalente a 20 mg de clorhidrato de metfor-
mina, a un matraz adecuado. Agregar 20 ml de alcohol
deshidratado y agitar. Filtrar, evaporar el filtrado en un
baño de agua hasta sequedad y secar el residuo a 105°
durante 2 horas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
•B.
Solución A: Disolver 1 g de 1-naftol en una solución
que contenga 6 g de hidróxido de sodio y 16 g de car-
bonato de sodio anhidro en 100 ml de agua.
Solución muestra: Triturar una cantidad de Tabletas re-
ducidas a polvo, equivalente a 50 mg de clorhidrato de
metformina, con 1O ml de agua, filtrar y usar el fil-
trado.
Análisis: Agregar 1,5 ml de solución de hidróxido de
sodio 5 N y 1 ml de Solución A a 5 ml de la Solución
muestra. Agregar 0,5 ml de hipoclorito de sodio SR,
gota a gota y agitando. .
Criterios de aceptación: Se produce un color roio ana-
ranjado que se oscurece en reposo.
USP 37
• c.IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 >
Solución muestra: Preparar según se indica en la Solu-
ción muestra de la prueba de Identificación B.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 1O µg/mL de ER Clorhidrato de
Metformina USP en agua
Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir la cantidad de polvo,
equivalente a 100 mg de clorhidrato de metformina, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 70 mL de
agua, agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir
con agua a volumen y filtrar, desechando los primeros
20 mL del filtrado. Diluir 10,0 mL del filtrado con agua
hasta 100,0 mL y diluir 10,0 mL de la solución resul-
tante con agua hasta 100,0 mL. La concentración nomi-
nal de esta solución es 1O µg/mL.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Longitud de onda de
máxima absorbancia a aproximadamente 232 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metformina (C4H11Ns · HCI) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metformina USP en la Solución estándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metformina en la Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Longitud de onda de
máxima absorbancia a aproximadamente 233 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato
de metformina (C4H11Ns · HCI), usando absorción UV
en porciones filtradas de la Solución muestra, adecua-
damente diluidas con Medio, si fuera necesario, en
comparación con la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (CH11 Ns ·
HCI)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Para productos que declaran contener 500 mg de
clorhidrato de metformina
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Monografías Oficiales / Metformina 4305
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución muestra, Condiciones
instrumentales y Análisis: Proceder según se indica
en la Prueba 7.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (C4H11 Ns ·
HCI) ,
Para productos que declaran contener 850 mg o
1000 mg de clorhidrato de metformina
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución muestra, Condiciones
instrumentales y Análisis: Proceder según se indica
en Prueba 7.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (C4H11 Ns ·
HCI)
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 60 min
Solución amortiguadora: Disolver 1,38 g de fosfato
monobásico de sodio en aproximadamente 1800 mL
de agua. Agre9ar 3,484 g de sal sódica del ácido
1-pentanosulfonico. Ajustar con ácido fosfórico diluido
a un pH de 3,00 ± 0,05. Diluir con agua hasta
2000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(1: 19)
Solución madre del estándar: 0,25 mg/mL de ER
Clorhidrato de Metformina USP en Medio. Someter a
ultrasonido hasta disolver.
Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Clorhidrato de
Metformina USP en Medio, a partir de Solución madre
del estándar
Solución muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro de nailon con un ta-
maño de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio, si fuera
necesario, hasta obtener una solución con una concen-
tración similar a la de la Solución estándar.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
teóricos
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metfor-
mina (CH11 Ns · HCI), como porcentaje de la canti-
dad declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x (VID) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluci~n mu~stra
rs = respuesta del pico de la Soluoon estandar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V =volumen de Medio, 1000 mL
D = factor de dilución de la Solución muestra
4306 Metformina / Monografías Oficiales
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (C4H11 Ns ·
HCI)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: 1 7 g/L de fosfato monobásico de amonio
en agua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0
Solución madre de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL
de clorhidrato de metformina y O, 1 mg/mL de mela-
mina en agua
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,0 mL de
Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volu-
métrico de 50 mL y diluir con Fase móvil a volumen.
Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir la cantidad de polvo,
equivalente a 500 mg de clorhidrato de metformina, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Disolver en Fase mó-
vil, agitando, diluir con Fase móvil a volumen y filtrar.
Solución muestra diluida: Nominalmente 0,005 mg/
mL de clorhidrato de metformina en Fase móvil, a partir
de Solución muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 218 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L9
Velocidad de flujo: 1,0-1,7 mL/min
Tiempo de corrida: No menos del doble del tiempo
de retención de metformina
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1 O entre melamina y
metformina
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución muestra diluida
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru! rs) x D x 100
ru = respuesta del pico de cualquier impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de metformina de la
Solución muestra diluida
D = factor de dilución para la preparación de la
Solución muestra diluida, 0,001
Criterios de aceptación
Cualquier impureza indivi~ual: No más de O, 1 %
Impurezas totales: No mas de 0,6%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metformina USP
Clorhidrato de Metformina, Tabletas de
Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de
Metformina contienen no menos de 90,0% y no más de
USP 37
110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de met-
formina (C4H11 Ns · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 0,5 g/L de heptanosulfonato
de sodio y 0,5 g/L de cloruro de sodio en agua. Antes
de la dilución final, ajustar con ácido fosfórico 0,06 M a
un pH de 3,85.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :9).
[NOTA-Para mejorar la separación, la composición de
acetonitrilo y Solución amortiguadora se puede cambiar
a 1 :19, si fuera necesario.]
Diluyente: Solución de acetonitrilo al 1,25% en agua
Solución estándar: (L/4000) mg/mL de ER Clorhidrato
de Metformina USP en Diluyente, en donde L es la can-
tidad declarada, en mg, de clorhidrato de metformina
en cada Tableta.
Solución madre de aptitud del sistema: 12,5 µg/mL
de ER Compuesto Relacionado B de Metformina USP y
de ER Compuesto Relacionado C de Metformina USP en
Diluyente
Solución de aptitud del sistema: Diluir 0,5 mL de la
Solución madre de aptitud del sistema con Solución están-
dar hasta 50 mL.
Solución madre de la muestra: Reducir a polvo fino
no menos de 1 O Tabletas. Transferir una cantidad de
polvo, equivalente al peso promedio por Tableta, a un
vaso de homogeneización y agregar 500 mL de solu-
ción de acetonitrilo al 10%. Afternativamente, homoge-
neizar y dejar que se empape hasta q_ue la muestra se
haya homogeneizado por completo. [NOTA-Una se-
cuencia de homogeneización sugerida es la siguiente.
Homogeneizar la muestra usando cinco pulsos, de 5 se-
gundos cada uno, aproximadamente a 20 000 rpm, y
dejar que se empape durante 2 minutos. Repetir estos
pasos dos veces más.]
Solución muestra: Pasar una porción de la Solución ma-
dre de Ja muestra a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
3 mL del filtrado. Transferir 25 mL del filtrado a un ma-
traz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a
volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 218 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Tiempo de corrida: Hasta después del sitio de elución
de compuesto relacionado C de metformina
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado B de metformina, metformina y
compuesto relacionado C de metformina son 0,86; 1,0
y 2, 1-2,3, respectivamente. El compuesto relacionado
C de metformina puede tener un tiempo de retención
variable. La composición de la Fase moví/ se puede
cambiar a 1 :19, si eluye a un tiempo de retención rela-
tivo menor de 2, l.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos debidos
a compuesto relacionado B de metformina y
metformina
Factor de asimetría: No menos de 0,8 y no más de
2,0 para el pico de metformina
USP 37
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para
el pico de metformina y no más de 10% para cada
uno de los picos debidos a compuesto relacionado B
de metformina y compuesto relacionado C de
metformina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el percentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metformina (C4H11 Ns · HCI) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metformina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metformina en la Solución muestra
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
(6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml
de agua, ajustado con hidróxido de sodio 0,2 N a un
pH de 6,8 ± 0,1); 1000 ml
Aparato 1: 1 00 rpm para Tabletas que declaran conte-
ner 750 mg.
Aparato 2: 100 rpm para Tabletas que declaran conte-
ner 500 mg.
Tiempos: 1, 3 y 10 h
Detector: UV 232 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir,
si fuera necesario, con Medio hasta una concentración
similar a la de la Solución estándar.
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado= [(Au/As) x Cs x (V - Vs) + (C60 x Vs) + (C1so x
Vs) x 100]/L
Au =absorbancia de la Solución muestra
As =absorbancia de la Solución estándar
Cs =concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V =volumen inicial de Medio en el vaso (ml)
Vs =volumen retirado del vaso en los muestreos
previos (ml)
C6o == concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a la hora (mg/ml)
Ciso == concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 3 horas (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 7.
Tabla 1
Tiempo Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
(h) Tableta de 500 mq Tableta de 750 mq
1 20%-40% 22%-42%
3 45%-65% 49%-69%
10 No menos de 85% No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H1, Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
Monografías Oficiales / Metformina 4307
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptacion 2 en Disolución (711 ).
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7;
1000 ml.
Aparato 2: 1 00 rpm
Tiempos: 1, 2, 6 y 10 h
Detector: UV 232 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno adecuado
con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera
necesario, con Medio hasta una concentración similar a
la de la Solución estándar.
Análisis: Calcular, en mg/ml, el contenido de clorhi-
drato de metformina (C4H1, Ns · HCI), C,, en Medio en
cada tiempo de muestreo, t:
Resultado = (Au x Cs x Du)/ As
Au == absorbancia de la Solución muestra
Cs = concentración de clorhidrato de metformina
en la Solución estándar (mg/ml)
Du == factor de dilución de la solución en análisis
As == absorbancia de la Solución estándar
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (C4H1, Ns · HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo,
usando las siguientes fórmulas.
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el primer
tiempo de muestreo (1 hora):
Resultado== (C1 x V x 100)/L
C1 == contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el primer intervalo de tiempo
(mg/ml)
V == volumen de Medio, 1000 ml
L == cantidad declarada (mg/Tableta)
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el segundo
tiempo de muestreo (2 horas):
Resultado== [C2 x (V - SV1) + C1 x SV1 x 100]/L
C2 == contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el segundo intervalo de tiempo
(mg/ml)
V == volumen de Medio, 1000 ml
SV1 == volumen de muestra retirado a la hora (ml)
C1 == contenido de clorhidrato de metformina en
Medio a la hora (mg/ml)
L == cantidad declarada (mg/Tableta)
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el tiempo de
muestreo n:
Resultado= {C, x [V - (n - 1 )V1] + (C1 + C2 + ... +
C,1) X V1 x 100}/L
e, := contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el intervalo de tiempo n (mg/ml)
V == volumen de Medio, 1 000 ml
n == intervalo de tiempo de interés
Vs == volumen de muestra retirado en cada intervalo
de tiempo (ml)
C == como C1, C2, C3, ••. C-1, el contenido de
clorhidrato de metformina en Medio en cada
intervalo de tiempo (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
4308 Metformina /Monografías Oficiales
Tolerancias: Ver la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 20%-40%
2 35%-55%
6 65%-85%
10 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(CH11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio, Aparato 1 y Aparato 2: Proceder según se
indica en la Prueba 1.
Tiempos: 1, 2, 5 y 12 horas para Tabletas que decla-
ran contener 500 mg; y 1, 3 y 1 O horas para Tabletas
que declaran contener 750 mg.
Detector: UV 232 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir,
si fuera necesario, con Medio hasta una concentración
similar a la de la Solución estándar.
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado= {[(Au/As) x Cs x (V - Vs) + (C6o x Vs) + (C120
x Vs) + (Coo x Vs) + (C120 X Vs)] X 100}/L
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
V = volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
Vs volumen retirado del vaso en los muestreos
= (6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL
previos (mL)
C6o = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a la hora (mg/mL)
C120 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL)
C100 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 5 horas (mg/mL)
C120 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 1 2 horas
(mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver las Tablas 3 y 4.
Tabla 3. Para Tabletas que Declaran Contener 500 mg
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 20%-40%
2 35%-55%
5 60%-80%
12 No menos de 85%
Tabla 4. Para Tabletas que Declaran Contener 750 mg
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 22%-42%
3 49%-69%
10 No menos de 85%
USP 37
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H 11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 4 de la USP.
Medio: Preparar según se indica en la Prueba 1;
1000 ml.
Aparato 2: 1 00 rpm
Tiempos: 1, 3, 6 y 10 h
Detector: UV 250 nm (hombro)
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera necesario, con
Medio hasta una concentración similar a la de la Solu-
ción estándar.
Análisis: Calcular, en mg/mL, el contenido de clorhi-
drato de metformina (C4H11N 5 • HCI), C, en Medio en
cada tiempo de muestreo, t, usando las fórmulas espe-
cificadas en la Prueba 2.
Tolerancias: Ver la Tabla 5.
Tabla 5
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 20%-40%
3 45%-65%
6 65%-85%
10 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 5 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
de agua, ajustado con hidróxido de sodio 0,2 N a un
pH de 6,8 ± O, 1 ); 900 mL, desgasificado
Aparato 1: 100 rpm, con el portamuestras vertical que
se describe en la Figura 1 y la Figura 2.
Tiempos: 2, 8 y 16 h
Detector: UV 250 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera necesario, con
Medio hasta una concentración similar a la de la Solu-
ción estándar.
Análisis: Colocar un portamuestras vertical en cada ca-
nastilla (ver las Figuras 1 y 2). Colocar 1 Tableta dentro
del portamuestras, asegurándose de que las Tabletas
queden en posición vertical en el fondo de las
canastillas.
Calcular, en mg/mL, el contenido de clorhidrato de
metformina (CH11 Ns · HCI), C,, en Medio en cada
tiempo de muestreo, t, usando las fórmulas especifica-
das en la Prueba 2.
USP 37 Monografías Oficiales / Metformina 4309

0,017 RAD
NOM TI P

0.21 6

0,250

1 1
1,200

0,576

NOTAS:
1. MATERIAL: MALLA VERTICAL DE ALAMBRE DE 0,017 DE A.I. 316 O EQUIV.
TEJIDO CUADRADO CON ABERTURAS DE 0,039

2. TODAS LAS DIMENSIONES SE EXPRESAN EN PULGADAS.

LAS TOLERANCIAS SON DE+/- 0,010

Figura 1

Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el

Tolerancias: Ver la Tabla 6. etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 6 de la USP.
Tabla 6 Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
(6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml
Tiempo Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta, de agua, ajustado con hidróxido de sodio 0,2 N a un
(h) Tableta de 500 mo Tableta de 1000 mo pH de 6,8 ± 0,05); 1000 ml, desgasificado
2 No más de 30% No más de 30% Tiempos: 1, 3 y 1O h
8 60%-85% 65%-90% Aparato 2: 100 rpm, con dispositivo de sumersión
16 No menos de 90% No menos de 90% USP, si fuera necesario.
Detector: UV 233 nm
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de- en Medio
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 j.
431 O Metformina / Monografías Oficiales USP 37

C1so = concentración de clorhidrato de metformina

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL)
análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo C60o = concentración de clorhidrato de metformina
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir, en Medio determinada a las 1 O horas
si fuera necesario, con Medio hasta una concentración (mg/mL)
similar a la de la Solución estándar. L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de Tolerancias: Ver la Tabla 8.
metformina (C4H11Ns · HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo: Tabla 8
Resultado= {[(Au/As) x C1 x (V- Vs) + (C6o x Vs) + (C1Bo Tiempo Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
x Vs) + (C6oo x Vs)] X 100}/L Ch) Tableta de 500 mq Tableta de 750 ma
1 20%-40% 20%-40%
Au absorbancia de la Solución muestra
= 3 45%-65% 40%-60%
As absorbancia de la Solución estándar
=
10 No menos de 85% No menos de 80%
Cs concentración de la Solución estándar (mg/mL)
=
V volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
= Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
Vs =
volumen retirado del vaso en los muestreos (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
previos (mL) clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
C60 = concentración de clorhidrato de metformina Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
en Medio determinada a la hora (mg/mL) Prueba 8: Si el producto cumple con esta prueba, el
C, 80 = concentración de clorhidrato de metformina etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL) ción 8 de la USP.
C6oo = concentración de clorhidrato de metformina Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7;
en Medio determinada a las 1 O horas 1000 ml.
(mg/mL) Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran conte-
L = cantidad declarada (mg/Tableta) ner 750 mg.
Tolerancias: Ver la Tabla 7. Aparato 2: 100 rpm, con dispositivo de sumersión,
para Tabletas que declaran contener 500 mg.
Tabla 7 Tiempos: 1, 2, 6 y 10 h
Tiempo Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
Detector: UV 232 nm
Ch) Tableta de 500 ma Tableta de 750 ma
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
1 20%--40% 20%--40% Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
3 45%-65% 45%-65% análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
10 No menos de 85% No menos de 85% de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera necesario, con
Medio hasta una concentración similar a la de la Solu-
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina ción estándar.
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de- Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la metformina (CH11Ns · HCI), como porcentaje de la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Prueba 7: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu- Resultado = {[(Au/As) x Cs x (V - Vs) + (C6o X Vs) + (C,20
ción 7 de la USP. x Vs) + (C36o x Vs) + (C6oo x Vs)] x 100}/L
Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7;
1000 ml. Au absorbancia de la Solución muestra
=
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran conte- As absorbancia de la Solución estándar
=
ner 750 mg. Cs concentración de la Solución estándar (mg/mL)
=
Aparato 2: 50 rpm, con dispositivo de sumersión USP, V volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
=
para Tabletas que declaran contener 500 mg. Vs =
volumen retirado del vaso en los muestreos
Tiempos: 1, 3 y 10 h previos (mL)
Detector: UV 232 nm C6o = concentración de clorhidrato de metformina
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio determinada a la hora (mg/mL)
en Medio C120 = concentración de clorhidrato de metformina
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL)
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño C3 6o = concentración de clorhidrato de metformina
de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera necesario, con en Medio determinada a las 6 horas (mg/mL)
Medio hasta una concentración similar a la de la Solu- C6 oo = concentración de clorhidrato de metformina
ción estándar. en Medio determinada a las 1O horas
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de (mg/mL)
metformina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la L = cantidad declarada (mg/Tableta)
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo: Tolerancias: Ver la Tabla 9.

Resultado= {[(Au/As) x Cs x (V - Vs) + (C6o x Vs) + (CIBo Tabla 9

X Vs) + (C6oo X Vs)] X 100}/L
Tiempo Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
Au = absorbancia de la Solución muestra Ch) Tableta de 500 ma Tableta de 750 mo
As = absorbancia de la Solución estándar 1 20%--40% 20%--40%
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) 2 30%-50% 35%-55%
V = volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
75o/o-95%
6 65%-85%
Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
previos (mL) 10 No menos de 85% No menos de 85%
= concentración de clorhidrato de metformina
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a la hora (mg/mL)
(CH 11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
USP 37 Monografías Oficiales / Metformina 4311

0,017 RAD
/ NOM TIP

======::::¡¡
U,404 DI
t

_¡ 0,555 DI l- 10,438 1
1,200

1
0,589 r-
NOTAS:
1. MATERIAL: MALLA VERTICAL DE ALAMBRE DE 0,017 DE A.I.
316 O EQUIV. TEJIDO CUADRADO CON ABERTURAS DE 0,039
2. TODAS LAS DIMENSIONES SE EXPRESAN EN PULGADAS.
LAS TOLERANCIAS SON DE +/- 0,01 O
Figura 2

clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 9: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 9 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 6,8; 1000 ml
Aparato 1: 100 rpm, para Tabletas que declaran con-
tener 750 mg.
Aparato 2: 100 rpm, para Tabletas que declaran con-
tener 500 mg.
Tiempos: 1, 5, 12 y 20 horas para Tabletas que decla-
ran contener 500 mg; y 1, 4, 1O y 24 horas para Ta-
bletas que declaran contener 750 mg.
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de
Metformina USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Detector: UV 232 nm
Longitud de paso: 0,01 cm, celda de flujo
Blanco: Medio
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado= {[(Au/As) x Cs x (V - Vs) + (C1 x Vs) + (C2 x
Vs) + (C1 x Vs) + (C4 x Vs)] x 100}/L
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V = volumen inicial de Medio en el vaso (ml)
4312 Metformina /Monografías Oficiales USP 37

Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos Detector: UV 233 nm

previos (mL) Longitud de paso: 1 cm
e, = concentración de clorhidrato de metformina Blanco: Medio
en Medio determinada en el primer tiempo Análisis: Calcular la concentración (mg/mL) de clorhi-
de muestreo (mg/mL) drato de metformina (C) en cada tiempo de muestreo:
C2 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada en el segundo tiempo e= (Au!As) X Cs
de muestreo (mg/mL)
C1 = concentración de clorhidrato de metformina Au = absorbancia de la Solución muestra
en Medio determinada en el tercer tiempo de As = absorbancia de la Solución estándar
muestreo (mg/mL) Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
(4 = concentración de clorhidrato de metformina Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
en Medio determinada en el cuarto tiempo metformina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje
de muestreo (mg/mL) acumulado de la cantidad declarada (Q;), en cada
L = cantidad declarada (mg/Tableta) tiempo de muestreo (1):
Tolerancias: Ver las Tablas 1O y 11. A i = 1:

Tabla 1 O. Para Tabletas que Declaran Contener 500 mg

Q, = (C1 X VIL) X 100

Tiempo
'h'1 Cantidad Disuelta
20%-40%
5 45o/o-65%
12 70%-90%
20 No menos de 85%
Tabla 11. Para Tabletas que Declaran Contener 750 mg
Tiempo
th) Cantidad Disuelta
1 20%-45%
4 45%-70%
10 70%-95%
24 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Pn~eba 10: . Si ~I producto cumple con esta prueba, el
etiquetado 1nd1ca que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 1O de la USP.
Medio: Solución ~mortiguadora de fosfato 0,05 M
(que ~e prepara disolviendo 6,8 g de fosfato diácido de
po!a~10 en 250 _mL de agua, agregando 77 mL de hi-
drox1do de sodio 0,2 N y 500 mL de agua, ajustando
con hidróxido de sodio 2 N o ácido clorhídrico 2 N a
un pH de 6,8 y diluyendo con agua hasta 1000 mL),
pH 6,8; 1000 mL
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran conte-
ner 750 mg.
Aparato 2: 100 rpm para Tabletas que declaran conte-
ner 500 mg.
Tiempos: 1, 3 y 10 h
Solución estándar: (L/l 00 000) mg/mL de ER Clorhi-
drato de Metformina USP en Medio, donde L es la can-
tidad declarada, en mg/Tableta. Esta solución perma-
nece estable durante 72 horas a temperatura
ambiente.
Solución muestra: En los tiempos especificados retirar
1O mL de la solución en análisis y reemplazar c~n
1 O ~L de A:fedio previamente equilibrado a 37,0 ±
0,5 . Centnfu9ar a 2500 rpm durante 1O minutos. Di-
luir una porcion del sobrenadante con Medio hasta ob-
tener una concentración teórica de (L/100 000)
mg/mL, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Tableta.
A i= 3:
Q1 = [CJ(V - Vs) + (C, x Vs)] x 100/L
A i = 10:
Q10 = [C10(V - 2Vs) + (C1 + C1)Vs] X 100/L
V = volumen inicial de Medio, 1000 mL
Vs = volumen de muestreo, 1O mL
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 12.
Tabla 12
Tiempo
(h) Cantidad Disuelta
1 25%-45%
3 50% 70%
10 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Pr~eba 11: . Si ~I producto cumple con esta prueba, el
etiquetado 1nd1ca que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 11 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6 8·
1000 mL "
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran conte-
ner 750 mg.
Aparato 2: 100 rpm para Tabletas que declaran con-
tener 500 mg.
Tiempos: l, 3 y 1 O h
Solución estándar: 7,5 µg/mL de ER Clorhidrato de
Metformina USP en Medio
Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar
1O mL de la solución en análisis y pasarla a través de
un filtro adecuado con un tamaño de poro de O 45
µm, desechando los primeros 3 mL del filtrado. Diluir
3,0 mL del filtrado con Medio hasta 200 ml. Para Ta-
bletas que declaran contener 750 mg, diluir 2,0 mL del
filtrado con Medio hasta 200 ml. Reemplazar el volu-
men de Medio tomado con el mismo volumen de Me-
dio precalentado a 37,0 ± 0,5º.
Detector: UV 232 nm
Longitud de paso: 1 cm
Blanco: Medio
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metfor-
mina (C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad
declarada, en cada tiempo de muestreo:
Q; = (Au!As) x (Cs/L) x Vx D x 100
USP 37
A 1 h:
Resultado = 01
A 3 h:
Resultado = 03 + [(01 x 1O)/V]
A 1 Oh:
Resultado = 010 + {[(01 x 10)/V] + [(03 x 10)/V]}
Au absorbancia de la Solución muestra
= en la porción de muestra retirada en el
As absorbancia de la Solución estándar
= tiempo de muestreo i (mg/mL)
Cs concentración de la Solución estándar (mg/mL)
= V
L cantidad declarada (mg/Tableta)
= L
V volumen de Medio, 1000 mL
= Vs
D factor de dilución de la Solución muestra
= Tolerancias: Ver la Tabla 74.
Tolerancias: Ver la Tabla 73.
Tabla 13
Tiempo Cantidad
lh) Disuelta
1 25%-45%
3 50%-70%
10 No menos de 80%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Prueba 12: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 72 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
(preparada según se indica en la Prueba 7); 1000 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 1, 4 y 12 h
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clor-
hidrato de Metformina USP en Medio
Solución estándar: 0,01 mg/mL de ER Clorhidrato de
Metformina USP en agua, a partir de Solución madre
del estándar
Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar
1O mL de la solución en análisis y reemplazar con
1O mL de Medio, previamente equilibrado a 37,0 ±
0,5º. Pasarla a través de un filtro adecuado, dese-
chando los primeros mL del filtrado.
Para Tabletas que declaran contener 500 mg: Diluir
2,0 mL del filtrado con agua hasta 100 ml.
Para Tabletas que declaran contener 1000 mg: Di-
luir 1,0 mL del filtrado con agua hasta 100 ml.
Detector: UV 232 nm
Blanco: Diluir 1 mL de Medio con agua hasta 100 ml.
Análisis: Calcular la concentración, C, en mg/mL, de
clorhidrato de metformina (C4H11 Ns · HCI) en la mues-
tra retirada en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado; = (Aul As) x Cs x D
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
D = factor de dilución de la Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (CH11Ns · HCI), como porcentaje de la
Monografías Oficiales/ Metformina 4313
cantidad declarada (0,), en cada tiempo de muestreo
(1):
Resultado1 = C, x V x (1 / L) x 100
Resultado2 = {[C2 x V]+ [C, x Vs]} x (l/L) x 100
Resultado3 = {[C; X V]+ [(C2 +e,) X Vs]} X (1/L) X 100
e = concentración de clorhidrato de metformina
= volumen inicial de Medio, 1000 mL
= cantidad declarada (mg/Tableta)
= volumen de Solución muestra retirado, 1 O mL
Tabla 14
Tiempo de
muestreo Tiempo Cantidad
(i) lh) Disuelta
1 1 No más de 15%
2 4 35%-65%
3 12 No menos de 85%
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns · HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la
Tabla de Aceptación 2 en Disolución ~711 ).
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográ-
fico: Preparar según se indica en la Valoración.
Análisis: A partir del cromatograma de la Solución
muestra obtenida en la Valoración, calcular el porcentaje
de cada impureza en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru!rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de O, 1%
Impurezas totales: No más de 0,6%
[NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de
0,05% y no tomar en cuenta los picos observados en
el blanco.]
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
disolución, el etiquetado indica la Prueba de Disolución
usada sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metformina USP
ER Compuesto Relacionado B de Metformina USP
Clorhidrato de 1-metilbiguanida.
C3H9NsHCI 151,60
ER Compuesto Relacionado C de Metformina USP
N,N-Dimetil-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
CsH10N6 154, 17
4314 Meticlotiazida /Monografías Oficiales
Meticlotiazida
C9H11CbN3Q4S2 360,24
2H-1 2 4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-
3-(chloromethyl)-3,4-dihydro-2-methyl-, 1, 1-dioxide, (±)-.
(±)-6-cloro-3-(clorometil)-3 ,4-dihidro-2-metil-2H-
1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido
[135-07-9].
» La Meticlotiazida contiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C9H11C'2N3Ü4S2, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Meticlotiazida USP
ER Compuesto Relacionado ;:., de Meticloti~zida USP.
4-amino-6-cloro-N3-met1l-m-bencenod1sulfonam1da.
C1H10CIN3Q4S2 299,76
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 20 µg por ml.
Medio: metanol.
C: Fundir aproximadamente 100 mg con un pellet de hi-
dróxido de sodio: con los vapores de amoníaco producidos,
el papel tornasol de color rojo humedecido cambia a azul.
La mezcla fundida responde a la prueba de Sulfito (191 ).
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Cloruros (221 )-Agitar 750 mg con 25 mL de agua du-
rante 2 minutos, filtrar a través de un filtro de membrana
adecuado y agregar 4 ó 5 gotas de ácido nítrico 2 N: el
filtrado acidificado no presenta más cloruro que el corres-
pondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,02%).
Selenio (291 ): 0,003%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Sustancias diazotables-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg
de ER Compuesto Relacionado A de Meticlotiazida USP, pe-
sados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL,
diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Pipetear 25 mL
de la solución y transferir a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Cada
mL de la Preparación estándar contiene aproximadamente
50 µg del Estándar de Referencia.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente
500 mg de Meticlotiazida, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con
acetonitrilo y mezclar.
Procedimiento-Pipetear 2 mL de la Preparación estándar y
2 mL de la Preparación de prueba y transferir a dos matraces
volumétricos de 50 ml. Pipetear 2 mL de acetonitrilo y
transferir a un tercer matraz volumétrico de 50 mL para usar
como blanco. Agregar 4 mL de ácido clorhídrico O, 1 N a
cada matraz y mezclar. Agregar 3,0 mL de solución de ni-
trito de sodio (1 en 200) a cada matraz, mezclar y colocar
los matraces en un baño de hielo durante 5 minutos, agi-
tando ocasionalmente. Agregar 3,0 mL de solución de sulfa-
mato de amonio (1 en 50) a cada matraz, mezclar y dejar
los matraces en el baño de hielo durante 1 minuto adicio-
USP 37
nal. Retirar los matraces del baño de hielo, agregar 1,0 mL
de solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina (1
en 1000) y mezclar. Dejar los matraces en reposo a tempe-
ratura ambiente durante 1 minuto, luego diluir a volumen
con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las ab-
sorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de prueba en celdas de
1 cm a 525 nm, con un espectrofotómetro adecuado, ajus-
tando el instrumento con el blanco de reactivos. La absor-
bancia de la solución obtenida a partir de la Preparación de
prueba no excede la. ~bsor~ancia de la solución obtenida a,
partir de la Preparaoon estandar, que corresponde a no mas
de 1,0% de sustancias diazotables.
Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Meti-
clotiazida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer
de 250 mL, agregar 40 mL de una solución 1 en 20 de hi-
dróxido de potasio en metanol, y someter a reflujo durante
1 hora. Enfriar, enjuagar las paredes internas del condensa-
dor con 20 mL de agua y dos porciones de 20 mL de meta-
no!, agregar 1O mL de ácido acético glacial y 2 gotas de
eosina Y SR, y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta la
primera aparición de un color rosado definido. Cada mL de
nitrato de plata O, 1 N equivale a 36,02 mg de
C9H1 i CJiN3Ü4S2.
Meticlotiazida, Tabletas
» Las Tabletas de Meticlotiazida contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de meticlotiazida
(C9H11C'2N3Q4$2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Meticlotiazida USP
Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)-
5olución-Pulverizar un número de Tabletas que equi-
valga aproximadamente a 50 mg de meticlotiazida y transfe-
rir a un matraz volumétrico de 100 mL con ayuda de meta-
no!. Agregar aproximadamente 60 mL de metano! y agitar
el matraz durante 1 hora. Diluir a volumen con metano!,
mezclar y centrifugar una porción de la soluci<;Jn. Pipetear
2 mL del sobrenadante transparente y transferir a un se-
gundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
metano! y mezclar: el espectro de absorción UV de esta so-
lución presenta máximos y mínimos sol~r:rie".te.a las mismas
longitudes de onda que el de una soluc1on s1m1lar de ER
Meticlotiazida USP.
Disolución (711 ) -
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C9H11 CbN 30 4S2 utilizando la absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, a aproximadamente 270 nm,
en porciones filtradas de la solucion en ai:álisis, ~i fue~~ ne-
cesario diluidas adecuadamente con Medio de D1soluc1on en
comparación con una Solución estándar de concentración
conocida de ER Meticlotiazida USP en el mismo Medio.
Puede utilizarse una cantidad de alcohol que no exceda el
1% del volumen total de la Solución estándar para disolver
el ER Meticlotiazida USP antes de diluir con Medio de Disolu-
ción.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C9H11Cl2N3Q4S2 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
USP 37 Monografías Oficiales / Metilbencetonio 4315

Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1

Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de Cloruro de Metilbencetonio
50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de metano! y agi-
tar mecánicamente durante 1 hora. Diluir a volumen con
metano!, mezclar y centrifugar una porción de la mezcla.
Diluir cuantitativamente con metano! para obtener una solu-
CI • H.ü
ción que contenga aproximadamente 1O µg por mL de me-
ticlotiazida. Determinar concomitantemente las absorbancias
de esta solución y de una Solución estándar de ER Meticlo-
tiazida USP en el mismo medio con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1O µ~ por mL, en celdas de 480, 12
1 cm, a la longitud de onda de maxima absorción, aproxi- C2sH44CIN02 462, 12
madamente a 267 nm, con un espectrofotómetro ade- Benzenemethanaminium, N,N-dimethyl-N-[2-[2-[methyl-
cuado, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad, 4-(1, 1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-, chlo-
en mg, de C9H11C'2N3Ü4S2 en la Tableta tomada, por la ride, monohydrate;
fórmula: Cloruro de bencildimetil[2-[2-[[ 4-(1, 1, 3, 3-tetrametilbutil)toli-
l]oxi]etoxi]etil]amonio, monohidrato [1 320-44-1 ].
(TC / D)(Au /As)
Anhidro [25155-18-4].
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de meticlotia- DEFINICIÓN
zida, por Tableta; C es la concentración, en µg por mL, de El Cloruro de Metilbencetonio contiene no menos de 97,0%
ER Meticlotiazida USP en la Solución estándar; O es la con- y no más de 103,0% de C2sH44CIN02, calculado con res-
centración, en µg por mL, de meticlotiazida en la solución pecto a la sustancia seca.
de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y
el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la IDENTIFICACIÓN
solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectiva- • A. PROCEDIMIENTO
mente. Análisis: Agregar 2 mL de alcohol, 0,5 mL de ácido ní-
Valoración- trico 2 N y 1 mL de nitrato de plata SR a 1 mL de solu-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg ción (1 en 100).
de ER Meticlotiazida USP, pesados con exactitud, a un ma- Criterios de aceptación: Se forma un precipitado
traz volumétrico de 100 mL, agregar metano! a volumen y blanco, que es insoluble en ácido nítrico 2 N y soluble
mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz en hidróxido de amonio 6 N.
volumétrico de 200 mL, agregar cloroformo a volumen y • B. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
mezclar. VALORACIÓN
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no • PROCEDIMIENTO
menos de 20 Tabletas. Transferir a un vaso de precipitados Solución amortiguadora: Diluir 20 mL de trietilamina
de 150 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que con agua hasta 1000 mL y ajustar el pH a 3,0 con ácido
equivalga aproximadamente a 2 mg de meticlotiazida, agre- fosfórico.
gar 2,0 mL de metano!, mezclar, dejar la mezcla en reposo Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
durante 30 minutos tomando precauciones para evitar la (45:55)
pérdida de disolvente, agregar 2,0 mL de bicarbonato de Solución estándar: O, 15 mg/mL de ER Cloruro de Me-
sodio O, 1 M y mezclar. tilbencetonio USP en Fase móvil
Procedimiento-[NOTA-Utilizar disolventes saturados en Solución de aptitud del sistema: O, 15 mg/mL de ER
agua durante este procedimiento.] Mezclar aproximada- Cloruro de Bencetonio USP y de ER Cloruro de Metil-
mente 3 g de tierra silícea para cromatografía con 2,0 mL de bencetonio USP en Fase móvil
bicarbonato de sodio O, 1 M en un vaso de precipitados de Solución muestra: O, 15 mg/mL de cloruro de metilben-
150 ml. Rellenar con la mezcla una columna cromatográfica cetonio en Fase móvil
de 25 mm x 200 mm. Agregar 4 g de tierra silícea para cro- Sistema cromato9ráfico
matografía a la Preparación de valoración, mezclar, transferir 0fer Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
la mezcla a la columna y rellenar. Lavar en seco el vaso de Modo: HPLC
precipitados con 1 g de la tierra silícea mezclada con 3 go- Detector: UV 225 nm
tas de agua y transferir a la columna. Colocar una pequeña Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
almohadilla de lana de vidrio sobre el relleno de la columna, Temperatura de la columna: 40º
pasar 75 mL de una mezcla de isooctano y éter (9:1) a Velocidad de flujo: 1 mL/min
través de la columna y desechar el eluato. Utilizando un Volumen de inyección: 1O µL
matraz volumétrico de 200 mL como receptor, pasar Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención
100 mL de cloroformo a través de la columna, lavar la punta del pico de metilbencetonio
de la columna con éter, agregar 10,0 mL de metano!, diluir Aptitud del sistema
a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar concomi- Muestra: Solución de aptitud del sistema
tantemente las absorbancias de esta solución y de la Prepa- (NOTA-Los tiempos de retención relativos para bence-
ración estándar a la longitud de onda de máxima absorción, tonio y metilbencetonio son 0,7 y 1,0,
a aproximadamente 268 nm, con un espectrofotómetro respectivamente.]
adecuado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la Requisitos de aptitud
cantidad, en mg, de meticlotiazida (C9H11C'2N3Ü4S2) en la Resolución: No menos de 5,0 entre los picos de ben-
porción de Tabletas tomada, por la fórmula: cetonio y metilbencetonio
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
0,2C(Au /As) metilbencetonio
Desviación estándar relativa: No más de 0,5% para
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Meti- el pico de metilbencetonio
clotiazida USP en la Preparación estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución de la Preparación de valoración y
de la Preparación estándar, respectivamente.
4316 Metilbencetonio /Monografías Oficiales
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cloruro de metilbencetonio
(C2sH44CIN02 · H20) en la porción de Cloruro de Me-
tilbencetonio tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuesta del pico de metilbencetonio de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de metilbencetonio de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Cloruro de
Metilbencetonio USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración de Cloruro de Metilbencetonio
en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0, 1%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 159°-163º,
s~cando previamente la muestra
• PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105º
durante 4 horas: pierde no más de 5,0% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;>ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Cloruro de Bencetonio USP
ER Cloruro de Metilbencetonio USP
Cloruro de Metilbencetonio, Loción
DEFINICIÓN
La Loción de Cloruro de Metilbencetonio es una emulsión
que contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0%
de la cantidad declarada de cloruro de metilbencetonio
(C2BH44CIN02 · H20).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: Suspender 0,5 mL de loción de cloruro de
metilbencetonio en 20 mL de agua
Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SR y 1O mL de cloroformo a la
Muestra, y agitar la mezcla.
Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ER Do-
cusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día
de su uso.
Solución estándar 44,46 µg/mL de ER Docusato Sódico
USP en agua, a partir de Solución madre del estándar
(equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferir una cantidad de Loción,
equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbencetonio, a
una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar
5 mL de cloroformo (purificado recientemente agitando
100 mL con 1 O g de gel de sílice, dejando que sedi-
mente y retirando el sobrenadante), 5 mL de solución
de ácido fosfórico (1 en 1 O) y 1 mL de solución de sa-
franina O de 0,05 mg/ml.
USP 37
Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución es-
tándar hasta 1 mL del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoración en incrementos de
O, 1 mL, agitando vigorosamente después de cada adi-
ción, hasta que aparezca un color rosado en la capa
clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco
y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría
(541 )). Cada mL de Solución estándar equivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 ·
H20).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 5,2-6,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;>ermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Docusato Sódico USP
Cloruro de Metilbencetonio, Polvo
Tópico
DEFINICIÓN
El Polvo Tópico de Cloruro de Metilbencetonio contiene no
menos de 85,0% y no más de 115,0% de la cantidad
declarada de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 ·
H20) en una base de polvo fino adecuada y exenta de
partículas arenosas.
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: Suspender O, 1 g de polvo tópico de cloruro
de metilbencetonio en 1O mL de agua
Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SR y 1O mL de cloroformo a la
Muestra, y agitar la mezcla.
Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ER Do-
cusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día
de su uso.
Solución estándar: 44,46 µg/mL de ER Docusato Só-
dico USP en agua, a partir de Solución madre del están-
dar (equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferir una cantidad de Polvo Tó-
pico, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbenceto-
nio, a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Agre-
gar 5 mL de cloroformo (purificado recientemente
agitando 100 mL con 1O g de gel de sílice, dejando que
sedimente y retirando el sobrenadante), 5 mL de solu-
ción de ácido fosfórico (1 en 1 O) y 1 mL de solución de
safranina O de 0,05 mg/ml.
Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución es-
tándar hasta 1 mL del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoración en incrementos de
O, 1 mL, agitando vigorosamente después de cada adi-
ción, hasta que aparezca un color rosado en la capa
clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco
y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría
(541 )). Cada mL de Solución estándar equivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 ·
H20).
USP 37
Criterios de aceptación: 85,0%-115,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 9,0-10,5, en una dispersión de 10 mg/mL de
la muestra en agua exenta de dióxido de carbono
• FINURA DE POLVOS (811): No menos de 99% pasa a
través de un tamiz Nº 200.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Docusato Sódico USP
Cloruro de Metilbencetonio, Ungüento
DEFINICIÓN
El Ungüento de Cloruro de Metilbencetonio contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 ·
HzO).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: Suspender 0,5 g de ungüento de cloruro de
metilbencetonio en 1O mL de agua.
Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SR y 1O mL de cloroformo a la
Muestra, y agitar la mezcla.
Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ER Do-
cusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día
de su uso.
Solución estándar 44,46 µg/mL de ER Docusato Sódico
USP en agua, a partir de Solución madre del estándar
(equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferir una cantidad de Un-
güento, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbence-
tonio, a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio.
Agregar 5 mL de cloroformo (purificado recientemente
agitando 100 mL con 1O g de gel de sílice, dejando que
sedimente y retirando el sobrenadante), 5 mL de solu-
ción de ácido fosfórico (1 en 1O) y 1 mL de solución de
safranina O de 0,05 mg/ml.
Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución es-
tándar hasta 1 ml del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoración en incrementos de
O, 1 mL, agitando vigorosamente después de cada adi-
ción, hasta que aparezca un color rosado en la capa
clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco
y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría
(541 )). Cada mL de Solución estándar equivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 ·
HzO).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 5,0-7,0, en una dispersión de 1O mg/mL de la
muestra en agua exenta de dióxido de carbono
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos de-
pr~sibles o en envases impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Docusato Sódico USP
Monografías Oficiales / Metilcelulosa 431 7
Metilcelulosa
Cambio en la redacción:
•Las partes del texto de esta monografía que son texto USP
nacional, y por lo tanto, no forman parte del texto armo-
nizado, están indicadas con símbolos (•+) para especificar
este hecho .... usr31
<;ellulose, methyl ether;
Eter métilico de celulosa [9004-67-5].
DEFINICIÓN
La Metilcelulosa es un éter metílico de celulosa. Cuando se
seca a 105º durante 1 hora, contiene no menos de 26,0%
y no más de 33,0% de grupos metoxilo (-OCH3).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: 1 g
Análisis: Distribuir uniformemente la Muestra sobre la
superficie de 100 mL de agua en un vaso de precipita-
dos, golpeteando suavemente la parte superior del vaso
de precipitados, si fuera necesario, para asegurar una
dispersion uniforme sobre la superficie, y dejar en re-
poso durante 1-2 minutos.
Criterios de aceptación: El material en polvo forma
agregados sobre la superficie.
•B.
Muestra: 1 g
Análisis: Distribuir uniformemente la Muestra en
100 mL de agua en ebullición y mezclar usando un agi-
tador magnético con una barra de 25 mm de longitud:
se forma una suspensión espesa y las partículas no se
disuelven. Dejar que la suspension espesa se enfríe a 5º
y mezclar con un agitador magnético.
Criterios de aceptación: Se forma una solución trans-
parente o levemente turbia con un espesor que de-
pende del grado de viscosidad.
• c. ,
Solución A: Acido sulfúrico y agua (9 en 1O). [NOTA-
Agregar cuidadosamente el ácido sulfúrico al agua.]
Soíución muestra: O, 1 mL de la solución preparada
para la prueba de Identificación B
Análisis: Agregar 9 mL de Solución A a la Solución mues-
tra y agitar. Calentar en un baño de agua durante exac-
tamente 3 minutos, enfriar inmediatamente en un baño
de hielo y agregar cuidadosamente 0,6 ml de ninhi-
drina SR. Agitar y dejar en reposo a 25º.
Criterios de aceptación: Se desarrolla inmediatamente
un color rojo y no cambia a púrpura dentro de los 100
minutos.
•D.
Solución muestra: 2-3 mL de la solución preparada
para la prueba de Identificación B
Análisis: Verter la Solución muestra sobre un portaobje-
tos de vidrio para formar una película delgada y dejar
que el agua se evapore.
Criterios de aceptación: Se forma una película cohesio-
nada y transparente sobre el portaobjetos de vidrio.
• E.
Solución muestra: 50 mL de la solución preparada para
la J?rueba de Identificación B
Analisis: Agregar la Solución muestra a exactamente
50 mL de agua en un vaso de precipitados. Colocar un
termómetro dentro de la solución. Mezclar la solución
en un agitador magnético con placa de calentamiento y
comenzar a calentar a una velocidad de 2º-5º/min. De-
terminar la temperatura a la que la turbidez comienza a
aumentar y designar esta temperatura como la tempe-
ratura de floculación.
Criterios de aceptación: La temperatura de floculación
es superior a 50º.
4318 Metilcelulosa / Monografías Oficiales
VALORACIÓN
Cambio en la redacción:
• PROCEDIMIENTO
[PRECAUCIÓN--;-Realizar cuidadosamente todos los pasos que
involucren Acido yodhídrico, en una campana bien venti-
lada. Usar gafas de protección, guantes resistentes a los
ácidos y otros equipos de seguridad adecuados. Manipu-
lar los viales calientes con sumo cuidado, ya que se en-
cuentran a presión. En caso de exposición_ al aci~o yodhí-
drico, lavar con abundante agua y llamar 1nmed1atamente
al médico.]
Aparato .
Vial de reacción: Un vial de 5 ml para suero con cie-
rre a presión, con un diámetro externo de 20 mm, una
altura de 50 mm, y una boca de 20 mm de diámetro
externo y de 1 3 mm de diámetro interno, equipado
con un septo de cierre a presión de goma butílica re-
cubierta de politetrafluoroetileno y un precinto d~ alu-
minio o cualquier sistema de sellado que proporcione
una hermeticidad adecuada.
Calentador: Un módulo de calentamiento con un blo-
que de aluminio de forma cuadrada con orificios de
20 mm de diámetro y 32 mm de profundidad, en el
que se coloca el vial de reacción. El módulo de calen-
tamiento también está equipado con un agitador mag-
nético capaz de mezclar el contenido del vial o se
puede usar un agitador que realice un movimiento de
, vaivén de ,aproximadamente 1 O_O oscilaciones/min. ,
Acido yodh1drico: Usar un reactivo con un peso especi-
fico de por lo menos 1,69, equivalente a 55%-57% de
HI.
Solución de estándar interno: 30 mg/ml de n-octano
en o-xileno
Solución estándar: En un vial para suero adecuado, pe-
s,ar 60-100 mg de ácido adípico, agregar 2,0 ml de
Acido yodhídrico, luego pipetear y transferir 2,0 ml de
Solución de estándar interno al vial y cerrar el mismo de
forma segura con un tapón con septo adecuado. Pesar
el vial y el contenido, agre_gar 45 µL de yoduro de me-
tilo con una jeringa a traves del septo, volver a pesar y
calcular, por diferencia, el peso de yoduro de metilo
agregado. Agitar y dejar que las capas se separen. Usar
la capa superior como la Solución estándar.
Solución muestra: Transferir 0,065 g de Metilcelulosa a
un vial de reacción de paredes gruesas de 5 ml equi-
pado con un septo de cierre a presión, agregar
60-100 mg de ácido adípico, y pipetear y transferir
2,0 ml de Solución de estándar int~rno al vial. Pipetear y
transferir con cuidado 2,0 ml de Acido yodhídrico a la
mezcla, asegurar inmediatamente el cierre, y pesar con
exactitud. Usando el agitador magnético provisto en el
módulo de calentamiento o un agitador de vaivén,
mezclar el contenido del vial continuamente durante 60
minutos mientras se calienta el bloque para que la tem-
peratura del contenido se manten9a a 130 ± 2º. Si no
se puede usar un agitador de vaiven o un agitador
magnético, agitar bien el vial manualmente en interva-
los de 5 minutos durante los primeros 30 minutos del
tiempo de calentamiento. Dejar que el vial se enfríe y
volver a pesar. Si la pérdida de peso es menor de
0,50% del contenido y si no presenta signos de fuga,
usar la capa superior de la mezcla como la Solución
muestra.
Sistema cromatográfico
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Conductividad térmica o ionización a la
llama de hidrógeno
Columna: 3 a 4 mm x 1,8 a 3 m rellena con fase
líquida G1 al 10%-20% de 1 25-150 µm de diámetro
sobre soporte Sl A de malla 100 a 120 •[NOTA-Usar
una columna que resuelva bien los picos de yoduro de
metilo y estándar interno en dicho orden.].,usm
USP 37
Temperatura de la columna: 100º
Gas transportador: Helio para el detector de conduc-
tividad termica y helio o nitrógeno para el detector de
ionización a la llama de hidrógeno
Velocidad de flujo: Ajustar para que el tiempo de re-
tención del estándar interno sea aproximadamente 1O
minutos.
Volumen de inyección: 1 ó 2 µL
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje del grupo metoxilo en la Metil-
celulosa tomada:
Resultado= X x (Ru/Rs) x (Ws/W)
X = cociente entre los pesos fórmula de metoxilo y
yoduro de metilo multiplicado por 100%,
21,864
Ru = cociente entre las áreas de los picos de yoduro
de metilo y estándar interno de la Solución
muestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de yoduro
de metilo y estándar interno de la Solución
estándar
W5 = peso de yoduro de metilo en la Solución
estándar (mg)
W = peso de Metilcelulosa, calculado con respecto
a la sustancia seca, tomado para la Valoración
(mg)
Criterios de aceptación: 26,0%-33,0%
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 1,5%
• METALES PESADOS, Método /JI (231)
Analisis: Para la Preparación Estándar, agregar la Solu-
ción Estándar de Plomo antes de la digestión. Omitir la
Preparación Control.
Criterios de aceptación: No más de 20 ppm; el color
de la solución de prueba no es más oscuro que el de la
solución control.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Analisis: Secar a 105º durante 1 hora.
Criterios de aceptación: No más de 5,0%
cilmblo ~ la redacción:
• VISCOSIDAD-MÉTODOS DEL VISCOSÍMETRO CAPILAR (911) y
MÉTODOS DEL REÓMETRO ROTATORIO (912)
[NOTA-La densidad es 1,00 g/ml; por lo tanto, no es
necesario determinar la densidad a cada medición en el
caso de tener los datos de confirmación.]
Método 1: Este método se aplica a las muestras con.
una viscosidad menor de 600 mPa ·s. Pesar una canti-
dad de Metilcelulosa, equivalente a 4,000 g, calculados
con respecto a la sustancia seca, transferir a un frasco
con boca ancha y agregar agua caliente hasta obtener
un peso total de la muestra y agua de 200,0 g. Tapar el
frasco y mezclar mecánicamente a 400 ± 50 rpm du-
rante 1 O ó 20 minutos hasta que las partículas se dis-
persen y humedezcan completam~nte. Raspar la_s pare-
des del frasco con una espatula, s1 fuera necesario, para
asegurar que no quede ningún material sin disolver en
las paredes del frasco y continuar mezclando en un
baño de agua de enfriamiento equilibrado a una tem-
peratura por debajo de 5º dur?,nte ?tros 20-40 m!nu-
tos. Ajustar el peso de la soluc1on, s1 fuera necesario, a
200,0 g usando agua fría. Centrifugar la solución, si
fuera necesario, para expulsar todo el aire atrapa~o.
Usar una espátula para retirar la espuma, si estuviera
presente. Realizar la prueba con esta solución a
20 ± O, 1 º para obtener la viscosidad cinemática, "'. ·, De-
terminar por separado la densidad, p, de la soluc1on y
calcular la viscosidad, Tj, como Tl = pv.
USP 37
Método 2: Este método se aplica a las muestras con
una viscosidad de 600 mPa · s o más. Pesar una canti-
dad de Metilcelulosa, equivalente a 10,00 g, calculados
con respecto a la sustancia seca, transferir a un frasco
de boca ancha y agregar agua caliente hasta obtener
un peso total de la muestra y agua de 500,0 g. Tapar el
frasco y mezclar mecánicamente a 400 ± 50 rpm du-
rante 10-20 minutos hasta que las partículas se disper-
sen y humedezcan completamente. Raspar las paredes
del frasco con una espátula, si fuera necesario, para ase-
gurar que no quede ningún material sin disolver en las
paredes del frasco y continuar mezclando en un baño
de agua de enfriamiento equilibrado a una temperatura
por debajo de 5º durante otros 20-40 minutos. Ajustar
el peso de la solución, si fuera necesario, a 500,0 g
usando agua fría. Centrifugar la solución, si fuera nece-
sario, para expulsar todo el aire atrapado. Usar una es-
pátula para retirar la espuma, si estuviera presente. De-
terminar la viscosidad de esta solución a 20±O,1 º
usando un viscosímetro rotatorio de cilindro simple.
Aparato: Tipo Brookfield modelo LV o equivalente. Nº
de rotor, revoluciones y multiplicador para el cálculo:
aplicar las condiciones especificadas en la Tabla 7.
Tabla 1
Multiplica-
Revolucio-
Viscosidad
Declarada• Nº de nes
lmPa·s) Rotor lrom)
600 o más y menos
de 1400 3 60
1400 o más y menos
de 3500 3 12
3500 o más y menos
de 9500 4 60
9500 o más y menos
de 99 500 4 6
99 500 o más 4 3
ª La Viscosidad Declarada se basa en las especificaciones del fabricante.
Operación del aparato: Dejar que el rotor gire du-
rante 2 minutos antes de realizar la medición. Dejar
en reposo durante •;11 menos 4 usm 2 minutos entre
mediciones subsiguientes. Repetir dos veces la opera-
ción de rotar el huso según se especifica anterior-
mente y calcular el promedio de las tres lecturas.
Criterios de aceptación: 80,0%-120,0% del valor indi-
cado en la etiqueta para tipos de viscosidad menores de
600 mPa · s y 75,0%-140,0% del valor indicado en la
etiqueta para tipos de viscosidad de 600 mPa · s o
mayores
Cambio en la redacción:
• PH (791)
Analisis: Medir el pH de la solución preparada en la
prueba de Viscosidad. ""•usm Leer el valor de pH indi-
cado después de sumergir la sonda durante 5 ± 0,5
minutos.
Criterios de aceptación: 5,0-8,0
REQUISITOS ADICIONALES
• •ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
bien cerrados.+
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando el tipo de viscosidad no-
minal [viscosidad de una solución (1 en 50)] en mili-Pas-
cal por segundo (mPa · s).
Monografías Oficiales / Metilcelulosa 4319
Metilcelulosa, Solución Oftálmica
» La Solución Oftálmica de Metilcelulosa es una
solución estéril de Metilcelulosa. Contiene no
menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por
ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
Puede contener agentes antimicrobianos, amorti-
guadores y estabilizantes adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-
A: Calentar unos pocos mL de la Solución Oftálmica: la
solución se torna turbia y se forma un precipitado escamoso
que se redisuelve al enfriarse la solución.
B: Verter unos pocos mL de la Solución Oftálmica en una
placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una
película delgada autoadherente.
Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,8.
Valoración-Pipetear y transferir a un matraz para ebulli-
ción A, según se describe en Determinación de Grupos Meto-
dor xilo (431 ), una cantidad de Solución Oftálmica que equi-
valga a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en
para el
Cálculo un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo,
agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y pro-
ceder según se indica en Determinación de Grupos Metoxilo
20
(431 ). Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a
1,753 mg de metilcelulosa.
100
100
1000 Metilcelulosa, Solución Oral
2000
» La Solución Oral de Metilcelulosa es una solu-
ción saborizada de Metilcelulosa. Contiene no
menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por
ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Proteger de la exposición a
la luz solar directa y al calor excesivo. Evitar su congelación.
Identificación-
A: Calentar unos pocos mL de la Solución Oral: la solu-
ción se torna turbia y se forma un precipitado escamoso
que se redisuelve al enfriarse la solución.
B: Verter unos pocos mL de la Solución Oral en una
placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una
película delgada autoadherente.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por mL y
cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la
ausencia de Escherichia coli.
Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 3,5% y
6,5% de C2HsOH.
Valoración-A un matraz de ebullición A, según se des-
cribe en Determinación de Grupos Metoxilo (431 ), transferir
un volumen de Solución Oral medido con exactitud, equiva-
lente a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en
un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo,
agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y pro-
ceder según se indica en Determinación de Grupos Metoxilo
(431 ). Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a
1,753 mg de metilcelulosa.
4320 Metilcelulosa /Monografías Oficiales, USP 29
Metilcelulosa, Tabletas
» Las Tabletas de Metilcelulosa contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Agregar con cuidado aproximadamente 250 mg del
residuo obtenido en la Valoración sobre 25 mL de agua en
un vaso de precipitados y dejar que se disperse por la super-
ficie, golpeando suavemente la parte superior del recipiente
para conseguir una dispersión homogénea de la muestra de
prueba. Dejar el vaso de precipitados en reposo hasta que la
muestra se torne transparente y mucilaginosa (aproximada-
mente 5 horas), agitar por rotación moderada e vaso de
precipitados para humedecer la sustancia restante, introducir
una barra mezcladora y revolver hasta completar la disolu-
ción: la mezcla permanece estable cuando se agrega igual
volumen de hidróxido de sodio 1 N o de ácido clorhídrico
1 N.
B: Calentar algunos mL de la solución preparada para la
prueba de Identificación A: la solución se enturbia y aparece
un precipitado en escamas que se redisuelve cuando se en-
fría la solución.
C: Verter algunos mL de la solución preparada para la
prueba de Identificación A sobre una placa de vidrio y dejar
que el agua se evapore: se forma una película fina autoad-
herente.
Desintegración (701 ): 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo que
equivalga aproximadamente a 500 mg de metilcelulosa y
transferir a un crisol de 30 mL poco profundo, tarado, de
vidrio sinterizado con un tamaño de poro pequeño y equi-
pado con tapa. Agregar 20 mL de alcohol y macerar el só-
lido durante aproximadamente 5 minutos, mezclando de
manera intermitente con una varilla de vidrio. Repetir la ex-
tracción con diez porciones consecutivas de 1 O mL de al-
cohol. Comprobar que la extracción es total evaporando el
último extracto de alcohol en un baño de vapor hasta se-
quedad, disolviendo el residuo en aproximadamente 1 mL
de agua y agregando éste a 5 mL de tartrato cúprico alca-
lino SR caliente (no se forma un precipitado rojo de óxido
cuproso al cabo de 5 minutos). Si se forma un precipitado,
continuar con las extracciones con alcohol hasta que la
prueba sea negativa. Lavar el residuo completamente ex-
traído con una porción de 1 O mL de éter utilizando succión
para drenar el liquido. Secar el residuo en el crisol en un
horno de secado a 105º hasta peso constante. Pesar el crisol
con la tapa colocada. El peso del residuo es el peso de me-
tilcelulosa presente en la porción tomada de Tabletas pulve-
rizadas.
Metildopa
o Solución reveladora 1: Solución A y Solución 8 (9:1)
HO li
~OH • 312H¡O
~ H/NH,
HO
C10HnNÜ4 · l 1/2H20 238,24
C10H13NÜ4 211,22
L-Tyrosine, 3-hydroxy-a-methyl-, sesquihydrate;
USP 37
L-3-( 3, 4-Di h id roxifen i1)-2-meti la lan ina sesq u ihidrato
[41372-08-1].
Anhidro [555-30-6].
DEFINICIÓN
La Metildopa contiene no menos de 98,0% y no más de
101,0% de C10H13NÜ4, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• 8. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Longitud de onda analítica: 280 nm
Solución muestra: 40 µg/mL en ácido clorhídrico O, 1 N
Criterios de aceptación: Las absortivida~~s, calculad~s
con respecto a la sustancia anhidra, no d1f1eren en mas
de 3,0%.
• c.
Muestra: 1 O mg
Análisis: Agregar O, 15 mL de una solución de ninhi-
drina en ácido sulfúrico (1 en 250) a la Muestra: se
produce un color púrpura oscuro dentro de los 5-1 O
minutos. Agregar O, 15 mL de agua.
Criterios de aceptación: El color cambia a amarillo
amarronado pálido.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver 200 mg de Metildopa en
25 mL de ácido acético glacial, con ayuda de calor. En-
friar a temperatura ambiente y agregar O, 1 mL de cristal
violeta SR y 50 mL de acetonitrilo.
Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un
punto final azul. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volume-
tría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale
a 21, 12 mg de C10H13NÜ4.
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %
• METALES PESADOS, Método JI (231): No más de 10 ppm
• LÍMITE DE 3-0-METILMETILDOPA
Solución estándar: 100 µg/mL de ER 3-0-Metilmetil-
dopa USP en metanol
Solución muestra: 1 O mg/mL de Metildopa en metanol
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y
agua (65:15:25). [NOTA-Preparar esta mezcla en el
momento de su uso.]
Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
gada con un grado adecuado de celulosa, de 250 µm
de espesor, prelavada con la Fase móvil. Lavar la placa
colocándola en una cámara que contenga la Fase móvil
y dejando que la fase móvil ascienda hasta la parte
superior de la placa. Secar con ayuda de una corriente
de aire seco.
Solución A: 3 mg/mL de p-nitroanilina en ácido clorhí-
drico 1 O N. [NOTA-Preparar esta solución inmediata-
mente antes de su uso.J
Solución B: 50 mg/mL de nitrito de sodio. [NOTA-
Preparar esta solución inmediatamente antes de su
uso.]
[NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes
de rociar.]
Solución reveladora 2: 250 mg/mL de carbonato de
sodio.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Aplicar 20 ~tL de la Solución muestra en dos incremen-
tos de 1 O ~tL y 1 O µL de la Solución estándar de ma-
USP 37
nera que el diámetro de las aplicaciones no sea ma-
yor de 0,5 cm. Desarrollar usando la Fase móvil hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente 1O cm desde el origen. Retirar la placa y
secar con una corriente de aire seco hasta que el olor
a ácido acético sea impercer,tible. Colocar la placa en
posición vertical y rociar uniformemente con Solución
reveladora 1 hasta que la capa adsorbente quede em-
papada de manera uniforme hasta el vidrio (no rociar
en exceso). Colocar la placa en posición horizontal y
secar tanto como sea posible con un corriente de aire
seco y tibio (no se percibe olor a ácido clorhídrico).
Colocar la placa en posición vertical y rociar unifor-
memente con Solución reveladora 2 hasta que la placa
quede empapada de manera uniforme (no rociar en
exceso). La mancha principal de metildopa es negra
sobre un fondo rosado o anaranjado pálido a un
valor RF de 0,50, y la mancha de 3-0-metilmetildopa
es oscura sobre un fondo similar a un valor RF de
0,65.
Criterios de aceptación: Ni el área y ni la intensidad
de las manchas de 3-0-metilmetildopa de la Solución
muestra son mayores que las de la Solución estándar
(0,5%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781S): -25º a -28º
Solución muestra: 44 mg/mL, en un disolvente que
está compuesto por una solución de cloruro de alumi-
nio en agua (2 en 3), previamente tratado con carbón
activado, filtrado y ajustada con hidróxido de sodio
0,25 Na un pH de 1,5
• ACIDEZ: Disolver 1,0 g en agua exenta de dióxido de car-
bono con ayuda de calor, agregar 1 gota de rojo de me-
tilo SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1O N hasta un
punto final amarillo: Se requiere no más de 0,50 ml.
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): 10,0%-1 3,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metildopa USP
ER 3-0-Metilmetildopa USP
Metildopa, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de Metildopa es una sus-
pensión acuosa de Metildopa. Contiene uno o
más saborizantes, agentes humectantes y conser-
vantes adecuados y puede contener Sacarosa.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C10H13NÜ4.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz, y almacenar a una tempera-
tura que no exceda de 26º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metildopa USP
Identificación-Aplicar porciones de 1O µL de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar, preparadas
según se indica en Valoración, a una placa para cromatogra-
fía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) re-
cubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que se seque y
desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida
por volúmenes iguales de acetona, alcohol butílico, ácido
Monografías Oficiales/ Metildopa 4321
acético glacial, tolueno y agua hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente
de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Locali-
zar las manchas tiñendo la placa con vapor de yodo durante
aproximadamente 50 minutos, luego visualizar la placa bajo
luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha
principal obtenida de la Preparación de valoración se corres-
ponde con el de la mancha obtenida de la Preparación es-
tándar.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de e!1trega (698)- ,
PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES:
cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0; entre 3,2 y 3,8 si contiene saca-
rosa.
Valoración-
Fase móvil-A 6,8 g de fosfato monobásico de potasio,
agregar 750 mL de agua y mezclar hasta que se disuelva
por completo. Ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de
3,5, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar y pasar a través
de un filtro con un tamaño de poro de 1O µm o menor.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metildopa USP en ácido sulfúrico O, 1 N
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 1 mg de metildopa anhidra por mL.
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 250 mL un volumen de Suspensión Oral medido
con exactitud, y recientemente mezclado, que equivalga
aproximadamente a 250 mg de metildopa; diluir a volumen
con ácido sulfúrico O, 1 N y mezclar para disolver la metil-
dopa. Pasar la solución a través de un filtro de membrana
de 0,45 µm antes de usar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 mm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Preparación estándar y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento: la desviación estándar re-
lativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración empleando
una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, re-
gistrar los cromatogramas y medir las respuestas correspon-
dientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,
de C10H13N04 en cada mL de la Suspensión Oral tomada,
por la fórmula:
250(C/V)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Me-
tildopa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en
mL, de la Suspensión Oral tomada; y ru y rs son las respues-
tas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valo-
ración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Metildopa, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metildopa contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de metildopa
(C10H13N04).
4322 Metildopa / Monografías Oficiales
IDENTIFICACIÓN
•A.
Análisis: Agregar 3 gotas de una solución de ninhidrina
en ácido sulfúrico (1 en 250) a aproximadamente
1O mg de Tabletas finamente molidas.
Criterios de aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro dentro de los 5-1 O minutos, que cambia a ama-
rillo amarronado pálido al agregar 3 gotas de agua.
• B.
Análisis: A aproximadamente 1 O mg de Tabletas fina-
mente molidas, agregar 2 ml de ácido sulfúrico O, 1 N y
2 ml de Solución A, preparada según se indica en la
Valoración, seguidos de 0,25 ml de hidróxido de amo-
nio 6 N.
Criterios de aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro de inmediato.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: En el momento de su uso, disolver 1 g de
sulfato ferroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio, y
100 mg de bisulfito de sodio en agua para obtener
1 00 ml de solución.
Solución B: 50 g/L de acetato de amonio en alcohol al
20%. Ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de
8,5.
Solución estándar: 1 mg/ml de metildopa anhidra, a
partir de ER Metildopa USP en ácido sulfúrico O, 1 N
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de metil-
dopa en ácido sulfúrico O, 1 N, a partir de no menos de
20 Tabletas reducidas a polvo, que se prepara según se
indica a continuación. Agregar un volumen de ácido
sulfúrico O, 1 N hasta llenar aproximadamente 50% del
volumen de un matraz volumétrico de 100 ml, agitar
mecánicamente durante 15 minutos y luego diluir con
ácido sulfúrico O, 1 N a volumen. Filtrar la solución y
desechar los primeros 20 ml del filtrado.
Blanco: Agua
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 520 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Pipetear y transferir 5 ml de Solución estándar, de Solu-
ción muestra y de Blanco a sendos matraces volumétri-
cos de 100 ml. Agregar 5 ml de Solución A a cada
matraz y diluir con Solución B a volumen.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tildopa (C10H13NÜ4) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (Au/ As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Metildopa USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de metildopa en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 20 min
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 280 nm
Solución estándar: ER Metildopa USP en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración similar a la de
la Solución estándar.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metildopa
(C10H13NQ4).
USP 37
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de metildopa (C10H13NÜ4) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metildopa USP
Metildopa y Clorotiazida, Tabletas
» Las Tabletas de Metildopa y Clorotiazida contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de las cantidades declaradas de
metildopa (CioH13NÜ4) y clorotiazida
(C7H6CIN3Ü4S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorotiazida USP
ER Metildopa USP
Identificación-Transferir el contenido finamente molido
de 1 Tableta a un tubo de ensayo, agregar 1 O ml del al-
cohol diluido (1 en 2), agitar durante 5 minutos y centrifu-
gar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de
prueba. Preparar una solución de alcohol e hidróxido de
sodio O, l N (1 :1) que contenga en cada ml aproximada-
mente 1 O mg de ER Metildopa USP y 1 O mg de ER Clorotia-
zida USP. Aplicar 20 µL de la Solucion de prueba en línea
paralela y aproximadamente a 2 cm del borde inferior de
una placa para cromato9rafía en capa delgada de 20 cm x
1 O cm (ver Cromatograf1a (621 )) recubierta con una mezcla
de gel de sílice para cromatografía, y aplicar 20 µL de la
Solución estándar en forma separada en la línea de partida.
Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el croma-
tograma con una fase móvil constituida por volúmenes
iguales de ácido acético glacial, acetona, alcohol butílico,
tolueno y agua hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo y dejar que el disolvente se
evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda
corta: la solución en análisis presenta dos manchas principa-
les con valores RF que corresponden a los de las dos man-
chas principales obtenidas con la Solución estándar.
Disolución (711 )-
PROCEDIMIENTO PARA METILDOPA-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metildopa USP en Medio y diluir cuantitati-
vamente con el mismo disolvente hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
275 µg de metildopa anhidro por ml.
Solución de tartrato ferroso-Disolver 1 g de sulfato fe-
rroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio, 1 00 mg de bisul-
fito de sodio en agua para obtener 100 ml y mezclar. Usar
una solución recién preparada.
Solución amortiguadora-Disolver 50 g de acetato de
amonio en 1000 ml de alcohol diluido (1 en 5). Ajustar con
hidróxido de amonio 6 N a un pH de 8,5.
Procedimiento-Filtrar 35 ml de la solución en análisis y
transferir una alícuota, con una cantidad estimada entre
2 mg y 3 mg de metildopa, a un matraz volumétrico de
100 ml. Ajustar el volumen final, si fuera necesario, con Me-
USP 37
dio a 1 O ml. A un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL,
agregar 10,0 mL de Preparación estándar y a un tercer ma-
traz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de Medio para
proporcionar un blanco. Pipetear 5,0 mL de Solución de tar-
trato ferroso y transferir a cada matraz, diluir a volumen con
Solución amortiguadora y mezclar. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de la Preparación estándar y de la
solución de prueba a la longitud de onda de máxima absor-
bancia, aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotó-
metro adecuado, frente al blanco de reactivo. Calcular la
cantidad disuelta de C10H13NÜ4, en mg, por la fórmula:
9( C / V)(Au / As)
en donde C es la concentración, en µg de metildopa anhi-
dra por mL, de ER Metildopa USP en la Preparación están-
dar; V es el volumen, en mL, de la alícuota de la solución de
prueba usada; y Au y As son las absorbancias de las solucio-
nes de la solución de prueba y de la Preparación estándar,
respectivamente.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C10H13NÜ4 se disuelve en 30 minutos.
PROCEDIMIENTO PARA CLOROTIAZIDA-
Medio; Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 8,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reacti-
vos, Indicadores y Soluciones) que contenga sulfito de sodio
(1 en 5000); 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C1H6CIN3Q4S2 a partir de las absorbancias UV de la solución
en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera nece-
sario, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproxi-
madamente a 31 7 nm, en comparación con una Solución
estándar con una concentración conocida de ER Clorotiazida
USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1H6CIN3Ü4S2 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos con respecto a metildopa y a
clorotiazida.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio 0,08 M y metanol (95:5).
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,8. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía
(621 )).
Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico
de 100 mL cantidades pesadas con exactitud de ER Metil-
dopa USP y de ER Clorotiazida USP, equivalente a un quinto
de las cantidades declaradas, en mg, por Tableta. Agregar
15 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico 1 N y someter a
ultrasonido durante aproximadamente 3 minutos. Agregar
1 O mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 2 mi-
nutos. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, equivalente al peso de 1 Tableta, a un
matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 75 mL de agua y
25 mL de ácido clorhídrico 1 N y someter a ultrasonido du-
rante aproximadamente 5 minutos. Agregar 50 mL de ace-
tonitrilo y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir
a volumen con agua y mezclar. Pasar por un filtro de mem-
brana de 0,45 a 2,0 µm y descartar los primeros 1 O ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
Monografías Oficiales/ Metildopa 4323
pico de clorotiazida no es menos de 1 300 platos teóricos; el
factor de asimetría del pico de clorotiazida no es mayor de
2; la resolución, R, entre los picos de clorotiazida y metil-
dopa no es menor de 7; y la desviación relativa estándar
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1 O µL) de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 1,0 para metildopa y 2,5 para clorotia-
zida. Calcular la cantidad, en mg, de clorotiazida
(C6H6CIN3Q4S2) que contiene la porción de Tabletas tomada,
por la fórmula:
500C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clo-
rotiazida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las
respuestas de los picos del pico de clorotiazida obtenidos de
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de metildopa
(C10H13NÜ4) tomada, por la misma fórmula, excepto que
debe decir "metildopa" en lugar de "clorotiazida."
Metildopa e Hidroclorotiazida, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metildopa e Hidroclorotiazida contienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades
declaradas de metildopa (C10HnN04) e hidroclorotiazida
(C1HaCIN3Q4S2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los dos picos principales
de la Solución muestra corresponden a los de la Solución
estándar, según se obtienen en la Valoración.
•B.
Análisis: A 1 O mg de metildopa, a partir de una porción
de Tabletas trituradas, agre$lar 0, 15 mL de una solución
de ninhidrina en ácido sulfurico (1 en 250).
Criterios de aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro dentro de los 5-1 O minutos. El color cambia a
amarillo amarronado pálido al agregar O, 15 mL de
agua.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 11,04 g/L de fosfato mono-
básico de sodio. Inicialmente, agregar 950 mL de agua,
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,8 y luego diluir
con agua a volumen.
Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (5:95)
Solución estándar: Transferir una cantidad adecuada
de ER Metildopa USP a un matraz volumétrico ade-
cuado para preparar una solución de 1 mg/mL de me-
tildopa anhidra. Agregar una cantidad de ER Hidrocloro-
tiazida USP que corresponda a la razón entre
hidroclorotiazida y metildopa en la Tableta. Disolver en
25% del volumen total, en una mezcla de agua, aceto-
nitrilo y ácido clorhídrico 1 N (1: 1: 0,5). Diluir con
agua a volumen.
Solución muestra: Transferir el equivalente a 250 mg
de metildopa (no menos de 20 Tabletas) a un matraz
volumétrico de 250 mL y agregar 50 mL de a9ua,
25 mL de acetonitrilo y 13 mL de ácido clorh1drico 1 N.
Agitar el matraz durante 5 minutos y diluir con agua a
volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
4324 Metildopa /Monografías Oficiales
Modo: HPLC
Detector: UV 270 nm
Columna: 3, 9 mm x 30,0 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Ajustar la velocidad de flujo para obtener los
tiempos de retención relativos de aproximadamente
O, 38 y 1,0 para metildopa e hidroclorotiazida,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 6,0 entre metildopa e
hidroclorotiazida
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tildopa (C10HllN04) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de metildopa de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de metildopa de la Solución
estándar
C1 = concentración de ER Metildopa USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de metildopa en la
Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
hidroclorotiazida (C1HsCIN3Ü4S2) en la porción de
Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de hidroclorotiazida de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de hidroclorotiazida de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Hidroclorotiazida USP en
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida en
la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711 >
Metildopa,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución A: 1 O mg/ml de sulfato ferroso, 20 mg/ml
de tartrato de sodio y potasio, y 1 mg/ml de bisulfito
de sodio en agua. [NOTA-Usar una solución reciente-
mente preparada.]
Solución B: 50 mg/ml de acetato de amonio en al-
cohol diluido (1 en 5). Ajustar con hidróxido de amo-
nio 6 N a un pH de 8,5.
Solución estándar: 0,275 mg/ml de metildopa anhi-
dra, a partir de ER Metildopa USP en Medio
Solución muestra: Filtrar 35 ml de la solución en aná-
lisis a través de papel.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 520 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Transferir una alícuota de la Solución muestra con un
contenido estimado de metildopa de 2-3 mg a un
matraz volumétrico de 100 ml. Si fuera necesario,
ajustar el volumen final con Medio hasta 1 O ml. Agre-
gar 10,0 ml de Solución estándar a un segundo ma-
traz volumétrico de 1 00 ml y agregar 1 0,0 ml de
USP 37
Medio a un tercer matraz volumétrico de 100 ml para
proporcionar un blanco. Pipetear y transferir 5,0 ml
de Solución A a cada matraz, diluir con Solución B a
volumen y mezclar. Determinar las absorbancias de la
Solución estándar y la Solución muestra a la longitud
de onda de máxima absorbancia, usando el blanco
en la celda de referencia.
Calcular la cantidad disuelta de metildopa
(C10HllN04), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/A 5) x (C1/L) x V x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de metildopa anhidra en la
Solución estándar (µg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de metildopa (C10H13NÜ4)
Hidroclorotiazida
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 317 nm
Celda: 1 cm
Solución estándar: ER Hidroclorotiazida USP en
Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con
Medio hasta una concentración que sea similar a la de
la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de hidroclorotiazida (C1H~CIN3Ü4S2)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905>
Procedimiento para uniformidad de contenido: Pro-
ceder según se indica en la Valoración, excepto que se
debe usar la siguiente Solución muestra.
Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz vo-
lumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua y agitar
suavemente, si fuera necesario, para desintegrar la Ta-
bleta. No someter a ultrasonido. Después de que la
Tableta esté completamente desintegrada, agregar
25 ml de acetonitrilo y agitar mecánicamente durante
30 minutos. Agregar 1 3 ml de ácido clorhídrico 1 N y
agitar mecánicamente durante 5 minutos adicionales.
Diluir con agua a volumen.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos
con respecto a metildopa e hidroclorotiazida.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11 >
ER Hidroclorotiazida USP
ER Metildopa USP
Clorhidrato de Metildopato
o
liO 11
~O~CH,
~ H/Nl'c • HCI
HO
C12H11N04 · HCI 275,73
L-Tyrosine, 3-hydroxy-cx-methyl-, ethyl ester, hydrochloride.
Clorhidrato del éster etílico de L-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-me-
tilalanina [5123-53-5; 2508-79-4].
USP 37
» El Clorhidrato de Metildopato contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por
ciento de C12H11NÜ4 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Metildopato USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
Las absortividades a 280 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Responde a la prueba de Identificación C en Metildopa.
D: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ), excepto
que al agregar un leve exceso de hidróxido de amonio 6 N
se forma un precipitado marrón.
Rotación específica (781 S): entre -13,5º y -14,9º (A.=
405 nm).
Solución de prueba: 40 mg por ml, en ácido clorhídrico
0,1 N.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 100º y a una presión
que no exceda de 5 mm de mercurio durante 2 horas: no
pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, l %.
Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución adecuada de fosfato
monobásico de sodio 0,02 M y ácido fosfórico 0,015 M en
una solución de agua y metano! (aproximadamente
15,5:4,5) de modo que el tiempo de retención de clorhi-
drato de metildopato sea de aproximadamente 6,5 minutos.
Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ER Clorhidrato de Metildopato USP en la Fase
móvil para obtener una solución que contenga aproximada-
mente 1 mg por ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
50 mg de Clorhidrato de Metildopato, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a
volumen con Fase móvil.
Procedimiento-Introducir por separado porciones de
20 µL de la Preparación de va/oracion y de la Preparación
estándar en un cromatógrafo de líquidos de alta resolución
(ver Cromatografía (621 )) que funcione a una temperatura
de 25º, emplear una microjeringa o válvula de muestreo
adecuada y ajustar los parámetros de funcionamiento de
modo que el pico obtenido de la Preparación estándar sea el
100% de la escala completa. Equipar típicamente el aparato
con una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1,
un detector UV capaz de controlar la absorción a 280 nm y
un re_gistrador adecuado; el aparato puede funcionar a una
presion de columna entre 700 y 1 700 psi. En un cromato-
grama adecuado, tres inyecciones repetidas de la Prepara-
ción estándar muestran una desviacion estándar relativa de
no más de 1,5%. Determinar las áreas de los picos, a tiem-
pos de retención equivalentes, obtenidos con la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, y calcular la canti-
dad, en mg, de C12H11N04 · HCI en la porción de Clorhi-
drato de Metildopato tomada, por la fórmula:
50C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Metildopato USP en la Preparación estándar; y Au
y As son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Prepa-
Monografías Oficiales/ Metildopato 4325
ración de valoración y la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Clorhidrato de Metildopato, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Metildopato es
una solución estéril de Clorhidrato de Metildo-
pato en Agua para Inyección. Contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de
metildopato (C12H11N04 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Metildopato USP
Identificación-
A: Diluir un volumen de Inyección con una mezcla de
cloroformo y metano! (1: 1), si fuera necesario, hasta obtener
una solución que contenga aproximadamente 5 mg de clor-
hidrato de metildopato por ml. Aplicar por separado 1O µL
de esta solución y 1O µL de una Solución estándar de ER
Clorhidrato de Metildopato USP en una mezcla de disolven-
tes de cloroformo y metanol (1 :1 ), que contenga 5 mg por
ml, a una placa adecuada para cromatografía en capa del-
gada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de
0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las
aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una
cámara saturada con una fase móvil constituida por una
mezcla de alcohol butílico, agua y ácido fórmico (7:2:1)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las man-
chas en la placa rociando ligeramente con Folin-Ciocalteu
para Fenoles SR y después rociando con solución de carbo-
nato de sodio (1 en 1O): el valor de RF de la mancha princi-
pal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el
de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar.
B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ), salvo que
se omite el hidróxido de amonio 6 N.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5
Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de me-
tildopato.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,2.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec-
ciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyecta-
bles (1 ).
Valoración-
Solución amortiguadora-A 214 g de fosfato monobásico
de potasio agregar 700 ml de agua y mezclar. Agregar cui-
dadosamente 75 ml de solución de hidróxido de sodio (1
en 2) y mezclar hasta completar la disolución. Ajustar con
solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 8,0 y
diluir con agua hasta 1000,0 ml.
Fosfato de tributilo saturado con agua-Mezclar 800 ml
de fosfato de tributilo con 100 ml de agua y descartar la
fase acuosa inferior. Filtrar la fase superior.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Clorhidrato de Metildopato USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar agua a
volumen y mezclar. Transferir 5 ml de esta solución a un
matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido sulfúrico O, 1
N a volumen y mezclar. Usar una solución recién preparada.
4326 Metildopato /Monografías Oficiales
La Preparación estándar contiene aproximadamente 50 µg
por mL.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 mL un volumen medido con exactitud de Inyec-
ción que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhi-
drato d~ metild9pato, agregar agua a volumen y mezclar.
Transferir una al1cuota de 5,0 mL de la solución a un em-
budo ~e separación de 60 mL, agregar 15 mL de Solución
amort1gua~ora y 1 O mL de F<;Jsfato de tributilo saturado con
agua y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Dejar
que las fases se separen y transferir la capa acuosa inferior a
un segundo embudo de separación de 60 mL. A este em-
budo de separación agregar una segunda porción de 1O mL
de Fosfato de tributilo saturado con agua, agitar durante
aproximadamente 1 mi~uto,_ dejar que las fases se separen,
descartar la !ase. acuosa inferior y agregar la fase superior de
fosfato de ~~1butilc;i a la fase reservada en el primer embudo
de separa~1on. En1uagar el segundo embudo de separación
con aproximadamente 2 mL de Fosfato de tributilo saturado
con agua y agre<;¡~r el líquido de enjuague _al primer em-
budo de separac1on. Extraer la fase contenida en el primer
~117budo ~e. separación con dos porciones de 25 mL de
ac1do sulfunco O, 1 N. Recoger los extractos ácidos en un
matraz volumétrico de 100 mL, agregar ácido sulfúrico O, 1
N a volumen y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obte-
ner una solución transparente.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Preparación de valoración y de la Preparación
estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de má-
xima absorbancia, aproximadamente a 283 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico O, 1 N
co~o blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de
metildopato (C12H11NÜ4 · HCI) en cada mL de Inyección to-
mada, por la fórmula:
(C / V)(Au /As)
ei:i donde Ces _la concentración, en µg por mL, de ER Clor-
hidrato de Metildopato USP en la Preparación estándar: V es
el volumer:i, en mL, de Inyección tomado; y Au y As so~ las
a~,sorbai:ic1as de la Pr~paración de valoración y de la Prepara-
oon estandar, respectivamente.
Azul de Metileno
DCI: Cloruro de Metiltioninio
C16H1sCIN3S · 3H20 373,90
Phenothiazin-5-ium, 3,7-bis( dimethylamino )- chloride
trihydrate. ' '
C.I. Azul Básico 9, trihidrato [7220-79-3].
Anhidro 319,86 [61-73-4].
» El Azul de Metileno contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de
C16H1BCIN3$, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Azul de Metileno USP
USP 37
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 75º y a una presión
que no exceda de 5 mm de mercurio durante 4 horas:
pierde entre 8,0% y 18,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 1,2%.
Arsénico, Método I (211 )-Preparar la Preparación de
Prueba mezcland'? 0,375 g con 1O mL de agua en el matraz
gen,er_ador de ~r?ina. Agregar 15 mL de ácido nítrico y 5 mL
de ac1do perclonco, mezclar y calentar cuidadosamente
hasta que se produzca humo irritante de ácido perclórico.
Enfriar, lavar las paredes del matraz con agua y volver a
calentar hasta que se produzca humo irritante. Volver a en-
friar, lavar las paredes del matraz y calentar hasta que se
produzca humo. Enfriar, diluir con agua hasta 52 mL y agre-
gar 3 mL de _á_cido clorhídrico: la solución resultante cumple
con, lc;is requ1~1~os de la prueba, omitiendo el agregar 20 mL
~e ac1do sulfunco 7 N especificado para el Procedimiento. El
limite es 8 ppm.
Cobre o cinc-Incinerar 1,0 g en un crisol de porcelana, a
una temperatura lo más baja posible, hasta que todo el car-
?~no s~ ~aya oxidado. Enfriar el resic!_uo, agregar 15 mL de
ac1do n1tnco 2 N y calentar a ebullicion durante 5 minutos.
Filtrar la solución enfriada y lavar el residuo con 1O mL de
agua. A la mezcla del filtrado y el lavado agregar un exceso
~e hidróxido de amonio 6 N; Filtrar la solución y recoger el
filtrado en un matraz volumetrico de 50 ml. Lavar el preci-
pitado con pequeñas porciones de agua agregando los lava-
dos al filtrado, diluir la solución a volumen con agua y mez-
cl_ar. A 25 mL de la solución agregar 1O mL de sulfuro de
h1~rógeno SR: no se produce turbidez en un período de 5
minutos (ausencia de cinc). Si se produce color oscuro no es
de mayor int~~sjdad que el_ de un control pr~parado calen-
tando a ebulhc1on una cantidad de sulfato cuprico, equiva-
lente a 200 µg de cobre, con 15 mL de ácido nítrico 2 N
durante 5 minutos y tratando esta solución como se indicó
anteriormente, comenzando donde dice "Filtrar la solución
enfriada" (0,02% de cobre).
Pureza cromatográfica-Disolver cuantitativamente una
cantidad pesada con exactitud de Azul de Metileno en me-
tano! para obtener una Solución de prueba que contenga
1,0 mg por ml. Disolver una cantidad adecuada de ER Azul
de Metileno USP en metanol hasta obtener una Solución es-
tánda: cc;in una concentración de 100 µg por ml. Diluir
cuant1tat1vamente una porción de esta solución con metanol
hasta obtener una Solución estándar diluida con una concen-
tración de 1O µg por ml. Aplicar 5 µL de la Solución de
pru~ba, 5 ~L _de la Solución estándar y 5 µL de la Solución
estandar d1lwda a una placa adecuada para cromatografía en
capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una
capa de 0,25 mm de gel de sílice octadecilsilanizado para
cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desa-
rrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica con
~na fase móvil constituida por una mezcla de la capa supe-
rior separada de una mezcla bien agitada de agua,
n-butanol y ácido acético glacial (100:80:20) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
c~artos de !a longitud de la pl~ca. Retirar la placa de la
camara, dejar que la fase mov1I se evapore y localizar visual-
mente las manchas en la placa: el valor RF de la mancha
principal del cromatograma de la Solución de prueba se co-
rresponde ~?n el 9e la mancha principal ~el cromatograma
de la Soluoon estandar y otras manchas, s1 las hubiera en el
cromatograma de la Solución de prueba, consisten en una
mancha secundaria que no supera en tamaño o intensidad a
la mancha P,rincipal obtenida de la Solución estándar (10%),
y no hay mas de otras dos manchas, ninguna de las cuales
excede en tamaño o intensidad a la mancha principal de la
Solución estándar diluida (1 %).
Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Azul
de Metileno, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con alcohol
diluido y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un
matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con alcohol
USP 37
diluido y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un
matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con alcohol
diluido y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente
2 µg por ml. Disolver una cantidad pesada con exactitud de
ER Azul de Metileno USP en alcohol diluido y diluir cuantita-
tivamente, y en diluciones sucesivas, con alcohol diluido
hasta obtener una Solución estándar con una concentración
conocida de aproximadamente 2 µg por ml. Determinar
concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones
en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absor-
bancia, aproximadamente a 663 nm, con un espectrofotó-
metro adecuado, utilizando alcohol diluido como blanco.
Calcular la cantidad, en m~, de C16H1sCIN3S en el Azul de
Metileno tomado, por la formula:
50C(Au /As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de azul de
metileno anhidro en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución de Azul de Metileno y de la
Solución estándar, respectivamente.
Azul de Metileno, Inyección
» La Inyección de Azul de Metileno es una solu-
ción estéril de Azul de Metileno en Agua para
Inyección. Contiene, en cada ml, no menos de
9,5 mg y no más de 10,5 mg de azul de meti-
leno (C16Hl8CIN3$ · 3H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Azul de Metileno USP
Identificación-
A: El espectro de absorción visible de la solución em-
pleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra
máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el
de la Solución estándar empleada en la Valoración, medidas
concomitantemente.
B: Diluir una porción de la Inyección con un volumen
igual de metano!. Disolver 5 m~ de ER Azul de Metileno USP
en 1 ml de una mezcla de volumenes iguales de metano! y
agua. Aplicar 1 µL de cada solución a una placa para croma-
tografía en capa delgada recubierta con una capa de
0,25 mm de gel de sílice para cromatografía, dejar que las
aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatowama utili-
zando una mezcla de agua, alcohol y ácido acetico (4:3:3)
como fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente 1O cm desde la línea de aplica-
ción. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y dejar que
el disolvente se evapore: el valor RF de la mancha principal
obtenida a partir del Azul de Metileno se corresponde con el
obtenido a partir del Estándar de Referencia.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,5
Unidades USP de Endotoxinas por ml.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-Diluir un volumen de Inyección medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de
azul de metileno trihidrato, en un matraz volumétrico de
200 ml, disolver y diluir a volumen con alcohol diluido y
mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y
mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 50 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y
Monografías Oficiales/ Metileno 4327
mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 2,4 µg de
azul de metileno trihidrato (2 µg de azul de metileno anhi-
dro) por ml. Preparar una Solución estándar de ER Azul de
Metileno USP según se indica en la Valoración en Azul de
Metileno. Determinar concomitantemente las absorbancias
de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 663 nm,
con un espectrofotómetro adecuado, utilizando alcohol di-
luido como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de azul de
metileno (C16H1sCINiS · 3H20) en cada ml de la Inyección
tomada, por la fórmula:
(373,90 / 319,86)(40( / V)(Au /As)
en donde 373,90 y 319,86 son los pesos moleculares del
azul de metileno trihidrato y del azul de metileno anhidro,
respectivamente; Ces la concentración, en µg por ml, de
ER Azul de Metileno USP en la Solución estándar; V es el
volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las
absorbancias de la solución obtenidas a partir de la Inyec-
ción y de la Solución estándar, respectivamente.
Azul de Metileno, Inyección para Uso
Veterinario
DEFINICIÓN
La Inyección de Azul de Metileno para Uso Veterinario es
una solución estéril de Azul de Metileno en Agua para
Inyección. Contiene no menos de 9,5 mg/ml y no más
de 10,5 mg/ml de azul de metileno trihidrato
(C16H1sCIN3S · 3H20). Preparar la Inyección de Azul de
Metileno para Uso Veterinario del siguiente modo (ver Pre-
paración Magistral-Preparaciones Estériles (797)):
Azul de Metileno 5 a
Agua Estéril para Inyección o Inyección de
Cloruro de Sodio (0,9%), cantidad suficiente
oara obtener 500 ml
Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Azul de
Metileno en Agua Estéril para Inyección o Inyección de
Cloruro de Sodio (0,9%), y diluir a volumen mientras se
mezcla. Esterilizar mediante un método adecuado, como
filtración estéril o autoclavado.
IDENTIFICACIÓN
• A. El espectro de absorción visible de la Solución muestra
presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de
onda que el de la Solución estándar, medidos concomi-
tantemente según se indica en la Valoración. ,
• 8. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA
DELGADA (201)
Diluyente: Metanol y agua (1 :1)
Solución estándar: 5 mg/ml de ER Azul de Metileno
USP en Diluyente
Solución muestra: Diluir una porción de la Inyección
con un volumen igual de metano!.
Volumen de aplicación: 1 µL
Fase móvil: Alcohol, ácido acético y agua (3:3:4)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Dejar que las manchas se sequen y desarrollar hasta que
el frente de la fase móvil haya recorrido aproximada-
mente 1O cm por encima de la línea de aplicación. Reti-
rar la placa de la cámara y dejar que la fase móvil se
evapore.
Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción estándar.
4328 Metileno / Monografías Oficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 2 µg/ml de ER Azul de Metileno
USP en alcohol diluido
Solución muestra: Diluir un volumen de Inyección con
alcohol diluido para obtener una solución con una con-
centración nominal de aproximadamente 2,4 µg de azul
de metileno trihidrato (2 µg de azul de metileno anhi-
dro)/ml.
Condiciones espectrométricas
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV-Vis
Detector: 663 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Determinar concomitantemente la absorbancia de am-
bas soluciones, usando alcohol diluido como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de C16H1sCIN3S · 3H20
en cada ml de Inyección tomada:
Resultado = (Au/As) X (Cs/Cu) x L x (M,1/M,2)
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de azul de metileno trihidrato
en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de azul de metileno
trihidrato en la Solución muestra (mg/ml)
M,1 = peso molecular de azul de metileno trihidrato
(373,90)
M,2 = peso molecular de azul de metileno anhidro
(319,86)
L = cantidad declarada de azul de metileno en la
Inyección (10,0 mg/ml)
Criterios de aceptación: 9,5-10,5 mg/ml de
C16H1sCIN3S · 3H20
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 3,0-4,5
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
O, 17 Unidades USP de Endotoxina/mg de azul de
metileno
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio ámbar Tipo l. Almace-
nar a temperatura ambiente. Proteger de la luz.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe desechar
después de su fecha límite de uso, especificando que
debe mantenerse fuera del alcance de los niños, e indi-
cando el contenido nominal de azul de metileno en la
Inyección y si se preparó en Agua Estéril para Inyección o
en Inyección de Cloruro de Sodio (0,9%). Etiquetar indi-
cando que la dosis no debe exceder 30 mg de azul de
metileno/kg de peso corporal/hora. Etiquetar indicando
que es sólo para uso veterinario y especificando la Fecha
Límite de Uso.
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 365 días después de la
fecpa en que se preparó
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Azul de Metileno USP
USP 37
Maleato de Metilergonovina
DCI: Maleato de Metilergometrina
C20H2sN3Ü2 · C4H4Ü4 455,50
Ergoline-8-carboxamide, 9, 1O-didehydro-N-[1-(hydroxy-
methyl)propyl]-6-methyl-, [8f3(S)]-, (Z)-2-butenedioate
(1 :1) (salt).
Maleato (sal) de 9, 1O-didehidro-N-[(S)-1-(hidroximetil)pro-
pil]-6-metilergolina-8{3-carboxamida (1 :1) [7054-07-1].
» El Maleato de Metilergonovina contiene no me-
nos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C20H2sN302 · CH4Q4, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar frío.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Maleato de Metilergonovina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Los valores RF de la mancha fluorescente principal y de
la mancha azul principal obtenidas a partir de la Preparación
de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la
Preparación estándar A en el cromatograma preparado como
se indica en la prueba de Alcaloides relacionados.
Rotación específica (781 S): entre +44º y +50º.
Solución de prueba: 5 mg por ml, en agua.
pH (791 ): entre 4,4 y 5,2 en una solución (1 en 5000).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80º hasta
peso constante: no pierde más de 2,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Alcaloides relacionados-Proceder según se indica en Al-
caloides relacionados en Maleato de Ergonovina, utilizando
Maleato de Metilergonovina en lugar de Maleato de Ergo-
novina .
Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con mí-
nima exposición a la luz.]
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de potasio 0,015 M y acetonitrilo
(4: 1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía (621 )).
Mezcla de disolventes-Transferir 2,5 g de ácido tartárico a
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 500 ml de
agua y mezclar con agitación. Diluir a volumen con metanol
y dejar que la mezcla se enfríe antes de usar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ER Maleato de Metilergonovina USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 150 ml
de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 15
minutos. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mez-
clar. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución
con Mezcla de disolventes para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 4 µg de
ER Maleato de Metilergonovina USP por ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de Maleato de Metilergonovina, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 300 ml
de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 15
minutos o hasta que se disuelva por completo. Diluir a volu-
men con Mezcla de disolventes y mezclar. Diluir cuantitativa-
mente una porción de esta solución con Mezcla de disolven-
USP 37
tes para obtener la Preparación de valoración con una
concentración conocida de aproximadamente 4 µg de Male-
ato de Metilergonovina por mL.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector fluorométrico
ajustado a una longitud de ond,a de excitación de 315 nm y
una longitud de onda de em1s1on ajustada a cero, usando
un filtro de corte que permita el paso de luz desde aproxi-
madamente 418 a 700 nm, y una columna de 4,6 mm x .
25 cm rellena con material L7 y mantenida a 30º. La veloci-
dad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. In-
yectar en el cromatografo la Preparación estándar y regi~trar
el cromatograma según se indica en Procedimiento: la ,efi-
ciencia de la columna no es menos de 1 000 platos teoncos;
el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C20H2sN102 · C4H4Ü4 en el Maleato de Metilergonovina to-
mado, por la fórmula:
25C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Male-
ato de Metilergonovina USP en la Preparación estándar; y ru
y rs son las respuestas de intensidad de fluorescencia obteni-
das a partir de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Maleato de Metilergonovina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Maleato de Metilergonovina es una solución
estéril de Maleato de Metilergonovina en Agua para In-
yección. Cada mL contiene no menos de 90,0% y no más
de 11 0,0% de la cantidad declarada de maleato de meti-
lergonovina (C20H2sN102 · C4H4Ü4).
IDENTIFICACIÓN
• A. Los valores RF de la mancha fluorescente principal y
de la mancha azul principal de la Solución muestra corres-
ponden a los de la Sol.uc~ón madre del estándar, ~egún se
obtienen en el proced1m1ento de Impurezas Orgamcas, Al-
caloides Relacionados.
• 8. PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 0,67 mg/mL de maleato de metiler-
gonovina, a partir de Inyección en agua . Solución estándar C: O, 1 O mg/mL de ER Maleato de
Análisis: La Solución muestra presenta una fluorescencia
azulada bajo luz UV. Agregar a esta solución 2 mL de
una solucion de ácido acético glacial en acetato de etilo
(1 :2) y, utilizando una pipeta, estratificar 2 mL de ácido
sulfúrico debajo de la solución.
Criterios de aceptación: Aparece un anillo púrpura
azulado en la interfase de los dos líquidos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de
exposición a la luz.]
Fase móvil: Acetonitrilo y una solución de fosfato mo-
nobásico de potasio 0,015 M (1 :4)
Diluyente: 5 mg/mL de ácido tartárico en agua y meta-
no! (1 :1 ). Dejar que se enfríe la mezcla antes de usar.
[NOTA-Disolver ácido tartárico con agua, luego agregar
un volumen igual de metanol.]
Monografías Oficiales / Metilergonovina 4329
Solución estándar: 100 µg/mL de ER Maleato de Meti-
lergonovina USP en Diluyente. [NOTA-Agitar mecánica-
mente durante 15 minutos o hasta que se disuelva
completamente.] .
Solución muestra: 100 µg/mL de maleato de metiler-
gonovina, a partir de Inyección en Diluyente
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L7
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C20H2sN102 · CH404 en cada
mL de Inyección tomado:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Maleato de
Metilergonovina USP en la Solución estándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO: ALCALOIDES RELACIONADOS
[NOTA-Realizar esta prueba inmediatamente sin exposi-
ción a la luz diurna y con una exposición mínima a la
luz artificial.]
Diluyente: Alcohol e hidróxido de amonio (9:1)
[NOTA-Preparar todas las soluciones inmediatamente
antes de usar.]
Solución madre del estándar: 1 O mg/mL de ER Male-
ato de Metilergonovina USP en Diluyente
Solución estándar A: 0,50 mg/mL de ER Maleato de
Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del es-
tándar en Diluyente
Solución estándar B: 0,20 mg/mL de ER Maleato de
Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del es-
tándar en Diluyente
Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del es-
tándar en Diluyente
Solución estándar D: 0,05 mg/mL de ER Maleato de
Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del es-
tándar en Diluyente
Solución muestra: Transferir el equivalente a 5 mg de
maleato de metilergonovina, a partir de Inyección, a
un separador, y extraer con tres porciones de 5 mL de
cloroformo. Desechar los extractos clorofórmicos. Alca-
linizar al tornasol con hidróxido de amonio 6 N y ex-
traer con tres porciones de 5 mL de cloroformo. Evapo-
rar los extractos combinados con ayuda de una
corriente de aire, pero sin calor, hasta sequedad. Disol-
ver el residuo así obtenido en 0,5 mL de Diluyente.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para
cromatografía de 0,25 mm
4330 Metilergonovina / Monografías Oficiales
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Cloroformo, metano! y agua (75:25:3),
equilibrada durante 30 minutos
Solución reveladora: 1O mg/mL de p-dimetilamino-
benzaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y
ácido clorhídrico (1 :1)
Análisis
Muestras: Solución madre del estándar, Solución están-
dar A, Solución estándar B, Solución estándar C, Solu-
ción estándar O y Solución muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Localizar las
manchas en la placa rociando en forma minuciosa y
uniforme con Solución reveladora. Secar de inme-
diato bajo una corriente de nitrógeno durante 2
minutos.
Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción madre del estándar. Estimar la concentración de
toda mancha observada en la banda de la Solución
muestra por comparación con Solución estándar A, Solu-
ción estándar B, Solución estándar C y Solución estándar
O: las manchas correspondientes a las diluciones de
0,50; 0,20; O, 1O y 0,05 mg/mL son equivalentes a
5,0%; 2,0%; 1,0% y 0,50% de impurezas, respectiva-
mente. La suma de las impurezas es no más de 5,0%.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 2,7-3,5
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
1,7 Unidades USP de Endotoxina/µg de maleato de
metilergonovina
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio
Tipp l. Almacenar en un refrigerador.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Maleato de Metilergonovina USP
Maleato de Metilergonovina, Tabletas
» Las Tabletas de Maleato de Metilergonovina
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
maleato de metilergonovina (C20H2sN3Ü2 ·
C4H4Ü4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Maleato de Metilergonovina USP
Identificación-
A: Los valores RF de la mancha fluorescente principal y de
la mancha azul principal en el cromatograma de la Prepara-
ción de prueba se corresponden con los de las manchas en
el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtie-
nen en la prueba de Alcaloides relacionados en Maleato de
Ergonovina, utilizando las Tabletas en lugar de Maleato de
Ergonovina.
B: Transferir a un separador una cantidad de Tabletas
pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 4 mg de
maleato de metilergonovina, agregar 20 mL de agua y alca-
linizar frente al tornasol con solución de carbonato de sodio
(1 en 1 O). Extraer con tres porciones de 20 mL de cloro-
formo, filtrar los extractos clorofórmicos combinados, trans-
ferir a una cápsula de evaporación pequeña y evaporar
hasta sequedad en un baño de vapor. Disolver el residuo en
USP 37
una mezcla de 6 mL de agua y 0,3 mL de ácido clorhídrico
y filtrar si fuera necesario: la solución así obtenida presenta
una fluorescencia azulada bajo luz UV. A esta solución, agre-
gar 2 mL de una solución de ácido acético glacial en acetato
de etilo (1 en 2) y estratificar 2 mL de ácido sulfúrico, utili-
zando una pipeta, bajo la solución: se produce un anillo
púrpura azulado en la interfase de los dos líquidos.
Disolución (711 )-
Medio: solución de ácido tartárico (1 en 200); 900 mL.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Filtrar una porción de la solución en análi-
sis, recogiéndola en un matraz. Determinar concomitante-
mente, en un fluorómetro, la intensidad de fluorescencia de
esta solución en comparación con una Solución estándar de
ER Maleato de Metilergonovina USP en el mismo medio con
una concentración conocida de aproximadamente 0,22 µg
por mL, a una longitud de onda de excitación de aproxima-
damente 327 nm y una longitud de onda de emision de
aproximadamente 428 nm, utilizando solución de ácido tar-
tarico (1 en 200) como blanco.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C20H2sN3Ü2 · C4H4Ü4 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Alcaloides relacionados-[NOTA-Realizar esta prueba sin
exposición a la luz diurna y con exposición mínima a la luz
artificial.]
Mezcla de disolventes-Mezclar 75 volúmenes de cloro-
formo, 25 volúmenes de metano! y 1 volumen de hidróxido
de amonio.
Reactivo de detección-Disolver con cuidado 800 mg de
p-dimetilaminobenzaldehído en una mezcla de alcohol y
ácido sulfúrico (101 :11 ).
Preparación de prueba-Transferir a un recipiente ade-
cuado una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que
equivalga a 5,0 mg de maleato de metilergonovina, agregar
50 mL de Mezcla de disolventes y mezclar con ayuda efe un
mezclador magnético durante 40 minutos. Filtrar, enjua-
gando el recipiente con dos porciones de 1 O mL de Mezcla
de disolventes. Evaporar al vacío los filtrados combinados a
una temperatura entre 25º y 30º, y disolver el residuo en
2,0 mL de Mezcla de disolventes.
Solución madre del estándar-Transferir 25 mg de ER Ma-
leato de Metilergonovina USP a un matraz volumétrico de
1O mL, agregar Mezcla de disolventes a volumen y mezclar
para obtener una solución con una concentración conocida
de 2,5 mg por ml.
Preparaciones estándar A, B, C y O-Diluir cuantitativa-
mente volúmenes medidos con exactitud de Solución madre
del estándar con Mezcla de disolventes (descritas a continua-
ción como partes por volumen de Solución madre del están-
dar en partes totales por volumen de Preparación estándar
terminada) para obtener las Preparaciones estándar, designa-
das a continuación con una letra, con las siguientes concen-
traciones y porcentajes:
A: (1 en 20); 125 µg por mL (5,0%).
B: (1 en 33); 75 µg por ml (3,0%).
C: (1 en 100); 25 µg por mL (1,0%).
O: (1 en 200); 12,5 µg por mL (0,5%).
Procedimiento-Aplicar por separado 20 µL de la Prepara-
ción de prueba y 20 µL de cada Preparación estándar a una
placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver
Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm
de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Secar la placa
con ayuda de una corriente de aire frío. Colocar la placa en
una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas
usando la Mezcla de disolventes como Fase móvil hasta que
el frente de la misma haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y
USP 37
dejar que el disolvente se evapore en una corriente de aire
frío. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda
larga. Marcar las manchas principales y toda mancha secun-
daria fluorescente. Rociar la placa con Reactivo de detección y
marcar las manchas azules principales y secundarias. Com-
parar las intensidades de toda mancha secundaria observada
en el cromatograma de la Preparación de prueba con las
intensidades de las manchas principales en los cromatogra-
mas de las Preparaciones estándar: la suma de las intensida-
des de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Pre-
paración de prueba corresponde a no más de 5,0% de
compuestos relacionados.
Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con un
mínimo de exposición a la luz.]
Fase móvil, Mezcla de disolventes, Preparación estándar y
Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Va/o-
ración en Ma/eato de Metilergonovina.
Preparación de valoración--Colocar ·1 O Tabletas en 1 ma-
traz volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de Mezcla de
disolventes y agitar mecánicamente durante 15 minutos o
hasta que se desintegren por completo. Diluir a volumen
con Mezcla de disolventes y mezclar. Dejar que la solución
sedimente durante no menos de 30 minutos antes de usar y
luego filtrar para obtener la Preparación de valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de male-
ato de metilergonovina (C20H2sN3Ü2 · C4H4Ü4) en la porción
de Tabletas tomada, por la fórmula:
(L/ O)( C)(ru / rs)
en donde L es la cantidad declarada de maleato de metiler-
gonovina, en mg, en cada Tableta; O es la concentración,
en µg por ml, de maleato de metilergonovina en la Prepa-
ración de valoración, basada en la cantidad declarada por
Tableta y en el grado de dilución; Ces la concentración, en
µg por ml, de ER Maleato de Metilergonovina USP en la
Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas obtenidas
de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
Clorhidrato de Metilfenidato
C14H19N02 · HCI 269,77
2-Piperidineacetic acid, a-phenyl-, methyl ester, hydro-
chloride, (R*,R*)-(±)-;
Clorhidrato de a-fenil-2-piperidinacetato de metilo;
Clorhidrato de (RS)-2-fenil-2-[(RS)-piperidin-2-il] acetato de
metilo
[23655-65-4].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Metilfenidato contiene no menos de
98,0% y no más de 1 02,0% de clorhidrato de metilfeni-
dato (Ci4H19NÜ2 · HCI), calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Monografías Oficiales / Metilfenidato 4331
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N El INFRARROJO (197M)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros ( 191 ):
Cumple con los requisitos de la prueba de precipitación
con nitrato de plata.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio
Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (1 :2).
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,6 ± O, 1.
Solución de aptitud del sistema: 0,005 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP y
0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en
Fase móvil
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP en Fase móvil
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metil-
fenidato en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 209 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
meti lfen id ato
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 3,0 para el pico de
metilfenidato
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela-
cionado A de metilfenidato y metilfenidato
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de metilfenidato
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato
(Ci4H19NÜ2 · HCI) en la porción de muestra tomada:
Res u Ita do = (r u! rs) x ( Cs/ Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Metilfenidato
en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1 %
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 1 o ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de apti-
tud del sistema, Solución muestra, Sistema cromato-
gráfico y Aptitud del sistema: Proceder según se in-
dica en la Valoración.
Análisis
Muestra: Solución muestra
Identificar cada impureza usando los tiempos de reten-
ción relativos en la Tabla 7. Calcular el porcentaje de
cada impureza en la porción de Clorhidrato de Metilfe-
nidato tomada:
Resultado = (ru!r1) x 1 00
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
4332 Metilfenidato /Monografías Oficiales USP 37

