2019

USP 42 FARMACOPEADE LOS ESTADOSUNIDOS DE

AMÉRICA

NF 37 FORMULARIONACIONAL

Volumen 2 Autorizados por la Convención de la Farmacopea de

los Estados Unidos de América. Preparados por el Consejo
de Expertos y sus Comites de Expertos

Oficial desde el 1º de mayo de 2019

La designación "USP NF 2019" en la cubierta de esta publicación es solo para

fines de identificación. La publicación contiene dos compendios separados: la
Farmacopea de los Estados Unidos de América, Cuadragésima Segunda Revisión,
y el Formulario Nacional, Trigésima Séptima Edición.

THE UNITED STATESPHARMACOPEIAL CONVENTION

12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852,
Estados Unidos de América
 GUÍA DE IMPLEMENTACIÓNDEL PERÍODODE SEISMESES

La Farmacopeade los EstadosUnidosde América-FormularioNacionaly sus suplementos son oficiales a los seis meses
después de su publicación al público. Los compendios USP-NF,publicados el 1º de noviembre de cada año, son oficiales
desde el 1º de mayo del siguiente año. Se ha adoptado la implementación de este plazo de seis meses para que los usuarios
dispongan de más tiempo para lograr que sus métodos y procedimientos cumplan con los requisitos nuevos y revisados de
USP-NF.
La tabla siguiente indica las fechas oficiales de los compendios USP-NFy sus suplementos. Los compendios de USP41-NF
36, de 2018 y sus suplementos, Anunciosde RevisiónIntermedia(IRA,por sus siglas en inglés) y Boletinesde Revisión(Revision
Bulletins) de la mencionada edición, serán oficiales hasta el 1° de mayo de 2019, fecha en la que los compendios de USP
42-NF 37 serán oficiales.

Fecha de
Publlcaclón Publlcaclón Fecha Oflclal Oficial hasta
USP42-NF 37 1 noviembre 2018 1 mayo 2019 1 mayo 2020 (excepto cuando sean reemplazadospor suplementos,
IRAsv Boletinesde Revisión)
PrimerSuplementode 1 febrero 2019 1 agosto 2019 1 mayo 2020 (excepto cuando sean reemplazadospor el Segundo
USP42-NF 37 SuolementoIRAsv Boletinesde Revisión)
SegundoSuplementode 1 junio 2019 1 diciembre 2019 1 mayo 2020 (excepto cuando sean reemplazadospor IRAsy Boleti-
USP42-NF 37 nes de Revisión)
USP43-NF 38 1 noviembre 2019 1 mayo 2020 1 mayo 2021 (excepto cuando sean reemplazadospor suplementos,
IRAsv Boletinesde Revisión)

La siguiente tabla proporciona detalles de los IRAsque aplicarán a los compendios de USP42-NF 37.

Fecha de Publicación Fecha de Entrega de Fecha de Publicación

IRA de PF los Comentarlos de IRA Fecha Oflclal de IRA
45(1) 2 enero 2019 31 marzo 2019 31 mavo 2019 1 iulio 2019
45(2\ 1 marzo 2019 31 mavo 2019 26 iulio 2019 1 sectiembre 2019
45(3) 1 de mavo de 2019 31 iulio 2019 27 sectiembre 2019 1 noviembre 2019
45(4) 1 iulio 2019 30 sectiembre 2019 22 noviembre 2019 1 enero 2020
45(5) 3 sectiembre 2019 30 noviembre 2019 31 enero 2020 1 marzo 2020
45(6) 1 noviembre 2019 31 enero 2020 27 marzo 2020 1 mavo 2020
Los Boletinesde Revisiónpublicados en el sitio Web de la USP serán oficiales a partir de la fecha especificada en el Boletínde
Revisión.

OBSERVACIONES
Y ADVERTENCIA

En relacióncon los Derechosde Patenteso Marcasde los EstadosUnidosde América-La inclusión en la Farmacopeade los
EstadosUnidoso en el FormularioNacionalde una monografía sobre cualquier fármaco respecto al cual puedan existir
derechos de patentes o de marcas no se considerará, ni pretende ser, una garantía de derecho o privilegio protegido por
dicha patente o marca, ni una autoridad para ejercer dicho derecho o privilegio. Tales derechos y privilegios están adjudica-
dos al propietario de la patente o marca y ninguna otra persona podrá ejercerlos sin permiso expreso, autoridad o licencia
otorgados por el propietario de dicha patente o marca.

Con relaciónal Usode Textosde la USP o del NF-Se destaca el hecho de que los derechos de autor de los textos de la USP
y el NF están debidamente protegidos. Los autores y demás personas que deseen usar partes del texto deberán solicitar
permiso al Secretario de la Junta Directiva de la Convención de la USP (USPC).

Copyright © 2018 The United States Pharmacopeial Convention

12601 Twinbrook Parkway, Rockville,MD 20852

Todoslos derechosreservados.

ISSN: 1930-2924
ISBN:978-1-936424-88-7
Impreso en los Estados Unidos de América
USP 42-NF 37 Contenido iii

Contenido

VOLUMEN 1 Lista Detallada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxxvii

Advertencias
Declaración de la Misión y Prefacio . . vii AdvertencIas
· y RequIsItos
·· eenera1es ......... . 1

Integrantes del Ciclo de Revisión Guía para los Capítulos Generales . . . . 15

2015-2020 ....................... xiii

Funcionarios ........................... xiii LJSP

42
Junta Directiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii

Consejo de Expertos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii

Monografías
Comités de Expertos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiv
Monografías Oficiales de USP42, A-H . . . . . . . . 23
In Memóriam .......................... xxi

Miembros y Delegados de la Índice

Convención de la Farmacopea
de los Estados Unidos de América Índice Combinado de USP42 y NF 37 . . . . . . . 1-1
a partir del 31 de mayo de 2018 ... xxii

Reconocimiento para los Donantes

de Materiales de Referencia y de VOLUMEN 2
Monografias en 2017 . . . . . . . . . . . . xxix

Acta Constitutiva .................. xxxi Advertencias

Gobierno de la USP ................ xxxii Advertencias y Requisitos Generales . . . . . . . . . . ix

Estatutos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxxii
. •
N ormas y Proced ImIentos ................ xxxu•· Guía para los Capítulos Generales .... xxi

Políticas de la USP...................... xxxii

Monografías
Monografías Oficiales de USP42, I-Z . . . . . . 2381
Incorporaciones ................... xxxv

Artículos Incorporados a USP42 mediante

Suplementos ........................ xxxv
Índice
Índice Combinado de USP42 y NF 37 ....... 1-1
Artículos Nuevos que Aparecen en USP42
Ausentes en USP41 y sus Suplementos .... xxxvi

Artículos Incluidos en USP41 Ausentes

en USP42 .......................... xxxvi
iv Contenido USP42-NF 37

VOLUMEN 3 VOLUMEN 4

Advertencias Advertencias
Advertenciasy RequisitosGenerales .......... ix Advertenciasy RequisitosGenerales ....... 6103

Guía para los Capítulos Generales . ... xxi Guía para los Capítulos Generales .. 6117

Salud Global Reactivos, Indicadores y

MonografíasOficiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4739
Suplementos Dietéticos
MonografíasOficiales .................. 4741
NF37
Incorporaciones
ArtículosIncorporados a NF 37 mediante
Suplementos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5583
ArtículosNuevos que Aparecen en NF 37
Ausentes en NF 36 y sus Suplementos .... 5583
ArtículosNuevos que Aparecen en NF 37 ... 5583
ListaDetallada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5584
Excipientes
ExcipientesUSPy NF, Agrupados por
Categoría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5585
Monografías
MonografíasOficialesde NF 37. . . . . . . . . . . 5595
Soluciones ...................... 6123
Especificacionesde Reactivos. . . . . . . . . . . . . 6128
Indicadoresy Papeles Indicadores . . . . . . . . . 6214
Soluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 621 7
SolucionesAmortiguadoras . . . . . . . . . . . . 6217
SolucionesColorimétricas . . . . . . . . . . . . . 6219
SolucionesReactivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . 6219
SolucionesVolumétricas............... 6231
Columnas Cromatográficas . . . . . . . . . . . . . . 6247
Tablas de Referencia
Envasespara Dispensar Cápsulas y Tabletas .. 6253
Descripcióny SolubilidadRelativade Artículos
de la USPy del NF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6264
SolubilidadesAproximadasde Artículosde la
USPy del NF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6329
Pesos Atómicos ....................... 6338
VidasMedias de Radionucleidos
Seleccionados ...................... 6339
Tabla Alcoholimétrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6340
Tabla de ViscosidadIntrínseca . . . . . . . . . . . . 6342

Índice Capítulos Generales

Índice Combinado de USP42 y NF 37 .......
1-1 Verpágina 6117 para detallesdel contenido
Pruebas y ValoracionesGenerales . . . . . . . . . 6405
RequisitosGenerales para Pruebas y
Valoraciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6405
Aparatos para Pruebas y Valoraciones. . . . . . 6451
Pruebas Microbiológicas. . . . . . . . . . . . . . . . 6456
USP42-NF 37 Contenidov

Pruebasy ValoracionesBiológicas . . . . . . . . . 6490

Pruebasy ValoracionesQuímicas.......... 6602 Guía para los Capítulos Generales . . 7281

Pruebasy DeterminacionesFísicas. . . . . . . . . 6859
Capítulos Generales
Índice Verpágina 7281 para detallesdel contenido
Índice Combinado de USP42 Y NF 37 ....... 1-1 Información General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7287
SuplementosDietéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . 8935

VOLUMEN5 Índice
Índice Combinado de USP42 y NF 37 . . . . . . . 1-1
Advertencias
Advertenciasy RequisitosGenerales . . . . . . . 7267
USP 42-NF 37 AdvertenciasGeneralesvii

Advertencias y Requisitos
Generales

Aplicablesa las Normas, Pruebas,

Valoraciones y Otras Especificaciones
de la Farmacopeade los EstadosUnidos

1. Título y Revisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix 6.70. Reactivos............................. xv

6.80. Equipo .............................. xv
2. Estado Oficial y Reconocimiento
Legal .................................. ix 7. Resultados de Pruebas ................ xv
2. Hl. Texto Oficial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix 7.10. Interpretación de los Requisitos ............. xv
2.20. Artículos Oficiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix 7.20. Reglas para Redondeo ................... xvi
2.30. Reconocimiento Legal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
8. Términos y Definiciones ............... xvi
3. Cumplimiento de las Normas ........... x 8.1 O. Abreviaturas .......................... xvi
3.10. Aplicabilidad de las Normas ................ x 8.20. Aproximadamente ..................... xvi
3.20. Indicación de Cumplimiento. . . . . . . . . . . . . . . xi 8.30. Contenido de Alcohol ................... xvi
8.40. PesosAtómicos ....................... xvi
8.50. Determinaciones con Blancos ............. xvi
4. Monografías y Capítulos Generales . . . . xi 8.60. Concomitantemente .................... xvi
4.1 O. Monografías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi 8.70. Desecador ........................... xvi
4.20. Capítulos Generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi 8.80. Logaritmos ........................... xvi
8.90. Cepas Microbianas ..................... xvi
8.1 OO.Inapreciable .......................... xvi
5. Componentes de las Monografías ..... xii 8.11 O. No menos de (NLT) y No más de (NMT) ..... xvi
5.1 O. Formulas Moleculares .................... xii
8.120. Olor .............................. xvii
5.20. Sustancias Agregadas .................... xii 8.130. Por ciento .......................... xvii
5.30. Descripción y Solubilidad ................. xii 8.140. Concentraciones Porcentuales ............ xvii
5.40. Identificación .......................... xiii 8.150. Presión ............................. xvi
5.50. Valoración ............................ xiii
8.160. Tiempo de Reacción .................... xvi
5.60. Impurezas y Sustancias Extrañas ............ xiii
8.170. Peso Específico ....................... xvi
5.70. Pruebas de Desempeño .................. xiii
8.180. Temperaturas ........................ xvi
5.80. Estándares de Referencia USP .............. xiii
8.190. Tiempo ............................. xvi
8.200. Transferir ............................ xvi
6. Prácticas y Procedimientos de 8.21 O. Vacío ............................. xvo
Prueba ................................ xiv 8.220. Desecador al Vacío ..................... xvi
6.1 O. Prácticas Seguras de Laboratorio ............ xiv 8.230. Agua .............................. xvi
6.20. Procedimientos Automatizados ............. xiv 8.240. Pesosy Medidas ...................... xvi
6.30. Métodos y Procedimientos Alternativos y
Armonizados ............................ xiv 9. Prescripción y Dispensación .......... xviii
6.40. Con Respecto a la Sustancia Seca, Anhidra, 9.1 O. Uso de Unidades M'étricas ............... xviii
Incinerada o Exenta de Disolventes ............. xiv 9.20. Cambios en Volumen ................... xvii
6.50. Preparación de Soluciones ................ xiv
6.60. Unidades Necesarias para Completar una
Prueba ................................. xv
viii AdvertenciasGenerales USP 42-NF 37

10. Conservación, Envasado, Almacena- 10.1O. Envasadoy Almacenamiento.............. xix

miento y Etiquetado ................... xix 10.20. Etiquetado .......................... xix
USP42
ADVERTENCIASY
REQUISITOSGENERALES
La sección de Advertenciasy RequisitosGenerales~e.nlo
sucesivo,AdvertenciasGenerales)presenta las supos1c1ones
básicas, definicionesy condiciones que se usan por defecto
para la interpretacióny aplicaciónde la ~armacop~ad_,e los
EstadosUnidosde America(USP,por s~s siglas ~n 1~gles)y
del FormularioNacional (NF, por sus siglas en 1~gles).
Los requisitosestableci9os en estas A~vertenc,asGenerales
se aplican a todos los art1culosre~onoc1dosen la USPy ~n el
NF (en lo sucesivo, los "compendms") y a todos los cap1tu-
los generales, a menos que se especifiquealgo diferente.
1. TÍTULOY REVISIÓN
Eltítulo completo de esta publicación(que consiste en
cinco volúmenes e incluyesus Suplementos)es Farmacopea
de los EstadosUnidosde América,Cuadragésima Primera Re-
visióny FormularioNacional,TrigésimaSexta Edición.Estos
títulos pueden abreviarsea USP42, a NF 37 y a USP42-NF
37. La Farmacopeade los EstadosUnidos,Cuadragésima Pri-
m~ra Revisióny el FormularioN?~ional,Trig~simaSexta Edi-
cion reemplazan a todas las rev1s1ones anteriores. Cuando se
emplean las siglas "USP," "NP' o "USP-NP' sin ningún otro
calificativo las mismas se refieren únicamente a USP42, NF
37, y a su~ Suplementos,duran~e el tie,mpoq~e e~tos com:
pen~ios estén _vigentes.Los mismos t1t~Jos(sin ninguna d1s-
tincion, se aplican tanto a la presentacion impresa como a
la electrónica de este contenido. Aunque la USPy el NF s_e
publican en forma conjunta y comparten estas Advertencias
Generales,cada uno de ellos constituye por sí mismo un
compendio separado.
Esta revisiónes oficiala partir del 1º de mayo de 2019, a
menos que se indique algo diferente mediante un texto
específico.
Los Suplementosde la USPy el NF se publican
periódicamente. . NF. Se considera que un artículo está reconocido ~ incluido
LasAcceleratedRevisions(RevisionesAceleradas)se publi-
can periódicamente en el sitio Web de la USPbajo la sec-
ción Official Text(TextoOficial)(http://www.uspnf.com/es/
texto-oficial),con el fin de oficializarrevi_sio~esen forn:ia
más rápida que a través del proceso ordinario de pu~lica- .
ción de normas de los compendios U?:-NF. Los lnt~nm Revt-
sion Announcements(Anunciosde Rev1s1on Intermedia) son
RevisionesAceleradasa la USPy el NF que contienen revisio-
nes oficialesy sus fechas de entrada en ~i9,encia. ..
Los RevisionBulletins(Boletinesde Rev1s1on) son Re".'1S1ones
Aceleradasdel texto oficialo aplazamientos q~~ r~qu1~ren
una publicaciónurgente. Por_lo ~eneral, se _of~c1ahzan inme-
diatamente, a menos que se indique algo distinto en el Bole-
tín de Revisión.
Las Erratasson RevisionesAceleradasque comprenden las
correccionesa ítems publicados erróneamente. Asimismo,el
sitio Web de la USP,en el apartado "OfficialText" (Texto
Oficial)incluye anuncios sobre la disponibilidadde nuevos
Estándaresde ReferenciaUSPy anuncios sobre pruebas o
procedimientos que se mantienen en suspenso ha~a que se
encuentren disponibles los Estándaresde ReferenciaUSP
requeridos.
AdvertenciasGeneralesix
Cambio en la redacd6n:
2. ESTADOOFICIALY RECONOCIMIENTOLEGAL
2.10. Texto Oficial
El Official text (T~~tooficial)de l?s compendios USPy NF
se publican en el s1t10USP-NFOnlme(www.uspnf.com)en
la edición identificadacomo "CURRENTLY OFFICIAL" (Ac-
tualmente Oficial)y en las RevisionesAceleradasque reem-
plazan el texto en el sitio USP-NFOnline, tal como se des-
cribe más adelante.
Las revisionesde rutina se publican en el sitio USP-NF
Onliney se oficial!zanen la fe~ha i_~dicada,Pº! _logeneral
seis meses despues de su pubhcac1on.Las Rev1s1ones Acele-
radas reemplazan el tE:xt~en el sitio U~f-NF Onliney se
oficializanen la fecha indicada. En el s1t10Web de la USPse
pueden encontrar enlaces a las RevisionesAceleradasde las
monografías o capítulos generales reemplazados en la
USP-NFOnline.
La USPy el NF también_se encuentran disp?~iblesen ver-
sión impresa y en mem?ria fla_shUSB.Las rev1s1<?~es de ru-
tina se suministranal mismo tiempo que la vers1onUSP-NF
Online. Eltexto oficialpublicad<?en los Suplem~~to~ reem-
plaza a aquél previamente pubhc_adoen la "'.~rs1on impresa o
en memoria flash USB.Estasversiones tamb1enson reempla-
zadas por las RevisionesAceleradas,según se describió
anteriormente.
En el caso de encontrarse_cualquier diferen~i_a
entre las
versiones impresa o memoria flash USBy el s1t10USP-NF
Online, el sitio USP-NFOnline será preponderante.
2.20. ArtículosOficiales
Un artículo oficial es un artículo reconocido en la USPo el
en un compendio cu~ndo se publica s~ _monograf1a en el
compendio y se le asigna una fecha of1c1ala la misma en
forma específicao general. , , ..
Eltítulo especificadoen una monograf1a_esel ttt(flo,0(1c1al
para ese artículo. Los nombres que ~~ consideren sin~m!mos
de títulos oficialesno pueden ser ut1!1zados para su~t1tu1r a
los nombres oficiales.•Paralos medicamentos que incorpo-
ran un sensor_,para·detectar que se haya administrado el
producto, el titulo oficialserá el tí~uloespesificadoen la
monografía del medicamento pertinente mas las palabras
"con sénsor"....usm
Los artículosoficialesincluyentanto_sus~a~cias ofici(!les
como productosoficiales.Una sustanciaoftc,ales un farmaco,
excipiente, ingrediente dietético u otro ingrediente, o un ,
componente de un dispositivoterminado para el cual el ti-
tulo de la monografía no incluye indicaciónalguna sobre la
naturaleza de la forma terminada.
Un producto oficial es un producto farmacéutico, suple-
mento dietético, preparación magistral o djspositivotermi-
nado para el cual se provee una monograf1a.
2.30. ReconocimientoLegal , . .
Loscompendios USP_y NF estan reconoc~dospor las legis-
lacionesy reglamentacionesde muchos pa1sesdel n:iundo.
Lasautoridades reglamentarias pueden hacer cumplir las
normas presentadas en la USPy el NF; no obstante, debido
a que el reconocimiento de los compendios USP}'. NF puede
variar de país a país, se recomienda que los_usuarios conoz-
can las legislacionesy reglamentacionesa hcables. En los
1
Estados Unidos, de acuerdo con la Federa Food, Drug, and
Cosmetic Act (LeyFederal de Alimentos,Medicamentos y
x Advertencias Generales
Cosméticos o FDCA),tanto la USPcomo el NF están recono-
cidos como compendios oficiales. Un medicamento con un
nombre reconocido en USP-NFdebe cumplir con las normas
farmacopeicas de identidad o se le considerará adulterado,
rotulado incorrectamente (misbranded) o ambos. Ver, p.ej.,
la FDCA§ 501 (b) y 502(e)(3)(b); ver también las reglamen-
taciones de la FDA,el Título 21 del CFR § 299.5(a&b). Para
evitar que se les considere adulterados, los medicamentos
deben cumplir además con las normas farmacopeicas de
contenido, calidad y pureza, a menos que se declaren en el
etiquetado todos los aspectos en los que el medicamento
difiere. Ver, p.ej., FDCA§ 501 (b) y Título 21 del CFR§
299.5(c). Asimismo, para evitar que se les considere rotula-
dos incorrectamente, los medicamentos reconocidos en los
compendios USP-NFdeben también envasarse y etiquetarse
de conformidad con las normas farmacopeicas. Ver la FDCA
§ 502(g).
Un suplemento dietético que declara cumplir con las es-
pecificaciones de USPse considerará como un alimento in-
correctamente rotulado (misbranded food) si incumpliera las
mismas. Ver la FDCA§ 403(s)(2)(D).
La ejecución de las normas USPes responsabilidad de la
FDAy demás autoridades gubernamentales en los EE.UU.y
demas países. La USP no áesempeña ningún papel en la
ejecucion de las normas.
3. CUMPLIMIENTODE LASNORMAS
3.1O. Aplicabilidadde las Normas
Las normas para un artículo reconocido en los compen-
dios (USP-Nf) se expresan en la monografía del artículo, en
los capítulos generales aplicables y en fas AdvertenciasGene-
rales.La identidad, el contenido, la calidad y la pureza de
un artículo se determinan mediante pruebas, procedimien-
tos y criterios de aceptación oficiales, y demás requisitos in-
cluidos en la monografía, en los capítulos generales aplica-
bles o en las AdvertenciasGenerales.Los "capítulos generales
aplicables" son aquellos con numeración menor de 1000 o
superior a 2000 que se hacen aplicables a un artículo me-
diante referencia en las AdvertenciasGenerales,en una mo-
nografía o en otro capítulo general aplicable con numera-
ción menor de 1000. Cuando los requisitos de una
monografía sean diferentes a los de las AdvertenciasGenera-
les o de un capítulo general aplicable, los requisitos de la
monografía se aplicarán y reemplazarán a los requisitos de
las AdvertenciasGeneraleso cap1tulos generales aplicables,
aunque la monografía no haga mención expresa de las
diferencias.
Los capítulos generales con numeración entre 1000 y
1999 tienen únicamente fines informativos. No contienen
pruebas, valoraciones ni otros requisitos obligatorios aplica-
bles a artículos oficiales, aunque se citen en un capítufo ge-
neral con numeración inferior a 1000, una monografía o
estas AdvertenciasGenerales.Los capítulos generares con nu-
meración superior a 2000 se aplican únicamente a artículos
destinados para su uso como ingredientes dietéticos y suple-
mentos dietéticos. Las citas a capítulos generales en fas mo-
nografías del NF se refieren a los capítulos generales del
compendio USP.
La USP permite la adopción temprana de las normas revi-
sadas con antelación a la fecha oficial, a menos que se espe-
cifique algo distinto al momento de la publicación. Cuando
las normas revisadas para un artículo existente hayan sido
publicadas como "texto oficial" aprobado (conforme a lo
aprobado en la sección2.1O) pero aún no han alcanzado su
fecha de oficialización (seis meses después de su publica-
ción, a menos que se especifique algo distinto; ver "fecha
oficial", sección2.20), el cumplimiento con la norma revi-
sada no excluirá una determinación o indicación de cumpli-
miento con las normas farmacopeicas, a menos que la USP
especifique algo distin~o prohibiendo la adopción temprana
en una norma en particular.
Las normas en monografías, capítulos generales pertinen-
tes y AdvertenciasGeneralesson aplicables durante toda la
vida del artículo, desde su producción hasta su caducidad.
Las especificaciones del fabricante y las prácticas de fabrica-
USP42
ción (incluyendo, p.ej., iniciativas de Calidad por Diseño,
Tecnología de Procesamiento Analítico y Análisis de Libera-
ción en Tiempo Real), por lo general se siguen para asegu-
rar que el articulo cumpla con las normas farmacopeicas
hasta su fecha de caducidad, siempre que se almacene con-
forme a las instrucciones provistas. Todos los artículos farma-
copeicos comercializados deberán fabricarse de modo que,
al ser examinados usando estas valoraciones Y.procedimien-
tos de prueba, cumplan con todos los requisitos farmacopei-
cos aphcables (AdvertenciasGenerales,monografías y cap1tu-
los generales). Por consiguiente, se espera que todo articulo
oficial cumpla con las normas farmacopeicas en caso de ser
analizado, y todo artículo oficial analizado según se indica
en la monografía pertinente debe cumplir con tales normas
para demostrar el cumplimiento.
Algunas pruebas, tales como las pruebas de Disolucióny
Uniformidadde Unidadesde Dosificación,requieren el análisis
individual de múltiples unidades de dosificación con un es-
quema de decisiones. Sin embargo, aunque estas pruebas
utilicen el análisis de varias unidades de dosificacion, son, de
hecho, una única determinación. Estos procedimientos no
deben confundirse con los planes de muestreo estadístico.
La similitud con los procedimientos estadísticos parecería su-
gerir una intención de hacer inferencias a grupos más gran-
des de unidades, pero, en todos los casos, las declaraciónes
sobre el cumplimiento de la norma farmacopeica son aplica-
bles únicamente a las unidades analizadas. Los compendios
no indican ni prohíben las repeticiones, las mediciones múl-
tiples, el rechazo estadístico de valores aberrantes o las ex-
trapolaciones de los resultados a poblaciones más grandes,
ni tampoco la necesidad y frecuencia adecuada del análisis
de las P.artidas; dichas decisiones se basan en los objetivos
del analisis. La frecuencia del análisis y el muestreo se dejan
libres a las preferencias o instrucciones de aquéllos que lfe-
van a cabo los análisis para determinar el cumplimiento con
las normas y a los demás usuarios de USP-NF,incluidos fa-
bricantes, compradores o autoridades reglamentarias.
Los productos oficiales se preparan de acuerdo con los
principios reconocidos de buenas prácticas de fabricación y
a partir de ingredientes que cumplen con las normas de USP
o NF, siempre que existan normas para dichos ingredientes
(para suplementos dietéticos, ver la sección 3. 70.20 Aplicabi-
hdad de las Normas a DispositivosMédicos,SuplementosDie-
téticosy a SusComponentese Ingredientes).
Las sustancias oficiales se elaboran según principios reco-
nocidos de buenas prácticas de fabricación con ingredientes
que cumplen con las especificaciones establecidas para ase-
gurar que las sustancias resultantes cumplan con los requisi-
tos de las monografías oficiales.
3.10.10. Aplicabilidadde las Normas a Productos
Farmacéuticos,Fármacosy Excipientes
Las normas correspondientes de los compendios USPo NF
se aplican a cualquier artículo comercializado en los Estados
Unidos que (1) se reconozca en el compendio y (2) que se
destine o etiquete para su uso como medicamento o como
ingrediente de un medicamento. Dichos artículos (productos
farmacéuticos, fármacos y excipientes) incluyen medicamen-
tos para humanos (ya sea dispensados con receta, "de venta
libre" o de otro tipo), así como medicamentos para anima-
les. Las normas correspondientes se aplican a dichos artícu-
los, independientemente de que se agregue o no la deno-
minación "USP" o "NF". Las normas se aplican por igual a
los artículos con títulos oficiales o nombres derivados por
transposiciones de las palabras que componen los títulos ofi-
ciales, o por transposición en el orden de los nombres de
dos o mas fármacos en los títulos oficiales, o cuando se usan
sinónimos con la intención o efecto de sugerir un grado
significativo de identidad con el título o nombre oficial.
3.10.20. Aplicabilidadde las Normas a Dispositivos
Médicos,SuplementosDietéticosy a SusComponentese
1ngredientes
Un artículo reconocido en la USPo el NF debe cumplir
con las normas farmacopeicas si el artículo es un dispositivo
médico, componente destinado para un dispositivo médico,
USP42
suplement~ dietético, ingrediente di_~téticou otro ingre-
diente destinado para su incorporac1on en un suplemento
dietético, y si declara en su etiquetado que cumple con los
compendios USPo NF.
En general, los suplementos dietéticos se elaboran con. in-
gredientes que cumplen con las normas de los compendios
USP,NF, o FoodChemicalsCodex.Cuando no existen ta!es,
normas, las sustancias pueden usarse en suplementos d1ete-
ticos siempre que hayan demostrado una calidad de grado
alimenticio aceptable utilizando otros procedimientos
adecuados.
3.10.30. Aplicabilidadde las Normas a la Prácticade la
PreparacionMagistral (Nuevo)
Las normas sobre preparación magistral de la USP,Prepa-
ración Magistral-PreparacionesNo Estériles(795) y Prepara-
ción Magistral-PreparacionesEstériles(797), según corres-
ponda, son aplicables a la práctica o actividad de la
preparación magistral independientemente de si existe una
monografía para 1~preparación 1;1agistralo si estos c~pítulos
son referidos en dicha monograf1a. En los Estados Unidos de
América, los capítulos (795) y (797) no son aplicables a me-
dicamentos preparados magistralmente por entidades regis-
tradas con la FDAcomo instalaciones de tercerización (out-
sourcing) conforme a lo definido en la Ley Federal de . Debido a que, en ocasiones, las monografías no propor-
Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA, por sus si-
glas en inglés) § 503B, debido a q~~ se requiere que 9ic~as
instalaciones cumplan con los requisitos de buenas practicas
de fabricación vigentes de la FDA. Las preparacion~s magis-
trales, incluidos los medicamentos preparados magistral-
mente por instalaciones tercerizadas, también pueaen estar
sujetas a las monografías aplicables; ver la sección 2.20 Artí-
culosOficialesy la sección 4. 1O Monografías.
3.20. Indicaciónde Cumplimiento
Un producto farmacéutico, fármaco o excipiente puede
usar la denominación "USP" o "NF" junto a su título oficial
o en otra parte de la etiqueta únicamente cuando: (1) existe
una monografía en el compendio especificado y (2) el artí-
culo cumple con la identidad estipulada en el compendio
correspondiente.
Cuando se determina que un producto farmacéutico, fár-
maco, preparación magistral o excipiente difiere de las nor-
mas USPo NF pertinentes 9e_contenido! c~lidad o purez~ ,al
aplicar las pruebas, proced1f!11entosy cnt~rios de acept_ac1on
establecidos en el compendio correspondiente, estas dife-
rencias deben indicarse de forma clara en la etiqueta.
Cuando un producto farmacéutico, fármaco, preparación
magistral o excipiente no cumple con la identidad estipu-
lada en los compendios USPo NF o se le ha agregado una
sustancia que interfiere con las pruebas y procedimientos
establecidos, se le debe asignar un nombre diferente y total-
mente distinto de cualquier otro nombre reconocido en los
compendios USPo NF.
Un dispositivo médico, suplemento dietético o ingrediente
o componente de un dispositivo médico o suplemento die-
tético puede usar la denominación "USP" o "NF" junto a su
título oficial o en otra parte de la etiqueta, únicamente
cuando (1) existe una monografía en el compendio especifi-
cado y (2) el artículo cumple con las normas de la mono-
grafía y demás normas aplicables en ese compendio.
La denominación "USP" o "NF" en la etiqueta de un artí-
culo no debe ni puede interpretarse como un aval por parte
de la USP ni tampoco debe interpretarse como una confir-
mación por parte de la USP de que tal artículo cumple con
las normas rertinentes de la USP. La USP puede iniciar una
acción lega si se declara o presenta un artículo como un
artículo oficial en uno de los compendios de la USP y ésta
determina que tal aseveración no fue hecha de buena fe.
La denominación "USP-NF" puede usarse en la etiqueta
de un artículo, siemr,re que dicha etiqueta también lleve
una frase tal como 'Cumple con las normas NF publicadas
por la USP", indicando el compendio particular que corres-
ponde aplicar.
Cuando se usan las siglas "USP", "NF", o "USP-NF" en la
etiqueta de un artículo para indicar que el artículo cumple
AdvertenciasGeneralesxi
con las normas farmacopeicas, las siglas deben aparecer
junto al título oficial del artículo. Las siglas no deberán apa-
recer dentro de símbolos, como por ejemplo círculos, cua-
drados etc., y deberán estar en letras mayúsculas.
Si un suplemento dietético no cumple con todos los re-
quisitos farmacopeicos aplicables, pero contiene uno o más
ingredientes dietéticos u otros ingredientes reconocidos en
los compendios USPo NF, se puede indicar que tales ingre-
dientes individuales cumplen con las normas USPo NF o
que son de calidad USPo NF siempre y cuando la denomi-
nación se limite a los ingredientes individuales y no se insi-
núe que el suplemento dietético cumple con las normas en
USP.
4. MONOGRAFÍASY CAPÍTULOSGENERALES
4.1O. Monografías
Las monografías establecen el nombre, definición, especi-
ficaciones y demás requisitos relacionados con el envasado,
almacenamiento y etiquetado del artículo. Las especificacio-
nes cons!sten en pruebas, procedimie~tos y criterios de_
aceptacion que ayudan,ª asegurar la 1dent!~ad, contenido,
calidad y pureza del articulo. Para los requ1s1tosgenerales
relacionados con secciones específicas de la monografía, ver
la sección 5. Componentesde las Monografías.
cionan normas para todas las características relevantes, algu-
nas sustancias oficiales pueden ajustarse a las normas USPo
NF, pero diferir en lo que respecta a propiedades no norma-
lizadas que son relevantes para su uso en preparaciones es-
pecíficas. Para asegurar_la reemplazabilidad ~n esos_casos,. se
recomienda a los usuarios comprobar la equ1valenc1afuncio-
nal o determinar tales caracteristicas antes de su uso.
4.10.10. Aplicabilidadde los Procedimientosde Prueba
Una monografía individual puede incluir más de una
prueba, procedimiento y/o criterio de aceptación para el
mismo atributo. A menos que se especifique de otro modo
en la monografía, se debe cumplir con todas las pruebas. En
algunos casos, las instrucciones de la monografía permiten
la selección de pruebas que reflejen atributos de artículos
producidos por diferentes fabricantes, tales como distintas
formas polimórficas, impurezas, hidratos y disolución. Las
instrucciones de las monografías indican las pruebas, proce-
dimientos y/o criterios de aceptación que se deben usar, y
el requisito de etiquetado.
El orden en el que se presentan estas pruebas en la mo-
nografía se basa en el orden en el que son aprobadas por el
f
Comité de Expertos ertinente para su inclusión en la mo-
nografía. La Prueba no es necesariamente la prueba para
el producto innovador o para el producto de referencia. De-
pendiendo de las instrucciones de la monografía, por lo re-
gular no se requiere una declaración en el etiquetado si se
usa la Prueba 1.
4.10.20. Criterios de Aceptación
Los criterios de aceptación consideran errores analíticos y
variaciones inevitables durante la fabricación y preparación
magistral, así como el deterioro hasta un grado considerado
aceptable en condiciones prácticas. La existencia de criterios
de aceptación farmacopeicos no constituye razón para ase-
verar que una sustancia oficial cuya pureza se aproxima al
100% "excede" la calidad farmacopeica. De igual manera,
el hecho de que un artículo se haya preparado usando crite-
rios más estrictos que los especificados en la monografía no
constituye una razon válida para aseverar que el artículo ex-
cede los requisitos farmacopeicos.
Un producto oficial debe formularse con la intención de
suministrar el 100% de la cantidad de cada ingrediente de-
clarado en la etiqueta. Cuando debido a requisitos legales
aplicables, se requiera que la cantidad mínima de una sus-
tancia presente en un suplemento dietético sea mayor que
el criterio de aceptación inferior permitido por la monogra-
fía, el criterio de aceptación superior de la monografía
puede incrementarse en una cantidad correspondiente.
Los criterios de aceptación especificados en las monogra-
fías individuales y en los capítulos generales para preparacio-
nes magistrales se basan en los atríbutos de calidad que se
xii AdvertenciasGenerales
espera podrían caracterizar un artículo preparado magistral-
mente a partir de fármacos e ingredientes a granel de
acuerdo con los procedimientos establecidos o con los prin-
cipios reconocidos de buenas prácticas de preparación ma-
gistral descritos en estos compendios.
4.20. CapítulosGenerales
A cada capítulo general se le asigna un número que apa-
rece entre paréntesis angulares junto al título (p.ej., Croma-
tografía (621)). Los capítulos generales pueden contener lo
siguiente:
• Descripciones de pruebas y procedimientos para su apli-
cación en monografías individuales,
• Descripciones y especificaciones de condiciones y prác-
ticas de preparacion magistral,
• Información general para la interpretación de requisitos
farmacopeicos,
• Descripciones de prácticas generales de almacena-
miento farmacéutico, dispensación y envasado, o
• Guías generales para fabricantes de sustancias oficiales o
productos oficiales.
Cuando una monografía hace referencia a un capítulo ge-
neral, los criterios de aceptación pueden presentarse des-
pués de dos puntos.
Algunos capítulos pueden servir como descripciones gene-
rales introductorias de una prueba o técnicas analíticas. Ade-
más, pueden hacer referencia a otros capítulos generales
que contengan técnicas, detalles de los procedimientos y,
en ocasiones, criterios de aceptación.
5. COMPONENTESDE LASMONOGRAFÍAS
5.10. FórmulasMoleculares
Las fórmulas moleculares de las sustancias oficiales que se
usan en la definición del contenido requerido de un artículo
farmacopeico tienen por objeto designar las entidades quí-
micas, tal como aparecen en el nombre químico completo
del artículo, con una pureza absoluta (100%).
5.20. SustanciasAgregadas
Las sustancias agregadas se presumen inadecuadas para
su inclusión en un artículo oficial y por lo tanto quedan
prohibidas, si su presencia afecta negativamente la biodispo-
nibilidad, la eficacia terapéutica o la seguridad del artículo
oficial; o interfieren con las pruebas y valoraciones prescritas
para determinar el cumplimiento de las normas farmacopei-
cas (ver 3.20 Indicaciónde Cumplimiento).
El aire contenido en el envase de un artículo oficial puede
extraerse o reemplazarse por dióxido de carbono, helio, ar-
gón o nitrógeno, o una mezcla de estos gases, siempre que
sea apropiado. No es necesario declarar en el etiquetado el
uso de alguno de dichos gases.
5.20.1O. SustanciasAgregadasen SustanciasOficiales
Las sustancias oficiales pueden contener únicamente las
sustancias agregadas específicas permitidas por la monogra-
fía individual. Tales sustancias agregadas no deberán exce-
der la cantidad requerida para lograr el efecto deseado. Si
se permite tal adición, la etiqueta debe indicar los nombres
y las cantidades de las sustancias agregadas.
5.20.20. SustanciasAgregadas(Excipientese
Ingredientes)en ProductosOficiales
A menos que se especifique algo diferente en la monogra-
fía individual, pueden agregarse sustancias y excipientes
adecuados tales como agentes antimicrobianos, bases far-
macéuticas, transportadores, recubrimientos, saborizantes,
conservantes, estabilizantes y vehículos a un producto oficial
para mejorar su estabilidad, utilidad o apariencia, o para fa-
cilitar su preparación.
Se pueden emplear excipientes y sustancias agre9adas ex-
clusivamente para impartir color a los productos oficiales,
excepto para aquéllos destinados a la administración paren-
teral u oftálmica, siempre que cumplan con las reglamenta-
ciones de la FDApara el uso de colorantes y 9ue sean ade-
cuadas en todos los otros aspectos. 0/er también
MedicamentosInyectablesy en Implantes(1), PruebasComu-
USP42
nes de Calidaddel Productopara FormasFarmacéuticasParen-
terales,PruebasEspecíficas, Vehículosy sustanciasagregadas,
Sustanciasagregadas.)
En la preparación de ungüentos y supositorios, se pueden
variar las proporciones de las sustancias que constituyen la
base para mantener la consistencia adecuada en diferentes
condiciones climáticas, siempre que no se varíe la concen-
tración de los fármacos y que no se afecte la biodisponibili-
dad, la eficacia terapéutica o la seguridad de la preparación.
5.20.20.1. En PreparacionesMagistrales
Las preparaciones magistrales para las que se proporciona
una composición completa deben contener únicamente los
ingredientes indicados en las fórmulas, a menos que se ex-
ceptúe específicamente en este documento o en la mono-
grafía individual. Se pueden presentar desviaciones en los
procesos especificados o en los métodos de preparación ma-
gistral, pero no en sus ingredientes o proporciones, siempre
que la preparación final cumpla con las normas pertinentes
y se prepare siguiendo el proceso especificado.
Cuando la monografía de una preparación magistral exige
una cantidad de un ingrediente expresada con respecto a la
sustancia seca, no es necesario secar el ingrediente antes de
utilizarlo, siempre que se tome debida cuenta del a9ua u
otras sustancias volátiles presentes en la cantidad utilizada.
Existen formulaciones de alcohol especialmente desnatura-
lizado que se usan de acuerdo con los estatutos y reglamen-
taciones federales de la Interna! Revenue Service (Oficina de
Recaudación de Impuestos de los EE.UU.o IRS).Puede
usarse una formulación apropiada de alcohol especialmente
desnaturalizado en lugar de Alcohol en la fabricación de
preparaciones farmacopeicas destinadas para uso interno o
para uso tópico, siempre que el desnaturalizante sea volátil
y no se quede en el producto terminado. Un producto ter-
minado destinado a aplicación tópica sobre la piel puede
contener alcohol especialmente desnaturalizado, siempre
que el desnaturalizante sea un ingrediente normal en la pre-
paración o una sustancia agregada permitida; en ambos ca-
sos, el desnaturalizante se debe identificar en la etiqueta de
la preparación tópica. Cuando se indi9ue un proceso en la
monografía individual, toda preparacion elaborada magis-
tralmente con alcohol desnaturalizado debe ser idéntica a la
que se obtiene mediante el proceso indicado en la
monografía.
5.20.20.2. En SuplementosDietéticos
Pueden agregarse ingredientes adicionales a los productos
de suplementos dietéticos siempre que tales ingredientes:
(1) cumplan con los requisitos reglamentarios aplicables y
(2) no interfieran con las valoraciones y las pruebas prescri-
tas para determinar el cumplimiento de las normas
farmacopeicas.
5.30. Descripcióny Solubilidad
Una prueba cuantitativa de solubilidad se considera una
prueba de pureza, únicamente cuando se describe y designa
como tal en una monografía.
Una monografía puede incluir información relacionada
con la descripción del artículo. La información de "descrip-
ción y solubilidad" correspondiente a un artículo también
aparece en la tabla de referencia Descripcióny Solubilidad
Relativade Artículosde la USPy del NF. La tabla de referencia
indica solo las propiedades de los artículos que cumplen con
las normas de la monografía. La tabla de referencia está
destinada principalmente para aquéllos que usan, elaboran y
dispensan fármacos y/o artículos relacionados. Aunque la in-
formación proporcionada en las monografías y la informa-
ción en la tabla de referencia puede ayudar indirectamente
a la evaluación preliminar de un artículo, dicha información
no constituye en sí misma una norma o prueba de pureza.
La solubilidad aproximada de una sustancia farmacopeica
se indica mediante uno de los siguientes términos
descriptivos:
USP42
Partes de Disolvente Reque-
rldas para
Término Descriptivo 1 Parte de Soluto
Muv soluble Menos de 1
Fácilmente soluble De 1 a 10
Soluble De10a30
Moderadamente soluble De 30 a 100
Poco soluble De 100 a 1000
Muv ooco soluble De 1000 a 10 000
Prácticamente insoluble o lnsolu- Mayor que o igual a
ble 10 000
5.40. Identificación
La prueba farmacopeica bajo el título Identificaciónse
proporciona como una ayuda para verificar la identidad de
los artículos según se indica, p.ej., en la eti9ueta de sus
envases, y para establecer si se trata del articulo nombrado
en USP-NF.La prueba de Identificaciónpara un artículo en
particular puede comprender uno o más procedimientos.
Cuando se lleva a cabo una prueba farmacopeica de Identi-
ficación,se deben cumplir todos los requisitos de todos los
procedimientos especificados para satisfacer los requisitos de
la prueba. El incumplimiento de un artículo con los requisi-
tos de una prueba de Identificaciónprescrita (es decir, que
no cumpla con los requisitos de todos los procedimientos
especificados que componen dicha prueba) indica que el
artículo está rotulado incorrectamente y/o adulterado.
5.50. Valoración
Las pruebas de valoración para preparaciones ma.9istrales
no han sido concebidas para evaluar una preparacion ma-
gistral antes de su dispensación, sino como pruebas oficiales
para casos en los que exista duda o controversia acerca de
la conformidad de la preparación con las normas oficiales.
5.50.1 O. Unidadesde Potencia (Biológica)
Para las sustancias que no pueden ser caracterizadas com-
pletamente por medios químicos o físicos, o que requieren
la confirmación de la funcionalidad o de una estructura ter-
ciaria, puede ser necesario expresar las cantidades de activi-
dad biológica en unidades de potencia biológica, definidas
por un estándar de referencia designado como patrón ofi-
cial. Para casos en los que los materiales de referencia se
han discontinuado, las unidades internacionales de potencia
pueden definirse en términos de masa molecular, como en
el caso de las vitaminas A, D y E.
Cuando se encuentran disponibles, los Estándares Biológi-
cos Internacionales de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) definen las Unidades Internacionales (UI). Las mono-
grafías de la USPhacen referencia a las unidades asignadas
por los Estándares de Referencia USP directamente como
Unidades Internacionales (UI) o como "Unidades USP". Para
algunos productos biológicos, las unidades de potencia se
asignan en comparación con el correspondiente Estándar de
los Estados Unidos de América (U.S. Standard) establecido
por la FDA(ver ProductosBiológicos(1041 )), existan o no
Unidades Internacionales o Unidades USP definidas. Se debe
tener en cuenta que para el etiquetado relacionado con el
producto, r,.ej., en envases, no se requiere utilizar la frase
completa 'Unidades USP de [nombre del producto]" que
aparece en muchas monografías de la USPen la sección de
etiquetado. El término "Unidades USP" se puede utilizar en
el etiquetado del producto de conformidad con los requisi-
tos farmacopeicos de la USP, siempre y cuando quede claro
que, basándose en el contexto, la potencia se declara en
términos de Unidades USP de [nombre del producto]. En
dichos casos, debe quedar claro que "Unidades USP" y
"Unidades USP de [nombre del producto]" comparten el
mismo significado.
5.60. Impurezasy SustanciasExtrañas
Las pruebas para determinar la presencia de sustancias ex-
trañas e impurezas se establecen para limitarlas a cantidades
que no sean objetables en las condiciones normales de em-
pleo del artículo (ver también Impurezasen Fármacosy Pro-
ductos Farmacéuticos(1086) ).
AdvertenciasGeneralesxiii
Además de las pruebas prescritas en la monografía indivi-
dual, se deben aplicar otras pruebas y criterios ae acepta-
ción adecuados para detectar y controlar impurezas que pu-
dieran resultar de cambios en los métodos de
procesamiento o que provengan de fuentes externas,
cuando su r,resencia no concuerde con las buenas prácticas
de fabricación o las buenas prácticas farmacéuticas
aplicables.
5.60.10. Otras Impurezasen los Artículosde la USPy el
NF
Cuando una monografía de los compendios USPo NF in-
cluye una valoración o prueba de impurezas orgánicas cro-
matográfica, diferente de una prueba de disolventes resi-
duales, y el procedimiento de la monografía no detecta una
impureza presente en la sustancia, se deben expresar la can-
tidad e identidad de la impureza, si se conocieran ambas,
bajo el encabezado Otra(s) lmpureza(s)en el etiquetado
(certificado de análisis) de la sustancia oficial.
La presencia en una sustancia oficial de cualquier impu-
reza no declarada en el etiquetado constituye una desvia-
ción de la norma si el contenido es de O,1% o mayor. La
suma de las Otras Impurezascombinada con las impurezas
detectadas por los métodos de la monografía no puede ex-
ceder del 2,0% (ver ImpurezasComunes(466)), a menos
que en la monografía se indique algo diferente.
Las si9uientes categorías de fármacos quedan excluidos de
los requisitos de Otras Impurezas:
• Productos de fermentación y derivados semisintéticos
obtenidos a partir de ellos,
• Radiofármacos,
• Productos biológicos,
• Productos obtenidos por biotecnología,
• Péptidos,
• Productos botánicos y
• Productos crudos de origen animal o vegetal.
No debe incluirse ninguna sustancia conocida como tó-
xica en Otras Impurezas.
5.60.20. DisolventesResidualesen los Artículosde la USP
yel NF
Todos los artículos de los compendios USPy NF están su-
jetos al control pertinente de disolventes residuales, incluso
cuando la prueba no esté indicada en la monografía indivi-
dual. Los disolventes que se empleen durante los procesos
de fabricación deben ser de calidad adecuada. Asimismo, se
debe tomar en consideración la toxicidad y el nivel residual
de cada disolvente y limitar los disolventes conforme a los
principios definidos y los requisitos especificados en Disol-
ventesResiduales(467), según los métodos generales indica-
dos en dicho capítulo u otros métodos adecuados.
5.60.30. Impurezas Elementalesen Medicamentosy
SuplementosDietéticos USP
Las impurezas elementales se controlan en los medica-
mentos oficiales de acuerdo con los principios definidos y
los requisitos especificados en ImpurezasElementales-Límites
(232). Los contaminantes elementales en suplementos die-
téticos oficiales se controlan de acuerdo con los principios
definidos y los requisitos especificados en ContaminantesEle-
mentalesen SuplementosDietéticos(2232).
5.70. Pruebasde Desempeño
Cuando las determinaciones de uniformidad de contenido
se hayan efectuado usando la misma metodología analítica
especificada en la Valoración,tomando debida cuenta de las
diferencias en la preparación de la muestra, el promedio de
todas las determinaciones individuales de uniformidad de
contenido puede usarse como el resultado de la Valoración.
5.80. Estándaresde ReferenciaUSP
Los Estándares de Referencia USP son materiales auténti-
cosque han sidoaprobadoscomoadecuados
parasu uso
como estándares de comparación en las pruebas y valora-
ciones de la USPo el NF. 0Jer Estándaresde ReferenciaUSP
(11).) Cuando una rrueba o valoración de los compendios
USPo NF indique e uso de un Estándar de Referencia USP,
solo se considerarán concluyentes los resultados obtenidos
usando el Estándar de Referencia USP especificado. Cuando
xiv Advertencias Generales
un procedimiento exija el uso de un artículo farmacopeico y
no de un Estándar de Referencia USP como material de refe-
rencia, se debe utilizar una sustancia que satisfaga todos los
requisitos indicados para dicho artículo en la monografía ofi-
cial. Si alguna norma nueva de la USPo del NF requiere el
uso de un Estándar de Referencia USP nuevo que aún no
esté disponible, dicha arte de la norma que contiene el
1
requisito no será oficia hasta que el material de referencia
USP especificado esté disponible.
Salvo que la etiqueta del estándar de referencia indique
una potencia o contenido específicos, se asume que el es-
tándar de referencia tiene una pureza del 100,0% para la
allicación oficial. A menos que se indique algo diferente en
e procedimiento de la monografía individual o en un capí-
tulo general, los Estándares de Referencia USP deben usarse
de acuerdo con las instrucciones de sus etiquetas.
6. PRÁCTICASY PROCEDIMIENTOSDE PRUEBA
6.1O. PrácticasSegurasde Laboratorio
Al realizar proceaimientos farmacopeicos, se deben seguir
prácticas seguras de laboratorio, las cuales incluyen medidas
precautorias, equipo de protección y prácticas de trabajo
acordes a las sustancias químicas y procedimientos usados.
Antes de realizar cualquier procedimiento descrito en los
compendios, el analista debería conocer los peligros asocia-
dos con las sustancias químicas y las técnicas y medios de
protección contra dichos riesgos. Estos compendios no tie-
nen como objetivo describir tales peligros o medidas de
protección.
6.20. ProcedimientosAutomatizados
Los procedimientos automatizados y manuales que em-
plean los mismos fundamentos químicos se consideran equi-
valentes siempre y cuando el sistema automatizado sea cali-
ficado apropiadamente como adecuado para ejecutar el
método manual farmacopeico y el procedimiento analítico
sea verificado en las condiciones del equipamiento nuevo.
6.30. Métodos y ProcedimientosAlternativosy
Armonizados
Se define como método o procedimiento alternativo a
cualquier método o procedimiento diferente al método o
procedimiento farmacopeico para el artículo en cuestión. El
método o procedimiento alternativo debe ser validado por
completo (ver Validaciónde Procedimientos Farmacopeicos
(1225)) y debe producir resultados comparables a los que se
obtienen con el método o procedimiento farmacopeico,
dentro de los límites establecidos para cada caso. Los méto-
dos o procedimientos alternativos se pueden desarrollar eor
una variedad de razones, que incluyen entre otras, simplifi-
car la preparación de muestra, mejorar la precisión y la
exactitud, acortar el tiempo de corrida, o adaptar mejor a la
automatización que el metodo o procedimiento farmaco-
peico. Solamente aquellos resultados obtenidos por los mé-
todos y procedimientos suministrados en los compendios se-
rán concluyentes.
Para evaluar métodos y procedimientos alternativos como
reemplazos o agregados potenciales a la norma, estos se
deberían remitir a la USP (ver la sección 4. 7O.Monografías).
En ciertos capítulos generales se indica que el texto en
cuestión está armonizado con el texto correspondiente de la
Farmacopea Europeay/o la Farmacopea Japonesay que estos
textos son intercambiables. Por ello, si el cumplimiento de
un requisito de una sustancia o preparación fuera determi-
nado usando un método intercambiable de una estas farma-
copeas, también debería cumplir los requisitos de la USP-NF.
Sin embar90, si apareciera una diferencia, o en el caso de
controversia, solo el resultado obtenido mediante el procedi-
miento y/o método dado en la USPserá concluyente.
6.40. Con Respectoa la SustanciaSeca,Anhidra,
Incineradao Exenta de Disolventes
A menos que se especifique algo diferente, todos los cál-
culos se efectúan con respecto a la sustancia "tal como se
encuentra".
Se pueden realizar los procedimientos de las pruebas so-
bre la sustancia sin secar o sin incinerar y calcular los resul-
tados con respecto a la sustancia seca, anhidra o incinerada,
USP42
siempre que la monografía indique una prueba para Pérdida
por Secado,Determinaciónde Agua o Pérdidapor Incineración,
respectivamente. Cuando la presencia de humedad u otro
material volátil puede interferir con el procedimiento, la mo-
nografía individual especifica que es necesario secar la sus-
tancia con anterioridad, paso que es obligatorio.
La expresión "exenta de disolventes" significa que se de-
ben corregir los cálculos por la presencia de disolventes co-
nocidos, según se determinan usando los métodos descritos
en el capítulo (467), a menos que la monografía propor-
cione una prueba de límite de disolventes orgánicos.
La expresión "previamente secada(o)" sin otro calificativo
si9nifica que la sustancia se debe secar según se indica en
Perdidapor Secado(731) o Determinaciónde Agua (921) (de-
terminación gravimétrica).
Cuando se indique secar al vacío sobre un desecante, se
debe utilizar un desecador al vacío, una pistola para secado
al vacío u otro instrumento apropiado para secado al vacío.
6.40.10. Incinerar hasta PesoConstante
"Incinerar hasta peso constante" significa que deberá con-
tinuarse la incineración a 800 ± 25°, a menos que se indique
algo diferente, hasta que dos pesadas consecutivas, la se-
gunda de las cuales se realiza después de un periodo adicio-
nal acorde con la naturaleza y cantidad del residuo, no difie-
ran en más de 0,50 mg por g de sustancia tomada.
6.40.20. Secadohasta PesoConstante
"Secado hasta peso constante" significa que deberá conti-
nuarse el secado hasta que dos pesadas consecutivas, la se-
gunda de las cuales se realiza después de un periodo adicio-
nal de secado acorde con la naturaleza y cantidad del
residuo, no difieran en más de 0,50 mg por g de sustancia
tomada.
6.50. Preparaciónde Soluciones
6.50.10. Filtración
Cuando en un procedimiento se indica "filtrar'' sin otro
calificativo, el líquido se debe pasar a través de un papel de
filtro adecuado o dispositivo equivalente hasta que el fil-
trado sea transparente. Dados los posibles efectos del filtro,
se pueden desechar los volúmenes iniciales del filtrado.
6.50.20. Soluciones
A menos que se especifique de otro modo, todas las solu-
ciones deben prepararse con Agua Purificada. Las soluciones
para mediciones cuantitativas deben prepararse usando ana-
litos medidos o pesados con exactitud (ver la sección 8.20
Aproximadamente).
Una expresión tal como "(1 en 10)" significa que 1 parte
en volumende un líquido debe diluirse con, o que 1 parte
en pesode un sólido debe disolverse en, una ca11tidadsufi-
ciente de diluyente o disolvente para que el volumen de la
solución final sea de 1O partes medidas en volumen.Por
ejemplo, una solución 1 en 1O se prepara diluyendo 1 mL
de un líquido o disolviendo 1 g de un sólido, en disolvente
suficiente para obtener 1O mL de solución. Expresiones simi-
lares a "(20:5:2)" significan que los números respectivos de
partes, medidas en volumen, de los líquidos señalados de-
ben mezclarse, a menos que se indique algo diferente.
6.50.20.1. Ajuste de Soluciones
Cuando un procedimiento exige una concentración espe-
cífica, se puede usar una solución con otra normalidad o
molaridad, siempre que se tenga en cuenta la diferencia en
la concentración y no se aumente el error de la medición.
En las pruebas y valoraciones se pueden tomar cantidades
proporcionalmente mayores o menores que las especificadas
de las sustancias a analizar y los correspondientes Estándares
de Referencia, siempre y cuando las mediciones produzcan
una exactitud equivalente o mejor.
A menos que se indique algo diferente, las concentracio-
nes de analitos deben prepararse de modo que queden den-
tro del diez por ciento (10%) del valor indicado. En el caso
de que un procedimiento se adapte al intervalo de trabajo
de un instrumento, las concentraciones de las soluciones
pueden diferir del valor indicado en más de diez por ciento
(10%), realizando los cambios apropiados en los cálculos
USP42
asociados. Todo cambio realizado debe quedar dentro del
intervalo validado del instrumento.
Cuando se indica el ajuste del pH mediante un ácido o
base y no se indica la concentración, se pueden usar con-
centraciones apropiadas de dicho ácido o base.
6.50.20.2. SolucionesReactivo
La información acerca de las Soluciones Reactivo (SR) se
encuentra en el apartado SolucionesReactivoen la sección
Reactivos,Indicadoresy Solucionesde los compendios
USP-NF.El uso de una Solución Reactivo alternativa o cam-
bios en la Solución Reactivo utilizada puede requerir de
validación.
6.50.20.3. SolucionesIndicadoras
Cuando se especifica el uso de una SR indicadora en un
procedimiento, se deben agregar aproximadamente 0,2 mL
ó 3 gotas de dicha solución, a menos que se indique algo
diferente.
6.60. UnidadesNecesariaspara Completar una Prueba
A menos que se especifique algo diferente, se debe tomar
un número suficiente de unidades para asegurar un resul-
tado analítico adecuado.
6.60.10. Tabletas
Cuando en el procedimiento de una monografía de Table-
tas se indica pesar y reducir a polvo fino no menos de un
cierto número de Tabletas, se entiende que se debe pesar y
reducir a polvo un número contado de Tabletas. La porción
tomada de Tabletas reducidas a polvo debe ser representa-
tiva del total de Tabletas y pesada con exactitud.
6.60.20. Cápsulas
Cuando en el procedimiento de una monografía de Cáp-
sulas se indique vaciar, tanto como sea posible, el contenido
de no menos de cierto número de Cápsulas, se entiende
que se debe abrir cuidadosamente un número contado de
Cápsulas y se debe retirar cuantitativamente, combinar,
mezclar y pesar con exactitud el contenido de las mismas.
La porcion tomada del contenido mezclado de las Cápsulas
debe ser representativo del contenido total de las Cápsulas y
pesado con exactitud.
6.70. Reactivos
La ejecución adecuada de las pruebas y valoraciones far-
macopeicas y la confiabilidad de los resultados dependen,
en parte, de la calidad de los reactivos utilizados en estos
procedimientos. A menos que se especifique algo diferente,
se deben usar reactivos que cumplan con lo establecido en
las especificaciones de la edición vigente de ReagentChemi-
cals publicada por la American Chemical Society (ACS).
Cuando tales especificaciones no existan o cuando por dis-
tintas razones la pureza re9uerida de un reactivo fuera dife-
rente, se suministran especificaciones farmacopeicas de reac-
tivos de calidad aceptable (ver la sección Reactivos,
Indicadoresy Solucionesen USP-NF).Los reactivos no trata-
dos por ninguna de estas especificaciones deben ser de
grado adecuado para la realización del método de valora-
ción o prueba en cuestión.
La inclusión en los compendios de estos reactivos, indica-
dores y soluciones empleadas como reactivos, no implica
que tales sustancias tengan utilidad terapéutica. Cualquier
referencia a la USPo el NF en sus etiquetados debe incluir
también el término "reactivo" o "grado reactivo". La USP
puede proveer reactivos en caso efe que no se encuentren
comercialmente disponibles.
6.80. Equipo
A menos que se indique algo diferente, la especificación
de un tamaño o tipo definido de recipiente o de aparato es
solo una recomendación. Es posible usar otras dimensiones
o tipos siempre que sean adecuados para el uso pretendido.
6.80.10. Aparatosde Medición
Cuando se indique el uso de matraces volumétricos u
otros dispositivos para medir, pesar o clasificar en forma
exacta, se deben emplear estos equipos u otros que posean,
al menos, una exactitud equivalente.
AdvertenciasGeneralesxv
6.80.10.1. Pipeta
Cuando se especifica el uso de una pipeta, ésta se puede
sustituir por una bureta adecuada. Cuando se indica el uso
de una pipeta calibrada "para contener'', ésta se puede sus-
tituir por un matraz volumétrico adecuado.
6.80.10.2. Proteccióncontra la Luz
Cuando se indique el uso de recipientes con protección
actínica o resistentes a la luz, se pueden utilizar recipientes
especialmente tratados para proteger el contenido contra la
luz, o recipientes transparentes que se hayan recubierto o
envuelto adecuadamente para volverlos opacos.
6.80.20. Instrumentos
Es posible sustituir el instrumento especificado por otro
instrumento siempre que el instrumento sustituto se base en
los mismos principios fundamentales de operación y tenga
una sensibilidad y exactitud equivalente o mayor; tales ca-
racterísticas se deben calificar como apropiadas. Si se men-
cionara una marca o un proveedor de un material, un ins-
trumento o una pieza de equipo, o el nombre y la dirección
de un fabricante o distribuidor (por lo general pueden apa-
recer como notas al pie de página), esta información se
brinda solo por conveniencia y no implica aprobación, aval
o certificacion.
6.80.20.1. Columnasy TubosCromatográficos
El término "diámetro" se refiere al diámetro interno (DI).
6.80.20.2. Otros Tipos de Tubosy Tuberías
El término "diámetro" se refiere al diámetro externo (DE).
6.80.20.3. Baño de Varor
Cuando se indique e uso de un baño de vapor, se usa
vapor vivo fluente u otra fuente de calor regulado a una
temperatura equivalente.
6.80.20.4. Baño de Agua
A menos que se especifique algo diferente, un baño de
agua requiere agua en ebullición vigorosa.
6.80.30. Dispositivosde Medición de Temperatura
Los dispositivos de medición de temperatura adecuados
para las pruebas farmacopeicas cumplen con especificacio-
nes que son rastreables a un estándar del National lnstitute
of Standards and Technology (Instituto Nacional de Normas
y Tecnología de los EE.UU.o NIST) o equivalente. Los dispo-
sitivos de medición de temperatura pueden ser del tipo li-
quido en vidrio o un tipo de indicador de temperatura aná-
logo o digital, tal como un dispositivo de temperatura con
resistencia, termistor o termopar. La estandarización de ter-
mómetros se lleva a cabo con una frecuencia de análisis
establecida con una temperatura estándar rastreable al NIST.
Por ejemplo, se puede consultar la edición vigente de las
normas El de la American Society of Testing of Materials
(Sociedad Estadounidense para el Análisis de Materiales o
ASTM) para termómetros de líquido en vidrio.
7. RESULTADOS DE PRUEBAS
7.10. Interpretaciónde los Requisitos
Los resultados analíticos observados en el laboratorio (o
los calculados a través de determinaciones experimentales)
se comparan con los criterios de aceptación especificados
para deter~inar si el artículo cumple con los requisitos
farmacope1cos.
El valor de informe, que por lo general se obtiene combi-
nando valores de varias determinaciones individuales, se
compara con los criterios de aceptación. El valor de informe
es el resultado final de un procedimiento completo de medi-
ción, según se ha documentado.
Cuando los criterios de aceptación se expresan de forma
numérica en estas Advertencias Generales mediante la espe-
cificación de un límite superior y/o inferior, los valores per-
mitidos incluyen los valores especificados, pero no los valo-
res fuera del límite o límites. Los criterios de aceptación se
consideran significativos hasta el último dígito señalado.
7.10.5. ConcentracionesNominalesen Ecuaciones
Cuando se especifica una "concentración nominal", calcu-
lar la concentración basándose en la cantidad declarada en
la etiqueta. En los procedimientos de valoración, la corree-
xvi AdvertenciasGenerales
ción por contenido de agua típicamente se indica en la De-
finiciony en la etiqueta del Estándarde ReferenciaUSP.Para
otros procedimientos, la corrección por contenido y/o po-
tencia valorados se realizaantes de usar la concentracion en
la ecuación provista en la monografía.
7.10.10. Equivalencia en Procedimientos Volumétricos
Lasinstruccionesde los procedimientos volumétricoscon-
cluyen con una declaración de equivalenciaentre el peso
del analito y cada mL de soluciónvolumétrica normalizada.
En tales equivalencias,se entenderá que el número de cifras
significativasen la concentración de la soluciónvolumétrica
corresponde al del número de cifrassignificativasen el peso
del analito. Siempre que corresponda, se deben hacer co-
rreccionesen todas las valoracionesvolumétricasbasándose
en la determinación con un blanco (ver Volumetría(541)).
7.20. Reglas para Redondeo
Losvalores observados o calculadosdeben redondearse al
mismo número de decimales que el expresado para el lí-
mite. No deberá efectuarse el redondeo antes de concluir
los cálculos correspondientes para obtener el valor de in-
forme. Los cálculosintermedios (p.ej., la pendiente de la
curva de linealidad)pueden redondearse para propósitos de
informe, pero si se requiere realizarcálculos adicionalesse
deben utilizarlos valores originalessin redondear. Loscrite-
rios de aceptación son números fijosy no se redondean.
Cuando se requiere redondear una cifra, se considera so-
lamente el dígito que se encuentra a la derecha del último
lugar decimal en la expresión del límite. Si este dígito es
menor de 5, se elimina sin cambiar el dígito que lo precede.
Si este dígito es igual o mayor a 5, se eliminay el d1gito
que lo precede se aumenta en 1.
8. TÉRMINOS Y DEFINICIONES
8.1 O.Abreviaturas
• ERcorresponde a un Estándar de ReferenciaUSP.
• SC corresponde a una SoluciónCalorimétrica.
• SRcorresponde a una SoluciónReactivo.
• SVcorresponde a una SoluciónVolumétricaestandari-
zada de conformidad con las instruccionesprovistasen
la monografía individualo en la sección Reactivos,Indi-
cadoresy Solucionesde USP-NF.
8.20. Aproximadamente
Eltérmino "aproximadamente" indica una cantidad que
puede variar dentro del 10%.
Si se especificauna medición como "medida con exacti-
tud" o "pesada con exactitud" se deben seguir las especifi-
caciones de los capítulos generales AparatosVolumétncos
(31) y Balanzas(41), respectivamente.
8.30. Contenido de Alcohol
Losporcentajes de alcohol, como los indicados en Conte-
nido de Alcohol,son porcentajes en volumen de C2HsOHa
15,56°. Cuando se exige el uso de alcohol, alcohol etílico o
etanol en una fórmula, prueba o valoración,se debe usar el
artículo de la monograf1aAlcoholde la USP.Cuando se hace
referenciaa "C2HsOH",significaetanol absoluto (100 por
Ejemplos de Redondeo de Valores Numéricos
nara Comnaraclón con los Renulsltos
Renulslto Farmaco-lco Valor Sin Redondear
Límite de valoración 2:98,0% 97,96%
97,92%
9795%
Límite de valoración ::;101,5% 101,55%
101,46%
10145%
Prueba de límite ::;0,02% 0,025%
0,015%
0027%
Prueba de límite ,:;3 ppm 3,5 ppm
3,4 ppm
2,5 ppm
USP42
ciento). Cuando un procedimiento exige alcohol deshidra-
tado, alcohol absoluto o alcohol anhidro, se debe usar el
artículo de la monografía AlcoholDeshidratadode la USP.
8.40. PesosAtómicos
Los pesos atómicos usados para calcular pesos molecu-
lares y los factores en las valoracionesy en otras partes
donde éstos aparezcan, son los establecidos por la IUPAC
Commissionon lsotopic Abundances and AtomicWeights
(Comisiónde AbundanciasIsotópicasy PesosAtómicosde la
Unión Internacionalde Química Pura y Aplicada).
8.50. Determinaciones con Blancos
Cuando se indique realizar"cualquier corrección necesa-
ria" por medio de una determinacion con un blanco, tal
determinación debe efectuarse usando las mismas cantida-
des de los mismos reactivostratados de la misma manera
que la solución o mezcla que contiene la porción de sustan-
cia que se va a analizar o valorar, pero omitiendo dicha
sustancia.
8.60. Concomitantemente
Eltérmino "concomitantemente" indica que las determi-
naciones o mediciones deben efectuarse en sucesión
inmediata.
8.70. Desecador
La instrucción"en un desecador'' indica el uso de un reci-
piente cerrado herméticamente, de tamaño y diseño ade-
cuados, que mantiene una atmósfera de bajo contenido de
humedad mediante un desecante adecuado, por ejemplo,
cloruro de calcio anhidro, perclorato de magnesio, pentó-
xido de fósforo o gel de sílice.Vertambién la seccion 8.220
Desecadoral Vacío.
8.80. Logaritmos
Los logaritmos empleados son logaritmosen base 1O.
8.90. Cepas Microbianas
Cuando se cita e identificauna cepa microbiana por el
número de catálogo de la AmericanType Culture Collection
(ColecciónEstadounidensede Cultivosde Referenciao
ATCC),la cepa específicadebe emplearse directamente o, si
se hacen cultivossucesivos,no deben usarse más de cinco
pasajes a partir de la cepa original.
8.1 OO.Inapreciable
Eltérmino "inapreciable" indica una cantidad que no ex-
cede de 0,50 mg.
8.110. No menos de (NLT) y No más de (NMT)
Lassiglas en inglés "NLT"(not less than) significany se
traducen como "no menos de". Lassiglas en in~lés "NMT"
(not more than) significany se traducen como no más
de".
8.120. Olor
Lostérminos "inodoro", "prácticamente inodoro", "un
débil olor característico"y expresiones semejantes, indican
la evaluaciónde una cantidad adecuada de material recien-
temente abierto después de la exposiciónal aire durante 15
minutos. La asignación de un olor es solo descriptivay no
Resultado Redondeado Cumnle
98,0% Sí
97,9% No
980% Sí
101,6% No
101,5% Sí
1015% Sí
0,03% No
0,02% Sí
003% No
4 ppm No
3 ppm Sí
3 ppm Sí
USP42 AdvertenciasGeneralesxvii

deberá considerarse como una norma de pureza para un reglamentaciones para agua potable de la Unión Europea o
lote particular de un artículo. de Japón, o en las Guías para la Calidad del Agua Potable
8.130. Por ciento de la Organización Mundial de la Salud. Las monografías
La expresión "por ciento" usada sin otros calificativos pueden requerir especificacionesadicionales.
significa: 8.230.30. Agua en un ProcedimientoFarmacopeico
• Porcentaje de peso en peso, para mezclas de sólidos y Cuando se exige agua en un procedimiento farmaco-
semisólidos; peico, se entiende que debe emplearse el artículo Agua Puri-
• Porcentaje de peso en volumen, para soluciones o sus- ficada de la monografía USP,a menos que se especifique
pensiones de sólidos en líquidos; algo diferente. Se proveen definicionespara otros tipos de
• Porcentaje de volumen en volumen, para soluciones de agua en la sección Reactivos,Indicadoresy Solucionesy en el
líquidos en líquidos;y capítulo Agua para Uso Farmacéutico(1231).
• Porcentaje de peso en volumen, para soluciones de 8.240. Pesosy Medidas
gases en líquidos. En general, se emplea el Sistema Internacionalde Unida-
Por ejemplo, una solución al 1 por ciento se prepara disol- des (SI) para pesos y medidas, de acuerdo con lo estable-
viendo 1 g de un sólido o semisólido,o 1 mL de un líquido, cido y revisado por la Conférencegénéraledespoids et mesu-
en disolvente suficiente para obtener 100 mL de solución. res (Conferencia General de Pesos y Medidas). Para los
8.140. ConcentracionesPorcentuales propósitos farmacopeicos, el término "peso" se considera si-
Las concentraciones porcentuales se expresan según se in- nónimo de "masa".
dica a continuación: La molalidad se representa por medio del símbolo m pre-
• Porcentajede Pesoen Peso(p/p) se define como el nú- cedido por un número que es el número de moles de soluto
mero de g de un soluto en 100 g de solución. contenidos en 1 kilogramo del disolvente desis¡nado.
• Porcentajede Pesoen Volumen(p/v) se define como el La molaridad se representa por medio del s1mboloM pre-
número de g de un soluto en 100 mL de solución. cedido por un número que es el número de moles del so-
• Porcentajede Volumenen Volumen(v/v) se define como luto designado contenidos en una cantidad del disolvente
el número de mL de un soluto en 100 mL de solución. designado suficiente para preparar 1 litro de solución.
8.150. Presión La normalidad se representa por medio del símbolo N
La presión se determina usando un manómetro o baró- precedido por un número que es el número de equivalentes
metro adecuado, calibrado en términos de la presión ejer- de soluto contenidos en una cantidad de disolvente sufi-
cida por una columna de mercurio de la altura indicada. ciente para preparar 1 litro de solución.
8.160. Tiempo de Reacción Elsímbolo para grados (º) sin una unidad de medición
Eltiempo de reacción es de 5 minutos a menos que se calificadorarepresenta los grados centígrados (Celsius).
especifique algo diferente. Listado de Símbolosy Prefijoscomúnmente usados para
unidades métricas del SI y otras unidades:
8.170. PesoEspecífico
El Peso específico es el peso de una sustancia en aire a
25° dividido por el peso de un volumen igual de agua a la Unidades Símbolo Comentarlos
misma temperatura. Lonaitud
8.180. Temperaturas metro m
A menos que se indique algo diferente, las temperaturas centímetro cm
se expresan en grados centígrados (Celsius)y todas las me- milímetro mm
diciones se hacen a 25º. Cuando se especificacalor mode- Anteriormente referido
rado, se indica toda temperatura no mayor de 45º (113º F). micrómetro 11m como micrón
8.190. Tiempo Anteriormentese usaba
A menos que se especifique algo diferente, las reglas para el símbolo mµ (para
redondeo, según se describen en la sección 7.20 Reglaspara nanómetro nm milimicrón)
Redondeo,se aplican a todos los tiempos especificados. Ánastróm Á laual a O 1 nm
8.200. Transferir Masa
Eltérmino "transferir" indica una manipulación
cuantitativa. kiloaramo ka
aramo a
8.21O. Vacío
Eltérmino al "vacío" especificala exposición a una pre- miliaramo ma
sión menor de 20 mm de mercurio (2,67 kPas), a menos Elsímbolo µg se usa en
que se indique algo diferente. la USPy el NF para re-
8.220. Desecadoral Vacío presentar microgra-
Un "desecador al vacío" es un desecador que mantiene mos, pero los
una atmósfera de baja humedad a una presion reducida de microgramosse pue-
no más de 20 mm de mercurio (2,67 kPas) o a la presión den representar como
indicada en la monografía individual. "mcg" para propósi-
tos de etiquetado y
8.230. Agua prescripción.Eltérmi-
8.230.1O. Agua como Ingrediente de un ProductoOficial no "gamma", simboli-
Cuando aparece como un ingrediente en un producto ofi- zado por la letra
cial, el agua cumple con los requisitosde la monografía de griega y, se usa con
agua adecuada en la USPo el NF. frecuencia para desig-
8.230.20. Agua en la Fabricaciónde SustanciasOficiales nar el microgramo en
En la fabricación de sustancias oficiales,el agua usada microgra- la literatura de bioquí-
debe cumplir con los requisitos para agua potable estableci- mo 110 mica.
dos en las National PrimaryDrinkingWater Regulations(Re- nanoaramo na
glamentaciones PrimariasNacionales para Agua Potable) de oicoaramo DO
ra U.S. EnvironmentalProtection Agency (Agencia de Protec-
ción Ambiental de los Estados Unidos de América)o en las
xviii AdvertenciasGenerales USP42

Unidades Símbolo Comentarlos Unidades Símbolo Comentarlos

También referido como hercio Hz Unidad de frecuencia
la unidad de masa kilohercio kHz
atómica unificaday es menahercio MHz
igual a 1/12 veces la
masa de un átomo no electronvol-
enlazado de carbono tio eV
dalton Da 12. kiloelec-
kilodalton kDa tronvoltio keV
Tiemoo megaelec-
tronvoltio MeV
seaundo s
Radiación
minuto min
Unidad del SI para la
hora h
actividad de radionu-
Volumen becnuerelio Bn cleidos
1 Les igual a 1000 kilobecque-
cm3 ( centímetros cú- relio kBn
litro L bicos)
megabec-
decilitro dl ouerelio MBn
1 ml es igual a 1 cm3, gigabec-
en ocasionesse deno- nuerelio GBn
mililitro ml mina ce. Unidad para la activi-
microlitro uL dad de radionucleidos
Tempera- que no forma parte
tura curio Ci del SI
Celsius ºC milicurio mCi
Cantidad microcurio 11Ci
de Sus- nanocurio nCi
tanda
Otros
Históricamentereferido aceleración
como peso molecular debida a Usada para expresar la
en gramos o peso la grave- velocidad de centrifu-
mol mol atómico en nramos dad n nación
milimol mmol revolucio- Usada para expresar la
micromol umol nes por velocidad de centrifu-
femtomol fmol minuto mm nación
También referido como
peso equivalente en
gramos. Se usa en el Prefijos Seleccionados del SI
cálculo de concentra-
Nombre Símbolo Fador
ción de sustancia en
unidades de normali- oioa G 109
dad. Esta unidad ac- mena M 106
tualmente ya no kilo k 103
representa la de uso deci d 10-1
preferido en química centi c 10-2
eauivalente Ea analítica o metrolooía.
mili m 10-3
miliequiva-
micro 11 10--
lente mEo
nano n 10-•
Presiónosmótica de
una solución, relacio- nico n 10-12
nada con la concen- femto f 10-15
tración de una
osmol Osmol sustancia 9. PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN
miliosmol müsmol 9.10. Uso de UnidadesMétricas
Presión Las prescripciones de artículos farmacopeicos se escribirán
oascal Pa usando unidades métricas para indicar la cantidad y/o con-
tenido deseados, a menos que se indique algo diferente en
kilooascal kPa la monografía individual [ver también la anterior sección
libras por 5.50.1O. Unidadesde Potencia(Biológica)].Si la prescripción
pulgada de una cantidad se hace en otro sistema de medición, se
cuadrada osi debe dispensar solo una cantidad equivalente a la prescrita
milímetro usando el sistema métrico. No se deben usar las abreviatu-
de mer- ras para los términos "Unidades" o "Unidades Internaciona-
curio mmHa loual a 133 322 Pa les" para fines de etiquetado o prescripción. No se deben
Unidades usar unidades del sistema apotecario en el etiquetado.
eléctricas 9.20. Cambiosen Volumen
amoerio A En la dispensación de medicaciones prescritas, pueden ob-
voltio V viarse los pequeños cambios de volumen que se producen
milivoltio mV debido a variaciones en la temperatura ambiente.
USP42 AdvertenciasGeneralesxix

10. CONSERVACIÓN, ENVASADO,ALMACENAMIENTO Y 10.20. Etiquetado

ETIQUETADO Todos los artículos en la USPo el NF están sujetos a los
10.10. Envasado y Almacenamiento requisitos de etiquetado especificados en el capítulo (7), a
Todos los artículos en los compendios USPo NF están menos que se provean requisitos diferentes en una mono-
sujetos a los requisitos de envasado y almacenamiento espe- grafía individual.
cificados en el capítulo general Requisitosde Envasadoy Al-
macenamiento(659), a menos que se provean requisitos dis-
tintos en una monografía individual.
USP42
Guía para los Capítulos
Generales
(Para obtener la lista alfabética completa de los capítulos generales de esta Farmacopea, consulte "Capítulos Generales" en el
PRUEBASY VALORACIONESGENERALES
Requisitos Generales para
Pruebas y Valoraciones
(1) Medicamentos Inyectables y en Implantes
(Parenterales)-Pruebas de Calidad
del Producto ........................ 6405
(2) Medicamentos Orales-Pruebas de Calidad del
Producto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6411
(3) Medicamentos Tópicos y Transdérmicos-Pruebas
de Calidad del Producto ................ 6417
(4) Medicamentos para Mucosas-Pruebas de
Calidad del Producto .................. 6426
(5) Medicamentos Nasales y para Inhalación-
Información General y Pruebas de Calidad
del Producto ........................ 6430
(7) Etiquetado ........................... 6439
(11) Estándares de Referencia USP ............. 6448
Aparatos para Pruebas y Valoraciones
(17) Etiquetado de Envasesde Medicamentos
de Venta Bajo Receta .................. 6451
(31) Aparatos Volumétricos .................. 6454
(41) Balanzas ............................ 6455
Pruebas Microbiológicas
(51) Pruebas de Eficacia Antimicrobiana ......... 6456
(55) Indicadores Biológicos-Pruebas de
Resistencia.......................... 6459
(61) Examen Microbiológico de Productos No Estériles:
Pruebas de Recuento Microbiano ......... 6462
(62) Examen Microbiológico de Productos No Estériles:
Pruebas de Microorganismos Específicos .... 6468
(63) Pruebas para Micoplasmas ............... 6476
(71) Pruebas de Esterilidad .................. 6482
Pruebas y Valoraciones Biológicas
(81) Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas ... 6490
(85) Prueba de Endotoxinas Bacterianas ......... 651 O
(87) Pruebas de Reactividad Biológica, In Vitro .... 6517
(88) Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo .... 6519
(89) Enzimas Usadas como Materiales Auxiliares en
la Fabricación de Productos Farmacéuticos ... 6525
(89.1) Colagenasa 1 ••••••••••••••••••••••• 6529
(89.2) Colagenasa 11....................... 6534
Guíapara los CapítulosGeneralesxxi
índice.)
(90) Suero Fetal Bovino-Atributos de Calidad y
Pruebas de Funcionalidad ............... 6538
(91) Valoración de Pantotenato de Calcio ........ 6542
(92) Factores de Crecimiento y Citokinas Usados en la
Fabricación de Productos de Terapia Celular .....
..................................... 6546
(111) Diseño y Análisis de Valoraciones Biológicas .. 6550
(115) Valoración de Dexpantenol .............. 6554
(121) Valoración de Insulina ................. 6555
(121.1) Procedimientos Analíticos Fisicoquímicos
para Insulinas ....................... 6558
(123) Pruebas de Identidad Biológica de Glucagón .... .
..................................... 6561
(124) Valoraciones Biológicas de Eritropoyetina .... 6566
(126) Pruebas de Identidad Biológica de
Somatropina ........................ 6568
(127) Recuento de Células CD34+ por
Citometría de Flujo ................... 6570
(129) Procedimientos Analíticos para Anticuerpos Mono-
clonales Recombinantes de Uso Terapéutico .. 6575
(130) Atributos de Calidad de la Proteína A ...... 6582
(151) Prueba de Piró~enos .................. 6590
(161) Dispositivos Medicas-Pruebas de Endotoxinas
Bacterianas y Pirógenos ................ 6592
(162) Prueba de Potencia Antitoxina Diftérica en
lnmunoglobulinas Humanas ............. 6595
(165) Activador de Precalicreína .............. 6597
(171) Valoración de Actividad de Vitamina B12 •••• 6599
Pruebas y Valoraciones Químicas
Pruebas de Identificación
(181) Identificación-Bases Orgánicas
Nitrogenadas ........................ 6602
(191) Identificación-Pruebas Generales ......... 6602
(193) ldentificación-Tetraciclinas ............. 6608
(197) Pruebas Espectroscópicas de
Identificación ........................ 6609
(198) Pruebas de Identidad por Espectroscopía
de Resonancia Magnética Nuclear para Polisa-
cáridos Bacterianos Usados en la Fabricación de
Vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6612
(201) Prueba de Identificación por Cromatografía
en Capa Delgada ..................... 6617
(202) Identificación de Aceites Fijos por Cromato-
grafía en Capa Delgada ................ 6619
(203) Procedimiento de Cromatografía en Capa
Delgada de Alta Resolución para Identifi-
cación de Artículos de Origen Botánico ..... 6620
xxii Guía para los CapítulosGenerales
Pruebas de Límite
(206) Aluminio ........................... 6622
(207) Prueba para el Derivado 1,6-Anhidro de
Enoxaparina Sódica ................... 6623
(208) Valoración de Actividad Anti-Factor Xa y
Anti-Factor lla para Heparinas No Fraccionadas y
de Bajo Peso Molecular ................ 6629
(209) Determinaciones de Peso Molecular de
Heparinas de Bajo Peso Molecular ......... 6633
(21 O) Análisis de Monosacáridos .............. 6635
(211) Arsénico ........................... 6641
(212) Análisis de Oligosacáridos .............. 6643
(221) Cloruros y Sulfatos ................... 6657
(223) Dimetilanilina ....................... 6657
(226) 4-Epianhidrotetraciclina ................ 6658
(227) 4-Aminofenol en Medicamentos que
<:;ontienen Acetaminofeno .............. 6659
(228) Oxido de Etileno y Dioxano ............. 6660
(232) Impurezas Elementales-Límites .......... 6663
(233) Impurezas Elementales-Procedimientos .... 6667
(241) Hierro ............................. 6671
(251) Plomo ............................ 6672
(261) Mercurio ........................... 6673
(267) Porosimetría por Intrusión de Mercurio ..... 6677
(268) Porosidad Mediante Adsorción-Desorción
de Nitrógeno ....................... 6680
(271) Prueba para Sustancias Fácilmente
Carbonizables ....................... 6684
(281) Residuo de Incineración ................ 6684
(291) Selenio ............................ 6685
Otras Pruebas y Valoraciones
(301) Capacidad Neutralizante de Ácido ........ 6686
(311) Valoración de Alginatos ................ 6687
(341) Agentes Antimlcrobianos-Contenido ...... 6688
(345) Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato .... .
..................................... 6693
(351) Valoración de Esteroides ................ 6694
(381) Tapones Elastoméricos para Inyectables ..... 6695
(391) Valoración de Epinefrina ................ 6701
(401) Grasasy Aceite,sFijos .................. 6702
(411) Valoración de Acido Fólico .............. 6716
(413) Análisis de Impurezas en Gases Medicinales .. 6720
(415) Valoración de Gases Medicinales .......... 6721
(425) Antibióticos-Valoración Yodométrica ...... 6724
(429) Medición del Tamaño de Partícula por
Difracción de Luz ..................... 6725
(431) Determinación de Grupos Metoxilo ....... 6731
(441) Valoración de Niacina o Niacinamida ...... 6732
(451) Volumetría con Nitrito ................. 6738
(461) Determinación de Nitrógeno ............ 6738
(466) Impurezas Comunes .................. 6739
(467) Disolventes Residuales ................. 6741
(469) Etilenglicol, Dietilenglicol y Trietilenglicol
en Sustancias Etoxiladas ................ 6763
(471) Combustión en Matraz con Oxígeno ...... 6765
(481) Valoración de Riboflavina ............... 6766
(501) ~ales de BasesOrgánicas Nitrogenadas ..... 6772
(503) Acjdo Acético en Péptidos .............. 6772
(503.1) Acido Trifluoroacético en Péptidos ....... 677 4
(507) Procedimientos para la Determinación de
Proteínas ........................... 6775
(511) Valoración de un Esteroide Aislado ........ 6780
(525) Dióxido de Azufre .................... 6781
(531) Valoración de Tiamina ................. 6787
(541) Volumetría ......................... 6796
(551) Valoración de Vitamina E ............... 6799
(561) Artículos de Origen Botánico ............ 6807
(563) Identificación de Artículos de Origen
Botánico ........................... 6823
(565) Extractos Botánicos ................... 6836
(571) Valoración de Vitamina A ............... 6839
USP42
(580) Valoración de Vitamina C ............... 6844
(581) Valoración de Vitamina D ............... 6847
(591) Determinación de Cinc ................ 6857
Pruebas y Determinaciones Físicas
(601) Medicamentos Nasales y para Inhalación:
Pruebas de Calidad de Desempeño
de Aerosoles, Atomizadores y Polvos ...... 6859
(602) Propelentes ......................... 6885
(603) Aerosoles Tópicos .................... 6886
(604) Velocidad de Fuga .................... 6887
(61 O) Métodos de Muestreo Microbiológico
Alternativos para Productos Nasales
e Inhaladores No Estériles ............... 6888
(611) Determinación de Alcohol .............. 6890
(616) Densidad Aparente y Densidad por Asenta-
miento de los Polvos .................. 6892
(621) Cromatografía ....................... 6896
(630) Comparación Visual ................... 6908
(631) Color y Acromatismo .................. 6909
(641) Totalidad de la Disolución .............. 6910
(643) Carbono Orgánico Total ................ 6911
( 645) Conductividad del Agua ................ 6912
(651) Temperatura de Solidificación ............ 6916
(659) Requisitos de Envasado y Almacenamiento .. 6918
(660) Envases-Vidrio ...................... 6924
(661) Sistemas de EnvasesPlásticos y sus Materiales
de Construcción ..................... 6931
(661.1) Materiales Plásticos de Construcción ..... 6939
(661.2) Sistemas de EnvasesPlásticos para Uso
Farmacéutico ........................ 6960
(670) Envases-Componentes Auxiliares ......... 6965
(671) Envases-Pruebas de Desempeño ......... 6974
(691) Algodón ........................... 6981
(695) Cnstalinidad ........................ 6984
(696) Caracterización de Sólidos Cristalinos por Micro-
calorimetría y Calorimetría de Disolución .... 6984
(697) Contenido en Envasespara Inyectables ..... 6987
(698) Volumen de Entrega .................. 6988
(699) Densidad de Sólidos .................. 6991
(701) Desintegración ...................... 6993
(705) Atributos de Calidad para Tabletas Cuyo
Etiquetado Indica Ranurado Funcional ...... 6996
(711) Disolución ......................... 6998
(721) Intervalo de Destilación ................ 7009
(724) Liberación de Fármacos ................ 701 O
(729) Distribución del Tamaño de Glóbulos en
Emulsiones Inyectables de Lípidos ......... 7018
(730) Espectroquímica de Plasma ............. 7022
(731) Perdida por Secado ................... 7026
(733) Pérdida por Incineración ............... 7026
(735) Espectrometría de Fluorescencia de Rayos X .... .
..................................... 7027
(736) Espectrometría de Masas ............... 7032
(741) Intervalo o Temperatura de Fusión ........ 7038
(755) Llenado Mínimo ..................... 7041
(761) Espectroscopía de Resonancia Magnética
Nuclear ............................ 7043
(771) Productos Oft;álmicos-Pruebas de Calidad .. 7052
(776) Microscopja Optica ................... 7059
(781) Rotación Optica ..................... 7062
(782) Espectroscopía de Dicroísmo Circular
Vibracional ......................... 7064
(785) Osmolalidad y Osmolaridad ............. 7071
(786) Estimación de la Distribución del Tamaño de
Partícula por Tamizado Analítico .......... 7074
(787) Partículas Subvisibles en Inyectables de
Proteínas Terapéuticas ................. 7079
(788) Partículas en Inyectables ............... 7082
(789) Partículas en Soluciones Oftálmicas ........ 7086
(790) Partículas Visibles en Inyectables .......... 7087
(791) pH ............................... 7088
USP 42
(795) Preparación Magistral-Preparaciones No
Esteriles............................ 7092
(797) Preparación Magistral-Preparaciones
Esteriles............................ 7101
(800) Fármacos Peligrosos-Manipulación
en Instalaciones de Cuidados de la Salud .... 7150
(801) Polarografía ........................ 7171
(8ll)FinuradePolvos ..................... 7176
(821) Radioactividad ....................... 7177
(823) Fármacos para Tomografía de Emisión de Posi-
trones para Uso en Preparaciones Magistrales,
l,nvestigación Clínica y Estudios Científicos ... 7184
(831) Indice de Refracción .................. 7196
(841) ~eso Específico ...................... 7196
(846) Area Superficial Específica............... 7197
(852) Espectroscopía de Absorción Atómica ...... 7201
(853) Espectroscopía de Fluorescencia .......... 7205
(854) Espectroscopía en el Infrarrojo Medio ...... 7212
(855) Nefelometria y Turbidimetría ............ 7216
(857) Espectroscopia Ultravioleta-Visible ......... 7224
(861) Suturas-Diámetro ................... 7231
(871) Suturas-Sujeción de Agujas ............. 7232
(881) Resistencia a la Tensión ................ 7233
(891) Análisis Térmico ..................... 7234
(905) Uniformidad de Unidades de Dosificación ... 7239
(911) Viscosidad-Métodos Capilares ........... 7243
(912) Viscosidad-Métodos Rotatorios .......... 7245
(913) Viscosidad-Método de Bola Rodante ...... 7250
(914) Viscosidad-Métodos por Medida de Presión .... .
..................................... 7252
(921) Determinación de Agua ................ 7253
(941) Caracterización de Sólidos Cristalinos
y Parcialmente Cristalinos por Difracción
de Rayos X sobre Polvo (DRXP) ........... 7259
INFORMACIÓN
GENERAL
(1004) Medicamentos para Mucosas-Pruebas de
Desempeño ......................... 7287
(1005) Emisión Acústica .................... 7290
(101 O) Datos Analíticos-Interpretación y
Tratamiento ......................... 7294
(1024) Suero Bovino ....................... 7311
(1025) Pancreatina ........................ 7325
(1027) Citometría de Flujo .................. 7335
(1029) Guías de Buenas Prácticas de
Documentación ...................... 7353
(1030) Capítulos de Valoraciones Biológicas-Infor-
mación General y Glosario .............. 7357
(1031) Biocompatibilidad de los Materiales Usados en
Envasesde Medicamentos, Dispositivos
Médicos e Implantes .................. 7369
(1032) Diseño y Desarrollo de Valoraciones
Biológicas .......................... 7379
(1033) Validación de Valoraciones Biológicas ..... 7401
(1034) Análisis de Valoraciones Biológicas ........ 7418
(1039) Quimiometría ...................... 7432
(1041) Productos Bioló9icos ................. 7452
(1043) Materiales Auxiliares para Productos Celulares,
Génicos y de Ingeniería Tisular ........... 7454
(1044) Crioconservación de Células ............ 7463
(1046) Productos Derivados de Células y Tejidos ... 7477
(1047) Productos de Terapia Génica ........... 7511
(1048) Calidad de Productos Biotecnológicos: Análisis de
la Construcción Expresable en Células Usadas
para la Producción de Productos Proteínicos
Obtenidos con ADN Recombinante ........ 7543
(1 049) Calidad de Productos Biotecnológicos: Pruebas
de Estabilidad de Productos Biotecnológicos
o Biológicos ........................ 7546
(1050) Evaluación de la Seguridad Viral en Productos
Biotecnológicos Obtenidos de Líneas
Celulares efe Origen Humano o Animal ..... 7551
Guía para los CapítulosGeneralesxxiii
(1050.1) Diseño, Evaluación y Caracterización
de Procedimientos de Depuración Viral ..... 7567
(1051) Limpieza de Material de Vidrio .......... 7579
(1052) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Análisis de Aminoácidos ................ 7580
(1053) Electroforesis Capilar ................. 7594
(1054) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
lsoelectroenfoque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7602
(1055) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Mapeo de Péptidos ................... 7605
(1056) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Electroforesis en Gel de Poliacrilamida ...... 7612
(1057) Artículos Obtenidos por Biotecnología-
Valoración de Proteínas Totales ........... 7620
(1058) Calificación de Instrumentos Analíticos .... 7627
(1059) Desempeño de Excipientes ............. 7634
(1061) Color-Medición Instrumental .......... 7665
(1062) Caracterización de la Compresión de Tabletas ...
..................................... 7668
(1063) Metodología de Celda de Corte para
Pruebas de Fluidez de Polvos ............ 7680
(1064) Identificación de Artículos de Origen
Botánico por Cromatografía en Capa
Delgada de Alta Resolución ............. 7691
(1065) Cromatografía lónica ................. 7701
(1066) Ambientes Físicos que Favorecen el Uso
Seguro de los Medicamentos ............ 7704
(1072) Desinfectantes y Antisépticos ........... 7718
(1074) Guías para la Evaluación de la Seguridad
Biológica de los Excipientes ............. 7724
(1078) Buenas Prácticas de Fabricación para
Excipientes Farmacéuticos a Granel ........ 7729
(1079) Buenas Prácticas de Almacenamiento y
Distribución para Medicamentos .......... 7750
(1079.1) Almacenamiento y Transporte de Medicamentos
en Investigación ..................... 7761
(1080) Excipientes Farmacéuticos a Granel-
Certificado de Análisis . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 65
(1084) Análisis de Glicoproteínas y Glicanos-
Consideraciones Generales .............. 7773
(1086) Impurezas en Fármacos y Productos
Farmacéuticos ....................... 7784
(1087) Disolución Intrínseca Aparente-Procedi-
mientos de Pruebas de Disolución para
Disco Rotatorio y Disco Estacionario ....... 7787
(1088) Evaluación In Vivo e In Vitro de Formas
Farmacéuticas ....................... 7792
(1090) Evaluación de Desempeño del Producto
Farmacéutico Sólido Oral y la lntercambia-
bilidad, Biodisponibilidad, Bioequivalencia y
Disolución ......................... 7805
(1091) Etiquetado de Ingredientes Inactivos ...... 7817
(1092) Procedimiento de Disolución: Desarrollo
y Validación ......................... 7818
(1094) Cápsulas-Pruebas de Disolución y
Atributos de Calidad Relacionados ......... 7840
(1097) Procedimientos para el Muestreo de Polvos
a Granel ........................... 7849
(1099) Límite en el Número de Grandes Desvia-
ciones al Evaluar la Uniformidad de Contenido
en Muestras de Gran Tamaño ............ 7863
(1102) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Consideraciones Generales .............. 7864
(1103) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Ensayo por lnmunoadsorción Ligado a
Enzimas (ELISA) ...................... 7873
(1104) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Análisis por lnmunotransferencia .......... 7885
(1105) Métodos de Pruebas Inmunológicas-
Resonancia de Plasmón Superficial ........ 7898
(1106) Ensayosde lnmunogenic1dad-Diseño y
Validación de lnmunoensayos para Detectar
Anticuerpos Antifármacos ............... 7915
xxiv Guíapara los CapítulosGenerales
(1106.1) Ensayosde lnmunogenicidad-Diseño y
Validacion de Ensayospara Detectar
Anticuerpos NeutralizantesAntifármacos .... 7933
(1111) ExamenMicrobiológico de Productos No
Estériles:Criterios de Aceptación para
PreparacionesFarmacéuticasy Sustancias
de Uso Farmacéutico .................. 7955
(1112) Determinación de Actividad de Agua en
Productos FarmacéuticosNo Estériles ...... 7957
(1113) Caracterización,Identificación y
Tipificación de Cepas Microbianas......... 7959
(1115) Control de Biocargade Fármacosy Medi-
camentos No Estériles ................. 7964
(1116) Control Microbiológico y Monitoreo de
Al'l)bientesde ProcesamientoAséptico ...... 7972
(1117) Optimas Prácticasde Laboratorio
Microbiológico ...................... 7986
(1118) Dispositivosde Monitoreo-Tiempo,
Temperaturay Humedad ............... 7993
(1119) Espectroscopíaen el Infrarrojo Cercano .... 7999
(1120) EspectroscopíaRaman ................ 8006
(1121) Nomenclatura ..... , ................. 8015
(1125) TécnicasBasadasen Acidos Nucleicos-
Generalidades...... ,................. 8018
(1126) TécnicasBasadasen Acidos Nucleicos-
Extracción,Detección )! Secuenciación...... 8023
(1127) TécnicasBasadasen Acidos Nucleicos-
Amplificación ....... , ................. 8035
(1128) TecnicasBasadasen Acidos Nucleicos-
Micromatrices ...... ,• . . . . . . . . . . . . . . . . 8046
(1129) TécnicasBasadasen Acidos Nucleicos-
Genotipificación..... , ................. 8053
(1130) TécnicasBasadasen Acidos Nucl~icos-
Enfoquespara Detectar Trazasde Acidos
Nucleicos (Análisisde ADN Residual)..... 8058
(1132) Medición de ProteínaResidual
de CélulasHuéspeden Productos
Biofarmacéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8062
(1136) Envasadoy Reenvasado-Envases
Unitarios ........................... 8088
(1151) FormasFarmacéuticas................ 8100
(1152) MedicamentosVeterinariosUsadosen
Alimentos para Animales ............... 8129
(1160) Cálculosen la PrácticaFarmacéutica...... 8131
(1163) Garantíade Calidad en la Preparación
Magistral ........................... 8158
(1168) PreparacionesMagistralespara EstudiosClí-
nicos de Investigaciónen Fase1 •••••••••• 8166
(1174) Fluidezde Polvos.................... 8175
(1176) Balanzaspara Prescripcionesy Aparatos
Volumétricos Usadosen Preparaciones
Magistrales ......................... 8179
(1177) BuenasPrácticasde Envasado........... 8186
(1178) BuenasPrácticasde Reenvasado......... 8189
(1180) PlasmaHumano .................... 8192
(1181) Microscopía Electrónicade Barrido ....... 8217
(1184) Pruebasde Sensibilización ............. 8227
(1191) Consideracionessobre Estabilidaden la
Prácticade Dispensación ............... 8239
(1195) Guía sobre Cambios Significativosen
ExcipientesFarmacéuticosa Granel ........ 8244
(1197) BuenasPrácticasde Distribución para
ExcipientesFarmacéuticosa Granel ........ 8256
(1207) Evaluaciónde la lnte9ridad del
Envase-Productos Esteriles.............. 8281
(1207.1) Pruebasde Integridad de Envases
en el Ciclo de Vida del Producto-
Seleccióny Validación
de Métodos de Prueba................. 8289
(1207.2) Tecnologíaspara Pruebasde Fuga
en la Integridad de Envases ............. 8304
(1207.3) Tecnoíogíaspara Pruebasde Calidad
de Sellado de Envases ................. 8324
(1208) Pruebasde Esterilidad-Validación de Sistemas
Aisladores .......................... 8327
USP42
(121O) Métodos Estadísticospara la Validación
de ProcedimientosAnalíticos............. 8333
(1211) Garantía de Esterilidad................ 8345
(1216) Friabilidad de las Tabletas.............. 8355
(1217) Fuerzade Ruptura de las Tabletas........ 8356
(1222) Productos Farmacéuticoscon Esterilización
Terminal-Liberación Paramétrica ......... 8360
(1223) Validación de Métodos Microbiológicos
Alternativos ......................... 8363
(1223.1) Validación de Métodos Alternativos para
ValoracionesMicrobiológicas de
Antibióticos ......................... 8378
(1224) Transferenciade ProcedimientosAnalíticos.. 8385
(1225) Validación de ProcedimientosFarma-
copeicos ........................... 8387
(1226) Verificaciónde ProcedimientosFarma-
~~
8393
(1227)Va~~~~ió~d~ ·Re~~p~r~~ió~. Mic~~bi~~~ ..
Artículos Farmacopeicos................ 8395
(1228) Despirogenizacion................... 8399
(1228.1) Despirogenizaciónpor Calor Seco ...... 8404
(1228.3) Despirogenizaciónpor Filtración ....... 8409
(1228.4) Despirogenizaciónpor Enjuague ....... 8412
(1228.5) Indicadoresde Endotoxinaspara
Despirogenización.................... 8415
(1229) Esterilizaciónde Artículos Farmacopeicos... 8420
(1229.1) Esterilizacióncon Vapor de Agua por
Contacto Directo ..................... 8426
(1229.2) Esterilizacióncon Calor Húmedo de
LíquidosAcuosos ..................... 8430
(1229.3) Monitoreo de la Biocarga ............ 8435
(1229.4) Esterilizaciónde Líquidos por Filtración ... 8438
(1229.5) IndicadoresBiológicos para
Esterilización........................ 8447
(1229.6) Esterilizaciónen FaseLíquida .......... 8450
(1229.7) Esterilizaciónpor Gases.............. 8453
(1229.8) Esterilizaciónpor Calor Seco .......... 8456
(1229.9) Integradorese IndicadoresFisicoquímicos
para Esterilización .................... 8458
(1229.1O) Esterilizaciónpor Radiación .......... 8459
(1229.11) Esterilizaciónen Fasede Vapor ........ 8464
(1229.12) Nuevos Métodos de Esterilización...... 8465
(1229.13) Esterilizaciónen el Sitio ............. 8466
(1229.14) Desarrollodel Ciclo de Esterilización.... 8468
(1229.15) Esterilizaciónde Gasespor Filtración.... 8471
(1230) Agua para Uso en Hemodiálisis.......... 8472
(1231) Agua para Uso Farmacéutico ........... 8474
(1234) Vacunaspara Uso Humano-Vacunas
de Polisacaridosy Glicoconjugados ........ 8518
(1235) Vacunaspara Uso Humano-
ConsideracionesGenerales.............. 8536
(1237) Métodos de PruebasVirológicas ......... 8556
(1238) Vacunaspara Uso Humano-Vacunas
Bacterianas......................... 8579
(1240) Análisisde Virus en PlasmaHumano para
FabricaciónPosterior .................. 8594
(1241) InteraccionesAgua-Sólido en Sistemas
Farmacéuticos....................... 8605
(1251) Pesadaen una BalanzaAnalítica ......... 8610
(1265) Información Escritade los Medicamentos
Recetados-Guías .................... 8616
(1285) Preparaciónde MuestrasBiológicaspara
AnálisisHistológico e lnmunohisto-
químico ........................... 8618
(1285.1) Tinción con Hematoxilina y Eosinade Cortes
de Tejidos para ExamenMicroscópico ...... 8623
(1467) DisolventesResiduales-Verificaciónde
ProcedimientosFarmacopeicosy Validación
de ProcedimientosAlternativos ........... 8626
(1601) Productos para Nebulización-Pruebas de
Caracterización ...................... 8629
(1602) Espaciadoresy CámarasEspaciadoras
con VálvulasQue Se Usan con Aerosoles
para Inhalación-Pruebas
de Caracterización.................... 8633
USP 42
(1644) Teoríay Práctica de Medicionesde
Conductividad Eléctricade Soluciones...... 8648
(1660) Envasesde Vidrio-Evaluaciónde la
Durabilidadde la SuperficieInterna ........ 8655
(1661) Evaluaciónde Sistemas de EnvasesPlásticos
y sus Materialesde Construcción
con Respectoa su Impacto sobre la
Seguridad del Usuario ................. 8661
(1663) Evaluaciónde SustanciasExtraíbles
Relacionadascon EnvasesFarmacéuticosy
Sistemasde Administración ............. 8669
(1664) Evaluaciónde SustanciasLixiviablesen
Medicamentos Relacionadascon Envases
Farmacéuticosy Sistemas de
Administración ...................... 8686
(1664.1) Medicamentos Nasalesy para Inhalación
Oral .............................. 8700
(1724) Medicamentos Semisólidos-Pruebas de
Desempeño ......................... 8708
(1730) Espectroquímicade Plasma-Teoría y
Práctica............................ 8721
(1735) Espectrometríade Fluorescenciade
RayosX-Teoría y Práctica .............. 8728
(1 736) Aplicacionesde la Espectrometríade
Masas ............................. 8748
(1761) Aplicacionesde la Espectroscopíade
ResonanciaMagnética Nuclear ........... 8771
(1771) Productos Oftálmicos-Pruebas de
Desempeño ......................... 8793
(1 782) Espectroscopíade DicroísmoCircular
Vibracional-Teoríay Práctica ............ 8794
(1787) Medición de PartículasSubvisiblesen
lnye~ables de ProteínasTerapéuticas ...... 8809
(1788) Metodos para la Determinaciónde Partículas
en Inyectablesy SolucionesOftálmicas ..... 8824
(1790) InspecciónVisualde Inyectables ......... 8839
(1821) R~dioactividad-Teoríay Práctica ........ 8860
(1823) Farmacos para Tomografíapor Emisión
de Positrones-Información ............. 8875
Guíapara los CapítulosGeneralesxxv
SUPLEMENTOS
DIETÉTICOS
(2021) Pruebas de Recuento Microbiano-
Suplementos Nutricionalesy Dietéticos ..... 8935
(2022) ProcedimientosMicrobiológicospara
Comprobar la Ausenciade Microorganismos
Esg~cí!i~os-SuplementosNutricionales
ie· I~~ · · · · · · · · ·
1 8940
(2023) At~~~t{~~\Ai~~~bi~lóglc~~
Suplementos Nutricionalesy Dietéticos
No Estériles......................... 8947
(2030) InformaciónComplementaria para
Artículosde Origen Botánico ............ 8950
(2040) Desintegracióny Disoluciónde
Suplementos Dietéticos ................ 8961
(2091) Variaciónde Peso de Suplementos
Dietéticos .......................... 8970
(2232) Contaminantes Elementalesen
Suplementos Dietéticos ................ 8971
(2250) Detección de Suplementos Dietéticos
Irradiados .......................... 8975
(2251) ~ondeo de Fármacosy Análogosde
FarmacosNo Declarados ............... 8978
(2750) Prácticasde Fabricaciónpara
Suplementos Dietéticos ................ 8996
USP 42
lbuprofeno
CnH1sO2 206,28
Benzereacetic acid, a-methyl-4-(2-methylpropyl), (±)-.
(±)-p-Acido isobutilhidratrópico.
Acido (±)-2-(p-isobutilfenil)propiónico [15687-27-1 ].
(±) Mezcla [58560-75-1 ].
» El lbuprofeno contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 103,0 por ciento de . (C12H16O)en la porción de lbuprofeno tomada, por la
C13H1s02,calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlbuprofeno USP
ERCompuesto Relacionado C de lbuprofeno USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (l 97M)-No secar las mues-
tras.
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Solución:250 µg por ml.
Medio: hidróxido de sodio O,1 N.
Las absortividades respectivas a 264 nm y 273 nm, calcu-
ladas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más
de 3,0%.
C: El cromatograma de la Preparaciónde valoraciónobte-
nido según se indica en la Valoraciónpresenta un pico prin-
cipal d; ibuprofeno cuyo tiempo de retención, relativo.al
del estandar interno, se corresponde con el que se obtiene
en el cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
indica en la Valoración.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
1,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada adecuada de
agua, previamente ajustada con ácido fosfórico a un pH de
2,5, y acetonitrilo (1340:680). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Preparaciónde prueba-Preparar una solución de lbupro-
feno en acetonitrilo que contenga aproximadamente 5 mg
por ml.
Soluciónde resolución-Preparar una solución en acetoni-
trilo que contenga aproximadamente 5 mg por ml de lbu-
profeno y 5 mg de valerofenona por ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y
una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5
µm, mantenida a 30 ±0,5º. La velocidad de flujo es de apro-
ximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una serie de
inyecciones de 5 µL de la Preparaciónde prueba para acondi-
cionar la columna. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
de resolucióny registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento:los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,8 para valerofenona y 1,0 para ibupro-
feno; y la resolución, R, entre el pico de valerofenona y el
pico de ibuprofeno no es menor de 2,0.
Procedimiento-[NOTA-Usarlas áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar en el cro-
matógrafo aproximadamente 5 µL de la Preparaciónde
prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de
MonografíasOficiales/ lbuprofeno 2381
los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza tomada,
por la fórmula:
100r;J rt
en donde r;es la respuesta de un pico individual, diferente
del pico de disolvente y del pico principal de ibuprofeno; y
r1 es la suma de las respuestas de todos los picos, exclu-
yendo la del pico de disolvente: no se encuentra más de
0,3% de cualquier impureza individual; y la suma de todas
las impurezas individuales encontradas no excede de 1,0%.
Límite de compuesto relaclonado C de lbuprofeno-
Usando los cromatogramas de la Preparaciónde valoracióny
la Soluciónestándarde compuestorelacionadoC de ibupro-
feno, obtenidos según se indica en la Valoración,calcular el
porcentaje de compuesto relacionado C de ibuprofeno-
fórmula:
1O 000 (C / W)(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER
Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución
estándarde compuestorelacionadoC de ibuprofeno; W es el
peso, en mg, del lbuprofeno tomado para preparar la Prepa-
ración de valoración;y Ruy Rs son los cocientes de las res-
puestas entre los picos del compuesto relacionado C de ibu-
profeno y de la valerofenona, obtenidos a partir de la
Preparaciónde valoracióny la Soluciónestándarde compuesto
relacionadoC de ibuprofeno,respectivamente: no se encuen-
tra más de O,1%.
Valoraclón-
Fasemóvil-Disolver 4,0 g de ácido cloroacético en
r
400 mL de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un pH
de 3,0. Agregar 600 mL de acetonitrilo, filtrar desgasificar.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud de Sistemaen
Cromatografía(621)).
Soluciónde estándar interno-Preparar una solución de
valerofenona en Fasemóvil con una concentración de apro-
ximadamente 0,35 mg por ml.
Preparaciónestándar-Disolver en la Soluciónde estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ERlbupro-
feno USP para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 12 mg por ml.
Soluciónestándarde compuestorelacionadoC de ibupro-
feno-Disolver cuantitativamente en acetonitrilo una canti-
dad, pesada con exactitud, de ERCompuesto Relacionado C
de lbuprofeno USP para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml.
Agregar 2,0 mL de esta solución madre a 100,0 mL de SoJ~-
ción de estándarinterno y mezclar para obtener una soluc1on
con una concentración conocida de aproximadamente
0,012 mg de compuesto relacionado C de ibuprofeno por
ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
1200 mg de lbuprofeno, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con la Solución
de estándarinterno y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatóg~afo la_Pr~paraciónestánd_ar y
registrar el cromatograma seg~!1 se m91ca en el Proced1-.
miento: los tiempos de retenc1on relativos son de aproxima-
damente 1,4 para el estándar interno y 1,0 para el ibupro-
feno; la resolución, R, entre ibuprofeno y el estándar interno
no es menor de 2,5; y la desviación estandar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el
cromatógrafo la Soluciónestándarde compuestor~lacio'!ad?
C de ibuprofeno,y registrar el cromatograma segun se md1ca
en el Procedimiento:los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 1,0 para la valerofenona y 1,2 para el
2382 lbuprofeno / MonografíasOficiales
compuesto relacionado C de ibuprofeno; la resolución, R,
entre el pico de la valerofenona y el del compuesto relacio-
nado C de ibuprofeno no es menor de 2,5; los factores de
asimetría_p~~alos picos indiv~duales n_oson _mayoresde 2,5;
y la desv1ac1onestandar relativa para inyecciones repetidas
no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
cióf! estándar,de la Preparaciónde valoracióny de la Solución
estandarde compuestorelacionadoC de ibuprofeno,re9istrar
los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes
a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg de
C,nH1sO2en la porción de lbuprofeno tomada, por' la
formula:
100C(RuJ Rs)
en donde C es la concentrasión, e,n mg por mL, de ERlbu-
pro!eno USP en la Preparacionestandar,y Ruy Rsson los
cocientes de respuesta obtenidos a partir de la Preparación
de valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
lbuprofeno, Suspensión Oral
DEFINICIÓN
La Suspensión Oral de lbuprofeno contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
ibuprofeno (CnH1sO2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Los espectros de absorción UV del pico de ibuprofeno
de la Soluciónmuestrapresentan máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que los de la Solución
estándar,según se obtienen en la Valoración.
• B. El tiempo de retención del pico de ibuprofeno de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Disolver 1,52 g de fosfato monobásico de
potasio en 560 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico
a un pH de 2,05, si fuera necesario. Agregar 440 mL de
tetrahidrofurano y mezclar.
Diluyente: Metano! y agua (1 :1)
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ER lbuprofeno USP
en Diluyente
Soluciónmue~tra: Nominalmente 0,4 m9/ ml de ibu-
profeno en Diluyente,que se prepara segun se indica a
continuación. Transferir una cantidad adecuada de Sus-
pensión Oral a un matraz volumétrico adecuado. Agre-
gar un volumen de Diluyenteequivalente a aproximada-
mente el 60% del volumen final. Someter a ultrasonido
durante 45 minutos. Enfriar y diluir con Diluyentea
volumen.
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm. Para la prueba de Identificación
A, usar un detector de arreglo de diodos en el inter-
valo 200-400 nm.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: No menos de 1,9 veces el tiempo
de retención de ibuprofeno
USP 42
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 3,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2 0%
An~ili '
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ibu-
profeno (CnH1sO2) en la porción de Suspensión Oral
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de ibuprofeno de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ibuprofeno de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER lbuprofeno USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de ibuprofeno en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
Medio: S~lución ~mortiguadora de fosfato de pH 7,2
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Soluciones
Amor-
tiguadoras);900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Soluciónamortiguadora: Diluir 0,7 mL de ácido fosfó-
rico con agua hasta obtener 1000 mL de ácido fosfórico
0,01 M.
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(37:63)
Soluciónde estándarinterno: 0,3 mg/mL de benzofe-
nona en acetonitrilo
Soluciónmadre del estándar: Disolver una cantidad
de ER lbuprofeno USP en Medio hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de 0,011/
mg/ml, donde / es la cantidad declarada de ibuprofeno
en la Suspensión Oral, en mg/ml.
Soluciónestándar: Soluciónde estándarinternoy Solu-
ción madre del estándar(1 :1), pasada a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor
Soluciónmadre de la muestra: Filtrar una porción de
la solución en análisis.
Soluciónmuestra: Soluciónde estándarinterno y Solu-
ción madre de la muestra(1:1), pasada a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor
Densidad: En un matraz volumétrico tarado de 50 mL,
pesar 50 mL de Suspensión Oral que haya sido bien
agitada previamente para garantizar la homogeneidad.
Dejar en reposo hasta que el aire atrapado suba e inver-
tir con cuidado justo antes de la transferencia al matraz
volumétrico. A partir del peso observado de 50 ml de
Suspensión Oral, calcular la densidad de la Suspensión
Oral, en g/ml.
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatograf1a
(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 2 mL/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para benzo-
fenona e ibuprofeno son 0,9 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre benzofenona e
ibuprofeno
USP42
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Usando una jeringa tarada con exactitud, extraer apro-
ximadamente 1Oml de Suspensión Oral bien mez-
clada con la jeringa, la cual está conectada a una tube-
ría, y pesar. LN0TA-La tubería de la jeringa se coloca
en un área que está entre la superficie del Medio y la
parte superior del aspa rotatoria.] Expulsar la Suspen-
sión Oral en el Medio. Inmediatamente, pesar la je-
ringa de nuevo y determinar el peso, en g, de la Sus-
pensión Oral agregada al Medio.
Calcular la cantidad disuelta de ibuprofeno (CnH1sO2),
como porcentaje de la cantidad declarada:
Resultado = (Ru!Rs)x Csx V x (D!Wu) x (1/L) x 100
Ru = cociente entre las áreas de los picos de
ibuprofeno y benzofenona de la Solución
muestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
ibuprofeno y benzofenona de la Solución
estandar
Cs = concentración de ERlbuprofeno USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
D = densidad de Suspensión Oral (g/ml)
Wu = peso de la porción de Suspensión Oral
agregada al Medio (g)
L = cantidad declarada (mg/ml)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de ibuprofeno (CnH1sO2) , rs
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION(905)
Para envases unitarios
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• VOLUMEN
DE ENTREGA
(698)
Para envases de unidades múltiples
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
IMPUREZAS , Soluciónmuestra(mg/ml)
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Fase móvil, Diluyente y Solución muestra: Proceder
según se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER
lbuprofeno USP, 0,004 mg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado C de lbuprofeno USPy de ERCompuesto Rela-
<;ionado J de lbuprofeno USP, y 0,0169 mg/ml de ER
Acido Benzoico USP en Diluyente
Solución de sensibilidad: 0,0002 mg/ml de ERCom-
puesto Relacionado J de lbuprofeno USPy de ERCom-
puesto Relacionado C de lbuprofeno USP en Diluyente
Solución estándar A: 0,0002 mg/ml de ER lbuprofeno
USP en Diluyente
Solución estándar B: 0,004 mg/ml de ERCompuesto
Relacionado J de lbuprofeno USPy de ERCompuesto
Relacionado C de lbuprofeno USP en Diluyente
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,excepto para Detector.
Detectores
Para la cuantificación de productos de degradación
no especificados: UV 220 nm
Para la cuantificación de compuesto relacionado C
de ibuprofeno y compuesto relacionado J de ibu-
profeno: UV 254 nm
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónde
sensibilidad,SoluciónestándarA y SoluciónestándarB
Requisitos de aptitud Ácido benzoico•
Para la cuantificación de productos de degradación Compuesto rela-
no especificados cionado J de ibu-
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido benzoico orofeno
y compuesto relacionado J de ibuprofeno; no menos
de 2,0 entre compuesto relacionado J de ibuprofeno • Excipiente, no se incluye en los productos de degradación totales.
y compuesto relacionado C de ibuprofeno; no me-
MonografíasOficiales/ lbuprofeno 2383
nos de 2,0 entre compuesto relacionado C de ibu-
profeno e ibuprofeno, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 10,0%,
SoluciónestándarA
Para la cuantificación de compuesto relacionado J
de ibuprofeno y compuesto relacionado C de
ibuprofeno
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido benzoico
y compuesto relacionado J de ibuprofeno; no menos
de 2,0 entre compuesto relacionado J de ibuprofeno
y compuesto relacionado C de ibuprofeno; no me-
nos de 2,0 entre compuesto relacionado C de ibu-
profeno e ibuprofeno, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
para compuesto relacionado J de ibuprofeno y com-
puesto relacionado C de ibuprofeno, Soluciónestán-
dar B
Relación señal-ruido: No menos de 1O para com-
puesto relacionado J de ibuprofeno y compuesto re-
lacionado C de ibuprofeno, Soluciónde sensibilidad
Análisis
Muestras: Soluciónmuestra,SoluciónestándarA y Solu-
ción estándarB
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado J de
ibuprofeno y compuesto relacionado C de ibuprofeno
en la porción de Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado J
de ibuprofeno o compuesto relacionado C
de ibuprofeno de la Soluciónmuestra
= respuesta del pico de compuesto relacionado J
de ibuprofeno o compuesto relacionado C
de ibuprofeno de la SoluciónestándarB
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado J
de lbuprofeno USP o ERCompuesto
Relacionado C de lbuprofeno USP en la
SoluciónestándarB (mg/ml)
Cu = concentración nominal ae ibuprofeno en la
Calcular el porcentaje de cualquier producto de
degradacion no especificado en la porción de
Suspensión Oral tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cualquier producto de
degradación individual no especificado de la
So(uciónmuestra
rs = respuesta del pico de ibuprofeno de la
SoluciónestándarA
Cs = concentración de ER lbuprofeno USP en la
SoluciónestándarA (mg/ml)
Cu = concentración nominal ae ibuprofeno en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en
cuenta los picos menores de 0,05%.
Tabla 1
Criterios de
Aceptación,
No más de(%)
Tiempo Para Con- Para Con-
de centraclones centraclones
Retención de 20 mg/ de40 mg/
Nombre Relatlvo ml ml
O 33 - -
048 02 02
2384 lbuprofeno / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 1 (Continuación) durante aproximadamente 1O minutos o hasta obtener

Criteriosde un sobrenadante transparente. Usar el sobrenadante
Aceptación, para el análisis.
No más de(%\ Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
llempo Para Con- Para Con- [NOTA-Se recomienda usar una mezcla de metano! y
de centraclones centraclones
agua (90:10) para el lavado de la aguja.]
Retención de20 mg/ de40 mg/ Modo: HPLC
Nombre Relativo mL mL Detectores
Compuesto rela- Valoración: UV 254 nm
cionado e de Prueba de identificaciónA: Arreglo de diodos UV
ibuorofeno O81 O25 010 200-400 nm
lbunrofeno 1 00 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Cualquier produc- Velocidadde flujo: 2,0 mL/min
to de degrada- Volumen de inyección: 1OµL
ción no - Aptitud del sistema
esnecificado 02 02 Muestra: Soluciónestándar
Productos de de- Requisitosde aptitud
oradación totales - 09 07 Factor de asimetría: No más de 2,5
' Excipiente,no se incluyeen los productosde degradacióntotales. Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
PRUEBASESPECÍFICAS Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• PH(791): 3,6-4,6 Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ibu-
profeno (CnH1sO2) en la porción de Tabletas tomada:
REQUISITOS
ADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
cer¡ados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• EsTA~DARES
DEREFERENCIA
USP (11) ru = respuesta del pico de ibuprofeno de la
ERAcido Benzoico USP Soluciónmuestra
ERlbuprofeno USP rs = respuesta del pico de ibuprofeno de la
ERCompuesto Relacionado C de lbuprofeno USP Soluciónestándar
4-lsobutilacetofenona. Cs = concentración de ERlbuprofeno USP en la
C,2H16O 176,25 Soluciónestándar(mg/mL)
E~ Compuesto Relacionado J de lbuprofeno USP Cu = concentración nominal de ibuprofeno en la
Acido 2-(4-isobutirilfenil)propanoico. Soluciónmuestra(mg/mL)
CnH,6O3 220,26 Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2
lbuprofeno, Tabletas (ver Reactivos,Indicadores
y Soluciones-Soluciones
Amor-
tiguadoras);900 mL
Aparato 2: 50 rpm
DEFINICIÓN Tiempo: 60 min
Las Tabletas de lbuprofeno contienen no menos de 90,0% y
Soluciónestándar: Una concentración conocida de ER
no más de 110,0% de la cantidad declarada de ibupro-
feno (CnH,sO2).
lbuprofeno USP en Medio
Soluciónmuestra: Filtrar una porción de la solución en
IDENTIFICACIÓN análisis y diluir adecuadamente con Medio,si fuera
• A. Los espectros de absorción UV del pico de ibuprofeno necesario.
de la Soluciónmuestrapresentan máximos y mínimos a Condicionesinstrumentales
las mismas longitudes de onda que las de la Soluciónes- Modo: UV
tándar,según se obtienen en la Valoración. Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a
• B. El tiempo de retención del pico de ibuprofeno de la a_P.roximadamente221 nm
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar, Analisis: Determinar la cantidad disuelta de ibuprofeno
según se obtienen en la Valoración. (CnH,sO2) comparando la absorbancia UV de la Solu-
ciónmuestracon la de la Soluciónestándar.[NOTA-En
VALORACIÓN el caso de Tabletas cuyo etiquetado indica que están
• PROCEDIMIENTO recubiertas con gelatina, determinar la cantidad disuelta
Fasemóvil: Disolver 4,0 g de ácido cloroacético en de ibuprofeno (CnH,sO2), a partir de la absorbancia UV
400 mL de agua, ajustar con hidróxido de amonio a un a la longitud de onda de máxima absorbancia a aproxi-
pH de 3,0 si fuera necesario, agregar 600 mL de aceto- madamente 266 nm, de la que se resta la absorbancia
nitrilo y mezclar. a 280 nm, en comparación con la Soluciónestándarme-
Soluciónestándar: 10,0 mg/mL de ER lbuprofeno USP dida de manera similar.]
en Fasemóvil Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Soluciónmuestra: Nominalmente 10,0 mg/mL de ibu- clarada de ibuprofeno (CnH,sO2) ,
profeno, que se prepara según se indica a continuación. • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACI0N (905): Cum-
Transferir no menos de 10 Tabletas a un matraz volu- plen con los requisitos.
métrico adecuado y agregar un volumen de Fasemóvil
equivalente a aproximadamente el 50% del volumen fi- IMPUREZAS
nal. Agitar en un agitador mecánico durante al menos • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
60 minutos o hasta que las Tabletas se hayan desinte- Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográ-
grado. Diluir con Fasemóvila volumen. Centrifugar una fico: Proceder según se indica en la Valoración.
porción de la solución a aproximadamente 3000 rpm Solución de sensibilidad: 0,005 mg/mL de ER lbupro-
feno USP en Fasemóvil
USP 42 MonografíasOficiales/ lbuprofeno2385

Soluciónde aptitud del sistema: 10,0 mg/ml de ER Tabla 1 (Continuación)

lbuprofeno USPy 0,01 mg/ml de ERCompuesto Rela-
Criterios de
cionado c de lbuprofeno USPy de ERC5>r:ripuestoRela-
Tiempo de Aceptación,
cionado J de lbuprofeno USP en Fasemov,I
Retención No más de
Soluciónestándar: 0,02 mg/ml de ER lbuprofeno USP
Nombre Relativo (%)
y o 01 mg/ml de ERCompuesto Relacionado C de lbu-
pro'teno USPy de ERC~ri:puesto Relacionado J de lbu- Cualquier producto de degra-
profeno USP en Fasemov,f dación no esoecificado 02
Aptitud del sistema Productos de degradación to-
Muestras: Soluciónde sensibilidad,Soluciónde aptitud tales 15
del sistemay Soluciónestándar
Requisitos de aptitud REQUISITOSADICIONALES
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela- • ENvASADOy ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cionado J de ibuprofeno e ibuprofeno; no menos de cerrados.
2 5 entre ibuprofeno y compuesto relacionado C de • ETIQUETADO:Cuando las Tabletas están recubiertas con
ibuprofeno, Soluciónde aptitud del sistema . , gelatina, así lo indica la etiqueta.
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, So/uc,onde
sensibilidad
• EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER lbuprofeno USP
Desviaciónestándar relativa: No más de 6,0% para ERCompuesto Relacionado C de lbuprofeno USP
compuesto relacionado J de ibuprofeno, ibuprofeno y
4-lsobutilacetofenona.
compuesto relacionado C de ibuprofeno, Solución
C,2H16O 176,25
estándar E~ Compuesto Relacionado J de lbuprofeno USP
Análisis Acido 2-( 4-isobutirilfenil)propanoico.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra CnH,6O, 220,26
Calcular el porcentaje de comp_uestorelacio~ado J de
ibuprofeno y compuesto relacionado C de 1buprofeno
en la porcion de Tabletas tomada:

Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado J

lbuprofeno I Clorhidrato de
de ibuprofeno o compuesto relacionado C
Pseudoefedrina, Tabletas
de ibuprofeno de la Soluciónmuestra.
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado J » LasTabletas de lbuprofeno y Clorhidrato de
de ibuprofeno o compuesto relacionado C Pseudoefedrinacontienen no menos de 90,0 por
de ibuprof~no de la Soluciónestándar_ ciento y no más de 110,0 por ciento de las canti-
Cs = concentracion de ERCompuesto Relacionado J dades declaradas de lbuprofeno (C13H1s02)
de lbuprofeno USP o ERCompuesto
y de
Relacionado C de lbuprofeno USP en la Clorhidrato de Pseudoefedrina(C,oH,sNO• HCI).
Soluciónestándar(mg/ml) Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Cu = concentración nominal de ibuprofeno en la permeables.
Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje ~e cualquier prod~~to de Estándares de referencia USP (11)-
degradacion no especificado en la porc,on de Tabletas ER lbuprofeno USP
tomada: ERClorhidrato de Pseudoefedrina USP
Identificación-
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 A: Colocar una Tableta en un vaso de precipitados pe-
queño, resquebrajar el recubrim!ento de la Tableta, agreg~r
ru = respuesta del pico de cualquier producto de
1O ml de metanol y agitar mecanicamente durante aproxi-
degradación individual no especificado de la madamente 1O minutos. Dejar que sedimente y utilizar el
Soluciónmuestra sobrenadante transparente como la Soluciónde prueba. Pre-
rs = respuesta del pico de ibuprofeno de la parar una Solución estándar en metanol que contenga apro-
Soluciónestándar
ximadamente 20 mg de ER lbuprofeno USPy 20/ mg de ER
Cs = concentración de ERlbuprofeno USP en la Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por ml, en donde / es el
Soluciónestándar(mg/ml) cociente entre las cantidades, en mg, de clorhi~ato de pseu-
Cu = concentración nominal de ibuprofeno en la
doefedrina y de ibuprofeno declaradas en la et~queta por
Soluciónmuestra(mg/ml) Tableta. Aplicar por separado 1O µL de la So/uc,onde prueba
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en y 1O µL de la Solución estándar a una pl?ca para crom~to-
cuenta los picos menores de 0,05%.
grafía en capa delgada (ver Cromatografla(621)) recubierta
con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para
Tabla 1 cromatografía y activad~ por calentamiento a 105º duran~e
Criterios de aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en una ca-
Tiempo de Aceptación, mara cromatográfica equilibrada con una fase m~"'.il cons,ti-
Retención No más de tuida por una mezcla de cloroformo, metano! y ac1do ace-
Nombre Relativo (%\ tico glacial (80:15:5). Desarrollar los cromatogramas hasta
Compuesto relacionado J de
que fa fase móvil haya recorrido aproxi1;1adamente 1O Cf!J
ibuprofeno
desde el origen. Retirar la placa de la camara cromatogra-
047 02
fica, colocarla en una cámara que con~enga vapores _de
lbuprofeno 1 00 - yodo durante aproximadamente 1O minutos y examinar l~s
Compuesto relacionado C de cromatogramas: el valor RFy el aspecto de las manchas prin-
ibuprofeno 1 62 O 25 cipales obtenidas a partir de la Soluciónde prueba se corres-
ponden con los obtenidos de la Solución estándar
B: Los tiempos de retención de los picos de pseudoefe-
drina e ibuprofeno, relativos al del pico del estándar interno
2386 lbuprofeno / MonografíasOficiales
de butilparabeno en el cromatograma de la Preparaciónde
valoración,se corresponden con los del cromatograma de la
Preparaciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2
(ver SolucionesAmortiguadorasen la sección Reactivos,Indi-
cadoresy Soluciones);900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempos: 30 minutos (ibuprofeno);45 minutos (clorhi-
drato de pseudoefedrina).
Procedimientopara ibuprofeno-Determinar la cantidad di-
suelta de ibuprofeno (C13H1aO2)a partir de las absorbancias
en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, apro-
ximadamente a 224 nm, de porciones filtradas de la solu-
ción en análisis,diluidasadecuadamente con Medio si fuera
necesario, en comparación con una Solución estándar con
una concentración conocida de ERlbuprofeno USPen el
mismo medio.
Procedimientopara clorhidratode pseudoefedrina-
FASE MÓVIL-Preparar una solución de fosfato monobásico
de potasio en agua que contenga 500 mg por 1000 ml.
Filtrara través áe un filtro con un tamaño de poro de 0,5
µm o menor. Preparar una mezcla de esta solucióny aceto-
nitrilo(500:500) y ajustar con ácido fosfóricoa un pH de
3,3 ± O,1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistemaen Cromatografía(621)). Un aumento de la concen-
tración de fosfato monobásico de potasio o un aumento del
pH incrementa el tiempo de retención de la pseudoefedrina.
PREPARACIÓN ESTÁNDAR-Preparar una solución de ERClorhi-
drato de PseudoefedrinaUSPen Medio de Disolucióncon
una concentración conocida de aproximadamente P/900 mg
por mL, en donde P es la cantidad declarada, en mg, de
clorhidrato de pseudoefedrina por Tableta.
SISTEMA CROMATOGRÁFICO(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm,
una guarda columna relleno con material L1Oy una co-
lumna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O. Lave-
locidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary regis-
trar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento:el
factor de asimetría del pico de pseudoefedrina no es mayor
de 2,0 y la desviaciónestándar relativapara inyeccionesre-
petidas no es más de 2,0%.
PROCEDIMIENTO-Pasar una porción de la solución en análi-
sis a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 10 µL) del filtrado y de la Prepa-
ración estándar,registrar los cromatogramas y medir las
áreas correspondientes a los picos de pseudoefedrina.Calcu-
lar la cantidad disuelta, en mg, de clorhidrato de pseudoefe-
drina (C10H 15NO • HCI),por la fórmula:
900C(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ERClor-
hidrato de PseudoefedrinaUSPen la Preparaciónestándar;y
ru y rs son las respuestas de los picos de pseudoefedrina
obtenidos a partir de la solución en análisisy de la Prepara-
ción estándar,respectivamente.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades de-
claradas de ibuprofeno (C13H1aO2) y de clorhidrato de pseu-
doefedrina (C10H1sNO• HCI)se disuelveen 30 minutos y en
45 minutos, respectivamente.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
Procedimientopara uniformidadde contenido-Proceder
según se indica en Valoración,obteniendo la Preparaciónde
valoracióncomo se indica a continuación. Transferir1 Ta-
bleta a un matraz Erlenmeyercon tapón de vidrio, agregar
10,0 mL de Soluciónde estándarinterno y mezclar con un
USP42
agitador magnético hasta que la Tableta se desintegre. Agre-
gar 10,0 mL de acetonitrilo, agitar durante aproximada-
mente 15 minutos y filtrar.
Valoración-
Fasemóvil-Disolver2,5 g de docusato sódico en una
mezcla de agua y acetonitriío (590:41 O).Agregar 1,0 mL de
ácido fosfóricoy ajustar con hidróxido de amonio a un pH
de 3,2 ± 0,05. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistemaen Cromatof}rafía(621)). La reducción de la pro-
porción de docusato sodico aumenta la resoluciónentre la
pseudoefedrinay el ibuprofeno.
Soluciónde estándarinterno-Preparar una solución de
butilparabeno en Fasemóvil que contenga aproximada-
mente O,15 mg por ml.
Preparaciónestándar-Preparar una solución en Solución
de estándarinterno con concentracionesconocidas de apro-
ximadamente 20 mg de ERlbuprofeno USPy 20/ mg de ER
Clorhidratode PseudoefedrinaUSPpor mL, en donde / es el
cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseu-
doefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etiqueta por
Tableta. A la solución resultante agregar un volumen igual
de acetonitrilo, medido con exactitud, y mezclar. Pasar por
un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y
emplear el filtrado como Preparaciónestándar.Estasolución
contiene aproximadamente 1Omg de ERlbuprofeno USPy
1O/mg de ERClorhidratode PseudoefedrinaUSPpor ml.
Preparaciónde va/oración-Transferirun número de Table-
tas contadas con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 2000 mg de ibuprofeno, a un matraz Erlenmeyer
con tapón de viário, agregar 100 mL de Soluciónde estándar
interno y mezclar con un agitador magnético hasta que las
Tabletasse desintegren. Agregar 100 mL de acetonitriloy
mezclar. Pasar por un filtro de 0,5 µm o menor un tamaño
de poro y emplear el filtrado como la Preparaciónde va/ora-
ción.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 254 nm,
una guarda columna relleno con material L1 y una columna
de 4,6 mm x 1Ocm rellena con material L1 de 5 µm. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativosson aproximada-
mente 0,55 para butilparabeno, 0,7 para pseudoefedrinay
1,0 para ibuprofeno; la resolución,R, entre el pico de butil-
parabeno y el pico de pseudoefedrinay entre el pico de
pseudoefedrinay el pico de ibuprofeno no es menor de 2,0;
los factores de asimetría del pico de butilparabeno, del pico
de pseudoefedrinay del pico de ibuprofeno no son mayores
de 3,0; y la desviaciónestándar relativapara inyecciones
repetidas determinada a partir de los cocientes de respuesta
de los picos no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcularlas cantidades, en mg, de íbuprofeno (CnH1aO2)y
clorhidrato de pseudoefedrina(C10H1sNO
• HCI)en cada Ta-
bleta tomada, por la fórmula:
200(( / N)(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERlbu-
profeno USPo ERClorhidratode PseudoefedrinaUSP,según
corresponda, en la Preparaciónestándar;N es el número de
Tabletastomado; y Ruy Rsson los cocientes entre las res-
puestas de los picos del analito que corresponda y de butil-
parabeno, obtenidos a partir de la Preparaciónde valoración
y de la Preparaciónestándar,respectivamente.
USP 42 MonografíasOficiales/ lbutilida 2387

IMPUREZAS
Fumarato de lbutilida • RESIDUO
DEINC!,NERACIÓN
(281}: No más de 0,20%
• CONTENIDO
DEACID0FUMARIC0
Solución A, Fase móvil y Solución muestra: Proceder
según se indica en la Valoración.
HO, ~1
IÍ '--' 'OH
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,excepto que se debe usar un detector UV
o a 207 nm. ,
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ERAcido
Fumárico USP en Fasemóvil. [NOTA-Puede ser necesa-
(C20H36N2O3S)2 · (4H4Ü4 885,23 rio usar ultrasonido para completar la di~olución.]
Methanesulfonamide, N-[4-[4-( ethylheptylamino )-1-hydroxy- Solución estándar: 0,02 mg/ml de ERAcido Fumárico
butyl]phenyl]-, (±)-, (E)-2-butenedioate (2:1) (salt); USP en Fasemóvil
Fumarato (sal) de (±)-4' -[4-( etilheptilamino )-1-hidroxibu- Aptitud del sistema
til]metanosulfonanilida (1 :2) [122647-32-9]. Muestra: Soluciónestándar
lbutilida base libre [122647-31-8]. Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2
DEFINICIÓN Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
El Fumarato de lbutilida contiene no menos de 98,0% y no Análisis
más de 102,0% de fumarato de ibutilida [(C20H36N2O3S)2 · Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
C4H4Ü4],calculado con respecto a la sustancia anhidra. Calcular el porcentaje de contenido de ácido fumárico
en la porción de Fumarato de lbutilida tomada:
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENEl INFRARROJO
(197K} Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- ru = respuesta del pico de ácido fumárico de la
gún se obtienen en la Valoración. Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ácido fumárico de la
VALORACIÓN Soluciónestándar ,
• PROCEDIMIENTO Cs = concentración de ERAcido Fumárico USP en la
Solución A: 2 ml/L de trietilamina en agua. Ajustar con Soluciónestándar(mg/ml)
ácido ¡>erclórico a un pH de 2,5. Cu = concentración de Fumarato de lbutilida en la
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (40:60) Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERFumarato de lbu- Criteriosde a~eptación: 12,7%-13,5%
tilida USP en Fasemóvil. [NOTA-Puede ser necesario • IMPUREZAS
ORCANICAS
usar ultrasonido para completar la disolución.] Solución A: 2 ml/L de trietilamina en agua. Ajustar con
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Fumarato de lbutilida ácido perclórico a un pH de 2,5.
en Fasemóvil. [NOTA-Puede ser necesario usar ultraso- Solución B: Acetonitrilo
nido para completar la disolución.] Diluyente: Acetonitrilo y SoluciónA (40:60)
Sistema cromato9ráfico Fase móvil: Ver la Tabla 1.
0Jer Cromatografta(621 }, Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 227 nm Tabla 1
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm 11empo Solución A Solución B
Temperaturade la columna: 30° tmlÓ\ (%\ (%\
Velocidadde flujo: 1 ml/min o 60 40
Volumen de inyección: 20 µL
15 60 40
Tiempo de corrida: No menos de 3 veces el tiempo
de retención del pico de ibutilida 30 30 70
Aptitud del sistema 40 30 70
Muestra: Soluciónestándar 50 60 40
Requisitosde aptitud 55 60 40
Factorde asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 0,73% Solución estándar: 2 µg/ml de ERFumarato de lbuti-
Análisis lida USPy 3 µg/ml de ERCompuesto Relacionado A de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra lbutilida USPy de ERCompuesto Relacionado B de lbu-
Calcular el porcentaje de fumarato de ibutilida tilida USP en Diluyente
[(C20H36N2O3S)2 • C4H4Q4]en la porción de Fumarato Solución muestra: 2 mg/ml de Fumarato de lbutilida
de lbutilida tomada: en Diluyente
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 la Valoración,excepto que se debe usar un tiempo de
corrida de no menos de 2,5 veces el tiempo de reten-
ru = respuesta del pico de ibutilida de la Solución ción de ibutilida para la Soluciónestándary no menos
muestra de 6,2 veces el tiempo de retención de ibutilida para la
rs = respuesta del pico de ibutilida de la Solución Soluciónmuestra.
estándar Aptitud del sistema
Cs = concentración de ER Fumarato de lbutilida Muestra: Soluciónestándar
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) Requisitosde aptitud
Cu = concentración de Fumarato de lbutilida en la Eficienciade la columna: No menos de 5000 platos
Soluciónmuestra(mg/ml) teóricos para el pico de ibutilida
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para
a la sustancia anhidra el pico de ibutilida
2388 lbutilida / MonografíasOficiales USP42

Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de lctamol
ibutilida, compuesto relacionado B de ibutilida y cual- lchthammol;
quier impureza no especificada en la porción de Fuma- lctamol [8029-68-3].
rato de lbutilida tomada:
DEFINICIÓN
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 El lctamol se obtiene a partir de la destilación destructiva de
ciertos esquistos bituminosos, sulfonación del destilado y
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado neutralización del producto con amoníaco. El lctamol pro-
A de ibutilida, compuesto relacionado B de duce no menos de 2,5% de amoníaco (NH3) y no menos
ibutilida o cualquier impureza no de 10,0% de azufre (S) total.
especificada de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado IDENTIFICACIÓN
A de ibutilida, compuesto relacionado B de • A.
ibutilida o ibutilida (para calcular cualquier Solución muestra: lctamol y agua (10:90). Mezclar du-
impureza no especificada) de la Solucion rante 5 minutos con un agitador magnético.
estándar Análisis: Awegar a la Soluciónmuestraun volumen de
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado ácido clorh1drico equivalente al 25% del volumen total.
A de lbutilida USP, ERCompuesto Se forma un precipitado denso y resinoso. Decantar
Relacionado B de lbutilida USP o ER para eliminar el líquido y lavar el precipitado con ácido
Fumarato de lbutilida USP (para calcular clorhídrico 2 N hasta que el último lavado sea casi inco-
cualquier impureza no especificada) en la loro. Transferir el precipitado a un papel absorbente,
Soluciónestándar(mg/mL) dejar en reposo durante 1O minutos y luego transferir
Cu = concentración de Fumarato de lbutilida en la 1O mg del precipitado a un matraz Erlenmeyer de
Soluciónmuestra(mg/mL) 250 ml. Agregar 100 mL de éter al matraz, acoplar un
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en condensador refrigerado por aire al matraz y mezclar
cuenta el pico de ácido fumárico ni los picos menores durante 30 minutos con un agitador magnetico.
de 0,01%. Criteriosde aceptación: El precipitado no se disuelve
completamente.
Tabla 2 • B.
Solución muestra: 1 en 1O
Criterios de Análisis: Agregar hidróxido de sodio 1 N a la Solución
11empo de Aceptación, muestray calentar hasta el punto de ebullición.
Retención No más de Criteriosde aceptación: Se produce amoníaco.
Nombre Relatlvo (%\
Ácido fumárico• O 33 - VALORACIÓN
lbutilida 1 00 - • AMONÍACO
Compuesto relacionado B de Solución muestra: 50 mg/mL de lctamol en agua
ibutilidab 2 66 015 Sistema volumétrico
Compuesto relacionado A de
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Ácido sulfúrico 0,5 N SV
ibutilida' 3 38 015
Solución de retrovaloración: Hidróxido de sodio 0,5
Cualquier impureza no especi- N SV
ficada - 010 Detección del punto final: Visual
lmourezas totales - O 35 Análisis: Transferir 100 mL de la Soluciónmuestraa un
• Esta impureza se controla en la prueba de Contenidode Acido Fumárico. matraz de destilación, agregar 3 g de parafina y luego
bN-Etil-N-heptil-4-hidroxi-4-[4-(metilsulfonamido)fenil]butanamida. agregar 20 mL de solución de hidróxido de sodio (4 en
'N-Etil-N-heptil-4-[4-(metilsufonamido)fenil]-4-oxobutanamida. 1O). Conectar el matraz a un condensador por medio
de una trampa de rocío y sumergir el tubo inferior de
PRUEBASESPECÍFICAS salida del condensador en 30,0 mL de Soluciónvolumé-
DEAGUA,MétodoI (921): No más de
• DETERMINACIÓN trica.Destilar lentamente, recoger 50 mL de destilado y
1,0% luego valorar el exceso de ácido con Soluciónde retrova-
REQUISITOSADICIONALES loración,usando rojo de metilo SR como indicador. Rea-
• ENvASADO Conservar en envasesim-
Y ALMACENAMIENTO: lizar una determinación con un blanco y hacer las co-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura rrecciones necesarias. Cada mL de ácido sulfúrico 0,5 N
ambiente controlada. equivale a 8,515 mg de amoníaco (NH3).
• EsTÁ~DARES
DEREFERENCIA
USP (11) Criteriosde aceptación: No menos de 2,5% de amo-
ERAcido Fumárico USP níaco (NH3)
ERFumarato de lbutilida USP • AzUFRE
TOTAL
ERCompuesto Relacionado A de lbutilida USP Muestra: 500-800 mg de lctamol
N-Etil-N-heptil-4-[4-(metilsulfonamido)fenil]- Análisis: Transferir la Muestraa un matraz Kjeldahl con
4-oxobutanamida. ayuda de 20 mL de agua. Agregar 3 g de clorato de
C20H32N2O4S 396,54 potasio, luego agregar lentamente 30 mL de ácido ní-
ERCompuesto Relacionado B de lbutilida USP trico y evaporar la mezc_lasobre ~na pla_ca~~ calenta-
N-Etil-N-heptil-4-hidroxi-4- miento hasta 5 ml. Enfriar, repetir la ox1dac1oncon 3 g
[4-(metilsulfonamido )fenil]butanamida. de clorato de potasio y 30 mL de ácido nítrico, y evapo-
C20H34NzO4S 398,56 rar hasta 5 ml. Agregar 25 mL de ácido clorhídrico y
evaporar nuevamente hasta 5 ml. Agregar 100 mL de
agua, calentar a ebullición, filtrar y lavar bien. Agregar
25 mL de cloruro de bario SR al filtrado caliente y ca-
lentar en un baño de vapor durante 1 hora. Recoger el
sulfato de bario en un crisol de filtración previamente
incinerado y tarado. Lavar, secar e incinerar. Luego en-
USP42
triar y pesar. Cada g de sulfato de bario equivale a
137,4 mg de azufre (S) total.
Criteriosde aceptación: No menos de 10,0% de azu-
fre (S) total
IMPUREZAS , Detección del punto final: Calorimétrica
• RESIDUO (281): No más de 0,5%
DEINCINERACION
• LÍMITEDESULFATODEAMONIO
Solución muestra: 40 mg/ml de lctamol en alcohol
Análisis: Mezclar25 ml de la Soluciónmuestra,filtrar y
lavar el filtro con una mezcla de volúmenes iguales de
éter y alcohol hasta que el_último lava~o sea tr_anspa-
rente e incoloro. Secar el filtro y el residuo al aire, y
pasar 200 ml de agua tibia, ligeramente acidificada
con ácido clorhídrico,a través del residuo en el filtro.
Calentar a ebulliciónel filtrado, agregar cloruro de ba-
rio SRen exceso y calentar durante 1 hora en un baño
de vapor. Recogerel precipitado de sulfato de bario en
un filtro. Lavarlobien, secar e incinerar hasta peso
constante. Cada g de sulfato de bario equivale a
566,1 mg de sulfato de amonio [(NH4)2SO4].
Criteriosde aceptación: No más de 8,0% de sulfato
de amonio [(NH4)2SO4]
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
Análisis: Secar a 80° durante 8 horas y continuar se-
cando a 100º hasta peso constante.
Criterios de aceptación: No más de 50,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
lctamol, Ungüento
DEFINICIÓN
El Ungüento de lctamol contiene una cantidad de ictamol
equivalente a no menos de 0,25% de amoníaco (NH3).
lctamol 100 n
Lanolina 100 a
Vaselina 800 n
Para obtener 1000 a
Incorporar meticulosamenteel lctamol con la Lanolinay
combinar esta mezcla con la Vaselina.
VALORACIÓN
• AMONÍACO
Muestra: Transferiruna porción del Ungüento, equiva-
lente a 2 g de ictamol, a un vaso de precipitados de
250 ml y agregar 70 ml de agua en ebullición.Mezclar
con una varillade vidrio y calentar en un baño de va-
por agitando con frecuencia durante 1O minutos. Cubrir
con un vidrio de reloj sin retirar la varillamezcladoray
dejar en reposo a temperatura ambiente durante 15-20
minutos. Colocar en un refrigeradorpara que la capa
superior se solidifique,realizaruna segunda abertura a
través de la capa solidificadacon la varillade vidrio, y
transferirel extracto acuoso de color oscuro a un em-
budo que contenga un trozo de algodón, recogiendo el
filtrado en un matraz volumétrico de 500 ml. Repetir la
extracción de la porción del Ungüento varias veces de
la misma manera hasta que el extracto acuoso sea prác-
ticamente incoloro, pasando cada extracto a través del
mismo filtro de algodón al matraz que contiene el ex-
tracto principal. Diluircon agua a volumen y mezclar.
MonografíasOficiales/ ldarubicina2389
Sistema volumétrico
Modo: Valoraciónresidual
Soluciónvolumétrica: Ácido sulfúrico0,05 N SV
Solución de retrovaloración: Hidróxidode sodio 0,05
N SV
Análisis: Transferir100,0 ml de la Muestraa un matraz
de destilaciónadecuado, a~regar 3 g de parafina y
20 ml de solución de hidroxido de sodio (4 en 1O).
Conectar el matraz a un condensador por medio de
una trampa de rocío y sumergir el tubo inferiorde sa-
lida del condensador en 30,0 ml de Soluciónvolumé-
trica. Destilarlentamente, recoger aproximadamente
50 ml de destilado y valorar el ácido sulfúricoen ex-
ceso con Soluciónde retrovaloración,usando como indi-
cador rojo de metilo SR. Realizaruna determinación con
un blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada ml
de Soluciónvolumétricaequivale a 0,8515 mg de amo-
níaco (NH3).
Criteriosde aceptación: No menos de 0,25% de amo-
níaco (NH3)
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren tubos de-
y ALMACENAMIENTO:
presibleso en envases impermeables. Evitarla exposición
prolongada a temperaturas que excedan de 30º.
Clorhidrato de ldarublclna
C26H21NO9 · HCI 533,95
5, 12-Naphthacenedione, 9-acetyl-7-[(3-amino-2,3,
6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,
1O-
tetrahydro-6,9,11-trihydroxxhydrochloride,(7S-cis)-.
Clorhidratode (1S,3S)-3-Acet11-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,
12-trihidroxi-6,11-dioxo-1-naftacenil3-amino-2,3,
6-tridesoxi-a-L-/ixo-hexopiranósido[57852-57-0].
» ElClorhidrato de ldarubicina contiene no me-
nos de 960 µg y no más de 1030 µg de
C26H27N09 • HCIpor mg, calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
[Precaución-Debetenersemucho cuidadopara
evitar inhalar partículasde Clorhidratode /darubi-
cina y exponerla piel a dicha sustancia.]
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-La forma amorfa se etiqueta como tal.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode ldarubicina USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: El cromatog~~made la Prepa,:ación_
de_valorac[ónob~e-
nida en la Va/orac,onmuestra un pico principalde 1darub1-
cina, cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en
el cromatograma de la Preparaciónestándarobtenido en la
Valoración.
Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos,salvo
cuando la etiqueta indica que es amorfo, la mayoría de las
2390 ldarubicina / MonografíasOficiales
p~rtícula_sno presentan ni posiciones de extinción ni birre-
fnngenc1a.
pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución que contiene
5 mg por ml.
Determinación de Agua, Método I (921): no más de
5,0%.
Pureza cromatográfica-Usar el cromatograma de la Pre-
paración de valoraciónobtenido como se indica en la Va/ora-
ción para calcular el porcentaje de cada impureza, sin tener
en cuenta el pico de disolvente, por la fórmula:
100(r, / rr)
en donde r;es la respuesta de cada pico de impureza y rr es
la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuen-
tra más de 1,0% de cualquier impureza individual; y la
suma de las impurezas totales no es más de 3,0%.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo,
metano! y ácido fosfórico (540:290:170:2). Disolver 1 g de
lauril sulfato de sodio en 1000 mL de esta solución, ajustar
con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 3,6 ± O,1, pasar a
través de un filtro de 0,5 µm o menor tamaño de poro y
desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del
Sistemaen Cromatografía(621)).
Diluyente-Preparar según se indica en Fasemóvil omi-
tiendo el lauril sulfato de sodio.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de ldarubicina USPpesada con exactitud en Diluyente
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 500 µg de clorhidrato de idarubicina
por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
50 mg de Clorhidrato de ldarubicina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en Dilu-
yente,diluir a volumen con Diluyentey mezclar.
Soluciónde resolución-Prepararuna solución acuosa con
1 mg de Clorhidrato de ldarubicina por ml. Colocar 2 mL
de esta solución en un tubo de ensayo, agregar 20 µL de
ácido clorhídrico y calentar en un baño de aceite a 95º du-
rante 8 minutos aproximadamente. Mezclar 1 mL de esta
solución con 9 mL de Diluyente.Esta Soluciónde resolución
contiene una mezcla de idarubicina y 4-desmetoxidaunoru-
bicinona.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L13.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolucióny
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente 0,5 para 4-desmetoxidaunorubicinona y 1,0 para ida-
rubicina, y la resolución, R, entre el pico de
4-desmetoxidaunorubicinona y el pico de idarubicina no es
menor de 9,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándary registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:el factor de capacidad, K, para el pico de
idarubicina no es menor de 1O ni mayor de 20; el factor de
asimetría para el pico de idarubicina no es menor de 0,85 ni
mayor de 1,2; la eficiencia de la columna, determinada a
partir del pico de idarubicina, no es menos de 3000 platos
teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Preparaciónestándary de la
Preparaciónde valoraciónen el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en µg, de C26H21NO9
USP 42
HCI, en cada mg de Clorhidrato de ldarubicina tomada, por
la fórmula:
100( C/M)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de clorhi-
drato de idarubicina (C26H21NO9 • HCI) en la Preparaciónes-
tándar; M es la cantidad, en mg, de Clorhidrato de ldarubi-
cina tomada para preparar la Preparaciónde valoración,y ru
y rs son las respuestas del pico de idarubicina obtenidas a
partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestán-
dar, respectivamente.
Clorhidrato de ldarubicina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de ldarubicina es una solución
estéril en agua. Contiene no menos de 90,0% y no más
de 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de
idarubicina (C26H21NO9 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: 2,9 g/L de lauril sulfato de sodio en agua.
Agregar 1,3 mL de ácido fosfórico a cada litro de esta
solución.
Fasemóvil: Aceton itrilo y SoluciónA (1:1)
Soluciónestándar: 0,04 mg/ml de ERClorhidrato de
ldarubicina USP en agua
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,04 mg/mL de clor-
hidrato de idarubicina en agua
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 50 mm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de idarubicina (C26H21NO9 • HCI) en la porción
de Inyección tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
ldarubicina USPen la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
idarubicina en la Soluciónmuestra(m9/mL)
P = potencia de ERClorhidrato de ldarubicina USP
(µg/mg)
F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
• Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS ORGANICAS
SoluciónA: 2,9 g/L de lauril sulfato de sodio y 2,3 g/L
de ácido fosfórico en agua
USP 42 MonografíasOficiales/ ldarubicina 2391

Fasemóvil: Tetrahidrofurano, metano! y SoluciónA • PH (~91): 3,0-4,5

(25:15:60) • PAmCULAS ENINYECTABLES
(788): Para inyecciones de pe-
Diluyente A: 2,3 g/L de ácido fosfórico en agua queño volumen, cumple con los requisitos.
Diluyente B: Tetrahidrofurano, metanol y DiluyenteA
(25:15:60). Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH REQUISITOSADICIONALES
de 3,6. • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ERClorhidrato de permeables según se indica en Requisitosde Envasadoy
ldarubicina USP en DiluyenteB Almacenamiento(659), Envasadode Inyectables,Envases
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,5 mg/ml de clorhi- para reconstitución.Almacenar a 2º-8º. Proteger de la luz.
drato de idarubicina en DiluyenteB • ETIQUETADO: Cumple con los requisitos en Etiquetado(7),
Sistemacromato9ráfico Etiquetasy Etiquetadopara MedicamentosInyectables.
0/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Modo: HPLC ERClorhidrato de ldarubicina USP
Detector: UV 254
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL Clorhidrato de ldarubicina para
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Inyección
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% » El Clorhidrato de ldarubicina para Inyección es
Análisis una mezcla estéril de Clorhidrato de ldarubicina
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra y Lactosa. Contiene no menos del 90,0 por
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
porción de Inyección tomada: ciento y no más del 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de C26H21NO9 - HCI.
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu) x P x Fr x (1 /F2)x 100 [Precaución-Deberá tenersemucho cuidadopara
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
evitarinhalarpartículasde Clorhidrato
de ldarubi-
de la Soluciónmuestra cinay exponerla piel a dichasustancia.]
rs = respuesta del pico de idarubicina de la
Envasado y almacenamiento-Conservar según se des-
Soluciónestándar cribe en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), En-
Cs = concentración de ERClorhidrato de
vasadode Inyectables,Envasespara reconstitución.
ldarubicina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml) Estándares de referencia USP (11 )-
Cu = concentración nominal de clorhidrato de ERClorhidrato de ldarubicina USP
idarubicina en la Soluciónmuestra(mg/ml) Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
P = potencia de ERClorhidrato de ldarubicma USP con los requisitos de MedicamentosInyectablesy en Implan-
(µg/mg) tes (1), PruebasEspecíficas,Totalidady transparenciade solu-
Fr = factor de conversión, 0,001 mg/µg ciones.
F2 = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) Identificación-El cromatograma de la Preparaciónde valo-
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. El umbral de ración obtenida en la Valoraciónpresenta un pico principal
informe es 0,04%. para idarubicina cuyo tiempo de retención se corresponde
con el del cromato9rama de la Preparaciónestándarobte-
Tabla 1 nida en la Valoracion.
Criterios Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
de más de 8,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhi-
Tiempo Acepta- drato de idarubicina; en el Procedimientode prueba se utiliza
de Factor de clón, una solución de Clorhidrato de ldarubicina para Inyección
Retención Respuesta No más de que contenga 0,07 mg de clorhidrato de idarubicina por
Nombre Relativo Relativa (%\ ml.
ldarubicinaaalicona• 03 15 25 Pruebas de Esterllldad (71 )-Cumple con los requisitos
ldarubicinaaglicona cuando se prueba según se indica en Filtraciónpor Mem-
dianhidrab 09 13 05 brana en Pruebade Esterilidaddel Productoa Examinar.
Clorhidratode pH (791): entre 5,0 y 7,0, en una solución reconstituida
idarubicina 1O - - según se indica en el etiquetado; se utiliza agua como dilu-
yente.
Cualquierotraimpu- -
rezaindividual 1O 05 Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
4,0%, cuando la Preparaciónde prueba se prepara según las
lmourezas totales - - 35
indicaciones para muestras higroscópicas.
•(7S,95)-9-Acetil-6,7,9,
11-tetrahidroxi-7,8,9,
10-tetrahidrotetraceno-5,
12-
diona. Otros rectulsltos-Cumple con los requisitos de Uniformi-
b8-Acetil-6,
11-dihidroxinaftaceno-5,
12-diona. dad de Unidadesde Dosificación(905) y de Etiquetado(7),
Etiquetasy Etiquetadopara MedicamentosInyectables.
PRUEBASESPECÍFICAS Valoración-
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 8,9 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhi- Fasemóvil, Diluyente,Preparaciónestándar,Soluciónde re-
drato de idarubicina. solucióny Sistemacromatográfic~roceder según se indica
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71), Pruebade Esterilidaddel Pro- en la Valoraciónen Clorhidratode ldarubicina.
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con Preparaciónde valoración-Diluir cuantitativamente el
los requisitos. contenido de 1 envase de Clorhidrato de ldarubicina para
Inyección con Diluyentepara obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de idarubi-
cina por ml.
2392 ldarubicina / MonografíasOficiales
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento en Clorhidratode ldarubicina.Calcularla cantidad, en
mg, de C26H2,NO9 • HCIen el envase de Clorhidratode lda-
rubicina para Inyeccióntomado, por la fórmula:
(C / 1OOO)(L
/ D)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de clorhi-
drato de idarubicina(C26H21NO9 • HCI)en la Preparaciónes-
tándar; L es la cantidad, en mg, de clorhidrato de idarubi-
cina declarada en la etiqueta del envase; D es la
concentración, en mg por ml, de clorhidrato de idarubicina
en la Preparaciónde valoración,basada en la cantidad decla-
rada en la etiqueta del envase y en el grado de dilución;y ru
y rs son las respuestas correspondientes al pico de idarub1-
cina obtenido de la Preparaciónde valoracióny de la Prepa-
ración estándar,respectivamente.
ldoxuridina
HO
/-/:l~Yº\_J ~¡
Hd
C9H11IN2Os 354,10
Uridine,2'-deoxy-5-iodo-;
2'-Desoxi-5-yodouridina[54-42-2].
DEFINICIÓN
La ldoxuridinacontiene no menos de 98,0% y no más de
101,0% de idoxuridina(C9H11IN2Os),calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197M)
• B. ABSORCIÓNENELULTRAVIOLETA (197U)
Longitudde onda analítica: 279 nm
Solución amortiguadora: Soluciónde pH 12,0 que se
prepara según se indica a continuación. Disolver7,46 g
de cloruro de potasio y 24 mL de hidróxido de sodio
1 N en 2000 mL de agua.
Solución muestra: 35 µg/mL en Soluciónamortiguadora
Criteriosde aceptación: Lasabsortividades,calculadas
con respecto a la sustancia seca solamente para la Solu-
ción muestra,no difieren en más de 2,0%.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 250 mg
Sistema volumétrico
Modo: Valoracióndirecta
Solución volumétrica: Metóxido de sodio O,1 N en
tolueno SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolverla Muestraen 20 ml de dimetilforma-
mida que haya sido previamente neutralizada con Solu-
ción volumétricay agregar 3 mg/mL de azul de timol en
metanol como indicador. Valorarcon Soluciónvolumé-
trica hasta un punto final azul, tomando las precaucio-
nes necesariaspara impedir la absorción del dióxido de
carbono atmosférico.Realizaruna determinación con
un blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada mL
de metóxido de sodio O,1 N equivale a 35,41 mg de
idoxuridina(C9H1,IN2Os).
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
USP 42
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Muestra: 500 mg
Análisis: Secar la Muestraal vacío a 60º durante 2
horas.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO
Y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envases im-
pe~meablesy resistentesa la luz.
• EsTANDARESDEREFERENCIA
USP (11)
ERldoxuridinaUSP
ldoxuridina, Solución Oftálmica
DEFINICIÓN
La SoluciónOftálmicade ldoxuridinaes una solución acuosa
y estéril de ldoxuridina.Contiene no menos de 0,09% y
no más de O,11% de idoxuridina(C9H11 IN2Os).Puede
contener amortiguadores del pH, estabilizantesy agentes
antimicrobianosadecuados.
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución estándar y Solución muestra: Usar según se
indica en la Valoración.
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción UV
de la Soluciónmuestrapresenta máximosy mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de la Solución
estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Columnacromatográfica: Mezclar4 g de tierra silícea
para cromatografía con 4 mL de ácido clorhídricoO,1 N
en un mortero de vidrio hasta que la mezcla esté es-
ponjosa. Transferira un tubo cromatográficode 19 mm
x 250 mm (ver Cromatografía(621)) que contenga un
trozo de lana de vidrioy lleve acoplada una llavede
paso en el extremo inferior.Aplastarsuavemente para
comprimir la mezcla hasta obtener una masa uniforme.
Disolvente de elución: Alcoholbutílicoy cloroformo
(1 :5)
Solución madre del estándar: 0,5 mg/mL de ERldoxu-
ridina USPen metanol
Solución estándar: Diluir5,0 ml de Soluciónmadre del
estándarcon Disolventede eluciónhasta 100,0 ml.
Solución muestra: Nominalmente 25 µg/mL de idoxuri-
dina en eluyente obtenido de la Columnacromatográ-
fica. Mezclaruna cantidad de idoxuridinaequivalente a
5 mg, a partir de SoluciónOftálmica,con 3 g de tierra
silíceapara cromatografía en un mortero de vidrio hasta
que la mezcla esté espon¡·osa.
Condiciones instrumentaes
Modo: UV
Longitudesde onda analíticas: 320 y 283 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Disolventede elución
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Transferirla Soluciónmuestraa la Columnacromatográ-
fica preparada. Transferir2 g de tierra silíceapara cro-
matografíay 2 mL de ácido clorhídricoO,1 N a un
mortero de vidrio y mezclar hasta obtener una mez-
cla esponjosa. Usar este material para enjua9ar el
mortero y recoger cualquier resto de Solucion Oftál-
mica. Transferirla mitad de esta mezcla al tubo y
aplastar suavemente hasta que la columna se vea uni-
forme. Transferirla porción remanente a la Columna
cromatográficay aplastar según se indicó anterior-
mente. Limpiarlas paredes del mortero con un trozo
pequeño de lana de vidrio e insertarlo en el extremo
USP42 MonografíasOficiales/ lfosfamida 2393

superior de la columna. Eluir con 200 ml de Disol- drio hasta que la mezcla esté esponjosa. Agregar a la
vente de elucióna una velocidad de flujo de aproxi- mezcla una cantidad equivalente a 5 mg de idoxuridina,
madamente 1 ml/min, desechando los primeros a partir de Ungüento Oftálmico, y transferir a la Co-
20 ml del eluato. Recoger el eluato remanente en un lumna cromatográficapreparada. Transferir 2 g de tierra
matraz volumétrico de 200 ml y diluir con Disolvente silícea para cromatografía y 2 ml de ácido clorhídrico
de elucióna volumen. Determinar las absorbancias de O,1 N al mortero de vidrio y mezclar hasta obtener una
esta solución y de la Soluciónestándar. mezcla esponjosa. Usar este material para enjuagar el
Calcular el porcentaje de idoxuridina (C9H11IN2Os)en mortero y recoger cualquier Ungüento Oftálmico rema-
la porción de Solución Oftálmica tomada: nente. Transferir la mitad de esta mezcla al tubo y pre-
sionar suavemente hasta que la columna se vea uni-
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100 forme. Transferir la porción remanente a la Columna
cromatográficay presionar según se indicó anterior-
Au = diferencia de absorbancias (A2BJ- A320)de la mente. Limpiar las paredes del mortero con un trozo
Soluciónmuestraa las longitudes de onda pequeño de lana de vidrio e insertarlo en el extremo
indicadas superior de la columna. Pasar50 ml de cloroformo a
As = diferencia de absorbancias (A2BJ- A320)de la través de la columna a una velocidad de flujo de apro-
Soluciónestándara las longitudes de onda ximadamente 1 ml/min y desechar el cloroformo. Eluir
indicadas con 200 ml de Fasemóvil a la misma velocidad de flujo,
Cs = concentración de ERldoxuridina USP en la desechando los primeros 20 ml del eluato. Recoger el
Soluciónestándar(µg/ml) eluato remanente en un matraz volumétrico de 200 ml
Cu = concentración nominal de idoxuridina en la y diluir con Fasemóvil a volumen.
Soluciónmuestra(µg/ml) Condiciones instrumentales
Criteriosde aceptación: 0,09%-0, 11% Modo: UV
Longitudes de onda analítica: 320 y 283 nm
PRUEBASESPECÍFICAS Celda: 1 cm
• PRUEBAS DEESTERILIDAD
(71): Cumple con los requisitos. Blanco: Fasemóvil
• PH (791): 4,5-7,0 Análisis
REQUISITOSADICIONALES Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envasesim- Determinar las absorbancias de la Soluciónmuestray la
pe~meablesy resistentes a la luz, en un lugar frío. Soluciónestándar.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Calcular el porcentaje de idoxuridina (C9H11IN2Os)
en la
ERldoxuridina USP porción de Ungüento Oftálmico tomada:

Resultado= (Aum - Au320/Asm

- Amo) x (Cs/Cu)x 100
Au2BJ = absorbancia de la Soluciónmuestraa 283 nm
Au320 = absorbancia de la Soluciónmuestraa 320 nm
ldoxurldina, Ungüento Oftálmico Asm = absorbancia de la Soluciónestándara 283 nm
Amo = absorbancia de la Soluciónestándara 320 nm
DEFINICIÓN Cs = concentración de ER ldoxuridina USP en la
El Ungüento Oftálmico de ldoxuridina está compuesto de Soluciónestándar(µg/ml)
ldoxuridina en una base de vaselina. Contiene no menos Cu = concentración nominal de idoxuridina en la
de 0,45% y no más de 0,55% de idoxuridina Soluciónmuestra(µg/ml)
(C9H1,IN2Os).Es estéril. Criteriosde aceptación: 0,45%-0,55%
IDENTIFICACIÓN PRUEBASESPECÍFICAS
• A. • PRUEBAS DEESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos.
Solución estándar y Solución muestra: Proceder según • OTROS REQUISITOS: Cumple con los reguisitos de Partícu-
se indica en la Valoración. las y Materia Extrañaen ProductosOftalmicos-Pruebasde
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV Caltdad(771 ), Calidaddel Medicamento,PruebasUniversa-
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a /es, Partículasy Materia Extraña.
las mismas longitudes de onda que el de la Solución
estándar. REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en tubos de-
VALORACIÓN pr~sibles para ungüento oftálmico en un lugar fresco.
• PROCEDIMIENTO • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Columnacromatográfica: Mezclar 4 g de tierra silícea ERldoxuridina USP
para cromatografía con 4 ml de ácido clorhídrico O,1 N
en un mortero de vidrio hasta que la mezcla esté es-
ponjosa. Transferir a un tubo cromatográfico de 19 mm
x 250 mm (ver Cromatografía(621)) que contenga un
trozo de lana de vidrio y lleve acoplada una llave de
paso en el extremo inferior. Presionar suavemente para lfosfamida
comprimir la mezcla hasta obtener una masa uniforme.
Fase móvil: Alcohol butílico y cloroformo (1 :5)
Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ERldoxu-
ridina USPen metano!
Solución estándar: 25 µg/ml de ERldoxuridina USP en
Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del estándar C7H1sCbN2O2P261,09
Soluciónmuestra: Nominalmente 25 µg/ml de idoxuri- 2H-1,3,2-Oxazaphosphorin-2-amine,N,
dina en eluyente obtenido de la Columnacromatográ- ~-bis(2-chloroethyl)tetrah)'.d ro-, 2-oxide.
fica, que se prepara según se indica a continuación. 2-Oxido de 3-(2-cloroetil)-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-
Mezclar 4 g de tierra sílícea para cromatografía con l,3,2-oxazafosforina [3778-73-2].
2 ml de ácido clorhídrico O,1 N en un mortero de vi-
2394 lfosfamida / MonografíasOficiales
» La lfosfamida contiene no menos de 98,0 por
cientoy no más de 102,0 por ciento de
(7H1sCbN202P.
[Precaución-Manejar la /fosfamidacon muchocui-
dado, dado que es un agente citotóxicopotente y
se sospechaque es cancerígena.]
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a una temperatura que no exceda de 25º.
Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es
estéril o que debe someterse a procesamiento adicional du-
rante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlfosfamida USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de fa Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el de la Preparacionestándar,ambos relativos al estándar
interno, según lo obtenido en la Valoración.
pH (791 ): entre 4,0 y 7,0 en una solución (1 en 1O).
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
0,3%.
Cloruro lónlco-
Soluciónestándarde clorurode sodio-Transferir aproxima-
damente 118,7 mg de cloruro de sodio, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a
volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene
360 ppm de cloruro iónico.
Procedimiento-Pipetear1Oml de Soluciónestándarde
clorurode sodio,transferir a un vaso de precipitados y agre-
gar 90 ml de agua y 1O ml de ácido acético. Valorar con
nitrato de plata 0,01 N SV (preparado a diario), determi-
nando el punto final potenc1ométricamente con electrodos
de plata y de plata-cloruro de plata. Registrar el volumen,
V,, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Transferir
aproximadamente 2,0 g de lfosfamida, pesados con exacti-
tud, a un vaso de precipitados y agregar 90 ml de agua y
1O ml de ácido acético. Pipetear 1O ml de Soluciónestándar
de clorurode sodioy transferir a un vaso de precipitados y,
en caso necesario, revolver hasta completar la disolución.
Valorar con nitrato de plata 0,01 N SV como se ha indicado
anteriormente y registrar el volumen, V2,de nitrato de plata
0,01 N SV consumido. Calcular la diferencia de volumen, V,
de nitrato de plata 0,01 N SV consumido entre las dos de-
terminaciones restando V, de V2se encuentra una diferencia
de no más de 1,0 ml, que corresponde a no más de
0,018% de cloruro iónico.
Fósforo Insoluble en cloroformo-
Soluciónde molibdatode amonio-[NOTA-Preparar una
solución nueva en el mismo día de su uso.] Disolver 25 g de
molibdato de amonio en 300 ml de agua (SoluciónA). Con
cuidado agregar 75 ml de ácido sulfúrico a 100 ml de
agua, enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua
hasta 200,0 ml (SoluciónB). Mezclar la SoluciónA y la Solu-
ción B para obtener la Soluciónde molibdato de amonio.
Soluciónde hidroquinona-Disolver 0,5 g de hidroquinona
en 100 ml de agua y agregar una _gota de ácido sulfúrico
concentrado. [NOTA-Siesta solucion se oscurece, desecharla
y preparar otra nueva.]
Soluciónde sulfito de sodio-Preparar una solución de sul-
fito de sodio en agua con una concentración de 200 mg
por ml. [NOTA-Preparar una solución nueva en el momento
de su uso.]
Soluciónmadrede fósforo-Transferir O,1824 g de fosfato
monobásico de potasio, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con
agua y mezclar.
USP42
Soluciónintermediade fósforo-Transferir 10,0 ml de la
Soluciónmadre de fósforoa un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar esta
solución el mismo día de su uso.
Soluciónestándarde fósforo-Transferir 10,0 ml de la So-
lución intermediade fósforoa un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparaciónde prueba-Transferir 1 g de lfosfamida, pe-
sado con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml,
disolver en 50 ml de agua, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un embudo
de separación y agregar 5 ml de agua. Agregar 15 ml de
cloroformo, agitar vigorosamente durante 30 segundos, de-
jar que las capas se separen y drenen, y desechar la capa
inferior de cloroformo. Repetir esta extracción cuatro veces,
cada vez con 15 ml de cloroformo, desechando la capa de
cloroformo después de cada extracción. Transferir la porción
acuosa a un matraz Erlenmeyer, lavar el embudo de separa-
ción con dos porciones de 5 ml de agua cada una y reco-
ger todos los lavados acuosos en el mismo matraz. Agregar
3 ml de ácido sulfúrico y calentar en una campana hasta
que aparezcan humos blancos. Retirar el matraz del calor y,
agitando por rotación suave, agregar 0,6 ml de peróxido de
hidrógeno. Calentar hasta que vuelvan a aparecer los humos
blancos. Si la solución no es incolora, repetir las adiciones
de peróxido de hidrógeno y el calentamiento hasta que de-
saparezca todo el color. Enfriar a temperatura ambiente,
agre~ar 25 ml de agua y con cuidado agregar 1O ml de
h1droxido de amonio. Enfriar a temperatura ambiente, agre-
9ar 2 gotas de fenolftaleína SRy a continuación agregar
acido clorhídrico gota a gota hasta que desaparezca todo el
color rosado. Transferir ef contenido del matraz a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Soluciónblanco-Transferir 3 ml de ácido sulfúrico a un
segundo matraz Erlenmeyer, agregar 0,6 ml de peróxido de
hidrógeno y proceder como se indica para la Preparaciónde
prueba, comenzando por "Calentar hasta que vuelvan a apa-
recer los humos blancos."
Procedimiento-Transferir15,0 ml de la Preparaciónde
prueba, 15,0 ml de la Soluciónblancoy 15,0 ml de la Solu-
ción estándarde fósforoa tres matraces volumétricos de
25 ml separados. Agregar 2,5 ml de Soluciónde molibdato
de amonio a cada uno de los matraces, agitar suavemente
por rotación y dejar en reposo durante aproximadamente
30 segundos. Agregar rápidamente a cada uno de los tres
matraces por orden 2,5 ml de la Soluciónde hidroquinonay
2,5 ml de la Solución de sulfito de sodio. Diluir el contenido
de cada matraz con agua, mezclar y permitir que los matra-
ces reposen por 30 minutos. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la
Preparaciónde pruebay la Soluciónestándarde fósforoen
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima ab~orban-
cia aproximadamente a 730 nm, con un espectrofotometro
adecuado, utilizando como blanco la solución obtenida en
la Soluciónblanco.Calcular el porcentaje de fósforo insoluble
en cloroformo en la porción de lfosfamida tomada, por la
fórmula:
1OO(C/ W)(Au/ As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de fósforo
en la Soluciónestándarde fósforo,W es el peso, en mg, de
lfosfamida tomada y Auy Asson las absorbancias de las
soluciones obtenidas a partir de la Preparaciónde pruebay la
Soluciónestándarde fósforo,respectivamente: no se encuen-
tra más de 0,0415%.
Límite de clorhidrato de 2-cloroetllamlna-
Soluciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de clorhidrato de 2-cloroetilamina en N,N-dimetil-
acetamida y diluir cua~titativamente ~on_el mismo ?isol-
vente, si fuera necesario hacerlo en d1luc1onessucesivas,
USP42
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg por ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz, agregar
10,0 ml de N,N-dimetilacetamida y agitar hasta su disolu-
ción.
Sistemacromatográfico--E9uiparun cromatógrafo de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
lumna de 2 mm x 1,8 m rellena con fase líquida Gl 6 al
10% que contenga 2% de hidróxido de potasio sobre so-
porte S1A de malla 80 a 1OO.Mantener el inyector a una
temperatura aproximada de 200º, el detector a una tempe-
ratura aproximada de 300º y el horno a una temperatura
aproximada de 140º. El gas transportador es nitrogeno, que
fluye a una velocidad de aproximadamente 25 ml por mi-
nuto.
Procedimiento-Inyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1,0 µL) de la Soluciónde prueba y de la
Soluciónestándaren el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas y medir las áreas de los picos correspondientes al
clorhidrato de 2-cloroetilamina. Calcular el porcentaje de
clorhidrato de 2-cloroetilamina en la porción de lfosfamida
tomada, por la fórmula:
1000( C / W)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de clorhi-
drato de 2-cloroetilamina en la Soluciónestándar, W es el
peso, en mg, de lfosfamida tomada y ru y rs son las áreas de
los picos de 2-cloroetilamina obtenidos a partir de la Solu-
ción de prueba y de la Soluciónestándar,respectivamente: no
se encuentra más de 0,25% de clorhidrato de 2-cloroetila-
mina.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la lfosfa-
mida es estéril, cumple con los requisitos de Pruebasde Este-
rilidad (71) y Endotoxinasbacterianasen lfosfamidapara In-
yección.Cuando la etiqueta indica que la lfosfamida debe
someterse a procesamiento adicional durante la preparación
de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisi-
tos para Endotoxinasbacterianasen lfosfamidapara Inyección.
Valoraclón-[N0TA-La lfosfamida se descompone en solu-
ción. Preparar soluciones nuevas de lfosfamida diariamente y
no conservarlas durante más de 24 horas. Preparar la Prepa-
ración estándaral mismo tiempo que la Preparaciónde
valoración.]
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (70:30). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónde estándarinterno-Transferir aproximadamente
50 mg de etilparabeno, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml y agregar 25 ml de alcohol para
disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 15 mg
de ERlfosfamida USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 25 ml, agregar 1,0 ml de Soluciónde están-
dar interno, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
150 m~ de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 250 ml, agregar 10,0 ml de la Soluciónde
estándarinterno, diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 195 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Cromatografiar la Preparaciónestándary registrar
las respuestas de íos picos según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre la ifosfamida y el etilparabeno
no es menor de 6,0 y la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 25 µL) de la Preparaciónestándary de la
Preparaciónde valoraciónen el cromatógrafo, registrar los
MonografíasOficiales/ lfosfamida 2395
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de
C1H1sCliN2O2P en la porción de lfosfamida tomada, por la
fórmula:
250C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERlfos-
famida USP en la Preparaciónestándar;y Ruy Rsson los
cocientes de la respuesta del pico de ifosfamida entre la del
pico de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparaciónde
valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
lfosfamida para Inyección
» La lfosfamida para Inyección contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
(7H1sCbN202P.
Precaución-Tenersumo cuidadoal manipularla
lfosfamida,dado que es un agente citotóxicopo-
tente y se sospechaque es carcinógeno.
Envasado y almacenamiento-Conservar según se indica
en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), Envasado
de Inyectables,Envasespara reconstitución,a temperatura
ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlfosfamida USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de MedicamentosInyectablesy en Implan-
tes (1), PruebasEspecíficas,
Totalidady transparenciade solu-
ciones.
Identificación-
A: 0f er Pruebasde Identificaciónpor Cromatografíaen
Capa Delgada(201).)
Fasemóvil-Preparar una mezcla de alcohol isopropílico y
tolueno (1: 1).
Soluciónestándar-Disolver 20,0 mg de ERlfosfamida
USP en 1,0 ml de alcohol.
Soluciónde prueba-Disolver 20 mg de lfosfamida para
Inyección en 1,0 ml de alcohol.
Procedimiento-Aplicar por separado 1OµL de la Solución
estándary de la Soluciónde Pruebaa una placa para croma-
tografía en capa delgada (ver Cromatografía(621)) recu-
bierta con una capa de mezcla de gel de sílice para croma-
tografía de 0,25 mm, dejar que se sequen las aplicaciones y
desarrollar la placa en una camara cromatográf1ca con recu-
brimiento interno de papel equilibrada con Fasemóvil du-
rante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. Dejar
que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar
la placa, marcar el frente de la fase móvil y dejar que se
seque al aire durante 5 minutos. Colocar ía placa en una
cámara cromatográfica que contenga cristales de yodo y ob-
servar las manchas que se desarrollan. [NOTA-Para una me-
jor detección, sobre rociar la mancha de yodo con una mez-
cla de alcohol y agua (1 :1).] El valor RFde la mancha
principal obtenida a partir de la Solucióndeprueba se corres-
ponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución
estándar.
B: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del pico de la Preparaciónestándar,ambos con relación al
estándar interno, según se obtienen en la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) -No contiene
más de O,125 Unidades USP de Endotoxina por mg.
2396 lfosfamida / MonografíasOficiales
pH (791): entre 4,0 y 7,0 en una solución preparada se-
gún se indica en MedicamentosInyectablesy en Implantes
(1 ), PruebasEspecíficas,
Totalidady transparenciade solucio-
nes, determinado 30 minutos después de su preparación.
Determinación de Agua, Método I (921) : no más de
0,3%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebasde
Esterilidad(71), Uniformidadde Unidadesde Dosificación
(905) y Etiquetado(7), Etiquetasy Etiquetadopara Medica-
mentosInyectables.
Valoración-
Fasemóvil, Soluciónde estándarinterno, Preparaciónestán-
dar y Sistemacromatográfico-Prepararsegún se indica en la
Valoraciónen lfosfamida.
Preparaciónde valoración-Seleccionarun número de en-
vases de lfosfamida para Inyección, contados con exactitud,
cuyo contenido combinado equivalga aproximadamente a
6 g de lfosfamida. Disolver el contenido de cada envase en
agua y combinar todas las soluciones en un matraz volumé-
trico de 1000 ml. Enjuagar cada envase con agua y agregar
los lavados al matraz volumétrico. Diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución resultante
a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 4,0 ml de la
Soluciónde estándarinterno, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen lfosfamida.Calcular la cantidad,
en g, de C7H1sC'2N202P en cada envase de lfosfamida para
Inyección tomado, por la fórmula:
1O(C/ N)(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de USP
lfosfamida RS en la Preparaciónestándar;N es el número de
envases seleccionados para la Preparaciónde valoración;y Ru
y Rsson los cocientes de respuesta entre el pico de ifosfa-
mida y el pico de etilparabeno obtenidos de la Preparación
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
lmipenem
HO~HO O H
S N\\ • HiO
H,c-:- : j \_/ 'NH
H H H
C12H17N3Q4S · H20 317,36
1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid,
6-(1-hydroxyethyl)-3-[[2-(iminomethxl)amino ]ethyl]thio]-
, 7-oxo-, monoh)'drate, [5R-[5a,6a(R*)]]-.
Acido (5R,6S)-3-[L2-(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-
1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-
2-carboxílico, monohidrato [74431-23-5].
Anhidro 299,35 [64221-86-9].
» El lmipenem contiene el equivalente a no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por
ciento de monohidrato de imipenem
(C12H17N3Q4S
· H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar según se des-
cribe en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), En-
vasadode Inyectables,Envasespara reconstitucióny almace-
nar en un lugar frío.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
de dosificación inyectables, la etiqueta declara que es estéril.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlmipenem Monohidrato USP
USP 42
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197M).
Rotaciónespecífica (781 S): entre +84º y +89º.
Soluciónde prueba: 5 mg por ml, en una solución
amortiguadora de pH 7. Preparar la solución amortiguadora
de pH 7 del siguiente modo. Disolver 5 g de fosfato mono-
básico de potasio y 11 g de fosfato dibásico de potasio en
900 ml de agua, ajustar el pH a 7 con ácido fosfórico o
hidróxido de sodio 5 N, diluir con agua para obtener
1000 ml y mezclar.
Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) (cuando la eti-
queta indica que el lmipenem es estéril)-No contiene más
de O,17 Unidades USP de Endotoxinas por mg.
Pruebas de Esterilidad (71) (cuando la etiqueta indica
que el lmipenem es estéril)-Cumple con los requisitos
cuando se analiza como se indica para Filtraciónpor Mem-
brana en Pruebade Esterilidaddel Productoa Examinar,
usando 6 g de muestra disueltos en 200 ml del LíquidoA.
Pérdida por secado (ver AnálisisTérmico(891))-[NOTA-
La cantidad tomada para la determinación P.uede ajustarse,
si fuera necesario, de acuerdo con la sensibilidad del instru-
mento. La pérdida de peso que se produce a temperaturas
superiores a 160º aproximadamente, indicativa de descom-
posición, no debe interpretarse como Pérdidapor secado.]
Determinar el porcenta¡e de sustancias volátiles mediante un
análisis termogravimétrico en un instrumento calibrado
apropiadamente, empleando de 5 a 1O mg de lmipenem,
pesados con exactitud. Calentar al vacío la muestra en análi-
sis a una velocidad de 20º por minuto. Registrar el termo-
grama a 200º y calcular la pérdida de peso en la meseta o
punto de inflexión aproximadamente a 150º: no pierde me-
nos de 5,0% ni más de 8,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
Dlsolventes-
Soluciónde estándarinterno-Agregar 1 ml de alcohol n-
propílico a 2000 ml de agua y mezclar.
Preparaciónestándar-Transferir 1,0 ml de acetona y
2,0 ml de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de
1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir
1,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Soluciónde estándar
interno a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen
con agua y mezclar. Cada ml de esta Preparaciónestándar
contiene 31,6 µg de acetona y 63,2 µg de alcohol isopropí-
lico.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente
250 m9 de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 1Oml, agregar 4,0 ml de hidróxido de
amonio 1 N y disolver mediante rotación suave.Agregar
2,0 ml de la Soluciónde estándarinterno, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a
la llama.y una columna de 3 mm x 1,8 m rellena con fase
estacionaria Gl 6 al 10% sobre soporte 55. Programar la
temperatura de la columna para funcionar a 70º durante 8
minutos, después programarla para que se incremente a
una velocidad de 32° por minuto hasta 1 70° y para que
mantenga esta temperatura durante 8 minutos. El inyector
se mantiene a 200º, el detector se mantiene a 250° y se usa
helio como gas transportador a una velocidad de flujo de
aproximadamente 19 ml por minuto. Inyectar en el croma-
tografo la Preparaciónestandary registrar el cromatograma
se9ún se indica en el Procedimiento:los tiempos de reten-
cion relativos son aproximadamente 0,3 para acetona,
0,5 para alcohol isopropílico y 1,0 para alcohol n-propílico, y
la desviación estándar relativa para cada uno de los cocien-
tes entre la respuesta del pico del analito correspondiente y
la respuesta del pico de alcohol n-propílico para inyecciones
repetidas no es más de 5%.
Procedimiento-[NOTA-Usarlas áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximada-
USP 42
mente 2 µL) de la Preparaciónestándary de la Preparación
de prueba, usando la técnica de lavado con disolvente
(agua), registrar los cromatogramas y medir las respuestas
de los picos de acetona, alcohol isopropílico y alcohol n-
propílico. Calcular los P,Orcentajesde acetona y de alcohol
1sopropílico en la porción de lmipenem tomada, por la
misma fórmula:
(C / W)(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en µSI por mL, del analito
correspondiente en la Preparaciónestandar, W es la canti-
dad, en mg, de lmipenem tomada para preparar la Prepara-
ción de prueba, y Ruy Rsson los cocientes entre las respues-
tas de los picos de cada uno de los analitos
correspondientes y las respuestas de los picos de alcohol n-
propíl1co obtenidos a partir de la Preparaciónde prueba y la
Preparaciónestándar,respectivamente. Agregar los porcenta-
jes de acetona y de alcohol isopropílico hallados: el total no
es más de 0,25%.
Valoración-
Fasemóvil-Disolver 0,54 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 3600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio
0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH de 6,8 ± O,1, diluir
con agua para obtener 4000 mL de solución y mezclar. Fil-
trar esta solución a través de un filtro con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621)).
Preparaciónestándar-Disolver en Fasemóvil una cantidad
pesada con exactitud de ER lmipenem Monohidrato USP
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,4 mg por mL. Almacenar esta solu-
ción en un baño de hielo y desechar después de 8 horas.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
100 m~ de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con Fase
móvil y mezclar. Almacenar esta solución en un baño de
hielo y desechar la porción no utilizada después de 8 horas.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y
una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material Ll;
mantener la temperatura de la columna a 30 ± 1,0°. La velo-
cidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary regis-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:la
eficiencia de la columna determinada a partir del pico de
analito no es menos de 600 platos teóricos, y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
1,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar las
respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular
la cantidad, en mg, de monohidrato de imipenem
(C,2H,1N3O4S• H2O) en la porción de lmipenem tomada,
por la fórmula:
(317,36 / 299,35)(0,25CP)(ru / rs)
en donde 317,36 y 299,35 son los pesos moleculares de
monohidrato de imipenem e imipenem anhidro, respectiva-
mente; Ces la concentración, en mg por mL, de ERlmi-
penem Monohidrato USP en la Preparaciónestándar; P es el
contenido, en µg por mg, de imipenem anhidro
(C,2H11N3O4S) en ERlmipenem Monohidrato USP;y ru y rs
son las respuestas de los picos de imipenem obtenidos a
partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestán-
dar, respectivamente.
MonografíasOficiales/ lmipenem 2397
lmipenem y Cilastatina para Inyección
» Ellmipenem y Cilastatinapara Inyecciónes una
mezcla estéril de lmipenem, CilastatinaSódicay
Bicarbonatode Sodio. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
las cantidades declaradas de imipenem
(C12H17N3Ü4S) y cilastatina(C16H26N20sS).
Envasado y almacenamiento-Conservar según se indica
en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), Envasado
de Inyectables,Envasespara reconstitucióny almacenar a
temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que después de su re-
constitución debe solubilizarse en un líquido parenteral ade-
cuado antes de la infusión intravenosa.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERSal de Amonio de Cilastatina USP
ERlmipenem Monohidrato USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos deMedicamentosInyectablesy en Implantes
(1), PruebasEspecíficas, Totalidady transparenciade solucio-
nes.
Identificación-Los tiempos de retención de los picos de
imipenem y cilastatina en el cromatograma de la Preparación
de valoraciónse corresponden con los de los cromato.9ramas
de la Preparaciónestándarde imipenemy la Preparaciones-
tándar de ci/astatina,según se obtienen en la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de O,17 Unidades USP de Endotoxinas por mg de imi-
penem y no más de O,17 Unidades USP de Endotoxinas por
mg de cilastatina.
Pruebas de Esterllldad (71)-Cumple con los requisitos
cuando se realiza la prueba según se indica en Filtraciónpor
Membrana en Pruebade Esterilidaddel Productoa Examinar,
disolviendo la muestra en LíquidoA.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,5 cuando se reconstituye según
se indica en el etiquetado.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
ple con los requisitos.
Pérdida ror secado (731)-Secar aproximadamente
100 mg a vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de
mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,5% de
su peso.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Valoraclón-
5o/uciónamortiguadorade pH 6,8--Disolver 0,54 g de fos-
fato monobásico de potasio en 3600 mL de agua, ajustar
con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un
pH de 6,8 ± O,1, diluir con agua para obtener 4000 mL de
solución y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro
con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Fasemóvil-Disolver 2,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio
en 800 mL de Soluciónamortiguadorade pH 6,8, ajustar con
hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH
de 6,8 ± O,1 y diluir con Soluciónamortiguadorade p_H6,8
para obtener 1000 mL de solución. Pasar esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver
Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Preparaciónestándar de imipenem-Transferir aproximada-
mente 13 mg de ER lmipenem Monohidrato USP, pesados
con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar
5 mL de solución salina SR, 0,5 mL de una solución de bicar-
bonato de sodio al O,1% y aproximadamente 15 mL de So-
lución amortiguadorade pH 6,8; y disolver agitando y some-
tiendo a ultrasonido. [NOTA-Laduración del ultrasonido no
debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con Solución
2398 lmipenem / MonografíasOficiales
amort[guadorade pH 6,8 y mezclar. Esta soluci?n contiene
aproximadamente el equivalente a 500 µg de 1mipeneman-
hidro por ml. Usar esta solución inmediatamente.
Preparaciónestándarde ci/astatina-Transferir aproxima-
damente 12,5 mg de ERSal de Amonio de CilastatinaUSP,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml.
Agregar 5 mL de solución salina SR,0,5 mL de una solución
de bicarbonato de sodio al O,1% y aproximadamente 15 mL
de Soluciónamortiguadorade pH 6,8; y disolveragitando y
sometiendo a ultrasonido. [NOTA-Laduración del ultraso-
nido no debe exceder de 1 minuto.] Diluira volumen con
So/u~iónamorti9uadorade pH 6,8 y_mezclar. Esta solución
contiene aproximadamente el equivalente a 500 µg de cilas-
tatina por ml. Usar esta solución inmediatamente.
Preparaciónde va/oración-Reconstituirel lmipenem y Ci-
lastatina para Inyecciónen un volumen de solución salina
SR,medido con exactitud, correspondiente al volumen del
disolventeespecificadoen el etiquetado. Transferircuantita-
tivamente esta suspensión a un matraz volumétricode
1~o.mL con la ayuda de So~uciónamortiguadorade pH 6,8,
d1lu1ra vol~~en con_So!ucionamortiguadorade pH 6,8 y
mezclar. D1lu1r cuant1tat1vamenteun volumen, medido con
exactitud, de esta solución con Soluciónamortiguadorade
pH 6,8 par~,obtener un~ Preparaciónde va/oracióncon una
concentrac1onde aproximadamente 500 µg de imipenem
por ml.
Sistema,cromatogr~fic?(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatografo de hqu1doscon un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1;
n:iantenerla_temperatura de la columna a 50 ± 1,0º. La velo-
cidad de flu¡o es de aproximadamente 2 mL por minuto.
Inyectar en ~I cromatografo la Preparaciónestándarde imi-
penem_y_registrare! ~ro~atograma según se indica en el
Proced1m1ento: la ef1c1enc1a
de la columna, determinada a
partir del pico de imipenem, no es menos de 600 platos
teóricos cuando se calcula por la fórmula:
5,545(t / Wh;2)2
el factor de asimetría del pico de imipenem no es mayor de
1,5 cuando se calcula por la fórmula:
Wo,1/ 2f
en donde Wo,,es el ancho del pico al 10% de la altura y la
desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepetidas no es
más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
~stqndarde cilas~at[nay regis_tr!3r
e~cromatograma según se
indica en Proced1m1ento: la ef1c1enc1adé la columna, determi-
nada a partir del pico de cilastatina,no es menos de
600 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula:
5,545(t / Wh/2)2
el factor de asimetría del pico de cilastatinano es mayor de
1,5 cuando se calcula por la fórmula:
Wo,1/ 2f
y la desviaciónestándar relativa para inyeccionesrepetidas
no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándarde imipenem,de la Preparaciónestándarde ci-
/astatinay de la Preparaciónde valoración,registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcularlas cantidades, en mg, de imipenem anhidro
(C,2H11N3Ü4S) y cilastatina(C16H26N2OsS) en el envase to-
mado, por la misma fórmula:
( CPL/ D)(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ERlmi-
penem Monohidrato USPo ERSal de Amonio de Cilastatina
USP42
USPen la Preparaciónestándarpertinente; P es el contenido
en _µgpor mg, de imipenem anhidro (C12H17N3O4S) o cilas-'
tatina (C16~26N2OsS) en el Estándar de Referenciapertinente;
L es la cantidad declarada, en mg, de imipenem o cilastatina
en el envase; D es la concentración, en µg por mL, de imi-
penem o cilastatinaen la Preparaciónde valoración basada
e~ la_~antidad declarada en el envase y en el grad~ de
d1luc1on;y ru y rs son las respuestas de los picos del analito
corr~spondienteob~~nido~a partir ~e la Preparaciónde va/o-
rac,ony la Preparac,onestandarpertinente, respectivamente.
lmipenem y Cilastatina para Suspensión
Inyectable
DEFINICIÓN
El lmipenemy Cilastatinapara SuspensiónInyectable es una
mezcla esteril de lmipenem y CifastatinaSodica. Contiene
no menos de 90,0% y no más de 115,0% de las cantida-
des declaradas de im1penem(C12H17NiO4S) y cilastatina
(C16H26N2OsS).
IDENTIFICACIÓN
• A. Lostiempos de retención de los picos de imipenem y
cilastatinade la Soluciónmuestracorresponden a los de la
Soluciónestándar 1 y la Soluciónestándar2, según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución,~mortiguad~ra: Disolver0,54 g de fosfato
monobas1code potasio en 3600 mL de agua, ajustar
con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico0,5 M a
un pH de 6,8 ± O,1, diluir con agua hasta obtener
4000 ml de solucióny mezclar. Pasar esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor.
SoluciónA: Soluciónde bicarbonato de sodio al O,1%
en agua
Fasemóvil: Disolver2,0 9 de 1-hexanosulfonatode so-
dio en 800 mL de So/ucionamortiguadora,ajustar con
hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico0,5 M a un
pH de 6,8 ± O,1 y diluir con Soluciónamortiguadora
hasta obtener 1000 mL de solución. Pasar esta solución
a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm
o menor y desgasificar.
Soluciónestándar 1: 0,5 mg/ml de imipenem, a partir
de ERlmipenem Monohidrato USPque se prepara se-
gún se indica a continuación. Transferiruna cantidad
adecuada de ERlmipenem Monohidrato USPa un ma-
traz volumétrico.Agregar solución salina SR,SoluciónA
y Soluciónamortiguadora,usando volúmenes equivalen-
tes a 20%, 2% y 60% del volumen final, respectiva-
mente. Disolver,agitando y sometiendo a ultrasonido.
La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 mi-
nuto. Diluircon Soluciónamortiguadoraa volumen, Usar
esta solución inmediatamente.
Soluciónestándar 2: 0,5 mg/ml de cilastatina,a partir
de ERSal de Amonio de CilastatinaUSPque se prepara
según se indica a continuación. Transferiruna cantidad
adecuada de ERSal de Amonio de CilastatinaUSPa un
matraz volumétrico.Agregar soluciónsalina SR, Solución
A y Soluciónamortiguadora,usando volúmenes equiva-
lentes a 20%, 2%, y 60% del volumen final, respectiva-
mente. Disolver,agitando y sometiendo a ultrasonido.
La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 mi-
nuto. Diluircon Soluciónamortiguadoraa volumen. Usar
esta solución inmediatamente.
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente
2,5 mg/mL de imipenem que se prepara según se in-
dica a continuación. Reconstituirlmipenem y Cilastatina
para Suspensión Inyectableen un volumen de solución
salina SRcorrespondiente al volumen de disolvente es-
USP42 MonografíasOficiales/ lmipramina 2399

pecificado en el etiquetado. Retirar todo el contenido P = potencia de cilastatina en ER Sal de Amonio

extraíble usando una aguja hipodérmica y una jeringa de Cilastatina USP (µg/mg)
adecuadas, y diluir con solución salina SR a volumen F = factor de conversión, 0,001 mg/µg
final. Crite~iosde aceptación: 90,0%-115,0% para cada
Solución muestra: Nominalmente 0,5 m~/ml de imi- anahto
penem y de cilastatina, a partir de So/ucionmadre de la
muestraen Soluciónamortiguadora PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Sistema cromato~ráfico • UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACIÓN
(905): Cum-
0/er Cromatografia(621 ), Aptitud del Sistema.) ple con los requisitos.
Modo: HPLC
PRUEBAS ESPECÍFICAS
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 30 cm; relleno L1 • PRUEBADE END0T0XINASBACTERIANAS (85): No más de
Temperaturade la columna: 50 ± 1,0° 0,23 Unidades USP de Endotoxina/mg de imipenem y no
Velocidadde flujo: 2 ml/min más de 0,23 Unidades USP de Endotoxina/mg de
Volumen de inyección: 1OµL cilastatina
Aptitud del sistema • PH (791)
Muestras: Soluciónestándar 1 y Soluciónestándar2 Solucion muestra: Reconstituir según se indica en el
Requisitosde aptitud etiquetado.
Eficienciade la columna: No menos de 600 platos Criteriosde aceptación: 6,0-7,5
teóricos para el pico de imipenem, Soluciónestándar • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71)
1; no menos de 600 platos teóricos para el pico de So~uci_ón
muestra: '?]solver la muestra en Líqu~doA.
cilastatina, Soluciónestándar2. Cntenos de aceptac1on: Cumple con los requisitos
Calcular según se indica a continuación: cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterili-
,dad del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
Resultado = 5,545 x (tR!Wh; 2 • PERDIDAPORSECADO(731)
2)
Muestra: 100 mg
tR = tiempo de retención del pico de la Solución Análisis: Secar la Muestraal vacío a una presión que no
estándar 1 o Soluciónestándar2 exceda de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas.
Wh12 = ancho del pico a la mitad de la altura en la Criteriosde aceptación: No más de 3,5%
Soluciónestándar 1 o Soluciónestándar2
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de REQUISITOS ADICIONALES
imipenem, Soluciónestándar 1; no más de 1 5 para el • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar según se indica
pico de cilastatina, Soluciónestándar2 ' en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), Enva-
Calcular según se indica a continuación: sado de Inyectables,Envasespara reconstitución.Almace-
nar a temperatura ambiente controlada.
Resultado = Wo,,/2f • ET~QUETADO:Etiquetar indicando que la suspensión obte-
nida cuando se reconstituye según se indica en el etique-
Wo,1 = ancho del pico al 10% de la altura en la tad_oes solo para inyección intramuscular.
Soluciónestándar 1 o Soluciónestándar2 • EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
= distancia desde el máximo del pico hasta el ERSal de Amonio de Cilastatina USP
b?rde inicial del_pico ~ 5% de la altur~ del ERlmipenem Monohidrato USP
pico en la Soluctonestandar 1 o Solucion
estándar2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de imipenem, Soluciónestándar 1; no más de
2,0% para el pico de cilastatina, Soluciónestándar2
Análisis Clorhidrato de lmipramina
Muestras: Soluciónestándar 1, Soluciónestándar2 y
Soluciónmuestra
Calcular el P?rcentaje de la cantidad decl~~ada de imi-
penem anhidro (C12H17N3O4S) en la porcIon de lmi-
penem y Cilastatina para Suspensión Inyectable
tomada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x P x 100

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar 1
Cs = concentración de imipenem en la Solución
estándar 1 (mg/ml)
Cu = concentración nominal de imipenem en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
P = potencia de imipenem en ER lmipenem
Monohidrato USP (mg/mg)
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
cilastatina (C16H26N2OsS) en la porción de lmipenem y
Cilastatina para Suspensión Inyectable tomada:
Resultado= (ru!rs)x (C5/Cu) x P x F x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar2
Cs = concentración de cilastatina en la Solución
estándar2 (mg/ml)
Cu = concentración nominal de cilastatina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
C19H24N2 · HCI 316,87
5H-Dibenz[b,f]azepine-5-propanamine, 1O,11-dihydro-N N-
dimethyl-, monohydrochloride. '
Monoclorhidrato de 5-3-(dimetilamino)propil-1 O 1l-dihidro-
5H-dibenzo[b,f]-azepina [113-52-0]. '
» El Clorhidrato de lmipramina contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C19H24N2 • HCl, calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidrato de Desipramina USP
ERClorhidrato de lmipramina USP
ER lminodibencilo USP
C14HnN 195,28
2400 lmipramina / Monografías Oficiales
ldentlflcación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Eltiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
C: DisolverO,1O g en 2 ml de alcohol y agregar 1 ml de
ácido nítrico 2 N y 3 gotas de nitrato de plata SR:se forma
un precipitado blanco que se disuelveagregando hidróxido
de amonio gota a gota.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de O,1%.
Compuestos relacionados-[NOTA-Usar material de vi-
drio con protección actínica en todo este procedimiento.]
Fasemóvil, Soluciónde aptitud del sistema,Preparaciónes-
tándar y Sistemacromatográfico--Procedersegún se indica
en la Valoración.
Soluciónestándar-Disolver en acetonitrilo cantidades, pe-
sadas con exactitud, de ERClorhidratode lmipraminaUSPy
de ERlminodibenciloUSPy diluir con una mezcla de agua y
acetonitrilo (5:3) para obtener una solución con concentra-
ciones conocidas de aproximadamente 2,5 µg de cada com-
ponente por ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 63 mg
de Clorhidratode lmipramina,pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 50 ml, disolvery diluir a volumen
con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y mezclar.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Lostiempos de
retención relativosson de aproximadamente 0,8 para N-(di-
metilaminopropil)iminoestilbenoy de 1,0 para imipramina.
Calcularel porcentaje de iminodibenciloen la porción de
Clorhidratode lmipraminatomada, por la fórmula:
5(C / W)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERlmi-
nodibencilo USPen la Soluciónestándar; W es el peso, en
mg, de Clorhidratode lmipraminatomada para preparar la
Soluciónde prueba;y ru y rs son las respuestas de los picos
de iminodibenciloobtenidos a partir de la Soluciónde
prueba y de la Soluciónestándar,respectivamente:no se en-
cuentra más de O,1% de iminodibencilo.Calcularel porcen-
taje de cada una de las otras impurezas en la porción de
Clorhidratode lmipraminatomada, por la fórmula:
5(C / W)(r¡/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de lmipraminaUSPen la So/ucionestándar;W es el
peso, en mg, de Clorhidratode lmipraminatomada para
preparar la Soluciónde prueba; r¡ es la respuesta del pico de
cada impureza individual,excluyendoel 1minodibencilo,ob-
tenidos a partir de la Soluciónde prueba; y rs es la respuesta
del pico de imipraminaobtenido a partir de la So/uciones-
tándar: no se encuentra más de O,1% de N-(dimetilamino-
propil)iminoestilbeno;no se encuentra más de 0,2% de
cualquier otra impureza;y no se encuentra más de 1,0% de
impurezastotales.
Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección
actínica en el siguiente procedimiento.]
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de perclorato de sodio 0,06 M, acetonitriloy trietilamina
(625:375:1), y ajustar con ácido perclóricoa un pH de 2,0.
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621)).
Soluciónde aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 15 mg de ERClorhidratode lmipramina USPy apro-
USP 42
ximadamente 15 n:igde ERClorhidratode pesipramina USP,
pesados con exactitud, a un matraz volumetricode 50 ml,
disolvery diluir a volumen con una mezcla de agua y aceto-
nitrilo (5:3), y mezclar.
Preparaciónestándar-Disolver en una mezcla de agua y
acetonitrilo(5:3) una cantidad, pesada con exactitud, de ER
Clorhidratode lmipraminaUSPpara obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,3 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
30 mg de Clorhidratode lmipramina, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolvery diluir a
volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo(5:3), y
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 269 nm{
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L .
Mantener la temperatura de la columna a 40º y la velocidad
de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del sistemay
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución,R, entre los picos de imipraminay
desipramina no es menor de 1,3. Inyectar en el cromató-
grafo la Preparaciónestándary registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar
relativa para inyeccionesrepetidas no es más de 2,0% para
imipramina.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular
la cantidad, en mg, de C19H24N2 • HCIen la porción de Clor-
hidrato de lmipraminatomada, por la fórmula:
100C(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de lmipraminaUSPen la Preparaciónestándar;y ru y
rs son las respuestas de los picos de 1mipraminaobtenidos a
partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestán-
dar, respectivamente.
Clorhidrato de lmipramina, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de lmipramina es
una solución estéril de Clorhidrato de lmipramina
en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml,
no menos de 11,5 mg y no más de 13,5 mg de
C19H24N2
· HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lmipramina USP
Identificación-Transferir 10 ml de la Inyeccióna un sepa-
rador, agregar 2 ml de ácido clorhídrico2 N, extraer con
1O ml áe cToroformo,filtrary evaporar la solución clorofór-
mica hasta aproximadamente 2 ml. Agregar éter cuidadosa-
mente hasta que el líquido se enturbie, calentar en un baño
de vapor para obtener una solución transparente, luego en-
friar y dejar en reposo. Filtrarel precipitado cristalino,lavar
con éter y secar al vacío a 105º durante 30 minutos: el
precipitado así obtenido responde a la prueba de Identifica-
ción A en Clorhidratode lmipramina.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 5,0 Unidades USPde Endotoxinaspor mg de clorhi-
drato de imipramina.
USP 42 MonografíasOficiales/ lmipramina 2401

pH (791): entre 4,0 y 5,0. SoluciónB: Acetonitrilo y metanol (70:30)

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica- Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido Tabla 1
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de Tiempo Soluclón A Solución B
clorhidrato de imipramina, a un matraz volumétrico de lmlnl (%) (%\
100 ml, agregar acido clorhídrico 0,5 N a volumen y mez-
00 90 10
clar. Pipetear 1Oml de esta solución y transferirlos a un
separador, agregar 1O ml de hidróxido de sodio 1 N y ex- 1O 90 10
traer con cuatro porciones de 20 ml de éter, agitando cada 50 60 40
porción durante 2 minutos y recogiendo los extractos en un 70 60 40
segundo separador. Extraer los extractos de éter combina- 10 O 48 52
dos con cuatro porciones de 20 ml de ácido clorhídrico 0,5 13 O 48 52
N y combinar los extractos en un vaso de precipitados de
140 20 80
250 ml. Airear esta solución con nitrógeno para retirar el
éter residual, luego transferir a un matraz volumétrico de 16 O 20 80
100 ml y enjuagar el vaso de precipitados con ácido clorhí- 16 1 90 10
drico 0,5 N, vertiendo los enjuagues dentro del matraz. 18 O 90 10
Agregar el ácido 0,5 N a volumen y mezclar. Disolver una
cantidad pesada con exactitud de ERClorhidrato de lmipra- Diluyente: Acetonitrilo y agua (40:60)
mina USP en ácido clorhídrico 0,5 N y diluir cuantitativa- Soluciónestándar: 0,25 mg/ml de ER Clorhidrato de
mente, y en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente lmipramina USP en Diluyente
para obtener una Solución estándar con una concentración Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente
conocida de aproximadamente 25 µg por ml. Determinar 1,0 mg/ml de clorhidrato de imipramina a partir de Ta-
concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones bletas, que se prepara según se indica a continuación.
en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absor- Reducir a polvo no menos de 1O Tabletas y transferir
ción aproximadamente a 250 nm, con un espectrofotóme- una porcion suficiente de polvo a un matraz volumé-
tro apropiado, utilizando ácido clorhídrico 0,5 N como trico. Agregar un volumen de Diluyenteequivalente al
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 • HCI en 75% del volumen final del matraz. Someter a ultraso-
cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: nido, según sea necesario para facilitar la disolución.
Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con
(C / V)(Au/ As) Diluyentea volumen. Centrifugar y usar el sobrena-
dante. [NOTA-Puede ser adecuado usar una velocidad
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor- de centrifugación de 3000 rpm durante 10 minutos.]
hidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; V es el Soluciónmuestra: Nominalmente 0,25 mg/ml de clor-
volumen, en ml, de Inyección tomada; XAuy Asson las hidrato de imipramina, a partir de Soluciónmadre de la
absorbancias de la solución de la Inyección y de la Solución muestraen Diluyente
estándar, respectivamente. Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 2, 1 mm x 10 cm; relleno L7 de 1,7 µm
Clorhidrato de lmipramina, Tabletas Temperatura de la columna: 35º
Velocidadde flujo: 0,4 ml/min
DEFINICIÓN Volumen de inyección: 2 µL
Las Tabletas de Clorhidrato de lmipramina contienen no me- Aptitud del sistema
nos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad decla- Muestra: Soluciónestándar
rada de clorhidrato de imipramina (C19H24N2 • HCI). Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
IDENTIFICACIÓN Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%
• A. ABSORCIÓN
EN ELINFRARROJO (197K) Análisis
Muestra: Reducir a polvo un número adecuado de Ta- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
bletas, equivalente a 100 mg de clorhidrato de imipra- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
mina, y macerar el polvo con 1O ml de cloroformo. Fil- hidrato de imipramina (C19H24N2 • HCI) en la porción
trar el extracto clorofórmico a través de papel en tubo de Tabletas tomada:
de ensayo de boca ancha y evaporar el filtrado hasta
3 ml. Agregar cuidadosamente éter hasta que el líquido Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
se enturbie, calentar en un baño de vapor para obtener
una solución transparente, enfriar y dejar en reposo. El ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
precipitado que se forma se puede recristalizar en ace- rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
tona. Filtrar el precipitado cristalino, lavar con éter y Cs = concentración de ER Clorhidrato de
secar al vacío a 105º durante 30 minutos. Usar el lmipramina USP en la Soluciónestándar
precipitado. (mg/ml)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. Cu = concentración nominal de clorhidrato de
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- imipramina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Bicarbonato de amonio 0,02 M en agua.
Ajustar con solución de amoníaco al 28%-30% a un pH
de 8,0.
2402 lmipramina / MonografíasOficiales
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN,
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Modo: UV-Vis
Longitudde onda analítica: UV 250 nm
Solución estándar: ERClorhidrato de lmipramina USP
en Medio
Solución muestra: Pasaruna porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado. Diluir con Medio
hastauna concentración adecuada.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de imipra-
mina (C19H24N2 • HCI), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As)x Csx D x V x (1 /L) x 100
Au = absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERClorhidrato de
lmipramina USPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra,si
fuera necesario
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada(mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de imipramina (C19H24N2 • HCI)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION (905)
Procedimient9para uniformidadde contenido
Diluyente: Ac1doclorhídrico y agua (1: 100)
Solución estándar: 0,025 mg/ml de ERClorhidrato de
lmipramina USPen Diluyente
Solución madre de la muestra: Transferir1 Tableta
reducida a polvo fino a un matraz volumétrico de
100 ml con ayuda de 70 ml de Diluyentey agitar me-
cánicamentedurante 30 minutos. Diluir con Diluyente
a volumen y filtrar, si fuera necesario,desechandolos
primeros 20 ml del filtrado.
Solución muestra: Nominalmente 0,025 m9/ml de
clorhidrato de imipramina, a partir de Soluciónmadre
de la muestraen Diluyente
Condicionesinstrumentales
Modo: UV-Vis
Longitudde onda analítica: UV 250 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Diluyente
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade clor-
hidrato de imipramina (C19H 24N2• HCI) en la Tableta
tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
lmipramina USPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
imipramina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS
ORGANICAS
SoluciónA, Solución B, Fase móvil, Diluyentey Sis-
tema cromatográfico: Procedersegún se indica en la
Valoración.
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERClorhidrato de
lmipramina USP,de ERDepramina USP,de ERClorhi-
USP42
drato de DesipraminaUSPy de ERlminodibencilo USP
en Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera necesario
para facilitar la disolución.
Solución muestra: Nominalmente 1,0 mg/ml de clorhi-
drato de imipramina a partir de Tabletas,que se pre-
para según se indica a continuación. Reducira polvo no
menos de 1O Tabletasy transferir una porción a un ma-
traz volumétrico. Agregar un volumen de Diluyente
equivalentea aproximadamenteel 75% del volumen fi-
nal del matraz. Sometera ultrasonido, según sea nece-
sario para facilitar la disolución. Dejar que se enfríe a
temperatura ambiente, luego diluir con Diluyentea vo-
lumen. Centrifugar y usar el sobrenadante.[NOTA-
Puedeser adecuadousar una velocidad de centrifuga-
ción de 3000 rpm durante 1O minutos.]
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para desipra-
mina, depramina, imipramina e iminodibencilo son
0,82; 0,84; 1,0 y 1, 18, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de de-
pramina y des!f>ramina
Desviaciónestandar relativa: No más de 2,5% para
desipramina,para imipramina y para iminodibencilo
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel r,orcentajede desipraminae iminodibencilo
en la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuestadel .P.icode desipraminao
iminodibenc1lode la Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de ERClorhidrato de
DesipraminaUSPo ERlminodibencilo USP
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
DesipraminaUSPo ERlminodibencilo USP
en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
imipramina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular el porcentajede cada producto de degradación
no especificadoen la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuestadel pico de cada producto de
degradación no especificadode la Solución
muestra
rs = respuestadel pico de imipramina de la
Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERClorhidrato de
lmipramina USPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
imipramina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos de impurezasmenoresde 0,05%.
Tabla2
Criterios de
Tiempo de Aceptación,
Retendón No más de
Nombre Relativo (%\
Desioramina 082 02
lminramina 1O -
lminodibencilo 118 05
Cualquierproducto de
degradaciónindividual no especi- -
ficado 02
Productosde denradacióntotales 15
USP 42 Monografías Oficiales / lmipramina 2403

REQUISITOSADICIONALES Tabla 1 (Continuación)

• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Tiempo Solución A Solución B
permeables. Almacenar a temperatura ambiente Cmln) (%) (%)
controlada.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) 31 90 10
ERDepramina USP 35 90 10
Clorhidrato de 3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dime-
tilpropan-1-amina. Diluyente: Acetonitrilo y agua (75:25)
C19H22N2 · HCI 314,85 Soluciónmadre del estanáar: 2 mg/mL de ER Pa-
ERClorhidrato de Desipramina USP moato de lmipramina USP en Diluyente
Monoclorhidrato de 1O,11-dihidro-5H-[3-(metilami- Soluciónestándar: 0,2 mg/mL de ER Pamoato de lmi-
no)propil]-5H-dibenzo[b,f]azepina. pramina USP, a partir de Soluciónmadre del estándaren
C1sH22N2 · HCI 302,84 SoluciónA
ERlminodibencilo USP Soluciónmadre de la muestra: 2 mg/mL de Pamoato
1O,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina. de lmipramina en Diluyente
C14HnN 195,28 Soluciónmuestra: 0,2 mg/mL de Pamoato de lmipra-
ERClorhidrato de lmipramina USP mina, a partir de Soluciónmadre de la muestraen Solu-
ción A
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 269 nm
Pamoato de lmipramina Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura del muestreadorautomático: 10°
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
HO OH Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados
para ácido pamoico e imipramina son 0,3 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido pamoico e
(C19H24N2)2
· C2,H16O6 949, 18 imipramina
Naphthalenecarboxylic acid, 4,4' -methylenebis[3-hydroxy-, Factor de asimetría: No más de 1,8 para imipramina
compd. with 5H-dibenz[b,f]azepine-5-propanam1ne, Desviaciónestándar relativa: No mas de 2,0% para
1O,11-dihydro-N,N-dimethyl-, 2- (1 :2); imipramina
Compuesto de 5-[3-(dimetilamino)propil]-1 O,1l-dihidro-5H- Análisis
dibenzo[b,f]azepina con 4,4'-metilenbis(ácido 3-hidroxi- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
2-naftoico) (2:1 ); Calcular el porcentaje de pamoato de imipramina
4,4'-Metilenbis(3-hidroxi-2-naftoato) (sal) de 3-[1 O,1l-dihi- [(C19H24N2)2 • C2,H16O6]en la porción de Pamoato de
dro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il]-N,N-dimetilpropan-1-amina lmipramina tomada:
(2:1) [10075-24-8].
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
DEFINICIÓN
El Pamoato de lmipramina contiene no menos de 98,0% y ru = respuesta del pico de imipramina de la
no más de 102,0% de pamoato de imipramina Soluciónmuestra
[(C19H24N2)2
• C2,H16O6],calculado con respecto a la sus- rs = respuesta del pico de imipramina de la
tancia anhidra. Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Pamoato de lmipramina
IDENTIFICACIÓN USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) Cu = concentración de Pamoato de lmipramina en
• B. Los tiempos de retención de los picos principales de la la Soluciónmuestra(mg/mL)
Soluciónmuestracorresponden a los de la Soluciónestán- Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
dar, según se obtienen en la Valoración. a la sustancia anhidra
VALORACIÓN IMPUREZAS ,
• PROCEDIMIENTO • RESIDUODEINCINERACI0N
(281): No más de 0,10%
Soluciónamortiguadora: 5,2 g/L de fosfato dibásico • IMPUREZASORGÁNICAS
de potasio en agua Soluciónamortiguadora: 5,2 g/L de fosfato dibásico
SoluciónA: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora de potasio en agua
(15:85). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 8,0. SoluciónA: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
SoluciónB: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora (38:62). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,9.
(38:62). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 8,0. SoluciónB: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. (70:30). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0.
Fasemóvil: Ver la Tabla2.
Tabla 1
Tiempo Solución A Solución B Tabla 2
(mln) (%) (%) Tiempo Solución A Solución B
o 90 10 Cmln) (%) (%)
10 70 30 o 100 o
20 35 65 15 100 o
30 35 65 50 o 100
60 o 100
2404 lmipramina / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 2 (Continuación) Tabla 3 (Continuación)

Tiempo Solución A Solución B 11empo de Criterios de
lmln\ {%) {%\ Retención Aceptación,
61 100 o Nombre Relatlvo No más de(%)
75 100 o Cualquier impureza individual
no esoecificada 010
Diluyente: Acetonitrilo y agua (75:25) lmourezas totales O 75
Solución de aptitud deí sistema: 0,5 mg/ml de ERPa- • Elácido pamoico no es una impureza.Se listaúnicamente para propósi-
moato de lm1praminaUSP,0,02 mg/ml de ERDepra- tos de identificación.
mina.USPy 0,02 mg/ml de ERlminodibencilo USPen • 1O,11-Dihidro-5-[3-(metilamino)propiij-5H-dibenzo[Mazepina.
Diluyente
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERPamoatode PRUEBASESPECÍFICAS
lmipramina USPen Diluyente • DmRMINACIÓN
DEAGUA,Método I (921): No más de
Solución muestra: 2 mg/ml de Pamoato de lmipra- 2,0%
mina en Diluyente
Sistema cromato9ráfico REQUISITOSADICIONALES
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesim-
Modo: HPLC permeables.Almacenar a temperatura ambiente
Detector: UV 220 nm controlada.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Temperaturas ERDepramina USP
Columna: 40º 3-(5H-pibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-
Muestreadorautomático: 1Oº 1-amina.
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min C19H22N2 278,39
Volumende inyección: 1OµL ERlminodibencilo USP
Aptitud del sistema 1O,l 1-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina.
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución C14H13N 195,28
estandar ERPamoatode lmipramina USP
[NOTA-Ver la Tabla3 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre imipramina y de-
pramina, Soluciónde aptitud del sistema Pamoato de lmipramina, Cápsulas
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar DEFINICIÓN
Análisis LasCápsulasde Pamoatode lmipramina contienen pamoato
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de imipramina [(C19H24N2)2• C23H16O6]
equivalente a no
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
de Pamoato de lm1praminatomada: declaradade clorhidrato de imipramina (C19H24N2• HCI).
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)X 100 IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de imipramina de la
ru = respuestadel pico de cada impureza de la Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
Soluciónmuestra según se obtienen en la Valoración.
rs = respuestadel pico de imipramina de la • B. El espectro UV del pico de imipramina de la Solución
Soluciónestándar muestracorresponde al de la Soluciónde aptitud del sis-
Cs = concentración de ERPamoato de lmipramina tema, según se obtienen en la prueba de Impurezas
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Orgánicas.
Cu = concentración de Pamoato de lmipramina en
la Soluciónmuestra(mg/ml) VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. No tomar en • PROCEDIMIENTO
~u~nta l?s picos menores de 0,05% del pico de Solución amortiguadora: 5,2 g/L de fosfato dibásico
ImIpramina. de potasio en agua
SoluciónA: Acetonitrilo para cromatografíay Solución
amortiguadora(15:85). Ajustar con ácido fosfórico a un
Tabla 3 pH de 8,0.
Tiempode Criterios de Solución B: Acetonitrilo para cromatografíay Solución
Retención Aceptación, amortiguadora(38:62). Ajustar con ácido fosfórico a un
Nombre Relatlvo No más de 1%\ pH de 8,0.
Ácido namoico fPamoato,. 02 Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Desinramina• 05 O 10
Deoramina 07 O 10 Tabla 1
lmioramina 1O 11empo Solución A Soluclón B
lminodibencilo 37 010 lmln\ (%\ (%)

• Elácido pamoico no es una impureza.Se lista únicamentepara propósi- o 90 10

tos de identificación. 10 70 30
• 1O,11-Dihidro-5-(3-(metilamino)propil]-SH-dibenzo[b,~azepina. 20 35 65
30 35 65
31 90 10
35 90 10
USP42
Diluyente: Acetonitrilo para cromatografía y agua
(75:25)
Soluciónmadre del estándar: 0,75 mg/ml de ER Pa-
moato de lmipramina USP en Diluyente
Soluciónestándar: 0,23 mg/ml de ER Pamoato de lmi-
pramina USP (equivalente a O,15 mg/ml de clorhidrato
de imipramina) a partir de Soluciónmadre del estándar
en SoluciónA. Pasar una porción a través de un filtro
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Usar el
filtrado.
Soluciónmadre de la muestra: Transferir el contenido
de las Cápsulas (no menos de 5) a un matraz volumé-
trico adecuado y agregar las cubiertas de las Cápsulas
correspondientes. Agregar un volumen de acetonitrilo
equivalente al 10% del volumen final del matraz y so-
meter a ultrasonido durante 1O minutos, agitando inter-
mitentemente. Agregar un volumen de Diluyenteequi-
valente al 80% del volumen final del matraz y someter
a ultrasonido durante 15 minutos, agitando intermiten-
temente. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y
diluir con Diluyentea volumen. Dejar en reposo durante
5 minutos.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,23 mg/ml de pa-
moato de imipramina (equivalente a 0,15 m~/ml de
clorhidrato de imipramina) a partir de Solucionmadre de
la muestraen SoluciónA. Pasar una porción de la solu-
ción resultante a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm. Usar el filtrado.
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 269 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturadel muestreadorautomático: 1Oº
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ácido
pamoico e imipramina son 0,3 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
R_es!>luci~n:
No menos de 2,0 entre ácido pamoico e
ImIpramma
Factorde asimetría: No más de 2,0 para imipramina
~es_viaci~n
estándarrelativa: No mas de 2,0% para
ImIpramma
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de imipramina (C19H24N2 • HCI) en la porción
de Cápsulas de Pamoato de lmipramina tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x [M x (M,1/M,2)]x 100
ru = área del pico de imipramina de la Solución
muestra
rs = área del pico de imipramina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERPamoato de lmipramina
USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración equivalente de clorhidrato de
imipramina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
M = número de moles de clorhidrato de
imipramina equivalente a cada mol de
pamoato de imipramina, 2
M,1 = peso molecular de clorhidrato de imipramina,
316,87
M,2 = peso molecular de pamoato de imipramina,
949,18
MonografíasOficiales/ lmipramina 2405
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
Nivel 1 ,
Medio 1: Acido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 30 y 90 min
Nivel 2 ,
Medio 2: Acido clorhídrico O,1 N con pepsina purifi-
cada al 0,3%; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: 30 y 90 min
Soluciónamortiguadora: 4,4 g/L de fosfato dibásico
de potasio en agua
Fasemóvil: Acetonitrilo, trietilamina y Soluciónamorti-
guadora (400:5:600). Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 8,0.
DiluyenteA: Acetonitrilo y agua (75:25)
Diluyente B: 20,4 9/L de fosfato monobásico de pota-
sio y 3 g/L de hidroxido de sodio. Ajustar con hidró-
xido de sodio 1 N o ácido fosfórico 1 N a un pH de
7,4.
Soluciónmadre del estándar: 0,63 mg/ml de ERPa-
moato de lmipramina USP en DiluyenteA
Soluciónestándar: 0,038 mg/ml de ER Pamoato de
lmipramina USP, a partir de Soluciónmadre del están-
dar, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir un volumen adecuado de Soluciónmadre del
estándara un matraz apropiado que contenga un vo-
lumen de DiluyenteB equivalente al 60% del volumen
final del matraz y un volumen de Medioequivalente al
30% del volumen final del matraz. Diluir con Diluyente
8 a volumen.
Soluciónmadre de la muestra: Centrifugar una por-
ción de la solución en análisis. Usar el sobrenadante.
Reemrlazar la porción de solución retirada del vaso
con e mismo volumen de Medio 1 o Medio 2, recien-
temente preparado, a 37°. [NOTA-Puede ser ade-
cuado usar una velocidad de centrifugación de 5000
rpm durante 1O minutos.]
Soluciónmuestra: Nominalmente equivalente a apro-
ximadamente 0,025 mg/ml de clorhidrato de imipra-
mina, que se prepara a partir de Soluciónmadre de la
muestraen DiluyenteB en un matraz volumétrico
adecuado.
Procedimientode disolución: Llevar a cabo la prueba
usando las condiciones en Nivel 1. Si se presenta en-
trecruzamiento, repetir la prueba con un nuevo grupo
de Cápsulas usando las condiciones en Nivel 2.
Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 252 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturas
Muestreadorautomático: 1Oº
Columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de imipra-
mina (C19H24N2 • HCI), como porcentaje de la canti-
dad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado¡= (rJrs) x Csx [M x (M,¡/M,2)] x D x V x (1/
L) X 100
2406 lmipramina / MonografíasOficiales USP42

r; = área del pico de imipramina de la Solución Condicionesinstrumentales

muestraen cada tiempo de muestreo Modo: UV-Vis
rs = área del pico de imipramina de la Solución Longitud de onda: 251 nm
estándar Celda: 0,2 cm
Cs = concentración de ERPamoato de lmipramina Análisis
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
M = número de moles de clorhidrato de Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de imipra-
imipramina equivalente a cada mol de mina (C19H24N2 • HCI), como porcentaje de la canti-
pamoato de imipramina, 2 dad declarada,en cada tiempo de muestreo (1):
M,1 = peso molecular de clorhidrato de imipramina,
316,87 Resultado;=(A/As) x Csx [M x (M,i/M,2)] x V x (1/L) x
M,2 = peso molecular de pamoato de imipramina, 100
949,18
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra A; = absorbanciade imipramina de la Solución
V = volumen de Medio 1 o Medio 2, 900 mL muestraen cada tiempo de muestreo
L = cantidad declarada (mg/Cápsula) As = absorbanciade imipramina de la Solución
Tolerancias: Ver la Tabla2. estándar
Cs = concentración de ERPamoato de lmipramina
Tabla2
USPen la Soluciónestándar(mg/mL)
M = número de moles de clorhidrato de
Tiempo de Cantidad Disuelta imipramina equivalente a cada mol de
Muestreo Tiempo No menos de pamoato de imipramina, 2
m fmln\ (%\ M,1 = peso molecular de clorhidrato de imipramina,
1 30 40 316,87
2 90 75 M,2 = peso molecular de pamoato de imipramina,
949,18
La cantidad disuelta de pamoato de imipramina, como V = volumen de Medio, 900 mL
porcentaje, equivalente a la cantidad declaradade L = cantidad declarada(mg/Cápsula)
clorhidrato de imipramina (C19H24N 2 • HCI), en los Tolerancias: Ver la Tabla4.
tiempos especificados,se ajusta al capítulo Disolución
(711 ), Tablade Aceptación1. Tabla4
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba Tiempo Cantidad Disuelta
de Disolucjón2 de la USP. de Muestreo Tiempo No menos de
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 mL (I\ fmln\ (O/o)
Aparato 1: 100 rpm 1 30 25
Tiempos: 30 y 150 min 2 150 80
Soluciónestándar: Una solución que contenga ERPa-
moato de lmipramina USPen las concentracioneslista- La cantidad disuelta de pamoato de imipramina, como
das en la Tabla3, que se prepara según se indica a porcentaje, equivalente a la cantidad declaradade
continuación. Transferiruna cantidad adecuadade ER clorhidrato de imipramina (C19H24N2 • HCI), en los
Pamoato de lmipramina USPa un matraz volumétrico tiempos especificados,se ajusta al capítulo Disolución
apropiado. Agregar un volumen de metano! equiva- (711 ), Tablade Aceptación1. ,
lente al 5% cfel volumen final del matraz y someter a • UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE D0SIFICACI0N(905): Cum-
ultrasonido durante 5 minutos. Agregar un volumen plen con los requisitos.
de Medio equivalente al 75% del volumen final del
matraz, que haya sido calentado a no menos de 60º, y IMPUREZAS
mezclar durante 30 minutos. Dejar que se enfríe a • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
temperatura ambiente. Diluir con Medio a volumen y Proteger las solucionesque contengan imipramina de la
mezclar. Pasara través de un filtro adecuadoy usar el luz.
filtrado. Soluciónamortiguadora: 5,2 g/L de fosfato dibásico
de potasio en agua
SoluciónA: Acetonitrilo para cromatografíay Solución
Tabla 3 amortiguadora(3:100). Ajustar con ácido fosfórico a un
Cantidad Concentración pH de 7,2.
Declarada de Concentración de Equivalente SoluciónB: Metano! y acetonitrilo para cromatografía
Clorhidrato de ERPamoato de de Clorhidrato de (70:30)
lmlpramlna lmlpramlna USP lmlpramlna Fasemóvil: Ver la Tabla5.
fma/Cáosula\ fma/mL\ tma/ml\
75 012 O08 Tabla 5
100 017 O 11 Tiempo Solución A Solución B
125 O21 014 fmln\ (%\ (%\
150 O26 017 o 62 38
12 62 38
Soluciónmuestra: Pasaruna porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado. Usarel filtrado. 25 50 50
65 20 80
70 20 80
75 62 38
95 62 38
Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de ERPa-
moato de lm1praminaUSP(equivalente a 1 mg/ml de
clorhidrato de imipramina) y 0,001 mg/mL de ERClor-
USP 42 MonografíasOficiales/ lmiquimod 2407

hidrato de DesipraminaUSPy de ERDepramina USPen Tabla6

SoluciónB. Pasar una porción a través de un filtro de
Tiempo Factor de Criterios de
membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,2 de Reten- Respues- Aceptación,
µm y usar el filtrado. clón
Solución estándar: 0,015 mg/ml de ERPamoato de ta No más de
Nombre Relatlvo Relatlva (% nin\
lmipramina USP(equivalente a 0,01O mg/ml de clorhi-
drato de imipramina)en SoluciónB. Pasar una porción a Ácido oamoico• 01 - -
través de un filtro de membrana adecuado con un ta- Desioramina O 40 1O 02
maño de poro de 0,2 µm y usar el filtrado. Deoramina O 66 087 O 10
Solución muestra: Nominalmente 1,5 mg/ml de pa- lmioramina 1O - -
moato de imipramina(equivalente a 1,0 mg/ml de lminodibencilo• 13 , 5 02
clorhidrato de imipramina)a partir de no menos de 20 Cualquier producto
Cápsulas,que se prepara segun se indica a continua- de degradación indi-
ción. Transferiruna porción del contenido de las Cápsu- vidual no especifica-
las, equivalente a 50 mg de clorhidrato de imipramina,
a un matraz volumétricode 50 ml. Agregar 30 ml de do - 1O 02
Solución8 y someter a ultrasonido durante 1O minutos Productos de degra-
en un baño de a_s¡uafría, agitando intermitentemente. dación totales - - O 75
Diluircon SolucionB a volumen. Pasar una porción a • Incluidosolo para identificación.Estepico se debe al contraión de pa-
través de un filtro de membrana adecuado con un ta- moato; por lo tanto no es una impureza.
maño de poro de 0,2 µm y usar el filtrado. • 1O,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,/]azepina.
Sistema cromatográfico REQUISITOSADICIONALES
0Jer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) • ENvASADO Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
Modo: HPLC permeables y resistentes a la luz. Almacenara tempera-
Detector: UV220 nm. Se puede usar un detector de tura ambiente controlada.
arreglo de diodos en el intervalo de longitud de onda • ETIQUETADO: Eletiquetado indica la prueba de Disolución
de 200-300 nm para la prueba de IdentificaciónB. usada, solo si no se usa la Prueba 1.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 µm • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Temperaturas ERDepramina USP
Muestreadorautomático: 10° 3-(5H-Dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-
Columna: 45º 1-amina.
Velocidadde flujo: 1 ml/min C19H22N2278,39
Volumen de inyección: 1O µL ERClorhidratode DesipraminaUSP
Aptitud del sistema ERPamoato de lmipramina USP
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Verla Tabla 6 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud lmiquimod
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de desi-
pramina y depramina; no menos de 2,0 entre los pi-
cos de depramina e imipramina, Soluciónde aptitud
del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra C14H16N4 240,30
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción 1H-lmidazo[4,5-c]quinolin-4-amine1-(2-methylpropyl)-;
,
de Cápsulastomada: 4-Amino-1-isobutil-1
H-imidazo[4,5-c]quinolina
[99011-02-6].
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x [M x (M,,!M,2)] X (1 /F) x DEFINICIÓN
100 El lmiquimod contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de imiquimod (C14H16N 4), calculado con respecto
fu = respuesta del pico de cada impureza de a la sustancia seca.
imipraminade la Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de imipramina de la IDENTIFICACIÓN
Soluciónestándar • A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197K)
Cs = concentración de ERPamoato de lmipramina • B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
USPen la Soluciónestándar (mg/ml) ción muestra corresponde al de la Soluciónestándar, se-
Cu = concentración equivalente de clorhidrato de gún se obtienen en la Valoración.
imipraminaen la Soluciónmuestra (mg/ml)
M = número de moles de clorhidrato de VALORACIÓN
imipramina equivalente a cada mol de • PROCEDIMIENTO
pamoato de imipramina,2 Solución amortiguadora: 1-Octanosulfonatode sodio
M,1 = peso molecular de clorhidrato de imipramina, 0,005 M en agua que conten9.atrietilaminaal O,1%.
316,87 Ajustarcon ácido perclóricodiluido a un pH de 2,0.
M,2 = peso molecularde pamoato de imipramina, Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
949,18 (27:73)
F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla 6) Solución estándar: 50 µg/ml de ERlmiquimod USPen
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 6. No tomar en Fasemóvil
cuenta los picos de productos de degradación meno- Solución muestra: 50 µg/ml de lmiquimod en Fase
res de 0,02%. móvil
2408 lmiquimod / MonografíasOficiales USP 42

Sistema cromatográfico Análisis

(Yer Cromatografía(621}, Aptitud del Sistema.) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Modo: HPLC Calcular el porcentaje de cada impureza conocida en la
Detector: UV 226 nm porción de lmiquimod tomada:
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema ru = respuesta del pico de cada impureza conocida
Muestra: Soluciónestándar de la Soluciónmuestra
Requisitosde aptitud rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
Factorde asimetría: No más de 2,0 correspondiente de la Soluciónestándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Cs = concentración del Estándar de Referencia
Análisis correspondiente en la Soluciónestándar
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra (µg/ml)
Calcular el porcentaje de imiquimod (C14H16N4) en la Cu = concentración de lmiquimod en la Solución
porción de lmiquimod tomada: muestra(µg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 porción de lmiquimod tomada:

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlmiquimod USP en la ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Soluciónestándar(µg/ml) de la Soluciónmuestra
Cu = concentración de lmiquimod en la Solución rs = respuesta del pico de imiquimod de la
muestra(µ~/ml) Soluciónestándar
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto Cs = concentración de ER lmiquimod USP en la
a la sustancia seca Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración de lmiquimod en la Solución
IMPUREZAS muestra(µ~/ml)
• REslDUO
DEINCl~ERACIÓN
(281): No más de 0,2% Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución amortiguadora: 1-Octanosulfonato de sodio Tabla2
0,005 M en a9ua que conten9.a trietilamina al O,1%.
A¡·ustarcon ácido perclórico diluido a un pH de 2,0. Criterios de
Di uyente: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(20:80) Tlempo de Aceptación,
SoluciónA: Soluciónamortiguadora Retención No más de
Solución B: Acetonitrilo Nombre Relativo (%\
Fase móvil: Ver la Tabla 1. Compuesto relacionado B de imi-
auimod O 30 015
Tabla 1 Compuesto relacionado A de imi-
auimod O43 015
Tlempo Solución A Solución B
Cmln\ (%\ (%\
lmiauimod 1O
Compuesto relacionado C de imi-
o 80 20
auimod 112 015
20 80 20
Cualquier impureza individual no
45 10 90 -
esoecificada 010
50 10 90 lmnurezas totales 050
55 80 20
65 80 20
PRUEBASESPECÍFICAS
Solución estándar: 1,25 µg/ml de ER Compuesto Rela- • PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
cionado A de lmiquimod USP, de ER Compuesto Rela- Análisis: Secar una muestra a 100°-105º durante 3
cionado B de lmiquimod USP, de ERCompuesto Rela- horas.
cionado C de lmiquimod USPy de ER lmiquimod USP Criterios de aceptación: No más de 0,5%
en Diluyente
Solución muestra: 0,25 mg/ml de lmiquimod en REQUISITOSADICIONALES
Diluyente • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Sistema cromato9ráfico permeables. Almacenar a temperatura ambiente
(>lerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) controlada.
Modo: HPLC • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Detector: UV 226 nm ERlmiquimod USP
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm ER Compuesto Relacionado A de lmiquimod USP
Temperaturade la columna: 45° 1-lsobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min C14H1sN3 225,29
Volumende inyección: 20 µL ER <;ompuesto Relacionado B de lmiquimod USP
Aptitud del sistema 5-Oxido de 1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Muestra: Soluciónestándar C14H1sN3O 241,29
Requisitosde aptitud ERCompuesto Relacionado C de lmiquimod USP
Resolución: No menos de 3 entre imiquimod y com- 4-Cloro-1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina.
puesto relacionado C de imiquimod C14H14CIN3 259,73
Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0% para
imiquimod
USP 42 MonografíasOficiales/ lmiquimod 2409

Modo: HPLC
Detector: UV 226 nm
lmiguimod, Crema Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º
DEFINICIÓN Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
La Crema de lmiquimod contiene no menos de 90% y no Volumen de inyección: 1OµL
más de 110% de la cantidad declarada de imiquimod Aptitud del sistema
(C14H16N4). Muestra: Soluciónestándar
IDENTIFICACIÓN Requisitosde aptitud
• A. ABSORCIÓN
ENELULTRAVIOLETA
(197U) Factorde asimetría: No más de 2,0
Intervalode longitudde onda: 220-400 nm Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Diluyente: Acetonitrilo y ácido clorhídrico O,1 N Análisis
(30:70) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Solución estándar: 2 µg/ml de ERlmiquimod USP en Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de imi-
Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera necesario, quimod (C14H16N4) en la porción de Crema tomada:
hasta disolver.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 20 µg/ Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ml de imiquimod en Diluyente,que se prepara según se ru = respuesta del pico de imiquimod de la
indica a continuación. Transferir una porcion de Crema, Soluciónmuestra
equivalente a 5 mg de imiquimod, a un matraz volumé- rs = respuesta del pico de imiquimod de la
trico de 250 ml. Agregar un volumen de Diluyente Soluciónestándar
equivalente a aproximadamente el 60% del volumen Cs = concentración de ER lmiquimod USP en la
del matraz y someter a ultrasonido durante 30 minutos, Soluciónestándar(mg/ml)
agitando por rotación suave ocasionalmente para disol- Cu = concentración nominal de imiquimod en la
ver, si fuera necesario. Diluir con Diluyentea volumen. Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución muestra: Nominalmente 2 µg/ml de imi~ui- Criteriosde aceptación: 90%-11 0%
mod, a partir de Soluciónmadrede la muestraen Dilu-
yente. Pasar a través de un filtro adecuado. PRUEBASDE DESEMPEÑO
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV • LLENADO
MÍNIMO(755): Cumple con los requisitos.
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de la Solución IMPUREZAS
estándar. • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Solución A: 1, 17 g/L de 1-octanosulfonato de sodio en
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- agua. Agregar 1 ml de trietilamina por cada litro de
gún se obtienen en la Valoración. solución y ajustar con ácido perclórico a un pH de 2,5.
Solución B: Acetonitrilo y metano! (90: 1O)
VALORACIÓN Fase móvil: Ver la Tabla1.
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 1, 17 g/L de 1-octanosulfo- Tabla 1
nato de sodio en agua. Agregar 1 ml de trietilamina
por cada litro de solución y ajustar con ácido perclórico Tiempo Solución A Solución B
a un pH de 2,5. (mln) (%\ (%\
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora o 90 10
(270:730) 30 70 30
Diluyente: Acetonitrilo y ácido clorhídrico O,1 N 45 40 60
(30:70)
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ERlmi- 55 40 60
quimod USP en Diluyente.Someter a ultrasonido hasta 60 90 10
disolver, si fuera necesario. 70 90 10
Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER lmiquimod USP
en Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel estándar Diluyente: Acetonitrilo y ácido clorhídrico O,1 N
Solución madre de la muestra: Nominalmente (30:70)
0,2 mg/ml de imiquimod en Diluyente,que se prepara Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ERlmi-
según se indica a continuación. Transferir una porción quimod USP en Diluyente.Someter a ultrasonido hasta
de Crema, equivalente a aproximadamente 50 mg de disolver, si fuera necesario.
imiquimod, a un matraz volumétrico de 250 ml. Agre- Solución estándar: 0,5 µg/ml de ERlmiquimod USP, a
gar un volumen de Diluyenteequivalente a aproximada- partir de Soluciónmadredel estándaren Diluyente
mente el 60% del volumen del matraz, someter a ultra- Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/ml de imi-
sonido durante 30 minutos, agitando por rotación quimod, que se prepara según se indica a continuación.
suave ocasionalmente para disolver, y enfriar, si fuera Transferir una porcion de Crema, equivalente a 25 mg
necesario. Diluir con Diluyentea volumen. de imiquimod, a un matraz volumétrico de 50 ml.
Solución muestra: Nominalmente 0,01 mg/ml de imi- Agregar aproximadamente 30 ml de Diluyentey some-
quimod, a partir de Soluciónmadrede la muestraen ter a ultrasonido durante 40 minutos, agitando por ro-
Fasemóvil.Pasara través de un filtro adecuado. tación suave ocasionalmente. Diluir con Diluyentea vo-
Sistema cromatográfico lumen final. Pasar a través de un filtro adecuado.
(Ver Cromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.) Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla
(621), Aptituddel Sistema.)
241 O lmiquimod / MonografíasOficiales USP 42

Modo: HPLC REQUISITOSADICIONALES

Detector: UV 240 nm • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm permeables. Almacenar a 4°-25º. Proteger de la
Temperaturade la columna: 50º COl)gelación.
Velocidadde flujo: 1 ml/min • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Volumen de inyección: 20 µL ERlmiquimod USP
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónmadre del estándary Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0, Soluciónmadre
del estándar lnamrinona
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar DCI: Amrinona
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Crema tomada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1JF)x 100

ru = respuesta del pico de cada impureza individual C10H9N3O 187,20

[3,4'-Bipyridin]-6(1 H)-one, 5-amino-.
de la Soluciónmuestra
rs 5-Amino[3,4'-bipiridin]-6(1 H)-ona [60719-84-8].
= respuesta del pico de imiquimod de la
Soluciónestándar » La lnamrinona contiene no menos de 98,0 por
Cs = concentración de ERlmiquimod USPen la
Soluciónestándar(mg/ml) ciento y no más de 102,0 por ciento de
Cu = concentración nominal de imiquimod en la C,0H9N30,calculado con respecto a la sustancia
Soluciónmuestra(mg/ml) anhidra.
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2) [Precaución-Lalnamrinonaes un agente
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos menores de 0,05%. cardiotónico.]
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
Tabla 2 cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30°.
Tiempo Factor de Criterios de
de Respues- Aceptación, Estándares de referencia USP (11 )-
Retención ta No más de ERlnamrinona USP
Nombre Relativo Relatlva (%\ ERCompuesto Relacionado A de lnamrinona USP
Compuesto relaciona- 5-Carboxamido[3,4' -bipiridin ]-6(1 H)-ona.
do B de imiauimod• O 57 115 02 C11H9N3O2 215,21
Compuesto relaciona- Identificación-
do A de imiauimodb O 77 15 _, A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
lmiauimod 1O - - B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Compuesto relaciona- Soluciónamortiguadorade pH 8,9-Disolver 107 g de fos-
do C de imiauimodª 12 1 85 _, fato dibásico de sodio en agua, ajustar, si fuera necesario,
Cualquier impureza con hidróxido de sodio O,1 M o ácido fosfórico O,1 M a un
individual no especifi- pH de 8,9 ± O,1; diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar.
cada - 1O 05 Solución: 6 µg por ml, preparada como se indica a
1mourezastotales - - 1O continuación. Disolver 100 mg en 20 ml de a.9.uay 1,0 ml
'5-Óxido de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. de ácido clorhídrico 1 N en un matraz volumetrico de
b1-lsobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. 100 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Diluir 5,0 ml
'Impurezas del procesoque se monitoreanen el fármaco y no se incluyen de esta solución hasta 50,0 ml con ácido clorhídrico 0,01
en el cálculo de las Impurezastotales. N, mezclar y transferir 3,0 ml a un matraz volumétrico de
ª 4-Cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. 50 ml. Diluir con Soluciónamortiguadorade pH 8,9 a volu-
men y mezclar.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791) Cocientede absorbancias: A237 / Am no difieren en más
Muestra: Nominalmente 2,5 mg/ml de imiquimod, a de 3,0%.
partir de Crema en agua. Someter a ultrasonido hasta Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
dispersar, agitando por rotación suave constantemente. 1,0%.
Criterios de aceptación: 4,5-7,0 Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
• PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI- Pureza cromatográflca-
CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62): El recuento total de SoluciónA-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de po-
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/g; y el
tasio en 1000 ml de agua, agregar 2 ml de trietilamina y
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Filtrar y desgasi-
duras no excede de 101 ufc/g. Cumple con los requisitos
ficar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
de las pruebas para determinar la ausencia de S. aureusy
en Cromatografía(621)).
P. aeruginosa.
Solución8-Preparar una mezcla de SoluciónA y acetoni-
trilo (85:15).
Fasemóvil-Usar mezclas variables de SoluciónA y de So-
lución B según se indica en el Sistemacromatográfico.
USP 42
Soluciónde dilución-Disolver0,25 g de metabisulfito de
sodio en 1000 mL de SoluciónA.
Soluciónmadredel estándar-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ER lnamrinona USP en Soluciónde
diluciónpara obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Soluciónestándar-Diluirun volumen adecuado de Solu-
ciónmadredel estándarcuantitativamente, y en diluciones
sucesivas si fuera necesario, con Soluciónde diluciónpara
obtener una solución con una concentración conocida de
4 µg de ER lnamrinona USP por ml.
Soluciónde aptituddel sistema-Prepararuna solución de
ER Compuesto Relacionado A de lnamrinona USP en Solu-
ciónde dilucióncon una concentración de 2 mg por ml.
Transferir 5,0 mL de esta solución y 5,~ n:,L de la Solución_.
madredel estándara un matraz volumetnco de 50 mL, diluir
a volumen con Soluciónde dilucióny mezclar.
Soluciónde prueba-Transferir ~proximadamente 100 ~g
de lnamrinona pesada con exactitud, a un matraz volume-
trico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Soluciónde
dilucióny mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de 1
hora después de preparada.]
Sistemacromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 315 nm y
una columna analítica de 4,0 mm x 25 cm rellena con mate-
rial L1 y con una guarda columna rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tiempo SoluciónA Solución B
(minutos\ (%\ (%) Eluclón
o 87 13 eouilibrio
0-1 87 13 isocrática
1 29 87➔0 13➔ 100 oradiente lineal
29 30 o 100 isocrática
Permitir que el sistema se equilibre a las condiciones origi-
nales antes de efectuar inyecciones s~!>siguient~s. lnyec~ar
en el cromatógrafo 15 µL de la So/uc1on ae aptitudáel sis-
tema, registrar los cromatograr:nas y med!r las resruestas _co-
rrespondientes a los picos segun se describe en e Procedi-
miento:los tiempos de retención relativos.son de 0,6 p~ra
inamrinona y 1,0 para el compuesto relacionado A de mam-
rinona; y la resolución, R, entre la inamrinona y el com-
puesto relacionado A de inamrinona no es menor de 4,0.
Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 15 ~L de !ª
Soluciónestándary registrar el cromatograma para mamn-
nona según se indica en el Procedimiento: la desvia,ción es-
tándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de
5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separa~o vol~menes iguales
(aproximadamente 15 µL) de la Soluc1on es_tandary de la
Soluciónde pruebaen el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas dejando que la Soluciónde pruebael!-IYª du~ante ~o
menos de cinco veces los tiempos de retencIon de mamn-
nona y medir las áreas de todos los picos observados en el
cromatograma de la Soluciónde prueba.Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la porción de lnamrinona tomada,
por la fórmula:
5000( C/W)(r;
/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER
lnamrinona USP en la Soluciónestándar;W es el peso, en
mg, de inamrinona tomada para la Soluciónde prueba;r;es
la respuesta para cada pico de impureza; y rses el promedio
de la respuesta de la Soluciónestándar:no se encuentra más
de 0,2% de cualquier impureza individual; y la suma de las
impurezas totales no es más de 1,0%.
Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente
500 mg de lnamrinona y proceder según se indica en Volu-
MonografíasOficiales/ lnamrinona 2411
metríacon Nitrito(451). Cada mL de nitrito de sodio 0,1 M
equivale a 18,72 mg de C10H9N3O.
lnamrlnona, Inyección
» La Inyección de lnamrinona es una solución es-
téril de lnamrinona en,Agua para Inyección, pre-
parada con ayuda de Acido Láctico. Contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de inamrinona
(C10H9N30).
[Precaución-Lalnamrinonaes un agente
cardiotónico.]
Envasado y almacenamlen~~Conservar en e~vases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio_Tipo 1, protegidos de la
luz. Almacenar a temperatura ambiente.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERlnamrinona USP
ERComruesto Relacionado B de lnamrinona USP
N-( ,6-Dihidro-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-5-il)-2-hidroxipro-
panamida.
CnHnN3Q3 259,3
ER Compuesto Relacionado c.d_e_ l~amrinona U_S~
1,6-Dihidro-6-oxo-(3,4' -bipmdm)-5-carbomtnlo.
C11H1N3O 197,20
Identificación-
A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparación de valoraciónse corresponde con
el del cromatograma de la Preparación estándar,según se
obtienen en la Valoración.
B: Transferir un volumen de Inyección, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de inamrinona, a un recipiente
con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 2 g de re-
sina de intercambio catiónico de ácido sulfónico de malla 50
a 100 y agitar durante aproximadamente 2 minutos o hasta
que el sobrenadante se torne incoloro. Filtrar y recolectar el
filtrado en un matraz generador de arsina (ver Aparatoen
Arsénico(211)). A9regar 5 mL de ácido sulfúrico diluido y
calentar a ebullicion moderada sobre una placa de calenta-
miento durante 5 a 1O minutos. Enfriar a temperatura am-
biente. Agregar 1O mL de permanganato de po_t31sio SR, co-
locar la unidad depuradora y el tubo de absorc1on, y colocar
el aparato en una placa de calentamiento tibia. Agregar
1 mL de solución indicadora (recién preparada por disolu-
ción de 250 mg de nitroferricianuro de sodio en agua sufi-
ciente para obtener 9 mL y mezclando con 1 mL efe morfo-
lina) al tubo de absorción. Calentar. moderada_!Tlente! .
permitiendo que los vapores burbujeen a traves ~el 1nd1ca-
dor: el indicador se torna azul dentro de los 5 minutos (pre-
senciade lactato).
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) -No contiene
más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de inamri-
nona.
pH (791 ): entre 3,2 y 4,0.
Contenido de ácido láctlco-
Co/umnade intercambioiónico--Colocarun trozo pe-
queño de lana de vidrio en el fondo de una columna de
100 x 6 mm, equipada con una !lave de paso y un re~ervo-
rio de 25 ml. Empapar una cantidad adecuada de resma de
intercambio catiónico de ácido sulfónico de tamaño de ma-
lla 50 a 100 en ácido clorhídrico 6 N durante varios minu-
tos. Lavar con agua hasta que el l~vado sea neutro al papel
indicador de pH de intervalo amplio. Rellenar la c<;>lumna
con la resina preparada, hasta la base del reservona. L~var la
columna con aproximadamente 50 mL de agua en v~nas
porciones, drenando cada lavado hasta la parte superior de
2412 lnamrinona / MonografíasOficiales
la resina antes de agregar la siguiente porción. Desechar los
lavados.
Procedimiento--Colocarun matraz Erlenmeyer de 125 mL
debajo de la Columnade intercambioiónico. Pipetear un vo-
lumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a
50 mg de inamrinona, y transferirlo a la columna. Dejar que
la muestra pase a través de la columna a una velocidad de
aproximadamente 0,5 mL a 1 mL por minuto, drenando la
muestra hasta la parte superior de la columna y recolec-
tando el eluato en el matraz. Lavar la columna con cinco
porciones de 5 mL de agua, recolectando los lavados en el
matraz. Agregar varias perlas de vidrio pequeñas a la solu-
ción del matraz y calentar a ebullición en una placa de ca-
lentamiento durante aproximadamente 1O minutos. Agre~ar
10,0 mL de hidróxido de sodio O,1 N y calentar a ebullicion
durante 20 minutos. A9regar fenolftaleína SRy valorar volu-
métricamente la solucion tibia con ácido clorhídrico O,1 N
SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoracio-
nes VolumétricasResiduales en Volumetría(541)). Cada mL de
ácido clorhídrico O,1 N equivale a 9,008 mg de C3H6O3:el
contenido de ácido láctico está entre 5,0 y 7,5 mg por mL
de Inyección.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil-Diluir 11,4 mL de ácido fosfórico en agua a
990 ml. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada del
ácido fosfórico diluido y acetonitrilo (99:1). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Soluciónestándar-Transferir 1O mg de ER lnamrinona
USPy 25 mg de ERCompuesto Relacionado B de lnamri-
nona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 mL; agregar aproximadamente 60 mL de solución de
ácido láctico (1 en 85) y someter a ultrasonido durante
aproximadamente 2 minutos para disolver. Enfriar, diluir a
volumen con solución de ácido láctico (1 en 85) y mezclar.
Pipetear 10,0 mL de esta solución, transferirlos a un matraz
volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con Fasemóvil y
mezclar.
Soluciónde prueba-Inmediatamente antes de usar, pipe-
tear un volumen de Inyección, que equivalga aproximada-
mente a 100 mg de inamrinona, y transferirlos a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Fasemóvil y
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 313 nm y
una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L7 des-
activado para bases. Mantener la temperatura de la columna
entre 30º y 35º y la velocidad de flujo aproximadame~!e a
2 mL por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Soluc,on
estándary registrar el cromatograma segun se indica en el
Procedimiento:la resolución, R, entre la inamrinona y el com-
puesto relacionado B de inamrinona no es menor de 1O; y
la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no
es más de 10%.
Procedimiento-Inyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la Soluciónestándary de la
Soluciónde prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-
gramas y medir las áreas de las respuestas de los picos. Cal-
cular el porcentaje de compuesto relacionado B de inamri-
nona, relativo a la inamrinona, en el volumen de Inyección
tomado, por la fórmula:
5( C / vV)(ruJ rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERCom-
puesto Relacionado B de lnamrinona USP en la Soluciónes-
tándar; W es el peso, en mg, de inamrinona en el volumen
de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los
picos del compuesto relacionado B de inamrinona obtenidas
con la Soluciónde prueba y la Soluciónestándar,respectiva-
mente. Calcular por separado el porcentaje de toda impu-
USP 42
reza presente en el volumen de Inyección tomado, por la
fórmula:
5(C J vV)(r;/ rs)
en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza y los
demás términos son los definidos anteriormente. No se en-
cuentra más de 2,0% de compuesto relacionado B de inam-
rinona, no más de 0,5% de cualquier otra impureza indivi-
dual, y la suma de todas las impurezas no es más de 3,0%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoraclón-[N0TA-Preparar todas las soluciones que con-
tengan inamrinona inmediatamente antes de su inyección
en el cromatógrafo.]
Soluciónamortiguadorade borato de sodio 0,5 M de pH
7-Transferir 31 g de ácido bórico a un vaso de precipitados
que contenga aproximadamente 800 mL de agua. Agregar
lentamente solución de hidróxido de sodio (1 en 5) en pe-
queñas cantidades, mezclando bien después de cada adi-
ción, hasta que todo el ácido bórico se disuelva y el pH se
mantenga constante a 7,0 ± 0,3. Transferir esta solución a
un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, metano! y Soluciónamortiguadorade borato de so-
dio 0,5 M de pH 7 (500:480:20). Hacer ajustes si fuera nece-
sario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ER lnamrinona USPy ERCompuesto
Relacionado C de lnamrinona USP en Fasemóvil para obte-
ner una solución que contenga aproximadamente 50 µg de
cada ER por ml.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ER lnamrinona USP en Fasemóvil y diluir cuan-
titativamente con Fasemóvil, si fuera necesario en diluciones
sucesivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 50 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen _deln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 5 mg de inamrinona, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con la Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 )}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del
sistemay la Preparaciónestándary registrar los cromatogra-
mas según se indica en el Procedimiento:los tiempos de re-
tención relativos son 0,6 par~ el c<?mpuestorelacu:~f!ªdoC
de inamrinona y 1,0 para la mamri~ona; la resol1;1c1on,.R,
entre los picos del compuesto relacionado C de_m~,mnno!1a
y de la inamrinona no es menor de 3; y la desv1ac1onestan-
dar relativa para inyecciones repetidas de la Preparaciónes-
tándar no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuest~s correspondient_esa .
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mamn-
nona (C10H9 N 3O) en cada mL de la Inyección tomada, por la
fórmula:
(O,1C/ V)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERlnam-
rinona USP en la Preparaciónestándar; V es el volumen, en
mL, de Inyección tomado; y ru 'tfs son las re~puestas de los
picos obtenidas con la Preparac,onde valorac,ony la Prepara-
ción estándar,respectivamente.
USP42
lndapamida
C16H16CIN3O3S365,83
Benzamide, 3-(aminosulfonyl)-4-chloro-N-(2,3-dihydro-
2-methyl-1 H-indol-1-yl)-.
4-Cloro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sulfamoilbenzamida
[26807-65-8].
» La lndapamida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C16H16CIN303S, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlndapamida USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
So/ución: 5 µg por ml.
Medio: metanol.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 3,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%.
Pureza cromatográflca-[Precaución-Reducir al mínimo
la exposicióna la luz mientrasse pesanlas muestrasy se
siembranen la placa para cromatografíaen capa delgada.
Utilizar material de vidrio con protecciónactínicao envolverel
material de vidrio con papel aluminio y proteger de la luz a
todas las solucionescromatográficas.Colocarlas cámarascro-
matográficasen una habitación oscurao cubrirlascon papel
aluminio durante el desarrollo.La cámara recubiertainterna-
mente con papel debesaturarsecon los vaporesdel disolvente
durante 1 hora antes de desarrollarlas placas.]
Preparaciones estándar-Disolver ERlndapamida USP en
metanol y mezclar para obtener una PreparaciónestándarA
con una concentración conocida de 0,30 mg por ml. Diluir
cuantitativamente con metanol para obtener una Prepara-
ción estándarB y una PreparaciónestándarC que contengan
O,15 mg y 0,075 mg de ERlndapamida USP por ml, respec-
tivamente.
Preparaciónde prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de lndapamida en metanol y diluir cuantitativa-
mente con metanol para obtener una solución que con-
tenga 30 mg por ml.
Procedimiento-Aplicar por separado 1OµL de la Prepara-
ción de prueba y 1O µL de cada Preparaciónestándara una
placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver
Cromatografía( 621)) recubierta con una capa de 0,25 mm
de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la
placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los croma-
togramas en una fase móvil constituida por una mezcla de
toíueno, acetato de etilo y ácido acético glacial (70:30:1)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvil y secar con una corriente de aire. Examinar la placa
bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las inten-
sidades de cualquier mancha secundaria observada en el
cromatograma de la Preparaciónde prueba con las de las
manchas principales en los cromatogramas de las Preparacio-
nes estándar:ninguna mancha secundaria del cromatograma
de la Preparaciónde prueba es mayor o más intensa que la
MonografíasOficiales/ lndapamida 241 3
mancha principal obtenida de la PreparaciónestándarB
(0,5%) y la suma de las intensidades de las manchas secun-
darias obtenidas de la Preparaciónde prueba corresponde a
no más de 2,0%.
Valoraclón-[NOTA-Cuando se refiera a respuesta de los
picos, usar las áreas de los picos.]
Fasemóvil-PreP,arar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, acetonitnlo, metanol y ácido acético glacial
(650:175:175:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistemaen Cromatografía(621 )).
Soluciónde estándarinterna--Disolver una cantidad ade-
cuada de p-cloroacetanilida en metanol para obtener una
solución con una concentración de aproximadamente
5,0 mg por ml.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERlnda-
pamida USP, pesada con exactitud, en Soluciónde estándar
interno y diluir cuantitativamente con Fasemóvil para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 1,0 mg por ml del Estándar de referencia y
aproximadamente 0,25 mg por ml del estándar interno.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de lndapamida, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 100 ml, disolver en 5,0 ml de la Soluciónde
estándarinterno, diluir a volumen con la Fasemóvil y mez-
clar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre cualquier pico de interés y
cualquier pico adyacente no es menos de 2,0, el factor de
asimetría del pico de analito no es más de 2,0 y la desvia-
ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más
de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoraciónregistrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. El tiempo de retención, con respecto a
la indapamida, es de aproximadamente 0,65 para p-cloroa-
cetanihda. Calcular la cantidad, en mg, de C16H16CIN3O3S
en
la porción de lndapamida tomada, por la fórmula:
1OOC(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERlnda-
pamida USP en la Preparaciónestándar;y Ruy Rs son los
cocientes entre el área del pico de indapamida y el área del
pico del estándar interno en la Preparaciónde valoracióny
en la Preparaciónestándar,respectivamente.
lndapamida, Tabletas
» Las Tabletas de lndapamida contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de
C16H16CIN303$.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlndapamida USP
Identificación-
A: Triturar una cantidad de Tabletas, que equivalga apro-
ximadamente a 15 mg de indapamida, retirar y desechar
todo el material de recubrimiento, y reducir a polvo fino lo
2414 lndapamida / MonografíasOficiales
que queda del núcleo de las tabletas. Agitar las tabletas pul-
verizadascon dos porciones de 30 mL de hidróxido de so-
dio 0,2 N en un tubo de centrífuga durante 1O minutos.
Centrifugarcada una de las mezclasy combinar los sobrena-
dantes en un separador de 250 ml. Acidificarel líquido con
aproximadamente 12 mL de ácido clorhídricodiluido (1 en
1O). Extraerla solución ácida con dos porciones de 4,0 mL
de éter, filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhi-
dro contenido en un papel de filtro, y evaporar el éter, con
ayuda de una corriente de aire seco, en un baño de agua.
Secar los cristalesa 105º durante 1 hora: los cristalesasí
obtenidos responden a la prueba de IdentificaciónA en lnda-
pamida.
B: Eltiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el de la Preparacionestándar,obtenidos según se indica en
la Valoracion.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 6,8 (ver SolucionesAmortiguadorasen la sección Reacti-
vos, Indicadoresy Soluciones);900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad de C16H16CIN3O3S disuelta utili-
zando el siguiente método.
Fasemóvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERlndapamida USPen metano[, y diluir cuanti-
tativamente, y en dilucionessucesivassi fuera necesario, con
una mezcla de Medioy metano! (99:1) para obtener una
solución con una concentración conocida equivalente a la
solución en análisis.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))---Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 242 nm {
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L .
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepe-
tidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de porciones
filtradas de la solución en análisisy de la Soluciónestándar,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas corres-
pondientes a los picos principales.Determinar la cantidad
disuelta de C16H16CIN3Ó3S.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C16H16CIN3Q3S se disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Fasemóvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonatode so-
dio en 700 mL de agua, agregar 1OmL de ácido acético
glacialy mezclar.Agregar 300 mL de acetonitrilo, mezclar,
filtrar y desgasificar.Hacer ajustes si fuera necesario (ver Ap-
titud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónde estándarínterno---Prepararuna solución de 2'-
cloroacetofenona en acetonitrilocon una concentración de
aproximadamente 0,25 mg por mL.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERlndapamida USPen acetonitrilo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente O,1 mg por ml. Transferir5,0 mL de esta solu-
ción y 3,0 mL de la Soluciónde estándarinterno a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con una mezcla de
agua y acetonitrilo (50:10) y mezclar.
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo, pe-
sada con exactitud y que equivalga aproximadamente a
2,5 mg de indapamida, a un matraz volumétrico de 50 mL,
agregar aproximadamente 25 mL de acetonitriloy someter
USP 42
a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Enfriar,
diluir a volumen con acetonitriloy mezclar.Transferiresta
solución a un tubo de centrífuga de 50 mLy centrifugar a
2000 rpm durante aproximadamente 1O minutos. Transferir
10,0 mL del sobrenadante a un matraz volumétricode
50 mL, agregar 3,0 mL de Soluciónde estándarinterno, diluir
a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (70:4) y
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 242 nm {
una columna de 4,5 mm x 1Ocm rellena con material L de
3 µm. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrarel cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la resolución,R, entre los picos del analito y
del estándar interno no es menor de 3,0 y la desviación
estándar relativapara inyeccionesrepetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Eltiempo de retención, en relación con la indapamida,
es de aproximadamente 1,18 para el estándar interno. Cal-
cular la cantidad, en mg, de C16H16CIN3O3S en la porción de
Tabletastomada, por la fórmula:
250C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERlnda-
pamida USPen la Preparaciónestándar;y Ruy Rsson los
cocientes de respuesta entre la indapamida y el estándar
interno obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny
de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Indicador de Endotoxina para
Despirogenización
DEFINICIÓN
El Indicador de Endotoxinaes un artículo (vial para desafío
de endotoxinas o un portador al que se le ha agregado
una cantidad conocida de endotoxina) diseñado para usar
en los estudios de despirogenización.La endotoxma (un
lipopolisacáridopurificado)se valida para usar en o sobre
un Indicador de Endotoxina.El portador está hecho de un
material adecuado para los procesos de despirogenización
previstosa los cuales se le someterá. Sobre un portador,
la endotoxina se agrega a una concentración suficiente
para permitir la recuperación de un mínimo de 1000 Uni-
dades USPde Endotoxina/portador. El Indicador de Endo-
toxina permitiría la indicaciónexacta de al menos una
reducción de 3 logaritmos en Unidades USPde Endoto-
xina durante los cfesafíosde los procesos de
despirogenización.
IDENTIFICACIÓN
• CARACTERÍSTICAS
La endotoxina (lipopolisacárido)tiene características
equivalentesa las del EREndotoxinaUSP.
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• PORTADOR: El portador debe ser igual o químicamente
similara la superficieo al materia[ utilizado para medir la
despirogenización,p. ej., de vidrio o de acero inoxidable.
Si no es similar,la combinación de portador y endoto-
xina debe ser al menos tan resistente al proceso de des-
pirogenizacióncomo la superficieo el material que se
está evaluando. El portador debe despirogenizarseo el
nivel de endotoxina inherente del portador debe deter-
minarse antes de la adición de endotoxinas al portador.
USP42
• PRUEBAS DERECUPERACIÓN DEENDOTOXINA
Análisis: Proceder según se indica en la técnica perti-
nente en Pruebade EndotoxinasBacterianas(85}.
Criterios de aceptación: La concentración de endoto-
xina determinada está dentro de un factor de 2 de la
concentración de endotoxina declarada.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PUREZA
Ausenciade sustanciasde potenciacióndel ensayo
Análisis: Proceder según se indica en la prueba para
factores de interferenciaen Pruebade EndotoxinasBac-
terianas(85).
Criteriosde aceptación: El Indicador de Endotoxina
no debe contener sustancias {p. ej., glucanos) que
puedan potenciar la recuperación de cantidades agre-
gadas conocidas de endotoxinas.
Ausenciade sustanciaspotenciadoraso inhibidorasde
la despirogenización: Ninguna sustancia {p. ej., lac-
tosa, albúmina, polietilenglicol)debe estar presente
como diluyente de la endotoxina debido a que puede
potenciar o inhibir los efectos de la despirogenización.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Almacenaren el envase
y ALMACENAMIENTO:
original en las condiciones recomendadas en la etiqueta
y proteger de la luz, de sustanciastóxicas, del calor exce-
sivo y áe la humedad. Los materialesdel empaque y del
envase no afectan adversamente el desempeño del artí-
culo cuando se usa según las indicacionesdel etiquetado.
• FECHA DECADUCIDAD: Lafecha de caducidad se deter-
mina según los estudios de estabilidad a partir de la fe-
cha de fabricación,que es la fecha en la que se realizó la
primera determinacion de las Unidades de Endotoxina.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que el artículo es o puede
usarse como un Indicador de Endotoxina.Se indica la
concentración en Unidades USPde Endotoxina/indicador
y las condiciones de almacenamiento recomendadas. El
etiquetado indica la fuente de la endotoxina (p.ej. espe-
cie y número de cepa) e incluye instruccionespara la
preparación y la eliminaciónsegura del indicador. Si el
portador esta etiquetado, la etiqueta debe ser desmonta-
ble o resistente al calor, y no contener ninguna sustancia
que pudiese interferircon el ensayo. Para viales Indicado-
res de Endotoxina,la etiqueta debe incluir las instruccio-
nesyara retirar el tapón de los vialesantes de usar. Si el
tapon es resistente al calor y diseñado para dejarse en el
vial, se indica la temperatura máxima de procesamiento.
• ELIMINACIÓN: Para destruir o desechar, seguir las instruc-
ciones recomendadas por el fabricante, o despirogenizar
a 250º durante no menos de 120 minutos.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP
EREndotoxinaUSP
lndigotindisulfonato Sódico
C16HsN2Na2OsS2 466,35
1H-lndole-5-sulfonicacid,2-(l,3-dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-in- IMPUREZAS
dol-2-ylidene)-2,3-dihydro-3-oxo-, disodium salt;
3,3'-Dioxo[t:,.
2, 7 -biindolin]-5,5'-disulfonato
disódico
[860-22-0].
DEFINICIÓN
El lndigotindisulfonatoSódico contiene no menos de 96,0%
y no más de 102,0% de indigotinsulfonatosde sodio, cal-
MonografíasOficiales/ lndigotindisulfonato 2415
culado con respecto a la sustancia seca como indigotindi-
sulfonato sódico (C16HsN2Na2OsS2).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio(191) y Sul-
fatos (191)
Muestra: Incineraruna porción del artículo.
Criterios de aceptación: El residuo cumple con los
requisitos.
• B. La adición de ácido clorhídricoa una solución del artí-
culo cambia el color a violeta azulado, y una dilución
posterior con agua restaura el color original.
• C. La adición de hidróxido de sodio 1 N a una solución
del artículo cambia el color a amarilloo marrón oliva.
• D. La adición de cloruro de sodio a una solución del
artículo produce un precipitado azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónestándar: 1Oµg/mL en ERlndigotindisulfo-
nato Sódico USPen ácido clorhídricodiluido (1 en 100)
Soluciónmuestra: 1Oµ9/mL de lndigotindisulfonato
Sódico e~ ácido clorhídricodiluido (1 en 100)
Blanco: Acido clorhídricodiluido (1 en 100)
Condicionesinstrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 610 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Calcularel porcentaje de indigotindisulfonatosódico
(C16HsN2Na2OsS2) en la porción de lndigotindisulfo-
nato Sódico tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlndi9otindisulfonato
Sódico USPen la Solucionestándar(µg/mL)
Cu = concentración de lndigotindisulfonatoSódico
en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criterios de aceptación: 96,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDODEAZUFRE
Soluciónmuestra: Colocar 25 mg en un papel de filtro
exento de haluros que mida 4 cm cuadrados y plegar el
pa,r.elpara encerrarlo
Analisis: Proceder según se indica en Combustiónen
Matraz con Oxígeno(471), usando un matraz de 1 L y
una mezcla de 25 mL de agua y 5 mL de peróxido de
hidrógeno SRcomo líquido absorbente. Cuando la
combustión haya terminado, colocar unos pocos ml de
agua en la taza, aflojarel tapón, y enjuagar el tapón, el
portamuestras y las paredes del matraz con 20 mL de
agua. Agregar 2 mL de ácido clorhídrico,diluir con
agua hasta 250 mL, calentar a ebullicióny agregar len-
tamente 1O mL de cloruro de bario SR.Calentar la mez-
cla en un baño de vapor durante 1 hora y recoger el
precipitado de sulfato de bario en un filtro. Lavarlo
hasta que esté libre de cloruros, secar, incinerary pesar.
Cada g de residuo equivale a 137,4 mg de azufre
Criteriosde aceptacion: 13,0%-14,0% con respecto a
la sustancia seca
• J\RSÉNICO, Método 11(211): No más de 8 ppm
• LIMITE DEPLOMO (251)
Soluciónmuestra: Colocar 4,0 g en un matraz Kjeldahl,
humedecer con agua y ªJ.lregar 1OmL de ácido sul-
fúrico y 5 mL de acido nitrico. Tan pronto como dismi-
nuya la primera reacción violenta, calentar hasta expul-
sar la mayoría de los vapores marrones. Repetir la
adición de ácido nítrico, 1-3 mL cada vez, y calentar
2416 lndigotindisulfonato / MonografíasOficiales
hasta que el lndigotindisulfonatoSódico se haya prácti-
camente descompuesto y la mayoría de la materia or-
gánica esté en solución. Luego agregar, cuidadosa-
mente y en porciones pequeñas, 5 ml de ácido
perclónco. Cuando la reacción violenta disminuya,con-
tinuar agregando pequeñas cantidades de ácido nítrico
y calentar como antes hasta obtener una solución inco-
lora. (Si la solución no se torna transparente en 10-20
minutos después de la adición del ácido perclórico,
agregar 1-3 ml más de este ácido y continuar el trata-
miento con ácido nítrico hasta que la solución sea inco-
lora.) Calentar a ebullicióndurante 10-15 minutos, en-
friar y neutralizarcon hidróxido de sodio 1 N. Transferir
a un matraz volumétricode 100 ml y diluir con agua a
volumen.
Análisis: Analizar5 ml de la Soluciónmuestrasegún se
indica en el límite de la prueba de Plomo(251), usando
3 ml de Soluciónde Citrato de Amonio, 1 ml de Solu-
ción de Cianuro de Potasioy 0,5 ml de Soluciónde
Clorhidratode Hidroxilamina.
Criteriosde aceptación: 5 ml de la Soluciónmuestra
contiene no mas de 2 µg de plomo (correspondiente a
no más de 0,001%).
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 5,0%
• SUSTANCIAS
INSOLUBLES
ENAGUA
Solución muestra: 10,0 mg/ml en agua
Análisis: Pasar 100 ml de la Soluciónmuestraa través
de un crisol de filtracióntarado, lavar con agua hasta
que el filtrado sea prácticamente incoloro y secar el resi-
duo a 105° durante 1 hora.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de 5 mg.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables y resistentesa la luz. Almacenara 25º, con
varjacionespermitidas entre 15º y 30º.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERlndigotindisulfonatoSódico USP
lndigotindisulfonato Sódico, Inyección
» La Inyección de lndigotindisulfonato Sódico es
una solución estéril de lndigotindisulfonato Só-
dico en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de la cantidad declarada de C16HsN2Na20sS2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo
l.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlndigotindisulfonatoSódico USP
Identificación-Responde a las pruebas de ldentificaciónB,C
y D en lndigotindisu/fonatoSódico.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 5,0 Unidades USPde Endotoxinaspor mg de indi-
gotindisulfonatosódico.
pH (791): entre 3,0 y 6,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
USP 42
Valoración-Diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico
diluido (1 en 100) una porción de Inyecciónque equivalga
aproximadamente a 40 mg de indigotindisulfonatosódico,
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 1Oµg de indigotindisulfonatosódico
por ml. Proceder según se indica en la Valoraciónen lndigo-
tindisulfonatoSódico,comenzando donde dice "Determinar
concomitantemente las absorbancias." Calcularla cantidad,
en mg, de C16HsN2Na2OsS2 en cada ml de la Inyecciónto-
mada, por la fórmula:
4(C / V)(Au! As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERlndi-
gotindisulfonatoSódico USPen la Soluciónestándar; V es el
volumen de Inyeccióntomado, en ml; y Auy Asson las
absorbancias de la solución obtenida de la Inyeccióny de la
Soluciónestándar, respectivamente.
Sulfato de lndinavir
C36H47NsO4 · H2SO4 711,87
D-erythro-Pentonamide,2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hy-
droxy-1H-inden-l-yl)-5-[2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]
carbonyl]-4-(3-pyndinylmethyl)-1-eiperazinylJ-2-(phenyl-
methyl)-, [1(1S,2R),5(5)]-,sulfate (1:1) (salt);
Sulfato(sal) de (aR,yS,25)-a-bencil-2-(terc-butilcarbamoil)-y-
hidroxi-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-indanil]-4-(3-piridilmetil)-
1-piperazinvaleramida(1:1) [157810-81-6].
DEFINICIÓN
El Sulfato de lndinavircontiene no menos de 98,5% y no
más de 101,5% de C36H47NsO4 • H2SO4,calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra, exenta de disolventes.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197M): Máximosaproxi-
ENELINFRARROJO
madamente a 3,0-3,1; 5,9; 6,2 y 13,6 µm
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienrn en la Valoración.
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS Sulfatos(191):
GENERALES,
Cumple con los requisitos.
Solución muestra: Una solución de 1O mg/ml en agua
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Fosfatode dibutilamonioy agua (1:50).
Ajustarcon hidróxido de sodio SRa un pH de 6,5 ±
0,5.
Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (9:11)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ERlndinavirUSPen
Fasemóvil
Solución muestra: 0,6 mg/ml de Sulfato de lndinavir
en Fasemóvil
Sistema cromatográfico
(>/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42 MonografíasOficiales/ lndinavir 2417

Modo: HPLC Velocidadde flujo: 1Oml/min

Detector: UV 260 nm Gas transportador: Helio
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Volumen de inyección: O,1 µL
Temperatura de la columna: 40° Aptitud del sistema
Velocidadde flujo: 1 ml/min Muestra: Soluciónestándar
Volumen de inyección: 1OµL Requisitosde a¡>titud
Aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Muestra: Soluciónestándar Análisis
Re9uisitosde aptitud Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Eficienciade la columna: No menos de 4000 platos Calcular el porcentaje de alcohol en la porción de Sul-
teóricos fato de lndinavir tomada:
Factorde asimetría: Menos de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x D x 100
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ru = área del pico de la Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de C36H47NsO4
• H2SO4en la por- rs = área del pico de la Soluciónestándar
ción tomada: Cs = concentración de alcohol deshidratado en la
Soluciónestándar(ml/ml)
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 Cu = concentración de Sulfato de lndinavir en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra D = densidad de alcohol a 20º, 790 mg/ml
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Criterios de aceptación: 5,0%-8,0%
Cs = concentración de ERlndinavir USP en la
Soluciónestándar(mg/ml) IMPUREZAS
Cu = concentración de Sulfato de lndinavir en la Impurezas lnorgánlc~s
Soluciónmuestra(mg/ml) (281 ): No más de
• RESIDUODE INCINERACION o,1%
M,1 = peso molecular de sulfato de indinavir, 711,87 Impurezas Orgánicas
M,2 = peso molecular de indinavir, 613,79 • PROCEDIMIENTO
Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto Solución A: 0,27 g/L de fosfato monobásico de potasio
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes y 1,395 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua
Solución B: Acetronitrilo
OTROS COMPONENTES Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.
• PROCEDIMIENTO
1: CONnNIDO DE SULFATOS
Solución A: Metanol y formaldehído (1000:0,3) Tiempo Solución A Solución B
Diluyente: SoluciónA y agua (1 :1) (mln) (%) (%)
Solución muestra: 6,25 mg/ml de Sulfato de lndinavir
en Diluyente o 80 20
Análisis: Valorar con perclorato de plomo O,1 M SV, 40 30 70
usando un electrodo específico para plomo conjunta- 45 30 70
mente con un electrodo de referencia adecuado. Cada 47 80 20
ml de perclorato de plomo O,1 M SV equivale a 52 80 20
9,604 mg de sulfato.
Criteriosde aceptación: 13,2%-14,4% con respecto a Diluyente: SoluciónA y SoluciónB (1 :1)
la sustancia anhidra y exenta de disolventes Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER
• PROCEDIMIENTO
2: CONTENIDODEALCOHOL Aptitud del Sistema de lndinavir USP en Diluyente
Solución estándar: 0,001 ml/ml de alcohol deshidra- Solución muestra: 0,5 mg/ml de Sulfato de lndinavir
tado, en agua. [NOTA-El alcohol deshidratado debe es- en Diluyente
tar a 20º.] Sistema cromatográfico
Solución muestra: 4 mg/ml de Sulfato de lndinavir en (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
agua Modo: HPLC
Sistema cromato9ráfico Detector: UV 220 nm
(Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Modo: Cromatografía de Gases Velocidadde flujo: 1 ml/min
Detector: Ionización a la llama Volumen de inyección: 20 µL
Columna: Capilar, de 0,53 mm x 30 m, recubierta con Aptitud del sistema
una película de fase Gl 6 de 1,0 µm Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Temperatura Requisitosde aptitud
Columna: 35º Resolución: No menos de 1,8 entre indinavir y com-
Inyector: 140º puesto relacionado C de indinavir
Detector: 220º Factorde asimetría: Más de 0,95 y menos de 2,0,
[NOTA-Alfinal de cada ciclo isotérmico de 5 minutos, determinado a partir del pico de indinavir
aumentar la temperatura del horno a 200º antes de Análisis
ajustar la temperatura de la columna a 35º para la Muestra: Soluciónmuestra
siguiente inyección.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Sulfato de lndinavir tomada:
Resultado = (ru/rT)x 100
ru = área del pico para cada impureza
rT = suma de las respuestas de todos los picos
Criteriosde aceptación
Impurezasindividuales: Ver la Tablade Impurezas1.
Impurezastotales: No más de 0,5%
2418 lndinavir / MonografíasOficiales USP 42

Tabla de Impurezas 1 de movilidadelectroforéticavalidado, no es me-

Criterios de nos de 95 por ciento.
Tiempo de Aceptación,
Retención No más de Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
Nombre Relativo (%) nodosis debidamente protegidos a temperatura ambiente
cis-Aminoindanol• 018 01 controlada, por no mas de 8 horas.
Desnicotinil indinavir'> 080 O1 Et~quetad~Etique~ar incluyendo lo siguiente, además de
treo-lndinavir< 098 O1
la informac1on es~ec1ficada en Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
lndinavir lactonad
qu~tado_ para Med,~amentosInyectables:la fecha y hora de
114 O1 cahbrac1on; la cantidad de Capromab Pendetida marcado
Diindanil indinavil"' 1 30 O1 con 111_1nen MBq (o mCi) totales y la concentración en MBq
• (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol. (o mC1) por ml al momento de calibración; la fecha y hora
b (S)-1-{(2S,4R)-4-Bencil-2-hidroxi-5-[(1 S,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino
]-5- de caducidad, la temperatura de almacenamiento y la ad-
oxopentil}-N-terc-butilpiperazin-2-carboxamida. ye~encia "Precaución-Material Radioactivo." El etiquetado
' (S)-1-{(fR,4R)-4-Bendl-2-~i~r?xi-~-[(1 S12R)-2-hidroxiindan-1-ilamino
]-5- indica que para calcular la dosis, se deben hacer correccio-
oxopentd}-N-terc-but,1-4-(p1nd1n-3-dmetd )p1perazin-2-carboxamida.
d (S)-1-{[(2S,4R)-4-Bencil-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metil}-N-terc-butil-4-(pi-
nes por desintegración radioactiva y que la vida media ra-
ridin-3-ilmetil)piperazin-2-carboxamida. dioactiva de 1111n es 67,2 horas.
R,4514' S)-5,5'·[(S)-2-(terc-Butilcarbamoil)piperazin-1,4-diil]bis{2-ben- Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-EI límite de
' _(2R,2:
c,1-4-h1drox1-N-[(15,2R)-2-hidroxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]pentanamida}. contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades de
PRUEBASESPECÍFICAS Endotoxina USP por ml de Inyección, en comparación con
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica (781S): + 122° a el EREndotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total
+ 129º, a 365 nm, determinado con respecto a la sustan- recomendada, en ml, en la fecha u hora de caducidad.
cia anhidra y exenta de disolventes pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.
Solución m,uestra: 1O mg/ml en agua Pureza radloquímlca-
• DETERMINACION DEAGUA,Método I (921): No más de Adsorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x
1,5%, usando 0,25 g 8cm.
REQUISITOSADICIONALES Soluciónde prueba: una mezcla de Inyección y ácido
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- pentético 0,05 M (1:1).
permeables. Proteger de la humedad. Almacenar a 25° Volumende aplicación: 1OµL.
COI) variaciones permitidas entre 15º y 30º. ' Fasemóvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) Procedimiento-Procedersegún se indica para Cromato-
ERlndinavir USP graf,a en CapaDelgadaen Cromatografía(621) utilizando
ERAptitud del Sistema de lndinavir USP cro'!1ato9r_afía
ascendente.Determinar la ~istribución de la
rad1oact1v1daden el cromatograma mediante barrido con un
escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la
muestra de prueba. No menos del 90% de actividad de In
Capromab Pendetida Marcado con 111 aparece como banda entre los valores RFde O y O,1.
Indio In 111, Inyección Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identifica-
ción del radionuc/eidoy Purezaradionuc/éidicaen Soluciónde
Clorurode Indio In 111. También cumple con los requisitos
» La Inyecciónde Capromab Pendetida marcado
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1), salvo que el
con Indio In 111 es un anticuerpo monoclonal componente radioactivo puede distribuirse o dispensarse an-
murino estéril, apirógeno, 7E11-C5.3, {CYT- tes de finalizar la prueba de Esterilidad,comenzada el día de
351), un inmunoconjugado preparado por modi- la fecha de fabricación.
ficación específicade los grupos carbohidratos y Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
enlaces covalentes al quelante de enlace tripép- {821))-Mediante un equipo de conteo adecuado, determi-
nar la radioactividad total de la Inyección sin blindaje, en
tido, el clorhidrato de gliciltirosil-(ácidoN f-d1eti- MBq (o µCi), utilizando un sistema calibrado.
lentriaminopentaacético)-lisina,que se agrupa
con 111 1n.Contiene no menos de 90,0 por ciento
y no más de 110,0 por ciento de la cantidad es-
pecificadade capromab pendetida marcado con
111 1n,expresado en Eliminarlo siguiente:
me9abecquerelios(o milicu-
rios) por mL, a la hora indicada en el etiquetado.
Otras formas químicas de radioactividadno exce-
den del 10,0 por ciento de la radioactividadtotal. •lbritu111omab Tiuxetán Marcado con
El marcado radioactivose llevaa cabo inmediata- Indio In 111, Inyección
mente antes de usar, utilizandouna Soluciónde
Cloruro de Indio 111 con una solución amorti- » Eltbritumomab Ti.uxetánes el inmunoconjü-
guadora de acetato de sodio. Contiene cloruro gado que. resulta de. una unlón covalentede tiou-
de sodio y agentes amortiguadores como estabi- rea estable entre·e1anticuerpo monoclonal.lbritu-
lizantes.La fracción inmunorreactiva,determi- momab y e[ quelante en.lazadortíuxetán.[N~
nada utilizando un método validado, no es me- [2-bis{carboximetil)amino}3-(p:isoti9cianatofe-:
nos de 70 por ciento. Elcontenido de nil)eropill-[N-[2-bis(car.boximetil)amino]-2~(meti-
monómero, determinado utilizando un método :1)etd)glicina.
Este quela11teSlJministraun sitio de
quelatación conformacionalmenteJestringido y
de alta afinidad para Ytrio-90·e lndio-111.·El
USP42
:pesomolecularaproximadode lbritumomabTiu-
xetán es de 148 f<Da.
El íbritümomabes un anticuerpo monoclonal!
1,kapp.,
a·
.. 1.·g.
G.·.1··.m·u··rino
dirigido.c.ontr.ª.··.e.~
..ª...nt·.Í·'·.g·e·n
o
CD20 1 que se encuentra e~ la superf1c1~ de los
HnfocitosB normalesy mah9nos..Ellbr., 1tumomab
se produce en la célulasovaricasdel hámster
chino y está comf uest.op.or.d~s ~.ª.~.en..ªs p.es· ..a.das
murinas gamma de 445 ammoac1doscada una
y dos cadenas ligeraskappa de.213 aminoácidos
cada una.
La Inyecciónde lbritumomabTíuxet~~Ma~-,
cado con Indio In 111 es una preparac1onapiro.:.
gena y estérildel inmunoconjugado.de .ibritl.lmo-
mab y tiuxetán que se etiqueta con 111 1ny es
adecu.adapara la administracióni,:itravenosa. ,
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas
de 110,0 por ciento de la cantidad declaradade
m1n como complejode ibritumomab,expresada
en megabecquerelios(o milicuríos)eorml a la
hora indicada en el etiquetado..Puede contener
amortiguadores~elpHY.estabilizantes.No con:
tiene agentes .ant1m1crobianos. Otras formas qui-
micas de radioactividadno exceden del 5 por
dento de la radioactividadtotal. la fracciónin-
munoreactiva,determinada mediante un método
validado,no es menos de 90 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis y almacenar en un refrigeradordurante no más de
12 horas. [NOTA-Sepueden desarrollarpal"l:!culas de P~<!-
teína translúcidas,las cuales se extraen mediante filtrac1on
antes de la administraciónutilizandoun filtro de poca capa-
cidad de fijacióna proteínas de 0,22 micró.metros,1
Etiquetado-Etiquetar incluyen~olo siguiente,_además d~
'la informaciónespecificadaen Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
quetadoeara Medicamentos Inyectables:la horay la fecha de
calibracion·la cantidad de lbntumomab Tiuxetán marcado
con 1111n e~ MBq(o mCi)total y la concentraciónde MBq
(o mCi) por ml a la.hora de la calibración;1~fecha y hora
de caducidad· la temperatura de almacenamiento;y la le-.
yenda "Preca~ción-Material radioactivo."Eletiquetad_oin-
dica que para calcularla dosis, se deben hacer correcciones
por desintegraciónradioactivay que la vida media radioac-
tiva de 1111n es 67,3 horas.
Pnaeba de Endotoxlnas Bacterianas (85}-EI límitede
contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades
USPde Endotoxinapor ml de Inyección,cuando se ~am-
para con la EREndotoxinaUSP,en donde V es la dosis total
máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de
caducidad.
pH (791): entre 5,5 y 7,5.
Pureza radloquímlca-
Absorbente:tira de gel.de síliceinstantáneo de 1 cm x
8cm.
Soluciónde prueba:la Inyección.
Volúmende aplicación:1OµL.
Fasemóvil:soluciónde cloruro de.sodio al 0,9%.
Procedimiento-Procedersegún se indica para Cromato-
g,rafía en CapaDelgadaen Cromatografía(621}utilizando
cromatOfJraña ascendente. Determinarla distribuciónde la
radioactividaden el cro1T1atograma mediante barrido con un
escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
y determinar el porcentaje d.e pureza radioquímicaen la
muestra de prueba. No aparece menos de 95% de actividad
de In 111 como banda entre los valores RFde Oy O,1..
MonografíasOficiales/ Indio2419
O~os requlslto~umple con l?s re9,~i~itos
de tden_ytica-
cion del radionucleidoy Purezarad1onucleid1ca
_e_nSo/uc1on
~e
'Clorurpde IndioIn 111.Cumple con los requ1S1tos de Medi-
camentosInyectablesy en Implantes(]),·excepto en que el
componente radioactivopuede ser distribuidoo disf')ensado
antes de finalizarla prueba de Esterilidad;dicha prueba co-
mí.enzaen la fecha.de fabricación.
Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
{821}}-Mediante un equipo de conteo adecuado, determi-
nar la radioactividéidtotal.de la Inyecciónsinblindaje, en
MBq(o µCOutilizandoun sistema calibrado...usP42
Oxiguinolina de Indio In 111, Solución
» La Soluciónde Oxiquinolinade Indio In 111 es
una soluciónacuosa, isotónica,apirógena y esté-
ril adecuada para el marcado radioactivode célu-
las sanguíneas,especialmenteleucocitosy pla-
quetas. Contiene indio radioactivo(111 1n)en la
forma de un complejocon 8-hidroxiguinolina,
ésta última presente en exceso. Contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declaradade 111 1ncomo
complejode 8-hidroxiquinolina,expresada en
megabecquerelios(milicurios)por ml a la hora
indicadaen el etiquetado. Pued_econtener ~lo-
ruro de sodio, agentes tensoact1vosy amortigua-
dores. Otras formas químicasde radioactividad
no exceden de 1O,O por ciento de la radioactivi-
dad total.
Actividad específica: no menos de 1,85 GBq(50 mili-
curios) por µg de indio.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envasesuni-
tarios a una temperatura entre 15º y 25º.
Etiquetado-Etiquetar incluyendolo siguiente,_además d~
la informaciónespecificadaen Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
quetadopara MedicamentosInyectables:la hor~ y fecha.de
calibración·la cantidad de 111 1ncomo comple¡ode 8-h1dro-
xiquinolin;,expresad~en megabecquereli~stota!~s(l!lilicu-
rios)y la concentracionen megabecquerehos(m1hcunos).
por ml a la fecha y hora de calibracion;la fecha de caduCJ-
dad; la leyenda "No a9ministrardir~ctal!len_te. UsarS?I?
para marcado radioa5=t1vo de leucocitos_inv1~ro.Administrar
posteriormentelas celulas marcadas rad1oact1vament~, me-
diante inyecciónintravenosa";y la leye~da"Precauc1on-
MaterialRadioactivo".Eletiquetado indica q~e para _<:_alcular
la dosis se deben hacer correccionespor desintegrac1~nra-
dioactivay también indica que la vida media radioactivade
1111n es de 67,9 horas.
Plrógenos-Cumple con los requisitosde la Pruebade Piró-
genos(151).
pH (791): entre 6,5 y 7,5.
Identificación de radlonucleldos (ver Radioactividad
(821)}-Su espectro de rayos gamm_aes id~n~icoal de una
muestra de 1111nque presenta fotop1cosprincipalescon
energías de O,171 MeVy 0,245 MeV.
Pureza radloquímlca-Colocar un volumen adecuado de
solución,aproximadamente100 µL, ~iluircon 3 ml de solu-
ción de cloruro de sodio al 0,9 por ciento en un separador y
extraer con 6 ml de n-octanol, agitando vigorosamente.De-
jar que las fases se separen y después drenar la c~pa acuosa
inferioren un tubo de conteo adecuado con tapon. Drenar
la capa orgánica residualen un tubo de conteo similar.En-
juagar el separador con 1 ml de n-octan?Iy drenar este ,
enjuague en el tubo de conteo que contiene la capa orga-
2420 Indio/ MonografíasOficiales
nica. Enjuagar el separador con 5 mL de ácido clorhídrico
2 N y drenar este enjuague en un tercer tubo de conteo.
Tapar y medir la radioactividad en cada uno de los tres tu-
bos en un contador gamma adecuado o en una cámara de
ionización calibrada para 111 In. La pureza radioquímica se
calcula por la fórmula:
(A/ 8)
en donde A es la radioactividad medida en la capa orgánica
y B es la suma de la radioactividad medida en las soluciones
orgánica, acuosa y ácida. La radioactividad del complejo de
8-hidroxiquinolina no es menor del 90,0% de la radioactivi-
dad total y se encuentra en la capa orgánica.
Pureza radlonucléldlca-Utilizar un equipo de conteo
adecuado, determinar la radioactividad de cada impureza
radionucléidica, en kBq por MBq (µCi por mCi) de 111 In, en
la Solución, mediante el uso de un sistema calibrado según
se indica en Radioactividad (821 ).
INDIO114m-EI límite de 114mln es de 3 kBq por MBq (3
µCi por mCi) de 111 In. Cuantificar el 114 mln mediante el con-
teo de las emisiones beta del 114 In en estado fundamental
utilizando un contador de centelleo líguido beta con un ca-
nal de alta energía ajustado para discriminar contra todos
los recuentos provenientes de 111 In.
CINC65-EI límite de 65Zn es de 3 kBq por MBq (3 µCi
por mCi) de 111 In. La presencia de 65 Zn en la Solución se
demuestra mediante un espectro de rayos gamma caracte-
rístico, con un fotopico prominente a 1,116 MeV. El 65Zn se
desintegra con una vida media radioactiva de 243,9 días.
Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
(821) )-Utilizando un equipo de conteo adecuado, determi-
nar la radioactividad, en MBq (mCi) por mL, en la Solución
mediante el uso de un sistema calibrado.
Pentetato de Indio In 111, Inyección
» La Inyecciónde Pentetato de Indio In 111 es
una solución estéril, isotónica, adecuada para su
administraciónintratecal, que contiene indio ra-
dioactivo (1111n)en forma de quelato con ácido
pentético. Contiene no menos de 90,0 por ciento
y no más de 110,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de 111In, como complejo con ácido pen-
tético, expresada en megabecquerelios (microcu-
rios o mihcurios)por ml a la hora indicada en la
etiqueta. Puede contener cloruro de sodio y
amortiguadores. Otras formas químicas de ra-
dioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la
radioactividadtotal.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
la información especificada en
quetadopara MedicamentosInyectables:la hora y la fecha de
calibración; la cantidad de 111 In como complejo de ácido
pentético declarada en la etiqueta, expresada en megabec-
querelios totales (microcurios o milicurios) y la concentra-
ción en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL
en la fecha y hora de calibración; la fecha de caducidad y la
leyenda "Precaución-Material Radioactivo". El etiquetado
indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones
por desintegración radioactiva y también indica que la vida
media radioactiva de 111 In es de 2,83 días.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) -No contiene
más de 14/V Unidades USP de Endotoxina por mL de la
USP42
Inyección, cuando se compara con la EREndotoxina USP, en
donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la
fecha u hora de caducidad.
pH (791): entre 7,0 y 8,0.
Identificación de radlonucleldos (ver Radioactividad
(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una
muestra de 111 In que presenta fotopicos principales con
energías de O,173 MeV y 0,247 MeV.
Pureza radloquímlca-Colocar de 2 µL a 5 µL de Inyec-
ción aproximadamente a 17 mm de un extremo de una
lámina de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice
de 65 x 97 mm (ver Reactivosen la sección Reactivos,Indica-
doresy Soluciones)(ver también Cromatografía (621 )) y dejar
que se seque. Deben hacerse aplicaciones repetidas para ob-
tener una velocidad de conteo adecuada. Desarrollar el cro-
matograma durante un período de tiempo adecuado por
cromatografía ascendente, utilizando metano! diluido (8,5
en 1O) y secar en un horno a 105 ± 5º durante 5 minutos.
Determinar la distribución de radioactividad mediante ba-
rrido del cromatograma con un detector de radiación coli-
mada. La radioactividad de la banda del complejo de indio
con ácido pentético no es menor de 90,0% de la radioacti-
vidad total y el valor RFestá entre 0,8 y 1,0.
Pureza radlonucléldlca-Utilizar un equipo de conteo
adecuado, determinar la radioactividad de cada impureza
radionucléidica, en kBq por MBq (µCi por mCi) de 111 In, en
la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado como
se indica en Radioactividad (821 ).
INDIO114m-Demostrar la presencia de 114mln en la In-
yección mediante un espectro característico de rayos
gamma con fotopicos prominentes con energías de O,192;
0,558 y 0,724 MeV. El 114 mln presenta desintegración ra-
dioactiva con una vida media de 49,5 días. La cantidad de
114 mln no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por mCi) de
111 In.
CINC65-Demostrar la presencia de 65Zn en la Inyección
mediante un espectro característico de rayos gamma con un
fotopico prominente a 1,115 MeV. El 65 Zn presenta desinte-
gración radioactiva con una vida media de 243,9 días. La
cantidad de 65 Zn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por
mCi) de 111 In.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1), salvo que la
Inyección se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la
prueba de Esterilidad, comenzando esta prueba el último día
de fabricación, y que no está sujeta a la recomendación
para Contenidode( envase.
Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
(821))-Usando un equipo de conteo adecuado, determinar
la radioactividad, en MBq por mL, de la Inyección mediante
el uso de un sistema calibrado.
Pentetreotida de Indio In 111,
Inyección
» La Inyecciónde Pentetreotida de Indio In 111
es una solución estéril, adecuada para administra-
ción intravenosa, que contiene indio radioactivo
( 111 1n)en forma de un quelato de pentetreotida.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 11 O por ciento de la cantidad declarada de
111 1ncomo complejo de pentetreotida, expresada
en megabecquerelios (o en milicurios)por mL a
la hora indicada en el etiquetado. Puede conte-
ner cloruro de sodio, estabilizantesy amortigua-
dores. Otras formas de radioactividadno exce-
den del 10,0 por ciento de la radioactividadtotal.
USP42
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis.
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de
la información especificada en Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
quetadopara MedicamentosInyectables:la hora y fecha de
calibración; la cantidad de 111 1n como complejo de pente-
treotida marcado, expresada en megabecquerelios totales (o
milicurios) y la concentración expresada en megabecquere-
lios (o milicurios) por mL en la fecha y hora de calibración;
la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material
Radioactivo". El etiquetado indica que para calcular la dosis
se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva
y declara que la vida media radioactiva del 1111n es de 67,3
horas.
Identificación radlonucléldlca (ver Radioactividad
(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una
muestra de 111 1n que presenta fotopicos principales con
energías de O,171 y 0,245 MeV.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) -No contiene
más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL, en
donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la
fecha u hora de caducidad.
pH (791): entre 3,8 y 4,3.
Pureza radloquímlca-
So/uciónA-Disolver 6,8 g de acetato de sodio en 500 mL
de agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,5,
diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Filtrar a través de un
filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y desgasi-
ficar.
Solución8-Usar metanol.
Fasemóvil-Usar mezclas variables de SoluciónA y Solu-
ción B según se indica en Sistemacromatográfico.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con una columna de acero ino-
xidable de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1O
µm. Equipar también con un detector de flujo de rayos
gamma con un volumen de celda de aproximadamente
50 µL y calibrar para proporcionar una respuesta lineal den-
tro del intervalo de 0,5 a 15 MBq (14 a 400 µCi). Mantener
la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromató-
grafo para proporcionar mezclas variables de SoluciónA y
So/ucion8, con una velocidad de flujo inicial de aproximada-
mente 1 mL por minuto. Equilibrar la columna durante al
menos 15 minutos con una fase móvil constituida de 60%
de SoluciónA y 40% de SoluciónB. Después de la inyección,
cambiar linealmente la composición de la fase móvif a 20%
de SoluciónA y 80% de SoluciónB a los 20 minutos, des-
pués cambiar a 100% de SoluciónB durante el siguiente O,1
minuto y mantener este porcentaje mientras se aumenta li-
nealmente la velocidad de flujo de 1 a 2 mL durante los
si9uientes 5 minutos, que corresponden al final de la co-
rrida. Registrar los recuentos durante 25 minutos a interva-
los de aproximadamente 2 segundos.
Procedimiento-Reconstituir la Inyección y dejar en reposo
durante 30 minutos. Inyectar en el cromatografo un volu-
men de Inyección con una actividad de 0,5 a 15 MBq (14 a
400 µCi) y registrar el cromatograma. El tiempo de reten-
ción del pico de pentetreotida de 111 1n (que debe eluir
como un pico doble) está entre 4 y 5 con respecto al del
111
1n no unido. Registrar los recuentos para la pentetreotida
de 111 1n, el 111 1n no unido, otros picos de impurezas y un
segmento representativo de línea base y calcular el porcen-
taje de radioactividad a partir de la 111 1n pentetreotida, por
la fórmula:
1OOP/ (P + O)
en donde Pes el conteo del pico de pentetreotida de 1111n,
y O es el conteo de todos los demás picos, cada uno corre-
gido por su conteo de línea base correspondiente. La ra-
dioactividad de la pentetreotida de 111 In no es menor del
90% de la radioactividad total.
MonografíasOficiales/ Indio 2421
Pureza radlonucléldlca (ver Radioactividad(821))-
Usando un equipo de conteo adecuado, determinar la ra-
dioactividad de cada impureza radionucléidica en la Inyec-
ción, en kBq por MBq (o µCi por mCi) de 111 1n, mediante
un sistema calibrado.
INDIO114m-Demostrar la presencia de 114 mln en la In-
yección mediante un espectro característico de rayos
gamma con fotopicos prominentes con energías de O,192;
0,558 y 0,724 MeV. El 114 mln presenta desintegración con
una vida media radioactiva de 49,5 días. La cantidad de
114mln no es mayor de 3 kBq por MBq (3 fLCipor mCi) de
n11n.
CINC65-Demostrar la presencia de 65 Zn en la Inyección
mediante un espectro característico de rayos gamma con un
fotopico prominente a 1,115 MeV. El 65 Zn presenta desinte-
gración con una vida media radioactiva de 243,9 días. La
cantidad de 65 Zn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 µCi por
mCi) de 111 1n.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1), excepto que
la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de la fina-
lización de la prueba de Pruebasde Esterilidad(71), comen-
zando esta última el día de la fabricación final, excepto que
no está sujeta a la recomendación de Contenidodel Envase.
Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
(821 ))-Mediante un equipo de conteo adecuado, determi-
nar la radioactividad, en MBq por mL de Inyección, usando
un sistema calibrado.
Eliminarlo siguiente:
•Satumomab Pendetfda Marcado con
Indio In 111, Inyección
» la Inyecciónde Satumomab Pendetida Mar-
cado con Indio In.111 es una preparaciónde an-
ticuerpos monoclonalesB72.3estéril,apirógenay
Jíbrede virus, marcada con 1111n. ElSatumomab
pe11detidase prepara·mediante conjugaciónsitio-
específicadel enlazador-quelante,clorhidratode
ghcil-tirosil-(ácido
N,E-dietilentriaminopentaacé-
tico)-lisina,al componente oligosacáridooxidado,
del anticuerpo monoclonalB72.3. Elsatumomab
pendetida se marca radioactivamenteagregando
una.soluciónes.tér1.I
a()iróg.
en.aamo.rtig.ua.
da de
Clorurode Indio In 111. lN0TA-'-Para el marcado
:radioactiyono deben utilizarseotras formas quí-
micas del indio.] Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad dedarada de mtn como satumomab pende-
tida marcado,.expre~adaen. me9abecquerelios(o
mmcurios)por rnl a la hora indicada en.el eti-'
quetado..Otras formas químicasde.radioactividad
no exceden .del 10,0 por ciento de faradioactivi-
dad totaLPued~ contener amortiguadoresy esta-
bmzantes.la fracción.inmunorreactiva,. determi-
nada utilizandoün mét<>do validado, no es
menor del 60 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis adecuadamente blindados, a temperatura ambiente
controlada.
2422 Indio / MonografíasOficiales
Etlquetado-:-Etiquetarincluyéndo·lo siguiente, además de
la informaciónespecificadaen Etiquetado(7}, Etiquetasy Eti-
quetadopara Medicamentos Inyectables:la hora y fecha de
calibracion;la cantidad dern1n.como satumomab pendetida
marcado, expresada e.n megabecquereliostotales (o milicu-
rios)y la .concentración.en megabecquerelios(o milicurios)
por ml a la hora de calibración;la fecl'la.de caducidady la
'leyenda"Precaució.n..,...Material Radioactivo.".Eletiquetado
;indicaque, para calcul.arla dosis, se deben hacer correccio-
nes por desintegraciónradioactivay que la vida llledia.ra-
dioactivadel 1111n es.de 67,3 hoi:as.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de .175/VUnidadesUSPde Endotoxinapoi":ml de In-
yección, cu.andose compara con.el E.REndoto.xinaUSP,en
.d.ondeVesla dosis máxima total recomendada, en ml, a la
hora o fecha de caducidad,
pH (791): entre 5,5y 6,5.
Pureza radloquímlca-Mezclar partes iguales de.la Inyec-
ción con ácido aietilentriaminopentaacét1co0;05 M en un
vial de vidrio limpio.Aplicaruna gota de esta .solucióna
1 cm del borde inferiorde una tira d.e 9el de sílicepara
cromatografíaen capa delgada instantánea de 1 cm x 8 cm..
Dejar que la mancha se seque al aire y desarrollar la tira por
cromatografíaascendente, usando solución.de cloruro.de
sodio al .0;9% como Jase móvil. Dejarque el frente de la
fase móvilmigre 6 cm desde el origen. Retirarla tira .de la
tase móvily SE!~ar al aire.. Determinarla distribuciónde ra-
dioactividaden el·cromatograma por barrido con un escá-
ner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas,o
cortar la tira a· 1,6 cm del borde inferior,y determinar la
radioactividadde cada pieza en un detector adecuado. No
menos del 90% de la actividad de In 111 .debepresentarse
como una banda entre los valores R¡= Oy .o,1•.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosde las P.rue-
bas de .Identificación radionucléidicay Purezaradionucleidica
en Clorurode In.dio.In 111, Solución.También cumple con los
requisitosen MedicamentosInyectablesy en Implantes(1},.
excepto que puede distribuirseo dispensarseantes de finali-
zar la prueba de Esterilidad,la.cual.comienza el día de la
fabricaciónfinal,.y excepto que no está sujeta a las reco-
mendaciones en Contenidodel envase.
Valoración de radioactividad-Usar un equipo de con-
teo adecuado, determinar la radioactividadde la Inyección,
en MBq(o µCi) por ml, utilizandoun sistema calibra.do
según se.indica.en Radioactividad (821}.4 usp4
2 yos gamma es idéntico al de la muestra de 111 1nque mues-
Solución de Cloruro de Indio In 111
lndium Chloridec1111nc'3).
Triclorurode indio (111
1n) [10025-82-8].
» La Soluciónde Cloruro de Indio In l 11 es una
solución apirógena estéril de indio radioactivo
( 111 1n)en acido clorhídricodiluido adecuado para
el marcado radioactivode proteínas tales como
anticuerpos monoclonales,péptidos o pequeñas
moléculasorgánicas biológicamenteactivas. Si
fuera necesario, ajustar la concentración de ácido
y de 111 1npor mL de Soluciónde Cloruro de In-
dio In 111 para el anticuerpo específicoo pép-
tido que se está marcando. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de 111 1nexpresada en
megabecquerelios(o milicurios)por ml a la hora
indicada en el etiquetado. Otras formas químicas
de radioactividadno exceden del 10,0 por ciento
de la radioactividadtotal. [NOTA-LaSoluciónde
USP 42
Cloruro de Indio In 111 generalmente se reco-
mienda para usarse con anticuerpos o péptidos
específicos.Consultar las recomendacionesy apli-
caciones de marcado radioactivoen el etiquetado
del producto.]
Actividad específica: no menos de 1,85 gigabecquerelios
(50 milicurios)por µg de indio en la fecha y hora de calibra-
ción.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases uni-
tarios a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar incluyendolo siguiente, además de
la informaciónespecificadaen Etiquetado(7), Etiquetasy Eti-
quetadopara Medicamentos Inyectables:la hora y fecha de
calibración;la cantidad de 111 1netiquetado como cloruro
marcado expresado en megabecquereliostotales (o milicu-
rios)y la concentraciónen megabecquereliospor ml (o en
milicuriospor ml) en la fecha y hora de calibración;la fecha
de caducidad; y la declaración"No administrardirecta-
mente. Usarsolo como ingrediente para marcado radioac-
tivo;" y la declaración"Precaución-Material Radioactivo."
Eletiquetado indica que para calcular la dosis se deben ha-
cer correccionespor desinte~raciónradioactivay también
indica que la vida media radioactivade 111 1nes de 67,3
horas.
Identificación-Agregar 1 gota del artículo a 2 gotas de
nitrato de plata O,1 M en un tubo de ensayo de vidrio:se
forma un precipitado blanco (presenciade cloruro).
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85) -No contiene
más de 175/V UnidadesUSPde Endotoxinaspor ml, en
donde V es la máxima dosis total recomendada, en ml, a la
fecha u hora de caducidad.
Acidez-Pipetear 20 µL de la Solucióny transferira un tubo
de plásticoque contenga 1 gota de verde de bromocresoly
valorar con carbonato de sodio 0,0025 N hasta un punto
final azul. Calcularla acidez de la Solución,por la formula:
0,0025Vr/ 20
en donde Vr es el volumen de la soluciónvolumétricacon-
sumida: la molaridadde la Soluciónestá entre 0,035 y
0,045.
Identificación radionucléldlca (821)-Su espectro de ra-
tra fotopicos principalescon energías de O,171 y 0,245
MeV.
Pureza radlonucléldlca (ver Radioactividad (821))-Utilizar
un equipo de conteo adecuado, determinar la radioactividad
de cada impureza radionucléidica,en kBqpor MBq(µCi por
mCi) de 111 1n,en la Soluciónmediante el uso de un sistema
calibradosegún se indica en Radioactividad (821).
INDIO 110M-EIlímite de 110mlnes de 3 kBq por Mbq (o 3
µCi por mCi) de 111mln.Demostrarla presenciade 110 mlnen
la Soluciónmediante un espectro característicode rayos
gamma con fotopicos marcados con energías de 0,66 y
0,91 MeV.110 mlnpresenta desintegracióncon una vida me-
dia de 4,9 horas.
INDIO 114M-EIlímite de 114mlnes de 3 kBq por MBq(o 3
µCi por mCi) de 111 1n.Cuantificarel 114
mlnmediante conteo
de las emisionesbeta de 114 1nen estado basal con un conta-
dor de centelleo líquido beta que contenga un canal de alta
energía ajustado para discriminarcontra todos los recuentos
resultantes de 1111n.
CINC 65-EI límite de 65Zn es de 3 kBqpor MBq (o 3 µCi
por mCi) de 111 1n.Demostrar la presenciade 65 Zn en la So-
lución mediante un espectro característicode rayos gamma
con un fotopico marcado a 1,116 MeV.El65 Zn presenta
desintegracióncon una vida media radioactivade 243,9
días.
USP42
Pureza radloquímlca-
Adsorbente:tiras para cromatografía en capa delgada ins-
tantánea (ITLC,por sus siglas en inglés) (2,5 cm x 10 cm). 1 una lámpara de cinc de cátodo hueco y una llama de ai-
Soluciónde prueba-Dispensar aproximadamente 50 µL
de Solución en 1 ml de ácido clorhídrico 0,05 M, tomando
la precaución de usar puntas (tips) de polipropileno previa-
mente lavadas en ácido clorhídrico 0,05 M para todas las
dispensaciones.
Volumende aplicación: 2 µL. La cantidad aplicada de
1171n debe ser entre 0,5 µCi y 30 µCi el día de la prueba.
Fasemóvil: una mezcla de una solución (1 en 1O) de
acetato de amonio y metanol (1: 1).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
en CapaDelgadaen Cromatografía (621 ). Examinar la placa (821))-Usar un equipo de conteo adecuado para determi-
con un escáner apropiado y determinar el porcentaje de pu-
reza radioquímica de la Soluciónde prueba.El cloruro de
indio permanecerá en el origen. No menos de 95% de indio
está presente como indio iónico.
Pureza química-
Cobre-Determinar el cobre, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectroscopíade AbsorciónAtómica(852)), emplear un horno
de grafito para volatilizar el cobre, según indica el fabricante
del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 324,8
nm comparando con un estándar.
Níquel-Determinarel níquel, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometna de absorción atómica (ver Es-
pectroscopíade AbsorciónAtómica(852)), emplear un horno
de grafito para volatilizar el níquel, según indica el fabri-
cante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a
232,0 nm comparando con un estándar.
Cadmio-Determinar el cadmio, en µg por ml, en la So-
lución mediante espectrometría de absorción atómica (ver
Espectroscopía de AbsorciónAtómica(852)), emplear un
horno de grafito para volatilizar el cadmio, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 228,8 nm comparando con un estandar.
Plomo-Determinar el plomo, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectroscopíade AbsorciónAtómica(852)), emplear un horno
de grafito para volatilizar el plomo, según indica el fabri-
cante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a
217,0 nm comparando con un estándar.
Mercurio-Determinar el mercurio, en µg por ml, en la
Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver
Espeetroscopía de AbsorciónAtómica(852)), emplear un
horno de grafito para volatilizar el mercurio, según indica el
fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia
a 253,7 nm comparando con un estandar.
Hierro-Determinar el hierro, en µg por ml, en la Solu-
ción mediante espectrometría de absorción atómica (ver Es-
pectroscopíade AbsorciónAtómica(852)), emplear un horno
de grafito para volatilizar el hierro, según indica el fabricante
del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 248,3
nm comparando con un estándar.
Cinc-Preparar una solución madre de cinc en ácido clor-
hídrico diluido (1 en 100) que tenga una concentración de
1 µg de cinc por ml. Pipetear 1O ml de la solución madre
de cinc y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml,
diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentración de O,1 µg de cinc por ml (Solu-
ciónestándarA). Pipetear 20 ml de la solución madre de
cinc y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a
volumen con agua y mezclar para obtener una solución con
una concentración de 0,2 µg de cinc por ml (Soluciónestán-
dar 8). Pipetear O,1 ml de Solución de Cloruro de Indio In
111 y transferir a un matraz volumétrico de 1O ml, diluir a
volumen con agua y mezclar para obtener la solución de
prueba. Determinar las absorbancias de las Solucionesestán-
dary la solución de prueba en la línea de emisión de cinc a
1
Hoja de microfibra de vidrio impregnada de tipo SG (Gelman Sciences, Ann
Arbor, MI).
MonografíasOficiales/ lndocianina2423
213,9 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica
(ver Espeetroscopía de AbsorciónAtómica(852)) equipado con
re-acetileno, usando agua como blanco. Determinar la can-
tidad de cinc, en µg por ml, en la Solución.
El contenido total de iones metálicos no es mayor de
1,0 µg por ml.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1), excepto que la Solu-
ción se puede distribuir o dispensar antes de la finalización
de la prueba de Pruebasde Esterilidad (71), que se inicia el
día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la
recomendación del Contenidode{envase.
nar la radioactividad, en MBq (o en microcurios o milicurios)
por ml, de la Solución mediante el empleo de un sistema
calibrado.
Verde de lndocianina
(43H41N2NaO6S2774,96
1H-Benz[e]indolium, 2-[7-[l,3-dihydro-1, 1-dimethyl-
3-(4-sulfobutyl)-2H-benz[e]indol-2-ylidene]-l ,3,
5-heptatrienyl]- l, l-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-, hydroxide,
inner salt, sodium salt.
Sal interna sódica del hidróxido de 2-[7-[1,l-dimetil-
3-(4-sulfobutil)benc[ e]indolin-2-ilideno]-1, 3,5-heptatrienil]-
1, 1-dimetil-3-(4-sulfobutil)-1Hbenc[e]indolio
[3599-32-4].
» ElVerde de lndocianina contiene no menos de
89,0 por ciento y no más de 100,0 por ciento de
(43H41N2Na06S2, calculado con respecto a la sus-
tancia seca. Contiene no más de 5,0 por ciento
de yoduro de sodio, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15º y 30°.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERVerde de lndocianina USP
Identificación-
A: Incinerar una porción de Verde de lndocianina: el resi-
duo responde a las pruebas para Sodio(191) y para Sulfato
(191 ).
B: A una solución (1 en 20 000), agregar 1O gotas de
hidróxido de sodio 1 N y calentar hasta aproximadamente
60º. Agregar 1O gotas de peróxido de hidrógeno SR y mez-
clar: aparece un color rojo dentro de aproximadamente 4
minutos y, con el tiempo, se torna anaranjado pálido.
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 50º durante 3
horas: no pierde más de 6,0% de su peso.
Arsénico, Método11(211 ): 8 ppm.
Plomo-Una porción de 5 ml de la solución preparada
para la prueba de Arsénico(211) contiene no más de 2 µg
2424 lndocianina / MonografíasOficiales
de plomo (correspondientes a no más de 0,001%) cuando
se analiza mediante la prueba de límite de Plomo(251),
usando 3 mL de Solucionde Citrato de Amonio, 1 mL de Solu-
ción de Cianurode Potasioy 0,5 mL de Soluciónde Clorhi-
drato de Hidroxilamina.
Yoduro de sodio-Disolver aproximadamente 200 mg, pe-
sados con exactitud, en 100 mL de agua; agregar 1 mL de
ácido nítrico, mezclary valorar con nitrato de plata 0,01 N
SV,determinando el punto final potenciométricamente, con
electrodos de plata y vidrio. Cada mL de nitrato de plata
0,01 N equivale a 1,499 mg de yoduro de sodio. No se
encuentra más de 5,0% de yoduro de sodio, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Verde
de lndocianina es estéril, cumple con los requisitosde Prue-
bas de Esterilidad(71) y Endotoxinasbacterianasen Verdede
lndocianinapara Inyección.Cuando la etiqueta declara que el
Verdede lndocianina debe someterse a procesamiento adi-
cional durante la preparación de formas farmacéuticasinyec-
tables, cumple con los requisitos de Endotoxinasbacterianas
en Verdede lndocianinapara Inyección.
Valoración-Disolver en metano! una cantidad de Verde de
lndocianina, pesada con exactitud, que equivalga aproxima-
damente a 100 mg de verde de indocianinaseco y diluir
cuantitativamente y en dilucionessucesivascon metano!
para obtener una solución que contenga aproximadamente
2 µg por ml. Disolveren metano! una cantidad de ERVerde
de lndocianina USP,pesada con exactitud, y diluir cuantita-
tivamente y en dilucionessucesivascon metano! para obte-
ner una Soluciónestándar con una concentración conocida
de aproximadamente 2 µg por ml. Determinar concomitan-
temente las absorbancias de ambas solucionesen celdas de
1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproxi-
madamente a 785 nm, con un espectrofotómetro ade-
cuado, utilizando metano! como blanco. Calcularla canti-
dad, en mg, de C43H41N2NaO6S2 en el Verde de lndocianina
tomado, por la fórmula:
50C(Au/ As)
en donde C es la concentración, en µ!J por mL, de ERVerde
de lndocianina USPen la Soluciónestandar; y Auy As son
las absorbancias de la solución de Verde de lndocianinay de
la Soluciónestándar, respectivamente.
Verde de lndoclanlna para Inyección
» El Verde de lndocianina para Inyección con-
tiene no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C43H47N2Na06S2.
Envasado y almacenamiento-Conservar según se des-
cribe en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), En-
vasadode Inyectables,Envasespara reconstitución.
Estándares de referencia USP (11)-
ERVerde de lndocianina USP
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para MedicamentosInyectablesy en Im-
plantes(1), PruebasEspecíficas,
Totalidady transparenciade
soluciones.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 7,1 UnidadesUSPde Endotoxinaspor mg de verde
de indocianina.
pH (791): entre 5,5 y 7,5 en una solución (1 en 200).
Variación de contenido-Transferir el contenido de 5 en-
vases, en forma individual,a sendos matraces volumétricos
de 100 mL con ayuda de metanol. Agregar a cada matraz
USP 42
metano! a volumen. Diluirlas solucionescuantitativamentey
en dilucionessucesivascon metano! para obtener una con-
centración de aproximadamente 2,5 µg por ml. Proceder
según se indica en la Valoraciónen Verdede lndocianina,
comenzando donde dice "Determinar concomitantemente
las absorbancias." Los requisitosse cumplen si el contenido
de no menos de 4 envases analizados está dentro de los
límitesespecificadosen Uniformidadde Unidadesde Dosifica-
ción (905).
Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación
y cumple con los requisitosde Arsénico,Plomo,Yodurode
sodioy Valoraciónen Verdede lndocianina.También cumple
con los reguisitosde las Pruebasde Esterilidad(71) y de Eti-
quetado(7), Etiquetasy Etiquetadopara MedicamentosInyec-
tables.
lndometacina
C19H16CINO4 357,79
1H-lndole-3-aceticacid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-
2-methyl-·
Ácido 1-(p-¿lorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético
[53-86-1].
DEFINICIÓN
La lndometacina contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de indometacina (C19H1 6CINO4), calculado con
respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197):
EN ELINFRARROJO [NOTA-Sepueden
usar los métodos descritos en (197M) o (197A).]
• B. Eltiempo de retención del pico de indometacina de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
,
SoluciónA: Acidofórmico al O,1%
Solución 8: Acetonitrilo
Fase móvil: SoluciónA y SoluciónB (55:45)
Diluyente: SoluciónA y SoluciónB (55:45), ajustada con
hidróxido de sodio 0,2 M a un pH de 8,0
Solución de aptitud del sistema: 2,0 mg/mL de ERln-
dometacina USP,0,002 mg/mL de ERCompuesto Rela-
cionado A de lndometacina USPy 0,01 mg/mL de ER
Compuesto RelacionadoB de lndometacina USP,que se
prepara según se indica a continuación. Transferiruna
cantidad de ERlndometacina USPa un matraz volumé-
trico adecuado. Agregar un volumen de acetonitrilo
equivalente al 50% del volumen final y someter a ultra-
sonido hasta disolver.Agregar cantidades adecuadas de
ERCompuesto RelacionadoA de lndometacina USPy
ERCompuesto RelacionadoB de lndometacina USPa la
solución resultante, someter a ultrasonido hasta disol-
ver, si fuera necesario,y diluir con Diluyentea volumen.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ERlndometacina
USPen Diluyente.Someter a ultrasonido hasta disolver.
Solución muestra: 0,5 mg/mL de lndometacina en Di-
luyente.Someter a ultrasonido hasta disolver.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42 MonografíasOficiales/ lndometacina 2425

Modo: HPLC Análisis

Detector: UV 240 nm Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Calcular el porcentaje de compuesto relacionadoA de
Temperaturas indometacina y compuesto relacionado B de indome-
Muestreador automático: 4° tacina en la porción de lndometacina tomada:
Columna: 30º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema ru = respuestadel pico de compuesto relacionado
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución A de indometacina o compuesto relacionado
estándar B de indometacina de la Soluciónmuestra
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- rs = respuestadel pico de compuesto relacionado
puesto relacionadoA de indometacina y compuesto A de indometacina o compuesto relacionado
relacionado B de indometacina son 0,24 y 0,37, B de indometacina de la Soluciónestándar
respectivamente.] Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
Requisitos de aptitud A de lndometacina USPo ERCompuesto
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela- RelacionadoB de lndometacina USPen la
cionado B de indometacina y compuesto relacionado Soluciónestándar(mg/ml)
A de indometacina, Soluciónde aptituddel sistema Cu = concentración de lndometacina en la Solución
Factor de asimetría: No más de 2,0 para indometa- muestra(mg/ml)
cina, Soluciónestándar Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%, So- no especificadaen la porción de lndometacina
luciónestándar tomada:
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Calcular el porcentaje de indometacina (C19H16CINO4)
en la porción de lndometacina tomada: ru = respuestadel pico de cualquier impureza
individual no especificadade la Solución
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 muestra
rs = respuestadel pico de indometacina de la
ru = respuestadel pico de indometacina de la Soluciónestándar
Soluciónmuestra Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
rs = respuestadel pico de indometacina de la Soluciónestándar(mg/ml)
Soluciónestándar Cu = concentración de lndometacina en la Solución
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la muestra(m9/ml)
Soluciónestándar(mg/ml) Criterios de aceptacion: Ver la Tabla1.
Cu = concentración de lndometacina en la Solución
muestra(m9/ml) Tabla 1
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustanciaseca Tiempo Criterios de
de Retención Aceptación,
IMPUREZAS Nombre Relativo No más de(%)
(281):
• REslDUODE INCl~ERACIÓN No más de 0,2% Compuesto relacio-
• IMPUREZASORGANICAS nado A de indome-
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente y Sis- tacina 024 015
tema cromatográfico: Procedersegún se indica en la Compuesto relacio-
Valoración. nado B de indome-
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERlndometacina tacina O 37 05
USP,0,002 mg/ml de ERCompuesto RelacionadoA de lndometacina 1O
lndometacina USPy 0,01 mg/ml de ERCompuesto Re-
Cualquier impureza
lacionado B de lndometacina USPen Diluyente.Someter
a ultrasonido hasta disolver. individual no espe- -
cificada 010
Solución muestra: 2,0 mg/ml de lndometacina, que se
prepara según se indica a continuación. Transferiruna lmnurezas totales 1O
cantidad de lndometacina a un matraz volumétrico
adecuado. Agregar un volumen de acetonitrilo equiva- PRUEBAS ESPECÍFICAS
lente al 50% del volumen final y someter a ultrasonido • PÉRDIDAPORSECADO(731)
hasta disolver. Diluir con Diluyentea volumen. Análisis: Secara una presión inferior a 5 mm de mer-
Aptitud del sistema curio a 100º durante 2 horas.
Muestra: Soluciónestándar Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela- REQUISITOS ADICIONALES
cionado A de indometacina y compuesto relacionado • ENvASADOY ALMACENAMIENTO:Conservaren envasesbien
B de indometacina cerradosy resistentesa la luz.
Factor de asimetría: No más de 2,0 para compuesto • ESTANDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
relacionadoA de indometacina, compuesto relacio- ERlndometacina USP
nado B de indometacina e indometacina ERCompuesto RelacionadoA de lndometacina USP
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para Ácido 2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acético.
compuesto relacionadoA de indometacina, com- C12H1,NO, 219,24
puesto relacionado B de indometacina e E~ Compuesto RelacionadoB de lndometacina USP
mdometacina Acido 4-clorobenzoico.
C1HsCIO2 156,57
2426 lndometacina / MonografíasOficiales
lndometacina, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de lndometacina contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
indometacina (C19H16CIN04).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Estándar: Una solución de 25 mg de ER lndometacina
USP en 5 mL de acetona recristalizada y preparada de
manera similar a la Muestra.
Muestra: Agitar una porción del contenido de las Cáp-
sulas, nominalmente equivalente a aproximadamente
50 m9 de indometacina, con 1O mL de acetona durante
aproximadamente 2 minutos y filtrar. Transferir 5 mL
del filtrado a un matraz con tapón, agregar 20 mL de
agua y agitar durante aproximadamente 2 minutos
hasta que se forme un precipitado y este se cristalice.
Filtrar y recolectar los cristales. Secar los cristales al aire,
luego secar a una presión inferior a 5 mm de mercurio
a 100º durante 2 horas.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio de la Muestra
presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda
que el del Estándar.
• B. El tiempo de retención del pico de indometacina de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO ,
SoluciónA: Acido fosfórico y agua (2:1000)
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluc,ónA (45:55)
Diluyente: Fasemóvil ajustada con hidróxido de sodio
0,2 N a un pH de 6,0
Soluciónmadre del estándar: 1 mg/mL de ER lndome-
tacina USP, que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferir una cantidad adecuada de ER lndometa-
cina USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar
un volumen de acetonitrilo equivalente al 50% del volu-
men final y diluir con Diluyentea volumen final.
Soluciónestándar: 0,04 mg/mL de ER lndometacina
USP en Diluyente,a partir de Soluciónmadredel estándar
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
mL de indometacina, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir una porción adecuada del con-
tenido de no menos de 20 Cápsulas a un matraz volu-
métrico adecuado, agregar un volumen de acetonitrilo
equivalente al 50% del volumen final y someter a ultra-
sonido durante aproximadamente 1O minutos, agitando
intermitentemente. Agregar un volumen de Diluyente
equivalente a aproximadamente el 25% del volumen fi-
nal y someter a ultrasonido durante aproximadamente
10 minutos, agitando intermitentemente. Diluir con Di-
luyentea volumen final y mezclar. Dejar en reposo la
mezcla resultante hasta obtener un sobrenadante trans-
parente. Usar el sobrenadante transparente.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,04 mg/mL de in-
dometacina en Diluyente,a partir de Soluciónmadre de
la muestra.Pasar a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistemacromatográfico
0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de indometacina
USP42
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asímetria: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de indo-
metacina (C19H16CIN04)en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de indometacina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de indometacina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de indometacina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Soluciones Amor-
tiguadoras)y agua (1 :4); 750 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 20 min
Soluciónestándar: ER lndometacina USP a una con-
centración conocida en Medio
Soluciónmuestra: Filtrar una porción de la solución en
análisis y diluir adecuadamente con Medio, si fuera
necesario.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a
ªP.roximadamente 318 nm
Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de indometacina (C19H16CIN0
1)
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DED0SIFICACI0N
(905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS ORGANICAS
SoluciónA, Fasemóvil, Diluyente, Soluciónmadre del
estándar, Soluciónmadre de la muestray Sistema
cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Soluciónmadre de aptitud del sistema: 0,2 mg/mL
de ER Compuesto Relacionado A de lndometacina USP
y de ERCompuesto Relacionado B de lndometacina
USP, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir cantidades adecuadas de ERCompuesto Rela-
cionado A de lndometacina USPy ERCompuesto Rela-
cionado B de lndometacina USP a un matraz volumé-
trico adecuado, agregar un volumen de acetonitrilo
equivalente al 40% del volumen final y someter a ultra-
sonido hasta disolver. Diluir con Diluyentea volumen
final.
Soluciónde aptitud del sistema: 0,002 mg/mL de ER
Compuesto Relacionado A de lndometacina USPy de
ER Compuesto Relacionado B de lndometacina USP, y
0,4 mg/ml de ER lndometacina USP en Diluyente,a par-
tir de Soluciónmadre de aptitud del sistemay Solución
madre del estándar
Soluciónde sensibilidad: 0,2 µg/ml de ER lndometa-
cina USP en Diluyente,a partir efe Soluciónmadre del
estándar
Soluciónestándar: 0,002 mg/mL de ER lndometacina
USP en Diluyente,a partir de Soluciónmadre del estándar
USP 42 Monografías Oficiales / lndometacina 2427

Solución muestra: Nominalmente 0,4 m,9/ml de indo-

metacina en Diluyente,a partir de Solucionmadre de la
muestra lndometaclna, Cápsulas de Liberación
Aptitud del sistema Prolongada
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónde
sensibilidady Soluciónestándar DEFINICIÓN
Requisitosde aptitud LasCápsulasde LiberaciónProlongada de lndometacina
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela- contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cionado A de indometacina y compuesto relacionado cantidad declarada de indometacina (C19H1
6 CINO4 ).
B de indometacina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- IDENTIFICACIÓN
ción estándar • A.
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde Solución estándar: 5 mg/ml de ERlndometacina USP
sensibilidad en acetona
Análisis Solución muestra: Agitar una porción del contenido de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra las Cápsulas, nominaímente equivalente a 50 mg de in-
Calcularel porcentaje de compuesto relacionadoA de dometacina, con 1Oml de acetona durante aproxima-
indometacina, compuesto refacionadoB de indometa- damente 2 minutos y filtrar.
cina y cualquier producto de degradación no especifi- Análisis
cado en la porcion de Cápsulastomada: Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Transferir5 ml de cada una de las Muestrasa sendos
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1 JF)x 100 matraces con tapones, agregar 20 ml de agua a cada
matraz y agitar durante 2 minutos hasta que se forme
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado un precipitado y este se cristalice.Filtrary recolectar
A de indometacina o compuesto relacionado los cristales.Secar los cristalesal aire, luego secar a
B de indometacina, o cualquier producto de una presión inferiora 5 mm de mercurio a 100° du-
degradación no especificadode la Solución rante 2 horas.
muestra Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción IRde
rs = respuesta del pico de indometacina de la una dispersión en bromuro de _potasiode los cristales
Soluciónestándar secos de la Soluciónmuestraas1obtenido, presenta valo-
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la res máximos solo a las mismas longitudes de onda que
Soluciónestándar(mg/ml) una preparación similarde la Soluciónestándar.
Cu = concentración nominal de indometacina en la • B.
Soluciónmuestra(mg/ml) Solución estándar: 1 mg/ml de ERlndometacina USP
F = factor de respuesta relativade cada impureza en metanol
individual(ver la Tabla 1) Solución muestra: Agitar una porción del contenido de
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. El umbral de las Cápsulas, nominalmente equivalente a 25 mg de in-
informe es 0,05%. dometacina, con 25 ml de metanol y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
Tabla 1 (VerCromatograha(621), ProcedimientosGenerales,Cro-
matografíaen Capa Delgada.)
tlempo Modo: TLC
de Factor de Criterios de Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
Reten- Respues- Aceptación, matografía de 0,25 mm
clón ta No más de Volumen de aplicación: 2 µL
Nombre Relativo Relativa (%) Fase móvil: Cloroformoy metanol (4:1)
Compuesto relaciona- Análisis
do A de indometaci- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
na 03 08 O 20 Secar las manchas con ayuda de una corriente de aire.
Compuesto relaciona- Desarrollarel cromatograma en la Fasemóvil hasta que
do B de indometaci- el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de
na 04 21 O 20 la longitud de la placa. Retirarla placa de la cámara de
lndometacina 1O 1O - desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que
Cualquier producto se seque y localizarlas manchas bajo luz UVde longi-
de degradación - tud de onda corta.
no esnecificado 1O 020 Criteriosde aceptación: La intensidad y el valor RFde
Productos de degra-
la mancha principalde la Soluciónmuestracorrespon-
dación totales
- - den a los de la Soluciónestándar.
1O • c.
Solución muestra: Equivalentea 1 mg/ml de indome-
REQUISITOS
ADICIONALES tacina en solución de hidróxido de sodio (0,4 mg/ml),
• ENVASADO Conservaren
y ALMACENAMIENTO: envases bien a partir del contenido de las Cápsulas reducido a polvo
cerrados. Análisis: Agitar la Soluciónmuestradurante 5 minutos y
• ESTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA filtrar. Agregar 1 ml de una solución de 1 mg/ml de
ERlndometacina USP nitrito de sodio a 1 ml del filtrado transparente, mez-
El3Compuesto RelacionadoA de lndometacina USP clar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar
Acido 2-(5-metoxi-2-metil-1
H-indol-3-il)acético. 0,5 ml de ácido sulfúrico.
C12HnNO3 219,24 Criteriosde aceptación: Se desarrolla un color amarillo
E~ Compuesto RelacionadoB de lndometacina USP dorado.
Acido4-clorobenzoico.
C1HsCIO2 156,57 VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!, agua y ácido fosfórico
(600: 400: 0,8)
2428 lndometacina / MonografíasOficiales
Diluyente: Ácidofosfóricoy agua (1:99)
Solución estándar A: 0,8 mg/mL de ERlndometacina
USP,que se pre ara disolviendoun volumen equiva-
1
lente al 60% de volumen del matraz en acetonitriloy
diluyendo con Di/urentea volumen.
Soluciónmadre de estándar B: O,18 mg/mL de ácido
4-clorobenzoicoen acetonitrilo
Soluciónestándar B: 0,0036 mg/mL de ácido 4-cloro-
benzoico en Diluyente,a partir de Soluciónmadre del
estándarB
Soluciónmuestra: Pesar y reducir a polvo fino el conte-
nido de no menos de 20 Cápsulas.Transferiruna por-
ción del polvo, nominalmente equivalente a 75 mg de
indometacina, a un matraz volumétrico de 100 mL,
agregar 40 mL de Diluyentey agitar durante 1 hora.
Someter a ultrasonido durante 15 minutos, agregar
40 mL de acetonitrilo,someter a ultrasonido durante 15
minutos y diluir con acetonitrilo a volumen. Centrifugar
una porción de esta solucióny usar el filtrado.
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV240 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: SoluciónestándarA y SoluciónestándarB
Re9uisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 1000 platos
teóricos, a partir del pico de indometacina, Solución
estándarA
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
indometacina, SoluciónestándarA
Factor de capacidad,k': No menos de 4,0 para el
pico de indometacina, SoluciónestándarA; y no me-
nos de 0,9 para el pico de ácido 4-clorobenzoico,So-
lución estándarB
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándarA
Análisis
Muestras: SoluciónestándarA, SoluciónestándarB y
Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de indometacina en la porción de
Cápsulastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la SoluciónestándarA
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
SoluciónestándarA (mg/mL)
Cu = concentración nominal de indometacina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0o/o-l10,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 1 de la USP.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones);750 mL
Aparato 1: 75 rpm
Tiempos· 1· 2· 4· 6· 12 y 24 h
Solución.m~estra': Muestrear según Disolución(711).
Diluircon Medio según sea necesarioy filtrar.
Soluciónestándar: ERlndometacina USPa una con-
centración conocida en Medio
Condicionesinstrumentales
0fer Espectroscopía (857).)
Ultravioleta-Visible
USP 42
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 318 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tlempo
lh) Cantidad Disuelta
1 10%--25%
2 20%-40%
4 35%--55%
6 45%--65%
12 60%-80%
24 No menos de 80%
Lascantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINO4), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a Diso-
lución (711), Tablade Aceptación2.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Aparato, Soluciónmuestra, Soluciónestándary Aná-
lisis: Proceder según se indica en la Prueba 1.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones);900 mL
Tolerancias: Ver la Tabla2.
Tabla2
Tlempo
lh\ Cantidad Disuelta
1 12%-32%
2 27%-52%
4 50%-80%
12 No menos de 80%
Lascantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINO4), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a Diso-
lución(711), Tablade Aceptación2.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,8
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones);750 mL
Aparato, Soluciónmuestra, Soluciónestándary Aná-
lisis: Proceder según se indica en la Prueba1.
Tolerancias: Ver la Tabla3.
Tabla 3
Tlempo
Ch) Cantidad Disuelta
1 15%-40%
2 35%-55%
4 55%-75%
6 65%-85%
12 No menos de 75%
24 No menos de 85%
Lascantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINO4), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a Diso-
lución(711 ), Tablade Aceptación2.
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 4 de la USP.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,2
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones);900 mL
USP42 MonografíasOficiales/ lndometacina 2429

Aparato 1: 75 rpm Tabla 4 (Continuación)

Tiempos: 1; 2; 4; 12 Y.24 h Tiempo de
Fasemóvil: Acetonitnlo y ácido fosfórico al O,1%
Tiempo Muestreo Cantidad
(60:40) Ch)
Soluciónmadre del estándar: Solución de ER lndo--
(1) Disuelta
metacina USP de 0,4 mg/ml, que se prepara según se 12 4 60%---80%
indica a continuación. Transferir una cantidad ade- 24 5 No menos de 75%
cuada de ER lndometacina USP a un matraz volumé-
trico adecuado. Agregar una cantidad de acetonitrilo Las cantidades disueltas de indometacina
equivalente al 10% del volumen del matraz y someter (C19H16CIN04),como porcentaje de la cantidad decla-
a ultrasonido para facilitar la disolución, si fuera nece- rada, en los tiempos especificados, se ajustan a Diso-
sario. Diluir con Medio a volumen. lución (711), Tablade Aceptación2.
Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ER lndometa-- Pr~eba 5: ~i el_producto cumple con esta prueba, el
cina USP en Medio, a partir de Soluciónmadre del es- etiquetado md1ca que cumple con la Pruebade Disolu-
tándar, donde L es la cantidad declarada, en mg. ción 5 de la USP.
Sol~~i?nmue~tra: Pas~r una porción de la solución en Medio: S~lución ~mortiguadora de fosfato de pH 6,2
anahs1sa traves de un filtro adecuado. Diluir con Me- (ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Soluciones
dio, si fuera necesario. Amortiguadoras);750 ml
Sistemacromatográfico Aparato 1: 75 rpm
0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) Tiempos: 1; 2; 4; 6; 12 y 24 h
Modo: HPLC Soluci~nmadre del estándar: 0,5 mg/ml de ERlndo--
Detector: UV 235 nm metacma USP en metanol. Someter a ultrasonido si
Columna: 4,6 mm x 100 mm; relleno L1 de 3,5 µm fuera necesario, hasta disolver. '
Temperatura de la columna: 40º Soluciónestándar: 0,025 mg/ml de ER lndometacina
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min USP, a partir de Soluciónmadre del estándardiluida en
Volumen de inyección: 1OµL Medio. Pasara través de un filtro adecuado con un
Aptitud del sistema tamaño de poro de 0,45 µm.
Muestra: Soluciónestándar Sol~~i?nmue~tra: Pas~runa porción de la solución en
Requisitosde aptitud anahs1sa traves de un filtro adecuado con un tamaño
Desviaciónestándar relativa: No más de 3% de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio, si fuera
Análisis necesario.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Condicionesinstrumentales
Calcular la concentración (C;) de indometacina 0Jer Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
(C19H16CIN04)en la muestra retirada del vaso en Modo: UV
cada tiempo de muestreo (1): Longitud de onda analítica: 318 nm
Aptitud del sistema
ResuItado = (rufrs) x Cs Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
ru = respuesta del pico de indometacina de la Desviaciónestándar relativa: No más de 1 0%
Soluciónmuestra Análisis: Reemplazar el volumen de medio retÍrado
rs = respuesta del pico de indometacina de la para el análisis con un volumen igual de Medio recien-
Soluciónestándar temente preparado después de cada muestreo.
Cs = concentración de ERlndometacina USP en la Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónestándar Calcular la concentración (C;) de indometacina
Calcular las cantidades disueltas (Qu) de indometacina (C19H16CINQ4) en la muestra retirada del vaso en
(C19H16CIN04),como porcentaje de la cantidad cada tiempo de muestreo (1): '
declarada, en cada tiempo de muestreo i:
C;= (Au/As)X CsX D
Resultado, = C1x V x (1 /L) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo (1)
Resultado2= {[C2x (V- Vs)]+ [C1x V5]} x (1/L) x 100 As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Resultado;= {[C;x (V - ([i - 1] x Vs))]+ [(C¡;__
11 + (¡¡_ 21 + D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
... + (¡) X Vs]}X (1/ L) X 100 Calcular la cantidad disuelta de indometacina
(C19H16CIN04),como porcentaje de la cantidad
C = concentración de indometacina en la porción declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
de muestra retirada en el tiempo de
muestreo i (mg/ml) Resultado, = (C1x V) x (1 /L) x 100
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada de indometacina (mg/
Cápsula) Resultado2= [(C2x V)+ (C1x V5)] x (1 /L) x 100
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
Medio (ml)
Tolerancias: Ver la Tabla4. Resultado;= {(C;x V) + [(C¡HJ+ (¡¡_ 21 + ... + C1) x V5]} x
(1 /L) X 100
Tabla4 C; = concentración de indometacina en la porción
Tiempo de de muestra retirada en el tiempo de
Tiempo Muestreo Cantidad muestreo (1)(mg/ml)
th) {I\ Disuelta V = volumen de Medio, 750 ml
1 1 10%-30% L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
2 Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada en
2 20%-40%
cada tiempo de muestreo (ml)
4 3 35%-55%
2430 lndometacina / MonografíasOficiales USP 42

Tolerancias: Ver la Tabla5. Cs concentración de ácido 4-clorobenzoicoen la

=
SoluciónestándarB (mg/mL)
Tabla 5 Cu = concentración calculada de indometacina en
la Soluciónmuestra,según se determinó en la
Tiempo Cantidad Disuelta Valoración(mg/mL)
Ch\ (%\ Criteriosde aceptación: No más de 0,44%
1 10-25
2 20-40 REQUISITOSADICIONALES
4 35-55
• ENVASADO Conservaren envases bien
V ALMACENAMIENTO:
cerrados.
6 45-65
Eletiquetado indica la Pruebade Disolución
• ETIQUETADO:
12 65-85 COI) la que cumple el producto.
24 No menos de 80 • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERlndometacina USP
Lascantidades disueltas de indometacina
(C19H16CINO4), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a Diso-
lución (711), Tablade Aceptación2.,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905) lndometacina, Gel Tópico, Preparación
Análisispara uniformidadde contenido
SoluciónA: Disolver17,42 g de fosfato dibásico de Magistral
potasio en 800 mL de agua, ajustando con ácido fosfó-
rico a un pH de 7,5 y diluyendo con agua hasta DEFINICIÓN
1000 mL (soluciónamortiguadora de fosfato de pH La PreparaciónMagistralde Gel Tópico de lndometacina
7,5). contiene no menos de 0,90 g y no más de 1,1O g de
Soluciónestándar: 25 µg/mL de ERlndometacina USP lndometacina en 100 ml de gel.
en una mezcla de metano! y SoluciónA (1:1) Preparar la PreparaciónMagistralde Gel Tópico de lndome-
Soluciónmuestra: 25 µg/mL de indometacina en una tacina según se indica a continuación.
mezcla de metano! y SoluciónA (1:1). Preparar según
se indica a continuación. Transferirel contenido efe 1 lndometacina 1 Oa
Cápsula a un matraz volumétricode 200 mLy agregar Carbómero 941 20a
100 mL de una mezcla de metano! y SoluciónA (1:1).
Aaua Purificada 10 ml
Someter a ultrasonido hasta que el contenido se dis-
perse, diluir con la mezcla de metano! y SoluciónA Alcohol (alcohol etílico al 95%), cantidad
(1:1) a volumen y centrifugar. Diluiruna porción de la suficiente oara obtener 100 ml
solución transparente con fa mezcla de metano! y Solu-
ción A (1:1) hasta obtener la concentración indicada Transferirlndometacinaa un vaso de precipitados adecuado
anteriormente. y disolveren 55 mL de Alcohol.Transferiresta solución a
Condicionesinstrumentales un mortero de vidrio y agregar Carbómero941 lenta-
(VerEspectroscopía (857).)
Ultravioleta-Visible mente para que se disperse por completo. Presionarlos
Modo: UV grumos blancos hasta que se forme un gel homogéneo.
Longitudde onda analítica: 318 nm Agregar lentamente Agua Purificada,mezclando. Agregar
Celda: 1 cm una cantidad suficientede Alcoholpara llevara volumen
Blanco: Metano!y SoluciónA (1:1) final y mezclar.Transferirel Gel Tópico a un envase de
Análisis boca ancha o frasco para ungüento.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra REQUISITOSADICIONALES
Calcularel porcentaje de indometacina (C19H16CINO4) • ENVASADO Envasaren envases imper-
V ALMACENAMIENTO:
en la Cápsula tomada: meables, resistentes a la luz y de boca ancha o en frascos
para ungüento. Almacenar a temperatura ambiente
Resultado= (AufAs)X (CsfCu)x 100 controlada.
Au absorbancia de la Soluciónmuestra
=
• FECHA DEUso: No más de 30 días después de la
LÍMITE
As = absorbancia de la Soluciónestándar fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
tura ambiente controlada.
Soluciónestándar(µg/mL) • ETIQUETADO: Etiquetarindicando que es solo para uso tó-
Cu = concentración nominal de indometacina en la
pico externo. Etiquetarindicando que el envase debe
Soluciónmuestra(µg/mL) mantenerse herméticamente cerrado. Etiquetarindicando
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. la FechaLímitede Uso.