rr = suma de las respuestas de todos los picos de Requisitos de aptitud

las impurezas incluyendo el pico de Resolución: No menos de 2,7 entre compuesto rela-
metilfenidato de la Solución muestra cionado A de metilfenidato y ácido fenilacético; no
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. menos de 3,6 entre ácido fenilacético e isómero
eritro
Tabla 1 Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
metilfenidato
Tiempo de Criterios de Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Retención Aceptación, el pico de metilfenidato; no más de 5,0% para com-
Nombre Relativo No más de fº/o) puesto relacionado A de metilfenidato, ácido fenilacé-
Isómero eritro• o 58 015 tico y clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato
Compuesto relacionado A Análisis
de metilfenidato o 85 05 Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Metilfenidato 1o - Calcular el porcenta¡·e de cualquier impureza individual
en la porción de C orhidrato de Metilfenidato tomada:
Cualquier impureza indivi-
dual no esoecificada - 010
Resultado = (ru/rs) x (C5/Cu) x (1 /F) x 100
lmnurezas totales - 1o
'(RS,SR)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de metilo. ru = respuesta delpico de cada impureza de la
Solución muestra
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2 r5 = respuesta del pico de metilfenidato de la
[NOTA-Realizar esta prueba sólo si el etilfenidato o bis- Solución estándar
1,2-(carboximetilbencil) piperidina es una impureza del C5 = concentración de ER Clorhidrato de
proceso conocida.] Metilfenidato USP en la Solución estándar
Solución amortiguadora A: 5,7 g de fosfato monobá- (mg/ml)
sico de amonio y 1,6 g de 1-octanosulfonato de sodio Cu = concentración de Clorhidrato de Metilfenidato
en 1 L de agua en la Solución muestra (mg/ml)
Solución amortiguadora B: Agregar 4 ml de trietila- F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 3)
mina a 1 L de Solución amortiguadora A. Ajustar con Criterios de aceptación Ver la Tabla 3.
ácido fosfórico a un pH de 2,9.
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B
(7:43) Tabla 3
Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora A Criterios de
(4:1) Tiempo de Factor de Aceptación,
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Retención Respuesta No más de
Clorhidrato de Metilfenidato USP; y 3 µg/ml de ER Nombre Relativo Relativa (O/o)
Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP, de Compuesto relacio-
ácido fenilacético y de ER Solución de Clorhidrato de nado A de metilfe-
Isómero Eritro de Metilfenidato USP en Solución A nidato o 55 11 02
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ER Clorhidrato de Ácido fenilacético o 67 1o o1
Metilfenidato USP en Solución A
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metil- Isómero
fenidato en Solución A. [NOTA-Dejar la solución en re- eritro• o 80 1 o 02
poso durante al menos 2 horas.] Metilfenidato 1o - -
Fase móvil: Ver la Tabla 2. (Ver también Cromatografía Etilfenidatob 1 22 09 o1
(621 ), Aptitud del Sistema.) Bis-metilfenidato' 1 80 26 o1
Cualquier impureza
Tabla 2 individual no espe-
Tiempo Solución A Solución B
cificada - 1o o1
(mln) (%) (%) lmourezas totales - - 05
o 90 10 '(RS,SR)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de metilo.
b 2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de etilo.
7 65 35
'1,2-Bis(carboximetilbencil)piperidina. [NOTA-También conocida como
10 50 50 1,2-(a-carboximetilbencil)piperidina.]
12 50 50
PRUEBAS ESPECÍFICAS
13 90 10
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
16 90 10 Análisis: Secar una muestra al vacío a 60º durante 4
horas.
[NOTA-Se recomienda equilibrar el sistema cromatográ- Criterios de aceptación: No más de 0,5%
fico en las condiciones iniciales durante un mínimo de
30 minutos antes de la primera inyección.] REQUISITOS ADICIONALES
Sistema cromato~ráfico • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) cerrados.
Modo: HPLC • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas
Detector: UV 220 nm diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica el pro-
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm cedimiento con el que cumple el artículo.
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 2,8 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema. [NOTA-Iden-
tificar los picos usando los tiempos de retención relati-
vos de la Tabla 3.]
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metilfenidato USP
ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfe-
nidato USP
Esta solución contiene O,S mg de clorhidrato de isó-
mero eritro de metilfenidato por mL en metanol.
ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP
Clorhidrato del ácido a-fenil-2-piperidinacético.
C13H11N02 · HCI 2SS,7S
Clorhidrato de Metilfenidato, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metilfenidato contienen no
menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de metilfenidato (C14H 19N0 2 .
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97M)
Muestra: Equivalente a SO mg de clorhidrato de metil-
fenidato, a partir de una porción de Tabletas reducidas
a polvo, en un tubo de centrífuga de 40 mL. Agregar
1 O mL de cloroformo, agitar y centrifugar. Filtrar el ex-
tracto transparente a través de un embudo de vidrio
sinterizado de tamaño medio y recogiendo en un vaso
de precipitados. Repetir la extracción con una porción
adicional de 1 O mL de cloroformo. Evaporar los extrac-
tos clorofórmicos combinados hasta sequedad en un
baño de vapor. Agitar el residuo secado con 2 mL de
acetonitrilo y filtrar la mezcla a través de un embudo
pequeño de vidrio sinterizado. Lavar los cristales con
2 mL adicionales de acetonitrilo y secarlos mediante
succión.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 1,6 g de acetato de
sodio anhidro en 900 mL de agua. Ajustar con ácido
acético a un pH de 4,0. Diluir con agua hasta 1 L.
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortigua-
dora (4:3:3)
Solución de estándar interno: 0,4 mg/mL de clorhi-
drato de fenilefrina en Fase móvil
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clor-
hidrato de Metilfenidato USP en Fase móvil
Solución estándar: Mezclar 10,0 mL de Solución madre
del estándar con S,O mL de Solución de estándar interno
Solución madre de la muestra: 0,2 mg/mL de clorhi-
drato de metilfenidato, a partir de Tabletas reducidas a
polvo fino (no menos de 20 Tabletas), preparada según
se indica a continuación. Disolver en Fase móvil usando
un volumen equivalente al 70% del volumen final. So-
meter a ultrasonido durante 1 S minutos y enfriar a tem-
peratura ambiente. Diluir con Fase móvil a volumen. Pa-
sar una porción de esta solución a través de un filtro de
membrana adecuado, desechando la primera porción
del filtrado. Evitar el uso de filtros de vidrio. Los filtros
de polipropileno son adecuados.
Solución muestra: Mezclar 10,0 mL del filtrado trans-
parente, a partir de Solución madre de la muestra con
5,0 mL de Solución de estándar interno.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales/ Metilfenidato 4333
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno L1O
Velocidad de flujo: l ,S ml/min
Volumen de inyección: SO LtL
Aptitud del sistema '
Muestra: Solución estándar
[NOTA~Los tiempos de retención relativos para clorhi-
drato de fenilefnna y clorhidrato de metilfenidato son
0,8 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2 O entre los picos del ana-
lito y el estándar interno '
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a
partir del cociente de respuesta entre los picos del
analito y el estándar interno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato
(Ci4H19N02 · HCI) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado== (Ru/R1) x (Cs/Cu) x 100
Ru == cociente de respuesta entre los picos del
analito y el estándar interno de la Solución
muestra
Rs == cociente de respuesta entre los picos del
analito y el estándar interno de la Solución
estándar
Cs == concentración de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu == concentración nominal de Clorhidrato de
Metilfenidato en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711 ), Procedimiento para una Muestra
Combinada
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 1 00 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato
de metilfenidato (C14H19NÜ2 · HCI) usando el procedi-
miento en la Valoración, realizando los ajustes volumétri-
cos necesarios.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de C14H19N02 · HCI
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Metilfenidato USP
Clorhidrato de Metilfenidato, Tabletas
de Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de
Metilfenidato contienen no menos de 90,0% y no más de
11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de metil-
fenidato (C14H19N02 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO
Muestra: Colocar una porción de Tabletas reducidas a
polvo, equivalente a 100 mg de clorhidrato de metilfe-
nidato, en un vaso de precipitados de 100 mL. Agregar
20 mL de cloroformo, mezclar durante S minutos, y fil-
4334 Metilfenidato /Monografías Oficiales
trar, recogiendo el filtrado. Evaporar el filtrado hasta
aproximadamente 5 ml. Agregar lentamente éter etí-
lico, mezclando, hasta que se formen cristales. Filtrar los
cristales, lavar con éter etílico, y secar a 80º durante 30
minutos.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en aceite mineral de los cristales así ob-
tenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes
de onda que el de una preparación similar de ER Clorhi-
drato de Metilfenidato USP.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 1,64 g de acetato de
sodio anhidro en 900 ml de agua. Ajustar con ácido
acético a un pH de 4,0 y diluir con agua hasta
1000 ml.
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortigua-
dora (4:3:3)
Solución de estándar interno: 0,4 mg/ml de clorhi-
drato de fenilefrina en Fase móvil
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ER Clor-
hidrato de Metilfenidato USP en Fase móvil
Solución estándar: Transferir 10,0 ml de Solución ma-
dre del estándar a un matraz Erlenmeyer de 25 ml con
tapón de vidrio, agregar 5,0 ml de Solución de estándar
interno, y mezclar.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 0,2
mg/ml de clorhidrato de metilfenidato en Fase móvil.
Preparar según se indica a continuación: Reducir a
polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una can-
tidad adecuada del polvo a un matraz volumétrico ade-
cuado para obtener la concentración nominal. Agregar
un volumen de Fase móvil equivalente a 70% del volu-
men del matraz y someter a ultrasonido durante 15 mi-
nutos. Enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con
Fase móvil a volumen, y mezclar. Pasar una porción de
esta solución a través de un filtro de membrana ade-
cuado, desechando la primera porción del filtrado.
[NOTA-Evitar el uso de filtros de vidrio. Los filtros de
polipropileno son adecuados.]
Solución muestra: Transferir 10,0 mL del filtrado trans-
parente a un matraz Erlenmeyer de 25 mL con tapón
de vidrio y agregar 5,0 mL de Solución de estándar
interno.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para clorhi-
drato de fenilefrina y clorhidrato de metilfenidato son
0,8 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de ana-
lito y estándar interno
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% a
partir de los cocientes de respuesta entre lo; picos de
analito y estándar interno
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C14H19NÜ2 · HCI en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (Ru/Rs) x (C 5/Cu) x 100
USP 37
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
analito y estándar interno de la Solución
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
analito y estándar interno de la Solución
estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Cambio en la redacción:
• DISOLUCIÓN, (711)
Prueba 1
Medio: Agua; 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo· 1 · 2· 3 5· 5 y 7 h
Solució~ m~e~tr~:' Usar porciones de la solución en
análisis pasada a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm. [NOTA-No usar filtros
de fibra de vidrio.]
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de
C14H19N02 · HCI, usando el procedimiento de la Valora-
ción, haciendo los ajustes volumétricos necesarios.
Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada
de C14H19N02 · HCI disuelto a los tiempos especificados
se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo Cantidad
(h) Disuelta
1 25%-45%
2 40%-65%
35 55%-80%
5 70%-90%
7 No menos de 80%
Prueba 2 (para productos que declaran administrarse
cada 24 horas): Si el producto cumple con esta
prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
de Disolución 2 de la USP.
Medio: Agua acidificada. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3; 50 mL, a 37 ± 0,5º.
Aparato 7 (ver Liberación de Fármacos (724)): 30 ci-
clos/min; 2-3 cm de amplitud. Usar Preparación de
Muestra A usando un portamuestras de bobina metá-
lica (Figura 4d). Colocar 1 Tableta en el portamuestras
con el orificio de la Tableta hacia abajo y cubrir la
parte superior del portamuestras con Parafilm™. Al fi-
nal de cada intervalo de prueba especificado, los siste-
mas se transfieren a la la próxima fila de tubos de
ensayo nuevos que contienen 50 ml de Medio recien-
temente preparado.
Tiempos: Intervalos de 1 hora durante 1 O horas
Determinar los porcentajes de la cantidad declarada de
C14H19NÜ2 · HCI disuelto usando el siguiente método.
Medio de dilución: Mezcla de acetonitrilo y Medio
(1:3)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/mL de ER Clor-
hidrato de Metilfenidato USP en Medio de dilución
Soluciones estándar: Preparar al menos seis solucio-
nes haciendo diluciones en serie de la Solución madre
del estándar en Medio de dilución para abarcar el inter-
valo esperado de concentración del fármaco.
Solución A: Disolver 2,0 g de sal sódica del ácido
1-octanosulfónico en 700 ml de agua, mezclar bien, y
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7)
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 3,2 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: correspondiente a la concentración media
del intervalo de la Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Factor de capacidad: •No menos de 2e ERR co1-oct-2013)
Desviación estándar relativa: No más de 2% a par-
tir de la respuesta del pico del analito; no más de
2% del tiempo de retención del analito
Análisis
Muestras: Soluciones estándar y la solución en análisis
Construir una curva de calibración graficando la res-
puesta del pico en función de la concentración de
las Soluciones estándar. Determinar la cantidad de
C14H19NÜ2 · HCI en cada intervalo mediante análisis
de re<.¡iresión lineal de la curva estándar.
Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada
de C14H19N02 · HCI disuelto a los tiempos especificados
se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.
Tiempo Cantidad
lh) Disuelta
1 12%-32%
4 40o/o-60%
10 No menos de 85%
Promedio de 3 a 6 horas 9%-15%/h
Calcular el porcentaje promedio liberado de 3 a 6
horas:
Resultado = (Y - X)/3
Y = liberación acumulada del fármaco de Oa 6
horas
X = liberación acumulada del fármaco de O a 3
horas
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 2 g de sal sódica de ácido 1-octa-
nosulfónico en 730 ml de agua. Ajustar con ácido fos-
fórico a un pH de 2,7. Mezclar con 270 ml de
acetonitrilo.
Solución A: Agua acidificada. Ajustar con ácido fosfó-
rico a un pH de 3.
Diluyente A: Acetonitrilo y Solución A (1 :3)
Diluyente B: Acetonitrilo y metano! (1: 1)
Solución de aptitud del sistema: 80 µg/ml de ER
Clorhidrato de Metilfenidato USP, 1 µg/ml de clorhi-
drato de isómero eritro de metilfenidato a partir de ER
Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfeni-
dato USP y 2 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A
de Metilfenidato USP, en Diluyente A
Solución estándar: 0,2 µg/ml de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP, 0,5 µg/ml de clorhidrato de isó-
mero eritro de metilfenidato a partir de ER Solución de
Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP y
1,5 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Metilfe-
nidato USP, en Diluyente A
Solución madre de la muestra: Disolver 1O Tabletas
en un matraz volumétrico adecuado para obtener una
Monografías Oficiales / Metilfenidato 4335
concentración nominal de 1 mg/ml de clorhidrato de
metilfenidato que contenga un volumen de Diluyente B
equivalente al 20% del volumen total del matraz.
[NOTA-Como alternativa, un número adecuado de Ta-
bletas pueden reducirse a polvo y suspenderse en Dilu-
yente B.] Mezclar durante 4 horas. Diluir con Solución A
a volumen.
Solución muestra: O, 1 mg/ml de clorhidrato de metil-
fenidato en Solución A, a partir de Solución madre de la
muestra. [NOTA-Centrifugar antes del análisis
cromatográfico.]
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de metilfenidato
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
metilfenidato
Resolución: No menos de 6,0 entre los picos de
metilfenidato e isómero eritro
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
para el pico de metilfenidato y no más de 4,0%
para los picos de compuesto relacionado A de metil-
fenidato y de isómero eritro
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
metilfenidato o isómero eritro en la porción de Table-
tas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de metilfenidato o isómero eritro de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de metilfenidato o isómero eritro de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Metilfenidato USP o clorhidrato de
isómero eritro de metilfenidato en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metilfenidato en la Solución muestra
(mg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier producto de
degradación no especificado en la porción de
Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
r5 = respuesta del pico de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metilfenidato USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metilfenidato en la Solución muestra
(mg/ml)
4336 Metilfenidato /Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación Identificación-

Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
Impurezas totales: No más de 2,5%
B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-
Solución: 1O µg por ml.
Tabla de Impurezas 1
Medio: alcohol.
Tiempo de Criterios de Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la
Retención Aceptación, sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Nombre Relativo No más de (O/o) C: Disolver aproximadamente 5 mg en 2 mL de ácido sul-
Compuesto relacionado 0,47 1,5 fúrico: se produce un color rojo.
A de metilfenidato•
Rotación específica (781 S): entre +79º y +86º.
Isómero eritrob o 65 05
Solución de prueba: 5 mg por mL, en dioxano.
Clorhidrato de metilfeni- 1,0 -
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
dato
no pierde más de 1,0% de su peso.
Cualquier producto de - 0,2
degradación no especi-
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
ficado Pureza cromatográfica-
'Ácido a-fenil-2-piperidinacético. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
b (R5,5R)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il) acetato de metilo. de agua, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido y butanol
(149:40:10:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
REQUISITOS ADICIONALES del Sistema en Cromatografía (621 )) .
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
Solución de dilución-Preparar una mezcla filtrada de
impermeables. agua, tetrahidrofurano y ácido acético glacial (72:25:3).
• ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución
con la que cumple el producto si es distinta de la Prueba Solución estándar-Disolver en Solución de dilución una
7. cantidad, pesada con exactitud, de ER Metilprednisolona
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) USP. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en dilucio-
ER Clorhidrato de Metilfenidato USP nes sucesivas, con Solución de dilución para obtener una so-
ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfe- lución con una concentración conocida de aproximada-
nidato USP mente 0,01 mg por mL.
Esta solución contiene 0,5 mg de clorhidrato de isó- Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
mero eritro de metilfenidato por mL en metanol. de Metilprednisolona, pesados con exactitud, a un matraz
ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Solu-
Clorhidrato del ácido a-fenil-2-piperidinacético. ción de dilución, y mezclar.
C13H11N02 · HCI 255,75 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromató_grafo la Solución estándar y re-
Metilfenobarbital-ver Mefobarbital gistrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento:
la eficiencia de la columna no es menos de 800 platos teóri-
cos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 5,0%.
Procedimiento- Inyectar por separado en el cromatógrafo
Metilprednisolona volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la porcion de Metilprednisolona
tomada, por la fórmula:

100( Cs / Cu)(r; / rs)

en donde Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL,
C22H30Üs 374,47 l
de Metilprednisolona en la Solución estándar la Solución de
prueba, respectivamente; r; es la respuesta de pico para
Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 11, 17,21-trihydroxy-6-methyl-,
(6a, 11 /3)-. cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y
11 {3, l 7,21-Trihidroxi-6a-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona rs es la respuesta del pico para metilprednisolona en la Solu-
[83-43-2]. ción estándar: no se encuentra más de 1,0% de cualquier
impureza individual y no se encuentra más de 2,0% de im-
» La Metilprednisolona contiene no menos de purezas totales.
97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de Valoración-
C22H30Üs, calculado con respecto a la sustancia Fase móvil-Preparar una solución que contenga una
seca. mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con
agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im- (475:475:70:35:30).
permeables y resistentes a la luz. Solución de estándar interno-Disolver prednisona en una
Estándares de referencia USP (11 )- solución 3 en 100 de ácido acético glacial en cloroformo
ER Metilprednisolona USP para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 0,2 mg por ml.
Preparación estándar-Disolver en la Solución de estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metil-
prednisolona USP para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml.
USP 37
Preparación de va/oración-Utilizando aproximadamente
1 O mg de Metilprednisolona, pesados con exactitud, proce-
der según se indica en Preparación estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el pico de metilprednisolona y
el del estándar interno no es menor de 4,0; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les: los tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,7 para prednisona y 1,0 para metilprednisolona. Calcular la
cantidad, en porcentaje, de C22H30Üs en la porción de Metil-
prednisolona tomada, por la fórmula:
1 00( Cs / Cu)( Ru / Rs)
en donde Cs es la concentración de metilprednisolona, en
m~ por ml, en la Preparación estándar; Cu es la concentra-
cion nominal, en mg por ml, de Metilprednisolona en la
Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes entre la
respuesta del pico de metilprednisolona y la del pico del
estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valo-
ración y la Preparación estándar, respectivamente.
Metilprednisolona, Tabletas
» Las Tabletas de Metilprednisolona contienen no
menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por
ciento de la cantidad declarada de metilpredniso-
lona (C22H30Üs).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metilprednisolona USP
Identificación-Reducir a polvo fino una cantidad de Ta-
bletas que equivalgan aproximadamente a 40 mg de metil-
prednisolona y digerir con 25 ml de éter de petróleo du-
rante 15 minutos. Filtrar y descartar el filtrado. Digerir el
residuo con 25 ml de cloroformo durante 15 minutos. Fil-
trar, evaporar el filtrado hasta sequedad y secar a 1 05º du-
rante 2 horas: el residuo así obtenido responde a pruebas
para Identificación A y C en Metilprednisolona.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Medir la absorción UV, en celdas de 1 cm
a 246 nm, de alícuotas filtradas tomadas del Medio de Diso-
lución y diluidas adecuadamente si fuera necesario, con un
espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco y
una curva estándar de calibración, que represente la absor-
bancia en función de la concentración de ER Metilpredniso-
lona USP. [NOTA-Disolver aproximadamente 20 mg de ER
Metilprednisolona USP, pesados con exactitud, en 1 ml de
alcohol, diluir a volumen con agua en un matraz volumé-
trico de 1000 ml y mezclar. Preparar diluciones cuantitativas
de esta solución para obtener la curva estándar de
calibración.]
Monografías Oficiales / Metilprednisolona 4337
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de CnH ioÜs se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO ESPECIAL PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-
Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación están-
dar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoración en Metilprednisolona.
Preparación de prueba-Colocar 1 Tableta en un reci-
piente adecuado. Para tabletas de contenido declarado de
1 O mg o menor, agregar 0,5 ml de agua. Para tabletas de
contenido declarado mayor de 1 O mg, agregar 1,0 ml de
agua. Dejar la tableta en reposo durante aproximadamente
2 minutos, luego agitar el recipiente por rotación moderada
para dispersar la tableta. Agregar 5,0 ml de Solución de es-
tándar interno por cada mg de contenido declarado, agitar
durante 15 minutos y filtrar o centrifugar una porción de la
muestra de prueba. Analizar la solución transparente como
se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Metilprednisolona. Calcular la can-
tidad, en mg, de C22H30Üs en la Tableta tomada, por la
fórmula:
(FWs)(Ru / Rs)
en donde Fes el cociente entre el volumen de Solución de
estándar interno, en ml, en la Preparación de prueba y el
volumen, en ml, de la Solución de estándar interno en la
Preparación estándar; Ws es el peso, en mg, de ER Metilpred-
nisolona USP tomado para la Preparación estándar; y los de-
más términos son los definidos para el Procedimiento de la
Valoración en Metilprednisolona.
Valoración-
Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación están-
dar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoración en Metilprednisolona.
Preparación de valoración-Pesar con exactitud 20 Table-
tas y moler con mano y mortero hasta obtener un polvo
fino. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equi-
valga aproximadamente a 1 O mg de metilprednisolona, y
transferir a un recipiente adecuado. Agregar 2,5 ml de agua
al material molido y agitar por rotación moderada para for-
mar una suspensión fina. Agregar 50,0 ml de Solución de
estándar interno y agitar durante 15 minutos. Filtrar o centri-
fugar una porción del líquido así obtenido, si fuera necesa-
rio, y analizar la solución transparente como se indica en el
Procedimiento.
Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Metilprednisolona. Calcular la can-
tidad, en mg, de C22H30Üs en la porción de Tabletas to-
mada, por la fórmula:
50C(Ru / Rs)
en donde los términos son los que se definen en esa Valora-
ción.
Acetato de Metilprednisolona
C24H32Ü6 416,51
Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-11, 17-
dihydroxy-6-methyl-, (6a, 11 /J)-.
21-acetato de 11{3,17,21-trihidroxi-6a-metilpregna-1,4-
dien-3,20-diona [53-36-1 ].
» El Acetato de Metilprednisolona contiene no
menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C24H32Ü6, calculado con respecto a la
sustancia seca.
4338 Metilprednisolona /Monografías Oficiales
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15 y 30 .
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetato de Metilprednisolona USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 1 O µg por mL.
Medio: alcohol.
Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781 S): entre +97º y+ 105º.
Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y tetrahidrofurano (149:51 ). Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de dilución-Preparar una mezcla de agua, tetra-
hidrofurano, acetonitrilo y ácido acético glacial
(499:250:250:1 ).
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Acetato de Metilprednisolona USP, someter
a ultrasonido si fuera necesario, en Solución de dilución y
diluir cuantitativamente con Solución de dilución, si fuera ne-
cesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 20 µg por mL.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg
de Acetato de Metilprednisolona, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 20 mL, disolver en Solución de
dilución, someter a ultrasonido si fuera necesario, diluir a
volumen con Solución de dilución y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
n~to. Inyectar en el cromatówato la Solución estándar y re-
gistrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento:
la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no
es mas de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
m?s y medir .las respuestas de los. picos. Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la porc1on de Acetato de Metil-
prednisolona tomada, por la fórmula:
2000(C/VV)(r, / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ace-
tato de Metilprednisolona USP en la Solución estándar; W es
el peso, en mg, de Acetato de Metilprednisolona tomado en
la Solución de prueba; r, es la respuesta de pico para cada
impureza; y rs es la respuesta del pico de metilprednisolona
en la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de
ninguna impureza individual, ni más de 2,0% del total de
las impurezas.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo,
cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, me-
tano! y ácido acético glacial (475:475:70:35:30). Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
Solución de estándar interno-Preparar una solución que
contenga aproximadamente 6 mg por mL de prednisona en
una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (97:3),
USP 37
agregando primero toda la cantidad de ácido acético glacial
a la prednisona contenida en un matraz volumétrico de
100 mL y luego sometiendo a ultrasonido. Después agregar
lentamente el cloroformo, sometiendo a ultrasonido y agi-
tando para disolver el material. Diluir a volumen con cloro-
formo y mezclar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ER Acetato de Metilprednisolona USP, pesados con exac-
titud, y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un ma-
traz volumétrico de 1 00 mL. Diluir a volumen con cloro-
formo y agitar para disolver la muestra.
Preparación de va/oración-Preparar una solución de Ace-
tato de Metilprednisolona según se indica en la Preparación
estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 1, 3 para prednisona y 1,0 para acetato de metilpred-
nisolona; la resolución, R, entre el pico de analito y el pico
del estándar interno no es menor de 2,5; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de C24H32Ü6 en la porción de
Acetato de Metilprednisolona tomada, por la fórmula:
1OOC(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ace-
tato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y
Ru y Rs son los cocientes de respuesta de altura de pico
entre el pico de acetato de metilprednisolona y el pico del
estándar interno obtenidos con la Preparación de valoración
y la Preparación estándar, respectivamente.
Acetato de Metilprednisolona, Crema
» La Crema de Acetato de Metilprednisolona
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
acetato de metilprednisolona (C24H32Ü6).
Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-
presibles o en envases impermeables. Proteger de la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetato de Metilprednisolona USP
Identificación-En el cromatograma en capa delgada, pre-
parado según se indica en Valoración, el valor Rf de la man-
cha principal obtenida a partir de la Preparación de valora-
ción se corresponde con el de la mancha principal obtenida
a partir de la Preparación estándar, preparada según se in-
dica en Valoracion.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Acetato de Metilprednisolona USP en una
mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo y di-
luir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 500 µg por mL.
USP 37
Preparación de va/oración-Transferir a un separador de
125. mL una can.tidad de Crema pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 5 mg de acetato de metil-
prednisolona, agregar 50 mL de éter de petróleo y mezclar.
Extraer con tres porciones de 1O mL de acetonitrilo y evapo-
rar los extractos combinados casi hasta sequedad en un
baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Transfe-
rir el residuo a un matraz volumétrico de 1O mL con ayuda
de una porción de 5 mL y dos porciones de 2 mL de una
mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo, diluir
a volumen con el mismo disolvente y mezclar.
Procedimiento-Dividir en tres secciones iguales el área de
una placa para cromatografía en capa delgada adecuada
(ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de
q,5 mm de r:nezcl~ de .gel de sílice para cromatografía y uti-
lizar las secciones 1zqu1erda y derecha para la Preparación de
valor:qción y la Preparación estándar, respectivamente; y la
s~~c1on central. para el blanco. Aplicar 250 yL de la Prepara-
oon de valoraoon y 250 µL de la Preparacion estándar en
franjas a 2,5 cm del fondo de la sección designada de la
placa y secar las franjas con ayuda de una corriente de aire.
Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida
por una mezcla de acetato de etilo y cloroformo (7:5) hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximada-
mente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las ban-
das prin~ipales ocupa~?s por la Preppración estándar y la
Prep9raoon de valorao'?n (ver tamb1en la prueba de ldentifi-
caoon) observando bajo luz UV de longitud de onda corta.
~?rcar estas bandas y la banda correspondiente en la sec-
cion de la placa que representa el blanco. Extraer cuantitati-
vamente el gel de sílice que contiene estas bandas y transfe-
ri.r ª· sendos tubos de centrífuga de 50 mL con tapon de
v1dno. Agregar 25,0 mL de alcohol a cada tubo, agitar du-
rante 2 minutos y centrifugar a aproximadamente 1500 rpm
durante 5 minutos. Transferir 20,0 mL de cada sobrenadante
a ~endos matraces Erlenmeyer de 50 mL con tapón de vi-
drio, agregar 2,0 mL de azul de tetrazolio SR a cada solu-
ción, mezclar y agregar a cada matraz 2,0 mL de una mez-
cla ?e 1 volumen de hidróxido de t~trametilamonio SR y 9
volumenes de alcohol. Mezclar y dejar las soluciones en re-
poso en un lugar oscuro durante 90 minutos. Determinar
concomitantemente las absorbancias de las soluciones en
celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción
aproximadamente a 525 nm, con un espectrofotómetro
adecuado, contra el blanco. Calcular la cantidad en mg de
acetato de metilprednisolona (C24H3206) en la p~rción d~
Crema tomada, por la fórmula:
0,01 C(Au /As)
en donde Ces la concentración, en µg por mL, de ER Ace-
tato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y
A.u, Y As son las .~bsorbancias de las. ~oluci?nes de la Prepara-
oon de valorac1on y de la Preparaoon estandar, respectiva-
mente.
Acetato de Metilprednisolona,
Suspensión Inyectable
» La Suspensión Inyectable de Acetato de Metil-
prednisolona es una suspensión estéril de Acetato
d~ Metilpre~nisolona en un medio acuoso apro-
piado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de acetato de metilprednisolona (C 24 H32 0 6).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Monografías Oficiales / Metilprednisolona 4339
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Acetato de Metilprednisolona USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener
la muestra de prueba del siguiente modo. Filtrar un volu-
men de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximada-
mente a 100 mg de acetato de metilprednisolona, a través
de papel. Lavar el residuo con varias porciones de 5 mL de
agua y secar a 105º durante 3 horas.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 3,0 y 7,0.
Ta~a~o .de eartícula-Transferir 1 gota a un portaobjetos
y d1s~nbu1r un1~orr:1er:1ente, diluyendo con agua, si fuera ne-
cesario, para d1s.minu1r la densidad del campo. Examinar el
portaobjetos bajo un microscopio equipado con un micró-
metro ocular calibrado, empleando un aumento aproximado
de 400x. E,xplora.r tc:i~o el portaobjetos y anotar el tamaño
de las part1culas ind1v1duales: no menos de 99% de las partí-
culas tienen una longitud inferior a 20 µm, cuando se mi-
den a lo largo del eje más largo, y no menos de 75% de las
partículas son inferiores a 1O µm.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyecta-
bles (1 ).
Valoración-
Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación están-
dar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoración en Acetato de Metilprednisolona.
Preparación de valoración-Agitar la Suspensión Inyectable
por rotación moderada antes de realizar el análisis para ase-
gurar la uniformidad. Transferir un volumen de Suspensión
Inyectable medido con exactitud, que equivalga aproxima-
damente a 40,mg de acetato de metilprednisolona, a un
matraz volumetnco de 25 mL, agregar 10,0 mL de Solución
de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y agitar
durante aproximadamente 15 minutos o hasta que la capa
acuosa sea transparente. Transferir 4,0 mL de la capa de clo-
roformo a un vial apropiado, agregar 30 mL de cloroformo
y una pequ~ña ca.ntidad (aproximadamen~e 400 mg) de sul-
fato de sodio anhidro, agitar durante 5 minutos y utilizar la
solución transparente.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Acetato de Metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg
de acetato de metilprednisolona (C24H 3206) en cada mL de '
' la Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:
(200( / V)(Ru / Rs)
en donde V es el volumen, en mL, de Suspensión Inyectable
tomado y los otros términos son los definidos en el mencio-
nado Procedimiento.
Hemisuccinato de Metilprednisolona
C26H34Üs 474,54
Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-
11, 17-dihydroxy-6-methyl-, (6a, 11 {J)-.
21-(Hidrógeno succinato) de 11{3,1 7,21-trihidroxi-6a-
metilpregna-1,4-dien-3,20-diona [2921-5 7-5].
» El Hemisuccinato de Metilprednisolona con-
tiene no menos de 97,0 por ciento y no más de
103,0 por ciento de C26H34Üs, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Fluorometolona USP
ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP
4340 Metilprednisolona /Monografías Oficiales
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 20 µg por mL.
Medio: alcohol.
Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781 S): entre +87° y +95º.
Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Pureza cromatográfica-
Di/uyente-Preparar una mezcla de agua, tetrahidrofu-
rano, acetonitrilo y ácido acético (47:25:25:3).
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, tetrahidrofurano y ácido fórmico (745:255:1 ). Ha-
cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cro-
matografía (621 )).
Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Hemisuccinato de Metilpredniso-
lona USP para obtener una solución con una concentración
final de aproximadamente 0,02 mg por mL.
Solución de prueba-Preparar una solución de Hemisucci-
nato de Metilprednisolona en Diluyente que contenga apro-
ximadamente 1 mg por ml. Agitar o someter a ultrasonido
para ayudar a la solubilización.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico de hemisuccinato de metilprednisolona no es menos de
5000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas correspondientes a todos los picos.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de
Hemisuccinato de Metilprednisolona tomada, por la
fórmula:
1 00( Cs / Cu)(r, / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER
Hemisuccinato de Metilprednisolona USP en la Solución es-
tándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Hemisuc-
cinato de Metilprednisolona en la Solución de prueba; r, es el
área del pico para cada impureza obtenida de la Solución de
prueba y rs es el área del pico de hemisuccinato de metil-
prednisolona obtenido de la Solución estándar: no se en-
cuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual, ni
más de 2,0% de impurezas totales.
Valoración-
Solución de estándar interno-Disolver ER Fluorometolona
USP en tetrahidrofurano para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 6 mg por mL.
Fase móvil-Preparar una solución que contenga una
mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con
agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial
(475:475: 70:35:30).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg
de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP, pesados
con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL. Agregar
5,0 mL de Solución de estándar interno. Diluir a volumen con
cloroformo que contenga ácido acético glacial al 3% y mez-
clar para disolver el polvo.
USP 37
Preparación de va/oración-Utilizando aproximadamente
40 mg de Hemisuccinato de Metilprednisolona, pesados con
exactitud, preparar según se indica en Preparación estándar.
Procedimiento--C,on una microjeringa o una válvula de
muestreo adecuadas, inyectar por separado porciones ade-
cuadas, entre 4 µL y 8 µL, de la Preparación estándar y de la
Preparación de Frueba en un cromatógrafo de líquidos de
alta presión de tipo general (ver Cromatografía <621 )), equi-
pado con un detector para controlar la absorción UV aproxi-
madamente a 254 nm, con un registrador adecuado, capaz
de proporcionar una presión de columna de hasta aproxi-
madamente 1000 psi y con una columna de acero inoxida-
ble de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. En un croma-
tograma adecuado, la resolución, R, entre el hemisuccinato
de metilprednisolona y el estándar interno no es menor de
2,0; y seis inyecciones repetidas de la Preparación estándar
presentan un coeficiente de variación de no más de 2,0%.
Calcular la cantidad, en mg, de C25H31Üs en la porción de
Hemisuccinato de Metilprednisolona tomada, por la
fórmula:
1 OOC(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER He-
misuccinato de Metilprednisolona USP en la Preparación es-
tándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de los
picos de hemisuccinato de metilprednisolona y del estándar
interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y
de la Preparación estándar, respectivamente.
Succinato Sódico de Metilprednisolona
C26H33NaOs 496,53
Pregna- l ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy- l -oxopropoxy)-
l l, 1 7-dihydroxy-6-methyl-, monosodium salt, (6a, 11 /3)-.
21-(succinato sódico) de 11/3,17,21-trihidroxi-6a-
metilpregna- l ,4-dien-3,20-diona [2375-03-3].
» El Succinato Sódico de Metilprednisolona con-
tiene no menos de 97,0 por ciento y no más de
103,0 por ciento de C26H33Naüs, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP
Identificación-
A: Transferir aproximadamente 100 mg a un separador,
disolver en 1 O mL de agua, agregar 1 mL de ácido clorhí-
drico 3 N y extraer inmediatamente con 50 mL de cloro-
formo. Filtrar el extracto clorofórmico a través de algodón,
evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y secar al
vacío a 60º durante 3 horas: el espectro de absorción IR de
una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que
el de una preparación similar de ER Hemisuccinato de Metil-
prednisolona USP.
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 20 µg por mL.
Medio: metanol.
Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ).
Rotación específica (781 S): entre +96º y + 104º.
Solución de prueba: 1 O mg por mL, en alcohol.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05º durante 3 horas:
no pierde más de 3,0% de su peso.
USP 37
Contenido de sodio-Disolver, calentando suavemente,
aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, en 75 ml de
ácido acético glacial. Agregar 20 ml de dioxano, después
agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido per-
clórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a
2,299 mg de Na. Se encuentra no menos de 4,49% y no
más de 4, 77%, calculado con respecto a la sustancia seca.
Valoración-
Preparación estándar-Proceder según se indica en Valora-
ción de Esteroides (351 ), utilizando ER Hemisuccinato de Me-
tilprednisolona USP para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 12,5 µg por ml.
Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproxima-
damente 1 00 mg de Succinato Sódico de Metilprednisolona,
disolver en alcohol para obtener 200,0 ml y mezclar. Pipe-
tear 5 ml de esta solución, y transferirla a un matraz volu-
métrico de 200 ml, agregar alcohol a volumen y mezclar.
Pipetear 20 ml de la solución resultante y transferirla a un
matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón de vidrio.
Procedimiento-A cada uno de los matraces que contiene
la Preparación de valoración y la Preparación estándar y a un
matraz similar que contenga 20,0 ml de alcohol para pro-
porcionar el blanco, agregar 2,0 ml de una solución que se
prepara disolviendo 50 mg de azul de tetrazolio en 1 O ml
de alcohol, y mezclar. Después agregar a cada matraz
4,0 ml de una mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetra-
metilamonio SR y 9 volúmenes de alcohol. Mezclar, dejar en
reposo en la oscuridad durante 90 minutos, agregar 1,0 ml
de ácido acético glacial y proceder según se indica en el
Procedimiento en Valoración de Esteroides (351 ), comenzando
donde dice "Determinar concomitantemente las absorban-
cias". Calcular la cantidad, en mg, de C26H33NaOs en la por-
ción de Succinato Sódico de Metilprednisolona tomada, por
la fórmula:
8,37C(Au /As).
Succinato Sódico de Metilprednisolona
para Inyección
» El Succinato Sódico de Metilprednisolona para
Inyección es una mezcla estéril de Succinato Só-
dico de Metilprednisolona con amortiguadores
adecuados. Puede prepararse a partir de Succi-
nato Sódico de Metilprednisolona o de Hemisuc-
cinato de Metilprednisolona con ayuda de Hidró-
xido de Sodio o Carbonato de Sodio. Contiene el
equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no
más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada
de metilprednisolona (C22H30Üs) en el volumen
de solución reconstituida declarado en la
etiqueta.
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Fluorometolona USP
ER Metilprednisolona USP
ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyecta-
bles (1 ).
Monografías Oficiales / Metilprednisolona 4341
Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de
Identificación A en Succinato Sódico de Metilprednisolona.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 7
Unidades USP de Endotoxinas por mg de metilprednisolona.
pH (791 ): entre 7,0 y 8,0, en una solución que contenga
aproximadamente 50 mg de succinato sódico de metilpred-
nisolona por ml.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05º durante 3 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Partículas en inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Metilprednisolona libre-Emplear los cromatogramas ob-
tenidos en la Valoración y medir las áreas de los picos del
estándar interno y de metilprednisolona libre. Calcular el co-
ciente entre el área del pico de metilprednisolona libre y el
área del estándar interno en el cromatograma obtenido de
la Preparación estándar, S5, y el mismo cociente en el croma-
tograma obtenido de la Preparación de valoración, Su. Calcu-
lar la cantidad, en mg, de metilprednisolona libre en la Pre-
paración de valoración tomada por la fórmula:
1 OOC(Su I Ss)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Me-
tilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Su y Ss son
los cocientes definidos anteriormente. La cantidad de metil-
prednisolona libre no es más de 6,6% de la cantidad decla-
rada de metilprednisolona.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de
Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación
(905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).
Valoración-
Solución de estándar interno-Preparar una solución de ER
Fluorometolona USP en tetrahidrofurano que contenga
aproximadamente 3 mg por ml.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada de cloruro de
butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofu-
rano, metanol y ácido acético glacial (95:95:14:7:6). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Preparación estándar-Pesar con exactitud 32,5 mg de ER
Hemisuccinato de Metilprednisolona USP y transferir a un
matraz volumétrico de 50 ml. Agregar con una pipeta
5,0 ml de Solución de estándar interno y 5,0 ml de una solu-
ción de ácido acético glacial en cloroformo (3 en 100) que
contenga en cada ml una cantidad conocida con exactitud
de aproximadamente 0,30 mg de ER Metilprednisolona USP.
Diluir a volumen con ácido acético glacial en cloroformo (3
en 1 00) y mezclar.
Preparación de valoración-Mezclar las soluciones recons-
tituidas preparadas con el contenido de 1O viales de Succi-
nato Sódico de Metilprednisolona para Inyección. Transferir
un volumen medido con exactitud de la solución reconsti-
tuida resultante, que equivalga aproximadamente a 50 mg
de metilprednisolona, a un matraz adecuado que contenga
10,0 ml de Solución de estándar interno y diluir con ácido
acético glacial en cloroformo (3 en 100) a 100,0 ml. Agitar
bien durante 5 minutos, dejar que las fases se separen y
desechar la fase superior.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el orden de elución de los picos es el pico del están-
dar interno, el pico de hemisuccinato de metilprednisolona
y picos sucesivos más pequeños de prednisolona libre y
1 7-hemisuccinato de metilprednisolona.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 6 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
4342 Metilprednisolona /Monografías Oficiales
cromatogramas y medir las áreas de los picos del estándar
interno, hemisuccinato de metilprednisolona y 1 7-hemisuc-
cinato de metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de
metilprednisolona (CnH,oOs) en la porción de solución re-
constituida tomada, por la fórmula:
O, 789(1 OOC)(Ru / Rs)
en donde 0,789 es el cociente entre el peso molecular de
metilprednisolona y el del hemisuccinato de metilpredniso-
lona; C es la concentración, en mg por mL, de ER Hemisuc-
cinato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar;
y Ru y Rs son los cocientes entre la suma de las áreas de los
picos de hemisuccinato de metilprednisolona y 17-hemisuc-
cinato de metilprednisolona y el área del pico del estándar
interno obtenidos a partir de la Preparacion estándar y de la
Preparación de valoración, respectivamente. A esta cantidad,
agregar la cantidad, en mg, de metilprednisolona libre en-
contrada en la prueba de Metilprednisolona libre.
Metilrosanilinio Cloruro-ver Violeta de
Genciana
Metiltestosterona
o de Metiltestosterona tomada, por la fórmula:
C20H30Ü2 302,45
Androst-4-en-3-one, 17-hydroxy-17-methyl-, (l 7{J)-.
17 /3-Hidroxi- l 7-metilandrost-4-en-3-ona [58-18-4].
» La Metiltestosterona contiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de
C20H30Ü2, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metiltestosterona USP
ER Testosterona USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 10 µg por ml.
Medio: alcohol.
Intervalo de fusión (741): entre 162º y 167º.
Rotación específica (781 S): entre +79º y +85º.
Solución de prueba: 1O mg por mL, en alcohol.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Pureza cromatográfica-
Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metanol y agua (55:45).
Solución 8-Usar metano!.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de So-
lución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Diluir cuantitativamente
un volumen de la Solución de prueba con metano!, y si fuera
USP 37
necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una
solución con una concentración de aproximadamente
0,005 mg de metiltestosterona por ml.
Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de Metiltestosterona en metanol para obtener una
solución que contenga aproximadamente 0,5 mg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de 1 mL por minuto. Progra-
mar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo Solución A Solución B
(minutos) (%) (%) Elución
o 100 o equilibrio
0-20 100--?60 0--?40 gradiente lineal
20-40 60--?0 40--? 100 gradiente lineal
40-45 o 100 isocrática
45-60 0--? 100 100--?0 reeguilibrio
Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y la Solu-
ción de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna
no es menor de 33 000 platos teóricos; la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas para el pico de metil-
testosterona en el cromatograma de la Solución de prueba
no es más de 2,0%; y la relación señal ruido del pico de
metiltestosterona en el cromatograma de la Solución de apti-
tud del sistema no es menos de 1 OO.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 5 µL) de la Solución de prueba, registrar
el cromatograma y medir las áreas correspondientes a los
picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
1OO(r; / r,)
en donde r; es la respuesta de cada pico de impureza y r, es
la suma de las respuestas de todos los picos, descartando
toda impureza que tenga un pico menor de 0,05%. No se
encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni
más de 1,0% del total de las impurezas.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y agua (55:45). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)).
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Metiltestosterona USP pesados con exactitud a un
matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con meta-
no! y mezclar. Pipetear 8 mL de esta solución y transferir a
un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
Fase móvil y mezclar para obtener la Preparación estándar
con una concentracion conocida de aproximadamente
20 µg por mL.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
50 mg de Metiltestosterona pesados con exactitud a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y
mezclar. Pipetear 8 mL de esta solución, transferir a un ma-
traz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar.
Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución
de testosterona en metanol que contenga aproximadamente
250 µg por ml. Diluir 4 mL de esta solución con la Prepara-
ción estándar a 50 mL y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 241 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromato-
gramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,8 para testaste-
USP 37
rona y 1,0 para metiltestosterona; la resolución, R, entre tes-
tosterona y metiltestosterona no es menor de 2,0; la eficien-
cia de la columna determinada a partir del pico del analito
no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría
para el pico del analito no es mayor de 2,7; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C20Hio02 en la porción de Metiltestosterona tomada, por la
fórmula:
2500C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER
Metiltestosterona USP en la Preparación estándar; y ru y rs
son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y la Preparación están-
dar, respectivamente.
Metiltestosterona, Cápsulas
» Las Cápsulas de Metiltestosterona contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metiltestoste-
rona (C20H30Ü2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metiltestosterona USP
Identificación-Evaporar hasta sequedad 25 ml de la pri-
mera solución alcohólica de metiltestosterona obtenida en la
Valoración: el espectro de absorción IR de una dispersión en
bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máxi-
mos a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ER Metiltestosterona USP.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad en solución en
porciones filtradas del Medio, diluidas en forma adecuada
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para
obtener una solución que contenga aproximadamente
1 O µg de metiltestosterona por ml, a la longitud de onda
de máxima absorción, aproximadamente a 248 nm, con un
espectrofotómetro adecuado, en comparación con una solu-
ción de ER Metiltestosterona USP en el mismo medio y a la
misma concentración, usando agua como blanco.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C20HioÜ2 se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el
contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de
1 00 ml, agregar 50 ml de metanol y agitar mecánicamente
durante 60 minutos. Diluir a volumen con metanol y filtrar,
desechando los primeros 20 ml del filtrado. Diluir una por-
ción del filtrado subsiguiente con metanol, cuantitativa-
mente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para ob-
tener una solución que contenga aproximadamente 1 O µg
de metiltestosterona por ml. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de esta solución y de una Solución
estándar de ER Metiltestosterona USP, en el mismo medio,
Monograflas Oficiales/ Metiltestosterona 4343
con una concentración conocida de aproximadamente
1 O ,ug por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 241 nm, con un es-
pectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de CJoH 3o0J en la Cápsula to-
mada, por la fórmula:
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de metiltesto-
sterona en la Cápsula; O es la concentración, en µg por ml,
de metiltestosterona en la solución de la Cápsula, basada en
la cantidad declarada por Cápsula y en el grado de dilución;
C es la concentración, en µg por ml, de ER Metiltestoste-
rona USP en la Solución estándar; y Au y A1 son las absor-
bancias de la solución de la Cápsula y de la Solución están-
dar, respectivamente.
Valoración-Retirar tanto como sea posible y pesar el con-
tenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transferir
una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 1 O mg de metiltestosterona, a un sepa-
rador de 125 ml con ayuda de aproximadamente 5 ml de
agua. Extraer con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo,
filtrando cada porción a través de algodón lavado con cloro-
formo. Evaporar hasta sequedad los extractos combinados
en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire.
Disolver el residuo en alcohol, transferir a un matraz volu-
métrico de 50 ml, agregar alcohol a volumen y mezclar.
Pipetear una alícuota de 5 ml y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 ml, agregar alcohol a volumen y mezclar.
Determinar concomitantemente las absorbancias de esta so-
lución y de una Solución estándar de ER Metiltestosterona
USP, en el mismo medio, con una concentración conocida
de aproximadamente 1 O µg por ml, en celdas de 1 cm, a la
longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a
241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando al-
cohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de metil-
testosterona (C20Hio02) en la porción de contenido de Cáp-
sulas tomada, por la fórmula:
C(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Metil-
testosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución de las Cápsulas y de la Solución
estándar, respectivamente.
Metiltestosterona, Tabletas
» Las Tabletas de Metiltestosterona contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metiltestoste-
rona (C20H30Ü2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metiltestosterona USP
Identificación-Evaporar hasta sequedad 25 ml de la pri-
mera solución alcohólica de metiltestosterona obtenida en
Valoración: el espectro de absorción IR de una dispersión en
bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máxi-
mos a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ER Metiltestosterona USP.
Desintegración (701 ): 30 minutos. Las Tabletas destina-
das a la administración bucal cumplen con los requisitos de
Tabletas Bucales.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
4344 Metiltestosterona /Monografías Oficiales
Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1
Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar 50 ml de metanol y agitar mecánicamente
durante 60 minutos. Diluir a volumen con metanol y filtrar,
desechando los primeros 20 ml del filtrado. Diluir cuantitati-
vamente con metanol, y en diluciones sucesivas si fuera ne-
cesario, una porción del filtrado posterior para obtener l;Jna
solución que contenga aproximadamente 1O µg de mettltes-
tosterona por ml. Determinar concomitantemente las absor-
bancias de esta solución y de una solución de ER Metiltesto-
sterona USP en el mismo medio con una concentración
conocida de aproximadamente 1O µg por ml, en celdas de
1 cm, a la longitud de onda de máxima absorb~ncia, a
aproximadamente 241 nm, con un espectrofotometro ade-
cuado usando metanol como blanco. Calcular la cantidad,
en mg, de C20H30Ü2 en la Tableta tomada, por la fórmula:
(T ! D)C(Au ! As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de metiltesto-
sterona, en la Tableta; D es la concentración, en µg por ml,
de metiltestosterona en la solución preparada a partir de la
Tableta, basada en la cantidad declarada, por Tableta, y en
el grado de dilución; C es la concentrac~?n, en yg por ml,
de ER Metiltestosterona USP en la Soluc1on estandar; y Au y
As son las absorbancias de la solución de la Tableta y la
Solución estándar, respectivamente.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que
equivalga aproximadamente a 1O mg de metiltestostero~a y
transferir a un separador de 125 ml con ayuda de aproxi-
madamente 5 ml de agua. Extraer con cuatro porciones de
25 ml de cloroformo, filtrando cada una a través de algo-
dón lavado con cloroformo. Evaporar hasta sequedad los ex-
tractos combinados en un baño de vapor con ayuda de una
corriente de aire. Disolver el residuo en alcohol, transferir a
un matraz volumétrico de 50 ml, agregar alcohol a volu-
men y mezclar. P~etear una alícuota de 5 ml y transferir a
un matraz volumetrico de 100 ml, agregar alcohol a volu-
men y mezclar. Determinar concomitantemente las absor-
bancias de esta solución y de una solución de ER Metiltesto-
sterona USP en el mismo medio con una concentración
conocida de aproximadamente 1O µg por ml, en celdas de
1 cm, a la longitud de onda de máxima absorb~ncia, a
aproximadamente 241 nm, con un espectrofotometro ade-
cuado usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad,
en mg, de metiltestost~rona (C20H30Ü2) en la porción de Ta-
bletas tomada, por la formula:
C(Au ! As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Metil-
testosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución preparada a partir de las Table-
tas y de la Solución estándar, respectivamente.
Metimazol
DCI: Tiamazol
C4H6N2S 114, 1 7
2H-lmidazole-2-thione, 1,3-dihydro-1-methyl-.
1-Metilimidazol-2-tiol [60-56-0].
USP 37
» El Metimazol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de C4H6N2S,
calculado con respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metimazol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: El cloruro mercúrico SR produce un precipitado. b!anco
en una solución (1 en 200), pero no se produce prec1p1ta-
ción por trinitrofenol SR. La solución se colorea intensa-
mente de azul con molibdofosfotungstato SR.
Intervalo de fusión (741): entre 143º y 146º.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg.
Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: acetato de etilo.
Solución estándar: acetato de etilo.
Fase móvil: una mezcla de tolueno, alcohol isopropílico
e hidróxido de amonio (70:29:1 ), en una cámara sin equili-
brar.
Visualización: 2.
Valoración-Disolver aproximadamente 250 mg de Meti-
mazol, pesados con exactitud, en 75 ml de agua. Agregar
con bureta 15 ml de hidróxido de sodio O, 1 N SV, mezclar
y agregar con agitación aproximadamente 30 ml de nitrato
de plata O, 1 N. Agreg,ar 1 ml. de, a~ul de bror:notimol SR y
continuar la volumetna con h1drox1do de sodio O, 1 N SV
hasta que se produzca un color verde azulado permanente.
Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 11,42 mg
de C4H6N2S.
Metimazol, Tabletas
» Las Tabletas de Metimazol contienen no menos
de 94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento
de la cantidad declarada de metimazol
(C4H6N2S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metimazol USP
Identificación-Digerir una cantidad de Tabletas pul':'eriza-
das, que equivalga aproximadamente a 1O mg de met1ma-
zol con 1O ml de cloroformo tibio durante 20 minutos, fil-
tra~ y evaporar el filtrado hasta sequedad en un ~~ño .~e
vapor: el residuo responde a las pruebas de ldenttftcacton en
Metimazol.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C4 H6N2S a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 252 nm,
de porciones filtradas de la solución en ar:iálisis, si fuera n.E'..-
cesario adecuadamente diluidas con Medio, en comparac1on
con una Solución estándar con una concentración conocida
de ER Metimazol USP en el mismo Medio.
USP 37
Tolerancias-No menos de 80º/rJ (Q) de la cantidad decla-
rada de C,H6N2S se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido---Colocar 1
Tableta, previamente triturada o finamente pulverizada, en
un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de agua y
agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen
con agua, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml
del filtrado. Diluir con agua cuantitativamente, y en dilucio-
nes sucesivas, una porcion del filtrado subsiguiente de modo
que la concentracion supuesta de metimazol sea aproxima-
damente de 5 µg por ml. Disolver en agua una cantidad de
ER Metimazol USP pesada con exactitud y diluir con agua
cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, para obtener
una Solución estándar con una concentración conocida de
aproximadamente 5 µg por ml. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de
1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproxi-
madamente a 252 nm, con un espectrofotómetro apro-
piado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad,
en mg, de metimazol (CH6N2S) en la Tableta tomada, por
la fórmula:
(TI 5)C(Au! As)
en donde Tes la cantidad declarada de metimazol, en mg,
en la Tableta; Ces la concentración, en µg por ml, de ER
Metimazol USP en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución obtenida de la Tableta y de la
Solución estándar, respectivamente.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que
equivalga aproximadamente a 120 mg de metimazol y colo-
car en un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproxi-
madamente 80 ml de agua, tapar y agitar mecánicamente,
o manualmente de forma ocasional, durante 30 minutos.
Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y transferir
50,0 ml del filtrado a un matraz Erlenmeyer de 125 ml.
Agregar con bu reta 3,5 ml de hidróxido de sodio O, 1 N SV,
mezclar y agregar con agitación aproximadamente 7 ml de
nitrato de plata 0, 1 N. Agregar 1 ml de azul de bromotimol
SR y continuar la volumetría con hidróxido de sodio O, 1 N
SV hasta que se produzca un color verde azulado perma-
nente. Cada ml de hidróxido de sodio 0, 1 N equivale a
11,42 mg de C4H6N2S.
Metionina
CsH11N02S 149,21
L-Methionine
L-Metionina [63-68-3].
DEFINICIÓN
La Metionina contiene no menos de 98,5% y no más de
101,5% de L-metionina (CsH11 N02S), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 140 mg de Metionina
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de
ácido acético glacial.
Monografías Oficiales / Metionina 4345
Sistema volumétrico
(Ver Volumetr(a (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y
50 ml de ácido acético glacial, y valorar con la Solución
volumétrica.
Calcular el porcentaje de metionina (CsH11 N02S) en la
Muestra tomada:
Resultado = {[(Vs - VR) x N x F]/W} x 100
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por la Muestra (ml)
Vs = volumen de Solución volumétrica consumido
por el Blanco (ml)
N = normalidad real de la Solución volumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 149,2 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg)
Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4%
• CLORUROS V SULFATOS, Cloruros (221 >
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 0,73 g de Metionina
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS V SULFATOS, Sulfatos (221 >
Solución estándar: 0, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Metionina
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241 ): No más de 30 ppm
• METALES PESADOS, Método I (231 ): No más de 15 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
Solución de aptitud del sistema: 0,4 m;:i/ml de ER L-
Metionina USP y de ER L-Serina USP en acido clorhí-
drico 0,3 N
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Metionina USP
en ácido clorhídrico 0,3 N. [NOTA-Esta solución tiene
una concentración equivalente a 0,5% de la concentra-
ción de la Solución muestra.]
Solución muestra: 1 O mg/ml de Metionina en ácido
clorhídrico 0,3 N
Sistema cromato!;Jráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa
Delgada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y
agua (3:1 :1)
Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una
mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptitud del sistema
Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solu-
cion de aptitud del sistema presenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es-
tándar y Solución muestra
Después de secar al aire la placa, rociar con Solución
reveladora y calentar entre 100º y 1 05º durante 15
minutos. Observar la placa bajo luz blanca.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar.
4346 Metionina /Monografías Oficiales
Impurezas individuales: No más de 0,5%
Impurezas totales: No más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 20 mg/mL en ácido clorhídrico 6 N
Criterios de aceptación: +22,4º a +24,7°
• PH (791)
Solución muestra: 1 O mg/mL de solución
Criterios de aceptación: 5,6-6, 1
• PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105º
durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER L-Metionina USP
ER L-Serina USP
Metirapona
o matográfica y desarrollar los cromatogramas en la
C14H14N20 226,27
1-Propanone, 2-methyl-1,2-di-3-pyridinyl-;
2-Metil-1,2-di-3-piridil-1-propanona [54-36-4].
DEFINICIÓN
La Metirapona contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de metirapona (C14H14N20), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
• B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: 1 O µg/mL en ácido sulfúrico 1 N
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENT~
Diluyente: Acido sulfúrico 1 N
Solución estándar: 1 O µg/mL de ER Metirapona USP en
Diluyente
Solución muestra: 1 O µg/mL de Metirapona en
Diluyente
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 260 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Diluyente
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de metirapona (C14H14N20) en la
porción de Metirapona tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Metirapona USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración de Metirapona en la Solución
muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
USP 37
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1 %
• METALES PESADOS, Método JI (231): No más de 1 o ppm
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Meti-
rapona USP en metanol
Solución estándar A: 40 µg/mL de ER Metirapona USP
en metanol
Solución estándar B: 20 µg/mL de ER Metirapona USP
en metanol
Solución muestra: 20 mg/mL de Metirapona en
metanol
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Cloroformo y metanol (48:3)
Análisis
Muestras: Solución madre del estándar, Solución están-
dar A, Solución estándar B y Solución muestra
Aplicar cada una de las Muestras, por separado, a la
placa para TLC. Colocar la placa en una cámara cro-
Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente tres cuartos de la longi-
tud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar bajo
una corriente de nitrógeno durante aproximada-
mente 1 O minutos. Colocar la placa seca una vez más
en la misma cámara cromatográfica y nuevamente
desarrollar los cromatogramas hasta que el frente de
la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de
la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y secar bajo una corriente de aire tibio durante
aproximadamente 15 minutos. Observar la placa bajo
luz UV de longitud de onda corta y comparar las in-
tensidades de las manchas secundarias observadas en
el cromatograma de la Solución muestra con las de las
manchas principales en los cromatogramas de las So-
luciones estándar.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor intensidad que la
mancha principal de la Solución estándar A (0,2%) y la
suma de las intensidades de las manchas secundarias de
la Solución muestra corresponde a no más de 1,0%.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a temperatura am-
biente durante 6 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables. Proteger del calor y de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metirapona USP
Metirapona, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metirapona contienen no menos de 95,0%
y no más de 1 05,0% de la cantidad declarada de metira-
pona (C14H14N20).
USP 37 Monogroftas Oficiales / Metirosina 4347