IMPUREZAS
• LÍMITE DEÁCIDO 4-CLOROBENZOICO
Fasemóvil, Diluyente, SoluciónestándarA, Solución
estándar B, Soluciónmuestra,Sistemacromatográ-
fico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica
en la Valoración.
Análisis
Muestras: SoluciónestándarB y Soluciónmuestra
r
Usando las respuestas medidas registradasde los pi-
cos en la Valoración,calcular e porcentaje de ácido
4-clorobenzoico(C1HsCIO2) en fa porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
lndometacina para Inyección
DEFINICIÓN
La lndometacina para Inyeccióncontiene una cantidad de
lndometacina Sódica equivalente a no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de indometa-
cina (C19H16CINO4).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. El espectro de absorción UVdel pico de indometacina
de la Soluciónmuestrapresenta máximosy mínimos a las
USP42 MonografíasOficiales/ lndometacina 2431

mismas longitudes de onda que los de la Soluciónestán- Aptitud del sistema

dar, según se obtienen en la Valoración. Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
VALORACIÓN Desviaciónestándar relativa: No más de 5%
• PROCEDIMIENTO Análisis
Fasemóvil: Metano!, ácido fosfórico y agua Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
(600:1 :400) Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
Diluyente: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua indometacina en la porción de lndometacina para In-
(300:1 :700) yección tomada:
Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ER lndometacina
USP, que se prepara según se indica a continuación. Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Disolver una cantidad adecuada de ERlndometacina
USP con un volumen de acetonitrilo equivalente al 30% ru = área del pico de compuesto relacionado B de
del volumen final y diluir con agua a volumen. indometacina de la Soluciónmuestra
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente rs = área del pico de compuesto relacionado B de
0,5 mg/ml de indometacina en Diluyente,a partir de indometacina de la Soluciónestándar
no menos de 1O envases de lndometacina para Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
Inyección B de lndometacina USP en la Solución
Soluciónmuestra: Nominalmente O,1 mg/ml de indo- estándar(mg/ml)
metacina en Diluyente,a partir de Soluciónmadrede la Cu = concentración nominal de indometacina en la
muestra.Pasar a través de un filtro con un tamaño de Soluciónmuestra(mg/ml)
poro de 0,5 µm o menor. Usar el filtrado. Criterios de aceptación: No más de 2,2%
Sistemacromato9ráfico
0Jer Cromatografla (621 ), Aptituddel Sistema.) PRUEBAS ESPECÍFICAS
Modo: HPLC • SOLUCIÓN RECONSTITUIDA: En el momento de uso, cumple
Detector: UV 240 nm. Para Identificación B, usar un con los requisitos de MedicamentosInyectablesy en Im-
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400 plantes(1), PruebasEspecíficas,
Totalidady transparencia
nm. de soluciones.
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 • PRUEBAS DEEsnRILIDAD (71): Cumple con los requisitos.
Velocidadde flujo: 2 ml/min • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACilRIANAS (85)
Volumen de inyección: 50 µL Soluciónmuestra: Nominalmente 1,0 mg/ml de indo-
Aptitud del sistema metacina en Agua Reactivo LAL, a partir de lndometa-
Muestra: Soluciónestándar cina para Inyección
Requisitosde aptitud Criterios de aceptación: No más de 20,0 Unidades
Factor de asimetría: No más de 2,0 usp de Endotoxina/mg de indometacina
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% • PARTICULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
Análisis queño volumen, cumple con los requisitos.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • PH (791)
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de indo- Solucionmuestra: Una solución en agua (1 en 2000)
metacina (C19H16CIN04)en la porción de lndometa- que contenga 0,3 ml de solución saturada de cloruro
cina para Inyección tomada: de potasio por 100 ml.
Criterios de aceptación: 5,0-7,0
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 • OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Etique-
tado (7), Etiquetasy Etiquetadopara Medicamentos
ru = área del pico de indometacina de la Solución Inyectables.
muestra
rs = área del pico de indometacina de la Solución REQUISITOSADICIONALES
estándar • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la ambiente controlada. Proteger de la luz. Conservar según
Soluciónestándar(mg/ml) se indica en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento
Cu = concentración nominal de indometacina en la (659), Envasadode Inyectables,Envasespara
Soluciónmuestra(mg/ml) reconstitución.
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER lndometacina USP
PRUEBAS DE DESEMPEÑO E~ Compuesto Relacionado B de lndometacina USP
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN Acido 4-clorobenzoico.
ple con los requisitos. C1HsCI02 156,57
IMPUREZAS
• CONTENIDO DECOMPUESTO RELACIONADO 8 DE
INDOMETACINA
Fasemóvil, Diluyente, Soluciónmadre de la muestra,
Soluciónmuestray Sistemacromatográfico: Proce- lndometacina, Supositorios
der según se indica en la Valoración.
Soluciónmadre del estándar: 0,22 mg/ml de ER DEFINICIÓN
Compuesto Relacionado B de lndometacina USP en Los Supositorios de lndometacina contienen no menos de
acetonitrilo 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Soluciónestándar: 0,00044 mg/ml de ER Compuesto indometacina (C19H16CIN04).
Relacionado B de lndometacina USP, que se prepara se- IDENTIFICACIÓN
gún se indica a continuación. Transferir un volumen • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
adecuado de Soluciónmadredel estándara un matraz ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
volumétrico adecuado y agregar un volumen de aceto- gún se obtienen en la Valoración.
nitrilo equivalente al 30% del volumen final. Diluir con
agua a volumen final.
• B. El espectro UV del pico de indometacina de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
2432 lndometacina / MonografíasOficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Preparar ácido fórmico al O,1% diluyendo
1 ml de ácido fórmico con agua hasta 1 L.
Fase móvil: Acetonitriloy So(uciónA (45:55)
Diluyente: Fasemóvil ajustada con hidróxido de sodio
0,2 M (NaOH) a un pH de 8,0
Soluciónde aptitud del sistema: 0,002 mg/ml de ER
lndometacina USP,0,002 mg/ml de ERCompuesto Re-
lacionado A de lndometacina USPy 0,01 mg/ml de ER
Compuesto RelacionadoB de lndometacina USPen
Diluyente
Soluciónestándar: 0,5 mg/ml de ERlndometacina
USPen Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera
necesario.
Soluciónmuestra: Preparar una solución nominalmente
equivalente a 0,5 mg/ml de indometacina en Diluyente,
según se indica a continuación. Triturarno menos de
10 Supositoriosen un vaso de precipitadosy calentar (a
aproximadamente 50º) en un baño de agua hasta que
fundan. Mezclarbien y enfriar.Transferiruna porción
de la masa, equivalente a 1Omg de indometacina, a un
matraz volumetrico de 20 ml y agregar 1O ml de ace-
tonitrilo. Calentar en un baño de agua a 50º hasta di-
solvery diluir con Diluyentea volumen.
Sistemacromato9ráfico
(:ler Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: Arreglode fotodiodos (intervalode barrido
200-600 nm). Los cálculosdeben basarse en los cro-
matogramas obtenidos a 240 nm. Para la prueba de
IdentificaciónB, usar espectros en el intervalo de
barrido.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4 entre compuesto relacio-
nad A de indometacina y compuesto relacionado B
de indometacina, Solucionde aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de indo-
metacina (C19H16CINO4) en la porción de Supositorios
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de indometacina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato O,1 M de pH
7,2 (ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Soluciones
Amortiguadoras);900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Soluciónestándar: ERlndometacina USPa una con-
centración conocida en Medio
USP42
Soluciónmuestra: Proceder según se indica para la
muestra en Disolución{711). Diluircon Medio, según
sea necesario.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 320 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de indometacina (C19H16CINO
1)
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905)
DEDOSIFICACION
Diluyente: Metano!y ácido acético glacial (199: 1)
Soluciónestándar: 25 µg/ml de ERlndometacina USP
en Diluyente
Soluciónmuestra: Colocar 1 Supositorioen un matraz
volumétricode 100 ml que contenga 80 ml de Dilu-
yente, agitar mecánicamente hasta que se disuelvael
Supositorioy diluir con Diluyentea volumen. Filtraruna
porción de la solución, desechando los primeros 15 ml
del filtrado y diluir un volumen del filtrado transparente
con Diluyentehasta obtener una solución con una con-
centracion de 25 µg/ml de indometacina.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Detector: 320 nm
Blanco: Diluyente
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de indo-
metacina (C19H16CINO4) en el Supositoriotomado:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de indometacina en la
Soluciónmuestra (µg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitosen
Uniformidadde Unidadesde Dosificación(905).
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Fasemóvil, Diluyente y Sistemacromatográfico: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar: 0,002 mg/ml de ERlndometacina
USP,0,002 mg/ml de ERCompuesto RelacionadoA de
lndometacina USPy 0,01 mg/ml de ERCompuesto Re-
racionado B de lndometacina USPen Diluyente
Soluciónmuestra: Preparar una solución nominalmente
equivalente a 2,0 mg/ml de indometacina en Diluyente,
según se indica a continuación. Triturarno menos de
1O Supositoriosen un vaso de precipitadosy calentar (a
aproximadamente 50º) en un baño de agua hasta que
fundan. Mezclar bien y enfriar. Transferiruna porción
de la masa, equivalente a 40 mg de indometacina, a un
matraz volumetrico de 20 ml y agregar 1Oml de ace-
tonitrilo. Calentar en un baño de agua a 50° hasta di-
solvery diluir con Diluyentea volumen.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4 entre compuesto relacio-
nado A de indometacina y compuesto relacionado B
de indometacina
USP 42 MonografíasOficiales/ lndometacina 2433

Desviación estándar relativa: No más de 2,8% IDENTIFICACIÓN

Análisis • A. El espectro de absorción UV del pico de indometacina
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de la Soluciónmuestra presenta máximos y mínimos a las
Calcular el porcentaje de compuesto relacionadoA de mismas longitudes de onda que los de la Soluciónestán-
indometacina y compuesto relacionado B de indome- dar, según se obtienen en la Valoración.
tacina en la porción de Supositoriostomada: • B. El tiempo de retención del pico de indometacina de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 según se obtienen en la Valoración.
ru = respuestadel pico de compuesto relacionado VALORACIÓN
A de indometacina o compuesto relacionado • PROCEDIMIENTO
,
B de indometacina de la Soluciónmul!~tra Solución A! Acido fosfórico al 0,2% (v/v) en agua
rs = respuestadel pico de compuesto relacionado Solución 8: Alcohol deshidratadoy alcohol butílico
A de indometacina o compuesto relacionado (80:50)
B de indometacina de la Soluciónestándar Fase móvil: SoluciónBy SoluciónA (39:61). Pasara
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
A de lndometacina USPo ERCompuesto 0,5 µm o menor.
RelacionadoB de lndometacina USPen la Solución estándar: 0,8 mg/ml de ERlndometacina
Soluciónestándar(mg/ml) USPy O,16 mg/ml de ácido sórbico, que se prepara
Cu = concentración nominal de indometacina en la según se indica a continuación. Transferircantidades
Soluciónmuestra (mg/ml) apropiadasde ERlndometacina USPy ácido sórbico a
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no un matraz volumétrico adecuado.Agregar un volumen
especificadaen la porción de Supositoriostomada: de SoluciónA equivalente al 20% del volumen total y
un volumen de SoluciónB equivalente al 30% del volu-
Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu)x 100 men total, y someter a ultrasonido durante 5 minutos.
Diluir con SoluciónA a volumen total.
ru = respuestadel pico de la impureza no Solución muestra: Nominalmente 0,8 mg/ml de indo-
especificadade la Soluciónmuestra metacina, que se prepara según se indica a continua-
rs = respuestadel pico de indometacina de la ción. Transferirun volumen apropiado de Suspensión
Soluciónestándar Oral, recientemente mezcladay sin burbujas de aire, a
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la un matraz volumétrico adecuado.Agregar un volumen
Soluciónestándar(mg/ml) de SoluciónB equivalente al 30% del volumen y some-
Cu = concentración nominal de indometacina en la ter a ultrasonido durante 1O minutos. Diluir con Solu-
Soluciónmuestra (mg/ml) ción A a volumen y pasar a través de un filtro adecuado
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en con un tamaño de .r.oro de 0,5 µm o menor.
cuenta los picos de impurezasmenores de 0,05%. Sistema cromato9rafico
r,ter Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Tabla 1 Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm. Para IdentificaciónA, usar un
Tiempo de Criterios de detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
Retención Aceptación,
nm.
Nombre Relativo No más de(%)
Columna: 8 mm x 1O cm; relleno L1
Compuesto relacionadoA Velocidadde flujo: 3 ml/min
de indometacina 015 O1 Volumen de inyección: 15 µL
Compuesto relacionado B Aptitud del sistema
de indometacina O 25 05 Muestra: Soluciónestándar
lndometacina 1 - Requisitosde aptitud
Cualquierotra impureza Resolución: No menos de 4,0 entre ácido sórbico e
individualno identificada - O1 indometacina
Impurezastotales - 20 Factorde asimetría: No más de 2,0 para
indometacina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
REQUISITOS
ADICIONALES indometacina
• ENVASADO Conservaren envasesbien
y ALMACENAMIENTO: Análisis
cerJadosy a temperatura ambiente controlada. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ESTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade indo-
ERlndometacina USP metacina (C19H16CINO4) en la porción de Suspensión
ERCompuesto RelacionadoA de lndometacina USP Oral tomada:
Ácido 2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acético.
C12HnNO3 219,24 Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
E~ Compuesto RelacionadoB de lndometacina USP
Acido 4-clorobenzoico. ru = respuestadel pico de indometacina de la
C1HsCIO2 156,57 Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de indometacina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlndometacina USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
lndometacina, Suspensión Oral Cu = concentración nominal de indometacina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
DEFINICIÓN Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
La SuspensiónOral de lndometacina contiene no menos de PRUEBASDE DESEMPEÑO
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declaradade (711)
• DISOLUCIÓN
indometacina (C19H16CINO4). Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
fosfato 0,01 M de pH 7,2, que se prepara disolviendo
2434 lndometacina / MonografíasOficiales USP 42

1,36 g de fosfato monobásico de potasio en 1 litro de Criterios de aceptación: No más de 0,44%

agua y ajustando con hidróxido de sodio O,1 N a un
pH de 7,2 ± 0,1. PRUEBASESPECÍFICAS
Medio: Soluciónamortiguadora;900 ml • PH (791): 2,5-5,0
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 20 min REQUISITOSADICIONALES
Solución estándar: ER lndometacina USP a una con- • ENVA~ADO_Y
ALMACENA~IENTO:
Almacenar a una tempera-
centración conocida en Medio. [NOTA-Se puede usar tura inferior a 30º y evitar temperaturas superiores a 50º.
una cantidad de metanol que no exceda el 1,0% del Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.
volumen de la Soluciónestándarpara disolver el Están- Pr~teger de la congelacion.
dar de Referencia USP antes de la dilución con el Medio • EsTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
y la.soluc!9n puede someterse,a ultrasonido para lograr' ERlndometacina USP
la d1~siluc1oncompleta del ~standar de R1:ferenciaUSP.] El3Compuesto Relacionado B de lndometacina USP
Soluc1onmuestra: Transferir a la superficie del Medio Acido 4-clorobenzoico.
en el vas? de disolución un volumen de Suspensión C1HsCIO2 156,57
Oral,_rec1entement~ mezclada y sin burbujas de aire,
nominalmente equivalente a 25 mg de indometacina.
Filtrar porciones de la solución en análisis y diluir ade-
cuadamente con Medio, si fuera necesario.
Condiciones instrumentales lndometacina Sódica
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 320 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de indometacina (C19H16CINO
1)
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACION
(905)
Para envases unitarios
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• VOLUMEN
DEENTREGA
(698) C19H1sCINNaO4 · 3H2O 433 82
Para envases de unidades múltiples 1H-lndole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy- '
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. 2-methyl-, sodium salt, trihydrate;
1-(p-Clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetato de sodio
IMPUREZAS trihidrato [74252-25-8]. '
• CONTENIDO
DECOMPUESTO
RELACIONADO
B DE ~~ra 3~n
INDOMETACINA
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y DEFINICIÓN
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en La lndometacina Sódica contiene no menos de 98,0% y no
la Valoración. más de 102,0% de indometacina sódica (C19H15CINNaO 4)
Solución madre del estándar: 0,09 mg/ml de ER calculado con respecto a la sustancia seca. '
Compuesto Relacionado B de lndometacina USP en So-
lución B IDENTIFICACIÓN
Solución estándar: 0,0018 mg/ml de ERCompuesto • A.
R~lacio~ad? B de ln~ome!~cina USP, gue se prepara se- Muestra: Una cantidad pequeña
gun se indica a continuac1on. Transferir una cantidad Análisis: Incinerar la Muestrasobre un alambre de pla-
adecuada de Soluciónmadre del estándara un matraz tino en una llama no luminosa.
volun:i~trico a~ecuado que contenga un volumen de Criteriosde aceptación: Se produce una llama de
So/uc,onB equivalente al 30% del volumen total y diluir color amarillo intenso.
con SoluciónA a volumen total. • B.., El tiempo de retención del pico principal de la So/u-
Aptitud del sistema c,onmuestracorresponde al de la Solución estándar,se-
Muestra: Soluciónestándar gún se obtienen en la Valoración.
Requisitosde aptitud • C. El espectro UV-Vis del pico princ~al de la Solución
Factorde capacidad, le': No menos de 1,0 muestracorresponde al de la So/ucionestándar,según se
Desviación estándar relativa: No más de 2 5% obtienen en la Valoración.
Análisis '
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar VALORACIÓN
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
• PROCEDIMIENTO
Solución A: ~cido fórmico al O,1% en agua
indometacina en la porción de Suspensión Oral
Solución B: Acido fórmico al 0,025% en acetonitrilo
tomada:
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Tabla 1
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
Tiempo Solución A Solución B
B de indometacina de la Soluciónmuestra fmln) (%\ (%)
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de indometacina de la Soluciónestándar o 70 30
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado 2 70 30
B de lndometacina USP en la Solución 20 15 85
estándar(mg/ml) 25 15 85
Cu = concentración nominal de indometacina en la 26 70 30
Soluciónmuestra(mg/ml)
30 70 30

Diluyente: SoluciónBy SoluciónA (45:55) ajustado con

hidróxido de sodio 0,2 M a un pH de 8,0
USP 42
Solución de aptitud del sistema: 0,82 mg/ml de ER
lndometacina USP, 0,002 mg/ml de ERCompuesto Re-
lacionado A de lndometacina USPy 0,002 mg/ml de
ERCompuesto Relacionado B de lndometacina USP en
Diluyente.Someter a ultrasonido hasta disolver.
Solución estándar: 0,82 mg/ml de ER lndometacina
USP disuelto en una cantidad mínima de acetonitrilo.
Diluir con Diluyentea volumen. Someter a ultrasonido
hasta disolver.
Solución muestra: 1,0 mg/ml de lndometacina Sódica
trihidrato en Diluyente.Someter a ultrasonido hasta
disolver.
Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: 240 nm. Para IdentificaciónC, usar un detec-
tor de arreglo de diodos en el intervalo 190-400 nm.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 40°
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de indometacina y compuesto
relacionado B de indometacina son 0,50 y 0,67,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1O entre compuesto rela-
cionado A de indometacina y compuesto relacionado
B de indometacina, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0 para indometa-
cina, Soluciónestándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%, So-
lución estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de indometacina sódica
(C19H1sCINNaO4)en la porción de lndometacina Só-
dica tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlndometacina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de lndometacina Sódica en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
M,1 = peso molecular de indometacina sódica
anhidra, 379,78
M,2 = peso molecular de indometacina, 357,79
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• LÍMITEDE ACETONA
Solución estándar: Transferir 1,0 ml de acetona a un
matraz volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volu-
men. Transferir 1,0 ml de esta solución a un matraz
volumétrico de 200 ml, diluir con agua a volumen, ta-
par y enfriar en un baño de hielo.
Solución muestra: Transferir 100 mg de lndometacina
Sódica a un tubo de centrífuga de 15 ml y disolver en
1,0 ml de agua fría. Mientras se mezcla esta solución
en un mezclador de vórtice, agregar 1,0 ml de ácido
clorhídrico 0,24 N, centrifugar inmediatamente y filtrar
el sobrenadante. Recoger ef filtrado en un tubo ade-
cuado, tapar y enfriar en un baño de hielo.
Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
MonografíasOficiales/ lndometacina 2435
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: 3 mm x 1,8 m; soporte S3
Temperaturade la columna: 165º
Gas transportador: Nitrógeno
Volumen de inyección: 3 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde capacidad, k': 4-7 para acetona
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[NOTA-Usar la técnica de lavado con disolvente, con
agua como agente de lavado, y registrar los cromato-
gramas durante 6 minutos.]
Calcular el porcentaje de acetona en la porción de ln-
dometacina Sódica tomada:
Resultado= SG(l0/Wu)(ru/rs)
SG = peso específico de acetona, 0,79
Wu = cantidad de lndometacina Sódica tomada para
preparar la Soluciónmuestra(mg)
ru = área del pico de acetona de la Solución
muestra
rs = área del pico de acetona de la Solución
estándar
Criteriosde a~eptación: No más de O,1%
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente y Sis-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERlndometacina
USP, de ERCompuesto Relacionado A de lndometacina
USPy de ERCompuesto Relacionado B de lndometa-
cina USP, disueltos en una cantidad mínima de acetoni-
trilo. Diluir con Diluyentea volumen. Someter a ultraso-
nido hasta disolver.
Solución muestra: 1,0 mg/ml de lndometacina Sódica
en Diluyente.Someter a ultrasonido hasta disolver.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1O entre compuesto rela-
cionado A de indometacina y compuesto relacionado
B de indometacina
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,5% para
compuesto relacionado A de indometacina, com-
puesto relacionado B de indometacina e
indometacina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
indometacina o compuesto relacionado B de indome-
tacina en la porción de lndometacina Sódica tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de indometacina o compuesto relacionado
B de indometacina de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Soluciónestándar
Cs = concentración del Estándar de Referencia USP
correspondiente en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración de lndometacina Sódica en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
no especificada en la porción de lndometacina Sódica
tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
2436 lndometacina / MonografíasOficiales USP 42

ru = respuesta del pico de cualquier impureza Insulina {porcina) [12584-58-6].

individual no especificada de la Solución GIVEQ(CASVCSLYQLENYC
N
muestra !'VNQHL~GSH LVEALYLV¿~

rs = respuesta del pico de indometacina de la C254HmN6sO1sS6

Soluciónestándar
5733,49
Insulina (bovina) [11070-73-8].
Cs = concentración de ER lndometacina USP en la
Soluciónestándar(mg/mL) DEFINICIÓN
Cu = concentración de lndometacina Sódica en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. Cambio en la redacdón:

Tabla2
...LaInsulina es una hormona peptídica bicatenaria que con-
siste de 51 aminoácidos, cuya estructura corres¡>ondea la
Criterios de la insulina nativa producida in.vivo por las células beta
de del páncreas. La cadena A está compuesta por 21 aminoá-
Acepta- cidos y la cadena B está compuesta por 30 aminoácidos.
Tiempo de clón, &USP42 Se obtiene a partir del páncreas de animales sanos,
Retención No más de bovinos, porcinos o ambos, usados como alimento por los
Nombre Relativo (O/o) seres humanos. Su potencia es no menos de 26,5 Unida-
Compuesto relacionado A de indo- des USP de lnsulina/mg, calculada con respecto a la sus-
metacina 050 O 2• tancia seca. La Insulina que se etiqueta como purificada
Compuesto relacionado B de indo- contiene no menos de 27,0 Unidades USP de lnsulina/mg,
metacina O 67
- calculadas con respecto a la sustancia seca . .... usp
42
[NOTA-Una Unidad USP de Insulina equivale a 0,0342 mg
lndometacina 1O - de Insulina bovina pura o 0,0345 mg de Insulina porcina
Cualquier impureia individual no es- pura.]
oecificada - 05
lmourezas totales - 1 o• IDENTIFICACIÓN
• Lasuma de los porcentajesde compuesto relacionadoA de indometaci- • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
na y compuesto relacionadoB de indometacinaes no más de 0,2%. ción muestracorresponde al de la especie apropiada de la
• Excluyendolos porcentajesde compuesto relacionadoA de indometaci- Soluciónde identificación,según se obtienen en la
na y compuesto relacionadoB de indometacina. Valoración.
PRUEBASESPECÍFICAS [NOTA-Puede ser necesario inyectar una mezcla de Solu-
• PÉRDIDA PORSECADO (731) ción muestray Soluciónde identificación.]
Análisis: Secar a 100° durante 2 horas a una presión
que no exceda de 5 mm de mercurio. Eliminarlo siguiente:
Criterios de aceptación: 11,5%-13,5%
• OTROS REQUISITOS: Cuando la etiqueta indica que la lndo- .... B. MAPEO DEPÉPTIDOS
metacina Sódica es estéril, cumple con los requisitos de Solución amortiguadora de sulfato: Sulfato de amonio
Pruebasde Esterilidad(71) y de Pruebade Endotoxinas 2,0 M y ácido sulfúri.co0,5 M (1 :1)
Bacterianasen lndometacinapara Inyección.Cuando la Solución enzimática: Proteasa V-8 de Staphylococcus
etiqueta indica que la lndometacina Sódica debe some- aureusen agua con una actividad de 500 unidades/mL
terse a procesamiento adicional durante la preparación Solución amortiguadorade HEPES:HEPESO,1 M
de formas farmacéuticas inyectables, cumple los requisi- (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico).
tos de Pruebade EndotoxinasBacterianasen lndometacina Ajustar con hidróxido de sodio 5 M a un pH de 7,5
para Inyección. antes de diluir con agua a volumen final.
REQUISITOSADICIONALES Soluciónk Acetonitrilo, agua y Soluciónamortiguadora
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien de sulfato(100:700:200)
cerrados y resistentes a la luz. Solución 8: Acetonitrilo, agua y Soluciónamortiguadora.
• ETIQUETADO: Cuando está destinada para uso en la pre- de sulfato(400:400:200)
paración de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta Fase móvil: Ver la Tabla 1.
indica que es estéril o que debe someterse a procesa-
miento adicional durante la preparación de formas farma- Tabla 1
céyticas inyectables. Tiemno lmln) Solución A (O/o) Solución B lO/o\
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) o 90 10
ERlndometacina USP
ERCompuesto Relacionado A de lndometacina USP 60 .30 70
Ácido 2-(5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il)acético. 65 o 100
(C12HnNO3) 219,24 70 o 100
E~ Compuesto Relacionado B de lndometacina USP 71 90 10
Acido 4-clorobenzoico. 86 90 10
(C1HsCIO2) 156,57
Soludón de digestión estándar: 2 mg/mL de ERInsu-
lina USPde la especie apropiada en ácido clorhídrico
O,OlN. Transferir 500 µL de la solución resultante a un
vial lim.1pio.Agregar 2,0 mL de Soluciónamortiguadora
....
Insulina de HEPES .y 400 µL de Soluciónenzimática,e incubar a
25º durante 6. horas. Detener la djgestión, agregando
GlVEQC~TSI CSLYQLEN~ N
2,9 ml de Soluciónamortiguadorade sulfato•.
FVNQHL(GSH LVÉALYLVCG Solución.de digestión muestra: 2 mg/mL de Insulina
en ácido clorh1drico 0,01 N, mezclar hasta disolver.
Transferir 500 µL de la solución resultante a un vial lim•
5777,54 pio.. Agregar.2,0 ml de Soluciónamortiguadorade HEPES
y 400 µL de Soluciónenzimática,e incubar a 25° du-
USP42 MonografíasOficiales/ Insulina 2437

rante 6 horas. Detenerla digestión, ª. gregando 2,9 ml Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
de Soluciónamortiguadora áe sulfato. J>.USP42
Sistemacromatográfico
.0ferCromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC Agregarlo siguiente:
Detector: UV 214 nrn
Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno L1 "-• c.VALORACIÓN (121), Valoración,•
DE INSULINA Pruebade
Temperaturade 1.acolumna: 40" Bioidentidad:Cumple con los requisitos.i..usP42
Velocidadde flujo: 1 ml/min VALORACIÓN
Aptitud del sistema • PROCEDIMIENTO
Muestra: .Soluciónde digestiónestándar
Requisitosde aptitud SoluciónA: Disolver28,4 g de sulfato de sodio anhidro
Comparabilidadde los cromatogramas: El cromato- en 1000 ml de agua. Pipeteary transferir 2,7 ml d~
.gramade la_Soluciónde digestiónestándarcorres- ácido fosfórico a la solucióny ajustarcon etanolam1naa
un pH de 2,3, si fuera necesario.
•.pondeal cromatogramaefereferenciapr_ ovisto con el Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
ERInsulinaUSPde la especieapropiada.
Resolución: No menos de 1,9 entre los fragmentos Entibiar el acetonitrilo a una temperatura de no menos
de digestión II y 111 de 20º para evitar precipitación.]
Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de Insu-
[NOTA-El FragmentoI tiene el f!1ismotiempo de elu-
lina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo a tem-
ción en insuflnaporcina e lnsuhnaHumana;el Frag-
mento II tiene el mismo tiempo de elución en Insulina peratura ambiente durante no menos de 3 días para
obtener una solución que contenga no menos de 5%
Humanae.insuli,:iabovina y p~i:cina;'t el ~ragme~to111 de desamidoinsulina A-21.
tiene el mismo tiempo de eluc1onen msuhnabovina y
[NOTA-La Soluciónde identificación, SoluciónestándarY,
porcina.} Soluciónmuestrase pueden almacenardurante un ma-
Factorde asimetría: No más de 1,5
Análisis ximo de 12 horas a temperatura ambiente o durante un
máximo de 48 horasen un refrigerador.]
Muestras: Soluciónde digestiónestándary Soluciónde
digestiónmuestra Soluciónde identificación: 0,6 mg/ml de ERInsulina
Usando.elprograma de gradientes,realizaruna deter-, PorcinaUSPy de ERInsulinaBovina USPen ácido clor-
minación con un blanco. Inyectar, por separado,volu- hídrico 0,01 N
menes igualesde la Soluciónde digestiónestándary la Soluciónestándar: 1,5 mg/ml de insulina de la especie
Soluciónde digestiónmuestra,y registrar las respuestas apropiada ya sea ERInsulinaPorcinaUSPo ERInsulina
Bovina USPen ácido clorhídrico 0,01 N. Parainsulina
de cada pico.
Criteriosde aceptación: El perfil cromatográficode la de especiesmezcladas,preparar una solución que con-
Soluciónde di9.estiónmuestracorrespondeal de la Solu- tenga 1,3 mg/ml de ERInsulina PorcinaUSPy
ciónde digestiónestándar.i..usP42 0,25 mg/ml de ERInsulinaBovina USPen ácido clorhí-
drico 0,01 N.
Soluciónmuestra: 1,5 mg/ml de Insulinaen ácido
Agregarlo siguiente: clorhídrico 0,01 N
Sistemacromato9ráfico
"-• B. PRocmlMIENTOSANAÚTicos FISICOQUÍMICOS
PARAINSU- r,JerCromatografia (621}, Aptituddel Sistema.)
LINAS(121.1 }, Mapeode Péptidos: Procedersegún se in- Modo: HPLC
dica en el capítulo, excepto que se deben usar-la Fase Detector: UV 214 nm
móvily Aptituddel sistemasiguientes. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Fasemovil: Ver la Tabla1. Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Tabla 1
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Tiemno lmln\ Soludón A(%\ Soludón B (%) Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
o 90 10 estándar
60 30 70 Requisito~de aptitud . .
65 o 100 Resolucion: No menos de 2,0 entre insulinay desa-
mido insulinaA-21, Soluciónde aptituddel sistema
70 o 100 Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
71 90 10 insulina, Soluciónde aptituddel sistema
86 90 10 Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ciónestándar
Aptitud del sistema Análisis
Muestra: Soluciónestándar Muestras: Soluciónde identificación,
Soluciónestándary
Requisitosde aptitud Soluciónmuestra
Resolución: No menos de 1,9 entre los frngmentos Medir las respuestasde los picos de insulinay desar:iJdo
de digestión II y 111 insulinaA-21, usando el cromatogramade la Soluc,on
[NOTA-El FragmentoI tiene el mismo tiempo de elu- de identificación
para identificar los picos de insulina.
ción en insulina porcina e InsulinaHumana;el Frag- Parala Insulinaderivadade una sola especie,calcular la
mento II tiene el mismo tiempo de elución en Insulina potencia con respectoa la sustancias\n secar,en U~i;
Humanae insulina bovina y porcina;y el Fragmento111 dades USPde lnsulina/mg, de la Insulinaen la Soluc,on
tiene el mismo tiempo de elución en insu.linabovina y muestra:
pordna.J ·
Factorde asimetría: No más de 1,5 para los frag- Resultado= (I.ru/I.rs)
x ( Cs/Cu)
mentos de digestión II y 111
Comparabilidadde los cromatogramas: El cromato- I.ru = suma de las respuestasde los picos de insulina
grama de la Soluciónestándarcorrespondeal croma- y desamido insulinaA-21 de la Solución
tograma de referenciaprovisto con ra insulina de la muestra
especieapropiada..
2438 Insulina / MonografíasOficiales USP 42

I.rs = suma de las respuestasde los picos de insulina transferir 1 ml de SoluciónestándarA a un matraz volu-
y desamido insulina A-21 de la Solución métrico de 1O ml, diluir con ácido clorhídrico 0,01 N a
estándar volumen y mezclar.
Cs = concentración de insulina de la especie Solución estándar C: 0,0375 mg/ml de insulina de la
apropiada, ya sea ERInsulina Bovina USPo especieapropiada, ya sea ERInsulina Bovina USPo ER
ERInsulina Porcina USPen la Solución Insulina Porcina USPen ácido clorhídrico 0,01 N, que se
estándar(Unidades USPde lnsulina/ml) prepara según se indica a continuación. Pipeteary
Cu = concentración de Insulina en la Solución transferir 1 ml de SoluciónestándarB a un matraz volu-
muestra(mg/ml) métrico de 1O ml, diluir con ácido clorhídrico 0,01 N a
Parala Insulina derivada de una mezcla de insulina volumen y mezclar.
bovina e insulina porcina, calcular la potencia total Solución muestra: 3,75 mg/ml de Insulina en ácido
como la suma de las potencias de la insulina bovina y clorhídrico 0,01 N. Prepararla solución en un vial con
la insulina porcina determinadaspor separado. tapón, tapar el vial y agitar suavementehasta disolver.
Criteriosde aceptación: No menos de 26,5 Unidades Almacenarla solucion durante no más de 2 horas a
USPde lnsulina/mg con respecto a la sustanciaseca; la temperatura ambiente o durante no más de 12 horas
Insulina que se etiqueta como purificada contiene no en un refrigerador.
menos de 27,0 UnidadesUSPde lnsulina/mg con res- Sistema cromatográfico
pecto a la sustanciaseca. (Ver Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
OTROSCOMPONENTES Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Agregar lo siguiente: Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
DE CINC (S91), Procedimiento,
•• DETERMINACIÓN Métodode Volumen de inyección: 20 µL
Ditizona Aptitud del sistema
Muestra:. .1Omg Muestras: Soluciónde aptituddel sistema,Soluciónes-
Criteriosde. aceptacion: No más de 1,0% con respecto tándarA, SoluciónestándarB y SoluciónestándarC
a la sustanciaseca.usp42 [NOTA-Ajustar la composición de la Fasemóvily la du-
ración de la elución isocráticapara obtener un tiempo
IMPUREZASY SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CON EL de retención de aproximadamente 31 minutos para la
PRODUCTO insulina, con la desamido insulina A-21 eluyendo justo
antes del inicio de la fase de elución por gradiente.]
Requisitosde aptitud para la Soluciónde aptitud del
Cambio en la redacdón: sistema
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
• "-SUSTANCIAS
RElAOONADASCON El PRODUCT04usP42 mido insulina A-21
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
en 1000 ml de agua. Pipeteary transferir 2,7 ml de insulina
ácido fosfórico a la solución y ajustar con etanolamina a Requisitosde aptitud para las Soluciones estándar
un pH de 2,3, si fuera necesario. Calcular el factor X,:
Solución B: Acetonitrilo y SoluciónA (18:82)
Solución C: Acetonitrilo y SoluciónA (50:50) X, = (rs!rA)x D
Fase móvil: Ver la Tabla2.
rs = respuestadel pico de la SoluciónestándarB
Tabla 2
rA = respuestadel pico de la SoluciónestándarA
D = factor de dilución, 1O
Tiempo Soluclón B Soluclón e Resultado: Entre 0,91 y 1,09
(mln) (%) (%) Calcular el factor X2:
o 81 19
60 81 19 X2= (rcfo) x D
85 36 64 re = respuestadel pico de la SoluciónestándarC
91 36 64 rA = respuestadel pico de la SoluciónestándarA
92 81 19 D = factor de dilución, 100
Resultado: Entre 0,7 y 1,3
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de Insu- Análisis
lina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo a tem- Muestra: Soluciónmuestra
peratura ambiente durante no menos de 3 días para Calcular el porcentaje de insulina, desamido insulina A-
obtener una solución que contenga no menos de 5% 21 y otras •sustanciasrelacionadasde insulina.um2 en
de desamido insulina A-21. la porción de Insulina tomada:
[NOTA-Las tres Solucionesestándarse pueden almace- Calcular el porcentaje de Insulina (%{):
nar durante un máximo de 12 horas a temperatura am-
biente o durante un máximo de 48 horas en un Resultado= (nlrr)x 100
refrigerador.)
Solución estandar A: 3,75 mg/ml de insulina de la es- n = respuestadel pico de insulina de la Solución
pecie apropiada, ya sea ERInsulina Porcina USPo ER muestra
Insulina Bovina USPen ácido clorhídrico 0,01 N. Para rr = suma de las respuestasde todos los picos de
insulina de especiesmezcladas,preparar una solución la Soluciónmuestra
que contenga 3,2 mg/ml de ERInsulina Porcina USPy Calcular el porcentaje de desamido insulina A-21 (%0):
0,6 mg/ml de ERInsulina Bovina USPen ácido clorhí-
drico 0,01 N. Resultado= (ro!rr)x 100
Solución estándar B: 0,375 mg/ml de insulina de la
especieapropiada, ya sea ERInsulina Bovina USPo ER r0 = respuestadel pico de desamido insulina A-21
Insulina PorcinaUSPen ácido clorhídrico 0,01 N, que se de la Soluciónmuestra
prepara según se indica a continuación. Pipeteary rr = suma de las respuestasde todos los picos de
la Soluciónmuestra
USP 42 MonografíasOficiales/ Insulina 2439

Calcularel porcentaje de otras •sustancias.,.usm • EsTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
relacionadas de insulina: ERInsulinaPorcina USP
ERInsulinaBovinaUSP
Resultado= 100 - (%1 + %D)
Criterios de aceptación: No más de 10,0% de desa-
mido insulinaA-21 y no más de 5,0% de otras •sustan-
cias.,.usP42
relacionadas de insulina Insulina, Inyección
Para la Insulinaderivada de una sola especie, medir la
respuesta de cualquier pico correspondiente a insulina
DEFINICIÓN
bovina o porcina y calcular su concentración como
porcentaje de rr. la cantidad de contaminación cru- La Inyecciónde Insulinaes una solución isotónica y estéril
zada es no más de 1,0%. de Insulina.Su potencia, basada en la suma de los com-
ponentes insulinay desamido insulina, es no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la potencia declarada en
,cambio en la redacélón: la etiqueta, expresada en Unidades USPde lnsulina/ml.
• "PROCEDIMIENTOS ANALÍnCOS FISICOQUÍMICOS PARAINSULI- IDENTIFICACIÓN
NAS (121.1}, Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular: • A. Eltiempo de retención del pico de insulina de la Solu-
Cumple con los requisitos,.,.uSP42 ción muestraA o la SoluciónmuestraB corresponde al de
Criterios de aceptación: No más de 1,0% la especie apropiada de la Soluciónde identificación,se-
gún se obtienen en la Valoración.[NOTA-Puedeser nece-
IMPUREZAS RELACIONADASCON EL PROCESO sario inyectar una mezcla de Soluciónmuestray Solución
de identificación.]
Agregar lo siguiente: VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
"• CONTENIDO No más de 1O ng/mg, de-
DEPROINSULINA: Solución A: Disolver28,4 g de sulfato de sodio anhidro
terminado mediante un método validado,.,.usP42 en 1000 ml de agua. Pipetear y transferir 2,7 ml de
ácido fosfóricoa fa solución, y a¡ustar con etanolamina
PRUEBAS ESPECÍFICAS a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (26:74). [NOTA-
'Eliminarlo siguiente: Entibiarel acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.]
"• VALORACIÓN DEINSULINA (121 }, Valoración,Pruebade Bioi- Solución de aptitud del sistema: 1,5 m9/ml de insu-
d(Jntidad: Cumple con los requisitos..,.usP42 lina de la especie apropiada, ya sea insulina bovina o
• PERDIDA PORSECADO (731) insulina porcina, en ácido clorhídrico0,01 N. Para insu-
Muestra: 200 mg lina de especies mezcladas, preparar una solución que
Análisis: Secar la Muestraa 105º durante 16 horas. contenga 1,3 msi/ml de insulina bovina y 0,25 mg/ml
Criterios de aceptación: No más de 10,0% de insulina porcina en ácido clorhídrico0,01 N. Dejar
en reposo a temperatura ambiente durante no menos
de 3 días para obtener una solución que contenga no
Eliminarlo siguiente: menos de 5% de desamido insulinaA-21.
Solución de identificación: 0,6 mg/ml de ERInsulina
DECINC(591}, Procedimiento,
"• DETERMINACIÓN Método de BovinaUSPy 0,6 mg/ml de ERInsulinaPorcina USPen
Ditizona ácido clorhídrico0,01 N
Muestra: 1Omg Solución estándar: 1,5 mg/ml de ya sea ERInsulina
Criterios de aceptación: No más de 1,0% con respecto BovinaUSPo ERInsulinaPorcina USPen ácido clorhí-
a la sustancia seca.,.usp42 drico 0,01 N. Para insulina de especies mezcladas, pre-
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1O parar una solución que contenga 1,3 mg/ml de ERIn-
Unidades USPde Endotoxina/mg de insulina sulina BovinaUSPy 0,25 mg/ml de ERInsulina Porcina
• PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI- USPen ácido clorhídrico0,01 N.
CROORGANISMOS ESPECIFICO$ (62): El recuento total bacte- Solución muestra A (para Inyeccionescon un contenido
riano no excede de 3 x 10 ufc/g, realizando la prueba
2 declarado de 40 Unidades USPde lnsulina/ml): Agre-
sobre una porción de aproximadamente 0,2 g pesados gar 2,5 µL de ácido clorhídrico9,6 N por cada ml de
con exactitud. un volumen de Inyecciónmedido con exactitud. Si se
produjera una suspensión, dejar que se clarifiquey
REQUISITOSADICIONALES mezclar.
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO: Solución muestra B (para Inyeccionescon un contenido
permeables. Almacenaren un congelador. Proteger de la declarado de 100 Unidades USPde lnsulina/ml): Agre-
luz. gar 2,5 µL de ácido clorhídrico9,6 N por cada ml efe
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando la especie o especies un volumen de Inyecciónmedido con exactitud. Si se
animales con las que está relacionada, como porcina, bo- produjera una suspensión, dejar que se clarifiquey mez-
vina o como una mezcla de porcina y bovina. Si la Insu- clar. [NOTA-Puedeser necesario combinar varios enva-
lina es purificada, etiquetarla como tal. ses individualespara obtener un volumen suficiente de
la muestra.] Pipetear y transferir 2 ml de esta solución a
un matraz volumétrico de 5 ml, diluir con ácido clorhí-
drico 0,01 N a volumen y mezclar.
[NOTA-LaSoluciónde identificación,Soluciónestándary
Solucionesmuestrapueden almacenarse a temperatura
ambiente durante un máximo de 12 horas o en un re-
frigerador durante un máximo de 48 horas.]
Sistema cromatográfico
(Yer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
2440 Insulina / MonografíasOficiales
Modo: HPLC
Detector: UV214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulinay desa-
mido insulinaA-21, Soluciónde aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina,Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación,Soluciónestándary
ya sea SoluciónmuestraA o SoluciónmuestraB
r-..:,edir_
las respuestas de los picos de insulinay desamjdo
insulinaA-21, usando el cromatograma de fa So/ucion
de identificaciónpara identificarlos picos de insulina.
Para Inyeccionespreparadas a partir de una sola espe-
cie, calcular la potencia, en Unidades USPde Insulina/
mL, de la porción de Inyeccióntomada:
Resultado= (Iru/Irs) x Cs x D
Iru = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulinaA-21 de la Solución
muestra
Irs = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulinaA-21 de la Solución
estándar
Cs = concentración de ya sea ERInsulinaBovina
USPo ERInsulinaPorcina USPen la Solución
estándar(Unidades USPde lnsulina/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Para Inyeccionespreparadas a partir de una mezcla de
insulinabovina e insulina porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potencias de la insulina
bovina y la insulinaporcina, determinadas por
separado, según se indicó anteriormente.
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USPde
lnsulina/mL
OTROS COMPONENTES
DECINC(591), Método de Ditizona:
• DEilRMINACIÓN
10-40 µg por cada 100 Unidades USPde Insulinade la
especie apropiada
IMPUREZAS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS CON EL
PRODUCTO
• PROCEDIMIENTOS
ANALÍTICOS
FISICOQUÍMICOS
PARAINSULINAS
(121.1), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular
Proceder según se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la si-
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos.
Soluciónmuestra: Agregar cuantitativamente4 µL de
ácido clorhídrico6 N por cada mL a un volumen de
Inyecciónmedido con exactitud y mezclar.
Criterios de aceptación: No más de 2,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH (~91): 7,0-7,8
• PARTICULAS
ENINYECTABLES
(788): Para inyeccionesde pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• PRUEBA BACilRIANAS(85): No más de 80
DE ENDOTOXINAS
Unidades USPde Endotoxina/100 Unidades USPde
Insulina
DEEsnRILIDAD(71), Pruebade Esterilidaddel Pro-
• PRUEBAS
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
los requisitos.
USP 42
• MEDICAMENTOS
INYECTABLES (1): Cumple
v ENIMPLANTES
con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
V ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservaren el envase
multidosissin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse.Almacenaren un refrigerador.Prote-
ger de la luz solar. Evitarsu congelación.
• ETIC;lUETADO: Etiquetarin9icand_ola especie o especies
an11:1alescon las que esta relacionada,ya sea porcina,
bovina o una mezcla de porcina y bovina. Si la Inyección
de Insulinase produce a partir de insulina purificada,eti-
quetarla como tal. Etiquetarindicando que debe almace-
narse en un refrigeradory que debe evitarse la congela-
ción. La etiqueta indica la potencia en Unidades USPde
lnsulina/ml.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERInsulinaBovinaUSP
ERInsulinaPorcina USP
Insulina Asparta
ERGFFYTOKT
C2s6H3s1
N6sO19S6 5825,54
288-L-~partic acid-insulin(human)
288-L-Acidoaspártico-insulina(humana) [116094-23-6].
DEFINICIÓN
La lnsuli~a~parta es un péptido b~catenarioque contiene
51 ammoac1dos.La cadena A esta compuesta por 21 ami-
noácidos y la cadena B está compuesta por 30 aminoáci-
dos. Su estructura primaria es identica a la de la Insulina
Humana, excepto que tiene un ácido aspártico en lugar
de prolina en fa posición 28 de la cadena B. Como la
insulina humana, la insulinaasparta contiene 2 enlaces di-
sulfuro intercatenariosy 1 enlace disulfurointracatenario.
La InsulinaAsparta se produce mediante métodos basados
en tecnología de ADNrecombinante. La presencia de
ADNde células huésped en la InsulinaAsparta es especí-
fica del proceso. La capacidad del proceso para depurar el
ADNderivado de células huésped requiere validacióny se
determina mediante métodos validados. El contenido de
proteínas derivadas de células huésped está por debajo
del límite aprobado por la autoridad competente. Elcon-
tenido de precursor de cadena simple se determina me-
diante un método sensible adecuado y está por debajo
del límite aprobado por la autoridad competente. La Insu-
lina Asparta contiene no menos de 90,0% y no más de
104,0% de insulinaasparta (C2s6H3s1 N6sO19S6) más insu-
lina asparta A21Asp,insulinaasparta 83Asp, insulinaas-
parta 83isoAspe insulinaasparta B28isoAsp,con respecto
a la sustancia seca. [NOTA-1Unidad USPde InsulinaAs-
parta equivale a 0,0350 mg de insulinaasparta pura.]
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la V,aloración. ,
• B. PROCEDIMIENTOSANALITICOS FISICOQUIMICOS
PARAINSULI-
NAS(121.1), Mapeo de Péptidos
Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tiempo Solución A Solución B
lmln) (%) (%)
o 90 10
60 30 70
USP 42 MonografíasOficiales/ Insulina 2441

Tabla 1 (Continuación) Modo: HPLC

Tiempo Solución A Solución B
Detector: UV214 nm
tmln\ (%\ (%\ Columna: 4,0 mm x 25,0 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
65 o 100 Velocidadde flujo: 1 ml/min
70 o 100 Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Sistemacromatográfico Mue,stras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
0/er Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.) estandar
Modo: HPLC [NOTA-Lost!empos _der~tención rel~tivospara insulina
Detector: UV214 nm asparta B281s0Asp,insulinaasparta, insulinaasparta
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3 µm B3Aspmás insulina asparta A21Asp(generalmente
Temperatura de la columna: 40º coeluyen) e insulinaasfarta _B3isoAspson aproximada-
Velocidadde flujo: 1 ml/min mente 0,9; 1,0; 1,3 y ,5 minutos, respectivamente.]
Volumen de inyección: 50 µL Requisitosde aptitud
Aptitud del sistema R~solución: No menos de 2,0 entre el pico de insu-
Muestra: Soluciónestándar !ina ~sparta y el pico de insulinaasparta A21Aspe
Requisitosde aptitud insulinaasparta B3Asp,Soluciónde aptituddel sistema
Resolución: No menos de 8,0 entre los picos indica- F~cto~de asimetría: f'.!omás de 1,5 para el pico de
dos como fragmentos II y 111 insulinaasparta, Solucionde aptituddel sistema
Factor de asimetría: No más de 1,5 para los picos Desviaciónestándar relativa: No más de 1 4% en
indicados como fragmentos 11y 111 cinco inyeccionesrepetidas, Soluciónestánd~r
Similitud de los cromato9ramas: En el cromato- Análisis
g~ama de la Soluciónestandar,identificarlos picos de- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
y IV.El
bidos a los fragmentos de digestión 1, 11,111 Calcularel porcentaje de insulinaasparta
cromatograma de la Soluciónestándarcorresponde al (C~s6H3s1N6sO79S6) más !nsulina asparta B28isoAsp,in-
cromatograma típico provisto con ERInsulinaAsparta ~ulinaasparta ~lAsp, insulinaasP,artaB3Aspe insu-
USP. lina asparta_B31s0Asp,usando las areas de los picos
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. correspondientes en los cromatogramas de la Solución
VALORACIÓN muestray la Soluciónestándar,y el contenido decla-
• PROCEDIMIENTO rado d~ ins~linaasparta más insulinaasparta B28i-
SoluciónA: Disolver142,0 g de sulfato de sodio anhi- so(\sp,.insulinaaspa~a A21Asp, insulin~asparta B3Asp
dro en agua, agregar 13,5 ml de ácido fosfóricoy diluir e insulinaasparta B31s0Aspen la porcion de Insulina
con agua hasta 5 L. Ajustar,si fuera necesario con solu- Asparta tomada:
ción de hidróxido de sodio 1O N a un pH de 3 6. Mez-
clar 9 volúmenes de esta solución con 1 volum'ende Resultado= (r1A(U)+ re2Biso(U) + rA21(U)+ re3(U)+ re3iso(UJ)f(r/A(S)
acetonitrilo. + re2Biso(S)+ rA21(S)+ re3(S)+ re3iso(SJ)X (Cs/Cu) X 100
SoluciónB: Acetonitriloy agua (1:1)
r,Aru; = respuesta del pico de insulinaasparta de la
Fasemóvil: Ver la Tabla2. Soluciónmuestra
= respuesta del
re2Biso{UJ pico de insulinaasparta
Tabla 2 B28isoAspde la Soluciónmuestra
Tiempo Solución A Solución B rA211u; = respuesta del pico de insulinaasparta A21Asp
tmln\ (%\ (%\ de la Soluciónmuestra
re11u¡ = respuesta del pico de insulinaasparta B3Asp
o 58 42
de la Soluciónmuestra
35 58 42 re11,01u;= respuesta del pico de insulinaasparta B3isoAsp
40 20 80 de la Soluciónmuestra
45 20 80 r1A(sJ = respuesta del pico de insulinaasparta de la
46 58 42 Soluciónestándar
60 58 42 = respuesta del pico de insulinaasparta
rs2s1,o<s¡
B28isoAspde la Soluciónestándar
de la Fasemóvily la du-
[No!~-Ajustar la _<;on:,posi~i?n rA211s¡ = respuesta del pico de insulinaasparta A21Asp
rac1onde. ~aeluc1on1s?crat1cahasta obtener un tiempo de la Soluciónestándar
~e r~tenc1onde aproximadamente 22 minutos para la re11s¡ = respuesta del pico de insulinaasparta B3Asp
ins!-)lina
asparta y para asegurar que la insulinaasparta de la Soluciónestándar
B31~9Asp eluy~ antes de _quecomience el gradiente.] re11so(S!= respuesta del pico de insulinaasparta B3isoAsp
Soluc1onde aptitud del sistema: Usar una solución de la Soluciónestándar
arropi~da con un contenido de insulinaasparta B3Asp Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
e insulinaasparta A21Asp de no menos de 1,0%. Esto Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
se puede lograr almacenando la Soluciónestándara Criterios de _aceptación:90,0%-104,0% con respecto
temperatura ambiente durante aproximadamente 1-3 a la sustancia seca
días.
Soluciónestándar: Disolverel contenido de un vial de IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADAS CON EL
ERInsulinaAsparta USPen ácido clorhídricoO 01 N PRODUCTO
para_9btener una co~centración de 4,0 mg/ml. • RESIDUODE INCINERACIÓN (281): No más de 6 0% deter-
Soluc1onmuestra: Disolverla muestra a examinar en minado en 0,2 g (sustanciaseca) ' '
á~jdo clorhídrico0,01 N para obtener una concentra- • SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CONELPRODUCTO
c1onde 4,0 mg/ml. Fasemóvil, Soluciónde aptitud del sistema Solución
Sistemacromato9ráfico estándar, Soluciónmuestra, Sistemacrom~tográfico
0/er Cromatograf,a
(621 ), Aptituddel Sistema.) y Aptit~,ddel sistema: Proceder según se indica en la
Valoracton,
usando el procedimiento de normalización.
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 1,0% de insulina
asparta B28isoAsp;no más de 2,0% del total de los
2442 Insulina / MonografíasOficiales USP 42

picos debidos a insulinaasparta A21Asp, insulinaas- insulinaasparta de 20-26 minutos y para asegurar que
parta B3Aspe insulinaasparta B3isoAsp los conservantes estén bien separados del pico de insu-
Total de otras impJJrezas:No 111ás de 1,5% lina asparta B28isoAsp.Si fuera necesario, ajustar el
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQUIMICOS
PARAINSULINAS tiempo de comienzo del gradiente para asegurar que
(121.1 ), Límitede Proteínasde AltoPesoMolecular:Cum- la insulinaasparta B3isoAspeluya antes de que co-
ple con los requisitos;no más de 0,5%. mience el gradiente.]
Soluciónde aptitud del sistema: Usar una solución
PRUEBAS ESPECÍFICAS apropiada con un contenido de insulinaasparta B3Asp
• VALORACIÓN
DEINSULINA
(121), Valoración,Pruebade Bioi- e insulinaasparta A21Aspde no menos de 1%. Esto se
dentidad: Cumple con los requisitos. puede lograr almacenando la Soluciónestándara tem-
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no peratura ambiente durante aproximadamente 1-3 días.
más de 1O Unidades USPde Endotoxina/mg de Insulina Soluciónestándar: Disolverel contenido de un vial de
Asparta. ERInsulinaAsparta USPen ácido clorhídrico0,01 N
• PRUEBAS DERECUENTO MICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI- para obtener una concentración conocida de 100 Uni-
CROORGANISMOS (62): El recuento total de
ESPECÍFICOS dades USPde InsulinaAsparta/ml. Agregar 4 µL de
microorganismosaerobios no excede de 300 ufc/g, reali- ácido clorhídrico6 N por mL y mezcfar.
zando la prueba en una porción de aproximadamente Soluciónmuestra: Acidificarcada mL de Inyeccióncon
0,,2g. 4 µL de ácido clorhídrico6 N. Diluir,si fuera necesario,
• PERDIDA
PORSECADO
(731) una porción de la solución acidificadacon ácido clorhí-
Muestra: Aproximadamente200 mg drico 0,01 N para obtener una solución que contenga
Análisis: Secar la Muestraa 105º durante 24 horas. aproximadamente 100 Unidades USPde InsulinaAs-
Criteriosde aceptación: No más de 10,0% parta/ml.
REQUISITOSADICIONALES Sistemacromatográfico
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
(VerCromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
permeables. Almacenaren un congelador. Proteger de la Modo: HPLC
Detector: UV214 nm
luz. Columna: 4,0 mm x 25,0 cm; relleno L1 de 5 µm
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando que se ha producido Temperatura de la columna: 35º
mediante métodos basados en tecnología de ADN
recombinante. Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERInsulinaAsparta USP Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara insulina
asparta B28isoAsp,insulinaasparta, insulinaasparta
B3Aspmás insulinaasparta A21Asp (generalmente
Insulina Asparta, Inyección coeluyen) e insulinaasfarta B3isoAspson aproximada-
mente 0,9; 1,0; 1,3 y ,5 minutos, respectivamente.]
DEFINICIÓN Requisitosde aptitud
La Inyecciónde InsulinaAsparta es una solución estéril isotó- Desviaciónestándar relativa: No más de 1,4% en
nica de InsulinaAsparta en Agua para Inyección.Tiene cinco inyeccionesrepetidas, Soluciónest~ndar .
una potencia de no menos de 95% y no más de 105% Resolucion: No menos de 1,6 entre el pico de insu-
de la potencia declarada en la etiqueta, expresada en Uni- lina asparta y el pico de insul_i!1a
aspart_aA21Asr e
dades USPde InsulinaAsparta/ml. insulinaasparta B3Asp,Soluc1on de aptituddel sistema
[NOTA-UnaUnidad USPde InsulinaAsparta equivale a Análisis
0,0350 mg de insulinaasparta pura.] Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla potencia, en Unidades USPde InsulinaAs-
IDENTIFICACIÓN parta, en cada mL de Inyeccióntomada:
• A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Resultado= Csx D x (ru/rs)
gún se obtienen en la Valoración.
Cs =concentración de insulinaasparta en la
VALORACIÓN Soluciónestándar(Unidades USPde Insulina
• PROCEDIMIENTO Asparta/mL)
SoluciónA: Disolver70 g de sulfato de sodio anhidro D = factor de dilución usado para preparar la
en aproximadamente 4500 mL de a9ua, agregar 6,5 mL Soluciónmuestra
de ácido fosfóricoy ajustar con hidroxido de sodio SRa ru = área del pico de insulinaasparta (suma de las
un pH de 3,4. Diluircon agua hasta 5000 mL. Mezclar áreas de los picos de insulina asparta
900 mL de esta solución con 100 mL de acetonitrilo. B28isoAsp,insulinaasparta, insulinaasparta
SoluciónB: Acetonitriloy agua (1:1) B3Asp,insulinaasparta A21Aspe insulina
Fasemóvil: Ver la Tabla1. asparta B3isoAsp)de la Solucionmuestra
rs = área del pico de insulinaasparta (suma de las
Tabla 1 áreas de los picos de insulinaasparta
Tiempo Soluclón A Soluclón B
B28isoAsp,insulinaasparta, insulinaasparta
fmln\ 1%\ (%\
B3Asp,insulina asparta A21Asp e insulina
asparta B3isoAsp)de la Solucionestándar.
o 56 44 Criteriosde aceptación: 95o/o-105%de la potencia de-
35 56 44 clarada en la etiqueta, expresada en Unidades USPde
40 20 80 InsulinaAsparta/mL
45 20 80
46 IMPUREZAS
56 44 • PROTEÍNAS
RELACIONADAS
60 56 44 Fase móvil Solución de aptitud del sistema, Solución
[NOTA-Sifuera necesario, ajustar la composición de la estándar,' Solución muestra, Sistema cromatográfico
Fasemóvilpara obtener un tiempo de retención de
USP 42
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la
Valoración,usando el procedimiento de normalización.
Criterios de aceptación
Impurezasindividuales: No más de 2,5% de insulina
asparta B28isoAsp; no más de 5,0% del total de los
picos debidos a insulina asparta A21Asp, insulina as-
parta B3Asp e insulina asparta B3isoAsp
Total de otras imp_!Jrezas:No llJ.áSde 3,5%
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQ.UIMICOS PARAINSULINAS,
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular(121.1)
Soluciónmuestra: Acidificar cada ml de Inyección con
4 µL de ácido clorhídrico 6 N. Diluir, si fuera necesario,
una porción de la solución acidificada con ácido clorhí-
drico 0,01 N para obtener una solución que contenga
aproximadamente 100 Unidades USP de Insulina As-
parta/ml.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos de
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular;no más de
1,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBADE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/100 Unidades USP de Insu-
lina Asparta
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD(71): Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad
del eroductoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
• PARTICULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• PH (791): 7,0-7,8, determinado potenciométricamente
• DETERMINACION DECINC(591), Método de Ditizona:
10-40 µg para cada 100 Unidades USP de Insulina
Asparta
• MEDICAMENTOS INYECTABLESY EN IMPLANTES(1): Cumple
con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. Almacenar
en un refrigerador. Proteger de la luz solar. Evitar la
congelación.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se preparó con in-
sulina asparta obtenida mediante síntesis microbiana; que
debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse
la congelación; la potencia, expresada en Unidades USP
de ,Insulina Asparta/ml.
• EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
ERInsulina Asparta USP
Insulina Cinc, Suspensión
lnsulin zinc.
Insulina cinc [8049-62-5].
DEFINICIÓN
La Suspensión de Insulina Cinc es una suspensión estéril de
Insulina en Agua para Inyección amortiguada, modificada
mediante la adición de una sal de cinc adecuada de ma-
nera tal que la fase sólida de la suspensión consista en
una mezcla de insulina cristalina y amorfa en una relación
de aproximadamente 7 partes de cristales y 3 partes de
materia amorfa. Su potencia, basada en la suma de sus
componentes insulina y desamido insulina, es no menos
de 95,0% y no más de 105,0% de la potencia declarada
en la etiqueta, expresada en Unidades USP de Insulina/
ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de insulina de la Solu-
ción muestraA o la SoluciónmuestraB corresponde al de
la especie apropiada de la Soluciónde identificación,se-
MonografíasOficiales/ Insulina 2443
gún se obtienen en la Valoración.[NOTA-Puede ser nece-
sario inyectar una mezcla de Soluciónmuestray Solución
de identificación.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 ml de
ácido fosfórico a fa solución, y ajustar con etanolamina
a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20° para evitar
precipitación.]
Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 m9/mL de insu-
lina de la especie apropiada, ya sea insulina bovina o
insulina porcina, en ácido clorhídrico 0,01 N. Para insu-
lina de especies mezcladas, preparar una solución que
contenga 1,3 mg/mL de insulina bovina y 0,25 mg/mL
de insulina porcina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar
en reposo a temperatura ambiente durante no menos
de 3 días para obtener una solución que contenga no
menos de 5% de desamido insulina A-21.
Soluciónde identificación: 0,6 mg/mL de ER Insulina
Bovina USPy 0,6 mg/mL de ERInsulina Porcina USP en
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-La Soluciónde identifi-
caciónpuede almacenarse a temperatura ambiente du-
rante un máximo de 12 horas o en un refrigerador du-
rante un máximo de 48 horas.]
Soluciónestándar: 1,5 mg/mL de ya sea ER Insulina
Bovina USP o ER Insulina Porcina USP en ácido clorhí-
drico 0,01 N. Para insulina de especies mezcladas, pre-
parar una solución que contenga 1,3 mg/mL de ER In-
sulina Bovina USPy 0,25 mg/mL de ERInsulina Porcina
USP en ácido clorhídrico 0,01 N.
SoluciónmuestraA (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 40 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
de un volumen de Suspensión medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar.
Soluciónmuestra B (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 100 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
de un volumen de Suspensión medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar. [NOTA-
Puede ser necesario combinar varios envases individua-
les para obtener un volumen suficiente de la muestra.]
Pipetear y transferir 2 ml de esta solución a un matraz
volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
mido insulina A-21, Soluciónde aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación,Soluciónestándary
ya sea SoluciónmuestraA o SoluciónmuestraB
Medir las respuestas de los picos de insulina y desamido
insulina A-21, usando el cromatograma de fa Solución
de identificaciónpara identificar los picos de insulina.
2444 Insulina / MonografíasOficiales
ParaSuspensionespreparadasa partir de una sola espe-
cie, calcular la potencia, en UnidadesUSPde Insulina/
mL, de la porción de Suspensióntomada:
Resultado= (I.rufr.rs)x Cs x D
I.ru = suma de las respuestasde los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
I.rs = suma de las respuestasde los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
Cs = concentración de ya sea ERInsulina Bovina
USPo ERInsulina PorcinaUSPen la Solución
estándar(UnidadesUSPde lnsulina/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
ParaSuspensionespreparadasa partir de una mezcla de
insulina bovina e insulina porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potenciasde la insulina
bovina y la insulina porcina, determinadaspor
separado,según se indicó anteriormente.
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declaradaen la etiqueta, expresadaen UnidadesUSPde
lnsulina/mL
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN
DECINC(591), Método de Dítizona:
O,12-0,25 mg por cada 100 UnidadesUSPde Insulina
• CINCENEl SOBRENADANTE
Análisis: Centrifugar una porción de Suspensiónsufi-
ciente para la prueba y determinar el contenido de cinc
en el sobrenadantetransparentesegún se indica en De-
terminaciónde Cinc(591).
Criteriosde aceptación: La concentraciónde cinc
(mg/mL) es 20%-65% de la concentración de cinc en
la Suspensión.
IMPUREZAS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS CON EL
PRODUCTO
• PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS FISICOQUÍMICOSPARAINSULINAS
(121.1 ), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular
Procedersegún se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la si-
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos.
Soluciónmuestra: Agregar cuantitativamente4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por cada mL de un volumen de
Suspensiónmedido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 1,5%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INSULINA
No ExTRAÍDACONSOLUCIÓN
DEACETONA
AMORTIGUADA
Solución muestra: Centrifugar una cantidad de Suspen-
sión que represente1000 UnidadesUSPde Insulinay
desecharel sobrenadante.Suspenderel residuo en
8,4 mL de agua, agregar rápidamente 16,6 mL de ace-
tona amortiguada SR,agitar o mezclarvigorosamentey
centrifugar dentro de los 3 minutos despuésde la adi-
ción de la acetona amortiguada SR.Desecharel sobre-
nadante, repetir el tratamiento con agua y acetona
amortiguada SR,centrifugar y desecharel sobrena-
dante. Disolverel residuo cristalino en 5 mL de ácido
clorhídrico diluido (1 en 100), transferir a un matraz de
25 mL y diluir con a~ua a volumen.
Análisis: Usarun metodo apropiado para determinar la
concentraciónde insulina.
Criteriosde aceptación: La concentraciónde insulina
es 63%-77% del contenido de insulina de una cantidad
igual de la Suspensión.
• INSULINA
ENELSOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1OmL de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usarel sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestramediante un método adecuado.
USP 42
Criteriosde aceptación: No más de 1,0 UnidadesUSP
de lnsulina/ml
• PH (791): 7,0-7,8
• PRUEBA DEENDOTOXINAS (85): No más de 80
BACTERIANAS
UnidadesUSPde Endotoxina/100 UnidadesUSPde
Insulina
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71), Pruebade Esterílídaddel Pro-
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
los requisitoscuando se analizasegún se indica y la Sus-
pensión se filtra inmediatamentedespuésde haberla di-
suelto usando un disolvente adecuadovalidado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Conservaren el envase
V ALMACENAMIENTO:
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse.Almacenaren un refrigerador. Prote-
ger de la luz solar. Evitarsu congelación.
• ETIQUETADO:Etiquetar indicando la especieo especies
animalescon las que está relacionada,ya sea porcina,
bovina o una mezclade porcina y bovina. Si la Suspen-
sión de Insulina Cinc se produce a partir de insulina puri-
ficada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envasede la
Suspensiónindica que la Suspensiónse debe agitar cui-
dadosamenteantes de usar. Etiquetarindicando que
debe almacenarseen un refrigeradory que debe evitarse
la congelación. La etiqueta indica la potencia en Unida-
des USPde lnsulina/ml.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERInsulina Bovina USP
ERInsulina Porcina USP
Insulina Cinc de Acción Prolongada,
Suspensión
DEFINICIÓN
La Suspensiónde InsulinaCinc de Acción Prolongadaes una
suspensiónestéril de Insulina en Agua para Inyección
amortiguada, modificada mediante la adición de una sal
de cinc adecuadade tal manera que la fase sólida de la
suspensiónsea predominantementecristalina.Su poten-
cia, basadaen la suma de sus componentesinsulinay
desamido insulina, es no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declaradaen la etiqueta, expre-
sada en UnidadesUSPde lnsulina/ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de insulina de la Solu-
ción muestraA o la SoluciónmuestraB correspondeal de
la especieapropiada de la Soluciónde identificación,se-
gún se obtienen en la Valoración.[NOTA-Puedeser nece-
sario inyectar una mezclade Soluciónmuestray Solución
de identificación.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Disolver28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipeteary transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a la solución, y ajustar con etanolamina
a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.]
Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 m9/mL de insu-
lina de la especieapropiada,ya sea insulina bovina o
insulina porcina, en ácido clorhídrico 0,01 N. Parainsu-
lina de especiesmezcladas,preparar una solución que
contenga 1,3 mg/mL de insulina bovina y 0,25 mg/mL
de insulina porcina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar
en reposo a temperatura ambiente durante no menos
de 3 días para obtener una solución que contenga no
menos de 5% de desamido insulina A-21.
USP42
Solución de identificación: 0,6 mg/mL de ER Insulina
Bovina USPy 0,6 mg/mL de ER Insulina P?;cina ':JSP~~
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-La Soluc1on de 1dent1f1-
cación pued,e almacenarse a temperatura a~biente du-
rante un maximo de 12 horas o en un refrigerador du-
rante un máximo de 48 horas.]
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ya sea ER Insulina,
Bovina USP o ER Insulina Porcina USP en ácido clorh1-
drico 0,01 N. Para insulina de especies mezcladas, pre-
parar una solución que contenga 1,3 mg/m~ de ER l_n-
sulina Bovina USPy 0,25 mg/mL de ER Insulina Porcina
USPen ácido clorhídrico 0,01 N.
Solución muestra A (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 40 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clo~hídrico_9,6 N por ca?a mL
de un volumen de Suspension medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar.
Solución muestra B (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 100 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clo~hídrico_9,6 N por ca9a mL
de un volumen de Suspension medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar. [NOTA-
Puede ser necesario combinar varios envases individua-
les para obtener u_nvolumen suficiente_9e la muestra.]
Pipetear y transferir 2 mL de esta soluc1on a un matraz
volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograf1a
(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistem!l . . .,
Muestras: Solucionde aptitud del sistemay Soluc1on
estándar
Requisito~de aptitud . .
Resolucion: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
mido insulina A-21, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación,Soluciónestándary
ya sea SoluciónmuestraA o _Solución_ mu~straB . • INSULINAEN ELSOBRENADANTE
Medir las respuestas de los picos de msuhna y desa1:1JdO
insulina A-21, usando el cromatograma de la Soluc1on
de identificaciónpara identificar los picos de insulina.
Para Suspensiones preparadas a partir de una sola E:spe-
cie calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina/
ml, de la porción de Suspensión tomada:
Resultado = (I.ru!Irs) x Csx D
I.ru = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
I.rs = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
Cs = concentración de ya sea ER Insulina Bovina
USP o ER Insulina Porcina USP en la Solución
estándar(Unidades USP de lnsulina/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Para Suspensiones preparadas a partir de una mezcla _de
insulina bovina e insulina porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potencias de la insulina
bovina y la insulina porcina, determinadas por
separado, según se indicó anteriormente.
MonografíasOficiales/ Insulina 2445
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
lnsulina/mL
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DE CINC (591): 0,12-0,25 mg por cada
100 Unidades USP de Insulina
• CINC EN ELSOBRENADANTE
Análisis: Centrifugar una porci?n de Suspens_iónsufi-.
ciente para la prueba y determinar el contenido de eme
en el sobrenadante transparente según se indica en De-
terminaciónde Cinc(591).
Criteriosde aceptación: La concentración de cinc
(mg/mL) es 20%-65% de la concentración de cinc en
la Suspensión.
IMPUREZAS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS CON EL
PRODUCTO , ,
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQUIMIC0S
PARAINSULINAS
(121.1 ), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular
Proceder según se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la si-
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos.
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por cada mL de un volumen de
Suspensión medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 1,5%
PRUEBAS ESPECÍFl~S ,
• INSULINANo EXTRAIDACONSOLUCION DEACETONA
AMORTIGUADA
Solución muestra: Centrifugar una cantidad de Suspen-
sión que represente 1000 Unidades USP de Insulina y
desechar el sobrenadante. Suspender el residuo en
8,4 mL de agua, agregar. rápidamente 1?,6 mL de ace-
tona amortiguada SR, agitar ~ mezclar vIg9rosament~ y
centrifugar aentro de los 3 minutos despues de la adi-
ción de la acetona amortiguada SR. Desechar el sobre-
nadante, repetir el tratamiento con agua y acetona
amortiguada SR, cen!rifugar_y d_esecharel sobre~~-
dante. Disolver el residuo cristalino en 5 mL de ac1do
clorhídrico diluido (1 en 100), transferir a un matraz de
25 mL y diluir con a_s¡uaa volumen.
Análisis: Usar un metodo apropiado para determinar la
concentración de insulina.
Criteriosde aceptación: La concentración de insulina
es no menos de 90% del contenido de insulina de una
cantidad igual de la Suspensión.
Solución muestra: Centrifugar 1O mL de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestramediante un método adecuado.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de lnsulina/mL
• PH(791): 7,0-7,8
• PRUEBADE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/1 00 Unidades USP de
Insulina
• PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71), Pruebade Esterilidaddel Pro-
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
los requisitos cuando se analiza según se indica y la Su_s-
pensión se filtra inmediatamente después de haberla di-
suelto usando un disolvente adecuado validado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:Conservar en el envase
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador. Prote-
ger de la luz solar. Evitar su congelación. .
• ETIQUETADO:Etiquetar in9icand_o la especie o espe~Ies
animales con las que esta rel~c1onada,_yase~ porcina,
bovina o una mezcla de porcina y bovina. S1la Suspen-
sión de Insulina Cinc de Acción Prolongada se produce_a
partir de insulina purificada, etiquetarla_~orno tal. L~ eti-
queta del envase indica que la Suspens1ondebe agitarse
;;,>,~ ',DC't' ;$,)¡ ,;,e"~
2446 Insulina / MonografíasOficiales
cuidadosamente antes de usar. Etiquetar indicando que
debe almacenarse en un refrigerador y c¡ue debe ev(tarse
la congelación. La etiqueta indica la potencia en Unida-
des USP de lnsulina/ml.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Insulina Bovina USP
ERInsulina Porcina USP
Insulina Cinc de Acción Inmediata,
Suspensión
DEFINICIÓN
La Suspensión de Insulina Cinc de Acción Inmediata es una
suspensión estéril de Insulina en Agua para Inyección
amortiguada, modificada mediante la adición -~e una sal
de cinc adecuada de tal manera que la fase solida de la
suspensión sea amorfa. Su potencia, basada en la suma
de sus componentes insulina y desamido insulina, es no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la potencia
indicada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
lnsulina/ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de insulina de la Solu-
ción muestraA o la SoluciónmuestraB corresponde al de
la especie apropiada de la Soluciónde identificación,se-
gún se obtienen en la Valoración.[_!';JOTA-Puede ser ~~ce-
sario inyectar una mezcla de So/uc,onmuestray Soluc,on
de identificación.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a la solución, y ajustar con etanolamina
a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NO"(A-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.] . USP o ER Insulina Porcina USP en la Solución
Solución de apt!tud del. sistema: 1i5 m9/mL d~ insu-
lina de la especie apropiada, ya sea insulina bovina_o
insulina porci_na,en ácido clorhídrico 0,01 N. ~~ra insu-
lina de especies mezcladas, preparar una soluc1on que
contenga 1,3 m~/mL de insulina bovina y 0,25 mg/mL
de insulina porcina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar
en reposo a temperatura ambiente durante no menos
de 3 días para obtener una solución que contenga no
menos de 5% de desamido insulina A-21.
Solución de identificación: 0,6 mg/mL de ER Insulina
Bovina USPy 0,6 mg/mL de ERInsulina P<;>!cina ~SP ~~
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-La So/uc,onde 1dent1f1-
caciónpued_ealmacenarse a temperatura ª!11biente du-
rante un maximo de 12 horas o en un refrigerador du-
rante un máximo de 48 horas.]
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ya sea ER Insulina
Bovina USP o ER Insulina Porcina USP en ácido clorhí-
drico 0,01 N. Para insulina de especies mezcladas, pre-
parar una solución que contenga 1,3 mg/m~ de ER l_n-
sulina Bovina USPy 0,25 mg/mL de ER Insulina Porcina
USP en ácido clorhídrico 0,01 N.
Solución muestra A (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 40 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
de un volumen de Suspensión medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar.
Solución muestra B (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 100 Unidades USP de lnsulina/ml):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
de un volumen de Suspensión medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar. [NOTA-
Puede ser necesario combinar varios envases individua-
USP 42
les para obtener un volumen suficiente de la muestra.]
Pipetear y transferir 2 mL de esta solución a un matraz
volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
mido insulina A-21, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación,Soluciónestándary
ya sea SoluciónmuestraA o _Solución_ mu~straB .
Medir las respuestas de los picos de insulina y desar:iJdo
insulina A-21, usando el cromatograma de la So/uc,on
de identificaciónpara identificar los picos de insulina.
Para Suspensiones preparadas a partir de una sola e_spe-
cie, calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina/
mL, de la porción de Suspensión tomada:
Resultado = (I.ru/I.rs)x Cs x D
I.ru = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
I.rs = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
Cs = concentración de ya sea ERInsulina Bovina
estándar(Unidades USP de lnsulina/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Para Suspensiones preparadas a partir de una mezcla _de
insulina bovina e insulina porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potencias de la insulina
bovina y la insulina porcina, determinadas por
separado, según se !ndicó anteriormente. .
Criteriosde aceptacion: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
lnsulina/mL
OTROSCOMPONENTES
• DETERMINACIÓN
DECINC(591 ): o,12-0,25 mg por cada
100 Unidades USP de Insulina
• CINCENELSOBRENADANTE
Análisis: Centrifugar una porci?n de Suspens_iónsufi-_
ciente para la prueba y determinar el contenido de eme
en el sobrenadante transparente según se indica en De-
terminaciónde Cinc(591 ).
Criteriosde aceptación: La concentración de cinc
(mg/mL) es 20o/o-65% de la concentración de cinc en
la Suspensión.
IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADASCON EL
PRODUCTO , ,
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQUIMICOSPARAINSULINAS
(121.1), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular
Proceder según se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar 1~.si-
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requ1s1tos.
USP42
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por cada ml de un volumen de
Suspensión medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 1,5%
PRUEBAS ESPECÍFl«;AS , binante. El contenido de proteínas residuales derivadas de
• INSULINA NO ExTRAIDA CONSOLUCION DEACETONA
AMORTIGUADA
Solución muestra: Centrifugar 15 ml (40 Unidades),
8 ml (80 Unidades) o 6 ml (100 Unidades) de Suspen-
sión y desechar el sobrenadante. Suspender el residuo
en 8,4 ml de agua, agregar rápidamente 16,6 ml de
acetona amortiguada SR, agitar o mezclar vigorosa-
mente y centrifugar dentro de los 3 minutos después
de la adición de la acetona amortiguada SR. Desechar
el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y ace-
tona amortiguada SR, centrifugar y desechar el
sobrenadante.
Criteriosde aceptación: No queda ningún residuo
cristalino.
• INSULINA ENELSOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1O ml de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestra mediante un método adecuado.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de lnsulina/ml
• PH(791): 7,0-7,8
• PRUEBADEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/100 Unidades USP de
Insulina
• PRUEBAS DEEsTERILIDAD (71), Pruebade Esterilidaddel Pro-
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
los requisitos cuando se analiza según se indica y la Sus-
pensión se filtra inmediatamente después de haberla di-
suelto usando un disolvente adecuado validado.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse.Almacenar en un refrigerador. Prote-
ger de la luz solar. Evitar su congelación.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando la especie o especies
animales con las que está relacionada, ya sea porcina,
bovina o una mezcla de porcina y bovina. Si la Suspen-
sión de Insulina Cinc de Acción Inmediata se produce a
partir de insulina purificada, etiquetarla como tal. La eti-
queta del envase indica que la Suspensión debe agitarse
cuidadosamente antes de usar. Etiquetar indicando que
debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse
la congelación. La etiqueta inaica la potencia en Unida-
des USP de lnsulina/ml.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Insulina Bovina USP
ERInsulina Porcina USP
Insulina Glarglna
,---------,
GIVEQCCTSI CSLYQLENYC G
1 ,J
FVNQHLCGSH LVEALYLVCG ERGFFYTPKT
RR
C267H404N12O7sS6 6062,89
lnsulin (human), 21A-9Iycine-308a-L-arginine-30 8b-L-arginine;
21A-Glicina-308 a-L-arginina-30 8 b-L-argininainsulina (humana)
[160337-95-1].
DEFINICIÓN
La Insulina Glargina es un péptido bicatenario que contiene
53 aminoácicfos. La cadena A está compuesta por 21 ami-
noácidos y la cadena B está compuesta por 32 aminoáci-
dos. Su estructura primaria es identica a la de la Insulina
MonografíasOficiales/ Insulina 2447
Humana excepto que en la posición A21 tiene Gly en
lugar de Asn como la Insulina Humana, y dos aminoáci-
dos adicionales en el extremo e-terminal de la cadena B,
Arg (B31) y Arg (B32). La Insulina Glargina se produce
mediante métodos basados en tecnología de ADN recom-
células húesped (HCP, por sus siglas en inglés) se deter-
mina mediante un método validado y es no más de
1O ppm (ng de HCP por mg de Insulina Glargina). La In-
sulina Glargina contiene no menos de 94,0% y no más de
105,0% de insulina glargina (C267H404NnO7sS6), calculado
con respecto a la sustancia anhidra o con respecto a la
sustancia seca cuando otros disolventes volátiles, además
de agua, están presentes.
[NOTA-Una Unidad USP de Insulina Glargina equivale a
0,0364 mg de Insulina Glargina pura.]
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtien~n en la Valoración.
• B. MAPEODEPEPTIDOS
Solución amortiguadorade fosfato/perclorato: Disol-
ver 11,6 g de ácido fosfórico y 42, 1 g de perclorato de
sodio en 1600 mL de agua. Ajustar con trietilamina a
un pH de 2,3 y diluir con agua hasta un volumen final
de 2000 ml.
Solución A: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Soluciónamortiguadorade fosfato/per-
clorato (7:93).
Solución B: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo y Soluciónamortiguadorade fosfato/per-
c/orato (57:43).
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tiempo Solución A Solución B
lmln\ (%\ (%\
o 90 10
30 20 80
35 20 80
36 90 10
Solución amortiguadorade tris: Disolver 12, 11 g de
tris(hidroximetil)aminometano en 90 mL de agua. Ajus-
tar con ácido clorhídrico a un pH de 7,5 y diluir con
agua hasta un volumen final de 100 ml.
Solución enzimática: Preparar una solución de proteasa
V8 de Staphylococcus aureusen Soluciónamortiguadora
de tris con una actividad de 20 Unidades/mL (usando Z-
Phe-Leu-Glu-4-nitroanilida como el sustrato).
Solución estándar: Transferir 35 µL de la Soluciónestán-
dar de la Valoracióna un vial. Agregar 1,0 mL de Solu-
ción amortiguadorade tris y 100 µL de Soluciónenzimá-
tica a este vial, e incubar a 45º durante 2-3 horas.
Detener la digestión agregando 2 µL de ácido fosfórico.
Solución muestra: Transferir 35 µL de la Soluciónmues-
tra de la Valoracióna un vial. Agregar 1,0 mL de Solu-
ción amortiguadorade tris y 100 µL de Soluciónenzimá-
tica a este vial, e incubar a 45° durante 2-3 horas.
Detener la digestión agregando 2 µL de ácido fosfórico.
Sistema cromatográfico
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 3,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 4 µm
Temperaturade la columna: 35º
Velocidadde flujo: 0,6 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,4 entre los picos indica-
dos como fragmentos II y 111
2448 Insulina / MonografíasOficiales
Factor de asimetría: No más de 1,5 para los picos
indicados como fragmentos II y 111
Similitud de los cromatogramas: Identificar los picos
debidos a los fragmentos de digestión 1, 11,111
y IV en
el cromatograma de la Soluciónestándar.El cromato-
grama de la Soluciónestándarcorresponde al croma-
tograma típico provisto con ER Insulina Glargina USP.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Correr un blanco y registrar los cromatogramas.
Criterios de aceptación: El perfil cromatográfico de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar.
Los cuatro fragmentos, 1, 11,111
y IV, deben estar
presentes.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: Disolver 20,7 g de fosfato
monobásico de sodio anhidro en 900 mL de agua, ajus-
tar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 y diluir con agua
hasta un volumen final de 1000 ml.
SoluciónA: Disolver 18,4 g de cloruro de sodio en
250 mL de Soluciónamortiguadora, awegar 250 mL de
acetonitrilo y mezclar. Diluir la solucion con agua hasta
un volumen final de 1000 ml.
SoluciónB: Disolver 3,2 g de cloruro de sodio en
250 ml de Soluciónamortiguadora, awegar 650 ml de
acetonitrilo y mezclar. Diluir la solucion con agua hasta
un volumen final de 1000 ml.
Fasemóvil: Ver la Tabla2.
Tabla 2
Tiempo Solución A Solución B
Cmln) (%) (%)
o 96 4 Blanco: Acido clorhídrico 0,01 N
20 83 17
30 63 37
33 96 4 Longitud de onda analítica: Línea de absorción de
[NOTA-Ajustar la composición de la Fasemóvily el gra-
diente mediante un desplazamiento paralelo para ob-
tener un tiempo de retención de 18-23 minutos para
el pico principal de insulina glargina.]
Soluciónde aptitud del sistema: Disolver el contenido
de 1 vial de ERInsulina Glargina para Identificación de
Picos USP en 0,3 ml de ácicfo clorhídrico 0,01 N y
agregar 1,7 mL de agua.
Soluciónestándar; Disolver el contenido de 1 vial de
ERInsulina Glar9ina USPen 1,5 mL de ácido clorhídrico
0,01 N, transferir la solución a un matraz volumétrico
de 1O mL y diluir con agua a volumen.
Soluciónmuestra: Disolver 15 mg de Insulina Glargina
en 1,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y diluir con agua
hasta un volumen final de 1O ml.
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatograf,a
(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 3,0 mm x 25,0 cm; relleno L1 de 4 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidadde flujo: 0,6 ml/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 para el cociente entre
la altura del pico de insulina glargina-QA-Argy la al-
tura del valle entre el pico de insulina glargina-QA-Arg
y el pico de insulina glargina, Soluciónde aptituddel
sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina glargina, Soluciónde aptituddel sistema
USP42
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
seis inyecciones repetidas, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la potencia, en porcentaje, de insulina glargina
(C267H404NnO1sS6) en la porción de Insulina Glargina
tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de insulina glargina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de insulina glargina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Insulina Glargina USPen
la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra
(corregida por el contenido de agua o
pérdida por secado) (mg/ml)
Criteriosde aceptación: 94,0%-105,0% con respecto
a la sustancia anhidra o sustancia seca
OTROSCOMPONENTES
• DETERMINACIÓN
DE CINC
Soluciónmadre del estándar: 1Oµg/mL de cinc en
ácido clorhídrico 0,01 N, a partir de una solución están-
dar de cinc para absorción atómica disponible
comercialmente
Solucionesestándar: 0,2; 0,4 y 0,6 µg/mL de cinc, a
partir de Soluciónmadredel estándardiluida con ácido
clorhídrico 0,01 N
Soluciónmuestra: Disolver 45 mg de Insulina Glargina,
pesada con exactitud, en 50 mL de ácido clorhídrico
0,01 N. Diluir 1OmL de la solución con ácido clorhí-
drico O,OJN hasta un volumen final de 100 ml.
Condicionesinstrumentales
0fer Espectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
cinc a 213,9 nm
Llama: Llama de aire-acetileno de composición ade-
cuada (por ejemplo, 11 L de aire y 2 L de acetileno por
minuto)
Lámpara: Fuente de radiación adecuada, como de
cinc de cátodo hueco o lámpara de descarga sin elec-
trodos (EDL, por sus siglas en inglés)
Aptitud del sistema
Muestras: Solucionesestándary Blanco
Usando las Solucionesestándary el Blanco,construir una
curva de calibración, graficando las absorbancias de las
Solucionesestándaren función de sus concentraciones,
y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres
puntos graficados.
Requisitosde aptitud
Coeficientede correlación: No menos de 0,999
Análisis
Muestras: Solucionesestándar,Soluciónmuestray
Blanco
Determinar la concentración, C, en µg/mL, de cinc en
la Soluciónmuestrausando la curva de calibración.
Calcular el porcentaje de cinc en la porción de Insulina
Glargina tomada:
Resultado= [C x F1x V x (F2/W)]x 100
C = concentración de cinc en la Soluciónmuestra
(µg/mL)
F1 = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
0,001
V = volumen de la Soluciónmuestra,100 ml
F2 = factor de muestreo, 5
W = peso de Insulina Glargina tomada (mg)
USP 42 MonografíasOficiales/ Insulina 2449

Criterios de aceptación: No más de 0,80% Análisis

Muestra: Soluciónmuestra
IMPUREZAS Y SUSTANCIAS RELACIONADASCON EL Medir las áreas de las respuestas de los picos, sin tomar
PRODUCTO en cuenta los picos con tiempos de retención mayores
• SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CONELPRODUCTO que el del monómero de insulina.
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso mole-
estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico cular en la porción de Insulina Glargina tomada:
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la
Valoración. Resultado = [I.rHf(I.rH+ ru)] x 100
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra I.rH = suma de las respuestas de todos los picos con
Calcular el porcentaje de cada sustancia relacionada in- tiempos de retención menores que el de
dividual de insulina glargina (%ix) en la porción de In- insulina glargina de la Soluciónmuestra
sulina Glargina tomada: ru = respuesta del pico de insulina glargina de la
Soluciónmuestra
Resultado= (r;/rr) x 100 Criteriosde aceptación: No más de 0,3%
r; = respuesta del pico de la sustancia relacionada PRUEBAS ESPECÍFICAS
de insulina glargina de la Soluciónmuestra • VALORACIÓN DEINSULINA (121), Pruebade Bioidentidad:
rr = suma de las respuestas de todos los picos de Cumple con los requisitos.
la Soluciónmuestra • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1O
Calcular el total de sustancias relacionadas de insulina Unidades USP de Endotoxina/mg de Insulina Glargina
glargina, como porcentaje, en la porción de Insulina • PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI-
Glargina tomada: CROORGANISMOS ESPECIFICO$ (62): El recuento total bacte-
riano no excede de 300 ufc/g, realizando la prueba sobre
Resultado = I.%ix una porción de aproximadamente 0,2 g, pesados con
exactitud.
I.%ix = porcentaje total de sustancias relacionadas de • DETERMINACIÓN DEAGUA(921), Métodole No más de
insulina glai:gina de la Soluciónmuestra 8,0%. [NOTA-Usar esta prueba cuando el fármaco con-
Criteriosde aceptacion tenga predominantemente agua.]
Cualquiersustancia relacionadaindividualde insulina • PÉRDIDA PORSECADO (731): No más de 10,0%. [NOTA-
glargina: No más de 0,5% Usar esta prueba cuando el fármaco contenga agua y
Total de sustancias relacionadasde insulinaglar- otros disolventes volátiles.]
, gina: No 111.ás de 1,5%
• LIMITE DEPROTEINAS DEALTOPESOMOLECULAR REQUISITOSADICIONALES
Fase móvil: Preparar una mezcla de acetonitrilo, agua y • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
ácido acético glacial (300:400:200). Ajustar con amo- permeables. Proteger de la luz. Almacenar en un
níaco concentrado (al 25%-30%) a un pH de 3,0 y congelador.
diluir con agua hasta un volumen final de 1000 ml. • ETl(lUETADO: Etiquetar indicando que el material se pro-
Solución de aptitud del sistema: Disolver 15 mg de duce mediante métodos basados en tecnología de ADN
Insulina Glargina que contenga más de 0,4% de proteí- recombinante. Cuando se trata de una sustancia seca, la
nas de alto peso molecular en 1,5 mL de ácido clorhí- etigueta así lo indica.
drico 0,01 N. Diluir con agua hasta un volumen final de • ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
1O ml. [NOTA-La Insulina Glargina que contiene el por- ER Insulina Glargina USP
centaje indicado de proteínas de alto peso molecular ER Insulina Glargina para Identificación de Picos USP
puede prepararse incubando Insulina Glargina a 100° Contiene insulina gfargina e insulina glargina-OA-Arg.
durante 1,5-3 horas.]
Solución muestra: Disolver 15 mg de Insulina Glargina
en 1,5 mL de ácido clorhídrico 0,01 N. Diluir con agua
hasta un volumen final de 1O ml.
Sistema cromato9ráfico Insulina Glarglna, Inyección
0/er Cromatograf,a
(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC DEFINICIÓN
Detector: UV 276 nm La Inyección de Insulina Glargina es una solución estéril de
Columna: Dos columnas en serie, de 8,0 mm x 30 cm; Insulina Glargina en Agua para Inyección. Tiene una po-
relleno L20 de 5 µm tencia de no menos de 95,0 y no más de 105,0 Unidades
Temperaturade la columna: Ambiente USP de Insulina Glargina/ml.
Velocidadde flujo: 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL IDENTIFICACIÓN
Aptitud del sistema • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema ciónmuestracorresponde al de las Solucionesestándar,
[NOTA-El tiempo de retención del monómero de insu- según se obtienen en la Valoración.
lina es aproximadamente 35 minutos, y las proteínas
de alto peso molecular eluyen antes.] VALORACIÓN
Requisitosde artitud • PROCEDIMIENTO
Resolución: E cociente entre la altura del pico de las Solución amortiguadora: Disolver 20,7 g de fosfato
proteínas de alto peso molecular y la altura del valle monobásico de sodio anhidro en 900 mL de agua. Ajus-
entre el pico de las proteínas de alto peso molecular tar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 y diluir con agua
y el pico de insulina glargina es no menos de 2. hasta un volumen final de 1000 ml.
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de Solución A: Disolver 18,4 g de cloruro de sodio en
insulina glargina 250 mL de Soluciónamortiguadora, awegar 250 mL de
acetonitrilo y mezclar. Diluir la solucion con agua hasta
un volumen final de 1000 ml.
Solución B: Disolver 3,2 g de cloruro de sodio en
250 mL de Soluciónamortiguadora, agregar 650 mL de
2450 Insulina / MonografíasOficiales USP 42

acetonitrilo y mezclar. Diluir la solución con agua hasta
un volumen final de 1000 ml.
Fasemóvil: Ver la Tabla1.
Tabla 1
Tiempo Soluclón A Solución B
Cmln) (%\ (%)
o 96 4 a
20 83 17
30 63 37
40 96 4 Insulina Glargina/ml
[NOTA-Ajustar la composición de la Fasemóvily el gra-
diente mediante un desplazamiento paralelo para ob-
tener un tiempo de retención de 18-23 minutos para
el pico principal de insulina glargina.]
Soluciónde aptitud del sistema: Disolver el contenido
de 1 vial de ER Insulina Glargina para Identificación de
Picos USP en 0,3 ml de ácicfo clorhídrico 0,01 N y
agre~ar 1,7 ml de agua.
Soluciónestándar 1: Disolver el contenido de 1 vial de
ERInsulina Glar9ina USP en 1,5 ml de ácido clorhídrico
0,01 N, transferir la solución a un matraz volumétrico
de 5 ml y diluir con agua a volumen. Diluir 4 ml de
esta solución con agua hasta 1Oml en un matraz
volumétrico.
Soluciónestándar 2: Disolver el contenido de 1 vial de
ERInsulina Glar9ina USP en 1,5 ml de ácido clorhídrico
0,01 N, transferir la solución a un matraz volumétrico
de 1O ml y diluir con agua a volumen.
Soluciónestándar 3: Disolver el contenido de 1 vial de
ER Insulina Glargina USP en 1,5 ml de ácido clorhídrico
0,01 N, transferir la solución a un matraz volumétrico
de 5 ml y diluir con agua a volumen. Diluir 3 ml de
esta solución con agua hasta 5 ml en un matraz
volumétrico.
Soluciónmuestra: Diluir cuantitativamente una _porción
de Inyección con agua hasta obtener una solucion que
contenga aproximadamente 40 Unidades USP de Insu-
lina Glargina/ml.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografla
(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 3,0 mm x 25,0 cm; relleno L1 de 4 µm
Temperatura de la columna: 35°
Velocidadde flujo: 0,55 ml/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciones
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 para el cociente entre
la altura del pico de insulina glargina-QA-Argy la al-
tura del valle entre el pico de insulina glargina-QA-Arg
y el pico de insulina glargina, Soluciónde aptituddel
sistema
Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina ,9largina, Soluciónde aptituddel sistema
Desviacionestándar relativa: No más de 2,0%, cal-
culado a partir de seis factores de respuesta en dos
inyecciones repetidas de Soluciónestandar1, de Solu-
ciónestándar2 y de Soluciónestándar3
Análisis
Muestras: Solucionesestándary Soluciónmuestra
Medir las respuestas de los picos principales. Preparar
una curva de calibración basada en las respuestas de
los picos de las Solucionesestándaren función de las
concentraciones (Unidades USP de Insulina Glargina/
ml), usando regresión lineal.
Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Glar-
gina/ml, de la porción de Inyección tomada:
Resultado = [(ru - b)/a] x D
fu = respuesta del pico de insulina glargina de la
Soluciónmuestra
b = ordenada al origen de la curva de calibración
= pendiente de la curva de calibración
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 95,0-105,0 Unidades USP de
OTROSCOMPONENTES
• DETERMINACIÓN
DE CINC
Soluciónmadre del estándar: 1O µg/ml de cinc en
ácido clorhídrico 0,01 N, a partir de una solución están-
dar de cinc para absorción atómica disponible
comercialmente
Solucionesestándar: 0,2; 0,4 y 0,6 µg/ml de cinc, a
partir de Soluciónmadredel estándardiluida con ácido
clorhídrico 0,01 N
Soluciónmuestra: Diluir 1 ml de Inyección con ácido
clorhídric,o 0,01 N hasta 100 ml.
Blanco: Acido clorhídrico 0,01 N
Condicionesinstrumentales
0/er Espectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: Línea de absorción de
cinc a 213,9 nm
Llama: Llama de aire-acetileno de composición ade-
cuada (por ejemplo, 11 L de aire y 2 L de acetileno por
minuto)
Lámpara: Fuente de radiación adecuada, como de
cinc de cátodo hueco o lámpara de descarga sin elec-
trodos (EDL,por sus siglas en inglés)
Aptitud del sistema
Muestras: Solucionesestándary Blanco
Usando las Soluciones estándary el Blanco,construir una
curva de calibración, graficando las absorbancias de las
Solucionesestándaren función de sus concentraciones,
y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres
puntos graficados.
Requisitosde aptitud
Coeficientede correlación: No menos de 0,999
Análisis
Muestras: Solucionesestándar,Soluciónmuestray
Blanco
Determinar la concentración, C, en µg/ml, de cinc en
la Soluciónmuestra,usando la curva de calibración.
Calcular la cantidad de cinc en la porción de Inyección
tomada:
Resultado = ex D
C = concentración de cinc en la Soluciónmuestra
(µg/ml)
D = factor de dilución, 100
Criteriosde aceptación: 20-40 µg/ml
IMPUREZAS
V SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CONEL
PRODUCTO
• SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CONELPRODUCTO
Fasemóvil, Soluciónde aptitud del sistema,Solucio-,
nes estándar, Soluciónmuestra, Sistemacromatogra-
fico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica
en la Valoración.
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada sustancia relac(~nada in-
dividual de insulina glargina (%ix) en la porc1on de In-
yección tomada:

Resultado = (rJrr)x 100

USP42
r; = respuestadel pico de la sustanciarelacionada
de insulina glargina de la Soluciónmuestra
rr = suma de las respuestasde todos los picos de
la Soluciónmuestra
Calcularel total de sustanciasrelacionadasde insulina
glargina, como porcentaje, en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= I%ix
I%ix = porcentajetotal de sustanciasrelacionadasde
insulina glai:ginade la Soluciónmuestra
Criteriosde aceptacion
Cualquiersustanciarelacionadaindividualde insulina
glargina: No más de 0,5%
Total de sustanciasrelacionadasde insulinaglar-
, gina: No 111ás de 2,0%
• LIMITE DEPROTEINAS DEALTOPESOMOLECULAR
Fasemóvil: Prepararuna mezcla de acetonitrilo, agua y
ácido acético glacial (300:400:200). Ajustar con amo-
níaco concentrado (al 25%-30%) a un pH de 3,0 y
diluir con agua hasta un volumen final de 1000 ml.
Soluciónde aptitud del sistema: Disolver 15 mg de
insulina glargina que contenga más de 0,4% de proteí-
nas de alto peso molecular en 1,5 mL de ácido clorhí-
drico 0,01 N. Diluir con agua hasta un volumen final de
1O ml. [NOTA-La insulina glargina que contiene el por-
centaje indicado de proteínasde alto peso molecular
puede prepararseincubando insulina glargina a 100º
durante 1,5-3 horas.]
Soluciónmuestra: Diluir cuantitativamente una porción
de Inyección con agua hasta obtener una solucion que
contenga aproximadamente40 UnidadesUSPde Insu-
lina Glargina/ml.
Sistemacromato9ráfico
(Yer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 276 nm
Columna: Dos columnas en serie, de 8,0 mm x 30 cm;
relleno L20 de 5 µm
Temperaturade la columna: Ambiente
Velocidadde flujo: 0,5 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-El tiempo de retención del monómero de insu-
lina es aproximadamente35 minutos. Lasproteínasde
alto peso molecular eluyen antes.]
Requisitosde artitud
Resolución: E cociente entre la altura del pico de las
proteínasde alto peso molecular y la altura del valle
entre el pico de las proteínasde alto peso molecular
y el pico de insulina glargina es no menos de 2.
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
insulina glargina
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Medir las áreasde las respuestasde los picos, sin tomar
en cuenta los picos con tiempos de retención mayores
que el del monómero de insulina.
Calcular el porcentajede proteínasde alto peso mole-
cular en la porción de Inyección tomada:
Resultado= [IrH!(I,rH+ ru)] x 100
IrH = suma de las respuestasde todos los picos con
tiempos de retención menoresque el de
insulina glargina de la Soluciónmuestra
ru = respuestadel pico de insulina glargina de la
Soluciónmuestra
MonografíasOficiales/ Insulina 2451
Criteriosde aceptación: No más de 0,5%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,5--4,5
• PRUEBA DEENDOTOXINASBACTERIANAS (85): No más de 80
UnidadesUSPde Endotoxina por 100 UnidadesUSPde
Insulina Glargina
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71), Pruebade Esterilidaddel Pro-
ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
los r~quisitos.
• PARTICULAS ENINYECTABLES (788): Parainyeccionesde pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• MEDICAMENTOS INYECTABLESY ENIMPLANTES (1): Cumple
con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren el envase
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse.Almacenaren un refrigerador. Prote-
ger de la luz solar. Evitar la congelación.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que se preparó con Insu-
lina Glar9ina producida mediante métodos basadosen
tecnolog1ade ADN recombinante. Etiquetar indicando
que debe almacenarseen un refrigeradory que debe evi-
tarse la congelación. La etiqueta indica la potencia en
UnjdadesUSPde Insulina Glargina/ml.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERInsulina Glargina USP
ERInsulina Glargina para Identificación de PicosUSP
Contiene insulina glargina e insulina glargina-0A-Arg.
Insulina Humana
GIVEQCCTS!CSLYQLENYC
M
FVMQHL~GSH
LVEALYLVfGERGFFYTPKT
C257H3s3N6sOnS6 5807,57
lnsulin (human);
Insulina (humana) [11061-68-0].
DEFINICIÓN
La Insulina Humana es una hormona peptídica bicatenaria
que contiene 51 aminoácidoscuya estructura corresponde
a la de la insulina nativa producida in vivo por las células
beta del páncreas.La cadenaA está compuesta por 21
aminoácidosy la cadena B está compuesta por 30 amino-
ácidos. Se roduce mediante métodos basadosen tecno-
6
lo9ía de A N recombinante o se obtiene por modifica-
cion enzimáticade insulina de páncreasporcino para
cambiar la secuenciade aminoácidosapropiadamente.La
presenciade ADN de célulashuéspeden la Insulina Hu-
mana es específicadel proceso. La capacidaddel proceso
para depurar el ADN derivado de célulashuésped requiere
validación y se determina mediante métodos validados.
Su potencia es no menos de 27,5 UnidadesUSPde Insu-
lina Humana/mg, calculado con respectoa la sustancia
seca.
[NOTA-Una Unidad USPde Insulina Humana equivale a
0,0347 mg de Insulina Humana pura.]
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorrespondeal de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la V,aloración. ,
• B. PROCEDIMIENTOS
ANALITICOSFISICOQ.UIMICOS
PARA INSULI-
NAS, (121.1), Mapeode Péptidos
Procedersegún se indica, excepto que se deben usar la
Fasemóvily Aptitud del Sistemasiguientes.Cumple con
los requisitos.
Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
2452 Insulina / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 1 I.ru = suma de las respuestas de los picos de insulina

Tiempo Solución A Solución B humana y desamido insulina humana A-21
tmln) (%\ (%\ de la Soluciónmuestra
I.rs = suma de las respuestasde los picos de insulina
o 90 10
humana y desamido insulina humana A-21
60 30 70 de la Soluciónestándar
65 o 100 Cs = concentración de ERInsulina Humana USP en
70 o 100 la Soluciónestándar(Unidades USPde
71 90 10 Insulina Humana/ml)
86 90 10 Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: No menos de 27,5 Unidades
Aptitud del sistema USP de Insulina Humana/mg con respecto a la sustancia
Muestra: Soluciónestándar seca
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,4 entre los fragmentos OTROSCOMPONENTES
de digestión II y 111 • DETERMINACIÓN DE CINC(591)
Factorde asimetría: No más de 1,5 para los frag- Muestra: 1O mg
mentos de digestión II y 111 Criterios de aceptación: No más de 1,0% con respecto
a la sustancia seca
Similitudde los cromatogramas: Identificar los picos
y IV en
debidos a los fragmentos de digestión 1, 11,111 IMPUREZASY SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CON EL
la Soluciónestándar.El cromatograma de la Solución PRODUCTO
estándarcorresponde al cromatograma típico provisto • SUSTANCIAS RELACIONADAS
con ERInsulina Humana USP. Disolvente: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
VALORACIÓN en 1000 ml de agua. Pipetear y transferir 2,7 ml de
• PROCEDIMIENTO ácido fosfórico a la solución, y ajustar con etanolamina
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro a un pH de 2,3, si fuera necesario.
en 1000 ml de agua. Pipetear y transferir 2,7 ml de Solución A: Acetonitrilo y Disolvente(18:82)
ácido fosfórico a la solución, y ajustar con etanolamina Solución B: Acetonitrilo y Disolvente(50:50)
a un pH de 2,3, si fuera necesario. Fase móvil: Ver la Tabla2.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar Tabla2
precipitación.] Tiempo Solución A Solución B
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de Insu- tmln) (%) (%\
lina Humana en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re-
poso a temperatura ambiente durante no menos de 3
o 78 22
días para obtener una solución que contenga no menos 36 78 22
de 5% de desamido insulina humana A-21. 61 36 64
Solución estándar: 1,5 mg/ml de ERInsulina Humana 67 36 64
USPen ácido clorhídrico 0,01 N 68 78 22
Solución muestra: 1,5 mg/ml de Insulina Humana en 78 78 22
ácido clorhídrico 0,01 N
[NOTA-La Soluciónestándary la Soluciónmuestrase Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de Insu-
pueden almacenar a temperatura ambiente durante un lina Humana en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re-
máximo de 12 horas o en un refrigerador durante un poso a temperatura ambiente durante no menos de 3
máximo de 48 horas.] días para obtener una solución que contenga no menos
Sistema cromato9ráfico de 5% de desamido insulina humana A-21.
(Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Solución estándar A: 3,75 mg/ml de ERInsulina Hu-
Modo: HPLC mana USPen ácido clorhídrico 0,01 N
Detector: UV 214 nm Solución estándar B: Pipetear y transferir 1 ml de Solu-
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 ción estándarA a un matraz volumétrico de 1O ml, di-
Temperaturade la columna: 40º luir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y mezclar
Velocidadde flujo: 1 ml/min (0,375 mg/ml).
Volumende inyección: 20 µL Solución estándar C: Pipetear y transferir 1 ml de Solu-
Aptitud del sistema ción estándarB a un matraz volumétrico de 1O ml, di-
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución luir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y mezclar
estándar (0,0375 mg/ml).
Requisitosde aptitud [NOTA-Las tres Soluciones estándar se pueden almace-
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina humana nar a temperatura ambiente durante un máximo de
y desamido insulina humana A-21, Soluciónde aptitud 12 horas o en un refrigerador durante un máximo de
del sistema 48 horas.]
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de Solución muestra: 3,75 mg/ml de Insulina Humana en
insulina humana, Soluciónde aptitud del sistema ácido clorhídrico 0,01 N. Preparar la solución en un vial
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu- con tapa, tapar el vial y agitar suavemente hasta disol-
ción estándar ver. Almacenar la solución a temperatura ambiente du-
Análisis rante no más de 2 horas o en un refrigerador durante
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra no más de 12 horas.
Medir las respuestasde los picos de insulina humana y Sistema cromato9ráfico
desamido insulina humana A-21. (Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Calcular la potencia con respecto a la sustancia sin
secar, en Unidades USP de Insulina Humana/mg de
Insulina Humana, en la Soluciónmuestra:

Resultado= (J:,ru/I.rs)
x (Cs/Cu)
USP 42 MonografíasOficiales/ Insulina 2453

Modo: HPLC contenido de proinsulina de la Insulina Humana de ori-

Detector: UV 214 nm gen porcino es no más de 1O ng/mg, determinado me-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno Ll diante un método validado .
Temperaturade la columna: 40° • PROTEÍNAS DECÉLULAS HUÉSPED:El contenido de proteína
Velocidadde flujo: 1 ml/min residua! de células_huésped e~ no más de 1O ng/mg,
Volumende inyección: 20 µL determinado mediante un metodo validado o demos-
Aptitud del sistema trado mediante un proceso validado.
A/i'ustarla composición de la Fasemóvil y la duración de
a elución isocrática para obtener un tiempo de reten- PRUEBAS ESPECÍFICAS
ción entre 15 y 25 minutos para el pico principal de • VALORACIÓN DEINSULINA (121), Pruebade Bioidentidad:
insulina humana, con desamido insulina humana A-21 <;umple con los requisitos.
eluyendo justo antes del inicio de la fase de elución • PERDIDA PORSECADO (731)
por gradiente. Muestra: 200 mg
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes- Análisis: Secar la Muestraa 105º durante 16 horas.
tándar A, SoluciónestándarB y SoluciónestándarC Criteriosde aceptación: No más de 10,0%
Requisitosde aptitud para la Soluciónde aptitud del • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1O
sistema Unidades USP de Endotoxina/mg de Insulina Humana
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina humana • PRUEBAS DERECUENTO !\'IICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI-
y desamido insulina humana A-21 CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total bacte-
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de riano no excede de 300 ufc/g, realizando la prueba en
insulina humana una porción de 0,2 g, pesada con exactitud.
Requisitosde aptitud para las Soluciones estándar
Calcular el factor X1: REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
X1= (rs!rA)x D permeables. Almacenar en un congelador. Proteger de la
luz.
rs = respuesta del pico de la SoluciónestándarB • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se ha producido
rA = respuesta del pico de la SoluciónestándarA mediante métodos basados en tecnología de ADN re-
D = factor de dilución, 1O combinante o que se obtuvo por modificación enzimá-
Resultado: Entre 0,91 y 1,09 tic~ de insulina de páncreas porcino.
Calcular el factor X2: • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERInsulina Humana USP
X2 = (rcfrA)x D
re = respuesta del pico de la SoluciónestándarC
rA = respuesta del pico de la SoluciónestándarA
D = factor de dilución, 100 Insulina Humana, Inyección
Resultado: Entre 0,7 y 1,3
Análisis DEFINICIÓN
Muestra: Soluciónmuestra La Inyección de Insulina Humana es una solución isotónica y
Calcular el porcentaje de insulina humana, desamido in- estéril de Insulina Humana en Agua para Inyección. Tiene
sulina humana A-21 y otras impurezas en la porción una potencia de no menos de 95,0% y no más de
de Insulina Humana tomada: 105,0% de la potencia declarada en la etiqueta, expre-
Calcular el porcentaje de insulina humana (%/): sada en Unidades USP de Insulina Humana/ml.
Resultado= (r,/rr) x 100 IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
r, = respuesta del pico de insulina humana ción muestraA o la SoluciónmuestraB corresponde al de
rr = suma de las respuestas de todos los picos la Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
Calcular el porcentaje de desamido insulina humana A-
21 (%D): VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Resultado = (ro/rr) x 100 SoluciónA: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 ml de agua. Pipetear y transferir 2,7 ml de
ro = respuesta del fico de desamido insulina ácido fosfórico a ía solución, y ajustar con etanolamina
humana A-2 a un pH de 2,3, si fuera necesario.
rr = suma de las respuestas de todos los picos Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Calcular el porcentaje de otras sustancias relacionadas Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
con la insulina humana: precipitación.]
Resultado = 100 - (%/ + %D)
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de insu-
lina humana en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re-
Criteriosde aceptación poso a temperatura ambiente durante no menos de 3
Impurezasindividuales: No más de 2,0% de desa- días para obtener una solución que contenga no menos
mido insulina humana A-21 de 5% de desamido insulina humana A-21.
Impurezastotales: No más de 2,0%, excluyendo des- Solución estándar: 1,5 mg/ml de ERInsulina Humana
amido insulina humana A-21 USP en ácido clorhídrico 0,01 N
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQUÍMICOS PARAINSULINAS Solución muestra A (para Inyecciones con un contenido
(121.1 ), Límite de Proteínasde Alto PesoMolecular. Cum- declarado de 40 Unidades USP de Insulina Humana/
ple con los requisitos. ml): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por
Criterios de aceptación: No más de 1,0% cada ml de un volumen de Inyección medido con
exactitud. Si se produjera una suspensión, dejar que se
IMPUREZAS RELACIONADAS CON EL PROCESO clarifi9ue y mezclar.
• CONTENIDO DEPRECURSOR MONOCATENARIO: El contenido Solucion muestra B (para Inyecciones con un contenido
d_eprecu~sor monocate~ario de Insulina Humana produ- declarado de 100 Unidades USP de Insulina Humana/
cida mediante tecnolog1a de ADN recombinante o el ml): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por
2454 Insulina / MonografíasOficiales
cada mL de un volumen de Inyección medido con
exactitud. Si se produjera una suspensión,dejar que se
clarifique y mezclar. [NOTA-Puedeser necesariocombi-
nar varias unidadesde envasepara obtener un volumen
suficientede la muestra.] Pipeteary transferir 2 mL de
esta solución a un matraz volumétrico de 5 mL, diluir
con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y mezclar.
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina humana
y desamido insulina humana A-21, Soluciónde aptitud
del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina humana, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándarrelativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary SoluciónmuestraA o So-
lución muestra8
Medir las respuestasde los picos de insulina humana y
desamido insulina humana A-21. Calcular la potencia,
en UnidadesUSPde Insulina Humana/mL, de la Inyec-
ción tomada:
x Csx D
Resultado= O:.ru/"Lrs)
"Lru = suma de las respuestasde los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestra
"Lrs = suma de las respuestasde los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERInsulina Humana USPen
la Soluciónestándar(UnidadesUSPde
Insulina Humana/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declaradaen la etiqueta, expresadaen UnidadesUSPde
Insulina Humana/mL
OTROSCOMPONENTES
• DETERMINACIÓN DECINC(591): 10-40 µg por cada 100
UnidadesUSPde Insulina Humana
IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADAS CON EL
PRODUCTO , ,
• PROCEDIMIENTOS ANALfTICOS FISICOQ.UIMICOS
PARAINSULINAS,
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular(121.1)
Procedersegún se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la Solu-
ción muestrasiguiente. Cumple con los requisitos.
Soluciónmuestra: Agregar cuantitativamente4 µL de
ácido clorhídrico 6 N a cada mL de un volumen de In-
yección medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 1,7%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 7,0-7,8
• PARTÍCULAS ENINYECTABLES (788): Parainyeccionesde pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
UnidadesUSPde Endotoxina/100 UnidadesUSPde Insu-
lina Humana
USP 42
• PRUEBAS DEESTERILIDAD(71): Cumple con los requisitos
cuando se analizasegún se indica en Pruebade Esterilidad
del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
• MEDICAMENTOS INYECTABLESY ENIMPLANTES (1): Cumple
con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO Conservar
: y dispensaren
el envasemultidosis, sin abrir, provisto por el fabricante.
Almacenaren un refrigeradory evitar la congelación.
Proteger de la luz solar.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se ha preparado
con Insulina Humana producida mediante métodos basa-
dos en tecnología de ADN recombinante o que se ob-
tuvo por modificación enzimáticade insulina de páncreas
porcino. Etiquetar indicando que debe almacenarseen
un refrigeradory que debe evitarsela congelación. La
etiqueta indica la potencia en UnidadesUSPde Insulina
Humana/ml.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERInsulina Humana USP
Insulina Humana lsófana, Suspensión
DEFINICIÓN
La Suspensiónde Insulina Humana lsófanaes una suspen-
sión estéril de cristalesde insulina humana, cinc y Sulfato
de Protaminaen Agua para Inyección amortiguada, com-
binada de tal manera que la fase sólida de la suspensión
esté constituida por cristalescompuestosde insulina hu-
mana, protamina y cinc. El Sulfato de Protaminase pre-
para a partir de espermao testículosmaduros de peces
del género OncorhynchusSuckley,o SalmoL. (Fam. Sal-
monidae). Su potencia, basadaen la suma de sus compo-
nentes, insulina y desamido insulina, según se determina
en la Valoración,es no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declaradaen la etiqueta, expre-
sada en UnidadesUSPde Insulina Humana/ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestraA o la Soluciónmuestra8 correspondeal de
la Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Disolver28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipeteary transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a esta solución, y ajustarcon etanola-
mina a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.]
Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de insu-
lina humana en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re-
poso a temperatura ambiente durante no menos de 3
días para obtener una solución que contenga no menos
de 5% de desamido insulina humana A-21.
Soluciónestándar: 1,5 mg/mL de ERInsulina Humana
USPen ácido clorhídrico 0,01 N
SoluciónmuestraA (para Suspensionescon un conte-
nido declarado de 40 UnidadesUSPde Insulina Hu-
mana/mL): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N a
cada mL de un volumen de Suspensiónmedido con
exactitud. Dejar que la suspensiónse clarifique y
mezclar.
Soluciónmuestra B {para Suspensionescon un conte-
nido declarado de 100 UnidadesUSPde Insulina Hu-
mana/mL): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N a
cada mL de un volumen de Suspensiónmedido con
exactitud. Dejar que la suspensiónse clarifique y mez-
USP 42
ciar. [NOTA-Puede ser necesario combinar varias unida-
des de envase para obtener un volumen suficiente de la
muestra.] Pipetear y transferir 2 mL de esta solución a
un matraz volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhí-
drico 0,01 N a volumen y mezclar.
Sistema cromatográfico
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno Ll
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina humana
y desamido insulina humana A-21, Soluciónde aptitud
del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina humana, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary SoluciónmuestraA o So-
lución muestraB
Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Hu-
mana/mL, de la Suspensión tomada:
Resultado = (I,ru/I.rs)x Csx D
I.ru = suma de las respuestas de los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestra
I.rs = suma de las respuestas de los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Insulina Humana USP en
la Soluciónestándar(Unidades USP de
Insulina Humana/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
Insulina Humana/mL
VALORACIÓN
OTROS COMPONENTES
• PROCEDIMIENTO
• DETERMINACIÓN DECINC(591), Método de Ditizona:
0,021-0,04 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina
Humana
IMPUREZAS Y SUSTANCIASRELACIONADAS CON EL
PRODUCTO
• PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS FISICOQUÍMICOS PARAINSULINAS,
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular(121.1)
Proceder se9ún se indica en el capítulo (121.1 ), excepto
en la Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos de
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular.
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N/mL de un volumen de Suspensión
medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 3,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• INSULINA ENELSOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1O mL de Suspensión a
1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ción muestramediante un método adecuado.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de Insulina Humana/mL
• PH (791): 7,0-7,5
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/100 Unidades USP de Insu-
lina Humana
MonografíasOficiales/ Insulina 2455
• PRUEBAS DEES~RILIDAD, (71):_ c_umple con los requisitos,
cuando se analiza segun se indica en Pruebade Esterilidad
del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membranay fil-
trando la Suspensión inmediatamente después de haberla
disuelto usando un disolvente validado adecuado.
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis, sin abrir, provisto por el fabricante. No se
debe reenvasar. Almacenar en un refrigerador y evitar la
congelación. Proteger de la luz solar.
• ETIQUETADO: La etiqueta del envase de la Suspensión in-
dica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente
antes de usar. El etiquetado indica que se ha preparado
con Insulina Humana producida mediante métodos basa-
dos en tecnología de ADN recombinante o que se ob-
tuvo por modificación enzimática de insulina de páncreas
porcino. Etiquetar indicando que debe almacenarse en
un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La
etiqueta indica la potencia en Unidades USP de Insulina
Humana/ml.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERInsulina Humana USP
Suspensión de Insulina Humana lsófana
e Inyección de Insulina Humana
DEFINICIÓN
La Suspensión de Insulina Humana lsófana e Inyección de
Insulina Humana es una suspensión amortiguada estéril de
Insulina Humana, que forma un complejo con Sulfato de
Protamina, en una solución de Insulina Humana. Su po-
tencia, basada en la suma de sus componentes, insulina y
desamido insulina, según se determina en la Valoración,es
no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
Insulina Humana/ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestraA o la SoluciónmuestraB corresponde al de
la Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a esta solución, y ajustar con etanola-
mina a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.]
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de insu-
lina humana en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en re-
poso a temperatura ambiente durante no menos de 3
días para obtener una solución que contenga no menos
de 5% de desamido insulina humana A-21 .
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Insulina Humana
USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución muestra A (para Inyecciones con un contenido
declarado de 40 Unidades USP de Insulina Humana/
mL): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N a cada
mL de un volumen de Inyección medido con exactitud.
Dejar que la suspensión clarifique y mezclar.
Solución muestra B (para Inyecciones con un contenido
declarado de 100 Unidades USP de Insulina Humana/
mL): Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N a cada
mL de un volumen de Inyección medido con exactitud.
Dejar que la suspensión clarifique y mezclar. [NOTA-
Puede ser necesario combinar varias unidades de envase
para obtener un volumen suficiente de la muestra.] Pi-
petear y transferir 2 ml de esta solución a un matraz
2456 Insulina / MonografíasOficiales
volumétrico de 5 ml, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina humana
y desamido insulina humana A-21, Soluciónde aptitud
del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina humana, Soluciónde aptituddel sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary SoluciónmuestraA o So-
luciónmuestra8
Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Hu-
mana/ml, de la Inyección tomada:
x Csx D
Resultado = O:,ru/I,rs)
I.ru = suma de las respuestasde los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestra
I.rs = suma de las respuestas de los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERInsulina Humana USPen
la Soluciónestándar(Unidades USPde
Insulina Humana/ml)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USPde
Insulina Humana/ml
OTROSCOMPONENTES
DECINC(591), Métodode Ditizona:
• DmRMINACIÓN
0,02-0,04 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina
Humana
IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADASCON EL
PRODUCTO
• PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS FISICOQUÍMICOSPARAINSULINAS,
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular(121.1)
Proceder según se indica en el capítulo (121.1 ), excepto
en la Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos de
Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular.
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N/ml de un volumen de Inyección
medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 3,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• CONTENIDO
DEINSULINA
HUMANA
SOLUBLE
[NOTA-Usar uno de los dos métodos indicados a
continuación.]
Método 1
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
estándar, Sistema cromatográficoy Aptitud del sis-
tema: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución muestra de insulinasoluble: Mantener la
temperatura a 25 ± 1º durante todo el Análisis.Transfe-
rir 5,0 ml de Inyección a un tubo de centrífuga. Agre-
9ar 20 µL de hidróxido de sodio 1 N y ajustar con
acido clorhídrico 0,05 N o hidróxido de sodio 0,05 N
a un pH de 8,20 ± 0,02 si la concentración total de
cinc es aproximadamente 20 µg/ml o ajustar a un pH
USP42
de 8,35 ± 0,02 si la concentración total de cinc es
aproximadamente 30 µg/ml. Registrar el volumen (VA),
en µL de ácido o base necesario para ajustar el pH.
Dejar en reposo durante 1 hora. Centrifugar, transferir
el sobrenadante a otro tubo de centrífuga y repetir la
centrifugación. Transferir 2 ml del sobrenadante a otro
tubo, agregar 5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N y
mezclar.
Solución muestra de insulinatotal: Transferir 2 ml de
Inyección a un vaso adecuado, agregar 5 µL de ácido
clorhídrico 9,6 N y dejar que la suspensión se clarifi-
que. Diluir la solución resultante con ácido clorhídrico
0,01 N hasta obtener la misma concentración teórica
de insulina que la Soluciónmuestrade insulinasoluble.
[NOTA-Por ejemplo, si la Inyección tiene un contenido
declarado de 20% de insulina soluble, el factor de di-
lución es 100/20 = 5.]
Análisis
Muestras: Soluciónmuestrade insulinasolubley Solu-
ciónmuestrade insulinatotal
Calcular la cantidad de insulina humana soluble como
un porcentaje del contenido total de insulina de la
Inyección:
Resultado = 0:,rs/I.rr)x [(Vr+ VA)!V;]
x (100/0)
I.rs = suma de las respuestasde los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestrade insulinasoluble
= suma de las respuestasde los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestrade insulinatotal
Vr = suma del volumen inicial de Inyección
(5000 µL) que se va a transferir a un tubo de
centrífuga y 20 µL de hidróxido de sodio 1 N
que se van a agregar a la Inyección para la
Soluciónmuestraáe insulinasoluble,5020 µL
= volumen agregado para ajustar el pH de la
Soluciónmuestrade insulinasoluble(µL}
= volumen inicial de Inyección que se va a
transferir a un tubo de centrifuga para la
Soluciónmuestrade insulinasoluble,5000 µL
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestrade insulinatotal
Criteriosde aceptación: El porcentaje de insulina hu-
mana soluble está en el intervalo L ± 5, donde L es el
porcentaje de insulina humana soluble indicado en la
etiqueta del producto.
Método 2
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder se-
gún se indica en la Valoración,
excepto que se debe
usar un Volumende inyecciónde 50 µL.
Solución amortiguadorade TrisO,1 M: Disolver 3,54
± 0,01 g de clorhidrato de tris(hidroximetil)aminome-
tano y 3,34 ± 0,01 g de tris(hidroximetil)aminometano
en 500 ml de agua. El pH de esta solución debe estar
entre 8, 15 y 8,35. Si el pH está fuera de este intervalo,
desechar la solución y preparar una nueva; no ajustar
S~l~~ón de aptitud del sistema: Disolver aproxima-
damente O,14 mg de insulina humana en 1,0 ml de
ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo a tempera-
tura ambiente durante no menos de 3 días para obte-
ner una solución que contenga no menos de 5% de
desamido insulina humana A-21.
Solución muestra de insulinasoluble: Diluir un volu-
men adecuado de Inyección con Soluciónamortigua-
dorade TrisO,1 M hasta obtener una solución que
contenga aproximadamente 6 Unidades USP de Insu-
lina Humana/ml de insulina soluble (p. ej., 2 ml de
Inyección 70/30 que contengan 100 Unidades USP de
Insulina Humana/ml se diluyen con 8 ml de Solución
amortiguadorade TrisO,1 M para obtener un filtrado
con un contenido de 6 Unidades USP de Insulina Hu-
mana/ml de insulina soluble). Sumergir el recipiente
USP 42
en un baño de a,gua a 25 ± 1º durante 30 ± 2 minutos.
Pasar esta solucion, inmediatamente, a través de un
filtro con un tamaño de poro de 0,2 µm usando una
jeringa desechable. Transferir 2 partes del filtrado a un
vaso adecuado y agregar 1 parte de ácido clorhídrico
0,2 N. [NOTA-Por ejemplo, el factor de dilución para
la Soluciónmuestrade insulina solubleque contiene
30% de insulina soluble es (5 x 3)/2 = 7,5.]
Solución muestra de insulina total: Agregar 3,0 µL
de ácido clorhídrico 9,6 N por cada ml de Inyección,
mezclar y dejar que la suspensión clarifique. Diluir la
solución resultante con ácido clorhídrico 0,01 N hasta
obtener una concentración de 4 Unidades USP de In-
sulina Humana/ml (p. ej., si el producto tiene un con-
tenido declarado de 100 Unidades USP de Insulina Hu-
mana/mL, el factor de dilución es 25).
Aptitud del sistema
Hacer ajustes según sea necesario para obtener un
tiempo de retención de insulina humana entre 1O y
17 minutos.
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,cinco inyec-
ciones repetidas
[NOTA-El tiempo de retención de insulina humana está
entre 1O y 17 minutos.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina hu-
mana y desamido insulina humana A-21
Factorde asimetría: Entre 0,8 y 1,5 para el pico de
insulina humana
Desviación estándar relativa: No más de 1,6%
Análisis
Muestras: Soluciónmuestrade insulinasolubley Solu-
ción muestrade insulina total
Calcular la cantidad de insulina humana soluble como
un porcentaje del contenido total de insulina humana
de la Inyección:
x (Ds!Dr)x 100
Resultado = O:,rs/}:.rr)
lrs = suma de las respuestas de los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestrade insulinasoluble
lrr = suma de las respuestas de los picos de insulina
humana y desamido insulina humana A-21
de la Soluciónmuestrade insulina total
Ds = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestrade insulinasoluble
Dr = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestrade insulina total
Criteriosde aceptación: El porcentaje de insulina hu-
mana soluble está en el intervalo L ± 5, donde L es el
porcentaje de insulina humana soluble indicado en la
etiqu~ta del producto.
• PH (791). 7,0-7,8
• PRUEBADE ENDOTOXINASBACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/100 Unidades USP de Insu-
lina Humana
• PRUEBASDE EsnRILIDAD (71): Cumple con los requisitos,
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad
del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membranay fil-
trando la Inyección inmediatamente después de haberla
disuelto usando un disolvente adecuado validado.
REQUISITOS
ADICIONALES
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis, sin abrir, provisto por el fabricante. Almacenar
en un refrigerador y evitar la congelación. Proteger de la
luz solar.
• ETIQUETADO: La etiqueta del envase de la Inyección indica
que la Inyección se debe resuspender apropiadamente
antes de usar. Etiquetar indicando que se ha preparado
con Insulina Humana producida mediante metodos basa-
dos en tecnología de ADN recombinante o que se ob-
tuvo por modificación enzimática de insulina de páncreas
porcino. Etiquetar indicando que debe almacenarse en
MonografíasOficiales/ Insulina 2457
un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La
etiqueta indica la potencia en Unidades USP de Insulina
Humana/mL y la relación porcentual entre la Suspensión
de Insulina Humana lsófana y la Inyección de Insulina
Humana soluble.
• EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ER Insulina Humana USP
lnsullna lsófana, Suspensión
DEFINICIÓN
La Suspensión de Insulina lsófana es una suspensión estéril
de cristales de insulina-cinc y Sulfato de Protamina en
Agua para Inyección amortiguada, combinada de tal ma-
nera que la fase sólida de la suspensión esté constituida
por cristales compuestos de insulina, protamina y cinc. El
Sulfato de Protamina se prepara a partir de esperma o
testículos maduros de peces del genero Oncorhynchus
Suckley o SalmoLinne (Fam. Salmonidae). Su potencia,
basada en la suma de sus componentes insulina y desa-
mido insulina, es no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declarada en la etiqueta, expre-
sada en Unidades USP de lnsulina/ml.
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de insulina de la Solu-
ción muestraA o la Soluciónmuestra B corresponde al de
la especie apropiada de la Soluciónde identificación,se-
gún se obtienen en la Valoración.[NOTA-Puede ser nece-
sario inyectar una mezcla de Soluciónmuestray Solución
de identificación.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro
en 1000 mL de agua. Pipetear y transferir 2,7 mL de
ácido fosfórico a fa solución, y ajustar con etanolamina
a un pH de 2,3, si fuera necesario.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (26:74). [NOTA-
Entibiar el acetonitrilo a no menos de 20º para evitar
precipitación.]
Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de insu-
lina de la especie apropiada, ya sea insulina bovina o
insulina porcina, en ácido clorhídrico 0,01 N. Para insu-
lina de especies mezcladas, preparar una solución que
contenga 1,3 mg/mL de insulina bovina y 0,25 mg/mL
de insulina porcina en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar
en reposo a temperatura ambiente durante no menos
de 3 días para obtener una solución que contenga no
menos de 5% de desamido insulina A-21.
Solución de identificación: 0,6 mg/mL de ER Insulina
Bovina USPy 0,6 mg/mL de ER Insulina Porcina USP en
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-La Soluciónde identifi-
cación puede almacenarse a temperatura ambiente du-
rante un máximo de 12 horas o en un refrigerador du-
rante un máximo de 48 horas.]
Solución estándar: 1,5 mg/mL de ya sea ER Insulina
Bovina USP o ER Insulina Porcina USP en ácido clorhí-
drico 0,01 N. Para insulina de especies mezcladas, pre-
parar una solución que contenga 1,3 mg/mL de ER In-
sulina Bovina USPy 0,25 mg/mL de ERInsulina Porcina
USP en ácido clorhídrico 0,01 N.
Solución muestra A (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 40 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
a un volumen de Suspensión medido con exactitud.
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar.
Solución muestra B (para Suspensiones con un conte-
nido declarado de 100 Unidades USP de lnsulina/mL):
Agregar 2,5 µL de ácido clorhídrico 9,6 N por cada mL
a un volumen de Suspensión medido con exactitud.
2458 Insulina / MonografíasOficiales
Dejar que la suspensión se clarifique y mezclar. [NOTA-
Puede ser necesario combinar varios envases individua-
les para obtener un volumen suficiente de la muestra.]
Pipetear y transferir 2 mL de esta solución a un matraz
volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01
N a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograf1a (621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre insulina y desa-
mido insulina A-21, Soluciónde aptituddel sistema
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
insulina, Soluciónde aptituddel sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,6%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación, Soluciónestándary
ya sea SoluciónmuestraA o SoluciónmuestraB
Medir las respuestas de los picos de insulina y desamido
insulina A-21 de la especie apropiada, usando el cro-
matograma de la Soluciónde identificación para identifi-
car los picos de insulina.
Para Suspensiones preparadas a partir de una sola espe-
cie, calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina/
mL, de la porción de Suspensión tomada:
Resultado = (I.ru/I,rs)x Cs x D
l:.ru = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
muestra
l:.rs = suma de las respuestas de los picos de insulina
y desamido insulina A-21 de la Solución
estándar
Cs = concentración de ya sea ER Insulina Bovina
USP o ER Insulina Porcina USP en la Solución
estándar(Unidades USP de lnsulina/mL)
D = factor de dilución usado para preparar la
Soluciónmuestra
Para Suspensiones preparadas a partir de una mezcla de
insulina bovina e insulina porcina, calcular la potencia
total como la suma de las potencias de la insulina
bovina y la insulina porcina, determinadas por
separado, según se indicó anteriormente.
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
lnsulina/mL
OTROS COMPONENTES
• DmRMINACIÓNDECINC(591), Métodode Ditizona:
10-40 µg por cada 100 Unidades USP de Insulina
IMPUREZAS Y SUSTANCIASRELACIONADAS CON EL
PRODUCTO
• PROCEDIMIENTOS
ANALrTICOS
FISICOQUÍMICOS
PARAINSULINAS
(121.1), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular
Proceder según se indica en Límitede Proteínasde Alto
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la si-
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos.
Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de
ácido clorhídrico 6 N por cada mL de un volumen de
Suspensión medido con exactitud y mezclar.
USP 42
Criteriosde aceptación: No más de 3,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• INSULINA ENELSOBRENADANTE
Solución muestra: Centrifugar 1O mL de la Suspensión
a 1500 x g durante 1O minutos. Usar el sobrenadante.
Análisis: Determinar el contenido de insulina de la Solu-
ciónmuestramediante un método adecuado.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0 Unidades USP
de lnsulina/mL
• PH(791): 7,0-7,8
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/1 00 Unidades USP de
Insulina
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71), Pruebade Esterilidad del Pro-
ducto a Examinar,Filtración por Membrana: Cumple con
los requisitos, cuando se analiza según se indica y la Sus-
pensión se filtra inmediatamente después de haberla di-
suelto usando un disolvente adecuado validado.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en el envase
multidosis sin abrir provisto por el fabricante. No debe
volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador. Prote-
ger de la luz solar. Evitar su congelación.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando la especie o especies
animales con las que está relacionada, ya sea porcina,
bovina o una mezcla de porcina y bovina. Si la Suspen-
sión de Insulina lsófana se produce a partir de insulina
purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase
de la Suspensión indica que la Suspensión se debe agitar
cuidadosamente antes de usar. Etiquetar indicando que
debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse
la congelación. La etiqueta indica la potencia en Unida-
des USP de lnsulina/ml.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Insulina Bovina USP
ER Insulina Porcina USP
Insulina Lispro
GIVEQCCTS!CSLYQLENYC
Is
fVNQHLlGSHLVEAL
YLVfG ERGFFYTKPT
C257HmN6sOnS6 5807,57
lnsulin (human), 28 8-L-lysine-298-L-proline-;
28 8-L-Lisina-298-L-prolinoinsulina (humana) [133107-64-9].
DEFINICIÓN
La Insulina Lispro tiene una estructura idéntica a la de la
Insulina Humana, excepto en las posiciones 28 y 29 de la
cadena B, donde tiene lisina y prolina, respectivamente,
mientras que la Insulina Humana tiene invertida esta se-
cuencia. La Insulina Lispro se produce mediante métodos
basados en tecnología de ADN recombinante. La presen-
cia de ADN de células huésped en la Insulina Lispro es
específica del proceso. La caP.acidad del proceso para de-
purar el ADN derivado de celulas huésped requiere valida-
ción y se determina mediante métodos validados. Su po-
tencia es no menos de 27,0 Unidades USP de Insulina
Lispro/mg, calculado con respecto a la sustancia seca.
[NOTA-Una Unidad USP de Insulina Lispro equivale a
0,0347 mg de Insulina Lispro pura.]
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la V,aloración. ,
• B. PROCEDIMIENTOSANALITICOS FISICOQUIMICOSPARAINSULI-
NAS (121.1), Mapeode Péptidos
USP 42 MonografíasOficiales/ Insulina 2459

Proceder según _seindica, ~xcepto gue se debe usar J~ OTROSCOMPONENTES

siguiente Velocidadde f/u¡oen el Sistemacr9'!1atograhco • DEilRMINACIÓN DE CINC(591), Métodode Ditizona
y Aptituddel Sistem~..Cumple con los requIsItos. Muestra: 20 mg
Sistema cromato9raf1co Criterios de aceptación: 0,30%-0,60% con respecto a
0Jer Cromatograf,a
(621), Aptituddel Sistema.) la sustancia seca
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Aptitud del sistema IMPUREZASY SUSTANCIAS
RELACIONADAS
CON EL
Muestra: Soluciónestándar PRODUCTO
Requisitosde aptitud • SUSTANCIAS RELACIONADAS
Resolución: No menos de 3,4 entre los fragmentos Disolvente: 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en
de digestión II y 111 1000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH
Factor de asimetría: No más de 1,5 para los frag- de 2,3.
mentos de digestión II y 111 Solución A: Acetonitrilo y Disolvente(18:82)
Similitudde los cromatogram~s: I_9entificarlos picos Solución B: Acetonitrilo y Disolvente(50:50)
debidos a los fragmentos de d1gest1on1, 11,111y l\(,en Fase móvil: Ver la Tabla1.
la Soluciónestándar.El cromatograma de la So/uc,on
estándarcorresponde al cromatograma típico provisto Tabla 1
con ERInsulina Lispro USP.
Tiempo Solución A Solución B
VALORACIÓN lmln\ (%\ (%\
• PROCEDIMIENTO o 81 19
Solución A: 28,4 g de sulfato d,e sodio a~~idro en 60 81 19
1000 ml de agua. Ajustar con acido fosfonco a un pH 83 51 49
de 2,3.
84 81 19
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (51:149) .
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de Insulina 94 81 19
Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en r~eoso a
temperatura ambiente para obtener una soluc1on que
Solución de aptitud del sistema: 3,5 mg/ml de Insu-
lina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en_!eposo
contenga 0,8%-11 o/ode desamido insulina lispro A-21.
a temperatura ambiente para obtener una soluc1on que
Solución estándar: Aproximadamente 0,7 mg/ml de contenga 0,8%-11% de desamido insu_linal_isproA-21.
ERInsulina Lispro USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución muestra: Aproximadamente 0,8 mg/ml de In- Solución muestra: 3,5 mg/ml de Insulina L1sproen
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-Almacenar_ esta solu-
sulina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N
ción durante no más de 56 horas en un refrigerador.]
Sistema cromato9ráfico Sistema cromatográfico
0Jer Cromatograha (621), Aptituddel Sistema.)
0Jer Cromatografía (621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 40º Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistell_l~ .
Ajustar la Fasemov,/para obtener_un tiempo de r~ten- Aptitud del siste~a. , , . .,
Ajustar la composIcIon de la Fasemov,ly la durac1on de
ción de aproximadamente 24 minutos para el pico
la elución isocrática para obtener un tiempo de _reten-
principal de insulina lispro. . .
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema(tres inyeccio- ción de aproxim~da~ente 41 minutos_par~ el pico.
principal de insulina lispro, con desam1do insulina lis-
nes repetidas)
pro A-21 eluyendo justo antes del inicio de la fase de
Requisitosde aptitud . . . elución por gradiente.
Resolución: No menos de 3,0 entre insulina lispro y Muestra: Soluciónde aptituddel sistema
desamido insulina lispro A-21
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de Requisitosde aptitud
insulina lispro
Resolución: No menos de 2,5 entre insulina lispro y
desamido insulina lispro A-21
Desviación estándar relativa: No más de 1, 1o/opara Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
el pico de insulina lispro
insulina lispro
Análisis Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuest!a . Muestra: Soluciónmuestra
Calcular la potencia con respecto a la sustancia sm se-
Calcular el porcentaje dE:insulina lispro, desa~ido insu-
car, en Unidades USP de Insulina Lispro/mg, de insu-
lina lispro A-21 y otras impurezas en la porcIon de
lina lispro en la Soluciónmuestra:
Insulina Lispro tomada.
Calcular el porcentaje de insulina lispro (%/):
Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Resultado= (r,/rr)x 100
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
r, = respuesta del pico de insulina lispro
Cs = concentración de ERInsulina Lispro USP en la
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Soluciónestándar(Unidades USP de Insulina Calcular el porcentaje de desamido insulina lispro A-21
Lispro/ml)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml) (%D):
Criteriosde aceptación: No menos de 27,0 Unida~es Resultado = (rolrr) x 100
USP de Insulina Lispro/mg con respecto a la sustancia
seca r0 = respuesta del pico de desamido insulina lispro
A-21
rr = suma de las respuestas de todos los picos
2460 Insulina / MonografíasOficiales USP 42

Calcular el porcentaje de otras sustancias relacionadas VALORACIÓN

con insulina lispro: • PROCEDIMIENTO
Solución A: 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en
Resultado = 100 - (%1 + %D) 1000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH
de 2,3.
Criteriosde aceptación Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (51 :149)
Impurezasindividuales: No más de 1,00% de desa- S'?luciónd,e_aptitud~e~ sistema: 1 mg/ml de insulina
mido insulina lispro A-21 hspro en ac1do clorh1dnco 0,01 N. Dejar en reposo a
Otras impurezas individuales: No más de 0,50% de temperatura ambiente para obtener una solución que
cualquier sustancia relacionada con insulina lispro contenga 0,8%-11% de desamido insulina lispro A-21.
Impurezastotales: No más de 2,00%, excluyendo Solución estándar: 0,7 mg/ml de ER Insulina Lispro
desamido insulina ,lispro A-21 , USP en ácido clorhídrico 0,01 N
• PROCEDIMIENTOS ANALITICOS FISICOQUIMICOSPARAINSULINAS Solución muestra: Acidificar cada ml de Inyección con
(121.1 ), Límitede Proteínasde Alto PesoMolecular: Cum- 3 µL de ácido clorhídrico 9,6 N. Diluir cuantitativa-
ple con los requisitos. mente una porción de la solución acidificada con ácido
Criteriosde aceptación: No más de 0,25% clorhídrico 0,01 N para obtener una solución que con-
tenga 20 Unidades USP de Insulina Lispro/ml.
IMPUREZASRELACIONADASCON ELPROCESO
• CONTENIDO
DEPRECURSOR
MONOCATENARIO:
Sistema cromato9ráfico
El contenido
de precursor monocatenario de Insulina Lispro es no más
(>lerCromatograf1a
(621 ), Aptitud del Sistema.)
de 1O ng/mg, determinado mediante un método
Modo: HPLC
validado.
Detector: UV 214 nm
• PROTEÍNAS DECÉLULAS
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1
HUÉSPED: El contenido de proteína
Temperaturade la columna: 40°
residua\ de células_huésped e~ no más de 1O ng/mg,
determinado mediante un metodo validado o demos-
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
trado mediante un proceso validado.
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
PRUEBASESPECÍFICAS Aj~Jtar la Faser_nóvilpara obtener_un tiempo de reten-
• VALORACIÓN
DEINSULINA
(121), Pruebade Bioidentidad: cIon de aproximadamente 24 minutos para el pico
Proceder según se indica, excepto que la primera mues- principal de insulina lispro.
tra de sangre debe obtenerse a los 45 minutos, en lugar Muestra: Soluciónde aptitud del sistema(3 inyecciones
de 1 hora d~spués del momento de la inyección. Cumple repetidas)
c,on los requIsItos. Requisitosde aptitud
• PERDIDA
PORSECADO
(731) Resolución: No menos de 3,0 entre insulina lispro y
Muestra: 300 mg desamido insulina lispro A-21
Análisis: Secar la Muestraa 105° durante 16 horas. Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de
Criteriosde aceptación: No más de 10,0% insulina lispro
• PRU~BA
DEENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): No más de 1O Desviación estándar relativa: No más de 1 1% para
Unidades USP de Endotoxina/mg de Insulina Lispro, el pico de insulina lispro '
usando la valoración cromogénica cinética en Técnicas Análisis
FotométricasCuantitativas,TécnicaCromogénica Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• PRUEBASDERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI- Calcular la potencia, en Unidades USPde Insulina Lis-
CROORGANISMOS ESPECIFICO$ (62): El recuento total de pro/ml, de la Inyección tomada:
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc/g, reali-
zando la prueba en una porción de aproximadamente Resultado = (ru!rs) x Csx D
0,3 g, pesada con exactitud.
ru = respuesta del pico de insulina lispro de la
REQUISITOSADICIONALES Soluciónmuestra
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- rs = respuesta del pico de insulina lispro de la
permeables. Almacenar en un congelador. Proteger de la Soluciónestándar
luz. Cs = concentración de ER Insulina Lispro USP en la
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se ha producido Soluciónestándar(Unidades USP de Insulina
mediante métodos basados en tecnología de ADN Lispro/ml)
recombinante. D = factor de dilución usado para preparar la
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Soluciónmuestra
ERInsulina Lispro USP Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% de la potencia
declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de
Insulina Lispro/ml
OTROSCOMPONENTES
• DETERMINACIÓN
DECINC(591), Método de Ditizona:
Insulina Lispro, Inyección 14-35 µg por cada 100 Unidades USP de Insulina Lispro

DEFINICIÓN IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADASCON EL

La lnY,e_cción
de \nsuli_naLispro es una solución i~otónica y PRODUCTO
estenl de Insulina L1sproen Agua para lnyeccion. Tiene
una potencia de no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la potencia declarada en la etiqueta, expre-
Cambioen la redacdón:
sada en Unidades USP de Insulina Lispro/ml.
• SUSTANCIAS
RELACIONADAS
IDENTIFICACIÓN Disolvente: 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en
• A._,El tiempo de retención del pico prin<:_ipald~ la Solu- 1000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH
c,on muestracorresponde al de la Solucionestandar,se- de 2,3.
gún se obtienen en la Valoración.
USP 42 MonografíasOficiales/ lnulina 2461

Solución A: Acetonitrilo y Disolvente(18:82) Solución muestra: Agregar cuantitativamente 4 µL de

Solución B: Acetonitrilo y Disolvente(50:50) ácido clorhídrico 6 N a cada ml de un volumen de In-
Fase móvil: Ver la Tabla 1. yección medido con exactitud y mezclar.
Criteriosde aceptación: No más de 1,50%
Tabla 1
PRUEBASESPECÍFICAS
Tiempo Solución A Solución B • PH (~91): 7,0-7,8
Cmln\ (%\ (%\ • PARTICULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
o 81 19 queño volumen, cumple con los requisitos.
60 81 19 • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 80
Unidades USP de Endotoxina/100 Unidades USP de Insu-
83 51 49
lina Lispro, usando la valoración cromogénica cinética en
84 81 19 TécnicasFotométricasCuantitativas,TécnicaCromogénica
94 81 19 • PRUEBAS DEESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad
Solución de aptitud del sistema: 3,5 mg/ml de insu- del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
lina lispro en ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo • MEDICAMENTOS INYECTABLES Y ENIMPLANTES (1): Cumple
a temperatura ambiente para obtener una solución que con los requisitos.
contenga 0,8%-11 % de desamido insulina lispro A-21.
Solución muestra: Acidificar cada ml de Inyección con REQUISITOSADICIONALES
3 µL de ácido clorhídrico 9,6 N. • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
Sistema cromato9ráfico multidosis impermeables. Dispensar en el envase multido-
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) sis, sin abrir, provisto por el fabricante. Almacenar en un
Modo: HPLC refrigerador y evitar la congelación. Proteger de la luz
Detector: UV 214 nm solar.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se ha preparado
Temperaturade la columna: 40º con Insulina Lispro producida mediante métodos basados
Velocidadde flujo: 1 ml/min en tecnología de ADN recombinante. Etiquetar indicando
Volumen de inyección: 20 µL que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evi-
Aptitud del sistema tarse la congelación. La etiqueta indica la potencia en
A/·ustar la composición de la Fasemóvil y la duración de Unidades USP de Insulina Lispro/ml.
a elución isocrática para obtener un tiempo de reten- • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ción de aproximadamente 41 minutos para el pico ER Insulina Lispro USP
principal de insulina lispro, con desamido insulina lis-
pro A-21 eluyendo justo antes del inicio de la fase de
elución por gradiente.
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre insulina lispro y lnulina
desamido insulina lispro A-21
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
insulina lispro
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de insulina lispro, desamido insu-
lina lispro A-21 y otras impurezas en la porción de •In-
yeccióne ERRco1-sep-2018)tomada: C6H11
Os(C6H100s)nOH
Calcular el porcentaje de insulina lispro (%{): lnulin.
lnulina [9005-80-5].
Resultado = (rt!rr) x 100
» La lnulina es un polisacáridoque por hidrólisis
r, = respuesta del pico de insulina lispro produce principalmente fructosa. Contiene no
rr = suma de las respuestas de todos los picos menos de 94,0 por ciento y no más de 102,0 por
Calcular el porcentaje de desamido insulina lispro A-21 ciento de C6H110s(C6H100s)nOH, calculado con
(%D):
respecto a la sustancia seca.
Resultado = (ro/rr) x 100
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
ro = respuesta del cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre
pico de desamido insulina lispro
A-21 15ºy30º.
rr = suma de las respuestas de todos los picos Estándares de referencia USP (11 )-
Calcular el porcentaje de otras sustancias relacionadas ER Dextrosa USP
con la insulina lispro: ERFructosa USP
Totalidad de la dlsoluclón-Disolver 1Og en 20 ml de
Resultado = 100 - (%/ + %D) agua llevada a ebullición en un matraz volumétrico de
200 ml, agregar 150 ml de agua, dejar enfriar, diluir a volu-
Criteriosde aceptación men con agua y mezclar: la solución es transparente.
Impurezasindividuales: No más de 1,50% de desa-
mido insulina lispro A-21 Rotación específica (781 S): entre -32,0º y -40,0°.
Impurezastotales: No más de 4,00%, excluyendo Soluciónde prueba: 100 mg por ml, en hidróxido de
desamido insulina ,lispro A-21 , amonio 0,012 N.
• PROCEDIMIENTOS ANALmcosFISICOQUIMICOS PARAINSULINAS, Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
Límite de Proteínasde Alto PesoMolecular(121.1) microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
Proceder según se indica en Límite de Proteínasde Alto quisitos efe las pruebas para ausencia de Salmonellaspp y de
PesoMolecular,excepto que se debe preparar la si- Escherichiaco/i y para ausencia de Staphylococcusaureusy
guiente Soluciónmuestra.Cumple con los requisitos.
2462 lnulina / MonografíasOficiales
Pseudomonas aeruginosa;el recuento total de microorganis-
mos aerobios es menos de 1000 por g.
Pérdida por secado (731): no más de 10,0% después de
2 horas de secado a 105°, usando para la prueba 2 g de
polvo finamente pulverizado.
Residuo de Incineración (281)-Multiplicar el porcentaje
de Calciohallado por 3,4. El residuo de incineración no ex-
cede este porcentaje en más de 0,05%.
pH, Cloruros, Hierro y Azúcares reductores-Disolver
10,0 g en 20 ml de agua llevada a ebullición en un matraz
volumétrico de 100 ml, dejar enfriar, diluir a volumen con
agua y mezclar. Usar la solución para las siguientes pruebas.
pH (791)-EI pH de la solución está entre 4,5 y 7,0.
Cloruros(221 )-Una porción de 1Oml de la solución no
presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de
ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%).
Hierro-A 1O ml de la solución, agregar 0,5 ml de ácido
clorhídrico y 3 gotas de ferrocianuro de potasio SR: la solu-
ción no se torna azul en 1 minuto.
Azúcaresreductores-A 2 ml de la solución, agregar 5 ml
de tartrato cúprico alcalino SR: no ocurre reducción a tem-
peratura ambiente y solo ocurre reducción leve después de
calentar a ebullición durante 1 minuto.
Calcio-Calentar 10,0 g en 100 ml de agua para disolver.
Enfriar a temperatura ambiente, agregar 15 ml de hidróxido
de sodio 1 N y 300 mg de azul de hidroxinaftol y valorar
con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul.
No se requiere más de 5,0 ml: no se encuentra más de
O,10% de calcio.
Sulfatos (221 )-Una porción de 1,0 g no presenta más sul-
fato que el correspondiente a 0,5 ml de ácido sulfúrico
0,020 N (0,05%). [NOTA-Disolverla lnulina en 30 a 40 ml
de agua con calentamiento moderado antes de diluir al vo-
lumen final.]
Fructosa llbre-
So/uciónde azul de tetrazolio-Disolver 50 mg de azul de
tetrazolio en 1O ml de alcohol y mezclar.
Soluciónde hidróxidode tetrametifamonio-Prepararuna
mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetrametilamonio SR
y 9 volúmenes de alcohol.
Soluciónmadredel estándar-Preparar una solución
acuosa con una concentración conocida de aproximada-
mente 250 µg de ERFructosa USP por ml. Almacenar apro-
ximadamente a 4°.
Preparaciónestándar-En el día de uso, diluir cuantitativa-
mente una porción de la Soluciónmadre del estándarcon
alcohol para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 2,5 µg por ml. Almacenar
aproximadamente a 4°.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente 2,5 g
de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 ml, agregar aproximadamente 75 ml de agua, ca-
lentar en un baño de vapor hasta que se complete la disolu-
ción, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con
agua y mezclar. Pipetear 1 ml y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Si la solución está turbia, pasar a través de un papel de filtro
con un tamaño de poro pequeño.
Procedimiento-Pipetear1O ml de la Preparaciónde
pruebay 1O ml de la Preparaciónestándary transferir a tu-
bos de centrífuga separados con tapón de vidrio. En cada
uno de los tubos y en un tubo similar que contenga
10,0 ml de alcohol que se usará como blanco, pipetear
1 ml de Soluciónde azul de tetrazofioy mezclar. Luego, _pi-
petear y transferir a cada tubo 1 ml de Soluciónde hidroxido
de tetrametilamonio,mezclar y dejar en reposo en la oscuri-
dad durante 60 minutos. Sin demora, determinar concomi-
tantemente las absorbancias de las soluciones de la Prepara-
ción de pruebay de la Preparaciónestándara 530 nm,
utilizando un espectrofotometro adecuado, contra el blanco.
USP 42
Calcular el porcentaje, F, de fructosa libre en la lnulina to-
mada, por la fórmula:
F = (C/W)(Au/ As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERFruc-
tosa USP en la Preparaciónestándar;W es la cantidad, en g,
de lnulina tomada y Auy Asson las absorbancias de las
soluciones de la Preparaciónde pruebay de la Preparación
estándar,respectivamente. El límite es 2,0%, calculado con
respecto a la sustancia seca.
Contenido de glucosa combinada-
Soluciónmadre del estándar-Transferiraproximadamente
50 mg de ERDextrosa USP, pesada con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, disolver en una solución de
ácido benzoico (1,7 en 1000), diluir a volumen con la
misma solución y mezclar. Dejar en reposo a temperatura
ambiente durante no menos de 3 horas antes de usar. Esta
solución es estable durante 1 mes aproximadamente a 4°.
Preparaciónestándar-Pipetear 7 ml de la Soluciónmadre
del estándary transferir a un matraz volumétrico de 100 ml,
diluir a volumen con agua, mezclar y usar de inmediato.
Preparaciónde va/oración-Transferir aproximadamente
0,5 g de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 100 ml, agregar 5,0 ml de agua, disolver por
calentamiento en un baño de vapor, enfriar hasta tempera-
tura ambiente, agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 8 N y
mezclar. Colocar el matraz en un baño de agua llevada a
ebullición durante 5 minutos, enfriar, diluir con agua a volu-
men y mezclar. P!fJetear 2 ml de esta solución y transferir a
un matraz volumetrico de 1Oml, diluir a volumen con agua
y mezclar. [NOTA-Estasolución también se usa para prepa-
rar la Preparaciónde valoraciónen la Valoraciónde inulina.]
Procedimiento-Pipetearporciones de 3 ml de cromó-
geno de glucosa oxidasa SRy transferir a 3 tubos de ensayo
diferentes; llevar a una temperatura de 37 ± 0,5° en un baño
de agua. Pipetear 2 ml de la Preparaciónestándary transfe-
rir a uno de los tubos; pipetear 2 ml de la Preparaciónde
valoracióny transferir a otro tubo; y pipetear 2 ml de agua
y transferir al tercer tubo para obtener un blanco. Mantener
a 37 ± 0,5º durante 1O minutos más, luego retirar los tubos
y dejar enfriar. Determinar las absorbancias de las soluciones
de la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar
aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotómetro
adecuado, emrleando el blanco de reactivos como referen-
cia. Calcular e porcentaje de glucosa combinada, G, en la
lnulina tomada, por la fórmula:
G = 50(C/W)(Au/ As)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERDex-
trosa USP en la Preparaciónestándar;W es la cantidad, en g,
de lnulina tomada y Auy Asson las absorbancias de las
soluciones de la Preparaciónde valoracióny de la Preparación
estándar,respectivamente. Se encuentra no menos de 2,0%
y no más de 5,0%, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Valoración de lnullna-
So/uciónde ácido tiobarbitúrico-Disolver 250 mg de ácido
tiobarbitúrico en 100 ml de ácido clorhídrico 8 N y mezclar.
Esta solución es estable durante 2 semanas a una tempera-
tura de aproximadamente 4º.
Soluciónmadre del estándar-Disolver cuantitativamente
una cantidad pesada con exactitud de ERFructosa USP en
una solución acuosa de ácido benzoico (1,7 en 1000) para
obtener una solución que contenga una concentración co-
nocida de aproximadamente 1 mg de ERFructosa USP por
ml. [NOTA-Estasolución es estable durante 1 mes aproxi-
madamente a 4°.]
Preparaciónestándar-Diluir cuantitativamente la Solución
madre del estándarcon agua a una cincuentava parte de su
concentración. Usar inmediatamente.
USP42
de valoración-Pipetear4 ml de la Prepara-
Preparación
ciónde valoracióndel Contenidode glucosacombinada,trans-
ferir a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar agua a
volumen y mezclar.
Procedimiento-Pipetear porciones de 1 ml de la Prepara-
ciónestándary de la Preparación de valoracióny transferir a
tubos separados con tapones de vidrio. Pipetear 1 ml de
agua y transferir a un tercer tubo para usar como blanco.
Con una pipeta, colocar porciones de 5 ml de Soluciónde
ácidotiobarbitúrico en cada tubo y mezclar. Colocar todos
los tubos simultáneamente en un baño de agua mantenido
a una temperatura de aproximadamente 83º y dejar en re-
poso sumergidos durante 5 minutos, contados con exacti-
tud. Retirar los tubos simultáneamente y dejar enfriar en un
lugar oscuro durante 30 minutos. Determinar las absorban-
cias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la
Preparación estándaraproximadamente a 435 nm, con un
espectrofotómetro adecuado, empleando el blanco de reac-
tivos como referencia. Calcular el porcentaje de
C6H11Os(C6H10Os)nOH en la lnulina tomada, por la fórmula:
0,900[2,5(C/W')(AuJAs) - f] + G
en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de
una unidad de anhidrofructosa de inulina en relación a la
fructosa; Ces la concentración, en µg por ml, de ERFruc-
tosa USP en la Preparación estándar;W es la cantidad, en g,
de lnulina pesada para el Contenidode glucosacombinada;
Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Prepara-
ciónde valoración y de la Preparación estándar,respectiva-
mente; F es el porcentaje de fructosa libre y G es el porcen-
taje de glucosa combinada.
lnulina y Cloruro de Sodio, Inyección
» La Inyecciónde lnulina y Cloruro de Sodio es
una solución estéril, que puede estar sobresatu-
rada, de lnulina y Cloruro de Sodio en Agua para
Inyección. Puede requerir calentamiento antes de
usar si presenta cristalización.Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de (C6H1206)n y no me-
nos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de NaCI. No
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio de Tipo I o Tipo 11.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERDextrosa USP
ERFructosa USP
Transparencia-Si se encuentran partículas, calentar a
100º durante 30 minutos: la solucion resultante está exenta
de turbidez y partículas.
[NOTA-Antes de realizar las siguientes pruebas, disolver
toda materia sólida mediante calentamiento y luego enfriar
a temperatura ambiente.]
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de O,1 Unidades USP de Endotoxina por mg de inulina.
pH (791): entre 4,0 y 7,0.
Fructosa libre-
Soluciónde azul de tetrazolio,Soluciónde hidróxidode te-
trametilamonio,Soluciónmadredel estándary Preparación es-
tándar-Procedercomo se indica en la prueba de Fructosa
libreen lnulina.
Preparaciónde prueba-Transferirun volumen de Inyec-
ción medido con exactitud, que equivalga aproximada-
MonografíasOficiales/ lodipamida2463
mente a 2,5 g de inulina, a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Inmediata-
mente antes ae usar, pipetear 1 ml de esta solución y trans-
ferirlo a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con alcohol, mezclar y, si la solución está turbia, filtrar a
través de un papel de filtro de porosidad fina.
Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedi-
mientode la prueba de Fructosalibreen lnulina.Calcular la
cantidad, F, en mg, de fructosa libre en cada ml de la In-
yección tomado, por la fórmula:
1O(C/ V)(AuI As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERFruc-
tosa USP en la Preparaciónestándar;V es el volumen, en ml,
de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las
soluciones de la Preparación
de pruebay de la Preparación
estándar,respectivamente. El límite es 2,2 mg por ml.
Otros requisitos-Cumple con los otros requisitos en Me-
dicamentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración de lnullna-
Contenidode glucosacombinada-Procedersegún se in-
dica en ContenidodejJlucosacombinadaen lnulina,pero al
preparar la Preparacion de valoración,usar, en lugar de 0,5 g
de mulina, un volumen medido con exactitud de la Inyec-
ción que equivalga aproximadamente a 0,5 g de inulina.
Calcular la cantidad, en mg, de glucosa combinada, G, en
cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula:
500(C / V)(AuI As)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERDex-
trosa USP en la Preparaciónestándar;V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de
las soluciones de la Preparaciónde valoracióny de la Prepara-
ciónestándar,respectivamente.
Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración
de inulinaen lnulina.Calcular la cantidad, en mg, de
(C6H12O6)n en cada ml de la Inyección tomada, por la
fórmula:
0,900[25(C / V)(AuI As) - f] + G
en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de
una unidad de anhidrofructosa de mulina en relación al de
la fructosa; C es la concentración, en µg por ml, de ER
Fructosa USP en la Preparación estándar;V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; Au y As son las absorbancias de
las soluciones de la Preparación de valoración
y de la Prepara-
ciónestándar,respectivamente; Fes la cantidad, en m_g,de
fructosa libre en cada ml de Inyección; y los demás termi-
nos son los definidos en la Valoración.
Valoración de cloruro de sodio-Pipetear un volumen
de Inyección, que equivalga aproximadamente a 90 mg de
cloruro de sodio, transferir a una cápsula de porcelana y
agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluoresceína SR.
Mezclar y valorar con nitrato de plata O,1 N SV hasta que el
cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosado
pálido. Cada ml de nitrato de plata O,1 N equivale a
5,844 mg de NaCI.
lodlpamlda
DCI: Adipiodona
1
Yx
O 1 ~- ,,,.__ ,,,.__ IIÍJI OH
HO l - -
O
"N~
H I O
1 1
2464 lodipamida / MonografíasOficiales
C20H14I6N2O61139,76
Benzoic acid, 3,3' -[(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino]bis
, [2,4,6-triiodo-.
Acido 3,3' -(adipoildiimino )bis[2,4,6-triyodobenzoico]
[606-17-7].
» La lodipamida contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C20H1416N2O6,calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Afmacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Estjndares de referencia USP (11 )-
ERAcido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP
C1H4'3NO2 514,83
ER lodipamida USP
Identificación-
A: Responde a la Pruebade identificaciónpor cromatogra-
fía en capa delgada(201 ), preparando la solución de prueba
y la solución estándar a una concentración de 1 mg por mL
en una solución 0,8 en 1000 de hidróxido de sodio en me-
tano!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, meta-
no! e hidróxido de amonio (20:10:2) y utilizando una luz UV
de longitud de onda corta para ubicar las manchas.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
1,0%.
Residuo de incineración (281): no más de 0,1%.
Amina aromática libre-Transferir 1,0 g a un matraz vo-
lumétrico de 50 mL y agregar 12,5 mL de agua y 2,5 mL de
hidróxido de sodio T N. A un segundo matraz volumétrico
de 50 mL transferir 4 mL de agua, 1O mL de hidróxido de
sodio O,1 N y 1,0 mL de una Solución estándar p,reparada
por disolucion de una cantidad adecuada de ERAcido
3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP en hidróxido de sodio
O,1 N (utilizar 0,2 ml de hidróxido de sodio O,1 N por cada
5,0 mg del Estándar de referencia) y dilución con a9ua para
obtener una solución con una concentración conocida de
500 µg por ml. Proceder según se indica en la prueba de
Amina aromática libre en Diatrizoato Meglumínico,comen-
zando por "A un tercer matraz volumétrico de 50 mL añadir
5 mL de agua".
Otros requisltos-Cumpl!;! con los requisitos de las prue-
bas de Yodoy yoduros en Acido Diatrizoico.
Valoración-Transferiraproximadamente 300 mg de lodi-
pamida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con
tapón de vidrio de 125 mL, agregar 30 mL de hidróxido de
sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz
a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30
minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el
condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del
condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el ma-
traz, añadiendo los lavados al filtrado. Agregar 5 mL de
ácido acético glacial y 1 mL de tetrabromofenolftaleinato de
etilo SRy valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que
el precipitado amarillo vire a verde. Cada mL de nitrato de
plata 0,05 N equivale a 9,498 mg de C20H14I6N2O6.
USP 42
lodipamida Meglumínlca, Inyección
C20H14I6N2O6 · 2C1H17NOs 1530, 19
Benzoic acid, 3,3'-[(l ,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino]bis
[2,4,6-triiodo-, compd. with l-deoxy-1-(methylamino)-D-
glucitol(l :2).
3,3' -(Adipoildiimino )bis[2,4,6-triyodobenzoato] (sal) de
1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1 :2) [3521-84-4].
» La Inyecciónde lodipamida Meglumínicaes
una solución estéril de lodipamida en Agua para
Inyección,preparada con la ayuda de Meglu-
mina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y
no más de 105,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de iodipamida meglumínica (C20H1416N2O6 •
2C1H17NOs). Puede contener pequeñas cantida-
des de amortiguadores adecuados y de Edetato
Cálcico Disódicoo Edetato Disódicocomo estabi-
lizante. La Inyecciónde lodipamida Meglumínica
destinada para uso intravascularno contiene
agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo I o Tipo 111.Proteger
de la luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadas remanentes en el envase.
Etiquetar los envases de Inyección destinada a cualquier uso
diferente del intravascular indicando que el contenido no
está destinado para inyección intravascular.
Estjndares de referencia USP (11 )-
ERAcido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP
C1H4'3NO2 514,83
ER lodipamida USP
Identificación-
A: Diluir un volumen de la Inyección, si fuera necesario,
con una solución 0,8 en 1000 de hidróxido de sodio en
metano! para obtener una solución de prueba con una con-
centración de 1 mg por ml. La solución de prueba res-
ponde a la Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen
CapaDelgada(201), preparando la Solución estándar a una
concentración de 1 mg de ER lodipamida USP por mL en
una solución 0,8 en 1000 de hidroxido de sodio en meta-
no!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, metano!
e hidróxido de amonio (20: 10:2) y utilizando luz UV de lon-
gitud de onda corta para ubicar las manchas.
B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de iodipamida, y
calentar el residuo así obtenido en un crisol adecuado: se
producen vapores de color violeta.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 3,6 Unidades USP de Endotoxinas por ml.
pH (791 ): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Transferir un volumen de Inyec-
ción medido con exactitud, equivalente a 1 g de iodipamida
meglumínica, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con
agua a 5 mL y agregar 1O mL de hidróxido de sodio O,1 N.
A un se~undo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1O mL
de hidroxido de sodio O,1 N, 4 mL de agua y 1,0 mL de una
USP 42 MonografíasOficiales/ lodixanol 2465

Solución estánda~ que se prepara disolviendo una cantidad gar el matraz y el filtro minuciosamente con pequeñas
adecuada de ERAcido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP porciones de agua, agregando los en¡·uaguesal filtrado.
en hidróxido de sodio O,1 N (utilizar 0,2 mL del hidróxido Agregar 5 mL de ácido acético glacia .
de sodio O,1 N por cada 5,0 mg del Estándar de Referencia) Sistema volumétrico
y diluyendo con agua hasta obtener una solución con una 0/er Volumetría(541).)
concentración conocida de 500 µg por ml. Proceder se9ún Modo: Valoración directa
se indica en la prueba de Aminaaromáticalibreen Diatn- Solución volumétrica: Nitrato de plata O,1 N SV
zoato Meglumínico, comenzando donde dice "A un tercer Detección del punto final: Potenciométrica
matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5 mL de agua". Análisis
Contenido de Meglumina-Proceder como se indica en Muestra: Soluciónmuestra
la prueba para Contenidode Megluminaen DiatrizoatoMe- Valorar la Soluciónmuestracon la Soluciónvolumétrica.
glumínico,Inyección.El contenido de meglumina no es me- Calcular el porcentaje de iodixanol (C3sH44I6N6O1s)
en la
nos de 23,5% y no más de 26,8% de la cantidad de iodipa- porción de lodixanol tomada:
mida meglumínica declarada en la etiqueta.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prue- Resultado = [(V x N x f)!W] x 100
bas de Yodoy yoduros en DiatrizoatoMeglumínico, Inyección. V = volumen de la solución volumétrica
También cumple con los requisitos de MedicamentosInyecta- consumida por la muestra (mL)
blesy en Implantes(1). N = normalidad de la Soluciónvolumétrica (meq/
Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equi- mL)
valga aproximadamente a 5 g de iodipamida meglumínica, F = peso equivalente de iodixanol, 258,4 mg/meq
transferirlo a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar hi- W = peso de iodixanol (mg)
dróxido de sodio 1,25 N a volumen y mezclar. Pipetear Criterios de aceptación: 98,6%-101,0% con respecto
1O mL de la solución y transferirlos a un matraz de 250 mL a la sustancia anhidra
con tapón de vidrio, agregar 20 mL de la solución de hidró-
xido de sodio y 500 m9 efe cinc en polvo y proceder como IMPUREZAS
se indica en la Valoracionen DiatrizoatoMeglumínico, Inyec- • LÍMITEDE YODUROLIBRE
ción,comenzando donde dice "conectar el matraz a un con- Solución muestra: 5 g de lodixanol en 30 mL de agua
densador de reflujo". Cada mL de nitrato de plata 0,05 N Sistema volumétrico
equivale a 12,75 mg de C20H14I6N2O6 2C7H17NOs. 0/er Volumetría
(541).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,001 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis
lodixanol Calcular el porcentaje de yoduro libre en la porción de
lodixanol tomada:

Resultado = [(V x N x f)!W] x 100

V = volumen de la solución volumétrica

(3sH44I6N6O1s 1550, 18
1,3-Benzenedicarboxamide, 5,5'-[(2-hydroxy-1,3-propane-
diyl)bis(acetylimino)]bis[N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,
6-triiodo-;
5,5'-[(2-Hidroxitrimetileno)bis(acetilimino)]bis[N,N'-bis(2,3-
dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida] [92339-11-2].
DEFINICIÓN
El lodixanol contiene no menos de 98,6% y no más de
101,0% de iodixanol (C3sH44I6N6O1s),
caículado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN ELINFRARROJO (197K)
• B. Los tiempos de retención de los tres picos principales
de la Soluciónmuestracorresponden a los de la Solución
según se obtienen en la prueba de Lí-
de identificación,
mite de CompuestoRelacionadoE de lodixanole Impureza
H de lodixanol.[NOTA-Puede aparecer un tercer isómero
como pico menor.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir 500 mg de lodixanol a un
matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio.
Agregar 25 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg
de cinc en polvo. Conectar el matraz a un condensador
de reflujo y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el
matraz a temperatura ambiente, enjuagar el condensa-
dor con 20 ml de agua, desconectar el matraz del con-
densador y pasar la mezcla a través de un filtro. Enjua-
consumida por la muestra (mL)
N = normalidad de la Soluciónvolumétrica(meq/
mL)
F = peso equivalente de yoduro, O,1269 mg/meq
W = peso de iodixanol (mg)
~riterios de aceptació,n: No más de 0,001 %
• LIMITE DE COMPUESTOS IONICOS
[NOTA-Enjua_gar todo el material de vidrio con agua.]
Solución estandar: 4 µg/mL de cloruro de sodio en
agua
Solución muestra: 2 ,9 de lodixanol en 100 mL de agua
Criterios de aceptacion: La conductancia específica de
la Soluciónmuestraes no mayor que la de la Solución
estándar(equivalente a no más de 0,02% de compues-
, tos iónicos, como cl~ruro de sodio).
• LIMITE DEAMINAAROMATICA LIBRE
Solución A: 3 mg/mL de diclorhidrato de N-(1-naftil)eti-
lendiamina en una mezcla de propilenglicol y agua
(70:30)
Solución blanco: Agregar 15 mL de agua a un matraz
volumétrico de 25 ml.
Solución madre del estándar: 1Oµg/mL de ERCom-
puesto Relacionado B de lohexol USP en agua
Solución estándar: Transferir 10,0 mL de Soluciónma-
dre del estándary 5 mL de agua a un matraz volumé-
trico de 25 ml.
Solución muestra: Transferir 200 mg de lodixanol a un
matraz volumétrico de 25 mL y agregar 15 mL de agua.
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: 495 nm
Celda: 5 cm
Análisis
Muestras: Soluciónblanco,Soluciónestándary Solución
muestra
2466 lodixanol / MonografíasOficiales USP 42

Tratar las Muestrassegún se indica a continuación. Co- Análisis

locar el matraz en un baño de hielo durante 5 minu- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
tos. Agregar 1,5 mL de ácido clorhídrico 6 N y mezclar Calcular la cantidad de 2-metoxietanol en la porción de
agitando por rotación suave. Agregar 1,0 mL de solu- lodixanol tomada:
ción de nitrito de sodio (20 mg/mL) y dejar en reposo
en el baño de hielo durante 4 minutos. Retirar el ma- Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)
traz del baño de hielo, agregar 1,0 mL de solución de
ácido sulfámico (40 mg/mL) y agitar cuidadosamente Ru = cociente de respuesta entre los picos de
eor rotaci9n suave hasta que cese la evolución del gas. 2-metoxietanol y estándar interno de la
[PRECAUCION-Seproduce una presión considerable.] Soluciónmuestra
Agregar 1,0 mL de la SoluciónA, diluir con agua a vo- Rs = cociente de respuesta entre los picos de
lumen y dejar en reposo durante 5 minutos. 2-metoxietanol y estándar interno de la
Medir la absorbancia de la Soluciónestándary la Solu- Soluciónestándar
ción muestracontra la Soluciónblanco. Cs = concentración de 2-metoxietanol en la
Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución Soluciónestándar(µg/mL)
muestraes no mayor que la de la Soluciónestándar(no Cu = concentración de lodixanol en la Solución
, más de 0,05% de amina aromática libre). muestra(g/mL)
• LIMITEDE 2-METOXIETANOL Criteriosde aceptación: No más de 1Oµg/g de
Solución de estándar interno: 0,01 mg/mL de alcohol 2-metoxietanol
butílico secundario en a_gua • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Solución madre del estandar: 0,005 mg/mL de meta- SoluciónA: Agua
no! y 0,01 m9 de alcohol isopropílico, de alcohol butí- Solución 8: Acetonitrilo y agua (50:50)
lico secundario y de 2-metoxietanol en Soluciónde es- Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER
tándar interno lodixanol USP, 0,0025 mg/mL de ERCompuesto Rela-
Solución estándar: Transferir aproximadamente 0,25 g cionado C de lodixanol USPy 0,005 mg/mL de ER
de ERlodixanol USPy 1,0 mL de Soluciónmadre del Compuesto Relacionado D de lodixano[ USP en agua
estándara un vial para muestreo de fase gaseosay se- Solución muestra: 2,5 mg/mL de lodixanol en agua
llar el vial con un septo y una tapa precintada. Fase móvil: Ver la Tabla2.
Solución muestra: Transferir aproximadamente 0,25 g
de lodixanol y 1,0 mL de Soluciónde estándarinterno a Tabla2
un vial para muestreo de fase gaseosay sellar el vial
con un septo y una tapa precintada. Tiempo Solución A Solución B
Sistema cromatográfico Cmin) (%) (%)

0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) o 94 6

Modo: Cromatografía de Gasescon un muestrador au- 2 94 6
tomático de fase gaseosa superior adecuado 32 80 20
Detector: Ionización a la llama 72 o 100
Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m; recu- 82 o 100
bierta con fase Gl 6 de 1 µm
Temperaturas Sistema cromato9ráfico
Muestreadorautomático: 105° 0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Aguja: 130°-140º Modo: HPLC
Inyector: 150º Detector: UV 254 nm
Detector: 200º Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Columna: Ver la Tabla 1. Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumende inyección: 1OµL
Tabla 1 Aptitud del sistema
Tiempo de
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Usar el cromatograma de la Soluciónde aptitud del sis-
Espera (Hold
tema para identificar los picos basándose en los tiem-
Time) a la
pos de retención relativos provistos en la Tabla3.
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Inicial Temperatura Final Final
Requisitosde aptitud
(ºl (º/minl (ºl (minl
Resolución: No menos de 1,5 entre los dos picos de-
bidos a compuesto relacionado D de iodixanol
40 - 40 3 Cociente entre el pico y el valle: No menos de 1,3
40 8 100 1 entre el primer pico de iodixanol y compuesto rela-
cionado C de iodixanol (primer pico)
Gas transportador: Helio Análisis
Velocidadde flujo: 11 mL/min Muestra: Soluciónmuestra
Volumende inyección: 1 ml de la fase gaseosa [NOTA-Si el compuesto relacionado C de iodixanol es-
Aptitud del sistema tuviera presente, solo el primero y mayor de los picos,
Muestra: Soluciónestándar con un tiempo de retención de 1,04 con respecto al
[NOTA-Los tiempos de retención relativos típicos para pico principal de iodixanol, aparece entre los dos picos
metanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico secunda- principales de iodixanol; el segundo pico de com-
rio y 2-metoxietanol son 0,5; 0,6; 1,0 y 1,9, puesto relacionado C de iodixanol coeluye con iodixa-
respectivamente.] nol. El área del primero y mayor de los picos corres-
Requisitosde aptitud ponde a aproximadamente 80% del área total del
Resolución: No menos de 1,0 entre metanol y al- compuesto relacionado C de iodixanol. Determinar el
cohol isopropílico área del primer pico trazando una línea vertical a
Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0% través del mínimo antes del pico y una línea base hori-
para el cociente entre 2-metoxietanol y estándar zontal en el mínimo después del pico.]
interno
USP42 MonografíasOficiales/ lodixanol 2467

Calcularel porcentaje de cada impureza en la Solución Análisis

muestra: Muestras: Soluciónde identificacióny Soluciónmuestra
[NOTA-Elcompuesto relacionado E de iodixanol pre-
Resultado= (ru/rr) x (1/ F) x 100 senta dos picos, el segundo de los cuales puede super-
ponerse parcialmente con uno de los picos de iodixa-
ru = respuesta del pico de cada impureza de la nol; usar solamente el área del primero y mayor de los
Soluciónmuestra picos de compuesto relacionado E de iodixanol,que
rr = suma de las respuestas de todos los picos corresponde a aproximadamente 60% del área total
mayores de 0,05% de los picos principales del compuesto relacionado E de iodixanol.]
de la Soluciónmuestra Usar los cromatogramas obtenidos a partir de la Solu-
F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla3) ción de identificacióny la Soluciónmuestrapara la
Criteriosde aceptación~Verla Tabla 3. No tomaren prueba de ldentificaci6nB.
las impurezas menores o iguales a 0,05%. Calcularel porcentaje de compuesto relacionado E de
iodixanole impureza H de iodixanolen la Solución
Tabla 3 muestra:
Tiempo Criterios de Resultado=(rulrr) x (1/F) x 100
de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Nombre Relativo Relativa (%)
Soluciónmuestra
Compuesto relacio- rr = suma de las respuestas de todos los picos
nado D de iodixa- Suma de am- mayores de 0,05% de los picos principales
nol (primer pico) 08 1O bos picos O, de la Soluciónmuestra
Compuesto relacio- 1% si estu- F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla5)
nado D de iodixa- vieran pre- Criteriosde aceptación: Ver la TablaS.
nol (s~undo_¡:¡ico) 09 1O sentes
lodixanol Tabla 5
(primer pico) 1O - - Tiempo Factor de Criterios de
Compuesto relacio-
de Respues- Aceptación,
nado C de iodixa- Retención ta No más de
nol (primer pico) 1 04 O 76 04 Nombre Relatlvo Relativa (%)
Impurezas (Suma de to- Compuesto
sobreajg_uiladas 1 3-1 7 1O das) 1 O
relacionado E de
Cualquier impureza iodixanol
individual (primer Pico) 07 O 58
no esoecificada - 1O 010 Compuesto
Impurezas totales - 15 relacionado E de Suma de am-
iodixanol bos picos
• LÍMITE
DECOMPUESTORELACIONADO
E DEIODIXAN0L
E IMPU- (seoundo pico) 08 1O 03
REZAH DEIODIXANOL
lodixanol
Solución A: Acetonitriloy agua (50:50)
Solución B: Acetonitrilo (primer picQ)_ 1O - -
Fase móvil: Ver la Tabla4. Impureza H de
iodixanol• 14 1O 06
• 5-[[3-[[3-[[[3-[[3-[[3,5-bis-[[[2,3-Dihidroxipropil]amino]carbonil]-2,4,6-tri-
Tabla4 yodofenil](acetilimino)J-2-hidroxipror,ilJ(acetilimino)]-5-[[[2,3-dihidroxipro-
Tiempo Solución A Solución B pil]amino ]carbonil]-2,4,6-triyodofeni ]carbonil]amino ]-2-hidroxipropil]oxi]-
2-hidroxipropil]( acetilimino )J-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4 ,6-triyodo- 1,
(mln) (%) (%) 3-bencenodicarboxamida.
o 30 70
PRUEBAS ESPECÍFICAS
2 30 70
DEAGUA, Método I (921):
• DETERMINACIÓN No más de
27 68 32 4,0%
Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de ER REQUISITOS ADICIONALES
lodixanolUSPy 0,025 mg/ml de ERCompuesto Rela- Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
cionado E de l.odixanolUSPen agua cerrados y resistentes a la luz. Almacenara temperatura
Solución de identificación: 2,5 mg/ml de ERlodixanol ambiente.
USPen agua • EsTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
Solución muestra: 2,5 mg/ml de lodixanolen agua ERlodixanol USP
Sistema cromato9ráfico ERCompuesto RelacionadoC de lodixanol USP
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) 5-[Aceti1[ 3-[[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbo-
Modo: HPLC nil]-2,4, 6-triyodofenil]amino]-2-hidroxipropil]amino]-N,
Detector: UV254 nm N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- l ,3-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno LBde 5 µm bencenodicarboxamida.
Velocidadde flujo: 1,7 ml/min C33H42l6N6O14 1508,15
Volumen de inyección: 10 µL ERCompuesto RelacionadoD de lodixanol USP
Aptitud del sistema 5-[Acetil(2-hidroxi-3-metoxipropil)amino ]-N,N'-bis(2,3-
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- l, 3-
[NOTA-Verla Tabla5 para los tiempos de retención bencenodicarboxamida.
relativos.] C20H2a'3N3Q9835, 16
Requisitosde aptitud ERCompuesto RelacionadoE de lodixanol USP
Resolución: No menos de 5,0 entre compuesto rela- (5-{N-[3-(N-{3-Carbamoil-5-[(2,3-dihidroxipropil)carba-
cionado E de iodixanol(primer pico) y iodixanol moil]-2,4,6-triyodofenil}acetamido )-2-hidroxipropil]ace-
(primer pico)
2468 lodixanol / MonografíasOficiales USP 42

tamido}-Nl,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4, Solución madre del estándar C: 0,025 mg/mL de

6-triyodoisoftalamida. compuesto relacionado D de iodixanolanhidro, a partir
ERCompuesto RelacionadoB de lohexol USP de ERCompuesto RelacionadoD de lodixanol USPen
5-Amino-N,N' -bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4
,6-triyodo-l, 3- agua
bencenodicarboxamida. Solución estándar A: 2,5 mg/mL de Soluciónmadre del
C14H1slJN3O6705,02 estándarA en agua
Solución estándar B: Soluciónmadre del estándarA, So-
lución madre del estándarB, Soluciónmadre del estándar
C y a9ua (5: 2,5: 2,5: 15)
Solucion muestra A: Equivalentea 25 m9/mL de iodi-
lodixanol, Inyección xanol, a partir de un volumen de lnyeccionen agua
Solución muestra B: Equivalentea 2,5 m,9/mLde iodi-
DEFINICIÓN xanol, a partir de un volumen de lnyeccionen agua
La Inyecciónde lodixanoles una solución estéril de lodixa- Solución control: SoluciónmuestraA, Soluciónmadre del
nol en Agua para Inyección.Contiene no menos de estándarBy agua (5: 2,5: 42,5)
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de Sistema cromato9ráfico
iodixanol(C3sH«l6N6O1s),como yodo unido orgánica- 0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
mente. Puede contener estabilizantesy amortiguadores. Modo: HPLC
No contiene agentes antimicrobianos. Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
IDENTIFICACIÓN Velocidadde flujo: 1 mL/min
• A. Lostiempos de retención de los dos picos principales Volumende inyección: 1OµL
de la Soluciónmuestracorresponden a los de la Solución Aptitud del sistema
estándarB, según se obtienen en ImpurezasOrgánicas, Muestras: Soluciónblanco, SoluciónestándarA, al me-
Procedimiento2. nos tres determinaciones repetidas de Soluciónestán-
dar B, y Solucióncontrol
VALORACIÓN Cromatografiarlas soluciones,según se indicó anterior-
• PROCEDIMIENTO mente. Elcromatograma de la SoluciónestándarA
Solución muestra: Transferir2 mL de Inyeccióna un presenta dos o tres picos principalesno resueltos. Si
matraz Erlenmeyerde 125 mL con tapón de vidrio, el cromatograma presenta dos picos principales,sus
agregar 50 mL de una solución de hidróxido de sodio al áreas relativasson 60% y 40%. Si el cromatograma
5% y 1,0 g de cinc reducido a polvo. Conectar el ma- presenta tres picos principales,sus áreas relativasson
traz a un condensador de reflujoy someter a reflujo 60%, 38% y 2%. Elcromatograma de la Soluciónes-
durante 1 hora. Enfriarel matraz a temperatura am- tándar B presenta dos picos resueltosdebidos a com-
biente y enjuagar el condensador con 20 mL de agua, puesto relacionado D de iodixanolque eluyen antes
agregando el enjua9ue a la solución sometida a reflujo. que los picos de iodixanol,y un pico de compuesto
Filtrarla mezcla, en1uagandoel matraz y el filtro con relacionadoC de iodixanolentre los dos picos princi-
varias porciones pequeñas de agua y agregando los en- pales de iodixanol.Elárea de los dos picos de com-
jua,9uesfiltrados al filtrado. Agregar 20 mL de ácido puesto relacionado D de iodixanolestá entre 0,075%
acetico glacial, diluir con agua hasta 200,0 mLy trans- y O,125% del área total. Sumar las áreas de los dos
ferir 100,0 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer picos de los isómeros de compuesto relacionado D de
de 250 ml. 1odixanolpara cada una de las tres inyeccionesde la
Análisis: Valorarcon nitrato de plata O,1 N SV,usando SoluciónestándarBy calcular la desviaciónestándar
volumetría automática. Cada mL de nitrato de plata O,1 relativade las tres areas sumadas: la desviaciónestán-
N equivale a 25,84 mg de C3sH«l6N6O1s. [NOTA-Elre- dar relativaes no más de 5%. Medir la altura del pico
sultado debe corregirsepor la presencia de haluros de compuesto relacionadoC de iodixanoly, si fuera
inorgánicosdebida a la adición de estabilizanteso necesario, ajustar la sensibilidaddel amplificadorpara
amortiguadores.] obtener una altura de pico entre 80% y 100% de la
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% escala total. Medir la altura, A, por encima de la línea
base del pico de compuesto relacionadoC de iodixa-
IMPUREZAS nol y la altura, B, por encima de la línea base de la
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENTO
1 parte inferiorde la curva que separa este pico del
Solución A: Acetonitriloy agua (1:1) primer pico principalde iodixanol:A es no menos de
Solución 8: Agua 1,38. En el cromatograma de la Solucióncontrol, el
Solución blanco: Agua compuesto relacionadoC de iodixanolpresenta un
Fase móvil: Ver la Tabla 1. .P.icomensurable.
Analisis
Tabla 1 Muestras: Soluciónblanco, SoluciónmuestraA y Solu-
Tiempo Solución A
ción muestraB
Solución B
Cmln) (%) (%)
Cromato9rafíade alta y baja concentración: Cuando
se especifique,proceder según se indica en Cromato-
o 6 94 grafía de afta y baja concentración,para el cromato-
30 20 80 grama de la SoluciónmuestraA. Calcularel porcentaje
70 100 o de cada compuesto relacionadoespecificadoen la por-
80 100 o ción de Inyeccióntomada:
81 6 94
90
Resultado= (10X)/(0,1Y+ Z)
6 94
Solución madre del estándar A: 12,5 mg/mL de iodi- X = área del pico de cada uno de los compuestos
xanol anhidro, a partir de ERlodixanol USPen agua relacionadosespecificadosde la Solución
Solución madre del estándar B: 0,25 mg/mL de com- muestraA
y = área total de todos los picos eluidos antes y
puesto relacionado C de iodixanolanhidro, a partir de después del iodixanolde la Soluciónmuestra
ERCompuesto RelacionadoC de lodixanol USPen agua
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyeccióno al disolvente
USP 42
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyan
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la So/ucionmuestra B
lohexol: Si el iohexol estuviera presente, se observan
dos picos, con tiempos de retención de 0,37 y 0,39
relativos al pico principal de iodixanol, en el cromato-
grama de la SoluciónmuestraA. Trazar una línea base a
fa altura de la línea base de la Soluciónblanco.
Calcular el área total de los dos picos y el porcentaje
de iohexol en la porción de Inyección tomada, según
se indica en Cromatografíade alta y baja
concentración.
Compuesto relacionadoA de iohexol1: Si el com-
puesto relacionado A de iohexol estuviera presente,
eluye como un pico individual con un tiempo de re-
tención de 0,34 relativo al pico principal de iodixanol,
en el cromatograma de la Soluciónmuestra A. Trazar
una línea base a la altura de la línea base de la Solu-
ción blanco.
Calcular el área del pico y el porcentaje de compuesto
relacionado A de iohexol en la porcion de Inyección
tomada, según se indica en Cromatografíade alta y
baja concentración.
Compuesto relacionadoC de iodixanol: Si el com-
puesto relacionado C de iodixanol estuviera presente,
solo el primero y mayor de los picos, con un tiempo
de retención de 1,07 relativo al pico principal de iodi-
xanol, aparece entre los dos picos principales de iodi-
xanol en el cromatograma de la SoluciónmuestraA; el
segundo pico de compuesto relacionado C de iodixa-
nol coeluye con el iodixanol. El área del primero y ma-
yor de los picos corresponde a 80% del área total del
compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una lí-
nea vertical a través del mínimo antes del primero y
mayor de los picos. Trazar una línea base horizontal en
el mínimo después del primero y mayor de los picos.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de
iodixanol en la porción de Inyección tomada:
Resultado = 12,5X2/(0,1 Y+ Z)
X2 = área del pico de compuesto relacionado C de
iodixanol
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Soluciónmuestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyan
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la So/ucionmuestra B
Compuestorelacionado F de iodixanol2 : Si el com-
puesto relacionado F de iodixanol estuviera presente,
solo el primero y menor de los picos, con un tiempo
de retención de 0,8 relativo al pico principal de iodixa-
nol se puede observar en el cromatograma de la Solu-
ción muestraA; el segundo pico coeluye con el iodixa-
nol. El área del primer y menor de los picos
corresponde a 25% del área total del compuesto rela-
cionado F de iodixanol. Trazar la línea base a la altura
de la línea base de la Soluciónblanco.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado F de
iodixanol en la porción de Inyección tomada:
Resultado= 40X¡/(0, 1 Y+ Z)
X1 = área real observada del pico de compuesto
relacionado F de iodixanol de la Solución
muestraA
1 5-(Ac~tilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicar-
boxam,da.
2
2-[[Acetil[3,5-bis[[(2,3-dihidroxiproeil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodofeniijami-3
no]metil]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,
3-dihidro-5,7-diyodo-4H-l,4-ben20-
xa2ina-6,8-dicarboxamida.
MonografíasOficiales/ lodixanol 2469
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Soluciónmuestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyen
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la So/ucionmuestra B
Compuesto relacionadoG de iodixanol3: Si el com-
puesto relacionado G de iodixanol estuviera presente,
el segundo y mayor de los picos, con un tiempo de
retención de 1,18 relativo al último pico de iodixanol,
se observa en el cromatograma de la Soluciónmuestra
A; el primer pico coeluye con el iodixanol. El área del
segundo pico corresponde a 85% del área total del
compuesto relacionado G de iodixanol. Trazar la línea
base a la altura de la línea base de la Soluciónblanco.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G de
iodixanol en la porción de Inyección tomada:
Resultado= 10X1/[0,85(0,1 Y+ Z)]
X1 = área del pico de compuesto relacionado G de
iodixanol
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanol de la Soluciónmuestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyección o al disolvente
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y
los compuestos relacionados que eluyen
junto con y entre los picos principales de
iodixanol de la So/ucionmuestra B
Compuestosrelacionadossobrealquilados: Estos
compuestos eluyen después del compuesto relacio-
nado G de iodixanol, con un tiempo de retención ma-
yor que 1,18 relativo al último pico de iodixanol. Tra-
zar la línea base a la altura de la línea base de la
Soluciónblanco y determinar las áreas de los picos.
Calcular el porcentaje de compuestos relacionados so-
brealquilados, segun se indica en Cromatografíade
alta y baja concentración.
Compuestosrelacionadosno especificados: Exami-
nar los cromatogramas de la SoluciónmuestraA y el
área de cada pico que eluya antes o después de iodi-
xanol, diferentes de los picos de ioxidanol, compuestos
relacionados especificados, impurezas especificadas y
compuestos relacionados sobrealquilados. Trazar la lí-
nea base a la altura de la línea base de la Solución
blanco.
Calcular el porcentaje del mayor de estos picos, según
se indica en Cromatografíade alta y baja
concentración.
Otros compuestosrelacionadosno especificados:
Determinar el área de cualquier pico no especificado
que eluya entre los de iodixanol. Trazar la línea base
entre los mínimos y calcular el porcentaje, según se
indica en Cromatografíade alta y baja concentración.
Impurezas individuales: Ver la Tabla2.
Tabla2
Criterios
de Acepta-
clón,
No más de
Nombre (%\
Comouesto relacionado A de iohexol 02
Comouesto relacionado C de iodixanol 04
Comouesto relacionado F de iodixanol 02
Comouesto relacionado G de iodixanol 02
lohexol 06
4-Acetil-2-[[acetil[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodo-
fenil]aminoJmetiij-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-5,
7-diyodo-4H-1,4-
ben20xazina-6,8-dicarboxamida.
2470 lodixanol / MonografíasOficiales
Tabla 2 (Continuación)
Criterios
de Acepta-
clón,
No más de
Nombre
Comouestos relacionados sobrealauilados
Cualquier compuesto relacionado individual no es-
oecificado
Comouestos relacionados no esoecificadostotales
Compuestos relacionados totales: A partir de cada
uno de los cromatogramas de la SoluciónmuestraA,_
calcular el porcentaje de todos los compuestos relacio-
nados como la suma de los resultados de los picos
que aparecen entre los dos picos principalesde iodixa-
nol y el área porcentual:
Resultado= [100(Y - X1 - X3 + X,/0,25 + X2/0,8 +
X3/0,85)]/10(0,1 Y+ l)
Y = área total de todos los picos eluidos antes y
después del iodixanolde la ~olución~uestra
A, sin tomar en cuenta los picos debidos al
ruido de inyeccióno al disolvente
X1 = área real observada del pico de compuesto
relacionado F de iodixanolde la Solución
muestraA
X3 = área del pico de compuesto relacionadoG de
iodixanol
X2 = área del pico de compuesto relacionadoC de
iodixanol
Z = suma de las áreas de los picos de iodixanoly
los compuestos relacio~adosgu~ eluyen
junto con y entre los picos principalesde
iodixanolde la SolucionmuestraB
Impurezast(!tales: No más de 1,5%
• IMPUREZAS
ORGANICAS,
PROCEDIMIENTO
2
Solución A: Acetonitrilo
Solución B: Agua
Solución blanco: Agua
Fase móvil: Ver la Tabla3.
Tabla 3
llempo Soluclón A Soluclón B
lmln\ (%) (%)
o 1odixanol.Usar este ajuste de sens1b1hdadpara las in-
85 15
25 66 34
Solución madre del estándar A: 12,5 mg/ml de iodi-
xanol anhidro, a partir de ERlodixanolUSP
Solución madre del estándar B: 0,025 mg/ml de
compuesto relacionado D de iodixanolanhidro, a partir
de ERCompuesto RelacionadoD de lodixanol USP
Solución madre del estándar C: 2,5 mg/ml de com-
puesto relacionado E de iodixanolanhicfro,a partir de
ERCompuesto RelacionadoE de lodixanol USP .
Solución estándar A: 2,5 mg/ml de iodixanolanhidro,
a partir de Soluciónmadredel estándarA, diluida con
agua
Solución estándar B: 2,5 mg/ml de iodixanolanhidro
y 0,0025 mg/ml de compuesto_!elacionado D d~ iodi-
xanol anhidro, a partir d,e Soluc,onmad,:edel estan~ar_A
y Soluciónmadredel estandarB, respectivamente,dilui-
das con agu,a . . . Criteriosde aceptación: Se enc~e~tra no mas de, 0,3%
Solución estandar C: 2,5 mg/ml de 1od1xanolanhidro
y 0,25 mg/ml de compuesto relacionado E de iodixanol
anhidro, a partir de ,Soluciónmadre_delestándar_ A_ySo-
luciónmadredel estandarC, respectivamente,d1lu1das
con a_gua
. .
Solucion muestra: Equivalentea 2,5 m,9/ml de 1od1xa-
nol, a partir de un volumen de lnyeccion
USP 42
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograha (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L8 de 5 µm
(%) Velocidadde flujo: 2,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
1O
Aptitud del sistem!1 , . .
0,2 Muestras: So/ucionestandarA, tres determinaciones re-
petidas de SoluciónestándarB, SoluciónestándarC y
05 Soluciónmuestra
El cromatogr~m~de la Soluciónestánda~A presen_ta
tres picos principalesno resueltos:las areas relativas
son 62%, 35% y 3%; y el tiempo,de retenci?n del
último pico de 1odixanoles no mas de 14 minutos. El
cromatograma de la SoluciónestqndarB presenta dos
picos parcialmente resueltos debidos al compuesto re-
lacionado D de iodixanol,con tiempos de retención
relativosde 0,33 y 0,39, que eluyen antes que los
picos de iodixanol:el área del pico de compuesto
relacionado D de iodixanolesta entre 0,075% y
O,125% del área total. No tomar en cuenta los picos
debidos al disolvente.
Determinar la suma de las áreas de los picos de los
dos isómeros de compuesto relacionado D de iodixa-
nol para cada uno de los tres cromatogramas de la
SoluciónestándarB.
Desviaciónestándar relativa: No más de 5%
Elcromatograma de la SoluciónestándarC presenta_
dos picos no resueltos debidos al compuesto relacio-
nado E de iodixanol,con tiempos de retención relati-
vos de 0,67 y 0,72, que eluy~~antes que lo~_picos
de iodixanol.Ajustarla sens1b1hdaddel amplificador
para que las alturas de los picos estén entre 90% y
100% de la escala completa del pico mayo!".
Resolución R: No menos de 5,0 entre el primero y
1
mayor de los picos de compue~to rel~ci<:mado
E de
iodixanoly el primero de los picos principalesde
iodixanol
Análisis
Muestras: SoluciónestándarA, tres determinaciones re-
petidas de SoluciónestándarB, SoluciónestándarC y
Soluciónmuestra
Para el primer ~r<;>~atograma d~.la SoluciónestándarB,
ajustar la sens1b1hdaddel amphf1cadorpara obtener
una altura de pico de 15% del primero y i:nayorde los
picos que corresponda al compue~t<;>. relacionado [? de
yecciones subsiguientes.
Compa;ar los,tiempos de retención de l_~spicos de la
So/ucionestandarC con los de la So/uc,onmuestra.El
compuesto relacionado E de iodixanolpresenta dos pi-
cos, el segundo de los cuales puede s~perpone~e par-
cialmente con otro pico; usar solo el area del prim~ro
y mayor de los picos, que corresp_ondea 60%. de~area
total del pico de compuesto relacionado E de 1od1xa-
nol. Trazaruna línea base a la altura de la línea base
de la Soluciónblanco.
Calcularel porcentaje de compuesto rela~jonadoE de
iodixanol dividiendoel área de la Soluc,onmuestrapor
O 6 y usa~do el porcentaje del área.
C~mpuesto relacionado H de iodixanol4 : Ap_arece
como un pico individual,con un hombro, al final del
pico de iodixanol.
Calcularel porcentaje de comRuesto!elacionado H de
iodixanol,usando el porcentaJe del area. ,
de compuesto relacionado E de 1od1xanol y no mas de
0,6% de compuesto relacionado H de iod1xanol.
• 5-[[3-[[3-[[(3-[[3-[[3,5-Bis-[[[2,3-dihidroxipropil]amino]carbon_il]-2,1,6-triyo-
dofenil](acetilimino)]-2-hidroxipropil](acetilim_ino
)]-5-![[2,3:d•h•~rox1prop~]a-
mino]carbonil]-2,4,6-triyodof~nil]carb<?nil]am,no)-2-h1drox1prop1l]oxij-2-h1dro-
xipropil](acetilimino)]-N,N '-b1s(2,3-d1h1drox1prop11)-2,4,6-tnyodo-1,3-
bencenodicarboxamida.
USP 42 MonografíasOficiales/ lodoquinol 2471

PRUEBAS ESPECÍFICAS Solución muestra: 5 mg/mL de lodoquinol en disulfuro

• PH (791): 6,8-7,7 de carbono. Entibiarligeramente, si fuera necesario,
• PRUEBA
DEENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): No más de para disolvercompletamente.
0,2 Unidades USPde Endotoxina/50mg de yodo Condiciones instrumentales
• OSMOLALIDAD Osmolalidad(785):
Y OSMOLARIDAD, Modo: IR
270-310 mOsmol/kg Intervalode longitud de onda: 7-11 µm
• MEDICAMENTOS INYECTABLES
y ENIMPLANTES(1): Cumple Celda: Cloruro de sodio, de 3 mm
c;onlos requisitos. Blanco: Disulfurode carbono
• LIMITE
DEYODURO
LIBRE Criteriosde aceptación: El espectro de la Solución
Muestra: 5,0 mL de Inyección muestrapresenta máximosy mínimos de absorción solo
Análisis: Transferirla Muestraa un recipiente adecuado, a las mismas longitudes de onda que las de la Solución
agregar 2,0 mL de solución de ácido acético (1:5 ácido estándar.
acético glacial en agua) y 30 mL de agua, y valorar con • B.
f
nitrato de lata 0,001 N SV.Cada mL de nitrato de
plata 0,00 N equivale a O,1269 mg de yodo. Se re-
Análisis: Entibiaruna pequeña cantidad de lodoquinol
con 1 mL de ácido sulfúrico.
quieren no más de 15,0 mL de nitrato de plata 0,001 Criteriosde aceptación: Se producen vapores de yodo
N. de color violeta.
Criteriosde aceptación: No más de 0,02%, basándose
en el contenido de iodixanol. VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
REQUISITOSADICIONALES Solución muestra: 14 mg de lodoquinol. Proceder se-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases mo- gún se indica en Combustiónen Matrazcon Oxígeno
nodosis o multidosisde plástico o de vidrio Tipo l. Alma- (471), usando una mezcla de 1O mL de solución de hi-
cenar a temperatura ambiente controlada. Proteger de la dróxido de sodio (1 en 100) y 1 mL de solución de
luz. No congelar. bisulfitode sodio recientemente preparada (1 en 100)
• ETIQUETADO: Etiquetarlos envases de Inyecciónindicando como líquido absorbente. Cuando la combustión haya
que el usuario debe desechar las porciones no usadas. terminado, colocar unos pocos mL de agua alrededor
Asimismo,el etiquetado indica que no debe usarse si se del tapón del matraz. Aflojarel tapón. Luego enjuagar
observa un cambio en la coloracióno si contiene un pre- el tapón, el portamuestras y las paredes del matraz con
cipitado. Etiquetarindicando también las vías de adminis- 20 mL de agua, agregada en porciones pequeñas. Agre-
tración. Etiquetarindicando "no aprobado para uso gar 1 mL de una solución oxidante, que se prepara
intratecal". agregando 5 mL de bromo a 100 mL de una solución
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) (T en 1O) de acetato de sodio en ácido acético glacial.
ERlodixanol USP Tapar el matraz y agitar vi_gorosamentedurante 1 mi-
ERCompuesto RelacionadoC de lodixanol USP nuto. A9regar 0,5 mL de acido fórmico, volver a tapar y
5-[Acetil[3-[[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbo- agitar vigorosamente durante 1 minuto. Retirarel ta-
nil]-2,4,6-triyodofenil]amino]-2-hidroxipropil]amino]N, pón. Luego enjuagar el tapón, el portamuestras y las
N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3- paredes del matraz con varias porciones pequeñas de
bencenodicarboxamida. agua. Hacer burbujear nitrógeno por el matraz para eli-
ERCompuesto RelacionadoD de lodixanol USP minar el oxígeno y el exceso de bromo. Agregar
5-[Acetil(2-hidroxi-3-metoxipropil)am ino]-N,N'-bis(2,3- 500 mg de yoduro de potasio, a~itar por rotación suave
dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-l, 3- hasta disolver,agregar 3 mL de acido sulfúrico2 N y
bencenodicarboxamida. dejar en reposo durante 2 minutos.
ERCom_euestoRelacionadoE de lodixanol USP Sistema volumétrico
5-[[3-[L
3-[[(2,3-Dihidroxi propil)amino]carbonil]-5-[[ami- Soluciónvolumétrica: Tiosulfatode sodio 0,02 N SV
no]carbonil]-2,4,6-triyodofenil](acetilimino)]-2-hidroxi- Detección del punto final: Visual
propil]-(acetilimino)]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4, Análisis: Valorarcon Soluciónvolumétrica,agregando
6-tnyodo-1,3-bencenodicarboxamida. 3 mL de almidón SRa medida que se alcanza el punto
final. Cada mL de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a
0,6616 mg de iodoquinol (C9Hs'2NO).
Criterios de aceptación: 96,0%-100,5% con respecto
a la sustancia seca
lodoguinol IMPUREZAS
DCI: Diiodohidroxiquinoleína • RESIDUO (281): No más de 0,5%
DEINCINERACIÓN
PRUEBAS ESPECÍFICAS
l~OH
1/
N
• PÉRDIDA
PORSECADO(731)
Análisis: Secar sobre _gelde sílicedurante 4 horas.
1 "

"' /,
Criterios de aceptacion: No más de 0,5%
• YODOLIBRE
1

Y YODURO
Solución muestra: 50 mg/mL de lodoquinol en agua.
C9Hs'2NO 396,95 Agitar la Soluciónmuestradurante 30 segundos, dejar
8-Quinolinol,5,7-diiodo-; en reposo durante 5 minutos y filtrar.
5,7-Diiodo-8-quinolinol[83-73-8]. Solución control: Diluir2 mL de solución de yoduro de
potasio (1 en 6000) con agua hasta 1Oml. Agregar
DEFINICIÓN 6 mL de ácido sulfúrico2 N, 1 mL de dicromato de po-
El lodoquinol contiene no menos de 96,0% y no más de tasio SRy 2 mL de cloroformo;y agitar durante 15
100,5% de iodoquinol (C9Hs'2NO),calculado con respecto se~undos.
a la sustancia seca. Analisis: Agregar 1 ml de ácido sulfúrico2 N a 1Oml
del filtrado de la Soluciónmuestra,luego a9regar 2 mL
IDENTIFICACIÓN de cloroformoy agitar; no aparece color violeta en el
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO cloroformo(yodo libre).Agregar a la mezcla 5 mL de
Solución estándar: 5 mg/mL de ERlodoquinol USPen ácido sulfúrico2 N y 1 mL de dicromato de potasio SR,
disulfurode carbono. Entibiarligeramente, si fuera ne- y agitar durante 15 segundos.
cesario, para disolvercompletamente.
2472 lodoquinol / MonografíasOficiales USP 42

Criteriosde aceptación: El color de la capa clorofór- Sistema volumétrico

mica no es más intenso que el producido por la Solu- Solución volumétrica: Tiosulfatode sodio 0,02 N SV
cióncontrol(0,05% de yoduro). Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorarcon Soluciónvolumétrica,agregando
REQUISITOS
ADICIONALES 3 mL de almidón SRa medida que se alcanza el punto
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: final. Cada mL de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a
cerrados. 0,6616 mg de iodoquinol (C9Hs'2NO).
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Criteriosde aceptación: 95,0o/o-105,0%de la cantidad
ERlodoquinol USP declarada
IMPUREZAS
• YODUROS
SOLUBLES
Solución muestra: Digeriruna cantidad de Tabletasre-
lodoquinol, Tabletas ducidas a polvo, nominalmente 100 mg de iodoquinol,
con 5 mL de agua durante 1O minutos, enfriary filtrar.
DEFINICIÓN Análisis: A9regar a la Soluciónmuestrafiltrada 1 mL de
LasTabletasde lodoquinol contienen no menos de 95,0% y ácido clorh1drico3 N, 2 gotas de cloruro férrico SRy
no más de 105,0% de la cantidad declarada de iodo- 2 mL de cloroformo.Agitar suavemente y dejar que se
quinol (C9Hs'2NO). separe.
Criteriosde aceptación: Si el cloroformo presenta un
IDENTIFICACIÓN color violeta, éste no es más intenso que el de un
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO blanco al que se ha agregado 0,2 mg de yoduro de
Blanco: Disulfurode carbono potasio.
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ERlodoquinol USP
en Blanco.Entibiarligeramente, si fuera necesario, para PRUEBASDE DESEMPEÑO
disolvercompletamente. (701): 1 hora
• DESINTEGRACIÓN
Solución muestra: Agitar una porción de Tabletas redu- • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN
cidas a polvo fino, equivalente a 0,5 mg/mL de iodo- plen con los requisitos.
quinol, con el Blancoy filtrar. Entibiarligeramente, si REQUISITOS
ADICIONALES
fuera necesario, para disolvercompletamente. • ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Condiciones instrumentales
Modo: IR cerrados.
Intervalode longitud de onda: 7-11 µm • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Celda: Cloruro de sodio, de 3 mm ERlodoquinol USP
Criteriosde aceptación: Elespectro de la Solución
muestrapresenta máximosy mínimos de absorción solo
a las mismas longitudes de onda que las de la Solución
estándar.
• B. lohexol
Muestra: Tabletasreducidas a polvo preparadas para la
Valoración,nominalmente 50 mg de iodoquinol OH

Análisis: Colocar una porción de la Muestraen un tubo O ~~OH

de ensayo seco, agregar 1 mL de ácido sulfúricoy enti-

biar suavemente. '-:: OH

Criteriosde aceptación: Se producen vapores de yodo HO~N

'~ 1 ,,,; ~~OH

de color violeta. OH Á I O
O CH3

VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Reducira polvo fino no menos de
20 Tabletas.Usando una porción del polvo, nominal-
mente 14 mg de iodoquinol, y usando una mezcla de
1O mL de so[uciónde hidróxido de sodio (1 en 100) y
1 mL de solución de bisulfitode sodio recientemente
preparada (1 en 100) como líquido absorbente, proce-
der según se indica en Combustiónen Matrazcon Oxí-
geno (471). Cuando la combustión haya terminado, co-
íocar unos pocos mL de agua alrededor del tapón del
matraz, aflojarel tapón, luego enjuagar el tapón, el
portamuestrasy las paredes del matraz con 20 mL de
agua, agregada en porciones pequeñas. Agregar 1 mL
de una solución oxidante que se prepara agregando
5 mL de bromo a 100 mL de una solución (1 en 1O) de
acetato de sodio en ácido acético glacial.Tapar el ma-
traz y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Agregar
0,5 mL de ácido fórmico, volver a tarar y agitar vigoro-
samente durante 1 minuto. Retirare tapón. Luego en-
juagar el tapón, el portamuestras y las paredes del ma-
traz con varias porciones pequeñas de agua. Hacer
burbujear nitrógeno por el matraz para eliminarel oxí-
geno y el exceso de bromo. Agregar 500 mg de yoduro
de potasio, agitar por rotación suave hasta disolver,
agregar 3 mL de ácido sulfúrico2 N y dejar en reposo
durante 2 minutos.
C19H26l3N3O9 821,14
1,3-Benzenedicarboxamide,5-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)a-
mino]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo;
N,N'-Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2,3-dihidroxipropil)aceta-
mido]-2,4,6-triyodoisoftalamida[66108-95-0].
DEFINICIÓN
El lohexol contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de iohexol (C19H26'3N3Q9), calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
• B. Lostiempos de retención de los dos picos principales
de la Soluciónmuestracorresponden a los de la Solución
de aptituddel sistema,según se obtienen en la prueba de
ImpurezasOrgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 500 mg de lohexol
Solución muestra: Transferirla Muestraa un matraz Er-
lenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio.Agregar
25 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc
en polvo. Conectar el matraz a un condensador de re-
flujo y someter a reflujodurante 1 hora. Enfriarel ma-
traz a temperatura ambiente, enjuagar el condensador
USP 42 Monografías Oficiales/ lohexol 2473

con 20 mL de agua, desconectar el matraz del conden- Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ERlo-
sador y pasar la mezcla a través de un filtro. Enjuagar_el hexol USP y 0,0075 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
matraz y el filtro minuciosamente con pequeñas porcio- nado A de lohexol USP en agua
nes de agua, agregando los enjuagues al filtrado. Agre- Solución muestra: 1,5 mg/mL de lohexol
gar 5 mL de ácido acético glacial. Sistema cromato9ráfico
Sistema volumétrico 0/er Cromatograf1a(621 ), Aptitud del Sistema.)
0fer Volumetría(541).) Modo: HPLC
Modo: Valoración directa Detector: UV 254 nm
Solución volumétrica: Nitrato de plata O,1 N SV Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Detección del punto final: Potenciométrica Velocidad de flujo: 1 ml/min
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon nitrato de plata Volumen de inyección: 1OµL
0,1 N SV. Aptitud del sistema
Calcular el porcentaje de iohexol (C19H26bN3Q9)en la Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
porción de lohexol tomada: [NOTA-El lohexol puede dar dos picos no resueltos de-
bidos al isomerismo exo-endo. Además, un pico pe-
Resultado = [(V x N x f)!W] x 100 queño debido a iohexol aparece usualmente en el
borde frontal del primer pico principal. Este pico pe-
V = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida queño tiene un tiempo de retención de aproximada-
por la Muestra(mL) mente 1,2 minutos menos que el primer pico princi-
N = normalidad de la Soluciónvolumétrica(mEq/ pal.
mL) Los tiempos de retención relativos para compuesto re-
F = peso equivalente de iohexol, 273,7 mg/mEq lacionado A de iohexol, isómero endo de iohexol, isó-
W = peso de la Muestra(mg) mer? exo de iohex~I y lo~ picos de compuestos O-
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto alquilados son 0,85, 0,96, 1,0 y 1,1-1,4,
a la sustancia anhidra respectivamente.]
Requisitosde aptitud
IM~UREZAS , Resolución: No menos de 5,0 entre compuesto rela-
• LIMITE
DE COMPUESTOS
IONICOS
Enjuagar todo el material de vidrio cinco veces con agua cionado A de iohexol e isómero exo (el segundo y
mayor de los picos) de iohexol
destilada. Análisis
Solución estándar: 0,002 mg/mL de cloruro de sodio Muestra: Soluciónmuestra
en a~ua Calcular el porcentaje de compuestos O-alquilados y
Solución muestra: 1 g de lohexol en 50 mL de agua cualquier otra impureza individual en la porción de lo-
Análisis hexol tomada. No tomar en cuenta los picos menores
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra o iguales a 0,03% de los picos principales.
Criteriosde aceptación: La conductancia específica de
la Soluciónmuestraes no mayor que la de la Solución Resultado = (rulrr) x 100
estándar(equivalente a 0,01% de compuestos iónicos
como cloruro de sodio). ru = respuesta del pico de cada impureza
• LÍMITE
DEYODUROLIBRE rr = suma de las respuestas de todos los picos
Muestra: 5 g de lohexol Criteriosde aceptación
Solución muestra: Disolver la Muestraen 20 ml de Compuestos O-alquilados: No más de 0,6%
agua. Cualquierimpureza individual: No más de O,1o/o
Sistema volumétrico Impurezastotales excluyendo los compuestos O-al-
0fer Volumetría(541).) , quilados: No más de 0,3%
Modo: Valoración directa • LIMITE
DE 2-METOXIETANOL
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,001 N SV Solución de estándar interno: 0,01 mg/mL de alcohol
Detección del punto final: Potenciométrica butílico secundario en a,9ua
Análisis Solución madre del estandar: 0,005 mg/mL de meta-
Calcular el porcentaje de yoduro libre en la porción de no! y 0,01 mg/mL de alcohol isopropílico, de alcohol
Muestratomada: butílico secundario y de 2-metoxietanol en Soluciónde
estándarinterno
Resultado = [(V x N x f)!W] x 100 Solución estándar: Transferir aproximadamente 0,25 g
V = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida
de ERlohexol USP y 1,0 mL de Soluciónmadre del es-
tándar a un vial para muestreo de fase gaseosa y sellar
por la Muestra(mL)
N = normalidad de la Soluciónvolumétrica(mEq/
el vial con un septo y una tapa precintada.
mL)
Solución muestra: Transferir ~roximadamente 0,25 g
de lohexol y 1,0 ml de Solucionde estándarinterno a
F = peso equivalente de yoduro, 126,9 mg/mEq
W = peso de la Muestra (mg) un vial para muestreo de fase gaseosa y sellar el vial
Criteriosde as;eptación: No más de 0,001% con un septo y una tapa precintada.
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Sistema cromatográfico
Solución A: Acetonitrilo 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Solución B: Agua Modo: Cromatografía de Gases con un muestreador
Fase móvil: Ver la Tabla 1. automático de fase gaseosa superior adecuado
Detector: Ionización a la llama
Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m; recu-
Tabla 1 bierta con fase Gl 6 de 1 µm
llempo Solución A Solución B Temperaturas
<mlnl C%l (%) Muestreadorautomático: 105º
o 1 99
Aguja: 130°-140°
Inyector: 150º
60 13 87 Detector: 200º
Columna: Ver la Tabla2.
2474 lohexol / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 2 Tabla 3
Tiempo de Tiempo de
Espera (Hold Espera (Hold
Time) a la Time) a la
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura Rampa de Temperatura
Inicia! Temperatura Temperatura Final lnlclal Temperatura Temperatura Final
_{°} Cº/mln) Final(º) Cmln\ (º) (º/mln\ Final(º) Cmln)
40 - 40 3 80 - 80 2
40 8 100 1 80 15 275 -
275 275 2
Gas transportador: Helio
Velocidadde flujo: 11 mL/min Gas transportador: Helio a 1 ml/min
Volumen de inyección: 1 ml de la fase gaseosa Volumen de inyección: 2 µL
Aptitud del sistema Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativos típicos para [NOTA-Eltiempo de retención del pico de 3-cloropro-
metano!, alcohol isopropílico, alcohol butílico secunda- pano-1,2-diol es aproximadamente 8 minutos.]
rio y 2-metoxietanol son 0,5; 0,6; 1,0 y 1,9, Requisitosde aptitud
respectivamente.] Desviación estándar relativa: No más de 10,0%
Requisitosde aptitud Análisis
Resolución: No menos de 1,0 entre metanol y al- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
cohol isopropílico Criteriosde aceptación: El área del pico principal de la
Desviación estándar relativa: No más de 10,0% Soluciónmuestraes no mayor que el área del pico prin-
para el cociente entre 2-metoxietanol y estándar , cipal de la Solucióne~tándar(no más de 0,0025%).
interno • LIMITE DE AMINA AROMATICALIBRE
Análisis Solución A: 3 mg/ml de diclorhidrato de N-(1-naftil)eti-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra lendiamina en una mezcla de propilenglicol y agua
Calcular la cantidad de 2-metoxietanol en la porción de (70:30)
lohexol tomada: Solución madre del estándar: 1O µg/ml de ERCom-
puesto Relacionado B de lohexol USPen agua
Resultado= (Ru!Rs)
x (C,/Cu) Solución estándar: Transferir 5 ml de agua y 10,0 ml
de Soluciónmadre del estándara un matraz volumétrico
Ru = cociente de respuesta entre los picos de de 25 ml.
2-metoxietanol y estándar interno de la Solución muestra: Transferir 200 mg de lohexol a un
Soluciónmuestra matraz volumétrico de 25 ml, agregar 15 mL de agua y
Rs = cociente de respuesta entre los picos de mezclar hasta disolver.
2-metoxietanol y estándar interno de la Blanco: Agregar 15 ml de agua a un matraz volumé-
Soluciónestándar trico de 25 ml.
Cs = concentración de 2-metoxietanol en la Condiciones instrumentales
Soluciónestándar(µg/ml) Modo: Vis
Cu = concentración de lohexol en la Solución Longitudde onda analítica: 495 nm
muestra(g/ml) Celda: 5 cm
Criteriosde aceptación: No más de 20 µg/g de Análisis
2-metoxietanol Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
• LÍMITE DE 3-CLOROPROPAN0-1,2-DIOL
Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces
Solución estándar: 0,025 mg/ml de 3-cloropropano- en agua con hielo y protegerlos, tanto como sea po-
1,2-diol en acetato de etilo sible, de la luz hasta que se hayan agregado todos los
Solución muestra: Transferir 1 g de lohexol a un sepa- reactivos.
rador. Disolver en 1 ml de agua. Extraer 4 veces con Tratar las Muestrassegún se indica a continuación. Co-
2 ml de acetato de etilo y combinar los extractos. Secar locar el matraz en un baño de hielo durante 5 minu-
los extractos combinados con sulfato de sodio anhidro. tos. Agregar 1,5 ml de ácido clorhídrico 6 N y mez-
Filtrar y lavar el filtro con una pequeña cantidad de clar a~itando por rotación suave. Agregar 1,0_ml de
acetato de etilo. Combinar el lavado con el filtrado y solucion de nitrito de sodio (20 mg/ml) y deJar en
concentrar hasta un volumen de 0,7 ml, usando un reposo en el baño de hielo durante 4 minutos. Retirar
baño de agua tibia y una corriente de nitrógeno. Diluir el matraz del baño de hielo, agregar 1,0 mL de solu-
con acetato de etilo hasta 2 ml. ción, de ácido sulfámico (40 mg/n:L) y agitar por ro-
Sistema cromato9ráfico tacion suave hasta que cese la em1s1onefe gases.
0fer Cromatografla
(621 ), Aptituddel Sistema.) [PRECAUCIÓN-Se produce una presión considerable.]
Modo: Cromatografía de Gases Agregar 1,0 mL de SoluciónA, diluir_con agua a _volu-
Detector: Ionización a la llama men y dejar en reposo durante 5 minutos. Medir la
Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,32 mm x 30 absorbancia de la Soluciónestándary la Solución
m; con una capa ligada de fase G46 de 1 µm muestracontra el Blanco.
Temperaturas Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución
Inyector: 230º muestraes no mayor que la de la Soluciónestándar(no
Detector: 250º más de 0,05% de amina aromática libre).
Columna: Ver la Tabla3.
USP 42 MonografíasOficiales/ lohexol 2475

PRUEBASESPECÍFICAS el filtro con pequeñas porciones de agua, agregando los

• COLOR DELASOLUCIÓN enjuagues al filtrado. Agregar 5 mL de ácido acético
Soluciónmuestra: 647,2 mg/mL glacialy valorar con nitrato de plata O,1 N SV.Cada mL
Blanco: Agua de nitrato de plata O,1 N equivale a 27,37 mg de
Condicionesinstrumentales C19H26hN3O9.
Modo: UV-Vis Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
Longitudesde onda analítica: 400; 420 y 450 nm
Celda: 1 cm IMPUREZAS
Análisis • IMPUREZASORGÁNICAS
Muestras: Soluciónmuestray Blanco SoluciónA: Acetonitrilo
Pasar la Soluciónmuestraa través de un filtro con un SoluciónB: Agua
tamaño de poro de 0,22 µm. Fasemóvil: El porcentaje de SoluciónA aumenta de 1o/o
Determinar las absorbancias de la Soluciónmuestracon- a 13% a una velocidad de 0,2%/min.
tra el Blanco. Soluciónde aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ERlo-
Criterios de aceptación: Ver la Tabla4. hexol USP,0,0075 mg/mL de ERCompuesto Relacio-
nado A de lohexol USPy 0,0069 mg/mL de ERCom-
Tabla4
puesto RelacionadoC de lohexol USP,en agua
Soluciónmuestra: 1,5 mg/mL de lohexol
Longitud de onda No más de Sistemacromato9ráfico
(nm) (unidades de absorbancla\ (VerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
400 O 180 Modo: HPLC
420 O 030 Detector: UV254 nm
450
Columna: Acero inoxidable,de 4,6 mm x 25 cm; re-
O 015
lleno L1
DEAGUA,Método I (921 ): No más de
• DETERMINACIÓN Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
4,0% Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
REQUISITOSADICIONALES Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO [NOTA-Lostiempos de retención relativospara el isó-
cerrados y resistentes a la luz. Almacenara temperatura mero exo de iohexoly los compuestos O-alquilados
ambiente. son 1,0 y entre 1,1 y 1,4, respectivamente.]
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) [NOTA-Elárea del pico del compuesto relacionado C
ERlohexol USP de iohexol es 0,5% ± O,1o/oen comparación con la
ERCompuesto RelacionadoA de lohexol USP suma de las áreas de todos los picos en el
5-(Acetilamino
)-N,N' -bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4
,6-tri- cromatograma.]
yodo-1,3-bencenodicarboxamida. Requisitosde aptitud
C16H2ohN3Q7747,06 Resolución: No menos de 20,0 entre compuesto rela-
ERCompuesto RelacionadoB de lohexol USP cionado A de iohexoly compuesto relacionado C de
5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3- iohexol
bencenodicarboxamida. Análisis
C14H1shN3O6705,02 Muestra: Soluciónmuestra
Excluyendolos picos con tiempos de retención entre
0,84 (relativoal isómero endo de iohexol, el cual es el
primer pico principal)y 1,0, calcular el porcentaje de
compuestos O-alquiladosy de cualquier otro pico de
lohexol, Inyección impureza individual,en la porción de lohexol
tomada:
DEFINICIÓN
La Inyecciónde lohexol es una solución estéril de lohexol en Resultado= (ru/rr) x 100
Agua para Inyección.Contiene no menos de 95,0% y no ru = respuesta del pico de cada impureza
más de 105,0% de la cantidad declarada de iohexol rr = suma de las respuestas de todos los picos
(C19H26hN3Ü9) como yodo orgánicamente unido. Puede Criterios de aceptación
contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecua- Impureza individual: No más de 0,6% de compuestos
dos y de Edetato CálcicoDisódicocomo estabilizante.La O-al9uilados;no más de O,1% de cualquier otra impu-
Inyecciónde lohexol destinada para uso intravascularo reza individual
intratecal no contiene agentes antimicrobianos. Impurezastotales: No más de 0,3%, excluyendo los
IDENTIFICACIÓN compuestos O-alquilados
• A. Lostiempos de retención de los picos principalesde PRUEBASESPECÍFICAS
la Soluciónmuestracorresponden a íos de la Soluciónde • PRUEBA
DEENDOTOXINAS (85): No más de
BACTERIANAS
aptitud del sistema,según se obtienen en la prueba de 0,2 Unidades USPde Endotoxinapor 50 mg de yodo
ImpurezasOrgánicas. • PH (~91): 6,8-7,7
VALORACIÓN • PARTICULAS (788): La Inyecciónque de-
ENINYECTABLES
• PROCEDIMIENTO clara ser para uso intratecal cumple con los requisitos
Muestra: Un volumen de Inyecciónequivalente a para inyeccionesde pequeño volumen.
300 mg de yodo • YODURO LIBRE:Transferir5,0 mL de Inyeccióna un reci-
Análisis: Transferirla Muestraa un matraz Erlenmeyer piente adecuado, agregar 20 mL de agua y valorar con
de 250 mL con tapón de vidrio. Agregar 25 mL de hi- nitrato de plata 0,001 N SV,usando un electrodo de
dróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, plata en combinación con un electrodo de referencia
r
conectar el matraz a un condensador de reflujo some-
ter la solución a reflujodurante 1 hora. Enfriare matraz
apropiado. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale
a O,1269 mg de yodo.
a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con Criterios de aceptación: No más de 0,02%, basándose
20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador en el contenido de iohexol
y filtrar la mezcla. Enjuagarminuciosamente el matraz y
2476 lohexol / MonografíasOficiales
• MEDICAMENTOS
INYECTABLES (1): Cumple
Y ENIMPLANTES
con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
Conservar la Inyección
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
destinada para uso intravascular o intratecal en envases
monodosis, o multidosis, de plástico o de vidrio Tipo l.
Almacenar a temperatura ambiente controlada. Proteger
de la luz. No congelar.
• ETIQUETADO: Etiquetar los envases de Inyección indicando
que el usuario debe desechar las porciones no usadas.
Asimismo, el etiquetado indica que no debe usarse si se
observa un cambio en la coloración o si contiene un pre-
cipitado. Etiquetar indicando también las vías de adminis-
tración. Cuando el contenido específico de la dosis no
está destinado para uso intratecal, etiquetar indicando
"puede causar lesión grave si se administra por vía
intratecal".
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
ERlohexol USP
ERCompuesto Relacionado A de lohexol USP
5-(Acetilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-tri-
yodo- l ,3-bencenodicarboxamida.
ERCompuesto Relacionado C de lohexol USP
N,N' -Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-nitro-l ,3-
bencenodicarboxam1da.
lopamidol
HO~OH
~0 NH
1 1
o 1"
HaC'C~
: ~LOH O cias de la solución de la sustancia en análisis y la Solución
OH
C17H22'3N3Os777,09
1, 3-Benzenedicarboxamide, N,N' -bis[2-hydroxy-
1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-
1-oxoprop_yl)ammo]-2,4,6-triiodo-, (5)-.
(5)-N,N -Bis[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]- 2,4,6-triyodo-
5-lactamidoisoftalamida [60166-93-0].
» El lopamidol contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de iopami-
dol, calculado con respecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15° y 30°.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlopamidol USP
ERCompuesto Relacionado A de lopamidol USP
N,N' -Bis-(1,3-dihidroxi-2-propil)-5-amino-2,4,
6-triyodoisoftalamida.
C14H1s'3N3O6 705,03
ERCompuesto Relacionado C de lopamidol USP
4-Cloro-N1, N3-bis(l,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(S)-lacta-
mido-2,6-diyodoisoftalamida.
C17H22ClliN3Ós685,63
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
C: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Soluciónde identificaciónse corresponde con
el del pico de iopamidol observado en el cromatograma de
la Soluciónde aptitud del sistema,según se obtienen en la
prueba para Compuestosrelacionados.
USP 42
Rotación específica (781 S): entre -4,6º y -5,2º (t = 20º;
= 436 nm).
'J,..,
Soluciónde prueba: 400 mg por ml, en agua, calentando
en un baño de agua, si fuera necesario, para disolver y pasar
a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro
de 3 µm o menor.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281): no más de 0,1%.
Amina aromática libre-Transferir 500 mg a un matraz
volumétrico de 25 ml y agregar 20 ml de agua, calentando
en un baño de agua, si fuera necesario, hasta disolver. A un
segundo matraz volumétrico de 25 ml, transferir 18,4 ml
de agua y 1,6 ml de una Solución estándar preparada por
disolución de una cantidad adecuada de ERCompuesto Re-
lacionado A de lopamidol USP en agua y diluir con agua
para obtener una solución con una concentración de
62,5 µg por ml. A un tercer matraz volumétrico de 25 ml,
agregar 20 ml de agua para obtener un blanco. Tratar cada
matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un
baño de hielo, protegidos de la luz, durante 5 minutos.
[NOTA-Alrealizar los siguientes pasos, mantener los matra-
ces en el baño de hielo y protegidos lo más posible de la
luz hasta que se hayan a~regado todos los reactivos.] Agre-
gar lentamente 1 ml de acido clorhídrico, mezclar y dejar
en reposo durante 5 minutos. Agregar 1 ml de solución de
nitrito de sodio (1 en 50), mezcfar y dejar reposar durante 5
minutos. Agregar 1 ml de solución de sulfamato de amonio
(3 en 25), agitar y dejar en reposo durante 5 minutos.
[Precaución-Seproduceuna presiónconsiderable.]Agregar
1 ml de solución (1 en 1000) de diclorhidrato de N-(1-naf
til)etilendiamina y mezclar. Retirar los matraces del baño de
hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente
a 25° durante 1O minutos. Diluir a volumen con agua, mez-
clar y sin demora (aproximadamente 5 minutos después la
dilución final), determinar concomitantemente las absorban-
estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de má-
xima absorbancia aproximadamente a 500 nm, con un es-
pectrofotómetro adecuado, contra el blanco preparado. La
absorbancia de la solución a partir de lopamidol no es ma-
yor que la de la Solución estandar (0,02%).
Yodo libre-Transferir 2,0 g a un tubo de centrífuga de
50 ml con tapón, agregar agua suficiente para disolver, ca-
lentando en un baño de agua, si fuera necesario, hasta di-
solver, y diluir con agua hasta 25 ml. Agregar 5 ml de to-
lueno y 5 ml de ácido sulfúrico 2 N, agitar bien y
centrifugar: la capa de tolueno no se torna de color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir aproximadamente
6,0 g, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, di-
solver en 50 ml de agua y agregar 2,0 ml de yoduro de
potasio 0,001 M. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV,
determinando el punto final potenciométricamente con un
electrodo indicador de plata y un electrodo de referencia
apropiado. Realizar una determinación con un blanco y ha-
cer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrato de plata
0,001 N equivale a 126,9 µg de yoduro. No se encuentra
más de 0,001 %.
Ácidos o bases libres-Disolver 10,0 g en 100 ml de
agua recientemente hervida y enfriada. Usando un medidor
de pH y un sistema de electrodos de vidrio-calomel, deter-
minar el volumen de ácido clorhídrico 0,01 N SV o hidró-
xido de sodio 0,01 N SV necesario para llevar el pH de la
solución de prueba a 7,0: se requieren no más de 1,37 ml
de hidróxido de sodio 0,01 N, equivalente a un contenido
de ácido libre de 5 mg de ácido clorhídrico por 100 g, o no
más de 0,75 ml de ácido clorhídrico 0,01 N, equivalente a
un contenido de álcali libre de 3 mg de hidróxido de sodio
por 100 g.
USP 42 MonografíasOficiales/ lopamidol 2477

Compuestos relacionados- ción de prueba; y rs es la respuesta del pico del compuesto

SoluciónA-Utilizar agua. relacionado C de iopamidol obtenido a partir de la Solución
Solución8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada estándar.
de agua y acetonitrilo (1:1). Calcular el porcentaje total de cualquier otra impureza en
la porción de lopamidol tomado, por la fórmula:
Fasemóvil-Usar mezclas variables de SoluciónA y de So-
lución B según se indica en el Sistemacromatográfico.Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621 )). en donde C2es la concentración de iopamidol, en mg por
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver en agua cantida- mL, en la Soluciónestándar;V y W son según se definieron
des, pesadas con exactitud, de ERlopamidol USPY.de ER anteriormente; r; es la respuesta del pico para la impureza
Compuesto Relacionado C de lopamidol USP, y diluir con individual obtenido a partir de la Soluciónde prueba; y r5 es
agua para obtener una solución con una concentración de la resr,uesta del pico de iopamidol obtenido a partir de la
aproximadamente 20 µg por mL de cada uno. Soluciónestándar.Además de no exceder los límites para
Soluciónestándar-Disolver en agua cantidades, pesadas cada impureza que se presentan en la Tabla 1, no se en-
con exactitud, de ERlopamidol USP y de ERCompuesto cuentra más de O,1% de cualquier otra impureza individual;
Relacionado C de lopamidol USP, y diluir con agua para y no se encuentra más de 0,20% de impurezas totales, dife-
obtener una solución con concentraciones de aproximada- rentes del compuesto relacionado C de iopamidol y el deri-
mente 20 µg por ml y 50 µg por mL, respectivamente. vado 2-cloro.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 0,5 g de
lopamidol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico Tabla 1
de 50 mL, agregar a volumen con agua y mezclar. Tiempo
Soluciónde identificación-Diluir con agua un volumen de
adecuado de la Soluciónde prueba para obtener una solu- Retención Límite
ción con una concentración de iopamidol de aproximada- Nombre Relativo (%}
mente 20 µg por ml. Ácido monocarboxílico1 0,1 0,1
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 )}-Equipar Compuesto relacionado B de iopamidol' 0,6 0,1
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y Compuesto relacionado C de iopamidol3 y 0,5*
0,9
dos columnas de 4,6 mm x 25 cm rellenas con material L11, derivado 2-doro•
conectadas en serie. Mantener la temperatura de la columna
a 60º. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL lopamidol 1,0
por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Isómero 2,3-dihidroxipropilo5 1,1 0,1
Derivado diyodo 6 1,2 0,1
Tiempo SoluciónA Solución B Análogo acetílico7 1,3 0,1
(minutos) (%) (%) Eluclón Derivado hidroxietilo8 1,5 0,1
0-18 100 o isocrática O-Acetiliopamidol• 2,2 0,1
18-40 100➔62 0➔ 38 gradiente lineal Derivado N N-dimetilamínico10 23 O1
40-45 62 ➔50 38➔50 gradiente lineal * Estospicos, que aparecen a un tiempo de retención relativode 0,9, se
45-50 50➔ 100 50➔0 gradiente lineal integran juntos para determinar la conformidad.
1 Ácido 3-(l ,3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-triyodo-
50~0 100 o isocrática benzoico.
2 5-Glicolamido-N 1,N'-bis(l ,3-dihidroxi-2-propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del sistema
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi- ;a~~~~o-N1,N'-bis(l,3-dihidroxipropan-2-il)-5-( S)-lactamido-2, 6-diyodoisofta-
miento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado C 4 2-Cloro-N1,N'-bis(l, 3-dihidroxipropan-2-il)-5-(S)-lactamido-4,6-diyodoisofta-
de iopamidol e iopamidol no es menor de 2,0. Inyectar en lamida.
el cromatósirafo la Soluciónestándary registrar el cromato- 5 N'-(l,3-Dihidroxipropan-2-il)-N'-(2,3-dihidroxipropil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-
grama segun se indica en el Procedimiento:el factor de asi- triyodoisoftalamida.
metría para cada pico está entre 0,7 y 1,5; y la desviación 6 N' ,N'-Bis(1,
3-dihidroxipropan-2-il)-5-(
S)-lactamido-2,4-diyodoisoftalamida.
estándar relativa para inyecciones repetidas para cualquiera 7 5-Acetamido-N 1,N'-bis{l,3-dihidroxi-2-propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.

de los dos picos no es más de 2,0%. Inyectar en el cromató- 8 N1-{l,3-Dihidroxipropan-2-il)-N3-(2-hidroxietil)-5-(S)-lactamido-2,4,6-triyo-

grafo la Soluciónde identificacióny registrar el cromatograma do1softalam1da.

según se indica en el Procedimientopara obtener un croma-
tograma para la prueba de IdentificaciónC.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
de identificación,de la Soluciónde aptitud del sistema,de la
Soluciónestándary de la Soluciónde prueba, registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos.
Calcular el porcentaje total del compuesto relacionado C
de iopamidol y del derivado 2-cloro en la porción de lopam-
idol tomada, por la fórmula:
1OO(C,V/W)(r;/ rs)
en donde C, es la concentración, en mg por mL, del com-
puesto relacionado C de iopamidol en la Soluciónestándar;
V es el volumen de la Soluciónde prueba; W es el peso de
lopamidol usado para preparar la Soluciónde prueba; r; es la
respuesta total del pico del compuesto relacionado C de
iopamidol y el derivado 2-cloro obtenido a partir de la So/u-
9 (5)-5-(2-Acetoxipropanamido)-N'
,N'-bis(l ,3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)-
2,4,6-triyodoisoftalamida.
10 N'-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(S)-lactamido-2,4,6-triyodo-N 3,N'-dimetili-
softalamida.
Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de lo-
pamidol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de
125 ml con tapón de vidrio, agregar 40 mL de hidróxido de
sodio 1,25 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a
un condensador de reflujo y someter la mezcla a reflujo du-
rante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente,
lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el
matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el
matraz y el filtro, agregando el lavado al filtrado. Agregar
5 mL de ácido acético glacial y valorar con nitrato de plata
O,1 N SV, determinando el punto final fotenciométrica-
mente. Cada mL de nitrato de plata O, N equivale a
25,90 mg de C17H22'3N3Qs.
2478 lopamidol / MonografíasOficiales
lopamldol, Inyección
» La lnyecci~nde lopamidol es una s?_luciónesté-
ril de lopam1dolen Agua para_lnyecc1on.C?n-
tiene no menos de 95,0 por ciento y no mas de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de io-
pamidol (C17H22hN30s). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores adecuados y
de Edetato CálcicoDisódicocomo estabilizante.
La Inyecciónde lopamidol destinada para uso in-
travascularo intratecal no contiene agentes
antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar la Inyección
destinada para uso intravascul~r? intratecal en env~sesmo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1,y protegidos de
la luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyecciónindicando
que el usuario debe desechar las porciones_remanent~sno
utilizadasen el envase y verificarla presencia de part1culas
antes de usarla. Etiquetartambién indicando las vías de ad-
ministración.
Estándares de referencia USP (11}-
ERlopamidol USP
ERCompuesto RelacionadoA de lopamidol USP
N,N'-Bis-(1,3-dihidroxi-2-propil)-5-amino-2,4,
6-triyodoisoftalamida.
C14H1sbN3O6705,03
ERCompuesto RelacionadoB de lopamidol USP
5-Glicolamido-N,N' -bis[2-hidroxi-l -{hidroximetil)etil]-
2,4,6-triyodoisoftalamida.
C16H2obN3Ü7747,07
Identificación-
A: Evaporarhasta sequedad un volumen de _lnyec~ión,
que equivalga aproxi~adam_entea 500 r:ig de 1op~m1dol,
calentar el residuo as1obtenido en un crisol apropiado: se
producen vapores de color violeta.
B: Responde a la Pruebade Identificaciónpor Cromatogra-
fía en Capa Delgadp(20!), preparando la soluci?,nde
prueba y la Solucionestandar a una concentrac1onde
0,5 mg por ml en una mezcla de metano! y agua (9:1), ~on
una fase móvil constituida por cloroformo, metanol, h1dro-
xido de amonio y agua (60:30:9:1) y utilizando luz UVde
longitud de onda corta para ubicar las manchas.
Prueba de Endotoxlnas Baderlanas (85}-No contiene
más de 0,6 UnidadesUSPde Endotoxinapor mg de yodo.
pH (791): entre 6,5 y 7,5.
Partículas en lnyedables (788)-La !nyección~tiquet~da
para uso intratecal cumple con los requ1s1tospara inyeccio-
nes de pequeño volumen.
Amina aromática libre-Transferir un volumen de Inyec-
ción, medido con exactitud, que equivalga aproxim_a~a-
mente a 500 mg de iopamidol, a un matraz volumetricode
25 ml diluir con agua hasta 20 ml y mezclar. A un se-
gundd matraz volumétricode 25 ml, transferir 16 ml de
agua y 4,0 ml de Soluciónestándar que se prepara dis~l-
viendo una cantidad adecuada de ERCompuesto Relacio-
nado A de lopamidol USPen agua y diluyendo con agua
hasta obtener una solución con una concentración de
62,5 µg por ml. Proceder según se indica en la prueba d~
Amina aromáticalibre en lopamidol,comenzando donde dice
"al tercer matraz volumétrico de 25 ml agregar 20 ml de
agua". la absorbancia de la solución del iopamidol no es
mayor que la de la Soluciónestándar (0,05%).
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección,equiva-,
lente a 2,0 g de iopamidol, a un tubo de ensayo con tapon
USP 42
de vidrio. Agregar 2 ml de ácido sulfúrico2 N y 1,0 ml de
tolueno, agitar y dejar que las capas se separen: la capa de
tolueno no muestra un color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 ml de Inyeccióna
un vaso de precipitados, agregar 40 ml de agua y mezclar.
Proceder según se indica en la prueba de Límitede yoduro
libre en Jopamidolcomenzando donde dice "agregar 2,0 ml
de yoduro de potasio 0,001 M". No se requiere más de
3,1 ml de nitrato de plata 0,001 N (0,04 mg de yoduro por
ml).
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
SoluciónA-Usar agua.
Solución8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metanol (3:1).
Fasemóvil-Usar mezclasvariablesde SoluciónA y Solu-
ción B según se ind_icaen Sist~macrom_atográfico. Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatogra-
fía (621)).
Soluciónde resolución-Transferir10,0 mg de ERCom-
puesto RelacionadoB de lopamidol USPy TO,Omg de ER
lopamidol USPa un matraz volumétricode 1000 ml. Disol-
ver y diluir a volumen con agua, y mezclar.
Preparaciónestándar-Disolver aproxi~adamente 2~ mg
de ERlopamidol USP,pesados con exactitud, en aproxima-
damente 1Oml de agua, y diluir cuantitativamenteY,~n
dilucionessucesivascon agua para obtener una soluc1oncon
una concentración conocida de aproximadamente 80 µg de
ERlopamidol USPpor ml.
Preparaciónde valoración-Diluir cuantit:~tivamen_tey en
dilucionessucesivasun volumen de lnyecc1on,medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente ~,1000 mg de
iopamidol, con agua para obtener una soluc10~con ~na
concentración de aproximadamente 80 µg de 1opam1dolpor
ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
y un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 240 nm y
una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm re-
llena con material l 1 de 5 µm. Mantener la temperatura de
la columna a 35º. la velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 ml por min~to. Programar_~I cromatóg_~afo para
suministrarmezclasvariablesde Soluc,onA y Soluc1onB,
siendo el porcentaje de la SoluciónB 8,0'?6en el mome~to
de la inyeccióny mantener ese porcenta¡e durante 6 minu-
tos luego incrementarlo linealmente hasta 35,0% a los 18
minutos, después de esto cambiar a un incremento lin_eal
hasta 92,0% a los 30 minutos, mantener ese porcentaie ~u-
rante 4 minutos y reducir linealmente a 8,_0%a los 36 fT!I·
nutos y mantener hasta el final de la corrida a los 40 minu-
tos. l~yectar en el cromatógra~ola ~olu~iónde resolució~y
registrar el cromat?grama segun se indica en el ~roced1-
miento: la resolucion,R, entre el compuesto relacionado B
de iopamidoly iopamidol no es menor de 7.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µl) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,_registr~rl~s
cromatogramas y medir las respuestas de los ricos principa-
les. Calcularla cantidad, en mg, de iopamido
(C17H22bN3O8) en la porción de Inyeccióntomada, por la
fórmula:
l 2,5C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERlo-
pamidol USPen la Preparaciónestándar;_yru y rs son las.,
respuestas de los picos obtenidos a partir de 1~Preparac1on
de valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
USP42
lopromida
CH3 OH
O ~~OH
0 1/ OH
H,COJ~ '~ :,___ 1
~~OH
1 O
C,sH2.hN3Os 791,11
1,3-Benzenedicarboxamide, N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-
2,4,6-triiodo-5-[(methoxxacetyl)amino ]-N-methyl-.
N,N'-bis(2,3-dihidroxiprop11)-2,4,6-triyodo-
5-(2-metoxiacetamido )-N-metilisoftalamida
[73334-07-3].
» La lopromida contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 102,5 por ciento de
C1sHz4'3N30s,calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra y exenta de disolventes.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERlopromida USP
ERCompuesto Relacionado A de lopromida USP
ERCompuesto Relacionado B de lopromida USP
5-(Acetilamino)-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-tri-
yodo-N-metil-1, 3-bencenodicarboxamida.
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: El valor RFde la mancha principal en el cromatograma,
desarrollado con la Fasemóvil básica,obtenido de la Solución
de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución
estándaren la prueba de Impurezascomunes.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
1,5%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Yodo libre-Transferir 2,0 g de lopromida a un tubo de
ensayo con tapón de vidrio y disolver en 20 ml de a9.ua.
Agregar 2 ml de tolueno y 2 ml de ácido sulfúrico diluido y
agitar vigorosamente: la capa de tolueno no muestra un
color rojo.
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 g de lopromida a
un matraz Erlenmeyer de 150 ml y disolver en 70 ml de
agua. Ajustar con acido sulfúrico O,1 N a un pH de 3,5 ±
0,5. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando
el punto final potenciométricamente mediante un electrodo
de plata o platino en combinación con un electrodo de refe-
rencia apropiado (ver Volumetría(541 )). Cada ml de nitrato
de plata 0,001 N equivale a 126,9 µg de 1:el límite es
0,002%.
Límite de amina aromática libre-
Solucióndeprueba-Transferir 500 mg de lopromida a un
matraz volumetrico de 25 ml, agregar 20 ml de agua y
mezclar.
Soluciónestándar-Disolver una cantidad apropiada de ER
Compuesto Relacionado A de lopromida USP en agua y di-
luir con agua para obtener una solución madre con una
concentración conocida de 0,25 mg por ml. Transferir
2,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de
25 ml, agregar 18,0 ml de agua y mezclar.
Soluciónblanco-Transferir 20 ml de agua a un matraz
volumétrico de 25 ml.
Procedimiento-Tratarcada matraz del siguiente modo.
Colocar los matraces en un baño de hielo y proteger de la
luz. Agregar lentamente 1,0 ml de ácido clorhídrico 8 N,
mezclar Y,dejar reposar durante 5 minutos. Agregar 1,0 ml
de solución de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar en
MonografíasOficiales/ lopromida 2479
reposo durante 5 minutos. Agregar 0,50 ml de solución de
ácido sulfámico recién preparada, (8 en 100). Agitar vigoro-
samente cada matraz varias veces durante los 5 minutos si-
guientes dejando escapar el gas que se produce. [Precau-
ción-Se produceuna presiónconsiderable.]Agregar 1,0 ml
de solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina re-
cién pre_earada (1 en 1000) en una mezcla de propilenglicol
y agua (70:30), y agitar. Extraer los matraces del baño de
hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente
a 25° durante 1O minutos. Diluir con agua a volumen, mez-
clar y desgasificar con ayuda de ultrasonido durante 1 mi-
nuto. Determinar concomitantemente las absorbancias de la
Soluciónde pruebay de la Soluciónestándaren celdas de
1 cm en la longitud de onda de máxima absorción a 495
nm aproximadamente con un espectrofotómetro apropiado
y usando una Soluciónblanco,tratada de la misma manera.
La absorbancia de la Soluciónestándarno es menos de 0,40.
Calcular el porcentaje de la amina aromática libre en la por-
ción de lopromida tomada por la fórmula:
10(Ws! Wu)(Au/ As)
en donde Wses la cantidad, en mg, de ERCompuesto Rela-
cionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándar; Wues la cantidad, en mg, de lopromida to-
mada para preparar la Soluciónde prueba;y Auy Asson las
absorbancias de la Soluciónde prueba y de la Soluciónestán-
dar respectivamente: no se encuentra más de O,1%.
Límite de alcohol-
Soluciónestándar-Preparar una solución de alcohol en
dimetilformamida para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,050 mg de al-
cohol (C2HsOH)por ml.
Soluciónde prueba-Disolver una porción pesada con
exactitud de lopromida en dimetilformamida para obtener
una concentración de aproximadamente 50 mg por ml.
Soluciónblanco-Usar dimetilformamida.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un inyector para vapor confi-
nado en espacio superior, un detector de ionización a la
llama y una columna capilar de 0,25 mm x 30 m cuya
pared interna está recubierta con una película de 1,4 µm de
fase líquida G43. Programar la temperatura de la columna
según los pasos siguientes: mantener a 40° durante 1O mi-
nutos, a continuación incrementar a razón de 5° por minuto
hasta los 70º; a continuación aumentar a razón de 30º por
minuto hasta 220º. Mantener el inyector a 160º; mantener
el muestreador de vapor confinado en espacio superior a
80° y mantener el detector a 250°. Usar helio como gas
transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente
27 cm por segundo. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
estándary registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:el tiempo de retención para el alcohol es de
3 minutos aproximadamente y la desviación estándar rela-
tiva para tres inyecciones de la Soluciónestándarno es más
de 4,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónblancoy
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el cromatograma no muestra ningún pico en el
tiempo de retención para el alcohol.
Procedimiento-[NOTA-Usarlas áreas de los picos donde
se indiquen las respuestas de los picos.] Transferir 2,0 ml de
la Soluciónde prueba, 2,0 ml de la Soluciónestándary
2,0 ml de la Soluciónblanco a viales para inyección de vapor
confinado en espacio superior, agregar 1OµL de ácido clor-
hídrico 1 N en cada vial y sellar los viales mediante una tapa
precintada de modo que no pueda girarse más. Registrar los
cromatogramas y medir las respuestas para el pico ael al-
cohol. Calcular la concentración de alcohol en la porción de
lopromida tomada por la fórmula:
(C / f)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de alcohol
(C2H5 OH) en la Soluciónestándar;I es la cantidad, en mg
2480 lopromida / MonografíasOficiales
por ml, de lopromida en la Soluciónde prueba; y ru y rs son
las respuestas de los picos de alcohol en los cromatogramas
obtenidos de la Soluciónde prueba y de la Soluciónestándar
respectivamente: no se encuentra más de 0,4% de alcohol
(C2HsOH).Utilizar el porcentaje obtenido para calcular el re-
sultado de Valoracióncon respecto a la sustancia exenta de
disolvente.
Límite del compuesto N-acetllo (compuesto relacio-
nado B de lopromlda)-Emplear los cromatogramas ob-
tenidos en la Valoración,calcular el porcentaje de com-
puesto de N-acetilo en la lopromida tomado por la fórmula:
20(WB/ W,)[(An+Ar2)/ (Rr1+ Rr2)]
en donde WBes la cantidad, en mg, de ERCompuesto Rela-
cionado B de lopromida USP tomado para preparar la Solu-
ción estándar de compuestorelacionado8; W,es la cantidad,
en mg, de lopromida tomada para preparar la Preparación
de valoración;An y Ar2son las respuestas de los picos de los
isómeros YI e Y2del compuesto relacionado B de iopro-
mida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la
Preparaciónde valoración;y Rr1y Rr2son las respuestas de
los picos para los isómeros YI e Y2del compuesto relacio-
nado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma
obtenido de la Soluciónestándar de compuestorelacionado8:
no se encuentra más de 1,5% del compuesto de N-acetilo.
Impurezas comunes (466)-
Soluciónde prueba: una mezcla de metanol y agua
(1 :1).
Solucionesestándar: una mezcla de metanol y agua
(1 :1).
Soluciónde visualización-
SOLUCIÓN A-Disolver 2,7 g de cloruro férrico en 100 ml
de ácido clorhídrico 2,4 N. Almacenar esta solución en un
refrigerador.
SOLUCIÓN 8-Disolver 3,5 g de ferricianuro de potasio en
100 ml de agua. Almacenar esta solución en un refrigera-
dor.
SOLUCIÓN C-Disolver 5,0 g de arsenito de sodio en
30 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N que haya sido
enfriada a Oº. Mientras se revuelve, mezclar con 65 ml de
ácido clorhídrico 2,4 N y almacenar a temperatura am-
biente. Emplear el sobrenadante transparente.
Procedimiento-Mezclar 1O ml de SoluciónA, 1O ml de
Solución8, y 2,0 ml de SoluciónC. Utilizar dentro de un
lapso de 30 minutos.
Fa:;emóvil bá:;ica: una mezcla de dioxano, agua e hi-
dróxido de amonio (85:15:4).
Fasemóvil acídica: una mezcla de cloroformo, metanol,
agua y ácido fórmico al 96 por ciento (62:32:6:2).
Procedimiento-Aplicar 1µL y 2 µL de la Soluciónde
prueba y 1 µL de cada Soluciónestándar a dos placas separa-
das para cromatografía en capa delgada. Colocar una placa
en una cámara de desarrollo que contenga la Fasemóvil
acídica,y la segunda placa en una cámara de desarrollo que
contenga la Fasemóvil básica. Después de que se hayan
desarrollado los cromatogramas, retirar las placas de las cá-
maras y dejar que se sequen a temperatura ambiente.
Visualización-
DETECCIÓN 1-Observar ambas placas bajo luz UV de 254
nm.
DETECCIÓN 2-La placa desarrollada con la Fasemóvil ací-
dica se expone a vapores de amoníaco entre 1Oy 30 minu-
tos y se deja secar al aire. Ambas placas se exponen a luz
UV de 254 nm no filtrada durante varios minutos hasta que
las manchas principales se vuelvan de color amarillo. Rociar
con Soluciónde visualizacióny examinar las placas bajo luz
ambiental. Determinar el porcentaje de todas las manchas
secundarias, excepto aquellas causadas por la amina aromá-
tica libre y el compuesto de N-acetilo.
USP 42
Límite-la suma de todas las manchas secundarias obser-
vadas en los cromatogramas de la Soluciónde prueba, ex-
cepto aquellas causaáas por la amina aromática libre y el
compuesto de N-acetilo además del porcentaje del com-
puesto de N-acetilo obtenido en la prueba para Límite de
compuestode N-acetilo, no es más de 3,0%.
Distribución de los Isómeros-Emplear el cromato~rama
de la Preparaciónde valoraciónobtenido en la Va/oracion
para calcular el porcentaje de isómeros E1y Zl de lopro-
mida en la lopromida tomada por la fórmula:
lO0(rE1+ rz1)/ (rE1+ ru + rn + ru)
en donde rE1,ru, rz1y rz2son las respuestas de los picos para
los isómeros E1, E2,Zl y Z2 de la iopromida, respectiva-
mente, en el cromatograma obtenido de la Preparaciónde
valoración:se encuentra entre 40,0% y 51,0% de los isóme-
ros E1y Zl. Calcular los porcentajes de los isómeros E2y Z2
de lopromida en la lopromida tomada por la fórmula:
100(ru + ru) / (rE1+ fE2+ rn + ru):
se encuentra entre 49,0% y 60,0% de los isómeros E2y Z2.
Valoración--
Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1:1).
Fasemóvi/-{NOTA-Utilizar cloroformo, metanol y agua
que se haya filtrado y desgasificado.] Mezclar 6 g de cloro-
formo con 59 g de metanol y agregar luego 900 g de agua.
Almacenar en un recipiente sellado y no revolver ni rociar la
Fasemóvil durante el uso.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 38 mg
pesados con exactitud de ERlopromida USP a un matraz
volumétrico de 20 ml. Disolver y diluir con Diluyentea volu-
men y mezclar.
Soluciónestándar de compuestorelacionado8-Transferir
aproximadamente 1,9 mg de ERCompuesto Relacionado B
de lopromida USP pesados con exactitud a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Disolver y diluir con Diluyentea volu-
men y mezclar.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
38 mg de lopromida, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 20 ml. Disolver y diluir con Diluyentea volu-
men y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml
por minuto. La temperatura se mantiene a una temperatura
constante de aproximadamente 20°. Inyectar en el cromató-
grafo la Preparaciónestándary registrar el cromatograma
se~ún se indica en el Procedimiento:los tiempos de reten-
don relativos para el isómero E1 de iopromida, el isómero
E2de iopromida, el isómero Zl de iopromida y el isómero
Z2 de iopromida son 0,70; 0,75; 0,85 y 1,0 respectiva-
mente; la resolución, R, entre los isómeros de iopromida Z1
y Z2 no es menos de 2,0; la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas para el área de iopromida total
no es más de 2,0%. Cromatografiar la Soluciónestándar de
compuestorelacionado8 y medir el área de las respuestas de
los picos: los tiempos de retención relativos para [os com-
puestos relacionados B de los isómeros YI e Y2de iopro-
mida son aproximadamente 0,28 y 0,31 respectivamente; la
relación señal-ruido para el isómero Y2 del compuesto rela-
cionado B no es menos de 20.
Determinar qué picos en los cromatogramas correspon-
den a los isómeros E de la siguiente manera. Transferir una
porción de la Preparaciónestándar a un vial, sellar con una
tapa precintada y calentar a 121 º durante 15 minutos. In-
yectar la solución enfriada. Comparar el cromatograma ob-
tenido con el de la Preparaciónestándar no calentada y ano-
tar los tiempos de retención de los dos picos del isómero E
que aumentan en tamaño después de calentar.
USP42
Procedimiento-{N0TA-Usar las áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Pre-
paración estándar,de la Soluciónestándarde compuestorela-
cionado B y de la Preparaciónde valoraciónen el
cromatógrafo y medir las respuestas para los picos principa-
les. Dejar que la Fasemóvil fluya durante no menos de 60
minutos entre cada inyección para evitar interferencias de
picos de amina que efuyan con retraso. Calcular la cantidad
de C,sHz4'3N3Osen la porción de lopromida tomada por la
fórmula:
C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERlo-
promida USP en la Preparaciónestándar,y ru y rs son las
sumas de las respuestas de los picos del isómero El de io-
promida, del isómero f2 de iopromida, del isómero Zl de
iopromida y del isómero Z2 de iopromida en los cromato-
gramas obtenidos de la Preparacionde valoracióny de la
Preparaciónestándar,respectivamente.
lopromida, Inyección
» La Inyecciónde lopromida es una solución es-
téril de lopromida en Agua para Inyección. Con-
tiene no menos de 94,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de io-
promida (C,sH24'3N30s). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores del pH ade-
cuados y de Edetato Cálcico Disódicocomo
estabilizante. No contiene agentes
antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio según se indica en Requisitosde Envasadoy
Almacenamiento(659), Envasadode Inyectablesy proteger de
la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar la l~ección indicando que no debe
ser utilizada si contiene part1culas y que cualquier porción
no utilizada que queda en el envase después de su uso debe
desecharse. También debe indicarse en la etiqueta que no es
para uso intratecal.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlopromida USP
ERCompuesto Relacionado A de lopromida USP
ERCompuesto Relacionado B de lopromida USP
5-(Acetilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4 ,6-tri-
yodo-N-metil-1,3-bencenodicarboxamida.
Identificación-
A: Evaporar 3 ml de Inyección hasta sequedad y calentar
el residuo así obtenido en un crisol en una campana: se
producen vapores de color violeta.
B: El valor RFde la mancha principal en el cromatograma
obtenido a partir de la Soluciónde prueba, desarrollado con
el fluyente básico,en la prueba de Impurezascomunes,se
corresponde con el obtenido a partir de la Soluciónestándar
analizada de forma similar.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 1,25 Unidades USP de Endotoxinas por cada ml de
Inyección.
pH (791): entre 6,5 y 8,0.
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección, equiva-
lente a 2 g de iopromida, a un tubo de centrífuga de
50 ml. Diluir con agua hasta 24 ml. A<;¡regar2 ml de to-
lueno y 2 ml de soíución diluida de ácido sulfúrico y agitar:
la capa de tolueno no muestra un color rojo.
MonografíasOficiales/ lopromida2481
Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 ml de Inyección y
50 ml de agua a un vaso para valoración de 150 ml y valo-
rar con nitrato de plata 0,001 N SV con un electrodo de
platino o de plata iunto con un electrodo de referencia y
determinando el punto final potenciométricamente. Cada
ml de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 µg de l. El
límite es 80 µg de yoduro por g de iopromida, basado en el
contenido de iopromida declarado en la etiqueta.
Límite de amina aromática libre-Proceder como se in-
dica en la prueba para Límitede amina aromática libre en
lopromida pero preparando la Soluciónde prueba del si-
guiente modo: Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg
de iopromida, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir con
agua hasta 20 ml y mezclar. Calcular el porcentaje de
amina aromática libre basado en la cantidad declarada en la
etiqueta de iopromida en la Inyección tomada, por la
fórmula:
1O(Ws/ CV)(Au!As)
en donde Wses la cantidad, en mg, de ERCompuesto Rela-
cionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándar;C es la concentración declarada en la eti-
queta, en mg por ml, de iopromida en la Inyección
utilizada para preparar la Soluciónde prueba; V es el volu-
men, en ml, de Inyección para preparar la Soluciónde
prueba y Au y As son las absorbancias de la Soluciónde
prueba y de la Soluciónestándar,respectivamente: no se en-
cuentra más de 0,2%.
Límite del compuesto N-acetllo (compuesto relacio-
nado B de iopromida)-Con el cromatograma de la Prepara-
ción de valoraciónobtenido en la Valoracióncalcular el por-
centaje de compuesto de N-acetilo en la iopromida de la
Inyección tomado, por la fórmula:
(Ws/ C)[(An+ Ari)/(Rn + Rri)]
en donde Wses la cantidad, en mg, de ERCompuesto Rela-
cionado B de lopromida USP tomada para preparar la Solu-
ción estándarde compuestorelacionadoB; C es la concentra-
ción, en mg de iopromida por ml, en la Preparaciónde
valoraciónbasada en la cantidad declarada en la etiqueta y
la dilución; An y Ari son las respuestas de los picos de los
isómeros Y1 e Y2, respectivamente, del compuesto relacio-
nado B de iopromida obtenidos a partir de la Preparaciónde
valoración;y Rn y Rri son las respuestas de los picos de los
isómeros Y1y Y2,respectivamente, del compuesto relacio-
nado B de iopromida de la Soluciónestándardel compuesto
relacionadoB: no se encuentra más de 1,5%.
Distribución de los isómeros-Emplear el cromato9rama
de la Preparaciónde valoraciónobtenido en la Valoracion
para calcular el porcentaje de isómeros de iopromida en la
1opromida de la Inyección tomada, por la fórmula:
100(r;)/(rfl + rf2+ rz, + rn)
en donde r; es la respuesta del pico de cada isómero de
iopromida; y rE1,rE2,rz, y rn son las respuestas de los picos
de los isómeros El, f2, Zl y Z2 de iopromida, respectiva-
mente, obtenidos a partir de la Preparaciónde valoración:se
encuentra entre 8,0% y 12,0% del isómero El, entre 9,0%
y 14,0% del isómero f2, entre 32,0% y 40,0% del isómero
Z1 y entre 38,0% y 46,0% del isómero Z2.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1) y cumple
con los requisitos para Impurezascomunes en Jopromtda.
Valoraclón-
Di/uyente,Fasemóvil, Preparaciónestándar,Soluciónestán-
dar de compuestorelacionadoB y Sistemacromatográfico-
Proceder como se indica en la Valoraciónen lopromida.
Preparaciónde va/oración-Diluir un volumen exacta-
mente medido de Inyección, cuantitativamente y en dilucio-
2482 lopromida / MonografíasOficiales
nes sucesivas,con Diluyentepara obtener una solución con
una concentración nominal final de 1,9 mg de iopromida
por ml.
Procedimiento-Procedercomo se indica en la Valoración
en lopromida.Calcularla cantidad, en mg, de iopromida
(C,sH24'3N3Os) en cada mL de Inyeccióntomada, por la
fórmula:
( CL/D)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERlo-
promida USPen la Preparaciónestándar;L es la cantidad
declarada en la etiqueta, en mg, de iopromida en cada mL
de Inyección;D es la concentración, en mg por mL, de
iopromida en la Preparaciónde valoración,basada en el volu-
men de Inyeccióntomado y el grado de dilución;y los de-
más factores son los definidos en la citada Valoración.
lotalamato Meglumínico, Inyección
C,1H9l3N2O4· C7H17NOs809, 13
Benzoicacid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-
[(methylamino)carbonyl]-,compd. with l-deoxy-
1-(methylamino)-D-glucitol(1:1).
5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato(sal) de
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol[13087-53-1].
» La Inyecciónde lotalamato Meglumínicoes
una solución estéril de Ácido lotalámico en Agua
para Inyección,preparada con la ayuda de Me-
glumina. Contiene no menos de 95,0 por ciento
y no más de 105,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de iotalamato meglumínico
(C11H9hN204
· C1H,1NOs).Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores de pH adecua-
dos y de Edetato Cálcico Disódicoo Edetato Di-
sódico como estabilizante. La Inyecciónde
lotalamato Meglumínicodestinada para uso in-
travascular no contiene agentes ant1microbianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyeccióndestinada
para uso intravascularindicando que el usuario debe dese-
char la porción no utilizada remanente en el envase. Etique-
tar los envases de Inyeccióndestinada a un uso diferente del
intravascularindicando que el contenido no está destinado
para inyecciónintravascular.
Estjndares de referencia USP (11)-
ERAcido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
, C9H7l3N2O3 571,88
ERAcido lotalámico USP
Identificación-Diluir 3 mL de Inyeccióncon agua hasta
100 mL, agregar un exceso de ácido clorhídrico3 N y filtrar.
Lavarel ácido iotalámico precipitado en el filtro con cuatro
porciones de 1O mL de agua y secar a 105º durante 4 horas:
el ácido iotalámicoseco responde a las siguientes pruebas.
A: Elespectro de absorción IRde una dispersióndel
ácido seco al 0,5% en bromuro de potasio presenta máxi-
mos solo a las mismas longitudes de onda que el de una
preparación similarde ERAcido lotalámico USP.
USP 42
B: Calentar aproximadamente 500 mg del ácido seco en
un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,9 Unidades de EndotoxinasUSPpor cada ml.
pH (791): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática Ubre-Diluir un volumen de Inyección
adecuado con agua para obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 100 mg de iotalamato meglumí-
nico por ml. Proceder según se indica en la prueba de
Amina aromáticalibre en Acido lotalámico,comenzando
donde dice "Pipetear 5 mL de esta solucióny transferira un
matraz volumétricode 50 mL".
Yodo y yoduro-Diluir un volumen de Inyección,equiva-
lente a 2 g de iotalamato meglumínico,con 20 mL de agua
en un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de
ácido sulfúrico2 N, mezclary filtrar, recogiendo el filtrado
en una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Proceder
según se in_picaen el Procedimientode la prueba de Yodoy
yoduro en Acido lotalámico,comenzando donde dice "Agre-
gar al filtrado 5 mL de tolueno".
Contenido de Meglumlna-Proceder como se indica en
la prueba para Contenidode Megluminaen Diatrizoato Me-
glumínico,Inyección.El contenido de meglumina es no me-
nos de 22,9%y no más de 25,3% de la cantidad de iotala-
mato meglummicodeclarada en la etiqueta.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Pipetear un volumen de Inyección,que equi-
valga aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumínico,
transferirloa un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a vo-
lumen con agua y mezclar. Pipetear 25 mL de esta solución
y transferirlosa un matraz Erlenmeyerde 125 mL con tapón
de vidrio, agregar 12 mL de hidróxido de sodio 5 N y 1 g
de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de
reflujoy someter a reflujodurante 30 minutos. Enfriara
temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL
de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la
mezcla. Lavarbien el filtro y el matraz, añadiendo los enjua-
gues al filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico2 N y va-
forar inmediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV,deter-
minando el punto final potenciométncamente con
electrodos de plata-calomely un puente salino de agar-ni-
trato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 13,49 mg de C11H9hN2O4 · C7H17NOs.
lotalamato Meglumínlco e lotalamato
Sódico, lnyeccion
» La Inyecciónde lotalamato Meglumínic9e lota-
lamato Sódico es una solución estéril de Acido
lotalámico en Agua para Inyección,preparada
con ayuda de Meglumina e Hidróxidode Sodio.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas
de iotalamato meglumínico (C11H9hN204 ·
C1H,1NOs)e iotalamato sódico (C11HshN2Na04).
Puede contener pequeñas cantidades de amorti-
guadores adecuados y de Edetato Cálcico Disó-
dico o Edetato Disódicocomo estabilizante.La
Inyecciónde lotalamato Meglumínicoe lotala-
mato Sódico destinada para uso intravascularno
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
USP 42
Etiquetado-Etiqueta! l~s envases de lnyecc!óndestinada
para uso intravascularmd,cando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadasr~':1anent~sen el envase.
Etiquetarlos envases de la ~ny~cc,ondestinada a u~ uso
diferente del intravascular,indicando que el contenido no
está destinado a inyección intravascular.
Estándares de referencia USP (11)-
ERÁcido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H7l3N2O3571,88
ERÁcido lotalámico USP
Identificación-Diluir 3 ml de Inyeccióncon agua a
100 mL, agregar un exce~o_deácido,c~orh(dric<? 3_N,m~-
clar y filtrar. Lavarel prec1p1tadode ac,do 1otalam1coas,
obtenido con cuatro porciones de 1OmL de agua y secar a
105° durante 4 horas: el ácido iotalámicoseco así obtenido
responde a las pruebas siguientes.
A: Elespectro de absorción IRde una dispersión en bro-
muro de potasio presenta máximos solo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una preparación similarde ER
Acido lotalámico USP.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 3,35 Unidades USPde Endotoxinaspor ml.
pH (791): entre 6,5 y 7,7.
Amina aromática libre-Diluir con agua un volumen
adecuado de Inyecciónpara obtener una solución que con-
tenga 100 mg del total de iotalamato meglumínicoe iotala-
mato sódico por ml. Pipetear 5 mL de esta solución,trans-
ferir a un matraz volumétrico de 50 mLy agregar 1O mL de
agua. Proceder segyn se indica en la prueba para Amina .
aromática libre en Acido lotalámico,comenzando donde dice
"Colocar en otro matraz 15 mL de agua". La absorbancia de
la solución de la Inyecciónno es mayor que la de la Solu-
ción estándar (0,05%).
Yodo Y,yoduro-Diluir con 20 mL de agua un volumen de
Inyección,que equivalga a 2 g del total de iotalamato me-
glumínico e iotalamato sódico, en un vaso de precipitados
de 50 mL,y proceder ~e9ún se i~dica en el Procedimientoen
la prueba de Yodoen Ac,dolotalamico,comenzando donde
dice "agregar 5 mL de ácido sulfúrico2 N". El límite de
Yodoy Yoauroes 0,02% de yoduro.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoración de lotalamato meglumínlco-Pipetear 5 mL
de Inyeccióny transferira un matraz volumétrico de 1O mL,
agregar agua a volum~ny mezclar. Determinar la rotación
angular (ver RotaciónOptica (781)) de la Inyeccióndiluida,
usando una celda de 1Ocm y un polarímetro adecuado.
Calcularla cantidad, en mg por mL, de iotalamato meglu-
mínico en la Inyeccióntomada, por la fórmula:
2000a / 6,01
en donde a es la rotación angular observada, en grados,
corregida por el blanco, y el factor 6,01 es la rotación espe-
cífica,en grados, del iotalamato meglumínico.
Valoración de lotalamato sódico-Transferira un matraz
volumétrico de 250 mL un volumen de Inyecciónmedido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 g de io-
talamato meglumínicoe iotalamato sódico, diluir a volumen
con agua y mezclar. Pipetear 25 mL de esta solucióny
transferira un matraz Erlenmeyerde 125 mL con tapón de
vidrio, agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N y 1 g de
cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de re-
flujo y someter la mezcla a reflujodurante 30 minutos. En-
friar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador
con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador
y filtrar la mezcla. Lavarbien el matraz y el filtro, agregando
el líquido de lavado al filtrado. Agregar 40 mL de ácido sul-
fúrico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05
N SV,determinando el punto final potenciométricamente
MonografíasOficiales/ lotalámico 2483
con electrodos de plata-calomel y un puente salino de
agar-nitrato de potasio. Calcularel volumen, en mL, consu-
mido por el iotalamato meglumínicoen la porción de solu-
ción tomada, usando el valor encontrado en la Valoración
de iotalamato meglumínico. Cada mL de nitrato de plata
0,05 N equivale a 13,49 mg de C11H9'3NzO4 · C7H17NOs. Res-
tar este volumen del volumen total de nitrato de plata 0,05
N consumido. Utilizarel volumen resultante para calcular la
cantidad, en mg por mL, de iotalamato sódico en la Inyec-
ción. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,60 mg de C11HshN2NaO4.
Acido lotalámico
C11H9IJN2O4 613,91
Benzoicacid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-
, [(methylamino)carbonyl]-.
Acido 5-acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico
[2276-90-6].
» El Ácido lotalámico contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C11H9bN204,calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenara 25º, con variacionespermitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERÁcido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP
C9H7IJN2O3571,88
ERÁcido lotalámico USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol ade-
cuado: se producen vapores de color violeta.
Determinación de Agua, Método I (921): no más de
1,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Amina aromática libre-Disolver 10,0 g de Ácido lotalá-
mico en una cantidad mínima de hidróxido de sodio 1 N en
un vaso de precipitados de 150 mL, agregar 75 mL de agua
y ajustar con ácido sulfúrico1 N hasta un pH de 7 ± O,1.
Transferirla solución a una probeta de 100 mL, diluir con
agua hasta 100 mLy mezclar. Pipetear 5 mL de esta solu-
ción, transferira un matraz volumétrico de 50 mL y agregar
1OmL de agua. En otro matraz verter 15 mL de agua para
obtener un blanco y a un tercer matraz agregar 12,5 mL de
agua y 2,5 mL de una Soluciónestándai:,preparada del si-
guiente modo: Disolver25,0 mg de ERAcido5-amino-2,4,
6-triyodo-N-metilisoftalámico USP,pesados con exactitud,
en una mezcla de 0,5 mL de hidróxido de sodio 1 N y
2,5 mL de ag~a en un vaso de pr~cipitadosde ?SO n:i~,agi-
tar por rotacion moderada para disolver,a contmuac,on
a.9regar225 mL de agua, mezclar, ajustar con ácido sul-
furico 1 N hasta un pH de 7 ± O,1, transferira un matraz
volumétrico de 250 mL, agregar agua para diluir a volumen
y mezclar. En un baño de hielo colocar los tres matraces
que contienen las solucionesde la sustancia en análisi~,la
Soluciónestándar y el blanco. [NOTA-Mientrasse realizan
los siguientes pasos y hasta que se hayan ag~egado ~odos
los reactivos mantener los matraces en el bano de hielo en
un lugar oscuro durante el mayor tiempo posible. Antes de
2484 lotalámico / MonografíasOficiales
realizarla adición, enfriartodos los reactivosy el agua de
dilución aproximadamente a 5°.] Tratar cada matraz del si-
guiente modo. Agregar 5 ml de solución de nitrito de sodio
recién preparada (1 en 200), agregar inmediatamente
1O mL de ácido clorhídrico1 N y mezclar por rotación
suave. [NOTA-Notener en cuenta el posible precipitado for-
mado en este punto.] Dejar en reposo durante 2 minutos,
cronometrados con exactitud. Agregar 1O mL de solución de
sulfamato de amonio (1 en 50) y agitar con frecuencia du-
rante 5 minutos. A los 5 minutos después de agregar la
solución de sulfamato de amonio agregar 3 gotas de una
solución 1 en 1O de 1-naftol en alcohol. Mezclary dejar en
reposo durante 1 minuto. Agregar 3,5 mL de una solución
amortiguadora de pH 1O (preparada por disoluciónde
67,5 g de cloruro de amonio en 300 mL de agua, agre-
gando 570 mL de hidróxido de amonio y diluyendo con
agua hasta 1 L). Mezclar,quitar del baño de hielo y diluir
inmediatamente a volumen con agua enfriada a 5°. Dentro
de los 20 minutos desde el momento de diluir hasta 50 ml
el contenido de los tres matraces, determinar concomitante-
mente las absorbancias de la solución de prueba y de la
Soluciónestándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda
de máxima absorbancia aproximadamente a 485 nm, con
un espectrofotómetro adecuado, contra,el blanco prepa-
rado. La absorbancia de la solución de Acido lotalamico no
es mayor que la de la Soluciónestándar (0,05%).
Yodo y yoduro--
Soluciónde prueba-A 10,0 g en un vaso de precipitados
de 50 mL agregar 16 mL de hidróxido de sodio 1 N y re-
volver hasta que se complete la disolución.Diluircon agua
hasta aproximadamente 35 mLy ajustar la solución a un pH
entre 7,0 y 7,5 con hidróxido de sodio O,1 N o ácido clorhí-
drico O,1 N. Diluircon agua hasta 50 ml.
Procedimiento-Diluir 1O ml de la Soluciónde prueba con
20 mL de agua en un vaso de precipitados de 50 mL, agre-
gar 5 ml de ácido sulfúrico2 N, agitar y filtrar a una pro-
beta de 50 mL con tapón de vidrio. Alfiltrado, agregar 5 mL
de tolueno y agitar: la capa de tolueno no muestra un color
rojo. Agregar 1 mL de una solución de nitrito de sodio (1 en
50) y agitar: todo color rojo presente en la capa de tolueno
no es más oscuro que el obtenido cuando se usa una mez-
cla de 2 mL de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y
22 mL de agua en lugar de la solución en análisis(0,02% efe
yoduro).
Valoración-Transferiraproximadamente 400 mg de Ácido
lotalámico, pesados con exactitud, a un matraz ErlenmE;Yer
de 125 ml con tapón de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido
de sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo, conec-
tar el matraz a un condensador de reflujoy someter a re-
flujo durante 30 minutos. Enfriarel matraz a temperatura
ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desco-
nectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar
bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de lavado al
filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico2 N y valorar in-
mediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV,determi-
nando el punto final potenciométricamente con electrodos
de plata-calomely un puente salino de agar-nitrato de pota-
sio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,23 mg de C11H9IJN2O4.
loversol
OH
O ~~OH
O 1/ OH
HOJN '~ "- 1
~~OH
HO~ 1 O
USP 42
1,3-Benzenedicarboxamide,N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-
[(hydroxyacety1)(2-hydroxyethyl)amino]-2,4,6-triiodo-.
N,N'-Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glicolamido
]-
2,4,6-triyodoisoftalamida [87771-40-2].
» El loversol contiene no menos de 97,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C,sH24'3N3Ü9, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenara 25º, con variacionespermitidas entre
15ºy30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERloversolUSP
ERCompuesto RelacionadoA de loversolUSP
ERCompuesto RelacionadoB de loversolUSP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol:se
producen vapores de color violeta.
Determinación de Agua, Método I (921): no más de 5%.
Residuo de Incineración (281): no más de O,1%.
Compuestos relacionados-
Fasemóvil-Preparar una mezcla desgasificadade agua y
acetonitrilo(99,5:0,5).
Soluciónestándar-Disolver cantidades pesadas con exac-
titud de ERCompuesto RelacionadoA de loversolUSPy ER
Compuesto RelacionadoB de loversolUSPen agua para ob-
tener una solución con concentraciones conocidas de apro-
ximadamente 1,0 µg por mL de ERCompuesto Relacionado
A de loversolUSPy 5,0 µg por mL de ERCompuesto Rela-
cionado B de loversolUSP.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 100 mg
de loversol,pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 100 ml, disolvery diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}--Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 254 nm y
una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm re-
llena con material L7. Lavelocidad de flujo es de aproxima-
damente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la
columna a 35 ± 0,5°. El sistema puede funcionar a una pre-
sión de columna de hasta 3000 psi. Inyectar en el cromató-
grafo la Soluciónestándary registrar eí cromatograma según
se indica en el Procedimiento:fa resolución,R, entre el com-
puesto relacionadoA de ioversoly el compuesto relacionado
B de ioversolno es menor de 2,0; y la desviaciónestándar
relativapara inyeccionesrepetidas no es más de 5%.
Procedimiento----lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada compuesto relacionadode iover-
sol en la porción de loversoltomada, por la fórmula:
100(C/W)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER
Compuesto RelacionadoA de loversolUSPo ERCompuesto
RelacionadoB de loversolUSPen la Soluciónestándar;W es
la concentración, en mg por mL, de loversolen la Solución
de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico obte-
nido con la Soluciónde prueba;y rs es la respuesta promedio
del pico obtenido con la Solucionestándar.No se encuentra
más de O,10% de compuesto relacionadoA de ioversolni
más de 0,50% de compuesto relacionado B de ioversol.
Yodo y yoduro-Disolver 2,0 g de loversolen agua en una
probeta de 50 ml con tapón de vidrio y diluir con agua
hasta 15 ml. Agregar a esta solución 5 mL de ácido sulfúrico
diluido y 5 mL de tolueno. Agitar vigorosamente y dejar que
las capas se separen: la capa de tolueno no presenta color
USP 42
rojo. Agregar 1 ml de una solución de nitrito de sodio (1 en
50) y agitar: si se produce color rojo en la capa de tolueno
no es más oscuro que el obtenido con una mezcla de 2 ml
de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y 13 ml de
agua, tratada en forma similar (0,02% de yoduro).
Valoración-Transferiraproximadamente 500 mg de lover-
sol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de
125 ml con tapón de vidrio, agregar 12 ml de hidróxido de
sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo, conectar
el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo
durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura am-
biente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desconec-
tar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar
bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de los enjua-
gues al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfúrico 2 N y va-
lorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente, usando un
electrodo de referencia de doble junta de plata/cloruro de
plata y un electrodo de varilla de plata. Cada ml de nitrato
de plata 0,05 N equivale a 13,45 mg de C,sH24'3NiO9.
loversol, Inyección
» La Inyección de loversol es una solución estéril
de loversol en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de las cantidades declaradas de ioversol
(C,sH24'3N3Ü9) y yodo (1). Puede contener peque-
ñas cantidades de amortiguadores del pH ade-
cuados y Edetato Cálcico Disódicocomo estabili-
zante. La Inyecciónde loversoldestinada para
uso intravascularno contiene agentes
antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinados
a la inyección intravascular indicando que el usuario debe
desechar las porciones no utilizadas remanentes en el en-
vase.
Estándares de referencia USP (11)-
ER loversol USP
ERCompuesto Relacionado A de loversol USP
ERCompuesto Relacionado B de loversol USP
Identificación-
A: El esr.ectro de absorción en el IR de la muestra de
prueba, utilizando una celda de sulfato de cinc con un espe-
sor de 0,01 a 0,02 mm, presenta máximos solo a la misma
longitud de onda que una preparación similar de ERloversol
USP.
8: Calentar aproximadamente 1 ml en un crisol: se pro-
ducen vapores de color violeta.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 1,4 Unidades USP de Endotoxinas por cada ml de
Inyección.
pH (791): entre 6,0 y 7,4.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1).
Compuestos relacionados-
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Proceder según se
indica en la prueba de Compuestosrelacionadosen loverso/.
Soluciónestándar-Disolver cantidades pesadas con exac-
titud de ERCompuesto Relacionado A de loversol USPy ER
Compuesto Relacionado B de loversol USP en agua para ob-
MonografíasOficiales/ loxaglato 2485
tener una solución con una concentración conocida de 1,5
y 15 µg por ml, respectivamente.
Soluciónde prueba-Diluir con agua un volumen exacta-
mente medido de Inyección para obtener una solución que
contenga 1 mg de ioversol por ml.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada compuesto relacionado de iover-
sol en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:
1OO(Cs/ Cu)(ru/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por ml, de ER
Compuesto Relacionado A de loversol USP o ERCompuesto
Relacionado B de loversol USP en la Soluciónestándar;Cues
la concentración, en mg por ml, de loversol en la Prepara-
ción de valoración;ru es la respuesta correspondiente al pico
obtenido a partir de la Soluciónde prueba; y rs es la res-
puesta promedio correspondiente al pico obtenido a partir
de la Soluciónestándar.No se encuentra más de O,15% de
compuesto relacionado A de ioversol, y no más de 1,5% de
compuesto relacionado B de ioversol.
Valoración-Transferirun volumen exactamente medido
de Inyección, que equivalga aproximadamente a 0,5 9 de
ioversol, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapon de
vidrio, agregar 12 ml de hidróxido de sodio 5 N, 20 ml de
agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un con-
densador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos.
Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensa-
dor con 20 ml de agua, desconectar el matraz del conden-
sador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien,
agregando el líquido de los enjuagues al filtrado. Agregar
40 ml de ácido sulfúrico 2 N y valorar de inmediato con
nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final
potenciométricamente, usando un electrodo de referencia
de doble junta de plata-cloruro de plata y un electrodo de
plata. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a
13,45 mg de C,sH24'3NiO9.
loxaglato Meglumínico e loxaglato
Sódico, Inyección
» La Inyección de loxaglato Meglumínic;.o e loxa-
glato Sódico es una solución estéril de Acido lo-
xáglico en Agua para Inyección, preparada con
ayuda de Meglumina e Hidróxidode Sodio. Con-
tiene no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de las cantidades declaradas de
ioxaglato meglumínico (C24H21l6NsOs • C7H17NOs)
y yodo (1). Puede contener cantidades pequeñas
de Edetato Cálcico Disódicocomo estabilizante.
La Inyección de loxaglato Meglumínicoy loxa-
glato Sódico destinada para uso intravascularno
contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada
para uso intravascular indicando que el usuario debe dese-
char las porciones no utilizadas remanentes en el envase.
Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso que
no sea intravascular indicando que el contenido no esta des-
tinado para inyección intravascular.
2486 loxaglato / MonografíasOficiales
Est,ndares de referencia USP (11 )-
ERAcido loxáglico USP
Identificación-
A: Responde a la prueba de IdentificaciónA en Ácido /oxá-
glico, en fa que se usa una solución de 1,7 ml de Inyección
en 100 ml de agua como solución de prueba.
B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxaglato
meglumínico e ioxaglato sódico, y calentar el residuo así
obtenido en un crisol: se producen vapores de color violeta.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,6.
Yodo libre y yodur~
Soluciónde prueba-Transferir un volumen de Inyección,
equivalente a 2 g del total de ioxaglato meglumínico e ioxa-
glato sódico, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar
25 ml de agua y 15 ml de ácido sulfúrico 2 N y mezclar
bien. Centrifugar durante 15 minutos y decantar la capa
sobrenadante en una probeta graduada de 50 ml con ta-
pón de vidrio. Repetir el lavado con ácido sulfúrico y la cen-
trifugación una vez más y agregar la capa sobrenadante a la
probeta graduada de 50 ml.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento en la prueba de Yodolibre y yoduro en Ácido loxáglico
(0,02% de yoduro).
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración de loxaglato meglumínlc~Determinar la
rotación angular (ver RotaciónOptica (781)) de la Inyección
usando una celda de 1O cm y un polarímetro adecuado.
Calcular el porcentaje de ioxaglato meglumínico en la Inyec-
ción tomada, por la fórmula:
100a / 3,32
en donde a es la rotación angular observada, en grados,
corre~ida para un blanco de agua, y 3,32 es la rotación
especifica, en grados, del ioxaglato meglumínico.
Valoración de yod~Transferir un volumen de Inyección
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
5 g (totales) de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, a
un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a voíumen con
agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir
a un matraz Erlenmeyer de 125 ml, agregar 12 ml de hi-
dróxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el
matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo du-
rante 30 mil)utos. Proceder según se indica en la Valoración
de yodo en Acido /oxáglico.Cada mL de nitrato de plata 0,05
N equivale a 6,345 mg de yodo (1).
Acido loxáglico
o,__ OH ,;qo ~'
1 ! 1 1
1/ o 1/
HO~N
H
yy\
~N)(,,,N
O I
I H
O
"-
I
1 1
C24H2116NsOs1268,88
Benzoic acid, 3-[[[[3-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodo-5-
[(methylamino )carbonyl] benzoyl]amino ]acetyl]amino ]-5-
, [[(2-hydroxyethyl)amino ]carbonyl]-2,4,6-triiodo-.
Acido N-(2-hidroxietil)-2,4,6-triyodo-5[2-[2,4,6-triyodo-3-(N-
metil acetamido )-5-(metil carbamoil)benzamido ]acetami-
do ]isoftalámico [59017-64-0].
USP 42
» ElÁcido loxáglicocontiene no menos de
98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de
C24H2116Ns0s, calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamlent~Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30º.
Est,ndares de referencia USP (11 )-
ERAcido loxáglico USP
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa Del-
gada (201)-
So/uciónde prueba-Disolver 50 mg en 5 ml de metano!.
Volumende aplicación:5 µL.
Fasemóvil: alcohol butílico, agua y ácido acético
(50:25:11).
Procedimiento-Procedersegún se indica en el capítulo.
Los valores RFde las dos manchas obtenidas con la Solución
de prueba se corresponden con los obtenidos con la Solu-
ción estándar.
B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se
producen vapores de color violeta.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de 5%.
Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1% cuando
el residuo se ha humedecido con 2 ml de ácido sulfúrico al
35% e incinerado a 600°.
Yodo libre y yodur~
Soluciónde prueba-Disolver 2 g de Ácido loxáglico en
20 ml de hidroxido de sodio O,1 N en un tubo de centrí-
fuga de 50 ml. Agregar 15 ml de ácido sulfúrico 2 N, mez-
clar en un mezclador por vórtice, centrifugar durante 15
minutos y decantar la capa sobrenadante en una probeta
graduada de 100 ml con tapón de vidrio. Repetir el lavado
con ácido sulfúrico y la centrifugación dos veces más, de-
cantando cada capa sobrenadante en la probeta graduada
de 100 ml.
Procedimiento-Agregar5 ml de tolueno, agitar vigorosa-
mente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno
no muestra un color rojo. Agregar 1 ml de solución de ni-
trito de sodio (1 en 50), agitar y dejar que las capas se
separen: todo color rojo presente en la capa de tolueno no
es más oscuro que el que se obtiene al reemplazar la Solu-
ción de prueba por una mezcla de 2,0 ml de solución de
yoduro de potasio (1 en 4000), 25 ml de agua y 15 ml de
ácido sulfúrico 2 N (0,02% de yoduro).
Valoración-Transferiraproximadamente 500 mg de Ácido
loxáglico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer
de 125 ml con tapón de vidrio, y agregar 12 ml de hidró-
xido de sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo.
Conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a
reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura
ambiente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desco-
CH,
nectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjua-
gar bien el matraz y el filtro, agregando el líquido del la-
o vado al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfurico 2 N y de
)-lCH
1
CH3
'
inmediato valorar con nitrato de plata 0,05 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente con electrodos
de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de po-
tasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a
10,57 mg de C24H2,l6NsOs.
USP 42
loxilán
OH
'«
O ~~OH
1/
1 H
HO~N 0... N~OH
HO A
O CH3
I O
» El loxilán contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C,sH24IJN30s,calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra y exenta de metanol.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con variacio-
nes permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERloxilán USP
ERC9mpuesto Relacionado A de loxilán USP
Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-3 N-(2-hidroxietil)carba-
moil benzoico.
C,0H9'3N204 601,90
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
So/ución:1Oµg por ml.
Medio: agua.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,2 Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg
de yodo.
pH (791): entre 5,0 y 7,5, en una solución (1 en 10).
[NOTA-Sifuera necesario, calentar moderadamente para
efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a tempera-
tura ambiente.]
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
4,0%.
Yodo libre-Transferir 2 g a un matraz con tapón, agregar
12 ml de agua y agitar por rotación moderada hasta disol-
ver. [NOTA-Sifuera necesario, calentar moderadamente
para efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a
temperatura ambiente.] Agregar 2,5 ml de ácido sulfúrico
2 N y 4 ml de tolueno, tapar el matraz y agitar durante 1
minuto. Dejar que las capas se separen: la capa de tolueno
no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para
utilizarlo como solución de prueba en la prueba de Yoduro
libre.
Yoduro libre-Preparar una solución de yoduro de potasio
en agua que contenga 1000 µg de yoduro por ml. Diluir
cuantitativamente porciones de esta solución con agua para
obtener soluciones estándar con concentraciones de 100;
50; 25 y 1OJlg de yoduro por ml. Transferir 2 ml de cada
solución estandar a distintos matraces con tapón y agregar
a cada matraz 12 ml de agua. Agregar 14 ml de agua a un
matraz adicional para que sirva como blanco. Agregar
2,5 ml de ácido sulfúrico 2 N y 4 ml de tolueno a los ma-
traces que contienen las soluciones estándar y el blanco,
tapar los matraces y agitar durante 1 minuto. Agregar
0,5 ml de una solución de nitrito de sodio (2 en 100) a la
solución de prueba obtenida en la prueba de Yodolibre, a
cada una de las soluciones estándar y al blanco, tapar los
matraces y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Dejar
que las capas se separen, transferir las capas de tolueno a
distintos tubos de centrífuga y centrifugar durante 1 mi-
nuto. Determinar concomitantemente ías absorbancias de la
solución de prueba y de las soluciones estándar contra el
blanco. Determinar el contenido de yoduro en el loxilán
mediante una ecuación de regresión lineal calculada a partir
de las concentraciones y absorbancias de las soluciones es-
MonografíasOficiales/ loxilán 2487
tándar de yoduro: el límite es de 30 µg de yoduro por g de
loxilán.
Amina aromática libre-[NOTA-Proteger de la luz la So-
lución estándar, la solución de prueba y el blanco durante
toda la prueba.]
Soluciónamortiguadorade pH 1O-Agregar 285 ml de hi-
dróxido de amonio a 33,7 g de cloruro de amonio, diluir
con agua hasta 500 ml y mezclar.
Procedimiento-Transferir20 mg de ERCompuesto Rela-
cionado A de loxilán USP, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 200 ml, disolver en un pequeño volu-
men de agua caliente, enfriar, diluir a volumen con agua y
mezclar. Transferir 2,5 ml de esta solución a un matraz vo-
lumétrico de 50 ml, agregar 12 ml de agua y mezclar.
Transferir 0,5 g de loxilán a un segundo matraz volumétrico
de 50 ml, agregar 12 ml de agua y agitar hasta disolver.
[NOTA-calentar moderadamente, s1fuera necesario, para
efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a tempera-
tura ambiente.] A un tercer matraz volumétrico de 50 ml,
agregar 12 ml de agua para que sirva como blanco y colo-
car los matraces que contienen la Solución estándar, la solu-
ción de prueba y el blanco en un baño de hielo. [NOTA-Al
realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el
baño de hielo el mayor tiempo posible hasta que se hayan
agregado todos los reactivos.] Tratar cada uno de los matra-
ces del siguiente modo. Agregar 5 ml de una solución de
nitrito de sodio (0,5 en 100) y agitar. [Precaución-Sepro-
duce una presiónconsiderableal agregar cada reactivo.]
Agregar 1O ml de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación
moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Agregar
3 gotas de una solución 1 en 1O de a-naftol en alcohol,
agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante 2
minutos. Agregar 3,5 ml de Soluciónamortiguadorade pH
1O, agitar por rotación moderada y dejar en reposo fuera
del baño de hielo durante 2 minutos. Desgasificar todas las
soluciones en un baño de agua a 25º durante 1O minutos,
diluir con agua hasta 50 ml y mezclar. Dentro de los 15
minutos de esta dilución final, determinar concomitante-
mente las absorbancias de la solución de prueba y la Solu-
ción estándar contra el blanco a la longitud de onda de
máxima absorción aproximadamente a 485 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado. La absorbancia de la solución
de prueba no es mayor que la de la Solución estándar
(0,05%).
Metanol residual-
Soluciónmadre del estándar-Transferir 200 mg de meta-
no! a un matraz volumétrico tarado de 200 ml que con-
tenga 20 ml de agua, diluir a volumen con agua y mezclar.
Transferir 1,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico
de 100 ml que contenga 20 ml de agua, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Soluciónde estándarinterno-Transferir 200 mg de al-
cohol deshidratado a un matraz volumétrico tarado de
200 ml que contenga 20 ml de agua, diluir a volumen con
agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un
matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar.
SolucionesestándarA, 8, C y O-Transferir 0,5; 1,0; 2,0 y
4,0 ml de Soluciónmadre del estándara distintos matraces
volumétricos de 1O ml, cada uno de ellos con 2 ml de
agua. Agregar 1,0 ml de Soluciónde estándarinterno a cada
matraz, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener
SolucionesestándarA, B, C y D con concentraciones de 0,5;
1,0; 2,0 y 4,0 mg de metanol por L, respectivamente.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 1 g de
loxilán a una ampolla tarada de 1O ml y agregar agua en la
ampolla hasta alcanzar un peso final de 10,45 g, evitando
que quede agua en el cuello de la ampolla. Seílar la ampolla
y sumergirla en un baño de agua a 90° hasta que el loxilán
se disuelva. Mezclar y dejar enfriar a temperatura ambiente.
Mezclar nuevamente, abrir la ampolla y diluir el contenido
con un volumen de agua apropiado para obtener una con-
centración de metano] dentro del intervalo de la curva es-
2488 loxilán / MonografíasOficiales
tándar (entre 0,5 y 4 mg por L), que permita agregar
1,0 mL de Soluciónde estandarinterno.
Sistemacromatográfico(ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía(621))-Equipar un cromatógrafo de gases con un
detector de ionizacióna la llama y una columna capilar de
sílicefundida de 1O m x 0,53 mm cubierta con material S2.
Programar la temperatura de la columna para que aumente
de 45º a 80º a una velocidad de 5° por minuto. Mantener
la temperatura del inyector a 180º y la temperatura del de-
tector a 200°. El gas transportador es helio, que fluye a una
velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Inyectar
en el cromatógrafo la SoluciónestándarD y registrar el cro-
matograma según se indica en el Procedimiento:la resolu-
ción, R, entre los picos de metano! y de alcohol no es me-
nor de 1O; el factor de asimetría para el pico de metano! no
es mayor de 3,0 y la desviaciónestándar relativapara inyec-
ciones repetidas no es más de 5,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromató9rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 µL) de la Soluc,ón
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas correspondientes a las respuestas efe
los picos. Se calcula la ecuación de regresión lineal a partir
de [os cocientes entre las áreas de los picos de metano! y las
áreas de los picos de alcohol en cada una de las Soluciones
estándaren función de las concentraciones de metano!, en
mg por L,y se usa la ecuación para determinar el contenido
de metano] en la Soluciónde prueba: no se encuentra más
de 2,0%.
Límite de la Impureza serlnol-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitriloy agua (91:9). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud de[Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónestándar-Transferir aproximadamente 60 mg de
ERloxilán USPa un matraz volumétrico de 1OmL, agregar
1 mL de agua y calentar a una temperatura que no supere
los 80° para disolver.Enfriara temperatura ambiente, diluir
a volumen con acetonitriloy mezclar.
Soluciónde prueba-Utilizar aproximadamente 60 mg de
loxilány proceder como se indica para la Soluciónestándar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm re-
llena con material L18 de 5 µm. Lavelocidad de flujo es de
aproximadamente 2 mL por minuto y mantener la tempera-
tura de la columna a 30º. Inyectar en el cromatógrafo la
Soluciónestándary registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento:el tiempo de retención del pico de
serinol es de aproximadamente 0,9 con respecto al pico
más grande de ioxilán;la resolución,R, entre el más grande
de los picos de ioxilány el pico de serinol no es menor de
1,0 y la desviaciónestandar relativade la respuesta del pico
de serinol para inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
de prueba y de la Soluciónestándary dejar que el cromato-
grama se desarrolledurante aproximadamente 35 minutos.
Medir las áreas de las respuestas de los picos y determinar el
porcentaje de serinol en [a porción de loxilántomada: no se
encuentra más de 0,5%.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitriloy agua (87:13). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud de[ Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónestándar-Transferir aproximadamente 60 mg de
ERloxilán USPa un matraz volumétricode 1OmLy agregar
1 mL de agua. [NOTA-Sifuera necesario, calentar modera-
damente para disolver.Enfriara temperatura ambiente antes
de continuar.] Diluira volumen con acetonitriloy mezclar.
Soluciónde prueba-Utilizar aproximadamente 60 mg de
loxilány proceder como se indica en la Soluciónestándar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
USP 42
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm re-
llena con material L8 de 5 µm. Mantener la columna a 30º,
y la velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución,R, entre los dos picos de impureza
más grandes que eluyen inmediatamente después del se-
gundo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
de prueba y de la Soluciónestándar,registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de las respuestas de los picos. Deter-
minar el porcentaje de cada impureza (excluyendo la impu-
reza de serinol, que tiene un tiempo de retención de 0,9
con relación al isómero de ioxilán más grande) en la porción
de loxilántomada: no se encuentra más de 0,5% de cual-
quier impureza individual,ni más de 1,5% de la suma de
impurezas.
Valoración-Transferiraproximadamente 500 mg de loxi-
lán, pesados con exactitud, a un matraz de fondo redondo
de 100 ml. Agregar 1 g de cinc en polvo y 40 mL de hidró-
xido de sodio 1,25 N, conectar el matraz a un condensador
de reflujoenfriado con agua a una temperatura entre 5° y
1Oº, agregar algunas perlas de ebullicióny someter la mez-
cla a reflujosuave durante 1 hora. Dejar enfriar el matraz a
temperatura ambiente y lavar el condensador con 1O a
20 mL de agua. Desacoplarel matraz del condensador,
a9regar 5 mL de ácido acético glacial, mezclary dejar en-
friar la mezcla. Pasar a través de una mezcla de papel de
filtrado rápido. Lavarel matraz y el filtro con ácido acético
1 N y agregar los líquidosde lavado al filtrado. Agregar
5 mL de tetrabromofenolftaleinatode etilo SRy valorar con
nitrato de plata O,1 N SV,mezclando continuamente hasta
que el precipitado se torne verde. Cada ml de nitrato de
plata O,1 N equivale a 26,37 mg de C,sH24liNiOs.
loxilán, Inyección
» La Inyecciónde loxilán es una solución estéril
de loxilán en Agua para Inyección.Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de ioxilán
(C,sH24'3N30s) como yodo unido orgánicamente.
Puede contener pequeñas cantidades de amorti-
guadores adecuados y de Edetato Cálcico Disó-
dico como estabilizante. La Inyecciónde loxilán
no contiene agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar la inyecciónen
envases monodosis de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar los envases de la Inyecciónindi-
cando que el usuario debe desechar las porciones no utiliza-
das remanentes en el envase. La etiqueta indica que no
debe usarse si presenta una coloracion extraña o si contiene
un precipitado. Indica también que no es para uso intrate-
cal.
Estándares de referencia USP (11}--
ERloxilán USP
ldentiflcaclón-
A: Evaporarhasta sequedad un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxilán.Car-
bonizar el residuo así obtenido en un crisolapropiado: se
producen vapores de color violeta (presenciade yodo).
B: Lostiempos de retención de los picos principalesen el
cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse correspon-
den con los de los picos principalesdel cromatograma de la
Preparaciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
USP 42
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,2 Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg
de yodo.
pH (791): entre 6,0 y 7,5.
Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de
loxilán, a un matraz_volumétrico t~rado de 25 ml, agregar
13 ml de agua y agitar por rotacion moderada para disol-
ver. Agregar 2,5 ml de acido sulfúrico 2 N y 4 ml de to-
lueno. Tapar el matraz y agitar vigorosamente durante 1
minuto. Permitir que las capas se separen: la capa de to-
lueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del ma-
traz para utilizarlo como solución de prueba en la prueba de
Yodurolibre.
Yoduro libre-Proceder como se indica en la prueba de
Yodurolibre en /oxilán. El límite es de 200 µg de yoduro por
ml.
Metanol resldual-
So/uciónmadre del estándar,Soluciónde estándarinterno
Solucionesestán_dar_
A, B, C, D ySistemacromatográfico--Pro~
ceder como se 1nd1caen la prueba de Metano/ residualen
loxilán.
Soluciónde prueba-Transferir un volumen de Inyección
medid~ c~~ exactitud, que equiva!ga aproximadamente a
1 g de 1oxdan, a u~, matraz ~olum 7trico de 1O ml. Agregar
1,0 ml de la So/ucionde estandarinterno, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Procedimiento--Procedercomo se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Metano/ residualen /oxilán: no se
encuentra mas de 0,005%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Fasem?v!/-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
~e acetornt~1loy agu_a(87:13). Hacer ajustes si fuera necesa-
rio (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
PreparaciónestándarA-Transferir aproximadamente
60 mg de ERloxilán USP a un matraz volumétrico de 1O ml
y agregar 1 ml de agua. [NOTA-Sies necesario, calentar
íl!oderadamente par~ disolve~. ~nfriar a temperatura am-
biente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo
y mezclar.
Preparaciónestándar8-Preparar una dilución 1 en 1O de
PreparaciónestándarA en Fasemóvil.
P,:iJ]aració!1
de valoració!1A-Transferir un volumen de ln-
yecc1on medido co~ e~~ct1tud, que equivalga ~proximada-
mente a 60 mg de 1ox1lan,a un matraz volumetrico de
1Oml, agregar 1 ml de agua y mezclar por rotación mode-
rada. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar.
Preparaciónde valoración8-Preparar una dilución 1 en
1O de Preparaciónde va/oraciónA en Fasemóvil.
Sistema,cromatogr1fic?(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatografo de hqu1dos con un detector a 245 nm y
una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4 6 mm re-
llena _con materi_alL8. la colul!1na se mantiene ~ 30º, y la
velocidad de flu10 es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto._Inyectar en el cromatógrafo la PreparaciónestándarA
y ~eg1strarel cron:i~tograma según se indica en el Procedi-
m,~nto: la resoluc1on, R, entre los dos picos de impureza
mas grandes que eluyen inmediatamente después del se-
guncfo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3.
l~yectar en el cromatógrafo !ª PreparaciónestándarBy re-
gistrar el ~romatograma segun se indica en el Procedimiento:
la resoluc1on, R, entre los dos picos del isómero de ioxilán
no ~s menor de 2,2; la eficiencia de la columna, basada en
el pico más grande del isómero de ioxilán, no es menos de
4000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa de las
~ur:i~s de las _respue~tasd~ los dos picos del isómero de
1ox1lanobetrnda de 1nyecc1onesrepetidas no es menos de
2,0%.
MonografíasOficiales/ Ipecacuana 2489
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1Oµl) de Preparación
d~ valoraciónA, Preparq~iónd~ valoraciónB, Preparaciónes-
tandar A y de ~repa~ac,on estandarB, registrar íos cromato-
grama~ y me~ir !as areas d 7 las respuestas correspondientes
a los picos pri,nc1pales.Registrar los resultados integrados,
sumando las areas de los dos picos de ioxilán. A partir del
cro_'!'atograma de la Prepara_~ión d~ valoraciónA en compa-
rac1on con el de la PreparacionestandarB, determinar la
cantidad de ioxilán en la Inyección tomada. Determinar el
porcentaje de impurezas (excluyendo la impureza de serinol
con un tiempo de retención refativo de O 9 con relación al
pico del isómero de ioxilán más grande) por porcentaje de
a~~a, usando el cromatogr~ma de la Preparaciónde valora-
~'º'!~-No s_ee~cuentra mas de 0,5% de cualquier impureza
ind1v1dualrn mas de 1,5% del total de las impurezas.
[~OTA-l~s, impureza~ q~~ eluyen s?bre la cola del segundo
pico. del 1som7ro d~ 1o_x1lan deben 1~tegrarse considerando
la arista del pico principal como la linea base (skimming).]
Ipecacuana
DEFINICIÓN
La lp~~acuana_consiste en las raíces y rizomas secos de Cep-
haehsacu~mata Karsten, o_de Cephaelisipecacuanha(Bro-
tero) A. Richard (Fam. Rub1aceae). La Ipecacuana contiene
no menos de 2,0% de alcaloides de ipecacuana totales
solubles en éter. El contenido combinado de emetina
(C29H40N2O4) y cefelina (C2sH3sN2O4) es no menos de
90,0% de la cantidad de alcaloides totales solubles en
éter. El contenido de cefelina varía desde una cantidad
igual al contenido de emetina hasta una cantidad no ma-
yor de 2,5 veces.
COMPOSICIÓN
• ALCALOIDES
TOTALESSOLUBLES
EN ÉTER
[N~TA-Es importante que se haya comprobado me-
diante pruebas que el éter usado en esta Valoraciónesté
exento de peróxidos dentro de las 24 horas antes de su
uso.]
Se pueden extraer los alcaloides mediante uno de los
~étodos que se describen a continuación.
Metodo 1
Solución n:iuestra: Agregar 100 ml de éter, medido
con ex~ct1tud a 25º,. a_1O g de Ipecacuana reducida a
P?lvo fino e~ ~n rec1p1ente_ adecuado, tapar el reci-
piente hermet1camente, agitar la mezcla minuciosa-
mente y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar
1O m~ 9e hidróxido de amonio 6 N, tapar de nuevo
hermet1camente, agitar en un agitador mecánico du-
rante 1 hora o de manera intermitente durante 2 ho-
ras y dejar en reposo durante la noche a una tempera-
~ura q':le no exceda de 25º. Agitar de nuevo la mezcla
1~term1tente!11entedurante 30 minutos y dejar que el
farmaco sedimente a 25º. Transferir a un separador
una alícuota de 50,0 ml del sobrenadante transpa-
~ente que represente 5 g de Ipecacuana.
Metodo 2
S~lución mue~tra: Colocar 5 g de Ipecacuana, redu-
cida a polvo fino, en un dedal o dispositivo de extrac-
ción continua. Agregar suficiente éter para cubrir el
polvo y dej~r en reposo durante 1O minutos, mez-
clando ocasionalmente. Agregar 3 ml de hidróxido de
amonio, mezclar y dejar en reposo durante la noche.
C_ubrirel fármaco c~m un trozo de algodón, rellenar
bien y extraer con eter durante 5 horas. Transferir el
extracto etéreo a un separador.
Análisis: Extraer los alcaloides de la fase etérea con
ácido sulfúric? 2 N, usando primero 15 ml, o más si
fuera necesario, para asegurar una reacción ácida;
luego agregar porciones sucesivas de 1O ml hasta
completar la extracción y filtrar todos los extractos a
2490 Ipecacuana / MonografíasOficiales
través del mismo filtro en un segundo separador. A las
solucionesácidas combinadas, agregar un volumen
igual de éter; alcalinizarla mezcla totalmente con hi-
dróxido de amonio 6 N (al menos a pH 1O en el papel
f
de prueba) extraer con porciones sucesivasde eter
hasta que e último extracto no presente más que una
ligera turbidez cuando se trata según se describe a
continuación: Evaporar1 mL de la última extracción,
disolverel residuo en 0,5 mL de ácido clorhídrico0,5
N y agregar 1 gota de yodomercuriato SR.
Filtrarcada porción del extracto etéreo en un matraz o
vaso de precipitados,y evaporar cuidadosamente los
extractos etéreos combinados en un baño de vapor
casi hasta seguedad. Agregar 5 mL de éter y 10,0 mL
de ácido sulfuricoO,1 N SV,y calentar en un baño de
vapor hasta disolverlos alcaloides,y hasta eliminar
todo el éter. Enfriar,agregar 15 mL de agua, luego
agregar rojo de metilo SR,y valorar el exceso de
ácido con hidróxido de sodio O,1 N SV.Cada mL de
ácido sulfúricoO,1 N equivale a 24,0 mg de alcaloi-
des de ipecacuana totales solubles en éter, calculado
como emetina (C29H40N2O4).
Criterios de aceptación: No menos de 2,0%
• EMETINA
Y CEFELINA
SoluciónA: Preparar solucionesde fosfato monobásico
de potasio 0,5 M (que contenga 5, 1 g/75 mL)y fosfato
dibásico de potasio 0,5 M (que contenga 2,2 g/25 mL).
Mezclartres volúmenes de fosfato monobásico de pota-
sio 0,5 M con un volumen de fosfato dibásico de pota-
sio 0,5 M y ajustar a un pH de 6,0 ± 0,05, agregando
una u otra de las soluciones.Disolver7,5 g de cloruro
de potasio en 100 mL de la solución resultante.
SoluciónB: Citrato de sodio 0,5 M (que contenga
6,5 g/50 mL)y ácido cítrico (que contenga 4,8 g/
50 mL). Mezclarvolúmenes iguales de estas soluciones
y ajustar, a un pH de 4,0 ± 0,05, agregando una u otra
de las soluciones.
Soluciónestándar: 50 µg/ml de emetina, a partir de
ERClorhidratode Emetina USPen ácido sulfurico0,5 N
Soluciónmuestra: Transferir200 mg del polvo fino a
un vaso de precipitados de 150 ml. Agregar 2 mL de
dimetil sulfoxido,mezclar con una varíllamezcladora
plana para asegurar que el polvo se humedezca por
completo y dejar en reposo durante 30 minutos. Agre-
gar 2 mL de agua y 1 g de bicarbonato de sodio.
Columnascromatográficas: Para cada columna, colo-
car un trozo de lana de vidrio fina en la base de un
tubo cromatográfico(tubo de ensayo de 25 x 200 mm
unido por fusión a un tubo de 5 cm por 7 mm) con
ayuda de una varillacompactadora con un disco cuyo
diámetro sea 1 mm menor que el del tubo.
Columna 1: Preparar la ColumnaI, según se indica a
continuación. Agregar 6 g de tierra silíceapurificadaa
la Soluciónmuestra, mezclar,transferir la mezcla a la
columna, limpiarel vaso de precipitados con 1 g de
tierra silíceapurificaday transferirlaa la parte superior
de la columna y compactar.
Columna 11: Preparar la ColumnaII usando 3 g de tie-
rra silícea purificaday 2 ml de SoluciónA.
Columna 111:Preparar la ColumnaIII usando 2 mL de
SoluciónB y 3 g de tierra silíceapurificada.
Columna IV: Preparar la ColumnaIV usando 2 mL de
solución de hidroxido de sodio (1 en 50) y 3 g de
tierra silíceapurificada.
Colocar un trozo de lana de vidrio en la parte superior
de cada columna.
Análisis
[NOTA-Usardisolventessaturados con agua durante
este Análisis.Enjuagarlas salidas de las columnas cro-
mato9ráficasantes de desecharlas.]
Solucionde emetina: Ensamblarlas ColumnasI y 11
para que el efluente de la ColumnaI fluya a la Co-
lumna 11.Pasar tres porciones de 50 mL de éter a
través de las columnas, y desechar la ColumnaI y el
eluato. Ensamblarla ColumnaIII debajo de la Columna
USP42
11y pasar tres porciones de 50 mL de una mezcla de
un volumen de éter y tres volúmenes de cloroformoa
través de las columnas. Desechar la ColumnaII y el
eluato. Lavarla ColumnaIII con 25 mL de la mezcla de
éter-cloroformo,seguida de 25 ml de una mezcla de
volúmenes iguales de éter e isooctano, y desechar los
lavados. Lavarla ColumnaIV con 20 mL de una solu-
ción 1 en 50 de trietilaminaen la mezcla de éter-
isooctano y desechar el lavado. Ensamblarla Columna
IV debajo de la ColumnaIII y colocar como receptor
debajo de la ColumnaIV un separador de 125 ml que
contenga 15 ml de ácido sulfurico4 N. Pasar a través
de las columnas 1O ml de una solución 1 en 5 de
trietilaminaen la mezcla de éter-isooctano, seguida de
tres porciones de 1OmL de una solución 1 en 50 de
trietilaminaen la mezcla de éter-isooctano. Desechar la
ColumnaIII y pasar a través de la ColumnaIV 20 mL de
la solución 1 en 50 de trietilaminaen la mezcla de
éter-isooctano. Agitar el separador, dejar que las fases
se separen y transferirel extracto acuoso a un matraz
volumétrico de 50 ml. Extraercon dos porciones adi-
cionales de 1O mL de ácido sulfúrico0,5 N, combi-
nando los extractos en el matraz volumétrico.Agregar
ácido sulfúrico0,5 N a volumen.
Soluciónde cefelina: Eluirla ColumnaIV con 75 mL
de cloroformo, recogiendo el eluato en un separador
de 250 mL que contenga 150 mL de éter. Desechar la
ColumnaIV. Extraercon una porción de 20 ml y luego
con dos porciones de 1O mL de ácido sulfúrico0,5 N,
recogiendo los extractos en un matraz volumétricode
50 ml. Enjuagarel vástago del separador y agregar el
ácido a volumen.
Condicionesinstrumentales
(VerEspectroscopía Ultravioleta-Visible(857).)
Modo: UV-Vis
Longitudesde onda analítica: 283 y 350 nm
Celda: 1,cm
Blanco: Acido sulfúrico0,5 N
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónde emetinay So-
lución de cefelina
Calcularel porcentaje de emetina en la porción de Ipe-
cacuana tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = diferenciade absorbancias de la solución de
emetina, a partir de la Soluciónmuestra,a las
lon!¡litudesde onda indicadas por (Am -
A350)
As = diferenciade absorbancias de la solución de
emetina, a partir de la Soluciónestándar,a
las longitudes de onda indicadas por (A283-
A1so)
Cs = concentración de emetina en la Solución
estándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de emetina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Calcularel porcentaje de cefelina en la porción de
Ipecacuana tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,i/M,2)x 100
Au = diferenciade absorbancias de la solución de
cefelina,a partir de la Soluciónmuestra, a las
longitudes de onda indicadas por (A283-
A350)
As = diferenciade absorbancias de la solución de
cefelina, a partir de la Soluciónestándar,a las
longitudes de onda indicadas por (A283-
A1so)
Cs = concentración de emetina en la Solución
estándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de cefelinaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
USP 42
M,1 = peso molecular de cefelina,466,61
M,2 = peso molecularde emetina, 480,64
Criteriosde aceptación: El contenido combinado de
emetina (C29H40N204) y cefelina(C2sH3sN204) corres-
ponde a no menos de 90,0% de la cantidad de alcaloi-
des totales solubles en éter. El contenido de cefelina
varía desde una cantidad igual al contenido de emetina
hasta una cantidad no mayor de 2,5 veces.
CONTAMINANTES
• ARTÍCULOS
DEORIGEN
BOTÁNICO
(561), Análisisde Residuos
de Plaguicidas:Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• CARACTERÍSTICAS
BOTÁNICAS
Macroscópicas: Una mezcla de segmentos de raícesy
rizomas. Lossegmentos de raíces son en su mayoría
curvados y flexuosos,ocasionalmente ramificados,de
hasta 15 cm de longitud y por lo general con diámetros
de 3-6,5 mm, aunque pueden llegar hasta 9 mm. Son
de color grisáceo, marrón grisáceo o marrón rojizo;el
tipo marrón rojizo presenta en ocasiones abrasiones de
color claro, con crestas transversalesde 0,5-1,0 mm de
ancho que se extienden hasta la mitad, alrededor de la
circunferenciade la raíz, y luego desaparecen en los
extremos ahusados de la superficiegeneral con una a
seis crestas por centímetro, con anillosvistos a veces a
intervalosirregulares.Los rizomas son cilíndricos,de
r
2 mm de espesor, con finas arrugas longitudinales al-
gunas cicatriceselípticas.El olor es característico;e
polvo es estornutatorio.
Microscópicas: En el centro de la raíz se encuentra un
xilema primario bien definido sin médula. A su alrede-
dor se encuentra un leño denso de xilema secundario,
atravesado por radios medulares. Todos estos elementos
están lignificados.En la parte externa del leño hay una
estrecha banda de floema secundario y una ampfiafelo-
dermis parenquimatosa, rodeada por una estrecha capa
de súber de pocas células de espesor. El xilema secun-
dario consiste en vasos traqueales delgados con puntua-
ciones areoladas y traqueidas, en combinación con el
parénquima xilemático.Este últimoposee puntuaciones
simplesy contiene granos de almidon. El almidón tam-
bién está presente en los radios medulares. Elfloema se
presenta en pequeños grupos de tejido criboso incluido
en el parénquima. Lafelodermisamplia consta de célu-
las redondeadas de parénquima de celulosa que contie-
nen granos de almidón y unos pocos idioblastos;cada
uno de los cuales contiene un grupo de rafidiosacicula-
res de cristalesde oxalato de calcio, de 30 a 80 µm de
longitud. Los granos de almidón raramente se encuen-
tran aislados sino que, por lo general, se agrupan en
2--4 y pueden llegar a formar grupos de 8. Eldiámetro
de los granos individualeses efe hasta 22 µm.
El rizoma difierede la raíz porque muestra un anillo de
xilema alrededor de una médula grande. El periciclo
contiene células esclerenquimatosascaracterísticas.En
el protoxilema se encuentran vasos espiralados. La mé-
dula se compone de parénquima punteado, que está
algo lignificado.
• TALLOS AEREOS:La proporción de tallos aéreos es no más
de 5%.
• ARTÍCULOS DEORIGEN BOTÁNICO (561), Métodosde Análisis,
Materia OrgánicaExtraña: La proporción de materia or-
gánica extraña es no más de 2,0%.
MonografíasOficiales/ Ipecacuana 2491
REQUISITOSADICIONALES
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERClorhidratode Emetina USP
Ipecacuana en Polvo
» La Ipecacuana en Polvo es Ipecacuana reducida
a un polvo fino o muy fino y ajustada a una po-
tencia de no menos de 1,9 por ciento y no más
de 2, 1 por ciento de alcaloides totales de ipeca-
cuana solubles en éter, mediante el agregado de
material agotado de ipecacuana o de algún otro
diluyente inerte adecuado, o mediante el agre-
gado de ipecacuana en polvo de una potencia
menor o mayor.
El contenido combinado de emetina
(C29H40N204) y cefelina (C2sH3sN204)no es me-
nos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada
total de alcafoides solubles en éter. El contenido
de cefelina varía desde una cantidad igual a una
cantidad no mayor de 2,5 veces el contenido de
emetina.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidratode Emetina USP
Características botánicas-Células suberosas bastante
pequeñas de paredes delgadas; los granos de almidón rara
vez son simplesy suelen estar en grupos de 2 a 8; los gra-
nos individualespueden tener hasta 22 µm de diámetro;
rafidiosde oxalato de calcio de 30 a 80 µm de longitud; las
traqueidas y los vasos traqueidales se encuentran en grupos
que tienen pequeñas puntuaciones aeroladas muy numero-
sas; el parénquima de la felodermisestá lleno de almidón o
de cristalesacicularesde oxalato de calcio con células ovala-
das de paredes delgadas con espacios intercelulares;el pa-
rénquima del xilema está compuesto de pequeñas células
rectangularesy elongadas longitudinalmente,de paredes
moderadamente gruesas y puntuaciones dispersas, aeroladas
o simples; las células del parénquima del rizoma son más
grandes que las células del parénquima de la raíz y tienen
paredes algo más gruesas y puntuaciones simples lignifica-
das bastante numerosas; las esclereidasdel rizoma son gran-
des, rectangularesy tienen paredes irregularesy puntuacio-
nes grandes y conspicuas.
Valoración de alcaloides totales solubles en éter-
Proceder con la Ipecacuana en Polvocomo se indica en la
Valoraciónde alcaloidestotalessolublesen éter en Ipecacuana.
Valoración de emetlna y cefellna-
Preparaciónestándar,Soluciónamortiguadorade fosfato,
Soluciónamortiguadorade ácido cítricoy Columnascromato-
gráficas-Preparar según se indica en la Valoraciónde eme-
tina y cefelinaen Ipecacuana.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
200 mg de Ipecacuana en Polvo, pesados con exactitud, a
un vaso de precipitados de 150 mL. Agregar 2 mL de dime-
til sulfóxido,mezclar con una varillaplana para asegurar que
el polvo se moje completamente y dejar en reposo durante
aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 mL de agua y
aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de Valoraciónde emetina y cefelinaen Ipecacuana.
2492 Ipecacuana / MonografíasOficiales
Calcularla cantidad, en mg, de emetina en la porción de
Ipecacuana en Polvotomada, por la fórmula:
0,05C(A283
- A350)u
/ (A283- A350)s
en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias
entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a
partir de la Preparaciónde valoración(U) y de la Preparación
estándar(5), respectivamente, a las longitudes de onda indi-
cadas por los subíndices;y C es según se definió en el
Procedimiento.
Calcularla cantidad, en mg, de cefelinaen la porción de
Ipecacuana en Polvotomada, por la fórmula:
0,971 (0,05C)(A283
- A350)u
/ (A2s3- A350)s
en donde 0,971 es el cociente entre los pesos moleculares
de la cefelinay la emetina; las expresionesentre paréntesis
son las diferenciasentre las absorbancias de la solución de
cefelinaobtenidas a partir de la Preparaciónde valoración(U)
y de la Preparaciónestándar(5), respectivamente,a las lon-
gitudes de onda indicadas por los subíndices;y C es según
se definió en el Procedimiento.
Ipecacuana, Solución Oral
» La SoluciónOral de Ipecacuana contiene, por
cada 100 mL, no menos de 123 mg y no más de
157 mg de alcaloidestotales de ipecacuana solu-
bles en éter.
Elcontenido combinado de emetina
(C29H40N204) y cefelina (C2sH3sN2Ü4)no es me-
nos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada
de alcaloidestotales solubles en éter. Elconte-
nido de cefelinavaría entre una cantidad igual a,
y una cantidad no mayor de 2,5 veces, el conte-
nido de emetina.
Ipecacuana en polvo ............ . 70 g
Glicerina...................... . 100 mL
Jarabe, cantidad suficiente para obte-
ner ......................... . 1000 mL
Agotar la Ipecacuana en polvo por percolación,
empleando como menstruo una mezcla de 3 vo-
lúmenes de alcohol y 1 volumen de agua, mace-
rando durante 72 horas y percolando lenta-
mente. Reducirel percolado total a un volumen
de 70 mL por evaporación, preferentemente al
vacío, a una temperatura que no exceda de 60°,
y agregar 140 ml de agua. Dejar la mezcla en
reposo durante toda la noche, filtrary lavar el
residuo del filtro con agua. Evaporarel filtrado y
los lavados hasta 40 ml. Agregar 2,5 ml de ácido
clorhídricoy 20 ml de alcohol, mezclary filtrar.
Lavarel filtro con una mezcla de 30 volumenes
de alcohol, 3,5 volúmenes de ácido clorhídricoy
66,5 volúmenes de agua, empleando un volu-
men suficiente para obtener 70 ml del filtrado.
Agregar 100 ml de Glicerinay una cantidad de
Jarabe suficiente para que el producto tenga un
volumen de 1000 ml y mezclar.
USP42
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, preferentemente a una temperatura que no ex-
ceda de 25º. Los envases destinados a la venta al público sin
receta contienen no más de 30 ml de SoluciónOral.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode Emetina USP
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de la prueba para ausencia de Escherichiacoli.
Determinación de Alcohol (611): entre 1,0% y 2,5%
de C2H50H.
Valoración de alcaloides totales solubles en éter-
[NOTA-Esimportante que se haya demostrado con una
prueba que el éter usado en esta valoraciónestá exento de
peróxidos, dentro de las 24 horas anteriores a su uso.]
Transferiraproximadamente 50 ml de SoluciónOral, medi-
dos con exactitud, a un extractor automático líquido-lí-
quido, de ser necesario agregar agua para disminuir la visco-
sidad, llevarhasta alcalinidadneta el liquido con hidróxido
de amonio y extraer con éter durante un mínimo de 4 ho-
ras, o hasta completar la extracción. Emplearun baño de
vapor para llevarel éter a ebullición. Desconectarcon fre-
cuencia el extractor del condensador y agitar la capa inferior
levantando y bajando el tubo central o recurriendo a otro
tipo de manipulaciónadecuada. Al terminar el período de
extracción, transferirel extracto etéreo a un separador y en-
juagar el vaso de extracción con 2 o más volúmenes peque-
ños de éter, ai:iregandolos enjuagues al separador. Comple-
tar la valoracionsegún se indica para la Valoraciónde
alcaloidestotalessolublesen éter en Ipecacuana,comenzando
donde dice "Extraer los alcaloidesdel éter."
Valoración de emetlna y cefellna-
Preparaciónestándar,Soluciónamortiguadorade fosfatoy
Soluciónamortiguadorade ácido cítrico-Proceder según se
indica para la Valoraciónde emetinay cefelinaen Ipecacuana.
Preparaciónde va/oración-Pipetear 1O ml de agua y
transferirlosa un matraz volumetrico de 25 ml. Con una
pipeta de 20 ml, agregar SoluciónOral a volumen evitando
que la Soluciónentre en contacto con el cuello del matraz
por encima de la línea de graduación. Tapary mezclar.
Columnascromatográficas-Colocarun trozo de lana de
vidrio fina en el fondo de un tubo cromatográfico(un tubo
de ensayo de 25 mm x 200 mm al cual se ha unido un tubo
de 5 cm de longitud y 7 mm de diámetro), con la ayuda de
una varillacompactadora con un disco cuyo diámetro sea
1 mm menor que el del tubo.
Para preparar la Columna l, transferir4,0 ml de la Prepara-
ción de valoracióna un vaso de precipitados de 150 ml,
agregar aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y
mezclar. Proceder luego según se indica en Columnascroma-
tográficaspara la Valoraciónde emetinay cefefinaen Ipecacu-
ana, comenzando donde dice "Agregar 6 g de tierra silícea
purificada;"y preparar las Columnas11,111 y IV según se in-
dica en esa Valoración.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónde emetinay cefelinaen Ipecacuana.
Calcularla cantidad, en mg, de emetina por cada 100 ml
de SoluciónOral tomada, por la fórmula:
2,08C(A2s3- A35o)u
/ (A283
- A35o)s
en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias
entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a
partir de la Preparaciónde valoración(U) y de la Preparación
estándar(5), respectivamente, a las longitudes de onda indi-
cadas por los subíndices;y donde Ces según se definió en
el Procedimiento.
USP 42
Calcular la cantidad, en mg, de cefelina por cada 100 mL
de Solución Oral tomada, por la fórmula:
0,971 (2,08C)(A283- A3so)u
/ (A283- A350)s
en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de la
cefelina y el de la emetina, las expresiones entre paréntesis
son las diferencias entre las absorbancias de la solución de
cefelina de la Preparaciónde valoración(U) y de la Prepara-
ción estándar(5), respectivamente, a las longitudes de onda
indicadas por los subíndices, y donde C es según se definió
en el Proc~dimitmto.
Bromuro de lpratropio
C20H30BrNO3 · H2O 430,38
8-Azoniabicyclo[3.2.1 ]octane-3-(3-hydroxy-1-oxo-2-phenyl-
propoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-, bromide, monohy-
drate( endo,syn)-,(±)-;
Bromuro de (±)-tropato de (8r)-3a-hidroxi-8-isopropil-1 aH,
5aH-tropanio monohidrato [ 66985-17-9].
DEFINICIÓN
El Bromuro de lpratropio contiene no menos de 98,0% y no
más de 102,0% de bromuro de ipratropio (C20H30BrNO3),
calculado con respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~N ELINFRARROJO (197M)
• B. IDENTIFICACION--PRUEBAS GENERALES, Bromuros(191)
Solución muestra: 1O mg/mL
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 89 mg/mL de fosfato dibásico de sodio di-
hidrato en agua
Solución amortiguadora: 14,3 g/L de fosfato monobá-
sico de sodio dihidrato y 2,0 g/L de cloruro de tetrapro-
pilamonio en agua. Ajustar con SoluciónA a un pH de
5,5 ± 0,2. Pasar a través de un filtro de membrana de
nailon con un tamaño de poro de 0,45 µm o menor.
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(13:87).
[NOTA-No usar la Fasemóvil después de 36 horas.]
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER
Bromuro de lpratropio USP y O,1 mg/mL de ERCom-
puesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USP en
Fasemóvil
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Bromuro de lpra-
tropio USP en Fasemóvil
Solución muestra: 0,5 mg/mL de Bromuro de lpratro-
pio en Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
MonografíasOficiales/ lpratropio 2493
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 4 µm
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado C de ipratropio e ipratropio son
aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requlsltos de aptltud
Resolución: No menos de 4 entre compuesto relacio-
nado C de ipratroyio e ipratropio
Factorde asrmetrra: No más de 2,5 para el pico de
ipratropio
Desviaciónestándar relativa: No más de 1% para
ipratropio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de bromuro de ipratropio
(C20H30BrNO3) en la porción de Bromuro de lpratropio
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERBromuro de lpratropio
USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Bromuro de lpratropio en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• LÍMITE DECOMPUESTO RELACIONADO A DEIPRATROPIO
Solución madre del estándar: 0,05 mg/mL de ER
Compuesto Relacionado A de Bromuro de lpratropio
USP en metano!
Solución estándar A: 0,02 mg/mL de ERCompuesto
Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP en meta-
no!, a partir de Soluciónmadre del estándar
Solución estándar B: 0,01 mg/mL de ERCompuesto
Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP en meta-
no!, a partir de Soluciónmadre del estándar
Solución estándar C: 0,005 mg/mL de ERCompuesto
Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP en meta-
no!, a partir de Soluciónmadre del estándar
[NOTA-Estas soluciones corresponden a O,1% (Solución
estándarA), 0,05% (Soluciónestándar8) y 0,025% (So-
lución estándar C), respectivamente, de la concentra-
ción de la Soluciónmuestra.]
Solución muestra: 20 mg/mL de Bromuro de lpratropio
en metano!
Sistema cromatográfico
0Jer Cromatografía(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Una mezcla de gel de sílice para HPTLC
adecuada
Volumende aplicación: 1 µL
Fase móvil: Cloruro de metileno, alcohol deshidra-
tado, agua y ácido fórmico (18:18:3:1)
Solución reveladora 1: Solución de Dragendorff SR
Solución reveladora 2: Solución de nitrito de sodio (5
en 100)
Análisis
Muestras: Solucionesestándary Soluciónmuestra
Desarrollar la placa durante 15 minutos, luego retirar de
la cámara y secar a 60º durante 15 minutos. Rociar la
placa con la Soluciónreveladora1 y dejar secar breve-
mente. Rociar la placa con la Soluciónreveladora2 y
cubrir inmediatamente con una placa de vidrio. Los
2494 lpratropio / MonografíasOficiales USP 42

valores RFde compuesto relacionado A de bromuro de Tabla 1 (Continuación)

ipratropio y bromuro de ipratropio son aproximada-
llempo Fador Criterios de
mente O,15 y 0,36, respectivamente.
de de Aceptación,
Criteriosde aceptación: Ninguna mancha de la Solu- Retención Respuesta
ción muestra,excepto la mancha principal, es de mayor No más de
Nombre Relativo Relativa (%)
intensidad que la mancha de la SoluciónestándarA
(0,1%). , Cualquier impureza
• IMPUREZAS
ORGANICAS no esoecificada 010
Solución A, Solución amortiguadora,Fase móvil y Sis- lmourezas totales - - O 25
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la • (2RS)-3-Hidroxi-2-fenilpropanoato de (1 R,3r,5S)-8-(1-metiletil)-8-azabici-
Valoración. clo[3.2.1 Joct-3-ilo.
Solución de aptitud del sistema: 0,03 mg/mL de ER b (1 R,3r,5S,8r)-8-Metil-8-(1-metiletil)-3-[(2-fenilpropenoil)oxi]-8-azoniabici-

Bromuro de lpratropio USPy 0,01 mg/mL de ERCom- clo[3.2.1 ]octano.

puesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio USP en PRUEBASESPECÍFICAS
Fasemóvil • PH(791)
Solución estándar: 0,03 m9./mL de ERBromuro de Solucion muestra: 100 mg/mL en agua exenta de dió-
lpratropio USP en Fasemóvil xido de carbono, que se prepara según se indica a con-
Solución muestra: 1O mg/mL de Bromuro de lpratropio tinuación. Disolver 2,0 g en agua exenta de dióxido de
en Fasemóvil carbono mientras se cafienta a aproximadamente 50º.
Aptitud del sistema Enfriar y diluir con agua exenta de dióxido de carbono
LNOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención hasta 20,0 ml.
relativos.] Criteriosde aceptación: 5,0-7,0
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema • DETERMINACIÓN DEAGUA,Método I (921): 3,9%~,4%
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4 entre ipratropio y com- REQUISITOS
ADICIONALES
puesto relacionado B de ipratropio y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im-
Factorde asimetría: No más de 2,5 para el pico de permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
ipratropio tura ambiente controlada.
Desviación estándar relativa: No más de 5% para • EsTÁNDARESDEREFERENCIA USP (11)
ipratropio ERBromuro de lpratropio USP
Análisis ERCompuesto Relacionado A de Bromuro de lpratropio
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra USP
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Bromuro de (1 R,3r,5S,8r)-3-hidroxi-8-metil-8-(1-metile-
de Bromuro de lpratropio tomada: til)-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano.
C11H22BrNO 264,20
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100 ERCompuesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio
USP
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Bromuro de (1 R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpro-
Soluciónmuestra panoil]oxi]-8-metil-8-(l-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.
rs = respuesta del pico de ipratropio de la Solución l]octano.
estándar C20H30BrNQ3 412, 36
Cs = concentración de ERBromuro de lpratropio ERCompuesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio
USP en la Soluciónestándar(mg/mL) l)SP
Cu = concentración de Bromuro de lpratropio en la Acido (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico.
Soluciónmuestra(mg/mL) C9H1003 166, 17
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en
cuenta el pico del contraión bromuro que eluye a un
tiempo de retención relativo de aproximadamente O,1.
Bromuro de lpratropio y Sulfato de
Tabla 1
Albuterol, Solución para Inhalación
Tlempo Factor Criterios de
de de Aceptación, DEFINICIÓN
Retención Respuesta No más de La Solución para Inhalación de Bromuro de lpratropio y Sul-
Nombre Relativo Relativa (%' fato de Albuterol es una solución isotónica estéri de bro-
Compuesto relacio- muro de ipratropio y sulfato de albuterol. Puede contener
nado C de ipratro- agentes quelantes, agentes isotonizantes y agentes de
oio 07 38 O 10 ajuste del pH. Contiene no menos de 90,0% y no más de
Bromuro de 110,0% de la cantidad declarada de bromuro de ipratro-
inratrooio 1O 1O - pio (C20H30BrN03) y albuterol (C13H2,N03)como sulfato
Compuesto relacio- de albuterol.
nado 8 de ipratro-
pío [(8s)-bromuro
IDENTIFICACIÓN
de ioratrooiol 13 1O 010
• A. Los ti~mpos de retención de los picos principal_~sde
la So/ucionmuestracorresponden a los de la So/uc,ones-
Bromuro de N-iso- tándar, según se obtienen en la Valoración.
oronilnoratrooinio• 23 1O 010 • B. Los espectros UV de los picos principales de la Solu-
Bromuro de apo- ción muestracorresponden a los de la Soluciónestándar,
ioratrooio• 51 20 010 según se obtienen en la Valoración.
• (2RS)-3-Hidroxi-2-fenilpropanoato de (1 R,3r,5S)-8-(1-metiletil)-8-azabici-
clo[3.2.1 Joct-3-ilo.
• (1 R,3r,5S,8r)-8-Metil-8-(1-metiletil)-3-[(2-fenilpropenoil)oxi]-8-azoniabici-
clo[3.2.1 ]octano.
USP 42 MonografíasOficiales/ lpratropio 2495

VALORACIÓN Factorde asimetría: No más de 2,0 para los picos de

• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(5:95). [NOTA-El pH de la solución es aproximada-
mente 4,7.]
Solución B: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(40:60). [NOTA-El pH de la solución es aproximada-
mente 5,4.]
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
albuterol e ipratropio, Soluciónestándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para
los picos de albuterol e ipratropio, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de bro-
muro de ipratropio (C20H30BrNO3) en la porción de So-
lución para Inhalación tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de ipratropio de la Solución

Tabla 1 muestra
Tiempo Soluclón A Soluclón B rs = respuesta del pico de ipratropio de la Solución
ímln\ (%\ (%) estándar
o 100 o Cs = concentración de ER Bromuro de lpratropio
3 100 o USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
30
Cu = concentración nominal de bromuro de
50 50
ipratropio en la Soluciónmuestra(mg/ml)
35 100 o Calcular el ~orcentaje de la cantidad declarada de
40 100 o albuterol (C13H2,NO3)en la porción de Solución para
Inhalación tomada:
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER
Bromuro de lpratropio USP, 0,5 mg/ml de ERSulfato Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x N x 100
de Albuterol USPy 0,05 mg/ml de ER Compuesto Rela-
cionado B de Bromuro de lpratropio USPy de ERCom- ru = respuesta del pico de albuterol de la Solución
puesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USP en muestra
agua rs = respuesta del pico de albuterol de la Solución
Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Bromuro de estándar
lpratropio USPy 0,25 mg/ml de ERSulfato de Albuterol Cs = concentración de ERSulfato de Albuterol USP
USPen agua en la Soluciónestándar(mg/ml)
Solución muestra: Nominalmente 0,04 mg/ml de bro- Cu = concentración nominal de albuterol en la
muro de ipratropio y 0,25 mg/ml de sulfato de albu- Soluciónmuestra(mg/ml)
terol, a partir del contenido combinado de no menos M,1 = peso molecular de albuterol, 239,31
de 20 viales de Solución para Inhalación, que se pre- M,2 = peso molecular de sulfato de albuterol, 576,70
para según se indica a continuación. Transferir un volu- N = número de moles de albuterol por mol de
men acfecuado de la Solución para Inhalación com- sulfato de albuterol, 2
puesta combinada a un matraz volumétrico adecuado. Criteriosde aceptación
Diluir con agua hasta obtener la concentración nominal Bromurode ipratropio: 90,0%-110,0%
final. Albuterol: 90,0%-110,0%
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) PRUEBASDE DESEMPEÑO
Modo: HPLC • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACIÓN
(905): Cum-
Detector: UV 21O nm. Para IdentificaciónB, usar un ple con los requisitos.
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-300
nm. IMPUREZAS
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Temperaturade la columna: 15° Solución A: Disolver 2,7 g de fosfato monobásico de
Velocidadde flujo: 1 ml/min potasio en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un
Volumen de inyección: 20 µL pH de 3,9.
Aptitud del sistema Solución B: Acetonitrilo
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Fase móvil: Ver la Tabla3.
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para los Tabla 3
componentes relativos a ipratropio se listan en la Tabla
Tiempo Soluclón A Solución B
2.] (mln) (%) (%\
o 95 5
Tabla 2
3 95 5
Tiempo de 40 84 16
Retención 60 60 40
Comoonente Relativo
75 60 40
Albuterol 03
77 95 5
Compuesto relacionadoC de ipra-
trooio 85 95 5
07
loratrooio 1O Solución de aptitud del sistema: O,18 mg/ml de ER
Compuesto relacionado B de ipra- Bromuro de lpratropio USP, 1 mg/ml de ERSulfato de
trooio 1 05 Albuterol USPy 0,005 mg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado D de Levalbuterol USP, de ERCompuesto Rela-
Requisitosde aptitud cionado B de Bromuro de lpratropio USPy de ERCom-
Resolución: No menos de 2,0 entre ipratropio y puesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USPen
compuesto relacionado B de ipratropio, Soluciónde agua
aptitud del sistema
2496 lpratropio / MonografíasOficiales USP 42

Solución estándar: 0,9 µg/ml de ERBromuro de lpra- ru = respuesta del pico de cada producto de
tropio USPy 5 µg/ml de ERSulfato de Albuterol USP degradación no especificado de la Solución
en a~ua muestra
Solución muestra: Nominalmente 170 µg/ml de bro- rr = suma de las respuestasde todos los picos de
muro de ipratropio y 833 µg/ml de albuterol, que se la Soluciónmuestra
prepara combinando el contenido de 1O viales de Solu- Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 4. El umbral de
ción para Inhalación en un vaso adecuado. Agitar bien informe es O,1%.
e inyectar.
Sistema cromatográfico Tabla4
(:ler Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Factor
Detector: UV 21O nm Tiempo de Criterios de
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm de Respues- Aceptación,
Temperaturade la columna: 30º Retención ta Relatl- No más de
Velocidadde flujo: 1 ml/min Nombre Relativo va (%)
Volumende inyección: 50 µL Bromuro• O 07 - -
Aptitud del sistema Albuterol 024 - -
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Compuesto relaciona-
estándar do A de albuterolb,, 059
- -
[NOTA-Ver la Tabla 4 para los tiempos de retención
Compuesto relaciona-
relativos.]
Requisitosde aptitud do D de levalbuterol O 70 25 O1
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela- Compuesto relaciona-
do E de albuterol~' O 83
- -
cionado C de ipratropio e ipratropio; no menos de
2,0 entre ipratropio y compuesto relacionado B de Compuesto relaciona-
ipratropio, So/uc,ónde aptitud del sistema do C de ioratropio O 91 25 O 50
Factorde asimetría: No más de 2,0 para los picos de loratrooio 1O - -
albuterol e ipratropio, Soluciónestándar Compuesto relaciona-
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para do B de ioratrooio' 110
- -
albuterol e ipratropio, Soluciónestándar
Análisis
Aoo-ioratrooio',' 1 58 - -
Compuesto relaciona-
Muestras: Soluciónestándar y Soluciónmuestra - -
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de do F de levalbuterol'•' 1 60
levalbuterol en la porción de Solución para Inhalación Ácido atróoico• 1 64 37 O 50
tomada: Cualquier producto de
degradación
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1 /F) x (M,¡/M,2)x N x individual - -
100 no esoecificado O 20
Productos de degrada-
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado ción totales - -
1O
D de levalbuterol de la Soluciónmuestra • Contraión de bromuro de ipratropio;no debe incluirseen los productos
rs = respuesta del pico de albuterol de la Solución de degradación totales.
estándar b4-{2-[(1,1-Dimetiletil)amino
]-1-hidroxietil}-2-metiffenol.
Cs = concentración de ERSulfato de Albuterol USP 'lmpure2a del proceso; controlada en el fármaco.
en la Soluciónestándar (µg/ml) '2,2'-Oxibis(metilen)bis{4-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]fenol};
también
Cu = concentración nominal de albuterol en la conocido como 1,l'[Oxibis[metilen(4-hidroxi- l ,3-fenileno)]]bis[2-[(l,1-di-
Soluciónmuestra (µg/ml) metiletil)amino]etanol].
F = factor de respuesta relativa del producto de •(1 R,3r,5S,8r)-8-lsopropil-8-metil-3-[(2-fenilacriloil)oxi]-8-azabiciclo[3.2.
1]octan-8-io;también conocido como (1R,3r,5S,8r)-8-Metil-8-(1-metiletil)-
degradación correspondiente de la Tabla 4 3-[(2-fenilpropenoil)oxi]-8-azoniabiciclo[3.2
]octano.
.1
M,1 = peso molecular de albuterol, 239,31 '1-[4-(Benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-(terc-butilamino)etanol;
también
M,2 = peso molecular de sulfato de albuterol, 576,70 conocido como a-{[(1,1-Dimetiletil)amino]metil)-4-(fenilmetoxi}- l ,3-ben-
N = número de moles de albuterol por mol de cenodimetanol o (1RS)-2-[(1, 1-Dimetiletil)amino]-l-[4-(benciloxi)-3-(hidro-
sulfato de albuterol, 2 ximetil)fenil]etanol.
Calcular el porcentaje de ácido atrópico y compuesto 9Ácido2-fenilacrilico.
relacionado C de ipratropio en la porcion de Solución PRUEBAS ESPECÍFICAS
para Inhalación tomada: • PRUEBASDE ESTERILIDAD
(71): Cumple con los requisitos.
• PH (~91): 3,4--4,5
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100 • PARTICULAS
(:ler Partículasen Inyectables(788), Método 1 Pruebade
ru = respuesta del pico de cada producto de Conteode Partículaspor Obstrucciónde Luz.)
degradación de la Soluciónmuestra Muestra: Combinar el contenido de no menos de 20
rs = respuesta del pico de ipratropio de la Solución
unidades.
estándar Criteriosde aceptación: Ver la Tabla S.
Cs = concentración de ER Bromuro de lpratropio
USPen la Soluciónestándar (µg/ml)
Cu = concentración nominal de bromuro de Tabla 5
ipratropio en la Soluciónmuestra (µg/mL) Tamaño de Partícula Límite, No Más de
F = factor de respuesta relativa del producto de fom) (nartículas/envase)
degradación correspondiente de la Tabla 4
>10 6000
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
no especificado en la porción de Solución para >25 600
Inhalación tomada: • OSM0LALIDADY OSM0LARIDAD(785): 278-349 mOsmol/
Resultado = (ru/rr) x 100
kg
USP 42 MonografíasOficiales/ lrbesartán 2497

REQUISITOSADICIONALES Modo: HPLC

• ENVASADO Proteger de la luz. Alma-
y ALMACENAMIENTO: Detector: UV220 nm
cenar en la bolsa hasta el momento de su uso. Almace- Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1
na~ a temperatura ambiente controlada. Velocidad de flujo: 1 ml/min
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Volumen de inyección: 1OµL
ERSulfato de AlbuterolUSP Aptitud del sistema
ERBromuro de lpratropio USP Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
ERCompuesto RelacionadoB de Bromuro de lpratropio estándar
USP [NOTA-Lostiempos de retención relativospara com-
Bromuro de (1R,3r,5S,8s)-3-[[(2R5)-3-hidroxi-2-fenilpro- puesto relacionado A de irbesartán e irbesartán son 0,8
panoil]oxi]-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2. y 1,0, respectivamente.]
l]octano; Requisitosde aptitud
También conocido como Bromuro de (±)-(endo,ant,)- Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y
3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-isopropil-8-metil- compuesto relacionado A de irbesartán, Soluciónde
8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. aptitud del sistema
C20H30BrNO3412,36 Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ERCompuesto RelacionadoC de Bromuro de lpratropio ción estándar
l)SP Análisis
Acido (2R5)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
C9H10Ü3 166,17 Calcular el porcentaje de irbesartán (C2sH2sN6O)
en la
ERCompuesto RelacionadoD de LevalbuterolUSP porción de lrbesartán tomada:
Sulfato de 5-[2-{(l,1-dimetiletil)amino}-
l-hidroxietil]-
2-hidroxi-benzaldehído; Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
También conocido como Sulfato de 5-(2-(terc-butila-
mino)-l-hidroxietil)-2-hidroxibenzaldehído. ru = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
(CnH19NO3)2 · H2SO4 572,67 muestra
rs = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERlrbesartán USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
lrbesartán Cu = concentración de lrbesartán en la Solución
muestra (mg/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto

HN
N=N
1 1
/, N
9:~CH,
O N
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• LÍMITE
DEAZIDA
Fase móvil: Solución de hidróxido de sodio O,1 N
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de azida
sódica en Fasemóvil
Solución estándar: 0,312 µg/ml de azida sódica en
Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del estándar
C2sH2sN6O 428,53 Solución muestra: 20 mg/ml de lrbesartán en Fase
l ,3-Diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one,2-butyl-3-[[2'-(lH-tetra- móvil
zol-5-yl)[l,l '-biphenyl]-4-yl]methyl]-; Sistema cromato9ráfico
2-Butil-3-[p-(o-1 H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]-1,3-diazaespiro 0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
[4,4]non-1-en-4-ona [138402-11-6]. Modo: HPLC
Detector: Conductimétrico con una unidad de supre-
DEFINICIÓN sión de ruido de fondo adecuada
El lrbesartán contiene no menos de 98,0% y no más de Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L31
102,0% de irbesartán (C2sH2sN6O), calculado con respecto Velocidadde flujo: 1 ml/min
a la sustancia anhidra. Volumen de inyección: 200 µL
Aptitud del sistema
IDENTIFICACIÓN Muestra: Soluciónestándar
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) Requisitosde aptitud
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Relaciónseñal-ruido: No menos de 1Opara el pico
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- de azida
gún se obtienen en la Valoración. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
VALORACIÓN Calcular la cantidad de azida, en ppm, en la porción de
• PROCEDIMIENTO lrbesartán tomada:
Solución amortiguadora: Ácidofosfóricoy agua (v/v)
(5,5: 950). Ajustarcon trietilamina a un pH de 3,2. Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x (M,1/M,2)x F
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
(330:670) fu = área del pico de azida de la Soluciónmuestra
Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de ER rs = área del pico de azida de la Soluciónestándar
lrbesartán USPy de ERCompuesto RelacionadoA de Cs = concentración de azida sódica en la Solución
lrbesartán USPen metano! estándar(µg/ml)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ERlrbesartán USPen Cu = concentración de lrbesartán en la Solución
metano! muestra (mg/ml)
Solución muestra: 0,5 mg/ml de lrbesartán en M,1 = peso molecular de azida, 42,02
metano! M,, = peso molecular de azida sódica, 65,01
Sistema cromato9ráfico F = factor de conversión de unidades, 1000
0Jer Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
2498 lrbesartán / MonografíasOficiales USP 42

Criterios de a~eptación: No más de 1O ppm

• IMPUREZAS ORGANICAS
Soluciónamortiguadoray Fasemóvil: Preparar según lrbesartán, Tabletas
se indica en la Valoración.
Soluciónestándar: Usar Soluciónde aptitud del sistema DEFINICIÓN
preparada según se indica en la Valoración. ' LasTabl~tasde lrbesartán contienen no menos de 90,0% y
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de lrbesartán en metanol no mas de 110,0% de la cantidad declarada de irbesartán
Sistemacromato9ráfico (C2sH2sN6O).
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) IDENTIFICACIÓN
Modo: HPLC • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Detector: UV220 nm
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 Muestra: Agregar 1O ml de metanol a 1 Tabletay so-
Velocidadde flujo: 1 ml/min
meter a ultrasonido durante 1O minutos. Pasar la solu-
Volumen de inyección: 1OµL
ción a través de un filtro de membrana de microfibra
Aptitud del sistema
de vidrio con un tamaño de poro de 0,45 µm. Evaporar
Muestra: Soluciónestándar hasta sequeda~ usando una corriente de nitrógeno.
Requisitosde aptitud Mezclaraproximadamente 1 mg del residuo y aproxi-
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0% madamente 250 mg de bromuro de potasio para obte-
Análisis
ner una mezcla homogénea.
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción IRde
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de compuesto relacionadoA de la Muestrapresenta máximos solo a las mismas longi-
irbesartán en la porción de lrbesartán tomada: tudes de onda que el de un estándar preparado de ma-
nera similarusando ERlrbesartán USP.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 • B.., Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
c,on muestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado gún se obtienen en la Valoración. '
A de irbesartán de la Soluciónmuestra VALORACIÓN
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado • PROCEDIMIENTO
A de irbesartán de la Soluciónestándar Soluciónamortiguadora: Diluir5,5 ml de ácido fosfó-
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado rico en aproximadamente 950 ml de agua. Ajustar
A de lrbesartán USPen la Soluciónestándar agregando tri~til~mina,lentamente y gota a gota, a un
(mg/ml) pH de 3,0 y diluir con agua hasta 1 L.
Cu = concentración de lrbesartán en la Solución Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
muestra(mg/ml)
Calcularel porcentaje de cualquier otra impureza en la (400:600)
Solució!'de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ERlr-
porción de lrbesartán tomada: besartan USPy de ERCompuesto RelacionadoA de lr-
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 besartán USPen metanol
Soluciónestándar: O,15 mg/ml de ERlrbesartán USP
ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza en metanol
de la Soluciónmuestra Solu~iónmuestra: Nominalmente O,15 mg/ml de irbe-
rs = respuesta del pico de lrbesartán de la Solución sartan en metanol que se prepara según se indica a
estándar continuación. Agregar un volumen de metanol a una
Cs = concentración de ERlrbesartán USPen la cantidad adecuada de irbesartán, a partir de no menos
Soluciónestándar(mg/ml) de 5 Tabletasreducidas a polvo, hasta completar apro-
Cu = concentración de lrbesartán en la Solución ximadamente 75% del volumen del matraz. Someter a
muestra(m~/ ml) ultrasonido durante 15 minutos, mezclando a intervalos
Criteriosde aceptacion de 5, minutos._Diluircon metanol a volumen y pasar a
CompuestorelacionadoA de irbesartán: No más de traves de un filtro de membrana de microfibrade vidrio
0,2% con un tamaño de .P.ºro de 0,45 µm.
Cualquierotra impureza: No más de O 1% Sistemacromato9rafico
Impurezas totales: No más de 0,5% ' (>lerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
PRUEBASESPECÍFICAS Detector: UV220 nm
DEAGUA,Método I (921): No más de
• DEilRMINACIÓN Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
0,5% Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
REQUISITOSADICIONALES Aptitud del sistema
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO: Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
pe~meables.Almacenara una temperatura inferiora 30º. estándar
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Requisitosde aptitud
ERlrbesartán USP Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y
E~Compuesto RelacionadoA de lrbesartán USP compuesto relacionadoA de irbesartán, Soluciónde
Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico
[2'-( 7H- aptitud del sistema
tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amida. Desviaciónestándarrelativa: No más de 1,5%, Solu-
C2sH30N6O2446,54 ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de irbe-
sartán (C2sH2sN6O) en la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de irbesartán de la Solución
muestra
USP42 MonografíasOficiales/lrbesartán 2499

rs = respuesta del pico de irbesartán de la Solución

estándar
Cs = concentración de ERlrbesartán USPen la lrbesartán e Hidroclorotiazida, Tabletas
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de irbesartán en la DEFINICIÓN
Soluciónmuestra (mg/mL) LasTabletas de lrbesartán e Hidroclorotiazidacontienen no
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades
declaradas de irbesartán (C2sH2sN6O) e hidroclorotiazida
PRUEBASDE DESEMPEÑO (C1HsCIN3O4S2).
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 1000 mL IDENTIFICACIÓN
Aparato 2: 50 rpm • A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197K)
Tiempo: 20 min Solución muestra: Transferirel contenido de 1 Tableta,
Solución estándar: ERlrbesartán USPen Medio previamente triturada en un mortero, a un vial ade-
Solución muestra: Muestrear según Disolución(711). cuado. Agregar 5 mL de acetona, someter a ultrasonido
Pasar la Soluciónmuestraa través de un filtro adecuado durante 1O minutos, y pasar a través de un filtro de
de copolímero acrílicosobre un soporte de nailon1 con membrana con un tamaño de poro de 0,45 µm. Evapo-
un tamaño de poro de 0,45 µm y diluir con Medio, si rar el filtrado hasta sequedad.
fuera necesario, hasta una concentración que sea similar • B. Los tiempos de retención relativosde los picos princi-
a la de la Soluciónestándar. pales de la Soluciónmuestracorresponden a los de la
Condiciones instrumentales Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
Modo: UV VALORACIÓN
Longitud de onda analítica: 244 nm
• PROCEDIMIENTO
Análisis Solución amortiguadora: Disolver1,36 g de fosfato
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de irbesartán (C2sH2sN6O), monobásico de potasio en 900 mL de agua, agregar
como porcentaje: 2 mL de trietilamina,y ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 3,0 ± O,1. Diluiradicionalmente con agua hasta
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x V x 100 1 L.
Fase móvil: Acetonitrilo,metanol y Soluciónamortigua-
Au = absorbancia de irbesartán de la Solución dora (13:20:67)
muestra Agua acidificada: Ajustarcon ácido fosfórico (o hidró-
As = absorbancia de irbesartán de la Solución xido de sodio, si fuera necesario) a un pH de 2,0 ± O,1.
estándar Solución de extracción: Metanol y Agua acidificada
Cs = concentración de ERlrbesartán USPen la (7:3)
Soluciónestándar(mg/mL) Solución madre del estándar de irbesartán: Disolver
L = cantidad declarada (mg/Tableta) ERlrbesartán USPen un matraz volumétrico adecuado
V = volumen de Medio, 1000 mL en metanol (1/5 del volumen del matraz) y diluir con
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- Soluciónde extracciónpara preparar una solución de
clarada de irbesartán (C2sH2sN6O) 0,6 m9/ml. Someter a ultrasonido durante 2 minutos.
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum- Solucion madre del estándar de hidroclorotiazida:
plen con los requisitos. DisolverERHidroclorotiazidaUSPen metanol (1/20 del
volumen del matraz) y diluir con Soluciónde extracción
IMPUREZAS para preparar una solución de O,1 mg/ml. Someter a
• IMPUREZAS ORGÁNICAS ultrasonido durante 2 minutos.
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de apti- Solución madre del estándar de compuesto relacio-
tud del sistema, Solución estándar, Solución mues- nado A de irbesartán: O,1 mg/mL de ERCompuesto
tra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: RelacionadoA de lrbesartán USPen metano!. Someter a
Proceder según se indica en la Valoración. ultrasonido durante 2 minutos.
Análisis Solución madre del estándar de compuesto relacio-
Muestra: Soluciónmuestra nado A de benzotiadiazina: 0,05 mg/mL de ERCom-
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción puesto RelacionadoA de BenzotiadiazinaUSPen meta-
de Tabletas tomada: no!. Someter a ultrasonido durante 2 minutos.
Solución estándar: 0,24 mg/mL de irbesartán y
Resultado= (ru/rr) x 100 0,02 mg/mL de hidroclorotiazida,a partir de Solución
madre ael estándarde irbesartány Soluciónmadre del
ru = respuesta del pico de cada impureza estándarde hidroc/orotiazidaen Soluciónde extracción
rr = suma de las respuestas de todos los picos Solución de aptitud del sistema: Preparar 0,05 mg/mL
Criterios de aceptación de ERlrbesartán USP,0,005 mg/mL de ERHidrocloro-
Compuesto relacionado A de irbesartán: No más de tiazida USP,1,0 µg/mL de ERCompuesto RelacionadoA
0,2% de lrbesartán USPy 3,0 µg/mL de ERCompuesto Rela-
Cualquier otra impureza: No más de 0,2% cionado A de BenzotiadiazinaUSPen Soluciónde extrac-
Impurezas totales: No más de 0,5% ción, a partir de las Solucionesmadre del estándar
respectivas
REQUISITOSADICIONALES Solución madre de la muestra: 0,75 mg/mL de irbe-
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
sartán, a partir de no menos de 5 Tabletas en un ma-
cerrados. traz volumétrico adecuado. Agregar Agua acidificada
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) hasta el 30% del volumen def matraz y someter a ultra-
ERlrbesartán USP sonido hasta que las Tabletas se desintegren. Agregar
El3Compuesto RelacionadoA de lrbesartán USP metanol hasta completar el 90% del volumen total del
Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico[2'-( 7H- matraz. Someter a ultrasonido durante 5 minutos y
tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amida. mezclar. Diluircon metanol a volumen y pasar a través
C2sH30N6O2446,54 de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm.
1
Un filtro adecuado es Acrodisc,fabricado por Gelman Sciencesy distribuido Solución muestra: 0,225 mg/mL de irbesartán en Solu-
por Pal!Corp. (www.pall.com). ción de extracción,a partir de Soluciónmadre de la mues-
2500 lrbesartán / MonografíasOficiales USP42

tra. [NOTA-Laconcentración de hidroclorotiazida Cantidad Volumen de Volumen de

puede variar dependiendo de la relación entre irbesar- Declarada de la Solución la Solución
tán e hidroclorotiazidaen la Tableta.] lrbesartán/ madre del madre del
Sistema cromato9ráfico Hldroclorotla- estándar de estándar de Volumen
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) zlda lrbesartán hldroclorotla- Flnal
Modo: HPLC lm11/Tableta) lml\ zlda (ml\ 1ml)
Detector: UV 220 nm 75/12 5 15 12 5 100
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 µm 150/12 5 30 12 5 100
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL 300/12 5 60 12 5 100
Aptitud del sistema 300/25 60 25 O 100
M~estras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
sistema Solución de aptitud del sistema: Transferir1O mg de
Requisitos de aptitud ERCompuesto RelacionadoA de lrbesartán USPa un
Resolución: No menos de 1,7 entre irbesartán y matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 5 ml de meta-
compuesto relacionado A de irbesartán; no menos de no! y_someter a ultrasonid? hasta disolver.Diluircon
1,7 entre hidroclorotiaziday compuesto relacionado Medio a volumen. Transferir10,0 ml de esta solución
A de benzotiadiazina, Soluciónde aptitud del sistema 5,0 ml de Soluciónmadre del estándarde irbesartány'
Desvi~ción estándar relativa: No más de 1,5% para 12,5 ml de Soluciónmadre del estándarde hidroclorotia-
los picos de irbesartán e hidroclorotiazida,Solucion zida a un matraz volumétrico de 100 ml. Diluircon Me-
estandar dio a volumen.
Análisis Soll!~ic'.ínmue~ra: Pas~runa porción de la solución en
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra anahs1sa traves de un filtro adecuado con un tamaño
Calcular el porcentaje de C2sH2sN6O
y C1HsCIN3Ü4S2
de poro de 0,45 µm, desechando los primeros ml.
en la porción de Tabletas tomada: Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Modo: HPLC
Detector: UV 272 nm
ru = área del pico de irbesartán o hidroclorotiazida Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 µm
de la Soluciónmuestra Temperatura de la columna: 40º
rs = área del pico de irbesartán o hidroclorotiazida Velocidad de flujo: 1,4 ml/min
de la Soluciónestándar Volumen de inyección: 25 µL
Cs = concentración de ERlrbesartán USPo ER Aptitud del sistema
HidroclorotiazidaUSPen la Soluciónestándar M~estras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
(mg/ml) sistema
Cu = concentración nominal de irbesartán o Requisitos de aptitud
hidroclorotiazidaen la Soluciónmuestra Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y
(mg/ml) compuesto relacionado A de irbesartán, Soluciónde
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
PRUEBASDE DESEMPEÑO los picos de irbesartán e hidroclorotiazida,Solucion
(711)
• DISOLUCIÓN, estandar
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 1000 ml Calcular el porcentaje de irbesartán e hidroclorotiazida
Aparato 2: 50 rpm disueltos:
Tiempo: 30 min
Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0: Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
1,36 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua.
Ajustarcon ácido fosfórico al 10% a un pH de 3 O ± ru = respuesta del pico de irbesartán o
O,1. Esta solución es estable durante 3 meses. ' h1droclorotiazidade la Soluciónmuestra
Fase móvil: Soluciónamortiguadorade fosfato de pH rs = respuesta del pico de irbesartán o
3,0, metano! y acetonitrilo (45:35:20) hidroclorotiazidade la Soluciónestándar
Solución madre del estándar de irbesartán: Transferir Cs = concentración de irbesartán o
50 mg de ERlrbesartán USPa un matraz volumétrico hidroclorotiazidaen la Soluciónestándar
de 100 ml. Agregar 15 ml de metano! y someter a ul- L = cantidad declarada de irbesartán o
trasonido durante 5 minutos. Diluircon Medio a volu- hidroclorotiazida(mg/Tableta)
men. Esta solución es estable durante 14 días cuando se V = volumen de Medio (ml), 1000
almacena a 4°. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades
Solución madre del estándar de hidroclorotiazida: declaradas de irbesartán (C2sH2sN6O) e hidroclorotiazida
Transferir20 mg de ERHidroclorotiazidaUSPa un ma- (C1HsCIN3O4S2).
traz volumétrico de 200 ml. Agregar 5 ml de metano! • UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluircon plen con los requisitos.
Medio a volumen. Esta solución es estable durante 14
días cuando se almacena a 4°. IMPUREZAS
Solución estándar: Preparar en el día de su uso dilucio- Impurezas Orgánicas
nes d_~Soluciónmadre,delestánd~rde irbesartány de • PROCEDIMIENTO
Soluc,onmadre del estandarde htdroc/orotiazidaen Me- Solución amortiguadora, Fase móvil, Agua acidifi-
dio según se indica en la tabla siguiente: cada, Solución de extracción, Solución de aptitud
del sistema, Solución estándar, Solución muestra,
Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de compuesto relacionado A de
irbesartán en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
USP42 MonografíasOficiales/ lrinotecán 2501

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado

A de irbesartán de la Soluciónmuestra
r5 = respuesta del pico de irbesartán de la Solución Clorhidrato de lrlnotecán
estándar
C5 = concentración de ER lrbesartán USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de irbesartán en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1/F x 100

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado

A de benzot1adiazina de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de hidroclorotiazida de la C33H3sN4O6
· HCI · 3H2O Anhidro: 623, 14
Soluciónestándar Trihidrato: 677, 18
Cs = concentración de ER Hidroclorotiazida USPen [l ,4'-Bipiperidine]-1 '-carboxylic acid, 4, 11-diethyl-3,4, 12, 14-
la Soluciónestándar(mg/ml) tetrah_ydro-4-hydroxy-3, 14-dioxo-1 H-pyrano[3',4':6,7]indo-
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida lizino[ 1,2-b]quinolin-9-yl ester, monohydrochloride, trihy-
en la Soluciónmuestra(mg/ml) drate, (S)-;
F = factor de respuesta relativa (ver la Tablade Monoclorhidrato de (+)-7-etil-10-hidroxicamptotecina 10-
Impurezas1) [1,4'-bipiperidin]-1 '-carboxilato, trihidrato [ 136572-09-3].
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
individual en la porción de Tabletas tomada: DEFINICIÓN
El Clorhidrato de lrinotecán contiene no menos de 98,0% y
Resultado = (ru/rr) x 100 no más de 102,0% de C33H3sN4O6 • HCI, calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
ru = respuesta del pico de cada una de las demás
impurezas de la Soluciónmuestra IDENTIFICACIÓN
rr = suma de las respuestasde los picos • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
excluyendo hidroclorotiazida y compuesto • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
relacionado A de benzotiadiazina de la ción muestracorresponde al pico de irinotecán (enantió-
Soluciónmuestra mero S) en la Soluciónde identificación,según se obtienen
Criteriosde aceptación en la prueba de Límitede Enantiómerode Clorhidratode
Impurezasindividuales: Ver la Tablade Impurezas1. lrinotecán.
Impurezastotales: No más de 1,5% (suma de todas • c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Cloruros(191 ):
GENERALES,
las impurezas individuales desconocidas, compuesto Una solución de 2 mg/ml cumple con los requisitos de
relacionado A de irbesartán y compuesto relacionado las pruebas.
A de benzotiadiazina)
VALORACIÓN
Tabla de Impurezas 1 • PROCEDIMIENTO
SoluciónA: 2,8 g/L de fosfato monobásico de sodio
Criterios de monohidrato y 1,8 g/L de sal sódica de ácido 1-octano-
Tiempo de Factor de
Aceptación, sulfónico monohidrato en agua
Retención Respuesta
No más de Fasemóvil: Acetonitrilo, metano! y SoluciónA
Relativo Relativa
Nombre (%\ (17:24:59)
Compuesto Diluyente: Usar Fasemóvil ajustada con ácido clorhí-
relacionadoA 0,15 1,3 1,0 drico diluido a un pH de 3,65 ± O,15.
de benzotiadiazina Soluciónestándar: 1 mg/ml de ERClorhidrato de lri-
Hidroclorotiazida 018 - - notecán USPen Diluyente
Compuesto Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote-
relacionadoA 0,86 1,0 0,3 cán en Diluyente
de irbesartán Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
lrbesartán 1 00 - - Modo: HPLC
Cualquierotra Detector: UV 255 nm
impureza individual - 1,0 0,2 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
no identificada Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
REQUISITOSADICIONALES Volumen de inyección: 15 µL
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Aptitud del sistema
cerrados. Muestra: Soluciónestándar
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Requisitosde aptttud
ERHidroclorotiazida USP Factorde asimetría: No más de 1,5
ERlrbesartán USP Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
ERCompuesto Relacionado A de lrbesartán USP Análisis
Ácido 1-pentanoilamino-ciclo_pentanocarboxílico [2' -( 7H- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetilj-amida. Calcular el porcentaje de clorhidrato de irinotecán
C2sH30N6O2 446,54 ((33H3sN4O6• HCI) en la porción de Clorhidrato de lri-
ERCompuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP notecán tomada:
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida.
C6HsCIN3Q4S2 285,73 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = área del pico de la Soluciónmuestra

2502 lrinotecán / MonografíasOficiales USP 42

rs = área del pico de la Soluciónestándar Fase móvil, Diluyente, Solución muestra y Sistema
Cs = concentración de ERClorhidrato de lrinotecán cromatográfico: Proceder según se indica en la
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) Valoración.
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en Solución madre de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml
la Soluciónmuestra(mg/ml) de ERCompuesto Relacionado B de lrinotecán USPy de
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto ERCompuesto Relacionado C de lrinotecán USP en
a la sustancia anhidra metanol
Solución de aptitud del sistema: 1,0 µg/ml de ER
IMPUREZAS Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP y de ER
• R,ESIDUO (281 ): No más de 1% ,
DE INCIN~RACIÓN o, Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP en Dilu-
• LIMITEDE ENANTIOMERO
DE CLORHIDRATO DE IRINOTECAN yente, a partir de Soluciónmadre de aptitud del sistema
Fase móvil: Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina Solución estándar: 2,0 µg/ml de ERClorhidrato de lri-
(250:250: 1) notecán USP en Diluyente
Diluyente: Alcohol deshidratado y dietilamina (250:1) Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ERClorhidrato
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER de lrinotecán USP en Diluyente
Clorhidrato de lrinotecán USP y de ERCompuesto Rela- Aptitud del sistema
cionado D de lrinotecán USP en Diluyente Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
Solución de identificación: 1 m_g/ml de ERClorhidrato tándar y Soluciónde sensibilidad
de lrinotecán USP en Diluyente.LNOTA-Seusa esta so- Requisitosde aptitud
lución para la prueba de IdentificaciónB.] Resolución: No menos de 1, 1 entre compuesto rela-
Solución estándar: 1,5 µg/ml de ERCompuesto Rela- cionado B de irinotecán y compuesto relacionado C
cionado D de lrinotecán USP en Diluyente de irinotecán, Soluciónde aptitud del sistema
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ERCompuesto Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Relacionado D de lrinotecán USP en Diluyente,a partir ción estándar
de Soluciónestándar Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote- sensibilidad
cán en Diluyente Análisis
Sistema cromato9ráfico Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
(:,lerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Modo: HPLC de Clorhidrato de lrinotecán tomada:
Detector: UV 370 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L40 de 10 µm Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumende inyección: 20 µL ru = área del pico de cada impureza de la Solución
Aptitud del sistema muestra
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes- rs = área del pico de irinotecán de la Solución
tándar y Soluciónde sensibilidad estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el com- Cs = concentración de clorhidrato de irinotecán en
puesto relacionado D de irinotecán (enantiómero R) e la Soluciónestándar(mg/ml)
1rinotecán (enantiómero S) son 0,7 y 1,00, Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en
respectivamente.] la Soluciónmuestra(mg/ml)
Requisitosde aptitud Criteriosde aceptación
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela- Impurezasindividuales: Ver la Tabla 1. [NOTA-No to-
cionado D de irinotecán e irinotecán, Soluciónde apti- mar en cuenta los picos de impurezas menores de
tud del sistema 0,05%.]
Desviaciónestándar relativa: No más de
5,0%, Soluciónestándar Tabla 1
Sensibilidad: El pico del compuesto relacionado D de
irinotecán debe ser visible, Soluciónde sensibilidad Criterios de
Análisis nempode Aceptación,
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Retención No más de
Calcular el porcentaje del enantiómero R de clorhi- Nombre Relativo (%\
drato de irinotecán en la porción de Clorhidrato de Compuesto relacionado B de iri-
0,55 0,15
lrinotecán tomada: notecán
Compuesto relacionadoC de iri-
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 0,60 0,10
notecán
ru = área del pico de compuesto relacionado D de Clorhidratode irinotecán 1O -
irinotecán de la Soluciónmuestra Cualquierimpureza no especifi-
cada - 0,10
rs = área del pico de compuesto relacionado D de
irinotecán de la Soluciónestándar lmourezas totales - 05
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
D de lrinotecán USP en la Soluciónestándar • IMPUREZASORGÁNICAS:
PROCEDIMIENTO
2 (PARAMATERIAL
(mg/ml) QUESE DECLARA
PRODUCIDO
PORUN PROCESO
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en SEMISINTÉTICO)
la Soluciónmuestra(mg/ml) Solución A: 2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio
Criteriosde aceptación en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido (1 en 20) a
EnantiómeroR: No más de O,15% un pH de 3,5 ± 0,05.
[NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar Solución 8: Acetonitrilo y metanol (3:2)
el Procedimiento1 o el Procedimiento2 de Impurezas Fase móvil: Ver la Tabla2.
Orgánicas.],
• IMPUREZASORGANICAS:
PROCEDIMIENTO
1 (PARAMAJ'ERIAL
QUESE DECLARA
PRODUCIDO
PORUN PROCESOSINTETICO)
USP42 MonografíasOficiales/ lrinotecán 2503

Tabla 2 Tabla 3
Tiempo Solución A Solución B Criterios de
(mln) (%) (%) Tiempo de Factor de Aceptación,
o 80 20 Retención Respuesta No más de
40 30 70 Nombre Relativo Relatlva (%\

45 30 70 7-Desetil-irinotecán• O 82 O 77 015
50 80 20 lrinotecán 1 00 - -
55 80 20 Compuesto relacio-
nado A de irinote- 1, 15 1,4 0,15
Diluyente: Acetonitrilo, metanol, y SoluciónA (1 :1 :2) cán•
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER 11-Etil irinotecán° 1 27 O 63 015
Clorhidrato de lrinotecán USP y de ER Compuesto Rela- Camototecina• 1 35 14 015
cionado A de lrinotecán USP en Diluyente Compuesto relacio-
Solución estándar: 1 µg/ml de ER Clorhidrato de lrino- nado B de irinote- 1,50 1,3 0,15
tecán USP en Diluyente cán•
Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinote-
7-Etilcamototecina' 1 76 12 015
cán en Diluyente
Sistema cromatográfico 7, 11-Dietil-10-hi-
0Jer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) droxicamptoteci- 2,05 0,65 0,15
Modo: HPLC na•
Detector: UV 220 nm Cualquier impureza
- 1,0 0,10
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm no esoecificada
Velocidadde flujo: 1 ml/min lmourezas totales - - O 50
Volumen de inyección: 1OµL • (5)-4-Etil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7Jindolizino[l,2-b]quinolin-3,14(4H,
Aptitud del sistema 1211)-diona-9-il (1,4'-bipiperidin)-1'-carboxilato.
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución • (5)-4-Etil-4,
9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,
estándar 14(4H, 1211)-diona.
Requisitosde aptitud '(5)-4,8, 11-Trietil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3,
14(4H, 1211)-diona-9-il (1,4'-bipiperidin)-1'-carboxilato.
Resolución: No menos de 3,0 entre irinotecán y
• (5)-4-Etil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]quinolin-3,14(4H,
compuesto relacionado A de irinotecán, Soluciónde 1211)-diona.
aptitud del sistema • (5)-4,11-Dietil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- 3,l 4(4H, 1211)-diona.
ción estándar '(5)-4, 11-Dietil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]quinolin-3,
Análisis 14(4H, 1211)-diona.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • (5)-4,8,11-Trietil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quino-
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción lin-3,14(4H,1211)-diona.
de Clorhidrato de lrinotecán tomada: PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS ~ICROBIANO(61) y PRUEBASDE MI-
DE RECUENTO
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100 CROORGANISMOS (62): El recuento total de
EsPECIFICOS
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g y el
ru = área del pico de cada impureza individual de
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
la Soluciónmuestra duras no excede de 100 ufc/g.
rs = área del pico de irinotecán de la Solución
• DETERMINACIÓN DEAGUA, Método I (921): Entre 7,0% y
estándar 9,0%
Cs = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) REQUISITOS ADICIONALES
Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
F = factor de respuesta relativa de cada impureza ,Cambioen la redacdón:
individual (ver la Tabla3)
Criteriosde aceptación • ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
Impurezasindividuales: Ver la Tabla3. [NOTA-No to- permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
mar en cuenta los picos de impureza no especificada tura ambiente controlada.
menores de 0,05%.] • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de ImpurezasOrgánicas
diferente del Procedimiento1, el etiquetado indica fa
prl!eba con la que cumple el artículo.
• ESTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA
ER Clorhidrato de lrinotecán USP
ERCompuesto Relacionado A de lrinotecán USP
(S)-4-Etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-
b]quinolin-3, 14(4H, 12/-1)-diona.
C20H16N20s 364,35
ER Comf uesto Relacionado B de lrinotecán USP
(S)-4,1 -Dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indoli-
zino[l ,2-b]quinolin-3, 14(4H, 12/-1)-diona.
C22H20N20s 392,40
E.RCompuesto Relacionado C de lrinotecán USP
•c1.orh1drato.del (1,4'-bipiperidin)-1 '-carboxilato .de
11-etil-4-hidroxi-4-metll-3, 14-dioxo-3,4, 12, 14-tetra-
hi~ro-1 H-pirano[ 3',4':6,7]indoliziro[1,2~bJ quinolin-
9~do.•. ERRco1-dic-20171
C32H36N406 · HCI 609, 11
2504 lrinotecán / MonografíasOficiales USP 42

ERCompuesto Relacionado D de lrinotecán USP SoluciónB: Acetonitrilo

Clorhid~at? de (R)-9-[(1,4'-bipiperidin)-1 '-carboniloxi]- Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
4, l l-d1et11-3,4,12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo-
1 ~-pirano[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolina,
Tabla 1
tnh1drato.
C33H3sN4O6 · HCI · 3H2O 677, 18 Tiempo Soludón A Solución B
lmln\ (%\ (%\
o 80 20
20 80 20
50 65 35
Clorhidrato de lrinotecán, Inyección 63 50 50
64 80 20
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de lrinotecán es una solución 70 80 20
e~!éril de qorhidrato de lrinotecán en Agua para lnyec- Diluyente: Acetonitrilo, ácido fosfórico y SoluciónA
c,on. Con~1ene no menos de 90,0% y no más de 110,0% (500:15:500)
de la cantidad declarada de clorhidrato de irinotecán Soluciónde aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER
(C33H3sN4O6 · HCI · 3H2O). Clorhidrato de lrinotecán USP y 0,4 µg/ml de com-
IDENTIFICACIÓN puesto relacionado E de irinotecán en Diluyente,agrega-
• A. ABSORCIÓN (197U)
ENELULTRAVIOLETA dos en etapas, si fuera necesario. Se puede usar ultraso-
Soluciónmuestra: 4 µg/ml nido ¡:>arafacilitar la disolución.
Medio: Metano! Soluciónmuestra: 0,2 mg/ml de clorhidrato de irinote-
• B.., El tiempo de retención del pico principal de la So/u- cán en Diluyente,a P,artir de Inyección
c,on muestracorresponde al de la Soluciónestándar se- Sistemacromatografico
gún se obtienen en la Valoración. (Ver Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
'
Modo: HPLC
VALORACIÓN Detector: UV 254 nm
• PROCEDIMIENTO Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Soluciónamortiguadora: Disolver 2 g de 1-hexanosul- Velocidadde flujo: 1 ml/min
fonato de sodio y 2 ml de trietilamina en 1 L de agua. Temperaturas
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora Columna: 55º
(34:66). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2 5. Muestra: 15º
So!ución,estándar: 0,04 'T'~/ml de ER Clorhidrato de Volumen de inyección: 25 µL
lnnotecan USP en Fasemovtl. Se puede usar ultrasonido Aptitud del sistema
y agitación para facilitar la disolución. Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Soluciónmuestra: 0,04 mg/ml de clorhidrato de irino- Requisitosde aptitud
tecán en Fasemóvil, a partir de Inyección Resolución: No menos de 4,0 entre irinotecán y
Sistemacromato9ráfico compuesto relacionado E de irinotecán
(Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) Análisis
Modo: HPLC Muestra: Soluciónmuestra
Detector: UV 254 nm Calcular el ¡:>orcentajede cada impureza en la porción
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm de Inyección de Clorhidrato de lrinotecán tomada:
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL Resultado = (ru!rr) x (1 / F) x 100
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar ru = área del pico de cada impureza de la Solución
Requisitosde aptitud muestra
Factor de asimetría: No más de 2,5 rr = suma de las áreas de los picos de la Solución
Desviaciónestándar relativa: No más de 1 0% muestra
Análisis F = factor de respuesta relativa para cada
'
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra impureza individual (ver la Tabla2)
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor- Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.
hidrato de irinotecán (C33H3 8N4O6 • HCI • 3H2O) en la
porción de Inyección tomada: Tabla 2
Tiempo Criterios de
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100
de Reten- Factor de Aceptación,
ru = área del pico de la Soluciónmuestra clón Respuesta No más de
rs = área del pico de la Soluciónestándar Nombre Relativo Relativa (%\
Cs = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán Compuesto relacio-
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) nado B de irinote-
Cu = concentración nominal de clorhidrato de cánª O 53 O 74 02
irinotecán en la Soluciónmuestra(mg/ml) Camototecinab,d O 65
M,1 = peso molecular de clorhidrato de irinotecán lrinotecán 1 00
(C33H3aN4O6 · HCI · 3H2O), 677, 18 •(5)-4,11-Dietil-:<l,9-dihidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7Jindolizino[,2-b]quinolina-
l
M,2 = peso molecular de clorhidrato de irinotecán 3,14(4H,12H)-d,ona.
anhidro (C33H3sN4O6 · HCI), 623, 14 ' b(5)-4-Etil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7)indolizino[1,2-b)quinolina-3
14(4H
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% 12H)-diona.Se trata de una impureza del proceso y se controla en' la '
monografíadel ingrediente farmacéutico activo.
IMPUREZAS 'Compuesto relacionado E de irinotecán. Se trata de una impureza del
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS proceso y se controla en la monografíadel ingrediente farmacéutico acti-
SoluciónA: Disolver 2 g de 1-hexanosulfonato de sodio vo.
dEstasimpurezasdel proceso se incluyenen la tabla solo para fines de
y 1 ml de trietilamina en 1 L de agua. Ajustar con ácido identificacióny no se incluyen en las Impurezastotales.
fosfórico a un pH de 2,5.
USP42 MonografíasOficiales/ lsoetarina2505

Tabla 2 (Continuación) Color y transparencia-

Tiempo Criterios de Soluciónestándar-Transferir 2,0 ml de yodo O,100 N SV
de Reten- Factor de Aceptación, a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con
clón Respuesta No más de agua y mezclar.
Nombre Relativo Relativa (%\ Procedimiento-Examinarvisualmente una porción de la
7-Etilcamntotecina',d 1 16 - - Solución para Inhalación (Soluciónde prueba) en un tubo de
Cualquier impureza ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo
no esoecificada 1O 02 blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si
se observa un color amarillo en la Soluciónde prueba, deter-
lmourezas totales 1O
minar concomitantemente las absorbancias de la Soluciónde
• (5)-4,11-Dietil-4;9-dihidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina- prueba y de la Soluciónestándaren celdas de 1 cm con un
3,14(4H,121-1)-diona.
b (5)-4-Etil-4-hidroxi-1
H-pirano[3',4':6,7]indolizino[l
,2-b]quinolina-3,14(4H, espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
12H)-diona.Se trata de una impureza del proceso y se controla en la Soluciónde prueba no excede la de la Soluciónestándar.
monografía del ingrediente farmacéutico activo. Identificación-Diluir con agua la Solución para Inhalación
'Compuesto relacionado E de irinotecán. Se trata de una impureza del para obtener una solución que contenga aproximadamente
proceso y se controla en la monografía del ingrediente farmacéuticoacti-
vo. 2,5 mg de clorhidrato de isoetarina por ml. Aplicar porcio-
dEstasimpurezas del proceso se incluyenen la tabla solo para fines de nes de 1OµL de esta solución y una solución de ER Clorhi-
identificacióny no se incluyenen las Impurezastotales. drato de lsoetarina USP que contenga 2,5 mg por ml a una
placa para cromatografía en capa delgada recubierta con
PRUEBASESPECÍFICAS una mezcla de gel de sílice. Desarrollar la placa en una mez-
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de cla constituida por alcohol n-butílico, agua y ácido fórmico
0,83 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhidrato de (70:20: 1O) hasta una altura de 12 a 14 cm por encima del
irinotecán punto de aplicación. Retirar la placa y evaporar los disolven-
• PRUEBAS DEESTERILIDAD(71): Cumple con los requisitos tes con ayuda de una corriente de aire tibio. Examinar bajo
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad luz UV de longitud de onda corta. Rociar la placa con fenol
del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana. Folin-Ciocalteu SR, y después exponer a vapor de amoníaco
• PH (791): 3,0-3,8 hasta que las manchas de isoetarina presenten un color azul
• PARTÍCULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe- intenso: el color y el valor RFde la mancha principal obte-
queño volumen, cumple con los requisitos. nida de la solucion en análisis se corresponden con los obte-
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica- nidos de la Soluciónestándar.
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Pruebas de Esterllldad (71 ): cumple con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES pH (791 ): entre 2,5 y 5,5.
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en viales mono- Valoración-
dosis, Proteger de la luz. Almacenar a temperatura am- Preparaciónestándar-Preparar como se indica en la Va/o-
biente controlada. ración en Clorhidratode lsoetarina.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe diluir con
solución de dextrosa al 5% (USP) o Inyección de Cloruro Preparaciónde valoración-Transferir un volumen de Solu-
de Sodio al 0,9% (USP) antes de su infusión intravenosa. ción para Inhalación medido con exactitud, que equivalga
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de isoetarina, a
ERClorhidrato de lrinotecán USP un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con so-
ERCompuesto Relacionado E de lrinotecán USP lución de ácido acético O,17 N y mezclar.
(S)-4,11-Dietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino Sistemacromatográfico--Procedersegún se indica en la
[1,2-b]quinolina-3, 14(4H, 12H)-diona. Valoraciónen Clorhidratode lsoetarina.
C22H20N2O4 376,41 Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Clorhidratode lsoetarina.Calcular
la cantidad, en mg, de C13H21NO3 • HCI en cada ml de la
Solución para Inhalación tomada, por la fórmula:

O,1( CJV)(huJ hs)

lsoetarina, Solución para Inhalación
en donde V es el volumen tomado, en ml, de Solución para
» La Solución para Inhalación de lsoetarina es Inhalación, y e, hu y hs son los definidos en el Procedimiento
una solución estéril de Clorhidrato de lsoetarina antes mencionado.
en Agua Purificada.Puede contener Cloruro de
Sodio. Contiene no menos de 92,0 por ciento y
no más de 108,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de isoetarina (CnH2,NÜ3· Clorhidrato de lsoetarina
HCI).
OH
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables pequeños, completamente llenos o protegidos "ºXY'(~yc",.
"- j CH HCI
de otro modo contra la oxidación. Proteger de la luz. HO CH3
3

EtlcJuetado-La etiqueta indica que la Solución para lnha-

lacion no debe usarse si contuviera un precipitado o si pre- C13H21NO3 · HCI 275,77
sentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido. 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-
Estándares de referencia USP (11 )- [(1-methylethyl)amino ]butyl]-, hydrochloride.
ERClorhidrato de lsoetarina USP Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a.-[1-(isopropilami-
no)propil]bencílico [2576-92-3].