IDENTIFICACIÓN Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de meti-

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO rapona (C14H1.1N20) en la porción de Tabletas tomada:
Solución muestra: Transferir 500 mg de metirapona, a
partir de Tabletas reducidas a polvo, a un tubo de cen- Re~ultado = (A11/A1) x (C1/Cu) x 100
trífuga. Agregar 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N y
mezclar. Extraer con 1 O mL de cloroformo, centrifugar y Au = absorbancia de la Solución muestra
filtrar. A1 = absorbancia de la Solución estándar
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de C1 = concentración de ER Metirapona USP en la
la Solución muestra, determinado en una celda de Solución estándar (mg/mL)
0,5 mm contra el cloroformo, presenta máximos sólo a Cu =concentración nominal de metirapona en la
las mismas longitudes de onda que el de una solución Solución muestra (mg/mL)
similar d~ ER Metirapona USP. Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
• 8. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA
Solución muestra: Transferir 1 mL del filtrado obtenido PRUEBAS DE DESEMPEÑO
en la prueba de Identificación A a un tubo de centrífuga. • DISOLUCIÓN, <711)
Agregar 20 mL de cloroformo y extraer con 30 mL de Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
ácido sulfúrico 1 N, centrifugando y filtrando la capa de Aparato 1: 1 00 rpm
ácido sulfúrico a través de un trozo de algodón. Mez- Tiempo: 45 min
clar 1 mL de esta solución con 99 mL de ácido sulfúrico Solución estándar: Concentración conocida de ER Me-
tirapona USP en Medio
1 N.
Solución muestra: Porciones de la solución en análisis
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos a adecuadamente diluidas con Medio y filtradas
Condiciones instrumentales
las mismas longitudes de onda que el de una solución
similar de ER Metirapona USP, medido Modo: UV
Longitud de onda analítica: 259 nm
concomitantemente.
Análisis
VALORACIÓN Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• PROCEDIMIENTO Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad de-
Solución A: 13,3 mg/mL de 2,4-dinitrofenilhidrazina en clarada de metirapona (C14H14N20) ,
metanol. Agitar mecánicamente durante aproximada- • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION <905): Cum-
mente 15 minutos y filtrar. Preparar a diario. plen con los requisitos.
Solución B: Solución A y ácido clorhídrico (23:2)
Solución C: 50 mg/mL de hidróxido de potasio en me- REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
tano! y filtrar.
Diluyente: Cloroformo y metano! (1: 1) permeables y resistentes a la luz. Evitar la exposición al
calor excesivo.
Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Metirapona USP
en cloroformo • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Solución madre de la muestra: Nominalmente equiva- ER Metirapona USP
lente a 25 mg de metirapona, a partir de Tabletas redu-
cidas a polvo (no menos de 20), que se prepara según
se indica a continuación. Transferir una cantidad ade-
cuada de Tabletas reducidas a polvo a un tubo de cen-
trífuga con ayuda de 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N. Metirosina
Agitar suavemente y extraer con tres porciones de
15 mL de clo~oformo. Centrifugar cada extracto, fil-
trando a traves de un trozo de algodón, previamente
lavado con cloroformo y recogiendo el filtrado en un
matraz volumétrico de 50 mL. Agregar cloroformo a vo-
lumen y mezclar.
Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/mL a partir C10H13NÜ3 195,22
de Solución madre de la muestra en cloroform¿ L-Tyrosine, a-methyl-, (-)-.
Condiciones instrumentales (-)-a-Metil-L-tirosina [672-87-7].
Modo: Vis » La Metirosina contiene no menos de 98,6 por
Longitud de onda analítica: 450 nm
Celda: 1 cm ciento y no más de 101,0 por ciento de
Análisis C10HnNÜ3, calculado con respecto a la sustancia
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y cloro- seca.
formo (blanco)
Pipetear y transferir 3 mL de la Solución estándar de la Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
Solución muestra y del blanco a sendos matrac~s volu- cerrados.
métricos de 50 mL. Agregar 1 mL de Solución B a cada Estándares de referencia USP <11 )-
matraz y agitar levemente. Evaporar las soluciones en ER Metirosina USP
un baño de vapor casi hasta sequedad. Lavar las pare- Identificación-
des del matraz con 1 mL de Diluyente y evaporar nue-
vamente las soluciones casi hasta sequedad. Calentar A: Absorción en el Infrarrojo <l 97M).
los matraces en un horno mantenido a una tempera- B: Absorción en el Ultravioleta <l 97U)-
tura de 11 0º-120º durante 30 minutos. Retirar los ma- Solución: 15 µg por mL.
traces, pipetear y transferir 1O mL de Solución C a cada Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.
matraz y calentar nuevamente en el baño de a9ua en Las absortividades a 224 nm, calculadas con respecto a la
ebullicion durante 1 minuto. Dejar que se enfne a sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
temperatura ambiente, tapar y agitar mecánicamente
durante 5 minutos. Agregar metano! a volumen y Rotación específica (781 S): entre+ 185' y+ 195' (t =
mezclar. Medir la absorbancia de la Solución estandar y 30º; ),= 546 nm; I = 0,5 dm).
la Solución muestra después de la extracción contra el
blanco.
4348 Metirosina / Monografías Oficiales
Solución de prueba: 5 mg por ml, en Diluyente, con
ayuda de ultrasonido, si fuera necesario. Preparar el Dilu-
yente del siguiente modo:
Solución A-Disolver 20,0 g de acetato de sodio anhidro
en aproximadamente 150 ml de agua en un matraz volu-
métrico de 250 ml. Agregar 50,0 ml de ácido acético gla-
cial, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución 8-Disolver 62,5 g de sulfato cúprico en agua en
un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Diluyente-Mezclar la Solución A y la Solución 8 en un
matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua
y mezclar.
Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no
exceda de 5 mm de mercurio a 100º durante dos horas: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.
Pureza cromatográfica-
Soluciones estándar-Disolver ER Metirosina USP en una
mezcla de disolventes constituida por metano! e hidróxido
de amonio (7:3) hasta obtener una solución con una con-
centración de 1 O mg por ml (Solución estándar A). Pipetear
1 ml de la Solución estándar A y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 ml, diluir a volumen con la misma mezcla
de disolventes y mezclar (Solución estándar 8). Pipetear 5 ml
de la Solución estándar 8 y transferir a un matraz volumé-
trico de 1 O ml, diluir a volumen con la misma mezcla de
disolventes y mezclar (Solución estándar C). Pipetear 5 ml de
la Solución estándar C y transferir a un matraz volumétrico
de 1 O ml, diluir a volumen con la misma mezcla de disol-
ventes y mezclar (Solución estándar D).
Solución de prueba-Disolver Metirosina en la mezcla de
disolventes de metano! e hidróxido de amonio (7:3) hasta
obtener una solución con una concentración de 1 O mg por
ml.
Procedimiento-Aplicar 1 O µL de las Soluciones estándar A,
8, C y D y de la Solución de prueba sobre una placa para
cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) re-
cubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de
sílice para cromatografía y previamente lavada con metano!.
Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el croma-
tograma con una fase móvil constituida por una mezcla de
alcohol n-propílico e hidróxido de amonio (7:3) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara cromatográfica, marcar el frente de la fase móvil y
secar la placa. Exponer la placa a vapores de yodo y exami-
narla bajo luz UV de longitud de onda corta: los cromato-
gramas presentan manchas principales aproximadamente
del mismo valor RF. Calcular el nivel de toda mancha adicio-
nal observada en el cromatograma de la Solución de prueba
en comparación con las manchas principales que aparecen
en los cromatogramas de las Soluciones estándar 8, C y D: la
suma de las intensidades de todas las manchas observadas
no es mayor que la de la mancha principal obtenida de la
Solución estándar 8, lo que corresponde a no más de 1%.
Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Metiro-
sina, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético
glacial, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5
minutos y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determi-
nando el punto final con un potenciómetro y usando un
electrodo de anillo de platino y un electrodo de calomel con
perclorato de litio O, 1 N en ácido acético glacial en la ca-
misa (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de
ácido perclórico O, 1 N equivale a 19,52 mg de C10HnN0 3.
USP 37
Metirosina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Metirosina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metirosina
(C10H13NÜ3).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metirosina USP
Identificación-El espectro de absorción UV de una solu-
ción 1 en 1 O 000 del contenido de las Cápsulas en ácido
clorhídrico diluido (1 en 100) presenta máximos y mínimos
a las mismas longitudes de onda que el de una solución
similar de ER Metirosina USP, medidos concomitantemente.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 750 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C10HnN03, a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas
apropiadamente con Medio si fuera necesario, en compara-
ción con una Solución estándar con una concentración co-
nocida de ER Metirosina USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C10HnNOi se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de
ER Metirosina USP, pesada con exactitud, en ácido clorhí-
drico diluido (1 en 1 00) para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 1 00 µg por
ml.
Preparación de valoración-Combinar el contenido de no
menos de 20 Cápsulas y transferir una porción del conte-
nido combinado pesada con exactitud, que equivalga apro-
ximadamente a 100 mg de metirosina, a un matraz volumé-
trico de 100 ml. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico diluido
(1 en 100), agitar mecánicamente durante 45 minutos, di-
luir a volumen con ácido clorhídrico diluido (1 en 100),
mezclar y filtrar. Transferir 10,0 ml del filtrado a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con solución de
ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y mezclar. Determinar
concomitantemente las absorbancias de esta solución y de
la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 274 nm, con un espectrofo-
tómetro apropiado, utilizando solución de ácido clorhídrico
diluido (1 en 100) como blanco. Calcular la cantidad, en
mg, de metirosina (C10H13NÜ3) en la porción de Cápsulas
tomada, por la fórmula:
C(Au /As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Meti-
rosina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las ab-
sorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Prepara-
ción de valoración y de la Preparación estándar,
respectivamente.
USP 37
Maleato de Metisergida
uh
CH.
CH,
C21H21N302 · C4H4Q4 469,53
Ergoline-8-carboxamide, 9, 1 O-didehydro-N-[l -(hydroxy-
methyl)propyl]-1,6-dimethyl-, (8/J)-, (Z)-2-butenedioate
(1: 1) (salt);
Maleato (sal) (1 :1) de 9, 1 O-didehidro-N-[1-(hidroximetil)pro-
pil-l ,6]-dimetilergolina-8/)-carboxamida [129-49-7].
DEFINICIÓN
El Maleato de Metisergida contiene no menos de 97,0% y
no más de 103,0% de maleato de metisergida
C<;:21 H21N3Ü2 · C4H4Ü4), calculado con respecto a la sustan-
Cla seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN,EL INFRARROJO (197K)
• 8. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA
Realizar esta prueba sin exponer a la luz solar y con ex-
posición mínima a la luz artificial.
Solución estándar: 5 mg/ml de ER Maleato de Metiser-
gida USP en metanol
Solución muestra: 5 mg/ml de Maleato de Metisergida
en metanol
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 25 µL
Fase móvil: Cloroformo y metanol (20:1)
Solución reveladora: 8 mg/ml de p-dimetilaminoben-
zaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y ácido
sulfúrico (8:2)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
En la cámara cromatográfica, colocar un volumen de
Fase móvil suficiente para desarrollar el cromato-
grama. Colocar un vaso de precipitados que con-
tenga 25 ml de hidróxido de amonio en la cámara,
cubrir y dejar que se equilibre durante 30 minutos.
Aplicar las Muestras y desarrollar el cromatograma
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la
placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo,
marcar el frente de la fase móvil y dejar que la fase
móvil se evapore. Localizar las manchas en la placa,
rociando ligeramente con Solución reveladora. Dejar
que la placa se seque, luego exponerla brevemente a
los humos de una mezcla de ácido nítrico y ácido
clorhídrico.
Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 200 mg de Maleato de Metisergida
en 30 ml de ácido acético glacial. Agregar 1 gota de
cristal violeta SR.
Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un
punto final azul. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de
ácido perclórico O, 1 N equivale a 46,95 mg de maleato
de metisergida (C21 H21N3Ü2 · C4H4Q4).
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
Monografías Oficiales / Metisergida 4349
IMPUREZAS
• IMPUREZAS COMUNES (466)
Solución estándar y Solución muestra: Metanol
Fase móvil: Usar la Fase móvil de la prueba de Identifi-
cación B.
Visualización: 1
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 2,5 mg/ml en agua
Criterios de aceptación: +35º a +45º
• PH (791)
Solución muestra: 1 en 500 en agua exenta de dióxido
de carbono
<;riterios de aceptación: 3,7-4,7
• PERDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a 120º durante 2
horas.
Criterios de aceptación: No más de 7,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz en un lugar frío.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Maleato de Metisergida USP
Maleato de Metisergida, Tabletas
» Las Tabletas de Maleato de Metisergida contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de ma-
leato de metisergida (C21 H21N3Ü2 · (4H4Q4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Maleato de Metisergida USP
Identificación-A una porción de Tabletas finamente pul-
verizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de ma-
leato de metisergida, agregar 50 ml de solución de ácido
tartárico (1 en 100) y 4 gotas de solución de cloruro de
benzalconio (1 en 1 O) y agitar vigorosamente por medios
mecánicos durante 30 minutos. Filtrar la mezda. A 5 ml de
este filtrado agregar 1 O ml de p-dimetilaminobenzaldehído
SR: se produce un color azul violáceo.
Disolución (711 ) -
Medio: solución de ácido tartárico (1 en 200); 900 ml.
Aparato 2: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Filtrar una porción de la solución en análi-
sis, recogiendo en un matraz. Determinar concomitante-
mente la intensidad de fluorescencia de esta solución en
comparación con una Solución estándar de ER Maleato de
Metisergida USP en el mismo medio, con una concentración
conocida de aproximadamente 2,2 µg por ml, empleando
un fluorómetro a una longitud de onda de excitación de
aproximadamente 327 nm y una longitud de onda de emi-
sión de aproximadamente 428 nm, utilizando solución de
ácido tartárico (1 en 200) como blanco.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21H21N302 · C4H4Ü4 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con un
mínimo de exposición a la luz.]
.Fase móvil-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 700 ml de agua, agregar 300 ml de acetonitrilo y
4350 Metisergida / Monografías Oficiales
mezclar. Filtrar a través de una membrana de 0,45 µm y
desgasificar al vacío. Hacer ajustes si fuera necesario (ver
Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Mezcla de disolventes-Disolver 1 O g de ácido tartárico en
1 litro de agua, agregar 1 litro de metano! y mezclar.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Male-
ato de Metisergida USP, pesada con exactitud, en Mezcla de
disolventes con ayuda de ultrasonido y diluir cuantitativa-
mente con el mismo disolvente, y en diluciones sucesivas si
fuera necesario, para obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente O, 1 mg por mL.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
1 00 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 1 O mg de maleato de meti-
sergida. Agregar 75 mL de Mezcla de disolventes y agitar me-
cánicamente durante 60 minutos. Agregar Mezcla de disol-
ventes a volumen, mezclar y filtrar a través de una
membrana de 0,45 µm, desechando los primeros 20 mL del
filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 318 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico del analito no es menos de 1 000 platos teóricos; el
factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de
2,5; la resolución, R, entre el pico del analito y el pico adya-
cente más cercano no es menor de 1,0; y la desviación es-
tándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de male-
ato de metisergida (C21 H31N3Ü2 · C4H4Ü4) en la porción de
Tabletas tomada, por la fórmula:
(1 OOC)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ma-
leato de Metisergida USP en la Preparación estándar; y ru y rs
son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Pre-
paración de valoración y de la Preparación estándar, respecti-
vamente.
Metocarbamol
C11H1sNOs 241,24
1,2-Propanediol, 3-(2-methoxyphenoxy)-, 1-carbamate, (±)-.
(±)-3-(o-Metoxifenoxi)- l ,2-propanediol 1-carbamato
[532-03-6].
» El Metocarbamol contiene no menos de
98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de
C11 H1sNOs, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
USP 37
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Guaifenesina USP
ER Metocarbamol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 40 µg por mL.
Medio: alcohol.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %.
Metales pesados, Método I (231 )-Disolver 1,0 g en una
mezcla de 7 mL de metano! y 3 mL de ácido acético 1 N y
diluir con agua hasta 25 mL. El límite es 0,002%.
Pureza cromatográfica-
Solución amortiguadora de pH 4,5-Disolver 6,8 g de fos-
fato monobásico de potasio en 1000 mL de agua. Ajustar
con ácido fosfórico 18 N o hidróxido de potasio 1O N a un
pH de 4,5 ± 0,05.
Fase móvil-Preparar una solución debidamente filtrada y
desgasificada de Solución amortiguadora de pH 4,5 y metano!
(aproximadamente 75:25) (ver Aptitud del sistema).
Solución de guaifenesina-Transferir 20,0 mg de ER Guaife-
nesina USP a un matraz volumétrico de 50 mL. Disolver en
metano!, diluir con metano! a volumen y mezclar.
Solución estándar-Transferir 20,0 mg de ER Metocarba-
mol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 1 O ml. Agregar 1,0 mL de solución de guaifenesina y
2,0 mL de metano! para disolver el metocarbamol. Diluir
con Solución amortiguadora de pH 4,5 a volumen y mezclar.
Usar esta solución dentro de las 24 horas.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de metocarbamol, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 50 mL, agregar 13 mL de metano! para disolver,
diluir con Solución amortiguadora de pH 4,5 a volumen y
mezclar. Usar esta solucion dentro de las 24 horas.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1.
Ajustar las condiciones operativas para que se cumplan los
requisitos de Aptitud del sistema.
Aptitud del sistema-Cromatografiar tres porciones repeti-
das de 20 µL de la Solución estándar como se indica para la
Solución de prueba en el Procedimiento. El sistema analítico
resulta apto para su uso si el porcentaje de área para el pico
de guaifenesina es 2,4 ± 1,0, la desviación estándar relativa
para el área porcentual de los picos no es mayor de 4,0% y
la resolución, R, entre guaifenesina y metocarbamol no es
menos de 2,0.
Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 µL de la So-
lución de prueba en el cromatógrafo, utilizando una microje-
ringa o una válvula de muestreo adecuadas. Determinar las
áreas del pico del metocarbamol y de todos los picos extra-
ños que tengan un tiempo de retención mayor de 0,5 veces
el tiempo de retención del metocarbamol. Los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,8 para la guaife-
nesina y 1,0 para el metocarbamol. Calcular el porcentaje de
las impurezas relacionadas, por la fórmula:
1 00(2,4 ! G)(PE ! Pr)
en donde G es el porcentaje de área correpondiente al pico
de guaifenesina en el cromatograma de la Solución estándar
determinado según se indica en Aptitud del sistema; PE es el
área de todos los picos extraños y Pr es la suma de las áreas
de todos los picos extraños más la correspondiente al meto-
carbamol. El límite es 2,0%.
Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de meto-
carbamol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 mL, agregar metano! a volumen y mezclar. Transferir
4,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico
USP 37
de 100 ml, diluir con metano! a volumen y mezclar. Deter-
minar concomitantemente las absorbancias de esta solución,
y la de una Solución estándar de ER Metocarbamol USP en
metano! con una concentración conocida de aproximada-
mente 40 µg por ml, a la longitud de onda de máxima
absorbancia, aproximadamente a 274 nm, en celdas de
1 cm y utilizando metano! como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de C11H1sNÜ5 en la porción de metocarbamol
tomada, por la fórmula:
2,5C(Au /As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Meto-
carbamol USP en la Solución estándar; y Au y As son las ab-
sorbancias de la Solución de valoración y de la Solución están-
dar, respectivamente.
Metocarbamol, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Metocarbamol es una solución estéril de
Metocarbamol en una so!ución acuosa de Polietilenglicol
300. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0%
de la cantidad declarada de metocarbamol (C11H1sNOs).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Mezclar un volumen, equivalente a 500 mg
de metocarbamol, a partir de Inyección, con 40 ml de
agua en un separador pequeño. Extraer con 1 O ml de
acetato de etilo y secar la capa de acetato de etilo so-
bre sulfato de sodio anhidro. Evaporar hasta sequedad
el acetato de etilo usando un baño de agua mantenido
a 40º bajo una corriente de nitrógeno.
Agregar lo siguiente:
""• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, según
se obtienen en la Voloración .... usm
VALORACIÓN
Cambio en la redacción:
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con ""•usm ácido fosfó-
rico o ""•usm hidróxido de potasio a un pH de 4,5.
""•USP31
Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (30:70)
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Metocarbamol USP
en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de meto-
carbamol, a partir de un volumen adecuado de Inyec-
ción, que contenga no menos de 100 mg de metocar-
bamol en Fase móvil.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 274 nm
Columna: 4,6 mm x 10,0 cm; relleno L1 de 3 µm o 5
µm
Monografías Oficiales / Metocarbamol 4351
Temperatura de la columna: 30
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tocarbamol (C11H1sNOs) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (r11/r1) x (CdCu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Metocarbamol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
C11 = concentración nominal de metocarbamol en la
Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
IMPUREZAS
Cambio en la redacción:
• LÍMITE DE ALDEHÍDOS
Diluyente: Alcohol y agua (20:80)
Solución A: 1 O mg/ml de clorhidrato de fenilhidrazina
en Diluyente
Solución B: 1 O mg/ml de ferricianuro de potasio en
...~~~ición C: Solución de formaldehído al 0,001 % (v/v)
en a~ua
Solución estándar: Transferir 4 ml de Solución Ca un
matraz volumétrico de 25 mL. Agregar 2,0 ml de Solu-
ción A filtrada. Dejar en reposo durante 1 O minutos.
Agregar 1 ml de Solución B y dejar en reposo durante 5
minutos. Agregar 4 ml de ácido clorhídrico y diluir con
alcohol a volumen .... usP11
Solución muestra: Transferir el equivalente a 400 mg
de metocarbamol, a partir de Inyección, a un matraz
volumétrico de 25 ml. Agregar 2,0 ml de Solución A
filtrada. Dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar
1 ml de Solución By dejar en reposo durante 5 minu-
tos. Agregar 4 ml de ácido clorhídrico y diluir con al-
cohol a volumen.
•Blanco: Transferir 4 ml de agua a un matraz volumé-
trico de 25 ml. Agregar 2,0 ml de Solución A filtrada.
Dejar en reposo durante 1O minutos. Agregar 1 ml de
Solución B y dejar en reposo durante 5 minutos. Agre-
gar 4 ml de ácido clorhídrico y diluir con alcohol a vo-
lumen .... usP11
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 515 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco
Determinar las absorbancias de las Muestras.
Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución
muestra es no mayor que la absorbancia de la Solución
estándar (no más de 0,01 % como formaldehído).
""•USP37
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791 ): 3,5-6,0
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,2 de Unidades USP de Endotoxina/mg de
metocarbamol
Para inyecciones de pe-
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788):
queño volumen, cumple con los requisitos.
4352 Metocarbamol /Monografías Oficiales
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
Cambio en la redacción:
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis ....Almacenar a temperatura ambiente controlada.
... use11
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Metocarbamol USP
Metocarbamol, Tabletas
» Las Tabletas de Metocarbamol contienen no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de metocarbamol
(C11H1sNOs).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metocarbamol USP
Identificación-Mezclar una porción de Tabletas fina-
mente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g
de metocarbamol, con 25 ml de agua en un separador y
extraer con 25 ml de cloroformo. Filtrar el extracto y evapo-
rar hasta sequedad: el residuo de metocarbamol así obte-
nido responde a la prueba de Identificación A en Metocarba-
mol.
Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11H1sNOs, empleando el procedimiento establecido en la
Valoración y haciendo las modificaciones necesarias.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H1sNOs se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
So/ución amortiguadora de pH 4,5, Fase móvil y Sistema
cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración
en Metocarbamol, Inyección.
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
cafeína en metano! que contenga aproximadamente 3 mg
por ml.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente
100 mg de ER Metocarbamol USP, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Disolver en aproximada-
mente 50 ml de Solución amortiguadora de pH {5 y 25 ml
de metanol. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno,
diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 4,5 y
mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y pulverizar no menos
de 1 O Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
100 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga a 100 mg de metocarbamol. Agregar aproximada-
mente 50 ml de Solución amortiguadora de pH 4,5, 25 ml
de metano! y 5,0 ml de Solución de estándar interno. Agitar
vigorosamente durante 1 O minutos, diluir a volumen con
Solución amortiguadora de pH 4,5 y mezclar. Filtrar, descar-
tando los primeros 20 ml del filtrado.
USP 37
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de Valoración en Metocarbamol, Inyección. Calcular la
cantidad, en mg, de metocarbamol (C 11 H15 NOs) en la por-
ción de Tabletas tomada, por la fórmula:
1 OOC(Ru ! Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
tocarbamol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de respuesta entre los picos de metocarbamol y
de cafeína obtenidos a partir de la Preparación de valoración
y de la Preparación estándar, respectivamente.
Metoclopramida, Inyección
» La Inyección de Metoclopramida es una solu-
ción estéril de Clorhidrato de Metoclopramida en
Agua para Inyección. Contiene el equivalente a
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de me-
toclopramida (C14H22CIN3Ü2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Pro-
teger de la luz. [NOTA-La inyección que contiene un agente
antioxidante no requiere protección de la luz.]
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Va/ora-
ción.
B: Mezclar un volumen de Inyección, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de metoclopramida, con 5 ml
de agua y 5 ml de una solución 1 en 100 de p-dimetilami-
nobenzaldehído en ácido clorhídrico 1 N: se produce un
color anaranjado amarillento.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,5
Unidades USP de Endotoxina por mg de metoclopramida.
pH (791 ): entre 2,5 y 6,5.
Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables
(1 ).
Valoración-
Fase móvil-Disolver 2,7 g de acetato de sodio en 500 ml
de agua, agregar 500 ml de acetonitrilo, 2 ml de solución
de hidróxido de tetrametilamonio en metano! (1 en 5),
mezclar, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5,
filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Ap-
titud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de Metoclopramida USP, pesada con exactitud, en
ácido fosfórico 0,01 M para obtener una solución madre
con una concentración conocida de aproximadamente
0,9 mg de clorhidrato de metoclopramida anhidro por ml.
Diluir cuantitativamente un volumen de esta solucion madre
con ácido fosfórico 0,01 M, si fuera necesario hacerlo en
diluciones sucesivas, hasta obtener una Preparación estándar
con una concentración conocida de aproximadamente
45 µg de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con res-
pecto a la sustancia anhidra, por ml (equivale aproximada-
mente a 40 µg de metoclopramida anhidra por ml).
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 12,5 mg de bencenosulfonamida a un matraz volu-
USP 37
métrico de 25 mL, agregar 15 mL de metanol y agitar para
disolver. Diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mez-
clar. Pipetear 5 mL de esta solución y 5 mL de la solución
madre utilizada para preparar la Preparación estándar y
transferirlos a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a vo-
lumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar.
Preparación de valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 40 mg de metoclopramida, a un matraz volumé-
trico de 100 mL, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01
M y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido fos-
fórico 0,01 M y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud
del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención refativos son aproxi-
madamente 0,7 para la bencenosulfonamida y 1,0 para la
metoclopramida y la resolución, R, entre el pico de bence-
nosulfonamida y el pico de metoclopramida no es menor de
1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría para el pico de metoclopra-
mida no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C14H22CIN302 en cada mL de Inyección tomada, por la
fórmula:
(299,80 / 336,26)(C / V)(ru / rs)
en donde 299,80 y 336,26 son los pesos moleculares de la
metoclopramida y el clorhidrato de metoclopramida anhi-
dro, respectivamente; C es la concentración, en µg por mL,
de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a
la sustancia anhidra, en la Preparación estándar, V es el volu-
men, en ml, de Inyección tomada; y ru y rs son las respues-
tas correspondientes a los picos de metoclopramida obteni-
das a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
Metoclopramida, Solución Oral
» La Solución Oral de Metoclopramida contiene
una cantidad de Clorhidrato de Metoclopramida
(C14H22CIN3Ü2 · HCI · H20) equivalente a no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metoclopra-
mida (C14H22CIN302).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura
ambiente controlada. Proteger contra la congelación.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Monografías Oficiales / Metoclopramida 4353
Volumen de entrega (698)-
PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cum-
ple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,0 y 5,5.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 2,7 g de acetato de sodio en 600 mL
de agua, agregar 400 mL de acetonitrilo, y 4 mL de solución
de hidróxido de tetrametilamonio en metano! (25%) y mez-
clar. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5, filtrar
y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución madre del estándar-Disolver una cantidad de ER
Clorhidrato de Metoclopramida USP, pesada con exactitud,
en ácido fosfórico 0,01 M hasta obtener una solución madre
con una concentración conocida de aproximadamente 9 mg
de clorhidrato de metoclopramida anhidro por ml.
Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 125 mg de bencenosulfonamida a un matraz volu-
métrico de 25 mL, agregar 15 mL de metano! y agitar para
disolver. Diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mez-
clar. Pipetear 15 mL de esta solución y 5 mL de la Solución
madre del estándar y transferirlos a un matraz volumétrico
de 250 mL, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y
mezclar.
Preparación estándar-Transferir 5,0 mL de la Solución ma-
dre del estándar a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a
volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 180 µg de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP,
con respecto a fa sustancia anhidra, por mL (que equivale
aproximadamente a 160 µg de metoclopramida anhidra por
ml).
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 25 ml un volumen de Solución Oral medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de me-
toclopramida, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración en Metoclopramida, In-
yección. Los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,2 para bencenosulfonamida y 1,0 para
metoclopramida.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de metoclopramida
(C14H22CIN302) en cada mL de Solución Oral tomada, por la
fórmula:
(299,80/336,26)(25C/V)(ru / rs)
en donde 299,80 y 336,26 son los pesos moleculares de
metoclopramida y clorhidrato de metoclopramida anhidro,
respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la
sustancia anhidra, en la Preparación estándar; V es el volu-
men tomado, en mL, de Solución Oral; y ru y rs son las
respuestas de los picos de metoclopramida obtenidos a par-
tir de la Preparación de valoración y de la Preparación están-
dar, respectivamente.
Metoclopramida, Tabletas
» Las Tabletas de Metoclopramida contienen una
cantidad de clorhidrato de metoclopramida
(C14H22CIN3Ü2 · HCI · H20) equivalente a no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
4354 Metoclopramida / Monografías Oficiales
ciento de la cantidad declarada de metoclopra-
mida (C14H22CIN302).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valora-
ción.
B: Transferir una cantidad de Tabletas finamente molidas,
que equivalga aproximadamente a 50 mg de metoclopra-
mida, a un matraz adecuado, agregar 5 ml de agua, agitar
mecánicamente y filtrar. Agregar af filtrado 5 ml de una so-
lución 1 en 100 de p-dimetilaminobenzaldehído en ácido
clorhídrico 1 N: se produce un color anaranjado amarillento.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 7: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C14H22CIN3Ü2 a partir de la absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 309 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera ne-
cesario diluidas apropiadamente con agua, en comparación
con una Solución estándar con una concentración conocida
de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP en el mismo me-
dio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C14H22CIN3Ü2 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica
en la Valoración en Metoclopramida, Inyección.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
40 mg de metoclopramida, a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar aproximadamente 70 ml de ácido fosfórico
0,01 M y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a
temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido fosfórico
0,01 M y mezclar. Filtrar la solución a través de un filtro de
0,45 µm, descartando la primera porción del filtrado. Trans-
ferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mez-
clar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Metoclopramida, Inyección. Calcu-
lar la cantidad, en mg, de metoclopramida (C14H22CIN 30 2)
en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:
(299,80 / 336,26)C(ru / rs)
en donde 299,80 y 336,26 son los pesos moleculares de la
metoclopramida y del clorhidrato de metoclopramida anhi-
dro, respectivamente; C es la concentración, en µg por ml,
de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a
la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; y ru y rs son
las respuestas correspondientes a los picos de metoclopra-
mida obtenidos de la Preparación de valoración y de la Pre-
paración estándar, respectivamente.
USP 37
Clorhidrato de Metoclopramida
• HCI • H.. O
C14H22CIN302 · HCI · HzO 354,27
Benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-( diethylam ino )ethyl]-
2-methoxy-, monohydrochloride, monohydrate;
Monoclorhidrato de 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-
o-anisamida, monohidrato [54143-57-6].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Metoclopramida contiene no menos de
98,0% y no más de 101,0% de clorhidrato de metoclo-
pramida (C14H22CIN302 · HCI), calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
Cambio en la redacción:
4 ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)
• A.
[NOTA-Se pueden usar los métodos descritos en Absor·
ción en el Infrarrojo (197K), (197M) o (197 A).].,.usm
Eliminar lo siguiente:
"• 8. PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver 50 mg en 5 ml de agua
Análisis: Agregar 5 mL de una sofución de p-dimetilami-
nobenzaldehído en ácido clorhídrico 1 N (1 en 100) a
la Solución muestra.
Criterios de aceptación: Se produce un color anaran-
jado amarillento .• usm
Agregar lo siguiente:
"• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 >
Solución muestra: Disolver 100 m9 en 2 ml de agua y
acidificar la solución con ácido nítrico diluido.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
4USP37
Eliminar lo siguiente:
"• C. El valor RF de la mancha principal de la Solución de
identificación corresponde al de la Solución estándar A, se-
gún se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas.
4USP37
VALORACIÓN
Cambio en la redacdón:
• PROCEDIMIENTO
•Muestra: 250 mg
Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 5,0 ml
de ácido clorhídrico 0,01 N y 50 ml de alcohol. Valorar
con hidróxido de sodio O, 1 N SV (ver Volumetría (541 )),
determinando el punto final potenciométricamente.
Leer el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N agregado
entre los dos puntos de inflexión. Cada ml de hidró-
xido de sodio O, 1 N equivale a 33,63 mg de clorhidrato
de metoclopramida anhidro (C14H22CIN302 · HCl) .• usP37
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto
a la sustancia anhidra
 USP 37 Monografías Oficiales / Metoclopramida 4355

IMPUREZAS 0,2 ml de N,N-dimetiloctilamina y ajustar con ácido

• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 % fosfórico diluido a un pH de 4,0. Diluir con agua hasta
1000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
Eliminar lo siguiente: (250:1000)
Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Clor-
4 • PUREZA (ROMATOGRÁFICA hidrato de Metoclopramida USP, de ER Compuesto Re-
Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Clorhi- lacionado A de Metoclopramida USP, de ER Compuesto
drato de Metoclopramida USP en metano! Relacionado B de Metoclopramida USP y de ER Com-
Soluciones estándar: Preparar tres Soluciones estándar puesto Relacionado D de Metoclopramida USP en Fase
diluyendo Solución madre del estándar con metano! se- móvil
gún se indica en la Tabla 7. Solución estándar: 2,0 µg/ml de ER Clorhidrato de
Metoclopramida USP, de ER Compuesto Relacionado A
Tabla 1 de Metoclopramida USP, de ER Compuesto Relacionado
Porcentaje
B de Metoclopramida USP y de ER Compuesto Relacio-
(º/o, para
nado D de Metoclopramida USP en Fase móvil, a partir
Dilución de comparación
de Solución madre del estándar
la Solución con la
Solución muestra: 1,0 mg/ml de Clorhidrato de Meto-
madre del Concentración Solución
clopramida en Fase móvil
Solución
estándar fon/ml) muestra) Sistema cromato9ráfico
estóndar
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
A (1 en 4) 250 05 Modo: HPLC
B (3 en 20) 150 03 Detector: UV 240 nm
e (1 en 20) 50 o1 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Solución muestra: 50 mg/ml de Clorhidrato de Meto- Volumen de inyección: 1 O µL
clopramida en metano! Tiempo de corrida: Al menos 8 veces el tiempo de
Solución de identificación: 250 µg/ml de Clorhidrato retención del pico de metoclopramida
de Metoclopramida, a partir de Solución muestra en Aptitud del sistema
metano! Muestra: Solución estándar
Sistema cromato9ráfico Requisitos de aptitud
(Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Del- Resolución: No menos de 3,0 para compuesto rela-
gada.) cionado A de metoclopramida y metoclopramida
Modo: TLC Análisis
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
matografía de 0,25 mm Calcular el porcentaje de cada uno de los compuestos
Volumen de aplicación: 1 O µL relacionados A, B y D de metoclopramida en la por-
Fase móvil: Cloroformo, metano!, tolueno e hidróxido ción de Clorhidrato de Metoclopramida tomada:
de amonio (140:60:20: 1)
Análisis Resultado= (ru/r5) x (Cs/Cu) x 100
Muestras: Soluciones estándar A, B y C, Solución mues-
tra y Solución de identificación ru = respuesta del pico del compuesto relacionado
Dejar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa de metoclopramida pertinente de la Solución
en una cámara cromatográfica y desarrollar los cro- muestra
matogramas hasta que el frente de la fase móvil haya r5 = respuesta del pico del compuesto relacionado
recorrido aproximadamente tres cuartos de la longi- de metoclopramida pertinente de la Solución
tud de la placa. Retirar la placa de ta cámara de desa- estándar
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la C5 = concentración del ER Compuesto Relacionado
fase móvil se evapore. Observar la placa bajo luz UV de Metoclopramida USP pertinente en la
de longitud de onda corta y comparar las intensida- Solución estándar (mg/mL)
des de las manchas secundarias observadas en el cro- Cu = concentración de Clorhidrato de
matograma de la Solución muestra con las de las Metoclopramida en la Solución muestra
manchas principales en los cromatogramas de las So- (mg/ml)
luciones estándar. [NOTA-No tomar en cuenta las Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
manchas observadas en los orígenes de los individual en la porción de Clorhidrato de
cromatogramas.] Metoclopramida tomada:
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
del cromatograma de la Solución muestra es de mayor Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
tamaño o intensidad que la mancha principal obtenida
de la Solución estándar A (no más de 0,5%) y la suma ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
de las intensidades de todas las manchas secundarias individual de la Solución muestra
obtenidas de la Solución muestra corresponde a no más r5 = respuesta del pico de metoclopramida de la
de l ,0% .... usP37 Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metoclopramida USP en la Solución estándar
Agregar lo siguiente: (mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de
4 • IMPUREZAS ORGÁNICAS Metoclopramida en la Solución muestra
Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato mo- (mg/ml)
nobásico de potasio en 700 ml de agua. Agregar
4356 Metoclopramida /Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. ».El Metohexit?I contiene no menos de 98,0 por
ciento y no mas de 101,0 por ciento de
Tabla 1 C14Hl8N2Ü3, calculado con respecto a la sustancia
Criterios de anhidra.
Tiempo de Aceptación,
Retención No más de Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
Nombre Relativo (%) cerrados.
N-Acetilmetoclopramida (com- Estándares de referencia USP (11 ) -
puesto relacionado A de me- ER Metohexital USP
toclonramida )a 08 015 Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197S)-
Metoclonramida 1o Solución: 1 en 1 OO.
4-Acetamido-2-metoxibenzoa- Medio: cloroformo.
to de metilo (compuesto rela-
~ntervalo de fusión .(741 ): entre 92º y 96º, pero el
donado D de
metoclooramida) 2 4-2 7 015 intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede
de 3º.
Análogo éster N-acetil metilo
(compuesto relacionado B de Agua, Método I (921 ): no más de 2,0%.
metoclonramida )b 5 2-6 7 015 Cloruros (221 )-Disolver 200 mg en una mezcla de 75 ml
Cualquier otra impureza indivi- de éter y 25 ml de agua, agitar y dejar que se separe: la
dual - 010 S<?lución acuosa no p~e~enta má~ cloruro que el correspon-
lmourezas totales - 0.50
diente a O, 17 ml de ac1do clorh1drico 0,01 O N (0,03%).
ª 4-Acetamido-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
b 4-Acetamido-5-cloro-2-metoxlbenzoato de metilo. Impurezas comunes (466)-
Solución de prueba: metano!.
Jl.USP37
Solución estándar: metano!.
PRUEBAS ESPECÍFICAS Fase móvil: una mezcla de cloroformo y acetona (7:3) .
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): 4,5%-6,0% . Visualización-Exp?ner la placa al gas de cloro durante 1
REQUISITOS ADICIONALES minuto y secarla al aire a temperatura ambiente durante 2
n:iinutos. Preparar una solución de 0,5 g de yoduro de pota-
sio ~n, 50 ml de agua y preparar una solucion de 1,5 g de
Cambio en la redacción: alm1don soluble en 50 ml de agua caliente. Mezclar 1O ml
de cada solución con 4 ml de alcohol para obtener el Reac-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- tivo de detección. [NOTA-El Reactivo de detección así obte-
permeables y resistentes a la luz. "-Almacenar a tempera- nido puede utilizarse en un plazo de hasta 3 ó 4 días.] Ro-
tura ambiente... usm ciar la placa con Reactivo de detección.
Valoración-Disolver en cloroformo aproximadamente
Cambio en la redacción: 100 mg de Metohexital, pesados con exactitud, y diluir con
cloroformo, cuantitativamente y en diluciones sucesivas,
hasta obtener una solución con una concentración de apro-
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ximadamente 1O mg por ml. Disolver en cloroformo una
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP c~n!idad, pesada con exactitud, de ER Metohexital USP y
•ER Compuesto Relacionado A de Metoclopr¡¡mida l)SP diluir con cloroformo, cuantitativamente y en diluciones su-
N~Ai;:etilmetoclopramida. cesivas, para obtener una Solución estándar con una con-
4-Acetamido-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etUJ- centraci.ón conocida_ de aproximadamente 1O mg por ml.
2-metoxibenzamida. · Determinar concom1tantemente las absorbancias de ambas
C1¡;H24CIN303 341,63 soluciones en celdas de O, 1 mm a la longitud de onda de
ER Compuesto Relacionado B de Metoclopramida USP máxima absorbancia, aproximadamente a 5,93 µm, con un
Análogo éster N-acetil metilo. espectrofotómetro apropiado y utilizando cloroformo como
4-Acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo. blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C14H1 8 N20 3 en la
C11H12CIN04 257,67 porción de Metohexital tomada, por la fórmula:
ER Compuesto Relacionado D de Metoclopramida. USP
4-Acetamido-2-metoxibenzoato de metilo. 1OC(Au ! As)
C11H13NÜ4 223,23 ..usm
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
tohexital USP en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución de Metohexital y de la Solución
estándar, respectivamente.
Metohexital

Metohexital Sódico para Inyección

C14H11N2Na03 284,29
2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(l-methyl-
C14H1sN20i 262,30 2-pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-, monosodium salt.
2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(1-methyl- 5-Alil-1-metil-5-(1-metil-2-f entinil)barbiturato sódico
, 2-pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-. [309-36-4; 22151-68-4 .
Acido (±)-5-alil-1-metil-5-(l -metil-2-pentinil)barbitúrico
[18652-93-2]. » El Metohexital Sódico para Inyección es una
mezcla liofilizada y estéril de metohexital sódico
y Carbonato de Sodio anhidro como un amorti-
USP 37
guador, preparada a partir de una solución
acuosa de Metohexital, Hidróxido de Sodio y
Carbonato de Sodio. Contiene no menos de
90, O por ciento y no más de 11 O,~ por, ci~nto de
la cantidad declarada de metohex1tal sod1co
(C14H11N2Na03).
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles impermeables según se describe en Inyecta-
bles (1 ). Almacenar a temperatura ambient~ co~trolada. La
inyección puede envasarse en envases mult1dos1s de 50 ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Metohexital USP
Totalidad de la disolución-Mezclar 1 g con 20 mL de
agua libre de dióxido de carbono: después de 1 minuto, la
solución es transparente y no tiene sólidos sin disolver.
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyecta-
bles (1 ).
Identificación-
A: Disolver aproximadamente 500 mg en 1O mL de agua
en un separador, agregar 1O mL de ácido clorhídrico 3 N y
extraer el metohexital liberado con dos porciones de 25 mL
de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combi-
nados hasta sequedad, agregar 1O mL de éter, evaporar
nuevamente y secar el resi9uo al ".'acío a .80º durante 4 ho-
ras. Disolver 50 mg del residuo as1 obtenido en 5 mL de
cloroformo: la solución presenta máximos de absorción IR a
las mismas longitudes de onda que la de una preparación
similar de ER Metohexital USP.
B: El metohexital obtenido y secado según se indica en la
prueba de Identificación A se funde entre 92º y 96º.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5
Unidades USP de Endotoxinas por mg de metohexital só-
dico.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
ple con los requisitos
Procedimiento para uniformidad de contenido-
Solución estándar-Transferir aproximadamente 23 mg de
ER Metohexital USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 250 mL, agregar 50 mL de agua; 0,5 ml de
solución de hidróxido de sodio (1 en 1O) y 1,5 mL de solu-
ción de carbonato de sodio (1 en 1000), y mezclar. Diluir a
volumen con agua y mezclar. Transferir 20,0 mL de esta so-
lución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Solución de prueba-Transferir el contenido de 1 vial de
Metohexital Sodico para Inyección con ayuda de agua a un
matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua
y mezclar. Transferir un volumen de esta solución medicfo
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg
de metohexital sódico, a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar aproximadamente 200 mL de agua y
2,0 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 1O), mez-
clar, diluir a volumen con agua y mezclar nuevamente.
Transferir 20,0 mL de la solución resultante a un matraz vo-
lumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Solución estándar y de la Solución de prueba en
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorban-
cia, aproximadamente a 247 nm, con un espectrofotóm.etro
apropiado y usando agua como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de C1 4H11N2Na03 en el Metohexital Sódico
para Inyección tomado, por la fórmula:
(284,29/262,30)(TC/O)(Au /As)
en donde 284,29 y 262,30 son los pesos moleculares de
metohexital sódico y metohexital, respectivamente; Tes la
cantidad declarada, en mg, de metohexital sódico en Meto-
Monografías Oficiales/ Metohexital 4357
hexital Sódico para Inyección; C es la concentración, en µg
por mL, de ER Metohexital USP en la Solución estándar; D es
la concentración, en ~tg por mL, de metohexital sódico en la
Solución de prueba basada en la cantidad declarada por en-
vase y en el grado de dilución; y Au y As son las absorban-
cias de la Solución de prueba y la Solución estándar, respecti-
vamente.
pH (791 ): entre 10,6 y 11,6, en la solución preparada en la
prueba de Totalidad de la disolución.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Metales pesados, Método JI (231): 0,001%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
So/ución de estándar interno-Disolver aprobarbital en clo-
roformo para obtener una solución con una concentración
de aproximadamente 1,35 mg por ml.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metohexital USP en cloroformo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,46 mg por ml. Transferir 5,0 mL de la solu-
ción resultante a un matraz volumétrico de 1O mL, agregar
2 O mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con
cÍoroformo y mezclar para obtener una Preparación estándar
con una concentración conocida de aproximadamente
230 µg por ml.
Preparación de va/oración-Combinar y mezclar las solu-
ciones reconstituidas preparadas a partir del contenido de 5
viales de Metohexital Sódico para Inyección. Transferir un
volumen de la solución resultante medido con exactitud,
que equivalga aproximadamente a 50 mg de metohexital
sódico, a un separador de 125 mL que contenga 25 mL de
agua y mezclar. Agregar 0,2 mL de ácido clorhídrico diluido
(1 e~ 2) y mezclar. Extraer con tres porciones de 25 mL de
cloroformo, agitando cada extracción durante 2 minutos y
filtrando los extractos a través de aproximadamente 15 g de
sulfato de sodio anhidro previamente lavados con aproxima-
damente 5 mL de cloroformo y recolectando en un matraz
volumétrico de 100 ml. Lavar el sulfato de sodio con varias
porciones pequeñas de cloroformo, recolectando los lavados
en el matraz volumétrico de 100 ml. Diluir a volumen con
cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a
un matraz volumétrico de 1O mL, agregar 2,0 mL de Solu-
ción de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y
mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de 1,2 m x 4 mm rellena con fase
Gl O al 3% sobre soporte Sl AB. Mantener la columna apro-
ximadamente a 230º, el inyector aproximadamente a 265º y
el detector aproximadamente a 26~º· El gas transportador
es helio seco, que fluye a una velocidad de apro~1mada.­
mente 60 mL por minuto. Inyecta~ ,en el ,cromatogr~fo in-
yecciones repetidas de la Preparaoon estandar y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolu-
ción, R, entre metohexital y aprobarbital no es menor de
4,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separad'? ,volúmenes i9_uales
(aproximad~ment~ 2 µL) de la Prepar;aoon de valo_rac1on y de
la Preparacion estandar en el ~roma~og.rafo y me.dir las res-
puestas correspondientes al pico principal. Los tiempos de .
retención relativos son aproximadamente 0,6 para metohex1-
tal y 1,0 para aprobarbital. Calcular la cantida~~ en mg, de
metohexital sódico (C14H11N2NaQ3) en la porc1on de Meto-
hexital Sódico para Inyección tomada, por la fórmula:
(284,29/262,30)(0,2C)(Ru / Rs)
en donde 284,29 y 262,30 son los pesos moleculares de
metohexital sódico y metohexital, respectiva~ente; C es la
concentración, en µg por mL, de ER Metohex1tal USP en la
Preparación estándar; y Ru y R1 son los cocientes de respuesta
4358 Metohexital /Monografías Oficiales USP 37

de los picos obtenidos a partir de la Preparación de va/ora- Cu = concentración de Metolazona en la Solución

ción y de la Preparación estándar, respectivamente. muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
Metolazona • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1%
• METALES PESADqs, Método 11 (231): 15 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución madre del estándar: 0,48 mg/ml de ER Me-
tolazona USP en tetrahidrofurano
Solución estándar: 6 µg/ml de ER Metolazona USP en
C15H16CIN3Q3S 365,83 alcohol, a partir de Solución madre del estándar
6-Quinazolinesulfonamide, 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro- Solución muestra: 0,6 mg/ml de Metolazona, prepa-
2-methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-; rada según se indica a continuación. Disolver una canti-
7-Cloro-1,2, 3,4-tetrah idro-2-metil-4-oxo-3-o-tolil-6-quinazo- dad adecuada de Metolazona con un volumen de tetra-
linsulfonamida [1 7560-51-9]. hidrafurano equivalente al 50% del volumen total y
diluir con alcohol a volumen.
DEFINICIÓN Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
La Metolazona contiene no menos de 97,0% y no más de la Valoración, excepto por lo siguiente:
102,0% de metolazona (C15H16CIN3Q3S), calculado con Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno 1 de 5 µm
respecto a la sustancia seca. Tiempo de corrida: No menos de 3,5 veces el tiempo
de retención de metolazona
IDENTIFICACIÓN Aptitud del sistema
• A. ABSORCl9N EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Solución estándar
• 8. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Requisitos de aptitud
Solución muestra: 5 Jlg/ml en metanol Factor de asimetría: No más de 2,4
Criterios de aceptacion: Cumple con los requisitos. Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Análisis
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
gún se obtienen en la Valoración. Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
porción de muestra tomada:
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100
Proteger todas las soluciones de Metolazona de la luz.
Solución amortiguadora: 5,4 g/L de fosfato monobá- ru = respuesta del pico de cada impureza individual
sico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de de la Solución muestra
3,0. rs = respuesta del pico de metolazona de la
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua- Solución estándar
dora (10:25:65) Cs = concentración de ER Metolazona USP en la
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Meto- Solución estándar (mg/ml)
lazona USP en tetrahidrofurano Cu = concentración de Metolazona en la Solución
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Metolazona USP muestra (mg/ml)
en alcohol, a partir de Solución madre del estándar F = factor de respuesta relativa para cada
Solución madre de la muestra: 1 mg/ml de Metola- impureza individual (ver la Tabla 1)
zona en tetrahidrofurano Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
Solución muestra: 0,05 mg/ml de Metolazona en al-
cohol, a partir de Solución madre de la muestra Tabla 1
Sistema cromato9ráfico
(Ver CromatografJO (621 ), Aptitud del Sistema.) Criterios de
Modo: HPLC Tiempo de Factor de Aceptación,
Detector: UV 230 nm Retención Respuesta No más de
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1O µm Nombre Relativo Relativa (%)
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Desmetil metolazo-
Volumen de inyección: 15 µL na' 07 1o 05
Aptitud del sistema Análogo de metola-
Muestra: Solución estándar zona benzamidab 08 o 83 05
Requisitos de aptitud Metolazona 1o 1o -
Factor de asimetría: No más de 2,4
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% meta-Metolazona' 13 o 91 05
Análisis oara-Metolazonad 14 o 91 05
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Dideshidrometolazo-
Calcular el porcentaje de metolazona (C16H15CJN3Ü3S) nae 15 o 83 05
en la porción de muestra tomada: ' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-fenil- 1,2, 3,4-tetrahidroqui nazolin-6-sulfonamida.
b 2-Amino-4-cloro-5-sulfamoil-N-(o-tolil)benzamida.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-(m-tolil)- 1,2, 3,4-tetrahidroquinazolin-6-sulfona-
mida.
ru = respuesta del pico de metolazona de la d 7 -Cloro-2-metil-4-oxo-3-(p-tolil)- 1 ,2, 3,4-tetrahidroq uinazolin-6-sulfonami-
Solución muestra da.
rs = respuesta del pico de metolazona de la ' 7-Cloro-2-metil-4-oxo- 3-( o-tolil)-3,4-di hidroqu inazol in-6-sulfonamida.
Solución estándar 'Suma de todas las impurezas individuales. No tomar en cuenta los picos
Cs = concentración de ER Metolazona USP en la menores de 0,05%.
Solución estándar (µg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales/ Metolazona 4359

Tabla 1 (Continuación) transferir 1,0 mL de la muestra a un matraz volumétrico

Criterios de de 1000 mL y diluir con Fase móvil a volumen.
Tiempo de Factor de Aceptación, Sistema cromato9ráfico
Retención Respuesta No más de (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Nombre Relativo Relativa (O/o)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Cualquier otra im-
Columna: 4,6 mm x 20 cm; relleno L3 de 5 µm
nureza individual -- - 010
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
lmnurezas totales' - - o
1 Volumen de inyección: 20 µL
' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-fenil- 1,2, 3,4-tetrahid roquinazolin-6-sulfonamida. Aptitud del sistema
b 2-Amino-4-cloro-5-sulfamoil-N-(o-tolil)benzamida. Muestra: Solución estándar
' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-(m-tolil)-1,2, 3,4-tetra hid roquinazoli n-6-sulfona- [NOTA-El tiempo de retención de metolazona es apro-
mida. ximadamente 6,0 minutos.]
d 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-(p-toli1)- 1,2, 3,4-tetrahidroquinazolin-6-sulfonami-
Requisitos de aptitud
da.
Desviación estándar relativa: No más de 2,2% en
' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-( o-tolil)-3,4-dihid roquinazoli n-6-sulfonamida.
inyecciones repetidas
t Suma de todas las impurezas individuales. No tomar en cuenta los picos
Análisis
menores de 0,05%.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
PRUEBAS ESPECÍFICAS Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
• PÉRDIDA POR SECADO (731) tolazona (C,6H16CIN303S) en la porción de Suspensión
Análisis: Secar una muestra a 105º durante 2 horas. Oral tomada:
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- ru = respuesta del pico de la Solución muestra
pe~meables y resistentes a la luz. rs = respuesta del pico de la Solución estándar
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) Cs = concentración de metolazona en la Solución
ER Metolazona USP estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metolazona en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
Metolazona, Suspensión Oral • PH (791): 3,6-4,6
DEFINICIÓN REQUISITOS ADICIONALES
La Suspensión Oral de Metolazona contiene no menos de • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
metolazona (C16H16CIN303S). ambiente controlada o en un lugar frío.
Preparar la Suspensión Oral de Metolazona de 1 mg/mL se- • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 60 días después de la
gún se indica a continuación (ver Preparación Magistral- fecha en la que se preparó.
Preparaciones No Estériles (795)). • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
e indicando la Fecha Límite de Uso.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Metolazona 100 mn ER Metolazona USP
Vehículo: una mezcla 1 :1 de Vehículo para Solución
Oral, (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo
para Suspensión Oral, NF, cantidad suficiente para
obtener 100 ml

Colocar el número requerido de tabletas en un mortero

Metolazona, Tabletas
adecuado y triturar hasta polvo fino, o usar Meto/ozona en DEFINICIÓN
polvo. Agregar 20 mL de Vehículo y mezclar hasta formar Las Tabletas de Metolazona contienen no menos de 90,0%
una pasta uniforme. Agregar el Vehículo, en pequeñas por- y no más de 110,0% de la cantidad declarada de metola-
ciones, y transferir el contenido del mortero, cuantitativa-
zona (C16H16CIN303S).
mente y en etapas, a un frasco calibrado. Agregar el Vehí-
culo, en porciones, para enjuagar el mortero, luego IDENTIFICACIÓN
agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
mezclar bien. Solución muestra: Diluir 3 mL de la Solución muestra de
la Valoración con metanol hasta 25 ml.
VALORACIÓN Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol y agua (70:30), que contenga VALORACIÓN
1,5 g/L de acetato de amonio y 1 mL/L de diisopropila- • PROCEDIMIENTO
mina. Filtrar y desgasificar. [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica
Solución estándar: 1,0 µg/mL de ER Metolazona USP en toda la Valoración.]
Solución muestra: Agitar el envase de Suspensión Oral Solución amortiguadora: 1,38 g de fosfato monobá-
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar sico de potasio monohidrato en 900 mL de agua. Ajus-
una muestra de 5 mL y almacenar en un vial de vidrio tar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y diluir con agua
transparente a -70º hasta su análisis. En el momento hasta 1000 mL.
del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortigua-
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez- dora (28:7:65)
clador de sivórtice durante 30 segundos. Pipetear y Solución estándar: 5 µg/mL de ER Metolazona USP en
metano!
4360 Metolazona /Monografías Oficiales
Solución madre de la muestra: Transferir 1O Tabletas a
un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 3 ml de
agua y 100 ml de metanol, y someter a ultrasonido
durante 30 minutos. Si no se desintegra por completo,
someter a ultrasonido durante 30 minutos adicionales.
Agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con
metanol a volumen.
Solución muestra: Nominalmente equivalente a 5 µg/
ml de metolazona, a partir de Solución madre de la
muestra en metanol
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 235 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1, 1 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tolazona (C16H16CIN3Ü3S) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Metolazona USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz.]
Prueba 1
Medio: Lauril sulfato de sodio al 2% p/v en fosfato
monobásico de sodio 0,05 M. Calentar la mezcla apro-
ximadamente a 37º para disolver el lauril sulfato de
sodio y ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH
de 7,5; 900 ml, desgasificado.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 120 min
Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de po-
tasio 0,05 M. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
3,00.
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortigua-
dora (270:50:680)
Solución madre del estándar: 0,28 mg/ml de ER Me-
tolazona USP. Agregar inicialmente un volumen de
metanol equivalente al 2% del volumen del matraz.
Someter a ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio
a volumen.
Solución estándar: (L/900) mg/ml en Medio, a partir
de Solución madre del estándar, donde L es la cantidad
declarada en mg/Tableta.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos
teóricos
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de metolazona
(C16H16CIN3Ü3S), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs!L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs =concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metolazona (C16H16CIN3Ü3S)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 2 de fa USP.
Medio: Preparar una solución de fosfato dibásico de
sodio 0,05 M en un matraz adecuado y ajustar con
ácido fosfórico a un pH de 7,5. Disolver una cantidad
adecuada de lauril sulfato de sodio para obtener una
solución de 20 g/L; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 120 mm
Solución madre del estándar: 0,275 mg/ml de ER
Metolazona USP. Agregar inicialmente un volumen de
metanol equivalente al 10% del volumen del matraz.
Someter a ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio
a volumen.
Solución estándar: (L/900) mg/ml en Medio, a partir
de Solución madre del estándar, donde L es la cantidad
declarada en mg/Tableta.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Detector: UV 238 nm
Longitud de paso: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de metolazona
(C16H16CIN3Q3S), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/L) x Vx 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metolazona (C16H16C1Np3S)
plen con los requisitos.
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a una tem-
peratura inferior a 30º.
USP 37
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, la sección de Etiquetado indica la prueba de
Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metolazona USP
Fumarato de Metoprolol
(C1sH2sNÜ3)2 · CH404 650,80
2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-
[(1-methylethyl)amino]-, (±)-, (f)-2-butanedioato (2:1)
(salt).
Fumarato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)-
fenoxi]-2-propanol (1 :2) (sal) [119637-66-0].
» El Fumarato de Metoprolol contiene no menos
de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento
de (C1sH2sNÜ3)2 · C4H4Ü4, calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Fumarato de Metoprolol USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197K).
B: Preparar una solución de prueba en metano! que con-
tenga 1O mg por ml. Aplicar por separado 20 µL de la solu-
ción de prueba y 20 µL de una Solución estándar de ER
Fumarato de Metoprolol USP que contenga 1O mg por ml
sobre una placa adecuada para cromatografía en capa del-
gada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de
0,25 mm de mezcfa de gel de sílice para cromatograf1a. De-
jar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromato-
grama en una cámara no saturada con una fase móvil cons-
tituida por una mezcla de alcohol, agua e hidróxido de
amonio (8: 1: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente las tres cuartas partes de la lon-
gitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el
frente de la fase móvil, secar a 11 Oº durante 30 minutos y
rociar la placa con púrpura de bromocresol SR. Examinar los
cromatogramas: el valor Rr de la mancha amarilla obtenida
de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a
partir de la Solución estándar.
Intervalo de fusión (741): entre 145º y 148º.
pH (791 ): entre 5,5 y 6,5 en una solución (1 en 1O).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 4
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método I (231 ): 0,001 %.
Pureza cromatográfica-
Di/uyente-Preparar una mezcla de metano! y agua
(10:1).
Diluciones estándar-Disolver una cantidad adecuada de
ER Fumarato de Metoprolol USP, pesada con exactitud, en
Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente para obte-
ner soluciones con concentraciones conocidas de 1,0; 0,5;
0,2 y O, 1 mg por ml, respectivamente.
Solución de prueba-Disolver una cantidad de Fumarato
de Metoprolol en Diluyente para obtener una solución que
contenga 100 mg por ml.
Cámara cromatográfíca y Reactivo de detección-Preparar
según se indica en la prueba para Pureza cromatográfica en
Tartrato de Metoprolol.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento para la prueba Pureza cromatográfica en Tartrato de
Metoprolol: se obtienen los resultados especificados.
Monografías Oficiales/ Metoprolol 4361
Valoración-Disolver aproximadamente 325 mg de Fuma-
rato de Metoprolol, pesados con exactitud, en 20 ml de
ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV,
determinando el punto final potenciométricamente, usando
un electrodo de vidrio y un electrodo de calomel que con-
tengan ácido acético glacial saturado con cloruro de litio
(ver Volumetría (541)). Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de
ácido perclórico O, 1 N equivale a 32,54 mg de
(C1sH2sN03)2 · CH4Q4.
Succinato de Metoprolol
1 /'..lí
HO- "-"'
,OH
o
(C1sH2sNÜ3)2 · C4H604 652,82
2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-
[(1-methylethyl)amino]-, (±)-, butanedioate (2:1) (salt).
Succinato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-
(2-metoxietil)fenoxi]-2-propanol (1 :2) (sal)
[98418-47-4].
» El Succinato de Metoprolol contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de (C1sH2sN03)2 · CH604, calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Compuesto Relacionado A de Metoprolol USP
(±) 1-Etilamino)-3-[ 4-(2-metoxietil)fenoxi]-propan-2-ol.
C14HnN03 253,34
ER Compuesto Relacionado B de Metoprolol USP
(±)1-Cloro-2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-propano.
C12H17CI03 244,71
ER Compuesto Relacionado C de Metoprolol USP
(±)4-[2-Hidroxi-3-(1-metiletil)aminopropoxi]benzalde-
hído.
C13H19NÜ3 237,29
ER Compuesto Relacionado D de Metoprolol USP
(±) N,N-Bis[2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil-
](1-metiletil)amina.
C27H41 N06 475,62
ER Succinato de Metoprolol USP
Transparencia y color de la solución-Una solución de
Succinato de Metoprolol con una concentración de 20 mg
por ml no es menos transparente que un volumen igual de
agua en un tubo de ensayo de tamaño similar. La absorban-
cia de la solución determinada a 440 nm en una celda de
5 cm, utilizando agua como blanco, no excede de O, 1.
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
pH (791 ): entre 7,0 y 7,6 en una solución que contenga
65 mg por ml.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 4
horas: no pierde más de 0,2% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método J (231): 0,001%.
Compuestos relacionados-
PRUEBA 1 -
Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm de espesor.
Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad
pesada con exactitud de Succinato de Metoprolol para ob-
tener una solución que contenga 50 mg por ml.
4362 Metoprolol /Monografías Oficiales
Solución estándar-Diluir cuantitativamente la Solución de
prueba con metanol, hacerlo en diluciones sucesivas si fuera
necesario, hasta obtener una solución con una concentra-
ción de O, 1 mg por ml.
Volumen de aplicación: 1 O µL.
Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y metanol
(80:20).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Colocar dos vasos
de precipitados de 50 mL, con 30 mL de hidróxido de amo-
nio cada uno, en el fondo de una cámara cromatográfica
revestida con papel de filtro y que contenga la Fase móvil y
dejar que se equilibren durante 1 hora. Colocar la placa en
la cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente dos tercios de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y secar
la placa durante 3 horas en una corriente de aire tibio. Co-
locar la placa en una cámara que contenga vapores de yodo
y dejar que reaccione durante al menos 15 horas. Comparar
las intensidades de las manchas marrones que aparecen en
el cromatograma: ninguna mancha secundaria obtenida de
la Solución de prueba es más intensa que la mancha corres-
pondiente obtenida de la Solución estándar. No se encuentra
más de 0,2%.
PRUEBA 2-
Solución de dodecil sulfato de sodio, Fase móvil y Solución
de resolución-Preparar como se indica en Valoración.
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Succinato de Metoprolol USP en Fase móvil
y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones suce-
sivas si fuera necesario, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 1,0 µg por
ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg
de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-
grafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el
compuesto relacionado A de metoprolol y el compuesto re-
lacionado B de metoprolol no es menor de 2,5; y la resolu-
ción, R, entre el compuesto relacionado B de metoprolol y
el compuesto relacionado C de metoprolol no es menor de
1,5. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,6 para el compuesto relacionado C de meto-
prolol, 0,7 para el compuesto relacionado B de metoprolol,
0,8 para el compuesto relacionado A de metoprolol,
1,0 para el metoprolol, y 5,0 y 5,2 para los dos diastereóme-
ros de compuesto relacionado D de metoprolol.] Inyectar en
el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromato-
grama segun se indica en el Procedimiento: la desviación es-
tándar reíativa para inyecciones repetidas no es más de
5,0%.
Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximada-
mente 1 O µL) de la Solución estándar y de la Solución de
prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y
medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de
cada impureza en la porción tomada de Succinato de Meto-
prolol, por la fórmula:
1OO(Cs / Cr)(r; / rs)
en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER
Succinato de Metoprolol USP en la Solución estándar; Cr es
la concentración de succinato de metoprolol en la Solución
de prueba; r; es la respuesta correspondiente a cada pico de
impurezas relacionadas; y rs es la respuesta del pico obte-
nido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más
USP 37
de O, 1 % de cualquier impureza individual y la suma total de
impurezas no es más de 0,5%. [NOTA-La suma de las res-
puestas de los picos de los dos diastereómeros del com-
puesto relacionado D de metoprolol se utiliza en el cálculo
anterior para informar la cantidad de compuesto relacio-
nado D de metoprolol.]
Valoración-
Solución de dodecil sulfato de sodio-Agre9ar 1,3 g de do-
decil sulfato de sodio a 1 litro de ácido fosforico acuoso,
O, l % (p/v).
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución de dodecil sulfato de sodio y acetonitriío (60:40).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621)).
Solución de resolución-Preparar una solución en Fase mó-
vil que contenga aproximadamente 5 µg de ER Succinato de
Meto¡rolol USP, de ER Compuesto Relacionado A de Meto-
prolo USP, de ER Compuesto Relacionado B de Metoprolol
USP, de ER Compuesto Relacionado C de Meto¡rolol USP y
de ER Compuesto Relacionado D de Metoprolo USP, por
mL, respectivamente.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Succinato de Metoprolol USP en Fase móvil
y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en dilu-
ciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,08 mg por ml.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente
80 mg de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volu-
men con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta so-
lución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 223 nm y
una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de
4 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A
de metoprolol y el compuesto relacionado B de metoprolol
no es menor de 2,5; y la resolución, R, entre el compuesto
relacionado B de metoprolol y el compuesto relacionado C
de metoprolol es no menor de 1,5. [NOTA-Los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,6 para el com-
puesto relacionado C de metoprolol, 0,7 para el compuesto
relacionado B de metoprolol, 0,8 ¡ara el compuesto relacio-
nado A de metoprolol, 1,0 para e metoprolol, y 5,0 y
5,2 para los dos diastereómeros del compuesto relacionado
D de metoprolol.] Inyectar en el cromato9rafo la Preparación
estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el
Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximada-
mente 1 O µL) de la Preparación estándar y de la Preparación
de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas
durante un mínimo de 1,5 veces el tiempo de retención del
pico de metoprolol y medir las respuestas correspondientes
a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de (C1sH2sN03)2 ·
C4H604 en la porción tomada de Succinato de Metoprolol,
por la fórmula:
1 OOOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Suc-
cinato de Metoprolol USP en la Preparación estándar; y ru y
r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos
a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
USP 37 Monografías Oficiales/ Metoprolol 4363