» El Clorhidrato de lsoetarina contiene no menos

de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
2506 lsoetarina / MonografíasOficiales
de C13H21N03 • HCI, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidrato de lsoetarina USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Una solución (1 en 100) responde a las pruebas para
Cloruro(191 ).
pH (791 ): entre 4,0 y 5,6 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731)-Secar a 100º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Cetonas aromáticas-Su absortividad (ver Espectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857)) a 312 nm, determinada en una so-
lución de ácido clorhídrico 0,01 N que contenga 2,0 mg
por mL, no es mayor de 0,20.
Valoración-
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsoetarina USP, pesada con exactitud, en una solu-
ción recién preparada de bisulfito de sodio (3 en 1000) para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente 5 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a
un matraz vofumétrico de 50 mL, diluir a volumen con
ácido acético O,17 N y mezclar para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
500 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
125 mg de Clorhidrato de lsoetarina, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver en solución de
bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir a volumen con solución
de bisulfito de sodio y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta
solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volu-
men con ácido acético O,17 N y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 )}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
fase móvil es ácido acético O,17 N, con una velocidad de
flujo de aproximadamente 2,2 mL por minuto. Inyectar en
el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Prepara-
ción estándary registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento:la desviación estándar relativa no es más de
3,0%.
Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula
de muestreo, cromatografiar 1OµL de la Preparaciónestán-
dar y ajustar, si fuera necesario, el tamaño de la muestra y
otros parámetros operativos hasta obtener una cromatogra-
fía y respuestas de pico satisfactorios. Inyectar en el croma-
tógrafo volúmenes iguales de la Preparaciónestándary de la
Preparaciónde valoración,registrar los cromatogramas y me-
dir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg,
de CnH21NO3• HCI en la porción de Clorhidrato de lsoeta-
rina tomada, por la fórmula:
0,25C(hu/ hs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERClor-
hidrato de lsoetarina USP en la Preparaciónestándar;y hu y
hs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos
a partir de la Preparaciónde valoracióny de la Preparación
estándar,respectivamente.
Mesilato de lsoetarina
CnH21NO3· CH4O3S 335,42
1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-
[(1-methylethyl)amino ]butyl]-, methanesulfonate (salt).
USP42
Metanosulfonato (sal) de alcohol 3,4-dihidroxi-a-[1-(isopro-
pilamino)propil]bencílico [7279-75-6].
» El Mesilato de lsoetarina contiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
CnH21N03• CH4Ü3S,calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidrato de lsoetarina USP
Identificación-
A: Responde a la Pruebade Identificaciónpor Cromatogra-
fía en CapaDelgada(201 ), para la cual la solución de
prueba y la Solución estándar de ERClorhidrato de lsoeta-
rina USP se preparan a una concentración de 2,5 mg por
mL en metanol, la fase móvil está constituida por n-butanol,
agua y ácido fórmico (64:25: 11) y las manchas se localizan
rociando con solución de hidróxido de sodio (1 en 1O).
B: Mezclar aproximadamente 50 mg con aproximada-
mente 200 mg de hidróxido de sodio en polvo, transferir la
mezcla a un tubo de ensayo pequeño, calentar en una llama
pequeña hasta fusión y continuar el calentamiento durante
algunos minutos más. Enfriar, agregar aproximadamente
0,5 mL de agua, luego agregar un exceso moderado de
ácido clorhídrico y entibiar: el papel de yodato de almidón
colocado sobre la boca del tubo de ensayo se torna azul.
Intervalo de fusión (741 ): entre 162º y 168°.
pH (791 ): entre 4,5 y 5,5 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío, a una presión
de no más de 5 mm de mercurio, a 80º durante 4 horas: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Límite de precursor cetónlco-Su absortividad (ver Es-
pectroscopíaUltravioleta-Visible (857)) a 312 nm, determi-
nada en una solución en ácido clorhídrico 0,01 N que con-
tenga 2,0 mg por mL, no es más de 0,20.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de sulfato de sodio O,1 M en ácido acético al 0,8%. Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621 )).
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 60 mg
de ERClorhidrato de lsoetarina USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 25 mL, a9regar 4,0 mL de al-
cohol y mezclar. Agregar 3 gotas de aciáo clorhídrico 1 N,
diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
75 mg de Mesilato de lsoetarina, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 4,0 mL de alcohol
y mezclar. Agregar 3 gotas de ácido clorhídrico 1 N, diluir a
volumen con agua y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 )}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándar
y registrar el cromatograma según se indica en Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 3,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos. Calcular la cantidad, en mg, de CnH21NO3·
USP42
CH40 3S en la porción de Mesilato de lsoetarina tomada,
por la fórmula:
0,025((335,42 / 275,77)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de lsoetarina USP en la Preparaciónestándar,335,42
y 275,77 son los pesos moleculares de mesilato de isoeta-
rina y clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y ruy rs
son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Acetato de lsoflupredona
C23H29FQ6420,47
Pregna- l ,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-9-fluoro-l l, 17-
cfihydroxy-, (11 ~)-.
21-Acetato de 9-fluoro-11~,17,21-trihidroxipregna-1,4-
dieno-3,20-diona [338-98-7].
» El Acetato de lsoflupredona contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de (23H29F06, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que se destina solo para
uso veterinario. Cuando se destina a la preparación de for-
mas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es es-
téril o que debe someterse a procesamiento adicional du-
rante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERAcetato de lsoflupredona USP
ERAcetato de Prednisolona USP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197M).
Absortlvldad-
Preparaciónde prueba-25 mg en 2000 ml de alcohol.
Procedimiento-Procedercomo se indica en Espectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857) y medir la absorbancia a 240 nm: la
absortividad está entre 35,0 y 38,0.
Rotación específica (781 S): entre +11Oº y +120°.
Soluciónde prueba-1 O mg por ml, en dioxano.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-Cuando la
etiqueta declara que el Acetato de lsoflupredona es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de las formas farmacéuticas inyectables, el pro-
ducto contiene no más de 125 Unidades USP de Endotoxina
por mg de acetato de isoflupredona.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%.
Pureza cromatográflca-
SoluciónA-Preparar una mezcla de agua, metano!, ace-
tonitrilo y ácido acético glacial (500:350:150:3) y desgasifi-
car.
Solución8-Preparar una mezcla acetonitrilo, metano! y
agua (550:500:3) y desgasificar.
Fasemóvil-Usar mezclas variables de SoluciónA y de So-
lución B según se indica en Sistemacromatográfico.Hacer
MonografíasOficiales/ lsoflupredona 2507
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621 )).
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ERAcetato de lsoflupredona USPy de
ERAcetato de Prednisolona USP en SoluciónA para obtener
una solución que contenga concentraciones conocidas de
aproximadamente 0,03 mg de cada una por ml. Si fuera
necesario, someter a ultrasonido para disolver.
Soluciónde prueba-Disolver una cantidad de Acetato de
lsoflupredona, pesada con exactitud, en la SoluciónA para
obtener una solución con una concentración de aproxima-
damente 0,3 mg por ml. Someter a ultrasonido, si fuera
necesario, hasta disolver. Usar esta solución dentro de las 16
horas.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm
y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Proteger la columna de las fluctuaciones de tempera-
tura. Programar el cromatógrafo del siguiente modo:
Tiempo Solución A Solución B
(minutos} (%} (%} Eluclón
o 100 o equilibrio
0-32,5 100 o isocrática
32,5-47,5 100➔0 0➔ 100 gradiente lineal
47,5-50,5 o 100 isocrática
50,5-51,5 0➔ 100 100➔0 gradiente lineal
51 5-61 5 100 o isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del sistema
y registrar los cromatogramas según se indica en Procedi-
miento: el tiempo de retención para el acetato de isoflupre-
dona está comprendido entre 21 minutos y 26 minutos; los
tiempos de retención relativos son de aproximadamente
1, 1 para el acetato de prednisolona y de 1,0 para el acetato
de isoflupredona; la resolución, R, entre el acetato de isoflu-
predona y el acetato de prednisolona no es menor de 1,2 y
la eficiencia de la columna, determinada a partir de la isoflu-
predona, no es menor de 6000 platos teóricos.
Procedimiento-lnyectaren el cromató9rafo un volumen
de (aproximadamente 50 µL) de la Solucionde prueba, regis-
trar el cromatograma y medir las áreas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de lsoflupredona tomada, por la fórmula:
1OO(r;/ r,)
en donde r; es la respuesta correspondiente al pico de cada
impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los
picos: no se encuentra más de 1,0% de impurezas indivi-
duales ni más de 2,0% de impurezas totales, a excepción de
las que están presentes en cantidades inferiores a 0,05%.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la pre-
paración es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas
de Esterilidad(71) si éstas se llevan a cabo según se indica
en Método de Transferencia Directaen Procedimientos de
Prueba.
Valoraclón-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo,
cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, me-
tano! y ácido acético glacial (475:475:70:35:30). Hacer ajus-
tes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatogra-
fía (621 )).
Diluyente-Usar cloroformo saturado con agua.
Soluciónde estándarinterno-Disolver una cantidad de
fluoximesterona, pesada con exactitud, en Diluyentepara
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,9 mg por ml.
Preparaciónestándar-Disolver aproximadamente 4 mg
de ERAcetato de lsoflupredona USP, pesados con exactitud,
2508 lsoflupredona / MonografíasOficiales
en 8,0 ml de la Soluciónde estándarinterno y 32,0 ml de
Diluyente.
Preparaciónde valoración-Transferir4 mg de Acetato de
lsoflupredona, pesados con exactitud, a un recipiente ade-
cuado. Disolverlos en 8,0 ml de la Soluciónde estándar
internoy 32,0 ml de Diluyente,centrifugar y usar la porción
de cloroformo transparente.
Sistemacromatográfico(ver Cromatograña(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativos son aproximada-
mente de 1,0 para el acetato de isoflupredona y de 1,2 para
la fluoximesterona; la resolución, R, entre el acetato de iso-
flupredona y la fluoximesterona no es menor de 2,0; y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 12 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C23H29FO6
en la porción de Acetato de lsoflupredona tomada, por la
fórmula:
Ws(Ru! Rs)
en donde Ws es el peso, en mg, de ERAcetato de lsoflupre-
dona USP tomada para preparar la Preparaciónestándar;y
Ruy Rs son los cocientes entre las áreas de los picos de
acetato de isoflupredona y de fluoximesterona obtenidos a
partir de la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónes-
tándar, respectivamente.
Acetato de lsoflupredona, Suspensión
Inyectable
» La Suspensión Inyectable de Acetato de lsoflu-
predona contiene no menos de 90,0 por ciento y
no más de 115,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de acetato de isoflupredona (C23H29F06)-
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Etlquetado-:Etiquetar indicando que está destinado solo
para uso vetennano.
Estándares de referencia USP (11)-
ERAcetato de lsoflupredona USP
ERAcetato de Prednisolona USP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197M).
Muestrade prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Suspensión Inyectable a un tubo de centrífuga, agregar
20 ml de agua y agitar bien. Centrifugar y descartar la capa
líquida. Repetir este paso de lavado con tres porciones adi-
cionales de 20 ml de agua. Secar el material así obtenido a
105° durante 3 horas.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 125 Unidades USP de Endotoxina por mg de isoflu-
predona.
Pruebas de Esterilidad (71)-Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Filtraciónpor Mem-
brana en Pruebade Esterílídaddel Productoa Examinar.
pH (791): entre 5,0 y 7,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1).
USP42
Valoración-
fase móvil, Diluyente,Soluciónde estándarinterno, Prepa-
ración estándary Sistemacromatográfico-Prepararsegún se
indica en la Valoraciónen Acetatode /soflupredona.
Preparaciónde valoración-Transferirun volumen medido
con exactitud de Suspensión Inyectable, que equivalga apro-
ximadamente a 4 mg de acetato de isoflupredona, a un re-
cipiente adecuado. Agregar 8,0 ml de Sofuciónde estándar
internoy 32,0 ml de Diluyentey agitar por rotación mode-
rada para disolver.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Acetatode /soflupredona.Calcular
la cantidad, en mg, de acetato de isoflupredona (C23H29FO6)
en cada ml de Suspensión Inyectable tomado, por la
fórmula:
(Ws I V)(RuI Rs)
en donde V es el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable
tomado para preparar la Preparaciónde valoración;y los
otros términos son los definidos en el Procedimientode la
Valoracióncitado.
lsoflurano
C3H2CIFsO 184,49
Ethane, 2-chloro-2-( difluoromethoxy)-1, 1, 1-trifluoro-;
1-Cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometil éter [26675-46-7].
DEFINICIÓN
El lsoflurano contiene no menos de 99,9% y no más de
100,0% de isoflurano (C3H2CIFsO).
IDENTIFICACIÓN
• A. El espectro de absorción IR de lsoflurano, obtenido
usando una celda para gases, presenta máximos solo a
las mismas longitudes efe onda que el de una prepara-
ción similar de ERlsoflurano USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Análisis:Usando los resultados de la prueba de Impure-
zas Orgánicas,calcular el porcentaje de isoflurano
(C3H2CIFsO)en la muestra de lsoflurano tomada, res-
tando de 100,0% los porcentajes totales de las impure-
zas encontradas.
Criterios de aceptación: 99,9%-100,0%
IMPUREZAS
• CLORUROS
Solución muestra: Pipetear y transferir 1O ml de lsoflu-
rano a un vaso adecuado que contenga 60 ml de al-
cohol isopropílico y 4 gotas de ácido nítrico diluido
(1:1), y mezclar hasta disolver.
Análisis:Valorar potenciométricamente con nitrato de
plata 0,002 N en alcohol isopropílico SV.
Criterios de aceptación: Se requieren no más de
, 2, 11 ml (no mas de 1O ppm).
• LIMITEDE FLUORUROS
Usar material de plástico en toda esta prueba.
Solución amortiguadora: Disolver 11O g de cloruro de
sodio y 1 g de citrato de sodio en 700 ml de agua en
un matraz volumétrico de 2 L. A9regar cuidadosamente
150 g de hidróxido de sodio y disolver agitando. Enfriar
a temperatura ambiente y, mientras se mezcla, agregar
cuidadosamente 450 ml de ácido acético glacial a la
solución enfriada. Enfriar, agregar 600 ml de alcohol
USP42 MonografíasOficiales/ lsoflurano 2509

isopropílico, diluir con agua a volumen y mezclar. El pH Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de esta solución está entre 5,0 y 5,5. [NOTA-Se puede de 2,0 mg.
usar esta solución durante 6 semanas si se almacena a • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
temperatura ambiente.] Solución madre del estándar: Agregar 20 ml (29,8 g)
Solución A: Transferir 55 mg de ERFluoruro de Sodio de lsoflurano a un vial tarado adecuado, equipado con
USP, previamente secado a 150° durante 4 horas, a un un septo. Sellar y volver a pesar el vial para determinar
matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 ml de agua y el peso de lsoflurano agregado. Agregar a este vial, se-
mezclar hasta disolver. Agregar T,Oml de hidróxido de cuencialmente, 20 µL (30 mg) de ER Compuesto Rela-
sodio 0,0025 N, diluir con agua a volumen y mezclar. cionado A de lsoflurano USP, 21 µL (30 mg) de ER
Cada ml de esta solución contiene 1 mg de ión fluo- Compuesto Relacionado B de lsoflurano USP y 38 µL
ruro. Almacenar en un envase de plástico hermética- (30 mg) de ERAcetona USP. Registrar el peso después
mente cerrado. [NOTA-Esta solución se puede usar du- de agregar cada impureza y determinar el peso total.
rante 2 semanas si se almacena en un refrigerador.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la Solución
Solución madre del estándar 1: 2,0 µg/ml de fluoruro madredel estándar.
en agua, a partir de SoluciónA
Solución madre del estándar 2: 6,0 µg/ml de fluoruro Resultado = (W,/Wr)x P,
en a~ua, a partir de SoluciónA
Solución madre del estándar 3: 10,0 µg/ml de fluo- W, = peso de cada impureza agregada (g)
ruro en agua, a partir de SoluciónA Wr = peso total de la Soluciónmadredel estándar
Solución madre del estándar 4: 20,0 µg/ml de fluo- (g)
ruro en agua, a partir de SoluciónA P, = pureza de cada impureza agregada (%)
Solución estándar 1: 1,0 µg/ml de fluoruro en Solución Solución estándar: Agregar 1O ml (15 g) de lsoflurano
amortiguadora, a partir de Soluciónmadredel estándar1 a un vial tarado adecuado, equipado con un septo. Se-
Solución estándar 2: 3,0 µg/ml de fluoruro en Solución llar y volver a pesar el vial para determinar el peso de
amortiguadora, a partir de Soluciónmadredel estándar2 lsoffurano agregado. Agregar a este vial 300 µL de Solu-
Solución estándar 3: 5,0 µg/ml de fluoruro en Solución ciónmadredel estándary registrar el peso para determi-
amortiguadora, a partir de Soluciónmadredel estándar3 nar el peso de la Solucionmadredel estándaragregada
Solución estándar 4: 10,0 µg/ml de fluoruro en Solu- y el peso final de la Soluciónestándar.
ciónamortiguadora, a partir de Soluciónmadredel están- Calcular la concentración de la cantidad conocida agre-
dar 4 gada (Cs) de cada impureza en la Soluciónestándar.
Solución muestra: Agitar 50,0 ml de lsoflurano con
50,0 ml de agua durante 5 minutos y dejar que los Resultado = (W,/Wr)x e,
líquidos se separen completamente. Transferir 25,0 ml
de la capa acuosa a un matraz volumétrico de 50 ml, W, = peso de la Soluciónmadredel estándar
diluir con Soluciónamortiguadora a volumen y mezclar. agregada (g)
Análisis Wr = peso total de la Soluciónestándar(g)
Muestras: Solucionesestándar1-4 y Soluciónmuestra C, = concentración de cada impureza en la Solución
(>lerpH(791).) madredel estándar(%)
Medir concomitantemente los potenciales en mV de las Solución de aptitud del sistema: Agregar 1O ml (15 g)
Solucionesestándar1-4 y de la Soluciónmuestracon de lsoflurano a un vial adecuado, equipado con un
un medidor de pH capaz de lograr una reproducibili- septo. Sellar el vial. Agregar a este vial 100 µL de Solu-
dad mínima de ±0,2 mV, equipado con un electrodo cionmadredel estándar.
para ión fluoruro y un electrodo de referencia de ca- Solución muestra: lsoflurano
lomel en camisa de vidrio o un electrodo combinado Sistema cromatográfico
selectivo para ión fluoruro de doble junta. Cuando se (>lerCromatografía(621 ), Aptituddel sistema.)
realicen las mediciones, sumergir los electrodos en la Modo: Cromatografía de Gases
solución en análisis, la cual se na transferido a un vaso Detector: Ionización a la llama
de precipitados de 150 ml que contiene una barra Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,32 mm x 60
mezcladora recubierta de teflón. Dejar que se mezcle m; recubierta con una película de fase G16 de 1,0 µm
sobre un agitador magnético con aislante en la parte Gas transportador: Helio
superior hasta que se logre el equilibrio (1-2 minutos) Velocidadde flujo: 1,7 ml/min (modo de flujo
y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos constante)
entre mediciones, procurando no dañar el cristal del Temperaturas
electrodo para ión fluoruro. Inyector: 175º
Se logra una respuesta satisfactoria si la diferencia de Detector: 200º
potencial entre los potenciales obtenidos con la Solu- Columna: Ver la Tabla1.
ciónestándar1 y la Soluciónestándar4 con concentra-
ciones de fluoruro de 1,0 y 10,0 µg/ml, respectiva- Tabla 1
mente, está dentro del intervalo de 50-60 mV. Tiempo de
Graficar el logaritmo de las concentraciones, en Espera (Hold
µg/ml, de iones fluoruro de las Solucionesestándar
Time)
1-4 en función del potencial, en mV. A partir del po- a laTempe-
tencial medido de la Soluciónmuestray de la línea de Temperatura Rampa de Temperatura ratura
respuesta estándar, determinar la concentración, en lnlclal Temperatura Flnal Flnal
µg/ml, de fluoruro en la Soluciónmuestra. (º\ íºlmln\ (º\ ímln\
Criteriosde aceptación: No más de 5 µg/ml de fluo-
ruro en la Soluciónmuestra[no más de 0,001 % (p/v) de 40 - 40 8
, fluoruro en lsoflurano] , 40 10 170 4
• LIMITEDE REslDUONo VOLATIL
Análisis: Transferir 10,0 ml de lsoflurano a una cápsula Volumen de inyección: 2 µL
para evaporación adecuada y pesada, evaporar con Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
ayuda de una corriente de aire o una corriente de nitró- 23:1
geno hasta sequedad y secar el residuo a 50º durante 2 Aptitud del sistema
horas. Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptituddel
sistema
251O lsoflurano / MonografíasOficiales USP42

Requisitosde aptitud Tabla 2 (Continuación)

Factorde asimetría: No más de 1,5 para acetona
Soluciónestándar Criterios de
' Tiempo de
Desviación estándar relativa: No más de 5% para Factor de Aceptación,
compuesto relacionadoA de isoflurano,para com- Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo- Relativa• (%\
puesto relacionado B de isofluranoy para acetona
Soluciónestándar Compuesto rela-
'
Relaciónseñal-ruido: No menos de 15 para com- cionado A de -
puesto relacionado B de isoflurano,Soluciónde apti- isoflurano 046 O 01
tud del sistema Compuesto rela-
Análisis: Se deben realizarlas inyeccionesde lsoflurano cionado B de
usado en la preparación de la Soluciónestándar,para isoflurano O 56 1 00 0007
estimar la cantidad de impurezas conocidas que pudie- Cloroisoflurano• O 59 O 35 0003
ran estar presentes en el disolvente. La concentración Acetona O 79 0008
final de cada impureza es igual a la concentración de la lsoflurano 1 00
impureza agregada más la concentración inherente en
Cualquier impu-
la matriz.
f
Muestras: Soluciónestándar Soluciónmuestra
Calcularla concentración fina (CF)de cada impureza en
reza individual
no esnecificada
-
1 00 O 003
la Soluciónestándar. lmourezas totales O1
• Con relacióna lsoflurano.
Resultado= [ru/(rs- ru) x Cs]+ Cs • Con relacióna compuestorelacionadoB de isoflurano.
' 1,1-Dicloro-1-(clorodifluorometoxi)-2,2,2-trifluoroetano.
ru = respuesta del pico de cada impureza del • 2-(Clorodifluorometoxi)-1, 1,1-trifluoroetano.
lsofluranousado como disolvente • 1,1-Dicloro-1-(difluorometoxi)-2,2,2-trifluoroetano.
rs = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónestándar PRUEBAS ESPECÍFICAS
Cs = concentración de la cantidad conocida (831): 1,2990-1,3005 a 20°
• ÍNDICEDE RE~RACCIÓN
agregada de cada impureza en la Solución • DmRMINACI0N DEAGUA(921), Método I: No más de
estándar(%) 0,10%
Calcularel porcentaje de compuesto relacionadoA de • ACIDEZO ALCALINIDAD
isoflurano,de compuesto relacionado B de isofluranoy Muestra: Transferir5 mL de lsofluranoy 2 mL de agua
de acetona observados en la Soluciónmuestra,que exenta de dióxido de carbono a un cilindro graduado
también estén presentes en la Soluciónestándar. con tapón de vidrio de 1O mL, agitar durante 3 minutos
y dejar que las capas se separen.
Resultado= (ru/rs)x CF Análisis: Analizarla capa acuosa (superior) con papel
tornasol rojo y con papel tornasol azul.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Criteriosde aceptación: La capa acuosa es neutra al
Soluciónmuestra papel tornasol. Lafase acuosa no debe tornar azul el
rs = respuesta del pico de cada impureza de la papel tornasol rojo, ni debe tornar rojo el papel torna-
Soluciónestándar sol azul.
CF = concentración final de cada impureza en la
Soluciónestándar(%) REQUISITOS ADICIONALES
Calcularel porcentaje de todas las otras impurezas: • ENVASADO Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables. Almacenara temperatura ambiente contro-
Resultado= (ru/rs)x Csx (1/F) ladjl. Tapar bien después de cada uso.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ru = respuesta del pico de la impureza de la ERAcetona USP
Soluciónmuestra ERlsofluranoUSP
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado ERCompuesto RelacionadoA de lsofluranoUSP
B de isofluranode la Soluciónestándar l-Cloro-2,2,2-trifluoroetilclorodifluorometiléter.
Cs = concentración final de ERCompuesto C3HC'2FsO 218,94
RelacionadoB de lsofluranoUSPen la ERCompuesto RelacionadoB de lsofluranoUSP
Soluciónestándar(%) 2,2,2-Trifluoroetildifluorometiléter.
F = factor de respuesta relativacon relación a C3H3FsO 150,05
compuesto relacionado B de isoflurano(ver ERFluorurode Sodio USP
la Tabla2)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.

Tabla2
lsoleuclna
Criterios de
Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
Nombre Relatlvo• Relatlva• (%)
Dicloroisoflurano' 041 028 0003
Isómero de
isoflurano• O43 087 0003 C6HnNO2 131,17
• Con relacióna lsoflurano. L-lsoleucine;
• Con relacióna compuestorelacionadoB de isoflurano. L-lsoleucina[73-32-5].
' 1,1-Dicloro-1-(clorodifluorometoxi)-2,2,2-trifluoroetano.
• 2-(Clorodifluorometoxi)-1,1,1-tr"tfluoroetano.
• 1,1-Dicloro-1-(difluorometoxi)-2,2,2-trifluoroetano.
USP42 MonografíasOficiales/ lsometepteno 2511

DEFINICIÓN Análisis
La lsoleucina contiene no menos de 98,5% y no más de Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
101,5% de L-isoleucina(C6HnNO2), calculado con res- tándar y Soluciónmuestra
pecto a la sustancia seca. Después de secar al aire la placa, rociar con la Solución
reveladoray calentar entre 100º y 105º durante 15
IDENTIFICACIÓN minutos. Observar la placa bajo luz blanca.
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Soluciónmuestraes de mayor tamaño o intensidad
VALORACIÓN que la mancha principal de la Soluciónestándar.
• PROCEDIMIENTO Impurezasindividuales: No más de 0,5%
Muestra: 130 mg de lsoleucina Impurezastotales: No más de 2,0%
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de
ácido acético glacial. PRUEBASESPECÍFICAS
Sistema volumétrico • ROTACIÓN ÓPTICA(781 S), Procedimientos,Rotación
0Jer Vo/umetría(541 ).) Específica
Modo: Valoración directa Solución muestra: 40 mg/ml en ácido clorhídrico 6 N
Solución volumétrica: Ácido perclórico O,1 N SV Criterios de aceptación: +38,9° a +41,8º
Detección del punto final: Potenciométrica • PH (791)
Análisis: Disolver la Muestraen 3 ml de ácido fórmico y Solución muestra: 1O mg/ml en agua
50 ml de ácido acético glacial. Valorar con la Solución ~riterios de aceptación: 5,5-7,0
volumétrica.Realizar una determinación con el blanco. • PERDIDA PORSECADO (731)
Calcular el porcentaje de L-isoleucina(C6HnNO2) en la Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Muestratomada: Criterios de aceptación: No más de 0,3%
Resultado = {[(Vs- VB)x NAx FJ/W}
x 100 REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
Vs = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida cerrados.
por la Muestra(ml) • ESTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11)
VB = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida ERL-lsoleucina USP
por el Blanco(ml) ERL-ValinaUSP
NA = normalidad real de la Soluciónvolumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 131,2 mg/mEq
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto Mucato de lsometepteno
a la sustancia seca
IMPUREZAS O OH OH

• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,3% HO~OH

• CLORUROS Y SULFATOS (221), Cloruros OH OH O
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 0,73 g de lsoleucina (C9H19N)2 · C6H10Os 492,65
Criteriosde aceptación: No más de 0,05% lsometheptene, galactarate (2: 1) (salt);
• CLORUROS Y SULFATOS (221), Sulfatos Tetrahidroxiadipato (sal) de 6-metilamino-2-metilhepteno
Solución estándar: O,1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (2:1) [7492-31-1 ].
Muestra: 0,33 g de lsoleucina DEFINICIÓN
Criterios de aceptación: No más de 0,03% El Mucato de lsometepteno contiene no menos de 99,0% y
• HIERRO (241): No más de 30 ppm no más de 103,0% de mucato de isometepteno
• COMPUESTOS RELACIONADOS [(C9H19N)2· C6H10Os],calculado con respecto a la sustan-
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER cia seca.
L-lsoleucina USP y de ERL-ValinaUSP en ácido clorhí-
drico O,1 N IDENTIFICACIÓN
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERL-lsoleucina USP • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
en ácido clorhídrico O,1 N. LNOTA-Estasolución tiene
una concentración equivalente a 0,5% de la concentra- VALORACIÓN
ción de la Soluciónmuestra.] • PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 1O mg/ml de lsoleucina en ácido Muestra: 500 mg de Mucato de lsometepteno
clorhídrico O,1 N Sistema volumétrico
Sistema cromato9ráfico 0/er Volumetría(541).)
0Jer Cromatografta(621), ProcedimientosGenerales,Cro- Modo: Valoración residual
matografíaen CapaDelgada.) Solución volumétrica: Bromo O,1 N SV
Modo: TLC Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O,1
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro- N SV
matografía de 0,25 mm Detección del punto final: Visual
Volumen de aplicación: 5 µL Análisis
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y Muestra: Muestra
agua (3:1 :1) Transferir la Muestraa un matraz Erlenmeyer de
Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una 125 ml. Agre!lar 25 ml de agua y agitar por rotación
mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) suave hasta disolver. Agregar 45,0 ml de Soluciónvolu-
Aptitud del sistema métrica.Acoplar un separador de 30 ml al matraz Er-
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema lenmeyer y aplicar vacío al sistema. Mezclar con un
Requisitosde aptitud: El cromatograma de la Solución agitador ma~nético durante 1 hora. Equilibrar el sis-
de aptitud del sistemapresenta dos manchas clara- tema a presion atmosférica. Agregar 5 ml de ácido
mente separadas. clorhídrico al separador y dejar que 4 ml del mismo
pasen al matraz Erlenmeyer. Agregar 1O ml de yoduro
2512 lsometepteno / MonografíasOficiales
de potasio SRal separador y dejar que el contenido
pase al matraz Erlenmeyer.
Inmediatamente valorar el yodo liberado con Solución
de retrovaloración,agregando 3 mL de almidón SRa
medida que se alcanza el punto final. Realizaruna va-
loración con un blanco. Cada mL de tiosulfato de so-
dio O,1 N equivale a 12,32 mg de mucato de isome-
tepteno [(C9H19N)2 · C6H10Os].
Criteriosde aceptación: 99,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO
DEINCINERACIÓN
(281): No más de o,1%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucion muestra: Una solución de Mucato de lsome-
tepteno en agua (1 en 20)
S:riterios de aceptación: 6,0-7,5
• PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 60º durante 18 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA USP (11)
ERMucato de lsometepteno USP
Mucato de lsometepteno,
Dicloralfenazona y Acetaminofeno,
Cápsulas
DEFINICIÓN
LasCápsulasde Mucato de lsometepteno, Dicloralfenazona
y Acetaminofenocontienen no menos de 85,0% y no más
de 110,0% de las cantidades declaradas de mucato de
isometepteno [(C9H19N)2• C6H10Os]y dicloralfenazona
(C1sH1sCl6N2Os),
y no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de acetaminofeno
(CsH9NO2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Lostiempos de retención de los picos principalesde
la Soluciónmuestracorresponden a [os de la Soluciónes-
tándar,según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo,fosfato monobásico de potasio
0,07 M, 1-decanosulfonatode sodio 0,007 M y dietila-
mina (250:750:25:15). Ajustarcon ácido fosfóricoa un
pH de 3,5.
Solución de sensibilidad: Vaciarel contenido de 1
Cápsula en un matraz volumétricode 100 ml. Agregar
80 mL de agua y agitar por rotación suave hasta disol-
ver. Diluircon agua a volumen. Pasar una porción de
esta solución a través de un filtro de fibra de vidrio,
desechando los primeros 5 mL del filtrado. [NOTA-Pre-
parar esta solución, cromatografiarlay evaluarlasegún
se indica en Aptituddel sistemaantes de preparar la
Soluciónestándary la Soluciónmuestra.]
Solución estándar: Estándaresde ReferenciaUSPen
agua se~ún se indica a continuación.
Acetaminofeno: 3,25 mg/mL de ERAcetaminofeno
USP
Dicloralfenazona: 3,25/ mg/mL de ERDicloralfena-
zona USP,donde J es el cociente entre la cantidad
declarada de dicloralfenazona,en mg, y la cantidad
declarada de acetaminofeno, en mg/Capsula.
Mucato de isometepteno: 3,25f mg/mL de ERMu-
cato de lsometepteno USP,donde f es el cociente en-
USP 42
tre la cantidad d~clarada de mucato de isometepteno,
en mg, y la cantidad declarada de acetaminofeno, en
mg/Cápsula.
Solución muestra: Transferir20 Cápsulasa un matraz
volumétricode 2000 ml. Agregar 1900 mL de agua y
calentar en un baño de vapor hasta que las Cápsulasse
desintegren. Mientrasesté tibia, agitar mecánicamente
durante 15 minutos, someter a ultrasonido durante 15
minutos y dejar que se enfríe a temperatura ambiente.
Diluircon agua a volumen. Pasar una porción de esta
mezcla a través de un filtro de fibra de vidrio, dese-
chando los primeros 5 mL del filtrado.
Sistema cromatográfico
(VerCromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV
Longitudde onda analítica 1: 280 nm hasta que se
haya registrado el pico de acetaminofeno.
Longitudde onda analítica 2: 243 nm hasta que se
haya registrado el pico de dicloralfenazona.
Longitudde onda analítica 3: 190 nm hasta que se
haya registrado el pico de mucato de isometepteno.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde sensibilidad y Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Sensibilidad: Acetaminofeno,dicloralfenazonay mu-
cato de isometepteno detectados a nivelesde sensibi-
lidad aceptables, Soluciónde sensibilidad
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
acetaminofeno, para dicloralfenazonay para mucato
de isometepteno, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de las cantidades declaradas de
acetaminofeno (CsH9NO2), dicloralfenazona
(C1sH1sCl6N2Os) y mucato de isometepteno
[(C9H19N)2 · C6H10Os]en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs!Cu)x 100
ru = respuesta del pico de acetaminofeno,
d1cloralfenazonao mucato de isometepteno
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico correspondiente de la
Soluciónestándar
Cs = concentración del Estándar de ReferenciaUSP
correspondiente en la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal del analito
correspondiente en la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 85,0%-110,0% de las canti-
dades declaradas de mucato de isometepteno
[(C9H19N)2 • C6H10Os]y dicloralfenazona(C1sH1sCl6N2Os),
y 90,0o/o-ll0,0% de la cantidad declarada de acetami-
nofeno (CsH9NO2)
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 60 min
Fase móvil, Solución de sensibilidad,Sistema croma-
tográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se
indica en fa Valoración,
excepto que se debe usar un
Volumende inyecciónde 100 µL.
Solución estándar: Estándaresde ReferenciaUSPen
agua según se indica a continuación. Pasar a través de
un filtro adecuado y usar el filtrado.
USP 42
Acetaminofeno: 0,0011 A mg/ml de ERAcetamino-
feno USP, donde A es la cantidad declarada de aceta-
minofeno, en mg/Cápsula.
Dicloralfenazona: 0,001 1AJmg/ml de ER Dicloralfe-
nazona USP, donde A es la cantidad declarada de ace-
taminofeno, en mg/Cápsula, y/ es el cociente entre la
cantidad declarada de dicloralfenazona, en mg, y la
cantidad declarada de acetaminofeno, en mg/Capsula.
Mucato de isometepteno: 0,0011 Aj' mg/ml de ER
Mucato de lsometepteno USP, donde A es la cantidad
declarada de acetaminofeno, en mg/Cápsula, y j' es el
cociente entre la cantidad declarada de mucato de iso-
metepteno, en mg, y la cantidad declarada de aceta-
minofeno, en mg/Capsula.
Solución muestra: Pasar 20 ml de la solución en análi-
sis a través de un filtro de fibra de vidrio y desechar los
primeros 15 ml del filtrado.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular las cantidades disueltas de acetaminofeno
(CsH9NO2),dicloralfenazona (C,sH1sCl6N2Os)y mucato
de isometepteno [(C9H19N)2 • C6H10Os]como porcenta-
jes de las cantidades declaradas:
Resultado = (ru/rs)x Csx V x (1 / L) x 100
ru = respuesta del pico de acetaminofeno,
d1cloralfenazona o mucato de isometepteno
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico correspondiente de la
Soluciónestándar
Cs = concentración del Estándar de Referencia USP
correspondiente en la Soluciónestándar
(mg/ml)
V = volumen de Medio,900 ml
L = cantidad declarada de acetaminofeno,
dicloralfenazona o mucato de isometepteno
(mg/Cápsula)
Tolerancias: No menos de 65% (Q) de las cantidades
declaradas de acetaminofeno (CsH9NO2),dicloralfena-
zona (C,sH,sCl6N2Os)y mucato de isometepteno
[(C9H19N)2 · C6H10Os]
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIAUSP (11)
ERAcetaminofeno USP
ER Dicloralfenazona USP
ER Mucato de lsometepteno USP
lsoniazida
C6H7N3O
4-Pyridinecarboxylic acid, hydrazide;
Hidrazida del ácido isonicotínico [54-85-3].
DEFINICIÓN
La lsoniazida contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de isoniazida (C6H7N3O),calculado con respecto
a la sustancia seca.
Monografías Oficiales/ lsoniazida 251 3
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico de isoniazida de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 13,6 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio, ajustada con hidróxido de sodio 1O N a
un pH de 6,9. Agregar 30 mg/L de trietanolamina.
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora (5:95)
Solución estándar: 0,32 mg/ml de ER lsoniazida USP
en Fasemóvil
Solución muestra: 0,32 mg/ml de lsoniazida en Fase
móvil
Sistema cromatográfico
(>ler Cromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
isoniazida
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de isoniazida (C6H7N3O)en la
porción de lsoniazida tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de isoniazida de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de isoniazida de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER lsoniazida USP en la
Soluciónestándar(m9/ml)
Cu = concentración de lsornazida en la Solución
muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,2%
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución amortiguadoray Fase móvil: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 1,0 µg/ml de ER lso-
niazida USP, de isoniacina, de isonicotinamida, de pico-
linohidrazida y de isonicotinonitrilo en Fasemóvil
Solución estándar: 1,0 µg/ml de ER lsoniazida USP en
Fasemóvil
Solución muestra: 1,0 mg/ml de lsoniazida en Fase
móvil
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,excepto en lo siguiente.
Detector: UV 266 nm
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
137,14 estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre cualquier par de
picos adyacentes, Soluciónde aptituddel sistema
Desviacion estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ciónestándar
2514 lsoniazida / MonografíasOficiales USP42

Análisis se indica a continuación. Transferirel equivalentea

Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 50 mg de isoniazida,a partir de un volumen de Inyec-
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción ción, a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con
de lsoniaz1datomada: agua a volumen.
Solución muestra: 0,01 mg/mL de isoniazidaen agua
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
rir 10,0 mL de Soluciónmadre de la muestraa un matraz
ru = respuestadel pico de cada impureza de la volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhí-
Soluciónmuestra drico O,1 N y diluir con agua a volumen.
rs = respuestadel pico de isoniazidade la Solución Criteriosde aceptación: El espectrode absorción UV
estándar de la Soluciónmuestrapresenta máximosy mínimos
Cs = concentraciónde ERlsoniazidaUSPen la solo a las mismaslongitudes de onda que el de una
Soluciónestándar(mg/mL) solución similar de ERlsoniazidaUSP,medidos
Cu = concentraciónde lsoniazidaen la Solución concomitantemente.
muestra(mg/mL)
F = factor de respuestarelativa (ver la Tabla 1) VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en • PROCEDIMIENTO
cuenta los picos menoresde 0,05%. Fase móvil: 4,4 g/L de docusato sódico en una mezcla
de metano! y agua (600:400), y ajustar con ácido sul-
Tabla 1 fúrico 2 N a un pH de 2,5.
Solución estándar: 0,32 mg/mL de ERlsoniazidaUSP
Tiempo Factor de en Fasemóvil
de Respues- Criterios de Solución muestra: Nominalmente 0,32 mg/mL de iso-
Retención ta Aceptación, niazidaen Fasemóvil
Nombre Relativo Relativa No más de C%\ Sistema cromato9ráfico
lsoniacina· O 50 069 O1 (Ver Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
lsoniazida 1O 1O - Modo: HPLC
lsonicotinamida 14 O 70 O1 Detector: UV 254 nm
Picolinohidrazida' 21 12 O1
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
lsonicotinonitrilo·
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
39 O 74 O1 Volumen de inyección: 1OµL
Cualquier impu- Aptitud del sistema
reza no especifi- Muestra: Soluciónestándar
cada - 1O 010 Requisitosde aptitud
lmourezastotales - - 20 Eficienciade la columna: No menos de 1800 platos
• Ácido isonicotínico. teóricos
• 2-lsoniazida. Factorde asimetría: No más de 2,0
0
4-Cianopiridina. Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
PRUEBASESPECÍFICAS Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• PH(791) Calcularel porcentajede la cantidad declaradade iso-
Solucion muestra: En una solución (1 en 1O) niazida(C6H7N3O)en la porción de Inyección tomada:
~riterios de aceptación: 6,0-7,5
• PERDIDA PORSECADO (731) Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Análisis: Secara 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0% ru = respuestadel pico de isoniazidade la Solución
muestra
REQ.UISITOS ADICIONALES rs = respuestadel pico de isoniazidade la Solución
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesim- estándar
permeablesy resistentesa la luz. Almacenara 25º, con Cs = concentración de ERlsoniazidaUSPen la
varjacionespermitidas entre 15º y 30º. Soluciónestándar(mg/mL)
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) Cu = concentración nominal de isoniazidaen la
ERlsoniazidaUSP Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 6,0-7,0
lsonlazlda, Inyección • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS(85): Contiene no
más de 0,3 UnidadesUSPde Endotoxina/mg de
DEFINICIÓN isoniazida.
La Inyección de lsoniazidaes una solución estéril de lsonia- • OTROS RE(lUISITOS:
Cumple con los requisitosen Medica-
zida en Agua para Inyección. Contiene no menos de mentosInyectablesy en Implantes(1).
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declaradade
isoniazida(C6H7N3O). REQ.UISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesmo-
IDENTIFICACIÓN nodosiso multidosis, preferentementede vidrio Tipo l.
• A. El tiempo de retención de isoniazidaen la Solución Protegerde la luz.
muestracorrespondeal de la Soluciónestándar,según se • ETl(lUETADO: La etiqueta del envaseindica que si se ha
obtienen en la Valoración. producido cristalización,la Inyección debera entibiarse
• B. para redisolverlos cristalesantes de su uso.
Solución madre de la muestra: Nominalmente
O,1 mg/mL de isoniazidaen agua que se prepara según
USP 42
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER lsoniazida USP
lsoniazida, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de lsoniazida contiene, en cada 100 mL, no
menos de 0,93 g y no más de 1, 1Og de ísoníazida
(C6H1N30).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución madre de la muestra: Nominalmente
O,1_mg/mL de i~onia~i~a en agua_que se prepara según
se indica a continuac1on. Transferir el equivalente a
50 mg de isoniazida, a partir de un volumen de Solu-
ción Oral, a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir
con a9ua a volumen.
Solucion muestra: 0,01 mg/mL de isoniazida en agua
9ue se prepara según se indica a continuación. Transfe-
rir 10,0 mL de Soluciónmadrede la muestraa un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhí-
drico O,1 N y diluir con agua a volumen.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a
l~s ~ismas longit~d~s de onda que el de una solución
s1m1larde ER lsornaz1daUSP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• VOLUMETRÍA
cqN NITRITO(451)
Diluyente: Acido clorhídrico diluido (1 en 6)
S~lución muestra: Nominalmente 2 mg/mL de isonia-
z1da que se prepara se9ún se indica a continuación. A
un volumen de Solucion Oral, equivalente a 100 mg de
isoniazida, agregar 50 mL de una mezcla de 1 parte de
bromuro de potasio en 1Opartes de Diluyente.
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, co-
menzando donde dice "enfriar hasta aproximadamente
15º". Cada mL de nitrito de sodio O,1 M equivale a
13,71 mg de isoniazida (C6H1N30).
Criteriosde aceptación: 0,93-1, 1Og en cada 100 mL
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO
V ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
pe~meablesy resistentes a la luz.
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER lsoniazida USP
lsoniazida, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabl~tas de lsoniazida contienen no menos de 90,0% y
no mas de 110,0% de la cantidad declarada de isoniazida
(C6H1N30).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico de isoniazida de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar
según se <?,btienenen la Valoración. ' tración nominal que sea similar a la de la Solución
• B. ABSORCION
ENELULTRAVIOLETA
Solución madre de la muestra: Nominalmente
O,1 mg/':'~ de isoniazida en agua, preparada a partir de
una p,orc1onde Tabletas !educidas a polvo fino
So_lu~1on muestra: Nominalmente 0,01 mg/mL de iso-
rnaz1<;J,!I
en agua <:luese prepara segú~ se indica a conti-
nuac1on. Transferir 10,0 mL de Solucionmadrede la
muestraa un matraz volumétrico de 100 mL, agregar
MonografíasOficiales/ lsoniazída 2515
2,0 mL de ácido clorhídrico O,1 N y diluir con agua a
volumen.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos
solo ~,las _mi_smas
long1tud7s ~e onda que el de una
soluc1on s1m1larde ER lsornaz1daUSP, medidos
concomitantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Agregar suficiente trietanola-
mína a una solución de fosfato monobásico de potasio
O,1 M ajustada con hidróxido de sodio 1ON a un pH
de 6,9 para obtener una solución de 0,2 mM de
trietanolamina.
Fase ~óvil: _Solución amortiguadora y metano! (95:5)
Soluc1onestandar: 0,32 mg/mL de ER lsoniazida USP
en Fasemóvil
So)u~iónmuestra:, r;Jominalmente 0,32 mg/mL de iso-
rnaz1~aen Fasemovtlque se prepara según se indica a
continuación. Pesary reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Tran51'.erir
_un_aporción del polvo, eq~iva-
lente a 32 mg de 1sornaz1da,a un matraz volumetrico
de 100 ml. Agregar 40 mL de Fasemóvily someter a
ultra~onido 9u!ante 1O minl!t?s· Enfriar a temperatura
ambiente, diluir con Fasemovtla volumen y centrifugar
durante 5 minutos.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía (621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde capacidad, k': No menos de 2 35
Efic}E:nciade la columna: No menos de Í 800 platos
teoncos
Factorde asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 1 0%
Análisis '
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iso-
niazida (C6H1N30) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER lsoniazida USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de isoniazida en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,
(711)
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Detector: UV 263 nm
Solución estándar: ER lsoniazida USP en Medio
Solución muestra: Diluir con Mediohasta una concen-
estándar.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de isoniazida
(C6H1N30), como porcentaje de la cantidad declarada
u_s_!lndo _uy
abs,o_r~ión en porciones filtradas de la solu-
c1on en anahs1s,d1lu1dasadecuadamente con Medio,en
comparación con la Soluciónestándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de isoniazida (C6H1N30)
2516 lsoniazida / MonografíasOficiales
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905)
Procedimient9para uniformidad de contenido
Diluyente: Ac1doclorhídricoO,1 N y agua (3 en 100)
Soluciónestándar: 1Oµ9/ml de ERlsoniazidaUSP
que se prepara según se indica a continuación. Disol-
ver una cantidad de ERlsoniazidaUSPen un volumen
de agua igual al usado para disolveruna cantidad simi-
lar de isoniazida,a partir de la Tabletay diluir con
Diluyente.
Soluciónmuestra: Nominalmente 1O µg/ml de isonia-
zida que se prepara según se indica a continuación.
Transferir1 Tableta recfucidaa polvo fino a un matraz
volumétrico de 500 ml con ayuda de 200 ml de agua.
Agitar mecánicamente durante 30 minutos y agregar
agua a volumen. Filtrary desechar los primeros 20 ml
del filtrado. Diluiruna porción del filtrado con
Diluyente.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 263 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Calcularef porcentaje de la cantidad declarada de
isoniazida(C6H7N3O) en la Tableta tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au =absorbancia de la Soluciónmuestra
As =absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlsoniazidaUSPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de isoniazidaen la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados y resistentes a la luz.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP(l 1)
ERlsoniazidaUSP
Yoduro de lsopropamida
C23H33IN2O 480,43
Benzenepropanaminium,y-(aminocarbonyl)-N-methyl-N,N-
bis(l -methylethyl)-y-phenyl-,iodide.
Yodurode (3-carbamoil-3,3-difenilpropil)diisopropilmetila-
monio [71-81-8].
» ElYoduro de lsopropamida, sometido a vacío a
60º durante 2 horas, contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C23HnlN20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentesa la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERYodurode lsopropamida USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B:A 5 ml de una solución (1 en 1000), agregar 5 ml de
una solución (1 en 100) de carbonato de sodio, 0,5 ml de
azul de bromofenol SRy 1Oml de cloroformo,y agitar du-
USP42
rante varios minutos: la capa clorofórmicaadquiere un color
azul intenso.
C: Una solución (1 en 1000) responde a las pruebas para
Yoduro(191).
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60º durante 2
horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%, des-
pués de incinerar a 550 ± 25º durante 4 horas.
Impurezas comunes (466)-
Soluciónde prueba: metanol.
Soluciónestándar: metano!.
Fasemóvil: una mezcla de metano!, ácido acético gla-
cial y agua (8:1:1).
Visualización: 2.
Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Yoduro
de lsopropamida, previamente secados y pesados con exac-
titud, en 60 ml de ácido acético glacial, agregar 15 ml de
acetato mercúrico SRy cristalvioleta SRy valorar con ácido
perclóricoO,1 N SVhasta un punto final azul. Realizaruna
determinación con un blanco y hacer las correccionesnece-
sarias. Cada ml de ácido perdórico O,1 N equivale a
48,04 mg de C23H33IN2O.
Yoduro de lsopropamida, Tabletas
» LasTabletas de Yoduro de lsopropamida contie-
nen una cantidad de yoduro de isopropamida
(C23H33IN20) equivalente a no menos de 93,0 por
ciento y no más de 107,0 de la cantidad decla-
rada de isopropamida (C23HnN20) .
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERYodurode lsopropamida USP
Identificación-Triturar una porción de Tabletas pulveriza-
das, que equivalga aproximadamente a 1O mg de isopropa-
mida, con 1O ml de agua y filtrar: el filtrado responde a las
pruebas de ldentificacionB y C en Yodurode lsopropamida.
Disolución (711)-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de isopro-
pamida (C23H33N2O) empleando las absorbancias en el UVa
la longitud de onda de máxima absorción, aproximada-
mente a 258 nm, de porcionesfiltradas de la solución en
análisis,diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesa-
rio, en comparación con una Soluciónestándar con una
concentración conocida de ERYodurode lsopropamida USP
en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C23H33N2O se disuelveen 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Triturar y
transferir 1 Tableta a un matraz volumétricode 100 ml con
la ayuda de aproximadamente 50 ml de agua y agitar me-
cánicamente durante 30 minutos. Diluircon agua a volu-
men, mezclary filtrar, descartando los primeros 20 ml del
filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de
esta solucióny de una Soluciónestándar de ERYodurode
lsopropamida USPen el mismo medio con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 70 µg por ml, en cel-
das de 5 cm, a 280 nm y a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofo-
USP42 MonografíasOficiales/ lsopropílico 2517

tómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la

cantidad, en mg, de isopropamida (C23H33N2O)
en la Tableta Alcohol lsopropílico
tomada, por la fórmula:
(353,53 / 480,43)(TC / D)[(Au258
- Au2ao)
/ (Ama - As2ao)]

en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de

isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectiva-
mente; T es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de C3HsO 60, 10
2-Propanol;
isopropamida en la Tableta; C es la concentración, en µ9 lsopropanol [67-63-0].
por ml, de ERYoduro de lsopropamida USP en la Solución
estándar; D es la concentración, en µg por ml, de isopropa- DEFINICIÓN
mida en la solución de prueba, de acuerdo con la cantidad El Alcohol lsopropílico contiene no menos de 99,0% de al-
por Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilución; cohol isopropílico (C3HsO).
y Auy Asson las absorbancias de la solución de prueba y la
Solución estándar, respectivamente, a las longitudes de IDENTIFICACIÓN
onda indicadas por los subíndices. • A. ABSORCIÓN EN ELINFRARROJO (197F)
Valoración- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Columnade intercambioiónico--lnsertar un pequeño ción muestracorresponde al pico de 2-propanol de la So-
trozo de lana de vidrio en el fondo de un tubo de vidrio de lución de aptitud del sistema,según se obtienen en la
6 mm x 240 mm provisto con una llave de paso, llenar el Valoración.
tubo con agua y agregar una suspensión acuosa espesa de VALORACIÓN
una resina de intercambio aniónico adecuada, en forma de • PROCEDIMIENTO
cloruro (empapada en agua durante no menos de 24 horas Soluciónde aptitud del sistema: ERAptitud del Sis-
antes de su uso), hasta alcanzar una altura de aproximada- tema de 2-Propanol USP
mente 200 mm. Lavar la columna con 50 ml de agua y usar Soluciónmuestra: Alcohol lsopropílico (sin diluir)
inmediatamente. Sistemacromatográfico
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
135 mg de ERYoduro de lsopropamida USP, pesados con Modo: Cromatografía de Gases
exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml y disolver en Detector: Ionización a la llama
150 ml de agua. Agregar 5 ml de solución de cloruro de Columna: Sílice fundida, de 0,25 mm x 60 m; recu-
aluminio (1 en 1O) y 2 ml de hidróxido de amonio, luego bierta con una película de fase G43 de 1,4 µm
diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los Temperaturas
primeros 15 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente se- Detector: 200º
gún se indica en el Procedimiento. Inyector: 150º
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no Columna: Ver la Tabla 1.
menos de 25 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a Tabla 1
100 mg de isopropamida, a un matraz volumétrico de
250 ml, agregar 150 ml de agua y agitar mecánicamente llempo de
durante 60 minutos. Agregar 5 ml de solución de cloruro Retención
de aluminio (1 en 1O)y 2 ml de hidróxido de amonio, di- (Hold llme)
luir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los ala
primeros 15 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente se- Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
gún se indica en el Procedimiento. lnlclal Temperatura Final Final
(º) lº/mln) (º) Cmln)
Procedimiento-Pipetear50,0 ml de la Preparaciónestán-
dar y 50,0 ml de la Preparaciónde valoración,transferirlos a 35 - 35 5
columnas de intercambio iónico separadas y recolectar los 35 1 45 -
eluatos en matraces volumétricos de 200 ml. Regular el 45 10 100 1
flujo de efluente de modo que no exceda de 40 gotas por
minuto y, cuando el nivel de líquido alcance la parte supe- Gas transportador: Helio
rior de cada columna, agre~ar de manera sucesiva dos por- Velocidadde flujo: 2,3 ml/min
ciones de 5 ml y una porcion de 1O ml de agua a cada Volumen de inyección: 1 µL
columna, permitiendo que cada _porción ingrese en la co- Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
lumna antes de agregar la porcion de agua siguiente. Des- aproximadamente 50:1. [NOTA-Un alineador recto de
pués de haber recolectado los eluatos, diluir a volumen el 4 mm es adecuado.]
contenido de cada matraz con agua y mezclar. Determinar Tiempo de corrida: 22 minutos
concomitantemente las absorbancias de las soluciones en Aptitud del sistema
celdas de 5 cm, a 280 nm y al máximo, aproximadamente a Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
258 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando [NOTA-Ver la Tabla2.]
agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isopro-
pamida (C23H33N2O) en la porción de Tabletas tomada, por Tabla 2
la fórmula:
llempo de
(353,53 / 480,43)(0,25C)[(Au258- Au2ao)
/ (Ama - AS2Bo)] Retención
Nombre Relativo
en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de Éter etílico 07
isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectiva- Acetona 09
mente; C es la concentración, en µg por ml, de ERYoduro Alcohol isoorooílico 1O
de lsopropamida USP en la Preparacionestándar;y Auy As Éter diisoorooílico 14
son las absorbancias de las soluciones de la Preparaciónde
Alcohol n-orooílico fl-orooanol) 15
valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente, a las
longitudes de onda indicadas por los subíndices. 2-Butanol 20
2518 lsopropílico / MonografíasOficiales USP42

Requisitosde aptitud Criteriosde aceptación: Se requieren no más de

Resolución: No menos de 1,5 entre acetona y al- 0,70 ml de hidróxido de sodio 0,020 N para la
cohol isopropílico neutralización.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para • DmRMINACIÓNDEAGUA, Método I (921)
el pico de alcohol isopropílico Muestra: 5,0 g
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de Criterios de aceptación: No más de 0,5%
alcohol isopropílico
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O para cual- REQUISITOS ADICIONALES
quiera de los picos si~uientes: éter etílico acetona • ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
alcohol isopropílico, eter diisopropílico, 1:propanoÍ y permeables. Evitar la exposición al calor excesivo. Prote-
2-butanol ge~ de la luz.
Análisis • EsTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA
Muestra: Soluciónmuestra ER2-Propanol USP
Calcular el porcenta¡·e de alcohol isopropílico (C3H80) ERAptitud del Sistema de 2-Propanol USP
en la porción de A cohol lsopropílico tomada: Contiene alcohol isopropílico con O,1% de éter etílico
de acetona, de éter diisopropílico, de 1-propanol y de
Resultado= (rufrr) x 100 2-butanol.
ru = respuesta del pico de alcohol isopropílico
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Criteriosde aceptación: No menos de 99,0%
IMPUREZAS Alcohol lsopropílico Azeotrópico
• LÍMITE
DE IMPUREZAS
VOLÁTILES
Solución de aptitud del sistema, Solución muestra DEFINICIÓN
Sistema c~oma!og_ráfico y Aptitud_,del sistema: P~o- El Alcohol lsopropílico Azeotrópico contiene no menos de
ceder segun se indica en la Valorac,on. 91,0% y no más de 93,0% de alcohol isopropílico, en
Análisis volumen, y el resto es agua.
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución IDENTIFICACIÓN
muestra • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO: El espectro de absorción
Identificar el pico de cada impureza individual en la IR de una película delgada de esta sustancia presenta una
Soluciónmuestrabasándose en el de la Soluciónde banda ancha e intensa a 3,0 µm; una zona de absorción
aptitud del sistema. intensa entre 3,35 y 3,5 µm, con su pico más intenso a
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en 3,36 µm y otros picos a 3,41 y 3,47 µm; muchos picos
la porción de Alcohol lsopropílico tomada: débiles que oscilan entre 3,6 y 6,0 µm 1 entre los cuales1
los más visibles están ubicados a 3,68; 3,77; 3,97; 4,17 y
Resultado = (ru/rr) x 100 5,26 µm; una banda ancha a 6,2 µm; una zona de ab-
ru = respuesta del pico de cada impureza individual sorción intensa entre 6,7 y 7,8 µm, cuyas características
en la Soluciónmuestra ~ás destacadas son los picos a 6,80; 7,09; 7,25 (el más
rr = suma de las respuestas de todos los picos de intenso); 7,46 y 7,63 µm; una zona de absorción intensa
la Soluciónmuestra entre 8,5 y 9,2 µm, con picos a 8,6; 8,85 y 9,0 µm y
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. picos intensos a 10,5 y 12,3 µm.
IMPUREZAS
Tabla 3 • LÍMITE
DERESIDUOS
NO VOLÁTILES
Porcentaje Muestra: 50 ml
lmnureza (%)
An,álisis: Evaporar la Muestra hasta sequedad, en una
capsula de porcelana tarada en un baño de vapor y
Cada imnurezaindividual No más de O 1 calentar a 105° durante 1 hora.
lmnurezastotales No más de 1 O Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de 2,5 mg (0,005%).
• LÍMITE
DEREslDUONo VOLÁTIL • IMPUREZAS
VOLATILES
Muestra: 50 ml Solución de aptitud del sistema: ERAptitud del Sis-
Análisis: Evaporar la Muestraen una cápsula de porce- tema de 2-Propanol USP
lana tarada en un baño de vapor hasta sequedad y ca- Solución muestra: Alcohol lsopropílico Azeotrópico
lentar a 105º durante 1 hora. (Puro)
Criteriosde aceptación: No más de 2,5 mg (0,005%) Sistema cromato9ráfico
PRUEBAS ESPECÍFICAS 0fer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
(841): 0,783-0,787
• PESOESPECÍFICO Modo: Cromatografía de Gases
• INDICE
DEREFRACCION (831): 1,376-1,378 a 20º Detector: Conductividad térmica
• ACIDEZ Columna: 0,25 mm x 60 m, cubierta con una película
So)~c_iónmuestra: Agregar 100 ml de agua exenta de de fase G43 de 1,4 µm
d1ox1dode carbono a 50 ml de Alcohol lsopropílico. Temperaturas
Análisis: Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a la Solu- Inyector: 150º
ción muestray valorar con hidróxido de sodio 0,020 N Detector: 200º
hasta que aparezca un color rosado que persista du- Columna: Ver la Tabla 1.
rante 30 segundos.
USP42 MonografíasOficiales/ lsoproterenol 2519

Tabla 1
Tlempo de Alcohol lsopropílico para Fricciones
Espera
(Hold Tlme) DEFINICIÓN
a la El Alcohol lsopropílico para Fricciones contiene no menos de
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura 68,0% y no más de 72,0% de alcohol isopropílico en vo-
lnlclal Temperatura Flnal Final lumen, y el resto está compuesto por agua con o sin esta-
(º) ( /mln) (mln)
0
(º) bilizantes, aceites perfumados y colorantes adecuados cer-
35 o 35 5 tificados por la FDApara su uso en medicamentos.
35 1 45 2
45 10 100 1
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Gas transportador: Helio Muestra: 50,0 ml de Alcohol lsopropílico para
Velocidad lineal : 35 cm/s Fricciones
Volumen de inyección: 1 µL Análisis: Transferir la Muestra a un matraz de destilación
Relaciónde partición: 1O:1 de 250 ml y a~~egar 1~O ml de agua. Preparar el ~a-
Tiempo de corrida: 30 min traz de destilac1on, destilar y recoger 95 ml de desti-
Aptitud del sistema lado en un matraz volumétrico de 100 ml. Diluir con
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema agua a volumen y determinar el peso específico del des-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados tilado a 25° (ver PesoEspecífico (841 )).
para éter etílico, acetona, alcohol isopropílico, éter dii- Criteriosde aceptación: El peso específico es ·
sof ropílico, 1-propan~I y 2-butanol son 0,6; 0,7; 1,0; 0,955-0,950, correspondiente a 68,0o/o-72,0% de al-
1, ; 1,3 y 1,5, respectivamente.] cohol isopropílico.
Requisitosde aptitud PRUEBASESPECÍFICAS
Resolución: No menos de 1,5 entre acetona y al-
cohol isopropílico • Pµo ESPECÍFICO
(841): o,~72-0,883 a 20º
• LIMITEDEREslDUONo VOLATIL
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O para cual- Muestra: 50 ml de Alcohol lsopropílico para Fricciones
quiera de los si9.~ien~espi~~s: éter,~tílico, acetona, Análisis: Evaporar la Muestra hasta sequedad en una
alcohol isoprop1hco, eter d11soprop1hco,1-propanol y
cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y
2-butanol
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de secar a 105º durante 1 hora.
alcohol isopropílico Criteriosde aceptación: 0,01%; no más de 5 mg
• ACIDEZ
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Solución muestra: Agregar aproximadamente 75 ml de
el pico de alcohol isopropílico agua exenta de dióxido de carbono a 50 ml de Alcohol
Análisis lsopropílico para Fricciones.
Muestras: Soluciónmuestra
Calcular la proporción de alcohol isopropílico (C3HsO)
Análisis: Transferir la Soluciónmuestraa un matraz ade-
en la porción de Alcohol lsopropílico Azeotrópico cuado y valorar potenciométricamente hasta un pH de
tomada: 8,5.
Criteriosde aceptación: Se requiere no más de 1,0 ml
Resultado = (r,Irr) de hidróxido de sodio 0,020 N para la neutralización.
REQUISITOSADICIONALES
r, = área del pico para alcohol isopropílico
• ENVASADO
V ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
rr = suma de las áreas de todos los picos,
permeables, alejado del calor.
excluyendo el pico del agua • ETIQUETADO:
Criteriosde aceptación: No menos de 0,99 Etiquetar indicando que es inflamable.

PRUEBASESPECÍFICAS
• PESOEsPECÍFICO
(841): 0,815-0,810, lo que indica una
proporción de 91,0o/o-93,0% de alcohol isopropílico
,(C3HsO) en volum,en. lsoproterenol, Solución para Inhalación
• INDICEDEREFRACCION (831): 1,376-1,378 a 20º
• ACIDEZ
Muestra: 50 ml » La Solución para Inhalación de lsoproterenol es
Análisis: Colocar la Muestra en un matraz adecuado y una solución estéril de Clorhidrato de lsoprotere-
agregar 100 ml de agua exenta de dióxido de carbono. nol en Agua Purificada. Puede contener Cloruro
Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidró- de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento
xido de sodio 0,020 N hasta que aparezca un color
rosado que persista durante 30 segundos. y no más de 115,0 por ciento de la cantidad de-
Criteriosde aceptación: Se requieren no más de clarada de clorhidrato de isoproterenol
0,70 ml de hidróxido de sodio 0,020 N para la (C11H17N03
· HCI).
neutralización.
Envasado y almacenamlento-Conservar en envases im-
REQUISITOSADICIONALES permeables pequeños, completamente llenos o protegidos
• ENVASADO
V ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- de otro modo contra la oxidación. Proteger de fa luz.
pe~meables, alejado del calor. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para In-
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) halación no se debe usar si su color es rosado o mas oscuro
ERAptitud del Sistema de 2-Propanol USP que ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.
Contiene O,1% de cada uno de los siguientes: éter etí-
lico, acetona, alcohol isopropílico, éter diisopropílico, Estándares de referencia USP (11 )-
1-propanol y 2-butanol. ERClorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-
Soluciónestándar-Transferir 2,0 ml de yodo O,100 N SV
a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
2520 lsoproterenol / MonografíasOficiales
Procedimiento-Examinarvisualmente una porción de la
Solución para Inhalación (Soluciónde prueba) en un tubo de
ensayo de vidrio transparente adecuado contra un fondo
blanco: no es rosado y no contiene nin9ún precipitado. Si
se observa un color amarillo en la Soluciónde prueba, deter-
minar concomitantemente las absorbancias de la Soluciónde
prueba y de la Soluciónestándaren celdas de 1 cm con un
espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
Soluciónde prueba no excede la de la Soluciónestándar.
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparaciónestán-
dar, obtenidos según se indica en la Valoracion.
Pruebas de Esterilidad (71): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 2,5 y 5,5.
Valoración-
Preparaciónestándar-Preparar como se indica en la Valo-
ración en Clorhidratode /soproterenol.
Preparaciónde va/oración-Transferir un volumen de Solu-
ción para Inhalación, medido con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de 1soproterenol,
a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con
solución de ácido acético O,17 N y mezclar.
Sistemacromatográfico-Proceder según se indica en la
Valoraciónen Clorhidratode /soproterenol.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Clorhidratode /soproterenol.Cal-
cular la cantidad, en mg, de C11H17NQ 3 • HCI en cada ml de
Solución para Inhalación tomado, por la fórmula:
O,1(C/V)(hu! hs)
en donde V es el volumen, en ml, de Solución para Inhala-
ción tomado y C, hu y hs son los definidos en el mencio-
nado Procedimientoen Clorhidratode /soproterenol.
Clorhidrato de lsoproterenol
DCI: Clorhidrato de lsoprenalina
~~YCH,. HCI
HO~ CH3
OH
C11H11NO3 · HCI 247,72
1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-
[(1-methylethyl)amino]ethyl]-, hydrochloride.
Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a.-[(isopropilamino)me-
til]bencílico [51-30-9].
» El Clorhidrato de lsoproterenol contiene no
menos de 97,0 por ciento y no más de 101,5 por
ciento de C11H17NQ3 • HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
USP 42
Identificación-
A:Absorción en el Infrarrojo(197K).
8: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
So/ución: 50 µg por ml.
Medio: agua.
Intervalo de fusión (741): entre 165° y 170°.
Pérdida por secado (731)-Secar aproximadamente 1 g,
pesado con exactitud, al vacío sobre pentóxido de fósforo
durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
Sulfatos (221 )-Una porción de O,10 g no presenta más
sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico
0,020 N (0,2%).
Límite de lsoproterenona-Su absortividad (ver Espec-
troscopíaUltravioleta-Visible
(857)) a 31 O nm, determinada
en una solución que contiene 2 mg por ml, no es mayor de
0,2.
Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente
500 mg, pesados con exactitud, en 5 ml de agua. Agregar
5 ml efe acido acético glacial y 40 ml de metano!. Agregar
eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O,1 N SV. Cacfa
ml de nitrato de plata O,1 N equivale a 3,545 mg de CI. El
contenido de CI encontrado está comprendido entre 13,9%
y 14,6%, calculado con respecto a la sustancia seca.
Valoración-
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio ~3 en 1000)
para obtener una solución con una concentracion de aproxi-
madamente 2,5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
con ácido acético O,17 N y mezclar para obtener una solu-
ción con una concentracion conocida de aproximadamente
250 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
125 mg de Clorhidrato de lsoproterenol, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solu-
ción de bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir a volumen con
la misma solución y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solu-
ción a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con ácido acético O,17 N y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una columna de acero inoxidable de 30 cm x 4 mm rellena
con material L1. La fase móvil es el ácido acético O,17 N,
con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,5 ml por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repe-
tidas de la Preparaciónestándary registrar el cromato,9rama
según se indica en el Procedimiento:la desviación estandar
relativa no es más de 3,0%.
Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula
de muestreo, cromatografiar 1OµL de la Preparaciónestán-
dar y ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros
operativos, si fuera necesario, hasta obtener respuestas de
pico y cromatogramas satisfactorios. Cromatografiar volúme-
nes iguales de la Preparaciónestándary de la Preparaciónde
valoracióny medir las respuestas de los picos. Calcular la
cantidad, en mg, de C11H11NO3 • HCI en la porción de Clor-
hidrato de lsoproterenol tomada, por la fórmula:
0,5C(hu/ hs)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparaciónestándar,y hu
y hs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la
Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente.
USP 42
Clorhidrato de lsoproterenol, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de lsoproterenol es
una solución estéril de Clorhidrato de lsoprotere-
nol en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento
de la cantidad declarada de clorhidrato de iso-
proterenol (C11H17NÜ3 • HCI).
Envasado y almacenamlento--Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
Etlquetado--Etiquetar indicando que la Inyección no se
debe usar si su color es rosado o más oscuro que un color
ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-Usando la Inyección como Solu-
ción de prueba, proceder como se indica en Colory transpa-
renciaen lsoproterenol,Soluciónpara Inhalación.
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparaciónestán-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 1250,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de
clorhidrato de isoproterenol.
pH (791 ): entre 2,5 y 4,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisi-
tos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración--
Fasemóvil-Disolver 1,76 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 800 ml de agua. Agregar 200 ml de metanol y ajus-
tar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0 ± O,1. Pasar la
solución a través de un filtro de membrana de 1 µm o me-
nor tamaño de poro.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsor,roterenol USP, pesada con exactitud, en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000)
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 20 µg por ml.
Soluciónde resolución-Prepararuna solución de bitar-
trato de epinefrina en Fasemóvil recién preparada, que con-
tenga 1,0% de bisulfito de sodio, con una concentración de
aproximadamente 200 µg por ml. Mezclar 2,0 ml de esta
solución y 18,0 ml de la Preparaciónestándar.
Preparaciónde va/oración-Diluir cuantitativamente un vo-
lumen de Inyección, medido con exactitud, con solución de
bisulfito de sodio recién preparada (1 en 1000) para obtener
una solución con una concentración de aproximadamente
20 µg por ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repe-
tidas no es más de 1,5%. Cromatografiar la Soluciónde reso-
lución: los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,55 para epinefrina y 1,0 para isoprote-
renol; la resolución, R, de la epinefrina y el isoproterenol no
es menor de 3,5; y los factores de asimetría para los picos
de epinefrina e isoproterenol no son mayores de 2,5.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Prepara-
MonografíasOficiales/ lsoproterenol 2521
ción estándary la Preparaciónde valoración,registrar los cro-
matogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de isopro-
terenol (C11H11NO3 • HCI) en cada ml de Inyección tomada,
por la fórmula:
C(L/D)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de lsoproterenol USP en la Preparaciónestándar;L es
la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol, en µg
por ml, en la Inyección; D es la concentración, en µg por
ml, de clorhidrato de isoproterenol en la Preparaciónde va-
loración,basada en la cantidad declarada en cada ml y el
grado de dilución; y ruy rsson las respuestas de los picos
obtenidas a partir de la Preparaciónde valoracióny de la
Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de lsoproterenol, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de lsoproterenol
contienen no menos de 93,0 por ciento y no más
de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de
C11H17NÜ3 · HCI.
Envasado y almacenamlento--Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
Identificación-Pulverizar un número de Tabletas, que
equivalgan aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de iso-
proterenol, digerir con 15 ml de alcohol deshidratado ca-
liente durante 20 minutos, enfriar, filtrar y evaporar el fil-
trado en un baño de vapor hasta sequedad: e[ residuo
responde a las pruebas de /dentificac,ónen Clorhidratode
/soproterenol.
Dlsoluclón (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11H11NO3 • HCI a partir de las absorbancias en el UV a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 279 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si
fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de diso-
lución, en comparación con una Solución estándar con una
concentración conocida de ERClorhidrato de lsoproterenol
USP en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H11NO3 • HCI se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Triturar 1
Tableta y transferirla con la ayuda de 25 ml de agua a un
matraz volumétrico de 50 ml. Agitar suavemente hasta que
no se disuelva más, agregar agua a volumen y mezclar. Fil-
trar a través de un filtro seco al interior de un matraz seco,
desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir una
porción del filtrado, que equivalga aproximadamente a
2,5 mg de clorhidrato de isoproterenol pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen
con agua y mezclar. Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en agua
y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con a9ua
para obtener una Solución estándar con una concentracion
conocida de aproximadamente 50 µg por ml. Determinar,
concomitantemente y sin demora, las absorbancias de am-
bas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de
2522 lsoproterenol / MonografíasOficiales
máxima absorción, aproximadamente a 279 nm, con un es-
pectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de C11H11NO3• HCI en la Ta-
bleta tomada, por la fórmula:
2,5( C / V)(Au/ As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ER
Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Solución estándar; V
es el volumen, en ml, del filtrado tomado; y Auy Asson las
absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución es-
tándar, respectivamente.
Valoración-
Fasemóvil- Ajustar el sulfato de sodio O,1 M con ácido
fosfórico a un pH de 3,0. Mezclar 90 partes de esta solución
con 1O partes de metanol.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido
sulfúrico O,1 N y diluir cuantitativamente y en diluciones
sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
O,1 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del
polvo, que equivalga aproximadamente a 1O mg de clorhi-
drato de isoproterenol, y transferir con la ayuda de 50 ml
de ácido sulfúrico O,1 N a un matraz volumétrico de
100 ml. Agitar suavemente hasta que no se disuelva más,
diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Filtrar a
través de un filtro seco al interior de matraz seco, dese-
chando los primeros 20 ml del filtrado.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas
de la Preparaciónestándary registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento:la desviación estándar re-
lativa no es más de 2,0%.
Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoraciónmediante una
microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los croma-
togramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. El tiempo de retención es aproximadamente 3,5
minutos para isoproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de
C11H17NÜ3 • HCI en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula;
100C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER
Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparaciónestándar;
y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de
la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente.
Sulfato de lsoproterenol
DCI; Sulfato de lsoprenalina
(C11H17NQ3)2 · H2SO4· 2H2O 556,62
1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-
[(1-methylethyl)amino ]ethyl]-, sulfate (2:1) (salt),
dihydrate.
Sulfato (sal) del alcohol 3,4-dihidroxi-a-
[(isopropilamino)metil]bencílico (1 :2), dihidrato
[6700-39-6].
Anhidro 520,60 [299-95-6].
USP 42
» ElSulfato de lsoproterenol contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de (C11H17N03)2 · H2S04,calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
ldentiflcaclón-
A: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O,1 N.
B: A una solución de 1O mg en 5 ml de agua agregar
1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color verde in-
tenso que se torna verde oliva en reposo.
C: A una solución de 1O mg en 1 ml de agua agregar
1 gota de ácido fosfotúngstico SR: se forma inmediatamente
un precipitado blanco que se torna marrón en reposo (a
diferenciade la epinefrina,que no forma precipitado).
D: Diluir 1,0 ml de una solución (1 en 1000) con agua a
1O ml, agregar O,1 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
120), luego agregar 1,0 ml de yodo O,1O N. Dejar en re-
poso durante 5 minutos y agregar 2,0 ml de tiosulfato de
sodio O,1O N: se produce un color rosado salmón (a diferen-
cia de la norepinefrina,la cual, al mismo pH, aproximada-
mente 3, no producecolor alguno o, a Josumo, un tenue color
rosado).
E: Responde a las pruebas para Sulfato(191 ).
Determinación de Agua, Método J (921): no más de
7,0%.
Residuo de incineración (281): no más de 0,2%.
Cloruros (221 )-Una porción de O,1Og no presenta más
cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhí-
drico 0,020 N (O,14%).
Límite de lsoproterenona-Cumple los requisitos de la
prueba de Jsoproterenonaen Clorhidratode Jsoproterenol.
Valoración-
Preparaciónestándar-Preparar como se indica en la Valo-
ración en Clorhidratode lsoproterenol.
Preparaciónde va/oración-Transferir aproximadamente
125 mg de Sulfato de lsoproterenol, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solución de
bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir con solución de bisul-
fito de sodio a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con ácido acético O,17 N y mezclar.
Sistemacromatográfico-Proceder según se indica en el
Procedimientode la Valoraciónen Clorhidratode Jsoproterenol.
Calcular la cantidad, en mg, de (C11H17NQ3)2
• H2SÜ4en la
porción de Sulfato de lsoproterenol tomada, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(0,5C)(hu / hs)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato
de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular del
clorhidrato de isoproterenol; y C, hu y hs son los definidos
en el mencionado el Procedimiento.
Sulfato de lsoproterenol, Aerosol para
Inhalación
» ElAerosolpara Inhalaciónde Sulfato de lsopro-
terenol es una suspensión de Sulfato de lsoprote-
renol microfinoen propelentes fluoroclorohidro-
carbonados en un envase presurizado. Contiene
USP42
no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de sul-
fato de isoproterenol [(C11H17NÜ3)2• H2S04].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases
para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,
equipados con válvulas dosificadoras y provistos con dispa-
radores para inhalación oral.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
ldentlflcaclón-
A: Colocar 1O ml de agua en un vaso de precipitados
pequeño y liberar 1O rocíos del Aerosol bajo la superficie del
agua, presionando la punta contra el fondo del vaso de pre-
cipitados para disparar la válvula. Filtrar y a 5 ml del fil-
trado, agregar 1 gota de ácido clorhídrico diluido (1 en
120). Agregar 0,50 ml de yodo O,1O N, dejar en reposo
durante 5 minutos y agregar 1,0 ml de tiosulfato de sodio
O,1O N: se produce un color marrón rojizo.
B: Una porción del filtrado obtenido en la prueba de
IdentificaciónA responde a las pruebas de Sulfato(191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcusaureusy Pseudomonas aeruginosa.
Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple
con los requisitos de Inhaladoresde DosisFija en Aerosoles,
AtomizadoresNasales,Inhaladoresde DosisFija e Inhaladores
de PolvoSeco(601).
PROCEDIMIENTO
PARAUNIFORMIDAD
DE DOSIS-
Soluciónferro-cítricay Soluciónamortiguadora-Preparar
según se indica en Valoraciónde Epinefrma(391 ).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERClorhidrato de lsoproterenol USP en una
solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500),
diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones
sucesivas con la misma solución de bisulfito de sodio según
sea necesario para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 4 µg por ml.
Preparaciónde prueba-Descargar la dosis mínima reco-
mendada dentro del aparato de muestreo y separar el inha-
lador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior)
con cuatro porciones de 5,0 ml de una solución recién pre-
parada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantita-
tivamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga
de 50 ml. Agregar 1O ml de cloroformo, tapar, agitar vigo-
rosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 5 minu-
tos. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el
Procedimiento.
Procedimiento-Entres matraces separados, transferir la
Preparaciónde prueba; 20,0 ml de la Preparaciónestándary
20,0 ml de agua para proporcionar el blanco. A cada ma-
traz, agregar 100 µL de Soluciónferrocítricay 1,0 ml de Solu-
ción amortiguadoray mezclar. Con un espectrofotómetro
adecuado, en celdas de 5 cm, determinar concomitante-
mente las absorbancias de las soluciones de la Preparación
de pruebay la Preparaciónestándara la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, contra el
blanco. Calcular la cantidad, en µg, de (C11H17NO3)2 • H2SO4
contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(20CN)(Au/ As)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato
de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; C es la concentración, en µg
por ml, de ERClorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándar;N es el número de rocíos descargados para
obtener la dosis mínima recomendada; y Au y As son las
absorbancias de las soluciones de la Preparaciónde va/ora-
ción y la Preparaciónestándar,respectivamente.
MonografíasOficiales/ lsoproterenol 2523
Tamaño de partícula-Purgar la válvula del Aerosol agi-
tando alternadamente y disparándolo varias veces por me-
dio de su disparador para inhalación oral, y despues disparar
un rocío medido, sobre un portaobjetos para microscopio,
limpio y seco, a 5 cm del disparador y perpendicular a la
direccion del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobje-
tos con aproximadamente 2 ml de tetracloruro de carbono
y dejar que se seque. Examinar el portaobjetos en un mi-
croscopio equipado con un micrómetro ocular calibrado,
usando un aumento de 450x. Enfocar las partículas de 25
campos cerca del centro del patrón de la muestra de prueba
y observar el tamaño de la gran mayoría de las partículas
individuales: tienen un diámetro de menos de 5 µm. Regis-
trar el número y tamaño de todas las partículas cristalinas
individuales (no aglomerados) de longitud mayor de 1O µm
medida junto al eje más largo: no se observan más de 1O
de dichas partículas.
Valoración-
Soluciónferro-cítricay Soluciónamortiguadora-Preparar
según se indica en Valoraciónde Epinefrma(391 ).
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 50 mg
de ERClorhidrato de lsoproterenol USP, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumetrico de 100 ml, agregar una solu-
ción recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) a
volumen y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un
se~undo matraz volumétrico de 100 ml, diluir con la solu-
cion de bisulfito de sodio a volumen y mezclar. La concen-
tración de ERClorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándares aproximadamente 50 µg por ml.
Preparaciónde valoración-[NOTA-Un vaso de precipita-
dos para muestreo adecuado tiene una pequeña muesca en
la superficie de su fondo interior, con dimensiones adecua-
das para aceptar el vástago de la válvula del aerosol durante
el disparo, para que las partículas no queden atrapadas ni se
fuguen por los lados def vástago durante la liberación de la
muestra.] Colocar 20 ml de cloroformo en un vaso de preci-
pitados de 100 ml adecuado. Pur9ar la válvula del Aerosol
a9itando alternadamente y disparando lo 1O veces por me-
dio de su disparador para inhalación oral. Pesar el Aerosol
con exactitud, agitarlo y liberar inmediatamente un rocío
simple bajo la superficie del cloroformo, haciendo presión
en fa punta sobre la muesca en el fondo del vaso de precipi-
tados para disparar la válvula. Colocar el Aerosol por encima
de la superficie de cloroformo y agitarlo suavemente, prepa-
rándolo para liberar otro rocío de forma similar bajo la su-
perficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 5
rocíos. Enjuagar el vástago y el regatón de la válvula con
aproximadamente 2 ml de cloroformo, recolectando el la-
vado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que
se segue el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los
5 roc1os.Transferir la solución a un tubo de centrífuga con
ayuda de dos porciones de 3 ml de cloroformo y agregar
10,0 ml de solución recién preparada de bisulfito de sodio
(1 en 500). Tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto,
centrifugar durante 5 minutos y usar el sobrenadante trans-
parente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Transferir5,0 ml de la Preparaciónestán-
dar y la Preparaciónde valoracióna tubos de ensayo separa-
dos. A cada tubo, agregar 100 µL de Soluciónferro-cítricay
1,0 ml de Soluciónamortiguadora,y mezclar. Determinar
concomitantemente las absorbancias de las soluciones en
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorban-
cia aproximadamente a 530 nm, con un espectrofotómetro
apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de (C11H11NO3)2 • H2SO4en cada ml del Aero-
sol tomado, por la fórmula:
(260,30 / 247,72)(0,01 Cd! W)(AuI As)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato
de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; C es la concentración, en µg
por ml, de ERClorhidrato de lsoproterenol USP en la Prepa-
ración estándar;d es la densidad, en g por ml, del Aerosol;
2524 lsoproterenol / MonografíasOficiales
W es el peso, en g, de la porción de Aerosol para Inhalación
tomada¡ y Au y As son las absorbancias de las soluciones de
la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respec-
tivamente. [La densidad, d, se determina del siguiente
modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol para In-
halación en una jeringa adecuada de 5 ml, impermeable al
gas, equipada con una válvula lineal. Calibrar el volumen de
fa jeringa llenando a la marca de 5 ml con diclorotetrafluo-
roetano extraído de un vial de vidrio recubierto con plástico,
sellado con un tapón multidosis de goma de neopreno y un
sello de aluminio, usando 1,456 g por ml como la densidad
del líquido de calibración. Mantener el diclorotetrafluoroe-
tano, la muestra de valoración de Aerosol y la jeringa (evi-
tando que se moje) en un baño de agua a 25º. Obtener la
muestra equivalente al mismo volumen que el obtenido du-
rante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol,
empleando un dispositivo de muestreo constituido por un
septo de caucho reemplazable enganchado en las estrías de
la placa en un extremo de una conexión roscada, cuyo ex-
tremo opuesto contenga un tubo afilado capaz de punzar el
envase del aerosol y un ¡·unta de caucho alrededor del tubo
para prevenir la fuga de contenido del envase después de la
punción.* Registrar el peso del volumen (v) del Aerosol
como w y cafcular la densidad, por la fórmula w/v.]
Sulfato de lsoproterenol, Solución para
Inhalación
» La Solución para Inhalación de Sulfato de lso-
proterenol es una solución estéril de Sulfato de
lsoproterenol en Agua Purificada.Puede contener
Cloruro de Sodio. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
la cantidad declarada de sulfato de isoproterenol
[(C11H17N03)2 · H2S04].
Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases im-
permeables pequeños, completamente llenos o protegidos
de otra forma frente a la oxidación. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para In-
halación no se debe usar si su color es rosado o mas oscuro
que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipi-
tado.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoproterenol USP
Color y transparencia-Usando la Solución para Inhala-
ción como la Soluciónde prueba, proceder segun se indica
en Colory transparenciaen lsoproterenol,Soluciónpara Inha-
lación.
Identificación-Cumple con los requisitos para las pruebas
de IdentificaciónC, D y E en Sulfatode lsoproterenol.
Pruebas de Esterllldad (71 ): cumple con los requisitos.
Valoraclón-
Preparaciónestándar-Preparar como se indica para la Va-
loracionen Clorhidratode /soproterenol.
Preparaciónde va/oración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml un volumen de Solución para Inhalación
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
25 mg de sulfato de isoproterenol, agregar 50,0 ml de
ácido acético 0,30 N, diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistemacromatográfico--Procedersegún se indica en la
Valoraciónen Clorhidratode lsoproterenol.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Clorhidratode lsoproterenol.Cal-
*Está disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates,
2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015.
USP 42
cular la cantidad, en mg, de (C11H17NÜ3)2• H2SO4 en cada
ml de la Solución para Inhalación tomado, por la fórmula:
(260,30/247,72)(0, 1)(C/V)(hu/ hs)
en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato
de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular de
clorhidrato de isoproterenol; V es el volumen, en ml, de
Solución para Inhalación tomada; y C, hu y hs son los que se
definen en el Procedimientomencionado.
lsosorblda, Concentrado
/hH
HOyto/
H
C6H10O4 146, 14
D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-.
1,4:3,6-Dianhidro-D-glucitol [652-67-5].
» ElConcentrado de lsosorbida es una solución
acuosa que contiene, por cada 100 g, no menos
de 70,0 g y no más de 80,0 g de C6H1004.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Etiquetado-La etiqueta indica que este artículo no está
destinado para su administración directa a humanos ni ani-
males.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlsosorbida USP
ldentlficaclón-[NOTA-La isosorbida es higroscópica. To-
mar precauciones para proteger los cristales de isosorbida
aislados de la humedad atmosférica.]
A: Secar una porción en una cápsula para evaporación
sobre pentóxido de fósforo a 70° y a una presión de 50 mm
de mercurio durante 48 horas, cambiando el pentóxido de
fósforo después de 24 horas. Raspar el fondo de la cápsula
con una varilla de vidrio o sembrar un cristal de isosorbida,
si es necesario, para iniciar la cristalización: los cristales así
obtenidos funden entre 60º y 63º cuando se los analiza con
el procedimiento para sustancias Clase I (ver Intervalo o Tem-
peratura de Fusión(741)).
B: El espectro de absorción IR de una dispersión de bro-
muro de potasio de los cristales obtenidos según se indica
en la prueba de IdentificaciónA muestra máximos y mínimos
solo a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ERlsosorbida USP.
Rotación específica (781 S): entre +44,5° y +47,0º.
Soluciónde prueba: 80 mg de isosorbida por ml, en
agua.
Determinación de Agua, Método I (921): entre 24,0%
y 26,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,01%.
Consumo de peryodato-Diluir aproximadamente 15 g,
pesados con exactitud, con 25 ml de agua y agregar
50,0 ml de una solución que se prepara disolviendo 5,4 g
de ácido periódico en 100 ml de agua y agregando
1900 ml de ácido acético glacial. Dejar en reposo durante 1
hora. Agregar 20 ml de yoduro de potasio SR y valorar con
tiosulfato de sodio O,1 N SV hasta que desaparezca el color
marrón. Agregar 3 ml de almidón SR y completar la volu-
metría. Realizar una determinación con un blanco y observar
la diferencia entre los volúmenes requeridos. Si el volumen
requerido para la muestra es menor de 0,8 del volumen
requerido para el blanco, repetir el procedimiento con una
USP 42
muestra más pequeña. La diferenciaen volumen corres-
ponde a no más de 0,20 mL de tiosulfato de sodio O,1 N
por cada g de Concentrado tomado.
Indice de acidez-Diluir aproximadamente 15 g,_pe_sa_dos
con exactitud, con 50 mL de agua y v_alorarcon h1drox1_?0
de potasio 0,02 N SVhasta el punto final con fenolftaleina.
Realizaruna determinación con un blanco y hacer las co-
rrecciones necesarias.Calcularel índice de acidez, por la
fórmula:
56, 11(AN / W)
en donde A es la cantidad de mL de hidróxido de potasio
SVconsumido; N es su normalidad y W es el peso, en g, del
Concentrado tomado. El límite es 0,5, calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
Metll etll cetona-
Soluciónde estándarinterno-Prepararuna solución en
agua que contenga aproximadamente 1 mg por mL de me-
til isobutilcetona.
Preparacióne~tándar--!'reparar una ~oluciónen _ag~acon
una concentracion conocida con exactitud de met1let1lce-
tona que equivalga aproximadamente a 1 mg por ml. Pipe-
tear 5 mL de esta solucióny transferira un matraz volumé-
trico de 100 mL, agregar 5,0 mL de Soluciónde estándar
interno,agregar agua a volumen y mezclar.
Preparaciónde prueba-Pipetear5 mL de Soluciónde es-
tándarinternoy transferira un matraz volumétricode
100 mL, agregar Concentrado a volumen y mezclar.
S?porte-Colocar apr~ximadame~te ?O ~ ,de sopol"!eno
silanizadoSlA en una capsula de cnstahzac1ony cubrir con
cloroformo. Revolverbien la mezclay extraer cuidadosa-
mente el cloroformosobrenadante con un succionador. Ex-
tender el soporte húmedo sobre una superficie limpiay de-
jar que se se9ue al aire. Colocar el soporte seco en la
cápsula de cnstalización_ycubrir con hidróxido de _potasio
alcohólico0,5 N SR.Deiar en reposo durante media hora,
mezclando ocasionalmente. Retirarcuidadosamente el so-
brenadante de solución de hidróxido de potasio alcohólicoy
lavar el soporte húmedo con agua hasta que el lavado sea
neutro frente a la fenolftaleína.Extender el soporte húmedo
sobre una superficielimpiay dejar que se seque al aire.
Sistemacromatográfico-E9uipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionizacióna la llama y una co-
fumna de 0,6 m x 2 mm rellena con fase líquida Gl6 al
25% sobre Soporteno silanizadolavado con ácido, base y
cloroformoy acondicionado según se indica (ver Cromato-
grafía(621)). Mantener la columna a 70º y usar nitrógeno
como gas transportador a ~na velocidad de flujo d~ 3~,mL
por minuto. En un cromato~rafo adecuado, la desv1ac1on
estándar relativa para cinco inyeccionesrepetidas no es más
de 3,0% y la resoluciónno es menor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo de gases
aproximadamente 3 µL de la Preparación estándar,registrar
el cromatograma y medir la respuesta corre~p?ndienteal
pico de cada componente. [NOTA-Lavar la Jeringa con pen-
tano después de cada inyección. No utilizaracetona.] Inyec-
tar de manera similaraproximadamente 3 µL de la Prepara-
ciónde prueba,registrar el cromatograma y medir la
respuesta correspondiente al pico de cada componente. Cal-
cular la cantidad, en mg, de metil etil cetona en cada mL
de Concentrado tomado, por la fórmula:
(1 / 0,95)C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de metil
etil cetona en la Preparación estándar;y Ruy Rs son los co-
cientes entre las respuestas de metil etil cetona y el estándar
interno obtenidos a partir de la Preparación de pruebay la
Preparación estándar,respectivamente. El límite es 0,05 mg
por ml.
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2525
Valoraclón-
So/uciónde estándarinterno-Disolveren agua una canti-
dad adecuada de trietilenglicolpara obtener una solución
que contenga aproximadamente 15 mg por ml.
Soluciónestándar-Prepararuna solución de ERlsosorbida
USPen agua con una concentración conocida con exactitud
que equivalga aproximadamente a 25 mg de C6H10Ü4 por
ml.
Preparaciones estándar-Pipetearcantidades de 2; 3; 4 y
5 mL de Soluciónestándary transferira sendos matraces vo-
lumétricosde 50 mL, agregar 5,0 mL de Soluciónde estándar
internoa cada uno, agregar agua a volumen y mezclar.
Preparación de valoración-Transferiraproximadamente
200 mg de Concentrado, pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de la Solución
de estándarinterno,agregar agua a volumen y mezclar.
Sistemacromatográfico-E9uipar un cromatógrafo de
gases con un detector de ionizacióna la llama y una co-
fumna de vidrio de 3 mm x 0,6 m rellena con soporte S9.
Mantener la columna aproximadamente a 230º y utilizarni-
trógeno como 9as transportador. Eltiempo de reten~ión del
pico de isosorb1daes de aproximadamente 1,5, relativoal
trietilenglicol.
Aptituddel sistemay curvaestándar-Inyectarporciones
de 1 µL de cada Preparación estándary registrar la respuesta
de cada pico. Graficarel cociente de respuesta entre el pico
de isosorbiday el de trietilenglicolen función de la concen-
tración, en mg por mL, de isosorbidaen la Preparación es-
tándarcorrespondiente. El sistema analíticoes adecuado
para realizarla valoración si el coeficientede correlación
para la Curva estándar es mayor de 0,980; la resolución,R,
no es menor de 1,5 y ningún factor de asimetría excede de
2,0.
Procedimiento-Inyectar una porción de 1 µL de la Pr~pa-
raciónde valoración,registrar las respuestas de los dos p_1cos
principales,calcularel coci~~te de respuesta entre los_picos
y determinar la concentrac1on,C, en mg por mL, de 1sosor-
bida en la Preparación de valoraciónen referenciaa la Curva
estándar.Calcularla cantidad de C6H10Ü4, en mg, en el
Concentrado tomado, por la fórmula:
1ooc.
lsosorbida, Solución Oral
» La Solución Oral de lsosorbida contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de isosorbida
(C6H1004).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlsosorbida USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el de los cromatogramas de las Preparaciones
estandar,según se obtienen en Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIÓN ORAL ENENVASESUNITARIOS:
cumple con los
requisitos.
Volumen de entrega (698)-
PARA SOLUCIÓN ORAL ENENVASESDEUNIDADES MÚLTIPLES:
cum-
ple con los requisitos.
2526 lsosorbida / MonografíasOficiales
pH (791): entre 3,2 y 3,8.
Valoraclón-
So/uciónde estándarinterno, Soluciónestándar,Preparacio-
nes estándar,Sistemacromato9ráficoy Aptitud del sistemay
curva estándar-Proceder segun se indica en la Valoraciónen
/sosorbida,Concentrado.
Preparaciónde va/oración-Transferira un matraz volumé-
trico de 250 mL un volumen de SoluciónOral medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 450 ms¡ de
isosorbida,agregar 25,0 mL de Soluciónde estándarinterno,
agregar agua a volumen y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen /sosorbida,Concentrado.Calcular
la cantidad, en mg, de isosorbida(C6H10O4)en cada mL de
la SoluciónOral tomada, por la fórmula:
250(C/\/)
en donde C es la concentración de isosorbida,en mg por
mL, en la Preparaciónde valoracióndeterminada a partir de
la Curvaestándar;y V es el volumen tomado de Solución
Oral, en ml.
Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de
Liberación Prolongada
» Las Cápsulas de LiberaciónProlongada de Dini-
trato de lsosorbida contienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSP
Identificación-El contenido finamente pulverizadode las
Cápsulasresponde a la prueba de Identificaciónen Dinitrato
de lsosorbida,Tabletas.Si se requiere la separación de inter-
ferencias,transferir una cantidad del contenido de las Cáp-
sulas finamente pulverizado,que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de dinitrato de isosorbida,a un tubo de
centrífu~a con tapón de vidrio, agregar 1O mL de solución
de hidroxido de sodio (1 en 250), agitar para humedecer el
polvo, agregar 15 ml de éter de petróleo y agitar nueva-
mente. Centrifus¡arla mezcla y transferir la fase superior a
un vaso de precipitados. Colocar en un congelador, a una
temperatura de aproximadamente -14º, el vaso de precipi-
tados y un embudo de vástago corto con un tapón de al~o-
dón previamente lavado con cloroformoy secado. Despues
de 30 minutos, filtrar la solución mientras permanece en el
congelador. Evaporarel disolventey secar el residuo al vacío
sobre cloruro de calcio durante 16 horas: el espectro de
absorción IRdel residuo así obtenido, disuelto en 0,4 mL de
cloroformoy determinado utilizandoceldas pareadas de
O,1 mm, muestra todas las bandas de absorción significati-
vas presentes en el espectro obtenido de una preparación
similara partir del residuo obtenido del ERDinitratode lso-
sorbida DiluidoUSP.Los picos principalesestán aproximada-
mente a 1650 cm-1, 1284 cm-1 y 1275 cm-1 (un doblete),
1106 cm-1 y 844 cm-1.
Dlsoluclón (711)-Proceder según se indica en el Método B
en FormasFarmacéuticasde LiberaciónRetardadaen Procedi-
miento, Aparato 1 y Aparato 2, excepto que se debe operar
el aparato en el medio ácido durante 1 hora en lugar de 2
horas y que se debe usar la Tablade Aceptación2 en Formas
Farmacéuticas de LiberaciónProlongadaen Interpretación.
USP 42
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempos: 2 horas; 4 horas y 8 horas.
Determinar la cantidad de C6HsN2Os disuelta usando el
siguiente método.
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de potasio 0,05 M y acetonitrilo
(52:48). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sis-
tema en Cromatografía(621)).
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 224 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Cromatografiaruna Soluciónestándar de ERDinitrato
de lsosorbidaDiluidoUSPen el mismo medio y registrar los
cromatogramas según se indica en el Procedimiento:el factor
de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviaciónestándar
relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de una porción filtrada de la solu-
ción en análisisy registrar los cromatogramas. Determinar la
cantidad de C6HsN2Os disuelta en comparación con una So-
lución estándar de ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSPen
el mismo medio y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-Losporcentajes de la cantidad declarada de
C6HsN2Os disuelta en los tiempos especificadosse ajustan a
la Tablade Aceptación2. [NOTA-Lostiempos de prueba da-
dos son acumulativos,comenzando con la primera hora en
el medio ácido.]
Tiempo (horas} Cantidad disuelta
2 entre 10% y 30%
4 entre 40% y 75%
8 no menos de 75%
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoraclón-
Soluciónamortiguadora-Disolver 15,4 g de acetato de
amonio en agua, agregar 11,5 mL de ácido acético glacial,
diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar para obtener una
solución con un pH de aproximadamente 4,7.
Fasemóvil-Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solución
amortiguadoray 550 ml de metanol. Enfriara temperatura
ambiente, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar, desgasifi-
car y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptituá del
Sistemaen Cromatografía(621)),
Soluciónde estándarinterno-Transferiruna cantidad de
nitroglicerinadiluida a un matraz volumétricoadecuado,
agregar una cantidad de metanol equivalente a aproximada-
mente el 60% del volumen del matraz, someter a ultraso-
nido durante 5 minutos y agitar por 30 minutos. Diluira
volumen con metanol para obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 3 mg de nitroglicerina
por mLy mezclar. Dejar que sedimente todo el material no
disuelto, filtrary almacenar el filtrado en un recipiente her-
mético.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente
125 mg de ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSPreciente-
mente mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase
móvil, agitar durante 30 minutos, diluir con Fasemóvil a
volumen y mezclar. Pipetear y transferir 1O mL de la solu-
ción resuftante a un matraz volumétricode 25 mLy agregar
4,0 mL de Soluciónde estándarinterno y 4 mL de Solución
amortiguadoradiluida (1 en 1O). Enfriara temperatura am-
biente, diluir con Fasemóvil a volumen y mezclar para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,25 mg de dinitrato de isosorbida por mL,
basada en la cantidad de ERDinitrato de lsosorbida Diluido
USPpesada y en el contenido declarado de dinitrato de
USP 42
isosorbida. Pasar una porción de esta solución a través de
un filtro con un tamano de poro de 0,45 µm.
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino el
contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una por-
ción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un ma-
traz volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente
30 mL de Fasemóvil y agitar manualmente la mezcla de
inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la forma-
ción de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido,
o romper los agregados con una barra mezcladora, o enti-
biar en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado, o
dejar en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen.
[NOTA-Siaún continúa la formación de grumos, desechar la
mezcla y, en su lugar, dispersar una porción de prueba, pe-
sada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1O de
Soluciónamortiguadoraen agua, calentando en un baño de
vapor durante 1 hora con agitación frecuente, y luego agre-
gar 15 mL de metano!.] A_gitardurante 30 minutos. Agregar
8,0 mL de Soluciónde estandarinterno, enfriar a temperatura
ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1O de Solución
amortiguadoraen agua, diluir con Fasemóvil a volumen y
mezclar. Filtrar una porción a través de un filtro de mem-
brana microporosa.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar las respuestas de los picos segun se indica en el
Procedimiento:la resolución, R, entre dinitrato de isosorbida
y nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de
los cocientes entre las respuestas de los picos no es más de
2%. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente 0,75 para dinitrato de isosorbida y 1,0 para ni-
troglicerina. Los tiempos de retención relativos para los mo-
nonitratos de isosorb1da, si estuvieran presentes, son
aproximadamente 0,38].
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de C6HsN2Osen la porción
de Cápsulas tomada, por la fórmula:
50C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de dinitrato
de isosorbida del ERDinitrato de lsosorb1da Diluido USP to-
mado para la Preparaciónestándar,y Ruy Rsson los cocien-
tes de respuesta de los picos obtenidos de la Preparaciónde
valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
Dinitrato de lsosorbida Diluido
C6HsN2Os 236, 14
D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-, dinitrate;
Dinitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol [87-33-2].
DEFINICIÓN
El Dinitrato de lsosorbida Diluido es una mezcla seca de
dinitrato de isosorbida (C6H8 N2O8) con Lactosa, Manitol o
excipientes inertes adecuados que permitan una manipu-
lacion segura. Puede contener hasta 1,0% de un estabili-
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2527
zante adecuado, como por ejemplo Fosfato de Amonio.
Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la
cantidad declarada de dinitrato de isosorbida (C6HsN2 O8).
Por lo general, contiene aproximadamente 25% de dini-
trato de isosorbida.
[PRECAUCIÓN-Manipular el dinitrato de isosorbida sin diluir
tomando las precauciones adecuadas, ya que es un explo-
sivo potente y puede explotar por percusion o por calor
excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente
pequeñas.]
IDENTIFICACIÓN
• A.
Soluciónmuestra: Transferir una cantidad de Dinitrato
de lsosorbida Diluido, equivalente a aproximadamente
50 mg de dinitrato de isosorbida, a un crisol de filtra-
ción de vidrio sinterizado de porosidad media y pasar a
través del mismo tres porciones de 5 ml de acetona.
Evaporar los extractos combinados a una temperatura
que no exceda de 35º, con ayuda de una corriente de
aire suave, y secar el residuo al vacío sobre cloruro de
calcio a temperatura ambiente durante 16 horas. Prepa-
rar una solución (1 en 40) del residuo así obtenido en
cloroformo.
Soluciónestándar: Una preparación similar del residuo
obtenido a partir de ERDinitrato de lsosorbida Diluido
USP
Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de
la Soluciónmuestra,determinado en una celda de
O,1 mm, presenta máximos solo a las mismas longitudes
de onda que el de la Soluciónestándar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Metanol y agua (6:94)
Solución B: Metanol y agua (50:50)
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Tabla1
llempo Soluclón A Soluclón B
(mln) (%) (%)
o 100 o
25 100 o
18 O 60 40
18 1 o 100
20 5 o 100
21 O 100 o
26 100 o
Diluyente: Metanol y agua (15:85)
Soluciónestándar: 0,25 mg/ml de dinitrato de isosor-
bida, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir una porción adecuada de ERDinitrato de lso-
sorbida Diluido USP, equivalente a 25 mg de dinitrato
de isosorbida, a un matraz volumétrico de 100 ml.
Agregar 1O ml de metanol y someter a ultrasonido. Di-
luir con Diluyentehasta completar el 60% del volumen
del matraz y someter a ultrasonido, agitando ocasional-
mente hasta disolver todos los sólidos. Diluir con Dilu-
yente a volumen.
Soluciónmuestra: 0,25 mg/ml de dinitrato de isosor-
bida, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir una porción adecuada de Dinitrato de lsosor-
bida Diluido, equivalente a 25 mg de dinitrato de iso-
sorbida, a un matraz volumétrico de 100 ml. A9regar
1O mL de metanol y someter a ultrasonido. Diluir con
Diluyentehasta completar el 60% del volumen del ma-
traz y someter a ultrasonido, agitando ocasionalmente
hasta disolver todos los sólidos. Diluir con Diluyentea
volumen.
2528 lsosorbida / MonografíasOficiales USP42

Sistema cromato9ráfico Análisis

0fer Cromatografla{621}, Aptitud del Sistema.) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Modo: HPLC Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
Detector: UV214 nm de Dinitratode lsosorbida Diluidotomada:
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
Velocidadde flujo: 3 ml/min
Volumende inyección: 75 µL ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Aptitud del sistema Soluciónmuestra
Muestra: Soluciónestándar rs =respuesta del pico de dinitrato de isosorbida
Requisitosde aptitud de la Soluciónestándar
Factorde asimetría: No más de 2,0 Cs = concentración de dinitrato de isosorbida,a
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0% partir de ERDinitratode lsosorbida Diluido
Análisis USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Cu = concentración de dinitrato de isosorbidaen la
Calcularel porcentaje de dinitrato de isosorbida Soluciónmuestra(µg/ml)
(C6HsN2Os) en la porción de Dinitrato de lsosorbida F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
Diluidotomada: Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. Umbralde in-
forme: 0,05%.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Tabla 2
ru respuesta del pico de dinitrato de isosorbida
=
de la Soluciónmuestra Criterios
rs = respuesta del pico de dinitrato de isosorbida de
de la Soluciónestándar Acepta-
Cs = concentración de dinitrato de isosorbida,a Tlempo clón,
partir de ERDinitratode lsosorbidaDiluido de Fadorde No más
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Retención Respuesta de
Cu = concentración de dinitrato de isosorbidaen la Nombre Relativo Relativa (%)
Soluciónmuestra(mg/ml) Compuesto relaciona-
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% do A de mononitrato
de isosorbida• 015 O 61 015
IMPUREZAS Mononitrato de
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS isosorbida• O 21 O 61 015
SoluciónA, Solución B, Fase móvil, Diluyentey Sis-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la Dinitrato de isosorbida 1O - -
Valoración. Cualquier impureza
Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de dinitrato individual no -
de isosorbida,que se prepara según se indica a conti- esoecificada 1O 010
nuación. Transferiruna porción adecuada de ERDini- lmourezas totales - - 1O
trato de lsosorbida DiluidoUSP,equivalente a 30 mg de •2-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol.
dinitrato de isosorbida,a un matraz volumétricode • 5-Nitratode 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol.
100 ml. Agregar 1O ml de metano! y someter a ultraso-
nido. Diluircon Diluyentehasta completar el 60% del PRUEBASESPECÍFICAS
volumen del matraz, someter a ultrasonido, agitando • PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
ocasionalmente,y diluir con Diluyentea volumen. Análisis: Secar al vacío sobre cloruro de calcio a tempe-
Solución estándar: 7,5 µg/ml de dinitrato de isosor- ratura ambiente durante 16 horas.
bida, a partir de Soluciónmadre del estándaren Criterios de aceptación: No más de 1,0%
Diluyente REQUISITOS
ADICIONALES
Solución de sensibilidad: 0,375 µ9/ml de dinitrato de • ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
isosorbida,a partir de Soluciónestandaren Diluyente im1Jermeables.
Solución muestra: 750 µ9/ml de dinitrato de isosor- • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
bida, que se prepara segun se indica a continuación. ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSP
Transferiruna cantidad adecuada de Dinitratode lsosor-
bida Diluido,equivalente a 37,5 mg de dinitrato de iso-
sorbida, a un matraz volumétricode 50 ml. Agregar
5 ml de metano!, mezclary someter a ultrasonido.
Agregar Diluyentehasta completar el 60% del volumen
del matraz y someter a ultrasonido, agitando ocasional- Dinltrato de lsosorbida, Tabletas
mente. Dejar que la solución se equilibre a temperatura
ambiente y diluir con Diluyentea volumen. DEFINICIÓN
Aptitud del sistema LasTabletasde Dinitrato de lsosorbida contienen no menos
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
[NOTA-Verla Tabla2 para los tiempos de retención de dinitrato de isosorbida(C6HsN2Os).
relativos.]
Requisitosde aptitud IDENTIFICACIÓN
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar Cambioen la redacdón:
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar • •A ...vsP4l
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde Muestra: Transferiruna cantidad adecuada de Tabletas
sensibilidad reducidas a polvo fino a un tubo de centrífuga con ta-
pón de vidrio. Agregar 1Oml de solución de hidróxido
USP42 Monografías Oficiales / lsosorbida 2529

de sodio (1 en 250), agitar para humedecer el polvo, Modo: HPLC

agregar 15 ml de hexano y agitar nuevamente. Centri- Detector: UV214 nm
fugar la mezclay transferir_
la fase superior a un ".'asode Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
precipitados.Evaporarel disolventey secar el residuo al Temperatura.de la columna: 30"
vacío sobre cloruro de calcio a temperatura ambiente Velocidadde flujo: 3 ml/min
durante 16 horas. Volumen.de inyección: .75 µl
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorciónIRde Aptitud del sistema
una soluciónadecuada en cloroformode la Muestra Muestra:· Soluciónestándar
presenta máximossolo a las mismas longitudesde onda Requisitosde aptitud
que el espectro de una pr_e~aración similar~el re~id_uo factor de asimetría: No más de 2,0
obtenido a partir de ERDm1tratode lsosorb1daDIiuido ,Desviaciónestánd.arrelativa: No más de 1,0%
USP. Análisis
Muestras: Soluciónestcíndary Soluciónmuestra
Agregar lo siguiente: Calcularel porcentajede la .cantidaddeclarada de dini-
trato de isosorbida(C;HsN2Os) en la porción de Table-
.tastomada:
.... B. Eltiempo de retención del pico p~~cipal,de la Solu;
ción muestracorresponde al de la So/uc,onestandar,segun Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)X 100
se obtienen en la Valoración
...,usP42
ru = respuesta del pico de dinitrato de isosorbida
VALORACIÓN de la Soluciónmuestra
:r5 = respuesta del pico de d.initratode isosorbida
Cambio en la redacdón: de la Soluciónestándar
Cs = concentraciónde dinitrato de isosorbida,a
• PROCEDIMIENTO partir de ERDinitratode lsosorbidaDiluido
.A.Solución
A: Metano!y agua (6:94) USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Solución B: Metano!y agua (50:50) :Cu = concentraciónnominal de dinitrato de
!fase móvil: Ver la Tabla1. isosorbidaen la Soluciónmuestra
(mg/mL)..,usP42
Criteriosde aceptación: 90,0o/o-110,0%
Tabla 1
nempo Soluc16n A Solución B PRUEBASDE DESEMPEÑO
Cmlnl (%) (%)
.o 100 o Cambio en la redacción:
25 100 o
18 O 60 40 (711)
• DISOLUCIÓN
18 1 o 100 Medio: Agua¡ 1000 ml
205 o 100 Aparato 2: 75_rpm
Tiempo: 45 mm
21 O 100 o Fase móvil: Metano!y sulfato de amonio O,1 M de pH
26 100 o 3,0 (1:1). [NOTA-Hacerajustes si fuera necesario(ver
Cromatografía(621},Aptitud del Sistema),usando acido
Diluyente: Metano!y agua (15:85) sulfúricopara cualquierajuste necesariodel pH.]
Solución estándar: 0,25 mg/ml de dinitrato de isosor- Solución estándar: Una concentraciónconocida de ER
bida, que se prepara según se indica a continuación. Dinitratode lsosorbidaDiluidoUSPen Medio
Transferiruna porción adecuada de ERDinitratode lso- Soluciones muestra: Pasaruna porción de la solución
sorbida DiluidoUSP,equivalentea una cantidad apro- en análisisa través de un filtro adecuado.
piada de dinitrato de isosorbida,a un matraz volum.é- Sistema cromatográfico
trico adecuado. Agregarmetano! hasta completar el ,:.terCromatografía(621},Aptitud del Sistema.)
10% del volumen del matraz y someter a ultrasonido. Modo: HPLC
Diluircon Diluyentehasta completar el 60% del volu- Detector: UV220 nm
men del matraz y someter a ultrasonido,agitando oca- Columna: 4,6 mm x ..._5..,usp42 cm; relleno L1
sionalmente hasta disolverlos sólidos.Enfriara tempera- Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
tura a,mbientey diluirco_nDiluyentea volumen. . . Volumende inyección: 20 µL
Solucion muestra: Nominalmente0,25 mg/ml de d1m- Aptitud del sistema
trato de isosorbida,que se prepara según se indica a Muestra: Soluciónestándar
continuación.Transferiruna porción aclecuadade:Table-- Requisitosde aptitud
tas reducidas.a polvofino (no menos de 10), equiva- Factorde asimetría: No más de 1,5
lente a 50 mg de dinitrato de isosorbida,a un matraz Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
volumétricoae 200 ml. Agregar 1Oml de metano!y Análisis
someter a ultrasonido.Diluircon Diluyentehasta com- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
pletar el 60% del volumen del matraz y someter a ulti:3- Calcularla cantidad disuelta de dinitrato de isosorbida
sonido, agitando ocasionalmentehasta disolverlos sóh- (C6H8N2O8), como porcentajede la cantidad
dos. Enfriara temperatura ambiente y diluircon declarada.
Diluyentea volumen. Pasarla solucióna través de un Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de-
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm y clarada de dinitrato de isosorbida(C61jsN2Os)
usar el filtrado. • UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION (905): Cum-
Sistema cromatográfico plen con los requisitos.
,:.terCromatograña(621},Aptitud del Sistema.)
2530 lsosorbida / MonografíasOficiales USP42

IMPUREZAS Tabla2
Criterios
:Agregarlo siguiente:· .de
Acepta-
ORGÁNICAS
•• IMPUREZAS Tiempo clón,
SoluciónA, Solución B, Fase móvil,.Diluyente·ySis- de Factor deNo más
tema cromatográfico: Procedersegún se indica.en la Retención Respuesta .de
Valoración. Nombre Relatlvo Relativa 1%\
Solución madredel estándar: 0,3 rng/ml·de dinitrato Compuestorelaciona-
de isosorbida,que se prepara según.se indicaa conti~ do A de mononitrato
nuación.Transferiruna porción adecuada de ER[?ini- de isosorbida• 015 O 61 02
trato de lsosorbi.da.DiluidoUSP,equivalentea una can- Mononitratode isosor-
tidad ~ropiada de dinitrato de isosorQida,a un matraz bidab O 21 O 61 02
volumetricoad.ecuado.Agregar.metanolhasta comple- Dinitrafodé isosorbida 10 -
tar el 10% del volumendel matraz y soÍtll.!tera ultraso- Cualquierproductode
nido. Diluircon Diluyentehasta completarel 60% .del
volumendel matraz y someter a ultrasonido,agitando degradaciónno espe-
cificado
- 10 0.2
ocasionalmentehasta disolverlos sólidos.Enfriara tem-
peratura ambiente }'diluir con Diluyentea.volumen.
Soluciónestándar: 7,5 µg/ml de dinitrato de isosor-
Productosde degrada-
ción totales - - 20
bida en Diluyente,a .partirde Soluciónmadredel • 2-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol:
estándar b 5-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol.

'Soluciónde sensibilidad: 0,375 µg/ml de dinitrato de

isosorbidaen Diluyente,a partir de Soluciónestándar
Solución muestra: Nominalmente750 !19/ml de dini-
:tratode isosorbida,que se prepara segun se .indicaa
continuación.Transferiruna porción.adecuadade Table-
tas reducidasa polvofino (no menos de 20), equiva,
.lentea 75 mg de dinitrato de isosorbida,.aun matraz
volumétricode 100 ml. Agregar1Oml de metanol y
someter a ultrasonido.Diluir.con Diluyentehasta com-
pletar el 60% del volumendel matraz y someter a ultra-
sonido, agitando ocasionalmente.Enfriara temperatura
ambiente y diluircon Diluyentea volumen. Pasarla so-
lucióna través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
Aptituddel sistema
Muestras: Soluciónestándary Solución.de sensibilidad
[NOTA-Verla Tabla2 para los tiempos de rett!nción
relativos.}
Requisitosde.aetitud
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
sensibilidad
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel P,Orcentaje
de cada producto de degradación
en la porción de Tabletastomada:
Resultado=(ru/rs)x (Cs/Cu)x. (1/F) x 100
ru = respuestadel pico de cada producto de
degradaciónde la Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de dinitrato de isosorbida
de la Soluciónestándar
•Cs = concentraciónde dinitrato de isosorbida,a
partir de ERDinitratode lsosorbidaDiluido
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
•Cu = concentraciónnominalde di.ni.trato de
isosorbidaen la Soluciónmuestra(µg/ml)
l = factor de res~uesta relativa·(ver la Tabla2)
Criteriosde aceptación: Verla Tabla2. Elumbral de
informees 0,1%.
1t.USP42
REQUISITOSADICIONALES
,cambioen la redacdón:
• ENVASADO Conservaren envasesbien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.•Almacenara temperatura ambiente contro-
lad,a.1,.usP42
• EsTANDARES USP (11)
DEREFERENCIA
ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSP
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas de
Liberación Prolongada
» Las Tabletas de Liberación Prolongada de Dini-
trato de lsosorbida contienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envasesbien
cerrados.
Etiquetado-Cuando se indica más de una prueba de Di-
solución,el etiquetado declara la prueba de Disoluciónusada
solo si no se emplea la Prueba1.
Estándares de referencia USP (11)-
ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSP
Identificación-Las Tabletasresponden a la prueba de
Identificaciónen Dinitrato de lsosorbida,Tabletas.Cuando se
requierala separaciónde interferencias,usar la técnica que
se proporcionaen la prueba de Identificaciónen Dinitrato de
lsosorbida,Cápsulasde LiberaciónProlongada.
Disolución (711 )-
PRUEBA1-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato2: 50 rpm.
Tiempos: 1, 2, 4 y 6 horas.
Determinarla cantidad de C6 H8N20s disuelta,empleando
el siguientemétodo.
Soluciónamortiguadorade pH 3,0-Agregar 6,6 g de sul-
fato de amonio, pesados con exactitud, a 500 ml ae agua.
Ajustarcon ácido sulfúrico1 N a un pH de 3,0.
Fasemóvil-Preparar una mezclafiltraday desgasificada
de metanol y Soluciónamortiguadorade pH 3,0 (50:50). Ha-
USP42
%libcrado=C,
. [e
% ltberado=
1 X---
· 1000x LC
900xJ00 [ C,+ --'
%Jiberado=--x
I000x LC
. 900xIOO [ C,,+ ( -x(C.+C,)
%1,berado=---X
l000xLC - 900
cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cro-
matografía(621)).
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de
onda UVy una columna de 5 mm x 25 cm rellena con ma-
terial L1. la velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo una Solución están-
dar de ERDinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo
Medio y registrar los cromatogramas según se indica en el
Procedimiento:el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la
desviación estándar relativa no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µl) de una porción filtrada de la solu-
ción en análisis y registrar los cromatogramas. Determinar la
cantidad de C6HsN2Osdisuelta en comparación con una So-
lución estándar de ERDinitrato de lsosorbida Diluido USP en
el mismo Medio, cromatografiado de modo similar.
Tolerancias-los porcentajes de la cantidad declarada de
C6HsN2Osdisuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tablade Aceptación2.
Tiempo (horas) Cantidad disuelta
1 entre 15% y 30%
2 entre 50% y 70%
4 entre 65% y 85%
6 no menos de 75%
PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-
quetado indica que el producto cumple con la Pruebade
Disolución2 de la USP.
Medio: fluido gástrico simulado de pH 1,2 (sin pepsina)
durante la primera hora, 900 ml; fluido intestinal simulado
de pH 7,5 (sin enzimas) durante las horas posteriores,
900 ml.
Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión heli-
coidal.
Tiempos: 1, 3, 6 y 12 horas.
Determinar la cantidad de dinitrato de isosorbida
(C6H9NO6)disuelta, empleando el siguiente método.
Soluciónamortiguadoray Fasemóvil-Preparar según se
indica en la Valoración.
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2531
x 9 üüxJOO
IOOOxLC
Fórmula 1
900xIOO] +~o
,, liberado
. en la
primera hora
Fórmula 2
(5xC,
)]+%1tberadoenla
.
' 900 primera hora
Fórmula 3
5 )] +%1tberadoenla
.
' primera hora
Fórmula 4
Soluciónestándar-Preparar dos soluciones, una en cada
Medio. Disolver en Medio una cantidad, pesada con exacti-
tud, de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuan-
titativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas,
con Medio para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 40 µg por ml.
Soluciónde prueba-Pasar 5 ml de la solución en análisis
a través de un filtro adecuado de 1O µm. Reemplazar el
Medio retirado en los tiempos de muestreo correspondientes
a las 3 y las 6 horas.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Proce-
der según se indica en la Valoración.Inyectar en el cromató-
grafo ía Soluciónestándary registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento:el factor de asimetría no es
mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µl) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje acumulado de dinitrato de isosorbida disuelto en cada
punto de recolección, corregido por las cantidades retiradas
en puntos de recolección previos (no corresponde para la
primera hora), del siguiente modo:
Porcentaje liberado en la primera hora (ver Fórmula7).
Porcentaje liberado en la tercera hora (ver Fórmula2).
Porcentaje liberado en la sexta hora (ver Fórmula3).
Porcentaje liberado en la duodécima hora (ver Fórmula
4).
en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solu-
ción de pruebay la Soluciónestándar,respectivamente; Cues
la concentración de la muestra, en µg por ml, en el tiempo
de recolección de muestra indicado; Cses la concentración,
2532 lsosorbida / MonografíasOficiales
en µg por mL, de la Soluciónestándar;900 es el volumen,
en mL, de Medio; 1000 es el factor de conversión de µg a
mg; 100 es el factor de conversión a porcentaje; LCes la
cantidad declarada, en mg, por Tableta; y 5 es el volumen,
en mL, de muestra tomada y de Medio reemplazado.
Tolerancias--Losporcentajes de la cantidad declarada de
C6HsN2Osdisuelta en los tiempos especificados se ajustan a
la Tablade Aceptación2.
Tiempo {horas) Cantidad disuelta
entre 5% y 25%
3 entre 30% y 50%
6 entre 50% y 80%
12 no menos de 75%
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoraclón-
Soluciónamortiguadora-Disolver 15,4 g de acetato de
amonio en agua, agregar 11,5 mL de ácido acético glacial,
diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar para obtener una
solución con un pH de aproximadamente 4,7.
Fasemóvil-Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solución
amortiguadoray 550 mL de metano!. Enfriar a temperatura
ambiente, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar, desgasifi-
car y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitu<Ídel
Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónde estándarinterno-Transferir una cantidad de
nitroglicerina diluida a un matraz volumétrico adecuado,
agregar una cantidad de metanol equivalente a aproximada-
mente el 60% del volumen del matraz, someter a ultraso-
nido durante 5 minutos y agitar por 30 minutos. Diluir a
volumen con metanol para obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 3 mg de nitroglicerina
por mL y mezclar. Dejar que sedimente todo el material no
di~u~lto, filtrar y almacenar el filtrado en un recipiente her-
met1co.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente
125 mg de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP reciente-
mente mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase
móvil, agitar durante 30 minutos, diluir con Fasemóvil a
volumen y mezclar. Pipetear y transferir 1O mL de la solu-
ción resultante a un matraz volumétrico de 25 mL y agregar
4,0 mL de Soluciónde estándarinterno y 4 mL de Solución
amortiguadoradiluida (1 en 1O). Enfriar a temperatura am-
biente, diluir con Fasemóvil a volumen y mezclar para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,25 mg de dinitrato de isosorbida por mL,
basada en la cantidad de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido
USP pesada y en el contenido declarado de dinitrato de
isosorbida. Pasar una porción de esta solución a través de
un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico
seco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase
móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato, para
evitar la formación de grumos. Si los grumos persisten, dis-
persar con ayuda de ultrasonido, romper los agregados con
una varilla mezcladora, entibiar en un baño de vapor man-
teniendo el matraz tapado o dejar en reposo el matraz hasta
que los grumos se disipen. [NOTA-Siaún persisten los gru-
mos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, una por-
ción de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una
dilución 1 en 1O de Soluciónamortiguadoraen agua, me-
diante calentamiento en un baño <fevapor durante 1 hora
con frecuente agitación, luego agregar 15 mL de metano!.]
Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Soluciónde
estándarinterno, enfriar a temperatura ambiente, agregar
USP 42
8 mL de una dilución 1 en 1O de Soluciónamortiguadoraen
agua, diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar. Pasar una
porción a través de un filtro de membrana microporosa.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Prf!Paraciónestándary
registrar las respuestas de los picos segun se indica en el
Procedimiento:la resolución, R, entre dinitrato de isosorbida
y nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviación estándar
relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de
los cocientes entre las respuestas de los picos no es más de
2%. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproxi-
madamente O,75 para dinitrato de isosorbida y 1,0 para ni-
troglicerina. Los tiempos de retención relativos para los mo-
nonitratos de isosorb1da, si estuvieran presentes, son
aproximadamente 0,38].
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de C6HsN2Osen la porción
de Tabletas tomada, por la fórmula:
50C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato
de isosorbida del ERDinitrato de lsosorb1da Diluido USP to-
mado para la Preparaciónestándar;y Ruy Rs son los cocien-
tes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Prepa-
ración de valoracióny la Preparaciónestándar,
respectivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas
Masticables
» LasTabletasMasticablesde Dinitratode lsosor-
bida contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERDinitrato de lsosorbida Diluido USP
,cambioen la redacdón:
ldentlflcacló11_;•Transferir .una cantidad adecuada de Ta-
bletas reducidas a polvo fino a un tubo .de centrífuga con
,tapón de vidrio. Agregar 1O ml de solución de hidróxido de
sodio (1 en 250), a.9.itarpara humedecer el polvo, luego
agregar 15 mL de ete.r de petróleo y_agitar nuevamente.
Centrifugar la mezcla y transferir la fase superior a un vaso
de precipitados. Evaporar el disolvente y secar el .residuo al
vac10 sobre cloruro de calcio anhidro a temperatura am-
biente durante 16 horas: el espectro de absorción IR de una
solución adecuada en cloroformo del residuo así obter:iido
presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda que
el de una preparación similiar del residuo obte.nido d~ ER
Dinitrato .de lsosorbida.Diluido USP.• ERR(o1-may-201s)Cuando se
requiera la separación de interferencias, usar la tecnica que
se proporciona en la prueba de Identificaciónen Dinitrato de
lsosorbida,Cápsulasde LiberaciónProlongada.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
USP42
Cambio en la redacdón:
Valoración-
Soluciónamortiguadora•--Disolver 15,4 g de acetato de
amonio en agua, agregar 11,5 mL de ácido acético glacial,
diluircon agua hasta l 000 mLy mezclarpara obtener una
solución.con un pH de aproximadamente4,7.
Fasemóvil-Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solución
amortiguadoray 550 mLde metano!. Enfriara temperatur~
ambiente, diluircpn agua hasta 1000 mL, mezclar,desgasifi-
car y filtrar. Hacer ajustessi fuera necesario(ver Aptituddel
Sistemaen Cromatografía(621}).
Soluciónde estándarinterno-Transferiruna cantidad de
nitroglicerinadiluida a un matraz volumétricoadecuado,
agregar una cantidad de metano! equivalentea aproximada-
mente el 60% del volumen del matraz, someter a ultraso-
nido durante 5 minutosy agitar durante 30 minutos. Diluir
a volumen con metano! para obtener una solucióncon una
concentraciónde aproximadamente3.mg de nitroglicerina
por mLy mezclar.Dejarque sedimente todo el material no
disuelto,filtrary almacenarel filtrado en un redpiente her-
mético.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente
125 mg de ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSPreciente-
mente mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volu-
métrico de 50 ml, agregar aproximadamente30 ml de Fase
móvil, agitar durante 30 minutos, diluircon Fasemóvil a
volumen y mezclar.Pipeteary transferir1O mLde la solu-
ción resultantea un matraz volumétricode 25 ml y agregar
4,0 ml de Soluciónde estándarinternoy 4 mL de Solución
amortiguadoradiluida (1 en 1O). Enfriara temperatura am-
biente, diluircon Fasemóvil a volumen y mezclarpara obte-
ner una solucióncon una concentraciónconocida de aproa
ximadamente 0,25 mg de dinitrato de isosorbidapor ml,
basada en la cantidaá de ERDinitratode lsosorbidaDiluido
USPpesada y en el contenido declarado de dinitrato de
,isosorbida.Pasar una porción de esta solucióna través de
un filtro con un tamano de poro de 0,45 µm.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafode líquidoscon un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellenacon material Ll. La
velocidadde flujo es de aproximadamente1 ml por mi-
nuto. Inyectaren el cromatógrafola PrtyJaraciónestándary
registrar las respuestasde los picos segun se indica en el
Procedimiento:fa resolución,R, entre dinitrato de isosorbida
y nitroglicerinano es menor de 2,0 y la desviaciónestándar
relativapara inyeccionesrepetidas, determinada a partir de
'loscocientes entre las respuestas de los picos no es más de
2%. [NOTE-Lostiempos de retención relativosson aproxi-
madamente 0,75 para dinitrato de isosorbiday 1,0 para ni-
troglicerina.Lostiempos de retención relativospara los mo-
nonitratos de isosorb1da,si estuvieranpresentes, son
aproximadamente0,38.]e ERRco1-may-201s)
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 TabletasMasticables.Transferiruna porción
del polvo, pesada con exactitud, que equivalgaaproximada-
mente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida,a un matraz
volumétricoseco de 50 ml, agregar aproximadamente
30 mL de Fasemóvil y agitar manualmente la mezclade
inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la forma-
ción de grumos persiste,dispersarcon ayuda de ultrasonido,
romper los agregados con una varillamezcladora,entibiar
en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado o dejar
en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen.
[NOTA-Siaún persiste la formación de grumos, desechar la
mezclay dispersar, en su lugar, una porción de prueba, pe-
sada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1O de
Soluciónamortiguadoraen agua calentándolaen un baño de
vapor durante 1 hora con agitaciónfrecuente, luego agre-
gar 15 ml de metano!.]A9itardurante 30 minutos.Agregar
8,0 ml de Soluciónde estandarinterno, enfriara temperatura
ambiente, agregar 8 mL de una dilución1 en 1O de Solución
amortiguadoraen agua, diluira volumen con Fasemóvil y
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2533
mezclar.Pasar una porción a través de un filtro de mem-
brana microporosa.
Procedimient~•lnyectar por separado en el cromató-
grafo volúmenesiguales(aproximadamente20 µL) de la Pre-
paraciónestándary de la Preparaciónde valoración,registrar
los cromatogramasy medir fas respuestasde los picos prin-
cipales.• ERRco1-may-2018)Calcularla cantidad, en mg, de
C6HsN 20 8 en la porción de TabletasMasticablestomada, por
la fórmula:
50C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración,en mg por mL, de dinitrato
de isosorbidadel ERDinitratode lsosorb1daDiluidoUSPto-
mado para la Preparaciónestándar;y Ruy Rsson los cocien-
tes de respuesta correspondientesa los picos obtenidos de
la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respec-
tivamente.
Dinitrato de lsosorbida, Tabletas
Sublinguales
» Las Tabletas Sublinguales de Dinitrato de lso-
sorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de C6HsN20s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envasesbien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSP
'Cambio en la redacdóm
ldentlflcaclón_;•Transferir una cantidad adecuada de Ta-
bletas reducidasa polvo fino a un tubo de centrífuga con
tapón de vidrio.Agregar 10 mL de soluciónde hidróxidode
sodio (1 en 250), 3:9.itarpara humedecer el.polvo, luego
agregar 15 ml de eter de petróleo y agitar nuevamente.
Centrifugarla mezclay transferirla fase superior a un vaso
de precipitádos.Evaporarel disolventey secar .elresiduo al
vac10sobre cloruro de calcioanhidro a temperatura am-
biente durante 16 horas: el espectro de absorciónIRde una
soluciónadecuada en cloroformodel residuo así obtenido
presenta máximossolo a las mismas longitudesde onda que
el de una preparaciónsimiliardel residuo obtenido de ER
Dinitratode lsosorbidaDiluidoUSP.e ERR(o1-may-201s)
Desintegración (701): 2 minutos, determinado según se
indica en TabletasSublinguales.
Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada(711)-
Medio: agua; 900 mL.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 20 minutos.
Fasemóvil-Preparar una mezclafiltraday desgasificada
adecuada de sulfato de amonio O,1 M de pH 3,0 y metano!
(50:50).
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equi-
par un cromatógrafode líquidoscon un detector a 220 nm
y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellenacon material L1.
Lavelocidadde flujo es de aproximadamente 1,0 ml por
minuto. Inyectaren el cromatógrafo la Soluciónestándary
registrarel cromato9rama según se indica en Proce_din:,fento:
el factor de asimetriano es mayor de 1,5 y la desv1ac1on
estándar relativapara inyeccionesrepetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales(aproximadamente20 µL) de la Solución
2534 lsosorbida / MonografíasOficiales USP 42

estándary una alícuotafiltrada de la solución en análisis, agua, diluircon Fasemóvila volumen y mezclar. Pasar una
registrar los cromatogramasy medir las respuestas corres- porción a través de un filtro de 0,45 µm.
pondientes a los picos principales.Calcularla cantidad di- Procedimiento-.:.•1nyectar por separado en el cromató-
suelta de C6H8N2Osen comparación con una Soluciónestán- grafo volúmenes.iguales (aproximadamente20 µL) de la Pre-
dar de concentración conocida de ERDinitratode lsosorbida ara.ciónes.tándary de la Preparaci.ó~
DiluidoUSPpreparada y cromatografiadade manera similar. 'P. de va/o.
ración.
, .r·e.gist.
rar
'loscromatogramasy medir las respuestasde los picos prin-
Tolerancias-Nomenos de 80% (Q) de la cantidad decla- cipales.• ERR(01-may-2018)Calcularla cantidad, en mg, de
rada de C6H8N2Osse disuelveen 20 minutos. C6HsN2Os en la porción de Tabletastomada, por la fórmula:
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos. 50C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración,en mg por mL, de dinitrato
Cambioen la redacdón: de isosorbidadel ERDinitratode lsosorb1daDiluidoUSPto-
mado para la Preparación estándar,y Ruy Rs son los cocien-
Valoraclón- tes de respuesta correspondientesa los picos obtenidos de
So/uciónamortiguadora•--Oisolver 15,4 g de acetatode. la Preparaciónde valoración
y la Preparación estándar,respec-
amonioen agua,agregar11,5 mL de ácidoacéti.co glacial,. tivamente.
diluircon aguahasta1000 mLy mezclarparaobteneruna
solución con un pH de aproximadamente 4,7,
,Fasemovil---Mezclar 350 mLde agua,.1()0.mLde Solución
amortiguadora y 550 mL de metano!.Enfriar. a temperatura
ambiente,diluir conaguahasta1000 ml, mezclar,desgasifi- Mononitrato de lsosorbida Diluido
cary filtrar.Hacerajustes sifueranecesario(verAptituddel
Sistemaen Cromatografía {621)) .
.Soluciónde estándarinterno-Transferir unacantidadde
nitroglicérina diluida.aun.matrazvolumétrico adecuado,
agregarunacantidadde metano!equivalente a aproximada-
menteel 60% d.elvolumendel matraz,sometera ultraso- C6H9NO6 191,14
nidodurante5 minutosy agitardurante30 minutos.Diluir D-Glucitol,1,4:3,6-dianhydro-,5-nitrate.
a volumencon metanolparaobtenerunasolución conuna 5-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol [16051-77-7].
concentración d.eaproximadamente 3.mg de nitroglicerina
.por mLy mezclar.Dejarquesedimente todo el materialno » El Mononitrato de lsosorbida Diluido es una
disuelto,filtrary almacenar el filtradoen un redpienteher- mezcla seca de mononitrato de isosorbida
mético.
.Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente
(C6H9N0 6) con lactosa u otros excipientes ade-
125 mg de ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSPreciente- cuados que permitan una manipulación segura.
mentemezclado,pesados conexactitud,.aun matraz. volu- Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
métricode 50 mL, agregaraproximadamente 30 ml de Fase de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
móvil,agitardura.nte30 minutos,diluircon Fasemóvila mononitrato de isosorbida (C6H9N06),
volumeny mezclar.Pipeteary transferir .1OmL de la.solu- [Precaución-Manipular el mononitrato de iso-
ció.nresuítante a un matrazvolumétrico de..25mLy agregar
4,0 mL de Soluciónde estándarinternoy 4 mL de Solución sorbida sin diluir con las precauciones debidas,
amortiguadora diluida(1 en 1O). Enfriara temperatura am- dado que es un explosivo potente y puede ex-
biente,diluircon Fasemóvila volumeny mezclarparao.bte- plotar por percusión o por calor excesivo. Solo
ner una.solución .conuna.concentración conocidade aproa deben aislarsecantidades extremadamente
ximadan,ente 0,25 njg de dinitratode isosorbida por mL,.
basadaen la cantidadde ERDinitratode.lsosorbida Diluido pequeñas.]
USPpesaday en· el contenido declarado de dinitratode Envasadoy almacenamient0-Conservaren envases im-
:isosorbida;
Pasaruna.porción de estasolucióna travésde permeables.Almacenara una temperatura entre 20° y 30°.
un filtroconun tamanode porode.0,45 µm.
Estándares de referencia USP (11)-
Sistemacromatográfico (verCromatografía \621 ))-Equipar ERlsosorbidaUSP
un cromatógrafo de líquidosconun.detector.a220 nm y [NOTA-Los siguientes Estándaresde Referenciason mez-
una columna de 4 mm x 25 cm rellenaconmaterialU. la clas secas de un componente activo con excipientesadecua-
velocidadde flujo esde aproximadamente 1 mL por mi- dos que permitan una manipulaciónsegura. Para aplicacio-
riuto.Inyectaren el cromatógrafo la Preparación estándar y nes cuantitativas,calcular la concentracióndel componente
registrarlasrespuestas de lospicossegunseindicaen el activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.]
.Procedimiento:la resolución, R, entredinitratode isosorbida ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSP
y nitroglicerinano esmenorde 2,0.y la desviadónestándar ERMononitrato de lsosorbidaDiluidoUSP
relativaparainyecciones repetidas, determinada a partirde ERCompuesto RelacionadoA de Mononitrato de lsosorbida
loscocientes entrelasrespuestas de lospicosno esmásde DiluidoUSP
2%. [NOTE-Lostiemposde retenciónrelativos sonaproxi- 1,4:3,6-Dianhidro-D-glucitol 2-nitrato.
madamente0,75 paradinitratode isosorbida y 1,0 parani- C6H9NO6191,14
troglicerina.Lostiemposde.retención relativos paralosmo-
nonitratos de isosorb1da, si.estuviera.n presentes; son Identificación-
aproximadamente 0,38.J• ERR.(01-may,-201s¡ A: Agitar una cantidad del artículo, equivalente aproxi-
Preparación de valoración-Pesary reducir a polvo fino no madamente a 25 mg de mononitrato de isosorbida,con
menos de 20 Tabletas.Transferira un matraz volumétricode 1OmL de acetona durante 5 minutos. Filtrar,evaporar hasta
50 mL una porción de polvo, pesada con exactitud, que sequedad a una temperatura inferiora 40º y secar el residuo
equivalgaaproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de iso- al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas: el
sorbida, agregar aproximadamente 30 mL de Fasemóvily espectro de absorción IRde una dispersiónen bromuro de
agitar durante 30 minutos. Agregar8,0 mL de Soluciónde potasio preparada a partir del residuo así obtenido presenta
estándarinterno,enfriar a temperatura ambiente, agregar máximossolo a las mismas longitudes de onda que la de
8 mL de una dilución 1 en 1O de Soluciónamortiguadora en
USP42
una preparación similara partir del residuo así obtenido de
ERMononitrato de lsosorbida DiluidoUSP.
B: Eltiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de fa Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del cromatograma de la Preparaciónestándar, según se
obtienen en la Valoración.
Compuestos relacionados-
PRUEBA1-
Adsorbente:una capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm de espesor.
Soluciónestándar 7-Pesar con exactitud una cantidad de
ERlsosorbida USPy diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,0125 mg de isosorbida por ml.
Soluciónestándar 2-Pesar con exactitud una cantidad de
ERlsosorbida USPy diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,025 mg de isosorbidapor ml.
Soluciónestándar 3-Pesar con exactitud una cantidad de
ERlsosorbida USPy diluir cuantitativamente con alcohol ab-
soluto, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,para ob-
tener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,05 mg de isosorbida por ml.
Soluciónde prueba-Transferir a un recipiente adecuado
una porción, pesada con exactitud, de Mononitrato de lso-
sorbida Diluido,equivalente aproximadamente a 200 mg de
mononitrato de isosorbida,agregar 20,0 ml de alcohol ab-
soluto, someter a ultrasonido durante 1O minutos y luego
centrifugar. Emplearel sobrenadante.
Volumende aplicación:20 µL.
Fasemóvil: una mezcla de alcohol absoluto y tolueno
(8:2).
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía
en Capa Delgada en Cromatografía(621). Después del desa-
rrollo, secarla placa con aire tibio durante aproximada-
mente 1O minutos, sumergir la placa en una solución que se
prepara disolviendo1,25 g de permanganato de potasio y
10,0 g de hidróxido de sodio en 500 ml de agua (recién
preparada para cada placa) y calentar a 105º durante 5 mi-
nutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a
partir de la Soluciónde prueba cuyo valor RFse corresponda
con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones
estándar no es más intensa que la mancha en el cromato-
grama obtenido a partir de la Soluciónestándar 3: no se
encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual.Si
la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solu-
ción de prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida
a partir de la Soluciónestándar 3, volver a diluir la Solución
de prueba con alcohol absoluto (1 :1), repetir la prueba y
comparar la intensidad de la mancha de isosorbidaen fa
Soluciónde prueba diluida con la intensidad de las manchas
obtenidas a partir de las Solucionesestándar, corrigiendo el
nivel del porcentaje para la dilución adicional de la Solución
de prueba.
PRUEBA2-
Fasemóvil, Soluciónde resolucióny Sistemacromatográ-
fíco-Proceder según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar de compuestorelacionadoA de mononi-
tr_'!todeJsosorbida-Preparar seg~n se indica en la Prepara-
ct0n estandar de compuestorelacionadoA de mononitrato de
isosorbidaen la Valoración.
Soluciónmadre del estándar de dinitrato de isosorbida-
Disolveren metano! una cantidad, pesada con exactitud, de
ERDinitrato de lsosorbidaDiluidoUSP,someter a ultraso-
nido, entibiando si fuera necesario,y diluir cuantitativa-
r:iente con metano!, y si fuera necesario en dilucionessuce-
sivas, para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente O,125 mg de dinitrato de
isosorbidapor ml.
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2535
Soluciónestándar-Transferir una cantidad de ERMononi-
trato de lsosorbida DiluidoUSP,pesada con exactitud, a un
matraz volumétrico adecuado. Disolveren agua, agregar
cuantitativamente un volumen de Soluciónestándar de com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbiday un volu-
men de Soluciónmadre del estándar de dinitrato de isosorbida
y diluir a volumen con agua para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 2,0 mg
de mononitrato de isosorbidapor ml, 0,005 mg de com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbida por ml
y 0,005 mg de dinitrato de isosorbida por ml. Filtraruna
porción de la solución, desechando los primeros ml del fil-
trado.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración,pre-
parada según se indica en la Valoración.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de los picos principales.Calcularel
porcentaje de compuesto relacionadoA de mononitrato de
1sosorbiday de dinitrato de isosorbidacon respecto a la
cantidad de mononitrato de isosorbidaen la porción de Mo-
nonitrato de lsosorbida Diluidotomada, por la fórmula:
100(CV/W)(ru / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbidao dini-
trato de isosorbida,según corresponda, en la Soluciónestán-
dar; V es el volumen, en ml, de la Soluciónde prueba; W es
la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbidaen la por-
ción de Mononitrato de lsosorbidaDiluidousado para pre-
parar la Soluciónde prueba, basada en la cantidad declarada;
y ru y rs son las áreas de los picos de los componentes
correspondientes obtenidos a partir de la Soluciónde prueba
y de la Soluciónestándar, respectivamente:no se encuentra
más de 0,25% del compuesto relacionadoA de mononitrato
de isosorbida;y no se encuentra más de 0,25% de dinitrato
de isosorbida.Calcularel porcentaje de cada una de las de-
más impurezas (a excepción del compuesto relacionadoA
de mononitrato de isosorbidao dinitrato de isosorbida)en
la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluidotomada,
por la fórmula:
1OO(r;/ r,)
en donde r;es el área del pico para cada una de las demás
impurezas obtenidos a partir de la Soluciónde prueba; y r, es
la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra
más de 0,5% de impurezas totales, incluyendo el com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbiday dini-
trato de isosorbida;y no se encuentra más de 0,5% de im-
purezas totales, teniendo en cuenta los resultados de la
Prueba 1 y de la Prueba2.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metano] (95:5). Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621 )).
Preparaciónestándar-Transferir una cantidad, pesada con
exactitud, de ERMononitrato de lsosorbida DiluidoUSPa
un matraz volumétrico adecuado, disolveren agua, agregar
un volumen de metano! equivalente al 4% del volumen del
matraz y diluir a volumen con agua para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
2,0 mg de mononitrato de isosorbida por ml.
Preparaciónestándar de compuestorelacionadoA de mono-
nitrato de isosorbida-Disolver en metano! una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ERCompuesto RelacionadoA de
Mononitrato de lsosorbida DiluidoUSPy diluir cuantitativa-
mente con metanol, y si fuera necesario en dilucionessuce-
sivas, para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1,0 mg de compuesto
relacionadoA de mononitrato de isosorbida por ml. Diluir
cuantitativamente una porción de esta solución con agua
2536 lsosorbida / MonografíasOficiales
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,05 mg por ml.
Soluciónde resolución-Transferir10,0 mL de Preparación
estándarde compuestorelacionadoA de mononitrato de iso-
sorbida, 1,0 mL de Preparaciónestándary 4,0 mL de metano!
a un matraz volumétrico de 100 mL,y diluir a volumen con
agua. Filtraruna porción de la solucion, desechando los pri-
meros mL del filtrado.
Preparaciónde valoración-Transferir una cantidad, pesada
con exactitud, de Mononitrato de lsosorbida Diluido,equi-
valente a 100 mg de mononitrato de isosorbida,a un ma-
traz volumétrico de 50 mL, disolveren aproximadamente
25 mL de agua, agregar 2 mL de metano!, diluir a volumen
con agua y mezclar. Filtraruna porción de la solución, dese-
chancfolos primeros mL del filtrado.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto, que se aumenta a 3,0 mL por minuto aproximada-
mente a los 8,5 minutos para garantizar la elución completa
del pico de mononitrato de isosorbida.Inyectar en el cro-
matógrafo la Soluciónde resolucióny registrar el cromato-
grama según se indica en el Proceáimiento:los tiempos de
retención relativosson de aproximadamente 0,8 para el
compuesto relacionadoA de mononitrato de isosorbida,
1,0 para mononitrato de isosorbiday 4, 1 para dinitrato de
isosorbida;y la resolución,R, entre el compuesto relacio-
nado A de mononitrato de isosorbiday mononitrato de iso-
sorbida no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar relativa
para inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
ProcedimientHnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromato!¡lramasy medir las áreas de los picos de mononi-
trato de 1sosorbida.Calcularla cantidad, en mg, de mononi-
trato de isosorbida(C6H9NO6) en la porción de Mononitrato
de lsosorbidaDiluidotomada, por la fórmula:
CV(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de mononi-
trato de isosorbidaen la Preparaciónestandar;V es el volu-
men, en mL, de la Preparaciónde valoración;y ru y rs son las
áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparaciónde
valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
Mononitrato de lsosorbida, Tabletas
» Las Tabletas de Mononitrato de lsosorbida con-
tienen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
mononitrato de isosorbida (C6H9N06),
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenara una temperatura entre 20º y 30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlsosorbida USP
[NOTA-Lossiguientes Estándaresde Referenciason mez-
clas secas de un componente activo con excipientesadecua-
dos que permitan una manipulaciónse9ura. Para aplicacio-
nes cuantitativas,calcular la concentración del componente
activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.]
ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSP
ERMononitrato de lsosorbida DiluidoUSP
ERCompuesto RelacionadoA de Mononitrato de lsosorbida
DiluidoUSP
USP 42
1,4:3,6-Dianhidro-D-glucitol 2-nitrato.
C6H9NO6 191,14
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa
Delgada(201)-
Soluciónde prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo, pesada
con exactitud, equivalente aproximadamente a 120 mg de
mononitrato de isosorbida,a un recipiente adecuado, agre-
gar 50,0 mL de alcohol absoluto, someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos y centrifugar. Diluircuantitativamente el
sobrenadante (1O en 50) con alcohol absoluto.
Soluciónestándar:una solución de ERMononitrato de lso-
sorbida DiluidoUSPen alcohol absoluto que contenga
0,5 mg de mononitrato de isosorbidapor ml.
Volumende aplicación:20 µL.
Fasemóvil: una mezcla de cloroformoy metano! (95:5).
Reactivopara rociado-Disolver 1 g de almidón soluble en
100 ml de agua en ebullición.Enfriar,agregar 0,5 g de yo-
duro de potasio y mezclar para disolver.
Procedimiento-Examinarla placa bajo luz UVde longitud
de onda corta, marcando cualquier mancha observada. Vi-
sualizarlos nitratos en la placa rociando con el Reactivopara
rociadoe iluminando con luz UVde longitud de onda corta
durante aproximadamente 1O minutos. Elmononitrato de
isosorbiday otros nitratos aparecen como una mancha vio-
leta sobre un fondo de color blanco a violeta claro.
B: Eltiempo de retención del pico principalen el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 mL, desgasificado.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 15 minutos.
Determinar la cantidad de C6H9NO6 disuelta empleando el
siguiente método.
Fasemóvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Transferir 20 mg, pesados con exacti-
tud, de ERMononitrato de lsosorbida DiluidoUSPa un ma-
traz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Medioy
mezclar bien. Transferir20,0 mL de esta solución a un ma-
traz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Medioy
mezclar bien.
Soluciónde prueba-Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm, desechando los primeros ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Proce-
der según se indica en la Valoración.Inyectar en el cromató-
grafo la Soluciónestándary registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar relativa
para inyeccionesrepetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Procedersegún se indica en la Valoración.
Calcularel porcentaje de C6H9NO6 disuelto, por la fórmula:
ru xCs x900xl00
r_,xLC
en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solu-
ción de pruebay la Soluciónestándar,respectivamente;Cses
la concentración, en mg por mL, de la Soluciónestándar;
900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de
conversión a porcentaje; y LCes la cantidad declarada, en
mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C6H9NO6 se disuelveen 15 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos de Uniformidadde Contenido.
USP42
Compuestos relacionados-
PRUEBA
1-
Adsorbente,Soluciónestándar1, Soluciónestándar2, So-
luciónestándar3, Volumende aplicacióny Fasemóvil-Prepa-
rar según se indica en Compuestosrelacionados, Prueba1 en
Mononitratode lsosorbidaDiluido.
Soluciónde prueba-Pesary reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas.Transferira un recipiente adecuado una
porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproxi-
madamente a 100 mg de mononitrato de isosorbida,agre-
gar 20,0 ml de alcohol absoluto, someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos y centrifugar. Emplearel sobrenadante.
Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía áreas de los picos de la impureza correspondiente obtenidas
en CapaDelgadaen Cromatografía (621). Después del desa- a partir de la Soluciónde pruebay la Soluciónestándar,res-
rrollo, secar la placa con aire caliente durante aproximada-
mente. 1O r:ninutos,sumergir la placa en una solución prepa-
rada d1solv1endo1,25 g de permanganato de potasio y
10,0 g de hidróxido de sodio en 500 mL de agua (recién
preparada para cada placa), y calentar a 105º durante 5
minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenida a
partir de la Soluciónde pruebacuyo valor RFse corresponda
con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluc,ones
estándarno es más intensa que la mancha en el cromato-
grama obtenida a partir de la Soluciónestándar3: no se
encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual.Si
l~,mancha en el cron:iatog_rama obtenida a partir de la Solu-
c,on de pruebaes casi tan intensa como la mancha obtenida
a partir de la Soluciónestándar3, volver a diluir la Solución
de prueba(1:1) con alcohol absoluto, repetir la prueba y
comparar la intensidad de la mancha de isosorbidaen fa
Soluciónde pruebadiluida con la intensidad de las manchas
obtenidas a partir de las Solucionesestándar,corrigiendo el
nivel de porcentaje para la dilución adicional de la Solución
de prueba.
PRUEBA 2-
Fasemóvily Soluciónde resolución-Procedersegún se in-
dica en la Valoración.
Soluciónmadredel estándardel compuestorelacionadoA
de mononitratode isosorbida--Disolver en metanol una canti- de 0,45 µm o menor y usar el filtrado.
dad, pesada con exactitud, de ERCompuesto RelacionadoA
de Mononitrato de lsosorbidaDiluidoUSPy diluir cuantitati-
vamente con metanol, y si fuera necesario en dilucionessu-
cesivas,para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente O,1 mg de compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbidapor ml.
Soluciónmadredel estándarde dinitratode isosorbida-
Disolveren metano! una cantidad, pesada con exactitud, de
ERDinitratode lsosorbidaDiluidoUSPy diluir cuantitativa-
mente con metanol, y si fuera necesario en dilucionessuce-
sivas, para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente O,1 mg de dinitrato de
isosorbidapor ml.
Soluciónestándar-Transferiruna cantidad, pesada con
exactitud, de ERMononitrato de lsosorbidaDiluidoUSPa
un matraz volumétricoadecuado. Disolveren agua, agre_sar
cuantitativamente un volumen de Soluciónmadredel estan-
dar del compuestorelacionado A de mononitratode isosorbida no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
y un volumen de Soluciónmadredel estándarde dinitratode
isosorbida,y diluir a volumen con agua para obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente O,1 mg de mononitrato de isosorbidapor mL,
0,0005 mg del compuesto relacionadoA de mononitrato de
isosorbidapor mLy 0,0005 mg de dinitrato de isosorbida
por ml. Filtraruna porción de la solución, desechando los
primeros mL del filtrado.
Soluciónde prueba-Usar la Preparación de valoraciónpre- bida (C6H9NO6)
parada según se indica en la Valoración. ' fórmula:
Sistema,cromatogr~fic? (ver Cromatografía (621 )}-Equipar
un cromatografo de hqu1doscon un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La_velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolución
Monografías Oficiales/ lsosorbida 2537
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento:la resolución,R, entre el compuesto relacionadoA
de mononitrato de isosorbiday mononitrato de isosorbida
no ~s menor ~e 1,5. Inyectar en el crom~tógrafo la Solución
estandary registrar el cromatograma segun se indica en el
Procedimiento: la desviaciónestándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 10% para los picos del com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbiday de di-
nitrato de isosorbida.
~rocedim!ento-lnyecta!por separado en el cromatógrafo
volumenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba,registrar los cromatogra-
mas y medir las áreas de los picos principales.Comparar las
pectiva~ente. El área promedio ~el pico de la,impureza en
la So/uc,onde pruebaes menor o igual que el area promedio
del pico correspondiente en la Soluciónestándar:no se en-
cuentra más de 0,5% del compuesto relacionadoA de mo-
nonitrato de isosorbida;y no se encuentra más de O5% de
dinitrato de isosorbida. '
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y metano! (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptituddel Sistemaen Cromatografía (621 )).
Soluciónde resolución-Preparar una solución de ERMo-
n_onitratode lsosorbida DiluidoUSPy ERCompuesto Rela-
cionado A de Mononitrato de lsosorbida DiluidoUSPcon
una concentración de 0,0005 mg de mononitrato de isosor-
bida y del compuesto relacionadoA de mononitrato de iso-
sorbida por ml.
Preparación estándar-Disolveren agua una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ERMononitrato de lsosorbida Diluido
USPY.diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario
en dilucionessucesivas,para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente O,1 mg de
mononitr~~ode iso~orbidap~r ml. Pasar una porción de
esta soluc1ona traves de un filtro con un tamaño de poro
Preparación de valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferira un matraz volumétricode
200 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, equi-
vale~te aproximadamente a 20 mg de mononitrato de iso-
sorb1da,agregar 100 mL de agua y someter a ultrasonido
durante aproximadamente 1O minutos. Diluira volumen
con agua y mezclar. Pasar una porción de esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm o
menor y usar el filtrado.
Sistemacromatográfico (ver Cromatografía (621 )}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolución
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento:la resolución,R, entre el compuesto relacionado A
de mononitrato de isosorbiday mononitrato de isosorbida
ciónestándary registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento: la desviaciónestándar relativapara inyec-
ciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ciónestándary de la Preparación de valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcularla cantidad, en mg, de mononitrato de isosor-
en la porción de Tabletastomada, por la
200C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de mononi-
trato de isosorbidaen la Preparación estandar;y ruy rsson
2538 lsosorbida / MonografíasOficiales
I~~ respuestas ~~ los picos obtE:~idos~ partir de la Prepara-
C1onde valorac,ony la Preparac,onestandar,respectivamente.
Mononitrato de lsosorbida, Tabletas de
Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
LasTabletasde LiberaciónProlongada de Mononitrato de
lsosorbidacontien~n no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de mononitrato de iso-
sorbida (C6H9NO6)-
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBADEIDENTIFICACIÓN
PORCROMATOGRAFÍA
ENCAPA
DELGADA(201)
Soluc_iónestán~ar: 0,5 mg/ml de mononitrato de iso-
sorb1da,a partir de ERMononitrato de lsosorbidaDi-
luido USPen alcohol absoluto
Solución madre de la muestra: Agregar 50,0 ml de
alcohol absoluto a una porción de polvo, a partir de no
m~nos de 20 Ta~letas,en un recipiente adecuado, no-
!11mal~enteequivalente a 120 mg de mononitrato de
1sosorb1da,someter a ultrasonido durante 1O minutos y
centrifugar.
Solución muestra: Transferir1O ml de sobrenadante de
la Soluciónmadre de la muestraa un matraz volumétrico
de 50 ml y diluir con alcohol absoluto a volumen.
Sistema cromato9ráfico
Volumende aphcación: 20 µL
Fase móvil: Cloroformoy metanol (95:5)
Solución reveladora: Disolver1 g de almidón soluble
en 100 ml de agua en ebullición.Enfriary agregar
0,5 g de yoduro de potasio.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Observar la placa bajo luz UVde longitud de onda
corta, marcando las manchas observadas.Visualizar
los nitratos en la placa rociando con Soluciónrevela-
dora e iluminando con luz UVde longitud de onda
corta durante 1O minutos.
Criterio~de aceptación: El mononitrato de isosorbiday
otros nitratos aparecen como una mancha de color vio-
leta sobre un fondo de color blanco a violeta claro.
• B._,Eltiempo de retención del pico principal de la So/u-
C1onmuestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
gún se obtienen en la Valoración. ' PRUEBASDEDESEMPEÑO
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!y agua (200:800)
S~lución estándar A: O,15 mg/ml de compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida,a partir de ER
Compuesto RelacionadoA de Mononitrato de lsosor-
bida DiluidoUSPen agua
Solución estándar B: Equivalentea O,12 mg/ml de
mononitrato de isosorbida,a partir de ERMononitrato
de lsosorbida DiluidoUSP,que se prepara según se in-
dica a continuación. Disolverla muestra en agua, agre-
gar un volumen de metanol equivalente al 20% del vo-
íumen del matraz y luego diluir con agua a volumen.
Solución de aptitud del sistema: Equivalentea
O,12 mg/ml de mononitrato de isosorbiday 6 µg/ml
de compuesto relacionadoA de mononitrato de isosor-
bida, que se prepara según se indica a continuación.
Disolveruna cantidad adecuada de ERMononitrato de
lsosorbidaDiluidoUSPen agua en un matraz volumé-
t~i~oad~cuado, agregar un volumen adecuado de So/u.
C/onestandarA y metanol equivalente al 20% del volu-
men del matraz y diluir con agua a volumen.
USP 42
Solución muestra: O,12 mg/ml de mononitrato de iso-
sorbida, a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas
a_polvo fino, 9ue se prer?ra según se indica a continua-
c10~.Transferiruna porc1ondel polvo, nominalmente
equivalente a 60 mg de mononitrato de isosorbida1 a
un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 50 ml de
metanol y s~meter a ultrasonido durante aproximada-
mente 30 minutos, con enfriamiento. Entibiara tempe-
ratura ambiente, diluir con metanol a volumen y mez-
clar. Centrifugara arroximadamente 3000 rpm durante
1O minu~~s.Diluire sobr~_!ladante~on agua y pasar
una porc1onde esta soluc1ona traves de un filtro ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistema cromatográfico
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
M~estras: SoluciónestándarB y Soluciónde aptitud del
sistema
Requisitosde aptitud
R~solución: No men?s de 1,5 _entrecompuesto rela-
cionado A de monorntrato de 1sosorbiday mononi-
trato de isosorbida,Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5, Soluciónestán-
dar B
Desviaciónestándar relativa: No más de 1 5% Solu-
ción estándarB ' '
Análisis
Muestras: SoluciónestándarB y Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de mo-
nonitrato de isosorbida(C6H9NO6) en la porción de
Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbidade la Soluciónmuestra
rs respuesta del pico de mononitrato de
=
isosorbidade la SoluciónestándarB
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la SoluciónestándarB (mg/ml)
Cu = concentración nominal de mononitrato de
isosorbidaen la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm; las Tabletasse colocan en una
hélice metálica, que se prepara enrollando 1Opulgadas
de un alambre de acero inoxidablede 0,8 mm alrede-
dor de un eje de 9/32 pulgadas y tirando de las espira-
(es para formar una hélice de 1 pulgada de largo.
Tiempos: 1, 2, 4, 8 y 12 h
Fase móvil: Metano!y agua (300:700)
Solución estándar: (L/1000) de ERMononitrato de
lsosorbida DiluidoUSPen Medio, donde L es la canti-
dad declarada, en mg/Tableta.
Solución muestra: Usar porciones de la solución en
análisispasadas a través de un filtro de nailon ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm, dese-
chando los primeros 4-6 ml del filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Determinar la cantidad disuelta, en mg, de mononi-
trato de isosorbida en cada intervalo:
Resultado = (rufrs)x Csx V
ru = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónestándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/mL)
V = volumen de Medio en el vaso en cada tiempo
de muestreo (mL)
Calcular la cantidad, en mg, de mononitrato de
isosorbida retirada en los tiempos de muestreo
anteriores:
Resultado = :rAD x (Vs/V)
AD = cantidad de mononitrato de isosorbida
disuelta en cada tiempo de muestreo (mg)
Vs = volumen de la muestra tomada (mL)
V = volumen de Medio en el vaso en cada tiempo
de muestreo (mL)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado = (AD + AR)x (100/ L)
AD = cantidad de mononitrato de isosorbida
disuelta en cada tiempo de muestreo (mg)
AR = cantidad de mononitrato de isosorbida
retirada en el tiempo de muestreo anterior
(m~)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
11empo Cantidad Dlsuelta
Ch) (%)
1 15-35
2 28--48
4 43-68
8 65-90
12 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06),como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación2 en Disolución(711).
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 1, 2, 6 y 12 h
Fase móvil: Metanol y agua (400:600)
Solución madre del estándar: 1,2 mg/mL de mononi-
trato de isosorbida, a partir de ER Mononitrato de lso-
sorbida Diluido USP en Medio
Solución estándar: 60 µg/mL de mononitrato de iso-
sorbida en Medio para Tabletas con un contenido de-
MonografíasOficiales/ lsosorbida 2539
clarado de 30 mg y 120 µg/mL de mononitrato de iso-
sorbida en Medio para Tabletas con un contenido
declarado de 60 mg, a partir de Soluciónmadre del
estándar.
Solución muestra: Pasar porciones de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograha(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aJ>titud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la concentración (C;), en mg/mL, de mononi-
trato de isosorbida retirado en cada tiempo de mues-
treo (1):
Resultado;= (ru(i)!rs)x Cs
ruriJ = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo i
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónestándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
C = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo i (mg/mL)
Vo = volumen inicial de Medio (mL)
V, = volumen de la muestra retirada en cada
tiempo de muestreo (mL)
C¡ = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo j (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla2.
Tabla 2
Tiempo Cantidad Disuelta
Ch) (%)
1 25-45
2 35-60
6 65-90
12 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N06),como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación2 en Disolución(711).
Prueba 3: S1el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 1, 2, 6 y 12 h
Solución amortiguadora: Transferir 15,4 g de acetato
de amonio y 11,5 mL de ácido acético a un matraz
volumétrico de 1 L que contenga 500 mL de agua.
Ajustar con ácido acético a un pH de 4,7 y diluir con
agua a volumen.
2540 lsosorbida / MonografíasOficiales USP42

Fase móvil: Metanol, Soluciónamortiguadoray agua
(300: 100:600)
Solución madre del estándar: O,12 mg/mL de mono-
nitrato de isosorbida,a partir de ERMononitrato de
lsosorbida DiluidoUSPen Medio
Solución estándar: Para Tabletas con un contenido
declarado de 60 mg, usar Soluciónmadre del estándar
sin diluir adicionalmente (O,12 mg/mL). Para Tabletas
con un contenido declarado de 30 mg, preparar
0,06 mg/mL de mononitrato de isosorbidaen Medio, a
partir de Soluciónmadre del estándar.
Solución muestra: Pasar porciones de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla concentración (C), en mg/mL, de mononi-
trato de isosorbidaen cada tiempo de muestreo (1):
Resultado;=(ru(i)!rs) x Cs
ru1;¡ = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbidade la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo i
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbidade la Soluciónestándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Calcularla cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida(C6H9N06),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Aparato 2: 50 rpm; canastillaspara sumersión (ver la
Figura2a en Disolución(711))
Tiempos: 1, 2, 6 y 12 h
Fase móvil: Metano!y agua (180:820)
Solución estándar: (L/500) mg/ml de mononitrato de
isosorbida,a partir de ERMononitrato de lsosorbida
DiluidoUSPen Medio, donde L es la cantidad decla-
rada, en mg/Tableta.
Solución muestra: Pasar porciones de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado.
Sistema cromatográfico
(>ler Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla concentración (C) de mononitrato de iso-
sorbida (C6H9N06)en la muestra retirada del vaso en
el tiempo de muestreo i:
Resultado;=(r;/rs)x Cs
r; = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbidade la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo i
rs = respuesta del pico de mononitrato de
isosorbidade la Soluciónestándar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Calcularla cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida(C6H9N06),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado,= C1x V x (1 /L) x 100

Resultado2= {[C2x (V - Vs)]+ (C1x Vs)}x (1 /L) x 100

C; = concentración de mononitrato de isosorbida Resultado3= ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ C1)x Vs])x

en el tiempo de muestreo i (mg/mL) (1/L) x 100
Vo = volumen inicialde Medio (ml)
Vt = volumen de la muestra retirada en cada Resultado4= ({(4 x [V- (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2+ C1)x
tiempo de muestreo (mL) Vs])X (1/ L) X 100
C¡ = concentración de mononitrato de isosorbida
en el tiempo de muestreo j (mg/mL) C; = concentración de mononitrato de isosorbida
L = cantidad declarada (mg/Tableta) en la porción de la muestra retirada en el
Tolerancias: Ver la Tabla3. tiempo de muestreo i (mg/mL)
V = volumen de Medio; 500 mL
Tabla 3 L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tiempo
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
Cantidad Disuelta Medio (mL)
Ch) (%)
Tolerancias: Ver la Tabla4.
1 20-40
2 30-50
Tabla 4
6 70-90
12 No menos de 85 Tiempode
Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta
Lascantidades disueltas de mononitrato de isosorbida (1) Ch) (%\
(C6H9N06),como porcentajes de la cantidad decla- 1 1 20-40
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a la Ta- 2 2 30-55
bla de Aceptación2 en Disolución(711). 3 6 60-90
Prueba4: S1el producto cumple con esta prueba, el 4 12 No menos de 85
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 4 de la USP. Lascantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
Medio: Cloruro de sodio al 0,2% en ácido clorhídrico (C6H9N06),como porcentajes de la cantidad decla-
0,1 N; 500 mL
USP42 MonografíasOficiales/ lsosorbida 2541

rada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta- L = cantidad declarada (mg/Tableta)

bla de Aceptación2 en Disolución(711). Vs
Prueba5: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 5 de la USP.
Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm; dispositivos de sumersión
helicoidales llempo de
Tiempos: 1, 2, 4, 6 y 10 h
Fase móvil: Metanol y agua (150:850)
Solución de aptitud del sistema: 0,033 mg/ml de
mononitrato de isosorbida, a partir de rnMononitrato
de lsosorbida Diluido USP en Medio. Inicialmente,
agregar Medio hasta completar el 60% del volumen.
total, agitar durante 30 minutos, someter a ultrasonido
durante 5 n;inutos, luego diluir con Medio a yolumen.
Solución estandar: 0,067 mg/ml de monomtrato de
isosorbida, a partir de ER Mononitrato de lsosorb\da
Diluido USP en Medio. Inicialmente, agregar Medto
hasta completar el 60% del volumen _total, agitar du-.
rante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 5 mi-
nutos, luego diluir con Medio ~ volumen.
Prueba6: S1el producto cumple con esta prueba! el
.,
Solución muestra: Pasar porciones de la soluc1on en
análisis a través de un filtro adecuado.
Sistema cromatográfico
(>/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Factorde asimetría: No más de 1,5
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la concentración (C;) de mononitrato de iso- r;
sorbida (C6H9N06) en la muestra retirada del vaso en
el tiempo de muestreo i:
rs
Resultado;= (r;/rs)x Cs
r; = respuesta del pico de mononitrato de
Cs
isosorbida de la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo i
rs = respuest~ del pico de ~_ononi!rato de
isosorb1da de la Soluctonestandar
Cs = concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/ml)
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6H9N06), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado, = C1 x V x (1 /L) x 100
= volumen de la Soluciónmuestraretirada del
Medio (ml)
Tolerancias: Ver la Tabla5.
Tabla 5
Muestreo llempo Cantidad Disuelta
(1\ th\ {%)
1 1 20-40
2 2 30-50
3 4 50-70
4 6 65-85
5 10 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9N0 6), como porcentajes de la cantidad decla-
rada en los tiempos especificados, se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación2 en Disolución(711 ).
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 6 de la USP.
Medio, Aparato, Tiempos, Fase móvil, Solución es-
tándar, Solución muestra y Aptitud del sistema:
Proceder según se indica en la Prueba1.
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Prueba1 excepto en el Volumende inyección.
(>/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Volumen de inyección: 50 µL
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la concentración (C;)de mononitrato de iso-
sorbida (C6H9N06) en la muestra retirada del vaso en
el tiempo de muestreo i:
Resultado;= (r;/rs) x Cs
= respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónmuestraen el
tiempo de muestreo i
= respuesta del pico de mononitrato de
isosorbida de la Soluciónestándar
= concentración de mononitrato de isosorbida
en la Soluciónestándar(mg/ml}
Calcular la cantidad disuelta de mononitrato de
isosorbida (C6 H9 N0 6), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado 1 = C7 x V x (1 / L) x 100
Resultado2 = [(C2x V) + (Cr x Vs)]x (1 /L) x 100
Resultado 3 = {(C3X V)+ [(C2 + Cr) X Vs]}X (1/L) X 100

Resultado2 = [(C2x V)+ (Cr x Vs)]x (1/L) x 100
Resultado 3 = {(C3x V) + [(C2+ Cr) x Vs]}x (1 /L) x 100
Resultado 4 = {(C4x V) + [(C3+ C2+ Cr) x Vs]}x (1/L) x
100
Resultados = {(Csx V)+ [(C4+ C3+ C2+ Cr) x Vs]}x
(1/L) X 100
= concentración de mononitrato de isosorbida
en la porción de la muestra retirada en el
tiempo de muestreo i (mg/ml)
V = volumen de Medio; 900 ml
Resultado 4 = {(C4x V)+ [(C3+ C2+ Cr) x Vs]}x (1 /L) x
100
Resultados = {(Csx V)+ [(C4+ C3+ C2+ Cr) x Vs]}x
(1 /L) X 100
C; = concentración de mononitrato de isosorbida
en la porción de la muestra retirada en el
tiempo de muestreo i (mg/ml)
V = volumen de Medio; 900 ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
Medio (ml)
Tolerancias: Ver la Tabla6.
2542 lsosorbida / MonografíasOficiales
Tabla 6
llempo de Mues-
treo Tlempo Cantidad Disuelta
(fl Ch) (%\
1 1 15-35
2 2 30-50
3 4 50-70
4 8 75-95
5 12 No menos de 80
Las cantidades disueltas de mononitrato de isosorbida
(C6H9NO6), como porcentajes de la cantidad decla-
rada, en los tiempos especificados,se ajustan a la Ta-
bla de Aceptación2 en Disolución(711).
• UNIFORMIDAD
DE UNIDADESDE DOSIFICACION
(905)
Procedimientopara uniformidad de contenido: Pro-
ceder según se indica en la Valoración,excepto que se
debe usar 1 Tableta en lugar de la porción de Tabletas
reducidas a polvo usada en la Soluciónmuestra.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENTO
1 de 50 ml. Agregar 40 mL de metano! y someter a ultra-
SoluciónestándarA: 0,0125 mg/mL de ERlsosorbida
USPen acetonitrilo
Soluciónestándar B: 0,025 mg/mL de ERlsosorbida
USPen acetonitrilo
Soluciónestándar C: 0,05 mg/mL de ERlsosorbida
USPen acetonitrilo
Soluciónmuestra: Equivalentea 5 mg/mL de mononi-
trato de isosorbida,a partir de una porción de Tabletas
reducidas a polvo (no menos de 20) en acetonitrilo.
Someter a ultrasonido durante 1O minutos y luego cen-
trifugar. Usar el sobrenadante.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografta
(621), Cromatografía
en CapaDel-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 20 µL
Fasemóvil: Tolueno, acetato de etilo y alcohol isopro-
pílico (53:32:15)
Soluciónde detección: Disolver1,25 g de permanga-
nato de potasio y 10,0 g de hidróxido de sodio en
500 mL de agua (recientemente preparada para cada
placa), y calentar a 105° durante 5 minutos.
Análisis
Muestras: Solucionesestándary Soluciónmuestra
Proceder según se indica en el capítulo. Después de
desarrollar,secar la placa con aire tibio durante aproxi-
madamente 1O minutos, sumergir la placa en la Solu-
ciónde deteccióny calentar a 105° durante 5 minutos.
Criteriosde aceptación: Ninguna mancha de la Solu-
ciónmuestracuyo valor RFcorresponda al de las man-
chas de las Solucionesestándares de mayor intensidad
que la mancha de la SoluciónestándarC; se encuentra
no más de 1% de cualquier impureza individual.
Si la mancha de la Soluciónmuestraes casi tan intensa
como la mancha de la SoluciónestándarC, diluir adi-
cionalmente la Soluciónmuestracon acetonitrilo (1:1),
repetir la prueba y comparar la intensidad de la man-
cha de isosorbidaen la Soluciónmuestradiluida, con la
intensidad de las manchas de las Solucionesestándar,
corrigiendo el nivel de porcentaje para la dilución adi-
cional de la Soluciónmuestra.
[NOTA-Losvalores RFde isosorbiday mononitrato de
isosorbidason aproximadamente 0,2 y 0,6,
respectivam~nte.]
• IMPUREZAS
ORCANICAS,PROCEDIMIENTO
2 o ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSPen
Fasemóvil: Metanol y agua (250:750)
Soluciónmadre del estándar de compuestorelacio-
nado A de mononitrato de isosorbida: 0,3 mg/mL
de compuesto relacionadoA de mononitrato de isosor-
USP 42
bida, a partir de ERCompuesto RelacionadoA de Mo-
nonitrato de lsosorbidaDiluidoUSPen agua
Soluciónmadre del estándar de dinitrato de isosor-
bida: O,15 mg/mL de dinitrato de isosorbida,a partir
de ERDinitratode lsosorbida DiluidoUSPen metano!
Soluciónmadre del estándar: 6,0 µg/mL de com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbiday de
dinitrato de isosorbida,a partir de Soluciónmadredel
estándarde compuestorelacionadoA de mononitratode
isosorbiday Soluciónmadredel estándarde dinitratode
isosorbida,respectivamente,diluida con agua
Soluciónde aptitud del sistema: Transferiruna canti-
dad de ERMononitrato de lsosorbida DiluidoUSP,equi-
valente a 24 mg de mononitrato de isosorbida,a un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 10,0 mL de So-
luciónmadredel estándary 20 mL de metanol, y diluir
con a_guaa volumen.
Solucionestándar: Transferir10,0 mL de Soluciónma-
dre del estándary 20 mL de metanol a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Diluircon agua a volumen.
Soluciónmuestra: Transferiruna porción de polvo, a
partir de no menos de 20 Tabletas,equivalente a 60 mg
de mononitrato de isosorbida,a un matraz volumétrico
sonido durante aproximadamente 30 minutos, con en-
friamiento. Entibiara temperatura ambiente, diluir con
metanol a volumen y mezclar. Centrifugara aproxima-
damente 3000 rpm durante 1O minutos. Diluir1OmL
del sobrenadante con agua hasta 50 ml. Pasar una por-
ción de esta solución a través de un filtro adecuado con
un tamaño de poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
Sistemacromatográfico
0Jer Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara com-
puesto relacionadoA de mononitrato de isosorbida,
mononitrato de isosorbiday dinitrato de isosorbida
son aproximadamente 0,9; 1,0 y 5,6,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre compuesto rela-
cionado A de mononitrato de isosorbida y mononi-
trato de isosorbida,Soluciónde aptituddel sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 10% para
los picos de compuesto relacionadoA de mononitrato
de isosorbiday dinitrato de isosorbida, Solución
estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de compuesto relacionadoA de
mononitrato de isosorbiday dinitrato de isosorbidaen
la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de compuesto relacionadoA de
monorntrato de isosorbidao dinitrato de
isosorbidade la Soluciónmuestra
rs = área del pico de compuesto relacionado A de
monorntrato de isosorbidao dinitrato de
isosorbidade la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
A de Mononitrato de lsosorbida DiluidoUSP
la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de mononitrato de
isosorbidaen la Soluciónmuestra(mg/ml)
USP 42 MonografíasOficiales/ lsotretinoína 2543

Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza Identificación-

(diferente de compuesto relacionado A de mononitrato A: Absorciónen el Infrarrojo
(197M).
de isosorbida o dinitrato de isosorbida) en la porción
de Tabletas tomada:
B: Absorciónen el Ultravioleta
(l 97U)-
Solución: 4 µg por ml.
Resultado = (ru/rr)x 100 Medio: alcohol isopropílico acidificado (preparado dilu-
yendo 1 mL de ácido clorhídrico 0,01 N con alcohol isopro-
ru = área del pico de cada impureza de la Solución pílico hasta 1000 mL). Las absortividades a 354 nm no difie-
muestra ren en más de 3,0%.
rr = suma de las áreas de todos los picos de la Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a temperatura
Soluciónmuestra ambiente durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su
Criteriosde aceptación peso.
Impurezas individuales: No más de 0,25% de com-
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%.
de dinitrato de isosorbida Límite de tretlnoína-
Suma de otras impurezas: No más de 0,25% Fasemóvil-Prepararuna mezcla adecuada filtrada y des-
Impurezastotales: No más de 0,5%, incluyendo com- gasificada de isooctano, alcohol isopropílico y ácido acético
puesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y glacial (99,65:0,25:0, 1).
dinitrato de isosorbida Soluciónmadredel estándar-Disolveruna cantidad, pe-
REQUISITOSADICIONALES sada con exactitud, de ERTretinoína USP en una cantidad
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
mínima de cloruro de metileno, agregar una cantidad de
Conservar en envases im- isooctano para obtener una solución con una concentración
permeables. Almacenar a una temperatura de 20°-30º.
• ETIQUETADO: conocida de aproximadamente 250 µg por mL y mezclar.
Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución, el etiquetado indica la prueba usada, solo si Soluciónestándar-Pipetear1 mL de Soluciónmadredel
no se usa la Prueba1. estándary transferir a un matraz volumétrico de 100 mL,
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) agregar isooctano a volumen y mezclar.
ERlsosorbida USP Soluciónde prueba-Transferiraproximadamente 25 mg
Los siguientes Estándares de Referencia son mezclas secas de lsotretinoína, pesados con exactitud, a un matraz volu-
de un componente activo con excipientes adecuados métrico de 100 mL, disolver en una cantidad mínima de
que permiten una manipulación segura. Para aplicacio- cloruro de metileno, agregar isooctano a volumen y mez-
nes cuantitativas, calcular la concentración del compo- clar.
nente activo basándose en el contenido declarado en la Soluciónmadrede aptituddel sistema-Disolver una canti-
etiqueta. dad de ER lsotretinoína USP en una cantidad mínima de
ERDinitrato de lsosorbida Diluido USP cloruro de metileno, agregar una cantidad de isooctano
ERMononitrato de lsosorbida Diluido USP para obtener una concentración de isotretinoína de aproxi-
ERCompuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosor- madamente 250 µg por mL y mezclar.
bida DIiuido USP Soluciónde aptituddel sistema-Pipetear 1 mL de Solución
2-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol. madredel estándary transferir a un matraz volumétrico de
C6H9NO6 191, 14 100 mL, agregar Soluciónmadrede aptituddel sistemaa vo-
lumen y mezclar.
Sistemacromatográfico (ver Cromatografía (621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 352 nm y
una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L3 de
lsotretinoína 5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
por minuto. Cromatograf1ar aproximadamente 20 µL de la
H~C CH3 CH3 CH3 Soluciónde aptituddel sistemay registrar el cromatograma
se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de reten-
1 " " " "
cion relativos para la isotretinoína y la tretinoína son aproxi-
CH3 HO O
madamente 0,84 y 1,00 respectivamente; la resolución, R,
entre isotretinoína y tretinoma no es menor de 2,0 y la des-
C20H2sO2 300,44 viación estándar relativa determinada a partir de la respuesta
~etinoic acid, 13-cis-. del pico de tretinoína en inyecciones repetidas no es más de
Acido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)2-cis- 2,0%.
4-trans-6-trans-8-trans-nonatetraenóico[47 59-48-2]. Procedimiento-lnyectarpor separado en el cromató~rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de So/uciones-
» La lsotretinoína contiene no menos de 98,0 por tándary de Soluciónde prueba,registrar los cromatogramas
ciento y no más de 102,0 por ciento de y medir las respuestas correspondientes a los picos principa-
C20H2s02,calculado con respecto a la sustancia les. Calcular el porcentaje de tretinoína, por la fórmula:
seca. 1O(C/ W)(ru/ rs)
[Precaución-Lalsotretinoínaes teratogénica.Evitar
la inhalacióny el contactocon la piel.J en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERTreti-
noína USP en la Soluciónestándar;W es el peso, en mg, de
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im- lsotretinoína tomada; y ruy rsson las respuestas de los picos
permeables, en un ambiente de gas inerte. Proteger de la de tretinoína obtenidos a partir de la Soluciónde pruebay
luz. de la Soluciónestándar,respectivamente. El contenido de
Estándares de referencia USP (11)- tretinoína no es más de 1,0%.
ERlsotretinoína USP Valoración-Disolver aproximadamente 240 mg de lsotreti-
ERTretinoína USP noína, pesados con exactitud, en 50 mL de dimetilforma-
[NOTA-Evitarla exposición a la luz fuerte y usar material mida, agregar 3 gotas de una solución de azul de timol en
de vidrio con protección actínica para realizar los siguientes dimetilformamida (1 en 100) y valorar con metóxido de so-
procedimientos.] dio O,1 N SV hasta un punto final verdoso. Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-
2544 lsotretinoína / MonografíasOficiales
sarias. Cada mL de metóxido de sodio O,1 N equivale a
30,04 mg de C20H2sO2.
lsotretinoína, Cápsulas
DEFINICIÓN
LasCápsulasde lsotretinoínacontienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de isotreti-
noína (<;20H2sO2).
[PRECAUCION-Lalsotretinoína es teratogénica. Evitarla inha-
lación y el contacto con la piel.]
Evitarla exposicióna la luz intensa y usar material de vidrio
con protección actínica para realizarlos siguientes
procedimientos.
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. Elespectro UVdel pico principalde la Soluciónmues-
tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
tienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Proteger la Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónestán-
dar, Soluciónmadre de la muestray Soluciónmuestrade
la luz directa.
Diluyente: Calentar hidróxido de sodio O,1 N a aproxi-
madamente 60°-70º. Enfriara temperatura ambiente,
purgar con helio o nitrógeno y almacenar en un reci-
piente de plá}tico.
Solución A: ~cido acético al 0,5% en metano!
Solución B: Acidoacético al 0,5% en agua
Fase móvil: SoluciónA y SoluciónB (71 :29)
Solución de aptitud del sistema: 0,04 mg/mL de ER
lsotretinoínaUSPy 0,02 mg/mL de ERTretinoínaUSP
en Diluyente
Solución estándar: 0,04 mg/mL de ERlsotretinoína
USPen Diluyente
Solución madre de la muestra: Nominalmente
0,4 mg/mL de isotretinoínaen Diluyente,que se prepara
según se indica a continuación. Transferirno menos de
1O Cápsulas a un matraz volumétricoadecuado. Agre-
gar Diluyenteal matraz volumétrico hasta completar
aproximadamente el 50% del volumen, someter a ultra-
sonido durante 1 hora, agitando ocasionalmente para
dispersar todo el contenido y diluir con Diluyentea
volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,04 mg/mL de iso-
tretinoína en Diluyente,a partir de Soluciónmadre de la
muestra.Pasar la solución a través de un filtro de mem-
brana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm o
menor.
Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV353 nm. Para IdentificaciónB, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 230-400
nm.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara isotreti-
noína y tretinoína son 1,0 y 1,3, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de iso-
tretinoína y tretinoína, Soluciónde aptitud del sistema
USP42
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
isotretinoína,Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ción estándar ' '
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de iso-
tretinoína (C20H2sO2)en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlsotretinoínaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de isotretinoínaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN Proteger las solucionesque contengan
isotretinoínade la luz.
Prueba 1
Medio
Etapa 1: Fluidogástrico simulado con pepsina, re-
cientemente preparado y purgado con nitrógeno
Etapa2: Hidróxidode sodio O,13 N (5 g/L de hidró-
xido de sodio en agua). Preparar en el momento de
su uso y purgar con nitrógeno.
Aparato (ver Desintegración(701)): Sin discos; se
ajusta el aparato para que la parte inferiordel montaje
de canastilla-gradilladescienda hasta 1,0 ± O,1 cm por
encima de la superficieinterna del fondo del vaso en
el recorrido descendente; se reemplaza la tela de acero
inoxidablede malla 1O en el montaje de la canastilla-
gradilla con una tela de acero inoxidablede malla 40;
se coloca una tela de acero inoxidablede malla 1O
sobre la parte superior del montaje de la canastilla-
gradilla.
Tiempo: 60 min
Solución estándar: Transferir1Omg de ERlsotreti-
noína USPa un matraz volumétricode 200 mL. Agre-
gar 25,0 mL de Medio de la Etapa 1 y aproximada-
mente 150 mL de Medio de la Etapa2, someter a
ultrasonido hasta disolvercompletamente (aproxima-
damente 20 minutos) y diluir con Medio de la Etapa2
a volumen. Pasar 20 mL de esta solución a través de
un filtro adecuado, desechando los primeros 5 ml. Di-
luir 5,0 ml del filtrado con Medio de la Etapa2 hasta
50 ml.
Soluciones muestra: Realizaruna prueba de disolu-
ción en 6 Cápsulas por separado. Colocar 1 Cápsula
en uno de los tubos de cada uno de los seis montajes
de canastilla-gradilla.Colocar cada canastillaen un
vaso de precipitados de 1 litro, que contenga 100 mL
de Medio de la Etapa 1, en un baño con una tempera-
tura de 37,0 ± 0,5°. Dejar en reposo durante 30 minu-
tos. Agregar cuidadosamente 800 mL de Medio de la
Etapa2 a cada vaso de precipitados. Con el aparato
de desintegración en funcionamiento, conectar cada
montaje de canastilla-gradillaal eje propulsor en una
secuencia cronometrada. Después de 60 minutos, reti-
rar 20 mL de Medio (Etapa 1 y Etapa2) y pasar inme-
diatamente la solución a través de un filtro de mem-
brana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Desechar los primeros 5 mLy recoger la solución en
un recipiente de vidrio cargado con argón. Diluircon
Medio de la Etapa2, si fuera necesario, hasta obtener
una concentración teórica de 5,5 µg/mL de isotreti-
noína, asumiendo que la disoluciónes completa, ba-
sándose en la cantidad declarada.
Solución de corrección por la cubierta de la cáp-
sula: Vaciarel contenido de 3 Cápsulas. Lavarlas cu-
biertas de las Cápsulasen varias alicuotas de 20 mL de
USP 42
cloroformo. Dejar que las cubiertas de las Cápsulas se
sequen al aire. Colocar las cubiertas de las Capsulas en
un matraz de 1 litro que contenga 100 ml de Medio
de la Etapa 1 y 800 ml de Medio de la Etapa2. Dejar
el matraz en reposo durante aproximadamente 1 hora
en un baño con una temr.eratura de 37,0 ± 0,5º, mez-
clando ocasionalmente. Filtrar y diluir según se indica
en Solucionesmuestra.
Análisis
Detector: UV 343 nm
Blanco: Medio (Etapa 1 y Etapa2)
Muestras: Soluciónestándar,Solucionesmuestray So-
lución de correcciónpor la cubierta de la cápsula
Determinar la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H28O2), corrigiendo por la absorbancia de la cu-
bierta de la Cápsula.
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sO2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= [(Au - Ac)/As]x (Cs/L)x D x 100
Au = absorbancia de las Solucionesmuestra
Ac = absorbancia de la Soluciónde correcciónpor la
cubiertade la cápsula
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER lsotretinoína USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
D = factor de dilución de la Solucionesmuestra
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H2sO2)
Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución2 de fa USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 7,8, 9ue contenga N-óxido de N,N-dimetildodeci-
lamina solido al 0,5% (p/v); 900 ml.
Aparato 1: Canastilla de malla 20; 100 rpm
Tiempo: 90 min
Solución amortiguadora: 3,4 mg/ml de fosfato mo-
nobásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 2,10 ± 0,05.
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(81 :19)
Solución estándar: Transferir aproximadamente 44 mg
de ER lsotretinoína USP a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 15 ml de 1-propanol y someter a ul-
trasonido durante aproximadamente 15 minutos.
Agregar 50 ml de Medio y someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos. Diluir con Medio a volumen. Transfe-
rir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volu-
métrico de 100 ml y diluir con Medio a volumen.
Diluir esta solución con Medio hasta obtener una con-
centración final de aproximadamente (L/1000) mg/ml,
donde L es la cantidad declarada, en mg/Cápsula.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamaño de P.oro de 0,45 µm.
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
MonografíasOficiales/ lsotretinoína 2545
Modo: HPLC
Detector: UV 358 nm
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 2,0 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sO2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína (C20H2sO2)
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución3 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de borato de pH 8,0,
que contenga cetrimida al 0,5% y 50 mg/L de pan-
creatina. Disolver 12,37 g de ácido bórico y 14,91 g
de cloruro de potasio en agua, y diluir con a_guahasta
1 litro. Agregar 19,5 ml de solución de hidroxido de
sodio 0,2 M a 250 ml de esta solución y diluir con
agua hasta 1 litro. Ajustar con hidróxido de sodio 0,2
M a un pH de 8,00 ± 0,05, si fuera necesario. Agregar
5 g de cetrimida. Justo antes de iniciar la prueba, disol-
ver una cantidad de pancreatina para obtener una
concentración final de 50 mg/L; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm, con dispositivos de sumersión
Tiempo: 90 i;nin
Fase móvil: Acido acético al 0,5% en metanol y ácido
acético al 0,5% en agua (71 :29)
Solución estándar: 0,45 mg/ml de ERlsotretinoína
USP en hidróxido de sodio O,1 N. Diluir esta solución
con Medio hasta obtener una concentración final de
(L/1000) mg/ml, donde L es la cantidad declarada, en
mg/Cápsula.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamaño de P.orode 0,45 µm.
Sistema cromatografico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 353 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sO2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
2546 lsotretinoína / MonografíasOficiales
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína(C20H2sO2)
Prueba4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución4 de la USP.
Medio: Fosfatomonobásico de potasio 50 mM de pH
7,4 que contenga 70 mg/L de pancreatina y óxido de
laurildimetil amina al 4,5% (v/v) como una solución al
30%, que se prepara según se indica a continuación.
Disolver6,8 g de fosfato monobásico de potasio en
920 ml de agua. Ajustar,agregando aproximada-
mente 35 ml de hidróxido de sodio 1 N, a un pH de
7,4 ± O,1. Agregar 70 mg de pancreatina y 45 ml de
sol_uciónal 30% de óxido de laurildimetil amina, y
agitar suavemente para mezclar. La pancreatina se
debe agregar en el día de su uso; 900 ml. [NOTA-Es
posible que no pueda apreciarse la disoluciónde toda
la pancreatina.]
Apar_ato2: 75 rpm, con dispositivode sumersión re-
cubierto, en espiral. [NOTA-Sepuede obtener un dis-
positivo de sumersión adecuado con número de catá-
logo CAPWHT-02 en www.qla-llc.com.]
Tiempo: 90 min
Fasemóvil: Metano!, agua y ácido acético glacial (80:
20: 0,5)
Soluciónmadre del estándar 1: 0,28 mg/ml de ER
lsotretinoína USP,que se prepara se~ún se indica a
continuación. TransferirERlsotretinomaUSPa un ma-
traz volumétricoadecuado y agregar un volumen de
metanol equivalente al 10% del volumen final. Some-
ter a ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio a
volumen.
Solución madre del estándar 2: 8,8 µg/ml de ERTre-
tinoína USP,que se prepara según se indica a conti-
nuación. TransferirERTretinoínaUSPa un matraz volu-
métrico adecuado y agregar un volumen de metanol
equivalente al 20% del volumen final. Someter a ultra-
sonido hasta disolvery diluir con Medio a volumen
para obtener una solución de 0,22 mg/ml. Transferir
2 ml de esta solución a un matraz volumétrico de
50 ml y diluir con Medio a volumen.
Soluciónestándar: 0,028 mg/ml de ERlsotretinoína
USPen Medio, a partir de Soluciónmadre del estándar
1 Sistemacromatográfico
Soluciónde aptitud del sistema: 45 µg/ml de ERlso-
tretinoína USPy 0,88 µ9/ml de ERTretinoínaUSPen
Medio, a partir de So/uc,ónmadre del estándar 1 y Solu-
ción madre del estándar2
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro de membrana tipo PVDF
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistemacromatográfico
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV353 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm
Temperaturas
Muestreador automático: 4°
Columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara isotreti-
noína y tretinoína son 1,0 y 1,2, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre los picos de iso-
tretinoína y tretinoína, Soluciónde aptitud del sistema
Factor de asimetría: 0,8-1,3 para el pico de isotreti-
noína, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, So-
lución estándar
USP 42
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sO2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlsotretinoínaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína(C20H2sO2)
Prueba S: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución5 de la USP.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 7,7,
que contenga 50 mg/L de pancreatina y N-óxido de
N,N-dimetildodecilaminaal 1,5%, que se prepara se-
gún se indica a continuación. Preparar una solución de
27,2 Q~Lde fosfato mo~<;>básico de potasio en agua
(So/uc,onA) y una soluc1onde 8 g/L de pellets de hi-
dróxido de sodio en agua (Solución8). Transferir
250 ml de SoluciónA y 215 ml de SoluciónB a un
matraz volumétrico de 1000 ml, y diluir con agua a
volumen. Ajustarcon SoluciónB a un pH de 7,7. Agre-
gar 50 mg de pancreatina y 15 g de N-óxido de N,N-
dimetildodecilaminaa esta solución (la pancreatina se
debe agregar en el día de su uso); desgasificado;
900 ml.
Aparato 2: 75 rpm, con dispositivosde sumersión
Tiempo: 60 min
Fasemóvil: Acetonitrilo,agua y ácido acético glacial
(85: 15: 0,5)
Soluciónestándar: 0,45 mg/ml de ERlsotretinoína
USPen metanol. Diluiresta solución con Medio hasta
obtener una concentración final de (L/900) mg/ml,
donde L es la cantidad declarada, en mg/Cápsula.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro de membrana tipo PVDF
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV353 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de isotretinoína
(C20H2sO2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlsotretinoínaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de isotretinoína(C20H2sO2)
Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución6 de la USP.
USP42 MonografíasOficiales/ lsotretinoína 2547

Medio: Cetrimida al 1% (p/v) en solución amortigua- lena, agitar y dejar en reposo durante la noche. En el
dora de fosfato de pH 6,8, que contenga una cantidad momento de su uso, filtrar porciones adecuadas de esta
de pancreatina equivalente a 1750 Unidades USPde solucióny agregar 1Omg de butil hidroxitolueno por
actividad de proteasa por litro; desgasificado;900 ml. ml de solución.
Aparato 2: 100 rpm Fasemóvil: Hexanos, acetato de etilo y ácido acético
Tiempo: 120 min glacial(970: 30: O,1)
Solucionesmadre del estándar: Preparar tres solucio- Soluciónmadre de aptitud del sistema: 1 mg/ml de
nes que contengan 0,08; 0,2 y 0,32 mg/ml de ERlso- ERlsotretinoína USPy de ERTretinoínaUSPen Reactivo
tretinoína USPen metano!. Someter a ultrasonido, si de cloruro de metileno
fuera necesario. Soluciónde aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER
Solucionesestándar: Preparar tres solucionesque lsotretinoína USPy de ERTretinoínaUSPen hexanos, a
contengan 0,8; 2,0 y 3,2 µg/ml de ER lsotretinoína partir de Soluciónmadre de aptitud del sistema
USPen Medio, a partir de Solucionesmadre del están- Soluciónmadre del estándar: 0,5 mg/ml de ERTreti-
dar. Pasar una porción de las solucionesa través de un noína USPen Reactivode cloruro de metileno
filtro de membrana tipo PVDFadecuado con un ta- Soluciónestándar: 1,0 µg/ml de ERTretinoínaUSP,a
maño de poro de 0,45 µm y desechar los primeros partir de Soluciónmadre del estándaren hexanos
mililitrosdel filtrado. Soluciónmadre de la muestra: Tomar un número de
Soluciónmadre de la muestra: Pasar una porción de Cápsulas, equivalente a aproximadamente 200 mg de
la solución en análisisa través de un filtro de flujo isotretinoína,y con una cuchillaafilada, abrir con cui-
completo de polietilenoadecuado con un tamaño de dado las Cápsulas, sin perder material. Transferirel con-
poro de 35 µm y luego a través de un filtro de mem- tenido pipeteando 5 ml de Reactivode cloruro de meti-
brana tipo PVDFadecuado con un tamaño de poro de leno sobre cada Cápsula y enjuagando con hexanos.
0,45 µm. Desechar los primeros mililitrosdel filtrado. Recoger los lavados en un matraz volumétrico de
Soluciónmuestra: Transferirla Soluciónmadre de la 500 ml, diluir con hexanos a volumen y mezclar.
muestraa un matraz volumétrico adecuado y diluir Soluciónmuestra: Nominalmente O,1 mg/ml de isotre-
con Medio a volumen, según se indica en la Tabla 1. tinoína en hexanos. Transferir50,0 ml de Soluciónma-
dre de la muestra a un matraz volumétrico de 200 ml y
Tabla 1 diluir con hexanos a volumen.
Sistema cromatográfico
Solución Ma- (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Contenido dre de la Volumen Modo: HPLC
de la Cápsula Muestra Final Fadorde Detector: UV365 nm
(ma) lml\ lml\ Dlluclón Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3
10 60 25 O 42 Velocidad de flujo: 1 ml/min
20 30 25 O 83 Volumen de inyección
30 40 500 12 5 Aptitud del sistema: 20 µL
40 30 500 16 7 Análisis: 50 µL
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
Condicionesinstrumentales de retención de isotretinoína
Modo: UV Aptitud del sistema
Longitud de onda analítica: A máxima absorbancia Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
aproximadamente 348 nm [NOTA-Lostiempos de retención relativospara isotreti-
Blanco: Medio noína y tretinoína son aproximadamente 0,75 y 1,0,
Análisis respectivamente.]
Muestras: Solucionesestándary Soluciónmuestra Requisitosde aptitud
Curva de calibración: Construir una curva de calibra- Resolución: No menos de 3,0 entre isotretinoínay
ción de la concentración de ERlsotretinoína USP tretinoína
(µg/ml) en función de la absorbancia de las Solucio- Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de
nes estándar. Elcoeficientede regresión lineal es no isotretinoína
menos de 0,99. Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
Determinar la concentración de isotretinoínaen la So- el pico de tretinoína
lución muestra a partir de la CuNa de calibracióny Análisis
calcular la cantidad disuelta de isotretinoína Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
(C20H2sO2), como porcentaje de la cantidad Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
declarada: de Cápsulastomada:
Resultado= Cux V x (0/L) x (1JF)x 100 Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
Cu = concentración nominal de isotretinoínaen la ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Soluciónmuestra (µg/ml) de la Soluciónmuestra
V = volumen de Medio, 900 ml rs = respuesta del pico de tretinoína de la Solución
O = factor de dilución para la Soluciónmuestra (ver estándar
la Tabla 1) Cs = concentración de ERTretinoínaUSPen la
L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Soluciónestándar(mg/ml)
F = factor de conversión, 1000 µg/mg Cu = concentración nominal de isotretinoínaen la
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Soluciónmuestra (mg/ml)
declarada de isotretinoína(C20H 28O2),
Criterios de aceptación
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACI0N (905): Cum- Cualquier impureza individual: No más de 1,0%
plen con los requisitos. Impurezastotales: No más de 1,5%
IMPUREZAS REQUISITOS
ADICIONALES
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS • ENVASADO Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
Reactivode cloruro de metileno: Transferir50 g de permeables. Proteger de la luz. Almacenara temperatura
bicarbonato de sodio a 1000 ml de cloruro de meti- ambiente controlada en un lugar seco.
2548 lsotretinoína / MonografíasOficiales
Cuando se especifica más de una prueba de
• ETIQUETADO:
Disolución,el etiquetado indica la prueba usada, solo si
no se usa la Prueba1.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERlsotretinoína USP
ERTretinoína USP
Clorhidrato de lsoxsuprina
HOU/~~O~ • HCI
OH V metro adecuado, las absorbancias de esta solución y de una
C1sH2iNOi· HCI 337,84
Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[1-[(1-methyl-
2-phenoxyethyl)amino ]ethyl]-, hydrochloride,
stereoisomer.
Clorhidrato de alcohol f-hidroxi-a-[1-[(1-metil-
2-fenoxietil)amino]et,l]bencílico.
Clorhidrato de alcohol (±)-( a/?')-p-hidroxi-a-[(1 S*)-1-[[(1S*)-
1-metil-2-fenoxietil]amino]etil]bencílico [579-56-6;
34331-89-0].
» El Clorhidrato de lsoxsuprina contiene no me-
nos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C1sH23NQ3• HCI, calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoxsuprina USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Solución: 50 µg por ml.
Medio: agua.
C: A 1 ml de una solución (1 en 100), obtenida por
calentamiento según sea necesario, agregar 3 ml de una so-
lución 1 en 15 de nitrito de sodio en ácido sulfúrico 2 N.
Agregar hidróxido de amonio gota a gota: se forma un pre-
cipitado amarillo y se disuelve después de agregar solución
de hidróxido de sodio (1 en 5).
D: A 1 ml de una solución (1 en 100) agregar 1 ml de
solución de ácido fosfomolíbdico (1 en 100): se produce un
precipitado de color amarillo pálido a blanco.
pH (791 ): entre 4,5 y 6,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 1 hora:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
Compuestos relacionados-A 1Omg, pesados con exacti-
tud en un vial adecuado, agregar 1 ml de N-trimetilsililimi-
dazol y calentar a 65° durante 1O minutos. Agregar 5 ml de
isooctano, lavar con una porción de 3 ml de agua y dejar
que las capas se separen. Inyectar una porción de 2 µL de
solución de isooctano en un cromatógrafo de gases, equi-
pado con una columna de vidrio de 0,3 cm x 2,0 m rellena
con fase líquida G2 al 3% sobre soporte SlA, y un detector
de ionización a la llama. Mantener la temperatura de la co-
lumna a 215° y las temperaturas del inyector y del detector
a 250°. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una
velocidad de 25 ml por minuto. Ajustar el instrumento para
proporcionar respuestas a escala completa para el compo-
nente _principal. Inyectar una segunda porción de 2 µL de
solucion de 1sooctano con el atenuador ajustado a una sen-
sibilidad 8 veces mayor y registrar el cromatograma de 0,5 a
1,5 relativo al tiempo de retención del pico principal. Medir
USP42
el área de todos los picos secundarios y corregir según las
diferencias en los ajustes de sensibilidad. Calcular el porcen-
taje de compuestos relacionados presentes tomados, por la
fórmula:
lOOA/ B
en donde A es la suma de las áreas corre_gidasde todos los
picos secundarios, y B es la suma de las areas corregidas
correspondientes a los picos principales y secundarios. No se
encuentra más de 2,0%.
Valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhi-
drato de lsoxsuprina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml, agregar agua a volumen y mez-
clar. Determinar concomitantemente, con un espectrofotó-
Solución estándar de ERClorhidrato de lsoxsuprina USP en
el mismo medio, con una concentración conocida de apro-
ximadamente 50 µg por ml en celdas de 1 cm, a las longi-
tudes de onda de maxima absorción, aproximadamente a
269 y 300 nm, usando agua como blanco. Calcular la canti-
dad, en mg, de C1sH23NO3 • HCI en el Clorhidrato de lsoxsu-
prina tomado, por la fórmula:
C(Auw, AuJoo)/ (As269- Anoo)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de lsoxsuprina USP en la Solucion estándar, y las
expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absor-
bancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indi-
cadas por los subíndices, para la solución de valoración (U)
y la Solución estándar (S), respectivamente.
Clorhidrato de lsoxsuprina, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de lsoxsuprina es
una solución estéril de Clorhidrato de lsoxsuprina
en Agua para Inyección. Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
la cantidad declarada de C18H23N03• HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoxsuprina USP
Identificación-A un separador de 60 ml, transferir 1O ml
de solución amortiguadora de pH 9,0 (este reactivo se pre-
para mezclando volúmenes iguales de fosfato monobás,co
de potasio O,1 M e hidróxido de sodio O,1 N y, empleando
un medidor de pH, ajustando a un pH de 9,0 mediante el
agregado de cualquiera de las dos soluciones, según sea ne-
cesario), agregar 1 ml de Inyección y mezclar. Agregar 2 ml
de cloroformo, agitar vigorosamente durante 1 minuto, fil-
trar el extracto cforofórmico a través de un trozo de algo-
dón y mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de pota-
sio. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las
últimas trazas de disolvente en un pequeño matraz de vacío:
el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro
de potasio de la isoxsuprina así obtenida presenta máximos
solo a las mismas longitudes de onda que el de una prepa-
ración similar de ERClorhidrato de lsoxsuprina USP que ha
sido tratado de la misma manera.
Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85)-No contiene
más de 35,70 Unidades USP de Endotoxinas por mg de
clorhidrato de isoxsuprina.
pH (791 ): entre 4,9 y 6,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
USP42
Valoración-
Soluciónamortiguadorade citrato de pH 4,0-Mezclar vo-
lúmenes iguales de ácido cítrico 0,5 M y citrato de sodio
0,5 M y a1ustarel pH de la solución a 4,0 ± 0,2, agregando
cualquiera de las solucionessegún sea necesario.
Mezclade disolventes-Mezclar 40 ml de éter, 160 ml de
isooctano y 1O ml de agua en un separador, retirar y dese-
char la fase acuosa y pasar el disolvente a través de un trozo
grande de algodón para eliminar el exceso de agua.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 40 mg
de ERClorhidratode lsoxsuprinaUSP,pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar ácido sul-
fúrico 2 N a volumen y mezclar. Transferir10,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volu-
men con ácido sulfúrico2 N y mezclar. La concentración de
ERClorhidratode lsoxsuprinaUSPen la Preparaciónestándar
es de aproximadamente 80 µg por ml.
Columnacromatográfica----Proceder según se indica en
Cromatografía(621), Procedimientos Generales,Cromatografía
en Columna,rellenando un tubo cromatográficocon dos
segmentos de material de relleno. Elsegmento inferiores
una mezcla de 2 g de SoporteSólidoy 1 mL de solución
amortiguadorade citrato de pH 4,0 y el segmento superior es
una mezcla preparada como se indica en Preparaciónde va-
loración.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 4 mg de clorhidrato de isoxsuprina,a un vaso de
precipitados de 100 ml, agregar 1 ml de dimetil sulfóxidoy
dejar en reposo durante aproximadamente 1O minutos, agi-
tando ocasionalmente por rotación suave. Agregar 1 ml de
soluciónamortiguadorade citrato de pH 4,0 y 3 g de Soporte
Sólido,mezclar como se indica en Columnacromatográficay
transferira la columna. Pasar 75 mL de Mezcla de disolventes
a través de la columna y desechar el eluato. Eluirla columna
con una solución que se prepara mezclando 0,2 mL de
ácido bis(2-etilhexil)fosfóricocon 75 mL de Mezcla de disol-
ventesy recoger el eluato en un separador de 125 ml. Ex-
traer el eluato con dos porciones de 20 mL de ácido sul-
fúrico 2 N. Transferirlos extractos a un matraz volumétrico
de 50 mL, diluir a volumen con ácido sulfúrico2 N y mez-
clar.
Procedimiento-Determinarconcomitantemente las absor-
bancias de la Preparaciónde valoracióny de la Preparación
estándaren celdas de 1 cm a la longitud de onda de má-
xima absorción aproximadamente a 275 nm, con un espec-
trofotómetro adecuado, utilizando un blanco de columna,
preparado con Mezcla de disolventes,para ajustar el instru-
mento. Calcularla cantidad, en mg, de C,sH23NQ3 • HCIen
la porción de Inyeccióntomada, por la fórmula:
0,05C(Au/ As)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERClor-
hidrato de lsoxsuprinaUSPen la Preparaciónestándar;y Auy
Asson las absorbancias de la Preparaciónde valoracióny de
la Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de lsoxsuprina, Tabletas
» Las Tabletas de Clorhidrato de lsoxsuprina con-
tienen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de
C1sHnN03· HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de lsoxsuprinaUSP
MonografíasOficiales/ lsoxsuprina2549
Identificación-Transferir una cantidad de Tabletasfina-
mente pulverizadas,que equivalga aproximadamente a
1Omg de clorhidrato de isoxsuprina,a un vaso de precipita-
dos de 60 mL, agregar aproximadamente 20 mL de agua,
mezclar y filtrar. Transferirel filtrado transparente a un sepa-
rador de 60 ml, agregar 1Oml de solucion amortiguadora
alcalina de borato de pH 9,0 (ver SolucionesAmortiguadoras
en la sección Reactivos,Indicadoresy Soluciones)y mezclar
agitando vigorosamente. Extraercon 2 mL de cloroformo,
fiftrarel extracto a través de un trozo de algodón y mezclar
el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. Evaporarel
cloroformo, retirando cuidadosamente las últimas trazas de
disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de
absorción IRde una dispersión en bromuro de potasio de la
isoxsuprinaasí obtenida presenta máximos a las mismas lon-
gitudes de onda que el de una preparación similarde ER
Clorhidratode lsoxsuprinaUSPque ha sido tratado de la
misma manera.
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C,sH23NO3 • HCIa partir de las absorbancias UVa la longitud
de onda de máxima absorción, aproximadamente a 269
nm, de porcionesfiltradas de la solución en análisis,diluidas
apropiadamente con Medio de Disoluciónsi fuera necesario,
en comparación con una Soluciónestándar con una con-
centración conocida de ERClorhidratode lsoxsuprinaUSP
en el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,sH23NO3 • HCIse disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Soluciónamortiguadora-Transferir aproximadamente
1,32 g de fosfato dibásico de amonio anhidro a un matraz
volumétrico de 1 litro, agregar aproximadamente 950 mL
de agua y mezclar.Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de
7,5; diluir a volumen con agua y mezclar.
Fasemóvil----Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metano! y Soluciónamortiguadora(2:1). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621)).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERClorhi-
drato de lsoxsuprinaUSP,pesada con exactitud, en Fasemó-
vil y diluir cuantitativamente con Fasemóvil, y si fuera nece-
sario en dilucionessucesivas,para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg
por ml.
Preparaciónde valoración----Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
20 mg de clorhidrato de isoxsuprina,a un matraz volumé-
trico de 50 ml y agregar aproximadamente 25 mL de Fase
móvil. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, someter a
ultrasonido durante 1O minutos para disolver,diluir a volu-
men con Fasemóvil, mezclary filtrar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficienciade la columna no es menos de
1800 platos teóricos; y la desviaciónestándar relativapara
inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de
u ,, ,,,'C? '"" ,,,~ '"
2550 lsoxsuprina / MonografíasOficiales
C,sH23NÜ3• HCIen la porción de Tabletastomada, por la
fórmula:
50C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de lsoxsuprinaUSPen la Preparaciónestándar;y ruy
rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparacion
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
lsradipino
IMPUREZAS
• RESIDUO
• IMPUREZAS
C19H21N3Os
371,39
3,5-Pyridinedicarboxylic
acid, 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihy-
dro-2,6-dimethyl-,methyl 1-methylethylester, (±)-;
(±)-4-(4-Benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-
dicarboxilatode isopropiloy metilo [75695-93-1].
DEFINICIÓN
El lsradipinocontiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de isradipino(C19H2,N3Os), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
• B. Eltiempo de retención del pico de isradipinode la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Usar material de vidrio con protección actínica a lo largo
de este procedimientoy proteger la muestra de prueóa,
el Estándarde Referenciay todas las solucionesque los
conten.9ande la exposicion innecesariaa la luz.
Fase movil: Metano!,tetrahidrofurano y agua
(400:100:500)
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERlsradipinoUSPy
0,01 mg/ml de ERCompuesto RelacionadoA de lsradi-
pino USPen Fasemóvil. Si fuera necesario, usar ultraso-
nido y/o agregar 1 ml de metano! por cada 20 ml de
Fasemóvil para disolverlos Estándaresde Referencia.
Solución muestra: 0,2 mg/ml de lsradipino,que se
prepara según se indica a continuación. Transferir
20 mg de lsradipinoa un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar metano! suficientepara disolvery so-
meter a ultrasonido,si fuera necesario. Diluircon Fase
móvil a volumen.
Sistema cromatográfico
(:ler Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV326 nm
Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,7 ml/min
Volumende inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre isradipinoy com-
puesto relacionadoA de isradipino
USP 42
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de isradipino(C19H21N3Os)
en la
porción de lsradipinotomada:
Resultado= (ru/rs) X (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de isradipinode la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de isradipinode la Solución
estándar
Cs = concentración de ERlsradipinoUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de lsradipinoen la Solución
muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
DEINCl~ERACIÓN
(281): No más de 0,1%
ORGANICAS
Usar material de vidrio con protección actínica a lo largo
de este procedimiento y proteger la muestra de prueóa,
el Estándarde Referenciay todas las soluciones que los
conten.9ande la exposicioninnecesariaa la luz.
Fase movil: Preparar según se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ERls-
radipino USPy 0,01 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
nado A de lsradipinoUSPen Fasemóvil. Si fuera necesa-
rio, usar ultrasonidoy/o agregar 1 ml de metanol por
cada 20 ml de Fasemóvil para disolverlos Estándares
de Referencia.
Solución estándar: 6 µg/ml de ERlsradipinoUSPen
Fasemóvil. Si fuera necesario, usar ultrasonidoy/o agre-
gar 1 ml de metano! por cada 20 ml de Fasemóvil
para disolverlos Estándaresde Referencia.
Solución muestra: 2 mg/ml de lsradipino,que se pre-
para según se indica a continuación. Transferir50 mg
de lsraáipino a un matraz volumétricode 25 ml y agre-
gar 5,0 ml de metano! para disolver.Someter a ultraso-
nido, si fuera necesario,y diluir con Fasemóvil a
volumen.
Sistema cromato9ráfico
(:ler Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV230 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,7 ml/min
Volumende inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: No menos de 3 veces el tiempo
de retención de isradipinopara la Soluciónmuestra
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre isradipinoy com-
puesto relacionadoA de isradipino
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: La suma de las respuestas de
los picos, diferente de la de isradipino,de la Solución
muestraes no más de 4 veces la respuesta de isradipino
de la Soluciónestándar(no más de 1,2%); la respuesta
del pico principal, diferente de la de isradipino,de la
Soluciónmuestraes no más de 1,6 veces mayor que la
respuesta de isradipinode la Soluciónestándar(no más
de 0,5%); ninguna otra respuesta, diferente de la de
isradipino,es mayor que la respuesta de isradipinode la
Soluciónestándar(no más de 0,3%).
USP42
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,2%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cer,radosy resistentes a la luz.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERlsradipino USP
ERCompuesto Relacionado A de lsradipino USP
4-(4-Benzofurazanil)-2,6-dimetil-3,5-p1ridinadicarboxilato
de isopropilo y metilo.
C19H19N3Os 369,38
lsradipino, Cápsulas
» Las Cápsulasde lsradipino contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de isradipino
(C19H21N30s).
Envasado y almacenamiento-Almacenar en un envase
impermeable a temperatura ambiente controlada. Proteger
de la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERlsradipino USP
ERCompuesto Relacionado A de lsradipino USP
4-{4-Benzofurazanil)-2,6-dimetil-3,5-piridinodicarboxi-
lato de isopropilo y metilo.
C19H19N3Os 369,38
Identificación-
A: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Medio: metano!.
Solución-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un ma-
traz volumétrico apropiado, disolver el contenido en el Me-
dio por agitación mecánica durante 15 minutos y diluir con
Medio para obtener una solución que contenga 25 µg de
isradipino por ml.
B: El tiempo de retención del pico __principalen el croma-
tograma de la Preparaciónde valoracionse corresponde con
el del pico principal en el cromatograma de la Preparación
estándar,según se obtienen en la Valoración.
Dlsoluclón (711)-
Medio: solución acuosa de óxido de lauril dimetil amina
al O,1% (preparada transfiriendo 500 ml de agua desgasifi-
cada al vaso de disolución, agregando 1,65 ml de óxido de
lauril dimetil amina al 30% y mezclando); 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo:45 minutos.
Procedimiento-Determinarla cantidad disuelta de
C19H2,N3Osa partir de las absorbancias en el UV a la longi-
tud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 328
nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluida
adecuadamente con Mediosi fuera necesario, en compara-
ción con una Solución estándar con una concentración co-
nocida de ERlsradipino USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H2,N3Osse disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación {905): cum-
plen con los requisitos.
[NOTA-lsradipino es sensible a la luz. Durante los siguien-
tes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valo-
ración, los Estándaresde Referenciay las soluciones que los
MonografíasOficiales/ lsradipino2551
contengan de la exposición innecesaria a la luz. Utilizar ma-
terial de vidrio con protección actínica, a menos que se indi-
que algo diferente.]
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil, Soluciónde resolucióny Sistemacromatográ-
fico-Proceder como se indica en la prueba de Purezacro-
matográficaen lsradipino.
Soluciónestándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido si
fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER
lsradipino USP en Fasemóvil, y diluir cuantitativamente, y en
diluciones sucesivassi fuera necesario, con Fasemóvil para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 1 µg por ml. [NOTA-Si fuera necesario,
usar 1 ml de metano! cada 20 ml de Fasemóvil para disol-
ver el Estándar de Referencia antes de la dilución con Fase
móvil.]
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, re~istrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a todos los pi-
cos: la suma de las respuestas de todos los picos, a excep-
ción de la de isradipino, obtenidas con la Soluciónde prueba
no es mayor que cuatro veces la respuesta de isradipino
obtenida con la Soluciónestándar(2,0%); y ninguna res-
puesta de un pico individual es mayor que la respuesta del
pico de isradipino obtenido con la Soluciónestándar(0,5%).
Valoraclón-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoraciónen lsradipino.
Preparaciónde valoración--f.xtraer,tanto como sea posi-
ble, el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar el
contenido combinado. Transferir una cantidad pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de isra-
dipino, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 5,0 ml
de metano! y 5,0 ml de Fasemóvil, y someter a uftrasonido
a temperatura ambiente durante 15 minutos. Agitar durante
15 minutos en un agitador mecánico. Diluir con Fasemóvil a
volumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros 5 ml
del filtrado.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales {aproximadamente 25 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestasde los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de isradipino (C19H21N3Os)
en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:
100C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lsra-
dipino USP en la Preparaciónestándar;y ru y rs son las res-
de isradipino obtenidas con la Prepara-
puestas de los _P,icos
ción de valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
lsradipino, Suspensión Oral,
Preparación Magistral
DEFINICIÓN
La Preparación Magistral de Suspensión Oral de lsradipino
contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de isradipino (C19H21N3Os).
Preparar la Preparación Magistral de Suspensión Oral de ls-
radipino de 1 m~/ml según se indica a continuación (ver
PreparaciónMag,stral-PreparacionesNo Estériles(795)).
2552 lsradipino / MonografíasOficiales USP 42

Cápsulas• o polvoh de lsradipino, 100 mg de isradipi- LÍMITEDEUso: No más de 30 días después de la

• FECHA
eauivalente a no fecha en que se preparó, cuando se almacena en un
Glicerina USP 3 ml refrigerador.
Jarabe, NF, cantidad suficiente • ETIQUETADO: Etiquetarindicando que se debe agitar bien
oara obtener 100 ml antes de usar e indicando la Fechalímite de Uso.
• Cápsulasde DynaCircde 5 mg, Sandoz Pharmaceuticals,EastHanover, • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
NJ. ERlsradipinoUSP
b Polvode lsradipino,Sandoz, East Hanover,NJ.

Calcularla cantidad requerida de cada ingrediente para ob-

tener la cantidad total que se va a preparar. Si se usan
cápsulas de lsradipino,vaciar el número requerido en un ltraconazol
mortero adecuado o usar polvo de lsradipino.Agregar su-
ficiente Glicerinapara humedecer el polvo y triturar hasta
obtener una pasta homogénea. Agregar el Jarabeen por-
ciones pequeñas. Agregar volúmenes crecientes de Jarabe
hasta obtener un líquido de isradipinoque se pueda ver-
ter. Transferirel contenido del mortero, en etapas y cuan-
titativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficienteJa-
rabe para llevara volumen final y mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!,tetrahidrofurano y agua
(42:20:38). Filtrary desgasificar.
Diluyente: Preparar una solución de metano! y etanol al
95% {50:50). C3sH3sCl2NsO4 705,63
Solucion madre del estándar: 1,0 mg/ml de ERlsradi- 3H-1,2,4-Triazol-3-one, 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-
pino USPen Diluyente 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yljmet-
Solución estándar: Preparar O,1 mg/ml de isradipino, a hoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-
partir de Soluciónmadre del estándary Diluyente,y pasar 2-(1-methylpropyl)-;
a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 (±)-1-sec-Butil-4-[p-[4-[p-[[(2R",4S")-2-(2,4-diclorofenil)-
µm. 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fe-
Solución muestra: Agitar minuciosamentede forma nil]-1-piperazinil]fenil]-ó2-
l ,2,4-triazolin-5-ona
manual cada frasco de SuspensiónOral. Preparar [84625-61-6].
O,1 mg/ml de isradipino,a partir de Suspensión Oral y DEFINICIÓN
Diluyente,y pasar a través de un filtro con un tamaño El ltraconazol contiene no menos de 98,0% y no más de
de poro de 0,22 µm. 102,0% de itraconazol (C3sH3sCbNsO4), calculado con res-
Sistema cromatográfico pecto a la sustancia seca.
c,.terCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC IDENTIFICACIÓN
Detector: UV240 nm • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Volumende inyección: 1OµL gún se obtienen en la Valoración.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar VALORACIÓN
[NOTA-Eltiempo de retención de isradipinoes aproxi- • PROCEDIMIENTO
madamente 6,1 minutos.] Preparar inmediatamente antes de usar las soluciones
Requisitosde aptitud que contengan itraconazol.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en SoluciónA: 13,6 g/L de sulfato ácido de tetrabutilamo-
inyeccionesrepetidas nio en agua
Análisis Solución B: Acetonitrilo
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Diluyente: Diluir4,0 ml de ácido clorhídricocon meta-
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de isra- no! hasta 1 L.
dipino (C19H21N3Os) en la porción de SuspensiónOral Fase móvil: Ver la Tabla 1.
tomada:
Tabla 1
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
Tiempo Solución A Solución B
ru respuesta del pico de la Soluciónmuestra
= Cmln) (%\ (%\
rs respuesta del pico de la Soluciónestándar
= o 80 20
Cs concentración de ERlsradipinoUSPen la
= 12 50 50
Soluciónestándar(mg/ml) 16 80 20
Cu = concentración nominal de isradipinoen la
20 80 20
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Solución estándar: 0,3 mg/ml de ERltraconazol USP
PRUEBASESPECÍFICAS en Diluyente
• PH(791): 5,5-6,5 Solución muestra: 0,3 mg/ml de ltraconazolen
Diluyente
REQUISITOSADICIONALES Sistema cromatográfico
• ENVASADO Envasaren envases imper-
y ALMACENAMIENTO: c,.terCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
meables y resistentes a la luz. Almacenaren un
refrigerador.
USP42 MonografíasOficiales/ ltraconazol 2553

Modo: HPLC Análisis

Detector: UV 225 nm Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3 µm Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Temperaturade la columna: 30° de ltraconazol tomada:
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Requisitosde aptitud Soluciónmuestra
Factorde asímetria: No más de 2,0 rs = respuesta del pico de itraconazol de la
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Soluciónestándar
Análisis Cs = concentración de ERltraconazol USP en la
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónestándar(mg/ml)
Calcular el porcentaje de itraconazol (C3sH3sCbNsO4)en Cu = concentración de ltraconazol en la Solución
la porción de ltraconazol tomada: muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: Ver la Tabla3. No tomar en
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 cuenta los picos menores de 0,05%.
ru = respuesta del pico de itraconazol de la Tabla 3
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de itraconazol de la llempo Criterios de
Soluciónestándar de Retención Aceptación,
Cs = concentración de ER ltraconazol USP en la Nombre Relativo No más de lo/o\
Soluciónestándar(mg/ml) Derivado 4-metoxi• 020 05
Cu Solución
= concentración de ltraconazol en la Isómero 4-triazolilo• O 74 05
muestra(m9/ml) Análoao orooílico' O 86 05
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto Análooo isoorooílico• O 86 05
a la sustancia seca
Eoímero• O 93 05
IMPUREZAS ltraconazol 1O -
• REslDUO DEINCINERACIÓN (281) Isómero n-butilo' 1 05 05
Muestra: 1,0 g Análoao didioxolanílicog 13 05
Criterios de as;eptación: No más de O,1%
Cualquier impureza no
• IMPUREZAS ORGANICAS esoecificada - 010
Solución B, Diluyentey Sistema cromatográfico: Pro-
ceder según se indica en la Valoración. lmourezas totales - 1 25
SoluciónA: 27,2 g/L de sulfato ácido de tetrabutilamo- • 2-sec-Butil-4-{4-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]fenil}-2H-1,2,4-triazol-
nio en a~ua 3(4H)-ona.
Fase móvil: Ver la Tabla2. • 4-(4-(4-[4-({(2RS,4SR)-2-[(
4H-1,2,4-Triazol-4-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,
3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-2-sec-butil-2H-l ,2,4-triazol-
3(4H)-ona.
Tabla 2 '4-(4-{4-[4-({(2RS,4SR)-2-[(1 H-1,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-l,
3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-2-propil-2H-1,2,4-triazol-
llempo Solución A Solución B 3(4H)-ona.
lmln\ {%) (%) • 4-(4-{4-[4-({(2RS,4SR)-2-[(1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,
o 80 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-
20 3(4H)-ona.
2 80 20 '4-( 4-{4-[4-({(2RS,4RS)-2-[(1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,
22 50 50 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin- l -iijfenil)-2-sec-butil-2H-1,2,4-triazol-
3(4H)-ona.
27 50 50 '4-(4-{4-[4-({(2RS,4SR)-2-[(1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,
3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-2-buti~2H-1,2,4-triazol-
Solución de aptitud del sistema: 1O mg/ml de ER 3(4H)-ona.
Mezcla de Aptitud del Sistema de ltraconazol USP en g4-(4-{4-[4-({(2RS,4SR)-2-[(1 H-l ,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-
l,
Diluyente 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-2-({(2RS,4SR)-2-[(1 H-1,2,4-
Solución estándar: 10,0 µg/ml de ER ltraconazol USP triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,
3-dioxolan-4-il}metil)-2H- 1,2,4-tria-
zol-3(4H)-ona.
en Diluyente
Solución muestra: 1O mg/ml de ltraconazol en PRUEBA~E~PECÍFICAS
Diluyente • ROTACION OPTICA(781A), Procedimientos, RotaciónAngular
Aptitud del sistema Muestra: 100 mg/ml en cloruro de metileno. [N0TA-
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema Usar cloruro de metileno para ajustar el instrumento a
Requisitosde aptitud cero.]
Cociente entre el pico y el valle: No menos de 1,5 ~riterios de aceptación: -0, 1Oº a +O,10° a 20°
Calcular el cociente entre el pico y el valle (p/v), • PERDIDA PORSECADO (731)
usando la fórmula siguiente: Muestra: Secar 1 g a 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
p/v = Hp/Hv
REQUISITOSADICIONALES
= altura por encima de la línea base del pico de • ENVASADO y ALMACENAMIENTO! Conservar en envases im-
la impureza del isómero n-butilo permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
= altura por encima de la línea base del punto tura ambiente.
más bajo de la curva que separa este pico • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
del pico de itraconazol ERltraconazol USP
ERMezcla de Aptitud del Sistema de ltraconazol USP
Esta mezcla contiene itraconazol y otros seis componen-
tes menores (isómero 4-triazolilo, análogo propífico,
2554 ltraconazol/ MonografíasOficiales USP42

análogo isopropílico, epímero, isómero n-butilo y aná- Identificación de radlonucleldo (ver Radioactividad
logo didioxolanílico). (821))-
A: La radiación beta de la Inyección muestra un coefi-
ciente de absorción de masa dentro del 5% del valor ha-
llado para un estándar conocido del 9ºY cuando se analiza
en las mismas condiciones de conteo.
lbritumomab Tluxetán Marcado con B: El espectro de rayos beta, obtenido en un espectróme-
Itrio Y 90, Inyección tro beta calibrado en energía, es idéntico al espectro de 9oy
de pureza conocida, que presenta una energía de ¡Jartícula
beta máxima (Emáx) aproximadamente a 2280 keV. [N0TA-
» El lbritumomab Tiuxetán es el inmunoconju- Debido a la dificultad inherente a la medición de la radia-
gado que resulta de un enlace covalente estable ción beta, deberá realizarse una segunda prueba
de tipo tiourea entre el anticuerpo monoclonal comparativa.]
ibritumomab y el quelante tiuxetán [N-[2-bis(car- Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-EI límite de
boximetil)amino]-3-(p-isotiocianatof enil)propiI]- contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades
[N-[2-bis(carboximetil)amino]-2-(metil)etil]glicina. USP de Endotoxinas por mL de Inyección, en comparación
con el EREndotoxina USP, en donde V es la dosis máxima
Este quelante proporciona un sitio de quelación total recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad.
de alta afinidad y con restricciónconformacional pH (791): entre 5,5 y 7,5.
para 9oy y 111In. El peso molecular aproximado de Pureza radloquímlca-
lbritumomab Tiuxetán es 148 kDa. Adsorbente:tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x
El lbritumomab es un anticuerpo monoclonal 8cm.
murino lgG, kappa, dirigido contra el antígeno Soluciónde prueba: la Inyección.
CD20 que se halla en la superficiede linfocitosB Volumende aplicación:1OµL.
normales y malignos. lbritumomab se produce Fasemóvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%.
en células de ovario de hámsteres chinos y está Procedimiento--Proceder según se indica para Cromato-
compuesto por dos cadenas pesadas munnas grafía en CapaDelgadaen Cromatografía(621) utilizando
gamma 1, de 445 aminoácidos cada una, y dos cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la
radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un
cadenas livianaskappa de 213 aminoácidos cada escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas
una. y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la
La Inyecciónde lbritumomab Tiuxetán Mar- muestra de prueba. No menos de 95% de actividad del 9ºY
cado con Itrio Y 90 es una preparación estéril y está presente como una banda entre los valores RFde 0,0 y
apirógena del inmunoconjugado de ibritumomab 0,1.
y tiuxetán, marcado con 9ºYy es adecuada para Pureza radionucléldlca (Contenido de 90 Sr en una solu-
ción de cloruro de itrio Y 90)(verRadioactividad (821) )-Pre-
la administraciónintravenosa. Contiene no me- parar una solución transportadora de estroncio/itrio que
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por contenga 0,34 mg de cloruro de itrio (YCb• 6H2O) y
ciento de la cantidad declarada de 90Y, como el 0,30 mg de cloruro de estroncio (SrCli • 6H2O) por mL de
complejo de ibritumomab, expresada en mega- ácido clorhídrico O,1 N. Aplicar aproximadamente 50 µL de
esta solución en el origen de una tira cromatográfica de
becquerelios (o milicurios)por mL en el mo- fosfato de celulosa de 2 cm x 19 cm (ver Cromatografía
mento indicado en el etiquetado. Puede contener (621)) y dejar que se seque. Aplicar en el origen aproxima-
amortiguadores del pH y estabilizantes.No con- damente 5 µL de solución de cloruro de itrio Y 90 marcado
tiene agentes antimicrobianos.Otras formas quí- radioactivamente y desarrollar el cromatograma por croma-
micas de radioactividadno exceden del 5 por tografía ascendente durante un período de aproximada-
mente 1,25 horas, utilizando ácido clorhídrico 3 N como
ciento de la radioactividadtotal. La fracción in- fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil alcance la
munorreactiva, determinada utilizando un mé- marca de los 15 cm. Dejar que se seque. Cortar la tira en la
todo validado, no es menos de 90 por ciento. marca de los 8 cm y colocar la sección superior (frente de la
fase móvil) en un disolvente de centelleo líquido adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo- Usar un equipo de conteo adecuado para determinar la ra-
nodosis y almacenar en un refrigerador durante no más de dioactividad, en KBq (o en µCi) por mL de solución de clo-
8 horas. [NOTA-Se pueden desarrollar partículas de proteína ruro de itrio Y 90. La radioactividad total del 90 Sr no es
translúcidas, las cuales se extraen mediante filtración antes mayor de 740 KBq por 37 GBq (o 20 µCi por Ci) de 90Y a la
de la administración, utilizando un filtro de poca capacidad fecha de caducidad indicada en el etiquetado.
de fijación a proteínas de 0,22 µm.] Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de mentosInyectablesy en Implantes(1), excepto que el com-
la información especificada en Etiquetado(7), Etiquetasy Eti- ponente radioactivo puede distribuirse o dispensarse antes
quetadopara MedicamentosInyectables:la fecha y hora de de completar la prueba de Esterilidad,la cual comienza el
calibracion; la cantidad de Itrio Y 90 ibritumomab tiuxetán día de la fecha de fabricación.
en MBq (o mCi) totales y la concentración de itrio 90 Y ibritu- Valoración de radioactividad (ver Radioactividad
momab tiuxetán en MBq (o mCi) por mL, al momento de (821))-Mediante un equipo de conteo adecuado, determi-
calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de nar la radioactividad total de la Inyección sin blindaje, en
almacenamiento y la advertencia "Precaución-Material Ra- MBq (o µCi), utilizando un sistema calibrado.
dioactivo". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se
deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y
que la vida media radioactiva de 90Y es 64, 1 horas.
USP42
lvermectina
H3C, H3C
Ho-Q-o-Q-o ···o R
OH
CisH14Ü14(Componente H2B1a) 875,09
C41H12014 (Componente H2B1b) 861,07
Componente H2B1.:
Avermectina A,., 5-O-demetil-22,23-dihidro-.
(2af,4f,8E)-(5'S,6S,6'R,7S, 11 R,13R,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-
6'-(S)-sec-Butil-3',4',5',6,6',7, 1O,11, 14, 15, 17a,20,20a,20b-
tetradecahidro-20,20b-dihidroxi[l 1,15-metano-2H, 13H,
17 H-furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin- l 3 2'-
[2H]piran]-7-il 2,6-didesoxi-4-0-(2,6-didesoxi-3-0-m~til-a-
L-arabino-hexopiranosil)-3-O-metil-a-L-arabino-
hexopiranósido [70161-11-4].
Componente H2B1 b:
Avermectina A,., 5-O-demetil-25-de(l -metilpropil)-22 23-
dihidro-25-(1-metiletil)-. ' ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0008 ml
(2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6'R,7 S,11 R,13R,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-
3',4',5',6,6',7, 1O,11,-oxospiro[l l, 15-metano-2H, 13H,17 H-
furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin- l 3,2'
[2H]piran]-7-il 2,6-didesoxi-4-O-(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-
L-arabino-hexopiranosil)-3-O-metil-a-L-arabino-
hexopiranósido [70209-81-3].
» La lvermectina es una mezcla de 5-O-desmetil-
22,23-dihidro-avermectina A1• (componente
H2B1a) y 5-O-desmetil-25-des(l-metilpropil)-
22,23-dihidro-25-(1-metiletil)-avermectina A1•
(componente H2B1b).Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
la suma del componente H2B 1• y el componente
H2B1b,calculado con respecto a la sustancia anhi-
d_ray exenta de alcohol y formamida; y el co-
ciente (calculado como el porcentaje del área)
del componente H2B1./(H2B1a + H2B1b)no es me-
nos de 90,0 por ciento. Puede contener peque-
ñas cantidades de agentes antioxidantes y que-
lantes adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
~ermeables. Almacen~r ~ntre 2º y 8°. Cuando esté permi-
tido el uso de un ant1ox1dante, almacenar a 25° con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º. ' transportador es helio, con una relación de partición de
Etiquetado-Cuando se destina solo para uso veterinario,
esto se debe indicar en la etiqueta. Etiquetar indicando el
nom~~e y la_cantidad de toda susta~cia_~gregada. Etiquetar
tamb1en indicando que es para fabr1cac1on,procesamiento o
reenvasado.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlvermectina USP
ldentlflcaclón-
A: Absorciónen el Infrarrojo
(197K).
B: El tiempo de retención del pico de componente H2B1•
y el del pico de componente H2B1b en el cromatograma de
la Prep~ració'?de valoraciónse corresponden con los de los
r~spect1vospicos en ~I cromatograma d~ la Preparación es-
tandar,segun se obtienen en la Va/oracion.
MonografíasOficiales/ lvermectina 2555
Rotación específica (781 S): entre -17º y -20° medida a
20°, calculada con respecto a la sustancia exenta de agua
alcohol y formamida. '
Soluciónde prueba:25 mg por ml, en metanol.
Determinación de Agua, Método/ (921 ): no más de
1,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Límite de alcohol y formamlda-
So/uciónde estándarinterno-Diluir con agua O 5 ml de
alcohol isopropílico a 100 ml y mezclar. '
Soluciónestándar7-Transferir 2,0 ml de alcohol deshi-
dratado a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu-
men con agua y mezclar.
Soluciónestándar2-Transferir 1,0 ml de formamida a un
matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Soluciónestándar3-Transferir 5,0 ml de Soluciónestán-
dar 1 y 5,0 ml de Soluciónestándar2 a un matraz volumé-
trico de 50 ml, di\~ir a volumen con _aguay mezclar para
obtener una soluc1on con concentraciones de formamida y
alcohol de 0,001 ml por ml y 0,002 ml por ml, respectiva-
mente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un tubo de cen-
trífuga de 1_5ml, agr~gar 2,0 ml de m-xileno, taP.ar, mez-
clar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-x1lenoy
extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior
combinar las dos cap,as acuos~s inferiores reservadas, ag~e-
gar 1,0 ml de So/uc,onde estandarinternoy mezclar. Cada
de alcohol y 0,0004 ml de formamida.
Soluciónestándar4-Transferir 10,0 ml de Soluciónestán-
dar 1 y 10,0 ml de Soluciónestándar2 a un matraz volumé-
trico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para
obte~er una solución con concentraciones de alcohol y for-
mam1da de 0,004 ml por ml y 0,002 ml por ml, respecti-
vamente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un tubo de
centrífuga de 1? ml, agr~gar 2,0 ml de m-xileno, tapar,
mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-xileno y
extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior
combinar las dos cap,as acuos~s inferiores reservadas, ag~e-
gar 1,0 ml de So/uc,onde estandarinternoy mezclar. Cada
ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0016 ml
de alcohol y 0,0008 ml de formamida.
Soluciónde prueba-Transferir 120 mg de lvermectina
pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 15 m'L y
disolver en 2,0 ml de m-xileno, calentando en un baño de
agua a 45º ± 5:,si fuera nece~ario. Agregar 2,0 ml de agua,
mezclar y centrifugar. Transferir la capa de m-xileno a un
tubo de centrífuga de 15 ml y extraer con 2,0 ml de agua.
Desechar la capa superior de m-xileno, combinar las dos
c~pas acuoJaS in~eriores reservadas, agregar 1,0 ml de So/u-
c10nde estandarinternoy mezclar.
Sistema,cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar
el cromatografo de gases con un detector de ionización a la
llama y una columna analítica de sílice fundida de 0,53 mm
x 30 m recubierta con fase estacionaria G43 de 3 µm. El gas
1O:1 y una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por
segundo. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a
40º durante 5 minut?s después de la inyección, luego incre-
mentarla a una velocidad de 20° por minuto hasta alcanzar
180º y mantenerla a esa temperatura durante 2 minutos.
Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a
220º y la temperatura del detector aproximadamente a
280°.
Procedimiento--lnyectar por separado en el cromató9rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
est~ndar3, Soluciónestándar4 y de la Soluciónde prueba,
reg1st~arlos croma~ogramas y medir las respuestas corres-
pondientes a los picos de alcohol, de formamida y de al-
cohol isopropílico. Graficar los cocientes entre las respuestas
de los picos de alcohol y alcohol isopropílico, y los de for-
2556 lvermectina / MonografíasOficiales
mamida y alcohol isopropílicoen función d~ las concen~ra-
ciones, en ml por ml, de alcoholy formam1da,respectiva-
mente, obtenidos a partir de la Soluciónestándar3 y de la
Soluciónestándar4. A partir de los gráficosasí obte~idos y
utilizandolos cocientes entre las respuestas de los picos de
r
alcohol y alcohol isopropílico, de formamida y alcohol iso-
propílicoobtenidos a partir de cromatograma de la Solución
de prueba, determinar las concentraciones, C, de alcohol y
de formamida en la Soluciónde prueba. [NOTA-Encaso de
que las respuestas de los picos de la Soluciónde prueba se
encuentren significativamentefuera de los intervalosde las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Soluciónes-
tándar 3 y de la Soluciónestándar4, preparar Solucioneses-
tándar adicionalesy cromatografiarlaspara obtener respues-
tas de los picos cuyo intervalocomprenda a las respuestas
de picos obtenidos a partir de la Soluciónde prueba.] Calcu-
lar los porcentajes de alcoholy de formamida en la porción
de lvermectinatomada, por la fórmula:
500000CD/W
en donde C es la concentración de alcohol o de formamida,
según corresponda, en ml por ml, en la Soluciónde prueba;
D es la densidad del alcohol (0,79) o de la formamida
(1, 13); y W es el peso, en mg, de lvermectinatomado: no
se encuentra más de 5,0% de alcoholy 3,0% de forma-
mida.
Compuestos relacionados-
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Proceder según se indica en la Prepa-
ración estándaren la Valoración.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar el cromato-
grama de la Soluciónde prueba durante un período equiva-
lente a dos veces el tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma obtenido a partir de la Soluciónestán-
dar y medir las áreas de los picos. Calcularel porcentaje de
cada impureza, por la fórmula:
100r; /(r, - rb)
en donde r; es el área de los picos para cada impureza indi-
vidual en el cromatograma de la Soluciónde prueba; r, es la
suma de todos los ricos en el cromatograma de la Solución
de prueba;y rb es e área total de todos los picos en el
cromatograma de un blanco: no se encuentra más de 2,5%
para la suma de todos los picos con un tiempo de retención
relativoaproximadamente de 1,3 a 1,4 (correspondientea
los isómeros H481ay ~2,3 H2B,.);no se encuentra más de 1%
para el pico con un tiempo de retención relativode aproxi-
madamente 0,7 (correspondientea 8a-oxo-H2B,.);no se en-
cuentra más de 0,7% para el pico con un tiempo ~e reten-
ción relativode aproximadamente0,5 (correspondientea la
avermectina B,.); no se encuentra más de 0,5% para cual-
quier otro pico de impureza individual;no se encuentra más
de 1% para la suma de todos los picos no identificados;y
no se encuentra más de 4% para la suma de todos los pi-
cos, aparte de los dos picos principales(H2B1a y H2B1b),Des-
cartar cualquier pico que se calcule sea inferiora 0,05%.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo,metanol
y agua (53:27,5:19,5) y desgasificar.Hacer ajustes si fuera
necesario(ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)). El
aumento de la proporción de agua aumenta los tiempos de
elucióny permite una mejor separación de las impurezas.
Preparaciónestándar-Disolver en metanol una cantidad,
pesada con exactitud, de ERlvermectinaUSPpara obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,4 mg por ml.
USP42
Preparaciónde va/oración-Transferir aproximadamente
40 mg de lvermectina,pesados con exactitud, a un matraz
volumétricode 100 ml, disolvery diluir a volumen con me-
tano! y mezclar.Si fuera necesario,someter a ultrasonido.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml
por minuto. Inyectaren el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrarel cromatograma según se indica en el
Procedimiento:los tiempos de retención relativosson de
arroximadamente 0,75 para el componente H2B1b y 1,0 para
e componente H2B,.;la resolución,R, entre el componente
H281b y el componente H2B1a no es menor de 3,0; la eficien-
cia de la columna determinada a partir del pico de compo-
nente H2B1.no es menos de 2000 platos teoricos; el factor
de asimetría para el pico de componente H2B1a no es mayor
de 2,5; y la desviacionestándar relativapara seis inyecciones
repetidas no es más de 1,0%, determinada a partir del pico
de componente H2B,•.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde va/oración,registrar los
cromatogramasy medir las áreas de los picos para el com-
ponente H2B1.y para el componente H2B1b- Calcularla can-
tidad, en mg, de componente H2B1a (C4sH14O14) y de com-
ponente H281b (C41H12O14) en la porción de lvermectina
tomada, por la fórmula:
DC(ru/ rs)
en donde D es el factor de dilución,en ml, usado para
preparar la Preparaciónde valoración;C es la concentración,
en mg por ml, de componente H2B1a o componente H2B1b
en la Preparaciónestándar;y ru y rs son las áreas de los picos
de componente H2Bi~ o de comp?_nenteH2B1b obteni_~osa
partir de la Preparac,onde valorac,ony de la Preparactones-
tándar, respectivamente.
lvermectina, Inyección
» La Inyección de lvermectina es una solución es-
téril de lvermectina en un vehículo adecuado.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de
ivermectina, calculado como la suma del compo-
nente H2B1a (C4sH74Ü14) más el componente H2B1b
(C47H12Ü14). El cociente de los contenidos, H2B1a
/
(H2B1a+ H2B1b),no es menos de 90,0 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis,preferentemente de vidrioTipo I o de
plástico.Almacenara una temperatura de no más de 30º.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlvermectinaUSP
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa Del-
gada (201)-
Soluciónde erueba-Disolver en metanol un volumen de
la Inyección,diluir cuantitativamente,y si fuera necesario_~n
dilucionessucesivas,con metanol para obtener una soluc1on
que contenga 0,5 mg por ml de ivermectina,y filtrar.
Volumende inyección: 2 µL.
Fasemóvil: mezcla recién prepar,a~ay equilibra~ade
cloruro de metileno, metanol e h1drox1dode amomo
(90:9: 1); cámara no saturada.
USP42
Procedimiento-Retirarla placa, dejar secar al aire y exa-
minar bajo luz UVde longitudes de onda larga y corta: el
factor de retardo, RF,de fa mancha principal obtenido a
partir de la Soluciónde prueba se corresponde con el obte-
nido a partir de la Soluciónestándar.
B: Lostiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principalesde ivermectinaen el cromatograma de
la Preparaciónde valoraciónse corresponden con los de los
picos de los dos componentes principalesde ivermectinaen
el cromatograma de la Preparaciónestándar,según se obtie-
nen en la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,016 Unidades USPde Endotoxinaspor µg de iver-
mectina.
Pruebas de Esterilidad (71)-Cumple con los requisitos
cuando se prueba según se indica en Filtraciónpor Mem-
brana en Pruebade Esterilidaddel Productoa Examinar.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Disolver en metanol una cantidad, pe-
sada con exactitud, de ERlvermectinaUSPy diluir cuantita-
tivamente, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,con
metanol para obtener una solución que contenga 0,004 mg
por ml.
Soluciónde prueba-Disolver en metano! un volumen de
la Inyeccióny diluir cuantitativamente,y si fuera necesario
en dilucionessucesivas,con metanol para obtener una solu-
ción que contenga 0,4 mg de ivermectinapor mL de solu-
ción, basada en fa cantidad declarada.
Procedimiento-Inyectaren el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 20 µL) de la Soluciónde prueba y
de la Soluciónestándar,registrar los cromatogramas y medir
las respuestas de todos los picos. Calcularel porcentaje de
cada impureza en la porción de Inyeccióntomada, por la
fórmula:
100(Cs / Cr)(r;/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de iver-
mectina en la Soluciónestándar;Cr es la concentración, en
mg por mL, de ivermectinaen la Soluciónde prueba; r; es la
respuesta individualde cada pico obtenido a partir de la
Soluciónde prueba;y rs es la respuesta del pico de ivermec-
tina obtenido a partir de la Soluciónestándar.No se encuen-
tra más de 2,7% del pico con un tiempo de retención rela-
tivo de aproximadamente 1,3 a 1,5 con respecto al pico
principal; no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra
impureza;y no se encuentra más de 6,0% de impurezas
totales. Descartarcualquier pico por debajo de 0,05%.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metano! y agua (106:55:39). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621)).
Preparaciónestándar-Disolver en metanol una cantidad,
pesada con exactitud, de ERlvermectinaUSPy diluir cuanti-
tativamente, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,con
metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg
por ml.
Preparaciónde valoración-Diluir un volumen de Inyec-
ción en metanol y diluir cuantitativamente,y si fuera nece-
sario en dilucionessucesivas,con metanol para obtener una
solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de
solución, basada en fa cantidad declarada.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}--Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
MonografíasOficiales/ lvermectina 2557
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la resolución, R, entre el primer pico (compo-
nente H2B1b) y el segundo pico (componente H2B1.) no es
menor de 3,0; y la desviaciónestándar relativapara inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir
del pico del componente H2B1 •.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromato~ramas y medir las respuestas para el componente
H2B1a mas el componente H2B1b- Calcularel porcentaje de la
cantidad declarada de ivermectina(H2B1a + H2B1b) en la por-
ción de Inyeccióntomada, por la fórmula:
100(Cs / Cu)(ru/ rs)
en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER
lvermectina USPen la Preparaciónestándar;Cues la concen-
tración, en mg por mL, de ivermectinaen la Preparaciónde
valoración;ru es la respuesta total de los picos de H2B1ay
H2B1b obtenidos a partir de la Preparaciónde valoración;y rs
es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos
a partir de la Preparaciónestándar.Calcularen porcentaje el
cociente de los contenidos de H2B1a / (H2B1.+ H2B1b) en la
porción de Inyeccióntomada, por la fórmula:
100(r1/ ru)
en donde r1 es la respuesta del pico de H2B1aobtenido a
partir de la Preparaciónde valoración;y ru corresponde a lo
descripto anteriormente.
lvermectina, Pasta
DEFINICIÓN
La Pasta de lvermectinacontiene no menos de 90,0% y no
más de 110,0% de la cantidad declarada de lvermectina,
calculado como la suma de los componentes H2B1a
(C4sH74Ü14) y H2B1b(C47HnO14). El cociente de los conteni-
dos, H2B1./(H2B1a+ H2B1b),es no menos de 90,0%.
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA
DEIDENTIFICACIÓN
PORCROMATOGRAFÍA
ENCAPA
DELGADA
(201)
Soluciónmuestra: 0,5 mg/mL de ivermectinadisper-
sada en metanol, a partir de una cantidad de Pasta.
Someter a ultrasonido si fuera necesario hasta comple-
tar la dispersión.
Volumen de aplicación: 2 µL
Fasemóvil: Cloruro de metileno, metano! e hidróxido
de amonio (90:9:1)
Análisis: Desarrollarel cromato9rama en una cámara
no saturada. Retirarla placa, de¡ar que se seque al aire
y observar bajo luz UVde longitud de onda corta y
larga.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• B. Lostiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principalesde ivermectinade la Soluciónmues-
tra corresponden a los de los picos de los dos compo-
nentes principalesde ivermectinade la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo,metanol y agua (106:55:39)
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ERlvermectina USP
en metano!
Soluciónmuestra: Dispersaruna cantidad de Pasta en
metanol, usando ultrasonido si fuera necesario, para ob-
tener una solución que contenga 0,4 mg/mL de
ivermectina.
2558 lvermectina / MonografíasOficiales USP42

Sistema cromatográfico Cualquierotra impureza: No más de 1,0%

(Yer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) Impurezastotales: No más de 6,0%
Modo: HPLC
Detector: UV 245 nm REQUISITOS ADICIONALES
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesbien
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min cerrados.Almacenar a temperatura que no exceda de
Volumende inyección: 20 µL 30°.
Aptitud del sistema • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que es solo para uso
Muestra: Soluciónestándar oral veterinario.
Requisitosde aptitud • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Resolución: No menos de 3,0 entre el primer pico ERlvermectina USP
(componente H2B1b) y el segundo pico (componente
H2B1a)
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, de-
terminada a partir del pico del componente H2B,•.
Análisis lvermectina, Solución Oral, Preparación
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Magistral Veterinaria
Calcularel porcentaje de la cantidad declaradade iver-
mectina, componente H2B1.(C4sH74O14) y componente DEFINICIÓN
H2B1b(C47HnO14), en la porción de Pastatomada:
La PreparaciónMagistral Veterinariade Solución Oral de
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 lvermectina contiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declaradade ivermectina, calcu-
ru = suma de las respuestasde los picos de lado como la suma de los componentes H2B1.(C4sH74O14)
componente H2B1.y componente H2B1b de la Y H2B1b(C47H72O14).
Soluciónmuestra Prepararla PreparaciónMagistral Veterinariade Solución
rs = suma de las respuestasde los picos de Oral de lvermectina de 3 mg/mL según se indica a conti-
componente H2B1a y componente H2B1b de la nuación (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Es-
Soluciónestándar tériles(795)).
Cs = concentración de ERlvermectina USPen la
Soluciónestándar(mg/mL) Inyección de lvermectina,• equi-
Cu = concentración nominal de ivermectina en la valente a 30 ma de ivermectina
Soluciónmuestra(mg/mL) Polietilenglicol 400, cantidad su-
Calcularel cociente, como porcentaje, de los contenidos ficiente oara obtener 10 ml
de los componentes, H2B,./(H2B,.+ H2B1b), en la • Inyección de lvomec al 1%, Merial Ltd., Duluth, GA.
porción de Pastatomada:
Medir con exactitud la Inyecciónde lvermectinay colocar en
Resultado= (ru!rr) x 100 un recipiente adecuado. Agregar suficiente Polietilenglicol
400 para llevar a volumen final. Agitar hasta mezclar bien.
fu = respuestadel pico del componente H2B1a de la
Soluciónmuestra VALORACIÓN
fr = suma de las respuestasde los picos de los • PROCEDIMIENTO
componentes H2B1.y H2B1b de la Solución Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (45:40:15)
muestra Solución estándar: O,12 mg/mL de ERlvermectina USP
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad en metano!
declaradade ivermectina, calculadacomo la suma de Solución muestra: Transferir1 mL de Solución Oral Ve-
los componentes H2B,.(C4sH74O14) y H2B1b(C47HnO14). terinaria a un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con
El cociente de los contenidos, H2B,./(H2B1a+ H2B1b),es metanol a volumen.
no menos de 90,0%. Sistema cromatográfico
(Yer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
IMPUREZAS Modo: HPLC
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Detector: UV 245 nm
Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 3,6 µm
y Aptitud del sistema: Procedersegún se indica en la Temperaturas
Valoración. Muestreadorautomático: 15°
Solución estándar: 0,004 mg/mL de ER lvermectina Columna: 20º
USPen metano! Velocidadde flujo: 1 mL/min
Análisis Volumende inyección: 25 µL
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Aptitud del sistema
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Muestra: Soluciónestándar
de Pastatomada, sin tomar en cuenta cualquier pico [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compo-
por debajo de 0,05%: nente H2B1by componente H2B,.son aproximada-
mente 23,8 y 31,6 minutos, respectivamente.]
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Requisitosde aptitud
ru = respuestadel pico de cada impureza de la
Resolución: No menos de 3,0 entre componente
Soluciónmuestra H2B1b
y componente H2B1.
rs = respuestadel pico principal de la Solución
Factorde asimetría: No más de 2,0
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
inyeccionesrepetidas,determinada a partir del pico
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
del componente H2B1a
Cu = concentración nominal de ivermectina en la
Soluciónmuestra(mg/mL) Análisis
Criteriosde aceptación: No más de 3,0% de cualquier Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade los
pico con un tiempo de retención relativo de 1,3-1,5,
componentes de ivermectina H2B1a(~H74O14) y
con respecto al pico principal
USP42
H2B1b(C47HnO14)
en la porción de Solución Oral Veteri-
naria tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
fu = suma de las respuestas de los picos de H2B1ay
H2B1bde la Soluciónmuestra
fs = suma de las respuestas de los picos de H2B1a
y sada con exactitud, de ER lvermectina USPy diluir cuantita-
H2B1b de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERlvermectina USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de ivermectina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 5,6-6,6
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• FECHA LÍMITEDE Uso: No más de 90 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Eti9uetar indicando que es solo para uso ve-
ter~nario y especificando la FechaLímitede Uso.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERlvermectina USP
lvermectina, Solución Tópica
» La SoluciónTópica de lvermectina es una solu-
ción tópica en un vehículo adecuado. Contiene
no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
lvermectina, calculado como la suma del compo-
nente H2B1.(C4sH74Ü14) más el componente H2B1b
((47Hn014).El cociente de los contenidos, H2B1a/
(H2B1a+ H2B1b),no es menos de 90,0 por ciento.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a una temperatura de no más de 30°.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlvermectina USP
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa Del-
gada (201)-
Soluciónde prueba-Disolver en metano! un volumen de
Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesa-
rio en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una
solución que contenga 0,5 mg por mL de ivermectina, y
filtrar.
Volumende inyección: 2 µL.
Fasemóvil: mezcla recién preparada y equilibrada de
cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio
(90:9:1); cámara no saturada.
Procedimiento-Retirarla placa, dejar secar al aire y exa-
minar bajo luz UV de longitudes de onda larga y corta: el
factor de retardo, RF,de fa mancha principal obtenido a
partir de la Soluciónde prueba se corresponde con el obte-
nido a partir de la Soluciónestándar.
B: Los tiempos de retención de los picos de los dos com-
ponentes principales de ivermectina en el cromatograma de
la_Preparaciónde valoraciónse corresponden con los de los
picos de los dos componentes principales de ivermectina en
MonografíasOficiales/ lvermectina 2559
el cromatograma de la Preparaciónestándar,según se obtie-
nen en la Valoración.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil y Sistemacromatográfico--flrocedersegún se
indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Disolver en metano! una cantidad, pe-
tivamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metano! para obtener una solución que contenga 0,004 mg
por ml.
Soluciónde prueba----Oisolver en metano! una cantidad de
Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesa-
rio en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una
solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de
solución, basada en fa cantidad declarada.
Procedimiento-lnyectar en el cromatógrafo volúmenes
iguales (aproximadamente 20 µL) de la Soluciónde prueba y
de la Soluciónestándar,registrar los cromatogramas y medir
las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de
cada impureza en la porción de Solución Tópica tomada,
por la formula:
100(Cs/ Cr) (r; / fs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de iver-
mectina en la Soluciónestándar;Cr es la concentración, en
mg por mL, de ivermectina en la Soluciónde prueba; r; es la
respuesta del pico de cada impureza a partir de la Solución
de prueba;y rs es la respuesta del pico de ivermectina obte-
nido a partir de la Soluciónestándar.No se encuentra más
de 2,7% del pico con un tiempo de retención relativo de
aproximadamente 1,3 a 1,5 con respecto al pico principal;
no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra impureza; y
no se encuentra más de 6,0% de impurezas totales. Descar-
tar cualquier pico por debajo de 0,05%.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metano! y agua (106:55:39). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Preparaciónestándar-Disolver en metano! una cantidad,
pesada con exactitud, de ERlvermectina USPy diluir cuanti-
tativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con
metano! para obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Diluir cuantitativamente un vo-
lumen de Solución Tópica, y si fuera necesario en diluciones
sucesivas, con metano! para obtener una solución que con-
tenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solución, basada en
la cantidad declarada.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el primer pico (componente
H2B1b)y el segundo pico (componente H2B1a)no es menor
de 3,0; y la desviacion estándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir del pico
de H2B,•.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromato~ramas y medir las respuestas para el componente
H2B1.mas el componente H2B1b,Calcular el porcentaje de la
cantidad declarada de ivermectina (H2B,. + H2B1b)en la por-
ción de Solución Tópica tomada, por la fórmula:
100(Cs/ Cu)(ru / rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de ER
lvermectina USP en la Preparaciónestándar;Cues la caneen-
2560 lvermectina / MonografíasOficiales
tración, en mg por mL, de ivermectinaen la Preparaciónde
valoración;ru es la respuesta total de los picos de H2B1a y
H2B1b obtenidos a partir de la Preparaciónde valoración;y rs
es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos
a partir de la Preparaciónestándar.Calcularen porcentaje el
cociente de los contenidos de H2B,./ (H2B,. + H2B1b)en la
porción de SoluciónTópica tomada, por la fórmula:
100(r, / ru)
en donde r, es la respuesta del pico de H2B,. obtenido a
partir de la Preparaciónde valoración;y ru corresponde a lo
descripto anteriormente.
lvermectina, Tabletas
» Las Tabletas de lvermectina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de los compo-
nentes de lvermectina H2B,.(C4sH14Ü14) mas
H2B1b(C41Hn014).Pueden contener un antioxi-
dante adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenara una temperatura inferiora 30°.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlvermectinaUSP
ER3-terc-Butil-4-hidroxianisolUSP
Identificación-Los tiempos de retención de los picos de
H2B,.y H2B1b en el cromatograma de la Preparacióndevalo-
ración se corresponden con los del cromatograma de la Pre-
paración estándar,según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato 0,01 M de
pH 7, con dodecil sulfato de sodio al 0,5% (preparada disol-
viendo 50 g de dodecil sulfato de sodio en aproximada-
mente 9 L de agua, agregando 100 mL de fosfato monobá-
sico de sodio monohidrato 1 M, ajustando con hidróxido de
sodio a un pH de 7, y diluyendo con agua a 1OL): 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo:45 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C4sH14Ü14(compo-
nente H,B,.) más C.1H12O,.(componente H2B1b) empleando
el siguiente método.
Fasemóvil-Preparar una solución desgasificadade aceto-
nitrilo, metano! y agua (53:35:12).
Soluciónmadre del estándar-Preparar una solución de
O,13 mg por mL de ERlvermectinaUSPen Medio.
Soluciónestándar-Usando la siguiente tabla, diluir a vo-
lumen la Soluciónmadre del estándarcon Medioy mezclar.
Volumen de
Contenido la Solución Tamaño del
de la Tableta Relación madre del Matraz
(mg por de DIiución estándar Volumétrico
Tableta} R!9uerlda (ml} (ml}
3,0
1 en 40 5,0 200
60 1 en 20 50 100
Soluciónde prueba-Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado y usar el filtrado.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equi-
par un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 245 nm
y una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1
de 5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente
1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna
a 30º. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándary
USP42
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retención relativosson aproximada-
mente 0,81 para H2B1b y 1,0 para H2B,.;la resolución,R, en-
tre los picos de H2B1.y H2B1b no es menor de 1,5; el factor
de capacidad, k', para el pico de H2B1,no es menor de 4; la
eficienciade la columna determinada a partir de ambos pi-
cos de H2B,.y H2B1b no es menos de 1500 platos teóricos;
el factor de asimetría para el pico de H2B,. no es mayor de
2; y la desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepeti-
das para el pico de H2B,.no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Solución
de prueba y de la Soluciónestándar,registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos principales.Calcular
las cantidades disueltas combinadas, en porcentaje, de H2B,.
más H2B1b, basadas en las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Soluciónde pruebay de la Soluciónestándar,
por la fórmula:
[100(Au)(Ws)(P)(Du)]/[(As)(Ds)L]
en donde Au es el área total de los picos de H2B,.más H2B1b
obtenidos a partir de la Soluciónde prueba; Wses el peso,
en mg, de ERlvermectina USPtomado para preparar la So-
lución madre del estándar;P es la pureza de ERlvermectina
USP(porcentaje [p/p] de H2B,.más porcentaje [p/p] de
H2B1b), expresado como decimal; Du es el factor de dilución
de la Soluciónde prueba; Ases el área total de los picos de
H2B,.más H2B1b obtenidos a partir de la Soluciónestándar;
Ds es el factor de dilución de la Soluciónestándar;y L es la
cantidad declarada de ivermectina,en mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C4sH14Ü14 (H2B,.)más c◄ 1HnO14 (H2B1b) se disuelve
en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos de Uniformidadde contenido.
PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DECONTENIDO-
Fasemóvil-Preparar según se indica en la Valoración.
SoluciónestándarA-Usar la Preparaciónestándarde la
Valoración.
Soluciónestándar8----Disolver
en metanol una cantidad,
pesada con exactitud, de ERlvermectinaUSPpara obtener
una solución que contenga O,125 mg por ml.
Soluciónmadre de sensibilidad(1%)--Usar la Soluciónma-
dre de sensibilidad(1%) de la Valoración.
Soluciónde sensibilidad(0,2%)-Usar la Soluciónde sensi-
bilidad (0,2%) de la Valoración.
Soluciónde prueba-Transferir 1 Tableta a cada uno de 1O
matraces volumétricosde 25 ml. Agregar 5,0 mL de agua y
someter a ultrasonido durante 1O minutos. Agregar aproxi-
madamente 15 mL de metanol, someter a ultrasonido du-
rante 5 minutos y mezclar. Dejar que la solución se enfríe a
temperatura ambiente. Diluira volumen con metano! y
mezclar. Pasar una porción de cada solución a través de un
filtro químicamente resistente de 1,0 a 1,2 µm antes del
análisis.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621))-Proce-
der según se indica en la Valoración.
Procedimiento-lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
estándarA (para la dosis de 6 mg por Tableta)o de la Solu-
ción estándarB (para la dosis de 3 mg por Tableta), de la
Soluciónde sensibilidad(0,2%) y de la Soluciónde prueba,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los
picos de ivermectina.Calcularla cantidad, como porcentaje,
de la cantidad declarada de ivermectinapor Tableta to-
mada, por la fórmula:
[1O0(Au)(Ws)(P)(Du)]/[(As)(Ds)L]
en donde Au es el área del pico de H2B,.más el área del
pico de H2B,bobtenidas a partir de la Soluciónde prueba;
USP42
Wses el peso, en mg, de ERlvermectina USPtomado para
preparar la SoluciónestándarA o la SoluciónestándarB; P es
la pureza de ERlvermectina USP(porcentaje [p/p] de H2B1a
mas porcentaje [p/p] de H2B1b), expresada como decimal;
Du es el factor de dilución de la Soluciónde prueba; Ases el
área del pico de H2B1a más el área del pico de H2B1b obteni-
das a partir de la SoluciónestándarA o la Soluciónestándar
B; Dses el factor de dilución de la SoluciónestándarA o la
SoluciónestándarB; y L es la cantidad declarada de ivermec-
tina, en mg, por Tableta.
Límite de 8a-oxo-H2B11-
Fasemóvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Solucióndel estándarde trabajo de BHA-Disolveren me-
tano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER3-terc-Butil-
4-hidroxianisolUSPy diluir cuantitativamente,y si fuera ne-
cesario en dilucionessucesivas,para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,96 µg por ml.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 280 nm {
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L de
5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solucióndel estándarde
trabajo de BHAy la Soluciónde prueba,y registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento:los tiempos de
retención relativosa 280 nm son aproximadamente
0,24 para BHA,0,77 para 8a-oxo-H2B1a y 1,0 para H2B1
•.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
del estándarde trabajo de BHAy de la Soluciónde prueba,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los
picos principales.Calcularel porcentaje de 8a-oxo-H2B1a
como porcentaje de la cantidad declarada de ivermectinaen
la porción de Tabletastomada, por la fórmula:
[100(Ao)(Ws)(P)(Du)(q]/[(As)(Ds)(N)(L)(f)]
en donde Av es el área del pico de 8a-oxo-H2B1a obtenida a
partir de la Soluciónde prueba; Wses el peso de ER3-terc-
Butil-4-hidroxianisol USP,en mg, tomado para preparar la
Solucióndel estándarde trabajo de BHA;P es la pureza de ER
3-terc-Butil-4-hidroxianisolUSP,expresada como decimal; Du
es el factor de dilución de la Soluciónde prueba; CFes el
factor de corrección (igual a 0,98) usado para convertir mg
de 8a-oxo-H2B1. a mg de ivermectina;Ases el área del pico
de BHAobtenida a partir de la Solucióndel estándarde tra-
bajo de BHA;Dses el factor de dilución de la Solucióndel
estándarde trabajo de BHA;N es el número de Tabletasto-
madas para preparar la Soluciónde prueba; L es la cantidad
declarada de ivermectina,en mg, por Tableta;y Fes el fac-
tor de respuesta relativa(igual a 1,0): no se encuentra más
de 2,0% de 8a-oxo-H2B1a-
EIfactor de corrección, CF,(igual a 0,98) se calcula por la
siguiente fórmula:
+ O,10 (peso molecularde
[0,90 (peso molecularde H2B1a)
H2B1b)]/(peso
molecularde 8a-oxo-H2B1a)= 873, 10/889,1O =
0,98
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!
y agua (53:35:12). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Preparaciónestándar-Disolver en metanol una cantidad,
pesada con exactitud, de ERlvermectinaUSPpara obtener
una solución que contenga 0,25 mg por ml.
Soluciónmadre de sensibilidad(7%)-Preparar cuantitati-
vamente una dilución 1 en 100 de la Soluciónestándaren
metano!.
MonografíasOficiales/ lvermectina 2561
Soluciónde sensibilidad(0,2%)-Preparar cuantitativa-
mente una dilución 1 en 5 de la Soluciónmadre de sensibili-
dad (7%) en metano!.
Preparaciónde valoración-Transferir el número apropiado
de Tabletasa un matraz volumétrico de 250 mL según la
tabla adjunta:
Contenido de la Tableta Número de
(mg por Tableta} Tabletas
3,0 20
60 10
Agregar aproximadamente 25 mL de agua y someter a ul-
trasonido durante 1O minutos. Agregar metanol para llenar
tres cuartos del matraz, someter a ultrasonido durante 5 mi-
nutos o hasta que las Tabletas se desintegren por completo
y agitar hasta que se mezcle bien. Dejar que la solución se
enfríe a temperatura ambiente. Diluira volumen con meta-
no!, agregar un mezclador magnético y mezclar hasta que
no haya grumos presentes en la solución. Pasar una porción
de esta solución a través de un filtro químicamente resis-
tente de 1,0 a 1,2 µm antes de su inyección.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 245 nm {
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30º.
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde sensibilidad(0,2%)
y la Preparaciónestándara una detección de 245 nm, y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la relación señal-ruido para el pico de ivermectina
obtenido a partir de la Soluciónde sensibilidad(0,2%) no es
menor de 1O; los tiempos de retención relativosobtenidos a
partir de la Preparaciónestándarson aproximadamente 0,82
y 1,0 para los componentes H2B1b y H2B1a, respectivamente;
el factor de capacidad, k ', para el componente H2B1bno es
menor de 3; la eficienciade la columna para el componente
H2B1a no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asi-
metría para el componente H2B1.no es mayor de 2; y la
desviaciónestándar relativa para el área de la ivermectina
total (H2B1a más H2B1b)para inyeccionesrepetidas no es más
de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos del compo-
nente H2B1a más el componente H2B1b- Calcularel porcen-
taje del componente H2B1.{C4sH14Ü14) más el componente
H2B1b (C41HnO14) como porcentaje de la cantidad declarada
de ivermectinapor Tableta tomada, por la fórmula:
[100(Au)(Ws)(P)(Du)]/[(As)(Ds)(N)(L)]
en donde Au es la respuesta del pico total de H2B1amás
H2B1b obtenido a partir de la Preparaciónde valoración;Wses
el peso de ERlvermectina USP,en mg, tomado para prepa-
rar la Preparaciónestándar,P es la pureza del ERlvermectina
USP(porcentaje [p/p] de H2B1a más porcentaje del compo-
nente [p/p] de H2B1b), expresada como decimal; Du es el
factor de dilución de la muestra; Ases el área del pico total
de H2B1a más H2B1b obtenida a partir de la Preparaciónestán-
dar, Dses el Factor de dilución estándar; N es el número de
Tabletastomadas para preparar la Preparaciónde valoración;
y L es la cantidad declarada de ivermectina,en mg, por
Tableta.
lvermectlna y Clorsulón, Inyección
» La Inyección de lvermectina y Clorsulón es una
solución estéril de lvermectina y Clorsulón en un
2562 lvermectina / MonografíasOficiales
vehículo adecuado. Contiene no menos de
95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de ivermectina [compo-
nente B,. (C4sH74Ü14)más componente B,b
((47Hn014)],y no menos de 95,0 por ciento y no
más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada
de clorsulón (CsHsChN3Q4S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo I o de
plástico. Almacenar a una temperatura de no más de 30°.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorsulón USP
ER lvermectina USP
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen CapaDel-
gada (201)-
Soluciónde prueba: aproximadamente 0,5 mg de iver-
mectina y 5 mg de clorsulón por mL en metano!.
Volumende aplicación: 2 µL.
Fasemóvil: una mezcla de cloruro de metileno, metanol e
hidróxido de amonio (90:9:1).
B: Los tiempos de retención de los dos picos principales
de ivermectina en el cromatograma de la Preparaciónde va-
loraciónse corresponden con los del cromatograma de la
Preparaciónestándar,según se obtienen en la Valoraciónde
ivermeetina.El tiempo de retención del pico principal de
clorsulón en el cromatograma de la Preparaciónde valora-
ción se corresponde con el del cromatograma de la Prepara-
ción estándar,según se obtienen en la Valoraciónde clor-
sulón.
[NOTA-Los dos componentes principales de ivermectina
no se separan por este método.]
Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85)-No contiene
más de 2,3 Unidades USP de Endotoxinas por mg de iver-
mectina y clorsulón combinados.
Pruebas de Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración de lvermectina-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, metano! y agua (530:350:70). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )). Al aumentar la proporción de agua aumenta la reso-
lución.
Preparaciónestándar-Preparar una solución de ER lver-
mectina USP en metano! con una concentración conocida
de aproximadamente 0,3 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir una porción de ln-
yeccion, medida con exactitud, equivalente aproximada-
mente a 30 mg de ivermectina, a un matraz volumétrico de
100 mL, disolver y diluir a volumen con metanol, y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm {
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento[NOTA-Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,8 para el componente B1by 1,0 para el
componente B,•.]: la resolución, R, entre el componente 81b
y el componente B,. no es menor de 2,0; la eficiencia de la
columna determinada a partir del pico del componente B,.
no es menos de 2000 platos teóricos; y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas determinada para el
pico del componente B,. no es más de 1,0%.
USP 42
Procedimiento----lnyectar
por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, del componente 81• (C4sH14O14)
de ivermectina más el componente 81b(41H 72O 14) de iver-
mectina en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
CP(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER lver-
mectina USP en la Preparaciónestándar;P es el porcentaje
indicado de la suma del componente B,. más el compo-
nente B1ben ER lvermectina USP; y ru y rs son las sumas de
las áreas de los picos del componente 81• de ivermectina
más el componente 81bde ivermectina obtenidas a partir de
la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respec-
tivamente.
Valoración de clorsulón-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de cloroformo, metano! y agua (900: 100: 1). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Preparaciónestándar-Preparar una solución de ER Clor-
sulón USP en metanol con una concentración conocida de
aproximadamente 2,4 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta
solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volu-
men con cloroformo y mezclar.
Preparaciónde valoración-Transferir una porción de ln-
yeccion, medida con exactitud, equivalente aproximada-
mente a 240 mg de clorsulón a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir
5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL,
diluir a volumen con cloroformo y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento[NOTA-Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,6 para ivermectina (los componentes
principales de ivermectina coeluyen) y 1,0 para clorsulón.]:
la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de
clorsulón no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de
asimetría para el pico de clorsulon no es mayor de 2,0; y la
desviación estándar relativa para inyecciones repetidas deter-
minada para el pico de clorsulón no es más de 110%.
Procedimiento----lnyectar
por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de clorsulón (CsHsChN3Q4S2)
en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:
1000C(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clor-
sulón USP en la Preparaciónestándar;y ruy rs son las áreas
de los picos de clorsulón obtenidas a partir de la Preparación
de valoracióny la Preparaciónestándar,respectivamente.
lvermectina y Pamoato de Pirantel,
Tabletas
» LasTabletas de lvermectinay Pamoato de Pi-
rantel contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 115,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de los componentes de ivermectina H2B1a
USP42
(C4sH14Ü14) más H2B1b(C41H12Ü14) y no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de pamoato de pirantel
((34H30N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz, almacenar a una tempera-
tura que no exceda de 30° y evitar el congelamiento.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas para indicar que están
destinadas solo para uso veterinario. Las Tabletas que pue-
den masticarse se etiquetan como tales.
Estándares de referencia USP (11)-
ERlvermectina USP
ERPamoato de Pirantel USP
Identificación-Los tiempos de retención de los dos picos
principales de ivermectina en el cromatograma de la Prepa-
ración de valoraciónse corresponden con los del cromato-
grama de la Preparaciónestándar,según se obtienen en la
Valoraciónde ivermeetina.El tiempo de retención del pico de
pirantel en el cromatograma de la Preparaciónde valoración
se corresponde con el del cromatograma de la Preparación
estándar,según se obtienen en la Valoraciónde pamoato de
pirantel.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc por g, y
el recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
duras no excede de 100 ufc por g. Las Tabletas cumplen
con los requisitos de la prueba de ausencia de Escherichia
coli.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
Cumplen con los requisitos para uniformidad de dosificación
si la cantidad de ivermectina y pamoato de pirantel en cada
una de las 1O unidades de dosificación, segun se determina
en el método de Uniformidad de Contenido, está compren-
dida en el intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad de-
clarada, y la RSD es menor o igual a 7%.
Si no más de 3 unidades están fuera del intervalo de
75,0% a 125,0% de la cantidad declarada, y ninguna uni-
dad está fuera del intervalo de 75,0% a 135,0% de la canti-
dad declarada o si la RSD es mayor que 7%, o si ambas
condiciones prevalecen, analizar 20 unidades adicionales.
Cumplen con los requisitos si no más de 3 unidades de las
30 están fuera del intervalo de 75,0% a 125,0% de la canti-
dad declarada, y ninguna unidad está fuera del intervalo de
75,0% a 135,0% de la cantidad declarada y la RSDde las
30 unidades de dosificación no excede de 9%.
pH (791 ): entre 4 y 6, en una solución preparada según
se indica a continuación. Moler aproximadamente 15 g de
Tabletas en un mezclador. Transferir 1O g del polvo grueso
así obtenido a un vaso de un mezclador de alta velocidad,
agregar 250 mL de agua, previamente ajustada a un pH de
7,0 con hidróxido de sodio 0,01 N o ácido clorhídrico 0,01
N y mezclar durante aproximadamente 5 minutos. Dejar se-
dimentar y filtrar una porción del sobrenadante. Determinar
el pH del filtrado.
Valoración de lvermectlna-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!,
fosfato monobásico de sodio 0,05 M y a~ua
(1130:670:200:5), ajustar con ácido fosforico a un pH de
3,0 y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apti-
tud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua
(95:5).
Columnade alúmina-Agregar aproximadamente 30 mL
de agua aproximadamente a 500 g de alúmina neutra y agi-
tar durante aproximadamente 2 horas en un agitador de
vaivén. Agregar aproximadamente 4 g de la suspensión re-
sultante a un tubo cromatográfico de 1O mm x 1Ocm equi-
pado con una llave de paso, golpeando suavemente los la-
dos de la columna para facilitar la sedimentación de la
MonografíasOficiales/ lvermectina 2563
alúmina hasta una altura entre 5 y 6 cm. Preparar una co-
lumna para cada solución a analizar.
Soluciónmadre del estándar-Preparar una solución de ER
lvermectina USP en metano! con una concentración cono-
cida de aproximadamente 0,28 mg de ERlvermectina USP
por ml. Transferir 4,0 mL de esta solución y 5,0 mL de agua
a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con
metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un
segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
con Diluyentey mezclar. Esta solución contiene aproximada-
mente 0,56 µg de ER lvermectina USP por ml.
Preparaciónestándar-Transferir 15,0 mL de la Solución
madre del estándara un tubo de centrífuga de 50 mL, agre-
gar 4,0 mL de agua y mezclar en un mezclador por vórtice.
Extraer esta solución con 1O mL de hexanos agitando du-
rante aproximadamente 1O minutos. Centrifugar y desechar
la capa de hexanos. Repetir la extracción con 5 mL de hexa-
nos agitando durante 5 minutos. Centrifugar y desechar la
capa de hexanos. Agregar la capa acuosa a la Columnade
alúmina y dejar eluir. Descechar los primeros 2 mL del elu-
yente y recoger los próximos 5 mL del eluyente en un tubo
con tapón.
Soluciónmadre de valoración-Moler una Tableta, pesada
con exactitud, hasta que se rompa por completo y esté
exenta de terrones, y transferir a un frasco de color ámbar
de boca ancha con tapa de rosca de volumen apropiado.
Agregar un volumen, medido con exactitud, de Diluyenteal
frasco para obtener una concentración estimada de 1vermec-
tina de aproximadamente 0,55 µg por ml. Tapar el frasco y
mezclar en un mezclador por vórtice durante aproximada-
mente 1 minuto. Someter a ultrasonido durante 15 minutos
y luego agitar mecánicamente durante 30 minutos adiciona-
les. Centrifugar una porción de la suspensión así obtenida
durante aproximadamente 5 minutos.
Preparaciónde valoración-Transferir 15,0 mL de la Solu-
ción madre de valoracióna un tubo de centrífuga de 50 mL,
a9regar 4,0 mL de agua y mezclar en un mezclador por
vortice. Proceder según se indica en la Preparaciónestándar,
comenzando donde dice "Extraer esta solución." La solución
así obtenida es la Preparaciónde valoración.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm {
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL
por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproxi-
madamente a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándary registrar las áreas de los picos se,9ún se in-
dica en el Procedimiento:los tiemros de retencion relativos
son aproximadamente 0,8 para e componente H2B1by
1,0 para el componente H2B,.;la resolución, R, entre el pico
del componente H2B1by el pico del componente H2B,. no es
menor de 2,5; la eficiencia de la columna determinada a
partir del pico del componente H2B1.no es menos de
2000 platos teóricos; el factor de asimetría a un 5,0% de la
altura del pico de H2B1ano es mayor de 2,2; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas determinada a
partir de la suma del pico del componente H2B1by el pico
del componente H2B,. no es más de 2,0%. [NOTA-Después
de usar la columna, si no cumplen con los requisitos de la
aptitud del sistema, regenerar la columna del siguiente
modo. Lavar la columna con 50 mL de agua, aumentando la
velocidad de flujo lentamente a 1 mL por minuto. Realizar al
menos siete inyecciones de 100 µL de una solución de di-
metil sulfóxido y agua (1:1) a intervalos de 5 minutos
usando agua como la fase móvil. Purgar la columna con
100 mL de metano!, 200 mL de cloruro de metileno y volver
a purgar con 100 mL de metano!, aumentando la velocidad
de flu¡o lentamente a 1 ml por minuto después de cada
cambio de disolvente. Finalmente, purgar la columna con
Fasemóvil, aumentando la velocidad de flujo a la usada du-
rante el análisis.]
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 100 µL) de la Prepara-
2564 lvermectina / MonografíasOficiales
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de iver-
mectina [componente H2B1a(~sH74Ü14)más el componente
H2B1b(C47HnO14)]en la Tableta tomada, por la fórmula:
100(P(Cs/Cu))(ru
/ rs)
en donde Cses la concentración, en µg por mL, de ERlver-
mectina USP en la Soluciónmadre del estándar;Cues la con-
centración nominal, en µ9 por mL, de ivermectina en la
Soluciónmadre de valoración;P es la pureza del ERlvermec-
tina USP [porcentaje (p/p) H2B1amás el porcentaje (p/p)
H2B1b],expresado como decimal; y ru y rs son las sumas de
las áreas de los picos para el componente H2B1• y el compo-
nente H2B1bobtenidos a partir de la Preparaciónde valora-
ción y la Preparaciónestándar,respectivamente.
Valoración de pamoato de plrantel-[NOTA-Usar mate-
rial de vidrio de color ámbar en la preparación de soluciones
de pamoato de pirantel y, en todo caso, evitar la exposición
de las soluciones a la luz fuerte. Completar la Valoraciónde
pamoato de pirantel sin interrupciones prolongadas.]
Disolventede extracción-Preparar una mezcla de tetrahi-
drofurano y ácido trifluoroacético (94:6).
Fasemóvil-Preparar una mezcla desgasificada de aceto-
nitrilo, agua, ácido acético y trietilamina (940:25: 25:10).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621)). [NOTA-Sise aumenta la cantidad de
acetonitrilo en la Fasemóvil, los tiempos de retención
aumentan.]
Preparaciónestándar-Preparar una solución de ER Pa-
moato de Pirantel USP en Disolventede extraccióncon una
concentración conocida de aproximadamente 1,7 mg por
ml. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumé-
trico de 25 mL, diluir a volumen con tetrahidrofurano y
mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,27 mg
de ERPamoato de Pirantel USP por ml. [NOTA-Esestable
durante 72 horas si se almacena a temperatura ambiente en
un lugar oscuro.]
Preparaciónde valoración-Moler una Tableta, pesada con
exactitud, hasta que se rompa por completo y esté exenta
de terrones, y transferir a un frasco madre de 300 mL, agre-
gar 50,0 mL de Disolventede extracción,mezclar, someter a
ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos y agitar
mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. De¡ar se-
dimentar y decantar el sobrenadante a un segundo frasco
de 300 ml. Agregar una segunda porción de Disolventede
extracciónde 50 mL al frasco madre, y agitar mecánica-
mente durante aproximadamente 1 hora. Dejar sedimentar
y decantar el sobrenadante al segundo frasco de 300 ml.
Agregar una tercera porción de Disolventede extracciónde
50 mL al frasco madre, y agitar mecánicamente durante
aproximadamente 1 hora. Transferir el contenido del se-
gundo frasco de 300 mL al frasco madre. Enjuagar el se-
gundo frasco con 50,0 mL de Disolventede extraccióny
transferir este lavado al frasco madre. Someter a ultrasonido
el frasco madre durante aproximadamente 1O minutos y
centrifugar una porción del líquido. Transferir un volumen,
medido con exactitud, del sobrenadante transparente, que
equivalga aproximadamente a 6,5 mg de pamoato de piran-
tel a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con
tetrahidrofurano y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 313 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedi-
miento: la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico de pirantel no es menos de 8000 platos teóricos; el
factor de asimetría no es mayor de 1,3; y la desviación es-
tándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
USP 42
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de pa-
moato de pirantel (C34H30N2O6S) en la Tableta tomada, por
la fórmula:
100 (Cs/Cu)(ru
/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de ER
Pamoato de Pirantel USP en la Preparaciónestándar;Cues la
concentración nominal de pamoato de pirantel en la Prepa-
ración de valoración;y ru y rs son las áreas del pico de piran-
tel obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny la
Preparaciónestandar,respectivamente. [NOTA-Cuando la
prueba de Uniformidadde unidadesde dosificaciónse ha rea-
lizado utilizando el procedimiento de la Valoraciónde pa-
moato de pirantel como prueba de Uniformidadde contenido,
usar el promedio de estas determinaciones como el valor de
la Valoraciónde pamoato de pirantel.]
lxabepllona
s
/ ,;>-cH,
N
C27H42N2OsS 506,70
17-Oxa-4-azabicyclo[l 4.1.0]heptadecane-5,9-dione, 7, 11-di-
hydroxy-8,8, 1O,12, 16-pentamethyl-3-[(1 f)- l -methyl-
2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-, (1 S,3S,7S,10R,11 S,12S,
l 6R)-;
(1 S,3S,7S,10R,11 S,12S,l 6R)-7,11-Dihidroxi-8,8,1O,12,
l 6-pentametil-3-[(f)- l -(2-metiltiazol-4-il)prop-1-en-2-il]-
17-oxa-4-azabiciclo[l 4.1.0]heptadecano-5,9-diona.
[219989-84-1 ].
DEFINICIÓN
La lxabepilona contiene no menos de 97,5% y no más de
102,0% de ixabepilona (C27H42N2O,S), calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
(197):
• A. ABSORCIÓNEN El INFRARROJO [NOTA-Se pueden
usar los métodos descritos en (197K) o (197A).]
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónmadre amortiguadora: Tris(hidroximetil)ami-
nometano 100 mM en agua, que se prepara según se
indica a continuación. Disolver 12, 1 g de tris(hidroxime-
til)aminometano en 1 L de agua y ajustar a un pH de
8,5.
Soluciónamortiguadora: Tris(hidroximetil)aminome-
tano 5 mM en agua, a partir de Soluciónmadre
amortiguadora
SoluciónA: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(10:90)
SoluciónB: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(90:1 O)
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Volver a las condiciones ori-
ginales y reequilibrar el sistema durante 6 minutos.
USP42 MonografíasOficiales/ lxabepilona 2565

Tabla 1 ru = respuesta del pico de cada impureza de la

Tiempo Solución A Solución B Soluciónmuestra
(mlg}_ (%_l (%1 F = factor de respuesta relativa para cada
impureza individual(ver la Tabla2)
o 70 30
rr = respuesta del pico de ixabepilona de la
25 70 30 Soluciónmuestra
10 60 6 39 4 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
20 35 65 cuenta los picos de impurezas menores de 0,03%.
22 12 5 87 5
25 12 5 87 5 Tabla 2

Solución estándar: 1,0 mg/ml de ERlxabepilona USP Criterios

en acetonitrilo. Someter a ultrasonido para facilitar la de
Tiempo Acepta-
disolución.
de Factor de clón,
Solución muestra: 1,0 m~/ml de lxa~~pilona_enac~Jo- Retención Respuesta
nitrilo. Someter a ultrasonido para facilitar la d1soluc1on. No más
Nombre Relativo Relativa de(%)
Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatograha (621), Aptituddel Sistema.) lxabepilona diol 047 1O 015
Modo: HPLC Análogo ixabepilona
Detector: UV240 nm oxaiina O 79 1O 015
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Desmetil ixabeoilona 085 1O 04
Temperaturadel muestreador automático: 4º lxab~ilona 1O - -
Velocidadde flujo: 1,8 ml/min (Z)-lxab~ilona 119 O83 015
Volumen de inyección: 1OµL
Cualquier impureia
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar individual -
no especificada 1O O1
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: 0,8-1,5 lmpureias totales - 08
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% en
seis inyecciones PRUEBASESPECÍFICAS
Análisis DEACUA(921), Método/, Métodole: No
• DETERMINACIÓN
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra más de 0,2%
Calcularel porcentaje de ixabepilona (C21H42N2OsS) en • PRUEBA
DEENDOTOXINAS (85): Contiene no
BACTERIANAS
la porción de lxabepilona tomada: más de 0,32 Unidades USPde Endotoxina/mg de
ixabepilona.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
REQUISITOSADICIONALES .
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar permeables. Proteger de la luz. Almacenara 2º-8º.
C5 = concentración de ERlxabepilona USPen la • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Soluciónestándar(mg/ml) EREndotoxina USP
Cu = concentración de lxabepilona en la Solución ERlxabepilona USP
muestra(m~/ml) ERMezcla de Aptitud del Sistema de lxabepilona USP
Criteriosde aceptacion: 97,5%-102,0% con respecto Contiene ixabepilona y pequeñas cantidades de:
a la sustancia anhidra lxabepilona dio!;
IMPUREZAS (4S,7R,BS,9S,13R,14R,165)-4,8,13,1~-!etrahi~roxi-5,5,
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS 7,9,13-P,entametil-16-[(é)-1-(2-met!lt1azol-4-11)prop-
Fase móvil Solución estándar, Solución muestra y Sis- 1-en-2-11]azaciclohexadecano-2,6-d1ona.
tema cro~atográfico: Proceder según se indica en la C27H44N2O6S524,72
Valoración. Análogo ixabepilona oxazina;
Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER (1R,2R,6S,7S,8R,11S,155)-2,7,11-Trihidroxi-2,6,8,1O,
Mezclade Aptitud del Sistema 9e lxabepilo_~aUSPen 10-pentametil-15-[(é)-1-(2-metiltiazol-4-il)prop-1-en-
acetonitrilo. Someter a ultrasonido para facilitar la 2-ilj-17-oxa-14-azabiciclo[l1.3.1]heptadec-13-en-
disolución. 9-ona.
Solución de sensibilidad: 0,3 µg/ml de ERlxabepilona C27H42N2OsS506,70
USPen acetonitrilo, a partir de Soluciónestándar Desmetil ixabepilona;
Aptitud del sistema (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,1_0,12-te-
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciónde trametil-3-[(é)-1-(2-metiltiazol-4-il)prop-1-en-2~11]-
sensibilidad 17-oxa-4-azabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-d1ona.
Requisito~de aptitud . , C26H4oN2OsS492,68
Resolucion: No menos de 1,0 entre los picos de ana- (Z)-lxabepilona;
1090ixabepilona oxazina y desmetil ixabepilona, So/u- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1_ 1~Dihidr?xi-8,8,
1O,12,
cionde aptituddel sistema ., 16-pentametil-3-[(Z)-1-(2-metllt1azol-4-11)prop-1-en-
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, So/uc,onde 2-il]-17-oxa-4-azabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-
sensibílídad diona.
Análisis C27H42N2OsS506,70
Muestra: Soluciónmuestra [NOTA-Puedecontener otras impurezas.]
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de lxabepilona tomada:
Resultado= ru/{L[ru
X (1/f)] + rr}x (1/f) x 100
2566 Jabón / MonografíasOficiales
JabónVerde
DEFINICIÓN
ElJabón Verde es un jabón de potasio elaborado mediante
la saponificaciónde aceites vegetales adecuados, exclui-
dos el aceite de coco y el aceite de semillade palma, sin
extraer la glicerina.
Preparar el Jabón Verdesegún se indica a continuación.
Aceite Veaetal 380 o
Ácido Oleico 20 o
Hidróxido de Potasio 91 7 o
Glicerina 50 ml
A□ ua Purificada cantidad suficiente nara obtener 1000 □
Mezclarel AceiteVegetaly el Ácido Oleico,y calentar la mez-
cla hasta aproximadamente 80º. Disolverel Hidróxidode
Potasioen una mezcla de Glicerinay 100 mL de Agua Puri-
ficada, y agregar la solución, mientras aún esté caliente, a
la mezcla de aceite caliente. Mezclarvigorosamente la
mezcla hasta que emulsione, luego calentar mezclando
continuamente hasta que la mezcla quede homogénea y
una porción de prueba se disuelvapara dar una solución
transparente en agua caliente. Agregar Agua Purificadaca-
liente para llevaresta preparación af peso final. Continuar
mezclando hasta que el Jabón esté homogéneo.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
DEAGUA, Método 11(921}
• DETERMINACIÓN
Muestra: 5 g, pesados rápidamente, en el matraz de
destilacióndel aparato para determinación azeotrópica
con tolueno
Análisis: Colocar 250 mL de tolueno y 1Og de cloruro
de bario anhidro en el matraz. Proceder según se indica
en el capítulo.
Criteriosde aceptación: Elvolumen de agua encon-
trado corresponde a no más de 52,0% en peso del Ja-
bón tomado.
• SUSTANCIAS
INSOLUBLES
ENALCOHOL
Muestra: 5 g, pesados rápidamente y con exactitud
Análisis: Disolverla Muestraen 100 mL de alcohol neu-
tralizado caliente, recolectar el residuo, si lo hubiera, en
un filtro tarado, lavarlometiculosamentecon alcohol
neutralizado caliente y secar a 105º durante 1 hora. Re-
servar la solución para la prueba de HidróxidosAlcalinos
Libresy reservaref residuo para la prueba de Carbonatos
Alcalinos.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo así obte-
nid,oes no más de 3,0% del peso del Jabón tomado.
• HIDROXIDOS
ALCALINOS
LIBRES
Muestra: Filtradoy lavados combinados obtenidos en
la P.rueba de SustanciasInsolublesen Alcohol
Analisis: Agregar 0,5 mL de fenolftaleínaSRa la Mues-
tra. Si se produce un color rosado, valorar la solución
con ácido sulfúricoO,1 N SVhasta que apenas desapa-
rezca el color rosado. Cada mL de ácido sulfúricoO,1 N
equivale a 5,611 mg de hidróxido de potasio.
Criteriosde aceptación: Elvolumen de ácido sulfúrico
O,1 N SVconsumido corresponde a no más de 0,25%
de hidróxido de potasio.
• CARBONATOS
ALCALINOS
Muestra: Residuoobtenido en la prueba de Sustancias
Insolublesen Alcohol
Análisis: Lavarel filtro que contiene la Muestracon
50 mL de agua en ebulhción, enfriar, agregar anaran-
jado de metilo SRy valorar el filtrado con ácido sul-
fúrico O,1 N SV.
USP42
Criteriosde aceptación: Se requieren no más de
0,5 mL de ácido sulfúricoO,1O N por g de Jabón to-
mado (0,35% como carbonato de potasio).
• MATERIA
No SAPONIFICADA
Muestra: Una solución de Jabón en agua caliente (1 en
20)
Criterios de aceptación: La solución es casi
transparente. ,
• GRASASY ACEITESFIJOS,Indicede Acidez(401}
Muestra: 30 g
Análisis: Disolverla Muestraen 300 mL de agua ca-
liente en un vaso de precipitados, agregar gradual-
mente 60 mL de ácido sulfúrico2 N y calentar en un
baño de vapor hasta que los ácidos liberadosformen
una capa transparente. Decantar los ácidos grasos en
un separador y lavarloscon porciones de 50 mL de
agua caliente hasta que el último lavado, cuando se
enfríe, sea neutro frente al anaranjado de metilo SR.
Transferirlos ácidos grasos a un vaso de precipitados
seco y dejarlos en reposo en un horno tibio hasta que
el agua que pueda estar presente se haya separado.
Luego pasar los ácidos a través de un filtro seco en un
horno tibio. Determinar el índice de acidez de aproxi-
madamente 1 g, pesado con exactitud, de los ácidos
grasos.
Criteriosde aceptacióri: No más de 205
• GRASASY ACEITESFIJOS,Indice de Yodo(401}
Muestra: 30 g
Análisis: Disolverla Muestraen 300 mL de agua ca-
liente en un vaso de precipitados, agregar gradual-
mente 60 mL de ácido sulfúrico2 N y calentar en un
baño de vapor hasta que los ácidos liberadosformen
una capa transparente. Decantar los ácidos grasos en
un separador y lavarloscon porciones de 50 mL de
agua caliente hasta que el último lavado, cuando se
enfríe, sea neutro frente al anaranjado de metilo SR.
Transferirlos ácidos grasos a un vaso de precipitados
seco y dejarlos en reposo en un horno tibio hasta que
el agua que pueda estar presente se haya separado.
Luego pasar los ácidos a través de un filtro seco en un
horno tibio. Determinar el índice de yodo de
150-200 mg, pesados con exactitud, de los ácidos
grasos.
Criteriosde aceptación: No menos de 85
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Envasaren
y ALMACENAMIENTO: envases bien
cerrados.
Jabón Verde, Tintura
DEFINICIÓN
Preparar la Tintura de Jabón Verde según se indica a
continuación.
labón Verde 650 o
Aceite(s)Esencial(es)
Adecuado(s) -
Alcohol 316 ml
Aoua Purificada cantidad suficiente nara obtener 1000 ml
Mezclarel(los)Aceite(s)Esencia/(es) Adecuado(s)y el Alcohol.
Disolverel Jabón Verdeen esta mezcla, revolviendoo me-
diante agitación. Dejar la solución en reposo durante 24
horas, filtrar a través de papel y agregar suficienteAgua
Purificadapara llevaral volumen final.
USP42 MonografíasOficiales/ Jabón 2567

IDENTIFICACIÓN REQUISITOS
ADICIONALES
• A. • ENVASADO Conservaren
y ALMACENAMIENTO: envases
Muestra: 1Oml impermeables.
Análisis: Agregar la Muestra a 1Oml de agua en un
matraz y agregar cuidadosamente 1 ml de ácido
sulfúrico.
Criteriosde aceptación: Se separa el material graso.
OTROSCOMPONENTES
DEALCOHOL,MÉTODO11(611):
• DETERMINACIÓN
28,0%-32,0%
2568 Kanamicina / MonografíasOficiales USP42

Columnas
Kanamicina,Inyección Guardacolumna: RellenoL47
Columnaanalítica: 4 mm x 25 cm; relleno L47
DEFINICIÓN Velocidadde flujo: 0,5 ml/min
La Inyecciónde Kanamicinacontiene una cantidad de sul- Volumen de inyección: 20 µL
fato de kanamicinaequivalente a no menos de 90 0% y Aptitud del sistema
no más de 115,0% de la cantidad declarada de k;nam1- Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
cina (C1sH36N4O11).
Contiene amortiguadores y conser- estándar
vantes adecuados. [N_OTA-Lo~ tie!"'lposde retención relativospara kanami-
cma y ~m1kacmason aproximadamente 1,0 y 1,3,
IDENTIFICACIÓN respectivamente.]
• A. PRUEBADEIDENTIFICACIÓN
PORCROMATOGRAFÍA
ENCAPA Requisitosde aptitud
DELGADA(201) Res(!lución: ~o meno~ de 3 entre kanamicinay ami-
Solució~ muestra: 1 mg/ml de kanamicina,a partir de kacma, Soluc,onde aptitud del sistema
lnyecc1onen agua Factorde asimetría: No más de 2, Soluciónestándar
Sistema cromatográfico Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro- ción estándar ' '
matografía de 0,25 mm, calentada a 11Oº durante 1 Análisis
hora y enfriada inmediatamente antes de su uso Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Volumen de aplicación: 1OµL Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de kana-
Fase móvil: 150 mg/ml de fosfato monobásico de po- micina (C1aH36N4O11) en la porción de Inyección
tasio en agua tomada:
Solución reveladora: 1O mg/ml de ninhidrina en al-
cohol butílico Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x P x F x 100
Análisis: P~oce~ersegún se indica en el capítulo. Dejar
que las aplicacionesse sequen y desarrollaren una cá- ru = área del pico de la Soluciónmuestra
mara previamente equilibrada durante 18 horas con la rs = área del pico de la Soluciónestándar
Fasemóvil. Retirarla placa de la cámara y secar al aire. Cs = concentración de ERSulfatode Kanamicina
Rociarla placa con Soluciónreveladoray secar a 11Oº USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
durante 1O minutos. Cu concentración nominal de kanamicinaen la
=
Criter/osde aceptación: Cumple con los requisitos. Soluciónmuestra(µ9/ml)
• B. El_t~empode retención del pico de kanamicinade la P = potencia de kanamicmaen ERSulfato de
Soluc,onmuestracorresponde al de la Soluciónestándar KanamicinaUSP(µg/mg)
según se obtienen en la Valoración. ' F = factor de conversión,0,001 mg/µg
Criteriosde aceptación: 90,0%-115,0%
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO PRUEBAS ESPECÍFICAS
Fase móvil: Soluciónde hidróxido de sodio O 115 N • PH (791): 3,5-5,0
Solu~iónde aptitud del sistema: 20 µg/ml cÍe ERAmi- • PRUEBA
DEENDOTOXINAS (85): No más de
BACTERIANAS
kacma USPy 8 µg/ml de ERSulfatode KanamicinaUSP 0,67 UnidadesUSPde Endotoxina/mg de kanamicina
en agua • PRUEBAS (71):_ C_umplecon los requisitos
DEEsTE_RILIDAD,
Solución estándar: 8 µg/ml de ERSulfato de Kanami- cuando se analiza segun se md1caen Pruebade Esterilidad
cina USP del ~roductoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
Solución muestra: Nominalmente 6 µg/ml de kanami- • PART!CULAS ENINYECTABLES (788): Para inyeccionesde pe-
cina, a partir de Inyecciónen agua queno volumen, cumple con los requisitos.
Sistema cromato9ráfico • OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica-
0/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) mentosInyectablesy en Implantes(1).
Modo: HPLC REQUISITOSADICIONALES
Detector: Electroquímico • ENVASADO Conservaren envases mo-
y ALMACENAMIENTO:
Modo: Amperométricointegrado nodosis o multidosis,preferiblementede vidrio Tipo I o
Intervalo: 300 ne Tlp,o111.
Salida: 1 V escala completa • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Electrodos ERAmikacinaUSP
Indicador: Oro ERSulfato de KanamicinaUSP
Referencia: pH, plata-cloruro de plata
Formade onda: Ver la Tabla 7.