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

Succinato de Metoprolol, Tabletas de
Liberación Prolongada Tabla 1
Tiempo Cantidad Disuelta
DEFINICIÓN lh) (%)
Las Tabletas de Liberación Prolongada de Succinato de Me- 1 No más de 25
toprolol contienen no menos de 90,0% y no más de 4 20-40
110,0% de la cantidad declarada de succinato de meto-
8 40-60
prolol [(C1sH2sN01)2 · CH604].
20 No menos de 80
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Las cantidades disueltas de succinato de metoprolol
Solución muestra: Equivalente a 200 mg de succinato [(C1sH21N01)2 · C4H604], como porcentaje de la canti-
de metoprolol, a partir de 1 o más Tabletas a un tubo dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus-
de centrifuga con tapón. Agregar 40 mL de Solución tan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).
Amortiguadora de Fosfato de pH 6,8 (ver Reactivos, Indi- Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
cadores y Soluciones-Soluciones Amortiguadoras) y etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
40 mL de cloruro de metileno, y agitar durante 5 minu- de Disolución 2 de la USP.
tos. Centrifugar, filtrar y usar la fase acuosa como la Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas de pH
Solución muestra. 1,2; 500 mL
Muestra: Transferir 3 mL de Solución muestra a un sepa- Aparato 2: 75 rpm
rador. Agregar 2 mL de hidróxido de amonio y extraer Tiempo: 1, 4, 8 y 20 horas
con 20 mL de cloruro de metileno. Filtrar la fase de Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de so-
cloruro de metileno. Moler 1 mL del filtrado con dio 1 M, ácido fosfórico 1 M y agua (50:8:942). Si
300 mg de bromuro de potasio, secar en una corriente fuera necesario, ajustar con fosfato monobásico de so-
de aire tibio y preparar un disco. dio 1 M o ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0.
Criterios de aceptación: El espectro IR de la Muestra Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda (250:750)
que el obtenido a partir de una preparación similar de Solución estándar: Preparar una solución de ER Succi-
ER Succinato de Metoprolol USP (presencia de nato de Metoprolol USP en Medio según se indica en
metoprol,ol). la Tabla 2.
• B. ABSORCION EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir 5 mL de la Solución muestra prepa- Tabla 2
rada en la prueba de Identificación A a un tubo de en-
Contenido de la Tableta Concentración
sayo con tapón de vidrio. Agregar 2 mL de ácido clorhí-
(mq de succinato de metoorolol\ Cma/ml)
drico 5 N y extraer con 5 mL de éter. Filtrar la fase
etérea. Moler 2 mL del filtrado con 300 mg de bromuro 200 o 380
de pota~io, secar en una corriente de aire tibio y prepa- 100 o 190
rar un disco. 50 o 095
Criterios de aceptación: El espectro IR de la Muestra 25 o 048
presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda
que el obtenido a partir de una preparación similar de Solución muestra: Pasar la solución en análisis a través
ácido succínico (presencia de succinato). de un filtro adecuado.
Sistema cromato~ráfico
VALORACIÓN (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
• PROCEDIMIENTO Modo: HPLC
Análisis: Determinar el porcentaje promedio de la canti- Detector: UV 280 nm
dad declarada de succinato de metoprolol Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7 de 4 µm
[(C1sH2sN01)2 · C4H604], a partir de las Tabletas analiza- Velocidad de flujo: 1 mL/min
das en la prueba de Uniformidad de Unidades de Dosifi- Volumen de inyección: Ver la Tabla 3.
cación (905).
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
Tabla 3
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Contenido de la Tableta Volumen
• DISOLUCIÓN (711) (mq de succinato de metoorolol) tul)
Prueba 1 25 40
Medio: Solución Amortiguadora de Fosfato de pH 6,8
(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones-Soluciones 50 20
Amortiguadoras); 500 mL 100 10
Aparato 2: 50 rpm 200 5
Tiempos: 1, 4, 8 y 20 h
Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución es- Aptitud del sistema
tándar: Proceder según se indica en la prueba de Muestra: Solución estándar
Uniformidad de Unidades de Dosificación (905). Requisitos de aptitud
Análisis: Proceder según se indica en la prueba de Uni- Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos
formidad de Unidades de Dosificación (905), excepto teóricos
que se deben usar 5,0 mL de una porción filtrada de la Factor de asimetría: No más de 2,0
solución en análisis como la Solución muestra y usar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Medio como el blanco, en comparación con una Solu- Análisis:
ción estándar con una concentración conocida de ER Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Succinato de Metoprolol USP en el mismo Medio. Calcular la concentración, C, en mg/mL, de succinato
de metoprolol en Medio, en cada tiempo de mues-
treo, i:
Resultado = (ru/r1) X e
4364 Metoprolol /Monografías Oficiales USP 37

ru = respuesta del pico de metoprolol de la Modo: HPLC

Solución muestra Detector: UV 280 nm
r, = respuesta del pico de metoprolol de la Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L7
Solución estándar Velocidad de flujo: 1 mL/min
e, = concentración de ER Succinato de Metoprolol Volumen de inyección: 40 µL
USP en la Solución estándar (mg/ml) Aptitud del sistema
Calcular la cantidad disuelta, (Q,), de succinato de Muestra: Solución estándar
metoprolol [(Ci sH2sN01)2 · C4H604], como porcentaje Requisitos de aptitud
de la cantidad declarada, en cada tiempo de Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
muestreo, i: Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Resultado1 = C1 x V x (1 / L) x 100 Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
succinato de metoprolol [(C1sH2sN01)2 · C4H604] en
la Tableta tomada:
Resultado2 = {[ (¡ X (V - Vs)] + ((¡ x Vs]} X (1 / L) x 1 00
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Resultado3 = {[(; x (V- (2 X Vs))] + [(C2 + C1) x Vs]} x ru = respuesta del pico de metoprolol de la
(1 / L) x 100 Solución muestra
rs = respuesta del pico de metoprolol de la
Solución estándar
Resultado4 = {[C x (V - (3 x Vs))] + [(C1 + C2 + C1) x
Vs]} x (1 / L) x 100 Cs = concentración de ER Succinato de Metoprolol
USP en la Solución estándar (mg/ml)
e = concentración de succinato de metoprolol en Cu = concentración nominal de succinato de
metoprolol en la Solución muestra (mg/ml)
la porción de muestra retirada en el tiempo
de muestreo i (mg/mL) REQUISITOS ADICIONALES
V =volumen de Medio; 500 ml • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Vs = volumen de la Solución muestra retirada del permeables. Almacenar a temperatura ambiente
Medio (ml)
controlada.
L = cantidad declarada (mg/Tableta) • ETIQUETADO: Etiquetar indicando el contenido de succi-
Tolerancias: Ver la Tabla 4. nato de metoprolol y su equivalente, expresado como
tartrato de metoprolol [(C1sH2sN01)2 · C4H606]. Cuando
Tabla 4 se especifica más de una prueba de Disolución, el etique-
Tiempo de Cantidad tado indica la prueba de Disolución usada, sólo si no se
Muestreo Tiempo Disuelta usa la Prueba 7.
(¡) Ch) (%) • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
1 1 No más de 20
ER Succinato de Metoprolol USP
2 4 20-40
3 8 55-85
4 20 No menos de 80

Las cantidades disueltas de succinato de metoprolol Tartrato de Metoprolol

[(C1sH2sN01)2 · CH604], como porcentaje de la canti-
dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus- O HO H

tan a la Tabla de Aceptación 2 en DiJolución (711 ). ~OH

HO f. 11
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- HO H O
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido
Solución amortiguadora: Mezclar 50 ml de fosfato (C1sH2sN01)2 · C4H606 684,81
monobásico de sodio 1 M y 8,0 ml de ácido fosfórico 2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(l -methyleth-
1 M, y diluir con agua hasta 1000 ml. Si fuera necesa- yl)amino ]-, (±)-, [R-(R*, R*)]-2, 3-dihydroxybutanedioate
rio, ajustar con fosfato monobásico de potasio 1 M o (2:1) (salt).
ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0. Tartrato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)fenoxi]-
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 2-propanol L-(+)-(2:1) (sal).
(250:750) Dextro-tartrato de l-(isopropilamino)-3-[p-(2-metioxietil)fen-
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Succinato de oxi]-2-propanol (2:1 ), sal [56392-17-7].
Metoprolol USP en Fase móvil
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 » El Tartrato de Metoprolol contiene no menos
mg/ml de succinato de metoprolol, preparada según de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento
se indica a continuación. Transferir 1 Tableta a un ma- de (C1sH2sN03)2 · C4H606, calculado con respecto
traz volumétrico adecuado, agregar aproximadamente a la sustancia seca.
5 ml de agua y dejar que la Tableta se desintegre.
Agregar alcohol hasta completar el 30% del volumen Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
final y agitar durante 30 minutos. Agregar ácido clor- permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
hídrico O, 1 N hasta completar el 50% del volumen ciones permitidas entre 15º y 30º.
final y agitar durante 30 minutos adicionales. Diluir
con acido clorhídrico O, 1 N a volumen. Filtrar y dese- Estándares de referencia USP (11 >-
char los primeros 1 O ml del filtrado. ER Tartrato de Metoprolol USP
Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97M).
succinato de metoprolol, a partir de la Solución madre Rotación específica (781 S): entre +6,5º y+ 10,5º (t =
de la muestra en Fase móvil 20º).
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Solución de prueba: 20 mg por ml, en agua.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,0 en una solución (1 en 1O).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 4
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
Metales pesados, Método I (231): 0,001%.
Pureza cromatográfica-
So/ución estándar y Diluciones estándar-Disolver en meta-
no! una cantidad adecuada de ER Tartrato de Metoprolol
USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en
diluciones sucesivas con metanol hasta obtener soluciones
con concentraciones conocidas de 1,0; 0,5; 0,2 y O, l mg
por ml, respectivamente.
Solución de prueba-Disolver en metanol una cantidad de
Tartrato de Metoprolol para obtener una solución que con-
tenga 100 mg por ml.
Cámara cromato9ráfica-Recubrir una cámara adecuada
(ver Cromatografía (621 )) con papel absorbente y verter en
ella 250 ml de una mezcla de cloroformo, metanol e hidró-
xido de amonio (80:15:2). Saturar la cámara durante 1,5
horas antes de usar.
Reactivo de detección-Preparar por separado soluciones
de yoduro de potasio (1 en 100) y de almidón soluble (pre-
parada triturando 3 g en 1 O ml de agua fría y agregando la
mezcla a 90 ml de agua en ebullición mezclando constante-
mente). Justo antes de utilizarla, mezclar 1O ml de cada so-
lución con 3 ml de alcohol.
Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 µL de
la Solución de prueba y de cada una de las Diluciones están-
dar a una placa para cromatografía en capa delgada ade-
cuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de
0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Co-
locar la placa en la Cámara cromatográfica, sellar la cámara y
dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente
de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar-
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa y secar en una
corriente de aire tibio hasta que el olor del amoníaco deje
de percibirse (aproximadamente 45 minutos). Colocar en
una cámara un vaso de precipitados que contenga 0,5 <;¡ de
permanganato de potasio. Agregar 5 ml de ácido clorh1-
drico 6 N al vaso de precipitados y dejar que se equilibre
durante 5 minutos. Colocar la placa en la cámara durante 5
minutos. Retirar la placa de la cámara, dejar en reposo en
una corriente de aire frío durante 1 hora y rociar con Reac-
tivo de detección. Si se observan otras manchas aparte de la
mancha principal en la línea de la Solución de prueba, esti-
mar la concentración de cada una de ellas comparándolas
con las Diluciones estándar: las manchas a partir de las Dilu-
ciones estándar de 1,0; 0,5; 0,2 y O, l mg por ml se corres-
ponden con los porcentajes de impurezas de 1,0%; 0,5%;
0,2% y O, 1 %, respectivamente; y la suma de todas las im-
purezas observadas en la Solucion de prueba no es más de
1,0%.
Valoración-Disolver aproximadamente 280 mg de Tar-
trato de Metoprolol, pesados con exactitud, en 20 ml de
ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV,
determinando el punto final potenciométricamente me-
diante un electrodo de vidrio y un electrodo de calomel que
contenga ácido acético glacial saturado con cloruro de litio
(ver VoTumetría (541 )). Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de
ácido perclórico O, 1 N equivale a 34,24 mg de
(C1sH2sN03)z · C4H606.
Tartrato de Metoprolol, Inyección
» La Inyección de Tartrato de Metoprolol es una
solución estéril de Tartrato de Metoprolol en
Monografías Oficiales / Metoprolol 4365
agua para inyección. Contiene Cloruro de Sodio
como agente de ajuste de la tonicidad. Contiene
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de tar-
trato de metoprolol [(C1sH2sN03)2 · CH606].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo 1
o Tipo 11.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Tartrato de Metoprolol USP
ER Clorhidrato de Oxprenolol USP
Identificación-Colocar un volumen de Inyección, que
equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de meto-
prolol, en un separador, agregar 4 ml de hidróxido de amo-
nio diluido (1 en 3) y extraer con 20 ml de cloroformo,
filtrando el extracto clorofómico con sulfato de sodio anhi-
dro enjuagado previamente con cloroformo. Evaporar el clo-
roformo hasta sequedad y colocar en un congelador para
solidificar el residuo: el espectro de absorción IR de una dis-
persión en bromuro de potasio del residuo así obtenido pre-
senta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el
de una preparación similar de ER Tartrato de Metoprolol
USP.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 25,0
Unidades USP de Endotoxina por mg de tartrato de meto-
prolol.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se
prueba según se indica en Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.
pH (791 ): entre 5,0 y 8,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en Inyectables (1 ).
Valoración-
Fase móvil-Preparar una solución desgasificada disol-
viendo 961 mg de sal sódica de ácido 1-pentanosulfónico
(monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio anhidro en una
mezcla de 550 ml de metano! y 470 ml de agua, y agre-
gando 0,57 ml de ácido acético glacial.
Solución de estándar interno-Disolver ER Clorhidrato de
Oxprenolol USP en Fase móvil recién preparada para obtener
una solución que contenga aproximadamente 720 µg por
ml.
Solución de cloruro de sodio-Disolver 9,0 g de cloruro de
sodio en agua para obtener 1000 ml.
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tar-
trato de Metoprolol USP pesada con exactitud en Solución
de cloruro de sodio para obtener una solución madre con
una concentración conocida de aproximadamente 1000 µg
por ml. Mezclar volúmenes iguales, medidos con exactitud,
de esta solución madre y de la Solución de estándar interno.
Preparación de va/oración-Diluir un volumen de Inyec-
ción medido con exactitud, si fuera necesario, cuantitativa-
mente con la Solución de cloruro de sodio para obtener una
solución madre con una concentración de aproximada-
mente 1000 µg por ml. Mezclar volúmenes iguales, medi-
dos con exactitud, de esta solución madre y de la Solución
de estándar interno.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Preparación estándar y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento: la desviación estándar re-
lativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre el
tartrato de metoprolol y el clorhidrato de oxprenolol no es
menor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de Preparación
4366 Metoprolol / Monografías Oficiales
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales. Los
tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,8 para el tartrato de metoprolol y 1,0 para el clorhidrato
de oxprenolol. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de
metoprolol [(C1sH21N03)2 · C4H606] en cada mL de la Inyec-
ción tomada, por la fórmula:
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de tartrato de
metoprolol; O es la concentración, en µg por mL, de tar-
trato de metoprolol en la Preparación de valoración, basada
en la cantidad declarada en cada mL de Inyección tomada y
en el grado de dilución; C es la concentración, en µg por
mL, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Preparacion es-
tándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los
picos de tartrato de metoprolol y de clorhidrato de oxpre-
nolol obtenidos de la Preparación de valoración y de la Pre-
paración estándar, respectivamente.
Tartrato de Metoprolol, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Tartrato de Metoprolol contiene no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de tartrato de metoprolol [(CisH2sNOi)2 · CH606].
Preparar la Solución Oral de Tartrato de Metoprolol de
1 O mg/mL según se indica a continuación (ver Preparación
Magistral-Preparaciones No Estériles (795>).
Tartrato de Metoorolol en oolvo 1 (]
Vehículo para Solución Oral (normal o exento de
azúcar) NF cantidad suficiente oara obtener 100 ml
Agregar Tartrato de Metoprolol en polvo y 20 mL de Vehículo
a un mortero y mezclar. Agregar el Vehículo, en pequeñas
porciones, casi a volumen y mezclar minuciosamente des-
pués de cada adición. Transferir el contenido del mortero,
cuantitativamente y en etapas, a un frasco calibrado.
Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y
mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 961 mg de sal sódica del ácido 1-pentano-
sulfónico (monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio
anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol X
470 mL de agua. Agregar 0,57 ml de ácido acetico gla-
cial. Filtrar y desgasificar.
Solución estándar: 100 µg/mL de ER Tartrato de Meto-
prolol USP
Solución muestra: Agitar el envase de Solución Oral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 mL y almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70º hasta su análisis. En el momento
del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez-
clador de vórtice durante 30 segundos. Pipetear y trans-
ferir 1,0 mL de la muestra a un matraz volumétrico de
100 mL, y diluir con Fase móvil a volumen.
Sistema cromatowáfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 pm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-El tiempo de retención de tartrato de metopro-
lol es aproximadamente 7,3 minutos.]
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,3% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de tartrato de metoprolol
[(C1sH2sNOi)2 · CH606] en la porción de Solución
Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de tartrato de metoprolol en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 3,6-4,6
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada o en un lugar frío.
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 60 días después de la
fecha en la que se preparó.
• ET1quETADO: Etiquetar indicando la Fecha Límite de Uso.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Tartrato de Metoprolol USP
Tartrato de Metoprolol, Suspensión
Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Tartrato de Metoprolol contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de tartrato de metoprolol [(C1sH2sN03)2 ·
C4H606].
Preparar la Suspensión Oral de Tartrato de Metoprolol de
1 O mg/mL según se indica a continuación (ver Preparación
Magistral-Preparaciones No Estériles (795)).
Tartrato de Metonrolol 1 a
Vehículo: una mezcla 1: 1 de Vehículo para Solución
Oral, (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo
para Suspensión Oral, NF, cantidad suficiente para
obtener 100 ml
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
adecuado y triturar hasta un polvo fino, o usar Tartrato de
Metoprolol en polvo. Agregar el Vehículo, en pequeñas
porciones, y mezclar bien. Transferir el contenido del mor-
tero, cuantitativamente y en etapas, a un frasco calibrado.
Agregar el Vehículo, en porciones, para enjuagar el mor-
tero. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen fi-
nal y mezclar bien.
USP 37
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 961 mg de sal sódica del ácido 1-pentano-
sulfónico (monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio
anhidro en una mezcla de 550 ml de metanol y
470 ml de agua. Agregar 0,57 ml de ácido acetico gla-
cial. Filtrar y desgasificar.
Solución estándar: 1 00 µg/ml de ER Tartrato de Meto-
prolol USP
Solución muestra: Agitar el envase de Suspensión Oral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70º hasta su análisis. En el momento
del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez-
clador de vórtice durante 30 segundos. Pipetear y trans-
ferir 1,0 ml de la muestra a un matraz volumétrico de
1 00 ml y diluir con Fase móvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-El tiempo de retención de tartrato de metopro-
lol es aproximadamente 7,3 minutos.]
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,3% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de tartrato de metoprolol
[(C1sH2sN03)2 · CH606] en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de tartrato de metoprolol en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 3,6-4,6
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada o en un lugar frío.
• FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 60 días después de la
fecha en la que se preparó.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
e indicando la Fecha Límite de Uso.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Tartrato de Metoprolol USP
Tartrato de Metoprolol, Tabletas
» Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de tar-
trato de metoprolol [(C1sH2sNÜ3)2 · CH606].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Monograflas Oficiales / Metoprolol 4367
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Tartrato de Metoprolol USP
ER Clorhidrato de Oxprenolol USP
Identificación-
A: Colocar en un embudo de separación una cantidad de
Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximada-
mente a 40 mg de tartrato de metoprolol, agregar 25 ml de
agua y 4 ml de hidróxido de amonio diluido (1 en 3), y
extraer con 20 ml de cloroformo, filtrando el extracto a
través de sulfato de sodio anhidro previamente lavado con
cloroformo. Evaporar el cloroformo hasta sequedad y colo-
car en un congelador para solidificar el residuo: el espectro
de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio
del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mis-
mas longitudes de onda que el de una preparación similar
de ER Tartrato de Metoprolol USP.
B: Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una
porción de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de tartrato de metoprolol, diluir
a volumen con agua y mezclar. Pasar una porción de esta
solución a través de un filtro con tamaño de poro de 1 µm
o menor: el espectro UV del filtrado presenta máximos y
mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una
solución de ER Tartrato de Metoprolol USP en agua con una
concentración de aproximadamente O, 1 mg por ml.
C: El tiempo de retención del pico de metoprolol en el
cromatograma obtenido de la Preparación de valoración se
corresponde con el del pico principal en el cromatograma
de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valora-
ción.
Disolución (711 )-
Medio: fluido gástrico simulado SR (sin enzima);
900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
(C1sH2sN0,)2 · C4H606 en porciones filtradas de la solución
en análisis a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 275 nm,
en comparación con una Solución estándar con una con-
centración conocida de ER Tartrato de Metoprolol USP en el
mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de (C, sH2sNOi)2 · C4H606 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de metanol y
ácido clorhídrico O, 1 N (1 :1 ) .
Fase móvil-Preparar una solución apropiada y desgasifi-
cada mediante la disolución de 961 mg de sal sódica de
ácidol-pentanosulfónico (monohidrato) y 82 mg de acetato
de sodio anhidro en una mezcla de 550 ml de metano! y
470 ml de agua, y agregar 0,57 ml de ácido acético glacial.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Tartrato de Metoprolol USP en Mezcla de
disolventes hasta obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 1 000 µg por ml. Trans-
ferir 25,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Solución de resolución--Preparar una solución de clorhi-
drato de oxprenolol en Mezcla de disolventes para obtener
una solución con una concentración de aproximadamente
720 µg por ml. Preparar una mezcla 1 :1 de esta solución y
de la solución madre utilizada para preparar la Preparación
estándar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
50 ml una porción pesada con exactitud del polvo, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de tartrato de meto-
prolol, agregar 30 ml de Mezcla de disolventes, agitar mecá-
4368 Metoprolol /Monografías Oficiales
nicamente durante 30 minutos, someter a ultrasonido du-
rante 15 minutos y calentar en un baño de vapor durante
1 O minutos. Dejar que se enfríe la solución a temperatura
ambiente, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mez-
clar. Centrifugar una porción de la solución y transferir
25,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de
50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una
porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño
de poro de 0,5 µm o menor y descartar los primeros ml del
filtrado.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son de aproxima-
damente 0,8 para metoprolol y 1,0 para oxprenolol, y la re-
solución, R, entre los picos de metoprolol y oxprenolol no es
menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 30 µL) de Preparación estándar y de Pre-
paración de valoración en el cromatógrafo, registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol
[(C1sH2sNOi)2 · C4H606] en la porción de Tabletas tomada,
por la fórmula:
O, 1 C(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER Tar-
trato de Metoprolol USP en la Preparación estándar, y ru y rs
son las respuestas de los picos del metoprolol obtenidas a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Tartrato de Metoprolol e
Hidroclorotiazida, Tabletas
» Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol e Hidro-
clorotiazida contienen no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de las canti-
dades declaradas de tartrato de metoprolol
[(C1sH2sNÜ3)2 · C4H606] e hidroclorotiazida
(C1HsCIN3Ü4S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP
4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida.
C6HsCIN3Q4S2 285,73
ER Hidroclorotiazida USP
ER Tartrato de Metoprolol USP
ER Clorhidrato de Oxprenolol USP
Identificación-
A: Transferir una porción de Tabletas finamente pulveriza-
das, que equivalga aproximadamente a 100 mg de tartrato
de metoprolol, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar
aproximadamente 30 ml de hidróxido de sodio 0, 1 N, agi-
tar durante 20 minutos, diluir a volumen con hidróxido de
sodio O, 1 N y mezclar. Filtrar una porción de esta mezcla,
desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 25 ml
del filtrado a un separador y extraer con tres porciones de
15 ml de cloroformo, filtrando los extractos clorofórmicos a
través de sulfato de sodio anhidro prelavado con cloroformo
USP 37
y combinando los extractos en un recipiente adecuado.
[NOTA-Retener la capa acuosa restante después de la ex-
tracción para la prueba de Identificación B.] Evaporar el clo-
roformo hasta sequedad y colocar en un congelador para
solidificar el residuo: el espectro de absorción IR de una dis-
persión en bromuro de potasio del residuo así obtenido pre-
senta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el
de una preparación similar de ER Tartrato de Metoprolol
USP.
B: Pasar la capa acuosa de la prueba de Identificación A a
través de algodón prelavado con hidróxido de sodio O, 1 N.
Diluir una porción del filtrado, cuantitativamente y en dilu-
ciones sucesivas, con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener
una solución con una concentración de aproximadamente
0,01 mg de hidroclorotiazida por ml: el espectro de absor-
ción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que el espectro de una Solución
estándar preparada del siguiente modo. Disolver 25 mg de
ER Hidroclorotiazida USP en 50 ml de hidróxido de sodio
O, 1 N en un separador y extraer con tres porciones de
15 ml de cloroformo. Desechar los extractos clorofórmicos y
pasar la solución acuosa a través de algodón prelavado con
hidróxido de sodio O, 1 N. Pipetear 2 ml del filtrado y trans-
ferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con hidróxido de sodio O, l N y mezclar.
Disolución (711 >-
Medio: fluido gástrico simulado SR (sin enzima);
900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinación de tartrato de metoprolol disuelto-Retirar
aproximadamente 125 ml de esta solución en análisis, dejar
que se enfríe a temperatura ambiente y filtrar, desechando
los primeros 25 ml del filtrado. [NOTA-Retener aproximada-
mente 30 ml del filtrado restante de la solución en análisis
para la Determinación de hidroclorotiazida disuelta.] Si fuera
necesario, diluir cuantitativamente una porción del filtrado
con Medio de Disolución recién preparado para obtener una
solución con una concentración de aproximadamente
0,05 mg de tartrato de metoprolol por ml. Transferir a sen-
dos separadores 50,0 ml del filtrado, 50,0 ml de una Solu-
ción estándar en Medio de Disolución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,05 mg de ER Tartrato de
Metoprolol USP por ml y 50,0 ml de Medio de Disolución
para proporcionar el blanco. Agregar 1 O ml de hidróxido de
sodio 2,5 N a cada separador y extraer cada uno de ellos
con tres porciones de 15 ml de cloroformo, filtrando los
extractos clorofórmicos a través de trozos de lana de vidrio
prelavada con cloroformo y recogiéndolos en matraces volu-
métricos individuales de 50 ml. Diluir a volumen el conte-
nido de cada matraz con cloroformo y mezclar. Determinar
las absorbancias de las soluciones del filtrado y la Solución
estándar en celdas de 2 cm a la longitud de onda de má-
xima absorción, aproximadamente a 276 nm, con un espec-
trofotómetro apropiado, utilizando la solución del blanco
para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad disuelta, en
mg, de (C1sH2sNOi)2 · C4H606, por la fórmula:
900Cf (Au / As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tar-
trato de Metoprolol USP en la Solución estándar; fes el fac-
tor de dilución de la solución del filtrado; y Au y As son las
absorbancias de la solución del filtrado y de la Solución es-
tándar, respectivamente.
Determinación de hidroclorotiazida disuelta-Filtrar una
porción del filtrado reservado en la Determinación de tartrato
de metoprolol disuelto a través de un filtro con un tamaño de
poro de 0,8 µm o menor, desechando los primeros 5 ml del
filtrado. Si fuera necesario, diluir cuantitativamente una por-
ción del filtrado con Medio de Disolución recién preparado
para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 0,03 mg de hidroclorotiazida por ml. Preparar
USP 37
una Solución estándar en Medio de Disolución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,03 mg de ER
Hidroclorotiazida USP por ml. Determinar las absorbancias
de estas soluciones en celdas de 2 cm a la longitud de onda
de máxima absorción, aproximadamente a 316 nm, utili-
zando el Medio de Disolución como blanco. Calcular la canti-
dad disuelta, en mg, de C1HsCINi04S2, por la fórmula:
900Cf(Au ! As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Hi-
droclorotiazida USP en la Solución estándar; fes el factor de
dilución de la solución del filtrado; y Au y As son las absor-
bancias de la solución del filtrado y de la Solución estándar,
respectivamente.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de tartrato de metoprolol (C1sH2sNOih · CH 6 06 y no
menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de hidrocloro-
tiazida (C1HsCINi04S2) se disuelven en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con
respecto a tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida.
Procedimiento para uniformidad de contenido de tartrato de
metoprolol-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico
adecuado, agregar ácido clorhídrico O, 1 N hasta aproxima-
damente el 60% del volumen nominal, someter a ultraso-
nido durante 15 minutos y agitar mecánicamente durante
30 minutos. Diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N
para obtener una solución final con una concentración de
aproximadamente 1000 µg por ml. Mezclar y filtrar, dese-
chando los primeros 20 ml del filtrado. Pipetear 1 O ml del
filtrado, 1 O ml de una Solución estándar de ER Tartrato de
Metoprolol USP en el mismo medio con una concentración
conocida de aproximadamente 1000 µg por ml y 1 O ml de
ácido clorhídrico O, 1 N para proporcionar un blanco, y
transferirlos a separadores individuales. Agregar 2,0 ml de
hidróxido de sodio 2,5 N a cada separador y extraer con
tres porciones de 25 ml de cloroformo, pasando los extrac-
tos clorofórmicos a través de lana de vidrio prelavada con
cloroformo y recogiéndolos en matraces volumétricos indivi-
duales de 100 ml. Diluir a volumen con cloroformo y mez-
clar. Determinar las absorbancias de las soluciones en celdas
de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, apro-
ximadamente a 276 nm, con un espectrofotómetro apro-
piado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Cal-
cular la cantidad, en mg, de (C1sH2sNOi)2 · C4H606 en la
Tableta, por la fórmula:
(T/l OOO)C(Au ! As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de tartrato de
metoprolol por Tableta; C es la concentración, en µg por
ml, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Solución están-
dar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la
Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.
Procedimiento para uniformidad de contenido de hidrocforo-
tiazida-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de
100 ml que contenga 15 ml de agua y agitar mecánica-
mente durante 15 minutos. Agregar aproximadamente
60 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 5 minutos
y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volu-
men con metanol y mezclar. Centrifugar 40 ml de esta sus-
pensión. Diluir cuantitativamente con metano! una porción
del sobrenadante medida con exactitud para obtener una
solución con una concentración de aproximadamente
0,05 mg de hidroclorotiazida por ml. Filtrar una porción de
esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro
de 0,5 µm, desechando los primeros ml del filtrado. Usar el
filtrado como la solución de prueba. Transferir aproximada-
mente 25 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con
exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml que con-
tenga 15 ml de agua, diluir a volumen con metano! y mez-
clar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volu-
métrico de 50 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar
Monografías Oficiales / Metoprolol 4369
(Solución estándar). Determinar concomitantemente las ab-
sorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar a
la longitud de onda de máxima absorción, aproximada-
mente a 31 6 nm, con un espectrofotómetro apropiado, uti-
lizando metanol como blanco. Calcular la cantidad en mg
de hidroclorotiazida (C1H8CIN3Ü4S2) en la Tableta tomada,
por la fórmula:
(LC/ D)(Au ! As)
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de hidrocloro-
tiazida por Tableta; Ces la concentración, en mg por ml,
de ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar; D es la
concentración, en mg por ml, de hidroclorotiazida en la
solución de prueba, basada en la cantidad declarada en la
Tableta y en el grado de dilución; y Au y A, son las absor-
bancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar,
respectivamente.
Sustancias diazotables-
Solución estándar-Pesar con exactitud 5 mg de ER Com-
puesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP y disolver en
2 ml de metanol contenidos en un matraz volumétrico de
50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 ml
de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumé-
trico de 100 ml, agregar 20 ml de metanol, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Cada ml de la Solución estándar
contiene 5 µg del Estándar de Referencia.
Solución de prueba-Transferir una porción de las Tabletas
pulverizadas preparadas para la Valoración, pesada con exac-
titud y equivalente a 50 mg de hidroclorotiazida, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml que contenga una mezcla de
20 ml de metanol y 20 ml de agua. Agitar continuamente
durante 5 a 1O minutos, diluir a volumen con agua, mezclar
y filtrar. Usar el filtrado como Solución de prueba inmediata-
mente después de la preparación.
Procedimiento-Pipetear 5 ml de la Solución estándar y
5 ml de la Solución de prueba, y transferirlos a sendos ma-
traces volumétricos de 50 ml. Pipetear 5 ml de agua y
transferirlos a un tercer matraz volumétrico de 50 ml para
proporcionar un blanco. Agregar a cada matraz 1 ml de
solución de nitrito de sodio (1 en 100) recién preparada y
5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O), y dejar en re-
poso durante 5 minutos. Agregar 2 ml de solución de sulfa-
mato de amonio (1 en 50), dejar en reposo durante 5 mi-
nutos agitando frecuentemente por rotación suave, después
agregar 2 ml de solución de cromotropato disódico (1 en
100) recién preparada y 1 O ml de acetato de sodio SR. Di-
luir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitan-
temente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la
Solución estándar y de la Solución de prueba a 500 nm, utili-
zando un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. La
absorbancia de la solución obtenida de la Solución de prueba
no excede la absorbancia de la solución obtenida de la Solu-
ción estándar, que corresponde a no más de 1,0% de las
sustancias diazotables.
Valoración de tartrato de metoprolol-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en Valoración en Tartrato de Metoprolol, Inyección.
Solución de estándar interno-Disolver ER Clorhidrato de
Oxprenolol USP en Fase móvil recién preparada para obtener
una solución que contenga aproximadamente 360 µg por
ml.
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Tartrato de Metoprolol USP en ácido clorhí-
drico O, 1 N para obtener una solución madre con una con-
centración conocida de aproximadamente 1 000 µg por ml.
Transferir 10,0 ml de esta solución madre a un separador
adecuado, agregar 2,0 ml de hidróxido de sodio 2,5 N y
extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo. Pasar
los extractos clorofórmicos a través de lana de vidrio prela-
vada con cloroformo, transferir a un matraz de fondo re-
dondo y evaporar al vacío hasta sequedad en un evaporador
rotatorio. Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno al
4370 Metoprolol /Monografías Oficiales
matraz, someter a ultrasonido durante 3 minutos y agitar
por rotación moderada para disolver el residuo en el matraz.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
100 mg de tartrato de metoprolol, a un matraz volumétrico
de 100 ml, agregar 60 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, ca-
lentar en un baño de vapor durante 3 minutos y someter a
ultrasonido durante 5 minutos. Agitar durante 30 minutos.
Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente, di-
luir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Filtrar
una porción de esta solución, desechando los primeros
20 ml del filtrado. Transferir 10,0 ml del filtrado a un sepa-
rador, agregar 2,0 ml de hidróxido de sodio 2,5 N y extraer
con tres porciones de 25 ml de cloroformo. Pasar los extrac-
tos clorofórmicos a través de lana de vidrio prelavada con
cloroformo, transferir a un matraz de fondo redondo y eva-
porar al vacío hasta sequedad en un evaporador rotatorio.
Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno al matraz,
someter a ultrasonido durante 3 minutos y agitar por rota-
ción moderada para disolver el residuo en el matraz. Filtrar
una porción de esta solución a través de un filtro con un
tamaño de poro de 0,5 µm o menor, desechando los prime-
ros ml del filtrado. Usar el filtrado como la Preparación de
valoración.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Tartrato de Metoprolol, Inyección.
Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol
[(C1sH2sN03)2 · CH606] en la porción de Tabletas tomada,
por la fórmula:
O, 1 C(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ER Tar-
trato de Metoprolol USP en la solución madre utilizada para
preparar la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes
de respuesta entre los picos de tartrato de metoprolol y
clorhidrato de oxprenolol obtenidos de la Preparación de va-
loración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Valoración de hidroclorotiazida-
Fase móvi/-[NOTA-Pasar el metanol y el agua a través de
filtros con un tamaño de poro de 0,5 µm antes de usar.]
Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio en 780 ml
de agua, agregar 220 ml de metanol y mezclar. Desgasificar
antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de estándar interno-Disolver una cantidad de
sulfanilamida en metanol para obtener una solución que
contenga aproximadamente 0,4 mg por ml.
Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de
ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en So-
lución de estándar interno para obtener una solución que
contenga aproximadamente 1 mg por ml. Mezclar 1 ml de
esta solución con 4 ml de metano!.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg
de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml; agregar 20,0 ml de Solución
de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
25 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de
50 ml. Agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno,
20 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 5 minu-
tos. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, diluir a vo-
lumen con metano! y mezclar. Centrifugar una porción de
esta solución y pasar una porción del sobrenadante a través
de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm, desechando
los primeros ml del filtrado. Usar el filtrado como la Prepa-
ración de valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
USP 37
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,6 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas
de la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,7 para sulfanila-
mida y 1,0 para el compuesto relacionado A de benzotiadia-
zina; y la resolución, R, entre los picos no es menor de 2,0.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 4 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,6 para sulfanilamida y 1,0 para hidro-
clorotiazida. Calcular la cantidad en mg de hidroclorotiazida
(C1HsCIN3Q4S2) que contiene la porción de Tabletas tomada,
por la fórmula:
50C(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Hi-
droclorotiazida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son
los cocientes de respuesta entre los picos de hidroclorotia-
zida y sulfanilamida obtenidos de la Preparación de va/ora-
ción y de la Preparación estándar, respectivamente.
Metotrexato
H,N'-y;';xN N~CH,
N,__
1 1
/'. N'Oy O
1
NH, N 1: ~--GºH
H' OH
o
o
C20H22NsOs 454,44
L-Glutamic acid, N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]-
, methylamino]benzoyl]-;
Acido L-(+)-N-[p-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilami-
, no]benzoil] glutámico;
Acido ( 5)-2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]( metil)ami-
no}benzamido)pentanodioico [59-05-2].
DEFINICIÓN
El Metotrexato es una mezcla de ácido 4-amino-10-metilfó-
lico y compuestos estrechamente relacionados. Contiene
no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C20H22NsOs,
calculado con respecto a la sustancia anhidra.
[PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado para evitar la
inhalación de partículas de Metotrexato y la exposición de
la piel a la sustancia.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): No secar las
muestras.
• 8. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: 1O µg/ml, en ácido clorhídrico O, 1
N
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 3,4 mg/ml de fosfato mo-
nobásico de sodio anhidro en agua. Ajustar con hidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 6,0.
Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(1: 19)
USP 37 Monografías Oficiales J Metotrexato 4371

Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1: 1) Solución estándar A: O, 1 ~tg/ml de ER Metotrexato

Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. USP en Solución A, a partir de Solución madre del
--
estándar
Tiempo Solución A Solución B Solución madre del estándar B: Transferir cantidades
lmin) (%) (%) conocidas de ER Compuesto Relacionado C de Meto-
trexato USP, ER Compuesto Relacionado B de Metotre-
o 100 o xato USP y ER Compuesto Relacionado E de Metotre-
30 -~
50 50 xato USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver
34 50 50 en dimetil sulfóxido equivalente a 1 % del volumen fi-
35 100 o nal, y diluir con Solución A a volumen hasta obtener
40 100 o O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Meto-
trexato USP, 0,2 mg/ml de ER Compuesto Relacionado
Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER Meto- C de Metotrexato USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto
trexato USP que se prepara según se indica a continua- Relacionado E de Metotrexato USP.
ción. Transferir una cantidad conocida de ER Metotre- Solución estándar B: 0,4 µg/ml de ER Compuesto Re-
xato USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver lacionado C de Metotrexato USP, 0,2 µg/ml de ER
en dimetil sulfóxido equivalente a 5% del volumen fi- Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP y
nal, y diluir con Solución A a volumen. 0,2 µg/ml de ER Compuesto Relacionado E de Meto-
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Metotrexato USP trexato USP en Solución A, a partir de Solución madre
en Solución A, a partir de Solución madre del estándar del estándar B
Solución madre de la muestra: Transferir 200 mg de Solución de aptitud del sistema: Transferir una canti-
Metotrexato a un matraz volumétrico de 200 ml y di- dad conocida de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de
solver en 1 O ml de dimetil sulfóxido, sometiendo a ul- Metotrexato USP a un matraz volumétrico adecuado y
trasonido durante 5 minutos. Agregar 150 ml de Solu- disolver en dimetil sulfóxido equivalente aproximada-
ción A y someter a ultrasonido de nuevo durante 5 mente a l % del volumen final. Agregar Solución madre
minutos. Diluir con Solución A a volumen hasta obtener del estándar B eguivalente a 0,2% del volumen final y
1,0 mg/ml de Metotrexato. [NOTA-Someter a ultraso- diluir con Solucion A a volumen para preparar O, 1 mg/
nido según sea necesario.] ml de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Metotre-
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Metotrexato en Solu- xato USP, 0,2 µg/ml de ER Compuesto Relacionado B
ción A, a partir de Solución madre de la muestra de Metotrexato USP, 0,4 µg/ml de ER Compuesto Re-
Sistema cromato9ráfico lacionado C de Metotrexato USP y 0,2 µg/ml de ER
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP.
Modo: HPLC Aptitud del sistema
Detector: UV 280 nm Muestras: Solución estándar A y Solución de aptitud
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm del sistema
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Requisitos de aptitud
Volumen de inyección: 20 µL Resolución: No menos de 1, 7 entre compuesto rela-
Aptitud del sistema cionado B de metotrexato y compuesto relacionado
Muestra: Solución estándar C de metotrexato, no menos de 10,0 entre com-
Requisitos de aptitud puesto relacionado C de metotrexato y metotrexato,
Factor de asimetría: No más de 1,6 y no menos de 5,0 entre compuesto relacionado 1
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% de metotrexato y compuesto relacionado H de me-
Análisis totrexato; Solución de aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, So-
Calcular el porcentaje de C20H22NaOs en la porción de lución estándar A
Metotrexato tomada: Análisis
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
ru = respuesta del pico de la Solución muestra metotrexato y compuesto relacionado C de metotre-
rs = respuesta del pico de la Solución estándar xato en la porción de Metotrexato tomada:
Cs = concentración de ER Metotrexato USP en la
Solución estándar (mg/ml) Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Cu = concentración de Metotrexato en la Solución
muestra (m<¡¡/ml) ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto r, respuesta del pico de la Solución estándar B
=
a la sustancia anhidra Cs = concentración del compuesto relacionado de
metotrexato correspondiente en la Solución
IMPUREZAS estándar B (mg/ml)
Impurezas Inorgánicas Cu = concentración de Metotrexato en la Solución
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 >:
No más de O, 1% muestra (mg/ml)
• METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de
metotrexato, ácido libre, en la porción de
Cambio en la redacción: Metotrexato tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO 1: COMPUESTOS RELACIONADOS ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar B
y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
en la Valoración. E de Metotrexato USP en la Solución
Solución madre del estándar A: Usar la Solución están- estándar B (mg/ml)
dar de la Valoración. Cu = concentración de Metotrexato en la Solución
muestra (mg/ml)
4372 Metotrexato /Monografías Oficiales USP 37

M,, = peso molecular de compuesto relacionado E Solución C: Solución A y Solución B (5:6). Ajustar con
de metotrexato, ácido libre, 325,33 hidróxido de sodio 2 Na un pH de 6,9.
M,; = peso molecular de ER Compuesto Relacionado Fase móvil: n-Propanol y Solución C (2:23)
E de Metotrexato USP, 343,56 Solución de aptitud del sistema: 0,02 mg/ml de ER
[NOTA-El ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato Metotrexato USP y de ER R-Metotrexato USP en Fase
USP es hemiclorhidrato de ácido 4-{[(2,4-diaminopteri- móvil
din-6-il)metil](metil)amino}benzoico.] Solución muestra: 0,2 mg/ml de Metotrexato en Fase
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de móvil
metotrexato, compuesto relacionado 1 de metotre- Solución muestra diluida: 2 µg/ml de Metotrexato en
xato y cualquier impureza no especificada en la por- Fase móvil, a partir de Solución muestra
ción de Metotrexato tomada: Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 Modo: HPLC
Detector: UV 302 nm
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L75 de 7 µm
r, = respuesta del pico de metotrexato de la Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Solución estándar A Volumen de inyección: 20 µL
Cs = concentración de ER Metotrexato USP en la Aptitud del sistema
Solución estándar A (mg/ml) Muestra: Solución de aptitud del sistema. [NOTA-Los
Cu = concentración de Metotrexato en la Solución tiempos de retención relativos para metotrexato y R-
muestra (mg/ml) metotrexato son 1,0 y 1,95, respectivamente.]
F = factor de respuesta relativa de cada impureza Requisitos de aptitud
individual (ver la Tabla de Impurezas 7) Resolución: No menos de 1,3 entre metotrexato y
Criterios de aceptación R-metotrexato
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
[NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas para el pico de metotrexato
menores de 0,05%.] Análisis
Impurezas totales: No más de 1,0% Muestras: Solución muestra y Solución muestra diluida
Calcular el porcentaje de R-metotrexato en la porción
Tabla de Impurezas 1 de Metotrexato tomada:
Criterios Resultado = [ru/(rs x 100)] x 100
Tiempo de
de Factor de Acepta- ru = área del pico de R-metotrexato de la Solución
Reten- Respues- ción, muestra
ción ta No más de rs = área del pico de Metotrexato de la Solución
Nombre Relativo Relativa (O/o)
muestra diluida
Compuesto relaciona- Criterios de aceptación: No más de 3,0%
do B de metotrexato• o 71 - 03
Compuesto relaciona- PRUEBAS ESPECÍFICAS
do c de metotrexatob o 75 - 05 • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 >: No más de
12,0%
Metotrexato 1 00 - -
Compuesto relaciona- REQUISITOS ADICIONALES
do E de metotrexato, • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
ácido libre' 1 39 - 03 pe~meables y resistentes a la luz.
Dimetilamida de meto- • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
trexatod y Compuesto ER Metotrexato USP
relacionado 1 de meto- ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP
trexato' 1 55 o 71 o 21 ER Compuesto Relacionado C de Metotrexato USP
Compuesto relaciona- ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP
do H de metotrexatog 1 68 1 o 02 ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Metotrexato USP
Cualquier impureza no Contiene Metotrexato, Clorhidrato de Dimetiléster de
esoecificada - 1 o 010 Metotrexato
'Ácido (S)-2-{4-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metilamino]benzamido)pentano- Clorhidrato de (S)-dimetil-2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-
dioico 6-il)metil](metil)amino}benzamido) pentanodioato.
•b Ácido (5)-2-(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il)metil](metil)a- C22H26NsOs · HCI 518,95
mino}benzamido )pentanodioico. • '"" (Ol-•br-2013J y una cantidad pequeña de Compuesto relacionado 1
'Ácido 4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino}benzoico_ ,de metotrexato
d Ácido 2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino}benzamido)-5- Acido ( S)-4-( 4-{[ (2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)a-
(dimetilamino)-5-oxopentanoico_ m ino }benzamido)-5-metoxi-5-oxopentanoico.
e Ácido (5)-4-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino}benzamido)- C21H24NsOs 468,47
5-metoxi-5-oxopentanoico_ X Compuesto relacionado H de metotrexato
1 Si estuvieran presentes, dimetilamida de metotrexato y Compuesto rela-
Acido ( S)-2-( 4-{[(2,4-diami nopteridi n-6-il)metil](metil)a-
cionado 1 de metotrexato pueden no haber sido resueltos completamente
mediante el método. Estos picos se integran juntos para determinar el mino }benzamido)-5-metoxi-5-oxopentanoico.
cumplimiento. C21 Hz4NsOs 468,47
g Ácido ( 5)-2-( 4-{[ (2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino}benzam ido)- ER R-Metotrexato USP
5-metoxi-5-oxopentanoico. Ácido ( R)-2-( 4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)a-
mino}benzamido)pentanodioico.
• PROCEDIMIENTO 2: PUREZA ENANTIOMÉRICA C20H22NsOs 454,44
Solución A: 7, 1 g/L de fosfato dibásico de sodio anhi-
dro en agua
Solución B: 6, 9 g/L de fosfato monobásico de sodio en
agua
USP 37
Metotrexato, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Metotrexato es una solución estéril de Me-
totrexato en Agua para Inyección, preparada con ayuda
de Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 90 0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de m1etotre-
xato (C2aH22NsOs).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Diluir, si fuera necesario, un volumen de In-
yección, equivalente a aproximadamente 25 mg de me-
totrexato, con agua hasta obtener una solución con una
conc~~tración ~e aproximadamente 2,5 mg/ml. Ajustar
con ac1~c;i clorh1drico O, 1 N a un pH de 4,0. Colocar la
susp~ns1on espesa en un tubo de centrífuga de 50 ml y
centrifugar. Decantar el sobrenadante, agregar 25 ml
de acetona, agitar y filtrar a través de un filtro de mem-
brana resistente a los disolventes con un tamaño de
poro de 0,45 µm. Secar al aire el precipitado filtrado.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato dibásico de sodio O 2
M y ácido,c!trico,0(1 M (63:37), ajustada, ,si fuera ne¿e-
sario con ac1do c1trico O, 1 M o fosfato dibasico de sodio
0,2 M a un pH de 6,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(10:90)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
Metotrexato USP y de ácido fólico en Fase móvil
Solución estándar: 100 µg/ml de ER Metotrexato USP
en Fase móvil
Solución muestra: Equivalente a 100 µg/ml de meto-
trexato, a partir de Inyección en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 302 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[N,O.TA-Los tiempos de retención relativos para ácido
folleo y metotrexato son 0,35 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre los picos de
ácido fólico y metotrexato
Desviación estándar relativa: No más de 2 5% para
el pico de metotrexato ' (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
totrexato (C20H22NsOs) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado == (ru/rs) x (C5/Cu) x 100
ru == respuesta del pico de la Solución muestra
rs == respuesta del pico de la Solución estándar
Cs == concentración de ER Metotrexato USP en la
Solución estándar (µg/ml)
Cu == concentración nominal de metotrexato en la
Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 7,0-9,0
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,4 Unidades USP de Endotoxina/mg de metotrexato
sódico
Monografías Oficiales / Metotrexato 4373
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Prqteger de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Metotrexato USP
Metotrexato para Inyección
DEFINICIÓN
El ~~t?trexato para Inyección es una preparación estéril y
llof1llzada de metotrexato sódico con o sin la adición de
sustancias, amortiguadores y/o diluyentes adecuados.
Contiene no menos de 95,0% y no más de 115 0% de la
cantidatj declarada de metotrexato (C 20 H22 N 8 0 5).
[P~ECAUC~~N-Deber~ tenerse mucho cuidado para evitar la
1~~~lac1on de_part1c_ulas de metotrexato sódico y la expo-
s1c1on de la piel a dicha sustancia.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: 2,5 mg/ml de metotrexato en agua, a partir
de. Metotrexato para Inyección. Ajustar con ácido clorhí-
drico O, 1 N a un pH de 4,0. Colocar la suspensión es-
pesa en un tubo de centrífuga de 50 ml y centrifugar.
De.cantar. el sobrena<jante, ag~egar 25 ml de acetona,
agitar y filtrar a traves de un filtro de membrana resis-
tente a los disolventes con un tamaño de poro de 0,45
µ!11. ~ecar al aire el p;ecipitado filtrado.
Criterios de aceptac1on: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato dibásico de sodio O 2
M y ácido, c!trico, O( 1 M (63:37), ajustado, ,si fuera ne¿e-
sario con ac1do c1trico O, 1 M o fosfato dibasico de sodio
0,2 M a un pH de 6,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(10:90)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
Metotrexato USP y de ácido fólico en Fase móvil
Solución estándar: 100 µg/ml de ER Metotrexato USP
en Fase móvil
Solución muestra: Equivalente a 100 µg/ml de meto-
trexato, a partir de 1 envase de Metotrexato para Inyec-
ción en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
Modo: HPLC
Detector: UV 302 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[N,O.TA-Los tiempos de retención relativos para ácido
folleo y metotrexato son 0,35 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre los picos de
ácido fólico y metotrexato
Desviación estándar relativa: No más de 2 5% para
el pico de metotrexato '
4374 Metotrexato /Monografías Oficiales
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
totrexato (C20HnN80,) en la porción de Metotrexato
para Inyección tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Metotrexato USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metotrexato en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-115,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791)
Muestra: Reconstituida según se indica en el etique-
tado, excepto que se debe usar agua como el
diluyente.
Criter,ios de aceptación: 7,0-9,0
• SOLUCION RECONSTITUIDA: En el momento de su uso,
cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones
Reconstituidas.
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,4 Unidades USP de Endotoxina/mg de metotrexato
sódico
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ), Etiquetado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Comservar según se des-
cribe en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Pro-
teger de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Metotrexato USP
Metotrexato, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metotrexato contienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de meto-
trexato (C20H22NaOs).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Solución estándar: 25 µg/mL de ER Metotrexato USP
en ácido clorhídrico diluido (1 en 100)
Solución muestra: Disolver 1 Tableta en 100 mL de
ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y filtrar la solución.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de la Solución
estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato dibásico de sodio 0,2
M y ácido cítrico 0, 1 M (63:37), ajustada, si fuera nece-
sario, con ácido cítrico O, 1 M o fosfato dibásico de so-
dio 0,2 M a un pH de 6,0
USP 37
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(10:90)
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER
Metotrexato USP y de ácido fálico en Fase móvil
Solución estándar: 100 µg/mL de ER Metotrexato USP
en Fase móvil
Solución muestra: Equivalente a 1 00 µg/mL de meto-
trexato, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no me-
nos de 20 Tabletas) en Fase móvil. Disolver el metotre-
xato usando un agitador mecánico o un baño
ultrasónico.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 302 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,2 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ácido
fólico y metotrexato son 0,35 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre los picos de
ácido fólico y metotrexato
Desviación estándar relativa: No más de 2,5% para
el pico de metotrexato
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
totrexato (C20H22NaOs) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Metotrexato USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metotrexato en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Metotrexato USP en Medio
Detector: UV 306 nm (máxima absorbancia)
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metotre-
xato (C20H22NaOs), a partir de las absorbancias UV en
porciones filtradas de la solución en análisis, adecuada-
mente diluida con Medio, en comparación con la Solu-
ción estándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de metotrexato (C20H22NaOs) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Un envase de unidad de uso contiene una can-
tidad de Tabletas suficiente para proporcionar la terapia
de una semana según se indica en el etiquetado.
• ETIQUETADO: Cuando se envasa en un envase de unidad
de uso, la etiqueta indica la cantidad total de metotre-
xat,o presente para una semana de tratamiento.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metotrexato USP
USP 37
Metotrimeprazina
CH
N N
1
CH,
OCH
Ci9H24N20S 328,47
1OH-Phenothiazine-10-propanamine, 2-methoxy-N,N,/3-
trimethyl-, (-)-.
(-)-1 0-[3-(Dimetilamino )-2-metilpropil]-2-metoxifenotia-
zina [60-99-1 ].
» La Metotrimeprazina contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C19H24N20S, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metotrimeprazina USP
NOTA-Durante los procedimientos siguientes, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, con luz tenue, o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 7 µg por mL.
Medio: alcohol.
Las absortividades a 255 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (7815): entre -15º y-18º.
Solución de prueba: 50 mg por mL, en cloroformo.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 00º durante 3 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Solución de Prueba, preparada con 100 mg de
Metotrimeprazina y 1 00 mg de óxido de magnesio, no es
mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución Están-
dar (0,003%).
Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Meto-
trimeprazina, pesados con exactitud, en 1 00 mL de cloro-
formo, agregar 1 gota de una solución 1 en 500 de cristal
violeta en cloroformo y valorar con ácido perclórico O, 1 N
SV hasta la primera desaparición del matiz violeta. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a
32,85 mg de C19H24N20S.
Metotrimeprazina, Inyección
» La Inyección de Metotrimeprazina es una solu-
ción estéril de Metotrimeprazina en Agua para
Inyección preparada con ayuda de ácido clorhí-
drico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de metotrimeprazina (C19H24N20S), como
clorhidrato.
Monografías Oficiales/ Metotrimeprazina 4375
Envasado y almacenamiento--Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferenternentP de vidrio de Tipo l.
Proteger de la lu1
Estándares de referencia USP (1 1) -
ER Endotoxina USP
ER Metotrimeprazina USP
NOTA-Durante los procedimientos siguientes, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, con luz tenue, o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.
Identificación-Colocar 1 mL de Inyección en un separa-
dor de 125 mL y agregar gota a gota hidróxido de sodio
1 N hasta que la solución se torne color blanco opaco. Ex-
traer con 50 mL de éter, lavar el extracto etéreo con 25 mL
de agua y desechar el lavado. Filtrar el extracto etéreo a
través de una capa de sulfato de sodio anhidro en un vaso
de precipitados, evaporar el filtrado hasta sequedad com-
pleta mediante una corriente de nitrógeno y secar a 1 00º
durante 3 horas: la metotrimeprazina así obtenida responde
a la prueba de Identificación A en Metotrimeprazina.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17,9
Unidades USP de Endotoxina por mg de metotrimeprazina.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1).
Valoración-
Ácido fosfórico al 20%-Transferir 23,5 mL de ácido fosfó-
rico al 85% a un matraz volumétrico de 1 00 mL que con-
tenga agua y diluir a volumen con agua.
Fase móvi/--Prepara~ una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, acetonitrilo, Acido fosfórico al 20% y trietilamina
qplicando el siguiente procedimiento. Agregar 20 mL de
Acido fosfórico al 20% a 450 mL de agua; a esta solución,
agregar 5 mL de trietilamina y ajustar con hidróxido de so-
dio 1 N a un pH de 3,0. Agregar 500 mL de acetonitrilo y
diluir con agua a 1 000 ml. Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metotrimeprazina USP en Fase móvil y diluir
cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesa-
rio, con Fase móvil, para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml.
Preparación de aptitud del sistema-Disolver o agregar
cantidades adecuadas de alcohol bencílico al 1 % en Fase
móvil y ER Metotrimeprazina USP en Fase móvil para obtener
una solución que contenga aproximadamente 2,0 y O, 1 mg
por mL, respectivamente.
Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de In-
yección medida con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de metotrimeprazina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir a
volumen con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud
del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: la resolución, R, entre el alcohol bencílico y la
metotrimeprazina no es menor de 4,0 y el factor de asime-
tría no es mayor de 1,2. Inyectar en el cromatógrafo la Pre-
paración estándar y registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 ~tL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de meto-
4376 Metotrimeprazina /Monografías Oficiales
trimeprazina (C1"H24N20S) en la porción de Inyección to-
mada, por la fórmula:
200C(ru/rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Me-
totnmeprazina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son
la~ respuestas d~ los picos obtenid_<?s a p~rtir de la Prepara-
oon de va/oraoon y de la Preparaoon estandar, respectiva-
mente.
Metoxiflurano
C3H4C'2h0 164,97
Ethane, 2,2-dichloro- l, l -difluoro-1-methoxy-.
2,2-Dicloro- l, 1-difluoroetil metil éter [76-38-0].
» El Metoxiflurano contiene no menos de
99,9 por ciento y no más de 100,0 por ciento de
C3H4CbF20. Puede contener un estabilizante
adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al
calor excesivo.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Metoxiflurano USP
Identificación-
A: El espectro de absorción IR de una solución 1 en 20
en cloroformo presenta máximos sólo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una solución similar de ER Metoxi-
flurano USP.
~:_A 1 ml en un tubo de ensayo, agregar 1 ml de ácido
sulfunco: la muestra forma una capa sobre el ácido (diferen-
ciación del halotano).
C: Calentar con cuidad<;>/ el contenid? d~! tubo de ensayo
de la prueba de ldenttftcac1on B, con ag1tac1on: la interfase
desaparece y se produce ácido fluorhídrico (diferenciación del
cloroformo, tricloroetileno y halotano).
Peso específico (841 ): entre 1,420 y 1,425.
Acidez-Agitar 25 ml con 25 ml de agua exenta de dió-
xido de carbono durante 2 minutos y dejar que las capas se
separen. Agregar 1 gota de rojo de metilo SR al extracto
acuoy~, calentar ? ebullición durante 1 minuto y valorar con
h1drox1~0. de sodio ~,01 O N: no se requiere más de 0,50 ml
de h1drox1do de sodio 0,01 O N para producir un color ama-
rillo nítido.
Agua, Método I (921 ): no más de O, 1%.
Límite d_e residuo no voláti~-Dejar evaporar a tempera-
tura ambiente 50 ml en una capsula para evaporación ta-
rada y secar el residuo a 105º durante 1 hora: el peso del
residuo no excede de 1 mg.
Valoración-Inyectar un volumen de Metoxiflurano (30 µL
o menos)/ en un crom~tógrafo de gases adecuado (ver Cro-
matograf1a (621 >) equipado con un detector de conductivi-
dad térmica. En condiciones normales el instrumento con-
tiene una columna de acero inoxidabl~ de 4 mm x 3 m
rellena con fase líquida Gl 1 sobre soporte SlA; la columna
se mantiene a una temperatura de 100º a 11 Oº la del in-
yector se mantiene aproximadamente a 150º y 'se usa helio
seco como gas transportador a ~na velocidad de flujo de
aprox1madame~t~ 60 ml por minuto_. Calcular el porcentaje
de pureza mult1pl1cando por 100 el a rea del pico de metoxi-
flurano y dividiendo esta cantidad entre la suma de todas
las áreas en el cromatograma.
USP 37
Metoxisaleno
C12Hs04 216, 19
7 H-Furo[_3,2-g][l ]benzo_¡:>yran-7-one, 9-methoxy-.
9-Metoxi-7 H-furo[3,2-gJ[l ]benzopiran-7-ona [298-81-7].
» El Metoxisaleno contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C12HsÜ4, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Precaución-Evitar el contacto con la piel.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Metoxisaleno USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
Intervalo de fusión, Clase I (741): entre 143º y 148º.
Agua, Método / (921 ): no más de 0,5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 % usando
una muestra de 1 g.
Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.
lmpur~zas cromatográficas-Preparar una solución de la
sustancia en cloroformo que contenga aproximadamente
20 mg por ml (Solución A). Diluir 1,0 ml de esta solución
con cloroformo hasta 100,0 ml (Solución 8). Aplicar porcio-
nes de 5 µL a ambas soluciones en forma de punto sobre
una línea situada a aproximadamente 2,5 cm de uno de los
b?rdes de una placa cromatográfica de capa delgada, recu-
bierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice
para cromatograf1a y previamente secada a 1 05º durante 30
minutos. Desarrollar la placa en una cámara adecuada sin
equilibrarla previamente, empleando una mezcla de 9'volú-
menes de benceno y 1 volumen de acetato de etilo, hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximada-
mente 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la
placa de la cámara, secar al aire y observar bajo una luz UV
de longitud de onda larga: ninguna mancha en el cromato-
grama obtenido a partir de la Solución A, con excepción de
la mancha principal, es de mayor intensidad que la mancha
obtenida a partir de la Solución B (1,0%).
Va!oración-
Fase móvil-Preparar una solución de acetonitrilo en agua
(35 en 1 00). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistema en Cromatografía (621 >).
Preparación de estándar interno-Disolver trioxisaleno en
alcohol para obtener una solución que contenga aproxima-
damente 0,2 mg por ml.
Preparación estándar-Usando una cantidad exactamente
pesada de ER Metoxisaleno USP, preparar una solución en
alcohol con una concentración conocida de aproximada-
mente 0,2 mg por ml. Transferir 2,0 ml de esta solución a
un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de Solu-
ción de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar para obtener una Preparación estándar con una con-
c~ntracion conocida de aproxima?amente 4 µg de ER Meto-
x1saleno USP por ml. Pasar a traves de un disco de 0,45 µm
antes de usar.
Preparación de va/oración-Empleando 20 mg pesados
con exactitud de Metoxisaleno, proceder según se indica
para la Preparación estándar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
USP 37
nuto. Inyectar en el cromdtógr_afo la_ Preparación estándar y
registrar el croma_t?grama segun s.e 1nd1ca en .el Procedi-
miento: la resoluc1on, R, entre el pico del anal1to y el del
estándar interno no es menor de 4,0, y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Los tiempos d.e r~tención relativos son
de aproximadamente 2, 1 para el tnox1saleno y 1,0 para el
metoxisaleno. Calcular la cantidad, en mg, de C12HsÜ4 en la
porción de Metoxisaleno tomada, por la fórmula:
5C(Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Meto-
xisaleno USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes entre la respuesta del pico de Metoxisaleno y la
del pico del estándar interno, obtenidos de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Metoxisaleno, Cápsulas
» Las Cápsulas de Metoxisaleno contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metoxisaleno
(C12Hs04).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas indicando que las Cáp-
sulas de Gelatina Dura de Metoxisaleno pueden no ser inter-
cambiables con las Cápsulas de Gelatina Blanda de Metoxi-
saleno sin una nueva evaluación del paciente.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metoxisaleno USP
Identificación-
A: El tiempo de retención del metoxisaleno en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del metoxisaleno en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en la Valoración.
B: Colocar una Cápsula en el vaso de vidrio de un mez-
clador de alta velocidad, que contenga 50 mL de alcohol, y
mezclar hasta que la cubierta se haya dispersado por com-
pleto. Diluir cuantitativamente una porcion con alcohol para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente 4 pg por mL: el espectro de absorción UV de la
solución as1 obtenida presenta máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que el de una solución similar
de ER Metoxisaleno USP, medido concomitantemente.
Disolución (711 )-
PARA CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C12H80 4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 300 nm,
usando porciones filtradas de la solución en análisis, adecua-
damente diluidas con agua, si fuera necesario, en compara-
ción con una Solución estándar con una concentración co-
nocida de ER Metoxisaleno USP en el mismo Medio. [NOTA-
Se puede utilizar una cantidad de alcohol que no exceda de
1 % del volumen total de la Solución estándar para disolver
el Estándar de Referencia antes de diluirlo con el Medio.]
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C12HsÜ4 se disuelve en 45 minutos.
Monografías Oficiales / Metoxisaleno 4377
PARA CÁPSULAS DE GELATINA DURA-
Medio: agua; 900 mL.
Aparato 1: 150 rpm.
Tiempo: 90 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C12HsÜ4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 252 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis en compara-
ción con una Solución estándar con una concentración co-
nocida de ER Metoxisaleno USP preparada en alcohol y di-
luida con agua.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C12HsÜ4 se disuelve en 90 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y agua (65:35). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Preparar una solución en alcohol
con una concentración, conocida con exactitud, de 0,2 mg
de ER Metoxisaleno USP por ml. Pipetear 2,0 mL de esta
solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL,
diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Preparación de valoración-
PARA CÁPSULAS DE GELATINA DURA- Colocar no menos de 1 o
Cápsulas en un vaso de vidrio de un mezclador de alta. velo-
cidad, que contenga 100,0 mL de alcohol, y mezclar bien.
Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL una alícuota
del mezclador, medida con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 2 mg de Metoxisaleno, y diluir a volumen
con alcohol, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con Fase móvil, mezclar y filtrar.
PARA CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA-Colocar el extremo de
un embudo de vidrio de vástago largo sobre un matra~ vo-
lumétrico de 250 mL, perforar cada extremo de una ~apsula
con una jeringa que contenga 15 mL de alcohol y en¡uagar
el contenido dentro del matraz. Cortar la cubierta de a
Cápsula con un escalpelo, lavar el interior de la cubierta con
15 mL de alcohol dentro del mismo matraz. Repetir estos
pasos con no menos de 4 Cápsulas más y recolectar el en-
juague. Lavar el embudo y recolectar el enjuague dentro del
mismo matraz. Diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Transferir un volumen, medido con exactitud, de esta solu-
ción, equivalente aproximadamente a 2 mg de metoxisa-
leno, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con alcohol, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con Fase móvil, mezclar y filtrar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógr,afo la. Pr~paración están~ar y
registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, _registr~r i?s
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en porcentaje de la cantidad decla-
rada de metoxisaleno (C12HsÜ4) en la porción de la Cápsula
tomada, por la fórmula:
1 00( Cs / Cu)(ru / rs)
en donde C5 es la concentración, en m<;i por mL, de ER
Metoxisaleno USP en la Preparación estandar; Cu es la con-
centración nominal, en mg por mL, de metoxisaleno en la
Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada;
4378 Metoxisaleno /Monografías Oficiales
y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de
la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respec-
tivamente.
Metoxisaleno, Solución Tópica
» La Solución Tópica de Metoxisaleno es una so-
lución de Metoxisaleno en un vehículo adecuado.
Contiene no menos de 9,2 mg y no más de
10,8 mg de metoxisaleno (C12Hs04) por ml.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Metoxisaleno USP
Identificación-Transferir un volumen de Solución Tópica
a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir cuantitativa-
mente y en diluciones sucesivas con alcohol para obtener
una concentración de aproximadamente 8 µg por ml: el es-
pectro de absorción UV de esta solución presenta máximos
y mínimos a las mismas longitudes de onda que el espectro
de una solución similar de ER Metoxisaleno USP, medido
concomitantemente.
Contenido de alcohol (si estuviera presente) (611 ): en-
tre 66,5% y 77,0% de C2HsOH.
Valoración-
Fase móvil, Preparación de estándar interno, Preparación es-
tándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica
en la Valoración en Metoxisaleno.
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml un volumen medido con exactitud de Solu-
ción Tópica, que equivalga aproximadamente a 20 mg de
metoxisaleno. Diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Transferir 2,0 ml de esta solución y 2,0 ml de Preparación
de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml. Di-
luir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar a través de
un filtro de 0,45 µm antes de usar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Metoxisaleno. Calcular la canti-
dad, en mg, de metoxisaleno (C12Hs04) en cada ml de So-
lución Tópica tomado, por la fórmula:
5(C!V)(Ru !Rs)
en donde V es el volumen de Solución Tópica tomado, en
ml, y los demás términos son los definidos en el citado
Procedimiento.
Metrifonato
C4HsCiJQ4P 257,44
Phosphonic acid, (2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl)-, dimethyl
ester.
Fosfonato de dimetil (2,2,2-tricloro-1-hidroxietilo)
[52-68-6].
» El Metrifonato contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 100,5 por ciento de
(4HsCb04P, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
USP 37
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados a una temperatura que no exceda de 25º.
Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo
para uso veterinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metrifonato USP
Triclorfón.
Totalidad de la disolución (641 ): cumple con los re-
quisitos, disolviéndose 0,5 g de la disolución en metanol.
Color de la solución (631 )-La solución obtenida en la
prueba de Totalidad de la disolución no tiene más color que
el Líquido de Comparación F.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-
gada (201)-
Solución de prueba: Disolver 1O mg de Metrifonato en
metanol y diluir con metanol hasta 10,0 ml.
Fase móvil: una mezcla de tolueno, dioxano y ácido
acético glacial (70:25:5)
Procedimiento-Proceder como se indica en el capítulo.
Después de dejar que la placa se seque al aire, rociarla con
una solución al 5% de 4-(p-nitrobencil)piridina en acetona y
calentar a 120º durante 15 minutos. Antes de que se enfríe
la placa, rociarla con una solución al 10% de tetraetilenpen-
tamina en acetona y examinarla inmediatamente: la mancha
principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corres-
ponde en valor Rr, tamaño y color azul con la del cromato-
grama obtenido de la Solución estándar.
C: Disolver 20 mg de Metrifonato en 1 ml de hidróxido
de sodio 2 N, agregar 1 ml de piridina, agitar y calentar en
un baño de agua durante 2 minutos: se desarrolla un color
rojo en la capa de piridina.
D: A 100 mg de Metrifonato, agregar 0,5 ml de ácido
nítrico, 0,5 ml de una solución de nitrato de amonio al
50% y O, 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento y
calentar en un baño de agua durante 1O minutos. Calentar
hasta ebullición y agregar 1 ml de molibdato de amonio SR:
se forma un precipitado de color amarillo.
Acidez-Disolver 2,5 g de esta solución en agua libre de
dióxido de carbono, diluir hasta 50 ml con agua libre de
dióxido de carbono y agregar O, 1 ml de rojo de metilo SR.
No se requiere más de 1,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 N
para cambiar el color del indicador.
Agua, Método I (921 ): no más de 0,3%.
Metales pesados (231 ): 0,001 %.
Límite de cloruro libre-Disolver 5,0 g de Metrifonato en
30 ml de alcohol y agregar una mezcla de 100 ml de agua
y 15 ml de ácido nítrico. Valorar con nitrato de plata O, 1 N
SV, determinando el punto final potenciométricamente con
un electrodo de plata. No se consume más de 0,7 ml de
nitrato de plata O, 1 N (0,05%).
Pureza cromatográfica-
Solución A-Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de po-
tasio en a~ua y diluir con agua hasta 1000 ml. Ajustar con
ácido fosforico a un pH de 3,0.
Solución B-Usar acetonitrilo.
Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solu-
ción B, según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua
(1 : 1).
Preparación estándar-Preparar una solución de ER Metri-
fonato USP en Diluyente que contenga 20 mg por ml.
Solución de prueba-Transferir 500 mg de Metrifonato,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml,
disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar.
USP 37 Monografías Oficiales/ Metronidazol 4379

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 gún se obtienen en la Valoración.
µm. Mantener la columna a una temperatura constante de
aproximadamente 40º. La velocidad de flujo es de aproxi- VALORACIÓN
madamente 1,5 ml por minuto. Programar el cromatógrafo • PROCEDIMIENTO
del siguiente modo: Fase móvil: Metanol y agua (1 :4)
Solución estándar: 0,03 mg/ml de ER Metronidazol
USP en Fase móvil
Tiempo Solución A Solución B
Solución muestra: 0,03 mg/ml de Metronidazol en
(minutos) (%) (%) Eluclón Fase móvil
o 90 10 equilibrio Sistema cromato9ráfico
(1 O minutos) (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
0-5 90 10 isocrático Modo: HPLC
5 90_,g5 10_,15 gradiente escalonado Detector: UV 319 nm
5-25 85 15 isocrático Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ~tm
25 g5_,45 15_,55 gradiente escalonado Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
25-final* 45 55 isocrático
Volumen de inyección: 30 µL
*La elución concluye a tres veces el tiempo de retención del metrifonato. Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
de metronidazol
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo Aptitud del sistema
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución Muestra: Solución estándar
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra- Requisitos de aptitud
mas y medir las áreas de los picos. Caícular el porcentaje de Factor de asimetría: No más de 2,0
cada impureza, por la fórmula: Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
1 OOF(r; / rs) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de metronidazol (C6H9N3Ü3) en
en donde Fes un factor de respuesta que es 0,38 para el la porción de Metronidazol tomada:
pico de desmetilmetrifonato, si está presente, a un tiempo
de retención de 0,5 con respecto al de Metrifonato; de Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
0,03 para el pico de diclorvós, si está presente, a un tiempo
de retención de l, 9 con respecto al de Metrifonato y de ru = respuesta del pico de la Solución muestra
1,0 para cualquier otra impureza; y r; es el área del pico de rs = respuesta del pico de la Solución estándar
cada impureza individual obtenida a partir de la Solución de Cs = concentración de ER Metronidazol USP en la
prueba y rs es el área del pico de Metrifonato obtenido a Solución estándar (mg/ml)
partir de la Solución estándar: se encuentra no más de 1,0% Cu = concentración de Metronidazol en la Solución
de desmetilmetrifonato, 0,2% de diclorvós, 0,5% de cual- muestra (m9/ml)
quier otra impureza y un total de no más de 1,0% de impu- Criterios de aceptacion: 99,0%-101,0% con respecto
rezas, a excepción de desmetilmetrifonato y diclorvós. a la sustancia seca
Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Metri-
IMPUREZAS
fonato, pesados con exactitud, en 30 ml de alcohol. Agre- • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0, 1o/o
gar 1O ml de monoetanolamina y dejar en reposo durante • METALES PESAD9s, Método 11 (231): No más de 50 ppm
1 hora a 21 ± 1º. Enfriar mientras se agrega una mezcla de
• IMPUREZAS 0RGANICAS
100 ml de agua y 15 ml de ácido nítrico. Mientras man- Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según
tiene la temperatura a 21 ± 1º, valorar con nitrato de plata
se indica en la Valoración. El tiempo de corrida es 30
O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométrica- minutos.
mente con un electrodo de plata. Cada ml de nitrato de
Solución estándar: 1 µg/ml de metronidazol, a partir
plata O, 1 N es equivalente a 25,74 mg de C4H8 Cl 304P. de ER Metronidazol USP y 2 µg/ml de compuesto rela-
cionado A de tinidazol, a partir de ER Compuesto Rela-
cionado A de Tinidazol USP en Fase móvil
Solución muestra: 1,0 mg/ml de Metronidazol en Fase
móvil
Metronidazol Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
H,C
[NOTA-Ver la Tabla 7 para los tiempos de retención
~N~OH relativos.]
N~ Requisitos de aptitud
NO,
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de tinidazol y metronidazol
C6H9N3Ü3 1 71, 15 Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
1 H-lmidazole-1-ethanol, 2-methyl-5-nitro-; metronidazol
2-Metil-5-nitroimidazol-1-etanol [443-48-1]. Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para
compuesto relacionado A de tinidazol y metronidazol;
DEFINICIÓN seis inyecciones repetidas
El Metronidazol contiene no menos de 99,0% y no más de Análisis
101,0% de metronidazol (C6H9N3Ü3), calculado con res- Muestras: Solución estándar y Solución muestra
pecto a la sustancia seca. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
tinidazol en la porción de Metronidazol tomada:
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Cumple con los Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
requisitos.
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de tinidazol de la Solución muestra
4380 Metronidazol /Monografías Oficiales USP 37

r1 = respuesta del pico de compuesto relacionado VALORACIÓN

A de tinidazol de la Solución estándar • PROCEDIMIENTO
C = concentración de ER Compuesto Relacionado Fase móvil: Metano! y agua (1 :4)
A de Tinidazol USP en la Solución estándar Solución estándar: 0,03 mg/ml de ER Metronidazol
(mg/ml) USP en Fase móvil
Cu = concentración de Metronidazol en la Solución Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
muestra (mg/ml) ml de metronidazol, que se prepara según se indica a
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no continuación. Mezclar el contenido de las Cápsulas (no
especificada en la porción de Metronidazol tomada: menos de 20). Transferir una cantidad equivalente a
1 00 mg de metronidazol a un matraz volumétrico de
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 100 ml, agregar 80 ml de Fase móvil y someter a ultra-
sonido, agitando intermitentemente durante 1 O minu-
ru = respuesta del pico de cualquier producto de tos. Agitar durante 30 minutos y diluir con Fase móvil a
degradación no especificado de la Solución volumen. Centrifugar una porción de la solución.
muestra Solución muestra: 0,03 mg/ml de metronidazol en
rs = respuesta del pico de metronidazol de la Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra.
Solución estándar Pasar una porción de la solución a través de un filtro de
(; = concentración de ER Metronidazol USP en la membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45
Solución estándar (mg/ml) µm o menor. Desechar los primeros 1 O ml del filtrado y
Cu = concentración de Metronidazol en la Solución usar el remanente.
muestra (mg/ml) Sistema cromato~ráfico
Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 1. (Ver Cromatografta <621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Tabla 1 Detector: UV 319 n m
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Tiempo de Criterios de Temperatura de la columna: 30º
Retención Aceptación, Velocidad de flujo: 1 ml/min
Nombre Relativo No más de(%)
Volumen de inyección: 30 µL
Compuesto relacionado Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
A de Tinidazol o 75 o1 del pico de metronidazol
Metronidazol 1 00 - Aptitud del sistema
Cualquier impureza no Muestra: Solución estándar
-
especificada o1 Requisitos de aptitud
lmourezas totales - 02 Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en 5
inyecciones repetidas
PRUEBAS ESPECÍFICAS Análisis
• PÉRDIDA POR SECADO <731) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Análisis: Secar a 1 05º durante 2 horas. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
Criterios de aceptación: No más de 0,5% tronidazol (C6H9N3Ü3) en la porción de Cápsulas
tomada:
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada. ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
ER Metronidazol USP Cs = concentración de ER Metronidazol USP en la
ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP Solución estándar (mg/ml)
2-Metil-5-nitroimidazol. Cu = concentración nominal de metronidazol en la
C4HsN3Ü2 127, 1 O Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, <711)
Metronidazol, Cápsulas Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 1 : 1 00 rpm
DEFINICIÓN Tiempo: 30 min
Las Cápsulas de Metronidazol contienen no menos de Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Metronidazol USP
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de en Medio. Someter a ultrasonido, si fuera necesario,
metronidazol (C6H9N3Ü3). para disolver.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
IDENTIFICACIÓN análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) de poro de 0,45 µm y desechar los primeros ml.
Intervalo de longitud de onda: Entre 1600 y Condiciones instrumentales
1000 cm- 1 Modo: UV
Criterios de aceptación: El contenido de las Cápsulas Longitud de onda analítica: Máxima aproximada-
presenta máximos sólo a las mismas longuitudes de mente a 278 nm
onda que las de ER Metronidazol USP preparado de
manera silimar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP 37 Monografías Oficiales/ Metronidazol 4381

Celda: 0,05 cm Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

Blanco: Medio
Análisis Tabla 1
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de metronidazol Criterios de
(C6H9N101), como porcentaje de la cantidad Tiempo de Aceptación,
declarada: Retención No más de
Nombre Relativo (%)
Resultado = (Au! A1) x Cs x (1 / L) x V x 1 00 Compuesto relacionado A de tini-
dazol o 75 o1
Au = absorbancia de la Solución muestra Metron idazol 1o -

As = absorbancia de la Solución estándar

Cs = concentración de ER Metronidazol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad de-
clarada de metronidazol (C6H9N101)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográ-
fico: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución está~dar: 1 µg/ml de metronidazol, a partir
de ER Metronidazol USP y 2 µg/ml de compuesto rela-
cionado A de tinidazol, a partir de ER Compuesto Rela-
cionado A de Tinidazol USP en Fase móvil
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de tinidazol y metronidazol son
0,75 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de tinidazol y metronidazol
Factor de asimetría: No más de 2,0 para
metronidazol
Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para
compuesto relacionado A de tinidazol y para
metronidazol
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
tinidazol en la porción de Cápsulas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de tinidazol de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de tinidazol de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Tinidazol USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de metronidazol en la
Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
no especificado en la porción de Cápsulas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de cada producto de
degradación no especificado de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de metronidazol de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Metronidazol USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de metronidazol en la
Solución muestra (mg/ml)
Cada producto de degradación
no especificado - o1
lrnnurezas totales - 05
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metronidazol USP
ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP
2-Metil-5-nitroimidazol.
C4HsN102 127, 1 O
Metronidazol, Gel
DEFINICIÓN
El Gel de Metronidazol contiene no menos de 90,0% y no
más de 110,0% de la cantidad declarada de metronidazol
(C6H9N301).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Metronidazol USP
Solución muestra: Transferir una cantidad de Gel, equi-
valente a 7,5 mg de metronidazol, a un matraz ade-
cuado. Agregar 15 ml de agua, agitar hasta dispersar y
someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O mi-
nutos. Eluir una porción de esta solución a través de
una columna cromatográfica de 1 O mm x 15 cm gue
contenga una longitud de resina de intercambio ionico
de 1 O cm con un trozo de lana de vidrio en las partes
inferior y superior de la resina, y recolectar el eluato en
un vial adecuado.
Sistema cromatográfico
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Cloroformo, metano! e hidróxido de amo-
nio (6:3:1)
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 1,5 g de fosfato mo-
nobásico de potasio y 1,3 g de fosfato dibásico de sodio
en 350 ml de agua.
Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora
(650:350)
Solución estándar: 75 µg/ml de ER Metronidazol USP
en Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 75 µg/ml de metro-
nidazol en Fase móvil, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir una cantidad de Gel, equiva-
lente a 7,5 mg de metronidazol, a un matraz volumé-
trico de 100 ml. Agregar 50 ml de Fase móvil y agitar
mecánicamente durante 20 minutos. Diluir con Fase
móvil a volumen. Centrifugar una porción de esta solu-
4382 Metronidazol /Monografías Oficiales
ción hasta que se torne transparente y usar el
sobrenadante.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tronidazol (C5H9N3Ü3) en la porción de Gel tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de ER Metronidazol USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu =concentración nominal en la Solución muestra
(µg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): El pH aparente, determinado potenciométrica-
mente, está entre 4,0 y 6,5.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos de-
pr~sibles laminados a temperatura ambiente controlada.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metronidazol USP
Metronidazol, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Metronidazol es una solución amortiguada,
estéril e isotónica de Metronidazol en Agua para Inyec-
ción. Contiene no menos de 90,0% y no mas de 110,0%
de la cantidad declarada de metronidazol (C 6 H9N 30 3).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución estándar: Equivalente a 25 µg de metronida-
zol, a partir de una solución de ER Metronidazol USP.
Solución muestra: Nominalmente 25 µg de metronida-
zol, a partir de una alícuota adecuada de Inyección
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Fase móvil: Cloroformo, metano!, agua e hidróxido de
amonio (70:28:4:2)
Volumen de aplicación: Contiene la cantidad de ana-
lito indicada en la Solución muestra y la Solución
estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Aplicar las muestras al Adsorbente. Dejar que las aplica-
ciones se sequen y desarrollar el cromatograma con
USP 37
Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo,
marcar el frente de la fase móvil y dejar que la fase
móvil se evapore. Localizar las manchas en la placa,
observando bajo luz UV de longitud de onda corta.
Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción estándar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 0,68 g de fosfato monobásico de
potasio en 930 mL de agua y 70 mL de metano!. Ajus-
tar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 4,0 ± 0,5.
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Metro-
nidazol USP en metanol
Solución estándar: Combinar 2 mL de Solución madre
del estándar y 2 mL de agua en un matraz volumétrico
de 1O ml. Diluir con Fase móvil a volumen.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
mL de metronidazol en agua, a partir de Inyección
Solución muestra: Combinar 2 mL de Solución madre
de la muestra y 2 mL de metano! en un matraz volumé-
trico de 1O ml. Diluir con Fase móvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 320 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
cinco inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tronidazol (C5H9N3Q3) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Metronidazol USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 4,5-7,0
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,35 Unidades USP de Endotoxina/mg de metronidazol
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o en envases de plás-
tico adecuados. Proteger de la luz.
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Metronidazol USP
Metronidazol, Tabletas
» Las Tabletas de Metronidazol contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metronidazol
(C6H9N3Ü3).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Metronidazol USP
Identificación-
A: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)
Solución madre de la muestra: 15 mg/ml de metronidazol
a partir de Tabletas reducidas a polvo en ácido clorhídrico
diluido (1:100). Agitar durante varios minutos y filtrar.
Medio: ácido sulfúrico en metano! (1 en 350)
Solución muestra: 20 µg/ml en Medio, a partir de Solución
madre de la muestra
B: El tiempo de retención del pico principal del cromato-
grama de la Preparación de valoración se corresponde con el
de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valora-
ción.
Disolución (711 >-
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 7: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C5H9N3Ü3 a partir de las absorbancias UV, a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 278 nm,
en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas
adecuadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, en compara-
ción con una Solución estándar con una concentracion co-
nocida de ER Metronidazol USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad decla-
rada de C5H9N3Ü3 se disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir
una Tableta a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar
aproximadamente 100 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
100) y agitar durante 30 minutos. Diluir con ácido clorhí-
drico diluido (1 en 100) a volumen y mezclar. Filtrar, dese-
chando los primeros 15 ml del filtrado. Diluir el filtrado
cuantitativamente con ácido clorhídrico diluido (1 en 100),
para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 0,2 mg de metronidazol por ml. Pipetear
1O ml de esta solución y transferirlos a un matraz volumé-
trico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico di-
luido (1 en 100) y mezclar. Determinar concomitantemente
la absorbancia de esta solución y la de una Solución están-
dar de ER Metronidazol USP preparada de forma similar,
con una concentración conocida de aproximadamente
20 µg por ml, en celdas pareadas de 1 cm, a la longitud de
onda de máxima absorcion, aproximadamente a 278 nm,
con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhí-
drico diluido (1 en 100) como blanco. Calcular la cantidad,
en mg, de C5H9N3Ü3 en la Tableta tomada, por la fórmula:
( TC ! D)(Au / As)
en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de metronida-
zol en la Tableta; Ces la concentración, en µg por ml, de
Monografías Oficiales / Metronidazol 4383
ER Metronidazol USP en la Solución estándar; D es la con-
centración, en µg por ml, de metronidazol en la solución
de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en
el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la
solución de prueba y de la Solución estándar, respectiva-
mente.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metano] (80:20), realizando ajustes si fuera nece-
sario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metronidazol USP en Fase móvil para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,5 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de tamaño adecuado 1O Tabletas enteras o molidas
que, al diluirlas con metano!, produzcan una solución con
una concentración de aproximadamente 1O mg por ml.
Agregar metanol y agitar mecánicamente durante 30 minu-
tos o hasta que las Tabletas se hayan desintegrado. Diluir a
volumen con metano! y dejar la solución en reposo hasta
que el material insoluble haya sedimentado. Pipetear 5,0 ml
del sobrenadante transparente y transferirlos a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar. Filtrar la solución.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más
de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular
la cantidad, en mg, de metronidazol (C5H9N3Ü3) en la por-
ción de Tabletas tomada, por la fórmula:
1 O(L / D)C(ru / rs)
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de Metronida-
zol por Tableta; D es la concentración, en mg por ml, de
Metronidazol en la Preparación de valoración, basada en la
cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; C es
la concentración, en mg por ml, de ER Metronidazol USP
en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los
picos de metronidazol obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Benzoato de Metronidazol
C13H13N3Ü4 275,26
2-(2-Methyl-5-nitroimidazol- l -yl)ethyl benzoate;
Benzoato de 2-(2-metil-5-nitroimidazol- l -il)etilo
[13182-89-3].
DEFINICIÓN
El Benzoato de Metronidazol contiene no menos de 98,5%
y no más de 101,0% de benzoato de metronidazol
(C 13 H13 N3Ü4), calculado con respecto a la sustancia seca.
4384 MetronidaLol / Monografías Oficiales
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B. La mancha principal de la Solución muestra corres-
ponde a la de la Solucion estándar A, según se obtienen
en la prueba de Impurezas Orgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Disolver mezclando 250 mg de Ben-
zoato de Metronidazol en 50,0 mL de ácido acético
glacial.
Sistema volumétrico
(Ver Volumetría (541 ).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica. Realizar una determinación con un blanco y ha-
cer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido per-
clórico O, 1 N equivale a 27,53 mg de benzoato de
metronidazol (C llH 13N iÜ4).
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 %
• METALES PESADqs, Método li (231): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución estándar A: O, 1 mg/mL de ER Benzoato de
Metronidazol USP en acetona
Solución estándar B: 0,04 mg/mL de ER Benzoato de
Metronidazol USP en acetona, a partir de Solución es-
tándar A
Solución estándar C: 0,2 mg/mL de ER Metronidazol
USP y de ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol
USP en acetona
Solución muestra: 20 mg/mL de Benzoato de Metroni-
dazol en acetona
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografia (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,2 mm
Volumen de aplicación: 1 O ~tL
Fase móvil: Acetato de etilo
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar C
Requisitos de aptitud: La prueba es válida sólo si las
manchas de metronidazol y del compuesto relacio-
nado A de tinidazol están nítidamente separadas.
Análisis
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B, So-
lución estándar C y Solución muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Observar la
placa bajo luz UV de longitud de onda corta.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar A
(0,5%); y no más de tres manchas, excluyendo la man-
cha principal de la Solución muestra son de mayor ta-
maño o intensidad que la mancha principal de la Solu-
ción estándar B (0,2%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ACIDEZ
Muestra: 2,0 g
Análisis: Neutralizar 40 mL de una mezcla de dimetil-
formamida y agua (1 :1) con ácido clorhídrico o hidró-
xido de sodio 0,02 M. Agregar 0,2 mL de rojo de me-
tilo SR y la Muestra, mezclar hasta disolver y valorar con
hidróxido de sodio 0,02 M.
Criterios de aceptación: Se requieren no más de
0,25 mL para producir un cambio de color.
USP 37
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar a 80 durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25", con va-
riac;iones permitidas entre 15 y 30 .
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metronidazol USP
ER Benzoato de Metronidazol USP
ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP
2-Metil-5-n itroi m idazol.
CHsNi02 127, 1 O
Metsuximida
DCI: Mesuximida
C12H11N02 203,24
2,5-Pyrrolidinedione, l ,3-dimethyl-3-phenyl-, (±)-.
(±)-N,2-Dimetil-2-fenilsuccinimida [77-41-8].
» La Metsuximida contiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de
C12HnN02, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metsuximida USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 350 µg por mL.
Medio: alcohol.
Intervalo de fusión (741 ): entre 50º y 56º, determinado
mediante un procedimiento Clase 1, excepto que la muestra
de prueba se inserta en el baño aproximadamente a tempe-
ratura ambiente.
Pérdida por secado (731 )-Secar sobre pentóxido de fós-
foro durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Límite de cianuro-Disolver 1,0 g en 1 O mL de alcohol y
agregar 3 gotas de sulfato ferroso SR, 1 mL de hidróxido de
sodio 1 N y unas pocas gotas de cloruro férrico SR. Entibiar
suavemente y acidificar finalmente con ácido sulfúrico 2 N:
no se produce un precipitado azul ni un color azul dentro
de los 15 minutos.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud
del sistema, utilizar la Preparación estándar como se preparó
en la Valoración.
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metsuximida USP en Fase móvil y diluir
cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en dilu-
ciones sucesivas, para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 6,0 µg por mL.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 300 mg
de Metsuximida, pesados con exactitud, a un matraz volu-
USP 37
métrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir todas las respuestas de todos los picos. Calcular
el porcentaje de cada impureza en la porción de Metsuxi-
mida tomada, por la fórmula:
O, 1 ( Cs / Cu)(r1 / rs)
en donde C5 es la concentración, en µg por mL, de ER Met-
suximida USP en la Solución estándar; Cu es la concentra-
ción, en mg por mL, de Metsuximida en la Solución de
prueba; r1 es la respuesta correspondiente a cada pico de
impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es
la respuesta correspondiente al pico de metsuximida obte-
nido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más
de O, 1 % de cualquier impureza individual, ni más de 2,0%
del total de las impurezas.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (11 :9). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Metsuximida USP en Fase móvil y diluir
cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo
en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por
ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
120 mg de Metsuximida, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir a volumen con
Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 254 nm y una columna de
3, 9 mm x 30 cm rellena con material L1 . La velocidad de
flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en
el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de
la columna no es menor de 5800 platos teóricos; el factor
de asimetría no es mayor de 1, 3; y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,6%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de C12H13NÜ2 en la porción de
Metsuximida tomada, por la fórmula:
200Cs(ru / rs)
en donde Cs es la concentración, en m~ por mL, de ER
Metsuximida USP en la Preparación estandar; y ru y r5 son las
respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res-
pectivamente.
Metsuximida, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Metsuximida contienen no menos de
92,0% y no más de 1 08,0% de la cantidad declarada de
metsuximida (C12H13N02).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Muestra: Mezclar una porción del contenido de las
Cápsulas, equivalente a 200 mg de metsuximida, con
25 mL de agua en un separador, extraer con 50 mL de
Monografías Oficiales / Metsuximida 4385
éter y desechar la capa acuosa. Lavar el extracto etéreo
con 25 mL de agua y desechar el agua. Filtrar el ex-
tracto, evaporar con ayuda de una corriente de aire ti-
bio hasta sequedad y secar la metsuximida sobre pentó-
xido de fósforo durante 16 horas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (45:55). Filtrar y
desgasificar.
Solución estándar: 0,6 mg/mL de ER Metsuximida USP
en Fase móvil
Solución madre de la muestra: Colocar 1 O Cápsulas
en un matraz volumétrico de 500 mL y agregar 280 mL
de agua. Someter a ultrasonido en un baño de agua a
40º-50º, agitando ocasionalmente, hasta que las Cápsu-
las se hayan roto y enfriar a temperatura ambiente. Di-
luir con acetonitrilo a volumen, mezclar y filtrar.
Solución muestra: Nominalmente 0,6 mg/mL de met-
suximida, preparada a partir de Solución madre de la
muestra en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 2100 platos
teóricos
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
metsuximida (C12H13N02) en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de metsuximida de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de metsuximida de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Metsuximida USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de metsuximida en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 92,0%-108,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 120 min
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metsuxi-
mida (C12H13N02), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, usando el procedimiento establecido en la Valo-
ración, haciendo las modificaciones necesarias.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de metsuximida (C12HnN02) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables. Evitar la exposición al calor excesivo.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Metsuximida USP
4386 Mexiletina / Monografías Oficiales
Clorhidrato de Mexiletina
C11H11NO · HCI 215,72
2-Propanamine, 1-(2,6-dimethylphenoxy)-, hydrochloride,
(±)-.
Clorhidrato de (±)-1-metil-2-(2,6-xililoxi)etilamina
[5370-01-04].
» El Clorhidrato de Mexiletina contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de C11H11NO · HCI, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Mexiletina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (197M).
B: Preparar una solución de prueba disolviendo una can-
tidad adecuada de clorhidrato de mexiletina en metanol
para obtener una concentración de aproximadamente
1O mg por ml. Preparar de manera similar una Solución es-
tándar usando ER Clorhidrato de Mexiletina USP. Aplicar por
separado porciones de 5 µL de la solución de prueba y la
Solución estándar en una placa adecuada para cromatogra-
fía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con
una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía.
Desarrollar el cromatograma en una camara cromatográfica
adecuada saturada a la mitad con vapor de fase móvil cons-
tituida por una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido
de amonio (425:70:5) hasta que el frente de la fase móvil
haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, mar-
car el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se
evapore. Rociar la placa con una solución de Sal de Fast
Blue BB en metanol (1 en 500) y secar la placa a 105º
durante 15 minutos. Localizar las manchas que se formen
sobre la placa rociándola con una solución de hidróxido de
potasio en metanol (1 en 5): el valor RF de la mancha princi-
pal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el
obtenido a partir de la Solución estándar.
C: A 3 mL de una solución (1 en 60), agregar 1 mL de
hidróxido de amonio 6 N, filtrar y acidificar el filtrado con
2 mL de ácido nítrico. Luego agregar 1 mL de nitrato de
plata SR: se forma un precipitado blanco y grumoso, soluble
en un exceso de hidróxido de amonio 6 N (presencia de
cloruros).
pH (791 ): entre 3,5 y 5,5 en una solución (1 en 1O).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0, 1%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil, Preparación estándar y Solución de resolución-
Preparar según se indica en la Valoración.
Solución estándar-Transferir 10,0 mL de la Preparación es-
tándar, preparada como se indica en la Valoración, a un ma-
traz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,2 mg
de ER Clorhidrato de Mexiletina USP por ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de Clorhidrato de Mexiletina, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 5 mL, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar.
USP 37
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración, con la excepción de
que la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das de la Solución estándar no es más de 3,0%.
Procedimiento-Proceder como se indica en Procedimiento
en Valoración. Calcular el porcentaje de cada impureza ob-
servada, por la fórmula:
500(C / W)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en m9 por mL, de ER Clor-
hidrato de Mexiletina USP en la Solucion estándar; W es el
peso, en mg, de Clorhidrato de Mexiletina utilizado para
preparar la Solución de prueba; ru es la respuesta correspon-
diente al pico de la impureza particular observada en el cro-
matograma de la Solución de prueba; y rs es la respuesta
correspondiente al pico de la Mexiletina obtenido a partir
de la Solución estándar: no se encuentra más de 1% de im-
purezas individuales, ni más de 1,5% para la suma de las
impurezas.
Valoración-
Solución amortiguadora de acetato de sodio-Disolver
11,5 g de acetato de sodio anhidro en 500 mL de agua,
agregar 3,2 mL de ácido acético 9lacial, mezclar y dejar que
se enfríe. Ajustar con ácido clorh1drico a un pH de 4,8 ±
O, 1, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y des-
gasificada de metanol y Solución amortiguadora de acetato
de sodio (600:400). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-
drato de Mexiletina USP pesada con exactitud en Fase móvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 2 mg por ml.
Solución de resolución-Preparar una solución de clorhi-
drato de 2-feniletilamina en la Preparación estándar que con-
tenga aproximadamente 1 mg por mL.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de Clorhidrato de Mexiletina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a
volumen con fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm,
una guarda columna rellena con material L1 y una columna
de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1O µm. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Cromatografiar aproximadamente 20 µL de la Solución
de resolución y registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de 2-fenile-
tilamina y mexiletina no es menor de 3,0. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: la desviación es-
tándar reíativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por
separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima-
damente 20 f1L) de la Preparación de valoración y de la Pre-
paración estandar, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiem-
pos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la
2-feniletilamina y 1,0 para la mexiletina. Calcular la canti-
dad, en mg, de C11H11NO · HCI en la porción de Clorhidrato
de Mexiletina tomada, por la fórmula:
50C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Mexiletina USP en la Preparación estándar, y ru y
rs son las respuestas correspondientes a los picos de mexile-
tina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la
Preparación estándar, respectivamente.
USP 37
Clorhidrato de Mexiletina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Mexiletina con-
tienen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de mexiletina (C11 H11NO · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Mexiletina USP
Identificación-
A: Transferir a un tubo de ensayo adecuado una cantidad
del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximada-
mente a 250 mg de clorhidrato de mexiletina, agregar
1O ml de metano! y mezclar en un mezclador por vórtice
durante 1 minuto. Filtrar la mezcla, evaporar el filtrado hasta
sequedad bajo una corriente de nitrógeno y secar el residuo
al vacío a 60º durante 1 hora: el espectro de absorción IR
de una dispersión en aceite mineral del residuo seco así ob-
tenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de
onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de
Mexiletina USP.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoración se corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar, según se obtienen en Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11 H17 NO · HCI a partir de la diferencia entre los valores de
la primera derivada, a las longitudes de onda de máxima y
minima derivación, en el intervalo entre 230 nm y 290 nm,
en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera ne-
cesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en
comparación con una Solución estándar con una concentra-
ción conocida de ER Clorhidrato de Mexiletina USP en el
mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H17NQ · HCI se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil, Preparación estándar y Solución de resolución-
Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de
Mexiletina.
Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de
1000 ml, 10,0 ml de la Preparación estándar, preparada se-
gún se indica en Valoración en Clorhidrato de Mexiletina, di-
íuir a volumen con Fase Móvil y mezclar. Esta solución con-
tiene aproximadamente 20 µg de ER Clorhidrato de
Mexiletina USP por ml.
Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, pre-
parada según se indica en Valoración.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Prepa-
rar según se indica en Valoración en Clorhidrato de Mexile-
tina, excepto que la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas de la Solución estándar no es mas de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-
mas usando una calibración de alta sensibilidad para el re-
Monografías Oficiales / Mezlocilina 4387
gistrador, y medir las áreas de los picos. Calcular el porcen-
taje de cada impureza observada, por la fórmula:
1OO(C/L)(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en m9 por ml, de ER Clor-
hidrato de Mexiletina USP en la Solucion estándar; L es la
cantidad, en mg, de clorhidrato de mexiletina en cada ml
de la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada en
la porción de contenido de las Cápsulas empleada para pre-
parar la Preparación de valoración y en el grado de dilución;
ru es el área del pico obtenido de una impureza individual
observada en el cromatograma de la Solución de prueba; y rs
es el área del pico de mexiletina obtenido a partir de la
Solución estándar: no se encuentra más de 1 o/o de impurezas
individuales y el total de todas las impurezas observadas no
es más de 1,5%.
Valoración-
Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valora-
ción en Clorhidrato de Mexiletina.
Preparación de valoración-Pesar los contenidos de no
menos de 20 Cápsulas y calcular el peso promedio por Cáp-
sula. Mezclar los contenidos combinados de las Cápsulas y
transferir una porción pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de mexiletina, a
un tubo de centrífu9a de 50 ml con tapón. Agregar
25,0 ml de Fase moví/, tapar y agitar mecánicamente du-
rante 15 minutos. Centrifugar y utilizar el sobrenadante
transparente como Preparación de valoración. [NOTA-Reser-
var una porción de esta solución para usar como Solución de
prueba en la prueba de Pureza cromatográfica.]
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de Mexiletina. Calcular
la cantidad, en mg, de clorhidrato de mexiletina
(C11H11NO · HCI) en la porción del contenido de las Cápsu-
las tomada, por la fórmula:
25C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
hidrato de Mexiletina USP en la Preparación estándar; y ru y
r5 son las respuestas de los picos de mexiletina obtenidos a
partir de la Preparación de valoración y de la Preparación es-
tándar, respectivamente.
Mezlocilina para Inyección
» La Mezlocilina para Inyección contiene una
cantidad de Mezlocilina Sódica equivalente a no
menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por
ciento de la cantidad declarada de mezlocilina
(C21 H2sNsOsS2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para
Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Endotoxina USP
ER Mezlocilina Sódica USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyecta-
bles (1 ).
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,06
Unidades USP de Endotoxina por mg de mezlocilina.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se
prueba según se indica en Filtración por Membrana en
Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.
4388 Mezlocilina / Monograt1as Oficiales USP 37

Partículas (788): cumple con los requisitos para inyec- 1-azabicicio[3.2.0]heptano-2-carboxilato de sodio
ciones de pequeño volumen. (42057-22-7].
Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación Monohidrato 5 79,58
y cumple con los requisitos de Rotación específica, pH y Agua
DEFINICIÓN
en Mezlocilina Sódica. También cumple con los requisitos de
Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etique-
La Mezlocilina Sódica contiene el equivalente a no menos
tado en Inyectables (1 ).
de 838 µg/mg y no más de 978 µg/mg de mezlocilina
(C21 H1sNsOsS2), calculado con respecto a la sustancia
Valoración- anhidra.
Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y
Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valo- IDENTIFICACIÓN
ración en Mezlocilina Sódica. • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en en- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
vase monodosis)-Reconstituir la Mezlocilina para Inyección ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
en un volumen de agua, medido con exactitud, correspon- gún se obtiene,n en la Valoración.
diente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. • c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191):
Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodér- Cumple con los requisitos.
mica y una jeringa adecuadas, y diluir con agua cuantitati- VALORACIÓN
vamente para obtener una solución con aproximadamente • PROCEDIMIENTO
0,5 mg de mezlocilina por ml. Solución amortiguadora: 4,9 g/L de fosfato monobá-
Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la sico de potasio y 0,54 g/L de fosfato dibásico de pota-
cantidad de mezlocilina en un volumen determinado de so- sio en agua
lución reconstituida)-Reconstituir la Mezlocilina para Inyec- Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
ción en un volumen de agua, medido con exactitud, corres- (145:855)
pondiente al volumen de disolvente especificado en la Solución estándar: 0,5 mg/ml de mezlocilina, a partir
etiqueta. Diluir cuantitativamente con agua una porción de de ER Mezlocilina Sódica USP en agua
la solución reconstituida, medida con exactitud, para obte- Solución muestra: 0,55 mg/ml de Mezlocilina Sódica
ner una solución con aproximadamente 0,5 mg de mezloci- en agua
lina por ml. Sistema cromato~ráfico
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)
se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por Modo: HPLC
separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima- Detector: UV 21 O nm
damente 20 µL) de la Preparación estándar y de la Prepara- Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
ción de valoración 7, registrar los cromatogramas y medir las Temperatura: 40º
respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular Velocidad de flujo: 2 ml/min
la cantidad, en m_g, de mezlocilina en el envase o en la Volumen de inyección: 20 µL
porción de solucion reconstituida tomada, por la fórmula: Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
(L ! D)(C / 1 OOO)(ru ! r1) Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
en donde L es la cantidad declarada, en mg, de mezlocilina Factor de asimetría: No más de 1,5
del envase o en el volumen de solución reconstituida to- Análisis
mado; O es la concentración de mezlocilina, en mg por ml; Muestras: Solución estándar y Solución muestra
en el caso de la Preparación de valoración 1, basada en la Calcular la cantidad, en µg/mg, de mezlocilina
cantidad declarada por envase y el grado de dilución; en el (C21H2sNsOsS2) en cada mg de Mezlocilina Sódica
caso de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad tomada:
declarada para la porción de solución reconstituida tomada
y el grado de dilución; Ces la concentración, en µg por ml, Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x P
de mezlocilina (C21 H1sNsOsS2) en la Preparación estándar; y
ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de ru = respuesta del pico de la Solución muestra
mezlocilina obtenidos a partir de la Preparación estándar y rs = respuesta del pico de la Solución estándar
de la Preparación de valoración 7 o de la Preparación de valo- Cs = concentración de ER Mezlocilina Sódica USP
ración 2, según corresponda. en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
P = potencia de mezlocilina en ER Mezlocilina
Sódica USP (µg/mg)
Criterios de aceptación: 838-978 µg/mg con respecto
Mezlocilina Sódica a la sustancia anhidra
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 1O mg/ml en agua
H,C
Criterios de aceptación: +175' a +195º
• PH (791)
Solución muestra: 100 mg/ml en agua
Criterios de aceptación: 4,5-8,0
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
6,0%
C21 H14NaNsOsS2 561,56 • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta declara
4-Thia-1-azabicxclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-di- que la Mezlocilina Sódica es estéril, cumple con los requi-
methyl-6-[[[[[3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]car- sitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Este-
bonyl]amino ]phenylacetyl]amino J-7-oxo-, monosodium rilidad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana.
salt, [2S-[2a,5a,6f3 (S*)]J-; • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti-
(2S,5 R, 6R)-3, 3-Dimetil-6-[(R)-2-[ 3-( metilsulfonil)-2-oxo- 1-imi- queta declara que la Mezlocilina Sódica es estéril o que
dazolidinacarboxam ido ]-2-fenilacetam ido ]-7-oxo-4-tia- debe someterse a procesamiento adicional durante la
USP 37
preparación de formas farmacéuticas inyectables, con-
tiene no más de 0,06 Unidades USP de Endotoxina/mg
de mezlocilina.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• ETIQUETADO: Cuando se destina a la preparación de for-
mas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es
estéril o que debe someterse a un procesamiento adicio-
nal durante la preparación de formas farmacéuticas
iny~ctables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Mezlocilina Sódica USP
Mibolerona
C20H30Ü2 302,45
Estr-4-en-3-one, 1 7-hydroxy-7, 1 7-dimethyl-, (la, 1 7[3)-.
17f3-Hidroxi-7a, 17-dimetilestr-4-en-3-ona [3704-09-4].
» La Mibolerona contiene no menos de 96,0 por
ciento y no más de 106,0 por ciento de
C20H30Ü2, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mibolerona USP
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M).
Rotación específica (781 S): entre +34º y +40º.
Solución de prueba: 1 O mg por ml, en cloroformo.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximada-
mente 1 g, pesado con exactitud, en un frasco con tapón
con perforación capilar, a una presión que no exceda de
5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas: no pierde más de
0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, tetrahidrofurano y metanol (60:25:15). Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatogra-
fía (621 )).
Solución de estándar interno-Preparar una solución de
progesterona en metanol que contenga 0,6 mg por ml.
Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mibo-
lerona USP en Solución de estándar interno con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Mez-
clar y someter a ultrasonido, si es necesario, para lograr la
disolución completa.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
1 O mg de Mibolerona, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con la Solución de
estándar interno y mezclar. Someter a ultrasonido, si es ne-
cesario, para lograr la disolución completa.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
Monografías Oficiales/ Mibolerona 4389
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,6 para la mibolerona y 1,0 para la progesterona y
la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no
es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C20H30Ü2 en la porción de Mibolerona tomada, por la
fórmula:
25C(Ru I Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mi-
bolerona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes entre la respuesta del pico de mibolerona y la del
pico de progesterona, obtenidos a partir de la Preparación
de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Mibolerona, Solución Oral
» La Solución Oral de Mibolerona contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por
ciento de la cantidad declarada de mibolerona
(C20H30Ü2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables protegidos de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Mibolerona USP
Identificación-El cromatograma de la Preparación de va/o-
ración presenta un pico principal de mibolerona cuyo
tiempo de retención se corresponde con el del cromato-
grama de la Preparación estándar, según se obtienen en la
Valoración.
Peso específico (841 ): entre 1,030 y 1,045.
Valoración-
So/ución de estándar interno-Preparar una solución de
1,3,5-trifenilbenceno en cloroformo, que contenga aproxi-
madamente 0,25 mg por ml.
Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mibo-
lerona USP en Solución de estándar interno, con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml.
Preparación de valoración-Transferir una porción de Solu-
ción Oral pesada con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 1000 µg de mibolerona, a un separador de 125 ml
que contenga 60 ml de agua y dispersar por rotación
suave. Agregar 30 ml de cloruro de metileno, agitar suave-
mente durante aproximadamente 5 minutos y cfejar que las
fases se separen. Escurrir la capa inferior de cloruro de meti-
leno a través de un trozo de algodón lavado con cloruro de
metileno y recoger en un matraz Erlenmeyer de 50 ml. Eva-
porar hasta sequedad bajo corriente de aire. Extraer nueva-
mente la capa acuosa restante en el separador con una por-
ción adicional de 30 ml de cloruro de metileno, drenar el
extracto filtrado de cloruro de metileno, recoger en un ma-
traz Erlenmeyer de 50 ml y evaporar hasta sequedad. Agre-
gar 2,0 ml de Solución de estándar interno y disolver por
rotación suave.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama y una columna de 3 mm x 61 cm rellena con fase
4390 Mibolerona /Monografías Oficiales
líquida G6 al 1 % sobre soporte S1AB. Mantener la columna
aproximadamente a 175· y el detector entre l 95'c y 225º. El
gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de
aproximadamente 60 ml por minuto. Inyectar en el croma-
tógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma
se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
cion relativos son de aproximadamente 0,6 para el estándar
interno y 1,0 para la mibolerona, y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en µg, de mibolerona (C20H3002) por
cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula:
2000(C ! Wu)(O)(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mi-
bolerona USP en la Preparación estándar; Wu es el peso, en
g, de Solución Oral tomado para preparar la Preparación de
valoración; O es el peso específico de la Solución Oral; y Ru y
Rs son los cocientes entre las repuestas del pico de mibole-
rona y el pico del estándar interno, obtenidos con la Prepa-
ración de valoración y la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Miconazol
C18H14Cl4N20 416, 1 3
1 H-lmidazole, 1-2-[(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorop-
henyl)]methoxy]ethyl]-, (±)-;
(±)-1-[2,4-Dicloro-¡3-[(2,4-diclorobencil)oxi]fenetil]imidazol
[22916-47-8].
DEFINICIÓN
El Miconazol contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de miconazol (C1sH14Cl4N20), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
• B.
Solución muestra: Disolver 40 mg en 50 ml de alcohol
isopropílico en un matraz volumétrico de 100 ml y
agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Diluir con
alcohol isopropílico a volumen.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución muestra presenta máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de una solución
similar de ER Miconazol USP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 300 mg de Miconazol en 40 ml de
ácido acético glacial. Agregar 4 gotas de p-naftolben-
ceína SR.
USP 37
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorar la Solución muestra con Solución volu-
métrica hasta un punto final verde. Realizar una deter-
minación con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a
41,61 mg de miconazol (CrnH14Cl4N20).
Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCl~ERACIÓN (281): No más de 0,2%
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución estándar A: 1 O mg/ml de ER Miconazol USP
en cloroformo
Solución estándar B: 100 µg/ml de ER Miconazol USP,
a partir de la Solución estándar A en cloroformo
Solución muestra: 1 O mg/ml en cloroformo
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: n-Hexano, cloroformo, metanol e hidró-
xido de amonio (60:30:10:1)
Análisis
Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y
Solución muestra
Aplicar las Muestras, por separado, en la línea de ori-
gen de la placa. Desarrollar el cromatograma en una
cámara adecuada, recientemente preparada, con Fase
móvil hasta que el frente de la fase móvil haya reco-
rrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de
la placa. Retirar la placa de la cámara y dejar que la
fase móvil se evapore. Exponer la placa a vapores de
yodo en una cámara cerrada durante 30 minutos y
localizar las manchas.
Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
ción estándar A, y ninguna otra mancha de la Solución
muestra es de mayor tamaño o intensidad que la man-
cha principal de la Solución estándar B (1,0%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a 60º durante 4
horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a una tempera-
tur51 de 25º, con variaciones permitidas entre 15º y 30º.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Miconazol USP
Miconazol, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Miconazol es una solución estéril de Mico-
nazol en Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad declarada de
miconazol (CisH14Cl4N20).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Solución A: 1 7 mg/ml de subnitrato de bismuto en
una mezcla de ácido acético glacial y agua (1 :4)
USP 37
Solución B: 400 mg/mL de yoduro de potasio en agua
Solución estándar: 5 mg/mL de ER Miconazol USP en
metanol
Solución muestra: Nominalmente 5 mg/mL de micona-
zol en metanol
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 >, Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: n-Hexano, cloroformo, metanol e hidró-
xido de amonio (60:30:10:1)
Solución reveladora (Solución de Dragendorff SR): So-
lución A, Solución B, ácido acético glacial y agua
(1 :1 :4:14)
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Aplicar las Muestras, por separado, en la línea de origen
de la placa. Desarrollar el cromatograma en una cá-
mara adecuada con Fase móvil, recientemente prepa-
rada, hasta que el frente de la fase móvil haya reco-
rrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de
la placa. Retirar la placa de la cámara y dejar que la
fase móvil se evapore. Localizar las manchas en la
placa rociando con Solución reveladora.
Criterios de aceptación: El valor RF de una de las man-
chas principales de la Solución muestra corresponde al
de la Solución estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 25 mg/mL de acetato de amonio en agua
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución A
(30:50:20)
Solución de aptitud del sistema: 50 µg/mL de ER Mi-
conazol USP y de ftalato de dibutilo en Fase móvil
Solución estándar: 50 µg/ml de ER Miconazol USP en
Fase móvil
Solución muestra: Nominalmente 50 µg/mL de mico-
nazol en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 >, Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 30 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ftalato
de dibutiio y miconazol son 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre los picos de fta-
lato de dibutilo y miconazol, Solución de aptitud del
sistema
Factor de asimetría: No más de 1,3 para el pico de
miconazol, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Mantener la corrida durante al menos 16-18 minutos
entre inyecciones para permitir la elución de todos
los componentes asociados al vehículo de la
Inyección.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mi-
conazol (C1sH14Cl4N20) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Monografías Oficiales / Miconazol 4391
r11 = respuesta del pico de la Solución muestra
r1 = respuesta del pico de la Solución estándar
C = concentración de rn Miconazol USP en la
Solución estándar (µg/mL)
Cu = concentración nominal de miconazol en la
Solución muestra (~tg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791>: 3,7-5,7
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85>: No más de
O, 1 O, Unidades USP de Endotoxina/mg de miconazol
• PARTICULAS EN INYECTABLES (788>: Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• INYECTABLES (1 >: Cumple con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a
ten,iperatura ambiente controlada.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11>
ER Endotoxina USP
ER Miconazol USP
Nitrato de Miconazol
C1sH14Cl4N20 · HNO, 479,14
1 H-lmidazole, 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorop-
henyl)methoxy]ethyl]-, mononitrate;
Mononitrato de 1-[2,4-dicloro-/3-[(2,4-diclorobencil)oxi]fene-
til]imidazol [22832-87-7].
DEFINICIÓN
El Nitrato de Miconazol contiene no menos de 98,0% y no
más de 1 02,0% de nitrato de miconazol (CrnH14Cl4N20 ·
HN03), calculado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCl9N EN EL INFRARROJO (197K>
• B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U>
Solución muestra: 400 µg/ml en una mezcla de ácido
clorhídrico O, 1 N en alcohol isopropílico (1 en 1 O)
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 350 mg de Nitrato de Miconazol en
50 ml de ácido acético glacial
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución volu-
métrica usando un sistema de electrodos de vidrio-calo-
mel. Realizar una determinación con un blanco y hacer
las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico
O, 1 N equivale a 47,92 mg de nitrato de miconazol
(CrnH14Cl4N20 · HN03).
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
4392 Miconazol / Monografías Oficiales
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y acetato de amonio
0,2 M (32:30:38)
Solución de aptitud del sistema: 25 µg/mL de ER Ni-
trato de Miconazol USP y de ER Nitrato de Econazol
USP en Fase móvil
Solución madre de la muestra: 1 O mg/mL de Nitrato
de Miconazol en Fase móvil
Solución muestra: 25 µg/mL de Nitrato de Miconazol,
a partir de Solución madre de la muestra, en Fase móvil
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 235 nm
Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 µm
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Tiempo de corrida: 1,2 veces el tiempo de retención
del pico principal
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para econa-
zol y miconazol son 0,5 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1O entre econazol y
miconazol
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución madre de la muestra y Solución
muestra
Medir las respuestas de todos los picos, excluyendo el
pico que representa al ión nitrato y cualquier pico
con una respuesta menor de 0,2 veces la respuesta
del pico principal.
Criterios de aceptación: La respuesta de cualquier pico
individual, diferente del pico principal de la Solución
madre de la muestra es no mayor que la del pico princi-
pal de la Solución muestra (0,25%), y la suma de las
respuestas de todos los picos, diferentes del pico princi-
pal de la Solución madre de la muestra, es no mayor de
dos veces la respuesta del pico principal de la Solución
muestra (0,5%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 105º durante 2 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Proteger de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Nitrato de Econazol USP
ER Nitrato de Miconazol USP
Nitrato de Miconazol, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Nitrato de Miconazol contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
nitrato de miconazol (ClBH14Cl4N20 · HN03).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP 37
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Trietilamina y agua
(10:1000). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5.
Fase móvil: Metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano y So-
lución amortiguadora (5:4:3:8)
Solución estándar: 0,28 mg/mL de ER Nitrato de Mico-
nazol USP y 0,02 mg/mL de ácido benzoico en Fase
móvil
Solución muestra: Nominalmente 0,28 mg/mL de ni-
trato de miconazol en Fase móvil que se prepara según
se indica a continuación. Disolver una cantidad pesada
de Crema en Fase móvil y someter a ultrasonido en un
baño de agua a 40º-45º hasta que la muestra se dis-
perse completamente. Enfriar la solución hasta una tem-
peratura inferior a la temperatura ambiente y pasar a
través de un filtro de teflón con un tamaño de poro de
0,45 µm, recogiendo el filtrado en un vial para HPLC.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 13 entre nitrato de mico-
nazol y ácido benzoico
Eficiencia de la columna: No menos de 7500 platos
teóricos para el pico de nitrato de miconazol
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
nitrato de miconazol
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a
.r.artir del pico de nitrato de miconazol
Analisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ni-
trato de miconazol (C1sH14Cl4N20 · HN03) en la por-
ción de Crema tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Nitrato de Miconazol
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de nitrato de
miconazol en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos de-
presibles o en envases impermeables. Almacenar a tem-
peratura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: La Crema envasada y etiquetada como pre-
paración para uso vaginal debe etiquetarse como Nitrato
de ,Miconazol, Crema Vaginal.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Nitrato de Miconazol USP
Nitrato de Miconazol, Polvo Tópico
DEFINICIÓN
El Polvo Tópico de Nitrato de Miconazol contiene no menos
de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
de nitrato de miconazol (C1sH14Cl4N20 · HNQ3).
USP 37
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: Transferir nominalmente 100 mg de nitrato de
miconazol, a partir de Polvo Tópico, a un vaso de preci-
pitados de 50 mL, dispersar en 40 mL de metanol y
mezclar durante 5 minutos como mínimo. Dejar que
sedimente durante 5-1 O minutos y filtrar en un vaso de
precipitados de 100 ml. Evaporar en un baño de vapor
hasta sequedad. Secar el residuo a 105º durante 1O
minutos.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio del residuo obte-
nido de la Muestra presenta maximos sólo a las mismas
longitudes de onda que el de una preparación similar
de ER Nitrato de Miconazol USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de estándar interno: 0,5 mg/mL de colestano
en cloroformo
Solución estándar: 2 mg/mL de ER Nitrato de Micona-
zol USP que se prepara según se indica a continuación.
Transferir 5,0 mL de 0,8 mg/mL de ER Nitrato de Mico-
nazol USP en una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1)
a un tubo de ensayo, y agregar 2,0 mL de Solución de
estándar interno. Evaporar hasta sequedad a una tempe-
ratura de no más de 40º con ayuda de una corriente de
nitrógeno. Disolver el residuo en 2,0 mL de una mezcla
de cloroformo y metanol (1 :1 ).
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/mL de nitrato
de miconazol que se prepara según se indica a conti-
nuación. Transferir el equivalente a 20 mg de nitrato de
miconazol, a partir de Polvo Tópico, a un tubo de cen-
trífuga de 50 ml. Agregar 25,0 mL de metanol y agitar
mecánicamente durante 30 minutos para disolver el ni-
trato de miconazol. Centrifugar para obtener un sobre-
nadante transparente. Transferir 5,0 mL de esta solución
a un tubo de ensayo, agregar 2,0 mL de Solución de
estándar interno y evaporar hasta sequedad a una tem-
peratura de no más de 40º con ayuda de una corriente
de nitrógeno. Disolver el residuo en 2,0 mL de una
mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ).
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,2 m; rellena con fase
G32 al 3% sobre soporte Sl A
Temperaturas
Columna: 250º
Inyector: 250º
Detector: 300º
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 50 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
(NOTA-Los tiempos de retención relativos para coles-
tano y nitrato de miconazol son 0,5 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de co-
lestano y nitrato de miconazol
Desviación estándar relativa: No más de 3,0% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ni-
trato de miconazol (C1sH14Cl4N20 · HN03) en la por-
ción de Polvo Tópico tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Monografías Oficiales/ Miconazol 4393
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
nitrato de miconazol y colestano de la
Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
nitrato de miconazol y colestano de la
Solución estándar
Cs = concentración de ER Nitrato de Miconazol
USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de nitrato de
miconazol en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO iy!ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total no ex-
cede de 102 ufc/g. Cumple con los requisitos de las prue-
bas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus
y Pseudomonas aeruginosa.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Nitrato de Miconazol USP
Nitrato de Miconazol, Supositorios
Vaginales
DEFINICIÓN
Los Supositorios Vaginales de Nitrato de Miconazol contie-
nen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la can-
tidad declarada de nitrato de miconazol (C18H14Cl4N20 ·
HN03).
IDENTIFICACIÓN
•A.
Muestra: Colocar una porción de la Solución madre de
Ja muestra preparada según se indica en la Valoración,
que contenga aproximadamente 25 mg de nitrato de
miconazol, en un vaso de precipitados de 50 ml. Eva-
porar en un baño de vapor hasta sequedad con ayuda
de una corriente de aire filtrado. Secar el residuo a 105º
durante 1O minutos.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio del residuo obte-
nido de la Muestra presenta maximos sólo a las mismas
longitudes de onda que el de una preparación similar
de ER Nitrato de Miconazol USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de estándar interno: 1 mg/mL de colestano
en una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1)
Solución estándar: 2,5 mg/mL de ER Nitrato de Mico-
nazol USP que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferir una alícuota de 10,0 mL de una solución
que contenga 500 µg/mL de ER Nitrato de Miconazol
USP en metanol a un tubo de ensayo y evaporar en un
baño de vapor hasta sequedad con ayuda de una co-
rriente de aire filtrado. Disolver el residuo en 2,0 mL de
Solución de estándar interno.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2,5
mg/mL de nitrato de miconazol que se prepara según
se indica a continuación. Transferir 1 Supositorio a un
tubo de centrífuga de 50 mL con tapón. Agregar 30 mL
de pentano y agitar mecánicamente durante 20 minu-
tos para disolver la base del supositorio y dispersar el
nitrato de miconazol. Centrifugar para obtener un so-
brenadante transparente. Aspirar y desechar el líquido
4394 Miconazol /Monografías Oficiales USP 37

transparente. Lavar el residuo con tres porciones de

20 mL de pentano, agitando, centrifugando y aspirando
de la misma forma. Desechar los lavados de pentano. Midazolam
Evaporar el pentano residual del residuo con ayuda de
una corriente de aire filtrado. Usando pequeñas porcio-
nes de metanol, transferir el residuo a un matraz volu-
métrico de 100 mL. Disolver y diluir con metanol a
CI
volumen.
Solución muestra: Transferir una alícuota que contenga
nominalmente el equivalente a 5 mg de nitrato de mi-
conazol, a partir de Solución madre de la muestra a un
recipiente adecuado y evaporar en un baño de vapor
hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire fil- C1sHnCIFNi 325,77
trado. Disolver el residuo en 2,0 mL de Solución de es- 4-H-lmidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepine, 8-chloro-6-(2-fluo-
tándar interno. rophenyl)- 1-methyl;
Sistema cromato9ráfico 8-Cloro-6-( o-fl uorofen i 1)-1 -meti 1-4 H-i m idazo[l , 5-a] [1,4 ]ben-
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) zodiazepi na [59467-70-8].
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama DEFINICIÓN
Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,2 m; rellena con fase El Midazolam contiene no menos de 98,5% y no más de
G32 al 3% sobre soporte 51 A 101,5% de C1sHnCIFN3, calculado con respecto a la sus-
Temperaturas tancia seca.
Columna: 250º
Inyector: 250º IDENTIFICACIÓN
Detector: 300º • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Gas transportador: Helio • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Velocidad de flujo: 50 mL/min ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Volumen de inyección: 1 µL gún se obtienen en la Valoración.
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar VALORACIÓN
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para coles- • PROCEDIMIENTO
tano y nitrato de miconazol son 0,44 y 1,0, Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amo-
respectivamente.] nio en agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH
Requisitos de aptitud de 5,5±O,1.
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de co- Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :2)
lestano y nitrato de miconazol Solución estándar: 0,04 mg/mL de ER Midazolam USP
Desviación estándar relativa: No más de 3,0% en en Fase móvil
inyecciones repetidas Solución muestra: 0,04 mg/mL de Midazolam en Fase
Análisis móvil
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Sistema cromato9ráfico
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ni- (Ver Cromatografw (621), Aptitud del Sistema.)
trato de miconazol (Cl8H14Cl4N20 · HN03) en la por- Modo: HPLC
ción del Supositorio tomada: Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Ru = cociente de respuesta entre los picos de Aptitud del sistema
nitrato de miconazol y colestano de la Muestra: Solución estándar
Solución muestra Requisitos de aptitud
Rs = cociente de respuesta entre los picos de Eficiencia de la columna: No menos de 1O 000 pla-
nitrato de miconazol y colestano de la tos teóricos
Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0
Cs = concentración de ER Nitrato de Miconazol Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
USP en la Solución estándar (mg/mL) Análisis
Cu = concentración nominal de nitrato de Muestras: Solución estándar y Solución muestra
miconazol en la Solución muestra (mg/mL) Calcular el porcentaje de CrnHnCIFN3 en la porción de
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Midazolam tomada:

REQUISITOS ADICIONALES Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables, a temperatura ambiente controlada. ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) rs = respuesta del pico de la Solución estándar
ER Nitrato de Miconazol USP Cs concentración de ER Midazolam USP en la
=
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Midazolam en la Solución
muestra (mg/mL)
Criterios de aceptacion: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
USP 37 Monografías Oficiales / Midazolam 4395

IMPUREZAS Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Impurezas lnorgánic~s
Criterios de
• RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1%
Acepta-
Impurezas Orgánicas Tiempo de Factor de ción,
• PROCEDIMIENTO
Retención Respuesta No más de
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución están- Nombre Relativo Relativa (%)
dar y Sistema cromatográfico: Proceder según se in-
dica en la Valoración. Desfluoromidazo- 1,14 1,0 0,2
lamg
Solución de control de sensibilidad: Diluir la Solución
estándar con Fase móvil para obtener una solución de Isómero 6H" 2 48 07 o1
0,2 µ~/ml. Impureza descono- - 1,0 0,1
Solucion muestra: 0,2 mg/ml de Midazolam en Fase cid a
móvil lmourezas totales - - 05
Aptitud del sistema '8-Cloro-3a,4-dihidro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-3H-imidazo[1,5-a][l ,4]-ben-
Muestras: Solución estándar y Solución de control de zodiazepina.
sensibilidad b 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1-metil-3H-imidazo[1,5-a]
Requisitos de aptitud [1,4]-benzodiazepina.
Eficiencia de la columna: No menos de 1 O 000 pla- '2-Aminometil-7-cloro-2, 3,-dihidro-5-(2-fluorofenil-1 H-1,4-benzodiazepina.
tos teóricos, Solución estándar d 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina-
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución 5-óxido.
estándar • 7-Cloro-1,3-dihidro-2-nitrometilen-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepi-
na-4-óxido.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So- 1 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidro-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-ben-
lución estándar zodiazepina.
Cociente de respuesta de los picos: El cociente en- g8-Cloro-6-fenil-1-metil-4H-imidazo-[1,5-a][1,4)-benzodiazepina.
tre las áreas de los picos de m1dazolam de la Solu- h 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4)-benzodiazepina.
ción estándar y de la Solución de control de sensibili-
dad debe estar entre 160-240. PRUEBAS ESPECÍFICAS
Análisis • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105º
Muestra: Solución muestra durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Midazolam tomada: REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Resultado = (ru/F)/[L(ru/F) + rr] x 100 perr)""leables y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ru = respuesta del pico de cada impureza ER Midazolam USP
individual de la Solución muestra
rr = respuesta del pico de Midazolam de la
Solución muestra
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de
Impurezas 1) Midazolam, Inyección
Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7.
DEFINICIÓN
Tabla de Impurezas 1 La Inyección de Midazolam es una solución estéril de Clorhi-
drato de Midazolam en Agua para Inyección o de Mida-
Criterios de ~olam en Agua para Inyección preparada con ayuda de
Acepta- Acido Clorhídrico. Contiene el equivalente a no menos de
Tiempo de Factor de ción, 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Retención Respuesta No más de midazolam (C1sHnCIFN3). Puede contener Cloruro de So-
Nombre Relativo Relativa (O/o)
dio, Alcohol Bencílico y/o un agente quelante.
Midazolam reduci- 0,20 1,0 0,1
do• IDENTIFICACIÓN
Midazolam reduci- 0,24 1,0 0,1 • El tiempo de retención del pico principal de la Solución
do reducidob muestra corresponde al de la Solución estándar, según se
Compuesto amíni- 0,25 0,5 0,1
obtienen en la Valoración.
CO'
VALORACIÓN
Óxido de midazo- 0,46 1,3 0,1 [NOTA-Proteger de la luz todas las Soluciones estándar y
lamd muestra preparadas.]
Compuesto nitro- 0,76 1,0 0,1 • PROCEDIMIENTO
metilénico• Solución amortiguadora: 6,7 g/L de fosfato dibásico
Dihidromidazolam 1 o 83 05 o1 de sodio heptahidrato en agua. Ajustar con ácido fosfó-
Midazolam 1o - - rico a un pH de 5,0 ± O, 1.
Solución A: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
'8-Cloro-3a,4-dihidro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-3H-imidazo[l ,5-a][l ,4]-ben-
zodiazepina. de acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora
b 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1-metil-3H-imidazo[1,5-a] (8:3:9).
[1,4]-benzodiazepina. Solucion B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1)
'2-Aminometil-7-cloro-2,3,-dihidro-5-(2-fluorofenil-1 H-1,4-benzodiazepina. Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.
d 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][l ,4]-benzodiazepina-
5-óxido.
Tiempo Solución A Solución B
• 7-Cloro-1, 3-dihidro-2-nitrometilen-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepi-
na-4-óxido. Cm in) (O/o) (O/o)
1 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidro-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-ben- o 100 o
zodiazepina. 15 100 o
g 8-Cloro-6-fenil-1-metil-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]-benzodiazepina. 20 o 100
h 8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-6H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina.
4396 Midazolam /Monografías Oficiales
Tiempo Solución A Solución 8
~ __J_'!!.!!!l {%} (%)
35 o 100
37 100 o control
45 100 o lución estándar
Solución estándar: Disolver ER Midazolam USP en
aproximadamente 2 mL de. metano!, Y. diluir cuantitati-
vamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas,
con Solución A para obtener una solución de 0,2 mg/
mL.
Solución muestra: [NOTA-El midazolam presente en la
Inyección se convierte de la forma d~ anillo abierto.~ la
forma de anillo cerrado cuando se diluye con Soluoon
A. La potencia de midazolam se determina basándose
en el área del pico de la forma de anillo cerrado. Tarda
aproximadamente 60 minutos a 40º o 2-3 ho;as a tem-
per~tura ~mbiente pa~a c?mpletar la convers1on. La So-
lucion estandar no esta suieta a este proceso de conver-
sión.] Transferir un volumen de Inyección a un matraz
volumétrico adecuado y diluir con Solución A para obte-
ner una solución que contenga aproximadamente
0,2 mg/mL de midazolam. Transferir la solución reslJl.-
tante a viales con precintos adecuados, sellar hermet1ca-
mente, y calentar aproximada.r;iente a 49º durante 60
minutos. Dejar que esta sol_uc1on .s,e enfne a tempera-
tura ambiente antes de su inyecc1on.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,5
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
C18 H13 CIFN 3 en la porción de Inyección tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Midazolam USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de Midazolam en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
[NOTA-Proteger de la luz todas las Soluciones estándar y
muestra preparadas.]
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase
móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico:
Proceder según se indic_a en la Valoración. . , , Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Solución madre del estandar: Usar la Soluoon estan-
dar de la Valoración.
Solución estándar: 0,5 µg/mL de ER Midazolam USP
en Solución A, a partir de Solución madre del estándar
Solución control: O, 1 µg/mL de ER Midazolam USP en
Solución A, a partir de Solución estándar
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución control
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de
midalozam, Solución estándar
USP 37
Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos
teóricos, Solución estándar
Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución
Desviación estándar relativa: No más de 8,0%, So-
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra .,
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porc1on
de Inyección tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de midalozam de la
Solución estándar
Cs concentración de ER Midazolam USP en la
=
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de Midalozam en la
Solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa; 0,51 para el pico
que eluye a un tiempo de retención relativo
entre 0,79 y 0,97 con respecto a , .
midazolam; 1,0 para todos los ciernas picos
Criterios de aceptación
Impureza individual conocida: No más d~ 0,5%
Impureza individual desconocida: No mas de O, 1 %
Impurezas totales: No más de 1,0%
[NOTA-No tomar en cuenta todos los picos relacio-
nados con los disolventes y los excipientes.]
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CONTENIDO DE ALCOHOL BENCÍLICO (si estuviera presente)
Solución amortiguadora: 3,4 g/L d,e .fosfato !11.onobá-
sico de sodio en agua. Ajustar con ac1do fosfonco a un
pH de 3,5.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:13)
Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de ER
Midazolam USP y 0,5 mg/mL de ER Alcohol Bencílico
USP en Fase móvil
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Alcohol Bencílico
USP en Fase móvil
Solución muestra: Transferir un volumen medido de In-
yección, a un matraz volumétrico adecu?9º· Diluir c~n
Fase movil para obtener una concentrac1on de aproxi-
madamente 0,5 mg/mL de alcohol bencílic?, basándose
en el contenido declarado de alcohol bencil1co en la
Inyección.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; L1 relleno
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud ,.
Resolución: No menos de 6,0 entre alcohol bencil1co
y midazolam
Factor de asimetría: No más de 2,0 para alcohol
bencílico
alcohol bencílico
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad decl?;ada de al-
cohol bencílico en el volumen de lnyecc1on tomado:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de alcohol bencílico de la
Solución muestra
USP 37 Monografías Oficiales / Midodrina 4397