Tabla 1
Tiempo Potencial Sulfato de Kanamicina
ls\ (V\ lntenraclón
O 00 +004
O 30 +O 04 Comienza
O 50 +O 04 Finaliza
O 51 +O 80
O 70 +O 80
O 71 080
090 O 80

C1aH36N4O11· H2SO4 582,58

D-Streptamine,O-3-amino-3-deoxy-a-D-glucopyra-
nosyl(l➔ 6)-0-[ 6-amino-6-deoxy-a-D-glucopyra-
nosyl(l➔4)]-2-deoxy-, sulfate (1:1) (salt);
USP42 MonografíasOficiales/ Kanamicina 2569

Sulfato de O-[3-amino-3-desoxi-a-D-gl!-lcopiranosil(l
➔ ~)]-O­ ru = área del pico de la Soluciónmuestra
[6-amino-6-desoxi-a-D-glucopiranos1l(l
➔4)]-2-desoxi-D­ rs = área del pico de la Soluciónestándar
estreptamina; Cs = concentración de ERSulfato de Kanamicina
Sulfato de kanamicina(1:1) (sal) [25389-94-0]. USPen la Soluciónestándar(µg/mL)
Cu =concentración de Sulfato de Kanamicinaen la
DEFINICIÓN Soluciónmuestra(µ9/mL)
El Sulfato de Kanamicinatiene una potencia equivalente a P = potencia de kanamicinaen ERSulfato de
no menos de 750 µg/mg de kanamicina(C1sH36N4O11), KanamicinaUSP(µg/mg)
calculado con respecto a la sustancia seca. Criteriosde aceptación: No menos de 750 µg/mg con
IDENTIFICACIÓN
respecto a la sustancia seca
• A. ABSORCIÓN (197K)
ENELINFRARROJO IMPUREZAS ,
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Sulfatos(191):
GENERALES, • RESIDUODE INCINERACION
(281)
Cumple con los requisi~?s. . . . Análisis: Humedecer el residuo carbonizado con 2 mL
• C. Eltiempo de retenc1ondel pico principal de la Solu- de ácido nítricoy 5 gotas de ácido sulfúrico.
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Criteriosde a~eptación: No más de 1,0%
gún se obtienen en la Valoración. • IMPUREZAS
ORGANICAS
VALORACIÓN
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
• PROCEDIMIENTO
de 0,25 mm
Fase móvil: Soluciónde hidróxido de sodio O,115 N Fase móvil: 75 mg/mL de fosfato monobásico de pota-
Solución de aptitud del sistema: 20 µg/mL d~ ~RAmi- sio en agua
kacina USPy 8 µg/mL de ERSulfato de Kanam1cinaUSP Solución reveladora: 1Omg/mL de ninhidrina en al-
cohol butílico
en agua . Solución estándar 1: 30 mg/mL de ERSulfato de Kana-
Solución estándar: 8 µg/mL de ERSulfato de Kanam1- micina USPen agua
cina USPen agua .. Solución estándar 2: 0,90 mg/mL de ERSulfato de Ka-
Solución muestra: 8 µg/mL de Sulfato de Kanam1cina
en agua namicina USPen agua ..
Sistema cromato9ráfico Solución muestra: 30 mg/mL de Sulfato de Kanam1cina
(621), Aptitud del Sistema.)
(Yer Cromatograf1a en agua
Modo: HPLC Volumen de aplicación: 1 µL
Detector: Electroquímicoamperométrico por pulsos Análisis: Calentar la placa a 1~ Oº durante 1 h~ra in~~-
Electrodode trabajo: Oro diatamente antes de usar y de¡arla que se enfne. Equili-
f
Electrodode referencia: pH, lata-cloruro de plata
Formade onda: Ver la Tabla .
brar durante 90 minutos con Fasemóvil.
Aplicarpor separado las tres solucionessobre la placa,
dejar que las aplicacionesse sequen y desarrollarel
cromatograma con la Fasemóvil hasta que el frent~ de
Tabla 1 la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud
Tlempo Potencia! de la placa. Retirarla placa de la cámara y secar al
fs\ (V) lntearaclón aire. Rociarla placa con Soluciónreveladora.Secar la
000 +O 04 - placa a 11Oº durante 1O minutos y observar los
cromatogramas.
O 30 +O 04 Comienza Criteriosde aceptación: Los cromatogramas presentan
O 50 +004 Finaliza manchas principalesal mis_1;10 valor RFy_ningun_aman-
O 51 +O 80 - cha secundaria de la So/uc,onmuestra,s1la hubiera, es
O 70 +O 80 - más intensa que la mancha principal de la Soluciónes-
O 71 -080 - tándar 2.
O 90 -080 - PRUEBAS ESPECÍFICAS
(695): Cumple con
• CRISTALINIDAD los requisitos.
Columnas • PH (791)
Guardacolumna: 4 mm x 50 mm; relleno L47 de
7,5 µm Solución muestra: 1Omg/mL
ColumnaAnalítica: 4 mm x 25 cm; relleno L47 de Criterios de aceptación: 6,5-8,5
• PÉRDIDAPORSECADO(731)
7,5 µm
Velocidadde flujo: 0,5 ml/min Análisis: Secar 100 m9 en un frase~ con tapón con per-
Volumen de inyección: 20 µL foración capilar al vac10,a una presión que no exceda
Aptitud del sistema de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas.
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara kanami- Criterios de aceptación: No más de 4,0%
• PRUEBAS DE EsnRILIDAD(71): Cuando la etiqueta indica
cina y amikacinason aproximadamente 1,0 y 1,3,
respectivamente.] que el Sulfatode Kanami~inaes ,estéri\,c~mple ~on 1?~
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución requisitos cuando se analiza segun se indica en flltrac1on
estándar por membrana en Pruebade Esterilidaddel Productoa
Examinar.
Requisito~de aptitud .. . BArnRIANAS (85):
Resolucion: No menos de 3 entre kanam1cinay am1- • PRUEBADE ENDOTOXINAS Cuando la eti-
kacina, Soluciónde aptitud del sistema queta indica que el Sulfato de Kanamicinadebe some-
Factorde asimetría: No más de 2, Soluciónestándar terse a un procesamiento adicionaldurante la prepara-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- ción de formas farmacéuticasinyectables,contiene no
ción estándar más de 0,67 Unidades USPde Endotoxina/mg de
Análisis Kanamicina.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra REQUISITOS
ADICIONALES
Calcularla cantidad, en µg/mg, de kanamicina y ALMACENAMIENTO:Conservaren
• ENVASADO envases
(C1sH36N4O11)en la porción de Sulfato de Kanamicina impermeables.
tomada: • ETIQUETADO:Cuando está destinado a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiquet~ indica ~~e
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x P es estéril o que debe someterse a procesamiento ad1c10-
2570 Kanamicina / MonografíasOficiales USP42

nal durante la preparación de formas farmacéuticas Tabla 1

iny!!ctables. Tiempo Potencial
• EsTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA (s)
ERAmikacinaUSP
{V\ lntearaclón
ER Sulfato de KanamicinaUSP 000 +004 -
O 30 +O04 Comienza
050 +O04 Finaliza
051 +O80 -
O 70 +O 80 -
Sulfato de Kanamlclna, Cápsulas O 71 -080 -
O 90 -080 -
DEFINICIÓN
LasCápsulasde Sulfatode Kanamicinacontienen el equiva- Columnas
lente a no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la Guarda columna: RellenoL47
cantidad declarada de kanamicina(C,sH36N4O11). Columna analítica: 4 mm x 25 cm; relleno L47
Velocidadde flujo: 0,5 ml/min
IDENTIFICACIÓN , , Volumen de inyección: 20 µL
• A. PRUEBADEIDENTIFICACION
PORCROMATOGRAFIA
ENCAPA Aptitud del sistema
DELGADA(201) Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de kanamicinaa partir de estándar
Cápsulasen agua [NOTA-Lostiempos de retención relativospara kanami-
Sistemacromatográfico cina y amikacinason aproximadamente 1,0 y 1,3,
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro- respectivamente.]
matografía de 0,25 mm, calentada a 110º durante 1 Requisitosde aptitud
hora y enfriada inmediatamente antes de su uso Resolución: No menos de 3 entre kanamicinay ami-
Volumen de aplicación: 1OµL kacina, Soluciónde aptitud del sistema
Fasemóvil: Soluciónde 150 mg/mL de fosfato mono- Factor de asimetría: No más de 2, Soluciónestándar
básico de potasio Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Soluciónreveladora: 1O mg/ml de ninhidrina en al- ción estándar
cohol butílico Análisis
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Dejar Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
que las aplicacionesse sequen y desarrollaren una cá- Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de kana-
mara adecuada, previamente equilibrada durante 18 micina (C18 H36N4O11)en la porción de Cápsulas
horas con la Fasemóvil. Retirarla placa de la cámara y tomada:
secar al aire. Rociarla placa con Soluciónreveladoray
secar a 110° durante 1O minutos. Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x P x Fx 100
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. Eltiempo de retención del pico de kanamicinade la ru = área del pico de la Soluciónmuestra
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar, rs = área del pico de la Soluciónestándar
según se obtienen en la Valoración. Cs = concentración de ERSulfato de Kanamicina
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
VALORACIÓN Cu = concentración nominal de kanamicinaen la
• PROCEDIMIENTO Soluciónmuestra(µ9/ml)
Fase móvil: Soluciónde hidróxido de sodio O,115 N P = potencia de kanamicinaen ERSulfato de
Solución de aptitud del sistema: 20 µg/mL de ERAmi- KanamicinaUSP(µg/mg)
kacina USPy_8 µg/ml de ERSulfato de KanamicinaUSP F = factor de conversión,0,001 mg/µg
Soluciónestándar: 8 µg/ml de ER Sulfato de Kanami- Criteriosde aceptación: 90,0%-115,0%
cina USP
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente PRUEBAS DE DESEMPEÑO
0,32 mg/mL de kanamicina,preparada según se indica Procedimientopara una MuestraCombinada
• DISOLUCIÓN,
a continuación. Transferiruna porción del contenido (711) ,
mezclado de las Cápsulas(no menos de 1O Cápsulas)a Medio: Acido clorhídrico0,01 N; 900 ml
un matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen Aparato 1: 100 rpm
de agua equivalente al 20% del volumen final y agitar Tiempo: 45 min
por rotación suave hasta disolver.Diluircon agua a Soluciónestándar: ER Sulfato de KanamicinaUSPen
volumen. Medio
Soluciónmuestra: Nominalmente 6,4 µg/ml de kana- Soluciónmuestra: Muestrear según Disolución(711).
micina, a partir de Soluciónmadre de la muestraen Diluircon Medio hasta una concentración que sea simi-
agua lar a la de la Soluciónestándar.
Sistemacromato9ráfico Análisis: Determinar la cantidad disuelta de kanamicina
0/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) (C,sH36N4O11),como porcentaje de la cantidad decla-
Modo: HPLC rada, usando el procedimiento descrito en la Valoración,
Detector: Electroquímico haciendo las modificacionesnecesarias.
Modo: Amperométricointegrado Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Intervalo: 300 ne clarada de kanamicina(C,sH36N4O11)
Salida: 1 V escala completa
Electrodos PRUEBAS ESPECÍFICAS
Indicador: Oro PORSECADO(731)
• PÉRDIDA
Referencia: pH, plata-cloruro de plata Muestra: 100 mg
Forma de onda: Ver la Tabla 1. Análisis: Secar la Muestraen un frasco con tapón con
perforación capilar al vacío a 60º durante 3 horas.
USP 42
Criterios de aceptación: No más de 4,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases
V ALMACENAMIENTO:
im[>ermeables.
• EsTANDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERAmikacina USP
ERSulfato de Kanamicina USP
Clorhidrato de Ketamina
9H3
NH . HCI
1
o
"'
CI
/4
CnH16CINO· HCI 274,19
Cyclohexanone, 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-,
hydrochloride.
Clorhidrato de (±)-2-(o-clorofenil)-2-(metilamino )ciclohexa-
nona [1867-66-9).
» El Clorhidrato de Ketamina contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de (13H16CINO · HCI.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15ºy30°.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Ketamina USP
ERCompuesto Relacionado A de Ketamina USP
1-[(2-Clorofenil)(metilimino)metil]ciclopentanol.
CnH16NOCI 237,73
Transparencia y color de la solución-Disolver 1 g en
5 ml de agua: la solución es transparente e incolora.
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K)-No secar las mues-
tras.
B: Disolventeácid~I espectro de absorción UV de una
solución en ácido clorhídrico O,1 N (1 en 3000) presenta
máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el
de una solución similar de ERClorhidrato de Ketamina USP,
medido concomitantemente, y las respectivas absortivida-
des, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproxi-
madamente a 269 y 276 nm, no difieren en más de 3,0%.
Disolventebásic~I espectro de absorción UV de una
solución en hidróxido de sodio 0,01 N (1 en 1250) en una
mezcla de agua y metano! (1 en 20), presenta máximos y
mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una
solución similar de ERClorhidrato de Ketamina USP, medido
concomitantemente, y las respectivas absortividades, a la
longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente
a 302 nm, no difieren en más de 3,0%.
pH (791 ): entre 3,5 y 4, 1 en una solución (1 en 1O).
Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%.
Compuestos relacionados--
Fasemóvil-Disolver 0,95 g de 1-hexanosulfonato de so-
dio en 1 L de una solución compuesta por una mezcla de
agua y acetonitrilo (3:1). Agregar 4 ml de ácido acético y
mezdar.
Soluciónestándar-Disolver en FaseMóvil cantidades pe-
sadas con exactitud de ERClorhidrato de Ketamina USP y
ERCompuesto Relacionado A de Ketamina USP (someter a
ultrasonido si fuera necesario) para preparar una solución
que contenga aproximadamente 0,005 mg por ml de cada
compuesto. Preparar inmediatamente antes de su utiliza-
ción.
MonografíasOficiales/ Ketamina 2571
Soluciónde prueba-Transferir una cantidad pesada con
exactitud de aproximadamente 50,0 mg de Clorhidrato de
Ketamina a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y di-
luir a volumen con Fasemóvil, sometiendo a ultrasonido si
fuera necesario.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm,
una 9-uarda columna de 4,0 mm x 4,0 mm y una columna
anahtica de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5
µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el orden de elución es clorhidrato de ketamina se-
guido por el compuesto relacionado A de ketamina; la reso-
lución, R, entre estos dos picos no es menor de 2,0; el
tiempo de retención para el clorhidrato de ketamina está
entre 3,0 y 4,5 minutos (ajustar la concentración de agua y
acetonitrilo si fuera necesario); y el factor de asimetría no es
mayor de 1,5.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas, identificar los picos del clorhidrato de ketamina y del
compuesto relacionado A de ketamina y medir las áreas de
los picos principales. Calcular el porcentaje en área de cada
impureza, relativo al clorhidrato de ketamina en la porción
de Clorhidrato de Ketamina tomada, por la fórmula:
5000(C/W)(r;/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de Ketamina USP en la Soluciónestándar; W es el
peso, en mg, de Clorhidrato de Ketamina tomado para pre-
parar la Soluciónde prueba; r; es el área del pico para cada
impureza individual obtenido de la Soluciónde prueba; y rs
es la respuesta del pico de clorhidrato de ketamina obtenida
de la Soluciónestándar.No se encuentra más de O,1% de
compuesto relacionado A de ketamina; la respuesta de nin-
guna otra impureza desconocida es más de 0,3% del área
del pico de ketamina; y la suma de las respuestas de los
picos de todas las impurezas desconocidas no es más de
1,0% de la respuesta del pico de ketamina.
Valoraclón-
So/uciónamortiguadora-Disolver 5,75 g de fosfato mono-
básico de amonio en aproximadamente 1000 ml de agua.
Agregar 6 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,0.
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Soluciónamortiguadoray metano! (65:35). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Soluciónde aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 12,5 mg de ERClorhidrato de Ketamina USP y
12,5 mg de ERCompuesto Relacionado A de Ketamina USP,
ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
50 ml, disolver en Fasemóvil con ayuda de ultrasonido si
fuera necesario, diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Transferir 10,0 ml de la solución así obtenida a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fasemóvil y
mezclar.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 1O mg
de ERClorhidrato de Ketamina USP, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximada-
mente 20 ml de Fasemóvil y someter a ultrasonido para
disolver. Diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
20 mg de Clorhidrato de Ketamina, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximada-
mente 35 ml de Fasemóvil y someter a ultrasonido hasta
disolver. Diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
2572 Ketamina / MonografíasOficiales
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde apti-
tud del sistemay registrar el cromatograma según se indica
en el Procedimiento:el orden de elución es ketamina seguido
por el compuesto relacionadoA de ketamina; la resolución,
R, entre la ketamina y el compuesto relacionadoA de keta-
mina no es menor de 2,0; la eficienciade la columna, deter-
minada a partir del pico de ketamina no es menos de
9400 platos teóricos; y el factor de asimetría determinado a
partir del pico de ketamina no es mayor de 1,6. Inyectar en
el cromatografo la Preparaciónestándary registrar el croma-
tograma para la ketamina según se indica en el Procedi-
miento: la desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepe-
tidas no es más de 0,6%.
Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar las
respuestas correspondientes a los picos principales.Calcular
la cantidad, en mg, de CnH16CINO • HCIen la porción de
Clorhidratode Ketaminatomada, por la fórmufa:
100C(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de KetaminaUSPen la Preparaciónestándar;y ru y rs
son las respuestas de pico de la ketamina obtenidas de la
Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respecti-
vamente.
Clorhidrato de Ketamina, Inyección
» La Inyecciónde Clorhidrato de Ketaminaes
una solución estéril de Clorhidrato de Ketamina
en Agua para Inyección.Contiene una cantidad
de clorhidrato de ketamina (CnH16CINO · HCI)
equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no
más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada
de ketamina (CnH16CINO).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis,preferentemente de vidrio Tipo l. Pro-
teger de la luz y el calor.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode KetaminaUSP
Identificación-
A: Elespectro de absorción UV,medido en la región en-
tre 250 y 350 nm, de una dilución de Inyecciónen hidró-
xido de sodio metanólico 0,01 N que contenga clorhidrato
de ketamina que equivalga aproximadamente a 800 µg de
ketamina por ml, presenta máximosy mínimos a las mis-
mas longitudes de onda que una preparación similarde ER
Clorhidratode KetaminaUSP,medida concomitantemente.
B: El espectro de absorción UVde la solución empleada
para la medición de la absorbancia de la solución de valora-
ción, preparada según se indica en la Valoración,presenta
máximosy mínimos a las mismas longitudes de onda que el
de la Soluciónestándar, preparada según se indica en la
Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,4 Unidades USPde Endotoxinapor mg de clorhi-
drato de ketamina.
pH (791): entre 3,5 y 5,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Transferirun volumen de Inyecciónmedido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg
de clorhidrato de ketamina, a un matraz volumétrico de
200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.Transferir
USP 42
20,0 ml de esta solución a un separador de 125 ml, agre-
gar 3 ml de hidróxido de sodio O,1 N y extraer con tres
porciones de 15 ml de cloroformo. Recogerlos extractos
clorofórmicosen un segundo separador de 125 ml y extraer
con tres porciones de 30 ml de ácido sulfúricoO,1 N, reco-
giendo los extractos ácidos en un matraz volumétrico de
200 ml. Diluira volumen con ácido sulfúricoO,1 N (satu-
rado con cloroformo)y mezclar. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de esta solucióny de una Solución
estándar de ERClorhidratode KetaminaUSPen el mismo
medio con una concentración conocida de aproximada-
mente 250 µg por ml, en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 269 nm,
con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido sul-
fúrico O,1 N (saturado con cloroformo)como blanco. Calcu-
lar la cantidad, en mg, de ketamina (CnH16CINO) en cada
ml de Inyeccióntomada, por la fórmula:
(237,73 / 274,19)(2( / \l)(Au/ As)
en donde 237,73 y 274,19 son los pesos molecularesde
ketamina y clorhidrato de ketamina, respectivamente;C es
la concentración, en µ!} por ml, de ERClorhidratode Keta-
mina USPen la Solucionestándar; V es el volumen, en ml,
de lnxeccióntomado; y Au y As son las absorbancias de la
solución obtenida a partir de la Inyeccióny de la Solución
estándar, respectivamente.
Ketoconazol
C26H28Cl2N4O4 531,43
Piperazine,1-acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(l
H-imi-
dazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-, cis-;
(±)-cis-1-Acetil-4-(p-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(imidazol-1-ilme-
til)-l ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil)piperazina
[65277-42-1].
DEFINICIÓN
El Ketoconazolcontiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de ketoconazol(C26H2sCbN4O4), calculado con
respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197K)
ENEl INFRARROJO
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: 3,4 mg/ml de sulfato ácido
de tetrabutilamonio en agua
SoluciónA: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(5:95)
SoluciónB: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
(50:50)
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
USP42 MonografíasOficiales/ Ketoconazol 2573

Tabla1 Cu = concentración de Ketoconazolen la Solución

Tiempo Soluclón A Soluclón B muestra (m9/ml)
<mln) {%\ (%\ Criterios de aceptacion: No tomar en cuenta los picos
menores de 0,05%.
o 100 o Cualquierimpureza individual no especificada: No
20 o 100 más de 0,10%
25 o 100 Impurezastotales: No más de 2,0%
26 100 o
30 100 o PRUEBASESPECÍFICAS
• ROTACIÓN RotaciónEspecífica(781S)
ÓPTICA,
Diluyente: Metanol Solución muestra: 40 mg/ml en metanol
Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ERKetoconazolUSP Criterios de aceptación: -1 ° a + 1° a 20°
en Diluyente • PÉRDIDA PORSECADO (731)
Soluciónmuestra: O,1 mg/ml de Ketoconazolen Análisis: Secar al vacío a 80º durante 4 horas.
Diluyente Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Sistemacromato9ráfico REQUISITOSADICIONALES
(>lerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
• ENvASAD0 Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:

Detector: UV225 nm
cerrados.
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Velocidadde flujo: 2,0 ml/min
ERKetoconazolUSP
ERTerconazolUSP
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema cis-1-[4-[[2-(2,4-Dicl_orofenil)_-2-(~
H-l,2,4-tri~zo!-1-ilme-
Muestra: Soluciónestándar
til)-l,3-dioxolan-4-11]metox1]fernl]-4-(1-met1letil)-
Requisitosde aptitud piperazina; .
Factor de asimetría: No más de 2,0 cts-1-(p-{[2-(2,4-Dicl_orofenil)_-2-(~
H-1,_2,4-tria~o\-1-1lm_e-
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73% til)-1,3-dioxolan-4-1l]metox1}fen
11)-4-1soprop1lp1perazma.
Análisis C26H31C'2NsO3532,46
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de ketoconazol (C26H2sC'2N4O4)
en la porción de Ketoconazoltomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu)x 100 Ketoconazol, Suspensión Oral,
Preparación Maglstral
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar DEFINICIÓN
Cs = concentración de ERKetoconazolUSPen la La PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de Ketoconazol
Soluciónestándar(mg/ml) contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
Cu = concentración de Ketoconazolen la Solución cantidad declarada de ketoconazol (C26H2sC'2N4Ü4).
muestra(m9/ml) Preparar la PreparaciónMagist~alde _Su~pensión(?ral d_~Ke-
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto toconazol de 20 mg/!11Lsegun se m~1caa cont1ry~ac1on
a la sustancia seca (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Esten/es
IMPUREZAS , (795)).
• RESIDUO (281)
DEINCINERACION
Muestra: 2 g Ketoconazol 20n
Criterios de afeptación: No más de O,1% Cloruro de Cetiloiridinio 10 ma
• IMPUREZAS ORGANICAS Goma de Xantana O 15 n
Soluciónamortiguadora, SoluciónA, SoluciónB, Fase Anua Purificada 30 ml
móvil, Diluyente y Sistemacromatográfico: Proceder
según se indica en la Valoración. Vehículo de Suspensión Estructurado o
Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ERKetoconazolUSP Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de
A2úcar cantidad suficiente cara obtener 100 ml
y de ERTerconazolUSPen Diluyente
Soluciónmuestra: 10,0 mg/ml de Ketoconazolen Colocar el número requerido de t~bletas en un morte~ode
Diluyente
Aptitud del sistema
vidrio y triturar hasta un polvo fino que pase a traves de
Muestra: Soluciónestándar
un tamiz de malla 40 ó 45, o agregar polvo de Ketocona-
zol al mortero. Disolverel Clorurode Cetilpiridinioen Agua
Requisito~de aptitud . Purificaday diluir cu~ntitativamente,y _endilucionessuce-
Resolucion: No menos de 2,0 entre los picos de ke- sivassi fuera necesario, con Agua Punf,cadahasta obtener
toconazol y terconazol 1O ml de una solución que contenga 1O mg de Clorurode
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% para Cetilpiridinio.Transferiresta solución, en porciones dividi-
el pico de ketoconazol das al mortero que contiene el polvo y mezclar hasta
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra for~ar una pasta homogé~e~. Colocar 20 ml de Agua Pu-
rificada en un vaso de prec1p1tados.Usando calor mode-
Calcularel porcentaje de cualquier impureza en la por- rado mezclar hasta formar un vórtice y esparcir lenta-
ción de Ketoconazoltomada: mente la Goma de Xantana dentro del vórtice para
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 obtener una dispersión uniforme. Agregar la dispersión a
la pasta de polvo humedecido y mezclar hasta que no
ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la hayagrumos.Agregaruna canti9adsuficiented~,Vehículo
Soluciónmuestra de SuspensiónEstructuradoo Vehtculode SuspenstonEstruc-
rs = respuesta del pico de Ketoconazolde la turado Exentode Azúcar para llevara volumen final. Mez-
Soluciónestándar clar bien.
Cs = concentración de ERKetoconazolUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
2574 Ketoconazol / MonografíasOficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitriloy sulfato ácido de tetrabutila-
monio 0,01 M (25:75). Pasar a través de un filtro con
un tamaño de poro de 5 µm o menor y desgasificar.
Diluyente: Metanol y agua (50:50)
Soluciónde aptitud del sistema: Disolver4 mg de ER
KetoconazolUSPen 1,0 mL de una solución de sorbato
de potasio en agua (1 en 5000). Diluircon Diluyente
hasta 10,0 ml.
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ERKetoconazolUSP
en Diluyente
Soluciónmuestra: [NOTA-Sila Suspensión Oral ha se-
dimentado, invertir el recipiente 10-15 veces y someter
a ultrasonido durante 5 minutos, o mezclar en un agita-
dor magnético hasta que la Suspensión Oral sea homo-
génea. Examinarla mezcla para detectar la presencia de
burbujas y de sólidos no suspendidos antes del mues-
treo.] Transferir5,0 mL de Suspensión Oral homogénea
a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 100 mL de
agua y mezclar durante 15 minutos para aisolver la
goma de xantana. Agregar 135 mL de metanol y mez-
clar durante 15 minutos adicionales. Enfriary diluir con
metanol a volumen.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV223 nm
Columnas
Guarda columna: RellenoL1 de 5 µm
Columna analítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5
µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara ketoco-
nazol y_sorbato son 1,0 y 1,7, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre sorbato y keto-
conazol, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
inyeccionesrepetidas, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de keto-
conazol (C2.H2sCl
2N.O.) en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERKetoconazolUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de ketoconazol en la
Soluciónmuestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
REQUISITOS
ADICIONALES
v ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Envasaren envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• FECHALÍMITE DE Uso: No más de 14 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
antes de usar y que se debe proteger de la luz. Etiquetar
indicando la FechaLímite de Uso.
USP42
• EsTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA
ERKetoconazolUSP
Ketoconazol, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletas de Ketoconazolcontienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de ketoco-
nazol (C2.H2sClzN4O4).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Soluciónestándar: 1 mg/mL de ERKetoconazolUSPen
cloroformo
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/mL de ketoco-
nazol en cloroformo, que se prepara según se indica a
continuación. Transferiruna cantidad de Tabletas redu-
cidas a polvo fino, equivalente a 50 mg de ketoconazol,
a un matraz adecuado. Agregar 50 mL de cloroformo,
agitar durante 2 minutos y filtrar.
Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 1OµL
Fasemóvil: n-Hexano, acetato de etilo, metano!, ácido
acético glacialy agua (42:40:15:1 :2)
Análisis: Dejar que las aplicacionesse sequen y desarro-
llar el cromatograma en la Fasemóvil hasta que el
trente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la
longitud de la placa. Retirarla placa de la cámara, secar
al aire y observar bajo luz UVde longitud de onda
corta.
Criteriosde aceptación: Elvalor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestracorresponde al de la Solu-
ción estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Diisopropilaminaen metanol (1 en 500)
SoluciónB: 5 mg/mL de acetato de amonio en agua
Fasemóvil: SoluciónA y SoluciónB (7:3)
Diluyente: Metanol y cloruro de metileno (1:1)
Soluciónde estándar interno: 5 mg/mL de ERTerco-
nazol USPen Diluyente
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ERKetoconazolUSP
en Diluyente,que se prepara según se indica a conti-
nuación. Transferir20 mg de ERKetoconazolUSPa un
matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 5,0 mL de Solu-
ción de estándarinterno y diluir con Diluyente.
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 4 m~/
mL de ketoconazol en Diluyente,que se prepara segun
se indica a continuación. Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferirel equivalente nominal
a 200 mg de ketoconazol a un frasco con tapa de rosca
adecuado. Agregar 50,0 mL de Diluyente,agitar mecáni-
camente durante 30 minutos y centrifugar.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,4 m9/mL de keto-
conazol en Diluyente,que se prepara segun se indica a
continuación. Transferir5,0 mL del sobrenadante trans-
parente obtenido a partir de la Soluciónmadre de la
muestraa un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar
5,0 mL de Soluciónde estándarinterno y diluir con Dilu-
yente a volumen.
Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Ketoprofeno 2575

Modo: HPLC IDENTIFICACIÓN

Detector: UV 225 nm • A. ABSORCl9N ENELINFRARROJO (197K)
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 • B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA (197U)
Velocidad de flujo: 3 mL/min Longitud de onda analítica: 258 nm
Volumen de inyección: 20 µL Medio: Metano! y agua (3:1)
Aptitud del sistema Blanco: Medio
Muestra: Soluciónestándar Solución muestra: 1Oµg/mL en Medio
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ketoco- Criteriosde aceptación: Las absortividades, calculadas
nazol y_terconazol son 0,6 y 1,0, respectivamente.] con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
Requisitosde aptitud 3,0%.
Resolución: No menos de 2,0 entre ketoconazol y
terconazol VALORACIÓN
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% • PROCEDIMIENTO
Análisis Muestra: 450 mg
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Sistema volumétrico
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de keto- (Ver Volumetría(541).)
conazol (C26H2sCbN4O4) en la porción de Tabletas Modo: Valoración directa
tomada: Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O,1 N SV
Detección del punto final: Visual
Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100 Análisis: Disolver la Muestraen 25 mL de alcohol. Agre-
gar 25 mL de agua y varias gotas de rojo fenol SR. Rea-
Ru = cociente de respuesta entre los picos de fizar una determinación con un blanco. Cada mL de
ketoconazol y terconazol de la Solución Soluciónvolumétricaequivale a 25,43 mg de ketopro-
muestra feno (C16H14Ü3).[NOTA-Estandarizar el nidróxido de so-
Rs = cociente de respuesta entre los picos de dio O,1 N mediante una valoración similar de ácido
ketoconazol y terconazol de la Solución benzoico patrón primario.]
estándar Criteriosde aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
Cs = concentración de ERKetoconazol USP en la a la sustancia seca
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de ketoconazol en la IMPUREZAS
Soluciónmuestra(mg/mL) • RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% • IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.]
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Solución amortiguadora: 68 g/L de fosfato monobá-
• DISOLUCIÓN, (711) sico de potasio en agua y ajustar con ácido fosfórico a
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 mL un pH de 3,5 ± 0,05.
Aparato 2: 50 rpm Fase móvil: Acetonitrilo, agua y Soluciónamortiguadora
TiemP.o: 30 min (43:55:2)
Longitudde onda analítica: UV 270 nm Solución de aptitud del sistema: 5 µg/mL de ERKeto-
Solución estándar: ER Ketoconazol USP en Medio profeno USPy 1,5 µg/mL de ER Compuesto Relacio-
Soluciones muestra: Pasar porciones de la solución en nado D de Ketoprofeno USP en Fasemóvil
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño Solución estándar: 0,002 mg/mL de ER Ketoprofeno
de poro de 0,45 µm y diluir con Medio hasta una con- USP en Fasemóvil
centración similar a la de la Soluciónestándar. Solución muestra: 1 mg/mL de Ketoprofeno en Fase
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- móvil
clarada de ketoconazol (C26H2sCbN4Oy Sistema cromato9ráfico
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION(905): Cum- (Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
plen con los requisitos. Modo: HPLC
Detector: UV 233 nm
REQUISITOSADICIONALES Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Velocidadde flujo: 1 mL/min
cerrados. Volumen de inyección: 20 µL
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11) Tiempo de corrida: Siete veces el tiempo de retención
ER Ketoconazol USP de Ketoprofeno
ERTerconazol USP Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-los tiempos de retención relativos para ketopro-
feno y compuesto relacionado D de ketoprofeno
Ketoprofeno (3-acetilbenzofenona) son aproximadamente 1,0 y 1,6,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 7,0 entre compuesto rela-
cionado D de ketoprofeno y ketoprofeno, Soluciónde
aptitud del sistema
Eficienciade la columna: No menos de 2250 platos
C16H14O3 254,28 teóricos a partir de ketoprofeno, Soluciónde aptitud
ijenzeneacetic acid, 3-benzoyl-a-methyl-, (±)-; del sistema
Acido (±)-m-benzoilhidratrópico [22071-15-4]. Factorde asimetría: No más de 2,0 para ketopro-
feno, Soluciónde aptitud del sistema
DEFINICIÓN Desviación estándar relativa: No más de 5%, Solu-
El Ketoprofeno contiene no menos de 98,5% y no más de ción estándar
101,0% de ketoprofeno (C16H14O3), calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
2576 Ketoprofeno / MonografíasOficiales USP42

Análisis Solución muestra: Nominalmente 0,024 mg/mL de

Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ketoprofeno en Fasemóvil,que se prepara según se in-
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción dica a continuación. Retirar por completo el contenido
de Ketoprofeno tomada: de no menos de 20 Cápsulas y transferir una cantidad
del contenido, equivalente a 200 mg de ketoprofeno, a
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 150 mL de
Fasemóvil,mezclar durante 2 horas, luego diluir con
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Fasemóvila volumen. Centrifugar una porción de la
Soluciónmuestra preparación. Pipetear y transferir 3,0 mL del sobrena-
rs = respuesta del pico de ketoprofeno de la dante transparente a un matraz volumétrico de 100 ml.
Soluciónestándar Diluir con Fasemóvila volumen.
Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la Sistema cromato9ráfico
Soluciónestándar(mg/ml) (>lerCromatografla (621 ), Aptituddel Sistema.)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/mL) Modo: HPLC
Criteriosde aceptación Detector: UV 250 nm
Cualquierimpureza individual: No más de 0,2% Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Impurezastotales: No más de 1,0% Velocidadde flujo: 1,2 mL/min
PRUEBASESPECÍFICAS Volumen de inyección: 20 µL
o TEMPERATURA
• INTERVALO Aptitud del sistema
Procedimiento
DEFUSIÓN, para Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
ClaseI (741): 92,0°-97,0º estándar
• ROTACIÓN OPTICA, RotaciónEspecífica
(781S)
Requisitosde aptitud
Solución muestra: 1O mg/ml, en alcohol deshidratado
Criterios de aceptación:
Resolución: No menos de 3,0 entre ketoprofeno y
+ 1º a -1 º
compuesto relacionado A de ketoprofeno, Soluciónde
• PÉRDIDA
PORSECADO
(731): Secar una muestra al vacío a
60º durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. aptituddel sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de
REQUISITOS
ADICIONALES ketoprofeno, Soluciónde aptituddel sistema
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO :
Conservar en envases Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
im[>ermeables. ciónestándar
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Análisis
ERKetoprofeno USP Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ERCompuesto Relacionado D de Ketoprofeno USP Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de keto-
3-Acetilbenzofenona. profeno (C16H14Ü3)en la porción de Cápsulas tomada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta delpico de la Soluciónestándar
Ketoprofeno, Cápsulas Cs = concentración de ER Ketoprofeno USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
DEFINICIÓN Cu = concentración nominal de ketoprofeno en la
Las Cápsulas de Ketoprofeno contienen no menos de 90,0% Soluciónmuestra(mg/mL)
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de keto- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
profeno (C16H14Ü3).
PRUEBASDE DESEMPEÑO
IDENTIFICACIÓN • DISOLUCIÓN
(711)
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) La Soluciónestándary la Soluciónmuestradeben prote-
Solución muestra: Agitar una cantidad del contenido gerse de la luz.
de las Cápsulas equivalente a 50 mg de ketoprofeno Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
con 5 ml de cloroformo durante 5 minutos, filtrar y pH 7,4; 1000 ml
evaporar hasta sequedad usando un evaporador Aparato 2: 50 rpm
rotatorio. Tiempo: 30 min
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Solución estándar: ER Ketoprofeno USP en Medio
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio,
gún se obtienen en la Valoración. si fuera necesario, hasta una concentración similar a la
de la Soluciónestándar.
VALORACIÓN Condiciones instrumentales
• PROCEDIMIENTO (>lerEspectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
La Soluciónestándary la Soluciónmuestradeben prote- Modo: UV
gerse de la luz. Longitudde onda analítica: 260 nm
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua Longitudde paso de la celda: 1 cm
(90:1 :11O) Blanco: Medio
Solución madre de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL Análisis
de ER Ketoprofeno USPy 0,5 mg/mL de ERCompuesto Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Relacionado A de Ketoprofeno USP en Fasemóvil Calcular la cantidad disuelta de ketoprofeno (C16H14Ü3)
Solución de aptitud del sistema: 0,02 mg/ml de ER como porcentaje de la cantidad declarada:
Ketoprofeno USPy 0,04 mg/ml de ER Compuesto Rela-
cionado A de Ketoprofeno USP en Fasemóvil,a partir Resultado = (Au/As)x (Cs/L)x D x V x 100
de Soluciónmadrede aptituddel sistema
Solución madre del estándar: 0,24 mg/ml de ER Keto- Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
profeno USP en Fasemóvil As = absorbancia de la Soluciónestándar
Solución estándar: 0,024 mg/mL de ER Ketoprofeno Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
USP en Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
estándar D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
USP42 MonografíasOficiales/ Ketoprofeno2577

V = volumen de Medio, 1000 ml Tabla 1 (Continuoción)

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Criterios de
clarada de ketoprofeno (C16H14Ü3)
llempo de Aceptación,
IMPUREZAS Retención No más de
• IMPUREZAS ORGÁNICAS Nombre Relativo (O/o\
La Soluciónde aptitud del sistema,la Soluciónestándary Impureza individual no especifi-
la Soluciónmuestradeben protegerse de la luz. cada - 02
Soluciónamortiguadora: 68,0 g/L de fosfato monobá- lmourezas totales - 05
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a 'Ácido 2-(3-carboxifenil)propiónico.
un pH de 3,5 ± 0,05. b3-Acetilbenzofenona.
i:asl!móvil~ Arntonitrilo, agua y Soluciónamortiguadora
(43:55:2) REQUISITOSADICIONALES
Diluyente: Acetonitrilo y agua (2:3) • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Soluciónde aptitud del sistema: 5 µg/ml de ER Keto- permeables. Almacenar a temperatura ambiente
profeno USPy 1,5 µg/ml de ERCompuesto Relacio- controlada.
nado D de Ketoprofeno USP en Diluyente • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Soluciónestándar: 2 µg/ml de ERKetoprofeno USP, E~ Ketoprofeno USP
2 µg/ml de ERCompuesto Relacionado C de Ketopro- Acido (±)-m-benzoilhidratrópico.
feno USPy 3 µg/ml de ER Compuesto Relacionado D C16H14Ü3 254,28
de Ketoprofeno USP en Diluyente E~ Compuesto Relacionado A de Ketoprofeno USP
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de keto- Acido cx-metil-3-(4-metilbenzoil)bencenoacético.
profeno en Fasemóvil C17H16O3 268,31
Sistemacromato9ráfico E~ Compuesto Relacionado C de Ketoprofeno USP
0Jer Cromatografia(621 ), Aptitud del Sistema.) Acido 2-(3-carboxifenil)propiónico.
Modo: HPLC C10H10O4 194, 18
Detector: UV 233 nm ERCompuesto Relacionado D de Ketoprofeno USP
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm 3-Acetilbenzofenona.
Velocidadde flujo: 1 ml/min C1sH12O2 224,25
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: 7 veces el tiempo de retención de
ketoprofeno
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema Ketoprofeno, Cápsulas de Liberación
Requisitosde aptitud Prolongada
Resolución: No menos de 7,0 entre compuesto rela-
cionado D de ketoprofeno y ketoprofeno
DEFINICIÓN
Desviaciónestándar relativa: No más de 10% para Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Ketoprofeno con-
el pico de ketoprofeno
tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
Análisis
cantidad declarada de ketoprofeno (C16H14Ü3).
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción IDENTIFICACIÓN
de Cápsulas tomada: • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 gún se obtienen en la Valoración.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
• B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA (197): El espectro uv
de la Soluciónmuestraen el Análisisde la sección de Diso-
Soluciónmuestra lución corresponde al espectro de la Soluciónestándar.
rs = respuesta del
pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Soluciónestándar VALORACIÓN
Cs = concentración del ERCompuesto Relacionado • PROCEDIMIENTO
de Ketoprofeno USP correspondiente en la [NOTA-Proteger la Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónestándar(mg/ml); usar la de la luz.]
concentración de ER Ketoprofeno USP para Fasemóvil: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial
impurezas desconocidas (90:110:1)
Cu = concentración nominal de ketoprofeno en la Soluciónmadre del estándar: 0,24 mg/ml de ERKeto-
Soluciónmuestra(mg/ml) profeno USP en Fasemóvil
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Soluciónestándar: 0,024 mg/ml de ER Ketoprofeno
USP en Fasemóvil, a partir de la Soluciónmadre del
Tabla 1 estándar
Soluciónde aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de ER
Criterios de
Ketoprofeno USP y 0,5 mg/ml de ERCompuesto Rela-
llempo de Aceptación,
cionado A de Ketoprofeno USP en Fasemoví/. Pipetear y
Retención No más de
transferir 4,0 ml de esta solución a un matraz volumé-
Nombre Relativo (O/o\
trico de 50 ml, y diluir con Fasemóvil a volumen.
Compuesto relacionado C de ke- Soluciónmuestra: Retirar por completo el contenido
toorofeno• 03 02 de no menos de 20 Cápsulas y transferir una cantidad
Ketoorofeno 1O - de las perlas, igual a 200 mg de ketoprofeno, a un ma-
Compuesto relacionado D de ke- traz volumétrico de 250 ml. Agregar 150 ml de Fase
toorofenob 15 03 móvil y mezclar; llevar a volumen. Centrifugar, pipetear
ª Ácido2-(3-carboxifenil)propiónico. 3,0 ml de sobrenadante transparente que contenga
b3-Acetilbenzofenona. aproximadamente 2,4 mg de ketoprofeno y transferir a
2578 Ketoprofeno / MonografíasOficiales
un matraz volumétrico de 100 ml. Diluircon Fasemóvil
a volumen.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf1a (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
M~estras: Soluciónestándary Soluciónde aptituddel
sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No !11enosde 3,0 entre ketoprofenoy
compuesto relacionadoA de ketoprofeno, Solucionde
aptituddel sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de
ketoprofeno, Soluciónde aptituddel sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ciónestándar ' '
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de C16H14Ü3 en la porción de
Cápsulastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru =respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs =respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs =concentración de ERKetoprofenoUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de ketoprofeno en la Solución
muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6 8·
1000 ml ' '
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 1, 4 y 8 h
Detector: UV258 nm
Solución estándar: AproximadamenteO,1 mg/ml de
ERKetoprofenoUSPen Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 10 µm, luego pasar el filtrado a través de
u~ filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Capsulasque declaran contener 200 mg: En un tubo
de ensayo, diluir 5,0 ml de filtrado con 5 O ml de Me-
dio. ' Fa_se_móvila cada _!ll_atraz,
Cápsulasque declaran contener 150 mg: En un tubo
de ensayo, diluir 6,0 ml de filtrado con 3 O ml de Me-
dio. ' conten9a aproximadamente 2,4 mg de ketoprofenoy
Cápsu_las ~u.e declaran contener 100 mg: No es ne-
cesario diluir.
Blanco de las cápsulas: Colocar 1O Cápsulasvacíasy
li~pi!3Sde la dosificaciónapropiada en un matraz volu-
metrico de 1000 ml. Agregar aproximadamente
800 ml 9e Medioa 37º. Mezclarhasta que las cubiertas
de las Capsulasse desintegren. Después de equilibrar a
temperatura ambiente, diluir con Medioa volumen.
Transferir100,0 ml a un matraz volumétrico de
1000 ml y diluir con Medioa volumen. Pasar a través
de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1O
µm, luego pasar el filtrado a través de un filtro ade-
c~ado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Capsul~s!=luedeclaran contener 200 mg: En un ma-
traz, d1lu1r25,0 ml con 25,0 ml de Medio.
Capsul~s~ue declaran contener 150 mg: En un ma-
traz, d1lu1r30,0 ml con 15,0 ml de Medio.
Capsu_las ~u.e declaran contener 100 mg: No es ne-
cesario diluir.
USP42
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
de las cápsulas,usando Mediocomo blanco
Calcularla concentración, en mg/ml, de ketoprofeno
en la muestra retirada en cada tiempo de muestreo:
Resultado= (Au- Aes)x (Cs/As)
Au =absorbancia de la Soluciónmuestra
Aes =absorbancia del Blancode las cápsulas
Cs = concentración de ERKetoprofenoUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
As = absorbancia de la Soluciónestándar
C~lcularel porcentaje de ketoprofeno disuelto en cada
tiempo de muestreo:
Resultado= (D + :ER)x 100/L
D = [cantidad disuelta (mg)] = volumen (ml)
remanente antes de retirar la muestra x
concentración (mg/ml) de la muestra
retirada al tiempo de muestreo
R = [cantidad retirada (mg)] = volumen (ml) de
muestra retirada x concentración (mg/ml)
de muestra retirada en cada tiempo de
muestreo
100 = factor de conversióna porcentaje
L = cantidad declarada por Cápsula (mg)
Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de
ketoprofeno liberada en los tiempos especificadosse
ajustan a la Tablade Aceptación2.
llempo
lh\ Cantidad Disuelta
1 10%-25%
4 55%-80%
8 No menos de 80%
• UNIFORMIDAD (905):
DE UNIDADESDE DOSIFICACIÓN Cum-
plen con los requisitos
Procedimiento para uniformidadde contenido:
[NOTA-Protegerla Soluciónestándary Soluciónmuestra
de la luz.]
Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del
sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se
indica en la Valoración.
Solución muestra: Transferirel contenido de 10 Cápsu-
las a sendos matraces volumétricosde 250 ml (1 Cáp-
sula por matraz), agregar aproximadamente 150 ml de
y mezclar durante 2 horas.
D_1luircon Fasemov1Ia volumen y mezclar. Centrifugar,
pipetear un volumen de sobrenadante transparente que
transferira un matraz volumétrico de 100 ml. Diluir
con Fasemóvila volumen.
Aptitud del sistema
M~estras: Soluciónestándary Soluciónde aptituddel
sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre ketoprofeno y
compuesto relacionadoA de ketoprofeno, Soluciónde
aptituddel sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de
ketoprofeno, Soluciónde aptituddel sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de C16H14Ü3 en cada Cápsula:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
USP42 MonografíasOficiales/ Ketorolaco 2579

Cs = concentración de ERKetoprofeno USP en la placa con Soluciónreveladoray calentar la placa a

Soluciónestándar(mg/ml) aproximadamente 150º durante 2-5 minutos.
Cu = concentración de ketoprofeno en la Solución Criterios de aceptación: Se desarrollan manchas amari-
muestra(mg/ml) llas con bordes de color rosado a púrpura en aquellas
zonas de la placa donde se aplicaron la Soluciónestán-
PRUEBASESPECÍFICAS dar y la Soluciónmuestra.
DEAGUA,Método J (921): No más de
• DETERMINACIÓN
3,0% VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
REQUISITOSADICIONALES Prote~er todas las soluciones de la luz.
• ENvASADO
Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- Soluciónamortiguadora: 5,75 g/L de fosfato monobá-
permeables
y almacenar
a temperaturaambiente sico de amonio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
controlada. 3,0.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Fasemóvil: Tetrahidrofurano y Soluciónamortiguadora
ERKetoprofeno USP (30:70)
E~ Compuesto Relacionado A de Ketoprofeno USP Diluyente: Tetrahidrofurano y agua (30:70)
Acido cx-metil-3-(4-metilbenzoil)bencenoacético. Soluciónde aptitud del sistema: En un separador de
250 ml, mezclar 100 ml de agua, 100 ml de dicloro-
metano, 30 mg de ERKetorolaco Trometamina USP y
1 ml de ácido clorhídrico 1 N. Tapar, agitar y dejar que
las capas se separen. Transferir la capa inferior de diclo-
Ketorolaco Trometamina rometano a un matraz de vidrio de borosilicato con ta-
pón y desechar la capa superior. Exponer la solución de
diclorometano a la luz solar directa durante 10-15 mi-
nutos. Transferir 1,0 ml de la solución a un vial, evapo-
t;H,
HO~OH
rar hasta sequedad en una corriente de aire o de nitró-
geno, agregar 1,0 ml de Diluyentey agitar por rotación
suave hasta disolver. [NOTA-Esta solución puede con-
servarse refrigerada y utilizarse mientras el cromato-
grama obtenido, según se indica en Análisis,resulte
adecuado para identificar los picos del análogo 1-ceto
C15HnNO3· CiH11NO3 376,40 de ketorolaco y del análogo 1-hidroxi de ketorolaco, así
1H-Pyrrolizine-1-carboxylicacid, 5-benzoyl-2, 3-dihydro, (±)-, como para medir la resolución entre el análogo 1-ceto
compound with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propane- de ketorolaco y ketorolaco.]
, diol (1 :1); Soluciónestándar: 0,4 mg/ml de ERKetorolaco Tro-
Acido (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-1-carboxílico, metamina USP en Diluyente
compuesto con 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol Soluciónmuestra: 0,4 mg/ml de Ketorolaco Trometa-
(1 :1) [74103-07-4]. mina en Diluyente
DEFINICIÓN Sistemacromatográfico
El Ketorolaco Trometamina contiene no menos de 98,5% y 0Jer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
no más de 101,5% de ketorolaco trometamina Modo: HPLC
(C15HnNO3· C4H11NO3),calculado con respecto a la sus- Detector: UV 313 nm
tancia seca. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40°
IDENTIFICACIÓN Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) Volumen de inyección: 1O µL
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Aptitud del sistema
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
gún se obtienen, en la Valoración. estándar
• c. CROMATOGRAFIA ENCAPADELGADA, Pruebade [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el aná-
Trometamina logo 1-hidroxi de ketorolaco, el análogo 1-ceto de ke-
Diluyente: Diclorometano y metanol (2:1) torolaco y ketorolaco son aproximadamente 0,63; 0,89
Soluciónestándar: 5 mg/ml de ERKetorolaco Trome- y 1,0, respectivamente. Hacer ajustes, si fuera necesa-
tamina USP en Diluyente rio, para lograr un tiempo de retención de ketorolaco
Soluciónmuestra: 5 mg/ml de Ketorolaco Trometa- de aproximadamente 8-12 minutos.]
mina en Diluyente Requisitosde aptitud
Sistemacromato9ráfico Resolución: No menos de 1,5 entre el análogo
0Jer Cromatografla(621), Cromatografíaen CapaDel- 1-ceto de ketorolaco y ketorolaco, Soluciónde aptitud
gada.) del sistema
Modo: TLC Eficienciade la columna: No menos de 5500 platos
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro- teóricos, Soluciónestándar
matografía de 0,25 mm Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
Volumen de aplicación: 40 µL ción estándar
Fasemóvil: Diclorometano, acetona y ácido acético Análisis
glacial (95:5:2) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónreveladora: Solución alcohólica reciente- Calcular el porcentaje de ketorolaco trometamina
mente preparada que contenga 30 mg/ml de (C15HnNO3• C4H11NO3)en la porción de Ketorolaco
ninhidnna Trometamina tomada:
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar- ru = área del pico de la Soluciónmuestra
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la rs = área del pico de la Soluciónestándar
cámara y dejar que la fase móvil se evapore. Rociar la Cs = concentración de ER Ketorolaco Trometamina
USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
2580 Ketorolaco / MonografíasOficiales USP42

Cu = concentración de Ketorolaco Trometamina en • ESTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
la Soluciónmuestra(mg/mL) ER Ketorolaco Trometamina USP
Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• REslDUODEINCINERACIÓN (281): No más de o,1% Ketorolaco Trometamina, Inyección
• IMPUREZASORGÁNICAS
Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sis-
tema, Solución estándar y Solución muestra: Proce- DEFINICIÓN
der según se indica en la Valoración. La Inyección de Ketorolaco Trometamina es una solución es-
Sistema cromato9ráfico téril de Ketorolaco Trometamina. Contiene no menos de
(>ler Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Modo: HPLC ketorolaco trometamina (C1sHnNO3· (4H11NO3).
Detector: UV 313 nm IDENTIFICACIÓN
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm • A. , El tiempo de retención del pico prinsipal d~ la So/u-
Temperaturade la columna: 40º cion muestracorresponde al de la So/uc,onestandar,se-
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min gún se obtienen en la Valoración.
Volumende inyección: 1OµL • B. El espectro UV del pico de ketorolaco de la Solución
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de muestracorresponde al de la Soluciónestándar,según se
ketorolaco obtienen en la Valoración.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra VALORACIÓN
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la • PROCEDIMIENTO
porción de Ketorolaco Trometamina tomada: [NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz.]
Fase móvil: Metano!, agua y ácido acético glacial
Resultado = (ru/rr) x F x 100 (55:44:1)
Diluyente: Metano! y agua (1 :1)
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Ketorolaco Tro-
de la Soluciónmuestra metamina USP en Diluyente
rr = suma de las respuestas de todos los picos de Solución muestra: Nominalmente equivalente a
la Soluciónmuestra 0,05 mg/mL de ketorolaco trometamma en Diluyente,a
F = factor de res¡:>uestarelativa (ver la Tabla 1)
partir de Inyección
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Sistema cromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Tabla 1 Modo: HPLC
Tlempo Criterios de Detector: UV 254 nm. Para la prueba de Identificación
de Factor de Aceptación,
8, usar un detector de arreglo de diodos en el inter-
Retención Respuesta No más de valo de 200-600 nm.
Nombre Relativo Relativa (%)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Impureza con un
Velocidadde flujo: 1,2 mL/min
Volumende inyección: 100 µL
tiempo de
retención relativo
Aptitud del sistema
de 054
Muestra: Soluciónestándar
054 22 05
Requisitosde aptit~d , .
Análogo 1-hidroxi Factorde asimetria: No mas de 1,5 para el pico de
de ketorolaco O 63 O 67 O1 ketorolaco
Impureza con un Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
tiempo de Análisis
retención relativo Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
de O 66 O 66 091 05 Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de keto-
Análogo 1-ceto rolaco trometamina (C1sH13NO3 · C4H11NO3)en cada
de ketorolaco 089 O 52 O1 mL de Inyección tomado:
Impureza
individual - Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
no esnecificada 1O 05
ru = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
Ketorolaco trometa- muestra
mina 1O 1O
-
r5 = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
lmourezas totales - 1O estándar
Cs = concentración de ER Ketorolaco Trometamina
PRUEBASESPECÍFICAS USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
• PH(791) Cu = concentración nominal de ketorolaco
Solucion muestra: 1O mg/mL trometamina en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 5,7-6,7 Criteriosde aceptación: 90,00/4-110,0%
• PÉRDIDA PORSECADO (731) IMPUREZAS ,
Análisis: Secar al vacío a 60º durante 3 horas. • IMPUREZAS
ORGANICAS
Criterios de aceptación: No más de 0,5% [NOTA-Proteger todas las _solucionesde la lu~.]
REQUISITOS ADICIONALES .
Fase móvil, Diluyente y Sistema cromatografico: Pro-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Im- ceder según se indica en la Valoración
.
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con Solución madre del estándar: O,1O mg/mL de ER Keto-
variaciones permitidas entre 15º y 30º. rolaco Trometamina USP, de ER Compuesto Relacio-
nado A de Ketorolaco USP, de ER Compuesto Relacio-
nado B de Ketorolaco USP, de ERCompuesto
USP42 MonografíasOficiales/ Ketorolaco 2581

Relacionado C de Ketorolaco USPy de ERCompuesto Tabla 1

Relacionado D de Ketorolaco USP en Diluyente,que se
Tiempo de Criterios de
prepara según se indica a continuación. Transferir ER
Retención Aceptación,
Ketorolaco Trornetarnina USP, ERCompuesto Relacio-
Nombre Relativo No más del%\
nado A de Ketorolaco USP, ER Compuesto Relacionado
B de Ketorolaco USP, ERCompuesto Relacionado C de Compuesto relacio-
Ketorolaco USPy ER Compuesto Relacionado D de Ke- nado A de ketoro-
torolaco USP a un matraz volumétrico adecuado. Agre- laco 04 O 20
gar un volumen de metano! equivalente al 4% del volu- Compuesto relacio-
men del matraz. Someter a ultrasonido y diluir con nado B de ketoro-
Diluyentea volumen. laco 06 05
Solución estándar: 0,2 µg/rnl de ER Ketorolaco Trorne- Compuesto relacio-
tarnina USP, de ERCompuesto Relacionado A de Keto- nado C de ketoro-
rolaco USP, de ERCompuesto Relacionado B de Ketoro- laco 08 05
laco USP, de ER Compuesto Relacionado C de Ketorolaco 1O -
Ketorolaco USPy de ERCompuesto Relacionado D de Compuesto relacio-
Ketorolaco USP en Diluyente,a partir de Soluciónmadre nado D de ketoro-
del estándar laco 21 020
Solución muestra: Preparar una solución nominalmente
Cualquierimpureza
eguivalente a 0,2 rng/rnl de ketorolaco trornetarnina en
Diluyente.
no esoecificada - O 20
Aptitud del sistema lmnurezastotales 1 50
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención PRUEBASESPECÍFICAS
relativos.] • PH (791): 6,9-7,9
Requisitos de aptitud • PRUEBA DEENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): Contiene no
Resolución: No menos de 2 entre compuesto relacio- más de 5,8 Unidades USP de Endotoxina/rng de ketoro-
nado C de ketorolaco y ketorolaco laco trornetarnina.
Desviación estándar relativa: No más de 2,8% para • PRUEBAS DEESTERILIDAD(71): Cumple con los requisitos
todos los picos cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad
Análisis del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • PARTÍCULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
Calcular el porcentaje de las cantidades declaradas de queño volumen, cumple con los requisitos.
compuesto relacionado A de ketorolaco, compuesto • OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
relacionado B de ketorolaco, compuesto relacionado C mentos Inyectablesy en Implantes(1).
de ketorolaco y compuesto relacionado D de ketoro-
laco en la porción de Inyección tornada: REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases rno-
Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz; Almacenar a temperatura ambiente controlada.
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
A de ketorolaco, compuesto relacionado B ER Ketorolaco Trornetarnina USP
de ketorolaco, compuesto relacionado C de ERCompuesto Relacionado A de Ketorolaco USP
ketorolaco o compuesto relacionado D de 5-Benzoil-N-[1,3-dihidroxi-2-(hidroxirnetil)propan-2-il]-
ketorolaco de la Soluciónmuestra 2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-1-carboxarnida.
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado C19H22N2Os 358,39
A de ketorolaco, compuesto relacionado B ERCompuesto Relacionado B de Ketorolaco USP
de ketorolaco, compuesto relacionado C de 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ol.
ketorolaco o compuesto relacionado D de C14H13NO2 227,26
ketorolaco de la Soluciónestándar ERCompuesto Relacionado C de Ketorolaco USP
Cs = concentración del compuesto relacionado 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-ona.
correspondiente en la Soluciónestándar C14H1,NO2 225,24
(rng/rnl) ERCompuesto Relacionado D de Ketorolaco USP
Cu = concentración nominal de ketorolaco 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina.
trornetarnina en la Soluciónmuestra(rng/rnl) C14H13NQ 211,3
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
especificada en la porción de Inyección tornada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de cualquier impureza no Ketorolaco Trometamlna, Tabletas

especificada de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Ketorolaco Trornetarnina
USP en la Soluciónestándar(rng/rnl)
Cu = concentración nominal de ketorolaco
trornetarnina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. No tornar en
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Ketorolaco Trornetarnina contienen no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de ketorolaco trornetarnina (C1sH13NÜ3• (4H11NO3).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. Los espectros de absorción UV del pico de ketorolaco
de la Soluciónmuestray el de la Soluciónestándarpresen-
tan máximos y mínimos a las mismas longitudes de
onda, según se obtienen en la Valoración.
2582 Ketorolaco / MonografíasOficiales USP42

VALORACIÓN ru = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución

• PROCEDIMIENTO muestra
Fase móvil: Metanol, agua y ácido acético glacial rs = respuesta del pico de ketorolaco de la Solución
(55:44:1) estándar
Diluyente: Metanol y agua (1:1). [NOTA-Protegerto- Cs = concentración de ERKetorolacoTrometamina
das las solucionesvolumétricasde la luz.] USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Solución madre del estándar: 0,24 mg/ml de ERKeto- Cu = concentración nominal de ketorolaco
rolaco TrometaminaUSPen metano! trometamina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución estándar: 24 µg/ml de ER KetorolacoTrome- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
tamina USPen Diluyente,a partir de Soluciónmadre del
estándar PRUEBASDE DESEMPEÑO
Solución madre de aptitud del sistema: 25 µg/ml de • DISOLUCIÓN (711)
ERCompuesto RelacionadoA de KetorolacoUSP,de ER Medio: Agua; 600 ml
Compuesto RelacionadoB de KetorolacoUSP,de ER Aparato 2: 50 rpm
Compuesto RelacionadoC de KetorolacoUSPy de ER Tiempo: 45 min
Compuesto RelacionadoD de KetorolacoUSPen Solución estándar: ERKetorolacoTrometaminaUSPen
metanol Medio
Solución de aptitud del sistema: 0,25 µg/ml de ER Soluciones muestra: Muestrear según Disolución(711).
Compuesto RelacionadoA de KetorolacoUSP,de ER Diluircon Medio hasta una concentración similara la de
Compuesto RelacionadoB de KetorolacoUSP,de ER la Soluciónestándar.
Compuesto RelacionadoC de KetorolacoUSPy de ER Condiciones instrumentales
Compuesto RelacionadoD de KetorolacoUSPen Solu- Modo: Espectroscopíade absorción UV
ción estándar,a partir de Soluciónmadre de aptitud del Longitudde onda analítica: 322 nm
sistema Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Solución madre de la muestra: 0,2 mg/ml de ketoro- clarada de ketorolacotrometamina (C,5 H13NQ3•
laco trometamina, que se prepara según se indica a C4H11NO3) ,
continuación.Transferir1O Tabletasa un matraz volu- • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DED0SIFICACION (905): Cum-
métrico adecuado. Agregar una cantidad de agua equi- plen con los requisitos.
valente a aproximadamente el 10% del volumen del
matraz y someter a ultrasonido hasta que las Tabletasse IMPUREZAS
desintegren. Agregar una cantidad de metanol equiva- • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
lente al 40% del volumen del matraz y someter a ultra- Fase móvil, Sistema cromatográficoy Diluyente: Pro-
sonido durante 1O minutos para disolverel ketorolaco ceder según se indica en la Valoración.
trometamina. Enfriara temperatura ambiente, diluir con Solución estándar: Usar la Soluciónde aptitud del sis-
metanol a volumen y mezclar. Centrifugaro dejar que tema, preparada según se indica en la Valoración.
sedimente. Solución muestra: Proceder según se indica en la Va/o-
Solución muestra: 0,02 mg/ml de ketorolacotrometa- ración, Soluciónmuestra.
mina en Diluyente,a partir de Soluciónmadre de la Aptitud del sistema
muestra Muestra: Soluciónestándar
Sistema cromato9ráfico Requisitosde aptitud
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de ke-
Modo: HPLC torolaco y compuesto relacionadoB de ketorolaco;y
Detector de ketorolacoy compuesto relacionadoC de
Valoración: UV254 nm ketorolaco
Prueba de identificaciónB: Arreglode diodos, UV Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
200-400 nm compuesto relacionadoA de ketorolaco,compuesto
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm relacionado B de ketorolaco,compuesto relacionado
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min C de ketorolacoy compuesto relacionado D de
Volumende inyección: 100 µL ketorolaco
Tiempo de corrida: 3,8 veces el tiempo de retención Análisis
del pico de ketorolaco Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Aptitud del sistema Calcularel porcentaje de cada impureza conocida en la
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del porción de Tabletastomada:
sistema
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara los pi- Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
cos de compuesto relacionadoB de ketorolacoy keto- ru = respuesta del pico de cada impureza conocida
rolaco son 0,8 y 1,0, respectivamente.] de la Soluciónmuestra
Requisitosde aptitud r5 = respuesta del pico de cada impureza conocida
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de ke- de la Soluciónestándar
torolaco y compuesto relacionado B de ketorolaco;y Cs = concentración de cada impureza en la Solución
de ketorolacoy compuesto relacionado C de ketoro- estándar(mg/ml)
laco, Soluciónde aptitud del sistema Cu = concentración nominal de ketorolaco
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución trometamina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
estándar Calcularel porcentaje de cualquier otra impureza en la
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu- porción de Tabletastomada:
ción estándar
Análisis Resultado= (ru/rr) x 100
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de keto- ru = respuesta del pico de cada impureza individual
rolaco trometamina (C1sHnNO3• C4H11NÜ3) en la por- de la Soluciónmuestra
ción de Tabletastomada: rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Soluciónmuestra
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
USP42 MonografíasOficiales/ Ketorolaco 2583

Tabla 1 • EsTÁNDARES USP (11)

DE REFERENCIA
Tiempo de Criterios de ERKetorolacoTrometamina USP
Retención Aceptación, ERCompuesto RelacionadoA de KetorolacoUSP
Nombre Relativo No más de(%) 5-Benzoil-N-[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]-
2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxamida.
Compuesto relacionadoA de C19H22N20s 358,39
ketorolaco 05 05 ERCompuesto RelacionadoB de KetorolacoUSP
Compuesto relacionado B de 5-Benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-ol.
ketorolaco 08 05 C14H13N02 227,26
Ketorolaco 1O - ERCompuesto RelacionadoC de KetorolacoUSP
Compuesto relacionado C de 5-Benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-ona.
ketorolaco 12 08 C14H11N02 225,24
Compuesto relacionado D de ERCompuesto RelacionadoD de KetorolacoUSP
ketorolaco 26 05 5-Benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina.
Impurezasno especificadasto- C14H13NO 211,26
tales - 05
lmourezastotales - 1O

REQUISITOS
ADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envasesbien
y ALMACENAMIENTO:
cerradosa temperatura ambiente controlada. Proteger de
la luz y de la humedad excesiva.
2584 Labetalol / MonografíasOficiales
Clorhidrato de Labetalol
C19H24N2O3· HCI 364,87
Benzamide,2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-
3-phenylpropyl)amino ]ethyl]-, monohydrochloride.
Monoclorh1dratode 5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpro-
pil)amino]etil]salicilamida [32780-64-6].
» El Clorhidrato de Labetalolcontiene no menos
de 97,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento
de C19H
24 N2 03 • HCI,calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables resistentes a la luz. Almacenara 25º, con varia-
ciones permitidas entre 15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode LabetalolUSP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197M).
B: Responde a las pruebas para Cloruro(191).
pH (791): entre 4,0 y 5,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731): Secar al vacío a 105º durante
4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Pureza cromatográflca-
Reactivopara detección-Transferir2,5 g de acetato de
cadmio a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 1Oml
de ácido acético glacial, diluir a volumen con alcohol Y.~ez-
clar. Inmediatamente antes de usar, r,reparar una soluc1on
0,2 en 100 de ninhidrinaen la solución de acetato de cad-
mio para utilizarlacomo Reactivopara detección.
Mezclade disolventes-Prepararuna solución de metano!
y agua (4: 1) y mezclar.
Soluciónde referenciade clorurode amonio-Disolver
60 mg de cloruro de amonio en 10,0 ml de agua y mezclar.
Soluciónmadre del estándar-Disolver ERClorhidratode
LabetalolUSPen Mezclade disolventesy mezclar para obte-
ner una solución con una concentración conocida de 40 mg
por ml.
Soluciónestándar 7-Diluir cuantitativamente una porción
de la Soluciónmadre del estándarcon Mezcla de disolventes
para obtener una solución con una concentración conocida
de 0,2 mg por ml.
Soluciónestándar2-Diluir cuantitativamente una porción
de la Soluciónestándar 7 con Mezclade disolventespara ob-
tener una solución con una concentración conocida de
O,1 mg por ml.
Soluciónde prueba-Disolver 200 mg de Clorhidrato de
Labetalolen 5,0 ml de Mezcla de disolventesy mezclar.
Procedimiento/-Aplicar por separado porciones de 5 µL
de Soluciónmadre del Estándar,Soluciónestándar 7, Solución
estándar2 y Soluciónde prueba a una placa adecuada para
cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía(621)) re-
cubierta con una capa de 0,25 mm de mezda de gel de
sílicepara cromatografía. Dejar que se sequen las apl(cacio-
nes y desarrollarlos cromatogramas en una fase mov1Icons-
tituida por un~ mezcla de diclorometano, metano! e hidr9-.
xido de amonio (15:5:1) hasta que el frente de la fase mov1I
haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirarla placa de la cámara de desarrollo, mar-
car el frente de la fase móvily dejar que el disolvente se
evapore. Examinarla placa bajo luz UVde onda corta: el
USP 42
valor RFde la mancha principalde la Soluciónde prueba se
corresponde con el de la mancha principalde la Solución
madre del estándar.
Rociarla placa con Reactivopara detección,calentar la
placa a 105º durante 15 minutos, enfriar a temperatura am-
biente y examinar el cromatograma: ninguna mancha se-
cundaria individualobservada en el cromatograma de la So-
lución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la
mancha principalobservada en el cromatograma de la Solu-
ción estándar 1 (0,5% cada una). [NOTA-Las manchas se
ven como manchas de color anaranjado oscuro sobre un
fondo anaranjado claro a amarillo.Se puede observar una
mancha "en negativo" (blanca) cerca del origen en el cro-
mato9rama de fa Soluciónd~ prueba. Estose de~e ~ la for-
macion de cloruro de amonio durante el proced1m1entocro-
matográficoy puede no ser tomado en cuenta.]
ProcedimientoJI-Aplicar por separado porciones de 1OµL
de Soluciónde referenciade cloruro de amonio, de Solución
madre del estándar,Soluciónestándar 1, Soluciónestándar2
y Soluciónde prueba a una placa adecuada para cromatogra-
fía en capa delgada (ver Cromatografía(621)) recubierta con
una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía. Dejar que se sequen las aplicacionesy desarro-
llar los cromatogramas en una fase móvilconstituida por
una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico,agua e
hidróxido de amonio (25:15:8:2) hasta que el frente efe la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de
la longitud de la placa. Retirarla placa de la cámara de
desarrollo, marcar el frente de la fase móvily dejar que el
disolventese evapore. Examinarla placa bajo luz UVde
onda corta: ninguna mancha secundaria individual(que no
sea la debida al cloruro de amonio) observada en el croma-
tograma de la Soluciónde prueba es mayor en tamaño o
intensidad que la mancha principal observada en el croma-
tograma de la Soluciónestandar 1 (0,5% cada una).
Impurezastotales-La suma de las intensidades de todas
las manchas secundarias (que no sean las debidas al cloru_r?
de amonio) observadas en los cromatogramas de la Solucton
de prueba, tanto del ProcedimientoI como del Procedimiento
JI, no excede de 1,0%.
Relación de dlastereolsómero-
5oluciónde ácido 7-butanoborónico-Disolver ácido 1-bu-
tanoborónico en piridina, previamente secada sobre un ta-
m(z molecularadecuado,_y mezcla~para obtener una solu-
cion con una concentrac1onconocida de 20 mg por ml.
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ERClorhidratode LabetalolUSPen
Soluciónde ácido 7-butanoborónicoy diluir cuantitativamente
y ,en dilucionessucesivascon !,oluciónde ácido 1-buta!1,obo-
ronico para obtener una soluc1oncon una concentrac1onco-
nocida de aproximadamente 1,4 mg de ERClorhidratode
LabetalolUSPpor ml. Dejar en reposo la solución a tempe-
ratura ambiente durante 20 minutos antes de usarla.
Soluciónde prueba-Transfer(r aproximad~1;1ente1 mg de
Clorhidratode Labetalola un vial para reacc1onde 1 ml,
agregar 0,7 ml de Soluciónde ácido 7-butanobor~nicoy
mezclar hasta que el clorhidrato de labetalolse disuelvapor
completo. Dejar en reposo la solución a temperatura am-
biente durante 20 minutos antes de usarla.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))--Eguipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionizaciona
la llama y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena
con fase G3 al 10% sobre soporte Sl ABde malla 100 a
120. Mantener la temperatura de la columna aproxim~da-
mente a 320º, y el inyector y el bloque de_testoraproxima-
damente a 340°. El gas transportador es nitrogeno, a _una
velocidad de flujo de aproximadamente 30 ml por minuto.
Inyectar en el cromatógrafo la S?lució'!d~ aptitud del sist~ma
y registrar el cromatograma se9un se _indicaen el Pr_ocedt-
miento: los tiempos de retencion relativosson aprox_1mada-
mente 0,8 para el derivado 1-butanoboronato del d1astereo-
isómero B y 1,0 para el derivado 1-butanoboro~ato del .
diastereoisomeroA; la resolución,R, entre los picos del den-
USP42
vado 1-butanoboronato del diastereoisómero A y del deri-
vado 1-butanoboronato del diastereoisómero B no es menor
de 1,5; y la desviación estándar relativa de los cocientes de
las áreas de los picos de los diastereoisómeros para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectaren el cromatógrafo aproximada-
mente 2 µL de la Soluciónde prueba, registrar los cromato-
gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular el contenido de diastereoisómero A to-
mado, en porcentaje, por la fórmula:
100rA/ (rA+ rB)
en donde rAes el área del pico correspondiente al pico del
derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero A y rBes el
área del pico correspondiente al pico del derivado 1-butano-
boronato del diastereoisómero B. El contenido de diastereo-
isómero A es no menos de 45,0% y no más de 55,0%.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio O,1 M y metano[ (65:35).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621 )).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERClorhidrato de Labetalol USP en Fasemóvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,4 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
40 mg de Clorhidrato de Labetalol, pesados con exactitud, a
un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con
Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 y
mantenida a 60 ± l°. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficiencia de fa columna deter-
minada a partir del pico del analito no es menos de 700 pla-
tos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no
es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en msi, de clorhidrato
de labetalol (C19H24N 20 3 • HCI) en la porcion de Clorhidrato
de Labetalol tomada, por la fórmula:
100C(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de Labetalol USP en la Preparacionestándar;y ru y rs
son las áreas correspondientes a los picos obtenidos con la
Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respecti-
vamente.
Clorhidrato de Labetalol, Inyección
» La Inyecciónde Clorhidrato de Labetaloles una
solución estéril de Clorhidrato de Labetalolen
Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de clorhidrato de labetalol
(C19H24N203
· HCI).
MonografíasOficiales/ Labetalol 2585
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, o en envases multidosis que no excedan de un vo-
lumen de 60 ml, preferentemente de vidrio Tipo 1,a una
temyeratura entre 2° y 30°. Evitar su congelación y la expo-
sicion a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Labetalol USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del pico principal de la Preparaciónestán-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 1,2 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhi-
drato de labetalol.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1 ).
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio O,1 M y metanof (65:35).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621) ).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERClorhidrato de Labetalol USP en Fasemóvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,5 mg por ml.
Soluciónde resolución-Disolver una cantidad de metilpa-
rabeno en la Preparaciónestándarpara obtener una solución
que contenga aproximadamente 0,08 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 50 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fasemóvil y
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1y
mantener a 60 ± 1º. La velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficiencia de fa columna deter-
minada a partir del pico del analito no es menos de 700 pla-
tos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no
es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para in-
yecciones repetidas no es más de 1,5%. Inyectar en el cro-
matógrafo la Soluciónde resolucióny registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento:los tiempos de
retención relativos son aproximadamente 0,6 para metilpara-
beno y 1,0 para labetalol; y la resolución, R, entre metilpara-
beno y labetalol no es menor de 2,0.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de Preparación
estándary de Preparaciónde valoración,registrar los croma-
tosramas y medir las áreas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de
labetalol (C19H24N 203 • HCI) en cada ml de la Inyección to-
mada, por la fórmula:
100( C / V)(ru/ rs)
en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de Labetalol USP en la Preparacionestándar;V es el
volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las
respuestas correspondientes al área de los picos obtenidos
con la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,
respectivamente.
2586 Labetalol / MonografíasOficiales
Clorhidrato de Labetalol, Suspensión
Oral, Preparación Magistral
DEFINICIÓN
La PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de Clorhidrato
de Labetalolcontiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de labeta-
lol (C19H24N2O3 · HCI).
Preparar la PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de
Clorhidratode Labetalolde 40 mg/ml según se indica a
continuación (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo
Estériles(795)).
Clorhidratode Labetalol
4o
Vehículo:una meicla 1:1 de Vehículopara Solución
Oral (normal o exento de azúcar), NF,y de Vehícu-
lo para SuspensiónOral, NF, cantidad suficientepa-
ra obtener 100 ml
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
adecuado y triturar hasta polvo fino, o usar polvo de Clor-
hidrato de Labetalo/.Agregar 20 ml de Vehículoy mezclar
hasta formar una pasta uniforme. Agregar Vehículoen por-
ciones pequeñas casi a volumen. Transferirel contenido
del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco
calibrado. Agregar Vehículoen porciones para enjuagar el
mortero, luego agregar suficiente Vehículopara llevara
volumen final y mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Metano!y fosfato monobásico de sodio O,1
M (35:65). Filtrary desgasificar.
Solución estándar: 400 µg/ml de ERClorhidratode La-
betalol USP
Solución muestra: Agitar el envase de SuspensiónOral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70º hasta su análisis.En el momento
del análisis,retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar con un
mezclador de vórtice durante 30 segundos. Pipeteary
transferir 1,0 ml de la muestra a un matraz volumétrico
de 100 ml y diluir con Fasemóvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,3 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Eltiempo de retención de clorhidrato de labeta-
lol es aproximadamente 7,5 minutos.]
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,6% en
inyeccionesrepetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de labetalol (C19H24N2O 3 • HCI)en la porción
de SuspensiónOral tomada:
Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidratode Labetalol
USPen la Soluciónestándar(µ9/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
labetalol en la Soluciónmuestra(µg/ml)
USP42
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 4,0-5,0
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Envasaren envases imper-
y ALMACENAMIENTO:
meables y resistentes a la luz. Almacenara temperatura
ambie11tecontrolada o en un refrigerador.
• FECHA LIMITEDEUso: No más de 60 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada o en un refrigerador.
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando que se debe agitar bien
e indicando la FechaLímitede Uso.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERClorhidratode LabetalolUSP
Clorhidrato de Labetalol, Tabletas
» LasTabletas de Clorhidrato de Labetalolcontie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de labetalol (C19H24N203· HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz, a una temperatura entre 2º
y 30°.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode LabetalolUSP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el de la Preparaciónestándar,según se obtie-
nen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C19H24N2O3 • HCIa partir de las absorbancias UVa la longi-
tud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a
302 nm, en porcionesfiltradas de la solución en análisis,si
fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en com-
paración con una Soluciónestándar con una concentración
conocida de ERClorhidratode LabetalolUSPen el mismo
Medio.
Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C19H24N2O3
• HCIse disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoraciónen Clorhi-
drato de Labeta/oT.
Preparaciónde va/oración-Transferir un número de Table-
tas contado con exactitud, que equivalga aproximadamente
a 2000 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz volumé-
trico de 500 ml, agregar 200 ml de agua y agitar mecáni-
camente durante 60 minutos. Diluira volumen con agua y
mezclar. Pasar la solución a través de un filtro de 0,5 µm o
menor tamaño de poro y descartar los primeros ml del fil-
trado. Transferir10,0 ml del filtrado a un matraz volumé-
trico de 100 ml, diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 5 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales.Calcularla cantidad, en mg, de clorhidrato
USP42 MonografíasOficiales/ Láctico 2587

de labetalol (C19H24N2O3
• HCI)en cada Tableta tomada, por tubo en un mezclador de vórtice durante 1 segundo e
la fórmula: inmediatamente, volver a colocar los tubos en el baño
de agua, que se ha mantenido a 37,0 ± O,1º. Después
5000(CJ N)(ru/ rs) de 15 minutos de incubación, agregar rápidamente
2,5 mL de una solución de carbonato de sodio al 10%
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ERClor- a cada tubo de ensayo para detener la reacción enzi-
hidrato de LabetalolUSPen la Preparacionestándar,N es el mática. Agregar 20,0 mL de agua a cada tubo de en-
número de Tabletastomadas; y ru y rs son las áreas de los sayo y mezclar. Determinar concomitantemente las ab-
picos obtenidas de la Preparaciónde valoracióny de la Pre- sorbancias de las tres soluciones.
paración estándar,respectivamente. Calcularel número de Unidades USPde Lactasaen la
porción de Lactasatomada:
Resultado= [(Au- Ae)l(As- Ae)] x P x (Ws!Wu)
Lactasa Au = absorbancia de la Soluciónmuestra (tubo U)
As = absorbancia del blanco de reactivo (tubo B)
DEFINICIÓN As = absorbancia de la Soluciónestándar(tubo S)
La Lactasa(~-D-galactósidogalactohidrolasa)es una enzima P = potencia de ERLactasaUSP(Unidades USP/g)
hidrolíticaderivada del hongo Aspergillusoryzae.Contiene Ws = peso de ERLactasaUSPen la Soluciónestándar
no menos de 30 000 Unidades USPde Lactasa/g. (g) ,
[NOTA-UnaUnidad USPde Lactasaes la actividad de lac- Wu = peso de Lactasaen la So/ucionmuestra (g)
tasa contenida en la cantidad de enzima que hidrolizaun Criteriosde aceptación: No menos de 30 000 Unida-
microequivalentedel enlace galactosídicopor minuto a des USPde Lactasa/g
un pH de 4,5 y a 37°, según se indica en la Valoraciónde
Actividad de Lactasa.] IMPUREZAS
(211): No más de 3 µg/g
• ARSÉNICO
VALORACIÓN • PLOMO(251): No más de 5 µg/g
• ACTIVIDAD
DElACTASA
Solución A: Diluir57,5 mL de ácido acético glacial con PRUEBASESPECÍFICAS
suficienteagua para obtener 500 mL de solución.Trans- • PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61}y PRUEBAS DEMI:
ferir 50 mL de la solución de ácido acético glaciala un CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62}: Cumple con los requi-
matraz volumétricode 1000 mL, agregar 11,3 mL de sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sal-
hidróxido de sodio 4 N y diluir con agua a volumen. Si flJOne/laspp. y Escherichiacoli.
fuera necesario, ajustar con solución de ácido acético • PERDIDA PORSECADO (731}
glacialo hidróxido de sodio 4 N a un pH de 4,50 ± Análisis: Secar al vacío a 60º durante 4 horas.
0,05. Criteriosde aceptación: No más de 6,0%
Solución de sustrato: En el día de su uso, pesar REQUISITOSADICIONALES
370,0 mg de o-nitrofenil-~-D-galactopiranósido y colocar Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
en un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar aproxi- permeables a temperatura ambiente.
madamente 50 mL de SoluciónA, agitar por rotación Etiquetarindicando la actividad de lactasa
• ETIQUETADO:
suave hasta disolver,luego diluir con SoluciónA a en Unidades USP.
volumen. • ESTÁNDARESDEREFERENCIA
USP (11}
Solución estándar: Transferiraproximadamente 0,4 g ERLactasaUSP
de ERLactasaUSP,pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml. Agregar aproximadamente
600 mL de agua, dejar en reposo durante 15 minutos,
agitar por rotación suave y diluir con agua a volumen.
Pipeteary transferir 3,0 mL de esta solución a un ma-
traz volumétrico de 200 mLy diluir con agua a Ácido Láctico
volumen. ~ropanoic acid, 2-hydroxy-;
Solución muestra: Transferiruna cantidad, pesada con Acido láctico [50-21-5].
exactitud, de aproximadamente 0,4 g de Lactasaa un
matraz volumétrico de 1000 ml. Agregar aproximada- DEflNICIÓN
mente 600 mL de agua, dejar en reposo durante 15 ElAcido Lácticoes una mezcla de ácido láctico (C3H6O3) y
minutos, agitar por rotación suave y diluir con agua a lactato de ácido láctico (C6H10Os), equivalente a un total
volumen. Pipeteary transferir 3,0 mL de esta solución a de no menos de 88,0% y no más de 92,0%, en peso, de
un matraz volumétricode 200 mLy diluir con agua a ácido láctico (C3H6O3), Se obtiene de la fermentªción lác-
volumen. tica de azúcares o se prepara sintéticamente. ElAcido Lác-
Condiciones instrumentales tico obtenido de la fermentación de azúcares es levógiro,
r,Jer EspectroscopíaUltravioleta-Visible(857).) mientras,que el preparado sintéticamente es racémico.
Modo: Vis [NOTA-ElAcido Lacticopreparado mediante fermentación
Longitudde onda analítica: 420 nm se torna dextrógiro al diluirse,lo que hidrolizael L-(-)-
Celda: 1 cm lactato de ácido láctico a L-(+)-ácido láctico.]
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra IDENTIFICACIÓN
Pipeteary transferir2,0 mL de Soluciónde sustratoa tres • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Lactatos(191):
GENERALES,
tubos de ensayo separados etiquetados S, U y B. Trans- Cumple con los requisitos.
ferir los tubos a un baño de agua con temperatura
mantenida termostáticamente a 37,0 ± O,1º, e incubar VALORACIÓN
durante 1O minutos. Después de la incubación, agre- • PROCEDIMIENTO
gar rápidamente 0,5 mL de la Soluciónestándarar tubo Muestra: 2,5 mL, pesados con exactitud
S; 0,5 mL de la Soluciónmuestra al tubo U y 0,5 mL de Sistema volumétrico
agua al tubo B (el blanco de reactivo). Mezclarcada r,Jer Volumetría(541).)
2588 Láctico / MonografíasOficiales
Modo: Valoraciónresidual
Soluciónvolumétrica: Hidróxicjode sodio 1 N SV
Soluciónde retrovaloración: Acido sulfúrico1 N SV
Deteccióndel punto final: Visual
Análisis: Transferirla Muestraa un matraz de 250 mL
tarado, agre~ar 50,0 mL de Soluciónvolumétricay calen-
tar a ebullicionla mezcla durante 20 minutos. Agregar
fenolftaleínaSRy valorar el exceso de álcalien la solu-
ción caliente con Soluciónde retrovaloración.Realizar
una determinación con un blanco. Cada mL de Solución
volumétricaequivale a 90,08 mg de ácido láctico
(C3H6O3).
Criteriosde aceptación: 88,0%-92,0% (p/p)
IMPUREZAS
• CLORUROS
Soluciónmuestra: 1 en 100
Análisis: Agregar unas pocas gotas de nitrato de plata
SRa 1O mL de la Soluciónmuestraacidificadacon ácido
nítrico.
Criteriosde aceptación: No se produce opalescencia
de inmediato.
• SULFATOS
Solución muestra: 1 en 100
Análisis: Agregar 2 gotas de ácido clorhídricoy 1 mL de • A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
cloruro de bario SRa 1O mL de la Soluciónmuestra.
Criteriosde aceptacjón: No se produce turbidez.
• RESIDUO DEINCINERACION (281)
Muestra: 5 mL, pesados con exactitud
S:riterios,de aceptación: ~o más de} mg (0,05%)
• LIMITE DEACIDOCITRICO, OXALICO, FOSFORICO O TARTARICO
Soluciónmuestra: 1 en 1O
Análisis: Agregar 40 mL de hidróxido de calcio SRa
1O mL de la Soluciónmuestray calentar a ebullicióndu-
rante 2 minutos.
Criteriosde aceptación: No se produce turbidez.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• SUSTANCIAS FÁCILMENTE CARBONIZABLES
Muestra: 5 mL
Análisis: Enjuagarun tubo de ensayo con ácido sul-
fúrico y dejar que escurra durante 1O minutos. Agregar
5 mL de ácido sulfúricoal tubo de ensayo, depositar
cuidadosamente la Muestra sobre el ácido sulfúricoy
mantener el tubo a una temperatura de 15º.
Criterios de aceptación: No se produce color oscuro
en la interfase de los dos ácidos dentro de los 15
minutos.
• ROTACIÓN ÓPTI~, RotaciónAngular(781A): Entre -0,05°
y t0,05º para Acido Lácticoracémico
• AZUCARES
Muestra: 5 gotas
Análisis: Agregar la Muestraa 1O mL de tartrato cúprico
alcalinoSRcaliente.
Criterios de aceptación: No se forma precipitado de
color rojo.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases
y ALMACENAMIENTO:
impermeables.
Etiquetarindicando si es levógiroo
• ETIQUETADO:
racémico.
USP42
Lactulosa, Concentrado
C12H22O11
342,30
D-Fructose,4-O-~-D-galactopyranosyl-;
4-O-~-D-Galactopiranosil-D-fructofuranosa
[4618-18-2].
DEFINICIÓN
El Concentrado de Lactulosaes una solución de azúcares
que se prepara a partir de la Lactosa.Consiste principal-
mente en lactulosajunto con cantidades menores de lac-
tosa y galactosa, y trazas de otros azúcares relacionadosy
agua. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0%
de la cantidad declarada de lactulosa (C12H22O11).
No con-
tiene sustancias agregadas.
IDENTIFICACIÓN
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B.
Soluciónmuestra: Diluiruna porción de Concentrado
con agua (1 en 20).
Análisis: Agregar unas pocas gotas de la Soluciónmues-
tra a 5 mL de tartrato cúprico alcalino SRcaliente.
Criteriosde aceptación: Se forma un precipitado de
color rojo de óxido cuproso.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: 1,15 g/L de fosfato monobá-
sico de sodio en agua
Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
(82:18). Asegurarsede que la concentración de acetoni-
trilo en la Fasemóvil se encuentre entre 78% y 85%
para obtener tiempos de retención apropiados.
Soluciónestándar: 40 mg/mL de ERLactulosaUSP,
4,8 mg/mL de ERLactosaAnhidra USPy 3,2 mg/mL de
EREpilactosaUSPen una mezcla de acetonitriloy agua
(1:1)
Soluciónmuestra: Nominalmente equivalente a
40 mg/mL de lactulosa,que se prepara según se indica
a continuación.Transferiruna cantidad de Concen-
trado, que contenga 2,0 g de lactulosa,a un matraz
volumétricode 50 mLy disolveren 20 mL de agua.
Agregar 25,0 mL de acetonitrilo,dejar que la solución
alcance la temperatura ambiente y diluir con agua a
volumen.
Sistemacromato9ráfico
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HP~C
Detector: Indice de refracción
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L8 de 3 µm
Temperaturas
Columna: 40 ± 1º
Detector: 40 ± 1º
Velocidadde flujo: 1,3 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativosse listan en la
Tabla 1.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre lactulosay lac-
tosa; no menos de 0,9 entre lactulosay epilactosa
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico principal
USP42 MonografíasOficiales/ Lactulosa 2589

Análisis • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra EREpilactosaUSP
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lactu- ERFructosa USP
losa (C12H22O11)
en la porción de Concentrado ERGalactosa USP
tomada: ERLactosaAnhidra USP
ERLactulosaUSP
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 ERTagatosa USP
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLactulosaUSPen la
Solución estándar (mg/ml) Lactulosa, Soluclbn
Cu = concentración nominal de lactulosa en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% DEFINICIÓN
La Soluciónde Lactulosaes una solución en agua preparada
IMPUREZAS a partir de Concentrado de Lactulosa.Contiene no menos
• REslDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de o,1% de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
• IMPUREZAS ORGANICAS de lactulosa (C,2H22O,,).
Soluciónamortiguadora, Fasemóvil, Soluciónmues-
tra, Sistemacromatográficoy Aptitud del sistema: IDENTIFICACIÓN
Proceder según se indica en la Valoración.Para evaluar • A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
los Requisitosde aptitud, usar la Soluciónestándarprepa- ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
rada según se indica en la Valoración. gún se obtienen en la Valoración.
Soluciónestándar: 6,4 mg/mL de ERGalactosa USP, • B.
4,8 mg/mL de ERLactosaAnhidra USP,3,2 mg/mL de Soluciónmuestra: Diluiruna porción de Solucióncon
EREpilactosaUSP,1,2 mg/mL de ERTagatosa USPy agua (1 en 20).
0,4 mg/mL de ERFructosa USPen una mezcla de aceto- Análisis: Agregar unas pocas gotas de la Soluciónmues-
nitriloy agua (1 :1) tra a 5 mL de tartrato cúprico alcalino SRcaliente.
Análisis Criteriosde aceptación: Se forma un precipitado de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra color rojo de óxido cuproso.
Calcularlos porcentajes de galactosa, lactosa, epilac- VALORACIÓN
tosa, tagatosa y fructosa, s1se encontraran, en la por- • PROCEDIMIENTO
ción de Concentrado tomada: Solución amortiguadora: 1,15 g/L de fosfato monobá-
sico de sodio en agua
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
ru = respuesta del pico del compuesto relacionado (82:18). Asegurarsede que la concentración de acetoni-
pertinente de la Soluciónmuestra trilo en la Fasemóvil se encuentre entre 78% y 85%
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado para obtener tiempos de retención apropiados.
pertinente de la Soluciónestándar Soluciónestándar: 40 mg/mL de ERLactulosaUSP,
Cs = concentración del Estándar de ReferenciaUSP 4,8 mg/mL de ERLactosaAnhidra USPy 3,2 mg/mL de
pertinente en la Soluciónestándar(mg/mL) EREpilactosaUSPen una mezcla de acetonitriloy agua
Cu = concentración nominal de lactulosa en la (1:1)
Soluciónmuestra(mg/mL) Soluciónmuestra: Nominalmente equivalente a
Criterios de aceptación: Verla Tabla 7. 40 mg/mL de lactulosa, que se prepara según se indica
a continuación. Transferiruna cantidad de Solución,
que contenga 2,0 9 de lactulosa, a un matraz volumé-
Tabla 1 trico de 50 mLy disolveren 20 mL de agua. Agregar
Criterios de 25,0 mL de acetonitrilo,dejar que la solución alcance la
Tiempo de Aceptación, temperatura ambiente y diluir con agua a volumen.
Retención No más de Sistemacromatográfico
Nombre Relativo (%) (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Taaatosa O 30 4 Modo: HPLC
Detector: Índice de refracción
Fructosa O 34 1
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno LBde 3 µm
Galactosa O 47 16 Temperaturas
Enilactosa O 90 8 Columna: 40 ± 1º
Lactulosa 1O - Detector: 40 ± 1º
Lactosa 1 17 12 Velocidadde flujo: 1,3 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
REQUISITOSADICIONALES Muestra: Soluciónestándar
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases im- [NOTA-Lostiempos de retención relativosse listan en la
permeables, preferiblementea una temperatura entre 2º Tabla 1.]
y 30°. Evitartemperaturas inferioresa la de congelación. Requisitosde aptitud
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que este artículo no está Resolución: No menos de 1,5 entre lactulosay lac-
destinado para su administracióndirecta a humanos o tosa; no menos de 0,9 entre lactulosay epilactosa
animales. Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico principal
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lactu-
losa (C,2H22O11)
en la porción de Solucióntomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
2590 Lactulosa / MonografíasOficiales USP42

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra • EsTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar EREpilactosaUSP
Cs = concentración de ERLactulosaUSPen la ERFructosa USP
Soluciónestándar(mg/mL) ERGalactosa USP
Cu =concentración nominal de lactulosaen la ERLactosaAnhidra USP
Soluciónmuestra(mg/mL) ERLactulosaUSP
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% ERTagatosa USP
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905)
DEDOSIFICACIÓN
Solución Oral envasada en envases unitarios
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
Lamivudina
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución mues-
tra, Sistema cromatográficoy Aptitud del sistema:
Proceder según se indica en la Valoración.Para evaluar
los Requisitosde aptitud, usar la Soluciónestándarprepa-
rada según se indica en la Valoración. 229,26
Solución estándar: 6,4 mg/mL de ERGalactosa USP, CsH11N3Ü3S · 0,2 CH3OH 235,66
4,8 mg/mL de ERLactosaAnhidra USP,3,2 mg/mL de CsH11N3Q3S · 0,2 H2O
EREpilactosaUSP,1,2 mg/mL de ERTagatosa USPy 232,86
2(1H)-Pyrimidinone,4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxa-
0,4 mg/mL de ERFructosa USPen una mezcla de aceto- thiolan-5-yl]-,(2R-cis)-;
nitriloy agua (1:1) (-)-1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-
Análisis l ,3-oxatiolan-5-il]citosina
[134678-17-4].
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularlos porcentajes de ~alactosa, lactosa, epilac- DEFINICIÓN
tosa, tagatosa y fructosa, s1se encontraran, en la por- La Lamivudinacontiene no menos de 98,0% y no más de
ción de Soluciontomada: 102,0% de lamivudina(CsH11N3O 3S), calculado con res-
pecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Cuando se etiqueta como metanol solvato, contiene no
menos de 98,0% y no más de 102,0% de lamivudina
ru =respuesta del pico del compuesto relacionado (CsH11N3Ü3S), calculado con respecto a la sustancia anhi-
pertinente de la Soluciónmuestra dra, exenta de metanol y de disolventes.
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
pertinente de la Soluciónestándar IDENTIFICACIÓN
Cs = concentración del Estándarde ReferenciaUSP • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197M)
pertinente en la Soluciónestándar(mg/mL) • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
Cu = concentración nominal de lactulosa en la ción muestracorresponde al de la Soluciónde aptitud del
Soluciónmuestra(mg/mL) sistema,según se obtienen en la prueba de Límitede
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Enantiómerode Lamivudina.

Tabla 1 VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Tiempo de Criterios de Solución amortiguadora: Transferiraproximadamente
Retención Aceptación, 1,9 g de acetato de amonio a un matraz volumétrico de
Nombre Relatlvo No más de{%) 1000 mL, disolveren aproximadamente 900 mL de
Tanatosa O 30 4 a9.ua,ajustar con ácido acético a un pH de 3,8 ± 0,2 y
Fructosa O 34 1 diluir con agua a volumen.
Galactosa 047 16 Fase móvil: Metano!y Soluciónamortiguadora(5:95)
Eoilactosa Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER
090 8
Mezclade ResoluciónB de LamivudinaUSPen Fase
Lactulosa 1O - móvil
Lactosa 1 17 12 Solución estándar: 0,25 mg/mL de ERLamivudinaUSP
en Fasemóvil
PRUEBASESPECÍFICAS Solución muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudinaen Fase
• PRUEBAS
DERECUENTO (61) y PRUEBAS
i'.WIICROBIANO DEMI- móvil
CROORGANISMOS (62): El recuento total bacte-
ESPECIFICOS Sistema cromatográfico
riano es no más de 102 ufc/g de lactulosay las pruebas (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
de Salmonellaspp. y Escherichiacoli son negativas. Modo: HPLC
• PH(791): 2,5-6,5, después de 15 minutos en contacto Detector: UV277 nm
con los electrodos Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 35º
REQUISITOSADICIONALES Velocidadde flujo: 1 mL/min
• ENVASADO Conservar
y ALMACENAMIENTO : en envases im- Volumende inyección: 1OµL
permeables, preferiblementea una temperatura entre 2º Aptitud del sistema
y 30°. Evitartemperaturas inferioresa la de congelación. Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara diaste-
reómero de lamivudinay lamivudinason 0,9 y 1,0,
respectivamente.]
USP42 MonografíasOficiales/ Lamivudina 2591

Requisitosde aptitud Requisitosde aptitud

Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudinaJ
diastereómero de lamivudina, Soluciónde aptitu del
sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
lamivudina, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de lamivudina (CsH11N3Ü3S)en la
porción de Lamivudina tomada:
Factorde asimetría: No más de 2,0 para metano!
Eficienciade la columna: No menos de 25 000 pla-
tos teóricos para metanol
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
metanol
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de metanol en la porción de la-
mivudina metanol solvato tomada:

Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)x 100 Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Ru = cociente de respuesta entre los picos de

rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar metanol y t-butanol de la Soluciónmuestra
Cs = concentración de ERLamivudina USP en la Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Soluciónestándar(mg/mL) metano! y t-butanol de la Soluciónestándar
Cu = concentración de Lam1vudina en la Solución Cs = concentración de metano! en la Solución
muestra(m9/mL) estándar(mg/mL)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto Cu = concentración de Lamivudina (como metano!
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes solvato) en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Cuando se etiqueta como metanol solvato: Criteriosde aceptación: 2,0%-3,0%
98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra,
exenta de metano! y de disolventes IMPUREZAS
• LÍMITE DE ENANTIÓMERO DE lAMIVUDINA
OTROS COMPONENTES Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amo-
• CONTENIDO DE METANOL(cuando se etiqueta como lami- nio en agua
vudina metano! solvato) Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora (5:95)
Diluyente: N,N-Dimetilformamida y t-butanol (500:1) Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER
Solución estándar: 0,625 mg/mL de metano! en Dilu- Mezcla de Resolución A de Lamivudina USP en agua
yente.Transferir 2,0 mL de esta solución a un vial para Solución muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudina en agua
muestreo de fase gaseosa e immediatamente sellar el Sistema cromato9ráfico
vial. (>ler Cromatografta
(621 ), Aptituddel Sistema.)
Solución muestra: Transferir 50 mg de Lamivudina a un Modo: HPLC
vial para muestreo de fase gaseosa, agregar 2,0 mL de Detector: UV 270 nm
Diluyentee immediatamente sellar el vial. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L45
Sistema cromato9ráfico Temperaturade la columna: 15º-30º (temperatura
0/er Cromatograf,a
(621), Aptituddel Sistema.) constante)
Modo: Cromatografía de Gases con muestreador de Velocidadde flujo: 1 mL/min
fase gaseosa superior (Headspace GC) Volumen de inyección: 1OµL
Detector: Ionización a la llama Aptitud del sistema
Columna: 0,53 mm x 75 m, recubierta con una pelí- Muestra: Soluciónde aptituddel sistema
cula de fase G43 de 3 µm [NOTA-Los tiempos de retención relativos para lamivu-
Temperaturas dina y enantiómero de lamivudina son 1,0 y 1,2,
Inyector: 180º respectivamente.]
Detector: 250º Requisitosde aptitud
Columna: Ver la Tabla7. Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina y
enantiómero de lamivudina
Tabla 1 Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Tiempo Calcular el porcentaje del enantiómero de lamivudina
de Espera en la porción de Lamivudina tomada:
(Hold Time}
a la Resultado = [ru/(ru+ rs)]x 100
Tempeatura Rampa de Temperatura Temperatura
lnlclal Temperatura Flnal Flnal ru = respuesta del pico del enantiómero de
(º) lº/mln) (º) (mln) lamivudina
40 - 40 13 rs = respuesta del pico de lamivudina
40 40 240 12 Criteriosde aceptación: No más de 0,3%
• OTROSCOMPUESTOS RELACIONADOS
Volumen de inyección: 1,0 mL Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución de apti-
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, tud del sistema, Solución estándar, Sistema cromato-
15:1 gráfico y Aptitud del sistema: Proceder según se in-
Gas transportador: Helio dica en la Valoración.
Velodidad de flujo: 6 mL/min Solu~ión estándar de ácido salicílico: 0,625 µg/mL de
Muestreadoresde fase gaseosa ERAcido Salicílico USP en Fasemóvil
Horno: 95º Solución muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudina en Fase
Bucle: 175° móvil
Líneade transferencia: 175° Análisis
Tiempo de equlibrio: 1O min Muestras: Soluciónestándarde ácidosalicílico y Solu-
Aptitud del sistema ciónmuestra
Muestra: Soluciónestándar Calcular el porcentaje de ácido salicílico en la porción
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para metano! de Lamivudina tomada:
y t-butanol son 1,0 y 1,9, respectivamente.]
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
2592 Lamivudina / MonografíasOficiales USP 42

ru = respuesta del pico de ácido salicílicode la Volumen de inyección: 0,5 µL

Soluciónmuestra , Tipo de inyección: Dividida¡velocidad de flujo,
rs = respuesta del pico de ERAcido SalicílicoUSP 320 ml/min
de la Soluciónestándarde ácido salicílico Gas transportador: Hidrógeno (a una presión de
Cs = concentración de ácido salicílicoen la Solución 5 psig)
estándarde ácido salicílico(mg/ml) Análisis
Cu = concentración de Lamivudinaen la Solución Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
muestra(mg/ml) Calcularel porcentaje de cada disolvente residual en la
Calcularel porcentaje de otras impurezas individuales porción de Lamivudinatomada:
en la porción de Lamivudinatomada:
Resultado= (RufRs)x (Cs/Cu)x 100
Resultado= (ru!rr) x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos del
ru respuesta del pico de cada impureza diferente
= analito correspondiente y el estándar interno
del ácido salicílicode la Soluciónmuestra de la Soluciónmuestra
rr = suma de las respuestas de todos los picos Rs = cociente de respuesta entre los picos del
Criterios de aceptación: Ver la Tabla2. analito correspondiente y el estándar interno
de la Soluciónestándar
Tabla 2 Cs = concentración del analito correspondiente en
la Soluciónestándar(mg/ml)
Tiempo de Criterios de Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
Retención Aceptación, Criteriosde aceptación: Ver la Tabla4.
Nombre Relativo No más de f%\
Lamivudina-ácidocarbo-
xílico• Tabla 4
04 03
Trans-lamivudina(diaste- Criterios de
reoisómero de lamivu- Nombre Aceptación,
dina)b 09 02 No más de
1%\
Lamivudina 1O -
Ácido salicílico Alcohol 02
27 O1
Cualquier otra impureza Acetato de isoorooilo 02
individual - O1 Metano! O1
lmourezastotales - 06 Trietilamina O1
• Ácido (2RS,5SR)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico. Disolventesresidualestotales 03
b 1-[(2RS,5R5)-2-(Hidroximetil)-1,
3-oxatiolan-5-il]citosina.
• DISOLVENTESRESIDUALES PRUEBAS ESPECÍFICAS
Soluciónde estándar interno: Diluir1 ml de 2-penta- • DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método le (921): No más de
nona con dimetil sulfóxidoy agua (1:1) hasta 2,0% ,
100,0 ml. • ABSORCION DELUZ
Soluciónestándar: Transferir1O ml de Soluciónde es- (VerEspectroscopíaUltravioleta-Visible
(857).)
tándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml. Modo: Vis
Agregar 100 µL de cada uno de los siguientes:alcohol Soluciónmuestra: 50 mg/ml en agua
deshidratado, acetato de isopropilo,metanol y trietila- Longitud de onda analítica: 440 nm
mina. Diluircon dimetil sulfoxidoy agua (1:1) a Celda: 4cm
volumen. Criterios de aceptación: La absortividades no más de
Soluciónmuestra: Transferir5 g de Lamivudinaa un 0,0015.
matraz volumétricode 100 ml, agregar 1O ml de Solu- REQUISITOSADICIONALES
ción de estándarinterno y diluir con dimetil sulfóxidoy
• ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
agua (1:1) a volumen.
Sistemacromato9ráfico cerrados y resistentes a la luz. Almacenara temperatura
(VerCromatograha(621), Aptitud del Sistema.) ambiente.
Modo: Cromatografíade Gases
• ETIQUETADO: Cuando es una forma metanol solvato, así lo
Detector: Ionizacióna la llama
ind,icala etiqueta.
Columna: 0,53 mm x 50 m, recubierta con una pelí- • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
cula de fase Gl de 5 µm ERLamivudinaUSP
Temperaturas ERMezclade ResoluciónA de LamivudinaUSP
Inyector: 150º
ERMezclade ResoluciónB de LamivudinaUSP
Detector: 250º ERÁcido SalicílicoUSP
Columna: Ver la Tabla3.

Tabla 3
Tiempo Lamivudina, Solución Oral
de Espera
(Hold Time) DEFINICIÓN
a la La SoluciónOral de Lamivudinacontiene no menos de
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Inicial Temperatura Final Final lamivudina(CsH11 N3O3S).Puede contener un conservante
(º\ fº/mln\ (º\ fmln\ adecuado.
70 - 70 3
70
IDENTIFICACIÓN
30 200 65 • A. Eltiempo de retención del pico de lamivudinade la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
USP42 MonografíasOficiales/ Lamivudina 2593

VALORACIÓN tema cromatográficoy Aptitud del sistema: Proce-

der según se indica en la Valoración.
Análisis
Cambio en la redacdón: Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el P,Orcentajede cualquier impureza individual
• PROCEDIMIENTO en la porción de Solución Oral tomada:
Solución A: 2,0 g/L de heptanosulfonato de sodio en
agua. Agregar 1,0 ml de acido clorhídrico y 1,0 ml de Resultado = (ru/rr)x 100
trietilamina por L de solución.
Solución B: Acetonitrilo y SoluciónA (50:50) ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Fase móvil: Ver la Tabla1. rr = suma de las respuestas de todos los picos,
excluyendo los picos debidos a los
Tabla 1 conservantes o excipientes agregados
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.
Tlempo Solución A Solución B
lmln' (O/o) (O/o)
Tabla 2
o 100 o
20 60 40 Criterios de
30 10 90 Tiempo de Aceptación,
Retención No más de
33 10 90 Nombre Relativo (O/o'
34 100 o Derivado lamivudina--uracilo• O 34 12
45 100 o Citosinab O 52 03
Diluyente: Acetonitrilo y agua (10:90) Lamivudina-S-sulfóxido< O 61 03
Solución de aptitud del sistema: Disolver el contenido Lamivudina-R-sulfóxido• O 63 06
de 1 vial de ER Mezcla de Resolución C de Lamivudina Lamivudina ácido carboxílico••' O 89 -
USP en 2,5 ml de Diluyente. Lamivudina trans'•• O 94 -
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERLamivudina USP
en Diluyente
Lamivudina 1O -
Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de lami- Ácido salicílico' 1 38 -
vudina en agua Cualquier otra impureia
Sistema cromato9ráfico identificada - 03
(Ver Cromatograf,a (621), Aptituddel Sistema.) Cualquier otra impureia
Modo: HPLC individual no identificada - 02
Detector: UV 277 nm lmoureias totales - 20
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm • 1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]uracilo.
Velocidadde flujo: 1 ml/•mine ERR(o1-¡un-201s¡ b 4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona.
Volumende inyección: 1O µL 'S-Óxido de 1-[(2R,3S,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Aptitud del sistema • S-Óxidode 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)- l,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución • Ácido(2RS,5SR)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico.
estándar 1 Esta impureza se controla en el fármaco y no se debe incluiren las
Requisitosde aptitud impureias totales. No tomar en cuenta los picos menores de 0,01%.
Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina-S-sul- • 1-[(2S,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
fóxido y lamivudina-R-sulfóxido, Soluciónde aptitud
del sistema PRUEBASESPECÍFICAS
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de • PH (791): 5,7-6,3
lamivudina, Soluciónde aptituddel sistema • PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI-
Desviaciónestándar relativa: No más de 2% para el CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62): El recuento total de
,P.icode lamivudina, Soluciónestándar microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/ml. El
Analisis recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra duras no excede de 102 ufc/ml. Cumple con los requisi-
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lami- tos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
vudina (CsH11N3O3S) en la porción de Solución Oral chia coli.
tomada:
REQUISITOSADICIONALES
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)X 100 • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases re-
sistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente
ru = respuesta del pico de lamivudina de la controlada.
Soluciónmuestra • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
rs = respuesta del pico de lamivudina de la ER Lamivudina USP
Soluciónestándar ER Mezcla de Resolución C de Lamivudina USP
Cs = concentración de ERLamivudina USP en la [NOTA-Este estándar de referencia contiene lamivudina y
Soluciónestándar(mg/ml) varias impurezas relacionadas.]
Cu = concentración nominal de lamivudina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO Lamivudina, Tabletas
• VOLUMENDE ENTREGA(698): Cumple con los requisitos.
IMPUREZAS DEFINICIÓN
Las Tabletas de Lamivudina contienen no menos de 90,0% y
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
no más de 110,0% de la cantidad declarada de lamivu-
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente, Solu- dina (CsH11N3O3S).
ción de aptitud del sistema, Solución muestra, Sis-
2594 Lamivudina / MonografíasOficiales
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197M)
EN El INFRARROJO
Muestra: Triturar1 Tabletay transferirlaa un recipiente
adecuado. Agregar 5 ml de metano! y agitar durante
15 minutos. Pasar a través de un filtro adecuado, reco-
giendo aproximadamente 2 ml del filtrado. Evaporarel
filtrado hasta sequedad bajo una corriente suave de ni-
trógeno y usar el residuo.
Estándar: Disolveruna cantidad adecuada de ERLami-
vudina USPen una cantidad pequeña de metanol, agi-
tando hasta disolvercompletamente. Evaporarhasta se-
qu~dad bajo una corriente suave de nitrógeno y usar el
residuo.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 1,9 g/L de acetato de amo-
nio en a~ua. Ajustarcon ácido acético a un pH de 3,8.
Fasemóvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(50:950)
Soluciónde aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER
Mezclade ResoluciónB de LamivudinaUSPen Fase
móvil
Soluciónestándar: 0,2 mg/ml de ERLamivudinaUSP
en Fasemóvil
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente aproxi-
madamente 3--4mg/ml de lamivudinaen agua, que se
prepara según se indica a continuación. Transferirel nú-
mero requerido de Tabletas,basándose en la cantidad
declarada, a un matraz volumétricoadecuado y sumer-
gir o agitar en agua durante al menos 15 minutos para
dispersar la muestra. Diluircon agua a volumen, mez-
clar y pasar a través de un filtro adecuado o centrifugar.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de lami-
vudina en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de la
muestra
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 277 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30 ± 5°
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara diaste-
reómero de lamivudinay lamivudinason 0,9 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina¡
diastereómero de lamivudina,Soluciónde aptitu del
sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lami-
vudina (CsH1,N3O3S) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLamivudinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lamivudinaen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
USP 42
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
Procedimientopara productosetiquetados como Ta-
bletas de Lam1vudinade 100 mg o 150 mg
Medio: Agua, desgasificado;900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ERLamivudina
USPen Medio, donde L es la cantidad declarada por
Tableta, en mg.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución
en análisisa través de un filtro adecuado para obte-
ner una concentración similara la de la Solución
estándar.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 270 nm
Celda: 1 mm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de lamivudina
(CsH1,N3Ü3S) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As)x Csx V x (1 / L) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs concentración de ERLamivudinaUSPen la
=
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lamivudina(CsH1,N3Q3S)
Procedimientopara productosetiquetadoscomo Ta-
bletas de,Lam1vudinade 300 mg
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 15 min
Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ERLamivudina
USPen Medio, donde L es la cantidad declarada por
Tableta, en mg.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución
en análisisa través de un filtro adecuado.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 280 nm
Celda: 0,5 mm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de lamivudina
(CsH11N3Ü3S) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (AulAs)x Csx V x (1 / L) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs =concentración de ERLamivudinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lamivudina(CsH11 N3Q3S)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
USP42 MonografíasOficiales/ Lamivudina 2595

Medio: Ácido clorhídricoO,1 N; 900 mL Tabla 1

Aparato 2: 50 rpm Tiempo de Criterios de
Tiempo: 15 min Retención Aceptación,
Solución amortiguadora: 1,93 g/L de acetato de Nombre Relativo No más del%)
amonio en agua. Ajustar con ácido acético glacial a un
Citosina• O 32 02
pH de 3,8.
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(40:60) Lamivudina-ácido carbo-
--"
Solución estándar: (L/900) mg/mL de ERLamivudina xílico• O 39
USPen Medio, donde L es la cantidad declarada por Lamivudina-5-sulfóxido• 043 02
Tableta, en mg. Lamivudina-R-sulfóxido• 045 02
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Diastereómero de lami-
análisisa través de un filtro adecuado para obtener vudina (trans-Lamivudi- _,
una concentración similara la de la Soluciónestándar. na)' O 92
Sistema cromato9ráfico Lamivudina 1O -
0/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) _,
Modo: HPLC Ácido salicílico 22
Detector: 285 nm Cualquier otra impureza
individual
- 02
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min lmourezas totales - 06
Volumen de inyección: 5 µL • 4-Aminopirimidin-2(1H)-ona.
Aptitud del sistema • Ácido(2R5,55R)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico.
Muestra: Soluciónestándar ' Impurezadel proceso incluidaen la tabla solo para fines de identifica-
Requisitosde aptitud ción. Impurezasdel proceso que se controlan en el fármaco y no deben
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% informarseni incluirseen las impurezastotales para el medicamento.
Factorde asimetría: No más de 1,5 • 5-Óxidode 1-[(2R,35,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Análisis • 5-Óxidode 1-[(2R,3R,5S)-2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra l ,3-oxatiolan-5-il]citosina.
' 1-[(2R5,5RS)-2-(Hidroximetil)-
Calcular la cantidad disuelta de lamivudina REQUISITOSADICIONALES
(CsH11N3Q3S) como porcentaje de la cantidad • ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
declarada: permeables y resistentes a la luz. Almacenara tempera-
tura ambiente.
Resultado= (ru/rs)x Csx V x (1/L) x 100 • ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar usada, solo si no se usa la Prueba 7.
Cs = concentración de ERLamivudinaUSPen la • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Soluciónestándar(mg/mL) ERLamivudinaUSP
V = volumen de Medio, 900 mL ERMezcla de ResoluciónB de LamivudinaUSP
L = cantidad declarada (mg{Tableta) [NOTA-Estamezcla de resolución contiene lamivudinay
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad diastereómero de lamivudina.También pueden estar
declarada de lamivudina(CsH11N3Ü3~) presentes otras impurezas.]
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Lamlvudina y Zidovudina, Tabletas
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución de apti-
tud del sistema, Solución estándar, Solución mues- DEFINICIÓN
tra, Sistema cromatográficoy Aptitud del sistema: LasTabletas de Lamivudinay Zidovudina contienen no me-
Proceder según se indica en la Valoración. nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
Análisis rada de lamivudina(CsH11N3Q3S)y zidovudina
Muestra: Soluciónmuestra (C10HnNsO4).
Calcular el porcentaje de cada impureza individualen la
porción de Tabletastomada: IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los picos de lamivudinay
Resultado= (ru/rr) x 100 zidovudina de la Soluciónmuestracorresponden a los de
la Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
rr = suma de las respuestas de todos los picos VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 7. • PROCEDIMIENTO
Solución A: Acetato de amonio 25 mM. Ajustar con
ácido acético glacial a un pH de 4,0.
Solución B: Metanol
Solución C: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 7.

Tabla 1
Tiempo Soluclón A Soluclón B Soluclón C
lmln) (%) (%) (%)
o 95 5 o
15 O 95 5 o
30 O 70 30 o
2596 Lamivudina / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%

llempo SoluciónA Solución B Solución C
fmln\ (%\ (%\
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(%\
(711)
• DISOLUCIÓN
38 O 70 30 o Prueba 1
381 o o 100 Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 mL, desgasificado
45 O o o 100 Aparato 2: 75 rpm
451 95 5 o Tiempo: 15 min
600 95 5 o Solucionesde factor de respuestade lamivudina:
O,167 mg/mL de ER Lamivudina USP en Medio.
Diluyente: SoluciónA y SoluciónB (19: 1) [NOTA-Preparar por duplicado.]
Soluciónde aptitud del sistema: O,17 mg/mL de ER Solucionesde factor de respuestade zidovudina:
Mez~~ade R~solución B de Lamivudina USP en Diluyente 0,333 mg/mL de ERZidovudina USP en Medio.
Soluc1onestandar: O,15 mg/mL de ER Lamivudina USP [NOTA-Preparar por duplicado.]
y 0,30 mg/ml de ERZidovudina USP en Diluyente Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
Soluciónmadre de la muestra: Transferir un número anál_isisa través de un filtro adecuado {PTFE, PVDF o
c~mtado de Tabletas, ~qui"'.alente a 1500 mg de zidovu- equivalente) con un tamaño de poro de 0,45 µm.
dma y 750 mg de lam1vudma, a un matraz volumétrico Detector: UV 240-300 nm
de 500 ml. Agregar 250 ml de agua y desintegrar Blanco: Medio
completamente agitando durante un mínimo áe 15 mi- Longitud de la celda: Celda de flujo de O 02 cm
nutos. Diluir con agua a volumen y mezclar. Anáfisis: Los cálculos de las cantidades dis~eltas como
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la Soluciónma- porcentajes, se realizan usando un software de ~nálisis
dre de la muestraa través de un filtro con un tamaño de componentes múltiples.
de poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2-3 ml. Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad
Diluir adicionalmente el filtrado en Diluyentehasta obte- declarada de zidovudina y lamivudina
ner _O,15 mg/mL de lamivudina y 0,30 mg/mL de zido- Pr~eba 2: ~i el_producto cumple con esta prueba, el
vudma. etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
Sistemacromato9ráfico ción 2 de Ja USP.
0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 mL
Modo: HPLC Aparato 2: 75 rpm
Detector: UV 270 nm Tiempo: 30 min
Columna: 3 mm x 25 cm; relleno L1 Soluciónamortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amo-
Velocidadde flujo: 0,5 mL/min nio en agua
Volumen de inyección: 1O µL Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(1 :9)
Aptitud del sistema Soluciónmadre del estándar: 1,4 mg/mL de ER Lami-
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución vudina USPy 2,8 mg/mL de ERZidovudina USP en
estandar Medio. Se puede usar una pequeña cantidad de meta-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el dias- no!, e9uivalente a no más de 20% del volumen final
tereoisómero de lamivudina y lamivudina son O 50 y para diluir ambos compuestos. '
0,52, respectivamente.] ' Soluciónestándar: O,168 mg/mL de lamivudina y
Requisitosde aptitud 0,336 mg/mL de zidovudina en Medio, a partir de So-
Resolución: No menos de 1,5 entre el diastereoisó- lución madre del estándar
mero de lamivudina y lamivudina, Soluciónde aptitud Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
del sistema análisis a través de un filtro adecuado.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para Sistemacromato9ráfico
zidovudina y lamivudina, Soluciónestándar 0/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Análisis Modo: HPLC
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Detector: UV 270 nm
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de la- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
mivudina (CaH11N3O3S) y zidovudina (C10HnN5O4) en Temperatura de la columna: 40º
la porción de Tabletas tomada: Velocidadde flujo: 1,2 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
fu = respuesta del pico de zidovudina o lamivudina Requisitosde aptitud
de la Soluciónmuestra Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos
fs = respuesta del pico de zidovudina o lamivudina teóricos para lamivudina y no menos de 3000 platos
de la Soluciónestándar teóricos para zidovudina
Cs = concentración de ERZidovudina USP o ER Factorde asimetría: No más de 2,0 para lamivudina
Lamivudina USP en la Soluciónestándar y zidovudina
(mg/mL) Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Cu = concentración nominal de zidovudina o para zidovudina y lamivudina
lamivudina en la Soluciónmuestra(mg/mL) Calcular la cantidad disuelta de lamivudina
(CsH11N3Ü3S) y zidovudina (C10HnNsO4)como
porcentaje:

Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100

ru = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina

de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de lamivudina o zidovudina en
la Soluciónestándar(mg/mL)
USP42 MonografíasOficiales/ Lamivudina 2597

L = cantidad declarada de lamivudina o Tabla 2 (Continuación)

zidovudina (mg/Tableta) Criterios
V = volumen de Medio, 900 ml
de
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Acepta-
declarada de zidovudina y lamivudinsi 11empo de Factor de clón,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION(905): Cum- Retención Respuesta No más de
plen con los requisitos para zidovudina y lamivudina. Nombre Relativo Relativa (%)
IMPUREZAS Lamivudina-(R-sulfóxi-
do)' O 22 1O _;,
• IMPUREZASORGÁNICAS
Solución A, Solución B, Solución C, Fase móvil, Dilu- Compuesto relaciona-
yente, Solución de aptitud del sistema, Solución do C de zidovudina9 O 27 17 15
muestra, Sistema cromatográficoy Aptitud del sis- Diastereómero de la-
tema: Proceder según se indica en la Valoración. mivudinah O 50 1O 02
Análisis lamivudina O 52 - -
Muestra: Soluciónmuestra Zidovudina-(timidina); O 60 1O _;,
Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada
de lamivudinaen la porción de Tabletas tomada: lamivudina-( derivado
de uracilo i O 70 1O _;,

Resultado= (ru/rr) x 100 Lamivudina-(ácido sa-

licílico)' O 80 1O _;,
ru = respuesta del pico de cada impureza individual Zidovudina 1 00 - -
de la Soluciónmuestra Compuesto relaciona-
rr = suma de las respuestas de los picos de do B de zidovudina1 110 1O _;,
lamivudinay todas las impurezas
relacionadasde lamivudinade la Solución Cualquier impureza
individual no
muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada esoecificada - 1O O1
de zidovudina e impureza no especificada en la Impurezas totales rela-
porción de Tabletastomada: donadas de lamivu-
dina (el límite
Resultado= (ru/rr) x (1/ F) x 100 incluye todas las im-
purezas relacionadas
ru = respuesta del pico de cada impureza individual de lamivudina) - - 06
de la Soluciónmuestra Impurezas totales rela-
rr = suma de las respuestas de los picos de donadas de zidovu-
zidovudina, todas las impurezas relacionadas dina (el límite
de zidovudina e impurezas no especificadas incluye impurezas in-
de la Soluciónmuestra dividuales no especi-
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2) ficadas) - - 20
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. • 4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona.
• Ellímite de las impurezas individualesno se incluyedebido a que éstas
Tabla2 son impurezasdel proceso u otras impurezasque se controlan en la mo-
nograf,a del fármaco.
Criterios 'Pirimidina-2,4(1H,31-1)-diona.
de d Ácido(2,R,55)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1 (2/-1)-il)-1,3-oxatiolano-2-car-
Acepta- boxílico;Acido (2R,55)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico.
11empo de Factor de clón, '5-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Retención Respuesta No más de '5-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil}-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Nombre Relativo Relativa (%\ 9 5-Metilpirimidina-2,4(1H,31-1)-diona.
lamivudina-( citosina)• O 11 1O _;, h 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil}-
l ,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Lamivudina-(uracilo), _;, ; [1-(2-Desoxi-~-D-ribofuranosil)]timina.
014 1O
i (2R5,55R)l -[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-
l ,3-oxatiolan-5-il]uracilo.
Lamivudina-(ácido 'Ácido 2-hidroxibenzoico.
carboxílico)d 017 1O 03 1 3'-Cloro-3'-desoxitimidina.

Lamivudina-(5-sulfóxi-
do)• O 20 1O _;, REQUISITOS ADICIONALES
• 4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona.
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
• Ellímite de las impurezas individualesno se incluyedebido a que éstas
cerrados. Proteger de la luz y almacenar a una tempera-
son impurezas del proceso u otras impurezasque se controlan en la mo- tura entre 2º y 30º.
nograf1adel fármaco. • ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de
'Pirimidina-2,4(1H,31-1)-diona. Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
d Ácido (2,R,55)-5-(
4-amino-2-oxopirimidin-1 (2/-1)-il)-1,3-oxatiolano-2-car- usada solo si no se usa la Prueba1.
boxílico;Acido (2R,55)-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2-carboxílico. • ESTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11)
' 5-Óxidode 1-[(2R,3S,55)-2-(hidroximetil}-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. ERLamivudinaUSP
'5-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. ERMezcla de ResoluciónB de LamivudinaUSP
9 5-Metilpirimidina-2,4(1
H,31-1)-diona. ERZidovudina USP
h 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
; [1-(2-Desoxi-~-D-ribofuranosil}]timina.
i (2R5,55R)1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil}-
l ,3-oxatiolan-5-il]uracilo.
' Ácido 2-hidroxibenzoico.
1
3'-Cloro-3'-desoxitimidina.
2598 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP42

Modo: HPLC
Lamotrigina Detector: UV 270 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 35º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
C9H1CbNs 256,09 Factorde asimetría: No más de 1,5
1,2,4-Triazine-3,5-diamine, 6-(2,3-dichlorophenyl); Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5%
3,5-Diamino-6-(2,3-diclorofenil)-as-triazina [84057-84-1 ]. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
DEFINICIÓN Calcular el porcentaje de lamotrigina (C9H7Cl2Ns) en la
La Lamotrigina contiene no menos de 98,0% y no más de porción de Lamotngina tomada:
102,0% de C9H1CbNs,calculado con respecto a la sustan-
cia seca. Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
IDENTIFICACIÓN ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Cs = concentración de ERLamotrigina USP en la
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Soluciónestándar(mg/ml)
gún se obtienen en la Valoración. Cu = concentración de Lamotrigina en la Solución
VALORACIÓN
muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
• PROCEDIMIENTO a la sustancia seca
Diluyente: Diluir 8,5 ml de ácido clorhídrico con agua
hasta 1 L (ácido clorhídrico O,1 M). IMPUREZAS
Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá- • ~SIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 1% o,
sico de potasio en agua • LIMITE DECOMPUESTO RELACIONADO B DElAMOTRIGINA
Solución A: Trietilamina y Soluciónamortiguadora Diluyente, Solución A y Solución muestra: Preparar
(1: 150). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0. según se indica en la Valoración.
Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (35:65)
Fase móvil: Ver la Tabla1. Solución madre de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml
de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a
Tabla 1 continuación. Transferir la cantidad requerida de ERLa-
motrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y
Tlempo Solución A Solución B agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del
{mln) (%) (%)
volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Dilu-
o 76 5 23 5 yente a volumen.
4 76 5 23 5 Solución madre del estándar: 0,01 mg/ml de ER
14 20 80 Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP prepa-
15 76 5 23 5 rada según se indica a continuación. Transferir la canti-
19
dad requerida de ERCompuesto Relacionado B de La-
76 5 23 5
motrigina USP a un matraz volumétrico. Agregar un
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Lamotrigina USP volumen de metanol equivalente al 80% del volumen
preparada según se indica a continuación. Transferir la del matraz y acidificar con un volumen de ácido clorhí-
cantidad requerida de ERLamotrigina USP a un matraz drico equivalente al 1% del volumen del matraz. Dejar
volumétrico adecuado y agregar un volumen de meta- que se enfríe y diluir con metano! a volumen. Diluir una
no! equivalente al 5% del volumen final para facilitar la porción de esta solución con Diluyente.
disolución. Diluir con Diluyentea volumen. Solución de aptitud del sistema: 1 µg/ml de com-
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Lamotrigina prepa- puesto relacionado B de lamotrigina, a partir de Solu-
rada según se indica a continuación. Transferir la canti- ciónmadredel estándaren Soluciónmadrede aptituddel
dad requerida de lamotrigina a un matraz volumétrico sistema
adecuado y agregar un volumen de metano! equiva- Solución estándar: 5 µg/ml de compuesto relacionado
lente al 5% del volumen final para facilitar la disolución. B de lamotrigina, a partir de Soluciónmadredel estándar
Diluir con Diluyentea volumen. en Diluyente
Sistema cromato9ráfico Sistema cromatográfico
0/er Cromatograf,a
(621 ), Aptituddel Sistema.) 0/er Cromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 35º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
compuesto relacionado B de lamotngina
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema
[NOTA-Identificar los picos en la Soluciónde aptituddel
sistema,teniendo en cuenta que la lamotrigina no es
retenida y eluye con o cerca del frente de fa fase
móvil.]
USP42 MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2599

Requisitosde aptitud ru = respuesta del pico de cada impureza de la

Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de Soluciónmuestra
compuesto relacionado B de lamotrigina rs = respuesta del pico de lamotrigina de la
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% para Soluciónmuestra
el pico de compuesto relacionado B de lamotrigina F = factor
de respuesta relativa de cada impureza
Análisis de la Tabla2
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla2.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
lamotrigina en la porción de Lamotrigina tomada: Tabla 2
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 Tiempo Criterios de
de Fadorde Aceptación,
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado Retención Respuesta No más de
B de lamotrigina de la Soluciónmuestra Nombre Relativo Relativa (%\
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado Lamotriaina 1O 1O -
B de lamotrigina de la Soluciónestándar Compuesto rela-
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado cionado C de la-
B de Lamotrigina USP en la Soluciónestándar motriaina• 15 1O O1
(µg/mL)
Compuesto rela-
Cu = concentración de Lamotrigina en la Solución
cionado B de la-
muestra(µ~/mL)
Criterios de aceptación: No más de O,1% de com-
motriaina•,, 32 - -
puesto relacionado B de lamotrigina. [NOTA-El com- Compuesto rela-
puesto relacionado D de lamotrigina, si estuviera pre- cionado D de la-
sente, eluirá con un tiempo de retención de motriainad 37 0B 02
aproximadamente 1,5 con respecto al compuesto rela- Cualquier impure-
cionado B de lamotrigina. No tomar en cuenta este za individual no
pico ya que se cuantifica en la prueba de Impurezas esaecificada - 1O O1
Orgánicas.] , Impurezas totales,
• IMPUREZAS ORGANICAS excluyendo el
Diluyente, Soluciónamorti9uadora, SoluciónA, Solu- compuesto rela-
ción B, Fasemóvil, Solucionmuestra y Sistemacro- cionado B de la-
matográfico: Proceder según se indica en la motriaina - - 02
Valoración. • 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4/-1)-ona.
Soluciónmadre de aptitud del sistema: 0,2 mg/mL • Ácido 2,3-diclorobenzoico.
de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a ' Se incluye solo para identificación.
continuación. Transferir la cantidad requerida de ER La- d N-(5-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diclorobenzamida.
motrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y
agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del PRUEBASESPECÍFICAS
volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Di- • PÉRDIDA
PORSECADO
(731 }: Secar una muestra a 105°
luyentea volumen. durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.
Soluciónmadre de impurezas: O,1 mg/mL de ER
Compuesto Relacionado C de Lamotrigina USPy de ER REQUISITOSADICIONALES
Compuesto Relacionado D de Lamotrigina USP prepa- y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im-
rada según se indica a continuación. Transferir cantida- pe~meables. Almacenar a temperatura ambiente.
des adecuadas de los Estándares de Referencia a un • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11}
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de ER Lamotrigina USP
metano! equivalente al 80% del volumen del matraz y E~ Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP
acidificar con un volumen de ácido clorhídrico equiva- Acido 2,3-diclorobenzoico.
lente al 1% del volumen del matraz. Dejar que se en- C1H4Cl202 191,01
fríe. Diluir con metano! a volumen. ERCompuesto Relacionado C de Lamotrigina USP
Soluciónde aptitud del sistema: 0,5 µg/mL de com- 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona.
puesto relacionado C de lamotrigina y de compuesto C9H6ClzN40 257,08
relacionado D de lamotrigina, a partir de Soluciónma- ERCompuesto Relacionado D de Lamotrigina USP
dre de impurezasen Soluciónmadre de aptitud del N-[5-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-
sistema diclorobenzamida.
Aptitud del sistema C16H9Cl4NsO 429,09
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican
en la Tabla2.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de la- Lamotrigina, Suspensión Oral,
motrigina y compuesto relacionado C de lamotrigina Preparación Maglstral
Análisis
Muestras: Diluyentey Soluciónmuestra DEFINICIÓN
[NOTA-No tomar en cuenta los picos que pudieran La Preparación Magistral de Suspensión Oral de Lamotrigina
estar presentes en el cromatograma de la inyección contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
de Diluyente.No tomar en cuenta los picos debidos cantidad declarada de lamotrigina (C9H1C'2Ns).
al compuesto relacionado B de lamotngina, ya que Preparar la Preparación Magistral de Suspensión Oral de La-
se cuantifica en la prueba de Límitede Compuesto motrigina de 1 mg/mL según se indica a continuación
RelacionadoB de Lamotrigina.] (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Estériles
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción (795}).
de Lamotrigina tomada:

Resultado = (rufrs) x (1 / F) x 100

2600 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP42

Tabletade Lamotri ina• e uivalentea 100 m • ESTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
Ora-Blend• cantidad suficiente ara obtener 100 ml ERLamotriginaUSP
•Tableta de lamotriginade 100 mg, Torrent PharmaceuticalsLTD,Kalama-
zoo, MI.
• Perrigo, Minneapolis,MN.
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
adecu'!_doy tri~urarhast~ polvo fino. Agregar Ora-Blenden lamotrigina, Tabletas
pequenas porciones y triturar hasta obtener una pasta ho-
mogénea. Agregar volúmenes crecientes de Ora-Blend DEFINICIÓN
hasta obtener un preparado líquido de lamotriginaque se LasTabletasde Lamotriginacontienen no menos de 90 0o/o
pueda verter. Transferirel contenido del mortero en eta- y no más de 110,0% de la cantidad declarada de la~otri-
pas y cuantit~t!vamente,a un frasco calibrado. Agregar gina (C9H7ClzNs).
D_ra-Blend suf1c1entepara llevara volumen final y mezclar IDENTIFICACIÓN
bien.
• A. ABS~~CIÓN~NELULTRAVIOLETA (197U)
VALORACIÓN Solucronestandar: 0,02 mg/ml de ERLamotriginaUSP
• PROCEDIMIENTO en ácido clorhídrico0,01 N
Solución A: Disolver2,7 g de fosfato monobásico de Soluciónmue~ra: 0,02 mg/f!ll de lamotrigin,a,a partir
potasio en 1000 ml de agua. Agregar 6,5 ml de trieti- de Tabletastrituradas y reducidas a polvo en acido clor-
lamina y ajustar con ácido fosfóricoa un pH de 2 O. hídrico 0,01 N
Fasem?'1il: Acetonitriloy SoluciónA (20:80). Filtr~ry Crit~riosde acept~~ión: Losespectros de la Solución
desgas1f1car., e~tandary la ~oluc1onmu_estra presentan máximosy mí-
Diluyente: Acido clorhídricoO 1 M nimos a las mismas longitudes de onda.
Soluciónestándar: 0,4 mg/ml de ERLamotriginaUSP • B. El_tjempode retención del pico de lamotrigina de la
en Diluyente Soluc1onmuestracorresponde al de la Soluciónestándar:
Soluciónmuestra: Agitar minuciosamentecada frasco según se obtienen en la Valoración. '
de SuspensiónOral. Transferir4 ml de Suspensión Oral VALORACIÓN
a un matraz volumétricode 1Oml, diluir con Diluyente • PROCEDIMIENTO
a volumen y mezclar bien.
Soluciónamortiguadora: 0,8 g/L de acetato de amo-
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatograf1a(621), Aptitud del Sistema.) nio. Ajustarcon ácido acético glaciala un pH de 4 5.
Modo: HPLC Fase~óvil: ,Metano!y Soluciónamortiguadora(60:40)
Detector: UV270 nm Solucronestandar: 0,05 mg/ml de ERLamotriginaUSP
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm en Fasemóvil
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min Soluciónmuestra:. ~ransferiru_nacantidad eq,uivalentea
Volumen de inyección: 5 µL 100 mg _delamotngma, a partir de una porcion de Ta-
Aptitud del sistema b\etas trituradas (no menos de 20) a un matraz volumé-
Muestra: Soluciónestándar
trico adecuado para obtener una concentración nomi-
[NOTA-Eltiempo de retención de lamotriginaes apro- nal de lamotriginade 1,0 mg/ml. Disolveren un
ximadamente 9,8 minutos.] volumen de Fasemóvil equivalente al 70% del volumen
Requisitosde aptitud del matraz, sometiendo a ultrasonido durante 20 minu-
Factor de asimetría: No más de 2,0
tos. Diluircon Fasemóvil a volumen. Centrifugar la solu-
Desviaciónestándar relativa: No más de 2 0% en ción. Diluircuantitativamente un volumen adecuado de
inyeccionesrepetidas la solución centrifugada con Fasemóvil hasta obtener
' una concentración nominal de 0,05 mg/ml de
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
lamotrigina.
Sistemacromatográfico
Calcul~r.el porcentaje de la cantidad declarada de la- 0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
motngma (C9H7ClzNs) en la porción de Suspensión Modo: HPLC
Oral tomada: Detector: UV21O nm
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
ru = respuesta del pico de lamotriginade la Volumen de inyección: 1OµL
Soluciónmuestra Aptitud del sistema
rs = respuesta del pico de lamotriginade la Muestra: Soluciónestándar
Soluciónestándar Requisitosde aptitud
Cs = concentración de lamotriginaen la Solución Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina
estándar(mg/ml) Desviaciónestándar relativa: No mas de 2 0% para
Cu = concentración nominal de lamotriginaen la lamotrigina '
Soluciónmuestra(mg/ml) Análisis
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de la-
PRUEBASESPECÍFICAS motrigina (C9H7ClzNs) en la porción de Tabletas
• PH(791): 4,0-5,0 tomada:
REQUISITOSADICIONALES Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
• ENVASADO Envasaren envases imper-
y ALMACENAMIENTO:
meables y resistentesa la luz. Almacenara temperatura ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
ambiente controlada o a 2°-8º. rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando que se debe agitar bien Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
antes d,e usar e indicando la FechaLímitede Uso. Soluciónestándar(mg/ml)
• FECHA LIMITEDEUso: No más de 90 días después de la Cu = concentración nominal de lamotriginaen la
fecha en la que se preparó cuando se almacena a tempe- Soluciónmuestra(mg/mL)
ratura ambiente controlada o a 2º-8º.
USP 42 MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2601

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Modo: HPLC

Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
PRUEBASDE DESEMPEÑO Detector: UV 31O nm
(711)
• DISOLUCIÓN Velocidadde flujo: 1 ml/min
Prueba 1 , Volumen de inyección: Ver la Tabla2.
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tabla 2
Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad de lamotrigina(C9H1ClzN5)
di- Cantidad Declarada Volumen de Inyección
suelta, usando uno de los siguientes métodos. (mu/Tableta) Cul)
Método espectrométrico 25 50
Soluciónmadre del estándar: O,15 mg/ml de ERLa- 100 150 200 10
motrigina USPen Medio preparado según se indica a
continuación. Disolveruna cantidad adecuada en un Aptitud del sistema
volumen de metano! equivalente al 5% del volumen Muestra: Soluciónestándar
del matraz, luego diluir con Medio a volumen. Requisitosde aptitud
Soluciónestándar: Diluirla Soluciónmadre del están- Factor de asimetría: No más de 2,0 para
dar con Medio hasta obtener una concentración final lamotrigina
de 0,028 mg/ml. Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución Análisis
en análisisa través de un filtro adecuado con un ta- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
maño de poro de 0,45 µm. Diluircon Medio según se Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de la-
indica en la Tabla 1. motrigina (C9H1ClzN5) disuelta:
Tabla 1 Resultado= (rufrs)x (Cs/L)x V x 100
Cantidad Volumen ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Declarada Volumen de del Concentración rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
por Tableta Muestra Matraz Final Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
Cma) Cml) Volumétrico Cma/mL\ L = cantidad declarada (mg/Tableta)
25 - - 0028 V = volumen de Medio, 900 ml
100 50 20 0029 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
150 40 25 0027 declarada de lamotrigina
200 30 25 0027 Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
Condicionesinstrumentales ción 2 de la USP.
(>/erEspeetroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).) Medio, Aparato y Tiempo: Proceder según se indica
Modo: UV en la Prueba1.
Longitud de onda analítica: 267 nm Análisis: Determinar la cantidad de lamotrigina di-
Blanco: Medio suelta usando el Método espectrométricoo Método cro-
Análisis matográficodescritos en la Prueba1.
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de la- Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
motrigina (C9H1CbN5) disuelta: declarada de lamotrigina
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x D xVx 100 etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de Ja USP.
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 ml
As = absorbancia de la Soluciónestándar Aparato 2: 50 rpm
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml) Tiempo: 15 min
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ERLamotrigina
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra USPen Medio, donde L es la cantidad declarada por
V = volumen de Medio, 900 ml Tableta, en mg.
Método cromatográfico Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
Soluciónamortiguadoray Fasemóvil: Preparar se- análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
gún se indica en la Valoración. de poro de 0,45 µm.
Soluciónmadre del estándar: 0,5 mg/ml de ERLa- Condicionesinstrumentales
motrigina USPen Medio, preparado según se indica a (>/erEspectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
continuación. Disolveruna cantidad adecuada en un Modo: UV
volumen de metano! equivalente al 15% del volumen Longitud de onda analítica: 270 nm
del matraz, luego diluir con Medio a volumen. Celda
Soluciónestándar: (L/1000) mg/ml de ERLamotri- Para Tabletasque declaran contener 100, 150 ó
gina USP,a partir de Soluciónmadre del estándaren 200 mg: Celda de flujo de 0,2 cm
Medio, donde L es la cantidad declarada, en mg/ Para Tabletasque declaran contener 25 mg: 1 cm
Tableta. Blanco: Medio
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución Análisis
en análisisa través de un filtro adecuado con un ta- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
maño de poro de 0,45 µm. Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de la-
Sistemacromato9ráfico motrigina ((9H1Cl2N5) disuelta:
(>/erCromato9raf1a(621), Aptitud del Sistema.)
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
2602 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP 42

V = volumen de Medio,900 ml Tabla 3

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lamotrigina , Criterios de
• UNIFORMIDADDE UNIDADESDE DOSIFICACION Tiempo de Fadorde Aceptación,
(905): Cum-
plen con los requisitos. Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (%\
IMPUREZAS Compuesto relacio-
• IMPUREZASORGÁNICAS nado B de lamotri-
Soluciónamortiguadora: Preparar según se indica en ainaa O 67 O 75 02
la Valoración. Lamotriaina 1O - -
Fasemóvil: Acetonitrilo, metano! y Soluciónamortigua- Compuesto relacio-
dora(10:30:60) nado C de lamotri-
Diluyente: Metano! y Soluciónamortiguadora (60:40) aina• 15 1O 05
Soluciónde aptitud del sistema: 1 µg/ml de ER Com- Cualquierimpureza
puesto Relacionado B de Lamotrigina USPy 0,4 mg/ml
de degradación in-
de ER Lamotrigina USP en Diluyente dividua!no especi- -
Soluciónestándar: 1,0 µg/ml de ER Lamotrigina USP ficada 1O 02
en Diluyente
Soluciónmuestra: Transferir una cantidad equivalente a lmourezastotales - - O 75
100 mg de lamotrigina, a partir de una porción de Ta- • Acido 2,3-diclorobenzoico.
bletas trituradas (no menos de 20) a un matraz volumé- • 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(
4H)-ona.
trico adecuado para obtener una concentración nomi- REQUISITOS ADICIONALES
nal de lamotrigina de aproximadamente 0,4 mg/ml. • ENVASADOy ALMACENAMIENTO:Conservar en envases bien
Disolver en un volumen de Fasemóvilequivalente al cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
70% del volumen del matraz, sometiendo a ultrasonido • ETIQUETADO:Cuando se especifica más de una prueba de
y agitando intermitentemente, durante 30 minutos. Di- Disolución,el etiquetado indica la i.rueba de Disolución
luir con Diluyentea volumen. Pasar a través de un filtro usada solo si no se usa la Prueba .
de membrana con un tamaño de poro de 0,45 µm. • EsTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
Sistemacromatográfico ER Lamotrigina USP
('ler Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.) E~ Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP
Modo: HPLC Acido 2,3-diclorobenzoico.
Detector: UV 210 nm C1H4ChO2 191,01
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar Lamotrlgina, Tabletas de Liberación
Requisitosde aptitud Prolongada
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado B de lamotrigina y lamotrigina, Soluciónde DEFINICIÓN
aptituddel sistema Las Tabletas de Liberación Prolongada de Lamotrigina con-
Factorde asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina, tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
Soluciónestándar cantidad declarada de lamotrigina (C9H1Cl2Ns).
Desviaciónestándarrelativa: No más de 10,0%
.P.aralamotrigina, Soluciónestándar IDENTIFICACIÓN
Analisis • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual gún se obtienen en la Valoración.
en la porción de Tabletas tomada:
VALORACIÓN
Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 • PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético
ru = respuesta del pico de cada impureza individual (25: 75: 0,05)
de la Soluciónmuestra Diluyente: Acetonitrilo, metanol y agua (10:20:70)
rs = respuesta del pico de lamotrigina de la Soluciónestándar: 0,25 mg/ml de ER Lamotrigina USP
Soluciónestándar en Diluyente.Se puede usar ultrasonido para facilitar la
Cs = concentración de ER Lamotrigina USP en la disolución.
Soluciónestándar(mg/ml) Soluciónmadre de la muestra: 1,0-3,0 mg/ml de la-
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la motrigina, que se prepara según se indica a continua-
Soluciónmuestra(mg/ml) ción. Transferir no menos de 5 Tabletas a un matraz
F = factor de respuesta relativa para la impureza volumétrico adecuado que contenga un volumen de
correspondiente (ver la Tabla3) acetonitrilo equivalente al 10% deí volumen del matraz.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. Dejar que las Tabletas se dispersen. Agregar un volu-
men de metano! equivalente al 20% del volumen del
matraz. Someter a ultrasonido durante 1O minutos.
Agregar un volumen de ácido clorhídrico O,1 M equiva-
lente al 30% del volumen del matraz. Someter a ultra-
sonido durante 25 minutos o hasta obtener una disper-
sión fina y uniforme. Dejar que se enfríe a temperatura
ambiente. Diluir con ácido clorhídrico O,1 M a volu-
men. Pasar una porción de la solución a través de un
filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 µm y
usar el filtrado.
USP42 MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2603

Solución muestra: Nominalmente 0,2-0,3 mg/ml de un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluircon Diluyente,
lamotriginaen ácido clorhídricoO,1 M, a partir de un si fuera necesario.
volumen adecuado de Soluciónmadre de la muestra Blanco: Diluyente
Sistema cromato9ráfico Condiciones instrumentales
(yer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: UV
Modo: HPLC Longitud de onda analítica: 260 nm. [NOTA-De-
Detector: UV270 nm pendiendo de la cantidad declarada, se pueden usar
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 µm celdas con longitudes de paso adecuadas.]
Temperaturade la columna: 40° Análisis
Velocidad de flujo: 1 ml/min Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Volumen de inyección: 5 µL Calcularla cantidad disuelta de lamotrigina
Tiempo de corrida: No menos de 8 veces el tiempo (C9H1Cl2Ns), como porcentaje de la cantidad decla-
de retención de lamotrigina rada (Q;), en cada tiempo de muestreo i:
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Resultado= (Au!As)x Csx V x D x (1 /L) x 100
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0 Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% As = absorbancia de la Soluciónestándar
Análisis Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra V = volumen de Medio, 900 mL
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de la- D = factor de dilución, si fuera necesario
motrigina (C9H1CliNs) en la porción de Tabletas L = cantidad declarada (mg/Tableta)
tomada: Tolerancias
Para Tabletas con una cantidad declarada de 25 ó
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 50 mg: Ver la Tabla 1.
Para Tabletas con una cantidad declarada de 100;
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra 200 ó 250 mg: Ver la Tabla2.
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Para Tabletas con una cantidad declarada de
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la 300 mg: Ver la Tabla3.
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lamotriginaen la Tabla 1
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% llempo de Mues-
treo llempo
PRUEBASDE DESEMPEÑO m Ch\ Cantidad Disuelta
1 2 No más de 10%
·Cambioen la redacdón: 2 7 35%-55%
3 15 No menos de 80%
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1 ,
Medio 1: Acido clorhídrico0,01 M; 700 mL Tabla 2
Medio 2: 7,8 g de fosfato tribásico de sodio y 22,5 g Cantidad Disuelta
de dodecil sulfato de sodio en 1 litro de agua. Esta llempo de
solución tiene un pH de aproximadamente 12. Muestreo llempo 100 mg,
Aparato 2: 50 rpm, con dispositivosde sumersión (ver (fl Ch) 200ma 250ma
Disolución(711), Figura2a) No más de No más de
Tiempos 1 2 10% 10%
Para Tabletas con un contenido declarado de 25 ó 2 5 20%-45% 20%-40%
50mg: 2; 7; 15 h No menos de No menos de
Para Tabletas con un contenido declarado de 100; 3 12 80% 80%
200 ó 250 mg: 2; 5; 12 h
Para Tabletas con un contenido declarado de
300 mg: 2; 6; 13 h Tabla 3
Procedimiento: Realizarla prueba con Medio 1 du-
rante 2 horas. Agregar 200 mL de Medio 2, precalen- llempo de Mues-
tado a 37°. Dentro de los 5 minutos de la adición de treo llempo
Medio 2, retirar la muestra para el tiempo de muestreo m Ch) Cantidad Disuelta
de 2 horas. Continuar el análisisretirando muestras en 1 2 No más de 10%
los tiempos de muestreo especificadosen la Tabla 1, 2 6 25%-45%
Tabla2 o Tabla3, dependiendo de la cantidad 3 13 No menos de 80%
declarada.
Diluyente: Medio 1 y Medio 2 (70:20) Lascantidades disueltas de lamotrigina(C9H1ClzNs),
Solución estándar: (L/900) mg/mL de ERLamotrigina como porcentaje de la cantidad áeclarada, en los
USPen Diluyente,donde L es la cantidad declarada, en tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711 ),
mg/Tableta. Tablade Aceptación2.
Solución muestra: Pasar una porción adecuada de la
solución en análisisa través de un filtro adecuado con
2604 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP42

m
1
NOTAS
1.Varillay Canastillacon Tapa
para la tabletacolocadasobre
la diagonalhorizontalde
la Canastilla.

2. El materialde la Tapa
y la Canastillaes acero
..,___ 6,0mm ±2mm
inoxidable.
3. La aperturade la malla
de la canastilla es Nº8.

1111111111111111 l~lMmm±Zmm

1- 35,4~m
±2 mm
-1
Figura 1. Canastillaestacionariapara tabletas. (Tabletasde LiberaciónProlongadade Lamotrigina)

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción2 de la USP. , rico con agua hasta 50 mL) o hidróxido de sodio O,1
Medio de la etapa ácida: Acido clorhídrico 0,01 M;
700ml
Medio madre de la etapa amortiguada: 2,83 g de
fosfato monobásicode sodio, 1,72 g de hidróxiao de
sodio y 22,5 g de dodecil sulfato de sodio en 1 litro de
agua
Medio de la etapa amortiguada: Medio de la etapa
áciday Medio madre de la etapa amortiguada(70:20);
900 mL. Ajustar con solución A (ácido fosfórico en
agua, que se prepara diluyendo 1 ml de ácido fosfó-
N, si fuera necesario,a un pH de 6,8. Registrarel volu-
men requerido de solución A o hidróxido de sodio O,1
N para ajustar el pH a 6,8.
Aparato 2: 50 rpm, con canastillaestacionariapara
tabletas. Ver las Figuras1 y 2.
USP42
3,2cm
1 cm
Figura2. Diagrama de configuraciónde la canastillaestacio-
naria para lioeraciónde fármacos en tabletas. (Tabletasde
LiberaciónProlongada de Lamotrigina)
Tiempos
ParaTabletascon un contenido declarado de 25 ó
50 mg: 2 horas en Mediode la etapa ácida;4; 7; 9 y
15 horas en Mediode la etapa amortiguada
ParaTabletascon un contenido declarado de 100;
200 ó 300 mg: 2 horas en Mediode la etapa ácida;
3; 5; 7 y 12 horas en Mediode la etapa amortiguada
[NOTA-Lostiempos en el Mediode la etapa amorti-
guada incluyen el tiempo en el Mediode la etapa
ácida.]
Procedimiento: Llevara cabo la prueba con Mediode
la etapa ácidadurante 2 horas, luego recoger la mues-
tra de Mediode la etapa áciday reemplazarlacon el
mismo volumen de Mediode la etapa ácida.Agregar
200 ml de Mediomadrede la etapa amortiguadaa la
solución anterior. Si fuera necesario, agregar solución
A o hidróxido de sodio O,1 N a la solución para alcan-
zar un pH de 6,8. Continuar con la prueba retirando
muestras en los tiempos de muestreo especificadosen
la Tabla4 o Tabla5, dependiendo de la cantidad de-
clarada. Reemplazarcada uno de los volúmenes retira-
dos con un volumen igual de Mediode la etapa
amortiguada.
Solución amortiguadora: Disolver2,76 g de fosfato
monobásico de sodio en 1 litro de agua. Agregar 2 ml
de trietilaminay ajustar con soluciónA a un pH de
7,0.
Fase móvil: Metano!y Soluciónamortiguadora (55:45)
Solución madre del estándar: 1,4 mg/ml de ERLa-
motri9ina USPen metano!
Solucion estándar de la etapa ácida: (L/900) mg/ml
de ERLamotriginaUSP,a partir de Soluciónmadredel
estándar,en Mediode la etapa ácida,donde L es la
cantidad declarada, en mg{Tableta.
Solución estándar de la etapa amorti9uada: (L/900)
mg/ml de ERLamotriginaUSP,a partir de Solución
MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2605
madredel estándar,en Mediode la etapa amortiguada,
donde L es la cantidad declarada, en mg/Tableta.
Solución muestra de la etapa ácida: Retiraruna alí-
cuota de 10,0 ml y pasar una porción de la solución
en análisisa través de un filtro adecuado con un ta-
maño de poro de 0,45 µm. Reemplazarla alícuota de
10,0 ml retirada para el análisiscon una alícuota de
10,0 ml de Mediode la etapa ácida.
Solución muestra de la etapa amortiguada: Retirar
una alícuota de 10,0 ml y pasar una porción de la
solución en análisisa través de un filtro adecuado con
un tamaño de poro de 0,45 µm. Reemplazarla alí-
cuota de 10,0 ml retirada para el análisiscon una alí-
cuota de 10,0 ml de Mediode la etapa amortiguada.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografla (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV270 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección
ParaTabletasde 25 mg: 80 µL
ParaTabletasde 50 mg: 40 µL
ParaTabletasde 100 mg: 20 µL
ParaTabletasde 200 ó 300 mg: 1OµL
Tiempo de corrida: No menos de 1,8 veces el
tiempo de retención de lamotrigina
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándarde la etapa áciday Solu-
ciónestándarde la etapa amortiguada
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándarde la etapa ácida,Solu-
ciónmuestrade la etapa ácida,Soluciónestándarde la
etapa amortiguaday Soluciónmuestrade la etapa
amortiguada
Calcularla cantidad disuelta de lamotrigina
(C9H1CliN 5), como porcentaje de la cantidad decla-
rada (QA),en el Mediode la etapa ácida:
Resultado;= (ru/rs)x Csx VAx (1/L) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la
etapa ácida
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la
etapa ácida
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
Soluciónestándarde la etapa ácida(mg/ml)
VA = volumen de Mediode la etapa ácida,700 ml
L = cantidad declarada (mg{Tableta)
Calcularla concentración (C) de lamotrigina
(C9H7CliN5 ) en la muestra retirada del vaso en cada
tiempo de muestreo (1) durante la etapa
amortiguada:
Resultado;= (ru!rs)x Cs
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la
etapa amortiguadaen el tiempo de muestreo
i
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la
etapa amortiguada
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
Soluciónestándarde la etapa amortiguada
(mg/ml)
Calcularla cantidad disuelta de lamotrigina
(C.H,CliN5), como porcentaje de la cantidad
2606 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP42

declarada, en cada tiempo de muestreo (1)durante la 900 ml. Ajustar,si fuera necesario, con ácido clorhí-
etapa amortiguada: drico 2 N SRo hidróxido de sodio 2 N SRa un pH de
6,8.
Resultado,= [C1x Vsx (1/L) x 100] + (QAx Vs!VA) Aparato 2: 50 rpm, con canastillaestacionaria para
tabletas. Ver las Figuras1 y 2 en la Prueba2.
Tiempos
Resultado2= {[(C2x Vs)+ (C1x Vs)]x (1/L) x 100} + Para Tabletascon un contenido declaradode 25;
(QAX Vs!VA) 50; 100 ó 200 mg: 2 horas en Medio de la etapa
ácida; 4; 7 y 14 horas en Medio de la etapa
Resultado3= ({(C1x Vs)+ [(C2+ (¡) x Vs]}x (1/L) x amortiguada
100) + (QAX VsfVA) [NOTA-Lostiempos en el Medio de la etapa amorti-
guada incluyen el tiempo en el Medio de la etapa
ácida.]
Resultad04= ({((4 x Vs)+ [(C1+ C2+ (¡) x Vs]}x (1/L) Procedimiento: Llevara cabo la prueba con Medio de
X 100) + (QAX Vs/VA) la etapa ácida durante 2 horas, luego recoger la mues-
tra de Medio de la etapa áciday reemplazarlacon el
e = concentración de lamotriginaen la Solución mismo volumen de Medio de la etapa ácida. Agregar
muestrade la etapa amortiguadaretirada en 200 mL de Medio madre de la etapa amortiguadaa la
el tiempo de muestreo i (mg/ml) solución anterior. Continuar el análisisretirando mues-
= volumen de Medio de la etapa amortiguada, tras en los tiempos de muestreo especificadosen la
900mL Tabla6. Reemplazarcada uno de los volúmenes retira-
= cantidad declarada (mg/fableta) dos con un volumen igual de Medio de la etapa
= cantidad disuelta de lamotrigina,como amortiguada.
porcentaje de la cantidad declarada, en el Soluciónamortiguadora: Disolver2,72 g de fosfato
Medio de la etapa ácida monobásico de potasio en 1 litro de agua y ajustar
Vs = volumen de la solución muestra retirada en con ácido fosfóricodiluido a un pH de 3,7.
cada tiempo de muestreo (1)durante la Fasemóvil: Metanol, acetonitriloy Soluciónamortigua-
etapa ácida o etapa amortiguada (mL) dora (50:15:35)
VA = volumen de Medio de la etapa ácida, 700 mL Soluciónmadre del estándar: 0,6 mg/mL de ERLa-
Tolerancias motrigina USPen metano!. Someter a ultrasonido
Para Tabletascon un contenido declaradode 25 ó hasta disolver,según sea necesario.
50 mg: Ver la Tabla4. Soluciónestándar de la etapa ácida: 0,036 mg/mL
Para Tabletascon un contenido declaradode 100; de ERLamotriginaUSP,a partir de Soluciónmadre del
200 ó 300 mg: Ver la Tabla5. estándar,en Medio de la etapa ácida
Soluciónestándar de la etapa amorti9uada: (L/900)
Tabla4 mg/mL de ERLamotriginaUSP,a partir de Solución
madre del estándar,en Medio de la etapa amortiguada,
Tiempo de Mues- donde L es la cantidad declarada, en mg/fableta.
treo Tiempo Soluciónmuestra de la etapa ácida: Retiraruna alí-
(I\ (h\ Cantidad Disuelta cuota de 10,0 ml y pasar una porción de la solución
1 2 No más de 10% en análisisa través de un filtro adecuado con un ta-
2 4 5%-25% maño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
3 7 30%-50% 5 mL del filtrado. Reemplazarla alícuota de 10,0 mL
4 9 50%-70%
retirada para el análisiscon una alícuota de 10,0 mL
de Medio de la etapa ácida.
5 15 No menos de 80% Soluciónmuestra de la etapa amortiguada: Retirar
una alícuota de 10,0 ml y pasar una porción de la
solución en análisisa través de un filtro adecuado con
Tabla 5 un tamaño de poro de 0,45 µm. Reemplazarla alí-
Tiempo de Mues- cuota de 10,0 mL retirada para el análisiscon una alí-
treo Tiempo cuota de 10,0 mL de Medio de la etapa amortiguada.
(1) (h) Cantidad Disuelta Sistemacromatográfico
1 2 No más de 10%
(VerCromatografía( 621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
2 3 5%-20% Detector: UV270 nm
3 5 25%-50% Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
4 7 50%-70% Temperatura de la columna: 35º
5 12 No menos de 80% Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Lascantidades disueltas de lamotrigina(C9H1C'2Ns), Tiempo de corrida: No menos de 1,7 veces el
como porcentaje de la cantidad declarada, en los tiempo de retención de lamotrigina
tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711), Aptitud del sistema
Tablade Aceptación2. Muestras: Soluciónestándarde la etapa áciday Solu-
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el ción estándarde la etapa amortiguada
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu- Requisitosde aptitud
ción 3 de la USP. , Factorde asimetría: No más de 2,0
Medio de la etapa ácida: Acido clorhídrico0,01 M; Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
700mL Análisis
Medio madre de la etapa amortiguada: 7,8 g de fos- Muestras: Soluciónestándarde la etapa ácida, Solu-
fato tribásico de sodio y 22,5 g de dodecil sulfato de ción muestrade la etapa ácida, Soluciónestándarde la
sodio en 1 litro de agua etapa amortiguaday Soluciónmuestrade la etapa
Medio de la etapa amortiguada: Medio de la etapa amortiguada
ácida y Medio madre de la etapa amortiguada(70:20);
USP 42 MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2607

Calcularla cantidad disuelta de lamotrigina Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
(C9H7ClzN5), como porcentaje de la cantidad decla- etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
rada (QA),en el Medio de la etapa ácida: ción 4 de la USP. ,
Medio de la etapa ácida: Acido clorhídrico0,01 M;
Resultado;=(ru/rs)x Csx VAx (1/L) x 100 700ml
Medio madre de la etapa amortiguada: 7,8 g de fos-
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la fato tribásico de sodio y 22,5 g de dodecil sulfato de
etapa ácida sodio en 1 litro de agua
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la Medio de la etapa amortiguada: Medio de la etapa
etapa ácida áciday Medio madre de la etapa amortiguada(70:20);
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la 900ml
Soluciónestándarde la etapa ácida (mg/ml) Aparato 2: 50 rpm con dispositivosde sumersión
VA = volumen de Medio de la etapa ácida, 700 ml Tiempos
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Para Tabletas con un contenido declarado de 25;
Calcularla concentración (C) de lamotrigina 50; 100; 200 ó 300 mg: 2 horas en Medio de la
(C9H7ClzNs) en la muestra retirada del vaso en cada etapa ácida; 9 y 17 horas en Medio de la etapa
tiempo de muestreo (1)durante la etapa amortiguada
amortiguada: [NOTA-Lostiempos en el Medio de la etapa amorti-
guada incluyen el tiempo en el Medio de la etapa
Resultado;= (ru/rs) x Cs ácida.]
Procedimiento: Llevara cabo la prueba con Medio de
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la la etapa ácida durante 2 horas, luego recoger la mues-
etapa amortiguadaen el tiempo de muestreo tra de Medio de la etapa áciday reemplazarlacon el
i mismo volumen de Medio de la etapa ácida.Agregar
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la 200 ml de Medio madrede la etapa amortiguadaa la
etapa amortiguada solución anterior. Continuar con la prueba retirando
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la muestras en los tiempos de muestreo especificadosen
Soluciónestándarde la etapa amortiguada la Tablal. Reemplazarcada uno de los volúmenes reti-
(mg/ml) rados con un volumen igual de Medio de la etapa
Calcularla cantidad disuelta de lamotrigina amortiguada.
(C9H7Cl2 N5), como porcentaje de la cantidad Solución amortiguadora: Disolver4, 1 g de fosfato
declarada, en cada tiempo de muestreo (1) durante la monobásico de potasio en 900 ml de agua y ajustar
etapa amortiguada: con ácido fosfóricodiluido a un pH de 2,0, y luego
Resultado1= [C, x Vsx (1/L) x 100] + (QAx VslVA) diluir con agua hasta 1 litro. Agre~ar 1,25 g de 1-he-
xanosulfonato de sodio a la soluciony mezclar.
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Resultado2= {[(C2x Vs)+ (C, x Vs)]x (1/L) x 100} + (25:75)
(QAX VsfVA) Solución madre 1 del estándar de la etapa ácida:
0,07 mg/ml de ERLamotriginaUSP,que se prepara
según se indica a continuación. Transferiruna cantidad
Resultado3= ({(C1x Vs)+ [(C2+ C,) x Vs]}x (1/L) x apropiada de ERLamotriginaUSPa un matraz volumé-
100) + (QAX Vs!VA) trico adecuado y agregar un volumen de metanol
equivalente al 20% del volumen del matraz. Someter a
C; = concentración de lamotriginaen la Solución ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio de la
muestrade la etapa amortiguadaretirada en etapa ácida a volumen. Diluiradicionalmente esta solu-
el tiempo de muestreo i (mg/ml) ción con Medio de la etapa ácida hasta obtener una
Vs = volumen de Medio de la etapa amortiguada, concentración final de 0,07 mg/ml.
900ml Solución madre 2 del estándar de la etapa ácida:
L = cantidad declarada (mg/Tableta) O,14 mg/ml de ERLamotriginaUSP,que se prepara
QA = cantidad disuelta de lamotrigina,como según se indica a continuación. Transferiruna cantidad
porcentaje de la cantidad declarada, en el apropiada de ERLamotriginaUSPa un matraz volumé-
Medio de la etapa ácida trico adecuado y agregar un volumen de metano)
Vs = volumen de la solución muestra retirada en equivalente al 20% del volumen del matraz. Someter a
cada tiempo de muestreo (1) durante la ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio de la
etapa ácida o etapa amortiguada (ml) etapa ácida a volumen. Diluiradicionalmente esta solu-
VA = volumen de Medio de la etapa ácida, 700 ml ción con Medio de la etapa ácida hasta obtener una
Tolerancias concentración final de O,14 mg/ml.
Para Tabletas con un contenido declarado de 25; Solución estándar de la etapa ácida: O,1 x (L/700)
SO; 100 ó 200 mg: Ver la Tabla6. mg/ml de ERLamotriginaUSP,a partir de Solución
madre 1 del estándarde la etapa ácida para Tabletas
Tabla 6 con un contenido declarado de 25; 50; 100 y 200 mg,
o a partir de Soluciónmadre2 del estándarde la etapa
Tiempo de Mues- ácida para Tabletascon un contenido declarado de
treo Tiempo Cantidad Dlsuelta 300 mg, en Medio de la etap_aácida, donde L es la
tn (h) (%\
cantidad declarada, en mg(fableta. Pasar una porción
1 2 No más de 10 de la solución a través de un filtro adecuado con un
2 4 No más de 25 tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
3 7 36-61 2-3 ml del filtrado.
4 14 No menos de 85 Solución madre 1 del estándar de la etapa amorti-
guada: 0,55 mg/ml de ERLamotri9inaUSP,que se
Lascantidades disueltas de lamotrigina(C9H7ClzNs), prepara según se indica a continuación. Transferiruna
como porcentaje de la cantidad cfeclarada,en los cantidad apropiada de ERLamotriginaUSPa un ma-
tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711), traz volumétrico adecuado y agregar un volumen de
Tablade Aceptación2. metanol equivalente al 10% del volumen del matraz.
2608 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP42

Someter a ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio Calcular la concentración (C;) de lamotrigina
de la etapa amortiguadaa volumen. . {C9H7CbNs) en la muestra retirada del vaso en cada
Solución madre 2 del estándar de la etapa amorti- tiempo de muestreo (1)durante la etapa
guada: 1,1 mg/ml de ERLamotriginaUSP,que se amortiguada:
prepara según se indica a contin~a~ión.Transferiruna
cantidad apropiada de ERLamotngma USPa un ma- Resultado;= (ru/rs)x Cs
traz volumétrico adecuado y agregar un volumen de
metano! equivalente al 20% d~I volume~ ~el matraz.. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la
Someter a ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio etapa amortiguadaen el tiempo de muestreo
de la etapa amortiguadaa volumen. i
Solución estándar de la etapa amorti9uada: {L/900) rs = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la
mg/ml de ERLamotriginaUSP,a partir de Solución etapa amortiguada
madre 1 del estándarde la etapa amortiguadapara Ta- Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
bletas con un contenido declarado de 25; 50; 100 y Soluciónestándarde la etapa amortiguada
200 mg, o a partir de Soluciónmadre2 del estándqrde (mg/ml)
la etapa amortiguadapara Tabletas con un contenido Calcular la cantidad disuelta de lamotrigina
declarado de 300 mg, en Mediode la etapa amorti- (C9H1Cl2Ns), como porcentaje de la cantidad
guada, donde Les la cantidad declarada, en mg/Ta- declarada, en cada tiempo de muestreo (1)durante la
bleta. Pasar una porción de la solución a través de un etapa amortiguada:
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm,
desechando los primeros 2-3 ml del filtrado. Resultado1= [ e, x VBx (1/ L) x 100] + ( QAx VslVA)
Soluciónmuestrade la etapa ácida: Retiraruna alí-
cuota de 10,0 ml y pasar una porción de la solución
en análisisa través de un filtro adecuado con un ta- Resultado2= {[(C2x VB)+ (C, x Vs)]x (1JL) x 100} +
maño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros (QAx Vs/VA)
2-3 ml del filtrado. Reemplazarla alícuota de 10,0 ml C; = concentración de lamotrigina en la Solución
retirada para el análisi~~on una alícuota d~,10,0 ml muestrade la etapa amortiguadaretirada en
de Mediode la etapa ac,da.Pasar una porc1onde la el tiempo de muestreo i (mg/ml)
solución a través de un filtro adecuado con un tamaño V8 = volumen de Mediode la etapa amortiguada,
de poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2-3 ml 900ml
del filtrado. L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Soluciónmuestrade la etapa amortiguada: Retirar QA = cantidad disuelta de lamotrigina, como
una alícuota de 10,0 ml y pasar una porción de la porcentaje de la cantidad declarada, en el
solución en análisisa través de un filtro adecuado con Mediode la etapa ácida
un tamaño de poro de 0,45 µm. Reemplazarla alí- Vs = volumen de la solución muestra retirada en
cuota de 10,0 ml retirada para el análisiscon una alí- cada tiempo de muestreo (1)durante la
cuota de 10,0 ml de Mediode la etapa amortiguada. etapa ácida o etapa amortiguada (ml)
Pasar una porción de la solución a través de un filtro VA = volumen de Mediode la etapa ácida,700 ml
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm, dese- Tolerancias
chando los primeros 2-3 ml del filtrado. ParaTabletascon un contenido declaradode 25;
Sistema cromatográfico 50; 100; 200 ó 300 mg: Ver la Tabla7.
0Jer Cromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV270 nm Tabla 7
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Tiempo de
Temperaturade la columna: 60º Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta
Velocidadde flujo: 1 ml/min (1) Ch) _{%)
Volumende inyección: 1OµL 1 2 No más de 10
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de lamotrigina 2 9 35-55
Aptituddel sistema 3 17 No menos de 80
Muestras: Soluciónestándarde la etapa áciday Solu-
ciónestándarde la etapa amortiguada Las cantidades disueltas de lamotrigina (C9H1Cl2Ns),
Requisitosde aptitud como porcentaje de la can!idad cfecl~rada,.,enlos
Factorde asimetría: No más de 2,0 tiempos especificados,se a¡ustan a D1s0/uc,on (711),
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Tablade Aceptación2. . •
Análisis •Prueba 5: Si el producto cumple .con esta prueb_a,el
Muestras: Soluciónestándarde la etapa ácida,Solu- etiquetado indica que cumple con la Pruebade D1s0.lu-
ciónmuestrade la etapa ácida,Soluciónestándarde la ción5 de la USP.. ,
etapa amortiguaday Soluciónmuestrade la etapa Medio de la etapa ácida: Acido clorhídrico0,01 M;
amortiguada 710ml
Calcular la cantidad disuelta de lamotrigina Medio madre de la etapa amortiguada: 3,36 g de.
{C9H7CbNs), como porcentaje de la cantidad decla- fosfato tribásico de sodio anhidro y 22,5 g de dodec1I
rada (QA),en el Mediode la etapa ácida: sulfato de sodio.en 1 litro de agua
Medio de la ~tapa amortiguada: Med_io de.la etapa
Resultado;= (ru/rs)x Csx VAx (1/ L) x 100 áciday Mediomadrede la etapa amortiguada(70:20);
900 ml. Ajustar,si fuera necesario, con ácido dórhí-
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestrade la drico o hidróxido de sodio 5 N SR a l.m pH de 6,8.
etapa ácida Aparato2: · 50 rpm con dispositivosde su.mersión.
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándarde la Tfempos . .. .
etapa ácida ParaTabletascon un contenido declaradode 25;
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la SO;100 ó 200 mg: 2 horas en Mediode la etapa
Soluciónestándarde la etapa ácida(mg/ml) :.ácida;
_4;7 y 17 horas en. Medio.de la etapa
VA = volumen de Mediode la etapa ácida,700 ml amort1guaáa
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
USP42 Monografías Oficiales/ Lamotrigina 2609

{NOTA-Los tiempos en el Medio_dela etapaamorti• cleclarada,en cada tiempo de muestreo (1)durante la

guada incluyenel tiempo en el Mediode la etapa etapa amortiguada:
ácida.]
Procedimiento: Llevara cabo la prueba con Mediode Resultado1= fC1x Vsx (1/L) x 100] + (QAx VslVA)
•laetapaácidadurante 2 ho_ras,luego recoger la ml!l;S·
tra de Mediode la etapaácida.Agregara esta soluc1on
200 ml de Mediomadrede la etapaamortiguada.Con- Resultado2 = {[C2x (Vs- Vs)+ (C1x Vs)]x (1/L) X 100}
tinuar el análisisretirando muestrasen los tiempos de + (~x VslVA)
muestreo especificadosen la TablaB.
Solución amortiguadora: Disolver3,45 g de fosfato Resultado3 = ({[C3x (Vs~ 2Vs)]+ [(C2+ C1)x Vs]}x (l /
monobásicode sodio en 1 litro de agua y ajustar con L) x 100)+ (QAX Vs/Vi)
ácido fosf6ricoa un pH de 3,3. Agregara esta soluci6n
5 77 g de dodecil sulfato_desodio y mezclarbien, 1

C; = concentraciónde lamotriginaen la Solución

Fa;e móvi.1:Acetonitriloy Soluciónamortiguadora muestra.dela etapaamortiguadaretirada en
(45:55) el tiempo de muestreo i (mg/ml)
Soluciónestándar: 0,22 mg/ml de ERLamotrigina Vs = volumen de Mediode la etapaamortiguada,.
USPen Fasemóvil.Someter a ultrasonidohasta disol- 900ml
ver, según sea necesario. ,l = cantidad declarada(mg/Tableta)
Soluciónmuestrade la etapa ácida: Retiraruna alí- ,~ = cantidad disuelta.de lamotrigina,como
cuota de 10,0 mLy pasar una porción de la _sol~ción porcentaje de la cantidad declarada,en el
en análisisa través de un filtroadecuado de fluJocom- Medio de la etapaácida
pleto con un tamaño de poro de 10 µm. Vs = volumen de la soluciónmuestra retirada en
Soluciónmuestrade la etapa amortiguada: Retirar cáda tiempo.de mllestreo(1),1OmLpara
una alícuotade.2,5 mLy pasar una porción de la so!u- etapa ácida o 2,5 ml para etapa
ción en análisisa través de un filtro adecuado de fluJo amortiguada
completo con un tamaño de poro de 1O µm. V~ = volumen de Mediode la etapaácida,71OmL
Sistemacromatográfico Tolerancias
Cromatografía
·_.<:ver (621), Aptituddel Sistema.) ParaTabletascon un contenido dedarado de 25;
Modo: HPLC SO; 100 ó 200 mg: Verla TablaB.
Detector: UV266 nm
Columna: 4,6 mm x 5 cm; rellenoL1 de 3,5 µm
Temperaturade la columna: 30° Tabla 8
Velocidadde flujo: 1 mL/min cantidad Disuelta
Volumende inyección: 1OµL Tiempo ele 25; 50y
Tiempode corrida: No menos de 1,6 veces el Muestreo Tiempo 200mg/Ta- 100mg/Ta-
tiempo de retenciónde lamotrigina m Ch) bleta CC!bl bleta l%\
Aptituddel sistema 1 2 No más de 10 No más de 10
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud 2 4 10-30 10-30
Factorde asimetría: No más de 1,5 J 7 35-60. 40-65
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0% No menos de No menos de
Análisis 4 17 80 80.
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestrade la
etapaáciday Soluciónmuestrade la etapa Lascantidades disueltasde lamotrigina(C9H1C'2Ns),
amortiguada como porcentajede la cantidad declarada,en los
Calcularla cantidad disueltade lamotrigina tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711},
(C9H7Cl2N5), como porcentajede la cantidad decla- Tabla_deAceptación2.• (BR01-may:201s),
rada(~), en el Mediode la etapaácida: • UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
Resultado;=(ru!rs)x Csx VAx (l/L) x 100
IMPUREZAS
fu = respuestadel pico de la Soluciónmuestrade la
etapaácida ·Cambio en la redacdón:
fs = respuestadel pico de la Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERLamotriginaUSPen la • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Soluciónestándar(mg/mL) Fasemóvil, Soluciónmuestray Sistemacromatográ-
VA = volumen de Mediode1aetapa ácida,71OmL fico: Procedersegún se indica en la Valoración.
L = cantidad declarada(mg/Tableta) Diluyente1: Acetonitrilo,metano!y ácido clorhídrico
Calcularla concentración(C;) de lamotrigina O,1 M (10:20:70)
(C9H7Cl2Ns) en la muestra retiradadel vaso en cada Diluyente2: Acetonitrilo,metano!y agua (10:20:70)
tiempo de muestreo (O durante la etapa Soluciónmadrede aptitud del sistema: 0,025 mg/ml
amortiguada: de ERCompuesto RelacionadoC de LamotriginaUSP
Resultado;=(ru/fs) x Cs en Diluyente1
Soluciónde aptitud del sistema: 1,25 µg/mL de ER
fu = respuestadel pico de la Soluciónmuestrade la Compuesto RelacionadoC de LamotriginaUSPy
etapa amortiguadaen el tiempo de muestreo 0,25 mg/mL de ERLamotriginaUSPen Diluyente2, que
¡ se prepara según se indica a continuación.Transferir
rs = respuesta del pico de la Solución.estándar una cantidad adecuada de ERLamotriginaUSPa un
Cs = concentraciónde ERLamotriginaUSPen la matraz volumétricoadecuado. Transferirun volumen
Soluciónestándar(mg/ml) adecuado de Soluciónmadrede aptitud del sistemaal
Calcularla cantidad disueltaele lamotrigina matraz. Disolvery diluircon Diluyente2 a volumen.
(C9H1Cl2Ns),como porcentaje de la cantidad
261 O Lamotrigina / MonografíasOficiales USP 42