rs = respuesta del pico de alcohol bencílico de la Sistema cromato9ráfico

Solución estándar (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Cs = concentración de ER Alcohol Bencílico USP en Modo: HPLC
la Solución estándar (mg/ml) Detector: UV 290 nm
Cu = concentración nominal de alcohol bencílico en Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
la Solución muestra (mg/ml) Velocidad de flujo: 1 ml/min
Criterios de aceptación: El contenido de alcohol bencí- Volumen de inyección: 20 µL
lico cumple con los requisitos de Sustancias Agregadas Aptitud del sistema
en Inyectables (1 ) . Muestra: Solución estándar
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe- Requisitos de aptitud
queño volumen, cumple con los requisitos Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no teóricos
más de 8,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de Factor de asimetría: No más de 2,0
midazolam. Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
• PH (791): 2,5-3,7 Análisis
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos Muestras: Solución estándar y Solución muestra
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta- Calcular el porcentaje de C 12 H 18 N 204 · HCI en la porción
bles (1 ). de Clorhidrato de Midodrina tomada:
REQUISITOS ADICIONALES Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar en- ru = respuesta del pico de midodrina de la Solución
tre 15º y 30º. muestra
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando el vehículo usado y el rs = respuesta del pico de midodrina de la Solución
nombre, y la concentración de cualquier conservante estándar
agregado. Indicar si el producto está exento de Cs = concentración de ER Clorhidrato de Midodrina
conservantes. USP en la Solución estándar (mg/ml)
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Cu = concentración de Clorhidrato de Midodrina en
ER Alcohol Bencílico USP la Solución muestra (mg/ml)
ER Endotoxina USP Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
ER Midazolam USP a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
Impurezas Inorgánicas
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2%. Se usa
Clorhidrato de Midodrina una muestra de 1 g.
Método 11 (231 ): No más de 1o ppm
• METALES PESADOS,
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución estándar: 1,0 µg/ml de ER Clorhidrato de
Midodrina USP y 2,0 µg/ml de ER Compuesto Relacio-
C12H1aN2Ü4 · HCI 290,74 nado A de Midodrina USP en Fase móvil
Acetamide, 2-amino-N-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy- Solución muestra: 1,0 mg/ml de Clorhidrato de Mido-
ethyl]-, monohydrochloride, (±)-; drina en Fase móvil
Monoclorhidrato de (±)-2-amino-N-(/3-hidroxi-2,5-dimetoxi- Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
fenetil)acetamida [3092-17-9]. la Valoración, excepto por lo siguiente:
Volumen de inyección: 50 µL
DEFINICIÓN Aptitud del sistema
El Clorhidrato de Midodrina contiene no menos de 98,0% y Muestra: Solución estándar
no más de 102,0% de clorhidrato de midodrina Requisitos de aptitud
(Ci2H1sN2Ü4 · HCI), calculado con respecto a la sustancia Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de
anhidra. midodrina y compuesto relacionado A de clorhidrato
midodrina
IDENTIFICACIÓN Factor de asimetría: No más de 2,0 para clorhidrato
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K) de midodrina
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- para clorhidrato de midodrina y compuesto relacio-
gún se obtien~n en la Valoración. nado A de midodrina
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Análisis
Una solución de 1 O mg/ml de Clorhidrato de Midodrina Muestras: Solución estándar y Solución muestra
en agua cumple con los requisitos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
midodrina en la porción de Clorhidrato de Midodrina
VALORACIÓN tomada:
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 13,6 g/L de fosfato monobá- Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00
sico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
4,00 ± 0,05. ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:22) A de midodrina de la Solución muestra
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
Midodrina USP en Fase móvil A de midodrina de la Solución estándar
Solución muestra: 0,05 mg/ml de Clorhidrato de Mi- Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
dodrina en Fase móvil A de Midodrina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
4398 Midodrina /Monografías Oficiales
Cu = concentración de Clorhidrato de Midodrina
en la Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Clorhidrato de Midodrina tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de midodrina de la
estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Midodrina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Midodrina
en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7.
Tabla de Impurezas 1
Criterios de
Tiempo de
Aceptación,
Nombre Retención
No más de
Relativo
(%)
Compuesto relacionado A de
0,8
midodrina'
Clorhidrato de midodrina 1 -
Impureza individual no especifi-
cada
- 0,1%
Impurezas totales - 05%
'1-(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
0,5%
• PH (791): 4,0-5,0. Usar 50 mg/ml de la muestra de clor-
hidrato de midodrina.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y almacenar a temperatura ambiente.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Midodrina USP
ER Compuesto Relacionado A de Midrodina USP
1-(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol.
C10H1sN03 197,23
Clorhidrato de Midodrina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Midodrina contienen no me-
nos de 90,0% y no más de 105,0% de la cantidad decla-
rada de Clorhidrato de Midodrina (C12H18N204 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
Muestra: Pesar una cantidad, a partir de Tabletas redu-
cidas a polvo fino (no menos de 20), equivalente a
15 mg de clorhidrato de midodrina, a un tubo de cen-
trífuga desechable de 50 ml. Agregar 20 ml de agua y
mezclar durante 2 minutos usando un mezclador de
vórtice. Pasar la mezcla a través de un papel de filtro en
un vaso de precipitados de 50 ml y calentarla a ebulli-
ción hasta que queden aproximadamente 2 ml de la
solución. Evaporar la solución final en un horno a 105º
durante 1 hora.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP 37
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 1 3,6 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
4,00 ± 0,05.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:22)
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de
Midodrina USP en Fase móvil
Solución muestra: 0,05 mg/ml de clorhidrato de mi-
Solución dodrina en Fase móvil, a partir de no menos de 5 Table-
tas (para Tabletas con un contenido de 1 O mg) o no
menos de 1 O Tabletas (para Tabletas con un contenido
de 5 mg y 2,5 mg). Agregar inicialmente Fase móvil
hasta completar el 80% del volumen del matraz. Some-
ter a ultrasonido durante 1 O minutos, mezclar durante
15 minutos, y luego diluir a volumen, mezclar, y dejar
en reposo durante 1 O minutos. Pasar a través de un
filtro de PVDF adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm y desechar los primeros 5 ml.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 290 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
0,2%
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de midodrina (C12H18N2Ü4 · HCI) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: HCI O, 1 N; 900 ml, desgasificado
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
Solución amortiguadora: Proceder según se indica en
la Valoración.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:17)
Solución estándar: L/900 mg/ml de ER Clorhidrato de
Midodrina USP en Medio, donde L es la cantidad decla-
rada en mg/Tableta.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 290 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos
teóricos
USP 37
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de midodrina
disuelto:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = área del pico de la Solución muestra
r5 = área del pico de la Solución estándar
C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de midodrina .
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución madre del estándar 1: 25 µg/ml de ER Clor-
hidrato de Midodrina USP en Fase móvil
Solución madre del estándar 2: 25 µg/ml de ER
Co,~f u esto Relacionado A de Midodrina USP en Fase
movt
Solución estándar: 1,25 µg/ml de ER Clorhidrato de
Midodrina USP y de ER Compuesto Relacionado A de
Midodrina USP en Fase móvil, a partir de Solución ma-
dre del estándar 7 y Solución madre del estándar 2
Solución muestra: 0,25 mg/ml en Fase móvil, a partir
de no menos de 5 Tabletas (para Tabletas con un con-
tenido de 1 O mg) y no menos de 1 O Tabletas (para
Tabletas con un contenido de 5 mg y 2,5 mg). Agregar
inicialmente Fase móvil hasta completar aproximada-
mente el 80% del volumen del matraz. Someter a ul-
trasonido durante 1 O minutos, mezclar durante 15 mi-
nutos, y luego diluir a volumen. Pasar a través de un
filtro de PVDF adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm y desechar los primeros 5 ml.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.)
Proceder según se indica en la Valoración, excepto por
lo siguiente:
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de midodrina y clorhidrato de
midrodrina son 0,83 y 1, respectivamente.]
Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de
midodrina y compuesto relacionado A de midodrina
Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos
teóricos para el pico de midodrina
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
midodrina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
para el pico de midodrina
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
midodrina en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de midodrina de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de midodrina de la Solución estándar
Monografías Oficiales / Milrinona 4399
C =concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Midodrina USP en la Solución estándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
midodrina en la Solución muestra (µg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
desconocida en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00
ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
desconocida de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de midodrina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Midodrina USP en la Solución estándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
midodrina en la Solución muestra (µg/ml)
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 0,5% de com-
puesto relacionado A de midodrina; no más de 0,2%
de cualquier otra impureza individual
Impurezas totales: No más de 1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Midodrina USP
ER Compuesto Relacionado A de Midrodina USP
1-(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol.
C10H1sN03 197,23
Milrinona
C12H9N30 211,22
[3,4'-Bipyridine]-5-carbonitrile, 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-.
l ,6-Dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo
[78415-72-2].
» La Milrinona contiene no menos de 98,5 por
ciento y no más de 101,5 por ciento de
C12H9N30, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Precaución-La Milrinona es un agente
cardiotónico.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar a temperatura ambiente contro-
lada.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Milrinona USP
ER Compuesto Relacionado A de Milrinona USP
1,6-Dihidro-2-metil-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-
5-carboxamida.
C12H11N302 229,23
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Solución de prueba se corresponde con el del
cromatograma de la Solución estándar, según se obtiene en
la prueba de Pureza cromatográfica.
4400 Milrinona /Monografías Oficiales
Agua, Método I (921 ): no más de 2,0%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Pureza cromatográfica-
So/ución amortiguadora de fosfato de pH 7,5-Disolver
2,7 g de fosfato dibásico de potasio en 800 mL de agua,
agregar 2,4 mL de trietilamina, ajustar con ácido fosfórico a
un pH de aproximadamente 7,5 y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 y acetonitrilo
(80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía (621)).
Solución madre del estándar-Disolver una cantidad de ER
Milrinona USP pesada con exactitud en Fase móvil para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 2 mg por mL, calentar en un baño de
agua aproximadamente a 80º o someter a ultrasonido, de
ser necesario.
Solución estándar-Diluir cuantitativamente un volumen
apropiado de Solución madre del estándar, si fuera necesario
hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener
una solución con una concentración conocida de 0,006 mg
por ml.
Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de
ER Compuesto Relacionado A de Milrinona USP pesada con
exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por
ml. Calentar en un baño de agua aproximadamente a 80º
o someter a ultrasonido, de ser necesario, para disolver.
Transferir 10,0 mL de esta solución y 1,0 mL de la Solución
madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL, di-
luir a volumen con Fase móvil y mezclar.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de Milrinona, pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar. Calentar en un baño de agua aproximadamente a
80º, de ser necesario.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm
y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del
sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,6 para el compuesto relacionado A de milri-
nona y 1,O para la milrinona; la resolución, R entre el com-
puesto relacionado A de milrinona y la milrinona no es
menor de 4,0 y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas de milrinona no es más de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Solución de prueba y la Solu-
ción estándar en el cromatógrafo, registrar los cromatogra-
mas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el
porcentaje de cada impureza en la porción de Milrinona to-
mada, por la fórmula:
5000(C/W)(r; / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Milri-
nona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de
milrinona tomada para preparar la Solución de prueba; r; es
la respuesta del pico para cada impureza obtenida de la
Solución de prueba y rs es la respuesta del pico obtenida de
la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de cual-
quier impureza individual, ni más de 1,0% del total de las
impurezas.
Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de
100 mL aproximadamente 200 mg de Milrinona, pesados
con exactitud, y revolver en 50 mL de ácido acético glacial
para disolver. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determi-
nando el punto final potenciométricamente. Realizar una de-
USP 37
terminación con un blanco y hacer las correcciones necesa-
rias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N SV es equivalente a
21,12 mg de C12H9N;O.
Aceite Mineral
DEFINICIÓN
El Aceite Mineral es una mezcla purificada de hidrocarburos
líquidos obtenidos del petróleo. Puede contener un estabi-
lizante adecuado.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
• B. Cumple con los requisitos en Pruebas Específicas en
Viscosidad-Métodos con Viscosímetro Capilar (911 ).
IMPUREZAS
• LÍMITE DE HIDROCARBUROS AROMÁTICOS Poucícucos
Dimetil sulfóxido: Usar dimetil sulfóxido de grado
espectrofotométrico.
n-Hexano: Usar n-hexano previamente lavado agitando
dos veces con un quinto de su volumen de Dimetil
sulfóxido.
Solución estándar: 7,0 µg/mL de ER Naftaleno USP en
isooctano (2,2,4-trimetilpentano)
Blanco del estándar: 2,2,4-Trimetilpentano
Solución muestra: Transferir 25,0 mL de Aceite Mineral
y 25 mL de n-Hexano a un separador de 125 mL, y
mezclar. [NOTA-No usar lubricantes aparte del agua en
la llave de paso o usar un separador equipado con una
llave de paso polimérica adecuada.]
Agregar 5,0 mL de Dimetil sulfóxido y agitar la mezcla
vigorosamente durante 1 minuto. Dejar en reposo
hasta que la capa inferior se torne transparente, trans-
ferir la capa inferior a otro separador de 125 mL, agre-
gar 2 mL de n-Hexano y agitar vigorosamente. Usar la
capa inferior.
Blanco de muestra: Dimetil sulfóxido previamente agi-
tado vigorosamente durante 1 minuto con n-Hexano en
una relación de 5 mL de Dimetil sulfóxido a 25 mL de n-
Hexano
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudes de onda analíticas
Solución estándar: 275 nm
Solución muestra: 260-350 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Solución estándar, Blanco del estándar, Solu-
ción muestra y Blanco de muestra
Criterios de aceptación: La absorbancia a cualquier
longitud de onda en el intervalo especificado de la Solu-
ción muestra es no mayor que un tercio de la absorban-
cia de la Solución estándar.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PESO ESPECÍFICO ,(841): 0,845-0,~05
• VISCOSIDAD-METODOS DEL VISCOSIMETRO CAPILAR (911 ):
34,5 y 150,0 mm 2 • s- 1 para la viscosidad cinemática, me-
dida con un viscosímetro capilar a 40 ±O, 1º
• ACIDEZ
Muestra: 1O mL
Análisis: Agregar 20 mL de agua hirviendo a la Muestra
y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 mi-
nuto. Dejar que se enfríe, retirar y filtrar la capa acuosa.
Agregar O, 1 mL de fenolftaleína SR a 1O mL de la capa
acuosa filtrada.
Criterios de aceptación: La solución no produce un
color rosado. Se requiere no más de 1,O mL de hidró-
xido de sodio 0,01 N para producir un color rosado.
USP 37
• PRUEBA PARA SUSTANCIAS FÁCILMENTE CARBONIZABLES (271)
Muestra: 5 mL
Solución estándar: En un tubo de ensayo con tapón de
vidrio previamente enjuagado con ácido nítrico caliente
(ver Limpieza de Material de Vidrio (1051)), mezclar
3 mL de cloruro férrico se, 1,5 mL de cloruro cobaltoso
se y 0,5 mL de sulfato cúprico se, cubriendo esta mez-
cla con 5 mL de Aceite Mineral.
Análisis: Colocar la Muestra en un tubo de ensayo con
tapón de vidrio previamente enjuagado con ácido ní-
trico caliente (ver Limpieza de Material de Vidrio (1051 )),
luego enjuagado con agua y secado. Agregar 5 mL de
ácido sulfúrico que contenga 94,5%-94,9% de HzS04 y
calentar en un baño de agua hirviendo durante 1O mi-
nutos. Una vez que el tubo de ensayo haya estado en el
baño durante 30 segundos, retirarlo rápidamente y,
mientras se sostiene el tapón en su lugar, agitar ef tubo
de ensayo vigorosamente tres veces en dirección verti-
cal y con una amplitud de aproximadamente 5 pulga-
das. Repetir cada 30 segundos. No dejar el tubo de
ensayo fuera del baño durante más de 3 segundos en
cada período de agitación. Retirar el tubo de ensayo del
baño de agua cuando hayan transcurrido 1O minutos
desde que se lo introdujo por primera vez.
Criterios de aceptación: La Muestra puede volverse tur-
bia, pero sigue siendo incolora o presenta un leve color
rosado o amarillo y la Muestra no se torna más oscura
que la So[ución estándar.
• PARAFINA SOLIDA
Muestra: Aceite Mineral previamente secado en un
vaso de precipitados a 105º durante 2 horas y enfriado
a temperatura ambiente en un desecador sobre gel de
sílice
Análisis: Llenar un frasco estándar para muestreo de
aceite, alto, cilíndrico, de vidrio incoloro de 120 mL de
capacidad, con la Muestra, tapar y sumergir en un baño
de hielo durante 4 horas.
Criterios de aceptación: La Muestra es de una transpa-
rencia tal que se puede visualizar con claridad una línea
negra de 0,5 mm de ancho, sobre un fondo blanco sos-
tenido en forma vertical detrás del frasco.
• LÍMITE DE COMPUESTOS DE AZUFRE
Solución A: Solución saturada de óxido de plomo(ll) en
hidróxido de sodio (200 mg/mL)
Muestra: 4,0 mL
Análisis: Combinar la Muestra, 2 mL de alcohol deshi-
dratado y 2 gotas de Solución A, calentar a 70º durante
1O minutos agitando frecuentemente y enfriar.
Criterios de aceptación: No se produce color marrón
oscuro.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. No se especifican requi-
sitos de almacenamiento
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando el nombre y la cantidad
de ,cualquier sustancia agregada como estabilizante.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Aceite Mineral USP
ER Naftaleno USP
Aceite Mineral, Emulsión
DEFINICIÓN
Preparar la Emulsión de Aceite Mineral según se indica a
continuación.
Aceite Mineral 500 ml
Goma Arábiaa en oolvo muv fino 125 o
larabe 100 ml
Monografías Oficiales / Mineral 4401
Vainillina 40 ma
Alcohol 60 ml
Aaua Purificada cantidad suficiente nara obtener 1000 ml
Mezclar el Aceite Mineral con la Goma Arábiga en un mor-
tero seco. Agregar 250 mL de Agua Purificada de una sola
vez y emulsionar la mezcla. Agregar, en porciones dividi-
das y triturando después de cada adición, una mezcla del
jarabe, 50 mL de Agua Purificada y la Vainillina disuelta en
el Alcohol. Agregar Agua Purificada hasta llevar la prepara-
ción a volumen final y mezclar.
La Vainillina se puede reemplazar con no más de 1% de
cualquier otra sustancia saborizante oficial o cualquier
mezcla de sustancias saborizantes oficiales. El Alcohol se
puede reemplazar con 60 mL de tintura de cáscara de na-
ranja dulce o 2 g de ácido benzoico como conservante.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método I (611): 4,0%-6,0%
de C2HsOH
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
Aceite Mineral Liviano Tópico
DEFINICIÓN
El Aceite Mineral Liviano Tópico es Aceite Mineral Liviano
envasado adecuadamente.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
• B. Cumple con los requisitos de Pruebas Específicas en
Viscosidad-Métodos del Viscosímetro Capilar (911 ).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PESO ESPECÍFICO ,(841): 0,818-0,~80
• VISCOSIDAD-METODOS DEL VISCOSIMETRO CAPILAR (911 ):
3,0-34,4 mm 2 • s- 1 para la viscosidad cinemática, medida
con un viscosímetro capilar a 40 ±O, 1º
• ACIDEZ
Muestra: 1O mL
Análisis: Agregar 20 mL de agua hirviendo a la Muestra
y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 mi-
nuto. Dejar que se enfríe, retirar y filtrar la capa acuosa.
Agregar 0, 1 mL de fenolftaleína SR a 1O mL de la capa
acuosa filtrada.
Criterios de aceptación: La solución no produce un
color rosado. Se requiere no más de 1,0 mL de hidró-
xido de s9dio 0,01 N para producir un color rosado.
• PARAFINA SOLIDA
Muestra: Aceite Mineral Liviano Tópico que haya sido
previamente secado en un vaso de precipitados a 105º
durante 2 horas y enfriado a temperatura ambiente en
un desecador sobre gel de sílice.
Análisis: Llenar un frasco estándar para muestreo de
aceite, alto, cilíndrico, de vidrio incoloro de 120 mL de
capacidad con la Muestra. Tapar, sumergir el frasco en
una mezcla de hielo y agua durante 4 horas.
Criterios de aceptación: La Solución muestra es de una
transparencia tal que se puede visualizar con claridad
una línea negra de 0,5 mm de ancho sobre un fondo
blanco que se sostiene en posición vertical detrás del
frasco.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. No se especifican requi-
sitos de almacenamiento.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando el nombre y la cantidad
de cualquier sustancia agregada como estabilizante y eti-
4402 Mineral /Monografías Oficiales
quetar los envases destinados para uso directo del pú-
blic;o indicando que no está destinado para uso interno.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Aceite Mineral USP
Aceite Mineral Rectal
DEFINICIÓN
El Aceite Mineral Rectal es Aceite Mineral que ha sido enva-
sado adecuadamente.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)
• B. Cumple con los requisitos de Pruebas Específicas en
Viscosidad-Métodos del Viscosímetro Capilar (911 ).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PESO ESPECÍFICO (841): 0,845-0,905
• VISCOSIDAD-MÉTODOS DEL VISCOSÍMETRO CAPILAR (911 ):
34,5-150,0 mm 2 · s- 1 para la viscosidad cinemática, me-
dida con un viscosímetro capilar a 40±O,1 º
• ACIDEZ
Muestra: 1O mL
Análisis: Agregar 20 mL de agua hirviendo a la Muestra
y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 mi-
nuto. Dejar que se enfríe y retirar el agua separada.
Agregar O, 1 mL de fenolftaleína SR a 1O mL de la capa
acuosa filtrada.
Criterios de aceptación: La solución no produce un
color rosado. Se requiere no más de 1,0 mL de hidró-
xido de sodio 0,01 N para producir un color rosado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases uni-
tarios impermeables y resistentes a la luz. No se especifi-
ca!] requisitos de almacenamiento.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Aceite Mineral USP
Minociclina para Inyección
DEFINICIÓN
La Minociclina para Inyección es Clorhidrato de Minociclina
estéril, liofilizado, adecuado para el uso parenteral. Con-
tiene el equivalente a no menos de 90,0% y no más de
120,0% de la cantidad declarada de minociclina
(CnH21N3Ü1).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxa-
lato de amonio 0,2 M y edetato disódico 0,01 M
(120:80:600:180). Ajustar con hidróxido de amonio a
un pH de 7,2.
Solución de aptitud del sistema: Disolver 1O mg de ER
Clorhidrato de Minociclina USP en 20 mL de oxalato de
amonio 0,2 M. Calentar en un baño de agua a 60º
durante 3 horas, dejar que se enfríe y diluir con agua
hasta 25,0 ml.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de minociclina, a partir
de ER Clorhidrato de Minociclina USP en agua. Usar
esta solución dentro de las 3 horas.
Solución muestra 1 (cuando se trata de un envase mo-
nodosis): Nominalmente 0,5 mg/mL de minociclina,
USP 37
que se prepara según se indica a continuación. Recons-
tituir Minociclina para Inyección en un volumen de
agua, correspondiente al volumen de disolvente especi-
ficado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraí-
ble, usando una aguja hipodérmica y una jeringa, y di-
luir con agua.
Solución muestra 2 (cuando la etiqueta indica la canti-
dad de minociclina en un volumen determinado de so-
lución reconstituida): Nominalmente 0,5 mg/mL de
minociclina, que se prepara según se indica a continua-
ción. Reconstituir Minociclina para Inyección en un vo-
lumen de agua, correspondiente al volumen de disol-
vente especificado en el etiquetado. Diluir una porción
de solución reconstituida con agua.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
nociclina y minociclina son 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad: 5,0-11,5, Solución estándar
Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: 0,9-2,0 para minociclina, Solu-
ción estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra 7 o So-
lución muestra 2
Calcular el _f)orcentaje de la cantidad declarada de mi-
nociclina (C23H21N3Ü1) en el envase o en la porción de
solución reconstituida tomados:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra 7 o
Solución muestra 2
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Minociclina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de Solución muestra 7
o Solución muestra 2 (mg/mL)
P = potencia de minociclina en ER Clorhidrato de
Minociclina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-120,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos.
IMPUREZAS
• LÍMITE DE EPIMINOCICLINA
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
estándar, Solución muestra 1 o Solución muestra 2,
Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
nociclina y minociclina son 0,86 y 1,0,
respectivamente.]
Análisis: Calcular el porcentaje de epiminociclina en la
porción de Minociclina para Inyección tomada:
Resultado= (ru/rr) x 100
USP 37
ru = área del pico de epiminociclina de la Solución
muestra 7 o Solución muestra 2
r1 = suma de las áreas de todos los picos de la
Solución muestra 7 o Solución muestra 2
Criterios de aceptación: No más de 6,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH(791)
Solución muestra: Nominalmente 1O mg/ml de
minociclina
Criterios de aceptación: 2,0-3,5
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921)
Preparación de prueba: Preparar según se indica para
muestras higroscópicas.
Criterios de aceptación: No más de 3,0%
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos.
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 1,25 Unidades USP de Endotoxina/mg de
minociclina .
• SOLUCIÓN RECONSTITUIDA: En el momento de su uso,
cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones
Reconstituidas.
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta-
bles (1 ), Etiquetado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar según se des-
cribe en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Pro-
teger de la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Clorhidrato de Minociclina USP
Minociclina, Sistema Periodontal
DEFINICIÓN
El Sistema Periodontal de Minociclina es una formulación de
Clorhidrato de Minociclina de liberación prolongada que
contiene el equivalente a no menos de 90,0% y no más
de 120,0% de la cantidad declarada de minociclina
(C23H21N301).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Intervalo de longitud de onda: 250-450 nm
Solución madre del estándar: Transferir ER Clorhidrato
de Minociclina USP a un matraz volumétrico adecuado.
Disolver primero en dimetilformamida, usando aproxi-
madamente 20% del volumen final, luego diluir a volu-
men con agua, y mezclar para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,48 mg/ml de minociclina.
Solución estándar: 0,024 mg/ml de clorhidrato de mi-
nociclina, a partir de Solución madre del estándar en
agua
Solución madre de la muestra: Transferir Sistema Peri-
odontal de Minociclina equivalente a 12 mg de clorhi-
drato de minociclina a un matraz volumétrico de
25 ml. Agregar 5,0 ml de dimetilformamida y mezclar
para disolver. Diluir con agua a volumen y filtrar.
Solución muestra: 0,024 mg/ml de clorhidrato de mi-
nociclina, a partir de Solución madre de la muestra en
a~ua. d e aceptac1on:
Criterios ., La SI ., mues tro presen t a
o uoon
máximos a las mismas longitudes de onda que la Solu-
ción estándar, medidos concomitantemente.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
Monografías Oficiales / Minociclina 4403
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Dimetilformamida, oxalato de amonio 0,2
M y edetato disódico O, 1 M (25:55:20), ajustada con
solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio 0,4
M a un pH de 6,3 ± 0,2
Diluyente: Dimetilformamida y metanol (1 :1)
Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución
en agua que contenga 2 mg/ml de ER Clorhidrato de
Minociclina USP. Calentar en un baño de vapor durante
60 minutos. Agregar cuatro partes de Fase móvil a una
parte de esta solución y mezclar. Refrigerar la solución
inmediatamente después de su preparación y durante el
análisis, usando un muestreador automático refrigerado.
Solución estándar: 0,4 mg/ml de minociclina, a partir
de ER Clorhidrato de Minociclina USP en Diluyente. Re-
frigerar la solución inmediatamente después de su pre-
paración y durante el análisis, usando un muestreador
automático refrigerado. [NOTA-Usar material de vidrio
con protección actínica.]
Solución muestra: Mezclar el contenido de no menos
de 1O unidades de dispensación del Sistema Periodontal
de Minociclina. Transferir una porción de la mezcla,
equivalente a 1 O mg de minociclina, a un matraz volu-
métrico de 25 ml. Agregar Diluyente y someter a ultra-
sonido durante 2-5 minutos, o hasta que la muestra se
disuelva. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar para
obtener una solución con una concentración nominal
de 0,4 mg/ml de minociclina, basándose en la cantidad
declarada. Refrigerar la solución inmediatamente des-
pués de su preparación y durante el análisis, usando un
muestreador automático refrigerado. [NOTA-Usar mate-
rial de vidrio con protección actínica.]
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 de 1O
µm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidad de flu¡·o: 2 ml/min
Temperatura de muestreador automático: 5º
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos de epimino-
ciclina y minociclina son 0,81 y 1, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre epiminociclina y
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de minociclina, Solución estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de minociclina (CnH21N3Ü1) en la
porción de Sistema Periodontal de Minociclina
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de minociclina de la
Solución muestra
rs = respuesta del pico de minociclina de la
Solución estándar
= concentración de ER Clorhidrato de
Cs
Minociclina USP en la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de minociclina en la
Solución muestra (mg/ml)
p = potencia de minociclina en ER Clorhidrato de
Minociclina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
4404 Minociclina / Monografías Oficiales
Criterios de aceptación: 90,0%-120,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
Medio: 6,9 g/L de fosfato monobásico de sodio mono-
hidrato en agua, ajustado con ácido fosfórico a un pH
de 4,2. Esta solución es estable durante 1O días.
Aparato: Rotador de tubos. [NOTA-Un equipo ade-
cuado disponible es el rotador de tubos Labquake®
con número de catálogo 40011 O.] ' Espaciador de teflón
Edetato disódico O, 1 M: 37,2 g/L de edetato disódico
en agua
Oxalat? de amonio 0,2 M: 28,4 g/L de oxalato de
amonio en agua
Fase móvil: Mezclar 31 O mL de Edetato disódico O, 7 M y
500 mL de Oxalato de amomo 0,2 M, ajustar con solu-
ción acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M a
un pH de 6,2, y agregar 1 75 mL de dimetilformamida.
La solución de lavado del inyector es una mezcla de
dimetilformamida y agua (25:75).
So.lución mad~e d~l .estándar: O, 11 mg/mL de ER Clor-
hidrato de Minoc1chna USP en Medio
Soluciones estándar: Diluir la Solución madre del están-
dar con Medio hasta obtener soluciones con concentra-
ciones finales de 0,088 mg/mL, 0,0528 mg/mL,
0,0352 mg/mL, 0,022 mg/mL y 0,0176 mg/ml.
Solución ~e aptitud ~el ~is~ema: Transferir 1 O mg de
ER Clorhidrato de Minoc1chna USP a un vaso de precipi-
tados de 50 ml. Agregar 5 mL de agua y calentar en un
baño de vapor durante 60 minutos. Agregar 20 mL de
Medio o Fase móvil y mezclar bien. Almacenar a 5º.
Solución muestra: Usar tubos de vidrio de borosilicato
con diámetro externo de 25 mm y 15 cm de lar~o. Ce~
rr.ar los tubos con una celda tipo broche a presion con
diente de teflón, el cual consiste en una cámara y una
tapa que se abrochan, dos mallas de acero inoxidable
de 25 µm, dos. sellos de silicona y un espaciador de
teflón (ver la Figura 1). Preparar seis tubos según se
indica a continuación: ensamblar parcialmente un tubo
de escape y tarar su peso; dispensar una dosis de Sis-
tema Periodontal de Minociclina en la celda de libera-
ción parcialmente ensamblada (ver la Figura 1); registrar
el peso de la muestra en mg; ensamblar la celda de
modo que la muestra quede contenida entre las dos
mallas de 25 µm; cerrar las celdas y colocar cada una
de ellas en tubos de vidrio separados que contengan
1O mL de Medio previamente equilibrado a 37º· agregar
el diente d~ t~flón y tapar el tubo con tapas d~ teflón
con recubnm1ento interno de goma; sellar con cinta de
teflón. Colocar los tubos en el rotador de tubos. Colo-
car el rotador de tubos en una incubadora de convec-
ción que se mantiene a 37º. Dejar que los tubos roten
durante 4 horas. Retirar la solución en análisis y agregar
1O mL de Medio previamente equilibrado a 37º. Volver a
colocar los tubos en el aparato y rotar durante 20 horas
(total de 24 horas). Repetir el procedimiento de mues-
treo después de 24 horas (total de 48 horas) y después
de otras 24 horas (total de 72 horas).
USP 37
Recipiente de Liberación de Teflón
1< )1 Cierre de teflón
= Junta de silicona
Malla de 25 µm
Muestra
Malla de 25 µm
Junta de silicona
éL j J Base de teflón
Figura 1. Configuración de la Extracción de la Muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver CromatograflO (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 de 1O
µm
Columna: 4,6 mm x 3,3 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flu/· o: 1,5 mL/min
Temperatura de muestreador automático: 5º
Volumen de inyección: 20 µL para los tiempos de
muestreo de 4 y 24 horas; 50 µL para los tiempos de
muestreo de 48 y 72 horas
Requisitos de aptitud
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Soluciones
estándar
Re~olu~i~n: No menos de 2,0 entre eplminociclina y
rryinoc1chna. Inyectar 20 µL de la Solucion de aptitud del
sistema.
Factor de asimetría: No más de 2,0. Inyectar 20 µL
de la Solución de aptitud del sistema.
Desv_iación e~tán~a~ relativa: . No más de 2,0% para
el pico de minoc1chna, cualquiera de las Soluciones
estándar
~nálisis: Construir una curva de calibración para cada
intervalo de muestreo graficando la concentración de
las Soluciones ~stándar en _función ~el área del pico. Cal-
cular las pendientes y las intersecciones en el eje y
usando análisis de regresión lineal.
Calcular la velocidad de liberación de minociclina:
Resultado; = [(ru; - y;)/S;] x 1O/( i x W x A)
= tiempo de muestreo, 4, 24, 48 y 72 h
ru; = respuesta del pico de cada una de las
Soluciones estándar en el tiempo i
= intersección en el eje y de la curva de
calibración en el tiempo de muestreo i
S; = pendiente de la curva de calibración en el
tiempo de muestreo i
w = peso de la muestra (mg)
A = cantidad de minociclina en la muestra
(mg/mg de muestra) según se determina en
la Valoración
USP 37 Monografías Oficiales / Minociclina 4405

Tolerancias Monoclorhidrato de 4,7-bis(dimetilamino)-

l ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3, 1O,12, 12a-tetrahidroxi-
Tiempo Velocidad de Liberación (µg/h} 1, 11-dioxo-2-naftacenocarboxamida [13614-98-7].
(h) Promedio de 6 Mediciones DEFINICIÓN
0--4 No menos de 25 El Clorhidrato de Minociclina contiene el equivalente a no
4-24 No menos de 1 O menos de 890 µg y no más de 950 µg de minociclina
24--48 No menos de O 2 (C23H21N301) por mg, calculado con respecto a la sustan-
48-72 No menos de O 05 cia anhidra.

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum- IDENTIFICACIÓN

plen con los requisitos. • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Secar el Estándar y
la Muestra a 100º durante 2 horas antes de usar.
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO • PROCEDIMIENTO
Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sis- [NOTA-Proteger la Solución estándar y la Solución mues-
tema, Solución estándar, Solución muestra, Sistema tra de la luz, almacenar en un refrigerador, y utilizar
cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder se- dentro de las 3 horas.]
gún se indica en la Valoración. Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxa-
Análisis lato de amonio 0,2 M, y edetato disódico 0,01 M
Muestra: Solución muestra (120:80:600:180). Ajustar con hidróxido de amonio a
Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado un pH de 7,2.
en la porción de Sistema Periodontal de Minociclina Solución de aptitud del sistema: Disolver 1O mg de ER
tomada: Clorhidrato de Minociclina USP en 20 ml de oxalato de
amonio 0,2 M. Calentar en un baño de agua a 60º
Resultado = (ru/rT) x 100 durante 3 horas, dejar que se enfríe, y diluir con agua
hasta 25,0 ml.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Solución estándar: Equivalente a 500 µg/ml de mino-
Solución muestra ciclina (C23H21N3Ü1), a partir de ER Clorhidrato de Mi-
rT = suma de las respuestas de los picos de la nociclina USP en agua
Solución muestra. [NOTA-Excluir los picos Solución muestra: Equivalente a 500 µg/ml de minoci-
que eluyen en el frente de la fase móvil.] clina (C23H21N301), a partir de Clorhidrato de Minoci-
Criterios de aceptación clina en agua
Impurezas individuales: No más de 6,0% de Sistema cromato9ráfico
epiminociclina (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Impurezas totales (excluyendo epiminociclina): No Modo: HPLC
más de 3,5% Detector: UV 280 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
PRUEBAS ESPECÍFICAS Temperatura de la columna: 40º
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
5,0% Volumen de inyección: 20 µL
• PRUEBAS DE RECUENTO !'lilCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- Aptitud del sistema
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g; el estándar
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- [NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
duras no excede de 100 ufc/g; y el producto cumple con nociclina y minociclina son 0,7 y 1,0,
los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de respectivamente.]
Escherichia coli. Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y
REQUISITOS ADICIONALES minociclina, Solución de aptitud del sistema
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Factor de asimetría: 0,9-2,0 para el pico de analito,
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- Solución estándar
tura ambiente controlada. Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ción estándar
ER Clorhidrato de Minociclina USP Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad, en µ~/mg, de minociclina
(C23H21N3Ü1) en la porcion de Clorhidrato de Minoci-
clina tomada:
Clorhidrato de Minociclina
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P

NH,
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
• HCI
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de minociclina en la Solución
estándar (µg/ml)
Cu = concentración de la Solución muestra (µg/ml)
P = potencia de ER Clorhidrato de Minociclina USP
C23H21N301 · HCI 493,94 (µg/mg)
2-Naphthacenecarboxamide, 4, 7-bis( dimethylamino)- Criterios de aceptación: 890-950 µg/mg con respecto
1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahydro-3, 1O,12, 12a-tetrahydroxy- a la sustancia anhidra
l, 11 dioxo-, monohydrochloride, [4S-(4a,4aa,5aa, l 2aa)J-;
4406 Minociclina /Monografías Oficiales
IMPUREZAS
Impurezas lnorgánica,s , ER Endotoxina USP
• RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de O, 15%
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 50 ppm
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud
del sistema, Sistema cromatográfico y Aptitud del
sistema: Proceder según se indica en la Valoración.
[NOTA-Proteger la Solución estándar y las Soluciones
muestra de la luz, almacenar en un refrigerador, y
usar dentro de las 3 horas.]
Solución muestra 1: 0,25 mg/mL de Clorhidrato de
Minociclina
Solución muestra 2: 5 µg/mL de Clorhidrato de Mino-
ciclina en agua
Solución muestra 3: 3 µg/mL de Clorhidrato de Mino-
ciclina en agua
Tiempo de corrida: 2,6 veces el tiempo de retención
de minociclina, Solución muestra 1
Análisis
Muestras: Solución muestra 1, Solución muestra 2 y
Solución muestra 3
Calcular el porcentaje de epiminociclina en la porción
de Clorhidrato de Minociclina tomada:
Resultado = (rE1frM3) x D1 x 100
rE1 = respuesta del pico de epiminociclina de la
Solución muestra 1
rM3 =respuesta del pico de minociclina de la
Solución muestra 3
D1 = factor de dilución de la Solución muestra 3
Calcular el porcentaje total de impurezas diferentes de
epiminociclina en la porción de Clorhidrato de
Minociclina tomada:
Resultado = (rT/rM2) x Di x 100
rT = suma de las respuestas de los picos de todas
las impurezas diferentes de epiminociclina
de la Solución muestra 1
rM2 =respuesta del pico de minociclina de la
Solución muestra 2
D2 =factor de dilución de la Solución muestra 2
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 1,2% de
epiminociclina
Impurezas totales (excluyendo epiminocidina): No
más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CRISTALINIDAD (695): Cumple con los requisitos.
• PH (791): 3,5-4,5, en una solución equivalente a 1O mg/
mL de minociclina
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): 4,3%-8,0%
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cuando la etiqueta declara
que el Clorhidrato de Minociclina es estéril, cumple con
los requisitos.
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti-
queta indica que el Clorhidrato de Minociclina es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables, con-
tiene no más de 1,25 Unidades de Endotoxina USP/mg
de minociclina.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz.
• ETIQUETADO: Cuando está destinado a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que
es estéril o que debe someterse a procesamiento adicio-
nal durante la preparación de formas farmacéuticas
inyectables.
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Minociclina USP
Clorhidrato de Minociclina, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Clorhidrato de Minociclina contienen el
equivalente a no menos de 90,0% y no más de 115,0%
de la cantidad declarada de minociclina (CnH21N3Ü1).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxa-
lato de amonio 0,2 M y edetato disódico 0,01 M
(120:80:600:180). Ajustar con hidróxido de amonio a
un pH de 7,2.
Solución de aptitud del sistema: Disolver 1 O mg de ER
Clorhidrato de Minociclina USP en 20 mL de oxalato de
amonio 0,2 M. Calentar en un baño de agua a 60º
durante 3 horas, dejar que se enfríe y diluir con agua
hasta 25,0 ml.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de minociclina, a partir
de ER Clorhidrato de Minociclina USP en agua. Usar
esta solución dentro de las 3 horas.
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de mino-
ciclina en agua, a partir del contenido combinado de
no menos de 20 Cápsulas. Pasar a través de un filtro
adecuado.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
nociclina y minociclina son 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad: 5,0-11,5, Solución estándar
Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: 0,9-2,0 para minociclina, Solu-
ción estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mi-
nociclina (C23H21N3Ü1) en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (C5/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs =respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Minociclina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
USP 37
P = potencia de minociclina en ER Clorhidrato de
Minociclina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-115,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Detector: UV, máxima absorbancia aproximadamente a
348 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Minociclina USP
en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 >.
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de minociclina (CnH21N301) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
12,0%
REQUISITOS ADICIONALES .
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Minociclina USP
Clorhidrato de Minociclina, Suspensión
Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de Clorhidrato de Minociclina contiene
el equivalente a no menos de 90,0% y no más de
130,0% de la cantidad declarada de minociclina
(C 23 H27 N30 7) y uno o más diluyentes, saborizantes, con,-
servantes y agentes humectantes adecuados en un veh1-
culo acuoso.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxa-
lato de amonio 0,2 M y edetato disódico 0,01 M
(120:80:600:180). Ajustar con hidróxido de amonio a
un pH de 7,2.
Solución de aptitud del sistema: 2 mg/mL ~e ER Clor-
hidrato de Minociclina USP en agua. Transferir 5 mL de
esta solución a un vaso de precipitados pequeño y ca-
lentar en un baño de vapor durante 60 minutos. Evapo-
rar hasta sequedad y disolver el residuo en 25 mL de
Fase móvil. Pasar a través de un filtro.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de minociclina, a partir
de ER Clorhidrato de Minociclina USP en Fase móvil.
Usar la solución dentro de 1 hora.
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de mino-
ciclina, a partir de Suspensión Oral, recientemente mez-
clada y exenta de burbujas de aire, en Fase móvil. Usar
la solución dentro de 1 hora.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Minociclina 4407
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ~tm
Temperatura de la columna: 40''
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
nociclina y minociclina son 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad: 5,0-11,5, Solución estándar
Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: 0,9-2,0 para minociclina, Solu-
ción estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mi-
nociclina (CnH21N30 7) en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Minociclina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de minociclina en la
Solución muestra (mg/mL)
P = potencia de minociclina en ER Clorhidrato de
Minociclina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-130,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905)
Para envases unitarios
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (791): 7,0-9,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Minociclina USP
Clorhidrato de Minociclina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Minociclina contienen el
equivalente a no menos de 90~0% .Y .no más de 115,0%
de la cantidad declarada de minoc1clina (CnH21N301).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxa-
lato de amonio 0,2 M y edetato disódico 0,01 M
(120:80:600:180). Ajustar con hidróxido de amonio a
un pH de 7,2.
4408 Minociclina / Monografías Oficiales USP 37

Solución de aptitud del sistema: Disolver 1O mg de ER REQUISITOS ADICIONALES

Clorhidrato de Minociclina USP en 20 mL de oxalato de
amonio 0,2 M. Calentar en un baño de agua a 60º
durante 3 horas, dejar que se enfríe y diluir con agua
hasta 25,0 ml.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de minociclina, a partir
de ER Clorhidrato de Minociclina USP en agua. Usar
esta solución dentro de las 3 horas.
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de mino-
ciclina, a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a
polvo fino, en agua. Agitar durante 1 minuto.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para epimi-
nociclina y minociclina son 0,7 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de capacidad: 5,0-11,5, Solución estándar
Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y
minociclina, Solución de aptitud del sistema
Factor de asimetría: 0,9-2,0 para minociclina, Solu-
ción estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el Rorcentaje de la cantidad declarada de mi-
nociclina (CnH21N3Ü1) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Minociclina USP en la Solución estándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
P = potencia de minociclina en ER Clorhidrato de
Minociclina USP (µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
Criterios de aceptación: 90,0%-115,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Detector: UV, máxima absorbancia aproximadamente a
348 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Minociclina USP
en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Solución estándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de minociclina (C23H21N3Ü1) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921): No más de
12,0%
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Clorhidrato de Minociclina USP
Minoxidil
C9H1sNsO 209,25
2,4-Pyrimidinediamine, 6-(1-piperidinyl)-, 3-oxide;
3-0xido de 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina
[38304-91-5].
DEFINICIÓN
El Minoxidil contiene no menos de 97,0% y no más de
103,0% de minoxidil (C9H1sNsO), calculado con respecto
a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M): No secar las
muestras.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol, ácido acético glacial y agua
(700:10:300). Agre9ar 3,0 g/L de docusato sódico. Ajus-
tar con ácido perclorico a un pH de 3,0.
Solución de estándar interno: 0,2 mg/mL de acetato
de medroxiprogesterona en Fase móvil
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Minoxidil USP
en Solución de estándar interno
Solución muestra: 0,25 mg/mL de Minoxidil en Solu-
ción de estándar interno
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el están-
dar interno y minoxidil son 0,8 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre el estándar
interno y minoxidil
Desviacion estándar relativa: No más de 2,0% en
no menos de cuatro inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de minoxidil (C9H1sNsO) en la
porción de Minoxidil tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
minoxidil y estándar interno de la Solución
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
minoxidil y estándar interno de la Solución
estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL)
USP 37
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,5%
• METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución muestra: 0,25 mg/mL de Minoxidil en Fase
móvil
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje total de impurezas en la porción
de Minoxidil tomada:
Resultado = (ru! r,) x 100
ru = suma de las respuestas de los picos de todas
las impurezas de la Solución muestra
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Solución muestra
Criterios de aceptación: No más de 1,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 50º y a una presión que
no exceda de 5 mm de mercurio durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Minoxidil USP
Minoxidil, Solución Tópica
DEFINICIÓN
La Solución Tópica de Minoxidil contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
minoxidil (C9H1sNsO).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97M)
Muestra: Evaporar 1 mL de Solución Tópica bajo una
corriente de nitrógeno calentando a 50º.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal para mi_~oxi­
dil en la Solución muestra corresponde al de la Soluc1on
estándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!, ácido acético glacial y agua
(700:10:300). Agre~;¡ar 3,0 g/L de docusato sódico. Ajus-
tar con ácido perclorico a un pH de 3,0.
Solución de estándar interno: 0,2 mg/mL de acetato
de medroxiprogesterona en Fase móvil
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Minoxidil USP
en Solución de estándar interno
Solución madre de la muestra: Equivalente a 1 O mg/
mL de minoxidil, a partir de Solución Tópica en Fase
móvil
Solución muestra: Mezclar 0,5 mL de Solución madre
de la muestra con 20,0 mL de Solución de estándar
interno.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Monografías Oficiales / Minoxidil 4409
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para estándar
interno y minoxidil son 0,8 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre el estándar
interno y minoxidil
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
no menos de cuatro inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de minoxidil (C9H1sNsO) en la
porción de Solución Tópica tomada:
Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de . ,
minoxidil y estándar interno de la Soluc1on
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de . ,
minoxidil y estándar interno de la Soluoon
estándar
Cs = concentración de ER Minoxidil USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
imr;iermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Minoxidil USP
Minoxidil, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Minoxidil contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de minoxidil
(C9H1sNsO).
IDENTIFICACIÓN
• ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO
Muestra: Transferir una porción de Tabletas reducidas a
polvo fino, equivalente a 1 O mg de minoxidil, a un se-
parador. Agregar 25 mL de agua y ext~aer con tres por-
ciones de 15 mL de cloroformo. Combinar los extractos
clorofórmicos y evaporar con ayuda de una corriente de
nitrógeno. Lavar el interior del recipiente con 5 mL de
alcohol, agregar 300 mg de bromuro de potasio y eva-
porar al vacío a 50º hasta sequedad. .,
Criterios de aceptación: El espectro de absorc1on IR de
una dispersión en bromuro ~e. potasio preparada a p~r­
tir de la Muestra presenta max1mos a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similar de ER
Minoxidil USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!, ácido acético glacial y agua
(70:1 :30). Agregar 3,0 g/L de docusato sódico y ajustar
con ácido perclórico a un pH de 3,0.
Solución de estándar interno: 0,2 mg/mL de acetato
de medroxiprogesterona en Fase móvil . . .
Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER M1nox1d1I USP
en Solución de estándar interno
441 O Minoxidil / Monografías Oficiales USP 37

Solución muestra: Nominalmente 0,25 mg/ml de mi- mente, agregar un volumen de Diluyente equivalente a
noxidil en Solución de estándar interno, preparada según aproximadamente 60% del volumen del matraz, agitar
se indica a continuación. Disolver el equivalente a 5 mg en un agitador mecánico durante 20 minutos y luego
de minoxidil, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no diluir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un
menos de 1 O), en 20,0 ml de Solución de estandar filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
interno y agitar durante 5 minutos. Sistema cromato9ráfico
Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC
Modo: HPLC Detector: UV 280 nm
Detector: UV 254 nm Columna: 3, 9 mm x 15 cm; relleno L1 de 3-1 O µm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Velocidad de flujo: 1 ml/min Tiempo de corrida: No menos de 3 veces el tiempo
Volumen de inyección: 1 O µL de retención del pico principal
Aptitud del sistema Volumen de inyección: 40 µL
Muestra: Solución estándar Aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el están- Muestra: Solución estándar
dar interno y minoxidil son 0,8 y 1,0, Requisitos de aptitud
respectivamente.] Factor de asimetría: No más de 2,0
Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos del es- Análisis
tándar interno y minoxidil Muestras: Solución muestra y Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, a Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
r.artir de no menos de cuatro inyecciones repetidas porción de Tabletas tomada:
Ana lisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Resultado= (ru/r1) x (Cu/Cs) x 100
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mi-
noxidil (C9H1sNsO) en la porción de Tabletas tomada: ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 rs = respuesta del pico de minoxidil de la Solución
estándar
Ru = cociente de respuesta entre los picos de Cs = concentración de ER Minoxidil USP en la
minoxidil y estándar interno de la Solución Solución estándar (mg/ml)
muestra Cu = concentración nominal de minoxidil en la
R5 = cociente de respuesta entre los picos de Solución muestra (mg/ml)
minoxidil y estándar interno de la Solución Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Tabla 1
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/ml) Tiempo de Criterios de
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Retención Acceptación,
Nombre Relativo No más de(%)
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Análogo de óxido de piri-
• DISOLUCIÓN (711)
- **
midina' 019
Medio: Solución Amortiguadora de Fosfato de pH 71 2 (ver Minoxidil 1 00 -
Reactivos Indicadores y Soluciones-Soluciones Amortigua-
1

doras); 900 ml
Análoqo de pirimidina' o 37 - **
Aparato 1: 75 rpm Desoxominoxidil' 1 45 - **
Tiempo: 15 min Cualquier otra impureza
-
Condiciones espectrométricas desconocida 02
Modo: UV Impurezas totales* - 20
Detector: UV 231 nm para Tabletas que contengan "3 Óxido de 2,4,-diamino-6-cloropiperidina.
hasta 1 O mg de minoxidil y UV 287 nm para Tabletas b 2,4,-Diamino-6-cloropiperidina.
que contengan más de 1 O mg de minoxidil. '2,4,-Diamino-6-piperidinopirimidina.
Solución estándar: ER Minoxidil USP en Medio * Las impurezas totales son la suma de todas las impurezas, incluyendo las
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ). impurezas relacionadas del proceso. No tomar en cuenta los picos meno-
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi- res de 0,05%.
lar a la de la Solución estándar. **Una impureza relacionada del proceso que se controla en la monografía
del fármaco.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de minoxidil (C9H1sNsO) , REQUISITOS ADICIONALES
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905/: Cum- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
plen con los requisitos. impermeables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
IMPUREZAS ER Minoxidil USP
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Diluyente: Metano! y agua (50:50)
Fase móvil: Disolver 21 0 g de lauril sulfato de sodio en
una mezcla de metano!, acido acético glacial y agua
(60:1 :40). Ajustar con ácido perclórico a un pH de 3,0
± O, 1 y pasar a través de un filtro adecuado con un Mirra
tamaño de poro de 0,45 µm.
Solución estándar: 5 µg/ml de ER Minoxidil USP en » La Mirra es una resina óleo-gomosa que se ob-
Diluyente tiene de los tallos y las ramas de Commiphora
Solución muestra: Nominalmente equivalente a
0,25 mg/ml de minoxidil en Diluyente, a partir de ta- molmol Engler y de otras especies afines del gé-
bletas reducidas a polvo (no menos de 20). Inicial-
 USP 37
nero Commiphora, excepto la Commiphora mukul
(Fam. Burseraceae).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y almacenar en un lugar seco a temperatura
ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando la especie de Commiphora
de la cual se obtuvo la resina. Etiquetar indicando que está
destinada para uso tópico o bucofaríngeo exclusivamente.
Características botánicas-La Mirra se presenta en gotas
redondeadas o irregulares, o en cúmulos de gotas aglutina-
das de diversos tamaños; de color amarillo parduzco a ma-
rrón rojizo, cubiertas externamente por algo de polvo grisá-
ceo o amarillento; internamente son de color marrón rojizo
intenso, a veces con manchas o líneas blancas; astillas finas
traslúcidas o casi transparentes; frágil; de textura cerosa gra-
nular; fractura concoidal; olor aromático característico; sabor
aromático amargo y acre.
Identificación-
A: Triturar 0,4 g de Mirra machacada con 1 g de arena
lavada, agitar durante algunos minutos con 1 O ml de éter
etílico y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad en una
cápsula de porcelana y a~regar unas pocas gotas de ácido
nítrico al residuo: instantaneamente aparece un color violeta
purpúreo.
B: Transferir O, 1 g de Mirra pulverizada a un tubo de en-
sayo y agregar 1 ml de ácido nítrico: se produce un color
rojo. Al agregar un cristal de vainillina, el color rojo se hace
más intenso. El color rojo no disminuye cuando se agrega
agua.
C: Prueba de identificación por cromatografía en capa del-
gada (201)-
Solución de prueba-Transferir 0,5 g de Mirra finamente
pulverizada a un tubo de centrífuga de 1O ml, agregar 2 ml
de alcohol, agitar durante 1 minuto, centrifugar y fiítrar.
Aplicar 2 µL del filtrado a la placa.
Solución estándar-Disolver en tolueno cantidades pesa-
das con exactitud de (E)-anetol, linalol, acetato de (-)-bor-
nilo y (R)-(-)-carvona y diluir cuantitativamente con tolueno,
si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una
solución con concentraciones conocidas de aproximada-
mente 7 µg por ml de (E)-anetol, 8 µg por ml de linalol y
1 O µg por ml de acetato de (-)-bornilo y de (R)-(-)-carvona.
Aplicar 1 µL a la placa.
Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetato de etilo
(93:7).
Reactivo de rociado-Disolver 0,5 ml de p-anisaldehído en
1 O ml de ácido acético glacial, agregar 85 ml de metanol y
mezclar. Agregar cuidadosamente 5 ml de ácido sulfúrico Y.
mezclar. [NOTA-Preparar inmediatamente antes de su uso.j
Procedimiento-[NOTA-Precorrer la placa en Fase móvil y
secar al aire antes de usar.] Proceder según se indica en el
capítulo. Rociar la placa con el Reactivo de rociado, calentar
en estufa a 1 00º durante 5 minutos y examinar bajo luz
blanca. El cromatograma de la Solución estándar presenta
cuatro manchas nítidas: una mancha de color marrón olivá-
ceo correspondiente al (E)-anetol a un valor RF de 0,6 apro-
ximadamente; una mancha de color marrón anaranjado co-
rrespondiente al acetato de (-)-bornilo a un valor RF de 0,5
aproximadamente; una mancha de color marrón rojizo co-
rrespondiente a la (R)-(-)-carvona a un valor RF de 0,4 apro-
ximadamente y una mancha de color gris intenso corres-
pondiente al linalol a un valor RF de 0,2 aproximadamente.
El cromatograma de la Solución de prueba presenta una
mancha de color rojo purpúreo intenso a un valor RF de 0,7
aproximadamente y dos manchas de color rojo purpúreo
moderadamente intenso a valores RF de 0,5 y 0,4 aproxima-
damente. El cromatograma de la Solución de prueba puede
presentar otras manchas de diversa intensidad, incluso una
mancha en el origen.
D: Prueba de identificación por cromatografía en capa del-
gada (201)-
Monografías Oficiales / Mirra 4411
Solución de prueba-Transferir 0,5 g de Mirra finamente
pulverizada a un tubo de ensayo que contenga 5,0 ml de
alcohol y calentar la mezcla en un baño de agua durante 2
ó 3 minutos. Enfriar y filtrar.
Solución estándar--Disolver cantidades pesadas con exac-
titud de (E)-anetol y timol en alcohol y diluir cuantitativa-
mente con alcohol, si es necesario en diluciones sucesivas,
para obtener una solución con concentraciones conocidas
de aproximadamente 4 µg de (E)-anetol por ml y 1 mg de
timol por ml.
Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetato de etilo
(98:2).
Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo.
Dejar secar la placa al aire y examinar bajo luz UV a 365
nm. El cromatograma de la Solución de prueba no presenta
zonas fluorescentes de color violeta en su tercio inferior (au-
sencia de Commiphora mukul).
Pérdida por secado (731 )-Secar 1,0 g de Mirra pulveri-
zada a temperatura entre 100º y 105º durante 2 horas: no
pierde más de 15,0% de su peso.
Materia orgánica extraña (561): no más de 2%.
Cenizas totales (561 ): no más de 10,0%.
Cenizas insolubles en ácido (561 ): no más de 5,0%.
Extractos solubles en alcohol, Método 2 (561 ): no me-
nos de 40% y no más de 70%.
Extractos hidrosolubles, Método 2 (561 ): no menos de
50%.
Contenido de aceites volátiles (561 ): no menos de
6,0%.
Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.
Mirra, Solución Tópica
» Preparar la Solución Tópica de Mirra como se
indica a continuación:
Mirra ................. . 200 g
Mezcla de Alcohol y
Agua (85:15) ........ . 900 ml
Alcohol, cantidad suficiente
para obtener ......... . 1000 ml
Dejar macerar aproximadamente 200 g de Mi-
rra molida grueso en una mezcla de alcohol y
agua durante 48 horas a temperatura ambiente,
en un recipiente adecuado provisto de tapa y
agitador mecánico, agitando la mezcla con este.
Dejar la mezcla resultante en reposo durante la
noche. Decantar la mezcla, filtrar, diluir el filtrado
con Alcohol a 1000 ml y mezclar.
Etiquetado-Etiguetar indicando que está destinada sola-
mente para uso topico y bucofaríngeo.
Identificación-Empleando la Solución Tópica como Solu-
ción de prueba, proceder según se indica en las pruebas de
Identificación C y D en Mirra.
Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 90,0% y
110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH.
Otros requisitos-Cumple los requisitos de Envasado y Al-
macenamiento y de Etiquetado para Tinturas en Extractos Bo-
tánicos (565).
4412 Mirtazapina /Monografías Oficiales USP 37

rs = respuesta del pico de la Solución estándar

Mirtazapina Cs = concentración de ER Mirtazapina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Mirtazapina en la Solución
muestra (mc;i/mL)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de O, 1 %
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 1 o µg/g
C11H19N3 265,35 • IMPUREZAS 0RGANICAS
Pyrazino[2, 1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine, 1,2, 3,4, 1O,14b- Diluyente, Solución amortiguadora y Fase móvil: Pre-
hexahydro-2-methyl-; parar según se indica en la Valoración.
1,2,3,4, 1O,14b-Hexahidro-2-metilpirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c] Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ER
[2]-benzazepina [85650-52-8]. Mez~l,a de R,esolución de Mirtazapina USP er:i Diluyente
Soluc1on estandar: 0,0015 mg/mL de ER M1rtazapina
DEFINICIÓN USP en Diluyente
La Mirtazapina contiene no menos de 98,0% y no más de Solución muestra: 1,5 mg/mL de Mirtazapina en
102,0% de mirtazapina (C11H19N3), calculado con res- Diluyente
pecto a la sustancia anhidra. Sistema cromato9ráfico
IDENTIFICACIÓN (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Modo: HPLC
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Detector: UV 240 nm
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
gún se obtienen en la Valoración. Temperatura de la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
VALORACIÓN Volumen de inyección: 1 O µL
• PROCEDIMIENTO Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) de mirtazapina
Solución amortiguadora: Disolver 18 g de hidróxido Aptitud del sistema
d~ tetrameti~a~onio pe~tahidrato en 950 mL de agua. Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
Ajustar con ac1do fosfórico a un pH de 7,4. Diluir con estándar
agua hasta 1 L. [NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol, tetrahidrofurano y en la Tabla 1.]
Solución amortiguadora (15: 12,5: 7,5: 65) Requisitos de aptitud
Solución estándar: 0,3 mg/mL de ER Mirtazapina USP Resolución: No menos de 1,5 entre derivado de me-
en Diluyente t!laciclomirtazapina (impureza E) y 1 0-cetomirtazapina
Solución muestra: 0,3 mg/mL de Mirtazapina en (impureza F), Solución de aptitud del sistema
Diluyente Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
Sistema cromato9ráfico estándar
(Ver Cromatografm (621 ), Aptitud del Sistema.) Desviación estándar relativa: No más de 10,0% So-
Modo: HPLC lución estándar '
Detector: UV 290 nm Análisis
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Temperatura de la columna: 40º Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min de Mirtazapina tomada:
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / F) x 100
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la
Eficiencia de la columna: No menos de 7000 platos Solución muestra
teóricos rs = respuesta del pico de mirtazapina de la
Factor de asimetría: No más de 2,0 Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1 0% Cs = concentración de ER Mirtazapina USP en la
Análisis ' Solución estándar (mg/mL)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Cu = concentración de Mirtazapina en la Solución
Calcular el porcentaje de mirtazapina (C 17 H19 N3) en la muestra (mg/mL)
porción de Mirtazapina tomada: F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
[NOTA-No tomar en cuenta ningún pico con un resul-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 tado de 0,05% o menor, calculado usando la fórmula
anterior.]
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
USP 37 Monografías Oficiales / Mirtazapina 441 3

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

Mirtazapina, Tabletas
Tabla 1
Criterios DEFINICIÓN
Tiempo de Las Tabletas de Mirtazapina contienen no menos de 90,0%
de Factor de Acepta- y no más de 110,0% de la cantidad declarada de mirtaza-
Reten- Res pues- ción, pina (C11H19N3).
Nombre de la ción ta No más de
lmoureza Relativo Relativa (%) IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
N-Óxido de mirtazapi-
Mezcla para extracción: n-Hexano y agua (1: 1)
na' 02 08 o1 Muestra: Transferir una cantidad equivalente a 30 mg
Aciclomirtazapina aleo- de mirtazapina, a partir de Tabletas reducidas a polvo
holb o3 08 o1 fino a un tubo de centrífuga adecuado. Agregar Mezcla
1-Cetomirtazapina' o 35 1o o1 para extracción hasta obtener una solución de 1 mg/ml
Desmetil mi rtazapi nad 04 1o o1 de mirtazapina en n-hexano. Agitar durante 5 minutos
Mirtazaoina 1 o - ~ y centrifugar. Decantar y evaporar el sobrenadante.
Derivado de metilaci- Estándar: Disolver ER Mirtazapina USP en Mezcla para
clomirtazaoina' 13 1 o o1 extracción hasta obtener una solución con una concen-
10-Cetomirtazaoina' 1 35 o1 tración de aproximadamente 1 mg/ml de mirtazapina
50
en n-hexano. Agitar durante 5 minutos y centrifugar.
Cualquier impureza in- Decantar y evaporar el sobrenadante.
dividua! no especifica- -
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
da 1 o 010 ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Impurezas totales - - 05 gún se obtienen en la Valoración.
[NOTA-No tomar en cuenta ningún pico que represente menos de
0,05% del pico principal ni los picos debidos al Diluyente.] VALORACIÓN
'2-Óxido de 1,2,3,4, 1O,l4b-hexahidro-2-metilpirazino[2, l-a]pirido[2,3-c] • PROCEDIMIENTO
[2]benzazepina (Impureza A). Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1)
b (2-( 4-Metil-2-fenilpiperazin- 1-il)piridin-3-il)metanol (Impureza B). Solución amortiguadora: Disolver 1 8,0 g de hidróxido
'(2-Metil-3,4, 1O,l4b-tetrahidrobenzo[c]pirazino[l ,2-a]pirido[3,2-~azepin- de tetrametilamonio pentahidrato en 950 ml de agua.
1(2H)-ona (Impureza C). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,4 y diluir con
"1,2,3,4, 1O,14b-Hexahidropirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina (Im- agua hasta 1 L.
pureza D).
Fase móvil: Acetonitrilo, metano!, tetrahidrofurano y
'4-Metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-fenilpiperazina (Impureza E).
Solución amortiguadora (15: 12,5: 7,5: 65)
r 2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[ c]pirazino[l ,2-a]pirido[3,2-~azepin­
Solución estándar: 0,3 mg/ml de ER Mirtazapina USP
l O(l 4bH)-ona (Impureza F).
en Diluyente
PRUEBAS ESPECÍFICAS Solución muestra: Nominalmente 0,3 mg/ml de mirta-
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de zapina (a partir de una cantidad equivalente al peso de
3,5% , , 1 Tableta, a partir de no menos de 20 Tabletas reduci-
• ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S) das a polvo fino) en Diluyente. Agitar vigorosamente du-
Solución muestra: 1 O mg/ml, en alcohol rante 1 O minutos, centrifugar una alícuota y usar el so-
desnaturalizado brenadante transparente.
Criterios de aceptación: +2º a -2º Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
REQUISITOS ADICIONALES Modo: HPLC
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Detector: UV 290 nm
permeables. Almacenar a temperatura ambiente Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
controlada. Temperatura de la columna: 40º
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es anhidra o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
hemihidrato. Volumen de inyección: 1 O µL
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Aptitud del sistema
ER Mirtazapina USP Muestra: Solución estándar
ER Mezcla de Resolución de Mirtazapina USP Requisitos de aptitud
Esta mezcla de resolución contiene aproximadamente Eficiencia de la columna: No menos de 7000 platos
O, 1 % p/p de c,ada uno de los siguientes compuestos: teóricos
Impureza A: 2-0xido de 1,2,3,4, 1O,l4b-hexahidro- Factor de asimetría: No más de 2,0
2-metilpirazino[2, l -a]pirido[2,3-c][2]benzazepina. Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Impureza B: (2-(4-Metil-2-fenilpiperazin- l -il)piridin- Análisis
3-il)metanol. Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Impureza C: (2-Metil-3,4, 1O,l4b-tetrahidrobenzo[c]pira- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mir-
zino[l ,2-a]pirido[3,2-~azepin- l (2H)-ona. tazapina (C11H19N3) en la porción de Tabletas tomada:
Impureza D: 1,2,3,4, 1O,l4b-Hexahidropirazino[2, l-a]pi-
rido[2, 3-c][2]benzazepina. Resultado = (ru/r1) x (Cs/Cu) x 100
Impureza E: 4-Metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-
2-fenilpiperazina. ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Impureza F: 2-Metil-1,2, 3,4-tetrahidrobenzo[c]pirazino r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
[l ,2-a]pirido[3,2-~azepin- l O(l 4bH)-ona. Cs = concentración de ER Mirtazapina USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de la Solución muestra
(mg/ml)
4414 Mirtazapina /Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

estándar
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Desviación estándar relativa: No más de 10,0%, So-
• DISOLUCIÓN. (711) lución estándar
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Análisis
Aparato 2: 50 rpm Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Tiempo: 15 min Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en de Tabletas tomada:
análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio,
si fuera necesario. Resultado= (ru/rs) x (C5/Cu) x (1/F) x 100
Solución estándar: ER Mirtazapina USP en Medio en
una concentración similar a la esperada en la Solución ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la
muestra Solución muestra
Condiciones instrumentales rs = respuesta del pico de mirtazapina de la
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).) Solución estándar
Modo: UV Cs = concentración de ER Mirtazapina USP en la
Longitud de onda analítica: 315 nm Solución estándar (mg/mL)
Análisis Cu = concentración nominal de la Solución muestra
Muestras: Solución muestra y Solución estándar (mg/mL)
Calcular la cantidad disuelta de mirtazapina (C11H19N3), F = factor de respuesta relativa para la impureza
como porcentaje de la cantidad declarada: correspondiente (ver la Tabla 7)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Resultado= (Au/As) x Cs x Vx (1/L) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra Tabla 1
As = absorbancia de la Solución estándar Criterios
C5 = concentración de ER Mirtazapina USP en la Tiempo de
Solución estándar (mg/mL) de Factor de Acepta-
V = volumen de Medio, 900 mL Reten- Res pues- ción,
L = cantidad declarada (mg/Tableta) ción ta No más de
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- Nombre Relativo Relativa (O/o)
clarada de mirtazapina (C11H19N3) , N-Óxido de mirtazapi-
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- na' 02 08 02
plen con los requisitos. Aciclomirtazapina aleo-
holb,g 03
- -
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS 1-Cetomirtazaoinac o 35 1 o 02
Diluyente, Solución amortiguadora y Fase móvil: Pro- Desmetilmirtazaoinad.g 04 - -
ceder según se indica en la Valoracion. Mirtazaoina 1 o - -
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ER Derivado de metilaci-
Mezcla de Resolución de Mirtazapina USP en Diluyente clomirtazaoina'·' 1 3 - -
Solución estándar: 0,015 mg/mL de ER Mirtazapina 10-Cetomirtazaoina' 1 35 50 02
USP en Diluyente
Cualquier producto de
Solución muestra: 1,5 mg/mL de mirtazapina (a partir
degradación indivi-
de una cantidad equivalente al peso de 1 Tableta, a
partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo dual no esoecificado - 1 o 02
fino) en Diluyente. Agitar vigorosamente durante 1O mi- lmourezas totales - - 20
nutos, centrifugar una alícuota y usar el sobrenadante [NOTA-No tomar en cuenta ningún pico que represente menos de
transparente. 0,05% del pico principal ni los picos debidos al Diluyente.]
Sistema cromato~ráfico '2-Óxido de 1,2,3,4, 1O,14b-hexahidro-2-metilpirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c]
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) [2]benzazepina (Impureza A).
Modo: HPLC b (2-(4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metanol (Impureza B).
e (2-Metil-3,4, 1O,14b-tetrahidrobenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[3,2-f]azepin-
Detector: UV 240 nm 1(2H)-ona (Impureza C).
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 d 1,2,3,4, 1O,14b-Hexahidropirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina (Im-
Temperatura de la columna: 40º pureza D).
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min '4-Metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-fenilpiperazina (Impureza E).
Volumen de inyección: 1O µL '2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[3,2-f]azepin-
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de 10(14bH)-ona (Impureza F).
mirtazapina ' Impureza del proceso. Se incluye únicamente para propositos de identifi-
Aptitud del sistema cación. No debe ser incluida en Impurezas totales.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución REQUISITOS ADICIONALES
estándar • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
en la Tabla 7.] tura ambiente controlada.
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre derivado de me-
tilaciclomirtazapina (impureza E) y 10-cetomirtazapina
(impureza F), Solución de aptitud del sistema
USP 37
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mirtazapina USP
ER Mezcla de Resolución de Mirtazapina USP
Esta mezcla de resolución contiene aproximadamente
O, 1% p/p de c,ada uno de los siguientes compuestos:
Impureza A: 2-0xido de 1,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-
2-metilpirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina.
Impureza B: (2-( 4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-
3-il)metanol.
Impureza C: (2-Metil-3,4, 1O,14b-tetrahidrobenzo[c]pira-
zino[1,2-a]pirido[3,2-f]azepin-1 (2H)-ona.
Impureza D: 1,2,3,4, 1O,14b-Hexahidropirazino[2, 1-a]pi-
rido[2, 3-c] [2]benzazepina.
Impureza E: 4-Metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-
2-fenilpiperazina.
Impureza F: 2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[c]pirazino
[1,2-a]pirido[3,2-f]azepin-1 0(14bH)-ona.
Mirtazapina, Tabletas de
Desintegración Oral
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Desintegración Oral de Mirtazapina contie-
nen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la can-
tidad declarada de mirtazapina (C11H19N3).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
Solución estándar: Disolver 30 mg de ER Mirtazapina
USP en un embudo de separación que contenga 30 mL
de agua y agregar 30 mL de n-hexano. Agitar vigorosa-
mente durante 5 minutos. Dejar que la solución se se-
pare en dos capas. Filtrar la capa de n-hexano a través
de lana de vidrio y evaporar hasta sequedad.
Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas
reducidas a polvo fino, equivalente a 30 mg de mirtaza-
pina, a un embudo de separación. Agregar 30 mL de
agua y 30 mL de n-hexano. Agitar vigorosamente du-
rante 5 minutos. Dejar que la solución se separe en dos
capas. Filtrar la capa de n-hexano a través de lana de
vidrio y evaporar hasta sequedad.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Qiluyente: Acetonitrilo y agua (50:50)
Acido fosfórico diluido: Agua y ácido fosfórico
(1000:3)
Solución amortiguadora: Disolver 1 g de fosfato mo-
nobásico de potasio y 1, 7 g de sal sódica d,el ácido pen-
tanosulfónico en 1 L de agua. Ajustar con Acido fosfórico
diluido a un pH de 4,7 ± O, 1 y filtrar.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(25:75)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/mL de ER Mirta-
zapina USP en Diluyente
Solución estándar: 0,036 mg/mL de ER Mirtaza¡ina
USP en Fase móvil, a partir de Solución madre de
estándar
Solución madre de la muestra: 0,3 mg/mL de mirtaza-
pina en Diluyente (a partir de no menos de 20 Tabletas,
reducidas a polvo fino). Someter a ultrasonido durante
15 minutos, mezclando ocasionalmente por rotación
suave, y agitar durante 30 minutos. [NOTA-Alternativa-
mente, disolver 1O Tabletas en un volumen de una
mezcla de acetonitrilo y agua (90:1 O) para obtener una
solución de mirtazapina de 0,3 mg/ml. Agitar o mez-
clar hasta que la mezcla quede exenta de grumos.]
Monografías Oficiales / Mirtazapina 4415
Solución muestra: Nominalmente, 0,036 mg/mL de
mirtazapina en Fase móvil, obtenida según se indica a
continuación: transferir 40 mL de Solución madre de la
muestra a un tubo de centrífuga y centrifugar a 3000
rpm durante 1O minutos. Transferir 6,0 mL del sobrena-
dante a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con
Fase móvil a volumen. Pasar la porción a través de un
filtro de membrana de polipropileno con un tamaño de
poro de 0,45 µm. Desechar al menos los primeros 5 mL
del filtrado.
Sistema cromato~ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 290 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mir-
tazapina (C11H19N3) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mirtazapina USP
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de mirtazapina en la
Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DESINTEG1.1ACIÓN (701): No más de 60 segundos
• DISOLUCION, (711)
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de
0,45 µm y desechar los primeros 5 mL del filtrado.
Solución estándar: 33 µg/mL de ER Mirtazapina USP
en Medio
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 316 nm
Blanco: Medio
Celda: 0,5 cm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de mirtazapina
(C11H19N3) como porcentaje:
Resultado = (Au/ As) x Cs x V x (1 / L) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mirtazapina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
V = volumen, 900 mL
L = cantidad declarada de mirtazapina (mg/
Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de mirtazapina (C11H19N3) ,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Disolver 7,2 g de hidróxido de tetrametila-
monio pentahidrato en 4 L de agua. Agregar 1 mL de
trietilamina. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,4.
4416 Mirtazapina / Monografías Oficiales USP 37

Solución B: Acetonitrilo, metano! y tetrahidrofurano Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. [NOTA-No

(170:145:85) tomar en cuenta ningún pico menor de 0,05%.]
Diluyente: Acetonitrilo y agua (50:50)
Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 2
Tiempo de Criterios de
Tabla 1
Retención Aceptación,
Tiempo Solución A Solución B Nombre Relativo No más de(%)
(min) (%) (%) Compuesto relacio-
o 61 39 nado B de mirtaza-
60 61 39 oina o 23 05
10 o 46 54 Compuesto relacio-
18 4 46 54 nado C de mirtaza-
18 5 61 39
oina o 51 05
Compuesto relacio-
22 o 61 39
nado A de mirtaza-
Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/ml de ER oina o 62 05
Mirtazapina USP en Diluyente Mirtazapina 1o -
Solución estándar: 0,015 mg/ml de ER Mirtazapina Compuesto relacio-
USP, de ER Compuesto Relacionado A de Mirtazapina nado D de mirtaza-
USP, de ER Compuesto Relacionado B de Mirtazapina pina 13 05
USP, de ER Compuesto Relacionado C de Mirtazapina Cualquier producto
USP y de ER Compuesto Relacionado D de Mirtazapina de degradación in-
-
USP en Diluyente dividua! no especi-
Solución muestra: Nominalmente, 1,5 mg/ml de mir- ficado 05
tazapina en Diluyente, a partir de no menos de 5 Impurezas totales - 30
Tabletas
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) REQUISITOS ADICIONALES
Modo: HPLC • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura
Detector: UV 240 nm am,biente controlada. Proteger de la luz y la humedad.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Temperatura de la columna: 40º ER Mirtazapina USP
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min ER Compuesto Relacionado A de Mirtazapina USP
Volumen de inyección: 1 O µL 1,2,3,4, 1O,l4b-Hexahidropirazino[2, l-ajpirido[2,3-c]
Aptitud del sistema [2]benzazepina.
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución C16H17N3 251,33
estándar ER <;ompuesto Relacionado B de Mirtazapina USP
Requisitos de aptitud 2-0xido de 1,2,3,4, 1O,l4b-hexahidro-2-metilpirazino
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución de apti- [2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina monohidrato.
tud del sistema C17H19N30 · H10 299,36
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- ER Compuesto Relacionado C de Mirtazapina USP
ción de aptitud del sistema 2-Metil-3,4, 1O,14b-tetrahidrobenzo[c]pirazino[l ,2-a]pi-
Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de mir- rido[3,2-fJazepin- l (2H)-ona.
tazapina y compuesto relacionado D de mirtazapina, C17H17N30 279,34
Solución estándar ER Compuesto Relacionado D de Mirtazapina USP
Análisis 2-Metil-1,2, 3,4-tetrahidrobenzo[c]pirazino[l ,2-a]pirido
Muestras: Solución estándar y Solución muestra [3,2-fJazepin-1O(l4bH)-ona.
Calcular el porcentaje de cada impureza individual espe- C17H17N30 279,34
cificada en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/ r5) x ( Cs/ Cu) x 1 00

ru = respuesta del pico de cada impureza individual Misoprostol
especificada de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Solución estándar
C5 = concentración de cada impureza individual en
la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mirtazapina en la
Solución muestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de cada impureza individual no
especificada en la porción de Tabletas tomada: C22H3sÜs 382,53
Prost-1 3-en-1-oic acid, 11, 16-dihydroxy- l 6-methyl-9-oxo-,
Resultado = (ru/r5) x (C5/Cu) x 100 methyl ester, (1 R*,2R*,3R*,E)-;
(±)-Metil (1 R, 2 R, 3 R)-3-h id roxi-2-[ (E)-( 4RS)-4-hid roxi-4-metil-
ru = respuesta del pico de cada impureza individual l -octen il]-5-oxociclopenta noheptanoato [59122-46-2].
de la Solución muestra
r5 = respuesta del pico de mirtazapina de la DEFINICIÓN
Solución estándar El Misoprostol contiene no menos de 97,0% y no más de
C5 = concentración de mirtazapina en la Solución 102,0% de C22H 38 0 5 , calculado con respecto a la sustan-
estándar (mg/ml) cia anhidra.
Cu = concentración nominal de mirtazapina en la
Solución muestra (mg/ml)
USP 37 Monografías Oficiales / Misoprostol 441 7

IDENTIFICACIÓN Criterios de aceptación

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197S) Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1.
Solución muestra: 30 mg/ml Impurezas totales: No más de 1,5%
Medio: Cloroformo
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Tabla de Impurezas 1
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración. Criterios
de
VALORACIÓN Tiempo de Factor de Acepta-
• PROCEDIMIENTO Reten- Respues- clón,
Fase móvil: 2,2,4-Trimetilpentano, dioxano y acetoni- clón ta No más de
trilo (78:21,5:0,5) Nombre Relativo Relativa (%)
Solución estándar: 5,0 mg/ml de ER Misoprostol USP Misoprostol tipo A• o 22 78 o1
en Fase móvil Misoorostol tipo Bb o 33 o 80 o1
Solución muestra: 5,0 mg/ml de Misoprostol en Fase o1
móvil
Nororostol' o 51 84
Sistema cromato9ráfico 8-Eoimisoprostold o 71 1 05 03
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) 12-Eoimisoprostole o 86 y o 92 1 1 08 1 º'
Modo: HPLC Misoorostol 1o - -
Detector: UV 21 O nm Cualquier otra impure-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm za individual - 1 o o1
Velocidad de flujo: 2 ml/min 'Metil 7-((1 R*,25*)-2-[(E)-4-hidroxi-4-metiloct-1-enil]-5-oxociclopent-3-
Volumen de inyección: 20 µL enil}heptanoato.
Aptitud del sistema b (E)-Metil 7-[2-(4-hidroxi-4-metiloct-l -enil)-5-oxociclopent-1-enil]hepta-
Muestra: Solución estándar noato.
[NOTA-Identificar las impurezas basándose en los tiem- 'Metil 7-(3-hidroxi-5-oxociclopent-1-enil)heptanoato.
pos de retención que se muestran en la Tabla de Impu- d Metil (1 S*,2R*,3R*)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-5-oxoci-
rezas 1.] clopentanoheptanoato.
Requisitos de aptitud e Metil (1 5*,2R*,35*)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-5-oxoci-
clopentanoheptanoato.
Resolución: No menos de 1,2, entre el segundo pico ' 12-Epimisoprostol consiste en dos diastereómeros que se separan en es-
de diastereómero que corresponde al 12-epimisopros- tas condiciones; integrar ambos picos para los cálculos de impurezas.
tol y el pico de Misoprostol
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, en • PROCEDIMIENTO 2: CONTENIDO DE DIASTEREÓMEROS
tres inyecciones repetidas Fase móvil: Hexano, etanol y alcohol isopropílico
Análisis (94:4:2)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Solución muestra: 1,0 mg/ml de Misoprostol en Fase
Calcular el porcentaje de C22H3aÜs en la porción de móvil
Misoprostol tomada: Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Modo: HPLC
Detector: UV 205 nm
ru = respuesta del pico de la Solución muestra Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
rs = respuesta del pico de la Solución estándar Temperatura de la columna: 40º
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Velocidad de flujo: 1 ml/min
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Volumen de inyección: 20 µL
Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto Aptitud del sistema
a la sustancia anhidra Muestra: Solución muestra
[NOTA-Identificar los componentes basándose en sus
IMPUREZAS tiempos de retención relativos que son aproximada-
Impurezas Orgánicas mente 0,92 para el pico del primer diastereómero y
• PROCEDIMIENTO 1 1,0 para el pico del segundo diastereómero.]
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sis- Requisitos de aptitud
tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce- Resolución: No menos de 2,0, entre los dos picos
der según se indica en la Valoración. de diastereómeros
Análisis Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a
Muestras: Solución estándar y Solución muestra partir del área del pico del primer diastereómero
Registrar el cromatograma durante al menos 3 veces Análisis
el tiempo de retención del pico de Misoprostol y Muestra: Solución muestra
medir las respuestas de los picos. Identificar las im- Calcular la fracción del primer diastereómero en la
purezas basándose en los tiempos de retención que porción de Misoprostol tomada:
se muestran en la Tabla de Impurezas 1.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Resultado = ri/(r1+ rz)
de Misoprostol tomada:
r1 = respuesta del pico del primer diastereómero
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 rz = respuesta del pico del segundo diastereómero
Criterios de aceptación
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Fracción del primer diastereómero: 0,51-0,56
Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar PRUEBAS ESPECÍFICAS
Cs = concentración de ER Misoprostol USP en la • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método Je (921 ): No más de
Solución estándar (mg/ml) 0,5%
Cu = concentración de Misoprostol en la Solución
muestra (mg/ml)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de
Impurezas 1)
4418 Misoprostol / Monografías Oficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y almacenar en un congelador.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Misoprostol USP
Mitomicina
C1sH1sN40s 334,33
Azirino[2', 3':3,4]pyrrolo[l ,2-a]indole-4,7-dione, 6-amino-8-
[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-
8a-methoxy-5-methyl-, [1 aS-(1 aa,8f3,8aa,8ba)]-;
Carbamato de (1 aS,8S,8aR,8bS)-(6-amino-8a-metoxi-5-metil-
4,7-dioxo-1, 1a,2,4,7,8,8a,8b-octahidroazirino[2',3':3,4]pi-
rrolo[l ,2-a]indol-8-il)metilo;
Mitomicina C [50-07-7].
DEFINICIÓN
La Mitomicina tiene una potencia de no menos de 970 µg/
mg de mitomicina (C1sH1sN4Üs).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
Análisis: No secar la muestra ni el estándar.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 1,54 g de acetato de amonio en
250 mL de metanol. Agregar 5,0 mL de ácido acético
0,83 N y agua hasta obtener 1000 ml.
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Mi-
tomicina USP y 7,5 mg/mL de 3-etoxi-4-hidroxibenzal-
dehído en N,N-dimetifacetamida
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Mitomicina USP
en N,N-dimetilacetamida
Solución muestra: 0,5 mg/mL de Mitomicina en N,N-
dimetilacetamida
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 365 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11 de 1O µm
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mitomi-
cina y 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído son 1,0 y 1,4,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,8 entre mitomicina y
3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído, Solución de aptitud del
sistema
Factor de asimetría: No más de 1, 3, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
USP 37
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad, en µ9/mg, de mitomicina
(C,sH18N40s) en la porcion de Mitomicina tomada:
Resultado = (ru/rs) x (C5/Cu) x P
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mitomicina USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL)
P = potencia de mitomicina en ER Mitomicina USP
(µg/mg)
Criterios de aceptación: No menos de 970 µg/mg
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CRISTALINIDAD (695): Cumple con los requisitos.
• PH (791)
Muestra: Suspensión acuosa de 5 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,0-7,5
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de
2,5%
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica
que la Mitomicina es estéril, cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad
del Producto a Examinar, Filtración por Membrana.
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti-
queta indica que la Mitomicina es estéril o que debe so-
meterse a procesamiento adicional durante fa prepara-
ción de formas farmacéuticas inyectables, contiene no
más de 10,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de
mitomicina.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con
variaciones permitidas entre 15º y 30º.
• ETIQUETADO: Cuando está destinada para su uso en la
preparación de formas farmacéuticas inyectables, la eti-
queta indica que es estéril o que debe someterse a pro-
cesamiento adicional durante la preparación de formas
farryiacéuticas inyectables.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Endotoxina USP
ER Mitomicina USP
Mitomicina para Inyección
DEFINICIÓN
La Mitomicina para Inyección contiene no menos de 90,0%
y no más de 120,0% de la cantidad declarada de mitomi-
cina (C1sH1sN4Üs).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 1,54 g de acetato de amonio en
250 mL de metanol. Agregar 5,0 mL de ácido acético
0,83 N y agua hasta obtener 1000 ml.
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Mi-
tomicina USP y 7,5 mg/mL de 3-etoxi-4-hidroxibenzal-
dehído en N,N-dimetifacetamida
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Mitomicina USP
en N,N-dimetilacetamida
Solución muestra: Agregar un volumen, medido con
exactitud, de N,N-dimetilacetamida a 1 envase de Mito-
micina para Inyección para obtener una solución con
USP 37 Monografías Oficiales / Mitotano 4419

una concentración nominal de mitomicina de 0,5 mg/ • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ml. ER Endotoxina USP
Sistema cromato9ráfico ER Mitomicina USP
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 365 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11 de 1O µm
Velocidad de flujo: 2 ml/min Mitotano
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
estándar
~e~~(~
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mitomi-
cina y 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído son 1,0 y 1,4,
CIJJ )L)
respectivamente.]
Requisitos de aptitud C14H10Cl4 320,04
Resolución: No menos de 1,8 entre mitomicina y Benzene, 1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-,
3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído, Solución de aptitud del (RS)-;
sistema (±)-1, 1-Dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil)etano
Factor de asimetría: No más de l, 3, Solución [53-19-0].
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- DEFINICIÓN
ción estándar El Mitotano contiene no menos de 97,0% y no más de
Análisis 103,0% de mitotano (C14H10Cl4), calculado con respecto a
Muestras: Solución estándar y Solución muestra la sustancia anhidra.
Calcular el porcentaje de mitomicina (C1sH1sN4Üs) en el [PRECAUCIÓN-Manejar el Mitotano con sumo cuidado, ya
envase de Mitomicina para Inyección tomado: que es un agente muy potente.]
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 100 IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)
ru = área del pico de la Solución muestra • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
r5 = área del pico de la Solución estándar ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Cs = concentración de ER Mitomicina USP en la gún se obtienen en la Valoración.
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mitomicina en la VALORACIÓN
Solución muestra (mg/ml) • PROCEDIMIENTO
P = potencia de mitomicina en ER Mitomicina USP Solución amortiguadora: 1,38 g/L de fosfato monobá-
(µg/mg) sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg un pH de 2,5.
Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(75:25)
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Mi-
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum- totano USP y 0,2 mg/ml del isómero p,p' de mitotano
ple con los requisitos. en Fase móvil. [NOTA-El isómero p,p' de mitotano es
1, l -dicloro-2,2-bis(p-clorofenil)etano, conocido como p,
PRUEBAS ESPECÍFICAS p'-DDD.]
• PH (791) Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Mitotano USP en
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el Fase móvil
etiquetado. Solución muestra: 0,2 mg/ml de Mitotano en Fase mó-
Criterios de aceptación: 6,0-8,0 cuando contiene ma- vil. [NOTA-Inyectar dentro de las 48 horas de su
nito! y 5,5-8,5 cuando contiene hidroxipropil betadex. preparación.]
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921) Sistema cromato9ráfico
Solución muestra: Preparar según se indica para mues- (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
tras higroscópicas usando el contenido combinado de Modo: HPLC
cinco envases. Detector: UV 230 nm
Criterios de aceptación: No más de 5,0% Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no Velocidad de flujo: 1 ml/min
más de 10,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de Volumen de inyección: 1 O µL
mitomicina. Aptitud del sistema
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad estándar
del Producto a Examinar, Filtración por Membrana. [NOTA-Los tiempos de retención relativos para isómero
• SOLUCIONES RECONSTITUIDAS: En el momento de su uso, p,p' de mitotano y mitotano son aproximadamente
cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones 0,92 y 1,0, respectivamente.]
Reconstituidas. Requisitos de aptitud
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyecta- Resolución: No menos de 1,5 entre el isómero p,p'
bles (1 ). de mitotano y mitotano, Solución de aptitud del
REQUISITOS ADICIONALES sistema
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar según se des- Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
cribe en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Pro-
teger de la luz. Almacenar a 25º, con variaciones permiti- Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
das entre 15º y 30º. ción estándar
4420 Mitotano /Monografías Oficiales
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de mitotano (C14H10Cl4) en la
porción de Mitotano tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Mitotano USP en la
Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración de Mitotano en la Solución
muestra (m~/ml)
Criterios de aceptacion: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): No más de
0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz.
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Mitotano USP
Mitotano, Tabletas
» Las Tabletas de Mitotano contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de mitotano (C14H10Cl4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Mitotano USP
Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas fina-
mente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a
500 mg de mitotano, con 1O ml de agua, filtrar con un
embudo de vidrio sinterizado y lavar el residuo con porcio-
nes de 5 ml de agua. Transferir el residuo a un vaso de
precipitados pequeño, agregar 4 ml de alcohol, calentar a
ebullición y filtrar de inmediato. Dejar enfriar el filtrado, fil-
trar los cristales de mitotano, lavar una vez con 2 ml de
alcohol y secar al vacío a 60º durante 2 horas: el espectro
de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del mi-
totano así obtenido presenta máximos sólo a las mismas
longitudes de onda que el de una preparación similar de ER
Mitotano USP.
Desintegración (701 ): 15 minutos, omitiendo el uso de
discos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver en metano! aproximada-
mente 50 mg de ER Mitotano USP, pesados con exactitud, y
diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones
sucesivas, con metano!, para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 200 µg por
ml.
Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 1O Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
100 mg de mitotano, a un matraz volumétrico de 250 ml,
agregar 100 ml de metano! y agitar ocasionalmente durante
5 minutos; después diluir a volumen con metano! y mezclar.
Filtrar descartando la primera porción del filtrado, transferir
USP 37
25,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, di-
luir a volumen con metano! y mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración
en Mitotano, comenzando donde dice "Determinar conco-
mitantemente las absorbancias de ambas soluciones".
Mitoxantrona, Inyección
» La Inyección de Mitoxantrona es una solución
estéril de Clorhidrato de Mitoxantrona en Agua
para Inyección. Contiene el equivalente a no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de mitoxantrona
(C22H2sN406).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando tanto el con-
tenido de la parte activa como el nombre de la sal usada en
la formulación del artículo. Etiquetar la Inyección de Mito-
xantrona indicando que es necesario diluirla a la concentra-
ción apropiada con agua u otro vehículo adecuado antes de
su administración.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP
ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP
Mezcla de clorhidrato de 8-amino-1,4-dihidroxi-5[[2-
[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-9, l 0-antracenodiona
(C1aH19N30s · HCI 393,83) y ER Clorhidrato de Mito-
xantrona USP.
Identificación-Transferir a un matraz volumétrico de
200 ml un volumen de Inyección, que equivalga aproxima-
damente a 2 mg de mitoxantrona, agregar 100 ml de agua
y 20 ml de ácido clorhídrico 1 N, diluir a volumen con agua
y mezclar: el espectro de absorción UV de esta solución pre-
senta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda
que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Mito-
xantrona USP.
Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5
Unidades de Endotoxinas por mg de mitoxantrona.
Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se ana-
liza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de
Esterilidad del Producto a Examinar, utilizando todo el conte-
nido de cada envase.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,5.
Pureza cromatográfica-Utilizando el cromatograma de
la Preparación de valoración obtenido según se indica en la
Valoración, calcular el porcentaje de cada impureza en la
Inyección tomada, por la fórmula:
1OO(r; / rs)
en donde r; es la respuesta de cualquier pico individual, ex-
cluyendo el pico principal de mitoxantrona; y rs es la suma
de las respuestas de todos los picos en el cromatograma,
incluida la del pico principal de mitoxantrona: no se en-
cuentra más de 1,5% de cualquier impureza individual y el
total de impurezas no es más de 3,0%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables
(1 ).
Valoración-
Solución de 7-heptanosulfonato de sodio, Fase móvil, Solu-
ción de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proce-
der según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Mito-
xantrona.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 23 mg
de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP, pesados con exacti-
USP 37
tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 40 mL de
Fase móvil y disolver sometiendo a ultrasonido durante 5
minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar. La solución contiene la cantidad
que equivalga aproximadamente a 0,4 mg de mitoxantrona
(C22H28N406) por ml.
Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 1 O mL un volumen de Inyección medido con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de mitoxan-
trona (C22H2sN406), diluir a volumen con Fase móvil y
mezclar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de Mitoxantrona. Cal-
cular la cantidad, en mg, de mitoxantrona (C22H2BN406) en
cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula:
(444,49 / 517,40)(1 OC/ V)(ru / rs)
en donde 444,49 y 51 7,40 son los pesos moleculares de
mitoxantrona y clorhidrato de mitoxantrona, respectiva-
mente; V es el volumen, en mL, de la porción de Inyección
tomada; y los otros términos son los definidos en el citado
Procedimiento.
Clorhidrato de Mitoxantrona
HO ___/
~
,---~ H=S:"H
Q_
-
~
~
=O ~----
•2HCI
\._OH
HO ~ /, OH
C22H2sN406 · 2HCI 517,40
9, 10-Anthracenedione, 1,4-dihydroxy-5,8-bis[[2-
[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-, dihydrochloride.
Diclorhidrato de 1,4-dihidroxi-5,8-bis[[2-[(2-hidroxietil)ami-
no ]etil]amino ]antraquinona [70476-82-3].
» El Clorhidrato de Mitoxantrona contiene no
menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C22H28N406 · 2HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP
ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP
Mezcla de clorhidrato de 8-amino-1,4-dihidroxi-5[[2-
[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-9, 10-antracenodiona
(C18H19N30s · HCI 393,83) y ER Clorhidrato de Mito-
xantrona USP.
Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197Kj.
Agua, Método I (921 >: no más de 6,0%.
Alcohol-
So/ución estándar-Transferir 5,0 mL de alcohol deshidra-
tado a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen
con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un
matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Solución de estándar interno-Transferir 5,0 mL de alcohol
n-propílico a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a vo-
lumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Preparación .estándar-Transferir 1 0,0 mL de la Solución es-
tándar a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 0,0 mL
de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua
Monografías Oficiales / Mitoxantrona 4421
y mezclar. Esta solución contiene 0,063 mg de alcohol
(C2HsOH) por mL.
Preparación de prueba-Transferir aproximadamente
100 mg de Clorhidrato de Mitoxantrona, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 5 mL, agregar 2,0 mL de
la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y
mezclar. Someter a ultrasonido durante 2 minutos y agitar
durante 2 minutos, repitiendo estas acciones hasta que la
muestra se disuelva por completo.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar
el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la
llama y una columna de 2 mm x 3 m rellena con fase Gl al
20% y fase G39 al O, 1 % sobre soporte Sl A silanizado. Man-
tener la columna a 50º durante 5 minutos y aumentar luego
la temperatura a una velocidad de 30º por minuto. Una vez
alcanzados los 140º, mantener la temperatura durante 20
minutos. Mantener el inyector a 200º y el bloque detector a
250º. Emplear helio como gas transportador a una veloci-
dad de flujo de aproximadamente 15 mL por minuto. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 j). Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,5 para el alcohol y 1,0 para el alcohol n-propí-
lico; la resolución, R, entre los picos de alcohol y alcohol n-
propílico no es menor de 6,0; y los factores de asimetría de
los dos picos no son mayores de 2,0.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximada-
mente 1 µL) de la Preparación estándar y de la Preparación
de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respues-
tas correspondientes a los picos principales. Calcular el por-
centaje de alcohol (C2HsOH) en la porción de Clorhidrato de
Mitoxantrona tomada, por la fórmula:
500(C!lN)(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de alcohol
(C2HsOH) en la Preparación estándar; W es el peso, en mg,
de la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada; y Ru
y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de alcohol
y el pico de alcohol n-propílico obtenidos a partir de la Pre-
paración de prueba y de la Preparación estándar, respectiva-
mente: no se encuentra más de 1,5%.
Metales pesados (231j-Proceder como se indica en Mé-
todo 11, excepto que en el Procedimiento las soluciones finales
se deben filtrar a través de un filtro de membrana resistente
a los ácidos adecuado que tenga un tamaño de poro de
0,22 µm o menor, en lugar de observarlas sobre una super-
ficie oscura: el precipitado obtenido de la Preparación de
prueba que queda en el filtro no es más oscuro que el que
se obtiene de la Preparación estándar. El límite es 0,002%.
Pureza cromatográfica-Usando el cromatograma de la
Preparación de valoración obtenido como se indica en la Va-
loración, calcular el porcentaje de cada impureza en la por-
ción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada, por la
fórmula:
1 OO(r, / rs)
en donde r, es la respuesta de cualquier pico individual, que
no sea el pico principal de mitoxantrona, y r, es la suma de
las respuestas de todos los picos en el cromatograma, in-
cluida la del pico principal de mitoxantrona: no se encuen-
tra más de 1,0% de cualquier impureza individual ni más de
2,0% de impurezas totales.
Valoración-
So/ución de 7-heptanosulfonato de sodio-Disolver 22,0 g
de 1-heptanosulfonato de sodio en aproximadamente
150 mL de agua, pasar a través de un filtro adecuado con
un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y transferir el fil-
trado a un matraz volumétrico de 250 mL. Lavar el filtro con
4422 Mitoxantrona /Monografías Oficiales USP 37

aproximadamente 50 mL de agua y agregar el filtrado al

matraz volumétrico de 250 mL. Agregar 32,0 mL de ácido Modafinilo
acético glacial al matraz volumétrico, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada adecuada
de agua, acetonitrilo y Solución de 7-heptanosulfonato de so-
dio (750:250:25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de
ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP en
un volumen adecuado de Fase móvil para obtener una solu- C1sH1sN02 273,35
ción que contenga aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato Acetamide, 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]-;
de 8-amino-1,4-dihidroxi-5[[2-[(2-hidroxietil)amino ]eti- 2-[(Difenilmetil)sulfinilj-acetamida [ 68693-11-8].
l]amino]-9, 10-antracenediona (compuesto relacionado A de
la mitoxantrona) y O, 1 mg de clorhidrato de mitoxantrona DEFINICIÓN
por mL. El Modafinilo contiene no menos de 98,0% y no más de
101,5% de C1sH1sN02S, calculado con respecto a la sus-
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg tancia anhidra.
de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 40 mL de IDENTIFICACIÓN
Fase móvil y disolver sometiendo a ultrasonido durante 5 • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (l 97K)
minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar. VALORACIÓN
Preparación de valoración-Transferir 20 mg de Clorhi- • PROCEDIMIENTO
drato de Mitoxantrona, pesados con exactitud, a un matraz Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato diácido de
volumétrico de 50 mL, agregar 40 mL de Fase móvil y disol- potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
ver sometiendo a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a 2,3.
temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
mezclar. (35:65)
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
Diluyente: Acetonitrilo y agua (35:65)
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y Solución de aptitud del sistema,: 5 µg/mL de ER Mo-
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. dafinilo USP y 1O µg/mL de ER Acido Salicílico USP en
Diluyente
La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Modafinilo USP
en Diluyente
sistema y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-
Solución muestra: O, 1 mg/mL de Modafinilo en
Diluyente
madamente 0,7 para la mitoxantrona y 1,0 para el com-
puesto relacionado A de mitoxantrona; la resolución, R, en- Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
tre la mitoxantrona y el compuesto relacionado A de
mitoxantrona no es menor de 3,0; y el factor de asimetría Modo: HPLC
del pico de mitoxantrona no es mayor de 2,0. Inyectar en el Detector: UV 220 nm
cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
grama según se indica en el Procedimiento: el factor de ca- Temperatura de la columna: 40º
pacidad, k', de la mitoxantrona no es menor de 3,5 y la Velocidad de flujo: 1 mL/min
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es Volumen de inyección: 20 µL
más de 2,0%. Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo [NOTA-Los tiempos de retención relativos para modafi-
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara- nilo y ácido salicílico son 1,0 y 1, 1, respectivamente.]
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los Requisitos de aptitud
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi- Resolución: No menos de 1,3 entre modafinilo y
cos principales. LNOTA-Después de usar, lavar la columna ácido salicílico
con una mezcla de acetonitrilo y agua (50:50) y guardar en Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
esta mezcla.] Calcular la cantidad, en mg, de C22H2aN406 · modafinilo
2HCI en la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona to- Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
mada, por la fórmula: el pico de modafinilo
Análisis
50C(ru / rs) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de modafinilo (C,sH1sN02S) en la
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de clorhi- porción de Modafinilo tomada:
drato de mitoxantrona anhidro en la Preparación estándar,
determinada a partir del contenido de ER Clorhidrato de Resultado == (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x 100
Mitoxantrona USP corregido por el contenido de agua me-
diante una determinación volumétrica de agua; y ru y rs son ru == respuesta del pico de la Solución muestra
las áreas de los picos de mitoxantrona obtenidos a partir de r5 == respuesta del pico de la Solución estándar
la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, res- Cs == concentración de ER Modafinilo USP en la
pectivamente. Solución estándar (mg/mL)
Cu == concentración de Modafinilo en la Solución
muestra (mg/mL)
Criterios de aceptacion: 98,0%-101,5% con respecto
a la sustancia anhidra
USP 37 Monografías Oficiales / Modafinilo 4423

IMPUREZAS IDENTIFICACIÓN
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de O, 1 % • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K)
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm Estándar: Transferir una cantidad, en mg, de ER Moda-
• IMPUREZAS 0RGANICAS finilo USP, equivalente a la cantidad declarada de mo-
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución mues- dafinilo, a un recipiente adecuado. Agregar 50 mL de
tra, Solución de aptitud del sistema y Sistema cro- diclorometano y de agua. Agitar la mezcla y dejar que
matográfico: Preparar según se indica en la Valora- las capas se separen. Filtrar una porción de la capa infe-
ción. rior (diclorometano) y evaporar hasta sequedad, usando
Aptitud del sistema una corriente de nitrógeno, si fuera necesario. Preparar
Muestra: Solución de aptitud del sistema un pellet del residuo en bromuro de potasio.
Requisitos de aptitud Muestra: Moler 1 Tableta y agregar 50 mL de dicloro-
Resolución: No menos de 1, 3 entre modafinilo y metano y de agua. Agitar la mezcla y de¡·ar que las
ácido salicílico capas se separen. Filtrar una porción de a capa inferior
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de (diclorometano) y evaporar hasta sequedad, usando
modafinilo una corriente de nitrógeno, si fuera necesario. Preparar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para un pellet del residuo en bromuro de potasio.
el pico de modafinilo Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
Análisis
Muestra: Solución muestra VALORACIÓN
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción • PROCEDIMIENTO
de Modafinilo tomada: Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato diácido de
potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
Resultado = (ru! rr) x (1 / F) x 100 2,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
ru = respuesta del pico de cada impureza individual (35:65)
rr = suma de las respuestas de todos los picos Diluyente A: Acetonitrilo y agua (35:65)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) Diluyente B: Acetonitrilo, agua y ácido acético
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. (35:65:1)
Solución de aptitud del sistema,: 5 µg/mL de ER Mo-
Tabla 1 dafinilo USP y 1O µg/mL de ER Acido Salicílico USP en
Diluyente A
Criterios de Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Modafinilo USP
Acepta- en Diluyente B
Tiempo de Factor de ción, Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no me-
Retención Respuesta No más de nos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo,
Nombre Relativo Relativa (O/o) equivalente a 100 mg de modafinilo, a un matraz volu-
Modafinilo 1o - - métrico de 250 mL, agregar 200 mL de Diluyente By
Ácido salicílico' 11 - - someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 mi-
Modafinilo ácidob 14 1 o 05 nutos, agitando manualmente de forma intermitente.
Diluir con Diluyente B a volumen y mezclar. Pasar a
Modafinilo sulfona' 1 7 09 05
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
Modafinilo ésterd 3 o 1 o 05 0,45 µm o menor y usar el filtrado.
Cualquier otra im- Sistema cromato9ráfico
pureza individual - (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
no especificada 1 o o 05 Modo: HPLC
Impurezas totales - - 1o Detector: UV 220 nm
' El ácido salicílico se usa para calcular la resolución y no es una impureza Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
potencial. Temperatura de la columna: 40º
b Ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético. Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
' 2-[(Difenilmetil)sulfonil]acetamida. Volumen de inyección: 5 µL
d Éster metílico del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético. Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema
PRUEBAS ESPECÍFICAS [NOTA-Los tiempos de retención relativos para modafi-
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método I (921 ): No más de nilo y ácido salicílico son 1,0 y 1, 1, respectivamente.]
0,2% Requisitos de aptitud
REQUISITOS ADICIONALES Resolución: No menos de 1,3 entre modafinilo y
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien ácido salicílico
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) modafinilo
ER Modafinilo USP Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
ER Ácido Salicílico USP el pico de modafinilo
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mo-
dafinilo (C1sH1sN02S) en la porción de Tabletas
tomada:
Modafinilo, Tabletas
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Modafinilo contienen no menos de 90,0% y ru = respuesta del pico de la Solución muestra
no más de 110,0% de la cantidad declarada de modafi- rs = respuesta del pico de la Solución estándar
nilo (C,sH1sN02S). Cs = concentración de ER Modafinilo USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de modafinilo en la
Solución muestra (mg/mL)
4424 Modafinilo / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Análisis

Muestra: Solución muestra
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
• DISOLUCIÓN (711) de Tabletas tomada:
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Resultado = (ru/ rr) x (1 / F) x 100
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min ru =respuesta del pico de cada impureza individual
Solución estándar: Preparar una solución con una rr suma de las respuestas de todos los picos
=
concentración conocida de ER Modafinilo USP en F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Medio. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
Solución muestra: Una porción filtrada de la solución
en análisis, adecuadamente diluida con Medio, si fuera Tabla 1
necesario.
Condiciones instrumentales Criterios de
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Tiempo de Factor de Aceptación,
Modo: UV Retención Respuesta No más de
Longitud de onda analítica: Máxima absorción apro- Nombre Relativo Relativa (O/o)

ximadamente a 222 nm Modafinilo 1o - -

Análisis Ácido salicílico' 11 - -
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Modafinilo ácidob 14 1o 05
Determinar la cantidad disuelta de modafinilo Modafinilo sultana' 17 o 90 05
(C1sH1sN02S).
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad Cualquier impureza
individual no es-
declarada de modafinilo (C1sH1sN02S)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el necificada - 1 o 02
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba lmnurezas totales - - 15
de Disolución 2 de la USP. ' El ácido salicílico se usa para calcular la resolución y no es una impureza
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml potencial.
b Ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético.
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min ' 2-[(Difenilmetil)sulfonil]acetamida.
Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Modafinilo REQUISITOS ADICIONALES
USP, donde L es la cantidad declarada (mg/Tableta). • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Preparar disolviendo el estándar en un volumen de permeables. Almacenar a temperatura ambiente
metano! equivalente a 5%-10% del volumen final y controlada.
luego diluyendo con Medio a volumen. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño se usa la Prueba 7•
de poro de 0,45 µm. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Condiciones instrumentales ER ly1odafinilo USP
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).) ER Acido Salicílico USP
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máxima absorción apro-
ximadamente a 225 nm
Celda: O, 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de modafinilo
(C1sH1sN02S) como porcentaje: •Clorhidrato de Moex11,ll •·
Resultado = (Au/ As) x Cs x V x (1 / L) X 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de modafinilo (C1sH1sN02S)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos. C21H34N201 · HCI 535,03
3-lsoquinolinecarboxylic acid, 2-(2-[[1-(ethoxycarbonyl)-
IMPUREZAS 3-phenylpropyl]amino]- l -oxopropyl]-1,2, 3,4-tetrahydro-
• IMPUREZAS ORGÁNICAS 6, 7-dimethoxy-, monohydrochloride, (3S-[2[R*(R*)j,3R*]]-;
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de apti- Monoclorhidrato del ácido (35)-2-((25)-N-[(15)-1-etoxic:;¡irbp..
tud del sistema, Solución muestra y Sistema croma- nil-3-fenilpropil]alanil]-1,2, 3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-
to~ráfico: Proceder según se indica en la Valoración. 3-isoquinolinacarboxílico [82586-52-5].
Aptitud del sistema
Muestra: Solución de aptitud del sistema DEFINICIÓN
Requisitos de aptitud El Clorhidrato de Moexipril contiene no menos de 98,0% y
Resolución: No menos de 1,3 entre modafinilo y no más de 102,0% de clorhidrato de moexipril
ácido salicílico (C21H34N201 · HCI), calculado con respecto a la sustancia
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para anhidra.
el pico de modafinilo
USP 37 Monografías Oficiales / Moexipril 4425

IDENTIFICACIÓN Tabla 1 (Continuación)

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Tiempo Solución A Solución B
• B. El tiempo de retención relativo para el pico principal ímin)
1
(O/o) (O/o)
de la Solución muestra corresponde al de la Solución es-
tándar, según ,se obtienen en la Valoración. 35 55 45
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): 65 55 45
Cumple con los requisitos. 70 20 80
80 20 80
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO Solución estándar 1: 4 µg/ml de ER Clorhidrato de
Solución amortiguadora: 1, 32 g/L de fosfato dibásico Moexipril USP en Diluyente. [NOTA-Puede ser necesario
de amonio. Ajustar con ácido fosfórico diluido a un pH someter a ultrasonido para disolver completamente.]
de 7,5. Solución estándar 2: 2 mg/ml de ER Clorhidrato de
Solución A: Acetonitrilo y tetrahidrofurano (95:5) Moexipril USP y 3 µg/ml de ER Compuesto Relacionado
Fase móvil: Solución A y Solución amortiguadora (30:70) A de Moexipril USP, de ER Compuesto Relacionado B
Solución estándar: 0, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de de Moexipril USP, de ER Compuesto Relacionado C de
Moexipril USP en Fase móvil. [NOTA-Puede ser necesa- Moexipril USP, de ER Compuesto Relacionado D de
rio someter a ultrasonido para disolver completamente.] Moexipril USP, de ER Compuesto Relacionado E de
Solución muestra: O, 1 mg/ml de Clorhidrato de Moe- Moexipril USP, de ER Compuesto Relacionado F de
xipril en Fase móvil. [NOTA-Puede ser necesario some- Moexipril USP y de ER Compuesto Relacionado G de .
ter a ultrasonido para disolver completamente.] Moexipril USP en Diluyente. [NOTA-Puede ser necesario
Sistema cromato9ráfico someter a ultrasonido para disolver completamente.]
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Solución muestra: 2 mg/ml de Clorhidrato de Moexi-
Modo: HPLC pril en Diluyente. [NOTA-Puede ser necesario someter a
Detector: UV 215 nm ultrasonido para disolver completamente.]
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Aptitud del sistema
Temperatura de la columna: 35° Muestras: Solución estándar 7 y Solución estándar 2
Velocidad de flujo: 1 ml/min Requisitos de aptitud
Volumen de inyección: 1 O µL Resolución: No menos de 3,5 entre compuesto rela-
Tiempo de corrida: No menos de 3,2 veces el tiempo cionado A de moexipril y compuesto relacionado E
de retención de moexípril de moexipril; no menos de 2,5 entre moexipril y
Aptitud del sistema compuesto relacionado G de moexipril, Solución es-
Muestra: Solución estándar tándar 2
Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% moexipril, Solución estándar 7
Análisis Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestro Muestras: Solución estándar 1, Solución estándar 2 y
Calcular el porcentaje de clorhidrato de moexipril Solución muestra
(C27H 34N207 · HCI) en la porción de muestra tomada: Calcular el porcentaje de cada impureza especificada en
la porción de muestra tomada:
Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x l 00
Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100
ru = respuestadel pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar ru = respuesta del pico de cada impureza
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Moexipril especificada de la Solución muestra
USP en la Solución estándar (mg/ml) rs = respuesta del pico del ER Compuesto
Cu =concentración de Clorhidrato de Moexipril en Relacionado de Moexipril USP
la Solución muestra (mg/ml) correspondiente de la Solución estándar 2
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto Cs = concentración de cada impureza especificada
a la sustancia anhidra en la Solución estándar 2 (mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Moexipril en
IMPUREZAS la Solución muestra (mg/ml)
• METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 10 ppm Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,20% individual no especificada en la porción de muestra
• IMPUREZAS ORGÁNICAS tomada:
[NOTA-Preparar las muestras en el momento de su
análisis.] Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Solución A y Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la Valoración. ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Solución B: Proceder según se indica en Solución amor- no especificada de la Solución muestra
tiguadora en la Valoración. r5 = respuesta del pico de moexipril de la Solución
Diluyente: Solución A y Solución B (20:80) estándar 1
Fase móvil: Ver la Tabla 1. Cs = concentración de ER Clorhidrato de Moexipril
USP en la Solución estándar 1 (mg/ml)
Tabla 1 Cu = concentración de Clorhidrato de Moexipríl en
la Solución muestra (mg/ml)
Tiempo Solución A Solución B
tmln' {%\ (%)
o 20 80
5 20 80
4426 Moexipril / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Cs = concentración de ER lmidazol USP en la

Solución estándar (mg/ml)
Tabla 2 Cu = concentración de Clorhidrato de Moexipril en
la Solución muestra (m9/ml)
Tiempo de Criterios de Criterios de aceptación: No mas de 0,03%
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de CO/o l PRUEBAS ESPECÍFICAS
Compuesto relacionado E • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921 ): No más de
de moexioril• 014 015 1 5%
Compuesto relacionado A • RÓTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781)
de moexiprilb o 28 015 Solución muestra: 0,011 g/ml de Clorhidrato de Moe-
xipril en alcohol. Someter la muestra a ultrasonido hasta
Compuesto relacionado F
o 62 disolver.
de moexipril< 015 Criterios de aceptación: +30,0º a +38,0º
Compuesto relacionado G
de moexiorild o 90 015 REQUISITOS ADICIONALES
Moexioril 1 00 - • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Compuesto relacionado D permeables. Proteger de la humedad. Almacenar a una
de moexipril• 1 28 015 temperatura de 2º-8º bajo nitrógeno.
Compuesto relacionado B
• EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
de moexioril1 1 62 015 ER lmidazol USP
ER Clorhidrato de Moexipril USP
Compuesto relacionado C
Eij Com.euesto Relacionado A de Moexipril USP
de moexioril9 2 26 015 Acido (35)-2-{(25)-N-[(1 S)- l -carboxi-3-fenilpropil]alanil}-
Cualquier otra impureza 1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-3-isoquinolinacar-
individual no es_¡:¿edficada - 0.10 boxilico.
lmourezas totalesn - 1.00 C2sH30N201 470,51
•Ácido (S)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrolsoqulnofü:lll•3-<4(bOllíJJCO. ER Com_euesto Relacionado B de Moexipril USP
b Áodo {3S)-2-{(2S)-N-[(1S)-l-<:arboxi-3-feni1ptopil}al¡mll}•1,2,3,4-tetrahi- (S)-2·{(35, 11 aS)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihi-
dfo..6,7-dímetoxl-3-isoquinolinacarboxílico. .. . . .. .· drp~1 H-pirazino[1,2-bJisoquinolin-2(óH, 11H,11 aH)-ll}-
e Ácidó (S)-2-[(S)·1-etoxl-1 :-oxq-4-fenllbutan~2-ilamino ]p~~npic:9. 4-fenilbutanoato de etilo_
d Ácido (S)-6,7-dlmetoxh2-{(S)-2-[(.S} 1-metoxí-l-oxQ-4-.f~ilt!ut!lll-2-ilami­ C2rlfoN206 480,55
no]propanoil)-l ,2,3,4·tétrahidroisoquinolina-3-carboxlllco. ER ComRuesto Relacionado C de Moexipril USP
• Á<;ido (.$)·2-f(S)-2,[(S)-4-cíclohexil-1-etoxi· l -oXQbutan.2tilamímiJpropa- ( S)-2·{(5)-2-[(S)-1-Etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-i.lami-
l'ioilj-6;7·dimet<lxl-1,2,3,4•wtrahidroísoquínollna-3·caroox~¡~,
t (S)-2-{(35, 11 aS)-8,9-Dimetoxi-3-rnetil-1,4-db<o-3,4.Jdihidr~~l1'pírazíno
n!>JPropanoil}-6,7-dimetoxi-1,'/.,3,4-tetrahidrQisoquíno-
[l ,2-b}iSoquinolin-2(6H, 11H,11 aH)-il)-4-fenílbutaMato de etil.o. lina-3-carboxilato de terc-butilo.
g (S)·2~{(S)•2-[(S)-1-Et<pí!-1 ·<r~o:4-fenilb1ltan:2~itam ino)pl;~~9Ú~~.l-dime­ C31H~2N20, 554,67
toxi;T, 2,3,4-tetrahidro1soqumohna-3-carboxdato de. ten::~~lp, . E~ C . to Rela<:i<mado D de Moexipril USp
~ Su~a de todas .las impurezas especificadas y no esped~a&. ~ tomar Acido -((S)-2-[(S)-4-ciclohexil-1-etoxi-l-oxobutan·
en cuenta los picos menore$ de 0,02%. 2-!Iamino propanoil}-ó,7-dlmetoxi-1,2,3,4-tetrahidroi-
soquinolina-3-carboxOico.
• CONTENIDO DE IMIPAZOI. Cz;H.mN201 504,62
Fase móvil: tlexano, alcohol isopropílicb y dietilamina Eij Comj>uesto Relacionado E de Moexipril USP
(52: 48: 0,025) . . . . . .. . . Acido CS):-6, 7-dimetoxi-1,2,3,4·tetraMdroisoquinolina-
Solución .estánc:Jar: º,01 mg/ml- de .~Kl~1da~ol .USP: en 3~carboxílico.
Fase móvif. [Nqr~____,f'uede.ser nec~riPsometer a ultra· C12H15N04 237,25
sonido para di~lver compl~ •• .. . .. E(J Comf)tiesto Reladon~do F de M~xipril USf .
Soligión mues~: Ji! mg/mt.. de. .· .. 1<:lriJtO .de Moex1• Addo (S)-2-[(S)-1-etox1-1-oxo-4-ferntbutan-2-dammo]
prll en Fqse moví/: [N<;>TA~Puede ~ef .n"eS!'tn.o som~er propanoico;
.a .. i.Solver completamente.. Prerrar la
últ.rasonid<:>. p.l!!.ra··.d
Solución muestra en.el momento de su anális.is.
C1sH21N04 279,33
E~ ComRuesto ~elacioi:ado G de Moexipril U.SP . . ..
Sistema cromatográfko Acido (S)-6,7-d1metox1-2·{(S)-2-[(5}-1-metox1-1-ox{l4:;!e-
0/er Cromatograffa {621), Aptitud del Sistemq.) nilbutan-2·ilamino]propanoil}-1,2, 3,4-tetrahidrolsoqui~
Modo: HPLC nolilia-3-carboxílico.
Detector. UV 215 nm C26H32N207 484,54 ... usm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Velocidad de flujo: l ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 3,3 veces el tiempo
de retención de imidazol
Aptitud del sistema Agregar lo siguiente:
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% •Clorhidrato de Moexlprll, Tabletas
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra DEFINICIÓN
Calcular el porcentaje de imidazol en la porción de Las Tabletas de Clorhidrato de Moexipril contienen no me-
muestra tomada: nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 rada de clorhidrato de moexipril (C21H34N207 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
ru = respuesta del pico de imidazol de la Solución • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
muestra • B. El tiempo de retención del pico prin~]pal d~ la Solu-
rs = respuesta del pico de ER lmidazol USP de la ción muestra corresponde al de la Soluoon estandar, se-
Solución estándar gún se obtienen en la Valoración.
USP 37
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato diácido de potasio
0,01 M
Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70)
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(350:650)
Solución estándar: 0,075 mg/ml de ER Clorhidrato de
Moexipril USP en Diluyente. Inicialmente, llenar con Di-
luyente hasta aproximadamente 70% del volumen total
y someter a ultrasonido. Diluir más con Diluyente a
volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,075 mg/ml de
clorhidrato de moexipril en Diluyente, preparada a partir
de un número suficiente de Tabletas trituradas, según
se indica a continuación. Agregar Diluyente hasta com-
pletar aproximadamente 75% del volumen total y so-
meter a ultrasonido durante 30 minutos agitando inter-
mitentemente. Diluir con Díluyente a volumen y pasar a
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
corumna: 4,6 mm X 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.un
Temperatura de la columna: 45º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección; 20 µL
Tiempo de c:;orrid!!l:. 4 vetes el ti~p0 de retención
del pico. de moexipril
Aptitud del s1Stemá
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desvh~ción .~~tándar relativa: No más de 2,0%
f · de ~sl-etriaz No más de :t,O
M as! Scilucíón estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad de<::larada de clor-
hidr~to d(;l ~o~xipril (C:ali34Na01 · HCI) el'l la.pO~ión
de.Tlilbletas tómi!ltla;
Resultado :{ralrs) x{Cs/Cú) x 100
ru =respuesta del pico de la Solu.tioo muestrQ
rs ==respuesta del pico de la Solucíoo estándar
Cs == concentración de ER Clorhidrato de Moexipríl
USP en la So/ució11 estándar (mg/ml)
Cu == concentración nominal de clorhidrato de
moexipril en la Solución muestr.p (mgfml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
-U~ pi l>E$1MHÑO
~D1$0LUCION (111}
Solqdón amortiguadora, DD!Jyl!!nte,. f~~ móvil,. Sis~
tema cromat<>gráfico y Aptitud det sutema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Medio: Agua, 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
Solución madre del estándar: O, 16 mg/ml de ER Clor-
hidrato de Moexipril USP en Diluyente. LNOTA-Puede
ser necesario someter a ultrasonido para disolver
completamente.]
Solución estándar: 0,016 mg/ml de ER Clorhidrato de
Moexipril USP en Medio, a partir de Solución madre del
estándar para Tabletas con un contenido de 15 mg, y
0,008 mg/ml de ER Clorhidrato de Moexipril USP en
Medio, a partir de Solución mQdre del estándar, para Ta-
bletas con un contenido de 7,5 mg
Solución muestra: Pasar 1O ml de la solución en análi-
sis a través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2-3 ml.
Monografías Oficiales / Moexipril 4427
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de moexipril
(C21H34N201 · HCI) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado == (ru/rs) x (C5/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de moexipril de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de moexipril de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Moexipril
USP en la Solución estándar
L == cantidad declarada (mg/Tableta)
V =volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de moexipril (CpH34N2Ü7 · HCI)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos de Uniformidad de Contenido.
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS 0RC:.~NICAS
Solución A: Acido trifluoroacético al 0,025% en agua
Solución B: Acetonitrilo y tetrahidrofurano (90:1 O)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (30: 70)
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Tabl;l 1
Tiempo Solución A Solución B
(minl {O/o) (O/o\
o 95 5
50 30 70
60 95 5
70 95 5
Smutión madre de impurezas: 0, 12 mg/ml de ER
Compuesto Relacionado G de Moexipril USP en Dilu-
yente. {NOTA-Puede ser necesario someter a ultraso-
nido para disolver comrletamente.J
Solución d.e aptitud de sistema: 1,2 mg/ml de ER
Clorhidrato de Moexipril USP y 2,4 µg/ml de ER Com-
pu~sto Relaciom~do G de Moex~pril USP, a partir de So·
luctóh mQdre de impurezas en Diluyente. {NOTA-Puede
ser necesario someter a ultrasonido para disolver
com~etamente.)
Solución madre del estándar: 1,2 mg/ml de ER Clor-
hidrato de Moexipril USP en Dl1uyente. Inicialmente,
agregar Diluyente hasta completar aproximadamente
60% del volumen del matraz y someter a ultrasonido,
agltando intermitentemente hasta disolver por
completo.
Solución estándar: 6 µg/ml de ER Compuesto ttelacio-
nado A de Moexipril USP y de ER Compuesto Relacio-
nado B de Moexipril USP, y 1,2 µg/ml de ER Clorhi-
drato de Moexipril USP en Diluyente, a partir de
Solución madre del estándar. [NOTA-Puede ser necesario
someter a ultrasonido para disolver completamente.]
Solución muestra: Nominalmente 1,2 mg/ml de clorhi-
drato de moexipril en Diluyente, preparada a partir de
un número suficiente de Tabletas trituradas. Inicial-
mente, agregar Diluyente hasta completar aproximada-
mente 60% del volumen del matraz y someter a ultra-
sonido durante 20 minutos, agitando
intermitentemente en a~ua helada. Diluir con Diluyente
a volumen. Pasar a traves de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
4428 Moexipril / Monografías Oficiales USP 37

Modo: HPLC Tabla 2 (Continuación)

Detector: UV 21 O nm Tiempo Criterios de
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm de Retención Aceptación,
Temperatura de la columna: 30º Nombre Relativo No más de(%)
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Moexioril 1 00 -
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema Compuesto relacionado
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución O de moexiorila 1 17 -
estándar Compuesto relacionado
Requisitos de aptitud C de moexipril• 1 27 -
Resolución: No menos de 2,5 entre moexipril y com- Compuesto relacionado
puesto relacionado G de moexipril, Solución de apti- B de moexioril' 1 43 050
tud del sistema Cualquier otra impureza
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de de degradación indivi-
moexipril, Solución de aptitud del sistema dual no especificada - o 20
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- Impurezas totalesd - 15
ción estándar
ª Impurezas relacionadas con el proceso controladas en el fármaco.
Análisis
b Ácido (35)-2-{(25)-N-[(15)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil)-1,2,3,4-tetrahi-
Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución es- dro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinacarboxílico.
tándar y Solución muestra e (S)-2-{(35, 11 aS)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihidro-1 H-pirazino
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de [1,2-b]isoquinolin-2(6H, 11H,11 aH)-il}-4-fenilbutanoato de etilo.
moexipril y compuesto relacionado B de moexiprif en d No tomar en cuenta los picos menores de 0,02%.
la porción de Tabletas tomada:
REQUISITOS ADICIONALES
Resultado== (ru/rs) x (C5/Cu) x 100 • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura
ambiente controlada en envases impermeables bien ce-
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado rrasJos. Proteger de la humedad.
A de moexipril y de compuesto relacionado • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
B de moexipril de la Solución muestra ER tmidazol USP
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado ER Clorhidrato de Moexipril USP
A de moexipril y de compuesto relacionado E~ Comeuesto Relacionado A de Moexipril USP
B de moexipril de la Solución estándar Acido (3S)-2-{(2S)-N-[(15)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil}-
Cs = concentradón de ER Compuesto Relacionado 1,2,3,4-tetrahid ro-6, 7-dímetoxi-
A de Moexipril USP y de ER Compuesto 3-isoquinolinacarboxílico.
Relacionado B de Moexipril USP en la C2sH30N207 470,51
Solución estándar (mg/ml) ER Compuesto Relacionado B de Moexipril USP
Cu = concentración nominal de clorhidrato de (5)-2-{(35, 11aS)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihi-
moexipril en la Solución muestra (mg/mL) dro-1 H-pirazino[l ,2-b]isoquinolin-2(6H, 11H,1 TaH}-il}-
Calcular el porcentaje de cualquier impureza de 4-fenilbutanoato de etilo.
degradación individual no especificada en la porción C27H32N206 480,55
de Tabletas tomada: E~ Compuesto Relacionado G de Moexipril USP
Acido (S)-6,7-dimetoxi-2-{(5)-2-((5)-1-metoxí-1-oxo-4-fe-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 nilbutan-2-ilamino]propanoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina-3-carboxílico.
ru = respuesta del pico de cualquier impureza de C26H32N2Ü7 484,541>.USP37
degradación individual no especificada de la
Solución muestra
(5 = respuesta del pico de ER Clorhidrato de
Moexipril USP de la Solución estándar
Cs =concentración de ER Clorhidrato de Moexipril
USP en la Solución estándar (mg/ml) Agregar lo siguiente:
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
moexipril en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. •Clorhidrato de Moexipril e
Hidroclorotiazida, Tabletas
Tabla 2
Tiempo Criterios de DEFINICIÓN
de Retención Aceptación, Las Tabletas de Clorhidrato de Moexipril e Hidrodorotiazida
Nombre Relativo No más de(%) contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de
Compuesto relacionado
las cantidades declaradas de clorhidrato de moexipril
E de moexiorilª o 31 - (C27H34N201 · HCI) y de hidroclorotíazida (C1HsCIN3Ü4S2).
Compuesto relacionado IDENTIFICACIÓN
F de moexiprila o 77 - • A. Los tiempos de retención de los picos principales de
Compuesto relacionado la Solución muestra corresponden a los de la Solución es-
A de moexiorilb o 85 050 tándar, según se obtienen en la Valoración.
Compuesto relacionado
G de moexioril• 094 - VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
ª Impurezas relacionadas con el proceso controladas en el fármaco. Solución amortiguadora: Fosfato diácido de potasio
b Ácido (35)-2-((25)-N-[(1 5)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil}- l ,2, 3,4-tetrahi- 0,01 M
dro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinacarboxílico.
'(S)-2-((35, 11 aS)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihidro-1 H-pirazino
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
[1,2-b]isoquinolin-2(6H, 11H,11 aH)-il}-4-fenilbutanoato de etilo. (350:650)
d No tomar en cuenta los picos menores de 0,02%.
USP 37 Monografías Oficiales / Moexipril 4429

Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70) PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Solución estándar: Preparar soluciones de ER Clorhi- • DISOLUCIÓN (711)
drato de Moexipril USP y de ER Hidroclorotiazida USP Solución amortiguadora, Fase móvil, Diluyente, Sis-
en Diluyente con las concentraciones especificadas en la tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
Tabla 1. Inicialmente, agregar Diluyente hasta completar der segúp se indica en la Valoración.
70% del volumen total, someter a ultrasonido hasta di- Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
solver y luego diluir con Diluyente a volumen. Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 15 min
Tabla 1 Solución estándar: Preparar soluciones de ER Clorhi-
drato de Moexipril USP y de ER Hidroclorotiazida USP
Contenido de en Medio con las concentraciones especificadas en la
Clorhidrato de Tabla 2.
Moexlprll/Hldro- Concentración de
clorotiazida Clorhidrato de Concentración de
por Tableta Moexlprll Hldroclorotlazlda Tabla 2
m ml m ml Contenido de
o 06 o1 Clorhidrato de
006 o 05 Moexlprll/Hidro- Concentración de Concentración de
clorotlazida ER Clorhidrato de ER Hldroclorotia-
o 06 o1 por Tableta Moexipril USP zlda USP
Solución muestra: Preparar las Soluciones muestra con ml ml
las concentraciones nominales especificadas en la Tabla 14
1, a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a 16 14
polvo, según se indica a continuación. Inicialmente, 16 28
agregar Diluyente hasta completar aproximadamente
60% del volumen total, someter a ultrasonido durante Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
45 minuto.s, agitando .intermitentemente, y luego díluir análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
con Diluyente a volumen. Pasar a través de.un filtro ade- de poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2-"3 ml.
cuado. con un tamaño de poro de 0,45 µm. Análisis
Sistema cromatográfico Muestras: Solución estándar y Solución muestra
(Ver Cromatografra (621 ), Aptitud def Sistema.) Calcular las cantidades disueltas de clorhidrato de moe-
Modo: HPLC xipril (C21H34N201 · HCI) e hidrodorotiazida
Detector: uv 21 o nm (C1HsCIN3Q4S2), como porcentajes de las cantidades
Colull)pa: 4,1,imm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm declaradas:
Teinpwatura dela coh,1mna: 30º
Velc>ddad de flQjo: , 1 ml/min Resultado= (ru/rs) x (Cs/l) x. V x 100
Volumen de JQ)l;~ion: 20 µL
Tiempo de corrida: 2,2 veces el tiemp0 de retención ru = respuesta del pico de moexipril o
gel pico de moexipril ·· h1droclorotiazida de la Solución muestra
Aptitud del sistéma rs = respuesta del pico de moex~pril o
Muestra: S:0tu estándar hidroclorotiazida de la Solqción estándar
Requisitos de Jtud Cs = concentración de ER Clorhidrato de Moexipril
Efíc~ncla de la col"!m~a: No menos de 2500platos USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
te6ric.o$ para. moex1pril y no me. no.s d.·.e 40oo:platos estándar (mg/mL)
teórico$.par¡;i .los picos de hidroclorotiazida l = cantidad declarada de clorhidrato de moexipril
Factor de asimetría: NQ: más de 4,0 para l()s picos clé o hidroclorotiazida (mg/Tableta)
moexipril e hidroclorótiazida V = volumen de Medio, 900 mL
Desviadón estándar rel.ativa: l'\jo .más de i~o% p<,1ra Tolerancias: No menos de 70% (Q) de las cantidades
los picos de moexipril e hidróclorotiazída declaradas de clorhidrato de. moexipril (C21HMN~01 ·
Análisis HCI) y de hidroclorotiazida (C1HsC1N 3J)452)
Muestras: Solución estándar y Solución muestra • UNIFORMIDAD PE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cu m-
Calcular el porcentaje de fas cantidades declaradas de plen con los requisitos.
clorhidrato de moexipril (C27H34N201 · HCI) e .hidr()clo-
rotiazida (C1H11CIN304$2) en la porción de Tabletas IMPUREZAS
tomada: • IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Agregar 1 ml de ácido trifluoroacético a
Resultado =(ru/rs) x (Cs!Cu) x 100 4 L de agua.
Solución -B: Acetonitrilo y tetrahidrofurano (90:10)
ru = respuesta del pico de moexipril o Fase móvil: Ver la Tabla 3.
h1drodorotiazida de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de moexipril o Tabla 3
h1droclorotiazida de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Moexipril Tiempo Solución A Solución B
Cmln) (%) (%)
USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
estándar (mg/ml) o 95 5
Cu = concentración nominal de clorhidrato de 50 30 70
moexipril o hidroclorotiazida en la Solución 60 95 5
muestra (m9/ml) 70 95 5
Criterios de aceptacion: 90,0o/o-110,0% de clorhidrato
de moexipril y ae hidroclorotiazida Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 1,2 mg/ml de ER
Clorhidrato de Moexipril USP, 2 mg/ml de ER Hidroclo-
rotiazida USP y 2,4 µg/ml ER Compuesto Relacionado
G de Moexipril USP en Diluyente. Inicialmente, agregar
Diluyente hasta completar 70% del volumen total, so-
4430 Moexipril / Monografías Oficiales USP 37

meter a ultrasonido hasta disolver y luego diluir con Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
Diluyente a volumen. benzotiadiazina o clorotiazida en la porción de
Solución estándar: 1,2 µg/ml de ER Clorhidrato de Tabletas tomada:
Moexipril USP, 12 µg/ml de ER Compuesto Relacionado
A de Moexipril USP y de ER Compuesto Relacionado B Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu) x 100
de Moexipnl USP, 2 µg/ml de ER Hidroclorotiazida USP
y 40 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzo- ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
tiadiazina USP y de ER Clorotiazida USP en Diluyente. A de benzotiadiazina o clorotiazida de la
Inicialmente, agregar Diluyente hasta completar 70% Solución muestra
del volumen total, someter a ultrasonido hasta disolver rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
y luego diluir con Diluyente a volumen. A de benzotiadiazina o clorotiazida de la
Solución muestra: Preparar soluciones con las concen- Solución estándar
traciones nominales especificadas en la Tabla 4. Inicial- Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
mente, agregar Diluyente hasta completar 70% del vo- A de Benzotiadiazina USP o ER Clorotiazida
lumen total y someter a ultrasonido durante 15 USP en la Solución estándar (mg/ml)
minutos, agitando intermitentemente en agua helada. Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida en
Diluir con Diluyente a volumen y pasar a través de un la Solución muestra (mg/ml)
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
individual en la porción de Tabletas tomada:
Tabla 4 Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Contenido
de ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
Clorhidrato Concentra- individual de la Solución muestra
de ción Nomi- Concentra- rs = respuesta del pico de moexipril de la Solución
Moulpril/ nal de clónNomi- estándar
Cs =concentración de ER Clorhidrato de Moexipril
tlldrocloro-
tia:i:lda
por Tableta
Número de
Tabletas
(No menos
Clorhidrato
de
Moexiprfl
"·"ª
H.......ro-
ti~. Cu
USP en la Solución estándar (mg/ml)
=concentración nominal de clorhidrato de
del cm.. ,.;..~ ,_,... -~ moexipril en la Solución muestra (mg/ml)
7 5112 5 20 1.2 2 Criterios de aceptación: Ver la Tabla 5.
15/12.5 10 18 f5
15125 10 12 2 Tabla S
TIM1po Crit~·· d~
Sistema cromatográfico deileten· ~den,
(Ver Cromatografía (621 }, Aptitud del Sistema.) ción Nl!lmoísde
Modo: HPLC Nombre R tivo %
Detector: UV 210 nm Compuesto relacionado E de moe-
Columna: 4,6 mm x 25 crn; relleno l 1 de 5 µm xi ril•.b O 31
Temperatura de la .col1;1rnna: 30°
c:icla~ de fl1'jf>: ·1 mµ'min
en
de Inyección: lé µl 047 T 00
Aptitud del sistema 053 o
llJl~estras: Solución de aptitud del sistema y Soluci6n 057
esr:ándar 62

RR:;!!~~~:e ~tl~!os de 2i5 entre lqs pi(:9s ele .... 077

fflQex1pt1I y compuesto rel¡mon¡;ido e:; de moexif.?l:il,
Solucion <fe aptitud del sistema
f¡;idor.dc; asimetría: No l!"á~ de ,2,0 p,ara los plc9s de
moex1prll y de h1droclorot1az1da, Solución éstHat
Desviación estándar relativa: No más de S;O%para
los picos de moexipril y de hidroclorotiazid.!il.· SQludOO
estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de comput::sto relacionado A de
moexipril y compuesto relacionado B de moexipriten
la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de moexipril o compuesto relacionado B
de moexipnl de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de ER Compuesto
Relacionado A de Moexipril USP o ER
Compuesto Relacionado B de Moexipril USP
de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Moexipril USP o ER Compuesto
Relacionado B de Moexipril USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
moexipril en la Solución muestra (mg/mL)
· 'to félacionado A de moe-
o 85 l 00
094
1 00
éon)fl~~~ relacionado O de
·oexi riJl,b 1l7
• Áddo (5)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico.
0 Impureza relacionada con el proceso controlada en el fármaco.
e 4-Amino-6-cloro- l, 3-bencenodisulfonamida.
d 1, 1-Dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiai:ina-7-sulfonamida.
• 1, 1-Dióxido. de 6-cloro-3,4-dihidro-5-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-
sulfonamida.
'Ácido (S)-2-[(5)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-ilamino]propanoico.
g Ácido (35)-2-{(25)-N-[(15)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil}-l ,2,3,4-tetrahi-
dro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinacarboxílico.
h Ácido (5)-6,7-dimetoxi-2-((5)-2·[(5)-1-metoxi-l-oxo-4-fenilbutan-2-ilami-
no]propanoil}-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico.
i Ácido (S)-2-{(5)-2-[(5)-4-ciclohexil-1-etoxi-1-oxobutan-2-ilamino]propa-
noil}-6, 7-di metoxi-1, 2, 3,4-tetrahidroisoqui noli na-3-carboxílico.
i (5)-2-{(5)-2-((5)-1-Etoxi· l-oxo-4-fenilbutan-2-ilamino]propanoil}-6,7-dime·
toxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de terc-butilo.
'(S)-2-{(3S, 11 a.5)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1.4-dioxo-3,4-dihidro-1 H-pirazino
[1,2-b]isoquinolin-2(6H, 11H,11 aH)-il}-4-fenilbutanoato de etilo.
1 Las impurezas totales son la suma de todas las impurezas especificadas y
no especificadas.
USP 37 Monografías Oficiales/ Mofetilo 4431

Tabla 5 (Continuación)
Tiempo Criterios de Micofenolato de Mofetilo
de Reten- Aceptación,
clón No más de
Nombre Relativo {O/o\
Compuesto relacionado C de
moexiorili,b 1 27 -
Compuesto relacionado B de moe- CH,

xinrilk 1 43 1 00
Cualquier otra impureza individual (23H31 N01 433,49
no esoecificada - o 20 4-Hexenoic acid, 6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-
lmourezas totales - 3 51 7-methyl-3-oxo-5-isobenzofu ranyl)-4-methyl-, 2-( 4-mor-
a Ácido (S)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico.
pholinyl)ethyl ester, (E)-;
b Impureza relacionada con el proceso controlada en el fármaco. ( f)-6-( 4-Hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil)-4-metil-
e 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. 4-hexenoato de 2-morfolinoetilo [128794-94-5].
d 1, 1-Dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida.
DEFINICIÓN
• 1, 1-Dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-5-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-
sulfonamida. El Micofenolato de Mofetilo contiene no menos de 98,0% y
1 Ácido (S)-2-[(S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-ilamino]propanoico. no más de 102,0% de micofenolato de mofetilo
g Ácido (35)-2-{(25)-N-{(1 S)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil)-l ,2,3,4-tetrahi- (C23H31 N01 ), calculado con respecto a la sustancia seca.
dro-6,7•di~!lxi·3.iS!lquinolinacarboxilico,
hÁcido (:5}6, 7-dl metoxi-2~{(Sl-2-{{S}1-metoxl-1-oxo-4-fenilbutan-2-ilami- IDENTIFICACIÓN
no]propanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico. • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)
1 S),_?-j(S)~?·[(S)-4,.cjdohe~il-J ~eto1'[-1..oxobutan-2-il~mino]propa- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
. -dii'netox1-1,2,3,4-tetrahidro1soqvmolina-3-carboXJ11co. ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
1(S)•2'-((5}2-[(S)•1-Etoxi-1 •oxo-4-fenilbutan-2-ilarni no]propanoil}-6, 7-dime. gún se obtienen en la Valoración.
toxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxU<ito de ten:-b!:Jtilo.
k (S)-2-1(3S, l laS)-8,9-Dimetoxi-3-metil-1,4-dioxo-3,4-dil)idm-1 H-pirazino VALORACIÓN
[1,2·b]isoquinolin-2(6H, 11H,11 aH)-il)-4-fenilbutanoato. de etilo, • PROCEDIMIENTO
11:,as impurezas totales sén la suma.de todas las impurezas especificadas y Solución amortiguadora: Trietilamina y agua (1 :325).
l'l!l·•~pedfitadas;•· Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,3.
~qOISITOS.·A.DIC•oNAW Fase móvil: Acetonitrilo y Solucion amortiguadora (7:13)
• ..•Tt>:. Conservar en envases bien Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Micofenolato de
. a, Ill;Z. Alr:nacenar a temperatUra Mofetilo USP en acetonitrifo
í:,:l!;I • Solución muestra: 0,4 mg/ml de Micofenolato de Mo-
• Sr . . .. "11$NtlA. . (11 > fetilo en acetonitrilo
E:R.Cpmpuesto Q~aci.. . )\de Benzc:Jtiadiazlna USP Sistema cromato~ráfico
+A~~<:l:-6-:.Cloro~l,3~,b~ienooisulfonamida. · (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
CóifláCllí\J304S2 . 28~.73 Modo: HPLC
E:R Cfol"<:)tiazida USP Detector: UV 250 nm
l, l-O~xido ..de 6~cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
7-s!Jf9:namida. · Temperatura de la columna: 45º
29~,73 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
ºda USP Volumen de inyección: 1O µL
ipril US·P Aptitud del sistema
ado A de Moexipril USP Muestra: Solución estándar
. [(1 S)-1-carooxl-3-fenilpropil)alanil}- Requisitos de aptitud
1:4:-ib! ..
,r·dimetoxi- Factor de asimetría: No más de 2,0
. uinolinaca(b111xíli<;:o; Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
C2sH>oN207 470,51 Análisis
E:R CorJ'leue~o. ~elac~n!\ldo 8 de. Moexipril USP Muestras: Solución estándar y Solución muestra
{S}2·.{(3S, 11 aS)-8,9-0ímetoxi-3-metil-1,4~dioxo,.3,4-dihi­ Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo
drQ~ ll'{-pirazino[1,.2-b]isoquinolin-2(6H,11H,11 aH)-il)- (C23H31N01) en la porción de Micofenolato de Mofe-
4-fenill:>ut.anoato de etilo. tilo tomada:
C21Hs2.N206 480155 Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
E:R,Compuesto Relacionado G de Moexipril USP
Acido (S)-6,7"dimetoxi-2-{(S}2-[(S)-1-metoxi-1-oxo-
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
4-fenilbutan-2-ilamino]propanoil}-1,2,3,4-tetrahidroiso- rs = respuesta del pico de la Solución estándar
quinolina-3~carboxílico.
Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
C26H32N201 484,54.vsm USP en la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Micofenolato de Mofetilo en
la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de o, 1 o/o
• METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar según
se indica en la Valoración.
Solución muestra: 2 mg/ml de Micofenolato de Mofe-
tilo en acetonitrilo
4432 Mofetilo /Monografías Oficiales USP 37

Solución de aptitud del sistema: 1O µg/ml de ER Criterios de aceptación: No más de 0,5%

Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo
USP y de ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato REQUISITOS ADICIONALES
de Mofetilo USP en acetonitrilo • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Sistema cromato~ráfico pe~meables y almacenar a temperatura ambiente.
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Modo: HPLC ER Micofenolato de Mofetilo USP
Detector: UV 250 nm ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofe-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm tilo USP
Temperatura de la columna: 45º (f)-6-(1, 3-Dihidro-4 ,6-dihidroxi-7-metil-3-oxo-5-isoben-
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min zofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
Volumen de inyección: 1O µL C23H31 N01 419,47
Aptitud del sistema ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofe-
Muestra: Solución de aptitud del sistema tilo USP
Requisitos de aptitud ( RS)-7-H id roxi-5-metoxi-4-meti 1-6-[2-(5-metil-2-oxo-te-
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela- tra h id rofu ran-5-i l)eti l]-3 H-isobenzofu ra n-1-ona.
cionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto C11H2006 320,34
relacionado B de micofenolato de mofetilo
Análisis
Muestra: Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Micofenolato de Mofetilo tomada: Micofenolato de Mofetilo, Cápsulas
Resultado = (ru/rr) x 100 DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Micofenolato de Mofetilo contienen no
ru = respuesta del pico de cada impureza menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
rr = suma de las respuestas de todos los picos declarada de micofenolato de mofetilo (C23H31N01).
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. No tomar en
cuenta ningún pico menor de 0,03%. IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Tabla 1 Solución estándar y Solución muestra: Usar la Solución
estándar y Solución muestra preparadas según se indica
Criterios de en la prueba de Disolución.
Tiempo de Aceptación, Criterios de aceptación: Los espectros de absorción UV
Retención No más de de la Solución estándar y la Solución muestra presentan
Nombre Relativo (O/o)
máximos y mínimos a la misma longitud de onda con
Ácido micofenólico• o 33 o 50 una aproximación de ±3 nm.
Compuesto relacionado A de mi- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
cofenolato de mofetilob o 45 010 ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
Compuesto relacionado B de mi- gún se obtienen en la Valoración.
cofenolato de mofetilo' 049 010
VALORACIÓN
Análoao N-óxidod o 60 010
• PROCEDIMIENTO
Análoao 1-morfolinoetoxi' o 86 010 Solución de ácido fosfórico: Ácido fosfórico y agua
Micofenolato de mofetilo 1o - (3:50)
Z-Micofenolato de mofetilo' 11 010 Solución de trietilamina: Transferir 3 mL de trietilamina
Análoao 0-metilog 12 010 a 1000 mL de agua. Ajustar con Solución de ácido fosfó-
Micofenolato de metilo" 15 010
rico a un pH de 5,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (11 :9)
Cualquier impureza individual no 0,10
- Solución estándar: O, 125 mg/mL de ER Micofenolato
especificada
de Mofetilo USP en acetonitrilo
Impurezas totales - o 70 Solución muestra: Abrir una cantidad de Cápsulas,
'Ácido (f)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofura- equivalente a 1,25 g de micofenolato de mofetilo, ba-
nil)-4-metil-4-hexenoico. sándose en la cantidad declarada, y transferir el conte-
b (f)-6-(1,3-Dihidro-4,6-dihidroxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil- nido, incluyendo las cubiertas de las Cápsulas, a un ma-
4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
'(RS)-7-Hidroxi-5-metoxi-4-metil-6-[2-(5-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)e-
traz volumétrico de 500 ml. Agregar 50 mL de agua y
til]-3H-isobenzofuran- l -ona. agitar mecánicamente durante un mínimo de 15 minu-
d N-Óxido de (f)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isoben- tos. Agregar 350 mL de acetonitrilo, someter a ultraso-
zofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo. nido durante 15 minutos, y agitar mecánicamente du-
'(RS)-(E)-6-(1, 3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-1-(2-morfolinoetoxi)-3- rante 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen.
oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumé-
'(Z)-6-(1,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4- trico de 100 mL y diluir con acetonitrilo a volumen. Pa-
metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
sar a través de un filtro de nailon con un tamaño de
g (f)-6-(1,3-Dihidro-4,6-dimetoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-
4-hexenoato de 2-morfolinoetilo. poro de 0,45 µm y desechar los primeros 5 mL del
" ( f)-6-(1, 3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4- filtrado.
metil-4-hexenoato de metilo. Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PÉRDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a 60º durante 3
horas.
USP 37
Modo: HPLC
Detector: UV 250 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperaturas
Columna: 45º
Muestreador automático: 1O± 5º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mico-
fenolato de mofetilo (C21H31 N01) en la porción de
Cápsulas tomada:
Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en
la Solución estándar (mg/mL)
Cu = concentración nominal de micofenolato de
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 40 rpm, con dispositivos de sumersión
Tiempo: 20 min
Solución estándar: 0,278 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Detector: UV 250 nm
Longitud de paso: O, 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de micofenolato de mo-
fetilo (CnH31 N01) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ L) x V x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V =volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de micofenolato de mofetilo (CnH31N01)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución 2 de fa USP.
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 40 rpm, con dispositivos de sumersión
Tiempo: 30 min
Solución estándar: 0,028 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de nailon adecuado con
Monografías Oficiales/ Mofetilo 4433
un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar los prime-
ros 3-5 ml y diluir 1 ml del filtrado con Medio hasta
10 ml.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longlitud de onda analítica: 250 nm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de micofenolato de mofe-
tilo (C21H31 N01 ), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As) x Cs x Vx D x (l/L) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
V =volumen de Medio, 900 ml
D = factor de dilución, 1O
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
Tolerancias: No menos de 80% ( Q) de la cantidad
declarada de micofenolato de mofetil9 (CnH31 N01)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• LÍMITE DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sis-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución de sensibilidad: 0,0625 µg/ml de ER Micofe-
nolato de Mofetilo USP en acetonitrilo
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
Requisitos de aptitud
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de
sensibilidad
Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
[NOTA-El tiempo de corrida de la Solución muestra es
tres veces el tiempo de retención del pico de micofe-
nolato de mofetilo.]
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Cápsulas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de micofenolato de
mofetilo de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de micofenolato de
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
F = factor de respuesta relativa para cada
impureza individual (ver la Tabla 1)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
No tomar en cuenta los picos con tiempos de retención
relativos de 1,45 y 2, 15. No tomar en cuenta los picos
menores de 0,05%.
4434 Mofetilo /Monografías Oficiales USP 37

Tabla 1 ru = respuesta del pico de Z-micofenolato de

Criterios de
mofetilo de la Solución muestra
Tiempo de Factor de
Aceptación,
rs = respuesta del pico de micofenolato de
Retención Respuesta
No más de
mofetilo de la Solución estándar
Nombre
Relativo Relativa (O/o)
C5 = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Ácido micofenólico• 06 14 1 o Cu = concentración nominal de micofenolato de
Análogo N-óxido de mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
micofenolatob 08 1 o 02 Criterios de aceptación
Micofenolato de Z-Micofenolato de mofetilo: No más de O, 10%
mofetilo 1 o - -
Cualquier impureza REQUISITOS ADICIONALES
individual no espe- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cificada - 1 o o1 cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
Productos de degra-
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
dación totales - - 15
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada, sólo si
' Ácido (E)-6-(1, 3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofura- no se usa la Prueba 1.
nil)-4-metil-4-hexenoico.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
b N-Óxido de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isoben-
zofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
ER Micofenolato de Mofetilo USP

• LÍMITE DE Z-MICOFENOLATO DE MOFETILO

[NOTA-El Z-Micofenolato de mofetilo es (Z)-6-(4-hidroxi-
6-metoxi- 7-metil-3-oxo-5-fta la ni 1)-4-meti 1-4-hexenoato
de 2-morfolinoetilo.]
Solución de trietilamina: Proceder según se indica en
la Valoración.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (7:13)
Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en acetonitrilo
Solución de sensibilidad: 1,25 µg/ml de ER Micofeno-
lato de Mofetilo USP en acetonitrilo
Solución muestra: Abrir una cantidad de Cápsulas,
equivalente a 1,25 g de micofenolato de mofetilo, ba-
sándose en la cantidad declarada, y transferir el conte-
nido, incluyendo las cubiertas de las Cápsulas, a un ma-
traz volumétrico de 500 ml. Agregar 50 ml de agua y
agitar mecánicamente durante un mínimo de 15 minu-
tos. Agregar 350 ml de acetonitrilo, someter a ultraso-
nido durante 15 minutos y agitar mecánicamente du-
rante 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen.
Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de
poro de 0,45 µm y desechar los primeros 2 ml del
filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5 µm
Temperatura de la columna: 60º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Tiempo de corrida: 1, 7 veces el tiempo de retención
del pico de micofenolato de mofetilo
Aptitud del sistema
Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para micofe-
nolato de mofetilo y Z-micofenolato de mofetilo son
1,0 y 1, 1, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de
sensibilidad
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de Z-micofenolato de mofetilo en
la porción de Cápsulas tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Micofenolato de Mofetilo para
Inyección
DEFINICIÓN
El Micofenolato de Mofetilo para Inyección contiene una
cantidad de Clorhidrato de Micofenolato de Mofetilo
equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0%
de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo
(C23H31 N01).
IDENTIFICACIÓN
• El tiempo de retención del pico principal de la Solución
muestra corresponde al de la Solución estándar, según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.]
Solución amortiguadora 1: Transferir 1O ml de trietila-
mina a un matraz volumétrico de 1000 ml que con-
tenga aproximadamente 950 ml de agua y mezclar.
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,2 y diluir con
agua a volumen.
Solución amortiguadora 2: Transferir 1O ml de trietila-
mina a un matraz volumétrico de 1000 ml que con-
tenga aproximadamente 950 ml de agua y mezclar.
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y diluir con
agua a volumen.
Solución A: Solución amortiguadora 1 y agua (4:9)
Diluyente: Acetonitrilo, Solución amortiguadora 2 y agua
(7:4:9)
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7)
Solución madre del estándar: Transferir una cantidad
conocida de ER Micofenolato de Mofetilo USP a un ma-
traz volumétrico adecuado, agregar una cantidad de
acetonitrilo equivalente a aproximadamente 10% del
volumen final, y someter a ultrasonido durante aproxi-
madamente 5 minutos o hasta que los sólidos se disuel-
van. Diluir con Diluyente a volumen hasta obtener una
solución que contenga una concentración conocida de
1,0 m_g/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP.
Solucion estándar: 0,4 mg/ml de ER Micofenolato de
Mofetilo USP en Diluyente, a partir de Solución madre
del estándar
Solución muestra: Reconstituir cada uno de los envases
de Micofenolato de Mofetilo para Inyección con 14 ml
de Inyección de Dextrosa al 5%. Transferir cuantitativa-
mente el contenido de todos los viales, cuyos conteni-
dos combinados sean equivalentes a aproximadamente
2 g de micofenolato de mofetilo, a un matraz volumé-
trico de 200 ml, y diluir con agua a volumen. Transferir
USP 37 Monografías Oficiales / Mofetilo 4435

4,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
100 ml y diluir con Diluyente a volumen. de Micofenolato de Mofetilo para Inyección tomada:
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
Modo: HPLC
Detector: UV 249 nm ru = respuesta del pico de cada impureza
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 µm individual de la Solución muestra
Temperatura rs = respuesta del pico de micofenolato de
Columna: 45º mofetilo de la Solución estándar
Muestreador automático: 5º Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min la Solución estándar (mg/ml)
Volumen de inyección: 1O µL Cu = concentración nominal de micofenolato de
Aptitud del sistema mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Muestra: Solución estándar F = factor de respuesta relativa para cada
Requisitos de aptitud impureza individual (ver la Tabla de
Factor de asimetría: No más de 2,0 Impurezas 1)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Criterios de aceptación
Análisis Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1.
Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas
Calcular el porcentaje de CnH31N01 en la porción de menores de 0,05%.]
Micofenolato de Mofetilo para Inyección tomada: Impurezas totales: No más de 1,35%

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 Tabla de Impurezas 1

ru = respuesta del pico de la Solución muestra Criterios de

rs = respuesta del pico de la Solución estándar Tiempo de Factor de Aceptación,
Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en Retención Respuesta No más de
(O/o\
la Solución estándar (mg/ml) Nombre Relativo Relativa
Cu = concentración nominal de micofenolato de Ácido micofenóli-
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml) CO' 012 14 11
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Micofenolato de
mofetilo 1 00 - -
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Cualquier impu-
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
reza no especifi-
ple con los requisitos
cada - 1o o1
IMPUREZAS ' Ácido (E)-6-(1 , 3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5-isobenzofura-
Impurezas Orgánicas nil)-4-metil-4-hexenoico.
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PROCEDIMIENTO • ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 0,4
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sis- Unidades USP de Endotoxina/mg de micofenolato de
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la mofetilo
Valoración. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad
Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo del Producto a Examinar, Filtración por Membrana
USP y 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): No más de
Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente 1,0%
Solución de sensibilidad: 0,2 µg/ml en Diluyente, a • PH (791 ): Entre 2,7 y 4, 1, en una solución reconstituida
partir de Solución estándar • PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
Aptitud del sistema queño, volumen, cumple con los requisitos.
Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del • SOLUCION RECONSTITUIDA: Al momento de su uso, cumple
sistema y Solución de sensibilidad con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- Reconstituidas
puesto relacionado A de micofenolato de mofetilo y
compuesto relacionado B de micofenolato de mofe- REQUISITOS ADICIONALES
tilo son 0,40 y 0,46, respectivamente, medidos con • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
respecto a micofenolato de mofetilo.] permeables y almacenar a temperatura ambiente
Requisitos de aptitud controlada.
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela- • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
cionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto ER Endotoxina USP
relacionado B de micofenolato de mofetilo, Solución ER Micofenolato de Mofetilo USP
de aptitud del sistema ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofe-
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de tilo USP
sensibilidad (E)-6-(1, 3-Dihidro-4,6-dihidroxi-7-metil-3-oxo-5-isoben-
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución zofuran il)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
estándar CnH31N01 419,47
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So- ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofe-
lución estándar tilo USP
Análisis ( RS)- 7-H id roxi-5-metoxi-4-m eti 1-6-[2-(5-meti 1-2-oxo-te-
Muestras: Solución estándar y Solución muestra trah id rofu ra n-5-i l)eti l]- 3H-isobenzofu ra ni l-1-ona.
[NOTA-El tiempo de corrida para la Solución muestra C11H2006 320,34
es no menos de 1,5 veces el tiempo de retención
del pico de micofenolato de mofetilo.]
4436 Mofetilo /Monografías Oficiales
Micofenolato de Mofetilo para
Suspensión Oral
DEFINICIÓN
El Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral es una
mezcla seca de micofenolato de mofetilo y uno o más
amortiguadores, colorantes, diluyentes y saborizantes ade-
cuados. Contiene no menos de 90,0% y no más de
11 0,0% de la cantidad declarada de micofenolato de mo-
fetilo (C23H31 N01 ).
IDENTIFICACIÓN
• El tiempo de retención del pico principal de la Solución
muestra corresponde al de la Solución estándar, según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.]
Solución amortiguadora 1: Pipetear 1 O ml de trietila-
mina y transferir a un matraz volumétrico de 1 000 ml
que contenga aproximadamente 950 ml de agua y
mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,2 y
diluir con agua a volumen.
Solución amortiguadora 2: Pipetear 1 O ml de trietila-
mina y transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml
que contenga aproximadamente 950 ml de agua y
mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y
diluir con agua a volumen.
Solución A: Solución amortiguadora 7 y agua (4:9)
Disolvente de extracción: Acetonitrilo, Solución amorti-
guadora 2 y agua (13:4:9)
Diluyente: Acetonitrilo, Solución amortiguadora 2 y agua
(7:4:9)
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7)
Solución madre del estándar: 4 mg/ml de ER Micofe-
nolato de Mofetilo USP en Disolvente de extracción. So-
meter a ultrasonido para facilitar la disolución.
Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Micofenolato de
Mofetilo USP en Diluyente, a partir de Solución madre
del estándar
Solución madre de la muestra: Reconstituir Micofeno-
lato de Mofetilo para Suspensión Oral según se indica
en el etiquetado. Preparar una muestra compuesta mez-
clando no menos de 4 frascos de Micofenolato de Mo-
fetilo para Suspensión Oral reconstituidos. Transferir un
volumen de la muestra compuesta así obtenida, equiva-
lente a 800 mg de micofenolato de mofetilo, a un ma-
traz volumétrico de 200 ml y diluir con Disolvente de
extracción a volumen.
Solución muestra: Transferir 5,0 ml de la Solución ma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 50 ml y
diluir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un
filtro con un tamaño de poro de 45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 249 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 µm
Temperatura de la columna: 45º
Temperatura del muestreador automático: 5º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
USP 37
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de C23 H 31 N0 7 en la porción de
Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en
la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de micofenolato de
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
[NOTA-Preparar todas las soluciones en material de vi-
drio con ,protección actínica.]
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, desgasificado
Aparato 2: 40 rpm
Tiempo: 20 min
Solución estándar: 0,278 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en Medio
Solución muestra: Reconstituir Micofenolato de Mofe-
tilo para Suspensión Oral de acuerdo con la instruccio-
nes del etiquetado. Agitar bien. Usar una jeringa de
3 ml diferente para cada vaso. Retirar 2 ml de suspen-
sión. Eliminar las burbujas de aire de la jeringa. Ajustar
el volumen a 1,2 ml y pesar con exactitud la jeringa
llena. Poner en funcionamiento el aparato, mante-
niendo la jerin$ia sobre la superficie del medio, en un
punto que este a la mitad entre el aspa del eje y la
pared del vaso. Introducir cuidadosamente la muestra
en el vaso durante un periodo de 5-1 O segundos. Pesar
la jeringa vacía y determinar el peso de la muestra (g).
En el tiempo especificado, retirar una alícuota y pasar
inmediatamente a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 1 O µm, desechando los primeros
ml.
Condiciones espectrométricas
(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 304 nm
Celda: 0,2 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada disuelta
de micofenolato de mofetilo:
Resultado = (Au/As) x (Cs/L) x (V1/V2) x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en
la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada de la suspensión de
micofenolato de mofetilo (mg/ml)
=volumen de Medio, 900 (ml)
= volumen de muestra (ml), peso (g) de la
muestra dividido por la densidad de la
suspensión (g/ml)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de micofenolato de mofetilo.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
ple con los requisitos
USP 37 Monografías Oficiales/ Mofetilo 4437

• VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos Impurezas totales: No más de 3,8%
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas Tabla de Impurezas 1
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Criterios
• PROCEDIMIENTO de
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sis- Tiempo Acepta-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la de Factor de ción,
Valoración. Retención Respuesta No más de
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/mL de ER Nombre Relativo Relativa {O/o)
Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo Ácido micofenólico• 012 14 33
USP y 0,01 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Sorbitol éster del ácido 0,24 0,77 0,2
Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente. [NOTA-Los micofenólicob
tiempos de retención relativos para compuesto relacio-
nado A de micofenolato de mofetilo y compuesto rela-
Micofenolato de mofe- 1,00 - -
tilo
cionado B de micofenolato de mofetilo son 0,40 y
0,46, respectivamente, medidos con respecto a micofe- Cualquier impureza in- - 1,0 0,1
nolato de mofetilo.] dividua! no especifi-
Solución de sensibilidad: 0,2 µg/mL en Diluyente, a cada
partir de Solución estándar 'Ácido (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofura-
nil)-4-metil-4-hexenoico.
Aptitud del sistema
b Sorbitol (E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo- l ,3-dihidroisobenzofu-
Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del ran-5-il)-4-metilhex-4-enoato.
sistema y Solución de sensibilidad
Requisitos de aptitud PRUEBAS ESPECÍFICAS
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela- • PH (791): Entre 6,0 y 7,0, en la suspensión reconstituida
cionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto según se indica en el etiquetado
relacionado B de micofenolato de mofetilo, Solución
de aptitud del sistema REQUISITOS ADICIONALES
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
sensibilidad permeables y almacenar a temperatura ambiente
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución controlada.
estándar • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So- ER Micofenolato de Mofetilo USP
lución estándar ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofe-
Análisis tilo USP
Muestras: Solución estándar y Solución muestra ( E)-6-(1, 3-Dihidro-4 ,6-dihidroxi-7-metil-3-oxo-5-isoben-
[NOTA-El tiempo de corrida para la Solución muestra zofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
es no menos de 1,5 veces el tiempo de retención del C23H31 N01 419,47
pico de micofenolato de mofetilo.] ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofe-
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tilo USP
de Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral ( RS)-7 -H id roxi-5-metoxi-4-meti 1-6-[2-(5-meti 1-2-oxo-te-
tomada: trah id rofu ra n-5-i l)eti l]-3 H-isobenzofu ra ni l-1-ona.
C11H2006 320,34
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de micofenolato de Micofenolato de Mofetilo, Tabletas
mofetilo de la Solución estándar
Cs = concentración de micofenolato de mofetilo en DEFINICIÓN
la Solución estándar (mg/mL) Las Tabletas de Micofenolato de Mofetilo contienen no me-
Cu = concentración nominal de micofenolato de nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
mofetilo en la Solución muestra (mg/mL) rada de micofenolato de mofetilo (C23H31N01).
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de
Impurezas 1) IDENTIFICACIÓN
Criterios de aceptación • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)
Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Solución estándar y Solución muestra: Usar la Solución
[NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas estándar y la Solución muestra según se preparan en la
no especificadas que sean menores de 0,05%.] prueba de Disolución.
Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV
de la Solución estándar y la Solución muestra presentan
máximos y mínimos a la misma longitud de onda con
una aproximación de ±3 nm.
• B. El tiempo de retención del pico principal en la Solu-
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido fosfórico: Ácido fosfórico y agua
(3:50)
Solución de trietilamina: Transferir 3 mL de trietilamina
a 1000 mL de agua. Ajustar con Solución de ácido fosfó-
rico a un pH de 5,3.
4438 Mofetilo /Monografías Oficiales
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (11 :9)
Solución estándar: O, 125 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en acetonitrilo
Solución muestra: Colocar una cantidad de Tabletas,
equivalente a 2,5 g de micofenolato de mofetilo basán-
dose en la cantidad declarada, en un matraz volumé-
trico de 1000 ml. Agregar 100 ml de agua y agitar me-
cánicamente durante un mínimo de 15 minutos.
Agregar 700 ml de acetonitrilo, someter a ultrasonido
durante 15 minutos, y agitar mecánicamente durante
20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen. Transferir
5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
100 ml y diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a
través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de
0,45 µm y desechar los primeros 5 ml del filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 250 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 45º
Temperatura del muestreador automático: 1Oº ± 5º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo
(C23H31N01) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
rs = respuesta del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu = concentración nominal de micofenolato de
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 5 y 15 min
Solución estandar: 0,55 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Detector: UV 304 nm
Longitud de paso: O, 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo
(C23H31 N01) disuelto:
Resultado = (Au/ As) x ( Cs/ L) x V x 100
Au = absorbancia de la Solución muestra
As = absorbancia de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Factor de corrección = (v x P5 )/V
V = volumen de solución en análisis retirado (ml)
Ps = porcentaje de micofenolato disuelto a los 5
minutos
USP 37
Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos:
Resultado = Factor de corrección + porcentaje
disuelto a los 15 minutos
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de micofenolato de mofetilo (C23H31N01) se
disuelve en 5 minutos y no menos de 85% (Q) de la
cantidad declarada de micofenolato de mofetilo
(C23H31N01) se disuelve en 15 minutos.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu-
ción 2 de Ja USP.
Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, desgasificado
Aparato 2: 50 rpm
l)empos: 5 y 15 min
Acido fosfórico diluido: Transferir 5 ml de ácido fos-
fórico a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir con
agua a volumen.
Solución amortigu~dora: 3,0 ml/L de trietilamina en
agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido a un pH de
5,3.
Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(45:55)
Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora
(20:80)
Solución madre del estándar: 0,56 mg/ml de ER Mi-
cofenolato de Mofetilo USP en Medio
Solución estándar: 0, 11 mg/ml de ER Micofenolato
de Mofetilo USP en Diluyente, preparada a partir de
Solución madre del estándar
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm. Transferir 5 ml del filtrado a un
matraz volumétrico de 25 ml y diluir con Diluyente a
volumen.
Sistema cromatogrático
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 250 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo
(C23H31 N01) disuelto:
Resultado = (ru!rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = área del pico de la Solución muestra
rs = área del pico de la Solución estándar
Cs = concentración de la Solución estándar
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Factor de corrección = (v x Ps)/V
v = volumen de solución en análisis retirado (ml)
Ps = porcentaje de micofenolato disuelto a los 5
minutos
Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos:
Resultado = Factor de corrección + porcentaje
disuelto a los 15 minutos
Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad
declarada de micofenolato de mofetilo (C23H31 N01) se
disuelve en 5 minutos y no menos de 80% (Q) de la
USP 37 Monografías Oficiales/ Mofetilo 4439

cantidad declarada de micofenolato de mofetilo rs = respuesta del pico de micofenolato de