Aptitud del sistema sequedad. Agregar 250 mg de bromuro de potasio al

Muestra: Soluciónde aptitud del sistema residuo seco y preparar el pellet.
Requisitosde aptitud Criteriosde aceptación: Se encuentran bandas de ab-
Resolución: No menos de 1O entre los picos de la- sorción a 1491 cm-1,1557 cm·1, 1621 cm·1, 3213 cm·1,
motri~ina y compuesto relacionado C de lamotrigina 3320 cm·1 y 3451 cm·1 en la Muestray en un Estándar
Relacionseñal-ruido: No menos de 100 para com- preparado de manera similar.
.r.uesto relacionado C de lamotrigina • B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
Analisis ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Muestra: Soluciónmuestra gún se obtienen en la Valoración.
Calcularel porcentaje de cada producto de degradación
en la porción de Tabletas tomada: VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Resultado= (ru/rr) x 100 Soluciónamortiguadora: 0,77 g/L de acetato de amo-
nio, ajustado con ácido acético glaciala un pH de 4,5
ru = respuesta de cada impureza de la Solución Fasemóvil: Acetonitrilo,metano! y Soluciónamortigua-
muestra dora (30:10:60)
rr = suma de las respuestas de todos los picos de Diluyente: Acetonitrilo,metanol y Soluciónamortigua-
impurezasy la respuesta del pico de dora (30:30:40)
lamotrigina de la Soluciónmuestra Soluciónestándar: 0,05 mg/mL de ERLamotriginaUSP
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla •9·•{BR01:.may.201s) en Diluyente
No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%. Soluciónmuestra: Transferirno menos de 6 Tabletas
para Suspensión Oral a un matraz volumétrico ade-
Tabla '•g• {BR0l-may-2018)
cuado para obtener una concentración nominal de
aproximadamente 0,05 mg/mL de lamotrigina. Someter
Criterios de a ultrasonido en un volumen de Diluyenteequivalente al
Tiempo de Aceptación, 70% del volumen del matraz durante 30 minutos, agi-
Retención No más de tando intermitentemente. Diluircon Diluyentea volu-
Nombre Relativo (%) men final y pasar una porción a través de un filtro de
Lamotriaina 1O - membrana adecuado.
Compuesto relacionado Sistemacromatográfico
C de lamotriaina 17 03 (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Dímero de lamotriaina• 60 02 Modo: HPLC
Cualquier producto de Detector: 21O nm
degradación individual no es- - Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
oecificado 02 Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
lmoureias totales
Volumen de inyección: 1O µL
- 05 Aptitud del sistema
• Estees el o-dímerode lamotrigi¡a [N5,N"-metilenbis(6-(2,3-diclorofenil)- Muestra: Soluciónestándar
1,2,4-triazina-3,5-diamina)]
o e[· J>:dímerode lamotriginae w ~-20,s¡
[N',N''-metilenbis(6-(2,3-diclorofenil)-l
,2,4-tñazina-3,5-diaminaJJ. Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0, lamotrigina
REQUISITOSADICIONALES Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0%
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Análisis
cerrados. Almacenara temperatura ambiente controlada. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de Calcularel porcentaje de lamotrigina (C9H1C'2Ns), ba-
Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución sándose en la cantidad declarada, en la porción de
usada, solo si no se usa la Prueba1. Tabletas para Suspensión Oral tomada:
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERLamotriginaUSP Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ERCompuesto RelacionadoC de LamotriginaUSP
3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-5(
4H)-ona. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
C9H6CbN4O 257,08 rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Lamotrigina, Tabletas para Suspensión Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
Oral PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
DEFINICIÓN Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 mL, desgasificado
LasTabletas para Suspensión Oral de Lamotriginacontienen Aparato 2: 50 rpm
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad Tiempo: 15 min
declarada de lamotrigina (C9H1CbNs). [NOTA-LaSoluciónmuestrase puede analizar usando el
Procedimientocromatográfico1 o el Procedimientocroma-
IDENTIFICACIÓN tográfico2.]
• A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197K) Soluciónmadre del estándar: 0,5 mg/mL de ERLamo-
Muestra: Transferiruna cantidad de polvo triturado de trigina USPen metano!
las Tabletas para Suspensión Oral, equivalente a 30 mg Soluciónestándar: (L/1000) mg/mL de ERLamotrigina
de lamotrigina, a un matraz Erlenmeyery agregar USPen Medio, a partir de Soluciónmadre del estándar,
1O mL de cloroformo. Someter a ultrasonido durante donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg.
aproximadamente 15 minutos. Agitar el matraz durante Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
2 minutos más. Pasar la muestra a través de un papel análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
de filtro Whatman No. 1. Evaporarla solución hasta de poro de 0,45 µm.
Determinar la cantidad disuelta de lamotrigina usando
uno de los siguientes procedimientos cromatográficos.
USP 42
Procedimiento cromatográfico 1
Solución amor_t~guadora:Agregar 2 mL de trietilamina
a 1 L de soluc1onde 0,77 g/L de acetato de amonio en
agua Y,aj_ustarcon ~c\do acético glacial a ~n pH de 7,5.
Fase movil: Acetonitnlo,metano! y Solucionamortigua-
dora (20: 15:65)
Sistema cromato9ráfico
0,ler Cromatograf1a
(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 31O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2 O
Desviación estándar relativa: No ~ás de 2 0%
Procedimiento cromatográfico 2 ' F
Fas1:m_óvily Sistema cromatográfico: Proceder según
se_indica en la prueba de ImpurezasOrgánicas,Procedi-
miento 2.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2 O
Desviación estándar relativa: No ~ás de 2 0%
~~~ I
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular1~cantidad disuelta de lamotriginacomo
porcenta1e:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 mL
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de lamotrigina.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
[NOTA-Serecomienda realizarel Procedimiento1 cuando el
coll"!p~estorelac_ionadoB de lamotriginaes una impureza
organica potencial. Se recomienda realizarel Procedi-
fr!iento 2 cu~ndo el comp~esto relacionadoC de lamotri-
gina es una impureza organica potencial.]
• PROCEDIMIENTO1
Solución ª!"orti_gu~dora,Fase móv!Iy Diluyente: Pre-
parar segun se indica en la Valoracion.
Solución estándar: 0,8 µg/mL de ERLamotriginaUSP
en Diluyente
Solución muestra: A partir de no menos de 20 Table-
tas para SuspensiónOral reducidas a polvo fino trans-
ferir una cantidad de polvo a un matraz adecu¡do para
obten~r _unacon~entración nominal de 0,25 mg/mL de
lamotngina en Diluyente.Someter a ultrasonido du-
rant~,15 minutos para disolverel contenido. Filtraruna
porc1ony desechar el primer mL del filtrado.
Sistema cromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativosse encuen-
tran en la Tabla 1.J
MonografíasOficiales/ Lamotrigina 2611
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2 O
Desviación estándar relativa: No ~ás de 10%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletaspara SuspensiónOral tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
ru = respuesta del pico de la impureza de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lamotriginade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLamotriginaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lamotriginaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
= factor de respuesta relativa para cada
impureza provista en la Tabla 1
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
llempo Criterios de
de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
Nombre Relatlvo Relatlva (%)
Lamotrinina 1O
Compuesto relacio-
nado B de lamotri-
aína• 1 59 O 69 O1
Cualquier otro pro-
dueto de degrada- -
ción individual 1O 02
lmourezas totales 04
'Ac1do 2,3-diclorobenzoico.
• PROCEDIMIENTO2
Fa~e_mó~il: Acetonitrilo,agua, ácido acético glacialy
tnet1lamina(47:148:4:1). [NOTA-LaFasemóvil perma-
nece estable durante 48 horas a temperatura
ambiente.]
DiluY!!1te: ~etanol y agua (40:60)
Soluc1onestandar: 0,2 mg/mL de ERLamotriginaUSP
y 0,00~ 1!1g/mLde ERCompuesto RelacionadoC de
Lamotngina USP,preparada según se indica a conti-
nuación. Transferircantidades adecuadas de ERLamo-
trigi~a_USPy de ERCompuesto RelacionadoC de La-
motngina USPa un matraz volumétrico adecuado.
Agregar un volumen de metano! equivalente al 40%
d~I volume~ del matraz y ;ometer a ultrasonido hasta
disolver.De1arque se enfne a temperatura ambiente y
diluir con agua a volumen.
So!u~ión muestra: Nominalmente 0,2 mg/mL de lamo-
tngina. Usar 1O Tabletas para SuspensiónOral para una
cantidad decl_~radade 25 mg o menosJ 5 Tabletas
para Suspens1onOral para una cantida declarada de
5_~mg o más¡ prep~rada según se indica a continua-
c1on.Tr~~sfenrel numero apropiado,de Tabletas para
Suspens1onOral a un matraz volumetrico adecuado.
Agregar un volumen de agua equivalente al 40% del
volumen del matraz. Agitar por rotación suave hasta
que las Tablet~sse hayan desintegrado. Dejar que cese
la efervescenciay luego agregar un volumen adicional
de metanol equivalente al 40% del volumen del ma-
tr~z. Someter a ultrasonido durante 1O minutos y en-
friar a temperatura ambiente. Diluircon a,9ua a volu-
men. [NOTA-ParaTabletas para Suspension Oral con
una c~ntidad declarada de 50 mg o mayor, se puede
seleccionaruna concentración intermedia adecuada. La
diluciónfinal para llegar a la concentración nominal se
realizausando Diluyente.]
2612 Lamotrigina / MonografíasOficiales USP 42

Sistemacromatográfico cumple el artículo. La etiqueta indica que las Tabletas

(Ver Cromatografía{621), Aptitud del Sistema.) para SuspensiónOral pueden tragarsecompletas, masti-
Modo: HPLC carJe,dispersarseen agua o diluirse en jugo de fruta.
Detector: UV 270 nm • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm ERLamotrigina USP
Velocidadde flujo: 1 ml/min 3,5-Diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
Volumen de inyección: 1OµL C9H1CbNs 256,09
Aptitud del sistema ERCompuesto RelacionadoC de Lamotrigina USP
Muestra: Soluciónestándar 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-l ,2,4-triazin-5(4H)-ona.
[NOTA-Los tiempos de retención relativosse encuen- C9H6CbN4O 257,08
tran en la Tabla2.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre lamotrigina y
compuesto relacionadoC de lamotrigina
Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotri- Lanolina
gina y compuesto relacionadoC de lamotrigina
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% DEFINICIÓN
para compuesto relacionadoC de lamotrigina y no La Lanolinaes la sustanciacérea purificada que se obtiene
más de 1,5% para lamotrigina de la lana de oveja, Ovisaries L. (Fam. Bovidae),que ha
Análisis
sido limpiada, decoloraday desodorizada.Contiene no
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
más de 0,25% de ª!;lua. Puedecontener no más de
Calcularel porcentajede compuesto relacionadoC 0,02% de un antioxidante adecuado.
de lamotrigina en la porción de Tabletaspara Sus-
pensión Oral tomada: IMPUREZAS
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
• RESIDUO
DEINCINERACIÓN(281 ): No más de o,1%
• CLORUROS Cloruros(221)
y SULFATOS,
Soluciónmuestra: Calentar a ebullición 20 mL de al-
ru = respuestadel pico de compuesto relacionado
cohol con 1,0 g de Lanolina en un condensadorde re-
C de lamotrigina de la Soluciónmuestra flujo. Enfriar,agregar 1 mL de ácido nítrico 2 N y filtrar.
r5 = respuestadel pico de compuesto relacionado
Agregar al filtrado 5 gotas de una solución de 20 mg/
C de lamotrigina de la Soluciónestándar mL efenitrato de plata en alcohol.
C5 = concentración de ERCompuesto Relacionado
Blanco: Calentar a ebullición 20 mL de alcohol en un
C de Lamotrigina USPen la Solución condensadorde reflujo. Enfriar,agregar 1 mL de ácido
estándar(mg/mL) nítrico 2 N y filtrar. Agregar al filtrado 5 gotas de una
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la
solución de 20 mg/mL de nitrato de plata en alcohol.
Soluciónmuestra(mg/mL) Agre<¡Jar0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N.
Calcularel porcentaje de cualquier otro producto de Criteriosde aceptación: 0,035%; niguna turbidez pro-
degradacionindividual no especificadoen la porción ducida por la Soluciónmuestraexcede la producida por
de Tabletaspara SuspensiónOral tomada: el Blanco.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 • SUSTANCIAS
Ex.TRAÑAS
Usar reactivosy disolventesde grado exento de plaguici-
ru = respuestadel pico de cualquier otra impureza das en toda esta prueba. [NOTA-Los plaguicidasde re-
de la Soluciónmuestra ferencia para usar en la Soluciónestándarrueden obte-
r5 = respuestadel pico de lamotrigina de la nersede cualquier proveedor comercial.1
Soluciónestándar Solucionesmadre del estándar: Prepararsoluciones
Cs = concentración de ERLamotrigina USPen la madre para cada plaguicida de referenciaque conten-
Soluciónestándar(mg/mL) gan 100 mg/L en hexano.
Cu = concentración nominal de lamotrigina en la [NOTA-Lassolucionesmadre concentradaspueden al-
Soluciónmuestra(mg/mL) macenarseen un refrigerador oscuro en recipientes
Criteriosde aceptación: Ver TaTabla2. con tapón de vidrio a una temperatura de 2º-5º du-
rante un máximo de 1 año. La mayoríade los plaguici-
das pueden disolversedirectamente en hexano; sin
Tabla2 embargo, los isómerosde hexaclorociclohexa~oy el .
Tiempo de Criterios de grupo de plaguicidasdel DDT pueden requerir una di-
Retención Aceptación, solución inicial en el volumen mínimo de acetona se-
Nombre Relatlvo No más de(%) guida de una dilución con hexano a la concentración
Lamotrinina 1O - especificada.]
Compuesto relacionado C de
Soluciónestándar: Diluir volúmenesde las Soluciones
lamotrinina•
madre del estándarcuantitativamentecon hexano y
13 03 combinar para obtener una Soluciónestándarcom-
Cualquier otro producto de
puestacon las concentracionesindicadasen la Tabla 1.
degradación individual no - Almacenarla Soluciónestándarcompuestaen un reci-
esoecificado 02 piente de vidrio con tapón de vidrio en la oscuridad a
lmourezas totales - 05 una temperatura de 2º-5° y remplazarlacada 2 meses.
• 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-
1,2,4-triazin-5(411)-ona. [NOTA-Si fuera necesario,pueden prepararsedos o
más Solucionesestándarcompuestasdistintas que con-
REQUISITOS ADICIONALES
tengan cada una de ellas preferentementeno más de
• ENVASADO Conservaren envasesim-
y ALMACENAMIENTO:
8 plaguicidasde referencia.Los plaguicidasde referen-
permeablesy resistentesa la luz. Almacenara tempera- cia para las Solucionesestándar~ompuestasdebe~-selec-
tura ambiente controlada. cionarseconsiderandoque los tiempos de retenc1onre-
• ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento de ImpurezasOr- lativos (ver la Tabla 1) difieran suficientementede forma
gánicasdiferente del Procedimiento1, el etiquetado indica que los picos en los cromatogramasno se sobrepongan
el procedimiento de ImpurezasOrgánicascon el que
1 Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Service,
660 Tower Lane,
P.O. Box 3108, Westchester,PA19381-3108, o en Greyhound,8~ Grange
RoadWest, Birkenhead,Merseyside,L434XF,Inglaterra,ReinoUnido.
s, 'º"'''""""~Ji/')J':
USP 42 Monografías Oficiales/ Lanolina 2613

y además, deben seleccionarsey combinarse de con fluyente. Recoger 100 ml del efluente de la co-
acuerdo al sistema cromatográficoy el detector lumna en vasos de precipitadostarados en incremen-
usados.] tos de 1Oml. Evaporarel disolvente,enfriar, pesar los
Sistemade limpieza por cromatografíade permea- vasos de precipitadosy sus contenidos y calcular la
ción en gel cantidad de lanolinaeluida en cada incremento de
Fasemóvil: Cloruro de metileno y hexano (1:1) 1Oml. La columna es adecuada si no menos de 96%
Columna: 25 mm x 50 cm; rellena con una suspensión de la lanolinaeluye en los primeros 60 ml.
espesa de 35 g de perlas de copolímero de estireno- Eluciónde los plaguicidasde la lanolina: Disolver
divinilbencenocomprimidashasta una longitud de le- cantidades adecuadas de diazinón, diclofentión,bro-
cho de aproximadamente 20 cm mofos-etílico,lindano y dieldrin en hexano para obte-
Presiónoperativa: 8-11 psi ner una Soluciónestándarcon concentracionesde
Velocidadde flujo: 5 ml/min 0,4; 0,4; 1,0; O,1 y 0,6 µg/ml, respectivamente.
Preparar el cromatógrafo ajustándolo para desechar la Transferir5,0 ml de esta solucióna un matraz volu-
fracción que eluye de O a 12 minutos. Reco~erla métrico de 1Oml con 1 g de ERLanolinaUSP.Diluir
fracción que eluye de 12 a 32 minutos y enjuagar con cloruro de metileno a volumen. Transferir5 ml
durante 2 minutos, desechando la fracción del de esta solución a la columna cromatográficade per-
enjuague. meación en gel y eluir con 160 ml de fluyente. Dese-
Aptitud del sistema char la primera fracción de 60 ml y recoger la si-
Eluciónde lanolina: Fundiruna cantidad adecuada guiente fracción de 100 ml (de 60 a 160 ml).
de Lanolinay pasarla a través de un papel de filtro Transferiresta fracción recogida a un concentrador
plegado a un recipiente.Transferir6,0 g a un matraz equipado con un matraz de recoleccióngraduado,
volumétricode 50 ml. Diluircon fluyente a volumen agregar 50 ml de hexano y concentrar mediante eva-
y filtrar.Transferir5,0 ml de esta solución a la co- poración hasta 5 ml. Inyectaresta fracción en los cro-
lumna cromatográficade permeación en gel y eluir matógrafos descritos en SistemacromatográfícoI y Sís-
Tabla 1
Soluclón Estándar Tiempos de Retención Relatlvos
(Concentración en 11n/ml) (Resnecto a 1 O para Clornlrlfos\
Detector de Detector
Captura de Fotométrico
Plaaulclda de Referencia• Electrones de Llama Sistema 1 Sistema 11
Tetracloronitrobenceno <TCBN) 005 - 029 O 24
alfa-Hexaclorociclohexano f alfa HCH) 005 - 040 O 35
beta-Hexaclorociclohexano (beta HCH) O 30 - 043 056
Hexaclorobenceno (HCB) 005 - 045 O 33
aamma-Hexaclorociclohexano <lindano) 005 - 048 041
Prooetamfos - O 30 048 042
Diazinón - O 20 052 040
Diclofentión 010 O 20 O 67 056
Ronel O 30 040 O 81 O 66
Heotacloro 010 - O 83 O 60
Malatión - O 40 O 91 1 05
Cloroirifos O 30 O 30 1 00 1 00
Aldrina O 20 - 1 05 O 76
Pirimifos-etílico - O 40 114 114
Clorfenvinfos Z 040 040 117 140
Heotacloro eoóxido O 20 - 129 117
Clorfenvinfos E 040 O 50 1 30 1 51
Bromofos-etílico 040 O 50 1 51 1 45
1 1'-Dicloro-2-{2-clorofenil)-2-(4-clorofenilleteno (o.o'-DDE) O 30 - 1 55 1 51
1 1'-Dicloro-2-(4-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno fo.o'-DDE) O 30 - 1 88 1 86
Stirofos O 60 O 80 1 58 1 97
alfa-Endosulfan 040 - 1 63 1 47
1 1'-Dicloro-2-{2-clorofenil)-2-(4-clorofenilletano (o.d-TDE) 040 - 190 219
Dieldrina O 30 - 1 91 184
Endrina 040 - 213 229
beta-Endosulfan 040 - 219 2 77
1 1-Dicloro-2 2-bis(4-clorofenil)etano fn n'-TDE) 040 - 241 2 87
1 1 1-Tricloro-2-(2-clorofenil\-2-( 4-clorofenilletano( o.o'-DDTI 040 - 2 55 2 70
Etión 1 00 O 40 2 56 3 36
Carbofenotión O 80 1 00 2 94 3 70
1 1 1-Tricloro-2 2-bisl4-clorofenil)etano fn n'-DDTI O 50 313 3 50
Metoxiclor O 60 - 4 70 7 20
Sulfona de carbofenotión 5 00 - 510 9 20
Sulfóxido de carbofenotión 5 00 - 5 40 10 00
• Pueden obtene~e productos adecuadosen Chem Service,660 Tower Lane, P.O. Box 3108, Westchester,PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road
West, Birkenhead,Me~eyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
2614 Lanolina/ MonografíasOficiales
tema_cromatográfico11.R~gistrar los cromatogramas y
medir_l~s alturas de lo~picos ,obtenidos para los cinco
plagu1c1dasen la Soluc1onestandar.Calcular las canti-
dades recuperadas de cada uno de los cinco plaguici-
das usados en la solución de ERLanolina USP
adicionada.
Preparar una solución de prueba mezclando hexano
con la Soluciónestándar(1:1). Inyectarla en los cro-
matógrafos descritos en SistemacromatográficoI y
Sistemacro,:natográfico11.Regist~arlos cromatogra-
mas Y.'!ledir las alturas de los picos de los cinco
plagu1c1dasen el cromatograma de la Soluciónmues-
tra. Comp~~ar las,alturas de los picos en la fracción
de la Soluc,onestandarcon las alturas de los picos
de los correspondientes plaguicidas de la Solución
muestra:Se recupera no menos de 85% de las canti-
dades agregadas de cada uno de los cinco
plaguicidas.
Soluciónmuestra: Transferir 6 g de Lanolina previa-
mente fundidos a forma líquida calentando ~n un baño
de agua caliente si fuera necesario, a un matraz volu-
métrico de 50 ml. Disolver en 25 mL de Eluyente,diluir
con Eluye'!~ea volumen y filtrar. Transferir 5,0 mL de
esta soluc1on a la columna y eluir con 160 mL de Elu-
yente. (?~sechar la primera fracción de 60 mL y recoger
la fracc1on remanente en un evaporador adecuado.
Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor
hasta 3 mL, agr~gar 50 mL _de hexano y evaporar de
nuevo para eliminar cualquier traza de cloruro de meti-
leno, aiustando el volumen con hexano hasta 3 O mL
Sistemacromato9ráfico1 ' •
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Captura de electrones
Columnas: Columna analítica de capilar de sílice fun-
dida, de 0,5~ mm x 30 m; con una capa de fase G1
d~ 1,5 µm, ligada y una guarda columna de sílice fun-
dida, de 0,53 mm x 6 m; sin recubrimiento conectada
a un sistema de inyección para columnas e,;,pacadas
modificado
Temper_a~u_ra de la columna: 200°. [NOTA-La tempe-
ratura 1rn_c1alde la column~, puede ajustarse de forma
que los tiempos de retenc1on de etion y p p'-DDTsean
2,56 y 3, 1, respectivamente, con respecto' al
clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velo_cidad ?5
de flujo: . mL/min..~justar de forma que
el tiempo de retenc1on de clorpmfos sea de 4 minutos.
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 ml/min
Volumen de inyección: 5 µL
Sistemacromatográfico11
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Fotométrico de llama
Columnas: Columna analítica de capilar de sílice fun-
dida, de 0,5~ mm x 30 m; con una capa de fase G3
d~ 1,0 µm, ligada y una guarda columna de sílice fun-
dida, de 0,53 mm x 6 m; sin recubrimiento conectada
a un sistema de inyección para columnas e,;,pacadas
modificado
Temper_a~u.ra de la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
ratura in1c1alde la columna puede ajustarse de forma
que el tiempo de retención del etión sea de 3,36 con
respecto al de clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velo_cidad ?5
de flujo: . mL/min._~justar de forma que
el tiempo de retenc1on de clorp1rifossea de 4 minutos.
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 ml/min
Volumen de inyección: 5 µL
Análisis
El procedimiento que se describe a continuación debe
seguirse para los SistemascromatográficosI y //.
USP42
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad del residuo individual especificado
encontrado en la muestra tomada:
Resultado = (ru/rs)x (C/W) x 30
ru = área del pico de cada residuo de la Solución
muestra
rs = área del pico de cada residuo de la Solución
estándar
C = concentración del plaguicida de referencia en
la Soluciónestándar(mg/L)
W = peso de Lanolina tomado (g)
Criteriosde aceptación
Residuoindividualespecificado: No más de 1Oppm
Suma de los residuosespecificados: No más de
40ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
o TEMPE~TURADE FUSIÓN,Clase11(741)
• INYEf!~A.LO
Anahs1s: Determinar en una muestra previamente en-
friada a 8°-10º.
Criterios de aceptació~: 38°-44º ,
• GRASASV ACEITES FIJOS,Indicede Acidez(AcidosGrasosLi-
bres)(401)
Muestra: 10,0 g
Criterios de aceptación: Los ácidos libres obtenidos de
la A-?uestrarequieren no más de 2,0 mL de hidróxido de
sodio O,1O N para su !Jeutralización.
• GRASASV ACEITES FIJOS,Indicede Yodo(401)
Muestra: 780-820 m,9
Criterios de aceptacion: 18-36
• ALCALINIDAD
Muestra: 2,0 g
Análisis: Disolver la Muestraen 1O ml de éter y agregar
2 gotas de fenolftaleína SR.
Cri~eriosde aceptación: El líquido no presenta color
, roJO. ,
• ACIDOSV ALCALIS
SOLUBLES
ENAGUA
Muestra: 10,0 g
Análisis: Entibiar la Muestracon 50 mL de agua en un
baño de vapor, mezclando constantemente fa mezcla
hasta que se haya fundido la Lanolina.
Criteriosde ac~ptación: Al enfriarse, la grasa se separa
totalmente, de1ando una capa acuosa casi transparente
y neutra al papel tornasol. Reservar la capa acuosa para
la pru~ba de SustanciasOxidablesSolublesen Agua y
Amoniaco.
• SUSTANCIAS
OXIDABLES
SOLUBLES
ENAGUA
SqluciónIJluestra: 1O mL de la solución obtenida en
Acidosy Alca/isSolublesen Agua
Análisis: Agregar la Soluciónmuestraa 50 µL de per-
man~anato de potasio O,1O N.
Criteriosde aceptación: La solución resultante no se
dec9lora totalmente dentro de los 1O minutos.
• AMONIACO
SqluciónIJlUestra: 1O ml de la solución obtenida en
Ac{~o~y Alca/isSolublesen A9ua, .
Anahs1s:Agregar 1 ml de h1drox1dode sodio 1 N a la
Soluciónmuestray calentar a ebullición.
Criteriosde aceptación: Los vapores no cambian a
azul el col9r rojo del papel tornasol.
• DEnRMINACION DEAGUA, Método I (921)
Soluc!~nA: Cloroformo y metanol (3:2)
Soluc1onmuestra: 250 mg/mL de Lanolina en Solución
A
A~~lisis: Determinar el cont~nido de agua de una por-
c1on de 10,0 ml de la Soluc,onmuestra.Realizar una
determinación con un blanco en 10,0 mL de la Solución
A y realizar las correcciones necesarias.
Criteriosde aceptación: No más de 0,25%
• VASELINA
Muestra: 3 g
Análisis: Calentar la Muestraen un baño de vapor,
mezclando frecuentemente hasta que su pérdida de
USP 42 MonografíasOficiales/ Lanolina 2615

peso sea no menor que su contenido de agua. Calentar matraz volumétrico de 100 mL, ajustando el volumen
a ebullición 40 mL de alcohol deshidratado con 500 mg con hexano hasta 100 ml.
de la lanolina seca así obtenida. Sistemacromatográfico
Criteriosde aceptación: La solución es transparente o 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
no más que opalescente. Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
REQUISITOSADICIONALES Columnas
• ENvASADO
Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Guarda columna: Sílice fundida, de 0,32 mm x
cerrados, preferentemente a temperatura ambiente 50 cm; sin recubrimiento
controlada. Columnaanalítica: Capilar de sílice fundida, de
• ETIQUETADO: La etiqueta indica que no debe ser utilizada 0,33 mm x 50 m; con una capa de fase G2 de 0,50
sindiluir. µm, ligada
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Temperaturas
ER Lanolina USP Detector: 290º
Columna: Ver la Tabla 1.

Tabla 1
Lanolina Modificada Tiempo de
Espera
DEFINICIÓN (Hold Time)
La Lanolina Modificada es una sustancia cérea purificada a la
que se obtiene de la lana de oveja, Ovis aries L. (Fam. Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Bovidae), que ha sido procesada para reducir el contenido lnlclal Temperatura Flnal Flnal
de alcoholes libres de lanolina y los residuos de detergen- (º) lº/mln\ (º\ lmln\
tes y plaguicidas. Contiene no más de 0,25% de agua. 210 3 280 -
Puede contener no más de 0,02% de un antioxidante
adecuado. Velocidadde flujo: 7 mL/min
Gas transportador: Nitró9eno
IMPUREZAS Gas de compensación: Nitrógeno a 50 mL/min
• LÍMITEDEALCOHOLES LIBRESDELANOLINA Volumen de inyección: 1 µL
Sistemade limpieza de cromatografíade permeación Análisis
en gel Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Fasemóvil: Cloruro de metileno [NOTA-Dejar que tanto la Soluciónestándarcomo la
Columna: 25 mm x 100 cm; rellena con una suspen- Soluciónmuestraeluyan durante no menos de 40
sión espesa de perlas de copolímero de estireno-divinil- minutos.]
benceno comprimidas hasta una longitud de lecho de Calcular el porcenta¡·e de alcoholes libres de lanolina en
aproximadamente 77 cm la porción de Lano ina Modificada tomada:
Velocidadde flujo: 4 mL/min
Preparar el cromatógrafo ajustándolo para desechar la Resultado = (rufrs)x [(C x K)/(I x W)] x 100
fracción que eluye de O a 43 minutos. Recoger la
fracción que eluye de 43 a 60 minutos y enJuagar ru = suma de las respuestas de los picos de la
durante 20 minutos, desechando la fracción del Soluciónmuestra
enjuague. rs = suma de las respuestas de los picos de la
Aptitud del sistema Soluciónestándar
Eluciónde alcoholesde lanolina: Fundir una canti- e = concentración de ERAlcoholes de Lanolina
dad adecuada de ERAlcoholes de Lanolina USPy pa- USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
sar a través de un papel de filtro plegado a un reci- = volumen inyectado en la columna para
piente. Transferir 1,0 g a un matraz volumétrico de cromatografía de permeación en gel (mL)
1O ml. Diluir con fluyente a volumen. Transferir 5 mL w = peso de Lanolina Modificada tomado (g)
a la columna cromatográfica de permeación en gel y K = fracción corregida de alcoholes libres de
eluir con fluyente. Recolectar en un evaporador ade- lanolina en ERAlcoholes de Lanolina USP en
cuado 172-240 ml del efluente de la columna. Eva- la Soluciónestándartomada:
porar el disolvente, enfriar, pesar el evaporador y cal-
cular la cantidad de alcoholes de lanolina eluidos en K = 1 + (0,0062A - 0,01195)
el evaporador. La columna es adecuada si no menos
de 99% de los alcoholes de lanolina eluyen en los
A = índice de acidez de ERAlcoholes de Lanolina
USP
primeros 172-240 ml.
S = índice de saponificación de ERAlcoholes de
Soluciónestándar: 0,5 mg/mL de ERAlcoholes de La-
Lanolina USP
nolina USP en hexano. Almacenar esta solución en la
oscuridad en un lugar frío durante un máximo de 4
Criteriosde aceetación: No más de 6%
semanas. Si fuera necesario, antes de usar, entibiar lo
• SUSTANCIAS
ExTRANAS
Usar reactivos y disolventes de grado exento de plaguici-
suficiente para disolver cualquier precipitado.
das en toda esta prueba. [NOTA-Los plaguicidas de re-
Soluciónmuestra: Transferir 1 g de Lanolina Modifi-
ferencia para usar en la Soluciónestándarpueden obte-
cada, previamente fundido a forma líquida calentando
nerse de cualquier proveedor comercial. 1]
en un baño de agua caliente si fuera necesario, a un
matraz volumétrico de 1O ml. Disolver en 7 mL de flu-
Solucionesmadre del estándar: Preparar soluciones
madre para cada plaguicida de referencia que conten-
yente,diluir con fluyente a volumen y filtrar. Transferir
5,0 ml de esta solución a la columna y eluir con gan 100 mg/L en hexano.
[NOTA-Las soluciones madre concentradas pueden al-
320 mL de fluyente. Desechar la primera fracción de
macenarse en un refrigerador oscuro en recipientes
172 mL y recoger la siguiente fracción de 68 mL (de
con tapón de vidrio a una temperatura de 2°-5º du-
172 a 240 mL) en un evaporador adecuado. Concentrar
mediante evaporación en un baño de vapor hasta 3 ml. ' Pueden obtenerse productos adecuados en Chem Seivice, 660 Tower Lane,
Agregar 50 mL de hexano y transferir esta solución a un P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange
Road West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
2616 Lanolina / MonografíasOficiales USP42

rante un máximo de 1 año. La mayoría de los plaguici- acuerdo al sistemacromatográfico y el detector

das pueden disolversedirectamente en hexano; sin usados.]
embargo, los isómerosde hexaclorociclohexanoy el Sistemade limpieza por cromatografíade permea-
grupo de plaguicidasdel DDT pueden requerir una di- ción en gel
solución inicial en el volumen mínimo de acetona se- Fasemóvil: Cloruro de metileno y hexano (1 :1)
guido de una dilución con hexano a la concentración Columna: 25 mm x 50 cm; rellenacon una suspensión
especificada.] espesade 35 g de perlasde copolímero de estireno-
Soluciónestándar: Diluir volúmenesde las Soluciones divinilbenceno comprimidas hasta una longitud de le-
madredel estándarcuantitativamentecon hexanoy cho de aproximadamente20 cm
combinar para obtener una Soluciónestándarcom- Presiónoperativa: 8-11 psi
puestacon las concentracionesindicadasen la Tabla2. Velocidadde flujo: 5 ml/min. Prepararel cromató-
Almacenarla Soluciónestándarcompuesta en un reci- grafo ajustándofopara desecharla fracción que eluye
piente de vidrio con tapón de vidrio en la oscuridada de O a 12 minutos. Recogerla fracción que eluye de
una temperatura de 2°-5° y remplazarlacada 2 meses. 12 a 32 minutos y en¡·uagardurante 2 minutos, dese-
[NOTA-Si fuera necesario,pueden prepararsedos o chando la fracción de enjuague.
más Solucionesestándarcompuestasdistintas que con- Aptitud del sistema
tengan cada una de ellas preferentementeno más de Eluciónde lanolina: Fundir una cantidad adecuada
8 píaguicidasde referencia.Los plaguicidasde referen- de Lanolinay pasarlaa través de un papel de filtro
cia para las Solucionesestándarcompuestasdeben selec- plegado a un recipiente.Transferir6,0 g a un matraz
cionarseconsiderandoque los tiempos de retención re- volumétrico de 50 ml. Diluir con fluyente a volumen
lativos (ver la Tabla2) difieran suficientementede forma y filtrar. Transferir5,0 ml de esta solución a la co-
que los picos en los cromatogramasno se sobrepongan lumna cromatográficade permeaciónen gel y eluir
y ademas,deben seleccionarsey combinarsede con Eluyente.Recoger100 ml del efluente de la co-
lumna en vasosde precipitadostarados en incremen-
Tabla 2
Solución Estándar Tiempos de Retención Relatlvos
(Concentración en "n'mL) lResnecto a 1 O nara Clornlrlfos)
Detector de Detector
Captura de Fotométrico
Plaaulclda de Referencia• Electrones de Llama Sistema 1 Sistema 11
Tetracloronitrobenceno fTCBN) 005 - O 29 O 24
alfa-Hexaclorociclohexano (alfa HCH) 005 - 040 O 35
beta-Hexaclorociclohexano (beta HCH) O 30 - O 43 O 56
Hexaclorobenceno (HCB) 005 - 045 O 33
aamma-Hexaclorociclohexano ílindano) 005 - 048 041
Prooetamfos - O 30 048 042
Diazinón - O 20 052 040
Diclofentión 010 020 O 67 O 56
Ronel O 30 040 081 O 66
Heotacloro 010 - 083 O 60
Malatión - 040 091 1 05
Cloroirifos O 30 O 30 1 00 1 00
Aldrina 020 - 1 05 O 76
Pirimifos-etílico - 040 114 114
Clorfenvinfos Z 040 040 117 1 40
Heotacloro eoóxido 020 - 1 29 1 17
Clorfenvinfos E 040 050 1 30 1 51
Bromofos-etílico 040 050 1 51 1 45
1 1'-Dicloro-2-í2-clorofenii)-2-( 4-clorofenil)eteno ( o.o-DDE) O 30 - 1 55 1 51
1 1'-Dicloro-2-í4-clorofenil)-2-l 4-clorofenil)eteno In "-DDE) O 30 1 88 1 86
Stirofos O 60 080 1 58 1 97
alfa-Endosulfan 040 - 1 63 1 47
1 l '-Dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano (o.o-TDE) 040 - 190 219
Dieldrina O 30 - 1 91 1 84
Endrina 040 - 213 2 29
beta-Endosulfan 040 - 219 2 77
1 1-Dicloro-2 2-bis( 4-clorofenii)etano In n.. TDE) 040 2 41 2 87
1 1 1-Tricloro-2-(2-clorofeniD-2-( 4-clorofeniDetano( o.o-DDTI 040 - 2 55 2 70
Etión 1 00 040 2 56 3 36
Carbofenotión O B0 1 00 2 94 3 70
1 1 1-Tricloro-2 2-bis(4-clorofenil)etano In n-DDTI O 50 313 3 50
Metoxiclor O 60 - 4 70 7 20
Sulfona de carbofenotión 5 00 - 510 9 20
Sulfóxido de carbofenotión 5 00 5 40 10 00
• Pueden obtenerse productos adecuadosen Chem Service,660 Tower Lane, P.O. Box 3108, Westchester,PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road
West, Birkenhead,Merseyside,L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.
USP42
tos de 1O ml. Evaporar el disolvente, enfriar, pesar los
vasos de precipitados y sus contenidos y calcular la
cantidad de lanolina eluida en cada incremento de
1O ml. La columna es adecuada si no menos de 96%
de la lanolina eluye en los primeros 60 ml.
Eluciónde los plaguicidasde la lanolina: Disolver
cantidades adecuadas de diazinón, diclofentión, bro-
mofos-etílico, lindano y dieldrin en hexano para obte-
ner una Soluciónestándarcon concentraciones de
0,4; 0,4; 1,0; O,1 y 0,6 µg/mL, respectivamente.
Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volu-
métrico de 1Oml que contenga 1 g de ERLanolina
USP. Diluir con cloruro de metileno a volumen. Trans-
ferir 5 mL de esta solución a la columna cromatográ-
fica de permeación en gel y eluir con 160 mL de E/u-
yente. Desechar la primera fracción de 60 mL y
recoger la siguiente fracción de 100 mL (de 60 a
160 mL). Transferir esta fracción recogida a un con-
centrador equipado con un matraz de recolección
graduado, agregar 50 mL de hexano y concentrar
mediante evaporación hasta 5 ml. Inyectar esta frac-
ción en los cromatógrafos descritos en Sistemacroma-
tográficoI y Sistemacromatográfico/l. Registrar los
cromatogramas y medir las alturas de los picos obte-
nidos para los cinco plaguicidas en la Soluciónestán-
dar. Calcular las cantidades recuperadas de cada uno
de los cinco plaguicidas usados en la solución de ER
Lanolina USP adicionada.
Preparar una solución de prueba mezclando hexano
con la Soluciónestándar(1 :1). Inyectarla en los cro-
matógrafos descritos en SistemacromatográficoI y
Sistemacromatográfico/l. Registrar los cromatogra-
mas y medir las alturas de los picos de los cinco
plaguicidas en el cromatograma de la Soluciónmues-
tra. Comparar las alturas de los picos en la fracción
de la Soluciónestándarcon las alturas de los picos
de los correspondientes plaguicidas de la Solución
muestra:Se recupera no menos de 85% de las canti-
dades agregadas de cada uno de los cinco
plaguicidas.
Solución muestra: Transferir 6 g de Lanolina, previa-
mente fundidos a forma líquida calentando en un baño
de agua caliente si fuera necesario, a un matraz volu-
métrico de 50 ml. Disolver en 25 mL de Eluyente,diluir
con Eluyentea volumen y filtrar. Transferir 5,0 mL de
esta solución a la columna y eluir con 160 mL de Elu-
yente. Desechar la primera fracción de 60 mL y recoger
la fracción remanente en un evaporador adecuado.
Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor
hasta 3 mL, agregar 50 mL de hexano y evaporar de
nuevo para eliminar cualquier traza de cloruro de meti-
leno, aiustando el volumen con hexano hasta 3,0 ml.
Sistema cromato9ráfico1
(Yer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Captura de electrones
Columnas: Columna analítica de capilar de sílice fun-
dida, de 0,53 mm x 30 m; con una capa de fase Gl
de 1,5 µm, ligada y una guarda columna de sílice fun-
dida, de 0,53 mm x 6 m; sin recubrimiento, conectada
a un sistema de inyección para columnas empacadas
modificado
Temperaturade la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma
que los tiempos de retención de etion y p,p'-DDTsean
2,56 y 3, 1, respectivamente, con respecto al
clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velocidadde flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que
el _tiempo de retención del clorpirifos sea de 4
minutos.
MonografíasOficiales/ Lanolina 2617
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 mL/min
Volumende inyección: 5 µL
Sistema cromatográfico11
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Fotométrico de llama
Columnas
Guardacolumna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 6 m;
sin recubrimiento, conectada a un sistema de inyec-
ción para columnas empacadas modificado
Columnaanalítica: Capilar de sílice fundida, de
0,53 mm x 30 m; con una capa de fase G3 de 1,0
µrn, ligada
Temperaturade la columna: 200º. [NOTA-La tempe-
ratura inicial de la columna puede ajustarse de forma
que el tiempo de retención del etión sea de 3,36 con
respecto al del clorpirifos.]
Gas transportador: Helio
Velocidadde flujo: 25 mL/min. Ajustar de forma que
el tiempo de retención del clorpirifos sea de 4
minutos.
Gas de compensación: Nitrógeno, 40 mL/min
Volumende inyección: 5 µL
Análisis
El procedimiento que se describe a continuación debe
seguirse para los SistemascromatográficosI y //.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Inyectar la Soluciónestándarcompuesta apropiada y la
Soluciónmuestraal cromatówafo de gas, registrar los
cromatogramas y medir las areas de todos los picos
observados en los cromatogramas. Comparar las
áreas de los picos de los residuos de cualquiera de los
plaguicidas en la Soluciónmuestra,a partir de cada
sistema cromatográfico con las áreas de los picos co-
rrespondientes a los tiempos de retención en la Solu-
ción estándarcompuesta apropiada, a partir de cada
sistema cromatográfico correspondiente.
Calcular la cantidad, en ppm, del residuo individual es-
pecificado encontrado en la muestra tomada:
Resultado = (ru/rs)x (C/W) x 30
ru = área del pico de cada residuo de la Solución
muestra
rs = área del pico de cada residuo de la Solución
estándar
C = concentración del plaguicida de referencia en
la Soluciónestándar(mg/L)
W = peso de Lanolina tomado (g)
Criteriosde aceptación
Residuoindividualespecificado: No más de 1 ppm
Suma de los residuos especificados: No más de
3 ppm
PRUEBASESPECÍFICAS, ,
• GRASASy ACEITESFIJOS,Indicede Acidez(AcidosGrasosLi-
bres)(401)
Muestra: 12,5 g
Criterios de aceptación: Los ácidos libres obtenidos de
la Muestra requieren no más de 2,0 mL de hidróxido de
sodio O,1O N para su neutralización.
• ALCALINIDAD
Muestra: 2,5 g
Análisis: Disolver la Muestraen 1O mL de éter y agregar
2 gotas de fenolftaleína SR.
,Criterios,de aceptación: No se produce color rojo.
• ACIDOS Y ALCALISSOLUBLES
EN AGUA
Muestra: 12,5 g
Análisis: Entibiar la Muestracon 50 mL de agua en un
baño de vapor, mezclando constantemente fa mezcla
hasta que se haya fundido la Lanolina.
Criteriosde aceptación: Al enfriarse, la grasa se separa
totalmente, dejando una capa acuosa casi transparente
y neutra al papel tornasol. Reservar la capa acuosa para
la prueba de Amoníaco.
2618 Lanolina / MonografíasOficiales USP42

• AMONÍACO Sistemacromatográfico
Soluciónmuestra: 1O mL de la solución obtenida en 0/er Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Ácidosy ÁlcalisSolublesen A9ua Modo: HPLC
Análisis: Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N a la Detector: UV 285 nm
Soluciónmuestray calentar a ebullición. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Criteriosde aceptación: Los vapores no cambian a Velocidadde flujo: 1 mL/min
azul el col9r rojo del papel tornasol. Volumen de inyección: 1OµL
• DmRMINACION DEAGUA,Método I (921) Aptitud del sistema
SoluciónA: Cloroformo y metano! (3:2) Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Soluciónmuestra: 250 mg/mL de Lanolina Modificada estándar
en SoluciónA Requisitosde aptitud .
Análisis: Determinar el contenido de agua de una por- Resolución: No menos de 5 entre lansoprazol y com-
ción de 10,0 mL de la Soluciónmuestra.Realizar una puesto relacionado A de lansoprazol, Soluciónde apti-
determinación con un blanco en 10,0 mL de SoluciónA tud del sistema
y realizar las correcciones necesarias. Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
Criteriosde aceptación: No más de 0,25% ción estándar
• VASELINA Análisis
Muestra: 3 g Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Análisis: Calentar la Muestraen un baño de vapor, Calcular el porcentaje de lansoprazol (C16H14F
3N3O2S)en
mezclando frecuentemente, hasta que pierda aproxima- la porción de Lansoprazol tomada:
damente 0,25% de su peso. Calentar a ebullición 40 mL
de alcohol deshidratado con 500 mg de la lanolina seca Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
así obtenida.
Criteriosde aceptación: La solución es transparente o fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
no más que opalescente. rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
REQUISITOSADICIONALES Soluciónestándar(mg/mL)
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución
permeables, preferentemente a prueba de herrumbre y a muestra(m9/mL)
ten:;iperatura ambiente controlada. Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,00/4
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERLanolina USP IMPUREZAS
ERAlcoholes de Lanolina USP Impurezas lnorgánlca,s
• RESIDUO
DEINCINERACION
(281): No más de 0,1%
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Almacenar e inyectar las soluciones de lansopra-
Lansoprazol zol a una temperatura i_s¡ualo por debajo de 5° usando
un muestreador automatico enfriado. Las soluciones se
mantienen estables durante aproximadamente 24 horas
QN CH,SF cuando se almacenan a 5º.]
SoluciónA: Agua
N~s~oJ,
H 11 1
SoluciónB: Acetonitrilo, agua y trietilamina (160:40:1 ).
O N /, A¡·ustarcon ácido fosfórico a un pH de 7,0.
Di uyente: Metano! e hidróxido de sodio O,1 N (1:3)
C16H14F3N3O2S
Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
369,36
1H-Benzimidazole, 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-
2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-; Tabla 1
2-[[[3-Metif-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]ben- Tiempo Solución A Solución B
cimidazol [103577-45-3]. Cmlnl (%) (%)

DEFINICIÓN o 90 10
El Lansoprazol contiene no menos de 98,0% y no más de 40 20 80
102,0% de lansoprazol (C16H14F3N3O2S). 50 20 80
51 90 10
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO(197K) 60 90 10
• B. ABSORCIÓN ENELULTRAVIOLETA(197U) Soluciónde aptitud del sistema: Preparar una solu-
Solución muestra: 1Oµg/mL en metanol ción que contenga 25 µg/mL de ERLansoprazol USPy
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. 25 µg/ml de ERCompuesto Relacionado A de Lanso-
VALORACIÓN prazol USP en metano!. Transferir 1 mL de esta solución
• PROCEDIMIENTO a un matraz volumétrico de 1O mL y diluir con Dilu-
Fasemóvil: Acetonitrilo, agua y trietilamina ( 40:60: 1). yente a volumen.
A¡·ustarcon ácido fosfórico a un pH de 7,0. Soluciónestándar: Preparar una solución que con-
Di uyente: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1 ). tenga 25 µg/mL de ERLansoprazol USPy 25 µg/mL de
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 10,0. ER Compuesto Relacionado B de Lansoprazol LJSPen
Soluciónde aptitud del sistema: O,1 mg/mL de ER metanol. Transferir 1 ml de esta solucion a un matraz
Lansoprazol USPy O,1 mg/ml de ERCompuesto Rela- volumétrico de 100 mL y diluir con Diluyentea
cionado A de Lansoprazol USP en Diluyente volumen.
Soluciónestándar: O,1 mg/mL de ER Lansoprazol USP Soluciónmuestra: 2,5 mg/mL de Lansoprazol en me-
en Diluyente tano!. Transferir 1 mL de esta solución a un matraz vo-
Soluciónmuestra: O,1 mg/mL de Lansoprazol en lumétrico de 1O mL y diluir con Diluyentea volumen.
Diluyente Blanco: Metano! y Diluyente(1 :9)
Sistemacromatográfico
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42 Monografías Oficiales/ Lansoprazol 2619

Modo: HPLC Tabla 2 (Continuación)

Detector: UV 285 nm
Criterios de
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Tiempo de Factor de Aceptación,
Velocidadde flujo: 0,8 mL/min Retención Respuesta No más de
Volumen de inyección: 40 µL Nombre Relativo Relativa (%)
Aptitud del sistema
Otra impureza
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema -
individual 1 00 O1
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 6 entre lansoprazol y Impurezas totales - - 06
compuesto relacionado A de lansoprazol • 1-Óxido de [[(1 H-bencimidazol-2-il)sulfinil]metil]-3-metil-4-(2,2,2-trifluo-
Desviaciónestándarrelativa: No más de 3% roetoxi)piridina.
Análisis b 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol.
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray , 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfanil]-1 H-bencimi-
Blanco dazol.
Identificar el pico de lansoprazol y los picos debidos a PRUEBASESPECÍFICAS
las impurezas listadas en la Tabla2. Medir las áreas • DETERMINACIÓN DEAGUA,Métodola (921)
de los picos principales, excluyendo los picos obteni- Muestra: 1,0 g
dos a partir del Blanco. [NOTA-Usar 50 mL de una mezcla deshidratada de piri-
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de dina y etilenglicol (9:1 a 8:2) como disolvente.]
lansoprazol en la porción de Lansoprazol tomada: Criterios de aceptación: No más de O,1%
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
B de lansoprazol de la Soluciónmuestra tura ambiente. Proteger del calor excesivo.
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
B de lansoprazol de la Soluciónestándar ER Lansoprazol USP
Cs = concentracion de ER Compuesto Relacionado ERCompuesto Relacionado A de Lansoprazol USP
B de Lansoprazol USP en la Soluciónestándar 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-
(µg/mL) 2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol.
Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución C16H14F3N3O3S385,36
muestra(µg/mL) ERCompuesto Relacionado B de Lansoprazol USP
Calcular el porcentaje de N-óxido de lansoprazol, 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfa-
lansoprazol sulfona y cualquier otra impureza nil]-1 H-bencimidazol.
individual en la porción de Lansoprazol tomada: C16H14F3N3OS 353,36
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lansoprazol de la Lansoprazol, Cápsulas de Liberación
Soluciónestándar Retardada
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
Soluciónestándar(µg/ml) DEFINICIÓN
Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución Las Cápsulas de Liberación Retardada de Lansoprazol contie-
muestra(µg/mL) nen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la can-
F = factor de respuesta relativa de cada impureza tidad declarada de lansoprazol (C16H14F3N3O2S).
(ver la Tabla2)
Criteriosde aceptación IDENTIFICACIÓN
Impurezasindividuales: Ver la Tabla2. No tomar en • A. ABSORCIÓN ENELULTRAVIOLETA (197U)
cuenta los picos por debajo de 0,05%. [NOTA-Los espectros UV de los picos principales de la
Soluciónmuestray la Soluciónestándar,según se obtie-
Tabla 2 nen en la Valoración, también pueden usarse para cum-
plir con los Criterios
de aceptación.]
Criterios de Soluciónestándar: 1O µg/mL de ER Lansoprazol USP
Tiempo de Factor de Aceptación, en metanol
Retención Respuesta No más de Soluciónmuestra: Nominalmente equivalente a 1Oµg/
Nombre Relativo Relativa (%)
mL de lansoprazol, que se prepara según se indica a
N-Óxido de lanso- continuación. Reducir a polvo una porción del conte-
orazol• 08 13 O1 nido de Cápsulas, equivalente a 5 mg de lansoprazol.
Lansoprazol 1O - - Agregar 5 mL de metano!, agitar bien y centrifugar.
Compuesto relacio- Agre~ar 1O mL de metano! a O,1 mL del sobrenadante.
nado A de lanso- Criteriosde aceptación: Los espectros de absorción UV
prazol (lansoprazol presentan un máximo entre 281 y 286 nm.
sulfona)b 11 O 82 04 • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Compuesto relacio- ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
nado B de lanso- gún se obtienen en la Valoración.
prazol (lansoprazol
-
VALORACIÓN
sulfuro)< 12 O1 • PROCEDIMIENTO
• 1-Óxido de [[(1 H-bencimidazol-2-il)sulfinil]metil]-3-metil-4-(2,2,2-trifluo- Fase móvil: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1).
roetoxi)piridina. A¡·ustarcon ácido fosfórico a un pH de 7,0.
b 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol. Di uyente: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1).
'2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfanil]-1 H-bencimi- Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 10,0.
dazol.
2620 Lansoprazol / MonografíasOficiales
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER
LansoprazolUSPy de ERCompuesto RelacionadoA de
LansoprazolUSPen Diluyente
Solucion madre del estándar: 3,0 mg/ml de ERLanso-
prazol USPen una mezcla de acetonitrilo e hidróxido
de sodio O,1 M (2:3)
Solución estándar: 0,09 mg/ml de ERLansoprazolUSP
en Diluyente,a partir de So{uciónmadre del estándar
Solución madre de la muestra: Transferirel contenido
de no menos de 1O Cápsulas,equivalente a 300 mg de
lansoprazol,a un matraz volumétricode 100 ml. Agre-
gar 60,0 ml de hidróxido de sodio O,1 M y someter a
ultrasonido hasta que se hayan desintegrado completa-
mente. Agregar 20,0 ml de acetonitriloy someter a ul-
trasonido durante aproximadamente 20 minutos, diluir
con acetonitrilo a volumen, dejar que sedimente y usar
el sobrenadante transparente.
Solución muestra: Nominalmente 0,09 mg/ml de lan-
soprazol, que se prepara según se indica a continua-
cion. Transferir3,0 ml de Soluciónmadre de la muestra
a un matraz volumétricode 100 ml y diluir con Dilu-
yentea volumen. Pasar la solución a través de un filtro
de PVDFcon un tamaño de poro de 0,5 µm u otro
filtro adecuado, desechando los primeros mililitrosdel
filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV285 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm. Para
IdentificaciónA, usar un detector de arreglo de diodos
en el intervalo 200-400 nm.
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 10 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5 entre lansoprazoly com-
puesto relacionadoA de lansoprazol,Soluciónde apti-
tud del sistema
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%,So/u-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lan-
soprazol (C,.H,.F,N,O2S)en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
fu = respuesta del pico de lansoprazolde la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lansoprazolde la
Soluciónestándar
Cs concentración de ERLansoprazolUSPen la
= antes de la dilución con Soluciónblanco.]
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lansoprazolen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711), Procedimiento,Aparato 1 y Aparato2,
• DISOLUCIÓN
FormasFarmacéuticas
de LiberaciónRetardada,Método A
Procedimiento
Prueba 1
Etapaácida
Medio de la etapa ácida: Ácido clorhídricoO,1 N;
500ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min
Solución estándar de la etapa ácida: (L x 0,08/500)
mg/ml de ERLansoprazolUSPen Medio de la etapa
USP 42
ácida, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Cápsula
[NOTA-Sepuede usar una cantidad de metano! no más
de 0,5% del volumen total de Soluciónestándarde la
etapa ácida para disolverERLansoprazolUSPantes de
la dilucióncon Medio de la etapa ácida.]
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: Absorbanciamáxima a
aproximadamente 306 nm
Blanco: Medio de la etapa ácida
Análisis: Retiraruna alícuota de 25 ml, dejando los
475 ml restantes en el vaso para su uso en la Etapa
amortiguaday proceder inmediatamente según se in-
dica en Soluciónmuestrade la etapa amortiguada.
Usar una porción filtrada de la alícuota como Solución
muestrade la etapa ácida.
Muestras: Soluciónestándarde la etapa áciday Solu-
ción muestrade la etapa ácida
Calcularla cantidad disuelta de lansoprazol
(C1.H1.F,N3O2S), como porcentaje de la cantidad de-
clarada durante la Etapaácida:
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestrade la etapa
ácida
As = absorbancia de la Soluciónestándarde la etapa
ácida
Cs =concentración de ERLansoprazolUSPen la
Soluciónestándarde la etapa ácida (mg/ml)
L = cantidad declarada de lansoprazol(mg/
Cápsula)
V = volumen de Medio de la etapa ácida, 500 ml
Tolerancias: No más de 10% de la cantidad decla-
rada de lansoprazol(C16H1•F3N3O2S)
Etapaamortiguada
Medio de la etapa amortiguada: Soluciónamorti-
guadora de pH 6,8; 900 ml. Proceder según se indica
en Soluciónmuestrade la etapa amortiguada.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min
Solución amortiguadoraconcentrada: Disolver
65,4 g de fosfato monobásico de sodio, 28,2 g de hi-
dróxido de sodio y 12 g de dodecil sulfato de sodio
en 4 L de agua.
Solución blanco: Medio de la etapa áciday Solución
amortiguadoraconcentrada(19:17). Ajustar,si fuera
necesario, con ácido fosfóricoo soluciónde hidróxido
de sodio a un pH de 6,8.
Solución estándar de la etapa amortiguada: (L x
0,7/900) mg/ml de ERLansoprazolUSPen Solución
blanco,donde L es la cantidad declarada, en mg/
Cápsula
[NOTA-Sepuede usar una cantidad de metano! no más
de 2% de[ volumen total de Soluciónestándarde la
etapa amortiguadapara disolver ERLansoprazolUSP
Solución muestra de la etapa amortiguada: Agre-
gar 425 ml de la Soluciónamortiguadoraconcentrada
a los 475 ml remanentes de la solución en cada vaso
de la Etapaácida.A¡·ustar,si fuera necesario, con
ácido fosfóricoo so ución de hidróxido de sodio a un
pH de 6,8 y pasar a través de un filtro adecuado.
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Longitudde onda analítica: Aproximadamente286
y 650 nm
Blanco: Soluciónblanco
Análisis
Muestras: Soluciónestándarde la etapa amortiguada
y Soluciónmuestrade la etapa amortiguada
Determinar la cantidad disuelta de lansoprazol
(C16H14F3N3O2S), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, usando la diferenciaentre las absorbancias a
USP42
las longitudes de onda de aproximadamente 286
nm y 650 nm.
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x Vx 100
Au = diferencia entre las absorbancias de la Solución
muestrade la etapa amortigu_ada .,
As = diferencia entre las absorbanc1asde la Soluc,on
estándarde la etapa amortiguada
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
Soluciónestándarde la etapa amortiguada
(mg/ml)
L = cantidad declarada de lansoprazol (mg/
Cápsula)
V = volumen de Medio de la etapa amortiguada,
900mL
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lansoprazol (C16H14F3N3O2S)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Etapa ácida: Proceder según se indica en Pruebade
Disolución1.
Tolerancias: No más de 10% de la cantidad declarada
de lansoprazol (C16H14F3N3O2S) , . .
Etapa amortiguada: Proceder segun se indica en
Pruebade Disolución1, excepto en el Tiempo.
Tiempo: 45 min . valente a aproximadamente 25 mg de lansoprazol, a un
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lansoprazol (C16H14F3N3S)2S)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION(905)
Procedimientopara uniformidad de contenido
Soluciónestándar: 12 µg/mL de ER Lansoprazol USP
en una mezcla de acetonitrilo e hidróxido de sodio O,1
M (7:}) . . , adecuado, desechando los primeros mililitros del
Solucionmuestra: Transferir el contenido de 1 Cap-
sula a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar
30 mL de hidróxido de sodio O,1 M y someter a ultra-
sonido hasta desintegrar. Agregar 65 mL de acetoni- .
trilo, enfriar y d~uir con acetoni~rjlo a volumen. C~ntn-
fugar una porcion de la suspens1ony pasar a traves de
un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5
µm o menor. Diluir adicionalment~ ~na p~rci?n. del
filtrado con una mezcla de acetonitnlo e h1drox1dode
sodio O,1 M (7:3) hasta obtener una solución con una
concentración nominal de aproximadamente 12 µg/mL
de lansoprazol.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Absorbancia máxima a
aproximadamente 294 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Acetonitrilo e hidróxido de sodio O,1 M (7:3)
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantid~d declarada de lan-
soprazol (C16H14F3N3O2S) en la Capsula tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de lansoprazol en la
Soluciónmuestra(µg/mL)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Almacenar e inyectar las soluciones de lansopra-
zol a o por debajo de 5°, usando un muestreador auto-
mático enfriado. Las soluciones permanecen estables
durante aproximadamente 24 horas cuando se almace-
nan a 5°.J
MonografíasOficiales/ Lansoprazol 2621
SoluciónA: Agua
SoluciónB: Acetonitrilo, agua y trietilamina (160:40: 1).
A¡·ustarcon ácido fosfórico a un pH de 7,0.
Di uyente: Metano! e hidróxido de sodio O,1 N (1 :3).
Ajustar, con ácido fosfórico a un pH de 10,0._ . .
Fasemovil: Ver la Tabla 1. Volver a las cond1c1onesori-
ginales y reequilibrar el sistema durante al menos 1O
minutos.
Tabla 1
llempo SoluciónA SoluciónB
Cmlnl (%) (%\
o 90 10
40 20 80
50 20 80
Soluciónde aptitud del sistema: O,1 mg/mL de ER
Lansoprazol USPy de ERCompuesto Relacionado A de
Lansoprazol USP en Diluyente
Solucionestándar: 2 µg/mL de ER Lansoprazol USP en
Diluyente.Usar ultrasonido hasta disolver.
Soluciónde sensibilidad: 0,25 µg/mL de ER Lansopra-
zol USP en Diluyente,a partir de Soluciónestándar
Soluciónmuestra: Nominalmente 250 µg/mL de lanso-
prazol, que se prep~ra según se i~dica a c9ntinuación:
Transferir una porcion del contenido de Capsulas, equi-
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 70 mL de Dilu-
yentey someter a ultrasonido, agitando ocasionalmente,
durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la
temperatura por deba¡·o de 1Oº. Diluir con Diluyentea
volumen y pasar la so ución a través de un filtro de
PVDF con un tamaño de poro de 0,45 µm u otro filtro
filtrado.
Blanco: Metanol y Diluyente(1 :9)
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 285 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura del muestreadorautomático: 5º
Velocidadde flujo: 0,8 mL/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
tándar y Soluciónde sensibilidad
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 6 entre lansoprazol y com-
puesto relacionado A de lansoprazol, Soluciónde apti-
tud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%, So-
lución estándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
sensibilidad
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Cápsulas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
fu = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de lansoprazol de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de lansoprazol en la
Soluciónmuestra(µg/mL)
F = factor de respuesta relativa para cada
impureza (ver la Tabla2)
2622 Lansoprazol / MonografíasOficiales USP 42

Criterios de aceptación: Ver la Tabla2. medios mecánicos. Humedecer el polvo con una pequeña
cantidad de Vehículoy triturar hasta obtener una pasta
Tabla2 homogénea. Agregar Vehículohasta que el contenido del
mortero se pueda verter. Transferirel contenido, en eta-
Criterios de pas y cuantitativamente, a un recipiente calibrado usando
llempo de Factor de Aceptación, el Vehículoremanente. Agregar Vehículosuficiente para lle-
Retención Respuesta No más de var a volumen final. Agitar para mezclar bien.
Nombre Relativo Relativa (%\ Alternativamente,se puede usar una preparación magistral
N-Óxido de lanso- de solución de bicarbonato de sodio al 8,4% en lugar de
orazol• 08 13 02 Bicarbonatode Sodio,Inyección(8,4%). Preparar una solu-
Lansoorazol 1O - - ción de bicarbonato de sodio al 8,4% disolviendo8,4 g
Compuesto relacio- de Bicarbonatode Sodio en suficienteAgua Purificada
nado A de lanso- para obtener 100 ml.
prazol A
(lansoprazol sulfo-
VALORACIÓN
na)b 11
• PROCEDIMIENTO
O 82 04
Solución A: Fosfatode sodio 1O mM, que se ajusta con
Compuesto relacio-
hidróxido de sodio a un pH de 7,5. Pasar a través de un
nado B de lanso-
filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 µm y
prazol (lansoprazol
sulfuro)'
desgasificar.
12 1O 02 Solución B: Acetonitriloy agua (50:50)
Otra impureza indi- Solución C: Agua, que se ajusta con hidróxido de sodio
vidual - 1 00 02 1 M a un pH de 6,5.
lmourezas totales - - 15 Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (45:55)
• 1-Óxido de [[(1H-bencimidazol-2-il)sulfiniametil]-3-metil-4-(2,2,2-trifluo- Solución madre del estándar: 3 mg/ml de ERlanso-
roetoxi)-piridina. prazol USPen SoluciónB. Mezclarbien y someter a ul-
b 2-({[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil}sulfonil)bencimidazol. trasonido durante 3 minutos. Almacenara 2º-8º.
'2-[[(3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]metiasulfanil]-1
H-bencimi- Solución estándar: Transferir2,0 ml de Soluciónmadre
dazol. del estándara un matraz volumétrico de 500 ml y diluir
REQUISITOS
ADICIONALES con SoluciónC a volumen. Centrifugaruna alícuota de
• ENvASADO Conservaren envases im-
Y ALMACENAMIENTO: la solución durante 5 minutos a 14 000 rpm y usar el
permeables. Almacenara temperatura ambiente sobrenadante. Proteger de la luz. Almacenara 2º-8°.
controlada. Solución muestra: Agitar minuciosamentecada frasco
• ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de de SuspensiónOral. Transferir2,0 ml de Suspensión
Disolución,el etiquetado indica la f.rueba de Disolución Oral a un matraz volumétrico de 500 ml y diluir con
usada solo si no se usa la Prueba . SoluciónC a volumen. Centrifugar una alícuota de la
• ESTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA solucióndurante 5 minutos a 14 000 rpm y usar el so-
ERLansoprazolUSP brenadante. Proteger de la luz. Almacenara 2º-8°.
ERCompuesto RelacionadoA de LansoprazolUSP Sistema cromato9ráfico
2-({[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- (VerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
2-piridil]metil}sulfonil)bencimidazol. Modo: HPLC
C16H14F3N3O3S 385,36 Detector: UV285 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturas
Columna: 35º
Muestreadorautomático: 5º
Lansoprazol, Suspensión Oral, Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Preparación Magistral Aptitud del sistema
Muestra:Soluciónestándar
DEFINICIÓN [NOTA-Eltiempo de retención de lansoprazoles aproxi-
la PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de lansoprazol madamente 5,2 minutos.]
contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la Requisitosde aptitud
cantidad declarada de lansoprazol(C16H14F3N3O2S).Prepa- Factorde asimetría: No más de 2,0
rar la PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de lanso- Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
prazol de 3 mg/ml según se indica a continuación (ver inyeccionesrepetidas
PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Estériles(795)). Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Una cantidad de cápsulasde liberación retardada Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lan-
de Lansoorazol•enuivalente a 300 mn soprazol (C16H14F3N3O2S) en la porción de Suspensión
Vehículo: una mezcla de Ora-Blendbe Inyección de
Oral tomada:
Bicarbonato de Sodio (8,4%) (1:1), en cantidad
suficiente oara obtener
Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
100 ml
• Cápsulasde liberaciónretardadade Lansoprazolde 30 mg, Dr. Reddy's fu = respuesta del pico de lansoprazolde la
LaboratoryLimited, Bridgewater,NJ.
Soluciónmuestra
bPerrigoPharmaceuticals, Allegan,MI. = respuesta del pico de lansoprazolde la
rs
Vaciarel número requerido de cápsulas de liberaciónretar- Soluciónestándar
dada y verter el contenido en un mortero u otro reci- Cs = concentración de lansoprazolen la Solución
piente adecuado. Si fuera necesario,triturar el contenido estándar(mg/ml)
hasta polvo fino usando una mano de mortero u otros Cu = concentración nominal de lansoprazolen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
USP42 MonografíasOficiales/ Latanoprost 2623

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% volumen final y diluir con hexano para cromatografía a
volumen.
PRUEBASESPECÍFICAS Sistema cromatográfico
• PH(791): 8,0-8,5 (>lerCromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
REQUISITOSADICIONALES
Modo: HPLC
Detector: UV21 O nm
• ENvASADO Y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases imper- Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
meables y resistentes a la luz. Almacenar a 2º-8º o a Temperaturade la columna: 30º
temperatura ambiente controlada. Velocidadde flujo: 1 ml/min
• ETIQUETADO: Etiquetar la Suspensión Oral indicando que Volumende inyección: 1OµL
se debe agitar bien antes de usar e indicando la Fecha Aptitud del sistema
Límitede Uso. Muestras:Solucióndeaptituddelsistemay Solución
• FECHAÚMITE DE uso: No más de 90 días después de la
fecha en la que se preparó cuando se almacena a 2º-8º estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativos para latano-
o a:,temperatura ambiente controlada. prost y compuesto relacionado A de latanoprost son
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) 1,0 y 1, 1, respectivamente.]
ERLansoprazol USP Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre latanoprost y
compuesto relacionado A de latanoprost, Soluciónde
aptituddel sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
Latanoprost ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de latanoprost (C26H4oOs)
en la
porción de Latanoprost tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de la Soluciónmuestra
HÓ ÓH rs = área del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLatanoprost USP en la
C26H4oOs 432,59
Soluciónestándar(mg/ml)
5-Heptenoic acid, 7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenxl- Cu = concentración de Latanoprost en la Solución
pentyl)cyclopentyl]-1-methylethyl ester, [1R-[1a.(Z),2~(R1'), muestra(m9/ml)
3a.,5a.]]-; Criteriosde aceptacion: 94,0%-102,0% con respecto
(Z)-7-[(1R,2R,3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenil- a la sustancia anhidra y exenta de disolventes
pentil]ciclopentil]-5-heptenoato de isopropilo. IMPUREZAS
[130209-82-4]. • RESIDUO
DEINCl~ERACIÓN
(281): No más de 0,50%
DEFINICIÓN • IMPUREZAS
ORCANICAS
El Latanoprost contiene no menos de 94,0% y no más de Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
102,0% de latanoprost (C26H4oOs), calculado con respecto muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. se indica en la Valoración.
[PRECAUCION-Usar gafas y guantes protectores al manipular Solución estándar: 0,04 mg/ml de ERLatanoprost USP
el material. Evitar el contacto durante el embarazo o la en una mezcla de hexano para cromatografía y alcohol
lactancia.] deshidratado (80:20), que se prepara según se indica a
continuación. Transferir ERLatanoprost USP a un matraz
IDENTIFICACIÓN volumétrico adecuado, disolver en un volumen de al-
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197F) cohol deshidratado equivalente al 20% del volumen fi-
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- nal y diluir con hexano para cromatografía a volumen.
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Aptitud del sistema
gún se obtienen en la Valoración. Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
VALORACIÓN Requisitosde aptitud
• PROCEDIMIENTO Resolución: No menos de 2,0 entre latanoprost y
Fase móvil: Hexano para cromatografía y alcohol deshi- compuesto relacionado A de latanoprost, Soluciónde
dratado (94:6) aptituddel sistema
Solución de aptitud del sistema: 2,0 mg/ml de ERLa- Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
tanoprost USP y 20 µg/ml de ERCompuesto Relacio- ciónestándar
nado A de Latanoprost USP que se prepara según se Análisis
indica a continuación. Transferir ERLatanoprost USP y Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ERCompuesto Relacionado A de Latanoprost USP a un Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen de Latanoprost tomada:
de alcohol deshidratado equivalente al 20% del volu-
men final y diluir con hexano para cromatografía a Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/f) x 100
volumen.
Solución estándar: Transferir 2,0 mg/ml de ERLatano- ru = área del pico de cada impureza de la Solución
prost USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver muestra
en un volumen de alcohol deshidratado equivalente al rs = área del pico de latanoprost de la Solución
20% del volumen final y diluir con hexano para croma- estándar
tografía a volumen. Cs = concentración de ERLatanoprost USP en la
Solución muestra: Transferir 2,0 mg/ml de Latanoprost Soluciónestándar(mg/ml)
a un matraz volumétrico adecuado, disolver en un volu- Cu = concentración de Latanoprost en la Solución
men de alcohol deshidratado equivalente al 20% del muestra(mg/ml)
2624 Latanoprost / MonografíasOficiales USP 42

F = factor de respuesta relativa para cada ru = área del pico de compuesto relacionado E de
impureza individual (ver la Tabla 7) latanoprost de la Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en r5 = área del pico de compuesto relacionado E de
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%. latanoprost de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
Tabla 1 E de Latanoprost USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Criterios de Cu = concentración de Latanoprost en la Solución
Tiempo de Factor de Aceptación, muestra (m9/ml)
Retención Respuesta No más de Criteriosde aceptacion: No más de 0,2%
Nombre Relativo Relativa {%\
Difenilfosforilpenta- PRUEBA~ E~PECÍFICAS
noato de isopropi- • ROTACION OPTICA, RotaciónEspecífica
(781 S)
lo• O 79 24 O1 Solución muestra: 1O mg/ml de Latanoprost en
Compuesto relacio- acetonitrilo
nado B de latano- Criterios de aceptación: +31º a +38º
nrost• O 89 1O 05 • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921)
Latanoorost - Solución muestra: 100 mg/ml de Latanoprost en ace-
1 00 - tato de etilo. [NOTA-Como alternativa, se puede usar
Compuesto relacio-
Determinaciónde Agua (921 ), Método la.]
nado A de latano-
Criterios de aceptación: No más de 2,0%
orostc 110 1O 35
Cualquier impureza REQUISITOS ADICIONALES
no esnecificada - 1O O1 • ENvASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
lmourezas totalesd - - 05 cerrados y resistentes a la luz. Almacenar en un refrigera-
• 5-(Difenilfosforil)pentanoatode isopropilo. do~ o congelador.
• (Z)-7-[(1R,2R,3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(35)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopen- • ESTANDARESDE REFERENCIAUSP (11)
til]-5-heptenoatode isopropilo. ER Latanoprost USP
' (f)-7 -[(1R,ZR,3R,55)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopen- ER Compuesto Relacionado A de Latanoprost USP
til]-5-heptenoatode isopropilo. (f)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fe-
d Seexcluyenel compuestorelacionadoA de latanoprosty el compuesto nilpentil]ciclopentil}-5-heptenoato de isopropilo.
relacionadoB de latanoprost. C26H4o0s 432,59
• LÍMITE DE COMPUESTORELACIONADOE DE lATANOPROST
El3Com~uesto Relacionado E de Latanoprost USP
Solución A: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua Acido (Z)-7-{(l R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hi-
(300:1 :700) droxi-5-fenilpentil]ciclopentil}-5-heptenoico.
Solución B: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua C23H34Üs 390,51
(800:1 :200)
Fasemóvil: Ver la Tabla2.

Tabla2 Leflunomida
Tiempo Solución A Solución B
(mlnl (%) (%)
o 100 o
9 100 o
10 o 100
15 o 100
16 100 o C 12 H9 F,N,O, 270,21
21 100 o 4-lsoxazolecarboxamide, 5-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)-
Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70) phenyl]-;
Soluciónestándar: 1,0 µg/ml de ER Compuesto Rela- a,a,a-Trifluoro-5-metil-4-isoxazolcarboxi-p-toluidida
cionado E de Latanoprost USP en Diluyente [75706-12-6].
Soluciónmuestra: 1,0 mg/ml de Latanoprost en DEFINICIÓN
Diluyente La Leflunomida contiene no menos de 98,0% y no más de
Sistemacromato9ráfico 102,0% de C12H9F3N202, calculado con respecto a la sus-
(Ver Cromatograha(621 ), Aptitud del Sistema.) tancia seca.
Modo: HPLC
Detector: UV 200 nm IDENTIFICACIÓN
Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO(197K)
Temperaturade la columna: 60º Muestra: Secar la sustancia durante 1O minutos a 130°.
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Volumende inyección: 50 µL ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Aptitud del sistema gún se obtienen en la Valoración.
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud VALORACIÓN
Desviaciónestándarrelativa: No más de 5,0% • PROCEDIMIENTO
Análisis Fasemóvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70:1 :130).
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de Soluciónestándar: 0,5 mg/ml de ER Leflunomida USP
latanoprost en la porción de Latanoprost tomada: en acetonitrilo y Fasemóv,1(1 :9). [NOTA-Disolver pri-
mero en acetonitrilo. Proteger las soluciones de la luz]
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Soluciónde aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Le-
flunomida USP, O,15 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
USP 42 MonografíasOficiales/ Leflunomida 2625

nado B de Leflunomida USPy 0,05 mg/ml de ERCom- Criteriosde aceptación: No más de 0,02%
puesto RelacionadoC de leflunomida USPen Fase • PROCEDIMIENTO
2
móvil.[NOTA-Disolver los Estándaresde Referenciaen Fase móvil, Solución muestra, Solución de aptitud del
acetonitrilo y diluir con Fasemóvil.] sistema y Sistema cromatográfico: Procedersegún
Solución muestra: 0,5 mg/ml de leflunomida en ace- se indica en la Valoración.
tonitrilo y Fasemóvil(1 :9). [NOTA-Disolver primero en Solución estándar: 0,5 µg/ml de ERLeflunomida USP,
acetonitrilo. Proteger las solucionesde la luz.] a partir de Soluciónestándarde la Valoración
en Fase
Sistema cromato9ráfico móvil
(>lerCromatografta(621), Aptituddel Sistema.) Solución de sensibilidad: 0,25 µg/ml de Leflunomida,
Modo: HPLC a partir de Soluciónestándaren Fasemóvil
Detector: UV21O nm Aptitud del sistema
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1 Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciónde
Velocidadde flujo: 1 ml/min sensibilidad
Volumen de inyección: 20 µL Resolución: No menos de 1,0 entre leflunomida y
Aptitud del sistema compuesto relacionado C de leflunomida
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
[NOTA-los tiempos de retención relativos para com- sensibilidad
puesto relacionado B de leflunomida y compuesto rela- Análisis
cionado C de leflunomida son 0,2 y 0,9, Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
respectivamente.] [NOTA-No tomar en cuenta los picos con una área
Requisitosde aptitud menor que el pico de leflunomida de la Soluciónde
Resolución: No menos de 1,0 entre los picos de le- sensibilidad.Continuar la elución durante el doble
flunomida y compuesto relacionado C de leflunomida del tiempo de retención del pico de leflunomida.]
Análisis Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra y de cualquier impureza desconocida(ver la Tablade
Calcular el porcentaje de C12H9F3N2O2
en la porción de Impurezas1) en la porción de Leflunomida tomada:
leflunomida tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de cada impureza de la Solución
ru = respuestadel pico de la Soluciónmuestra muestra
rs = respuestadel pico de la Soluciónestándar rs = área del pico de leflunomida de la Solución
Cs = concentración de ERLeflunomida USPen la estándar
Soluciónestándar(mg/ml) Cs = concentración de ERLeflunomida USPen la
Cu = concentración nominal de leflunomida en la Soluciónestándar(mg/ml)
Soluciónmuestra(mg/ml) Cu = concentración de Leflunomida en la Solución
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto muestra(mg/ml)
a la sustanciaseca
IMPUREZAS Tabla de Impurezas 1
Impurezas Inorgánicas Tiempo Criterios de
• RESIDUO (281):
DE INCINERACIÓN No más de o,lo/o de Factor de Aceptación,
Impurezas Orgánlc!IS Retención Respuesta No más de
• PROCEDIMIENTO
1: LIMITE
DE COMPUESTO
RELACIONADO
A DE Nombre Relativo Relativa (%\
LEFLUNOMIDA Ácido 5-metiliso- 0,05 1,0 0,1
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema xazol-carboxílico
cromatográfico: Procedersegún se indica en la Compuesto 0,22 1,0 0,3
Valoración. relacionado B de
Solución madre del estándar: O,125 mg/ml de ER leflunomida
Compuesto RelacionadoA de Leflunomida USP,en ace-
N-(2'-Trifluorometil- 0,29 1,0 0,1
tonitrilo y Fasemóvil(1:19)
fenil)-5-
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ERCompuesto Rela- metilisoxazol-
cionado A de leflunomida USP,a partir de Solución
madredel estándaren Fasemóvil 4-carboxamida
Solución muestra: 2,5 mg/ml de Leflunomida, en ace- (4'-Trifluorometil)-ani- 0,36 1,0 0,1
tonitrilo y Fasemóvil(1 :9) lida del ácido 2-
Volumen de inyección: 20 µl cianoacético
Análisis Compuesto 0,94 1,0 0,1
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra relacionado C de
Calcular el porcentaje de compuesto relacionadoA de leflunomida
leflunomida en la porción de Leflunomida tomada: Cualquierotra - - 0,1
imoureza individual
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Impurezastotales, - - 0,2
excluyendo el
ru = área del pico de compuesto relacionadoA de compuesto
leflunomida de la Soluciónmuestra relacionado B de
rs = área del pico de compuesto relacionadoA de leflunomiday el
leflunomida de la Soluciónestándar compuesto
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado relacionado C de
A de Leflunomida USPen la Solución leflunomida
estándar(mg/ml)
Cu = concentración de leflunomida en la Solución lmourezas totales - - 04
muestra(mg/ml)
2626 Leflunomida / MonografíasOficiales USP 42

PRUEBASESPECÍFICAS Modo: HPLC

• INTERVALO O TEMPERATURA DEFUSIÓN (741): 164°-168° Detector: UV 260 nm
• PÉRDIDA PORSECADO (731): Secaruna muestra al vacío Columna: 2, 1 mm x 5 cm; relleno L1 de 1,6 µm
sobre pentóxido de difósforo a 60° durante 4 horas: Temperaturas
pierde no más de 0,5% de su peso. Muestreador automático: 1Oº
Columna: 20º
REQUISITOSADICIONALES Velocidadde flujo: 0,39 mL/min
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren un envase Volumen de inyección: 1 µL
bien cerrado. Almacenar a una temperatura que no ex- Aptitud del sistema
ceda de 30°. Muestra: Soluciónestándar
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) [NOTA-El tiempo de retención de leflunomida es apro-
ERLeflunomida USP ximadamente 8,6 minutos.]
ERCompuesto RelacionadoA de Leflunomida USP Requisitosde aptitud
ERCompuesto RelacionadoB de Leflunomida USP Factorde asimetría: No más de 2,0
ERCompuesto RelacionadoC de Leflunomida USP Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
inyeccionesrepetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade le-
leflunomida, Suspensión Oral, flunomida (C12H9F3N2O2) en la porción de Suspensión
Preparación Magistral Oral tomada:

DEFINICIÓN Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100

La PreparaciónMagistral de SuspensiónOral de Leflunomida
contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declaradade leflunomida (C12H9F3N2O2).
Prepararla PreparaciónMagistral de SuspensiónOral de Le-
flunomida de 20 mg/mL según se indica a continuación
(ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Estériles
(795)).
Polvode Leflunomida 2000 ma
Vehículo:una mezcla 1:1 de
Ora-Plus•y Ora-Sweet,•
cantidad suficientepara obte-
ner 100 ml
• Perrigo, Allegan, MI.
Colocar el polvo de Leflunomidaen un recipiente adecuado
y triturar hasta polvo fino. Agregar una pequeña cantidad
de Vehículoy mezclar bien hasta obtener una pasta homo-
génea. Agregar una cantidad suficiente de Vehículohasta
que el contenido se pueda verter. Transferirel contenido,
en etapasy cuantitativamente, a un recipiente calibrado
usando el Vehículoremanente. Agregar suficiente Vehículo
para llevar a volumen final. Mezclar bien.
[PRECAUCIÓN-La leflunomida es un fármaco peligroso y
debe manipularsecomo corresponde.]
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Agregar 350 mL de acetonitrilo a 650 mL
de agua. Agregar 5 mL de trimetilamina y ajustar con
ácido fosfórico a un pH de 4,0.
Soluciónestándar: 0,5 mg/mL de ERLeflunomida USP
en metanol
Soluciónmuestra: Transferir0,625 mL de Suspensión
Oral a un matraz volumétrico de 25 mL y agregar meta-
no! a volumen. Pasara través de un filtro con un ta-
maño de poro de 0,22 µm.
Sistemacromatográfico
(:ler Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
ru = respuestadel pico de leflunomida de la
Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de leflunomida de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLeflunomida USPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de leflunomida en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 3,7-4,7
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasaren envasesimper-
meablesy resistentesa la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada o en un refrigerador.
• FECHA LÍMITEDE Uso: No más de 90 días despuésde la
fecha en que se preparó cuando se almacenaa tempera-
tura ambiente controlada o en un refrigerador.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
antes de usar y especificandola FechaLímitede Uso.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERLeflunomida USP
leflunomida, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Leflunomida contienen no menos de 90,0%
y no más de 11 0,0% de la cantidad declaradade lefluno-
mida (C,2H9F3N2O2).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENEl ULTRAVIOLETA (197U)
Intervalo de longitud de onda: 220-360 nm
Soluciónmuestra: 0,01 mg/mL en metanol
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70:1 :130).
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0.
Soluciónde aptitud del sistemaA: 1Oµg/mL de ER
Compuesto RelacionadoA de Leflunomida USP,1 mg/
mL de ERCompuesto RelacionadoB de Leflunomida
USPy 100 µg/mL de ERCompuesto RelacionadoC de
USP42
Leflunomida USP en una cantidad mínima de acetoni-
trilo y diluida con Fasemóvil.
Solución de aptitud del sistema B: Transferir 100,0 mg
de ER Leflunomida USP a un matraz volumétrico de
100 ml. Disolver en 2 ml de acetonitrilo, agregar 1 ml
de Soluciónde aptitud del sistemaA y 80 ml de Fase
móvil, y agitar mecánicamente durante 1O minutos. Di-
luir con Fasemóvil a volumen.
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Leflunomida USP
en un volumen mínimo de acetonitrilo y diluida con
Fasemóvil.
Solución muestra: Transferir el equivalente a 100 mg
de leflunomida, a partir de Tabletas reducidas a polvo
fino (no menos de 20), a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 20 ml de acetonitrilo, diluir con Fase
móvil a volumen y agitar mecánicamente durante 1O
minutos. Pasar a través de un filtro de membrana.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 21O nm
Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemaBy Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado B de leflunomida, compuesto rela-
cionado A de leflunomida, compuesto relacionado C
de leflunomida y leflunomida son 0,2; 0,4; 0,9 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
cionado C de leflunomida y leflunomida, Soluciónde
aptitud del sistemaB
Factorde asimetría: No más de 3,0 para lefluno-
mida, Soluciónestándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de le-
flunomida (C12H9f3N2O2) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de leflunomida en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
Medio
ParaTabletas que declaran contener 1Oó 20 mg:
Agua, 1000 ml, desgasificada
ParaTabletas que declaran contener 100 mg: Agua
que contenga 0,6% de éter laurílico de polioxietileno
(23); 1000 ml, desgasificada
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad disuelta de leflunomida
(C12H9F3N2O2) usando uno de los métodos siguientes.
Método espectrométrico
0fer Espectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
MonografíasOficiales/ Leflunomida 2627
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 262 nm
Solución estándar: ER Leflunomida USP en Medio.
[NOTA-Se puede usar un volumen de metano! gue
no exceda de 2% del volumen final de la So/ucion
estándarpara disolver la leflunomida.]
Solución muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro adecuado con un ta-
maño de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio hasta
una concentración que sea similar a la de la Solución
estándar,si fuera necesario.
Método cromatográfico
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (1:1)
Solución estándar: Transferir 22 mg de ER Lefluno-
mida USP a un matraz volumétrico de 100 ml. Agre-
gar 40 ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido
hasta que se disuelva. Agregar 40 ml de agua y en-
friar a temperatura ambiente. Diluir con agua a volu-
men. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz
volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Usar porciones de la solución en
análisis pasada a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 260 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de leflunomida
(C12H9f3N2O2):
Resultado = (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Leflunomida USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 1000 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de leflunomida (C12H9F3N2O2)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio, Aparato 2, Tiempo, Método espectrométrico
y Método cromatográf1co: Proceder según se indica
en la Prueba1.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de leflunomida (C12H9F3N292)
• UNIFORMIDAD (905): Cum-
DE UNIDADESDE DOSIFICACION
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidadde contenido
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema A, Solu-
ción de aptitud del sistema B, Solución estándar,
Sistema cromatográficoy Análisis: Preparar según
se indica en la Valoración.
Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz vo-
lumétrico adecuado y preparar una solución con una
concentración de 1 mg/ml de leflunomida. Agregar
una cantidad de Fasemóvil equivalente al 50% del vo-
lumen final y agitar hasta desintegrar la Tableta. Una
vez que la Tableta se haya desintegrado por completo,
agregar una cantidad de acetonitrilo equivalente al
20% del volumen, diluir con Fasemóvif a volumen y
agitar nuevamente. Pasar a través de un filtro de
membrana.
2628 Leflunomida / MonografíasOficiales USP 42

IMPUREZAS Tiempo Solución A Solución B

• PROCEDIMIENTO (mllll_ (%\ (%)
Fasemóvil, Soluciónde aptitud del sistemaA, Solu- o 70 30
ción de aptitud del sistemaB, Soluciónestándar, So-
25 30 70
lución muestray Sistemacromatográfico: Proceder
se~ún se indica en la Valoración. Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7)
Analisis Soluciónestándar: 1Oµg/ml de ER Letrozol USP en
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Diluyente.[NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetoni-
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en trilo, luego diluir con agua.]
la porción de Tabletas tomada: Soluciónmuestra: 1Oµg/ml de Letrozol en Diluyente.
[NOTA-Disolver Letrozol en acetonitrilo, luego diluir
Resultado = (rufrr)x 100 con agua.]
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.)
de la Soluciónmuestra
rr Modo: HPLC
= suma de las respuestas de los picos de todos
los compuestos relacionados y de
Detector: UV 230 nm
leflunomida de la Soluciónmuestra
Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Criteriosde aceptación Velocidadde flujo: 1 ml/min
CompuestorelacionadoA de leflunomida: No más Volumen de inyección: 20 µL
de 0,1%
Aptitud del sistema
CompuestorelacionadoB de leflunomida: No más Muestra: Soluciónestándar
de 3,5%
Requisitosde aptitud
CompuestorelacionadoC de leflunomida: No más Factor de asimetría: 0,8-1,5
de 0,2%
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Impurezasindividuales: No más de 0,2% Análisis
Impurezastotales: No más de 4,0% Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de C11H11Ns
en la porción de
REQUISITOSADICIONALES . Letrozol tomada:
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO :
Conservar en envases Im-
permeables, resistentes a la luz y la humedad. Resultado = (ru/r 5) x (Cs/Cu) x 100
• ETIQUETADO:
Cuando se especifica más de una prueba de
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Disolución,el etiquetado indica la f.rueba de Disolución r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar
usada solo si no se usa la Prueba .
Cs = concentración de ER Letrozol USP en la
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Leflunomida USP Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de letrozol en la
ERCompuesto Relacionado A de Leflunomida USP
ERCompuesto Relacionado B de Leflunomida USP Soluciónmuestra(mg/ml)
ERCompuesto Relacionado C de Leflunomida USP
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
Impurezas lnorgánic~s
• RESIDUO
DEINCINERACION
(281 ): No más de o,1%
Letrozol Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA, SoluciónB, Fasemóvil, Sistemacromato-
gráfico_y Diluyente: Proceder según se indica en la
Valorac1on.
Soluciónde aptitud del sistema: 2 µg/ml de ERCom-
puesto Relacionado A de Letrozol USPy 1Oµg/ml de
ER Letrozol USP en Diluyente.[NOTA-Disolver Letrozol
y ERCompuesto Relacionado A de Letrozol USP en ace-
C17H11N5 285,30 tonitrilo, lue_godiluir con agua.] .
Benzonitrile, 4,4' -(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)bis-; Soluciónestandar: 1 µg/ml de ER Letrozol USP en_Di-
4,4'-(1 H-1,2,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo luyente.[NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetoni-
[112809-51-5]. trilo, luego diluir con agua.]
Soluciónmuestra: Transferir 25 mg de Letrozol a un
DEFINICIÓN matraz volumétrico de 250 ml. Disolver en 75 ml de
El Letrozol contiene no menos de 98,0% y no más de acetonitrilo y diluir con agua a volumen.
102,0% de C11H11Ns, calculado con respecto a la sustan- Aptitud del sistem~ . . .,
cia anhidra. Muestras: Solucionde aptituddel sistemay Soluc1on
estándar
IDENTIFICACIÓN Requisitosde aptitud
• A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO (197M) Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- cionado A de letrozol y letrozol, Soluciónde aptitud
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- del sistema
gún se obtienen en la Valoración. Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%,
Soluciónestándar
VALORACIÓN Análisis
• PROCEDIMIENTO Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
SoluciónA: Agua
.,
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porc1on
SoluciónB: Acetonitrilo de Letrozol tomada:
Fasemóvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
USP 42 MonografíasOficiales/ Letrozol 2629

ru = respuesta del pico de cada impureza Solución madre de la muestra: Equivalente a 50 mg

individual de la Soluciónmuestra de letrozol, a partir de Tabletas, en un matraz volumé-
r5 = respuesta del pico de letrozol de la Solución trico de 250 ml. Agregar 20 ml de agua y agitar du-
estándar rante 5 minutos para disolver las Tabletas. Agregar
Cs = concentración de ERLetrozol USP en la 75 ml de acetorntrilo, agitar durante 30 minutos y di-
Soluciónestándar(mg/ml) luir con agua a volumen. Centrifugar una porción de la
Cu = concentración de Letrozol en la Solución solución.
muestra(mg/ml) Solución muestra: 1O µg/ml de letrozol en Fasemóvil,
Criteriosde aceptación a partir de Soluciónmadrede la muestra
Impurezasindividuales: Ver la Tablade Impurezas1. Sistema cromatográfico
Impurezasno especificadas totales: No más de 0,3% (Ver Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Tabla de Impurezas 1 Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Tiempo de Criterios de Velocidadde flujo: 1 ml/min
Retención Aceptación, Volumen de inyección: 20 µL
Nombre Relativo No más de(%\ Aptitud del sistema
Compuesto relacionado A 0,67 0,3 Muestra: Soluciónestándar
de letrozol• Requisitosde aptitud
Letrozol 1O - Factorde asimetría: 0,8-1,5
4,4',4" -Metanotriiltribenzo- 2,4 0,2 Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
nitrilo Análisis
Cualquier impureza no es- - 0,1
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
oecificada
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de le-
trozol (C17H11Ns) en la porción de Tabletas tomada:
• 4,4'-(1H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo.
[NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.] Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
PRUEBASESPECÍFICAS ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
DEAGUA,MétodoI (921): No más de
• DETI:RMINACIÓN rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
0,3% Cs = concentración de ER Letrozol USPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
REQUISITOSADICIONALES Cu = concentración nominal de letrozol en la
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Soluciónmuestra(µg/ml)
pe~meablesa temperatura ambiente controlada. Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERLetrozol USP PRUEBASDE DESEMPEÑO
ERCompuesto Relacionado A de Letrozol USP • DISOLUCIÓN
(711)
4,4'-(1 H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. Prueba 1 ,
C17H11Ns 285,31 Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 500 ml
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: Transferir ERLetrozol USP a un
matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen
letrozol, Tabletas de acetonitrilo equivalente al 10% del volumen final y
diluir con Medioa volumen para obtener una solución
de letrozol de 0,05 mg/ml. Diluir esta solución con
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Letrozol contienen no menos de 95,0% y no
Mediohasta obtener una solución de letrozol de
0,005 mg/ml.
más de 105,0% de la cantidad declarada de letrozol
Solución muestra: Centrifugar una porción de la solu-
(C17H11Ns). ción en análisis a 4000 rpm durante 5 minutos.
IDENTIFICACIÓN Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder se-
• A. PRUEBA DEIDENTIFICACIÓN PORCROMATOGRAFÍA ENCAPA gún se indica en la Valoración, excepto que se debe
DELGADA (201) usar un volumen de inyección de 200 µL.
Solución muestra: Equivalente a 2 mg/ml de letrozol, Análisis
a partir de Tabletas reducidas a polvo, en metanol. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[NOTA-Agitar minuciosamente, someter a ultrasonido Calcular la cantidad disuelta de letrozol (C17H11Ns)
durante 10 minutos y centrifugar.] como porcentaje de la cantidad declarada:
Volumen de aplicacion: 5 µL
Fase móvil: Acetato de etilo y metanol (9: 1) Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Cs = concentración de ERLetrozol USP en la
gún se obtienen en la Valoración.
Soluciónestándar(mg/ml)
VALORACIÓN L = cantidad declarada (mg/Tableta)
• PROCEDIMIENTO V = volumen de Medio,500 ml
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (48:52) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Diluyente: Acetonitrilo y agua (30:70) declarada de letrozol (C17H11Ns)
Solución madre del estandar: 0,2 mg/ml de ERLetro- Prueba 2
zol USP en Diluyente.[NOTA-Disolver letrozol en aceto- Medio: Solución de ácido clorhídrico O,1 N, ajustado
nitrilo y lueQOdiluir con agua.] con hidróxido de sodio (NaOH) al 50% a un pH de
Solución estandar: 1O µg/ml de ER Letrozol USPen 1,2; 900 ml, desgasificado
Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel estándar
2630 Letrozol / Monografías Oficiales USP42

Aparato 2: 75 rpm Cs = concentración de ERLetrozolUSPen la

Tiempo: 30 min Soluciónestándar(mg/ml)
Fase móvil: Acetonitriloy agua (45:55) L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de ERLe- V = volumen de Medio, 500 ml
trozol USPen Fasemóvil Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Solución estándar: 3,0 µg/ml de ERLetrozolUSPen declarada de letrozol (C,1H,,Ns)
Medio, a partir de Soluciónmadre del estándar • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN(905): Cum-
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en plen con los requisitos.
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 35 µm. IMPUREZAS
Sistema cromatográfico • IMPUREZAS ORGÁNICAS
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Solución A: Agua
Modo: HPLC Solución B: Acetonitrilo
Detector: UV230 nm Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min Tabla 1
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema Tiempo Solución A Solución B
Muestra: Soluciónestándar lmln\ (%) (%)
Requisitosde aptitud o 70 30
Factorde asimetría: No más de 2 25 30 70
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis Diluyente: Preparar según se indica en la Valoración.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Solución de aptitud del sistema: 1Oµg/ml de ERLe-
Calcularla cantidad disuelta de letrozol (C11H11Ns) trozol USPy 2 µg/ml de ERCompuesto RelacionadoA
como porcentaje de la cantidad declarada: de LetrozolUSPen Diluyente.[NOTA-Disolverletrozoly
compuesto relacionadoA de letrozolen acetonitrilo,
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100 luego diluir con agua.]
Solución estándar: 1 µg/ml de ERLetrozolUSPen Di-
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra luyente.[NOTA-Disolverletrozol en acetonitrilo, luego
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar diluir con agua.]
Cs = concentración de ERLetrozolUSPen la Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de letro-
Soluciónestándar(mg/ml) zol en Diluyente.Agitar las Tabletasenteras (no menos
L = cantidad declarada (mg{fableta) de 1O) durante aproximadamente 15 minutos en una
V = volumen de Medio, 900 ml porción de Diluyentepara facilitarla disolución.Centri-
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad fugar y usar el sobrenadante.
declarada de letrozol (C,1H11Ns) Sistema cromato9ráfico
Prueba3 , (VerCromatograf1a(621), Aptitud del Sistema.)
Medio: AcidoclorhídricoO,1 N; 500 ml Modo: HPLC
Aparato 2: 75 rpm Detector: UV230 nm
Tiempo: 30 min Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Fase móvil: Acetonitriloy agua (48:52) Velocidadde flujo: 1 ml/min
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de ERLe- Volumende inyección: 50 µL
trozol USPen Fasemóvil Aptitud del sistema
Solución estándar: 0,005 mg/ml de ERLetrozolUSP Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
en Medio, a partir de Soluciónmadre del estándar estándar
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Requisitosde aptitud
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño Resolución: No menos de 2,0 entre letrozoly com-
de poro de 0,45 µm y desechar los primeros ml del puesto relacionadoA de letrozol, Soluciónde aptitud
filtrado. del sistema
Sistema cromato9ráfico Desviación estándar relativa: No más de 10,0%
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) .r.araletrozol, Soluciónestándar
Modo: HPLC Analisis
Detector: UV230 nm Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
Velocidadde flujo: 1 ml/min de Tabletastomada:
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud ru = respuesta del pico de cada impureza individual
Factorde asimetría: 0,8-1,5 de la Soluciónmuestra
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% rs = respuesta del pico de letrozolde la Solución
Análisis estándar
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Cs = concentración de ERLetrozolUSPen la
Calcularla cantidad disuelta de letrozol (C,1H1,Ns) Soluciónestándar(mg/ml)
como porcentaje de la cantidad declarada: Cu = concentración nominal de letrozolen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100 Criteriosde aceptación Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
USP42 MonografíasOficiales/ Leucina 2631

Tabla 2 Va = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida

Criterios de
por el Blanco(ml)
Tiempo de
Retención Aceptación,
NA = normalidad real de la Soluciónvolumétrica
Nombre Relativo No más de f%\
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 131,2 mg/mEq
Compuesto relacionado A W = peso de la Muestra(mg)
de letrozol• O 67 - Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
Letrozol 1O - a la sustancia seca
4,4',4"-Metanotriiltribenzo-
nitrilo 24 - IMPUREZAS
Cualquier impureza no es- • RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,4%
necificada O1 • CLORUROS Y SULFATOS (221), Cloruros
Impurezas totales no espe-
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
cificadas 03
Muestra: 0,73 g de Leucina
• 4,4'-(1H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. Criteriosde aceptación: No más de 0,05%
(NOTA-Elcompuesto relacionadoA de letrozoly 4,4',4" -Metanotriiltri- • CLORUROS Y SULFATOS (221), Sulfatos
benzonitriloson impurezasdel procesoy se controlan en la monografía
del fármaco.]
Solución estándar: O,1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Leucina
REQUISITOSADICIONALES Criteriosde aceptación: No más de 0,03%
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- • HIERRO (241): No más de 30 ppm
permeables a temperatura ambiente controlada. • COMPUESTOS RELACIONADOS
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ERL-
Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución Leucina USP y de ERL-ValinaUSP en ácido clorhídrico
usada solo si no se usa la Prueba1. 0,1 N
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-LeucinaUSP
ERLetrozol USP en ácido clorhídrico O,1 N. [NOTA-Esta solución tiene
ERCompuesto Relacionado A de Letrozol USP una concentración equivalente al 0,5% de la concentra-
4,4'-(1 H-1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. ción de la Soluciónmuestra.]
C11H11Ns 285,31 Solución muestra: 1Omg/ml de Leucina en ácido clor-
hídrico O,1 N
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatografta(621 ), ProcedimientosGenerales,Cro-
matografía en Capa Delgada.)
Leucina Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y
agua (3:1:1)
Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una
C6HnNO2 131,17 mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
L-Leucine; Aptitud del sistema
L-Leucina[61-90-5]. Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud: El cromatograma de la Solución
DEFINICIÓN de aptitud del sistemapresenta dos manchas clara-
La Leucina contiene no menos de 98,5% y no más de mente separadas.
101,5% de L-leucina (C6HnNO2), calculado con respecto a Análisis
la sustancia seca. Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
tándar y Soluciónmuestra
IDENTIFICACIÓN Después de secar al aire la placa, rociar con la Solución
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) reveladoray calentar entre 100° y 105° durante 15
minutos. Observar la placa bajo luz blanca.
VALORACIÓN Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
• PROCEDIMIENTO de la Soluciónmuestraes de mayor tamaño o intensidad
Muestra: 130 mg de Leucina que la mancha principal de la Soluciónestándar.
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de Impurezasindividuales: No más de 0,5%
ácido acético glacial. Impurezastotales: No más de 2,0%
Sistema volumétrico
0fer Volumetría(541).) PRUEBASESPECÍFICAS
Modo: Valoración directa • ROTACIÓN ÓPTICA (781S), Procedimientos, Rotación
Solución volumétrica: Acido perclórico O,1 N SV Específica
Detección del punto final: Potenciométrica Solución muestra: 40 mg/ml en ácido clorhídrico 6 N
Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y Criteriosde aceptación: +14,9º a +17,3º
50 ml de ácido acético glacial. Valorar con la Solución • PH (791)
volumétrica.Realizar una determinación con el blanco. Solución muestra: 1Omg/ml en agua
Calcular el porcentaje de leucina (C6HnNO2) en la por- <;riteriosde aceptación: 5,5-7,0
ción de la Muestratomada: • PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Resultado = {[(Vs- VB)x NAx f]/W}x 100 Criteriosde aceptación: No más de 0,2%
Vs = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida REQUISITOSADICIONALES
por la Muestra(ml) • ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
2632 Leucina / MonografíasOficiales USP 42

• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Modo: HPLC
ERL-Leucina USP Detector: UV 254 nm
ERL-Valina USP Columna: 4 mm x 30 cm¡ relleno L1
Velocidadde flujo: 1-2 mL/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
leucovorina Cálcica [NOTA-Los tiempos de retención relativos para leucovo-
DCI: Folinato Cálcico rina y ácido fólico son aproximadamente 1,0 y 1,6,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,6 entre leucovorina cál-
cica y ácido fólico
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de leucovorina cálcica
(C20H2,CaN1O1) en la porción de Leucovorina Cálcica
C20H21CaN1O1 511,50 tomada:
L-Glutamic acid, N-[4-[[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-he-
xahydro-4-oxo-6-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-, cal- Resultado= (rufrs)x (Cs!Cu)x 100
cium salt (1 :1);
N-[p-[[[(6RS)-2-amino-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi- ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
6-pteridinil]metil]amino ]benzoil]-L -glutamato de calcio rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
(1:1) [1492-18-8]. Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
DEFINICIÓN Cu = concentración de Leucovorina Cálcica en la
La Leucovorina Cálcica contiene no menos de 95,0% y no Soluciónmuestra(mg/mL)
más de 105,0% de leucovorina cálcica (C20H21CaN1O1), Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%, con respecto
calculado con respecto a la sustancia anhidra. a la sustancia anhidra
IDENTIFICACIÓN PRUEBASESPECÍFICAS
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) • DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método J (921): No más de
No secar las muestras. 17,0%
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
VALORACIÓN • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
• PROCEDIMIENTO cerrados y resistentes a la luz.
Usar únicamente agua recientemente desionizada siem- • ESTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
pre que se especifique agua a lo largo de este Procedi- ERLeucovorina Cálcica USP
miento. Usar material de vidrio con protección actínica
para soluciones que contengan leucovorina cálcica y
proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la
luz. Completar la valoración sin interrupciones
prolongadas. leucovorina Cálcica, Inyección
Solución A: 250 mg/mL de hidróxido de tetrabutilamo-
nio en metanol
DEFINICIÓN
Solución B: 276 mg/mL de fosfato monobásico de so- La Inyección de Leucovorina Cálcica es una solución estéril
dio monohidrato en agua.
de leucovorina cálcica (C20H2,CaN1O1)en Agua para In-
Fase móvil: Mezclar 15 ml de SoluciónA con 835 ml yección. Contiene no menos de 90,0% y no mas de
de agua. Agregar 125 mL de acetonitrilo, ajustar con
120,0% de la cantidad declarada de leucovorina
SoluciónB a un pH aparente de 7,5 ± O,1, diluir con (C20H23N1O1).
agua hasta 1000 mL y filtrar. Ajustar la concentración
de acetonitrilo, si fuera necesario. IDENTIFICACIÓN
Diluyente: Mezclar 15 mL de SoluciónA con 900 mL de • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
agua y ajustar con SoluciónB a un pH de 7,5 ± O,1. Análisis: Transferir un volumen de Inyección, equiva-
Diluir con a9ua hasta 1000 ml. lente a 6 mg de leucovorina cálcica, a un tubo de cen-
Solución estandar: O,175 mg/mL de ER Leucovorina trífuga de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar 40 mL
Cálcica USP en Diluyente de acetona, mezclar, centrifugar durante unos pocos
Solución muestra: 0,2 mg/mL de Leucovorina Cálcica minutos y decantar y desechar la fase líquida. Repetir el
en Diluyente proceso de lavado con 40 mL adicionales de acetona.
Solución madre de aptitud del sistema: O,175 mg/mL Secar el precipitado así obtenido con una corriente de
de ácido fálico en Diluyente nitró9eno seco.
Solución de aptitud del sistema: Soluciónmadre de ap- Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
titud del sistemay Soluciónestándar(1 :4)
Sistema cromato9ráfico VALORACIÓN
(Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) • PROCEDIMIENTO
Usar únicamente agua recientemente desionizada siem-
pre que se especifique agua a lo largo de este Procedi-
miento. Usar material de vidrio con protección actínica
para soluciones que contengan leucovorina cálcica y
proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la
luz. Completar la valoración sin interrupciones
prolongadas.
USP42 MonografíasOficiales/ Leucovorina 2633

SoluciónA: 250 mg/ml de hidróxido de tetrabutilamo- REQUISITOS

ADICIONALES
nio en metanol • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
SoluciónB: 276 mg/mL de fosfato monobásico de so- nodosis y resistentes a la luz, preferentemente de vidrio
dio monohidrato en agua Tip_ol.
Fasemóvil: Mezclar 15 ml de SoluciónA con 835 ml • EsTANDARES DEREFERENCIA USP(11)
de agua. Agregar 125 mL de acetonitrilo, ajustar con ER Leucovorina Cálcica USP
SoluciónB a un ÓH aparente de 7,5 ± O,1, diluir con
agua hasta 100 mL y filtrar. Ajustar la concentración
de acetonitrilo, si fuera necesario.
Diluyente: Mezclar 15 mL de SoluciónA con 900 mL de
agua y ajustar con SoluciónB a un pH de 7,5 ± O,1. Leucovorina Cálcica, Suspensión Oral,
Diluir con agua hasta 1000 ml.
Soluciónestandar: O,175 mg/ml de ER Leucovorina
Preparación Magistral
Cálcica USP en Diluyente
Soluciónmuestra: Transferir un volumen medido de In- DEFINICIÓN
yección, equivalente a 9 mg de leucovorina, a un ma- La Preparación Magistral de Suspensión Oral de Leucovorina
traz volumetrico de 50 mL y diluir con Diluyentea volu- Cálcica contiene no menos de 90,0% y no más de
men. Pipetear y transferir 25 mL de esta solución a un 110,0% de la cantidad declarada de leucovorina
separador de 60 mL, agregar 25 mL de cloruro de meti- (C20H23N7O7).
leno, agitar la mezcla, de¡·arque las capas se separen y Preparar la Preparación Magistral de Suspensión Oral de
desechar el extracto de c oruro de metileno. Repetir la Leucovorina Cálcica que conten9a 5 mg/mL de leucovo-
extracción con dos porciones más de 25 mL de cloruro rina según se indica a continuación (ver PreparaciónMa-
de metileno, desechando los extractos de cloruro de gistral-PreparacionesNo Estériles(795)).
metileno. Filtrar la capa acuosa, desechando los prime-
ros 5 ml del filtrado, y recoger el filtrado remanente en Una cantidad de tabletas de Leuco-
un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio. vorina Cálcica• eauivalente a 500 mo de leucovorina
Soluciónmadre de aptitud del sistema: O,175 mg/mL Hidróxido de Sodio f1 N\ Para aiustar el oH a 7 1 76
de ácido fólico en Diluyente Jarabe, cantidad suficiente para ob-
Soluciónde aptitud del sistema: Soluciónmadre de ap- tener 100 ml
titud del sistemay Soluciónestándar(1 :4)
•Tabletas de LeucovorinaCálcicade 25 mg, Teva Pharmaceuticals,Sellers-
Sistemacromato9ráfico ville, PA.
(>/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Colocar las tabletasde LeucovorinaCálcicaen un recipiente
Detector: UV 254 nm adecuado. Humedecer las tabletas con una pequeña can-
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 tidad de Jarabey triturar hasta obtener una pasta homo-
Velocidadde flujo: 1-2 mL/min génea. Agregar Jarabehasta que el contenido se pueda
Volumen de inyección: 15 µL verter. Transferir el contenido, en etapas y cuantitativa-
Aptitud del sistema mente, a un recipiente calibrado usando Jarabe.Ajustar
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema con Hidróxidode Sodio(1 N) a un pH de 7, 1-7,6. Agregar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para leucovo- suficiente Jarabepara llevar a volumen final. Agitar para
rina y ácido fálico son aproximadamente 1,0 y 1,6, mezclar bien. [NOTA-El pH puede disminuir a 6, 1 des-
respectivamente.] pués de llevar a volumen final con Jarabe,sin afectar la
Requisitosde aptitud estabilidad de la preparación.]
Resolución: No menos de 3,6 entre leucovorina cál-
cica y ácido fálico VALORACIÓN
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% • PROCEDIMIENTO
Análisis SoluciónA: Metanol y fosfato de tetrabutilamonio 5
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra mM (20:80). Ajustar con hidróxido de tetrabutilamonio
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leu- a un pH de 6,6. [NOTA-No se debe usar fosfato de
covorina (C20H23N7O7) en la porción de Inyección tetrabutilamonio con apariencia húmeda, ya que puede
tomada: coeluir con leucovorina.]
Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
Resultado= (ru/r5) x (C5/Cu) x (M,¡/M, 2) x 100
Tabla 1
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Tiempo Metanol Solución A
lmln\ (%\ (%\
Cs = concentración de ER Leucovorina Cálcica USP
en la Soluciónestándar(mg/mL) o o 100
Cu = concentración nominal de leucovorina en la 20 10 90
Soluciónmuestra(mg/mL) 201 o 100
M,1 = peso molecular de leucovorina, 473,45 30 o 100
M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50
Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% Diluyente: Metanol y agua (20:80)
Soluciónestándar: 0,05 mg/mL de leucovorina, que se
PRUEBAS ESPECÍFICAS
prepara a partir de ER Leucovorina Cálcica USPy Dilu-
• PH (791): 6,5-8,5 yente. Mezclar en un mezclador de vórtice y someter a
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de ultrasonido hasta que se disuelva.
1,95 Unidades USP de Endotoxina/mg de leucovorina Soluciónmuestra: Transferir 1,0 mL de Suspensión Oral
cálcica a un matraz volumétrico de 100 mL y enjuagar la pi-
• OTROSREQUISITOS! Cumple con los requisitos en Medica- peta con aproximadamente 2 mL de Diluyente.Diluir
mentosInyectablesy en Implantes(1). con Diluyentea volumen.
Sistemacromato9ráfico
(>/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
2634 Leucovorina / Monografías Oficiales
Modo: HPLC
Detector: UV290 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 2,7 µm
Temperaturade la columna: 55°
Velocidadde flujo: 0,75 mL/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Eltiempo de retención de leucovorinaes apro-
ximadamente 20,3 minutos.]
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de leu-
covorina (C20H23N1O1) en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de leucovorina,a partir de ER
LeucovorinaCálcica USPen la Solución
estándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de leucovorinaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0o/o-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 6,1-7,1
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Envasaren envases de
plástico, impermeablesy resistentes a la luz. Almacenar
en un refrigerador o a temperatura ambiente controlada.
• FECHA LÍMITEDEUso: No más de 90 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena en un refri-
gerador; no más de 30 días después de la fecha en que
se preparó cuando se almacena a temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
antes de usar e indicando la FechaLímitede Uso.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERLeucovorinaCálcica USP
Leucovorina Cálcica, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletas de LeucovorinaCálcica contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
leucovorina(C20H23N1O1).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: Equivalentea 200 mg de leucovorinacálcica,
a partir de Tabletas reducidas a polvo fino
Análisis: Transferirla Muestraa un matraz Erlenmeyer.
Agregar 1OmL de agua, agitar vigorosamente, someter
a ultrasonido durante 1O minutos y filtrar. Transferirel
filtrado a un tubo de centrífuga con tapón, agregar
125 mg de oxalato de amonio, agitar vigorosamente y
centrifugar hasta obtener un sobrenadante transpa-
rente. Transferirel sobrenadante a otro tubo de centrí-
fuga con tapón, agregar 1 mL de metanol y 3 gotas de
ácido clorh1drico,y agitar vigorosamente. Si la prepara-
ción es turbia, agregar metano! hasta obtener una solu-
ción transparente y filtrar, si fuera necesario, para elimi-
nar todo el material no disuelto. Enfriarla preparación a
Oº hasta que se forme un precipitado y centrifugar du-
USP 42
rante 1-2 minutos. [NOTA-Sepueden repetir los pasos
de enfriado y centrifugado, si fuera necesario, para au-
mentar la cantidad de precipitado recogida.] Decantar
el sobrenadante, agregar 2 mL de metanol al tubo, agi-
tar vigorosamente hasta disolver el precipitado y trans-
ferir el contenido a un vaso de precipitados. Evaporar
bajo una corriente de aire hasta sequedad y secar el
residuo a 50º durante 30 minutos.
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción IRde
una dispersión en bromuro de potasio del residuo pre-
senta máximos solo a las mismas longitudes de onda
que el de una preparación similarde ERLeucovorina
Cálcica USP.
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Diluyente: Metano! y agua (20:80)
Fase móvil: Fosfato de tetrabutilamonio 5 mM en Dilu-
yente.Ajustarcon solución de hidróxido de sodio al
50% {p/v) a un pH de 7,5.
Solucion estándar: 0,5 mg/ry,Lde ERLeucovorinaCál-
cica USPy 1Oµg/mL de ERAcido 10-FormilfólicoUSP
en agua
Solución muestra: TransferirTabletas reducidas a polvo
fino (no menos de 20), equivalente a 50 mg de leuco-
vorina, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
50 mL de agua, someter a ultrasonido durante 30 mi-
nutos, diluir con agua a volumen, mezclary filtrar.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2,0 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara leucovo-
rina y ácido 10-formilfólicoson aproximadamente 1,0
y 2,3, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre leucovorinay
ácido 10-formilfólico
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
leucovorina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de leu-
covorina (C20H23N1O1) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu)x (M,,IM,2)x 100
ru = área del pico de la Soluciónmuestra
r5 = área del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLeucovorinaCálcica USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de leucovorinaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
M,1 = peso molecular de leucovorina,473,45
M,2 = peso molecular de leucovorinacálcica, 511,50
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Detector: UV,a un máximo de aproximadamente 284
nm
Solución estándar: ERLeucovorinaCálcica USPen
Medio
USP42
Soluciónmuestra: Usar porcionesfiltradas de la solu-
ción en análisisy diluir con agua si fuera necesario
hasta una concentración similar a la de la Soluciónes-
tándar.
Calcular la cantidad disuelta de leucovorina
(C20H23N1O1) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As)x Csx V x D x (M,¡/M,2) x (1/L) x
100
Au ;;:;absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio,900 ml
D = factor de dilución
M,1 = peso molecular de leucovorina, 473,45
M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50
L = cantidad declarada(mg{Tableta)
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de leucovorina (C20H23N1O1) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DE DOSIFICACION(905)
Análisispara uniformidad de contenido
Soluciónestándar: 1O µg/ml de ERLeucovorinaCál-
cica USP
Soluciónmuestra: 1O µg/ml de leucovorina cálcica,
usar Tabletasintactas individuales.
Blanco: Agua
Condicionesinstrumentales
(>ler Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
Modo: UV
Celda: 1 cm
Longitud de onda analítica: UV, máximos a aproxi-
madamente 284 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade
leucovorina (C20H23N1O1) en cada Tableta tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
Au = absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLeucovorinaCálcica USP
en la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de leucovorina en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
M,1 = peso molecular de leucovorina, 473,45
M,2 = peso molecular de leucovorina cálcica, 511,50
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Diluyente, Fasemóvil, Soluciónestándar, Solución
muestra, Sistemacromatográficoy Aptitud del sis-
tema: Procedersegún se indica en la Valoración.
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletastomada:
Resultado= (rufrr)x 100
ru = respuestade cada pico de impureza
rr = suma de las respuestasde todos los picos
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: No más de 2,5%
Impurezas totales: No más de 4,0 %
REQUISITOS ADICIONALES
Conservaren envasesbien
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
cerradosa temperatura ambiente controlada. Proteger de
la luz.
MonografíasOficiales/ Leuprolida 2635
• ESTÁ~DARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERAcido 10-Formilfólico USP
ERLeucovorinaCálcica USP
Acetato de Leuprolida
Cs9H54N16O12 · (C2H4O2)n,n = 1-2 1209,41 (como base libre)
Luteinizing hormone-releasingfactor, 6-D-leucine-9-(N-ethyl-
L-prolinamide)-l 0-desglycinamideacetate (salt);
Acetato (sal) de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tiro-
sil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida;
Baselibre [53714-56-0].
Sal acetato [74 381-53-6].
DEFINICIÓN
El Acetato de Leuprolida es un análogo agonista nonapép-
tido sintético del factor liberador efe hormona luteinizante.
Contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de
leuprolida (Cs9H54N16O12), calculado con respecto a la sus-
tancia anhidra y exenta de ácido acético.
[NOTA-Debido a la naturalezahigroscópica de este mate-
rial, los análisisse realizan inmediatamente despuésde
abrir el envaseen una cámara cerrada con guantes bajo
una purga de nitrógeno seco.]
[PRECAUCION-EI Acetato de Leuprolida es un potente modu-
lador hormonal. Evitar el contacto con la piel y la inhala-
ción de polvos y nieblas.]
IDENTIFICACIÓN
• A. HPLC
SoluciónA, SoluciónB, Fasemóvil, Soluciónestándar,
Soluciónestándar de degradación, Soluciónmuestra,
Sistemac!oma~og_ráfico y Aptitud_,del sistema: Pro-
ceder segun se indica en la Valoracton.
Soluciónmuestra de identidad: Mezclar volúmenes
iguales de la Soluciónestándary la Soluciónmuestra.
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Solu-
ciónmuestrade identidad
Observar los cromatogramas de la Soluciónestándar,la
Soluciónmuestray la Soluciónmuestrade identidad.
Criterios de aceptación: El tiempo de retención del
pico principal de la Soluciónmuestracorresponde al de
la Soluciónestándar¡ el pico principal de la Solución
mue;trade identida, eluye como un solo pico.
• B. ANALISIS
DEAMINOACIDOS
[NOTA-El siguiente método se incluye para fines infor-
mativos; se puede usar cualquier método de análisisde
aminoácidosvalidado.]
Solucionesestándar: Prepararuna solución con canti-
dades equimolares conocidas de L-alanina,L-arginina,
ácido L-aspártico,ácido L-~lutámico, glicina, L-histidina,
L-isoleucina,L-leucina,L-lisina,L-metionina, L-fenilala-
nina, L-prolina, L-serina,L-treonina, L-tirosinay L-valina
con la mitad de la cantidad equimolar de L-cistina.Pre-
p~ra~por separado una solucion equimolar de L-
tnptofano.
2636 Leuprolida / MonografíasOficiales
Solución muestra: Transferiraproximadamente 6,4 mg
de Acetato de Leuprolidaa un tubo de hidrólisisal va-
cío adecuado. Agre.9ar2,0 ml de ácido clorhídrico 6 N
al tubo, aplicar vac10y sellar. Calentar a 120º durante
16 horas. Dejar que se enfríe. Retirarel disolvente al
vacío. Disolver,y diluir a un volumen adecuado, en una
solución amortiguadora adecuada para el análisisde
aminoácidos.
Análisis: Calibrar el instrumento con las Solucioneses-
tándar. Inyectar volúmenes adecuados de las Soluciones
estándary la Soluciónmuestraen el analizador de ami-
noácidos. Registrary medir las respuestas de cada pico
de aminoácido. Expresarel contenido de cada aminoá-
cido en nmol.
Calcular los nmoles promedio de cada uno de los ami-
noácidos tomados:
Resultado = (nmoles encontrados en el Análisispara
Glu, Pro, Tyr, His,Arg, Leu)/7
Dividirlos nmoles de cada aminoácido por el Resultado
para determinar las proporciones de aminoácidos que
deben cumplir con los Criteriosde aceptación.
Criteriosde aceptación
Ac!do glutámico, prolina, tirosina, histidinay argi-
mna: 0,85-1,1
Leucina: 1,8-2,2
Serinay triptófano: Presentes
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 15,2 mg/ml de trietilamina en agua. Ajus-
tar con ácido fosfórico a un pH de 3,0.
Solución B: Acetonitriloy alcohol n-propílico (3:2)
Fase móvil: SoluciónA y Solución8 (17:3)
Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ERAcetato
de Leuprolida USPen Fasemóvil
S<:>luciónestándar: , 5_Qµg/ml de ERAcetato de Leupro-
hda USPen Fasemov,t,que se prepara a partir de Solu-
ción madre del estándar.
Solución estándar de degradación: DiluirSoluciónma-
dre del estándarcon agua hasta O,1 mg/ml. Transferir
5 ml de la solución a un vial de centelleo. Agregar
100 µL de solución de hidróxido de sodio 1 N, tapar
herméticamente y agitar vigorosamente. Colocar en
una estufa a 100º durante 60 minutos. Retirar,dejar
que se enfríe, agregar 50 µL de ácido fosfórico 1 M, vol-
ver a tapar y agitar vigorosamente para mezclar.
Solución muestra: 50 µg/ml de Acetato de Leuprolida
en Fasemóvil
Sistema cromatográfico
(1/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno L1 de 3 µm
Velocidadde flujo: 1-1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Fasemóvil, Soluciónestándary Soluciónes-
tándar de degradación
[NOTA-Cromatografiarla Fasemóvil y verificarque no
se observen picos extraños.]
[NOTA-Lostiempos de retención relativos para el pro-
ducto de degradación y leuprolida son aproximada-
mente 0,90 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre leuprolida y el
producto de degradación, Soluciónestándarde
degradación
USP 42
Factorde asimetría: 0,8-1,5, Soluciónestándar
Tiempo de retención: 41-49 minutos para leupro-
lida, Soluciónestándarde degradación
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5% para
acetato de leuprolida, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de leuprolida (Cs9H84N1
6012) en la
porción de Acetato de Leuprolidatomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de Leuprolida
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración de Acetato de Leuprolidaen la
Soluciónmuestra(µg/ml) con respecto a la
sustancia anhidra y exenta de ácido acético
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de ácido acético
o-.:RoS CO~PONEN"J;ES
EN PEPTIDOS(503):
• ACIDOACETICO 4,7%-9,0%
IMPUREZASY SUSTANCIASRELACIONADAS
CON EL
PRODUCTO
• IMPUREZAS
RELACIONADAS
DE LEUPROLIDA
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución madre
del estándar, Solución estándar de de!Jradacióny
Sistema cromatográfico: Proceder segun se indica en
la Valoración.
Solución estándar: 0,01 mg/ml de ERAcetato de Leu-
prolida USPen Fasemóvil, que se prepara diluyendo
Soluciónmadre del estándar.
Solución muestra: 1 mg/ml de Acetato de Leuprolida
en Fasemóvil
Aptitud del sistema
Muestras: Fasemóvil, Soluciónestándarde degradación
y Soluciónestándar
[NOTA-Cromatografiarla Fasemóvil y verificarque no
se observen picos extraños.]
[NOTA-Lostiempos de retención relativos para el pro-
ducto de degradación y leuprolida son aproximada-
mente 0,90 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución,Factorde asimetríay Tiempo de reten-
ción: Proceder según se indica en la Valoración.
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para
acetato de leuprolida, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[NOTA-Registrarlos cromatogramas durante 90
minutos.]
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de Leuprolidatomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs!Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
r5 = respuesta del pico de leuprolida de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERAcetato de Leuprolida
USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Acetato de Leuprolidaen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Verla Tabla 1.
USP 42 MonografíasOficiales/ Levalbuterol 2637

Tabla 1 IDENTIFICACIÓN
Criterios de • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
Tiempo de Aceptación,
Retención No más de ,cambio en la redacdón:
Nombre Relatlvo (%)
D-Ser-leuorolida• 08 05 • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
D-His-leuorolida• 09 05 ción muestra diluida corresponde al del pico de levalbute-
Leuorolida 1O - rol de la Soluciónde aptitud del sistema,según se obtie-
12 05 nen en la prueba de •ümite de S-Albuterol. 4 usP42
L-Leu6 -leuorolida'
( 0-Acetil-L-ser)-leuorolidad 15 1O VALORACIÓN
Cualquier otra impureza indivi-
dual
- 05
Cambio en la redacdón:
lmourezas totales - 25
• 5-0xo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-D-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N- • PROCEDIMIENTO
etil-L-prolinamida.
Solución A: •Diluir 1 ml de ácido fosfórico con agua
• 5-0xo-L-prolil-D-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-
etil-L-prolinamida. hasta 1 litro ....usP42
'5-0xo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-L-leucil-L-leucil-L-arginil-N- Solución B: •Acetonitrilo, metanol y agua (35:35:30).
etil-L-prolinamida. ~Wegar 1 ml de ácido fosfórico a cada litro de la solu-
• 5-0xo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-(0-acetil)-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L- c1on...usp42
arginil-N-etil-L-prolinamida. Fase móvil: Ver la Tabla 1.
IMPUREZASRELACIONADASCON ELPROCESO
• ÁCIDO
TRIFLUOROACÉTICO
ENPÉPTIDOS
(503.1 ): No más de Tabla 1
0,25%. [NOTA-Realizar esta prueba si se usa ácido tri- Tiempo Solución A Solución B
fluoroacético en el proceso de fabricación.] Cmln) (%) (%)

PRUEBASESPECÍFICAS o 91 5 85
DEAGUA(921), Método/, Método Je: No
• DETERMINACIÓN 15 91 5 85
más de 8,0% 15 01 o 100
• PRUEBA
DEENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): Contiene no 20 o 100
más de 166,7 Unidades USPde Endotoxina/mg de ace- 2001 91 5 85
tato de leuprolida.
• PRUEBAS
DERECUENTO
~ICROBIANO (61) yPRUEBAS DEMI- 30 91 5 85
CROORGANISMOS
ESPECIFICOS
(62): El recuento total de Diluyente: SoluciónA
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/g. El re- Solución estándar: 100 µg/ml de ERClorhidrato de Le-
cuento total de hongos filamentosos y levaduras no ex- valbuterol USP en Diluyente
cede de 102 ufc/g. Solución muestra: 100 µg/ml de Clorhidrato de Leval-
REQUISITOSADICIONALES buterol en Diluyente
• ENvASADO
Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- Sistema cromato9ráfico
permeables. Almacenar a una temperatura que no ex- (Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
ceda de 30º. Modo: HPLC
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Detector: UV 220 nm
ERAcetato de Leuprolida USP Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Clorhidrato de Levalbuterol Requisitos de aptitud
DCI: Clorhidrato de Levosalbutamol ••uSP42
Factor de asimetría: No más de 2,3
Desviación estándar relativa: •No más de
• HCI 0,73%4uSP42
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clornidrato de levalbuterol
CnH2,NO3 · HCI 275,77 (CnH2,NO3 • HCI) en la porción de Clorhidrato de Le-
(R)-a.1 -[( tert-Butylamino )methyl]-4-hydroxy-m-xylene-a.,a.' - valbuterol tomada:
diol hydrochloride;
Clorhidrato de (R)-a.1-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroxi-m-xi- Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
leno-a.,a.'-diol [50293-90-8].
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
DEFINICIÓN rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
El Clorhidrato de Levalbuterol contiene no menos de 98,0% Cs = concentración de ERClorhidrato de
y no más de 102,0% de clorhidrato de levalbuterol Levalbuterol USPen la Soluciónestándar
(CnH2,NO3 • HCI), calculado con respecto a la sustancia (µg/ml)
anhidra. Cu = concentración de la Soluciónmuestra(µg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia anhidra
2638 Levalbuterol / MonografíasOficiales USP 42

IMPUREZAS , ERClorhidratode LevalbuterolUSP,100 µg/ml

• RESIDUO (281 ):
DE INCINERACI0N No más de o,1% ERCompuesto RelacionadoA de LevalbuterolUSP,
0,05 µg/ml
Cambio en la redacdón: ERCompuesto RelacionadoB de LevalbuterolUSP,
0,05 µg/ml
DES-ALBUTER0l.4usp42
• ,..LÍMITE
ERCompuesto RelacionadoC de LevalbuterolUSP,
Fasemóvil: .,..Acetonitrilo
0,05 µg/ml
y metan.ol.(50:50).Agregar
3 ml de ácido acético y 1 ml de trietilaminaa cada ERCompu.estoR_
0,05 jlg/ml
elacionad·o· º.
. de Levalbut.erolUSP,
litro de la solución.,..úsP42
Diluyente: Fasemóvil •Solucion de..sensibilidad: 0,03 µg/ml de ERClorhi-
Solución de aptitud del sistema: O,1Omg/ml de ER drato de .Levalbuterol.
USPen Di/uyente,..usP42
Clorhidratode LevalbuterolUSPy 0,04 mg/ml de ER Sistema cromatográfico
AlbuterolUSPen Diluyente 0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Solución muestra: 0,8 mg/ml de Clorhidratode Leval- Modo: HPLC
buterol en Diluyente Detector: UV220 nm
Solución muestra diluida: O,1 mg/ml, a partir de Solu- Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
ción muestra Temperaturade la columna: 45º
Sistema cromato9ráfico Velocidadde flujo: 1 ml/min
0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.) Volumende inyección: 50 µL
Modo: HPLC Aptitud del sistema
Detector: UV225 nm Muestras: Soluciónde aptitud del sistema"'YSolución
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L63 de 5 µm de sensibilidad,..usP42
Velocidadde flujo: 1 ml/min Requisitosde aptitud
Volum.e.n Resolución: No menos de 4,9 entre levalbuteroly
de. inyección: 10p.L compuesto relacionadoA de levalbuterol;no menos
•Tiempo de corrida: .No menos.de 1,5 veces el de 1,5 entre compuesto relacionadoB de levalbut~~ol
tiempo de re.tendón de levalbuterol,..usP42 y compuesto relacionado C de levalbuterol,•Soluc1on
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema .deaptitud del sistema,..usP42
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara levalbu- Factorde asimetría: No más de 4,0 para levalbute-
terol y (S)-albuterolson 1,0 y 1,16, respectivamente.] rol, •Solución de aptitud del sistema
Requisitosde aptitud Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O,Soluciónde
Resolución: No menos de 2,0 entre levalbuteroly sensibilidad,..usp42
(S)-albuterol Análisis
Factorde asimetría: No más de 2,2 para levalbuterol Muestra: Soluciónmuestra
ÁAUSP42
y (S)-albuterol Calcularel porcentaje de cada impureza en la porcion
,

ÁAUSP42
Análisis de Clorhidratode Levalbuteroltomada:
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónmuestra~ifuida Resultado= (ru/rr) x (1/F) x 100
Calcularel porcentaje de (S)-albuterolen la porc1onde
Clorhidrato de Levalbuteroltomada: ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
Resultado= (ru/rr) x 100 rr = suma de las respuestas de todos los picos de
ru = respuesta del pico de (S)-albuterolde la la Soluciónmuestra
Soluciónmuestra
F = factor de respuesta relativapara cada
rr = suma de las respuestas de los picos de impureza (ver la Tabla3)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. ,..Elumbral de
levalbuteroly de (S)-albuterolde la Solución informe es 0,03%.,..usP42
muestra
Criteriosde aceptación: No más de 0,2% de (S)-
albuterol Tabla 3
Criterios
,cambio en la redacdón: de
Acepta-
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS clón,
Solución A, Solución B, Diluyente y Solución mues- Tiempo de Factor de No más
tra: Proceder según se indica en la Valoración. Retención Respuesta de
Fase móvil: Ver la Tabla2. Nombre Relativo Relativa (%)
Levalbuterol 1O - -
Compuesto relaciona-
Tabla2
do A de levalbuterol 12 1O 01
Tiempo Solución A Solución B Compuesto
lmln) (%) (%) relacionado H de
o 100 o levalbuterol"'• •··-·· 13 1O 015
30 70 30 Compuesto relaciona-
50 28 72 do B de levalbuterol 15 1O 010
5001 o 100 Compuesto relaciona-
55 o 100 do C de levalbuterol 16 1O 015
55 01 100 o .;._Acetato
de 4-f2-(ten:-butilarnino)-1-rnetoxie~Q-2-(hidroxirnetil)k,nol.
b a-{[(1,T-Dirnetiletil}amino
]rnetil)-3-(etoximetil)'-4-hidroxi-bencenorneta-
70 100 o
nol.
Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución e a-{[{1,1-Dirnetiletil)arnino
]rneti0-4-(fenilmetoxi)-1,3-bencenodirnetanol.
que contenga lo siguiente en Diluyente.
USP42 MonografíasOficiales/ Levalbuterol 2639

Tabla 3 (Continuación)
Criterios Levalbuterol, Solución lnhalable
de
Acepta- DEFINICIÓN
clón, La Solución lnhalable de Levalbuterol es una solución acuosa
Tiempo de Factor de No más estéril de Clorhidrato de Levalbuterol preparada con Clo-
Retención Respuesta de ruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0% y no más de
Nombre Relativo Relativa (%\ 110,0% de la cantidad declarada de levalbuterol
Compuesto relaciona- (CnH21NO3).
do D de levalbuterol 17 30 O 05
Compuesto
IDENTIFICACIÓN
relacionado E de
levalbuterol •• ....... 21 1O O1 Cambio en la redacdón:
Compuesto
relacionado F de • A._, El tiempo de retención del pico princ!eal de la Solu-
levalbuterol .., .....,, 35 12 010 '!ºn muestra,correspo_ndeal de la ASolucionde aptitud del
Cualquier impureza in- sistema,segun se obtienen en la prueba de Límitede S-
dividua! no especifi- - - Albuterol.AusP42.
cada 010
lmourezas totales 05
Agregar lo siguiente:
••Acetato de 4-[2{ten:-butilamino}-1-metoxietiij-2{hidroximetil)feríol.
• a-([(1, 1-Dimetiletil)amino]metil}-3{ etoximetil}-4-hidroxi-bencenometa- A.• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
nol. tra corresponde al del pico principal de la Soluciónde apti-
< a-{[(1, 1-Dimetiletil)amino)metiij-4-(fenilmetoxi}-1,3-bencenodimetanol.
tud del sistema,según se obtienen en la prueba de Límite
AUSP42 de S-Albuterol.Ausp
42
PRUEBASESPECÍFICAS VALORACIÓN

Eliminar lo siguiente:
Cambio en la redacdón:
Ae PRUEBAS
DERECUENTC)
MICROBIANO(61) y PRUEBAS DEMI- • PROCEDIMIENTO
CROORGANISMOS
EsPECIRCOS
(62): El recuento total de mi- Solución A: ADiluir 1 ml de ácido fosfórico con agua
croorganismos aerobios es menos de 101
ufc/g. El re-
hasta 1 litro.AusP42
cuento total combinado de hongos filamentosos y Solución B: 4 Acetonitrilo, metano! y agua (35:35:30).
levaduras es menos de 10 1 ufc/g. Cumple con los requisi-
Agregar 1 ml de ácido fosfórico a cada litro de la solu-
tos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmo-
nella spp., Staphylococcusaureus,Escherichiacoli y Pseu- ción.AusM2
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
domonasaeruginosa.AusP42
• PH(791): 4,5-5,5 en una solución de 1O mg/ml
DEAGUA(921), Método /, Método le No
• DETERMINACI0N Tabla 1
más de 0,3% Tiempo Solución A Solución B
lmin) (%) (%\
REQUISITOSADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im- o 91 5 85
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- 15 91 5 85
tura ambiente controlada. 15 01 o 100
20 o 100
·Cambio en la redacdón: 20 01 91 5 85
30 91 5 85
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERAlbuterol USP Diluyente: Disolver 9,0 g de cloruro de sodio en
ERClorhidrato de Levalbuterol USP 950 ml de agua. Ajustar con ácido sulfúrico diluido a
ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP un pH de 4,0 y diluir con agua hasta 1000 ml. AAUSP4i
4-(2-terc-Butilamino 0etil)-2-hidroximetil-fenol. Solución estándar: O,1 mg/ml de ERClorhidrato de
CnH21NO2 223,31 Levalbuterol USP en Diluyente
ERCompuesto Relacionado B de Levalbuterol USP Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de clorhi-
a-{[(l, 1-Dimetiletil)amino ]metil}-4-hidroxi-3-metil- drato de levalbuterol (equivalente a 0,087 mg/ml de
bencenometanol. levalbuterol base libre) en Diluyente,a partir de un volu-
CnH21NO2 223,31 men apropiadamente diluido de Solución lnhalable
ERCompuesto Relacionado C de Levalbuterol USP Sistema cromatográfico
a-{[(l, 1-Dimetiletil)amino ]metil}-4-hidroxi-3-(metoxime- (Yer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
til)-bencenometanol. Modo: HPLC
C14H23NO3 253,34 Detector: UV 220 nm
ERCompuesto Relacionado D de Levalbuterol USP Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
5-{2-[(l, 1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxi- Temperatura de la columna: 35º
benzaldehído. Velocidad de flujo: 1 ml/min
CnH19NO3 237,29 Volumen de inyección: 1O µL
A[NOTA-Este Estándar de Referencia está disponible Aptitud del sistema
como sulfato (sal) (1 :2).]AusP42 Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
AAUSP42
2640 Levalbuterol / MonografíasOficiales USP 42

Factor de asimetría: No más de 2,3 rr = suma de las respuestas de los picos de

Desviación estándar relativa: •No másde levalbuterol y de (5)-albuterol de la Solución
'1,0%•usP42 muestra
Análisis Criteriosde aceptación: No más de 2,50% de (5)-al-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra buterol en la Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leval-
buterol (CnH21NO3)en la porción de Solución Inhala-
ble tomada: Cambio en la redacdón:

Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100 • IMPUREZAS

ORGÁNICAS
Solución A, Solución B, Diluyente y Solución mues-
ru = respuesta del pico de ••usP42levalbuterol de la tra: Proceder según se indica en ía Valoración.
Soluciónmuestra Fase móvil: Ver la Tabla2.
rs = respuesta del pico de "'•usP42
levalbuterol de la
Soluciónestándar
Cs Tabla2
= concentración de ERClorhidrato de
Levalbuterol USP en la Soluciónestándar Tiempo Solución A Solución B
(mg/ml) lmln\ (%\ (%\
Cu = concentración nominal de levalbuterol en la o 100 o
Soluciónmuestra(mg/mL) 30 70 30
M,1 = peso molecular de levalbuterol (base libre), 50 28 72
239,31
M,2 = peso molecular de clorhidrato de levalbuterol, 5001 o 100
275,77 55 o 100
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% 55 01 100 o
PRUEBASDE DESEMPEÑO
70 100 o
,
• UNIFORMIDAD
DE UNIDADES (905): Cum-
DE D0SIFICACI0N Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución
ple con los requisitos. que contenga lo siguiente en Diluyente:
ERClorhidrato de Levalbuterol USP, 100 µg/ml
IMPUREZAS ERCompuesto Relacionado A de Levalbuterol USP,
0,05 µg/ml
Cambio en la redacdón: ERCompuesto Relacionado B de Levalbuterol USP,
0,05 µg/ml
• •LÍMITEDES-Al.BUTEROL
.. usP42 ERCompuesto Relacionado C de Levalbuterol USP,
Fase móvil: •AcetQnitrilo y metano! (50:50). Agregar 0,05 µg/ml
3 ml de ácido acético y 1 ml de trietilamina a cada E.RCo.mpuesto Relacionado D de Levalbuterol USP,
litro de la solución .• usP42 0,05 jlg/ml .
Diluyente: "'Preparar según se indica en la Valoración. •Solucion de sensibilidad: 0,05 µg/ml de ERClorhi-
A.USP42 drato de Levalbuterol USP en Diluyente11.usp42
Solución de aptitud del sistema: O,1Omg/ml de ER Sistema cromato9ráfico
Clorhidrato de Levalbuterol USPy 0,04 mg/ml de ER 0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Albuterol USP en Diluyente Modo: HPLC
Solución muestra: Solución lnhalable Detector: UV 220 nm
Sistema cromato9ráfico Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) Temperaturade la columna: 45º
Modo: HPLC Velocidadde flujo: 1 ml/min
Detector: UV 225 nm. •Para Identificación8, usar un Volumen de inyección: 50 µL
detector .de arreglo de diodos en el intervalo 200-400 Aptitud del sistema
nm...usP42 Muestras: Soluciónde aptitud del sistema•y Solución
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L63 de 5 µm de sensibilidad
..usP42
Velocidad de flujo: 1 ml/min Requisitosde aptitud
Volumen de inyección: "'40 µL..uSP42 Resolución: No menos de 4,9 entre levalbuterol y
Tiempo de corri.da: •No menos de 1,5 veces el compuesto relacionado A de levalbuterol; no menos
tiempo de retención de levalbuterol..usp42 de 1,5 entre compuesto relacionado B de levalbut~~ol
Aptitud del sistema y compuesto relacionado C de levalbuterol, "'Soluc1on
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema de aptitud del sist~ma..usP42, .
[NOTA-Lostiempos de retención relativos para levalbu- Factorde asimetr1a: No mas de 4,0 para el pico de
terol y (5)-albuterol son 1,0 y 1,16, respectivamente.] levalbuterol, •Solución de aptitud del sistema . ,
Requisitosde aptitud Relaciónseñal-ruido: No menos de 10, Soluc,onde
Resolución: No menos de 3,0 entre levalbuterol y sensibilidadJt.USP42
(5)-albuterol Análisis
Factorde asimetría: No más de 1,6 para levalbuterol Muestra: Soluciónmuestra
4
y no más de 2,0 para (5)-albuterol 11.USP42 .,
'Á11.USP42
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porc1on
Análisis de Solución lnhalable tomada:
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de (5)-albuterol en la porción de Resultado= (ru/rr) x (1/f) x 100
Solución lnhalable tomada: ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
Resultado = (ru/rr) x 100 rr = suma de las respuestas de todos los picos de
ru = respuesta del pico de (5)-albuterol de la la Soluciónmuestra
Soluciónmuestra F = factor de respuesta relativa para cada
impureza (ver la Tabla 3)
USP 42 MonografíasOficiales/ Levamisol 2641

Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.... El umbral de ,cambio en la redacdón:

informe es 0,05%.,..uSP42
Tiempo de
Retención
Nombre Relativo
5-Hidroxialbuterol•
Levalbuterol
Compuesto relaciona-
do A de levalbuteroi•
Compuesto
relacionado H
de levalbuteroi•,,
Compuesto relaciona-
do B de levalbuterol•
Compuesto relaciona-
do C de levalbuterol•
Compuesto relaciona-
do D de levalbuterol
Compuesto
relacionado E de
levalbuteroJ•.-.•""""
Compuesto
relacionado F de
levalbuteroi••"' ,,,,.,,
• ETl(tUETADO:
.Laetiqueta externa indica ...que el envase de
Tabla 3 dosis única,..usmdebe desecharse si la solución no es
incolora.
Criterios
de
Acepta- ·Cambio en la redacdón:
clón,
Factor de No más • EsTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11)
Respuesta de ERAlbuterol USP
Relativa (%) ERClorhidrato de Levalbuterol USP
O 90 1O 010 ERCompuesto Relacionado A de Levalbuterol USP
1O - - 4-(2-terc-Butilamino-etil)-2-hidroximetil-fenol.
C13H21NO2 223,31
12
- - ERCompuesto Relacionado B de Levalbuterol USP
u-{[(l, l-Dimetiletil)amino]metil}-4-hidroxi-3-metil-
bencenometanol.
- - C13H21NO2 223,31
13
ERCompuesto Relacionado C de Levalbuterol USP
- - u-{[(1, 1-Dimetiletil)amino]metil}-4-hidroxi-3-(metoxime-
15
til)-bencenometanol.
C14H23NO3 253,34
16
- -
ERCompuesto Relacionado D de Levalbuterol USP
5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)amino}-1-hidroxietil]-2-hidroxi-
17 30 O 08 benzaldehído;
También conocido como 5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)ami-
- - no}metil]-4-hidroxi-3-(metoximetil)-bencenometanol.
21 C13H19NO3 237,29
[NOTA-Este Estándar de Referencia está disponible como
- - sulfato (sal) (1 :2).]
35 ....._USP42

Cualquier "impureza
,.u,m individual no es- - -
oecificada 010
lmourezas totales - - O 70
ª 5-[2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)benceno-1,2-diol.
"" lmeurezadel procesoque se incluye en la tabla solo parafines de
Clorhidrato de Levamisol
'identificación.Lasimpurezasdel procesose controlanen el fármacoy no
deben informarseni incluirseen las impurezastotales para el medicamen- • HCI
to ...,us,42
'4-[2-( te,r-Butilamino )-1-metoxietill-2-(hidroximetil)fenol.
,.. <X-{I(l,1-Dimetiletil)amino
]meti~-3-(etoximetil)-4-hidroxi-bencenometa-
nol. C11H12N2S · HCI 240,75
• cx-{[(1,1-Dimetiletil)aminoJmetil}-4-(fenilmetoxi)-1,3-béncenodimetanol. lmidazo[2, 1-b]thiazole, 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-,
A..USP42 monohydrochloride, (S)-.
PRUEBASESPECÍFICAS Monoclorhidrato de (-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo
• PRUEBAS DEEsTERILIDAD
(71): Cumple con los requisitos. [2, 1-b]tiazol [16595-80-5].
• PH (~91): 3,3-4,5
(788): Ver la Tabla4.
• PARTICULASEN INYECTABLES
» El Clorhidrato de Levamisol contiene no menos
de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento
Tabla 4 de C,,H,2N2S • HCI, calculado con respecto a la
sustancia seca.
Tamaño de Límite,
Partícula No más de Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
Cum) Coartículas/ envase) cerrados, protegido de la luz.
>10 250 Estándares de referencia USP (11 )-
>25 25 ERClorhidrato de Levamisol USP
>100 2 Totalidad de la disolución (641)-Una solución de
>300 1 prueba de 500 mg de Clorhidrato de Levamisol disueltos en
1OmL de agua cumple con los requisitos.
• OSMOLALIDAD (785), Osmolalidad:
Y OSMOLARIDAD Color de la solución-La solución de prueba preparada
280-320 mOsmol/kg
para el análisis de Totalidadde la disoluciónes incolora o su
REQUISITOSADICIONALES color no es más intenso que el de un líquido de compara-
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en ampollas ción que se prepara mezclando 2,5 ml de Líquidode Com-
unitarias de polietileno de baja densidad con una envol- paración F (ver Colory Acromatismo(631)) y 97,5 ml de
tura laminar multicapa. Almacenar a temperatura am- ácido clorhídrico O,12 N.
biente controlada. Identificación-
A: El espectro de absorción IR de una dispersión de bro-
muro de potasio previamente secado presenta máximos solo
a las mismas longitudes de onda que el espectro de una
preparación similar de ER Clorhidrato de Levamisol USP.
2642 Levamisol / MonografíasOficiales
B: El color, tamaño y valor Rrde la mancha principal en
el cromatograma de la Soluciónde prueba 8 obtenida en la
prueba para Purezacromatográfíca,cuando se examina bajo
luz UVde longitud de onda corta, corresponden a las carac-
terísticas respectivasde la mancha principal en el cromato-
grama de la Soluciónde referenciaA obtenida en la prueba
para Purezacromatográfica.
C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas
para Cloruro(191 ).
Intervalo de fusión (741): entre 226º y 231º.
Absorción de luz-Su absorbancia (ver Espectroscopía Ul-
travioleta-Visible(857)) a 310 nm, determinada en una solu-
ción de ácido clorhídricometanólico 0,2 N que contenga
1 mg por ml, con una celda de 1 cm, no es mayor de 0,20.
Rotación específica (781 S): entre -121,5º y -128,0º.
Soluciónde prueba: 50 mg por ml, en agua.
pH (791 ): entre 3,0 y 4,5 en una solución (1 en 20).
Pérdida por secado (731): Secar a 105° durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%.
Pureza cromatográflca-Preparar una solución de la sus-
tancia en metanol que contenga 50 mg por ml (Soluciónde
prueba A). Diluir1,0 ml de la Soluciónde prueba A con me-
tano! a 1O ml y mezclar (Soluciónde prueba 8). Preparar una
solución de ERClorhidratode LevamisolUSPen metanol
con una concentración de 5 mg por ml (Soluciónde referen-
cia A). Diluir1,0 ml de la Soluciónde prueba 8 con metanol
a 20 ml y mezclar (Soluciónde referencia8). Aplicarpor se-
parado porciones de 1OµL de las cuatro solucionesen la
línea de partida de una placa adecuada para cromatografía
en capa delgada (ver Cromatografía(621)) recubierta con
una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía. Dejar que las aplicacionesse sequen y desarro-
llar el cromatograma con una fase móvilconstituida por una
mezcla de tolueno, acetona e hidróxido de amonio
(60:40: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente los tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirarla placa de la cámara de desarrolloy dejar que se
seque a 105° durante 15 minutos. Localizarlas manchas de
la placa examinándola bajo luz UVde longitud de onda
corta: toda mancha obtenida a partir de la Soluciónde
prueba A, excepto la correspondiente a levamisol,no excede
en tamaño ni intensidad, la mancha principalobtenida a
partir de la Soluciónde referencia8, corresr,ondientea no
más de 0,5% de toda impureza individua. Exponerla placa
a vapores de yodo en una cámara cerrada durante 15 minu-
tos y localizarlas manchas en la placa: toda mancha obte-
nida a partir de la Soluciónde prueba A, excepto la corres-
pondiente a levamisol,no excede en tamaño o intensidad la
mancha principal obtenida a partir de la Soluciónde referen-
cia 8, correspondiente a no más de 0,5% de toda impureza
individual,y las impurezastotales encontradas no exceden
de 1,0%.
Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Clorhi-
drato de Levamisol,pesados con exactitud, en 30 ml de
alcohol. Agregar 5,0 ml de ácido clorhídrico0,01 N y valo-
rar con hidróxido de sodio O,1 N SV,determinando poten-
ciométricamente los dos puntos de inflexión.Determinar el
volumen, en ml, de hidróxido de sodio O,1 N consumido
entre los dos puntos de inflexión.Cada ml de hidróxido de
sodio O,1 N consumido equivale a 24,08 mg de C11H12N2S • secarla a 105º durante 15 minutos. Ubicarlas manchas en la
HCI.
Clorhidrato de levamisol, Tabletas
» LasTabletas de Clorhidrato de Levamisolcon-
tienen una cantidad de Clorhidrato de Levamisol
equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no
USP 42
más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada
de levamisol(C11H12N2S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando tanto el con-
teniclo de la parte activa como el de la sal usadas en su
formulación.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode LevamisolUSP
Identificación-
A: Eltiempo de retención del pico principalde levamisol
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparaciónestán-
dar, según se obtienen en la Valoración.
B: Elvalor Rrde la mancha principalobtenida de la Solu-
ción de prueba 8 en la prueba de Purezacromatográficase
corresponde con el de la SoluciónestándarA.
Dlsoluclón (711)-
Medio: ácido clorhídrico0,01 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de levami-
sol (C,,H,2N2S),empleando absorción UVa la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 214 nm,
en porciones filtradasde la solución en análisis,diluidasade-
cuadamente con Medio de Disoluciónsi fuera necesario, en
comparación con una Soluciónestándar de concentración
conocida de ERClorhidratode LevamisolUSPen el mismo
Medio.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,1H12N2Sse disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Pureza cromatográflca-
Soluciónde prueba A-Transferir una cantidad de Tabletas
pulverizadas,equivalente a 100 mg de levamisol,a un tubo
de ensayo de vidrio. Agregar 5,0 ml de metanol, agitar du-
rante 2 minutos y filtrar.
Soluciónde prueba 8-Diluir 1,0 ml de Soluciónde prueba
A con metano! hasta 1O ml y mezclar.
SoluciónestándarA-Preparar una solución de ERClorhi-
drato de LevamisolUSPen metanol con una concentración
de 2,4 mg por ml (equivalente a 2,0 mg de levamisolpor
ml).
Soluciónestándar8-Diluir 1,0 ml de SoluciónestándarA
con metanol hasta 20 ml y mezclar.
Procedimiento-Aplicarpor separado porciones de 1OµL
de las Solucionesde prueba A y 8 y de las Solucionesestándar
A y 8 en la línea de partida de una placa para cromatografía
en capa delgada adecuada (ver Cromatografía(621)) recu-
bierta con una capa de mezcla de gel de sílicepara croma-
tografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones
se sequen y desarrollarel cromatograma con una fase móvil
constituida por una mezcla de tolueno, acetona e hidróxido
de amonio (60:40: 1) hasta que el frente de la fase móvil
haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud
de la placa. Retirarla placa de la cámara de desarrolloy
placa examinándola bajo luz UVde longitud de onda corta:
toda mancha obtenida de la Soluciónde prueba A, a excep-
ción de la correspondiente al levamisol,no excede en ta-
maño ni en intensidad a la mancha principalobtenida de la
Soluciónestándar8, correspondiendo a no más de 0,5% de
cualquier impureza individual.Exponer la placa a vapores de
yodo en una cámara cerrada durante 15 minutos y ubicar
las manchas en la placa: toda mancha obtenida de la Solu-
ción de prueba A, a excepción de la correspondiente al leva-
misol, no excede en tamaño ni en intensidad a la mancha
USP 42 Monografías Oficiales/ Levetiracetam 2643

principal obtenida de la Soluciónestá:1d~rB, corre~po~:

diendo a no más de 0,5% de cualquier impureza 1nd1v1dual. Levetiracetam
Valoraclón-
So/uciónA-Preparar una solución de fosfa_~o mon?bás_ico
de amonio al 0,75% en agua y ajustar con d11soprop1lamma
a un pH de 7.
Solución8-Usar acetonitrilo.
Fasemóvil-Usar mezclasvariablesde SoluciónA y de So-
lución B según se indica en Sistemacromatográfico.Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma- CsH14N2O2 170,21
tografía (621)). 1-Pyrrolidineacetamide,u-ethyl-2-oxo-,(u5)-;
Preparaciónestándar-Tra_nsferiraproximadamente 2~ mg
(-)-(S)-u-Etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida
[102767-28-2].
de ERClorhidratode Levam1solUSP,pesados con exactitud, DEFINICIÓN
a un matraz voluf!l_étrico de 100 ml, a9regar 1O_~L de agua El Levetiracetamcontiene no menos de 98,0% y no más de
y agitar por rotac1onmoderada para disolver.D1lwr-~volu- 102,0% de levetiracetam(CsH14N2O2), calculado con res-
men con metanol y mezclar para obtener una soluc1oncon pecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.
una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg
de ERClorhidratode LevamisolUSPpor ml. IDENTIFICACIÓN
Soluciónde resolución-Disolver 20 mg de Clorhidrato de • A. ABSORCIÓN (197K)
EN ELINFRARROJO
Levamisolen 5 ml de hidróxido de sodio O,1 N y calentar a • B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
100º en un vial cerrado durante 5 horas. Dejar que se enfríe ción de identificacióncorresponde al del enantiómero S de
y diluir 1 ml de la solución con metanol hasta 25 ml. levetiracetamde la Soluciónde aptitud del sistema,según
Preparaciónde valoración-Transferir un número de Table- se obtienen en la prueba de Límite de EnantiómeroR de
tas contadas con exactitud, que equivalga aproximada- Levetiracetam.
mente a 150 mg de levamisol(C11H12N2S), a un matraz vo- VALORACIÓN
lumétrico de 100 ml. Agregar 25 ml de agua y agitar • PROCEDIMIENTO
mecánicamente durante 30 minutos. Diluira volumen con Soluciónamortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
agua y mezclar.Transferir10,0 ml de esta solución a un sico de potasio en agua. Ajustarcon hidróxido de pota-
segundo matraz volumétricode 100 ml, diluir a volumen sio acuoso al 2% (p/v) a un pH de 5,5.
con metanol y mezclar. SoluciónA: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(1:19)
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar SoluciónB: Acetonitrilo
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 215 nm y Fasemóvil: Ver la Tabla 7.
una columna de 4,6 mm x 1Ocm rellena con material L1 de
3 µm. Lavelocidad de flujo es de _aproximad~m~nte2 ml Tabla 1
por minuto. Programar el cromatografo del s1gu1entemodo.
Tiempo Solución A Solución B
(mln) (%) (%)
Tiempo SoluclónA SoluciónB
(minutos) (%) (%) Elución o 100 o
0-5 80➔20 20➔ 80 gradiente lineal 3 100 o
5-7 20 80 isocrática 20 71 29
7-8 20➔80 80➔20 gradiente lineal Soluciónde aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ERLe-
8-12 80 20 isocrática vetiracetam USPy 0,08 mg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado A de LevetiracetamUSPen SoluciónA. Preparar
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolucióny regis- disolviendoprimero la cantidad requerida de ERLeveti-
trar el cromatograma según se indica en el Procedimi~nto: racetam USPen un matraz volumétrico adecuado. Agre-
los tiempos de retención relativosson 1,0 para levan:i(soly gar un volumen de hidróxido de potasio O,1 N equiva-
aproximadamente 1,3 para el producto de degradac1on lente al 10% del volumen del matraz. Dejar que la
principal;y la resolución,R, entre el levamisoly el producto mezcla reaccione a temperatura ambiente durante apro-
de degradación principal no es menor de 6,0. Inyectar en el ximadamente 15 minutos y luego neutralizaragregando
cromatógrafo la Preparaciónestándary registrar el cromato- un volumen de ácido clorhídricoO,1 N equivalente al
grama según se indica en el Procedimiento:el fa~tor 9e ca- 10% del volumen del matraz. Agregar la cantidad re-
pacidad, k', no es menor de 3,0; el factor de as1metnano es querida de ERCompuesto RelacionadoA de Levetirace-
mayor de 1,8; y la desviaciónestándar relativa para inyec- tam USP,someter a ultrasonido hasta disolver,diluir
ciones repetidas no es más de 2,0%. con SoluciónA a volumen y mezclar. [NOTA-Elcom-
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo puesto relacionadoA de levetiracetamse incluye para
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara- fines de identificaciónde los picos.]
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ERLevetiracetam
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. USPen SoluciónA
Calcularla cantidad, en m_g,de levamisol(C11H12N2S) en las Soluciónmuestra: O,1 mg/ml de Levetiracetamen So-
Tabletastomadas, por la formula: lución A
Sistemacromatográfico
(204,29 / 240,75)(1000C)(ru/ rs) (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
en donde 204,29 y 240,75 son los pesos molecularesde Detector: UV205 nm
levamisoly de clorhidrato de levam1sol,respectivamente; C Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
es la concentración, en mg por ml, de ERClorhidratode Velocidad de flujo: 0,9 ml/min
LevamisolUSPen la Preparaciónestándar;y ru y rs son las Volumen de inyección: 1OµL
respuestas de los picos de levamisolobtenidos de la Prepara- Aptitud del sistema
ción de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectiva- Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
mente. [NOTA-Verla Tabla2 para los tiempos de retención
relativos.]
2644 Levetiracetam / MonografíasOficiales
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, para
el pico de levetiracetam . ..
[NOTA-Sino se puede cumplir con los requ1s1tosde
aptitud del sistema, se recomienda mantener la tem-
peratura de la columna a 20º para estabilizarel
sistema.]
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de levetiracetam(CsH14N2O2) en
la porción de Levetiracetamtomada:
Resultado= [(ru/rs)x (Cs/Cu)x 100] - F
ru = respuesta del pico de levetiracetamde la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levetiracetamde la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Levetiracetamen la Solución
muestra(mg/mL)
F = porcentaje de enantiómero R de levetiracetam
de la prueba de Límitede EnantiómeroR de
Levetiracetam
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes
IMPUREZAS
(281): No más de 0,1%
• REslDUODE INCINERACIÓN
R DE LEVETIRACETAM
• LÍMITEDE ENANTIÓMERO
Fase móvil: n-Hexanoy alcohol deshidratado (80:20)
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/mL de ER
MezclaRacémicade LevetiracetamUSPen Fasemóvil
Solución estándar: 0,05 mg/mL de ERLevetiracetam
USPen Fasemóvil
Solución muestra: 1O mg/ml de Levetiracetamen Fase
móvil
Solución de identificación: 0,05 mg/mL de Levetirace-
tam, a partir de Soluciónmuestraen Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV215 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L51 de 1O µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemaySoluciónde
identificación
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara enantió-
mero R de levetiracetamy enantiómero S de levetira-
cetam son 0,55 y 1,0, respectivamente.Usar el croma-
tograma de la Soluciónde identificaciónpara la prueba
de IdentificaciónB.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre los enantiómeros
R y S, Soluciónde aptitud del sistema.[NOTA-Sise
observa una pérdida de resolución(menos de 4,0), se
recomienda mantener la temperatura de la columna a
25º para estabilizarel sistema.]
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de enantiómero R de levetirace-
tam en la porción de Levetiracetamtomada:
Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de enantiómero R de
levetiracetamde la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levetiracetamde la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
USP 42
Cu = concentración de Levetiracetamen la Solución
muestra(m~/mL)
<;riteriosde aceptacion: No más de 0,8%
• LIMITEDE COMPUESTO
RElACIONADO
B DE LEVETIRACETAM
[NOTA-Realizar esta prueba solo si el compuesto relacio-
nado B de levetiracetames una impureza conocida del
proceso.]
Solución amortiguadora: 1,22 g de 1-decanosulfonato
de sodio en 1 litro de agua que contenga aproximada-
mente 1,3 mL de ácido fosfórico.Ajustarcon hidróxido
de potasio al 20% (p/v) a un pH de 3,0.
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(3:17)
Solución de aptitud del sistema: 2 mg/mL de ER
Compuesto RelacionadoB de LevetiracetamUSPen
Fasemóvil
Solución estándar: 0,002 mg/mL de ERCompuesto Re-
lacionado B de LevetiracetamUSPen Fasemovil
Solución muestra: 2,0 mg/ml de Levetiracetamen Fase
móvil
Sistema cromatográfico
r:.;erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV200 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volúmenes de inyección
Aptitud del sistema: 1OµL
Análisis: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Eltiempo de retención del comf uesto relacio-
nado B de levetiracetames 9 minutos.
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 3,0. [NOTA-Sise
observa una asimetría significativadel pico de com-
puesto relacionado B de levetiracetam(mayor de
3,0), se recomienda mantener la temperatura de la
columna a 27º para estabilizarel sistema.]
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de compuesto relacionado B de
levetiracetamen la porción de Levetiracetamtomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,i/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de levetiracetamde la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de levetiracetamde la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
B de LevetiracetamUSPen la Solución
estándar(mg/mL)
Cu = concentración de Levetiracetamen la Solución
muestra(mg/mL)
M,1 = peso molecufarde compuesto relacionado B
de levetiracetambase libre, 102, 1
M,2 = peso molecularde compuesto relacionado B
de levetiracetam,138,6
Criteriosde aceptación: No más de O,10%
[NOTA-Lacantidad de compuesto relacionado B de le-
vetiracetam medida se debe incluiren las impurezas
totales en la,prueba de ImpurezasOrgánicas.]
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución amortiguadora,Solución A, Solución B, Fase
móvil, Solución de aptitud del sistema, Sistema cro-
matográfico y Aptitud del sistema: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,005 mg/mL de ERLevetiracetam
USPen SoluciónA
Solución muestra: 5 mg/mL de Levetiracetamen Solu-
ción A
USP 42 MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2645

Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Levetiracetam, Inyección
de Levetiracetam tomada:
DEFINICIÓN
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100 La Inyección de Levetiracetam es una solución estéril de Le-
vetiracetam en Agua para Inyección y contiene no menos
ru = respuesta del pico de cada impureza de la de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
Soluciónmuestra de levetiracetam (CsH14N2O2).La Inyección de Levetirace-
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la tam puede contener agentes amortiguadores e isotonizan-
Soluciónestándar tes. La Inyección de Levetiracetam no contiene agentes
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la antimicrobianos.
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución IDENTIFICACIÓN
muestra(mg/mL) • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2) ci1n muestr_acorresponde al de, la Soluciónestándar,se-
[NOTA-No tomar en cuenta los picos con un tiempo de gun se obtienen en la Valoracion.
retención relativo de O,19 o menor.]
VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. • PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 1,0 g/L de fosfato dibásico
Tabla 2 de potasio anhiaro en agua. Ajustar con ácido fosfórico
Criterios a un pH de 6,0.
de Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(6:94)
Tiempo Acepta- Diluyente: Acetonitrilo y agua (6:94)
de Factor de clón, Solución de aptitud del sistema: Una solución que
Retención Respuesta No más de contenga levetiracetam y levetiracetam ácido, que se
Nombre Relativo Relativa (%) prepara a partir de una solución de ERLevetiracetam
Piridin-2-ol•
USP de 0,2 mg/mL, según se indica a continuación. Di-
O 37 1O O 025
solver la cantidad requerida de ER Levetiracetam USP en
Levetiracetam ácido• O 62 12 03 un volumen de hidróxido de potasio O,1 N equivalente
Levetiracetam 1 00 - al 10% del volumen final. De¡ar que la mezcla reaccione
Compuesto relaciona- a temperatura ambiente durante aproximadamente 15
do A de levetirace- minutos, luego neutralizar agregando un volumen de
tam' 1 25 O 35 O 05 ácido clorhícfrico O,1 N equivalente al 10% del volumen
Cualquier impureza del matraz. Diluir con Diluyentea volumen.
individual no especi- Solución estándar: 100 µg/mL de ER Levetiracetam
ficada - 1O O 05 USP en Diluyente.Se puede usar ultrasonido para facili-
lmnurezas totales 04 tar la disolución, si fuera necesario.
• No se incluyeen el límitede impurezastotales.
Solución muestra: Nominalmente 100 µg/mL de leveti-
racetam, a partir de no menos de 2 mL cfe Inyección en
• Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
Incluidoen el límitede impu-
rezas totales. Diluyente
' (5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Se incluyeen el lí- Sistema cromato9ráfico
mite de impurezastotales solo si el compuesto relacionadoB de levetira- (Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
cetam es una impurezaconocida del proceso. Modo: HPLC
PRUEBASESPECÍFICAS Detector: UV 205 nm
DEAGUA(921), Método la: No más de
• DETERMINACIÓN Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll de 10 µm
0,5% Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
REQUISITOSADICIONALES Tiempo de corrida: No menos de 1,5 veces el tiempo
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien de retención de levetiracetam
ceryados. Almacenar a temperatura ambiente. Aptitud del sistema
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
ER Levetiracetam USP estándar
ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP [NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de re-
Una mezcla 1:1 de: tención relativos listados en la Tabla 1.J
Enantiómero S de levetiracetam (2S)-2-(2-oxopirrolidin- Requisitosde aptitud
1-il)butanamida; Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
Enantiómero R de levetiracetam (2R)-2-(2-oxopirrolidin- levetiracetam, Soluciónde aptitud del sistema
1-il)butanamida. Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ERComf uesto Relacionado A de Levetiracetam USP ción estándar
(S)-N-( -Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Análisis
CsH1sCIN2O2 206,67 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ERCompuesto Relacionado B de Levetiracetam USP Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leve-
Clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida. tiracetam (CsH14N2O2)en la porción de Inyección
C4H10N2O· HCI 138,6 tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de levetiracetam de la

Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levetiracetam de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Soluciónestándar(µg/mL)
2646 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP42

Cu = concentración nominal de levetiracetamen la Etiquetarel artículo indicando que la lnyec-

• ETIQUETADO:
Soluciónmuestra(µg/ml) cióp debe diluirseantes de su administración.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERLevetiracetamUSP
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Solución amortiguadora,Fase móvil, Diluyente, Solu-
ción de aptitud del sistema, Solución muestra y Sis-
tema cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración. Levetiracetam, Solución Oral
Solución estándar: O,1 µg/ml de ERLevetiracetamUSP
en Diluyente DEFINICIÓN
Aptitud del sistema La SoluciónOral de Levetiracetamcontiene no menos de
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
estándar levetiracetam(CsH14N2O2).
[NOTA-Identificarlos picos usando los tiempos de re- IDENTIFICACIÓN
tención relativoslistados en la Tabla 7.] • A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
Requisitosde aptitud ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de gún se obtienen en la Valoración.
levetiracetam,Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 10,0%, So- VALORACIÓN
lución estándar • PROCEDIMIENTO
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Solución Solución A: Diluir1 ml de ácido fosfóricoen agua
estándar hasta 1 L.
Análisis Solución B: Acetonitrilo
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Fase móvil: Ver la Tabla 7.
Calcularel porcentaje de levetiracetamácido y cual-
quier otro producto de degradación no especificado
en la porción de Inyeccióntomada: Tabla 1
Tiempo Solución A Solución B
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Cmlnl (%) (%)
o 92 8
ru = respuesta del pico de levetiracetamácido o
cualquier producto de degradación individual 6 92 8
no especificadode la Soluciónmuestra 7 40 60
rs = respuesta del pico de levetiracetamde la 10 40 60
Soluciónestándar 11 92 8
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la 15 92 8
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de levetiracetamen la Solución estándar: 1,0 mg/ml de ERLevetiracetam
Soluciónmuestra(µg/ml) USPen SoluciónA
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 7. Solución muestra: Nominalmente 1,0 mg/ml de leveti-
racetam, preparada según se indica a continuación.
Tabla 1 Transferirun volumen adecuado de SoluciónOral a un
matraz volumétrico adecuado para obtener una concen-
Criterios de tración final de 1,0 m~/ml de levetiracetam.Agregar
Tiempo de Aceptación, un volumen de SolucionA equivalente al 60% del volu-
Retención No más de men del matraz y someter a ultrasonido a temperatura
Nombre Relativo (%) ambiente durante 5 minutos, agitando intermitente-
Levetiracetamácido• 04 03 mente. Dejar que la solución se enfríe y diluir con Solu-
Levetiracetam 1O - ción A a volumen. Pasar una porción de la solución en
Cualquierproducto de de- análisisa través de un filtro adecuado.
gradación individual Sistema cromatográfico
no esoecificado - 010 (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
lmourezastotales - 1 00
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
• Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
PRUEBASESPECÍFICAS Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
• PH(791): 5,0-6,0 Volumende inyección: 20 µL
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS(85): Contiene no Aptitud del sistema
más de O,175 Unidades USPde Endotoxina/mg de Muestra: Soluciónestándar
levetiracetam. Requisitosde aptitud
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos Factorde asimetría: No más de 2,0
cuando se analiza según se indica en SolucionesAcuosas Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
en Pruebade Esteriliáaddel Productoa Examinar,Filtración Análisis
por fylembrana. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• PARTICULAS ENINYECTABLES (788): Para inyeccionesde pe- Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de le-
queño volumen, cumple con los requisitos. vetiracetam (CsH14N2O2) en la porción de Solución
Oral tomada:
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en viales de vi-
y ALMACENAMIENTO: Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
drio Tipo I bien cerrados. Almacenara temperatura am-
biente controlada. ru = respuesta del pico de levetiracetamde la
Soluciónmuestra
USP42 MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2647

rs = respuesta del pico de levetiracetam de la Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, So-
Soluciónestándar lución estándar
Cs = concentración de ERLevetiracetam USP en la Análisis
Soluciónestándar(mg/ml) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Soluciónmuestra(mg/ml) de Solución Oral tomada:
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
Resultado = (ru/rs)x Cs/(Cu)x (1 /f) x 100
IMPUREZAS ,
• IMPUREZAS ORGANICAS ru = respuesta del pico de la impureza de la
Solución A: Diluir 2 ml de ácido fosfórico con agua Soluciónmuestra
hasta1 L. rs = respuesta del pico de levetiracetam de la
Solución B: Acetonitrilo Soluciónestándar
Diluyente: Acetonitrilo y SoluciónA (5:95) Cs = concentración de ERLevetiracetam USP en la
Fase móvil: Ver la Tabla2. Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la
Tabla 2 Soluciónmuestra(mg/ml)
F = factor de respuesta relativa para cada
Tlempo Solución A Solución B impureza (ver la Tabla3)
Cmin\ (%\ (O/o) Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3.
o 100 o
7 95 5 Tabla 3
20 90 10
Tlempo Criterios de
30 75 25 de Factor de Aceptación,
35 50 50 Retención Respuesta No más de
40 50 50 Comouesto Relativo Relativa (%)
41 100 o Levetiracetam 1 00 - -
50 100 o Compuesto relaciona-
do A de levetirace-
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Le- tam•,• 1 38 - -
vetiracetam USPy O,1 mg/ml de ERCompuesto Rela- Levetiracetam ácido' 1 46 092 03
cionado A de Levetiracetam USP en Diluyente,prepa-
Cualquier producto
rada según se indica a continuación. Disolver la
de degradación indi-
cantidad requerida de ER Levetiracetam USP en un vo-
vidual no especifica-
lumen de hidróxido de potasio O,1 N equivalente al
do - 1O 010
10% del volumen final. Dejar que la mezcla reaccione a
temperatura ambiente durante aproximadamente 15 lmourezas totales - - 1O
minutos y luego neutralizar agregando un volumen de • {5)-N-{l-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
ácido clorhídrico O,1 N equivalente a 10% del volumen • Esta es una impureza del proceso y se incluye solo para propósitos de
del matraz. Agregar la cantidad requerida de ERCom- identificación del pico.
puesto Relacionado A de Levetiracetam USP, someter a 'Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
ultrasonido hasta disolver y diluir con Diluyentea volu- PRUEBAS ESPECÍFICAS
men. [NOTA-Esta solución contiene levetiracetam, leve- • PH(791): 4,8-6,3
tiracetam ácido y compuesto relacionado A de • PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI-
levetiracetam.] CROORGANISMOS ESPECIFICO$ (62): El recuento total de
Solución estándar: 3 µg/ml de ERLevetiracetam USP microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/ml. El
en SoluciónA recuento total de hongos filamentosos y levaduras no ex-
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/ml de levetira- cede de 101 ufc/ml. Cumple con los requisitos de las
cetam, preparada según se indica a continuación. Trans- pruebas para determinar la ausencia de Escherichiacoli.
ferir un volumen adecuado de Solución Oral a un ma-
traz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de REQUISITOS ADICIONALES
SoluciónA equivalente al 60% del volumen del matraz y • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases re-
someter a ultrasonido a temperatura ambiente durante sistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente
5 minutos, agitando intermitentemente. Dejar que la controlada.
solución se enfríe y diluir con SoluciónA a volumen. • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Pasar una porción de la solución a través de un filtro ER Levetiracetam USP
adecuado. ERCompuesto Relacionado A de Levetiracetam USP
Sistema cromato9ráfico (S)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
0,ler Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) CaH,sCIN2O2 206,67
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 45°
Velocidad de flujo: 1 ml/min Levetiracetam, Tabletas
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema DEFINICIÓN
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Las Tabletas de Levetiracetam contienen no menos de
estándar 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Requisitosde aptitud levetiracetam (CsH14N2O2).
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de levetiracetam y levetiracetam ácido,
Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
2648 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP 42

IDENTIFICACIÓN Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%

• A. ABSORCIÓN (197K), (197A)
ENEl INFRARROJO
Solución estándar: 1 mg/ml de solución de ERLeveti- PRUEBASDE DESEMPEÑO
racetam USP en solución, que se prepara según se in-
dica a continuación. Transferir una cantidad adecuada 'Cambio en la redacdón:
de ER Levetiracetam USP a un matraz volumétrico ade-
cuado. Agregar un volumen de acetona equivalente al
70% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido (711)
• DISOLUCIÓN
durante 15 minutos. Diluir con acetona a volumen. Prueba 1
Estándar: Pasar 1O ml de Soluciónestándara través de Medio: Agua; 900 ml
un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 Aparato 2: 50 rpm
µm. Evaporar la acetona del filtrado completamente Tiempo: Ver la Tabla 1.
para que se formen cristales. Raspar los cristales. Pesar
2-4 mg del residuo y 200 mg de KBren un mortero. Tabla 1
Mezclar y moler bien, y preparar el pellet de KBr. Contenido por Tableta llempo
Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas Cma/Tableta) Cmlñ)
reducidas a polvo fino (no menos de 20), equivalente a
250 mg de levetiracetam, a un matraz volumétrico de 250 15
50 ml. Agregar 35 ml de acetona. Someter a ultraso- 500 15
nido durante 15 minutos. Diluir con acetona a 750 15
volumen. 1000 30
Muestra: Pasar 1O ml de Soluciónmuestraa través de
un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
µm. Evaporar la acetona del filtrado completamente sico de potasio, ajustada con hidróxido de potasio di-
para que se formen cristales. Raspar los cristales. Pesar luido a un pH de 5,6
2-4 mg del residuo y 200 mg de KBren un mortero. Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
Mezclar y moler bien, y preparar el pellet de KBr. (15:85)
Análisis: Registrar los espectros del Estándary de la Solución estándar: (L/1000) mg/ml en Medio, en
Muestraentre 4000 cm·1 y 650 cm-1. donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg.
Criteriosde aceptación: El espectro de la Muestraco- Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
rresponde al del Estándar. análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- de poro de 0,45 µm.
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Sistema cromato9ráfico
gún se obtienen en la Valoración. 0/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
VALORACIÓN Detector: UV 220 nm
• PROCEDIMIENTO Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobá- Velocidadde flujo: 1,2 ml/min
sico de potasio y 0,6 g/L de 1-heptanosulfonato de so- Volumen de inyección: 1OµL
dio, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,8 Aptitud del sistema
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(8:92) Muestra: Soluciónestándar
Diluyente: Acetonitrilo y agua (20:80) Requisitosde aptitud
Solución estándar: 0,35 mg/ml de ERLevetiracetam Factorde asimetría: No más de 2,0
USP en Diluyente.Se puede someter a ultrasonido para Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
facilitar la disolución. Análisis
Solución muestra: Nominalmente 0,4 mg/ml de leveti- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
racetam, a partir de no menos de 20 Tabletas, fina- Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
mente trituradas, en Diluyente.Se puede someter a ul- (CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad
trasonido para facilitar la disolución. declarada:
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograf1a(621 ), Aptitud del Sistema.) Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Velocidad de flujo: 2 ml/min Cs = concentración de ERLevetiracetam USP en la
Volumen de inyección: 1OµL Soluciónestándar(mg/ml)
Aptitud del sistema L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Muestra: Soluciónestándar V = volumen de Medio, 900 ml
Requisitosde aptitud Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
Factorde asimetría: No más de 2,0 declarada de levetiracetam (CsH14N2O2) en 15 minutos
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Tabletas con un contenido declarado de 250; 500
Análisis ó 750 mg; no menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra clarada de levetiracetam (CsH14N2O2) en 30 minutos
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de leve- para Tabletas con un contenido declarado de 1000 mg
tiracetam (CsH14N2O2) en la porción de Tabletas Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
tomada: etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución2 de la USP.
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Medio: Agua; 900 ml, desgasificado, si fuera
necesario.
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Aparato 2: 50 rpm
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Tiempo: 15 min
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución amorti9uadora: 1,36 g/L de fosfato mono-
Soluciónestándar(mg/ml) básico de potasio, ajustada con hidróxido de potasio al
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la 10% a un pH de 5,0
Soluciónmuestra(mg/ml)
USP 42
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(10:90)
Solución estándar: 54 µg/ml de ERLevetiracetam
USP en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado. Diluir una alí-
cuota con Medio hasta obtener una concentración si-
milar a la de la Soluciónestándar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograha(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 210 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
(CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x D x Vx 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levetiracetam (CsH14N2O2)
Prueba3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución3 de la USP.
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución están-
dar, Solución muestra, Sistema cromatográfico,Ap-
titud del sistema y Análisis: Proceder según se in-
dica en la Prueba1.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declara.da de levetiracetam (C8H14N 2O2)
ºPrueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el p.roducto cumple con la Prueba
de Disolución4 de la USP.
Medio: Agua; 900 ml
Aparato2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
'Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio
iFasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(15:85)
'Soluciónestándar: 0,28 mg/ml de ER Levetiracetam
USP en Medio
Sol~~i?n mu~ra: Pasar .una porción de la solución en
anahs1sa traves de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm, desechando los primeros 2 ml.
Diluir una alícuota del filtrado con Medio,si.fuera nece-
sario, hasta obtener una concentración similar a la de la
Soluciónestándar.
'Sistemacromatográfico
r,ter Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2649
Modo: HPLC
Detector: UV 210 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadd.eflujo: 1 ml/min
Volumende inyección:· 1OµL
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de levetiracetam
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
:Factorde.asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
(CsH14N2O2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs)X Csx V x D x (1/L) x 100
'fu = respuesta del pico de la Soluciónmues.tra
,rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevetiracetam USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
,D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
L .. = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad de-
clarada .de levetiracetam (CsH14N2O2)0,(BR01-mar-2018)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE D0SIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio y 0,85 g/L de 1-heptanosulfonato de so-
dio, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,8
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(5:95)
Solución de aptitud del sistema: 3,6 µg/ml de ERLe-
vetiracetam USP y 3,6 µg/ml de ERCompuesto Relacio-
nado B de Levetiracetam USP en Fasemovil
Solución estándar: 3,6 µg/ml de ERLevetiracetam USP
en Fasemóvil
Solución muestra: Equivalente a 1,2 mg/ml de levetira-
cetam, a partir de no menos de 20 Tabfetas, finamente
trituradas, en Fasemóvil. [NOTA-Someter a ultrasonido,
si fuera necesario, y centrifugar la solución antes de pa-
sarla a través de un filtro adecuado.]
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 200 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado B de levetiracetam y levetiracetam, Solución
de aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%, So-
lución estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1/F) x100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
2650 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP42

rs = respuesta del pico de levetiracetamde la men de Fasemóvil hasta completar el 60% del volumen
Soluciónestándar del matraz y un volumen de tetrahidrofurano hasta
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la completar el 4% del volumen del matraz. Someter a
Soluciónestándar(mg/ml) ultrasonido en agua fría hasta disolver.Equilibrara tem-
Cu = concentración nominal de levetiracetamen la peratura ambiente. Diluircon Fasemóvil a volumen.
Soluciónmuestra(mg/ml) Soluciónestándar: 0,08 mg/ml de ERLevetiracetam
F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla2) USPen Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del están-
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. dar. Pasar una porción de la solución a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Tabla2 Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente (L/100)
mg/ml de levetiracetam,a partir de no menos de 5
Criterios Tabletas,que se prepara según se indica a continua-
de ción, donde L es la cantidad declarada, en mg/Tableta.
Tiempo Acepta- Transferirlas Tabletas a un matraz volumétricoque con-
de Factor de clón, tenga tetrahidrofurano hasta completar aproximada-
Retención Respuesta No más mente el 5% del volumen del matraz. Mezclardurante
Nombre Relativo Relativa de(%) 30 minutos y dejar en reposo durante 5 minutos. So-
Compuesto relaciona- meter a ultrasonido durante 20 minutos, agitando inter-
do B de levetiracetam• - -
O 54 mitentemente. Agregar un volumen de Fasemóvil hasta
Levetiracetam 1O - - completar el 80% del volumen final y someter a ultra-
Compuesto relaciona- sonido en agua fría durante 20 minutos, agitando inter-
do A de levetirace- - - mitentemente. Agregar un volumen de metanol hasta
tam•,b 17 completar el 10% del volumen del matraz. Diluircon
Levetiracetam ácido' 21 O 79 03
Fasemóvil a volumen. Centrifu_gar durante 15 minutos y
Cualquier producto de
pasar una porción de la solucion a través de un filtro
adecuado con un tamaño de poro de 0,2 µm.
degradación indivi- - Como alternativa, la Soluciónmadre de la muestra,con
dual no esoecificado 1O O1
una concentración nominal de 3 mg/ml de levetirace-
Impurezas totales - - 06 tam, se puede preparar según se indica a continua-
• Estasimpurezasse listan solo para fines informativos.Son impurezasdel ción. Moler hasta polvo fino no menos de 1O Tabletas
proceso,las cualesse controlan en el fármaco.
y transferiruna cantidad equivalente a 750 mg de le-
b(S)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
vetiracetam a un matraz volumétricoadecuado. Agre-
'Ácido (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
gar un volumen de acetonitriloequivalente al 18% del
REQUISITOS
ADICIONALES volumen del matraz. Someter a uítrasonido durante 1O
• ENVASADO Conservaren
y ALMACENAMIENTO: envases im- minutos, luego agitar usando un agitador mecánico
permeables. Almacenara temperatura ambiente durante 1O minutos. Agregar un volumen de agua
controlada. equivalente al 18% del volumen del matraz y as¡itar
• ETIQUETADO:Cuando se especificamás de una prueba de durante 15 minutos usando un agitador mecánico. De-
Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución jar que la muestra se equilibre a temperatura ambiente
usada, solo si no se usa la Prueba1. y diluir con una mezcla de acetonitriloy a_gua(50:50)
• ESTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11) a volumen. Pasar una porción de la solucion a través
ERLevetiracetamUSP de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45
ERCompuesto RelacionadoB de LevetiracetamUSP µm.
Clorhidratode (S)-2-aminobutanamida. Soluciónmuestra: Nominalmente 0,08 mg/ml de leve-
C4H10N2O · HCI 138,60 tiracetam en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de la
muestra
Sistemacromato9ráfico
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
levetiracetam, Tabletas de liberación Detector: UV205 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Prolongada Temperaturas
Columna: 30º
DEFINICIÓN Muestreador automático: 1Oº
LasTabletasde LiberaciónProlongada de Levetiracetamcon- Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la Volumen de inyección: 1OµL
cantidad declarada de levetiracetam(CsH14N2O2), Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de
levetiracetam
IDENTIFICACIÓN Aptitud del sistema
• A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Muestra: Soluciónestándar
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Requisitosde aptitud
gún se obtienen en la Valoración. Factor de asimetría: No más de 2,0
VALORACIÓN Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
• PROCEDIMIENTO Análisis
Soluciónamortiguadora: 1,4 g/L de fosfato dibásico Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
de sodio anhidro en agua. Ajustarcon ácido fosfóricoa Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de leve-
un pH de 3,5. tiracetam (CsH14N2O2) en la porción de Tabletas
Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora tomada:
(10:90) Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
Soluciónmadre del estándar: 1,0 mg/ml de ERLeveti-
racetam USP,que se prepara según se indica a conti- ru = respuesta del pico de levetiracetamde la
nuación. Pesar una cantidad adecuada del Estándar de Soluciónmuestra
Referenciaen un matraz volumétrico.Agregar un volu- rs = respuesta del pico de levetiracetamde la
Soluciónestándar
USP42 MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2651

Cs = concentración de ERLevetiracetam USP en la Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam

Soluciónestándar(mg/ml) (CsH14N2O2),como porcentaje de la cantidad
Cu = concentración nominal de levetiracetam en la declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Resultado, = C, x V x (1/ L) x 100
PRUEBASDE DESEMPEÑO
Resultado2 = [(C2x V)+ (C, x Vs)]x (1/L) x 100
1Cambloen la redacdón:
Resultado3 = {(C1X V)+ [(C2+ C,) x Vs]}x (1/L) x 100
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
SoluciónamortiguadoraA: Disolver 6,8 g de fosfato Resultado4 = {(C4x V)+ [(C1+ C2+ C,) x Vs]}x (1/L) x
diácido de potasio y 0,2 g de hidróxido de sodio en 1 100
litro de agua. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido
de sodio 1 N a un pH de 6,0. C; = concentración de levetiracetam en la porción
Medio: SoluciónamortiguadoraA; 900 ml de muestra retirada en el tiempo de
Aparato 1: 100 rpm muestreo especificado (mg/ml)
Tiempos: 1; 2; 4 y 8 h V = volumen de Medio, 900 ml
Soluciónamortiguadora B: 1,4 9/L de fosfato dibá- L = cantidad declarada (mg/Tableta)
sico de sodio annidro en agua. A¡ustar con ácido fosfó- Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada en
rico a un pH de 3,5. cada tiempo de muestreo y reemplazada con
Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónamortiguadoraB Medio (ml)
(10:90) Tolerancias: Ver la Tabla 1.
Soluciónmadre del estándar: 1,7 mg/ml de ERLeve-
tiracetam USP en agua. Se puede usar ultrasonido para Tabla 1
facilitar la disolución. Cantidad Dlsuelta
Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace-
tam USP en Medio, a partir de Soluciónmadre del es- Tiempo de 500 mg/Ta- 750 mg/Ta-
tándar, donde L es la cantidad declarada, en mg/Ta- Muestreo Tiempo bleta bleta
bleta. Pasar una porción a través de un filtro adecuado (I\ lh) (%) (%)

con un tamaño de poro de 0,45 µm. 1 1 25-45 33-53

Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en 2 2 45 65 45-65
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño 3 4 60-80 65-85
de poro de 0,45 µm. No menos de No menos de
Sistemacromato9ráfico 4 8 80 80
(Yer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Las cantidades disueltas de levetiracetam (CaH14N2O2),
Detector: UV 205 nm como porcentaje de la cantidad declarada, en los
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm tiempos especificados, se ajustan a Disolución(711),
Temperaturas Tablade Aceptación2.
Columna: 30º Prueba 2: Si el producto cumple con este procedi-
Muestreador automático: 1Oº miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min de Disolución2 de la USP.
Volumen de inyección: 5 µL Soluciónamortiguadora A: Disolver 6,8 g de fosfato
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención diácido de potasio y 0,2 g de hidróxido de sodio en 1
de levetiracetam litro de agua. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido
Aptitud del sistema de sodio 1 N a un pH de 6,0.
Muestra: Soluciónestándar Medio: SoluciónamortiguadoraA; 900 ml
Requisitosde aptitud Aparato 1: 100 rpm
Factor de asimetría: No más de 2,0 Tiempos: 1; 2; 4 y 8 h
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Soluciónamortiguadora B: 2,82 g/L de fosfato diá-
Análisis cido de potasio en agua
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónamortiguadoraB
Calcular la concentración, C;, de levetiracetam (5:95). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0.
(CaH14N2O2) en Medio (mg/ml), después del tiempo Soluciónestándar: (L/900) mg/ml de ERLevetirace-
de muestreo i: tam USP en Medio, donde L es la cantidad declarada,
en m9/Tableta.
Resultado; = (ru/rs) x Cs Solucionmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra de poro de 0,45 µm.
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Sistemacromatográfico
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml) (Yer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 235 nm
Columnas
Guarda columna: 4,6 mm x 1 cm, 4,6 mm x 2 cm
o 4,0 mm x 2 cm; relleno Ll de 5 µm
Columna analítica: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5
µm
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de levetiracetam
2652 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP42

Aptitud del sistema Solución estándar: (L/900) mg/mL de ERLevetirace-

Muestra: Soluciónestándar tam USPen Medio, donde L es la cantidad declarada,
Requisitosde aptitud en m~/Tableta.
Factorde asimetría: No más de 2,0 Solucion muestra: Centrifugar una porción de la solu-
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5% en ción en análisis.
cinco inyecciones repetidas Sistema cromatográfico
Análisis (Ver Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Modo: HPLC
Calcular la concentración, C;, de levetiracetam Detector: UV220 nm
(CsH14N2O2) en Medio (mg/mL), después del tiempo Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
de muestreo i: Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Resultado;= (ru/rs)x Cs Volumende inyección: 1OµL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra de levetiracetam
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Aptitud del sistema
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL) Muestra: Soluciónestándar
Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam Requisitosde aptitud
(CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos
declarada, en cada tiempo de muestreo (1): teóricos
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
Resultado, = e, x V x (1/L) x 100 seis inyecciones repetidas
Análisis
Resultado2= {[C2x (V - Vs)]+ (C, x Vs)}X (1/L) x 100 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la concentración, C;,de levetiracetam
(CsH14N2O2) en Medio (mg/mL), después del tiempo
Resultado3= ({C1x [V- (2 x Vs)]}+ [(C2 + C,) x Vs])x de muestreo i:
(1/L) X 100
Resultado;= (ru!rs) x Cs
Resultado4= ({(4 X [V- (3 X Vs)]}+ [(C1+ C2+ C1)x ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Vs])x (1/ L) x 100 rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la
C; = concentración de levetiracetam en Medio en la Soluciónestándar(mg/mL)
porción de muestra retirada en el tiempo de Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
muestreo i (mg/mL) (CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad
V = volumen de Medio, 900 mL declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del Resultado, = C1x V x (1/ L) x 100
Medio (mL)
Tolerancias: Ver la Tabla2.
Resultado2= {[C2x (V - Vs)]+ (C, x Vs)}x (1/L) x 100
Tabla 2
Cantidad Disuelta Resultado3= ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ C,) x Vs])x
Tiempo de
(1 /L) X 100
500 mg/Ta- 750 mg/Ta-
Muestreo Tiempo bleta bleta
m lh) (%) (%\
Resultado4= ({(4 x [V - (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2+ C,) x
1 1 22-42 16-36 Vs])X (1/ L) X 100
2 2 39-59 30-50
3 4 62-82 50-70 C = concentración de levetiracetam en Medio en la
porción de muestra retirada en el tiempo de
No menos de No menos de muestreo i (mg/mL)
4 8 80 80 V = volumen de Medio, 900 mL
Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N2O2), L = cantidad declarada (mg/Tableta)
como porcentaje de la cantidad declarada, en los Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711 ), Medio (mL)
Tablade Aceptación2. Tolerancias: Ver la Tabla3.
Prueba3: Si el producto cumple con este procedi-
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba Tabla 3
de Disolución3 de la USP. Cantidad Disuelta
Solución amortiguadoraA: Disolver6,8 g de fosfato Tiempo
diácido de potasio y 0,5 g de hidróxido de sodio en 1 de Mues- 500 mg/ 750 mg/ 1000 mg/
litro de agua. Ajustar a un pH de 6,0. treo Tiempo Tableta Tableta Tableta
(I\ lh) (%\ (%) (%\
Medio: SoluciónamortiguadoraA; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm 1 1 42-62 35-55 35-55
Tiempos: 1; 2; 4 y 8 h 2 2 59-79 50-70 50-70
Solución amortiguadoraB: 7,8 g/L de fosfato mono- 3 4 78 98 70 90 70-90
básico de sodio dihidrato en agua. Ajustar con hidró- No menos No menos No menos
xido de sodio a un pH de 5,6. 4 8 de 80 de 80 de 80
Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónamortiguadoraB
(15:85) Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N2O2),
como porcentaje de la cantidad declarada, en los
USP42 MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2653

tiempos especificados, se ajustan a Disolución(711), Las cantidades disueltas de levetiracetam (C8H14N2O2),

Tablade Aceptación2. como porcentaje de la cantidad declarada, en los
Prueba4: Si el producto cumple con este procedi- tiempos especificados, se ajustan a Disolución(711),
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba Tablade Aceptación2.
de Disolución4 de la USP. Prueba5: Si el producto cumple con este procedi-
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá- miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
sico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de so- de Disolución5 de la USP.
dio a un pH de 6,0. Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0
Medio: Soluciónamortiguadora;900 ml (6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua.
Aparato 1: 100 rpm Ajustar con hidróxido de sodio a un pH de 6,0.);
Tiempos: 1; 2; 4 y 8 h 900ml
Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace- Aparato 1: 100 rpm
tam USP en Medio, donde L es la cantidad declarada, Tiempos
en m9!f ableta. ParaTabletasde 500 y 750 mg: 1; 4; 8 y 12 h
Solucion muestra: Pasar una porción adecuada de la ParaTabletasde 1000 mg: 1; 2; 4 y 8 h
solución en análisis a través de un filtro adecuado con Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar los prime- sico de potasio en agua
ros 3 ml del filtrado. Diluir cuantitativamente un volu- Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
men conocido del filtrado remanente con Medio. (10:90)
Blanco: Medio Solución madre del estándar: 2,8 mg/ml de ER Leve-
Condiciones instrumentales tiracetam USP en Medio, que se prepara según se in-
Modo: UV dica a continuación. Transferir una cantidad adecuada
Longitudde onda analítica: 21 O nm de ER Levetiracetam USP a un matraz volumétrico ade-
Análisis cuado. Disolver en un volumen de metano! equiva-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra lente al 20% del volumen del matraz. Diluir con Medio
Calcular la concentración, C, de levetiracetam a volumen.
(CsH14N2O2)en Medio (mg/ml), después del tiempo Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Levetirace-
de muestreo i: tam USP en Medio, a partir de Soluciónmadre del es-
tándar, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Resultado;= (Au/As)x Cs Tableta.
Solución muestra: Retirar 1 ml de la solución en aná-
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra lisis en cada tiempo de muestreo y pasarla a través de
As = absorbancia de la Soluciónestándar un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml) µm.
Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam Sistema cromatográfico
(CsH14N2O2),como porcentaje de la cantidad (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
declarada, en cada tiempo de muestreo (1): Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Resultado, = C1x V x (1 /L) x l 00 Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 5 µm
Velocidadde flujo: l ml/min
Resultado2 = [(C2x V) + (C1x Vs)]x (1 /L) X l 00 Volumende inyección
ParaTabletasde 500 y 750 mg: 1OµL
ParaTabletasde 1000 mg: 5 µL
Resultado3 = {(C1x V) + [(C2+ C1)x Vs]}x (1/L) x l 00 Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de levetiracetam
Aptitud del sistema
Resultado4 = {((4 x V)+ [(C1+ C2+ C1)x Vs]}x (1/L) x Muestra: Soluciónestándar
100 Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 4000 platos
C; = concentración de levetiracetam en la porción teóricos
de muestra retirada en el tiempo de Factorde asimetría: No más de 1,5
muestreo especificado (mg/ml) Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
V = volumen de Medio, 900 ml cinco inyecciones repetidas
L = cantidad declarada (mg[f ableta) Análisis
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada en Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
cada tiempo de muestreo y reemplazada con Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
Medio (ml) (CsH14N2O2)en Medio (mg/ml), como porcentaje de
Tolerancias: Ver la Tabla4. la cantidad declarada, después del tiempo de mues-
treo i:
Tabla4
Resultado; = (ru/rs) x Csx V x (1 / L) x 100
Cantidad Disuelta
11empo de 500mg/Ta- 750mg/Ta- fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Muestreo 11empo bleta bleta fs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
(1\ Ch) (%) (%) Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la
1 1 22-42 16--36 Soluciónestándar(mg/ml)
2 2 39 59 30-50 V = volumen de Medio, 900 ml
3
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
4 62-82 50-70
No menos de No menos de
4 8 80 80
2654 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP 42

Tolerancias: Ver la Tabla5. rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar

Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
Tabla 5 Calcular la cantidad disuelta de levetiracetam
(CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad
Tlempo Tlempo Cantidad Disuelta declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
para 500 para 500y
Tlempo y750 1000 mg/ 750 mg/ 1000 mg/ Resultado, = C, x V x (1/ L) x 100
de Mues- mg/Ta- Tableta Tableta Tableta
treo (1) bleta Ch) Ch) (%) (%)
No más de Resultado2 = {[C2x (V - Vs)]+ (C1x Vs)}x (1/L) x 100
1 1 1 40 2~0
2 4 2 55-80 35-55 Resultado3 = ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ C,) x Vs])x
No menos (1 /L) x 100
3 8 4 de 75 55-75
No menos No menos
4 12 8 de 85 de 80 Resultado4 = ({(4 x [V - (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2 + C1)x
Vs])X (1/ L) X 100
Las cantidades disueltas de levetiracetam (CsH14N2O2),
como porcentaje de la cantidad declarada, en los C; = concentración de levetiracetam en Medio en la
tiempos especificados, se ajustan a Disolución(711 ), porción de muestra retirada en el tiempo de
Tablade Ace tación 2. muestreo i (mg/mL)
1
Prueba6: Si e producto cumple con este procedi- V
L
= volumen de Medio, 900 mL
= cantidad declarada (mg/Tableta)
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
de Disolución6 de la USP. Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada de la
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 solución en análisis (mL)
(6,9 _sde fosfato monobásico de potasio y 0,23 g de Tolerancias: Ver la Tabla6.
hidroxido de sodio en 1 litro de agua. Ajustar con hi-
dróxido de sodio o ácido fosfórico a un pH de 6,0.); Tabla6
900mL Tlempo de
Aparato 1: 100 rpm
Muestreo Tlempo Cantidad Disuelta
Tiempos: 1; 2; 4 y 8 h (1) Ch) (%)
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (10:90)
Soluciónestándar: 0,5 mg/mL de ERLevetiracetam 1 1 25-45
USP en Medio, que se prepara según se indica a conti- 2 2 45-65
nuación. Transferir una cantidad adecuada de ERLeve- 3 4 60-80
tiracetam USP a un matraz volumétrico adecuado. 4 8 No menos de 80
Agregar un volumen de metanol equivalente al 4% del
volumen del matraz y un volumen de Medio equiva- Las cantidades disueltas de levetiracetam (C8H14N2O2),
lente al 60% del volumen del matraz. Someter a ultra- como porcentaje de la cantidad declarada, en los
sonido durante no menos de 5 minutos. Diluir con tiempos especificados, se ajustan a Disolución(711 ),
Medio a volumen. Tablade Ace tación 2.
Soluciónmuestra: Al final del intervalo de tiempo es- 1
Prueba 7: Si e producto cumple con este procedi-
pecificado, retirar del vaso de disolución un volumen miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
conocido de la solución. Pasar una porción adecuada de Disolución7 de la USP.
de la solución en análisis a través de un filtro ade- Medio: Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5,
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. que se prepara según se indica a continuación. Disol-
Sistemacromato9ráfico ver 3,0 g de acetato de sodio en 1 litro de agua y
(Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) agre~ar 1,4 mL de ácido acético glacial. Ajustar con
Modo: HPLC hidroxido de sodio 5 N o ácido acético glacial a un pH
Detector: UV 230 nm de 4,5; 230 ml.
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm Aparato 3: 15 inmersiones por minuto, con mallas
Temperatura de la columna: 30º adecuadas
Velocidadde flujo: 0,9 mL/min Tiempos
Volumen de inyección: 1OµL Para Tabletasde 500 mg: 1; 2; 4 y 8 h
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención Para Tabletasde 750 mg: 1; 2; 4 y 1O h
de levetiracetam Soluciónamortiguadora: 13,6 g/L de fosfato mono-
Aptitud del sistema básico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de
Muestra: Soluciónestándar sodio 5 N a un pH de 6,0.
Requisitosde aptitud Fasemóvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(15:85)
Factor de asimetría: No más de 2,0 Soluciónestándar: 0,55 mg/mL de ERLevetiracetam
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% USP en Medio. Se puede usar ultrasonido para facilitar
Análisis la disolución.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónmuestra: Pasar una porción adecuada de la
Calcular la concentración, C;, de levetiracetam solución en análisis a través de un filtro adecuado con
(CsH14N2O2) en Medio (mg/mL), después del tiempo un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar los prime-
de muestreo i: ros 5 ml. Diluir un volumen adecuado del filtrado con
Medio, según sea necesario.
Resultado;= (ru/rs)x Cs Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
USP 42 MonografíasOficiales/ Levetiracetam 2655

Modo: HPLC Aparato 1: 100 rpm

Detector: UV21 O nm Tiempos: 1; 2; 4 y 12 h
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 µm Solución amortiguadora: 0,26 g/L de fosfato mono-
Temperaturade la columna: 30º básico de potasio en agua. Ajustarcon 20 g/L de hi-
Velocidadde flujo: 1 ml/min dróxido de potasio acuoso a un pH de 5,5.
Volumen de inyección: 1OµL Solución A: Acetonitriloy Solucionamortiguadora
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención (5:95)
de levetiracetam Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (10:90)
Aptitud del sistema Solución estándar: (L/900) mg/ml de ERLevetirace-
Muestra: Soluciónestándar tam USPen Medio, donde L es la cantidad declarada,
Requisitosde aptitud en mg/Tableta. Someter a ultrasonido hasta disolver,
Factorde asimetría: No más de 2,0 según sea necesario.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
Análisis análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de poro de 0,45 µm.
Calcularla concentración, C;, de levetiracetam Sistema cromatográfico
(CsH14N2O2) en Medio (mg/ml), después del tiempo (VerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
de muestreo i: Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Resultado;=(ru/rs)x D x Cs Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 20º
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Velocidadde flujo: 1 ml/min
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Volumen de inyección: 5 µL
D = factor de dilución, según sea necesario Tiempo de corrida: No menos de 1,6 veces el
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml) tiempo de retención de levetiracetam
Calcularla cantidad disuelta de levetiracetam Aptitud del sistema
(CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad Muestra: Soluciónestándar
declarada, en cada tiempo de muestreo (1): Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5
Resultado1 = C1 x V x (1 / L) x 100 Desviaciónestándar relativa: No más de 1,8%
Análisis
Resultado2= C2x V x (1/ L) x 100 + Resultado1 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla concentración, C;, de levetiracetam
(CsH14N2O2) en Medio (mg/ml), después del tiempo
Resultado3= C1x V x (1/ L) x 100 + Resultado2 de muestreo i:
Resultado;= (ru/rs) x Cs
Resultado4= C x V x (1/ L) x 100 + Resultado3
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
C; = concentración de levetiracetamen la porción rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
de muestra retirada en el tiempo de Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
muestreo especificado(mg/ml) Calcularla cantidad disuelta de levetiracetam
V = volumen de Medio, 230 ml (CsH14N2O2), como porcentaje de la cantidad
L = cantidad declarada (mg/Tableta) declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Tolerancias: Ver la Tabla 1.
Resultado,= C1x V x (1/ L) x 100
Tabla 7
Cantidad Dlsuelta Resultado2= {[C2x {V - Vs)]+ (C1x Vs)}x (1/L) x 100
Tiempo de SOOmg/Ta- 750 mg/Ta-
Muestreo Tiempo bleta bleta
(1\ (h\ (%\ (%\
Resultado3= ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ (¡) x Vs])x
(1/L) X 100
1 1 15-35 10-30
2 2 30-50 25-45
3 4 50-75 45-70 Resultado4= ({(4 x [V - (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2+ C1)x
No menos de
Vs])X {l / L) X 100
8 80 -
C; = concentración de levetiracetamen la porción
No menos de de muestra retirada en el tiempo de
4 10 - 80 muestreo i (mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
Lascantidades disueltas de levetiracetam(CsH14N2O2), L = cantidad declarada (mg/Tableta)
como porcentaje de la cantidad declarada, en los Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711 ), Medio (ml)
Tablade Aceptación2. Tolerancias: Ver la Tabla8.
Prueba8: Si el producto cumple con este procedi-
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
de Disolución8 de la USP. Tabla8
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,0, Tiempo de
que se prepara según se indica a continuación. Disol- Muestreo Tiempo Cantidad Dlsuelta
ver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1 litro (1) (h) (%)
de agua. Ajustarcon solución de hidróxido de sodio 1 1 25-45
10 Na un pH de 6,0; 900 ml.
2 2 40-60
2656 Levetiracetam / MonografíasOficiales USP42

Tabla 8 (Continuación) C1 =.concentracióndE!levetiracetamen la porción

11empo de de muestra retirada en el tiempo de
Muestreo muestreo i (mg/ml)
(I\
llempo
Ch\
Cantidad Disuelta
{%\ V =
volumen de Medio,90() ml
3 4 55-75
L = cantidad declarada (mg{fableta)
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
4 12 No menos de 80 Medio(ml)
Lascantidades disueltasde levetiracetam(CsH14N202), Tolerancias: Ver la Tabla9.
como porcentajede la cantidad declarada, en los
tiempos especificados,se ajustan a Disolución(711), Tabla9
Tablade Aceptación2. llempode
•Prueba 9: .Siet pro(iucto cumple con este procedi- M~streo llempo Cantidad Disuelta
miento,.el ~tiquetado indica que cumpliaconJa Prueba m th\ :(%\ .
de Disolucion9 de la USP.
1 1 10-30
Medio: .Soluciónamortiguadorade fosfato de ¡:>H6,0,
2 2 25--45
que se .preparasegún se indica.a .contin.uaci~n.Disol-
ver 6,8 g. de fosfato monobásicpd.e potasio ~n 1 .litro '3 4 45-70
de agua; Ajustarco.n soluciónde hidróxi.dod.e.potasio 4 12 No menos de•so
•al50% (p/v) a un pH de 6,0; 900 mL.
Aparato.1: 100 rpm Las cantidades disueltasde levetiracetam(CsH14N202),
Tfempos: 1; 2; 4 y 12 h como porcentaje de la cantidad declarada, en los tiem-
Solución.amortiguadora: 5,Qg/~..de fosfatomono bá- pos especificados,se.ajustan a Disolución(711), Tabla
sico de potasio en agua de Aceptación2 ..• (8Ro1-_.:20is1 ,
Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE D0SIFICACI0N (905): Cum-
(15:85) plen con los requisitos.
Solución.estándar:..0,56 mg/mL efe ERLeyetiracetam
USPen Medio.Someter a uftrasonidohasta disolver, IMPUREZAS
según sea necesario.
Soluciónmµestra: ·Centrifugaruna porción.de la solu- Cambio en la redacción:
ción en aná.lisisy usar el sobr.enadantetrans¡:>arente
...
[NOTA-:,,:-Puedeser adecuado usar una velocidadde • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
centrifug~ción.de 2500 rpm durante. 1O minutos.Ji SoluciónA: Diluir2 mL de ácido fosfóricocon agua
Sistema.crornatográfü:o hasta 1 litro.
r,ler Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Diluyente: Acetonitriloy SoluciónA (5:95)
Modo: HPLC Soluciónamortiguadora: 1,4 g/L de fosfato dibásico
Detector: UV220 nm de sodio anhidro en agua. Ajustarcon ácido fosfóricoa
x
Columna: 4,6 mm 15 cm; rel.lenoL7de 5 µm
Velocid.adde flujo.: .1,5 mL/min
un pH de 3,5.
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Volumende inyecdón: 5 µL (5:95). Agregar 1 S de 1-hexanosulfonatode sodio mo-
Tiempo de corrida:. No menos de 2 veces el tiempo nohidrato a cada htro de la mezcla.
de retención de levetiracetam Soluciónde aptitud del sistema: 0,3 mg/mL de ERLe-
Aptitud.del sistema vetiracetamUSPen Diluyente,que se prepara según se
Muestra: .Soluciónestándar indica a continuación.Disolverla cantidad requeridade
Requisitosde aptitud ERLevetiracetamUSPen un volumen de hidroxidode
.Factorde asimetría: No más de 2,0 potasio O,1 N equivalenteal 10% del volumen final.
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0% Dejarque la mezcla reaccionea temperatura ambiente
Análisis durante aproximadamente15 minutosy luego neutrali-
Muestra.s: Solución.estándary Soluciónmuestra zar agregando un volumen de ácido clorhídricoO,1 N
Calcularla concentración, C;,de .levetiracetam equivalenteal 10% del volumen del matraz. Diluircon
(CsH14N202) en Medio(mg/ml), después del tiempo Diluyentea volumen. [NOTA-Estasolucióncontiene le-
de.muestreo i: vetiracetamy levetiracetamácido.]
Soluciónestandar: 12,5 µg/mL de ERLevetiracetam
Resultado;=(ru/rs)x Cs USPen agua. Se puede usar ultrasonidor,ara facilitarla
disolución.Pasar una porción de la solucióna través de
•ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 µm.
rs =.respuestadel pico de la.Soluciónestándar Soluciónmuestra: Nominalmenteequivalentea
Cs. . = concentración.d.e 1.a..Solucióflesfándqr:(mg/mL). 2,5 m,9/mLde levetiracetamen agua, a partir de una
Calcula.rla cantidad disue.ltade .levetiracetam porcion de Tabletastrituradas (no menos de 20), que se
(CsH14N202), .como porcentéljede la c::antidad prepara según se indica a continuación.Transferirla
declarada, en cada tiempo de muest.reo(,): cantidad pesada de polvo de Tabletastrituradas a un
Resultado,= e, x V x (1/L) x lQO matraz volumétricoque contenga agua suficientepara
completar el 80% del volumen final. Someter a ultraso-
nido en agua fría durante 1O minutos. Equilibrara tem-
Resultad.02
=::{[Czx (V-Vs)]+ (C1x Vs)}x(l/L)x 100 peratura ambiente. Diluircon agua a volumen. Pasar
una porción a través de un filtro adecuado con un ta-
maño de poro de 0,2 µm.
Resultad<>J
= ({C,x [V-(2>< Vs)]}+.[(C2+ (¡)x VsJ)x Como alternativa,la Soluciónmuestracon una concen-
(l/L) X 100 tración nominal de 2-3 mg/mL de levetiracetamse
puede preparar según se indica a continuación.Moler
hasta polvo fino no menos de 1O Tabletasy transferir
~esultado4= ({Ci x[V- .(3 x. Vs)]}+[(C, +Cz+ C,) x una cantidad, equivalentea una Tableta,a un matraz
VsJ)X (1/L)X 100 volumétricoadecuado. Agregar no menos de 30 mL
de acetonitrilo.Someter a ultrasonidodurante 1O mi-
nutos y agitar usando un agitador mecánico durante
USP42 MonografíasOficiales/ Levmetanfetamina 2657

1O minutos. Agregar no menos de 30 ml de agua y '•rabia 10e (BR01-may-2018)

(Continuación)
a9itar durante 15 minutos, usando un agitador mecá-
nico. Dejar que la mezcla resultante se equilibre a tem- Criterios de
Tiempo de Aceptación,
peratura ambiente. Agre$larun volumen de acetoni-
Retención No más de
trilo equivalente a no mas del 25% del volumen final Nombre Relativo {%)
del matraz. Diluircon agua a volumen. Centrifugardu-
rante 15 minutos y pasar una porción a través de un Cualquier producto de
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. degradación individual -
Sistema cromato9ráfico no esoecificado 010
0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.) lmoureias totales - 1O
Modo: HPLC • (5)-2-Aminobutanamida.
Detector: UV205 nm • Impurezas del proceso controladas en el fármaco. Se incluyen solo para
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm fines de identificación. No se deben informar para el medicamento ni
incluirse en las impurezas totales.
Temperaturas
'Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico.
Columna: 30º
'(5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida.
Muestreadorautomático: 1Oº
Velocidad de flujo: 2 ml/min REQUISITOSADICIONALES
Volumen de inyección: 20 µL • ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Tiempo de corrida: 5 veces el tiempo de retención de cerrados. Almacenara temperatura ambiente controlada.
levetiracetam • ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de
Aptitud del sistema Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución usada, solo si no se usa la Prueba 1.
estándar • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Requisitosde aptitud ERLevetiracetamUSP
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de leve-
tiracetam y levetiracetamácido, Soluciónde aptitud
del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- Levmetanfetamina
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cualquier producto de degra-
dación no especificadoen la porción de Tabletas C10H1sN149,23
tomada: Benzeneethanamine,N, a.-dimethyl-,(R)-.
(-)-(R)-N, a.-Dimetilfenetilamina [33817-09-3].
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
» La Levmetanfetamina contiene no menos de
ru = respuesta del pico de cada impureza de la 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ERLevetiracetamUSPde C10H1sN.
la Soluciónestándar Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Cs = concentración de ERLevetiracetamUSPen la permeables, resistentes a la luz.
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de levetiracetamen la Estándares de referencia USP (11)-
Soluciónmuestra(mg/ml) ERLevmetanfetaminaUSP
ERClorhidratode Metanfetamina USP
Criteriosde aceptación: Verla •rabia 10.• (sR01-may-201s¡
Identificación-
•Tabla 10e (BR
01-may-2018) A: Absorciónen el Infrarrojo (l 97F).
Criterios de B: Eltiempo de retención del pico principal en el croma-
Tiempo de Aceptación, tograma de la Soluciónde p_ruebase corresponde con el del
Retención No más de cromatograma de la Soluciónde aptitud del sistema,según se
Nombre Relativo {%) obtiene en la prueba para Límitede metanfetamina.
Compuesto relacionado Rotación específica (781S): entre -18,5° y -21,5°.
B de levetiracetam•-• 040
- Soluciónde prueba: 16 mg por ml, en ácido clorhídrico
Levetiracetam 1O - 1,2 N.
Levetiracetam ácido' 13 O 30 Límite de metanfetamlna-
Compuesto relacionado Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
A de levetiracetam•,a 19
- de hexano, alcohol isopropílicoy acetonitrilo (98:1,5:0,5).
• (5)-2-Aminobutanamida. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
• Impurezas del proceso controladas en el fármaco. Se incluyen solo para Cromatografía(621)).
fines de identificación. No se deben informar para el medicamento ni Soluciónde resolución-Mezclar cantidades adecuadas de
incluirse en las impurezas totales. una solución de ERClorhidrato de Metanfetamina USPen
'Ácido (5)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico. cloroformoy ERLevmetanfetaminaUSPen cloroformo para
'(5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. obtener una solución que contenga aproximadamente
0,025 mg y 2,5 mg de clorhidrato de metanfetamina y lev-
metanfetamina por ml, respectivamente.Transferir2,0 ml
de esta solución a un recipiente adecuado, agregar 1Omg
de 2-naftil cloroformatoy 2,0 ml de cloroformo, mezclar
con un mezclador r,or vortice y dejar reposar durante 5 mi-
nutos. A esta solución, agregar 2 ml de hidróxido de sodio
2658 Levmetanfetamina / MonografíasOficiales USP42

1 N, mezclar con un mezclador por vórtice, dejar en reposo

durante 5 minutos y desechar la capa acuosa. Lavar la capa Clorhidrato de Levobunolol
orgánica dos veces con 2 mL de hidróxido de sodio 1 N,
desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar
2 mL de ácido clorhídrico 1 N, mezclar con un mezclador
por vórtice y desechar la capa acuosa. Lavar la capa orgá- • HCI
nica dos veces con 2 mL de ácido clorhídrico 1 N, dese-
chando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar 2 mL de
agua, mezclar con un mezclador por vórtice y desechar la
capa acuosa. Lavar la capa orgánica dos veces con 2 mL de C17H25NQ3 · HCI 327,85
agua, desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agre- 1(2H)-Naphthalenone, 5-[3-[(1, 1-dimethylethyl)amino]-2-hy-
gar aproximadamente l,O g de sulfato de sodio anhidro y droxypropoxy]-3,4-dihydro-, hydrochloride, (-)-(S);
mezclar con un mezclador por vórtice. Transferir 1,0 mL de Clorhidrato de (-)-5-[3-(terc-butilamino )-2-hidroxipropoxi]-
esta solución a un matraz volumétrico de 10 mL, diluir a 3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona [27912-14-7].
volumen con Fasemóvil, mezclar y filtrar.
DEFINICIÓN
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 62,5 mg El Clorhidrato de Levobunolol contiene no menos de 98,0%
de levmetanfetamina, pesada con exactitud, a un matraz vo-
y no más de 102,0% de clorhidrato de levobunolol
lumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con cloro-
(C17H25NÜ3 • HCI), calculado con respecto a la sustancia
formo y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un
seca.
envase adecuado y proceder como se indica en Soluciónde
resolucióncomenzando con "agregar 1O mg de 2-naftil clo- IDENTIFICACIÓN
roformato y 2 mL de cloroformo". • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197M)
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621) )-Equipar • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L36. gún se obtien!!n en la Valoración.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por • c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191 ):
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolución Cumple con los requisitos.
y registrar el cromatograma se,$1Ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativos son aproximada- VALORACIÓN
mente 0,9 para metanfetamina y 1,0 para levmetanfetamina. • PROCEDIMIENTO
La resolucion, R, entre metanfetamina y levmetanfetamina Solución A: 1-Heptanosulfonato de sodio 5 mM en
no es menor de 1,4. Inyectar en el cromatógrafo la Solución metanol
de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Solución B: 1-Heptanosulfonato de sodio 5 mM en
Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyeccio- agua
nes repetidas no es más de 2,0%. Fase móvil: SoluciónA, ácido sulfúrico 0,5 M y Solución
Procedimiento-Inyectaren el cromatógrafo un volumen 8 (53:1 :47)
(aproximadamente 50 µL) de la Soluciónde prueba, registrar Solución estándar: 100 µ,$1/mLde ERClorhidrato de Le-
vobunolol USP en Fasemovil
el cromatograma y medir las respuestas de los picos princi-
pales. Calcular el porcentaje de metanfetamina en la porción Solución muestra: 100 µg/mL de Clorhidrato de Levo-
de Levmetanfetamina tomada, por la fórmula: bunolol en Fasemóvil
Sistema cromatográfico
1oorM! (rM+ ft) (Ver Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
en donde rMes la respuesta del pico de metanfetamina ob- Detector: UV 223 nm
tenida a partir de la Soluciónde pruebay rt es la respuesta Columna: 3,9 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
del pico de la levmetanfetamina obtenida a partir de la Solu- Velocidadde flujo: 1 mL/min
ción de prueba: no se encuentra más de O,1%. Volumen de inyección: 20 µL
Límite de residuo no volátil-Calentar aproximadamente
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
1,0 g, pesados con exactitud, a 150º hasta peso constante: Requisitosde aptitud
el límite no es más de 0,5%. Factorde asimetría: No más de 1,5
Impurezas comunes (466)- Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%
Soluciónde prueba: cloroformo. Análisis
Soluciónestándar: cloroformo. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Fasemóvil: una mezcla de cloroformo, ciclohexano y Calcular el porcentaje de clorhidrato de levobunolol
dietilamina (5:4: 1). (C17H25NO3 • HCI) en la porción de Clorhidrato de Le-
vobunolol tomada:
Visualización: 1.
Límites-Ninguna impureza excede de O,1% y el total no Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
excede de 0,5%.
Valoración-Transferiraproximadamente 400 mg de Lev- ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
metanfetamina a un recipiente adecuado, agregar 50,0 ml rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
de ácido acético glacial y mezclar. Agregar dos gotas de Cs = concentración de ER Clorhidrato de
cristal violeta SRy valorar con ácido perclórico O,1 N SV. Levobunolol USP en la Soluciónestándar
Realizar una determinación con un blanco y hacer las co- (µg/mL)
rrecciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O,1 N Cu = concentración de Clorhidrato de Levobunolol
equivale a 14,92 mg de C,0H15N. en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281 ): No más de O,1%
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución A, Solución B y Fase móvil: Proceder según
se indica en la Valoracion.
USP42 MonografíasOficiales/ Levobunolol 2659

Solución de aptitud del sistema: 50 µg/mL de ERClor- VALORACIÓN

hidrato de Levobunolol USPy de ERAtenolol USP en • PROCEDIMIENTO
Fasemóvil Solución A: 1-Heptanosulfonato de sodio 5 mM en
Solución estándar: 5 µ9/mL de ER Clorhidrato de Levo- agua
bunolol USP en Fasemoví/ Fase móvil: Metano!, ácido acético glacial y SoluciónA
Solución muestra: 1 mg/mL de Clorhidrato de Levobu- (550:5:450)
nolol en Fasemóvil Solución estándar: 50 µg/mL de ER Clorhidrato de Le-
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en vobunolol USP en Fasemóvil
la Valoración,usando Fasemóvil. Solución muestra: Nominalmente equivalente a 50 µg/
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de mL de clorhidrato de levobunolol en Fasemóvil, a partir
levobunolol de Solución Oftálmica
Aptitud del sistema Sistema cromato9ráfico
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema 0/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Requisitosde aptitud Modo: HPLC
Resolución: No menos de 8 entre los picos de levo- Detector: UV 254 nm
bunolol y atenolol Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
Análisis Velocidadde flujo: 1,5 mL
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Volumen de inyección: 20 µL
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Aptitud del sistema
de Clorhidrato de Levobunolol tomada: Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Factorde asimetría: No más de 1,2
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Análisis
Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levobunolol de la Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
Soluciónestándar hidrato de levobunolol (C17H2sNO3• HCI) en la porción
Cs = concentración de ERClorhidrato de de Solución Oftálmica tomada:
Levobunolol USP en la Soluciónestándar
(µg/mL) Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Cu = concentración de Clorhidrato de Levobunolol
en la Soluciónmuestra(µg/mL) ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Impurezaindividual: No más de 0,5% Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Impurezastotales: No más de 1% Levobunolol USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
PRUEBASESPECÍFICAS Cu = concentración nominal de clorhidrato de
• ROTACIÓN RotaciónEspecífica
ÓPTICA, (781S) levobunolol en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Solución muestra: 30 mg/mL en metano! Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
Criterios de aceptación: -19º a -20°
• PH (791) IMPUREZAS
Muestra: 50 mg/mL • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
S:riterios de aceptación: 4,5-6,5 Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración.
• PERDIDA PORSECADO (731) Solución estándar: 1O µg/mL de ERClorhidrato de Le-
Muestra: 1 g vobunolol USPy de ER Edetato Disódico USP en Fase
Análisis: Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo a móvil
11Oº durante 4 horas. Solución muestra: Nominalmente equivalente a 1 mg/
Criterios de aceptación: No más de 0,5% mL de clorhidrato de levobunolol en Fasemóvil, a partir
de Solución Oftálmica
REQUISITOSADICIONALES Sistema cromatográficoy Aptitud del sistema: Proce-
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien der según se indica en la Valoración,usando longitudes
cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura de onda UV de 254 nm y 400 nm.
ambiente. [NOTA-Los tiempos de retención relativos para levobu-
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) nolol y edetato disódico son 1,0 y 0,46,
ERAtenolol USP respectivamente.]
ER Clorhidrato de Levobunolol USP Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
a 254 nm en la porción de Solución Oftálmica
tomada:
Clorhidrato de Levobunolol, Solución
Oftálmica Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de cada impureza de la

DEFINICIÓN
La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Levobunolol con-
tiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de clorhidrato de levobunolol
(C17H2sNO3 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levobunolol de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Levobunolol USP en la Soluciónestándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
levobunolol en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier impureza mediante
el uso del detector a 400 nm, en el tiempo de
retención de levobunolol obtenido usando el detector
2660 Levobunolol / MonografíasOficiales USP42

a 254 nm, en la porción de Solución Oftálmica Sistema volumétrico

tomada: 0/er Volumetría(541 ).)
Modo: Valoración directa
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/f) x 100 Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O,1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
ru = respuesta del pico de la impureza de la Análisis
Soluciónmuestraa 400 nm Muestra: Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levobunolol de la El volumen de solución volumétrica necesario para valo-
Soluciónestándara 254 nm rar el Clorhidrato de Levocabastina es la diferencia en-
Cs = concentración de ERClorhidrato de tre el primer y el tercer punto final. Realizar una deter-
Levobunolol USP en la Soluciónestándar minación con un blanco y hacer las correcciones
(µg/ml) necesarias.Cada ml de hidróxido de sodio O,1 N SV
Cu = concentración nominal de clorhidrato de equivale a 22,85 mg de C26H29FN2O2 • HCI.
levobunolol en la Soluciónmuestra(µg/ml) Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
F = factor de respuesta relativa para la impureza, a la sustancia seca
0,2
Criteriosde aceptación IMPUREZAS
Impurezaindividual: No más de 1% Impurezas Inorgánicas
Impurezastotales: No más de 2,5%. No tomar en • RESIDUO DEINCINERACIÓN(281): No más de o,1% basán-
cuenta los picos obtenidos con el detector a 254 nm dose en un peso de muestra de aproximadamente
con el tiempo de retención de edetato disódico. 1,000 g
Impurezas Orgánicas
PRUEBASESPECÍFICAS • PROCEDIMIENTO
• PRUEBAS DEEFICACIA ANTIMICROBIANA (51): Cumple con [NOTA-Preparar las soluciones inmediatamente antes de
los requisitos. usar.]
• PRUEBAS DEEsnR1L1DAD (71): Cumple con los requisitos Diluyente: 2 mg/ml de hidróxido de sodio en agua
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad Solución A: Disolver 1,39 g de ácido bórico en agua y
del Productoa Examinar,Filtraciónpor Membrana. ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,0.
• PH (791): 5,5-7,5 Diluir con agua hasta 100 ml.
REQUISITOSADICIONALES Solución amortiguadorade corrida: Disolver 1,08 g
• ENVASADO de dodecil sulfato de sodio y 650 mg de hidroxipropil-
V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ~-ciclodextrina en 5 ml de alcohol isopropílico, y luego
ambiente controlada. diluir con SoluciónA hasta 50 ml.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Solución de aptitud del sistema: 12,5 µg/ml de ER
EREdetato Disódico USP Clorhidrato de Levocabastina USPy 12,5 µg/ml de ER
ERClorhidrato de Levobunolol USP Compuesto Relacionado A de Levocabastina USP en
Diluyente
Solución estándar: Diluir 5,0 ml de Soluciónmuestra
con Diluyentehasta 100 ml. Diluir 1,0 ml de esta solu-
ción con Diluyentehasta 1O ml para obtener una solu-
ción que contenga 12,5 µg/ml de Clorhidrato de
Clorhidrato de Levocabastina Levocabastina.
Solución muestra: 2,5 mg/ml de Clorhidrato de Levo-
;yOH cabastina en Diluyente
Sistema de electroforesis capilar
rY t),o
Detector: UV 214 nm

F--o~~~ CH, Columna: Capilar de sílice fundida, de 75 µm x

50 cm, sin recubrimiento
Temperaturade la columna: 50º
Comente: Verla tablade gradientessiguiente.
C26H29FN2O2 · HCI 456,98
4-Piperidinecarboxylic acid, 1-[4-cyano-4-( 4-fluorophenyl)cy- Tiempo Corriente
clohexyl]-3-methyl-4-phenyl-, monohydrochloride, (-)- (mln) (uA\
[1 (cis),3a,4~]-;
Monoclorhidrato del ácido (-)-trans-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluo-
o o
rofenil)ciclohexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico O 17 75
[79547-78-7]. 15 130
40 130
DEFINICIÓN 60 200
El Clorhidrato de Levocabastina contiene no menos de
98,5% y no más de 101,5% de C26H29FN2O2 • HCI, calcu- [NOTA-Antes de realizar la Aptitud del sistema,equili-
lado con respecto a la sustancia seca. brar la columna capilar con Diluyentedurante 2 mi-
nutos, después equilibrar con So(uciónamortiguadora
IDENTIFICAc;IÓN de corridadurante al menos 5 minutos.]
• A. ABSORCIONENEl INFRARROJO
(197K) Aptitud del sistema
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES,
Cloruros(191): Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Cumple con Jos requisitos [NOTA-Los tiempos de migración relativos para levo-
• c. ROTACIÓN OPTICA,RotaciónEspecífica
(781 S): Cumple cabastina y compuesto relacionado A de levocabas-
con los requisitos
tina son aproximadamente 1,0 y 1,07,
VALORACIÓN respectivamente.]
• PROCEDIMIENTO Requisitosde aptitud .
Solución muestra: Disolver 175 mg de Clorhidrato de Resolución: No menos de 4 entre levocabastma y
Levocabastina en 50 ml de alcohof y agregar 5,0 ml de compuesto relacionado _Ad~ levocabasti~a
ácido clorhídrico 0,01 N. [NOTA-Si fuera necesario, ai~s,tarel gra~1ente de co-
rriente para lograr la resoluc1onrequerida.]
USP42 MonografíasOficiales/ Levocarnitina 2661

Análisis 2 gotas de cristalvioleta SRy valorar con la Solución

Muestras: Diluyente(blanco), Soluciónestándary So- volumétricahasta un punto final verde esmeralda. Reali-
lución muestra zar una determinación con el blanco.
Inyectar por separado volúmenes iguales {presiónde Calcularel porcentaje de levocarnitina(C7H1sNO3) en la
3450 Pa durante 5 segundos) de las Muestrasy re- porción de Levocarnitinatomada:
gistrar las respuestas de los picos.
[NOTA-Notomar en cuenta los picos debidos al Dilu- Resultado= {[(Vs- Vs)x N x f]/W} x 100
yente. No tomar en cuenta los picos con un área
menor de O,1 veces el área del pico principalde la Vs =volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida
Soluciónestándar(0,05%).] por la Muestra(ml)
Criteriosde aceptación: El área de cualquier pico en Vs = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida
la Solución muestra,diferente del pico principal, no es por el Blanco(ml)
mayor que el área del pico principalde la Soluciónes- N = normalidad real de la Soluciónvolumétrica
tándar (0,5%); y la suma de las áreas de todos los pi- (mEq/mL)
cos en la Soluciónmuestra,excepto el pico principal, no F = factor de equivalencia,161,2 mg/mEq
es mayor que el doble del área del pico principalde la W = peso de la Muestra(mg)
Soluciónestándar(1,0%). Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
PRUEBA~E~PECÍFICAS
• ROTACION (781 S): -102° a
RotaciónEspecífica
OPTICA, IMPUREZAS
-106°, a 20º • RESIDUO (281): No más de 0,5%
DEINCINERACIÓN
~olución muestra: 1O mg/ml, en met~nol • CLORUROS (221), Cloruros
Y SULFATOS
• PERDIDA PORSECADO (731): Secar aproximadamente Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico0,020
1,000 g de la muestra a 105º hasta peso constante: N
pierde no más de 0,5% de su peso. Muestra: 0,090 g de Levocarnitina
Criterios de aceptación: No más de 0,4%
REQUISITOSADICIONALES • PUREZA ENANTIOMERICA
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: Soluciónamortiguadora: Mezclarminuciosamente
cerJados. Proteger de la luz. 2000 ml de agua con 5 ml de ácido fosfóricoy agre-
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) gar, mezclando, gota a gota y con exactitud, 13,6 ml
ERClorhidratode LevocabastinaUSP de trietilamina.
ERCompuesto RelacionadoA de LevocabastinaUSP SoluciónA: Mezclar 1500 ml de Soluciónamortigua-
dora y 500 ml de acetonitrilo.Ajustarla solución con
ácido fosfóricoa un pH de 2,6.
SoluciónB: Acetonitrilo
Soluciónamortiguadora de carbonato: Transferir
Levocarnitina 338 mg de carbonato de sodio y 152 mg de bicarbo-
nato de sodio a un matraz volumétrico de 100 ml, y
disolvery diluir con agua a volumen.
Soluciónde hidróxido de sodio: Soluciónde hidróxido
de sodio al 30% en agua
Soluciónamortiguadora de acetato: Transferir0,3 ml
C7H1sNO3 161,20 de ácido acético glaciala un matraz volumétrico de
(R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium, 100 ml, a9regar 90 ml de agua para disolver,ajustar
inner salt; con So/ucionde hidróxidode sodio a un pH de 4,2 y
Sal interna de (R)-(3-carboxi-2-hidroxipropil)trimetilamonio diluir con agua a volumen.
[541-15-1]. Reactivode derivatización: Soluciónde cloroformiato
de (+)-1-(9-Fluorenil)etilo[Solución(+)-FLEC]
DEFINICIÓN Soluciónde aptitud del sistema: 1,25 mg/ml de ER
La Levocarnitinacontiene no menos de 97,0% y no más de LevocarnitinaUSPen agua
103,0% de levocarnitina(C7H1sNO3), calculado con res- Soluciónmuestra: 1,25 mg/ml de Levocarnitinaen
pecto a la sustancia anhidra. agua
Blanco: Agua
IDENTIFICACIÓN Sistemacromatográfico
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) (>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Análisis: Secar la muestra y el ERLevocarnitinaUSPal Modo: HPLC
vacío a 50° durante 5 horas. Detector: Fluorescencia
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. Longitud de onda de excitación: 260 nm
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Longitud de onda de emisión: 315 nm
ción muestraderivatizadacorresponde al del pico de levo- Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 2,7 µm
carnitina de la Soluciónde aptitud del sistemaderivati- Temperatura de la columna: 30º
zada, según se obtienen en la prueba de Pureza Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Enantiomérica. Volumen de inyección: 20,0 µL
VALORACIÓN Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 100 mg de Levocarnitina Tabla 1
Blanco: Una mezcla de 3 ml de ácido fórmico y 50 ml Tiempo Solución A Solución B
de ácido acético ~lacial (mln) (%) (%)
Sistemavolumétrico
(>ler Volumetría(541).)
00 100 o
Modo: Valoracióndirecta 74 100 o
Soluciónvolumétrica: Ácido perclóricoO,1 N SV 75 2 98
Deteccióndel punto final: Visual 91 2 98
Análisis: Disolverla Muestra en una mezcla de 3 ml de
ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial.Agregar
2662 Levocarnitina / MonografíasOficiales
Tabla 1 (Continuación)
Tlempo Solución A Solución B
Cmlnl f"/4,l C%l
93 100 o
11 O 100 o Ct
Después de cada secuencia de muestras, enjuagar la
columna con agua durante 1O minutos y luego con
acetonitriloy agua (98:2) durante 1O minutos
adicionales.
Aptitud del sistema
[NOTA-Procedercon la preparación y el análisisde la
Soluciónde aptituddel sistemaderivatizada,según se
indica en Análisis.Lostiempos de retención relativos
son aproximadamente 0,87 y 1,0 para los derivados
(+)-FLECde D-carnitinay L-carnitina,respectivamente.]
Muestra: Soluciónde aptituddel sistemaderivatizada
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los derivados(+)-
FLECde D-carnitinay L-carnitina
Análisis: Transferir30,0 µL del Blanco,la Soluciónde ap-
titud del sistemay la Soluciónmuestraa sendos tubos de
ensayo de 1O ml. Agregar 30 µL de la Soluciónamorti-
guadorade carbonatoy 80 µL del Reactivode derivatiza-
cióna cada tubo de ensayo, y mezclar en un mezclador
de vórtice. Dejar que las solucionesreaccionen durante
1 hora a 45º en un baño de agua. Enfriarlos tubos de
ensayo a temperatura ambiente, agregar 5,0 mL de la
Soluciónamortiguadorade acetatoa cada tubo de en-
sayo, mezclar en un mezclador de vórtice y transferira
vialespara análisiscromatográficos.
Inyectar en el cromatógrafo, por separado, volúmenes
iguales del Blancoderivatizado,la Soluciónde aptitud
del sistemaderivatizaday la Soluciónmuestraderivati-
zada, y registrar los cromatogramas. Identificarlos dos
picos de diastereómero debiaos a los derivados (+)-
FLECde D-carnitinay L-carnitinaen los cromatogramas
de la Soluciónde aptituddel sistemaderivatizaday la
Soluciónmuestraderivatizada.Dependiendo de la pu-
reza del reactivo de derivatización,estos dos picos
pueden contener enantiómeros de los derivados (-)-
FLECde D-carnitinay L-carnitinaque coeluyen, los cua-
les se incluyen en los cálculosde los porcentajes que
se encuentran a continuación. No deben observarse
picos en los tiempos de retención de los derivados D-
carnitina y L-carrntinaen el cromatograma del Blanco
derivatizado.
Calcularel porcentaje del derivado L-carnitina(Rt) de la
Soluciónmuestraderivatizada:
Resultado= rJ(rt + ro)x 100
rt
= respuesta del pico del derivado L-carnitinade
la Soluciónmuestraderivatizada
r0 = respuesta del pico del derivado D-carnitinade
la Soluciónmuestraderivatizada
Calcularel porcentaje corregido de L-carnitina
(C1H15NO3)(Ct) en la porción de Levocarnitina
tomada:
Resultado= (Rt - Ps)l(PA- Ps)
= porcentaje de derivado L-carnitina,calculado
anteriormente
= porcentaje de (-)-FLECsegún se determinó
para la solución de cloroformiatode (+)-
1-(9-Fluorenil)etilo(ver Reactivos,Indicadores
y Soluciones-Especificacionesde Reactivos)
= porcentaje de (+)-FLEC según se determinó
para la solución de cloroformiatode(+)-
1-(9-Fluorenil)etilo(ver Reactivos,Indicadores
y Soluciones-Especificacionesde Reactivos)
USP 42
Calcularel porcentaje corregido de D-carnitinaen la
porción de Levocarnitinatomada:
Resultado= 100 - Ct
= porcentaje corregido de L-carnitina,calculado
anteriormente
Criterios de aceptación: No más de 0,2% de D-
carnitina
• LÍMITE
DE POTASIO
[NOTA-LaSoluciónestándary las Solucionesmuestrase
pueden modificar,si fuera necesario, para obtener solu-
ciones con concentraciones adecuadas que se adapten
al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]
Solución estándar: 31,25 µg/mL de potasio en agua,
que se prepara a partir de cíoruro de potasio, previa-
mente secado a 105º durante 2 horas
Solución madre de la muestra: 0,625 mg/mL de Levo-
carnitina en agua
Solución muestra A: Transferir20,0 mL de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mLy
diluir con agua a volumen. Esta solución contiene
500 µg/mL de Levocarnitinay Oµg/mL de potasio agre-
gado a partir de la Soluciónestándar.
Solución muestra B: Transferir20,0 mL de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mL,
agregar 2,0 mL de Soluciónestándary diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 500 µg/mL de Levocar-
nitinay 2,5 µg/mL de potasio agregado a partir de la
Solucionestándar.
Solución muestra C: Transferir20,0 ml de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétricode 25 mL,
agregar 4,0 mL de Soluciónestándary diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 500 µg/mL de Levocar-
nitinay 5,0 µg/mL de potasio agregado a partir de la
Solucionestándar.
Blanco: Agua
Condiciones instrumentales
(>lerEspectroscopía de AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometríade absorción atómica
Longitudde onda analítica: 766,7 nm
Lámpara: Potasio, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis
Muestras: SoluciónmuestraA, SoluciónmuestraB, Solu-
ciónmuestraC y Blanco
Determinar las absorbancias de las solucionesen fun-
ción del Blanco.Graficarlas absorbancias corregidas de
las tres Solucionesmuestraen función de sus concen-
traciones de potasio agregado, en µg/ml. Trazarla lí-
nea recta que mejor se ajuste a los tres puntos y extra-
polar la línea hasta su interseccióncon el eje de
concentración. A partir de la intersección,determinar
la concentración, en µg/mL, de potasio en la Solución
muestraA.
Calcularel porcentaje de potasio en la porción de Levo-
carnitina tomada:
Resultado= (CKICu)x 100
CK = concentración de potasio en la Solución
muestraA (µg/mL), determinada a partir de
la intersecciónde la línea de regresión lineal
Cu = concentración de Levocarnitinaen la Solución
muestraA (µg/mL)
S:riteriosde aceptación: No más de 0,2%
• LIMITE
DE SODIO
[NOTA-LaSoluciónestándary las Solucionesmuestrase
pueden modificar,si fuera necesario, para obtener solu-
ciones con concentraciones adecuadas que se adapten
al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]
Solución estándar: 250 µg/mL de sodio en agua, que
se prepara partir de cloruro de sodio previamente se-
cado a 105° durante 2 horas
USP42
Solución madre de la muestra: 40,0 mg/mL de Levo-
carnitina en agua
Solución muestra A: Transferir 20,0 mL de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mL y
diluir con agua a volumen. Esta solución contiene
32 mg/mL de Levocarnitina y Oµg/mL de sodio agre-
gado a partir de la Soluciónestándar.
Solución muestra B: Transferir 20,0 mL de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mL,
agregar 2,0 mL de Soluciónestándary diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocar-
nitina y 20 µg/ml de sodio agregado a partir de la Solu-
ciónestándar.
Solución muestra C: Transferir 20,0 mL de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mL,
agregar 4,0 mL de Soluciónestándary diluir con agua a
volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocar-
nitina y 40 µg/mL de sodio agregado a partir de la Solu-
ciónestándar.
Blanco: Agua
Condiciones instrumentales
0/er Espectroscopíade AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitudde onda analítica: 589,0 nm
Lámpara: Sodio, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis
Muestras: SoluciónmuestraA, Soluciónmuestra8, Solu-
ciónmuestraC y Blanco
Determinar las absorbancias de las soluciones en fun-
ción del Blanco.Graficar las absorbancias de las tres
Solucionesmuestraen función de sus concentraciones
de sodio agregado, en µg/ml. Trazar la línea recta que
mejor se ajuste a los tres puntos y extrapolar la línea
hasta su intersección con el eje de concentración. A
partir de la intersección, determinar la concentración,
en µg/mL, de sodio en la SoluciónmuestraA.
Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Levo-
carnitina tomada:
Resultado = (CNalCu)
x 100
CNa = concentración de sodio en la Soluciónmuestra
A (µg/mL), determinada a partir de la
intersección de la línea de regresión lineal
Cu = concentración de Levocarnitina en la Solución
muestraA (µg/mL)
Criteriosde aceptación: No más de O,1%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/mL
Criterios d~ aceptación: 5,5-9,5
• DETERMINACION DEAGUA(921): No más de 4,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables a temperaturas entre -15° y 35°. Proteger de
la luz.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Levocarnitina USP
Levocarnltlna, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Levocarnitina es una solución estéril de Le-
vocarnitina en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada
de levocarnitina (C1H,sNO3).
MonografíasOficiales/ Levocarnitina 2663
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se o!;>tienenen la Valoración.
• B. REACCION
DECOLOR
Análisis: Transferir 2 mL de Inyección a un tubo de en-
sayo, agregar 5 mL de ácido clorhídrico 1 N y unas po-
cas gotas ae reineckato de amonio SR.
Criteriosde aceptación: Se produce un precipitado de
color violeta rojizo.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
fosfato 0,05 M, que se prepara disolviendo 6,805 g de
fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(65:35). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y
mezclar.
Solución de aptitud del sistema: 5 mg/mL de ERLevo-
carnitina USPy 0,024 mg/mL de ERCompuesto Relacio-
nado A de Levocarnitina USP en agua
Solución estándar: 1Omg/mL de ERLevocarnitina USP
en agua
Solución muestra: Combinar el contenido de 1O enva-
ses y diluir cuantitativamente con agua un volumen de
Inyección, medido con exactitud, hasta obtener una so-
lución con una concentración nominal de aproximada-
mente 1Omg/mL de levocarnitina.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografla(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 205 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L8 de 1O µm
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre compuesto rela-
cionado A de levocarnitina (crotonoilbetaína) y levo-
carnitina, Soluciónde aptituddel sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
levocarnitina, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
carniti na (C1H,sNO3)en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de levocarnitina de la Solución
muestra
rs = área del pico de levocarnitina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Levocarnitina USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de levocarnitina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de O,1 Unidades USP de Endotoxina/mg de
levocarnitina.
• PH (~91): 6,0-6,5
• PARTICULASENINYECTABLES
(788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• MEDICAMENTOS v ENIMPLANTES
INYECTABLES (1): Cumple
con los requisitos.
2664 Levocarnitina / MonografíasOficiales USP 42

REQUISITOS
ADICIONALES Análisis
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases mo- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
una temperatura inferior a 25º. No congelar. carnitina (C7H1sNO3)en la porción de Solución Oral
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) tomada:
ER Levocarnitina USP
ERCompuesto Relacionado A ~e Leyocarnitina USP .. Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-tnmet1I-2-propen-1-amm10.
C7H14CINO2 179,65 Ru = cociente entre las áreas de los picos de
levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la
Soluciónmuestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la
Levocarnitina, Solución Oral Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevocarnitina USP en la
DEFINICIÓN Soluciónestándar(mg/mL)
La Solución Oral de Levocarnitina es una solución de levo- Cu = concentración nominal de levocarnitina en la
carnitina en agua y contiene agentes antimicrobianos ade- Soluciónmuestra(mg/mL)
cuados. Puede contener un saborizante adecuado. Con- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
tiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la PRUEBASESPECÍFICAS
cantidad declarada de levocarnitina (C7H1sNO3). • PH (791): 4,0-6,0
IDENTIFICACIÓN REQUISITOS
ADICIONALES
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
ciónmuestracorrespond~ al de la Sol~ciónest~ndar,am- imtiermeables.
bos relativos al estandar interno, segun se obtienen en la • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Valoración. ER Levocarnitina USP
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
fosfato 0,05 M, de pH 2,4, que se prepara mezclando
11,5 mL de ácido fosfórico, 1900 mL de agua y aproxi- Levocamitina, Tabletas
madamente 100 mL de hidróxido de sodio 1 N
Fase móvil: Disolver, mezclando, 555 mg de 1-hepta- DEFINICIÓN
nosulfonato de sodio en 980 mL de Soluciónamortigua- Las Tabletas de Levocarnitina contienen no menos de 90,0%
dora.Agregar 20 mL de metanol y mezclar. y no más de 110,0% de la cantidad declarada de levocar-
Solución de estándar interno: 0,02 mg/mL de ácido p- nitina (C7H1sNO3).
aminobenzoico en agua
Solución estándar: Transferir aproximadamente 1O mg IDENTIFICACIÓN
de ERLevocarnitina USP a un matraz volumétrico de • A. , El tiempo de retención del pico prin~_ipald~ la Solu-
5 mL, agregar 1,0 mL de la Soluciónde estándarInterno cionmuestracorresponde al de la Soluc,onestandar,se-
y diluir con agua a volumen. gún se 09tienen en la Valoración.
Solución madre de la muestra: Equivalente a 1O mg/ • B. REACCION DECOLOR
mL de levocarnitina en agua a partir de un volumen Análisis: Disolver 1 Tableta en 5 mL de agua, filtrar y
medido con exactitud de Solución Oral. agregar 5 mL de ácido clorhídrico 1 N. Colocar 2 mL
Solución muestra: Lavar una columna desechable de del filtrado en un tubo de ensayo y agregar unas pocas
1O mm x 4 cm que contenga 500 mg de relleno L1, en gotas de reineckato .~e amonio SR. . .
orden, con dos volúmenes de columna de cloruro de Criteriosde aceptac1on: Se produce un prec1p1tadode
metileno dos volúmenes de columna de metano! y tres color violeta rojizo.
volúmen~s de columna de agua. Pipetear y transferir VALORACIÓN
5,0 mL de la Soluciónmadrede la muestraa la columna • PROCEDIMIENTO
desechable lavada y enjuagar la columna ~os veces con Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
porciones de 6,0 mL de agua. Recoger el filtrado y los fosfato 0,05 M de pH 4,5, ,que se prepa~a disolviendo
lavados en un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 6,805 g de fosfato monobasico de potasio en 1 L de
5,0 mL de Soluciónde estándarinternoy diluir con agua
a volumen. agua.
Fase ,
movil: Acetorntn ·, amort·,guadora
· ·1o y SoIuc,on
Sistema cromato9ráfico (65:35). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y
0/er Cromatograf,a(621), Aptituddel Sistema.) mezclar.
Modo: HPLC Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de E~ Le-
Detector: UV 225 nm vocarnitina USPy 7 µg/mL de ERCompuesto Relacio-
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm nado A de Levocarnitina USP en agua
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min Solución estándar: 3 mg/mL de ERLevocarnitina USP
Volumen de inyección: 40 µL en a~ua
Aptitud del sistema Solución muestra: Transferir 1O Tabletas, pesadas con
Muestra: Soluciónestándar exactitud a un matraz volumétrico de 500 mL y agre-
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para levocar- gar agua 'a volumen. Agitar hasta que las Tablet~s se
nitina y ácido p-aminobenzoico son 0,56 y 1,0, hayan desintegrado por completo y pasar a trav~s _de
respectivamente.] un filtro con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir
Requisitosde aptitud cuantitativamente una porción del filtrado con agua
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de levo- hasta obtener una concentración nominal de aproxima-
carnitina y estándar interno damente 3 mg/mL de levocarnitina.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Sistema cromatográfico
levocarnitina
0Jer Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Levocetirizina 2665

Modo: HPLC
Detector: UV 205 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L8 de 1O µm Diclorhidrato de Levocetirizina
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar • 2HCI

Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre compuesto rela-
cionado A de levocarnitina (crotonoilbetaína) y levo-
carnitina,Soluciónde aptituddel sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para C21H2sCIN2O3 · 2HCI 461,81
levocarnitina, Soluciónestándar Acetic acid, [2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-pipe-
Análisis razinyl]ethoxy]-, dihydrochloride;
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Diclorhidrato del ácido (2-{4-[(R)-(4-clorofenil)fenilmetil]pi-
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo- perazin-1-il}etoxi)acético [130018-87-0].
carnitina (C1H1sNO3)en la porción de Tabletas Levocetirizina base libre
tomada: C21H2sCIN2O3 388,89
[130018-77-8].
Resultado= (ru!rs)x (Cs!Cu)x 100
DEFINICIÓN
ru = área del pico de levocarnitina de la Solución El Diclorhidrato de Levocetirizina contiene no menos de
muestra 98,0% y no más de 102,0% de diclorhidrato de levocetiri-
rs = área del pico de levocarnitina de la Solución zina (C21H2sCIN2O3 • 2HCI), calculado con respecto a la
estándar sustancia seca.
C5 = concentración de ER Levocarnitina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml) IDENTIFICACIÓN
Cu = concentración nominal de levocarnitina en la • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
Soluciónmuestra(mg/ml) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% ciónmuestracorresponde al del pico de levocetirizina de
la Soluciónde aptituddel sistema,según se obtienen en la
PRUEBASDE DESEMPEÑO prueba de Pur,ezaEnantiomérica.
• DISOLUCIÓN
(711) • c. IDENTIFICACION-PRUEBAS CiENERALES(191), Cloruros:
Medio: Agua; 900 ml Cumple con los requisitos.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min VALORACIÓN
Solución estándar: Concentración conocida de ER Le- • PROCEDIMIENTO
vocarnitina USP en Medio Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido sulfúrico 1 M SR
Solución muestra: Porción filtrada de la solución en (93: 6,6: 0,4)
análisis, diluida adecuadamente con Medio,si fuera Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Diclorhidrato de
necesario. Levocetirizina USP en Fasemóvil
Análisis Solución muestra: 0,05 mg/ml de Diclorhidrato de Le-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra vocetirizina en Fasemóvil
Proceder según se indica en la Valoración,
realizando las Sistema cromato9ráfico
modificaciones necesarias. (Ver Cromatografta (621 ), Aptituddel Sistema.)
Calcular la cantidad disuelta de levocarnitina Modo: HPLC
(C1H1sNO3),como porcentaje de la cantidad Detector: UV 230 nm
declarada: Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º
Resultado= (rufrs)x (Cs x O x VIL)x 100 Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
ru = área del pico de levocarnitina en la Solución Aptitud del sistema
muestra Muestra: Soluciónestándar
rs = área del pico de levocarnitina en la Solución Requisitosde aptitud
estándar Factorde asimetría: No más de 2,0
Cs = concentración de ER Levocarnitina USP en la Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Soluciónestándar(mg/ml) Análisis
O = factor de dilución de la Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
V = volumen de Medio,900 ml Calcular el porcentaje de diclorhidrato de levocetirizina
L = cantidad declarada (mg/Tableta) (C21H2sCIN2O3 • 2HCI) en la porción de Diclorhidrato
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de- de Levocetirizina tomada:
clarada de levocarnitina (C1H1sNO3) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum- Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
plen con los requisitos de Variaciónde Peso.
fu = respuesta del pico de levocetirizina de la
REQUISITOSADICIONALES Soluciónmuestra
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases fs = respuesta del pico de levocetirizina de la
im1,>ermeables. Soluciónestándar
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Cs = concentración de ER Diclorhidrato de
ER Levocarnitina USP Levocetirizina USP en la Soluciónestándar
ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP (mg/ml)
Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-2-propen-1-aminio. Cu = concentración de Diclorhidrato de
C1H14CINO2 179,65 Levocetirizina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
2666 Levocetirizina / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto Cs = concentración de ERDiclorhidrato de

a la sustanciaseca LevocetirizinaUSPen la Soluciónestándar
(µg/ml)
IMPUREZAS Cu = concentración de Diclorhidrato de
(281): No más de 0,2%
• REslDU0 DE INCl~ERACIÓN Levocetirizinaen la Soluciónmuestra(µg/ml)
• IMPUREZAS ORGANICAS Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
Fasemóvil: Acetonitrilo, agua y ácido sulfúrico 1 M SR
(93: 6,6: 0,4)
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ERDi- Tabla 1
clorhidrato de LevocetirizinaUSPy 0,2 µg/ml de ERLe- Tiempo de Criterios de
vocetirizina Amida USPy de ERClorobencidril Pipera- Retención Aceptación,
zina USPen Fasemóvil. Usar la solución dentro de las Nombre Relatlvo No más de f%\
16 horas. Levocetirizina 1O
Solución estándar: 0,2 µg/ml de ERDiclorhidrato de Clorobencidril pipe-
LevocetirizinaUSP,de ERLevocetirizinaAmida USPy de
razina 13 02
ERClorobencidril PiperazinaUSPen Fasemóvil. Usar la
solución dentro de las 16 horas. Levocetirizinaamida 25 02
Solución muestra: 200 µg/ml de Diclorhidrato de Le- Cualquier impureza
vocetirizina en Fasemóvil. Usar la solución dentro de las individual -
16 horas. no esoecificada O1
Sistema cromato9ráfico lmourezastotales 05
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC • PUREZAENANTIOMÉRICA
Detector: UV 230 nm Proteger las solucionesque contengan levocetirizinade
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm exposición directa a la luz.
Temperaturade la columna: 30º Solución amortiguadora: 1,5 g/L de acetato de amo-
Velocidadde flujo: 1 ml/min nio en agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH
Volumende inyección: 20 µL de 4,8.
Tiempo de corrida: No menos de 3 vecesel tiempo Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
de retención de levocetirizina (30:70)
Aptitud del sistema Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Clorhidrato de Cetirizina USPen agua
estándar Solución muestra: 0,5 mg/ml de Diclorhidrato de Le-
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención vocetirizina en agua
relativos.] Sistema cromatográfico
Requisitosde aptitud 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Resolución: No menos de 3,0 entre levocetirizinay Modo: HPLC
c!orobencidril piperazina, Soluciónde aptitud del Detector: UV 230 nm
sistema Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L90 de 5 µm.
Factorde asimetría: No más de 2,0 para levocetiri- [NOTA-Se puede usar una guarda columna adecuada.]
zina, Soluciónde aptitud del sistema Temperaturade la columna: 30º
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para Velocidadde flujo: 0,5 ml/min
levocetirizina,Soluciónestándar Volumende inyección: 20 µL
Análisis Tiempo de corrida: No menos de 1,8 vecesel tiempo
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de retención de levocetirizina
Calcular el porcentaje de levocetirizinaamida o cloro- Aptitud del sistema
bencidril piperazinaen la porción de Diclorhidrato de Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Levocetirizinatomada: [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el enan-
tiómero S (de cetirizina) y levocetirizina,que es el
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 enantiómero R (de cetirizina), son aproximadamente
0,83 y 1,0, respectivamente.]
ru = respuestadel P,icode levocetirizinaamida o Requisitosde aptitud
clorobencidnl piperazina de la Solución Resolución: No menos de 1,4 entre el enantiómero S
muestra y levocetirizina
rs = respuestadel P.icode levocetirizinaamida o Factorde asimetría: No más de 2,0 para
clorobencidnl piperazina de la Solución levocetirizina
estándar Desviaciónestándar relativa: No más de 1,5% para
Cs = concentración de ERLevocetirizinaAmida USP levocetirizinay para enantiómero S
o ERClorobencidril PiperazinaUSPen la Análisis
Soluciónestándar(µg/ml) Muestra: Soluciónmuestra
Cu = concentración de Didorhidrato de Calcularel porcentaje del enantiómero S en la porción
Levocetirizinaen la Soluciónmuestra(µg/ml) de Diclorhidrato de Levocetirizinatomada:
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
especificadaen la porción de Diclorhidrato de Resultado= (ru/rr) x 100
Levocetirizinatomada:
fu = respuestadel pico del enantiómero S de la
Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu)x 100 Soluciónmuestra
fr = suma de las respuestasde todos los picos del
fu = respuestadel pico de cualquier impureza no enantiómero S y levocetirizinade la Solución
especificadade la Soluciónmuestra muestra
fs = respuestadel pico de levocetirizinade la Criteriosde aceptación: No más de 2,0% del enantió-
Soluciónestándar mero S
USP42 MonografíasOficiales/ Levocetirizina2667

PRUEBASESPECÍFICAS solución y centrifugar una porción de 1O ml durante 5

• PÉRDIDA
PORSECADO
(731) minutos. Usar la solución sobrenadante.
Análisis: Secar a 105º hasta peso constante. Sistema cromatográfico
Criterios de aceptación: No más de 1,0% (>lerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
• PH (791) Modo: HPLC
Solución muestra: 50 mg/ml de Diclorhidrato de Levo- Detector: UV 230 nm
cetirizina en agua Columnas
Criterios de aceptación: 1,2-1,8 Guardacolumna: 4 mm x 0,3 cm; relleno L3 de 5
µm
REQUISITOSADICIONALES Columnaanalítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases bien µm
cerrados,
a temperatura
ambientecontrolada.
Proteger Temperatura
de la columna!30°
de la luz. Velocidadde flujo: 1 ml/min
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Volumen de inyección: 20 µL
ERClorhidrato de Cetirizina USP Aptitud del sistema
ERClorobencidril Piperazina USP Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
(R)-1-[(4-Clorofenil)fenilmetil]piperazina. [NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
C11H19CIN2 286,80 relativos.]
ER Levocetirizina Amida USP Requisitosde aptitud
( R)-2-(2-{4-[ (4-Clorofenil)fenilmetil]piperazin- Resolución: No menos de 3,0 entre levocetirizina y
1-il}etoxi)acetamida. clorobencidril piperazina
C21H26CIN3O2 387,90 Factorde asimetría: No más de 1,5 para
ER Diclorhidrato de Levocetirizina USP levocetirizina
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0% para
levocetirizina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Diclorhidrato de Levocetirizina, Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de di-
Tabletas clorhidrato de levocetirizina (C2,H2sCIN2O3• 2HCI) en
la porción de Tabletas tomada:
DEFINICIÓN Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Las Tabletas de Diclorhidrato de Levocetirizina contienen no
menos de 90% y no más de 110% de la cantidad decla- ru = respuesta del pico de levocetirizina de la
rada de diclorhidrato de levocetirizina (C21H2sCIN2O3 · Soluciónmuestra
2HCI). rs = respuesta del pico de levocetirizina de la
IDENTIFICACIÓN Soluciónestándar
• A. ABSORCIÓN
ENELULTRAVIOLETA
(197U) Cs = concentración de ER Diclorhidrato de
Medio: Agua Levocetirizina USP en la Soluciónestándar
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de diclor- (mg/ml)
hidrato de levocetirizina, a partir de Tabletas en agua, Cu = concentración nominal de diclorhidrato de
que se prepara según se indica a continuación. Transfe- levocetirizina en la Soluciónmuestra (mg/ml)
rir 1 Tableta a un matraz volumétrico adecuado y agre- Criteriosde aceptación: 90%-11 0%
gar un volumen de agua equivalente al 40% del volu- PRUEBASDE DESEMPEÑO
men del matraz. Agitar du~~nte no menos de 1:1inutos? • DISOLUCIÓN
(711)
para facilitar la desmtegrac1on de la Tableta. D1lu1rcon Medio: Agua; 900 ml
agua a volumen. Pasar una porción de 1O ml de la so- Aparato 2: 50 rpm
lución resultante a través de un filtro adecuado y dese- Tiempo: 30 min
char el primer ml. Usar el filtrado. Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Diclorhidrato
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. de Levocetirizina USP en Medio, donde L es la cantidad
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- declarada en mg/Tableta.
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
gún se obtienen en la Valoración. análisis a través de un filtro adecuado.
VALORACIÓN Condiciones instrumentales
• PROCEDIMIENTO
, (>lerEspectroscopía
Ultravioleta-Visible(857).)
Solución A: Acido sulfúrico 1 M y agua (5,7: 94,3) Modo: UV-Vis
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido sulfúrico 1 M Longitudde onda analítica: 230 ó 231 nm; usar una
(93: 6,6: 0,4) . longitud de onda adecuada para la corrección de
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER D1- ruido de fondo.
clorhidrato de Levocetirizina USPy 0,2 µg/ml de ER Celda: 1 ó 2 cm
Clorobencidril Piperazina USP en Fasemovil Blanco: Medio
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Diclorhidrato de Análisis
Levocetirizina USP en Fasemóvil Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de diclor- Calcular la cantidad disuelta de diclorhidrato de levoce-
hidrato de levocetirizina, que se prepara según se indica tirizina (C2,H2sCIN2O3• 2HCI) como porcentaje de la
a continuación. Transferir un número de Tabletas (no cantidad declarada:
menos de 1O), equivalente a 50 mg de diclorhidrato de
Resultado = (Au/As) x Cs x V X (1 /L) X 100
levocetirizina, a un matraz volumétrico de 250 ml.
Agregar 20 ml de SoluciónA y colocar el matraz en un Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
agitador mecánico durante 15 minutos. Agregar As = absorbancia de la Soluciónestándar
150 ml de acetonitrilo y colocar el matraz en un baño Cs = concentración de ER Diclorhidrato de
ultrasónico durante 1O minutos. Dejar que el contenido Levocetirizina USP en la Soluciónestándar
se enfríe a temperatura ambiente, sI fuera necesario, y (mg/ml)
diluir con acetonitrilo a volumen final. Homogeneizar la
2668 Levocetirizina / MonografíasOficiales USP42

V = volumen de Medio, 900 mL Tabla 1 (Continuación)

L = cantidad declarada (mg[íableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de diclorhidrato de Criterios de
levocetirizina (C21H2sCIN2O3 Tiempo de Aceptación,
· 2HCI) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION Retención No más de
(905): Cum-
plen con los requisitos. Nombre Relativo (%\
Cualquier producto de degra-
IMPUREZAS dación individual no especifi-
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS cado - O 30
Solución A, Fase móvil, Solución de aptitud del sis- lmourezas totales - 1O
tema y Solución muestra: Preparar según se indica en • Estaes una impureia del proceso incluidaen esta tabla solo para fines de
la Valoración. identificación.Estaimpureia se controla en el fármaco. Estaimpureia no
Solución estándar: 0,002 mg/mL de ER Diclorhidrato debe informarsepara el medicamento ni debe incluirseen las impureias
de Levocetirizina USP en Fasemóvil totales.
b (R)-2-(2-(4-[(4-Clorofenil)fenilmetil]piperazin-1-il)etoxi)acetamida.
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,excepto en el Tiempode corrida. REQUISITOSADICIONALES
Tiempo de corrida: 2,3 veces el tiempo de retención • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
de levocetirizina cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada,
Aptitud del sistema • EsTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema ERClorobencidril Piperazina USP
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención (R)-1-[(4-Clorofenil)fenilmetil]piperazina.
relativos.] C11H19CIN2 286,80
Requisitosde aptitud ER Diclorhidrato de Levocetirizina USP
Resolución: No menos de 3,0 entre levocetirizina y
clorobencidril piperazina
Factorde asimetría: No más de 1,5 para
levocetirizina
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para Levodopa
levocetirizina; no más de 5,0% para clorobencidril
.P.iperazina
Analisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada:
"ºrrtº
HO
1
'-"'
/, NH,
OH

Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100 C9H11NO4 197, 19

L-Tyrosine, 3-hydroxy-;
ru = respuesta del pico de cada impureza de la (-)-3-(3,4-Dihidroxifenil)-L -alanina [59-9 2-7].
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levocetirizina de la DEFINICIÓN
Soluciónestándar La Levodopa contiene no menos de 98,0% y no más de
Cs = concentración de ER Diclorhidrato de 102,0% de levodopa (C9H11NO4), calculado con respecto
Levocetirizina USP en la Soluciónestándar a la sustancia seca.
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de diclorhidrato de
IDENTIFICACIÓN
levocetirizina en la Soluciónmuestra(mg/mL)
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197M)
M,1 = peso molecular de levocetirizina (base libre),
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
388,89
gún se obtienen en la Valoración.
M,2 = peso molecular de diclorhidrato de
levocetirizina, 461,81 VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en • PROCEDIMIENTO
cuenta los picos menores de O,1%. Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a
1Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo.
Tabla 1 Diluyente: Acido trifluoroacético al O,1% en agua
Fase móvil: Tetrahidrofurano y Diluyente(3:97)
Criterios de Solución de aptitud del sistema: 1Oµg/mL de ERLe-
Tiempo de Aceptación, vodopa USP, de ERCompuesto Relacionado B de Levo-
Retención No más de dopa USPy de ERL-Tirosina USP en Diluyente
Nombre Relativo (%\
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ERLevodopa USP en
Levocetirizina 1O - Diluyente
Clorobencidril oioerazina• 14 - Solución muestra: 0,4 mg/mL de Levodopa en
Levocetirizinaamida•,b 21 - Diluyente
• Estaes una impurezadel proceso incluidaen esta tabla solo para fines de Sistema cromato9ráfico
identificación,Estaimpureia se controla en el fármaco. Estaimpureia no (Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
debe informarsepara el medicamento ni debe incluirseen las impureias Modo: HPLC
totales. Detector: UV 280 nm
b (R)-2-(2-(4-[(
4-Clorofeninfenilmetil]piperazin-1-il)etoxi)acetamida. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la
Tabla 1 en la prueba de ImpurezasOrgánicas.]
USP 42 MonografíasOficiales/ Levodopa 2669

Requisitosde aptitud Tabla 1 (Continuación)

Resolución: No menos de 3,0 entre levodopay L- Criteriosde
tirosina Tiempo de Factor de Aceptadón,.
Factorde asimetría: No más de 2,0 para levodopa Retendón Respuesta Noínásde
Desviaciónestándar relativa: No mas de 2,0% para Nombre Relatlvo Relativa ('¾,\
levodopa
Análisis 'Impurezaindivi-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra dual desconocí~
Calcularel porcentajede levodopa (C9H1,NO4)en la da - 1O 01
porción de muestra tomada: lmburezas totales - - 11
•.3-(3,4,6-Trihidroxifenil)alanina;
•.tambiénconocidacomo 3-(2,4,5-Trihi-
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 droxifenil)-L-alanina.e
(01--201ai
ERR
b 3-(3,'\-Dimetoxifenil)-1.-alanina.
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
,. ERR(OlCnov-2018)
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERLevodopaUSPen la PRUEBASES,PECÍFICAS
Soluciónestándar(mg/ml) • ROTACIÓN OmCA, .RotaciónEspecífica (781S)
Cu = concentraciónde Levodopaen la Solución Solución m.uestra: 500 mg de Levodopaen un matraz
muestra(m9/ml) volumétricode 25 ml. Agregar 1Oml de ácido clorhí-
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto drico.1 N para disolverlos solidos,agregar 5 g de mete-
a la sustanciaseca namina, agitar el contenido por rotación suave hasta
IMPUREZAS disolverla metenaminay agregar ácido clorhídrico1 N!
(281 ):
• REslDUODE INCINERACIÓN No más de o,1% a volumen.
Análisis: Dejar la Soluciónmuestraen reposo en la oscu-
ridad a 25º durante 3 horas y medir la rotación.
,cambioen la redacdón: S:riteriosde aceptación: -160º a -167º
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
• • IMPUREZAS
ORGÁNICAS Análisis: Secar a 105º durante 4 horas..
Proteger todas las solucionesde la luz y mantenerlasa Criterios de aceptación: No más de 0,5%
10° hasta inyectarlasen el cromatógrafo.
Diluyente, Fase móvil, Solución de aptitud del sis- REQUISITOS
ADICIONAW
tema, Solución estándar, Solución muestra,Sistema Conservaren
• ENvASADOY ALMACENAMIENTO: envasesim-
cromatográficoy Aptitud del sistema: Procederse- permeablesy resistentesa la luz. Almacenar.en un lu.9ar
gún se inaica en la ~a/oración. ses,o. Evitarla exposiciónal calor excesivo.
Análisis • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ERLevodopaUSP
Calcularel porcentajede cada impureza en la porción ERCompuesto RelacionadoB de LevodopaUSP
de Levodopatomada: 3-Metoxitirosina.
C10HnNO4 211,22
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 ERL-lirosinaUSP
ru = área del pico de cualquierimpureza ele.la
Soluciónmuestra
rs = área del pico de Levodopade la Solución
estándar Levodopa, Cápsulas
Cs = concentraciónde ERLevodopaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml) DEFINICIÓN
Cu = concentraciónde Levodopaen la Solución LasCápsulasde Levodopacontienen no menos de 90,0% y
muestra(mg/ml) no más de 110,0% de la cantidad declarada de levodopa
f = factor de respuesta relativapara cada (C9H11NO4).
impureza (ver la Tabla7)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla1. IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197M)
EN ELINFRARROJO
Tabla 1 Muestra: Agitar una cantidad del contenido de las Cáp-
sulas, equivalentea aproximadamente500 mg de levo-
Criteriosde dopa, con 25 ml de ácido clorhídrico3 N y fíltrar.Ajus-
Tiempode Factor de Aceptación, tar la acidez del filtrado con hidróxidode amonio 6 N a
Retención Respuesta No más de un pH de 3, agregado gota a gota, mezclando,y dejar
Nombre Relatlvo Relativa /%) en reposo durante variashoras. Proteger de la luz. Fil-
Compuesto rela- trar, favarel precipitado con agua y secar a 105º.
donado A de le- Criteriosde aceptación: Elresiduo cumple con los
vodooa• 09 041 01 requisitos.
Levodooa 1O - - VALORACIÓN
L-lirosina 13 044 01
• PROCEDIMIENTO
Compuesto rela- Solución estándar: 35 µg/ml de ERLevodopaUSPen
cionado B de le- ácido clorhídricoO,1 N
vodooa 16 083 05 Solución madre de la muestra: 1,75 mg/ml de levo-
l-Veratrilalicinab 27 .076 01 dopa en ácido clorhídricoO,1 N, a partir del contenido
•3-(3,4,6'-Trihidroxifenil)alanina;
•también conocidacomo 3-(2,4,5-Trihi- de no menos de 20 Cápsulas.Agitarla mezcla mecáni-
(01-2018)
droxifenil)-L-alanina.e
ERR camente durante 5 minutos y filtrar, desechando los
b 3-(3,4-Dimetoxifenil)-1.-alanina. primeros20 ml del filtrado.
2670 Levodopa / MonografíasOficiales
Soluciónmuestra: 35 µg/mL de le:-'._odopa en ácido
clorhídrico O,1 N, a partir de Soluctonmadre de la
muestra
Blanco: Ácido clorhídrico O,1 N
Condicionesinstrumentales
Modo: UV-Vis
Celda: 1 cm
Longitud de onda analítica: 280 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo-
dopa (C9H11NO 4) en la porción de contenido de Cáp-
sulas tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
C5 = concentración de ER Levodopa USP en la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de levodopa en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,
(711)
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximo a aproximada-
mente 280 nm
Soluciónestándar: ERLevodopa USP en Medio
Soluciónmuestra: Muestrear según Disolución(711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Soluciónestándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de levodopa (C9H1,NO4) , REQUISITOS
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACION
(905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica
para todas las soluciones volumétricas.]
Diluyente: Disolver 100 mg de metabisulfito de sodio
en 1O mL de ácido clorhídrico 1,2 N y diluir con ace-
tona hasta 100 ml.
SoluciónestándarA: 1O µg/mL de ERCompuesto Rela-
cionado A de Levodopa USPy 1O mg/mL de ER Levo-
dopa USP en Diluyente
Soluciónestándar B: 50 µg/mL de ERCompuesto Rela-
cionado B de Levodopa USP en Diluyente
Soluciónmuestra: Inmediatamente antes de aplicar, di-
solver 100 mg del residuo obtenido en la prueba de
Identificaciónen 10,0 mL de Diluyente.
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Placa para cromatografía en ca~a del~
gada, recubierta con una capa de celulosa m1crocrista-
llna de 0,25 mm
Desarrollar previamente una placa en Fasemóvil hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido no me-
nos de 18 cm desde el origen. Retirar la placa de la
cámara y secar en una corriente de aire durante apro-
ximadamente 1O minutos.
[NOTA-La placa puede dejarse desarrollando toda la
noche: el desbordamiento del disolvente durante el
pre-desarrollo no produce consecuencias.]
Volumen de aplicación: 1OµL
Fasemóvil: Alcohol butílico, metanol, ácido acético
glacial y agua (150:15:75:75)
USP42
Soluciónreveladora: Inmediatamente antes de usar,
mezclar 2 volúmenes de solución de cloruro férrico
(100 mg/mL) con 1 volumen de solución de ferricia-
nuro de potasio (50 mg/mL) para obtener aproxima-
damente 100 mL de solución.
Análisis
Muestras: SoluciónestándarA, SoluciónestándarB y
Soluciónmuestra
Aplicar las Muestrasen puntos separados ubicados
aproximadamente a 3 cm del borde inferior de la
placa. Secar las aplicaciones en una corriente?e nitró-
geno y desarrollar el cromato,9rama en una camara
adecuada con protección actinica, equilibrada durante
5 minutos con una porción recientemente mezclada
de Fasemóvil, hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente 15 cm desde la línea de
aplicación. Retirar la placa de la cámara, marcar el
frente de la fase móvil y secarla en una corriente de
aire durante aproximadamente 1O minutos. Rociar la
placa con Soluciónreveladora.El compuesto relacio-
nado A de levodopa produce una mancha a un valor
RFde aproximadamente 0,25 y el compuesto relacio-
nado B de levodopa a un valor RFde aproximada-
mente 0,5.
Criteriosde aceptación: Ninguna mancha de la Solu-
ción muestraa un valor RFde 0,25 es de mayor tamaño
o intensidad que la mancha correspondiente de la Solu-
ción estándarA, que corresponde a no más de O,1% de
compuesto relacionado A de levodopa. Ninguna man-
cha de la Soluciónmuestraa un valor RFde 0,5 es de
mayor tamaño o intensidad que la mancha correspon-
diente de la SoluciónestándarB, c¡ue corresponde a no
más de 0,5% de compuesto relacionado B de levodopa.
[NOTA-No tomar en cuenta la mancha blanqueada, la
cual corresponde al desarrollo del metabisulfato de so-
dio del Diluyente.Puede aparecer a un valor RFde apro-
ximadamente 0,6.]
ADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO :
Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz, en un lugar seco. Evitar
la exposición al calor excesivo.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Levodopa USP
ERCompuesto Relacionado A de Levodopa USP
3-(3,4,6-Trihidroxifenil)alanina.
C9H11 NOs 213, 19
ER Compuesto Relacionado B de Levodopa USP
3-Metoxitirosina.
C,0HnNO4 211,22
Levodopa, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Levodopa contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de levodopa
(C9H11NO4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197M)
Muestra: Agitar una cantidad de Tabletas reducidas a
pol~o, equival~nt_ea 500 m9. de le".'odopa, co~ 25 mL
de acido clorh1dnco 3 N y filtrar. Ajustar la acidez del
filtrado con hidróxido de amonio 6 N, agregado gota a
gota, mezclando, y dejar en reposo duran~e_variasho-
ras. Proteger de la luz. Filtrar, lavar el prec1p1tadocon
a~ua y secar a 105º.
Criteriosde aceptación: El residuo cumple con los
requisitos.
USP42 MonografíasOficiales/ Levofloxacino 2671

VALORACIÓN Análisis
• PROCEDIMIENTO Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
10° hasta inyectarlas en el cromatógrafo. de Tabletas tomada:
Fase móvil: Fosfato monobásico de potasio 0,01 M;
ajustar con ácido fosfórico y acetonitrilo (97:3} a un pH Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
de 2,0.
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Levodopa USP en ru = área del pico de cualquier impureza de la
Fasemóvil Soluciónmuestra
Solución muestra: 0,4 mg/mL de levodopa en Fasemó- rs = área del pico de levodopa de la Solución
vil, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no me- estándar
nos de 20). filtrar. Someter a ultrasonido durante 5 Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
minutos. Soluciónestándar(mg/mL)
Solución de aptitud del sistema: 1O µg/mL de ER Le- Cu = concentración nominal de levodopa en la
vodopa USP, de ERCompuesto Relacionado B de Levo- Soluciónmuestra(mg/mL)
dopa USPy de ERCompuesto Relacionado A de Levo- F = factor de respuesta relativa de la impureza (ver
dopa USP en Fasemóvil la Tabla 1)
Sistema cromatográfico Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC Tabla 1
Detector: UV 280 nm
Columna: 3,0 mm x 25 cm; relleno L1 llempo de Factor de Criterios de
Velocidadde flujo: 1 mL/min Retención Respuesta Aceptación,
Volumen de inyección: 20 µL Nombre Relativo Relativa No más de(%)
Aptitud del sistema Compuesto
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema relacionadoA
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- de levodona 09 O83 O1
puesto relacionado A de levodopa, levodopa y com- Levodooa 1O - -
puesto relacionado B de levodopa son 0,7; 1,0 y 2,8, Compuesto re-
respectivamente.] lacionado B
Requisitosde aptitud de levodooa 28 O 83 05
Resolución: No menos de 3,5 entre compuesto rela- Ácido 5,6-dihi-
cionado A de levodopa y levodopa droxi-indol-2-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para carboxílico 60 25 O1
levodopa
0,1
Análisis
individuales
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Impurezas
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levo- desconocidas 0,3
desconocidas
dopa (C9H11NO4)en la porción de Tabletas tomada:
- 1O totales
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Impurezas
totales - - 11
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar REQUISITOSADICIONALES
Cs = concentración de ER Levodopa USP en la
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Soluciónestándar(mg/mL) permeables y resistentes a la luz, en un lugar seco. Evitar
Cu = concentración nominal de levodopa en la
la ~xposición al calor excesivo.
Soluciónmuestra(mg/mL} • EsTANDARES
DEREFERENCIA
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% USP (11)
ER Levodopa USP
PRUEBASDE DESEMPEÑO ERCompuesto Relacionado A de Levodopa USP
• DISOLUCIÓN,
(711) 3-(3,4,6-Trihidroxifenil)alanina.
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 mL C9H11 NOs 213, 19
Aparato 1: 100 rpm ERCompuesto Relacionado B de Levodopa USP
Tiempo: 30 min 3-Metoxitirosina.
Detector: UV de máxima absorbancia a aproximada- C,0HnNO4 211,22
mente 280 nm
Solución estándar: ER Levodopa USP en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución(711 ).
Diluir con Medio hasta una concentración que sea simi-
lar a la de la Soluciónestándar. Levofloxacino
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de levodopa (C9H1,NO4) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a
1Oº hasta inyectarlas en el cromatógrafo. C1sH20FN3Q4 · 1/2H20 370,38
Fase móvil, Solución de aptitud deTsistema, Solución 7H-Pyrido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid,
estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico 9-fluoro-2,3-dih_ydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-
y Aptitud del sistema: Preparar según se indica en la 7-oxo-hydrate (2:1 ), (S)-;
Valoración.
2672 Levofloxacino / MonografíasOficiales USP 42

Ácido (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-~etil-1-pipe- Requisitosde aptitud

razinil)-7-oxo-7 H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazm-6-carbo- Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
xílico, hemihidrato [138199-71-0]. ciónde aptituddel sistema
Anhidro [100986-85-41 ]. Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
sensibilidad
DEFINICIÓN Análisis
El Levofloxacino contiene no menos de 98,0% y no más de Muestra: Soluciónmuestra
102,0% de C,sH20FN3Ü4,calculado con respecto a la sus- Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
tancia anhidra. porción de Levofloxacino tomada:
IDENTIFICACIÓN Resultado= (ru/r5) x (1 /F) x 100
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- ru = respuesta del pico de cada impureza
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- rs = respuesta del pico de levofloxacino
gún se obtienen en la Valoración. F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla1)
VALORACIÓN
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla1.
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 8,5 g/L de acetato de amo- Tabla 1
nio, 1,25 g/L de sulfato cúprico pentahidrato y 1,3 g/L Tiempo Criterios de
de L-isoleucina en agua de Factor de Aceptación,
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora (3:7) Retención Respuesta No más de
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Levofloxacino USP Nombre Relativo Relativa (%\
en Fasemóvil N-Desmetil levoflo- 0,47 1,0 0,3
Solución muestra: 1 mg/ml de Levofloxacino en Fase xacinoª
móvil
Derivado de diami- 0,52 0,9 0,3
Sistema cromato9ráfico
na•
(Yer Cromatograf,a(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC N-Óxido de levoflo- 0,63 1,1 0,3
Detector: UV 360 nm xacinoc
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Levofloxacino9-des- 0,73 1,0 0,3
Temperaturade la columna: 45° fluoro•
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min Levofloxacino 1O - -
Volumen de inyección: 25 µL Isómero D' 1 23 1O 08
Aptitud del sistema Cualquier impureza - 1,0 0,1
Muestra: Soluciónestándar desconocida
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: 0,5-1,5 1mourezas totales - - O 5*
..
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% • Acido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-1
O-(piperazin-1-11)-7
H-pmdo
[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Análisis b Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-[2-(metilamino)etilamino
]-7-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra oxo-7H-pirido[l,2, 3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Calcular el porcentaje de levofloxacino (C,sH20FN3Ü4) , (5)-4-(6-Carboxi-9-fluoro-2,
3-dihidro-3-metil-7
-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de]
[1,
en la porción de Levofloxacino tomada: 4]benzoxazin-1O-il)-1-metil-piperazin-1-óxido.
• Ácido(5)-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 2,3-del[1,4]benzoxazin-6-carboxílico.
• Ácido (R)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10:(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7
H-
ru = respuesta del pico de levofloxacino de la pirido[l,2,3-de](l,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Soluciónmuestra • No incluirel isómero D en el cálculode impurezastotales.
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2
Soluciónestándar [NOTA-Las soluciones de levofloxacino no permanecen
Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
estables cuando son expuestas a la luz; usar frascos de
Soluciónestándar(mg/ml) vidrio ámbar.]
Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución Solución amortiguadora: Disolver 3,08 g/~ de aceta~o
muestra(m9/ml) de amonio y 8,43 g/L de perclorato de sodio monoh1-
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0%, con respecto drato en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
a la sustancia anhidra
2,2.
IMPUREZAS Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,2%. Usar (16:84)
un crisol de pl~tino. Solución B: Acetonitrilo, metano! y Soluciónamortigua-
• IMPUREZAS ORGANICAS, PROCEDIMIENTO 1 dora(30:20:50)
[NOTA-Se recomienda el Procedimiento 1, si N-óxido de Solución C: 0,4 mg/ml de ER Levofloxacino USP, disol-
levofloxacino es una posible impureza orgánica. Se re- viendo en una cantidad de acetonitrilo equivalente a
comiendan el Procedimiento 2 y Procedimiento 3, si el aproximadamente 8% del volumen y diluyendo con
compuesto relacionado B de levofloxacino es una posi- agua a volumen
ble impureza orgánica.] Solución D: 0,05 mg/ml de ER Compuesto Relacionado
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución muestra A de Levofloxacino USP en hidróxido de amonio al
y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica 0,2% en metanol
en la Valoración. Fase móvil: Ver la Tabla2.
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Levo-
floxacino USP en Fasemóvil
Solución de sensibilidad: 0,3 µg/ml de ERLevofloxa-
cino USP en Fasemóvil
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciónde
sensibilidad
USP42 MonografíasOficiales/ Levofloxacino 2673

Tabla 2 Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución

Tiempo Solución A Solución B
muestra(mg/ml)
Cmln) (%) (%)
Calcular el porcenta1e de otras impurezas en la porción
de Levofloxacino tomada:
o 100 o
5 100 o Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)X 100
10 82 18
15 40 60 ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
de la Soluciónmuestra
30 40 60
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
301 100 o Soluciónestándar
38 100 o Cs "' concentración
de ERLevofloxacino
USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de E~ Le- Cu = concentración de Levofloxacino en la Solución
vofloxacino USPy 5 µg/ml de ERCompuesto_Relacio- muestra(mg/ml)
nado A de Levoffoxacino USP en agua, a partir de Solu- Criterios de aceptación: Ver la Tabla3.
ción C y SoluciónD
Solución madre de levofloxacino: 0,4 m~/ml de ER
Levofloxacino USP. Disolver ER Levofloxacmo USP en Tabla 3
una cantidad de acetonitrilo equivalente a aproximada- Criterios de
mente 8% del volumen final, someter a ultrasonido y Tiempo de Aceptación,
diluir con agua a volumen. Retención No más de
Solución estándar de levofloxacino: 0,02 mg/ml de Nombre Relatlvo _{%)
ERLevofloxacino USP en acetonitrilo y agua (1:1O), a Compuesto relacionado A de le-
partir de Soluciónmadre de levofloxacmo vofloxacino (N-desmetil levoflo-
Solución madre de compuesto relacionado. B de levo- xacino)a 09 O20
floxacino: 0,2 mg/ml ERCompuesto Relacionado B de
Levofloxacino USP en metano!. [NOTA-Someter a ultra-
Levofloxacino 1O -
sonido, si fuera necesario.] Compuesto relacionado B de
Solución estándar de compuesto relacionado B de_le- levofloxacino" 29 O13
vofloxacino: 0,04 mg/ml de ERCompuesto Relacio- Cualquier otra imoureza - 010
nado B de Levofloxacino USP en metano!, a partir de Impurezas totales - 050
Soluciónmadre de compuestorelacionadoB de • Ácido (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-1
0-(p1perazm-l -11)-7
..
H-pindo
levofloxacino [1,2,3-de)[1,4)benzoxazin-6-carboxílico.
Solución estándar: 0,4 µg/ml de levofloxacino y b Ácido (S)-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,

0,8 µg/ml de compuesto relacionado B ~e levoflox~: 4)benzoxazin-6-carboxílico.

cino en acetonitrilo y agua (1 :1O), a partir de Soluc,on
• IMPUREZAS ORGÁNICAS (PUREZAENANTIOMÉRICA), PROCEDI-
estándarde levofloxacinoy Soluciónestándarde com-
MIENTO 3
puesto relacionadoB de levofloxacino
Solución muestra: 0,4 mg/ml, disolviendo la mues!ra Solución amortiguadora: 1,32 g/L de D-fenilalanina y
O 75 g/L de sulfato de cobre(II) pentahidrato en agua
en una cantidad de acetonitrilo equivalente a aproxima-
Fa;e móvil: Metano! y Soluciónamortiguadora(15:85)
damente 8% del volumen final y diluyendo con agua a
volumen. [NOTA-Someter a ultrasonido, si fuera
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER
necesario.] Ofloxacino USP y 0,01 mg/ml de ERLevofloxacino USP
Sistema cromato9ráfico en a~ua
0fer Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Solución muestra: 0,08 mg/ml en agua
Modo: HPLC Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Detector: 280 nm
Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,0 µm Modo: HPLC
Temperatura de la columna: 38º Detector: 294 nm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 µm
Volumen de inyección: 1O µL Temperatura de la columna: 40º
Aptitud del sistema Velocidad de flujo: 0,7 ml/min
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema Volumen de inyección: 1O µL
Requisitos de aptitud Aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
levofloxacino [NOTA-Los tiemp?s de retención relativos d~ D-ofloxa-
Análisis cino y levofloxacmo son 0,91 y 1,0, respectivamente.]
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Requisitos de aptitud .
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de Resolución: No menos de 2,0 entre D-ofloxacmo
levofloxacino en la porción de Levofloxacino tomada: (isómero D) y levofloxacino
Análisis
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de D-ofloxacino en la porción de
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado Levofloxacino tomada:
B de levofloxacino de la Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de compuesto relacionado Resultado = (ru/rr) x 100
B de levofloxacino de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado ru = respuesta del pico de D-ofloxacino
fr = suma de las respuestas de todos los picos
B de Levofloxacino USP en la Solución
estándar(mg/ml)
2674 Levofloxacino / MonografíasOficiales USP 42

Criterios de aceptación: No más de 1,0% Requisitosde aptitud

Resolución: No menos de 1,9 entre compuesto rela-
PRUEBAS
ESPECÍFICAS cionado A de levofloxacino y levofloxacino, Solución
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica
(781S) de aptitud del sistema
Disolvente: Metanol Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Solución muestra: 5 mg/ml en Disolvente ción estándar
Criterios de aceptación: -92º a -106º, a 20º Análisis
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método la (921): 2,0%-3,0% Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
REQUISITOSADICIONALES Calcular el f>Orcentajede la cantidad declarada de levo-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- floxacino (C1sH20FN3O4) en la porción de Solución Oral
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- tomada:
tura ambiente.
• ETIQUETADO: Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)X 100
Si se usa un procedimiento de ImpurezasOr-
gánicasdiferente del Procedimiento1, el etiquetado indica ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
la prueba de ImpurezasOrgánicascon la que cumple el rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
artículo. Cs = concentración de ERLevofloxacino USP en la
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Soluciónestándar(mg/ml)
ERLevofloxacino USP Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
ERCom¡::>uestoRelacionado A de Levofloxacino USP Soluciónmuestra(mg/ml)
Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-1 0-(pipera- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
zin- l -il)-7 H-pirido[l ,2, 3-de][l ,4]benzoxazin-
6-carboxílico. IMPUREZAS
C17H1sFN3O4 347,34 Impurezas Orgánicas
ERCom¡:>uestoRelacionado B de Levofloxacino USP • PROCEDIMIENTO
Ácido (5)-9, 10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pi- [NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la
rido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-carboxílico. luz.]
(13H9F2NO4 281,21 Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución de
EROfloxacino USP aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cro-
matográfico y Aptitud del sistema: Proceder según
se indica en la Valoración.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Levofloxacino, Solución Oral Calcular el porcentaje de cada impureza individual en
la porción de Solución Oral tomada:
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Levofloxacino contiene no menos de Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
levofloxacino (C1BH20FN3O4). ru = respuesta del pico de cada impureza
individual de la Soluciónmuestra
IDENTIFICACIÓN rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Soluciónestándar
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Cs = concentración de ERLevofloxacino USP en la
gún se obtienen en la Valoración. Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
VALORACIÓN Soluciónmuestra(mg/ml)
• PROCEDIMIENTO F = factor de respuesta relativa para cada
[NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la impureza (ver la Tablade impurezas1)
luz.] Criteriosde aceptación
Diluyente: Acetonitrilo y agua (18:82) Impurezasindividuales: Ver la Tablade Impurezas1.
Fase móvil: Diluyenteque contiene 1 ml de ácido tri-
fluoroacético en cada 1000 ml de solución. Tabla de Impurezas 1
Solución estándar: 102,5 µg/ml de ER Levofloxacino
USP en Diluyente Criterios de
Solución de aptitud del sistema: 102,5 µg/ ml de ER Tiempo de Factor de Aceptación,
Levofloxacino USPy de ER Compuesto Relacionado A Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (%\
de Levofloxacino VSP en Diluyente
Solución muestra: 102,5 µg/ml de levofloxacino en Di-
luyente,basándose en la cantidad declarada. [NOTA-
9-Desfluoro
levofloxacino• O 64 1O
.
Mezclar bien la solución después de equilibrarla durante
4 horas a temperatura ambiente, protegiendo de la
Derivado de
diamina• O 75 1O
.
luz.] Compuesto
Sistema cromatográfico relacionado A
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) de levofloxacino' 091 O 81 05
Modo: HPLC
Detector: UV 294 nm Levofloxacino 1O - -
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno Ll 1 de 3,5 µm • Ácido(5)-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-
H-pirido[1,
7
Temperaturade la columna: 30º 2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Velocidadde flujo: 0,7 ml/min • Ácido(5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(2-(metilamino)etilamino]-7-
oxo-7H-pirido[l,2, 3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención , Ácido(5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1
O-(piperazin-1-il)-7-oxo-7H-pirido
del pico de levofloxacino [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbocílico.
Volumende inyección: 20 µL • 1-Óxidode (5)-4-(6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-
Aptitud del sistema [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-1 O-il)-1-metilpiperazina.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del • No tomar en cuenta este pico debido a que se trata de una impureza
sistema del proceso y se controla en la monografíadel fármaco.
USP42 MonografíasOficiales/ Levofloxacino 2675

Tabla de Impurezas 1 (Continuación) Soluciónestándar: 0,2 mg/mL de ER Levofloxacino

Criterios de USP en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del
Tiempo de Factor de Aceptación,
estándar
Retención Respuesta No más de Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 5 mg/
Nombre Relativo Relativa (%)
mL de levofloxacino, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir Tabletas intactas (no menos de
N-Óxido
5) a un matraz volumétrico, agregar un volumen de
de levofloxacinod 1 55 093 05 Diluyenteequivalente a 75% del volumen final y dejar
Cualquier otra im- en reposo durante 15 minutos. Agitar durante 30 minu-
oureza individual - 1O 02 tos y diluir con Diluyentea volumen. Pasar una porción
lmourezas totales - - 1O de la solución a través de un filtro adecuado con un
• Ácido (S}-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil}-7-oxo-71-1-pirido[1, tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
2, 3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico. 1-2 mL del filtrado.
b Ácido(5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-[2-(m<;~ilamino}etilamino]-7- Soluciónmuestra: Nominalmente 0,2 m~/mL de levo-
oxo-7H-pirido[l,2,3-de][1,4]benzoxazm-6-carbox,hco. floxacino en Fasemóvil, a partir de Solucionmadre de la
, Ácido(5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1
O-(piperazin-l -il)-7-oxo-7H-pirido muestra
[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbocílico.
d 1-Óxidode (5)-4-(6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido- Sistemacromatográfico
[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-1O-il)-1-metilpiperazina. (>lerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
• No tomar en cuenta este pico debido a que se trata de una impureza Modo: HPLC
del proceso y se controla en la monografíadel fármaco. Detector: UV 360 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
PRUEBASESPECÍFICAS Temperatura de la columna: 45º
• PRUEBAS
DERECUENTO (61) y PRUEBAS
!YIICROBIANO DEMI- Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
CROORGANISMOS
ESPECIFICOS
(62): El recuento total de Volumen de inyección: 25 µL
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/mL, y el Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- levofloxacino
duras no excede de 10 1 ufc/ml. Cumple también con los Aptitud del sistema
requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Muestra: Soluciónestándar
Escherichiacoli. Requisitosde aptitud
• VOLUMEN DEENTREGA(698): Cumple con los requisitos. Factor de asimetría: No más de 1,8
• PH(791): 5,0-6,0 Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
REQUISITOSADICIONALES Análisis
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Almacenar a temperatura Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ambiente controlada. Proteger de la luz. Calcular el ¡:>orcentajede la cantidad declarada de levo-
• ESTÁNDARES USP (11)
DEREFERENCIA floxacino (C,sH20FN3O4)en la porción de Tabletas
ER Levofloxacino USP tomada:
Ácido 7H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico,
9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)- Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
7-oxo-hidrato (2:1), (5)-; ru = respuesta del pico de levofloxacino de la
Ácido (-)-(5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil- Soluciónmuestra
1-piperazinil)-7-oxo-7 H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxa- rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
zin-6-carboxílico, hemihidrato.
Soluciónestándar
Anhidro Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
C,sH20FN3Ü4 · 1/2H2O 370,38 Soluciónestándar(mg/mL)
ERCom¡:>uestoRelacionado A de Levofloxacino USP Cu = concentración nominal de levofloxacino en la
Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(piperazin-1-il)-
Soluciónmuestra(mg/mL)
7-oxo-7 H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbocílico. Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
C17H1sFN3Ü4 347,34
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN(711)
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 mL
Levofloxacino, Tabletas Aparato 2: 75 rpm
T1emp?: 30, min .
DEFINICIÓN Solucionestandar: 0,56 mg/mL de ER Levofloxacmo
Las Tabletas de Levofloxacino contienen no menos de USP en Medio
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
levofloxacino (C,sH20FN3Ü4). análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
IDENTIFICACIÓN Condicionesinstrumentales
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- (>/er EspectroscopíaUltravioleta-Visible
(857).)
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Modo: UV
gún se obtienen en la Valoración. Longitud de onda analítica: 294 nm
Longitud de celda: O,1 mm
VALORACIÓN Blanco: Medio
• PROCEDIMIENTO Análisis
Diluyente: Acetonitrilo y agua (20:80) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Fasemóvil: Transferir 874 mg de sulfato cúprico, . Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino
918 mg de L-isoleucina y 5,94 g de acetato de amomo (C,sH20FN3Q4),como porcentaje de la cantidad
a un recipiente adecuado. Agregar 700 mL de agua y declarada:
mezclar hasta disolver. Agregar 300 mL de metano!.
Soluciónmadre del estándar: 2 mg/mL de ERLevoflo- Resultado= (Au/As)x Csx V x D x (1 /L) x 100
xacino USP en Diluyente
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
2676 Levofloxacino / MonografíasOficiales USP42

As =absorbancia de la Soluciónestándar Blanco: Medio

Cs =concentración de la Soluciónestándar(mg/ml) Análisis
V =volumen de Medio,900 ml Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
D =factor de dilución de la Soluciónmuestra Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino
L =cantidad declarada (mg/Tableta) (C1sH20FN304),como porcentaje de la cantidad
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada:
declarada de levofloxacino (C1sH20FN304)
Prueba2 , Resultado= (Au/As)x Cs x V x D x (1 /L) x 100
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Tiempo: 30 min As = absorbancia de la Soluciónestándar
Soluciónestándar: L/900 mg/ml de ER Levofloxacino Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
USP en Medioy mezclar hasta obtener soluciones con V = volumen de Medio,900 ml
las concentraciones conocidas que se indican en la Ta- D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
bla 1, donde L es la cantidad declarada, en mg/ L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tableta. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en declarada de levofloxacino (C1sH20FN304)
análisis con una concentración similar a la de la Solu- Prueba4
ciónestándara través de un filtro adecuado con un Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml
tamaño de poro de 0,45 µm. Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Soluciónestándar: 16 µg/ml de ERLevofloxacino USP
Tabla 1
en Medio
Cantidad Declarada por Tableta Concentración Final Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
lmn\ lmn/ml\ análisis con la misma concentración que la de la Solu-
250 O27 ciónestándara través de un filtro adecuado con un
500 O55 tamaño de poro de 0,45 µm.
750 Condicionesinstrumentales
O83
0,lerEspectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
Condicionesinstrumentales Modo: UV
0,lerEspectroscopía
Ultravioleta-Visible
{857}.) Longitudde onda analítica: 332 nm
Modo: UV Longitudde celda: 1 cm
Longitud de onda analítica: 293 nm Blanco: Medio
Longitudde celda: O,1 mm Análisis
Blanco: Medio Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Análisis Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra (C1sH20FN304), como porcentaje de la cantidad
Calcular la cantidad disuelta (Q) de levofloxacino declarada:
(C1sH20FN304), como porcentaje de la cantidad
declarada: Resultado = (Au/As)x Cs x V x D x (1 /L) x 100

Resultado = (Au!As)x Csx V x D x (1 /L) x 100 Au = absorbancia de la Soluciónmuestra

Au =absorbancia de la Soluciónmuestra
As =absorbancia de la Soluciónestándar
Cs =concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
V =volumen de Medio,900 ml
D =factor de dilución de la Soluciónmuestra
L =cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad • UNIFORMIDAD
declarada de levofloxacino (C1sH20FN3Q4)
Prueba 3
Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml IMPUREZAS
• IMPUREZAS
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Soluciónestándar: L/900 mg/ml de ER Levofloxacino
USP en Medioy mezclar para obtener soluciones con
las concentraciones conocidas que se indican en la Ta-
bla 1, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Tableta.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis con la misma concentración que la de la Solu-
ciónestándara través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Condicionesinstrumentales
0,lerEspectroscopía
Ultravioleta-Visible
{857}.)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 326 nm
Longitud de celda: 1 mm para Tabletas de 250 mg,
0,5 mm para Tabletas de 500 mg y 0,2 mm para Ta-
bletas de 750 mg
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio,900 ml
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levofloxacino (C1sH20FNJ04)
DEUNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
ORGÁNICAS
Diluyente, Fasemóvil, Soluciónmadre del estándar,
Soíuciónmuestray Sistemacromatográfico: Proce-
der SE;9Únse indica en la Valoración.
Solucionestándar: 0,2 mg/ml de ERLevofloxacino
USP, a partir de Soluciónmadredel estándary 1 µg/ml
de ER Compuesto Relacionado A de Levofloxacino USP
en Fasemóvil
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
levofloxacino
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levofloxacino
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
levofloxacino en la porción de Tabletas tomada:

Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

USP42 MonografíasOficiales/ Levonordefrina 2677

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
A de levofloxacino de la Soluciónmuestra Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado usada, solo si no se usa la Prueba 1.
A de levofloxacino de la Soluciónestándar • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado ER Levofloxacino USP
A de Levofloxacino USP en la Solución ERCom¡:>uestoRelacionado A de Levofloxacino USP
estándar(mg/ml) Ácido (S)-9-fluoro-3-metil-1 0-(piperazin-1-il)-7-oxo-2,3-
Cu = concentración nominal de levofloxacino en la dihidro-7 H-pirido[l ,2,3-de][l ,4Jbenzoxazina-
Soluciónmuestra(mg/ml) 6-carboxílico.
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la C17H1sFN3Q4 347,34
porción de Tabletas tomada:

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100

ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la

Soluciónmuestra Levonordefrina
rs = respuesta del pico de levofloxacino de la
Soluciónestándar DCI: Corbadrina
Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la
Soluciónestándar(mg/ml) H OH

Cu = concentración nominal de levofloxacino en la HO:o:x\, CH3

Soluciónmuestra(mg/ml) :,-_1 H2N H
HO
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla2.
C9HnNO3 183,20
1,2-Benzenediol, 4-(2-amino-1-hydroxypropyl)-, [R-(lr',S*)]-.
Tabla 2
Alcohol (-)-o:-(l-aminoetil)-3,4-dihidrox1bencílico
Tiempo Factor Criterios de [18829-78-2; 829-74-3].
de de Aceptación,
Retención Respuesta No más de » La Levonordefrina, secada al vacío a 60° du-
Nombre Relativo Relativa (%\ rante 15 horas, contiene no menos de 98,0 por
Descarboxi ciento y no más de 102,0 por ciento de
levofloxacino• O 38 O 60 03
(9H13NÜ3.
Compuesto relacio-
nado A de levoflo- Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
xacino• 047 - 07 cerrados.
Derivado de diami- Estándares de referencia USP (11 )-
na' O 52 O 83 03 ER Levonordefrina USP
N-Óxido de levoflo- Identificación-
xacino' O 63 O 68 07
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
9-Desfluoro levoflo-
xacino• O 73 - _J B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Levofloxacino 1 00 - - So/ución: 25 µg por ml.
Dextrofloxacino, 1 23 - _J Medio: ácido clorhídrico O,1 N.
Isómero 9-piperazi- Rotación específica (781S): entre -28º y-31º.
no de levofloxaci- Soluciónde prueba: 50 mg por ml, previamente seca-
no• 1 69 - _J dos, en ácido clorhídrico 0,3 N.
Cualquier Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60º durante
impureza no espe- 15 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
cificada - 1O 02 Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
lmourezas totales - - 1 Pureza cromatográflca-
• (5)-9-Fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido
[1,2,3-de][1,4]benzoxazina. So/ucionesestándar-Disolver una cantidad de ER Levo-
• Ácido(5)-9-fluoro-3-metil-1O-(piperazin-1-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7
H-pirido nordefrina USP, pesada con exactitud, en una mezcla de
[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico. metano! y ácido acético glacial (96:4) para obtener una So-
'Ácido (5)-9-fluoro-3-metil-10-[2-(metilamino)etilamino]-7-oxo-2,3-dihidro- lución madre del estándar con una concentración conocida
7H-pirido[l,2, 3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico. de 5 mg por ml. Diluir esta solución cuantitativamente con
' 1-Óxidode (5)-4-(6-carboxi-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- una mezcla de metano! y ácido acético glacial (96:4) para
[l ,2,3-de][1,4]benzoxazina-1
O-il)-1-metilpiperazina. obtener Solucionesestándar,designadas a continuación por
'Ácido (5)-3-metil-10-( 4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7
H-pirido[l, una letra, con las siguientes composiciones:
2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxíllco.
'Impureza del proceso, solo para fines informativos.
,Ácido (R)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- Pottentaje (%,
pirido[l,2,3-de][l,4 Jbenzoxazina-6-carboxílico. Concentra- para compara-
• Ácido(5)-1O-fluoro-3-metil-9-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-7
H- clón clón
pirido[l,2, 3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico. Solución (µg ERpor con la muestra
estándar DIiución ml} de !rueba}
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- A (1 en 10) 500 1,0
permeables. Almacenar a temperatura ambiente B (1 en 20) 250 0,5
controlada. e (1 en 50) 100 0,2
D (1 en 100) 50 0,1
2678 Levonordefrina / MonografíasOficiales
Soluciónde prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de Levonordefrinaen una mezcla de metano! y
ácido acético glacial(96:4) para obtener una solución que
contenga 50 mg por ml.
Procedimiento-Aplicar por separado 5 µL de la Solución
de prueba y 5 µL de cada Solucionestándaren una placa
para cromatografíaen capa delgada adecuada (ver Cromato-
grafía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mez-
cla de gel de sílicepara cromatografía.Colocar la placa en
una cámara cromatográficay desarrollarlos cromatogramas
en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-
butílico,agua y ácido acético glacial(70:20:1O) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirarla placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvily
dejar que el disolvente se evapore bajo una corriente de aire
tibio. Examinarla placa bajo luz UVde longitud de onda
corta. Exponer la placa a vapores de yodo y examinarla nue-
vamente. Comparar las intensidades, observadas por ambas
visualizaciones,de cualquier mancha secundaria observada
en el cromatograma de la Soluciónde prueba con las intensi-
dades de las manchas principalesen los cromatogramas de
las Solucionesestándar:la suma de las intensidades de las
f
manchas secundarias obtenidas a artir de la Soluciónde
prueba corresponde a no más de ,0% de compuestos rela-
cionados y ninguna impureza individualcorresponde a más
de 0,5%.
Valoraclón-Transferir aproximadamente 350 mg de Levo-
nordefrina, previamente secada y pesada con exactitud, a
un matraz pequeño, disolveren 50 mL de ácido acético gla-
cial; calentar, de ser necesario, a9regar 1 gota de cristalvio-
leta SRy valorar con ácido percloricoO,1 N SVhasta un
punto final verde. Realizaruna determinación con un blanco
y hacer las correccionesnecesarias.Cada mL de ácido per-
clóricoO,1 N equivale a 18,32 mg de C9 H13NO3•
Levonorgestrel
C21H2sO2 312,45
18,l 9-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one,13-ethyl-17-hydroxy-,
(l 7a)-(-)-.
(-)-13-Etil-17-hidroxi-18,
l 9-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-
3-ona [797-63-7].
» El Levonorgestrel contiene no menos de
98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C21H2s02, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLevonorgestrelUSP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: El cumplimiento de los requisitosde las pruebas de
Rotaciónespecíficay de lnteNalo de fusión provee una identi-
ficación que lo distingue del norgestrel.
Intervalo de fusión (741): entre 232º y 239º, pero el
intervalo entre el principioy el final de la fusión no excede
de 4º.
USP42
Rotación específica (781S): entre -30º y -35 °.
Soluciónde prueba: 20 mg por mL, en cloroformo.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 5 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,3%.
Límite del grupo etlnllo-Disolver 200 mg en aproxima-
damente 40 mL de tetrahidrofurano. Agregar 1O mL de una
solución de nitrato de plata (1 en 1O) y valorar con hidró-
xido de sodio O,1 N SV,empleando un sistema de electro-
dos de vidrio-calomelo de plata-clorurode plata, conte-
niendo solución de nitrato de potasio. Realizaruna
determinación con un blanco y hacer las correccionesnece-
sarias. Cada mL de hidróxido de sodio O,1 N equivale a
2,503 mg del grupo etinilo (-C:,CH).No se encuentra me-
nos de 7,81% y no más de 8,18% del grupo etinilo.
Pureza cromatográflca-Proceder según se indica en la
prueba de Purezacromatográficaen Norgestrel,usando el ER
LevonorgestrelUSPen lugar del ERNorgestrel USP.Se cum-
plen con los requisitosde la prueba si la suma de las impu-
rezas en la Preparaciónde prueba no excede de 2,0% y nin-
guna impureza es mayor de 0,5%.
Valoraclón-Usando ERLevonorgestrelUSP,proceder se-
gún se indica en Valoraciónen Norgestrel,excepto que debe
leerse "Levonorgestrel"en lugar de "Norgestrel."
Levonorgestrel y Etinil Estradiol,
Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Levonorgestrely EtinilEstradiolcontienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
y no menos de
declarada de levonorgestrel(C2, H25O2)
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
etinil estradiol (C20H24O2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Lostiempos de retención de los dos picos principales
de la Solucionmuestracorresponden a los de levonorges-
trel y etinil estradiol de la Soluciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
• B. Reducira polvo fino 20 Tabletasy transferiruna por-
ción del polvo, equivalente a 4 mg de levonorgestrela
un recipiente adecuado. Agregar 250 mL de una mezcla
de disolventesconstituida por isooctano y cloroformo
(3:1). Someter la mezcla a ultrasonido durante 3 minutos
y luego mezclarlamecánicamente durante 30 minutos.
Filtrarla mezcla y evaporar el filtrado hasta sequedad en
un evaporador rotatorio de vacío. Disolverel residuo en
3 mL de cloroformoy transferircon una pipeta a un se-
parador de 60 mL que contenga 18 mL de isooctano. En-
1uagarel matraz evaporador con una porción adicional
de 3 mL de cloroformoy agregar el enjuague al separa-
dor. Agregar 1O mL de hidróxido de sodio 1 N, agitar
vigorosamente,y dejar que las capas se separen. Dese-
char la fase acuosa inferiory filtrar la fase orgánica a
través de 3 g de sulfato de sodio anhidro sof>repapel de
filtro en un vaso de precipitados de 50 ml. Enjuagarel
filtro con varias porciones pequeñas de la mezcla de
isooctano y cloroformo (3:1), agregando al filtrado los
enjuagues pasados a través del filtro, y evaporar en un
baño de vapor bajo una corriente de nitrógeno hasta se-
quedad. Disolverel residuo en 1-2 mL de tolueno ca-
liente y transferircon una pipeta a un vial de vidrio pe-
queño. Reducirel volumen de la solución hasta O,1 mL
bajo nitró9eno y entibiando. [NOTA-Duranteeste paso,
es necesario desprender todos los cristalesque se deposi-
ten en la pared del vial para que caigan al fondo y se
redisuelvan.]
Almacenarel vial que contenga la solucióntransparente
de tolueno a 4° durante toda la noche para permitir
USP42 MonografíasOficiales/ Levorfanol 2679

que cristalice. Retirar y desechar el licor madre con una polivinilideno, desechando los primeros 1O mL del
pipeta, enjuagar los cristales con dos porciones de filtrado.
0,5 mL de éter anhidro, y desechar los enjuagues. Secar Sistemacromato9ráfico
el vial que contenga los cristales enjuagados en un de- 0Jer Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
secador de vacío a 60º durante 4 horas. Modo: HPLC
Criterios de aceptación: El punto de fusión de los cris- Detector: UV 247 nm (para el análisis de levonorges-
tales secos del levonorgestrel así obtenidos no es infe- trel); un detector espectrofluorométrico (para el análi-
rior a 220°, usando el procedimiento descrito en Tempe- sis de etinil estradiol), con una longitud de onda de
ratura o Intervalo de Fusión(741 ), Clasel. excitación de 285 nm y una longitud de onda de emi-
sión de 310 nm
VALORACIÓN Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L7
• PROCEDIMIENTO Velocidadde flujo: 1 ml/min
Fasemóvil: Acetonitrilo, metanol y agua (35:15:45) Volumen de inyección: 100 µL
Soluciónestándar: 15 µg/mL de ER Levonorgestrel USP Aptitud del sistema
y 3 µ~/mL de ER Etinil Estradiol USP en Fasemóvil Muestra: Soluciónestándar
Solucionmuestra: Transferir un número de Tabletas, [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil es-
equivalente a 3 mg de levonorgestrel, a un matraz volu- tradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y
métrico de 200 ml. Diluir con Fasemóvil a volumen, 1,0, respectivamente.]
someter a ultrasonido para desintegrar las Tabletas, Requisitosde aptitud
luego agitar mecánicamente durante 20 minutos. Cen- Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0%
trifugar y usar el sobrenadante transparente. Análisis
Sistemacromato9ráfico Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Calcular el porcentaje de C21H2sO2y C20H24O2
Modo: HPLC disueltos:
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 a 7 µm Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL ru = respuesta del pico del analito correspondiente
Aptitud del sistema de la Soluciónmuestra
Muestra: Soluciónestándar rs = respuesta del pico del analito correspondiente
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil es- de la Soluciónestándar
tradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y Cs = concentración del Estándar de Referencia USP
1,0, respectivamente.] correspondiente en la Soluciónestándar
Requisitosde aptitud (µg/mL)
Resolución: No menos de 2,5 entre los dos picos Cu = concentración nominal del analito
principales correspondiente en la Soluciónmuestra
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% (µg/mL)
Análisis Tolerancias
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Tabletassin Cubierta: No menos de 80% (Q) de la
Calcular el porcentaje de C21H2sO2
y C20H24Ü2
en la y 75% (Q) de la can-
cantidad declarada de C21H2sO2,
porción de Tabletas tomada: tidad declarada de C20H24O2,
Tabletascon Cubierta: No menos de 60% (Q) de las
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 cantidades declaradas de C21H2sO2y ,C20H24Ü2.
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACION
(905): Cum-
ru = respuesta del pico del analito correspondiente plen con los requisitos
de la Soluciónmuestra Solución muestra: Colocar 1 Tableta en un tubo de
rs = respuesta del pico del analito correspondiente centrífuga de 40 mL, agregar 10,0 mL de Fasemóvil, y
de la Soluciónestándar proceder según se indica en la Valoración.
Cs = concentración del Estándar de Referencia USP
correspondiente en la Soluciónestándar REQUISITOSADICIONALES
(µg/mL) • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
Cu = concentración nominal del analito cerrados.
correspondiente en la Soluciónmuestra • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
(µg/mL) ER Etinil Estradiol USP
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad ER Levonorgestrel USP
declarada de C21H2sO2 y 90,0%-110,0% de la cantidad
declarada de C20H24O2
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711 ): Determinar la cantidad disuelta de
C21H2sO2y C20H24O2 empleando el siguiente método. Tartrato de Levoñanol
Medio: Polisorbato 80 (5 µg/g) en agua; 500 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min 0 HO H

Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (6:4)

Soluciónestándar: Preparar una solución de ERLevo-
~'. HO
~OH
.J'...
HO H
11
O
norgestrel USPy ER Etinil Estradiol USP en Medio con HO

concentraciones conocidas correspondientes aproxima-

damente a las concentraciones que se obtendrían disol- C11H23NO· C4H6O6· 2H2O 443,49
viendo 1 Tableta en 500 mL de Medio. Morphinan-3-ol, 17-methyl-, [R-(R'k,R't)]-2,3-
[NOTA-Se puede usar un volumen de alcohol que no dihydroxybutanedioate (1: 1) (salt), dihydrate.
exceda de 2% del volumen total final de la solución Tartrato (sal) de 17-metilmorfinan-3-ol (1:1), dihidrato
para ayudar a disolver los Estándares de Referencia.] [5985-38-6].
Soluciónmuestra: Retirar porciones de 15 mL de lí- Anhidro 407,47 [125-72-4].
quido de cada recipiente y pasar a través de un filtro de
2680 Levorfanol / MonografíasOficiales
» El Tartrato de Levorfanol contiene no menos de
99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de
C17H23NO• C4H606, calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenara 25°, con variacionespermitidas entre
15° y 30°.
Estándares de referencia USP (11)-
ERTartrato de LevorfanolUSP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra
de prueba de la siguiente manera. Disolver50 mg en 25 mL
de, a9ua en un separador de 125 ml. Agregar 2 ml de hi-
drox1dode amonio 6 N, extraer con 25 mL de cloroformoy
filtrar el extracto clorofórmicoa través de una capa de 4 g
de sulfato de sodio anhidro granulado colocado sobre lana
de vidrio en un matraz Erlenmeyerde 125 ml. Evaporarel
extracto clorofórmicoen un baño de vapor con ayuda de
una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolverel resi-
duo en 1 mL de acetona y evaporar hasta sequedad. Secar
al vacío a 90° durante 1 hora. Proceder según se indica con
el levorfanolseco así obtenido y una preparación similarde
ERTartrato de LevorfanolUSP.
B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Solución:130 µg por ml.
Medio: ácido clorhídricoO,1 N.
Lasabsortividadesa 279 nm, calculadascon respecto a la
sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781S): entre -14,7º y-16,3°.
Soluciónde prueba: 30 mg por mL, en agua. Calentar en
un baño de agua o someter a ultrasonido para disolver
750 mg en 20 mL de agua en un matraz volumétricode
25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Determinación de Agua, Método I (921): entre 7,0% y
9,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Impurezas comunes (466)-
So/uciónde prueba: agua.
Soluciónestándar:agua.
Fasemóvil: una mezcla de hexanos, alcohol deshidra-
tado e hidróxido de amonio (80:25:1).
Visualización:17; luego examinar inmediatamente bajo
luz UVde longitud de onda corta.
Valoración-Disolver aproximadamente 900 mg de la
muestra, pesados con exactitud, en 85 mL de ácido acético
glacial, entibiando ligeramente si fuera necesario.Valorar
con ácido perclóricoO,1 N SV y determinar el punto final
potenciométricamente. Realizaruna determinación con un
blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada mL de
ácido perclóricoO,1 N consumido por la muestra equivale a
40,75 mg de C17H23NO · C4H6O6.
Tartrato de Levorfanol, Inyección
» La Inyección de Tartrato de Levorfanol es una
solución estéril de Tartrato de Levorfanol en Agua
p_araInyección; Contiene no m~nos de 93,0 por
ciento y no mas de 107,0 por ciento de la canti-
dad declarada de C17H23NO· C4H606· 2H20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis,preferentemente de Vidriolipo l.
Identificación-
A: Agregar a 1 mL de la Inyección1 gota de ácido clorhí-
drico 3 N y 2 gotas de cloruro férrico SR.Calentar hasta
USP 42
ebullicióny agregar 1 mL de solución de ferricianurode po-
tasio (1 en 200): se desarrolla un color verde azulado.
B: La r9tación angular de la Inyecciónes levógira(ver
RotaciónOptica (781)).
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 125,0 Unidades USPde Endotoxinapor mg de tar-
trato de levorfanol.
pH (791): entre 4, 1 y 4,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Transferirun volumen de Inyecciónmedido
con exactitud, equivalente a 40 mg de tartrato de levorfa-
nol,_a un serarador_de 125 ml. Agre9ar 5 g de cloruro de_
sodio y suficientebicarbonato de sodio para que la solucion
s~ vuelva alcalinaal_papel tornasol, agregar 100 mg más de
bicarbonato de sodio y extraer el levorfanolcon cinco por-
ciones de 20 mL de una mezcla de 3 volúmenes de éter y 1
volumen de cloroformo. Pasar los extractos combinados a
través de una capa de aproximadamente 1O g de sulfato de
sodio anhidro granulado en un matraz Erlenmeyerde
500 mLy evaporar hasta un volumen de aproximadamente
30 ml. Agregar 50 ml de cloroformoy 1 gota de rojo de
metilo metanólico SRy valorar con ácido perclórico0,01 N
en dioxano SV hasta un punto final rojo. Realizaruna deter-
minación con un blanco y hacer las correccionesnecesarias.
Cada mL de ácido perclórico0,01 N equivale a 4,435 mg
de C17H23NO · C4H6O6 · 2H2O.
Tartrato de Levorfanol, Tabletas
» Las Tabletas de Tartrato de Levorfanol contie-
nen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de tar-
trato de levorfanol (C17H23NO• C4H606• 2H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERTartrato de LevorfanolUSP
Identificación-
A: Reducira polvo fino una cierta cantidad de Tabletas.A
una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a
1 mg de tartrato de levorfanof,agregar 1 mL de agua,
1 gota de ácido clorhídrico3 N y 2 9otas de cloruro férrico
SRy calentar a ebullición.A la solución caliente agregar
1 mL de solución de ferricianurode potasio (1 en 200): se
desarrolla un color azulado.
B: Pulverizaruna cierta cantidad de Tabletas,que equi-
valga aproximadamente a 60 mg de tartrato de levorfanol,y
transferirla mezcla a un separador pequeño. Agregar 1O mL
de agua, disolverel polvo tanto como sea posiole, agregar
aproximadamente 400 mg de bicarbonato de sodio y ex-
traer con una porción de 50 mL de cloroformo. Evaporarel
extracto clorofórmicofiltrado en un baño de vapor hasta un
volumen pequeño, diluir con cloroformo hasta 1O ml y de-
terminar [a rotación angular: La solución es levógira(ver Ro-
tación Optica (781)).
Disolución (711)-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C17H23NO • ~H6O6 • 2H2Oempleando las absorbancias en el
UVa la longitud de onda de absorción máxima, aproxima-
damente a 279 nm, en las porciones filtradas de la solución
en análisis,diluidas apropiadamente con agua, en compara-
ción con una Soluciónestándar que contenga una concen-
USP42 MonografíasOficiales/ Levotiroxina 2681

tración conocida de ERTartrato de LevorfanolUSPen el IDENTIFICACIÓN

mismo medio. • A. ABSORCIÓN
ENEl INFRARROJO
(197): [NOTA-Sepue-
Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad decla- den usar los métodos descritos en Absorciónen el Infra-
rada de C,1H23NO • C4H6O6 • 2H2Ose disuelveen 30 minu- rrojo (197K)o (197A).]
tos. • B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
Uniformidad de unidades de dosificación (905): ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
cumplen con los requisitos. gún se obtienen en la Valoración.
Procedimientopara uniformidad de contenido-Transferir 1
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES,
Sodio(191)
Solución muestra: A 200 mg, agregar 2 mL de ácido
Tableta a un matraz con tapón de vidrio, agregar 25,0 mL sulfúrico2 N. Calentar en un baño de agua y luego
de áddo clorhídricoO,1 N y dejar que la Tableta se desin- calentar con cuidado sobre una llama directa, aumen-
tegre. Agitar bien y filt~ara través_9eun p_equeñorarel de tando la temperatura gradualmente hasta aproximada-
filtro, desechando la primera porc1ondel filtrado. D1lu1r mente 600º. [NOTA-Tambiénse pueden usarrrocedi-
cuantitativamente,y en dilucionessucesivassi fuera necesa- mientos alternativospara incinerar el material.
rio, una porción del filtrado para obtener una solución que Continuar la incineraciónhasta que la mayoría de las
contenga aproximadamente 80 µg de tartrato de levorfanol partículas hayan desaparecido. Disolverel residuo en
por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de 2 mL de agua.
esta solucióny de una solución de ERTartrato de Levorfanol Criteriosde aceptación: La Soluciónmuestracumple
USPen el mismo medio con una concentración conocida de con los requisitosde la prueba A.
aproximadamente 80 µg por mL de tartrato de levorfanol
anhidro, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de absor- VALORACIÓN
bancia máxima, aproximadamente a 279 nm, con un espec- • PROCEDIMIENTO
trofotómetro adecuado y usando ácido clorhídricoO,1 N Fasemóvil: Acetonitriloy agua (4:6) que contenga
como blanco. Calcularla cantidad, en mg, de C,1H23NO • 0,5 mL de ácido fosfóricopor cada 1000 ml.
C4 H6O6 • 2H2O en la Tabletatomada, por la fórmula: SoluciónA: 400 mg de hidróxido de sodio en 500 mL
de a~ua. Enfriary agregar 500 mL de metano!.
(443,49 / 407,47)(TC/ D)(Au/ As) Soluciónmadre de fevotiroxina: 0,4 mg/ml de ERLe-
votiroxina USPen SoluciónA
en donde 443,49 y 407,47 son los pesos molecularesde las Soluciónmadre de liotironina: 0,4 mg/mL de liotiro-
formas hidratada y anhidra del tartrato de levorfanol,res- nina, a partir de ERLiotironinaUSPen SoluciónA. Reali-
pectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de tartrato zar una dilución 1:100 de esta solución usando Fase
de levorfanolen la Tableta; Ces la concentración, en µg por móvil.
mL, de ERTartrato de LevorfanolUSP,con respecto a la Soluciónestándar: 1Oµg/mL de levotiroxina,a partir
sustancia anhidra, en la Soluciónestándar; D es la concen- de Soluciónmadre de levotiroxinay 0,2 µg/mL de liotiro-
tración, en µg por mL, de tartrato de levorfanolen la solu- nina, a partir de Soluciónmadre de liotironina en Fase
ción de la Tableta, de acuerdo a la cantidad declarada por móvil
Tabletay al grado de dilución;y Au y Asson las absorbancias Soluciónmuestra: 1Oµg/mL de LevotiroxinaSódica
de la solución de la Tabletay de la Soluciónestándar, res- en Fasemóvil. (NOTA-Sepuede usar una pequeña can-
pectivamente. tidad de hidróxido de sodio metanólico 0,01 M para
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 facilitarla disoluciónde la muestra.]
Tabletas. Pesar una porción del polvo con exactitud, que Sistemacromatográfico
equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de levorfa- 0Jer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
nol, transferira un separador de 125 mL, agregar 20 mL de Modo: HPLC
agua y suficiente bicarbonato de sodio para que la suspen- Detector: UV225 nm
sión se vuelva alcalinaal tornasol y proceder según se indica Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O
en la Valoraciónen Tartrato de Levorfanol,Inyección,comen- Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
zando donde dice "agregar una cantidad adicional de Volumen de inyección: 100 µL
100 mg de bicarbonato de sodio". Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre liotironinay
levotiroxina
Levotiroxina Sódica Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
levotiroxina

Na' "ºU,,~º-
1
1

1
--......:::::

_/4 O 1
-......:::.:

./4 NH2
o
xH 20
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de levotiroxinasódica
(C15H1ol4NNaO4) en la porción de LevotiroxinaSódica
1 tomada:

C,sH1ol4NNaO4 • xH2O(anhidra) 798,85 Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100

L-Tyrosine,0-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3
,5-diiodo-, ru = respuesta del pico de levotiroxinade la
monosodium salt, hydrate; Soluciónmuestra
L-Tiroxinamonosódica hidrato [25416-65-3]. rs = respuesta del pico de levotiroxinade la
Anhidra [55-03-8].
Soluciónestándar
DEFINICIÓN Cs = concentración de ERLevotiroxinaUSPen la
La LevotiroxinaSódica es la sal sódica de L-3,3',5,5'-tetrayo- Soluciónestándar(µg/mL)
dotironina. Contiene no menos de 97,0% y no más de Cu =concentración de LevotiroxinaSódica en la
103,0% de levotiroxinasódica (C,sH1ol4NNaO4), calculado Soluciónmuestra{µg/ml)
con respecto a la sustancia anhidra. M,1 = peso molecular de levotiroxinasódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina,776,87
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia anhidra
2682 Levotiroxina / MonografíasOficiales USP 42

IMPUREZAS rs = respuesta del pico de levotiroxina de la

[NOTA-Basándose en la ruta sintética usada, realizar el Pro- Soluciónestándar
cedimiento1 o el Procedimiento2 de ImpurezasOrgánicas.Se Cs = concentración de ER Levotiroxina USP en la
recomienda el Procedimiento2 cuando los compuestos rela- Soluciónestándar(mg/ml)
cionados provisto~ en la Tabla3 pueden estar presentes.] Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
• IMPUREZAS ORGANICAS, PROCEDIMIENTO 1 Soluciónmuestra(mg/ml)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
SoluciónA: Diluir 5 ml de ácido fosfórico con Diluyente M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
hasta 100,0 ml. [NOTA-El factor de respuesta relativa para las impurezas
Fasemóvil: Disolver 1,0 g de 1-heptanosulfonato de so- provistas en la Tabla 1 es 1,00. Se debe asignar a to-
dio en 200 ml de agua. Agregar 200 ml de acetoni- dos los picos de impurezas no especificadas un factor
trilo, 400 ml de metanol y 1,0 ml de ácido fosfórico. de respuesta relativa de 1,00.]
Diluir con agua hasta 1 litro. No tomar en cuenta los picos correspondientes a los
Soluciónmadre del estándar 1: Transferir 25 mg de ER de la Soluciónblanco ni los picos correspondientes a
Levotiroxina USP a un matraz volumétrico de 100 ml. menos de 0,03%.
Agregar 50 ml de Diluyentey 1 gota de hidróxido de Criteriosde aceptación Ver la Tabla 1.
sodio 1O N, y someter a ultrasonido hasta que se di-
suelva. Agregar 7 ml de SoluciónA y diluir con Dilu-
Tabla 1
yente a volumen.
Soluciónmadre del estándar 2: Transferir 25 mg de ER Tiempo de Criterios de
Liotironina USP a un matraz volumétrico de 100 ml. Retención Aceptación,
Agregar 50 ml de Diluyentey 1 gota de hidróxido de Nombre Relativo No más de(%)
sodio 10 N, y someter a ultrasonido hasta que se di- Liotironina O 65-0 70 1O
suelva. Agregar 7 ml de SoluciónA y diluir con Dilu- B-Hidroxi-T4• O 71-0 76 015
yente a volumen. Levotiroxina
Soluciónde aptitud del sistema: Transferir 5,0 ml de
1O -
Ácido T4-hidroxiacéticob 1 13-1 28 015
Soluciónmadre del estándar 1 y 5,0 ml de Soluciónma-
dre del estándar2 a un matraz volumétrico de 100 ml. N-Formil-T4'y
Agregar 7 ml de SoluciónA y diluir con Diluyentea T4-Acetamida• 1 47-1 53 015
volumen. N-Acetil-T 4• 1 50-1 86 020
Soluciónestándar: Pipetear y transferir 4,0 ml de Solu- Ácido T4-acéticot 2 42-2 51 O 30
ción de aptitud del sistemaa un matraz volumétrico de T4-Aldehído• 3 17-3 45 015
100 ml. Agregar 7 ml de SoluciónA y diluir con Dilu- Ácido T4-benzoicoh 3 46-3 70 015
yente a volumen.
Impurezas individuales no
Soluciónmuestra: Transferir 25 mg de Levotiroxina Só-
dica a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
esoecificadas - 010
50 ml de Diluyentey someter a ultrasonido hasta que lmourezas totales - 20
se disuelva. Agregar 7 ml de SoluciónA y diluir con • 0-(4-Hidroxi-3,5-diyodofenil)-3,5-diyodo-P-hidroxi-L-tirosina.
Diluyentea volumen. b Ácido2-hidroxi-2-[4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil]acético.
Soluciónblanco: Transferir 7 ml de SoluciónA a un 'N-Formil-0-(4-hidroxi-3,5-diyodofenil)-3,5-diyodo-L-tirosina.
matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Diluyentea • 2-[4-(4-Hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil]acetamida.
volumen. • N-Acetil-0-(4-hidroxi-3,5-diyodofeni~-3,5-diyodo-L-tirosina.
1 Ácido2-[4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil]acético.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) • 4-(4-Hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodobenzaldehído.
Modo: HPLC hÁcido4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodobenzoico.
Detector: UV 225 nm
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Solución A: Disolver 9,7 g de ácido sulfámico en
Temperatura de la columna: 35º
2000 ml de agua. Agregar 1,5 g de hidróxido de sodio,
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
mezclar hasta disolver y ajustar con hidróxido de sodio
Volumen de inyección: 15 µL
2 N a un pH de 2,0.
Aptitud del sistema
SoluciónB: Acetonitrilo
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Diluyente 1: Metano! y SoluciónA (90: 1O)
estándar
Diluyente 2: Acetonitrilo y SoluciónA (30:70); mezclar
Requisitosde aptitud
con Diluyente 1 (1: 1).
Resolución: No menos de 5,0 entre levotiroxina y lio-
Fase móvil: Ver la Tabla2.
tironina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levotiroxina, Soluciónestándar Tabla2
Análisis Tiempo Solución A Solución B
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Solu- lmln) (%) (%)
ción blanco
[NOTA-Registrar los cromatogramas durante al menos
o 70 30
seis veces el tiempo de retención del pico de levotiro- 10 70 30
xina. Verificar que ningún pico eluya en la Solución 40 20 80
blanco a los tiempos de retención esperados para levo- 50 20 80
tiroxina y compuestos relacionados.] 53 70 30
Calcular el porcentaje de área para cada compuesto 75 70 30
relacionado en la porción de Levotiroxina Sodica
tomada: Soluciónde identificación: Disolver 5,0 mg de ER
Identificación de Picos de Levotiroxina USP en 4,5 ml
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x (M,1/M,2)x 100 de metano!. Agregar 0,5 ml de SoluciónA. Diluir adicio-
nalmente una porción de esta solución con Diluyente2
ru = respuesta del pico de cada impureza de la hasta obtener una solución que contenga aproximada-
Soluciónmuestra mente 0,2 mg/ml.
USP 42 Monografías Oficiales / Levotiroxina 2683

Solución madre del estándar: O,1 mg/ml de ER Levoti- dos los picos de impurezas no especificadas un factor
roxina USPy de ER Liotironina USP en Diluyente 1 de respuesta relativa de 1,00.]
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ER Levotiroxina No tomar en cuenta los picos correspondientes a los
USPy de ER Liotironina USP, que se prepara usando de la Soluciónblanco ni los picos correspondientes a
Soluciónmadre del estándaren Diluyente2. menos de 0,03%.
Solución de sensibilidad: 0,0002 mg/ml de ER Levoti- Criteriosde aceptación Ver la Tabla3.
roxina USPy de ER Liotironina USP, que se prepara
usando Soluciónestándaren Diluyente2. Tabla 3
Solución muestra: Disolver una cantidad de Levotiro-
xina Sódica en Diluyente 1 para obtener una solución Tiempo de Criterios de
con una concentración conocida de aproximadamente Retención Aceptación,
1,0 mg/ml. Diluir adicionalmente una porción de esta Nombre Relativo No másde(%)
solucion con Diluyente2 hasta obtener una solución Liotironina O 65 1O
con una concentración conocida de aproximadamente Monoclorotrivodotironina• O 94 015
0,2 m5i/ml. LevotiroxinaN-metilamidab O 97 015
Solucion blanco: Usar Diluyente2. Levotiroxina 1O -
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) Ácido triyodotiroacético o
Modo: HPLC ácido T3-acético0 1 57 015
Detector: UV 225 nm O-(4-Hidroxi-3,5-diyodofe-
Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 µm nil)tiroxina o T6• 1 61 O 50
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min O-Metil-tetrayodotiroetilami-
Volumen de inyección: 25 µL na u O-Metil-T4-amina• 1 76 O 30
Aptitud del sistema Ácido T4-acético' 1 79 O 30
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad Impurezas individuales no
Requisitosde aptitud esoecificadas - 010
Resolución: No menos de 5 entre levotiroxina y lioti-
ronina, Soluciónestándar
lmourezas totales - 20
Relaciónseñal-ruido: No menos de 5 para cada pico •Acido (5)-2-amino-3-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-5-yodofe-
nil]propanoico.
a partir de la Soluciónde sensibilidad,calculada según b(S)-2-Amino-3-[4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil]-N-metil-
se indica a continuación: propanamida.
'Ácido [4-(4-hidroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenil]acético.
Resultado = (2H)/h • Ácido(S)-2-amino-3-(
4-[4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenoxi]-
3,5-diyodofeniijpropanoico.
H = altura medida del pico • 2-[4-(3,5-Diyodo-4-metoxifenoxi)-3,5-diyodofenil]etanamina.
h = amplitud del ruido promedio medido de la 'Ácido 2-(4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil)acético.
línea base
Análisis PRUEBASESPECÍFICAS
Muestras: Soluciónblanco, Soluciónestándar,Solución • ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica(781S)
de identificacióny Soluciónmuestra Solución muestra: Equivalente a 30 mg/ml de Levoti-
[NOTA-Identificar los componentes basándose en sus roxina Sódica anhidra en alcohol e hidróxido de sodio
tiempos de retención relativos provistos en la Tabla3.] 1 N (2:1)
Calcular el porcentaje de liotironina sódica en la porción Criterios de aceptación: -5° a -6º
de Levotiroxina Sódica tomada: • DETERMINACIÓN DEAGUA,Método/ (921): No más de
11,0%
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,1)x 100
REQUISITOSADICIONALES
ru = respuesta del pico de liotironina de la Solución • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
muestra permeables. Proteger de la luz. Almacenar de acuerdo
rs = respuesta del pico de liotironina de la Solución con las instrucciones del etiquetado.
estándar • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de ImpurezasOrgánicas
Cs = concentración de ER Liotironina USP en la diferente del Procedimiento1, el etiquetado indica fa
Soluciónestándar(mg/ml) pr[!eba con la que cumple el artículo.
Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Soluciónmuestra(mg/ml) ER Levotiroxina USP
M,1 = peso molecular de liotironina sódica, 672,96 O-(4-Hidroxi-3,5-diyodofenil)-3,5-diyodo-L-tirosina.
M,2 = peso molecular de liotironina, 650,98 C1sH11l4NQ4 776,87
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la ER Identificación de Picos de Levotiroxina USP
porción de Levotiroxina Sódica tomada: Levotiroxina sódica con el a5iregado de liotironina,
ácido triyodotiroacético y acido tetrayodotiroacético.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,1)x 100 ER Levotiroxina Sódica USP
ER Liotironina USP
ru = respuesta del pico de cualquier impureza de la 0-( 4-Hidroxi-3-yodofenil)-3 ,5-diyodo-L -tirosina.
Soluciónmuestra C,sH12hNO4 650,98
rs = respuesta del pico de levotiroxina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Levotiroxina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la
Soluciónmuestra(mg/ml) Levotlroxlna Sódica, Polvo Oral
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87 »El Polvo Oral de LevotiroxinaSódica contiene
[NOTA-El factor de respuesta relativa para las impurezas no menos de 90,0 por ciento y no más de
provistas en la Tabla3 es 1,00. Se debe asignar a to-
2684 Levotiroxina/ MonografíasOficiales
110,0 por ciento de la cantidad declarada de le-
votiroxinasódica(C1sH10l4NNa04).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLevotiroxinaUSP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparaciónestán-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60º durante 3
horas: no pierde más de 2,0% de su peso.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (65:35) que contenga 1 mL de ácido
fosfóricopor cada 1000 ml. Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Hidróxidode sodio metanó/ico0,01 M-Disolver 400 mg
de hidróxido de sodio en 500 mL de agua. Enfriar,agregar
500 mL de metanol y mezclar.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERLevoti-
roxina USP,pesada con exactitud, en Hidróxidode sodio me-
tanólico 0,01 M y diluir cuantitativamentey en diluciones
sucesivascon Hidróxidode sodio metanólico0,01 M hasta
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 4 µg por ml.
Preparaciónde va/oración-Transferiruna porción de
PolvoOral pesada con exactitud, gue equivalga aproxima-
damente a 5 mg de levotiroxinasodica, a un matraz volu-
métrico de 250 ml. Diluira volumen con Hidróxidode sodio
metanólico0,01 M, mezclary dejar en reposo durante 4
horas, mezclando ocasionalmente. Pasar una porción de esta
mezcla a través de un filtro que no absorba levotiroxina.
Transferir10,0 mL del filtrado a un matraz volumétricode
50 mL, diluir a volumen con Hidróxidode sodiometanólico
0,01 M y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría no es mayor de 1,8; y la des-
viación estándar relativapara inyeccionesrepetidas no es
más de 2,0%.
Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de levoti-
roxina sódica (C1sH1ol4NNaO4) en la porción de PolvoOral
tomada, por la fórmula:
(798,85 / 776,87)(1,25C)(ru/ rs)
en donde 798,85 y 776,87 son los pesos molecularesde la
levotiroxinasódica y la levotiroxina,respectivamente;C es la
concentración, en µg por mL, de ERLevotiroxinaUSPen la
Preparaciónestándar;y ru y rs son las respuestas de los picos
obtenidas con la Preparaciónde va/oraciony la Preparación
estándar,respectivamente.
USP42
Levotiroxina Sódica, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde LevotiroxinaSódica contienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
levotiroxinasódica (C,sH1ol4NNaO4).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al del pico de levotiroxinade la
Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Usarla Soluciónmuestra2 para Tabletasque de-
claran cumplir con los requisitosde la Pruebade Disolu-
ción 3. Para todos los demás productos, usar la Solución
muestra.]
Fase móvil: Acetonitriloy agua (4:6) que contenga
0,5 mL de ácido fosfóricopor litro de fa mezcla.
Solución A: Disolver400 mg de hidróxido de sodio en
500 mL de agua. Enfriary agregar 500 mL de metano!.
Diluyente: Metano!y agua (6:4) que contenga 0,5 mL
de ácido fosfórico por litro de la mezcla.
Solución madre de levotiroxina: 0,4 mg/mL de ERLe-
votiroxinaUSPen SoluciónA
Solución madre de liotironina: 0,4 mg/mL de ERLioti-
ronina USPen SoluciónA. Hacer una dilución 1:100 de
esta solución usando Fasemóvil.
Solución estándar: 1Oµg/mL de levotiroxina,a partir
de Soluciónmadre de Jevotiroxina,y 0,2 µg/mL de lioti-
ronina, a partir de Soluciónmadre de liotironina, en Fase
móvil
Solución muestra: Transferirel equivalente a aproxima-
damente 100 µg de levotiroxinasódica, a partir de Ta-
bletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), a un
tubo de centrífuga, agregar dos perlas de vidrio, pipe-
tear y transferir 1O mL de Fasemóvil al tubo, y mezclar
usando un mezclador de vórtice durante 3 minutos.
Centrifugarhasta obtener un sobrenadante transpa-
rente, filtrando si fuera necesario.
Solución muestra 2 (para Tabletas que declaran cum-
plir con los requisitos de la Pruebade Disolución3):
Colocar el número apropiado de Tabletas(ver la Tabla
7) en un recipiente adecuado, agregar 100,0 mL de Di-
luyentey agitar mecánicamente durante al menos 30
minutos, o hasta que las Tabletasse desintegren por
completo. Pasar a través de un filtro de PTFEcon un
tamaño de poro de 0,45 µm.
Tabla 1
Contenido de la Tableta Número
l11a/Tableta de Levotlroxlna Sódica) de Tabletas
Menos de 100 20
Almenos 100 cero menos de 200 15
200 o más 10
Sistema cromato9ráfico
(Yer Cromatograf1a (621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre liotironinay
levotiroxina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de levotiroxina
USP 42 MonografíasOficiales/ Levotiroxina 2685

Análisis Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba! el

Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declar~9a de levo-
tiroxina sódica (C1sH,ol4NNaO4)en la porcIon de Table-
tas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevotiroxina USP en la
Solución
estándar
(µg/ml) . . , .
Cu = concentración nominal de levotiroxma sod1ca
en la Soluciónmuestra(µg/ml)
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
Criteriosde aceptación: 95,0ºAi-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
[NOTA-Todos los recipientes qu~ es~éne~ ~ontacto con
soluciones que contengan levot1roxma sod1cadeben ser
de vidrio.]
Prueba 1
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N que contenga lauril
sulfato de sodio al 0,2%; 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min , . , .
Fase móvil: Metano! y ac,do fosforico al 0,1% (6:4)
Solución madre del estándar: O,1 mg/ml de ER Levo-
tiroxina USP en metano!
Solución estándar: Diluir la Soluciónmadre del están-
dar con Medio hasta obtener una solución con una
concentración similar a la esperada en la Solución
muestra. ., .,
Solución muestra: Pasar una porcIon de la soluc1on en
análisis a través de un filtro adecuado. [NOTA-Antes
de usar, verificar que los filtros no provoquen pérdida
por absorción del fármaco.]
Sistema cromatográfico
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 800 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
.r.ara levotiroxina
Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levotiroxina sódica
(C15H1014NNaO 4), como porcentaje de la cantidad
declarada.
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de levotiroxina sódica (C,sH1ol4NNaO4)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio, Aparato 2, Fase móvil, Solud~n estánd~r, So-
lución muestra, Sistema cromatograficoy Aptitud
del sistema: Proceder según se indica en Prueba1.
Tiempo: 15 min
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levotiroxina sódica
(C,sH1014NNaO4), como porcentaje de la cantidad
declarada.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levotiroxina sódica (C1sH1ol4NNaO4)
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio, Aparato 2, Tiempo, Solución estándar y Solu-
ción muestra: Proceder según se indica en Prueba1.
[NOTA-Filtrar la Soluciónestándarde manera idéntica
a la usada para la Soluciónmuestra.]
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (35:65) que contenga
O 5 ml de ácido fosfórico por litro de la mezcla.
Si~temacromatográfico
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 µm
Temperaturade _lacolumna: _30°
Velocidadde fluJo: 1,5 ml/mm
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levotiroxina sódica
(C15H1014NNaO4), como porcentaje de la cantidad
declarada.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de levotiroxina sódica (C1sH,ol4NNaO4)
Prueba4: Si el producto cumple con esta prueba! el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 4 de la USP.
[NOTA-No usar agitadores de paletas con recubri-
miento sintético.]
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml para Table-
tas con un contenido declarado entre 25 y 175 µg de
levotiroxina sódica; y 900 ml _paraTabletas co~ un_
contenido declarado de 200 o 300 µg de levotiroxina
sódica
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 45 min
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido fosfórico
(500:700:2)
Solución madre del estándar: Transferir aproximada-
mente 100 mg de ER Levotiroxina USP a un matraz
volumétrico de 100 ml. Agregar 80 ml de alcoho_ly
1 ml de ácido clorhídrico 1 N, someter a ultrasonido
durante 2 minutos, diluir con alcohol a volumen y
mezclar.
Solución estándar: Diluir la Soluciónmadre del están-
dar con una mezcla de alcohol y agua (1: 1) hasta ob-
tener una concentración de 0,01 mg/ml de levotiro-
xina. Diluir la solución resultante con Medio hasta
obtener una concentración final similar a la esperada
en la Soluciónmuestra.
Solución muestra: Muestrear según Disolución(711).
Centrifugar la solución en análisis.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 225 nm
Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 500 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5
Desviación estándar relativa: No más de 4,0%
.r.ara levotiroxina
Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de levotiroxina sódica
(C15H1014 NNaO4), como porcentaje de la cantidad
declarada.
2686 Levotiroxina / MonografíasOficiales USP42

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
declarada de levotiroxina sódica (C1st"hol4NNaO4) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION {905): Cum- ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
plen con los requisitos. gún se obtienen en la Valoración.
IMPUREZAS VALORACIÓN
• LÍMITE DE LIOTIRONINA SÓDICA • PROCEDIMIENTO
[NOTA-Usar la Soluciónmuestra2 para Tabletas que de- Solución A: A9ua y ácido acético glacial (930:50). Ajus-
claran cumplir con los requisitos de la Pruebade Disolu- tar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,4.
ción 3. Para todos los demás productos, usar la Solución Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (20:80)
muestra.] Solución estándar: 1,7 mg/ml de ER Lidocaína USP en
Fase móvil, Solución madre de liotironina,Solución Fasemóvil, que se prepara según se indica a continua-
estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico ción. Disolver, entibiando si fuera necesario, 85 mg de
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la ER Lidocaína USP con 0,5 mL de ácido clorhídrico 1 N
Valoración. en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fase
Solución estándar de liotironina: 0,2 µg/ml de liotiro- móvil a volumen.
nina, a partir de Soluciónmadre de liotironina, en Fase Solución madre de aptitud del sistema: 220 µg/mL de
móvil metilparabeno en Fasemóvil
Análisis Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de So-
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándarde lución madre de aptitud del sistemay 20 mL de Solución
liotironina estándar.
Calcular el porcentaje de liotironina sódica Solución muestra: 1,7 m9/mL de Lidocaína en Fase
(C1sH11l3NNaO4) en la porción de Tabletas tomada: móvil, que se prepara segun se indica a continuación.
Disolver, entibiando si fuera necesario, 85 mg de Lido-
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,z) x 100 caína con 0,5 mL de ácido clorhídrico 1 N en un matraz
volumétrico de 50 ml. Diluir con Fasemóvil a volumen.
ru = respuesta del pico de liotironina de la Solución Sistema cromato9ráfico
muestra (>ler Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
rs = respuesta del pico de liotironina de la Solución Modo: HPLC
estándarde fiotironina Detector: UV 254 nm
Cs = concentración de ER Liotironina USP en la Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Llde 4 µm
Soluciónestándarde liotironina (µg/ml) Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Cu = concentración nominal de levotiroxina sódica Volumen de inyección: 20 µL
en la Soluciónmuestra(µg/mL) Aptitud del sistema
M,1 = peso molecular de liotironina sódica, 672,96 Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
M,z = peso molecular de liotironina, 650,98 sistema
Criteriosde aceptación: No más de 2,0% de liotiro- Requisitosde aptitud
nina sódica Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metil-
REQUISITOS ADICIONALES parabeno, Soluciónde aptitud del sistema
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
permeables y resistentes a la luz. ción estándar
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Análisis
Disolución,el etiquetado indica la rrueba de Disolución Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
usada solo si no se usa la Prueba . Calcular el porcentaje de lidocaína (C14H22N2O)
en la
• EsTÁNDARES porción de Lidocaína tomada:
DEREFERENCIA USP (11)
ERLevotiroxina USP
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ERLiotironina USP
ru = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
estándar
Lidocaína Cs = concentración de ERLidocaína USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Lidocaína en la Solución
muestra(m9/mL)
Criteriosde aceptacion: 97,5%-102,5%
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
C14H22N2O 234,34 v SULFATOS
• CLORUROS (221), Cloruros
Aceta mide, 2-( diethylamino )-N-(2,6-dimethylphenyl)-;
Muestra: 1,0 g
2-(Dietilamino)-2',6 -acetoxilidida [137-58-6].
Análisis: Disolver la Muestraen una mezcla de 3 ml de
DEFINICIÓN ácido nítrico 2 N y 12 mL de agua, y agregar 1 mL de
La Lidocaína contiene no menos de 97,5% y no más de nitrato de plata SR.
102,5% de lidocaína (C14H22N2O). Criteriosde aceptación: La turbidez no excede la pro-
ducida por 50 µL de ácido clorhídrico 0,020 N (no más
IDENTIFICACIÓN de 0,0035%).
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197): [NOTA-Se pueden • CLORUROS y SULFATOS (221), Sulfatos
usar los métodos descritos en (197K) o (l 97A).] Muestra: 100 mg
Muestra: Previamente secada al vacío sobre gel de sílice Análisis: Disolver la Muestraen una mezcla de 1 mL de
durante 24 horas ácido nítrico 2 N y 1O mL de agua. Filtrar si fuera nece-
sario y agregar 1 mL de cloruro de bario SR.
USP42 MonografíasOficiales/ Lidocaína 2687

Criteriosde aceptación: La turbidez no excede la pro- Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la

ducida por O,1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más Soluciónestándar(µg/ml)
de 0,1%). , Cu = concentración de Lidocaína en la Solución
• IMPUREZAS ORGANICAS muestra (µ~/ml)
Solución A: 4,85 g/L de fosfato monobásico de potasio Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
en agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio a
un pH de 8,0. Tabla 1
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (30:70)
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ERCompuesto Rela- Tlempo Criterios de
cionado A de Ropivacaína USPy 5 µg/ml de ER Com- de Retención Aceptación,
puesto Relacionado H de Lidocaína USPy de ER Lido- Nombre Relativo No más de(%)
caína USP en Fasemóvil Compuestorelacio-
Solución muestra: 5 mg/ml de Lidocaína en Fasemóvil nado H de lidocaí-
Sistema cromato9ráfico na O 38 010
0Jer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) 2 6-Dimetilanilina 042 001
Modo: HPLC Lidocaína 1O
Detector: UV 230 nm Cualquier impureza
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm no esoecificada
- 010
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min Impurezas totales - 05
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema PRUEBASESPECÍFICAS
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención REQUISITOS
ADICIONALES
relativos.] • ENVASADO
VALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
Requisitosde aptitud cer,rados.Almacenar a temperatura ambiente.
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
compuesto relacionado H de lidocaína y 2,6-dimetila- ER Lidocaína USP
nilina (compuesto relacionado A de ropivacaína base ERCompuesto Relacionado H de Lidocaína USP
libre) 2-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida.
Desviación estándar relativa: No más de 10,0% C,0H12CINO 197,66
r.ara 2,6-dimetilanilina ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Analisis Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra CsH,,N · HCI 157,64
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de
lidocaína en la porción de Lidocaína tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado

H de lidocaína de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
H de lidocaína de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
H de Lidocaína USP en la Soluciónestándar
(µg/ml)
Cu = concentración de Lidocaína en la Solución
muestra (µg/ml)
Calcular el porcentaje de 2,6-dimetilanilina (compuesto
relacionado A de ropivacaína base libre) en la porción
de Lidocaína tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
A de Ropivacaína USP en la Soluciónestándar
(µg/ml)
Cu = concentración de Lidocaína en la Solución
muestra (µg/ml)
M,1 = peso molecular de 2,6-dimetilanilina, 121, 18
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
de ropivacaína, 157,64
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
especificada en la porción de Lidocaína tomada:
Resultado = (ru/rs)X (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza no
especificada de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
estándar
Lidocaína, Aerosol Tópico
DEFINICIÓN
El Aerosol Tópico de Lidocaína es una solución de Lidocaína
en un vehículo de sabor adecuado con propelentes ade-
cuados en un envase presurizado equipado con una vál-
vula dosificadora. Contiene no menos de 90,0% y no más
de 110,0% de la cantidad declarada de lidocaína
(C14H22N2O), y produce no menos de 85,0% y no más de
115,0% de la cantidad declarada de lidocaína
(C14H22N2O)por accionamiento.
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución muestra: Agregar 1O ml de agua y 3 ml de
ácido clorhídrico diluido (1 en 2) a 5 ml de rocío de
Aerosol recolectados en un separador, lavar con dos
porciones de 15 ml de cloroformo y desechar los lava-
dos clorofórmicos. Alcalinizar la solución en el separador
con 5-6 ml de hidróxido de amonio y extraer con tres
porciones de 20 ml de cloroformo, fiftrando los extrac-
tos clorofórmicos a través de un trozo de algodón pre-
viamente humedecido con cloroformo. Evaporar los ex-
tractos clorofórmicos combinados con ayuda de calor
suave hasta sequedad y secar el residuo al vacío sobre
gel de sílice durante 24 horas.
Criteriosde aceptación: Una dispersión de lidocaína
en bromuro de potasio presenta máximos solo a las
mismas longitudes de onda que las de una preparación
similar de ER Lidocaína USP.
• B.
Análisis: Agregar 10-15 gotas de cloruro cobaltoso SR a
2 ml de rocío de Aerosof recolectados en un tubo de
ensayo y agitar durante 2 minutos.
Criteriosde aceptación: Se desarrolla un color verde
brillante y se forma un precipitado fino (lidocaína).
2688 Lidocaína / MonografíasOficiales
• c.
Análisis: Agregar 5 mL de a}lua, 1 mL de ácido nítrico
2 N y 3 ml de nitrato mercurico SRa 2 mL de rocío de
Aerosolrecolectados en un tubo de ensayo.
Criteriosde aceptación: Se desarrolla un color amarillo
claro (lidocaína).
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Pesar 1 envase de Aerosoly el dispa-
rador. Transferirun número contado de no menos de
1O dosis a un matraz Erlenmeyerde 125 mL descar-
gando cuidadosamente las dosis de tal manera que se
evite la pérdida de materialy tomar las precauciones
necesariaspara proteger la muestra de la absorción de
humedad atmosférica.Pesar el envase y el disparador
para obtener el peso de la muestra. Agregar 20 mL de
cloroformoa la muestra, mezclary agregar 1O mL de
dioxano y 2 gotas de cristalvioleta SR.
Análisis: Valorarcon ácido perclóricoO,1 N en dioxano
SVhasta un punto final azul. Realizaruna determina-
ción con un blanco y hacer las correccionesnecesarias.
Cada mL de ácido perclóricoO,1 N equivale a
23,43 mg de lidocaína(C14H22N2O).
Criteriosde aceptación: Contiene 90,0%-110,0% de
la cantidad declarada de lidocaína(C14H22N2O) y pro-
duce 85,0%-115,0% de la cantidad declarada de lido-
caína (C14H22N2O) por accionamiento.
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• MEDICAMENTOS NASALES
Y PARAINHALACIÓN:
PRUEBAS
DE
CALIDADDEDESEMPEÑO DEAEROSOLES,ATOMIZADORES
Y 30 mL de éter de petróleo. Lavarlos extractos de éter
POLVOS(601) y AEROSOLES
TÓPICOS
(603)
Para Uniformidad de la Dosis liberada y Número To-
tal de Descargas por Envase
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI:
CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcusaureusy Pseudomonas aeruginosa.
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO Conservar en envases de
y ALMACENAMIENTO:
aer,osolno reactivosequipados con válvulasdosificadoras.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERLidocaínaUSP
Lidocaína, Solución Tópica Oral
» La SoluciónTópica Oral de Lidocaínacontiene
no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de li-
docaína (C14H22N20). Contiene un saborizante
adecuado.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLidocaínaUSP
Identificación-Transferir a un separador con 20 ml de
agua una cantidad de SoluciónTópica Oral, que equivalga
aproximadamente a 250 mg de lidocaína,y extraer con
20 mL de cloroformo. Lavarel extracto clorofórmicocon
20 mL de a9ua y evaporarlo con ayuda de una corriente de
aire tibio. Disolverel residuo en hexano, evaporar con ayuda
de una corriente de aire tibio y secar el residuo al vacío
USP42
sobre gel de sílicedurante 24 horas: el precipitado cristalino
así obtenido responde a la prueba de IdentificaciónA en
Lidocaína.
Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyerde 125 mL
un volumen de SoluciónTópica Oral medido con exactitud,
que equivalga aproximadamente a 150 mg de lidocaína,y
proteger de la humedad atmosféricacon un tapón equi-
pado con un tubo que contenga gel de sílice.Agregar
20 mL de ácido acético glacialy 2 gotas de cristalvioleta SR.
Valorarcon ácido perclóricoO,1 N SVhasta un punto final
azul. Realizaruna determinación con un blanco y hacer las
correccionesnecesarias.Cada mL de ácido perclóricoO,1 N
es equivalente a 23,43 mg de C14H22N2O.
Lidocaína, Ungüento
DEFINICIÓN
El Ungüento de Lidocaínaes Lidocaínaen una base hidrófila
de un51üentoadecuada. Contiene no menos de 95,0% y
no mas de 105,0% de la cantidad declarada de lidocaína
(C14H22N2O).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENEl INFRARROJO
(197K)
Muestra: Mezclaruna cantidad de Ungüento, equiva-
lente a 300 mg de lidocaína,con 20 mL de agua, trans-
ferir a un separador y extraer con dos porciones de
de petróleo combinados con 1O mL de agua, evaporar
con ayuda de una corriente de aire tibio y secar el resi-
duo al vacío sobre gel de sílicedurante 24 horas.
Criteriosde aceptación: El precipitado cristalinoasí ob-
tenido cumple con los requisitos.
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
,
Solución A: Acidofosfóricoal O,1%, que se prepara
agregando 1,0 mL de ácido fosfóricoal 85% a 1 L de
agua.
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tlempo Solución A SoludónB
(mln) (%) (%\
o 90 10
10 10 90
101 90 10
15 90 10
Diluyente: Acetonitriloy SoluciónA (1:1)
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/mL de ERLi-
docaína USPy 0,04 mg/mL de ERCompuesto Relacio-
nado A de RopivacaínaUSPen Diluyente
[NOTA-ElERCompuesto RelacionadoA de Ropivacaína
USPes clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
Solución estándar: O,1 mg/mL de ERLidocaínaUSPen
Diluyente
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/mL de lido-
caína en Diluyente,a partir de una porción de Un-
güento. Someter la solución a ultrasonido durante apro-
ximadamente 5 minutos.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
USP42
Modo: HPLC
Detector: UV21O nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 0,8 mL/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara 2,6-di-
metilanilinay lidocaínason aproximadamente 0,93 y
1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de
lidocaína, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Resolución: No menos de 1,8 entre lidocaínay 2,6-
dimetilanilina,Soluciónde aptitud del sistema
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lido-
caína (C14H22N2O) en la porción de Ungüento tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLidocaínaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lidocaína en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
MÍNIMO(755): Cumple con los requisitos.
• LLENADO
PRUEBASESPECÍFICAS
• PRUEBAS DERECUENTO I_WICROBIANO(61) y PRUEBAS DEMI:
CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sta-
phylococcusaureusy Pseudomonas aeruginosa.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables. Almacenara temperatura ambiente
controlada.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERLidocaínaUSP
ERCompuesto RelacionadoA de RopivacaínaUSP
Clorhidratode 2,6-dimetilanilina.
CsH,2CIN 157,64
Lidocaína y Prilocaína, Crema
» La Crema de Lidocaínay Prilocaínacontiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de las cantidades declaradas de lidocaína
(C14H22N20) y prilocaína (CnH20N20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-
presibleso en envases impermeables. No almacenar a una
temperatura superior a 30º. No congelar.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLidocaínaUSP
ERClorhidrato de PrilocaínaUSP
ERCompuesto RelacionadoB de PrilocaínaUSP
(RS)-N-(4-Metilfenil)-2-(propilamino
)propanamida.
CnH20N2O 220,31
Identificación-Los tiempos de retención de los picos
principalesen el cromatograma de la Preparaciónde valora-
MonografíasOficiales/ Lidocaína 2689
ción se corresponden con los del cromatograma de la Prepa-
ración estándar,según se obtienen en la Valoración.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos efe las pruebas para ausencia de Staphylococcus au-
reusy Pseudomonas aeruginosa.El recuento total de microor-
ganismos aerobios no excede de 100 ufc por g, y el
recuento total combinado de hongos filamentososy levadu-
ras no excede de 50 ufc por g.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 8,7 y 9,7, determinado en una solución (1
en 1O) o en la Crema sin diluir.
Compuestos relaclonados-
SoluciónA, SoluciónB, Fasemóvil, Soluciónde aptitud del
sistema y Sistemacromatográfico-Proceder según se indica
en la Valoración.
Soluciónestándar-Disolver en SoluciónA cantidades, pe-
sadas con exactitud, de ERLidocaínaUSPy de ERClorhi-
drato de PrilocaínaUSP,y diluir cuantitativamente,y si fuera
necesario en dilucionessucesivas,con SoluciónA para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,002 mg por mL de cada compuesto. Alma-
cenar esta solución inmediatamente a 1Oº o menos.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración,pre-
parada según se indica en la Valoración.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Proce-
der según se indica en la Valoración.Inyectar en el cromató-
grafo ía Soluciónde aptitud del sistemay registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento:los tiempos de
retención relativosse especificanen la Tabla 1; y la resolu-
ción, R, entre prilocaínay el compuesto relacionado B de
prilocaínano es menor de 1,4. Inyectar en el cromatógrafo
la Soluciónestándarcomo mínimo seis veces y registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento:la des-
viación estándar relativa para inyeccionesrepetidas no es
más de 5,0%.
Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcularel porcen-
taje de cada compuesto relacionado en la porción de la
Crema tomada, por la fórmula:
100C(ru/ rs)(V/ W)(l00/L)(l/f)(220,31/256,77)
en donde C es la concentración individual,en mg por mL,
de ERLidocaínaUSPo de ERClorhidratode PrilocaínaUSP
en la Soluciónestándar;ru es la respuesta del pico individual
de las impurezas obtenidas a partir de la Soluciónde prueba;
rs es la respuesta del pico individualde lidocaínao prilo-
caína obtenido a partir de la Soluciónestándar;V es el volu-
men, en mL, de la Soluciónde prueba; W es el peso, en mg,
de la Crema tomada para preparar la Soluciónde prueba; L
es la cantidad individualdeclarada, en porcenta¡·e,de lido-
caína o prilocaína;F es el factor de respuesta re ativa para
cada compuesto relacionado según se especificaen la Tabla
1;y 220,31 y 256,77 son los pesos molecularesde prilo-
cama y clorhidrato de prilocaína,respectivamente (estos solo
se usan para los cálculosque involucrancompuestos relacio-
nados de prilocaína).Los porcentajes de compuestos relacio-
nados de lidocaínay prilocaínase calculan usando la con-
centración y la respuesta del pico de ERLidocaínaUSPy de
ERClorhidrato de PrilocaínaUSP,respectivamente. La deno-
minación que indica si una impureza es un compuesto rela-
cionado de lidocaínao prilocama se especificaen la Tabla 1.
El porcentaje de cualquier compuesto relacionado individual
desconocido se determina usando la concentración y la res-
puesta del pico de ERClorhidratode PrilocaínaUSPen la
Soluciónestándar.
2690 Lidocaína / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 1
Tiempode Factorde
Retención Respuesta
Compuesto Relacionado Relatlvo• Relativa CF) Límite
o-Toluidina 0,38 2,3 (P)• no más de 2,0%
n-Cloroacetil-2,6-xilidina 0,54 1,0 (L)' no más de 0,1%
2,6-Dimetilanilina 0,67 3,3 (L)' no más de O,1%
Prilocaína 1,00
2-Dietilaminoaceto-2,4-xilidina 1,33 0,8 {L)' no más de O,1%
Lidocaína 2,14
n-Dicloroacetil-2,6-xilidina 2,98 2,2 (L)' no más de 0,1%
Cualquier otro compuesto relacionado individual 1,0 (P)• no más de 0,2%
Compuestos relacionados no más de 1,0%
totales. excluyendo o-toluidina
ª Relativoal pico de prilocaína.
• P designa un compuesto relacionado de prilocaína.
' L designa un compuesto relacionado de lidocaína.

Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del sistema

Valoraclón-
So/uciónA-Disolver aproximadamente 2,73 g de fosfato
monobásico de potasio en 630 ml de agua y ajustar con
hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,20 ± 0,02. Diluircon
acetonitriloa 1 L.
Solución8--Disolveraproximadamente 2,73 g de fosfato
monobásico de potasio en 900 ml de agua y ajustar con
hidróxido de sodio 5 Na un pH de 7,20 ± 0,02. Diluircon
acetonitriloa 1 L.
Fasemóvil-Usar mezclasvariables,filtradasy desgasifica-
das de SoluciónA y SoluciónB según se indica en el Sistema
cromatográfico.Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistemaen Cromatografía(621)).
Preparaciónestándar-Disolver en SoluciónA cantidades,
pesadas con exactitud, de ERLidocaínaUSPy de ERClorhi-
drato de PrilocaínaUSPy diluir cuantitativamente,y si fuera
necesario en dilucionessucesivas,con SoluciónA para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,2 mg por ml de cada compuesto. Almace-
nar esta solución inmediatamente a 1Oº o menos.
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver en la Preparación
estándaruna cantidad, pesada con exactitud, de ERCom-
puesto RelacionadoB de PrilocaínaUSPy diluir cuantitativa-
mente, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,con la
Preparaciónestándarpara obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg por
ml del compuesto relacionado B de prilocaína.
Preparaciónde valoración-Transferir una porción de la
Crema, que equivalga aproximadamente a 20 mg de lido-
caína y de prilocaína,pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Agregar 5 ml de hidróxido de sodio
5 N para dispersar la Crema y mezclar.Agregar 5 ml de
ácido clorhídrico5 N, diluir a volumen con SoluciónA y
mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de nailon
con un tamaño de poro de 0,2 µm o menor, desechando el
primer 1 ml y usar el filtrado. Almacenarde inmediato esta
solución a 1Oº o menos.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 232 nm {
una columna de 4,6 mm x 1Ocm rellena con material L de
3 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml
por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40º.
Mantener las muestras a 1Oº o menos. Programar el croma-
tógrafo del siguiente modo.
Tiempo SoluciónA Solución B
(minutos) (%) (%) Eluclón
o 67 33 equilibrio
0-11,0 67 33 isocrática
11,0-22,0 67➔ 100 33➔ 0 gradiente lineal
22 0-32 O 100 o isocrática
y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedi-
miento: los tiempos de retencion relativosson 1,00 para pri-
locaína, 1,09 para el compuesto relacionado B de prilocaína
y 2, 14 para lidocaína;y la resolución,R, entre prilocaínay el
compuesto relacionado B de prilocaínano es menor de 1,4.
Inyectar en el cromatógrafo como mínimo cinco veces la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficienciade la columna no es
menos de 5000 platos teóricos, basado en el pico de prilo-
caína; el factor de asimetría no es mayor de 1,5, basado en
el pico de prilocaína;y la desviaciónestándar relativapara
inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos de lido-
caína y prilocaína.Calcularel porcentaje declarado de lido-
caína (C14H22N2O) y de prilocaína(CnH20N2O) en la porción
de Crema tomada, por la fórmula:
100C(ru/ rs)(V/W)(l00/L)(220,3l /256,77)
en donde C es la concentración individual,en mg por ml,
de ERLidocaínaUSPo de ERClorhidratode PrilocaínaUSP
en la Preparaciónestándar;ru y rs son las respuestas de los
picos individualesde lidocaínao prilocaínaobtenidos a par-
tir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,
respectivamente; V es el volumen, en mL, de la Preparación
de valoración;W es el peso, en mg, de la Crema tomada
para preparar la Preparaciónde valoración;L es la cantidad
individualdeclarada, en porcentaje, de lidocaínao prilo-
caína; y 220,31 y 256,77 son los pesos molecularesde prilo-
caína y de clorhidrato de prilocaína,respectivamente(éstos
solo se usan para calcularel porcentaje de prilocaínaen la
Crema).
Clorhidrato de Lidocaína
C14H22N2O· HCI· H2O 288,81
Acetamide, 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-,
monohydrochloride,monohydrate;
Monoclorhidratode 2-(dietilamino)-2',6'-acetoxilidida,mo-
nohidrato [6108-05-0].
Anhidro 270,80
[73-78-9].
DEFINICIÓN
ElClorhidratode Lidocaínacontiene no menos de 97,5% y
no más de 102,5% de clorhidrato de lidocaína
USP 42 MonografíasOficiales/ Lidocaína 2691

(C14H22N2O • HCI),calculado con respecto a la sustancia puesto RelacionadoH de LidocaínaUSP,y de ERClorhi-

anhidra. drato de LidocaínaUSPen Fasemóvil
Solución muestra: 5 mg/ml de Clorhidrato de Lido-
IDENTIFICACIÓN caína en Fasemóvil
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197) Sistema cromatográfico
• B. , Eltiempo de retención del pico prin~jpald~ la Solu- (>ler Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
cion muestra corresponde al de la Soluc,onestandar,se- Modo: HPLC
gún se obtienen en la Valoración. Detector: UV230 nm
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES
(191), Cloruros: Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Cumple con los requisitos. Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
VALORACIÓN Volumen de inyección: 20 µL
• PROCEDIMIENTO Tiempo de corrida: No menos de 3,5 veces el tiempo
Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajus- de retención de lidocaína
tar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Aptitud del sistema
Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (1 :4) Muestra: Soluciónestándar
Solución estándar: 2,0 mg/ml de ERClorhidrato de Li- [NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención
docaína USPen Fasemóvil relativos.]
Solución madre de aptitud del sistema: 220 µg/ml de Requisitosde aptitud
metilparabeno en Fasemóvil Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
Solución de aptitud del sistema: Mezclar2 ml de So- cionado H de lidocaínay compuesto relacionado A
lución madre i:feaptitud del sistemay 20 ml de Solución de ropivacaína;no menos de 2,0 entre compuesto
estándar. relacionado A de ropivacaínay lidocaína
Solución muestra: 2 mg/ml de Clorhidrato de Lido- Desviación estándar relativa: No más de 10,0%
caína en Fasemóvil P.ara compuesto relacionado A de ropivacaína
Sistema cromatoiyáfico Analisis
(>lerCromatograha(621), Aptitud del Sistema.) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Modo: HPLC Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de
Detector: UV254 nm lidocaína o compuesto relacionado A de ropivacaína
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 en la porción de Clorhidrato de Lidocaínatomada:
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
sistema H de lidocaína o compuesto relacionado A
Requisitosde aptitud de ropivacaínade la Soluciónmuestra
Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaínay metil- rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
parabeno, Soluciónde aptitud del sistema H de lidocaína o compuesto relacionado A
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu- de ropivacaínade la Soluciónestándar
ción estándar Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
Análisis H de LidocaínaUSPo ERCompuesto
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra RelacionadoA de RopivacaínaUSPen la
Calcularel porcentaje de clorhidrato de lidocaína Soluciónestándar(µg/ml)
(C14H22N20 • HCI)en la porción de Clorhidrato de Li- Cu = concentración de Clorhidrato de Lidocaínaen
docaína tomada: la Soluciónmuestra (µg/ml)
Calcularel porcentaje de cualquier impureza individual
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 no especificadaen la porción de Clorhidrato de
Lidocaínatomada:
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Cs = concentración de ERClorhidrato de Lidocaína
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) ru = respuesta del pico de cada impureza no
Cu = concentración de Clorhidrato de Lidocaínaen especificada de la Soluciónmuestra
la Soluciónmuestra (mg/ml) rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
Criteriosde aceptación: 97,5%-102,5% con respecto estándar
a la sustancia anhidra Cs = concentración de ERClorhidrato de Lidocaína
IMPUREZAS
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
(281): No más de
• REslDUODE INCINERACIÓN o,1% Cu = concentración de Clorhidrato de Lidocaínaen
la Soluciónmuestra (µg/ml)
• CLORUROSY SULFATOS(221), Sulfatos Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Muestra: 100 mg
Análisis: Disolverla Muestra en 1Oml de agua y agre-
gar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N. Mezclary agregar Tabla 1
1 ml de cloruro de bario SR. Criterios de
Criteriosde aceptación: La turbidez no excede de la Tiempo de Aceptación,
producida por O,1O ml de ácido sulfúrico0,020 N (no Retención No más de
más de O,1%). Nombre Relatlvo (%)
• IMPUREZAS
ORCiANICAS Compuesto relacionadoH de
Solución amortiguadora: 4,85 g/L de fosfato monobá- lidocaína O 38 010
sico de potasio en agua. Ajustarcon solución de hidró-
xido de sodio a un pH de 8,0. Compuesto relacionadoA de
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora rooivacaína O 42 O 01
(30:70) Lidocaína 1O -
Solución estándar: 0,5 µg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado A de RopivacaínaUSPy 5 µg/ml de ERCom-
2692 Lidocaína / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 1 (Continuación) VALORACIÓN

Criterios de • PROCEDIMIENTO
11empo de Aceptación, Solución A: Ácido fosfórico al O,1%, que se prepara
Retención No más de agregando 1,0 ml de ácido fosfórico al 85% a 1 L de
Nombre Relativo (%)
agua.
Cualquierimpureza individual Solución B: Acetonitrilo
no escecificada Fase móvil: Ver la Tabla1.
- 010
lmourezastotales - 05
Tabla 1

PRUEBASESPECÍFICAS 11empo Solución A Solución B

(mln) (%) (%)
• DETERMINACIÓN DEAGUA(921), Método/: 5,0%-7,0%
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71): Cuando la etiqueta indica o 90 10
que el Clorhidrato de Lidocaína es estéril, cumple con los 10 10 90
requisitos. 101 90 10
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la eti- 15 90 10
queta indica que el Clorhidrato de Lidocaína es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la Diluyente: Acetonitrilo y SoluciónA (1 :1)
preparación de formas farmacéuticas inyectables, con- Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ERLi-
tiene no más de 1, 1 Unidades USP de Endotoxina/mg de docaína USP y 0,04 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
clorhidrato de lidocaína. nado A de Ropivacaína USP en Diluyente
[NOTA-El ERCompuesto Relacionado A de Ropivacaína
REQUISITOSADICIONALES USP es clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Solución estándar: O,1 mg/ml de ER Lidocaína USP en
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Diluyente
• ETIQUETADO: Cuando está destinado a la preparación de Solución muestra: Nominalmente O,12 mg/ml de clor-
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que hidrato de lidocaína en Diluyente,a partir de una por-
es estéril o que debe someterse a procesamiento adicio- ción de Gel. Someter la solución a ultrasonido durante
nal durante la preparación de formas farmacéuticas aproximadamente 1O minutos.
iny!!ctables. Sistema cromato9ráfico
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) (VerCromatograf,a (621), Aptituddel Sistema.)
ERClorhidrato de Lidocaína USP Modo: HPLC
ERCompuesto Relacionado H de Lidocaína USP Detector: UV 21 O nm
2-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
C,0H,2CINO 197,66 Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
ERCompuesto Relacionado A de Ropivacaína USP Volumende inyección: 5 µL
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina. Aptitud del sistema
CsH11N-HCI 157,64 Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para 2,6-di-
metilanilina y lidocaína son aproximadamente 0,93 y
1,0, respectivamente.]
Clorhidrato de Lidocaína, Gel Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico de
DEFINICIÓN lidocaína, Soluciónde aptituddel sistema
El Gel de Clorhidrato de Lidocaína es Clorhidrato de Lido- Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
caína en una base hidrosoluble adecuada, estéril y viscosa. ciónestándar
Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la Resolución: No menos de 1,8 entre lidocaína y 2,6-
cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína dimetilanilina, Soluciónde aptitud del sistema
(C14H22N2O · HCI). Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
IDENTIFICACIÓN Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) hidrato de lidocaína (C14H22N2O • HCI) en la porción de
Estándar: Preparar según se indica en Absorciónen el Gel tomada:
Infrarrojo (197K), usando ER Lidocaína USP.
Muestra: Colocar una cantidad de Gel, equivalente a Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2)x 100
300 mg de clorhidrato de lidocaína, en un separador
que conten9a 10-15 ml de agua. Mezclar para ase.9u- ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rar la dilucion total del Gel y agregar 4 ml de hidroxido rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
de amonio 6 N. Extraer con cuatro porciones de 15 ml Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la
de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos y Soluciónestándar(mg/ml)
evaporar hasta sequedad con ayuda de una corriente de Cu = concentración nominal de clorhidrato de
aire tibio. Redisolver los cristales en éter de petróleo, lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml)
evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al M,1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína,
vac10 sobre gel de sílice durante 24 horas. 270,80
Criteriosde aceptación: El residuo así obtenido cum- M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34
ple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP42
Criterios de aceptación: 9 5, 0%-1 05, 0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
MÍNIMO(755):
• LLENADO Cumple con los requisitos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH(791): 6,0-7,0
(71): Cumple con los requisitos.
• PRUEBASDE ESTERILIDAD
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIAUSP (11)
ERLidocaína USP
ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
CsH12CIN 157,64
Clorhidrato de Lidocaína, Inyección
» La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína es
una solución estéril de Clorhidrato de Lidocaína
en Agua para Inyección o una solución estéril
preparada a partir de Lidocaína con ayuda de
Acido Clorhídrico en Agua para Inyección. Con-
tiene no menos de 95,0 por ciento y no más de
105,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de lidocaína (C14H22N20• HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferiblemente de vidrio Tipo l. La
inyección puede envasarse en envases multidosis de 50 ml.
Etiquetado-Las Inyecciones que tienen una concentración
tal que no están destinadas para inyección directa en los
tejidos deben etiquetarse indicando que se deben diluir an-
tes de su administración.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lidocaína USP
Identificación-Colocar en un separador un volumen de
Inyección que equivalga aproximadamente a 300 mg de
clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porciones de
15 mL de cloroformo, desechando los extractos de clorofór-
micos. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2 N a la solu-
ción acuosa restante en el separador y extraer con cuatro
porciones de 15 ml de cloroformo. Combinar los extractos
de clorofórmicos y evaporar hasta sequedad con ayuda de
una corriente de aire tibio. Disolver los cristales as1 obteni-
dos en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y
secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas:
el residuo así obtenido responde a la prueba de Identifica-
ción A en Lidocaína.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 1, 1 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhi-
drato de lidocaína.
pH (791): entre 5,0 y 7,0.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en
la Valoraciónde clorhidratode lidocaínaen Clorhidratode Li-
docaínay Epinefrina,Inyección.
MonografíasOficiales/ Lidocaína 2693
Clorhidrato de Lidocaína, Solución
Tópica
DEFINICIÓN
La Solución Tópica de Clorhidrato de Lidocaína contiene no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de lidocaína (C14H22N2O • HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197K)
EN ELINFRARROJO
Muestra: Colocar en un separador un volumen de Solu-
ción Tópica, nominalmente equivalente a 200 mg de
clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porciones
de 15 ml de cloroformo, desechando los extractos clo-
rofórmicos. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 2 N a
la solución acuosa remanente en el separador y extraer
con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo. Combi-
nar los extractos clorofórmicos y evaporar hasta seque-
dad. Disolver los cristales en éter de petróleo, evaporar
el disolvente y secar el residuo al vacío sobre gel de
sílice durante 24 horas. [NOTA-Se puede usar un eva-
porador rotatorio.]
Criteriosde aceptación: El residuo obtenido, a partir
de la Muestra,cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajus-
tar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,4.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (20:80)
Solución estándar: 1,7 mg/ml de ERLidocaína USP
(equivalente a 2 mg/ml de clorhidrato de lidocaína) en
Fasemóvil, que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferir una cantidad pesada de ERLidocaína
USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar ácido
clorhídrico 1 N hasta completar el 1% del volumen fi-
nal. Entibiar, si fuera necesario, y diluir con Fasemóvil a
volumen.
Solución madre de aptitud del sistema: 220 µg/ml de
ERMetilparabeno USP en Fasemóvil
Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de So-
lución madre de aptitud del sistemacon 20 ml de Solu-
ción estándar.
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/ml de clorhi-
drato de lidocaína, a partir de Solución Tópica en Fase
móvil
Sistema cromatográfico
(Yer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 10 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metil-
parabeno, Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de lidocaína (C14H22N2O . HCI) en la porción de
Solución Tópica tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
ru = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
muestra
2694 Lidocaína / MonografíasOficiales USP 42

rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución Calcular el porcentaje de cualquier producto de

estándar degradacion no especificado en la porción de Solución
Cs = concentración de ERLidocaína USP en la Tópica tomada:
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml)
M,1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína, ru = respuesta del pico de cualquier producto de
270,80 degradación no especificado de la Solución
M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34 muestra
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
estándar
IMPUREZAS Cs = concentración de ERLidocaína USP en la
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Soluciónestándar(mg/ml)
SoluciónA, Fasemóvil y Soluciónmuestra: Preparar Cu = concentración nominal de clorhidrato de
según se indica en la Valoración. lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Soluciónestándar: 0,0017 mg/ml de ERLidocaína USP M,1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína,
(equivalente a 0,002 mg/ml de clorhidrato de lido- 270,80
caína), 0,0026 mg/ml de ERCompuesto Relacionado A M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34
de Ropivacaína USP (equivalente a 0,002 mg/ml de Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
2,6-dimetilanilina) y 0,002 mg/ml de ERCompuesto
Relacionado H de Lidocaína USPen Fasemóvif
Sistemacromato9ráfico Tabla 1
0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) Tiempo de Criterios de
Modo: HPLC Retención Aceptación,
Detector: UV 254 nm Nombre Relatlvo No más de(%)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Lidocaína 1O -
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min 2 6-Dimetilanilina 32 05
Volumen de inyección: 50 µL Compuesto relacionado H
Aptitud del sistema de lidocaína 38 05
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención Cualquierproducto de
relativos.] degradación -
Requisitosde aptitud no esoecificado 05
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de Productos de degradación
-
compuesto relacionado H de lidocaína y 2,6-dimetila- totales 20
nilina (compuesto relacionado A de ropivacaína base
libre) PRUEBAS ESPECÍFICAS
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para • PH (791): 5,0-7,0
lidocaína, compuesto relacionado H de lidocaína y
2,6-dimetilanilina REQUISITOS ADICIONALES
Análisis • ENVASADOy ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar permeables. Almacenar a temperatura ambiente
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de controlada.
lidocaína en la porción de Solución Tópica tomada: • ESTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERLidocaína USP
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 ERCompuesto Relacionado H de Lidocaína USP
2-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida.
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado C10H12CINO 197,66
H de lidocaína de la Soluciónmuestra ERMetilparabeno USP
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado ERCompuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
H de lidocaína de la Soluciónestándar Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado CsH11N· HCI 157,64
H de Lidocaína USPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje de 2,6- dimetilanilina en la
porción de Solución Tópica tomada: Clorhidrato de Lidocaína, Solución
Tópica Oral
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
DEFINICIÓN
ru = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la La Solución Tópica Oral de Clorhidrato de Lidocaína con-
Soluciónmuestra tiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la
rs = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína
Soluciónestándar (C14H22N2O • HCI). Contiene un agente saborizante y/o
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado edulcorante adecuado.
A de Ropivacaína USP en la Soluciónestándar
(mg/ml) IDENTIFICACIÓN
Cu = concentración nominal de clorhidrato de • A. ABSORCIÓNEN EL INFRARROJO
(197K)
lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml) Muestra: Colocar en un separador un volumen de Solu-
M,1 = peso molecular de 2,6-dimetilanilina, 121, 18 ción Tópica Oral, nominalmente equivalente a 300 mg
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A de clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porcio-
de ropivacaína, 157,64 nes de 15 ml de cloroformo, desechando los extractos
clorofórmicos. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 2 N
a la solución acuosa remanente en el separador y ex-
USP42 MonografíasOficiales/ Lidocaína 2695

traer con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo.
Combinar los extractos clorofórmicos y evaporar hasta
sequedad. Disolver los cristales en éter de petróleo, eva-
porar el disolvente y secar el residuo al vacío sobre gel
de sílice durante 24 horas. [NOTA-Se puede usar un
evaporador rotatorio.]
Criteriosde aceptación: El residuo obtenido a partir de
la Muestra cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 4,85 9/L de fosfato monobásico de potasio.
Ajustar con solucion de hidróxido de sodio 1O N a un
pH de 8,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (30:70)
Solución estándar: 0,85 mg/ml de ER Lidocaína USP
(equivalente a 1 mg/ml de clorhidrato de lidocaína) en
Fasemóvil
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de clorhi-
drato de lidocaína, a partir de Solución Tópica Oral en
Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 µm
Temperaturade la columna: 45º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de lidocaína (C14H22N2O • HCI) en la porción de
Solución Tópica Oral tomada:
nilina (compuesto relacionado A de ropivacaína base
libre)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
lidocaína, compuesto relacionado H de lidocaína y
2,6-dimetilanilina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de
lidocaína en la porción de Solución Tópica Oral
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
H de lidocaína de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
H de lidocaína de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
H de Lidocaína USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
lidocaína en la Soluciónmuestra (mg/ml)
Calcular el porcentaje de 2,6-dimetilanilina en la
porción de Solución Tópica Oral tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100
ru = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
A de Ropivacaína USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
lidocaína en la Soluciónmuestra (mg/ml)
M,1 = peso molecular de 2,6-dimetilanilina, 121, 18
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
de ropivacaína, 157,64
Calcular el porcentaje de cualquier producto de
degradacion no especificado en la porción de Solución
Tópica Oral tomada:

Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100 Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100

ru = respuesta del pico de lidocaína de la Solución ru = respuesta del pico de cualquier producto de
muestra degradación no especificado de la Solución
rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución muestra
estándar rs = respuesta del pico de lidocaína de la Solución
Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la estándar
Soluciónestándar(mg/ml) Cs = concentración de ER Lidocaína USP en la
Cu = concentración nominal de clorhidrato de Soluciónestándar(mg/ml)
lidocaína en la Soluciónmuestra (mg/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de
M,1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína, lidocaína en la Soluciónmuestra(mg/ml)
270,80 M,1 = peso molecular de clorhidrato de lidocaína,
M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34 270,80
Criterios de aceptación: 9 5, 0%-1 05, 0% M,2 = peso molecular de lidocaína, 234,34
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Tabla 1
Solución A, Fase móvil y Sistema cromatográfico:
Proceder se~ún se indica en la Valoración. Tiempo Criterios de
Solución estandar: 0,0043 mg/ml de ER Lidocaína de Retención Aceptación,
USP, 0,005 mg/ml de ERCompuesto Relacionado H de Nombre Relativo No más de(%)
Lidocaína USP y 0,00065 mg/ml de ER Compuesto Re- Compuesto relacionado H
lacionado A de Ropivacaína USP (equivalente a de lidocaína O 33 05
0,0005 mg/ml de 2,6-dimetilanilina) en Fasemóvil 2 6-Dimetilanilina O 37 05
Solución muestra: Nominalmente 5 mg/ml de clorhi- Lidocaína 1O -
drato de lidocaína, a partir de Solución Tópica Oral en Cualquier producto de de-
Fasemóvil -
qradación no esoecificado 05
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Productos de degradación
totales
- 20
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de
compuesto relacionado H de lidocaína y 2,6-dimetila-
2696 Lidocaína/ MonografíasOficiales
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH{791): 5,0-7,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP {11)
ER Lidocaína USP
ERCompuesto Relacionado H de Lidocaína USP
2-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida.
C10H12CINO 197,66
ERCompuesto Relacionado A de Ropivacaína USP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.
CsH11N· HCI 157,64
Clorhidrato de Lidocaína y Dextrosa,
Inyección
» La Inyecciónde Clorhidrato de Lidocaínay
Dextrosa es una solución estéril de Clorhidrato
de Lidocaínay Dextrosa en Agua para Inyección.
Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más
de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas
de clorhidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI)y
dextrosa (C6H1206 • H20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son