(C23H31N01) se disuelve en 15 minutos. mofetilo de la Solución estándar
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolu- USP en la Solución estándar (mg/ml)
ción 3 de la USP. Cu = concentración nominal de micofenolato de
Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Aparato 2: 50 rpm F = factor de respuesta relativa para cada
Tiempos: 5 y 15 min impureza individual (ver la Tabla 1)
Solución estandar: 0,011 mg/ml de ER Micofenolato Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-No
de Mofetilo USP en Medio tomar en cuenta los picos a tiempos de retención relati-
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en vos de 1,45 y 2, 15. No tomar en cuenta los picos me-
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño nores de 0,05%.]
de poro de 0,45 µm. Diluir 2 ml del filtrado con Me-
dio hasta 100 ml. Tabla 1
Detector: UV 250 nm
Longitud de paso: 1 cm Criterios de
Blanco: Medio Tiempo de Factor de Aceptación,
Análisis Retención Respuesta No más de
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Nombre Relativo Relativa (%)
Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo Ácido micofenólico' 06 14 1 o
(C23H31 NO,) disuelto: Análogo N-óxido
de micofenolatob 08 1 o 02
Res u Ita do = (Au/ As) x ( Cs/ L) x V x 100 Micofenolato de
- -
Au = absorbancia de la Solución muestra
mofetilo 1 o
As = absorbancia de la Solución estándar Cualquier impureza
Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) individual no -
L = cantidad declarada (mg/Tableta) esoecificada 1 o o1
V = volumen de Medio, 900 ml Productos de
degradación - -
Factor de corrección = (v x P5 )/V totales 15
'Ácido (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofura-
v = volumen de solución en análisis retirado (ml) nil)-4-metil-4-hexenoico.
P5 = porcentaje de micofenolato disuelto a los 5 b N-Óxido de (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isoben-
minutos zofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.
Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos:
• LÍMITE DE Z-MICOFENOLATO DE MOFETILO
Resultado = Factor de corrección + porcentaje [NOTA-El Z-Micofenolato de mofetilo es (Z)-6-(4-hidroxi-
disuelto a los 15 minutos 6-metoxi- 7-metil- 3-oxo-5-ftala ni 1)-4-metil-4-hexenoato
de 2-morfolinoetilo.]
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad Solución de trietilamina: Proceder según se indica en
declarada de micofenolato de mofetilo (C23H3 1N01) se la Valoración.
disuelve en 5 minutos y no menos de 85% (Q) de la Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (7:13)
cantidad declarada de micofenolato de mofetilo Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Micofenolato
(C23H31 NO,) se disuelve en 15 minuto,s. de Mofetilo USP en acetonitrilo
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- Solución de sensibilidad: 1,25 µg/ml de ER Micofeno-
plen con los requisitos. lato de Mofetilo USP en acetonitrilo
Solución muestra: Colocar una cantidad de Tabletas,
IMPUREZAS equivalente a 2,5 g de micofenolato de mofetilo basán-
• LÍMITE DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN dose en la cantidad declarada, en un matraz volumé-
Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sis- trico de 1000 ml. Agregar 100 ml de agua y agitar me-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la cánicamente durante un mínimo de 15 minutos.
Valoración. Agregar 700 ml de acetonitrilo, someter a ultrasonido
Solución de sensibilidad: 0,0625 µg/ml de ER Micofe- durante 15 minutos, y agitar mecánicamente durante
nolato de Mofetilo USP en acetonitrilo 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a
Aptitud del sistema través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de
Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad 0,45 µm y desechar los primeros 2 ml del filtrado.
Requisitos de aptitud Sistema cromato9ráfico
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
sensibilidad Modo: HPLC
Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar Detector: UV 215 nm
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5 µm
ción estándar Temperatura de la columna: 60º
Análisis Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
[NOTA-El tiempo de corrida para la Solución muestra es Tiempo de corrida: 1,7 veces el tiempo de retención
tres veces el tiempo de retención del pico de micofe- del pico de micofenolato de mofetilo
nolato de mofetilo.] Volumen de inyección: 1O µL
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Aptitud del sistema
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad
de Tabletas tomada: [NOTA-Los tiempos de retención relativos para micofe-
nolato de mofetilo y Z-micofenolato de mofetilo son
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 1,0 y 1, 1, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de
de la Solución muestra sensibilidad
4440 Mofetilo / Monografías Oficiales
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de Z-micofenolato de mofetilo en
la porción de Tabletas tomada:
Resultado == (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100
ru == respuesta del pico de Z-micofenolato de
mofetilo de la Solución muestra
rs == respuesta del pico de micofenolato de
mofetilo de la Solución estándar
Cs == concentración de ER Micofenolato de Mofetilo
USP en la Solución estándar (mg/ml)
Cu == concentración nominal de micofenolato de
mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: No más de O, 10%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, sólo si no se usa la Prueba 7.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Micofenolato de Mofetilo USP
Clorhidrato de Molindona
o ~CH,
UL/CH, • HCI
H
C16H24N202 · HCI 312,83
4H-lndol-4-one, 3-ethyl-1,5,6, 7-tetrahydro-2-methyl-
5-( 4-morpholinylmethyl)-, monohydrochloride.
Monoclorhidrato de 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-
5-(morfolinometil)indol-4(5H)-ona [15622-65-8].
» El Clorhidrato de Molindona contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 101,5 por
ciento de C16H24N202 · HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Molindona USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K). No secar las muestras.
B: Preparar una solución en metanol que contenga
1O mg de clorhidrato de molindona por ml. Aplicar por se-
parado 1 µL de esta solución y 1 µL de una Solución están-
dar que contenga 1O mg por ml de ER Clorhidrato de Mo-
lindona USP en metanol en una placa para cromatografía en
capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una
capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromato-
grafía y dejar que se sequen las aplicaciones. Proteger de la
luz y desarrollar en una fase móvil constituida por una mez-
cla de alcohol, metanol y ácido clorhídrico 1 N (90:5:5)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa
con una solución recién preparada que contenga 100 mg de
USP 37
ferricianuro de potasio disueltos en 20 ml de solución de
cloruro férrico al 10%: la intensidad y el valor RF de la man-
cha principal obtenida a partir de la solución de prueba se
corresponden con los de la mancha obtenida a partir de la
Solución estándar.
C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).
pH (791 ): entre 4,0 y 5,0 en una solución (1 en 100).
Agua, Método I (921 ): no más de 0,5%.
Residuo de incineración (281 ): no más de 0,25%.
Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,003%.
Pureza cromatográfica-
Fase móvil-Disolver 1, 1 g de octanosulfonato de sodio
en 600 ml de agua, agregar 400 ml de metanol, 1 ml de
ácido acético glacial y 0,5 ml de trietilamina. Mezclar, pasar
a través de un filtro con tamaño de poro de 0,45 µm o
menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver
Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Mezcla de disolventes-Proceder como se indica en la Va-
loración.
Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhi-
drato de Molindona USP en Mezcla de disolventes con una
concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por
ml.
Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de Clorhidrato de Molindona, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen
con Mezcla de disolventes.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11 .
Mantener la temperatura de la columna a 35º. La velocidad
de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento: la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más
de 5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromato~ra­
mas y medir las respuestas de todos los picos: a excepcion
del pico de molindona, ningún pico obtenido a partir de la
Solución de prueba es mayor que el pico de molindona obte-
nido a partir de la Preparación estándar (0,5%) y la suma de
todos los picos de impurezas no es más de 2,0%.
Valoración-
Fase móvil-Disolver 1, 1 g de octanosulfonato de sodio
en 480 ml de agua, agregar 520 ml de metanol, 2 ml de
ácido acético glacial y 0,4 ml de trietilamina. Mezclar, pasar
a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,45
µm y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistema en Cromatografía (621 )).
Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de ácido clor-
hídrico 0,01 N y metanol (60:40).
Solución de estándar interno-Disolver 200 mg de butilpa-
rabeno en 40 ml de metanol en un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Clorhidrato de Molindona USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de
Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de
disolventes y mezclar.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
50 mg de Clorhidrato de Molindona, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 10,0 ml de
Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de
disolventes y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm
y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material
L11. Mantener la temperatura de la columna a 35º. La velo-
USP 37
cidad de flujo es de 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cro-
matógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento: la resolución, R,
entre los picos de molindona y de butilparabeno no es me-
nor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 O µL) de Preparación
estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales. Los
tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,7 para la molindona y 1,0 para el butilparabeno. Calcular
la cantidad, en mg, de C16H24N202 · HCI en la porción de
Clorhidrato de Molindona tomada, por la fórmula:
1OOC(Ru / Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Molindona USP en la Preparación estándar; y Ru y
Rs son los cocientes de respuesta del pico de clorhidrato de
molindona en relación con el pico de butilparabeno obteni-
dos a partir de la Preparación de valoración y de la Prepara-
ción estándar, respectivamente.
Clorhidrato de Molindona, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de Molindona con-
tienen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de molindona (C16H24N202 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Clorhidrato de Molindona USP
Identificación-Disolver una porción de Tabletas fina-
mente pulverizadas en metanol para obtener una solución
de prueba que contenga aproximadamente 2,5 mg de clor-
hidrato de molindona por ml. Aplicar por separado 5 µL de
la solución de prueba y 5 µL de una Solución estándar de ER
Clorhidrato de Molindona USP en metanol, que contenga
2,5 mg por mL, a una placa adecuada para cromatografía
en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con
una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de
0,25 mm. Dejar que se sequen las manchas, proteger el cro-
matograma de la luz y desarrollar el cromatograma con una
fase móvil constituida por una mezcla de alcohol y ácido
clorhídrico 1 N (95:5). Retirar la placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disol-
vente se evapore. Localizar las manchas en fa placa rociando
con reactivo de Dragendorff, preparado como se indica en
la Técnica de Visualización 3 en Impurezas comunes (466): el
valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de
prueba se corresponde con el de la mancha principal obte-
nida a partir de fa Solución estándar.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Disolución (711 ) -
Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Disolvente A-Mezclar 300 mL de metanol y 700 mL de
ácido clorhídrico O, 1 N.
Disolvente B-Mezclar 75 mL de metanol y 25 mL de
ácido clorhídrico O, 1 N.
Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg
de ER Clorhidrato de Molindona USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 250 mL y disolver y diluir a
Monografías Oficiales / Mometasona 4441
volumen con Disolvente A. Pipetear 5,0 mL de esta solución
madre, transferir a un matraz volumétrico de 250 mL y diluir
a volumen con Disolvente A. Pipetear 15,0 mL de la solución
madre diluida, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL
y diluir a volumen con Disolvente A.
Solución de prueba-Retirar una porción de la solución en
análisis y filtrar, desechando los primeros 3 mL del filtrado.
Pipetear 15,0 mL de esta solución, transferir a un matraz
volumétrico de 25 mL y diluir a volumen con Disolvente B.
Fase móvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de so-
dio en 480 mL de a9ua. Agregar 520 mL de metanol,
2,0 mL de ácido acetico y 0,4 mL de trietilamina y mezclar.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621)).
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector UV a 254 nm
y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material
L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 100 µL) de la Solución estándar y de la
Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas y medir las alturas de los picos. Determinar la canti-
dad disuelta de clorhidrato de molindona (C16H24N202 HCI).
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C16H24N202 · HCI se disuelve en 30 minutos.
Valoración-
Fase móvil, Mezcla de disolventes, Solución de estándar
interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Pro-
ceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Mo-
lindona.
Preparación de valoración-Pesar con exactitud no menos
de 20 Tabletas, triturar las Tabletas hasta obtener una mez-
cla homogénea y transferir a un matraz Erlenmeyer de
250 mL una porción pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de molindona.
Agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y 90,0 mL
de Mezcla de disolventes, agitar durante 30 minutos y filtrar.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Clorhidrato de Molindona. Calcular
la cantidad, en mg, de clorhidrato de molindona
(C16H24N202 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
1OOC(Ru ! Rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clor-
hidrato de Molindona USP en la Preparación estándar, y Ru y
Rs son los cocientes de la respuesta del pico de molindona
entre la de buti~arabeno obtenidos a partir de la Prepara-
ción de valoracion y de la Preparación estándar, respectiva-
mente.
Furoato de Mometasona
CI
C21H30Cb06 521,43
Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 9,21-dichloro-17-[(2-furanyl-
carbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-, (11[3,16a)-;
17-(2-Furoato) de 9,21-dicloro-11[3,17-dihidroxi-16a-metil-
pregna-1,4-dieno-3,20-diona [83919-23-7).
4442 Mometasona / Monografías Oficiales
DEFINICIÓN
El Furoato de Mometasona contiene no menos de 97,0% y
no más de 102,0% de furoato de mometasona
(C 27 H30Cl20ó), calculado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197M)
• B. El tiempo de retención de la Solución muestra corres-
ponde al de la Solución estándar, ambos relativos al es-
tándar interno, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metanol y agua (65:35)
Diluyente: Metanol, ácido acético y agua (65: 0,2: 35)
Solución de estándar interno: 0,4 mg/mL de dipropio-
nato de beclometasona en Diluyente
Solución madre del estándar: O, 1 mg/mL de ER Fu-
roato de Mometasona USP, preparada disolviendo ER
Furoato de Mometasona USP en metanol y diluyendo
cuantitativamente y, si fuera necesario, en diluciones su-
cesivas con Diluyente.
Solución estándar: 0,02 mg/mL de ER Furoato de Mo-
metasona USP y 0,08 mg/mL de dipropionato de beclo-
metasona, preparada pipeteando volúmenes iguales de
Solución madre del estándar y Solución de estándar
interno, y transfiriendo a un matraz volumétrico ade-
cuado, y si fuera necesario, diluyendo con Diluyente a
volumen.
Solución madre de la muestra: O, 1 mg/mL de furoato
de mometasona, preparada disolviendo Furoato de Mo-
metasona en metanol y diluyendo cuantitativamente y,
si fuera necesario, en diluciones sucesivas con Diluyente.
Solución muestra: 0,02 mg/mL de furoato de mometa-
sona y 0,08 mg/mL de dipropionato de beclometasona,
preparada pipeteando 1 O mL de Solución madre de la
muestra y de Solución de estándar interno, transfiriendo a
un matraz volumétrico de 50 mL, y diluyendo con Dilu-
yente a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1,7 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para furoato
de mometasona y dipropionato de beclometasona son
aproximadamente 1,0 y 1,6, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de fu-
roato de mometasona y dipropionato de
beclometasona
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
furoato de mometasona
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de furoato de mometasona
(C21H10Cb06) en la porción de Furoato de Mometa-
sona tomada:
Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
furoato de mometasona y estándar interno
de la Solución muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
furoato de mometasona y estándar interno
de la Solución estándar
= concentración de ER Furoato de Mometasona
USP en la Solución estándar (mg/mL)
USP 37
( 11 = concentración de Furoato de Mometasona en
la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de o, 1 %
• METALES PESADgs, Método 11 (231): No más de 30 µg/g
• IMPUREZAS 0RGANICAS
Solución madre del estándar: 1 O mg/mL de ER Fu-
roato de Mometasona USP en diclorometano
Solución estándar A (5%): 0,5 mg/mL de ER Furoato
de Mometasona USP en diclorometano, a partir de So-
lución madre del estándar
Solución estándar B (2%): 0,2 mg/mL de ER Furoato
de Mometasona USP en diclorometano, a partir de So-
lución madre del estándar
Solución estándar C (1%): 0,1 mg/mL de ER Furoato
de Mometasona USP en diclorometano, a partir de So-
lución madre del estándar
Solución estándar D (0,2%): 0,02 mg/mL de ER Fu-
roato de Mometasona USP en diclorometano, a partir
de Solución madre del estándar
Solución estándar E (O, 1%) 0,01 mg/mL de ER Fu-
roato de Mometasona USP en diclorometano, a partir
de Solución madre del estándar
Solución muestra: 1 O mg/mL de Furoato de Mometa-
sona en diclorometano
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 40 µL
Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (3:1)
Análisis
Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Observar la
placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Compa-
rar las intensidades de cualquiera de las manchas se-
cundarias de la Solución muestra con las de las man-
chas principales de las Soluciones estándar.
Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Solución estándar C; y la
suma de las intensidades de las manchas secundarias de
la Solución muestra es no más de 2,0%.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)
Solución muestra: 5 mg/mL en dioxano
<;riterios de aceptación: +56º a +62º
• PERDIDA POR SECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 1 05º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Furoato de Mometasona USP
Furoato de Mometasona, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Furoato de Mometasona es Furoato de Mome-
tasona en una base de crema adecuada. Contiene no me-
nos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad decla-
rada de furoato de mometasona (C21HioC'206).
USP 37 Monografías Oficiales/ Mometasona 4443

IDENTIFICACIÓN Desviación estándar relativa: No más de 2,0%

• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Análisis
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, am- Muestras: Solucion estándar y Solución muestra
bos relativos al estandar interno, según se obtienen en la Calcular el porcentaje de furoato de mometasona
Valoración. (C21H10Cl206) en la porción de Crema tomada:
• B. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA
DELGADA (201) Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Furoato de Mo-
metasona USP en acetonitrilo Ru = cociente de respuesta entre los picos de
Solución muestra: 0,2 mg/mL de furoato de mometa- furoato de mometasona y ftalato de dietilo
sona, a partir de Crema en acetonitrilo de la Solución muestra
Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (3:1) Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha prin- furoato de mometasona y ftalato de dietilo
cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu- de la Solución estándar
ción estándar. Cs = concentración de ER Furoato de Mometasona
USP en la Solución estándar (mg/mL)
VALORACIÓN Cu = concentración nominal de furoato de
• PROCEDIMIENTO mometasona en la Solución muestra (mg/mL)
[NOTA-Proteger de la luz.] Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
Diluyente A: Tetrahidrofurano y ácido acético glacial
(100:1) PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Diluyente B: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial • LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos.
(50:50:1)
Solución A: Agua IMPUREZAS
Solución B: Acetonitrilo • IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: Ver la Tabla 1. [NOTA-Proteger de la luz.]
Diluyente A, Solución A, Solución B, Fase móvil y So-
lución madre del estándar: Preparar según se indica
Tabla 1 en la Valoración.
Tiempo Solución A Solución B Diluyente C: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial
Cmin) (%) (%) (30:70:1)
o 70 30 Solución de aptitud del sistema: O, 1 µg/mL de ER Fu-
roato de Mometasona USP, a partir de Solución madre
2 70 30 del estándar en Diluyente C
45 45 55 Solución blanco: Diluyente C y Diluyente A (3:1)
46 70 30 Solución muestra: Transferir una porción de Crema,
50 70 30 equivalente a 2,0 mg de furoato de mometasona, a un
tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agre-
Solución de estándar interno: 1,4 mg/mL de ftalato gar 5,0 mL de Diluyente A y unas pocas perlas de vidrio,
de dietilo en acetonitrilo y mezclar en un mezclador de vórtice. Agregar 15,0 mL
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Fu- de Diluyente C y mezclar. Centrifugar durante 1O minu-
roato de Mometasona USP en Diluyente A tos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipro-
Solución estándar: 0,05 mg/mL de furoato de mome- pileno de 0,2 µm, desechando los primeros 1-2 mL del
tasona y 0,35 mg/mL de ftalato de dietilo a partir de filtrado.
cantidades iguales de Solución madre del estandar y de Sistema cromato9ráfico
Solución de estándar interno, en Diluyente B (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
Solución muestra: Transferir una porción de Crema, Modo: HPLC
equivalente a 1,0 mg de furoato de mometasona, a un Detector: UV 254 nm
tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agre- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm
gar 5,0 mL de Diluyente A y unas pocas perlas de vidrio, Temperatura de la columna: 25 ± 5º
y mezclar en un mezclador de vórtice. Agregar 5,0 mL Velocidad de flujo: 2 ml/min
de Solución de estándar interno y mezclar. Agregar Volumen de inyección: 50 µL
10,0 mL de Diluyente B, mezclar en un mezclador de Aptitud del sistema
vórtice durante 1 minuto, y centrifugar durante 1 O mi- Muestra: Solución de aptitud del sistema
nutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de poli- Requisitos de aptitud
propileno con un tamaño de poro de 0,2 µm, dese- Desviación estándar relativa: No más de 1 0%
chando los primeros 1-2 mL del filtrado. Análisis
Sistema cromato9ráfico Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución
(Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) blanco y Solución muestra
Modo: HPLC [NOTA-Excluir los picos con áreas menores a los de la
Detector: UV 254 nm Solución de aptitud del sistema. Excluir también los pi-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm cos con el mismo tiempo de retención que el obser-
Velocidad de flujo: 2 mL/min vado en la Solución blanco. Los picos con un tiempo
Volumen de inyección: 20 µL de retención relativo de aproximadamente 1,04 ó 1, 1 3
Aptitud del sistema se controlan en la monografía de Furoato de Mometa-
Muestra: Solución estándar sona, y por lo tanto no se incluyen en el límite total de
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ftalato impurezas especificadas y no especificadas.]
de dietilo y furoato de mometasona son 0,4 y 1,0, Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
respectivamente.] de Crema tomada:
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de Resultado = (ru! rr) x 100
furoato de mometasona
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución muestra
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Solución muestra
4444 Mometasona / Monografías Oficiales USP 37

Criterios de aceptación Ver la Tabla 2. tura ambiente. Disolver el residuo en una mezcla de
cloroformo y metanol (4: 1) hasta obtener una Solución
Tabla 2 muestra de 1 mg/ml.
Volumen de aplicación: 20 µL
Criterios de Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (3:1)
Tiempo de Aceptación, Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha prin-
Retención No más de cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
Nombre Relativo (%) ción estándar.
1 7-(2-Furoato) de 9a-cloro- 0,56 0,1
11{3,1 7,21-trihidroxi-1 fo-metil- VALORACIÓN
oreana-1 4-dieno-3 20-diona • PROCEDIMIENTO
9o.,21-Dicloro-11{3,17-dihidroxi- 0,73 0,1 [NOTA-Proteger de la luz.]
16u-metilpregna-1,4-dieno-3,20- Diluyente: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial
diana (50:50:1)
Solución A: Agua
1 7-(2-Furoato) de 21-cloro- 0,88 0,1
Solución B: Acetonitrilo
17-hidroxi-16a-metilpregna-1,4-
Fase móvil: Ver la Tabla 7.
dieno-3 11 20-triona
17-(2-Furoato) de 21-cloro-9{3,- 0,94 1,0
11 {3-epoxi-1 7-hidroxi-16a-metil- Tabla 1
oreana-1 4-dieno-3 20-diona Tiempo Solución A Solución B
Furoato de mometasona 1 o - (min) (%) (%)
Impureza individual no especifica- - 0,2 o 70 30
da 2 70 30
Impurezas totales especificadas y - 1,0 45 45 55
no esoecificadas 46 70 30
50 70 30
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO iyllCROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Furoato de Mo-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requi- metasona USP en Solución B
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta- Solución muestra: Transferir una porción de Solución
phylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia Tópica, equivalente a aproximadamente 2,5 mg de fu-
coli y Salmonel/a spp. roato de mometasona, a un matraz volumétrico de
25 ml. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Pasar
REQUISITOS ADICIONALES una porción de la solución a través de un filtro de poli-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien propileno con un tamaño de poro de 0,2 µm, dese-
cerrados y almacenar a temperatura ambiente chando los primeros 1-2 ml del filtrado.
controlada. Sistema cromato!;.Jráfico
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)
ER Furoato de Mometasona USP Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Furoato de Mometasona, Solución Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Tópica Requisitos de aptitud:
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
DEFINICIÓN furoato de mometasona
La Solución Tópica de Furoato de Mometasona es Furoato Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
de Mometasona en un vehículo acuoso adecuado. Con- Análisis
tiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la Muestras: Solución estándar y Solución muestra
cantidad declarada de furoato de mometasona Calcular el porcentaje de furoato de mometasona
(C21H30Cb06). (C21H30Clz06) en la porción de Solución Tópica
tomada:
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, am-
bos relativos al estandar interno, según se obtienen en la ru = respuesta del pico de la Solución muestra
Valoración. r5 = respuesta del pico de la Solución estándar
• B. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA Cs concentración de ER Furoato de Mometasona
=
DELGADA (201) USP en la Solución estándar (mg/ml)
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Furoato de Mome- Cu = concentración nominal de furoato de
tasona USP en una mezcla de cloroformo y metanol mometasona en la Solución muestra (mg/ml)
(4:1) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
Solución muestra: Transferir el equivalente a 2 mg de
furoato de mometasona, a partir de Solución Tópica, a IMPUREZAS
un tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar 1 O ml de • IMPUREZAS ORGÁNICAS
agua. Extraer la solución acuosa con 20 ml de cloro- [NOTA-Proteger de la luz.]
formo. Retirar la capa clorofórmica, secar sobre sulfato Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solu-
de sodio anhidro, y filtrar a través de un trozo de algo- ción estándar y Solución muestra: Preparar según se
dón. Repetir la extracción con cloroformo y combinar indica en la Valoración.
los extractos secos. Evaporar la solución clorofórmica Solución de aptitud del sistema: O, 1 µg/ml de ER Fu-
hasta sequedad en un baño de vapor bajo una corriente roato de Mometasona USP, a partir de Solución estándar
de nitrógeno. Dejar que la muestra se enfríe a tempera- en Diluyente
USP 37 Monografías Oficiales / Mometasona 4445

Sistema cromato~ráfico • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

(Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) ER Furoato de Mometasona USP
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm
Temperatura de la columna: 25 ± 5º
Velocidad de flujo: 2 ml/min Furoato de Mometasona, Ungüento
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema DEFINICIÓN
Muestra: Solución de aptitud del sistema El Ungüento de Furoato de Mometasona es Furoato de Mo-
Requisitos de aptitud metasona en una base de un9üento adecuada. Contiene
Desviación estándar relativa: No más de 10% no menos de 90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad
Análisis declarada de furoato de mometasona (C 27 H30C'206).
Muestras: Diluyente, Solución de aptitud del sistema y
Solución muestra. IDENTIFICACIÓN
[NOTA-Excluir los picos con áreas menores a las de la • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Solución de aptitud del sistema. Además, excluir los pi- ción muestra corresponde al de la Solución estándar, am-
cos con los mismos tiempos de retención que los ob- bos relativos al estandar interno, según se obtienen en la
servados en el Diluyente. Los picos con un tiempo de Valoración.
retención relativo de 1,04 ó 1, 13 se controlan en la • 8. CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA
monografía de Furoato de Mometasona, y por lo tanto (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Del-
no se incluyen en el límite de impurezas totales especi- gada.)
ficadas y no especificadas.] Solución estándar: 0,6 mg/ml de ER Furoato de Mo-
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción metasona USP en metano!
de Solución Tópica tomada: Solución muestra: Transferir el equivalente a 3 mg de
furoato de mometasona, a partir de Ungüento, a un
Resultado = (ru!rr) x 100 tubo de centrífuga de 50 ml con tapa de rosca. Pipetar
y transferir 5,0 ml de metano! al tubo, y colocar la
ru = respuesta del pico de cada impureza de la tapa. Calentar en un baño de vapor hasta que el Un-
Solución muestra güento funda completamente y agitar vigorosamente
rr = suma de las respuestas de todos los picos de hasta que el Ungüento vuelva a solidificarse. Colocar en
la Solución muestra un baño de agua-hielo durante 1 O minutos. Centrifugar
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. y filtrar una porción del sobrenadante. Extraer 1 ml del
filtrado con 1 ml de hexano y usar la fase inferior.
Tabla 2 Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
Criterios de matografía de 0,25 mm
Acepta-
Volumen de aplicación: 1O µL
Tiempo de ción, Fase móvil A: Metano!
Retención No más de
Fase móvil B: Cloroformo y acetato de etilo (3:1)
Nombre Relativo lº/o) Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
17-(2-Furoato) de 9a-cloro- 0,56 0,3 Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el
11{3,l7,21-trihidroxi-l 6a-metil-
cromatograma en Fase móvil A, hasta que el frente de
oreana-1 4-dieno-3 20-diona
la fase móvil haya recorrido 2 cm desde el origen.
9a,21-Dicloro-11{3,17-dihidroxi- 0,73 0,1 Retirar la placa de la cámara de desarrollo y secar al
l 6a-metilpregna-l ,4-dieno- aire. Desarrollar el cromatograma en la Fase móvil B
3 20-diona hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
17-(2-Furoato) de 21-cloro-17-hi- 0,88 0,1 tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa
droxi-16a- metilpregna-1,4-die- de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
no-3 11 20-triona móvil, y dejar que las manchas se sequen al aire. Ob-
17-(2-Furoato) de 21-cloro- 0,94 1,0 servar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta.
9{3, 11 {3-epoxi-17-hidroxi-16a- Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha prin-
metilpregna-l ,4-dieno-3,20-dio- cipal de la Solución muestra corresponde al de la Solu-
na ción estándar.
Furoato de mometasona 1 o -
VALORACIÓN
Impureza individual no especifi- - 0,5 • PROCEDIMIENTO
cada [NOTA-Proteger de la luz.]
Impurezas totales especificadas y - 2,0 Diluyente A: Tetrahidrofurano y ácido acético glacial
no esoecificadas (100:1)
Diluyente B: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial
PRUEBAS ESPECÍFICAS (50:50:1)
• PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI- Solución A: Agua
CROORGANISMOS ESPECÍFICOS (62): Cumple con los requi- Solución B: Acetonitrilo
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta- Fase móvil: Ver la Tabla 1.
phylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
coli y Salmonella spp. Tabla 1
• PH (791): 4,0-5,0 Tiempo Solución A Solución B
lmln) 1°/o) (O/o)
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien o 70 30
cerrados y almacenar a temperatura ambiente 2 70 30
controlada. 45 45 55
4446 Mometasona / Monografías Oficiales USP 37

Tabla 1 (Continuación) tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. A~re:

Tiempo Solución A Solución B gar 5,0 mL de Diluyente A y unas pocas perlas de v1dno,
(mln) (%) (%) y mezclar en un mezclador de vórtice. Agregar 15,q mL
de Diluyente C y mezclar. Centrifugar durante 1 O minu-
46 70 30 tos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipro-
50 70 30 pileno con un tamaño de poro de 0,2 µm, desechando
los primeros 1-2 mL del filtrado.
Solución de estándar interno: 1,4 mg/mL de ftalato Solución blanco: Diluyente C y Diluyente A (3:1)
de dietilo en acetonitrilo Sistema cromato9ráfico
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Fu- (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
roato de Mometasona USP en Diluyente A Modo: HPLC
Solución estándar: 0,05 mg/mL de furoato de mome- Detector: UV 254 nm
tasona y 0,35 mg/mL de ftalato de dietilo, a partir de Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm
cantidades iguales de Solución madre del estándar y So- Temperatura de la columna: 25 ± 5º
lución de estándar interno, en Diluyente B Velocidad de flujo: 2 mL/min
Solución muestra: Transferir una porción de Ungüento, Volumen de inyección: 50 µL
equivalente a 1,0 mg de furoato de mometasona, a un Aptitud del sistema
tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Awe: Muestra: Solución de aptitud del sistema
gar 5 O mL de Diluyente A y unas pocas perlas de v1dno, Requisitos de aptitud
y me~clar en un mezclador de vórtice. Agregar 5,0 mL Desviación estándar relativa: No más de 1 0%
de Solución de estándar interno y mezclar. Agregar Análisis
10,0 mL de Diluyente B, mezclar e_n un mezclador de . Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución
vórtice durante 1 minuto, y centrifugar durante 1O mi- muestra y Solución blanco
nutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de poli- [NOTA-Excluir los picos con áreas menores a las del
propileno con un tamaño de poro de 0,2 µm, dese- cromatograma de la Solución de aptitud del sistema. Ex-
chando los primeros 1-2 mL del filtrado. cluir también los picos con el mismo tiempo de reten-
Sistema cromato9ráfico ción que el observado en el cromatograma de !~ Solu-
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) ción blanco. Los picos con un tiempo de retenc1on
Modo: HPLC relativo de aproximadamente 1,04 ó 1, 1 3 se controlan
Detector: UV 254 nm en la monografía de Furoato de Mometasona, y por lo
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 µm tanto no se incluyen en el límite de impurezas totales
Velocidad de flujo: 2 mL/min especificadas y no especificad~s.] .,
Volumen de inyección: 20 µL Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion
Aptitud del sistema de Ungüento tomada:
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ftalato Resultado= (ru/rr) x 100
de dietilo y furoato de mometasona son 0,4 y 1,0,
respectivamente.] ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Requisitos de aptit~d , . Solución muestra
Factor de asimetna: No mas de 1,5 para el pico de rr = suma de las respuestas de todos los picos de
furoato de mometasona la Solución muestra
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tabla 2
Calcular el porcentaje de furoato de mometasona
(C21H 30Cli06) en la porción de Ungüento tomada: Criterios
de
Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Acepta-
Tiempo de clón,
Ru = cociente de respuesta entre los picos de Retención No más de
furoato de mometasona y ftalato de dietilo Nombre Relativo (%)
de la Solución muestra 17-(2-Furoato) de 9a-cloro- 0,56 0,2
Rs = cociente de respuesta entre los picos de 11{3,17,21-trihidroxi-16a-
furoato de mometasona y ftalato de dietilo metilpregna-1,4-dieno-
de la Solución estándar 3 20-diona
Cs = concentración de ER Furoato de Mometasona 9a,21-Dicloro-11{3,1 7-dihi- 0,73 0,2
USP en la Solución estándar (mg/mL) droxi-16a-metilpregna-1,4-
Cu = concentración nominal de furoato de dieno 3 20-diona
mometasona en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% 17-(2-Furoato) de 21-cloro- 0,88 0,2
1 7-hidroxi-16a-metilpreg-
IMPUREZAS na-1,4-dieno-3, 11,20-trio-
• IMPUREZAS ORGÁNICAS na
[NOTA-Proteger de la luz.] 17-(2-Furoato) de 21-cloro- 0,94 1,0
Diluyente A, Solución f>- 1 Solución B, Fase !f1Óvil_y ~o­ 9{3, 11 {3-epoxi-17-hidroxi-
luc1ón madre del estandar: Preparar segun se indica 16a-metilpregna-1,4-die-
en la Valoración. no-3 20-diona
Diluyente C: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial Furoato de mometasona 1o -
(30:70:1) Impureza individual no es- - 0,2
Solución de aptitud del sistema: O, 1 µg/mL de ER Fu- oecificada
roato de Mometasona USP, a partir de Solución madre 1,0
del estándar en Diluyente C Impurezas totales especifica- -
das v no esoecificadas
Solución muestra: Transferir una porción de Ungüento,
equivalente a 2,0 mg de furoato de mometasona, a un
USP 37
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI-
CROORGANISMOS ESPECÍFICOS (62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
co/i y Salmonella spp.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Furoato de Mometasona USP
Monensina
OH
C36H62011(monensin A) 670,87
C3sH60011(monensin B) 656,84
C37H64011(monensin C) 684,90
Monensin.
Estereoisómero del ácido 2-[2-etiloctahidro-3'-metil-5'-
[tetrahidro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3,5-dimetil-2H-
pirano-2-i] [2,2' -bifuran-5-il]]-9-h idroxi-j3-metoxi-a, y,2,8-
tetrametil-1,6-dioxaspiro[ 4,5]decano-7-butanoico
[17090-79-8].
» La Monensina es una mezcla de sustancias anti-
bióticas producidas por el crecimiento de Strepto-
myces cinnamonensis. Tiene una potencia de no
menos de 11 O µg de monensina por mg.
Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien
cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo.
Etiquetado--Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario. Etiquetar también indicando que es para fabrica-
ción, procesamiento o reenvasado.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Monensina Sódica USP
ER Narasina USP
Identificación-El cromatograma de la Preparación de valo-
ración obtenido según se indica en la Valoración presenta un
pico principal para la monensina A y un pico menor para la
monensina B, cuyos tiempos de retención corresponden a
los del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos
según se indica en la Valoración.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 60º al vacío durante 2
horas: no pierde más de 10% de su peso.
Contenido de actividad de monensina A y B-Usando
los resultados de los cálculos de la Valoración, calcular el
porcentaje de actividad de monensina A en la Monensina
analizada, por la fórmula:
1OOA / P
en donde A es la potencia, en µg por mg, de monensina A
en la Monensina analizada, determinada en la Valoración y P
es la potencia, en µg de monensina, en cada mg de la
Monensina analizada, determinada en la Valoración: no se
encuentra menos de 90%. Calcular el porcentaje de activi-
Monografías Oficiales / Monensina 4447
dad de la monensina A más la actividad de la monensina B
en la Monensina analizada, por la fórmula:
lOO(A + 8) / P
en donde 8 es la potencia, en µg por mg, de la monensina
B en la Monensina analizada, determinada en la Valoración y
los otros términos son los definidos anteriormente: no se
encuentra menos de 95%.
Valoración-
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metano!, agua y ácido acético glacial (94:6:0, 1). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Croma-
tografía (621 )).
Metano/ neutralizado-Agregar 1 g de bicarbonato de so-
dio a 4 litros de metano!, mezclar y filtrar.
Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (9:1 ).
Reactivo de derivatización-Disolver 3 g de vainillina en
una mezcla de 95 mL de metano! y 2 mL de ácido sulfúrico.
[Precaución-Para evitar salpicaduras, agregar el ácido sul-
fúrico con cuidado y lentamente utilizando una pipeta; no ver-
ter. Dejar que la mezcla de metano/ y ácido sulfúrico se enfríe
antes de agregar la vainillina.]
Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una
cantidad pesada con exactitud de ER Monensina Sódica USP
en metano! para obtener una solución que contenga la can-
tidad equivalente a 1000 µg de monensina por ml. Diluir
cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de
esta solución madre con Diluyente para obtener una solu-
ción que contenga 20,0 µg de monensina por ml.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
500 mg de Monensina, pesados con exactitud, a un matraz
de 250 mL, agregar 200,0 mL de Diluyente y agitar mecáni-
camente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y
diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud
del sobrenadante con Diluyente para obtener una solución
que contenga aproximadamente 20 µg de monensina por
ml.
Solución de resolución-Preparar una solución en Metano/
neutralizado que contenga aproximadamente 1 mg de ER
Monensina Sodica USP y 3 m~ de ER Narasina USP por ml.
Transferir 2 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de
200 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con una columna de 4,6-mm x
25 cm rellena con material L1 . A la salida de la columna se
conecta un tubo en T, cuyo brazo opuesto se conecta a un
tubo desde el que se bombea el Reactivo de derivatización y
cuya salida debe estar conectada a un espiral de reacción
postcolumna de 2 mL mantenida a 98º. La salida del espiral
de reacción está conectada a un detector ajustado a 520
nm. La Fase móvil y el Reactivo de derivatización fluyen a una
velocidad de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Inyectar
en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento: los
tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,9 para monensina B, 1,0 para monensina A, 1,3 para nara-
sina A y 1,5 para narasina 1; la resolución, R, entre el pico de
monensina B y el pico de la monensina A no es menos de
1,25, y entre los picos de monensina A y narasina A no es
menos de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándar y registrar el cromato~rama según se indica en Pro-
cedimiento: el factor de asimetna no es mayor de 1,4 y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
mayor de 2,0%. [NOTA-Después de usar, lavar el sistema
con metanol.]
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde
se indique las respuestas de los picos.] Inyectar por separado
en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente
200 µL) de la Preparación estándar y de la Preparación de
valoración, registrar los cromatogramas y medir las respues-
tas de los picos principales, incluyend? un pico para n_i_onen-
sina C/D, si estuviera presente, a un tiempo de retenc1on de
4448 Monensina / Monografías Oficiales
aproximadamente 1, 1 en relación con el pico principal de
monensina A en el cromatograma obtenido de la Prepara-
ción de valoración. Calcular la cantidad, en µg, de monen-
sina A en cada mg de Monensina tomada, por la fórmula:
(CFD ! 100 OOOW)(ru I rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de la activi-
dad de la monensina en la Preparación estándar, basada en
la cantidad de ER Monensina Sódica USP tomada, su poten-
cia especificada, en µg por mg, y al grado de dilución; Fes
el porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina
Sódica USP; D es el factor de dilución utilizado para prepa-
rar la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de
Monensina tomada para preparar la Preparación de valora-
ción; y ru y rs son las respuestas de los picos de monensina A
obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación
estándar, respectivamente. Calcular por la misma fórmula la
cantidad, en µg, de monensina B en cada mg de la Monen-
sina tomada, excepto que ru es la respuesta del pico de
monensina B obtenida de la Preparación de valoración y r5 es
la respuesta del pico de monensina A obtenida de la Prepa-
ración estándar. Calcular por la misma fórmula la cantidad,
en µg, de monensina C/D en cada mg de la Monensina
tomada, excepto que ru es la respuesta del pico de monen-
sina C/D obtenida de la Preparación de valoración. Calcular
la potencia, en µg de monensina, en cada mg de Monen-
sina tomada, por la fórmula:
A + 0,288 + l ,5C ID
en donde A es la cantidad, en µg, de monensina A en cada
mg de la Monensina tomada, como se calculó anterior-
mente, y 8 es la cantidad, en µg, de monensina B en cada
mg de la Monensina tomada y CID es la cantidad, en µg,
de monensina C/D en cada mg de Monensina tomada,
como se calculó anteriormente.
Monensina Granulada
» La Monensina Granulada contiene Monensina
mezclada con diluyentes, transportadores e ingre-
dientes inactivos apropiados preparada en una
forma granulada que fluye con facilidad y es
exenta de agregados. Puede contener Monensina
Sódica adicionada. Contiene no menos de
140 mg de monensina por g.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario. Etiquetar también indicando que es para fabrica-
ción, procesamiento o re-envasado.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Monensina Sódica USP
ER Narasina USP
Identificación-El cromatograma de la Preparación de valo-
ración obtenido según se indica en la Valoración presenta un
pico principal para monensina A y un pico menor para mo-
nensina B, cuyos tiempos de retención se corresponden con
los del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos
según se indica en la Valoración.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 2
horas: no pierde más de 10% de su peso.
Contenido de actividad de monensina A y B-Usando
los resultados de los cálculos de la Valoración, calcular el
USP 37
porcentaje de actividad de monensina A en la Monensina
Granulada en análisis, por la fórmula:
1OOA / P
en donde A es la potencia, en µg por mg, de monensina A
en la Monensina Granulada en análisis, según se determina
en la Valoración y P es la potencia, en µg de monensina, en
cada mg de la Monensina Granulada en análisis, determi-
nada en la Valoración: no se encuentra menos de 90%. Cal-
cular el porcentaje de actividad de la monensina A más la
actividad de la monensina B en la Monensina Granulada en
análisis, por la fórmula:
1OO(A + 8) / P
en donde 8 es la potencia, en µg por mg, de la monensina
B en la Monensina Granulada en análisis, determinada en la
Valoración y los otros términos son los definidos anterior-
mente: no se encuentra menos de 95%.
Valoración-
Fase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de de-
rivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sis-
tema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valora-
ción en Monensina.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
5 g de Monensina Granulada, pesados con exactitud, a un
matraz de 250 ml, agregar 200,0 ml de Diluyente y agitar
mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedi-
menten y diluir cuantitativamente un volumen medido con
exactitud del sobrenadante con Diluyente hasta obtener una
solución que contenga aproximadamente 20 µg de monen-
sina por ml.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad,
en mg, de monensina A en cada g de Monensina Granulada
tomada, por la fórmula:
(CFD / 100 OOOW)(ru I rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de actividad
de monensina en la Preparación estándar, basada en la canti-
dad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia es-
pecificada, en µg por mg, y el grado de dilución; Fes el
porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina
Sódica USP; D es el factor de dilución usado para preparar
la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de Mo-
nensina Granulada tomada para preparar la Preparación de
valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de mo-
nensina A obtenidos a partir de la Preparación de valoración
y de la Preparación estandar, respectivamente. Calcular la
cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Monensina
Granulada tomada, por la misma fórmula, excepto que ru es
la respuesta del pico de monensina B obtenido a partir de la
Preparación estándar y r 5 es la respuesta del pico de monen-
sina A obtenido a partir de la Preparación estándar. Calcular
la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Mo-
nensina Granulada tomada, por la misma fórmula, excepto
que ru es la respuesta del pico de monensina C/D obtenido
a partir de la Preparación de valoración. Calcular la potencia,
en µg de monensina, en cada mg de Monensina Granulada
tomada, por la fórmula:
A + 0,288 + 1,5C1 D
en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada
g de Monensina Granulada tomada, como se calculó ante-
riormente; 8 es la cantidad, en mg, de monensina B en cada
g de Monensina Granulada tomada; y CID es la cantidad,
en mg, de monensina C/D en cada g de Monensina Granu-
lada tomada, como se calculó anteriormente.
USP 37
Monensina, Premezcla
» La Premezcla de Monensina contiene Monen-
sina Granulada mezclada con diluyentes apropia-
dos e ingredientes inactivos. Contiene el equiva-
lente de no menos de 85,0 por ciento y no más
de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de
monensina.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario. Imprimir en la etiqueta la leyenda "No administrar
sin diluir".
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Monensina Sódica USP
ER Narasina USP
Identificación-El cromatograma de la Preparación de va/o-
ración obtenido según se indica en Valoracion presenta un
pico principal para la monensina A y un pico menor para la
monensina B, cuyos tiempos de retención se corresponden a
los de los picos del cromatograma de la Preparación están-
dar obtenidos según se indica en Valoración.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 2
horas: no pierde más de 10% de su peso.
Valoración-
Fase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de de-
rivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sis-
tema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valora-
ción en Monensina.
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
5 g de Premezcla, pesados con exactitud, a un matraz de
250 ml, agregar 200,0 ml de Diluyente y agitar mecánica-
mente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y
diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen del so-
brenadante transparente, medido con exactitud, para obte-
ner una solución que contenga aproximadamente 20 µg de
monensina por ml.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad,
en mg, de monensina A en cada g de Premezcla tomado,
por la fórmula:
(CFD ! 100 OOOW)(ru ! rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de actividad
de monensina en la Preparación estándar, basada en la canti-
dad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia de-
clarada, en µg por mg, y el grado de dilución; Fes el por-
centaje especificado de monensina A en ER Monensina
Sódica USP; D es el factor de dilución utilizado para prepa-
rar la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de
Premezcla tomada para preparar la Preparación de vafora-
ción; y ru y rs son las respuestas de los picos de monensina A
obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación
estándar, respectivamente. Calcular por la misma fórmula la
cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Premezcla
tomado, excepto que ru es la respuesta del pico de monen-
sina B obtenido de la Preparación de valoración y r5 es la
respuesta del pico de monensina A obtenido de la Prepara-
ción estándar. Calcular por la misma fórmula la cantidad, en
mg, de monensina C/D en cada g de Premezcla tomado,
excepto que ru es la respuesta del pico de monensina C/D
obtenido de la Preparación de valoración. Calcular la poten-
Monografías Oficiales / Monensina 4449
cia, en mg, de monensina, en cada g de Premezcla tomado,
por la fórmula:
A + 0,288 + 1,5C / D
en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada
g de Premezcla tomado, como se calculó anteriormente; B
es la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Pre-
mezcla tomado; y CID es la cantidad, en mg, de monensina
CID en cada g de Premezcla tomado, como se calculó ante-
riormente.
Monensina Sódica
C36H61 Na011 (monensin A sodium) 692,85
C3sHs9Na011 (monensin B sodium) 678,83
C31H63Na011 (monensin C sodium) 706,88
Monensin, sodium salt.
Sal sódica del estereoisómero de ácido 2-[2-etiloctahidro-3'-
meti 1-5 ' -[tetra hid ro-6-h id roxi-6-(h id ro xi meti 1)-3,5-d imeti 1-
2 H-pi ran-2-il][2,2' -bifuran-5-il]]-9-h idroxi-/3-metoxi-cx, y,2,8-
tetrametil-1,6-dioxaspiro[ 4.5]decan-7-butanoico
[22373-78-0].
» La Monensina Sódica tiene una potencia de no
menos de 800 µg por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso ve-
terinario. Etiquetar también indicando que es para fabrica-
ción, procesamiento o reenvasado.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Monensina Sódica USP
ER Narasina USP
Identificación-El cromatograma de la Preparación de valo-
ración obtenido según se indica en la Valoración presenta un
pico principal de monensina A y un pico menor de monen-
sina B, cuyos tiempos de retención se corresponden con los
del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos se-
gún se indica en la Valoración.
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60º durante 3
horas: no pierde más de 4% de su peso.
Contenido de actividad de monensina A y B-Usando
los resultados de los cálculos obtenidos en la Valoración, cal-
cular el porcentaje de actividad de monensina A en la Mo-
nensina Sódica en análisis, por la fórmula:
1 OOA / P
en donde A es la potencia, en mg por g, de monensina A
en la Monensina Sódica en análisis, según se determina en
la Valoración, y P es la potencia, en m~ de monensina, en
cada g de la Monensina Sódica en analisis, determinada en
la Valoración: no se encuentra menos de 90%. Calcular el
porcentaje de actividad de la monensina A más la actividad
de la monensina B en la Monensina Sódica en análisis, por
la fórmula:
lOO(A + B) / P
en donde B es la potencia, en mg por g, de la monensina B
en la Monensina Sódica en análisis, determinada en Valora-
ción, y los otros términos son los definidos anteriormente:
no se encuentra menos de 95%.
Valoración-
Fase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de de-
rivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sis-
tema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valora-
ción en Monensina.
4450 Monensina / Monografías Oficiales
Preparación de valoración-Transferir aproximadamente
1 00 mg de Monensina Sódica pesados con exactitud a un
matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen
con metano!. Si fuera necesario, para lograr una disolución
completa, someter a ultrasonido durante aproximadamente
1 minuto y mezclar. Diluir cuantitativamente con Diluyente
un volumen medido con exactitud de esta solución para
obtener una solución que contenga 20 µg de monensina
por ml.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
miento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad,
en mg, de monensina A en cada g de Monensina Sódica
tomado, por la fórmula:
(CFD ! 100 OOOW)(ru ! rs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de la activi-
dad de monensina en la Preparación estándar, basada en la
cantidad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia
declarada, en µg por mg, y el grado de dilución; Fes el
porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina
Sódica USP; D es el factor de dilución utilizado para la Pre-
paración de valoración; W es la cantidad, en g, de Monen-
sina Sódica tomada para la Preparación de valoración; y ru y
rs son las respuestas de los picos de monensina A obtenidos
a partir de la Preparación de valoración y la Preparación es-
tándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de
monensina B en cada g de Monensina Sódica tomado, por
la misma fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de
monensina B obtenido de la Preparación estándar y rs es la
respuesta del pico de monensina A obtenido de la Prepara-
ción estándar. Calcular la cantidad, en mg, de monensina C/
D en cada g de Monensina Sódica tomado, por la misma
fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de monen-
sina C/D obtenido de la Preparación de valoración. Calcular
la potencia, en mg, de monensina, en cada g de Monensina
Sódica tomado, por la fórmula:
A + 0,288 + l ,5C / D
en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada
g de Monensina Sódica tomado, como se calculó anterior-
mente; B es la cantidad, en mg, de monensina B en cada g
de Monensina Sódica tomado; y CID es la cantidad, en mg,
de monensina C/D en cada g de Monensina Sódica to-
mado, como se calculó anteriormente.
Monobenzona
o-_/0---()--oH
CuH1202 200,23
Phenol, 4-(phenylmethoxy)-.
p-(Benziloxi)fenol [l 03-16-2].
» La Monobenzona, secada a 105º durante 3 ho-
ras, contiene no menos de 98,0 por ciento y no
más de 102,0 por ciento de CnH1202.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz y evitar la exposición a tem-
peraturas superiores a 30º.
Estándares de referencia USP (11 >-
ER Monobenzona USP
USP 37
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Absorción en el Ultravioleta (l 97U)-
Solución: 1 O µg por ml.
Medio: metano!.
Las absortividades a 292 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Transferir aproximadamente 500 mg de Monoben-
zona, secada previamente, a un matraz de 150 ml equipado
con un condensador de reflujo, empleando una junta de
vidrio apropiada. Agregar 5 ml de piridina y 3 ml de anhí-
drido acético, someter a reflujo durante 1 O minutos y en-
friar. Agregar 100 ml de agua y 6 ml de acetona al matraz
y tapar. Enfriar el contenido del matraz en un refrigerador
durante 1 hora, recoger el precipitado en un crisol de vidrio
sinterizado y lavar el precipitado con agua hasta eliminar
totalmente el olor a piridina. Secar el precipitado durante 16
horas en un desecador de vacío sobre pentóxido de fósforo.
El acetato de monobenzona así obtenido funde entre 11 Oº y
11 3º cuando se determina según se indica para la Clase I
(ver Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41) ).
Intervalo de fusión, Clase I (741): entre 117º y 120º.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05º durante 3 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de incineración (281 >: no más de 0,5%.
Valoración-
Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad
de ER Monobenzona USP pesada con exactitud y diluir
cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones
sucesivas, con metano! para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 40 µg por
ml.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
100 mg de Monobenzona, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con
metano! y mezclar. Pipetear 4 ml de esta solución y transfe-
rir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con metano! y mezclar.
Procedimiento-Con un espectrofotómetro adecuado,
usando metano! como blanco, determinar concomitante-
mente las absorbancias de la Preparación estándar y de la
Preparación de valoración a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 292 nm. Calcular la canti-
dad, en mg, de CnH12Ü2 en la porción de Monobenzona
tomada, por la fórmula:
2500C(Au / As)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mo-
nobenzona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las
absorbancias obtenidas a partir de la Preparación de valora-
ción y de la Preparación estándar, respectivamente.
Monobenzona, Crema
» La Crema de Monobenzona contiene no menos
de 94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento
de la cantidad declarada de monobenzona
(CnH12Ü2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y evitar la exposición a temperaturas superiores
a 30º.
Estándares de referencia USP (11 ) -
ER Monobenzona USP
Identificación-Transferir a un frasco de centrífuga una
cantidad de Crema que equivalga aproximadamente a
USP 37 Monografías Oficiales / Montelukast 4451

500 mg de monobenzona, agregar 100 ml de agua y agitar IDENTIFICACIÓN

hasta que la crema esté completamente dispersa. Centrifu- • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)
gar la suspensión, decantar el sobrenadante, lavar el residuo [NOTA-Se pueden usar los métodos descritos en Absor-
con agua, centrifugar nuevamente y decantar el agua. ción en el Infrarrojo (197K), (197M) o (197A).]
Transferir el residuo a un separador con la ayuda de agua y • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191)
ajustar el volumen aproximadamente a 100 ml. Extraer con Muestra: 100 mg
cuatro porciones de 25 ml de cloroformo, filtrar los extrac- Análisis: Incinerar la Muestra en un crisol hasta obtener
tos a través de un trozo de algodón y transferir a un matraz un residuo casi blanco. Recoger el residuo en 2 ml de
de 150 ml. Evaporar el cloroformo con la ayude de una a~ua y filtrar.
corriente de aire tibio y agregar al residuo seco 5 ml de Criterios de aceptación: El filtrado cumple con los re-
piridina y 3 ml de anhídrido acético. Conectar el matraz a quisitos de la prueba de precipitación con
un condensador de reflujo, someter a reflujo durante 1 O mi- piroantimoniato.
nutos, enfriar y proceder según se indica en la prueba de • C. Cumple con los requisitos de la prueba de Pureza
Identificación C en Monobenzona, comenzando donde dice Enantiomérica.
"Agregar 100 ml de agua". Cumple con los requisitos de la
prueba de Identificación C en Monobenzona. VALORACIÓN
Valoración- [NOTA-Evitar la exposición de las muestras a la luz. Usar
material de vidrio con protección actínica.]
Preparación estándar-Preparar según se indica en la Va/o- • PROCEDIMIENTO
ración en Monobenzona. Solución A: Agregar 1,5 ml de ácido trifluoroacético a
Preparación de valoración-Transferir una porción de la 1 L de agua.
Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximada- Solución B: Agregar 1,5 ml de ácido trifluoroacético a
mente a 200 mg de monobenzona, a un recipiente ade- 1 L de acetonitrilo.
cuado, agregar 100 ml de metanol y agitar durante aproxi- Fase móvil: Ver la Tabla 7. Regresar a las condiciones
madamente 30 minutos. Transferir la mezcla a un matraz originales y reequilibrar la columna.
volumétrico de 200 ml. Enjuagar el recipiente con dos por-
ciones de 25 ml de metanol y agregar los enjuagues al ma- Tabla 1
traz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con metanol,
mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Tiempo Solución A Solución B
Pipetear 4 ml de esta solución y transferir a un matraz volu- lmin) (%) (%)
métrico de 100 ml, diluir a volumen con metanol y mez- o 60 40
clar. 30 60 40
Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración 16 o 49 51
en Monobenzona, pero se debe usar la Preparación de valora-
ción en Monobenzona, Crema. Calcular la cantidad, en mg, Diluyente: Metanol y agua (9: 1)
de monobenzona (C13H1202) en la porción de Crema to- Solución estándar: O, 1 3 mg/ml de ER Montelukast Di-
mada, por la fórmula: ciclohexilamina USP en Diluyente
Solución muestra: O, 1 mg/ml de Montelukast Sódico
5000C(Au /As) en Diluyente
Sistema cromato9ráfico
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mo- (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)
nobenzona USP en la Preparación estándar, y Au y As son las Modo: HPLC
absorbancias obtenidas de la Preparación de valoración y de Detector: UV 238 nm
la Preparación estándar, respectivamente. Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L11 de 1,8 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Montelukast Sódico Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
s·~º Na+ Análisis

Clm~~ Muestras: Solución estándar y Solución muestra

Calcular el porcentaje de montelukast sódico
t~ HO,~ (C3sH3sCINNaQ3S) en la porción de Montelukast Só-
H3C CH3
dico tomada:

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,1/Mr2) x 100

C3sH3sCINNaQ3S 608, 17
Cyclopropaneacetic acid, 1-[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolin- ru = área del pico de la Solución muestra
yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-meth)'lethxl) rs = área del pico de la Solución estándar
f_lhenyl]propyl]thio]methyl]-, sodium salt, [R-,(E)]-; Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml)
1-ll[(R)-m-[ ( E)-2-(7-Cloro-2-qui nolil)vinil]-a-[ o-(l -hidroxi- Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml)
1-metiletil)fenetil]bencil]tio]metil]ciclopropanoacetato de M,, = peso molecular de montelukast sódico, 608, 1 7
sodio [151767-02-1]. M,2 = peso molecular de montelukast
diciclohexilamina, 767,50
C3sH36CINQ3S 586, 18 Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto
Montelukast [158966-92-8]. a la sustancia anhidra y exenta de disolvente
DEFINICIÓN IMPUREZAS
El Montelukast Sódico contiene no menos de 98,0% y no • METALES PESADOS
más de 102,0% de C3sH1sCINNa03S, calculado con res- Diluyente: Acetona y agua (4:1)
pecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente. Solución muestra: Disolver 0,50 g de Montelukast Só-
dico en 20 ml de Diluyente.
4452 Montelukast / Monografías Oficiales USP 37

Solución de referencia: Diluir 0,5 ml de la Solución Es- Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.
tándar de Plomo, preparada según se indica en Metales Nivel de informe de impurezas: 0,05%
Pesados \231 ), con Diluyente hasta 20 ml.
Solución blanco: 20 ml de Diluyente. Tabla 2
Análisis: Agregar a cada solución 2 ml de Solución
Amortiguadora de Acetato de pH 3,5, preparada según se Criterios de
indica en Metales Pesados \231 ). Mezclar y agregar Tiempo de Aceptación,
1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR. Mezclar in- Retención No más de
mediatamente y dejar en reposo durante 2 minutos. Pa- Nombre Relativo (%)
sar las soluciones a través de un filtro de membrana lmoureza de sulfóxido' 04 02
con un tamaño de poro de 0,45 µm. Comparar las Isómero cisb 08 015
manchas en los filtros obtenidas a partir de las diferen- Aductos Michael l' v 2d 09 o 15*
tes soluciones: el color negro amarronado de la mancha Montelukast 1 o -
resultante de la Solución muestra no es más intenso que
lmoureza de metilcetona' 12 015
el de la mancha resultante de la Solución de referencia.
La prueba es inválida si la Solución de referencia no pre- lmoureza de metilestireno 1 19 03
senta un color negro amarronado en comparación con Cualquier otra impureza indivi-
la Solución blanco. dual - 010
Criterios de a~eptación: No más de 1 O ppm Impurezas totales - 06
• IMPUREZAS 0RGANICAS *Estas dos impurezas no son resueltas por el método y es necesario in-
[NOTA-Evitar la exposición de las muestras a la luz. Usar tegrarlas juntas para determinar el cumplimiento.
material de vidrio con protección actínica.] •'Ácido [l-[[[l-[3-[(f)-2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente y Sis- metiletil)fenil]propil]sulfinil]metiljciclopropil]acético.
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la b Ácido [1-[[[(1 R)-l-[3-[(Z)-2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(l-hidro-
xi-1-metiletil)fenil]propil]sulfanil]metiljciclopropil]acético.
Valoración.
'Ácido 1-[[((l R)-1-[3-[(1 R)-l-[[[1-(carboximetil)ciclopropil]metil]sulfanil]-2-
Solución de impurezas: 1 mg/ml de ER Montelukast (7 -cloroq u inol in-2-i l)eti l]fenil]-3-[ 2-(1 -h id roxi- 1-metiletil)fen il]propi l]su lfa-
para Identificación de Picos USP en Diluyente nil]metil]ciclopropil]acético.
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 ml de la d Ácido 1-[[[(l R)-1-[3-[(1 5)-1-[[l l -(carboximetil)ciclopropil]metil]sulfanil]-2-
Solución de impurezas a un vial de vidrio incoloro y ex- (7 -cloroq ui nolin-2-i l)eti l]fenil]-3-[2-(l -hid roxi- 1-metiletil)fen il]propil]sulfa-
poner a la luz ambiental durante aproximadamente 20 nil]metil]ciclopropil]acético.
minutos para generar el isómero cis de montelukast. 'Ácido [1-[[[(1 R)-3-(2-acetilfenil)-1-[3-[(f)-2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]fe-
nil]propil]sulfanil]metil]ciclopropil]acético.
Solución muestra: 1 mg/ml de Montelukast Sódico en 1 Ácido [1-[[[(1 R)-l-[3-[(f)-2-(7-Cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(1-meti-
Diluyente letenil)fenil]propil]sulfanil]metil]ciclopropil]acético.
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de Montelukast
Sódico en Diluyente, a partir de Solución muestra • PUREZA ENANTIOMÉRICA
Aptitud del sistema [NOTA-Evitar la exposición de las muestras a la luz. Usar
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de material de vidrio con protección actínica.]
sensibilidad Solución A: 2,3 g/L de acetato de amonio en agua.
Requisitos de aptitud Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,7.
Resolución: No menos de 2,5 entre el isómero cis y Solución B: Metanol y acetonitrilo (60:40)
montelukast; no menos de 1,5 entre montelukast y la Fase móvil: Ver la Tabla 3.
impureza metilcetona, Solución de aptitud del sistema
Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de Tabla 3
sensibilidad
Análisis Tiempo Solución A Solución B
Muestra: Solución muestra (min) (%) (%)
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción o 70 30
de Montelukast Sódico tomada: 30 60 40
35 60 40
Resultado = (ru/ rr) x 1 00
Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1)
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER
de la Solución muestra Montelukast Racemato USP en Diluyente
= suma de las respuestas de todos los picos de
Solución muestra: 1 mg/ml de Montelukast Sódico en
la Solución muestra Diluyente
Solución de sensibilidad: 1 µg/ml de Montelukast Só-
dico en Diluyente, a partir de Solución muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla \621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L4 l de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidad de flujo: 0,9 ml/min
Volumen de inyección: 1 O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de
sensibilidad
[NOTA-Los tiempos de retención relativos son 1,0 para
montelukast, que es el enantiómero R y 0,7 para el
enantiómero S.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,9 entre el enantiómero S
y montelukast, Solución de aptitud del sistema
USP 37 Monografías Oficiales/ Morantel 4453

Relación señal-ruido: No menos de 1O para el pico C: El tiempo de retención del pico de morantel en el
de montelukast, Solución de sensibilidad cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con
Análisis el del cromatograma de la Solución estándar 7, según se
Muestra: Solución muestra obtienen en la prueba de Compuestos relacionados.
Calcular el porcentaje de enantiómero S en la porción Temperatura de fusión (741 ): 167º a 172º.
de Montelukast Sódico tomada:
pH (791): entre 2,8 y 3,9.
Resultado= (ru!rr) x 100 Solución-Disolver y diluir 0,25 g a 25,0 mL en agua
exenta de dióxido de carbono.
ru = respuesta del pico del enantiómero S de la Pérdida por secado (731 )-Secar a una temperatura de
Solución muestra 100º a 105º hasta peso constante: no pierde más de 1,5%
rr = suma de las respuestas de los picos de de su peso.
enantiómero S y montelukast de la Solución Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.
muestra
Criterios de aceptación: No más de 0,2% del enan- Metales pesados, Método 11 (231)-no más de 20 ppm.
tiómero S Compuestos relacionados-[NOTA-Realizar esta prueba
sin exposición a la luz diurna y con el tiempo mínimo nece-
PRUEBAS ESPECÍFICAS sario de exposición a la luz artificial.]
• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): No más de Fase móvil-Mezclar 3,5 mL de trietilamina y 850 mL de
4,0% agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Agregar
50 mL de tetrahidrofurano y 100 mL de metano!, y mezclar.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Solución de tartrato-Preparar una solución que contenga
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura aproximadamente O, 15 mg de ácido tartárico por mL en
ambiente. Fase móvil.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Solución estándar 7-Disolver en Fase móvil una cantidad
ER Montelukast Sódico USP de ER Tartrato de Morantel USP, pesada con exactitud, para
ER Montelukast Diciclohexilamina USP obtener una solución con una concentración conocida de
C3sH36CIN03S · C12HnN 767,50 aproximadamente 5,0 µg por ml.
ER Montelukast Racemato USP Solución estándar 2-Diluir con Fase móvil 2,0 mL de Solu-
ER Montelukast para Identificación de Picos USP ción estándar 7 hasta 100,0 ml.
(montelukast que contiene impureza de sulfóxido, Solución de aptitud del sistema-Exponer 1O mL de Solu-
aductos Michael 1 y 2, impureza de metilcetona e im- ción estándar 7 a luz diurna durante 15 minutos antes de la
pureza de metilestireno) inyección.
Solución de prueba-Disolver en Fase móvil una cantidad,
pesada con exactitud, de Tartrato de Morantel para obtener
una solución con una concentración de aproximadamente
0,5 mg por ml.
Tartrato de Morantel Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 226 nm y

Jly rlí
,OH
HO'
OH O
C12H16N2S · C4H606 370,42
Pyrimidine, 1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thi-
enyl)ethenyl]-, (f)-,[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate
(1 :1 ).
Tartrato de (f)-1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-[2-(3-metil-
2-tienil)vinil]pirimidina (1 :1) [26155-31-7].
Morantel [20574-50-9].
» El Tartrato de Morantel contiene no menos de
96,4 por ciento y no más de 101,5 por ciento de
C12H16N2S · C4H606, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo
para uso veterinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Tartrato de Morantel USP
Transparencia y color de la solución-Disolver y diluir
0,25 g a 25,0 mL en agua exenta de dióxido de carbono. La
solución es transparente y de color amarillo a amarillo ver-
doso.
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K).
B: Cumple con los requisitos de la prueba de Tartrato
(191).
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente
0,75 mL por minuto. Inyectar en el cromatówato la Solución
de tartrato, la Solución estándar 7 y la Solucion de aptitud del
sistema, y registrar las áreas de los picos según se indica en
el Procedimiento: utilizando la Solución de aptitud del sistema,
la resolución, R, entre morantel y el pico que lo precede
(isómero (Z)) no es menor de 2. Los tiempos de retención
relativos son aproximadamente 0,8, 1,0 y 1,2 para el isó-
mero (Z) de morantel, morantel y el isómero 4-metilo de
morantel (1-metil-2-[(f)-2-(4-metiltiofen-2-il)etenil]-1,4,5,6-
tetrahidropirimidina), respectivamente.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
de tartrato, de la Solución estándar 7, de la Solución estándar
2 y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y
medir las áreas de los picos principales. Descartando el pico
de tartrato y cualquier pico en el cromatograma de la Solu-
ción de prueba cuya área sea menor que la del pico principal
en el cromatograma de la Solución estándar 2, calcular el
porcentaje del área de cada impureza, con respecto al mo-
rantel, en la porción de Tartrato de Morantel tomada, por la
fórmula:
100( Cs / Cu)(r; / rs)
en donde Cs y Cu son las concentraciones de tartrato de
morantel, en mg por mL, de la Solución estándar 7 y de la
Solución de prueba, respectivamente; y r; y rs son las áreas de
los picos de cada impureza individual y de morantel obteni-
das a partir de la Solución de prueba y de la Solución están-
dar 7, respectivamente: no se encuentra más de 3% del
isómero 4-metilo de morantel; no se encuentra más de
4454 Morantel / Monografías Oficiales
0,5% de cualquier otra impureza individual; y no se encuen-
tra más de 1% de otras impurezas individuales totales.
Valoración-
Disolver 0,280 g en 40 ml de ácido acético anhidro. Valo-
rar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto
final potenciométricamente (ver Volumetría (541 )). Un ml
de ácido perclórico O, 1 N equivale a 3 7,04 mg de
C12H1,,N2S · C4Hó0".
Sulfato de Morfina
(C17H19N0,)2 · H1SÜ4 · 5H20 758,83
Morphinan-3,6-diol, 7,8-didehydro-4,5-epoxy- l 7-methyl,
(5a,6a)-, sulfate (2:1) (salt), pentahydrate.
Sulfato de 7,8-dideshidro-4,5a-epoxi- l 7-metilmorfinan-3,6a-
diol (2:1) (sal) pentahidrato [6211-15-0].
Anhidro 668,77 [64-31-3].
» El Sulfato de Morfina contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
(C17H19NÜ3)2 · H2S04, calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenar a una tempera-
tura de hasta 40º, según lo permitido por el fabricante.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Sulfato de Morfina USP
Identificación-
A: Absorción en el Infrarrojo (l 97K): Secar a 145º durante
1 hora.
B: A 1 mg, colocado en un crisol o cápsula pequeña de
porcelana, agregar 0,5 ml de ácido sulfúrico que contenga
1 gota de formaldehído SR por ml: de inmediato se genera
un color púrpura intenso, que luego cambia a un violeta
azulado intenso (distinción de la codeína, Ja cual produce de
inmediato un color azul violáceo intenso, y de la hidromorfona,
que produce primero un color amarillo a marrón que luego
cambia a rosado y, más tarde, a rojo purpúreo).
C: A una solución de 5 mg en 5 ml de ácido sulfúrico en
un tubo de ensayo, agregar 1 gota de cloruro férrico SR,
mezclar y calentar en agua en ebullición durante 2 minutos:
se produce un color azul, que cambia a marrón rojizo
cuando se le agrega 1 gota de ácido nítrico (la codeína y Ja
etilmorfina producen los mismos colores, pero la hidromorfona
y la papaverina no dan origen a este cambio de color).
D: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para
Sulfato (191 ).
Rotación específica (781 S): entre -107° y -109,5º.
Solución de prueba: la cantidad equivalente a 20 mg por
ml, en agua.
Acidez-Disolver 500 mg en 15 ml de agua, agregar
1 gota de rojo de metilo SR y valorar con hidróxido de so-
dio 0,020 N: no se requiere más de 0,50 ml para producir
un color amarillo.
Agua, Método I (921 ): se encuentra entre 10,4% y 1 3,4%.
Residuo de incineración (281): no más de O, 1%, en
500 mg.
USP 37
Cloruros-A 1 O ml de una solución (1 en 100) agregar
1 ml de ácido nítrico 2 N y 1 ml de nitrato de plata SR: no
se produce turbidez ni precipitado de inmediato.
Sales de amonio-Calentar 200 mg con 5 ml de hidró-
xido de sodio 1 N en un baño de vapor durante 1 minuto:
no se percibe olor a amoníaco.
Límite de alcaloides extraños-Disolver 1,00 g en 1 O ml
de hidróxido de sodio 1 N en un separador y agitar la solu-
ción con tres porciones sucesivas de 15; 1 O y 1O ml de
cloroformo, haciendo pasar previamente las soluciones de
cloroformo por un pequeño filtro humedecido con cloro-
formo. Agitar las soluciones combinadas de cloroformo con
5 ml de agua, separar la capa de cloroformo y evaporar
cuidadosamente a sequedad en un baño de vapor. Agregar
al residuo 1 0,0 ml de ácido sulfúrico 0,020 N y calentar
moderadamente hasta la disolución. Enfriar, agregar 2 gotas
de rojo de metilo SR y valorar el exceso de ácido con hidró-
xido de sodio 0,020 N. No se requieren menos de 7,5 ml
(1,5%).
Valoración-
Fase móvil-Disolver 0,73 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 720 ml de agua, agregar 280 ml de metano! y
1O ml de ácido acético glacial, mezclar, filtrar y desgasificar.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en
Cromatografía (621 )).
Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER Sulfato de Morfina USP en Fase móvil y di-
luir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones suce-
sivas, con Fase móvil para obtener una solución con una
concentración conocida de 0,24 mg por ml aproximada-
mente. Preparar esta solución el mismo día de su uso.
Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades
adecuadas de ER Sulfato de Morfina USP y fenol en Fase
móvil para obtener una solución que contenga aproximada-
mente 0,24 mg y O, 15 mg por ml, respectivamente.
Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente
24 mg de Sulfato de Morfina, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 284 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar
y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los croma-
togramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos
de retención relativos son de aproximadamente 0,7 para el
fenol y 1,0 para el sulfato de morfina; la resolución, R, entre
el fenol y el sulfato de morfina no es menor de 2,0; el factor
de asimetría para el pico de sulfato de morfina no es mayor
de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Prepara-
ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
(C17H19NÜ3)2 · H1S04 en la porción de Sulfato de Morfina
tomada, por la fórmula:
1 OOC(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de sulfato
de morfina anhidro en la Preparación estándar, determinada
a partir de la concentración de ER Sulfato de Morfina USP
corregida por el contenido húmedo mediante determinación
volumétrica de agua y ru y rs son las respuestas de los picos
obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándar, respectivamente.
USP 37 Monografías Oficiales / Morfina 4455

Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-

Sulfato de Morfina, Cápsulas de ción estándar
Análisis
Liberación Prolongada Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de sul-
DEFINICIÓN fato de morfina pentahidrato ((C11H 19 NOi)2 · H2S04 ·
Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Sulfato de Mor- 5H20) en la porción de Cápsulas tomada:
fina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0%
de la cantidad declarada de sulfato de morfina pentahi- Resultado = (ru/r1) x (Cs/Cu) x 100
drato [(C11H19NQ3)z · H2S04 · 5H20].
ru = respuesta del pico de la Solución muestra
IDENTIFICACIÓN rs = respuesta del pico de la Solución estándar
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Cs = concentración de ER Sulfato de Morfina USP
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- en la Solución estándar (mg/mL)
ción muestra corresponde al de la Solución estándar, se- Cu = concentración nominal de la Solución muestra
gún se obtienen en la Valoración. (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Diluyente: Agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH • DISOLUCIÓN (711)
de 3,6. Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5:
Solución amortiguadora: 1 3,8 mg/mL de fosfato mo- 6,8 mg/mL de fosfato monobásico de potasio y 1,6 mg/
nobásico de sodio mL de hidróxido de sodio. Ajustar con ácido fosfórico o
Solución A: Acetonitrilo, trietilamina, Solución amorti- hidróxido de sodio 2 N a un pH de 7,5.
guadora y agua (25: 0,5: 100: 874,5). Ajustar con ácido Medio: Proceder según se indica en el Procedimiento del
fosfórico a un pH de 3,6. Método B en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuti-
Solución B: Acetonitrilo cas de Liberación Retardada, con l9s siguientes excepcio-
Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. nes. Realizar la prueba de Etapa Acida, usando 500 mL
de ácido clorhídrico O, 1 N durante 1 hora; y realizar la
Tiempo Solución A Solución B prueba de Etapa Amortiguada, usando 500 mL de Solu-
lmin\ (%\ (%) ción amortiguadora de fosfato de pH 7,5 durante no me-
o 100 o nos de 8 horas.
33 100 o Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 1, 4, 6 y 9 h
44 85 15 Determinar la cantidad disuelta de (C11H19NÜ3)2 ·
54 85 15 H2S04 · 5H20 usando el siguiente método.
55 100 o Fase móvil: Metanol, ácido acético glacial y agua
65 100 o (280:10:720), que contenga 0,73 g de 1-heptanosulfo-
nato de sodio por cada 1,01 L de la mezcla de
Solución de aptitud del sistema: 400 µg/mL de ER disolventes.
Sulfato de Morfina USP, 1O µg/mL de ER Compuesto Solución de aptitud del sistema: O, l mg/mL de fenol
Relacionado A de Morfina USP y 1O µg/mL de ER Com- y de ER Sulfato de Morfina USP en Fase móvil
puesto Relacionado B de Morfina USP (pseudomorfina) Solución estándar: ER Sulfato de Morfina USP en Solu-
en Diluyente ción amorti¡Juadora de fosfato de pH 1,5 hasta obtener
Solución estándar: 1,0 mg/mL de ER Sulfato de Mor- una solucion con una concentración conocida corres-
fina USP en Diluyente pondiente a la de la Solución muestra.
Solución madre de la muestra: Transferir una porción Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ).
pesada del contenido de no menos de 20 Cápsulas, Sistema cromato9ráfico
equivalente a 250 mg de sulfato de morfina, a un ma- (Ver CromatograflO (621 ), Aptitud del Sistema.)
traz volumétrico de 100 ml. Agregar 5 mL de metanol Modo: HPLC
y mezclar bien durante 30 minutos, agitando por rota- Detector: UV 284 nm
ción suave cada 5 minutos. Agregar Diluyente hasta la Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
mitad del volumen del matraz y someter a ultrasonido Velocidad de flujo: 2 mL/min
durante 5 minutos para disolver. Diluir con Diluyente a Volumen de inyección: 25 µL
volumen. Aptitud del sistema
Solución muestra: 1,0 mg/ml de sulfato de morfina, a Muestra: Solución de aptitud del sistema
partir de Solución madre de la muestra en Diluyente. Pa- [NOTA-Los tiempos de retención relativos para fenol y
sar a través de un filtro adecuado y usar el filtrado sulfato de morfina son aproximadamente 0,8 y 1,0,
transparente. respectivamente.]
Sistema cromatográfico Requisitos de aptitud
(Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de fe-
Modo: HPLC nol y sulfato de morfina
Detector: UV 245 nm Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
Guarda columna: Relleno L1 sulfato de morfina
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Velocidad de flujo: 2 mL/min Análisis
Volumen de inyección: 40 µL Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Aptitud del sistema Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución (C11H19NÜ3)2 · H2S04 · 5H20 disuelta en 1 hora cumple
estándar con Disolución (711 ), Formas Farmacéuticas de Liberación
Requisitos de aptitud