preferentemente de vidrio Tipo I o Tipo 11.
Estándares de referencia USP {11 )-
ER Lidocaína USP
Cambio en la redacdón:
ldentlflcaclón-
A: Colocar en un separador un volumen de Inyección
que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato
de lidocaína, agregar 2 mL de hidróxido efe sodio 2 N y ex-
traer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo. Combi-
nar los extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una
corriente de aire tibio hasta sequedad. Disolver íos cristales
así obtenidos en el éter de petróleo, evaporar con ayuda de
aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice du-
rante 24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba
de IdentificaciónA en Lidocaína.
B: • Agregar unas pocas gotas de una .solución (1 en
20) a 5 ml de tartrato cúprico alcalino SRcaliente. Se forma
un precipitado rojo y abundante de óxido cuproso. ERR<01-1eb-
201s1-
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas {85)-No contiene
más de 1, 1 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhi-
drato de lidocaína.
pH {791 ): entre 3,0 y 7,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración de clorhidrato de lldocaína-Proceder con
la Inyección según se indica en la Valoraciónde clorhidrato
de lidocaínaen Clorhidratode Lidocaínay Epinefrina,Inyec-
ción.
Valoración de dextrosa-Determinar la rotación angular
cj,ela ln}:'ección con un polarímetro adecuado (ver Rotación
Optica(781 )). Calcular el porcentaje ( en g por 100 mL) de
USP42
dextrosa (C6H12O6• H2O) en la porción de Inyección tomada,
por la fórmula:
(100/52,9)(198, 17/180, 16)AR
en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del
intervalo de rotación específica de la dextrosa anhidra, en
grados; 198, 17 y 180, 16 son los pesos moleculares de dex-
trosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es
100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en
mm; y R es la rotación observada, en grados.
Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina,
Inyección
» La Inyecciónde Clorhidrato de Lidocaínay Epi-
nefrina es una solución estéril de Clorhidrato de
Lidocaínay Epinefrinapreparada con ayuda de
Ácido Clorhídricoen Agua para Inyección,o una
solución estéril de Lldocaínay ~inefrina prepa-
rada con ayuda de Acido Clorh1dricoen Agua
para Inyección,o una solución estéril de Clorhi-
drato de Lidocaínay Bitartrato de Epinefrinaen
Agua para Inyección. El contenido de epinefrina
no excede de 0,002 por ciento (1 en 50 000). La
Inyecciónde Clorhidrato de Lidocaínay Epine-
frina contiene el equivalente a no menos de
95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína
(C14H22N20 • HCI)y el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de
la cantidad declarada de epinefrina (C9HnN03).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de
vidrio Tipo l.
Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe
usarse si contiene un precipitado o si presenta un color ro-
sado o más oscuro que amarillo tenue.
Estándares de referencia USP {11 )-
ER Bitartrato de Epinefrina USP
ERLidocaína USP
Color y transparencia-Usando la Inyección como Solu-
ción de prueba, proceder tal como se indica en Colory trans-
parenciaen Epinefrina,Inyección.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas {85)-No contiene
más de 0,7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhi-
drato de lidocaína.
pH {791 ): entre 3,3 y 5,5.
Otros requisitos-Responde a la prueba de Identificación
en Clorhidratode Lidocaína,lnyeccion.También cumple con
los requisitos en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración de clorhidrato de lldocaína-
Fasemóvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacial y
930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un
pH de 3,40. Mezclar aproximadamente 4 volúmenes de esta
solución con 1 volumen de acetonitrilo de forma tal que el
tiempo de retención de la lidocaína sea aproximadamente
de 4 a 6 minutos. Pasar a través de un filtro de membrana
gue tenga un tamaño de poro de ~ µm o m~nor, y d~sgasi-
f1car. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía{ 621 )).
Preparaciónestándar-Disolver, en 0,5 mL ~e áci~o clor-
hídrico 1 N, aproximadamente 85 m_gde ER L1doc~maUSP,
pesados con exactitud, calentando s1fuera necesario, en un
USP42
matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fasemó-
vil y mezclar para obtener una Preparaciónestándarcon una
concentración conocida de aproximadamente 1,7 mg de li-
docaína por ml.
de va/oración-Transferirun volumen de ln-
Pr1:f1aración
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fasemóvil y
mezclar.
Preparaciónde resolución-Prepararuna solución de metil-
parabeno en Fasemóvil que contenga aproximadamente
220 µg por ml. Mezclar2 mL de esta solucióny 20 mL de
la Preparaciónestándar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621}}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 254 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Cromatografiaraproximadamente 20 µL de la Pre-
paración de resolucióny registrar las respuestas de los picos
según se indica en el Procedimiento:la resolución,R, entre
lidocaínay metilparabeno no es menor de 3,0. Inyectar en
el cromatógrafo la Preparaciónestándary registrar el croma-
tograma según se indica en el Procedimiento:la desviación
estándar reíativa para inyeccionesrepetidas no es más de
1,5%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoracióny de la Preparaciónestándar.Registrarlos
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de clorhi-
drato de lidocaína(C14H22N2O • HCI)en cada mL de Inyec-
ción tomado, por la fórmula:
(270,80/234,34)(50)(C/V)(ru
/ rs)
en donde 270,80 y 234,34 son los pesos molecularesde
clorhidrato de lidocaínay lidocaína, respectivamente;C es la
concentración, en mg por mL, de ERLidocaínaUSPen la
Preparaciónestándar;V es el volumen, en mL, de Inyección
tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de lidocaína
obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny de la
Preparaciónestándar,respectivamente.
Valoración de epinefrlna-
Fasemóvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacialy
930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un
pH de 3,40. Disolver1,1 g de 1-heptanosulfonatode sodio
en esta solución, agregar 1,0 mL de edetato disódico O,1 M
y mezclar. Mezclaraproximadamente 9 volúmenes de esta
solución con 1 volumen de metano! de forma tal que el
tiempo de retención de la epinefrina sea aproximadamente
de 4 a 6 minutos. Pasar a través de un filtro de membrana
gue tenga un tamaño de poro de 1 µm o menor, y desgasi-
f1car.
Preparaciónestándar-Disolver en Fasemóvil una cantidad
de ERBitartratode EpinefrinaUSP,pesada con exactitud,
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 9 µg de bitartrato de epinefrina por
ml. Pipetear 1OmL de esta solucióny transferir a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fasemóvil y
mezclarpara obtener una Preparaciónestándarcon una con-
centracion conocida de aproximadamente 1,8 µg de bitar-
trato de epinefrina por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 50 mL un volumen de Inyecciónmedido con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 50 µg de epinefrina,
diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 }}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon una columna de acero ino-
xidable de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll, un de-
tector electroquímicomantenido a un potencial de +650
MonografíasOficiales/ Lincomicina 2697
mV, un controlador capaz de regular la corriente de fondo y
un registrador adecuado. Lavelocidad de flujo es de aproxi-
madamente 1 mL por minuto. Cromatografiarla Preparación
estándarsegún se indica en el Procedimiento:la desviación
estándar refativade las respuestas de los picos para inyeccio-
nes sucesivasde la Preparaciónestándarno es más de 1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoracióny de la Preparaciónestándarpor medio de
una microjeringao válvulade muestreo adecuada, ajustar el
tamaño de la muestra y otros parámetros de funciona-
miento para obtener cromatogramas y respuestas de los pi-
cos satisfactorios.Registrarlos cromatogramas y medir las
respuestas correspondientes a los ¡:,icosprincipales.Calcular
la cantidad, en µg, de epinefrina (C9HnNO3)en cada mL de
Inyeccióntomado, por la fórmula:
(l 83,20/333,29)(50)(C/V)(ru/ rs)
en donde 183,20 y 333,29 son los pesos molecularesde
epinefrinay bitartrato de epinefrina, respectivamente; C es
la concentración, en µg por mL, de ERBitartratode Epine-
frina USPen la Preparaciónestándar;V es el volumen, en
mL, de Inyeccióntomada; y ru y rs son las respuestas de los
picos obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny de
la Preparaciónestándar,respectivamente.
Lincomicina, Inyección
» La Inyecciónde Lincomicinacontiene una can-
tidad de Clorhidrato de Lincomicinaen Agua
para Inyecciónequivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de
la cantidad declarada de lincomicina(C1sH34N2
06S). Contiene alcohol bencílico como
conservante.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis,preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11}-
ERClorhidratode LincomicinaUSP
Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85}-No contiene
más de 0,5 Unidades USPde Endotoxinaspor mg de linco-
micina.
Pruebas de Esterilidad (71}-Cumple con los requisitos
cuando se analiza según se indica en Filtraciónpor Mem-
brana en Pruebade Esterilidaddel Productoa Examinar.
pH (791}: entre 3,0 y 5,5.
Partículas en Inyectables (788}-Cumple con los requisi-
tos para inyeccionesde pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1}.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoraciónen Clorhi-
drato de Lincomicina.
Preparaciónde va/oración-Transferira un matraz volumé-
trico de 50 mL un volumen de Inyecciónmedido con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 600 mg de lincomi-
cina, diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.Transferir
2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL,
diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Clorhidratode Lincomicina.Calcu-
2698 Lincomicina / MonografíasOficiales
lar la cantidad, en mg, de lincomicina(C,8 H34N2O6S)en
cada ml de la Inyeccióntomada, por la fórmula:
0,625(CP/ V)(ru/ rs)
en donde V es el volumen de Inyeccióntomado, en ml, y
los demás términos son los definidosen el citado Procedi-
miento.
Lincomicina, Solución Oral
» La Solución Oral de Lincomicina contiene una
cantidad de clorhidrato de lincomicina
(C1sH34N206S · HCI • H20) equivalente a no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por
ciento de la cantidad declaradade lincomicina
(C1sH34N206S), y uno o más colorantes,sabori-
zantes, conservantesy edulcorantesadecuados
en agua.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de LincomicinaUSP
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SOLUCIONESORALES ENENVASESUNITARIOS: cumple con
los requisitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 3 y 5,5.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fic~roceder según se indica en la Valoraciónen Clorhi-
drato de Lincomicma.
Preparaciónde va/oración-Transferir un volumen medido
con exactitud de SoluciónOral, recién mezclado y sin bur-
bujas de aire, que equivalga aproximadamente a 100 mg de
lincomicina,a un envase adecuado. Agregar 0,5 ml de solu-
ción de carbonato de sodio (3 en 1O) y agitar por rotación
moderada durante 30 segundos, y observar la formación de
un precipitado. Agregar 1,0 ml de hidróxido de sodio 0,2
N, agitar por rotación moderada durante 30 segundos,
agregar 10,0 ml de cloroformoy agitar mecánicamente du-
rante 1O minutos. Centrifugary retirar la capa acuosa supe-
rior por succión. Transferir1,0 ml de la capa clorofórmica
transparente a un recipiente adecuado y evaporar hasta se-
quedad bajo una corriente de nitrógeno. Agregar 10,0 ml
de Fasemovil al residuo y disolveragitando por rotación
suave, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario.
Procedimient~roceder según se indica en la Valoración
en Clorhidratode Lincomicina,registrando el cromatograma
durante un período igual a siete veces el tiempo de reten-
ción de la lincomicina.Calcularla cantidad, en mg, de lin-
comicina (C,sH34N2O6S) en cada ml de la SoluciónOral to-
mado, por la fórmula:
(CP/ 10V)(ru/ rs)
en donde V es el volumen, en ml, de la SoluciónOral to-
mada; y los demás términos son los definidos en la citada
Valoración.
USP42
Clorhidrato de Lincomicina
C,sH34N2O6S
· HCI· H2O 461,01
methyl 6,8-dideoxy-6-
D-erythro-a-D-galacto-Oetopyranoside,
[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino
]-1-
thio-, monohydrochloride,monohydrate, (2S-trans)-.
Monoclorhidratode metil 6,8-dideoxi-6-(1-metil-trans-
4-propil-L-2-pirrolidinacarboxam
ido)-1-tio-D-eritro-a-D-
galacto-octopiranósido,monohidrato [7179-49-9].
Annidro 443,01 [859-18-7].
» El Clorhidrato de Lincomicinatiene una poten-
cia equivalente a no menos de 790 µg de linco-
micina (C1sH34N206S) por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas
farmacéuticasinyectables,la etiqueta indica que es estéril o
que debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode LincomicinaUSP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197M).
Rotación específica (781S): entre +135º y +150º.
Soluciónde prueba: 20 mg por ml, en agua.
Cristallnldad (695): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 3,0 y 5,5 en una solución (1 en 1O).
Determinación de Agua, Método I (921): entre 3,0% y
6,0%.
Límite de llncomlclna B-Usar el cromatograma obtenido
de la Preparaciónde valoraciónen Valoración:el área del pico
de lincomicinaB no es más de 5,0% de la suma de las áreas
de los picos de lincomicinaB y de lincomicina.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Clor-
hidrato de Lincomicinaes estéril, cumple con los requisitos
de Esterilidady Endotoxinasbacterianasen Lincomicina,Inyec-
ción. Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Linco-
micina debe someterse a procesamiento adicional durante la
preparación de formas farmacéuticas inyectables,cumple
con los requisitosde Endotoxinasbacterianasen Lincomicina,
Inyección.
Valoración-
Fasemóvil-Agregar 13,5 ml de ácido fosfóricoa
1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un
pH de 6,0. Preparar una mezcla filtrada y desgasificadade
esta solución, acetonitriloy metanol (780:150:150). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621)).
Preparaciónestándar-Disolver en Fasemóvil una canti-
dad, pesada con exactitud, de ERClorhidratode Lincomi-
cina USPpara obtener una solución con una concentración
conocida de aproximadamente 1,2 mg por ml. Si fuera ne-
cesario, someter a ultrasonido para disolver.
Preparaciónde valoración-A aproximadamente 12 mg de
Clorhidratode Lincomicina,pesados con exactitud, agregar
10,0 ml de Fasemóvil. Agitar mecánicamente durante 5 mi-
nutos y, si fuera necesario, someter a ultrasonido para disol-
ver.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 21O nm y
USP42
una columna de 4 6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm, y mantener' a una temperatura de 46º: La velocidad
de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar
en el cromatógr~fo la. Preparaciónestánd~ry registrar el cro-
matogr~ma segun _se1n~,c~en el P:oced1~1.ento: el factor de
asimetna para el pico principal de hncom1~ina no es ~ayor
de 1,3, la eficiencia de la columna determinada a partir del
pico principal de lincomicina no es menos de 4000 platos
teóricos, y la desvi~ción estándar relativa para inyecciones
repetidas no es mas de 2,0%.
Procedimiento-foyectarpor separado en el cromatógrafo
voJúme~es iguales (aproxima~~mente 20 µ~) de la_Prepara-
cion estandary de la Prepara_c,on de va/orac,o'!,registrar lo~
cromatogramas y m~dir las areas corr~~pond1E:ntesa los pi-
cos principales. Los tiempos dE:reten~I~>nrelativos son de.
aproximadamente 0,5 par~ la hncom1cina ~ y l,~ rara la hn-
comicina. Calcular la cantidad, en µg, de hncom1cina
(C18H34N2O6S) en cada mg de Clorhidrato de Lincomicina
tomado, por la fórmula:
1O(CP/ W)(ru/ rs)
e
en donde es la concentración, en mg por mL, de ERClor-
hidrato de Lincomicina USP en la Preparaciónestándar;P es
la potencia especifi~ada, ~n. µg de lincomicina por mg, de
ERClorhidrato de Lincom1cina USP; W es el peso, en mg, de
la porción de Clorhidrato de Lincomicina tomada para pre-
parar la Preparaciónde valoración;y ru y rs son las re~P,uestas
de los picos de lincomicina obtenidos de la Preparac,onde
valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de lincomlcina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Lincomicina
contienen una cantidad de C,sH34N206S• HCI ·
H20 equivalente a no menos de 90,0 por ciento
y no más de 120,0 por ciento de la cantidad de-
clarada de lincomicina (C1sH34N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ER Clorhidrato de Lincomicina USP
Disolución (711 )-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Filtrar una porción de aproximadamente
20 mL de la solución en análisis. Transferir aproximadamente
5 mL del eluyente a un tubo de ensayo pequeño y agreg~r
250 µL de solución de estándar interno de sulfato de sodio
0,01 M. Evaporar hasta sequedad usando una centrffuga de
vacío. Agregar 10,0 µL de agua al precipitado y colocar so-
bre un mezclador por vórtice hasta que todo el material
sólido se haya disuelto. Transferir esta solución a un tubo
capilar, colocarlo en un espectrómetro Raman y obtener el
espectro Raman empleando condiciones i~strumentales ~de-
cuadas . Integrar la intensidad Raman, aplicando correccio-
nes de línea de base, entre 660 cm- 1 y 720 cm- 1. Dividir este
resultado entre la intensidad integrada entre 966 cm- 1 y
994 cm- 1. Determinar la cantidad de C1sH34N2O6S disuelta
en comparación con una Solución estándar acuosa con una
concentración conocida de ER Clorhidrato de Lincomicina
USP.
Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sH34N 2O6S se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
MonografíasOficiales/ Lincomicina 2699
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
7,0%.
Valoración-
Fasemóvil, Prepqració'!e~tándary Sistema_
_cromatogr~-
fico-Proceder segun se indica en la Valorac,onen Clorhi-
drato de Lincomicina.
Preparaciónde valoración-Retirar, tanto como sea posi-
ble el contenido de no menos de 1O Cápsulas, procurando
evitar que fragmentos d~ los cuerpos_de las cá~su_lasse
combinen con el contenido de las mismas, y eliminar cual-
quiera de estos fragmentos que pudie!a estar pr~sente en el
contenido. Pesary mezclar los contenidos combinados y
transferir una porción del polvo pesada c~n exa~t\tud, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de hncomic}n~, a u~
recipiente adecuado. Agrega~ 50,0 mL de Fasem~y,Jy ~gItar
mecánicamente durante 5 minutos. Usar la soluc1on asI ob-
tenida como Preparaciónde valoración.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de Valoraciónen Clorhidratode Lincomicina.Calcular
la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH34N2O6S) e~ la por-
ción del contenido de las Cápsulas tomada, por la formula:
(CP/ 20)(ru/ rs)
en donde los términos son los definidos en el mencionado
Procedimiento.
Clorhidrato de lincomicina, Polvo
Soluble
» El Polvo Soluble de Clorhidrato de Lincomicina
contiene una cantidad de Clorhidrato de Linco-
micina equival~nte a no menos _de90,0 por .
ciento y no mas de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de lincomicina (C,sH34N206S).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERClorhidrato de Lincomicina USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el del pico principal en el cromatograma de
la Preparaciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
6,0%.
Valoración-
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Proceder según se
indica para la Valoraciónen Clorhidratode Lincomicina.
Preparaciónestándi!r-Disolve~ una ~a_ntidadpesada con,
exactitud de ERClorhidrato de Lincom1cma USP en Fasemo-
ví/ para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 1,2 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Retirar tanto contenido como
sea posible de no_menos de 5 e~vases. Pes~~y mezclar los
contenidos combinados, transferir una porcIon pesada con
exactitud del Polvo Soluble, que equivalga aproximada-
mente a 400 mg de lincomicina (C1sH34N2O6S), a l!n. matr~z
volumétrico de 100 ml. Agregar 80 mL de Fasemov,Iy agi-
tar por rotación moderada para d!solver. Diluir a volume~,
con Fasemóvil y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta soluc1on
a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volu-
men con Fasemóvil y mezclar.
2700 Lincomicina / MonografíasOficiales
Procedimiento-Procedercomo se indica en la Valoración
en Clorhidratode Lincomicina.Calcularla cantidad, en mg,
de lincomicina(C,sH34N2O6S) en la porción de PolvoSoluble
tomada, por la fórmula:
0,4CP(ru/ rs)
en donde los términos son los definidos en esa Valoración.
Llndano
q,
c1,r\_.CI
cr-Yc1
¿,
C6H6Cl6290,83
Cyclohexane,1,2,3,4,5,6-hexachloro-,(1a.,2a.,3~,4a.,5a.,6~)-. ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
y-1,2,3,4,5,6-Hexaclorociclohexano [58-89-9].
» El Lindano es el isómero gamma de hexacloro-
ciclohexano. Contiene no menos de 99,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de lindano
(y-C6H6Cl6)-
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLindanoUSP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197K).
Temperatura de solldlflcaclón (651): no menos de
112,0º.
Determinación de Agua, Método J (921): no más de
0,5%.
Ión cloruro-Colocar aproximadamente 100 mg en un
tubo de ensayo con 1OmL de agua, agitar y filtrar.Agregar
1 mL de ácido nítricoy 3 mL de nitrato de plata SRar fil-
trado: no se produce turbidez.
Valoraclón-
So/uciónde estándarinterno-Disolver n-octadecano en
cloruro de metileno para obtener una solución con una con-
centración de aproximadamente 0,5 mg por mL.
Preparaciónestándar-Disolver en Soluciónde estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ERLindano
USPpara obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Soluciónde aptitud del sistema-Preparar solucionesde
hexaclorurode a-benceno (BHC)de 1000 µg por mL en
metanol, ~-BHCde 1000 µg por mL en acetona y S-BHCde
1000 µg por mL en metanol. Transferir100 µL de cada una
de las soluciones de a.-BHC,~-BHCy S-BHCa un vial cónico
de 4 mL,y evaporar a sequedad baJOuna corriente de nitró-
geno. A~regar al vial una alícuota de 100 µL de la Prepara-
ción estandar.Insertar el tapón y agitar vigorosamente para
disolverel residuo.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
1Omg de Lindano,pesados con exactitud, a un matraz vo-
lumétrico de 5 ml. Disolvery diluir a volumen con Solución
de estándarinterno.
Sistemacromatográfico(ver Cromatographía(621))-Equi-
par el cromatógrafo de gases con un cfetectorde ionización
a la llama y una columna de sílicefundida de 0,32 mm x 30
m recubierta con fase G46 de 1 µm. Programar el cromató-
grafo del siguiente modo. Mantener la temperatura inicial
de la columna a 120º durante 1 minuto. Luego, aumentarla
a una velocidad de 20º por minuto hasta 150º e incremen-
tarla luego a una velocidad de 1Oº por minuto hasta 280°, y
mantenerla a esa temperatura durante 4 minutos. Mantener
USP 42
las temperaturas del inyector y del detector a 300°. La rela-
ción de partición de inyecciónes 50:1. Inyectar en el cro-
matógrafo la Preparaciónestándary la So(uciónde aptitud del
sistemay registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:los tiempos de retención relativospara n-oc-
tadecano y lindano son aproximadamente 0,85 y 1,0, res-
pectivamente. [NOTA-Lostiempos de retención típicos para
a.-BHC,~-BHC,y-BHC,o-BHCy n-octadecano son 15,7;
17,8; 16,5; 18,8 y 13,9 minutos, respectivamente.]La reso-
lución, R, entre n-octadecano y a.-BHCno es menor de 21,
entre lindano (y-BHC)y a.-BHCno es menor de 9, entre ~-
BHCy lindano no es menor de 14, y entre o-BHCy ~-BHC
no es menor de 8; los factores de asimetría para n-octade-
cano y lindano son menores de 1,5 y 1,2, respectivamente;
y la desviaciónestándar relativade los cocientes entre las
áreas de los picos de lindano y de n-octadecano para inyec-
ciones repetidas de la Preparaciónestándar no es más de
1,5%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1 µL) de la Prepara-
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcularla cantidad, en mg, de y-C6H6Cl6 en la porción
de Lindanotomado, por la fórmula:
SC(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERLin-
dano USPen la Preparaciónestándar;y Ruy Rsson los co-
cientes de respuesta entre los picos de lindano y de n-octa-
decano obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny
la Preparaciónestándar,respectivamente.
Llndano, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Lindanoes Lindanoen una base de crema
adecuada. Contiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6Cl6).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Análisis: Enrollaruna tira de tela de cobre de malla 20
de 1,5 cm de ancho y 5 cm de largo alrededor del ex-
tremo de un alambre de cobre. Calentar la tela en la
llama no luminosa de un mechero Bunsen hasta que
brillesin impartir un color verde a la llama. Dejar que la
tela se enfríe y repetir el paso de calentamiento y en-
friamiento varias veces hasta que se forme un recubri-
miento completo de óxido. Aplicaruna cantidad pe-
queña de Crema a la tela enfriada, incinerary dejar que
se queme libremente al aire. Sostener la tela en el
borde exterior de la llama del mechero a una altura de
4cm.
Criteriosde aceptación: Imparte un color verde bri-
llante a la llama.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Mezclar 18 mL de éter etílico anhidro con
280 mL de hexano para cromatografía.
Solución de estándar interno: 1 mg/mL de n-doco-
sano en cloruro de metileno
Solución madre del estándar: 2 mg/mL de ERLindano
USPen cloruro de metileno
Solución estándar: Transferir5,0 mL de Soluciónmadre
del estándara un tubo de centrífuga graduado, agregar
5,0 mL de Soluciónde estándarinterno y evaporar con
ayuda de calor suave y una corriente efe aire seco hasta
3 ml. Evitarque se evapore hasta sequedad. Si la mez-
cla se evaporara hasta sequedad inadvertidamente, des-
echarla y comenzar otra Soluciónestándar.
USP42
Soporte sólido: Silicato de magnesio de malla 60 a
100, previamente calentado a 300º durante 2 horas
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2 mg/
ml de lindano, a partir de una cantidad de Crema,
equivalente a 1Omg de lindano, que se prepara según
se indica a continuación. Colocar un trozo de algodón
en una placa porosa desmontable en la base de un
tubo cromatográfico de 25 mm x 200 mm equipado
con una llave de paso de teflón. Agregar 50 ml de Fase
móvil y 1Og de Soportesólido,y mezclar para expulsar
las burbujas de aire. Agregar l,5 g de sulfato de sodio
anhidro a la columna y eluir hasta que la superficie del
líquido se encuentre a 4 cm por encima del Soportesó-
lido, desechando el eluato. Transferir una porción de
Crema a un vaso de precipitados de 150 ml y agregar
1O g de Soportesólido. Mezclar con una espátula, agre-
gando hexano para cromatografía, según sea necesario
para producir una mezcla homogénea y continuar mez-
clando hasta producir un polvo que fluya con facilidad.
Transferir esta mezcla a la columna cromato~ráfica con
ayuda de tres porciones de 5 ml de Fasemovil y eluir la
columna con 225 ml de Fasemóvil a una velocidad de
flujo de 2-3 ml/min, recolectando el eluato en un vaso
de precipitados de 250 ml. Retirar la columna cromato-
gráfica, agregar 5,0 ml de Soluciónde estándarinterno
al eluato y evaporar con ayuda de calor suave y una
corriente de aire seco hasta 5 ml.
Solución muestra: Transferir la Soluciónmadre de la
muestraa un tubo de centrífuga graduado con ayuda
de 1 ml de cloruro de metileno y evaporar con ayuda
de calor suave y una corriente de aire seco hasta 3 ml.
Evitar que se evapore hasta sequedad. Si la mezcla se
evaporara hasta sequedad inadvertidamente, desecharla
y comenzar otra Soluciónmuestra.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Vidrio, de 1,8 m x 2 mm; rellena con fase
líquida G3 al 3% sobre soporte SlA
Temperaturas
Columna: 195°
Inyector: 250°
Detector: 250º
Velocidadde flujo: 40 ml/min
Volumen de inyección: 1 µL
Gas transportador: Nitrógeno seco
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar(6-10 inyecciones
repetidas)
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5 entre lindano y n-
docosano
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 3,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lin-
dano (y-C6H6Cl6)en la porción de Crema tomada:
Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
lindano y n-docosano de la Soluciónmuestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
lindano y n-docosano de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lindano USP en la
Soluciónmadre del estándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lindano en la
Soluciónmadre de la muestra(mg/ml)
MonografíasOficiales/ Lindano 2701
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucion muestra: Dilución 1 en 5
Criterios de aceptación: 8,0-9,0
REQUISITOS ADICIONALES
• ENvASADOY ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
impermeables.
• EsTANDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERLindano USP
lindano, Loción
» La Loción de Lindano es Lindano en un vehí-
culo acuoso adecuado.Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declaradade lindano (y-C6H6Cl6),
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Lindano USP
Identificación-Responde a la prueba de Identificaciónen
Lindano,Crema.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,5.
Valoración-Proceder según se indica en la Valoraciónen
Lindano,Crema,utilizando "Loción" en lugar de "Crema" en
todo el procedimiento.
Lindano, Champú
DEFINICIÓN
El Champú de Lindano es Lindano en un vehículo ade-
cuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6Cl6).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Análisis: Enrollar una tira de tela de cobre de malla 20
de 1,5 cm x 5 cm alrededor del extremo de un alambre
de cobre. Calentar la tela en la llama no luminosa de
un mechero Bunsen hasta que brille sin impartir un
color verde a la llama. Dejar que la tela se enfríe y
repetir el paso de calentamiento y enfriamiento varias
veces hasta que se forme un recubrimiento completo
de óxido. Aplicar una cantidad pequeña de Champú a
la tela enfriada, incinerar y dejar que se queme libre-
mente al aire. Sostener la tela en el borde exterior de la
llama del mechero a una altura de 4 cm.
Criteriosde aceptación: Imparte un color verde bri-
llante a la llama.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Éter etílico anhidro y hexano para cromato-
grafía (18:280)
Solución de estándar interno: 1 mg/ml de n-doco-
sano en cloruro de metileno
Solución madre del estándar: 2 mg/ml de ERLindano
USPen cloruro de metileno
Solución estándar: Transferir 5,0 ml de Soluciónmadre
del estándara un tubo de centrífuga graduado, agregar
5,0 ml de Soluciónde estándarinterno y evaporar con
ayuda de calor suave y una corriente de aire hasta
3 ml. Evitar que se evapore hasta sequedad. Si la mez-
2702 Lindano / MonografíasOficiales USP 42

da se evaporara hasta sequedad inadvertidamente, des- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%

echarla y comenzar otra Soluciónestándar.
Soporte sólido: Usar silicato de magnesio de malla de PRUEBASESPECÍFICAS
60 a 100, previamente calentado, a 300º durante 2 • PH (791): 6,2-7,0
horas.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2 mg/ REQUISITOSADICIONALES
ml de lindano, a partir de una cantidad de Champú • ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
equivalente a 1O mg de lindano, que se prepara según imtiermeables.
se indica a continuación. Colocar un trozo de algodón • EsTANDARES DEREFERENCIA
USP (11)
en una placa porosa desmontable en la base de un ERLindano USP
tubo cromatográfico de 25 mm x 200 mm equipado
con una llave de paso de teflón. Agregar 50 ml de Fase
móvil y 1Og de Soportesólido,y mezclar para expulsar
las burbujas de aire. Agregar 1,5 g de sulfato de sodio
anhidro a la columna y eluir hasta que la superficie del Linezolid
líquido se encuentre a 4 cm por encima del Soportesó-
lido, desechando el eluato. Transferir una porción pe-
sada de Champú, correspondiente a 1O mg de lindano,
a un vaso de precipitados de 150 ml y agregar 1Og de
Soportesólido. Mezclar con una espátula, agregando he-
xano para cromatografía, según sea necesario para pro-
ducir una mezcla homogénea y continuar mezclando
hasta producir un polvo que fluya con facilidad. Transfe-
rir esta mezcla a la columna cromato9ráfica con ayuda C16H20FN3Ü4 337,35
de tres porciones de 5 ml de Fasemovil. Eluir la co- Acetamide, N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-
lumna con 225 ml de Fasemóvil a una velocidad de 5-oxazolidinyl]methyl]-, (S)-;
flujo de 2-3 ml/min, recogiendo el eluato en un vaso N-[[(S)-3-(3-Fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]me-
de precipitados de 250 ml. Retirar la columna cromato- til]acetamida [165800-03-3].
gráfica, agregar 5,0 ml de Soluciónde estándarinterno
al eluato y evaporar con ayuda de calor suave y una DEFINICIÓN
corriente de aire seco hasta 5 ml. El Linezolid contiene no menos de 98,0% y no más de
Solución muestra: Transferir la Soluciónmadre de la 102,0% de linezolid (C16H20FN3O4), calculado con res-
muestraa un tubo de centrífuga graduado con ayuda pecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.
de 1 ml de cloruro de metileno y evaporar hasta 3 ml
con ayuda de calor suave y una corriente de aire seco. IDENTIFICACIÓN
Evitar que se evapore hasta sequedad. Si la mezcla se • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K): Si se presenta
evaporara hasta sequedad inadvertidamente, desecharla una diferencia entre los espectros IR del analito y el Es-
y comenzar otra Soluciónmuestra. tándar, disolver porciones iguales de la muestra de
Sistema cromatográfico prueba y el Estándar de Referencia USP en volúmenes
(>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.) iguales de metanol. Evaporar las soluciones hasta seque-
Modo: Cromatografía de Gases dad y realizar la prueba con los residuos.
Detector: Ionización a la llama • B. Eftiempo de retención del pico principal de la Solu-
Columna: Vidrio, de 1,8 m x 2 mm; rellena con fase ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
líquida G3 al 3% sobre soporte SlA gún se obtienen en la Valoración.
Temperaturas
Inyector: 250° VALORACIÓN
Detector: 250° • PROCEDIMIENTO
Columna: 195° Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobá-
Gas transportador: Nitrógeno seco sico de potasio
Velocidadde flujo: 40 ml/min Solución A: Metanol, acetonitrilo y Soluciónamortigua-
Volumende inyección: 1 µL dora (15:5:80)
Aptitud del sistema Solución B: Metanol y Soluciónamortiguadora(50:50)
Muestra: Soluciónestándar Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5 entre lindano y n- Tabla 1
docosano Tiempo Solución A Solución B
Factorde asimetría: No más de 2,0 lmln) (%) (%'
Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0% en
6-1 O inyecciones repetidas o 80 20
Análisis 8 57 43
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 18 o 100
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lin- 25 o 100
dano (y-C6H6Cl6) en la porción de Champú tomada:
Volver a las condiciones originales y equilibrar el sistema
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100 durante 5 minutos.
Diluyente: Acetonitrilo y agua (35:65)
Ru = cociente de respuesta entre los picos de Solución de aptitud del sistema: 50 µg/ml de ERLine-
lindano y n-docosano de la Soluciónmuestra zolid USP y de ERCompuesto Relacionado D de Linezo-
Rs = cociente de respuesta entre los picos de lid USP en Diluyente
lindano y n-docosano de la Soluciónestándar Solución estándar: 0,08 mg/ml de ERLinezolid USP en
Cs = concentración de ER Lindano USP en la Diluyente
Soluciónmadre del estándar (mg/ml) Solución muestra: 0,08 mg/ml de Linezolid en
Cu = concentración nominal de lindano en la Diluyente
Soluciónmadre de la muestra (mg/ml) Sistema cromato9ráfico
(>lerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Linezolid 2703

Modo: HPLC Cu = concentración de Linezolid en la Solución

Detector: UV 254 nm muestra(m9/mL)
Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 µm Criteriosde aceptacion: Ver la Tabla2. El umbral de
Temperaturas informe es 0,05%.
Muestreadorautomático: 15°
Columna: 30º Tabla2
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL Criterios de
Aptitud del sistema Tiempo de Aceptación,
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución Retención No más de
estándar Nombre Relativo 1%)
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para linezolid N-Óxido de lineiolid• 020 03
y compuesto relacionado D de linezolid son aproxima- Compuesto relacionado C de line-
damente 1,O y 1,4, respectivamente.] zolid ílineiolid amina\b O 31 02
Requisitosde aptitud Lineiolid desfluoro (si estuviera
Resolución: No menos de 3,0 entre linezolid y com- 0,3
nresente''·' O 63
puesto relacionado D de linezolid, Soluciónde aptitud
del sistema
Lineiolid 1O -
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución Cualquier impureia
individual no esoecificada
- O1
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- •4-Óxido de (5)-4-(4-(5-(acetamidometil)-2-oxooxaiolidin-3-il]-2-fluorofe-
nil)morfolina.
ciónestándar
•(S)-5-(Aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona.
Análisis
' ( S)-N-(13-(4-Morfolinofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]metil)acetamida.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
d Si fuera posible a partir del proceso de fabricación.
Calcular el porcentaje de linezolid (C16H20FN3Q4)
en la
porción de Linezolid tomada: • PUREZA ENANTIOMÉRICA
Fase móvil: Hexano, alcohol absoluto y ácido trifluoroa-
Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 cético (650:350:1)
Solución de aptitud del sistema: 25 µg/mL de ER Line-
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra zolid USPy de ERIsómero R de Linezolid USP en al-
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
cohol absoluto
Cs = concentración de ERLinezolid USP en la Solución muestra: 0,5 mg/mL de Linezolid en alcohol
Soluciónestándar(mg/mL) absoluto. Someter a ultrasonido según sea necesario
Cu = concentración de Linezolid en la Solución hasta disolver.
muestra(m9/mL) Sistema cromatográfico
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto (Ver Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.)
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes Modo: HPLC
IMPUREZAS Detector: UV 254 nm
• REslDU0DEINCl~ERACIÓN
(281): No más de 0,2% Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L51 de 5 µm
• IMPUREZASORGANICAS Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Solución amortiguadora,Solución A, Solución B, Fase Volumen de inyección: 20 µL
móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema y Tiempo de corrida: No menos de 2,8 veces el tiempo
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en de retención de linezolid
la Valoración. Aptitud del sistema
Solución estándar: 0,0008 mg/mL de ER Linezolid USP Muestra: Soluciónde aptituddel sistema
en Diluyente [NOTA-Los tiempos de retención relativos para isómero
Solución muestra: 0,8 mg/mL de Linezolid en Diluyente R de linezolid y linezolid son 0,84 y 1,0,
Aptitud del sistema respectivamente.]
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución Requisitosde aptitud
estándar Resolución: No menos de 1,5 entre isómero R de
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para linezolid linezolid y linezolid
y compuesto relacionado D de linezolid son aproxima- Análisis
damente 1,0 y 1,4, respectivamente.] Muestra: Soluciónmuestra
Requisitosde aptitud Calcular el porcentaje de isómero R de linezolid en la
Resolución: No menos de 3,0 entre linezolid y com- porción de Linezolid tomada:
puesto relacionado D de linezolid, Soluciónde aptitud
del sistema Resultado= (ru/rr)x 100
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución ru = respuesta del pico de isómero R de linezolid
estándar de la Soluciónmuestra
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- rr = suma de las respuestas de los picos de ambos
ciónestándar enantiómeros de la Soluciónmuestra
Análisis Criteriosde aceptación: No más de 0,3%
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción PRUEBASESPECÍFICAS
de Linezohd tomada: • DETERMINACIÓNDEAGUA(921), Método/, Métodole: No
más de 0,5%
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
REQUISITOSADICIONALES
ru = respuesta del pico de cada impureza de la • ENVASADO
Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Soluciónmuestra permeables. Almacenar a temperatura ambiente
rs = respuesta del pico de linezolid de la Solución controlada.
estándar
Cs = concentración de ER Linezolid USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
2704 Linezolid / MonografíasOficiales USP 42

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Soluciónmuestra: 1Oµg/mL de Liotironina Sódica en

ERLinezolid USP Fasemóvil
E.RCompuesto Relacionado D de Linezolid USP [N_OTA-Sep~ede usar,~na pequeña cantidad de hidró-
Metanosulfonato de (R)-[3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)- xido de sodio metanohco 0,01 M para facilitar la diso-
2-oxooxazolidin-5-il]metilo. lución de la muestra.]
C1sH19FN2O6S 374,38 Sistemacromato9ráfico
ER Isómero R de Linezolid USP (Ver Cromatograha(621), Aptitud del Sistema.)
N-{[(R)-3-(3-Fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo- Modo: HPLC
5-oxazolidinil]metil}acetamida. Detector: UV 225 nm
C16H20FN3Ü4 337,35 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Liotironina Sódica Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre levotiroxina y
liotironina

"ºU)T{º
I
1 '-"

/4-
1
'-"

/2-

1
NH2
O- Na•
Desviaciónestándar relativa: No más de 2 0% para
liotironina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
'

Calcular el porcentaje de liotironina sódica

C1sH11bNNaQ4
672 96
L-Tyro~ine, O-(4-hydroxy-3-iodophenyl)-3,5-diiodo-, mono'-
sod1um salt;
L-3-[4-,(4~Hidroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenil]alanina mo-
nosod1ca [55-06-1].
DEFINICIÓN
La Liotironina Sódica es la sal sódica de la L-3 3' 5-triyodoti-
ronina. Contiene no menos de 95,0% y no' m'ás de
101,0% de liotironina só~ica (C1sH11I
3NNaO 4), calculada
con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A.
Diluyente: Solución de ácido clorhídrico en alcohol al
80% ~1 en 50)
So!uci.onmuestra: ~9lución de O,1 mg/mL en Diluyente
Criteriosd~ ,aceptac1on:El espect,ro de absorción UV
de I~ So/uc,onmuestrapresenta maximos a las mismas
l~n~1tu~es de onda que el de una solución similar de ER
L1otirornna USP, medidos concomitantemente· y las ab-
sortividades respectivas, ambas calculadas co~ respecto
a la sustancia s,e~aen términos del ácido, a la longitud
de onda de maxIma absorbancia, a aproximadamente
297 nm, no difieren en más de 5,0%.
• B.
Análisis: Calentar 50 mg con unas pocas gotas de ácido
sulfúrico en un crisol de porcelana.
Criteriosde aceptación: Se producen vapores de yodo
de color violeta.
• c._IDENTIFICA~IÓN--PRUEBAS (191), Sodio:
GENERALES El re-
siduo de la incineración de Liotironina Sódica cumple
con los requisitos.
• D._,El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
c,on muestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
gún se obtienen en la Valoración.
'
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Mezcla de acetonitrilo y agua (4:6) que
contenga 0,5 mL de ácido fosfórico en cada litro de la
mezcla.
SoluciónA: Disolver 400 mg de hidróxido de sodio en
500 mL de agua. Enfriar y agregar 500 mL de metanol.
Solu_ció~ maáre de levo~~roxina:0,4 mg/mL de ER Le-
votIroxma USP en Soluc,onA. Hacer una dilución 1:100
de esta solución usando Fasemóvil.
Soluciónmadre de liotironina: O 4 mg/mL de ER Lioti-
ronina USP en SoluciónA ' Soluciónde cloruro de sodio: Solución de 1 mg/ml
Soluci~nestándar:. 1~ µ~/mL de liotironina, a partir de
S?luc,onma_drede hot1~9nma, y 0,5 µg/mL de levotiro-
xI~ai a partir de Soluc,onmadre de levotiroxina,en Fase
movil
(C1sH11bNNaQ4)en la porción de Liotironina Sódica
tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de liotironina de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de liotironina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Liotironina USP en la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración de Liotironina Sódica en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
M,1 = peso molecular de liotironina sódica 672 96
M,z = peso molecular de liotironina, 650,97 '
Criteriosde _aceptación:95,0%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• CONTENIDO DECLORUROS
So!ución~uestra: Transferir 100 '!19de Liotironina Só-
d_1ca,previamente secada, a una capsula de platino. ln-
cme:ar con llama baja protegiendo la cápsula de las
comentes de aire durante la incineración. Una vez que
la carbonización haya finalizado, enfriar la cápsula, a9re-
gar 2 gotas de agua y, con una varilla mezcladora dis-
persar bien la masa carbonizada. Agregar 1O ml de
agua y 5 mL de hidróxido de amonio, y mezclar. Trans-
ferir la suspensión espesa a un matraz de 50 ml con
tapón de vidrio y lavar la cápsula de platino y la varilla
mezcladora con agua, agregando los lavados al matraz
hasta que el volumen de la solución sea de aproximada-
mente 25 ml. Agregar 1O ml de solución de nitrato de
plata (1 en 20), agitar minuciosamente y filtrar a través
de un papel de filtro con capacidad de retención en un
tubo para comparación de color de 50 ml. Lavar el ma-
1Om_Lde agua y agregar
traz y el papel de filtro_ c_o_n
los lavados al tubo. Ac1d1f1car el filtrado combinado con
los lavados frente al tornasol con ácido nítrico y diluir
con a~ua hasta 50 ml.
Solucioncontrol: Mezclar 5 ml de hidróxido de amo-
nio, 20 ml de agua y 1O ml de solución de nitrato de
pla~ (1 en 20). Fil!rar la mezcla a,través de un papel
de filtro con capacidad de retencion en un tubo para
comparación de color de 50 ml y luego lavar el papel
de filtr<;>en el tubo con 1O mL de agua. Acidificar el
contenido del tubo frente al tornasol con ácido nítrico y
diluir con agua hasta 50 ml.
de cloruro de sodio en agua
Análisis: Agregar la Soluciónde cloruro de sodio en in-
crementos de O,1 mL a la Solucióncontrol hasta que la
USP42
turbidez de la Solucióncontrol sea idéntica a la de la
Soluciónmuestra.
Criterios de aceptación: Se requieren no más de
, 2,0 ml de Soluciónde cjoruro de sodio (1,2%).
• LIMITEDELEVOTIROXINA SODICA
Fase móvil, Solución madre de levotiroxina, Solución
estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar de levotiroxina: 0,5 µg/ml de levo-
tiroxina, a partir de Soluciónmadre de levotiroxina,en
Fasemóvil
Análisis
Muestras: Soluciónestándarde levotiroxinay Solución
muestra
Calcular el porcentaje de levotiroxina sódica
(C1sH,ol4NNaO4)en la porción de Liotironina Sódica
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
ru = respuesta del pico de levotiroxina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de levotiroxina de la
Soluciónestándarde levotiroxina
Cs = concentración de ER Levotiroxina USP en la
Soluciónestándarde levotiroxina(µg/ml)
Cu = concentración de Liotironina Sódica en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85
M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87
Criterios de aceptación: No más de 5,0% de levotiro-
xina sódica
PRUEBASESPECÍFICAS
• CONTENIDO DESODIO
Análisis: Transferir 100 mg, previamente secados, a una
cápsula de platino. Agregar 8-1 Ogotas de ácido sul-
fúrico e incinerar hasta peso constante procurando que
no salpique. Cada mg de residuo equivale a 0,324 mg
de sodio (Na).
Corregir el resultado por la cantidad de sodio equiva-
lente al cloruro de sodio (NaCI) encontrado en la
prueba de Contenidode Cloruros.
Criter~ossJe aceptación: 2,9o/o-4,0%
• ROTACION OPTICA(781 S), Procedimientos, Rotación
Específica
Diluyente: Una mezcla de alcohol y ácido clorhídrico
1,2 N (4:1)
Solución muestra: 20 mg/ml en Diluyente
~riterios de aceptación: + 18° a +22º
• PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 2 horas.
Criterios de aceptación: No más de 4,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
imvermeables.
• EsTANDARES DEREFERENCIA
USP (11)
ERLevotiroxina USP
ER Liotironina USP
Liotironina Sódica, Tabletas
» Las Tabletas de Liotironina Sódica contienen
una cantidadde C1sH11hNNa04 equivalentea no
menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de liotironina
(C1sH12hN04).
MonografíasOficiales/ Liotironina 2705
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERLevotiroxina USP
ER Liotironina USP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el pico de liotironina en el cromatograma de
la Preparaciónestandar,según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711)-[NOTA-Todos los recipientes que estén
en contacto con soluciones que contengan liotironina sódica
deben ser de vidrio.]
Medio: solución amortiguadora alcalina de borato de
pH 10,0 ± 0,05 (ver SolucionesAmortiguadorasen la sección
Reactivos,Indicadoresy Soluciones);250 ml.
Aparato 3: 30 inmersiones por minuto, usando un tamiz
de malla 20 en la parte superior y un tamiz de malla 40 en
el fondo del cilindro oscilante de vidrio.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad de liotironina sódica (C,sH12hNO4)
disuelta empleando el siguiente método.
Soluciónamoniacal-Agregar 0,05 ml de hidróxido de
amonio a 200 ml de agua.
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo (55:45) que contenga 1 ml de ácido
fosfórico por cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Soluciónestándar-Disolver una cantidad de ERLiotiro-
nina USP pesada con exactitud en Soluciónamoniacaly di-
luir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera ne-
cesario, con Soluciónamoniacalpara obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
1Oµg de ER Liotironina USP por ml. Diluir una porción de
esta solución cuantitativamente con agua, y en diluciones
sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 0,5 µg de
ER Liotironina USP por ml.
Soluciónde prueba-Transferir 20 ml de la solución en
análisis a un tubo de centrífuga y centrifugar hasta obtener
un sobrenadante transparente.
Soluciónde resolución-Preparar una solución de ER Lioti-
ronina USPy ER Levotiroxina USP en Soluciónamoniacalcon
concentraciones conocidas de aproximadamente 1Oµg de
cada Estándar de Referencia USP por ml. Diluir con agua
para obtener una concentración de aproximadamente
0,5 µg de cada Estándar de Referencia USP por ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L10.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolucióny
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre liotironina y levotiroxina no es
menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestán-
dar y registrar el cromatograma según se indica en el Proce-
dimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones re-
petidas no es más de 4,0%.
Procedimiento---lnyectar por separado en el cromató9rafo
volúmenes iguales (aproximadamente 200 µL) de Solución
estándary de Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. Calcular la cantidad de C,sH,2hNQ4 disuelta.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,sH,2hNO4 declarada en la etiqueta se disuelve en
45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
2706 Liotironina
/ MonografíasOficiales
Valoraclón-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Proceder según se indica en la Valoraciónen Liotironina
Sódica.
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferira un tubo de centrífuga
una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 100 µg de liotironinasódica, agregar
2 perlas de vidrio, pipetear 1Oml de Fasemóvil y transferir-
los al tubo, y mezclar usando un mezclador por vórtice du-
rante 3 minutos. Centrifugarpara obtener un sobrenadante
transparente, filtrando si fuera necesario.
Procedimiento-Procedersegún se indica en la Valoración
en LiotironinaSódica.Calcularla cantidad, en µg, de liotiro-
nina (C,sH12'3 NO4)en la porción de Tabletastomada, por la
fórmula:
10C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERLioti-
ronina USPen la Preparaciónestándar;y ru y rs son las res-
puestas de los picos de liotironinaobtenidos de la Prepara-
ción de valoracióny de la Preparaciónestándar,
respectivamente.
Liotrix, Tabletas
» LasTabletas de Liotrixcontienen no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
las cantidades declaradas de LevotiroxinaSódica
(C1sH,ol4NNaO4) y LiotironinaSódica
(C,sH11hNNaO4), en una relación en peso de 4 a
1, respectivamente.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLevotiroxinaUSP
ERLiotironinaUSP
Identificación-El tiempo de retención de los dos picos
principalesen el cromatograma de la Preparaciónde va/ora-
ción se corresponde con los picos de levotiroxinay liotiro-
nina en el cromatograma de la Preparaciónestándar,según
se obtienen en la Valoración.
Desintegración (701): 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoraclón-
Fasemóvil-Preparar una mezclafiltrada y desgasificada
de agua y acetonitrilo(65:35) que contenga 2 ml de ácido
trifluoroacéticopor cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Hidróxidode sodiometanólico0,01 M-Disolver 400 mg
de hidróxidode sodio en 500 ml de agua. Enfriar,agregar
500 ml de metanol y mezclar.
Soluciónmadre de /evotiroxina-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ERLevotiroxinaUSPen Hidróxidode
sodio metanó/ico0,01 M para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de le-
votiroxinapor ml.
Soluciónmadre de liotironina-Disolver una cantidad pe-
sada con exactitud de ERLiotironinaUSPen Hidróxidode
sodiometanó/ico0,01 M para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de lio-
tironina por ml. Hacer una dilución 1:1O de esta solución
usando Fasemóvil.
USP42
Preparaciónestándar-Transferir volúmenes adecuados de
Soluciónmadre de /evotiroxina y Soluciónmadre de liotironina
a un recipienteadecuado y diluir cuantitativamentecon Fase
móvil, si fuera necesario hacerlo en dilucionessucesivas,para
obtener una solución con concentracionesconocidas de
~pr?Xif'!1adamente 1O µg de levotiroxinapor ml y 2,5 µg de
hot1romnapor ml.
Preparaciónde va/oración-Transferir20 Tabletasa un ma-
traz volumétricode 200 ml, agregar 180 ml de Fasemóvil y
someter a ultrasonidodurante 15 minutos, agitando ocasio-
nalmente el matraz por rotación moderada para acelerar la
desintegraciónde las Tabletas.Enfriara temperatura am-
biente y diluir a volumen con Fasemóvil. Transferiruna por-
ción de la solucióna un tubo de centrífugay centrifugar
durante 1O minutos a 5000 rpm. Diluircuantitativamente
una porción del sobrenadante transparente con Fasemóvil
para obtener concentracionesde aproximadamente 10,0 µg
de levotiroxinasódica por ml y 2,5 µg de liotironinasódica
por ml.
Sistemacromato9ráfico-Proceder según se indica en la
Valoraciónen Levot,roxinaSódica.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen LevotiroxinaSódica.Calcularla
cantidad, en µg, de C1sH1ol4NNaQ4 en la porción de Table-
tas tomada, por la fórmula:
(798,86 / 776,87)(1 0C)(ru/ rs)
en donde 798,86 y 776,87 son los pesos molecularesde
levotiroxinasódica y levotiroxina,respectivamente;C es la
concentración, en µg por ml, de ERLevotiroxinaUSPen la
Preparaciónestándar;y ru y rs son las respuestascorrespon-
dientes a los picos de levotiroxinaobtenidos a partir de la
Preparaciónde valoracióny la Preparaciónestándar,respecti-
vamente.
Calcularla cantidad, en µ~, de liotironinasódica
(C1sH11'3NNaO4) en la porcion de Tabletastomada, por la
fórmula:
(672,96 / 650,98)(1 0C)(ru/ rs)
en donde 672,96 y 650,98 son los pesos molecularesde
liotironinasódica y liotironina,respectivamente;Ces la con-
centración, en µg por ml, de ERLiotironinaUSPen la Pre-
paración estándar;y ru y rs son las respuestascorrespondien-
tes a los picos de hotironinaobtenidos a partir de la
Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,
respectivamente.
Lípidos, Emulsión Inyectable
» La EmulsiónInyectable de Lípidosutilizada en
la nutrición parenteral total es una emulsión esté-
ril al 1O (O,1Og por ml), 20 (0,20 g por ml) o
30 (0,30 g por mL) por ciento p/v en un vehí-
culo acuoso. Lafase acuosa contiene 0,6 por
ciento a 1,8 por ciento p/v de Fosfolípidosde
Huevo parenterales en Agua para Inyeccióny
contiene, si fuera necesario, un agente osmotico
tal como glicerina en cantidades de 1,7 por
ciento a 2,5 por ciento p/v, o un estabilizante
adecuado, tal como una sal de ácido graso. El
aceite presente más frecuentemente utilizado es
el Aceite de Soja, que provee un suministro am-
plio de ácidos grasos esenciales:ácido linoleicoy
ácido linolénico.ElAceite de Soja se puede mez-
clar con otros aceites, como el Aceite de Cár-
USP 42
tamo, Triglicéridos de Cadena Media, Aceite de
Oliva, Aceite de Pescado u otros aceites adecua-
dos. Por lo tanto, el Aceite de Soja puede ser el
único aceite o parte de una mezcla con estos
otros aceites. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de aceite(s) total(es). No contiene
agentes antimicrobianos. Los productos finales se
someten a esterilización terminal.
Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase
adecuado (ver Requisitosde Envasadoy Almacenamiento
(659), Envasadode Inyectables).Usar tapones elastoméricos
que sean compatibles tanto con la fase de aceite como con
la fase acuosa de la Emulsión. Almacenar a una temperatura
no menor de 4° (proteger contra la congelación) ni mayor
de 30º (proteger contra el calor excesivo).
Etiquetado-La etiqueta declara la identidad y las cantida-
des de los aceites específicos de la Emulsión. La etiqueta
declara la concentración osmolar total (u osmolaridad) en
mOsm por L. El etiquetado proporciona la siguiente infor-
mación: no usar si hay indicios de excesivo cremado o agre-
gación, si hay un exceso visible de gotitas de aceite libres o
si hay otros indicios de que la integridad está comprome-
tida, como crecimiento microbiano, presentes en el pro-
ducto.
Composición de ácidos grasos-Transferir un volumen
de la Emulsión, equivalente aproximadamente a 200 mg de
lípidos, a un vaso de extracción con tapón, agregar 1O mL
de éter y mezclar. Agregar 5 g de sulfato de sodio anhidro,
mezclar y dejar la mezda en reposo hasta que terminen de
separarse las capas. Humedecer con unos pocos mL de éter
el relleno de un cartucho cromatográfico de sílice, transferir
aproximadamente 5 mL de la capa de éter del vaso de ex-
tracción al reservorio de la columna y eluir a una velocidad
de 5 a 1O gotas por minuto en un recipiente adecuado. Eva-
porar el éter del eluyente y disolver el residuo en 5,0 mL de
tolueno. Transferir 1,0 mL de solución de tolueno a un vial
de reacción y agregar 0,4 mL de hidróxido de (m-trifluoro-
metilfenil) tnmetilamonio en metanol. Cubrir, mezclar y de-
jar en reposo durante 30 minutos. Inyectar aproximada-
mente 1 µL de esta solución en un cromatógrafo de gases
equipado con una columna macrocapilar de sílice fundida
de 0,53 mm x 50 m recubierta con una capa de fase líquida
Gl 6 de 2,0 µm de espesor y mantenida a una temperatura
de 200°. La columna está conectada a un detector de ioni-
zación a la llama. El gas transportador es helio, que fluye a
una velocidad de aproximadamente 1O mLpor minuto. Me-
dir las áreas de los picos principales de los esteres metílicos
de los ácidos grasos. Las áreas relativas de los picos expresa-
das como porcentaje de los picos principales se encuentran
en los intervalos conocidos para el aceite (p. ej., Aceite de
Soja, USP; Aceite de Cártamo, USP) según se especifica en la
etiqueta. Para las mezclas de aceites, debe hacerse el análisis
de cada aceite para identificar los picos conocidos antes de
la emulsificación, tal como se indica en la etiqueta.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml.
pH (791): entre 6,0 y 9,0.
Límites del tamaño de los glóbulos-La Emulsión Inyec-
table de Lípidos cumple con requisitos de los límites especi-
ficados en Método I y Método 11,según se indica en Distribu-
ción del Tamañode Glóbulosen EmulsionesInyectablesde
Lípidos(729).
_Límitede los diámetrosmediosde las gotitas de aceite0/er
Metodo /-Método de Dispersiónde la Luz en Distribucióndel
Tamañode Glóbulosen EmulsionesInyectablesde Lípidos
(729))-Determinar el diámetro medio de las gotitas (MDD,
por sus siglas en inglés) mediante el método de dispersión
de 1~luz: la mue~tra cumple con los requisitos. El diámetro
medio d~ las gotitas (MDD) ponderado por intensidad para
la Emuls1onInyectable debe ser ::,500 nm o 0,5 µm, inde-
Monografías Oficiales/ Lípidos 2707
pendientemente de la concentración de la fase lípida dis-
persa.
Límitedel volumen-diámetrode los glóbulosgrandes0/er
Método //-Método de Obstruccióno Extinciónde Luz en Dis-
tribución del Tamañode Glóbulosen EmulsionesInyectablesde
Lípidos(729))-Usando el método de obstrucción de la luz,
determinar la distribución de tamaño de los glóbulos en la
cola de la curva de distribución correspondiente al mayor
tamaño de gota de la dispersión (umbral de detección ~2,0
µm). Calcular la masa de lípido ponderada por volumen en
la forma de glóbulos con diámetros de más de 5,0 µm por
100 mL de la Emulsión Inyectable. Los límites de la fase dis-
persa para los glóbulos de grasa de diámetro mayor ponde-
rado por volumen, expresados como el porcenta¡e de grasa
en glóbulos mayores de 5 µm (PFAT5)para una Emulsión
Inyectable dada, no deben exceder de 0,05%.
Límite de ácidos grasos Ubres--
Disolvente-Preparar una mezcla de heptano, isopropanol
y agua (400:400:200) en un embudo de separación. Dejar
que las fases se separen y desechar la fase inferior. Filtrar la
fase superior (solución de heptano) a través de 40 g de sul-
fato de sodio anhidro. Almacenar en un recipiente de vidrio
bien tapado y usar dentro de 1 semana.
Columnacromatográfica-Preparar una suspensión espesa
de heptano y gel de sílice para cromato9rafía con un ta-
maño de poro promedio de 6 nm, y activar a una tempera-
tura de 11Oº durante no menos de 1 hora antes de usar.
Transferir la suspensión espesa a un tubo cromatográfico de
2,3 cm (ver Cromatografíaen Columnaen Cromatografía
(621)) y empacar hasta una altura de lecho de 5 cm a 6 cm.
Lavar la columna con aproximadamente 40 mL de heptano
y escurrir el heptano a través de la columna hasta obtener
un nivel de aproximadamente 0,5 cm por encima del lecho
de gel de sílice.
Procedimiento-Transferir20,0 mL de la Emulsión Inyecta-
ble a un matraz, congelar y liofilizar. Disolver el residuo en
30 mL de Disolventey transferir la solución a la columna.
Enjuagar el matraz con tres porciones de 30 mL de Disol-
ventey transferir los lavados a la columna, permitiendo que
cada enjuague escurra hasta la parte superior del lecho de la
columna antes de aplicar el siguiente enjuague. Recoger un
total de 120 mL de efluente. Agre~ar 1Ogotas de fenolfta-
leína SR al efluente, burbujear nitrogeno a través de la solu-
ción y valorar con hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N
SV hasta que la solución quede de color rosado pálido des-
pués de mezclar durante 1O segundos. Valorar un blanco
usando 120 mL de Disolvente.Calcular la cantidad, en mEq,
de ácidos grasos libres por g de aceite en la Emulsión Inyec-
table, por [a fórmula:
(Vu- VB)N/ 20C
en donde Vues el volumen, en mL, de hidróxido de potasio
alcohólico 0,02 N consumido por el eluyente; V8 es el volu-
men, en mL, de hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N
consumido por el blanco; N es la normalidad del hidróxido
de potasio alcohólico 0,02 N; y Ces la concentración decla-
rada, en g por ml, de aceite(s) total(es) en la Emulsión In-
yectable: no se encuentra más de 0,07 mEq de ácidos gra-
sos libres por g de aceite.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de isopropanol, acetato de etilo y ácido acético glacial
(179:20: 1).
Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una porción,
pesada con exactitud, de Aceite de Soja (u otros aceites
pertinentes usados en la Emulsión) para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
8 mg por ml.
Prep_araciónde valoración-Transferir una porción de
Emulsión, medida con exactitud, equivalente aproximada-
2708 Lípidos / MonografíasOficiales
mente a 800 mg de aceite a un matraz volumétrico de
100 ml con la ayuda de porciones de Fasemóvil. Diluir a
volumen con Fasemóvil y mezclar para obtener una solu-
ción que contenga aproximadamente 8 mg de aceite por
ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de
refracción y una columna de 4, 1 mm x 25 cm rellena con
material L21. La velocidad de flujo es de aproximadamente
1 ml por minuto, ajustada de forma que el pico debido al
aceite eluya aproximadamente a 6,5 minutos. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparaciónestándary registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento:el factor de ca-
pacidad, k', no es menor de 1,0; el factor de asimetría para
el pico de aceite no es mayor de 2,5; y la desviación están-
dar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular
la cantidad, en mg, de aceite en la porción de Emulsión
tomada, por la fórmula:
1OOC(r
u / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de Aceite
de Soja u otros aceites pertinentes usados en la Emulsión en
la Preparaciónestándar;y ru y rs son las respuestas de los
picos obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny la
Preparaciónestándar,respectivamente.
Acetato de Lisina
H,N, ,,-.._
v-v-j'OH
,,-.._ 1 matografía de 0,25 mm
NH,
C6H14N2O2 · C2H4O2
206,24
L-Lysinemonoacetate
Monoacetato de L-lisina[57282-49-2].
DEFINICIÓN
El Acetato de Lisina contiene no menos de 98,0% y no más
de 102,0% de acetato de L-lisina(C6H14N2O2 • C2H4O2),
calculado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 100 mg de Acetato de Lisina
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de
ácido acético glacial.
Sistema volumétrico
0Jer Volumetría(541).)
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Acido perclórico O,1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Disolver la Muestraen 3 ml de ácido fórmico y
50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Soluciónvo-
lumétrica.Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de acetato de lisina (C6H14N2O2
• rante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.
C2H4O2)en la Muestratomada:
Resultado = {[(Vs- V8) x N x f]/W}x 100
Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
por la Muestra(ml)
USP42
Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
por el Blanco(ml)
N = normalidad real de la Soluciónvolumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 103, 1 mg/mEq
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• REslDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,4%
• CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 0,73 g de Acetato de Lisina
Criteriosde aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos(221)
Solución estándar: O,10 ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Acetato de Lisina
Criteriosde aceptación: No más de 0,03%
• HIERRO (241): No más de 30 ppm
• COMPUESTOS
RELACIONADOS
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERAcetato de L-
Lisina USP en agua
[NOTA-Esta solución tiene una concentración equiva-
lente a 0,5% de la concentración de la Solución
muestra.]
Solución muestra: 1O mg/ml de Acetato de Lisina en
agua
Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER
Acetato de L-LisinaUSPy de ERClorhidrato de Arginina
USP
Sistema cromatográfico
0Jer Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
Volumende aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amo-
nio (7:3)
Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mez-
cla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
Aptituddel sistema
Requisitosde aptitud: El cromatograma de la Solu-
cion de aptitud del sistemapresenta dos manchas cla-
ramente separadas.
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónde aptitud del sis-
tema y Soluciónmuestra
Secar la placa a una temperatura entre 100° y 105º
hasta que el amoníaco desaparezca por completo.
Rociar con Soluciónreveladoray calentar a una tem-
peratura entre 100º y 105º durante 15 minutos. Ob-
servar la placa bajo luz blanca.
Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Soluciónmuestraes de mayor tamaño o intensidad
que la mancha principal de la Soluciónestándar.
Impurezasindividuales: No más de 0,5%
Impurezastotales: No más de 2,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, RotaciónEspecífica(781 S)
Solución muestra: 100 mg/ml en agua
Criteriosde aceptación: +8,4º a +9,9º
• PÉRDIDA PORSECADO (731): Secar una muestra a 80° du-
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envases bien
cerrados.
USP42 MonografíasOficiales/ Lisina 2709

• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
ERClorhidrato de Arginina USP por la Muestra(ml)
ERAcetato de L-Lisina USP VB = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
por el Blanco(ml)
N = normalidad real de la Soluciónvolumétrica
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 35,45 mg/mEq
Clorhidrato de Lisina W = peso de la Muestra(mg)
Criterios de aceptación: 19,0%-19,6%

H,N,
~~¡'OH
Á /'-. Jl • HCI
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 1% o,
NH, • CLORUROS Y SULFATOS,Sulfatos(221)
Solución estándar: O,1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 0,33 g de Clorhidrato de Lisina
C6H14N2O2 · HCI 182,65
Criterios de aceptación: No más de 0,03%
L-Lysine hydrochloride;
Clorhidrato de L-lisina [657-27-2]. • HIERRO (241): No más de 30 ppm
• COMPUESTOS RELACIONADOS
DEFINICIÓN Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERClorhidrato de L-
El Clorhidrato de Lisina contiene no menos de 98,5% y no Lisina USP en agua. [NOTA-Esta solución tiene una con-
más de 101,5% de clorhidrato de L-lisina (C6H14N2O2• centración equivalente a 0,5% de la concentración de
HCI), calculado con respecto a la sustancia seca. la Soluciónmuestra.]
Solución muestra: 1O mg/ml de Clorhidrato de Lisina
IDENTIFICACIÓN en agua
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER
Clorhidrato de L-Lisina USPy de ERClorhidrato de Argi-
VALORACIÓN nina USP
• PROCEDIMIENTO Sistema cromato9ráfico
Muestra: 90 mg de Clorhidrato de Lisina 0Jer Cromatograf,a(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de gada.)
ácido acético glacial. Modo: TLC
Sistema volumétrico Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
0Jer Volumetría(541).) matografía de 0,25 mm
Modo: Valoración directa Volumen de aplicación: 5 µL
Solución volumétrica: Acido perclórico O,1 N SV Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amo-
Detección del punto final: Potenciométrica nio (7:3)
Análisis: Disolver la Muestraen 3 ml de ácido fórmico y Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mez-
50 ml de ácido acético glacial. Agregar 1O ml de ace- cla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5)
tato mercúrico SRy valorar con Soluciónvolumétrica.Re- Aptitud del sistema
alizar una determinación con el Blanco. Requisitosde aptitud: El cromatograma de la Solu-
Calcular el porcentaje de clorhidrato de lisina cion de aptitud del sistemapresenta dos manchas cla-
(C6H14N2O2 • HCI) en la Muestratomada: ramente separadas.
Análisis
Resultado = {[(Vs- VB)x N x Fj/v\/}x 100 Muestras: Soluciónestándar,Soluciónde aptitud del sis-
tema y Soluciónmuestra
Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido Secar la placa a una temperatura entre 100° y 105º
por la Muestra(ml)
hasta que el amoníaco desaparezca por completo.
V8 = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
Rociar con Soluciónreveladoray calentar a una tem-
por el Blanco(ml) peratura entre 100° y 105º durante 15 minutos. Ob-
N = normalidad real de la Soluciónvolumétrica servar la placa bajo luz blanca.
(mEq/mL) Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
F = factor de equivalencia, 91,33 mg/mEq de la Soluciónmuestraes de mayor tamaño o intensidad
W = peso de la Muestra(mg) que la mancha principal de la Soluciónestándar.
Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto Impurezasindividuales: No más de 0,5%
a la sustancia seca
Impurezastotales: No más de 2,0%
OTROSCOMPONENTES PRUEBASESPECÍFICAS
• CONTENIDODECLORUROS • ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica(781 S)
Muestra: 350 mg de Clorhidrato de Lisina Solución muestra: 80 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N
Blanco: 140 ml de agua Criterios de aceptación: +20,4º a +21,4º
Sistema volumétrico • PÉRDIDA PORSECADO (731): Secar una muestra a 105º
0Jer Volumetría(541).)
durante 3 horas: pierde no más de 0,4% de su peso.
Modo: Valoración volumétrica directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata O,1 N SV REQUISITOSADICIONALES
Detección del punto final: Visual • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
Análisis: Transferir la Muestra a una cápsula de porce- cerrados.
lanay agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluor- • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
escema SR.Valorar con Soluciónvolumétricahasta que el ERClorhidrato de Ar9inina USP
cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color ERClorhidrato de L-L1sinaUSP
rosado pálido. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de cloruro (CI) en la Muestra
tomada:

Resultado = {[(Vs- VB)x N x Fj/v\/}x 100

271 O Lisinopril / MonografíasOficiales USP42

Cu = concentración de Lisinopril en la Solución

Lisinopril muestra(m~/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO (281): No más de o,1%
DEINCl~ERACIÓN
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución amortiguadora: 3,53 g/L de fosfato monobá-
sico de sodio dihidrato en agua, ajustada con ácido fos-
fórico a un pH de 4, 1
Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
C21H31N3Os · 2H2O 441,52 (7:193)
L-Proline, 1-[N2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl]-, dihy- Solución B: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
drate, (5)-; (20:80)
1-[N 2-[(S)-1-Carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil]-L-prolina dihidrato Fase móvil: Ver la Tabla1.
[83915-83-7].
DEFINICIÓN Tabla 1
El Lisinopril contiene no menos de 98,0% y no más de Tiempo Solución A Solución B
102,0% de lisinopril (C21H31N3Os),calculado con respecto tmln\ (%\ (%\
a la sustancia anhidra. o 100 o
IDENTIFICACIÓN 35 60 40
• A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO (197M) 55 60 40
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- 60 100 o
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración. Solución estándar: 0,006 mg/ml de ERLisinopril USP
en SoluciónA
VALORACIÓN Solución de sensibilidad: 1,0 µg/ml de ER Lisinopril
• PROCEDIMIENTO USP en SoluciónA, a partir de Soluciónestándar
Solución A: 2,76 g/L de fosfato monobásico de sodio Solución muestra: 2 mg/ml de Lisinopril en SoluciónA
en agua, que se prepara según se indica a continua- Sistema cromatográfico
ción. Disolver 2,76 g de fosfato monobásico de sodio ,:VerCromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
en aproximadamente 900 ml de agua en un matraz vo- Modo: HPLC
lumetrico de 1000 ml. Ajustar con hidróxido de sodio Detector: UV 21 O nm
1 N a un pH de 5,0 y diluir con agua a volumen. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Fase móvií: Acetonitrilo y SoluciónA (4:96) Temperaturade la columna: 45°
Solución estándar: 0,3 mg/ml de ER Lisinopril USP en Velocidadde flujo: 1,8 ml/min
agua Volumende inyección: 20 µL
Solución muestra: 0,3 mg/ml de Lisinopril en agua Aptitud del sistema
Sistema cromato9ráfico Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad
,:VerCromatograha (621 ), Aptituddel Sistema.) Requisitosde aptitud
Modo: HPLC Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%, So-
Detector: UV 21 O nm luciónestándar
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
Temperaturade la columna: 50º sensibilidad
Velocidadde flujo: 1 ml/min Análisis
Volumen de inyección: 20 µL Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Aptitud del sistema Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Muestra: Soluciónestándar de Lisinopril tomada:
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,7 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 !F) x 100
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis fu = respuesta del pico de cada impureza de la
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de lisinopril (C21H31N3Os)
en la rs = respuesta del pico de lisinopril de la Solución
porción de Lisinopril tomada: estándar
Cs = concentración de ERLisinopril USP en la
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Lisinopril en la Solución
fu = respuesta del pico de lisinopril de la Solución muestra(mg/ml)
muestra F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
fs = respuesta del pico de lisinopril de la Solución Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
estándar cuenta los picos menores de 0,05%.
Cs = concentración de ER Lisinopril USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
USP42 MonografíasOficiales/ Lisinopril 2711

Tabla2 Preparar la Preparación Magistral de Suspensión Oral de Lisi-

Criterios de
nopril de 1 mg/ml según se indica a continuación (ver
Tiempo de Factor de Aceptación,
PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Estériles(795)).
Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (O/o) Una cantidad de tabletas de Lisinopril• equivalen- 100 mg de lisi-
N-Alauil-L-lisina• O 57 O 35 03 te a nonril
DL-Homofenilala- Vehículo: mezcla 1:1 de Ora-Sweet• y Ora-Plus,"
nina• O 72 1 08 O 30 cantidad suficiente nara obtener 100 ml
Lisinooril 1 00 1 00 •Tabletasde Prinivilde 10 mg, Merck & Co., West Point, PA.
• PaddockLaboratories,Minneapolis,MN.
Epímero de lisino-
oril
0
1 33 O 76 03 Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para ob-
Análogo ciclohe- tener la cantidad total que se va a preparar. Colocar el
xil de lisinonril• 2 93 O 39 O 30 número requerido de tabletas de Llsinoprilen un mortero
R,S,S-Dicetopipe- adecuado y triturar hasta polvo fino. Agregar Vehículoen
razina• 3 88 O 79 03 pequeñas porciones y triturar hasta obtener una pasta ho-
S,S,S-Dicetopipe- mogénea. Agregar volúmenes crecientes de Vehículohasta
razina (com- obtener un preparado líquido de lisinopril que se pueda
puesto verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y
relacionado A de cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar sufi-
lisinonril)' 404 O 76 03 ciente Vehículopara llevar a volumen final y mezclar bien.
N-Alnuil lisinonril• 4 60 086 015 VALORACIÓN
Cualquier impure- • PROCEDIMIENTO
za individual Solución A: 4, 1 g/L de fosfato monobásico de potasio.
no esnecificada - 1 00 O1 Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0.
Impurezas tota- Fase móvil: 1,0 g/L de 1-hexanosulfonato de sodio en
lesh - - 05 acetonitrilo y SofuciónA (18:82). Filtrar y desgasificar.
• [(5)-1-Carboxi-3-fenilpropil]-L-lisina. Diluyente: Metanol y agua (20:80)
• Ácido 2-amino-4-fenilbutanoico. Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERLisinopril USP en
'[(R)-1-Carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina. Diluyente
• [(5)-1-Carboxi-3-ciclohexilpropil]-L-lisil-L-prolina. Solución muestra: Agitar minuciosamente cada frasco
• Ácido (5)-2-[(3S,SaR)-3-(4-aminobutil)-1,4-dioxohexahidropirrolo(l
,2-a]pi- de Suspensión Oral de forma manual. Mezclar 1,0 ml
razin-2(111)-iQ-4-fenilbutanoico. de Suspensión Oral con 4,0 ml de Diluyentepara obte-
'Ácido (5)-2-[(3S,SaS)-3-( ,2-a]pi-
4-aminobutil)-1,4-dioxohexahidropirrolo[l ner una solución con una concentración nominal de
razin-2(11/)-il]-4-fenilbutanoico. 0,2 mg/ml de lisinopril.
• N ,N -Bis[(5)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina.
2 6
Sistema cromatográfico
h Lasimpurezastotales no incluyenel epímerode lisinopril. 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
PRUEBA~ E~PECÍFICAS Modo: HPLC
OPTICA(781S), RotaciónEspecífica
• ROTACION Detector: UV 215 nm
Diluyente: Solución de acetato de cinc 0,25 M, que se Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
prepara según se indica a continuación. Mezclar Temperaturade la columna: 40º
600 ml de agua con 150 ml de ácido acético glacial y Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
54,9 g de acetato de cinc, y mezclar hasta disolver el Volumen de inyección: 20 µL
acetato de cinc. Mientras se mezcla, agregar 150 ml de Aptitud del sistema
hidróxido de amonio, enfriar a temperatura ambiente y Muestra: Soluciónestándar
ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,4. Trans- [NOTA-Eltiempo de retención de lisinopril es aproxi-
ferir la solución a un matraz volumétrico de 1000 ml y madamente 12,9 minutos.]
diluir con agua a volumen. Requisitosde aptitud
Solución muestra: 1O mg/ml de Lisinopril en Diluyente Eficienciade la columna: No menos de 1800 platos
Criteriosde aceptación: -115,3º a -122,5º {t.= 405 teóricos
nm) , Factorde asimetría: No más de 2,0
• DETERMINACION DEAGUA(921), Método I: 8,0%-9,5% Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
inyecciones repetidas
REQUISITOSADICIONALES Análisis
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
cerrados. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lisi-
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) nopril (C21H31N3Os) en la porción de Suspensión Oral
ERLisinoprilUSP tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Llsinopril, Suspensión Oral, Preparación Cs = concentración de ERLisinopril USP en la
Magistral Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lisinopril en la
DEFINICIÓN Soluciónmuestra(mg/ml)
La Preparación Magistral de Suspensión Oral de Lisinopril
r
contiene no menos de 90,0% no más de 110,0% de la
cantidad declarada de lisinopri (C21H31N3Os).
2712 Lisinopril / MonografíasOficiales
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PH(791): 4,3-5,3
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO
y ALMACENAMIENTO:
Envasaren envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenaren un refrigera-
dor o a temperatura ambiente controlada.
• FECHA LÍMITEDEUso: No más de 90 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena en un refri-
gerador o a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando que debe agitarse bien
antes de usar y especificandola FechaLímitede Uso.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERLisinoprilUSP
Lisinopril, Tabletas
» Las Tabletas de Lisinopril contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de C2,H31N30s.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERLisinoprilUSP
Identificación-El
tiempo de retención del pico principal
en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse co-
rresponde con el de la Preparaciónestándarsegún se obtie-
nen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio: ácido clorhídricoO,1 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de lisinoprilusando el si-
guiente método.
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Prepararsegún se
indica en la Valoración.
Determinar la cantidad disuelta de lisinoprilmediante uno
de los siguientes procedimientos.
PROCEDIMIENT PARAMUESTRA
O COMBINADA-Proceder según se
indica para Procedimientoen Aparato 1 y Aparato 2, Formas
Farmacéuticas de LiberaciónInmediataen Disolución(711).
Combinar volúmenes iguales de las solucionesfiltradas de
las 6 ó 12 muestras individualesextraídasy emplear la
muestra combinada como solución de prueba. Inyectar en
el cromatógrafo un volumen de la muestra combinada, re-
gistrar el cromatograma y medir la respuesta del pico princi-
pal. Calcularla cantidad disuelta de C21H31N3Os en compa-
ración con una Soluciónestándar con una concentración
conocida de ERLisinoprilUSPen el mismo Medioy croma-
tografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21H31N3Os en las Tabletasse disuelveen 30 minu-
tos: se cumplen los requisitossi las cantidades de ingre-
diente activo disueltas a partir de la muestra combinada se
ajustan a la Tablade Aceptaciónpara Muestra Combinada
que se adjunta. Continuar con las tres etapas de prueba a
menos que los resultados se ajusten a la S1o a la S2.La
cantidad, Q, es la cantidad de ingrediente activo disuelta
especificada,expresada como porcentaje del contenido de-
clarado.
USP42
Tablade Aceptaciónpara MuestraCombinada
Nºde
Unidades
Etapa Analizadas Criteriosde Aceptación
s, 6 La cantidad disuelta promedio no es me-
nor que Q +10%.
s, 6 La cantidad disuelta promedio (S, + S2) es
igual o mayor que Q + 5%.
s, 12 La cantidad disuelta promedio (S, + Sz +
S,) es igual o mayor que O.
PROCEDIMIENT PARA MUESTRA
O INDIVIDUAL-Proceder según se
indica para Procedimientoen Aparato 1 y Aparato 2, Formas
Farmacéuticas de LiberaciónInmediata en Disolución(711 ). In-
yectar en el cromatógrafo un volumen de una porción fil-
trada de la solución en análisis,registrar el cromatograma y
medir la respuesta del pico principal.Calcularla cantidad
disuelta de C21H31N3Os en comparación con una Solución
estándar con una concentración conocida de ERLisinopril
USPen el Medioy cromatografiada de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C21H31N3Os se disuelveen 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido--
Soluciónde fosfato, Fasemóvil y Sistemacromatográfico-
Preparar según se indica en la Valoración.
Diluyente-Disolver 2,72 g de fosfato monobásico de po-
tasio en 800 ml de agua, ajustar con ácido fosfóricoa un
pH de 4,0, diluir con agua a 1000 ml y mezclar.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERLisino-
pril USPpesada con exactitud en Diluyentepara obtener una
solución con una concentración conocida de aproximada-
mente 0,2 mg por ml.
Preparaciónde prueba-Colocar una Tableta en un matraz
volumétricode tamaño adecuado, basándose en la cantidad
declarada de lisinoprilen mg por Tableta, para obtener una
solución que contenga 0,2 mg de lisinoprilpor ml. Llenarel
matraz hasta aproximadamente 50% del volumen con Dilu-
yente, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar me-
cánicamente durante 20 minutos. Diluira volumen con Dilu-
yente, mezclary filtrar.
Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando
se hace referenciaa las respuestas de los picos.] Inyectar por
separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima-
damente 20 µL) de la Preparación de prueba y de la Prepara-
ción estándar,registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas correspondientes a los picos principales.Calcularla
cantidad, en mg, de C21H31N3Os en la Tableta tomada, por
la fórmula:
(TC/ D)(ru rs)
en donde Tes la cantidad declarada de lisinopril,en mg, en
la Tableta, Ces la concentración, en mg por ml, calculada
con respecto a la sustancia anhidra, de ERLisinoprilUSPen
la Preparaciónestándar,D es la concentración de lisinopril,
en mg por ml, en la Preparaciónde prueba, basada en la
cantidad declarada por Tabletay el grado de dilución,y ru y
rs son las respuestas de los picos de lisinoprilobtenidos con
la Preparaciónde prueba y la Preparaciónestándar,respecti-
vamente.
Compuestos relaclonados-
So/uciónde fosfato, Fasemóvil, Diluyentey Sistemacroma-
tográfico-Preparar según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Diluir la Preparaciónestándar,prepa-
rada según se indica en la Valoración,con Diluyentepara
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 20 µg por ml.
USP42
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Procedimiento--Procedersegún se indica en la Valoración.
obtenido de 1~.
Medir_lasre~puestasdel pico de lis_inopril
Solucionestandar,y de todos los picos que no sean de hs1-
nopril obtenidos con la Soluciónde prueba. Calcularel por-
centaje de compuestos relacionadosen cada Tableta to-
mada, por la fórmula:
100(V / 1O)(C / L)(ru/ rs)
en donde V es el volumen, en mL, de la Soluciónde prueba;
C es la concentración, en mg por mL, calculada con res-
pecto a la sustancia anhidra, de ERLisinoprilUSPen la Solu-
ción estándar;L es la cantidad, en mg, de lisinoprilen cada
Tableta, tomada como se determina en la Valoración;ru es la
suma de todas las respuestas de los picos que no sean de
lisinoprilobtenidos de la Soluciónde prueba; y rs es la res-
puesta del pico de lisinoprilobtenido de la Soluciónestán-
dar: no se encuentra más de 2,0%, calculada con respecto
a la cantidad de lisinopril,en mg, en la porción de Tabletas
tomada, según se determina en la Valoración.
Valoración-
Soluciónde fosfato-Disolver 4, 1 g de fosfato monobásico
de potasio en aproximadamente 900 mL de agua, en un
matraz volumétrico de 1000 mL y ajustar con ácido fosfórico
a un pH de 2,0. Diluira volumen con agua y mezclar.
Fasemóvil-Disolver 1,0 g de 1-hexanosulfonatode sodio
en 820 mL de Soluciónde fosfato.Agregar 180 mL de aceto-
nitrilo, mezclar,filtrar y desgasificar.Hacer ajustes si fuera
necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Diluyente-Preparar una mezcla de agua y metanol (4: 1).
Preparaciónestándar-Disolver en Diluyenteuna cantidad
de ERLisinoprilUSP,pesada con exactitud, para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,2 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferira un matraz volumé-
trico de tamaño adecuado 1O Tabletasque, al disolverlasy
diluirlascon Diluyenteproduzcan una solución con una con-
centración de aproximadamente 0,2 mg por ml. Agregar
Diluyentey someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agitar
mecánicamente el matraz durante 20 minutos, diluir a volu-
men con Diluyente,mezclary filtrar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 215 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L7 y
mantenerla a una temperatura de 40º. Lavelocidad de flujo
es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el
cromatógrafo la Preparaciónestándary registrar el cromato-
grama según se indica en el Procedimiento:la eficienciade
la columna determinada a partir del pico del analito no es
menos de 700 platos teóricos; el factor de asimetría para el
pico del analito no es mayor de 2,0; el factor de capacidad,
k', para el pico del analito es mayor de 1,5; y la desviación
estandar relativapara inyeccionesrepetidas no es más de
2%.
Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcularla cantidad, en mg, de C21H31N3Os en cada Tableta
tomada, por la fórmula:
(L / D)C(ru/ rs)
en donde L es la cantidad declarada de lisinopril,en mg, en
cada Tableta, Des la concentración, en mg por mL, de lisi-
nopril en la Preparaciónde valoraciónbasaaa en la cantidad
declarada por Tabletay el grado de dilución; C es la con-
centración, en mg por mL, calculada con respecto a la sus-
tancia anhidra, de ERLisinoprilUSPen la Preparaciónestán-
dar; y ru y rs son las áreas de los picos de lisinoprilobtenidas
a partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónes-
tándar, respectivamente.
Monografías Oficiales/ Lisinopril 2713
Lisinopril e Hidroclorotiazida, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Lisinoprile Hidroclorotiazidacontienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de lisinopril(C21H31N3Os)e hidroclorotiazida
(C1HsCIN3O4S2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Lostiempos de retención de los picos principalesde
la Soluciónmuestracorresponden a los de la Soluciónes-
tándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
LasTabletasdeben valorarsedentro de las 24 horas a
partir del momento en que se disuelven.
Soluciónamortiguadora: Disolver4,08 g de fosfato
monobásico de potasio en 800 mL de agua. Ajustarcon
ácido fosfóricoa un pH de 2,5 y diluir con agua hasta
ll.
Fasemóvil: Acetonitrilo,trietilamina,agua y ácido fos-
fórico (280:3:1480:15)
Soluciónmadre del estándar de lisinopril: 0,5 mg/mL
de ERLisinoprilUSPen Soluciónamortiguadora
Soluciónmadre del estándar de hidroclorotiazida:
3,12 mg/mL de ERHidroclorotiazidaUSPen metanol
Soluciónmadre de compuestorelacionadoA de lisi-
nopril: 0,05 mg/mL de ERCompuesto RelacionadoA
de LisinoprilUSPen metano!
Soluciónmadre de compuestorelacionadoA de ben-
zotiadiazina: 0,016 m9/mL de ERCompuesto Relacio-
nado A de Benzotiadiaz1naUSPen metanol
Soluciónestándar: O,1 mg/mL de ERLisinoprilUSP,
O,125 mg/mL de ERHidroclorotiazidaUSP,2 µg/mL de
ERCompuesto RelacionadoA de LisinoprilUSPy
1,3 µg/mL de ERCompuesto RelacionadoA de Benzo-
tiadiazina USPen Soluciónamortiguadora,a partir de So-
lución madre del estándarde lisinopril,Solucionmadre del
estándarde hidroc/orotiazida,Soluciónmadre de com-
puesto relacionadoA de lísinopríly Soluciónmadre de
compuestorelacionadoA de benzotiadiazina.Para conte-
nido de Tabletasde 20/12,5 de lisinopril/hidroclorotia-
zida, la concentración de ERLisinoprilUSPy de ER
Compuesto RelacionadoA de LisinoprilUSPen la Solu-
ción estándares 0,2 mg/mL y 4 µg/mL,
respectivamente.
Soluciónmadre de la muestra: Transferir1O Tabletas a
un matraz volumétrico adecuado. Agregar Solución
amortiguadora(0,25 mL/mg de lisinopriltotal), someter
a ultrasonido durante 5 minutosy luego agregar meta-
no! (0,5 mL/mg de lisinopriltotal). Someter a ultraso-
nido durante 1O minutos adicionales.Agregar más Solu-
ción amortiguadora(0,75 mL/mg de lisinopriltotal) y
mezclar mecánicamente durante 20 minutos. Diluircon
a9ua a volumen rara preparar solucionessegún se in-
dica en la Tabla .
Tabla 1
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de
Llslnoprll/ Llslnoprll/
Hldroclorotlazlda Hldroclorotlazlda
ableta
Soluciónmuestra: Diluirla Soluciónmadre de la mues-
tra con Soluciónamortiguadorapara preparar soluciones
según se indica en la Tabla2. Pasar una porción a
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
0,45 µm.
2714 Lisinopril / MonografíasOficiales
Tabla2
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de
Llslnoprll/ Llslnoprll/
Hldroclorotlazlda Hldroclorotlazlda
m ableta
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 10 µL
Tiempo de corrida: No menos de 1O min
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre lisinopril y com-
puesto relacionado A de benzotiadiazina y no menos
de 4,0 entre hidroclorotiazida y compuesto relacio-
nado A de benzotiadiazina
Factorde asimetría: No más de 2 para los picos de
lisinopril y de hidroclorotiazida
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lisi-
nopril (C21H31N3Os) e hidroclorotiazida (C1HsCIN3O4S2)
en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de lisinopril o
hidroclorotiazida de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lisinopril o
h1droclorotiazida de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLisinopril USPo ER
Hidroclorotiazida USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lisinopril o
hidroclorotiazida en la Soluciónmuestra
(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 minutos para hidroclorotiazida; 30 min
para lisinopril
Soluciónamortiguadoray Fasemóvil: Preparar se-
gún se indica en la Valoración.
Soluciónmadre del estándarde lisinopril: 0,5 mg/
ml de ERLisinopril USPen Soluciónamortiguadora
Soluciónmadre del estándarde hidroclorotiazida:
0,44 mg/ml de ERHidroclorotiazida USPen metano!
Soluciónestándar: Preparar soluciones en Medio se-
gún se indica en la Tabla3, a partir de Soluciónmadre
del estándarde lisinoprily Soluciónmadredel estándar
de hidroclorotiazida.
USP42
Tabla 3
Contenido de las Tabletas de Concentración Nomlnal de
Llslnoprll/ Llslnoprll/
Hldroclorotlazlda Hldroclorotlazlda
(mu/Tableta) (ma/ml)
10/12 5 O 01 /O 013
20/12 5 O 02/0 013
20/25 O 02/0 026
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm y desechar los primeros ml del
filtrado.
Sistemacromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,excepto que se debe usar un volumen de
inyección de 20 µL.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de lisi-
nopril e hidroclorotiazida
Factorde asimetría: No más de 2 para los picos de
lisinopril y de hidroclorotiazida
Eficienciade la columna: No menos de 6000 platos
teóricos para el pico de hidroclorotiazida
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
.r.ara los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida
Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular las cantidades disueltas de lisinopril
(C21H31N3Os) e hidroclorotiazida (C1HsCIN3O4S2),
como porcentajes de las cantidades declaradas:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de lisinopril o
h1droclorotiazida de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lisinopril o
h1droclorotiazida de la Soluciónestándar
Cs = concentración de lisinopril e hidroclorotiazida
en la Soluciónestándara partir de la Tabla3
(mg/ml)
L = cantidad declarada de lisinopril e
hidroclorotiazida (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades
declaradas de lisinopril (C2,H31N3Os) y de hidrocloro-
tiazida (C 7HsCIN3O4S2)
Prueba2: Si el producto cumpre con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución2 de la USP.
Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 30 minutos para lisinopril e hidroclorotiazida
Soluciónamortiguadora: 2,76 g/L de fosfato mono-
básico de sodio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,0.
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(6:94)
Soluciónmadre del estándar 1 (para Tabletas con
contenidos declarados de 1O mg/12,5 mg ó 20 mg/
25 mg de lisinopril/hidroclorotiazida): O,11 mg/ml de
ERLisinopril USPy O,14 mg/ml de ERHidroclorotia-
zida USP, preparada según se indica a continuación.
Agregar acetonitrilo hasta completar 1,5% del volu-
men total, someter a ultrasonido hasta disolver y diluir
con Medio a volumen.
Soluciónmadre del estándar 2 (para Tabletas con
contenidos declarados de 20 mg/12,5 mg de lisinopril/
hidroclorotiazida): 0,22 mg/ml de ERLisinopril USPy
O,14 mg/ml de ERHidroclorotiazida USP, preparada
según se indica a continuación. Agregar acetonitrilo
hasta completar 1,5% del volumen total, someter a
USP42 MonografíasOficiales/ Litio 2715

ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio a Análisis

volumen.
Solución estándar: Preparar soluciones, en Medio, de
lisinopril e hidroclorotiazida según se indica en la Tabla
4, a partir de Soluciónmadre efe/estándar 1 o Solución
madre del estándar 2.
Muestras: Soluciónestándar 1, Soluciónestándar 2 y
Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
lisinopril y de compuesto relacionado A de benzotia-
diazina en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100

Tabla4
Contenido de las Tabletas de Concentración Nominal de ru = respuesta del P,icOde compuesto relacionado
Llslnoprll/ Llslnoprll/ A de lisinopril o de compuesto relacionado A
Hldrodorotlazlda Hldrodorotlazlda de benzotiadiazina
de la Soluciónmuestra
tma/Tableta\ tmalmL\ rs = respuesta del P,ico de compuesto relacionado
10/12 5 0011/0014 A de lisinopril o de compuesto relacionado A
20/12 5 O 022/0 014 de benzotiadiazina de la Soluciónestándar 1
o de la Soluciónestándar 2
20/25 O 02210 028
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en A de Lisinopril USP en la Soluciónestándar 1
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño o de ER Compuesto Relacionado A de
de poro de 0,45 µm. Benzotiadiazina USP en la Soluciónestándar 2
Sistema cromato9ráfico (mg/ml)
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Cu = concentración nominal de lisinopril o
Modo: HPLC hidroclorotiazida en la Soluciónmuestra
Detector: UV21 O nm (mg/ml)
Columna: 4,6 mm x 20 cm; relleno L7 de 5 µm M,1 = peso molecular de lisinopril, 405,5, para
Temperaturade la columna: 50º calcular el porcentaje de compuesto
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min relacionado A de lisinopril; o peso molecular
Volumen de inyección: 50 µL de hidroclorotiazida, 297,74, para calcular el
Aptitud del sistema porcentaje de compuesto relacionado A de
Muestra: Soluciónestándar benzotiadiazina
Requisitosde aptitud M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de de lisinopril, 387,47; o compuesto
lisinopril y no más de 1,5 para el pico de relacionado A de benzotiadiazina, 285,73
hidroclorotiazida Criteriosde aceptación
Resolución: No menos de 3,5 entre los picos de lisi- Impurezasindividuales: No más de 2% de com-
nopril e hidroclorotiazida puesto relacionado A de lisinopril; no más de 1% de
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% compuesto relacionado A de benzotiadiazina
_P.ara ambos picos REQUISITOSADICIONALES
Analisis y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases bien
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
Calcular las cantidades disueltas de lisinopril • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
(C21H31N3Ü5) e hidroclorotiazida (C1HsCIN3O4S2), Disolución,el etiquetado indica la prueba usada solo si no
como porcentajes de las cantidades declaradas: se usa la Prueba 1.
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERCompuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP
ru = respuesta del pico de lisinopril o 4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida.
h1droclorotiazida de la Soluciónmuestra C6HsCIN3O4S2 285,73
rs = respuesta del pico de lisinopril o ER Hidroclorotiazida USP
h1droclorotiazida de la Soluciónestándar ER Lisinopril USP
Cs = concentración de lisinopril o hidroclorotiazida E~ Com~uesto Relacionado A de Lisinopril USP
en la Soluciónestándar (mg/ml) Acido (5)-2-{(3S,8a5)-3-(4-aminobutil)- l ,4-dioxohexahi-
L = cantidades declaradas de lismopril o dropirrolo[l ,2-a]pirazin-2(1 H)-il}-4-fenilbutanoico.
hidroclorotiazida (mg/Tableta) C21H29N3Ü4 387,47
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de lisinopril (C21H31N3Ü5) y no menos de
75% (Q) de la cantidad declarada de hidroclorotiazida
(C1HsCIN3O4S2) Litio, Solución Oral
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos. DEFINICIÓN
La Solución Oral de Litio se prepara a partir de Citrato de
IMPUREZAS Litio o HLdróxido de Litio al cual se ha agregado un ex-
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS ceso de Acido Cítrico. Contiene no menos de 90,0% y no
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución madre más de 110,0% de la cantidad declarada de litio (Li).
de compuesto relacionadoA de benzotiadiazina, So-
lución muestra, Sistema cromatográficoy Aptitud IDENTIFICACIÓN
del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. • A. La intensidad de emisión a 671 nm de la Solución
Solución estándar 1: Usar la Soluciónestándar, prepa- muestra corresponde a la de la Soluciónestándar, según
rada según se indica en la Valoración. se obtienen en la Valoración.
Solución estándar 2: 1,28 µg/ml de ERCompuesto Re- • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Citratos (191):
lacionado A de Benzotiadiazina USP en So/ucionamorti- Cumple con los requisitos.
guadora, a partir de Soluciónmadre de compuestorela-
cionado A de benzotiadiazina
2716 Litio / MonografíasOficiales USP42

VALORACIÓN PRUEBASESPECÍFICAS
• PROCEDIMIENTO • PH(791): 4,0-5,0
S~lución.~e-agente tensoactivo: Un _agentetensoac-
al 1%-2%, como por eiemplo etoxilato
t1vo no 1ornco_ REQUISITOSADICIONALES
de terc-dodec1lmercaptano o monolaurato de sorbitán • ENYASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
de polioxietileno (20) en agua permeables. Almacenar a temperatura ambiente
Solución madre del estánáar: 0,3 mg/mL de ERCar- controlada.
bon~to d~ ,Litio USP, que se pr~para según se indica a • ESTÁNDARES DEREFERENCIAUSP (11)
continuac10~--Transferir la cantidad requ,erida de ERCar- ERCarbonato de Litio USP
bonato de L1t10USPa un matraz volumetrico adecuado
y agregar un volumen de agua equivalente al 20% del
vol~men del matraz y un volumen de ácido clorhídrico
equivalente al 0,5% del volumen del matraz. Agitar
hasta disolver. Carbonato de Litio
Solución estándar: 6 µg/mL de ERCarbonato de Litio
USP,a partir de Soluciónmadredel estándar,que se Li2CO3 73,89
prepara según se indica a continuación. Transferir un Carbonic acid, dilithium salt;
volumen adecuado de Soluciónmadredel estándara un Carbonato de dilitio [554-13-2].
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
agua equivalente al 80% del volumen del matraz y un DEFINICIÓN
volumen de Soluciónde agente tensoactivoequivalente El Carbonato de Litio contiene no menos de 99 0% de car-
al 2% del volumen del matraz, y diluir con agua a volu- bonato de litio (LiiCO3), calculado con respe¿to a la sus-
men. Determinar el pH de la solución. tancia seca.
Solución madre de la muestra: Nominalmente
0,06 mg/mL de litio en agua, que se prepara según se IDENTIFICACIÓN
indica a continuación. Transferir un volumen de Solu- • A. Produce efervescencia con la adición de un ácido
ción Oral equivalente a no menos de 60 mg de litio a P!Oduciend~ un g~s inco_loroque, al pasarlo por hid~ó-
un matraz volumétrico adecuado. Diluir con agua a x1do de calcio SR, inmediatamente forma un precipitado
volumen. blanco.
Solución muestra: Nominalmente 1,2 µg/mL de litio a • B. Cuando se h~i:nedece con ácido clorhídrico, imparte
part]r de ~Oli.fción !~
mad~ede muestra,que se prepar~ un color carmes1intenso a una llama no luminosa.
segun se indica a continuac1on. Transferir un volumen
adecuado de Soluciónmadrede la muestraa un matraz VALORACIÓN
volumétrico adecuado. Agregar un volumen de agua • PROCEDIMIENTO
equivalente al 95% del volumen del matraz un volu- Solución muestra: Disolver 0,5 g de Carbonato de Litio
men de ácido clorhídrico 1 N equivalente aÍ 0,2% del en 25,0 mL de ácido clorhídrico 1 N SV.
volumen del matraz y un volumen de Soluciónde Blanco: 25,0 mL de ácido clorhídrico 1 N SV
agente tensoactivoequivalente al 2% del volumen del Sistema volumétrico
matraz. Ajustar con acido clorhídrico 1 N o hidróxido (Ver Volumetría (541).)
de sodio 1 N al mismo pH (±0,1 unidades de pH) que Modo: Valoración residual
el de la Soluciónestándary diluir con agua a volumen. Solución volumétrica: Hidróxido de sodio 1 N SV
Blanco: Soluciónde agente tensoactivo Detección del punto final: Visual
Condiciones instrumentales Indicador: Anaranjado de metilo SR
Modo: Fotometría a la llama Análisis
Longitudde onda analítica: Aproximadamente 671 Muestras: Soluciónmuestray Blanco
nm Valorar el exceso de ácido en la Soluciónmuestracon la
Análisis Soluciónvolumétrica.
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco Calcular el porcentaje de carbonato de litio (LiiCO 3) en
Usar el Blancopara ajustar a cero el instrumento. Medir la porción de Carbonato de Litio tomada:
las re~puestasde emisión para la Soluciónestándary la
Soluc,onmuestra. Resultado = (Va- Vs)x N x Fx (1 /W) x 100
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de litio
Va = volumen de la Soluciónvolumétrica consumida
(Li) en la porción de Solución Oral tomada: por el Blanco(mL)
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (A,/M,)x F x 100 Vs = volumen de la Soluciónvolumétrica consumida
por la Soluciónmuestra(mL)
ru = lectura del fotómetro de la Soluciónmuestra N = normalidad de la Soluciónvolumétrica (mEq/
rs = lectura del fotómetro de la Soluciónestándar mL)
Cs = concentración de ERCarbonato de Litio USP F = peso equivalente de Carbonato de Litio,
en la Soluciónestándar(µg/mL) 36,95 mg/mEq
Cu = concentración nominal de fitio en la Solución W = peso de Carbonato de Litio en la Solución
muestra(µg/mL) muestra(m9)
A, = peso atómico de litio, 6,94 Criteriosde aceptacion: No menos de 99,0% con res-
M, = peso molecular de carbonato de litio, 73,89 pecto a la sustancia seca
F = número de iones de litio en 1 mol de IMPUREZAS
carbonato de litio, 2
• ALUMINIO
Y HIERRO
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Solución muestra: Disolver 500 mg de Carbonato de
PRUEBASDE DESEMPEÑO Litio en 10 mL de agua, agregando ácido clorhídrico,
• UNIFO~IDADDEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Para gota a gota, y agitando.
soluc1on oral envasada en envases unitarios cumple con Análisis: Calentar a ebullición la Soluciónmuestra,luego
los requisitos. ' enfriarla. Agregar hidróxido de amonio 6 N a 5 mL de
la solución hasta que la reacción sea alcalina.
Criteriosde aceptación: No se observa turbidez ni
precipitado.
USP 42
• CALCIO
Solución muestra: Suspender 5,0 g de Carbonato de
Litioen 50 mL de agua y agregar un ligero exceso de
ácido clorhídrico3 N. Calentar a ebulliciónla solución
transparente para expulsar el dióxido de carbono, agre-
gar 5 mL de oxalato de amonio SR,alcalinizarcon hi-
dróxido de amonio 6 N y dejar en reposo durante 4
horas. Pasar a través de un crisol de filtracióny lavar
con agua tibia hasta que el último lavado no produzca
turbidez con el cloruro de calcio SR.Colocar el crisol en
un vaso de precipitados, cubrir el crisol con agua, agre-
gar 3 mL de ácido sulfúricoy calentar a 70°.
Análisis: Valorarla Soluciónmuestracon permanganato
de potasio O,1O N hasta un color rosado pálido que
persista durante 30 segundos.
Criterios de aceptación: Se consume no más de
3,8 mL de permanganato de potasio O,1O N (O,15%).
• SODIO
Solución madre del estándar: 500 µg/mL de sodio,
que se prepara según se indica a continuación. Disolver
en agua 1,271 g de cloruro de sodio, previamente se-
cado a 130º hasta peso constante, en un matraz volu-
métrico de 1000 ml. Diluircon agua a volumen.
Solución madre de la muestra: TOOmg/mL de Carbo-
nato de Litio,que se prepara según se indica a conti-
nuación. Suspender 20,0 g de Carbonato de Litioen
100 mL de agua, agregar cuidadosamente 50,0 mL de
ácido clorhídrico,transferira un matraz volumétrico de
200 mL y diluir con agua a volumen.
Solución estándar: Transferir1 mL de Soluciónmadre
del estándary 5 mL de Soluciónmadrede la muestraa
un matraz volumétrico de 100 mLy diluir con agua.
Solución muestra: 5 mg/mL de Carbonato de Litio,a
partir de Soluciónmadrede la muestradiluida con agua
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometríaa la llama
Longitudes de onda analítica: 580 y 589 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Ajustarel fotómetro de llama a la máxima emisión a
589 nm, usando la Soluciónestándar.Medir las intensi-
dades de emisión de la Soluciónmuestraa 580 y 589
nm.
Criterios de aceptación: La diferenciaentre las intensi-
dades observadas a 580 y 589 nm para la Solución
muestrano excede la diferenciaentre las intensidades
observadas a 589 nm para la Soluciónmuestray la Solu-
ciónestándar,respectivamente (O,1%).
• CLORUROS v SULFATOS, Sulfatos(221)
Solución estándar: Transferir1 mL de ácido sulfúrico
0,020 N y 1 mL de ácido clorhídrico3 N a un reci-
piente adecuado. Diluircon agua hasta 40 ml.
Solución muestra: Transferir1,0 g de Carbonato de Li-
tio a un recipiente adecuado. Disolver1O mL de ácido
clorhídrico3 N. Diluircon agua hasta 40 ml.
Análisis: Agregar 1 mL de cloruro de bario SRa la Solu-
ciónestándary a la Soluciónmuestrapor separado.
Criterios de aceptación: La turbidez producida en la
Soluciónmuestra,después de 3 minutos, es no mayor
que la producida en la Soluciónestándar(O,1%).
• CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
Solución estándar: Transferir0,5 mL de ácido clorhí-
drico 0,02 N y 1,2 mL de ácido nítrico a un recipiente
adecuado. Diluircon agua hasta 50 ml.
Solución muestra: Transferir500 mg de Carbonato de
~it!oa ~n.recipi~n.teadecuado. Agregar 1,2 mL de
ac1dorntnco. Diluircon agua hasta 50 ml.
Análisis: Agregar 1 mL de nitrato de plata SRa la Solu-
ci_ón:stándar y a la :?lución muestra por separado.
Cnten.~s de aceptac1on: La turbidez producida en la
Soluctonmuestraes no mayor que la producida en la
Soluciónestándar(0,07%).
MonografíasOficiales/ Litio 2717
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO
Análisis: Secar a 200º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
Carbonato de Litio, Cápsulas
DEFINICIÓN
LasCápsulasde Carbonato de Litiocontienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
carbonato de litio (Li2C03).
IDENTIFICACIÓN
• A. Una por~ióndel co~t~~ido de la,~ápsula produce
efervescenciacon la ad1c1onde un ac1do,produciendo un
gas incoloro que, al pasarlo por hidróxido de calcio SR,
inmediatamente forma un precipitado blanco.
• B. La intensidad de emisión de la Soluciónmuestraa 671
nm corresponde a la de la Soluciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución _deag~~t~ tensoactivo: Soluciónde agente
tensoact1vono 1orncoal 1%-2% (v/v), como por ejem-
plo t-dodecil mercaptano etoxilado o monolaurato de
sorbitán de polioxietileno(20) en agua
Blanco: Soluciónde agente tensoactivoy agua (1 :50)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/mL de ERCar-
bonato de LitioUSP,que se prepara según se indica a
continuación. Transferirla cantidad requerida de ERCar-
bonato de LitioUSPa un matraz volumétrico adecuado
y agregar a_guahasta 20% del volumen del matraz y
ácido clorh1dricohasta 0,5% del volumen del matraz.
Agitar hasta disolvery diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 0,006 mg/mL de ERCarbonato de
LitioUSP,a partir de Soluciónmadredel estándar,que
se prepara según se indica a continuación. Pipetear y
transferirun volumen adecuado de Soluciónmadredel
estándara un matraz volumétrico adecuado. Agregar
agua hasta 80% del volumen del matraz y Soluciónde
~9.entetensoactivohasta 2% del volumen del matraz y
diluir con agua a volumen. '
Solución madre de la muestra: Nominalmente
0,6 mg/mL de carbonato de litio, a partir del contenido
de no menos de 20 Cápsulas,que se prepara según se
indica a continuación. Transferiruna porción del polvo,
ec:¡uivalentea no menos de 600 mg de carbonato de
litio, a un matraz volumétrico adecuado. Agregar agua
hasta 4% del volumen del matraz y ácido clorhídrico
hasta 0,5% del volumen del matraz, agitar hasta que
los sólidos estén bien desintegrados y diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,006 mg/mL de car-
bonato de litio, a partir de Soluciónmadrede la mues-
tra, que se prepara según se indica a continuación. Pi-
petear y transferir un volumen adecuado de Solución
madrede la muestraa un matraz volumétrico adecuado.
Agregar agua hasta 80% del volumen del matraz y So-
luciónde agente tensoactivohasta 2% del volumen del
matraz, y diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitud de onda analítica: Aproximadamente671
nm
2718 Litio / MonografíasOficiales
Análisis
Muestras: Blanco,Soluciónestándary Soluciónmuestra
Usarel Blancopara ajustar el instrumento a cero. Medir
las respuestasde emisión para la Soluciónestándary la
So/ucionmuestra.
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade car-
bonato de litio (Li2CO3)en la porción de Cápsulas
tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuestade emisión de la Soluciónmuestra
rs = respuestade emisión de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCarbonato de Litio USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución de agente tensoactivo, Blancoy Solución es-
tándar: Prepararsegún se indica en la Valoración.
Solución muestra: Pasarla solución en análisisa través
de un filtro adecuado.Transferir20,0 mL del filtrado a
un matraz volumétrico de 1000 ml. Agregar 500 mL de
agua, 1 gota de ácido clorhídrico y 20 mL de Solución
de agente tensoadivo.Diluir con agua a volumen.
Análisis
Muestras: Blanco,Soluciónestándary Soluciónmuestra
Usarel Blancopara ajustar el instrumento a cero. Medir
las respuestasde emisión para la Soluciónestándary la
Solucionmuestra.
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio
(Li2CO3)como porcentaje de la cantidad declarada:
Resultado= (ru/rs)x Csx V x D x (1/L) x 100
ru = respuestade emisión de la Soluciónmuestra
rs = respuestade emisión de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCarbonato de Litio USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
V = volumen de Medio,900 mL
D = factor de dilución
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de carbonato de litio (Li2CO3),
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesbien
cerrados.Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERCarbonato de Litio USP
Carbonato de Litio, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Carbonato de Litio contienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declaradade
carbonato de litio (LbCO3).
IDENTIFICACIÓN
Una porción de las Tabletasreducidasa polvo cumple con
los requisitos de las siguientes pruebas.
• A. Produceefervescenciacon la adición de un ácido,
produciendo un gas incoloro que, al pasarlo por hidró-
USP42
xido de calcio SR,inmediatamente forma un precipitado
blanco.
• B. La intensidad de emisión de la Soluciónmuestraa 671
nm corresponde a la de la Soluciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de agente tensoactivo: Solución de agente
tensoactivo no iónico al 1%-2%, como por ejemplo t-
dodecil mercaptano etoxilado o monolaurato de sorbi-
tán de polioxietileno (20) en agua
Blanco: Soluciónde agente tensoactivoy agua (1:50)
Solución estándar: Transferir30 mg de ERCarbonato
de Litio USPa un matraz volumétrico de 100 mL, y
agregar 20 mL de agua y_0,5 mL de ácido clorhídrico.
Agitar hasta disolver y diluir con a~ua a volumen. Pipe-
tear y transferir 20 mL de la solucion resultante a un
matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 800 mL de
agua y 20 mL de una solución de agente tensoactivo
adecuada,y diluir con agua a volumen.
Solución muestra: Reducira polvo no menos de 20
Tabletas.Transferiruna porción de polvo, nominalmente
equivalente a 600 mg de carbonato de litio, a un ma-
traz volumétrico de 1000 ml. Agregar 40 mL de agua y
5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que los sólidos
estén bien desintegradosy diluir con a_guaa volumen.
Pipeteary transferir 1O mL de la solucion resultante a
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 800 ml de
a9.uay 20 mL de la Soluciónde agente tensoactivo,y
diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitudde onda analítica: Aproximadamente 671
nm
[NOTA-Ajustar el instrumento con la Soluciónde agente
tensoact,vo.]
Análisis
Muestras: Blanco,Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade car-
bonato de litio (LbCO3)en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuestadel pico de la Soluciónmuestra
r5 = respuestadel pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de carbonato de litio
en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución de agente tensoactivo, Blancoy Solución es-
tándar: Procedersegún se indica en la Valoración.
Solución muestra: Diluir 900 mL de la solución en aná-
lisis con Mediohasta 1000 ml. Pasara través de un fil-
tro adecuado.Transferir20,0 mL del filtrado a un ma-
traz volumétrico de 1000 ml. Agregar 500 mL de agua,
1 gota de ácido clorhídrico y 20 mL de Soluciónde
agente tensoactivo.Diluir con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitudde onda analítica: Aproximadamente 671
nm
Análisis
Muestras: Blanco,Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio
(LbCO3)como porcentaje de la cantidad declarada:
Resultado= (rufr5) x Csx V x (1/ L)x 100
USP42 MonografíasOficiales/ Litio 2719

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de car-

r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar bonato de litio (Li2CO3) en la porción de Tabletas:
Cs = concentración de ERCarbonato de LitioUSP
en la Soluciónestándar(mg/mL) Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x D x 100
V = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada (mg{fableta) ru = respuesta de emisión de la Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- rs = respuesta de emisión de la Soluciónestándar
clarada de carbonato de litio (Li2CO3), Cs = concentración de ERCarbonato de LitioUSP
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- en la Soluciónestándar(mg/mL)
plen con los requisitos. Cu = concentración nominal de carbonato de litio
en la Soluciónmuestra (mg/mL)
ADICIONALES
REQUISITOS D = factor de dilución, si fuera necesario
Conservaren
• ENvASADOy ALMACENAMIENTO: envases im- Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
permeables. Proteger de la humedad. Almacenara tem-
pe~aturaambiente controlada. PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11) (711)
• DISOLUCIÓN
ERCarbonato de LitioUSP Prueba 1 ,
Medio: Acido clorhídricodiluido (7 en 1000); 800 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 15, 45, 90 y 120 min
Solución estándar: ERCarbonato de LitioUSPa una
Carbonato de Litio, Tabletas de concentración conocida en Medio
Solución muestra: A cada tiempo de muestreo, i, reti-
Liberación Prolongada rar 8,0 mL de Soluciónmuestray pasar a través de un
filtro con un tamaño de poro de 35 µm o menor. Usar
DEFINICIÓN el filtrado como Soluciónmuestra,diluir adecuada-
LasTabletasde LiberaciónProlongada de Carbonato de Litio mente con Medio, si fuera necesario.
contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la Condiciones instrumentales
cantidad declarada de carbonato de litio (LhCO3). Modo: Fotometría a la llama
Longitudde onda analítica: Aproximadamente671
IDENTIFICACIÓN nm
• A. Una porción de Tabletas reducidas a polvo produce Análisis
efervescenciacon la adición de un ácido, produciendo un Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
gas incoloro que, al pasarlo por hidróxido de calcio SR, Usar el Medio para ajustar el instrumento a cero. Medir
inmediatamente forma un precipitado blanco. las respuestas de emisión para la Soluciónestándary
• B. La intensidad de emisión de la Soluciónmuestraa 671 la Soluciónmuestra.
nm corresponde a la de la Soluciónestándar,según se Calcularla concentración, C;, de carbonato de litio
obtienen en la Valoración. (Li2CO3) en el Medio (mg/mL) en cada tiempo de
VALORACIÓN muestreo i:
• PROCEDIMIENTO
C; = (ru/rs) x Cs
Diluyente: Diluir5 mL de ácido clorhídricocon agua
hasta 1 L. ru = respuesta de emisión de la Soluciónmuestra
Solución estándar: 0,3 mg/mL de ERCarbonato de Li- rs = respuesta de emisión de la Soluciónestándar
tio USPen Diluyente,que se prepara según se indica a Cs = concentración de ERCarbonato de LitioUSP
continuación. Transferiruna cantidad aaecuada de ER en la Soluciónestándar(mg/mL)
Carbonato de LitioUSPa un matraz volumétrico apro- Calcularla cantidad disuelta de carbonato de litio
piado. Agregar agua hasta 20% del volumen del matraz (LhCO3),como porcentaje de la cantidad declarada
y ácido clorhídricohasta 0,5% del volumen del matraz. (Q;), en cada tiempo de muestreo i:
Agitar hasta disolvery diluir con agua a volumen.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 12 mg/ Resultado1= C1x V x (1/L) x 100
mL de carbonato de litio, a partir de un número de
Tabletas nominalmente equivalente a no menos de
1200 mg de carbonato de litio, que se prepara según se Resultado;=({C;x [V- (i-1) x Vs]}+ [(C-1 + C-2... +
indica a continuación. Transferirel número requerido de (¡) X Vs])X (1/L) X 100
Tabletasa un recipiente adecuado. Agregar la cantidad
requerida de Diluyente.Agitar hasta áisofvercompleta- C; = concentración de carbonato de litio en el
mente. Filtrary desechar los primeros 25 ml. Usar el Medio en la porción de muestra retirada en
filtrado remanente. el tiempo de muestreo i (mg/mL)
Solución muestra: Nominalmente 0,3 mg/mL, a partir V = volumen de Medio, 900 mL
de Soluciónmadre de la muestraen Diluyente L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
[NOTA-LaSoluciónestándary la Soluciónmuestrase Vs = volumen de la Soluciónmuestra retirada del
pueden diluir cuantitativamente con Diluyente,si fuera Medio (mL)
necesario para producir solucionescon concentracio- Tolerancias: Ver la Tabla 1.
nes adecuadas, adaptables al intervalo lineal o de tra-
bajo del instrumento.] Tabla 1
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama llempo de Muestreo llempo Cantidad Dlsuelta
Longitud de onda analítica: Aproximadamente671 (1) (mln) (%)
nm 1 15 2-16
Análisis 2 45 25-45
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 3 90 60-85
Usarel Diluyentepara ajustar el instrumento a cero. Me- 4 120 No menos de 85
dir las resP,uestasde emisión para la Soluciónestándar
y la Soluciónmuestra.
2720 Litio/ MonografíasOficiales USP42

Las cantidades disueltas de carbonato de litio (LbCO3), Tabla4

como porcentaje de la cantidad declarada, en los
tiempos especificados, se ajustan a la Tablade Acepta- Tiempo de Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta
(I\ fmln\ (%)
ción 2 en Disolución(711 ).
Prueba 2: Si el producto cumple con este procedi- 1 15 No más de 15
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 2 45 20-45
de Disolución2 de la USP. 3 90 50-80
Medio: Agua; 900 mL 4 120 No menos de 70
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 1, 3 y 7 h Las cantidades disueltas de carbonato de litio (LbCO3),
Soluciónestándar, Soluciónmuestra, Condiciones como porcentaje de la cantidad declarada, en los
instrumentalesy Análisis: Proceder según se indica tiempos especificados, se ajustan a la Tablade Acepta-
en la Prueba1. ción 2 en Disolución(711 ).
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio Prueba 5: Si el producto cumple con este procedi-
(Li2CO3),como porcentaje de la cantidad declarada, en miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
cada tiempo de muestreo según se describe en la de Disolución5 de la USP.
Prueba1. Medio: Agua; 900 mL
Tolerancias: Ver la Tabla2. Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 30, 90 y 150 min
Tabla2 Soluciónestándar, Soluciónmuestra, Condiciones
instrumentalesy Análisis: Proceder según se indica
Tiempo de Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta en la Prueba1.
(fl lh) (%)
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio
1 1 No más de 40 (Li2CO3),como porcentaje de la cantidad declarada, en
2 3 45-75 cada tiempo de muestreo según se describe en la
3 7 No menos de 70 Prueba1.
Tolerancias: Ver la TablaS.
Las cantidades disueltas de carbonato de litio (Li2CO3),
como porcentaje de la cantidad declarada, en los Tabla 5
tiempos especificados, se ajustan a la Tablade Acepta-
ción 2 en Disolución(711 ). Tiempo de Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta
Prueba 3: Si el producto cumple con este procedi- (fl fmln) (%)
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 1 30 10-30
de Disolución3 de la USP. 2 90 55-75
Medio: Agua; 250 mL 3 150 No menos de 85%
Aparato 3: 6 inmersiones/min, tamiz superior de malla
20 y tamiz inferior de malla 100 Las cantidades disueltas de carbonato de litio (LbCO3),
Tiempo: 1, 2 y 6 h como porcentaje de la cantidad declarada, en los
Soluciónestándar, Soluciónmuestra, Condiciones tiempos especificados, se ajustan a la Tablade Acepta-
instrumentalesy Análisis: Proceder según se indica ción 2 en Disolución(711 ). ,
en la Prueba1. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACI0N (905): Cum-
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio plen con los requisitos.
(Li2CO3), como porcentaje de la cantidad declarada, en
cada tiempo de muestreo según se describe en la REQUISITOS ADICIONALES
Prueba 1. • ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Tolerancias: Ver la Tabla3. cerrados. Proteger de la humedad. Almacenar a tempera-
tura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Tabla 3
Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
Tiempo de Muestreo Tiempo Cantidad Disuelta usada, solo si no se usa la Prueba 1.
(fl Ch) (%) • EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
1 1 10-45 ERCarbonato de Litio USP
2 2 25-75
3 6 No menos de 70

Las cantidades disueltas de carbonato de litio (LbCO3),

como porcentaje de la cantidad declarada, en los Citrato de Litio
tiempos especificados, se ajustan a la Tablade Acepta-
ción 2 en Disolución(711 ).
Prueba4: Si el producto cumple con este procedi-
miento, el etiquetado indica que cumple con la Prueba
de Disolución4 de la USP.
Medio: Ácido clorhídrico diluido (7 en 1000); 800 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 15, 45, 90 y 120 min
Soluciónestándar, Soluciónmuestra, Condiciones 281,98
instrumentalesy Análisis: Proceder según se indica C6HsLhO1 209,93
en la Prueba 1. 1,2,3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-trilithium salt
Calcular la cantidad disuelta de carbonato de litio tetrahydrate;
(LbCO3), como porcentaje de la cantidad declarada, en Citrato de trilitio, tetrahidrato [6080-58-6].
cada tiempo de muestreo según se describe en la Anhidro [919-16-4].
Prueba 1.
Tolerancias: Ver la Tabla4.
USP42
DEFINICIÓN
El Citrato de Litio contiene no menos de 98,0% y no más
de 102,0% de citrato de litio (C6HsLh01), calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. La intensidad de emisión a 671 nm de la Solución
muestracorresponde a la de la Soluciónestándar,según
se obtienen en la Valoración.
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,Citratos(191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de agente tensoactivo: Un agente tensoac-
tivo no iónico al 1%-2%, como por ejemplo etoxilato
de terc-dodecilmercaptano o monolaurato de sorbitán
de polioxietileno (20) en agua
Blanco: Soluciónde agente tensoactivoy agua (1:50)
Solución madre del estándar: 0,3 mg/mL de ERCar-
bonato de Litio USP, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir la cantidad requerida de ERCar-
bonato de Litio USP a un matraz volumétrico adecuado,
y agregar un volumen de agua equivalente al 20% del
volumen del matraz y un volumen de ácido clorhídrico
equivalente al 0,5% del volumen del matraz. Agitar
hasta disolver y diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 0,006 mg/mL de ER Carbonato de
Litio USP, a partir de Soluciónmadredel estándar,que
se prepara según se indica a continuación. Pipetear y
transferir un volumen adecuado de Soluciónmadredel
estándara un matraz volumétrico adecuado. Agregar
un volumen de agua equivalente al 80% del volumen
del matraz y un volumen de Soluciónde agente tensoac-
tivo equivalente al 2% del volumen del matraz, y diluir
con a_suaa volumen.
Solucion madre de la muestra: 0,8 mg/mL de Citrato
de Litio, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir una cantidad adecuada de Citrato de Litio a
un matraz volumétrico adecuado. Disolver en agua.
Agregar un volumen de ácido clorhídrico equivalente al
0,05% del volumen del matraz. Diluir con agua a
volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,006 mg/mL de Ci-
trato de Litio, a partir de Soluciónmadrede la muestra,
que se prepara según se indica a continuación. Pipetear
y transferir un volumen adecuado de Soluciónmadrede
la muestraa un matraz volumétrico adecuado. Agregar
un volumen de agua equivalente al 80% del volumen
del matraz y un volumen de Soluciónde agente tensoac-
tivo equivalente al 2% del volumen del matraz, y diluir
con agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitudde onda analítica: 671 nm
Análisis
Muestras: Blanco,Soluciónestándary Soluciónmuestra
Usar el Blancopara ajustar a cero el instrumento. Medir
las respuestas de emisión para la Soluciónestándary la
So/ucionmuestra.
Calcular el porcentaje de citrato de litio (C6HsLh01) en
la porción de Citrato de Litio tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2)x Fx 100
ru = respuesta de emisión de la Soluciónmuestra
rs = respuesta de emisión de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Carbonato de Litio USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Citrato de Litio en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
M,1 = peso molecular de citrato de litio anhidro,
209,93
M,2 = peso molecular de carbonato de litio, 73,89
MonografíasOficiales/ Litio 2721
F = cociente entre el número de moles de litio en
1 mol de carbonato de litio y el número de
moles de litio en 1 mol de citrato de litio,
0,66
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
PRUEBASESPECÍFICAS
• CARBONATOS
Análisis: Agregar 0,5 g de Citrato de Litio a 5 mL de
ácido acético 6 N.
Criteriosde aceptación:Seproduceno másqueuna
leve efervescencia.
• PH (791)
Solucion muestra: Solución de 50 mg/mL de Citrato de
Litio en agua
Criterios áe aceptación: 7,0-10,0
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método111 (921)
Análisis: Secar una muestra a 150º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: 24,0%-28,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
im¡;,ermeables.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERCarbonato de Litio USP
Hidróxido de Litio
41,96
LiOH · H20
LiOH 23,95
Lithium hydroxide monohydrate;
Hidróxido de litio, monoh1drato [1310-66-3].
Anhidro [1310-65-2].
DEFINICIÓN
El Hidróxido de Litio contiene no menos de 98,0% y no
más de 102,0% de hidróxido de litio (LiOH), calculado
con resgecto a la sustancia anhidra.
[PRECAUCION-Tener gran cuidado al manipular el Hidróxido
de Litio, ya que destruye rápidamente los tejidos.]
IDENTIFICACIÓN
• A. Al humedecerse con ácido clorhídrico, proporciona un
color carmesí intenso a una llama no luminosa.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Nominalmente equivalente a
1O mg/mL de hidróxido de litio anhidro, a partir de Hi-
dróxido de Litio en agua exenta de dióxido de carbono
Análisis
Valoraciónpreliminar: Pipetear y transferir 50 mL de
Soluciónmuestraa un matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Iniciar la valoración agregando 35 mL de ácido clorhí-
drico 0,5 N SV, agitando vigorosamente en forma con-
tinua. Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 go-
tas de fenolftaleína SR,y dejar en reposo durante 2
minutos. Continuar la valoración con ácido clorhídrico
0,5 N SV. Cuando desaparezca el color rosado del in-
dicador, registrar el volumen de solución ácida
consumida.
Valoraciónfinal: Pipetear y transferir 50 mL de Solu-
ciónmuestraa un matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Mientras se pipetea y durante las valoraciones poste-
riores, mantener el contenido del matraz en una at-
mósfera con una corriente de aire exento de dióxido
de carbono.
Iniciar la valoración agregando, con agitación vigorosa
continua por rotación suave, un volumen de ácido
clorhídrico 0,5 N SV que es un volumen 0,50 mL me-
nor que el consumido en la valoración preliminar.
2722 Litio/ MonografíasOficiales
Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 gotas de
fenolftaleína SR,y dejar en reposo durante 2 minutos.
Enjuagarlos lados del matraz con agua exenta de
dioxido de carbono y continuar la valoración con
ácido clorhídrico O,1 N SV. Cuando desaparezcael
color rosado del indicador, registrar el volumen de
solución ácida consumida. Cada mL de ácido clorhí-
drico 0,5 N SVy ácido clorhídrico O,1 N SVequivale
a 11,975 y 2,395 mg de álcali total, respectivamente,
calculadoscomo hidróxido de litio (LiOH).
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustanciaanhidra
IMPUREZAS
• CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos(221)
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondientea 1,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N
(0,05%).
• CALCIO
Soluciónmuestra: Disolver 3,33 9 en 50 mL de ácido
clorhídrico 3 N. Calentar a ebullición la solución trans-
parente para expulsarel dióxido de carbono, agre~ar
5 mL de oxalato de amonio SR,alcalinizadocon hidró-
xido de amonio 6 N, y dejar en reposo durante 4 horas.
Pasara través de un crisol de filtración y lavar con agua
tibia hasta que el último lavado no produzca turbidez
con cloruro de calcio SR.Colocar el crisol en un vaso de
precipitados, cubrirlo con agua, agregar 3 mL de ácido
sulfúrico y calentar a 70°.
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon permanganato
de potasio O,1O N hasta un color rosado pálido que
persistadurante 30 segundos.
Criteriosde aceptación: Se consume no más de
3,34 ml de permanganato de potasio O,1O N (0,20%).
• CARBONATO
[NOTA-Mientras se pipetea y durante las valoraciones
posteriores,mantener el contenido del matraz en una
atmósferacon una corriente de aire exento de dióxido
de carbono.]
Análisis: Agregar 1 gota de anaranjadode metilo SRal
matraz que conten~a la Valoraciónfinal completa, obte-
nida en la Valoracion.Valorar con ácido clorhídrico O,1
N SV hasta que se produzca un color anaranjado persis-
tente y no quede carbonato de bario sin disolver. Reali-
zar una valoración con un blanco para determinar el
volumen de ácido clorhídrico O,1 N consumido desde el
punto final de la fenolftaleína hasta el punto final del
anaranjadode metilo. Agregar 3 gotas de Solución
muestrade la Valoración,20 mL de cloruro de bario 1 N
y 3 gotas de fenolftaleína SRa 100 mL de agua exenta
de dióxido de carbono en un matraz Erlenmeyerde
250 ml. Dejar en reposo durante 2 minutos. Valorar
esta solución con ácido clorhídrico O,1 N. Cuando desa-
parezcael color rosado del indicador, a_gregar1 gota de
anaranjadode metilo SRy valorar con acido clorhídrico
O,1 N SV hasta que se produzca un color anaranjado
persistente.
Criteriosde aceptación: La valoración presentano más
dióxido de carbono que el correspondientea 1,5 mL de
ácido clorhídrico O,1O N (0,7%).
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• CONTENIDO DELmo
Soluciónmadre del estándar: 0,3 mg/mL de ERCar-
bonato de Litio USPpreparadasegún se indica a conti-
nuación. Disolver primero en agua, usando un volumen
equivalente al 20% del volumen final y ácido clorhí-
drico, usando el equivalente al 0,5% del volumen final.
Diluir con a9ua a volumen.
Soluciónestandar: 6,0 µg/mL de ERCarbonato de Litio
USP,a partir de Soluciónmadre del estándar,preparada
según se indica a continuación. Pipeteary transferir un
volumen de Soluciónmadre del estándara un matraz
volumétrico adecuado, agregar agua hasta el 80% del
USP 42
volumen final y una cantidad de solución de agente
tensoactivo adecuadaequivalente al 2% del volumen
final. Diluir con agua a volumen. Medir el pH.
Soluciónmadre de la muestra: 0,4 mg/mL de Hidró-
xido de Litio en agua
Soluciónmuestra: Pipeteary transferir 20 mL de Solu-
ción madre de la muestraa un matraz volumétrico de
1000 ml. Agregar 950 mL de agua, 2 mL de ácido clor-
hídrico 1 N y 20 mL de una solución de agente ten-
soactivo,y mezclar.Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o
hidróxido de sodio 1 N al mismo pH (±0,1 unidades de
pH) como el de la Soluciónestándary diluir con agua a
volumen.
Condicionesinstrumentales
Modo: Fotometría a la llama
Longitudde onda analítica: 671 nm. Ajustar el instru-
mento con la solución de agente tensoactivo.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de litio (Li) en la porción de Hi-
dróxido de Litio tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (A,/M,) x F X 100
ru = lecturas del fotómetro de la Soluciónmuestra
rs = lecturas del fotómetro de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCarbonato de Litio USP
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Hidróxido de Litio en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
A, = peso atómico de litio, 6,94
M, = peso molecular de carbonato de litio, 73,89
F = número de iones de litio por mol de
carbonato de litio, 2
Criteriosde aceptación: 28,1%-29,9% con respecto a
la sustanciaanhidra
• DETERMINACIÓ DEAGUA,
N Método 111 (921)
Análisis: Secara 135º a una presión de no más de
5 mm de mercurio durante 1 hora.
Criterios de aceptación: 41,0%-43,5%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases
im[>ermeables.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERCarbonato de Litio USP
Lomustina
C9H16CIN3O2 233,70
Urea, N-(2-chloroethyl)-N'-cyclohexyl-N-nitroso-;
1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea[13010-47-4].
DEFINICIÓN
La Lomustina contiene no menos de 97% y no más de
103% de lomustina (C9H16CIN3O2), calculado con res-
pecto a la sustanciatal como se encuentra.
[PRECAUCIÓN-Sdebe e tener mucho cuidado para evitar la
inhalación de partículasde lomustina y de prevenir el
contacto con la piel.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP42 MonografíasOficiales/ Lomustina 2723

VALORACIÓN Modo: HPLC

• PROCEDIMIENTO Detector: UV 195 nm y 230 nm
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so- Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L43 de 2,6 µm
luciones en el momento de su uso.] Temperaturas
Fase móvil: Acetonitrilo y agua (35:65) Columna: 35º
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Lomustina USP en Muestra: 15°
acetonitrilo Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Lomustina en Volumen de inyección: 4 µL
acetonitrilo Aptitud del sistema
Sistema cromato9ráfico Muestras: SoluciónestándarA y Soluciónestándar B
0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Requisitosde aptitud
Modo: HPLC Resolución: No menos de 1,2 entre los picos de lo-
Detector: UV 230 nm mustina y compuesto relacionado D de lomustina de-
Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 µm terminado a 230 nm, SoluciónestándarA
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min Desviaciónestándar relativa: No más de 10% para
Volumen de inyección: 1OµL compuesto relacionado A de carmustina y compues-
Aptitud del sistema tos relacionados B y C de lomustina, determinada a
Muestra: Soluciónestándar 195 nm, SoluciónestándarA; no más de 10% para
Requisitosde aptitud compuesto relacionado D de lomustina, determinada
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0% a 230 nm, SoluciónestándarA; no más de 10% para
Factorde asimetría: No más de 1,3 lomustina determinada a 230 nm, Soluciónestándar B
Análisis Factorde asimetría: Entre 0,7 y 1,3 para el pico de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra lomustina, determinado a 230 nm, Soluciónestándar
Calcular el porcentaje de lomustina (C9H16CIN3O2)
en la A
porción de Lomustina tomada: Análisis
Muestras: SoluciónestándarA, Soluciónestándar B y
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra carmustina y compuestos relacionados B y C de lo-
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar mustina en la porción de Lomustina tomada:
Cs = concentración de ER Lomustina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml) Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Cu = concentración de Lomustina en la Solución
muestra(m9/ml) ru = área del pico de cada impureza de la Solución
Criteriosde aceptacion: 97%-103% con respecto a la muestra,determinada a 195 nm
sustancia tal como se encuentra rs = área del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la SoluciónestándarA,
IMPUREZAS determinada a 195 nm
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Cs = concentración del ER Compuesto Relacionado
[NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Preparar las so- A de Carmustina USP, ER Compuesto
luciones en el momento de su uso.] Relacionado B de Lomustina USP o ER
Solución A: Agua Compuesto Relacionado C de Lomustina USP
Solución B: Acetonitrilo correspondiente en la SoluciónestándarA
Fase móvil: Ver la Tabla 1. (mg/ml)
Cu = concentración de Lomustina en la Solución
Tabla 1 muestra(mg/ml)
Detectar a 230 nm y comparar el área del pico de
Tiempo Solución A Solución B
compuesto relacionado D de lomustina en la Solución
lmlnl 1%) 1%)
muestracon el área del pico de compuesto
o 90 10 relacionado D de lomustina en la SoluciónestándarA.
3 90 10 El área del pico de compuesto relacionado D de
40 65 35 lomustina en la Soluciónmuestra es no mayor que el
47 65 35 área del pico de compuesto relacionado D de
52 50 50 lomustina en la So/uc,ónestándarA (0,5%).
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
55 50 50 especificada en la porción de Lomustina tomada:
551 5 95
60 5 95 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
601 90 10
65 90 10
ru = área del pico de cualquier impureza no
especificada de la Soluciónmuestra,
Solución estándar A: 0,032 mg/ml de ERCompuesto determinada a 195 nm o 230 nm. Si la
Relacionado A de Carmustina USP, de ER Compuesto impureza se detecta en ambas longitudes de
Relacionado B de Lomustina USPy de ERCompuesto onda, usar en la fórmula el área del pico que
Relacionado C de Lomustina USP,y 0,04 mg/ml de ER sea más grande.
Compuesto Relacionado D de Lomustina USPy 2 mg/ rs = área del pico de lomustina de la Solución
ml de ER Lomustina USP en acetonitrilo estándarB, determinada a 230 nm
Solución estándar B: 8 µg/ml de ER Lomustina USP en Cs = concentración de ER Lomustina USP en la
acetonitrilo SoluciónestándarB (mg/ml)
Solución muestra: 8 mg/ml de Lomustina en Cu = concentración de Lomustina en la Solución
acetonitrilo muestra (m9/ml)
Sistema cromato9ráfico Criteriosde aceptacion: Ver la Tabla2. No tomar en
0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
2724 Lomustina / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 2 Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.

llempo de Criterios de • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
Retención Aceptación, ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Nombre Relatlvo No más de{%\ gún se obtienen en la Valoración.
Compuesto relaciona- VALORACIÓN
do A de carmustina• O 11 0 4b • PROCEDIMIENTO
Compuesto relaciona- [NOTA-Protegerlas solucionesde la luz. Preparar las so-
do B de lomustina' O 39 0 4b lucionesen el momento de su uso.]
Compuesto relaciona- Fasemóvil: Acetonitriloy agua (7:13)
do C de lomustinad O 73 o4" Soluciónestándar: 0,2 mg/ml de ERLomustinaUSPen
Lomustina 1O - acetonitrilo
Compuesto relaciona- Soluciónmuestra: 0,2 mg/ml de lomustina en acetoni-
do D de lomustina• 1 02 05 trilo, preparada según se indica a continuación. Transfe-
Cualquier impureza
rir una porción del contenido de las Cápsulas(a partir
individual no especi-
de no menos de 20 Cápsulas)a un matraz volumétrico
adecuado y agregar un volumen de acetonitrilo equiva-
ficada - 02 lente al 75% del volumen del matraz. Agitar durante 15
lmaurezas totales' - 1 minutos y diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a
• l ,3-Bis(2-cloroetil)urea. través de un filtro adecuado y desechar los primeros ml
b No más de una de tales impurezas(compuesto relacionadoA de car- del filtrado.
mustina, compuesto relacionadoB de lomustinao compuesto relacionado
C de lomustina)es mayor de 0,2%. Sistemacromato9ráfico
'1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea. 0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
d 1,3-Diciclohexilurea. Modo: HPLC
• 3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil-1-nitrosourea. Detector: UV 230 nm
' Elcompuesto relacionadoD de lomustinano se incluyeen las Impurezas Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 µm
totales. Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
PRUEBASESPECÍFICAS Aptitud del sistema
• DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método I (921): No más de Muestra: Soluciónestándar
0,5% Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
REQUISITOSADICIONALES Factorde asimetría: No más de 1,3
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: Análisis
cerrados. Almacenara una temfleratura entre 2º y 8º. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lo-
ERCom¡>uestoRelacionadoA de Carmustina USP mustina (C9H16CIN302) en la porción de Cápsulas
l ,3-Bis(2-cloroetil)urea. tomada:
C5H10C'2N20 185,05
ERLomustinaUSP Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ERCompuesto RelacionadoB de LomustinaUSP
1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
C9H17CIN20 204,70 rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
ERCompuesto RelacionadoC de LomustinaUSP Cs = concentración de lomustina en la Solución
1,3-Diciclohexilurea. estándar(mg/ml)
CnH24N20 224,34 Cu = concentración nominal de lomustina en la
ERCompuesto RelacionadoD de LomustinaUSP Soluciónmuestra(mg/ml)
3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil-1-nitrosourea. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
C9H16CIN302233,70
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
[NOTA-Protegerlas solucionesde la luz. Preparar las so-
lucionesen el momento de su uso.]
Lomustina, Cápsulas Solución A: Agua
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
DEFINICIÓN
LasCápsulasde Lomustinacontienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de lomus- Tabla 1
tina (C9H16CIN302). Tlempo Solución A Solución B
[PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado para prevenir (mln\ (%\ (%\
la inhalaciónde partículasde lomustinay para prevenir el o 90 10
contacto con la piel.]
3 90 10
IDENTIFICACIÓN 40 65 35
• A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO (197K) 47 65 35
Muestra: Transferirel contenido de 2 Cápsulas a un 52 50 50
matraz Erlenmeyercon tapón que contenga 25 ml de 55 50 50
cloruro de metileno. Agitarvigorosamente y filtrar. Eva-
porar el cloruro de metileno del filtrado baJo una co- 551 5 95
rriente de nitrógeno seco. Preparar un pellet del residuo 60 5 95
en bromuro de potasio. 601 90 10
65 90 10

Soluciónestándar A: 0,032 mg/ml de ERCompuesto

RelacionadoA de Carmustina USP,de ERCompuesto
USP42 MonografíasOficiales/ Lomustina 2725

RelacionadoB de LomustinaUSPy de ERCompuesto rs = área del pico de lomustina de la Solución

RelacionadoC de LomustinaUSP,y 0,04 mg/ml de ER estándarB, determinada a 230 nm
Compuesto RelacionadoD de LomustinaUSPy 2 mg/ Cs = concentración de ERLomustinaUSPen la
ml de ERLomustinaUSPen acetonitrilo SoluciónestándarB (mg/ml)
Solución estándar B: 8 µg/ml de ERLomustinaUSPen Cu = concentración nominal de lomustina en la
acetonitrilo Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución muestra: 8 mg/ml de lomustina en acetoni- Criteriosde aceptación: Verla Tabla2. No tomar en
trilo, preparada según se indica a continuación. Transfe- cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
rir una porción del contenido de las Cápsulas(a partir
de no menos de 20 Cápsulas)a un matraz volumétrico Tabla 2
adecuado y diluir con acetonitrilo a volumen. Someter a
ultrasonidoduranté JO minutos y luégo mézclardu- Tiempo Crlterlo1de
rante 30 minutos. Pasar una porción de la solución a de Retención Aceptación,
través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de Nombre Relativo No más de{%)
0,2 µm. Compuesto relaciona-
Sistema cromato9ráfico do A de carmustina• O 11 04b
0Jer Cromatografta (621), Aptituddel Sistema.) Compuesto relaciona-
Modo: HPLC do B de lomustinac O 39 0 4b
Detector: UV195 nm y 230 nm Compuesto relaciona-
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L43 de 2,6 µm do C de lomustinad O 73 0 4b
Temperaturas lomustina 1O -
Columna: 35º
Compuesto relaciona-
Muestra: 15°
do D de lomustina• 1 02 -
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 4 µL Cualquier impureza
Aptitud del sistema individual no especi-
Muestras: SoluciónestándarA y SoluciónestándarB ficada - 02
Requisitosde aptitud Impurezas totales - 2
Resolución: No menos de 1,2 entre los picos de lo- • 1,3-Bis(2-cloroetil)urea.
mustina y de compuesto relacionado D de lomustina, b No más de una de tales impurezas (compuesto relacionado A de car-
determinada a 230 nm, SoluciónestándarA mustina, compuesto relacionado B de lomustina o compuesto relacionado
Desviación estándar relativa: No más de 10% para C de lomustina) es mayor de 0,2%.
compuesto relacionadoA de carmustina y compues- ' 1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea.
tos relacionadosB y C de lomustina, determinada a d 1,3-Diciclohexilurea.
e Esta impureza del proceso se incluye en la tabla solo para fines de identi-
195 nm, SoluciónestándarA; no más de 10% para
lomustina, determinada a 230 nm, Soluciónestándar ficación y no se debe informar ni incluir en las Impurezastotales.
B PRUEBASDE DESEMPEÑO
Factorde asimetría: Entre 0,7 y 1,3 para el pico de (701): 20 min
• DESINTEGRACIÓN ,
lomustina, determinado a 230 nm, Soluciónestándar • UNIFORMIDAD
DE UNIDADES (905)
DE DOSIFICACION
A Procedimiento para uniformidadde contenido
Análisis Completar el análisisdentro de la primera hora poste-
Muestras: SoluciónestándarA, SoluciónestándarB y rior a la preparación de la Soluciónmuestra.
Soluciónmuestra Solución estándar: 0,02 mg/ml de ERLomustinaUSP
Calcularel porcentaje de compuesto relacionadoA de en metano!
carmustina y compuestos relacionadosB y C de lo- Solución muestra: Nominalmente equivalente a
mustina en la porción de Cápsulastomada: 0,02 m9/ml de lomustina en metano!, preparada se-
gún se indica a continuación. Transferirel contenido
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 de una Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml y
ru = área del pico de cada impureza de la Solución diluir con metano! a volumen. Dejar que los excipien-
muestra,determinada a 195 nm tes sedimenten durante al menos 15 minutos. Transfe-
rs = área del pico del compuesto relacionado rir un volumen medido del sobrenadante transparente
correspondiente de la SoluciónestándarA, a un matraz volumétrico adecuado y diluir con meta-
determinada a 195 nm no! a volumen.
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado Condiciones instrumentales
A de Carmustina USP,ERCompuesto
0Jer Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
RelacionadoB de LomustinaUSPo ER Modo: UV
Compuesto RelacionadoC de LomustinaUSP Longitudde onda analítica: 230 nm
correspondiente en la SoluciónestándarA Longitud de la celda: 1 cm
(mg/ml) Análisis
Cu = concentración nominal de lomustina en la Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónmuestra(mg/ml) Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lo-
Calcularel porcentaje de cualquier impureza no mustina (C9H16CIN3O2) en la Cápsula tomada:
especificadaen la porción de Cápsulastomada: Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
fu = área del pico de cualquier impureza no = concentración de ERLomustinaUSPen la
especificadade la Soluciónmuestra, Cs
determinada a 195 nm o 230 nm. Si la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lomustina en la
impureza se detecta en ambas longitudes de Soluciónmuestra(mg/ml)
onda, usar en la fórmula el área del pico que
sea más grande.
2726 Lomustina / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. que los .de la Soluciónestándar,medidos concomitante-
mente..í.usr42
REQUISITOS
ADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO!
cerrados. Almacenara temperatura ambiente controlada. A9.regarlo siguiente:
• ESTANDARES USP (11)
DEREFERENCIA
ERCompuesto RelacionadoA de Carmustina USP •• B. IDENTIFICACIÓN-PRUE8cAS
GENERAW(191), Pruebas
1,3-Bis(2-cloroetil)urea. Químicasd~ Identificación,Cloruros
CsH10C'2N2O 185,05 So.luc.iónmuestra: Disolveraproximadamente 30 mg
ERLomustinaUSP de Clorhidrato de Loperamidaen 0,5 ml de metano!.
ERCompuesto RelacionadoB de LomustinaUSP Agregar 1,5 ml .de agua y 1 ml de hidróxido de amo-
1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexilurea. nio 6N. Se forma un precipitado. Centrifugar, decantar
C9H17CIN2O 204,70 y acidificarel sobrenadante .con ácido nítrico di.luido.
ERCompuesto RelacionadoC de LomustinaUSP Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos..
1,3-Diciclohexilurea. AUSP4~
CnH24N2O 224,34
ERCompuesto RelacionadoD de LomustinaUSP VALORACIÓN
3-(2-Cloroetil)-1-ciclohexil-1-nitrosourea. • P,ocEDIMIENTO
C9H16CIN,O2 233,70 Acido acético neutralizado: ValorarO,1 mg/ml de a-
naftolbenceína en ácido acético glacial con ácido per-
clórico O,1 N hasta un punto final verde, sin importar la
cantidad de solución volumétrica consumida.
Solución de acetat9 mercúrico: 1 g de acetato mercú-
Clorhidrato de Loperamida rico en 33 ml de Acidoacéticoneutralizado
Solución muestra: Disolver375 m9 de Clorhidrato de
Lo.P.eramida en 25 ml de Acidoaceticoneutralizado.
Analisis
Cambioen la redacdón: Muestra: Soluciónmuestra
Agregar 1O ml de Soluciónde acetatomercúricoa la
Soluciónmuestray valorar con ácido,perclórico O,1 N
SVhasta el color verde original del Acidoacéticoneu-
tralizado.Cada mililitrode ácido perclóricoO,1 N
o,&C~~ •"º N
1
O
equivale a 51,35 mg de clorhidrato de loperamida
(C29H,,CIN2O2 · HCI.)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
CH,
a la sustancia seca
OTROSCOMPONENTES
C29H,3CIN2O2 · HCI 513,50
1-Piperidinebutanamide,4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-N,N-
dimethyl-%a-diphenyl-,monohydrochloride; Ellmlnarlo siguiente:
•Clorhidrato de 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-N,
N-dimetil-2,2-difenilbutanamida,..usN2
[34552-83-5]. •• CLORURO
Solución muestra: Proceder según se indica en Com-
DEFINICIÓN '.bus.·
tión en Matraz con Oxígeno(471.}. Agr~ar 1.3mg de
El Clorhidrato de Loperamidacontiene no menos de 98,0% Clorhidrato de Loperamidaa una mezcfa de 1Oml de
y no más de 102,0% de clorhidrato de loperamida hidróxido.de sodio 0,02 N y 2 gotas de peróxido de
(C29H,,CIN2O2 • HCI),calculado con respecto a la sustancia hidrógeno al 30% como líquido de absorción. Cuando
seca. se haya completado la combustión y los gases se hayan
absorbido; enjuagar el tapón, el portamuestras y las pa-
IDENTIFICACIÓN redes intern<1sdel matraz con 50 ml de alcohol
isopropílico.
Cambioen la redacdón: Análisis: Agregar 4 ml de ácido nítrico O,1 N a la Solu-
ción muestrayvalorar con nitrato mercúrico 0,01 N SV,
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO •(197K}o (197A}: Cum- utilizando difenilcarbazonaSRcomo indicador. Cada
ple con los requisitos.• usm mililitrode nitrato mercúrico 0,01 N equivale a
0,3545 mg de cloro.
Criteriosde aceptación: 13,52%-14,20%,..usr42
Eliminarlo siguiente:
IMPUREZAS
•• B. ABSOROÓN ENEl ULTRAVIOLETA. (197U)
Intervalo+ de longitud de o.nda analítica: 25-0--300 Cambio·en la redacdón:
nm
Solución está.nd.ar:. Tra.nsf.erir 40 m.g de·•.E
..R Clorhidrato • RESIDUO
DEINCl!!IERACIÓN
(281): No más de •0,1%.usm
de LoperamidaUSPa. un matraz volumétrico de • IMPUREZAS
ORGANICAS
100 ml, disolveren 50 ml de alcohol isoeropílico,agre- Solución estándar: 1O mg/ml de ERClorhidrato de Lo-
gar 1Oml .de ácido.clorhídricoO,1 N y di.luir.con al~ peramida USPen cloroformo
.coholisopropílicoa volumen. Solución muestra: 1O mg/ml de Clorhidrato de Lope-
Solución muestra: Transferir40.mg de Clorhidrato de ramida en cloroformo
Loperamidaa un matraz volumétri1:ode. lOOml, disol- Sistema cromatográfico
ver en 50 mlde alcohol isopropílico,agr~ar 1.0.mL de (:ler Cromatografía(621), Procedimientos
Generales,Cro-
ácido clorhídr.icoO,1 N y diluir con alcohol isopropílico matografíaen CapaDelgada.)
a volumen. Modo: TLC
Criteriosde aceptación:. La Soluciónmuestrapresenta Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
máximosy mímmos a las mismas longitudes de onda matografía de 0,25 mm
USP42
Volumende aplicación: 1OµL
Fase móvil: Cloroformo,metano! y ácido fórmico
(85:10:5)
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Dejar que las aplicacionesse sequen y desarrollarel
cromatograma en la fase móvil, hasta que el frente
de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Dejar que la placa
se seque al aire. Localizarlas manchas en la placa
exponiéndola a vapores de yodo.
Criteriosde aceptación: La mancha de la Solución
muestrase corresponde en valor RF,color e intensidad al
de la Soluciónestándary no se observan manchas
secundarias.
PRUEBASESPECÍFICAS
Cambio en la redacdón:
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar 4 a 105º 4USP42 durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO Conservaren envases bien
V ALMACENAMIENTO:
cerrados.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERClorhidratode LoperamidaUSP
Clorhidrato de Loperamida, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Loperamida
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 • HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de LoperamidaUSP
Identificación-
A: La Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa
Delgada(201 )-
Soluciónde prueba-Transferir una cantidad del contenido
de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1Omg
de clorhidrato de loperamida, a un vial con tapón de 37 mL,
agregar 1O ml de metanol, agitar durante 5 minutos y fil-
trar.
Soluciónestándar: una solución de ERClorhidrato de
LoperamidaUSPen metanol que contenga aproximada-
mente 1O mg por ml.
Volumende aplicación: 1OµL de la Soluciónde prueba y
1 µL de la Soluciónestándar.
Fasemóvil: una mezcla de cloroformo, metano! y ácido
fórmico (85:10:5).
Procedimiento-Procedersegún se indica en el capítulo.
Visualizarlas manchas mediante la exposicióna vapores de
yodo.
B: Eltiempo de retención del pico_principalen el croma-
tograma de la Preparaciónde valoracionse corresponde con
el del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,7,
preparada mediante la mezcla de 200 mL de ácido acético
1 N con 600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio
MonografíasOficiales/ Loperamida 2727
1 Na un pH de 4,70 ± 0,05; diluir a 1000 mL con agua, y
mezclar;500 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de lopera-
mida empleando el método siguiente.
Fasemóvil y Sistemacromatográfico-Proceder según se
indica en la Valoración.
Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 50 µL) de una porción filtrada de la solu-
ción de prueba, registrar el cromatograma y medir la res-
puesta del pico principal.Calcularla cantidad de
C29H33CIN202 • HCIdisuelto en comparación con una solu-
ción estándar de concentración conocida de ERClorhidrato
de LoperamidaUSPen el mismo medio y cromatografiada
de manera similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C29H33CIN202 • HCIse disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-
Fasemóvil-Transferir 500 mL de acetonitrilo a un matraz
volumétrico de 1000 mL Diluira volumen con agua, agregar
20 gotas de ácido fosfórico,mezclary filtrar. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621)).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERClorhidrato de LoperamidaUSPen una
mezcla de acetonitriloy ácido clorhídrico0,5 N (1 :1) para
obtener una solución con una concentración conocida de
aproximadamente 0,2 mg por ml. Transferir5,0 mL de esta
solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volu-
men con una mezcla de acetonitriloy agua (1 :1) y mezclar
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 1Oµg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir, tan completamente
como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas
a un recipiente tarado adecuado y determinar el peso pro-
medio por cápsula. Mezclarlos contenidos combinados y
transferira un matraz volumétrico de 100 ml una porcion
del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de clorhidrato de loperamida. Agregar apro-
ximadamente 35 mL de ácido clorh1drico0,5 N y someter a
ultrasonido durante 15 minutos. Agregar 35 ml de acetoni-
trilo y someter a ultrasonido durante 15 minutos adiciona-
les. Diluira volumen con una mezcla de acetonitriloy ácido
clorhídrico0,5 N (1 :1), mezclary filtrar. Transferir5,0 mL de
esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a
volumen con una mezcla de acetonitriloy agua (1 :1) y mez-
clar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 220 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1O de
1O µm. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la eficienciade la columna, N, determinada a
partir del pico del analito no es menos de 1900 platos teóri-
cos, el factor de capacidad, K', no es menor de 3,5 y la
desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de Preparación
estándary de Preparaciónde valoración,registrar los croma-
togramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcularla cantidad, en mg, de C2.H33CIN202 HCIen la por-
ción de Cápsulastomada, por la fórmula:
2000C(ru / rs)
en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ERClor-
hidrato de LoperamidaUSPen la Preparaciónestándar;y ru y
2728 Loperamida / MonografíasOficiales
rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación
de valoracióny la Preparacionestándar,respectivamente.
Clorhidrato de Loperamida, Solución
Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Clorhidrato de Loperamida contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de loperamida (C29H33CIN2O2 •
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir un volumen de Solución Oral que
contenga una cantidad adecuada de clorhidrato de lo-
peramida (generalmente 12-24 mg) a un separador que
contenga aproximadamente 100 mL de agua y 1 mL de
solución de hidróxido de sodio al 50%, y agitar el con-
tenido por rotación suave. Agregar 50 mL de cloruro de
metileno, agitar suavemente en forma manual, libe-
rando la presión con frecuencia y luego agitar mecáni-
camente durante 20 minutos. Dejar que las capas se
separen. Transferir la capa inferior de cloruro de meti-
leno a un separador que contenga 100 mL de agua.
A9itar suavemente en forma manual, liberando ía pre-
sion con frecuencia y luego agitar mecánicamente du-
rante 1O minutos. Dejar que las capas se separen. Trans-
ferir la capa inferior de cloruro de metileno a un vaso
de precipitados de 250 mL y evaporar hasta sequedad
en un baño de vapor con ayuda de una corriente de
aire. Agregar 1OmL de metano! y 500 mg de bromuro
de potasio al vaso de precipitados. Evaporar hasta se-
quedad en un baño de vapor con ayuda de una co-
rriente de aire y usar el residuo.
Criteriosde aceptación: El espectro obtenido de la
Muestra presenta bandas a aproximadamente 3400 cm-
1; 2929 cm- 1; 1624 cm- 1 y 1493 cm-1, similar al espectro
de un Estándar obtenido de manera similar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 3,0 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(37:63), ajustada con ácido fosfórico al 5% a un pH de
3,0.
Solución madre del estándar: Preparar 2 mg/mL de ER
Clorhidrato de Loperamida USPen metanol. Diluir esta
solución con agua hasta obtener una solución de
O,1 m..9/ml.
Solucion estándar: 0,01 m9/mL de ER Clorhidrato de
Loperamida USP en Fasemovil, a partir de Soluciónma-
dre del estándar
Solución muestra: Nominalmente 0,01 mg/mL de clor-
hidrato de loperamida, a partir de Solución Oral, que se
prepara según se indica a continuación. Transferir un
volumen de Solución Oral, equivalente a aproximada-
mente 1,0 mg de clorhidrato de loperamida, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Diluir con Fasemóvil a vo-
lumen, mezclar y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograha(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,0 mm x 8,0 cm; relleno L7 de 5 µm;
4,6 mm x 7,5 cm; relleno L7 de 3,5 µm o 4,6 mm x
12,5 cm; relleno L7 de 5 µm
USP42
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de loperamida (C29H33CIN2O2 • HCI) en la por-
ción de Solución Oral tomada:
Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Loperamida USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
loperamida en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPONENTES
• DETERMINACIÓN DEALCOHOL,Método 11(611) (si estuviera
presente): 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de
alcohol (C2HsOH)
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN
(905)
Para envases unitarios
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• VOLUMEN DEENTREGA (698)
Para envases de unidades múltiples
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 2,7-6,5
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a una tem-
peratura inferior a 40°, preferentemente entre 15° y 30°,
a n;,enos que el fabricante especifique algo diferente.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Loperamida USP
Clorhidrato de Loperamlda, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Loperamida contienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de loperamida (C29H33CIN2O2 •
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A.
ABSORCIÓN ENELULTRAVIOLETA (197U)
[NOTA-Este procedimiento no es adecuado para Table-
tas etiquetadas como masticables.]
Intervalode longitud de onda: 250-300 nm
Solución estándar: Aproximadamente 0,4 mg/mL de
ERClorhidrato de Loperamida USP, que se prepara se-
gún se indica a continuación. Transferir una cantidad
de ERClorhidrato de Loperamida USP a un matraz vo-
lumétrico adecuado, disolver primero en un volumen
de alcohol isopropílico equivalente al 50% del volu-
men final. Agregar un volumen de ácido clorhídrico
O,1 N equivalente al 10% del volumen final y diluir
con alcohol isopropílico a volumen.
Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas
reducidas a polvo fino, equivalente a aproximada-
USP 42
mente 1Omg de clorhidrato de loperamida, a un tubo
de ensayo. Agregar 20,0 ml de alcohol isopropílico,
agitar mecánicamente durante 1 minuto y dejar que
sedimente. Pipetear y transferir 9,0 ml del sobrena-
dante a un matraz volumétrico de 1O ml y diluir con
ácido clorhídrico O,1 N a volumen.
Criteriosde aceptación: El espectro de la Solución
muestrapresenta máximos y mínimos a las mismas
longitudes de onda que los de la Soluciónestándar,
medidos concomitantemente.
EN CAPA
PORCROMATOGRAFÍA
PRUEBADE IDENTIFICACIÓN
DUCADA (201)
[NOTA-Usar el siguiente procedimiento para Tabletas
etiquetadas como masticables.]
Solución estándar: 1,0 mg/ml de ER Clorhidrato de
Loperamida USP en metano!
Solución muestra: Moler un número de Tabletas
equivalente a 1O mg de clorhidrato de loperamid~,
con 1O ml de metano! durante aproximadamente 2
minutos. Centrifugar la mezcla y usar el sobrenadante.
Volumen de aplicación: 1OµL
Fase móvil: Cloroformo, metano! y ácido fórmico
(75:25:1)
Análisis: Visualizar las manchas usando Solución de
Dragendorff SR.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B._,El tiempo de retención del pico princ}pal d~ la So/u-
c,on muestracorresponde al de la Solucionestandar se-
gún se obtienen en la Valoración. ' Solución muestra: Solución en análisis filtrada
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Mezcla de disolventes: Metanol y acetonitrilo (3:1)
Solución de par iónico: Una solución que contenga
2,35 g/L de 1-hexanosulfonato de sodio y 2,88 g/L de
fosfato monobásico de amonio en agua, ajustacfa con
ácido fosfórico a un pH de 3,2.
Fase móvil: Mezcla de disolventesy Soluciónde par ió-
nico (55:45)
Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER
Clorhidrato de Loperamida USP y 0,002 mg/ml de ER
Co,~puesto Relacionado F de Loperamida USP en Fase
mov,I
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de
Loperamida USP en Fasemóvil
Solución muestra: Llenar un matraz volumétrico de
100 ml con Fasemóvil. Transferir inmediatamente un
número de Tabletas, equivalente a 20 m9 de clorhidrato
de loperamida, al matraz y tapar herméticamente. So-
meter a ultrasonido durante 15-30 minutos, agitando
intermitentemente. Dejar que el contenido secfimente y
usar el sobrenadante transparente.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 219 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm o 10
µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre loperamida y
compuesto relacionado F de loperamida, Soluciónde
aptitud del sistema
Factorde ~Jimetría: No más de 2,0 para ambos pi-
cos, So/uc,onde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ción estándar ' '
MonografíasOficiales/ Loperamida 2729
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de loperamida (C29H33CIN2O2 • HCI) en la por-
ción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Loperamida USPen la Solución estándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
loperamida en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: ERClorhidrato de Loperamida USP
a una concentración conocida en Medio. [NOTA-Si
fuera necesario, disolver ER Clorhidrato de Loperamida
USP en una cantidad mínima de metano! y luego diluir
con Medio hasta la concentración final.]
Solución amortiguadora: Transferir 3,0 g de clorhi-
drato de trietilamina y 1,0 ml de ácido fosfórico a un
matraz de 1 litro y agregar 550 ml de agua.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(45:55)
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograha(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 214 nm
Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L7 de 3,5 µm o
4,6 mm x 12,5 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de lopera-
mida (C29H33CIN2O2 • HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada:
Resultado = (ru!rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de loperamida
(C29H33CIN2O2 · HCI)
Pr~eba 2: ~i e( producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolucjón2 de la USP.
Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 1O min
Solución madredel estándar:0,44 mg/ml de ER
Clorhidrato de Loperamida USP en metano!. Usar ul-
trasonido se~ún sea necesario hasta disolver.
Solución estandar: 0,0022 mg/ml de ERClorhidrato
de Loperamida USP en Medio, a partir de Soluciónma-
dre del estándar
2730 Loperamida / MonografíasOficiales USP42

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Tabla 1

análisis a través de un filtro de membrana adecuado
con un tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los Criterios
primeros mililitros del filtrado. de
Solución amortiguadora: Transferir 3,0 g de clorhi- Acepta-
drato de trietilamina y 1,0 ml de ácido fosfórico a un Tiempo de clón,
matraz de 1 litro y agregar 550 ml de agua. Retención No más de
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora Nombre Relativo (%)

(40:60) Looeramida 1O -
Sistema cromatográfico N-Óxido de trans-loperamida
0Jer Cromatografía{621 ), Aptitud del Sistema.) (compuesto relacionado F de lope-
Modo: HPLC ramida) 15
Detector: UV 214 nm N-Óxido de cis-looeramida• 17 2 O•
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm • Para la suma de los isómerostransy cis.
Velocidadde flujo: 2,0 ml/min • 1-Óxidode (1s,4ry-4-(4-clorofenil}-l-[4-(dimetilamino)-4-oxo-3,3-difenil-
Volumen de inyección: 50 µL butil]-4-hidroxipiperidina.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar REQUISITOSADICIONALES
Requisitosde aptitud • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Factorde asimetría: No más de 2,0 cerrados y resistentes a la luz.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% • ETIQUETADO: Etiquetar indicado que las Tabletas mastica-
Análisis bles se deben masticar antes de tragarlas. Cuando se es-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra pecifica más de una prueba de Disolución,el etiquetado
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de lopera- indica la prueba de Disoluciónusada, solo si no se usa la
mida (C29HnCIN2O2• HCI), como porcentaje de la Prueba1.
cantidad declarada: • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Loperamida USP
Resultado = (rufrs)x (Cs/L)x V x 100 ERC,ompuesto Relacionado F de Loperamida USP
N-9xido de trans-loperamida;
ru respuesta del pico de la Soluciónmuestra
= 1-Oxido de (1 r,4s)-4-(4-clorofenil)-1-[4-(dimetilamino)-
rs respuesta del pico de la Soluciónestándar
= 4-oxo-3,3-difenilbutil]-4-hidroxipiperidina.
Cs concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
= C29H33CIN2O3 493,04
L cantidad declarada (mg/Tableta)
=
V volumen de Medio, 900 ml
=
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de loperamida
(C29H33CIN2O2 · HCI) Lopinavir
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Mezcla de disolventes, Solución de par iónico, Fase
móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución
muestray Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERCompuesto Re-
lacionado F de Loperamida USP en Fasemóvil C31H4sN4Os 628,80
Aptitud del sistema [1 S-[1R*(R*),3R*,4R*l]-N-[4[[(2,6-Dimethylphenoxy)acetyl]
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema amino ]-3-hydroxy-5-phenyl- l -(phenylmethyl)pentyl]-tetra-
Requisitosde aptitud hydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1 (2H)-
Resolución: No menos de 3,0 entre loperamida y eJrimidineacetamide;
compuesto relacionado F de loperamida ( aS)-Tetrahidro-N-[( aS)-a-[(2S, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-[2-(2,6-
Factorde asimetría: No más de 2,0 para ambos xililoxi)acetamido ]butil]fenetil]-a-isopropil-2-oxo- 1(2H)-pi-
P.icos rimidinacetamida [192725-17-0].
Analisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar DEFINICIÓN
Calcular el porcentaje de N-oxido de loperamida en la El Lopinavir contiene no menos de 98,0% y no más de
porción de Tabletas tomada: 102,0% de lopinavir (C31H4aN4Os), calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
Resultado = (rrl rs) x (Cs/Cu)x 100
IDENTIFICACIÓN
rr = suma de las respuestas de los picos de los • A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO (197 A)
isómeros cis y trans de N-óxido de • B. El tiempo de retención del pico de lopinavir de la
loperamida de la Soluciónmuestra Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado según se obtienen en la Valoración.
F de loperamida de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado VALORACIÓN
F de Loperamida USP en la Soluciónestándar • PROCEDIMIENTO
(mg/ml) Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
Cu = concentración nominal de clorhidrato de sico de potasio y 0,9 9/L de fosfato dibásico de potasio
loperamida en la Soluciónmuestra(mg/ml) en agua. Ajustar con acido fosfórico a un pH de 6,0.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un
tamaño de poro de 0,45 µm.
USP 42 Monografías Oficiales/ Lopinavir 2731

Diluyente: Acetonitrilo y agua (1:1) Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER
Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(9: 11) Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en
Fase móvil: SoluciónA Diluyente
Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Lopinavir USP Solución estándar: 0,005 mg/ml de ERLopinavir USP
en Diluyente en Diluyente
Solución muestra: 0,025 mg/ml de Lopinavir en Solución muestra: 0,5 mg/mL de Lopinavir en Diluyente
Diluyente Sistema cromato9ráfico
Sistema cromato9ráfico 0,ler Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC
Modo: HPLC Detector: UV 215 nm
Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm Temperaturade la columna: 50°
Temperaturade la columna: 50° Velocidadde flujo: 1 ml/min
Velocidadde flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 µL
Volumen de inyección: 20 µL Tiempo de corrida: 100 min
Tiempo de corrida: 60 min [NOTA-La recolección de datos es únicamente para los
Aptitud del sistema primeros 60 minutos. Las etapas de gradientes rema-
Muestra: Soluciónestándar nentes eluyen las impurezas de elucion tardía y reequi-
Requisitosde aptitud libran la columna.]
Eficienciade la columna: No menos de 8000 platos Aptitud del sistema
teóricos Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Factorde capacidad: No menos de 15 estándar
Factorde asimetría: 0,8-1,5 [NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en la Tabla2.]
Análisis Requisitosde aptitud
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Resolución: No menos de 1,2 entre lopinavir N-for-
Calcular el porcentaje de lopinavir (C31H4sN4Ü5)
en la milfenoxiacetamida y lopinavir N-acetilfenoxiaceta-
porción de Lopinavir tomada: mida, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde capacidad: No menos de 15, Solución
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 estándar
Eficienciade la columna: No menos de 8000, Solu-
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra ción estándar
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Factorde asimetría: 0,8-1,5, Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lopinavir USP en la Desviación estándar relativa: No más de 3,0%, Solu-
Soluciónestándar(mg/ml) ción estándar
Cu = concentración de Lopinavir en la Solución Análisis
muestra(m9/mL) Muestras: Diluyente,Soluciónde aptitud del sistema,
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto Soluciónestándary Soluciónmuestra
a la sustancia anhidra Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de
lopinavir e impurezas no identificadas en la porción de
IMPUREZAS
Lopinavir tomada:
(281): No más de 0,2%
• RESIDUODE INCl~ERACIÓN
• IMPUREZASORGANICAS:PROCEDIMIENTO1 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
[NOTA-Para impurezas de elución temprana.]
Solución amortiguadora,Diluyente y Solución A: ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Proceder según se indica en la Valoración. Soluciónmuestra
Solución B: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(3:1) rs = respuesta del pico de lopinavir de la Solución
Fase móvil: Ver la Tabla 1. estándar
Cs = concentración de ER Lopinavir USP en la
Tabla 1 Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Lopinavir en la Solución
Tiempo Solución A Solución B
muestra(mg/ml)
(mln) {%) {%)
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2.)
o 100 o
60 100 o
61 o 100
81 o 100
82 100 o
100 100 o
2732 Lopinavir / MonografíasOficiales USP42

Tabla2 Solución muestra: 0,5 mg/ml en Diluyente

Criterios Sistema cromato9ráfico
Factor de
(Yer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
de Aceptación, Modo: HPLC
Retención Respuesta No más de Detector: UV 215 nm
Nombre Relativa Relativa (%) Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm
Lopinavir como amina li- Temperaturade la columna: 50º
brea 003 O 61
Velocidadde flujo: 1 ml/min
O1
Volumende inyección: 20 µL
Lopinavir N-formilami-
Tiempo de corrida: 50 min
noalcohol• O 07 O 80 02 Aptitud del sistema
Looinavir divalinato0 010 O 65 O1 Muestra: Soluciónestándar
Sulfolooinavir<' O 13 O 76 O1 [NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen
Lopinavirfenoxiacetami- en la Tabla3.]
da• O 25 096 O1 Requisitosde aptitud
Lopinavir N-formilfeno- Factorde capacidad: No menos de 1,5
xiacetamida' 059 13 O1 Eficienciade la columna: No menos de 3000 platos
Lopinavir N-acetilfeno- teóricos
xiaceta mida• O 62
Factorde asimetría: O,8-1,5
12 O1 Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0%
Looinavir oxazinah O 90 11 O1 Análisis
Looinavir 1 00 - - Muestras: Diluyente,Soluciónde aptitud del sistema,
lsolooinavir 110 O 99 02 Soluciónestándary Soluciónmuestra
Isómero 2,4-fenoxi de Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de
looinaviri 113 O 97 01 lopinavir e impurezas no identificadas en la porción de
Diaestereómero D-valina Lopinavir tomada:
de looinavir'< 1 25 11 O1
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 !F) x 100
Z-Diaciletenodiamina1 1 28 14 O1
Diaestereómero (2R,4R) ru = respuesta del pico de cada impureza de la
de looinavirm 1 32 1O O1 Soluciónmuestra
Epímero (4R) de lopina- rs = respuesta del pico de lopinavir de la Solución
vir 1 38 O 97 O1 estándar
Cualquier otra impureza Cs = concentración de ER Lopinavir USP en la
individual - 1O O1 Soluciónestándar(mg/ml)
• (5)-N-[(25,45,55)-5-Amino-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-[2- Cu = concentración de Lopinavir en la Solución
oxotetrahidropirimidin1-(2H)-il]butanamida. muestra(mg/ml)
• (5)-N-[(25,45,55)-5-Formamido-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-iQ-3-metil-2- F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla3)
[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
' (25,2'5)-N,N'-[(25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diil]b3-metil-
is{
2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida}. Tabla 3
• Sulfatoácido de (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamido]-5-{(5)-3- Criterios
metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il]butanamido}-l ,6-difenilhexan-3-
il. de
• N-[(25,35,55)-5-Amino-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetilfeno- Factor de Aceptación,
xi)acetamida. Retención Respuesta No más de
'2-(2,6-Dimetilfenoxi)-N-[(25,35,55)-5-formamido-3-hidroxi-1,6-difenilhe- Nombre Relativa Relativa (%)
xan-2-iQacetamida. Loninavir 1 00 - -
• N-[(25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetil- O-Acillooinavir•
fenoxi)acetamida. 149 O 77 O1
h N-{(5)-1-[( 45,65)-4-Bencil-2-oxo-1,3-oxazinan-6-il]-2-feniletil}-2-(2,6-di- Epímero (2R) de lopina-
metilfenoxi)acetamida. virh 1 91 11 O1
; (5)-N-{(25,35,55)-5-[2-{2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-3-hidroxi-1,6-difenil- Looinavir diamida' 4 39 14 O1
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida. N-Acillooinavir<' 601 13 O1
i ( 5)-N-{
(25,45,55)-5-[2-{2,4-Dimetilfenoxi)acetamid ]-4-hidroxi-1,6-difenil
o -
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-iQbutanamida. O-Fenoxiactillooinavire 714 11 O1
' (R)-N-{(25,4S,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-l, 6-difenil- Lopinavir amino-
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida. alcohol urea' 846 13 O1
1 (Z)-N,N'
-(Eteno-1,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida].
m (5)-N-{(2R,4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido
• (5)-{(25,3S,55)-2-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-5-[(5)-3-metil-2-(2-
]-4-hidroxi-1,6-dife- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanamido ]-1,6-difenilhexan-3-il3-metil-
}
nilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-iQbutanamida. 2-[2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-il]butanoato.
" (5)-N-{(25,4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamid ]-4-hidroxi-1,
o 6-difenil- • (5)-N-{(2R,4S,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamid ]-4-hidroxi-1,6-difenil
o -
hexan-2-il}-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida. hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il]butanamida.
'N,N'-[(2S,3S,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diil]bis[2-(2,6-dimetilfe-
• IMPUREZASORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 2 noxi)acetamida].
[NOTA-Para impurezas de elución tardía.] • (5)-N-{(25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamid ]-4-hidroxi-1,6-difenil
o -
Solución amortiguadora,Diluyentey Solución A: Pro- hexan-2-il}-2-{3-[2-{2,6-dimetilfenoxi)acetil]-2-oxotetrahidropirimidin-
ceder según se indica en la Valoracion. 1(2H)-il}-3-metilbutanamida.
Solución B: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(3: 1) • 2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetato de (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)aceta-
Fase móvil: SoluciónA y SoluciónB (3:7) mido]-5-{(S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il]butanamido }-1,6-
difenilhexan-3-ilo.
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER 'N,N' -(25,2'S,35,3'S,55,5'5)-5,5'-Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1,6-di-
Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en fenilhexano-5,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida].
Diluyente 9 Excluirel epímero (4R)de lopinaviry cualquier otro pico que eluya antes
Solución estándar: 0,005 mg/ml de ER Lopinavir USP de este pico de ImpurezasOrgánicas,Procedimiento2, puesto que estos
en Diluyente picos ya han sido monitoreados en el Procedimiento1.
USP42 MonografíasOficiales/ Lopinavir 2733

Tabla 3 (Continuación) SoluciónB: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora

Criterios
(50:50)
de
Fasemóvil: Acetonitrilo, metano!, tetrahidrofurano y
Factor de Aceptación,
Soluciónamortiguadora (175:100:100:625). Filtrar por
Retención Respuesta No más de separado la Soluciónamortiguadoray los disolventes
Nombre Relativa Relativa (%) premezclados antes de combinarlos para obtener la Fase
móvil.
Cualquier otra impureza Soluciónmadre del estándar: O,1 mg/mL de ERLopi-
individual - 1O O1 navir USPy de ERRitonavir USP en Solución8
Total de impurezas del Soluciónestándar: 0,025 mg/mL de ER Lopinavir USP
Procedimiento 1 y Pro- y de ERRitonavir USP en Solución8, a partir de Solución
cedimiento2 - 1O o7 9 madredelestándar
• (S)-{(25,35,55)-2-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-5-[(S)-3-metil-2-(2- Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 4 mg/
oxotetrahidropirimidin-1(2/-1)-il)butanamido]-1,6-difenilhexan-3-il} 3-metil- mL de lopinavir y 1 mg/mL de ritonavir en SoluciónA,
2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanoato.
que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
• (5)-N-{(2R,45,5S)-5-[2-(2, 6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. rir un volumen de Solución Oral, equivalente a 400 mg
'N,N'-[(25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diiijbis[2-(2,6-dimetilfe- de lopinavir y 100 mg de ritonavir, a un matraz volu-
noxi)acetamida]. métrico de 100 mL con ayuda de varias porciones pe-
d ( 5)-N-{(25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- queñas de SoluciónA, y luego diluir con SoluciónA a
hexan-2-il}-2-{3-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetil]-2-oxotetrahidropirimidin- volumen.
1(2/-1)-il}-3-metilbutanamida. Soluciónmuestra: Nominalmente 0,05 mg/mL de lopi-
• 2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetatode (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)aceta- navir y 0,0125 mg/mL de ritonavir en Solución8, a par-
mido]-5-{(S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin- 1(2/-1)-il]
butanamido}-1,6-
difenilhexan-3-ilo. tir de Soluciónmadre de la muestra
' N,N' -(25,2'5,35,3'5,55,5'S)-5,5'-Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1,6-di- Sistemacromatográfico
fenilhexano-5,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]. (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
9 Excluirel epímero (4R) de lopinaviry cualquier otro pico que eluya antes Modo: HPLC
de este pico de ImpurezasOrgánicas,Procedimiento 2, puesto que estos Detector: UV 215 nm
picos ya han sido monitoreados en el Procedimiento 1. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2 y la Tabla 3. Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
PRUEBASESPECÍFICAS Volumen de inyección: 50 µL
• DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método/ (921): No más de Aptitud del sistema
4,4% Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
REQUISITOS
ADICIONALES Factor de asimetría: 0,8-1,2 para el pico de ritonavir
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im- Desviaciónestándar relativa: No mas de 2,0% para
pe~meables. Almacenar a temperatura ambiente. ritonavir y para lopinavir
• EsTANDARESDEREFERENCIA
USP (11) Análisis
ERLopinavir USP Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP Calcular los porcentajes de las cantidades declaradas de
La Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir contiene lopinavir (C31H4sN4Os) y ritonavir (C31H4sN6OsS2)en la
lopinavir N-formilfenoxiacetamida, lopinavir N-acetilfe- porción de Solución Oral tomada:
noxiacetamida y varios otros componentes menores.
El Lopinavir N-formilfenoxiacetamida es (2-(2,6-dimetil- Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu) x 100
fenoxi)-N-[(2S, 3S,5S)-5-formamido-3-hidroxi- l ,6-dife-
nilhexan-2-il]acetamida. ru = respuesta del pico del analito correspondiente
C29H34N2O4 474,59 de la Soluciónmuestra
El Lopinavir N-acetilfenoxiacetamida es (N-[(2S,3S,5S)- rs = respuesta del pico del analito correspondiente
5-acetamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6- de la Soluciónestándar
dimetilfenoxi)acetamida. Cs = concentración de ER Lopinavir USP o ER
C30H36N2O4 488,62 Ritonavir USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lopinavir o ritonavir
en la Soluciónmuestra (mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% de las canti-
Lopinavir y Ritonavir, Solución Oral dades declaradas de lopinavir (C31H48N4Os) y ritonavir
(C31H4sN6OsS2)
DEFINICIÓN PRUEBASDE DESEMPEÑO
La Solución Oral de Lopinavir y Ritonavir contiene no menos • VOLUMEN
DEENTREGA
(698)
de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades declara- Para envases de unidades múltiples
das de lopmavir (C31H4sN4Os) y ritonavir (C31H4sN6OsS2). Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
IDENTIFICACIÓN IMPUREZAS
• A. Los tiempos de retención de los picos de lopinavir y • IMPUREZASORGÁNICAS
ritonavir de la Soluciónmuestra corresponden a los de la Soluciónamortiguadora A: 4, 1 g/L de fosfato mono-
Soluciónestándar, según se obtienen en la Valoración. básico de potasio en agua
VALORACIÓN Soluciónamortiguadora B: 3,8 g/L de fosfato monobá-
• LOPINAVIRY RITONAVIR sico de potasio y 0,25 g/L de fosfato dibásico de pota-
Soluciónamortiguadora: 4, 1 g/L de fosfato monobá- sio en agua
sico de potasio en agua SoluciónA: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora A
SoluciónA: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora (50:50)
(65:35) SoluciónB: Acetonitrilo, alcohol butílico y Solución
amortiguadora A (15:5:80)
2734 Lopinavir / MonografíasOficiales
SoluciónC: Acetonitrilo y SoluciónamortiguadoraA
(65:35)
Fasemóvil: Acetonitrilo, tetrahidrofurano, alcohol butí-
lico y SoluciónamortiguadoraB (18:8:5:69). Ajustar el
pH a 6,3 con ácido fosfórico 1 M o hidróxido de pota-
sio 1 M, si fuera necesario.
Soluciónmadre del estándar: O,1 mg/mL de ERLopi-
navir USPy de ERRitonavir USPen SoluciónA
Soluciónestándar: 0,01 mg/mL de ERLopinavir USPy
de ERRitonavir USP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en SoluciónB
Soluciónpara identificaciónde los picos: Transferir
una porción pesadade Solución Oral a un recipiente
para precintar apropiado. Agregar una cantidad de
ácido cítrico equivalente al 1%, en peso, de la Solución
Oral tomada y mezclar hasta disolver. Sellarel reci-
piente y calentar a 50º durante aproximadamente4
días. Usar esta solución de degradación y seguir el pro-
cedimiento descrito a continuación en las seccionesSo-
lución madre de la muestray Soluciónmuestrapara pre-
parar la Soluciónpara identificaciónde los picos.
Soluciónmadre de la muestra: Transferir5 mL de So-
lución Oral con ayuda de variasporciones pequeñasde
SoluciónC a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir
con SoluciónCa volumen.
Soluciónmuestra: Diluir 25,0 mL de Soluciónmadre de
la muestracon SoluciónB hasta 50,0 ml. Transferir
15,0 mL de esta solución a un tubo de centrífuga de
50 mL, previamente enjuagado con metanol y secado.
Agregar 20,0 ml de n-heptanoy agitar vigorosamente
hasta que se forme una emulsion uniforme. Ventilar el
tubo periódicamente mientras se agita. Centrifugar la
emulsión durante aproximadamente durante 5 minutos.
Cuidadosamenteretirar la capa superior de heptano
mediante aspiración,dejando la capa transparente de
Soluciónmuestra.La capa intermedia viscosay turbia
debe considerarseparte de la capa de heptano y reti-
rarse mediante aspiración. Preacondicionarun cartucho
relleno con 600 mg de masasorbente de resinade
intercambio aniónico fuerte (funcionalizadacon grupos
amonio cuaternario sobre una base de estireno/divinil-
benceno). Pasarpor el cartucho 3 ml de metano!,
luego 3 mL de SoluciónC y repetir estos pasos.Secarel
cartucho durante aproximadamente 1O minutos con
ayuda de un vacío bajo. Transferir5,0 mL de la Solución
muestratransparente al cartucho preacondicionado.
Con ayuda de vacío, pasar lenta y completamente la
Soluciónmuestraa través del cartucho, recoger el ex-
tracto en un matraz volumétrico de 5 mL y luego diluir
con SoluciónC a volumen.
USP 42
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm y 240 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L26 de 3 µm
Temperatura de la columna: 60º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Tiempo de corrida: 2 vecesel tiempo de retención de
lopinavir
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre los picos de rito-
navir y lopinavir a 215 nm
Factor de asimetría: 0,8-1,2 para el pico de ritonavir
a 240 nm
Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0% para
el pico de lopinavir a 215 nm; no más de 3,0% para
el pico de ritonavir a 240 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónpara identificación
de los picosy Soluciónmuestra
[NOTA-Determinar los valores de retención relativa (r)
para los componentes listados en la Tabla 1 y la Tabla
2, usando el tiempo medido en la primera deflexión
de la línea base del cromatograma de la Soluciónes-
tándar como el volumen muerto (tM).]
Paraidentificar las impurezasde ritonavir, determinar el
valor de retención relativa, a partir del cromatograma
a 240 nm con relación a ritonavir (ver la Tabla 1). La
Soluciónpara identificaciónde los picostambién puede
usarsepara identificar los degradantesde ritonavir. Las
impurezasno especificadasde ritonavir se asignan se-
gún el algoritmo presentadoen la Tabla3.
Calcular eí porcentaje de cada impureza de ritonavir en
la porción de Solución Oral tomada:
Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
ru = respuestadel pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de ritonavir de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERRitonavir USPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de ritonavir en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
F = factor de respuestarelativa (ver la Tabla 1)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
USP42 MonografíasOficiales/ Lopinavir 2735

Tabla 1
Valor de
Retención Factor de Criterios de
Relatlva Respuesta Aceptación,
Nombre (r) Relativa No más de(%)
Ureidovalina• O 03 - ____b

N-Desacilvalinaritonavirc O 11 O 81 08
Análoao de carbamato de alicerold 014 O 62 02
Acetamido alcohol• 015 - ____b

Análoao de carbamato de hidroxiorooilo' o 249 O 59 05

2 5-Tiazolilmetildicarbamatoh 024; - ____b

Hidroxiritonaviri O 36 O 86 03
Hidantoína aminoalcohol• O 39 O 73 04
Hidroneróxido de ritonavir' 044; 088 02
Análoao de carbamato de etilom 045; O 66 07
Derivado de hidantoína-oxazolidinonan O 50 - ____b

Análoao etílico• O 64 - ____b

Isómero O-aciloP O 74 11 02
BOC-aminoalcoholq O 81 - ____b

lsobutoxicarbonil aminoalcohol• O 81 - ____b

Derivado de oxazolidinona' O 87 O 53 02
Éster isobutílico de ureidovalina' O 94 - ____b

Ritonavir 1O - -
Isómero 4-hidroxi" 1 05 - ____b

3R-Eoímero' 1 11 - ____b

Derivado de aminoalcohol ureaw 114 - ____b

3R SR-Eoímero' 1 23 - ____b

SR-EnímeroY 1 32 - ____b

Diacil valina urea' 1 70 - ____b

Cualauier imoureza no esoecificada de ritonavir - 1O 02

Impurezas totales de ritonavir, especificadas y - -
no esoecificadas º"
3
• [N-Meti1[(2-isopropil-4-tiazolil)metil]amino]carbonil-L-valina.
• Éstasson impurezas del proceso que se incluyenen esta tabla solo para fines de identificación.Estasimpurezas se controlan en el fármaco. No deben
informarsepara el medicamento y no se incluyenen las impurezastotales.
e (25,35,55)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
d (25,35,55)-5-[(25)-2-(2,3-Dihidroxipropoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
• (25,35,55)-5-[(25)-2-(2-H idroxipropoxicarbonilamino )-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
g Si se presentan dos picos con un valor de retención relativade 0,24, el segundo pico se identificarácomo 2,5-tiazolilmetildicarbamato.
h 2,5-Tiazolilmetildicarbamato.
; Un solo pico con un valor de retención relativade 0,44 debe informarsecomo el análogo de carbamato de etilo debido a una posible coelución con la
impureza hidroperóxidode ritonavir.
i (25,35,55)-3-H idroxi-5-[2-(3-{[2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il]-3-metil}-3-metilureido
)acetamido]-l ,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
1
(25,35,55)-5-[(5)-2-Etoxicarbonilamino-3-metilbutanamido ]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
m(25,35,55)-5-[(5)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
n4-Bencil-5-{( 5)-2-[(5)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-fenilpropil}-2-oxooxazolidina-3-carboxilato de (45,55)-tiazol-5-ilmetilo.
0
(25,35,55)-5-[(5)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
P2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (5)-{(25,35,55)-5-amino-l,6-difenil-2-[(tiazol-5-ilmetoxi)carbonilamino ]hexan-3-ilo}.
q (25,35,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
' (25,35,55)-(5-lsobutoxicarbonilamino )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
' (5)-N-[(5)-1-((45,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-fenilpropan-2-il]-2-{3-((2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido)-3-metilbutanamida.
t 2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (5)-isobutilo.
"(25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
' (25,3R,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido ]-l ,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
w(25,2'5,35,3'5,55,5'5)-5,5'-Carbonilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi- l ,6-difenilhexano-5 ,2-diil)dicarbamatode bis(tiazol-5-ilmetilo ).
'(25,3R,5R)-3-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido]-l,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
Y (25,35,5R)-3-Hidroxi-5-[(5)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamido]-l,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
' (5)-N-[(25,45,55)-5-(Tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino )-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-{3-[(25,45,55)-5-(tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino )-4-hidroxi-1,6-difenilhe-
xan-2-il]ureido}-3-metilbutanamida.
"No tomar en cuenta los picos menores de 0,01% en el cálculo de las impurezastotales.

Para identificarlas impurezasde lopinavir,determinar el cificadasde ritonavirse asignan según el algoritmo

valor de retención relativa,a partir del cromatograma presentado en la Tabla3.
a 215 nm, con relacióna ritonavir(ver la Tabla2). Calcularel porcentaje de cada impureza no especificada
Comparar el cromatograma a 215 nm con el cromato- de lopinavira 215 nm en la porción de SoluciónOral
grama a 240 nm. Descontar cualquier impureza asig- tomada:
nada como una impureza de ritonavira 240 nm, que
también se observe a 215 nm. Lasimpurezasno espe- Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
2736 Lopinavir / MonografíasOficiales USP42

ru =respuesta del pico de cada impureza individual Tabla 2 (Continuación)

de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lopinavirde la Solución Valor de
estándar Retención Rela- Criterios de
Cs = concentración de ERLopinavirUSPen la tlva Aceptación,
Soluciónestándar(mg/ml) Nombre Cr) No más de(%\
Cu = concentración nominal de lopinaviren la Cualquier impureza no
Soluciónmuestra(mg/mL) especificada de lopina- -
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. vir 0 2P
Impurezas totales no es-
necificadas de loninavir -
Tabla 2 OSo
• (5)-N-[(25,45,55)-5-Amino-4-hidroxli-,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-[2-
Valor de oxotetrahidropirimidin-1(21-1)-il]butanamida.
Retención Rela- Criterios de • Éstasson im_eurezasdel proceso que se incluyen en esta tabla solo para
tlva Aceptación, fines de identificación.Estas impurezasse controlan en el fármaco. No
Nombre (r) deben informarse para el medicamento y no se incluyen en las impurezas
No más de(%) totales.
Looinavir aminoalcohol• 006 ___¡,
' (S)-N-[(25,45,55)-5-Formamido-4-hidroxi-1, 6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-
Lopinavir N-formilami- [2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida.
___¡,
noalcoholc 012 d (25,2'5)-N,N'•[(25,35,55)-3-H idroxi-l ,6-difenilhexano-2,5-diil]bis{3-metil-
2-[2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-iQbutanamida}.
Looinavir divalinatod O 21 ___¡,
• N-[(25,35,55)-5-Amino-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetilfeno-
Lopinavirfenoxiacetami- ___¡,
xi)acetamida.
da• O 35 1 2-(2,6-Dimetilfenoxi)-N-[(25,35,55)-5-forma
mido-3-hidroxi-1,6-difenilhe-
Lopinavir N-formilfeno- xan-2-iGacetamida.
___¡,
xiacetamida' O 67 9 N-[(25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-2-{2,6-dimetil-
fenoxi)acetamida.
Lopinavir N-acetilfeno- ___¡, h N-{(5)-1-[(45,65)-4-Bencil-2-oxo-l ,3-oxazinan-6-il]-2-feniletil}-2-(2,6-dime-
xiacetamida9 O 69 tilfenoxi)acetamida.
Looinavir oxazinah O 77 ___¡, ' (Z)-N,N'-(Eteno-1,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida ].
Z-Diaciletenodiamina' ___¡, i ( S)-N-{(25,35,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-3-hidroxi-l ,6-difenil-
092
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrah idropirimidin-1(2H)-il]butanamida.
Ritonavir 1O ___¡,
' (S)-N-{(25,45,55)-5-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
lsolooinaviri 118 ___¡, hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
1 ( S)-N-((25,
4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido
Isómero 2,4-dimetilfeno- ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
___¡, hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-
xi de looinavir'< 1 21 1(2H)-il]butanamida.
m (R)-N-((25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-dife-
Eoímero 4 de looinavir' 1 26 ___¡,
nilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida.
Diaestereómero D-valina ___¡,
0 ( S)-N-{(2R,4R,55)-5-[2
-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil-
de looinavirm 1 33 hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
0 ( S)-N-{(2R,45,55)-5-[2
Diastereómero (2R,4R) -(2,
6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-l ,6-difenil-
___¡, hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida.
de looinavirn 1 42 P No tomar en cuenta los picos menores de 0,01%.
Eoímero 2 de loninaviro 1 79 ___¡,

• (S)-N-[(25,45,55)-5-Amino-4-hidroxi- 1,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-[2-
Para calcular e informar impurezas,seguir el algoritmo
oxotetrahidropirimidin-1(21-1)-il]butanamida. descrito en la Tabla3.
• Éstasson imr,urezasdel proceso que se incluyen en esta tabla solo para
fines de identificación.Estas impurezas se controlan en el fármaco. No Tabla 3
deben informarse para el medicamento y no se incluyen en las impurezas
totales. Impureza
e (S)-N-[(25,45,55)-5-Formamido-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2- Longitud de onda No Especificada
[2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida. tnm\ Observada
d (25,2'5)-N,N'-[(25,35,55)-3-Hidroxi- l ,6-difenilhexano-2,5-diil]bis{3-metil-
2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida). 240 Sí No
• N-[(25,35,55)-5-Amino-3-hidroxi-l,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetilfeno- 215 Sí o No Sí
xi)acetamida. Pico asinnado a
1 2-(2,6-Dimetilfenoxi)-N-[(25,
Ritonavir Looinavir
35,55)-5-formamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhe-
xan-2-il]acetamida. Longitud de onda de
cuantificación 215 nm
9 N-[(25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi- l ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6-dimetil- 240 nm
fenoxi)acetamida.
h N-{(5)-1-[(45,65)-4-Bencil-2-oxo-l,3-oxazinan-6-il]-2-feniletiij-2-(2,6-dime-
tilfenoxi)acetamida. PRUEBASESPECÍFICAS
' (Z)-N,N'-(Eteno-l ,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]. • DEilRMINACIÓN DE ALCOHOL(611)
i (S)-N-{(25,35,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-3-hidroxi- l ,6-difenil- Soluciónde estándar interno: Transferir10,0 ml de
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida. alcohol butílico a un matraz volumétrico de 200 ml y
k ( 5)-N-((25,45,55)-5-[2-{2,4-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- diluir con metanol a volumen.
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. Soluciónde identificaciónde estándar interno: Diluir
1 ( 5)-N-{(25,4R,55)-5-[2
-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- 5,0 ml de Soluciónde estándarinternocon metano!
hexan-2-il}-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin- 1(21-1)-il]butanamida.
m (R}-N-((25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido
hasta 100ml.
]-4-hidroxi-1,6-dife- Soluciónmadre del estándar: 4,0% (v/v) de alcohol
nilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-iQbutanamida.
" (5)-N-{(2R,4R,55)-5-[2-{2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- deshidratado en metanol
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida. Soluciónestándar: 0,4% (v/v) de alcohol deshidratado,
0
(5)-N-{(2R,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1,6-difenil- que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
hexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. rir 10,0 ml de Soluciónmadredel estándary 5,0 ml de
P No tomar en cuenta los picos menores de 0,01%. Soluciónde estándarinternoa un matraz volumétrico de
100 ml, y diluir con metano! a volumen.
Soluciónmadre de la muestra: Transferir5,0 ml de
SoluciónOral a un matraz volumétrico de 50 ml con
ayuda de varias porciones de metano! y diluir con meta-
no! a volumen.
USP 42 MonografíasOficiales/ Lopinavir 2737

Solución muestra: Transferir 10,0 ml de Soluciónmadre • EsTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
de la muestray 5,0 mL de Soluciónde estándarinterno a ER Lopinavir USP
un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con metanol ER Ritonavir USP
a volumen.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama Lopinavir y Ritonavir, Tabletas
Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,53 mm x 30
m; recubierta con una película de fase líquida Gl 6 de DEFINICIÓN
1 µm Las Tabletas de Lopinavir y Ritonavir contienen no menos
Temperaturas de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades declara-
Inyector: 185º das de lopinavir (C37H4sN4Os) y ritonavir (C37H4sN6OsS2).
Detector: 220°
Columna: Ver la Tabla4. IDENTIFICACIÓN
• A. Los tiempos de retención de los picos principales de
Tabla4 la Soluciónmuestracorresponden a fos de la Soluciónes-
tándar, según se obtienen en la Valoración.
Tiempo de
Espera VALORACIÓN
(Hold Time) • LOPINAVIR
Y RITONAVIR
Temperatura Rampa de ala Solución amortiguadora 1: 4, 1 g/L de fosfato monobá-
lnlclal Temperatura Temperatura Temperatura sico de potasio en agua
(º) (º/min) Final(º) Final (min) Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora 1
40 o 40 5 (50:50)
40 10 145 6 Solución amortiguadora2: 2, 1 g/L de fosfato monobá-
145 20 200 9 75 sico de potasio en agua
Solución B: Acetonitrilo y 1-butanol (13:3)
Gas transportador: Helio Solución C: Acetonitrilo, 1-butanol, Soluciónamortigua-
Velocidadde flujo: 4,5 mL/min dora 1 y agua (65:15:10:10)
Flujode gas de compensación: 30 mL/min Solución estándar: 6,25 µg/mL de ERRitonavir USP y
Volumen de inyeccion: 1 µL 25 µg/mL de ERLopinavir USP en SoluciónA
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, 4:1 Solución muestra: Colocar un número de Tabletas
Aptitud del sistema equivalente a 1000 mg de lopinavir y 250 mg de ritona-
Muestra: Soluciónestándar vir en un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 25 mL
Requisitosde aptitud de Soluciónamortiguadora2 y agitar hasta disolver el
Factorde asimetría: 0,8-1,2 para el pico de alcohol recubrimiento de fas Tabletas, si fuera necesario. Agre-
Desviación estándar relativa: No mas de 3,0% rara gar 100 mL de SoluciónB y agitar mecánicamente hasta
el cociente entre las áreas de los picos de alcoho y que las Tabletas se disuelvan. Diluir con SoluciónCa
estándar interno volumen. Centrifugar una r,orción de esta solución y
Análisis luego diluir más con SoluciónA hasta una concentración
Muestras: Soluciónde identificaciónde estándarinterno, nominal de 6,25 µg/mL de ritonavir y 25 µg/mL de
Soluciónestándary Soluciónmuestra lopinavir.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de al- Fase móvil: Acetonitrilo, metanol, tetrahidrofurano y
cohol en la porción de Solución Oral tomada: Soluciónamortiguadora 1 (1 75: 100: 100:625)
Sistema cromato9ráfico
Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x D x 100 r,Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Ru = cociente de respuesta entre los picos de Detector: UV 215 nm
alcohol y alcohol butílico de la Solución Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
muestra Temperaturade la columna: 40º
Rs = cociente de respuesta entre los picos de Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
alcohol y alcohol butílico de la Solución Volumen de inyección: 50 µL
estándar Aptitud del sistema
Cs = concentración de alcohol deshidratado en la Muestra: Soluciónestándar
Soluciónestándar(% v/v) [NOTA-El orden de elución es ritonavir, luego
Cu = concentración nominal de alcohol en la lopinavir.]
Solución Oral (% v/v) Requisitosde aptitud
D = factor de dilución usado para preparar la Factorde capacidad: 15-24 para el pico de ritonavir
Soluciónmuestra Factorde asimetría: 0,8-1,2 para el pico de ritonavir
Criteriosde aceptación: 85,0%-115,0o/o de la cantidad Eficienciade la columna: Más de 5000 platos teóri-
declarada de alcohol (C2H6O) cos para el pico de ritonavir
• PRUEBAS
DERECUENTO
~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI- Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
CROORGANISMOS
ESPECIFICOS
(62): El recuento total de los picos de ritonavir y lopinavir
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/ml. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
REQUISITOSADICIONALES Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lopi-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases bien navir ((37H45N4Os)y ritonavir ((37H4sN6OsS2) en la por-
cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 2°-8°. ción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de lopinavir o ritonavir de

la Soluciónmuestra
2738 Lopinavir / MonografíasOficiales USP42

r5 respuesta del pico de lopinaviro ritonavirde

= SoluciónA: Soluciónamortiguadora1 y acetonitrilo
la Soluciónestándar (50:50)
Cs = concentración de lopinaviro ritonaviren la Soluciónamortiguadora 2: 2, 1 g/L de fosfato monobá-
Soluciónestándar(µg/mL) sico de potasio en agua
Cu = concentración nominal de lopinaviro ritonavir SoluciónB: Acetonitrilo,1-butanol y Soluciónamorti-
en la Soluciónmuestra(µg/ml) guadora 1 (15:5:80)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% de las canti- SoluciónC: Acetonitrilo,1-butanol, Soluciónamortigua-
dades declaradas de lopinavir(C31H48N4Os) y ritonavir dora 1 y agua (65:15:10:10)
(C31H4sN6OsS2) SoluciónD: Acetonitriloy 1-butanol (13:3)
Soluciónamortiguadora: 3,8 g/L de fosfato monobá-
PRUEBASDE DESEMPEÑO sico de potasio y 0,25 g/L de fosfato dibásico de pota-
(711)
• DISOLUCIÓN, sio en agua
Medio: Eter laurílicode polioxietileno1O 60 mM Fasemóvil: Acetonitrilo,tetrahidrofurano,1-butanol y
(37,56 g/L) en agua; 900 ml Soluciónamortiguadora(18:8:5:69). Ajustarcon ácido
Aparato 2: 75 rpm fosfórico1 M o hidróxido de potasio 1 M, si fuera nece-
Tiempo: 90 min sario, a un pH de 6,3 ± O,1.
Fasemóvil: Acetonitriloy 4, 1 g/L fosfato monobásico Soluciónmadre del estándar: 0,025 mg/ml de ERRi-
de potasio (55:45). Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH tonavir USPen SoluciónA
aparente de 4,0 ± 0,05. Soluciónestándar: 2,5 µg/ml de ERRitonavirUSPen
Soluciónestándar: DisolverERLopinavirUSPen meta- SoluciónB, a partir de Soluciónmadre del estándar
no! para obtener una solución que contenga 2,6 mg/ Soluciónpara identificaciónde productosde degrada-
ml. Disolverel ERRitonavirUSPen metano! para obte- ción de ritonavir: Transferirdos porciones de 5,0 ml
ner una solución que contenga 1,3 mg/mL. Combinar de una solución de 1 mg/ml de ERRitonavirUSPen
porciones de estas solucionespara obtener una solución SoluciónA a sendos matraces volumétricosde 50 mL.
que contenga aproximadamente O,104 mg/ml de lopi- Agregar 1 g de ácido cítrico a un matraz y agitar hasta
naviry 0,026 mg/ml de ritonaviren. tytedio. ., disolver.Calentar ambos matraces a 80º durante apro-
Solucionesmuestra: Pasar una porc1onde la soluc1on ximadamente 24 horas. Enfriarlos matraces y agregar
en análisisa través de un filtro adecuado. Si fuera nece- 13 ml de hidróxido de sodio 1 N al matraz que con-
sario, diluir la solución con Medio hasta obtener una tiene el ácido cítrico. Diluirambos matraces con Solu-
solución muestra final que contenga aproximadamente ción B a volumen. Combinar volúmenes iguales de am-
O,104 mg/ml de lo.P.inavir y 0,026 mg/ml de ritonavir. bas soluciones.Esta solución contiene ritonaviry los
Sistemacromato9rafico productos de degradación de ritonavir(N-desacilvalina
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) ritonavir,hidantoína aminoalcohol,isómero O-acílicoy
Modo: HPLC derivado de oxazolidinona).
Detector: UV215 nm Soluciónpara identificaciónde compuestosrelaciona-
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm dos de ritonavir: 1 mg/ml de ERMezcla de Com-
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min puestos Relacionadosde RitonavirUSPdisuelto en Solu-
Volumen de inyección: 25 µL ción C y diluido adicionalmente con SoluciónB hasta
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
0,5 m9/mL.
Solucionmuestra: Colocar un número de Tabletas
Requisitosde aptitud equivalente a 1000 mg de lopinaviry 250 mg de ritona-
Resolución: No menos de 2,0 entre lopinaviry vir en un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar
ritonavir 25 ml de Soluciónamortiguadora2 y agitar hasta disol-
Factor de asimetría: 0,9-1,5 para los picos de lopina- ver el recubrimiento de las Tabletas,si fuera necesario.
vir y ritonavir Agregar 100 ml de SoluciónD y agitar mecánicamente
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para hasta que las Tabletasse disuelvan. Diluircon SoluciónC
los picos de lopinaviry ritonavir a volumen. Centrifugaruna porción de esta solución y
Análisis diluir más con SoluciónB hasta una concentración de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 2 mg/ml de lopinaviry 0,5 mg/ml de ritonavir.
Calcularla cantidad disuelta de lopinavir(C31H4sN4Os)
y Sistemacromato9ráfico
ritonavir(C31H4aN6OsS2 como
), porcentaje: 0Jer Cromatograf1a(621), Aptitud del Sistema.)
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L26 de 3 µm
Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x D x V x 100 Temperaturade la columna: 60º
ru = respuesta del pico de lopinaviro ritonavirde Detector: UV240 nm
la Soluciónmuestra Volumen de inyección: 50 µL
rs respuesta del pico de lopinaviro ritonavirde
= Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
la Soluciónestándar Aptitud del sistema
Cs = concentración de ERLopinavirUSPo ER Muestras: Soluciónpara identificaciónde productosde
RitonavirUSPen la Soluciónestándar degradaciónde ritonavir, Solu_ción
p_araident!qcació~de
(mg/ml) compuestosrelacionadosde ntonav,ry Soluc,onestandar
L = cantidad declarada por Tableta de lopinaviro Requisito~de aptitud . . ,
ritonavir(mg) Resolucion: No menos de 1,0 entre los picos de 1so-
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra mero O-acílicoy derivado de oxazolidinona!,Soluci?n
V = volumen de Medio, 900 ml para identificaciónde productosde ~egradac,~nde_r(to-
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades navir. No menos de 0,7 entre los picos de h1droxmto-
declaradas de lopinavir(C31H48N4Os) y ritonavir navir e hidantoína aminoalcohol,Soluciónpara identi-
(C31H4sN6OsS2) ficaciónde compuestosrelacionadosde ritonavir . ,
, Factorde capacidad: No menos de 10,8, Solucton
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE D0SIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos. estándar
Factorde asimetría: 0,8-1,2, Soluciónestándar
IMPUREZAS Eficienciade la columna: No menos de 5000 platos
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS teóricos, Soluciónestándar
Soluciónamortiguadora 1: 4, 1 g/L de fosfato monobá- Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
sico de potasio en agua ción estándar
USP42 MonografíasOficiales/ Lopinavir 2739

Análisis Tabla 1 (Continuación)

Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ., Criterios de
Calcular el porcentaje de cada producto de degradac1on
Factor de Aceptación,
de ritonavir en la Soluciónmuestra: Retención Respuesta No más de
Nombre Relativa Relativa (%)
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
ru = área del pico del producto de degradación
2,5-Tiazolilmetil-
dicarbamatoc O 24 - .
individual de la Soluciónmuestra Hidroxi ritonavir' O 36 O 86 03
rs = respuesta del pico de ritonavir de la Solución Hidantoína aminoal-
estándar cohol• O 39 O 73 26
Cs = concentraciónde ERRitonavirUSPen la Hidroperóxido de ri-
Soluciónestándar(mg/ml) tonavir' O 44 088 02
Cu

F
= concentración nominal de ritonavir en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
= factor de respuesta relativa
Derivado hidantoí-
na-oxazolidinona9 O 50 - ..
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. [NOTA-N_oto- Análoqo etílicoh O 64 -
mar en cuenta los picos que eluyan antes que el tiempo
de retención del pico de N-desacilvalina ritonavir d~ Ja
Isómero O-acílico;
BOC-aminoalcoholi
O 74
O 81
11
-
02
.
Soluciónpara identificaciónde productosde degradac,on
de ritonavir.]
lsobutoxicarbonil
aminoalcohol' O 81 - .
Derivado oxazolidi-
Tabla 1 nona' O 87 O 53 03

...
Criterios de Éster isobutílico de
Factor de Aceptación, ureidovalinam 094 -
Retención Respuesta No más de Ritonavir 1O -
Nombre
N-Desacilvalina rito-
Relativa Relativa (%\ Isómero 4-hidroxi"
Edmero 3/l<>
1 05
1 11
-
- .
navir
Acetamido alcohol•
O 11
015
081
-
02
. Derivado de ami-
noalcohol urea, 114 - .
• (25,35,55)-5-[(5)-2-Amino-3-n:ietilbutanamido
2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetllo.
]-3-hidroxi-1,6-difemlhexan-

• (25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
Epímero 3R 5Rq 1 23
• (25,35,55)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamido
- -·
]-3-hidrox,-1,6-difemlhexan-
2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
zol-5-ilmetilo. • (25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
, (25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5- zol-5-ilmetilo.
ilmetilo). e (25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5-
d (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-h!droxipropan-_2-il)tiazol-4-il]metil}- ilmetilo).
3-metilureido)-3-metilbutanam,do]- l,6-difenllhexan-2-1lcarbamatode t,a- d (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il]metil}-
zol-5-ilmetilo. 3-metilureido)-3-metilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tia-
• (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-4-isopr_opil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-dife- zol-5-ilmetilo.
nilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-llmet,lo.
• (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(5>:4-isopr_opil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-dife-
'(25,35,55)-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-Hidroperoxiprof)an-2-il)tiazol-~-il]metil}-3-me- nilhexan-2-ilcarbamatode t1azol-S-1lmet1lo.
tilureido)-3-metilbutanamido]-3-h1drox1- 1,6-difemlhexan-2-,lcarbamatode r (25,35,55)-5-((5)-2-(3-{[2:(2-Hidr?per~xiprof)an-~-il)tiazol-~-il]metil}-3-me-
tiazol-5-ilmetilo.
tilureido)-3-metilbutanam,do]-3-hidrox1-1,6-difemlhexan-2-1lcarbamato de
g (45,55)-4-Bencil-5-{(5);2-[(S)-4-isop_ropil-2,5-_dioxoi~idaz_olidin-1-il]-3-fe- tiazol-5-ilmetilo.
nilpropil}-2-oxooxazohdma-3-carbox,lato de t1azol-5-llmet1lo. g (45,55)-4-Bencil-5-{(5);2-[(S)-4-isopropil-2,5-_dioxoimidaz_olidin-1-il]-3-fe-
h(25,35,55)-5-[(S)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-_il)metil]-3-metilu_reido}-3-metilbuta- nilpropil}-2-oxooxazolidma-3-carbox,lato de t1azol-5-1lmetllo.
namido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-,lcarbamato de t,azol-5-llmet,lo. h (25,35,55)-5-((5)-2-(3-[(2-E_tiltiazol-4-_il)metil]-3-metilureido}-~-metilbuta-
; 2-(3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3:metilureido}-3:metilbu~n~ato de (S)- namido]-3-hidroxi-1,6-difemlhexan-2-llcarbamato de t1azol-5-1lmet1lo.
((25,35,55)-5-amino-1,6-difeml-2-[(t1azol-5-1lmetox1)carbon1lam1no ]hexan-
3-ilo}. ; 2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)m_etil}3:metilu~eido}-3;metilb~an~ato de (5)-
((25,35,55)-5-amino-1,6-difeml-2-[(t1azol-5-llmetox1)carbomlammo ]hexan-
i (25,35,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarba- 3-ilo}.
mato de tiazol-5-ilmetilo.
i (25,35,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino)-3-hidroxi- l ,6-difenilhexan-2-ilcarba-
' (25,35,55)-(5-lsobutoxicarbonilamino )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcar- mato de tiazol-5-ilmetilo.
bamato de tiazol-5-ilmetilo.
'(25,35,55)-(5-lsobutoxicarbonilamino)-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcar-
' (5)-N-[(5)-1-[(45,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-i!]-3-fenilpropan-2-il]-2-{3- bamato de tiazol-5-ilmetilo.
[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-met,lbutanam,da. , (5)-N-[(5)-1-[(45,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-fenilpropan-2-il]-2-{3-
m(25)-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de [(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamida.
isobutilo.
m(25)-(3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de
n (25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(S)-2-_{3-[_(2-isopro¡:>iltiazol-4-il)metil)-3-metilurei: isobutilo.
do}-3-metilbutanamido]-l ,6-difemlhexan-2-ilcarbamatode t1azol-5-1lmet1-
n (25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-((2-isopro¡:>iltiazol-4-il)metil)-3-metilurei;
lo.
0 (25,3R,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-2:{3-((2-isopro¡:>iltiazol-4-il)metil_]-3-metilurei_-
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difemlhexan-2-ilcarbamato de t1azol-5-1lmet1-
lo.
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difemlhexan-2-,lcarbamatode t1azol-5-llmet1-
o (25,3R,55)-3-Hidroxi-5-[(5)-2:{3-((2-isopro¡:>iltiazol-4-il)metil_]-3-me~ilurei_-
lo.
do}-3-metilbutanamido]-1,6-d1femlhexan-2-1lcarbamato de t1azol-5-1lmet1-
P (25,2'5,35,3'.S,5~,5'
5)-5,5'-Carbo_nilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi-1,6-difenil- lo.
hexano-5,2-dnl)d1carbamatode b1s(t1azol-5-ilmet1lo).
p (25,2'5,35,3' 5,55,5'5)-5,5'-Carbo_nilbis(
azanodiil)bis(3-hidroxi-1,6-difenil-
q (25 3R 5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei- hexano-5,2-diil)dicarbamatode bis(t,azol-5-ilmet,lo).
do}-3-,,,;etilbutanamido]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmeti-
q (25,3R,5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-((2-isoproeiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
lo.
do}-3-metilbutanamido]-l ,6-difemlhexan-2-1lcarbamato de t1azol-5-1lmet1-
'(25 35 5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei- lo.
do}-3-n'ietilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmeti-
lo. , (25,35,5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isoprof>iltiazol-4-il)metil)-3-metilurei:
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difemlhexan-2-,lcarbamatode t1azol-5-llmet1-
'(35,45,65, 1OS,135,155,165)-4,15-Dihidroxi-10-isop~opil-8, 11-dioxo-3,6,_ lo.
13,16-tetrabencil-2,7,9, 12,17-pentaazaoctadecanodioato de b1s(t1azol-5-ll-
metilo). , (35,45,65,1OS,135,155,165)-4,15-Dihidroxi-10-isowopil-8,11-dioxo-3,6,.
13,16-tetrabencil-2,7,9,12,17-pentaazaoctadecanod,oato de b1s(t1azol-5-1l-
• Impureza del proceso; solo para fines informativos. metilo).
•• No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%. • Impureza del proceso; solo para fines informativos.
•• No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%.
27 40 Lopinavir / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) 1-Azabicyclo[4.2.0][oct-2-ene-2-carboxylic

acid, 7-[(amino-
Criterios de
phenylacetyl)amino]-3-chloro-8-oxo-,monohydrate, [6R-
Factor de Aceptación, , [6a.,7~(R")]]-.
Retención Respuesta No más de Acido (6R,7S)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamido
]-3-cloro-
8-oxo-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
monohi-
,

..
Nombre Relativa Relativa (%)
Eoímero 5/1' 1 32 -
drato [121961-22-6].
Anhidro 349,78
Diacil valina urea• 1 70 -
Cualquier impureza » El Loracarbefcontiene no menos de 960 µg y
no esoecificada - 1O O 2•• no más de 1020 µg de loracarbefanhidro
lmourezas totales - - 3 5 ••
(C16H16CIN3Ü4) por mg, calculado con respecto a
• (25,35,55)-5-[(5)-2-Amino-3-metilbutanamid]-3-hidroxi-1,
o 6-difenilhexan-
2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo. la sustancia anhidra.
b (25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tia-
zol-5-ilmetilo. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
' (25,35,55)-3-Hidroxi-1,6-difenilhexano-2,5-diildicarbamato de bis(tiazol-5-
permeables.
ilmetilo). Estándares de referencia USP (11)-
d (25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-hidroxipropan-2-iOtiazol-4-iijmetil}- ERCefaclorUSP
3-metilureido)-3-metilbutanamido ]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tia-
zol-5-ilmetilo. ERLoracarbefUSP
'(25,35,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-1,6-dife- ERL-lsómerode LoracarbefUSP
nilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmetilo. Identificación-
1 (25,35,55)-5-[(S)-2-(3-{[2-(2-Hidroperoxipropan-2-il)tiazol
-4-il]metil}-3-me- A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
tilureido)-3-metilbutanamido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de
tiazol-5-ilmetilo. B: Eltiempo de retención del pico de loracarbefen el
• (45,55)-4-Bencil-5-{(S)-2-[(S)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-fe- cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse corres-
nilpropil}-2-oxooxazolidina-3-carboxilato de tiazol-5-ilmetilo. ponde con el del cromatograma de la Preparaciónestándar,
h (25,35,55)-5-[(S)-2-{3-[(2-Etiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbuta- según se obtienen en la Valoración.
namido]-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.
; 2-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de (S)-
Rotación específica (781S): entre +27º y +33º, calculado
{(25,35,55)-5-amino-l ,6-difenil-2-[(tiazol-5-ilmetoxi)carbonilamino ]hexan- con respecto a la sustancia anhidra, determinado en una
3-ilo}. solución en ácido clorhídricoO,1 N que contiene 1O mg en
i (25,3S,55)-(5-t-Butoxicarbonilamino )-3-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-ilcarba- cada ml.
mato de tiazol-5-ilmetilo.
' (25,3S,55)-(5-lsobutoxicarbonilamino
Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos.
)-3-hidroxi-l ,6-difenilhexan-2-ilcar-
bamato de tiazol-5-ilmetilo. pH (791): entre 3,0 y 5,5, en una suspensión (1 en 1O).
1 ( 5)-N-[(
5)-1-[(4S,55)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-5-il]-3-fenilpropan-2-iij-2-{3- Determinación de Agua, Método I (921): entre 3,5% y
[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanamida.
6,0%.
m (25)-{3-[(2-lsopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilureido}-3-metilbutanoato de
isobutilo. Compuestos relaclonados-
"(25,45,55)-4-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei- SoluciónA-Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmeti- amonio en 1960 ml de agua. Ajustarcon ácido fosfóricoa
lo.
0 (25,3R,55)-3-Hidroxi-5-[(S)-2
-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei-
un pH de 2,5, agregar 40 ml de acetonitriloy mezclar. Fil-
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmeti- trar, si fuera necesario, para obtener una solucióntranspa-
lo. rente y desgasificar.
P (25,2'5,35,3'5,55,5'5)-5,5'-Carbonilbis(azanodiil)bis(3-hidroxi-1,6-difenil- Solución8-Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de
hexano-5,2-diil)dicarbamatode bis(tiazol-5-ilmetilo). amonio en 600 ml de agua. Ajustarcon ácido fosfóricoa un
• (25,3R,5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei- pH de
do}-3-metilbutanamido]-l,6-difenilhexan-2-ilcarbamatode tiazol-5-ilmeti- 2,5, agregar 1400 ml de acetonitriloy mezclar. Fil-
lo. trar, si fuera necesario, para obtener una solución transpa-
'(25,35,5R)-3-Hidroxi-5-[(S)-2-{3-[(2-isopropiltiazol-4-il)metil]-3-metilurei- rente y desgasificar.
do}-3-metilbutanamido]-1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmeti- Fasemóvil-Usar mezclasvariablesde SoluciónA y de So-
lo.
lución B según se indica en Sistemacromatográfico.
'(35,45,65, 105,135,155,165)-4,15-Dihidroxi-10-isopropil-8, 11-dioxo-3,6,
13,l 6-tetrabencil-2,7,9,12,17-pentaazaoctadecanodioato de bis(tiazol-5-il- [NOTA-Alpreparar la Soluciónde aptitud del sistema,la
metilo). Soluciónestándary la Soluciónde prueba, si fuera necesario,
• Impureza del proceso; solo para fines informativos. someter a ultrasonidoy mezclar en un mezclador por vór-
•• No tomar en cuenta ningún pico de impureza menor de 0,05%. tice para ayudar en la disolución.Usar la solución inmediata-
mente después de preparada o refrigerary usar dentro de
REQUISITOS
ADICIONALES las 24 horas.]
• EsTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA
Soluciónde fenilglicina-Disolver una cantidad, pesada
ERLopinavirUSP
ERRitonavirUSP con exactitud, de fenilglicinaen la SoluciónA para obtener
ERMezclade Compuestos Relacionadosde RitonavirUSP una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,0075 mg por ml.
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver cantidades pesa-
das con exactitud de ERLoracarbefUSPy ERCefaclorUSP
en SoluciónA para obtener una solución con concentracio-
nes conocidas de aproximadamente 0,01 mg de cada uno
Loracarbef por ml.
Soluciónestándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ERLoracarbefUSPen SoluciónA para obtener
una solución con una concentración conocida de aproxima-
damente 0,01 mg por ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 50 mg
de Loracarbef,pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 1O ml, agregar aproximadamente 8 ml de Solución
A y disolver.Diluira volumen con SoluciónA y mezclar.
Filtrar,si fuera necesario, para obtener una solución transpa-
rente.
USP 42
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 220 nm {
una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L de
5 µm. Lavelocidad de flujo es aproximadamente 2 mL por_
minuto y mantener a una temperatura constante de aproxi-
madamente 40º. Programar el cromatógrafo del siguiente
modo. Inicialmente,equilibrarcon SoluciónA; luego incre-
mentar la proporción de SoluciónB en forma lineal de 0% a
14,5% durante 9,5 minutos; luego incrementar de 14,5% a
100% durante 7,5 minutos y mantener a 100% durante 1,5
minutos más. Finalmente,cambiar la composición de la Fase
móvil a 100% de la SoluciónA y dejar que se equilibre du-
rante aproximadamente 4 minutos o hasta obtener una lí-
nea base estable. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde
aptitud del sistemay registrar el cromatograma según se in-
dica en el Procedimiento:los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 0,9 para cefaclory 1,0 para loracar-
bef; la resolución,R, entre el pico de cefaclory el pico de
loracarbefestá entre 4,0 y 8,0 y el factor de asimetría para
el pico de loracarbefno es mayor de 1,3. Calcularla recupe-
ración del loracarbefde la Soluciónde aptitud del sistema,
por la fórmula:
100(C / L)(rt / rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERLora-
carbef USPen la Soluciónestándar;L es la concentración, en
mg por mL, de ERLoracarbefUSPen la Soluciónde aptitud
del sistema;y ft y rs son las respuestas del loracarbefen los
cromatogramas obtenidas a partir de la Soluciónde aptitud
del sistemay la Soluciónestándar,respectivamente:la recu-
peración se encuentra entre 95% y 105%.
Procedimiento-Inyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µL) de la SoluciónA, de la Soluciónde
fenilglicina,de la Soluciónestándary de la Soluciónde prueba
en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas correspondientes a los picos. Descartar cualquier
respuesta de los picos en los cromatogramas que se corres-
pondan con aquellos en el cromatograma obtenidos a partir
de la SoluciónA e identificarcualquier pico en el cromato-
grama de la Soluciónde prueba que se corresponda con el
pico para fenilglicinaen el cromatograma obtenido a partir
de la Soluciónde fenilglicina.Calcularpor separado el por-
centaje de cada compuesto relacionado en la porción de
Loracarbeftomada, por la fórmula:
100(C/ Y)(rr/ rs)
en donde Y es la concentración, en mg por mL, de Loracar-
bef en la Soluciónde prueba; rr es la respuesta de cualquier
compuesto relacionadoen el cromatograma obtenido a par-
tir de la Soluciónde prueba;y C y rs son los definidos ante-
riormente: no se encuentra más de O,15% de fenilglicina,se
encuentra no más de 0,5% de cualquier otro compuesto
relacionadoy la suma de todos los otros compuestos rela-
cionados no es mayor de 2,0%.
Valoración-
Fasemóvil-Disolver2,0 g de 1-pentanosulfonatode so-
dio en 1560 mL de agua, agregar 20 mL de trietilaminay
ajustar con ácido fosfóricoa un pH de 2,5. Agregar 440 mL
de metano!, mezclar, pasar a través de un filtro que tenga
un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y desgasificar.Ha-
cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cro-
matografía(621)).
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 1Omg
de ERLoracarbefUSP,pesado con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 mL, disolveren Fasemóvil, someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución,diluir
con Fasemóvil a volumen y mezclar.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
1Omg de Loracarbef,pesado con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 mL, disolveren Fasemóvil, someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución,diluir
con Fasemóvil a volumen y mezclar.
Monografías Oficiales/ Loracarbef 2741
Soluciónde resolución-Prepararuna solución en Fasemó•
vil que contenga aproximadamente 0,2 mg de ERLoracarbef
USPy 0,2 mg de ERL-lsómerode LoracarbefUSPen cada
ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 265 nm {
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde reso-
lucióny registrar el cromatograma según se indica en el Pro-
cedimiento:los tiempos de retención relativosson aproxima•
damente 0,6 para el L-isómerode loracarbefy 1,0 para
loracarbef;y la resolución, R, entre el pico de L-isómerode
loracarbefy el pico de loracarbef no es menor de 6,0. Inyec-
tar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento:el factor
de capacidad para el pico de loracarbef no es menor de 5 y
no es mayor de 8; el factor de asimetría no es menor de 0,8
y no es mayor de 1,3; la eficienciade la columna, determi•
nada a partir del pico de loracarbef,no es menor de
2500 platos teóricos; y la desviaciónestándar relativa para
inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-[NOTA-Usarlas áreas de los picos cuando
se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-
rado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximada-
mente 20 µL) de la Preparaciónestándary de la Preparación
de valoración,registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas correspondientes a los picos principales.Calcularla
en
cantidad, en µg, de loracarbefanhidro (C16H16CIN3O4)
cada mg de Loracarbeftomado, por la fórmula:
(WP/ w)(ru/ rs)
en donde W es la cantidad, en mg, de ERLoracarbefUSP
tomada para preparar la Preparaciónestándar;P es la poten-
cia asignada, en µg, de loracarbefanhidro (C16H16CIN3O4)
en cada mg de ERLoracarbefUSP;w es la cantidad, en mg,
de Loracarbeftomada para preparar la Preparaciónde valora-
ción; y ru y rs son las respuestas de los picos de loracarbef
obtenidas a partir de la Preparaciónde valoracióny de la
Preparaciónestándar,respectivamente.
Loracarbef, Cápsulas
» Las Cápsulas de Loracarbefcontienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de loracarbef an-
hidro (C16H16CIN304).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11}-
ERCefaclorUSP
ERLoracarbefUSP
ERL-lsómerode LoracarbefUSP
Identificación-El tiempo de retención del pico principal
de loracarbefen el cromatograma de la Preparacionde valo-
ración se corresponde con el del pico principalen el croma-
tograma de la Preparaciónestándar,según se obtienen en la
Valoración.
Disolución (711 }-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de lora-
carbef anhidro (C16H16CIN3O4) a partir de las absorbancias
UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproxima-
damente a 260 nm, de las porcionesfiltradas de la solución
en análisis,si fuera necesario diluidas apropiadamente con el
 2742 Loracarbef / MonografíasOficiales
Medio de disolución,en comparación con una Soluciónes-
tándar con una concentracion conocida de ERLoracarbef
USPen el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de loracarbefanhidro (C16H16CIN3O4) se disuelveen 30
minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-cum-
plen con los requisitos.
Determinación de Agua, Método I (921): no más de
8,5%.
Compuestos relacionados-
SoluciónA, Solución8, Fasemóvil, Soluciónde aptitud del
sistema,Soluciónestándary Sistemacromatográfico-Proce-
der según se indica para la prueba de Compuestosrelaciona-
dos en Loracarbef.
Soluciónde prueba-Retirar tanto contenido como sea
posible de no menos de 5 Cápsulas. Pesar el contenido y
determinar el peso promedio del contenido de cada Cáp-
sula. Transferiruna porción del polvo pesada con exactitud,
equivalente a 125 mg de loracarbef,basada en la cantidad
declarada por Cápsula a un matraz volumétrico de 25 ml.
Agregar aproximadamente 20 ml de SoluciónA al matraz,
mezclar, someter a ultrasonidoy mezclar en un mezclador
por vórtice para ayudar a la disolución.Diluira volumen con
SoluciónA y mezclar. Filtrary utilizarel filtrado de inmediato
como Soluciónde prueba o refrigerary usar dentro de las 24
horas.
Procedimiento-Procedercomo se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Compuestosrelacionadosen Loracar-
bef, excepto que se debe omitir la inyecciónde Soluciónde
fenilglicina.Calcularel porcentaje de cada compuesto rela-
cionado en la porción de contenido de las Cápsula tomada,
por la fórmula:
100((/\')(r; / rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERLora-
carbef USPen la Soluciónestándar;Y es la concentración, en
mg por ml, de loracarbefen la Soluciónde prueba; r; es la
respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a
partir de la Solucionde prueba;y r5 es la respuesta de lora-
carbef obtenida a partir de la Soluciónestándar:no se en-
cuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individualy
la suma de todos los compuestos relacionadosno es más de
3,0%.
Valoración--
Fasemóvil, Preparaciónestándar,Soluciónde resolucióny
Sistemacromatográfico-Proceder según se indica para la Va-
loración en Loracarbef.
Preparaciónde valoración-Retirar tanto contenido como
sea posible de no menos de 20 Cápsulas.Transferiruna por-
ción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 1O mg de loracarbef,a un matraz volumétrico
de 50 ml. Agregar aproximadamente 40 ml de Fasemóvil y
disolvercon la ayuda de agitación suave y sometiendo a
ultrasonido. Diluira volumen con Fasemóvil y mezclar. Pasar
una porción de esta solución a través de un filtro con ta-
maño de poro de 0,5 µm o menor y utilizarel filtrado como
Preparacionde valoración.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Loracarbef.Calcularla cantidad,
en mg, de loracarbef(C16H16CIN3O4
en )la porción de Cáp-
sulas tomada, por la fórmula:
( CP/20)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERLora-
carbef USPen la Preparaciónestándar;P es la potencia espe-
cificada,en µg de loracarbefanhidro (C16H16CIN3O4 por)
mg, de ERLoracarbefUSP;y ru y rs son las respuestas de los
picos de loracarbefobtenidos a partir de la Preparaciónde
valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
USP 42
Loracarbef para Suspensión Oral
» Loracarbefpara Suspensión Oral es una mezcla
seca de Loracarbefy uno o más agentes de sus-
pensión, conservantes, agentes colorantes, agen-
tes antiespumantes, saborizantesy edulcorantes
adecuados. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 115,0 por ciento de la canti-
dad declarada de loracarbefanhidro
(C16H16CIN3Q4).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERCefaclorUSP
ERLoracarbefUSP
ERL-lsómerode LoracarbefUSP
Identificación-El tiempo de retención del pico de loracar-
bef en el cromatograma de la Preparaciónde valoraciónse
corresponde con el del cromatograma de la Preparaciónes-
tándar, según se obtienen en la Valoración.
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARA SÓLIDOS ENENVASES UNITARIOS: cumple con los requi-
sitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 3,0 y 5,5 en Loracarbefpara Suspensión
Oral reconstituida segun se indica en el etiquetado.
Determinación de Agua, Método J (921): no más de
2,0%.
Compuestos relaclonados-
SoluciónA, SoluciónB, Fasemóvil, Soluciónde aptitud del
sistema,Soluciónestándary Sistemacromatográfico-Proce-
der según se indica para la prueba de Compuestosrelaciona-
dos en Loracarbef.
Solucióndeprueba-Reconstituir un envase de Loracarbef
para SuspensionOral según se indica en el etiquetado.
Transferira un matraz volumétrico de 25 ml una porción de
la Suspensión así obtenida, medida con exactitud, equiva-
lente a 100 mg de loracarbef,basada en la cantidad decla-
rada por ml áe la Suspensión.Agregar aproximadamente
20 ml de SoluciónA al matraz, mezclar, someter a ultraso-
nido y mezclar en un mezclador por vórtice para disolver.
Diluira volumen con SoluciónA y mezclar. Filtrary utilizarel
filtrado de inmediato como Soluciónde prueba o refrigerary
usar dentro de las 24 horas.
Procedimiento-Procedercomo se indica en el Procedi-
miento de la prueba de Compuestosrelacionadosen Loracar-
bef, excepto que se debe omitir la inyecciónde Soluciónde
Fenilglicina.Calcularel porcentaje tomado de cada com-
puesto relacionadoen la Suspensión, por la fórmula:
100(C/Y)(r;/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERLora-
carbef USPen la Soluciónestándar;Y es la concentración, en
mg por ml, de loracarbefen la Soluciónde prueba; r; es la
respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a
partir de la Solucionde prueba;y rs es la respuesta de lora-
carbef obtenida a partir de la Soluciónestándar.no se en-
cuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individualy
la suma de todos los compuestos relacionadosno es más de
4,0%.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónestándar,Soluciónde resolucióny
Sistemacromatográfico-Proceder según se indica en la Valo-
ración en Loracarbef.
Preparaciónde va/oración-Reconstituir1 envase de Lora-
carbef para Suspensión Oral según se indica en el etique-
USP42 MonografíasOficiales/ Loratadina 2743

tado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volu- Diluyente: Transferir 400 ml de Ácido clorhídrico0,05 N
men medido con exactitud de Loracarbef para Suspensión y 80 ml de Soluciónamortiguadora8 a un matraz volu-
Oral, recién mezclado y sin burbujas de aire, que equivalga métrico de 1 L. Diluir con una mezcla de acetonitrilo y
aproximadamente a 200 mg de Loracarbef, diluir a volumen metano! (1 :1) a volumen.
con Fasemóvil y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución Soluciónestándar: 0,4 mg/ml de ER Loratadina USP
a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volu- en Diluyente
men con Fasemóvil y mezclar. Pasar una porción de esta Soluciónmuestra: 0,4 mg/ml de Loratadina en
solución a través de un filtro con tamaño de poro de 0,5 Diluyente
µm o menor y utilizar el filtrado como Preparaciónde valora- Sistemacromatográfico
ción. (>/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Procedimiento--Procedersegún se indica en el Procedi- Modo: HPLC
miento de la Valoraci6nen Loracarbef.Calcular la cantidad, Detector: UV 254 nm
en mg, de loracarbef anhidro (C16H16CIN3O4) en cada ml de Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Loracarbef para Suspensión Oral, por la fórmula: Temperatura de la columna: 25°-35º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
( CP/ V)(ru/ rs) Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Lora- Muestra: Soluciónestándar
carbef USP en la Preparaciónestándar;P es la potencia espe- Requisitosde aptitud
cificada, en µg, de loracarbef anhidro (C16H16CIN3O4) por Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
mg de ERLoracarbef USP; V es el volumen, en ml, de Lora- Análisis
carbef para Suspensión Oral tomado para preparar la Prepa- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ración de valoración;y ru y rs son las respuestas de los picos Calcular el porcentaje de loratadina (C22H23CIN2O2) en
de loracarbef obtenidos a partir de la Preparaciónde valora- la porción de Loratadina tomada:
ción y de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Loratadina Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281 ): No más de o,1%
• IMPUREZAS ORGANICAS, PROCEDIMIENTO 1
[NOTA-Basándose en la ruta sintética, realizar el Procedi-
miento 1 o el Procedimiento2. Se recomienda el Procedi-
C22H23CIN2O2 382,88 miento 2 si 4,8-dicloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclo-
1-Piperidinecarboxylic acid, 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H- hepta[1,2-b]piridin-11-ona es un compuesto
benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-, ethyl relacionado potencial.]
ester; Fasemóvil y Diluyente: Proceder según se indica en la
4-(8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]cicloheP.ta[1,2-b]piri- Valoración.
din-11-iliden)-1-piperidinacarboxilato de etilo Soluciónestándar: 0,8 µg/ml de ERLoratadina USP en
[79794-75-5]. Diluyente
Soluciónmuestra: 0,4 mg/ml de Loratadina en
DEFINICIÓN Diluyente
La Loratadina contiene no menos de 98,5% y no más de Sistemacromato9ráfico
101,0% de loratadina (C22H23CIN2O2), calculado con res- (>/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
pecto a la sustancia seca. Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
IDENTIFICACIÓN Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
• A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO (197M) Temperatura de la columna: 25°-35º
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Velocidadde flujo: 1 ml/min
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Volumen de inyección: 50 µL
gún se obtienen en la Valoración. Aptitud del sistema
VALORACIÓN Muestra: Soluciónestándar
• PROCEDIMIENTO Requisitosde aptitud
SoluciónamortiguadoraA: (Fosfato dibásico de pota- Desviaciónestándar relativa: No más de 4,0%
sio 0,01 M): 1,74 g/L de fosfato dibásico de potasio an- Análisis
hidro en agua Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónamortiguadora B: (Fosfato dibásico de pota- Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
sio 0,6 M ): 105 g/L de fosfato dibásico de potasio an- de Loratadina tomada:
,hidro en a9ua
Acido clorh1drico0,05 N: Transferir 500 ml de agua a Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 83 ml de ru = área del pico de cada impureza de la Solución
ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir
muestra
50 ml de esta soíución a un matraz volumétrico de rs = área del pico de loratadina de la Solución
1000 ml y diluir con agua a volumen. estándar
Fasemóvil: Acetonitrilo, metano! y Soluciónamortigua- Cs = concentración de ERLoratadina USP en la
dora A (60:60:70). Ajustar con ácido fosfórico al 10% a
Soluciónestándar(mg/ml)
un pH aparente de 7,2.
2744 Loratadina / MonografíasOficiales USP 42

Cu = concentración de Loratadina en la Solución Análisis

muestra(mg/mL) Muestra: Soluciónmuestra
F = factor
de respuesta relativa según se provee en Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
la Tabla 7 de Loratadina tomada:
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 7•
Resultado = (ru/rs)x (C5/Cu) x (1 JF)x 100
Tabla 1
ru = área del pico de cada impureza individual de
Tlempo Criterios de la Soluciónmuestra
de Factor de Aceptación, rs = área del pico de loratadina de la Solución
Retención Respuesta No más _.e estándar
Nombre Relativo Relativa (%\ Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Fluoroloratadina• O 79 025 02 Soluciónestándar(mg/ml)
Loratadina 1O Cu = concentración de Loratadina en la Solución
Cualquier otra muestra(mg/ml)
imoureza individual 1O
F = factor de respuesta relativa según se provee en
O1
la Tabla3
lmourezas totales - 03 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3.
• 4-/8-<;lor?-.11-fluoro-5,~-dihidro-11
H-benzo[5,6]ciclohepta[l
,2-b]piridin-
11-1l)p1pendma- l-carbox1latode etilo.
Tabla 3
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENT
2 O
Solución A: Disolver 0,96 g de sal sódica del ácido Tlempo Criterios de
1-pentanosulfónico en 900 ml de agua. Ajustar con so- de Factor de Aceptación,
lución de ácido fosfórico (1 en 1O) a un pH de 3 00 ± Retención Respuesta No más de
0,05 y diluir con agua hasta 1 L. ' Nombre Relativo Relativa (%\
Solución B: Acetonitrilo Compuesto relacio-
Fase móvil: Ver la Tabla2. nado A de loratadi-
na O 50 1 00 O1
Tabla 2 Compuesto relacio-
nado B de loratadi-
Tlempo Solución A Solución B na O 53 O 89 O1
lmin\ (%\ (%\
Compuesto relacio-
o 75 25 nado C de loratadi-
20 50 50 na• O 70 060 O1
30 40 60 Análogo de hidroxi-
35 30 70 desacilo• O 75 046 O1
45 30 70 Loratadina 1 00
50 75 25 Diclorobenzociclo-
heotaoiridinona' 1 23 092 O1
Solu_ciónmadre del estándar: O,1 mg/ml de ER Lora- Hidroxiloratadinad 1 60 042 O1
t~dma USP, de ERCompuesto Relacionado A de Lorata- 4-Cloroloratadina• 1 83 1 08 O1
dma USPy de ER Compuesto Relacionado B de Lorata-
dina USP en metanol Cualquier impureza
Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Loratadina USP individual
de ERCompuesto Relacionado A de Loratadina USPy ' desconocida 1O 010
de ERCompuesto Relacionado B de Loratadina USP, lmnurezas totales 03
preparada según se indica a continuación. Transferir • 8-Cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[l,2-b]piridin-1l-ona.
1,0 ml de So7ución madre del estándara un matraz volu- • 8-Cloro-5,6-dihidro-11-hidroxi-11-(1-metilpiperidin-4-il)-11
H-benzo[5
métrico de 1Oml, agregar 2 ml de SoluciónA y diluir 6]ciclohepta[l,2-b]piridina. '
con metanol a volumen. '4,8-Dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[l,2-b]piridin-11-ona.
Solu~ión '"!lu~stra:1O_mg/~,L de Loratadina, preparada d 4-{8-Cloro-11-hidroxi-5,6-dihidro-11H-benzo[56]ciclohepta[l 2-b]piridin-
11-il)piperidina-1-carboxilato
de etilo. ' '
segun s~ indica a contmuacIon,- '.ransferir 100 mg de • 4-(4,8-Dicloro-5,6-dihidro-11
H-benzo[5,6]ciclohepta[l2-b]piridin-11-ili-
Loratadma a un matraz volumetnco de 1O ml y disolver den)piperidina-1-carboxilatode etilo. '
en 2 ml de metanol. Agregar 2 ml de SoluciónA y
luego diluir con metanol a volumen. PRUEBAS ESPECÍFICAS
Sistema cromato9ráfico • PÉRDIDA
PORSECADO(731)
(Ver Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Análisis: Secar una muestra a 100° hasta peso
Modo: HPLC constante.
Detector: UV 254 nm Criteriosde aceptación: No más de 0,5%
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min REQUISITOSADICIONALES
Volumen de inyección: 20 µL • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Aptitud del sistema cerrados. Almacenar a una temperatura entre 2º y 30º.
Muestra: Soluciónestándar • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de ImpurezasOrgánicas
Requisitosde aptitud diferente del Procedimiento7, el etiquetado indica la
R~solución: No menos de 1,5 entre compuesto rela- pr~eba de ImpurezasOrgánicascon la que cumple el
cionado A de loratadina y compuesto relacionado B articulo.
de loratadina • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Desviación estándar relativa: No más de 10% para ER Loratadina USP
el pico de loratadina ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP
8-Cloro-5,6-dihidro-11-(piperidin-4-iliden)- l 1H-benzo
[5,6]ciclohepta[l ,2-b ]piridina.
C19H19CIN2 310,82
USP 42
ERCompuesto Relacionado B de Loratadina USP
8-Cloro-5,6-dihidro-11-(N-metilpiperidin-4-iliden)-11
benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]pindina.
C20H2,CIN2 324,85
Loratadina, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Loratadina contiene no menos de
94,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
loratadina (C22H23CIN2O2).
IDENTIFICACIÓN
• A._ El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
tienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 3,0 ± 0,1.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(3:7)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7)
Solución de estándar interno: 0,3 mg/ml de ERButil-
parabeno USP en Diluyente
Solución madre del estándar: 1,0 mg/mL de ERLora-
tadina USP en acetonitrilo
Solución estándar: Transferir 5,0 ml de Soluciónde es-
tándar interno, 5,0 ml de Soluciónmadre del estándary
12 ml de agua a un matraz volumétrico de 50 ml. Di-
luir con Diluyentea volumen.
Solución muestra: Transferir una porción de Solución
Oral, nominalme~te_ equivalente a 5 mg de loratadina, a
un matraz volu1:1,etncode, 50 m~. Pipetear y transferir
5,0 ml de Soluc1on de estandarinterno al matraz y diluir
con Diluyentea volumen.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm. Para IdentificaciónB, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
nm.
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll 1 de 10 µm
Temperatura de la columna: 20°-30º
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 10 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para butilpa-
rabeno _yloratadina son aproximadamente 0,78 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,9 entre loratadina y
butilparabeno
Factor de asimetría: No más de 1,6 para los picos de
loratadina y butilparabeno
Desviación estándar relativa: No más de 2%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calc~lar el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
tadina (C22H23CIN2O2) en la porción de Solución Oral
tomada:
Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Monografías Oficiales/ Loratadina 2745
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
H- loratadina y estándar interno de la Solución
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
loratadina y estándar interno de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 94,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• VOLUMEN (698): Cumple con los requisitos.
DE ENTREGA
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: 4,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en una
mez_cl_ade acetonitrilo y agua (1: 1). Ajustar con ácido
fosfonco a un pH de 2,6 ± O,1.
Diluyente: Fasemóvil y a~ua (2: 1)
Solución de aptitud del sistema 1: 2 µg/mL de ERLo-
ratadina USP en Diluyente
Solución de aptitud del sistema 2: 0,2 µg/ml de ER
Loratadina USP en Diluyente,a partir de Soluciónde ap-
titud del sistema1
Solución de aptitud del sistema 3: Transferir un volu-
men de Solución Oral, equivalente a 20 mg de lorata-
dina, a un recipiente de vidrio con tapa de rosca. Agre-
gar 1 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 3% y
mezclar. Tapar y calentar a 65° durante 18-24 horas.
D~jar que se enfrí~, a temperatura ambiente y luego di-
luir 5 ml de soluc1on resultante con Diluyentehasta
25 ml.
Solu_ciónmue~tra: Nominalmente 0,2 m9/ml de lora-
tadina, a partir de un volumen de Solucion Oral en
Diluyente
Sistema cromatográfico
0/er Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º-40º
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Mue~tras: S?luciónde aptitud del sistema 1, Soluciónde
aptitud del sistema2 y Soluciónde aptitud del sistema3
[NOTA-Ver la Tabla 1 para tiempos de retención
relativos.]
Requisitos de aptitud
Resol~ció~: No ~enos de ~10 entre l_oratadinay 2-hi-
drox1met1Iloratadina, Soluc1on
de aptitud del sistema3
Factor de asimetría: 0,7-1,1, Soluciónde aptitud del
sistema 1
Desviación estándar relativa: No más de 10% Solu-
ción de aptitud del sistema2 '
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
porción de Solución Oral tomada:
Resultado = (rufrr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la S_ol~ción
muestra,excluyendo los picos de
excIpIentes
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
2746 Loratadina/ MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Loratadina USP

Tiempo de Criterios de en Diluyente
Retención Aceptación, Solución muestra: Transferir 1O Tabletas a un matraz
Nombre Relativo No más de(%) volumétrico de 250 ml, agregar 100 ml de ácido clorhí-
4-Hidroximetil lora-
drico 0,05 N y agitar durante 40 minutos o hasta que
tadina•
las Tabletas se hayan desintegrado completamente.
O 70 03
Agregar 75 ml de una mezcla de acetonitrilo y metano!
2-Hidroximetil lora-
(1 :1) y 20 ml de SoluciónamortiguadoraB, y mezclar
tadinab O 84 03 durante 5 minutos. Diluir con una mezcla de acetoni-
Loratadina 1O - trilo y metano! (1 :1) a volumen.
Cualquier otra im-
- Sistema cromato9rafico
pureza individual 02 (Ver Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
lmourezas totales - 05 Modo: HPLC
'4-[8-Cloro-5,6-dihidro-4-{hidroximetil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2- Detector: UV 254 nm. Para IdentificaciónB, usar un
b]piridin-11-iliden]- l-piperidinacarboxilato de etilo. detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
b 4-[8-Cloro-5,6-dihidro-2-(hidroximetil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2- nm.
b]piridin-11-iliden]-1-piperidinacarboxilato de etilo. Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
PRUEBASESPECÍFICAS Temperaturade la columna: 25º-35º
• PRUEBAS
DERECUENTO
"1ICROBIANO(61) y PRUEBAS
Velocidadde flujo: 1 ml/min
DEMI- Volumende inyección: 15 µL
CROORGANISM
ESPECIFICO$
OS (62): El recuento total de
microorganismos aerobios es no más de 102 ufc/ml y el Aptitud del sistema
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva- Muestra: Soluciónestándar
duras es no más de 5 x 10 1 ufc/ml. Cumple con los re- Requisitosde aptitud
quisitos para determinar la ausencia de Salmonellaspp. y Factorde capacidad: No menos de 3,5
Escherichiacoli. Factorde asimetría: No más de 1,7
• PH(791): 2,2-3, 1 Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
REQUISITOS
ADICIONALES Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
permeables. Almacenar a una temperatura entre 2° y tadina (C22H23CIN2O2)en la porción de Tabletas
25°. tomada:
• USP REFERENCE
STANDARDS
(11)
ER Butilparabeno USP Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ER Loratadina USP
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLoratadina USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Loratadina, Tabletas Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Loratadina contienen no menos de 90,0% y PRUEBASDE DESEMPEÑO
no más de 110,0% de la cantidad declarada de loratadina • DISOLUCIÓN,
(711)
(C22H23CIN2O2). Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato2: 50 rpm
IDENTIFICACIÓN Tiempo: 60 min
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Solución estándar: ER Loratadina USP a una concentra-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- ción conocida en Medio
gún se obtienen en la Valoración. Solución muestra: Una porción filtrada de la solución
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues- en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera
tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob- necesario.
tienen en la Valoración. Condicionesinstrumentales
VALORACIÓN
Modo: UV-Vis
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a
• PROCEDIMIENTO a.r.roximadamente 280 nm
Solución amortiguadoraA: Fosfato dibásico de potasio Analisis
0,01 M (1,74 g/L de fosfato dibásico de potasio anhidro Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
en a~ua) Calcular la cantidad disuelta de loratadina
Solución amortiguadora8: Fosfato dibásico de potasio (C22H23CIN2O2), como porcentaje de la cantidad
0,6 M (105 g/L de fosfato dibásico de potasio anhidro
declarada:
,en agua)
Acido clorhídrico0,05 N: Transferir 500 ml de agua a Resultado = (Au/As)x CsX D X V X (1 /L) X 100
un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 83 ml de
ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
50 ml de esta solución a un matraz volumétrico de As = absorbancia de la Soluciónestándar
1000 ml y diluir con agua a volumen. Cs = concentración de ER Loratadina USP en la
Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Soluciónamortigua- Soluciónestándar(mg/ml)
dora A (60:60:70). Ajustar con ácido fosfórico al 10% a D = factor de dilución de la Soluciónmuestra,si
un pH de 7,2. fuera necesario
Diluyente: Transferir 400 ml de ácido clorhídrico0,05 N V = volumen de Medio, 900 ml
y 80 ml de SoluciónamortiguadoraB a un matraz volu- L = cantidad declarada (mg/Tableta)
métrico de 1 litro. Diluir con una mezcla de acetonitrilo Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
y metano! (1: 1) a volumen. clarada de loratadina (C22H23CIN2O2)
USP 42 Monografías Oficiales/ Loratadina 2747

• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DE DOSIFICACIÓN IDENTIFICACIÓN
plen con los requisitos. • A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
IMPUREZAS gún se obtienen en la Valoración.
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS • B. El espectro UVdel pico principal de la Soluciónmues-
SoluciónamortiguadoraA, SoluciónamortiguadoraB, tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
ácido clorhídrico0,05 N, Fasemóvil, Diluyentey So- tienen en el Procedimiento7 o en el Procedimiento2 de la
lución muestra: Proceder según se indica en la Valoración.
Valoración.
Soluciónestándar: 0,8 µg/ml de ERLoratadinaUSPen VALORACIÓN
Diluyente [NOTA-Seha observado que los efectos de la matriz afectan
Sistemacromato9ráfico la extracción de loratadina. Dependiendo de la composición
0fer Cromatograf1a(621), Aptitud del Sistema.) de la Tableta, usar el Procedimiento7 o el Procedimiento2 de
Modo: HPLC la Valoración.]
Detector: UV254 nm • PROCEDIMIENTO
1
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm Soluciónamortiguadora: 2,72 g/L de fosfato monobá-
Velocidadde flujo: 1 ml/min sico de potasio en agua. Ajustarcon solución de hidró-
Volumen de inyección: 50 µL xido de sodio 5 N a un pH de 6,50 ± 0,05 y filtrar.
Aptitud del sistema Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Muestra: Soluciónestándar (70:30)
Requisitosde aptitud Diluyente: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(40:60)
Desviaciónestándar relativa: No más de 4,0% Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ERLoratadinaUSP
Análisis en Fasemóvil
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar Soluciónmuestra: Transferir1O Tabletasa un matraz
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de acetonitrilo
de Tabletastomada: y mezclar durante 1O minutos. Someter la solución a
ultrasonido durante 1O minutos y mezclar durante otros
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 1O minutos. Diluircon acetonitrilo a volumen y mez-
clar. Diluiruna alícuota de la solución resultante con
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Diluyentehasta obtener una solución con una concen-
Soluciónmuestra tración de aproximadamente O,1 mg/ml, basándose en
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución la cantidad declarada. Pasar una porción de esta solu-
estándar ción a través de un filtro de fluoruro de polivinilideno
Cs concentración de ERLoratadinaUSPen la
= (PVDF)con un tamaño de poro de 0,45 µm y desechar
Soluciónestándar(mg/ml) los primeros 5 ml del filtrado.
Cu = concentración nominal de loratadina en la Sistemacromatográfico
Soluciónmuestra(mg/ml) 0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Criteriosde aceptación: Verla Tabla 7. Modo: HPLC
Detector: UV254 nm. Para IdentificaciónB, usar un
Tabla 1 detector de arreglo de diodos en el intervalo 210-400
nm.
llempo de Criterios de
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Retención Aceptación, Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Nombre Relatlvo No más de(%)
Volumen de inyección: 20 µL
Fluoroloratadina•,b O 79 - Aptitud del sistema
Loratadina 1O - Muestra: Soluciónestándar
Cualquier otra im- Requisitosde aptitud
oureza individual
- O1 Eficienciade la columna: No menos de 3000 platos
lmourezas totales - O1 teóricos
• Esta es una impureza del proceso que se incluyeen la tabla solo para Factorde asimetría: No más de 2,0
fines de identificación.Estaimpureza se controfa en el fármaco. No debe Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
informarsepara el medicamento ni incluirseen las impurezastotales. Análisis
b 4-(8-Cloro-11-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[l,2-b]piridin- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
11-il) piperidina-1-carboxilatode etilo. Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lora-
REQUISITOS ADICIONALES tadina (C22H23CIN2O2) en la porción de Tabletas
Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO tomada:
permeables. Almacenara una temperatura entre 2º y
30°. Proteger de la humedad excesivasi se envasan en Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
blísteres. ru = respuesta del pico de loratadina de la Solución
• ESTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA muestra
ERLoratadinaUSP rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
estándar
Cs =concentración de ERLoratadinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Loratadina, Tabletas de Desintegración Soluciónmuestra(mg/ml)
Oral Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
• PROCEDIMIENTO
2
DEFINICIÓN Soluciónamortiguadora: 2,28 g/L de fosfato dibásico
LasTabletasde DesintegraciónOral de Loratadinacontienen de potasio trihidrato
no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad Fasemóvil: Metano!, acetonitriloy Soluciónamortigua-
declarada de loratadina (C22H23CIN2O2). dora (6:6:7), ajustada con ácido fosfóricoal 10% a un
pH aparente de 7,2.
2748 Loratadina / MonografíasOficiales
Diluyente: Metanol y agua (1:1)
Solución de aptitud del sistema: 0,8 µg/mL de ER
Compuesto RelacionadoA de LoratadinaUSP,de ER
Compuesto RelacionadoB de LoratadinaUSPy de ER
Compuesto RelacionadoC de LoratadinaUSPen
Diluyente
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ERLoratadinaUSP
en Diluyente.[NOTA-Lasolución se puede someter a
ultrasonido durante 5 minutos para facilitarla
disolución.]
Solución muestra: Transferiruna cantidad de Tabletasa
un matraz volumétrico de 250 mL de modo que la con-
centración final sea 0,4 mg/mL, basándose en la canti-
dad declarada. Agregar 50 mL de agua y someter a ul-
trasonido, si fuera necesario, hasta dispersar las
Tabletas.A9regar 50 mL de metano! y agitar hasta di-
solver. Diluircon Diluyentea volumen.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm. Para IdentificaciónB, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo210-400
nm.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumende inyección: 15 µL para la Soluciónestándar
y la Soluciónmuestra;50 µL para la Soluciónde aptitud
del sistema
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara com-
puesto relacionadoA de loratadina, compuesto relacio-
nado C de loratadina, compuesto relacionado B de lo-
ratadina y loratadina son aproximadamente 0,26;
0,31; 0,42 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado A de loratadina y compuesto relacionado C
de loratadina; no menos de 1,2 entre compuesto re-
lacionado C de loratadinay compuesto relacionado B
de loratadina, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lora-
tadina (C22H23CIN2O2) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de loratadina de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERLoratadinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
(701)
• DESINTEGRACIÓN
Prueba 1
Etapa 1: Las 6 Tabletasse desintegran por completo
en 1 minuto.
Etapa2: No menos de 16 de las 18 Tabletasse desin-
tegran por completo en 1 minuto.
Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Desinte-
gración 2 de la USP.
USP42
Análisis: Colocar un clip de alambre de acero inoxida-
ble en cada Tableta para evitar 9ue la Tabletaflote.
Criteri9sde aceptación: No mas de 30 segundos
(711)
• DISOLUCION
Medio: Fluidogástrico simulado sin enzimas; 900 mL,
desgasificado
Aparato 1: 50 rpm
Tiempo: 6 min
Solución estándar: Preparar una solución de ERLorata-
dina USPen Medio a una concentración similara la es-
perada en la Soluciónmuestra.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 278 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de loratadina
(C22H23CIN2O2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As)x Csx (V/L) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As =absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLoratadinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
V = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada de loratadina (mg/Tableta)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de loratadina (C22H23CIN2O2) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENTO
1
Usar el Procedimiento1 de ImpurezasOrgánicas,si se usa
el Procedimiento1 de la Valoración.
Solución amortiguadora, Fase móvil y Diluyente: Pre-
parar según se indica en la Valoración,Procedimiento1.
Solución de sensibilidad: 0,05 µg/mL de ERLoratadina
USPen Fasemóvil
Solución estándar: 0,5 µg/mL de ERLoratadinaUSPen
Fasemóvil
Solución muestra: Transferir1O Tabletasa un matraz
volumétricode 500 mL, agregar 400 mL de acetonitrilo
y mezclar durante aproximadamente 1O minutos. So-
meter la solución a ultrasonido durante 1O minutos y
mezclar durante otros 1O minutos. Diluircon acetoni-
trilo a volumen y mezclar. Diluiruna alícuota de la solu-
ción resultante con Diluyentehasta obtener una solu-
ción con una concentración de aproximadamente
O,1 mg/mL, basándose en la cantidad declarada. Centri-
fugar la solución durante aproximadamente 1O minutos
y usar el sobrenadante.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatograf1a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde sensibilidady Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 3000 platos
teóricos, Soluciónestándar
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
USP 42 MonografíasOficiales/ Loratadina 2749

Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde Análisis

sensibilidad Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
Análisis Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de Tabletas tomada:
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1/F) x 100

Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x (1 !F) x 100 ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
ru = respuesta del pico de cada impureza de la rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución
Soluciónmuestra estándar
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución Cs = concentración de ERLoratadina USP en la
estándar Soluciónestándar(mg/ml)
Cs = concentración de ER Loratadina USP en la Cu = concentración nominal de loratadina en la
Soluciónestándar(mg/ml) Soluciónmuestra(mg/ml)
Cu = concentración nominal de loratadina en la F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
Soluciónmuestra(mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla2.
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. Tabla 2
Criterios de
Tabla 1
Tiempo de Factor de Aceptación,
Criterios de Retención Respuesta No más de
Tiempo de Factor de Aceptación, Nombre Relativo Relativa (%)
Retención Respuesta No más de Compuesto
Nombre Relativo Relativa (%) relacionadoA
Compuesto de loratadina 026 09 O1
relacionado Compuesto
C de lorata- relacionado B
dina 05 O 64 02 de loratadi-
- -

Loratadina 1O - - na• 042

Impureza indi- Impureza no
vidual no es- - esoecificada• O 76
- -
oecificada 1O O1 Loratadina 1O - -
Impurezasto- Impureza no
- - - -
tales 03 esoecificada• 15
Impureza indi-
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2
Usar el Procedimiento2 de ImpurezasOrgánicas,si se usa
vidual no es- -
oecificada 1O O1
el Procedimiento2 de la Valoración.
Soluciónamortiguadora, Fasemóvil, Diluyente, Solu- Impurezasto-
tales
- -
O1
ción de aptitud del sistemay Soluciónmuestra: Pre-
parar segun se indica en la Valoración,Procedimiento2. ' Estasimpurezasse controlan en el fármaco y se listan únicamente con
Soluciónde sensibilidad: 0,04 µg/ml de ERLoratadina propósitos informativos.Estasimpurezas no se incluyenal determinar las
impurezastotales.
USPen Diluyente
Soluciónestándar: 0,8 µg/ml de ERLoratadina USPen REQUISITOS ADICIONALES
Diluyente • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Sistemacromato9ráfico permeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y
0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) 25º.
Modo: HPLC • ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento diferente del
Detector: UV 254 nm Procedimiento1, el etiquetado indica el procedimiento de
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm ImpurezasOrgánicasy Valoracióncon el que cumple el
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min artículo. Cuando se indica más de una prueba de Desin-
Volumen de inyección: 50 µL te[!ración,el etiquetado indica la prueba de Desintegra-
Aptitud del sistema cion usada, solo si no se usa la Prueba 1.
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónde • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
sensibilidady Soluciónestándar ERLoratadina USP
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- ERCompuesto Relacionado A de Loratadina USP
puesto relacionado A de loratadina, compuesto relacio- 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(piperidin-4-iliden)-11 H-benzo
nado C de loratadina, compuesto relacionado B de lo- [5, 6]ciclohepta[1,2-b] p1ridina.
ratadina y loratadina son aproximadamente 0,26; C19H19CIN2 310,82
0,31; 0,42 y 1,0, respectivamente.] ERCompuesto Relacionado B de Loratadina USP
Requisitosde aptitud 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(N-metilpiperidin-4-iliden)-11 H-
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela- benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]pindina.
cionado A de loratadina y compuesto relacionado C C20H21CIN2 324,85
de loratadina; no menos de 1,2 entre compuesto re- ERCompuesto Relacionado C de Loratadina USP
lacionado C de loratadina y compuesto relacionado B 8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piri-
de loratadina, Soluciónde aptitud del sistema din-11-ona.
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución (14H10CINO 243,69
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 4,0%, Solu-
ción estándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 3,0, Soluciónde
sensibilidad
2750 Loratadina / MonografíasOficiales USP 42

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra

Loratadina, Tabletas Masticables rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLoratadinaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
DEFINICIÓN
LasTabletas Masticablesde Loratadinacontienen no menos Cu = concentración nominal de loratadina en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
de loratadina (C22H23CIN2O2).
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
IDENTIFICACIÓN ,
• A. PRUEBADEIDENTIFICACIÓN
(711)
• DISOLUCIÓN,
PORCROMATOGRAFIA
ENCAPA Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 500 ml
DELGADA(201) Aparato 2: 50 rpm
Diluye!'te: <;:loroformo
y metanol (1:1) . Tiempo: 30 min
Solucionestandar: 5 mg/ml de ERLoratadma USPen ,
Soluciónamortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monoba-
Diluyente
sico de potasio en agua. Ajustarcon ácido fosfóricoal
Soluciónmuestra: Transferiruna cantidad de Tabletas 10% a un pH de 2,80 ± 0,05.
Masticablesmolidas, equivalente a 25 mg de loratadina, Fasemóvil: Acetonitrilo,metano! y Soluciónamortigua-
a un tubo de centrífuga. Agregar 5 ml efe Diluyente, dora (40:30:35)
mezclar durante 30 minutos y luego centrífugar durante Soluciónestándar: 1Oµg/ml de ERLoratadina USPen
5 minutos. Usar el sobrenadante transparente. Medio
Volumen de éJplicación:5 µL Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
Fasemóvil: Eter etílico y dietilamina (40: 1) análisisa través de un filtro adecuado.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Sistemacromatográfico
• B. , Eltiempo de retención del pico prin~Jpald~ la So/u- (>/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
cion muestra corresponde al de la So/uc1onestandar,se- Modo: HPLC
gún se obtienen en la Valoración. Detector: UV220 nm
VALORACIÓN Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
• PROCEDIMIENTO Temperatura de la columna: 40º
Proteger de la luz las solucionesque contengan Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
loratadina. Volumen de inyección: 20 µL
SoluciónamortiguadoraA (solución amortiguadora de Aptitud del sistema
fosfato de pH 7,2): Disolver4,35 g de fosfato dib~si~o Muestra: Soluciónestándar
de potasio en 950 ml de agua. Agregar 1 ml de tnet1- Requisitosde aptitud
lamina, ajustar con ácido fosfóricoal l_Q~o hidróxido Factorde asimetría: No más de 1,7
de potasio al 10% a un pH de 7,2 y diluir con agua Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
hasta 1 L. Análisis
Soluciónamortiguadora B (fosfato dibásico de potasio Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
0,6 M): 105 g/L de fosfato dibásico de potasio en Calcular la cantidad disuelta de loratadina
agua (C22H23CIN2O2),como porcentaje de la cantidad
Difuyente: Agregar 400 ml de ácido clorhídrico0,05 N declarada:
y 80 ml de SoluciónamortiguadoraB a un matra~ l(Olu-
métrico de 1 L. Diluircon una mezcla de acetorntnlo y Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
metanol (1:1) a volumen. . ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Fasemóvil: Acetonitrilo,metanol y Soluciónamortigua- rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
dora A (40:10:50) Cs = concentración de ERLoratadinaUSPen la
Soluciónestándar: 0,4 mg/ml de ERLoratadinaUSP Soluciónestándar(mg/ml)
en Diluyente L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,4 mg/ml de lora- V = volumen de Medio, 500 ml
tadina en Diluyente.Preparar transfiriendo 20 Tabletas Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Masticablesa un matraz volumétrico adecuado. Agregar clarada de loratadina (C22H23CIN2O2). ,
Diluyentehasta compl~tar 40%_d~Ivolum~n del matraz • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
y agitar durante 40 minutos. Diluircon Diluyentea volu- plen con los requisitos.
men y filtrar.
Sistemacromato9ráfico IMPUREZAS ,
(>/erCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) • IMPUREZAS
ORGANICAS
Modo: HPLC Proteger de la luz las solucionesque contengan
Detector: UV254 nm loratadina.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Fasemóvil, Diluyente y Soluciónmuestra: Preparar se-
Temperatura de la columna: 30º gún se indica en la Valoración.
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min Soluciónde aptitud del sistema: 0,8 µg/ml de ER
Volumen de inyección: 15 µL Compuesto RelacionadoA de LoratadinaUSP,de ER
Aptitud del sistema Compuesto RelacionadoB de LoratadinaUSPy de ER
Muestra: Soluciónestándar Compuesto RelacionadoC de Loratadina USPen
Requisitosde aptitud Diluyente
Factor de asimetría: No más de 1,7 Soluciónestándar: 0,8 µg/ml de ERLoratadina USPen
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Diluyente
Análisis Sistemacromatográfico
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra (>/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Calcular el porcentaje de la cantid_~ddeclarada de lora_-
tadina (C22H23CIN 2O2) en la porc1onde Tabletas Masti-
cables tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)X 100
USP42 MonografíasOficiales/ Lorazepam2751

Modo: HPLC • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)

Detector: UV 254 nm ER Loratadina USP
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm ERCompuesto Relacionado A de Loratadina USP
Temperaturade la columna: 30º 8-Cloro-5,6-dihidro-11-(piperidin-4-iliden)-11 H-benzo
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min [5,6]ciclohepta[l ,2-b]p1ridina.
Volumen de inyección: 50 µL C19H19CIN2 310,82
Aptitud del sistema ERCompuesto Relacionado B de Loratadina USP
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución 8-Cloro-5,6-dihidro- l 1-(N-metilpiperidin-4-iliden)- l 1H-
estándar benzo[ 5,6]ciclohepta[l ,2-b ]pindma.
Requisitosde aptitud C20H21CIN2 324,85
Desviaciónestándar relativa: No más de 10%, Solu- ERCompuesto Relacionado C de Loratadina USP
ción estándar 8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piri-
Resolución: No menos de 5,5 entre compuesto rela- din-11-ona.
cionado A de loratadina y compuesto relacionado C C14H10CINO 243,69
de loratadina; no menos de 2,0 entre compuesto re-
lacionado C de loratadina y compuesto relacionado B
de loratadina, Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0 para compuesto
relacionado A de loratadina, Soluciónde aptitud del Lorazepam
sistema
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas Masticables tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra C,sH10CbN2O2 321, 16
rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución 2H-l ,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-
estándar l ,3-dihydro-3-hydroxy-, (±)-;
Cs = concentración de ERLoratadina USP en la (±)-7-Cloro-5-(o-dorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1 ,4-ben-
Soluciónestándar(mg/ml) zodiazepin-2-ona [846-49-1 ].
Cu = concentración nominal de loratadina en la
Soluciónmuestra(mg/ml) DEFINICIÓN
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) El Lorazepam contiene no menos de 98,0% y no más de
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. 102,0% de lorazepam (C1sH10CbN2O2),calculado con res-
Nivel de informe de impurezas: 0,05% pecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
Tabla 1 • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197):[NOTA-Se pueden
Criterios de
usar los procedimientos descritos en (197K) o (197 A).]
Tiempo de Factor de Aceptación, • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Retención Respuesta No más de
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Nombre Relativo Relativa (%)
gún se obtienen en la Valoración.
Compuesto relacio- VALORACIÓN
nado A de lorata- • PROCEDIMIENTO
dina O 20 1O O 05 Fasemóvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua
Compuesto relacio- (50: 1,2: 50)
nado C de lorata- Diluyente: Metanol y agua (75:25)
dina O 32 O 63 010 Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ER Lorazepam USP
Compuesto relacio- en Diluyente
nado B de lorata- Soluciónmuestra: O,1 mg/ml de Lorazepam en
dina• O 39 1O - Diluyente
Loratadina 1O - - Sistemacromatográfico
Cualquier otra im-
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
oureza individual - 1O 010
Detector: UV 230 nm
lmourezas totales - - 05 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
• Ésta es una impureza del proceso y se incluye en la tabla solo para Temperaturas
propósitos de identificación. Esta impureza se controla en el fármaco. No
se debe informar para el medicamento y no debería incluirse en las impu- Columna: 5°
rezas totales. Compartimento de la muestra: 4º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
REQUISITOSADICIONALES Volumen de inyección: 5 µL
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Aptitud del sistema
permeables. Almacenar a una temperatura entre 20º y Muestra: Soluciónestándar
25°. Recolectar los datos durante al menos 50 minutos.
• ETIQUETADO: El etiquetado indica que las Tabletas Masti-
cables deben masticarse antes de tragarlas.
2752 Lorazepam / MonografíasOficiales USP 42

Requisitosde aptitud Cu = concentración de Lorazepam en la Solución

Factorde asimetría: No más de 2,0 muestra(mg/ml)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% F = factor de respuesta relativa para cualquier
Análisis impureza dada (ver la Tabla 1)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Calcular el porcentaje de lorazepam (C15H10CbN2O2)
en
la porción de Lorazepam tomada:
Tabla 1
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Criterios
de
ru = respuesta del pico de lorazepam .de la Solución Acepta-
muestra Tiempo de Factor de clón,
rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución Retención Respuesta No más de
estándar Nombre Relativo Relativa (%\
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la Lorazeoam 1O 1O -
Soluciónestándar(mg/ml) Compuesto relacio-
Cu = concentración de Lorazepam en la Solución
nado D de loraze-
muestra(m9/ml) oam 14 1O 015
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca Compuesto relacio-
nado A de loraze-
IMPUREZAS oam 17 1O 010
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,3% Compuesto relacio-
• IMPUREZAS ORGANICAS nado E de loraze-
Fase móvil y Diluyente: Proceder según se indica en la oam 19 13 015
Valoración. Compuesto relacio-
Solución de aptitud del sistema: 3,2 mg/ml de ER nado C de loraze-
Lorazepam USPy 32 µg/ml de ER Compuesto Relacio- oam 21 1O O 30
nado A de Lorazepam USP, de ER Compuesto Relacio- Compuesto relacio-
nado B de Lorazepam USP, de ER Compuesto Relacio- nado B de loraze-
nado C de Lorazepam USP, de ER Compuesto oam 55 1O O 01
Relacionado D de Lorazepam USPy de ERCompuesto
Cualquier impureza
Relacionado E de Lorazepam USP en Diluyente
Solución estándar: 32 µg/ml de ER Lorazepam USP en individualno -
esoecificada 1O 010
Diluyente
Solución muestra: 3,2 mg/ml de Lorazepam en lmourezastotales - - O 75
Diluyente
Sistema cromato9ráfico PRUEBASESPECÍFICAS
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) • PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
Modo: HPLC Análisis: Secar al vacío a 105º durante 3 horas.
Detector: UV 230 nm Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturas REQUISITOS
ADICIONALES
Columna: 5° • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
Compartimentode la muestra: 4° pe~meablesy resistentes a la luz.
Velocidad de flujo: 1 ml/min • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Volumen de inyección: 100 µL ER Lorazepam USP
Aptitud del sistema ERCompuesto Relacionado A de Lorazepam USP
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución 7-Cloro-5-( o-clorofenil)-1, 3-dihidro-3-acetoxi-2H-1,4-
estándar benzodiazepin-2-ona.
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención C11H12CbN2Ó3 363,20
relativos.] Recolectar los datos durante al menos 50 ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP
minutos. 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
Requisitosde aptitud CnH9CbNO 266, 12
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela- ERCompuesto Relacionado C de Lorazepam USP
cionado A de lorazepam y compuesto relacionado E 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
de lorazepam, Soluciónde aptitud del sistema C15HsCbN2O 303, 14
Factorde asimetría: No más de 2,0 para lorazepam, El! Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP
Soluciónestándar Acido 6-cloro-4-( o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico.
Desviación estándar relativa: No más de 5% para C15HsCbN2O2 319,14
lorazepam, Soluciónestándar ERCompuesto Relacionado E de Lorazepam USP
Análisis 6-Cloro-4-( o-clorofenil)-2-quinazolinametanol.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra C15H10CliN2O 305, 16
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Lorazepam tomada:

Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100

ru = respuesta del pico de cada impureza de la

Lorazepam, Concentrado Oral
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución DEFINICIÓN
estándar El Concentrado Oral de Lorazepam contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Soluciónestándar(mg/ml) lorazepam (C1sH10CbN2O2),
USP42 MonografíasOficiales/ Lorazepam 2753

IDENTIFICACIÓN Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP, y de ER

• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
tienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua
(45: 0,2: 55)
Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER
Lorazepam USPy de ERCompuesto Relacionado E de
Lorazepam USP en metano!
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Lorazepam USP
en metano!
Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de lora-
zepam, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir un volumen adecuado de Concentrado Oral a
un matraz volumétrico y diluir con metanol a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm. Para IdentificaciónB, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 220-400
nm.
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para loraze-
pam y compuesto relacionado E de lorazepam son 0,6
y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre lorazepam y
compuesto relacionado E de lorazepam, Soluciónde
aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C1sH10ClzN2O2) en la porción de Concentrado
Oral tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
C~~, uesto Relacionado D de Lorazepam USP en Fase
mov,
Solución muestra: Nominalmente O,16 mg/ml de lora-
zepam, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir un volumen adecuado de Concentrado Oral a
un matraz volumétrico y diluir con Fasemóvil a
volumen.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 4,6 mm x 1O a 15 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 0,7 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Soluciónes-
tándar 1
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado D de lorazepam y lorazepam; no menos de
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado C de
lorazepam, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
lorazepam, Soluciónestándar 1
Análisis
Muestras: Soluciónestándar2 y Soluciónmuestra
[NOTA-No tomar en cuenta los picos que eluyen antes
que el compuesto relacionado D de lorazepam.]
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
lorazepam, compuesto relacionado C de lorazepam y
compuesto relacionado D de lorazepam en la porcion
de Concentrado Oral tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de lorazepam, compuesto relacionado C
de lorazepam, o compuesto relacionado D
de lorazepam de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Soluciónestándar2
Cs = concentración del compuesto relacionado
correspondiente en la Soluciónestándar2
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.

ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Tabla 1

rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Tiempo de Criterios de
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la Retención Aceptación,
Soluciónestándar(mg/ml) Nombre Relativo No más de(%\
Cu = concentración nominal de lorazepam en la Compuesto relacionado
Soluciónmuestra(mg/ml) D de lorazeoam 08 40•
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Lorazenam 1O -
IMPUREZAS Compuesto relacionado
• IMPUREZAS ORGÁNICAS C de lorazeoam 23 40•
Fase móvil: Metano! y fosfato monobásico de amonio Compuesto relacionado
0,05 M (64:36) B de lorazenam 29 O1
Diluyente: Metano! y fosfato monobásico de amonio • Incluye la suma de compuesto relacionado C de lorazepam y compuesto
0,05 M (50:50). Ajustar con hidróxido de amonio a un relacionado D de lorazepam.
pH de 6,5.
Solución de aptitud del sistema: 0,04 mg/ml de ER REQUISITOS
ADICIONALES
Lorazepam USPy 0,032 mg/ml de ER Compuesto Rela- • ENYASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cionado C de Lorazepam USP,y de ERCompuesto Rela- cerrados y resistentes a la luz. Almacenar en un
cionado D de Lorazepam USP en Diluyente ref~igerador.
Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER Lora- • EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
zepam USP en metano! ER Lorazepam USP
Solución estándar 1: O,16 µ..9/ml de lorazepam, a par- ERCompuesto Relacionado B de Lorazepam USP
tir de Soluciónmadre del estandaren Diluyente 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
Solución estándar 2: O,16 µg/ml de ER Compuesto Re- CnH9ClzNO 266, 12
lacionado B de Lorazepam USPy 3,2 µg/ml de ER
2754 Lorazepam / MonografíasOficiales
ERCompuesto Relacionado C de Lorazepam USP
6-Cloro-4-( o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
C15HsC'2N2O 303, 14
E~ Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP
Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico.
C1sHsC'2N2O2 319,14
ERCompuesto Relacionado E de Lorazepam USP
6-Cloro-4-( o-clorofenil)-2-quinazolinametanol.
C1sH10C'2N2O 305, 16
Lorazepam, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Lorazepam es una solución estéril de Lora-
zepam en un medio adecuado. Contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
lorazepam (C1sH10ChN2O2).
IDENTIFICACIÓN
• A._,El tiempo de retención del pico principal de la So/u-
c,onmuestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
gún se obtienen en la Valoración. '
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
tra corresponde al de la Soluciónestándar según se ob-
tienen en la Valoración. ' Aptitud del sistema
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de amo-
nio 0,05 M
Fa~emóvil: f-:11et31~ol
y Soluciónamortiguadora
(50:50).
A¡us~a,rcon h1d~ox1dode amonio a un pH de 6,5.
Soluc1onde aptitud del sistema: 0,04 mg/mL de lora-
zepam y 32 µg/mL de ERCompuesto Relacionado C de
Lorazepam USPy de ERCompuesto Relacionado D de
Lorazepam USP en Fasemóvil
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Loraze-
pam USP en metanol
Solución estándar: O,16 mg/mL de ER Lorazepam USP
en Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel estándar
Solución muestra: Nominalmente O,16 mg/mL de lora-
zepam, a partir de Inyección, diluida con Fasemóvil
Sistema cromato9ráf1co
0/er Cromatograf,a (621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm. Para Identificación B, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 210-400
nm.
Columna: 4,6 mm x 1O a 15 cm; relleno L1de 5 µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 3 veces el tiempo
de retención de lorazepam
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado D de lorazepam, lorazepam y com-
puesto _relacionado C de lorazepam son 0,7; 1,0 y 2,7,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado D de lorazepam y lorazepam; no menos de
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado C de
lorazepam, Soluciónde aptituddel sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ciónestándar ' '
USP 42
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C,sH10CliN2O2)en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema Solución
muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según
se indica en la Valoración.
Solución estándar 1: Preparar según se indica en Solu-
ciónestándaren la Valoración.
Solución estándar 2: 3,2 µg/mL de ER Compuesto Re-
lac!onado C de Lorazepam USPy de ERCompuesto Re-
lacionado D de Lorazepam USP en Fasemóvil
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciónes-
tándar 1
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado D de lorazepam, lorazepam y com-
puesto _relacionado C de lorazepam son 0,7; 1,0 y 2,7,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
cionado D de lorazepam y lorazepam; no menos de
1,2 entre lorazepam y compuesto relacionado C de
lorazepam, Soluciónde aptituddel sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ción estándar1 ' '
Análisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar2. No
incluir como impureza ningún pico de la Solución
muestraque tenga un tiempo de retención menor que
el del pico del compuesto relacionado D de loraze-
pam, a partir de la Soluciónestándar2.
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de
lorazepam y compuesto relacionado D de lorazepam
en la porcion de Inyección tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
C de lorazepam o compuesto relacionado D
de lorazepam de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
correspondiente de la Soluciónestándar2
Cs = concentración del compuesto relacionado
correspondiente en la Soluciónestándar2
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(µg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
porción de Inyección tomada:
Resultado= (ru/rr)x 100
ru = respuesta del pico de la impureza individual
de la Soluciónmuestra
rr = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
muestra
Criteriosde aceptación: No más de 4,0% de todas las
impurezas
USP42
• LÍMITE
DECOMPUESTO
RELACIONADO
B DELORAZEPAM
Solución amortiguadora: . Fo_sf~tomonobás~co de amo-
nio 0,05 M. Ajustar con h1drox1dode amomo a un pH
de 6,5. ., .
Fase móvil: Metanol y Soluc,onamortiguadora(55:45)
Diluyente: Metano! y Soluciónamortiguadora(50:50)
Solución estándar: O,16 µg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado B de Lorazepam LJSPen Diluyente.Someter a
ultrasonido si fuera necesario, hasta disolver.
Solución m~estra: Nominalmente O,16 mg/ml de lora-
zepam, a partir de Inyección, diluid~ con Diluy~nte.So-
meter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta disolver.
Sistema cromato9ráfico
(Yer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL . .,
Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retencIon
de compuesto relacionado B de lorazepam
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje ~-ecompuest?,relacionado B de
lorazepam en la porcIon de lnyecc1on tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de lorazeram de la Soluciónmuestra
rs = respuesta de pico de compuesto relacionado
B de lorazepam de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado
B de Lorazepam USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: No más de O,1%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA
DEENDOTOXINASBACTERIANAS
(85): Contiene no
más de 102 Unidades USP de Endotoxina/mg de
lorazepam.
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1 ).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Proteger de la luz. Almacenar en un refrigerador.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Lorazepam USP
ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP
2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
C13H9CbNO 266, 12
ERCompuesto Relacionado C de Lorazepam USP
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
C,sHsCbN2O 303, 14
El3Compuesto Relacionado _Dde L?raze~am USP .
Acido 6-cloro-4-( o-clorofen1I)-2-qu1nazolinacarboxíhco.
C,sHsCl2N2O2 319, 14
MonografíasOficiales/ Lorazepam 2755
Lorazepam, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Lorazepam contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de loraze-
pam (C1sH10CbN2O2),
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197M)
ENELINFRARROJO
Muestra: Mezclar una porción de Tabletas reducidas a
polvo fino, equivalente a 15 m~ de lorazepam, co~
40 ml de acetona durante 5 minutos. Pasar a traves de
papel de filtro con alta capacidad de retención previa-
mente lavado con acetona. Evaporar el filtrado hasta
sequedad en un baño de vapor con ayuda de una co-
rriente de aire. Disolver el residuo en 1 ml de acetona y
agregar 20 ml de 2,2,4-trimetilpen~ano. Calentar la _so-
lución sobre una placa de calentamiento hasta ebulli-
ción suave y evaporar hasta o_btenerun '-'.~lumen de
aproximadamente 1O ml. Retirar la soluc1on de la placa
de calentamiento y e~aporar hasta s~quedad co,n ayud:
de una corriente de aire. Secar el residuo al vacI0 a 60
durante 1 hora.
Criteriosde aceptad~!): Cumplen ~on_los requisitos.
• B. , El tiempo de retencIon del pico pnn~~pal d~ la Solu-
cion muestracorresponde al de la Soluc,onestandar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Diluyente: Metano! y agua (85:15)
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua
(40: 0,4: 60)
Solución estándar: O,1 mg/ml de ERLorazepam USP
en Diluyente
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de lora-
zepam preparada según se indica a ~o_ntinuación. Trans-
ferir 20 Tabletas a un matraz volumetnco de 100 ml,
agregar 50 ml de Diluyente,someter a ultrasonido du-
rante 1O minutos y agitar mecánicamente durante 20
minutos. Diluir con Diluyentea volumen, mezclar y cen-
trifugar una porción de la solución a 2000 rpm durante
1O minutos. Diluir una porción del sobrenadante trans-
parente con Diluyente.
Sistema cromato9ráfico
(Yer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µl
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora-
zepam (C15H10CbN2O2)en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Lorazepam USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
2756 Lorazepam / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 20 ml de Dilu-

yentey mezclar durante 15 minutos. No diluir a volu-
PRUEBASDE DESEMPEÑO men. Centrifugar a 2000 rpm durante 15 minutos. Pa-
• DISOLUCIÓN(711) sar el sobrenadante a traves de un filtro de membrana
Medio: Agua; 500 ml de polietersulfona con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Aparato 1: 100 rpm Diluir una porción del filtrado con Diluyente.
Tiempos: 30 y 60 min Sistema cromatográfico
Fase móvil y Sistema cromatográfico: Preparar según 0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
se indica en la Valoración,excepto que se debe usar un Modo: HPLC. Usar un equipo con un compartimento
de 50 µL. enfriador de la muestra mantenido a 4°.
Solución estándar: ER Lorazepam USP a una concen- Detector: UV 230 nm
tración conocida en Medio. Inicialmente, usar un volu- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
men de alcohol que no exceda el 10% del volumen Temperaturade la columna: 5°
final de la Soluciónestándarpara disolver el Estándar de Velocidadde flujo: 1 ml/min
Referencia. Volumende inyección: 20 µL
Solución muestra: Muestrear según Disolución(711). Tiempo de corrida: Al menos 50 minutos
Análisis Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónde identificación
Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad de- de picos
2) se disuelve en 30
clarada de lorazepam (C1sH10ChN2O [NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
minutos. No menos de 80% (Q) de la cantidad decla- relativos aproximados.]
rada de lorazepam (C,sH10ChN2O2)se disuelve en 60 Requisitosde aptitud
minutos. , Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto rela-
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION (905) cionado A de lorazepam y comeuesto relacionado E
Procedimientopara uniformidadde contenido de lorazepam, Soluciónde identificaciónde picos
Diluyente, Fase móvil, Solución estándar y Sistema Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
cromatográfico: Proceder según se indica en la estándar
Valoración. Desviaciónestándar relativa: No más de 5%, Solu-
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de lora- ción estándar
zepam preparada según se indica a continuación. Co- Análisis
locar 1 Tableta en un matraz volumétrico de tamaño Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
adecuado, basado en la cantidad declarada, en mg, de Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
lorazepam por Tableta. Agregar un volumen de DI1u- de Tabletas tomada:
yente aproximadamente igual al 50% del volumen del
matraz, someter a ultrasonido durante 1O minutos y Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir con
Diluyentea volumen, mezclar y centrifugar una porción ru = respuesta del pico de cada impureza de la
de la solución durante 1O minutos a 2000 rpm. Soluciónmuestra
Análisis rs = respuesta del pico de lorazepam de la Solución
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra estándar
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lora- Cs = concentración de lorazepam en la Solución
zepam (C,sH10Cl2N2O2) en la porción de la Tableta estándar(mg/ml)
tomada: Cu = concentración nominal de lorazepam en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 F = factor de respuesta relativa para cualquier
impureza (ver la Tabla 1)
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLorazepam USP en la
Tabla 1
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de lorazepam en la Criterios
Soluciónmuestra(mg/ml) de
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de
IMPUREZAS , Nombre Relativo Relativa (%\
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución amortiguadora: 67,7 5:1/Lde acetato de sodio
Lorazenam 1O 1O -
trihidrato en agua. Ajustar con acido acético glacial a Compuesto rela-
un pH de 5,0 ± 0,05. donado D de lo-
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua razenam• 14 1O 05
(50: 1,2: 50) Compuesto rela-
Diluyente: Metano! y Soluciónamortiguadora(75:25) donado A de lo- - -
Solución estándar: 1,6 µg/ml de ER Lorazepam USP en razenamb,c 17
Diluyente Compuesto rela-
Solución de identificaciónde picos: O,16 mg/ml de donado E de lo-
ER Lorazepam USP, 1,6 µg/ml de ERCompuesto Rela- razeoamd 19 13 05
cionado A de Lorazepam USP, de ER Compuesto Rela- • Ácido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico.
cionado B de Lorazepam USP, de ER Compuesto Rela- " 3-Acetoxi-7-cloro-5-(
o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-
cionado C de Lorazepam USP, de ERCompuesto ona.
Relacionado D de Lorazepam USPy de ERCompuesto e El compuestorelacionadoA de lorazepamse incluye solo a efectosde la
Relacionado E de Lorazepam USP en Diluyente identificaciónde picos. No está cuantificadoy no se debe incluir en el
Solución muestra: Nominalmente O,16 mg/ml de lora- cálculo de las impurezastotales.
zepam preparada según se indica a continuación. Trans- d 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol.
ferir una cantidad pesada de lorazepam, equivalente a • 6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído.
21,3 mg, a partir de Tabletas reducidas a polvo, a un '2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.
USP42 MonografíasOficiales/ Losartán 2757

Tabla 1 (Continuación) DEFINICIÓN

Criterios
El Losartán Potásico contiene no menos de 98,5% y no más
de
de 101,0% de losartán potásico (C22H22CIKN6O), calcu-
11empo de Factor de Aceptación,
lado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de
Retención Respuesta No más de
disolventes.
Nombre Relativo Relativa (%)
IDENTIFICACIÓN
Compuesto rela- • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO(197M) o (197K): Cum-
donado C de lo- ple con lo~requisitos.
razeoam• 21 1O 30 • B. ABSORCION EN El ULTRAVIOLETA(197U)
Compuesto rela- Solución muestra: 1Oµg/ml en metano!
donado B de lo- Criterios de éJCeptación: Cumple con los requisitos.
razeoam' 55 1O O1 • c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,Potasio(191):
Cualquier produc- Cumple con los requisitos.
to de degrada-
ción individual
- VALORACIÓN
no esoecificado 1O • PROCEDIMIENTO
02
Solución A: Solución de ácido fosfóricoal O,1% en
lmourezas totales - - 40
agua
• Ácido 6-cloro-4-(o--clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico. Solución B: Acetonitrilo
• 3-Acetoxi-7-cloro-5-(o--clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2- Fase móvil: SoluciónB y SoluciónA (2:3)
ona.
' Elcompuesto relacionadoA de lorazepamse incluyesolo a efectos de la
Solución estándar: 0,25 mg/ml de ERLosartán Potá-
identificaciónde picos. No está cuantificadoy no se debe incluiren el sico USPen metano!
cálculode las impurezastotales. Solución muestra: 0,25 mg/ml de Losartán Potásico en
'6-Cloro-4-(o--clorofenil)-2-quinazolinametanol. metano!
• 6-Cloro-4-(o--clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído. Sistema cromato9ráfico
'2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. (>lerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
REQUISITOS ADICIONALES Detector: UV254 nm
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1
permeables y resistentes a la luz. Temperaturade la columna: 35º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Cambio en la redacdón: Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
• EsTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11) Muestra: Soluciónestándar
ERLorazepam USP Requisitosde aptitud
ERCompuesto RelacionadoA de Lorazepam USP Eficienciade la columna: No menos de 5600 platos
3-Acetoxi-7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4- teóricos
benzodiazepin-2-ona. Factorde asimetría: No más de 1,4
C17H12CliN2O3 363,20 Desviación estándar relativa: No más de 0,5%
ERCompuesto RelacionadoB de Lorazepam USP Análisis
2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
CnH9ClzNO 266, 12 Calcular el porcentaje de losartán potásico
ERCompuesto RelacionadoC de Lorazepam USP (C22H22CIKN6O) en la porción de Losartán Potásico
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxaldehído. tomada:
C1sHsC'2N2O •303, 14e ERR(01-oc1-201a1
El3Compuesto RelacionadoD de Lorazepam USP Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinacarboxílico. ru = área del pico de la Soluciónmuestra
C1sHsC'2N2O2 •319,14e ERR(01-oc1-201si rs = área del pico de la Soluciónestándar
ERCompuesto RelacionadoE de Lorazepam USP Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPen
6-Cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolinametanol. la Soluciónestándar(mg/ml)
C1sH10Cl2N2O 305,16 Cu = concentración de la Soluciónmuestra (mg/ml)
Criteriosde aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia anhidra y exenta de disolventes
IMPUREZAS
Losartán Potásico • IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución A: Solución de ácido fosfóricoal O,1% en

r:c:N\
HO:t~CH;
N
agua
Solución B: Acetonitrilo
Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/ml de ERLo-
K+ N sartán Potásico USPy 2 µg/ml de trifenilmetanolen
metano!
/, Solución muestra: 0,3 mg/ml de Losartán Potásico en
/,
metano!
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
C22H22CIKN6O 461,00 Tabla 1
1H-lmidazole-5-metanol,2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-
5-yl)[l,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-,monopotassium salt; 11empo Solución A Solución B
2-Butil-4-cloro-1-[p-(
o-1H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]imidazol- lmln\ (%\ (%)
5-metanol, sal monopotásica [124750-99-8]. o 75 25
25 10 90
35 10 90
2758 Losartán / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) SoluciónB: Usar acetonitrilo.

Tiempo SoluciónA Fasemóvil: Ver la Tabla1.
SoluciónB
Cmln) (%) (%)
45 75 25 Tabla 1
50 75 25 11empo Solución A Solución B
Cmln) (%) (%)
Sistemacromato9ráfico o
(:,lerCromatografta 80 20
(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC 10 40 60
Detector: UV220 nm 11 80 20
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 15 80 20
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL Soluciónmadre de aptitud del sistema: Disolver
Aptitud del sistema 12 mg de ERLosartánPotásico USPen un matraz volu-
Muestra: Soluciónde aptituddel sistema métrico de 50 mL, usando primero 5 mL de agua, se-
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara losartán guidos de 5 mL de ácido clorhídricoO,1 N. Colocar el
y trifenilmetanolson 1,0 y 1,9, respectivamente. El matraz en una estufa a 105° durante 1-2 horas y dejar
tiempo de retención típico para trifenilmetanoles 20 que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear y trans-
minutos.] ferir 5 ml de hidróxido de sodio O,1 N al matraz y diluir
Requisitosde aptitud con a9ua a volumen. Ajustarcon ácido clorhídricoO,1
Factor de asimetría: No más de 1,6 N o hidróxido de sodio O,1 N a un pH de 6,0. [NOTA-
Análisis La solución resultante contiene el dímero 1H y el dí-
Muestra: Soluciónmuestra mero 2H,y puede presentar turbidez.]
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción Soluciónde aptitud del sistema: Agregar 3 mL de ace-
de losartán potásico (C22H22CIKN6O)tomada: tonitrilo a 7 mL de Soluciónmadrede aptituddel sistema
para clarificarla solución turbia y mezclar bien.
Resultado= (ru/rr)x 100 Soluciónestándar: 0,25 mg/mL de ERLosartán Potá-
sico USPen SoluciónA. Pasar a través de un filtro de
ru = respuesta del pico para cada impureza PTFEo un filtro equivalente con un tamaño de poro de
rr = suma de las respuestas de todos los picos 0,45 µm.
Criteriosde aceptación Soluciónmadre de la muestra: Transferir1O Tabletasa
Impurezasindividuales: No más de 0,2% un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar SoluciónA al
Impurezastotales: No más de 0,5% matraz hasta completar aproximadamente el 50% del
volumen final y someter a ultrasonido con agitación
PRUEBASESPECÍFICAS intermitente durante 15 minutos. Someter a ultrasonido
DEAGUA,MétodoI (921): No más de
• DmRMINACIÓN durante 1O minutos adicionales.Diluircon SoluciónA a
0,5%. Si se declara que es la forma amorfa, no más de volumen y mezclar bien.
5,0%. Soluciónmuestra: 0,25 mg/mL de losartán potásico en
REQUISITOSADICIONALES
SoluciónA, a partir de Soluciónmadrede la muestra.
Mezclarbien. Pasar una alícuota de la solución a través
Cuando se trata de la forma amorfa, la eti-
• ETIQUETADO: de un filtro de PTFEcon un tamaño de poro de 0,45
queta así lo indica. µm y usar el filtrado.
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: Sistemacromatográfico
cerrados. Almacenara temperatura ambiente controlada. (:,ler Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.)
• EsTANDARES
DEREFERENCIA USP (11) Modo: HPLC
ERLosartánPotásico USP Detector: UV250 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Losartán Potásico, Tabletas Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
DEFINICIÓN Requisitosde aptitud
LasTabletasde LosartánPotásico contienen no menos de Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de losartán, dímero 1H y dímero 2H; So{uciónde aptitud
losartán potásico (C22H22CIKN6O). del sistema
Resolución: No menos de 2,0 entre el dímero 1H y el
IDENTIFICACIÓN dímero 2H, Soluciónde aptituddel sistema
• A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Eficienciade la columna: No menos de 3000 platos
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- teóricos, Soluciónestándar
gún se obtienen en la Valoración. Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
VALORACIÓN estándar
• PROCEDIMIENTO Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Soluciónamortiguadora: 1,25 mg/mL de fosfato mo- ciónestándar
nobásico de potasio y 1,5 mg/mL de fosfato dibásico de Análisis
sodio en agua. ElP,Hresultante es aproximadamente Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
7,0. Pasar fa solución a través de un filtro de PTFEo un Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de losar-
filtro equivalente con un tamaño de poro de 0,45 µm y tán potásico (C22H22CIKN6O) en la porción de Tabletas
desgasificarantes de usar. tomada:
SoluciónA: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)x 100
(15:85)
ru = respuesta del pico de losartán de la Solución
muestra
USP 42 MonografíasOficiales/ Losartán 2759

rs = respuesta del pico de losartán de la Solución ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra

estándar rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPen Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPen
la Soluciónestándar(mg/ml) la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico en V = volumen de Medio, 900 ml
la Soluciónmuestra(mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60)
PRUEBASDE DESEMPEÑO Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
(711)
• DISOLUCIÓN etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Prueba 1 de Disolución2 de la USP.
Medio: Agua; 900 ml, desgasificado Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min Tiempo: 30 min
Solución estándar: (L/1000) mg/ml de ERLosartán Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobá-
Potásico USPen Medio, donde L es la cantidad decla- sico de potasio anhidro en agua. Ajustarcon ácido fos-
rada por Tableta, en mg. fórico a un pH de 3,3 ± O,1.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Soluciónamortigua-
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño dora (20:20:60)
de poro de 0,45 µm. Solución estándar: 0,028 mg/ml de ERLosartán Potá-
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de losartán sico USPen Medio
potásico (C22H22CIKN60), usando uno de los siguientes Solución muestra
procedimientos: ParaTabletascon un contenido declarado de
Condiciones instrumentales 25 mg: Pasar una porción de la solución en análisisa
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro
aproximadamente 256 nm de 0,45 µm.
Longitud de paso: Ver la Tabla2 o realizar las dilu- ParaTabletascon un contenido declarado de 50 y
ciones apropiadas de las soluciones con Medio para 100 mg: Pasar una porción de la solución en análisis
ajustarlasal intervalo de linealidaddel a través de un filtro adecuado con un tamaño de
espectrofotómetro. poro de 0,45 µm. Diluiradicionalmente el filtrado
con Medio para preparar una solución de 0,028 mg/
Tabla 2 ml.
Contenido por Tableta
Sistema cromatográfico
Tamaño de Celda
Cmo/Tableta) Ccm\
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
25 1O Detector: UV265 nm
50 05 Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno LlO de 5 µm
100 02 Temperaturade la columna: 45º
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Blanco: Medio Volumen de inyección: 1OµL
Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico Aptitud del sistema
(C22H22CIKN60)como porcentaje de la cantidad Muestra: Soluciónestándar
declarada: Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Resultado= (Au/As)x (Cs/L) x V x 100 Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPen (C22H22CIKN60) como porcentaje de la cantidad
la Soluciónestándar(mg/ml) declarada:
L = cantidad declarada (mg{Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x Vx 100
Procedimiento,cromato9ráfico
Solución A: Acido fosforico al O,1% v/v en agua ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
Fase móvil: Acetonitriloy SoluciónA (40:60) rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Sistema cromatográfico Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPen
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) la Soluciónestándar(mg/ml)
Modo: HPLC L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Detector: UV254 nm V = volumen de Medio, 900 ml
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad
Temperaturade la columna: 35º declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60)
Velocidadde flujo: 1 ml/min Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
Volumen de inyección: 20 µL etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Tiempo de corrida: No menos de 1,5 veces el de Disolución3 de la USP.
tiempo de retención de losartán Medio: Agua; 900 ml, desgasificado
Aptitud del sistema Aparato 2: 50 rpm
Muestra: Soluciónestándar Tiempo: 30 minutos para Tabletas con un contenido
Requisitosde aptitud de 25 mg y 50 mg, y 45 minutos para Tabletas con un
Factorde asimetría: No más de 2,0 contenido de 100 mg ,
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Solución amortiguadora: Acido fosfórico0,025 M.
Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 2, 15.
(C22H22CIKN60) como porcentaje de la cantidad Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
declarada: (400:600)
Solución madre del estándar: 0,27 mg/ml de ERLo-
Resultado= (rufrs)x Csx V x (1JL) x 100 sartán Potásico USP,que se prepara según se indica a
2760 Losartán / MonografíasOficiales
continuación. Agregar metanol a ER Losartán Potásico
USP hasta completar aproximadamente el 10% del vo-
lumen del matraz y agregar Mediohasta completar
aproximadamente el 50% del volumen del matraz. So-
meter a ultrasonido durante no menos de 15 minutos.
Enfriar a temperatura ambiente y diluir con Medioa
volumen.
Solución estándar: Preparar según se indica en la Ta-
bla 3, a partir de Soluciónmadredel estándar.
Tabla 3
Contenido por Tableta Concentración
(ma/Tableta\ (ma/ml\
25 O 027
50 O 054
100 O 108
Sol~~i~n mue~tra: Pasar una porción de la solución en
anahs1s a traves de un filtro de polietileno adecuado
con un tamaño de .r.oro de 1O µm.
Sistema cromatografico
(Ver Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 220 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L7 de 3,5 µm
Temperaturade la columna: 40º
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
(C22H22CIKN60) como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/L)x Vx 100
ru = respuesta del pico de losartán de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USP en
la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg{Tableta)
V = volumen de Medio,900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60) para Ta-
bletas con un contenido de 25 m9 y 50 mg.
No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de
losartán potásico (C22H22CIKN60) para Tabletas con un
contenido de 100 mg.
• UNIFORMIDAD (905)
DE UNIDADESDE DOSIFICACIÓN
Procedimiento para uniformidadde contenido
Solución amortiguadora: Disolver 1,36 mg/ml de fos-
fato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido
fosfórico a un pH de 2,5.
Diluyente: Disolver 17,42 g de fosfato dibásico de po-
tasio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 8,0. Diluir con agua hasta un volumen de
1000 ml y mezclar bien. Diluir adicionalmente con
agua (1 en 1O)y mezclar bien.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(60:40)
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERLosartán Potá-
sico USP en Diluyente
Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta a
un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproxima-
damente 65 ml de Diluyentey agitar mecánicamente
durante 30 minutos. Diluir con Diluyentea volumen y
mezclar bien.
USP42
Solución muestra: 0,05 mg/ml de losartán potásico
en Diluyente,a partir de Soluciónmadrede la muestra.
Filtrar una alícuota de la solución y usar el filtrado.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
Velocidadde flujo: 1,4 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Re9uisitosde aptitud
Ef1c]E;ncia
de la columna: No menos de 3000 platos
teoncos
Desviación estándar relativa: No más de 2 0%
Análisis '
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lo-
sartán potásico (C22H22CIKN60) en la porción de la
Tableta tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de losartán de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USP en
la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de apti-
tud del sistema, Solución muestra y Sistema croma-
tográfico: Preparar se9ún se indica en la Valoración.
Solución madre del estandar: Usar la Soluciónestán-
dar,p,repara?a según se indica en la Valoracjón. ,
Soluc1onestandar: 2,5 µg/ml de ERLosartan Potasico
USP en SoluciónA, a partir de Soluciónmadredel
estándar
Solución de sensibilidad: Diluir 1 ml de Soluciónestán-
dar en SoluciónA hasta 1O ml.
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistema,Soluciónes-
tándary Soluciónde sensibilidad
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0 para los picos de
losartán, dímero 1H y dímero 2H; Soluciónde aptitud
del sistema
Resolución: No menos de 2,0 entre el dímero 1H y el
dímero 2H, Soluciónde aptituddel sistema
Eficienciade la columna: No menos de 3000 platos
teóricos, Soluciónestándar
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ciónestándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1Opara el pico
de losartán, a partir de la primera inyección. Si esto
no se cumple, la Relaciónseñal-ruidodebe ser mayor
de 3 con una desviación estándar relativa de las areas
de menos de 25% en tres inyecciones repetidas, Solu-
ciónde sensibilidad.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de re-
tención relativos provistos en la Tabla4.]
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
USP42 MonografíasOficiales/ Losartán 2761

ru = respuesta del pico de cada impureza individual Tabla 1

de la Soluciónmuestra Tiempo Soluclón A Soluclón B
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución Cmln) (%) (%)
estándar
Cs concentración de ERLosartánPotásico USPen
= o 100 o
la Soluciónestándar(mg/mL) 12 92 8
Cu = concentración nominal de losartán potásico en 28 38 62
la Soluciónmuestra(mg/mL) 30 100 o
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla4. 35 100 o
Tabla4 Soluciónestándar: TransferirERLosartánPotásico USP
y ERHidroclorotiazidaUSPa un matraz volumétrico
Tiempo de Criterios de adecuado y disolver en Diluyente(50% del volumen del
Retención Aceptación, matraz). Diluircon SoluciónamortiguadoraA a volumen
Nombre Relativo No más del%) hasta obtener una solución con concentraciones según
Losartán 1O - se indica en la Tabla2. Pasar una porción de la solución
Dímero 1ff> 24 05 a través de un filtro de PTFEo equivalente con un ta-
Dímero 2/-/b 29 05 maño de poro de 0,45 µm.
lmnurezas totales' - 1O
• Sal potásica de 5-[4'-({2-butil-5-[(5-{4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1
H- Tabla 2
imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il}-1
H-tetrazol-1-il)metil]-4-cloro-1
H-imidazol-1-
il}metil)bifenil-2-il]tetrazol. Contenido de la
b Sal potásica de 5-[4'-({2-butil-5-[(5-{4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1
H- Tableta
imidazol-l-il)metil]bifenil-2-il}-2H-tetrazol-2-il)metil]-4-cloro-1
H-imidazol-1- Losartán- Concentración de Concentración de
il}metil)bifenil-2-il]tetrazol. Potásico/ ERLosartán ERHldrocloro-
' Lasimpurezastotales incluyenla suma de todas las impurezas especifica- Hldroclorotlazlda Potásico USP tlazlda USP
das y la suma de todas las impurezas no especificadas.No tomar en (mq) (mq/ml) (mq/ml)
cuenta los picos menores de O,1%.
50/12 5 04 O1
REQUISITOS
ADICIONALES 100/125 04 005
• ENVASADO Almacenaren
y ALMACENAMIENTO: envases ce- 100/25 04 O1
rrados herméticamente a temperatura ambiente contro-
lada. Proteger de la luz. Soluciónmadre de la muestra: Transferir1O Tabletas a
• ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de un matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyentese-
Disolución,el etiquetado indica la prueba usada, solo si gún se indica en la Tabla3. Mezclarbien y agitar mecá-
no se usa la Prueba1. nicamente o mezclar hasta que el sólido se disperse.
• EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) Diluircon SoluciónamortiguadoraA a volumen y some-
ERLosartán Potásico USP ter a ultrasonido.

Tabla 3
Contenido de la
Losartán Potásico e Hidroclorotiazida, Tableta Losartán Volumen de Volumen de
Potáslco/Hldroclorotlazlda Matraz Diluyente
Tabletas (mq) (ml) (mL)
50/12 5 250 210
DEFINICIÓN
LasTabletasde LosartánPotásico e Hidroclorotiazidacontie- 100/12 5 500 420
nen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de las 100/25 500 420
cantidades declaradas de losartán potásico (C22H22CIKN60)
e hidroclorotiazida(C1HsCIN3Q4S2). Soluciónmuestra: Diluiruna porción de Soluciónmadre
de la muestraprimero con acetonitrilo (20% del volu-
IDENTIFICACIÓN men del matraz) y luego con SoluciónamortiguadoraA,
• A. Lostiempos de retención de los picos principalesde hasta obtener una solución con concentraciones nomi-
la Soluciónmuestracorresponden a los de la Soluciónes- nales según se indica en la Tabla4. Pasar una porción
tándar, según se obtienen en la Valoración. de esta solución a través de un filtro de PTFEo equiva-
lente con un tamaño de poro de 0,45 µm y usar el
VALORACIÓN filtrado.
• PROCEDIMIENTO
SoluciónamortiguadoraA: 2,76 g/L de fosfato mono- Tabla 4
básico de sodio en agua. Ajustarcon ácido fosfóricoa
un pH de 2,5. Contenido de la
SoluciónamortiguadoraB: 1,25 g/L de fosfato mono- Tableta Losartán Concentración de Concentración de
básico de potasio y 1,5 g/L de fosfato dibásico de sodio Potásico/ ERLosartán ERHldrocloro-
en agua. El pH de la solución resultante es aproximada- Hldroclorotlazlda Potásico USP tlazlda USP
mente 7,0-7,5. lma) lma/ml) (mq/mU
Diluyente: Acetonitriloy SoluciónamortiguadoraA (3:2) 50/12 5 04 O1
SoluciónA: Acetonitriloy SoluciónamortiguadoraB 100/125 04 005
(7:93) 100/25 04 O1
SoluciónB: Usar acetonitrilo.
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
2762 Losartán/ MonografíasOficiales USP42

Modo: HPLC Modo: HPLC

Detector: UV280 nm Detector: UV230 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
Temperatura de la columna: 35º Temperatura de la columna: 35º
Velocidadde flujo: 1 ml/min Velocidadde flujo: 2,3 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: Menos de 2,5 para el pico de Resolución: No menos de 2 entre los picos de hi-
losartán droclorotiaziday losartán
Desviaciónestándar relativa: Menos de 2,0% para Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
los picos de hidroclorotiaziday de losartán .r.ara los picos de hidroclorotiaziday de losartán
Análisis Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de losar- Calcular la cantidad disuelta de losartán potásico
tán potásico (C22H22CIKN6O) o hidroclorotiazida (C22H22CIKN6O) o hidroclorotiazida(C1HsCIN3Q4S2),
(C1HsCIN3O4S2) en la porción de Tabletas tomada: como porcentaje de la cantidad declarada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Resultado = (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de losartán o ru = respuesta del pico de losartán o
h1droclorotiazidade la Soluciónmuestra h1droclorotiazidade la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de losartán o rs = respuesta del pico de losartán o
h1droclorotiazidade la Soluciónestándar hidroclorotiazidade la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPo Cs = concentración de ERLosartán Potásico USPo
ERHidroclorotiazidaUSPen la Solución ERHidroclorotiazidaUSPen la Solución
estándar(mg/ml) estándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico o L = cantidad declarada (mg/Tableta)
hidroclorotiazidaen la Soluciónmuestra V = volumen de Medio, 900 ml
(mg/ml) Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad
Criteriosde aceptación: 95,0o/o-105,0% declarada de losartán potásico (C22H22CIKN6O)
y no
menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de hidro-
PRUEBASDE DESEMPEÑO clorotiazida (C1HsCIN3Q4S2)
(711)
• DISOLUCIÓN Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
Prueba 1 etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
Medio: Agua; 900 ml, desgasificada de Disolución2 de fa USP.
Aparato 1: 100 rpm Medio, Aparato 1 y Tiempo: Proceder según se indica
Tiempo: 30 minutos para losartán y para en la Prueba1.
hidroclorotiazida Soluciónamortiguadora: Disolver1,78 g de fosfato
Soluciónamortiguadora: Disolver1,36 g/L de fosfato dibásico de sodio dihidrato en 1 L de agua. Ajustar
monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fos- con ácido fosfórico a un pH de 6,5.
fórico a un pH de 2,5. Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(2:3) (32:68)
Soluciónmadre de losartánpotásico: 0,44 mg/ml Diluyente: Acetonitriloy agua (40:60)
de ERLosartán Potásico USPen Medio Soluciónmadre del estandar 1: 1,1 mg/ml de ERLo-
Soluciónmadre de hidroclorotiazida: O,14 mg/ml sartán Potásico USPen Diluyente.Puede ser necesario
de ERHidroclorotiazidaUSP,que se prepara disol- someter a ultrasonido para disolver completamente.
viendo en metanol (10% del volumen del matraz). Di- Soluciónmadre del estándar 2: 0,28 mg/ml de ER
luir con Medio a volumen. HidroclorotiazidaUSPen Diluyente.Puede ser necesario
Soluciónestándar: Transferirvolúmenes apro_P,iados someter a ultrasonido para disolver completamente.
de Soluciónmadrede losartánpotásicoy Soluc,ónmadre Soluciónestándar: Transferirvolúmenes apropiados
de hidroclorotiazidaa un matraz volumétrico de de Soluciónmadre del estándar 1 y Soluciónmadredel
100 ml según los esquemas de dilución en la TablaS. estándar2 a un matraz volumétrico de 100 ml según
Diluircon Medio a volumen. los esquemas de dilución en la Tabla6. Diluircon Me-
dio a volumen.
Tabla 5
Contenido de la Alícuota de Alícuota de Tabla6
Tableta Losartán Solución Madre Solución Madre Contenido de la
Potásico/ de Losartán de Hldrocloro- Tableta Losartán Alícuota de Alícuota de
Hldroclorotlazlda Potásico tlazlda Potásico/ Solución Solución
(mo) Cml) tml) Hldroclorotlazlda Madre del Están- Madre del Están-
50/12 5 12 5 100 (mo) dar 1 (ml) dar 2 (mL)
100/125 25 O 100 50/12 5 5 5
100/25 25 O 200 100/12 5 10 5
100/25 10 10
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
de poro de 0,45 µm. análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
Sistemacromatográfico de poro de 0,45 µm.
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Losartán 2763

Modo: HPLC Tabla 7

Detector: UV 225 nm
Contenido de la
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Tableta Losartán Concentración de Concentración de
Temperaturadel muestreadorautomático: 8°
Potásico/ ER Losartán ER Hldrocloro-
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min Hldroclorotlazlda Potásico USP tlazlda USP
Volumen de inyección: 1O µL lma\ lma/ml\ lma/ml\
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar 50/12 5 O 06 O 014
Requisitosde aptitud 100/125 O 06 O 007
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0% 100/25 O 06 O 014
r.ara los picos de hidroclorotiaziday de losartán
Analisis Soluciónmadre de la muestra: Transferir1 Tableta a
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra un matraz volumétrico adecuado y agre9ar Diluyente
Calcularlas cantidades disueltas de losartán potásico según se indica en la Tabla8. Mezclarbien y agitar
(C22H22CIKN60) e hidroclorotiazida(C7HsCIN304S2), mecánicamente durante 30 minutos o hasta que el só-
como porcentajes de las cantidades declaradas: lido se disperse finamente. Diluircon Soluciónamorti-
guadora A a volumen y mezclar bien.
Resultado= (rufrs)x Csx (1/L) x Vx 100
Tabla8
ru = respuesta del pico de losartán o
h1droclorotiazidade la Soluciónmuestra Contenido de la Tableta
rs = respuesta del pico de losartán o Losartán Potásico/ Volumen de Volumen de
h1droclorotiazidade la Soluciónestándar Hldroclorotlazlda Matraz DIiuyente
Cs = concentración de ERLosartánPotásico USPo fmn\ tmL\ tmL\
ERHidroclorotiazidaUSPen la Solución 50/12 5 100 50
estándar(mg/ml) 100/12 5 200 100
L = cantidad declarada (mg/Tableta) 100/25 200 100
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad Soluciónmuestra: Diluir1Oml de Soluciónmadre de
declarada de losartán potásico (C22H22CIKN60) y no la muestraen un matraz volumétrico de 100 ml, con
menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de hidro- 45 ml de Diluyente,y luego diluir con Soluciónamorti-
clorotiazida(C7HsCIN3Ü4S2) , guadora A a volumen. Pasar una alícuota de la solución
• UNIFORMIDAD (905)
DE UNIDADESDE DOSIFICACION a través de un filtro de PTFEo equivalente con un
Procedimientopara uniformidadde contenido tamaño de poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
SoluciónamortiguadoraA: Preparar según se indica Sistemacromatográfico
en la Valoración. (VerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
SoluciónamortiguadoraB: Disolver1,36 g/L de fos- Modo: HPLC
fato monobásico de potasio en agua. Ajustarcon ácido Detector: UV 230 nm
fosfóricoa un pH de 2,5. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O µm
Diluyente: Preparar una mezcla de acetonitriloy Solu- Temperaturade la columna: 35º
ción amortiguadoraA (3:2). Velocidadde flujo: 2,3 ml/min
Fasemóvil: Acetonitriloy SoluciónamortiguadoraB Volumen de inyección: 20 µL
(2:3) Aptitud del sistema
Soluciónmadre del estándar 1: 0,46 mg/ml de ER Muestra: Soluciónestándar
Losartán PotásicoUSP,que se prepara disolviendoen Requisitosde aptitud
Diluyente(50% del volumen total del matraz). Agitar Resolución: No menos de 2 entre los picos de hi-
mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se droclorotiaziday losartán
disuelva. Diluircon SoluciónamortiguadoraA a Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0%
volumen. P.ara los picos de hidroclorotiaziday de losartán
Soluciónmadre del estándar2: 0,35 mg/ml de ER Analisis
HidroclorotiazidaUSP,que se prepara disolviendoen Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Diluyente(50% del volumen total del matraz). Agitar Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de lo-
mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se sartán potásico (C22H22CIKN60)o hidroclorotiazida
disuelva. Diluircon SoluciónamortiguadoraA a (C7HsCIN3Q4S2) en la Tableta tomada:
volumen.
Soluciónestándar: Transferiralícuotas de Soluciónma- Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
dre del estándar 1 y Soluciónmadre del estándar2 a un
matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen ru = respuesta del pico de losartán o
de Diluyenteequivalente hasta el 42% del volumen to- h1droclorotiazidade la Soluciónmuestra
tal del matraz. Diluircon SoluciónamortiguadoraA a rs = respuesta del pico de losartán o
volumen, mezclar bien y someter a ultrasonido du- h1droclorotiazidade la Soluciónestándar
rante 2 minutos para obtener una solución con con- Cs = concentración de ERLosartánPotásico USPo
centraciones basadas en el contenido de la Tableta se- ERHidroclorotiazidaUSPen la Solución
gún se indica en la Tabla 7. Pasar una porción de esta estándar(mg/ml)
solución a través de un filtro de PTFEo equivalente Cu = concentración nominal de losartán potásico o
con un tamaño de poro de 0,45 µm y usar el filtrado. hidroclorotiazidaen la Soluciónmuestra
(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Solución amortiguadora A, Solución amorti_9uadora B,
Diluyente, Solución A, Solución B, Fase movil, Solu-
ción estándar, Solución muestra y Sistema cromato-
gráfico: Proceder según se indica en la Valoración.
2764 Losartán / MonografíasOficiales
Solución estándar de clorotiazida: O,1 mg/ml de ER
Clorotiazida USP, que se prepara disolviendo en Dilu-
yente (50%del volumen del matraz). Diluir con Solución
amortiguadoraA a volumen y someter a ultrasonido.
Solución estándar de compuesto relacionadoA de
benzotiadiazina: O,1 mg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado A de Benzotiadiazina USP, que se prepara disol-
viendo en Diluyente(50% del volumen del matraz). Di-
luir con So/ucionamortiguadoraA a volumen y someter
a ultrasonido.
Solución de degradación de losartán: [NOTA-Esta so-
lución contiene los productos de degradación 1-H-dí-
mero y 2-H-dímero, y losartán potásico.] Pesar 12 mg
de ER Losartán Potásico USP en un matraz de 50 ml.
Disolver en 5 ml de agua. Pipetear y transferir 5,0 ml
de ácido clorhídrico O,1 N a esta solución y colocarla en
un horno a 105º durante 1-2 horas. Retirar del horno y
dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear y
transferir 5,0 ml de hidroxido de sodio O,1 N al matraz,
y diluir con agua a volumen.
Solución estándar diluida: Diluir porciones de Solución
estándary Soluciónestándarde compuestorelacionadoA
de benzotiadiazinaprimero con acetonitrilo (30% del
volumen del matraz), luego con Soluciónamortiguadora
A hasta obtener una solución con concentraciones no-
minales basadas en el contenido de la Tableta según se
indica en la Tabla9.
Tabla9
Contenido Concentra-
dela clón de
Tableta Concentra- Concentra- ERCompues-
Losartán clón de clón de to Relaclo-
Potásico/ ERLosartán ERHldroclo- nado A de
Hldrocloro- Potásico rotlazlda Benzotladla-
tlazlda USP USP zlna USP
lmo\ (unlmD ,,,nfmD ,,,nJmD
50/12 5 4 1 1 de benzotiadiazina, 286
100/125 4 05 1 Calcular el porcentaje de cada impureza especificada en
100/25 1
4 1
Solución de aptitud del sistema: Disolver cantidades
pesadas de ER Losartán Potásico USP y ERHidroclorotia-
zida USP en un matraz volumétrico adecuado en Dilu-
yente(50% del volumen del matraz). Agregar un volu-
men de Soluciónde degradaciónde losartán equivalente
a aproximadamente el 25% del volumen del matraz, al
mismo matraz. Transferir cantidades apropiadas de Solu-
ción estándarde c/orotiaziday Soluciónestándarde com-
puesto relacionadoA de benzotiadiazinaal mismo ma-
traz, y diluir con SoluciónamortiguadoraA a volumen
hasta obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 0,4 mg/ml de losartán,
O,1 mg/ml de hidroclorotiazida y 0,001 mg/ml de
compuesto relacionado A de benzotiadiazina y de cloro-
tiazida. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 y
mezclar bien. Pasar una alícuota de la solución a través
de un filtro de PTFEo equivalente con un tamaño de
poro de 0,45 µm y usar el filtrado.
Solución de límite de cuantificación: Pipetear y trans-
ferir 5,0 ml de Soluciónestándardiluida a un matraz
volumétrico de 50 ml. Agregar 15 ml de acetonitrilo,
diluir con SoluciónamortiguadoraA a volumen y mezclar
bien.
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónestándardiluida,
Soluciónde aptitud del sistemay Soluciónde límite de
cuantificación
Requisitosde aptitud
Resolución: Más de 1,5 entre los picos de clorotia-
zida y de compuesto relacionado A de benzotiadia-
zina; más de 1,5 entre los picos de compuesto rela-
USP42
donado A de benzotiadiazina y de hidroclorotiazida,
Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: Menos de 2,5 para el pico de
losartán, Soluciónestándar
Desviaciónestándar relativa: Menos de 2,0% para
los picos de hidroclorotiazida y de losartán, Solución
estandar;menos de 10,0% para los picos de hidroclo-
rotiazida y de losartán, Soluciónestándardiluida
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O para cada
componente de la primera inyección. Si esto no se
cumple, la relación señal-ruido debe ser mayor de 3
con una desviación estándar relativa de las áreas de
menos de 25% entre tres inyecciones repetidas, Solu-
ción de límite de cuantificacion
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónestándardiluida
[NOTA-Eltiempo de corrida es aproximadamente 1,6
veces el tiempo de retención del pico de losartán.
Identificar los picos usando los tiempos de retención
relativos provistos en la Tabla 1O.]
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
benzotiadiazina (expresado como el equivalente a hi-
droclorotiazida) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100
fu = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de benzotiadiazina de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de benzotiadiazina de la Soluciónestándar
diluida
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
A de Benzotiadiazina USP en la Solución
estándardiluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
M,1 = peso molecular de hidroclorotiazida, 298
M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A
la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru
= respuesta del pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándardiluida
Cs
= concentración de ER Losartán Potásico USP en
la Soluciónestándardiluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Para Tabletas con un contenido de 50/12,5 y 100/25
de losartán potásico/hidroclorotiazida,
respectivamente, calcular el porcentaje de cualquier
otra impureza en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de losartán de la Solución
estándardiluida
Cs = concentración de ERLosartán Potásico USP en
la Soluciónestándardiluida (mg/ml)
Cu = concentración nominal de losartán potásico en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Para Tabletas con un contenido de 100/12,5 de losartán
potásico/hidroclorotiazida, calcular el porcentaje de
cualquier otra impureza en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
USP42 MonografíasOficiales/ Lovastatina 2765

rs "' respuesta del pico de hidroclorotiazidade la C24H36Os, calculado con respecto a la sustancia
Soluciónestándardiluida seca.
Cs "' concentración de ERHidroclorotiazidaUSPen
la Soluciónestándardiluida (mg/ml) Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazidaen permeables bajo nitrógeno en un lugar frío.
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación Ver la Tabla 7O. Estándares de referencia USP (11)-
ERLovastatinaUSP
ERCompuesto RelacionadoA de LovastatinaUSP
Tabla 10 (S)-2-Metilbutanoatode (1S,3S,4aR,7 S,8S,8a5)-8-{2-
Tiempo de Criterios de [(2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}-
Retención Aceptación, 3,7-dimetil-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidronaftalen-1-ilo.
Nombre Relativo No más de(%) C24H3sÜs 406,56
Clorotiazida• O 57 - Identificación-
Compuesto relacionado A: Absorciónen el Infrarrojo (197M).
A de benzotiadiazina O 69 1O B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Hidroclorotiazida 1O - Solución:1Oµg por ml.
Losartán 27 - Medio: acetonitrilo.
1-H-Dímero• 33 05 Rotación específica (781S): entre +324º y +338°.
2-H-Dímero' 35 05 Soluciónde prueba: 5 mg por ml, en acetonitrilo.
lmcurezas totalesd - 20 Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a una presión
• Esta impureza del proceso (no es un producto de degradación) se rela- que no exceda de 5 mm de mercurio a 60º durante 3 horas:
ciona con hidroclorotiaziday se controla en el fármaco.
no pierde más de 0,3% de su peso.
• Relacionadocon losartán potásico: sal potásica de 5-[4'-([2-butil-5-[(2-
butil-4-cloro-5-hidroximetil-1
H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-iij-1
H-tetrazol-1- Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
il]metil]-4-cloro-1
H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol. Límite de compuesto relacionado A de lovastatina-
'Relacionado con losartán potásico: sal potásica de 5-[4'-([2-butil-5-[(2-
butil-4-cloro-5-hidroximetil-1 Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]-2H-tetrazol-2-
il]metil]-4-cloro-1
H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol. de acetonitriloy ácido fosfórico0,01 M (13:7). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
d Lasimpurezastotales incluyenla suma de todas las impurezas especifica-
das y las impurezas no especificadasque son iguales a o mayores de O,
(621)).
1%.
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesa-
REQUISITOS ADICIONALES das con exactitud, de ERLovastatinaUSPy ERCompuesto
• ETIQUETADO:Cuando se especificamás de una prueba de RelacionadoA de LovastatinaUSPen acetonitriloy diluir
Disolución,el etiquetado indica la prueba usada, solo si cuantitativamente,y si fuera necesario en dilucionessucesi-
no se usa la Prueba7. vas, para obtener una solución que contenga 2,0 µg de
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases ce- cada uno por ml.
rrados herméticamente. Proteger de la luz. Almacenara Soluciónestándar-Disolver una cantidad, pesada con
tell)peratura ambiente controíada. exactitud, de ERLovastatinaUSPen acetonitriloy diluir
• EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11) cuantitativamente,y si fuera necesario en dilucionessucesi-
ERCompuesto RelacionadoA de BenzotiadiazinaUSP vas, para obtener una solución con una concentración cono-
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. cida de aproximadamente 2,0 µg por ml.
C6HsCIN3Q4S2285,73 Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
ERClorotiazidaUSP de Lovastatina,pesados con exactitud, a un matraz volumé-
ERHidroclorotiazidaUSP trico de 25 ml, disolvery diluir a volumen con acetonitriloy
ERLosartánPotásico USP mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 200 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 40º. La
Lovastatina velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del
sistemay registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:los tiempos de retención relativosson de
aproximadamente 1,0 para la lovastatinay 1,3 para el com-
puesto relacionadoA de lovastatina;y la resolución, R, entre
la lovastatinay el compuesto relacionado A de lovastatina
no es menor de 6,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución
estándary registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la desviaciónestándar relativapara inyeccio-
C24H36Os404,54 nes repetidas no es más de 5,0%.
Butanoicacid, 2-methyl-, l ,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7- Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
eth_).'.l]-1-naphthalenylester, [1S-[1a(R"),3a,7P,8~(2S*,4S*), estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
8a~]]-. mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
(5)-2-Acidometilbutírico,8-éster con (4R,6R)-6-[2-[(1 S,2S, cular el porcentaje de compuesto relacionadoA de lovasta-
6R,8S,8aR)- l ,2,6,7,8,8a-hexahidro-8-hidroxi-2,6-dimetil- tina en fa porción de Lovastatinatomada, por la fórmula:
1-naftil]etil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
[75330-75-5]. 2,5F(C/W)(ru/ rs)
» La Lovastatina contiene no menos de 98,5 por en donde F es el factor de respuesta para el compuesto
ciento y no más de 101,0 por ciento de relacionado A de lovastatinay es igual a 1,6; Ces la concen-
tración, en µg por ml, de ERLovastatinaUSPen la Solución
estándar; W es el peso, en mg, de Lovastatinaen la Solución
2766 Lovastatina/ MonografíasOficiales
de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico de
compuesto relacionadoA de lovastatinaobtenido a partir de
la Soluciónde prueba;y rs es la respuesta correspondiente al
pico de lovastatinaobtenido a partir de la Soluciónestándar:
no se encuentra más del 0,5% de compuesto relacionadoA
de lovastatina.
Pureza cromatográfica-
SoluciónA-Preparar una solución de ácido fosfórico
0,001 M, ajustada con hidróxido de sodio 1 M a un pH de
4,0.
Solución8----Usaracetonitrilo.
Fasemóvil-Usar mezclasvariablesde SoluciónA y de So-
lución B según se indica en Sistemacromatográfico.Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621)).
Soluciónde aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo
cantidades, pesadas con exactitud, de ERLovastatinaUSPy
compactina, y diluir cuantitativamente con acetonitrilo,y si
fuera necesario en dilucionessucesivas,para obtener una
solución que contenga 2,0 µg de cada uno por ml.
Soluciónestándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ERLovastatinaUSPen acetonitriloy diluir
cuantitativamente,y si fuera necesario en dilucionessucesi-
vas, para obtener una solución con una concentración cono-
cida de aproximadamente 2,0 µg por ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Lovastatina,pesados con exactitud, a un matraz volumé-
trico de 25 mL, disolvery diluir a volumen con acetonitriloy
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y
una columna de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1
de 4 µm. Mantener la temperatura de la columna a 40º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mi-
nuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.
Tlempo SoluciónA SoluciónB
(minutos) (%) (O/o) Eluclón
0-2 60 40 isocrática
2-5 60➔45 40➔55 gradiente lineal
5--8 45 55 isocrática
8-16 45 ➔ 10 55➔90 gradiente lineal
16---25 10 90 isocrática
25-27 10➔60 90➔40 gradiente lineal
27-35 60 40 isocrática
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del sistema
y la Soluciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 1,00 para la lovastatinay 0,85 para la
compactina; la resolución,R, entre la lovastatinay la com-
pactina no es menor de 3,5; y la desviaciónestándar relativa
para inyeccionesrepetidas no es más de 5%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, re9istrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-
cular el porcentaje de cada impureza en la porción de Lo-
vastatina tomada, por la fórmula:
2,5(C/vV)(r;/ rs)F
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERLovas-
tatina USPen la Soluciónestándar;W es el peso, en mg, de
Lovastatinaen la Soluciónde prueba; r; es la respuesta corres-
pondiente al pico de cada impureza obtenido a partir de la
Soluciónde prueba; rs es la respuesta correspondiente al pico
de lovastatinaobtenido a partir de la Soluciónestándar;y F
es el factor de respuesta para cada impureza y es igual a
1,4 para la impureza con un tiempo de retención relativo de
aproximadamente 0,73 y 1,0 para todas las demás impure-
USP42
zas. Descartar cualquier pico con menos de 0,04%: no se
encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual;y
no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales.
Valoración-
Ácido fosfóricodiluido-Transferir 1 mL de ácido fosfórico
a un matraz volumétrico de 1 Ly diluir a volumen con
agua.
Fasemóvil--Pr~pararuna mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitriloy Acido fosfóricodiluido (65:35). Hacer ajustes
si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621)).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ERLovas-
tatina USP,pesada con exactitud, en acetonitrilo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,3 mg por ml.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
30 mg de Lovastatina,pesados con exactitud, a un matraz
volumétricode 100 mL, disolvery diluir a volumen con ace-
tonitrilo y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 238 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónes-
tándar y registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la eficienciade la columna no es menos de
3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de
1,4 y la desviaciónestándar relativa para inyeccionesrepeti-
das no es más de 1,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de
C24H36Üs en la porción de Lovastatinatomada, por la
fórmula:
100C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERLo-
vastatina USPen la Preparaciónestándar;y ru y rs son las
respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de
la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente.
Lovastatina, Tabletas
» Las Tabletas de Lovastatina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de lovastatina
(C24H360s).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz. Proteger de la luz y almacenar
en un lugar fresco o a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11)-
ERLovastatinaUSP
Identificación-
A: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa Del-
gada (201)
Soluciónde prueba:
PARATABLETAS QUECONTIENEN 10 MG DELOVASTATINA-Transfe-
rir 1 Tableta a un tubo de centrífuga, agregar 0,4 ml de
a9ua y 1,6 mL de acetonitrilo. Mezclaren un mezclador por
vortice hasta que la tableta se desintegre y someter a ultra-
sonido durante 4 minutos. Centrifugardurante 4 minutos y
utilizarel sobrenadante transparente.
USP 42
PARA TABLETAS QUECONTIENEN 20 MG O 40 MG DE
LOVASTATINA-Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga,
agregar 1 mL de agua y 4,0 mL de acetonitrilo. Mezclaren
un mezclador por vórtice hasta que la tableta se desintegre
y someter a ultrasonido durante 4 minutos. Centrifugardu-
rante 4 minutos y utilizarel sobrenadante transparente.
Soluciónestándar-Preparar una solución de ERLovasta-
tina USPen acetonitrilo que contenga 8 mg por ml.
Volumende aplicación: 5 µL de la Soluciónde prueba,
3 µL de la Soluciónestándarpara Tabletas de 10 mg y de
20 mg, 5 µL de la Soluciónestándarpara Tabletasde 40 mg.
Fasemóvil: una mezcla de ciclohexano,cloroformoy
alcohol isopropílico(5:2:1).
B: Eltiempo de retención del picoprincipal en el croma-
tograma de fa Preparaciónde va/oracionse corresponde con
el del pico principalen el cromatograma de la Preparación
estándar,según se obtienen en la Valoración.
Disolución (711)-
Medio-Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio y
20 g de laurilsulfato de sodio en 900 mL de agua. Ajustara
un pH de 7,O con hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua
hasta 1000 mLy mezclar;900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Fasemóvil-Proceder según se indica en la Valoración.
Soluciónestándar-Pesar con exactitud aproximadamente
44 mg de ERLovastatinaUSPen un matraz volumétrico de
500 mLy disolveren no más de 20 mL de metano!. Diluira
volumen con Medioy mezclar bien. Diluiraún más esta so-
lución con Medio para obtener una solución que contenga
L/900 mg por mL, en donde L es la cantidad declarada, en
mg, por Tableta.
Soluciónde prueba-Pasar la solución en análisisa través
de un filtro adecuado de 0,45 µm.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 230 nm y
una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1 de
5 µm. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándar
y registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de capacidad, K, es mayor de 2,0; el factor
de asimetría es menor de 2,0; y la desviaciónestándar rela-
tiva para inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcularel porcen-
taje de lovastatina disuelto, por la fórmula:
t¡ X CS 900 X 100
X
r5 x L
en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a
partir de la Soluciónde prueba y la Soluciónestándar,respec-
tivamente; C5 es la concentración, en mg por mL, de la
Soluciónestándar;900 es el volumen, en mL, de Medio;y L
es la cantidad declarada, en mg, por Tableta.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C24H36Os se disuelveen 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoraclón-
So/uciónamortiguadora-Disolver 3,45 g de fosfato mono-
básico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfó-
rico a un pH de 4,0, diluir con agua hasta 1000 mLy mez-
clar.
Disolventede disolución-Agregar 3,0 mL de ácido acético
glacial a un vaso de precipitados de 1 L que contenga
900 mL de agua, ajustar a un pH de 4,0, determinado elec-
trométricamente, agregando una solución de hidróxido de
Monografías Oficiales/ Loxapina 2767
sodio (20%) y mezclar. Transferirel contenido del vaso de
precipitados a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a
volumen con agua y mezclar. Preparar una mezcla de aceto-
nitriloy la solución resultante (80:20).
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de acetonitrilo, Soluciónamortiguadoray metano! (5:3:1).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621)).
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ERLovastatinaUSPen el Disolventede disolu-
ción para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 40 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferira un matraz volumétrico de
200 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 40 mg de lovastatina.Agre-
gar aproximadamente 150 mL del Disolventede disolucióny
someter a ultrasonido durante 20 minutos. Enfriara tempe-
ratura ambiente y dejar la solución en reposo durante 30
minutos. Diluira volumen con Disolventede disolucióny
mezclar. Centrifugaruna porción de esta solución,transferir
5,0 mL del sobrenadante transparente a un matraz volumé-
trico de 25 mL, diluir a volumen con Disolventede disolución
y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 230 nm{
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L y
mantenerla a 45º. La velocidad de flujo es de aproximada-
mente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficienciade fa columna es
más de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría es menor
de 2,0; y la desviaciónestándar relativa para inyecciones
repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de
C24H36Os en la porción de Tabletastomada, por la fórmula:
1OO(Cs/ Cu)(ru/ rs)
en donde Cs es la concentración, en µg por mL, de ERLo-
vastatina USPen la Preparaciónestándar;Cues la concentra-
ción de lovastatina,en µg por mL, en la Preparaciónde valo-
ración, basándose en lo declarado en la etiqueta; y ru y rs
son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Pre-
paración de valoracióny la Preparaciónestándar,respectiva-
mente.
Loxapina, Cápsulas
DEFINICIÓN
LasCápsulas de Loxapinacontienen una cantidad de succi-
nato de loxapina (C1sH1sCIN3O• GH6O4)equivalente a no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de loxapina (C1sH1sCIN3O).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Disolver4 g de cloruro de tetrametilamonio
en 800 mL de agua y agregar 200 mL de acetonitriloy
1 mL de ácido fosfórico.
Soluciónestándar: O,136 mg/mL de ERSuccinato de
LoxapinaUSP,preparada según se indica a continua-
2768 Loxapina / MonografíasOficiales USP 42

ción. Disolver una cantidad adecuadade ERSuccinato • EsTÁNDARESDEREFERENCIA USP (11)

de Loxapina USPen ácido clorhídrico 0,01 N en un ERSuccinato de Loxapina USP
matraz volumétrico adecuadoy diluir con Fasem6vil a
volumen.
Soluciónmuestra: Nominalmente O,1 mg/ml de loxa-
pina, preparada según se indica a continuación. Pesarel
contenido de no menos de 20 Cápsulas.Transferiruna Succinato de Loxapina
porción del contenido, nominalmente equivalente a no
menos de 50 mg de loxapina, a un matraz volumétrico
adecuado.Agregar un volumen de ácido clorhídrico O,1 445,90
N equivalente al 10% del volumen del matraz. Agitar y
someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con
Fasemóvil a volumen y filtrar. Desecharlos primeros
8 ml del filtrado. HO,
1r ,,r--.. 1
~ 'OH
Sistemacromato9ráfico o
0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1O de 5 µm Butanedioic acid, compd. with 2-chloro-11-(4-methyl-l-pi-
Velocidadde flujo: 1,6 ml/min perazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepine(1:1);
Volumende inyección: 20 µL Succinato de 2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenzo[b,f]
Aptitud del sistema [1,4] oxazepina (1 :1) [27833-64-3].
Muestra: Soluciónestándar DEFINICIÓN
Requisitosde aptitud El Succinato de Loxapina contiene no menos de 98,5% y no
Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos más de 101,0% de C1sH1sCIN3O • C4H6O4,
calculado con
teóricos respecto a la sustanciaseca.
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% IDENTIFICACIÓN
Análisis • A. ABSORCIÓNENEl INFRARROJO (197K)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • B. ABSORCIÓNENEl ULTRAVIOLETA (197U)
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade lo- Solución muestra: 20 µg/ml en ácido clorhídrico 0,01
xapina (C1sH1sCIN3O) en la porción de Cápsulas N
tomada:
VALORACIÓN
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,/M,2)x 100 • PROCEDIMIENTO
Muestra: 400 mg de Succinato de Loxapina
ru = área del pico de la Soluciónmuestra Análisis: Disolver en 80 ml de ácido acetico glacial y
rs = área del pico de la Soluciónestándar valorar con ácido perclórico O,1 N SV, determinando el
Cs = concentración de ERSuccinato de Loxapina punto final potenciométricamente. Realizaruna deter-
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) minación con un blanco y hacer las correccionesnece-
Cu = concentración nominal de loxapina en la sarias(ver Vo/umetría(541)).
Soluciónmuestra(mg/ml) Calcular el porcentaje de C1sH1sCIN3Q • C4H6O4en la
M,1 = peso molecular de loxapina, 327,81 porción de Succinato de Loxapinatomada:
M,2 = peso molecular de succinato de loxapina,
445,90 Resultado= [0/ - B) x N x F x 100]/W
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
V = volumen de solución volumétrica consumido
PRUEBASDE DESEMPEÑO por la muestra (ml)
• DISOLUCIÓN (711) B = volumen de solución volumétrica consumido
Medio: Agua; 900 ml por el blanco (ml)
Aparato 1: 100 rpm N = normalidad de la solución volumétrica (mEq/
Tiempo: 45 min ml)
Soluciónestándar: ERSuccinatode Loxapina USPa F = factor de equivalencia,22,29 mg/mEq
una concentración conocida en Medio W = peso de la muestra (mg)
Soluciónmuestra: Diluir con agua, según sea Criteriosde aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
necesario. a la sustanciaseca
Condicionesinstrumentales
Modo: UV IMPUREZAS
Longitudde onda analítica: 254 nm • IMPUREZASINORGÁNICAS
Análisis Residuode Incineración(281): No más de O,1%
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Cambio en la redacción:
clarada de loxapina (C1sH1sCIN3O) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACION
plen con los requisitos. • IMPUREZAS ORGÁNICAS
Procedimiento
REQUISITOSADICIONALES Soluciónamortiguadora: 3,9 g/L de acetato de amo-
• ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO: nio en a~ua. Ajustar con ácido acético al 20% en agua
impermeables. o hidróxido de amonio 6 N a un pH de 7,3.
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(3:7)
Diluyente: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(7:3)
Soluciónestándar: 1Oµg/ml de ERSuccinato de Lo-
xapina USPy 1,5 µg/ml de ERAmoxapina USPy de
ERCompuesto RelacionadoA de Loxapina USPen Di-
USP42 MonografíasOficiales/ Lufenurón 2769

luyente.[NOTA-Laamoxapina ha sido incluida en la • EsTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
Soluciónestándarúnicamente para fines de identifica- ERAmoxapinaUSP
ción de los picos.] ERCompuesto RelacionadoA de LoxapinaUSP
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Succinato de Loxapina 3-Cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[M
en Diluyente [1,4]oxazepina.
Sistemacromatográfico C1sH1sCIN3O 327,81
(>/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.) ERSuccinato de LoxapinaUSP
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 2,7 µm
Temperatura de la columna: 35°
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min Lufenurón
Volumen de inyección: 1O µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención
de succinato de loxapina
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Fti*C~
FFFF OOF
1/4 )l~
Requisitosde aptitud ~ ~ 1 "'
CI /,
Resolución: No menos de 2,0 entre succinato de F

loxapinay compuesto relacionadoA de loxapina

Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% C11HsCliFsN2O3 511,15
Análisis Benzamide,N-[[[2,5-dichloro-4-(1, l ,2,3,3,3-hexafluoropro-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra f>ºXY)Phenyl]amino ]carbonyl]-2,6-difluoro-;
Calcularel porcentaje de cualquier impureza indivi- l-L2,5-Dicloro-4-(l,l ,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)fenil]-3-(2,6-
dual en la porción de Succinato de Loxapina difluorobenzoil)urea[103055-07-8].
tomada:
DEFINICIÓN
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 El Lufenuróncontiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de lufenurón (C,1HsCliFsN2O3),
calculado con res-
ru = respuesta del pico de cada impureza de la pecto a la sustancia seca.
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de succinato de loxapina de IDENTIFICACIÓN
la Soluciónestándar • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Cs = concentración de ERSuccinato de Loxapina • B. Lostiempos de retención de los picos principalesde la
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Soluciónmuestracorresponden a los de la Soluciónestán-
Cu = concentración de Succinato de Loxapinaen la dar, según se obtienen en la Valoración.
Soluciónmuestra(mg/ml)
•F = factor de respuesta relativa(ver la Tablade VALORACIÓN
:Impurezas7). ERRco1-oct-201s¡ • PROCEDIMIENTO
Criterios de aceptación Solución A: O,1 ml de ácido fosfóricodiluido con agua
Impurezasindividuales: Ver la Tablade Impurezas1. hasta 1 litro
Impurezastotales: No más de 0,5% SoluciónB: Acetonitrilo
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Volvera las condiciones ori-
ginales y equilibrar el sistema.
Tabla de Impurezas 1
Criterios Tabla 1
de
Tiempo Fac:torde Acepta- Tiempo Solución A Solución B
de Respues- dón, tmln\ 1%\ f%\
Retención ta No más de o 30 70
Nombre Relativo Relativa (%\ 5 30 70
Amoxaoina• 019 13 015 15 10 90
Clorodibenzoxazepino- 17 10 90
nab 045 O 70 015
Succinato de loxaoina 1O - - Diluyente: Acetonitriloy agua (70:30)
Compuesto relaciona-
Soluciónde aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ERLu-
do A de loxapina' 12 12 015
fenurón USPy O,14 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
nado G de LufenurónUSPen Diluyente.Someter a ul-
Cualquier impureza in- trasonido si fuera necesario para facilitarla disolución.
dividua! no especifica- Soluciónmadre del estándar: 0,4 mg/ml de ERLufe-
da - 1O 010 nurón USPen Diluyente.Someter a ultrasonido si fuera
• 2-Cloro-11-(piperazin-1-il}dibenzo[b,~[1
,4]oxazepina. necesario para facilitarla disolución.
b 2-Clorodibenzo[b,~-1,4-oxazepin-11-ona. Soluciónestándar: 0,04 mg/ml de ERLufenurónUSP
' 3-Cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b,~[1
,4]oxazepina. en Diluyente,a partir de Soluciónmadre del estándar
PRUEBASESPECÍFICAS Soluciónmadre de la muestra: 0,4 mg/ml de Lufenu-
• PÉRDIDA (731): Secar una muestra a 105º
PORSECADO rón en Diluyente.Someter a ultrasonido si fuera necesa-
durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. rio para facilitarla disolución.
Soluciónmuestra: 0,04 mg/ml de Lufenurónen Dilu-
REqUISITOSADICIONALES yente, a partir de Soluciónmadre de la muestra
• ENVASADO Conservar en envases
y ALMACENAMIENTO: Sistemacromato9ráfico
impermeables. (621), Aptitud del Sistema.)
(>lerCromatograf1a
2770 Lufenurón / MonografíasOficiales USP 42

Modo: HPLC Tabla2

Detector: UV 255 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm llempo Criterios de
Velocidadde flujo: 1 mL/min de Reten- Factor de Aceptación,
Volumen de inyección: 20 µL clón Respuesta No más de
Aptitud del sistema Nombre Relativo Relativa (%)

Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Compuesto

estándar relacionado B
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- de lufenurón 03 O 77 03
puesto relacionado G de lufenurón y lufenurón son 0,9 Compuesto
y 1,0, respectivamente.] relacionado
Requisitosde aptitud C de lufenu-
Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto rela- rón 07 077 04
cionado G de lufenurón y lufenurón, Soluciónde apti- Lufenurón 1O - -
tud del sistema Cualquier
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución otra impure-
estándar za individual - 1O O 20
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%, So- Impurezas
lución estándar -
Análisis
totales - 1O
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de lufenurón (C17H8CliFsN2O3)en PRUEBASESPECÍFICAS
la porción de Lufenurón tomada: • PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 105º hasta peso constante.
Resultado= (ru/r5)x (C5/Cu)x 100 Criterios de aceptación: No más de 0,5%
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra REQUISITOS
ADICIONALES
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
C5 = concentración de ER Lufenurón USP en la cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
Soluciónestándar(mg/mL) • ETIQUETADO:
Etiquetar indicando que es solo para uso
Cu = concentración de Lufenurón en la Solución veterinario.
muestra(m9/mL) • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto ER Lufenurón USP
a la sustancia seca ERCompuesto Relacionado B de Lufenurón USP
N-[(2,5-Dicloro-4-hidroxifenil)carbamoil]-2,6-
IMPUREZAS difluorobenzamida.
• REslDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1% C14HsCliF2N2O3 361, 13
• IMPUREZAS ORCANICAS ER Compuesto Relacionado C de Lufenurón USP
Fase móvil, Diluyente, Solución estándar, Sistema cro- N-[3-Cloro-4-(1, 1,2, 3,3,3-hexafluoropropoxi)fenilcarba-
mato9ráflco y Aptitud del sistema: Proceder según moil]-2,6-difluorobenzamida.
se indica en la Valoración. C17H9CIFsN2O3 476,71
Solución de identificación: 1,2 µ_s/mL de ERCom- ERCompuesto Relacionado G de Lufenurón USP
puesto Relacionado B de Lufenuron USPy 1,6 µg/mL de Carbonato de 2,5-dicloro-4-[3-(2,6-difluorobenzoil)urei-
ERCompuesto Relacionado C de Lufenurón USP en do]fenil fenilo.
Diluyente C21H12CliF2N2Os 481,23
Solución estándar diluida: 0,4 µg/mL de ER Lufenurón
USP en Diluyente,a partir de Soluciónestándar
Solución muestra: 0,4 mg/mL de Lufenurón en Dilu-
yente.Someter a ultrasonido si fuera necesario para faci-
litar la disolución. Lumefantrina
Análisis
Muestras: Soluciónde identificación,Soluciónestándar CI
diluida y Soluciónmuestra CH,
Cromatografiar la Soluciónde identificacióne identificar
los componentes basándose en sus tiempos de reten- OH
ción relativos, listados en la Tabla2. /
N~CH3
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Lufenurón tomada:

Resultado = (ru/r5)x (C5/Cu)x (1 /F) x 100 CI

ru = respuesta del pico de cada impureza de la

Soluciónmuestra C30H32ChNO 528,94
r5 = respuesta del pico de lufenurón de la Solución (±)-2, 7-Dichloro-9-[(Z)-p-chlorobenzylidine ]-a[( dibutylami-
estándardiluida no)methyl]-fluorene-4-methanol;
C5 = concentración de ER Lufenurón USP en la (±)-2, 7-Dicloro-9-[(Z)-p-clorobenciliden ]-a[( dibutilamino )me-
Soluciónestándardiluida (µg/mL) til]-fluoreno-4-metanol [82186-77-4].
Cu = concentración de Lufenurón en la Solución DEFINICIÓN
muestra(µg/mL) La Lumefantrina contiene no menos de 98,0% y no más de
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2) 102,0% de lumefantrina (C30H32ChNO).
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. El nivel de in-
forme de impurezas es O,1%.
USP 42 Monografías Oficiales/ Lumefantrina 2771

IDENTIFICACIÓN [NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-

• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico de lumefantrina de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Disolver 5,65 g de 1-hexano-
sulfonato de sodio y 2,75 g de fosfato monobásico de
sodio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a
un pH de 2,3 antes de diluir con agua a volumen final
de 1000 ml.
Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(300:700)
Solución B: Acetonitrilo y 2-propanol (540:460)
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
puesto relacionado A de lumefantrina y lumefantrina
son 0,9 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,3 entre lumefantrina y
compuesto relacionado A de lumefantrina, Soluciónde
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2, 1, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de lumefantrina (C30H32ChNO)en
la porción de Lumefantrina tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

Tabla 1 ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra

rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
llempo Soluclón A Soluclón B Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
Cmln) (%) (%)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
o 65 35 Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%
12 65 35
60
IMPUREZAS
50 50
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1%
64 30 70 • IMPUREZAS ORGANICAS
10 O 25 75 Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase
15 O 10 90 móvil, Solución madre de aptitud del sistema, Solu-
151 65 35 ción de aptitud del sistema, Solución muestra, Sis-
20 O 65 35 tema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Solución madre de aptitud del sistema: 1Oµg/ml de Solución madre del estándar: 50 µg/ml de ERLume-
ERCompuesto Relacionado A de Lumefantrina USP, fantrina USP, preparada según se indica a continuación.
preparada según se indica a continuación. Transferir Transferir una cantidad adecuada de ERLumefantrina
una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado USP a un matraz volumétrico, disolver en un volumen
A de Lumefantrina USP a un matraz volumétrico, disol- de diclorometano equivalente al 10% del volumen del
ver en un volumen de diclorometano equivalente al matraz y diluir con acetonitrilo a volumen.
10% del volumen del matraz y diluir con acetonitrilo a Solución estándar: 1 µg/ml de ERLumefantrina USP
volumen. en acetonitrilo, a partir de Soluciónmadre del estándar
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Lu- Análisis
mefantrina USP y 1 µ9/ml de ERCompuesto Relacio- Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
nado A de Lumefantnna USP, preparada según se indica Calcular el porcentaje de desbutil lumefantrina o cual-
a continuación. Transferir 1O mg de ER Lumefantrina quier otra impureza en la porción de Lumefantrina
USP a un matraz volumétrico de 1O ml y disolver en tomada:
1 ml de diclorometano. Agregar 1,0 ml de Solución
madre de aptitud del sistemay diluir con acetonitrilo a Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
volumen.
Solución estándar: 1 mg/ml de ER Lumefantrina USP, ru = respuesta del pico de desbutil lumefantrina o
preparada según se indica a continuación. Transferir cualquier otra impureza de la Solución
una cantidad adecuada de ERLumefantrina USP a un muestra
matraz volumétrico, disolver en un volumen de dicloro- rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
metano equivalente al 10% del volumen del matraz y Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
diluir con acetonitrilo a volumen. Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución muestra: 1 mg/ml de Lumefantrina, prepa- F = factor de respuesta relativa
rada según se indica a continuación. Transferir una can- Criterios de aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
tidad adecuada de Lumefantrina a un matraz volumé- cuenta los picos menores de 0,05%.
trico, disolver en un volumen de diclorometano
equivalente al 10% del volumen del matraz y diluir con Tabla 2
acetonitrilo a volumen.
Criterios de
Sistema cromato9ráfico llempo de Factor de Aceptación,
(Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) Retención Respuesta No más de
Modo: HPLC Nombre Relativo Relativa (%)
Detector: UV 265 nm
Columna: 4,6 mm x 50 mm; relleno L1 de 1,8 µm Desbutil lumefan-
trina• O 68 11 O 05
Temperatura de la columna: Inicio de la columna,
50º; final de la columna, 35º lumefantrina 1O - -
Velocidad de flujo: 2,5 ml/min ª {Z)-2-{Butilamino)-1-{2,7-dicloro-9-{4-clorobenciliden)-9H-fluoren-4-il)eta-
Volumen de inyección: 2,5 µL nol.
Tiempo de corrida: 20 min
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
2772 Lumefantrina / MonografíasOficiales
Tabla 2 (Continuación)
llempo de Factor de
Retención Respuesta
Nombre Relativo Relativa
Cualquier otra im-
oureza individual - 1O
lmourezas totales - 03
• (Z)-2-(Butilamino
)· 1-(2,7-dicloro-9-(4-clorobenciliden)-9
H-fluoren-4-ll)eta-
nol.
PRUEBASESPECÍFICAS
,
• TRANSPARENCIA
DELASOLUCION
Solución de sulfato de hidrazina: Transferir 1,0 g de
sulfato de hidrazina a un matraz volumétrico de 100 mL
y disolver y diluir con agua a volumen. Dejar en reposo
durante 4-6 horas antes de su uso.
Solución de metenamina: Transferir ~,5 g dE:n:etena-
mina a un matraz de 100 mL con tapon ae v1dno, agre-
gar 25 ml de agua, tapar y mezclar hasta d!solver.
Suspensió!1primariaopal1:scen_te:Transfen!, 25,0 mL
de Solucionde sulfatode h1drazmaa la Soluc1on
de mete-
naminaen el matraz de 100 mL con tapón de vidrio.
Dejar en reposo durante 24 horas. Esta suspensión per-
manece estable durante 2 meses, siempre que se afma-
cene en un envase de vidrio sin defectos en su superfi-
cie. La suspensión no se debe adherir al vidrio y se
debe mezclar bien antes de su uso.
Suspensión madre de opalescencia: Transferir 15,0 ml
de Suspensiónprimariaopalescentea un matraz volumé-
trico de 1000 mL y diluir con agua a volumen. Esta sus-
pensión no debe usarse después de 24 horas de su
preparación. . den )-9 H-fluoren-4-i l)etanol.
Solución muestra: Disolver 1,0 g de Lumefantnna en
diclorometano y diluir con diclorometano hasta
10,0 ml.
USP42
Suspensión estándar: Transferir 5,0 mL de Suspensión
Criterios de
madrede opalescenciaa un matraz volumétrico de
Aceptación, 100 mL y diluir con agua a volumen. Preparar sóla-
No más de mente sI la Soluciónmuestrano es tan transparente
(%) como el agua o el diclorometano.
Análisis
Muestras: Soluciónmuestra,Suspensiónestándar,agua
010 y diclorometano
Transferir una porción suficiente de la Soluciónmuestraa
un tubo de ensayo de vidrio incoloro, transparente y
neutro de base plana y un diámetro interno de
15-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm.
De manera similar, transferir porciones de la Suspen-
sión estándary de diclorometano a sendos tubos para
comparación de color. Comparar la Soluciónmuestra,
la Suspensiónestándar,el agua y el diclorometano en
luz diurna difusa, observando verticalmente contra un
½ª
fondo nE;gro. difusión de luz_d~be ~er,t~I que la
Suspensionestandarse pueda distinguir fac1lmente del
diclorometano. Si la Soluciónmuestraes tan transpa-
rente como el agua o el diclorometano, no es necesa-
rio preparar la Suspensiónestándar.
Criteriosde aceptación: La Soluciónmuestrapresenta
la misma o una mayor transparencia que el agua, que
el diclorometano o que la Suspensiónestándar.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Lumefantrina USP
ERCompuesto Relacionado A de Lumefantrina USP
( RS,Z)-2-(Dibutilamino )-2-(2, 7-dicloro-9-( 4-clorobencili-
C30H32C'3NO 528,94
USP42 MonografíasOficiales/ Mafenida 2773

dar Ey la Soluciónestándar F. Las composiciones se pre-

Acetato de Mafenida sentan en la Tabla 1.

Tabla 1
Porcenta)e
(%, para
comparación
Solución Concentración con la muestra
C1H10N2O2S · C2H4O2 246,28 Estándar Dilución Cuo/mL) de prueba\
Benzenesulfonamide, 4-(aminomethyl)-, monoacetate;
Monoacetato de u-amino-p-toluenosulfonamida A (sin diluir) 500 1O
[1 3009-99-9]. B 5 en 10 250 05
e 1 en 5 100 02
DEFINICIÓN D (sin diluir) 500 1O
El Acetato de Mafenida contiene no menos de 98,0% y no
E 5 en 10 250 05
más de 102,0% de acetato de maten ida (C1H10N2O2S •
C2H4O2),calculado con respecto a la sustancia anhidra. F 1 en 5 100 02

IDENTIFICACIÓN Soluciónmuestra: 50 mg/mL de Acetato de Mafenida

• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El valor RFde la mancha principal de la Soluciónde
identificacióncorresponde al de la SoluciónestándarA, se-
gún se obtienen en la prueba de ImpurezasOrgánicas.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónestándar: 200 µg/mL de ERAcetato de Mafe-
nida USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Soluciónmadre de la muestra: 2 mg/mL de Acetato
de Mafenida
Soluciónmuestra: 200 µg/mL de Acetato de Mafenida,
preparada según se indica a continuación. Pipetear y
transferir 1O mL de Soluciónmadre de la muestraa un
matraz volumétrico de 100 mL que contenga 1 mL de
ácido clorhídrico 1 N y diluir con agua a volumen.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 267 nm
Celda: 1,cm
Blanco: Acido clorhídrico 0,01 N
Análisis
Muestras: Soluciónestándar, Soluciónmuestray Blanco
Calcular el porcentaje de acetato de mafenida
(C1H10N2O2S · C2H4O2)en la porción de Acetato de
Mafenida tomada:
Resultado = (Au/As) x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de Mafenida USP
en la Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración de Acetato de Mafenida en la
Soluciónmuestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,2%
• SELENIO (291)
Muestra: 200 mg
Criteriosde a~eptación: No más de 30 ppm
• IMPUREZAS ORGANICAS
Soluciónestándar A: 500 µg/mL de ERAcetato de Ma-
fenida USP en metano!
Soluciónestándar D: 500 µg/mL de ER Compuesto Re-
lacionado A de Mafenida USP en metano!
[NOTA-El ERCompuesto Relacionado A de Mafenida
USP es 4-formilbencenosulfonamida.]
Solucionesestándar: Diluir cuantitativamente porcio-
nes de SoluciónestándarA con metano! para obtener la
Soluciónestándar B y la Soluciónestándar C. De manera
similar, diluir cuantitativamente porciones de Solución
estándarD con metano! para obtener la Soluciónestán-
en metano!
Soluciónde identificación: 500 µg/mL, a partir de So-
lución muestra en metano!
Soluciónde ninhidrina: 300 mg de ninhidrina en
100 mL de alcohol butílico. Agregar 3 mL de ácido acé-
tico glacial.
Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fasemóvil: Acetato de etilo, metano! e isopropilamina
(77:20:3)
Soluciónreveladora: Soluciónde ninhidrina
Análisis
Muestras: Solucionesestándar,Soluciónmuestray Solu-
ción de identificación
Aplicar las Muestraspor separado a la placa cromato-
gráfica. Colocar la placa en una cámara cromatográfica
y desarrollar los cromatogramas en la Fasemóvil hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxima-
damente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar
la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de
la fase móvil y dejar que la fase móvil se evapore en
aire tibio circulante. Observar la placa bajo luz UV de
longitud de onda corta y comparar las intensidades de
cualquier mancha secundaria observada en el cromato-
grama de la Soluciónmuestra al valor RFcorrespon-
diente a las de las manchas principales en los cromato-
gramas de las Solucionesestandar D, E y F. Rociar la
placa con Soluciónreveladora,calentar la placa a 105º
durante 5 minutos y observarla. Comparar las intensi-
dades de cualquier mancha secundaria observada en el
cromatograma de la Soluciónmuestra con las de las
manchas principales en los cromatogramas de las Solu-
cionesestándarA, By C.
Criterios de aceptacion: Ninguna mancha secundaria,
de las observadas en ambas visualizaciones, del croma-
tograma de la Soluciónmuestra es de mayor tamaño o
intensidad que las manchas principales de la Solución
estándar B (0,5%) y la Soluciónestándar E (0,5%). La
suma de las intensidades de todas las manchas secun-
darias obtenidas de la Soluciónmuestra corresponde a
no más de 1,0%.
PRUEBASESPECÍFICAS
• INTERVALO o nMPERATURA DEFUSIÓN (741): Entre 162º y
171 º, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la
fusión no excede de 4°.
• PH (791)
Solucionmuestra: 100 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,4-6,8
• DmRMINACIÓNDEAGUA,Método / (921 ): No más de
1,0%
2774 Mafenida / MonografíasOficiales USP 42

REQUISITOSADICIONALES As = absorbancia de la Soluciónestándar

• ENVASADO y ALMACENAMIENTO Conservar
: en envases im- Cs = concentración de ERAcetato de Mafenida USP
pe~meables y resistentes a la luz. en la Soluciónestándar(µg/ml)
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) Cu = concentración nominal de acetato de
ERAcetato de Mafenida USP mafenida en la Soluciónmuestra(µg/ml)
ERCompuesto Relacionado A de Mafenida USP Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
4-Formilbencenosulfonamida.
C1H1NO3S 185,20 REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO Conservar
: en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Evitar la exposición al
calor excesivo.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Acetato de Mafenida, Crema ERAcetato de Mafenida USP

DEFINICIÓN
La Crema de Acetato de Mafenida es Acetato de Mafenida
en una base de crema de aceite en agua, miscible en
agua, que contiene conservantes adecuados. Contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de acetato de
mafenida (C1H10N2O 2S • C2H4O2),en términos de la canti-
dad declarada de mafenida (C1H10N2O2S).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: Proceder según se indica en la
Valoración.
Criterios de ~ceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Acetatos(191)
Solución muestra: Colocar aproximadamente 1 g en
un embudo de separación de 60 ml y agregar 20 ml
de cloroformo para disolverlo. Agregar 20 ml de agua,
agitar durante 2 minutos, dejar que las capas se sepa-
ren completamente y desechar la capa clorofórmica in-
ferior. Repetir este lavado con otra porción de 20 ml de
cloroformo y desechar el lavado clorofórmico. Centrifu-
gar la capa acuosa. Usar una alícuota de 1 ml del so-
orenadante con 2 ml de agua para la prueba A y una
alícuota de 3 ml del sobrenadante para la prueba B.
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 200 µg/ml de ERAcetato de Mafe-
nida USP en ácido clorhídrico 0,01 N
Solución muestra: Nominalmente 200 µg/ml de ace-
tato de mafenida, preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir una porción de Crema que contenga
100 mg de acetato de mafenida a un separador de
60 ml y agregar 20 ml de cloroformo para disolverla.
Agregar 20 ml de agua, agitar durante 2 minutos, dejar
que las capas se separen completamente y desechar la
capa clorofórmica inferior. Repetir este lavado con dos
porciones separadas de 20 ml de cloroformo y desechar
los lavados clorofórmicos. Pasar la fase acuosa a través
de un filtro seco a un matraz volumétrico de 100 ml.
Enjuagar el separador y el filtro con agua, pasando to-
dos los enjuagues a través del filtro, y agregar agua a
volumen. Centrifugar 30 ml, luego pipetear y transferir
20 ml del sobrenadante transparente a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico
1 N y agregar agua a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 267 nm
Celda: 1,cm
Blanco: Acido clorhídrico 0,01 N
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de mafenida (C1H10N 2O2S • C2H4O2) en la porción
de Crema tomada:
Resultado= (Au!As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Acetato de Mafenida para Solución
Tópica
DEFINICIÓN
El Acetato de Mafenida para Solución Tópica contiene no
menos de 98,0% y no más de 102,0% de acetato de
mafenida (C1H10N2O2S
• C2H4O2),calculado con respecto a
la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de
potasio y 1,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en
800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
2,5 y diluir hasta 1000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (1:9)
Solución estándar: 1 mg/ml de ERAcetato de Mafe-
nida USP en Fasemóvil. Someter a ultrasonido, si fuera
necesario, hasta disolver.
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de acetato
de mafenida, preparada según se indica a continuación.
Reconstituir la Solución Tópica según se indica en el
etiquetado. Transferir un volumen de Solución Tópica
reconstituida, equivalente a 25 mg de acetato de mafe-
nida, a un matraz volumétrico de 25 ml. Disolver en
12 ml de Fasemóvil usando ultrasonido. Diluir con Fase
móvil a volumen.
Sistema cromatográfico
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV267 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de mafenida (C1H10N2O2S • C2H4O2)en la porción
de Solución Tópica reconstituida tomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de Mafenida USP
en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
mafenida en la Soluciónmuestra(mg/ml)
USP42 MonografíasOficiales/ Mafenida 2775

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto Cs = concentración de ácido acético en la Solución

a la sustancia anhidra estándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
OTROSCOMPOt,IENTES
, mafenida en la Soluciónmuestra(mg/ml)
• CONTENIDO DE ACIDO ACETICO Criteriosde aceptación: 22,0%-26,8%
Solución de estándar interno: 0,5% (v/v) de ácido
propiónico en agua IMPUREZAS
Solución madre del estándar: Transferir 50 ml de • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
agua a un matraz volumétrico de 100 ml, tapar y pe- Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de
sar. Agregar 0,5 ml de ácido acético glacial al matraz, potasio y 1,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en
tapar, pesar y calcular, por diferencia, la cantidad de 800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
ácidoacéticoagregado.Diluircon aguaa volumen. 2,5 y diluir hasta1000ml.
Solución estánáar: 530 µg/ml de ácido acético, prepa- Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (1 :9)
rada según se indica a continuación. Agregar 10,0 ml Solución madre del estándar: 25 µg/ml de ERCom-
de Soluciónmadre del estándary 10,0 ml de Soluciónde puesto Relacionado A de Mafenida USP en Fasemóvil
estándarinterno a un matraz volumétrico de 100 ml [NOTA-El ERCompuesto Relacionado A de Mafenida
que contenga 200 mg de ácido oxálico. Diluir con agua USP es 4-formilbencenosulfonamida.]
a volumen. Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/ml de acetato Acetato de Mafenida USPy 1Oµg/ml de ERCompuesto
de mafenida, preparada según se indica a continuación. Relacionado A de Mafenida USP, a partir de Soluc,ón
Reconstituir la Solución Tópica según se indica en el madre del estándaren Fasemóvil. Inicialmente, disolver
etiquetado. Transferir un volumen de Solución Tópica el ERAcetato de Mafenida USP usando un volumen
reconstituida, equivalente a 200 mg de acetato de ma- equivalente al 20% del volumen final mediante ultraso-
fenida, a un matraz volumétrico de 100 ml que con- nido en 2 ml de Fasemóvil, agregar el volumen apro-
tenga 200 mg de ácido oxálico. Pipetear ( transferir piado de ERCompuesto Relacionado A de Mafenida
10,0 ml de Soluciónde estándarinterno a matraz y di- USPY.diluir a volumen final.
luir con agua a volumen. Solución estándar A: 5 µg/ml de ERCompuesto Rela-
Sistema cromato9ráfico cionado A de Mafenida USP, a partir de Soluciónmadre
0fer Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) del estándaren Fasemóvil
Modo: Cromatografía de Gases Solución estándar B: 1 µg/ml de ERCompuesto Rela-
Detector: Ionización a la llama cionado A de Mafenida USP, a partir de Soluciónestán-
Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,25 mm x 60 dar A en Fasemóvil
m; recubierta con una capa de fase G35 desactivada Solución muestra: Proceder según se indica en la
para ácidos de 0,5 µm Valoración.
Temperaturas Sistema cromatográfico
Inyección: 250º 0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Detector: 250º Modo: HPLC
Columna: Ver la Tabla 1. Detector: UV 267 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Tabla 1 Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de
Espera mafenida
(Hold Time) Aptitud del sistema
Temperatura Rampa de Temperatura a laTempe- Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
Inicial Temperatura Final ratura Final tándar A y SoluciónestándarB
(º) Cº/mln) (') lmln) Requisitosde aptitud
150 o 150 11 Resolución: No menos de 3,0 entre acetato de mafe-
150 25 240 10 nida y compuesto relacionado A de mafenida, Solu-
240 25 150 1 ción de aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Soluciónde apti-
Gas transportador: Helio tud del sistema
Velocidad de flujo: 40 cm/s Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Volumen de inyección: 1 µL ción estándarA
Aptitud del sistema Análisis
Muestra: Soluciónestándar Muestras: Fasemóvil, SoluciónestándarA y Solución
Requisitosde aptitud muestra
Resolución: No menos de 3,0 entre ácido acético y Cromatografiar la Soluciónestándary ajustar los pará-
acido propiónico metros de integración de modo que la respuesta se
Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para encuentre entre 5%-15% de la deflexión a escala
los cocientes de respuesta entre los picos completa. No tomar en cuenta los picos correspon-
Análisis dientes a aquéllos obtenidos a partir de la Fasemóvil.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Calcular el porcentaje de ácido acético en la porción de de Solución Tópica reconstituida tomada:
Solución Tópica reconstituida tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
fu = respuesta del pico de cada impureza de la
Ru = cociente de respuesta entre los picos de ácido Soluciónmuestra
acético y ácido propiónico de la Solución fs = respuesta del pico de compuesto relacionado
muestra A de mafenida de la SoluciónestándarA
Rs = cociente de respuesta entre los picos de ácido Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
acético y ácido propiónico de la Solución A de Mafenida USP en la SoluciónestándarA
estándar (µg/ml)
2776 Mafenida / MonografíasOficiales
Cu = concentración nominal de acetato de
mafenida en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criterios de aceptación
Impureza individual: No más de 0,5%
Impurezastotales: No más de 1,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucionmuestra: Nominalmente 100 mg/mL
Criterios de aceptación: 6,4-6,8
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método I (921): No más de
1,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables y resistentes a la luz a temperatura ambiente
controlada. Para soluciones preparadas, usar dentro de
las,48 horas de su preparación.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERAcetato de Mafenida USP
ERCompuesto RelacionadoA de Mafenida USP
4-Formilbencenosulfonamida.
C1H1NO3S 185,20
Magaldrato
Aluminummagnesium hydroxide sulfate
(AlsMg1o(OH)31(SO4)2 · xH2O).
Sulfato ae hidróxido de magnesio y aluminio, hidrato
[74978-16-8].
Anhidro 1097,38
» El Magaldrato es una combinación química de
hidróxidos de magnesio y aluminio y sulfato co-
rrespondiente aproximadamente a la fórmula:
AlsMg,o(OH)31
(S04)2.xH20.
Contiene el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de
AlsMg,o(OH)31(S04)2 calculado con respecto a la
sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP {11)-
ERMagaldrato USP
Identificación-
A: Disolveraproximadamente 600 mg en 20 mL de ácido
clorhídrico3 N, añadir 3 gotas de rojo de metilo SRy apro-
ximadamente 30 mL de agua y calentar hasta ebullición.
Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color se
torne amarillo, continuar la ebullicióndurante 2 minutos y
filtrar: el filtrado responde a las pruebas de Magnesio(191).
B: Lavarel precipitado obtenido en la prueba de Identifi-
caciónA con 50 mL de solución de cloruro de amonio ca-
liente (1 en 50), disolverluego el precipitado en 15 mL de
ácido clorhídrico3 N: la solución responde a las pruebas de
Aluminio(191).
C: Su patrón de difracciónde rayos X (ver Difracciónde
rayosX (941)) en la región de espacios d por deba¡·o de
0,257 nm (2,57 unidaaes de ángstrom) se ajusta a de ER
Magaldrato USP.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos áe la prueba de ausencia de Escherichiacoli.
Pérdida por secado (731)-Secar a 200º durante 4 horas:
pierde entre 10,0% y 20,0% de su peso.
USP42
Cloruro soluble-Calentar a ebullición1 g, pesado con
exactitud, con 50,0 mL de agua durante 5 minutos, enfriar,
agregar agua para restaurar el volumen original, mezclary
fiftrar.Agregar O,1 mL de cromato de potasio SRa 25,0 mL
del filtrado y valorar con nitrato de plata O,1O N hasta obte-
ner un color rosado persistente: no se requiere más de
5,0 mL de nitrato de plata O,10 N (3,5%).
Sulfato soluble (221)-Una porción de 2,5 mL del filtrado
obtenido en la prueba para Clorurosolubleno presenta más
sulfato que el correspondiente a 1,0 mL de ácido sulfúrico
0,020 N (1,9%).
Sodio-Transferir 2 g, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 mL, colocar en un baño de hielo, añadir
5 mL de ácido nítrico y agitar por rotación moderada para
disolver.Dejar que se caliente a temperatura ambiente, di-
luir a volumen con agua y mezclar. Filtrar,si fuera necesario,
para obtener una solución transparente. Diluir10,0 mL del
filtrado con agua hasta 100,0 mL: la intensidad de la emi-
sión de esta solución, determinada con un fotómetro de
llama apropiado a 589 nm y corregido para transmisiónde
fondo a 580 nm, no es mayor que la producida por un
estándar 9ue contenga 2,2 µg de Na por mL, medidos de
forma similar(0,11%).
Arsénico, Método I (211): 8 ppm.
Contenido de hidróxido de magnesio-Disolver aproxi-
madamente 100 mg, pesados con exactitud, en 3 mL de
ácido clorhídricodifuido (1 en 1O) y diluir con agua a
200 mL aproximadamente. Agregar, revolviendo,1 g de clo-
ruro de amonio, 20 mL de trietanolamina, 1O mL de solu-
ción amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR;
O,1 mL de negro de eriocromo SRy valorar con edetato
disódico 0,05 M SVhasta obtener un color azul. Realizar
una determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias.Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a
2,916 mg de Mg(OH)2:se encuentra entre 49,2% y 66,6%
de Mg(OH)2, cafculado con respecto a la sustancia seca.
Contenido de hidróxido de alumlnlo-
Soluciónvolumétricade edetato disódico--Preparary nor-
malizarsegún se indica en la Valoraciónen Alumbrede Amo-
nio.
Procedimiento-Disolveraproximadamente 100 mg de
Magaldrato, pesados con exactitud, en 3 mL de ácido clor-
hídrico diluido (1 en 1O) y diluir con agua a 30 mL aproxi-
madamente. Agregar, revolviendo,25,0 mL de Soluciónvolu-
métrica de edetato disódico,mezclary dejar reposar durante
5 minutos. Agregar luego 20 mL de solución amortiguadora
de ácido acético-acetato de amonio SV,60 mL de alcohol,
2 mL de ditizona SRy valorar con sulfato de cinc 0,05 M
hasta un color rosado brillante. Realizaruna determinación
con un blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada mL
de Soluciónvolumétricade edetato disódico0,05 M equivale a
3,900 mg de Al(OH)3:se encuentra entre 32,1% y 45,9%
de Al(OH)3,calculado con respecto a la sustancia seca.
Contenido de sulfato-
Columnacromatográfica-Transferir15 ml de resina de
intercambio catiónico de estireno-divinilbencenode tamaño
de malla 50 a 100 fuertemente acídica a una columna de
vidrio de 1 cm de diámetro interno. Lavarla resina con
30 mL de agua.
Soluciónindicadora-Preparar una solución en agua que
contenga 2 mg de alizarinsulfonatode sodio por ml.
Soluciónde acetato de magnesio-Disolver 26,8 g de ace-
tato de magnesio en 500 mL de agua.
Clorurode bario 0,05 M-Disolver 12,2 g de cloruro de
bario en aproximadamente 900 mL de agua, ajustar con
ácido clorhídrico1 N a un pH de 3,0, diluir con agua a
1000 mL y mezclar. Normalizaresta solución del siguiente
modo: transferir 10,0 mL de ácido sulfúricoSVO,1 N a un
matraz Erlenmeyerde 125 ml. Ajustaragregando Solución
de acetato de magnesioa un pH de 3,0. Agregar 25 mL de
metanol y 3 ó 4 gotas de Soluciónindicadora.Desde una
bureta, agregar un volumen, medido con exactitud, entre 8
USP42
y 9 ml de cloruro de bario 0,05 M. Agregar 4 gotas adicio-
nales de Soluciónindicadoray de a poco valorar volumétrica-
mente hasta que desaparezca el color amarillo y aparezca
un tinte rosáceo. Calcular la molaridad de la solución volu-
métrica de cloruro de bario tomada, por la fórmula:
5(N J V)
en donde N es la normalidad del ácido sulfúrico y V es el
volumen de solución volumétrica consumido, en ml.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente
875 m9 de Magaldrato, pesados con exactitud, a un matraz
volumetrico de 25 ml. Disolver en 1O ml de agua y 5 ml
de ácido acético glacial, diluir con a9ua a volumen y mez-
clar. Transferir 5,0 ml de esta solucion a la columna croma-
tográfica y lavar la columna con 15 ml de agua, recolec-
tando el eluato en un matraz Erlenmeyer de 125 ml
(Preparaciónde prueba).
Procedimiento-Agregara la Preparaciónde prueba 5 ml
de Soluciónde Acetatode magnesio,32 ml de metano! y 3 ó
4 gotas de Soluciónindicadora.Agregar desde una bureta un
volumen, medido con exactitud, entre 5,0 y 5,5 ml de clo-
ruro de bario 0,05 M. Agregar 3 gotas adicionales de Solu-
ción indicadoray valorar poco a poco hasta que desaparezca
el color amarillo y aparezca un tinte rosáceo. Cada ml de
cloruro de bario 0,05 M equivale a 4,803 mg de sulfato
(SO4): se encuentra entre 16,0% y 21,0% de SO4 calculado
con respecto a la sustancia seca.
Valoración-Transferiraproximadamente 3 g de Magal-
drato, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de
250 ml, agregar 100,0 ml de ácido clorhídrico 1N SVy
mezclar hasta que la solución se vuelva transparente. Valorar
el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un
pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una
determinación con un blanco (ver ValoracionesVolumétricas
Residuales en Volumetría(541 )). Cada ml de ácido clorhí-
drico 1 N equivale a 35,40 mg de AlsMg,o(OH)31(SO4)2.
Magaldrato, Suspensión Oral
» La Suspensión Oral de Magaldrato contiene no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de magaldrato
[AlsM91o(OH)31(S04)2].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMagaldrato USP
ldentiflcaclón-
A: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equi-
valga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 ml
de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproximada-
mente 50 ml, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proce-
der según se indica en la prueba de IdentificaciónA en Ma-
galdrato, comenzando donde dice "y calentar hasta
ebullición".
B: Responde a la prueba de IdentificaciónB en Magal-
drato.
C: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 ml una can-
tidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a
1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 ml de
agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la sus-
pensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del
residuo con tres porciones de agua de 60 ml. Transferir el
residuo a un vaso de precipitados de 250 ml y calentar en
un baño de vapor hasta sequedad: el patrón de difracción
de rayos X (ver Difracciónde RayosX (941)) en la región de
MonografíasOficiales/ Magaldrato 2777
espacios d por debajo de 2,57 unidades ángstrom del resi-
duo así obtenido se ajusta al de ERMagaldrato USP.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml y
cumple con los reguisitos de la prueba para determinar la
ausencia de Eschenchiacoli.
Capacidad neutrallzante de ácido (301 )-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad teórica de neutralización
de ácido, en mEq por mg, de magaldrato y M es la canti-
dad declarada, en mg, de la cantidad de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparaciónde prueba-Transferir una cantidad medida
con exactitud de Suspensión Oral, que equivalga aproxima-
damente a 1 g de magaldrato a un matraz volumétrico de
100 ml, agregar 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en
1O), agitar para disolver, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de Preparaciónde
prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder
según se indica en la prueba de Contenidode hidróxidode
magnesioen Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Soluciónvolumétricade edetato disódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoraciónen Alumbrede amo-
nio.
Preparaciónde prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenidode hidróxidode magnesio.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de Preparaciónde
prueba y 20 ml de agua a un vaso de precipitados de
250 ml y proceder según se indica en el Procedimientode la
prueba de Contenidode hidróxidode aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de
Soluciónvolumétricade edetato disódico".No se encuentra
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH)3] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Otros requisitos-Evaporar un volumen de Suspensión
Oral, que equivalga aproximadamente a 5 g de ma9aldrato,
en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo as1 obte-
nido cumple con los requisitos de las pruebas para Arsénico
en Magaldrato.
Valoración-Transferira un vaso de precipitados una canti-
dad de Suspensión Oral medida con exactitud, que equi-
valga aproximadamente a 3 g de magaldrato. Agregar
100,0 ml de ácido clorhídrico 1 N SVy mezclar, utílizando
un mezclador magnético para lograr la disolución. Valorar el
exceso de ácido con hidroxido de sodio 1 N SV hasta un pH
de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una de-
terminación con un blanco (ver ValoracionesVolumétricasRe-
sidualesen Volumetría(541 )). Cada ml de ácido clorhídrico
1 N equivale a 35,40 mg de AlsMg,o(OH)31(SO4)2.
Magaldrato, Tabletas
» LasTabletas de Magaldrato contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
2778 Magaldrato / MonografíasOficiales
ciento de la cantidad declarada de magaldrato
[AlsMg,o(OH)31(S04)2],
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando si se deben
tragar o masticar.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMagaldrato USP
Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas pulveri-
zadas, que equivalga aproximadamente a 2 g de magal-
drato, a un tubo de centrífuga de 100 ml. Agregar aproxi-
madamente 60 ml de agua, tapar y agitar durante 3
minutos. Centrifugar la suspensión y cfesechar el sobrena-
dante. Repetir el lavado con tres porciones más de 60 ml de
agua. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de
250 ml y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el
residuo así obtenido cumple con los requisitos de la prueba
de Identificaciónen Magaldrato.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen
con los requisitos de la prueba para ausencia de Escherichia
coli.
Desintegración (701): 2 minutos, para Tabletas etique-
tadas como destinadas para tragarse.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Variaciónde Peso.
Capacidad neutrallzante de ácld0;-Proceder según se
indica en CapacidadNeutralizantede Acido(301). La dosis
mínima individual recomendada en el etiquetado consume
no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de
mEq calculado por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparaciónde prueba-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo fe-
sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a g
de magaldrato, a un matraz volumétrico de 100 ml, agre-
gar 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1O), agitar du-
rante 15 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de Preparaciónde
prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder
según se indica en la prueba de Contenidode hidróxidode
magnesioen Magaldrato,comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de aluminio-
Soluciónvolumétricade edetatodisódico-Preparar y nor-
malizar según se indica en la Valoraciónen Alumbrede amo-
nio.
Preparaciónde prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenidode hidróxidode magnesio.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de Preparaciónde
pruebay 20 ml de agua a un vaso de precipitados de
250 ml y proceder según se indica en el Procedimientoen la
prueba de Contenidode hidróxidode aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de
Soluciónvolumétricade edetatodisódico".No se encuentra
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH)3]por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magaldrato,
USP42
a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 100,0 ml de
ácido clorhídrico 2 N SVy agitar por rotación moderada
mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con agua a volu-
men, mezclar y filtrar. Transferir 100,0 ml del filtrado a un
vaso de precipitados. Valorar el exceso de ácido con hidró-
xido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado po-
tenciométricamente. Realizar una determinación con un
blanco (ver ValoracionesVolumétricasResiduales en Volumetría
(541)). Cada ml de ácido clorhídrico 2 N equivale a
70,80 mg de AlsMg1o(OH)31(SO4)2.
Magaldrato y Simeticona, Suspensión
Oral
» La Suspensión Oral de Magaldrato y Simeti-
cona contiene no menos de 90,0 por ciento y no
más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada
de magaldrato [AlsM91o(OH)31(S04)2]
y una canti-
dad de polidimetilsiloxano[-(CH3)2SiO-]n que no
sea inferioral 85,0 por ciento ni superior al
115,0 por ciento de la cantidad declarada de
simeticona.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y proteger del congelamiento.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMagaldrato USP
ERPolidimetilsiloxano USP
Identificación-
A: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equi-
valga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 ml
de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproximada-
mente 50 ml, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proce-
der según se indica en la prueba de IdentificaciónA para
Magaldrato,comenzando donde dice "y calentar hasta ebu-
llición".
B: Lavar el precipitado obtenido en la prueba de Identifi-
caciónA con una solución de cloruro de amonio caliente (1
en 50) y disolver el precipitado en ácido clorhídrico. Dividir
esta solución en dos porciones: después de agregar gotas de
hidróxido de amonio 6 N a una de las porciones, se forma
un precipitado blanco gelatinoso, que no se disuelve en un
exceso de hidróxido de amonio 6 N. Después de agregar
gotas de hidróxido de sodio 1 N a la otra porción, se forma
un precipitado blanco gelatinoso, que se disuelve en un ex-
ceso de hidróxido de sodio 1 N, y deja algo de turbidez.
C: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 ml una can-
tidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a
1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 ml de
agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la sus-
pensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del
residuo con tres porciones de agua de 60 ml. Transferir el
residuo a un vaso de precipitados de 250 ml y calentar en
un baño de vapor hasta sequedad: el patrón de difracción
de rayos X (ver Difracciónde rayosX (941)) en la región de
espacios por debajo de 2,57 unidades ángstrom del residuo
as1obtenido se ajusta al de ERMagaldrato USP.
D: Haciendo la determinación en una celda de 0,1 mm,
se observa que, en la región comprendida entre 7 µm y 15
µm, el espectro de absorción en el infrarrojo de la Prepara-
ción de valoración,preparada según se indica en Valoración
de polidimetilsiloxano,solo presenta máximos a las mismas
longitudes de onda que el de la Preparaciónestándar,prepa-
rada según se indica en la Valoraciónde polidimetilsiloxano.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml y
USP 42
cumple con los reguisitos de las pruebas para determinar la
ausencia de Eschenchiacoli.
Capacidad neutrallzante de ácido (301)-La dosis mí-
nima individualrecomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparaciónde prueba-Transferir una cantidad de Sus-
pension Oral, medida con exactitud, que equivalga aproxi-
madamente a 1 g de magaldrato a un matraz volumetrico
de 100 mL, agregar 30 mL de ácido clorhídricodiluido (1 en
1O), agitar para disolver,diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Procedimiento-Transferir10,0 mL de Preparaciónde
prueba a un vaso de precipitados de 400 mLy proceder
según se indica en la prueba de Contenidode hidróxidode
magnesioen Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de alumlnlo-
Soluciónvolumétricade edetato disódicD-i'reparar y nor-
malizarsegún se indica en la Valoraciónen Alumbrede amo-
nio.
Preparaciónde prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenidode hidróxido de magnesio.
Procedimiento-Transferir10,0 mL de Preparaciónde
prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitadosde
250 mLy proceder según se indica en el Procedimientoen la
prueba de Contenidode hidróxido de aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 mL de
Soluciónvolumétricade edetato disódico".No se encuentra
menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de alu-
minio [Al(OH) 3] por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Otros requisitos-Evaporar en un baño de vapor hasta se-
quedad un volumen de SuspensiónOral, que equival9a
aproximadamente a 5 g de magaldrato: el residuo as1obte-
nido cumple con los requisitosde las pruebas para Arsénico
en Magaldrato.
Valoración de magaldrato-Transferira un vaso de preci-
pitados una cantidad de SuspensiónOral medida con exac-
titud que equivalga aproximadamente a 3 g de magaldrato.
Agregar 100,0 mL de ácido clorhídrico1 N SVy mezclar,
utilizandoun mezclador magnético para lograr la disolución.
Valorarel exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV
hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Re-
alizar una determinación con un blanco (ver ValoracionesVo-
lumétricasResiduales en Volumetría(541)). Cada mL de ácido
clorhídrico1 N equivale a 35,40 mg de magaldrato [AlsM-
g,o(OH)31(SO4)2].
Valoración de polldlmetllslloxano-Transferir a un
frasco de centrífuga de 200 mL una cantidad de Suspensión
Oral, medida con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 250 mg de simeticona. Agre9ar un volumen igual
de ácido clorhídrico,agitar por rotacion moderada para di-
solver la Suspensión Oral, agregar 25,0 mL de hexanos y
cerrar de inmediato el frasco con una tapón con revesti-
miento inerte. Agitar el frasco durante 30 minutos y centri-
fugar la mezcla hasta que se forme una capa sobrenadante
transparente (Preparaciónde valoración).Preparar una Prepa-
ración estándarde ERPolidimetilsiloxanoUSPen hexanos
que tenga una concentración conocida de aproximada-
mente 1O mg por ml. Determinar concomitantemente las
absorbancias de la Preparaciónde valoracióny de la Prepara-
Monografías Oficiales/ Magaldrato 2779
ción estándaren celdas de O,1 mm a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 7,9 µm, y a las lon-
gitudes de onda de mínima absorción, aproximadamente a
7,5 µm y 8,3 µm, con un espectrofotómetro IRadecuado,
empleando hexanos como blanco. Trazaruna línea base en-
tre los dos mínimosy determinar las absorbancias de la Pre-
paración estándary de la Preparaciónde valoracióncon res-
pecto a la línea base, haciendo las correcciones necesarias
para el blanco. Calcularla cantidad, en mg, de
l-(CH3)2SiO-]n en la porción de Suspensión Oral tomada,
por la fórmula:
25C(Au/ As)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERPoli-
dimetilsiloxanoUSPen la Preparaciónestándar;y Auy Asson
las absorbancias de la Preparaciónde valoracióny de la Pre-
paración estándar,respectivamente.
Magaldrato y Simeticona, Tabletas
Masticables
TítuloAnterior: Magaldratoy Simeticona,Tabletas
» LasTabletas Masticablesde Magaldrato y Sime-
ticona contienen no menos de 90,0 por ciento y
no más de 110,0 por ciento de la cantidad decla-
rada de magaldrato [AlsMg,o(OH)31(S04)2] y una
cantidad de polidimetilsiloxano[-(CH3)2SiO-]n
que no es menos de 85,0 por ciento y no es más
de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de
simeticona.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Etiquetado-Etiquetar las Tabletas Masticablesindicando
que deben masticarseantes de tragarlas.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMagaldrato USP
ERPolidimetilsiloxanoUSP
Identificación-
A: Transferira un tubo de centrífuga de 100 mL una can-
tidad de Tabletas Masticablespulverizadasque equivalga
aproximadamente a 2 g de magaldrato. Agregar aproxima-
damente 60 mL de agua, tapar y agitar durante 3 minutos.
Centrifugar la suspensióny desechar el sobrenadante. Repe-
tir el lavado con tres porciones adicionalesde 60 mL de
agua. Transferirel residuo a un vaso de precipitados de
250 ml y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el
residuo así obtenido cumple con los requisitosde las prue-
bas de Identificaciónen Magaldrato.
B: El esrectro de absorción IRen la región comprendida
entre 7 y 1 µm, determinado en una celda de 0,5 mm, de
la Preparaciónde valoración,preparada según se indica en la
Valoraciónde polidimetilsiloxano,presenta máximos solo a las
mismas longitudes de onda que el de la Preparaciónestán-
dar, la cual contiene aproximadamente 2 mg de ERPolidi-
metilsiloxanoUSPpor mLy se prepara según se indica en la
Valoraciónde polid1metilsiloxano.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Las Tabletas Mastica-
bles cumplen con los requisitosde la prueba para determi-
nar la ausencia de Escherichiacoli.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos de Variaciónde Pesocon respecto
al magaldrato.
Capacidad neutrallzante de ácid0;-Proceder según se
indica en CapacidadNeutralizantede Acido(301). La dosis
mínima individualrecomendada en el etiquetado consume
2780 Magaldrato / MonografíasOficiales
no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de
mEq calculado por la fórmula:
0,8(0,0282M)
en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido
teórica, en mEq por mg, de magaldrato, y M es la cantidad
declarada, en mg, de magaldrato.
Contenido de hidróxido de magnesio-
Preparaciónde prueba-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas Masticables.Transferira un matraz
volumétrico de 100 ml una porción del polvo pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de magal-
drato, agregar 30 ml ae ácido clorhídrico diluido (1 en 1O),
agitar durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de la Preparaciónde
prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder
según se indica en la prueba de Contenidode hidróxidode
magnesioen Magaldrato,comenzando donde dice "y diluir
con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra
menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de mag-
nesio [Mg(OH)2]por g de la cantidad declarada de magal-
drato.
Contenido de hidróxido de alumlnlo-
5o/uciónvolumétricade edetatodisódico-Preparary estan-
darizar según se indica en Valoraciónen Alumbrede Amonio.
Preparaciónde prueba-Preparar según se indica en la
prueba de Contenidode hidróxidode magnesio.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de la Preparaciónde
pruebay 20 ml de agua a un vaso de precipitados de
250 ml y proceder según se indica en Procedimientoen la
prueba de Contenidode hidróxidode aluminio en Magaldrato,
comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de
Edetatodisódico".No se encuentra menos de 321 mg ni más
de 459 mg de hidróxido de aluminio [Al(OH)3]por g de la
cantidad aeclarada de magaldrato.
Valoración de magaldrato-Pesar y reducir a polvo fino
no menos de 20 Tabletas Masticables.Transferira un matraz
volumétrico de 200 ml una porción del polvo pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magal-
drato. A9regar 100,0 ml de ácido clorhídrico 2 N SVy agi-
tar mecanicamente por rotación moderada durante 30 mi-
nutos. Diluira volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir
100,0 ml del filtrado a un vaso de precipitados. Valorarel
exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH
de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizaruna de-
terminación con un blanco (ver ValoracionesVolumétricasRe-
sidualesen Volumetría(541)). Cada ml de ácido clorhídrico
2 N equivale a 70,80 mg de AlsMg,o(OH)31(SO4)2.
Valoración de polldlmetllslloxano-Pesar y reducir a
polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables.Transferira
un separador de 60 ml una porción del polvo, pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de si-
meticona. Agregar 10,0 ml de hexanos y 25 ml de ácido
clorhídrico 6 N, tapar el separador y agitar mecánicamente
durante no menos de 2 horas. Dejar en reposo durante 1O
minutos aproximadamente y escurrir tanto como sea posible
la capa inferior acuosa sin eliminar ninguna porción de la
interfase que no se haya separado. Agregar al separador
25 ml de hidróxido de sodio 4 N, taparlo y agitar mecánica-
mente durante 1 hora. Transferirla mezcla del separador a
un tubo de centrífuga de 50 ml, taparlo y centrifugar para
obtener capas transparentes. Transferirno menos de 5 ml
de la capa superior transparente de hexanos a un tubo de
ensayo que contenga aproximadamente 0,5 g de sulfato de
sodio anhidro. Tapar el tubo, agitar vigorosamente y dejar
en reposo hasta obtener un sobrenadante transparente (Pre-
paración de valoración).Preparar tres Preparacionesestándar
en hexanos que tengan una concentración conocida de
aproximadamente 1,6; 2,0 y 2,4 mg de ERPolidimetilsilo-
xano USPpor ml, respectivamente. Determinar concomitan-
USP 42
temente con un espectrofotómetro IRlas absorbancias de la
Preparaciónde valoracióny de las Preparaciones estándaren
una celda de 0,5 mm, a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 1260 cm-1, empleando hexa-
nos como blanco. [NOTA-Entreuna y otra medición, enjua-
gar la celda con heptano, vaciarla y secarla.] Graficarlas
absorbancias de las Preparaciones estándaren función de la
concentración, en mg por ml, de ERPolidimetilsiloxanoUSP
y trazar la recta que m~or se ajuste a los tres puntos grafi-
cados. A partir de la grafica obtenida, determinar la concen-
tración, C, en mg por ml, de polidimetilsiloxanoen la Pre-
paraciónde valoración.Calcular la cantidad, en mg, de
L-(CH3)2SiO-]n en la porción de Tabletas Masticablestomada
multiplicando C por 1O.
Magnesia, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletas de Magnesia contienen no menos de 93,0% y
no más de 107,0% de la cantidad declarada de hidróxido
de magnesio [Mg(OH)2].
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio(191)
Solución muestra: Triturarvarias Tabletas y disolver 1 g
del polvo en 20 ml de ácido clorhídrico 3 N.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Reducira polvo fino no menos de
20 Tabletas. Transferiruna porción del polvo, equiva-
lente a 250 mg de hidróxido de magnesio, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Disolveren 1O ml de ácido
clorhídrico 3 N y diluir con agua a volumen. Filtrar,si
fuera necesario, y transferir 25,0 ml del filtrado a un
vaso de precipitados que contenga 75 ml de agua.
Análisis: Ajustar la reacción de la solución con nidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel
indicador de pH; ver Reactivos,Indicadoresy
Soluciones-Pape/es Indicadoresy de Prueba)y agregar
5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SRy O,15 ml de negro de eriocromo SR.
Valorarcon edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equi-
vale a 2,916 mg de Mg(OH)i.
Criteriosde aceptación: 93,0o/o-107,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(701)
• DESINTEGRACIÓN
Tiempo: No más de 1O minutos, en la prueba se usa
fluido gástrico simulado SR en lugar de agua en la
prue~ •
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS •
• CAPACIDAD
NEUTRALIZANTE
DEACIDO(301)
Análisis: La dosis mínima individual recomendada en el
etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no
menos del número de mEq calculado por la fórmula:
Resultado = (FMx M) x 0,8
FM = capacidad neutralizante de ácido teórica de
Mg(OH)2,0,0343 mEq
M = cantidad de Mg(OH)2en la muestra analizada
basándose en la cantidad declarada (mg)
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
USP42 MonografíasOficiales/ Magnesio2781

sección Reactivos,Indicadoresy Soluciones),agregar 5 mL de

solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
Leche de Magnesia y O,15 mL de negro de eriocromo SR,y valorar con edetato
Mg(OH)2 58,32 disódico 0,05 M SVhasta un punto final azul. Cada mL de
Magnesium hydroxide. edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH)2.
Hidróxidode magnesio [1309-42-8].
» La Leche de Magnesia es una suspensión de
Hidróxidode Magnesio. La Leche de Magnesia, Carbonato de Magnesio
la Leche de Magnesia de doble concentración, y
la Leche de Magnesia de triple concentración Carbonic acid, magnesium salt, basic; or, Carbonic acid,
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más magnesium salt (1:1), hydrate;
de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de Carbonato básico de magnesio o Carbonato de magnesio
(1:1) hidrato [23389-33-5].
Mg(OH)2,siendo ésta de 80, 160 y 240 mg de Anhidro 84,31
Mg(OH)2por mL, respectivamente. No puede [546-93-0].
contener más de 0,05 por ciento de ningún DEFINICIÓN
aceite volátil, ni de una mezcla de estos aceites, El Carbonato de Magnesio es un carbonato básico de mag-
utilizadoscomo saborizantes. nesio hidratado o un carbonato de magnesio hidratado
normal. Contiene el equivalente a no menos de 40,0% y
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im- no más de 43,5% de oxido de magnesio (MgO).
permeables, preferentemente a una temperatura que no ex-
ceda de 35°. Evitarsu congelación. IDENTIFICACIÓN
Etiquetado-La Leche de Magnesia de doble o triple con- • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191):
GENERALES,
centración se etiqueta como tal, o puede etiquetarse como Cuando se trata con ácido clorhídrico3 N, se disuelve
Leche de Magnesia Concentrada x2 o x3, respectivamente. con efervescenciay la solución resultante cumple con los
Identificación-Una solución del equivalente a 1 g de Le- requisitos.
che de Ma9nesia de concentración normal en 2 mL de VALORACIÓN
ácido clorh1drico3 N cumple con los requisitosde las prue- • PROCEDIMIENTO
bas para Magnesio(191). Muestra: 1 g
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de Análisis: Disolverla Muestraen 30,0 mL de ácido sul-
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de fúrico 1 N SV,agregar anaranjado de metilo SRy valo-
microorganismosaerobios no excede de 100 ufc por mLy rar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 1 N SV.
cumple con los requisitosde las pruebas para ausencia de Realizarla determinación con un blanco. Calcularel vo-
Escherichiacoli. lumen, Vs,de ácido sulfúrico1 N, en mL, consumido
Capacidad neutrallzante de ácido (301)-La dosis mí- por la Muestra:
nima individualrecomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq Resultado= (Vs - VA)x NNaoH
calculado, por la fórmula:
Vs volumen de hidróxido de sodio 1 N
=
0,8(0,0343M) consumido por el blanco (mL)
VA = volumen de hidróxido de sodio 1 N
en donde 0,0343 es la capacidad neutralizante de ácido consumido por la Muestra(mL)
teórica, en mEq, de Mg(OH)2; y M es la cantidad, en mg, NNaoH= normalidad exacta de la solución de hidróxido
de Mg(OH)2en la muestra sometida a prueba, basada en la de sodio
cantidad etiquetada. Calcularel volumen de ácido sulfúrico1 N, Vea,en mL,
Álcalis solubles-Centrifugar aproximadamente 50 mL de consumido por el calcio, que está presente en la
Leche de Magnesia. Diluir5,0 mL del sobrenadante transpa- porción de Carbonato de Magnesio tomada para la
rente con 40 mL de agua. Agregar 1 gota de rojo de metilo Valoración:
SRy valorar la soluciónvolumétricamente con acido sul-
fúrico O,1O N hasta obtener un color rosado persistente: no Resultado= (W X Lea)l(Fea
x 100)
se requiere más de 1,0 mL del ácido. Cuando la muestra es W =peso de Carbonato de Magnesiotomado (mg)
de Leche de Magnesia de doble o triple concentración, no Lea =contenido de calcio según se determina en la
se necesita más de 2,0 mL o 3,0 mL del ácido, respectiva- prueba de Límitede Calcio(%)
mente. Fea = peso de Ca que equivale a cada mL de ácido
Carbonatos y materia Insoluble en ácido-Al equiva- sulfúrico1 N, 20,04 mg
lente de 1 g de Lechede Magnesia de concentración nor- Calcularel porcentaje de óxido de magnesio (MgO) en
mal, agregar 2 mL de ácido clorhídrico3 N: no se produce la porción de Carbonato de Magnesiotomada:
más que una leve efervescenciay la solución es solo apenas
turbia. Resultado= (Vs- Vea)x FM
9o/W x 100
Valoración-Transferir una cantidad exactamente pesada
de Leche de Magnesia, previamente agitada en su envase Vs = volumen de ácido sulfúrico1 N consumido
ori~inal,que equivalga aproximadamente a 800 mg de hi- por la Muestra,según se calculó
droxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 250 ml. anteriormente (mL)
Disolveren 30 mL de ácido clorhídrico3 N, diluir a volumen Vea = volumen de ácido sulfúrico1 N consumido
con agua y mezclar. Filtrar,si es necesario, transferir por el calcio, según se calculó anteriormente
25,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados con 75 mL de (mL)
agua y mezclar.Ajustarla reacción de la solución con hidró- = peso de M9O que equivale a cada mL de
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador ácido sulfurico1 N, 20, 15 mg
de pH; ver PapelesIndicadoresy de Pruebaen Reactivos,en la w = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg)
2782 Magnesio / MonografíasOficiales
Criterios de aceptación: 40,0%-43,5% de MgO
IMPUREZAS
• SALESSOLUBLES
Muestra: 2,0 g
Análisis: Mezclar la Muestracon 100 mL de una mezcla
de volúmenes iguales de alcohol n-propílico y agua. Ca-
lentar la mezcla al punto de ebullición mezcfando cons-
tantemente, enfriar a temperatura ambiente, diluir con
agua hasta 100 mL y filtrar. Evaporar 50 mL del filtrado
en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 105º
durante 1 hora.
Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede
de 10 mg (no más de 1,,0%).
• SUSTANCIAS INSOLUBLESENACIDO
Muestra: 5,0 g
Análisis: Mezclar la Muestracon 75 mL de agua, agre-
gar ácido clorhídrico en pequeñas porciones, con agita-
ción, hasta que el carbonato de magnesio no se di-
suelva más y calentar a ebullición durante 5 minutos. Si
queda un residuo insoluble, filtrar, lavar bien con agua
hasta que el último lavado esté exento de cloruros, e
incinerar.
Criterios de aceptación: El peso del residuo incinerado
n9 excede ,de 2,5 mg (no más de 0,05%).
• ARSENICO, Metodo I (211)
Preparación de prueba: 750 mg en 25 mL de ácido
clorhídrico 3 N
~riterios de aceptación: No más de 4 ppm
• LIMITE DECALCIO
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
para absorción atómica disponible comercialmente
cuando se describe a continuación la preparación de
una solución madre del estándar de calcio. Las concen-
traciones de las Solucionesestándary la Soluciónmuestra
se pueden modificar para que se adapten al intervalo
,lineal o de trabajo del instrumento.]
Acido clorhídricodiluido: Diluir 100 mL de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 ml.
Soluciónde lantano: Agregar 400 mL de agua a
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 ml.
Solucionesestándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secados a 300º durante 3 horas
y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad
mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volu-
men. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solu-
ción madre a sendos matraces volumétricos de
1000 mL, conteniend,o cada uno, 20 mL de Soluciónde
lantano y 40 mL de Acido clorhídricodiluido. Diluir con
agua a volumen. Estas Solucionesestándarcontienen
1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivamente.
Soluciónblan,co: Transferir 4 mL de Soluciónde lantano
y 1OmL de Acidoclorhídricodiluido a un matraz volumé-
trico de 200 mL y diluir con agua a volumen.
Soluciónmuestra: Transferir 250 mg de Carbonato de
rylagnesio a un vaso de precipitados, agregar 30 mL de
Acidoclorhídricodiluido y mezclar hasta que se disuelva,
calentando, si fuera necesario. Transferir la solución así
obtenida a un matraz volumétrico de 200 mL que con-
tenga 4 mL de Soluciónde lantano y diluir con agua a
volumen.
Condicionesinstrumentales
(>lerEspectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Lámpara~ Calcio, de cátodo hueco
Llama: Oxido nitroso-acetileno
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cal-
cio a 422,7 nm
Análisis
Muestras: Solucionesestándar,Soluciónblancoy Solu-
ción muestra
USP 42
Usando la Soluciónblanco como blanco, determinar la
concentración, C, en µg/mL, de calcio en la Solución
muestrausando la gráfica de calibración.
Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Carbo-
nato de Magnesio tomada:
Resultado = (V/W x C x f) x 100
V = volumen de la Soluciónmuestra(mL)
W = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg)
C = según se definió anteriormente
F = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
0,001
Criterios de aceptación: No más de 0,45%
(241)
• HIERRO
Preparaciónde prueba: Calentar a ebullición 50 mg
con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
friar, diluir con agua hasta 45 mL, agregar 2 mL de
ácido clorhídrico y mezclar.
Criterios de aceptación: No más de 200 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI:
CRO0RGANISMOS ESPECIFICO$(62): Cumple con los requi-
sitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia coli.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
Carbonato de Magnesio y Acido Cítrico
para Solución Oral
DEFINICIÓN ,
El Carbonato de Magnesio y Acido Cítrico para Solución
Orpl contiene una mezcla seca de Carbonato de Magnesio
y Acido Cítrico que cuando se reconstitu1,e según se in-
dica en el etiquetado produce una solución que contiene
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de citrato de magnesio (C12H10Mg3O14).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,Magnesio(191)
Soluciónmuestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criteriosde aceptación:Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico de citrato de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándc¡r1,
se_gúnse obtienen en la prueba de Contenidode Acido
CitricoAnhidro.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónmuestra: Transferir un volumen de solución
oral reconstituida, equivalente a 18,7 g de citrato de
magnesio (C12H10Mg3Ü14), a un matraz volumétrico de
1000 ml. Agregar 200 mL de ácido clorhídrico 1 N, agi-
tar por rotación suave y dejar en reposo durante 1O
minutos. Diluir con agua a volumen. Mezclar mecánica-
mente durante 30 minutos.
Análisis: Transferir 10,0 mL de la Soluciónmuestraa un
vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 1O mL de so-
lución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco
SR, 5 mL de trietanolamina y 0,3 mL de negro de erio-
cromo SR. Valorar con edetato disódico 0,05 M SV
hasta que desaparezca el último indicio de color violeta
(punto final azul). Cada mL de edetato disódico 0,05 M
equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio
(C12H10Mg3O14).
USP 42
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPO~ENTE~
• CONTENIDO
DEACIDOCITRICO
ANHIDRO
Fase móvil, Solución estándar 1, Sistema cromatográ-
fico y Aptitud deJsistema: Proceder según se indica
en Valoraciónde Acido Cítrico/Citratoy Fosfato(345).
Solución muestra: Transferir un volumen apropiado de
solución oral reconstituida a un matraz volumetrico
<!,decuadoy proceder según se indica en Valoraciónde
Acido Cítrico/Citratoy Fosfato(345), Soluciónmuestra
(parala valoraciónde ácidocítrico/citrato).
Análisis
Muestras: Soluciónestándar 1 y Soluciónmuestra
Proceder según se indica en Vaforaciónde Ácido Cítrico/
Citrato y Fosfato(345), Procedimiento.
Calcular el porcentaje de ácido cítrico anhidro (C6HsO7)
en relación con la cantidad declarada de citrato de
magnesio en el volumen de solución oral reconstituida
tomado:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x 100
ru = área del pico de citrato de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de citrato de la Soluciónestándar
1 permeables.
Cs = concentración de citrato en la Solución
estándar 1 (mg/mL)
Cu = concentración nominal de citrato de magnesio
en la Soluciónmuestra(mg/mL)
M,1 = peso molecular de ácido cítrico anhidro,
192, 12
M,2 = peso molecular de citrato (C6H5O7),189, 10
Criteriosde aceptación: 76,6%-107,8% de la cantidad
declarada de citrato de magnesio
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DE UNIDADES (905): Cum-
DE DOSIFICACIÓN
ple con los requisitos.
IMPUREZAS
• CLORUROS Cloruros(221)
Y SULFATOS,
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criteriosde aceptación: Una porción de 2,0 mL de So-
lución muestrano presenta más cloruro que el corres-
pondiente a 0,30 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (no
más de 0,01 %).
• CLORUROS v SULFATOS,Sulfatos(221)
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criteriosde aceptación: Una porción de 2,0 mL de So-
lución muestrano presenta más sulfato que el corres-
pondiente a 0,30 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (no
, más de 0,5)15%).
• ACIDOTARTARICO
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Análisis: Agre9ar 1 mL de ácido acético glacial y 3 mL
de una solucion de acetato de potasio (1 en 2) a 1O mL
de la Soluciónmuestraen un tubo de ensayo. Agitar la
mezcla vigorosamente, luego frotar suavemente la
pared interna del tubo de ensayo con una varilla de
vidrio durante unos pocos minutos y dejar en reposo
durante 1 hora.
Criteriosde aceptación: No se forma ningún precipi-
tado blanco cristalino, soluble en hidróxido de amonio
6N.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBAS
DE RECUENTO
l\'IICROBIANO(61) yPRUEBASDE MI-
CROORGANISMOS
ESPECIFICO$(62): Cumple con los requi-
sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Esche-
richia co/i y Salmoneflaspp.
MonografíasOficiales/ Magnesio 2783
REQUISITOS ADICIONALES
Conservar en envases
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
impermeables.
La etiqueta contiene instrucciones para la
• ETIQUETADO:
reconstitución del polvo e indica la cantidad equivalente
de citrato de magnesio (C,2H10Mg3O14) en un volumen
dado de la solución oral obtenida después de la
reconstitución.
Carbonato de Magnesio y Bicarbonato
de Sodio para Suspensión Oral
» ElCarbonato de Magnesio y Bicarbonato de
Sodio para Suspensión Oral contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de las cantidades declaradas de MgC03 y
NaHC03. Puede contener saborizantes
adecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Identificación-
A: Colocar aproximadamente 1 g en un matraz equipado
con un tapón y un tubo de vidrio y sumergir la punta del
tubo en un tubo de ensayo que contenga hidróxido de cal-
cio SR. Agregar 5 mL de ácido clorhídrico 3 N en el matraz
y tapar inmediatamente: se produce gas dentro del matraz
y se forma un precipitado en el tubo de ensayo.
B: La solución que queda en el matraz responde a las
pruebas para Magnesio(191) y para Sodio(191 ).
Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.
Capacidad neutrallzante de ácido (301)-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado consume no
menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq
calculado, por la fórmula:
0,8(0,024M) + 0,8(0,01195)
en donde 0,024 y 0,0119 son las capacidades neutralizantes
de ácido teóricas, en mEq, de MgCO3 y NaHCO3, respecti-
vamente; y M y S son las cantidades, en mg, de MgCQ3 y
NaHCQ3 en la muestra examinada, en base a las cantidades
declaradas.
Valoración de carbonato de magnesio-Transferir una
porción pesada con exactitud de Carbonato de Magnesio y
Bicarbonato de Sodio para Suspensión Oral, que equivalga
aproximadamente a 4,2 g de MgCO3, a un matraz volumé-
trico de 500 ml. Agregar 200 mL de ácido clorhídrico 1 N y
mezclar. Cuando esté disuelto, diluir a volumen con agua y
mezclar: Transferir 10,0 mL de esta solución madre a un en-
vase adecuado, diluir con agua hasta 100 mL, agregar
1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de
amonio SR, 5 mL de trietanolamina y 0,3 mL de negro de
eriocromo SRy valorar con edetato disódico 0,05 M SV
hasta un punto final azul. Cada mL de edetato disódico
0,05 M consumido equivale a 4,216 mg de MgCO3.
Valoración de bicarbonato de sodio-
Preparaciones estándar-Disolver una cantidad adecuada
de cloruro de sodio, secado previamente a 125º durante 30
minutos y pesado con exactitud, en agua y diluir cuantitati-
vamente con agua para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 600 µg por ml.
El mismo día de uso, diluir esta solución, cuantitativamente
con agua, para obtener tres soluciones que contengan
6,0 µg, 12,0 µg y 18,0 µg de cloruro de sodio por mL, res-
pectivamente.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de la solución madre restante de la Valoración
2784 Magnesio / MonografíasOficiales
de carbonatode magnesio,que equivalga aproximadamente
a 180 mg de NaHCO3, a un matraz volumétrico de 100 ml
diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de'
la solución resultante a un matraz volumétrico de 1000 ml
diluir a volumen con agua y mezclar. ' Fase móvil, Sistema cromatográficoy Aptitud del,sis-
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de las Preparaciones estándary de la Preparación de
valoraciónen la línea de emisión de sodio a 589,0 nm, con
un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver
E:peetroscopía d_eAbsor~ión Atómica(852)) equipado con una
l~mpara ?~ sodio de catodo hueco y una llama de aire-ace-
tileno, ut1hzando agua como blanco. Graficar las absorban-
cias de las Preparaciones estándaren función de la concen-
tración, en µ9 de cl~ruro de sodio por ml y trazar la línea
recta que meior se aiuste a los tres puntos graficados. A
partir del gráfico así obtenido, determinar la concentración
de cloruro de sodio equivalente, en µg por ml en la Prepa-
raciónde ~'!/oración. Calcular la cantidad, en 9,'de NaHCO3
en 1~porc1on de C~r,bonato de Magnesio y Bicarbonato de
Sodio para Suspens1on Oral tomada, por la fórmula:
(84,01 / 58,44)(5C / \/)
en donde 84,01 y 58,44 son los pesos moleculares de bicar-
bonato de _s5>dioy cloruro de sodio, respectivamente; Ces la
concentrac1on, en µg por ml, de cloruro de sodio equiva-
lente en la Prep_a_ración
de valoración;y V es el volumen, en
ml, de la soluc1on madre restante de la Valoración de carbo-
nato de magnesiotomada.
Carbonato de Magnesio, Acido Cítrico y
Citrato de Potasio para Solución Oral
DEFINICIÓN
El Carbonato de Magnesio, Ácido Cítrico y Citrato de Pota-
sio para Solución Oral J:Ontiene una mezcla seca de Car-
bonato de Magnesio, Acido Cítrico y Citrato de Potasio
que, cuando se reconstituye según se indica en el etique-
tado, produce una solucion que contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
citrato de magnesio (C12H10Mg3O14).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES,
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiguetado.
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
• B._ El tiempo de retención del pico de citrato de la So/u-
c,ónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar1
se.9ún se obtienen en la prueba de Contenidode Ácid~
CitricoAnhidro.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir un volumen de solución
oral reconstituida, equivalente a 1,9 g de citrato de
magnesio a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir
con agua a volumen.
Análisis: Transferir 10,0 ml de la Soluciónmuestraa un
vaso de precipitados. Mientras se mezcla, agregar
1O ml de solución amortiguadora de cloruro de amo-
nio-amoníaco SR, 5 ml de trietanolamina y 0,3 ml de
negro de eriocromo SR. Valorar con edetato disódico
0,05 M SV hasta que desaparezca el último indicio de
color violeta (punto final azul). Cada ml de edetato di-
sódico 0,05 M equivale a 7,520 mg de citrato de mag-
nesio (C,2H10Mg3O14).
USP 42
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
OTROSCOMPONENTES
• CONTENIDO
DEÁCIDOCÍTRICO
ANHIDRO
tema: Proceder según se indica en Valoración de Acido
Cítrico/Citrato
y Fosfato(345).
Solución estándar: ,0,02 mg/ml de ácido cítrico anhi-
dro, a partir de ERAcido Cítrico USP en hidróxido de
sodio 1 mM recientemente preparado
Solución muestra: Transferir un volumen de solución
oral reconstituida, equivalente a 500 mg de citrato de
magnesio, a un matraz volumétrico adecuado y diluir
cuantitativamente, y si fuera necesario, en diluciones su-
cesivas con hidróxido de sodio 1 mM recientemente
preparado hasta obtener una solución con una concen-
tración de 0,02_mg/ml de citrato de magnesio, basán-
dose en la cantidad declarada. Pasar a través de un fil-
tro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor y usar
el filtrado.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de ácido cítrico anhidro (C6 H80 7)
en relación con la cantidad declarada de citrato de
magnesio en el volumen de solución oral reconstituida
tomado:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de citrato de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de citrato de la Soluciónestándar
Cs = concentración de citrato en la Solución
estándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de citrato de magnesio
en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 126, 1%-154,4% de la canti-
dad declarada de citrato de magnesio
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DE UNIDADES (905): Cum-
DE DOSIFICACIÓN
ple con los requisitos.
IMPUREZAS
v SULFATOS,Cloruros(221)
• CLORUROS
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criteriosde aceptación: Una porción de 2,0 ml de So-
luciónmuestrano presenta más cloruro que el corres-
pondiente a 0,30 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (no
más de 0,01%).
• CLORUROS V SULFATOS,Sulfatos(221)
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Criteriosde aceptación: Una porción de 2,0 ml de So-
luciónmuestrano presenta más sulfato que el corres-
pondiente a 0,30 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no
, más de 0,_915%).
• ACIDOTARTARICO
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
etiquetado.
Anáíisis: Agre9ar 1 ml de ácido acético glacial y 3 ml
de una solucion de acetato de potasio (1 en 2) a 1O ml
de la Soluciónmuestraen un tubo de ensayo. Agitar la
mezcla vigorosamente, luego frotar suavemente la
pared interna del tubo de ensayo con una varilla de
vidrio durante unos pocos minutos y dejar en reposo
durante 1 hora.
Criteriosde aceptación: No se forma ningún precipi-
tado blanco cristalino, soluble en hidróxido de amonio
6N.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBASDERECUENTO
l)'ICROBIANO(61) y PRUEBASDE MI-
CROORGANISMOS (62): El recuento total de
ESPECIFICOS
microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g, y el
recuento total combinado de hongos filamentosos y leva-
USP42 MonografíasOficiales/ Magnesio 2785

duras no excede de 100 ufc/g. Cumple con los requisitos • CLORUROS Sulfatos (221)
Y SULFATOS,
de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia Muestra: 100 mg
coli. Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
• PH (791) el correspondiente a 0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020
Solucion muestra: Reconstituir según se indica en el N (0,2%).
etiquetado. • ARSÉNICO, Método I (211): No más de 3 ppm
Criterios de aceptación: 3,3-4,3 • HIERRO (241)
Preparaciónde prueba: Calentar a ebullición 50 mg
REQUISITOS ADICIONALES con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases mo- friar, diluir con agua hasta 45 ml y agregar 2 ml de
nodosis impermeables. Almacenar a temperatura am- ácido clorhídrico.
biente controlada. S:riteriosde aceptación: No más de 200 ppm
• ETIQUETADO: La etiqueta contiene instrucciones para la • LIMITE
DECALCIO
reconstitución del polvo e indica la cantidad equivalente [NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio
de citrato de magnesio (C,2H10Mg3O14). para absorción atómica disponible comercialmente
cuando se describe una solución madre del estándar de
calcio en el procedimiento siguiente. Se pueden modifi-
car las concentraciones de las Solucionesestándary de
la Soluciónmuestrapara ajustarse al intervalo lineal o de
Citrato de Magnesio ,trabajo del instrumento.]
Acido clorhídricodiluido: Diluir 100 mL de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 ml.
Soluciónde lantano: Agregar 400 mL de agua a
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
disolver y diluir con agua hasta 1000 ml.
Solucionesestándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
C,2H,0Mg3Ü14 451,11 de calcio, previamente secado a 300º durante 3 horas y
1,2,3-Propanetricarboxylic acid, hydroxy-, magnesium salt enfriado en un desecador durante 2 horas, a un matraz
(2:3); volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad mí-
Citrato de magnesio (2:3) [3344-18-1 ]. nima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen.
Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solución ma-
DEFINICIÓN dre a sendos matraces volumétricos de 1000 mL, que
El Citrato de Magnesio contiene no menos de 14,5% y no contengan~ cada uno, 20 ml de Soluciónde lantano y
más de 16,4% de magnesio (Mg), calculado con respecto 40 mL de Acido clorhídricodiluido. Diluir con agua a vo-
a la sustancia seca. lumen. Estas Solucionesestándarcontienen 1,0; 5,0;
10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivamente.
IDENTIFICACIÓN Soluciónmuestra: Transferir 250 mg de Citrato de
• A. IDENTIFICACIÓN Magnesio(191)
PRUEBAS-GENERALES, fylagnesio a un vaso de precipitados, agregar 30 mL de
Muestra: 1O mg/mL Acido clorhídricodiluido y mezclar hasta disolver. Transfe-
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. rir la solución a un matraz volumétrico de 200 mL que
• B. IDENTIFICACIÓN Citratos(191)
PRUEBAS-GENERALES, contenga 4 ml de Soluciónde Lantanoy diluir con agua
Muestra: 80 mg/mL a volumen.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. Soluciónblanco: Transferir 4 mL de Soluciónde lantano
VALORACIÓN y agre9ar 1O mL de Ácidoclorhídricodiluido a un matraz
• PROCEDIMIENTO volumetrico de 200 ml y diluir con agua a volumen.
Muestra: 400 mg Condicionesinstrumentales
Análisis: Disolver la Muestraen 50 mL de a9ua. Agregar (Ver Espectroscopía de AbsorciónAtómica(852).)
20 mL de solución amortiguadora de amoniaco-cloruro Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
de amonio SRy O,1 mL de negro de eriocromo SR. Va- Longitudde onda analítica: Línea de emisión de cal-
lorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto cio a 422,7 nm
final azul. Realizar una determinación con un blanco Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco
(ver Volumetría(541)) y hacer las correcciones necesa- Llama: Oxido nitroso-acetileno
rias. Al volumen de edetato disódico 0,05 M consu- Análisis
mido, restar el volumen de edetato disódico 0,05 M Muestras: Solucionesestándar,Soluciónmuestray Solu-
correspondiente a la cantidad de calcio en la porción de ción blanco
Citrato de Magnesio tomada, basándose en la cantidad Determinar la concentración, C, en µg/mL, de calcio
de calcio encontrada en la prueba de Límitede Calcio. en la Soluciónmuestrausando la gráfica de
Cada mg de Ca equivale a 0,25 mL de edetato disódico calibración.
0,05 M. La diferencia es el volumen de edetato disódico Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Ci-
0,05 M consumido por el magnesio. Cada mL de ede- trato de Magnesio tomada:
tato disódico 0,05 M equivale a 1,215 mg de Mg. Resultado = (V/W x e x F) x 100
Criteriosde aceptación: 14,5%-16,4% con respecto a
la sustancia seca V = volumen de la Soluciónmuestra(mL)
IMPUREZAS W = peso de Citrato de Magnesio tomado (mg)
• CLORUROS Cloruros(221)
Y SULFATOS, C = concentración de calcio en la Soluciónmuestra
Muestra: 300 mg (µg/mL)
Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que F = conversión de µg/mL a mg/mL, 0,001
el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 Criteriosde aceptación: No más de 1,0% con respecto
N (0,05%). a la sustancia seca
2786 Magnesio / MonografíasOficiales USP42

PRUEBASESPECÍFICAS VALORACIÓN
• PH(791): 5,0-9,0, en una suspensión (50 mg/mL) • ÁCIDOCÍTRICO
• PÉRDIDA PORSECADO (731): Secar 1 g en un horno de Fase móvil, Preparaciónestándar 1 y Sistema croma-
convección mecánica a 135º durante 16 horas y luego t99ráfico: Proceder según se indica en Valoraciónde
hasta peso constante: pierde no más de 29% de su peso, Ac,doCítrico/Citratoy Fosfato(345).
excepto cuando se declara que es anhidro, pierde no Preparaciónde valoración: Transferir a un matraz volu-
más de 2,0% de su peso. metrico adecuado 1OmL de Solución Oral a la que se le
ha eliminado previa~ente el exceso de dióxid<?de C!3r-
REQUISITOS ADICIONALES bono vertiendo repet1cjamente y proceder segun se in-
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO :
Conservar en envases dica en Valoraciónde Acido Cítnco/Citratoy Fosfato ,
impermeables. (345), Preparaciónde Valoraciónpara Valoraciónde Acido
• ETIQUETADO: El Citrato de Magnesio que pierde no más Cítrico/Citrato.
de 2,0% de su peso en la prueba de Pérdidapor Secado A~álisis: Proceder según se indica en Valoraciónde
se puede etiquetar como Citrato de Magnesio Anhidro. Acido Cítrico/Citratoy Fosfato(345), Procedimiento.
Calcular la cantidad, en g, de ácido cítrico anhidro
(C6HsO7)en 100 ml de Solución Oral:
Resultado= (ru/rs)x Csx V x D x (M,,IM,2) x F
Citrato de Magnesio, Solución Oral
ru = área del pico de citrato de la Preparaciónde
DEFINICIÓN valoración
La Solución Oral de Citrato de Magnesio es una solución rs = área del pico de citrato de la Preparación
esterilizada o pasteurizada que contiene no menos de estándar 1
7,59 g de ácido cítrico anhidro (C6HsO7)y una cantidad Cs = concentración de citrato en la Preparación
de citrato de magnesio equivalente a no menos de 1,55 g estándar 1 (µg/ml)
y no más de 1,9 g de óxido de magnesio (MgO), en cada V = volumen final de Solución Oral, 100 ml
100 mL de Solución Oral. D = factor de dilución
Preparar la Solución Oral de Citrato de Magnesio según se M,1 = peso molecular de ácido cítrico (C6HsO7)1
indica a continuación. 192, 12
M,2 = peso molecular de citrato (C6HsO7),189, 1O
F = factor de conversión, 10-6 g/µg
Carbonato de Maonesio 15 a Criteriosde aceptación: No menos de 7,59 g en
Ácido Cítrico Anhidro 27 4 a 100 ml de Solución Oral
larabe 60 ml • ÓXIDO DEMAGNESIO
Talco 5a Muestra: 50,0 ml de Solución Oral a la que se le ha
Aceite de limón 01 ml eliminado previamente el exceso de dióxido de carbono
Bicarbonato de Potasio 25a
vertiendo repetidamente. , .
Análisis: Transferir la Muestraa un matraz volumetnco
Aqua Purificada cantidad suficiente para obtener 350 ml de 100 mL y diluir con agua a volumen. Transferir
Disolver el Ácido CítricoAnhidro en 150 ml de Agua Purifi- 5 O ml de la solución resultante a un vaso de precipita-
cada caliente en una cápsula adecuada, agregar lenta- d~s que contenga 150 ml de agua calentada a 70º-80º
mente el Carbonatode Magnesiopreviamente mezclado y agre9ar 1 ml de cloruro de amonio SR y 3 ml de
con 100 ml de Agua Purificaday mezclar hasta disolver. hidróxido de amonio. Mezclar y agregar lentamente
Agregar el Jarabe,calentar los hquidos mezclados has~a el 8 ml de 8-hidroxiquinolina SR, ~ezclan~o. Despué~ de
punto de ebullición y agregar inmediatamente el Aceitede dejarlo en reposo durante 30 minutos, filtrar a traves de
Limón previa!11ente triturado con Talco._ un crisol de vidrio sinterizado previamente secado y pe-
Filtrar la mezcla sado y lavar el precipitado con diez porciones de
mientras este caliente, en un frasco resistente de capaci-1
dad adecu~da previamente enju_a_gadocon Ag!.fa_ 1O ~L de agua. Secar el crisol y su contenido a 105º
furificada durante 3 horas, enfriar y pesar. Determinar el equiva-
en ebullicion. Agregar Agua Purificadaen ebulhc1on hasta
llevar a volumen final. Usar Algodón Purificado para tapar lente de óxido de magnesio (MgO) en 100 ml de Solu-
el frasco y dejar que se enfríe. Agregar el Bicarbonat~de ción Oral multiplicando el peso de C1sH12MgN2O2 ·
Potasioy tapar inmediatamente de forma segura. Agitar la 2H2O así obtenido por 4,624.
solución ocasionalmente hasta disolver el Bicarbonatode Criteriosde aceptación: 1,55-1,9 g en 100 ml de So-
Potasio,tapar el frasco y esterilizar o pasteurizar la solu- lución Oral
ción. IMPUREZAS
Alternativamente, se pueden usar 30 g de ácido cítrico que • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
contengan 1 moJécula de agua de hidratación, equivalen- Muestra: 2,0 ml ,
tes a 27,4 g de Acido CítricoAnhidro,_en la fórmula ant~- Criterios de aceptación: 0,01 %; no presenta mas clo-
rior. En este proceso, usar 2, 1 g de bicarbonato de sodio ruro que el correspondiente a 0,30 ml de ácido clorhí-
en lugar de los 2,5 g de Bicarbonatode Potasio,de prefe- drico 0,020 N.
rencia en forma de tableta. La Solución Oral se puede • CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos(221)
carbonatar adicionalmente usando dióxido de carbono Muestra: 2,0 ml ,
bajo presión. Criterios de aceptación: 0,015%; no presenta mas sul-
IDENTIFICACIÓN fato que el correspondiente a 0,30 ml de ácido sul-
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, fúrico 0,020 N.
Magnesio(191):
Cumple con los requisitos. • ÁCIDO TARTÁRICO
• B. Muestra: 1Oml
Muestra: 5 ml Análisis: Colocar la Muestraen un tubo de ensayo,
Análisis: Agregar 1 mL de permanganato de potasio SR agregar 1 ml de ácido acétic_oglacial y 3 ~L de una
y 5 ml de sulfato mercúrico SR a la Muestray calentar solución de acetato de potasio (1 en 2), agitar la mez-
la solución. cla vigorosamente, luego frotar suavemente la pared
Criteriosde aceptación: Se forma un precipitado interna del tubo de ensayo con una varilla de vidrio
blanco. durante unos pocos minutos y dejar en reposo durante
1 hora.
USP42 MonografíasOficiales/ Magnesio 2787

Criterios de aceptación: No se forma un precipitado Cs = concentración de citrato en la Solución

blanco cristalino soluble en hidróxido de amonio 6 N. estándar 1 (mg/ml)
Cu = concentración nominal de citrato de magnesio
REQUISITOSADICIONALES en la Soluciónmuestra(mg/ml)
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Envasar en frascos de no M,1 = peso molecular de ácido cítrico anhidro,
menos de 200 ml de capacidad. Almacenar a tempera- 192, 12
tura ambiente controlada en un lugar fresco. M,2 = peso molecular de citrato (C6HsO7),189, 1O
Criterios de aceptación: 76,6%-93,7% de la cantidad
declarada de citrato de magnesio
PRUEBASDE DESEMPEÑO
Citrato de Magnesio para Solución Oral • UNIFORMIDAD DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN
ple con los requisitos.
DEFINICIÓN IMPUREZAS
El Citrato de Ma~nesio para Solución Oral, cuando se re- • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
constituye segun se indica en el etiquetado, produce una Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
solución que contiene no menos de 90,0% y no más de etiquetado.
110,0% de la cantidad declarada de citrato de magnesio Criterios de aceptación: Una porción de 2,0 ml de So-
(C12H10Mg3Ü14). lución muestrano presenta más cloruro que el corres-
IDENTIFICACIÓN pondiente a 0,30 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (no
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES, más de 0,01%).
Solución muestra: Reconstituir según se indica en el • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos(221)
etiquetado. Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. etiquetado.
• B. El tiempo de retención del pico de citrato de la Solu- Criterios de aceptación: Una porción de 2,0 ml de So-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándqr 1, lución muestrano presenta más sulfato que el corres-
se.9ún se obtienen en la prueba de Contenidode Acido pondiente a 0,30 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no
CitricoAnhidro. , más de 0,5)15%).
• ACIDOTARTARICO
VALORACIÓN Solución muestra: Reconstituir según se indica en el
• PROCEDIMIENTO etiquetado.
Solución muestra: Transferir un volumen de solución Análisis: Agre_gar1 ml de ácido acético glacial y 3 ml
oral reconstituida, equivalente a 18,7 g de citrato de de una solucion de acetato de potasio (1 en 2) a 1O ml
magnesio (C12H10Mg3O14), a un matraz volumétrico de de la Soluciónmuestraen un tubo de ensayo. Agitar la
1000 ml. Agregar 200 ml de ácido clorhídrico 1 N, agi- mezcla vigorosamente, luego frotar suavemente la
tar por rotación suave y dejar en reposo durante 1O pared interna del tubo de ensayo con una varilla de
minutos. Diluir con a9ua a volumen. Mezclar mecánica- vidrio durante unos pocos minutos y dejar en reposo
mente durante aproximadamente 30 minutos. durante 1 hora.
Análisis: Transferir 10,0 ml de la Soluciónmuestraa un Criterios de aceptación: No se forma ningún precipi-
vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 1O ml de so- tado blanco cristalino, soluble en hidróxido de amonio
lución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco 6N.
SR, 5 ml de trietanolamina y 0,3 ml de negro de erio-
cromo SR. Valorar con edetato disódico 0,05 M SV PRUEBASESPECÍFICAS
hasta que desaparezca el último indicio de color violeta • PRUEBAS DERECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DEMI-
(punto final azul). Cada ml de edetato disódico 0,05 M CROORGANISMOS ESPECIFICOS(62): Cumple con los requi-
equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Esche-
(C12H10Mg3Ü14). richia coli y Salmonel/aspp.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% REQUISITOSADICIONALES
OTROS COMPOt,IENTE~ • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
• CONTENIDO DEACIDOCITRICO ANHIDRO impermeables.
Fase móvil, Solución estándar 1, Sistema cromato~rá- • ETIQUETADO: La etiqueta contiene instrucciones para la
fico y Aptitud deJ sistema: Proceder según se indica reconstitución del polvo e indica la cantidad equivalente
en Valoraciónde Acido Cítrico/Citratoy Fosfato(345). de citrato de magnesio (C12H10Mg3Ü14) en un volumen
Solución muestra: Transferir un volumen apropiado de dado de la solución oral obtenida después de la
solución oral reconstituida a un matraz volumetrico reconstitución.
ij.decuado y proceder según se indica en Valoraciónde
Acido Cítrico/Citratoy Fosfato(345), Soluciónmuestra
(para la valoraciónde ácido cítrico/citrato).
Análisis
Muestras: Soluciónestándar 1 y Soluciónmuestra Cloruro de Magnesio
Proceder según se indica en Valoraciónde Ácido Cítrico/
Citrato y Fosfato(345), Procedimiento. MgClz- 6H2O 203,30
Calcular el porcentaje de ácido cítrico anhidro (C6HsO7) Magnesium chloride, hexahydrate.
en relación con la cantidad declarada de citrato de Cloruro de magnesio hexah1drato [7791-18-6].
magnesio en el volumen de solución oral reconstituida Anhidro 95,21
tomado: [7786-30-3].
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100 DEFINICIÓN
El Cloruro de Magnesio contiene no menos de 98,0% y no
ru = área del pico de citrato de la Soluciónmuestra más de 101,0% de MgClz · 6H2O.
rs = área del pico de citrato de la Solución
estándar 1
2788 Magnesio / MonografíasOficiales USP42

IDENTIFICACIÓN Modo: Espectrofotometría de absorción atómica

• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES, Lámpara:,Calcio, de cátodo hueco
Solución mu~stra: 50 mg/mL Llama: Oxido nitroso-acetileno
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Cloruros(191)
GENERALES, Longitudde onda analítica: Línea de emisión de cal-
Solución muestra: 50 mg/mL cio a 422,7 nm
[NOTA-Acidificarla Soluciónmuestracon ácido nítrico Análisis
diluido antes de agregar hidróxido de amonio 6 N.] Muestras: Solucionesestándar,Soluciónblancoy Solu-
ciónmuestra
VALORACIÓN Determinar la concentración, C, en µg/ml, de calcio en
• PROCEDIMIENTO la Soluciónmuestrausando la gráfica de calibración.
Muestra: 450 mg Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Clo-
Análisis: Disolver la Muestraen 25 mL de agua, agregar ruro de Magnesio tomada:
5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y O,1 mL ae negro de eriocromo SR, y Resultado = (V/W x ex F) x 100
valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equi- V = volumen de la Soluciónmuestra(mL)
vale a 1O,17 mg de MgCli • 6H2O. W = peso de Cloruro de Magnesio tomado (mg)
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,0% C = según se definió anteriormente
F = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
IMPUREZAS 0,001
• MATERIAINSOLUBLE Criteriosde aceptación: No más de 0,01%
Muestra: 20 g • POTASIO
Análisis: Disolver la Muestraen 200 mL de agua, calen- Solución muestra: 5 g
tar a ebullición y digerir en un vaso de frecipitados Análisis: Disolver la Muestraen 5 ml de agua y agregar
cubierto en un baño de vapor durante hora. Filtrar a 0,2 ml de bitartrato de sodio SR.
través de un crisol de filtración tarado, lavar meticulosa- Criteriosde aceptación: No se produce turbidez den-
mente, secar a 115° y determinar el peso del residuo. tro de los 5 minutos.
Criteriosde aceptación: No más de 0,005% (206) (cuando se declara que está destinado
• ALUMINIO
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos(221) para uso en hemodiálisis)
Muestra: 1O g Preparación de prueba: Preparar según se indica en el
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que capítulo, usando 2,0 .9.
el correspondiente a 0,50 mL de ácido sulfúrico 0,020 Criterios de aceptacion: No más de 1 ppm
N (0,005%).
• BARIO PRUEBAS ESPECÍFICAS
Muestra: 1 g • PH(791)
Análisis: Disolver la Muestraen 1O mL de agua y agre- Solucion muestra: 50 mg/mL en agua exenta de dió-
gar 1 mL de ácido sulfúrico 2 N. xido de carbono
Criterios de aceptación: No se produce turbidez den- Criterios de aceptación: 4,5-7,0
tro de las 2 horas.
• LÍMITE
DE CALCIO REQUISITOS ADICIONALES
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio • ENVASADO Conservar en envases
y ALMACENAMIENTO:
para absorción atómica disponible comercialmente impermeables.
cuando se describe a continuación la preparación de Cuando el Cloruro de Magnesio está desti-
• ETIQUETADO:
una solución madre del estándar de calcio. Las concen- nado para su uso en hemodiálisis, así lo indica el
traciones de las Solucionesestándary la Soluciónmuestra etiquetado.
se pueden modificar para que se adapten al intervalo
,lineal o de trabajo del instrumento.]
Acido clorhídricodiluido: Diluir 100 mL de ácido clor-
hídrico con agua hasta 1000 ml.
Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a Fosfato de Magnesio
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta Mg3(PO4)2· 5H2O 352,93
que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 ml. Phosphoric acid, magnesium salt (2:3), pentahydrate;
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato Fosfato de magnesio (2:3), pentahidrato [10233-87-1].
de calcio, previamente secados a 300º durante 3 horas Mg3(PQ4)2 262,86
y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un ma- [7757-87-1].
traz volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad
mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volu- DEFINICIÓN
men. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solu- El Fosfato de Magnesio, incinerado a 425° hasta peso cons-
ción madre a sendos matraces volumétricos de tante, contiene no menos de 98,0% y no más de 101,5%
1000 ml, contenienqo cada uno, 20 ml de Soluciónde de Mg3(PO4)2,
lantanoy 40 mL de Acidoclorhídrico diluido.Diluir con
agua a volumen. Estas Solucionesestándarcontienen IDENTIFICACIÓN
1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivamente. • A.
Solución blan,co: Transferir 4 mL de Soluciónde lantano Muestra: 200 mg
y 1O mL de Acidoclorhídrico diluidoa un matraz volumé- Análisis: Disolver la Muestraen 1O mL de ácido nítrico
trico de 200 mL y diluir con agua a volumen. 2 N y agregar, gota a gota, molibdato de amonio SR.
Solución muestra: Transferir 10,0 g de Cloruro de Mag- Criteriosde aceptación: Se forma un precipitado ama-
nesio a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar rillo verdoso de fosfomolibdato de amonio que es solu-
agua hasta disolver. Agregar 4 mL de Soluciónde lan- ble en hidróxido de amonio 6 N.
tano y diluir con agua a volumen. • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES,
Condiciones instrumentales Solución muestra: Disolver O,1 g en 0,7 ml de ácido
0/er Espectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).) acético 1 N y 20 mL de agua. Agregar 1 mL de cloruro
férrico SR, dej'ar en reposo durante 5 minutos y filtrar.
Usar 5 mL de filtrado.
USP42
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 200 mg, previamente incinerados a 425º
hasta peso constante
Análisis: Disolverla Muestra en una mezcla de 25 mL
de agua y 1OmL de ácido nítrico 2 N. Filtrar,si fuera
necesario. Lavarel precipitado, agregar sufi~ientehid~ó.-
xido de amonio 6 N al filtrado para producir un prec1p1-
tado leve y luego disolver el precipitado mediante la
adición de 1 mL de ácido nítrico 2 N. Ajustar la tempe-
ratura a 50º, agregar 75 mL de molibdato de amonio
SRy mantener la temperatura a 50° durante 30 minu-
tos, mezclando ocasionalmente. Lavarel precipitado
una o dos veces con agua mediante decantación,
usando 30--40 mL cada vez y pasando los lavados a
través de un filtro. Transferirel precipitado al filtro y
lavar con solución de nitrato de potasio (1 en 100)
hasta que el último lavado no sea ácido al tornasol.
Transferirel precipitado y el filtro al recipiente de preci-
pitación. Agregar 50 mL de agua y 40,0 mL de hidró-
xido de sodio 1 N SVy agitar hasta que el precipitado
se disuelva. Agregar fenofftaleínaSRy luego valorar el
exceso de álcali con ácido sulfúrico 1 N SV.Cada mL de
hidróxido de sodio 1 N equivale a 5,716 mg de
Mg3(PO4)2.
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,5% con respecto
a la sustancia previamente incinerada
IMPUREZAS , ligera,turbide~ dentro de los 5 minutos.
• SUSTANCIAS
INSOLUBLES
ENACIDO
[NOTA-Realizarsi en la prueba de Carbonatoqueda un
residuo insoluble.]
Análisis: Filtrarla solución, lavar bien con agua caliente
hasta que el último lavado esté exento de cloruro, e
incinerar el residuo.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de 4 mg (no más de 0,2%).
• SUSTANCIAS
SOLUBLES
Muestra: 2,0 g
Análisis: Digerir la Muestra con 100 mL de agua en un
baño de vapor durante 30 minutos. Enfriar,a9regar su-
ficiente agua para restablecer el volumen original, mez-
clar y filtrar. Evaporar50 mL del filtrado hasta sequedad
e incinerar suavemente hasta peso constante.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de 15 mg (no más de 1,5%).
• CARBONATO
Muestra: 2,0 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 20 mL de agua y agre-
gar ácido clorhídrico, gota a gota, hasta disolver. .
Criteriosde aceptación: No se produce efervescencia
cuando se agrega el ácido.
• CLORUROS Cloruros(221)
Y SULFATOS,
Muestra: 0,50 g
Análisis: Disolverla Muestra en 50 mL de ácido nítrico
2 N y agregar 1 mL de nitrato de plata SR.
Criteriosde aceptación: La turbidez no es mayor que
la producida por 1,0 mL de ácido clorhídrico 0,020 N
(no más de O,14%).
• CLORUROS Sulfatos(221)
Y SULFATOS,
Muestra: 0,50 g
Análisis: Disolverla Muestra en la menor cantidad posi-
ble de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta
48 mLy agregar 2 mL de cloruro de bario SR.
Criteriosde aceptación: La turbidez no es mayor que
la producida por 3,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (no
mas de 0,6%).
• LÍMITE
DENITRATO
Muestra: 0,20 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 5 mL de agua y agre-
gar ácido clorhídrico apenas suficiente para disolver. Di-
luir con agua hasta 1O ml, agregar O,1 ml de índigo
MonografíasOficiales/ Magnesio 2789
carmín SR, luego agregar, mezclando, 1O ml de ácido
sulfúrico.
Criteriosde aceptación: El color azul persiste durante
no menos de 5 minutos.
• ARSÉNICO,Método I (211)
Preparaciónde prueba: Preparar según se indica en el
capítulo, usando 1,0 g y disolviendo primero en una
cantidad suficiente de acido clorhídrico 3 N (aproxima-
damente 9 ml).
Criteriosde aceptación: No más de 3 ppm
• BARIO
Muestra: 2,0 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 40 ml de agua. Calen-
tar, agregar ácido clorhídrico, gota a gota, hasta disol-
ver y luego agregar 1 mL de ácido en exceso. Enfriar,
diluir con agua hasta 50 mL y filtrar. Agregar 1 mL de
sulfato de potasio SR a 5 ml del filtrado.
Criteriosde aceptación: No se produce turbidez den-
tro de los 15 minutos.
• CALCIO
Muestra: 0,50 g
Análisis: Mezclar la Muestra con 15 mL de agua. Calen-
tar y agregar suficiente ácido clorhídrico, en pequeñas
porciones, para disolver. Enfriar,agregar hidróxido de
amonio 6 N, en pequeñas porciones, para producir un
precipitado leve permanente, luego agregar 2 mL de
ácido acético 6 N. Diluircon agua hasta 25 mL y filtrar.
Agregar 2 mL de oxalato de amonio SR a 1OmL del
filtrado.
Criteriosde aceptación: Se produce no más que una
• SAL DIBASICAY OXIDODE MAGNESIO
Muestra: Incinerar aproximadamente 2,5 g hasta peso
constante y usar 2 g de sal incinerada.
Análisis: Disolverla Muestra entibiando con 50,0 mL de
ácido clorhídrico 1 N SV.Enfriar,agregar 1 ó 2 gotas de
anaranjado de metilo SRy valorar lentamente el exceso
de ácido clorhídrico 1 N SVcon hidróxido de sodio 1 N
SVhasta un color amarillo, agitando vigorosamente la
mezcla durante la valoración.
Criteriosde aceptación: Se consumen 14,8-15,4 ml
de ácido clorhídrico 1 N por cada g de sal incinerada.
• PLOMO(251)
Preparaciónde prueba: Disolver1,0 gen 20 mL de
ácido clorhídrico 3 N, evaporar en un baño de vapor
hasta 1OmL, diluir con agua hasta 20 mL y enfriar.
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo,
usando 5 mL de SoluciónEstándarde PlomoDiluida
(5 µg de Pb).
Criteriosde aceptación: No más de 5 ppm
PRUEBAS ESPECÍFICAS
~ICROBIANO(61) y PRUEBASDE MI:
• PRUEBASDE RECUENTO
CROORGANISMOS (62): Cumple con los requi-
ESPECIFICOS
sitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri-
chia co/i.
• PÉRDIDAPORINCINERACIÓN
(733): Incinerar una muestra a
425º hasta peso constante; pierde 20,0%-27,0% de su
peso.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
Gluconato de Magnesio
Mg•
["º~J:Jv]
OH OH 2
414,60
2790 Magnesio / MonografíasOficiales
C12H22MgO14 · 2H2O 450,64
D-Gluconic acid, magnesium salt (2:1), hydrate;
D-Gluconato de magnesio (2:1) hidrato.
D-Gluconato de magnesio (2:1) dihidrato [59625-89-7].
Anhidro [3632-91-5 J.
DEFINICIÓN
El Gluconato de Magnesio contiene no menos de 98,0% y
no más de 102,0% de gluconato de magnesio anhidro
(C12H22MgO14),calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,
Magnesio(191):
Una solución de, 100 mg/ml cumple con fos requisitos.
• 8. CROMATOGRA ENFIA
CAPADELGADA
Solución estándar: 1O mg/ml de ERGluconato de Po-
tasio USP
Solución muestra: 1O m~/ml de Gluconato de Magne-
sio, calentando en un bano de agua a 60º, si fuera
necesario, hasta disolver
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografla(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de
amonio y agua (50:l 0:10:30)
Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de
amonio en 50 ml de ácido sulfúrico 2 N en un matraz
volumétrico de 100 ml, agregar 1,0 g de sulfato cé-
rico, a9itar por rotación suave hasta disolver y diluir
con ácido sulfúrico 2 N a volumen.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar-
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
cámara y secar a 11Oº durante 20 minutos. Dejar que
se enfríe y rociar con Soluciónreveladora.Calentar la
placa a 11 Oº durante aproximadamente 1O minutos.
Criteriosde aceptación: La mancha principal de la So-
lución muestracorresponde en color, tamaño y valor RF
a la de la Soluciónestándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 800 mg de Gluconato de Magnesio
Blanco: 20 ml de agua
Sistema volumétrico
0/er Vo/umetría(541).)
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Disolver la Muestraen 20 ml de agua. Agregar
5 ml de solución amortiguadora de cloruro de amo-
nio-amoníaco SR y O,1 ml de negro de eriocromo SR.
Valorar con Soluciónvolumétricahasta un punto final
azul. Realizar una determinación con el Bfanco.
Calcular el porcentaje de gluconato de magnesio
(C12H22MgO14)en la Muestratomada:
Resultado = {[(Vs- Va)x M x F ]/W} x 100]
Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
por la Muestra(ml)
Va = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
por el Blanco(ml)
M = molaridad de la Soluciónvolumétrica(mmol/
ml)
F = factor de equivalencia, 414,6 mg/mmol
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
USP42
IMPUREZAS
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros(221)
Solución estándar: 0,7 ml de ácido clorhídrico 0,020
N
Muestra: 1,0 g
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos(221)
Solución estándar: 1,0 ml de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• SUSTANCIAS REDUCTORAS
Muestra: 1,0 g de Gluconato de Magnesio
Blanco: 1O ml de agua
Sistema volumétrico
0/er Volumetría(541).)
Modo: Valoración residual
Solución volumétrica: Yodo O,1 N SV
Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O,1
N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestraa un matraz Erlenmeyer
de 250 ml, disolver en 1O ml de a9ua y agregar 25 ml
de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar
a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados
con exactitud, y enfriar rápidamente a temperatura am-
biente. A9regar 2~ n:,Lde ácido acé!i~o 0,6 N,, 1~,O ml
de Solucionvolumetncay 1O ml de ac1do clorh1drico
3 N, y valorar con Soluciónde retrovaloración,agre-
gancfo 3 ml de almidón SR a medida que se alcanza el
punto final. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como
dextrosa) en la Muestratomada:
Resultado = {[(Va- Vs)x N x f]/W} x 100
Va = volumen de Soluciónde retrovaloración
consumido por el Blanco(ml)
Vs = volumen de Soluciónde retrovaloración
consumido por la Muestra(ml)
N = normalidad de la Soluciónde retrova/oración
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: No más de 1,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solución muestra: 50 mg/ml
Criterios de aceptación: 6,0-7,8
• DETERMINACIÓ DEAGUA,
N Método lb (921)
Preparaciónde prueba: Proceder según se indica en el
capítulo. Esperar 30 minutos para la solubilización de
Gluconato de Magnesio y para que se complete la
reacción.
Blanco: Usar el mismo volumen de Reactivousado en la
Preparaciónde prueba pero sin la muestra.
Análisis
Muestras: Preparaciónde prueba y Blanco
Calcular el contenido de agua, en mg, del Gluconato de
Magnesio tomado:
Resultado = Fx (Xs- X) x R
Xa = volumen de Soluciónde Agua en Metano/
estandarizada necesario para neutralizar el
Reactivono consumido en la determinación
con el Blanco{ml)
Los otros términos son los definidos en Determinaciónde
A9.ua,Método lb (921 ).
Criteriosde aceptación: 3,0%-12,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
USP 42 MonografíasOficiales/ Magnesio 2791

• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) de eriocromo SR,y valorar con Soluciónvolumétrica
ERGluconato de Potasio USP hasta un punto final azul. Realizaruna determinación
con el Blanco.
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de glu-
conato de magnesio (C,2H22Mg014) en la porción de
Tabletastomada:
Gluconato de Magnesio, Tabletas Resultado= {[(Vs- Ve)x M x f]/v\/}x 100
DEFINICIÓN Vs = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
LasTabletasde Gluconato de Magnesio contienen no me- por la Muestra(mL)
nos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad decla- V8 = volumen de Soluciónvolumétricaconsumido
rada de gluconato de magnesio (C12H22Mg014). por el Blanco(mL) ., , .
IDENTIFICACIÓN M = molaridad real de la Soluoonvolumetr,ca
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES, (mmol/mL)
Solución muestra: Una soluciónfiltrada en agua, a par- F = factor de equivalencia,414,6 mg/mmol .
tir de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 100 mg/ W = cantidad nominal de gluconato de magnesio
mL de gluconato de _!Tiagnesio .. en la Muestratomada (mg)
Criterios de aceptacion; Cumplen con los n;qu1s1tos. Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
• B. PRUEBADEIDENTIFICACION
PORCROMATOGRAFIA ENCAPA PRUEBAS DE DESEMPEÑO
DELGADA • DISOLUCIÓN (711)
Soluciónestándar: 1O mg/mL de ERGluconato de Po- Medio: Agua; 900 mL
tasio USP Aparato 2: 50 rpm
Soluciónmuestra: Equivalentea 1O mg/mL de gluco-
Tiempo: 30 min .,
nato de magnesio, a partir de una dilución de_l_aS?~u- Soluciónestándar: Solucióncon una concentracion co-
ción muestraobtenida para la prueba de ldent1f1cac,on A nocida de magnesio en Medio
Sistemacromato9ráfico Soluciónmuestra: Porciónfiltrada de la solución en
0fer Cromatograf,a(621 ), Cromatografíaen CapaDel- análisis,diluida adecuadamente con Medio si fuera
gada.) necesario
Modo: TLC , Condicionesinstrumentales
Adsorbente: Capa de gel de sílicepara cromatograf1a 0fer Espectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).)
de 0,25 mm Modo: Espectrofotometríade absorción atómica
Volumen de aplicación: 5 µL Longitud de onda analítica: 285,2 nm
Fasemóvil: Alcohol,acetato de etilo, hidróxido de Lámpara: Magnesio, de cátodo hueco
amonio y agua (50:10:10:30) Llama: Aire-acetileno
Soluciónreveladora: Disolver2,5 g de molibdato de Análisis
amonio en 50 mL de ácido sulfúrico2 N en un matraz Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
volumétrico de 100 mL, agregar 1,0 g de sulfato cé- Determinar la concentración de magnesio (Mg) en la
rico, a9itar por rotación suave hasta disolvery diluir Soluciónmuestraen comparación con la Solución
con ácido sulfúrico2 N a volumen. estándar.
Análisis Calcularel porcentaje de la cantidad d~clarada de glu-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra conato de magnesio (C12H22Mg014)
Desarrollarel cromatograma hasta que el frente de la disuelto:
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar- Resultado= (C x D x V/L) x (M,/A,)x 100
tos de la longitud de la placa. Retira~la placa ~e la
cámara y secar a 11Oº durante 20 minutos. De¡arque C = concentración determinada de magnesio en la
se enfríe y rociar con Soluciónreveladora.Calentar la Soluciónmuestra(mg/mL)
placa a 11Oº durante aproximadamente 1O minutos. D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
Criterios de aceptación: La mancha principalde la So- V = volumen de Medio, 900 mL
lución muestracorresponde en color, tamaño y valor RF L = cantidad declarada de gluconato de magnesio
a la de la Soluciónestándar. (mg/Tableta) .
M, = peso molecular de gluconato de magnesio,
VALORACIÓN 414,60
• PROCEDIMIENTO A, = peso atómico de magnesio, 24,31
Muestra: Una porción del polvo, a partir de no menos Tolerancias: No menos de 80,0% (Q) de la cantidad
de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a declarada de gluconato de magnesio {C,2H22Mg014)
800 mg de gluconato de magnesio • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION(905): Cum-
Blanco: Proceder según se indica en Análisissin la plen con los requisitos.
Muestra.
Sistemavolumétrico REQUISITOSADICIONALES
0fer Volumetría(541).) • ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Modo: Valoracióndirecta cerrados.
Soluciónvolumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Deteccióndel punto final: Visual ERGluconato de Potasio USP
Análisis: Transferirla Muestraa un crisol e incinerar,
suavemente al principio, hasta que esté exento de car-
bono. Enfriare[ crisol,agregar 25 mL de agua y 5 mL
de ácido clorhídricoy mezclar. Calentar en un baño de
vapor durante 5 minutos. Filtrar,enjuagando el filtro
con varias porciones de agua. Diluirel filtrado y los la- Hidróxido de Magnesio
vados combinados con agua hasta 150 ml. Agregar so- Mg(OH)2 58,32
lución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco Magnesium hydroxide.
SR hasta que la solución se torne neutra al tornasol. Hidróxidode magnesio [1309-42-8].
Agregar un exceso de 5 mL de solución amortiguadora
de cloruro de amonio-amoníaco SRy O,1 mL de negro
2792 Magnesio / MonografíasOficiales
» El Hidróxidode Magnesio, secado a 105º du-
rante 2 horas, contiene no menos de 95,0 por
ciento y no más de 100,5 por ciento de
Mg(OH)2.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-Una solución 1 en 20 en ácido clorhídrico
3 N responde a las pruebas de Magnesio(191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-Cumple con los re-
quisitos efe la prueba para ausencia de Escherichiacoli.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Pérdida por Incineración (733)-lncinerar la sustancia a
800º, aumentando gradualmente el calor, hasta peso cons-
tante: pierde entre 30,0% y 33,0% de su peso.
Sales solubles-Calentar a ebullición 2,0 g con 100 ml de
agua durante 5 minutos en un vaso de precipitados cu-
bierto, filtrar en caliente, enfriar y diluir el filtrado con agua
a 100 ml. Valorar volumétricamente 50 ml del filtrado di-
luido con ácido sulfúrico O,1O N, usando rojo de metilo SR
como indicador: no se consume más de 2,0 ml del ácido.
Evaporar 25 ml del filtrado diluido hasta sequedad y secar a
105º durante 3 horas: no queda más de 1O mg de residuo.
Carbonatos-Calentar a ebullición una mezcla de O,1O g
con 5 ml de agua, enfriar y agregar 5 ml de ácido acético
6 N: no se observa más de una leve efervescencia.
Límite de calcio-
Ácidoclorhídricodiluido, Soluciónde lantano, Preparaciones
estándary Soluciónblanco-Preparar según se indica en la
prueba de Límitede calcioen Carbonatode Magnesio.
Preparaciónde prueba-Transferir 250 mg de Hidróxido
de Magnesio, previame11tesecados, a un vaso de precipita-
dos, agregar 30 ml de Acido clorhídricodiluido y mezclar
hasta disolver, calentando si fuera necesario. Transferir la so-
lución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 ml con
4 ml de Soluciónde lantano, diluir a volumen con agua y
mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en la prueba de
Límitede calcioen Carbonatode Magnesio:el límite es 1,5%.
Límite de plomo-[NOTA-Cuando se especifica agua
como diluyente, usar agua ultra filtrada desionizada.]
Soluciónblanco-Transferir 3,0 ml de ácido nítrico a un
matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua.
Estándarinterno de talio 20 ppb-{NOTA-Usar esta solu-
ción solo si se usa un instrumento de ICP-MS. Este estándar
interno se agrega en línea a través de un bloque mezclador
entre la sonda de muestra y la cámara de roc10.] Diluir
20,0 ml de una solución estándar de talio ICP (1000 ppb)
preparada comercialmente con agua hasta 1 L.
Ácidonítrico diluido-Diluir 2,0 ml de ácido nítrico con
agua hasta 100 ml.
Soluciónmadre del estándar 700 ppb-Preparar esta solu-
ción puevamente cada dos meses. Diluir cuantitativamente
con Acidonítrico diluido un volumen, medido con exactitud,
de un estándar de plomo ICP (1000 pr,m), preparado co-
mercialmente, para obtener una solución que contenga
1Oppm de plomo. Diluir aún más esta solución con Acido
nítrico diluido para obtener una solución que contenga
1000 ppb de plomo. Transferir 10,0 ml de esta solución a
otro matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de
ácido nítrico y diluir a volumen con agua.
Solucionesestándar-Preparar estas soluciones nueva-
mente cada semana. [NOTA-Se recomiendan las concentra-
ciones que se especifican a continuación si se usa un instru-
mento de ICP-MS. Si se usa un instrumento de ICP-AES,las
concentraciones de las Solucionesestándarse pueden modifi-
car para adaptarlas al intervalo de trabajo del instrumento.]
USP 42
Transferir 5,0 ml de la Soluciónmadre del estándar 700 ppb a
un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 3,0 ml de ácido
nítrico y diluir a volumen con agua (Soluciónestándarde
plomo 7Oppb). Transferir 5,0 ml de Soluciónestándarde
plomo 7Oppb a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar
3,0 ml de ácido nítrico y diluir a volumen con agua (Solu-
ción estándarde plomo 1 ppb).
Soluciónde prueba-[NOTA-Se recomienda la concentra-
ción especificada a continuación si se usa un instrumento
ICP-MS. Si se usa un instrumento ICP-AES,la concentración
de la Soluciónde prueba se puede modificar para adaptarla
al intervalo de trabajo del instrumento.] Pesar con exactitud
aproximadamente 0,25 g de Hidróxido de Magnesio. Agre-
gar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta
que la muestra se disuelva. Transferir con exactitud esta so-
lución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen
con agua.
Procedimiento(ver Espectroquímica de Plasma(730))-
Equipar un espectrómetro de masas de plasma inductiva-
mente acoplado (ICP-MS, por sus siglas en inglés), con un
espectrómetro de masas cuadrupolo y un detector de iones
mantenido al vacío. El instrumento debe leer todos los isóto-
pos del plomo (206, 207 y 208 urna) y el estándar interno
de talio (205 urna), y debe informar el contenido total de
plomo usando el isótopo natural más abundante a 208
urna. Como alternativa, se puede determinar el plomo
usando un espectrómetro de emisión atómica de plasma in-
ductivamente acoplado (ICP-AES,por sus siglas en inglés),
midiendo la emisión a 220,353 nm, con los ajustes optimi-
zados según las instrucciones del fabricante. [NOTA-Sereco-
mienda usar el método de estándar agregado para minimi-
zar la interferencia de la matriz cuando se use un
instrumento ICP-AES.]
Se debe verificar el desempeño del instrumento para cum-
plir con las especificaciones del fabricante con respecto a la
resolución y la sensibilidad. Antes de analizar las muestras, el
instrumento debe pasar una prueba de verificación del de-
sempeño adecuada. Generar la curva de calibración usando
la Soluciónblanco, la Soluciónestándarde plomo 7 ppb y la
Soluciónestándarde plomo 7Oppb: el coeficiente de regre-
sión linear no es menor de 0,999.
Aspirar la Soluciónde prueba, al menos por duplicado, y
calcular la cantidad de plomo usando la curva de calibra-
ción. Informar la lectura promedio como el contenido de
plomo de la muestra. Calcular el contenido de plomo en la
porción de Hidróxido de Magnesio tomada: no se encuentra
más de 0,00015% (1,5 ppm).
Valoración-Transferiraproximadamente 75 mg de Hidró-
xido de Magnesio, previamente secados y pesados con
exactitud, a un matraz Erlenmeyer. Agregar 2 ml de ácido
clorhídrico 3 N y disolver por rotación suave. Agregar
100 ml de agua, ajustar la reacción de la solución a un pH
de 7 (usando papel indicador del pH; ver PapelesIndicadores
y de Pruebaen Reactivosen la sección Reactivos,Indicadores
y Soluciones)con hidróxido de sodio 1 N, agregar 5 ml de
solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
y O,15 ml de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de
edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH)2.
Hidróxido de Magnesio, Pasta
» La Pasta de Hidróxidode Magnesio es una
pasta acuosa de Hidróxidode Magnesio. Con-
tiene no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de hi-
dróxido de magnesio [Mg(OH)2],siendo la canti-
dad declarada no menos de 28,0 por ciento y no
USP42
más de 70,0 por ciento de hidróxido de
magnesio.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-Un g de Pasta disuelto en 1O ml de ácido
clorhídrico 3 N responde a las pruebas para Magnesio(191 ).
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 400 ufc por g y
cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de
Escherichiacoli.
Álcalis solubles-Pesar con exactitud una porción de
Pasta, equivalente aproximadamente a 7,75 g de hidróxido
de magnesio y mezclar con 75,0 ml de agua. Transferir
aproximadamente 25 ml de esta Pasta diluida a un filtro,
descartando los primeros 5 ml del filtrado. [NOTA-Conser-
var la Pasta diluida remanente para las pruebas de Carbona-
tos y materia insolubleen ácido.] Diluir 5 ml del filtrado
transparente con 40 ml de agua. Agregar 1 gota de rojo de
metilo SR y valorar la solución volumétricamente con ácido
sulfúrico O,1O N hasta obtener un color rosado persistente:
no se requiere más de 1,0 ml del ácido.
Sales solubles-A 5,0 111L del filtrado transparente obte-
nido en la prueba para Alca/issolubles,agregar 3 gotas de
ácido sulfúrico, evaporar hasta sequedad en un baño de va-
por e incinerar suavemente hasta peso constante: el residuo
no pesa más de 12 mg.
Carbonatos y materia insoluble en ácid,o-A 1 ml de
la Pasta diluida obtenida en la prueba para Alca/issolubles,
agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N: no se produce más
que una leve efervescencia y la solución es solo apenas tur-
bia.
Límite de calcio-
Ácidoclorhídricodiluido, Soluciónde lantano, Preparaciones
estándary Soluciónblanco-Preparar según se indica en la
prueba de Límitede calcioen Carbonatode Magnesio.
Preparaciónde prueba-Transferir una porción de la Pasta,
equivalente a 250 mg d~ Mg(OH)2 a un vaso de precipita-
dos, agregar 30 ml de Acido clorhídricodiluido y mezclar
hasta que se disuelva, calentando si fuera necesario. Transfe-
rir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de
200 ml con 4 ml de Soluciónde lantano, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en la prueba de
Límitede calcioen Carbonatode Magnesio:el límite es 1,5%.
Límite de plomo-
Soluciónblanco, Estándarinterno de talio 20 ppb, Ácido ní-
trico diluido, Soluciónmadre del estándar 100 ppb y Soluciones
estándar-Proceder según se indica en la prueba de Límite
de plomo en Hidróxidode Magnesio.
Soluciónde prueba-Pesar con exactitud una cantidad de
Pasta equivalente a 0,25 g de hidróxido de magnesio. Agre-
gar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta
que la muestra se haya disuelto. Transferir con exactitud
esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a
volumen con agua. [NOTA-Se recomienda esta concentra-
ción si se usa un instrumento de ICP-MS. Si se usa un ins-
trumento de ICP-AES,se puede modificar la concentración
de la Soluciónde prueba para adaptarse al intervalo de tra-
bajo del instrumento.]
Procedimiento-Procedersegún se indica en la prueba de
Límite de plomo en Hidróxidode Magnesio.Calcular el conte-
nido de plomo en la porción de Pasta tomada basándose en
el contenido de hidróxido de magnesio en la Pasta, según
se determina en la Valoración:no se encuentra más de
0,00015% (1,5 ppm).
Valoración-Transferir una porción de la Pasta pesada con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de hi-
dróxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 100 ml.
Disolver en 1O ml de ácido clorhídrico 3 N, diluir a volumen
MonografíasOficiales/ Magnesio 2793
con agua y mezclar. Filtrar, si es necesario, transferir
25,0 ml cfelfiltrado a un vaso de precipitados con 75 ml de
agua y mezclar. Ajustar la reacción de la solución con hidró-
xido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador
de pH; ver PapelesIndicadoresy de Pruebaen Reactivosen la
sección Reactivos,Indicadoresy Soluciones),agregar 5 ml de
solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR
y O,15 ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato
disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de
edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de hidróxido
de magnesio [Mg(OH)2].
Óxido de Magnesio
~~ ~~
Oxido de magnesio [1309-48-4].
DEflNICIÓN
El Oxido de Magnesio, después de la incineración, contiene
no menos de 96,0% y no más de 100,5% de óxido de
magnesio (MgO).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio(191):
Una solución en ácido clorhídrico diluido cumple con los
requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Hidróxido de amonio diluido: Diluir 67 g de hidróxido
de amonio (aproximadamente 75 ml) con agua hasta
100 ml.
Soluciónamortiguadora: Preparar solución amortigua-
dora de cloruro de amonio de pH 1O, según se indica a
continuación. En un matraz volumétrico de 100 ml, di-
solver 5,4 g de cloruro de amonio en 20 ml de agua,
agregar 35 ml de Hidróxidode amonio diluido y díluir
con a~ua a volumen.
Soluc;ionmadre de la muestra: Incinerar una muestra
de Oxido de Magnesio hasta peso constante en el inter-
valo de temperatura de (800°-900º) ± 25º. Pesar
320 mg de la muestra incinerada en un matraz volumé-
trico de 100 ml, disolver en 20 ml de ácido clorhídrico
2 N y diluir con agua a volumen.
Soluciónmuestra: Transferir 20,0 ml de Soluciónmadre
de la muestraa un matraz de 500 ml y diluir con agua
l}asta 300 ml. La Soluciónmuestraequivale a 64 mg de
Oxido de Magnesio incinerado.
Análisis: Agregar 1O ml de Soluciónamortiguadoray
50 mg de indicador de negro de eriocromo T-cloruro
de sodio a la Soluciónmuestra.Calentar la muestra a
40º y valorar con edetato disódico O,1 M SV hasta un
punto final azul. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias para determi-
nar el volumen de edetato disódico O,1 M consumido
(Vs).
Calcular el volumen de edetato disódico O,1 M, Vea,en
ml, consumjdo por el calcio, que está presente en la
porción de Oxido de Magnesio tomada:
Vea= (W X lca)J(Fea
X 100)
W = cantidad de Óxido de Magnesio incinerado en
la Soluciónmuestra(m~)
Lea = contenido de calcio segun se determinó en la
prueba de Límitede Calcio(%)
Fea = peso de calcio equivalente a cada ml de
edetato disódico O,1 M, 4,008 m9
Calcular el porc~ntaje de óxido de magnesio (MgO) en
la porción de Oxido de Magnesio tomada:
Resultado = (Vs - Vea)x (FM9o/W) x 100
2794 Magnesio / MonografíasOficiales USP42

Vs = volumen de edetato disódico O,1 M Modo: Espectrofotometría de absorción atómica

consumido por la Soluciónmuestra(mL) Longitudde onda analítica: Línea de emisión de cal-
Vea = volumen de edetato disódico O,1 M cio a 422,7 nm
consum[do por el calcio (mL) Lámpara:,Calcio, de cátodo hueco
FM9o = peso de Oxido de Magnesio equivalente a Llama: Oxido nitroso-acetileno
cada mL de edetato disódico O,1 M, Análisis
4,030 mg , Muestras: Solucionesestándar,Soluciónmuestray Solu-
W = cantidad de Oxido de Magnesio incinerado en ción blanco
la Soluciónmuestra(mg) Usando la gráfica de calibración, determinar la concen-
<:rit~rios~~ aceptación: 96,0%--100,5% después de la tración, C, en µg/mL, de calcio en la Soluciónmu,estra.
mcmerac1on Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Oxido
de Magnesio tomada:
IMPUREZAS
• ALCALILIBREY SALESSOLUBLES Resultado = [(V/W)x C x f] x 100
Solución muestra: Calentar a ebullición 2,0 g con
100 mL de agua durante 5 minutos en un vaso de pre- V = volumen s;le la Soluciónmuestra(mL)
cipitados cubierto y filtrar mientras esté caliente. Dejar W = peso de Oxido de Magnesio (mg)
que se enfríe y diluir con agua hasta 100 ml. C = concentración de calcio en la Soluciónmuestra
Análisis1: Agregar rojo de metilo SR a 50 mL de la (µg/mL)
Soluciónmuestray valorar con ácido sulfúrico O,1O N. F = factor de conversión de µg/mL a mg/mL,
Criteriosde aceptación 1: Se consume no más de 0,001
2,0 mL del ácido. Criteriosde aceptación: No más de 1,1%
Análisis2: Evaporar 25 mL de la Soluciónmuestrarema- (241)
• HIERRO
nente hasta sequedad y secar a 105º durante 1 hora. Preparaciónde prueba: Calentar a ebullición 40 mg
Criteriosde aceptación 2: No más de 1O mg de resi- con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. En-
duo (no más de 2,0%). , friar, diluir con agua hasta 50 mL y mezclar. Diluir
• SUSTANCIAS INSOLUBLES ENACIDO 25 mL de esta solución con agua hasta 45 mL y agregar
Muestra: 2 g 2 mL de ácido clorhídrico.
Análisis: Mezclar la Muestracon 75 mL de agua, agre- Criteriosde aceptación: No más de 0,05%
gar agitando ácido clorhídrico en porciones pequeñas,
hasta que no se disuelva más y calentar a ebullición PRUEBAS ESPECÍFICAS
durante 5 minutos. Si queda un residuo insoluble, fil- • PÉRDIDA PORINCINERACIÓN (733)
trar, lavar bien con agua hasta que el último lavado Muestra: 500-1000 mg
esté exento de cloruros e incinerar. Análisis: Transferir la Muestraa un crisol de platino ta-
Criteriosde aceptación: El peso del residuo incinerado rado e incinerar en un intervalo de temperatura de
es no más de 2 mg (no más de O,1%). (800°-900º) ± 25º hasta peso constante.
• CONTENIDO DECALCIO Criteriosde aceptación: No más de 10,0%
[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio • DENSIDAD APARENTE y DENSIDAD PORASENTAMIENTO DELos
para absorción atómica disponible comercialmente POLVOS,DensidadAparenti;,Método I (616): Determinar
cuando se describa a continuación la preparación de la densidad aparente del Oxido de Magnesio, usando el
una solución madre del estándar de calcio. Las concen- procedimiento especificado en el capítulo.
traciones de las Solucionesestándary la Soluciónmuestra
se pueden modificar para que se adapten al intervalo REQUISITOS ADICIONALES
,lineal o de trabajo del instrumento.] • ENvASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases
Acido clorhídricodiluido: Diluir 100 mL de ácido clor- impermeables.
hídrico con agua hasta 1000 ml. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando su densidad aparente.
Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a La densidad indicada puede expresarse en forma de
58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y intervalo.
mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta
disolver y diluir con agua hasta 1000 ml.
Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato
de calcio, previamente secado a 300º durante 3 horas y
enfriado en un desecador durante 2 horas, a un matraz Oxido de Magnesio, Cápsulas
volumétrico de 100 ml. Disolver en una cantidad mí-
nima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. DEFINICIÓN
Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solución ma- Las Cápsulas de Óxido de Magnesio contienen no menos de
dre a sendos matraces volumétricos de 1000 mL que 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
<;.ontengan 20 mL de Soluciónde lantano y 40 mL de óxido de magnesio (MgO).
Acidocforhídricodiluido cada uno, y diluir con agua a
volumen. Estas Solucionesestándarcontienen 1,0; 5,0; IDENTIFICACIÓN
10,0 y 15,0 µg/mL de calcio, respectivam~nte. • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES,
Solución muestra: Transferir 250 mg de Oxido de Mag- Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula
nesio, recientemente incinerado durante 1 hora en un a un vaso de precipitados. Agregar 1O mL de ácido clor-
intervalo de temperatura de (800°-900º) ,± 25º, a un hídrico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR y calentar a
vaso de precipitados. Agregar 30 mL de Acido clorhídrico ebullición. Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que
diluido y mezclar hasta disolver, calentando, si fuera ne- el color de la solución se torne amarillo intenso, luego
cesario. Transferir la solución así obtenida a un matraz continuar calentando a ebullición durante 2 minutos y
volumétrico de 200 mL que contenga 4 mL de Solución filtrar. Usar el filtrado.
de lantano y diluir con agua a volumen. Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
Solución blal\co: Transferir 4 mL de Soluciónde lantano
y 1O mL de Acidoclorhídricodiluido a un matraz volumé- VALORACIÓN
trico de 200 mL y diluir con agua a volumen. • PROCEDIMIENTO
Condiciones instrumentales Solución indicadorade negro de eriocromo: Disolver
0fer Espectroscopía
200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de
de AbsorciónAtómica(852).)
USP42
15 mL de trietanolaminay 5 mL de alcohol deshidra-
tado.
Soluciónmuestra: Mezclarel contenido de no menos
de 20 Cápsulas.Transferiruna porción del polvo, equi-
valente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de
precipitados.Agregar 20 mL de agua y a_sregarmez-
clando lentamente 40 mL de ácido clorh1drico3 N. Ca-
lentar la mezcla a ebullición,enfriary filtrar en un ma-
traz volumétrico de 200 ml. Lavarel vaso de
precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agre~ar agua a vofumen.
Análisis: Transferir20,0 mL de la Soluciónmuestraa un
vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 mL de
agua y 20 mL de trietanolaminay mezclar. Agregar
1OmL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SRy 3 gotas de Soluciónindicadorade negro
de eriocromo.Enfriarla solución a 3-4º por inmersión
del vaso de precipitados en un baño de hielo. Retirary
valorar con edetato disódico 0,05 M SVhasta un punto
final azul. Realizaruna determinación con un blanco,
utilizando20 mL de agua en lugar de la Soluciónmues-
tra, y hacer las correccionesnecesarias(ver Volumetría
(541)). Cada mL de edetato disódico 0,05 M consu-
mido equivale a 2,015 mg de MgO.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Usando espectrofotometríade absorción ató-
mica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar
la cantidad disuelta de MgO, usando porcionesfiltradas
de la solución en análisis,diluidas adecuadamente con
Medio si fuera necesario, en comparación con una solu-
ción estándar con una concentración conocida de mag-
nesio en el mismo Medio.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de MgO. , la cantidad disuelta de MgO, usando porciones filtradas
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS , nesio en el mismo Medio.
• CAPACIDAD DEACIDO(301): La dosis mí-
NEUTRALIZANTE
nima individualrecomendada en el etiquetado consume
no menos de 5 mEq de ácido y se obtiene no menos de
85,0% del valor en mEq esperado que se calcula a partir
de los resultados de la Valoración.Cada mg de Mgó
tiene una capacidad neutralizante de ácido esperada de
0,0492 mEq.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
Oxido de Magnesio, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Óxido de Magnesio contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
óxido de magnesio (MgO).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES, Magnesio(191)
Soluciónmuestra: Reducira polvo fino 1 Tableta.
Transferirel polvo a un vaso de precipitados, agregar
1O r:iLde ácido clorhídrico3 N y 5 gotas de r~o de
metilo SRy calentar a ebullición.Agregar hidroxido de
amonio 6 N hasta que el color de la solución se torne
amarillo intenso, luego continuar calentando a ebulli-
ción durante 2 minutos y filtrar. Usar el filtrado.
MonografíasOficiales/ Magnesio 2795
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónindicadorade negro de eriocromo: Disolver
200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de
15 mL de trietanolaminay 5 mL de alcohol
deshidratado.
Soluciónmuestra: Reducira polvo fino no menos de
20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo, equiva-
lente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de
precipitados.Agregar 20 ml de agua y agregar lenta-
mente 40 mL efe ácido clorhídrico3 N, mezclando. Ca-
lentar la mezcla a ebullición,enfriary filtrar en un ma-
traz volumétrico de 200 ml. Lavarel vaso de
precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agregar agua a vofumen.
Análisis: Transferir20,0 mL de la Soluciónmuestraa un
vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 mL de
agua y 20 ml de trietanolamina y mezclar.Agregar
1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SRy 3 gotas de Soluciónindicadorade negro
de eriocromo.Enfriarla solución a 3-4º por inmersión
del vaso de precipitados en un baño de hielo. Retirary
valorar con edetato disódico 0,05 M SVhasta un punto
final azul. Realizaruna determinación con un blanco,
utilizando20 mL de agua en lugar de la Soluciónmues-
tra, y hacer las correcciones necesarias(ver Volumetría
(541)). Cada mL de edetato disódico 0,05 M consu-
mido equivale a 2,015 mg de MgO.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Usando espectrofotometría de absorción ató-
mica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar
de la solución en análisis,diluidas adecuadamente con
Medio si fuera necesario, en comparación con una solu-
ción estándar con una concentración conocida de mag-
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de MgO. ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• CAPACIDAD DEÁCIDO(301) (cuando se de-
NEUTRALIZANTE
clara que las Tabletas están destinadas para uso como
antiácido): La dosis mínima individualrecomendada en
el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y
se obtiene no menos de 85,0% del valor en mEq espe-
rado que se calcula a partir de los resultados de la Valora-
ción. Cada mg de MgO tiene una capacidad neutrali-
zante de ácido esperada de 0,0492 mEq.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
Salicilato de Magnesio
• 4H20
370,59
2796 Magnesio / MonografíasOficiales USP42

C14H10MgO6 298,54 Sistema cromatográfico

Magnesium, bis(2-hydroxybenzoato-O1,O 2)-, tetrahydrate; 0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Salicilatode magnesio (2:1), tetrahidrato [18917-95-8]. Modo: HPLC
Anhidro [18917-89-0]. Detector: UV212 nm
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 5 µm
DEFINICIÓN Velocidadde flujo: 1 ml/min
ElSalicilatode Magnesio contiene no menos de 98,0% y no Volumende inyección: 1OµL
más de 103,0% de salicilatode magnesio (C14H10MgO6 • Aptitud del sistema
4H2O). Muestra: Soluciónestándar
IDENTIFICACIÓN Requisitosde aptitud .
• A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO (197K) Resolución: No menos de 2,0 entre cualquier par de
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- picos
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Desviación estándar relativa: No más de 3% para
gún se obtienen en la Valoración. cada pico
• C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio(191):
Análisis
Cumple con los requisitos. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de compuesto relacionado A de
VALORACIÓN ácido salicílico,compuesto relacionado B de ácido sali-
• PROCEDIMIENTO cílicoy fenol en la porción de Salicilatode Magnesio
Fase móvil: Metanol, ácido fosfóricoy agua tomada:
(40: o,1: 60), que se prepara agregando 1 ml de ácido
fosfóricoa una solución que contenga 400 ml de meta- Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
no! y ,600 m,Lde agua. ..
Solucion estandar: 0,5 mg/ml de ERSahc1latode Mag- ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
nesio USPen Fasemóvil A de ácido salicílico,compuesto relacionado
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Salicilatode Magne- B de ácido salicílicoo fenol de la Solución
sio en Fasemóvil muestra
Sistema cromato9ráfico r5 = respuesta del pico de compuesto relacionado
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) A de ácido salicílico,compuesto relacionado
Modo: HPLC B de ácido salicílicoo fenol de la Solución
Detector: UV236 nm estándar
Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 5 µm Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
Velocidadde flujo: 1 ml/min A de Ácido Salicílic;.o
USP,ERCompuesto
Volumende inyección: 1OµL RelacionadoB de Acido SalicílicoUSPo ER
Aptitud del sistema Fenol USPen la Soluciónestándar(m9/ml)
Muestra: Soluciónestándar Cu = concentración de Salicilatode Magnesio en la
Requisitosde aptitud Soluciónmuestra(mg/ml)
Factorde asimetría: No más de 1,5 Calcularel porcentaje de cualquier otra impureza
Desviación estándar relativa: No más de 1,10% individualen la porción de Salicilatode Magnesio
Análisis tomada:
Muestras: Soluciónestándar't.Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de salicilatode magnesio Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
(C14H10MgO6• 4H2O) en la porción de Salicilatode ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
Magnesio tomada: individualde la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 B de ácido salicílicode la Soluciónestándar
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar B de Ácido SalicílicoUSPen la Solución
Cs = concentración de ERSalicilatode Magnesio estándar(mg/ml)
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Cu = concentración de Salicilatode Magnesio en la
Cu = concentración de Salicilatode Magnesio en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Soluciónmuestra (mg/ml) Criteriosde aceptación: Verla Tabla 1.
Criteriosde aceptación: 98,0%-103,0%
Tabla 1
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Tiempo de Criterios de
Fase móvil: Metanol, ácido fosfóricoy agua Retención Aceptación,
(40: O,1: 60), que se prepara agregando 1 ml de ácido Nombre Relativo No más de (O/o)
fosfóricoa una solución que contenga 400 ml de meta- Compuesto relacionado
no! y 600 ml de agua. A de ácido salicílico 03 O1
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de ERSali- Fenol 04 002
cilato de Magnesio,USP,0,25 mg/ml áe ERCompuesto Compuesto relacionado
RelacionadoA de Acido Salicílicol,JSP,O,125 mg/ml de B de ácido salicílico 06 005
ERCompuesto RelacionadoB de Acido SalicílicoUSPy Ácido salicílico 1O -
0,05 mg/ml de ERFenol USPen Fasemóvil Cualquierotra impureza
Solución estándar: 0,005 mg/ml de ERSalicilatode . individual 005
Magnesio U,SP,0,005 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
nado A de Acido SalicílicoUSP.0,0025 mg/ml de ER lmnurezastotales 02
Comf uesto RelacionadoB de Acido SalicílicoUSPy
0,00 mg/ml de ERFenol USPen Fasemóvil, que se PRUEBASESPECÍFICAS
prepara a partir de Soluciónmadre del estándar • CONTENIDO
DEMAGNESIO
Solución muestra: 5 mg/ml de Salicilatode Magnesio Solución muestra: Transferir800 mg de Salicilatode
en Fasemóvil Magnesio a un matraz volumétrico de 200 m~~ Disolv~r
y díluir con agua a volumen. Mezclar la soluc1oncont1-
USP42 MonografíasOficiales/ Magnesio 2797

nuamente durante 15 minutos y filtrar, desechando los Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/mL de sali-
primeros 1O mL del filtrado, en un matraz. cilato de magnesio anhidro en Fasemóvil, a partir de
Sistema volumétrico Soluciónmaáre de la muestra.Pasar a través de un filtro
Modo: Valoración directa adecuado con un tamaño de poro de 0,20 µm, dese-
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV chando los primeros 2-3 mL del filtrado.
Detección del punto final: Visual Sistema cromato9ráfico
Análisis: Transferir 50,0 mL de la Soluciónmuestraa un (Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 50 mL de agua, Modo: HPLC
5 mL de solución amortiguadora de cloruro de amo- Detector: UV 212 nm
nio-amoníaco SRy O,15 mL de negro de eriocromo SR. Columna: 2, 1 mm x 5 cm; relleno L1 de 1,7 µm
Valorar con la Soluciónvolumétricahasta un punto final Temperaturade la columna: 30º
azul.Cada ml de la Soluciónvolum2tricaequivalea Velocidadde flujo: 0,2 ml/min
1,215 mg de magnesio. Volumen de inyección: 2 µL
Criteriosde aceptación: 6,3%-6,7% de magnesio Aptitud del sistema
DEAGUA,Método I (921):
• DETERMINACIÓN 17,5o/o-21,0% Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
REQUISITOSADICIONALES Factorde asimetría: 0,8-1,8
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Almacenar en envases im- Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
pe~meables a temperatura ambiente controlada. Análisis
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ERSalicilato de Magnesio USP Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de salici-
ER Fenol USP , lato de magnesio anhidro (C14H10MgO6)en la porción
E~ Compuesto Relacionado A de Acido Salicílico USP de Tabletas tomada:
Acido 4-hidroxibenzoico.
C1H6O3 138, 12 , Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
E~ Compuesto Relacionado B de Acido Salicílico USP
Acido 4-hidroxiisoftálico. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
CsH6Os 182, 13 rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Salicilato de Magnesio
USP anhidro en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de salicilato de
magnesio anhidro en la Soluciónmuestra
Salicilato de Magnesio, Tabletas (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%
DEFINICIÓN PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Las Tabletas de Salicilato de Magnesio contienen una canti-
• DISOLUCIÓN
(711)
dad de salicilato de magnesio (C14H10MgO6• 4H 2O) equi-
valente a no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la
Medio: Agua; 900 mL
cantidad declarada de salicilato de magnesio anhidro
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 120 mm ,
(C14H10MgO6)- Solución estándar: ERAcido Salicílico USP en Medio
IDENTIFICACIÓN Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
• A. El espectro de absorción IR de una dispersión en bro- análisis a través de un filtro adecuado y diluir con Me-
muro de potasio de una cantidad de Tabletas reducidas a dio, si fuera necesario.
polvo fino presenta máximos a las mismas longitudes de Condiciones instrumentales
onda que el de una preparación similar de ER Salicilato Modo: UV
de Magnesio \)SP. Longitud de onda analítica: Longitud de onda má-
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Magnesio(191)
GENERALES, xima a aproximadamente 296 nm
Solución muestra: Preparar una solución de salicilato Blanco: Agua
de magnesio de 50 mg/mL, a partir de Tabletas, y Análisis
filtrar. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Calcular la cantidad disuelta de salicilato de magnesio
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- anhidro (C14H10MgO6)como porcentaje de la cantidad
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- declarada:
gún se obtienen en la Valoración.
Resultado= (Au/As)x (1/L) x (M,¡/M,2)x Csx Vx 100
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Fase móvil: Metanol, ácido trifluoroacético y agua As = absorbancia de la Soluciónestándar
(40: O,1: 60), que se prepara agregando 1 mL de ácido L = concentración nominal de salicilato de
trifluoroacético a una solución que contenga 400 mL de magnesio anhidro en la Soluciónmuestra
metanol y 600 mL de agua. (mg/mL)
Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Salicilato de M,1 = peso molecular de salicilato de magnesio
Magnesio USP anhidro en Fasemóvil anhidro, 298,54
Solución madre de la muestra: Nominalmente M,2 = dos veces el peso molecular de ácido salicílico,
0,5 mg/mL de salicilato de magnesio anhidro, a partir 276,24 ,
de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, en Cs = concentración de ERAcido Salicílico USP en la
Fasemóvil, que se prepara según se indica a continua- Soluciónestándar(mg/mL)
ción. Transferir una cantidad adecuada del polvo a un V = volumen de Medio, 900 mL
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
Fasemóvil equivalente al 75% del volumen del matraz y clarada de salicilato de magnesio anhi_pro(C14H10MgO6)
someter a ultrasonido durante 1O minutos. Dejar que la • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
solución se enfríe hasta temperatura ambiente y luego plen con los requisitos.
diluir con Fasemóvil a volumen.
2798 Magnesio / MonografíasOficiales USP 42

IMPUREZAS , Tabla 1 (Continuación)

• IMPUREZAS
ORGANICAS
Fase móvil: Metano!, ácido trifluoroacéticoy agua Criterios de
(40: O,1: 60), que se prepara agregando 1 ml de ácido Tlempo de Aceptación,
trifluoroacéticoa una solución que contenga 400 ml de Retención No más de
metano! y 600 ml de agua. Nombre Relativo (%\
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ERSa- Cualquier impureza individual
licilatode Magnesi9 USP,0,5 µg/ml de ERCompuesto no especificada - 010
RelacionadoA de Acido Salicílis;oUSP,0,5 µg/ml de ER lmourezas totales 1O
Compuesto RelacionadoB de Acido SalicílicoUSPy 'Éstas son imeurezasdel proceso, que se incluyenen la tabla solo para
0,5 µ9/ml de ERFenal USPen Fasemóvil fines de identificación.Estasimpurezasse controlan en el fármaco. No
Solucion estándar: 2,5 µg/ml de ERSalicilatode Mag- deben informarseen el medicamento ni incluirseen las impurezastotales.
nesio USPanhidro en Fasemóvil REQUISITOSADICIONALES
Solución muestra: Nominalmente 2,5 mg/ml de salici- • ENVASADO Conservar
y ALMACENAMIENTO : en envases
lato de magnesio anhidro, a partir de no menos de 20 im(?ermeables.
Tabletas reducidas a polvo fino, en Fasemóvil, que se • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
prepara según se indica a continuación. Transferiruna ERSalicilatode Magnesio USP
cantidad adecuada del polvo a un matraz volumétrico ER~enol USP
adecuado. Agregar un volumen de Fasemóvil equiva- ERAcido SalicílicoUSP ,
lente al 80% del volumen del matraz y someter a ultra- E~ Compuesto RelacionadoA de Acido SalicílicoUSP
sonido durante 15 minutos. Dejar que la solución se Acido4-hidroxibenzoico.
enfríe hasta temperatura ambiente y luego diluir con C1H6Ol 138,12 ,
Fasemóvil a volumen. Centrifugar la solucióny usar el E~Compuesto RelacionadoB de Acido SalicílicoUSP
sobrenadante. Acido4-hidroxiisoftálico.
Sistema cromato9ráfico CsH6Os 182,13
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV212 nm
Columna: 2,1 mm x 5 cm; relleno L1 de 1,7 µm
Temperaturade la columna: 30º Sulfato de Magnesio
Velocidadde flujo: 0,2 ml/min
Volumende inyección: 2 µL
Aptitud del sistema MgSO4· xH2O
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Sulfuricacid magnesium salt (1:1), hydrate;
estándar Sulfatode magnesio (1:1) monohidrato 138,36
Requisitosde aptitud [14168-73-1].
Resolución: No menos de 2,0 entre cualquier par de Sulfato de magnesio (1:1) heptahidrato 246,47
picos, Soluciónde aptitud del sistema [10034-99-8].
Desviación estándar relativa: No más de 3%, Solu- Anhidro 120,37
ción estándar [7487-88-9].
Análisis DEFINICIÓN
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ElSulfato de Magnesio, transformado en anhidro mediante
Calcularel porcentaje de cualquier impureza individual incineración,contiene no menos de 99,0% y no más de
no especificadaen la porción de Tabletastomada: 100,5% de MgSO4.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Magnesio(191) y
GENERALES,
ru = respuesta del pico de cualquier impureza Sulfatos(191)
individualno especificadade la Solución Solución muestra: SOmg/ml
muestra Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
rs = respuesta del pico de salicilatode magnesio
de la Soluciónestándar VALORACIÓN
Cs = concentración de ERSalicilatode Magnesio • PROCEDIMIENTO
USPanhidro en la Soluciónestándar(mg/ml) Muestra: 250 mg del Sulfato de Magnesio incinerado
Cu = concentración nominal de salicilatode obtenido en la prueba de Pérdidapor Incineración
magnesio anhidro en la Soluciónmuestra Sistema volumétrico
(mg/ml) Modo: Valoracióndirecta
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Solución volumétrica: Edetato sódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Colorimétrica
Tabla 1 Análisis: Disolverla Muestraen 100 ml de agua y la
cantidad mínima de ácido clorhídrico3 N requerida
Criterios de para obtener una solución transparente. Ajustar la reac-
Tiempo de Aceptación, ción de la solución (usando papel indicador de pH; ver
Retención No más de Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Reactivos-Papeles
Nombre Relativo (%)
Indicadoresy de Prueba)con hidróxido de sodio 1 N a
Compuesto relacionado A un pH de 7, agregar 5 ml de solución amortiguadora
de ácido salicílico 03 _. de amoníaco-cloruro de amonio SRy O,1S ml de negro
Fenol 04 _. de eriocromo SR,y valorar con Soluciónvolumétrica
Compuesto relacionado B hasta un punto final azul. Calcularel porcentaje de
de ácido salicílico 06 _. MgSO4 en la porción de Sulfato de Magnesio incine-
Ácido salicílico 1O - rado tomada:
'Éstas son imeurezasdel proceso, que se incluyenen la tabla solo para Resultado= [Vx N x F x 100]/W
fines de identificación.Estasimpurezasse controlan en el fármaco. No
deben informarseen el medicamento ni incluirseen las impurezastotales.
USP42
V = volumen de solución volumétrica consumido
por la Muestra (mL)
N = molaridad de la solución volumétrica (mmol/
mL)
F = factor de equivalencia, 120,36 mg/mmol
W = peso de la Muestra(mg)
Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto
a la sustancia anhidra obtenida por incineración
IMPUREZAS
• LÍMITE DECLORUROS (221)
Muestra: 1,0 g
Criterios de aceptación: La Muestrano presenta más
cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clor-
, hídrico 0,020 N (0,014%).
• LIMITE DEHIERRO (241)
Sulfato de Magnesio destinado para uso en la prepa-
ración de formas farmacéuticasno parenterales
Soluciónmuestra: Disolver 0,50 g en 40 mL de agua.
Análisis: Proceder según se indica en la prueba de
Hierro(241 ).
Criteriosde aceptación: No más de 20 µg/g
Sulfato de Magnesio destinado para uso en la prepa-
ración de formas farmacéuticasparenterales
[NOTA-Enjuagar t9do el material de vidrio usado en
,esta prueba con Acidoclorhídricodiluido.]
Acido clorhídricodiluido: 1 mL de ácido clorhídrico
diluido con agua hasta 1000 mL
SoluciónA: 500 mg/mL de acetato de amonio en
agua
SoluciónB: 13,4 mg/mL de ácido ascórbico en agua.
[NOTA-Usar esta solución el mismo día de su
preparación.]
Reactivocolorante: 3,8 mg/mL de la sal disódica del
ácido 3-(2-piridil)-5,6-di-(2-furil)-1,2,4-triazin-5',5"-di-
sulfónico en SoluciónA. Agitar mecánicamente si fuera
necesario. Usar esta solución el mismo día de su
preparación.
Soluciónmadre del estándar: 1,0 µg/lT)Lde hierro, a
partir de SoluciónEstándarde Hierroen Acido clorhídrico
diluido
Solucionesestándar: Transferir 2,0; 5,0 y 10,0 mL de
Soluciónmadre del estándara sendos matr~ces volumé-
tricos de 50 mL y diluir cada matraz con Acido clorhí-
drico diluido hasta 35 ml. Estas soluciones contienen
2,0; 5,0 y 10,0 µg de hierro, respectivamente.
Soluciónmuestra: Transferir 10,0 g de Sulfato de
~agnesio a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar
Acido clorhídricodiluido hasta 35 mL y someter a ultra-
sonido, si fuera necesario, ha~ta disolver.
Blanco: Transferir 35 mL de Acidoclorhídricodiluido a
un matraz volumétrico de 50 ml.
Condicionesinstrumentales
(:ler Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: 594 nm
Análisis
Muestras: Solucionesestándar,Blancoy Solución
muestra
Agregar 5 mL de SoluciónB y 5 mL de Reactivocolo-
rante a cada uno de los matraces que contienen las
Solucionesestándar,la Solµciónmuestray el Blanco.
Diluir cada solución con Acidoclorhídricodiluido a
volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1O
minutos.
Graficar los valores de absorbancia de las Soluciones
estándaren función de sus contenidos de hierro en
µg y trazar la recta que mejor se ajuste a los tres
puntos graficados. A partir de la gráfica, determinar
el contenido de hierro, C, en µg, de la Solución
muestra.
Calcular el contenido, en µg/g, de hierro en la por-
ción de Sulfato de Magnesio tomada:
Resultado = C/W
MonografíasOficiales/ Magnesio 2799
C = contenido de hierro de la Soluciónmuestraen
µg, determinado a partir de la gráfica
W = peso de Sulfato de Magnesio en la Solución
muestra(g)
Criterios de aceptación: No más de 0,5 µg/g
• SELENIO (291)
Solución de prueba: 200 mg en 50 mL de ácido nítrico
0,25 N
Criterios de aceptación: No más de 30 µg/g
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucion muestra: 50 mg/mL
S:riterios de aceptación: 5,0-9,2
• PERDIDA PORSECADO (731): Secar una muestra a 105º
durante 2 horas: la forma anhidra pierde no más de 2%
c:J.esu peso. ,
• PERDIDA PORINCINERACION (733)
Muestra: 1 g
Análisis: Pesar la Muestraen un crisol, calentar a 105º
durante 2 horas, luego incinerar en una mufla a
450 ± 25º hasta peso constante.
Criterios de aceptación
Monohidrato: Pierde 13,0%-16,0% de su peso.
Forma seca: Pierde 22,0%-28,0% de su peso.
Heptahidrato: Pierde 40,0%-52,0% de su peso.
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica si es monohidrato, hepta-
hidrato, o la forma seca. Cuando el Sulfato de Magnesio
está destinado para uso en la preparación de formas far-
macéuticas parenterales, así lo indica el etiquetado.
Cuando el Sulfato de Magnesio no está destinado para
uso en la preparación de formas farmacéuticas parentera-
les, así lo indica el etiquetado. Asimismo, se puede eti-
quetar indicando que está destinado para uso en la pre-
paración de formas farmacéuticas no parenterales.
Sulfato de Magnesio, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Sulfato de Magnesio es una solución estéril
de Sulfato de Magnesio en Agua para Inyección. Contiene
sulfato de magnesio (MgSO4) equivalente a no menos de
93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada de
sulfato de magnesio heptahidrato (MgSQ4 • 7H2O).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES, Magnesio(191)
ySulfatos(191): Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: Un volumen conocido de Inyección, equiva-
lente a 250 mg de sulfato de magnesio anhidro
Sistemavolumétrico
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Deteccióndel punto final: Visual
Análisis
Muestra: Muestra
Transferir la Muestra a un vaso de precipitados y diluir
con agua hasta 100 ml. Ajustar con hidróxido de so-
dio 1 N a un pH de 7 (usando papel indicador de pH;
ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Indicadoresy
PapelesIndicadoresde Prueba).Agregar 5 mL de solu-
cion amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco
SR y O,15 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con
Soluciónvolumétricahasta un punto final azul. Cada
mL de Soluciónvolumétricaconsumido equivale a
2800 Magnesio / MonografíasOficiales
12,32 mg de sulfato de magnesio heptahidrato
(MgSO4 · 7H2O).
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 0,09 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato
de magnesio.
• PH (791)
Solución muestra: 50 mg/mL
Criteriosde aceptación: 5,5-7,0
• PARTÍCULAS ENINYECTABLES (788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• ETIQUETADO: La etiqueta indica la concentración osmolar
total en mOsmol/L. Cuando el contenido es menor de
100 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no
es para inyección directa sino que debe diluirse antes de
usar, la etiqueta puede indicar alternativamente la con-
centración osmofar total en mOsmol/mL.
Sulfato de Magnesio y Dextrosa,
Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Sulfato de Magnesio y Dextrosa es una solu-
cion estéril de Sulfato de Magnesio y Dextrosa en Agua
para Inyección. Contiene no menos de 93,0% y no más
de 107,0% de la cantidad declarada de sulfato de magne-
sio (MgSO4 • 7H2O); y no menos de 90,0% y no más ae
110,0% de la cantidad declarada de dextrosa (C6H12O6•
H2O).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución muestra 1: Un volumen adecuado de Inyec-
ción, equivalente a 50 mg/mL de dextrosa
Análisis1: Agregar unas pocas 9otas de la Solución
muestraa 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR caliente.
Criteriosde aceptación 1: Se forma un precipitado
rojo y abundante de óxido cuproso.
Análisis2: Proceder según se indica en Identificación-
PruebasGenerales(191 ), Magnesio.
Criteriosde aceptación 2: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• SULFATO DEMAGNESIO
Muestra: Un volumen conocido de Inyección, equiva-
lente a 250 mg de sulfato de magnesio anhidro
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestraa un vaso de precipitados
y diluir con agua hasta l 00 mL. Ajustar co~ h\dróxido
de sodio l N a un pH de 7, usando papel indicador de
pH (ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-PapelesIndi-
cadoresy de Prueba),y agregar 5 mL de solución amor-
tiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SRy O,15 mL
de negro de eriocromo SR. Valorar con Solucionvolumé-
trica hasta un punto final azul. Cada mL de Solución
volumétricaequivale a 12, 32 mg de sulfato de magnesio
(MgSO4 · 7H2O).
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0% de la cantidad
declarada de sulfato de magnesio (MgSO4 • 7H2O)
USP42
• DEXTROSA
Solución muestra: Nominalmente 2 g/100 mL de dex-
trosa, que se prepara según se indica a continuación.
Transferir un volumen adecuado de Inyección a un ma-
traz volumétrico de 100 ml. Agregar 0,2 mL de hidró-
xido de amonio 6 N y diluir con agua a volumen.
Análisis: Determinar la rotación ang,ular en un tubo po-
larimétrico adecuado (ver RotaciónOptica (781 )).
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de dex-
trosa (C6H12O6• H2O) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado = [(l 00 x a)/(/ x a)] x (1 /Cu) x (M,¡/M,2)x
100
a = rotación angular observada de la Solución
muestra(º)
= longitud del tubo polarimétrico, en decímetros
(X = punto medio del intervalo de la rotación
específica de dextrosa anhidra, 52,9º
Cu = concentración nominal de dextrosa en la
Soluciónmuestra,g/100 mL
M,1 = peso molecular de dextrosa monohidrato,
198, 17
M,2 = peso molecular de dextrosa anhidra, 180, 16
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad
declarada de dextrosa (C6H12O6• H2O)
IMPUREZAS
• LÍMITEDE5-HIDROXIMETILFURFURAL Y SUSTANCIAS
RELACIONADAS
Solución muestra: Nominalmente 2 mg/mL dextrosa
(C6H12O6 • H2O) en agua, a partir de un volumen ade-
cuado de Inyección, que contenga 1,0 g de dextrosa en
agua.
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 284 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Análisis
Muestras: Soluciónmuestray Blanco
Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución
muestraes no más de 0,25.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• PRUEBA
DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
0,039 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de
magnesio
• PH (791): 3,5-6,5
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o de plástico. Los envases de vidrio son
preferentemente de vidrio Tipo I o Tipo 11.
Trlsllicato de Magnesio
2M9O • 3SiO2• xH2O(anhydrous) 260,86
Silic1cacid (H4ShOs), magnesium salt (1 :2), hydrate.
Silicato de magnesio, hidrato (Mg2ShOs • xH2O)
[39365-87-2].
Anhidro [14987-04-3].
» El Trisilicato de Magnesio es un compuesto de
Óxido de Magnesio y dióxido de silicio con pro-
porciones variables de agua. Contiene no menos
de 20,0 por ciento de óxido de mag~e~io (MgO)
y no menos de 45,0 por ciento de d1ox1dode
silicio (Si02).
USP42
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Mezclar aproximadamente 500 mg con 1O mL de
ácido clorhídrico 3 N, filtrar y neutralizar el filtrado al papel
tornasol con hidróxido de amonio 6 N: el filtrado neutrali-
zado responde a las pruebas de Magnesio(191 ).
B: Preparar una perla fundiendo algunos cristales de fos-
fato amónico de sodio en un ansa de platino en la llama de
un mechero Bunsen. Colocar la perla caliente transparente
en contacto con el Trisilicato de Magnesio y fundir nueva-
mente: la sílice flota en la perla y, al enfriarse, produce una
perla opaca con estructura parecida a una telaraña.
Determinación de Agua, Método 111 (921 )-Pesar con
exactitud aproximadamente 1 g en un crisol de platino ta-
rado provisto con una tapa. Aplicar calor al crisol, gradual-
mente en un principio, y después incinerar fuertemente
hasta peso constante: pierde entre 17,0% y 34,0% de su
peso.
Sales solubles-Calentar a ebullición 10,0 g con 150 mL
de agua durante 15 minutos. Enfriar a temperatura am-
biente, dejar reposar la mezcla durante 15 minutos, filtrar
con ayuda de succión, transferir el filtrado a un matraz volu-
métrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Evaporar 50,0 mL de esta solución, que representa 2,5 9 del
Tris1licato,en una cápsula de platino hasta sequedad e inci-
nerar suavemente hasta feso constante: el peso del residuo
no excede de 38,0 mg ( ,5%).
Cloruros (221 )-Una porción de 20 mL del filtrado diluido
preparado en la prueba de Salessolubles,9ue representa 1 g
de Trisilicato de Magnesio, no presenta mas cloruro que el
correspondiente a 0,75 mL de ácido clorhídrico 0,020 N
(0,055%).
Sulfatos-Tratar el residuo obtenido en la prueba de Sales
solublescon 2 mL de ácido fluorhídrico y evaporar hasta se-
quedad en un baño de vapor. Mezclar el residuo con agua,
transferir a un filtro y lavar, empleando aproximadamente
50 mL de agua para todo el procedimiento. Calentar el fil-
trado a ebullición y agregar O,1 mL de ácido clorhídrico y
5 mL de cloruro de bario SR. Mantener la mezcla cerca de
su punto de ebullición durante 1 hora, filtr~r, !avar el preci-
pitado abundantemente con agua, secar e incinerar hasta
peso constante: el peso del residuo no excede de 30 mg
(0,5%).
Álcali libre-Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 20 mL
del filtrado diluido preparado en la prueba de Salessolubles,
que representa 1 g del Trisilicato: si se produce un color
rosa, no se requiere más de 1,0 mL de ácido clorhídrico
O,1O N para efiminarlo.
Arsénico, Método I (211): 8 ppm.
Capacidad de consumo de ácido-Pesar con exactitud
200 mg en un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de
vidrio. Agregar 30,0 mL de ácido clorhídrico O,1 N SV y
20,0 mL de agua. Colocar el matraz en un baño mantenido
a 37º y agitar la mezcla ocasionalmente durante un periodo
de 4 horas, pero dejar la mezcla en reposo durante los últi-
mos 15 minutos del período de calentamiento. Enfriar a
temperatura ambiente. A 25,0 mL del sobrenadante, agregar
rojo de metilo SRy valorar volumétricamente el exceso de
ácido con hidróxido de sodio O,1 N SV. Un g de Trisilicato
de Magnesio, calculado con respecto a la sustancia anhidra,
consume no menos de 140 mL y no más de 160 mL de
ácido clorhídrico O,1O N.
Valoración de óxido de magnesio-Pesar con exactitud
1,5 g y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agre-
gar 50,0 mL de ácido sulfúrico 1 N SV y digerir en un baño
de vapor durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente,
agregar anaranjado de metilo SRy valorar el exceso de
ácido con hidroxido de sodio 1 N SV. Cada ml de ácido
sulfúrico 1 N equivale a 20, 15 mg de MgO.
Valoración de dióxido de silicio-Transferir aproximada-
mente 700 mg de Trisilicato de Magnesio, pesados con
MonografíasOficiales/ Magnesio 2801
exactitud, a una cápsula de platino pequeña. Agregar 1O mL
de ácido sulfúrico 1 N y calentar hasta sequedad en un
baño de vapor con la cápsula sin tapar. Tratar el residuo con
25 mL de agua y digerir en un baño de vapor durante 15
minutos. Decantar el sobrenadante a través de un papel de
filtro sin cenizas con ayuda de succión y lavar el residuo tres
veces, por decantación, con agua caliente y pasar los lava-
dos por el papel de filtro. Finalmente transferir el residuo al
filtro y lavar abundantemente con a9ua caliente. Transferir el
papel de filtro y su contenido a la capsula de platino usada
previamente. Calentar hasta sequedad, incinerar, encender
fuertemente durante 30 minutos, enfriar y pesar. Humede-
cer el residuo con agua y agregar 6 mL de ácido fluorhídrico
y 3 gotas de ácido sulfúrico. Evaporar hasta sequedad, inci-
nerar durante 5 minutos, enfriar y pesar: la pérdida de peso
representa el peso del SiO2.
Cociente entre SI02 y MgO-Dividir el porcentaje de SiO2
obtenido en Valoraciónde dióxidode siliciopor el porcentaje
de MgO obtenido en Valoraciónde óxido de magnesio:el
cociente obtenido está entre 2, 1O y 2,37.
Trisilicato de Magnesio, Tabletas
» Las Tabletas de Trisilicato de Magnesio contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
Mg2SbOs.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Pulverizar 1 Tableta, agregar 1O mL de ácido clorhí-
drico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR, calentar hasta
ebullición, agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el
color de la solución cambie a amarillo intenso, luego conti-
nuar la ebullición durante 2 minutos y filtrar: el filtrado así
obtenido responde a las pruebas para Magnesio(191 ).
B: Lavar el sólido obtenido en el filtro en la prueba de
IdentificaciónA con solución de cloruro de amonio caliente
(1 en 50), agregar 1O mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar.
Transferir el papel de filtro y su contenido a una pequeña
cápsula de platino, incinerar, enfriar en un desecador y pe-
sar. Humedecer el residuo con agua y agregar 6 mL de
ácido fluorhídrico. Evaporar hasta sequedad, incinerar du-
rante 5 minutos, enfriar en un desecador y pesar: una pér-
dida de más del 10% con relación al peso del residuo de la
incineración inicial indica SiO2.
Desintegración (701 ): 1O minutos, empleando para la
prueba fluido gástrico simulado SR en vez de agua.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Capacidad neutrallzante de ácido (301)-La dosis mí-
nima individual recomendada en el etiquetado no consume
menos de 5 mEq de ácido.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti-
tud, que equivalga aproximadamente a 1 g de trisilicato de
magnesio, a un vaso de precipitados, agre_Qar20 mL de
agua y, lentamente, 40 mL de ácido clorh1drico 3 N, mez-
clando. Calentar la mezcla hasta ebullición, enfriar, filtrar y
recoger en un matraz volumétrico de 200 ml. Lavar el vaso
de precipitados con agua, agregando los lavados al filtro.
Agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 20,0 ml de
esta solución a un vaso de precipitados de 400 mL, agregar
180 mL de agua y 20 ml de trietanolamina y mezclar. Agre-
gar 1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SRy 3 gotas de una solución indicadora de ne-
gro de eriocromo que se prepara disolviendo 200 mg de
negro de eriocromo T en una mezcla de 15 ml de trietano-
2802 Magnesio / MonografíasOficiales USP42

lamina y 5 mL de alcohol deshidratado, y mezclar. Enfriarla Cu = concentración de Malatión en la Solución

solución hasta una temperatura entre 3° y 4° por inmersión muestra(m9/ml)
del vaso de precipitados en un baño de hielo, retirar y valo- Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0%
rar con edetato disódico 0,05 M SVhasta un punto final
azul. Realizaruna determinación con un blanco, utilizando IMPUREZAS
20 mL de agua en lugar de la solución de valoración,y ha- • LÍMITEDEISOMALATIÓN
cer las correccionesnecesarias.Cada mL de edetato d1sódico Fase móvil: Metanol y agua (50:30)
0,05 M consumido equivale a 6,521 mg de Mg2ShOa. Solución estándar: O,1 mg/mL de ERlsomalatiónUSP
en metano!
Solución muestra: 20 mg/ml de Malatión en metanol
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Malatión Modo: HPLC
Detector: UV21 O nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara isomala-
C10H19O6PS2 330,36 tión y malatión son aproximadamente 0,5 y 1,0,
Butanedioicacid, [(dimethoxyphosphinothioyl)-thio]-,
di- respectivamente.]
fthyl ester, (±)-; Requisitosde aJ)titud
S-Ester-(±)-mercaptosuccinato
de dietilo con O,O-dimetil-fos- Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
foroditioato [121-75-5]. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
DEFINICIÓN Calcularel porcentaje de isomalatiónen la porción de
El Malatióncontiene no menos de 98,0% y no más de Malatióntomada:
102,0% de malatión (C10H19O6PSz).
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(l 97F) ru = respuesta del pico de isomalatiónde la
Soluciónmuestra
VALORACIÓN rs = respuesta del pico de isomalatiónde la
• PROCEDIMIENTO Soluciónestándar
Fase móvil: Metano!y agua (50:30) Cs = concentración de ERlsomalatiónUSPen la
Solución de estándar interno: 0,6 mg/ml de propilpa- Soluciónestándar(mg/mL)
rabeno en Fasemóvil Cu = concentración de Malatiónen la Solución
Solución estándar: 1O mg/ml de ERMalatión USPy muestra(m9/mL)
0,06 mg/ml de propilparabeno, a partir de Soluciónde Criteriosde aceptacion: No más de 0,3%
estándarinterno en metanol
Solución muestra: 1O mg/mL de Malatióny 0,06 mg/ PRUEBASESPECÍFICAS
mL de propilparabeno, a partir de Soluciónde estáncfar • PESOESPECÍFICO
(841): Entre 1,220 y 1,240
interno en metano! • DETERMINACIÓN
DEACUA,Método I (921): No más de
Sistema cromatográfico 0,1%
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC REQUISITOS
ADICIONALES
Detector: UV254 nm • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envases im-
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm pe~meablesy resistentes a la luz.
Velocidadde flujo: 1 ml/min • EsTANDARESDEREFERENCIA
USP (11)
Volumen de inyección: 20 µL ERlsomalatiónUSP
Aptitud del sistema [[Metoxi(metiltio)fosfinil]
tio]-butanodioato de dietilo.
Muestra: Soluciónestándar C10H19O6PS2330,36
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara propil- ERMalatión USP
parabeno y mafatión son aproximadamente 0,6 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4 para propilparabeno y
malatión Malatión, Loción
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis DEFINICIÓN
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra La Lociónde Malatión es Malatión en un vehículo de al-
Calcularel porcentaje de malatión (C10H19O6PS2)
en la cohol isopropílicoadecuado. Contiene no menos de
porción de Malatióntomada: 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
malatión (C10H19O6PS2).
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
IDENTIFICACIÓN
Ru = cociente de respuesta entre los picos de • A. Eltiempo de retención del pico principal de malatión
malatión y estándar interno de la Solución de la Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónes-
muestra tándar, ambos con resr,ecto al estándar interno, según se
Rs = cociente de respuesta entre los picos de obtienen en la Valoración.
malatión y estándar interno de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERMalatión USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
USP42 MonografíasOficiales/ Manganeso 2803

VALORACIÓN Modo: Cromatografía de Gases

• PROCEDIMIENTO Detector: Ionización a la llama
SoluciónA: Metil etil cetona y n-hexano (4:1) Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,8 m; rellena con so-
Soluciónde estándarinterno: 2 mg/mL de paratión porte S2 de malla 11O a 120
en SoluciónA Temperaturas
Soluciónmadre del estándar: 2 mg/mL de ERMala- Inyector: 200º
tión USP en SoluciónA Detector: 220º
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ERMalatión USP, a Columna: 130º
partir de Soluciónmadre del estándary 0,4 mg/mL de Gas transportador: Nitrógeno seco
paratión, a partir de Soluciónde estándarinterno en So- Velocidadde flujo: 7 mL/min
lución A Volumen de inyección: 1 µL
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,4 mg/mL de mala- Aptitud del sistema
tión y 0,4 m9/mL de paratión en SoluciónA, preparada Muestra: Soluciónestándar
según se indica a continuación. Transferir un volumen Requisitosde aptitud
de Loción, equivalente a 1O mg de malatión, a un ma- Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
traz volumétrico de 25 ml. Agregar 5,0 mL de Solución el cociente de re~uesta entre los picos de alcohol
de estándarinternoY.diluir con SoluciónA a volumen. isopropílico y estandar interno
Sistemacromato9rafico Análisis
(>lerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Modo: Cromatografía de Gases Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de al-
Detector: Ionización a la llama cohol isopropílico (C3HsO) en la porción de Loción
Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,8 m; rellena con fase tomada:
líquida G6 al 5% sobre soporte SlA de malla 110 a
120 Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Temperaturas
Inyector: 230º Ru = cociente de respuesta entre los picos de
Detector: 250º alcohol isopropílico y estándar interno de la
Columna: 190º Soluciónmuestra
Gas transportador: Nitrógeno seco Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Velocidadde flujo: 15 mL/min alcohol isopropílico y estándar interno de la
Volumen de inyección: 1 µL Soluciónestándar
Aptitud del sistema Cs = concentración de alcohol isopropílico en la
Muestra: Soluciónestándar Soluciónestándar(mg/mL)
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para mala- Cu = concentración nominal de alcohol isopropílico
tión y paratión son 1,0 y aproximadamente 1,3, en la Soluciónmuestra(mg/mL)
respectivamente.] Criteriosde aceptación: 90%-11 0%
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre malatión y REQUISITOSADICIONALES
paratión • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases de
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% vidrio impermeables.
Análisis • ETIQUETADO:
El etiquetado indica el porcentaje (v/v) de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra alq>hol isopropílico en la Loción.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mala- • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
tión (C10H19O6PS2) en la porción de Loción tomada: ERMalatión USP

Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x 100

Ru = cociente de respuesta entre los picos de

malatión y estándar interno de la Solución Cloruro de Manganeso
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de MnCli · 4H2O 197,91
malatión y estándar interno de la Solución Manganese chloride (MnCli) tetrahydrate;
estándar Cloruro de manganeso (2+) tetrahidrato [13446-34-9].
Cs = concentración de ERMalatión USP en la Anhidro 125,84
Soluciónestándar(mg/mL) [7773-01-5].
Cu = concentración nominal de malatión en la
Soluciónmuestra(mg/mL) DEFINICIÓN
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% El Cloruro de Manganeso contiene no menos de 98,0% y
no más de 101,0% de MnCli, calculado con respecto a la
OTROSCOMPONENTES sustancia seca.
• CONTENIDODEALCOHOL ISOPROPÍLICO
Soluciónde estándarinterno: Acetato de etilo y al- IDENTIFICACIÓN
cohol deshidratado (4:1) • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Cloruros(191 ):
GENERALES,
Soluciónestándar: Transferir 2,0 mL de alcohol isopro- Produce un precipitado blanco y grumoso de cloruro de
pílico y 5,0 mL de Soluciónde estándarinterno a un ma- plata con nitrato de plata SR, que es insoluble en ácido
traz volumétrico de 200 mL y diluir con acetato de etilo nítrico. Después de lavarlo con agua, este precipitado es
a volumen. soluble en un ,ligero exceso de hidróxido de amonio 6 N.
Soluciónmuestra: Transferir un volumen de Loción, • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Manganeso(191 ):
GENERALES,
equivalente a 2,0 mL de alcohol isopropílico, a un ma- Cumple con los requisitos.
traz volumétrico de 200 ml. Agregar 5,0 mL de Solución
de estándarinterno y diluir con acetato de etilo a VALORACIÓN
volumen. • PROCEDIMIENTO
Sistemacromatográfico Muestra: 425 mg
(>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Análisis: Transferir la Muestraa un vaso de precipitados
de 400 mL, disolver en 25 mL de agua, agregar 300 mg
2804 Manganeso/ MonografíasOficiales
de cloruro de amonio y 0,5 g de clorhidrato de hidroxi-
lamina y agitar por rotación suave hasta disolver. Enti-
biar ligeramente en una placa de calentamiento y diluir
con agua hasta 100 ml. Agregar 3 ml de trietanola-
mina y mezclar la solución, preferentemente usando un
agitador magnético. Comenzar la valoración agregando
25 ml de edetato disódico 0,05 M SV, luego agregar
10 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro
de amonio SR y 1 ml de negro de eriocromo SR. Conti-
nuar valorando con edetato disódico 0,05 M SV hasta
un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05
M equivale a 6,292 mg de MnCb.
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,0% de MnCb con
respecto a la sustancia seca
IMPUREZAS
• CLORUROS Sulfatos (221)
Y SULFATOS,
Muestra: 2,0 g
Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que
el correspondiente a O,1O ml de ácido sulfúrico 0,020
N (0,005%).
{241)
• HIERRO
Solucion muestra: 2,0 g en 40 ml de agua
Criterios de aceptación: No más de 5 ppm
• CINC
Solución muestra: Disolver 1 g en una mezcla de
48 ml de agua y 2 ml de ácido sulfúrico.
Análisis: Agregar a la Soluciónmuestra,lentamente y
agitando constantemente, 1 ml de solución de ferrocia-
nuro de potasio (1 en 100).
Criteriosde aceptación: No se produce turbidez den-
tro de los 5 minutos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• MATERIA
INSOLUBLE
Solución muestra: Transferir 1O g a un vaso de precipi-
tados de 250 ml, agregar 150 ml de agua, cubrir el
vaso de precipitados y calentar a ebullición.
Análisis Digerir la Soluciónmuestracaliente en un baño
de vapor durante 1 hora y pasar a través de un crisol
de filtración tarado con un tamaño de poro fino. Enjua-
gar el vaso de precipitados con agua caliente, pasando
los enjuagues a través del filtro y, finalmente, lavar el
filtro con más agua caliente. Secar el filtro a 105º.
Criteriosde aceptación: El residuo pesa no más de
0,5 mg (0,005%).
• SUSTANCIAS
NO PRECIPITADAS
PORSULFURO
DEAMONIO
Solución muestra: Disolver 2,0 g en 90 ml de agua,
agregar 5 ml de hidróxido de amonio y entibiar la solu-
ción a 80º. Pasar una corriente de sulfuro de hidrógeno
a través de la solución durante 30 minutos. Diluir con
agua hasta 100 ml, mezclar y dejar que el precipitado
sedimente. Decantar el sobrenadante a través de un fil-
tro con un tamaño de poro fino y transferir 50,0 ml a
una cápsula de evaporación previamente incinerada y
tarada.
Análisis: Evaporar el filtrado hasta sequedad, enfriar,
agregar 0,5 ml de ácido sulfúrico, calentar suavemente
para eliminar el exceso de ácido e incinerar a 800 ± 25°
durante 15 minutos.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo es no más
de 2,0 mg (no más de 0,2% como sulfato).
• PH (791)
Solucion muestra: 1O g en 200 ml agua exenta de dió-
xido de carbono y de amoníaco
~riterios de aceptación: 3,5-6,0
• PERDIDAPORSECADO(731): Secar una muestra a 50° du-
rante 2 horas, luego elevar la temperatura a 150º du-
rante 24 horas: pierde 36,0o/o-38,5% de su peso.
REQUISITOSADICIONALES
Conservar en envases
• ENvASADOy ALMACENAMIENTO:
impermeables.
USP42
Cloruro de Manganeso, Inyección
» La Inyección de Cloruro de Manganeso es una
solución estéril de Cloruro de Manganeso en
Agua para Inyección. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de manganeso (Mn).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo I o
Tipo 11.
Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe di-
luirse con Agua Estéril para Inyección u otro líquido ade-
cuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de
su administración.
Identificación-La Preparaciónde valoración,preparada se-
gún se indica en la Valoración,presenta un máximo de ab-
sorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza se-
gún se indica en el Procedimientoen Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,45 Unidades USP de Endotoxina por µg de man-
ganeso.
pH (791): entre 1,5 y 2,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Soluciónde cloruro de sodio-Disolver 1,8 g de cloruro de
sodio en agua, diluir con agua a 2000 ml y mezclar.
Soluciónmadre de manganeso-Transferir 1,000 g de
manganeso a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver
en 20 ml de ácido nítrico, diluir a volumen con ácido clor-
hídrico O,1 N y mezclar. Esta solución contiene 1000 µg de
manganeso por ml. Almacenar en un frasco de polietileno.
Preparaciones estándar-Pipetear 1Oml de la Solución
madre de manganesoy transferir a un matraz volumétrico de
500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 4,0;
5,0 y 6,0 ml, respectivamente, de esta solución a matraces
volumétricos separados de 50 ml, que contengan 1O ml de
Soluciónde cloruro de sodio, diluir el contenido de cada ma-
traz a volumen con agua y mezclar. Estas Preparaciones es-
tándar contienen 1,6; 2,0 y 2,4 µg de manganeso por ml,
respectivamente.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear
1Oml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico
de 50 ml. A partir de la cantidad declarada de cloruro de
sodio, si hubiera, en la Inyección, calcular la cantidad, en
mg, de cloruro de sodio en la dilución inicial y agregar sufi-
ciente Soluciónde cloruro de sodio para obtener un conte-
nido total de cloruro de sodio de 9 mg en este matraz. Di-
luir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinarconcomitantemente las absor-
bancias de las Preparaciones estándary la Preparaciónde va-
loraciónen la línea de emisión de manganeso a 279 nm,
con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado
(ver Espeetroscopía de AbsorciónAtómica(852)), equipado
con una lámpara de manganeso de cátodo hueco y una
llama de aire-acetileno, utilizando una dilución de Solución
de cloruro de sodio (1 :5) como blanco. Graficar las absorban-
cías de las Preparaciones estándaren función de la concen-
tración, en µg por ml, de manganeso y trazar la línea recta
que mejor se aiuste a los tres puntos graficados. A partir del
gráfico así obtenido, determinar la concentración de manga-
neso, en µg por ml, en la Preparaciónde valoración.Calcular
USP 42 MonografíasOficiales/ Manganeso 2805

la cantidad de manganeso, en mg, en cada ml de la Inyec-

ción tomada, por la fórmula: Gluconato de Manganeso
0,5C/V
º"9",.º]
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de manga-
neso en la Preparaciónde valoración;y V es el volumen, en
Mo'
["º~- : '
ÓH
o
OH 2
ml, de Inyección tomado.
C12H22MnO14 445,23
C,2H22MnO14· 2H2O 481,26
Bis(D-gluconato-O1, 0 2) manganese;
D-Gluconato de manganeso (2:1).
Cloruro de Manganeso para Solución Anhidro [6485-39-8].
Oral DEFINICIÓN
El Gluconato de Manganeso es anhidro o contiene dos mo-
» El Cloruro de Manganeso para Solución Oral léculas de agua de hidratación. Contiene no menos de
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más 98,0% y no más de 102,0% de gluconato de manganeso
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de (C,2H22MnO14),calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
manganeso (Mn). Puede contener uno o más sa-
borizantes, edulcorantes, espesantes y estabilizan- IDENTIFICACIÓN
tes adecuados. • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS Manganeso(191):
GENERALES,
Una solución de, 50 mg/ml cumple con los requisitos.
Envasado y almacenamlento--Conservar en envases mo- • B. CROMATOCRAFIAENCAPADELGADA
nodosis, impermeables y resistentes a la luz. Soluciónestándar: 1O mg/ml de ERGluconato de Po-
Etlquetado--La etiqueta contiene instrucciones para la re- tasio USP
constitución del polvo e indica la cantidad de manganeso Soluciónmuestra: 1O mg/ml de Gluconato de Manga-
en un volumen determinado de la Solución Oral obtenida neso, calentando en un baño de agua a 60º, si fuera
después de la reconstitución. necesario, hasta disolver
Sistemacromatográfico
Identificación-Cumple con los re~uisitos de las pruebas 0/er Cromatografía(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
para Cloruro(191) y Manganeso(191 ).
gada.)
Uniformidad de unidades de dosificación (905)- Modo: TLC
PARA POLVO ENENVASESUNITARIOS: cumple con los requisitos. Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía
Volumen de entrega (698)- de 0,25 mm
PARA POLVO ENENVASESDEUNIDADES MÚLTIPLES:
cumple con Volumen de aplicación: 5 µL
los requisitos. Fasemóvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de
amonio y agua (50:10:10:30)
pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, cuando se reconstituye a 300 ml Soluciónreveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de
con agua. amonio en 50 ml de ácido sulfúrico 2 N en un matraz
Osmolalldad y Osmolarldad (785): 230 mOsmol pH volumétrico de 100 ml. Agregar 1,0 g de sulfato cé-
6,0 a 8,0. rico, a9itar por rotación suave hasta disolver y diluir
Valoraclón- con ácido sulfúrico 2 N a volumen.
So/uciónde cloruro de sodio, Soluciónmadre de manganeso Análisis
y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en Va/o- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ración en Clorurode Manganeso,Inyección. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuar-
Preparaciónde valoración-Reconstituir el Cloruro de
tos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la
Manganeso para Solución Oral según se indica en el etique-
cámara y secar a 110° durante 20 minutos. Dejar que
tado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml aproxi-
se enfríe y rociar con la Soluciónreveladora.Calentar la
madamente 25 ml, medidos con exactitud, de Cloruro de
placa a 11Oº durante aproximadamente 1O minutos.
Manganeso para Solución Oral reconstituido, diluir a volu-
men con agua y mezclar. Proceder según se indica en Pre-
Criteriosde aceptación: La mancha principal de la So-
paración de valoraciónen la Valoraciónen Clorurode Manga- lución muestracorresponde en color, tamaño y valor RF
a la de la Soluciónestándar.
neso,Inyección,comenzando donde dice "Pipetear 1O ml de
esta solución". VALORACIÓN
Procedimiento-Procedersegún se indica en la Valoración • PROCEDIMIENTO
en Clorurode Manganeso,Inyección.Calcular la cantidad, en Muestra: 700 mg de Gluconato de Manganeso
µg, de manganeso en cada ml del Cloruro de Manganeso Blanco: 50 ml de agua
reconstituido para Solución Oral tomada, por la fórmula: Sistemavolumétrico
0/er Volumetría(541).)
500C/V Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV
en donde C es la concentración, en µg por ml, de manga- Deteccióndel punto final: Visual
neso en la Preparaciónde valoración;y V es el volumen to- Análisis: Disolver la Muestraen 50 ml de agua. Agregar
mado, en ml, de Cloruro de Manganeso reconstituido para 1 g de ácido ascórbico y 1O ml de solución amortigua-
Solución Oral. dora de cloruro de amonio-amoníaco SRy O,1 ml de
negro de eriocromo SR. Valorar con la Sofuciónvolumé-
tricahasta que la solución se torne de color azul in-
tenso. Realizar una determinación con el Blanco.
Calcular el porcentaje de gluconato de manganeso
(C,2H22MnO14)en la Muestratomada:

Resultado = {[(Vs - V8) x M x f]/W} x 100

2806 Manganeso / MonografíasOficiales
Vs = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida
por la Muestra(mL)
Ve = volumen de la Soluciónvolumétricaconsumida
por el Blanco(mL)
M = molaridad real de la Soluciónvolumétrica
(mmol/mL)
F = factor de equivalencia, 445,2 mg/mmol
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• CLORUROSY SULFATOS,Cloruros(221)
Estándar: 0,70 mL de ácido clorhídrico 0,020 N
Muestra: 1,0 g de Gluconato de Manganeso
Criterios de aceptación: No más de 0,05%
• CLORUROS y SULFATOS, Sulfatos(221)
Estándar: 4,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N
Muestra: 2,0 g de Gluconato de Manganeso
Criterios de aceptación: No más de 0,2%
• PLOMO
[NOTA-Para la preparación de todas las soluciones acuo-
sas y para enjuagar el material de vidrio antes de su
uso, usar agua que se haya pasado a través de una
resina de intercambio iónico de lecho mixto, de ácido
fuerte y de base fuerte. Seleccionar todos los reactivos
para que tengan un contenido de plomo tan bajo
como sea posible y almacenar todas las soluciones reac-
tivo en recipientes de vidrio de borosilicato. Limpiar el
material de vidrio antes de usar, sumergiéndolo en
ácido nítrico 8 N tibio durante 30 minutos y enjuagán-
dolo con agua desionizada.]
Soluciónde ácido ascórbico-yodurode sodio:
100 mg/mL de ácido ascórbico y 192,5 mg/mL de yo-
duro de sodio
Solución de óxido de trioctilfosfina: 50 mg/mL de
óxido de trioctilfosfina en 4-metil-2-pentanona
[PRECAUCIÓN-Estasolución causa irritación. Evitar el con-
tacto con los ojos, la piel y la ropa. Adoptar precauciones
especiales para eliminar las porciones no utilizadas de so-
luciones a las que se agregue este reactivo.]
Solución estándar: Transferir 5,0 mL de solución madre
de nitrato de plomo SR a un matraz volumétrico de
100 ml. Diluir con agua a volumen. Transferir 2,0 mL
de la solución resultante a un matraz volumétrico de
50 ml. Agregar 1O mL de ácido clorhídrico 9 N y 1O mL
de agua. Agregar 20 mL de Soluciónde ácido ascórbi-
co-yoduroae sodioy 5,0 mL de Soluciónde óxido de
triocti/fosfina.Agitar durante 30 segundos y dejar que
las fases se separen. Agregar agua hasta llevar la capa
de disolvente orgánico al cuello del matraz, volver a
agitar y dejar que las fases se separen. La capa orgánica
es la Soluciónestándary contiene 2,0 µg/mL de pfomo.
Solución muestra: Agregar a un matraz volumétrico de
50 mL 1,0 9 de Gluconato de Manganeso, 1OmL de
ácido clorh1drico 9 N, 1OmL de agua, 20 mL de Solu-
ción de ácido ascórbico-rodurode sodioy 5,0 mL de So-
lución de óxido de trioct1/fosfina.Agitar durante 30 se-
gundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua
líasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del
matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen.
La capa orgánica es la Soluciónmuestra.
Blanco: Agregar a un matraz volumétrico de 50 mL
1O mL de ácido clorhídrico 9 N, 1O mL de agua, 20 mL
de Soluciónde ácido ascórbico-yodurode sodioy 5,0 mL
de Soluciónde óxido de triocti/fosfina.Agitar durante 30
segundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua
hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del
matraz, volver a agitar y dejar que las fases se separen.
La capa orgánica es el Blancoy contiene O µg/mL de
plomo.
Condiciones instrumentales
0Jer Espectroscopía
de AbsorciónAtómica(852).)
USP42
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitudde onda analítica: 283,3 nm
Lámpara: Plomo, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Blanco
Requisitosde aptitud: La absorbancia de la Solución
estándary la absorbancia del Blancoson significativa-
mente diferentes.
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Determinar concomitantemente las absorbancias del
Blanco,la Soluciónestándary la Soluciónmuestra.Usar
el Blancopara ajustar el instrumento a cero.
Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución
muestrano excede la de la Soluciónestándar(no más
de 10 ppm).
• SUSTANCIAS
REDUCTORAS
Muestra: 1,0 g de Gluconato de Manganeso
Blanco: Proceder según se indica en Análisis,omitiendo
la Muestra.
Sistema volumétrico
0Jer Volumetría(541).)
Modo: Valoración residual
Soluciónvolumétrica: Yodo O,1 N SV
Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O,1
N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Transferir la Muestraa un matraz Erlenmeyer
de 250 mL, disolver en 1O mL de a9ua y agregar 25 mL
de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar
a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados
con exactitud, y enfriar rápidamente hasta temperatura
ambiente. Agregar 25 mL de ácido acético 0,6 N,
10,0 mL de la Soluciónvolumétricay 1O mL de ácido
clorhídrico 3 N, y valorar con la Soluciónde retrova/ora-
ción, agregando 3 ml de almidón SR a medida que se
alcanza el punto final. Realizar una determinación con
el Blanco.
Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como
dextrosa) en la Muestratomada:
Resultado = {[(Ve- Vs)x N x F]fWj x 100
VB = volumen de la Soluciónde retrovaloración
consumida por el Blanco(mL)
Vs = volumen de la Soluciónde retrovaloración
consumida por la Muestra(mL)
N = normalidad de la Soluciónde retrovaloración
(mEq/mL)
F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq
W = peso de la Muestra(mg)
Criteriosde aceptación: No más de 1,0%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
DE AGUA, Método I (921)
• DETERMINACIÓN
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Man-
tener la mezcla que contenga la Preparacionde Pruebaa
50º y mezclar durante 30 minutos antes de valorar con
el Reactivo.
Criteriosde aceptación
Cuando se declara que es la forma anhidra:
3,0%-9,0%
Cuandose declara que es la forma dihidrato:
6,0%-9,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO:Conservar en envases bien
cerrados.
• ETIQUETADO:Etiquetar indicando si se trata de la forma
anhidra o dihidrato.
USP 42
• EsTÁNDARESDEREFERENCIA USP (11)
ERGluconato de Potasio USP
Sulfato de Manganeso
MnSO4 · H2O 169,02
Sulfuric acid, manganese(2+) salt (1 :1) monohydrate;
Sulfato (1:1) de manganeso(2+), monohidrato [10034-96-5].
Anhidro 151,00
[7785-87-7].
DEFINICIÓN
El Sulfato de Manganeso contiene no menos de 98,0% y no
más de 102,0% de MnSO4• H2O.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBASGENERALES,Manganeso(191)
Solución muestra: 100 mg/mL
Criteriosde é!Ceptación:Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBASGENERALES,Sulfatos(191)
Solución muestra: 100 mg/mL
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Muestra: 350 mg
Análisis: Disolver la Muestraen 200 mL de agua. Agre-
gar 1O mg de ácido ascórbico. Iniciar la valoración agre-
gando 25 mL de edetato disódico 0,05 M SV usando
una bu reta adecuada, luego agregar 1O mL de solución
amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y
O,15 mL de negro de eriocromo SR. Completar la valo-
ración con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto
final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equi-
vale a 8,451 mg de MnSQ4• H2O.
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0%
IMPUREZAS
• SUSTANCIAS No PRECIPITADAS PORSULFURO DEAMONIO
Muestra: 2,0 g
Análisis: Disolver la Muestraen 90 mL de agua, agregar
5 mL de hidróxido de amonio, entibiar la solución y
pasar sulfuro de hidrógeno a través de la solución du-
rante aproximadamente 30 minutos. Diluir con agua
hasta 100 mL, mezclar y dejar que el precipitado sedi-
mente. Decantar el sobrenadante a través de un filtro,
transferir 50 mL del filtrado transparente a una cápsula
tarada, evaporar hasta sequedad e incinerar, primero
suavemente y por último a 800 ± 25°.
Criteriosde aceptación: El peso del residuo no excede
de 5 mg (no mas de 0,5%).
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORINCINERACIÓN (733)
Análisis: Incinerar una muestra a 450º hasta peso cons-
tante: pierde 10,0%-13,0% de su peso.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
Sulfato de Manganeso, Inyección
» La Inyecciónde Sulfato de Manganeso es una
solución estéril de Sulfato de Manganeso en
Agua para Inyección.Contiene no menos de
Monografías Oficiales/ Manito! 2807
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de manganeso (Mn).
Envasado y almacenamlent0-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio lipo I o
lipo 11.
Etlquetad0-Etiquetar la Inyección indicando que debe di-
luirse con Agua Estéril para Inyección, u otro líquido ade-
cuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de
su administración.
Identificación-La Preparaciónde valoración,preparada se-
gún se indica en la Valoración,presenta un máximo de ab-
sorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza se-
gún se indica en el Procedimientode la Valoración.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,45 Unidades USP de Endotoxina por µg de man-
ganeso.
pH (791): entre 2,0 y 3,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
Valoraclón-
So/uciónde cloruro de sodio, Soluciónmadre de manganeso
y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Va-
loración en Clorurode Manganeso,Inyección.
Preparaciónde va/oración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear
1O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico
de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Clorurode Manganeso,Inyección.
Manitol
Las partes de esta monografía que son texto USPnacional, y
por lo tanto, no forman parte del texto armonizado, están
indicadas con símbolos(••) para especificar este hecho.
HO~OH
OH OH
C6H14O6 182, 17
D-Mannitol;
D-Manitol [69-65-8].
DEFINICIÓN
El Manito! contiene no menos de 97,0% y no más de
102,0% de manito! (C6H14O6),calculado con respecto a la
sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Proceder según se indica cuando los espectros presenten
diferencias.
Solución estándar: Disolver sin calentar 25 mg de ER
Manito! USP con 0,25 mL de agua destilada en un vial
de vidrio. La solución es transparente. Evaporar hasta
sequedad mediante uno de los siguientes métodos. Ca-
lentar en un horno de microondas con un intervalo de
potencia de 600-700 W durante 20 minutos, o calentar
en una estufa a 100º durante 1 hora, luego aplicar va-
cío gradualmente hasta obtener un residuo seco. Se ob-
tiene un polvo de color blanco o ligeramente amari-
llento que no es pegajoso.
Solución muestra: Disolver sin calentar 25 mg de Ma-
nito! con 0,25 mL de agua destilada en un vial de vi-
2808 Manitol / MonografíasOficiales
drio. La solución es transparente. Evaporar hasta seque-
dad mediante uno de los siguientes métodos. Calentar
en un horno de microondas con un intervalo de poten-
cia de 600-700 W durante 20 minutos, o calentar en
una estufa a 100º durante 1 hora, luego aplicar vacío
gradualmente hasta obtener un re~iduo seco. Se o~-
tiene un polvo de color blanco o ligeramente amari-
llento que no es pegajoso.
Análisis: Registrar los espectros nuevos usando los resi-
duos de la Soluciónestándary la Soluciónmuestra.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Agua desgasificada
Solución de aptitud del sistema A: 25,0 mg/mL de
sorbitol y de ER Manitol USP
Solución de aptitud del sistema B: 1,0 mg/mL de mal-
titol Y,de is~malt . no mayor que el área del pico principal obtenido con
Solucion estandar A: 50,0 mg/mL de ERMarntol USP
Solución estándar B: Diluir 2,0 mL de Soluciónmuestra
con a.9ua h~sta 100,0 m_L.. ., , pico principal obtenido con la SoluciónestándarB
Solucion estandar C: Diluir 0,5 mL de Soluc,onestandar
B con agua hasta 20,0 ml.
Solución muestra: 50,0 mg/mL de Manitol
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografla(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HP~C
Detector: Indice de refracción
Columna: 7,8 mm x 30 cm; relleno L19
Temperaturas
Detector: 40º (mantener a una temperatura
constante)
Columna: 85 ± 2º
Velocidadde flujo: 0,5 mL/min
Volumende inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 1,5 veces ~I tiempo
de retención del pico de manito!. [NOTA-Eltiempo de
retención de manitol es aproximadamente 20
minutos.]
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemaA, Soluciónde
aptituddel sistema8, SoluciónestándarB y Soluciónes-
tándarC
Requisito~de aptitud . .
Resolucion: No menos de 2,0 entre sorb1tol y marn-
tol, Soluciónde aptituddel sistemaA
Análisis
Muestras: SoluciónestándarA y Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de manitol (C6H14O6)en la por-
ción de Manitol tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la SoluciónestándarA
C5 = concentración de ERManitol USP en la
SoluciónestándarA (mg/mL)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• SUSTANCIAS
RELACIONADAS
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema A, Solu-
ción de aptitud del sistema B, Solución estándar B,
Solución estándar C, Solución muestra, Sistema cro-
matográfico y Aptitud del sistema: Proceder según
se indica en la Valoración.
Análisis
Muestras: Soluciónestándar8, SoluciónestándarC y
Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla1 para los tiem-
pos de retención relativos.
USP42
Tabla 1
Tiempode
Retención
Nombre Relatlvo
lsomalt fl" oico\ O 60
Maltitol O 69
lsomalt f2º nico\ O 73
Manito! 1O
Sorbitol 12
[NOTA-Impureza A-Sorbitol; Impureza B-Maltitol;
Impureza C-lsomalt.]
[NOTA-Elisomalt eluye en dos picos.]
[NOTA-Puede observarse la coelución de la impureza B
y el segundo pico de la impureza C]
. .
Límitede descarte: No mas de 0,05%; cualquier pico
la SoluciónestándarC
Sorbitol: No más de 2,0%; no mayor que el área del
Suma de isomalt y maltitol: No más de 2,0%; no
mayor que el área del pico principal obtenido con la
SoluciónestándarB
Impurezasno especifi_~adas:No más d~ O,10% Rara
cada im ureza; no mas de dos veces el area del pico
1
principa obtenido con la SoluciónestándarC
Impurezastotal~s: . No más ~e 2,0%; no mayor qu;! el
área del pico principal obtenido con la Soluc,onestan-
dar B
• AlÚCARESREDUaORES
Solución de sulfato férrico: Disolver 50 g de sulfa!o.
férrico en un exceso de agua, agregar 200 mL de ac1do
sulfúrico y diluir con agua hasta 1000 ml.
Solución de sulfato de cobre: 69,2 mg/mL de sulfato
de cobre (CuSO4· 5H2O) en agua
Solución de tartrato de sodio y potasio: Disolver
173 g de tartrato de sodio y potasio (C4H4KNaO6·
4H20) y 50 g de hidróxido de sodio en 400 mL de
agua. Calentar a ebullición, dejar que se enfríe y diluir
con a.9ua exenta de dióxido de carbono hasta 500 ml.
Solucion cúprica-tartárica:Mezclar volúmenes iguales
de Soluciónde sulfatode cobrey Soluciónde tartratode
sodioy potasioinmediatamente antes de usar.
Muestra: 7,0 g
Análisis: f,gregar 13 mL de agua a la Mu_~stra; C!3lentar
a ebullicion suave con 40 mL de la Soluc,oncupr,ca-tar-
táricadurante 3 minutos y dejar en reposo durante
aproximadamente 2 minutos. Se forma un precipitado.
Pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado (10-16
µm) recubierto con tierra de diatomeas o ~~ filtro de
vidrio sinterizado (5-1 O µm). Lavar el prec1p1tado con
agua caliente (a aproximadamente 50º-60º) hasta que
ef lavado deje de ser alcalino y pasar los lavados a
través del filtro descrito anteriormente. Desechar todo el
filtrado en este paso. Inmediatamente, disolver el preci-
pitado en 20 mL de Soluciónde sulfatoférrico,pasar !'I
través del filtro descrito anteriormente a un matraz lim-
pio y lavar el filtro con 15-20 mL de agua. Combinar
los lavados y el filtrado, calentar a 80º y valorar con
permanganato de potasio 0,02 M SV.
Criteriosde aceptación: No más de O,1%, expresado
como glucosa; se requiere no más de 3,2 mL de per-
manganato de potasio 0,02 M SV para cambiar el color
de la solución. El color verde cambia a rosado y el color
,persiste por lo menos durante 1O segundos.
• NIQUEL .
Solución muestra: Suspender 10,0 g de Marntol ~~
30 mL de ácido acético diluido [115-125 g/L de ac1do
acético (C2H4O2)],agregar agua y agitar hasta disolver.
Diluir con agua hasta 100,0 ml. Agregar 2,0 mL de una
solución saturada de pirrolidinaditiocarbamato de amo-
nio (C5 H12N2S2)(aproximadamente 1O g/L) y 10,0 mL
de metil isobutil cetona saturada con agua (C6H12O,
4-metil-2-pentanona) y luego agitar durante 30 segun-
'"' ~:·'2.')':1.,~ ,,,,,5'!1
USP42
dos protegiendo de la luz brillante. Dejar que las capas
se separen y usar la capa de metil isobutil cetona.
Soluciónblanco: Tratar la metil isobutil cetona saturada
con a$ua según se describe en la preparación de la
So/ucionmuestra,omitiendo el manito!.
Solucionesestándar: Preparar tres solucionesde refe-
rencia de la misma manera que la Soluciónmuestrapero
agregando 0,5; 1,0 y 1,5 mL, respectivamente,de solu-
ción estándar de níquel SR [1Oppm de níquel (Ni)]
además de los 10,0 g de la sustancia a examinar.
Condicionesinstrumentales
0ferEspectroscopía
deAbsorción
Atómica(852).)
Modo: Espectrofotometríade absorción atómica
Longitud de onda analítica: 232,0 nm
Lámpara: Níquel, de cátodo hueco
Llama: Aire-acetileno
Análisis
Muestras: Soluciónmuestray Solucionesestándar
Ajustarel instrumento a cero usando el blanco. Regis-
trar el promedio de las lecturas estacionariasde cada
una de las Solucionesestándary de la Soluciónmues-
tra. Entre cada medición, enjuagar con agua y com-
probar que la lectura vuelve a cero con el blanco.
Graficarlas absorbancias de las Solucionesestándary
la Soluciónmuestraen función de la cantidad agre-
gada de níquel. Extrapolarla línea, uniendo los pun-
tos graficados hasta que intersecte el eje de la con-
centración. La distancia entre este punto y la
intersecciónde los ejes representa la concentración
de níquel en la Soluciónmuestra.
Criterios de aceptación: No más de 1 µg/g
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• INTERVALO
o TEMPERATURA
DE FUSIÓN(741), ClaseI
Punto de fusión: 165°-170º
• APARIENCIA
DELA SOLUCIÓN
Soluciónde sulfato de hidrazina: 10,0 mg/mL de sul-
fato de hidrazina. Dejar en reposo durante 4-6 horas.
Soluciónde metenamina: 2,5 g de metenamina en
25 mL de agua, en un matraz con tapón de vidrio
esmerilado
Suspensiónprimaria opalescente: Agre9ar 25,0 mL de
Soluciónde sulfatode hidrazinaa la Soluciónde metena-
mina. Mezclary dejar en reposo durante 24 horas. Esta
suspensión permanece estable durante dos meses, siem-
pre que se almacene en un recipiente de vidrio sin de-
fectos de superficie.La suspensión no debe adherirse al
vidrioy debe mezclarsebien antes de usar.
Estándarde opalescencia: Diluir15,0 mL de Suspen-
siónprimariaopalescentecon agua hasta 1000,0 ml.
Esta suspensión se prepara en el momento de su uso y
puede almacenarse durante un máximo de 24 horas.
Suspensiónde referencia: Agregar 95,0 mL de agua a
5,0 mL de Estándarde opalescencia. Mezclary agitar an-
tes de usar.
Soluciónestándar: Pipetear y transferir 3,0 mL de clo-
ruro férrico se, 3,0 mL de cloruro cobaltoso se y
2,4 mL de sulfato cúprico SC a un matraz volumétrico
de 1 litro. Diluircon ácido clorhídricoal 1% (p/v) a
volumen.
Soluciónmuestra: 100,0 mg/mL de Manito!
Análisis: Comyarar el color, la transparencia y la opales-
cencia de volumenes iguales de la Suspensiónde referen-
cia, la Soluciónestándary la Soluciónmuestra.
Criterios de aceptación: La Soluciónmuestraes trans-
parente e incolora;su transparencia es la misma que la
del agua, o su opalescencia no es mayor que la de la
Suspensiónde referenciay no presenta una coloración
más intensa que la Soluciónestándar.
MonografíasOficiales/ Manitol 2809
• PÉRDIDAPORSECADO
(731)
Muestra: 1,000 g
Análisis: Secar la Muestraa 1OSº durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
• CONDUCTIVIDAD
Muestra: 20,0 g
Análisis: Disolverla Muestraen agua exenta de dióxido
de carbono, preparada a partir de a9ua destilada que se
calienta a 40º-SOº, y diluir con el mismo disolvente
hasta 100 ml. Después de enfriar, medir la conductivi-
dad de la solución mientras se mezcla suavemente con
un agitador magnético.
Criterios de aceptación: No más de 20 µS/cm a 25º
• PRUEBAS
DERECUENTO~ICROBIANO(61) y PRUEBAS DEMI-
CROORGANISMOS (62): El recuento total de
ESPECIFICOS
microorganismosaerobios (TAMC,por sus siglas en in-
glés) es no más de 103 ufc/g y el recuento total combi-
nado de hongos filamentososy levadurases no más de
102 ufc/g. Cumple con los requisitos de la prueba de
ausencia de Escherichiacoli.
Cuando está destinado a la preparación de formas far-
macéuticas parenterales, el TAMCes no más de 102
ufc/g.
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando está
destinado a la preparación de formas farmacéuticas pa-
renterales sin un procedimiento adicional apropiado para
la eliminaciónde endotoxinas bacterianas, menos de 4
Ul/g para formas farmacéuticas parenterales con una
concentración de 100 g/L o menor de manito!,y menos
de 2,5 Ul/g para formas farmacéuticas parenterales con
una concentración de más de 100 g/L de manito!.
REQUISITOS ADICIONALES
• •ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
bien cerrados.•
• ETIQUETADO
La etiqueta indica, cuando corresponde, la concentración
máxima de endotoxinas bacterianas.
La etiqueta indica, cuando corresponde, si la sustancia es
adecuada para su uso en la preparación de formas far-
11Jacéuticasparenterales.
• EsTANDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERManito! USP
Manitol, Inyección
» La Inyecciónde Manitol es una solución estéril
de Manitol en Agua para Inyección,la cual
puede estar sobresaturada. Puede requerir calen-
tamiento o autoclavado antes de usar si hubo
cristalización.Contiene no menos de 95,0 por
ciento y no más de 105,0 por ciento de la canti-
dad declarada de manitol (C6H1406), No contiene
agentes antimicrobianos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis de vidrio o plástico. Losenvases de vidrio son prefe-
rentemente de vidrio Tipo I o Tipo 11.
Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar
total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de
100 mL, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyec-
ción no es para administrar en forma directa sino que se
debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta
puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol
por ml. La etiqueta también indica que debe entibiarse an-
tes de su uso, para disolverlos cristalesque se pueden ha-
ber formado.
Estándares de referencia USP (11)-
ERManito! USP
281 O Manito! / MonografíasOficiales
Identificación-
A: Evaporar una porción de la Inyección hasta sequedad
en un baño de vapor y secar el residuo a 105º durante 4
horas. A 3 ml de solución recién preparada de catecol en
agua (1 en 1O), agregar 6 ml de ácido sulfúrico con enfria-
miento. Colocar 3 ml de esta solución en cada uno de dos
tubos de ensayo. A un tubo, agregar 0,3 ml de agua
(blanco de reactivo) y al otro, agregar 0,3 ml de una solu-
ción de manito! en agua (1 en 1O). Calentar los tubos sobre
una llama abierta durante aproximadamente 30 segundos:
la solución en el tubo que contiene manito! es de color
rosado oscuro o rojo vino y la solución en el tubo que con-
tiene el blanco de reactivo es de color rosado claro.
8: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
obtienen en la Valoración.
Rotación específica (781 )-+ 137º a + 145º. Transferir a un
matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Inyección,
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
1 g de manito! según se determina en la Valoración.Agregar
40 ml de una solución de molibdato de amonio (1 en 1O),
previamente filtrado si fuera necesario. Agregar 20 ml de
ácido sulfúrico 1 N y diluir a volumen con agua.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-Contiene no
más de 0,04 Unidades USP de Endotoxinas por mg de ma-
nito! cuando la cantidad declarada de manito! en fa Inyec-
ción es 10% o menos y no más de 2,5 Unidades USP de
Endotoxinas por g de manito! cuando la cantidad declarada
de manito! en la Inyección es más de 10%.
pH (791 ): entre 4,5 y 7,0, determinado potenciométrica-
mente, en una porción a la cual se ha agregado 0,30 ml de
una solución de cloruro de potasio saturada cada 100 ml y
que previamente se ha diluido con agua, si fuera necesario,
para obtener una concentración de no más de 5% de mani-
to!.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Fasemóvil-Usar agua desgasificada.
Soluciónde resolución-Disolver sorbitol y ERManito! USP
en agua para obtener una solución con concentraciones
aproximadas de 4,8 mg por ml de cada uno.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de
refracción que se mantiene a una temperatura constante y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L19.
Mantener la temperatura de la columna entre 30° y 85°
controlada dentro de un margen de ±2º de la temperatura
seleccionada, y la velocidad de flujo es de aproximadamente
0,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándary registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento:la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%. De modo similar, in-
yectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolución:la resolu-
ción, R, entre los picos de sorbitol y manito! no es menor de
2,0.
Preparaciónestándar-Disolver en agua una cantidad de
ERManito! USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativa-
mente con agua para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 5 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml un volumen de Inyección, medido con
exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de
manito!, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción de valoracióny de la Preparaciónestándar,registrar los
USP42
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcular la cantidad, en mg, de manito! (C6 H140 6) en
cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:
100(C / V)(ru1,s)
en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomado y
los demás términos son los definidos en el citado Procedi-
miento.
Manitol y Cloruro de Sodio, Inyección
» La Inyección de Manitol y Cloruro de Sodio es
una solución estéril de Manito! y Cloruro de So-
dio en Agua para Inyección. Contiene no menos
de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento
de las cantidades declaradas de C6H14Ü6y NaCI.
No contiene agentes antimicrobianos.
Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar
total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de
100 ml, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyec-
ción no es para administrar en forma directa sino que se
debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta
puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol
por ml.
Estándares de referencia USP (11)-
ERManito! USP
Identificación-
A: Evaporar hasta sequedad una porción de Inyección en
un baño de vapor y secar el residuo a 105º durante 4 horas:
el residuo responde a la prueba de IdentificaciónA en Mani-
to/, Inyección.
8: Responde a las pruebas para Sodio(191) y para Cloruro
(191 ).
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,04 Unidades USP de Endotoxinas por mg de ma-
nito!.
pH (791 ): entre 4,5 y 7,0.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Envasado
y almacenamientoen Manito/, Inyección.También cumple
con los requisitos en MedicamentosInyectablesy en Implan-
tes (1).
Valoración de manltol-Proceder con la Inyección según
se indica en la Valoraciónen Manito/, Inyección.
Valoración de cloruro de sodio-Proceder con la Inyec-
ción se~ún se indica en la Valoraciónen Clorurode Sodio,
lnyeccion.
Clorhidrato de Maprotilina
CH3
~.,.. • HCI
C20H23N · HCI 313,86
9, 10-Ethanoanthracene-9(1 0H)-propanamine, N-methyl-,
hydrochloride;
Clorhidrato de N-metil-9,10-etanoantraceno-9(1 0H)-propila-
mina [10347-81-6].
USP42
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Maprotilina contiene no menos de 98,0%
y no más de 102,0% de clorhidrato de maprotilina
(C20 H23 N - HCI), calculado con respecto a la sustancia
seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197):
EN ELINFRARROJO [NOTA-Se pueden
usar los métodos descritos en (197K) o (197 A).]
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS (191), PruebasQuí-
GENERALES
micasde Identificación,
Cloruros
Solución muestra: 5 mg/ml
Criterios de aceptación: Responde a la prueba A y la
prueba 8.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónde amoníaco: Solución de 70 g/L de hidró-
xido de amonio
Fasemóvil: Disolver 0,58 g de acetato de amonio en
200 ml de agua y agregar 2 ml de Soluciónde amo-
níaco,150 ml de 2-propanol y 650 ml de metanol.
Ajustar con gotas de ácido acético glacial a un pH de
8, 1.
Soluciónde aptitud del sistema: 1 mg/ml de ERClor-
hidrato de Maprotilina USPy O,1 mg/ml de ERCom-
puesto Relacionado D de Maprotilina USP en Fasemóvil
Soluciónestándar: 1,0 mg/ml de ERClorhidrato de
Maprotilina USP en Fasemóvil
Soluciónmuestra: 1,0 mg/ml de Clorhidrato de Ma-
protilina en Fasemóvil
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografia(621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 272 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Temperatura del muestreadorautomático: 4º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 1,5 veces el tiempo
de retención de maprotilina
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado D de maprotilina y maprotilina son
0,9 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: 1,8-3,2 entre los picos de compuesto re-
lacionado D de maprotilina y maprotilina, Soluciónde
aptituddel sistema.[NOTA-Si fuera necesario, ajustar
el pH de la Fasemóvil,en incrementos de O,1 unida-
des de pH, agregando una solución de ácido acético
al 50% (v/v), si fa Resolución
es menor de 1,8; o agre-
gando la Soluciónde amoníaco,si la Resolución es ma-
yor de 3,2.]
Factor de asimetría: 0,9-2,0, Soluciónestándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%, So-
luciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de maprotilina
(C20H23 N • HCI) en la porción de Clorhidrato de Mapro-
tilina tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Maprotilina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
MonografíasOficiales/ Maprotilina2811
Cu = concentración de Clorhidrato de Maprotilina
en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
(281): No más de
• RESIDUODE INCINERACIÓN o,1%
• IMPUREZASORGÁNICAS,PROCEDIMIENTO
1
Fasemóvil: Disolver 0,6 g de acetato de amonio en
200 ml de agua y agregar 2 ml de una solución de
70 g/L de amoníaco, 150 ml de 2-propanol y 650 ml
de metanol. Ajustar con ácido acético glacial diluido a
un pH de 8,3.
Soluciónde aptitud del sistema: 1 mg/ml de ERClor-
hidrato de Maprotilina USPy O,1 mg/ml de ERCom-
puesto Relacionado D de Maprotilina USP en Fasemóvil
Soluciónmadre del estándar: 0,2 mg/ml de ERClor-
hidrato de Maprotilina USP en metano!
Soluciónestándar: 0,002 mg/ml de ERClorhidrato de
Maprotilina USP en Fasemóvil,a partir de Soluciónma-
dre del estándar
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Mapro-
tilina en Fasemóvil.
[NOTA-Se puede usar una cantidad pequeña de meta-
no!, no más del 10% del volumen final, para facilitar la
disolución.]
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografia (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 272 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Temperatura del muestreadorautomático: 4°
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 1,5 veces el tiempo
de retención de maprotilina
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
[NOTA-Ver la Tabla1 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: 1,8-3,2 entre los picos de compuesto re-
lacionado D de maprotilina y maprotilina, Soluciónde
aptituddel sistema.[NOTA-Si fuera necesario, ajustar
el pH de la Fasemóvil,en incrementos de O,1 unida-
des de pH, agregando una solución de ácido acético
al 50% (v/v), si fa Resolución
es menor de 1,8; o agre-
gando una solución de amoníaco de 70 g/L, si la Re-
soluciónes mayor de 3,2.]
Desviaciónestandar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Clorhidrato de Maprotilina tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
ru = área del pico de cualquier impureza de la
Soluciónmuestra
rs = área del pico de maprotilina de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Maprotilina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Maprotilina
en la Soluciónmuestra(mg/ml)
F = factor de respuesta relativa para cada
impureza (ver la Tabla1)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla1. No tomar en
cuenta los picos que representen menos de 0,05% del
área del pico principal.
2812 Maprotilina / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 1 ru = respuesta del pico del análo90 acrilaldehído

Criterios de de maprotilina de la Solucionmuestra
Tiempo de Factor de Aceptación, rs = respuesta del pico de maprotilina de la
Retención Respuesta No más de Soluciónestándar
Nombre Relativo Relativa (%\ Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Maprotilina USP en la Soluciónestándar
Análogo acri-
(mg/ml)
!aldehído de - Cu = concentración de Clorhidrato de Maprotilina
maorotilina• 03 0 2b
en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Dímero de F = factor de respuesta relativa del análogo
maorotilina0 05 116 02 acrilaldehído de maprotilina, 2,2
Desmetilma- Criteriosde aceptación: No más de 0,2%
nrotilinad 07 115 02
Compuesto PRUEBASESPECÍFICAS
relacionado • PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
D de mapro- Muestra: Secar al vacío a 80º hasta peso constante.
tilina 09 1O 02 Criterios de aceptación: No más de 1,0%
Macrotilina 1O - - REQUISITOS
ADICIONALES
N-Metilmapro- • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
tilina• 12 1O 02 iml)ermeables.
Cualquier im- • ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
pureza indivi- ERClorhidrato de Maprotilina USP
dual
- ERCompuesto Relacionado D de Maprotilina USP
desconocida 1O 010 Clorhidrato de 3-(9, 1O-dihidro-9, 1O-etanoantracen-9-il)-
Impurezas to- N-metilprop-2-en-1-amina.
tales
- - C20H21N · HCI 311,85
1O
• 3-(9,1O-Dihidro-9,
1O-etanoantracen-9-il)acrilaldehído.
b Determinadaen la prueba de ImpurezasOrgánicas,Procedimiento2.
' N-Metil-N,N-bis[3-(9,
1O-dihidro-9,
1O-etanoantracen-9-il)propil]amina.
d 3-(9,1O-Dihidro-9,10-etanoantracen-9-il)propan-1-amina.
• 3-(9,1O-Dihidro-9,
1O-etanoantracen-9-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina. Clorhidrato de Maprotillna, Tabletas
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENTO
2 DEFINICIÓN
Solución de bicarbonato de amonio: 3,95 g/L de solu- Las Tabletas de Clorhidrato de Maprotilina contienen no
ción de bicarbonato de amonio. Ajustar con nidróxido menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
de amonio 2 M a un P.Hde 8, 1. declarada de clorhidrato de maprotilina (C20H23N• HCI).
Fase móvil: Acetonitnlo, metano!, tetrahidrofurano y
Soluciónde bicarbonatode amonio (80: 32: 4,5: 20) IDENTIFICACIÓN
Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ERClor- • A. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
hidrato de Maprotilina USP en metano! tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
Solución estándar: 0,002 mg/mL de ERClorhidrato de tienen en la Valoración.
Maprotilina USP en Fasemóvil, a partir de Soluciónma- • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
dre del estándar ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Solución muestra: 1,0 mg/mL de Clorhidrato de Ma- gún se obtienen en la Valoración.
protilina en Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico VALORACIÓN
0Jer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) • PROCEDIMIENTO
Modo: HPLC Solución de amoníaco: Solución de 70 g/L de hidró-
Detector: UV 215 nm xido de amonio
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm Fase móvil: Disolver 0,6 g de acetato de amonio en
Temperaturas 200 mL de agua y luego agregar 2 mL de Soluciónde
Muestreadorautomático: 4° amoníaco,150 mL de 2-propanol y 650 mL de metano!.
Columna: 40° Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/mL de ER
Velocidadde flujo: 1 ml/min Clorhidrato de Maprotilina USPy O,1 mg/ml de ER
Volumende inyección: 1OµL Co_n:puestoRelacionado D de Maprotilina USP en Fase
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo mov,I
de retención de maprotilina Solución estándar: 1,0 mg/mL de ERClorhidrato de
Aptitud del sistema Maprotilina USP en Fasemóvil
Muestra: Soluciónestándar Solución madre de la muestra: Nominalmente
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el aná- 2,0 mg/mL de clorhidrato de maprotilina en Fasemóvil,
logo acrilaldehído de maprotilina y maprotilina son que se prepara según se indica a continuación. Transfe-
0,27 y 1,0, respectivamente.] rir no menos de 4 Tabletas a un matraz volumétrico
Re9uisitosde aptitud adecuado y agregar un volumen de Fasemóvil equiva-
Ef1c1~ncia
de la columna: No menos de 2000 platos lente al 80% del volumen del matraz. Agitar durante 1O
teoncos minutos y luego someter a ultrasonido, agitando oca-
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% sionalmente, hasta que las Tabletas se desintegren. En-
Análisis friar y diluir con Fasemóvil a volumen. Pasar una por-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ción de la solución a través de un filtro adecuado con
Calcular el porcentaje del análogo acrilaldehído de ma- un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar los primeros
protilina en la porción de Clorhidrato de Maprotilina 2 ml del filtrado.
tomada: Solución muestra: Nominalmente 1,0 mg/mL de clorhi-
drato de maprotilina en Fasemóvil, a partir de Solución
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 JF)x 100 madre de la muestra
USP42 MonografíasOficiales/ Maprotilina 2813

Sistema cromatográfico D = factor de dilución para la Soluciónmuestra, si

(Yer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) fuera necesario
Modo: HPLC V = volumen de Medio, 900 mL
Detector: UV 272 nm. Para IdentificaciónA, usar un L = cantidad declarada (mg/Tableta)
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400 Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
nm. clarada de clorhidrato de maprotilina (C20H23N . HCI)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DED0SIFICACI0N (905): Cum-
Temperaturadel muestreador automático: 4° plen con los requisitos.
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL IMPUREZAS
Tiempo de corrida: No menos de 2,5 veces el tiempo • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
de retención de maprotilina Solución de amoníaco, Fase móvil, Solución de apti-
Aptitud del sistema tud del sistema, Solución madre de la muestra y So-
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución lución muestra: Preparar según se indica en la
estándar Valoración.
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- Solución estándar: 0,002 mg/mL de ERClorhidrato de
puesto relacionado D de maprotilina y maprotilina son Maprotilina USP en Fasemóvil
0,9 y 1,0, respectivamente.] Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
Requisitosde aptitud la Valoración,excepto en el Detector.
Resolución: No menos de 1,8 entre los picos de Detector: UV 272 nm
compuesto relacionado D de maprotilina y maproti- Aptitud del sistema
lina, Soluciónde aptitud del sistema Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Factorde asimetria: No más de 2,0, Solución estándar
estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- puesto relacionado D de maprotilina y maprotilina son
ción estándar 0,9 y 1,0, respectivamente.]
Análisis Requisitosde aptitud
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Resolución: No menos de 1,8 entre los picos de
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor- compuesto relacionado D de maprotilina y maproti-
hidrato de maprotilina (C20H23N• HCI) en la porción de lina, Soluciónde aptitud del sistema
Tabletas tomada: Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x 100 Análisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar individual en la porción de Tabletas tomada:
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Maprotilina USP en la Soluciónestándar Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de ru = respuesta del pico de cada producto de
maprotilina en la Soluciónmuestra (mg/mL) degradación individual de la Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% rs = respuesta del pico de clorhidrato de
maprotilina de la Soluciónestándar
PRUEBASDE DESEMPEÑO Cs = concentración de ER Clorhidrato de
• DISOLUCIÓN,
(711) Maprotilina USP en la Soluciónestándar
Medio: Acido clorhídrico diluido (7 en 1000); 900 mL (mg/mL)
Aparato 2: 50 rpm Cu = concentración nominal de clorhidrato de
Tiempo: 60 min maprotilina en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Solución estándar: ERClorhidrato de Maprotilina USP Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
en Medio
Solución muestra: Pasar porciones de la solución en Tabla 1
análisis a través de un filtro adecuado y diluir con Me-
dio, si fuera necesario, hasta una concentración similar a Criterios de
la de la Soluciónestándar. Aceptación,
Condiciones instrumentales No más de
Modo: UV Nombre (%\
Longitudesde onda analítica: Mínima absorbancia Cualnuier nroducto de denradación individual 02
aproximadamente a 268 nm; máxima absorbancia Productos de deoradación totales 30
a_P.roximadamentea 272 nm
Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra REQUISITOSADICIONALES
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de maproti- • ENvASAD0
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
lina (C20H23N• HCI), como porcentaje de la cantidad cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
declarada: ambiente controlada.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Resultado = (AufAs) x Csx D x V x (1 /L) x 100 ERClorhidrato de Maprotilina USP
ERCompuesto Relacionado D de Maprotilina USP
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra Clorhidrato de 3-(9, 10-dihidro-9, 10-etanoantracen-9-il)-
As = absorbancia de la Soluciónestándar N-metilprop-2-en-1-amina.
Cs = concentración de ER Clorhidrato de C20H21N,HCI 311,85
Maprotilina USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
2814 Marbofloxacino / MonografíasOficiales USP42

Temperatura de la columna: 50º

Marbofloxacino,Suspensión Oral, Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 2 µL
Preparación Magistral Veterinaria Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
DEFINICIÓN [NOTA-Eltiempo de retención de marbofloxacinoes
La PreparaciónMagistralVeterinariade Suspensión Oral de aproximadamente 6,2 minutos.]
Marbofloxacinocontiene no menos de 90,0% y no más Requisitosde aptitud
de 110,0% de la cantidad declarada de marbofloxacino Factorde asimetría: No más de 2,0
(C11H19FN4O4). Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
Preparar la PreparaciónMagistralVeterinariade Suspensión inyeccionesrepetidas
Oral de Marbofloxacinoae 25 mg/ml según se indica a Análisis
continuación (ver PreparaciónMagistral-Preparaciones
No Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Estériles(795)). Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de mar-
bofloxacino(C1,H19FN4O4) en la porción de Suspensión
Polvo de marbofloxacino 25a Oral Veterinariatomada:
Aaua Purificada Una cantidad nPnueña
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Vehículo: Mezcla 1:1 de Ora-Plu-
s• y Ora-Sweet•; u Ora-Blend', ru = respuesta del pico de marbofloxacinode la
cantidad suficiente para obte- Soluciónmuestra
ner 100 ml rs = respuesta del pico de marbofloxacinode la
• Perrigo Pharrnaceuticals,Allegan, MI. Soluciónestándar
Cs = concentración de marbofloxacinoen la
Humedecer el polvo de Marbof/oxacinocon una pequeña Soluciónestándar(mg/ml)
cantidad de Agua Purificaday triturar hasta obtener una Cu = concentración nominal de marbofloxacinoen
pasta homogenea. Agregar Vehículohasta que el conte- la Soluciónmuestra(mg/ml)
nido del mortero se pueda verter. Transferirel contenido Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un reci-
piente calibrado usando Vehículo.Agregar suficiente Vehí- PRUEBASESPECÍFICAS
culo para llevara volumen final y mezclar bien. • PH(791): 6,2-7,2
VALORACIÓN REQUISITOSADICIONALES
• PROCEDIMIENTO Envasaren
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO: envases de
Solución A: Formiatode amonio 1O mM que contenga plástico, impermeablesy resistentes a la luz. Almacenar
ácido fórmico al O,1% (v/v). en un refrigerador(2º-8º) o a temperatura ambiente
Solución B: Metanol que contenga ácido fórmico al controlada.
0,1%. • FECHALÍMITEDE Uso: No más de 90 días después de la
Fase móvil: Ver la Tabla 1. fecha en la que se preparó cuando se almacena en un
refrigerador(2º-8º) o a temperatura ambiente contro-
Tabla 1 lada. [NOTA-Sepuede producir un ligero oscurecimiento
de color amarilloen la suspensión preparada con Ora-
llempo SoluclónA Solución B Plusy Ora-Sweet 1:1, que no afecta e contenido de la
Cmln\ (%\ (%)
preparación.]
o 90 10 • ETIQUETADO:Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
05 90 10 terinario. Etiquetarindicando que se debe agitar bien an-
23 O 70 30 tes de usar e indicando la FechaLímitede Uso.
23 5 70 30
23 6 o 100
26 o 100
261 90 10
30 90 10 Mazindol
Soluciónestándar: 0,4 mg/ml de marbofloxacinoen 't)
SoluciónA J")=
Soluciónmuestra: Transferir1,6 ml de SuspensiónOral
Veterinariaa un matraz volumétricode 100 ml, diluir
v--KJ-c, OH

con SoluciónA a volumen y mezclar bien. Pasar a través

de un filtro de PVDFcon un tamaño de poro de 0,2 C16H13CIN2O 284,74
µm. 3H-lmidazo[2,1-a]isoindol-5-ol,5-(4-chlorophenyl)-2,5-
Sistemacromato9ráfico dihydro-, (±)-.
(VerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) (±)-5-(p-Clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazol[2,
1-a]isoindol-
Modo: HPLC 5-ol [22232-71-9].
Detector: UV-Vis327 nm
Columnas » El Mazindol contiene no menos de 98,0 por
Guarda columna: RellenoL1 ciento y no más de 102,0 por ciento de
Columna analítica: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 C16HnCIN20,calculado con respecto a la sustan-
µm
cia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMazindolUSP
USP 42
Transparencia y color de la solución-Una solución 1
en 100 de Mazindol en una mezcla de cloroformo y meta-
no! (9: 1) es transparente y no más oscura que una solución
preparada a partir de la mezcla de volúmenes iguales de
Líquidode ComparaciónC (ver Colory Acromatismo(631)) y
agua.
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Solución: 1Oµg por ml.
Medio: ácido clorhídrico 0,6 N.
Las absortividades a 272 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 2
horas: no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de incineración (281): no más de 0,1%.
Sulfatos (221 )-Triturar una porción de 500 mg con 1O mL
de agua en un mortero. Filtrar la suspensión a través de un
filtro lavado con agua y enjuagar el mortero y el filtro con
30 mL de agua, recolectando el filtrado y el lavado combi-
nados en un tubo de comparación de color de 50 ml. El
filtrado no presenta más sulfato que el correspondiente a
0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,04%).
Pureza cromatográfica-Disolver 1O mg en 2,0 mL de
una mezcla de cloroformo y metanol (9:1) para obtener la
solución de prueba. Disolver una cantidad adecuada de ER
Mazindol USP en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1)
para obtener una Solución estándar que contenga una con-
centración de 5,0 mg por ml. Diluir cuantitativamente por•
dones de esta solución y hacerlo en diluciones sucesivas con
la mezcla de cloroformo y metanol (9: 1) para obtener una
serie de soluciones estándar diluidas que contengan concen-
traciones de O,100 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 m~
por mL, respectivamente. Aplicar por separado una porcion
de 20 µL de la solución de prueba y porciones de 20 µL de
la Solución estándar y cada solución estándar diluida en una
placa cromatográfica de capa delgada adecuada (ver Croma•
tografía (621)) recubierta con una capa de mezcla de gel de
sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar secar las aplica-
ciones y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil
constituida por una mezcla de cloroformo, alcohol e hidró•
xido de amonio (80:20:1) hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente los tres cuartos de la
longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvil y permitir que el
disolvente se evapore. Localizar las manchas de la placa exa-
minándola bajo luz UV de longitud de onda corta: los cro-
matogramas presentan manchas principales aproximada-
mente al mismo valor de RF.Estimar la concentración de
cualquier mancha secundaria presente en el cromatograma
de la solución de prueba por comparación con las solucio-
nes estándar diluidas: las manchas principales de las dilucio-
nes de O,100 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 mg por mL
son equivalentes al 2,0%; 1,0%; 0,50% y 0,25% de impure-
zas, respectivamente. Ninguna impureza individual es mayor
que 1,0% y la suma de las impurezas no es mayor que
2,0%.
Valoración-Transferira un matraz adecuado aproximada-
mente 230 m9 de Mazindol, pesados con exactitud, disolver
en 40 mL de acido acético glacial, agregar 3 gotas de cristal
violeta SRy valorar con ácido perclórico O,1 N SV hasta un
punto final verde esmeralda. Realizar una determinación con
un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de
ácido percfórico O,1 N es equivalente a 28,47 mg de
C16HnCIN2O.
MonografíasOficiales/ Mazindol 2815
Mazindol, Tabletas
» LasTabletasde Mazindolcontienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de mazindol
(C16HBCIN20).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, a una temperatura que no exceda de 25º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMazindol USP
Identificación-Colocar en un matraz adecuado una por•
ción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximada-
mente a 1 mg de mazindol. Agregar 40 mL de metanol, agi-
tar mecánicamente durante no menos de 5 minutos y
calentar durante varios minutos en un baño de vapor hasta
ebullición. Enfriar, diluir con metanol aproximadamente a
100 mL y filtrar. Separar el filtrado en dos porciones aproxi•
madamente iguales, agregar 2 gotas de ácido clorhídrico a
una porción y mezclar: los espectros de absorción UVde las
soluciones así obtenidas presentan máximos y mínimos a las
mismas longitudes de onda que los de soluciones similares
preparadas a partir de ERMazindol USP, medidos concomi•
tantemente.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 120 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C16HnCIN2Oem•
pleando el método siguiente.
Fasemóvil-Mezclar 11,50 g de fosfato monobásico de
amonio y 1,32 g de fosfato dióásico de amonio con agua
para obtener 1000 mL de una solución amortiguadora de
fosfato de amonio. La Fasemóvil es una mezcla adecuada•
mente filtrada y desgasificada de la solución amortiguadora
de fosfato de amonio y acetonitrilo (55:45). Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 271 nm y
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi•
nuto. Inyectar en el cromató9rafo tres inyecciones repetidas
de la Solución estándar y registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento:la desviación estándar relativa
no es más de 3,0%.
Procedimiento-foyectar en el cromató_grafo un volumen
adecuado (50 µL a 500 µL) de una porcion filtrada de la
solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la
respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de
C16HnCIN2Oen comparación con una Solución estándar
con una concentracion conocida de ERMazindol USP en el
mismo Medioy cromatografiada de modo similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla•
rada de C16HnCIN2Ose disuelve en 120 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO
ESPECIAL
PARAUNIFORMIDAD
DECONTENIDO--
Solucióncolorante-Disolver 100 mg de púrpura de bro-
mocresol en 1000 mL de ácido acético 0,33 N y mezclar.
Soluciónestándar-Disolver en ácido acético 0,33 N una
cantidad pesada con exactitud de ER Mazindol USP, y diluir
cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido acé-
tico 0,33 N para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 20 µg por ml.
Soluciónde prueba-Mezclar 1 Tableta finamente pulveri-
zada con un volumen medido con exactitud de ácido acé-
tico 0,33 N, suficiente para proporcionar una solución con
una concentración de aproximadamente 20 µg de mazindol
2816 Mazindol / Monografías Oficiales USP42

por ml, agitar mecánicamente durante 30 minutos y filtrar,

desechando los primeros ml del filtrado. Mebendazol
Procedimiento-Transferir25,0 ml de la Soluciónestándar,
25 O ml de la Soluciónde prueba y 25,0 ml de ácido acético
O 33 N para usar como blanco, a ser,aradores individuales O N º,-OCH
d~ 125 ml. Agregar 30 ml de Solucióncolorantey 50,0 ml
de cloroformo a cada uno y agitar mecánicamente durante
rNH
N
0

H
15 minutos. Dejar que las capas se separen y filtrar las capas
clorofórmicas. Determinar concomitantemente las absorban-
das de las soluciones filtradas obtenidas de la Soluciónde C16HnN3O3 295,29
prueba y de la Soluciónestándara la longitud de onda de Carbamic acid, (5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl), methyl
máxima absorbancia a aproximadamente 420 nm, usando ester;
el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, 5-Benzoil-2-benzoimidazolcarbamato de metilo
en mg, de mazindol (C16HnCIN2O)en la Tableta, por la [31431-39-7].
fórmula:
DEFINICIÓN
(TC/ D)(Au/ As) El Mebendazol contiene no menos de 98,0% y no más de
102,0% de mebendazol (C16HnN3Ü3),calculado con res-
en donde T es la cantidad declarada, en mg, de mazindol pecto a la sustancia seca.
en la Tableta; Ces la concentración, en µg por ml, de ER IDENTIFICACIÓN
Mazindol USP en la Soluciónestándar;D es la concentración, • A. ABSORCIÓN
EN El INFRARROJO
(197K)
en µg por ml, de mazindol en la Soluciónde prueba, basada • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilu- ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
ción; y Auy Asson las ~~sorbancias de las solucio~_esob!eni- gún se obtienen en la Valoración.
das a partir de la Soluc,onde pruebay de la Soluc,onestan-
dar, respectivamente. VALORACIÓN
Valoración- • PROCEDIMIENTO
Soluciónde estándarinterno-Disolver 50 mg de clorhi- Solución A: 7,5 g/L de acetato de amonio
drato de amitriptilina en 250 ml de metanol y mezclar. Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 32 mg
de ERMazindol USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml Tabla 1
de Soluciónde estándarinterno y agitar mecánicamente du- Tiempo Solución A Solución B
rante 30 minutos. Diluir a volumen con Soluciónde estándar (mlnJ (%) (%)
interno y mezclar. o 80 20
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no 15 70 30
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz adecuado una
porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga 20 10 90
aproximadamente a 8 mg de mazindol, agregar 25,0 ml de 25 10 90
Soluciónde estándarinterno y agitar mecánicamente durante 26 80 20
30 minutos. Pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado 30 80 20
de tamaño de poro pequeño, desechando los primeros ml
del filtrado. Diluyente: Acetonitrilo y agua (50:50)
Fasemóvil-Transferir 200 ml de fosfato dibásico de amo- Solución de aptitud del sistema: 50 µg/ml de ERMe-
nio 0,01 M acuoso a un matraz volumétrico de 1000 ml, bendazol USPy 2,5 µg/ml de ERCompuesto Relacio-
diluir a volumen con metanol y mezclar. Pasar a través de nado D de Mebendazol USP en Diluyente.Someter a
un filtro de teflón con un tamaño de poro de 0,5 µm y ultrasonido en un volumen de Diluyenteequivalente al
desgasificar al vacío. Proteger esta solución de la luz. 80% del volumen final a 45°-50º durante 1O minutos.
Diluir con Diluyentea volumen final.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERMebendazol
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y USP en Diluyente.Someter a ultrasonido en un_volumen
una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1O. de Diluyenteequivalente al 80% del volumen final a
Inyectar tres porciones repetid~s de )a ~reparaciónestá'!dary 45º-50º durante 1O minutos. Diluir con Diluyentea vo-
re9istrar el cromatograma segun se indica en el Proced1- lumen final.
m1ento:la resolución, R, no es menor de 2,0, y la desviación Solución muestra: 0,05 m~/ml de Mebendazol en Di-
estándar relativa no es más de 3,0%. luyente.Someter a ultrasonido en un vo_lumend: Dil~-
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo yente equivalente al 80% del volumen final a 45 -50
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara- durante 1O minutos. Diluir con Diluyentea volumen
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los final.
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Sistema cromato9ráfico
los picos de mazindol y de clorhidrato de amitriptilina. Cal- (Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
cular la cantidad, en mg, de mazindol (C16HnCIN2O)en la Modo: HPLC
porción de Tabletas tomada, por la fórmula: Detector: UV250 nm
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3 µm
25C(Ru/ Rs) Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERMa- Volumen de inyección: 1OµL
zindol USP en la Preparaciónestándar;y Ruy Rsson los co- Aptitud del sistema
cientes entre las respuestas de los picos de mazindol y de Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
clorhidrato de amitriptilina obtenidos a partir de la Prepara- estándar
ción de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectiva- [NOTA-los tiempos de retención relativos para meben-
mente. dazol y compuesto relacionado D de mebendazol son
1,0 y 1,2, respectivamente.]
USP42 MonografíasOficiales/ Mebendazol 2817

Requisitosde aptitud Tabla 2

Resolución: No menos de 5,0 entre mebendazol y Criterios de
compuesto relacionado D de mebendazol, Solucionde Tiempo de Factor de Aceptación,
aptitud del sistema Retención Respuesta No más de
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución Nombre Relatlvo Relativa (%)
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%, So- 2-Amino mebenda-
zol• 046 1O O 25
lución estándar
Análisis 2-Hidroxi mebenda-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra zol• O 53 1O O 25
Calcular el porcentaje de mebendazol (C16HnN3Q3)en 2-Amino-1-metil
la porciónde Mebendazol
tomada: mebendazolc O67 1O O25
Mebendazol 1O - -
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Compuesto relacio-
nado D de meben-
ru = respuesta del pico de mebendazol de la
dazol 11 1O O 25
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mebendazol de la Etil mebendazold 13 1O O 25
Soluciónestándar Toluoil mebendazol• 14 1O O 25
Cs = concentración de ERMebendazol USP en la Dímero de meben-
Soluciónestándar(mg/ml) dazot 16 O 71 05
Cu = concentración de Mebendazol en la Solución Cualquier otra im-
muestra(m9/ml) pureza no especifi-
Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto cada - 1O 010
a la sustancia seca lmourezas totales - - 1O
IMPUREZAS • 2-Amino-5-benzoilbenzoimidazol.
• REslDUO DE INCl~ERACIÓN (281): No más de o,1% • 5-Benzoil-2-hidroxibenzoimidazol.
• IMPUREZAS ORGANICAS ' 2-Amino-5-benzoil-1-metilbenzoimidazol.
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente, Solu- d (5-Benzoil-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de etilo.
ción de aptitud del sistema, Solución muestra y Sis- • 5-(4-Toluoil)-1 H-benzoimidazol-2-ilcarbamato de metilo.
1 l ,3-Bis(S-benzoilbenzoimidazol-2-il)urea.
tema cromatográfico: Preparar según se indica en la
Valoración. PRUEBAS ESPECÍFICAS
Solución estándar: 2,5 µg/ml de ER Mebendazol USP • PÉRDIDA POR SECADO (731)
en Diluyente Análisis: Secar a 105º durante 4 horas.
Aptitud del sistema Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud REQUISITOS ADICIONALES
Resolución: No menos de 5,0 entre los picos de me- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
bendazol y compuesto relacionado D de mebendazol cerrados.
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para • EsTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11)
el pico de mebendazol y no más de 5,0% para el ERMebendazol USP
.P.icode compuesto relacionado D de mebendazol ERCompuesto Relacionado D de Mebendazol USP
Analisis 5-Benzoil-1-metilbenzoimidazol-2-ilcarbamato de metilo.
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar C,1H1sN3O3 309,32
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Mebendazol tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Mebendazol, Suspensión Oral
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mebendazol de la » La Suspensión Oral de Mebendazol es Meben-
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMebendazol USP en la
dazol en un vehículo acuoso. Contiene no menos
Soluciónestándar(mg/ml) de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
Cu = concentración de Mebendazol en la Solución de la cantidad declarada de mebendazol
muestra(mg/ml) (C16H13N3O3).
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
cuenta los picos menores de 0,05%. permeables a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-Etiquetar indicando que es solo para uso ve-
terinario.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMebendazol USP
Identificación-Mezclar una cantidad de Suspensión Oral,
que equivalga aproximadamente a 200 mg de mebendazol,
con 20 ml de una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al
96 por ciento (19: 1). Proceder como se indica en Identifica-
ción en Mebendazol,Tabletas,comenzando donde dice "En-
tibiar la suspensión en un baño de agua durante algunos
minutos". Se obtiene el resultado especificado.
2818 Mebendazol / MonografíasOficiales USP42

pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. absorbancias de la Preparaciónde valoración1 y de la Prepa-

Valoración- ración estándar,respectivamente.Cuando sea apropiado,
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 1O mg calcular la cantidad, en mg, de mebendazol (C16H13N3O3) en
de ERMebendazol USP,pesados con exactitud, a un matraz la porción de SuspensiónOral tomada para preparar la Pre-
volumétrico de 100 ml y agregar 90 ml de cloroformo, paración de valoración2, por la fórmula:
7 ml de alcohol isopropílicoy 2 ml de ácido fórmico al
96 por ciento. Agitar hasta la disolucióndel sólido, agregar 20 OOO(C/ V)(Au/ As)
alcohol isopropíhcoa volumen y mezclar.Transferir5,0 ml
de esta solucion a un segundo matraz volumétrico de en donde V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico
100 ml, diluir a volumen con alcohol isopropílicoy mezclar donde se expulsó la porción de SuspensiónOral; Au es la
para obtener una solución con una concentración conocida absorbancia de la Preparaciónde valoración2; y los otros
de aproximadamente 5 µg por ml. términos son los definidos más arriba en este Procedimiento.
Preparaciónde valoración 7-Transferir una cantidad de
SuspensiónOral, medida con exactitud, que equivalga apro-
ximadamente a 1000 mg de mebendazol, a un matraz volu-
métrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido fórmico al Mebendazol, Tabletas
96 por ciento y mezclar.Transferir10,0 ml de esta mezcla a
un segundo matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml DEFINICIÓN
de ácido fórmico al 96 por ciento y calentar en un baño de LasTabletasde Mebendazol contienen no menos de 90,0%
agua a una temperatura de 50º durante 15 minutos. Enfriar, y no más de 110,0% de la cantidad declarada de meben-
agregar agua a volumen, mezclary pasar a través de un dazol (C16HnN3O3).
filtro de vidrio sinterizadode porosidad media. Transferir
10,0 ml del filtrado a un separador de 250 ml y agregar IDENTIFICACIÓN
50 mL de agua y 50 ml de cloroformo.Agitar durante apro- • A. El espectro UVdel pico principal de la Soluciónmues-
ximadamente 2 minutos, dejar que las fases se separen y tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
transferirla capa de cloroformo a un segundo separador de tienen en la Valoración.
250 ml. Lavarla capa acuosa con dos porciones de 1O ml • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
de cloroformo,agregar los lavados de cloroformoal se- ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gundo separador y descartar la capa acuosa. Lavarlas solu- gún se obtienen en la Valoración.
ciones combinadas de cloroformocon una mezcla de 4 ml
de ácido clorhídrico1 N y 50 ml de una solución 1 en 1O VALORACIÓN
de ácido fórmico al 96 por ciento en agua y transferir la • PROCEDIMIENTO
capa de cloroformoa un matraz volumétricode 100 ml. Solución A: 7,5 g/L de acetato de amonio en agua
Extraerel lavado acuoso con dos porciones de 1O ml de Solución B: Acetonitrilo
cloroformo,agregar estos extractos de cloroformoa la solu- Fase móvil: Ver la Tabla 1.
ción clorofórmicaen el matraz volumétrico,agregar 2 mL de
ácido fórmico al 96 por ciento y 7 ml de alcohol isopropí- Tabla 1
lico, diluir a volumen con cloroformoy mezclar.Transferir
5,0 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de Tiempo Solución A Solución B
100 ml, diluir a volumen con alcohol isopropílicoy mezclar. Cmln) (%) (%)

Preparaciónde valoración2 (cuando la SuspensiónOral se o 80 20

envasa en jeringas calibradas para dispensar porciones espe- 15 70 30
cificadasde mebendazol)-Expulsar una porción de Suspen- 20 10 90
sión Oral en un matraz volumétrico de un volumen nominal 25 10 90
apropiado de forma tal que cuando se diluya a volumen con 26 80 20
ácido fórmico al 96 por ciento se obtenga una mezcla que
contiene aproximadamente 1O mg de mebendazol por ml. 30 80 20
Transferir10,0 ml de esta mezcla a un matraz volumétrico Diluyente: N,N-Dimetilformamida
de 100 ml, agregar 40 ml de ácido fórmico al 96 por ciento Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERMebendazol
y calentar en un baño de agua a una temperatura de 50° USPen Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera nece-
durante 15 minutos. Proceder como se indica en Preparación sario, hasta disolver.
de valoración1, comenzando donde dice "Enfriary agregar Solución muestra: Nominalmente 0,05 m9/mL de me-
agua a volumen". bendazol en Diluyente,que se prepara segun se indica a
Procedimiento-Mezclar90 ml de cloroformocon 2 ml continuación.Transferiruna cantidad adecuada de me-
de ácido fórmico al 96 por ciento en un matraz volumétrico bendazol, a partir de no menos de 20 Tabletas reduci-
de 100 ml, agregar alcohol isopropílicoa volumen y mez- das a polvo fino, a un matraz volumétricoadecuado.
clar. Transferir5,0 mL de esta solución a un segundo matraz Agregar Diluyentehasta completar aproximadamente el
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol isopro- 80% del volumen del matraz y someter a ultrasonido
pílicoy mezclar para obtener un blanco de reactivos.Deter- durante 30 minutos. Diluircon Diluyentea volumen y
minar concomitantemente las absorbancias de la Preparación pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de
de valoraciónpertinentey de la Preparaciónestándara la poro de 0,45 µm.
longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente Sistema cromatográfico
a 247 nm, con un espectrofotómetro, usando el blanco de (VerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
reactivospara ajustar el instrumento. Calcularla cantidad, Modo: HPLC
en m9, de mebendazol (C16H 13N3O3)en la porción de Sus- Detector: UV250 nm. Para IdentificaciónA, usar un
pension Oral tomada para preparar la Preparaciónde va/ora- detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
ción 1, por la fórmula: nm.
200C(Au/ As)

en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERMe-

bendazol USPen la Preparaciónestándar;y Auy Asson las
USP 42 Monografías Oficiales/ Mebendazol 2819

Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno L1 de 3 µm Solución de aptitud del sistema: O,1 mg/ml de ER
Temperaturade la columna: 40º Mebendazol USPy 0,002 mg/ml de ERCompuesto Re-
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min lacionado D de Mebendazol USPen Diluyente.Someter
Volumen de inyección: 1OµL a ultrasonido, si fuera necesario,hastadisolver.
Aptitud del sistema Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERMebendazol
Muestra: Soluciónestándar USPen Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera nece-
Requisitosde aptitud sario, hastadisolver.
Factorde asimetría: No más de 2,0 Solución muestra: Nominalmente 1 m.9/ml de meben-
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% dazol en Diluyente,que se prepara segun se indica a
Análisis continuación. Transferiruna cantidad adecuadade me-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra bendazol, a partir de no menos de 20 Tabletasreduci-
Calcularel porcentajede la cantidad declaradade me- das a polvo, a un matraz volumétrico adecuado.Agre-
bendazol (C16HnN3Q3) en la porción de Tabletas gar Diluyentehasta completar aproximadamenteel 40%
tomada: del volumen del matraz y someter a ultrasonido du-
rante aproximadamente30 minutos. Diluir con Dilu-
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 yente a volumen y pasara través de un filtro adecuado
con un tamaño de poro de 0,45 µm.
ru = respuestadel pico de mebendazolde la Aptitud del sistema
Soluciónmuestra Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
r5 = respuestadel pico de mebendazolde la estándar
Soluciónestándar Requisitosde aptitud
Cs = concentraciónde ERMebendazolUSPen la Resolución: No menos de 1,5 entre mebendazoly
Soluciónestándar(mg/ml) compuesto relacionadoD de mebendazol,Solucionde
Cu = concentraciónnominal de mebendazolen la aptituddel sistema
Soluciónmuestra(mg/ml) Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% ciónestándar
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Análisis
• DISOLUCIÓN,(711)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
Medio: Acido clorhídrico O,1 N que contenga 1,0% de de Tabletastomada:
lauril sulfato de sodio; 900 ml
Aparato2: 75 rpm Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Tiempo: 120 min
SoluciónA: Disolver8,0 g de hidróxido de sodio en 2 ru = respuestadel pico de cada impureza de la
litros de agua. Agregar 3,0 g de lauril sulfato de sodio y Soluciónmuestra
mezclar.A,9regar20 ml de ácido fosfórico y ajustar con rs = respuestadel pico de mebendazolde la
ácido fosforico a un pH de 2,5. Soluciónestándar
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (3:7) Cs = concentración de ERMebendazolUSPen la
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ERMebendazol USP, Soluciónestándar(mg/ml)
9ue se prepara según se indica a continuación. Transfe- Cu = concentración nominal de mebendazolen la
rir la cantidad apropiada de ERMebendazol USPa un Soluciónmuestra(mg/ml)
matraz volumétrico. Agregar un volumen de ácido fór- Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
mico equivalenteal 20% del volumen final y disolver. cuenta los picos menoresde 0,05%.
Diluir con metano! a volumen. Diluir una porción de
esta solución con Mediohasta obtener una solución con
una concentraciónconocida similar a la concentración Tabla2
esperadaen la solución en análisis. Criterios de
Sistema cromatográfico Tiempo Aceptación,
0fer Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.) de Retención No más de
Modo: HPLC Nombre Relativo (%)
Detector: UV 254 nm Mebendazol 1O -
Columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 Compuesto relacionado
Velocidadde flujo: 1 ml/min D de mebendazol• 11 -
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema Cualquierimpureza indi-
vidual no esoecificada - 02
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde a¡:>titud lmnurezas totales - 1O
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% • Estaes una impurezarelacionadacon el procesoy no se incluyeen las
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de mebenda- impurezastotales.
zol (C16HnN3Ü3),
como porcentaje. REQUISITOS ADICIONALES
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesbien
clarada de mebendazol(C16HnN3Q3), cerrados.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- • EsTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11)
plen con los requisitos. ERMebendazol USP
IMPUREZAS
ERCompuesto RelacionadoD de Mebendazol USP
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
5-Benzoil-1-metilbenzoimidazol-2-ilcarbamato
de metilo.
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente y Sis- C17H1sN3O3 309,32
tema cromatográfico: Procedersegún se indica en la
Valoración.
2820 Mebrofenina / MonografíasOficiales USP42

Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%

Análisis
Mebrofenina Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de ácido nitrilotriacético en la
CH, H
ºYº"
NílN
porción de Mebrofenina tomada:

y Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

*
O OH
H,C CH,
e, o ru = respuesta del pico de ácido nitrilotriacético de
cobre de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ácido nitrilotriacético de
C15H198rN2O5 387,23 cobre de la Soluciónestándar
Glycine, N-[2-[(3-bromo-2,4,6,-trimethylphenyl)amino]-2- Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
, oxoeth}'l]-N-( carboxymethyl)-; Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
Acido [[[(3-bromomesitil)carbamoil]metil]imino ]diacético Criteriosde a~eptación: No más de O,1%
[78266-06-5]. • IMPUREZAS ORCANICAS
DEFINICIÓN Soluciónamortiguadora: Preparar una mezcla de volú-
La Mebrofenina contiene no menos de 97,0% y no más de menes iguales efefosfato monobásico de potasio 0,025
101,0% de mebrofenina (C15H19BrN2O5), calculado con M y fosfato dibásico de sodio 0,025 M.
respecto a la sustancia seca. Fasemóvil: Mezclar 400 ml de Soluciónamortiguadora
con 600 ml de metanol en un matraz volumétrico de
IDENTIFICACIÓN 1 L. Diluir con agua a volumen. Ajustar con ácido clor-
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) hídrico 1 Na un pH de 5,0 ± 0,1.
Soluciónmuestra: 0,5 mg/ml de Mebrofenina en Fase
VALORACIÓN móvil
• PROCEDIMIENTO Sistemacromatográfico
Soluciónmuestra: Disolver 100 mg de Mebrofenina en 0/er Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
40 ml de dimetilformamida en un matraz Erlenmeyer Modo: HPLC
con ayuda de ultrasonido si fuera necesario. Agregar Detector: UV 220 nm
3 9otas de azul de timol SR. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Analisis: Valorar la Soluciónmuestracon metóxido de Velocidadde flujo: 1 ml/min
sodio O,1 N SV (en tolueno) hasta un punto final azul Volumen de inyección: 20 µL
mientras se purga el matraz con una corriente suave de Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
nitrógeno. Realizar una determinación con un blanco y de mebrofenina
hacer las correcciones necesarias.Cada ml de metóxido Aptitud del sistema
de sodio O,1 N equivale a 19,36 mg de mebrofenina Muestra: Soluciónmuestra
(C15H19BrN2O5). Requisitosde aptitud
Criteriosde aceptación: 97,0%-101,0% con respecto Factor de capacidad,k': No menos de 1,2
a la sustancia seca Eficienciade la columna: No menos de 200 platos
teóricos
IMPUREZAS Factorde asimetría: No más de 4,0
• R}:SIDUO D~ INCINERACIÓN (281): No más de o,1% Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
• LIMITE DEACIDONITRILOTRIACETICO el pico de mebrofenina
Fasemóvil: Agregar 1O ml de una solución (1 en 4) de Análisis
hidróxido de tetrabutilamonio en metanol a 200 ml de Muestra: Soluciónmuestra
agua y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 7,5 Calcular el porcentaje de impurezas en la porción de
± O,1. Transferir esta solución a un matraz volumétrico Mebrofenina tomada:
de 1000 ml, agregar 90 ml de metanol y diluir con
agua a volumen. Resultado= (ru/rr) x 100
Diíuyente: 1O mg/ml de solución de nitrato cúprico
Soluciónmadre del estándar: 0,5 mg/ml de ácido ni- ru = suma de las respuestasde los picos de las
trilotriacético en hidróxido de amonio diluido (1 en 20) impurezas individuales
Soluciónestándar: 0,05 mg/ml de ácido nitrilotriacé- rr = suma de las respuestasde todos los picos en
tico, a partir de un volumen adecuado de Soluciónma- el cromatograma
dre del estándaren Diluyente.[NOTA-Preparar en el día Criteriosde aceptación: No más de 3%
de su uso.]
Soluciónmuestra: 1O mg/ml de Mebrofenina en Dilu- PRUEBAS ESPECÍFICAS
yente.Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta • INTERVALO o TEMPERATURA DEFUSIÓN,ClaseI (741):
disolver. [NOTA-Preparar en el día de su uso.] 185°-200º, pero el intervalo entre el comienzo y el final
Sistemacromato9ráfico de la fusión no excede de 4°.
0/er Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) • PÉRDIDA PORSECADO (731)
Modo: HPLC Análisis: Secar una muestra al vacío a 100º durante 3
Detector: UV 254 nm horas.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Criterios de aceptación: No más de 0,3%
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL REQUISITOSADICIONALES
Aptitud del sistema • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Muestra: Soluciónestándar permeables. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas
[NOTA-Pueden presentarse picos que contengan entre 15º y 30º.
cobre.] • EsTANDARES DEREFERENCIAUSP (11)
Requisitosde aptitud ERMebrofenina USP
Resolución: No menos de 1,7 entre el pico principal
y cualquier otro pico
USP 42
Clorhidrato de Mecamilamina
C11H21N · HCI 203,75
Bicyclo[2.2.1
]heptan-2-amine, N,2,3,3-tetramethyl-,
hydrochloride.
Clorhidratode N,2,3,3-tetrametil-2-norbornanamina
[826-39-1].
» ElClorhidrato de Mecamilaminacontiene no
menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de C11H2,N • HCI,calculado con respecto a
la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode MecamilaminaUSP
ERCompuesto RelacionadoA de MecamilaminaUSP
N,1,7,7-Tetrametilbiciclo[2.2.1] heptan-2-amina.
C11H21N167,29
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Responde a las pruebas para Cloruro(191).
Acidez-Disolver 5,0 g en 100 mL de metano! y valorar po-
tenciométricamente con hidróxido de potasio alcohólico
O,1O N hasta un pH aparente de 5,5, utilizando un sistema
de electrodos de calomel-vidrioy un potenciómetro previa-
mente estandarizado con una solución amortiguadora de
ftalato neutralizadade pH 5,0 (ver Solucionesen la sección
Reactivos,Indicadoresy Soluciones):después de la corrección
para el volumen de álcaliconsumido por 100 mL de meta-
no1,no se requieren más de 0,55 mL de hidróxido de pota-
sio alcohólicoO,1O N.
Pérdida por secado (731)-Secar a una presión que no
exceda de 5 mm de mercurio, a 105º durante 1 hora: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%.
Límite de disolventes reslduales-
Di/uyente-Preparar una mezcla de dimetil sulfóxidoy
agua (2:1 ).
Soluciónde estándarinterno-Preparar una solución de al-
cohol absoluto en Diluyentecon una concentración cono-
cida de aproximadamente 15 µL por ml.
Soluciónmadre del estándar-Transferir 50 mL de Dilu-
yente a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 0,64 mL
de alcohol isopropílico,diluir a volumen con Difuyentey
mezclar.
Soluciónestándar-Pipetear 1,0 mL de la Soluciónmadre
del estándary transferira un matraz volumétrico de 25 mL,
diluir a volumen con Diluyentey mezclar (Solución7). Trans-
ferir aproximadamente 500 m9 de cloruro de sodio, pesados
con exactitud, a un vial con camara gaseosa superior, agre-
gar 1,5 mL de la Solución7 y 1,5 mL de la Soluciónde están-
dar interno y mezclar.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 150 mg
de Clorhidratode Mecamilamina,pesados con exactitud, a
un vial de cámara gaseosa superior, agregar aproximada-
mente 500 mg de cloruro de sodio, 1,5 mL de Diluyente,
1,5 mL de la Soluciónde estándarinterno y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-E9uipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionizaciona
la llama y una columna capilar de 0,53 mm x 30 m cuya
pared interna está recubierta con una películade 1,0 µm de
fase líquida G16. Esta columna está unida a una columna
capilar de 0,53 mm x 25 m cuya pared interna está recu-
MonografíasOficiales/ Mecamilamina 2821
bierta con una película de 5,0 µm de fase líquida Gl. La
columna Gl 6 está conectada al detector y la columna Gl,
al inyector. Mantener la temperatura del inyector aproxima-
damente a 100º y la del detector aproximadamente a 21Oº.
La temperatura de la columna se mantiene a 50º durante 1O
minutos, luego se aumenta a una velocidad de 5º por mi-
nuto hasta 11Oº, después a una velocidad de 30º por mi-
nuto hasta 21Oº y, finalmente se mantiene durante 5 minu-
tos a 21Oº. Usar nitrógeno como gas transportador, a una
velocidad de aproximadamente 6,5 mL por minuto. La velo-
cidad de flujo en el sistema de inyección divididaes 15 mL
por minuto.
Procedimiento-Dejar la Soluciónestándar,la Soluciónde
estándarinterno y la Soluciónde prueba en reposo durante
20 minutos a 90°. Inyectar por s~arado volumenes i9uales
(aproximadamente 1 mL) de la camara gaseosa superior de
la Soluciónestándar,la Soluciónde estándarinterno y la Solu-
ción de prueba en el cromatógrafo de gases, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos del es-
tándar interno y del alcohol isopropílico.Calcularla canti-
dad, en ppm, de alcohol isopropílicoen la porción de Clor-
hidrato de Mecamilaminatomada, por la formula:
150(Ru)(Ws)
/ (Rs)(Wu)
en donde Wses la cantidad, en ppm, de alcohol isopropílico
en la Soluciónestándar;Wues el peso, en mg, del Clorhi-
drato de Mecamilaminatomado para preparar la Soluciónde
prueba;y Ruy Rsson los cocientes entre las respuestas de los
picos de alcohol isopropílicoy del estándar interno obteni-
dos a partir de la Soluciónde prueba y de la Soluciónestán-
dar, respectivamente:no se encuentran más de 2000 ppm
de alcohol isopropílico.
Compuestos relaclonados-
So/uciónde estándarinterno-Proceder como se indica en
Valoración.
Solución7-Preparar una solución de d/-canfenoy ER
Compuesto RelacionadoA de MecamilaminaUSPen Solu-
ción de estándarinterno que contenga 625 µg de cada sus-
tancia por ml.
Soluciónde aptitud del sistema-Transferir aproximada-
mente 125 mg de ERClorhidratode MecamilaminaUSP,
pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL,
agregar 1 mL de la Solución7, diluir a volumen con Solución
de estándarinterno y mezclar.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Sistemacromatográfico-Prepararsegún se indica en Va/o-
ración. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde aptitud del
sistemay registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la resolución,R, entre la mecamilaminay el
compuesto relacionadoA de mecamilaminano es menor de
5; la eficienciade la columna no es menos de 4000 platos
teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la
desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepetidas no es
más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarun volumen (aproximadamente
1 µL) de la Soluciónde prueba en el cromatógrafo, registrar
el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos.
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción de
Clorhidratode Mecamilaminatomada, por la fórmula:
100(,;/ r,)
en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza y r, es
la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuen-
tra más de 0,5% del compuesto relacionadoA de mecamila-
mina, no se encuentra mas de 0,5% de d/-canfenoy no se
encuentra más de 1,0% de impurezas totales.
Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente
500 mg, pesados con exactitud, en 5 mL de agua. Agregar
5 mL efe acido acético glacial, 50 mL de metano! y una gota
de eosina Y SR;valorar con nitrato de plata O,1 N SV.Cada
2822 Mecamilamina / MonografíasOficiales
mL de nitrato de plata O,1 N equivale a 3,545 mg de CI: el
contenido está entre 17,0% y 17,8%.
Valoraclón-
So/uciónde estándarinterno-Transferir aproximadamente
600 mg de hidróxido de sodio en pellets a un matraz volu-
métrico de 1 L, disolveren aproximadamente 800 mL de
metano!. Agregar al matraz una cantidad pesada con exacti-
tud de aproximadamente 1,7 g de bifeniloy diluir a volu-
men con metano!.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERClorhidratode MecamilaminaUSPen la So-
lución de estándarinterno y diluir cuantitativamente,y en
dilucionessucesivassi fuera necesario, con Soluciónde están-
dar interno para obtener una solución con una concentra-
ción conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
125 mg de Clorhidratode Mecamilamina,pesados con
exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolvery di-
luir a volumen con Soluciónde estándarinterno y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Eguipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionizaciona
la llama conectado a una columna capilar de 0,53 mm x 30
m recubierta con una películade 1,5 µm de fase líquida
G27. Mantener la temperatura del inyector aproximada-
mente a 200º y la del detector a aproximadamente 280º. La
temperatura de la columna se mantiene a 120º durante 15
minutos, luego se aumenta a 25º por minuto hasta 250º y
se mantiene durante 7 minutos a 250°. Usar nitrógeno
como gas transportador a una velocidad de 7,4 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestandary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficienciade la columna no es menos de
4000 platos teóricos, el factor de asimetría no es mayor de
1,5 y la desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepeti-
das no es menos de 2,0%.
Procedimiento---lnyectarvolúmenes iguales (aproximada-
mente 1 µL) de la Preparaciónde valoracióny la Preparación
estándaren el cromatógrafo de gases, registrar el cromato-
grama y medir las respuestas de los picos principales.Calcu-
íar la cantidad, en mg, de C11H21N-HCI en la porción de
Clorhidratode Mecamilaminatomada, por la fórmula:
50C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración de ERClorhidratode Meca-
milamina USP,en mg por mL, en la Preparaciónestándar;y
Ruy Rsson los cocientes entre las respuestas de los picos de
clorhidrato de mecamilaminay del estándar interno de bife-
nilo obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny la
Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de Mecamilamina, Tabletas
» LasTabletas de Clorhidrato de Mecamilamina
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de mecamilamina(C, 1H21N • HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode MecamilaminaUSP
Identificación-
A: A una cantidad de Tabletas pulverizadas,que equi-
valga aproximadamente a 75 mg de clorhidrato de mecami-
lamina, agre9ar 50 mL de cloroformoy triturar la mezcla
durante 5 minutos. Filtrary evaporar el filtrado en un baño
de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta seque-
dad: el espectro de absorción IRde una dispersiónen bro-
USP42
muro de potasio de una porción del residuo así obtenido
presenta máximossolo a las mismas longitudes de onda que
el de una preparación similarde ERClorhidratode Mecami-
lamina USP.
B: Una porción del residuo obtenido en la prueba de
IdentificaciónA responde a las pruebas para Cloruro(191).
Disolución (711)-
Medio: agua; 750 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C,,H21N. HCI,me-
diante el procedimiento siguiente.
Diluyente-Preparar una solución de trietilaminaen al-
cohol (1: 100).
Soluciónde estándarinterno-Preparar una solución de bi-
fenilo en Diluyentecon una concentración de 82,5 µg por
ml.
Soluciónestándar-Preparar una solución de ERClorhi-
drato de MecamilaminaUSPy bifeniloen Diluyentecon con-
centraciones de 8,25 µg por mL de cada uno.
Soluciónde prueba-{NOTA-Acondicionarla columna de
extracción de fase sólida especificadaen este procedimiento
de la siguiente manera. Lavarla columna con 5 mL de agua,
luego con 5 mL de Diluyentey, finalmente, con dos porcio-
nes de 5 ml de agua.] Utilizandouna pipeta transferir
25,0 mL de la solución en análisisa traves de una columna
de extracción de fase sólida recién acondicionada rellena
con material L1, con una relación de masa de adsorbente
con respecto al volumen de columna de 360 mg por cada
5 mL, o equivalente. Lavarla pipeta y la columna de extrac-
ción de fase sólida con dos porciones de 5 mL de agua.
Desechar el filtrado. Eluirla columna de extracción de fase
sólida con dos porciones de 4 mL de Diluyentey recolectar
el eluato en un matraz volumétrico de 1OmL que contenga
1,0 mL de Soluciónde estándarinterno. Diluira volumen con
Diluyentey mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Eguipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionizaciona
la llama, un sistema de inyecciónsin divisióndel flujo y una
columna analíticade 0,53 mm x 30 m recubierta con una
capa de 1 µm a 5 µm de fase G27. Elgas transportador es
helio, que fluye a una velocidad de 5,2 mL por minuto.
Mantener la temperatura del detector y de la columna a
250º y 150°, respectivamente. ln,Y,ectar en el cromatógrafo
inyeccionesrepetidas de la Soluciónestándary registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento:la efi-
ciencia áe la columna no es menos de 4000 platos teóricos;
el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviaciónes-
tándar relativano es más de 2,0%.
Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-
cipales. Calcularla cantidad disuelta, en mg, de C,,H2,N •
HCI,por la fórmula:
0,3C(Ru/ Rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERClor-
hidrato de MecamilaminaUSPen la Soluciónestándar;y Ruy
Rsson los cocientes entre las respuestas de los picos de clor-
hidrato de mecamilaminay del estándar interno obtenidos a
partir de la Soluciónde pruebay la Soluciónestándar,respec-
tivamente.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11H21N • HCIse disuelveen 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Colocar 1
Tableta en el matraz de digestión y proceder como se indica
en Determinaciónde Nitrógeno, Metodo 11(461). Cada mL de
USP 42 MonografíasOficiales/ Meclizina 2823

ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 2,038 mg de clorhidrato Modo: HPLC

de mecamilamina. Detector: UV 230 nm
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 30 Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exacti- Velocidadde flujo: 1,3 ml/min
tud, que equival9.a aproximadamente a 50 mg de clorhi- Volumen de inyección: 20 µL
drato de mecam1lamina a un matraz Erlenmeyer de 125 ml Aptitud del sistema
con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 25 ml de Muestra: Soluciónestándar
agua, tapar el matraz y agitar mecánicamente durante 20 Requisitosde aptitud
minutos. Transferir el contenido del matraz a un separador Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
de 250 ml con ayuda de pequeñas porciones de agua. Análisis
Agregar 1 ml de hidróxido de sodio 1 N y 5 g de cloruro de Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
sodio, y extraer la mezcla sucesivamente con dos porciones Calcular el porcentaje de clorhidrato de meclizina
de éter de 50 ml y tres de 25 ml. Lavar los extractos de (C2sH27CIN2 · 2HCI) en la porción de Clorhidrato de
éter combinados con tres porciones de 1O ml de agua y Meclizina tomada:
lavar, a su vez, los lavados de agua combinados con una
porción de 1O ml de éter y agregarla a los extractos de éter Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
combinados lavados. Transferir la fase de éter a un matraz
Erlenmeyer de 250 ml que contenga 25,0 ml de ácido sul- ru = respuesta del pico de meclizina de la Solución
fúrico 0,02 N SV y evaporar el éter en un baño de vapor. muestra
Enfriar la solución, agregar rojo de metilo SR y valorar el rs = respuesta del pico de meclizina de la Solución
exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,02 N SV. Cada estándar
ml de ácido sulfúrico 0,02 N equivale a 4,075 mg de clorhi- Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina
drato de mecamilamina (C,,H2,N. HCI). USP en la Soluciónestándar(mg/ml}
Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 97,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
Clorhidrato de Mecllzina IMPUREZAS
DCI: Clorhidrato de Meclozina • RESIDUO (281): No más de 0,1%
DE INCl~ERACIÓN
• IMPUREZAS
ORCiANICAS,
PROCEDIMIENTO1

~
[NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar el
Procedimiento 1 o Procedimiento 2. Se recomienda el
Procedimiento
~í 0 2 cuando la impureza isomeclizina puede

d·~N~
Cl CH:i
,oo . estar presente.]
Fase móvil: Disolver 1,5 g de 1-heptanosulfonato de so-
dio en 300 ml de agua y mezclar esta solución con
700 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido sulfúrico O,1
C2sH27CIN2 · 2HCI · H2O 481,89 Na un pH de 4.
C2sH27CIN2 · 2HCI 463,88 Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER
Piperazine, 1-[(4-ch lorophenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methyl Clorhidrato de Meclizina USP y de 4-clorobenzofenona
phenyl)methyl]-, dihydrochloride, monohydrate; en Fasemóvil
Diclorh1drato de 1-(p-cloro-a.-fenilbencil)-4-(m-metilbencil)pi- Solución estándar: 2,5 µ~/ml de ERClorhidrato de
perazina, monohidrato [31884-77-2]. Meclizina USP en Fasemovil
Anhidro [1104-22-9]. Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Mecli-
zina en Fasemóvil
DEFINICIÓN Sistema cromato9ráfico
El Clorhidrato de Meclizina contiene no menos de 97,0% y (Ver Cromatograf,a(621 ), Aptituddel Sistema.)
no más de 102,0% de clorhidrato de meclizina Modo: HPLC
(C2sH27CIN2 • 2HCI), calculado con respecto a la sustancia Detector: UV 230 nm
anhidra. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,3 ml/min
IDENTIFICACIÓN Volumen de inyección: 20 µL
• A. ABSORCIÓN (197K)
~N ELINFRARROJO Aptitud del sistema
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Cloruros(191)
GENERALES, Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
Solución muestra: Disolver 25 mg en una mezcla de estándar
3 ml de ácido nítrico 2 N y 5 ml de alcohol. [NOTA-El orden de elución es meclizina, seguida de
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. 4-clorobenzofenona.]
Requisitosde aptitud
VALORACIÓN Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de
• PROCEDIMIENTO meclizina y 4-clorobenzofenona, Soluciónde aptitud
Fase móvil: Disolver 1,5 g de 1-heptanosulfonato de so- del sistema
dio en 300 ml de agua y mezclar esta solución con Eficienciade la columna: No menos de 1800 platos
700 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido sulfúrico O,1 teóricos, determinada a partir del pico del anahto, So-
Na un pH de 4. luciónestándar
Solución estándar: O,1 mg/ml de ERClorhidrato de Factorde asimetría: No más de 1,5 para el pico del
Meclizina USP en Fasemóvil analito, Soluciónestándar
Solución muestra: O,1 mg/ml de Clorhidrato de Mecli- Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-
zina en Fasemóvil ciónestándar
Sistema cromato9ráfico Análisis
(Ver Cromatografta
(621 ), Aptituddel Sistema.) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Dejar que la Soluciónmuestraeluya durante no menos
de tres veces el tiempo de retención de clorhidrato de
meclizina.
2824 Meclizina / MonografíasOficiales USP 42

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Tabla 1

de Clorhidrato de Meclizina tomada:
Criterios de
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100 Tiempo de Fadorde Aceptación,
Retención Respuesta No más de
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Nombre Relativo Relativa (%)
Soluciónmuestra Alcohol
rs = respuesta del pico de meclizina de la Solución 3-metilbencílico O 11 1O 010
estándar 1,4-Bis(3-metil-
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina bencil)ninerazina 022 O 73 010
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) 4-Clorobenzhidrol• O 53 13 015
Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en Isómero de o-cloro
la Soluciónmuestra(m9/ml) meclizina• 081 1O O 10
F = factor de respuesta relativa, 0,72 para el pico
lsomeclizina(isóme-
de 4-clorobenzofenona y 1,0 para todos los
otros picos ro de o-metil me-
Criteriosde aceptación clizina)' 090 11 015
Cualquierimpureza individual: No más de 0,5% Meclizina 1O
Impurezas t(?tales: No más de 1,0% Cualquier impureza
• IMPUREZAS ORGANICAS, PROCEDIMIENTO 2 individual no espe- -
Fasemóvil: Disolver 5 g de 1-heptanosulfonato de so- cificada 1O 010
dio en 1000 ml de agua y mezclar 600 ml de esta so- lmourezas totales - - 1O
lución con 400 ml de acetonitrilo. Ajustar con ácido • ERCompuestoRelacionadoA de MeclizinaUSP.
sulfúrico O,1 N a un pH de 4,0 ± O,1. • 1-[2-Clorofenil)(fenil)metil]-4-(3-metilbencil)piperazina.
Soluciónde aptitud del sistema: 2,5 µg/ml de ER 'ER CompuestoRelacionadoB de MeclizinaUSP.
Clorhidrato de Meclizina USP, de ERCompuesto Rela-
cionado A de Meclizina USPy de ERCompuesto Rela- PRUEBASESPECÍFICAS
cionado B de Meclizina USP en Fasemóvil • DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método I (921): No más de
Soluciónestándar: 2,5 µ.9/ml de ER Clorhidrato de 5,0%
Meclizina USP en Fasemovil
Soluciónmuestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Mecli- REQUISITOSADICIONALES
zina en Fasemóvil. [NOTA-No conservar esta solución • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
durante más de 24 horas.] permeables. Almacenar a temperatura ambiente.
Sistemacromato9ráfico • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de ImpurezasOrgánicas
0fer Cromatograf1a(621 ), Aptitud del Sistema.) diferente del Procedimiento1, el etiquetado indica la
Modo: HPLC pfl!eba con la que cumple el artículo.
Detector: UV 210 nm • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm ERClorhidrato de Meclizina USP
Temperaturade la columna: 50º ERCompuesto Relacionado A de Meclizina USP
Velocidadde flujo: 2,0 ml/min 4-Clorobenzhidrol.
Volumende inyección: 30 µL CnH11CIO 218,68
Aptitud del sistema ERCompuesto Relacionado B de Meclizina USP
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución lsomeclizina
estándar Diclorhidrato de 1-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-4-(2-metil-
Requisitosde aptitud bencil)piperazina monohidrato.
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela- C2sH21CIN2 · 2HCI · H2O 481,88
cionado B de meclizina y meclizina, Soluciónde apti-
tud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 6,0%, Solu- Clorhidrato de Meclizina, Tabletas
ción estándar
Análisis
» Las Tabletas de Clorhidrato de Meclizina contie-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción nen no menos de 95,0 por ciento y no más de
de Clorhidrato de Meclizina tomada: 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de meclizina (C2sH27CIN2• 2HCI).
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
ru = respuesta del pico de cada impureza de la cerrados.
Soluciónmuestra
Estándares de referencia USP (11 )-
rs = respuesta del pico de meclizina de la Solución
ERClorhidrato de Meclizina USP
estándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Meclizina Identificación-
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) A: El tiempo de retención del pico principal en el croma-
Cu = concentración de Clorhidrato de Meclizina en tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
la Soluciónmuestra(m9/ml) el del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) obtienen en la Valoración.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en B: Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen Capa Del-
cuenta ningún pico que eluya antes de 1,75 minutos. gada (201)-
Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para
cromatografía de 0,5 mm de espesor.
USP 42
Soluciónde prueba-Extraer una cantidad de Tabletas re-
ducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a
125 mg de clorhidrato de meclizina,agitando durante 15
minutos con 50 ml de metano!.
Soluciónestándar-Preparar una solución de ERClorhi-
drato de MeclizinaUSPen metano! que contenga 2,5 mg
por ml.
Volumende aplicación: 50 µL.
Fasemóvil: una mezcla de ciclohexano,tolueno y dieti-
lamina (15:3:2).
ProcedimientO-Procedersegún se indica en el capítulo,
excepto que se debe colocar la placa en una cámara de
desarrolloque contenga Fasemóvil y haya sido equilibrada
con ella.
Disolución, Procedimientopara Muestra Combinada(711)-
Medio: ácido clorhídrico0,01 N; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de C2sH27CIN 2 • 2HCIem-
pleando el siguiente método.
Fasemóvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y des-
gasificada,de agua y metano! (55:45) que contenga 0,69 g
de fosfato monobás1code sodio por cada 100 ml y ajus-
tada, si fuera necesario, con ácido fosfóricoa un pH de 4,0.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))---Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 230 nm y
una columna analíticade 4,6 mm x 25 cm rellena con mate-
rial L9. Lavelocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml
por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyeccionesrepeti-
das de la Soluciónestándar y registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar re-
lativa no es más de 2,0%.
Procedimient~nyectar en el cromatógrafo aproximada-
mente 100 µL de una porción filtrada de la solución en aná-
lisis,diluida apropiadamente con Fasemóvil, si fuera necesa-
rio, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico
principal. Determinar la cantidad disuelta de C25H27CIN2•
2HCIa partir de la respuesta del pico obtenido en compa-
ración con la respuesta del pico obtenido a partir de una
Soluciónestándar con una concentración conocida de ER
Clorhidratode MeclizinaUSPen una mezcla de Medio y de
Fasemóvil (1:1) cuyo cromatograma se haya obtenido de
manera similar.Se puede utilizaruna cantidad de alcohol
que no exceda del 1% del volumen total de la Solución
estándar para disolverel ERClorhidrato de MeclizinaUSP
antes de la dilución.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C2sH27CIN2 • 2HCIse disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Colocar 1
Tableta en un matraz volumétricode 100 ml, agregar
50 ml de ácido clorhídricodiluido (1 en 100), agitar mecá-
nicamente durante 30 minutos, agregar el ácido diluido a
volumen y filtrar desechando los primeros 20 ml del fil-
trado. Diluircuantitativamentey en dilucionessucesivascon
el mismo ácido hasta obtener una solución con una concen-
tración de aproximadamente 15 µg de clorhidrato de mecli-
zina por ml. De manera similar,preparar una Soluciónes-
tándar de ERClorhidratode MeclizinaUSPen ácido
clorhídricodiluido (1 en 100) con una concentración cono-
cida de aproximadamente 15 µg por ml. Determinar conco-
mitantemente las absorbancias de la solución a partir de la
Tableta¡ de la Soluciónestándar en celdas de 1 cm a la
longitu de onda de máxima absorbancia, aproximada-
mente a 232 nm, con un espectrofotómetro adecuado,
usando ácido clorhídricodiluido (1 en 100) como blanco.
MonografíasOficiales/ Meclizina 2825
Calcularla cantidad, en mg, de clorhidrato de meclizina
(C2sH27CIN2 • 2HCI)en la Tableta tomada, por la fórmula:
(T / D)C(Au/ As)
en donde Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de mecli-
zina contenida en la Tableta;D es la concentración, en µg
por ml, de clorhidrato de meclizinaen la solución de la
Tableta, basada en la cantidad declarada por Tabletay en el
grado de dilución; C es la concentración, en µg por ml, de
ERClorhidratode MeclizinaUSPen la Soluciónestándar; y
Auy Asson las absorbancias de la solución a partir de la
Tabletay de la Soluciónestándar, respectivamente.
Compuestos relacionados-
Fasemóvil y SoluciónamortÍJJuadora de pH 7,5-Preparar
según se indica en la Valoracion.
Soluciónestándar-Disolver en Fasemóvil una cantidad,
pesada con exactitud, de ERClorhidratode MeclizinaUSP,
someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos
o hasta la disolucióndel material, y diluir cuantitativamente,
y si fuera necesario en dilucionessucesivas,con Fasemóvil
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg por ml. [NOTA-Estasolu-
ción es estable durante 72 horas cuando se almacena a tem-
peratura ambiente controlada y protegida de la luz.]
Soluciónde sensibilidad-Diluir una alícuota de la Solución
estándarcon Diluyentepara obtener una solución que con-
tenga aproximadamente 1,25 µg fºr ml. [NOTA-Preparar
esta solución en el día de su uso.
Soluciónde prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo, pesada
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg
de clorhidrato de meclizinabasada en la cantidad declarada,
a un matraz volumétricode 100 ml. Agregar aproximada-
mente 50 ml de Fasemóvil y agitar mecánicamente durante
no menos de 30 minutos. Diluira volumen con Fasemóvil,
mezclar, dejar sedimentar durante aproximadamente 15 mi-
nutos y pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 µm,
desechando los primeros 5 ml del filtrado.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Prepa-
rar según se indica en la Valoración.Inyectar en el cromató-
grafo la Soluciónestándary registrar el cromatograma según
se indica en el Procedimiento:ía eficienciade la columna, N,
no es menos de 1200 platos teóricos; y la desviaciónestán-
dar relativapara inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde sensibilidady re-
gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:
ía relación señal-ruido, S/N, no es menor de 1O.
Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba. Dejar eluir la Soluciónde
prueba durante no menos de dos veces el tiempo de reten-
ción de clorhidrato de meclizina.Registrarlos cromatogra-
mas y medir las áreas de todos los picos. Calcularel porcen-
taje de cada impureza relativaal contenido declarado de
clorhidrato de meclizinaen la porción de Tabletastomadas,
por la fórmula:
100(1 / f)(Cs/ Cr)(r;/ rs)
en donde Fes el factor de respuesta relativa,el cual es igual
a 0,72 para el pico de 4-clorobenzofenonaque eluye a un
tiempo de retención relativode aproximadamente 0,23 e
igual a 1,0 para todos los otros picos; Cr es la concentra-
ción, en mg por ml, de clorhidrato de meclizinaen la Solu-
ción de prueba, basada en la cantidad declarada; Cses la
concentración, en mg por ml, de clorhidrato de meclizina
en la Soluciónestándar;r; es la respuesta del pico para cada
impureza obtenido a partir de la Soluciónde prueba;y rs es
la resr,uesta del pico de meclizinaobtenido a partir de la
Soluc,ónestándar:no se encuentra más de 0,5% de cual-
quier impureza individual;y no se encuentra más de 1,0%
2826 Meclizina / MonografíasOficiales
de impurezas totales. El informe de nivel de impurezas es
0,1%.
Valoración-
Soluciónamortiguadorade pH 7,5-Disolver 1,32 g de fos-
fato dibásico de amonio en 1000 mL de agua. Ajustarcon
ácido fosfóricoa un pH de 7,5 ± 0,05.
Fasemóvil-Preparar una mezcla de Soluciónamortigua-
dora de pH 7,5, metanol y acetonitrilo (350:325:325). Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía(621)).
Preparaciónestándar-Disolver en Fasemóvil una canti-
dad, pesada con exactitud, de ERClorhidratode Meclizina
USP,someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 mi-
nutos o hasta la disolucióndel material,y diluir cuantitativa-
mente, y si fuera necesario en dilucionessucesivas,con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente O,125 mg por ml. [NOTA-Esta
solución es estable durante 72 horas cuando se almacena a
temperatura ambiente controlada y protegida de la luz.]
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo, pe-
sada con exactitud, que equival9a aproximadamente a
12,5 mg de clorhidrato de mechzina basada en la cantidad
declarada, a un matraz volumétricode 100 ml. Agregar
aproximadamente 50 mL de Fasemóvil y agitar mecánica-
mente durante no menos de 30 minutos. Diluira volumen
con Fasemóvil, mezclary filtrar a través de un filtro de nai-
lon de 0,45 µm, desechando los primeros 5 mL del filtrado.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 232 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11
de 5 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30º. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la desviaciónestándar relativapara inyeccionesrepe-
tidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les. Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de meclizina(C2sH27CIN2 • 2HCI)en cada Tableta to-
mada, por la fórmula:
1OO(CV/ W)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de clorhi-
drato de meclizinaen la Prep_aración estandar;V es el volu-
men, en mL, de la Preparaciónde valoración;W es la canti-
dad, en mg, de clorhidrato de meclizinabasada en la
cantidad declarada, tomada para preparar la Preparaciónde
valoración;y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónes-
tándar, respectivamente.
SulfosalicHato de Meclociclina
C22H21CIN2Os · C7H6O6S695,05
2-Naphthacenecarboxamide,7-chloro-4-(dimethylamino)-
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,1O,12,12a-
pentahydroxy-6-methylene-1,11-dioxo-, [4S-(4a,4aa,5a,
5aa,12aa)]-, mono(2-hydroxy-5-sulfobenzoate)(salt).
USP 42
Mono(5-sulfosalicilato)
(sal) de (4S,4aR,5S,5aR,
12a5)-7-cloro-
4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,5,
1O,12,12a-pentahidroxi-6-metileno-1, 11-dioxo-
2-naftaceno carboxamida [73816-42-9].
» El Sulfosalicilato de Meclociclina tiene una po-
tencia equivalente a no menos de 620 µg de me-
clociclina (C22H2,CIN20s) por mg.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERSulfosalicilatode MeclociclinaUSP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197K).
Cristalinidad (695): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 2,5 y 3,5 en una solución que contenga
10 mg por ml.
Determinación de Agua, Método I (921): no más de
4,0%.
Valoración-
Edetatode amonio 0,001 M-Transferir 293 mg de ácido
edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar 1 mL de metanol y 7 mL de hidróxido de
amonio y agitar para disolverel ácido edético. Agregar
900 mL de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH
de 6,6, diluir a volumen con agua y mezclar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla de Edetatode amonio
0,001 M y tetrahidrofurano (85:15). Filtrary desgasificarla
solución antes de usarla.
Preparaciónmadre del estándar-Disolver en metanol una
cantidad, pesada con exactitud, de ERSulfosalicilatode Me-
clociclinaUSPpara obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,5 mg de mecloci-
clina por ml.
Preparaciónestándar-Inmediatamente antes de la inyec-
ción, diluir cuantitativamente la Preparaciónmadre del están-
dar, Y.si fuera necesario en dilucionessucesivas,con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 60 µg de meclociclinapor ml.
Preparaciónmadre de valoración-Transferir 36 mg de Sul-
fosalicilatode Meclociclina,pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétricode 50 mL, diluir a volumen con metanol y
mezclar.
Preparaciónde va/oración-Inmediatamente antes de la
inyección,transferir 3,0 mL de la Preparaciónmadre de valo-
ración a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen
con Fasemóvil y mezclar para obtener una solución con una
concentración nominal de aproximadamente 60 µg de me-
clociclinapor ml.
Sistemacromatográfico-Equiparun cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm
x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el croma-
tografo la Preparaciónestándary registrar el cromato9rama
según se indica en el Procedimiento:la desviaciónestandar
refativadel pico de meclociclinapara inyeccionesrepetidas
no es más de 3,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándar'( de la Preparaciónde valoracióny medir las
respuestas de pico de meclociclina.Calcularla cantidad en
µg de C22H21CIN2Os en cada mg de Sulfosalicilatode Meclo-
ciclinatomado, por la fórmula:
(Cs/ Cu)(ru/ rs)
en donde Cses la concentración, en µg por mL, de mecloci-
clina en la Preparaciónestándar;Cues fa concentración, en
m~ por mL,de Sulfosalicilatode Meclociclinaen la Prepara-
cion de valoración;y ru y r5 son las respuestas de los picos
USP 42
obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny la Prepa-
ración estándar,respectivamente.
Sulfosalicilato de Meclociclina, Crema
» La Crema de Sulfosalicilato de Meclociclina
contiene el equivalente a no menos de 90,0 por
cientoy no másde 125,0por ciento de la canti-
dad declarada de meclociclina (C22H21CIN20s).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERSulfosalicilato de Meclociclina USP
Llenado mínimo (755):
Valoraclón-
cumple con los requisitos.
Edetatode amonio 0,001 M-Transferir 293 mg de ácido
edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
1000 mL, agregar 1 mL de metano! y 7 mL de hidróxido de
amonio y agitar para disolver el ácido edético. Agregar
900 mL de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH
de 6,6, diluir a volumen con agua y mezclar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla de Edetatode amonio
0,001 M y tetrahidrofurano (85 : 15). Filtrar y desgasificar la
solución antes de usarla.
Preparaciónmadre del estándar-Disolver en metano! una
cantidad, pesada con exactitud, de ERSulfosalicilato de Me-
clociclina USP para obtener una solución con una concen-
tración conocida de aproximadamente 0,5 mg de mecloci-
clina por ml.
Preparaciónestándar-Inmediatamente antes de la inyec-
ción, diluir cuantitativamente la Preparaciónmadre del están-
dar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase
móvil para obtener una solución con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1Oµg de meclociclina por ml.
Preparaciónmadre de valoración-Transferir una cantidad,
pesada con exactitud, de Crema que equivalga aproximada-
mente a 5 mg de meclociclina, a un tubo de centrífuga con
tapón de vidrio de 50 ml. Agregar 20 mL de metano[ y
20 mL de ácido sulfúrico 0,025 N y agitar vigorosamente
durante 15 minutos. Transferir la solución a un matraz volu-
métrico de 50 mL, enjuagar el tubo de centrífuga con dos
porciones de 5 mL de metano! y agregar los en¡uagues al
matraz. Diluir a volumen con metano! y mezclar.
Preparaciónde valoración-Centrifugar una porción de la
Preparaciónmadre de valoracióndurante 5 minutos. Inmedia-
tamente antes de la inyección, transferir 5 mL del sobrena-
dante a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con Fasemóvil, mezclar y filtrar para obtener una solución
con una concentración nominal de aproximadamente 1Oµg
de meclociclina por ml.
Sistemacromatográfico--Equiparun cromatógrafo de lí-
quidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm
x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el croma-
tografo la Preparaciónestándary registrar el cromato9rama
según se indica en el Procedimiento:la desviación estandar
relativa del pico de meclociclina para inyecciones repetidas
no es más de 3,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas del pico de mecloci-
clina. Calcular ef porcentaje de la cantidad declarada de
MonografíasOficiales/ Meclofenamato 2827
C22H21CIN2Os
en la porción de Crema tomada, por la
fórmula:
(Cs/ Cu)(ru/ rs)(l 00)
en donde Cses la concentración, en µg por mL, de mecloci-
clina en la Preparaciónestándar;Cues fa concentración no-
minal, en µg por ml, de meclociclina en la Preparaciónde
valoración;y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos
a partir de la Preparaciónde valoracióny la Preparaciónes-
tándar, respectivamente.
Meclofenamato Sódico
OOONa CI
1/ I ~x;r---, 2
CH • H,O
" e, /,
C14H10C'2NNaO2 · H2O 336, 15
Benzoic acid, 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]-,
monosodium salt, monohydrate.
N-(2,6-Dicloro-m-tolil)antranilato monosódico
monohidrato [6385-02-0].
Anhidro 318, 13
» El Meclofenamato Sódico contiene no menos
de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
de C14H10ClzNNa02,calculado con respecto a la
sustancia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMeclofenamato Sódico USP
ldentlflcaclón-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta 1 (l 97U)-
Solución: 25 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico 0,01 N en metano!.
Las absortividades a 242 nm, 279 nm y 336 nm, calcula-
das con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más
de 3,0%.
C: Absorciónen el Ultravioleta2 (197U)-
Solución: 1 en 40 000.
Medio: hidróxido de sodio O,1 N.
Las absortividades a 279 nm y 317 nm, calculadas con
respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%.
Determinación de Agua, Método I (921 ): entre 4,8% y
5,8%.
Cobre-
Soluciónestándarde cobre-Disolver 1000 mg de alambre
de cobre en 6 mL de ácido nítrico en un matraz volumétrico
de 1 L. Agregar 8 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen
con agua y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y
en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Solución
estándarde cobrecon una concentración conocida de
0,6 µg por ml.
Soluciónde prueba-Transferir 2 g de Meclofenamato Só-
dico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
100 mL y agregar 1 gota de hidróxido de amonio. Disolver
en agua, diluir a volumen con agua y mezclar.
Procedimiento-Determinar concomitantemente las absor-
bancias de la Soluciónestándarde cobrey de la Preparación
de prueba en la línea de emisión del cobre aproximada-
mente a 325 nm con un espectrofotómetro de absorción
atómica adecuado (ver Espectroscopía de AbsorciónAtómica
2828 Meclofenamato / MonografíasOficiales
(852)), e9uipado con una lámpara de cob_rede cátodo ..
hueco, utilizandoagua como el blanco. A¡ustarlas cond1c10-
nes de funcionamiento para obtener una respuesta del de-
tector a escala completa de aproximadamente 70% con la
Soluciónestándarde cobre.La respuesta del detector obt~-
nida con la Soluciónde prueba no es mayor que la obtenida
con la Soluciónestándarde cobre(0,003%).
Pureza cromatográflca-
So/ucionesestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERMeclofenamatoSódico USPen metano!
para obtener una solución que contenga 2~,mg p5>rml (So-
lución estándarA). Diluir1,0 ml de la So/uc1on
estandar~
con metanol suficientepara completar 200 ml de soluc1on
(Soluciónestándar8).
Soluciónde prueba-Disolver 200 mg de Meclofenamato
Sódico en 10,0 ml de metanol.
Procedimiento-Aplicarporciones de 1OµL de Soluciónes-
tándar A SoluciónestándarB y de la Soluciónde prueba en
una pla¿a adecuada para cromatografía en capa delgada
(ver Cromatografía(621)) recubierta con una capa de
o 25 mm de mezcla de gel de sílicepara cromatografía. De-
j;r que se sequen las aplicacionesy desarrollarel cromato-
grama con una fase móvil constituida por una mezcla de
cloruro de metileno metil etil cetona y ácido acético glacial
(50:48:2) hasta que' el frente de la fase móvil haya recorrido
tres cuartos de la longitud de la placa. Retirarla placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvily
dejar que el disolvente se evapore. Examinarla placa bajo
luz UVde onda corta: los cromatogramas muestran una
mancha principal aproximadamente al mismo valor R,y
toda mancha secundaria, si estuviera presente en el croma-
tograma de la_Solución1e prueba,_no es más i~!ensa~ue la
mancha principal obtenida a partir de la So/uc1on estandarB
(0,5%).
Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Me-
clofenamato Sódico, pesado con exactitud, a un separador
de 125 ml, agregar 1O ml de ag~a.y mezcl~rpara disolv~r.
A esta solución agregar 3 ml de ac1doclorh1dnco3 N, agi-
tar extraer con tres porciones de 30 ml de cloroformo,y
re¿o,9erlos extractos clorofórmicos~n ~n matraz de evapo-
racion. Evapo~arlos extractos cl~rofo~m1co~ ~asta sequedad.
Disolverel residuo en 5 ml de d1metilsulfox1doy 25 ml de
metanol. Mezclar,a9regar 5 gotas de _fenplftaleínaSR_yvalo-
rar la mezcla volumetricamentecon h1drox1dode sodio O,1
N SV. Cada ml de hidróxido de sodio O,1 N equivale a
31,81 mg de C14H10C'2NNaO2.
Meclofenamato Sódico, Cápsulas
» LasCápsulas de MeclofenamatoSódico conti_e-
nen una cantidad de C14H10CbNNa02 que equi-
vale a no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de
ácido meclofenámico(C14H11CbN02).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMeclofenamatoSódico USP
Identificación-Preparar una solución del contenid? de la
Cápsula en metanol qu,e cont~nga 20 mg por ml y f1l~r~r. El
filtrado transparente as1obtenido cumple con los requ1s1tos
de la Pruebade Identificaciónpor Cromatografíaen CapaDel-
gada (201), con una fase móvilconstituida de cloruro de
metileno, metil etil cetona y ácido acético glacial(50:48:2).
USP 42
Disolución (711)-
Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 7,5 (ver SolucionesAmortiguadorasen la sección Reacti-
vos, Indicadoresy Soluciones);900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinarla cantidad de ácido meclofe-
námico (C14H11 C(zNO2)disuelto, a pa~i~de las ab~9rbancias
en el UVa la longitud de onda de max1maabsorc1on,apro-
ximadamente a 279 nm, de porciones filtradas de la solu-
ción en análisis,si fuera ~~cesariodiluidas~propi~damente
con Medio, en comparac1oncon una Soluc1onestand~r_con
una concentración conocida de ERMeclofenamatoSod1co
USPen el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C14H11 C'2NO2se disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Valoración-Retirar tan completamente como sea posible
el contenido de no menos de 20 Cápsulasy pesar con exac-
titud. Mezclarlos contenidos combinados y transferira un
matraz volumétricode 200 ml una cantidad del polvo pe-
sada con e~actitud, que e9ui:1algaaproxi11;a_damente, a.
50 mg de acido meclofenam1co.Agregar ac1doclorh1dnco
0,01 N en metano! a volumen y_mezclar. Filtr~r,descar-
tando los 20 primeros ml ~el_filtrado. Transferir10,0 1;1~del
filtrado a un matraz volumetnco de 100 ml, agregar ac1do
clorhídricoO 01 N en metanol a volumen y mezclar:Disol-
ver una cantidad pesada con exactitud de ERMeclofena-
mato Sódico USPen ácido clorhídrico0,01 N en metano!
para obtener una solución con una concentr~ciónconoci~a
de aproximadamente 27 µg por ml. Determinar concom1-
tantemente las absorbanciasde ambas solucionesen celdas
de 1 cm a la longitud de onda de máxima a~sorción, apro-
ximadamente a 336 nm, con un espectrofotometro apro-
piado, utilizandoácido clorhídrico0,01 ~ ~n metano! C?mo
blanco. Calcularla cantidad, en mg, de ac1domeclofena-
mico (C14H11C(zNO2)en la porción del contenido de la Cáp-
sula tomada, por la fórmula:
2((296, 15 / 318,13)(AuI As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERMe-
clofenamato Sódico USPen la Solución estándar; 296,15 y
318,13 son los pesos !11?1eculares
d_elácido meclofenámico
y el meclofenamatosod1co,respectivamente;y Auy Asson
las absorbanciasde la solución a partir del contenido de la
Cápsula y la Soluciónestándar, respectivamente.
Clorhidrato de Mecloretamina
DCI: Clorhidratode Clormetina
CsH11C'2N · HCI 192,51
Ethanamine,2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methyl-,
hydrochloride. . . . .
Clorhidratode 2,2'-dicloro-N-met1ld1et1lamma[55-86-7].
» ElClorhidrato de Mecloretaminacontiene no
menos de 97,5 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de C5H11CbN . HCI,calculado con respecto
a la sustancia anhidra.
USP 42
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Etiquetado-La etiqueta advierte que se debe tener much
cuidado para evitar la inhalación de partículas de Clorhi-
drato de Mecloretamina y la exposición de la piel a dicha
sustancia.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Mecloretamina USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B:Transferir 100 mg a un tubo de ensayo que contenga
1 mL de solución de tiosulfato de sodio (esta solución se
prepara disolviendo 1 g de tiosulfato de sodio y 100 mg de
carbonato de sodio en 40 mL de agua), agitar, dejar en re-
poso durante 2 horas, después agregar 1 gota de yodo SR:
permanece el color del yodo libre.
Intervalo de fusión (741 ): entre 108º y 111 º.
pH (791): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 500).
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
0,4%.
Contenido de Iones cloruro-Disolver aproximadamente
30 mg, pesados con exactitud, en 30 mL de a9ua contenida
en un vaso de precipitados. Agregar 5 mL de acido nítrico y
mezclar. Valorar con nitrato de píata 0,02 N SV, determi-
nando el punto final potenciométricamente con un elec-
trodo combinado de plata. Realizar una determinación con
un blanco (ver Volumetría(541)) y hacer las correcciones
necesarias. Cada mL de nitrato de plata 0,02 N equivale a
0,709 m9 de cloruro iónico: no se encuentra menos de
18,0% nr más de 19,3% de iones cloruro.
Valoración-Transferiraproximadamente 100 mg de Clor-
hidrato de Mecloretamina, pesados con exactitud, a un ma-
traz Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 100 mg de bicarbonato
de sodio y 20,0 mL de tiosulfato de sodio O,1 N SV. Dejar
en reposo durante 2½ horas, agregar 3 mL de almidón SR y
valorar el exceso de tiosulfato de sodio con yodo O,1 N SV.
Cada mL de tiosulfato de sodio O,1 N equivale a 9,626 mg
de CsH11CliN· HCI.
Clorhidrato de Mecloretamina para
Inyección
» El Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección
es una mezcla estéril de Clorhidrato de Meclore-
tamina con Cloruro de Sodio u otro diluyente
adecuado. Contiene no menos de 90,0 por
ciento y no más de 110,0 por ciento de la canti-
dad declarada de clorhidrato de mecloretamina
(CsH11CbN· HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar según se des-
cribe en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), En-
vasadode Inyectables,Envasespara reconstitución.
Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado(7),
Etiquetasy Etiquetadopara MedicamentosInyectables.La eti-
queta lleva una advertencia que indica que se debe tener
mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de
Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección y la exposición
de la piel a dicha sustancia.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Mecloretamina USP
Tot~lldad de la disolución (641 )-Una porción de O,1Og
se disuelve en 1O mL de agua exenta de d1oxido de carbono
para producir una solución transparente.
MonografíasOficiales/ Medroxiprogesterona 2829
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos de MedicamentosInyectablesy en lmplan-
t~s(1), PruebasEspecíficas,Totalidady transparenciade solu-
ciones.
Identificación-Cumple con los requisitos de las pruebas
de Identificaciónen Clorhidratode Mecloretamina.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 12,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhi-
drato de mecloretamina.
pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 50).
Determinaciónde Agua, MétodoI (921 ): no másde
1,0%.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebasde
Esterilidad(71) y Uniformidadde Unidadesde Dosificación
(905).
Valoraclón-
Preparaciónde valoración-Seleccionar un número de no
menos de 1O envases de Clorhidrato de Mecloretamina para
Inyección que equivalga aproximadamente a 100 mg de
clorhidrato de mecloretamina. Disolver el contenido de cada
envase en agua y transferir las soluciones resultantes a un
matraz Erlenmeyer de 250 ml.
Procedimient~e inmediato, proceder se9ún se indica
en la Valoraciónen Clorhidratode Mecloretamma,comen-
zando donde dice "Agregar 100 mg de bicarbonato de so-
dio". Calcular el contenido promedio, en mg, de clorhidrato
de mecloretamina (CsH11CliN• HCI) r,or envase de Clorhi-
drato de Mecloretamina para Inyección tomado, por la
fórmula:
9,626(V ! N)
en donde V es el volumen, en mL, de tiosulfato de sodio
O,1 N consumido y N es el número de envases selecciona-
dos para preparar la Preparaciónde valoración.
Acetato de Medroxiprogesterona
CH,
C24H34Ü4 386,52
Pregn-4-ene-3,20-dione, 17-(acetyloxy)-6-methyl-, (6a)-;
Acetato de 17-hidroxi-6a-metilpregn-4-eno-3,20-diona
[71-58-9].
DEFINICIÓN
El Acetato de Medroxiprogesterona contiene no menos de
97,0% y no más de 103,0% de acetato de medroxipro-
gesterona (C24H34Ü4),calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
IDENTIFICACIÓN
(197K)
• A. ABSORCl9NEN ELINFRARROJO
• B. ABSORCIONEN ELULTRAVIOLETA
(197U)
Longitudde onda analítica: 241 nm
Solución muestra: 1Oµg/mL en alcohol
Criteriosde aceptación: Las absortividades, calculadas
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
2,0%.
2830 Medroxiprogesterona / MonografíasOficiales USP42

VALORACIÓN Cs = concentración de ERAcetato de

• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (40:60)
Soluciónestándar: 1 mg/ml de ERAcetato de Medro-
xipro~esterona USP en acetonitrilo
Solucionmuestra: 1 m9/ml de Acetato de Medroxi-
progesterona en acetorntrilo
Sistemacromato9ráfico
(>/erCromatograF,a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del Sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de acetato de medroxiprogeste-
rona (C24H34Ü4) en la porción de Acetato de Medroxi-
progesterona tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar(mg/ml)
Cu = concentración de Acetato de
Medroxiprogesterona en la Soluciónmuestra
(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (60:40)
Soluciónde aptitud del sistema: 40 µg/ml de acetato
de megestrol y de ERAcetato de Medroxiprogesterona
USP en FaseMóvil
Soluciónestándar: 50 µg/ml de ERAcetato de Medro-
xipro~esterona USP en Fasemóvil
Solucionmuestra: 2,5 mg/ml de Acetato de Medroxi-
progesterona en Fasemóvil
Sistemacromato9ráfico
(>/erCromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del Sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre acetato de me-
gestrol y acetato de medroxiprogesterona, Soluciónde
aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 3,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de Medroxiprogesterona tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de acetato de
medroxiprogesterona de la Soluciónestándar
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar(mg/ml)
Cu = concentración de Acetato de
Medroxiprogesterona en la Soluciónmuestra
(mg/ml)
Criteriosde aceptación
Impureza individual: No más de 1,0%
, Impurezastotales: No más de 1,5%
• LIMITE DECOMPUESTO RELACIONADO A DEACETATO DE
MEDROXIPROGESTERONA
Soluciónestándar: 20 mg/ml de ERAcetato de Me-
droxiprogesterona USPy O,1 mg/ml de ERCompuesto
Relacionado A de Acetato de Medroxiprogesterona USP
en cloruro de metileno
Soluciónmuestra: 20 mg/ml de Acetato de Medroxi-
progesterona en cloruro de metileno
Sistemacromato9ráfico
(>/erCromatograf,a(621 ), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 1OµL
Fasemóvil: Hexanos, terc-butil metil éter y tetrahidro-
furano (45:45:1 O)
Soluciónreveladora: 200 mg/ml de ácido p-tolueno-
sulfónico en alcohol
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la
fase móvil haya recorrido aproximadamente 1Ocm.
Dejar que la placa se seque al aire y desarrollar el cro-
matograma nuevamente hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente 1O cm. Dejar
que la placa se seque a 120° durante 1O minutos. Ro-
ciar la placa con Soluciónreveladora.Calentar la placa
durante 1O minutos a 120º y observar la placa bajo luz
UV a 365 nm.
Criteriosde aceptación: No más de 0,5%; ninguna
mancha de color azul fluorescente con un valor RFsupe-
rior al de la mancha principal debida a acetato de me-
droxiprogesterona de la Soluciónmuestraes de mayor
intensidad que la mancha de color azul fluorescente co-
rrespondiente de la Soluciónestándar.
PRUEBASESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica
(781S)
Soluciónmuestra: 1O mg/ml en dioxano
~riterios de aceptación: +45° a +51 º
• PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 105° durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con
varjaciones permitidas entre 15º y 30°.
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERAcetato de Medroxiprogesterona USP
ERCompuesto Relacionado A de Acetato de
Medroxiprogesterona USP
Acetato de 4,5~-dihidromedroxiprogesterona.
C24H36O4 388,54
Acetato de Medroxiprogesterona,
Suspensión Inyectable
DEFINICIÓN
La Suspensión Inyectable de Acetato de Medroxiprogeste-
rona es una suspensión estéril de Acetato de Medroxipro-
USP42
gesterona en un medio acuoso adecuado. Contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de acetato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir un volumen de Suspensión Inyecta-
ble, equivalente a 50 mg de acetato de medroxiproges-
terona, a un tubo de centrífuga, centrifugar, decantar el
sobrenadante y lavar los sólidos con dos porciones de
15 mL d~ agua, desechando los lavados acuoso~. Disol-
ver los solidos en 1Oml de cloroformo, transferir a un
vaso de precipitados pequeño, evaporar el cloroformo
en un baño de vapor y secar el residuo a 105º durante
3 horas.
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: 700 mL de cloruro de butilo, 300 mL de
hexano, ambos previamente saturados con agua, y
80 mL de acetonitrilo. La concentración de acetonitrilo
se puede variar para cumplir c~n los requisitos_\foApti-
tud del sistemay para proveer tiempos de eluc1on de
aproximadamente 12 y 15 minutos para progesterona y
acetato de medroxiprogesterona, respectivamente. Pa-
sar la solución a través de un filtro de membrana con
un tamaño de poro de 1 µm o menor.
Soluciónde estándar interno: 0,25 mg/mL de proges-
terona en Fasemóvil
Soluciónestándar: 0,4 mg/mL de ERAcetato de Me-
droxiprogesterona USP en Soluciónde estándarinterno
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,4 mg/mL de ace-
tato de medroxiprogesterona en Soluciónde estándar
,ª
interno, preparada según se indic~ continuación. .
Transferir un volumen de Suspens1on Inyectable, equiva-
lente a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona, a un
recipiente adecuado. Transferir 25 mL de cloroformo al
recipiente, agitar durante 20 minutos y centrifugar.
Transfer 4 mL de la capa clorofórmica a un recipiente
adecuado y evaporar hasta sequedad. Disolver el resi-
duo en 20 mL de Soluciónde estándarinterno.
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 2 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 µm
Velocidad de flujo: Mantener la Fasemóvil a una velo-
cidad de flujo capaz de proveer la resolución requerida
y los tiempos de elución adecuados.
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del Sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre progesterona y
acetato de medroxiprogesterona
Desviaciónestándar reíativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en la porción
de Suspensión Inyectable tomada:
Resultado = (Ru/Rs)X (Cs/Cu)x 100
Ru
= cociente entre las áreas de los picos de
acetato de medroxiprogesterona y estándar
interno de la Solucionmuestra
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
acetato de medroxiprogesterona y estándar
interno de la Solucionestándar
Cs = concentración de ERAcetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar(mg/mL)
MonografíasOficiales/ Medroxiprogesterona 2831
Cu = concentración nominal de acetato de
medroxiprogesterona en la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 3,0-7,0
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERAcetato de Medroxiprogesterona USP
Acetato de Medroxiprogesterona,
Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Acetato de Medroxiprogesterona contienen
no menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad
declarada de acetato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Triturar un número de Tabletas, equivalente a
aproximadamente 25 mg de acetato de medroxiproges-
terona, con 15 mL de cloroformo. Filtrar, evaporar eí
cloroformo en un baño de vapor y secar el residuo a
105º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (40:60)
Soluciónestándar: 1 mg/mL de ERAcetato de Medro-
xipro9esterona USP en acetonitrilo
Solucionmuestra: Reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Pesar una porción del polvo, equivalente a
25 mg de acetato de medroxiprogesterona, en un tubo
de centrífuga de vidrio de 50 ml. Transferir 25 mL de
acetonitrilo al tubo, agitar para humedecer el polvo
completamente, someter a ultrasonido durante no me-
nos de 1O minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante
transparente.
Sistemacromatográfico
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de
Medroxiprogesterona USP en la Solución
estándar(mg/mL)
2832 Medroxiprogesterona / Monografías Oficiales USP 42

Cu = concentración nominal de acetato de As = absorbancia de la Soluciónestándar

medroxiprogesteronaen la Soluciónmuestra Cs = concentración de ERAcetato de
(mg/ml) MedroxiprogesteronaUSPen la Solución
Criterios de aceptación: 93,0%-107,0% estándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
PRUEBASDE DESEMPEÑO medroxiprogesteronaen la Soluciónmuestra
• DISOLUCIÓN(711) (µg/ml)
Medio: Laurilsulfato de sodio al 0,5%; 900 ml Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min REQUISITOSADICIONALES
Fasemóvil: Acetonitriloy agua (60:40) • ENVASADO Conservar
y ALMACENAMIENTO : en envases bien
Soluciónmadre de laurií sulfato de sodio: Transferir cerrados.
180,0 g de laurilsulfato de sodio a un matraz volumé- • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
trico de 2000 ml. Agregar 1500 ml de agua y mezclar ERAcetato de MedroxiprogesteronaUSP
hasta que se disuelva.[NOTA-Seránnecesariasvarias
horas de mezclado.] Diluircon agua a volumen.
Soluciónmadre del estándar: 70 mg de ERAcetato de
MedroxiprogesteronaUSPen 140 ml de Soluciónmadre
de lauril sulfato de sodio. Diluircon agua hasta 250 ml. Addo Mefenámico
[NOTA-Puedeser necesario someter a ultrasonido la so-
lución para disolverel Estándarde Referenciaantes de
diluir con agua.] Preparar la Soluciónmadre del estándar
en el día de su uso.
Soluciónestándar: Transferiruna alícuota de 20 ml de
Soluciónmadre del estándara un matraz volumétrico de
1 L. Agregar 40 ml de Soluciónmadre de lauril sulfato de
sodioy diluir con agua a volumen. Esta solución perma- C,sH1sN02 241,29
nece estable durante un máximo de 7 días. ijenzoic acid, 2-(2,3-dimethylphenyl)amino-;
Soluciónmuestra: Retirar15 ml de la solución en aná- Acido N-2,3-xililantranílico
[61-68-7].
lisisy filtrar, desechando los primeros 5 ml del filtrado.
Sistemacromato9ráfico DEflNICIÓN
(>lerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) ElAcido Mefenámicocontiene no menos de 98,0% y no
Modo: HPLC más de 102,0% de ácido mefenámico (C,sH1sN02),calcu-
Detector: UV254 nm lado con respecto a la sustancia seca.
Columna: 4 mm x 8 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min IDENTIFICACIÓN
Volumen de inyección: 20 µL • A. ABSORCIÓN (197): [NOTA-Sepueden
ENELINFRARROJO
Aptitud del Sistema usar los métodos descritos en (197K)o (197A).]
Muestra: Soluciónestándar • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
Requisitosde aptitud ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Factor de asimetría: No más de 1,2 gún se obtienen en la Valoración.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% VALORACIÓN
Análisis • PROCEDIMIENTO
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónamortiguadora: Fosfatomonobásico de amo-
Calcularla cantidad disuelta de acetato de medroxi- nio 50 mM. Ajustarcon hidróxido de amonio 3 M a un
progesterona (C24H34Ü4), como porcentaje de la can- pH de 5,0.
tidad declarada, usando las respuestas de la Solución Fasemóvil: Acetonitrilo,tetrahidrofuranoy Solución
muestray de la Soluciónestándar. amortfguadora(23:7:20) ,
Tolerancias: No menos de 50% (Q) de la cantidad de- Solucionestándar: 0,2 mg/ml de ERAcido Mefená-
clarada de acetato de medroxiprogest_!:!rona(C24H34Ü4) mico USPen Fasemóvil ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905) Soluciónmuestra: 0,2 mg/ml de Acido Mefenámicoen
Procedimientopara uniformidad de contenido Fasemóvil
Diluyente: Alcoholy agua (3:1) Sistemacromatográfico
Soluciónestándar: 15 µg/ml de ERAcetato de Me- (>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
droxiprogesterona USPen Diluyente Modo: HPLC
Soluciónmuestra: Nominalmente 15 µg/ml de ace- Detector: UV254 nm
tato de medroxiprogesteronaen Diluyente,preparada Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1de 5 µm
según se indica a continuación. Transferir1 Tableta a Velocidad de flujo: 1 ml/min
un matraz volumétrico,diluir con Diluyentea volumen Volumen de inyección: 1OµL
y agitar durante 15 minutos. Filtrary diluir cuantitati- Aptitud del sistema
vamente una porción del filtrado, según sea necesario. Muestra: Soluciónestándar
Condicionesinstrumentales Requisitosde aptitud
Modo: UV-Vis Eficienciade la columna: No menos de 8200 platos
Longitud de onda analítica: Máximo aproximada- teóricos
mente a 242 nm Factor de asimetría: No más de 1,6
Celda: 1 cm Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%
Análisis Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de ace- Calcularel porcentaje de ácido Jnefenámico
tato de medroxiprogesterona(C24H34Ü4) en la Tableta (C15H15N0 2) en la porción de Acido Mefenámico
tomada: tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
USP 42 MonografíasOficiales/ Mefenámico 2833

ru = respuesta del pico de ácido mefenámico de la IDENTIFICACIÓN

Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de ácido mefenámico de la
Soluciónestándar , Eliminarlo siguiente:
Cs = concentración de ERAcido Mefenámico USP
en la Soluciónestgndar(mg/ml) •• A. PRUEBA
DEIDENTIFICAOÓN
PORCROMATOGRAFÍA
EN
Cu = concentración de Acido Mefenámico en la CAPADELGADA
{201)
Soluciónmuestra(mg/ml) :Soluciónmuestra:. Nominalmente 1 mg/ml de ácido
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto mefenámico, a partir del contenido de las Cápsulas, en
a la sustancia seca una mezcla de cloroformo y metanol (3:1). Agitar vigo-
rosamente y filtrar.
IMPUREZAS ,fasemóvil: Cloroformo, acetato de etilo y ácido ácético
• REslDUO DEINCl~ERACIÓN (281 ): No más de o,1% glacial (75:25:1). ImpurezasComunes(466) se usa la
• IMPUREZAS ORGANICAS técnica de visualización 17..
Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema croma- Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos,
tográfico: Proceder según se indica en,la Valoración. AUSP42
Solución estándar: 0,01 mg/ml de ERAcido Mefená-
mico USP en Fasemóvil Agregarlo siguiente:
Solución de sensibilidad: 0,3 µg/ml de ERÁcido Mefe-
námico USPen Fasemóvil, a partir de Soluciónestándar
Solución muestra: 1 mg/ml de Acido Mefenámico en •• A. El espectro UV del pico de ácido mefenámico de la
Fasemóvil Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
Aptitud del sistema según se obtienen en la Valoración
.• usP42
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Requisitos de aptitud ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
Factorde asimetría: No más de 1,6, Solución
estándar VALORACIÓN
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
ción estándar
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde Cambioen la redacdón:
sensibilidad
Análisis • PROCEDIMIENTO
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Solución A: Solución de fosfato monobásico de amonio
CalCL¡larel porcentaje de cada impureza en la porción 50 mM en agua. Ajustar con hidróxido de amonio 3 M
de Acido Mefenámico tomada: a un pH de 5,0.
Fase móvil: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y SoluciónA
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 (23:7:20) ,
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERAcido Mefená-
ru = respuesta del pico de cada impureza de la mico USP en Fasemóvil
Soluciónmuestra Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de ácido
rs = respuesta del pico de ácido mefenámico de la mefenámico en Fasemóvil, que se prepara según se in-
Soluciónestándar dica a continuación. Transferir una cantidad adecuada
Cs = concentración de ERÁcido Mefenámico USP de ácido mefenámico, a partir del contenido de no me-
en la Soluciónestgndar(mg/ml) nos de 20 Cápsulas, a un matraz volumétrico adecuado.
Cu = concentración de Acido Mefenámico en la Agregar un volumen de tetrahidrofurano equivalente al
Soluciónmuestra(mg/ml) 2% del volumen final y someter a ultrasonido durante
Criteriosde aceptación: El umbral de informe es aproximadamente 5 minutos mezclando ocasional-
0,03%. mente. Diluir con Fasemóvil a volumen final.
Cualquierimpureza: No más de 0,07% Sistema cromato9ráfico
Impurezastotales: No más de 0,5% (>lerCromatograha(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
PRUEBASESPECÍFICAS Detector: UV 254 nm. •Para IdentificaciónA, usarun
• PÉRDIDA PORSECADO (731) detector de arreglode diodos en el intervalo200-400
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas. :nm •• usP42
Criteriosde aceptación: No más de 1,0% Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de •5 µm4 usP4
2
REQUISITOSADICIONALES Velocidad de flujo: 1 ml/min
V ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im- Volumen de inyección: 1OµL
pe~meablesy resistentes a la luz. Aptitud del sistema
• EsTA~DARES
DEREFERENCIA
USP (11) Muestra: Soluciónestándar
ERAcido Mefenámico USP Requisitos de aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 8200 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 1,6
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%
Acido Mefenámico, Cápsulas Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ácido
DEFINICIÓN mefenámico (C1sH1sN02)en la porción de Cápsulas
Las Cápsulas de Ácido Mefenámico contienen no menos de tomada:
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
ácido mefenámico (C1sH1sN02). Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)X 100

ru = respuesta del pico de ácido mefenámico de la

Soluciónmuestra
 2834 Mefenámico / MonografíasOficiales USP42

rs = respuestadel pico de ácido mefenámicode la Desviaciónestándarrelativa: No másde 1,0%, Solu-

Soluciónestándar , ciónestándar
Cs = concentraciónde ERAcido MefenámicoUSP Relaciónseñal-ruido: No menosde 1O, Soluciónde
en la Soluciónestándar(m,9/ml) sensibilidad
Cu = concentraciónnominal de acido mefenámico Análisis
en la Soluciónmuestra(mg/ml) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Calcularel porcentajede cualguierproducto de degra-
dación individual en la porcion de Cápsulastomada:
PRUEBASDE DESEMPEÑO
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Cambio en la redacdón:
ru = respuestadel pico de cualquier producto de
(711)
• DISOLUCIÓN degradaciónindividual de la Soluciónmuestra
Soluciónamortiguadorade Tris0,05 M: Disolver rs = respuestadel pico de ácido mefenámicode.la
60,5 g de tris(hidroximetil)aminometanoen 6 L de a9ua 5olu.ción
estándar _
y diluir con agua hasta1O L. Ajustarcon ácido fosfórico Cs = concentraciónde ERAcido MefenámicoUSP
a un pH de 9,0 ± 0,05. A un segundo recipiente,trans- en la.Soluciónestándar(m,9/ml)
ferir aproximadamente6 L de esta solución,agregar Cu = concentraciónnominal de acido mefenámico
100 g de lauril sulfato de sodio y mezclarhastadisolver en la Soluciónmuestra(mg/ml)
el material sólido. Transferirestasolución nuevamenteal Criteriosde aceptación: Ver la Tablal. El umbral de
primer recipientey mezclar. informe es 0,05%.
Medio: Sofuciónamortiguadora de Tris0,05 M; 900 ml
Aparato1: 100 rpm Tabla 1
Tiempo: 45 min Tiempo Criterios de
...,Solución A, Fasemóvil, Soluciónestándar,Solución de Retención Aceptación,
muestra,Sistema aomatográfico y Aptituddel.sis~ Nombre Relativo No más del%\
tema:. Procedersegún se indica en la Valoración,
reali- 2 3-Dimetilanilina• 06
zando los ajustesvolumétricosnecesarios.
Análisis Ácido Mefenámico
Cualquier producto
10 -
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disueltade ácido mefenámico de degradación in- - 0,16
(C1sH1sNO), como porcentajede.la cantidad dividua!
declarada: Productos de degra-
dación totales - 10
Resultado= (ru/rs) x Csx V x D x (1/l) X. 100 • Estaes una impurezadel procesoque no se incluyeen los productosde
degradacióntotales.
ru = respuestadel pico de ácido mefenámicode la
Soluciónmuestra AUSP42
,r5 = respuestadel pico de ácido mefenámicode la
Solución.estándar , REQUISITOSADICIONALES
Cs = concentraciónde ERAcido MefenámicoUSP
en la s.olución
estándar(mg/ml) Cambio en la redacdón:
V = volumen de Medio,900 ml ·
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesim-
L = cantidad declarada(mg/Cápsulá)..,um2 permeables.AA(macenara 20°-25º, con variacionesper-
Tolerancias: No menosde 75% (Q) de la cantidad de- mitidas entre 15º y 30º....usP42
claradade ácido mefenámico(C1sH1s~O)
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos. ,cambio en la redacdón:
IMPUREZAS • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
AER2,3-DimetilanilinaUSP
Agregar lo siguiente: 2,3-Dimetilanilina.
Csl;f11N 121,18..,usP42
.t.e IMPUREZAS
ORCÁNICAS ERAcido MefenámicoUSP
'SoluciónA, Fasemóvil,y Sistemacromatográftco:
Procedersegúnse indica en la Valoración.
Soluciónde aetitud del sistema: 0,01 m.9/ml de ER
2,3-DimetilamlinaUSPy 1 mg/ml de ER.Acido Mlefe.ná-
mico USPen Fasemóvil , Mefenitoína
'Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ERAcido Mefe-
námico USPen Fasemóvil ,
Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ERAcido Meíená-
mico USPen Fasemóvil
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de ácido
mefenámic:oen Fasemóvil,a partir.del contenido de no
menosde 20 Cápsulas.Sometera ultrasonido,si fuera
necesario.
Aptituddel sistema C12H14 N2O2 218,25
Muestras: Soluciónde aptituddel sistema,Soluciónde 2,4-lmidazolidinedione,5-ethyl-3-methyl-5-phenyl-,(±)-;
sensibilidad
y Soluciónestándar (±)-5-Etil-3-metil-5-fenilhidantoína
[50-12-4].
Requisitosde aptitud
Resolución:·No menosde 2 entre 2,3-dimetilanilinay
ácido mefenámico,Soluciónde aptituddelsistema
USP42 MonografíasOficiales/ Mefenitoína 2835

DEFINICIÓN Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para

La Mefenitoínacontiene no menos de 98,0% y no más de el pico de mefenitoína
102,0% de mefenitoína (C12H14N2O2),calculado con res- Análisis
pecto a la sustancia seca. Muestra: Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
IDENTIFICACIÓN de Mefenitoínatomada:
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO (197K)
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Resultado= (ru/rr) x (1/ F) x 100
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración. ru = respuesta del pico de cada impureza
rr = suma de las respuestas de todos los picos
VALORACIÓN F = factor de respuesta relativa para la impureza
• PROCEDIMIENTO correspondiente (ver la Tabla 1)
Fase móvil: Acetonitrilo,metanol y agua (10:38:52) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
Solución de aptitud del sistema: 0,015 mg/mL de pro-
piofenona y T,5 mg/mL de ERMefenitoínaUSPen Fase
Tabla 1
móvil. Someter a ultrasonido, si fuera necesario.
Solución estándar: 5,0 mg/mL de ERMefenitoínaUSP Criterios de
en Fasemóvil. Someter a ultrasonido, si fuera necesario. Tiempo de Factor de Aceptación,
Solución muestra: 5,0 mg/mL de Mefenitoínaen Fase Retención Respuesta No más de
móvil Nombre Relativo Relativa (%)
Sistema cromato9ráfico Desmetil feni-
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) toína• O 66 086 1O
Modo: HPLC Mefenitoína 1O - -
Detector: UV257 nm
Metil mefeni-
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7
toína• 1 17 1O 1O
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL Prooiofenona 15 2 7 1O
Aptitud del sistema Cualquier im-
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema pureia indivi-
[NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención dual no
relativos.] esoecificada - 1O 010
Requisitos de aptitud Total - - 15
Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos • 5-Etil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona.
teóricos para el pico de mefenitoína • 5-Etil-1,3-dimetil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona.
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de mefenitoína PRUEBASESPECÍFICAS
Análisis • PÉRDIDA PORSECADO (731)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Análisis: Secar a 105° durante 4 horas.
Calcularel porcentaje de mefenitoína (C12H14N2O2)
en Criterios de aceptación: No más de 1,0%
la porción de Mefenitoínatomada:
REQUISITOS ADICIONALES
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 • ENVASADOV ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meablesa una temperatura por debajo de 30º.
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra • EsTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar ERMefenitoínaUSP
Cs = concentración de ERMefenitoínaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra (mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
a la sustancia seca Mefenitoína, Tabletas
IMPUREZAS DEFINICIÓN
• RESIDUO DEINCltiERACIÓN(281 ): No más de o,1% LasTabletasde Mefenitoínacontienen no menos de 90,0%
• IMPUREZAS ORCANICAS y no más de 110,0% de la cantidad declarada de mefeni-
Fase móvil: Acetonitrilo,metano! y agua (10:38:52) toína (C12H14N2O2).
Solución de aptitud del sistema: 0,015 mg/ml de pro-
piofenona y T,5 mg/mL de ERMefenitoínaUSPen Fase IDENTIFICACIÓN
móvil • A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
Solución muestra: 5,0 mg/mL de Mefenitoínaen Fase ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
móvil gún se obtienen en la Valoración.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.) VALORACIÓN
Modo: HPLC • PROCEDIMIENTO
Detector: UV225 nm Fase móvil: Acetonitrilo,metano! y agua (10:38:52)
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 Solución de aptitud del sistema: 0,015 mg/mL de pro-
Velocidad de flujo: 1 mL/min piofenona y T,5 mg/mL de ERMefenitoínaUSPen Fase
Volumen de inyección: 1O µL móvil. Someter a ultrasonido si fuera necesario.
Aptitud del sistema Solución estándar: 5,0 mg/mL de ERMefenitoínaUSP
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema en Fasemóvil. Someter a ultrasonido si fuera necesario.
[NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención Solución muestra: Nominalmente 5,0 mg/mL de mefe-
relativos.] nitoína, que se prepara con no menos de 500 mg, a
Re9uisitos de aptitud partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo,
Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos según se indica a continuación. Transferirel polvo a un
teóricos para el pico de mefenitoína
2836 Mefenitoína / MonografíasOficiales USP42

matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de IMPUREZAS

Fasemóvil equivalente al 60% del volumen del matraz, • IMPUREZAS ORGÁNICAS
someter a ultrasonido durante 1O minutos y agitar me- Fasemóvil: Acetonitrilo, metanol y agua (10:38:52)
cánicamente durante 30 minutos. Diluir con Fasemóvil Soluciónde aptitud del sistema: 0,015 mg/mL de pro-
a volumen y filtrar, desechando una porción adecuada piofenona y 1,5 mg/mL de ER Mefenitoína USP en Fase
del filtrado. móvil. Someter a ultrasonido si fuera necesario.
Sistemacromatográfico Soluciónmuestra: Nominalmente 5,0 mg/mL de mefe-
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) nitoína, que se prepara con no menos de 500 mg, a
Modo: HPLC partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo,
Detector: UV 257 nm según se indica a continuación. Transferir el polvo a un
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
Velocidadde flujo: 1 mL/min Fasemóvil equivalente al 60% del volumen del matraz,
Volumen de inyección: 1OµL someter a ultrasonido durante 1O minutos y agitar me-
Aptitud del sistema cánicamente durante 30 minutos. Diluir con Fasemóvil
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema a volumen y filtrar, desechando una porción adecuada
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención del filtrado.
relativos.] Sistemacromatográfico
Requisitosde aptitud 0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Eficienciade la columna: No menos de 4000 platos Modo: HPLC
teóricos para el pico de mefenitoína Detector: UV 225 nm
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7
el pico de mefenitoína Velocidadde flujo: 1 mL/min
Análisis Volumen de inyección: 1OµL
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Aptitud del sistema
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me- Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
fenitoína (C12H14N2O2) en la porción de Tabletas [NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
tomada: relativos.]
Requisitosde aptitud
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Eficienciade la columna: No menos de 4000 platos
teóricos para el pico de mefenitoína
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar el pico de mefenitoína
Cs = concentración de ER Mefenitoína USP en la Análisis
Soluciónestándar(mg/mL) Muestra: Soluciónmuestra
Cu = concentración nominal de mefenitoína en la Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Soluciónmuestra(mg/mL) de Tabletas tomada:
Criteriosde aceptación: 90,0%-11 0,0%
Resultado = (ru/rr) x (1 /F) x 100
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN(711) ru = respuesta del pico de cada impureza
Medio: Agua; 500 mL rr = suma de las respuestas de todos los picos
Aparato 2: 75 rpm F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Tiempo: 60 min Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Longitud de onda de Tabla 1
máxima absorbancia a aproximadamente 257 nm Criterios de
Soluciónestándar: 0,2 mg/mL de ERMefenitoína USP Tiempo de Factor de Aceptación,
en Medio Retención Respuesta No más de
Soluciónmuestra: Filtrar una porción de la solución en Nombre Relativo Relativa (%)
análisis. Diluir el filtrado, si fuera necesario, con Medio. Desmetil fenitoína• O 66 086 1O
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Mefenitoína 1O - -
Calcular la cantidad disuelta de mefenitoína Metil mefenitoínab 12 1O 1O
(C,2H14N2O2)como porcentaje de la cantidad Prooiofenona 15 27 1O
declarada: Cualquier producto
de degradación
Resultado= (AulAs)x Csx D x V x (1 / L) x 100 individual no especi-

Au
ficado - 1O 02
= absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
lmnureias totales - - 20
• 5-Etil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona.
Cs = concentración de ERMefenitoína USP en la
b5-Etil-1,3-dimetil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona.
Soluciónestándar(mg/mL)
D = factor de dilución, si se emplea REQUISITOS ADICIONALES
V = volumen de Medio, 500 mL • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
L = cantidad declarada (mg/Tableta) permeables y almacenar a una temperatura por debajo
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de- de 30º.
clarada de mefenitoína (C,2H14N2O2), • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- ER Mefenitoína USP
plen con los requisitos.
USP42 MonografíasOficiales/ Mefloquina 2837

Clorhidrato de Mefloquina
• HCI
C11H16F6N2O · HCI
4-Quinolinemethanol, a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluoro-
methyl)-, monohydrochloride, (R*,5")-(±)-;
Monocforhidrato de DL-eritro-a-2-piperidil-2,8-bis(trifluoro-
metil)-4-quinolinametanol [51773-92-3].
DEFINICIÓN
El Clorhidrato de Mefloquina contiene no menos de 98,0%
y no más de 102,0% de C11H16F6N2O • HCI, calculado con
respecto a la sustancia anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
~NELINFRARROJO
(197K)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Cloruros(191)
GENERALES,
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 1,5 g/L de sulfato ácido de sodio en agua
Fase móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamo-
nio en una mezcla de 1000 mL de acetonitrilo, metanol
y SoluciónA (2:1 :2).
Solución de aptitud del sistema: 4 µg/mL de ERClor-
hidrato de Mefloquina USPy de ER Compuesto Relacio-
nado A de Mefloquina USP en Fasemóvil
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en Fasemóvil
Solución muestra: 0,2 mg/mL de Clorhidrato de Meflo-
quina en Fasemóvil
Sistema cromatográfico
0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4 mm x 3 cm; C18 (recomendado)
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 25º
Velocidad de flujo: 0,8 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son
aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de mefloquina y mefloquina, Soluciónde
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mefloquina
(C11H16F6N2O · HCI) en la porción de Clorhidrato de
Mefloquina tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mefloquina de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mefloquina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración de Clorhidrato de Mefloquina
en la Soluciónmuestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia anhidra
IMPUREZAS
• RESIDUODEINCl~ERACIÓN (281 ): No más de o,1%
• IMPUREZASORGANICAS
Fase móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamo-
nio en una mezcla de 1 L de una solución de 1,5 g/L de
414,77 sulfato ácido de sodio, acetonitrilo y metano! (2:2:1).
Solución de aptitud del sistema: 4 µg/mL de ERClor-
hidrato de Mefloquina USPy de ERCompuesto Relacio-
nado A de Mefloquina USP en Fasemóvif. [NOTA-El
compuesto relacionado A de mefloquina es treo-
mefloquina.]
Solución madre de la muestra: 4 mg/mL de Clorhi-
drato de Mefloquina en Fasemóvil
Solución muestra: 4 µg/mL, a partir de Soluciónmadre
de la muestraen Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Guarda columna: 4 mm x 2,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 0,8 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL. [NOTA-Equilibrar la co-
lumna con Fasemóvil a una velocidad de flujo de
0,8 mL/min durante 30 minutos.]
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son
aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado A de mefloquina y mefloquina
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónmadre de la muestray Solución
muestra
Registrar el cromatograma durante un tiempo que sea
1O veces el tiempo de retención del pico principal.
Criterios de aceptación: La respuesta del pico de com-
puesto relacionado A de mefloquina en la Soluciónma-
dre de la muestra es no más de dos veces el área del
pico principal de la Soluciónmuestra (0,2%). La res-
puesta de cualquier otro pico individual, diferente del
pico principal de la SoluC1ón madre de la muestra, es no
mayor que la del pico principal de la Soluciónmuestra
(O,1%); y la suma de las respuestas de tales picos de la
Soluciónmadre de la muestraes no más de cinco veces
la respuesta del pico principal de la Soluciónmuestra
(0,5%). [NOTA-Excluir el pico principal y cualquier otro
pico que produzca una respuesta de menos de 0,2 ve-
ces (0,02%) el pico principal de la Soluciónmuestra.]
PRUEBA~E~PECÍFICAS
• ROTACI0N RotaciónEspecífica(781S)
OPTICA,
Solución muestra: 50 mg/mL en metano!
Criterios de aceptación: -0,2º a +0,2º
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método I (921): No más de
3,0%
REQUISITOSADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar entre 15º y
30º.
2838 Mefloquina / Monografías Oficiales
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Mefloquina USP
ERCompuesto Relacionado A de Mefloquina USP
Treo-mefloquina.
C11H16F6N2O · HCI 414,78
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
Clorhidrato de Mefloquina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Mefloquina contienen no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de mefloquina (C11H16F
6N 2O . HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A._,El tiempo de retención del pico principal de la So/u-
etonmuestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
gún se obtienen en la Valoración. ' Mefloquina USP en Medio, a partir de Soluciónmadre
• B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA (197U)
Diluyente, Soluciónestándary Soluciónmuestra: Pro-
ceder según se indica en la Valoración.
Blanco: Diluyente
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
3,0 ± 0,1.
Diluyente: Metano! y agua (23:27)
Fasemóvil: Metano!, acetonitrilo y Soluciónamortigua-
dora (1 3: 10:27)
Soluciónestándar: 0,05 mg/ml de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en Diluyente
Soluciónde sensibilidad: 0,025 µg/ml de ERClorhi-
drato de Mefloquina USP en Diluyente
Soluciónmadre de la muestra: Transferir un número
adecuado de Tabletas a un matraz volumétrico, diluir
con metano! (un volumen equivalente a aproximada-
mente _80%del volumen total), agitar durante 30 minu-
tos, de¡ar en reposo durante 1 hora y diluir con meta-
no! a volumen para obtener una solución con una
concentración de 2,5 mg/ml de clorhidrato de
mefloquina.
Soluci~nmuestra: Nominalmente, 0,05 mg/ml de
clorhidrato de mefloquina en Diluyente,a partir de Solu-
ción madre de la muestra
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 222 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 4000 platos
teóricos, Soluciónestándar
Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución
estándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 5 Soluciónde
sensibilidad ' Modo: UV
Desviaciónestándar relativa: No más de 2 0% Solu-
ción estándar ' '
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mefloquina
(C11H16F6N2O • HCI) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
USP42
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
mefloquina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
(711)
Prueba 1
Medio: Ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
So!uciónmadre del_estándar: 0,2 mg/ml de ERClor-
hidrato de Mefloquina USP en Medio. Se puede usar
una pequeña cantidad de metanol, que no exceda del
5% del volumen final, para facilitar la disolución de
mefloquina.
Soluciónestándar: 0,04 mg/ml de ERClorhidrato de
del estándar
Soluci~~!11uestra:~iluir una porción de la s?lución
co~ Medio (1:5) y pasar una porcion a
en a_nahs1s
traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro
de 0,8 µm.
Condicionesinstrumentales
0fer Espectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 285 nm
Longitud de celda: 1 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meflo-
quina (C11H16F6N2O • HCI) como porcentaje:
Resultado = (Au/As)x (Cs/L)x D x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de mefloquina (C17H16F6N2O.
HCI)
Pr~eba 2: ~i e\ producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Soluciónestándar: 0,278 mg/ml de ERClorhidrato de
Mefloquina USP en Medio. Se puede usar una pequeña
cantidad de metanol, que no exceda del 2,5% del vo-
lumen final, para facilitar la disolución de mefloquina.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado.
Condicionesinstrumentales
0fer Espectroscopía
Ultravioleta-Visible
(857).)
Longitud de onda analítica: 284 nm
Longitud de celda: 0,2 cm
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meflo-
quina (C11H16F6N2O • HCI) como porcentaje:
Resultado = (Au/As)x (Cs/L)x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
USP42 MonografíasOficiales/ Mefobarbital 2839

As = absorbancia de la Soluciónestándar • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)

Cs = concentración de ER Clorhidrato de ERClorhidrato de Mefloquina USP
Mefloquina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg{Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad Mefobarbital
declarada de clorhidrato de mefloquina (C17H16F6 N2O •
HCI) DCI: Metilfenobarbital
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora, Diluyente, Fase móvil, Solu-
ción estándar, Solución de sensibilidad, Solución ma-
dre de la muestra, Solución muestra, Sistema croma-
~o~ráfico y Aptitu~ _del sistema: Proceder según se CnH14N2O3 246,26
indica en fa Valorac,on. 2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 5-ethyl-1-methyl-
Análisis , 5-phenyl-;
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Acido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico [115-38-8].
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletas tomada: DEFINICIÓN
El Mefobarbital contiene no menos de 98,0% y no más de
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 100,5% de mefobarbital (CnH14N2O3),calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197M)
rs = respuesta del pico de clorhidrato de
mefloquina de la Soluciónestándar • B.
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Muestra: 200 mg de Mefobarbital
Mefloquina USP en la Soluciónestándar Análisis: Calentar a ebullición la Muestra con 1O ml de
(mg/ml) hidróxido de sodio 1 N.
Cu = concentración nominal de clorhidrato de Criterios de aceptación: Se produce amoníaco.
mefloquina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
• c.
Criterios de aceptación Ver la Tabla 1. Diluy~!1te: Solución de hidróxido de sodio (1 en 500)
[NOTA-No incluir el isómero treo, una impureza del Soluc1on mu~stra:. 1? mg/ml ~e M~!obarb_ital,que se
proceso controlada en el fármaco, en el cálculo de im- prepara segun se indica a continuac1on. Agitar aproxi-
purezas totales. No tomar en cuenta los picos menores madamente 60 mg de Mefobarbital con 5 ml de Dilu-
de 0,05%.] yentey filtrar. Usar el filtrado.
Análisis 1: Agregar 3 gotas de nitrato mercúrico SR a
1 ml de la Soluciónmuestra.
Tabla 1 Criterios de aceptación 1: Se forma un precipitado
Criterios de blanco, que es soluble en hidróxido de amonio 6 N.
Tiempo de Aceptación, Análisis 2: Agregar nitrato de plata SR a 1 ml de la
Retención No más de Soluciónmuestra.
Nombre Relativo 1%) Criterios de aceptación 2: Se forma un precipitado
Esoecificadas / no identificadas) O 67 015
blanco, que se disuelve fácilmente en hidróxido de
amonio 6N.
Esnecificadas / no identificadas) O 70 015
treo-Mefloquina (DL-treo-a-2-piperi- VALORACIÓN
dil-2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolin- - • PROCEDIMIENTO
metanol' O 75 Solución muestra: 1O mg/ml de Mefobarbital en
Esnecificadas /no identificadas) O 84 O 25 dimetilformamida
Clorhidrato de mefloauina 1O Análisis: Transferir 50 ml de Soluciónmuestra a un ma-
Cualquier otra impureza individual
traz de 200 ml. Agregar 4 gotas de timolftaleína SR. Va-
desconocida
- 015
lorar con metóxido de litio O,l N en tolueno SV
usando un agitador magnético y una tapa para prote-
lmourezas totales 050
ger el matraz de la absorción de dióxido de carbono
atmosférico. Realizar una determinación con un blanco.
REQUISITOSADICIONALES Cada ml de metóxido de litio O,1 N equivale a
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- 24,63 mg de mefobarbital (CnH14N2O3).
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- Criterios de aceptación: 98,0%-100,5% con respecto
tura ambiente controlada. a la sustancia seca
• En_QUET~!)O: C~ando se ~sp~cifica más de una prueba de
D1so/uc1on,el etiquetado indica la prueba de Disolución IMPUREZAS
usada solo si no se usa la Prueba 1. (281 ): No más de
DEINCINERACIÓN
• RESIDUO o,1%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar una muestra a 105º durante 4 horas.
Criterios de aceptación: No más de 1,0%
• INTERVALO o TEMPERATURA DEFUSIÓN,ClaseJ (741):
176º-181º
2840 Mefobarbital / MonografíasOficiales USP 42

REQUISITOSADICIONALES • UNIFORMIDAD DEUNIDADES Uniformidad

DEDOSIFICACIÓN, de
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envases bien Contenido(905)
cerrados. Preparartodas las solucionesconcomitantemente.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Diluyente: 6,2 g de ácido bórico y 7,45 g de cloruro de
ERMefobarbitalUSP potasio en 500 ml de agua. Agregar 21O ml de solu-
ción de hidróxido de sodio (1 en 25). Agregar agua
hasta obtener 2000 ml de Diluyente.
Solución madre del estándar: 1O mg/ml de ERMefo-
barbital USPen Diluyente
Mefobarbital, Tabletas Solución estándar: 1,5 mg/ml de ERMefobarbitalUSP
en a~ua, a partir de Soluciónmadredel estándar
DEFINICIÓN Solución muestra: Nominalmente 1,5 mg/ml de mefo-
LasTabletasde Mefobarbitalcontienen no menos de 95,0% barbital, que se prepara según se indica a continuación.
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de mefo- Transferir1 Tableta a un tubo de centrífuga con tapón
barbital (CnH14N2O3). de vidrio, triturar la Tabletay agregar 25,0 ml de Dilu-
yente.Tapar, agitar durante 1O minutos y, si fuera nece-
IDENTIFICACIÓN sario, centrifugar hasta que se torne transparente, fil-
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO-GENER
(197M)
AL trando el sobrenadante. Diluiruna porción del líquido
Muestra: Residuoobtenido en la Valoración resultante con agua.
Criterios de aceptación: Elespectro de absorción en el Condiciones instrumentales
infrarrojode la Muestraes consistente con el de ERMe- Modo: UV
fobarbital USP. Longitudde onda analítica: 245 nm
• B. INTERVALO
O TEMPERATURA
DEFUSIÓN
(741) Celda: 1 cm
Muestra: Residuoobtenido en la Valoración Blanco: Diluyentey agua (1:3)
Criterios de aceptación: 174º-181 º Análisis
Muestras: SoluciónestándarY, Soluciónmuestra
VALORACIÓN Transferir3,0 ml de la Soluciónestándary de la Solu-
• PROCEDIMIENTO ciónmuestraa distintos matraces volumétricosde
Muestra: Pesar un número adecuado de Tabletasredu- 200 ml, y diluir cada uno con Blancoa volumen.
cidas a polvo (no menos de 20) y transferiruna porción Determinarel porcentaje de la cantidad declarada de
del polvo, pesada con exactitud, equivalente a 300 mg mefobarbital(CnH14N2O3) en la Tabletatomada:
de mefobarbital,a un dedal de extracción adecuado.
Extraercon 15 ml de hexano, dejar que se escurra el Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
dedal, transferira un aparato de extracción continua
provisto de un matraz tarado y extraer el mefobarbital Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
con cloroformodurante 2 horas. Evaporarel cloroformo As = absorbancia de la Soluciónestándar
en un baño de vapor con ayuda de una corriente de Cs = concentración de ERMefobarbitalUSPen la
aire y enfriar. Soluciónestándar(mg/ml)
Análisis: Disolverel residuo en 1Oml de alcohol y eva- Cu = concentración nominal de mefobarbitalen la
porar. Secar el residuo a 105º durante 1 hora, enfriary Soluciónmuestra(mg/ml)
pesar. El peso del residuo representa el peso de mefo- Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
barbital (CnH14N2O3) en la porción de Tabletastomada.
Criteriosde aceptación: 95,0%-110,0% REQUISITOS
ADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envases bien
PRUEBASDE DESEMPEÑO cerrados.
• DISOLUCIÓN
(711) • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Solución amortiguadora: 1 L de 3-(dodecildimetilamo- ERMefobarbitalUSP
nio)propanosulfonatoal 1% en solución amortiguadora
de fosfato de pH 8,0, que se prepara según se indica a
continuación. Transferir10,0 g de 3-(dodecildimetilamo-
nio)propanosulfonatoa 400 ml de agua tibia, y agregar
250 ml de fosfato monobásico de potasio 0,2 M y Acetato de Megestrol
aproximadamente 220 ml de hidroxido de sodio 0,2
M. Enfriara temperatura ambiente, ajustar con hidró-
xido de sodio 0,2 M a un pH de 8,0, diluir con agua
hasta 1000 ml, mezclary desgasificar.
Medio: Soluciónamortiguadora; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 75 min
Solución estándar: Concentración conocida de ERMe-
fobarbital USPen Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución a
través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de C24H32Ü4 384,51
0,45 µm y, si fuera necesario, diluir adecuadamente con Pregna-4,6-diene-3,20-dione,17-(acetyloxy)-6-methyl-;
Medio. Acetato de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona
Condiciones instrumentales [595-33-5].
Modo: UV DEFINICIÓN
Longitudde onda analítica: 244 nm ElAcetato de Megestrol contiene no menos de 97,0% y no
Análisis más de 103,0% de acetato de megestrol (C24H32Ü4),
cal-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra culado con respecto a la sustancia anhidra.
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de-
clarada de mefobarbital(CnH14N2O3)
USP 42 MonografíasOficiales/ Megestrol 2841

IDENTIFICACIÓN REQUISITOSADICIONALES
• A. ABSORCIÓN (197K)
ENELINFRARROJO • ENvASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados. Proteger de la luz.
VALORACIÓN • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
• PROCEDIMIENTO ERAcetato de Megestrol USP
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (55:45)
Diluyente: Acetonitrilo y agua (40:60) .
Soluciónde estándar interno: 0,8 mg/mL de prop1lpa-
rabeno en acetonitrilo
Soluciónmadre del estándar: 1 mg/mL de ERAcetato Acetato de Meqestrol, Suspensión Oral
de Megestrol USP en acetonitrilo
Soluciónestándar:80 µg/ml de ERAcetatode Meges- DEFINICIÓN
trol USP y de propilparabeno en Diluyente,a partir de La Suspensión Oral de Acetato de Megestrol contiene no
Soluciónmadre del estándary Soluciónde estándar
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
interno, respectivamente
Soluciónmadre de la muestra: 1 mg/mL de Acetato declarada de acetato de megestrol (C24H32O4).
de Megestrol en acetonitrilo IDENTIFICACIÓN , ,
Soluciónmuestra: 80 µg/mL de Acetato de Megestrol • PRUEBA DEIDENTIFICACION PORCROMATOGRAFIA ENCAPA
y de propilparabeno en Diluyente,a partir de Sofución DELGADA (201)
madre de la muestray Soluciónde estándarinterno, Soluciónestándar: 4,0 mg/mL de ERAcetato de Me-
respectivamente gestrol USP en cloroformo
Sistemacromato9ráfico Soluciónmuestra: Transferir Suspensión Oral, equiva-
0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) lente a 160 mg de acetato de megestrol, a un embudo
Modo: HPLC de separación, agregar 50 mL de agua y 40 mL de clo-
Detector: UV 280 nm roformo, y agitar. Dejar que las fases se separen y dese-
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 char la capa acuosa.
Velocidadde flujo: 1 mL/min Fasemóvil: Cloroformo y acetato de etilo (4: 1)
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema VALORACIÓN
Muestra: Soluciónestándar • PROCEDIMIENTO
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para propil- Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (11 :9)
parabeno y acetato de megestrol son aproximada- Soluciónestándar: 80 µg/mL de ERAcetato de Meges-
mente 0,4 y 1,0, respectivamente.] trol USP en Fasemóvil
Requisitosde aptitud Soluciónmuestra: Un volumen de Suspensión Oral di-
Resolución: No menos de 8,0 entre propilparabeno y luido con Fasemóvil para obtener nominalmente 80 µg/
acetato de me_gestrol mL de acetato de megestrol
Desviaciónestandarrelativa: No más de 2,0% para Sistemacromato9ráfico
el cociente de respuesta entre los picos de acetato de 0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
megestrol y propilparabeno Modo: HPLC
Análisis Detector: UV 280 nm
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll
Calcular el porcentaje de acetato de megestrol Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
(C24H32O4) en la porción de Acetato de Megestrol Volumen de inyección: 25 µL
tomada: Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Resultado = (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100 Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 2500 platos
Ru = cociente de respuesta entre los picos de teóricos
acetato de megestrol y propilparabeno de la Factorde asimetría: No más de 1,4
Soluciónmuestra Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Rs = cociente de respuesta entre los picos de Análisis
acetato de megestrol y propilparabeno de la Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónestándar Calcular el porcentaje de C24H32O4en la porción de
Cs = concentración de ERAcetato de Megestrol Suspensión Oral tomada:
USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Acetato de Megestrol en la Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
a la sustancia anhidra r5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar
C5 = concentración de ERAcetato de Megestrol
IMPUREZAS USP en la Soluciónestándar(µg/mL)
• RfslDUODEINCINERACIÓN (281): No más de 0,2%, usando Cu = concentración nominal de la Soluciónmuestra
una cápsula de platino e incinerando a 600 ± 25º. (µg/mL)
PRUEBAS ESPECÍFICAS Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
• TOTALIDAD DELADISOLUCIÓN (641) PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Muestra: 500 mg en 1O mL de acetona • DISOLUCIÓN(711)
Criterios de aceptación: Cump!e con los requisitos. Prueba 1
• INTERVALO O TEMPERATURA DEFUSION(741): 213º-220º, Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua;
pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión 900mL
no excede de 3°. Aparato 2: 25 rpm
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica (781 S) Tiempo: 30 min
Solución muestra: 20 mg/mL en cloroformo Detector: UV 292 nm
Criterios de aceptación: +8,8º a + 12,0º (t = 20º) Soluciónestándar: 45 m~ de ERAcetato de Megestrol
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método I (921): No más de USP en un matraz volumetrico de 250 ml. Agregar
0,5%
2842 Megestrol / MonografíasOficiales
12 mL de metano! y colocar el matraz en un baño de
agua tibia hasta que el sólido se disuelva. Diluircon
Medio a volumen. La concentración final es 180 µg/mL
de acetato de megestrol. Diluircon Medio, si fuera
necesario.
Solución muestra: Transferirun volumen, medido con
exactitud, de Suspensión Oral, recientemente mez-
clado y exento de burbujas de aire, equivalente a
160 mg de acetato de megestrol, a la superficie del
Medio en el vaso de disolución. En el tiempo de mues-
treo, retirar un volumen de la solución en análisisy
pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de
poro de 0,45 µm. Diluircon Medio, si fuera necesario.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de C24H32O4 liberado:
Resultado = (A.u/As)
x (Cs/V)x Vo x (100/L)
A.u = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
V = volumen de Suspensión Oral tomada (mL)
Vo = volumen de Medio, 900 mL
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H32O4.
Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Medio: Laurilsulfato de sodio al 0,5% en agua;
900mL
Aparato 2: 25 rpm
Tiempo: 30 min
Detector: UV292 nm, usando celdas de 0,5 cm de
longitud de _paso
Solución estandar: 45 mQ de ERAcetato de Megestrol
USPen un matraz volumetrico de 250 ml. Agregar
5 mL de metano!. Diluircon Medio a volumen. Transfe-
rir 1O mL de esta solución a un matraz volumétrico de
100 mLy diluir con Medio a volumen. La concentra-
ción final es 18 µg/ml.
Solución muestra: [NOTA-Usaruna jeringa separada
para cada vaso.] Retirar más de 1O mL de la Suspen-
sión Oral, usando una jeringa de 1O mL con una cá-
nula larga. Eliminarlas burbujas de aire de la jerin9a.
Ajustar el volumen hasta la marca de 1OmL de la Je-
ringa y retirar la aguja. Secar la punta de la jeringa y
pesar (peso bruto). Poner en funcionamiento el apa-
rato y rápidamente dispensar la Suspensión Oral por la
pared del vaso aproximadamente en la mitad de éste
desde el fondo. Del mismo modo, dispensar la Su~en-
sión Oral en otros vasos. Pesar cada jeringa despues de
dispensar la muestra (peso de tara). Registrarlos pesos
de las muestras. Después de finalizarla disolución, pa-
sar una alícuota a través de un filtro de nailon ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm y diluir
2,0 mL del filtrado con Medio hasta 50,0 mL para ob-
tener una solución con una concentración teórica de
aproximadamente 18 µg/ml.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de C24H3 2O4 liberado:
Resultado = (Au/As)x (Cs/W)x Vox d x (100/L)
A.u = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
W = peso de la Suspensión Oral tomada (mg)
Vo = volumen de Medio en el vaso de disolución,
900mL
d = densidad de la Suspensión Oral (mg/mL),
obtenida dividiendo el peso de Suspensión
Oral tomada por 1OmL
USP 42
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H32O4.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Laurilsulfato de sodio al 0,5% en agua desga-
sificada;900 ml. [NOTA-Usarlaurilsulfato de sodio ul-
trapuro con un contenido de Valoraciónde no menos
de 99,0%.]
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Determinar la cantidad disuelta de C24H32O4 usando el
siguiente método.
Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar: 0,46 mg/mL de ERAcetato de Me-
gestrol USPen Fasemóvil
Solución muestra: Proceder según se indica en la
Prueba2, introduciendo la muestra en el vaso durante
un período de 1O a 15 segundos (aproximadamente
1 mL/s).
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración.
Volumen de inyección: 1OµL
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de C24H3
2O4 liberado:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/W)x Vox d x (100/L)
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
W = peso de la Suspensión Oral tomada (mg)
Vo = volumen de Medio en el vaso de disolución,
900mL
d = densidad de la Suspensión Oral (mg/mL),
obtenida dividiendo el peso de Suspensión
Oral tomada por 1OmL
L = cantidad declarada (mg/mL)
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de C24H32O4.
• VOLUMEN DEENTREGA (698): Cumple con los requisitos
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,0-4,7
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución,el etiquetado indica la prueba usada solo si no
se usa la Prueba1.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERAcetato de Megestrol USP
Acetato de Megestrol, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletas de Acetato de Megestrol contienen no menos
de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada
de acetato de megestrol (C24H32O4).
[NOTA-LasTabletas de Acetato de Megestrol etiquetadas
solo para uso veterinario están exentas de los requisitos
de la prueba de Disolución.]
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución muestra: Moler un número adecuado de Ta-
bletas en un volumen conocido de cloroformo, no me-
nos de 1O mL, para obtener una solución que contenga
4 mg/ml de acetato de megestrol.
USP42
Análisis: Filtrarla Soluciónmuestraen un vaso de preci-
pitados. Pipetear y transferir 0,6 ml del filtrado a un vial
de molienda de acero inoxidable que contenga 500 mg
de bromuro de potasio, secar con una corriente de aire,
moler, granular y registrar el espectro IR.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IR
de la dispersión en bromuro de potasio así obtenida
presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda
que el de una preparación similarde ERAcetato de Me-
gestrol USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitriloy agua (55:45)
Diluyente: Acetonitriloy agua (40:60)
Solución de estándar interno: 0,8 mg/ml de propilpa-
rabeno en acetonitrilo
Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ERAcetato
de Megestrol USPen acetonitrilo
Solución estándar: 80 µg/ml de ERAcetato de Meges-
trol USPy de propilparabeno en Diluyente,a partir de
Soluciónmadre del estándary Soluciónde estándar
interno,respectivamente
Solución muestra: Nominalmente 80 µg/ml de acetato
de megestrol, que se prepara según se indica a conti-
nuación. Transferirel equivalente a 80 mg de acetato de
megestrol, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no
menos de 20 Tabletas)a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 1O ml de agua y agitar durante 1O
minutos. Agregar 75 ml de acetonitrilo, agitar durante
30 minutos y luego diluir con acetonitrilo a volumen.
Colocar una alícuota de 25 ml en un tubo de centrí-
fuga de 35 ml con tapón de vidrio, tapar y centrifugar
durante 10 minutos. Transferir5,0 ml del sobrenadante
y 5,0 ml de Soluciónde estándarinternoa un matraz
volumétrico de 50 ml, y diluir con Diluyentea volumen.
Sistema cromato9ráfico
(yer Cromatograha(621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara propil-
parabeno y acetato de megestrol son aproximada-
mente 0,4 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 8,0 entre propilparabeno y
acetato de me9estrol
Desviación estandar relativa: No más de 2,0% para
el cociente de respuesta entre los picos de acetato de
megestrol y propilparabeno
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de megestrol (C24H32Ü4) en la porción de Table-
tas tomada:
Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Soluciónmuestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
acetato de megestrol y propilparabeno de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de Megestrol
USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
megestrol en la Soluciónmuestra(mg/ml)
MonografíasOficiales/ Megestrol 2843
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
(701)
• DESINTEGRACIÓN
Muestra: Para Tabletas etiquetadas solo para uso vete-
rinario; proceder según se indica en Tabletas con cu-
bierta simple, pero usar Tabletas recubiertas con
película.
Tiempo: 30 min
Criterio,sde aceptación: Cumplen con los requisitos.
(711)
• DISOLUCION
Medio: Laurilsulfato de sodio al 1%; 900 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 60 min
Solución estándar: ERAcetato de Megestrol USPen
Medio
Solución muestra: Una porción filtrada de la solución
en análisis,diluida adecuadamente con Medio,si fuera
necesario, hasta una concentración que sea similara la
de la Soluciónestándar.
Condiciones instrumentales
Longitud de onda analítica: UV 292 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Determinar la cantidad disuelta de acetato de megestrol
(C24H32Ü4).
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de acetato de megestrol (C24H,32Ü4)
(905)
DE DOSIFICACION
DE UNIDADES
• UNIFORMIDAD
Procedimiento para uniformidadde contenido
Solución estándar: 1O µg/ml de ERAcetato de Me-
gestrol USPen metanol
Solución muestra: Nominalmente 1Oµg/ml de ace-
tato de megestrol, que se prepara según se indica a
continuación. Colocar 1 Tableta en un matraz volumé-
trico de tamaño adecuado de manera que la concen-
tración final esperada de la solución esté entre 0,2 y
1,0 mg de acetato de megestrol por ml. Agregar 1 ml
de agua y agitar suavemente hasta que la Tableta se
haya desintegrado. Llenarel matraz hasta tres cuartos
de su capacidad nominal con metanol y agitar mecáni-
camente durante 20 minutos. Diluircon metanol a vo-
lumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros
15 ml del filtrado. Diluir5,0 ml del filtrado subsi-
guiente con metanol.
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Intervalode longitud de onda: 260-350 nm
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia
aproximadamente a 288 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Metanol
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray
Blanco
Registrarlas absorbancias de la Soluciónestándary la
Soluciónmuestracontra el Blanco,haciendo un ba-
rrido desde 260 a 350 nm.
Calcularel porcentaje de acetato de megestrol
(C24H32Ü4) en la Tableta tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de Megestrol
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de acetato de
megestrol en la Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
cerrados.
2844 Megestrol / MonografíasOficiales USP 42

• ETIQUETADO:Cuando las Tabletasestán destinadas solo • PÉRDIDA (731)

PORSECADO
pa~auso veterinario,así lo indica el etiquetado. Muestra: 1 g
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Análisis: Secar la Muestraa 105º hasta peso constante.
ERAcetato de Megestrol USP Criterios de aceptación: No m~s de 1,0%
• INTERVALO O TEMPERATURA DEFUSION (741): 128°-132°
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica(781S)
Solución muestra: 100 mg/mL, sin secar, en agua
Criterios de aceptación: -15,7º a -17,3º
Meglumina
REQUISITOSADICIONALES
OH OH
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envases bien
HO~N,,,,CH~
cerrados.
H
OH OH

C1H11NOs 195,21
D-Glucitol,1-deoxy-1-(methylamino)-;
1-Desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol[6284-40-8]. Acetato de Melengestrol
DEFINICIÓN
La Megluminacontiene no menos de 99,0% y no más de
100,5% de meglumina (C1H11NOs),calculada con res- CH,
pecto a la sustancia seca. CH,

IDENTIFICACIÓN
• A. CH,
Solución muestra: Transferir250 mg a un tubo de cen-
trífuga seco de 50 mL, agregar 500 mg de metaperyo- C2sH32Ü4396,52
dato de sodio, luego agregar 5 mL de agua rápida- Pregna-4,6-diene-3,20-dione,17-(acetyloxy)-6-methyl-
mente, de una vez. De¡ar en reposo sin mover. 16-methylene-.
Análisis: La solución se torna amarillainstantáneamente Acetato de 17-hidroxi-6-metil-16-metilenpregna-4,6-dien-
y produce calor. Luego, el color cambia de amarilloin- 3,20-diona [2919-66-6].
tenso a marrón anaranjado (color óxido) y, después de
20 minutos, la solución de color óxido se torna turbia. » El Acetato de Melengestrol contiene no menos
Luego, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2,5 N. de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento
Criteriosele aceptación: La mezcla adquiere un color
amarillointenso y se torna transparente. de C2sH32Ü4, calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Muestra: 500 mg permeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura
Sistema volumétrico ambiente controlada.
Modo: Valoracióndirecta Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado solo
Solución volumétrica: ÁcidoclorhídricoO,1 N para uso veterinario.
Detección del punto final: Visual Estándares de referencia USP (11)-
Análisis: Transferirla Muestraa un matraz Erlenmeyer, ERAcetato de MelengestrolUSP
disolveren 40 mL de agua y agregar 2 gotas de rojo de
metilo SR.Valorarcon Soluciónvofumétrica.Cada mL de ERCompuesto RelacionadoA de Acetato de MelengestrolUSP
Soluciónvolumétricaequivale a 19,52 mg de meglumina 17-Acetatode 16-metilen-17a-hidroxi-4-pregnen-3,20-
(C1H17NOs). diona.
Criteriosde aceptación: 99,0%-100,5% con respecto ERCompuesto RelacionadoB de Acetato de MelengestrolUSP
a la sustancia seca 17-Acetatode 17a-hidroxi-6,l 6-dimetilenprogna-4-en-
3,20-diona.
IMPUREZAS Identificación-
(281):
• REslDUODE INCINERACIÓN No más de 0,1% A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
PRUEBASESPECÍFICAS B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
• AUSENCIA
DESUSTANCIAS
REDUCTORAS Solución:1Oµg por ml.
Solución muestra: 50 mg/mL Medio: alcohol.
Análisis: Agregar 5 mL de tartrato cúprico alcalino SRa C: Eltiempo de retención del pico de acetato de melen-
5 mL de Soluciónmuestray calentar a ebullición. gestrol en el cromatograma de la Preparaciónde valoración
Criteriosde aceptación: El color de la solución no se corresponde con el del pico de acetato de melen.9estrol
cambia. en el cromatograma de la Preparaciónestándar,segun se
• TOTALIDAD
Y COLOR
DELASOLUCIÓN obtienen en la Valoración.
Solución muestra: 200 mg/mL Temperatura de fusión (741): entre 219º y 226º.
Condiciones instrumentales
(VerEspectroscopía
Ultravioleta-Visibl(857).)
e Rotación específica (781S): entre -132,0º y -122,0º, a
Modo: Vis 20°.
Longitudde onda analítica: 420 nm Soluciónde prueba: 10,0 mg por mL, en cloroformo.
Celda: 1 cm Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 3 horas:
Blanco: Agua no pierde más de 0,5% de su peso.
Análisis Compuestos relacionados-
Muestra: Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación: La absorbancia es no más de Fasemóvil-Preparar una mezcla de acetonitriloy agua
0,030. (50:50).
USP 42
Soluciónestándar-Disolver en metanol una cantidad pe-
sada con exactitud de ERAcetato de Melengestrol USP, ER
Compuesto Relacionado A de Acetato de Melengestrol USP
y ERCompuesto Relacionado B de Acetato de Melengestrol
USP para obtener una solución con concentraciones conoci-
das de aproximadamente 0,005 mg por mL de cada uno de
los compuestos.
Soluciónde prueba-Usar la Preparaciónde valoración.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}---Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector de múltiples
longitudes de onda ajustado a 240 y 262 nm y una co-
lumna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 µm.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por
minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónestándar,y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento [NOTA-Elacetato de melengestrol y el compuesto
relacionado B de melengestrol generarán areas de pico ma-
yores a 262 nm que las correspondientes a 240 nm; el com-
puesto relacionado A de acetato de melengestrol generará
un área de pico mayor a 240 nm que la correspondiente a
262 nm]: los tiempos de retención relativos son de aproxi-
madamente 0,78; 1,0 y 1,05 para el compuesto relacionado
A de acetato de melengestrol, el acetato de melengestrol y
el compuesto relacionado B de acetato de melengestrol, res-
pectivamente; la resolución, R, entre el compuesto relacio-
nado A de acetato de melengestrol y el compuesto relacio-
nado B de acetato de melengestrol no es menor de 5,0; la
eficiencia de la columna del pico del compuesto relacionado
A de acetato de melengestrol es más de 1500 platos teóri-
cos; el factor de asimetría es menor de 2,0 y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
5,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Solución
estándary la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas, identificar los picos y determinar a qué longitud de
onda del detector se genera la mayor área de pico para
cada impureza. Utilizando la mayor área de pico, calcular el
porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Ace-
tato de Melengestrol, por la fórmula:
100( Cs/ Cu)(r;/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, del com-
puesto relacionado A de melengestrol o del compuesto rela-
cionado B de melengestrol en la Soluciónestándar[NOTA-Si
se utiliza el área del pico de impureza generado a 240 nm,
Cses la concentración del compuesto relacionado A de me-
lengestrol; si se utiliza el área del pico de impureza gene-
rado a 262 nm, Cses la concentración del compuesto rela-
cionado B de melengestrol]; Cues la concentración, en mg
por mL, de acetato de melengestrol en la Soluciónde
prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenido de
la Soluciónde prueba;y rs es el área del pico del compuesto
relacionado A de melengestrol o del compuesto relacionado
B de melengestrol obtenidos de la Solucionestándar[NOTA-
Si se utiliza el área del pico de impureza generado a 240
nm, rs es el área del pico del compuesto relacionado A de
melengestrol; si se utiliza el área del pico de impureza gene-
rado a 262 nm, Cses el área del pico del compuesto relacio-
nado B de melengestrol]: no se encuentra más de 0,5% de
ninguna impureza identificada; no se encuentra más de
0,2% de ninguna impureza no identificada y la suma de
todas las impurezas no es más de 1,0%.
Valoraclón-
Fasemóvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua
(50:50).
Preparaciónestándar-Disolver en metano! una cantidad
de ERAcetato de Melen~estrol USP pesada con exactitud
para obtener una solucion con una concentración conocida
de aproximadamente 0,5 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 mL aproximadamente 50 mg de Acetato de
MonografíasOficiales/ Melfalán 2845
Melengestrol pesados con exactitud, disolver y diluir a volu-
men con metanol.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}---Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 287 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de
5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL
por minuto. Cromatografiar la Preparaciónestándarsegún se
indica en el Procedimiento:la eficiencia de la columna no es
menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es
mayor de 2 y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado y por duplicado en
el cromatógrafo volumenes iguales (aproximadamente
20 µL) de la Preparaciónestándary la Preparaciónde valora-
ción, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los
picos princ~ales. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH32Ü4
en la porcion de Acetato de Melengestrol tomada, por la
fórmula:
2CW(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de la Prepa-
ración estándar; W es el peso de Acetato de Melengestrol,
en m9, usado para prerarar la Preparaciónde valoración;ru
es el area promedio de pico de acetato de melen9estrol
obtenido de la Preparaciónde valoracióny rs es el area pro-
medio del pico de acetato de melengestrol obtenido de la
Preparaciónestándar.
Melfalán
C13H1sCbN202 305,20
L-Phenxlalanine,4-bis(2-chloroethyl)amino]-.
L-3-[p-LBis(2-cloroetil)amino
]fenil]alanina [148-82-3].
» El Melfalán contiene no menos de 93,0 por
ciento y no más de 100,5 por ciento de
(13H1sCbN202,calculado con respecto a la sus-
tancia exenta de cloro ionizable y seca.
[Precaución-Manejar el Melfalán con sumo cui-
dado ya que es un agente muy potente.]
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de
vidrio impermeables y resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Melfalán USP
ldentlflcaclón-
A: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
Solución: 5 µg por ml.
Medio: metanol.
B: A 1 mL de una solución 1 en 1O 000 en alcohol en un
tubo de ensayo con tapón de vidrio añadir 1 mL de solución
amortiguadora de ftalato ácido de pH 4,0 (ver en Soluciones
en la sección Reactivos,Indicadoresy Soluciones),1 mL de
una solución 1 en 20 de 4-(p-nitrobencil)piridina en acetona
y 1 mL de solución salina SR. Calentar en un baño de agua
a 80° durante 20 minutos y enfriar rápidamente. Añadir
1O mL de alcohol y 1 mL de hidróxido de P.Otasio1 N: se
produce un color entre violeta y violeta ro¡izo.
C: Calentar 100 mg con 1O mL de hidróxido de sodio O,1
N en un baño de agua durante 1O minutos: la solución
2846 Melfalán / MonografíasOficiales
resultante, tras la acidificacióncon ácido nítrico 2 N, res-
ponde a las pruebas de Cloruro(191).
Rotación específica (781S): entre -30º y-36º.
Soluciónde prueba: 7 mg por ml, en metanol, preparar
con ayuda de un calentamiento moderado.
Pérdida por secado (731): Secar al vacío a 105° hasta
peso constante: no pierde más de 7,0% de su peso.
Residuo de incineración (281): no más de 0,3%.
Cloro ionizable-Disolver aproximadamente 500 mg de
Melfalán,pesados con exactitud, en una mezcla de 75 ml
de agua y 2 ml de ácido nítrico, dejar rerosar durante 2
minutos y valorar con nitrato de plata O, N SV,determi-
nando el punto final potenciométricamente: no consume
más de 1,0 ml de nitrato de plata O,1 N por cada 500 mg
de la muestra de prueba.
Determinación de Nitrógeno (461)-Determinar el con-
tenido de nitrógeno según se indica en Método 11,utilizando
aproximadamente 325 mg de Melfalán,pesados con exacti-
tud, y ácido sulfúricoO,1 N SVpara la volumetría:no se
encuentra menos de 8,90% y no más de 9,45% de N, cal-
culado con respecto a la sustancia seca.
Valoración-Transferira un vaso de precipitados aproxima-
damente 200 mg de Melfalán,pesados con exactitud, Í di-
solver en 20 ml de hidróxido de sodio 0,5 N. Cubrir e vaso
de precipitados con un vidrio de reloj y calentar a ebullición
la solución durante 30 minutos, añadiendo agua si fuera
necesario para mantener el volumen. Enfriar,neutralizar
frente a la fenolftaleínaSRcon ácido acético y agregar 1 ml
de ácido acético en exceso. Valorarcon nitrato de plata O,1
N SV,determinando el punto final potenciométricamentey
utilizandoelectrodos de plata y calomel, este último modifi-
cado para contener solución saturada de sulfato de potasio.
A partir de los resultados obtenidos en la prueba de Cloro
ionizable,calcular el volumen, en ml, de nitrato de plata O,1
N equivalente al cloro ionizableen la cantidad de Melfalán
tomado para la Valoracióny restarlo del volumen de volu-
metría de la Valoración.Cada ml de nitrato de plata O,1 N
equivale a 15,26 mg de CnH1sCbN2O2.
Melfalán, Tabletas
» Las Tabletas de Melfalán contienen no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declaradade melfalán
(CnH1sClzN202).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de
vidrio bien cerrados y resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode MelfalánUSP
Identificación-
A: Eltiempo de retención del pico principalen el croma-
tograma de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con
el del pico principalen el cromatograma de la Preparación
estándar,según se obtienen en la Valoración.
B:Agitar con 20 ml de alcohol una porción de Tabletas
finamente pulverizadasque equivalga aproximadamente a
2 mg de melfalány filtrar: una porción de 1 ml de la solu-
ción así obtenida responde a la prueba de IdentificaciónB en
Me/talán.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídricoO,1 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo:30 minutos.
Determinar la cantidad disuelta de CnH1sCbN2O2,
em-
pleando el siguiente método.
USP 42
Fasemóvil-Transferir2 g de acetato de amonio, 2 ml de
ácido acético glacialy 0,4 ml de trietilaminaa un matraz
adecuado que contenga 1500 ml de a9ua y 500 ml de ace-
tonitrilo. Mezclarhasta que todos los solidos queden disuel-
tos y bien mezclados, luego filtrary desgasificar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mi-
nuto. lnxectar en el cromatógrafo inyeccionesrepetidas de
la Soluciónestándar y registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar refativano
es más de 3,0%.
Procedimiento--lnyectaren el cromatógrafo un volumen
(aproximadamente 50 µL) de una porción filtrada de la solu-
cion de prueba, registrar el cromatograma y medir la res-
puesta del pico principal.Calcularla cantidad disuelta de
CnH1sCbN2O2, en comparación con una Solución estándar
con una concentración conocida de ERClorhidratode Mel-
falán USPen el mismo Medioy cromatografiada de manera
similar.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de CnH1sCbN2O2 se disuelveen 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Colocar 1
Tableta en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar
1O ml de agua y 1O ml de alcohol, someter a ultrasonido
para disolverlos componentes solubles en la mezcla, diluir a
volumen con alcohol, mezclary filtrar para obtener una so-
lución transparente. Disolveren alcohol una cantidad de ER
Clorhidratode MelfalánUSPpesada con exactitud para ob-
tener una Soluciónestándar con una concentración cono-
cida de aproximadamente 1O µg por ml. Determinar conco-
mitantemente las absorbancias de la solución de la Tabletay
de la Soluciónestándar en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 260 nm,
con un espectrofotómetro adecuado, utilizandoalcohol
como blanco. Calcularla cantidad, en mg, de melfalán
(CnH,sC'2N 2O2) en la Tableta tomada, por la fórmula:
(305,20/34l ,66)(T/D)C(Au/ As)
en donde 305,20 y 341,66 son los pesos molecularesde
melfalány clorhidrato de melfalán, respectivamente; T es la
cantidad declarada, en mg, de melfalánen la Tableta; D es
la concentración, en µg por ml, de melfalánen la solución
de la Tableta, en base a la cantidad declarada por Tabletay
el grado de dilución; Ces la concentración, en µg por ml,
de ERClorhidratode MelfalánUSPen la Soluciónestándar;
y Auy Asson las absorbancias de la solución de la Tabletay
de la Soluciónestándar, respectivamente.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una solución de dietilamina0,025 M
en una mezcla de metanol y agua (1:1), ajustar con ácido
clorhídrico3,5 N a un pH de 5,5; filtrary desgasificar.Hacer
ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Croma-
tografía (621)).
Preparaciónestándar-Disolver en alcohol una cantidad
de ERClorhidratode MelfalánUSPpesada con exactitud y
diluir cuantitativamente con alcohol para obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
0,9 mg de clorhidrato de melfalán por ml. Pipetear 1Oml
de esta solucióny transferirlosa un matraz volumétrico de
100 ml que contenga 75 ml de alcohol y 2,0 ml de ácido
acético glacial, diluir a volumen con alcohol y mezclarpara
obtener una Preparaciónestándarcon una concentracion co-
nocida de aproximadamente 90 µg de ERClorhidratode
MelfalánUSPpor ml (que equivalga aproximadamente a
80 µg de melfalán por ml).
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferiruna porción del polvo pe-
sada con exactitud, que equivalga a 8 mg de melfalánanhi-
USP 42 MonografíasOficiales/ Meloxicam 2847

dro, a_un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar al matraz
aproximadamente 75 mL de alcohol y 2,0 mL de ácido acé-
tico glacial y someter a ultrasonido durante 15 minutos. En-
friar, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Filtrar a través
de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media, dese-
char los primeros mL del filtrado y usar el resto del filtrado
como Preparaciónde valoración.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621) )-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material L7.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría para el pico del analito no es
mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
~rocedim!ento-lnyectar por separado en el croma!ógrafo
vol umenes iguales ( entre 1O y 20 µL) de la Preparaciones-
tándar y la Preparaciónde valoración,registrar los cromato-
gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de melfalán
(CnH1sCbN2O2)en la porción de Tabletas tomada, por la
fórmula:
(305,20/341,67)(0, 1C)(ru/ rs)
en donde 305,20 y 341,67 son los pesos moleculares de
melfalán y clorhidrato de melfalán, respectivamente; C es la
concentración, en µg por mL, de clorhidrato de melfalán en
la Preparaciónestándar;y ru y rs son las respuestas de los
P!~oso~tenidos de la_Preparaciónde valoracióny la Prepara-
c,on estandar,respectivamente.
Meloxicam
D!luyenteequivalente al 50% del volumen del matraz, y
dllu1~,con a~ua a volumen.
Soluc1onestandar: 0,2 mg/mL de ER Meloxicam USP,
que se prepara según se indica a continuación. Disolver
ER Meloxicam USP en un volumen de Diluyenteequiva-
lente al 50% del volumen del matraz y diluir con agua
a volumen.
Soluciónmuestra: 0,2 mg/mL de Meloxicam, que se
prepara según se indica a continuación. Disolver Melo-
xicam en un volumen de Diluyenteequivalente al 50%
del volumen del matraz y diluir con agua a volumen.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 360 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 45º
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com-
puesto relacionado A de meloxicam y meloxicam son
0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto rela-
cionado A de meloxicam y meloxicam, Soluciónde
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
meloxicam, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73% So-
lución estándar '
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de meloxicam (C14HnNiO4S2) en
la porción de Meloxicam tomada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

\y/ CH,

H
ru = respuesta del pico de meloxicam de la
"y" Soluciónmuestra
OH O ~ rs = respuesta del pico de meloxicam de la
Soluciónestándar
CH,
Cs = concentración de ER Meloxicam USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
C14HnNiO4S2 351,40 Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/mL)
4-H)'.dr?xy-2-methyl-N:( 5-meth):'l-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzo- Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
th1azme-3-carboxam1de 1, 1-dioxide a la sustancia seca
1, 1-Dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-
1,2-benzotiazina-3-carboxamida [71125-38-7]. IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1%
DEFINICIÓN • IMPUREZAS ORGANICAS, PROCEDIMIENTO 1
El Meloxicam contiene no menos de 98,0% y no más de
Realizar el Procedimiento1 o el Procedimiento2, depen-
102,0% de meloxicam (C14HnNiO4S2),calculado con res- diendo del proceso de fabricación usado.
pecto a la sustancia seca.
SoluciónA: Solución de fosfato monobásico de potasio
IDENTIFICACIÓN al O,1o/o{p/v) ajustada con hidróxido de sodio 1 N a un
• A. ABSORCIÓN (197K)
ENELINFRARROJO pH de 6,0
• B. El tiempo de retención del pico de meloxicam de la SoluciónB: Metanol
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar Diluyente: Metanol e hidróxido de sodio 1 N (50:3)
según se obtienen en la Valoración. ' Fasemóvil: Ver la Tabla 1.

VALORACIÓN Tabla 1
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Mezcla de una solución de acetato de Tiempo Solución A Solución B
amonio al O,1% (p/v) ajustada con solución de amo- lmln\ (%\ (%\

níaco al 10% a un pH de 9, 1 o 60 40
Fasemóvil: Metanol y SoluciónA (21 :29) 2 60 40
Diluyente: Metanol e hidróxido de sodio 1 N (250: 1) 10 30 70
Solució_n de aptitud del sistema: 0,08 mg/mL de ER 15 30 70
Melox!cam USPy de ERCompuesto Relacionado A de
151 60 40
Melox1cam USP, que se prepara según se indica a conti-
nuación. Disolver ER Meloxicam USPy ER Compuesto 18 60 40
Relacionado A de Meloxicam USP en un volumen de
2848 Meloxicam / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 2
llempo de Factor de Criterios de
Retención Longitud de onda Respuesta Aceptación,
Nombre Relativo tnm) Relatlva No más de(%)
Compuesto relacionado B de meloxicam• 04 260 1O O1
Meloxicam 1O - - -
Compuesto relacionado A de meloxicam• 14 350 05 O1
Metil-meloxicam' 17 350 1O 005
Etil-meloxicamd 19 350 1O 005
Impureza individual desconocida - 260/350 1O O1
Jmourezas totales - - - 03
• 5-Metiltiazol-2-amina.
• 1,1-Dióxido de 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de etilo.
' 1,1-Dióxido de N-[3,5-dimetiltiazol-2(3H)-iliden]-4-hidroxi-2-metil-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxamida.
d 1,1-Dióxido de N-[3-etil-5-metiltiazol-2(3H)-iliden]-4-hidroxi-2-metil-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxamida.

Solución de aptitud del sistema: 0,08 mg/ml de ER F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla2)
MeloxicamUSP,de ERCompuesto RelacionadoA de [NOTA-Paralas impurezas especificadas,calcular el con-
MeloxicamUSPy de ERCompuesto RelacionadoB de tenido porcentual de cada impureza usando las res-
MeloxicamUSP,que se prepara según se indica a conti- puestas de los picos de la Soluciónmuestraregistradas
nuación. DisolverERMeloxicamUSP,ERCompuesto Re- a la longitud de onda de detección provista en la Ta-
lacionado A de MeloxicamUSPy ERCompuesto Rela- bla 2. Para una impureza desconocida, calcular el con-
cionado B de MeloxicamUSPen un volumen de tenido porcentual usando las respuestas de los picos
Diluyenteequivalente al 10% del volumen del matraz, y registradas a la longitud de onda que produzca la ma-
diluir con agua a volumen. yor respuesta.]
Solución madre del estándar: 0,6 mg/ml de ERMelo- Criteriosde as;eptación: Ver la Tabla2.
xicam USP,que se prepara según se indica a continua- • IMPUREZAS
ORGANICAS,PROCEDIMIENTO
2
ción. DisolverERMeloxicamUSPen un volumen de Si un artículo cumple con esta prueba, el etiquetado in-
Diluyenteequivalente al 25% del volumen del matraz y dica que cumple con los requisitosen ImpurezasOrgá-
diluir con metano! a volumen. nicas, Procedimiento2.
Solución estándar: 0,012 mg/ml de ERMeloxicamUSP Solución A y Solución B: Proceder según se indica en
en metano!, a partir de Soluciónmadre del estándar Procedimiento1.
Solución muestra: 4 mg/ml de Meloxicam,que se pre- Fase móvil: Ver la Tabla3.
para según se indica a continuación. DisolverMelox1-
cam en un volumen de Diluyenteequivalente al 25%
Tabla 3
del volumen del matraz y diluir con metano! a
volumen. Tlempo Solución A Soluclón B
Sistema cromato9ráfico tmln) (%) (%)
(VerCromato9raf1a(621), Aptitud del Sistema.) o 45 55
Modo: HPLC 25 45 55
Detector: UV260 Y.350 nm (detector de longitud de 30 30 70
onda variable o multiple)
40 30 70
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 45° 45 45 55
Velocidadde flujo: 1 ml/min 50 45 55
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema Diluyente A: DiluyenteB e hidróxido de sodio 0,4 N
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución (50:3)
estándar Diluyente B: Metano!y agua (2:3)
[NOTA-Lostiempos de retención relativosse proveen Solución madre del estándar A: 0,01 mg/ml de ER
en la Tabla2.] MeloxicamUSP,que se prepara según se indica a conti-
Requisitosde aptitud nuación. Diluiruna solución de 0,05 mg/ml de ERMe-
Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto rela- loxicam USPen DiluyenteA con DiluyenteB.
cionado A de meloxicamy meloxicama 350 nm; no Solución madre del estándar B: 0,05 mg/ml de ER
menos de 3,0 entre compuesto relacionado B de me- Compuesto RelacionadoB de MeloxicamUSPy de ER
loxicamy meloxicama 260 nm, Soluciónde aptitud Compuesto RelacionadoC de MeloxicamUSP,9ue se
del sistema prepara según se indica a continuación. Transferircanti-
Desviación estándar relativa: No más de 10%, Solu- dades adecuadas de ERCompuesto RelacionadoB de
ción estándar MeloxicamUSPy ERCompuesto RelacionadoC de Me-
Análisis loxicam USPa un matraz volumétricoadecuado. Agre-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra gar un volumen de hidróxido de sodio 0,4 N equiva-
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción lente al 6% del volumen del matraz y someter a
de Meloxicamtomada: ultrasonido durante 2 minutos. Agregar un volumen
adicionalde metano! equivalente al 40% del volumen
Resultado= (rulrs)x (C5/Cu) x (1 /F) x 100 del matraz, someter a ultrasonido durante 2 minutos y
diluir con agua a volumen.
fu = respuesta del pico de cada impureza de la Solución estándar: 0,001 mg/ml de ERMeloxicamUSP
Soluciónmuestra y 0,0015 mg/ml de ERCompuesto RelacionadoB de
rs = respuesta del pico de meloxicama 350 nm de MeloxicamUSPy de ERCompuesto RelacionadoC de
la Soluciónestándar MeloxicamUSP,que se prepara según se indica a conti-
Cs = concentración de ERMeloxicamUSPen la nuación. Transferirvolúmenes adecuados de Solución
Soluciónestándar(mg/ml) madre del estándarA y Soluciónmadre del estándarB a
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml)
USP 42 MonografíasOficiales/ Meloxicam 2849

un matraz volumétrico adecuado, y diluir con Diluyente Tabla 4 (Continuación)

B a volumen. Criterios de
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Meloxicam, que se pre- Tiempo de Longitud Aceptación,
para según se indica a continuación. Disolver una canti- Retención de Onda No más de
dad adecuada de Meloxicam con un volumen de Dilu- Nombre Relativo (nm) (%\
yente A equivalente al 50% del volumen del matraz y
diluir con DiluyenteB a volumen. Impureza individual
Sistemacromato9ráfico desconocida - 260/350 O1
0/er Cromatografta
(621 ), Aptituddel Sistema.) lmnurezas totales - - 03
Modo: HPLC • 5-Metiltiazol-2-amina.
Detector: UV de longitud de onda variable o múltiple b 1,1-Dióxidode 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato
de
a 260 y 350 nm isopropilo.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm PRUEBASESPECÍFICAS
Temperatura de la columna: 45º • PÉRDIDAPORSECADO(731)
Velocidadde flujo: 1 ml/min Análisis: Secar a 105° durante 4 horas.
Volumen de inyección: 20 µL Criteriosde aceptación: No más de 0,5%
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar REQUISITOS
ADICIONALES
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proveen • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
en la Tabla4.] cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
Requisitosde aptitud • ETIQUETADO:El etiquetado indica el Procedimiento en Im-
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% para purezasOrgánicascon el que cumple el artículo si se usa
meloxicam, compuesto relacionado B de meloxicam y un~ prueba diferente del Procedimiento 1.
compuesto relacionado C de meloxicam • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Análisis ER Meloxicam USP
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ERCompuesto Relacionado A de Meloxicam USP
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción 1,1-Dioxido de 4-hidroxi-2-metil-2H- l ,2-benzotiazina-
de Meloxicam tomada: 3-carboxilato de etilo.
C,2H13NOsS 283,30
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 ERCompuesto Relacionado B de Meloxicam USP
5-Metiltiazol-2-amina.
ru = respuesta del pico de cada impureza de la C4H6N2S 114, 175
Soluciónmuestra ERCompuesto Relacionado C de Meloxicam USP
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado 1, 1-Dioxido de 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-
correspondiente de la Soluciónestándar 3-carboxilato de isopropilo.
Cs = concentración del ERCompuesto Relacionado C13H,sNOsS 297,33
USP correspondiente en la Soluciónestándar
(mg/ml). [NOTA-Usar la concentración de
ER Meloxicam USP para impurezas descono-
cidas.]
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml) Meloxicam, Suspensión Oral
[NOTA-Usar la respuesta del pico y la concentración de
ER Meloxicam USP r,ara impurezas desconocidas; para
las impurezas especificadas, calcular el contenido por- DEFINICIÓN
centual de cada impureza usando las respuestas de los La Suspensión Oral de Meloxicam contiene no menos de
picos de la Soluciónmuestraregistradas a la longitud 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
de onda de detección provista en la Tabla4. Para una meloxicam (C14H13N3Q4Sz).
impureza desconocida, calcular el contenido porcen- IDENTIFICACIÓN
tual usando las respuestas de los picos registradas a la
• A. El espectro de absorción UV del pico de meloxicam
longitud de onda gue produzca la mayor respuesta.] de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a las
Criterios de aceptación: Ver la Tabla4.
mismas longitudes de onda que los de la Soluciónestán-
dar, según se obtienen en la Valoración.
Tabla 4 • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Criterios de ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Tiempo de Longitud Aceptación, gún se obtienen en la Valoración.
Retención de Onda No más de
Nombre (nm)
VALORACIÓN
Relativo (%\
• PROCEDIMIENTO
Meloxicam 1O 350 - Soluciónamortiguadora: Disolver 2 g de ácido cítrico
Compuesto relacio- monohidrato y 2 g de ácido bórico en 1000 ml de
nado B de meloxi- agua, y ajustar con citrato trisódico dihidrato a un pH
camª 08 260 O1 de 2,9.
Compuesto relacio- SoluciónA: Acetonitrilo, metanol y Soluciónamortigua-
nado C de meloxi- dora(200:260:565)
camb 32 350 O1 Fasemóvil: Disolver 200 mg de dodecil sulfato de so-
• 5-Metiltiazol-2-amina. dio en 1000 ml de SoluciónA.
b 1,1-Dióxidode 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato
de Diluyente: Disolver 3 g de ácido bórico y 1,5 g de ci-
isopropilo. trato trisódico dihidrato en 1000 ml de agua, y ajustar
con hidróxido de sodio 2 M a un pH de 8,3. Mezclar
420 ml de la solución amortiguadora resultante con
420 ml de metanol y 160 ml de acetonitrilo.
Soluciónmadre del estándar del compuestorelacio-
nado: 8,4 µg/ml de ERCompuesto Relacionado B de
2850 Meloxicam / MonografíasOficiales
Melo~icam USP, ~ue se prepara según se indica a conti-
nuacIon. Transferir 21 mg de ERCompuesto Relacio-
nado B de Meloxicam USP, a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida 15 ml
de metanol y apro~imadamente 60 ml de Dil~yente.
Someter a ultrasonido y mezclar hasta disolver. Enfriar a
te_mper~tura~mbient~. Diluir con Diluyentea volumen.
Diluir aun mas con Diluyentehasta una concentración
de 8,4 µg/ml.
Solución<le aptitud del sistema: Transferir un volumen
de Suspensión Oral, nominalmente equivalente a 15 mg
de mefoxicam, a un matraz volumétrico de 50 ml.
Agregar 3,0 ml de Soluciónmadre del estándardel com-
puesto relacionado.Agregar 3,0 ml de dimetilforma-
mida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en
rE:p~sodura~te 5 minutos. Agregar 15 ml de metano!.
Diluir con Diluyenteapenas por debajo del volumen. So-
meter a ultrasonido durante 30 minutos mezclar el ma-
traz vigorosamente aproximadamente c~da 5 minutos.
Enfriar a temperatura ambiente. Diluir con Diluyentea
volumen. Mezclar y dejar sedimentar las partículas. Pa-
sar a través de un filtro de membrana de 0,45 µm con
un prefiltro de fibra de vidrio.
Soluciónmadre del estándar: Transferir aproximada-
mente 67 mg de ER Meloxicam USP1 a un matraz volu-
métrico de 100 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilforma-
mida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en
rep~so dura~te 5 minutos. Agregar 15 ml de metano!.
Diluir con Diluyenteapenas por debajo del volumen. So-
~eter a ultra_sonidodurante 30 minutos y mezclar hasta
disolver. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir con Di-
luyentea volumen.
Soluciónestándar: 0,3 mg/ml de ER Meloxicam USP
en Diluyente,a partir de Soluciónmadre del estándar
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,3 mg/ml de melo-
xicam, gue se prepara según se indica a continuación.
Transferir u_nvolumen de Suspensión Oral, nominal-
mente ,equivalente a 15 mg de meloxicam, a un matraz
volumetrico de 50 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilforma-
mida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en
reposo durante aproximadamente 5 minutos. Agregar
15_ml de metano!. Diluir con Diluyenteapenas por de-
ba¡o del volumen. Someter a ultrasonido durante 30
minutos, mezcla~ el matraz yigorosamente aproximada-
m_e~tecada _5minutos. Enfriar a temperatura ambiente.
D1lu1rcon Diluyentea volumen. Mezclar y dejar sedi-
mentar las partículas. Pasar a través de un filtro de
membrana de 0,45 µm con un prefiltro de fibra de
vidrio.
Sistemacromato9ráfico
,Yer Cromatograf1a {621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 360 nm. Para IdentificaciónA, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
nm.
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 40º
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de meloxicam
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre el pico de melo-
xicam y cualquier pico adyacente, Soluciónde aptitud
del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
meloxicam, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1 5% So-
lución estándar ' '
USP42
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
loxicam (C14HnN3O4S2)en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de meloxicam de la Solución
muestra
rs = área del pico de meloxicam de la Solución
estándar
Cs = concentración de ER Meloxicam USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de meloxicam en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
{711)
• DISOLUCIÓN
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7 5·
WOmL ''
Aparato 2: 25 rpm
Tiempo: 15 min
Soluciónestándar: Transferir aproximadamente
20,83 mg de ER Meloxicam USP, a un matraz volumé-
trico. de, 1~Oml. Dis?lver en 5 m~ de metanol y 1 ml
de h1drox1dode sodio O,1 M, y diluir con Medio a volu-
men. Diluir con Medio hasta una concentración final de
8,3 ~9/ml de meloxic~m.
Soluc1onmuestra: Agitar cada muestra durante 15 mi-
nutos. P_E;_sar
seis porciones, equivalentes a 7,5 mg de la
Suspens1onOral, en_sendos vasos de precipitados tara-
dos de 1O ml y registrar cada peso. Introducir cada una
de las muestras en el centro de los vasos de disolución
y enjuagar cada vaso de precipitados con 20 ml del
Medio retirado del vaso. Bajar la paleta con cuidado
hasta la altura apropiada e iniciar la rotación. Después
de completar la disolución, pasar una alícuota de 20 ml
a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro
de 0,45 µm, desechando los primeros 3 mililitros del
filtrado.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: A aproximadamente 362
nm (longitud de onda de máxima absorbancia)
Blanco: Medio
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de meloxicam
(C14HnN3O4S2),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Av/As)x Csx (1 /Wv) x (1 /L) x d x V x 100
Av = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Meloxicam USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Wv = peso de la Suspensión Oral tomada (mg)
L = cantidad declarada (mg/ml)
d = densidad de la Suspensión Oral (g/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de meloxicam (C14HnN3O4S2)
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Soluciónamortiguadora, SoluciónA, Fasemóvil, Dilu-
yente, Soluciónmadre del estándar del compuesto
relacionadoy Soluciónmuestra: Proceder según se
indica en la Valoración.
Soluciónde sensibilidad: 0,08 µg/ml de ER Com-
puesto Relacionado B de Meloxicam USP en Diluyente,a
partir de Soluciónmadre del estándardel compuesto
relacionado
USP42 MonografíasOficiales/ Meloxicam 2851

Soluciónestándar: 0,5 µg/mL de ERCompuesto Rela-

cionado B de Meloxicam USP en Diluyente,a partir de
Soluciónmadredel estándardel compuestorelacionado Meloxicam, Tabletas
Sistemacromatográfico: Proceder según se indica en
la Valoración,
excepto en el Detector. DEFINICIÓN
Detector: UV 260 y 360 nm Las Tabletas de Meloxicam contienen no menos de 90,0% y
Aptitud del sistema no más de 110,0% de la cantidad declarada de meloxi-
Muestras: Soluciónde sensibilidad
y Soluciónestándar cam (C14HnN3O4S2).
Requisitosde aptitud IDENTIFICACIÓN
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico del • A: El espectro de absorción UV del pico de meloxicam
compuesto relacionado B de meloxicam a 260 nm,
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a las
Soluciónestándar mismas longitudes de onda que los de la Soluciónestán-
Desviaciónestándar relativa: No más de 10% para dar, según se obtienen en la Valoración.
compuesto relacionado B de meloxicam a 260 nm,
Soluciónde sensibilidad • B: El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Análisis
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje del compuesto relacionado B de VALORACIÓN
meloxicam en la porción de Suspensión Oral tomada: • PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Disolver 2,0 g de fosfato dibásico de amo-
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 nio en 1 litro de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 7,0 ± 0,1.
ru = área del pico del compuesto relacionado B de
SoluciónB: Metano! y alcohol isopropílico (65:1 O)
meloxicam de la Soluciónmuestraa 260 nm
Fasemóvil: SoluciónBy_SoluciónA (37:63)
rs = área del pico del compuesto relacionado B de
Soluciónmadre del estándar 1
meloxicam de la Soluciónestándara 260 nm
Para Tabletascon un contenido declaradode
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
7,5 mg/Tableta: 0,75 mg/mL de ERMeloxicam USP,
B de Meloxicam USP en la Soluciónestándar que se prepara según se indica a continuación. Trans-
(mg/mL) ferir una cantidad de ERMeloxicam USPa un matraz
Cu = concentración nominal de meloxicam en la
volumétrico adecuado, disolver con un volumen de hi-
Soluciónmuestra(mg/mL) dróxido de sodio 1 N equivalente al 2% del volumen
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
final y un volumen de metanol equivalente al 60% del
desconocido en la porción de Suspensión Oral
volumen final y diluir con metano! a volumen.
tomada:
Para Tabletascon un contenido declaradode 15 mg/
Resultado = (ru/rr) x 100 Tableta: 1,5 mg/mL de ERMeloxicam USP, que se
prepara según se indica a continuación. Transferir una
ru = área del pico de cualquier producto de cantidad de ERMeloxicam USPa un matraz volumé-
degradación desconocido de la Solución trico adecuado, disolver con un volumen de hidróxido
muestraa 360 nm de sodio 1 N equivalente al 2% del volumen final y un
= suma de las áreas de los picos de meloxicam y volumen de metanol equivalente al 60% del volumen
de todas la impurezas de la Soluciónmuestra final y diluir con metanol a volumen.
a 360 nm Solucionmadre del estándar2
Criteriosde aceptación Para Tabletascon un contenido declaradode
CompuestorelacionadoB de meloxicam: No más de 7,5 mg/Tableta: 0,075 mg/mL de ERMeloxicam USP,
0,15% que se prepara según se indica a continuación. Trans-
Cualquierproducto de degradaciónindividualdesco- ferir un vofumen adecuado de Soluciónmadredel es-
nocido: No más de 0,2% tándar 1 a un matraz volumétrico adecuado, agregar
Productos de degradación totales: No más de 0,5% un volumen de hidróxido de sodio 1 N equivalente al
10% del volumen final y diluir con metano! a
PRUEBASESPECÍFICAS volumen.
• PRUEBAS
DERECUENTO
~ICROBIANO (61) yPRUEBAS DEMI- Para Tabletascon un contenido declaradode 15 mg/
CROORGANISMOS
ESPECIFICO$
(62): El recuento total de Tableta: O,15 mg/mL de ERMeloxicam USP, que se
microorganismos aerobios no excede de 102 ufc/g o de prepara según se indica a continuación. Transferir un
102 ufc/ml. El recuento total de hongos filamentosos y volumen adecuado de Soluciónmadredel estándar1 a
levaduras no excede de 5 x 101 ufc/g o de 5 x 101 ufc/ un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen
ml. Cumple con los requisitos de la prueba de ausencia de hidróxido de sodio 1 N equivalente al 10% del vo-
de Eschenchia coli. lumen final y diluir con metano! a volumen.
• PH (791 ): 3,5-4,5 Soluciónestándar
• VISCOSIDAD-MÉTODOS
ROTATORIOS
(912) Para Tabletascon un contenido declaradode
Análisis: Determinar a 20º usando un viscosímetro rota- 7,5 mg/Tableta: 0,045 m9/mL de ERMeloxicam USP
cional con velocidad de cizallamiento programable. en agua, a partir de Solucionmadredel estándar2
Criterios de aceptación: 40-100 centipoises Para Tabletascon un contenido declaradode 15 mg/
Tableta: 0,09 m~/mL de ERMeloxicam USP en agua,
REQUISITOSADICIONALES a partir de Solucionmadredel estándar2
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Soluciónmadre de la muestra: Transferir 1O Tabletas a
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas un matraz volumétrico de 1000 mL, ªSI regar aproxima-
en\re 15º y 30º. damente 100 mL de hidróxido de sodio 1 N, agitar para
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) dispersar las Tabletas y agregar 800 mL de metano!. So-
ERMeloxicam USP meter la solución a uftrasonido durante 15 minutos,
ERCompuesto Relacionado B de Meloxicam USP luego mezclar durante 30 minutos. Diluir con metano! a
2-Amino-5-metiltiazol. volumen. Filtrar la solución resultante y usar el filtrado.
C4H6N2S 114,175 La concentración nominal de esta solución es
0,075 mg/mL de meloxicam para Tabletas con un con-
tenido declarado de 7,5 mg(Tableta y O,15 mg/mL de
2852 Meloxicam / MonografíasOficiales USP42

meloxicam para Tabletas con un contenido declarado Celda: 1 cm

de 15 mg/Tableta. Blanco: Medio
Soluciónmuestra Análisis
ParaTabletascon un contenido declaradode Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
7,5 m9/Tableta: Nominalmente 0,045 mg/mL de Calcular la cantidad disuelta de meloxicam como por-
melox1cam en agua, a partir de Soluciónmadre de la centaje de la cantidad declarada: '
muestra
ParaTabletascon un contenido declaradode 15 mg/ Resultado = (Au/As)x Csx V x (1/L) x 100
Tableta: Nominalmente 0,09 mg/mL de meloxicam
en agua, a partir de Soluciónmadre de la muestra Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Sistemacromatográfico As = absorbancia de la Soluciónestándar
0,ler Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Cs = concentración de ERMeloxicam USPen la
Modo: HPLC Soluciónestándar(mg/mL)
Detector: UV 254 nm. Para IdentificaciónA, usar un V = volumen de Medio, 900 mL
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400 L = cantidad declarada (mg/Tableta)
nm. Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de-
Columnas clarada de meloxicam
Guarda columna: 4 mm x 1 cm; relleno L1 de 1O µm • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
Columna analítica: 4 mm x 1Ocm; relleno L1 de 1O plen con los requisitos.
µm
Temperaturade la columna: 40º IMPUREZAS
Velocidadde flujo: 0,8 mL/min • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Volumen de inyección: 25 µL SoluciónA, SoluciónB, Fasemóvil, Soluciónmadre
Aptitud del sistema del estándar 1, Soluciónmadre del estándar 2, Solu-
Muestra: Soluciónestándar ción estándar,Soluciónmadre de la muestra, Solu-
Requisitosde aptitud ción muestray Sistemacromatográfico: Proceder se-
Factorde asimetría: No más de 2,0 gún se indica en la Valoración.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Diluyente: Metano!, agua e hidróxido de sodio 1 N
Análisis (54:40:6)
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónde sensibilidad: 0,000045 mg/mL de ERMe-
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me- loxicam USP en Diluyente,a partir de Soluciónestándar
loxicam (C14HnN304S2)en la porción de Tabletas Aptitud del sistema
tomada: Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad
Requisitosde aptitud
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
ru = respuesta del pico de meloxicam de la Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Soluciónmuestra ción estándar
rs = respuesta del pico de meloxicam de la Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
Soluciónestándar sensibilidad
Cs = concentración de ERMeloxicam USPen la Análisis
Soluciónestándar(mg/mL) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Cu = concentración nominal de meloxicam en la Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
Soluciónmuestra(mg/mL) de Tabletas tomada:
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711) ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 Soluciónmuestra
(disolver 6,81 g de fosfato monobásico de potasio en rs = respuesta del pico de meloxicam de la
800 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 0,5 N Soluciónestándar
a un pH de 7,5 y diluir con agua hasta 1 litro); 900 mL Cs = concentración de ERMeloxicam USP en la
Tiempo: 30 min Soluciónestándar(mg/mL)
Aparato 2: 75 rpm Cu = concentración nominal de meloxicam en la
Soluciónmadre del estándar: 0,333 mg/ml de ERMe- Soluciónmuestra(mg/mL)
loxicam USP, que se prepara según se indica a conti- F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7)
nuación. Transferir una cantidad de ERMeloxicam USP Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
a un matraz volumétrico adecuado. Agregar un volu-
men de metano! equivalente al 5% del volumen total y Tabla 1
un volumen de hidróxido de sodio O,1 N equivalente al
1% del volumen total, y diluir con Medio a volumen. Criterios de
Soluciónestándar Tiempo de Fadorde Aceptación,
Para Tabletascon un contenido declaradode Retención Respuesta No más de
7,5 mg/Tableta: 0,008325 mg/mL de ER Meloxicam Nombre Relativo Relativa (%)

USP en Medio, a partir de Soluciónmadre del estándar 5-Metiltiazol-

Para Tabletascon un contenido declaradode 15 mg/ 2-amina
Tableta: 0,01665 mg/ml de ERMeloxicam USP en (compuesto
Medio, a partir de So{uciónmadre del estándar relacionado B
Soluciónmuestra: Pasar porciones de la solución en de meloxi-
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño cam' 05 27 015
de ¡:ioro de 1O µm. Desechar los primeros mililitros. Meloxicam 1O
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 362 nm (máxima
absorbancia)
USP42 MonografíasOficiales/ Memantina 2853

Tabla 1 (Continuación) Modo: Cromatografíade Gases

Criterios de Detector: Ionizacióna la llama
Tiempo de Factor de Aceptación, Columna: 50 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,52 µm
Retención Respuesta No más de Temperaturas
Nombre Relativo Relativa (%) Inyector: 220º
Detector: 300º
Impureza indi- Columna: Ver la Tabla1.
vidual deseo- -
nocida 1O 02
Tabla 1
Impurezasto-
tales
- - 05 Tiempo de
Espera (Hold
Time) a la
REQUISITOSADICIONALES . Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Inicial Temperatura Flnal Flnal
cerrados en un lugar seco. Almacenara temperatura am- (º) lº/min) (º) (min)
biente controlada.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) 50 5 145 o
ERMeloxicamUSP 145 10 250 20
Gas transportador: Helio
Velocidad de flujo: 4,0 ± 0,4 ml/min
Volumen de iny~cción:. ~ µL ., . .,
Tipo de inyecc1on: Div1d1da; relac1onde part1c1on,
Clorhidrato de Memantina 1:50
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
• HCI Requisitosde aptitud .
Factorde asimetría: No más de 2,0 para memantina
y para adamantano
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
C,2H2,N· HCI 215,76 el conciente entre las áreas de los picos de adaman-
Tricyclo[3.3.
l. l 3,7Jdecan-1-amine,
3,5-dimethyl-, tano y memantina
hydrochloride; . . . Análisis
Clorhidratode 1-amino-3,5-dimetlladamantano Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[41100-52-1]. Calcularel porcental·ede clorhidrato de memantina
DEFINICIÓN
(C12H21N. HCI)en a porción de Clorhidratode Me-
El Clorhidratode Memantina contiene no menos de 98,0% mantina tomada:
y no más de 102,0% de clorhidrato de memantina. Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
(C12H21N. HCI),calculado con respecto a la sustancia
anhidra. Ru = cociente de respuE;_sta
en_trelos picos de . ,
IDENTIFICACIÓN
memantina y estandar interno de la Soluc,on
• A. ABSORCIÓN (197K)
ENELINFRARROJO
muestra
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Rs = cociente de respuE;_sta
en_trelos picos de . ,
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- memantina y estandar interno de la Solueton
gún se obtienen en la Valoración. estándar
• c.IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,Cloruros(191): Cs = concentración de ERClorhidratode
Cumple con los requisitos. Memantina USPen la Soluciónestándar
(mg/ml) .
VALORACIÓN Cu = concentración de Clorhidratode Memantina
• PROCEDIMIENTO en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución de estándar interno: 4,0 mg/ml de adaman- Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0%, con respecto
tano en n-hexano a la sustancia anhidra
Solución estándar: 4,0 n:i~/ml de ,ERCl<:>rhidrato de IMPUREZAS ,
Memantina USPen Soluc,onde estandarinterno,que se
prepara según se indica a continuación. Transferir • RESIDUO (281): No más de
DEINCINERACION o,1%
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
100 mg de ERClorhidratode Memantina USPa un Solución madre del estándar A: 2,5 mg/ml de ER
tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar 15 ml de hidr~: Compuesto RelacionadoA de Memantina USP,de ER
xido de sodio 1 N y mezclar.Agregar 25 ~L de Sol'1eton Compuesto RelacionadoB de Memantina USP,de ER
de estándarinternoy agitar durante 15 minutos. De1ar Compuesto RelacionadoC de Memantina USP,de ER
que las capas se separen Y,filtrar una porción ~e la ~apa Compuesto RelacionadoD de Memantina USPy de ER
superior de hexano a traves de sulfato de sodio anhi- Compuesto RelacionadoE de Memantina USPen n-
dro. Usar el filtrado transparente. hexano
Solución muestra: 4,0 mg/ml de Clorhidratode Me- Solución madre del estándar B: 2,5 mg/ml de ER,
mantina en Soluciónde estándarinterno,que se prepara Clorhidratode Memantina USP,que se prepara segun
según se indica a conti~uación.Transferir100 !119de se indica a continuación. A un matraz que conteng~
Clorhidratode Memantina a un tubo de centrifuga de una cantidad pesada de ERClorhidratode Memantina
50 ml. Agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y USPagregar hidróxido de sodio 5,0 N hasta completar
mezclar.Agregar 25 ml de Soluciónde estándarinterno el 20% del volumen final y un volumen de n-hexano
y agitar durante 15 minutos. De,·arque las capas se e9uivalente al 20% del volumen final. Agitar durant~ 1O
separen y filtrar una porción de a capa superior de he- minutos y transferir el contenido a un separador. De¡ar
xano a través de sulfato de sodio anhidro. Usar el fil-
trado transparente. que las capas se separen, filtrar una P?r~1ónd~ la capa
Sistema cromato9ráfico superior de hexano, secar la capa org~rnca,~g1tando.
(VerCromatograf,a (621), Aptituddel Sistema.) por rotación suave con sulfato de sodio anhidro, y deiar
2854 Memantina / MonografíasOficiales USP 42

en reposo durante unos pocos minutos para asegurar Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
9ue se ha eliminado toda el agua remanente. Usar el porción de Clorhidrato de Memantina tomada:
filtrado transparente.
Solución de aptitud del sistema: 25 µg/mL de ER Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Compuesto Relacionado A de Memantina USP, de ER
Compuesto Relacionado B de Memantina USP, de ER ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
Compuesto Relacionado C de Memantina USP, de ER de la Soluciónmuestra
Compuesto Relacionado D de Memantina USPy de ER rs = respuesta del pico de clorhidrato de
Compuesto Relacionado E de Memantina USP, a partir memantina de la Soluciónestándar
de Soluciónmadredel estándarA en Soluciónmadredel Cs = concentración de ERClorhidrato de
estándarB. La concentración de ER Clorhidrato de Me- Memantina USP en la Soluciónestándar
mantina USP es 2,5 mg/ml. (mg/mL)
Solución estándar: 25 µg/mL de ERCompuesto Rela- Cu = concentración de Clorhidrato de Memantina
cionado A de Memantina USP, de ERCompuesto Rela- en la Soluciónmuestra(mg/mL)
cionado B de Memantina USP, de ERCompuesto Rela- Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.
cionado C de Memantina USP, de ERCompuesto
Relacionado D de Memantina USP, de ERCompuesto Tabla2
Relacionado E de Memantina USPy de ERClorhidrato
de Memantina USP, a partir de Soluciónmadredel es- Tiempo Criterios de
tándarA y Soluciónmadredel estándarB, respectiva- de Retención Aceptación,
mente, en n-hexano Nombre Relatlvo No más de(%)
Solución muestra: 25 mg/mL de Clorhidrato de Me- Compuesto relaciona-
mantina, que se prepara según se indica a continua- do A de memantina O 77 015
ción. Transferir la cantidad pesada de Clorhidrato de Memantina 1O -
Memantina a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Compuesto relaciona-
hidróxido de sodio 5,0 N hasta completar el 30% deí do B de memantina 1 03 015
volumen final y un volumen de n-hexano equivalente al Compuesto relaciona-
40% del volumen final. Agitar durante 1O minutos y do C de memantina 1 07 015
transferir el contenido a un separador. Dejar que las
Compuesto relaciona-
capas se separen, filtrar una porción de la capa superior
do D de memantina 119 015
de hexano, secar la capa orgánica, agitando por rota-
ción suave con sulfato de sodio anhiaro, y dejar en re- Compuesto relaciona-
poso durante unos pocos minutos para asegurar que se do E de memantina 144 015
ha eliminado toda el agua remanente. Usar el filtrado Cualquier impureza
transparente. individual no especi-
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en ficada - 010
la Valoración. lmourezas totales - O 50
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar PRUEBASESPECÍFICAS
[NOTA-Ver la Tabla2 para los tiempos de retención DEAGUA,MétodoI (921): No más de
• DETERMINACIÓN
relativos.] 1,0%
Requisitosde aptitud REQUISITOSADICIONALES
Resolución: No menos de 6,0 entre memantina y • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
compuesto relacionado B de memantina; no menos ceryados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
de 2,0 entre compuesto relacionado B de memantina • EsTANDARES DEREFERENCIAUSP (11)
y compuesto relacionado C de memantina, Solución ERClorhidrato de Memantina USP
de aptituddel sistema ERCompuesto Relacionado A de Memantina USP
Factorde asimetría: No más de 2,0 para memantina, 1, 3-Dimetiladamantano.
Soluciónestándar C12H20 164,29
Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0% ERCompuesto Relacionado B de Memantina USP
.r.ara memantina, Soluciónestándar 3,5-Dimetiladamantan-1-ol.
Analisis C,2H20O 180,29
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ERCompuesto Relacionado C de Memantina USP
[NOTA-No tomar en cuenta fos picos a los tiempos de 1-Cloro-3,5-dimetiladamantano.
retención relativos O,11; O,12; O,13; O,18 y 0,26 con C,2H19CI 198,73
respecto al pico de memantina,
ponden a disolventes residuales.
{ª
que estos corres- ERCompuesto Relacionado D de Memantina USP
1-Bromo-3,5-dimetiladamantano.
Calcular el porcentaje de cada uno de los compuestos C,2H19Br 243, 18
relacionados A, B, C, D y E de memantina en la por- ERCompuesto Relacionado E de Memantina USP
ción de Clorhidrato de Memantina tomada: N-(3,5-Dimetiladamantan- l -il)formamida.
CnH21NO 207,31
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de los compuestos
relacionados A, B, C, D o E de memantina
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico del ER Compuesto Clorhidrato de Memantlna, Tabletas
Relacionado de Memantina USP
correspondiente de la Soluciónestándar DEFINICIÓN
Cs = concentración del ERCompuesto Relacionado La Tabletas de Clorhidrato de Memantina contienen una
de Memantina USP correspondiente en la cantidad de clorhidrato de memantina equivalente a no
Soluciónestándar(mg/mL) menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
Cu = concentración de Clorhidrato de Memantina declarada de clorhidrato de memantina (C,2H2,N · HCI).
en la Soluciónmuestra(mg/mL)
USP42 MonografíasOficiales/ Memantina 2855

IDENTIFICACIÓN Modo: Cromatografía de Gases

• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) Detector: Ionización a la llama
Intervalo analítico: 4000-400 cm- 1 Columna: 30 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,25 µm
Estándar: 6,7 mg/mL de ERClorhidrato de Memantina Temperaturas
USP en diclorometano. Agitar durante 1O minutos y pa- Inyector: 21 Oº
sar a través de un filtro adecuado. Evaporar el disol- Detector: 300º
vente a temperatura ambiente. Recolectar el polvo resi- Horno: Ver la Tabla 7.
dual y secar a 60º durante 15 minutos. Preparar una
dispersión de aproximadamente 1% (p/p) de la muestra Tabla 1
en bromuro de potasio.
Muestra: 6,7 mg/mL de clorhidrato de memantina en Tiempo de
diclorometano,
a partirde no menosde 20 Tabletas Espera(Hold
trituradas. Agitar durante 1O minutos y centrifu,9ar du- Time) a la
rante 1O minutos. Pasar el sobrenadante a traves de un Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
filtro adecuado. Evaporar el disolvente a temperatura Inicia! Temperatura Flnal Flnal
ambiente. Recolectar el polvo residual y secar a 60º du- (º\ Cº/mln\ (º) (mln\
rante 15 minutos. Preparar una dispersión de aproxima- 50 o 50 2
damente 1% (p/p) de la muestra en bromuro de 50 20 140 o
potasio. 140 30 200 5
Criterios de acertación: La región de huella dactilar
del espectro de Estándary la Muestrapresentan máxi- Gas transportador: Helio
mos a los mismos números de onda. Velocidadde flujo: 34,8 psi
• B. El tiempo de retención del pico de memantina de la Volumen de inyección: 4 µL
Soluciónmuestracorresponde al del pico de memantina Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
de la Soluciónestándar,según se obtienen en la 1:10
Valoración. Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
VALORACIÓN [NOTA-Los tiempos de retención relativos para amanta-
• PROCEDIMIENTO dina y memantma son 0,97 y 1,0, respectivamente.]
SoluciónA: 200 mg/mL de hidróxido de sodio en agua Requisitosde aptitud
Soluciónde estándar interno: 25 µg/mL de ERClorhi- Resolución: No menos de 2,0 entre amantadina y
drato de Amantadina USP en agua memantina
Soluciónmadre del estándar: 25 µg/mL de ERClorhi- Factor de asimetría: No más de 2,5 para amanta-
drato de Memantina USP, preparada según se indica a dina; no más de 2,0 para memantina
continuación. Pesar una cantidad adecuada del Estándar Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
en un matraz volumétrico. Agregar metanol hasta com- el cociente entre las áreas de los picos de amantadina
pletar el 40% del volumen final del matraz y someter a Y.memantina
ultrasonido. Diluir con agua a volumen. Analisis
Soluciónestándar: Pipetear y transferir 4,0 mL de Solu- Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
ción de estándarinterno y de Soluciónmadre del estándar Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
a un tubo de ensayo. Agregar 2 mL de SoluciónA y hidrato de memantina (C12H21N• HCI) en la porción de
mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto. Tabletas tomada:
Agre9ar 4,0 mL de tolueno y mezclar en un mezclador
de vortice durante 3 minutos. Dejar que las dos capas Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
se separen. Inyectar la capa de tolueno.
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 20 µg/ Ru = cociente entre las áreas de los picos de
mL de clorhidrato de memantina, preparada según se memantina y amantadina de la Solución
indica a continuación. Transferir un numero adecuado muestra
de Tabletas a un matraz volumétrico para obtener una Rs = cociente entre las áreas de los picos de
solución de clorhidrato de memantina de O,1 mg/ml. memantina y amantadina de la Solución
Agregar metanol hasta completar el 40% del volumen estándar
final del matraz y someter a ultrasonido durante 30 mi- Cs = concentración de ER Clorhidrato de
nutos, agitando intermitentemente. Agregar agua hasta Memantina USP en la Soluciónestándar
completar el 40% del volumen final del matraz y some- (µg/ml)
ter a ultrasonido durante 30 minutos, agitando intermi- Cu = concentración nominal de clorhidrato de
tentemente. Diluir con agua a volumen y centrifugar memantina en la Soluciónmuestra(µg/mL)
una porción durante 1O minutos. Pipetear y transferir Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
un volumen adecuado del centrifugado transparente a
un matraz volumétrico y diluir con agua a volumen. PRUEBASDE DESEMPEÑO
Soluciónmuestra: Pipetear y transferir 5,0 mL de Solu- • DISOLUCIÓN,
(711)
ción madre de la muestra,4,0 mL de Soluciónde están- Medio: Acido clorhídrico O,1 N con cloruro de sodio
dar interno y 2 mL de SoluciónA a un tubo de ensayo, y (2 g/L de cloruro de sodio en agua), ajustado con ácido
mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto. clorhídrico a un pH de 1,2; 900 ml
Agre9ar 4,0 mL de tolueno y mezclar en un mezclador Aparato 1: 100 rpm
de votrice durante 5 minutos. Dejar que las dos capas Tiempo: 30 min
se separen. Inyectar la capa de tolueno. Soluciónmadre del estándar: (L/900) mg/ml de ER
Blanco: Agregar 2 mL de SoluciónA a 5,0 mL de 80 µL/ Clorhidrato de Memantina USP en Medio, donde L es la
mL de metanol en agua y mezclar en un mezclador de cantidad declarada, en mg/Tableta.
vórtice durante 1 minuto. Agre,9ar 4,0 ml de tolueno y Soluciónde estándar interno: 28 µg/ml de ER Clorhi-
mezclar en un mezclador de vortice durante 5 minutos. drato de Amantadina USP en Medio
Dejar que las dos capas se separen. Inyectar la capa de Soluciónestándar
tolueno. Para Tabletascon un contenido declaradode 5 mg:
Sistemacromatográfico Transferir 5 ml de Soluciónmadre del estándara un
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) tubo de ensayo, agregar 1 ml de Soluciónde estándar
interno y 2 ml de hidróxido de sodio 5 N, y mezclar
2856 Memantina / MonografíasOficiales USP42

durante 1 minuto. Agregar 3 ml de tolueno y mezclar V = volumen de Medio,900 ml

durante 2 minutos. Usar la capa de tolueno. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
ParaTabletas con un contenido declarado de clarada de clorhidrato de memantina {C12H
21N • HCI)
10 mg: Transferir 5 ml de Soluciónmadredel estándar • UNIFORMIDAD
DE UNIDADES
DE DOSIFICACiON
(905): Cum-
a un tubo de ensayo, agregar 2 ml de Soluciónde es- plen con los requisitos.
tándarinternoy 2 ml de hidróxido de sodio 5 N, y
mezclar durante 1 minuto. Agregar 3 ml de tolueno y IMPUREZAS
mezclar durante 2 minutos. Usar la capa de tolueno. • LÍMITE
DEADUCTODE MEMANTINA-lACTOSA
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en [NOTA-Realizaresta prueba si la formulación presenta
análisis a través de un filtro adecuado. lactosa.]
ParaTabletas con un contenido declarado de 5 mg: Solución A: 40 mg/ml de hidróxido de sodio en agua
Transferir 5 ml del filtrado a un tubo de ensayo, agre- Solución amortiguadora: Disolver 3,3 g de fosfato mo-
gar 1 ml de Soluciónde estándarinternoy 2 ml de nobásico de potasio y 2,3 g de 1-octanosulfonato de
nidróxido de sodio 5 N, y mezclar durante 1 minuto. sodio en 1 L de agua. Ajustar con SoluciónA a un pH de
Agregar 3 ml de tolueno y mezclar durante 2 minutos. 6,1.
Usar la capa de tolueno. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Soluciónamortigua-
ParaTabletas con un contenido declarado de dora(26:4:70)
10 mg: Transferir 5 ml del filtrado a un tubo de en- Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERClorhidrato de
sayo, agregar 2 ml de Soluciónde estándarinternoy Memantina USP en Fasemóvil
2 ml de hidróxido de sodio 5 N, y mezclar durante 1 Solución muestra: Nominalmente 1O mg/ml de clorhi-
minuto. Agregar 3 ml de tolueno y mezclar durante 2 drato de memantina, a partir de no menos de 25 Table-
minutos. Usar la capa de tolueno. tas trituradas, que se prepara según se indica a conti-
Sistema cromatográfico nuación. Transferir una cantidad de polvo equivalente a
0fer Cromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.) 100 mg de clorhidrato de memantina a un matraz volu-
Modo: Cromatografía de Gases, sin división métrico de 20 ml. Agregar 1O ml de Fasemóvily so-
Detector: Ionización a la llama meter a ultrasonido durante 30 minutos. Centrifugar y
Columna: 30 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,25 µm pasar una porción del centrifugado a través de un filtro
Velocidadde flujo: 34,8 psi adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Temperaturas Sistema cromatográfico
Inyector: 21 Oº 0fer Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
Detector: 300° Modo: HPLC
Horno: Ver la Tabla2. Detector: Índice de refracción
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Tabla2
Temperaturas
Columna: 40°
Tiempo de Detector: 35°
Espera (Hold Velocidadde flujo: 1,3 ml/min
Time) a la Volumen de inyección: 50 µL
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura Tiempo de corrida: 1,3 veces el tiempo de retención
Inicia! Temperatura Flnal Final del pico de memantina
(º\ fº-/min\ (º\ fmln\ Aptitud del sistema
50 o 50 2 Muestra: Soluciónestándar
50 20 140 o Requisitosde aptitud
140 30 200 5
Factorde asimetría: No más de 3,5
Desviación estándar relativa: No más de 10,0%
Gas transportador: Helio Análisis
Volumen de inyección: 4 µL Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Aptitud del sistema Calcular el porcentaje del aducto de memantina-lactosa
Muestra: Soluciónestándar en la porción de Tabletas tomada:
Requisitosde aptitud
Resoluci~n: No menos de 2,0 entre amantadina y Resultado = (ru!rs)X ( Cs/Cu)x (1/ F) x 100
memantma
Factorde asimetría: No más de 2,0 para amantadina ru = respuesta del pico del aducto de
y para memantina memantina-lactosa de la Soluciónmuestra
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para rs = respuesta del pico de memantina de la
el cociente entre los picos de memantina y Soluciónestándar
amantadina Cs = concentración de ERClorhidrato de
Análisis Memantina USP en la Soluciónestándar
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra (mg/ml)
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de meman- Cu = concentración nominal de clorhidrato de
tina (C12H2,N• HCI), como porcentaje de la cantidad memantina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
declarada: F = factor de respuesta relativa del aducto de
memantina-lactosa (ver la Tabla3)
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/L)x V x 100 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3.
No tomar en cuenta los picos diferentes al pico del
Ru = cociente entre las áreas de los picos de aducto de memantina-lactosa.
memantina y amantadina de la Solución
muestra Tabla 3
Rs = cociente entre las áreas de los picos de
memantina y amantadina de la Solución Tiempo Criterios de
estándar de Fadorde Aceptación,
Cs = concentración de ERClorhidrato de Retención Respuesta No más de
Nombre Relativo Relativa (%\
Memantina USP en la Soluciónmadredel
estándar(mg/ml) Aducto de
L = cantidad declarada (mg/Tableta) memantina-lactosa 041 O53 14
USP42 MonografíasOficiales/ Memantina 2857

Tabla 3 (Continuación) Tabla4

Tiempo Criterios de Tiempo de
de Factor de Aceptación, Espera (Hold
Retención Respuesta No más de Time) a la
Nombre Relativo Relativa (%) Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Memantina 1O 1O - Inicial Temperatura Final Final
(º\ tº-/mln\ (º\ tmln\
• IMPUREZAS ORGÁNICAS 50 o 50 2
Solución A: Hidróxido de sodio 1 N 50 5 145 o
Solución madre de aptitud del sistema A: 0,5 mg/ml 145 10 250 20
de ERCompuesto Relacionado A de Memantina USP,
de ER Compuesto Relacionado B de Memantina USP, de Gas transportador: Helio
ERCompuesto Relacionado C de Memantina USP, de Velocidaa de flujo: 4,0 ± 0,2 ml/min
ERCompuesto Relacionado D de Memantina USPy de Volumen de inyección: 3 µL
ERCompuesto Relacionado E de Memantina USP en n- Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
hexano 1:20
Solución madre de aptitud del sistema B: Transferir Aptitud del sistema
75 mg de ER Clorhidrato de Memantina USP a un reci- Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
piente adecuado, agregar 9 ml de hidróxido de sodio estándar
1,0 N y 6 ml de n-ftexano, y mezclar durante 1O [NOTA-Ver la Tabla5 para los tiempos de retención
minutos. relativos.]
Solución de aptitud del sistema: Pipetear y transferir Requisitosde aptitud
4,0 ml de la capa de n-hexano, a partir de Solución Resolución: No menos de 2,0 entre memantina y
madre de aptitud del sistemaB a un matraz volumétrico compuesto relacionado B de memantina; no menos
de 1O ml. Agregar 0,5 ml de Soluciónmadre de aptitud de 2,0 entre compuesto relacionado B de memantina
del sistemaA y diluir con n-hexano a volumen. y compuesto relacionado C de memantina, Solución
Solución madre del estándar: 1,3 mg/ml de ERClor- de aptitud del sistema
hidrato de Memantina USP en n-hexano, que se pre- Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
para según se indica a continuación. Pesar una cantidad estándar
adecuada del Estándar en un matraz volumétrico. Agre- Desviación estándar relativa: No más de 10,0%, So-
gar SoluciónA hasta completar 30% del volumen final lución estándar
del matraz y mezclar durante 5 minutos. Agregar n- Análisis
hexano hasta completar 40% del volumen final del ma- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
traz y agitar durante 1O minutos. Transferir el contenido Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de
del matraz a un separador. Dejar que las capas se sepa- memantina o de cualquier producto de degradación
ren y filtrar una porción de la capa superior de n-he- individual en la porción de Tabletas tomada:
xano a través de sulfato de sodio anhidro. Usar la solu-
ción transparente. Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
Solución estándar: Pipetear y transferir 2,0 ml de la
solución transparente, a partir de Soluciónmadre del es- ru = respuesta del
pico de compuesto relacionado
tándar a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con E de memantina o de cualquier producto de
n-hexano a volumen. degradación individual de la Soluciónmuestra
Solución muestra: Nominalmente 5 mg/ml de clorhi- rs = respuesta del pico de clorhidrato de
drato de memantina en n-hexano, a partir de no menos memantina de la Soluciónestándar
de 20 Tabletas trituradas, que se prepara según se in- Cs = concentración de ER Clorhidrato de
dica a continuación. Transferir una cantidad pesada de Memantina USP en la Soluciónestándar
polvo equivalente a 100 mg de clorhidrato de meman- (mg/ml)
tina a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Solu- Cu = concentración nominal de clorhidrato de
ción A hasta completar el 15% del volumen final del memantina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
matraz. Agitar hasta dispersar el material y luego agitar Criteriosde aceptación: Ver la Tabla5.
durante 5 minutos. Someter a ultrasonido durante 5
minutos, agitando intermitentemente. Agregar n-he-
Tabla 5
xano hasta completar 20% del volumen final del matraz
y agitar durante 1O minutos. Transferir el contenido a Tiempo de Criterios de
un separador. Dejar que las capas se separen y filtrar Retención Aceptación,
una porción de la capa superior de hexano a través de Nombre Relativo No más de(%\
sulfato de sodio anhidro. Usar la solución transparente. Compuesto relacionado A
Sistema cromato9ráfico de memantina• O 77
-
0/er Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) Memantina 1O -
Modo: Cromatografía de Gases Compuesto relacionado B
Detector: Ionización a la llama de memantina• 1 03 -
Columna: 50 m x 0,32 mm; relleno G27 de 0,52 µm
Compuesto relacionado C
Temperaturas -
Inyector: 220º de memantina• 11
Detector: 300º Compuesto relacionado D
-
Horno: Ver la Tabla4. de memantina• 12
Compuesto relacionado E
de memantina 14 03
• Impurezas del proceso controladas en el fármaco y que se incluyen solo
para fines de identificación. No se informan para el medicamento y no se
incluyen en las impurezas totales.
• Excluye el aducto de memantina-lactosa monitoreado en la prueba de
Límitede Aductode Memantina-Lactosa.
2858 Memantina / MonografíasOficiales USP 42

Tabla 5 (Continuación) dad y secar el residuo a 80º durante 1 hora: la menadiona

Tiempo de Criterios de
así obtenida se funde entre 104º y 107°.
Retención Aceptación, B: Agregar 5 ml de agua a 50 mg del residuo seco obte-
Nombre Relativo No más de(%) nido en la prueba de IdentificaciónA, luego agregar 75 mg
Cualquier producto de bisulfitode sodio y calentar en un baño de vapor, agi-
de degradación tando vigorosamente, hasta que la sustancia se disuelvay la
individual no
- solución sea prácticamente incolora. Diluircon agua hasta
especificado O 20 50 ml y mezclar.Agregar 2 ml de amoníaco alcohólico
lmourezas totalesb - 05
(este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de
alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar
r
• Impurezasdel proceso controladasen el fármaco que se incluyensolo
para fines de identificación.No se informanpara e medicamentoy no se y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un
incluyenen las impurezastotales. color azul violáceo oscuro, que cambia a verde y luego a
bExcluyeel aducto de memantina-lactosamonitoreadoen la prueba de amarilloal agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio
Límitede Aductode Memantina-Lactosa. (1 en 3).
REQUISITOSADICIONALES C: Colocar aproximadamente 20 mg en un vaso de preci-
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO: pitados pequeño, agregar 1 ml de agua, 2 gotas de ácido
permeables. Almacenara temperatura ambiente nítricoy 1 ml de ácido sulfúricoy calentar íentamente hasta
controlada. la aparición de humos blancos. Enfriar,diluir cuidadosa-
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) mente con agua hasta aproximadamente 1O ml y filtrar si
ERClorhidratode Amantadina USP no es transparente. Alcalinizarligeramente el filtrado al tor-
ERClorhidratode Memantina USP nasol con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificarcon
ERCompuesto RelacionadoA de Memantina USP ácido nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a
1,3-Dimetiladamantano. la solución tibia: al cabo de unos minutos se forma un preci-
C12H20 164,29 pitado amarillo.
ERCompuesto RelacionadoB de Memantina USP Determinación de Agua, Método I (921): entre 19,0%
3,5-Dimetiladamantan-1-ol. y 21,5%.
C12H20O 180,29 Valoración-Disolver ar,roximadamente 100 mg de Difos-
ERCompuesto RelacionadoC de Memantina USP fato Sódico de Menadio, pesados con exactitud, en 25 ml
l-Cloro-3,5-dimetiladamantano. de agua y agregar 25 ml de ácido acético glacialy 25 ml
C,2H19CI 198,73 de ácido clorhídrico3 N. Valorarvolumétricamente la solu-
ERCompuesto RelacionadoD de Memantina USP ción con sulfato cérico 0,02 N SV,determinando el punto
1-Bromo-3,5-dimetiladamantano. final potenciométricamente con un sistema de electrodos de
C12H19Br 243,18 platino-calomel.Cada ml de sulfato cérico 0,02 N equivale
ERCompuesto RelacionadoE de Memantina USP a 4,221 mg de C,1HsNa4OaP2.
N-3,5-Dimetiladamantan-1-ilformamida.
C13H2,NO 207,31

Difosfato Sódico de Menadiol,

Inyección
Difosfato Sódico de Menadiol
» La Inyección de Difosfato Sódico de Menadiol
OPO,N:~,

/,
. es una solución estéril de Difosfato Sódico de
OP03Néiz
C11HsNaiOsP2 · 6H2O 530,17
1,4-Naphthalenediol,2-methyl-, bis(dihydrogen phosphate),
tetrasodium salt, hexahydrate.
Bis(dihidrógenofosfato) de 2-metil-1,4-naftalendiol,sal
tetrasódica, hexahidrato [6700-42-1].
Anhidra 422,09 [131-13-5].
» El Difosfato Sódico de Menadiol contiene no
menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de C11HsNa4ÜsP2, calculado con respecto a
la sustanciaanhidra.
Envasado y almacenamlento-Conservar en envases im-
permeables, resistentesa la luz y almacenar en un lugar frío.
ldentlflcación-
A: Disolveraproximadamente 200 mg de DifosfatoSó-
dico de Menadiol en 1O ml de agua, as¡regar 1O ml de
ácido sulfúrico2 N, 1O ml de sulfato cerico O,1 N y 1 ml de
peróxido de hidrógeno al 30 por ciento, previamente diluido
con 5 ml de agua, y extraer fa solución con dos porciones
de 1O ml de cíoroformo. Evaporarsuavemente la solución
clorofórmicatransparente en un baño de vapor hasta seque-
Menadiol en Agua para Inyección. Contiene no
menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declaradade
C11HsNa40sP2 · 6H20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, resistentesa la luz, preferentemente de vidrio Tipo
l.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMenadiona USP
Identificación-
A: Transferira un separador un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 100 mg de difosfatosó-
dico de menadiol, agregar 1O ml de ácido sulfúrico2 N y
extraer con seis porciones de 25 ml de éter, desechando los
extractos de éter. Agregar a la solución acuosa 1 ml de sul-
fato cérico 0,5 N y 1 ml de peróxido de hidrógeno al
30 por ciento, y extraer con dos porciones de 1O ml de
cloroformo.Evaporarlos extractos de cloroformo combina-
dos en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 80°
durante 1 hora: el espectro de absorción IRde una disper-
sión de bromuro de potasio de la menadiona así obtenida
presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el
de una preparación similarde ERMenadiona USP.El sólido
también responde a la prueba de Identificación8 en Difos-
fato Sódicode Menadiol.
B: Si fuera necesario, ajustar un volumen de Inyección,
que equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfatosó-
USP42
dico de menadiol, por evaporación o dilución con agua, se-
gún se re9uiera, a 2 ml: la solución responde a la prueba de
Identificación C en DifosfatoSódicode Menadiol.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 25,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de difos-
fato sódico de menadiol.
pH (791): entre 7,5 y 8,5.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos
en MedicamentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-Transferira un separador de 125 ml un volu-
men de Inyección medido con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de difosfato sódico de menadiol,
y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo; dese-
chando los extractos de cloroformo. Transferir la solución
acuosa a un vaso de precipitados de 250 ml, a~regar 25 ml
de ácido acético glacial y 25 ml de ácido clorh1drico 3 N,
hacer burbujear vigorosamente nitrógeno a través de esta
solución durante no menos de 15 minutos y valorar con
sulfato cérico 0,01 N SV, determinando el punto final po-
tenciométricamente usando un sistema de electrodos de ca-
lomel-platino. Cada ml de sulfato cérico 0,01 N equivale a
2,651 mg de C11HsNa4OsP2 • 6H2O.
Difosfato Sódico de Menadiol, Tabletas
» Las Tabletas de Difosfato Sódico de Menadiol
contienen no menos de 95,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C11HsNa40sP2 · 6H20.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMenadiona USP
Identificación-
A: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que
equivalga aproximadamente a 100 mg de difosfato sodico
de menadiol con una mezcla de 1O ml de agua y 1Oml de
ácido sulfúrico 2 N, centrifugar la mezcla y filtrar el sobrena-
dante. Agregar al filtrado 1 ml de sulfato cérico 0,5 N, mez-
clar, extraer con 1O ml de cloroformo y centrifugar. Evapo-
rar el extracto clorofórmico hasta sequedad en un baño de
vapor y después secar a 80° durante 1 hora: el espectro de
absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de
menadiona así obtenido presenta máximos a las mismas
longitudes de onda que el de una preparación similar de ER
Menadiona USP.
B: Agregar 5 ml de agua a 50 mg de la menadiona obte-
nida en la prueba de IdentificaciónA, agregar después
75 mg de bisulfito de sodio y calentar en un baño de vapor
agitando vigorosamente hasta que la sustancia se disuelva y
la solución sea casi incolora. Agregar agua para obtener
50 ml y mezclar. Agregar 2 ml de amoníaco alcohólico
(este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de
alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar
y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un
color púrpura intenso que se torna verde y luego amarillo al
agregar 1 ml de solucion de hidróxido de sodio (1 en 3).
C: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que
equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfato sódico de
menadiol con 1O ml de agua, centrifugar la mezcla, filtrar el
sobrenadante y evaporar hasta obtener un volumen de
aproximadamente 2 ml. Agregar 2 gotas de ácido nítrico y
1 ml de ácido sulfúrico y calentar lentamente hasta la apari-
ción de humos blancos. Enfriar, diluir cuidadosamente con
agua hasta aproximadamente 1O ml y, si no es transpa-
rente, filtrar. Alcalinizar ligeramente el filtrado al tornasol
con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificar con ácido
MonografíasOficiales/ Menadiol 2859
nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a la solu-
ción tibia: al cabo de unos minutos se forma un precipitado
amarillo.
Disolución (711 )-
Medio: ácido clorhídrico O,1 N; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C11HsNa.iOsP2 • 6H2O, a partir de las absorbancias UV a la
longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente
a 227 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis,
diluidas apropiadamente con Medio de Disolución,en com-
paración con una solución estándar que se prepara disol-
viendo en el mismo Medio una cantidad, pesada con exacti-
tud, de Difosfato Sódico de Menadiol, previamente secado
al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas, y cuya
muestra seca tiene una concentración conocida determinada
por valoración con sulfato cérico 0,01 N SV, según se indica
en la Valoración.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C11HsNa4OsP2 • 6H2O se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-[NOTA-Usar
material de vidrio con protección actínica.] Transferir 1 Ta-
bleta finamente pulverizada a un tubo de centrífuga con
tapón de vidrio, agregar 25 ml de solución amort19uadora
de fosfato de pH 8,0 (ver en Solucionesen la seccion Reacti-
vos, Indicadoresy Soluciones)y agitar vigorosamente durante
varios minutos. Filtrar y recoger en un matraz volumétrico
de 50 ml; enjuagar el tubo de centrífuga con tres porciones
de 5 ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0,
filtrar y agregar los enjuages al matraz volumétrico; diluir a
volumen con solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 y
mezclar. Diluir una porción de esta solución cuantitativa-
mente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con solu-
ción amortiguadora de fosfato de pH 8,0 para obtener una
solución que contenga aproximadamente 40 µg de difosfato
sódico de menadiol por ml. Determinar concomitantemente
las absorbancias de esta solución y de una solución de Di-
fosfato Sódico de Menadiol previamente secada al vacío so-
bre pentóxido de fósforo durante 4 horas, en el mismo me-
dio con una concentración conocida de aproximadamente
40 µg por ml, a la longitud de onda de máxima absorción,
aproximadamente a 297 nm, con un espectrofotómetro
apropiado y utilizando solución amortiguadora de fosfato de
pH 8,0 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de
C11NsNa.iOsP2 • 6H2O en la Tableta tomada, por la fórmula:
(TC/ D)(Au/ As)
en donde T es la cantidad declarada, en mg, de difosfato
sódico de menadiol en la Tableta; C es la concentración, en
µg por ml, de C11HsNa4OsP2 • 6H2O en la solución estándar;
D es la concentración, en µg por ml, de difosfato sódico de
menadiol en la solución de prueba, basada en la cantidad
declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Auy As
son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la
solución estándar, respectivamente.
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20
Tabletas. Transferir a un vaso de precipitados de 250 ml una
porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga
aproximadamente a 50 mg de difosfato sodico de menadiol.
Humedecer el polvo con algunos ml de ácido acético gla-
cial y agregar después una cantidad suficiente de ácido para
obtener 25 ml. Agregar 25 ml de ácido clorhídrico 3 N y
25 ml de agua, mezclar y valorar con sulfato cérico 0,01 N
SV, determinando potenciométricamente el punto final con
un sistema de electrodos de calomel-platino. Cada ml de
sulfato cérico 0,01 N equivale a 2,651 mg de C,,HsNa4OsP2•
6H2O.
2860 Menadiona / MonografíasOficiales
Menadiona
~CH,
Vy o
C11HsO2 172, 18
1,4-Naphthalenedione, 2-methyl-;
2-Metil-1,4-naftoquinona [58-27-5].
DEFINICIÓN
La Menadiona contiene no menos de 98,5% y no más de
101,0% de menadiona (C,,HsO2), calculado con respecto
a la sustancia seca.
[PRECAUCIÓN-El polvo de Menadiona es irritante para el
tracto respiratorio y la piel, y una solución del artículo en
alcohol es vesicante.]
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCl9N ENELINFRARROJO (197K)
• B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA (197U)
Solución estándar: 5 µg/mL de ER Menadiona USP en
alcohol
Solución muestra: 5 µ9/ mL en alcohol
Longitudde onda anahtica: 250 nm
Criteriosde aceptación: Las absortividades, calculadas
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
3,0%.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir aproximadamente 150 mg
de Menadiona a un matraz volumétrico de 150 ml.
A~regar 15 ml de ácido acético glacial y de ácido clor-
h1drico 3 N, y rotar el matraz hasta que se disuelva la
Menadiona. Agregar aproximadamente 3 g de polvo de
cinc y tapar el matraz con un tapón equipado con una
válvula Bunsen. Agitar y dejar en reposo en la oscuridad
durante 1 hora, agitando frecuentemente. Decantar rá-
pidamente la solución a través de un trozo de algodón
en otro matraz, lavar inmediatamente el matraz de re-
ducción con tres pociones de 1O ml de agua reciente-
mente calentada a ebullición y enfriada, y agregar
O,1 mL de ortofenantrolina SR.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Sulfato cérico O,1 N SV
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar inmediatamente el filtrado y lavados
combinados con Soluciónvolumétrica.Realizar una de-
terminación con un blanco y hacer las correcciones ne-
cesarias. Cada ml de sulfato cérico O,1 N equivale a
8,609 mg de menadiona (C11HsO2).
Criteriosele aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• REslDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de o,1%
• IMPUREZAS COMUNES (466)
Solución estándar y Solución muestra: Metanol
Fase móvil: Cloroformo
Visualización: 1
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• INTERVALO o TEMPERATURA
DEFUSIÓN,
Clase/ (741):
105°-107°
USP42
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar sobre _gel de sílice durante 4 horas.
Criterios de aceptacion: No más de 0,3%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25º, con va-
riasiones permitidas entre 15º y 30°.
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Menadiona USP
Menadlona, Inyección
» La Inyección de Menadiona es una solución es-
téril de Menadiona en aceite. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento
de la cantidad declarada de C11Hs02.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMenadiona USP
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 58,3 Unidades USP de Endotoxinas por mg de me-
nadiona.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoraclón-[NOTA-Evitar la exposición de la Menadiona y
sus soluciones a la luz durante toda la Valoración.]
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ER Menadiona USP pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 100 ml, disolver en una mezcla de volúme-
nes iguales de alcohol y éter, diluir a volumen con la misma
mezcla y mezclar. Mantener la solución herméticamente ce-
rrada en un lugar oscuro y fresco, y usarla dentro de los 7
días siguientes.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen de ln-
yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximada-
mente a 25 mg de menadiona, a un matraz volumétrico de
100 mL, diluir a volumen con una mezcla de volúmenes
iguales de éter y alcohol, y mezclar.
Procedimiento-Transferir1,0 mL de la Preparaciónestán-
dar y de la Preparaciónde valoracióna sendos matraces volu-
métricos de 50 mL, agregar a cada uno 4 mL de alcohol y
mezclar. Agregar después a cada matraz 1,0 mL de una so-
lución que se prepara disolviendo 50 mg de 2,4-dinitrofenil-
hidrazina en 20 mL de una mezcla de 2 volúmenes de ácido
clorhídrico 3 N y 1 volumen de agua. Colocar los matraces
en un baño de agua mantenido entre 70° y 75º durante 15
minutos, agitando vigorosamente cada 2 o 3 minutos. In-
mediatamente después del calentamiento, enfriar los matra-
ces hasta aproximadamente 25º; agregar después a cada
uno 5 ml de amoníaco alcohólico, que se prepara mez-
clando volúmenes iguales de alcohol e hidróxido de amo-
nio. Agitar bien los matraces, agregar alcohol para obtener
50,0 mL, mezclar, dejar en reposo durante 15 minutos y
decantar todo el aceite separado. Determinar las absorban-
cias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de
onda de máxima absorción, aproximadamente a 635 nm,
con un espectrofotómetro apropiado, utilizando un blanco
de reactivos para ajustar el instrumento. Calcular la canti-
dad, en mg, de C,,H 8O2 en cada ml de Inyección tomada,
por la fórmula:
(O,1C / V)(Au/ As)
en donde e es la concentración, en µg por ml, de ER Me-
nadiona USP en la Preparaciónestándar;V es el volumen, en
ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de
USP 42 Monografías Oficiales/ Mentol 2861

las soluciones de la Preparaciónde valoracióny de la Prepara- tiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de
ción estándar,respectivamente. mentol (C,0H20O).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al del pico de mentol de la
Menta, Alcoholado Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración.
• B. Cumpl~ con los requisitos en PruebasEspecíficas para
DEFINICIÓN RotaciónOptica {781S), Procedimientos,RotaciónEspecífica.
El Alcoholado de Menta contiene, en cada 100 ml, no me- VALORACIÓN
nos de 9,0 ml y no más de 11,0 ml de aceite de menta. • PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 10 mg/ml de ER Mentol USP en
Aceite de Menta 100 ml hexanos
Menta en oolvo arueso 10 a Solución muestra: 1O mg/ml de Mentol en hexanos
Alcohol, cantidad suficiente para obte- Sistema cromatográfico
1000 ml (>lerCromatografía{621), Aptitud del Sistema.)
ner
Modo: Cromatografía de Gases
Macerar las hojas de menta, en polvo grueso y con la me- Detector: Ionización a la llama
nor cantidad posible de ramas, durante 1 hora en 500 ml Columna: Sílice fundida, de O,18 mm x 20 m; recu-
de agua purificada y luego exprimirlas enérgicamente. bierta con una capa de fase estacionaria Gl 6 de O,18
Agregar fas hojas maceradas y húmedas a 900 ml de al- µm
cohol y dejar la mezcla en reposo durante 6 horas agi- Temperaturas
tando frecuentemente. Filtrar, agregar el aceite al filtrado, Inyector: 250º
y luego agregar alcohol hasta ootener 1000 ml de Detector: 260º
producto. Columna: Ver la Tabla 1.
VALORACIÓN
Tabla 1
• CONTENIDO DEACEITEDEMENTA
Muestra: 5,0 ml de Alcoholado Tiempo de
Análisis: Transferir la Muestra a un frasco Babcock gra- Espera (Hold
duado a 8%. Agregar 1,0 ml de queroseno y mezclar. Time)
Agregar una sofución saturada de cloruro de calcio, aci- a laTempe-
dificada con ácido clorhídrico, hasta casi llenar el bulbo Temperatura Rampa de Temperatura ratura
del frasco. Rotar el frasco vigorosamente para asegurar lnlclal Temperatura Flnal Flnal
que se mezcle bien, y luego agregar una cantidad sufi- (º\ lº/mln) (º) (mln)
ciente de solución de cloruro de calcio hasta llevar el 60 20 110 10
aceite separado al cuello del frasco. Centrifugar aproxi-
madamente a 1500 rpm durante 5 minutos y leer el Gas transportador: Hidrógeno
volumen de aceite en el vástago. Restar cinco divisiones Velocidad de flujo: 0,9 ml/min
correspondientes al queroseno agregado y multiplicar el Volumen de inyección: 0,5 µL
número restante de divisiones por 4,2 para obtener el Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
volumen, en ml, de aceite de menta en 100 ml de 50:1
Alcoholado. Aptitud del sistema
Criterios de aceptación: 9,0-11,0 ml Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
PRUEBASESPECÍFICAS Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
• DETERMINACIÓN Método 11(611):
DEALCOHOL, el pico de mentol en inyecciones repetidas
79,0%-85,0% de C2HsOH Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
REQUISITOSADICIONALES Calcular el porcentaje de mentol (C,0H20O)en la por-
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO: ción de Mentol tomada:
permeables. Proteger de la luz.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = área del pico de mentol de la Soluciónmuestra
rs = área del pico de mentol de la Solución
Mentol estándar
Cs = concentración de ERMentol USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Mentol en la Solución
muestra (m9/ml)
Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0%
IMPUREZAS
No VOLÁTIL
• LÍMITEDEREslDUO
C,0H20O 156,27 Análisis: Evaporar 2 g, pesados con exactitud, en una
5-Metil-2-(1-metiletil)ciclohexanol [1490-04-6]. cápsula de porcelana abierta y tarada en un baño de
vapor, y secar el residuo a 105° durante 1 hora.
DEFINICIÓN Criterios de aceptación: No más de 0,05%
El Mentol es un alcohol obtenido de aceites derivados de RELACIONADOS
• COMPUESTOS
una variedad de especies de menta o preparado sintética- Solución estándar, Solución muestra, Sistema croma-
mente. El Mentol puede ser levógiro (1-mentol), de fuen- tográfico, y Aptitud del sistema: Proceder según se
tes naturales o sintéticas, o racémico (di-mentol). Con- indica en la Valoración.
2862 Mentol / MonografíasOficiales
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza individualen la
porción de Mentol tomada:
Resultado= (ru/rr) x 100
ru = área del pico de cada impureza de la Solución
muestra
rr = suma de las áreas de los picos de la Solución
muestra
Criteriosde aceptación
Impurezasindividuales: No más de 0,5% fara iso-
mentol (el tiempo de retención relativo es ,08), a
partir de mentol racémico sintético y 0,3% para todas
las demás impurezas, a partir de mentol natural y
sintético
lmpurezas,totales: No más de 2,0%
• SUSTANCIASFACILMENTEOXIDABLES
ENdi-MENTOL
Solución muestra: Colocar 500 mg de di-mentol en un
tubo de ensayo seco y limpio,y agregar 1O mL de una
solución de permanganato de potasio, que _seprepara
diluyendo 3 mL de permanganato de potasio O,1 N con
agua hasta 100 ml.
Análisis: Colocar el tubo de ensayo en un vaso de pre-
cipitados con agua a una temperatura entre 45º y 50º.
Retirarel tubo del baño a intervalosde 30 segundos y
mezclar rápidamente, agitando.
Criteriosde aceptación: Elcolor púrpura del perman-
ganato de potasio se observa aún después de 5
minutos.
PRUEBAS ESPECÍFICAS ,
• INTERVALODESOLIDIRCACION
DEdi-MENTOL
(Ver Temperaturade Solidificación(651).)
[NOTA-Realizar esta prueba preferiblementeen un am-
biente con una temperatura inferiora 30º y una hume-
dad relativainferiora 50%.]
Muestra: 1O g de di-mentol,previamente secados en
un desecador sobre gel de sílicedurante 24 horas
Análisis: Colocar la Muestraen un tubo de ensayo seco
de 18-20 mm de diámetro interno y fundir el conte-
nido a una temperatura de aproximadamente 40º. Sus-
pender el tubo de ensayo en agua mantenida a una
temperatura de 23°-25° y mezclar el contenido del
tubo continuamente con un termómetro, manteniendo
el bulbo del termómetro sumergido en el líquido.
Criteriosde aceptación: El di-mentol se solidificaa una
temperatura entre 27º y 28º. Poco después_d_e_qu~_se
estabilicela temperatura en el punto de sol1d1f1cac1on,
agregar unos pocos miligramosde di-mentol seco a la
masa solidificaday continuar mezclando. Después de
unos pocos minutos, la temperatura de la masa se eleva
rápidamente a ~0,5º-32,0º.
• INTERVALO DEFUSION DE#-MENTOL
(VerlnteNalo o Temperaturade Fusión(741).)
Criterios de aceptación: 41 º-44 º
• ROTACIÓN ÓPTICA (781S), Procedimientos,
Rotación
Específica
Solución muestra: 100 mg/mL en alcohol
Criterios de aceptación
/-Mentol: -45º a -51º
di-Mentol: -2° a +2°
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables, preferiblementea temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando si es levógiroo
racémico.
USP42
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMentol USP
Mentol, Tabletas de Disolución Bucal
DEFINICIÓN
LasTabletasde DisoluciónBucalde Mentol contienen no
menos de 90,0% y no más de 125,0% de la cantidad
declarada de mentol (C10H20O),
en una base moldeada
adecuada.
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico de mentol de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 250 mg/mL de cloruro de sodio en agua
Solución de estándar interno: 2 mg/mL de aneto! en
hexanos
Solución estándar: 0,20L mg/mL de ERMentol USPen
Soluciónde estándarinterno, donde L es la cantidad de-
clarada, en mg, de mentol en cada Tableta de Disolu-
ción Bucal.
Solución muestra: Transferir20 Tabletasde Disolución
Bucala un matraz Erlenmeyerde 1 L con tapa de rosca.
[NOTA-Usartapas con revestimientosde caucho b_l~nco
inerte.] Agregar 200 mL de agua, 260 mL de So/uc,onA
y 100,0 mL de Soluciónde estándarinterno, y agitar me-
cánicamente durante 30 minutos. Dejar que las fases se
separen y transferir una porción de la fase de hexanos a
un recipiente adecuado.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografíade Gases
Detector: Ionizacióna la llama
Columna: Sílicefundida, de 0,53 mm x 30 m; recu-
bierta con una capa de fase estacionariaGl 6 de 1 µm
Temperaturas
Columna: 125° (isotérmicamente)
Inyector: 250º
Detector: 250º
Gas transportador: Helio
Velocidadde flujo: 1OmL/min
Volumen de inyección: 1 µL
Tipo de inyección: Relaciónde partición de 1O:1
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara mentol
y aneto! son aproximadamente 0,5 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 15 entre mentol y anetol
Factorde asimetría: No más de 2,0 para mentol y
aneto!
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en
inyeccionesrepetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de men-
tol (C10H20O) en la porción de Tabletasde Disolución
Bucaltomada:
Resultado= ( Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
cociente de respuesta entre los picos de
Ru =
mentol y de anetol en la Soluciónmuestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
mentol y de anetol en la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMentol USPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
USP42 MonografíasOficiales/ Meperidina 2863

Cu = concentración nominal de mentol en la fase Factor de asimetría: No más de 2 para el pico de

de hexanos de la Soluciónmuestra(mg/ml) meperidina
Criterios de aceptación: 90,0%-125,0% Desviaciónestándar relativa: No más de 2%
Análisis
REQUISITOSADICIONALES Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien Calcular el porcentaje de clorhidrato de meperidina
cerrados. (C1sH21NO2 • HCI) en la porción de Clorhidrato de Me-
• ESTÁNDARES USP (11)
DEREFERENCIA peridina tomada:
ERMentol USP
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta
del picode meperidinade la
Soluciónmuestra
Clorhidrato de Meperidina rs = respuesta del pico de meperidina de la
Soluciónestándar
DCI: Clorhidrato de Petidina
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Meperidina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración de Clorhidrato de Meperidina
en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
C1sH21NO2 · HCI 283,79 OTROS COMPONENTES
4-Piperidinecarboxylic acid, 1-methyl-4-phenyl-, ethyl ester, • CONTENIDO DECLORURO
hydrochloride; Soluciónmuestra: Transferir aproximadamente 500 mg
Clorhidrato de 1-metil-4-fenilisonipecotato de etilo de Clorhidrato de Meperidina, previamente secado, a
[50-13-5]. un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 15 ml de
DEFINICIÓN agua, 5 ml de ácido acético glacial, 50 ml de metanol
El Clorhidrato de Meperidina contiene no menos de 98,0% y 0,2 ml de eosina Y SR.
y no más de 102,0% de clorhidrato de meperidina Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon nitrato de plata
(C1sH21NO2 • HCI), calculado con respecto a la sustancia O,1 N SV hasta un punto final de color rosa. Cada ml
seca. de nitrato de plata O,1 N equivale a 3,545 mg de
cloruro.
IDENTIFICACIÓN Criteriosde aceptación: Se encuentra 12,2%-1 2, 7%
• A. IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS de cloruro.
(181): CumpJe con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191) IMPUREZAS
Soluciónmuestra: 1O mg/ml • RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281 ): No más de o,1%
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • IMPUREZAS ORGANICAS
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Soluciónmuestra: 1O mg/ml en agua
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Sistemacromatográfico
gún se obtienen en la Valoración. Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
VALORACIÓN Columna: Vidrio, de 2 mm x 2 m; fase G3 al 10%
• PROCEDIMIENTO sobre soporte S1A
SoluciónA: Transferir aproximadamente 6,8 g de fos- Temperaturas
fato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de Columna: 190º
1000 ml. Disolver y diluir con agua a volumen. Agregar Inyector: 255º
1O ml de trietilamina y mezclar. Ajustar con ácido fos- Detector: 280º
fórico a un pH de 7,0 y filtrar. Gas transportador: Helio
Fasemóvil: Acetonitrilo y SoluciónA (550:450), filtrada Velocidadde flujo: 28 ml/min
y des~asificada Volumen de inyección: 2,0 µL
Solucionmadre del estándar: 0,6 mg/ml de ERClor- Análisis
hidrato de Meperidina USP en agua Muestra: Soluciónmuestra
Soluciónestándar: O,12 mg/ml de ERClorhidrato de Calcular el porcentafe del área de cada pico.
Meperidina USP, a partir de Soluciónmadre del estándar Criteriosde aceptacion: Ningún pico, diferente del
en Fasemóvil pico principal (excepto el pico del disolvente) es más
Soluciónmadre de la muestra: 0,6 mg/ml de Clorhi- del 1,0% del área total.
drato de Meperidina en agua
Soluciónmuestra: O,12 m~/ml de Clorhidrato de Me- PRUEBASESPECÍFICAS
peridina, a partir de So/ucionmadre de la muestraen • PÉRDIDA PORSECADO (731)
Fasemóvil Análisis: Secar al vacío a una presión entre 20 y 40 mm
Sistemacromatográfico de mercurio a 80º durante 4 horas.
0fer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) Criterios de aceptación: No mªs de 1,0%
Modo: HPLC • INTERVALO O TEMPERATURA DEFUSION (741)
Detector: UV 230 nm Muestra: Secada al vacío a 80° durante 4 horas
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Criterios de aceptación: 186°-189º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Aptitud del sistema
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
Muestra: Soluciónestándar
Re9uisitosde aptitud ambiente.
Eficienciade la columna: No menos de 2000 platos
teóricos
2864 Meperidina / MonografíasOficiales
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERClorhidrato de Meperidina USP
Clorhidrato de Meperidina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de Meperidina es una solución
estéril de Clorhidrato de Meperidina en Agua para Inyec-
ción. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0%
de la cantidad declarada de clorhidrato de meperidina
(C,sH2,N02 · HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BA
ORGÁNICAS
SES NITROGENADAS
(181): Cumple con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Transferir aproximadamente
6,8 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz
volumétrico de 1000 ml. Disolver y diluir con agua a
volumen. Agregar 1OmL de trietilamina y mezcfar. Ajus-
tar con ácicfo fosfórico a un pH de 7,0 y filtrar.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(550:450), filtrada y desgasificada
Solución madre del estándar: 0,6 mg/mL de ERClor-
hidrato de Meperidina USP en agua
Solución estándar: O,12 mg/mL de ERClorhidrato de
Meperidina USP, a partir de Soluciónmadre del estándar
en Fasemóvil
Solución madre de la muestra: Transferir un volumen
medido de Inyección, equivalente a aproximadamente
300 mg, a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir
con ª.$JUªa volumen.
Solucion muestra: Transferir 1,0 mL de Soluciónmadre
de la muestraa un matraz volumétrico de 25 mL, diluir
con Fasemóvil a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 2000 platos
teóricos
Factorde asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 2%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de meperidina (C, 5H21N02 • HCI) en la porción
de Inyección tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Meperidina USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
meperidina en la Soluciónmuestra(mg/mL)
USP42
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,5-6,0
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 2,4 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhi-
drato de meperidina.
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO :
Conservar en envases mo-
nosJosiso multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Meperidina USP
Clorhidrato de Meperidina, Solución
Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Clorhidrato de Meperidina contiene no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de meperidina (C,sH2,N02 • HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución muestra: Transferir un volumen de Solución
Oral, nominalmente equivalente a aproximadamente
100 mg de clorhidrato de meperidina, a un separador
de 125 ml. Agregar 40 mL de agua y 3 mL de hidró-
xido de sodio 1 N, y extraer con tres porciones de
25 mL de n-hexano. Lavar los extractos combinados
con dos porciones de 20 mL de agua, desechar el agua
y lue90 extraer con tres porciones de 25 mL de ácido
clorh1drico O,1 N. Transferir los extractos a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir con ácido clorhídrico O,1
N a volumen y mezclar.
Solución estándar: Preparar de manera similar a la So-
lución muestra,usando ERClorhidrato de Meperidina
USP.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV
de la Soluciónmuestrapresenta máximos y mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de la Solución
estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir un volumen adecuado de
Solución Oral, nominalmente equivalente a aproximada-
mente 250 mg de clorhidrato de meperidina, a un se-
parador y agregar 3 mL de hidróxido de sodio 1 N. Ex-
traer con cinco porciones de 20 mL de cloroformo y
filtrar los extractos a través de un trozo de algodón en
un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Lavar el algodón con
5 mL de cloroformo y agregar el lavado a los filtrados
combinados. Agregar 1O ml de ácido acético glacial y
2 9otas de cristal violeta SR.
Analisis: Valorar con ácido perclórico O,1 N SV hasta un
punto final azul. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de
ácido perclórico O,1 N equivale a 28,38 mg de clorhi-
drato de meperidina (C,sH21N02• HCI).
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• VOLUMEN
DEENTREGA
(698): Cumple con los requisitos
para solución oral envasada en envase de unidades
múltiples. ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
ple con los requisitos para solución oral envasada en en-
vases unitarios.
USP42
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,5-4, 1
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesim-
pe~meablesy resistentesa la luz.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Meperidina USP
Clorhidrato de Meperidina, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Clorhidrato de Meperidina contienen no me-
nos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de meperidina (C,sH2,N02• HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS (181)
Solución muestra: Transferiruna cantidad, nominal-
mente equivalente a aproximadamente 50 mg de clor-
hidrato de meperidina, a partir de Tabletasreducidasa
polvo, a un separadoror,agregar 1O ml de agua y agi-
tar. Agregar 5 ml de solución saturadade cloruro de
sodio y 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en
25). Extraercon tres porciones de 20 ml de cloroformo,
filtrando los extractos a través de algodón cubierto con
sulfato de sodio anhidro. Evaporarel cloroformo en un
baño de vapor y disolver el residuo en 4 ml de disul-
furo de carbono. PRUEBASDE DESEMPEÑO
Solución estándar: En un segundo separador, proceder • DISOLUCIÓN (711)
según se indica en Soluciónmuestra,usando 50 mg de
ERClorhidrato de Meperidina USP.
Análisis: Procedersegún se indica en el capítulo, co-
menzando donde dice "Determinar inmediatamente el
espectro de absorción".
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: Transferiraproximadamente 6,8 g de fos-
fato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de
1000 ml. Disolvery diluir con agua a volumen. Agregar
1O ml de trietilamina y mezclar. Ajustar con ácido fos-
fórico a un pH de 7,0 y filtrar.
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (550:450), filtrada • UNIFORMIDAD
y des9asificada
Solucion madre del estándar: 0,6 mg/ml de ERClor-
hidrato de Meperidina USPen agua REQUISITOS
Solución estándar: O,12 mg/ml de ER Clorhidrato de • ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Meperidina USP,a partir de Soluciónmadre del estándar
en Fasemóvil • EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Solución madre de la muestra: Transferiruna canti-
dad, nominalmente equivalente a aproximadamente
60 mg de clorhidrato de meperidina, a partir de no me-
nos áe 20 Tabletasreducidas a polvo fino, a un matraz
volumétrico de 100 ml. Agregar aproximadamente
70 ml de Fasemóvil y someter a ultrasonido durante 1O
minutos, agitando ocasionalmente.Agitar mecánica-
mente durante aproximadamente 30 minutos, diluir
con Fasemóvil a volumen, mezclary fitrar.
Solución muestra: Nominalmente equivalente a Clorhidrato de Mepivacaína
O,12 mg/ml de clorhidrato de meperidina en Fasemó-
vil, a partir de Soluciónmadre de la muestra
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
MonografíasOficiales/ Mepivacaína 2865
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 2000 platos
teóricos
Factorde asimetría: No más de 2 para el pico de
mépéridina
Desviación estándar relativa: No más de 2%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de meperidina
(C,sH2,N02• HCI) en la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuestadel pico de meperidina de la
Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de meperidina de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Meperidina USPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
meperidina en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
Medio: Agua; 500 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: Una concentración conocida de ER
Clorhidrato de Meperidina USPen Medio
Solución muestra: Filtrar porciones de la solución en
análisisy diluir adecuadamentecon Medio, si fuera
necesario.
Sistema cromatográficoy Aptitud del sistema: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato
de meperidina (C,sH2,N02• HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada,comparando la respuestadel pico
de meperidina de la Soluciónmuestracon la de la Solu-
ción estándar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de meperidina {C,sH2,N02 • HCI)
DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
ADICIONALES
Conservaren envasesbien
cerJadosy resistentesa la luz.
ER Clorhidrato de Meperidina USP
Mepiramina-ver Pirilamina
• HCJ
282,81
2866 Mepivacaína / Monografías Oficiales USP42

2-Piperidinecarboxamide, N-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-, ración.El tiempo de corrida es tres veces el tiempo de

monohydrochloride, (±)-; retención del pico de mepivacaína.
Monoclorhidrato de (±)-1-metil-2',6'-pipecoloxilidida Solución estándar: 2 µg/ml de ERClorhidrato de Me-
[1722-62-9]. pivacaína USP en Fasemóvil
Solución muestra: 2 mg/ml de Clorhidrato de Mepiva-
DEFINICIÓN caína en Fasemóvil
El Clorhidrato de Mepivacaína contiene no menos de 98,0% Aptitud del sistema
y no más de 102,0% de clorhidrato de mepivacaína Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
(C15H22N2O • HCI), calculado con respecto a la sustancia estándar
seca. Requisitosde aptitud
IDENTIFICACIÓN Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela-
• A. ABSORCIÓN ENR INFRARROJO (197K)
cionado B de bupivacaína y mepivacaína, Soluciónde
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- aptituddel sistema
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución
gún se obtien~n en la Valoración. estándar
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191) Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
Solución muestra: 1O mg/ml ciónestándar
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
VALORACIÓN Calcular el porcentaje de cualquier impureza en la por-
• PROCEDIMIENTO ción de Clorhidrato de Mepivacaína tomada:
Solución amortiguadora: 2,25 g/L de solución de
ácido fosfórico, ajustada con hidróxido de sodio al 50% Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
a un pH de 7,6
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora ru = respuesta del pico de cualquier impureza
(35:65) individual de la Soluciónmuestra
Solución de aptitud del sistema: 2 µg/ml de ERClor- rs = respuesta del pico de mepivacaína de la
hidrato de Mepivacaína USPy 3 µ9/ml de ERCom- Soluciónestándar
puesto Relacionado B de Bupivacama USP en Fasemóvil Cs = concentración de ERClorhidrato de
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERClorhidrato de Mepivacaína USP en la Soluciónestándar
Mepivacaína USP en Fasemóvil (mg/ml)
Solución muestra: 0,2 mg/ml de Clorhidrato de Mepi- Cu = concentración de Clorhidrato de Mepivacaína
vacaína en Fasemóvil en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Sistema cromato9ráfico Criterios de aceptación: Ver la Tabla1.
0/er Cromatografia (621 ), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC Tabla 1
Detector: UV220 nm Tiempo de Criterios de
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Retención Aceptación,
Velocidadde flujo: 1 ml/min Nombre Relativo No más del%\
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema Compuesto relacionado B de
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución bupivacaína (desmetil me-
nivacaína)a 04 015
estándar
Requisitosde aptitud Meoivacaína 1O -
Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela- Análono oicolinamida• 21 O 15
cionado B de bupivacaína y mepivacaína, Soluciónde Cualquier impureza indivi-
aptituddel sistema dual no esoecificada - 010
Factorde asimetría: No más de 1,5, Solución lmourezas totales - 04
estándar • N-(2,6-Dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida.
Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu- • N-(2,6-Dimetilfenil)picolinamida.
ciónestándar
Análisis • 2,6-DIMETILANIUNA
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Preparar la Soluciónestándary la Soluciónmuestrajusto
Calcular el porcentaje de clorhidrato de mepivacaína antes de su uso.
(C15H22N2O • HCI) en la porción de Clorhidrato de Me- Solución madre del estándar: 0,6 µg/ml de ERCom-
pivacaína tomada: puesto Relacionado A de Ropivacaína USP en ácido clor-
hídrico 1 N. [NOTA-Elcompuesto relacionado A de ro-
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 pivacaína es clorhidrato de 2,6-dimetilanilina.]
Solución estándar: Transferir 2,0 ml de Soluciónmadre
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra del estándary 1,0 ml de hidróxido de sodio 3 N a un
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar vial para muestreo de fase gaseosa superior de 20 ml, y
Cs = concentración de ERClorhidrato de cerrar inmediatamente el vial con una tapa.
Mepivacaína USP en la Soluciónestándar Solución madre de la muestra: 30 mg/ml de Clorhi-
(mg/ml) drato de Mepivacaína en ácido clorhídrico 1 N
Cu = concentración de Clorhidrato de Mepivacaína Solución muestra: Transferir 2,0 ml de Soluciónmadre
en la Soluciónmuestra(mg/ml) de la muestray 1,0 ml de hidróxido de sodio 3 Na un
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto vial para muestreo de fase gaseosa superior de 20 ml, y
a la sustancia seca cerrar inmediatamente el vial con una tapa.
IMPUREZAS
Sistema cromatográfico
0/er Cromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.)
• RESIDUO
DEINCl~ERACIÓN
(281 ): No más de o,1% Modo: Cromatografía de Gases
• IMPUREZAS
ORGANICAS Detector: Ionización a la llama
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema Columna: Capilar, de 0,53 mm x 30 m; recubierta con
cromatográfico: Proceder según se indica en la Va/o- una película de fase G43 de 3 µm
USP42 MonografíasOficiales/ Mepivacaína 2867

Temperaturas
Inyector: 225º
Detector: 250º
Clorhidrato de Meplvacaína, Inyección
Columna: Ver la Tabla2.
DEFINICIÓN
La lnY,e_cción
de ~lorhidrato de Mepiyacaínaes una solución
Tabla 2 e~!enlde <;Jorh1dratode Mepivacamaen Agua para lnyec-
llempo de c1on.Con!1eneno menos de 95,0% y no más de 105,0%
Espera de la cantidad declarada de clorhidrato de mepivacaína
(Hold Time) (C1sH22N2O · HCI).
a la
Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura IDENTIFICACIÓN
lnlclal Temperatura Flnal Flnal • A. IDENTIFICACIÓN-BASES
ORGÁNICAS
NITROGENADAS
(º\ fºlmln\ (º\ lmln\ (181): Cumple con los requisitos.
130 10 230 5
• B.
Análisis: Extraeru~ vol~men de Inyección,equivalente
Gas transportador: Helio a 290 mg de mep1vacama,con dos porciones de 1O ml
Velocidadde flujo: 4 ml/min de eter y desechar los extractos etéreos. Alcalinizarli9e-
Tipo de inyección: Dividida;relación de partición, 1:1 ramente la solución resultante con carbonato de sodio
Muestreador de fase gaseosasuperior SRy extraer el precipitado con éter. Evaporarel ex-
Tiempo de equilibrio: 15 min tracto etéreo en un baño de vapor hasta sequedad y
Temperatura de equilibrio: 90º secar el residuo al vacío a 60º durante 1 hora.
Temperatura del espiral de muestreo: 215º Criterios de aceptación: La mef ivacaína obtenida
Temp,eraturad~ la línea ~e transferencia: 220º funde a una temperatura entre 49º y 153º.
Pres1onen el vial: Aproximadamente 15 psi VALORACIÓN
Tamaño del espiral de muestreo: 3 ml • PROCEDIMIENTO
Aptitud del sistema S~luciónamo~iguadora: 3,40 g/L de fosfato monobá-
Muestra: Soluciónestándar s!co de potasio y 4,35 g/L de fosfato dibásico de pota-
Requisitosde aptitud sio en agua. Ajustarcon hidróxido de potasio o ácido
Factor de asimetría: No más de 2,0 fosfóricoa un pH de 6,3.
Desviaciónestándar relativa: No más de 15% Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Análisis (35:65)
Muestras: So/u~iónestándary Soluciónmuestra S~luciónde aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de me-
Calcular la cantidad, en ppm, de 2,6-dimetilanilinaen t1lparabenoy 1,0 mg/ml de ERClorhidrato de Mepiva-
la porción de Clorhidrato de Mepivacaínatomada: caína USPen Fasemóvil
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 106 Soluciónestándar: 1,0 mg/ml de ERClorhidrato de
MepivacaínaUSPen Fasemóvil
ru = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilinade la Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de clorhi-
Soluciónmuestra dr~t? de mepivacaína, a partir de Inyecciónen Fase
rs = respuesta del pico de 2,6-dimetilanilinade la mov1/
Soluciónestándar Sistemacromato9ráfico
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado (Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
A de RopivacaínaUSPen la Soluciónestándar Modo: HPLC
(µg/ml) Detector: UV263 nm
Cu = concentración de Clorhidrato de Mepivacaína Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno Ll 1 de 5 µm
en la Soluciónmuestra(µg/ml) Temperatura de la columna: 40º
M,1 = peso molecular de 2,6-dimetilanilina,121 18 Velocidadde flujo: 1 ml/min
M,2 = peso molecular de clorhidrato de 2 6- ' Volumen de inyección: 1OµL
dimetilanilina(compuesto relacio~adoA de Aptitud del sistema
ropivacaína), 157,64 Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
Criterios de aceptación: No más de 20 ppm estandar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara mepi-
PRUEBASESPECÍFICAS vacaína y metilparabeno son 1,0 y 1,4,
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO respectivamente.]
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas. Requisitosde aptitud
Criterios de aceptación: No más de 1,0% Resolución: No menos de 2,0 entre metilparabeno y
mepivacaína, Soluciónde aptitud del sistema
REQUISITOSADICIONALES Factor d!! caP,acidad: l)lo menos de 1,0 para el pico
de mep1vacama,So/ucionde aptitud del sistema
Cambio en la redacdón: Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
mepivacaína, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2 0% Solu-
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
ción estándar ' '
cerrados. Análisis
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
E~ Compuesto RelacionadoB de BupivacaínaUSP Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
Clorhidrato de• ERRco1-oct-201s)
N-(2,6-dimetilfenil)piperi- hidrato de mepivacaína (C15H22N2O • HCI)en el volu-
dina-2-carboxamida. men de Inyeccióntomado:
C14H20N2O• . HCI 268,79. ERR(Ol-oct-2018)
ERClorhidrato de MepivacaínaUSP Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ERCof!lpuesto RelacionadoA de RopivacaínaUSP
Clorhidrato de 2,6-dimetilanilina. ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
CsH11N· HCI 157,64 1Se ha demostrado que una columna L1 marca Whatman PartisphereRTF
C18 es una columnaapropiada.
2868 Mepivacaína / MonografíasOficiales
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
MepivacaínaUSPen la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu concentración nominal de la Soluciónmuestra
= Velocidadde flujo: 1 mL/min
(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 4,5-6,8
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BAcnRIANAS (85): Contiene no
más de 0,8 Unidades USPde Endotoxina/mg de clorhi-
drato de mepivacaína.
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO Conservar
: en envases mo-
~odos\s,o multido~is,pre!er~ntemente de vidrioTipo l. La
myecc1on,cuya etiqueta md1cacontener un contenido de
2% o inferiorde clorhidrato de mepivacaína,puede en-
vas,arseen envases multidosisde 50 ml.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de MepivacaínaUSP
Clorhidrato de Mepivacaína y
Levonordefrina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyecciónde Clorhidratode Mepivacaínay Levonorde-
frina es una solución estéril de Clorhidratode Mepivacaína
y Levonordefrinaen Agua para Inyección.Contiene no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de mepivacaína(C1sH 22N2O .
HCI)y no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de levonordefrina(C9HnNO3).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Análisis: Extraerun volumen de Inyección,equivalente
a 200 mg de mepivacaína,con dos porciones de 1O mL
de éter y desechar los extractos etéreos. Alcalinizarlige-
ramente con carbonato de sodio SR,extraer el precipi-
tado con éter, evaporar el extracto etéreo en un baño
de vapor hasta sequedad y secar el residuo al vacío a
60° durante 1 hora.
Criteriosde aceptación: La mef ivacaínaobtenida
funde a una temperatura entre 49° y 153°.
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• CLORHIDRATO DEMEPIVACAÍNA
Solución amortiguadora: 3,40 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio y 4,35 g/L de fosfato dibásico de pota-
sio en agua. Ajustarcon hidróxido de potasio o ácido
fosfóricoa un pH de 6,3.
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
(35:65)
S~lución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de me-
t1lparabenoy 1,0 mg/mL de ERClorhidratode Mepiva-
caína USPen Fasemóvil
Solución estándar: 1,0 mg/mL de ERClorhidratode
MepivacaínaUSPen Fasemóvil
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/mL de clorhi-
dr~t<;>
de mepivacaína,a partir de Inyecciónen Fase
mov,I
Sistema cromato9ráfico
(YerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
USP42
Modo: HPLC
Detector: UV 263 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 µm
Temperaturade la columna: 40º
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara mepi-
vacaína y metilparabeno son 1,0 y 1,4,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre metilparabeno y
mepivacaína,Soluciónde aptitud del sistema
Factorde capacidad: No menos de 1,0 para el pico
de mepivacaína,Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
mepivacaína,Soluciónde aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de mepivacaína(C1sH22N2O • HCI)en el volu-
men de Inyeccióntomado:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidratode
MepivacaínaUSPen la Soluciónestándar
(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
mepivacaínaen la Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95, 0%-1 05, 0%
• LEVONORDEFRINA
Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora: Pre-
parar según se indica en Valoraciónde Epinefrina(391).
Solución madre del estándar: Con ayuda de 20 mL de
solución de bisulfitode sodio (1 en 50), transferir
25 mg de ERLevonordefrinaUSPa un matraz volumé-
trico de 50 mLy diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 50 µg/mL de ERLevonordefrinaUSP
en solución de bisulfitoefesodio (1 en 500), a partir de
Soluciónmadre del estándar.Hacer la diluciónfinal en el
momento de llevara cabo la Valoración.
Solución muestra: Nominalmente 50 µg/mL de levo-
nordefrina, a partir de Inyección,diluyendo, si fuera
necesario.
Análisis: Proceder según se indica en Valoraciónde Epi-
nefrina (391), excepto que se debe usar levonordefrina
en lugar de epinefrina [base]. Cuando se mezcla la Solu-
ción ferro-cítricay la Soluciónamortiguadoracon la Solu-
ción muestra,puede formarse un precipitado fino. Reti-
rar este precipitado mediante centrifugacióno
pasándolo a través de papel de filtro seco antes de efec-
tuar las mediciones colorimétricas.
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de levo-
nordefrina (C9HnNO3)en el volumen de Inyección
tomado:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERLevonordefrinaUSPen la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de levonordefrinaen la
Soluciónmuestra(µg/mL)
-----
1Se ha demostrado que una columna L1 marca Whatman PartisphereRTF
Cl 8 es una columna apropiada.
USP42 MonografíasOficiales/ Meprobamato 2869

Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Diluyente: Toluenoy alcohol (1:1)

Solución muestra: 20 mg/mL en Diluyente
PRUEBAS ESPECÍFICAS Sistema cromatográfico
• COLORY TRANSPARENCIA Solución reveladora: Ácidosulfúricoal 10% (v/v) en
Solución estándar: Transferir2,0 mL de yodo O,100 N alcohol
SVa un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Locali-
agua a volumen. zar las manchas en la placa, rociando con Soluciónreve-
Análisis ladora y calentando a 105º durante 1O minutos.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
Observarvisualmente una porción de la Inyección(So-
lución muestra) en un tubo de ensayo de vidrio trans- VALORACIÓN
parenteadecuadocontraun fondo blanco:no es ro- • PROCEDIMIENTO
sado y no contiene ningún precipitado. Si se observa Diluyente: Alcoholy cloroformo(1:1)
un color amarilloen la Soluciónmuestra,determinar Solución estándar: Preparar según se indica en Valora-
concomitantemente las absorbancias de la Solución ción de un EsteroideAislado(511>,PreparaciónEstándar,
muestray Soluciónestándaren celdas de 1 cm con un usando ERMeprednisona USP.
espectrofotómetro adecuado ajustado a 460 nm. Solución muestra: 2 mg/mL de Meprednisona, previa-
Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución mente secada, en Diluyente
muestra no excede la de la Soluciónestándar. Condiciones instrumentales
• PH (791): 3,3-5,5 Modo: UV
• PRUEBADEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no Longitud de onda analítica: Máximaa aproximada-
más de 0,8 Unidades USPde Endotoxina/mg de clorhi- mente 238 nm
drato de mepivacaína. Celda: 1 cm
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica- Análisis
mentos Inyectablesy en Implantes(1). Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Proceder según se indica en Valoraciónde un Esteroide
REQUISITOS ADICIONALES Aislado(511), Procedimiento,usando una fase móvil
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservaren envases mo- constituida por cloroformo, metanol y agua
nodosis o multidosis,preferentemente de vidrio Tipo l. (180:15:1), y continuar hasta el final de la cuarta ora-
La etiqueta indica que la Inyecciónno debe
• ETIQUETADO: ción del segundo párrafo. Luego centrifugar los tubos
usarse si contiene un precipitado o si presenta un color durante 5 minutos. Determinar las absorbancias de los
rosj1doo más oscuro que amarillopálido. sobrenadantes contra un blanco.
• ESTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA Calcularel porcentaje de meprednisona (C22H2sOs) en la
ERLevonordefrinaUSP porción de Meprednisonatomada:
ERClorhidratode MepivacaínaUSP
Resultado= (Au!As)X (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Meprednisona Cs = concentración de ERMeprednisona USPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/mL)
OH Criteriosde aceptación: 97,5%-102,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO (281): No más de
DE INCINERACIÓN o,1%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
C22H2sOs 372,45 PORSECADO(731)
• PÉRDIDA
Pregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 17,21-dihydroxy- Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
l 6-methyl-, (16~)-; Criterios sJe aceptación: No más de 1,0%
17,21-Dihidroxi-l6~-metilpregna-1,4-dieno-3,11,20-triona • ROTACIÓN OPTICA,RotaciónEspecífica(781S)
[1247-42-3]. Solución muestra: 1O mg/mL en dioxano
Criterios de aceptación: + 180° a + 188°
DEFINICIÓN
La Meprednisona contiene no menos de 97,5% y no más de REQUISITOS ADICIONALES
102,5% de meprednisona (C22H2sOs),calculado con res- Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
pecto a la sustancia seca. permeables y resistentes a la luz. Evitarla exposición al
calor excesivo.
IDENTIFICACIÓN • ESTÁNDARES USP (11)
DEREFERENCIA
• A. ABSORCIÓN (197M)
ENELINFRARROJO ERMeprednisona USP
• B. ABSORCIÓN (197U)
ENELULTRAVIOLETA
Longitudde onda analítica: 238 nm
Solución estándar: 1Oµg/mL de ERMeprednisona USP
en metano!
Solución muestra: 1Oµg/mL en metano!
Criteriosde aceptación: Las absortividades,calculadas Meprobamato
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
3,0%. , ,
• C. PRUEBADEIDENTIFICACION
POR(ROMATOGRAFIA
ENCAPA H,NlO~OlNH,
DELGADA(201) ) CH3

H,C

218,25
2870 Meprobamato / MonografíasOficiales USP42

1,3-Propanediol,2-methyl-2-propyl-,dicarbamate; IMPUREZAS
Dicarbamato de 2-metil-2-propil-1,3-propanodiilo[57-53-4]. • IMPUREZAS
ORGÁNICAS:
PROCEDIMIENTO
1
Solucionesestándar: DisolverERMeprobamato USPen
DEFINICIÓN alcohol y mezclar hasta obtener SoluciónestándarA con
El Meprobamato contiene no menos de 97,0% y no más de una concentración conocida de 1,0 mg/ml. Diluircuan-
101,0% de meprobamato (C9H1sN2O4), calculado con res- titativamente con alcohol para obtener las Solucioneses-
pecto a la sustancia seca. tándar con las composicionesprovistasen la Tabla 1.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K) Tabla 1
Muestra: 1 mg en 200 mg
Porcentaje
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción IRde
(%, para
una dispersión en bromuro de potasio de la Muestra, Concentración Comparación
previamente secada, presenta máximos solo a las mis- Solución (mg de ER/ con la
mas longitudes de onda que el de una preparación si- Estándar Dilución mD Muestral
milar de ERMeprobamato USP.Si aparece una diferen-
A (Sin diluir) 1O 1O
cia, disolverporciones de la Muestray del Estándarde
Referenciaen acetona, a una concentración de 8 mg/ B (4 en 5) 08 08
ml. Diluirporciones de O,1 ml de las solucionesen ace- e (3 en 5) 06 06
tona con 1 ml de n-heptano y eliminarlos disolventes D (2 en 5) 04 04
por evaporación bajo nitrógeno a una temperatura de E (1 en 5) 02 02
30º. Secar los residuosal vacío a temperatura ambiente
durante 30 minutos y repetir la prueba con los residuos. Soluciónmuestra: 100 mg/ml de Meprobamato en
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- alcohol
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Sistemacromatográfico
gún se obtienen en la Valoración. 0fer Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
VALORACIÓN Modo: TLC
• PROCEDIMIENTO Adsorbente: Placa para cromatografía en capa del-
Fasemóvil: Acetonitriloy agua (30:70) gada recubierta con una capa de gel de sílicepara
Soluciónestándar: 5 mg/ml de ERMeprobamato USP, cromatografía de 0,25 mm
preparada según se indica a continuacion. Disolverel Volumen de aplicación: 2 µL
Estandarprimero en acetonitrilo usando un volumen Fasemóvil: Hexano, acetona y piridina (70:30:1O)
equivalente al 30% del volumen final. Someter a ultra- Soluciónreveladora: 5 mg/ml de vainillinaen una
sonido, si fuera necesario, para disolvery enfriar a tem- mezcla enfriada de ácido sulfúricoy alcohol (80:20)
peratura ambiente. Diluircon agua a volumen. Análisis
Soluciónmuestra: 5 mg/ml de Meprobamato, prepa- Muestras: Solucionesestándary Soluciónmuestra
rada según se indica a continuación. Disolverla muestra Colocar la placa en una cámara cromatográficay desa-
primero en acetonitrilo usando un volumen equivalente rrollar los cromatogramas en la Fasemóvil hasta que el
al 30% del volumen final. Someter a ultrasonido, si frente de la fase móvil haya recorrido aproximada-
fuera necesario, hasta disolvery enfriar a temperatura mente tres cuartos de la fongitud de la placa. Retirarla
ambiente. Diluircon agua a volumen. placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la
Sistemacromato9ráfico fase móvily secar al aire la placa durante 15 minutos.
0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) Calentar la placa a 100° durante 15 minutos, enfriar y
Modo: HPLC rociar con la Soluciónreveladora.Calentar la placa a
Detector: UV200 nm 11Oº durante 15-20 minutos, enfriary dejar que la
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 µm placa desarrolle manchas color púrpura azulado a tem-
Velocidadde flujo: 1 ml/min peratura ambiente. [NOTA-Eldesarrollodel color re-
Volumen de inyección: 20 µL quiere aproximadamente 30-60 minutos.] Observar la
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de placa y comparar las intensidadesde las manchas se-
meprobamato cundarias de la Soluciónmuestracon las de las man-
Aptitud del sistema chas principalesde las Solucionesestándar.
Muestra: Soluciónestándar Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
Requisitosde aptitud de la Soluciónmuestraes de mayor tamaño o intensidad
Factor de asimetría: No más de 2,0 que la mancha principal de SoluciónestándarA (1,0%),
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% y la suma de las intensidades de todas las manchas se-
Análisis cundarias de la Soluciónmuestracorresponde a no más
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de 2,0%. , ,
Calcularel porcentaje de meprobamato (C9H1sN2O4)
en • IMPUREZAS
ORGANICAS,
PROCEDIMIENTO
2: LIMITE
DECARBA-
la porción de Meprobamato tomada: MATODEMETILO
Soluciónestándar: 1,0 mg/ml de carbamato de metilo
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 Soluciónmuestra: Transferir1,0 g de Meprobamato re-
ducido a polvo fino a un vaso de precipitados, agregar
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra 5,0 ml de agua y mezclar para humedecer el polvo
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar completamente. Filtrarla suspensión espesa a través de
Cs = concentración de ERMeprobamato USPen la un pequeño tapón de lana de vidrio en el vástago de
Soluciónestándar(mg/ml) un embudo de vidrio. Usar el filtrado transparente.
Cu = concentración de Meprobamato en la Solución Fasemóvil: Agua
muestra(m9/ml) Sistemacromato9ráfico
Criteriosde aceptacion: 97,0o/o-101,0%con respecto 0fer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
a la sustancia seca
USP 42
Modo: HPLC
Detector: UV200 nm
Columna: 3,9--4,6 mm x 25-30 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Criteriosde aceptaci6n: La respuesta del pico de la
Soluciónmuestrano es mayor que la de la Soluciónes-
tándar,correspondiente a no más de 0,5% de carba-
mato de metilo.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO
Análisis: Secar una muestra al vacío a 60° durante 3
horas.
Criterios de aceptación: No m~s de 0,5%
• INTERVALO O RMPERATURA DEFUSION (741): 103°-107°,
pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión
es no más de 2º.
REQUISITOS
ADICIONALES
Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
imf.)ermeables.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMeprobamato USP
Meprobamato, Suspensión Oral
DEFINICIÓN
La SuspensiónOral de Meprobamato contiene no menos de
95,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
meprobamato (C9H1sN2O4).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución muestra: 2 mL de SuspensiónOral
Análisis: Mezclarla Soluciónmuestracon 2 mL de ace-
tona y 2 mL de furfuralen ácido acético glacial(1 en
100), agregar 5 mL de ácido clorhídricoy agitar.
Criteriosde aceptación: Se produce un color púrpura
y cuando se deJa en reposo, cambia a azul, luego a
negro azulado y finalmente a marrón-negruzco.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferirel equivalente a 400 mg
de meprobamato, a partir de SuspensiónOral, a un se-
parador y extraer completamente el meprobamato con
porciones de 20 mL de cloroformo,filtrando los extrac-
tos a través de un trozo de algodón contenido en lana
de vidrio reviamente humedecido con cloroformo.Re-
1
colectar e filtrado en un matraz Erlenmeyer,agregar
varias perlas de vidrio al matraz y evaporar en un baño
de vapor hasta sequedad. Agregar 20 mL de agua al
residuo, calentar en un baño de vapor durante varios
minutos, luego agregar 40 mL de acido clorhídricoy
someter a reflujodurante 90 minutos. Retirarel con-
densador y continuar calentando a ebulliciónhasta que
el volumen se reduzca hasta aproximadamente 20 ml.
Enfriara temperatura ambiente, agregar 50 mL de agua
y enfriar en un baño de hielo. Agregar 1 gota de rojo
de metilo SRy mientras continúa enfriándose, neutrali-
zar con cuidado con una solución de hidróxido de so-
dio (4 en 1O) hasta que el indicador comience a cam-
biar de color. Agregar ácido clorhídrico,si fuera
necesario, para restaurar el color rosado, luego neutrali-
zar con cuidado, usando hidróxido de sodio O,1 N SV.
MonografíasOficiales/ Meprobamato 2871
Agregar 30 mL de solución neutra de formaldehído
(18% p/p).
Análisis: Valorarcon hidróxido de sodio O,1 N SVhasta
que la solución se torne amarilla.Agre~ar 0,2 mL de
fenolftaleínaSRy continuar la valoracioncon hidróxido
de sodio O,1 N SVhasta obtener un color rosado defi-
nido. Realizaruna determinación con un blanco. Cada
mL del volumen total de hidróxido de sodio O,1 N con-
sumido después de la adición de la solución de formal-
dehído equivale a 10,91 mg de meprobamato
(C9H1sN2O4).
Criteriosde aceptaci6n: 95,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Para
DEDOSIFICACIÓN
SuspensiónOral envasada en envases unitarios, cumple
con los requisitos.
• VOLUMEN DEENTREGA (698): Para SuspensiónOral enva-
sada en envases de unidades múltiples,cumple con los
requisitos.
REQUISITOS
ADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases
impermeables.
Meprobamato, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Meprobamato contienen no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
meprobamato ((9H1sN2O4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Una porción de Tabletas reducidas a polvo
fino, equivalente a 800 mg de meprobamato
Análisis: Agregar 5 mL de alcohol deshidratado a la
Muestray calentar casi a temperatura de ebullicióndu-
rante aproximadamente 5 minutos, agitando ocasional-
mente por rotación suave. Enfriary filtrar, recogiendo el
filtrado en 15 mL de éter de petróleo. Con ayuda de
succión, filtrar los cristalesque se forman y secar a 60°.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IRde
una dispersión en bromuro de potasio (aproximada-
mente 1 mg en 200 mg), a partir de una porción de
cristalesobtenidos de la Muestrapresenta máximos solo
a las mismas longitudes de onda que el de una prepara-
ción similarde ERMeprobamato USP.Si aparece una
diferencia,disolver porciones de la Muestray del Están-
dar de Referenciaen acetona, a una concentración de
8 mg/ml. Diluirforciones de O,1 mL de las soluciones
de acetona con mL de n-heptano y eliminar los disol-
ventes mediante evaporación bajo nitrógeno a una tem-
peratura de aproximadamente 30°. Secar los residuos al
vacío a temperatura ambiente durante 30 minutos y re-
petir la prueba con los residuos.
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitriloy agua (30:70)
Solución madre de fenacetina: 125 µg/mL de tenace-
tina en acetonitrilo
Solución de fenacetina: 25 µg/mL de fenacetina prepa-
rada según se indica a continuación, a partir de la Solu-
ciónmadrede fenacetina.Pipeteary transferir un volu-
men adecuado de Soluciónmadrede fenacetinaa un
matraz volumétrico.Agregar acetonitrilo hasta comple-
tar 30% del volumen final del matraz y diluir con agua
a volumen.
2872 Meprobamato / MonografíasOficiales USP42

Solución estándar: 5 mg/ml de ERMeprobamato USP ru =respuesta del pico de la Soluciónmuestra

preparada según se indica a continuacion. Transferir rs =respuesta del pico de la Soluciónestándar
una cantidad adecuada del Estándarde Referenciaa un Cs = concentración de ERMeprobamato USPen la
matraz volumétricoadecuado. Disolveren un volumen Soluciónestándar(mg/ml)
de acetonitriloequivalente al 30% del volumen final del V = volumen de Medio,900 ml
matraz y diluir con agua a volumen. L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Solución de aptitud del sistema: 5 mg/ml de ERMe- Criteriosde aceptación: No menos de 75% (Q) de la
probamato USPy 5 µg/ml de fenacetina, preparada se- cantidad declarada de meprobamato (C9H1sN2O4)
gún se indica a continuación. Disolveruna cantidad pe- • UNIFORMIDADDE UNIDADESDE DOSIFICACION (905): Cum-
sada de ERMeprobamato USP,primero en acetonitrilo, plen con los requisitos.
usando un volumen equivalente al 20% del volumen
final. Agitar hasta disolver.Agregar un volumen ade- REQUISITOS ADICIONALES
cuado de Soluciónde fenacetinay diluir con agua a • ENVASADOy ALMACENAMIENTO:Conservaren envases bien
volumen. cerrados.
Solución muestra: Nominalmente equivalente a 5 mg! • ESTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ml de meprobamato, preparada segun se indica a con- ERMeprobamato USP
tinuación. Transferiruna cantidad de meprobamato, a
partir de una porción de Tabletas reducidas a polvo fino
(no menos de 20) a un matraz volumétrico adecuado.
Agregar acetonitrilo hasta completar 30% del volumen
final y agitar hasta disolver.Diluircon agua a volumen Meradimato
y filtrar, desechando los primeros 1O ml del filtrado.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograha (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV200 nm
Columna: 3,9-4,6 mm x 25-30 cm; relleno L1 de 5
µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 20 µL C17H2sNO2 275,39
Aptitud del sistema Cyclohexanol,5-methyl-2-(1-methylethyl)-,
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución 2-aminobenzoate;
estándar Antranilatode p-ment-3-ilo [134-09-8].
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara mepro-
bamato y fenacetina son aproximadamente 0,7 y 1,0, DEFINICIÓN
respectivamente.] El Meradimato contiene no menos de 95,0% y no más de
Requisitosde aptitud 105,0% de meradimato (C17H2sNO2).
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de me-
probamato y fenacetina, Soluciónde aptituddel IDENTIFICACIÓN
sistema • A. ABSORCl9NEN EL INFRARROJO
(197F)
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu- • B. ABSORCIONEN EL ULTRAVIOLETA
(197U)
ciónestándar Solución muestra: 5 _µg/ml en alcohol
Análisis Criteriosde aceptacion: Cumple con los requisitos.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • C. El tiempo de retención del pico principalde la Solu-
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me- ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
probamato (C9H1sN2O4) en la porción de Tabletas gún se obtienen en la Valoración.
tomada: VALORACIÓN
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu) x 100 • PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 20,0 mg/ml de ERMeradimato USP
ru = respuesta del pico de meprobamato de la en terc-butilmetil éter
Soluciónmuestra Solución muestra: 20 mg/ml de Meradimato en terc-
rs = respuesta del pico de meprobamato de la butil metil éter
Soluciónestándar Sistema cromatográfico
Cs = concentración de ERMeprobamato USPen la 0/er Cromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Soluciónestándar(mg/ml) Modo: Cromatografíade Gases
Cu = concentración nominal de meprobamato en la Detector: Ionizacióna la llama
Soluciónmuestra(mg/ml) Columna: 0,32 mm x 25 m; recubierta con una pelí-
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% cula de fase Gl de O,1 µm
Temperaturas
PRUEBAS DE DESEMPEÑO Inyector: 240º
• DISOLUCIÓN(711) Detector: 260º
Procedimientopara una muestra combinada Columna: Ver la Tabla1.
Medio: Agua desgasificada;900 ml
Aparato 1: 100 rpm Tabla 1
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, llempo de
Sistema c~oma~og_ráfico y Aptitu~,del sistema: Pro- Espera
ceder segun se indica en la Valorac,on. {Hold llme)
Análisis Temperatu- a la
Calcularla cantidad disuelta de meprobamato Temperatura Rampa de ra Temperatura
(C9H1sN2O4), como porcentaje de la cantidad lnlclal Temperatura Final Final
declarada: (º) (º/mln) (º) lmln\
60 8 240 10
Resultado= (ru/rs)x Csx V x (1/L) x 100
USP 42 MonografíasOficiales/ Mercaptopurina 2873

Gas transportador: Helio • ESTÁNDARES

DEREFERENCIA
USP (11)
Velocidadde flujo: 6 ml/min ERMeradimato USP
Tipo de inyección: Dividida;relación de partición,
30:1
[NOTA-Larelación de partición puede modificarsepara
optimizar el desem_P,eño.]
Volumen de inyección: 1 µL Mercaptopurina
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar s
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% HN~)
Análisis lJlN
N H
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de meradimato (C17H2sNO2) en la
porción de Meradimato tomada: 170,19
C5 H4N4S 152,18
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 6H-Purine-6-thione,1,7-dihydro-,monohydrate;
Purina-6-tiol,monohidrato [6112-76-1].
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Anhidra [50-44-2].
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMeradimato USPen la DEFINICIÓN
Soluciónestándar(mg/ml) La Mercaptopurinacontiene no menos de 97,0% y no más
Cu = concentración de la Soluciónmuestra(mg/ml) de 102,0% de mercaptopurina (CsH4N4$), calculado con
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0% respecto a la sustancia anhidra.
IMPUREZAS IDENTIFICACIÓN
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Solución estándar, Solución muestra, Sistema croma- • B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
tográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
indica en fa Valoración. gún se obtienen en la Valoración.
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra VALORACIÓN
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción • PROCEDIMIENTO
de Meradimato tomada: Solución A: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua
Fase móvil: Metano!y SoluciónA (25:75)
Resultado= (ru/rr) x 100 Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ERMer-
captopurina USPen una mezcla de metano! y agua
ru = respuesta del pico de cada impureza (1:1). TransferirERMercaptopurina USPa un matraz vo-
rr = suma de las respuestas de todos los picos lumétrico adecuado y agregar un _volume~de me!a~ol
Criteriosde aceptación equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecarnca-
Cualquierimpureza individual: No más de 0,5% mente hasta disolvery diluir con agua a volumen.
Impurezastotales: No más de 2,0% Solución estándar: 0,02 mg/ml de ERMercaptopurina
USPen Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del
PRUEBASESPECÍFICAS estándar
• ACIDEZ Solución madre de la muestra: Transferir25 mg de
Muestra: 5,0 ml de Meradimato Mercaptopurinaa un matraz volumétrico de 50 ml.
Sistema volumétrico Agregar 25 ml de metano!, agitar mecánicamente du-
Modo: Valoracióndirecta rante al menos 45 minutos y diluir con agua a volu-
Solución volumétrica: Hidróxidode sodio O,1 N SV men. Transferir20 ml de esta solución a un matraz vo-
Detección del punto final: Visual lumétrico de 25 ml y diluir con Fasemóvil a volumen.
Análisis: Transferir50 ml de alcohol a un recipiente Solución muestra: 0,02 mg/ml de Mercaptopurinaen
adecuado, agregar 1 ml de fenolftaleínaSRy agregar Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de la muestra
un volumen de Soluciónvolumétricasuficiente para ob- Sistema cromatográfico
tener un color rosado persistente. Transferir50 ml de (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
esta solución a un recipiente adecuado, agregar la Modo: HPLC
Muestray valorar con Soluciónvolumétrica. Detector: UV325 nm
Criteriosde aceptación: Se requiere no más de 0,2 ml Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 µm
de Soluciónvolumétricapor ml de Meradimato. Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
• ROTACIÓN ÓPTICA, RotaciónEspecífica(781S): -4º a +4º Volumen de inyección: 20 µL
, Solución muestré!: 1O mg/ml en alcohol Aptitud del sistema
• INDICE DEREFRACCION (831): 1,540-1,544 a 20° Muestra: Soluciónestándar
REQUISITOSADICIONALES Requisitosde aptitud
Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Factorde asimetría: No más de 2,0
impermeables. Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de mercaptopurina (CsH4N4$) en
la porción de Mercaptopurinatomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMercaptopurina USPen
la Soluciónestándar(mg/ml)
2874 Mercaptopurina / MonografíasOficiales USP 42

Cu = concentración de Mercaptopurina en la Tabla 2

Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 97,0%-102,0% con respecto Criterios
a la sustancia anhidra de
Tiempo Factor de Acepta-
IMPUREZAS de Respues- clón,
• REslDUO DE INCl~ERACIÓN(281): No más de o,1% Retención ta No más de
• IMPUREZASORGANICAS Nombre Relativo Relatlva (%)
Solución A: Ácido fórmico al O,1% (v/v) en agua Compuesto relaciona-
Solución B: Metanol y SoluciónA (2:98) do A de didanosina• O 54 63 015
Solución C: Metanol y SoluciónA (1 :1) Mercantonurina 1 00
Fase móvil: Ver la Tabla 1. Mercaptopurina disul-
furo• 2 90 44 015
Tabla 1 Cualquier impureza
Tiempo Soludón B no esoecificada 1O 010
Soluclón C
lmln) 1%) (%) lmnurezas totales 05
o 100 o • Hipoxantina.
•1,2-Di(9H-purin-6-il)disulfano.
8 100 o
20 o 100 PRUEBAS ESPECÍFICAS
25 o 100 • FÓSFORO
27 100 o Solución estándar de fosfato: 43,96 µg/ml de fosfato
30 100 o n:ionobásicode potasio seco (equivalente a 10 µg de
fosforo)
Solución madre del estándar: 0,06 mg/ml de ERMer- Solución estándar: Transferir2 ml de Soluciónestándar
captopurina USPen SoluciónA. [NOTA-Usarun volu- de fosfato a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar
men de metanol equivalente al 2,5% del volumen final 1 ml de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 ml de ácido nítrico,
para facilitar la disolución.] 0,75 ml de molibdato de amonio SRy 1 ml de ácido
Solución estándar: 1,2 µg/ml de ERMercaptopurina aminonaftolsulfónicoSR, luego diluir con agua a volu-
USPen Solución8, a partir de Soluciónmadre del men y mezclar. Dejar en reposo durante 5 minutos.
estándar Solución muestra: Digerir 200 mg con 2 ml de ácido
Solución de sensibilidad: 0,06 µg/ml de ERMercapto- sulfúrico 15 N en un tubo de ensayo grande agre-
puri~~ USPen Solución8, a partir de Soluciónestándar ga:ido periódi~amente ácido nítrico, gota a ~ota, y con
Soluc1onmuestra: O,12 mg/ml de Mercaptopurina en cuidado. Continuar calentando hasta que practicamente
SoluciónA. [NOTA-Inyectarla Soluciónmuestradentro ~odo el líquido se_hara e_vaporadoy el residuo se torne
de la primera hora de su preparación.] incoloro. Transferire residuo, con ayuda de pequeñas
Sistema cromato9ráfico porciones de agua, a un matraz volumétrico de 25 ml.
(VerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) Awegar 1 ml de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 ml de ácido
Modo: HPLC rntrico, 0,75 ml de molibdato de amonio SRy 1 ml de
Detector: UV260 nm ácido aminonaftolsulfónicoSR, luego diluir con agua a
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3 µm volumen. Dejar en reposo durante 5 minutos.
Temperaturas Blanco: Transferir2 ml de ácido sulfúrico 15 N a un
Columna: 30º !u~o de, e_nsayogrande, agregando _periódicamente
Muestra: 4º ac1do rntnco, gota a gota, y con cuidado. Continuar
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min calentando hasta que prácticamente todo el líquido se
Volumende inyección: 50 µL haya evaporado y el residuo se torne incoloro. Transferir
Aptitud del sistema el residuo, con ayuda de pequeñas porciones de agua
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 1 ml de '
Requisitosde aptitud ácido sulfúrico 15 N, 0,5 ml de ácido nítrico, 0,75 ml
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución de molibdato de amonio SRy 1 ml de ácido aminonaf-
estándar tolsulfónico SR, luego diluir con agua a volumen. Dejar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde en reposo durante 5 minutos.
sensibilidad Condiciones instrumentales
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- (VerEspectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
ción estándar Modo: UV-Vis
Análisis Longitudde onda analítica: 750 nm
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Análisis
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
de Mercaptopurina tomada: Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución
muestraes no mayor que la de la Soluciónestándar(no
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 más de 1O_p ppm).
• DETERMINACIONDE AGUA, Método/ (921)
ru = respuesta del pico de cada impureza de la Medio: 30 ml de metanol y 5 g de ácido salicílicoen el
Soluciónmuestra vaso de valoración
rs = respuesta del pico de mercaptopurina de la Muestra: 0,3 g de Mercaptopurina
Soluciónestándar Criterios de aceptación: No más de 12,0%
Cs = concentración de ERMercaptopurina USP en
la Soluciónestándar(mg/ml) REQUISITOS ADICIONALES
Cu = concentración de Mercaptopurina en la • ENVASADOy ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Soluciónmuestra(mg/ml) permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
F = factor de respuesta relativa para cada ambiente.
impureza individual (ver la Tabla2)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.
USP42 MonografíasOficiales/ Mercaptopurina 2875

• EsTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11) M,2 = peso molecular de mercaptopurina anhidra
ER MercaptopurinaUSP 152,18 '
Criterios de aceptación: 93,0o/o-ll 0,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN(711)
Mercaptopurina, Tabletas Prueba 1
Medio: Ácido clorhídricoO,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
DEFINICIÓN Tiempo: 60 ry,in
LasTabletasde Mercaptopurinacontienen no menos de Fase móvil: Acido acético al O,1% en agua
93,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de Solución estándar:ERMercaptopurina USPen Medio
mercaptopurina (CsH4N4S• H2O). Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
IDENTIFICACIÓN análisisa través de un filtro adecuado. Diluircon Me-
• A. Elespectro de absorción UVpresenta un máximo a dio hasta una concentración que sea similara la de la
325 ± 2 nm y el cociente A255/
Am no excede de 0,09. Soluciónestándar,si fuera necesario.
Muestra: 5 µg/ml de mercaptopurina en una mezcla Sistema cromatográfico
de metano! y agua (1:1), a partir de Soluciónmuestra (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
de la Valoración Modo: HPLC
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu- Detector: UV230 nm
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1
gún se obtienen en la Valoración. Velocidadde flujo: 2,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
VALORACIÓN Aptitud del sistema
• PROCEDIMIENTO Muestra: Soluciónestándar
Solución A: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua [NOTA-Eltiempo de retención para mercaptopurina es
Solución B: Metano!y SoluciónA (5:95) no menos de 4 minutos.]
Solución C: Metano!y SoluciónA (30:70) Requisitosde aptitud
Fase móvil: SoluciónBy SoluciónC (80:20) Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Diluyente: Metano!y agua (1:1) Análisis
Solución estándar: 0,25 mg/ml de ER Mercaptopurina Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
USPen una mezcla de metano! y agua (1:1). Transferir Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
ERMercaptopurinaUSPa un matraz volumétrico ade- declarada de CsH4N4S · H2O
cuado y agregar un volumen de metano! equivalente al Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
50% del volumen final. Agitar mecánicamente hasta di- etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
solvery diluir con agua a volumen. ción 2 de la USP.
Solución madre de fa muestra: 0,5 mg/ml de mercap- Medio, Aparato 2, Sistema cromatográficoy Análi-
topurina en Diluyente,a partir de no menos de 5 Table- sis: Proceder según se indica en la Prueba1.
tas. Colocar las Tabletasen un matraz volumétricoade- Tiempo: 120 min
cuado, agregar un volumen de metano! equivalente al Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
50% del volumen final y agitar mecánicamente durante declarada de CsH4N4S · H2O
un mínimo de 30 minutos. Diluircon agua a volumen. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cum-
Pasar a través de un filtro de PVDFcon un tamaño de ple con los requisitos.
poro de 0,45 µm y desechar los primeros 3 ml del
filtrado. IMPUREZAS
Solución muestra: 0,25 mg/ml de mercaptopurina en Impurezas Orgánicas
Diluyente,a partir de Soluciónmadre de la muestra • PROCEDIMIENTO
Sistema cromato9ráfico Solución A: Ácidofórmico al O,1% (v/v) en agua
(VerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.) Solución B: Metano!y SoluciónA (2:98)
Modo: HPLC Solución C: Metano!y SoluciónA (1: 1)
Detector: UV260 nm Fase móvil: Ver la Tabla 1.
Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno L1 de 3 µm
Temperaturade la columna: 30º Tabla 1
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min Tlempo Solución B Solución c
Volumen de inyección: 1O µL tmln) (O/o) 10/o)
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar o 100 o
Requisitosde aptitud 8 100 o
Factorde asimetría: No más de 2,0 20 o 100
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% 25 o 100
Análisis 27 100 o
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 30 100 o
Calcularel porcentaje de mercaptopurina (CsH4N4S •
H2O)en la porción de Tabletastomada: Solución madre del estándar: 0,06 mg/ml de ER Mer-
captopurina USPen SoluciónA. [NOTA-Usarun volu-
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x (M,1/M,2)x 100 men de metano! equivalente al 2,5% del volumen final
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra para facilitarla disolución.]
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Solución estándar: 1,2 µg/ml de ER Mercaptopurina
Cs = concentración de ER Mercaptopurina USPen USPen SoluciónB, a partir de Soluciónmadre del
la Soluciónestándar(mg/ml) estándar
Cu = concentración nominal de mercaptopurina en Solución de sensibilidad: 0,06 µg/ml de ER Mercapto-
la Soluciónmuestra(mg/ml) purina USPen SoluciónB, a partir de Soluciónestándar
M,1 = peso molecular de mercaptopurina, 170, 19 Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml de mer-
captopurina en una mezcla de metanoí y SoluciónA
2876 Mercaptopurina / MonografíasOficiales USP42

(1 :9), a partir de no menos de 5 Tabletas. Colocar las Tabla 2 (Continuación)

Tabletas en un matraz volumétrico adecuado, agregar
un volumen de metano! equivalente al 10% del volu- Criterios de
men final y agitar mecánicamente durante un mínimo Tiempo de Factor de Aceptación,
de 30 minutos. Diluir con SoluciónA a volumen. Pasar Retención Respuesta No más de
a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro Nombre Relativo Relativa (%)
de 0,45 µm y desechar los primeros 3 mL del filtrado. Cualquier impureza -
Solución muestra: O,12 mg/mL de mercaptopurina en no esoecificada 1O 02
SoluciónA. Transferir 6,0 mL de Soluciónmadre de la lmnurezas totales 06
muestraa un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con ª Hipoxantina.
SoluciónA a volumen. Pasara través de un filtro de • l ,2-Di(9H-purin-6-il)disuffano.
PVDF con un tamaño de poro de 0,45 µm y desechar
los primeros 5 mL del filtrado. [NOTA-Inyectar la Solu- REQUISITOS
ADICIONALES
ción muestradentro de la primera hora de su • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
preparación.] cerrados.
Sistema cromatográfico • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
Modo: HPLC usé!.da,solo si no se usa la Prueba7.
Detector: UV 260 nm • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3 µm ER Mercaptopurina USP
Temperaturas
Columna: 30º
Muestra: 4°
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyección: 50 µL Mercurio Amoniacal
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde sensibilidad Hg(NH2)CI 252,07
Requisitosde aptitud Mercury amide chloride;
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución Cloroamiduro de mercurio [10124-48-8].
estándar
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde DEFINICIÓN
sensibilidad El Mercurio Amoniacal contiene no menos de 98,0% y no
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, So- más de 100,5% de mercurio amoniacal [Hg(NH 2)CIJ.
lución estándar
Análisis IDENTIFICACIÓN
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • A.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Muestra: O,1 g
de Tabletas tomada: Análisis: Colocar la Muestraen una solución fría de 1 g
de tiosulfato de sodio en 2 mL de agua.
Resultado= (ru/rs)x (C5/Cu) x (1/F) x 100 Criteriosde aceptación: La Muestraes soluble con li-
beración de amoníaco. Cuando esta solución s~ calienta
ru = respuesta del pico de cada impureza de la suavemente, se forma una mezcla de color óxido, de la
Soluciónmuestra que se obtiene un precipitado rojo mediante centrifuga-
rs = respuesta del pico de mercaptopurina de la ción. Si la solución se calienta fuertemente, se forma
Soluciónestándar una mezcla negra.
Cs = concentración de ER Mercaptopurina USP en • B.
la Soluciónestándar(mg/mL) Muestra: Una cantidad adecuada
Cu = concentración nominal de mercaptopurina en Análisis: Calentar la Muestracon hidróxido de sodio
la Soluciónmuestra(m~/mL) 1 N.
F = factor de respuesta relativa para cada Criteriosde aceptación: La solución se torna amarilla y
impureza individual (ver la Tabla2) se produce amoníaco.
Criteriosde aceptación • c.
Impurezasindividuales: Ver la Tabla2. [NOTA-No Solución muestra: Una cantidad adecuada en ácido
tomar en cuenta los picos de impurezas menores de acético tibio
0,05%.] Análisis: Soluciónmuestracon yoduro de potasio SR
Criteriosde aceptación: La solución produce un preci-
pitado rojo que es soluble en un exceso de reactivo. La
Tabla 2
solución produce un precipitado blanco con nitrato de
Criterios de plata SR.
Tiempo de Factor de Aceptación,
Retención Respuesta No más de VALORACIÓN
Nombre Relativo Relativa (%\ • PROCEDIMIENTO
Compuesto relacio- Solución muestra: Mezclar 0,25 g de Mercurio Amonia-
nado A de didano- cal con 1O mL de agua. Agregar 3 g de yoduro de pota-
sina• O 54 63 03
sio, mezclar ocasionalmente hasta que se disuelva, agre-
Mercaotoourina
gar aproximadamente 40 mL de agua y agregar rojo de
1 00
metilo SR.
Disuffuro de mer-
cantonurina•
Análisis: Valorar con ácido clorhídrico O,1 N SV. Realizar
2 90 44 04 una determinación con un blanco y hacer las correccio-
ª Hipoxantina. nes necesarias. Cada mL de ácido clorhídrico O,1 N
• 1,2-Di(9H-purin-6-il)disuffano. equivale a 12,60 mg de mercurio amoniacal
[Hg(NH2)CI].
USP42 MonografíasOficiales/ Meropenem 2877

Criterios de aceptación: 98,0%-100,5% Soluciónestándar-Transferir aproximadamente 50 mg de

acetona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de
IMPUREZAS 100 mL, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar.
• RESIDUO
DE INCINERACIÓN
(281): No más de 0,2% A 1,0 mL de esta solución, añadir 10,0 mL de la Soluciónde
• COMPUESTOSMERCURIOSOS estándarinterno y mezclar.
Muestra: 2,5 g Soluciónde prueba-Disolver 100 mg de Meropenem, pe-
Análisis: Disolver la Muestraen 25 mL de ácido clorhí- sados con exactitud, en 0,2 mL de dimetilformamida y
drico tibio. Pasar a través de un crisol de filtración ta- 2,0 ml de Soluciónde estándarinterno.
rado, lavar con agua y secar a 60º hasta peso
constante. Sistemacromatográfico (ver Cromatografía(621 ))-Equi-
Criterios de aceptación: No más de 0,2%; el peso del par un cromatógrafo de gases con un detector de ionización
rn~iduono c;ixrndc;i dc;i5 mg. a la llama y una columna de 3 mm x 2 m con soporte S2 y
mantener a una temperatura constante de aproximada-
REQUISITOS ADICIONALES mente 150º. La temperatura del inyector se mantiene apro-
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: ximadamente a 170°. El nitrógeno es el gas transportador,
cerrados y resistentes a la luz. ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo de re-
tención para la acetona sea de aproximadamente 3 minu-
tos.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
Meropenem mas y medir las respuestas correspondientes al pico de la
acetona y al pico del estándar interno. Calcular el porcentaje
de acetona en la porción de Meropenem tomada, por la
fórmula:
(W,J5Wu)(Ru
/ Rs)

en donde WAes el peso, en mg, de acetona en la Solución

C17H2sN3OsS · 3H2O 437,51
1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 3-[[5-
[(dimethylamino )carbonyl]-3-pyrrolidmyl]thio]-
6-(1 -hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo, trihydrate, [4R-[3(3S*,
, 5S*),4a,5~,6~(R*)]]-.
Acido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-
3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-l -hidroxietil]-4-metil-7-oxo-
1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-carboxílico, trihidrato
[119478-56-7].
Anhidro 383,47 [96036-03-2].
» El Meropenem contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C17H2sN30sS,calculado con respecto a la sustan-
cia anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables. Almacenar el polvo seco a temperatura am-
biente controlada.
Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de
formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es
estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante
la preparación de las formas farmacéuticas inyectables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMeropenem USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Solución:30 µg por ml.
Medio: agua.
Rotación específica (781 ): entre -1 7° y -21 º, medidos a
20°.
Soluciónde prueba: 5 mg por mL, en agua.
pH (791 ): entre 4,0 y 6,0, en una solución (1 en 100).
Determinación de Agua, Método le (921 ): entre 11,4% y
13,4%.
Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%, incine-
rando a 500 ± 50º, en lugar de a 800 ± 25º. Usar un deseca-
dor que contenga gel de sílice.
Límite de acetona-
Soluciónde estándarinterno-Preparar una solución en di-
metilformamida que contenga 0,05 µL de acetato de etilo
por ml.
estándar;Wues la cantidad, en mg, de Meropenem en la
Solucióndeprueba; y Ruy Rsson los cocientes de absorban-
das de las areas de los picos de la acetona y el estándar
interno obtenidos de la Soluciónde prueba y de la Solución
estándar,respectivamente. No se encuentra más de 0,05%.
Pureza cromatográflca-
Ácidofosfóricodiluido-Diluir 1OmL de ácido fosfórico
con agua para hacer 100 mL de solución.
Disolvente-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz
volumétrico sJe 1000 mL que contenga 900 mL de agua.
Ajustar con Acidofosfóricodiluido hasta un pH de 5,0 ± O,1;
diluir con agua a volumen y mezclar.
Fasemóvil-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz
volumétrico sJe 1000 mL que contenga 900 mL de agua.
Ajustar con Acido fosfóricodiluido hasta un pH de 5,0 ± O,1;
diluir con agua a volumen y mezclar. Mezclar esta solución
con 70 mL de acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Soluciónestándar-Preparar una solución de ERMero-
penem USP en Disolventecon una concentración conocida
de aproximadamente 0,025 mg de ERMeropenem USP por
ml. LNOTA-lnmediatamente después de la preparación, al-
macenar esta solución en un refrigerador y utilizar dentro de
las 24 horas.]
Soluciónde prueba-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de Meropenem en Disolventepara obtener una so-
lución con una concentración conocida de aproximada-
mente 5 mg por ml. Usar esta Soluciónde prueba inmedia-
tamente.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L1 de
5 µm y mantener a una temperatura constante de aproxi-
madamente 40°. La velocidad de flujo es aproximadamente
de 1,6 mL por minuto y ajustar de modo que el tiempo de
retención para el meropenem esté entre 5 y 7 minutos. In-
yectar en el cromatógrafo la Soluciónestándary registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimiento:la efi-
ciencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos;
el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
2878 Meropenem / MonografíasOficiales
estándary la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas, empleando un periodo de cromatografía para la Solu-
ción de prueba que es aproximadamente 3 veces el tiempo
de retención del meropenem y medir las respuestas de los
picos. Los picos de las impurezas principalesse pueden ob-
servar a tiempos de retención de aproximadamente 0,45 y
1,9 en relacion con el tiempo de retención del meropenem.
Calcularel porcentaje de cada impureza en el cromato-
grama obtenido de la Soluciónde prueba por la fórmula:
( Cs/ Cu)(P)(r¡/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de ER
Meropenem USPen la Soluciónestándar;Cues la concentra-
ción, en mg por ml, de Meropenem en la Soluciónde
prueba; P es el porcentaje indicado, calculado con respecto
a la sustancia anhidra, de meropenem en ERMeropenem
USP;r;es la respuesta del pico de cualquier impureza indivi-
dual obtenida de la So/ucionde prueba;y rs es la respuesta
del pico del meropenem obtenida de la Soluciónestándar.
No se encuentra más de 0,3% de cualquiera de las dos
impurezas principales,calculado con respecto a la sustancia
anhidra; no se encuentra más de O,1% de cualquier otra
impureza, calculado con respecto a la sustancia anhidra; y la
suma de otras impurezas no es mayor de 0,3%.
Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Mer-
openem es estéril, cumple con los requisitosde Pruebasde
Esterilidad(71) y EndotoxinasBacterianasen Meropenempara
Inyección.Cuando la etiqueta indica que el Meropenem
debe someterse a algún otro proceso durante la preparación
de formas farmacéuticas inyectables,cumple con los requisi-
tos para EndotoxinasBacterianasen Meropenempara inyec-
ción.
Valoración-
Ácidofosfóricodiluido--Diluir 1O mL de ácido fosfórico
con agua para hacer 100 mL de solución.
Disolvente-Transferir1,0 mL de trietilaminaa un matraz
volumétricos:Je1000 ml que contenga 900 ml de agua.
Ajustarcon Acidofosfóricodiluido hasta un pH de 5,0 ± O,1;
diluir con agua a volumen y mezclar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla de Disolventey metano!
(5:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema
en Cromatografía(621)).
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 25 mg
de ERMeropenem USP,pesados con exactitud, a un matraz
volumétricode 50 mL, añadir Disolvente,agitar por rotación
moderada para disolver,diluir a volumen con Disolventey
mezclar. [NOTA-Inmediatamentedespués de la preparación,
almacenar la solución en un refrigerador.Puede utilizarse
dentro de las 24 horas.]
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
25 mg de Meropenem, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 50 mL, añadir Disolvente,agitar por rotación
moderada para disolver,diluir a volumen con Disolventey
mezclar. Usar esta solución inmediatamente después de su
preparación.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y
una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de
5 µm. Ajustarla velocidad de flujo de modo que el tiempo
de retención para el meropenem sea de aproximadamente
entre 6 y 8 minutos. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparaciónestándary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficienciade fa columna no es
menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es
mayor de 1,5 y la desviaciónestándar relativapara inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado, volúmenes iguales
(aproximadamente 5 µL) de la Preparaciónestándary de la
Preparaciónde valoraciónen el cromatógrafo, registrar los
USP42
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de
C17H2sN3ÓsS en la porción de Meropenem tomada, por la
fórmula:
(Ws!Wu)(P)(ru
/ rs)
en donde Wses el peso, en mg, de ERMeropenem USP
tomado para preparar la Preparaciónestándar,calculado con
respecto a la sustancia anhidra; Wues el peso, en mg, de
Meropenem tomado para preparar la Preparaciónde valora-
ción; P es el porcentaje indicado, calculado con respecto a la
sustancia anhidra, de meropenem en ERMeropenem USPy
ru y rs son las respuestas de los P,icosde meropenem obteni-
das de la Preparaciónde valorac,óny de la Preparaciónestán-
dar, respectivamente.
Meropenem para Inyección
DEFINICIÓN
El Meropenem para Inyecciónes una mezcla seca estéril de
Meropenem y Carbonato de Sodio. Contiene no menos
de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada
de meropenem (C17H2sN3OsS).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico de meropenem de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: Solución 1:1O de ácido fosfóricoy agua
Soluciónamortiguadora: Diluir15 mL de sofucionde
hidróxido de tetrabutilamonio (25% en agua) con agua
hasta 750 ml. Ajustarcon SoluciónA a un pH de 7,5 ±
o,1.
Fasemóvil: Acetonitrilo,metano! y Soluciónamortigua-
dora (150:100:750)
Soluciónestándar: O,11 mg/ml de ERMeropenem USP
en Fasemóvil. Inmediatamente después de su prepara-
ción, almacenar esta solución en un refrigeradory usar
dentro de las 24 horas.
Soluciónmadre de la muestra 1 (cuando se presenta
en envases monodosis): Nominalmente 1 mg/mL de
meropenem, preparada según se indica a continuación.
Reconstituirun envase de Meropenem para Inyección
con un volumen de agua, correspondiente a la cantidad
de disolventeespecificadaen el etiquetado. Retirartodo
el contenido extraíble, usando una aguja hipodérmicay
una jeringa adecuadas, y transferira un matraz volume-
trico adecuado. Diluircon agua a volumen y mezclar.
Soluciónmuestra 1: Nominalmente O,1 mg/mL de
meropenem en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de
la muestra 1. Mantener esta Soluciónmuestra 1 durante
2 horas a 25 ± 1º antes del análisis.
Soluciónmadre de la muestra 2 (cuando la etiqueta
indica la cantidad de meropenem en un volumen deter-
minado de solución reconstituida): Nominalmente
1 mg/ml de meropenem, preparada según se indica a
continuación. Reconstituirun envase de Meropenem
para Inyeccióncon un volumen de agua correspon-
diente a la cantidad de disolvente especificadaen el
etiquetado y diluir con agua.
Soluciónmuestra 2: Nominalmente O,1 mg/mL de
meropenem en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de
la muestra2. Mantener esta Soluciónmuestra2 durante
2 horas a 25 ± 1º antes del análisis.
Sistemacromato9ráfico
(Yer Cromatograf1a
(621), Aptitud del Sistema)
USP 42
Modo: HPLC
Detector: UV 300 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,5 mL/min. [NOTA-Ajustar la ve-
locidad de flujo para obtener un tiempo de retención
para meropenem de aproximadamente 6-8 minutos.]
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Factor de asimetría: No más de 1,5
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 1 o So-
lución muestra2
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
meropenem (C11H2sN3OsS) en la porción de Mero-
penem para Inyección tomada:
Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x P x 100
ru = respuesta del pico de meropenem de la PRUEBASDE DESEMPEÑO
Soluciónmuestra 1 o la Soluciónmuestra2 • UNIFORMIDAD
rs = respuesta del pico de meropenem de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMeropenem USP en la
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de meropenem en la
Soluciónmuestra 1 o la Soluciónmuestra2
(mg/mL)
P = potencia de meropenem en ERMeropenem
USP (mg/m9)
Criterios de aceptacion: 90,0%-120,0%
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DESODIO
SoluciónA: 38, 1 g/L de cloruro de potasio en agua
Soluciónmadre del estándar: 25,42 µg/mL de cloruro
de sodio (previamente secado a 105° durante 2 horas)
en a~ua
Soluciónestándar: 2,5 µg/mL de cloruro de sodio a
partir de ~?luciónmadre del estándarmezclados pdmero
con So/uc,onA hasta completar 10% del volumen final y
diluidos con agua a volumen
Soluciónmadre de la muestra 1 (cuando se presenta
en envasesmonodosis): Nominalmente O,125 m9/mL
de meropenem, preparada según se indica a continua-
ción. Reconstituir un envase de Meropenem para Inyec-
ción con un volumen de agua, correspondiente a la
cantidad de disolvente especificada en el etiquetado.
R~tirar,to90 el cont~n\do extraíble, usando una aguja
h1poderm1cay una Jeringa adecuadas, y transferir a un
matraz volumétrico adecuado. Diluir con agua a
volumen.
Soluciónmadre de la muestra 2 (cuando la etiqueta
indica la cantidad de meropenem en un volumen deter-
minado de solución reconstituida): Nominalmente
O,125 mg/mL de meropenem, preparada según se in-
dica a continuación. Reconstituir un envase de Mero-
penem para Inyección con un volumen de agua, corres-
pondiente a la cantidad de disolvente esprec1ficadaen
el etiquetado. Transferir la solución reconstituida a un
matraz volumétrico adecuado y diluir con agua a
volumen.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,0125 mg/mL de
meropenem, a partir de Soluciónmadre de la muestra 1
o Solución_,madrede la muestra2 mezclados primero
con So/uc,onA hasta completar 10% del volumen final y
diluir con agua a volumen
Blanco: Mezcla 1:1O de SoluciónA y agua
Condicionesinstrumentales
(Ver Espectroscopía de AbsorciónAtómica(852).)
Modo: Espectrofotometría de absorción atómica
Longitud de onda analítica: Línea de emisión de so-
dio a 589,6 nm
MonografíasOficiales/ Meropenem 2879
Quemador: De una sola ranura
Llama: Aire-acetileno
Lámpara: Sodio, de cátodo hueco
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Calcular el porcentaje de sodio (Na) en la porción de
Meropenem para Inyección tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de cloruro de sodio en la
Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de meropenem en la
Soluciónmuestra(µg/mL)
M,1 = peso atómico de sodio, 22,99
M,2 = peso molecular de cloruro de sodio, 58,44
Criterios de aceptación: 80%-120% de la cantidad de-
clarada de sodio
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN
ple con los requisitos.
SoluciónA: Solución 1:1O de ácido fosfórico y agua
Soluciónamortiguadora: Mezclar 1 mL de trietilamina
y 900 mL de agua. Ajustar con SoluciónA a un pH de
5,0 ± O,1 y diluir con agua hasta 1000 ml.
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(70:1000)
Soluciónestándar: 0,029 mg/mL de ER Meropenem
USP en Soluciónamortiguadora.Almacenar esta solución
en un refrigerador inmediatamente después de su pre-
paración y usar dentro de las 24 horas. ·
Soluciónmuestra: Nominalmente preparar 5 mg/mL
de meropenem en Soluciónamortiguadora,a partir de
Meropenem para Inyección. Esta solución se debe pre-
parar en el momento de su uso y usarse.:
inmediatamente.
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura: 40º
Velocidad de flujo: 1,6 ml/min. [NOTA-Ajustar para
obtener un tiempo de retención de meropenem de
5-7 minutos.]
Volumen de inyección: 1OµL
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de
meropenem
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Factor de asimetría: No más de 1,5
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Meropenem para Inyección tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x P x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza individual
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de meropenem de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Meropenem USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de meropenem en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
p = potencia de meropenem en ER Meropenem
USP (mg/mg)
2880 Meropenem / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: Ver la Tabla1. VALORACIÓN

• PROCEDIMIENTO
Tabla 1 Solución amortiguadora: Transferir 7, 1 g de fosfato di-
básico de sodio anhidro y 6,9 g de fosfato monobásico
Tiempo de Criterios de de sodio a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar
Retención Aceptación, 500 mL de agua y agitar por rotación suave hasta disol-
Nombre Relativo No más de(%\ ver. Agregar 7,5 mL de una solución de hidróxido de
Impureza 1 tetrabutilamonio 30-hidrato en metano! (1 en 4), diluir
de merooenem• 045 08 con agua a volumen y mezclar.
Impureza 11 Fase móvil: Metano! y Soluciónamortiguadora (15:85)
de merooenem• 19 06 Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ácido
• Impurezasespecificadas,no identificadas. 4-aminosalicífico y 0,4 mg/mL de ERMesalamina USP
en Fasemóvil
PRUEBAS ESPECÍFICAS Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ERMesala-
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIAN(85):
AS No más de mina USP en Fasemóvil
O,125 ,Unidades USP de Endotoxina/mg de meropenem Solución estándar: 0,4 mg/mL de ERMesalamina USP
• SOLUCION RECONSTITUIDA: En el momento de su uso, cum- en Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel estándar
ple con los requisitos en MedicamentosInyectablesy en Solución madre de la muestra: 1 mg/mL de Mesala-
Implantes(1), PruebasEspecíficasTotalidad
, y transparencia mina en Fasemóvil
de soluciones. Solución muestra: 0,4 mg/mL de Mesalamina en Fase
• PÉRDIDA PORSECADO (731) móvil,a partir de Soluciónmadrede la muestra
Análisis: Secar al vacío a 65º durante 6 horas. Sistema cromatográfico
Criteriosde aceptación: 9,0%-12,0% (Ver Cromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
• PARTÍCULA EN
S INYECTABL(788):
ES Para inyecciones de pe- Modo: HPLC
queño volumen, cumple con los requisitos. Detector: UV 254 nm
• PH (791) Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
Solucion muestra: 50 mg/mL Velocidadde flujo: 2 mL/min
Criteriosde aceptación: 7,3-8,3 Volumen de inyección: 15 µL
• PRUEBAS DEESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos Aptitud del sistema
cuando se analiza según se indica en Pruebade Esterilidad Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
del Productoa Examinar,Filtración
por Membrana. estándar
REQUISITOS ADICIONALES Requisitosde aptitud
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido 4-aminosa-
Conservar en envases im- licílico y mesalamina, Soluciónde aptituddel sistema
permeables según se indica en Requisitos
de Envasadoy
Almacenamiento (659), Envasadode InyectablesEnvases
Factorde asimetría: No más de 2,5, Solución
, estándar
para reconstitución.
Almacenar a temperatura ambiente
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%, So-
controlada.
• ETIQUETADO:Cumple con los requisitos en Etiquetado(7), luciónestándar
Etiquetasy Etiquetadopara MedicamentosInyectablesEti- Análisis
. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
quetar indicando la cantidad, en mg, de sodio (Na) en
un~ dosificación determinada de meropenem. Calcular el porcentaje de mesalamina (C7H7NO3)en la
porción de Mesalamina tomada:
• ESTANDARES DEREFERENCUSP IA (11)
ERMeropenem USP
Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de mesalamina de la

Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mesalamina de la
Mesalamina Soluciónestándar
DCI: Mesalazina Cs = concentración de ER Mesalamina USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración de Mesalamina en la Solución
H,No::O
OH "O
muestra(m9/mL)
Criteriosde aceptacion: 98,5%-101,5% con respecto
OH
1

/
a la sustancia seca
IMPUREZAS
C7H7NQ3 153, 14
ijenzoic acid, 5-amino-2-hydroxy-;
• CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
Acido 5-aminosalicílico [89-57-6].
Solución muestra: Dispersar 500 mg en 40 ml de
agua, someter a ultrasonido durante 5 minutos y filtrar
DEFINICIÓN la dispersión. Usar el filtrado.
La Mesalamina contiene no menos de 98,5% y no más de Análisis: Agregar 1 mL de ácido nítrico a la Solución
101,5% de mesalamina (C7H7NQ3),calculado con res- muestra.
pecto a la sustancia seca. Criteriosde aceptación: No presenta más cloruro que
el correspondiente a 0,7 mL de ácido clorhídrico 0,020
IDENTIFICACIÓN N (0,1%).
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJ (197K)
O • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos(221)
• B. El tiempo de retención del pico de mesalamina de la Solución muestra: Disolver 500 mg en agua. Filtrar si
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar, fuera necesario. Usar el filtrado.
según se obtienen en la Valoración. Criteriosde aceptación: La Soluciónmuestrano pre-
senta más sulfato que el correspondiente a 1,0 mL de
ácido sulfúrico 0,02 N (0,2%).
USP42 MonografíasOficiales/ Mesalamina 2881

(281): No más de 0,2%

• REslDUODE INCINERACIÓN Tabla 1
• SULFURODE HIDRÓGENOY DIÓXIDODE AZUFRE
Criterios
Análisis: Disolver aproximadamente 500 mg en 5 ml de
de hidróxido de sodio 1 N, agregar 6 ml de ácido clor- Acepta-
hídrico 3 N y mezclar vigorosamente. Mantener un Tiempo de clón,
trozo de papel de prueba de acetato de plomo hume- Retención No más de
decido sobre la mezcla. Nombre Relativo (%)
Criteriosde aceptación: El papel de prueba así obte-
nido no camj>ia de color. , Mesalamina 1O -
• CONTENIDO DEACIDO3-AMINOSALICILICO Y OTRAS IMPURE- Ácido 3-aminosalicílico 13 02
ZAS RELACIONADAS Cualauier otra imoureza - 02
[NOTA-Usar esta prueba para medir el ácido 3-aminosa- lmourezas totales - 1O
licílico y otras impurezas relacionadas no medidas en la
prueba de Contenidode Anilina, 2-Aminofenoly Y 4-AMINOFENOL
DEANILINA,2-AMINOFENOL
• CONTENIDO
4-Aminofenol.] Solución madre del estándar: 0,05 mg/ml de anilina,
Fase móvil: Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de 2 mg/ml de 2-aminofenol y 2 mg/ml de ER4-Aminofe-
potasio y 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en nol USP en metano!
890 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH Solución estándar: 0,5 µg/ml de anilina, 20 µg/ml de
de 2,2. Pasar a traves de un filtro con un tamaño de 2-aminofenol y 20 µg/ml de ER4-Aminofenol USP, a
poro de 0,5 µm o menor. Agregar 80 ml de metanol y partir de Soluciónmadre del estándaren cloruro de
30 ml de acetonitrilo al filtrado. metileno
Solución estándar: 1 tg/ml de ER Mesalamina USP y Solución muestra: 100 mg/ml de Mesalamina en clo-
de ácido 3-aminosalicdico en Fasemóvil ruro de metileno. Dejar que sedimente y usar la solu-
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Mesalamina en Fase ción transparente de cloruro de metileno.
móvil. Inicialmente, agregar un volumen de Fasemóvil Sistema cromato9ráfico
equivalente a aproximadamente el 75% del volumen fi- 0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
nal y someter a ultrasonido brevemente hasta disolver. Modo: Cromatografía de Gases
Diluir con Fasemóvil a volumen y mezclar. Detector: Ionización a la llama
Sistema cromato9ráfico Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,53 mm x 1O
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) m; película de G27 de 2,65 µm
Modo: HPLC Temperaturas
Detector: UV 220 nm Inyector: 280°
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm Detector: 300º
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min Columna: Ver la Tabla2.
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de Tabla 2
mesalamina
Aptitud del sistema Tiempo de
Muestra: Soluciónestándar Espera
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención (Hold Time}
relativos.] ala
Requisitosde aptitud Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Resolución: No menos de 2 entre mesalamina y Inicial Temperatura Final Final
ácido 3-aminosalicílico (º\ lº/mln\ (º\ lmln)
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para 70 - 70 2
mesalamina y para ácido 3-aminosalicílico 70 30 150 1
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Gas transportador: Helio
Calcular el porcentaje de ácido 3-aminosalicílico: Velocidadde flujo: 15 ml/min
Volumen de inyección: 2 µL
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
ru = respuesta del pico de ácido 3-aminosalicílico [NOTA-Ver la Tabla 3 para los tiempos de retención
de la Soluciónmuestra relativos.]
rs = respuesta del pico de ácido 3-aminosalicílico Requisitosde aptitud
de la Soluciónestándar Resolución: No menos de 2,0 entre anilina y 2-ami-
Cs = concentración de ácido 3-aminosalicílico en la nofenol; no menos de 2,0 entre 2-aminofenol y
Soluciónestándar(µg/ml) 4-aminofenol
Cu = concentración de Mesalamina en la Solución Desviación estándar relativa: No más de 10,0%
muestra(µg/ml) .r.ara anilina, 2-aminofenol y 4-aminofenol
Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza: Analisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 Calcular el porcentaje de anilina, 2-aminofenol y 4-ami-
nofenol en la porción de Mesalamina tomada:
ru = respuesta del pico de cualquier impureza
individual de la Soluciónmuestra Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
rs = respuesta del pico de mesalamina de la
Soluciónestándar ru = respuesta del pico de anilina, 2-aminofenol o
Cs = concentración de ER Mesalamina USP en la 4-aminofenol de la Soluciónmuestra
Soluciónestándar(µg/ml) rs = respuesta del pico de anilina, 2-aminofenol o
Cu = concentración de Mesalamina en la Solución 4-aminofenol de la Soluciónestándar
muestra (µ~/ml) Cs = concentración de anilina, 2-aminofenol o ER
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. 4-Aminofenol USP en la Soluciónestándar
(µg/ml)
2882 Mesalamina / MonografíasOficiales USP 42

Cu = concentración de Mesalamina en la Solución ciar y pasar a través de un filtro con un tamaño de

muestra(µg/ml) poro de 0,5 µm o menor. [NOTA-Preparara diario.]
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. Fase móvil: Ver la Tabla 1.

Tabla 3 Tabla 1
Tiempo de Criterios de Tiempo SoluclónA Soluclón B
Retención Aceptación, Cmln\ 1%\ (%\
Nombre Relatlvo No más de{%) o 100 o
Anilina 05 O 0005 5 100 o
2-Aminofenol 09 002 7 o 100
4-Aminofenol 1O 002 15 o 100
17 100 o
PRUEBAS ESPECÍFICAS 20 100 o
• TRANSPARENCIA
DE LA SOLUCIÓN
Solución muestra: Usar una solución recientemente Solución de estándar interno: 35 mg/mL de benzoato
preparada de 0,25 g de Mesalamina en 1O mL de ácido de sodio en Soluciónamortiguadora
clorhídrico 1 N. Solución estándar: Transferiraproximadamente 50 mg
Criteriosde aceptación: La Soluciónmuestraes de ERMesalamina USPa un matraz volumétrico de
, transparente. 100 ml. Agregar 4,0 mL de Soluciónde estándarinterno,
• PERDIDAPORSECADO(731) diluir con Soluciónamortiguadoraa volumen y mezclar.
Análisis: Secar al vacío a 105º durante 3 horas. Diluir5,0 mL de esta solución con Soluciónamortigua-
Criterios de aceptación: No más de 0,5% dora hasta 25 ml.
• PH(791) Solución muestra: Transferir,tanto como sea posible, el
Muestra: Una suspensión (1 en 40) contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente
Criterios de aceptación: 3,5--4,5 tarado adecuado y determinar el peso promedio del
contenido de una Cápsula. Reducira polvo fino el con-
REQUISITOS ADICIONALES tenido de las Cápsulas de modo que el polvo así obte-
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO:Conservar en envases im- nido pase a traves de un tamiz Nº 40 (ver Finurade
pe~meablesy resistentes a la luz. Polvos(811)). Transferiruna porción del polvo, nominal-
• EsTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA mente equivalente a aproximadamente 250 mg de me-
ER4-AminofenolUSP salamina, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar
4-Aminofenol. 20,0 mL de Soluciónde estándarinterno y aproximada-
C6H1NO 109,13 mente 300 mL de Soluciónamortiguadora,y a~itar me-
ERMesalamina USP cánicamente durante 1 hora. Diluircon Solucionamorti-
guadora a volumen y mezclar. Transferir5,0 mL de esta
solución a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluircon
Soluciónamortiguadoraa volumen, mezclar y pasar
aproximadamente 1O mL de esta solución a través de
Mesalamina, Cápsulas de Liberación un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Prolongada Usar el filtrado como Solucionmuestra.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
DEFINICIÓN
Modo: HPLC
Las Cápsulas de LiberaciónProlongada de Mesalamina con- Detector: UV240 nm
tienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
cantidad declarada de mesalamina (C1H1NO3). Velocidadde flujo: 1,5 mL/min
IDENTIFICACIÓN Volumen de inyección: 1OµL
• A. ABSORCIÓNEN EL INFRARROJO
(197K) Aptitud del sistema
Muestra: Usar el contenido en polvo sin secar de las Muestra: Soluciónestándar
Cápsulas. [NOTA-Lostiempos de retención relativos para mesala-
Análisis: Registrarlos espectros en el intervalo entre mina y benzoato de sodio son aproximadamente 0,6 y
2000 cm-1 y 1240 cm-1 • 1,0, respectivamente.]
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre mesalamina y
VALORACIÓN benzoato de sodio
• PROCEDIMIENTO Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Solución amortiguadora: Disolver6,8 9 de fosfato mo- Análisis
nobásico de potasio y 1,65 g de hidróxido de sodio en Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
800 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
un pH de 7,5, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. salamina (C1H1NO3) en la porción del contenido de
Solución A: Disolver3,4 g de sulfato ácido de tetrabuti- Cápsulas tomada:
lamonio y 1,4 g de acetato de sodio trihidrato en
1000 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x 100
un pH de 6,6. Agregar 200 mL de acetonitrilo, mezclar
y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de Ru = cociente de respuesta entre los picos de
0,5 µm o menor. [NOTA-Cuandose aumenta la pro- mesalamina y benzoato de sodio de la
porción de acetonitrilo, disminuyen los tiempos de re- Soluciónmuestra
tención. Preparar a diario.] Rs = cociente de respuesta entre los picos de
Solución B: Disolver4,6 g de sulfato ácido de tetrabuti- mesalaminay benzoato de sodio de la
lamonio y 1,9 g de acetato de sodio trihidrato en Soluciónestandar
1000 mL de agua, y ajustar con hidróxido de sodio 1 N Cs = concentración de ERMesalamina USPen la
a un pH de 6,6. Agregar 650 ml de acetonitrilo, mez- Soluciónestándar(mg/mL)
USP42
Cu = concentración nominal de mesalaminaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711)
Solución amortiguadora: Soluciónamortiguadora de
fosfato 0,05 M de pH 7,5, que se prepara según se
indica a continuación. Disolver6,8 g de fosfato mono-
básico de potasio y 1 g de hidróxido de sodio en agua
para obtener 1000 mL de solución,y ajustar con hidró-
xido de sodio 1ON a un pH de 7,50 ± 0,05.
Medio: Soluciónamortiguadora; 900 mL
Aparato 2: 100 rpm
Tiempos: 1, 2, 4 y 8 h
Solución estándar: Una concentración conocida de ER
MesalaminaUSPen Medio
Solución muestra: Filtrarporciones de la solución en
análisisadecuadamente diluida con Medio,si fuera
necesario.
Análisis: Calcularlas cantidades disueltas de mesala-
mina (C1H1NO 3), como porcentaje de la cantidad decla-
rada, a la longitud de onda de máxima absorbancia a
aproximadamente 330 nm, comparando la absorbancia
UVde la Soluciónmuestracon la de la Soluciónestándar.
Tolerancias: Ver la Tabla2.
Tabla 2
llemoo (h) Cantidad Disuelta
1 5%-25%
2 30%-50%
4 60%-90%
8 No menos de 85%
Lascantidades disueltas de mesalamina(C1H1NO3),
como porcentaje de la cantidad declarada, en los tiem-
pos especificados,se ajustan a la Tablade Aceptación2
en (711). , Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meablesy resistentes a la luz.
• EsTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
ERMesalaminaUSP
Mesalamina, Suspensión Rectal
DEFINICIÓN
La Suspensión Rectalde Mesalaminaes una suspensión de
Mesalaminaen un vehículo acuoso adecuado. Contiene
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de mesalamina(C1H1NO3). Contiene uno o más
conservantes adecuados.
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Transferir7,1 g de fosfato di-
básico de sodio anhidro y de 6,9 g fosfato monobásico
de sodio a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar
500 mL de agua y agitar por rotación suave hasta disol-
ver. Agregar 7,5 mL de una solución de hidróxido de
tetrabutilamonio en metanol (1 en 4), diluir con agua a
volumen y mezclar.
MonografíasOficiales/ Mesalamina 2883
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(15:85)
Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ácido
4-aminosalicfficoy 0,4 mg/mL de ERMesalaminaUSP
en Fasemóvil
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ERMesala-
mina USPen Fasemóvil
Solución estándar: 0,4 mg/mL de ERMesalaminaUSP
en Fasemóvil,a partir de Soluciónmadredel estándar
Solución muestra: Transferiruna cantidad medida con
exactitud y bien agitada de Suspensión Rectal,nominal-
mente equivalente a aproximadamente 100 mg de me-
salamina, a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
55 mL de Fasemóvily disolver,agitando durante apro-
ximadamente 1O minutos. Diluircon Fasemóvila volu-
men y mezclar.Transferir10,0 mL de esta solución a un
matraz volumétrico de 25 mL, diluir con Fasemóvila
volumen y mezclar. Pasar esta solución a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 µm o
menor y usar el filtrado como Soluciónmuestra.
Sistema cromatográfico
(VerCromatografía (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido 4-aminosa-
licílicoy mesalamina, Soluciónde aptituddel sistema
Factorde asimetría: No más de 2,5, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
salamina (C1H1NO3) en la porción de Suspensión Rec-
tal tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMesalaminaUSPen la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de mesalaminaen la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
OTROS COMPONENTES
• CONTENIDO DESODIO(si estuviera presente)
DEBENZOATO
Fase móvil: Transferir390 mg de acetato de amonio a
un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 100 mL de
agua y disolveragitando por rotación suave. Agregar
6 mL de ácido acético glacialy 300 mL de metanol, di-
luir con agua a volumen y mezclar. Pasar esta solución
a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm
o menor.
Solución estándar: 1 mg/mL de benzoato de sodio en
agua. A 5,0 mL de esta solución, agregar 40 mL de me-
tano! y diluir con agua hasta 100 ml. Pasar esta solu-
ción a través de un filtro con un tamaño de poro de
0,5 µm o menor.
Solución muestra: Transferiraproximadamente 5 g de
Suspensión Rectalbien agitada a un matraz volumétrico
de 100 ml. Agregar 40 mL de metanol, diluir con agua
a volumen y mezclar. Pasar la solución a través de un
filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
2884 Mesalamina / MonografíasOficiales
Sistema cromatográfico
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25,0 cm; relleno L7
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,5
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje (p/p) de benzoato de sodio en la
Suspensión Rectaltomada:
Resultado= (ru/rs)x Csx (10/W')
ru = respuesta del pico de benzoato de sodio de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de benzoato de sodio de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de benzoato de sodio en la
Soluciónestándar(mg/ml)
W = peso de Suspensión Rectaltomada (g)
Criterios de aceptación: 0,05%-0, 125%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD (905)
DE UNIDADESDE DOSIFICACIÓN
Procedimiento para uniformidadde contenido
Solución amortiguadora: Transferir7,1 g de fosfato
dibásico de sodio anhidro y de 6,9 g fosfato monobá-
sico de sodio a un matraz volumétrico de 1000 ml,
agregar 500 ml de agua y agitar por rotación suave
hasta disolver.Agregar 7,5 ml de una solución de hi-
dróxido de tetraoutílamonio en metanol (1 en 4), di-
luir con agua a volumen y mezclar.
Fase móvil: Metano!y Soluciónamortiguadora (15:85)
Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de
ácido 4-aminosalicílicoy 0,4 mg/ml de ERMesalamina
USPen Fasemóvil
Solución madre del estándar: Transferiraproximada-
mente 100 mg de ERMesalaminaUSPa un matraz
volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de ácido clorhí-
drico 2 N y disolver,agitando por rotación suave. Di-
luir con ácido clorhídrico2 N a volumen y mezclar.
Solución estándar: Agregar 5 ml de hidróxido de so-
dio 2 N a 5,0 ml de Soluciónmadredel estándary di-
luir con Fasemóvilhasta 25 ml. Pasar esta solución a
través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm
o menor.
Solución madre de la muestra: Con ayuda de ácido
clorhídrico2 N, transferirel contenido de un envase
de Suspensión Rectala un matraz volumétrico de
200 ml. Agregar ácido clorhídrico2 N hasta obtener
aproximadamente 160 ml de solucióny agitar durante
1O minutos. Diluircon ácido clorhídrico2 N a volu-
men y mezclar.
Solución muestra: Transferirun volumen adecuado de
Soluciónmadrede la muestra,nominalmente equiva-
lente a 40 mg de mesalamina,a un matraz volumé-
trico de 100 mL.Agregar un volumen de ácido clorhí-
drico 2 N, igual al volumen de Soluciónmadrede la
muestraagregado, diluir con Fasemóvila volumen y
mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografla (621), Aptituddel Sistema.)
USP 42
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 15 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre ácido 4-amino-
salicílicoy mesalamina, Soluciónde aptituddel
sistema
Factorde asimetría: No más de 2,5, Solución
estándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, So-
luciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
salamina (C7H7NQ3) en el envase de SuspensiónRec-
tal tomado:
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMesalaminaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de mesalaminaen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Fase móvil: Disolver1,36 g de fosfato monobásico de
potasio y 2,2 g de 1-octanosulfonatode sodio en
890 ml de agua, y ajustar con ácido fosfóricoa un pH
de 2,2. Pasar a través de un filtro con un tamaño de
poro de 0,5 µm o menor. Agregar 80 ml de metano! y
30 ml de acetonitrilo al filtrado.
Solución estándar: 1 µg/ml de ERMesalaminaUSPy
de ácido 3-aminosalicílicoen Fasemóvil
Solución muestra: Transferirun volumen de Suspensión
Rectal,previamiente bien agitada, nominalmente equi-
valente a 100 mg de mesalamina,a un vaso de precipi-
tados. Agregar agua hasta obtener un volumen de
aproximadamente 80 ml y ajustar con ácido fosfóricoa
un pH de 2,0. Someter a ultrasonido brevemente para
disolver,transferir a un matraz volumétricode 100 ml,
diluir con agua a volumen y mezclar.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatografla (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,2 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención de
mesalamina
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara mesala-
mina y ácido 3-aminosalicílicoson aproximadamente
1,0 y 1,3, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2 entre mesalaminay
ácido 3-aminosalicílico
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Suspensión Rectaltomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
USP42
ru = respuesta del pico de cualquier impureza
individualde la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMesalaminaUSPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de mesalamina en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación
Impurezasindividuales: No más de 0,2%
Impurezastotales: No más de 1,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucion muestra: DiluirSuspensión Rectal 1 en 1O con
a~ua.
Criterios de aceptación: 3,5-5,5
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
pe~meablesy resistentes a la luz.
• EsTANDARES USP (11)
DEREFERENCIA
ERMesalaminaUSP
Mesalamina, Tabletas de liberación
Retardada
DEFINICIÓN
LasTabletasde LiberaciónRetardada de Mesalaminacontie-
nen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la can-
tidad declarada de mesalamina(C1H1NO3).
IDENTIFICACIÓN
(197K)
ENELINFRARROJO
• A. ABSORCIÓN
Solución muestra: A aproximadamente 50 ml de agua,
agregar una cantidad de Tabletas reducidas a polvo
fino, nominalmente equivalente a aproximadamente
800 mg de mesalamina.Calentar a ebulliciónla muestra
durante aproximadamente 5 minutos, mezclando cons-
tantemente. Filtrarla solución caliente y dejar que el
filtrado se enfríe. Recoger los cristalesprecipitadosy se-
car a aproximadamente 110°.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver4,3 g de 1-octanosulfonatode so-
dio en 1 L de agua. ~ustar con ácido fosfóricoa un pH
de 2, 15, pasar a traves de un filtro con un tamaño de
poro de 0,45 µm o menor y desgasificar.
Solución madre de aptitud del sistema: Transferir
aproxi!Jladamente20 mg de ácido 3-aminosalicílicoy
de ERAcido SalicílicoUSPa un matraz volumétrico de
200 ml. Disolveren 50 ml de ácido clorhídrico1 N, so-
meter a ultrasonido hasta disolver,diluir con agua a
volumen y mezclar.
Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ácido
3-aminosalicílicoy de ácido salicílicoen agua, a partir
de Soluciónmadrede aptituddel sistema
Solución madre del estándar: Transferiraproximada-
mente 25 mg de ERMesalaminaUSPa un matraz volu-
métrico de 25 ml. Disolveren 5 ml de ácido clorhí-
drico 0,25 N, someter a ultrasonido hasta disolver
diluir con a~ua a volumen y mezclar. ' mente según se indica en Etapaamortiguada1.
Solución estandar: Transferir10,0 ml de Soluciónma-
dre del estándary 5,0 ml de Soluciónde aptituddel sis-
tema a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluircon
agua a volumen, mezclary pasar a través de un filtro
con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Solución muestra: Pipetear y transferiruna alícuota de
25,0 ml de Soluciónmuestra,obtenida según se indica
en ImpurezasOrgánicas,a un matraz volumétrico de
MonografíasOficiales/ Mesalamina 2885
100 ml. Diluircon agua a volumen y pasar a través de
un filtro con un tamaño de poro de 0,5 µm o menor.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografta (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columnas
Precolumnas: Dos, de 4,6 mm x 3,0 cm; cada una
contiene relleno L1 de 1O µm y se colocan entre la
bomba y el inyector
Columna anahtica: 4,6 mm x 3,3 cm; relleno L1 des-
activado para bases de 3 µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2 entre mesalaminay
ácido salicílicoo ácido 3-aminosalicílico
Factorde asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
salamina (C1H1NO3) en la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de mesalaminade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMesalaminaUSPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de mesalaminaen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Solución A: Transferiraproximadamente 43,35 g de fos-
fato monobásico de potasio y 1,65 g de hidróxido de
sodio a un matraz volumétricode 2 L. Disolvery diluir
con agua a volumen, y mezclar.Ajustarcon hidróxido
de sodio 1 N o ácido fosfóricoa un pH de 6,0 y
mezclar.
Solución B: Transferir133,6 g de hidróxido de sodio a
un matraz volumétrico de 2 L, disolvery diluir con agua
a volumen, y mezclar.
Medio
Etapaácida: 500 ml de ácido clorhídricoO,1 N
Etapasamortiguadas: 900 ml de SoluciónA
Aparato 2
Etapaácida: 100 rpm
Etapaamortiguada 1: 100 rpm
Etapa amortiguada 2: 50 rpm
Tiempos
Etapa ácida: 2 h
Etapaamortiguada 1: 1 h
Etapaamortiguada 2: 90 min
Etapaácida:
Después de 2 horas de operación, retirar una alícuota
del líquido, desechar la solución remanente y reservar
las Tabletasen el orden apropiado de modo que cada
una se devuelva luego a su vaso respectivo.Secar las
Tabletas con una toalla de papel y proceder inmediata-
Solución estándar: Una concentración conocida de ER
MesalaminaUSPen Medio,equivalente a aproximada-
mente 1% de la cantidad declarada de mesalamina
(C1H1NO3)
Solución muestra: Filtrarporciones de la solución en
análisisy diluir adecuadamente con Medio,si fuera
necesario.
2886 Mesalamina / MonografíasOficiales
Análisis: Calcularla cantidad disuelta de mesalamina
(C7H7NO3),como porcentaje de la cantidad declarada,
comparando la maxima absorbancia UVa aproximada-
mente 302 nm de la Soluciónmuestracon la de la
Soluciónestándar.
Tolerancias: Ver la Tabla 1. Continuar analizandoto-
dos los nivelesa menos que los resultados se ajusten
en un nivelanterior.
Etapaamortiguada 1
[NOTA-UsarSoluciónA equilibrada a una temperatura
de 37±0,5º.]
TransferirSoluciónA a cada uno de los vasos de disolu-
ción y colocar cada Tableta de la Etapaácida en su
vaso respectivo.Después de 1 hora, retirar una alí-
cuota de 50 ml y proceder inmediatamente según se
indica en Etapaamortiguada2.
Solución estándar: Una concentración conocida de ER
MesalaminaUSPen Medio, equivalente a aproximada-
mente 1% de la cantidad declarada de mesalamina
(C7H1NO3)
Solución muestra: Filtrarporciones de la solución en
análisisy diluir adecuadamente con Medio, si fuera
necesario.
Análisis: Calcularla cantidad disuelta de mesalamina
(C1H1NO3), como porcentaje de la cantidad declarada,
comparando la maxima absorbancia UVa aproximada-
mente 330 nm de la Soluciónmuestracon la de la
Soluciónestándar.
Tolerancias: Ver la Tabla 1. Continuar analizandoto-
dos los nivelesa menos que los resultados se ajusten
en un nivel anterior.
Tabla 1
Número de
Unidades
Nivel Analizadas Criterios de Aceotaclón
Ningún valor individualexcede del 1%
L1 6 disuelto.
Elpromedio de las 12 unidades (L, + L2)
es no más del 1% disuelto, y ninguna
unidad individuales mayor del 10% di-
L2 6 suelto.
Elpromedio de las 24 unidades (L, + L2
+ L3) es no más del 1% disuelto,y no
más de una unidad individuales mayor
L3 12 del 10% disuelto.
Etapaamortiguada2
Agregar 50 mL de SoluciónB a cada vaso de disolución
para ajustar a un pH de 7,2 y continuar la
determinación.
Solución estándar: Una concentración conocida de ER
MesalaminaUSPen Medio
Solución muestra: Filtrarporciones de la solución en
análisisy diluir adecuadamente con Medio, si fuera
necesario.
Análisis: Calcularla cantidad disuelta de mesalamina
(C1H1NO3), como porcentaje de la cantidad declarada,
comparando la maxima absorbancia UVa aproximada-
mente 332 nm de la Soluciónmuestracon la de la
Soluciónestándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de mesalamina(C1H1NO3). Los requisitosse
cumplen si las cantidades disueltas del producto se
ajustan a la Tablade Aceptación4 en (711). Continuar
analizando todos los nivelesa menos que los resulta-
dos se ajusten en un nivel anterior. ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitosde Variaciónde Peso.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Fase móvil, Solución madre de aptitud del sistema,
Solución de aptitud del sistema, Solución madre del
USP42
estándar, Solución estándar, Sistema cromatográfico
y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución muestra: Transferiruna porción nominal-
mente equivalente a aproximadamente 400 mg de me-
salamina, a partir de no menos de 20 Tabletas reduci-
das a polvo fino, a un matraz volumétrico de 500 ml.
Agregar 50 mL de ácido clorhídrico1 N y someter a
ultrasonido hasta disolver.Agitar mecánicamente du-
rante 1O minutos, diluir con agua a volumen, mezclary
pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de
0,5 µm o menor.
[NOTA-Usaruna alícuota de esta solución para la prepa-
ración de la Soluciónmuestraen la Valoración.]
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rr) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza
rr = suma de las respuestas de todos los picos
Criteriosde aceptación
Impurezaindividual: El pico secundario de mayor ta-
maño es no más de 1,0% del área total.
Cualquierotra impureza individual: No más de 0,5%
Impurezastotales: No más de 2,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
imvermeables.
• EsTANDARES USP (11)
DEREFERENCIA
ERty1esalaminaUSP
ERAcido SalicílicoUSP
Mesna
C2HsNaO3S2
164,18
Ethanesulfonicacid, 2-mercapto-, monosodium salt;
2-Mercaptoetanosulfonatode sodio [19767-45-4].
DEFINICIÓN
La Mesna contiene no menos de 96,0% y no más de
102,0% de mesna (C2HsNaO3S2), calculado con respecto
a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
• B. Eltiempo de retención del pico de mesna de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• c. IDENTIFICACIÓN-PRUGENERALES
EBAS (191), PruebasQuí-
micasde Identificación,Sodio: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: En un matraz volumétricode 1000 mL, di-
solver 2,94 g de fosfato diácido de potasio, 2,94 g de
fosfato ácido dipotásicoy 2,6 g de sulfato ácido de te-
trabutilamonio en aproximadamente 600 mL de agua.
Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de 2,3, agregar
335 mL de metano! y diluir con agua a volumen.
Solución estándar: 4 mg/mL de ERMesna USPen Fase
móvil
Solución muestra: 4 mg/mL de Mesna en Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
USP42
Modo: HPLC
Detector: UV235 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 4 µm
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Tiempo de corrida: No menos de 4 veces el tiempo
de retención de mesna
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
[NOTA-Sise observa división del pico de mesna, la res-
puesta del pico de mesna es la suma de los picos
divididos.]
Calcular el porcentaje de mesna (C2HsNaQ3S2) en la
porción de Mesna tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mesna de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de mesna de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERMesna USPen la Solución
estándar(mg/ml)
Cu = concentración de Mesna en la Solución
muestra(m9/ml)
Criteriosde aceptacion: 96,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• LÍMITEDE CLORUROS
Solución estándar de cloruro: 8,24 µg/ml de cloruro
de sodio en agua
Solución muestra: 200 mg/ml de Mesna en agua
exenta de dióxido de carbono
Análisis: Agregar 1 ml de ácido nítrico 2 M a 1 ml de
la Soluciónmuestray 15 ml de agua. Agregar la solu-
ción resultante a 1 ml de solución de nitrato de plata
(1 7 g en 1000 ml) y dejar en reposo durante 5 minu-
tos, protegida de la luz. Agregar 5 ml de agua y 1 ml
de ácido nítrico 2 M a 1O ml de la Soluciónestandarde
cloruro.Agregar 1 ml de solución de nitrato de plata
(1 7 g en 1000 ml) a esta solución y dejar en reposo
durante 5 minutos, protegida de la luz.
Criteriosde aceptación: Cuando se observa contra un
fondo oscuro, la Soluciónmuestrano es más turbia que
, la Soluciónestándarde cloruro (no más de 250 ppm).
• LIMITEDE SULFATOS
Diluyente: Etanol al 30% (v/v) en agua
Solución madre del estándar de sulfato: 1,81 mg/ml
de sulfato de potasio en Diluyente
Solución estándar de sulfato: 0,0181 mg/ml de sul-
fato de potasio en Diluyente,que se prepara inmediata-
mente antes de usar, a partir de Soluciónmadre del es-
tándar de sulfato.
Solución muestra: Agregar 5,0 ml de Soluciónmuestra,
que se prepara según se indica en la prueba de Límite
de Cloruros,a un matraz volumétrico de 30 ml y diluir
con agua a volumen.
Análisis: Agregar 3 ml de una solución de cloruro de
bario de 250 g/L a 4,5 ml de la Soluciónestándarde
sulfato.Agitar y dejar en reposo durante 1 minuto.
Agregar 15 ml de la Soluciónmuestray 0,5 ml de ácido
acético a 2,5 ml de esta solución. Usar 15 ml de esta
mezcla para comparar con 15 ml de la Soluciónestán-
dar de sulfato, que se prepara de la misma manera,
pero usando la Solucionestándarde sulfato en lugar de
la Soluciónmuestra.Después de 5 minutos, medir las
opalescencias en la Soluciónmuestray en la Solución
estándarde sulfato.
MonografíasOficiales/ Mesna 2887
Criteriosde aceptación: Cualquier opalescencia en la
Soluciónmuestrano es más intensa que la de la Solución
estándarde sylfato (no más de 300 ppm).
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Fase móvil: En un matraz volumétrico de 1000 ml, di-
solver 2,94 g de fosfato diácido de potasio, 2,94 g de
fosfato ácido dipotásico y 2,6 g de sulfato ácido de te-
trabutilamonio en aproximadamente 600 ml de agua.
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,3, agregar
335 ml de metanol y diluir con agua a volumen.
Solución de aptitud del sistema: O,18 mg/ml de ER
Mesna USPy 0,004 mg/ml de ERCompuesto Relacio-
nado A de Mesna USPen Fasemóvil
Solución estándar 1: 8 µg/ml de ERCompuesto Rela-
cionado A de Mesna USPy 120 µg/ml de ERCom-
puesto Relacionado B de Mesna USPen Fasemóvil
Solución estándar 2: 12 µg/ml de ERMesna USPen
Fasemóvil
Solución muestra: 4 mg/ml de Mesna en Fasemóvil
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV235 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 10 µm
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Tiempo de corrida: No menos de 4 veces el tiempo
de retención de mesna
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Lostiempos de retención relativos para mesna y
compuesto relacionado A de mesna son aproximada-
mente 1,0 y 1,4, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,0 entre mesna y com-
_P.uestorelacionado A de mesna
Analisis
Muestras: Soluciónestándar 1, Soluciónestándar2 y
Soluciónmuestra
[NOTA-Identificarlos picos usando los tiempos de re-
tención relativos provistos en la Tabla 1.]
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
mesna en la porcion de Mesna tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de mesna de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
A de mesna de la Soluciónestándar 1
Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
A de Mesna USPen la Soluciónestándar 1
(mg/ml)
Cu = concentración de Mesna en la Solución
muestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
mesna en la porcion de Mesna tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de mesna de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
B de mesna de la Soluciónestándar 1
C5 = concentración de ERCompuesto Relacionado
B de Mesna USPen la Soluciónestándar 1
(mg/ml)
Cu = concentración de Mesna en la Solución
muestra(mg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier impureza
especificada (ácido tiouronio etanosulfónico, ácido
guanidinatiouronio etanosulfónico y análogo triazínico
2888 Mesna / MonografíasOficiales USP42

de mesna) y cualquier impureza no especificadaen la

porción de Mesna tomada:
Mesna, Tabletas
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
DEFINICIÓN
ru = respuesta del pico de cualquier impureza Lasi:abletas de Mesna contienen no menos de 90,0% y no
individualespecificadao no especificadade mas de 105,0% de la cantidad declarada de mesna
la Soluciónmuestra (C2HsNaO3S2)-
rs = respuesta del pico de mesna de la Solución
estándar2 IDENTIFICACIÓN
Cs = concentración de ERMesna USPen la Solución • A. Eltiempo de retención del pico de mesna de la Solu-
estándar2 (mg/mL) ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Cu = concentración de Mesna en la Solución gún se obtienen en la Valoración.
muestra(mg/mL) • B. ABSORCIONENELINFRARROJO (197K)
F = factores de respuesta relativa(ver la Tabla 1) Estándar: Mezclar1,2 mg de ERMesna USPcon bro-
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. muro de potasio.
Muestra: Moler 1 Tableta en un mortero calentado a
30°-50º. Mezclaruna cantidad nominal de este polvo,
Tabla 1 equivalente a 1,2 mg de mesna, con bromuro de
Criterios de potasio.
Tiempo de Factor de Aceptación, Criteriosde aceptación: Los espectros IRde la Muestra
Retención Respuesta No más de presentan bandas de absorción a aproximadamente
Nombre Relativo Relativa (%\ 1180; 1120 y 1060 cm·1,similaresa las del Estándar.
Ácido tiouronio eta-
nosulfónico• 06 100
VALORACIÓN
03
• PROCEDIMIENTO
Ácido guanidinatiou-
SoluciónA: Disolver2,72 g de fosfato monobásico de
ronio etanosulfóni-
cob
potasio y 6,79 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio
06 100 03 en 700 mL de agua.
Análogo triazínico de Fasemóvil: Metanol y SoluciónA (30:70). [NOTA-ElpH
mesnac 08 100 03 de la Fasemóvil es aproximadamente 2,8.]
Mesna 1O Soluciónde aptitud del sistema: 4 mg/mL de ER
Compuesto relacio- Mesna USPy 0,02 mg/mL de ERCompuesto Relacio-
nado A de mesna 14
- 02 nado A de Mesna USPen Fasemóvil
Compuesto relacio- Soluciónestándar: 4 mg/mL de ERMesna USPen Fase
nado 8 de mesna 23
- 30 móvil
Impurezas individua- Soluciónmuestra: Nominalmente 4 mg/mL de mesna
les no esoecificadas
- 1O
en Fasemóvil, que se prepara según se indica a conti-
O1
nuación. Transferiruna cantidad adecuada de mesna, a
Impurezas no especi-
ficadas totales
- - partir de no menos de 1O Tabletasreducidas a polvo
03 fino, a un matraz volumétrico adecuado. Agregar un
•Ácido 2-(carbamimidoiltio)etano-1-sulfónico. volumen de Fasemóvil equivalente a aproximadamente
b Ácido 2-[(N-carbamimidoilcarbamimidoil)tio
Jetano-1-sulfónico. el 70% del volumen total y someter a ultrasonido du-
0 Ácido 2-((4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-i~tio)etano-1-sulfónico. rante aproximadamente 20 minutos. Diluircon Fase
PRUEBASESPECÍFICAS móvil a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado
• PÉRDIDA PORSECADO (731) con un tamaño de poro de 0,45 µm y desechar los
Muestra: 1 g primeros 5 mL del filtrado.
Análisis: Secar la Muestraal vacío a una presión 9ue no Sistemacromatográfico
exceda de 1 mm de mercurio a 60º sobre pentóx1dode (VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
fósforo durante 2 horas. Modo: HPLC
Criterios de aceptación: No más de 1,0% Detector: UV230 nm
• PH(791) Columna: 2, 1 mm x 20 cm; relleno L7 de 5 µm
Solucion muestra: 100 mg/mL de Mesna en agua Temperatura de la columna: 40º
exenta de dióxido de carbono Velocidadde flujo: 0,325 mL/min
Criterios de aceptación: 4,5-6,0 Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
REQUISITOSADICIONALES Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
• ENVASADO Conservaren un envase
y ALMACENAMIENTO: estándar
iml?ermeable.Almacenara temperatura ambiente. Requisitosde aptitud
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Resolución: No menos de 1,5 entre mesna y com-
ERMesna USP puesto relacionadoA de mesna, Soluciónde aptitud
E~Compuesto RelacionadoA de Mesna USP del sistema
Acido2-(acetiltio)etano-1-sulfónico. Desviaciónestándar relativa: No más de 2%, Solu-
C4HsO4S2 184,22 ción estándar
ERCompuesto RelacionadoB de Mesna USP Análisis
2,2' -Disulfanodiilbis(ácido
etano-1-sulfónico). Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
C4H10O6S4282,36 Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de
mesna (C2HsNaQ3S 2) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de mesna de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de mesna de la Solución
estándar
USP42 MonografíasOficiales/ Mesna 2889

Cs = concentración de ERMesna USP en la Solución Análisis

estándar(mg/ml) Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
Cu = concentración nominal de mesna en la Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de
Soluciónmuestra(mg/ml) mesna en la porcion de Tabletas tomada:
Criterios de aceptación: 90,0%-105,0%
Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN, ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
Medio: Acido clorhídrico 0,06 N; 500 ml B de mesna de la Soluciónmuestra
Aparato 2: 50 rpm rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
Tiempo: 15 min B de mesna de la Soluciónestándar
~asgmóvil,Solucióndg aptitud dgl sistgmay Sistgma Cs = concentración
de ERCompuesto
Relacionado
cromatográfico: Proceder según se indica en la B de Mesna USP en la Soluciónestándar
Valoración. (mg/ml)
Solución estándar: 0,8 mg/ml de ER Mesna USP en Cu = concentración nominal de mesna en la
Medio Soluciónmuestra(mg/ml)
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en Calcular el porcentaje de cualquier producto de
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño degradacion individual no especificado en la porción
de poro de 0,45 µm y desechar los primeros 5 ml del de Tabletas tomada:
filtrado.
Aptitud del sistema Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)X 100
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar ru = respuesta del pico de cualquier producto de
Requisitos de aptitud degradación individual no especificado de la
Resolución: No menos de 1,5 entre mesna y com- Sofuciónmuestra
puesto relacionado A de mesna, Soluciónde aptitud rs = respuesta del pico de mesna de la Solución
del sistema estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2%, Solu- Cs = concentración de ERMesna USP en la Solución
ción estándar estándar(mg/ml)
Análisis Cu = concentración nominal de mesna en la
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcular la cantidad disuelta de mesna (C2HsNaO3S2), Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
como porcentaje de la cantidad declarada:
Tabla 1
Resultado = (rufrs)x Csx V x (1 /L) x 100
Tlempo Criterios de
ru = respuesta del pico de mesna de la Solución de Re- Aceptación,
muestra tendón No más de
rs = respuesta del pico de mesna de la Solución Nombre Relativo (%)

estándar Ácido tiouronio etanosulfónico••• 06 -

Cs = concentración de ERMesna USP en la Solución Ácido guanidinatiouronio etanosulfó-
estándar(mg/ml) nicoa,c 06
-
V = volumen de Medio, 500 ml Mesna 1O -
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Comnuesto relacionado A de mesna• 13
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de mesna (C2HsNaO3S2) , Comouesto relacionado B de mesna• 25 3
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum- Producto de degradación individual
no esoecificado
- O1
plen con los requisitos.
Productos de degradación totales
IMPUREZAS ( excepto el compuesto relacionado -
• IMPUREZAS ORGÁNICAS B de mesna) 05
Solución A, Fase móvil, Solución de aptitud del sis- • No se incluye en los productos de degradación totales.
tema y Solución muestra: Preparar según se indica en • Ácido 2-(carbamimidoiltio )etano-1-sulfónico.
la Valoración. 'Ácido 2-[(N-carbamimidoilcarbamimidoil)tio]etano-1-sulfónico.
Solución estándar: 0,02 mg/ml de ERMesna USP y
O,1 mg/ml de ERCompuesto Relacionado B de Mesna REQUISITOSADICIONALES
USP en Fasemóvil • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en permeables. Almacenar a temperatura ambiente
la Valoración,excepto en el Detector. controlada.
0fer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) • ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Detector ER Mesna USP
Para Solución de aptitud del sistema: UV 230 nm ERCompuesto Relacionado A de Mesna USP
Para Soluciónestándary Soluciónmuestra: UV 202 Ácido 2-(acetiltio)etano-1-sulfónico.
nm C4HsO4S2 184,22
Aptitud del sistema ERCompuesto Relacionado B de Mesna USP
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución 2,2' -Disulfanodiilbis(ácido etano-1-sulfónico ).
estándar C4H10O6S4 282,36
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre mesna y com-
puesto relacionado A de mesna, Soluciónde aptitud
del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 2% para
mesna y para compuesto relacionado B de mesna,
Soluciónestándar
2890 Mesoridazina
/ MonografíasOficiales
Besilato de Mesoridazina
C21H26N2OS2 · C6H6O3S 544,75
10H-Phenothiazine, 10-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-
2-(methylsulfinyl)-, (±)-, monobenzenesulfonate.
Monobencenosuífonato de (±)-10-[2-(l -metil-2-piperidil)etil]-
2-(metilsulfinil)fenotiazina [32672-69-8].
» El Besilatode Mesoridazinacontiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de C21H26N20S2• C6H603S,calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Besilato de Mesoridazina USP
[NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger
las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referen-
cia USP y las soluciones que los contienen, realizando los
procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando mate-
rial de vidrio con protección actínica.]
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197M).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
So/ución:1O µg por ml.
Medio: metano!.
Las absortividades a 263 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
pH (791 ): entre 4,2 y 5,7, en una solución recién preparada
(1 en 100).
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Soluciónde Prueba,preparada con 100 mg de
Besilato de Mesoridazina y 100 mg de óxido de magnesio,
no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución
Estándar(0,003%).
Impurezas comunes (466)-
Soluciónde prueba: una solución en metano! con una
concentración conocida de 14, 1 mg por mL equivalente a
1O mg de mesoridazina por ml.
Soluciónestándar:metano!.
Fasemóvil: una mezcla de cloroformo, alcohol isopropí-
lico e hidróxido de amonio (87:12:1 ).
Visualización:3, rociado después con 3% (v/v) de peró-
xido de hidrógeno acuoso.
Volumende aplicación:1OµL.
Límite:3,0%.
Valoración-Disolver aproximadamente 150 mg de Besilato
de Mesoridazina, pesados con exactitud, en 70 mL de anhí-
drido acético y valorar con ácido perclórico O,1 N SV, deter-
minando el punto final potenciométricamente. Realizar una
determinacion con un blanco y hacer las correcciones nece-
sarias. Cada mL de ácido perclórico O,1 N equivale a
27,24 mg de C21H26N2OS2 · C6H6O3S.
USP42
Besllato de Mesoridazlna, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Besilato de Mesoridazina es una solución
estéril de Besilato de Mesoridazina en Agua para Inyec-
ción. Contiene besilato de mesoridazina (C21H26N2OS2•
C6H6O3S)equivalente a no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de mesoridazina
(C21H26N2OS2)-
Durante los siguientes procedimientos, proteger las mues-
tras, el Estándar de Referencia y las soluciones que los
contienen, realizando los procedimientos sin demora con
luz tenue o usando material de vidrio con protección
actínica.
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS (181)
Solución muestra: Diluir un volumen de Inyección,
equivalente a 50 mg de besilato de mesoridazina, con
ácido clorhídrico 0,01 N hasta 25 ml.
Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, co-
menzando donde dice "Transferir el líquido a un
separador''.
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Realizar este procedimiento con exposición mínima a la
luz.
Solución estándar y Solución muestra: Proceder con
la Inyección según se indica en Salesde BasesOrgánicas
Nitrogenadas(501), excepto que se debe usar 1,0 mL
de PreparaciónEstándary de Preparaciónde Valoración
en el Procedimiento.
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Longitudde onda analítica: Máxima a aproximada-
mente 262 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
soridazina (C21H26N2OS2) en la porción de Inyección
tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Besílato de Mesoridazina
USP en la Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de besilato de
mesoridazina en la Soluciónmuestra(µg/mL)
M,1 = peso molecular de mesoridazina, 386,59
M,2 = peso molecular de besilato de mesoridazina,
544,75
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no
más de 7,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de besilato
de mesoridazina.
• PH(791): 4,0-5,0
• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la
luz.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ER Besilato de Mesoridazina USP
USP 42 MonografíasOficiales/ Mesoridazina 2891

sodio anhidro en un matraz volumétrico de 100 ml. En-

Besilato de Mesoridazina, Solución Oral juagar el filtro con pequeñas porciones de cloroformo,
recogiendo los enjuagues en el matraz volumétrico,y
DEFINICIÓN diluir con cloroformo a volumen.
La SoluciónOral de Besilatode Mesoridazinacontiene no Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/mL de meso-
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad ridazina, a partir de un volumen adecuado de Solución
declarada de mesoridazina(C21H26N2OS2). madrede la muestray cloroformo
Durante los siguientes procedimientos, proteger las mues- Condiciones instrumentales
tras el Estándarde Referenciay las solucionesque los Modo: UV-Vis
contienen, realizando los procedimientos sin demora con Longitud de onda analítica: Aproximadamente267
luz tenueo usandomaterialde vidrio con protección nm
actínica. Celda: 1 cm
Blanco: Cloroformo
IDENTIFICACIÓN Análisis
• A. Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Realizaresta prueba sin exposicióna la luz diurna y con Calcularel porcentaje de la cantidad_9eclarada d~,me-
la exP,osiciónmínima necesaria a la luz artificial. soridazina(C21H26N2OS2) en la porc1onde Soluc1on
Solución estándar: 14 mg/mL de ER Besilatode Meso- Oral tomada:
ridazina USPen metano!
Solución muestra: Transferir4,0 ml de SoluciónOral a Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
un separador, agregar 6 ml de hidróxido de sodio 1 N
y 1OmL de cloroformo,agitar durante 2 minutos y fil- Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
trar la capa clorofórmicaa través de sulf'!_tode sodi~ As = absorbancia de la Soluciónestándar
anhidro en un matraz Erlenmeyerpequeno con tapon Cs = concentración de ER Besilatode Mesoridazina
de vidrio. USPen la Soluciónestándar(µg/mL)
Sistema cromatográfico Cu = concentración nominal de mesoridazinaen la
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro- Soluciónmuestra(µg/ml)
matografía de 0,25 mm M,1 = peso molecular de mesoridazina,386,59
M,2 = peso molecular de besilato de mesoridazina,
Volume.!1de aplicación: 1OµL . , . 544,75
Fase movil: Agregar benceno, alcohol e h1drox1dode Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
amonio (10:2: 1) a un separador. Agitary dejar que las
capas se separen. Usar,la capa superior. PRUEBASDE DESEMPEÑO
Solución reveladora: Acido perclóricoy agua (15:85) • VOLUMEN
DEENTREGA
(698)
Análisis Para envases de unidades múltiples
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Criterios de aceptación: Cumple cop los requisitos.
Dejar que las aplicacionesse sequen y desarrollarel cro- • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACION
(905)
matograma hasta que el frente de la fase móvil haxa Para envases unitarios
recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
de la placa. Retirarla placa de la cámara de desarrollo,
marcar el frente de la fase móvily dejar que la fase PRUEBASESPECÍFICAS
móvil se evapore en una campana de extracción. Ro- • DEnRMINACIÓN DEALCOHOL, MétodoI (611): Se encuen-
ciar la placa con Soluciónreveladoray calentar a 80º tra 0,25%-1,0% de la cantidad declarada de alcohol
durante 2 minutos. (C2HsOH).
Criteriosde aceptación: La mancha principal de la So-
luciónmuestracorresponde en valor RFy color a la de la REQUISITOS
ADICIONALES .
Soluciónestándar. • ENVASADO Conservaren envases Im-
y ALMACENAMIENTO:
permeables y resistentes a la luz. Almacenara una tem-
VALORACIÓN peratura que no exceda de 25º. .
• PROCEDIMIENTO • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que, antes de su admi-
Realizareste procedimiento con la exposición mínima nistración,debe diluirsecon agua u otro líquido ade-
necesaria a la luz. cuado hasta obtener la concentración apropiada.
Solución madre del estándar: O,14 mg/mL de ER Besi- • EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
lato de MesoridazinaUSPen cloroformo,que se pre- ERBesilatode MesoridazinaUSP
para según se indica a continuación. Transferir14 mg
de ER Besilatode MesoridazinaUSPa un separador ae
125 mL que contenga _30,m_L de agua._Alcalinizarla so-
lución con 1OmL de h1drox1dode sodio 1 N y extraer
con tres porciones de 30 mL de cloroformo. Filtrarlos Besilato de Mesoridazina, Tabletas
extractos a través de sulfato de sodio anhidro en un
matraz volumétrico de 100 ml. Enjuagarel filtro con DEFINICIÓN
pequeñas porciones de cloroformo, recogiendo los en- LasTabletas de Besilatode Mesoridazinacontienen besilato
¡uagues en el matraz volumétrico,y diluir con cloro- de mesoridazina(C21H26N2OS2 • C6H6O3S) equivalente a no
formo a volumen. menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
Solución estándar: 0,014 mg/mL de ER Besilatode Me- declarada de mesoridazina(C21H26N2OS2).
soridazina USP,a fartir de un volumen adecuado de Durante los siguientes procedimientos, proteger las mues-
Soluciónmadrede estándary cloroformo tras el Estándarde Referenciay las solucionesque los
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/ contienen, realizando los procedimientos sin demora con
mL de mesoridazinaen cloroformo,que se prepara se- luz tenue o usando material de vidrio con protección
gún se indica a continuación. Pipetear y transferirun actínica.
volumen de SoluciónOral, equivalente a 100 mg de
mesoridazina,a un separador que contenga 30 ml de IDENTIFICACIÓt;,I ,
agua. Alcalinizarla solución con 1O mL de hidróxido de • A. IDENTIFICACION-BASESORGANICAS NITROGENADAS
sodio 1 N y extraer con tres porciones de 30 ml de (181): Cumplen con los requisitos.
cloroformo. Filtrarlos extractos a través de sulfato de
2892 Mesoridazina / MonografíasOficiales USP 42

VALORACIÓN • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN
• PROCEDIMIENTO plen con los requisitos.
Fasemóvil: Acetonitrilo,trietilaminay agua (850:1:150)
Soluciónestándar: 0,35 mg/ml de ERBesilatode Me- REQUISITOSADICIONALES
soridazinaUSPen metano! • ENVASADO Conservaren envases bien
V ALMACENAMIENTO:
Soluciónde aptitud del sistema: 0,025 mg/ml de cerrados y resistentes a la luz. Conservar las Tabletascon
clorhidrato de tioridazinaen Soluciónestándar un,recubrimiento opaco en envases bien cerrados.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,25 mg/ml de me- • ESTANDARESDEREFERENCIA USP (11)
soridazina,que se prepara según se indica a continua- ERBesilatode MesoridazinaUSP
ción. Transferiruna cantidad de polvo equivalente a no
menos de 50 mg de mesoridazina,a partir de no me-
nos de 20 Tabletas reducidas a polvo, a un matraz volu-
mét_ricoadecuado. Agregar un volumen de metanol
e9u_1valenteal 75% cfelvolumen del matraz, agitar me- Mestranol
camcamente durante 15 minutos y diluir con metanol a
volumen. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y CH,OH_.:?'CH
deja! que el m~terialdispersado sedimente. Filtrara
traves de un disco de 0,25 µm, desechando los prime-
ros 20 ml del filtrado. '

Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV265 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
M~estras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre besilato de me-
soridazinay clorhidrato de tioridazina, Soluciónde ap-
titud del sistema
Eficienciade la columna: No menos de 750 platos
teóricos para el pico de mesoridazina,Soluciónde ap-
titud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
soridazina(C21H26N2OS2) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERBesilatode Mesoridazina
USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de mesoridazinaen la
Soluciónmuestra(mg/ml)
M,1 = peso molecularde mesoridazina,386,59
M,2 = peso molecularde besilato de mesoridazina,
544,75
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
Medio: Acido clorhídrico0,01 N; 1000 ml
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 60 min
Soluciónestándar: ERBesilatode MesoridazinaUSPen
Medio. [NOTA-Puedeusarse un volumen de metano!
que no exceda del 1% del volumen total final para pre-
parar la Soluciónestándar.]
Soluciónmuestra: Filtrarla solución en análisis,ade-
cuadamente diluida con Medio, si fuera necesario, hasta
una concentración similara la de la Soluciónestándar.
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximaa aproximada-
mente 261 nm
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de mesoridazina(C21H26N2OS2)
H~CO
C21H26O2 31O43
l 9-Norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol, 3-methoxy-, '
(l 7a)-;
3-Metoxi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(1
0)-trien-20-in-17-ol
[72-33-3].
DEFINICIÓN
El Mestranolcontiene no menos de 97,0% y no más de
102,0% de mestranol (C21H26O2),calculado con respecto
a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIS,N
ENELINFRARROJO (197K)
• B. ABSORCION
ENELULTRAVIOLETA (197U)
Soluciónmuestra: 100 µg/ml de Mestranolen
metanol
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
• c.
Soluciónestándar: 1 mg/ml de ERMestranol USPen
cloroformo
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Mestranolen
cloroformo
Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 1OµL
Fasemóvil: Cloroformoy alcohol deshidratado (29:1)
Soluciónreveladora: Preparar según se indica en Solu-
ción A en la Valoración.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Aplicarambas solucionesen una línea paralela a una
distancia de 2,5 cm del borde inferiorde una placa
para cromatografíaen capa delgada. Colocar la placa
en la Fasemóvil. Desarrollarel cromatograma hasta
que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxima-
damente 15 cm desde el ori9en. Retirarla placa de la
cámara, dejar que la fase movil se evapore y rociar con
Soluciónreveladora.Calentar la placa en un horno a
105º durante 5 minutos y observar bajo luz UVde
longitud de onda larga.
Criteriosde aceptación: Elvalor Rrde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestracorresponde al de la Solu-
ción estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: P~etear y transferir 30 ml de metanol a un
matraz volumetrico de 100 ml colocado en un baño de
hielo. Agregar lentamente, con cuidado y mezclando
continuamente, aproximadamente 65 ml de ácido sul-
USP42 MonografíasOficiales/ Metaciclina 2893

fúrico, procurando que la temperatura permanezca por 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,

debajo de 15º. Dejar que la solución se entibie a tem- 6, l 1, 12a-octahydro-3,5, 1O,12, 12a-pentahydroxy-
peratura ambiente y diluir con ácido sulfúrico a 6-methylene-1, 11-dioxo-, monohydrochloride, [45-(4a,
volumen. 4aa,5a,5aa, 12aa)]-.
Solución estándar: 5 µg/mL de ERMestranol USP en Monoclorhidrato de 4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-
cloroformo octahidro-3,5, 1O,12, 12a-pentahidroxi-6-metilen-1, 11-
Solución muestra: 5 µg/mL de Mestranol en dioxo-2-naftacenocarboxamida [3963-95-9].
cloroformo
Análisis: Pipetear y transferir 4 mL de la Soluciónestán- » El Clorhidrato de Metaciclinatiene una poten-
dar y de la Solucionmuestraa sendos matraces Erlenme- cia equivalentea no menosde 832 µg y no más
yer de 25 mL con tapón de vidrio. Evaporar las solucio- de 970 µg de metaciclina(C22H22N20 8) por mg.
nes bajo una corriente de aire suave, sin ayuda de calor
hasta sequedad. Disolver el residuo en 0,3 mL de meta- Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
no!. Colocar los matraces en un baño de agua mante- permeables, resistentes a la luz.
nido a una temperatura de 25°, y pipetear y transferir a Estándares de referencia USP (11 )-
cada uno, mezclando constantemente por rotación ERHiclato de Doxiciclina USP
suave, 1O mL de SoluciónA. Tapar los matraces. A los 6 ERClorhidrato de Metaciclina USP
minutos, cronometrados con exactitud, después de la
adición de la SoluciónA, determinar concomitantemente Identificación, Absorciónen el Ultravioleta(197U)--
las absorbancias de las soluciones. Solución: 20 µg por ml.
Condiciones instrumentales Medio: ácido clorhídrico en metano! (1 en 1200).
Modo: Vis La absortividad a 345 nm, calculada con respecto a la
Longitud de onda analítica: Máxima a aproximada- sustancia seca, está entre 88,4% y 96,4% de la de ERClor-
mente 545 nm hidrato de Metaciclina USP, teniendo en cuenta la potencia
Celda: 1 cm del Estándar de Referencia.
Blanco: SoluciónA Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos.
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco pH (791 ): entre 2,0 y 3,0 en una solución que contenga
Calcular el porcentaje de mestranol (C21H26O2)
en la 1O mg de metaciclina por ml.
porción de Mestranol tomada: Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
2,0%.
Resultado= (Au!As)x (Cs/Cu)x 100 Valoración--
Fasemóvil-Preparar una mezcla de oxalato de amonio
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra 0,2 M, dimetilformamida y edetato disódico O,1 M (11 :5:4),
As = absorbancia de la Soluciónestándar ajustar con hidróxido de tetrabutilamonio al 40 por ciento
Cs = concentración de ER Mestranol USP en la en agua, a un pH de 7,0 y filtrar. Hacer ajustes si fuera
Soluciónestándar(µg/mL) necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621)).
Cu = concentration de Mestranol en la Solución
muestra(µ~/mL) Preparaciónde aptitud del sistema-Preparar una solución
Criteriosde aceptación: 97,0%-102,0% con respecto de ERClorhidrato de Metaciclina USP y ERHiclato de Doxi-
a la sustancia seca ciclina USP en Fasemóvil que contenga aproximadamente
0,5 mg de cada uno por ml.
PRUEBASESPECÍFICAS Preparaciónestándar-Disolver cuantitativamente una
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO cantidad pesada con exactitud de ERClorhidrato de Metaci-
Análisis: Secar a 105° durante 3 horas. clina USP en FaseMóvil para obtener una solución con una
Criteriosde aceptación: No m~s de 1,0% concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por
• INTERVALO
O TEMPERATURA (741): 146°-154°,
DEFUSION ml.
pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
no exc,ede,de 4º. 50 mg de Clorhidrato de Metaciclina, pesados con exacti-
• ROTACION OPTICA,RotaciónEspecífica (781S) tud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen
Solución muestra: 20 mg, previamente secado, por con Fasemóvil y mezclar.
mL, en dioxano
Criterios de aceptación: +2º a +8° Sistemacromatográfico(ver Cromatografía( 621) )--Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 354 nm y
REQUISITOSADICIONALES una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO: 3,5 µm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL
cerrados y resistentes a la luz. por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónde
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) aptitud del sistemay registrar el cromatograma según se in-
ERMestranol USP dica en el Procedimiento:los tiempos de retención relativos
son aproximadamente 0,75 para metaciclina y 1,0 para do-
xiciclina; y la resolución, R, entre metaciclina y doxiciclina
no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Prepara-
ción estándary registrar el cromatograma según se indica en
el Procedimiento:el factor de asimetría no es mayor de 1,5;
Clorhidrato de Metaciclina y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas
no es más de 1,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
NHz • HCI volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-
cos principales. Calcular la cantidad, en µg, de metaciclina
2894 Metaciclina / MonografíasOficiales
(C22H22N2Os) en cada mg de Clorhidrato de Metaciclinato-
mado, por la fórmula:
1OO(Cf/ W)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERClor-
hidrato de MetaciclinaUSPen la Preparaciónestándar;E es
el contenido de metaciclina, en µg por mg, de ERClorhi-
drato de MetaciclinaUSP;W en la cantidad, en mg, de
Clorhidrato de Metaciclinatomada para preparar la Prepara-
ción de valoración;y ru y rs son las áreas correspondientes a
los picos de metac1clinaobtenidos a partir de la Preparación
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de Metaciclina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Clorhidrato de Metaciclina
contienen el equivalente a no menos de 90,0 por
ciento y no más de 120,0 por ciento de la canti-
dad declarada de metacichna (C22H22N20s).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERHiclatode DoxiciclinaUSP
ERClorhidrato de MetaciclinaUSP
Identificación-Agitar mezclando con metano! una canti-
dad adecuada del contenido de las Cápsulas para obtener
una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad
equivalente a 1 mg de metaciclina por ml y filtrar. Usando
el filtrado como Soluciónde prueba, proceder según se in-
dica en Método JI en ldentificación-Tetraciclinas(193).
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento--Determinarla cantidad disuelta de
C22H22N2Os • HCI,a partir de las absorbancias UVa la longi-
tud de onda de máxima absorción, a aproximadamente 345
nm, en porciones filtradas de la solución en análisis,diluidas
ar,ropiadamente con agua, en comparación con una Solu-
ción estándar con una concentracion conocida de ERClorhi-
drato de MetaciclinaUSPen el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C22H22N2Os • HCIse disuelve en 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
7,5%.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónde aptitud del sistemay Sistema
cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoraciónen
Clorhidratode Metacic/ina.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 28 mg
de ERClorhidrato de MetaciclinaUSP,pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml de
agua, diluir a volumen con Fasemóvil y mezdar.
Preparaciónde valoración-Colocar no menos de 5 Cáp-
sulas en un mezclador de vidrio de alta velocidad que con-
tenga un volumen medido con exactitud de a9ua y mezclar
durante 3 a 5 minutos para obtener una solución madre
con una concentración de aproximadamente 2,5 mg de me-
taciclina (C22H22N2Os) por ml. Filtrar,transferir 10,0 ml del
filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml
de agua, diluir a volumen con Fasemóvil y mezclar.
USP42
Procedimiento-Procedersegún se indica en Valoraciónen
Clorhidratode Metaciclina.Calcular la cantidad, en mg, de
metaciclina (C22H22N2Os)
en cada Cápsula tomada, por la
fórmula:
5( CE/ 1OOO)(V
/ N)(ru/ rs)
en donde V es el volumen de agua utilizado, en ml, para
preparar la solución madre para la Preparaciónde valoración;
N es el número de Cápsulastomadas para preparar la solu-
ción madre de la Preparaciónde valoración;y los demás tér-
minos son los definidos en la citada Valoración.
Clorhidrato de Metaciclina, Suspensión
Oral
» La Suspensión Oral de Clorhidrato de Metaci-
clina contiene el equivalente a no menos de
90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de
la cantidad declarada de metaciclina
(C22H22N20s). Contiene uno o más amortiguado-
res del pH, colorantes, diluyentes, dispersantes,
saborizantes y conservantes adecuados e inocuos.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERHiclatode DoxiciclinaUSP
ERClorhidrato de MetaciclinaUSP
Identificación-A un volumen de Suspensión Oral medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de
metaciclina,agregar 50 ml de metanol, agitar y dejar que la
mezcla se sedimente. Usando el sobrenadante transparente
como la Soluciónde Prueba,proceder como se indica para
Método JI en ldentificación-Tetraciclinas(193).
Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
PARASUSPENSIONES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los
requisitos.
Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 6,5 y 8,0.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónde aptitud del sistemay Sistema
cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoraciónen
Clorhidratode Metacic/ina.
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 28 mg
de ERClorhidrato de MetaciclinaUSP,pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1O ml de
agua, diluir a volumen con Fasemóvil y mezdar.
Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml una cantidad de Suspensión Oral medida
con exactitud, recién mezclada y exenta de burbujas de
aire, que equivalga ar.roximadamente a 50 mg de metaci-
clina (C22H22N2Os); diluir a volumen con Fasemóvil, mezclar
y filtrar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en la Valoración
en Clorhidratode Metacic/ina.Calcular la cantidad, en m,g,
de metaciclina(C22H22N2Os) en cada ml de la Suspension
Oral tomada, por la fórmula:
1OO(Cf/1000\/)(ru / rs)
en donde V es el volumen de Suspensión Oral tomado, en
ml, para preparar la Preparaciónde valoración;y los demás
términos son los definidos en la citada Valoración.
USP 42
Cloruro de Metacolina
CaH1aCINO2
1-Propanaminium, 2-(acetyloxy)-N,N,N-trimethyl-,
(±)-;
Cloruro de (±)2-O-acetil-(2-hidroxipropil)trimetilamonio
[62-51-1 ].
DEFINICIÓN
El Cloruro de Metacolina contiene no menos de 98,0% y no
más de 101,0% de cloruro de metacolina (CaH1aCINO2),
calculado con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ~NR INFRARROJO (197M)
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191)
Soluciónmuestra: 20 mg/ml
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: 0,5 g/L de ácido metanosulfónico en agua
Soluciónestándar: 50 µg/ml de ER Cloruro de Meta-
colina USP en agua
Soluciónde aptitud del sistema: 1Oµg/ml de ERClo-
ruro de Acetilcolina USP en Soluciónestándar
Soluciónmuestra: 50 µg/ml de Cloruro de Metacolina
en agua
Sistemacromato9ráfico
0Jer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía lónica
Detector: Conductividad
Columnas
Guarda columna: 4,0 mm x 50 mm; relleno L77
Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L77
Supresor: Membrana autosupresora de intercambio ió-
rnco1 o un sistema de supresión química adecuado
Tipo de supresor: Autosupresión
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la
Tabla 7.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2 entre acetilcolina y me-
tacolina, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cloruro de metacolina
(CaH1aCINO2)en la porción de Cloruro de Metacolina
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
1Disponible como Supresor Catiónico Autoregenerativo (Cation Self-Regener-
ating Suppressor o CSRS) en Dionex lnc., o equivalente.
MonografíasOficiales/ Metacolina 2895
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Cloruro de Metacolina
USP en la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración de Cloruro de Metacolina en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto
a la sustancia seca
195,69 IMPUREZAS
chloride, • RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1%
• IMPUREZAS ORGANICAS
Fasemóvil: 0,5 g/L de ácido metanosulfónico en agua
Soluciónde aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Clo-
ruro de Metacolina USPy 1 µg/ml de ERCloruro de
Acetilcolina USP en agua
Soluciónestándar: 1 µg/ml de ERCloruro de Metaco-
lina USP en agua
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Cloruro de Metacolina
en agua
Sistema cromatográfico
0Jer Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía lórnca
Detector: Conductividad
Columnas
Guarda columna: 4,0 mm x 50 mm; relleno L771
Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L771
Supresor: Membrana autosupresora de intercambio ió-
rnco1 o un sistema de supresión química adecuado
Tipo de supresor: Autosupresión
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención
de metacolina
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la
Tabla 7.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2 entre acetilcolina y
metacolina
Relaciónseñal-ruido: No menos de 2 para
acetilcolina
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcenta¡·e de beta-metilcolina o acetilcolina
en la porción de C oruro de Metacolina tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de beta-metilcolina o
acetilcolina de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de cloruro de metacolina
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Cloruro de Metacolina
USP en la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración de Cloruro de Metacolina en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1.
2896 Metacolina / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 Tabla 1
Criterios de Tlempo de
Tlempo de Aceptación, Espera (Hold
Retención No más de Tlme) a la
Nombre Relativo (%) Temperatura Rampa de Temperatura Temperatura
Beta-metilcolina• 06 010 Inicial Temperatura Final Final
Acetilcolina {º) Cº/mln) {º) Cmlnl
08 010
Metacolina 1O - 90 o 90 10
• Cloruro de 2-hidroxi-N,N,N-trimetilpropan-
1-amonio. 90 2 120 o
120 10 150 3
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORSECADO (731) Gas transportador: Helio
Análisis: Secar una muestra a 105º durante 4 horas. Velocidadde flujo: 1,8 ml/min
Criterios de aceptación: No más de 1,5% Tipo de inyección: Dividida;relación de partición,
1:40
REQUISITOS
ADICIONALES Volumen de inyección: 1 µL
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases Aptitud del sistema
im~ermeables. Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) estándar
ERCloruro de AcetilcolinaUSP [NOTA-Lostiempos de retención relativospara fenol,
ERCloruro de MetacolinaUSP ortocresol, paracresoly metacresol son aproximada-
mente 0,77; 0,85; 0,99 y 1,00, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,4 entre los picos de pa-
racresoly metacresol, Soluciónde aptitud del sistema
Metacresol Desviacionestándar relativa: No más de 1,0% para
el cociente entre los picos de metacresoly fenol, So-
lución estándar
v
H3C~OH

Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de metacresol (C1HsO)en la por-
C1HsO 108,14 ción de Metacresoltomada:
3-Methylfenol;
3-Hidroxitolueno[108-39-4]. Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x 100
DEFINICIÓN Ru = cociente de respuesta entre los picos de
El Metacresolcontiene no menos de 98,0% y no más de metacresoly fenol de la Soluciónmuestra
102,0% de metacresol (C1HsO). Rs = cociente de respuesta entre los picos de
metacresoly fenol de la Soluciónestándar
IDENTIFICACIÓN Cs = concentración de ERMetacresolUSPen la
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197f) Soluciónestándar(mg/ml)
• B. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu- Cu = concentración de Metacresolen la Solución
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- muestra(m9/ml)
gún se obtienen en la Valoración. Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0%
VALORACIÓN IMPUREZAS
• PROCEDIMIENTO • IMPUREZASORGÁNICAS
Soluciónde estándar interno: 1 mg/ml de ERFenol Soluciónde aptitud del sistema: 5 mg/ml de meta-
USPen metano! cresol, de ortocresoly de paracresolen metanol
Soluciónde aptitud del sistema: 5 mg/ml de meta- Soluciónde sensibilidad: 5 µg/ml de ERMetacresol
cresol, de ortocresol{ de paracresol en metano! USPen metano!
Soluciónestándar: mg/ml de ERMetacresolUSPen Soluciónmuestra: 1O mg/ml de Metacresolen
Soluciónde estándarinterno metano!
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Metacresolen Solución Sistemacromato9ráfico
de estándarinterno 0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Sistemacromato9ráfico Modo: Cromatografíade Gases
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.) Detector: Ionizacióna la llama
Modo: Cromatografíade Gases Columna: 0,25 mm x 30 m; recubrimiento de una pe-
Detector: Ionizacióna la llama lículade G7 de 0,25 µm
Columna: 0,25 mm x 30 m; recubrimiento de una pe- Temperaturas
lículade G7 de 0,25 µm Inyector: 200°
Temperaturas Detector: 200°
Inyector: 200º Columna: Ver la Tabla2.
Detector: 200º
Columna: Ver la Tabla 1.
Tabla 2
Tlempo de
Espera
(Hold Tlme)
Temperatura Rampa de Temperatura a la
Inicial Temperatura Final Temperatura
(º) (º/mln) (º) Final Cmlnl
90 o 90 10
90 2 150 15
USP42 MonografíasOficiales/ Metadona 2897

Gas transportador: Helio

Velocidad de flujo: 1,8 ml/min
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición, Clorhidrato de Metadona
1 :40
Volumen de inyección: 1 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Soluciónde • HCI

sensibilidad
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,4 entre los picos de pa-
racresol y metacresol, Soluciónde aptituddel sistema
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde C21H27NO· HCI 345,91
sensibilidad 3-Heptanone, 6-( dimethylamino )-4,4-diphenyl-,
Análisis hydrochloride;
Muestra: Soluciónmuestra Clorhidrato de 6-( dimetilamino )-4,4-difenil-3-heptanona
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la [1095-90-5].
porción de Metacresol tomada: DEFINICIÓN
Resultado = (rufrr) x 100 El Clorhidrato de Metadona contiene no menos de 98,5% y
no más de 100,5% de clorhidrato de metadona
ru = área del pico de cada impureza individual de (C21H27NQ• HCI), calculado con respecto a la sustancia
la Soluciónmuestra seca.
rr = suma de las áreas de todos los picos de la IDENTIFICACIÓN
Soluciónmuestra • A. ABSORCIÓN ~NELINFRARROJO (197K)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. No tomar en • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191):
cuenta ningún pico menor de 0,05%. Una solución cumple con los requisitos de las pruebas.
Tabla 3 VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Tiempo de Criterios de Muestra: 500 mg
Retención Aceptación, Modo: Valoración directa
Nombre Relativo No más de(%)
Sistema volumétrico ,
Ortocresol O 85 05 Solución volumétrica: Acido perclórico O,1 N SV
Paracresol O 99 05 Detección del punto final: Visual
Metacresol 1 00 - Análisis: Disolver la Muestraen una mezcla de 1O ml
Cualquier impureza no - 0,1 de ácido acético glacial y 1O ml de acetato mercúrico
esnecificada SR, entibiando ligeramente, si fuera necesario, para di-
lmourezas totales - 1O
solver. Enfriar la solución a temperatura ambiente, agre-
gar 1O ml de dioxano, luego agregar cristal violeta SR y
valorar de inmediato con Soluciónvolumétrica.Realizar
PRUEBASESPECÍFICAS una determinación con un blanco y hacer las correccio-
• TRANSPARENCIA DELASOLUCIÓN nes necesarias (ver Volumetría (541) ). Cada ml de Solu-
A. ciónvolumétricaequivale a 34,59 mg de clorhidrato de
Análisis: Agregar 1O ml de Metacresol a 1O ml de he- metadona (C21H27NO· HCI).
xano y mezclar. Criteriosde aceptación: 98,5%-1 00,5% con respecto
Criteriosde aceptación: Se obtiene una solución a la sustancia seca
transparente.
B. IMPUREZAS
Análisis: Agregar 1,0 ml de Metacresol a 20 ml de hi- • RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
dróxido de sodio 1 N y mezclar. • IMPUREZAS COMUNES (466)
Criteriosde aceptación: Se obtiene una solución Solución estándar: Alcohol
transparente. Solución muestra: Alcohol
Fase móvil: Metanol e hidróxido de amonio (1 00: 1,5)
REQUISITOS ADICIONALES Visualización: 3
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Criteriosde aceptación: La suma de las intensidades
pe~meables y resistentes a la luz. de todas las manchas secundarias de la Soluciónmuestra
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) corresponde a no más de 1,0%.
ER Metacresol USP
ER Fenol USP PRUEBASESPECÍFICAS
Fenol. • PH (791)
C6H6O 94,11 Solucion muestra: 1O mg/ml
~riterios de aceptación: 4,5-6,5
• PERDIDA PORSECADO (731)
Muestra: 500 mg
Análisis: Secar la Muestraa 105° durante 1 hora.
Criterios de aceptación: No más de 0,3%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con
variaciones permitidas entre 15º y 30º.
2898 Metadona / MonografíasOficiales
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Concentrado
Oral
DEFINICIÓN
El Concentrado Oral de Clorhidrato de Metadona contiene,
en cada ml, no menos de 9,0 mg y no más de 11,0 mg
de clorhidrato de metadona (C21H21NO • HCI). Contiene
un conservante adecuado y puede contener agentes colo-
rantes, saborizantes y tensoactivos adecuados.
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DEIDENTIFICACIÓNPORCROMATOGRAFÍA ENCAPA
DELGADA (201)
Soluciónmuestra: Un volumen de Concentrado Oral
equivalente a 5 mg de clorhidrato de metadona
Sistemacromatográfico
Fasemóvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua
(5:3:2)
Análisis: Agitar la Soluciónmuestracon 5 ml de carbo-
nato de sodio SRy extraer con 5 ml de cloroformo.
Proceder según se indica, usando yodoplatinato SR para
visualizar las manchas.
Criteriosde i!Ceptación: Cumple con los requisitos.
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,Cloruros(191):
Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,033 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un
pH de 4,0, filtrar y desgasificar.
Soluciónestándar: 0,4 m~/ml de ERClorhidrato de
Metadona USP en Fasemoví/
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
ml de clorhidrato de metadona, a partir de Concen-
trado Oral en Fasemóvil
Soluciónmuestra: 0,4 mg/ml de clorhidrato de meta-
dona en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de la
muestra
Sistemacromato9ráfico
0,lerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad declarada de clorhidrato de meta-
dona (C21H21NO • HCI) en la porción de Concentrado
Oral tomada:
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x L
fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
(5 = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de Metadona
USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de la Soluciónmuestra
(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/ml)
USP42
Criteriosde aceptación: 9 ,0-11,0 mg/ml
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 1,0-6,0
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que antes de su admi-
nistración debe ser diluido con agua u otro líquido hasta
30 ml o más.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyección de Clorhidrato de Metadona es una solución
estéril de Clorhidrato de Metadona en Agua para Inyec-
ción. Contiene, en cada ml, no menos de 9,5 mg y no
más de 10,5 mg de clorhidrato de metadona (C21H21NO •
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. IDENTIFICACIÓN-BASESORGÁNICAS NITROGENADAS
(181): Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
·Cambio en la redacdón:
• PROCEDIMIENTO
Soluciónde estándar interno: 5 mg/ml de procaína
en cloruro de metileno
Soluciónestándar: Transferir 1O mg de ERClorhidrato
de Metadona USP a un separador de 60 ml. Agregar
1 ml de agua y 2 ml de hidróxido de sodio 0,5 N, y
extraer con tres porciones de 1O ml de cloruro de meti-
leno, combinando los extractos en un vaso que con-
tenga aproximadamente 3 g de sulfato de sodio anhi-
dro. Transferir 2,0 ml de Soluciónde estándarinterno al
vaso que contiene los extractos, tapar y mezclar. De-
cantar 15 ml de la solución de cloruro de metileno en
un tubo de ensayo y evaporar hasta un volumen de
2-3 ml, usando vacío o una corriente de nitrógeno.
Soluciónmuestra: Transferir 1,0 ml de Inyección, equi-
valente a 1O mg de clorhidrato de metadona, a un se-
parador de 60 ml. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio
0,5 N y extraer con tres porciones de 1O ml de cloruro
de metileno, combinando los extractos en un vaso que
contenga aproximadamente 3 g de sulfato de sodio an-
hidro. Transferir 2,0 ml de Soluciónde estándarinterno
al vaso que contiene los extractos, tapar y mezclar. De-
cantar 15 ml de la solución de cloruro de metileno en
un tubo de ensayo y evaporar hasta un volumen de
2-3 ml, usando vacío o una corriente de nitrógeno.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: Cromatografía de Gases
Detector: Ionización a la llama
Columna: Vidrio, de 1,2 m de longitud y 4 mm de
diámetro; rellena con fase G2 al 3% sobre un soporte
S1A de malla 100 a 200
Temperaturas
Columna: 170º
Inyector: 225º
Detector: 240º
Gas transportador: Helio seco
Velocidadde flujo: 55 ml/min
Volumen de inyección: Que contenga 5 µg de
metadona.
USP42 MonografíasOficiales/ Metadona 2899

Aptitud del sistema Soluciónestándar: Transferir20 mg de ER Clorhidrato

Muestra: Soluciónestándar(seis inyeccionesrepetidas) de Metadona USPa un matraz volumétrico de 25 ml.
Requisitosde aptitud Agregar 2,0 mL de Soluciónde estándarinternoy diluir
Resolución: No menos de 5,0 entre metadona y con a~ua a volumen.
procaína Solucionmuestra: Transferirun volumen de Solución
Coeficientede variación: No más de 1% en los co- Oral equivalente a 20 mg de clorhidrato de metadona a
cientes entre las áreas de los picos de metadona y un separador de 125 ml. Extraerla muestra con dos
P.rocaína porciones de 50 mL de éter, recolectando los extractos
Analisis etéreos en un segundo separador. Lavarlos extractos
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra etéreos combinados con 2 mL de agua y desechar el
Calcularla cantidad, en mg, de clorhidrato de meta- extracto etéreo. Transferirel lavado acuoso y la muestra
dona (C2,H27NO • HCI)en cada mL de Inyección acuosa a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar
tomada: 2,0 mL de Soluciónde estándarinternoy diluir con agua
a volumen. Pasar la solución a través de un filtro con un
Resultado= (Ru!Rs)x W • • ERR(o1-oct-201s1 tamaño de poro de 5 µm.
Sistemacromatográfico
Ru = cociente entre las áreas de los picos de (>/erCromatografía
(621 ), Aptituddel Sistema.)
metadona y procaína de la Soluciónmuestra Modo: HPLC
Rs = cociente entre las áreas de los picos de Detector: UV 254 nm
metadona y procaína de la Soluciónestándar Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
W = peso, en mg, de ERClorhidratode Metadona Velocidadde flujo: 1,3 ml/min
USPen la Soluciónestándar Volumen de inyección: 1OµL
Criterios de aceptación: 9,5-10,5 mg/ml Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,0-6,5
Lostiempos de retención del estándar interno y clorhi-
drato de metadona son aproximadamente 5,5 y 9
• PRUEBA DEENDOTOXINAS (85): No más de
BACTERIANAS
8,8 Unidades USPde Endotoxina/mg de clorhidrato de
minutos, respectivamente.
Requisitosde aptitud
metadona Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica- Análisis
mentos Inyectablesy en Implantes(1). Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
REQUISITOSADICIONALES Calcularel porcentaje de clorhidrato de metadona
• ENVASADO Conservar en envases mo-
y ALMACENAMIENTO: (C21H27NO · HCI)en la SoluciónOral tomada:
nodosis o multidosis,resistentes a la luz, preferentemente
de ,VidrioTipo l. Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERClorhidratode Metadona USP Ru = cociente de respuesta entre los picos de
clorhidrato de metadona y estándar interno
de la Soluciónmuestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
clorhidrato de metadona y estándar interno
de la Soluciónestándar
Clorhidrato de Metadona, Solución Oral Cs = concentración de ERClorhidratode Metadona
USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
DEFINICIÓN Cu = concentración nominal de clorhidrato de
La SoluciónOral de Clorhidratode Metadona contiene no metadona en la Soluciónmuestra(mg/mL)
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
declarada de clorhidrato de metadona (C2,H27NO• HCI).
OTROS COMPONENTES
IDENTIFICACIÓN • DETERMINACIÓN Método11(611) (si estuviera
DEALCOHOL,
• A. PRUEBADEIDENTIFICACIÓN
PORCROMATOGRAFÍA ENCAPA presente): 90,0%-115,0% de la cantidad declarada de
DELGADA(201) C2HsOH,determinado por el procedimiento de cromato-
Soluciónmuestra: Un volumen de SoluciónOral equi- grafía de gases, usando acetona como estándar interno
vale a 5 mg de clorhidrato de metadona
Fasemóvil: Alcohol,ácido acético glacialy agua (5:3:2) PRUEBASDE DESEMPEÑO
Análisis: Agitar la Soluciónmuestracon 5 mL de carbo- • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Para
DEDOSIFICACIÓN
nato de sodio SRy extraer con 5 mL de cloroformo. SoluciónOral envasada en envases unitarios, cumple con
Proceder según se indica, usando yodoplatinato SRpara los requisitos.
visualizarlas manchas. • VOLUMEN DEENTREGA (698): Para SoluciónOral envasada
Criterios de é!ceptación: Cumple con los requisitos. en envases de unidades múltiples,cumple con los
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191): requisitos.
Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
VALORACIÓN • PH(791): 1,0-4,0
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Acetonitriloy fosfato monobásico de pota- REQUISITOSADICIONALES
sio 0,033 M (40:60). Ajustar,gota a gota, con ácido y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases im-
fosfóricoa un pH de 4,0. permeables. Proteger de la luz. Almacenara temperatura
Soluciónde estándar interno: 250 µg/mL de maleato ambiente controlada.
de pirilamina
2900 Metadona / MonografíasOficiales
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metadona contienen no me-
nos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad decla-
rada de clorhidrato de metadona (C21H27NO• HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DEIDENTIFICACIÓN PORCROMATOGRAFÍA ENCAPA
DELGADA (201)
Muestra: Equivalente a 5 mg de clorhidrato de meta-
dona, a partir de una canticfad de Tabletas reducidas a
polvo fino
Sistema cromatográfico
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua
(5:3:2)
Análisis: Agitar la Muestra con 5 mL de carbonato de
sodio SRy extraer con 5 mL de cloroformo. Proceder
según se indica, usando yodoplatinato SR para visualizar
las manchas.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,03 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un pH
de 3,2.
Solución estándar: 0,4 m~/mL de ERClorhidrato de
Metadona USP en Fasemoví/
Solución muestra: 0,4 mg/mL de clorhidrato de meta-
dona en Fasemóvil. Preparar transfiriendo una cantidad
de Tabletas (no menos de 20) reducidas a polvo fino,
equivalente a 10 mg de clorhidrato de metadona, a un
matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1OmL de Fase
móvil y someter a ultrasonido brevemente. Agitar mecá-
nicamente durante 15 minutos, diluir con Fasemóvil a
volumen y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metadona (C2,H 27 NO • HCI) en la porción
de Tabletas tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de Metadona
USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metadona en la Soluciónmuestra (mg/mL)
USP42
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 500 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 minutos
Solución estándar: ERClorhidrato de Metadona USP
en Medio
Solución muestra: Muestrear según Disolución(711).
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitudde onda analítica: Máxima, aproximada-
mente a 405 nm
Análisis: Filtrar una porción de la Soluciónmuestra,y
pipetear y transferir un volumen del filtrado equivalente
a aproximadamente 400 µg de clorhidrato de meta-
dona a un separador adecuado. Agre~ar 1 mL de ácido
acético glacial y 20 mL de una solucion de púrpura de
bromocresol, que se prepara disolviendo 200 mg de
púrpura de bromocresol en 1000 mL de ácido acético
glacial diluido (1 en 50). Mezclar y extraer con 20,0 mL
de cloroformo.
Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de meta-
dona (C2,H27NO• HCI), a partir de las absorbancias en
el espectro visible a la longitud de onda de máxima
absorbancia del extracto clorofórmico así obtenido, en
comparación con el extracto clorofórmico preparado
de forma similar a partir de la Soluciónestandar.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de clorhidrato de metadona (<;:2,H 27 NO • HCI)
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
cerrados.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIAUSP (11)
ERClorhidrato de Metadona USP
Clorhidrato de Metadona, Tabletas
para Suspensión Oral
DEFINICIÓN
Las Tabletas para Suspensión Oral de Clorhidrato de Meta-
dona contienen no menos de 93,0% y no más de
107,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de meta-
dona (C2,H27NO· HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. PRUEBA DEIDENTIFICACIÓN PORCROMATOGRAFÍA ENCAPA
DELGADA (201)
Solución muestra: Agitar una cantidad de Tabletas para
Suspensión Oral reducidas a polvo, equivalente a 5 mg
de clorhidrato de metadona con 5 mL de carbonato de
sodio SRy extraer con 5 mL de cloroformo.
Fase móvil: Alcohol, ácido acético glacial y agua (5:3:2)
Análisis: Proceder según se indica, usando yodoplati-
nato SR para visualizar las manchas.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Acetonitrilo y fosfato monobásico de pota-
sio 0,03 M (40:60). Ajustar con ácido fosfórico a un pH
de 3,2.
Solución estándar: 0,4 m~/mL de ERClorhidrato de
Metadona USP en Fasemovil
Solución muestra: 0,4 mg/mL de clorhidrato de meta-
dona en Fasemóvil. Preparar transfiriendo una cantidad
de Tabletas para Suspensión Oral (no menos de 20) re-
ducidas a polvo fino, equivalente a 1O mg de clorhi-
USP 42 MonografíasOficiales/ Metanfetamina 2901

drato de metadona, a un matraz volumétrico de 25 ml, IDENTIFICACIÓN

agregando 1O ml de Fasemóvil y sometiendo a ultraso- • A. ABSORCIÓN
~N ELINFRARROJO
(197K)
nido brevemente. Agitar mecánicamente durante 15 • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Cloruros(191)
GENERALES,
minutos, diluir con Fasemóvil a volumen y filtrar.
Sistema cromato9ráfico VALORACIÓN
0,/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) • PROCEDIMIENTO
Modo: HPLC Fase móvil: Preparar una solución desgasificada de
Detector: UV 254 nm 1, 1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L11 agua, metano! y ácido acético glacial diluido (7 en 50)
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min (575:400:25). Ajustar con ácido acético a un pH de 3,3
Volumende inyección: 1OµL ± O,1, si fuera necesario. Filtrar a través de un disco de
Aptitud del sistema 0,5 µm.
Muestra: Soluciónestándar Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERClorhidrato de
Requisitosde aptitud Metanfetamina USP en ácido fosfórico O,12 M. Someter
Factorde asimetría: No más de 2,0 a ultrasonido, si fuera necesario.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% Solución muestra: 0,2 m9/ml de Clorhidrato de Me-
Análisis tanfetamina en ácido fosforico O,12 M
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Sistema cromatográfico
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor- 0,/er Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
hidrato de metadona (C21H21NO • HCI) en la porción Modo: HPLC
de Tabletas para Suspensión Oral tomada: Detector: UV 257 nm
Columna: 3,9 mm x 30,0 cm; relleno L1
Resultado = (rufrs)x (Cs/Cu)x 100 Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumende inyección: 20 µL
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Aptitud del sistema
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Muestra: Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de Metadona Requisitosde aptitud
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) Eficienciade la columna: No menos de 1000 platos
Cu = concentración nominal de clorhidrato de teóricos
metadona en la Soluciónmuestra(mg/ml) Factorde asimetría: No más de 1,5
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0% Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
PRUEBASDE DESEMPEÑO Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
• DESINTEGRACIÓN (701) Calcular el porcentaje de clorhidrato de metanfetamina
Tiempo: 15 min (C10H15N • HCI) en la porción de Clorhidrato de Metan-
Criterios de aceptación: Cumplen co.r los requisitos. fetamina tomada:
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION(905): Cum-
plen con los requisitos. Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
REQUISITOSADICIONALES ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
cerrados. Cs = concentración de ERClorhidrato de
• ETIQUETADO: Etiquetar las Tabletas para Suspensión Oral Metanfetamina USP en la Soluciónestándar
indicando que están destinadas para su dispersión en un (mg/ml)
líquido antes de la administración oral de la dosis Cu = concentración de Clorhidrato de
pr~scripta. Metanfetamina en la Soluciónmuestra
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) (mg/ml)
ERClorhidrato de Metadona USP Criteriosde aceptación: 98,5%-100,5% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de o,1%
Clorhidrato de Metanfetamina • IMPUREZAS COMUNES (466)
Solución estándar y Solución muestra: Cloroformo
Fase móvil: Cloroformo, ciclohexano y dietilamina
• HCI
(5:4:1)
Visualización: 1
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
C10H15N · HCI 185,69 PRUEBASESPECÍFICAS
Benzeneethanamine, N,cx-dimethyl-, hydrochloride, (S)-; • INTERV~Lo9TEMPERATURADEFUSIÓN(741): 171°-175°
Clorhidrato de (+)-(5)-N,cx-dimetilfenetilamina[51-57-0]. • ROTACION OPTICA,RotaciónEspecífica(781 S)
Solución muestra: 20 mg/ml en agua
DEFINICIÓN ~riterios de aceptación: Entre + 16º y + 19º
El Clorhidrato de Metanfetamina contiene no menos de • PERDIDA PORSECADO (731)
98,5% y no más de 100,5% de clorhidrato de metanfeta- Análisis: Secar a 105º durante 2 horas.
mina (C10H15N • HCI), calculado con respecto a la sustan- Criterios de aceptación: No más de 0,5%
cia seca.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO; Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
2902 Metanfetamina / MonografíasOficiales
• ESTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA
ERClorhidrato de Metanfetamina USP
Clorhidrato de Metanfetamina,
Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metanfetamina contienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de metanfetamina (C10H15N .
HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. El espectro de absorción UV de la Soluciónmuestra
preparada seg~n se ind(ca e~ Procedimientopara unitdrmi-
dad de contenidoen Uniformidadde Unidadesde Dosifica-
ción, presenta máximos y mínimos a las mismas longi-
tudes d~ onda que las de la Soluciónestándar,medidos
concomItantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Preparar una solución desgasificada de
1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de
agua, metanol y ácido acético glacial diluido (7 en 50)
(575:40_0:25). Ajustar ~on ~cido acéti~o a un pH de 3,3
± O,1, s1fuera necesano. Filtrar a traves de un disco de
0,5 µm.
Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERClorhidrato de
Metanfetamina USPen ácido fosfórico O 12 M. Someter
a ultrasonido, si fuera necesario. ' Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
Soluci~n muest~a: Transferir una porción del polvo fino
obtenido a partir de no menos de 20 Tabletas nominal-
~ente equivalente a aproximadamente 1O mg de clor-
hidrato de metanfetamina, a un matraz volumétrico de
50 ml. Agregar ?O ml de ácido fosfórico O,12 M y so-
meter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con ácido
fosfórico O,12 M a volumen y filtrar.
Sistema cromato9ráfico
(:ler Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 257 nm
Columna: 3,9-mm x 30,0 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 1000 platos
teóricos
Factorde asimetría: No más de 1 5
Desviación estándar relativa: No ~ás de 2 0%
Análisis ' Modo: UV
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Ca_lcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metanfetamina (C10H1sN• HCI) en la por-
ción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)X 100
fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metanfetamina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metanfetamina en la Soluciónmuestra
(mg/ml)
USP42
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBAS
DEDESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Fase móvil: Acetonitrilo y ácido perclórico diluido (1 en
20) (300:700). Filtrar y desgasificar.
Solución muestra: Filtrar afícuotas de la solución en
análi~!sy dil~ir 2:1 co~ ácido perclórico O,15 M.
Soluc1onestandar: Disolver ERClorhidrato de Metanfe-
t~~ina USP en agua para obtener una concentración
s1m1lara la esperada en la Soluciónmuestra.Diluir 2:1
con ácido perclórico O,15 M.
Sistema cromatográfico
Modo: HPLC
Detector: UV 211 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 2,5 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1 5
Desviación estándar relativa: No ~ás de 3 0%
~~· '
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metan-
f~tamina (C10H1sN• HCI), como porcentaje de la can-
tidad declarada, comparando la respuesta del pico
pri~icipal de la Soluciónmuestracon la de la Solución
estandar.
clarada de clorhidrato de metanfetamlna (C10H15N . HCI)
• UNIFORMIDAD (905)
DE UNIDADESDE DOSIFICACION
Procedimiento para uniformidadde contenido
Solución A: Agitar 250 ml de ácido sulfúrico O,1 N
con 25 ml de cloroformo durante 1O minutos. Dejar
en reroso durante 1 hora, agitando ocasionalmente.
Escurrir el cloroformo y reservar el ácido sulfúrico satu-
rado ~on cloroformo en un matraz con tapón.
Solucion estándar: 0,5 mg/ml de ERClorhidrato de
Metanfetamina USP en SoluciónA
Solución muestra: Colocar 1 Tableta en un separador
de 125 ml. Agregar 15 ml de agua y agitar mecánica-
mente dura~te ,1? minutos para disolver. Agregar
2,5 ml de h!dro~1do de sodio 1 N y agitar. Extraer la
metanfetamma liberada con cuatro porciones de
1Oml de cloroformo, recogiendo los extractos cloro-
fórmicos en un segundo separador de 125 ml. Transfe-
rir _10,0ml, d~ SoluciónA a un segundo separador y
agitar mecanicamente durante 1O minutos. Dejar que
las capas se separen y recoger la capa acuosa.
Condiciones instrumentales
Longitudde onda analítica: Máxima a aproximada-
mente 257 nm
Celda: 1 cm
Blanco: SoluciónA
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray
Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metanfetamina (C 10H15N • HCI) en la por-
ción de Tabletas tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metanfetamina USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
USP42
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metanfetamina en la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
pe~meables y resistentes a la luz.
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERClorhidrato de Metanfetamina USP
Sulfato de Metaproterenol
l+~yc"]
y • OH
CH3
,
H,so,
(C11H17NO3)2 · H2SO4 520,59
1,3-Benzenediol, 5-[1-hydroxy-2-(1-methylethyl)amino]
ethyl-, (±)-, sulfate (2:1) (salt).
Sulfato (sal)(l :2) del alcohol (±)-3,5-dihidroxi-u-
[(isopropilamino )metil]bencílico [587 4-97-5].
» ElSulfato de Metaproterenol contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por
ciento de (C11H11N03)2 • H2S04,calculado con
respecto a la sustancia anhidra exenta de alcohol
isopropílicoy de metano!.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERSulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: A una solución de 1O mg en 1 mL de agua agregar
1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color violeta.
C: Responde a las pruebas para Sulfato(191 ).
D: El cromatograma de la Preparaciónde valoraciónobte-
nido según se indica en la Valoraciónpresenta un pico prin-
cipal de metaproterenol, cuyo tiempo de retención se co-
rresponde con el del cromatograma de la Preparación
estandarobtenido según se indica en la Valoración.
pH (791): entre 4,0 y 5,5 en una solución que contiene
100 mg por ml.
Determinación de Agua, Método J (921 ): no más de
2,0%.
Residuo de Incineración (281): no más de O,1%.
Hierro (241)-Disolver 2,0 gen 45 mL de agua, agregar
2 mL de ácido clorhídrico y mezclar: el límite es 5 ppm.
Límite de sulfato de metaproterenona-La absortivi-
dad (ver Espectroscopía Ultravtoleta-Visib/e
(857)) a 328 nm,
determinada en una solución acuosa que contiene 9,0 mg
por mL, no es mayor de 0,009 (O,1%).
Alcohol lsopropíllco y metanol-
So/uciónestándarde alcohol isopropílico-Transferiraproxi-
madamente 0,3 g de alcohol isopropílico, pesados con exac-
titud, a un matraz volumétrico de 100 mL que contiene
1O mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipe-
tear 1O mL de la solución resultante, transferir a un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 85 mL de piridina, mezclar
y dejar en reposo durante una hora. Diluir a volumen con
piridina y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transfe-
rir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con piridina a
volumen y mezclar. La solución así obtenida contiene apro-
ximadamente 30 µg de alcohol isopropílico por ml.
Monografías Oficiales / Metaproterenol 2903
Soluciónestándarde metanol-Preparar según se indica
para la Soluciónestándarde alcohol isopropílico,utilizando
aproximadamente O,1 g de metano!, pesado con exactitud.
La solución resultante contiene aproximadamente 1O µg de
metano! por ml.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente 1 g
de Sulfato de Metaproterenol, pesado con exactitud, a un
matraz volumétrico de 100 mL, disolver en aproximada-
mente 2 mL de agua, diluir a volumen con piridina y mez-
clar.
Sistema
cromatográfico-Equipar
un cromatógrafo
de
gases con un detector de ionización a la llama y una co-
fumna de 2 m x 2 mm rellena con fase líquida G25 al O,1%
en soporte Sl con un tamaño de malla que oscile entre 80
y 1OO. Mantener la temperatura del inyector aproximada-
mente a 150º y la del detector aproximadamente a 250º;
programar la columna a 40º durante 2 minutos, luego au-
mentar la temperatura a 15º por minuto hasta alcanzar
200º y mantenerla a 200º durante 1O minutos. Usar helio
como gas transportador a una velocidad de flujo de aproxi-
madamente 15 mL por minuto.
Procedimiento--lnyectarsucesivamente en el cromató-
grafo de gases volúmenes iguales (aproximadamente 2 µL)
de la Preparaciónde prueba, de la Soluciónestándarde al-
cohol isopropílicoy de la Soluciónestándarde metano/. Medir
en cada cromatograma las respuestas correspondientes a los
picos de alcohol isopropílico y de metano!. Determinar las
cantidades, en mg, de alcohol isopropílico y de metano! en
la porción de Sulfato de Metaproterenol tomada, por la
fórmula:
O,1C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µ!) por mL, de alcohol
isopropílico o de metano! en la So/ucionestándarde alcohol
isoprop11ico o en la Soluciónestándarde metano/;y ru y rs son
las respuestas de los analitos respectivos obtenidos a partir
de la Preparaciónde prueba y de la Soluciónestándarde al-
cohol isopropílicoo de la Soluciónestándarde metano/,según
corresponda: no se encuentra más de 0,3% de alcohol iso-
propílrco ni más de O,1% de metano!.
Valoración-
Fasemóvil-Disolver 11,9 g de fosfato dibásico de sodio
anhidro en agua hasta compfetar 1000 mL de solución y
mezclar (SoluciónA). Disolver 9, 1 g de fosfato monobás1co
de potasio en a,9ua hasta completar 1000 mL de solución y
mezclar (Solucion8). Mezclar 735 mL de SoluciónA y
140 mL de SoluciónB, agregar 125 mL de metano! y mez-
clar. Filtrar y desgasificar esta solución antes de usarla.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad de ER Sulfato
de Metaproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido
clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 2 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
100 mg de Sulfato de Metaproterenol, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y
una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm relleno con material
L7 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con
material L7 de 1O µm. La velocidad de flujo es de aproxima-
damente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la
Preparaciónestandary registrar el cromatograma según se
indica en el Procedimiento:la eficiencia de la columna, deter-
minada a partir del pico del analito, no es menor de
500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del
analito no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
2904 Metaproterenol/ MonografíasOficiales
los picos principales.Calcularla cantidad, en mg, de
(C11H17NQ3)2 • H2S04en la porción de Sulfato de Metapro-
terenol tomada, por la fórmula:
50C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERSul-
fato de Metaproterenol USPen la Preparaciónestándar;y ru
y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la
Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente.
Sulfato de Metaproterenol, Solución
para Inhalación
» La Solución para Inhalación de Sulfato de
Metaproterenol es una solución estéril de Sulfato
de Metaproterenol en Agua Purificada.Puede
contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos
de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento
de la cantidad declarada de sulfato de metapro-
terenol [(C11H17NQ3)2 · H2S04].
Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases pe-
queños impermeables, completamente llenos o protegidos
de alguna otra forma de la oxidación. Proteger de la luz.
Etiquetado-Etiquetar indicando que la Soluciónpara In-
halación no se debe usar si su color es rosado o mas oscuro
que un color ligeramente amarilloo si contiene un precipi-
tado.
Estándares de referencia USP (11)-
ERSulfato de Metaproterenol USP
Color y transparencia-
Soluciónestándar-Transferir 2,0 ml de yodo O,100 N SV
a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Procedimiento-Examinarvisualmente una porción de la
Soluciónpara Inhalación(Soluciónde prueba) en un tubo de
ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo
blanco: no es rosada y no contiene precipitado. Si se ob-
serva un color amarilloen la Soluciónde prueba, determinar
concomitantemente las absorbancias de la Soluciónde
prueba y de la Soluciónestándar en celdas de 1 cm, con un
espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la
Soluciónde prueba no excede a la de la Soluciónestándar.
Identificación-
A: Aplicar4 µL de la Solución para Inhalacióny 4 µL de
una solución acuosa de ERSulfato de Metaproterenol USP
que contiene aproximadamente 50 mg por ml a una placa
para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromato-
grafía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mez-
cla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplica-
ciones se sequen y desarrollarel cromatograma con una
fase móvil constituida por la capa superior de una mezcla
recién preparada de alcohol butílico, agua y ácido fórmico
(50:25:7) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa.
Retirarla placa de la cámara de desarrolfo,marcar el frente
de la fase móvily dejar que el disolvente se evapore. Locali-
zar las manchas de la placa examinándola bajo luz UVde
longitud de onda corta: el valor RFde la mancha principal
obtenida a partir de la Solución para Inhalaciónse corres-
ponde con el de la mancha principalobtenida a partir de la
Soluciónestándar.
B: Elcromatograma de la Preparaciónde valoraciónobte-
nida según se indica en Valoraciónmuestra un pico principal
de metaproterenol, cuyo tiempo de retención corresponde
con el del pico principal de metaproterenol que presenta el
USP42
cromatograma de la Preparaciónestándarobtenida según se
indica en Valoración.
Pruebas de Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.
pH (791): entre 2,8 y 4,0.
Valoración--
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Preparar como se indica en Valoraciónen Sulfatode
Metaproterenol.
Preparaciónde valoración-Transferira un matraz volumé-
trico de 100 ml un volumen de Soluciónpara Inhalación,
medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a
200 mg de sulfato de metaproterenol, diluir a volumen con
ácido clorhídrico0,01 N y mezclar.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Sulfatode Metaproterenol.Calcular
la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol
[(C11H17N03)2 • H2S04)en cada ml de Soluciónpara Inhala-
ción tomado, por la fórmula:
100( C/V)(ru / rs)
en donde V es el volumen de Solución para Inhalaciónto-
mado, en ml; y C, ru y rs son como se definen en el citado
Procedimiento.
Sulfato de Metaproterenol, Solución
Oral
» La Solución Oral de Sulfato de Metaproterenol
contiene no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
sulfato de metaproterenol [(C11H17N03)2. H2S04].
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERSulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Transferira un embudo de separación una porción de
la SoluciónOral equivalente a 1Omg de sulfato de metapro-
terenol aproximadamente y extraer con cuatro porciones de
30 ml de éter, desechando los extractos de éter. Aplicarpor
separado 1OµL de la porción extraída de SoluciónOral en el
ángulo inferiorderecho de una placa adecuada para croma-
tografía en capa delgada (ver Cromatografía(621)) recu-
bierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice
para cromatograf1ay dejar que se seque. Desarrollarel cro-
matograma en una fase móvilconstituida por la capa infe-
rior de una mezcla bien agitada de dioxano, cloruro de me-
tileno, alcohol e hidróxido de amonio (4:4:1:1). Dejar que el
frente de la fase móvil recorra tres cuartos de la longitud de
la placa. Retirarla placa de la cámara de desarrollo, marcar
el frente de la fase móvily secar al vacío a una temperatura
comprendida entre 35º y 40º durante 30 minutos. Rotar la
placa 90°. En un punto ubicado aproximadamente a cuatro
quintas partes de la distancia entre la aplicaciónoriginal del
extracto de SoluciónOral y el frente de la fase móvil, aplicar
1OµL de una Soluciónestandar de ERSulfatode Metapro-
terenol USPen agua que contenga 2 mg por ml aproxima-
damente. Proceder según se indica en la prueba de Identifi-
caciónA en Sulfato de Metaproterenol,Soluciónpara
Inhalación,comenzando donde dice "Dejar que las aplica-
ciones se sequen": el valor RFde la mancha principal obte-
nida a partir de la SoluciónOral se corresponde con el obte-
nido a partir de la Soluciónestándar.
B: Eltiempo de retención del pico principalde metapro-
terenol en el cromatograma de la Preparacionde valoración
USP42
se corresponde con el del cromatograma de la Preparación
estándar,según se obtienen en la Valoración.
pH (791 ): entre 2,5 y 4,0, en una solución obtenida mez-
clando 1 volumen de Solución Oral en 4 volúmenes de
agua.
Valoración-
Fasemóvil-Mezclar 1O ml de ácido fórmico y agua hasta
1000 ml de solución. Filtrar y desgasificar esta solución an-
tes de usarla. Hacer ajustes s1fuera necesario (ver Aptitud del
Sistemaen Cromatografía(621 )).
Preparaciónestándar-Disolver en agua una cantidad pe-
sada con exactitud de ERSulfato de Metaproterenol USP
hasta obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,2 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir un volumen medido
con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximada-
mente a 20 mg de sulfato de metaproterenol, a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mez-
clar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm,
una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material
L2 y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena con
material L1. [NOTA-Después de usarla, enjuagar la columna
analítica con agua y guardarla con agua en su interior.] La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: el factor de asimetría para el pico del analito no es
mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 100 µL) de Preparaciónestándary de Pre-
paración de valoraciónen el cromatógrafo, registrar íos cro-
matogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de
metaproterenol [(C11H11NO3) 2 • H2SO4] por ml de Solución
Oral tomado, por la fórmula:
1OO(C/ V)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERSul-
fato de Metaproterenol USP en la Preparaciónestándar;V es
el volumen, en ml, de la porción de Solución Oral tomada;
y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obte-
nidos a partir de la Preparaciónde valoracióny de la Prepara-
ción estandar,respectivamente.
Sulfato de Metaproterenol, Tabletas
» Las Tabletas de Sulfato de Metaproterenol con-
tienen no menos de 92,0 por ciento y no más de
108,0 por ciento de la cantidad declarada de sul-
fato de metaproterenol [(C11H17N03)z • H2S04).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11}-
ERSulfato de Metaproterenol USP
Identificación-
A: Pulverizar una cantidad de Tabletas, que equivalga
aproximadamente a 100 mg de sulfato de metaproterenol,
agregar 1Oml de agua, agitar durante aproximadamente 3
minutos y centrifugar. Emplear la solución transparente así
obtenida como Soluciónde prueba. Disolver en agua una
cantidad adecuada de ERSulfato de MetaproterenolUSPpara
obtener una Solución estándar con una concentración de
1O mg por ml. Aplicar por separado porciones de 1OµL de
MonografíasOficiales/ Metaraminol 2905
la Soluciónde prueba y de la Solución estándar a una placa
cromatográfica de capa delgada (ver Cromatografía(621))
recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatogra-
fía de 0,25 mm de espesor. Proceder según se indica en la
prueba de IdentificaciónA en Sulfatode Metaproterenol,Solu-
ción para Inhalación,comenzando donde dice "Dejar que las
aplicaciones se sequen": el valor RFde la mancha principal
obtenida a partir de la Soluciónde prueba se corresponde
con el obtenido a partir de la Solución estándar.
B: Mezclar con 5 ml de agua una cantidad de Tabletas
pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de
sulfato de metaproterenoT y filtrar: el filtrado responde a las
pruebas para Sulfato(191 ).
C: El cromatograma de la Preparaciónde valoración,obte-
nido según se indica en la Valora~ión,muestra un _P,icoprin-
cipal para metaproterenol, cuyo tiempo de retenc1on se co-
rresponde con el que presenta el cromatograma de la
Preparaciónestándar,obtenido según se indica en la Valora-
ción.
Disolución (711 }-
Medio: agua; 500 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
(C11H17NO3)2 • H2SO4 a partir de las absorbancias UV a la
longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente
a 276 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si
fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Diso-
lución, en comparación con una Solución estándar con una
concentración conocida de ERSulfato de Metaproterenol
USP en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de (C11H11NO3)2 • H2SO4se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Fasemóvil, Preparaciónestándary Sistemacromatográ-
fico-Preparar como se indica en la Valoraciónen Sulfatode
Metaproterenol.
Preparaciónde valoración-Transferir 20 Tabletas a un ma-
traz Erlenmeyer de 500 ml. Agregar un volumen medido
con exactitud de ácido clorhídrico 0,01 N, suficiente para
obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg
de sulfato de metaproterenol por ml, agitar mecánicamente
durante 30 minutos y filtrar. Emplear el filtrado así obtenido
como la Preparaciónde valoración.
Procedimiento-Procedersegún se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Sulfatode Metaproterenol.Calcular
la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol
[(C11H11NO3)2 • H2SO4] en cada Tableta tomada, por la
fórmula:
(CV/ 20)(ru / rs)
en donde V es el volumen agregado de ácido clorhídrico
0,01 N, en ml; y C, ru y rs son íos que se definen en la
citada Valoración.
Bitartrato de Metaraminol
C9HnNO2· C4H6O6 317,29
Benzenemethanol, a-(1-aminoethyl)-3-hydroxy-, [R-(R"",S*)]-,
[R-(/?",R"")]-2,3-dihydroxybutanedioate(1 :1) (salt).
2906 Metaraminol / MonografíasOficiales
Tartrato (sal) del alcohol (-)-cx-(1-aminoetil)-m-
hidroxibencílico (1 :1) [33402-03-8].
» El Bitartratode Metaraminolcontiene no me-
nos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por
ciento de C9H13N02 • C4H606,calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. Almacenar a 25º, con variaciones permitidas entre
15° y 30°.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERBitartrato de Metaraminol USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: A 0,5 ml de una solución (1 en 2000) agregar 1 ml
de Folin-Ciocalteu para fenoles SR, después agregar 5 ml de
solución de carbonato de sodio (1 en 1O), mezclar y dejar
en reposo durante 5 minutos: aparece un intenso color azul
(presenciade un fenal).
C: A 4 ml de una solución (1 en 2000) agregar 5 ml de
solución amortiguadora de borato alcalino de pH 9,6 (ver
SolucionesAmortiguadorasen la sección Reactivos,Indicadores
y Soluciones),después agregar aproximadamente 5 mg de ~-
naftoquinona-4-sulfonato de sodio, mezclar hasta que se di-
suelva y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,2 ml
de solución de cloruro de benzalconio (1 en 100), mezclar,
agregar 5 ml de tolueno y agitar: la capa de tolueno se
torna inmediatamente púrpura (diferenciaciónde la fenile-
frina).
Intervalo de fusión (741): entre 171 ° y 175°.
Rotación específica (781 S): entre -31,5º y -33,5º O"=
405 nm).
Soluciónde prueba: 100 mg por ml, en ácido clorhídrico
0,5 N.
pH (791): entre 3,2 y 3,5 en una solución (1 en 20).
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 2 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Valoraclón-Disolver aproximadamente 600 mg de Bitar-
trato de Metaraminol, pesados con exactitud, en 20 ml de
ácido acético glacial, calentando ligeramente para lograr
una completa disolución. Enfriar la solución a temperatura
ambiente, agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con
ácido perclórico O,1 N SV hasta un color verde esmeralda.
Realizar una determinación con un blanco y hacer las co-
rrecciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O,1 N
equivale a 31,73 mg de C9HnNO2· CiH6O6.
Bitartrato de Metaraminol, Inyección
» La Inyecciónde Bitartratode Metaraminoles
una solución estéril de Bitartratode Metaraminol
en Agua para Inyección.Contiene, en cada ml,
una cantidad de bitartrato de metaraminol equi-
valente a no menos de 9,0 mg y no más de
11,0 mg de metaraminol (C9H13N0 2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Pro-
teger de la luz.
USP42
Estándares de referencia USP (11 )-
ERBitartrato de Metaraminol USP
Identificación--
A: Evaporar una porción de 1 ml hasta sequedad: el resi-
duo así obtenido cumple con los requisitos para la prueba
de IdentificaciónA en Bitartrato de Metaraminol.
B: Cumple con los requisitos para lasrruebas de Identifi-
cación B y C en Bitartrato de Metaramino.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 3,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de meta-
raminol.
pH (791): entre 3,2 y 4,5.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyecciones de pequeño volumen.
Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración--
Soluciónamortiguadorade hexanosulfonato0,0032 M-
Mezclar 600 mg de 1-hexanosulfonato de sodio con agua
para obtener 1000 ml de solución, ajustar con ácido fosfó-
rico a un pH de 3,0 ± 0,05 y filtrar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
adecuada de metanol y Soluciónamortiguadorade hexano-
sulfonato 0,0032 M (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario
(ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía(621 )).
Preparaciónestándar-Disolver en agua una cantidad pe-
sada con exactitud de ER Bitartrato de Metaraminol USP
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 0,2 mg de metaraminol por ml.
Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
trico de 100 ml un volumen de Inyección medido con exac-
titud que equivalga aproximadamente a 20 mg de meta-
raminol, diluir a volumen con agua y mezclar.
Preparaciónde aptitud del sistema-Preparar una solución
de propilparabeno en alcohol que contenga 0,4 mg por ml.
Mezclar 1 volumen de esta solución con 99 volúmenes de la
Preparaciónestándar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 264 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L7. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónde aptitud
del sistemay la Preparaciónestándary registrar el cromato-
grama segun se indica en el Procedimiento:la eficiencia de la
columna no es menos de 2600 platos teóricos; la resolución,
R, entre los picos de bitartrato de met,uaminol y propilpara-
beno no es menor de 3,0, eluyendo en primer lugar el pro-
pilparabeno; y la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de meta-
raminol ((9H 13NO2) en cada ml de la Inyección tomada,
por la fórmula:
100( C / V)(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de meta-
raminol representado por el ERBitartrato de Metaraminol
USP en la Preparaciónestándar; V es el volumen de Inyec-
ción tomado, en ml; y ruy rs son las respuestas de los picos
obtenidos a partir de la Preparaciónde valoracióny de la
Preparaciónestándar,respectivamente.
USP42 MonografíasOficiales/ Metaxalona 2907

Aptitud del sistema

Metaxalona Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%
"•ºyyº,J}=o
yCH,
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de metaxalona (C12H1sNO
porción de Metaxalona tomada:
3) en la

C12H1sNO3 221,25 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

2-Oxazolidinone, 5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-;
5-[(3,5-Xililoxi)metil]-2-oxazolidinona; ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
5-[(3,5-Dimetilfenoxi)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
[1665-48- 1l. Cs = concentración de ERMetaxalona USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
DEFINICIÓN Cu = concentración de Metaxalona en la Solución
La Metaxalona contiene no menos de 98,0% y no más de muestra(m9/ml)
102,0% de metaxalona (C12H1sNO3),calculado con res- Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
pecto a la sustancia seca. a la sustancia seca
IDENTIFICACIÓN IMPUREZAS
• A. ABSORCIÓN (197 A) o(l 97K)
EN ELINFRARROJO (281): No más de 0,30%
• REslDUODE INCl!)IERACIÓN
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- • IMPUREZASORGANICAS, PROCEDIMIENTO1
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Cuando el compuesto relacionado B de metaxalona, el
gún se obtienen en la Valoración. compuesto relacionado C de metaxalona o el N-bencil
metaxalona son impurezas conocidas del proceso, se re-
VALORACIÓN comienda usé}rImpurezasOrgánicas,Procedimiento2.
• PROCEDIMIENTO SoluciónA: ~cido trifluoroacético al O,1% en agua
Soluciónamortiguadora: 0,68 g/L de fosfato monobá- SoluciónB: Acido trifluoroacético al O,1% en
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a acetonitrilo
un pH de 4,5. Fasemóvil: Ver la Tabla 1.
Fasemóvil: Metano! y Soluciónamortiguadora(50:50)
Soluciónmadre del estándar: 0,5 m9/ ml de ERMeta-
xalona USP, que se prepara según se indica a continua- Tabla 1
ción. Transferir una cantidad adecuada de ERMetaxa- Tlempo Soluclón A Soluclón B
lona USPa un matraz volumétrico adecuado. Agregar Cmln) (%) (%)
un volumen de metanol equivalente al 50% del volu- o 75 25
men del matraz. Someter a ultrasonido durante 5 minu- 10 O 65 35
tos para disolver. Agregar un volumen de Solución
11 O 75 25
amortiguadoraequivalente al 40% del volumen del ma-
traz y mezclar. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir 15 O 75 25
con Soluciónamortiguadoraa volumen.
Soluciónestándar: 0,05 mg/ml de ERMetaxalona Diluyente: Acetonitrilo y agua (75:25)
USP,a partir de Soluciónmadre del estándaren Fase Soluciónde aptitud del sistema: 4 mg/ml de ER Me-
taxalona USPy 0,01 mg/ml de 3,5-dimetilfenol en
móvil
Soluciónmadre de la muestra: 0,5 mg/ml de Metaxa- Diluyente
lona, que se prepara según se indica a continuación.
Soluciónde sensibilidad: 0,002 mg/ml de ERMetaxa-
Transferir una cantidad adecuada de Metaxalona a un lona USP en Diluyente
Soluciónmuestra: 4 mg/ml de Metaxalona en
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
metano! equivalente al 50% del volumen del matraz. Diluyente
Someter a ultrasonido durante 5 minutos para disolver.
Sistemacromatográfico
Agregar un volumen de Soluciónamortiguadoraequiva- (>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
lente al 40% del volumen del matraz y mezclar. Enfriar
Modo: HPLC
a temperatura ambiente. Diluir con Soluciónamortigua-
Detector: UV 273 nm
dora a volumen. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L68 de 5 µm
Soluciónmuestra: 0,05 mg/ml de Metaxalona, a partir Velocidadde flujo: 2,0 ml/min
de Soluciónmadre de la muestraen Fasemóvil
Volumen de inyección: 1OµL
Sistemacromato9ráfico Aptitud del sistema
(>lerCromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Soluciónde
Modo: HPLC sensibilidad
Detector: UV 226 nm [NOTA-Ver la Tabla2 para los tiempos de retención
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm relativos.]
Temperatura de la columna: 50º Requisitosde aptitud
Velocidadde flujo: 1 ml/min Resolución: No menos de 2,0 entre metaxalona y
3,5-dimetilfenol, Soluciónde aptitud del sistema
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
de retención de metaxalona sensibilidad
Análisis
Muestra: Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
de Metaxalona tomada:

Resultado= (ru/rr) x 100

2908 Metaxalona / MonografíasOficiales USP42

ru = respuesta del pico de cada impureza de la Aptitud del sistema

Soluciónmuestra Muestra: Soluciónestándar
rr = suma de las respuestas de los picos de Requisitosde aptitud
metaxalona e impurezas de la Solución Factorde asimetría: No más de 2,0
muestra Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en Relaciónseñal-ruido: No menos de 25
cuenta los picos de impurezas menores de 0,03%. Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tabla 2 Usar la Soluciónde identificacionde picos para identificar
los picos.
11empo de Criterios de Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
Retención Aceptación, de Metaxalonatomada:
Nombre Relativo No más de(%)
Metaxalona 1O - Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
3 5-Dimetilfenol 11 O 05
Cualquier impureza
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
individual no especifi-
Soluciónmuestra
cada - O 05
rs = respuesta del pico de metaxalona de la
Soluciónestándar
lmnurezastotales - O 50 Cs = concentración de ERMetaxalona USPen la
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS,
PROCEDIMIENTO
2 Soluciónestándar(mg/ml)
Cuando el compuesto relacionado B de metaxalona, el Cu = concentración de Metaxalona en la Solución
compuesto relacionado C de metaxalona o el N-bencil muestra(mg/ml)
metaxalona son impurezas conocidas del proceso, se re- F = factor de respuesta relativapara la impureza
comienda usar ImpurezasOrgánicas,Procedimiento2. Si correspondiente (ver la Tabla3)
el artículo cumple con el Procedimiento2, el etiquetado Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. No tomar en
indica que cumple con ImpurezasOrgánicas,Procedi- cuenta los picos de impurezas menores de 0,03%.
miento 2.
Soluciónamortiguadora, Fasemóvil y Soluciónmadre Tabla 3
del estándar: Proceder según se indica en la Va/ora- 11empo Factor de Criterios de
ción. de Respues- Aceptación,
Soluciónestándar: 0,001 mg/ml de ERMetaxalona Retención ta No más de
USP,a partir de Soluciónmaare del estándaren Fase Nombre Relativo Relativa (%)
móvil
Compuesto relaciona-
Soluciónmadre de impurezas: 0,2 mg/ml de ERCom-
do B de metaxalona O 35 1O O 05
puesto RelacionadoB de Metaxalona USPy de ERCom-
puesto RelacionadoC de Metaxalona USPen metano!. Metaxalona 1O - -
Someter a ultrasonido hasta disolver,si fuera necesario. Compuesto relaciona-
Soluciónde identificaciónde picos: 1 mg/ml de ER do C de metaxalona 36 1O O 05
Metaxalona USPy 0,02 mg/ml de ERCompuesto Rela- N-Bencilmetaxalona• 69 O 64 O 05
cionado B de Metaxalona USPy de ERCompuesto Rela- Cualquier impureza
cionado C de Metaxalona USP,que se prepara según se individual no especi-
indica a continuación. Transferiruna cantidad adecuada ficada - 1O O 05
de ERMetaxalona USPa un matraz volumétrico ade- lmourezastotales - - 03
cuado. Agregar un volumen de metano! equivalente al • 3-Bencil-5-[(3,5-dimetilfenoxi)metil]oxazolidin-2-ona.
50% del volumen del matraz y someter a ultrasonido
hasta disolver.Transferirvolúmenes adecuados de Solu- PRUEBAS ESPECÍFICAS
ción madre de impurezasal matraz. Diluircon Solución • PÉRDIDA PORSECADO (731)
amortiguadoraa volumen. Análisis: Secar a 90º durante 2 horas.
Soluciónmuestra: 2,0 mg/ml de Metaxalona, que se Criterios de aceptación: No más de 0,5%
prepara según se indica a continuación. Transferiruna
cantidad adecuada de Metaxalona a un matraz volumé- REQUISITOSADICIONALES
trico adecuado. Agregar un volumen de metanol equi- • ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
valente al 50% del volumen del matraz. Someter a ul- impermeables.
trasonido durante 5 minutos para disolver.Agregar un • ETIQUETADO: Si no se usa ImpurezasOrgánicas,Procedi-
volumen de Soluciónamortiguadoraequivalente al 40% miento 1, la etiqueta indica el procedimiento de Impure-
del volumen del matraz y mezclar. Enfriara tempera- zas,Orgánicascon el que cumple el artículo.
tura ambiente. Diluircon Soluciónamortiguadoraa • ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
volumen. ERMetaxalona USP
Sistemacromato9ráfico ERCompuesto RelacionadoB de Metaxalona USP
0/er Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.) 1-Amino-3-(3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol.
Modo: HPLC C11H11NO2195,26
Detector: UV226 nm ERCompuesto RelacionadoC de Metaxalona USP
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm Bis[2-hidroxi-3-(3,5-dimetilfenoxi)propil]amina.
Temperatura de la columna: 50º C22H31NO4373,49
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Tiempo de corrida: No menos de 8 veces el tiempo
de retención de metaxalona
USP42
Metaxalona, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Metaxalona contienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de metaxa-
lona (C12H1sNO3).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico prin~_ipald~ la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluc,onestandar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 0,68 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio. Ajustarcon ácicfofosfóricoa un pH de
4,5.
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(50:50)
Solución madre del estándar: 0,5 m9/ml de ERMeta-
xalona USP,que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferiruna cantidad adecuada de ERMetaxa-
lona USPa un matraz volumétrico adecuado. Agregar
un volumen de metanol equivalente al 50% del volu-
men del matraz y someter a ultrasonido hasta disolver.
Diluircon So/ucionamortiguadoraa volumen.
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERMetaxalona
USP,a partir de Soluciónmadre del estándaren Fase
móvil
Solución madre de la muestra: Nominalmente
1 O mg/ml de metaxalona, a partir de no menos de 20
T~bletas,que se prepara según se indica a co~tinua-
ción. Transferiruna porción de Tabletas reducidas a
polvo fino equivalente a no menos de 500 mg de me-
taxalona ~ un matraz volumétrico adecuado. Agregar
un volu~en de metanol equivalente al 50% del volu-
men del matraz y somete~,ª ultrasonido_durante10 mi-
nutos, agitando por rotac1onsuave ocas1onal~ente.
Agitar en un agitador mecánico durante 15 minutos.
Agregar un voíumen de Soluciónamortigu~doraequiva-
lente al 40% del volumen del matraz y deJar que la
solución se enfríe a temperatura ambiente. Diluir~<..m
Soluciónpmortiguqdora a V<?lumen. Pasar una porc1on~e
la solucion a traves de un filtro de PVDFcon un tamano
de poro de 0,45 µm. Desechar los primeros 5 ml. Usar
el filtrado.
Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de me-
taxalona, a partir de Soluciónmadre de la muestraen
Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
0,/er Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV226 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 50º
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL . Metaxalona USPy 0,02 mg/ml de ERCompuesto Rela-
Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
de retención de metaxalona
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
taxalona (C12H1sNO 3) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de metaxalona de la
Soluciónmuestra
MonografíasOficiales/ Metaxalona 2909
rs = respuesta del pico de metaxalona de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetaxalona USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de metaxalona en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Laurilsulfato de sodio al 0,5%; 900 ml
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 60 min
Solución amorti!¡Juadora, Fase móvil, Sistema croma-
tográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se
indica en fa Valoración,excepto que se deben usar 270
nm para el análisis.
Solución estándar: (L/900) mg/ml de ERMetaxalona
USP donde L es la cantidad declarada de metaxalona,
en ~!J!Tableta, que se prepara según se indica a conti-
nuacion. Transferiruna cantidad adecuada de ERMeta-
xalona USPa un matraz volumétrico adecuado. Agregar
un volumen de metano! equivalente al 4% del vofumen
del matraz, someter a ultrasonido hasta disolvery diuir
con Medio a volumen.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro de membrana de PVDFade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm: Desechar
los primeros 5 ml del filtrado y usar la cantidad rema-
nente para el análisis.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de metaxalona (C12H1sNO3)
como porcentaje de la cantidad declarada:
Resultado= (ru/rs) x Csx V x (1/ L) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetaxalona USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada de metaxalona (mg/
Tableta) .
Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad de-
clarada de metaxalona (C12H1sNO3),
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los re51uisitos.
• IMPUREZAS ORGANICAS
Solución amortiguadora,F_a~emóvil, Solución,estái:i-
dar y Sistema cromatograf1co: Proceder segun se in-
dica en la Valoración.
Solución madre de impurezas: 0,2 mg/ml de ERCom-
puesto RelacionadoB de Metaxalona USPy de ERCom-
puesto RelacionadoC de Met~xalona~SP en metan~I.
Someter a ultrasonido hasta disolver,s1fuera necesario.
Solución de identificaciónde picos: 1 mg/ml de ER
cionado B de Metaxalona USPy de ERCompuesto _Rela-
cionado C de Metaxalona USP,que se prepara segun se
indica a continuación. Transferiruna cantidad adecuada
de ERMetaxalona USPa un matraz volumétricoade-
cuado. Agregar un volumen de metano! equivalente al
50% del volumen del matraz y someter a ultrasonido
hasta disolver.Transferirvolúmenes adecuados de Solu-
ción madre de impurezasal matraz. Diluircon Solución
amortiguadoraa volumen.
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/ml de ERMetaxalona
USP,a partir de Soluciónestándaren Fasemóvil
Solución muestra: Nominalmente 1,0 mg/ml de meta-
xalona, que s~ pre(>ar~a partir ?e no__!llenosde ~O
Tabletas,segun se indica a continuac1on.T~ansfenruna
porción de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo
fino equivalente a no menos de 500 mg de metaxa-
lon~, a un matraz volumétrico adecuado. Agregar un
291 O Metaxalona / MonografíasOficiales USP 42

volumen de metano! equivalente al 50% del volumen

del matraz y someter a ultrasonido durante 1O minutos,
agitando por rotación suave ocasionalmente. Agitar en
un agitador mecánico durante 15 minutos. Agregar un
volumen de Soluciónamortiguadoraequivalente al 40%
del volumen del matraz y enfriar a temperatura am-
biente. Diluir con Solucionamortiguadoraa volumen. Metazolamida
Pasar una porción de la solución a través de un filtro de
PVDFcon un tamaño de poro de 0,45 µm. Desechar
los primeros 5 ml.
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde identificaciónde picosy Solución
de sensibilidad
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención
relativos.] CsHaN4O3S2 236,27
Requisitosde aptitud Acetamide, N-[5-(aminosulfonyl)-3-methyl-l ,3,4-thiadiazol-
Factorde asimetría: No más de 2,0, Soluciónde 2(3H)-ylidene]-.
sensibilidad N-(4-Metil-2-sulfamoil-LV-1,3,4-tiadiazolin-5-iliden)-aceta-
Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0% mida [554-57-4].
para el pico de metaxalona, Soluciónde sensibilidad
Relaciónseñal-ruido: No menos de 25 para el pico » La Metazolamidacontiene no menos de
de metaxalona, Soluciónde sensibilidad 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
Análisis CsHsN4Q3S2, calculado con respecto a la sustan-
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónde identificación cia seca.
de picosy Soluciónmuestra
Usar la Soluciónde identificaciónde picospara identificar Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
los picos. cerrados, resistentes a la luz.
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación Estándares de referencia USP (11)-
en la porción de Tabletas tomada: ERMetazolamida USP
Resultado= (rulrs)x (Cs/Cu)x 100 Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
ru = respuesta del pico de cada producto de 8: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
degradación de la Soluciónmuestra Solución: 1Oµg por ml.
rs = respuesta del pico de metaxalona de la
Soluciónestándar Medio: solución de hidróxido de sodio en agua (1 en
Cs = concentración de ERMetaxalona USP en la 250).
Soluciónestándar(mg/ml) Pérdida por secado (731 )-Secar a 105º durante 2 horas:
Cu = concentración nominal de metaxalona en la no pierde más de 0,5% de su peso.
Soluciónmuestra(mg/ml) Residuo de Incineración (281 ): no más de O,1%.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. Selenio (291): 0,003%, utilizando una muestra de
200mg.
Tabla 1 Valoraclón-
Tiempo de Criterios de Soluciónamortiguadora-Disolver 1,80 g de acetato de
Retención Aceptación, sodio anhidro en 1 litro de agua. Si fuera necesario, ajustar
Nombre Relatlvo No más de(%) con ácido acético glacial a un pH de 4,5 ± 0,2.
Compuesto relacionado B Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de metaxalona O 35 015 de Soluciónamortiguadoray acetonitrilo (86:14). Hacer ajus-
Metaxalona 1O - tes sí fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatogra-
Compuesto relacionado C fía (621 )).
de metaxalona• 36 - Preparaciónestándar-Disolver aproximadamente 20 mg
N-Bencilmetaxalonab 69 - de ERMetazolamida USP pesados con exactitud en 20 ml
Cualquier producto de de- de acetonitrilo contenidos en un matraz volumétrico de
gradación individual 200 ml. Diluir a volumen con Soluciónamortiguadoray mez-
clar. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución,
no esoecificado - 010
medido con exactitud, con Soluciónamortiguadorapara ob-
Productos de degradación tener una solución con una concentración conocida de
totales - 05 aproximadamente 50 µg de ERMetazolamida USP por ml.
• Impurezadel proceso,incluidasolo para fines de identificaciónde los Soluciónde resolución-Prepararuna solución de acetami-
picos,monitoreadaen el fármaco.
b3-Bencil-5-[(3,5-dimetilfenoxi)metil]oxazolidin-2-ona. nofeno y ERMetazolamida USP en acetonitrilo que con-
tenga 0,3 mg de acetaminofeno y 0,5 mg de metazolamida
REQUISITOSADICIONALES por ml. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solu-
• ENvASAD0 Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien ción, medido con exactitud, con Soluciónamortiguadora
cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura hasta obtener una solución que contenga 30 µg de acetami-
ambiente controlada. nofeno y 50 µg de metazolamida por ml.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11) Preparaciónde valoración-Transferir aproximadamente
ERMetaxalona USP 100 mg de Metazolamida, pesados con exactitud, a un ma-
ERCompuesto Relacionado B de Metaxalona USP traz volumétrico de 200 ml, disolver en 20 ml de acetoni-
l-Amino-3-(3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol. trilo, diluir a volumen con Soluciónamortiguadoray mezclar.
C11H17NO2 195,26 Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución, me-
ERCompuesto Relacionado C de Metaxalona USP dido con exactitud, con Soluciónamortiguadorapara obte-
Bis[2-h,droxi-3-(3,5-dimetilfenoxi)propil]amina. ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 50 µg por ml.
USP 42
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
el cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y
una columna de 3,9 mm x 15,0 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por
minuto. Inyectar en el cromatóg;afo 1~S~luciónde resolu~ión
y registrar el cromatograma s~5iun se _indicaen el Pr_oced1-
miento: los tiempos de retenc1on relativos son aproxu!'ada-
mente 0,6 para acetaminofeno y 1,0 para metazolam1da; la
resolución, R, entre el pico de acetaminofeno y el d~ meta-
zolamida no es menor de 4,0 y el factor de as1metna no es
mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación
estándary registrar el cromatograma según se indica en el
Procedimiento:la desviación estándar relativa para inyeccio-
nes repetidas no es más de 2%.
Procedimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1OµL) de Preparaciónestándary ae Pre-
paración de valoraciónen el cromatógrafo, registrar los cro-
matogramas y medir las áreas de las respuesta~ correspon-
dientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,
de C5H8 N4O3S2 en la porción de Metazolamida tomada, por
la fórmula:
2C(ru/rs)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERMeta-
zolamida USP en la Preparaciónestándar,y ru y rs son las
respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de
la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente.
Metazolamlda, Tabletas
» Las Tabletas de Metazolamida contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metazolam1da
(CsHsN403S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMetazolamida USP
Identificación-
A: Extraer con aproximadamente 50 mL de acetona una
cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga
aproximadamente a 250 mg de metazolamida. Filtrar y
agregar éter de petróleo hasta que se forme un precipitado
bfanco abundante. Recolectar el sólido en un filtro y secar:
el espectro de absorción IR ~e un~ dispe~sión en bromu!º.
de potasio de la metazolam1da as1 obtenida presenta max1-
mos solo a las mismas longitudes de onda que el de una
preparación similar de ERMetazolamida USP.
B: Disolver aproximadamente 100 mg del sólido secado
obtenido en la prueba de IdentificaciónA en 5 mL de hidró-
xido de sodio 1 N, agregar 5 mL de una mezcla de 1 g de
clorhidrato de hidroxilamina y 500 mg de sulfato cúprico en
100 mL de agua. Calentar la solución en un baño de vapor
durante 15 minutos: la solución se torna ámbar oscuro y
después se forma un precipitado negro.
C: El tiempo de retención del pico principal del cromato-
grama de la Preparaciónde valoraciónse corresponde con el
del cromatograma de la Preparaciónestándar,según se ob-
tienen en Valoración.
Disolución (711 )-
Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5,
que se prepara mezclando 2,99 g de acetato de sodio y
1,66 ml de ácido acético glacial con agua para obtener
1000 mL de una solución con un pH de 4,5; 900 ml.
MonografíasOficiales/ Metazolamida 2911
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C5H8N4O3S2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 252 nm,
de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas ade-
cuadamente con solución amortiguadora de acetato de pH
4,5, en comparación con una Soíución estándar con una
concentracion conocida de ERMetazolamida USP en el
mismo Medio.
Tolerancias-Nomenos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C5H8N4O3S2 se disuelve en 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Soluciónamortiguadorade pH 2,5-Transferir 16,8 mL de
dibutilamina a un vaso de precipitados que contenga 70 mL
de agua. Ajustar con ácido fosforico hasta un pH de 2,5,
diluir con agua a 100 mL y mezclar.
Fasemóvil-Preparar una mezcla de agua, metano! y S~-
/uciónamortiguadorade pH 2,5 (375:15:6). Hacer ajustes s1
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Soluciónamortiguadorade acetato de pH 4,5--Disolver en
agua 2,99 g de acetato de sodio y 1,66 mL de ácido a~ético
gfacial, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Ajustar, s1
fuera necesario, con ácido acético glacial o hidróxido de so-
dio a un pH de 4,5.
Preparaciónestándar-Disolver en metano! una cantidad
pesada con exactitud de ERMetazolamida USP hasta obte-
ner una solución con una concentración de aproximada-
mente 0,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera
necesario en diluciones sucesivas, con Soluciónamortigua-
dora de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 50 µg
por ml.
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de
250 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 50 mg de metazolamida,
agregar 65 mL de Soluciónamortiguadorade acetato de pH
4,5 y someter a ultrasonido para disolver. Agregar 65 mL de
metano! y someter a ultrasonido nuevamente hasta que se
disuelva. Diluir a volumen con Soluciónamortiguadorade
acetato de pH 4,5, mezclar y filtrar. Diluir un volumen del
filtrado, medido con exactitud, con Soluciónamortiguadora
de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 50 µg de metazolamida
por ml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm y
una columna de 8 mm x 1Ocm rellena con material L1O. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatóg~afo la_Pr~paraciónestán~ary
re9istrar el cromatograma segun se indica en el Proced1-
m1ento:el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la des-
viación estándar relativa para inyecciones repetidas no es
más de 3,0%.
Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 25 µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.
Calcular la cantidad, en mg, de metazolamida (C5HsN4O3S2)
en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula:
C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ERMeta-
zolamida USP en la Preparaci~nestándar¡y ru y rs son la~,
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparac,on
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
2912 Metdilazina / MonografíasOficiales
Clorhidrato de Metdilazina
C1sH20N2S· HCI 332,89
10H-Phenothiazine, 10-[(1-methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-,
monohydrochloride. ·
Monoclorhidrato de 10-[(l -metil-3-pirrolidinil)metil]fenotia-
zina [1229-35-2].
» ElClorhidrato de Metdilazinacontiene no me-
nos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por
ciento de C1sH20N2S • HCI,calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Metdilazina USP
[NOTA-Durante la realización de los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el
Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.]
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Solución: 5 µg por ml.
Medio: agua.
C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas
de Cloruro(191 ).
Intervalo de fusión, ClaseI (741): entre 184º y 190º.
pH (791 ): entre 4,8 y 6,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65º durante
16 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%.
Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Soluciónde Prueba,preparada con 100 mg de
Clorhidrato de Metdilazina y 100 mg de óxido de magnesio,
no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución
Estándar(0,003%).
Impurezas comunes (466)-
So/uciónde prueba: metanol.
Soluciónestándar: metanol.
Volumende aplicación: 10 µL.
Fasemóvil: una mezcla de tolueno, alcohol isopropílico
e hidróxido de amonio (70:29:1), en una cámara sin equili-
brar.
Visualización: 5.
Valoración-Transferiraproximadamente 100 mg de Clor-
hidrato de Metdilazina, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 1000 ml, agregar agua a volumen y mez-
clar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumé-
trico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. De-
terminar concomitantemente las absorbancias de esta
solución y de una Solución estándar de ERClorhidrato de
Metdilazina USP en el mismo medio, con una concentración
conocida de aproximadamente 5 µg por ml en celdas de
1 cm, a 252 nm y 275 nm, con un espectrofotómetro ade-
cuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en
mg, de C,sH20N2S• HCI en la porción de Clorhidrato de
Metdilazina tomada, por la fórmula:
20C(A252- A275)u
/ (A252- A275)s
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de Metdilazina USP en la solucion estándar, y las
expresiones entre paréntesis son las diferencias de absorban-
da de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas
por los subíndices correspondientes, para la solución de
USP 42
Clorhidrato de Metdilazina (U) y para la Solución estándar
(5), respectivamente.
Clorhidrato de Metdilazlna, Solución
Oral
» La Solución Oral de Clorhidrato de Metdilazina
contiene no menos de 93,0 por ciento y no más
de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de metdilazina (C,8H20N2S• HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Metdilazina USP
[NOTA-Durante la realización de los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el
Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.]
Identificación-Transferir un volumen de Solución Oral,
que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de
metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar 5 ml de
ácido clorhídrico O,1 N y extraer con 1Oml de éter, descar-
tando el extracto. Agregar 1O ml de solución de bicarbo-
nato de sodio (1 en 1O) al separador y extraer con 3 ml de
cloroformo. Filtrar el extracto a través de un trozo de algo-
dón. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente la
última traza de disolvente en un pequeño matraz de vacío:
el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro
de potasio de la metdilazina así obtenida presenta máximos
a las mismas longitudes de onda que el de una preparación
similar de ERClorhidrato de Metdilazina USP que ha sido
tratado de la misma manera.
pH (791 ): entre 3,3 y 4, 1.
Determinación de Alcohol, Método 11(611): entre
6,5% y 7,5% de C2HsOH.
Valoración-
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad adecuada de
ERClorhidrato de Metdilazina USP, pesada con exactitud,
en cloroformo y diluir cuantitativamente con cloroformo
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 400 µg por ml.
Preparaciónde va/oración-Transferir un volumen de Solu-
ción Oral, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clor-
hidrato de metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar
1O ml de solución saturada de cloruro de sodio y extraer
con tres porciones de 1O ml de cloroformo, transfiriendo los
extractos a un matraz volumétrico de 100 ml.
Procedimiento-Transferir10,0 ml de Preparaciónestándar
a un matraz volumétrico de 100 ml y agregar 20 ml de
cloroformo. A este matraz y al matraz que contiene la Prepa-
ración de valoración,agregar 4,0 ml de cloruro de paladio
amortiguado SR, diluir a volumen con alcohol y mezclar.
Determinar concomitantemente las absorbancias de las solu-
ciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 460 nm, con un espectrofo-
tómetro adecuado, usando una mezcla de 30 ml de cloro-
formo, 4 ml de cloruro de paladio SRy 66 ml de alcohol
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de
metdilazina (C1sH20N2S • HCI ) en cada ml de la Solución
Oral tomado, por la fórmula:
(0,01 C / V)(Au/ As)
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de Metdilazina USP en la Preparaciónestándar; V es
el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; y Au y As
USP42
son las absorbancias de las solucionesde la Preparaciónde
valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Clorhidrato de Metdilazina, Tabletas
» LasTabletas de Clorhidrato de Metdilazinacon-
tienen no menos de 93,0 por ciento y no más de
107,0 por ciento de la cantidad declarada de
clorhidrato de metdilazina (C1sH20N2S • HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentesa la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidratode MetdilazinaUSP
[NOTA-Durantela realizaciónde los siguientes procedi-
mientos, proteger las muestras de prueba o valoración,el
Estándarde Referenciay las soluciones que los contienen
llevando a cabo tales procedimientossin demora, con luz
tenue o usando material de vidrio con protección actínica.]
Identificación-Transferir a un separador de 60 ml una
porción de Tabletasfinamente pulverizadasque equivalga
aproximadamente a 8 m9 de clorhidrato de metdilazina,
agregar 1Oml de solucion de bicarbonato de sodio (1 en
1O) y extraer con 3 ml de cloroformo.Filtrarel extracto a
traves de un trozo de algodón. Evaporarel cloroformo,eli-
minando cuidadosamente hasta la última traza de disolvente
en un pequeño matraz de vacío: el espectro de absorción IR
de una dispersiónen bromuro de potasio de la metdilazina
así obtenida presenta máximos solo a las mismas longitudes
de onda que el de una preparación similarde ERClorhidrato
de MetdilazinaUSPtratada y medida de forma similar.
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C1sH20N2S • HCI,a partir de las absorbancias UV a la longitud
de onda de máxima absorción, aproximadamente a 252
nm, en porcionesfiltradas de la solución en análisis,si fuera
necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución,
en comparación con una Soluciónestándar con una con-
centración conocida de ERClorhidratode MetdilazinaUSP
en el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1sH20N2S • HCIse disuelveen 45 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Preparaciónestándar-Disolver en cloroformo una canti-
dad adecuada de ERClorhidratode MetdilazinaUSP,pesada
con exactitud, y diluir cuantitativamente con cloroformo
para obtener una solución con una concentración conocida
de aproximadamente 400 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletasy transferir una porción del polvo,
pesada con exactitud y que equivalga aproximadamente a
80 mg de clorhidrato de metdilazina,a un matraz volumé-
trico de 200 ml. Agre~ar 60 ml de cloroformo,agitar du-
rante 20 minutos, diluir a volumen con cloroformoy mez-
clar. Filtrary desechar los primeros 15 ml del filtrado. Usar
el filtrado subsiguiente según se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-A cada uno de tres matraces volumétricos
de 100 ml, transferir, respectivamente, 10,0 ml de la Prepa-
ración estándar,10,0 ml de la Preparaciónde valoracióny
10,0 ml de cloroformo para proporcionar el blanco. A cada
matraz agregar 20 ml de cloroformoy 4,0 ml de cloruro de
paladio amortiguado SR,diluir a volumen con alcohol y
mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de
MonografíasOficiales/ Metenamina2913
las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de
máxima absorción, aproximadamente a 460 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado, utilizandoel blanco para ajustar
el instrumento. Calcularla cantidad, en mg, de clorhidrato
de metdilazina(C1sH20N2S • HCI)en la porción de Tabletas
tomada, por la fórmula:
0,2C(Au/ As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERClor-
hidrato de MetdilazinaUSPen la Preparaciónestándar;y Au
y Assonlasabsorbancias de lassolucionesde la Pr2paración
de valoracióny de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Meten amina
C6H12N4 140,19
1,3,5,7-Tetraazatricyclo[3.3.
l. l 3,7 ]decane;
Hexametilentetramma[100-97-0].
DEFINICIÓN
La Metenamina, secada sobre pentóxido de fósforo durante
4 horas, contiene no menos de 99,0% y no más de
100,5% de metenamina (C6H12N4).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN (197K)
EN ELINFRARROJO
• B.
Análisis: Calentar una solución (1 en 1O) con ácido sul-
fúrico 2 N.
Criteriosde aceptación: Se libera formaldehído, reco-
nocible por su olor y por el oscurecimientode papel
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR.Se li-
bera amoníaco con la posterior adición de un exceso de
hidróxido de sodio 1 N a la solución.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido cromotrópico para prueba a la
mancha: Suspender 100 mg de ácido cromotrópico en
2 ml de agua y agregar con cuidado 3 ml de ácido
sulfúrico.Dejar que se enfríe y agregar 25 ml de ácido
sulfúrico.Si se genera calor excesivodurante el mez-
clado que ocasione la aparición de un color violeta en
la solución, desechar la solucióny preparar otra, to-
mando precauciones para evitar el exceso de calor.
Solución muestra: Transferir1 g de Metenamina, pre-
viamente secado, a un vaso de precipitados. Agregar
40,0 ml de ácido sulfúrico1 N SVy calentar a ebulli-
ción suave, agregando agua ocasionalmente si fuera ne-
cesario, hasta que se haya expulsado el formaldehído.
Verificarla ausencia de formaldehído, agregando una
gota de la solución en análisisa un disco de filtro de
fibra de vidrio, sobre un vidrio de reloj, sobre el cual
previamente se han colocado 3 ó 4 gotas de Soluciónde
ácido cromotrópicopara prueba a la mancha. Elformal-
dehído produce un color violeta con este reactivo. Re-
petir la prueba hasta que no se obtenga un color vio-
leta sobre el disco de filtro de prueba tibio al
compararlo con un disco de filtro usado como blanco al
que no se le ha agregado ninguna muestra. Enfriar,
agregar 20 ml de agua, luego agregar rojo de metilo
SR.
Sistema volumétrico
Modo: Valoraciónresid4al
Solución volumétrica: Acido sulfúrico1 N SV
Solución de retrovaloración: Hidróxidode sodio 1 N
sv
2914 Metenamina / MonografíasOficiales USP42

Detección del punto final: Visual color violeta en la solución, desechar la solución y pre-
Análisis: Valorar el exceso de ácido en la Soluciónmues- parar otra, tomando precauciones para evitar el exceso
tra con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar una deter- de calor.
minación con un blanco (ver Vo/umetría(541), Valora- Solución madre del estándar: 0,05 mg/mL de ER Me-
cionesVolumétricasResiduales). Cada mL de ácido tenamina USP
sulfúrico 1 N equivale a 35,05 mg de metenamina Solución estándar: 1 µ9/mL de ER Metenamina USP,
(C6H12N4). preparada según se indica a continuación. Transferir
Criteriosde aceptación: 99,0%-100,5% 2,0 mL de So1ución madre del estándara un matraz volu-
métrico de 100 mL, luego agre.9ar 25 mL de Soluciónde
IMPUREZAS ácido cromotrópicoy 50 mL de acido sulfúrico diluido (1
• REslDUO DEINCINERACIÓN o,
(281 ): No más de 1% en 2). Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo
• CLORUROS y SULFATOS, Cloruros(221) durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
Muestra: 1,0 g luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
Criterios de aceptación: 0,014%; no presenta más clo- peratura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido
ruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhí- (1 en 2) a volumen.
drico 0,020 N. Blanco del estándar: Transferir 2,0 mL de Soluciónma-
• SULFATOS dre del estándara un matraz volumétrico de 100 ml,
Solución muestra: 20 mg/mL luego agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 2).
Análisis: 1O mL de la Soluciónmuestra,acidificados con Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo du-
5 gotas de ácido clorhídrico. Agregar 5 gotas de cloruro rante 30 minutos, cronometrados con exactitud, luego
de bario SR. retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tempera-
Criteriosde aceptación: No se produce turbidez den- tura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido (1
tro de 1 minuto. en 2) a volumen.
PRUEBASESPECÍFICAS Solución madre de la muestra: Nominalmente 60 µg/
• PÉRDIDA PORSECADO (731) mL de metenamina, a partir de Solución Oral
Análisis: Secar sobre pentóxido de fósforo durante 4 Solución muestra: Nominalmente 1,2 µg/mL de mete-
horas. namina, preparada según se indica a continuación.
Criterios de aceptación: No más de 2,0% Transferir 2,0 mL de Soluciónmadre de la muestraa un
• SALES DEAMONIO matraz volumétrico de 100 mL, luego agre.9ar 25 mL de
Solución muestra: 50 mg/mL Soluciónde ácido cromotrópicoy 50 mL de acido sul-
Análisis: Agregar 1 mL de yodomercuriato de potasio fúrico diluido (1 en 2). Colocar el matraz en un baño
alcalino SR a 1O mL de la Soluciónmuestra. de agua hirviendo durante 30 minutos, cronometrados
Criteriosde aceptación: La mezcla no tiene un color con exactitud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmedia-
más oscuro que una mezcla de 1 mL del reactivo y tamente a temperatura ambiente, luego agregar ácido
1O mL de agua. sulfúrico diluido (1 en 2) a volumen.
Blanco de la muestra: Transferir 2,0 mL de Solución
REQUISITOSADICIONALES madre de la muestraa un matraz volumétrico de
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien 100 mL, luego 75 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en
cerrados. 2). Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11) durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
ER Metenamina USP luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
peratura ambiente y agregar ácido sulfúrico diluido (1
en 2) a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Metenamina, Solución Oral Longitudde onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 570 nm
DEFINICIÓN Celda: 1 cm
La Solución Oral de Metenamina contiene no menos de
Blanco: Ácido sulfúrico diluido (1 en 2)
90,0o/o y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Blancodel estándar,Solu-
metenamina (C6H12N4).
ción muestra,Blancode la muestray Blanco
IDENTIFICACIÓN Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
• A. tenamina (C6H12N 4) en cada mL de Solución Oral
Solución muestra: Calentar un volumen de Solución tomado:
Oral, equivalente a 1 g de meten amina, con 1O mL de
ácido sulfúrico 2 N. Resultado = [(Au- Bu)!(As- Bs)]x (Cs/Cu)x 100
Criteriosde aceptación: Se libera formaldehído, que se Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
reconoce por su olor y por el oscurecimiento de papel
Bu = absorbancia del Blancode la muestra
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la
As = absorbancia de la Soluciónestándar
posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio
Bs = absorbancia del Blancodel estándar
1 N a la solución, se produce amoníaco. Cs = concentración de ER Metenamina USP en la
VALORACIÓN Soluciónestándar(µg/ml)
• PROCEDIMIENTO Cu = concentración nominal de metenamina en la
Solución de ácido cromotrópico: Mezclar 100 mg de Soluciónmuestra(µg/mL)
ácido cromotrópico con 50 mL de agua en un matraz Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
volumétrico de 100 ml. Enfriar en un baño de hielo y,
OTROS COMPONENTES
mientras se enfría, a.9regar lentamente y con cuidado
• DETERMINACIÓNDEALCOHOL, Método I (611):
50 mL de ácido sulfurico. Dejar que la solución alcance 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de alcohol
la temperatura ambiente y agregar ácido sulfúrico di-
(C2HsOH)
luido (1 en 2) a volumen. Si se genera calor excesivo
durante el mezclado que ocasione la aparición de un
USP 42 MonografíasOficiales/ Metenamina 2915

PRUEBASDE DESEMPEÑO , Solución muestra: Nominalmente 1 µg/ml de metena-

• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
ple con los requisitos para Solución Oral en envases
unitarios.
• VOLUMEN DEENTllECA (698): Cumple con los requisitos
para Solución Oral en envases de unidades múltiples.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
impermeables.
• EsTANDARES DEREFERENCIA
USP (11)
ERMetenamina
USP
Metenamina, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Metenamina contienen no menos de 95,0%
y no más de 105,0% de la cantidad declarada de metena-
mina (C6H12N4).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: 500 mg de Tabletas reducidas a polvo
Análisis: Disolver la Muestra en 1O ml de agua, agregar
1O ml de ácido sulfúrico 2 N Y.calentar.
Criteriosde aceptación: Se libera formaldehído, reco-
nocible por su olor y por el oscurecimiento de papel
humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la
posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio
1 N a la solución, se produce amoníaco.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución de ácido cromotrópico: Mezclar 100 mg de
ácido cromotrópico con 50 ml de agua en un matraz
volumétrico de 100 ml. Enfriar en un baño de hielo y,
mientras se enfría, ai:iregar lentamente y con cuidado
50 ml de ácido sulfurico. Dejar que la solución alcance
la temperatura ambiente y agregar ácido sulfúrico di-
luido (1 en 2) a volumen. Si el calor excesivo generado PRUEBASDE DESEMPEÑO
durante la mezcla produce un color violeta en la solu- • DISOLUCIÓN
ción, desecharla y preparar otra, tomando precauciones
para evitar la generación de calor excesivo.
Solución madre del estándar: 50 µg/ml de ERMete-
namina USP
Solución estándar: 1 µ$)/ml de ER Metenamina USP
preparada según se indica a continuación. Transferir
2,0 ml de Soluciónmadre del estándara un matraz volu-
métrico de 100 ml, agregar 25 ml de Soluciónde ácido
f
cromotrópico 50 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en
2). Colocar e matraz en un baño de agua hirviendo
• UNIFORMIDAD
durante 30 minutos, cronometrados con exactitud,
luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tem-
peratura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido REQUISITOSADICIONALES
(1 en 2) a volumen. • ENVASADO
Blanco del estándar: Transferir 2,0 ml de Soluciónma-
dre del estándara un matraz volumétrico de 100 ml, • EsTÁNDARES
luego agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 2).
Colocar el matraz en un baño de agua hirviendo du-
rante 30 minutos, cronometrados con exactitud, luego
retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a tempera-
tura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico diluido (1
en 2) a volumen. Hipurato de Metenamina
Solución madre de la muestra: Nominalmente, 50 µ9/
ml de metenamina, preparada según se indica a conti-
nuación. Transferir el equivalente a 500 mg de metena-
mina, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no menos
mina, preparada según se indica a continuación. Trans-
ferir 2,0 ml de Soluciónmadre de la muestraa un ma-
traz volumétrico de 100 ml, luego agregar 25 ml de
Soluciónde ácido cromotrópicoy 50 ml de ácido sul-
fúrico diluido (1 en 2). Colocar el matraz en un baño
de agua hirviendo durante 30 minutos, cronometrados
con exactitud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmedia-
tamente a temperatura ambiente, luego agregar ácido
sulfúrico diluido (1 en 2) a volumen.
Blanco de la muestra: Transferir 2,0 ml de Solución
madre de la muestraa un matraz volumétrico de
100 ml, luego agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido
(1 en 2). Colocar el matraz en un baño de agua hir-
viendo durante 30 minutos, cronometrados con exacti-
tud, luego retirarlo del baño. Enfriar inmediatamente a
temperatura ambiente, luego agregar ácido sulfúrico di-
luido (1 en 2) a volumen.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: Máximos a aproximada-
mente 570 nm
Celda: 1,cm
Blanco: Acido sulfúrico diluido (1 en 2)
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Blancodel estándar,Solu-
ción muestra,Blancode la muestray Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tenamina (C6H12N4)en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= [(Au - Bu)/(As- Bs)]X (Cs/Cu)X 100
Au =absorbancia de la Soluciónmuestra
Bu =absorbancia del Blancode la muestra
As =absorbancia de la Soluciónestándar
Bs =absorbancia del Blancodel estándar
Cs =concentración de ER Metenamina USP en la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de metenamina en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
(711)
Procedimiento para una muestra combinada
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metena-
mina (C6H12N4)usando el procedimiento indicado en
la Valoración,haciendo las modificaciones necesarias.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metenamina (C6H12N4),
DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Metenamina USP
n ~J
~
o
OH

de 20), a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir con

agua a volumen, mezclar y filtrar, desechando los pri-
meros 20 ml del filtrado. Transferir 25,0 ml del filtrado C6H12N4· C9H9NO3 319,36
posterior a un matraz volumétrico de 1000 ml. Diluir Glycine, N-benzoyl, compd. with 1,3,5,7-tetraazatricyclo
con agua a volumen. L3.3.l. l 3, ]decane (1 :1);
7
2916 Metenamina / MonografíasOficiales USP42

Monohipurato de hexametilentetramina[5714-73-8]. Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.

DEFINICIÓN VALORACIÓN
El Hipurato de Metenamina, secado al vacío a 60º durante 1 • PROCEDIMIENTO
hora, contiene no menos de 95,5% y no más de 102,0% Solución muestra: Transferirel equivalente a 700 mg
de hipurato de metenamina (C6H12N4 • C9H9NO3), y con- de hipurato de metenamina, a partir de Tabletas reduci-
tiene no menos de 54,0% y no más de 58,0% de ácido das a polvo fino (no menos de 20), a un matraz Erlen-
hipúrico (C9H9NÜ3). meyer de 250 ml. Agregar 50 ml de alcohol, luego
agregar timolftaleínaSR.
IDENTIFICACIÓN Sistema volumétrico
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197M) Modo: Valoracióndirecta
VALORACIÓN Solución volumétrica: Hidróxidode sodio O,1 N SV
• PROCEDIMIENTO Detección del punto final: Visual
Solución muestra: Disolver700 mg de Hipurato de Análisis: Valorarla Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
Metenamina en 50 ml de ácido acético glacial. métrica.Realizaruna determinación con un blanco en
Sistema volumétrico una mezcla de 50 ml de alcohol y 20 mL de agua, y
Modo: Valoracióndirecta hacer las correccionesnecesarias.Cada ml de hidroxido
Solución volumétrica: Ácido perclóricoO,1 N SV de sodio 0,1 N equivale a 31,94 mg de hipurato de
Detección del punto final: Potenciométrica metenamina (C6H12N4 • (9H9NO3).
Análisis: Valorarcon Soluciónvolumétrica.Realizaruna Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
determinación con un blanco y hacer las correcciones PRUEBASDE DESEMPEÑO
necesarias.Cada ml de ácido perclóricoO,1 N equivale • DISOLUCIÓN
(711)
a 31,94 mg de hipurato de metenamina (C6H12N4 • Prueba 1
C9H9NQ3). Medio: Agua; 900 ml
Criteriosde aceptación: 95,5%-102,0% con respecto Aparato 2: 100 rpm
a la sustancia previamente secada Tiempo: 30 min
OTROSCOMPOt,IENTES, Solución estándar: 22 µg/ml de ERHipurato de Me-
• CONTENIDO
DEACIDO
HIPURICO tenamina USP
Solución muestra: Transferir1 g a un matraz Erlenme- Condiciones instrumentales
yer de 250 ml y agre9ar 50 ml de agua. Cuando se Modo: UV
haya completado la disolución,agregar fenolftaleínaSR. Longitudde onda analítica: Máximosa aproximada-
Sistema volumétrico mente 227 nm
Modo: Valoracióndirecta Análisis: Determinar la cantidad disuelta de hipurato
Solución volumétrica: Hidróxidode sodio O,1 N SV de metenamina (C6H12N4 • (9H9NQ3)en porcionesfil-
Detección del punto final: Visual tradas de la solución en análisis,diluidasadecuada-
Análisis: Valorarcon Soluciónvolumétrica.Cada ml de mente con a~ua, si fuera necesario, en comparación
hidróxido de sodio O,1 N equivale a 17,92 mg de ácido con la Solucionestándar.
hipúrico (C9H9NQ3). Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
Criteriosde aceptación: 54,0%-58,0% declarada de hipurato de metenamina (C6H12N4 •
C9H9NQ3)
IMPUREZAS Prueba2
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de o,1% [NOTA-Siel producto cumple con esta prueba, el eti-
• SULFATOS quetado indica que cumple con la Pruebade Disolución
Solución muestra: 200 mg en 1O mL de agua 2 de la USP.]
Análisis: Agregar 5 gotas de ácido clorhídrico3 N y Medio: Agua; 900 mL
5 gotas de cloruro de bario SR. Aparato 2: 50 rpm
Criteriosde aceptación: No aparece turbidez dentro Tiempo: 60 min
de 1 minuto. Solución estándar: 22 µg/ml de ERHipurato de Me-
tenamina USP
PRUEBASESPECÍFICAS Condiciones instrumentales
• PÉRDIDA
PORSECADO
(731) Modo: UV
Análisis: Secar al vacío a 60º durante 1 hora. Longitudde onda analítica: Máximosa aproximada-
Criterios de aceptación: No más de 1,0% mente 227 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de hipurato
REQUISITOS
ADICIONALES de metenamina (C6H12N4 • C9H9NÜ3) en porcionesfil-
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien tradas de la solución en análisis,diluidas adecuada-
cerrados. mente con a~ua, si fuera necesario,en comparación
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) con la Solucionestándar.
ERHipurato de Metenamina USP Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de hipurato de metenamina (C6H12N4 •
(9H9NO3) ,
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
Hipurato de Metenamina, Tabletas
REQUISITOS
ADICIONALES
DEFINICIÓN • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envases bien
LasTabletasde Hipurato de Metenamina contienen no me- cerrados.
nos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad decla- • ETIQUETADO:
Cuando se especificamás de una prueba de
rada de hipurato de metenamina (C6H12N4• C9H9NO3). Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, solo si no se usa la Prueba1.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197M)
Muestra: Una porción de Tabletasreducidas a polvo
fino
USP42
• ESTÁNDARESDEREFERENCIA USP (11)
ERHipurato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina
n
~OH
íl
OH
C6H12N4 · CsHsO3 292,33
Benzeneacetic acid, a-hydroxy-, (±)-, compd. with 1,3,5,7-
tetraazatricyclo[3.3.l.13,7]decane (1:1).
Mono-(±)-mandelato de hexametilentetramina [587-23-5].
DEFINICIÓN
El Mandelato de Metenamina contiene no menos de 95,5%
y no más de 102,0% de mandelato de metenamina
(C6H12N4 • CsHsO3),y contiene no menos de 50,0% y no
más de 53,0% de ácido mandélico (CsHsO3),calculado
con respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir 60 mg de Mandelato de
Metenamina a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agre-
gar 15 ml de alcohol deshidratado, mezclar hasta disol-
ver y agregar 40 ml de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparada segun se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
110° durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 ml y disolver en 50 ml de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referencia de doble
junta de plata-cloruro de plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica,determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHsO3).
Criteriosde aceptación: 95,5%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
OTROSCOMPOJIIENTES ,
• CONTENIDO DEACIDOMANDELICO
Solución muestra: Transferir 90 mg a un matraz Erlen-
meyer de 250 ml que contenga 50 ml de agua.
Cuando se haya disuelto completamente, mezclar con
un agitador magnético y valorar la solución.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Nitrato cérico amónico 0,05 N
sv
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica,determinando el punto final potenciométrica-
MonografíasOficiales/ Metenamina 2917
mente. Cada ml de nitrato cérico amónico 0,05 N
equivale a 3,804 mg de ácido mandélico (C8H8O3).
Criteriosde aceptación: 50,0%-53,0% con respecto a
la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros(221)
Muestra: 1,0 g
Análisis: Disolver la Muestraen 1Oml de agua y agre-
gar gradualmente 500 mg de carbonato de sodio anhi-
dro. Evaporar hasta sequedad y calcinar el residuo al
rojo opaco. Agregar 20 ml de ácido nítrico 2 N, mez-
clar suavemente y filtrar.
Criteriosde aceptación: 0,01%; el filtrado no presenta
más cloruro que el correspondiente a O,15 ml de ácido
clorhídrico 0,020 N.
• SULFATOS
Muestra: 0,20 g
Análisis: Disolver la Muestraen 1O ml de agua. Agregar
5 gotas de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de cloruro de
bario SR.
Criteriosde aceptación: No aparece turbidez dentro
del primer minuto.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar sobre _gelde sílice durante 18 horas.
Criterios de aceptacion: No más de 1,5%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
• EsTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11)
ERMandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina para
Solución Oral
DEFINICIÓN
El Mandelato de Metenamina para Solución Oral contiene
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 •
CsHsO3).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197)
Muestra: Una porción reducida a polvo fino, equiva-
lente a 100 mg de mandelato de metenamina
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IR de
una dispersión en bromuro de potasio del residuo así
obtenido presenta máximos solo a las mismas longi-
tudes de onda que una dispersión en bromuro de pota-
sio de ERMandelato de Metenamina USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Pesar con exactitud el contenido de
no menos de 1O envases de Mandelato de Metenamina
para Solución Oral y reducir a polvo fino. Transferir el
equivalente a 60 mg de mandelato de metenamina, a
partir del polvo, a un vaso de precipitados de 150 ml.
Agregar 15 ml de alcohol deshidratado, mezclar hasta
disolver y agres¡ar 40 ml de cloroformo.
Sistema volumetrico
Modo: Valoración directa
Soluciónvolumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado, preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11Oº cfurante 2 horas, a un vaso de precipitados de
2918 Metenamina / MonografíasOficiales
100 ml y disolveren 50 ml de agua. Valorarcon solu-
ción de nitrato de plata hasta un punto final potencio-
métrico, usando un electrodo indicador de varillade
plata y un electrodo de referenciade doble junta de
plata-clorurode plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Calcularla normalidad de la solución
volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorarla Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica,determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varillade
plata y un electrodo de referenciade doble junta de
plata-clorurode plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHsOi).
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN
ple con los requisitospara polvo en envases unitarios.
• VOLUMEN (698): Cumple con los requisitos
DEENTREGA
para polvo en envases de unidades múltiples.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791)
Solucion muestra: 1,9 en 30 ml de agua
Criterios de aceptacion: 4,~,5
• DETERMINACIÓN DEAGUA,Método I (921): No más de
0,5%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases bien
V ALMACENAMIENTO:
cerrados.
Etiquetarel Mandelato de Metenamina para
• ETIQUETADO:
SoluciónOral que contiene ingredientes insolublesindi-
cando que la SoluciónOral acuosa reconstituida contiene
mandelato de metenamina disuelto pero puede perma-
necer turbia debido a la presencia de sustancias
ag~egadas.
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERMandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Suspensión
Oral
DEFINICIÓN
La SuspensiónOral de Mandelato de Metenamina es Man-
delato de Metenamina suspendido en aceite vegetal. Con-
tiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
cantidad declarada de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHsOi).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197)
Solución muestra: Triturarel equivalente a 100 mg de
mandelato de metenamina con 1Oml de cloroformoy
pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Anáíisis: Evaporarel disolventeen la Soluciónmuestra,
lavar el residuo con cinco pequeñas porciones de éter y
dejar que se seque al aire.
Criteriosde aceptación: Elespectro de absorción IRde
una dispersión en bromuro de potasio del residuo así
obtenido presenta máximos solo a las mismas longi-
tudes de onda que el de una dispersión en bromuro de
potasio de ERMandelato de Metenamina USP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Agitar la Suspensión Oral, luego pi-
petear con una pipeta calibrada "para contener'' una
USP42
cantidad equivalente a 1 g de mandelato de metena-
mina y transferir a un matraz volumétricode 100 ml.
Agregar 5,0 ml de alcohol deshidratado, mezclary
agregar cloruro de metileno a volumen. Pipetear y
transferir5 ml de esta solución a un matraz Erlenmeyer
de 250 ml. Agregar 15 ml de alcohol deshidratado y
agregar 40 ml de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoracióndirecta
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparado según se indica a conti-
nuación. Disolvermezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
110° durante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 ml y disolveren 50 ml de agua. Valorarcon la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referenciade doble
junta de plata-clorurode plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcularla normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorarla Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica,determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varillade
plata y un electrodo de referenciade doble junta de
plata-clorurode plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4 · CsHsOi).
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Para
DEDOSIFICACIÓN
SuspensiónOral en envases unitarios, cumple con los
requisitos.
• VOLUMEN DEENTREGA (698): Para SuspensiónOral en en-
vases de unidades múltiples,cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
• DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método I (921): No más de
0,1%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren envases
V ALMACENAMIENTO:
impermeables.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Mandelato de Metenamina contienen no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4•
CsHsOi).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197)
Muestra: Trituraruna porción de Tabletas, reducidas a
polvo fino, equivalente a 5,0 mg de mandelato de me-
tenamina, con 5 ml de cloroformoy pasar a través de
un filtro de membrana de 0,45 µm. Evaporarel disol-
vente y dejar que el residuo se seque al aire.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferirel equivalente a 60 mg de
mandelato de metenamina, a partir de no menos de 20
Tabletas reducidas a polvo fino, a un matraz Erlenmeyer
USP 42
de 250 ml. Agregar 15 mL de alcohol deshidratado,
mezclar hasta disolver y agregar 40 mL de cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado, preparada según se indica a conti-
nuación. Disolver mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 mL de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11Oº cfurante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 mL y disolver en 50 mL de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta un punto final po-
tenciométrico, usando un electrodo indicador de vari-
lla de plata y un electrodo de referencia de doble
junta de plata-cloruro de plata con un puente salino
de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la so-
lución volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica,determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de plata y un
electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro
de plata con un puente salino de nitrato de potasio.
Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a
7,308 mg de mandelato de metenamina (C6H12N4•
CsHsO3).
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711)
ParaTabletas sin cubierta o con cubierta simple
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ER Mandelato de Metenamina USP
en Medio
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máximos de UV a aproxi-
madamente 257 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de mandelato
de metenamina (C6H12N4• CsHsO3)en porciones de la
solución en análisis, pasadas a través de un filtro con un
tamaño de poro de 0,45 µm y diluidas adecuadamente
con Medio, si fuera necesario, en comparación con una
Soluciónestándarcon una concentración conocida de
ER Mandelato de Metenamina USP en el mismo Medio.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de mandelato de metenamina (C6H12N4•
CsHsO3)
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
cerrados.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Mandelato de Metenamina, Tabletas de
Liberación Retardada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Retardada de Mandelato de Me-
tenamina contienen no menos de 95,0% y no más de
105,0% de la cantidad declarada de mandelato de mete-
namina (C6H12N4· CsHsO3).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
Muestra: Triturar un equivalente a 5,0 mg de mande-
lato de metenamina, a partir de Tabletas reducidas a
MonografíasOficiales/ Metescopolamina 2919
polvo fino, con 5 mL de cloroformo y pasar a través de
un ~iltro con un t~maño de po_rode 0,45 µm. Evaporar
el disolvente y de1ar que el residuo se seque al aire.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Transferir el equivalente a 60 mg de
mandelato de metenamina, a partir de Tabletas recfuci-
das a polvo fino (no menos de 20), a un matraz Erlen-
meyer de 250 ml. Agregar 15 mL de alcohol deshidra-
tado, mezclar hasta disolver y agregar 40 ml de
cloroformo.
Sistema volumétrico
Modo: Valoración directa
Solución volumétrica: Nitrato de plata 0,05 N en al-
cohol deshidratado preparada segun se indica a conti-
nuación. Disolver, mezclando 8,5 g de nitrato de plata
en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir
100 mg de cloruro de sodio, previamente secados a
11 Oº cfurante 2 horas, a un vaso de precipitados de
100 mL y disolver en 50 mL de agua. Valorar con la
solución de nitrato de plata hasta el punto final poten-
ciométrico, usando un electrodo indicador de varilla
de plata y un electrodo de referencia de doble junta
de plata-cloruro de plata con un puente salino de ni-
trato de potasio. Calcular la normalidad de la solución
volumétrica.
Detección del punto final: Potenciométrica
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon Soluciónvolu-
métrica, determinando el punto final potenciométrica-
mente, usando un electrodo indicador de varilla de
plata y un electrodo de referencia de doble junta de
plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato
de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equi-
vale a 7,308 mg de mandelato de metenamina
(C6H12N4· CsHsO3).
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DESINTEGRACIÓN (701): 2,5 horas, determinada según se
indica en Tabletasde LiberaciónRetardada(Recubnmiento
Entérico).
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN (905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases bien
cerrados.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Mandelato de Metenamina USP
Bromuro de Metescopolamina
Be
'-._OH
C1sH24BrNQ4 398,29
3-Oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0 2,4]nonane, 7-{3-hydroxy-
1-oxo-2-ehenylpr~poxy)-9,9-dimethyl-, bromide, [7(5)-
(1a,2~,4~1 5a,7~]-,
Bromuro de 6~,7~-epoxi-3a-hidroxi-8-metil-1 aH,5aH-tropa-
nio (-)-tropato;
Bromuro de (1 R,2R,4S,5S,7s)-7-{[(S)-3-hidroxi-2-fenilpropa-
noil]oxi}-9,9-dimetil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3. l .02,4]nonan-
9-io [155-41-9].
2920 Metescopolamina / MonografíasOficiales USP 42

DEFINICIÓN IMPUREZAS
El Bromurode Metescopolaminacontiene no menos de • RESIDUO (281): No más de o,1%
DEINCl~ERACIÓN
97,0% y no más de 103,0% de bromuro de metescopola- • IMPUREZAS ORGANICAS
mina (C,8H24BrNO4),
calculado con respecto a la sustancia Soluciónamortiguadora,SoluciónA, SoluciónB, Fase
seca. móvil y Soluciónmuestra: Preparar según se indica
en la Valoración.
IDENTIFICACIÓN Soluciónde bromhidrato de escopolamina: 0,05 mg/
• A. ABSORCIÓN (197K) o (197A): Cumple
ENELINFRARROJO ml de ERBromhidratode EscopolaminaUSPen Solu-
con los requisitos. ción A
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES
(191), PruebasQuí- Soluciónde aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER
micasde Identificación,Bromuros Bromurode MetescopolaminaUSPy 1,0 µg/ml de ER
Solución muestra: 50 mg/ml en agua Bromhidratode EscopolaminaUSPen SoluciónA, a par-
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. tir de Soluciónde bromhidratode escapo/amina.[NOTA-
VALORACIÓN Esta solución contiene O,1% de bromhidrato de
• PROCEDIMIENTO escopolamina.]
Solución amortiguadora: Una solución que contenga Soluciónmadre del estándar: Preparar según se indica
5, 16 g/L de 1-hexanosulfonatode sodio monohidrato y en Soluciónestándaren la Valoracion.
3,40 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua, Soluciónestándardiluida: 0,5 µg/ml de ERBromuro
ajustada con ácido fosfórico1 M a un pH de 2,8. de MetescopolaminaUSPen SoluciónA, a partir de So-
SoluciónA: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora lución madre del estándar
(15:85) Sistemacromatográfico: Proceder según se indica en
SoluciónB: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora la Valoración.
(50:50) Aptitud del sistema
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Volvera las condiciones ori- Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
ginales y reequilibrarel sistema. Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre metescopola-
mina y escopolamina
Tabla 1 Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
Tiempo Solución A Solución B metescopolamina
(mln\ (%\ (%\ Análisis
o 100 o Muestra: Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
3 100 o de Bromurode Metescopolaminatomada:
10 85 15
Resultado= (ru/rs) x (1/ F) x 100
Soluciónestándar: 1,0 mg/ml de ERBromurode Me-
tescopolamina USPen SoluciónA ru = área del pico de cualquier impureza de la
Soluciónmuestra: 1,0 mg/ml de Bromurode Metesco- Soluciónmuestra
polamina en SoluciónA r5 = área del pico de metescopolaminade la
Sistemacromatográfico Soluciónmuestra
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.) F = factor de respuesta relativa(ver la Tabla2)
Modo: HPLC Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
Detector: UV21O nm cuenta ningún pico con un área menor que la del pico
Columna: 4,6 mm x 10,0 cm; relleno L1 monolítico de metescopolaminade la Soluciónestándardiluida y no
Temperaturade la columna: 50° tomar en cuenta ningún pico debido a SoluciónA.
Velocidadde flujo: 3 ml/min
Volumende inyección: 5 µL
Aptitud del sistema Tabla 2
Muestra: Soluciónestándar Criterios de
Requisitosde aptitud Tiempo de Fadorde Aceptación,
Desviaciónestándar relativa: No más de 1% en 6 Retención Respuesta No más de
inyeccionesrepetidas Nombre Relativo Relativa (%\
Análisis Ácido tróoico 04 24 O1
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Bromhidrato
Calcularel porcentaje de bromuro de metescopolamina de escopola-
(C1sH24BrNO4) en la porción de Bromurode Metesco- mina 09 1O O1
polamina tomada: Bromuro de
metilatropi-
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
na• 12 1O O1
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra Bromuro de
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar apometesco-
Cs = concentración de ERBromurode oolaminab 35 17 O1
MetescopolaminaUSPen la Soluciónestándar • Bromurode (1R,3r,5S)-3-[(3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxi]-8,8-dimetil-8-
(mg/ml) aiabiciclo[3.2.1]octan-8-io.
Cu = concentración de Bromurode b Bromurode (1R,2R,4S,5S,7s)-9,9-dimetil-7-[(2-fenilacriloil)oxi]-3-oxa-9-
Metescopolaminaen la Soluciónmuestra aiatriciclo[3.3.1.0Z4]nonan-9-io.
(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0%, con respecto
a la sustancia seca
USP 42 MonografíasOficiales/ Metescopolamina 2921

Tabla 2 (Continuación) ferir 1O ml del sobrenadante a un vaso que contenga

Criterios de
1O ml de cloroformo y 1O ml de Soluciónamortigua-
Tiempo de Aceptación,
dora con colorantede pH 7,3. Agitar vigorosamente du-
Factor de
Retención Respuesta No más de
rante 3 minutos, centrifugar y transferir 8 ml de la capa
Nombre Relativo Relativa (%\
clorofórmicaa un recipiente adecuado. Evaporarhasta
sequedad y disolver el residuo en 1 ml de cloroformo.
Cualquierotra Volumen de aplicación: 50 µL
impurezain- - Fasemóvil: Alcoholbutílico, agua y ácido acético gla-
dividua! 1O O1 cial (4:5:1). Transferirun volumen medido de la capa
Impurezasto- orgánica superior a un recipiente adecuado y mezclar
tales
- -
05 con un volumen de alcohol equivalente al 20% del vo-
• Bromuro de (1R,3r,55)-3-[(3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxi)-8,8-dimetil-8- lumen de la capa orgánica.
azabiciclo[3.2.l]octan-8-io. Soluciónreveladora: Yoduro de bismuto-potasio SR
• Bromuro de (1 R,2R,4S,5S,7s)-9,9-dimetil-7-[(2-fenilacriloil)oxi]-3-oxa-9- Análisis
azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-9-io.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
PRUEBASESPECÍFICAS Dejar que el frente de la fase móvil recorra tres cuartos
• ROTACIÓN ÓPTICA (781S), Procedimientos,Rotación de la longitud de la placa, retirar la placa de la cá-
Específica mara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvily
Soluciónmuestra: 50 mg/ml en agua secar la placa bajo una corriente de aire durante 30
~riterios de aceptación: -21 º a -25º minutos. Rociaruniformemente la placa con la Solu-
• PERDIDA PORSECADO (731) ción reveladora.
Análisis: Secar a 105° durante 2 horas. Criterios de aceptación: El cromatograma de la Solu-
Criteriosde aceptación: No más de 2,0% ción muestrapresenta una mancha de color anaranjado
brillante sobre un fondo de color amarillo correspon-
REQUISITOSADICIONALES diente en valor RF(0,25) a la de la Soluciónestándar.
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO: [NOTA-Elazul de bromotimol produce una mancha de
permeables y resistentes a la luz. Almacenara tempera- color amarillo oscuro en un valor RFde 0,8.]
tura ambiente. • B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
• EsTÁNDARES USP (11)
DEREFERENCIA ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
ERBromuro de MetescopolaminaUSP gún se obtienen en la Valoración.
ERBromhidrato de EscopolaminaUSP
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: Una solución que contenga
5,16 g/L de 1-hexanosulfonatode sodio monohidrato y
Bromuro de Metescopolamina, Tabletas 3,40 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua,
ajustada con ácido fosfórico 1 M a un pH de 2,8.
SoluciónA: Soluciónamortiguadora
DEFINICIÓN
LasTabletas de Bromuro de Metescopolamina contienen no SoluciónB: Acetonitrilo
menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad Fasemóvil: Ver la Tabla 7. Volvera las condiciones ori-
declarada de bromuro de metescopolamina ginales y reequilibrarel sistema.
(C1sH24BrNO4).
Tabla 1
IDENTIFICACIÓN , ,
• A. PRUEBA Tiempo Solución A Solución B
DEIDENTIFICACiON
PORCROMATOGRAFIA ENCAPA (min\ (%\ (%\
DELGADA (201)
Soluciónamortiguadora con colorante de pH 7,3: o 87 13
Preparar una sofución que contenga, por cada 500 ml, 3 87 13
200 mg de azul de bromotimol, 3,2 ml de hidróxido de 10 81 19
sodio O,1 N, 577,5 m!;lde ácido cítrico monohidrato y 12 81 19
6,3 m9 de fosfato dibasico de sodio anhidro.
Solucionestándar: Preparar 0,025 mg/ml de ERBro- Diluyente: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora(13:87)
muro de Metescopolamina USPen agua. Transferir Soluciónestándar: O,125 mg/ml de ERBromuro de
1O ml de esta solución a un vaso que contenga 1O ml Metescopolamina USPen Di(uyente
de cloroformo y 1O ml de Soluciónamortiguadoracon Soluciónmuestra: Colocar 10 Tabletas en un matraz
colorantede pH 1,3. Agitar vigorosamente durante 3 mi- volumétrico de 200 ml. Agregar aproximadamente
nutos, centrifugar y transferir 8 ml de la capa clorofór- 180 ml de Diluyentey someter a ultrasonido durante 30
mica a un recipiente adecuado. Evaporarhasta seque- minutos. Agitar mecanicamente durante 30 minutos, di-
dad y disolverel residuo en 1 ml de cloroformo. luir con Diluyentea volumen y mezclar. Diluiradicional-
Soluciónmuestra: Reducira polvo fino 1 Tableta y mente con Diluyente,si fuera necesario, hasta obtener
transferir una cantidad equivalente a 0,5 mg de bro- una solución con una concentración nominal de
muro de metescopolamina a un recipiente adecuado. O,125 mg/ml de bromuro de metescopolamina. Centri-
Agregar 20 ml de agua, calentar durante 5 minutos en fugar durante aproximadamente 1O minutos y usar el
un baño de vapor agitando frecuentemente y centrifu- sobrenadante transparente.
gar hasta obtener un sobrenadante transparente. Trans- Sistemacromatográfico
(Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
2922 Metescopolamina / MonografíasOficiales
Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 4,6 mm x 10,0 cm; relleno L1 monolítico
Temperaturade la columna: 40º
Velocidadde flujo: 3 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de bro-
muro de metescopolamina(C,sH24BrN04) en la por-
ción de Tabletastomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERBromurode
MetescopolaminaUSPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de bromuro de
metescopolaminaen la Soluciónmuestra
(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN, (711)
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Soluciónamortiguadorade fosfato de pH 3,0:
5,44 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua,
ajustada con ácido fosfórico 1 N a un pH de 3,0
Fasemóvil: Metano!y Soluciónamortiguadorade fosfato
de pH 3,0 (1 :3)
Soluciónestándar: Soluciónde ERBromurode Metes-
copolamina USPen Medio con una concentración cono-
cida similara la esperada en Soluciónmuestra.
Soluciónmuestra: Usar porciones de Soluciónmuestra
previamente pasadas a través de un filtro de PTFEcon
un tamaño de poro de 0,45 µm.
Sistemacromato9ráfico
(YerCromatografia(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 204 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándarrelativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de bromuro de metescopo-
lamina (C,sH24BrNQ4),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x Csx V x (1/L) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
USP42
V = volumen de Medio, 500 ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Criteriosde aceptación: No menos de 80% (Q) de la
cantidad declarada de bromuro de metescopolamina
(C,sH24BrN04) ,
• UNIFORMIDAD (905): Cum-
DE UNIDADESDE DOSIFICACION
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Soluciónamortiguadora,SoluciónA, SoluciónB, Fase
móvil, Diluyente,y Sistemacromatográfico: Proce-
der según se indica en la Valoración.
Soluciónde Bromhidratode Escopolamina:0,05 mg/
ml de ERBromhidratode EscopolaminaUSPen
Diluyente
Soluciónde aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER
Bromurode MetescopolaminaUSPy 1,0 µg/ml de ER
Bromhidratode EscopolaminaUSPen Diluyente,a partir
de Soluciónde bromhidrato de escopolamina.
Soluciónmadre del estándar: Preparar según se indica
en Soluciónestándaren la Valoracion.
Soluciónestándar: 2,0 µg/ml de ERBromuro de Me-
tescopolamina USPen Dilúyente,a partir de Solución
madre del estándar.
Soluciónmuestra
Para Tabletascon un contenido declaradode 2,5 mg
de bromuro de metescopolamina: Colocar 20 Ta-
bletas en un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar
40-45 ml de Diluyentey someter a ultrasonido du-
rante 30 minutos. Agitar mecánicamente durante 30
minutos, diluir con Diluyentea volumen y mezclar.
Centrifugardurante aproximadamente 1O minutos y
usar el sobrenadante transparente.
Para Tabletascon un contenido declaradode 5 mg
de bromuro de metescopolamina: Colocar 20 Ta-
bletas en un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar
80 ml de Diluyentey someter a ultrasonido durante 30
minutos. Agitar mecánicamente durante 30 minutos,
diluir con Diluyentea volumen y mezclar. Centrifugar
durante aproximadamente 1O minutos y usar el sobre-
nadante transparente.
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1 entre metescopolamina
Y.escopolamina
Analisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Tabletastomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x (1!F) x 100
ru = área del pico de cualquier impureza de la
Soluciónmuestra
rs = área del pico de metescopolaminade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERBromurode
MetescopolaminaUSPen la Soluciónestándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal de bromuro de
metescopolaminaen la Soluciónmuestra
(µg/ml)
F = factor de res¡:>uesta
relativa(ver la Tabla2)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2.
USP42 MonografíasOficiales/ Metformina 2923

Tabla 2 Disolver la Muestra en 4 ml de ácido fórmico anhidro y

Criterios de
agregar 50 ml de anhídrido acético, Valorar con ácido
Factor de Aceptación,
perclórico O,1 N SV, determinando el punto final po-
Tiempo de
tenciométricamente, Realizar una determinación con
Retención Respuesta No más de
Relativo Relativa
un blanco y hacer las correcciones necesarias(ver Volu-
Nombre (%)
metría (541) ), Cada ml de ácido perclórico O,1 N
Ácido trónico 04 24 02 equivale a 8,28 mg de clorhidrato de metformina
Bromhidrato (C4H1,Ns, HCI).
de escopola- - - Criteriosde aceptación: 98,5%-101,0% con respecto
minaª 09 a la sustancia seca
Bromuro de
metescopola- - IMPUREZAS ,
mina 1O - • RESIDUO
DEINCINERACION
(281): No más de o,1%
Bromuro de • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
metilatropi- - - Fase móvil: 17 g/L de fosfato monobásico de amonio
naa,b 12 en a~ua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0
Bromuro de
Solución madre de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml
de clorhidrato de metformina y O,1 mg/ml de mela-
apometesco- - - mina en agua
oolamina•,, 35
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,0 ml de
Cualquier otra Soluciónmadre de aptitud del sistemaa un matraz volu-
impureza in- - métrico de 50 ml y diluir con Fasemóvil a volumen,
dividua! 1O 02 Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ERCom-
Impurezas to-
- - puesto Relacionado A de Metformina USPen agua
tales 05 Solución estándar: 0,001 mg/ml de ERCompuesto Re-
• Estasimpurezasse controlan en el fármaco y se incluyenen la tabla solo lacionado A de Metformina USPen Fasemóvil, a partir
para fines de identificación,No deben informarsepara el medicamento ni de Soluciónmadre del estándar
incluirseen las impurezas totales,
Solución muestra: 5 mg/ml de Clorhidrato de Metfor-
• Bromurode (1R,3r,5S)-3-[(3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxi]-8,8-dimetil-8-
azabiciclo[3,2,l ]octan-8-io, mina en Fasemóvil
'Bromuro de (1R,2R,4S,5S,7s)-9,9-dimetil-7-[(2-fenilacriloil)oxi]-3-oxa-9- Solución muestra diluida: 0,005 m9/ml de Clorhidrato
azatriciclo[3,3,1.02,•Jnonan-9-io, de Metformina en Fasemóvil, a partir de Solución
muestra
REQUISITOSADICIONALES Sistema cromatográfico
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- (Ver Cromatografía(621 ), Aptitud del Sistema,)
permeables, Almacenar a temperatura ambiente Modo: HPLC
controlada, Detector: UV 218 nm
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L9
ERBromuro de Metescopolamina USP Velocidadde flujo: 1,0-1,7 ml/min
ERBromhidrato de Escopolamina USP Tiempo de corrida: No menos del doble del tiempo
de retención de metformina
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Clorhidrato de Metformina Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1O entre melamina y
metformina
• HCI
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Solu-
ción muestradiluida
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
C4H11Ns,HCI 165,62 metformina en la porción de Clorhidrato de Metfor-
lmidodicarbonimidic diamide, N,N-dimethyl-, mina tomada:
monohydrochloride;
Monoclorhidrato de 1, 1-dimetilbiguanida [1115-70-4], Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
DEFINICIÓN ru = respuesta delpico de compuesto relacionado
El Clorhidrato de Metformina contiene no menos de 98,5% A de metformina de la Soluciónmuestra
y no más de 101,0% de clorhidrato de metformina rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
(C4H1,N5 • HCI), calculado con respecto a la sustancia A de metformina de la Soluciónestándar
seca, Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
A de Metformina USP en la Soluciónestándar
IDENTIFICACIÓN (mg/ml)
• A, ABSORCIÓN
~N ELINFRARROJO
(197K) Cu = concentración de Clorhidrato de Metformina
• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS Cloruros(191):
GENERALES, en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Cumple con los requisitos, Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la
VALORACIÓN porción de Clorhidrato de Metformina tomada:
• PROCEDIMIENTO Resultado = (ru!rs)x D x 100
Muestra: 60 mg de Clorhidrato de Metformina
Análisis ru = respuesta del pico de cualquier impureza
[NOTA-Para evitar un recalentamiento del medio de re- individual de la Soluciónmuestra
acción, mezclar meticulosamente durante toda la valo- rs = respuesta del pico de metformina de la
ración y detenerla inmediatamente después de alcan- Soluciónmuestradiluida
zar el punto final.] D = factor de dilución para la preparación de la
Soluciónmuestradiluida, 0,001
2924 Metformina / MonografíasOficiales
Criteriosde aceptación
Impurezasindividuales: No más de 0,02% para com-
puesto relacionadoA de metformina; no más de O,1%
para cualquier otra impureza
Impurezastotales: No más de 0,5%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secaruna muestra a 105º durante 5 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO
Conservar
: en envasesbien
cerrados.Almacenara temperatura ambiente.
• EsTANDARES DEREFERENCIAUSP (11)
ERClorhidrato de Metformina USP
ERCompuesto RelacionadoA de Metformina USP
1-Cianoguanidina.
C2H4N4 84,08
Clorhidrato de Metformina, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Clorhidrato de Metformina contienen no
menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
declaradade clorhidrato de metformina (C4H11Ns• HCI).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Transferiruna cantidad de Tabletasreducidas
a polvo, equivalente a 20 mg de clorhidrato de metfor-
mina, a un matraz adecuado.Agregar 20 mL de alcohol
deshidratadoy agitar. Filtrar, evaporar el filtrado en un
baño de agua hasta sequedady secarel residuo a 105º
durante 2 horas.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B.
Solución A: Disolver 1 g de 1-naftol en una solución
que contenga 6 g de hidróxido de sodio y 16 g de car-
bonato de sodio anhidro en 100 mL de agua.
Solución muestra: Triturar una cantidad de Tabletasre-
ducidas a polvo, equivalente a 50 mg de clorhidrato de
metformina, con 1O mL de agua, filtrar y usar el fil-
trado.
Análisis: Agregar 1,5 mL de solución de hidróxido de
sodio 5 N y 1 mL de SoluciónA a 5 mL de la Solución
muestra.Agregar 0,5 mL de hipoclorito de sodio SR,
gota a gota y agitando.
Criteriosde aceptación: Se produce un color rojo ana-
ranjado que ,seoscureceen reposo.
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191)
Solución muestra: Prepararsegún se indica en la Solu-
ción muestrade la prueba de IdentificaciónB.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 1Oµg/mL de ERClorhidrato de
Metformina USPen agua
Solución muestra: Pesary reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas.Transferirla cantidad de polvo,
equivalente a 100 mg de clorhidrato de metformina, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 70 mL de
agua, agitar mecánicamentedurante 15 minutos, diluir
con agua a volumen y filtrar, desechandolos primeros
20 mL del filtrado. Diluir 10,0 mL del filtrado con agua
hasta 100,0 mL y diluir 10,0 mL de la solución resuf-
tante con agua hasta 100,0 ml. La concentración nomi-
nal de esta solución es 1Oµg/ml.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
USP 42
Modo: UV
Longitudde onda analítica: Longitud de onda de
máxima absorbanciaa aproximadamente 232 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Agua
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metformina (C4H11Ns • HCI) en la porción
de Tabletastomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metformina USPen la Soluciónestándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metformina en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711)
Prueba 1
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: ERClorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasaruna porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectroscopía Ultravioleta-Visible
(857).)
Modo: UV
Longitudde onda analítica: Longitud de onda de
máxima absorbanciaa aproximadamente 233 nm
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato
de metformina (C4H11Ns • HCI), usando absorción UV
en porcionesfiltradas de la Soluciónmuestra,adecua-
damente diluidas con Medio,si fuera necesario,en
comparación con la Soluciónestándar.
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declaradade clorhidrato de metformina (C4H11Ns •
HCI)
Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 2 de la USP.
Para productos que declaran contener 500 mg de
clorhidratode metformina
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución muestra, Condiciones
instrumentalesy Análisis: Procedersegún se indica
en la Prueba1.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declaradade clorhidrato de metformina (C4H11Ns •
HCI)
Para productos que declaran contener 850 mg ó
1000 mg de clorhidratode metformina
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 mL
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar, Solución muestra, Condiciones
instrumentalesy Análisis: Procedersegún se indica
en Prueba1.
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declaradade clorhidrato de metformina (~H,,Ns •
HCI)
USP42
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 ml
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 60 min
Solución amortiguadora: Disolver 1,38 g de fosfato
monobásico de sodio en aproximadamente 1800 ml
de agua. Agre9ar 3,484 g de sal sódica del ácido
1-pentanosulfonico. Ajustar con ácido fosfórico diluido
a un pl-l de 3,00 ± O,OS.Diluircon agua hasta
2000 ml.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
(1 :19)
Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de ER
Clorhidrato de Metformina USPen Medio. Someter a
ultrasonido hasta disolver.
Solución estándar: 0,05 mg/ml de ERClorhidrato de
Metformina USP en Medio, a partir de Soluciónmadre
del estándar
Solución muestra: Pasaruna porción de la solución
en análisis a través de un filtro de nailon con un ta-
maño de poro de 0,45 µm. Diluir con Medio, si fuera
necesario, hasta obtener una solución con una concen-
tración similar a la de la Soluciónestándar.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 230 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 40 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos
teóricos
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metfor-
mina (C4H11 N 5 • HCI), como porcentaje de la canti-
dad declarada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/L)x (VID) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 1000 ml
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad
declarada de clorhidrato de metformina (C4H1,Ns•
HCI) , IDENTIFICACIÓN
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
ORGÁNICAS
• IMPUREZAS
Fase móvil: 17 g/L de fosfato monobásico de amonio
en a~ua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0
Solución madre de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml
de clorhidrato de metformina y O,1 mg/ml de mela-
mina en agua
Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,0 ml de
Soluciónmadre de aptitud del sistemaa un matraz volu-
métrico de 50 ml y diluir con Fasemóvil a volumen.
Solución muestra: Pesary reducir a polvo fino no me-
nos de 20 Tabletas. Transferir la cantidad de polvo,
equivalente a 500 mg de clorhidrato de metformina, a
un matraz volumétrico de 100 ml. Disolver en Fasemó-
vil, agitando, diluir con Fasemóvil a volumen y filtrar.
MonografíasOficiales/ Metformina 2925
Solución muestra diluida: Nominalmente 0,005 mg/
ml de clorhidrato de metformina en Fasemóvil, a partir
de Soluciónmuestra
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 218 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L9
Velocidadde flujo: 1,0-1,7 ml/min
Tiempo de corrida: No menos del doble del tiempo
de retención de metformina
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1O entre melamina y
metformina
Análisis
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónmuestradiluida
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (rufrs)x D x 100
ru = respuesta del pico de cualquier impureza
individual de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de metformina de la
Soluciónmuestradiluida
D = factor de dilución para la preparación de la
Soluciónmuestradiluida, 0,001
Criteriosde aceptación
Cualquierimpureza individual: No más de O,1%
Impurezastotales: No más de 0,6%
REQUISITOSADICIONALES
Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENvASADO
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Disolución,el etiquetado indica la prueba de Disolución
usada, solo si no se usa la Prueba 1.
USP (11)
DEREFERENCIA
• EsTÁNDARES
ERClorhidrato de Metformina USP
Clorhidrato de Metformina, Tabletas de
Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de
Metformina contienen no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de met-
formina (C4H1,Ns· HCI).
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 0,5 g/L de 1-heptanosulfo-
nato de sodio y 0,5 g/L de cloruro de sodio en agua.
Antes de la dilución final, ajustar con ácido fosfórico
0,06 M a un pH de 3,85.
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(1 :9).
[NOTA-Para mejorar la separación, la composición de
acetonitrilo y Soluciónamortiguadorase puede cambiar
a 1:19, si fuera necesario.]
Diluyente: Solución de acetonitrilo al 1,25% en agua
Solución estándar: (L/4000) mg/ml de ERClorhidrato
de Metformina USP en Diluyente,en donde L es la can-
2926 Metformina / MonografíasOficiales USP42

tidad declarada, en mg, de clorhidrato de metformina Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%

en cada Tableta.
Solución madre de aptitud del sistema: 12,5 µg/mL PRUEBASDE DESEMPEÑO
de ER Compuesto Relacionado B de Metformina USP y (711)
• DISOLUCIÓN
de ER Compuesto Relacionado C de Metformina USP en Prueba 1
Diluyente Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6 8·
Solución de aptitud del sistema: Diluir 0,5 mL de Solu- 1000 mL ' '
ción madre de aptitud del sistemacon Soluciónestándar Aparato 1: 100 rpm para Tabletas con un contenido
hasta 50 ml. declarado de 750 mg
Solución madre de la muestra: Reducir a polvo fino Aparato 2: 100 rpm para Tabletas con un contenido
no menos de 1O Tabletas. Transferir una cantidad de declarado de 500 mg
polvo, equivalente al peso promedio por Tableta, a un Tiempos: 1; 3 y 10 n
vaso de homogeneización y agregar 500 mL de solu- Detector: UV 232 nm
ción de acetonitrilo al 10%. Alternativamente, homoge- Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
neizar y dejar que se empape hasta que la muestra se en Medio
haya ~omogeneizado por completo. [NOTA-Una se- Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
cuencia de homogeneización sugerida es la siguiente. análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo
Homogeneizar la muestra usando cinco pulsos, de 5 se- adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir
gu_ndoscada uno, a aproximadamente 20 000 rpm, y si fuera necesario, con Medio hasta una concentració~
deJar que se empape durante 2 minutos. Repetir estos similar a la de la Soluciónestándar.
pasos dos veces más.] Análisis: Calcular la cantidad liberada de clorhidrato
Solución muestra: Pasar una porción de Soluciónmadre de metformina (C4H11Ns• HCI), como porcentaje de la
de la muestraa través de un filtro adecuado con un cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
tamaño de poro de 0,45 µm, desechando los primeros
3 mL del filtrado. Transferir 25 mL del filtrado a un ma- Resultado= [(Au/As)x Csx (V - Vs)+ (C6ox Vs)+ (C1so
traz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a xVs)] x (100/L)
volumen.
Sistema cromato9ráfico Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
0Jer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) As = absorbancia de la Soluciónestándar
Modo: HPLC Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
Detector: UV 218 nm V = volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
Temperaturade la columna: 30° previos (ml)
Velocidadde flujo: 1 mL/min C6o = concentración de clorhidrato de metformina
Volumende inyección: 1OµL en Medio determinada a la primera hora
Tiempo de corrida: Hasta después del sitio de elución (mg/mL)
de compuesto relacionado C de metformina C1so = concentración de clorhidrato de metformina
Aptitud del sistema en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL)
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema L = cantidad declarada (mg/Tableta)
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para com- Tolerancias: Ver la Tabla 7.
puesto relacionado B de metformina, metformina y
compuesto relacionado C de metformina son O 86: 1 O Tabla 1
y 2, 1-2, 3, resrectivamente. El compuesto relacionid~
C ~e metformina p~e-~etener un tiempo de retención Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
vana~le. La comp_os1c1on llempo Tableta de 500 mg Tableta de 750 mg
de la _Fase
moví/se pue9e
cambiar a 1: 19, s1eluye a un tiempo de retencion rela- Ch\ (%) 1%)
tivo menor de 2,l.] 1 20-40 22-42
Requisitosde aptitud 3 45-65 49-69
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos debidos 10 No menos de 85 No menos de 85
a compuesto relacionado B de metformina y
metformina Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
Factorde asimetría: No menos de 0,8 y no más de (C4H11Ns• HCI), como porcentaje de la cantidad de-
2,0 para el pico de metformina clarada, en los tiempos especificados, se ajustan al ca-
Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
el pico de metformina y no más de 10% para cada Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el
uno de los picos debidos a compuesto relacionado B etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
de metformina y compuesto relacionado C de ción 2 de la USP.
metformina Medio: Preparar según se indica en la Prueba7;
Análisis 1000 ml.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Aparato 2: 100 rpm
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clor- Tiempos: 1; 2; 6 y 10 h
hidrato de metformina (C4 H11N5 • HCI) en la porción Detector: UV 232 nm
de Tabletas tomada: Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno adecuado
fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar necesario, con Medio hasta una concentración similar a
Cs = concentración de ER Clorhidrato de la de la Soluciónestándar.
Metformina USP en la Soluciónestándar Análisis: Calcular, en mg/mL, el contenido de clorhi-
(mg/mL) drato de metformina ((4H 11N 5 • HCI), e~ en Medio en
Cu = concentración nominal de clorhidrato de cada tiempo de muestreo, t:
metformina en la Soluciónmuestra
Resultado = (Au x Csx Du)/As
USP42
Av = absorbancia de la Soluciónmuestra
Cs = concentración de clorhidrato de metformina
en la Soluciónestándar(mg/mL)
Dv = factor de dilución de la solución en análisis
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metformina (C4H11 Ns • HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo,
usando las siguientes fórmulas.
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el primer
tiempo de muestreo (1 hora):
Resultado = (C1x V x 100)/L
C1 = contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el primer intervalo de tiempo
(mg/mL)
V = volumen de Medio, 1000 mL
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el segundo
tiempo de muestreo (2 horas):
Resultado = [C2x (V - SV1)+ C1x SVi] x (100/L)
C2 = contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el segundo intervalo de tiempo
(mg/mL)
V = volumen de Medio, 1000 mL
SV1 = volumen de la muestra retirada a la primera
hora (mL)
C1 = contenido de clorhidrato de metformina en
Medio a la primera hora (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Cantidad disuelta, como porcentaje, en el tiempo de
muestreo n:
Resultado= {Cnx [V - (n - l)Vs] + (C1+ C2+ ... +
Cn-1)X Vs}x (100/L)
Cn = contenido de clorhidrato de metformina en
Medio en el intervalo de tiempo n (mg/mL)
V = volumen de Medio, 1000 mL
n = intervalo de tiempo de interés
Vs = volumen de la muestra retirada en cada
intervalo de tiempo (mL)
C = como C1, C2,C1,... Cn--1, el contenido de
clorhidrato de metformina en Medio en cada
intervalo de tiempo (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla2.
Tabla 2
llempo Cantidad Disuelta
Ch) C%)
1 20-40
2 35-55
6 65-85
10 No menos de 85
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11 Ns • HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711 ), Tablade Aceptación2.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 3 de la USP.
Medio, Aparato 1 y Aparato 2: Proceder según se
indica en la Prueba7.
Tiempos: 1; 2; 5 y 12 horas para Tabletas con un
contenido declarado de 500 mg; y 1; 3 y 1O horas
para Tabletas con un contenido declarado de 750 mg
Detector: UV 232 nm
Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP
en Medio
MonografíasOficiales/ Metformina 2927
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir,
si fuera necesario, con Medio hasta una concentración
similar a la de la Soluciónestándar.
Análisis: Calcular la cantidad liberada de clorhidrato
de metformina (C4H11 Ns • HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado= {[(Av/As)x Csx (V - Vs)+ (C6ox Vs)+ (C120
X Vs)+ (C100X Vs)+ (C120
X Vs)]X 100}/L
Av = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
V = volumen inicial de Medio en el vaso (mL)
Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
previos (mL)
C6o = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a la primera hora
(mg/mL)
C120 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL)
C100 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 5 horas (mg/mL)
C720 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 12 horas
(mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver las Tablas3 y 4.
Tabla 3. Para Tabletas con un Contenido Declarado de 500 mg
llempo Cantidad Disuelta
Ch) (%)
1 20-40
2 35-55
5 60-80
12 No menos de 85
Tabla 4. Para Tabletas con un Contenido Declarado de 750 mg
llempo Cantidad Disuelta
lh) (%)
1 22-42
3 49-69
10 No menos de 85
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(C4H11N5 • HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
Prueba4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 4 de la USP.
Medio: Preparar según se indica en la Prueba7;
1000 ml.
Aparato 2: 100 rpm
Tiempos: 1;3;6yl0h
Detector: UV 250 nm (hombro)
Solución estándar: ERClorhidrato de Metformina USP
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm. Diluir, si fuera necesario, con
Medio hasta una concentración similar a la de la Solu-
ción estándar.
Análisis: Calcular, en mg/mL, el contenido de clorhi-
drato de metformina (c◄ H11Ns • HCI), Cr, en Medio en
cada tiempo de muestreo, t, usando las fórmulas espe-
cificadas en la Prueba2.
Tolerancias: Ver la TablaS.
2928 Metformina / MonografíasOficiales USP42

Tabla S
Tiempo Cantidad Disuelta
lh) (%)
1 2~0 0,404 DI
3 45-65
6 65-85
0,555 DI
10 No menos de 85 0,A..38

Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina

(C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
Prueba5: Si el producto cumple con esta prueba, el 1,200

etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-

ción 5 de la USP.
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,8;
900 ml, desgasificado
Aparato 1: 100 rpm, con el portamuestras vertical que
se describe en la Figura 7 y la Figura2. -..j D,589

Tiempos: 2; 8 y 16 h NOTAS:
Detector: UV 250 nm 1. MATERIAL:MALLAVERTICALDE ALAMBREDE 0,017 DE AL
Solución estándar: ERClorhidratode MetforminaUSP 316 O EQUIV TEJIDO CUADRADOCON ABERTURASDE 0,039
2. TODAS LAS DIMENSIONESSE EXPRESANEN PULGADAS.
en Medio LAS TOLERANCIASSON DE +/- 0,010.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño Figura2
de poro de 0,45 µm. Diluir,si fuera necesario, con Tolerancias: Ver la Tabla6.
Medio hasta una concentración similara la de la Solu-
ción estándar.
Análisis: Colocar un portamuestras vertical en cada ca- Tabla6
nastilla(ver las Figuras1 y 2). Colocar 1 Tableta dentro Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
del portamuestras, asegurándose de que las Tabletas Tiempo Tableta de 500 mg Tableta de 1000 mg
queden en posiciónverticalen el fondo de las (h) l%l l%l
canastillas. 2 No más de 30 No más de 30
Calcular,en mg/ml, el contenido de clorhidrato de
8
metformina (C4H11Ns • HCI),e,,en Medio en cada 60-85 65-90
tiempo de muestreo, t, usando las fórmulas especifi- 16 No menos de 90 No menos de 90
cadas en la Prueba2.
Lascantidades disueltas de clorhidrato de metformina
_ G,017 RAQ
(C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de-
NOl\f. T
1
,,:;
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711 ), Tablade Aceptación2.
:J.2: 5 D! Prueba6: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 6 de la USP.
-j '

0,542 o: 1-:,

0,250 Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,8;

1000 ml, desgasificado
Aparato 2: 100 rpm, con dispositivode sumersión
USP,si fuera necesario.
Detector: UV 233 nm
Solución estándar: ERClorhidratode MetforminaUSP
: ,200
en Medio
Solución muestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro de polietilenohidrófilo
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Diluir,
si fuera necesario, con Medio hasta una concentración
similara la de la Soluciónestándar.
- 0,575 fo--
Análisis: Calcularla cantidad liberada de clorhidrato
de metformina (C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
NOTAS·
1. MATERIAL: MALLAVERTICALDE ALAMBREDE 0,017DE A.I. 316 O EQUIV
TEJIDOCUADRADOCONABERTURASDE 0,039.
Resultado= {[(Au/As)x Csx (V - Vs)+ (C6ox Vs)+ (C1so
X Vs)+ (C6ooX Vs)]X 100}/L
2. TODASLAS DIMENSIONES
SE EXPRESANEN PULGADAS
LASTOLERANCIASSON DE+/. 0,010.
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Figura 1 As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen inicialde Medio en el vaso {ml)
Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
previos (ml)
C60 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a la primera hora
(mg/mL)
C180 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 3 horas (mg/ml)
USP42 MonografíasOficiales/ Metformina 2929

C600 = concentración de clorhidrato de metformina Pr~eba 8: ~i e\ producto cumple con esta prueba, el
en Medio determinada a las 1O horas etiquetado md1caque cumple con la Pruebade Disolu-
(mg/mL) ción 8 de la USP.
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Medio: Preparar según se indica en la Prueba 1;
Tolerancias: Ver la Tablal. 1000 ml.
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas con un contenido
Tabla 7 declarado de 750 mg
Aparato 2: 100 rpm, con dispositivode sumersión,
Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta, para Tabletascon un contenido declarado de 500 mg
llempo Tableta de 500 mg Tableta de 750 mg Tiempos: 1; 2; 6 y 1Oh
Chl (%\ (%\ Detector: UV232 nm
1 20-40 20-40 Solución estándar: fR Clorhidrato de Metformina USP
3 45-65 45-65 en Medio
10 No menos de 85 No menos de 85 Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
Lascantidades disueltas de clorhidrato de metformina de poro de 0,45 µm. Diluir,si fuera necesario, con
(C4H1, Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de- Medio hasta una concentración similara la de la Solu-
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca- ción estándar.
pítulo Disolución(711 ), Tablade Aceptación2. Análisis: Calcularla cantidad liberada de clorhidrato
Prueba 7: Si el producto cumple con esta prueba, el de metformina (C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu- cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
ción 7 de la USP.
Medio: Preparar según se indica en la Prueba1; Resultado= {[(Au/As)x Csx (V - Vs)+ (C6ox Vs)+ (C120
1000 ml. X Vs)+ (C160
X Vs)+ (C6oo
X Vs)]X 100}/L
Aparato 1: 100 rpm para Tabletascon un contenido
declarado de 750 mg Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Aparato 2: 50 rpm, con dispositivode sumersión USP, As = absorbancia de la Soluciónestándar
para Tabletas con un contenido declarado de 500 mg Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
Tiempos: 1; 3 y 10 h V = volumen inicialde Medio en el vaso (mL)
Detector: UV232 nm Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
Soluciónestándar: ERClorhidrato de MetforminaUSP previos(mL)
en Medio C6o = concentración de clorhidrato de metformina
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en en Medio determinada a la primera hora
análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño (mg/mL)
de poro de 0,45 µm. Diluir,si fuera necesario, con C120 = concentración de clorhidrato de metformina
Medio hasta una concentración similara la de la Solu- en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL)
ción estándar. C160 = concentración de clorhidrato de metformina
Análisis: Calcularla cantidad liberada de clorhidrato en Medio determinada a las 6 horas (mg/mL)
de metformina (C4H1,Ns• HCI),como porcentaje de la C6oo = concentración de clorhidrato de metformina
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo: en Medio determinada a las 1O horas
(mg/mL)
Resultado= {[(AufAs)x Csx (V- Vs)+ (C6ox Vs)+ (C180 L = cantidad declarada (mg/Tableta)
X Vs)+ (C6ooX Vs)]X 100}/L Tolerancias: Ver la Tabla9.

Au = absorbancia de la Soluciónmuestra Tabla9

As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL) Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta,
llempo
V = volumen inicialde Medio en el vaso (mL) Tableta de 500 mg Tableta de 750 mg
(h) (%\ (%\
Vs = volumen retirado del vaso en los muestreos
previos (mL) 1 20--40 20-40
C6o = concentración de clorhidrato de metformina 2 30-50 35-55
en Medio determinada a la primera hora 6 65-85 75-95
(mg/mL) 10 No menos de 85 No menos de 85
C1so = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL) Lascantidades disueltas de clorhidrato de metformina
C6oo = concentración de clorhidrato de metformina (C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de-
en Medio determinada a las 1O horas clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca-
(mg/mL) pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Prueba 9: Si el producto cumple con esta prueba, el
Tolerancias: Ver la Tabla8. etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 9 de la USP.
Tabla 8 Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 6,8; 1000 mL
Cantidad Disuelta, Cantidad Disuelta, Aparato 1: 100 rpm, para Tabletascon un contenido
llempo
Tableta de 500 mg Tableta de 750 mg declarado de 750 mg
(h) (%\ (%\
Aparato 2: 100 rpm, para Tabletascon un contenido
1 20-40 20-40 declarado de 500 mg
3 45-65 40-60 Tiempos: 1; 5; 12 y 20 horas para Tabletascon un
10 No menos de 85 No menos de 80 contenido declarado de 500 mg; y 1; 4; 10 y 24 horas
para Tabletascon un contenido declarado de 750 mg
Lascantidades disueltas de clorhidrato de metformina Soluciónestándar: 0,5 mg/mL de ERClorhidrato de
(C4H1,Ns · HCI),como porcentaje de la cantidad de- MetforminaUSPen Medio
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca- Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
pítulo Disolución(711 ), Tablade Aceptación2. análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
2930 Metformina / MonografíasOficiales
Detector: UV 232 nm
Longitudde paso: 0,01 cm, celda de flujo
Blanco: Mecfio
Análisis: Calcular la cantidad liberada de clorhidrato
de metformina (C4H11 Ns • HCI), como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo:
Resultado = {[(Au!As)x Csx (V - Vs)+ (C1x Vs)+ (C2x
Vs)+ (C1X Vs)+ ((4 x Vs)]X 100}/L
Au absorbancia de la Soluciónmuestra
= Blanco: Mecfio
As =
absorbancia de la Soluciónestándar
Cs concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
= drato de metformina (C;) en cada tiempo de muestreo:
V volumen inicial de Medio en el vaso (ml)
=
Vs volumen retirado del vaso en los muestreos
= C;= (Au/As)x Cs
previos (ml)
C1 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada en el primer tiempo
de muestreo (mg/ml)
C2 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada en el segundo tiempo
de muestreo (mg/mL)
C1 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada en el tercer tiempo de
muestreo (mg/ml)
(4 = concentración de clorhidrato de metformina
en Medio determinada en el cuarto tiempo
de muestreo (mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver las Tablas1Oy 11.
Tabla 10. Para Tabletas con un Contenido Declarado de 500 mg
llempo Cantidad Disuelta
Ch) (%)
1
20-40
5 45-65
12 70-90
20 No menos de 85
Tabla 11. Para Tabletas con un Contenido Declarado de 750 mg
llempo Cantidad Disuelta
Ch) (%)
1 20-45
4 45-70
10 70-95
24 No menos de 85
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(~H,,Ns • HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
Prueba 10: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 7O de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M
(que se prepara disolviendo 6,8 g de fosfato monobá-
sico de potasio en 250 ml de agua, agregando 77 ml
de hidroxido de sodio 0,2 N y 500 ml de agua, ajus-
tando con hidróxido de sodio 2 N o ácido clorhídrico
2 N a un pH de 6,8 y diluyendo con agua hasta
1000 ml.)
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas con un contenido
declarado de 750 mg
Aparato 2: 100 rpm para Tabletas con un contenido
declarado de 500 mg
Tiempos: 1; 3 y 10 h
Soluciónestándar: (L/100 000) mg/ml de ERClorhi-
drato de Metformina USPen Medio, donde L es la can-
tidad declarada, en mg/Tableta. Esta solución perma-
nece estable durante 72 horas a temperatura
ambiente.
USP42
Soluciónmuestra: En los tiempos especificados, retirar
1O ml de la solución en análisis y reemplazar con
1O ml de Medio previamente equilibrado a 37,0 ±
0,5º. Centrifu9ar a 2500 rpm durante 1O minutos. Di-
luir una porcion del sobrenadante con Medio hasta ob-
tener una concentración teórica de (L/100 000)
mg/ml, donde L es la cantidad declarada, en mg/
Tableta.
Detector: UV 233 nm
Longitudde paso: 1 cm
Análisis: Calcular la concentración (mg/ml) de clorhi-
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
Calcular la cantidad disuelta (Q;) de clorhidrato de
metformina (C4H11 Ns • HCI), como porcentaje
acumulado de la cantidad declarada, en cada tiempo
de muestreo (1):
A i = 1:
Q¡ = ((¡ x VIL)x 100
A i= 3:
Q1= [C1(V- Vs)+ (C1x Vs)]x 100/L
A i= 10:
Q10= [C1o(V- 2Vs)+ (C1+ CJ)Vs]x 100/L
V = volumen inicial de Medio, 1000 mL
Vs = volumen de muestreo, 1O ml
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Tolerancias: Ver la Tabla 72.
Tabla 12
llempo Cantidad Disuelta
Ch\ (%\
1 25-45
3 50-70
10 No menos de 85
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(~H11Ns • HCI), como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados, se ajustan al ca-
pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
Prueba 11: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 11 de la USP.
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;
1000 ml
Aparato 1: 100 rpm para Tabletas con un contenido
declarado de 750 mg
Aparato 2: 100 rpm para Tabletas con un contenido
declarado de 500 mg
Tiempos: 1; 3 y 10 h
Soluciónestándar: 7,5 µg/ml de ERClorhidrato de
Metformina USP en Medio
Soluciónmuestra: En los tiempos especificados, retirar
1O ml de la solución en análisis y pasarla a través de
un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45
µm, desechando los primeros 3 ml de filtrado. Diluir
3,0 ml del filtrado con Medio hasta 200 ml. Para Ta-
bletas con un contenido declarado de 750 mg, diluir
2,0 ml del filtrado con Medio hasta 200 ml. Reempla-
zar el volumen de Medio tomado con el mismo volu-
men de Medio precalentado a 37,0 ± 0,5º.
USP42 MonografíasOficiales/ Metformina 2931

Detector: UV232 nm D = factor de dilución de la Soluciónmuestra

Longitud de paso: 1 cm Calcular la cantidad disuelta (Q¡) de clorhidrato de
Blanco: Medio metformina (C4H11 Ns • HCI),como porcentaje de la
Análisis: Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
metformina (C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo: Resultado,= C1x Vx (1/L) x 100
Q; = (Au/As)x (Cs/L)X V X D X 100
Resultado2 = {[C2x V]+ [C1x Vs]}x (1/L) x 100
A 1 h:
Resultado,,,Q, Resultad03 X V] + [(C2+ C¡)X Vs]}
= {[C3 X (1/L)X 100

A 3 h: (¡ = concentración de clorhidrato de metformina

en la porción de la muestra retirada en el
Resultado= Q3 + [(Q, x 10)/V] tiempo de muestreo i (mg/mL)
V = volumen inicialde Medio, 1000 mL
A 10 h: L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada,
Resultado= Q,o + {[(Q, x 10)/V] + [(Q3x 10)/V]} 10 mL
Tolerancias: Ver la Tabla 14.
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Tabla 14
C5 = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tiempo de Cantidad
V
D
= volumen de Medio, 1000 mL
= factor de dilución de la Soluciónmuestra ,,,
muestreo Tiempo
Ch)
Disuelta
(O/o)
Tolerancias: Ver la Tabla 13. 1 1 No más de 15
2 4 35~5
Tabla 13 3 12 No menos de 85
Cantidad
Tiempo Disuelta
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina
(h) (O/o)
(C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de-
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca-
1 25--45 pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2.
3 50-70 Prueba 13: Si el producto cumple con esta prueba, el
10 No menos de 80 etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
ción 13 de la USP.
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6 18;
(C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de- 1000 mL
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca- Aparato 1: 100 rpm
pítulo Disolución(711 ), Tablade Aceptación2. Tiempos: 1; 4; 6 y 14 h
Prueba 12: Si el producto cumple con esta prueba, el Soluciónmadre del estándar: 0,2 mg/mL de ERClor-
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu- hidrato de Metformina USP,que se prepara según se
ción 12 de la USP. indica a continuación. Transferiruna cantidad ade-
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato de pH 6,8; cuada de ERClorhidrato de Metformina USPa un ma-
1000 ml traz volumétrico apropiado. Disolver,agregando Medio
Aparato 1: 100 rpm hasta completar el 50% del volumen del matraz y di-
Tiempos: 1; 4 y 12 h luir con Medio a volumen.
Soluciónmadre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clor- Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ERClorhidrato de
hidrato de Metformina USPen Medio Metformina USP,a partir de Soluciónmadre del están-
Soluciónestándar: 0,01 mg/mL de ERClorhidrato de dar en agua
Metformina USPen agua, a partir de Soluciónmadre Soluciónmadre de la muestra: En los tiempos especi-
del estándar ficados, retirar 1O mL de la solución en análisisy reem-
Soluciónmuestra: En los tiempos especificados,retirar plazar con el mismo volumen de Medio, precalentado
1O mL de la solución en análisisy reemplazar con a 37,0 ± 0,5°. Pasar una porción de la solución en
1O mL de Medio, previamente equilibrado a 37,0 ± análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
0,5°. Pasarlaa través de un filtro adecuado, dese- de poro de 0,45 µm, desechando los primeros mL y
chando los primeros mL del filtrado. usar el filtrado.
Para Tabletas con un contenido declarado de Soluciónmuestra
500 mg: Diluir2,0 mL del filtrado con agua hasta Para Tabletas con un contenido declarado de
100 ml. 500 mg: Diluir2 mL de Soluciónmadre de la muestra
Para Tabletas con un contenido declarado de con agua hasta 100 ml.
1000 mg: Diluir1,0 mL del filtrado con agua hasta Para Tabletas con un contenido declarado de
100 ml. 1000 mg: Diluir1 mL de Soluciónmadre de la mues-
Detector: UV232 nm tra con agua hasta 100 ml.
Blanco: Diluir1 mL de Medio con agua hasta 100 ml. Condicionesinstrumentales
Análisis: Calcular la concentración, C, en mg/mL, de (VerEspectroscopíaUltravioleta-Visible
(857).)
clorhidrato de metformina (C4H11Ns • HCI)en la mues- Modo: UV
tra retirada en cada tiempo de muestreo (1): Longitud de onda análitica: 232 nm
Blanco
Resultado;= (Au/As)x Csx D Para Tabletas con un contenido declarado de
500 mg: Diluir2 mL de Medio con agua hasta
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra 100 ml.
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/mL)
2932 Metformina / MonografíasOficiales USP 42

Para Tabletascon un contenido declaradode Criteriosde aceptación

1000 mg: Diluir1 ml de Medio con agua hasta Impurezasindividuales: No más de O,1%
100 ml. Impurezastotales: No más de 0,6%
Aptitud del sistema [NOTA-Notomar en cuenta los picos menores de
Muestra: Soluciónestándar 0,05% y no tomar en cuenta los picos observados en
Requisitosde aptitud el blanco.]
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis REQUISITOS ADICIONALES
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray • ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
Blanco cerrados, resistentes a la luz. Almacenara temperatura
Calcular la concentración, (C;),en mg/ml, de clorhi- ambiente controlada.
drato de metformina (C4H11Ns • HCI)en la muestra re- • ETIQUETADO: Cuando se especificamás de una prueba de
tirada del vaso, en cada tiempo de muestreo (1): f
disolución, el etiquetado indica la rueba de Disolución
usada, solo si no se usa la Prueba .
Resultado;= (Au/As)x Csx D • ESTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERClorhidrato de Metformina USP
Au absorbancia de la Soluciónmuestra
= ERCompuesto RelacionadoB de Metformina USP
As absorbancia de la Soluciónestándar
= Clorhidrato de 1-metilbiguanida.
Cs concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
= C3H9NsHCI 151,60
D factor de dilución de la Soluciónmuestra
= ERCompuesto RelacionadoC de Metformina USP
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de N,N-Dimetil-[l,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
metformina (C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la CsH10N6 154,17
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (1):
Resultado,= e, x V x (1/L) x 100
Resultado2 = [(C2x \/) + (C1 x Vs)]x (1/L) x 100 Meticlotiazida
Resultado3= {[(3 X V]+ [(C2+ C1)x Vs]}x (1/L) x 100

Resultado4= {[(4 x V] + [(C1+ C2 + C,) x Vs]}x (1/L) x

100
C9H11CbN3O4S360,24 2
C = concentración de clorhidrato de metformina 2H-l ,2,4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-
en la porción de la muestra retirada en el 3-(chloromethyl)-3,4-dihydro-2-methyl-,1,1-dioxide, (±)-.
tiempo de muestreo especificado(mg/mL) (±)-6-cloro-3-(clorometil)-3,4-dihidro-2-metil-2H-l ,2,
V = volumen de Medio, 1000 ml 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dióxido
L = cantidad declarada (mg/Tableta) [135-07-9].
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada en
cada tiempo de muestreo y reemplazada con » La Meticlotiazida contiene no menos de
Medio (ml) 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de
Tolerancias: Ver la Tabla 15. C9H11CbN304S2, calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
Tabla 15
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
Tlempo de cerrados.
muestreo Tlempo Cantidad Dlsuelta
(¡) íh) (%\
Estándares de referencia USP (11}-
ERMeticlotiazidaUSP
1 1 No más de 20 ERCompuesto RelacionadoA de MeticlotiazidaUSP
2 4 45-65 4-amino-6-cloro-N3-metil-m-bencenodisulfonamida.
3 6 65-85 C7H10CIN3Q4S2 299,76
4 14 No menos de 85 ldentlflcaclón-
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metformina A: Absorciónen el Infrarrojo(197K).
(C4H11Ns • HCI),como porcentaje de la cantidad de- B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
clarada, en los tiempos especificados,se ajustan al ca- So/ución: 20 µg por ml.
pítulo Disolución(711), Tablade Aceptación2. Medio: metanol.
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- C: Fundir aproximadamente 100 mg con un pellet de hi-
plen con los requisitos. dróxido de sodio: con los vapores de amoníaco producidos,
IMPUREZAS el papel tornasol de color ro¡o humedecido cambia a azul.
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS La mezcla fundida responde a la prueba de Sulfito(191).
Fasemóvil, Soluciónmuestray Sistemacromatográ- Pérdida por secado (731}-Secar a 105º durante 4 horas:
fico: Proceder según se indica en la Valoración. no pierde más de 0,5% de su peso.
Análisis: A partir del cromatograma de la Solución Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
muestraobtenida en la Valoración,calcular el porcentaje Cloruros (221)-Agitar 750 mg con 25 mL de agua du-
de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: rante 2 minutos, filtrar a través de un filtro de membrana
adecuado y agregar 4 ó 5 gotas de ácido nítrico 2 N: el
Resultado= (rufrr) x 100 filtrado acidificaao no presenta más cloruro que el corres-
ru = respuesta del pico de cada impureza
pondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico0,020 N (0,02%).
rr = suma de las respuestas de todos los picos
USP42
Selenio (291): 0,003%.
Sustancias dlazotables-
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 1O mg
de ERCompuesto RelacionadoA de MeticlotiazidaUSP,pe-
sados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml,
diluir a volumen con acetonitriloy mezclar. Pipetear 25 ml
de la solucióny transferira un matraz volumétrico de
100 ml, diluir a volumen con acetonitriloy mezclar. Cada
ml de la Preparaciónestándarcontiene aproximadamente
50 µg del Estándarde Referencia.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente
500 mg de Meticlotiazida,pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, disolvery diluir a volumen con
acetonitriloy mezclar.
Procedimiento-Pipetear2 ml de la Preparaciónestándary
2 ml de la Preparaciónde prueba y transferira dos matraces
volumétricosde 50 ml. Pipetear 2 ml de acetonitriloy
transferira un tercer matraz volumétrico de 50 ml para usar
como blanco. Agregar 4 ml de ácido clorhídricoO,1 N a
cada matraz y mezclar.Agregar 3,0 ml de solución de ni-
trito de sodio (1 en 200) a cada matraz, mezclary colocar
los matraces en un baño de hielo durante 5 minutos, agi-
tando ocasionalmente.Agregar 3,0 ml de solución de sulfa-
mato de amonio (1 en 50) a cada matraz, mezclary dejar
los matraces en el baño de hielo durante 1 minuto adicio-
nal. Retirarlos matraces del baño de hielo, agregar 1,0 ml
de solución de diclorhidratode N-(1-naftil)etilendiamina(1
en 1000) y mezclar. Dejar los matraces en reposo a tempe-
ratura ambiente durante 1 minuto, luego diluir a volumen
con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las ab-
sorbancias de las solucionesobtenidas a partir de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde prueba en celdas de
1 cm a 525 nm, con un espectrofotómetro adecuado, ajus-
tando el instrumento con el blanco de reactivos. La absor-
bancia de la solución obtenida a partir de la Preparaciónde
prueba no excede la absorbancia de la solución obtenida a
partir de la Preparaciónestándar,que corresponde a no más
de 1,0% de sustanciasdiazotables.
Valoración-Transferiraproximadamente 350 mg de Meti-
clotiazida,pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer
de 250 ml, agregar 40 ml de una solución 1 en 20 de hi-
dróxido de potasio en metanol, y someter a reflujodurante
1 hora. Enfriar,enjuagar las paredes internas del condensa-
dor con 20 ml de agua y dos porciones de 20 ml de meta-
no!, agregar 1O ml de ácido acético glacialy 2 gotas de
eosina Y SR,y valorar con nitrato de plata O,1 N SVhasta la
primera aparición de un color rosado definido. Cada ml de
nitrato de plata O,1 N equivale a 36,02 mg de
C9H11ClzN3Q4S2.
Meticlotiazida, Tabletas
» Las Tabletas de Meticlotiazida contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de meticlotiazida
(C9H11CbN3Q4S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11}-
ERMeticlotiazidaUSP
Identificación, Absorciónen el Ultravioleta(l 97U}-
5olución-Pulverizarun número de Tabletas9ue equi-
valga aproximadamente a 50 mg de meticlotiaz1day transfe-
rir a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de meta-
no!. Agregar aproximadamente 60 ml de metano! y agitar
el matraz durante 1 hora. Diluira volumen con metanol,
mezclary centrifugar una porción de la solución. Pipetear
2 ml del sobrenadante transparente y transferira un se-
MonografíasOficiales/ Meticlotiazida 2933
gundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con
metano! y mezclar:el espectro de absorción UVde esta so-
lución presenta máximosy mínimos solamente a las mismas
longitudes de onda que el de una solución similarde ER
MeticlotiazidaUSP.
Disolución (711}-
Medio: ácido clorhídrico0,01 N; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C9H11ClzN3O4S2 utilizando la absorción UV a la longitud de
onda de máxima absorbancia, a aproximadamente 270 nm,
en porciones filtradas de la solucion en análisis,si fuera ne-
cesario diluidas adecuadamente con Medio de Disoluciónen
comparación con una Soluciónestándar de concentración
conocida de ERMeticlotiazidaUSPen el mismo Medio.
Puede utilizarseuna cantidad de alcohol que no exceda el
1% del volumen total de la Soluciónestándar para disolver
el ERMeticlotiazidaUSPantes de diluir con Medio de Disolu-
ción.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C9H11ClzN3O4S2 se disuelveen 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Procedimientopara uniformidadde contenido-Transferir 1
Tabletafinamente pulverizadaa un matraz volumétrico de
50 ml, agregar aproximadamente 30 ml de metano! y agi-
tar mecánicamente durante 1 hora. Diluira volumen con
metano!, mezclary centrifugar una porción de la mezcla.
Diluircuantitativamente con metano! para obtener una solu-
ción que contenga aproximadamente 1Oµg por ml de me-
ticlotiazida.Determinar concomitantemente las absorbancias
de esta solucióny de una Soluciónestándar de ERMeticlo-
tiazida USPen el mismo medio con una concentración co-
nocida de aproximadamente 1O µ$ por ml, en celdas de
1 cm, a la longitud de onda de maxima absorción, aproxi-
madamente a 267 nm, con un espectrofotómetro ade-
cuado, usando metano! como blanco. Calcularla cantidad,
en mg, de C9H11ClzN3Ü4S2 en la Tableta tomada, por la
fórmula:
(TC/ D)(Au/ As)
en donde T es la cantidad declarada, en mg, de meticlotia-
zida, por Tableta; C es la concentración, en µg por ml, de
ERMeticlotiazidaUSPen la Soluciónestándar; D es la con-
centración, en µg por ml, de meticlotiazidaen la solución
de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tabletay
el grado de dilución;y Auy Asson las absorbancias de la
solución de la Tabletay de la Soluciónestándar, respectiva-
mente.
Valoración-
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 20 mg
de ERMeticlotiazidaUSP,pesados con exactitud, a un ma-
traz volumétrico de 100 ml, agregar metanol a volumen y
mezclar.Transferir10,0 ml de esta solución a un matraz
volumétrico de 200 ml, agregar cloroformoa volumen y
mezclar.
Preparaciónde valoración-Pesar y reducir a polvo fino no
menos de 20 Tabletas.Transferira un vaso de precipitados
de 150 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que
equivalga aproximadamente a 2 mg de meticlotiazida,agre-
gar 2,0 ml de metanol, mezclar, dejar la mezcla en reposo
durante 30 minutos tomando precauciones para evitar la
pérdida de disolvente, agregar 2,0 ml de bicarbonato de
sodio O,1 M y mezclar.
Procedimiento-{NOTA-Utilizar disolventessaturados en
agua durante este procedimiento.] Mezclaraproximada-
mente 3 g de tierra silícea para cromatografía con 2,0 ml de
bicarbonato de sodio O,1 M en un vaso de precipitados de
150 ml. Rellenarcon la mezcla una columna cromatográfica
de 25 mm x 200 mm. Agregar 4 g de tierra silícea para ero-
2934 Meticlotiazida / MonografíasOficiales USP42

matografía a la Preparaciónde valoración,mezclar, transferir Sistema cromatográfico

la mezcla a la columna y rellenar. Lavar en seco el vaso de (>/erCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
precipitados con 1 g de la tierra silícea mezclada con 3 go- Modo: HPLC
tas de agua y transferir a la columna. Colocar una pequeña Detector: UV 225 nm
almohadilla de lana de vidrio sobre el relleno de la columna, Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
pasar 75 mL de una mezcla de isooctano y éter (9:1) a Temperaturade la columna: 40º
través de la columna y desechar el eluato. Utilizando un Velocidadde flujo: 1 mL/min
matraz volumétrico de 200 mL como receptor, pasar Volumen de inyección: 1O µL
100 mL de cloroformo a través de la columna, lavar la punta Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención
de la columna con éter, agregar 10,0 mL de metanol, diluir del pico de metilbencetonio
a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar concomi- Aptitud del sistema
tantemente las absorbancias de esta solución y de la Prepa- Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
ración estándara la longitud de onda de máxima absorción, [NOTA-Los tiempos de retención relativos para bence-
a aproximadamente 268 nm, con un espectrofotómetro tonio y metilbencetonio son 0,7 y 1,0,
adecuado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la respectivamente.]
cantidad, en mg, de meticlotiazida (C9H11CliN3O4S2en ) la Requisitosde aptitud
porción de Tabletas tomada, por la fórmula: Resolución: No menos de 5,0 entre los picos de ben-
cetonio y metilbencetonio
0,2C(Au / As) Factorde asimetría: No más de 1,8 para el pico de
metilbencetonio
en donde C es la concentración, en µg por mL, de ER Meti- Desviación estándar relativa: No más de 0,5% para
clotiazida USP en la Preparaciónestándar;y Auy Asson las el pico de metilbencetonio
absorbancias de la solución de la Preparaciónde valoracióny Análisis
de la Preparaciónestándar,respectivamente. Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cloruro de metilbencetonio
(C2sH44CINO2 • H2O) en la porción de Cloruro de Me-
tilbencetonio tomada:
Cloruro de Metilbencetonio Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de metilbencetonio de la

H,Ct;Q:H
H3C

,
O~O~~~
H3C\ fH3 0
CI • H20
rs
Soluciónmuestra
= respuesta del pico de metilbencetonio de la
Soluciónestándar
H3C CH, ' Cs = concentración de ERCloruro de
Metilbencetonio USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
C2sH44CINO2 · H2O 480, 12 Cu = concentración de Cloruro de Metilbencetonio
C2sH44CINO2 462, 12 en la Soluciónmuestra(mg/mL)
Benzenemethanaminium, N,N-dimethyl-N-[2-[2-[methyl- Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
4-(1, 1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-, chlo- a la sustancia seca
ride, monohydrate;
Cloruro de bencildimetil[2-[2-[[4-(1, 1,3,3-tetrametilbutil) IMPUREZAS
tolil]oxi]etoxi]etil]amonio, monohidrato [1320-44-1 ]. • RESIDUO
DEINCINERACIÓN
(281 ): No más de o,1%
Anhidro [25155-18-4].
PRUEBASESPECÍFICAS
DEFINICIÓN • INTERVALO
O nMPERATURA
DEFUSIÓN
(741): 159º-163°,
El Cloruro de Metilbencetonio contiene no menos de 97,0% S_!!candopreviamente la muestra
y no más de 103,0% de C2sH44CINO2,calculado con res- • PERDIDA
PORSECADO
(731 ): Secar una muestra a 105°
pecto a la sustancia seca. durante 4 horas: pierde no más de 5,0% de su peso.

IDENTIFICACIÓN REQUISITOS
ADICIONALES
• A. PROCEDIMIENTO • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
Análisis: Agregar 2 mL de alcohol, 0,5 mL de ácido ní- im[>ermeables.
trico 2 N y 1 mL de nitrato de plata SR a 1 mL de solu- • ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ción (1 en 100). ERCloruro de Bencetonio USP
Criteriosde aceptación: Se forma un precipitado ERCloruro de Metilbencetonio USP
blanco, que es insoluble en ácido nítrico 2 N y soluble
en hidróxido de amonio 6 N.
• B. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
VALORACIÓN Cloruro de Metilbencetonio, loción
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Diluir 20 mL de trietilamina DEFINICIÓN
con agua hasta 1000 mL y ajustar el pH a 3,0 con ácido La Loción de Cloruro de Metilbencetonio es una emulsión
fosfórico. que contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0%
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora de la cantidad declarada de cloruro de metilbencetonio
(45:55) (C2sH44CINO2 · H2O).
Solución estándar: O,15 mg/mL de ERCloruro de Me-
tilbencetonio USP en Fasemóvil IDENTIFICACIÓN
Solución de aptitud del sistema: O,15 mg/ml de ER • A.
Cloruro de Bencetonio USPy de ERCloruro de Metil- Muestra: Suspender 0,5 mL de loción de cloruro de
bencetonio USP en Fasemóvil metilbencetonio en 20 mL de agua
Solución muestra: O,15 mg/mL de cloruro de metilben-
cetonio en Fasemóvil
USP42
Análisis: Agregar O,1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SRy 1O mL de cloroformo a la
Muestra,y agitar la mezcla.
Criteriosde aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ERDo-
cusato Sódico USPen alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ERDocusato Sódico USP).Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
herméticamente. Prepararla Soluciónestándaren el día
de su uso.
Solución estándar 44,46 µg/mL de ERDocusato Sódico
USPen agua, a partir de Soluciónmadre del estándar
(equivalente a O,1 mM de ERDocusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferiruna cantidad de Loción,
equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbencetonio, a
una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar
5 mL de cloroformo (purificado recientementeagitando
100 mL con 10 g de gel de sílice,dejando que sedi-
mente y retirando el sobrenadante),5 mL de solución
de ácido fosfórico (1 en 1O) y 1 mL de solución de sa-
franina O de 0,05 mg/ml.
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon la Soluciónes-
tándarhasta 1 mL del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoración en incrementos de
O,1 mL, agitando vigorosamentedespuésde cada adi-
ción, hasta que aparezcaun color rosado en la capa
clorofórmica. Realizaruna determinación con un blanco
y hacer las correccionesnecesarias(ver Volumetría
(541)). Cada mL de Soluciónestándarequivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CINO2 • • ENVASADO
H2O).
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 5,2-6,0
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases
impermeables.
• ESTANDARES DEREFERENCIAUSP (11)
ERDocusato Sódico USP
Cloruro de Metilbencetonio, Polvo
Tópico
DEFINICIÓN
El Polvo Tópico de Cloruro de Metilbencetonio contiene no
menos de 85,0% y no más de 115,0% de la cantidad
declarada de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CINO2 •
H2O)en una base de polvo fino adecuaday exenta de
partículasarenosas.
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: SuspenderO,1 g de polvo tópico de cloruro
de metilbencetonio en 1O mL de agua
Análisis: Agregar O,1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SRy 1OmL de cloroformo a la
Muestra,y agitar la mezcla.
Criteriosde aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ERDo-
cusato Sódico USPen alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ERDocusato Sódico USP).Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
MonografíasOficiales/ Metilbencetonio 2935
herméticamente. Prepararla Soluciónestándaren el día
de su uso.
Solución estándar: 44,46 µg/mL de ERDocusato Só-
f
dico USPen agua, a artir de Soluciónmadredel están-
dar (equivalente a O, mM de ERDocusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferiruna cantidad de Polvo Tó-
pico, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbenceto-
nio, a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Agre-
gar 5 mL de cloroformo (purificado recientemente
agitando 100 mL con 1Og de gel de sílice, dejando que
sedimentey retirando el sobrenadante),5 mL de solu-
ción de ácido fosfórico (1 en 1O)y 1 mL de solución de
safraninaO de 0,05 mg/ml.
Análisis: Valorar la Soluciónmuestracon la Soluciónes-
tándarhasta 1 mL del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoración en incrementos de
O,1 mL, agitando vigorosamente despuésde cada adi-
ción, hasta que aparezcaun color rosado en la capa
clorofórmica. Realizaruna determinación con un blanco
y hacer las correccionesnecesarias(ver Volumetría
(541)). Cada mL de Soluciónestándarequivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CINO 2•
H2O).
Criteriosde aceptación: 85,0%-115,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 9,0-10,5, en una dispersión de 1Omg/mL de
la muestra en agua exenta de dióxido de carbono
• FINURA DEPOLVOS (811): No menos de 99% pasa a
través de un tamiz Nº 200.
REQUISITOSADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envasesbien
cerrados.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA
USP (11)
ERDocusato Sódico USP
Cloruro de Metilbencetonio, Ungüento
DEFINICIÓN
El Ungüento de Cloruro de Metilbencetonio contiene no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CINO2•
H2O).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: Suspender0,5 g de ungüento de cloruro de
metilbencetonio en 1OmL de agua.
Análisis: Agregar O,1 g de carbonato de sodio, 1 mL de
azul de bromofenol SRy 1O mL de cloroformo a la
Muestra,y agitar la mezcla.
Criteriosde aceptación: La capa clorofórmica es azul.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ERDo-
cusato Sódico USPen alcohol isopropílico (equivalente a
0,01 M de ERDocusato Sódico USP).Almacenar esta
solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado
herméticamente. Prepararla Soluciónestándaren el día
de su uso.
Solución estándar 44,46 µg/mL de ERDocusato Sódico
USPen agua, a partir de Soluciónmadredel estándar
(equivalente a O,1 mM de ERDocusato Sódico USP)
Solución muestra: Transferiruna cantidad de Un-
güento, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbence-
tonio, a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio.
Agregar 5 mL de cloroformo (purificado recientemente
agitando 100 mL con 1Og de gel de sílice, dejando que
sedimente y retirando el sobrenadante),5 mL de solu-
2936 Metilbencetonio / MonografíasOficiales
ción de ácido fosfórico(1 en 1O) y 1 mL de solución de
safranina O de 0,05 mg/ml.
Análisis: Valorarla Soluciónmuestracon la Soluciónes-
tándar hasta 1 mL del punto final, luego agitar vigoro-
samente el tubo tapado durante aproximadamente 2
minutos y continuar la valoraciónen incrementos de
O,1 mL, agitando vigorosamente después de cada adi-
ción, hasta que aparezca un color rosado en la capa
clorofórmica.Realizaruna determinación con un blanco
y hacer las correccionesnecesarias(ver Vo/umetría
(541)). Cada mL de Soluciónestándarequivale a
48,01 µg de cloruro de metilbencetonio (C2sH«CINO2 · Análisis: Agregar la Soluciónmuestraa exactamente
H2O).
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 5,0-7,0, en una dispersiónde 1O mg/mL de la
muestra en agua exenta de dióxido de carbono
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren tubos de-
pr~sibleso en envases impermeables.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERDocusato Sódico USP
Metilcelulosa
Las partes de esta monografía que son texto USPnacional,y
por lo tanto, no forman parte del texto armonizado, están
indicadas con símbolos (•.) para especificareste hecho.
~ellulose, methyl ether;
Eter metílicode celulosa [9004-67-5].
DEFINICIÓN
La Metilcelulosaes un éter metílicode celulosa. Cuando se
seca a 105º durante 1 hora, contiene no menos de 26,0%
y no más de 33,0% de grupos metoxilo (-OCH3).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Muestra: 1 g
Análisis: Distribuiruniformemente la Muestrasobre la
superficiede 100 mL de agua en un vaso de precirita-
dos, golpeteando suavemente la parte superior de vaso
de precipitados, si fuera necesario, para asegurar la for-
mación de una capa uniforme sobre la superficiey dejar
en reposo durante 1-2 minutos.
Criteriosde aceptación: El material en polvo forma
agregados sobre la superficie.
• B.
Muestra: 1 g
Análisis: Distribuiruniformemente la Muestraen
100 mL de agua en ebullicióny mezclar usando un agi-
tador magnético con una barra de 25 mm de longitud.
Se forma una suspensión espesa y las partículas no se
disuelven.Dejar que la suspensión espesase enfríe a 5º
y mezclar usando un agitador magnetico.
Criteriosde aceptación: Se forma una solución trans-
parente o ligeramente turbia con un espesor que de-
pende del grado de viscosidad.
• c. , el vial y el contenido, agre_gar45 µL de yoduro de me-
Solución A: Acido sulfúricoy agua (9 en 1O). [NOTA-
Agregar cuidadosamente el áciao sulfúricoal agua.]
Solución muestra: O,1 mL de la solución preparada
para IdentificaciónB
Análisis: Agregar 9 mL de la SoluciónA a la Solución
muestray agitar. Calentar en un baño de agua durante
exactamente 3 minutos, enfriar inmediatamente en un
baño de hielo y agregar cuidadosamente 0,6 mL de
ninhidrina SR.Agitary dejar en reposo a 25º.
Criteriosde aceptacion: Se desarrolla inmediatamente
un color rojo y no cambia a púrpura dentro de los 100
minutos.
USP42
• D.
Solución muestra: 2-3 ml de la solución preparada
para IdentificaciónB
Análisis: Verter la Soluciónmuestrasobre un portaobje-
tos de vidrio para formar una películadelgada y dejar
que el agua se evapore.
Criteriosde aceptación: Se forma una películacohesio-
nada y transparente sobre el portaobjetos de vidrio.
• E.
Solución muestra: 50 mL de la solución preparada para
IdentificaciónB
50 mL de agua en un vaso de precipitados. Colocar un
termómetro dentro de la solución. Mezclarla solución
en un agitador magnético con placa de calentamiento y
comenzar a calentar a una velocidad de 2º-5º/min. De-
terminar la temperatura a la que la turbidez comienza a
aumentar y designar esta temperatura como la tempe-
ratura de floculación.
Criteriosde aceptación: La temperatura de floculación
es superior a 50º.
VALORACIÓN
Cambioen lll redacdón:
• PROCEDIMIENTO
[PRECAUCIÓN-Realiz
cuidadosamente
ar todos los pasos que
involucrenácido yodhídrico, en una campana bien venti-
lada. Usar gafas de protección, guantes resistentes a áci-
dos y otros equipos de seguridad apropiados. Manipular
los vialescalientes con mucho cuidado, ya que se encuen-
tran a presión. En caso de exposiciónal ácido yodhídrico,
lavar con abundante agua y llamar inmediatamente al
médico.]
Aparato
Vial de reacción: Un vial para suero de 5 mL con cie-
rre a presión, un diámetro externo de 20 mm, una al-
tura de 50 mm y una boca de 20 mm de diámetro
externo y de 13 mm de diámetro interno, equipado
con un septo de cierre a presión de goma butílica re-
cubierta de politetrafluoroetilenoy un precinto d~ alu-
minio o cualquier sistema de sellado que proporcione
suficiente hermeticidad.
Calentador: Un módulo de calentamiento con un blo-
que de aluminio de forma cuadrada con orificiosde
20 mm de diámetro y 32 mm de profundidad, donde
se coloca el vial de reacción. El módulo de calenta-
miento también está equipado con un agitador mag-
nético capaz de mezclar el contenido deTvial o se
puede usar un agitador de vaivén que realice aproxi-
madamente 100 oscilaciones/min.
Ácido yodhídrico: Usar un reactivo con un peso especí-
fico de por lo menos 1,69, equivalente a 55%-57% de
yoduro de hidrógeno (HI).
Solución de estándar interno: 30 mg/mL de n-octano
en o-xileno
Solución estándar: En un vial para suero adecuado, pe-
sar 60-100 mg de ácido adípico, agregar 2,0 mL de
Ácidoyodhídrico,y luego pipetear y transferir2,0 mL de
Soluciónde estándarinterno al vial. Cerrar el vial de
forma segura con un tapón con septo adecuado. Pesar
tilo con una jeringa a traves del septo, volver a pesar y
calcular, por diferencia,el peso de yoduro de metilo
agregado. Agitar y dejar que las capas se separen. Usar
la capa superior como la Soluciónestándar.
Solución muestra: Transferir0,065 g de Metilcelulosaa
un vial de reacción de paredes gruesas de 5 mL equi-
pado con un septo de cje~rea pr~sión,agregar .
60-100 mg de acido ad1p1co,y pipetear y tran~enr
2 O mL de Soluciónde estándarint1Jrnoal vial. Pipetear y
tfansferircon cuidado 2,0 mL de Acidoyodhídricoa la
mezcla, asegurar inmediatamente el cierre y pesar con
USP42 MonografíasOficiales/ Metilcelulosa 2937

exactitud. Usando el agitador mag_néticoprovi~t? en el Ws = peso de yoduro de metilo en la Solución

módulo de calentamiento o un agitador de va1ven, estándar(mg)
mezclar el contenido del vial continuamente durante 60 W = peso de Metiícelulosa,calculado con respecto
minutos mientras se calienta el bloque para que la tem- a la sustancia seca, tomada para la Valoración
peratura del contenido se mantE:n9aa 130 ± _2º.Si no (mg)
se puede usar un agitador de va1veno un ag1ta9or Criteriosde aceptación: 26,0%-33,0% calculado con
magnético, agitar bien el vial m_anualmente~n interva- respecto a la sustancia seca
los de 5 minutos durante los primeros 30 minutos del
tiempo de calentamiento. Dejar que el vial se enfríe y IMPUREZAS ,
volver a pesar. Si la pérdida de peso es menor a • • RESIDUO (281): No más de 1,5%
DEINCINERACION
26 mg...usp42y no hay signos de -~uga,usar la capa supe-
rior dé la mézda como la Soluc1onmuestra. PRUEBAS
ESPEC:ÍFltAS
• PÉRDIDAPOR SECADO(731)
Sistema cromatográfico Análisis: Secar a 105º durante 1 hora.
Modo: Cromatografía de Gases Criterios de aceptación: No más de 5,0% ,
Detector: Conductividad térmica o ionización a la (911) y VISCOSIDAD-ME-
• VISCOSIDAD-MÉTODOSCAPILARES
llama de hidrógeno TODOSROTATORIOS
(912)
Columna: •Capilar, de sílicefundida, de 0,53 mm x
30 m· recubierta con una capa de fase Gl de 3 µm [NOTA-Ladensidad es 1,00 g/mL, por lo tanto,_n_~es
Usar ~n guarda columna, si fuera necesario ....usP42 necesario determinar la densidad en cada med1c1onen
Temperaturas el caso de tener los datos de confirmación.]
Inyector: 250º Método 1: Este método se aplica a las muestras con.
Detector: 280º una viscosidad menor de 600 mPa • s. Pesar una canti-
Columna: Ver el programa de temperatura que se dad de Metilcelulosa,equivalente a 4,000 g, calculados
muestra en la Tabla 1. con respecto a la sustancia seca, transferir a un frasco
con boca ancha y agregar agua caliente (90º-99º) hasta
obtener un peso total de la muestra y agua de 200,0 g.
Tabla 1 Tapar el frasco y mezclar mecánicamente a 400 ± 50
Tiempo de rpm durante 10-20 minutos hasta que las partículas se
Espera (Hold dispersen y humedezcan completamente. Raspar las pa-
Time) redes del frasco con una espátula, si fuera necesario,
a laTempe- para asegurar que no quede ningún material sin disol-
Temperatura Rampa de Temperatura ratura ver en las paredes del fra~co._Continu~~mezclando en
Inicial Temperatura Final Final un baño de agua de enfr1am1entoequilibrado a ~na
temperatura inferior a 5° 9~ran~e otros 20-40_ minutos.
'º'
50
lº/min)
o
'º'
50
lmln'
3 Ajustarel peso de la soluc1on,s1fuera necesario, a
200,0 g usando agua fría. Centrifugar 1~solución, si
50 10 100 - fuera necesario, para expulsar todo el aire atrapado.
100 34 9 250 8 Usando una espatula, retirar la espuma1 _siestuviera p¡e-
sente. Realizarla prueba con esta soluc1ona 20 ± O,1'
Gas transportador: Helio "'•usP42 para obtener la viscosidad cinemática (v). Determinar
Velocidadde flujo: Ajustar para que e! tiempo de re- por separado la densidad (p) de la solución y calcular la
tención del estándar interno sea aproximadamente 1O viscosidad (ll) como l] = pv.
minutos "-(aproximadamente4,3 mL/min)....usP42 Método 2: Este método se aplica a las muestras con .
Volume~ de iny!!cció~:. ~ ó 2 µL . , .. , una viscosidad de 600 mPa • s o mayor. Pesar una canti-
Tipo de 1nyecc1on: D1v1d1da; relac1onde part1c1on, dad de Metilcelulosa,equivalente a 10,00 g, calculados
40:1 con respecto a la sustancia seca, transferir a un frasco
Tiempo de corrida: 20,3 min con boca ancha y agregar agua caliente (90º-99º) hasta
Aptitud del sistema obtener un peso total de la muestra y agua de 500,0 g.
Requisitosde aptitud . , . Tapar el frasco, mezclar mecánicamente a _400± 50 ~pm
Resolución: Yoduro de metilo y el estandar 1nt~rno durante 10-20 minutos hasta que las part1culasse dis-
con resolución de no menos de 5 entre estos picos, persen y humedezcan completam~nte. Raspar la_spare-
eluidos en este orden. des del frasco con una espatula, s1fuera necesario, para
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en 6 asegurar que no quede mn~ún material sin disolver en
inyecciones de Soluciónestándar, usando el cociente las paredes del frasco. Continuar mezclando en un
entre las áreas de los picos de yoduro de metilo y del baño de agua de enfriamiento equilibrado a ~na tem-
estándar interno. peratura inferior a 5º dura.~te o~ros20-40 m1~utos.
Análisis Ajustar el peso de la soluc1on,s1fuera necesario, a
Muestras: Soluciónestándary Solución.muestra ., 500,0 g usando agua fría. Centrifugar 1~solución, si
Calcular el porcentaje de grupos metox1loen la porc1on fuera necesario, para expulsar todo el aire atrapado.
de Metilcelulosatomada: Usando una espatula, retirar la espuma, si estuviera pre-
Resultado = X x (Ru!Rs)x (Ws!W) sente. Determinar la viscosidad de esta solución a
20 ± O,1º usando un viscosímetro rotatorio de cilindro
X = cociente entre los pesos fórmula de metoxilo y simple.
yoduro de metilo multiplicado por 100%, Aparato: Tipo Brookfieldmodelo LVo equivalente.
21,864 Para el Nº de rotor, las revolucionesy el multiplicador
Ru = cociente entre las áreas de los picos de yoduro para el cálculo, aplicar las condiciones especificadasen
de metilo y del estándar interno de la la Tabla2.
Soluciónmuestra
= cociente entre las áreas de los picos de yoduro
de metilo y del estándar interno de la
Soluciónestándar
2938 Metilcelulosa
/ MonografíasOficiales
Tabla 2
Viscosidad
Declarada• Nºde Revoluciones
lmPa. s\ Rotor t-m\
600 o más y menos
de 1400 3 60
1400 o más y me-
nos de 3500 3 12
3500 o más y me-
nos de 9500 4 60
9500 o más y me-
nos de 99 500 4 6
99 500 o más 4 3
• La ViscosidadDeclaradase basa en las especificacionesdel fabricante.
Operación del aparato: Dejar que el rotor gire du-
rante 2 minutos antes de realizar la medición. Dejar en
reposo durante al menos 2 minutos entre mediciones
subsiguientes. Repetir dos veces la operación de girar
el rotor según se especificó anteriormente y calcular el
promedio de las tres lecturas.
Criteriosde aceptación: 80,0%-120,0% del valor indi-
cado en la etiqueta para tipos de viscosidad menores de
600 mPa • s y 75,0%-140,0% del valor indicado en la
etiqueta para tipos de viscosidad de 600 mPa • s o
mayores
• PH (791)
Análisis: Medir el pH de la solución preparada en la
prueba de viscosidad. Leer el valor de pH indicado des-
pués de sumergir la sonda durante 5 ± 0,5 minutos.
Criteriosde aceptación: 5,0-8,0
REQUISITOS
ADICIONALES
• •ENVASADOy ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
bien cerrados .•
• ETIQUETADO:Etiquetar indicando el tipo de viscosidad no-
minal [viscosidad de una solución (1 en 50)] en milipas-
cales por segundo (mPa . s).
Metilcelulosa, Solución Oftálmica
» La Solución Oftálmica de Metilcelulosaes una
solución estéril de Metilcelulosa.Contiene no
menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por
ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
Puede contener agentes antimicrobianos, amorti-
guadores y estabilizantesadecuados.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Identificación-
A: Calentar unos pocos ml de la Solución Oftálmica: la
solución se torna turbia y se forma un precipitado escamoso
que se redisuelve al enfriarse la solución.
B:Verter unos pocos ml de la Solución Oftálmica en una
placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una
película delgada autoadherente.
Pruebas de Esterilidad (71): cumple con los requisitos.
pH (791 ): entre 6,0 y 7,8.
Valoración-Pipetear y transferir a un matraz para ebulli-
ción A, según se describe en Determinaciónde GruposMeto-
xilo (431), una cantidad de Solución Oftálmica que equi-
valga a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en
un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo,
agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y pro-
ceder según se indica en Determinaciónde GruposMetoxilo
USP42
(431). Cada ml de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a
Multlpllca-
1,753 mg de metilcelulosa.
dorpara el
Cálculo
20
Metilcelulosa, Solución Oral
100
» La Solución Oral de Metilcelulosaes una solu-
100 ción saborizada de Metilcelulosa.Contiene no
menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por
1000 ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
2000
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Proteger de la exposición a
la luz solar directa y al calor excesivo. Evitar su congelación.
Identificación-
A: Calentar unos pocos ml de la Solución Oral: la solu-
ción se torna turbia y se forma un precipitado escamoso
que se redisuelve al enfriarse la solución.
B:Verter unos pocos ml de la Solución Oral en una
placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una
película delgada autoadherente.
Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de
microorganismos específicos (62)-EI recuento total de
microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml y
cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la
ausencia de Eschenchiaco/i.
Determinación de Alcohol, Método 11(611): entre
3,5% y 6,5% de C2HsOH.
Valoración-A un matraz de ebullición A, según se des-
cribe en Determinaciónde GruposMetoxilo(431), transferir
un volumen de Solución Oral medido con exactitud, equiva-
lente a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en
un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo,
agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y pro-
ceder según se indica en Determinaciónde GruposMetoxilo
(431 ). Cada ml de tiosulfato de sodio O,1 N equivale a
1,753 mg de metilcelulosa.
Metilcelulosa, Tabletas
» LasTabletas de Metilcelulosacontienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Identificación-
A: Agregar con cuidado aproximadamente 250 mg del
residuo obtenido en la Valoraciónsobre 25 ml de agua en
un vaso de precipitados y dejar que se disperse por la super-
ficie, golpeando suavemente la parte superior del recipiente
para conse~uir una dispersión homogénea de la muestra de
prueba. De¡ar el vaso de precipitados en reposo hasta que la
muestra se torne transparente y mucilaginosa (arroximada-
mente 5 horas), agitar por rotación moderada e vaso de
precipitados para humedecer la sustancia restante, introducir
una barra mezcladora y revolver hasta completar la disolu-
ción: la mezcla permanece estable cuando se agrega igual
volumen de hidróxido de sodio 1 N o de ácido clorhídrico
1 N.
B: Calentar algunos ml de la solución preparada para la
prueba de IdentificaciónA: la solución se enturbia y aparece
un precipitado en escamas que se redisuelve cuando se en-
fría la solución.
USP42 MonografíasOficiales/ Metildopa 2939

C: Verteralgunos mL de la solución preparada para la Sistema cromato9ráfico

prueba de IdentificaciónA sobre una placa de vidrioy dejar (>lerCromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
que el agua se evapore: se forma una películafina autoad- Modo: HPLC
herente. Detector: UV280 nm
Desintegración (701): 30 minutos. Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Uniformidad de unidades de dosificación (905): Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
cumplen con los requisitos. Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Muestra: Soluciónestándar
Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo que Requisitosde aptitud
equival9a aproximadamente a 500 mg de metilcelulosay Factorde asimetría: 0,9-1,5
transferira un crisolde 30 ml pocoprofundo,tarado,de Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%
vidrio sinterizadocon un tamaño de poro pequeño y equi- Análisis
pado con tapa. Agregar 20 mL de alcohol y macerar el só- Muestras: SoluciónestándarY.Soluciónmuestra
lido durante aproximadamente 5 minutos, mezclando de Calcularel porcentaje de met1ldopa(C10HnNO4) en la
manera intermitente con una varillade vidrio. Repetirla ex- porción de Metildopa tomada:
tracción con diez porciones consecutivasde 1OmL de al-
cohol. Comprobar que la extracción es total evaporando el Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
último extracto de alcohol en un baño de vapor hasta se-
quedad, disolviendoel residuo en aproximadamente 1 mL ru = respuesta del pico de metildopa de la Solución
de agua y agregando éste a 5 mL de tartrato cúprico alca- muestra
lino SRcaliente (no se forma un precipitado rojo de óxido rs = respuesta del pico de metildopa de la Solución
cuproso al cabo de 5 minutos). Si se forma un precipitado, estándar
continuar con las extraccionescon alcohol hasta que la Cs concentración de ERMetildopa USPen la
=
prueba sea negativa. Lavarel residuo completamente ex- Soluciónestándar(m9./ml)
traído con una porción de 1OmL de éter utilizandosucción Cu = concentración de Met1ldopaen la Solución
para drenar el liquido. Secar el residuo en el crisol en un muestra(m9/ml)
horno de secado a 105º hasta peso constante. Pesar el crisol Criteriosde aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
con la tapa colocada. El peso del residuo es el peso de me- a la sustancia anhidra
tilcelulosapresente en la porción tomada de Tabletas pulve-
rizadas. IMPUREZAS ,
• RESIDUO DEINCINERACION (281 ): No más de o,1o/o
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
[NOTA-Prepararla Soluciónestándary la Soluciónmues-
tra inmediatamente antes de usar.]
Metildopa Solución amortiguadora,Fase móvil y Diluyente: Pre-
parar según se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 4 µg/mL de ERMetil-
HO dopa USP,y 6 µg/ml de ER3-O-MetilmetildopaUSP,
'e:: OH
de ERCompuesto RelacionadoB de Metildopa USPy de
/✓ Hl/ NH2
ERCompuesto RelacionadoC de Metildopa USPen
HO
Diluyente
Solución estándar: 4 µg/ml de ERMetildopa USPen
C10HnNO4 · l 1/2H2O 238,24 Diluyente
C10HnNO4 211,22 Solución muestra: 4 mg/ml de Metildopa en Diluyente
L-Tyrosine,3-hydroxy-a-methyl-,sesquihydrate; Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
L-3-(3,4-Dihidroxifenil)-2-metilalanina
sesquihidrato la Valoración,excepto en el Tiempode corrida.
[41372-08-1]. Tiempo de corrida: No menos de 6 veces el tiempo
Anhidra [555-30-6]. de retención de metildopa
Aptitud del sistema
DEFINICIÓN Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
La Metildopa contiene no menos de 98,0% y no más de estándar
102,0% de metildopa (C10HnNO4), calculado con res- Requisitosde aptitud
pecto a la sustancia anhidra. Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
cionado B de metildopa y compuesto relacionado C
IDENTIFICACIÓN de metildopa, Soluciónde aptitud del sistema
• A. ABSORCIÓN (197): [NOTA-Sepueden
ENELINFRARROJO Desviaciónestándar relativa: No más de 5%, Solu-
usar los métodos descritos en (197K)o (197A).] ción estándar
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu- Análisis
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
gún se obtienen en la Valoración. Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
VALORACIÓN de Metildopa tomada:
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Prepararla Soluciónestándary la Soluciónmues- Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
tra inmediatamente antes de usar.] = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución amortiguadora: Fosfatomonobásico de sodio ru
Soluciónmuestra
O,1 M. Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de 3,0. rs = respuesta del pico de metildopa de la Solución
Fase móvil: Soluciónamortiguadoray metano! estándar
(850:150) , = concentración de ERMetildopa USPen la
Diluyente: Acido clorhídricoO,1 N Cs
Soluciónestándar(m9./ml)
Solución estándar: 0,4 mg/ml de ERMetildopa USPen Cu = concentración de Met1ldopaen la Solución
Diluyente muestra(mg/ml)
Solución muestra: 0,4 mg/ml de Metildopa en F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Diluyente
2940 Metildopa / MonografíasOficiales USP 42

Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. No tomar en de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
cuenta los picos menores de 0,03%.
C10HnN04.
Tabla 1 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
Tiempo Factor de Criterios de
permeables, resistentes a la luz, y almacenar a una tempera-
de Respues- Aceptación,
tura que no exceda de 26°.
Retención ta No más de Estándares de referencia USP (11)-
Nombre Relativo Relativa (%) ERMetildopa USP
Metildooa 1O 1O - Identificación-Aplicar porciones de 1OµL de la Prepara-
3-O-Metilmetildooa• 19 1O O 15 ción de valoracióny de la Preparaciónestándar,preparadas
Compuesto relaciona- según se indica en Valoración,a una placa para cromatogra-
do B de metildooa• 43 O 38 015
fía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía(621)) re-
Compuesto relaciona-
cubierta con una capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
do C de metildooa, matografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que se seque y
49 O 77 015 desarrollarel cromatograma con una fase móvil constituida
Cualquier impureza por volúmenes iguales de acetona, alcohol butílico, ácido
individualno especi- - acético glacial,tolueno y agua hasta que el frente de la fase
ficada 1O O 05 móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa.
lmnurezas totales - - 05 Retirarla placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente
• Ácido (S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilpropanoico. de la fase móvily dejar que el disolvente se evapore. Locali-
• Ácido (S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)-2-metilpropanoico. zar las manchas tiñendo la placa con vapor de yodo durante
'Ácido (S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropanoico. aproximadamente 50 minutos, luego visualizarla placa bajo
luz UVde longitud de onda corta: el valor RFde la mancha
PRUEBA~E~PECÍFICAS principalobtenida de la Preparaciónde valoraciónse corres-
• ROTACION OPTICA(781S), Procedimientos,
Rotación ponde con el de la mancha obtenida de la Preparaciónes-
Específica tándar.
Solución muestra: 44 mg/mL, en un disolvente que
está compuesto por una solución de cloruro de alumi- Uniformidad de unidades de dosificación (905)-
nio en agua (2 en 3), previamente tratada con carbón PARASUSPENSIÓN
ORALEN ENVASES cumple con
UNITARIOS: los
activado, filtrada y ajustada con hidróxido de sodio requisitos.
0,25 N a un pH de 1,5. Volumen de entrega (698)-
Criteriosde aceptación: -25º a -28º PARASUSPENSIÓN
ORALEN ENVASES
DE UNIDADES
MÚLTIPLES:
• ACIDU cumple con los requisitos.
Solución muestra: Disolver1,0 g en agua exenta de pH (791): entre 3,0 y 5,0; entre 3,2 y 3,8 si contiene saca-
dióxido de carbono con ayuda de calor y agregar rosa.
1 9ota de rojo de metilo SR.
Analisis: Valorarla Soluciónmuestracon hidróxido de Valoración-
sodio O,1O N hasta un punto final amarillo. Fasemóvil-A 6,8 g de fosfato monobásico de potasio,
Criteriosde aceptación: Se requiere no más de agregar 750 mL de agua y mezclar hasta que se disuelva
0,50 ml. por completo. Ajustarcon ácido fosfórico1 M a un pH de
• DmRMINACIÓN DEAGUA(921), Método I: 10,0%-13,0% 3,5, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclary pasar a través
de un filtro con un tamaño de poro de 1O µm o menor.
REQUISITOSADICIONALES Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envases bien exactitud de ERMetildopa USPen ácido sulfúricoO,1 N
cerrados y resistentes a la luz. para obtener una solucion con una concentración conocida
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) de aproximadamente 1 mg de metildopa anhidra por ml.
ERMetildopa USP
ERCompuesto RelacionadoB de Metildopa USP Preparaciónde valoración-Transferir a un matraz volumé-
Clorhidratode ácido (5)-2-amino-3-(4-metoxifenil)- trico de 250 mL un volumen de SuspensiónOral medido
2-metilpropanoico. con exactitud, y recientemente mezclado, que equivalga
C,,H,sNO3· HCI 245,70 aproximadamente a 250 mg de metildopa; diluir a volumen
ERCompuesto RelacionadoC de Metildopa USP con ácido sulfúricoO,1 N y mezclar para disolverla metil-
Clorhidratode ácido (5)-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)- dopa. Pasar la solución a través de un filtro de membrana
2-metilpropanoico. de 0,45 µm antes de usar.
C,2H17NO4 275,73 Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
E~ 3-O-MetilmetildopaUSP un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 280 mm y
Acido(5)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)- una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
2-metilpropanoico. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
C,,H,sNO4· HCI 225,24 nuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyeccionesrepetidas
de la Preparaciónestándary registrar el cromatograma se-
gún se indica en el Procedimiento:la desviaciónestándar re-
fativano es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 50 µL) de la Prepara-
Metildopa, Suspensión Oral ción estándary de la Preparaciónde valoraciónempleando
una microjeringao una válvulade muestreo adecuadas, re-
» La Suspensión Oral de Metildopa es una sus- gistrar los cromatogramas y medir las respuestas correspon-
pensión acuosa de Metildopa. Contiene uno o dientes a los picos principales.Calcularla cantidad, en mg,
más saborizantes, agentes humectantes y conser- de C,0 HnNO4en cada mL de la SuspensiónOral tomada,
vantes adecuados y puede contener Sacarosa. por la fórmula:
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más 250(C!V)(ru /rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERMe-
tildopa USPen la Preparaciónestándar;V es el volumen, en
USP42
ml, de la Suspensión Oral tomada; y ruy rsson las respues-
tas de los picos obtenidos a partir de la Preparaciónde valo-
ración y de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Metildopa, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletas de Metildopa contienen no menos de 90,0% y
no más de 110,0% de la cantidad declarada de metildopa
(C10H13N04).
IDENTIFICACIÓN
• A.
Análisis: Agregar 3 gotas de una solución de ninhidrina
en ácido sulfúrico (1 en 250) a aproximadamente
1O mg de Tabletas finamente molidas.
Criteriosde aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro dentro de los 5-1 O minutos, que cambia a ama-
rillo amarronado pálido al agregar 3 gotas de agua.
• B.
Análisis: A aproximadamente 1Om9 de Tabletas fina-
mente molidas, agregar 2 ml de ácido sulfúricoO,1 N y
2 ml de SoluciónA, preparada según se indica en la
Valoración,seguidos de 0,25 ml de hidróxido de amo-
nio 6 N.
Criteriosde aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro de inmediato.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: En el momento de su uso, disolver 1 g de
sulfato ferroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio, y
100 mg de bisulfitode sodio en agua para obtener
100 ml de solución.
SoluciónB: 50 g/L de acetato de amonio en alcohol al
20%. Ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de
8,5.
Soluciónestándar: 1 mg/ml de metildopa anhidra, a
partir de ERMetildopa USPen ácido sulfúrico O,1 N
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de metil-
dopa en ácido sulfúrico O,1 N, a partir de no menos de
20 Tabletas reducidas a polvo, que se prepara según se
indica a continuación. Agregar un volumen de ácido
sulfúrico O,1 N hasta llenar aproximadamente 50% del
volumen de un matraz volumétrico de 100 ml, agitar
mecánicamente durante 15 minutos y luego diluir con
ácido sulfúricoO,1 N a volumen. Filtrarla solución y
desechar los primeros 20 ml del filtrado.
Blanco: Agua
Condicionesinstrumentales
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: 520 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Pipetear y transferir 5 ml de Soluciónestándar,de Solu-
ción muestray de Blancoa sendos matraces volumétri-
cos de 100 ml. Agregar 5 ml de SoluciónA a cada
matraz y diluir con SoluciónB a volumen.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tildopa (C,0H13NÜ4) en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetildopa USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
MonografíasOficiales/ Metildopa 2941
Cu = concentración nominal de metildopa en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,(711)
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 20 min
Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: 280 nm
Soluciónestándar: ERMetildopa USPen Medio
Soluciónmuestra: Muestrear según Disolución(711).
Diluircon Medio hasta una concentración similar a la de
la Soluciónestándar.
Análisis: Determinar la cantidad disuelta de metildopa
(C10HnN04).
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de-
clarada de metildopa (C10HnN04) ,
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACION
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMetildopa USP
Metildopa y Clorotiazida, Tabletas
» Las Tabletas de Metildopa y Clorotiazida contie-
nen no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de las cantidades declaradas de
metildopa (C10H13N04)y clorotiazida
(C1H6CIN304S2).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorotiazida USP
ERMetildopa USP
Identificación-Transferir el contenido finamente molido
de 1 Tableta a un tubo de ensayo, agregar 1O ml del al-
cohol diluido (1 en 2), agitar durante 5 minutos y centrifu-
gar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de
prueba. Preparar una solución de alcohol e hidróxido de
sodio O,1 N (1 :1) que contenga en cada ml aproximada-
mente 1O mg de ERMetildopa USPy 1O mg de ERClorotia-
zida USP.Aplicar20 µL de la Solucion de prueba en línea
paralela y aproximadamente a 2 cm del borde inferior de
una placa para cromato9rafía en capa delgada de 20 cm x
10 cm (ver Cromatograf,a(621)) recubierta con una mezcla
de gel de sílice para cromatografía, y aplicar 20 µL de la
Solución estándar en forma separada en la línea de partida.
Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el croma-
tograma con una fase móvil constituida por volúmenes
iguales de ácido acético glacial, acetona, alcohol butílico,
tolueno y agua hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la
placa de la cámara de desarrollo y dejar que el disolvente se
evapore. Examinarla placa bajo luz UVde longitud de onda
corta: la solución en análisis presenta dos manchas principa-
les con valores R, que corresponden a los de las dos man-
chas principales obtenidas con la Solución estándar.
2942 Metildopa / MonografíasOficiales
Disolución (711)-
PROCEDIMIENTO
PARAMETILDOPA-
Medio: ácido clorhídricoO,1 N; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERMetildopa USPen Medio y diluir cuantitati-
vamente con el mismo disolvente hasta obtener una solu-
ción con una concentración conocida de aproximadamente
275 µg de metildopa anhidro por ml.
Soluciónde tartrato ferroso-Disolver 1 g de sulfato fe-
rroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio, TOOmg de bisul-
fito de sodio en a,,9uapara obtener 100 mLy mezclar. Usar
una solución recien preparada.
Soluciónamortiguadora-Disolver 50 g de acetato de
amonio en 1000 mL de alcohol diluido (1 en 5). Ajustarcon
hidróxido de amonio 6 N a un pH de 8,5.
Procedimiento-Filtrar 35 mL de la solución en análisisy
transferiruna alícuota, con una cantidad estimada entre
2 mg y 3 mg de metildopa, a un matraz volumétricode
100 ml. Ajustarel volumen final, si fuera necesario, con Me-
dio a 1Oml. A un segundo matraz volumétrico de 100 mL,
agregar 10,0 mL de Preparaciónestándary a un tercer ma-
traz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de Medio para
proporcionar un blanco. Pipetear 5,0 mL de Soluciónde tar-
trato ferrosoy transferira cada matraz, diluir a volumen con
Soluciónamortiguadoray mezclar. Determinar concomitante-
mente las absorbancias de la Preparaciónestándary de la
solución de prueba a la longitud de onda de máxima absor-
bancia, aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotó-
metro adecuado, frente al blanco de reactivo. Calcularla
cantidad disuelta de C,oHnNO4,en mg, por la fórmula:
9( C J V)(AuJAs)
en donde C es la concentración, en µg de metildopa anhi-
dra por mL, de ERMetildopa USPen la Preparaciónestán-
dar; V es el volumen, en mL, de la alícuota de la solución de
prueba usada; y Auy Asson las absorbancias de las solucio-
nes de la solución de prueba y de la Preparaciónestándar,
respectivamente.
Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,oHnNO4se disuelveen 30 minutos.
PROCEDIMIENTO
PARACLOROTIAZIDA-
Medio: Soluciónamortiguadora de fosfato 0,05 M de
pH 8,0 (ver SolucionesAmortiguadorasen la sección Reacti-
vos, Indicadoresy Soluciones)que contenga sulfitode sodio
(1 en 5000); 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinarla cantidad disuelta de
C?H6CIN3O4S2 a partir de las absorbancias UVde la solución
en análisis,diluida adecuadamente con Medio, si fuera nece-
sario, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproxi-
madamente a 317 nm, en comparación con una Solución
estándar con una concentración conocida de ERClorotiazida
USPen el mismo Medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C1H6CIN,O4S2 se disuelveen 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitoscon respecto a metildopa y a
clorotiazida.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de fosfato monobasico de sodio 0,08 M y metano! (95:5).
Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de 2,8. Hacer ajustes si
fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen Cromatografía
(621 )).
Preparaciónestándar-Transferir a un matraz volumétrico
de 100 mL cantidades pesadas con exactitud de ERMetil-
dopa USPy de ERClorotiazidaUSP,equivalente a un quinto
USP42
de las cantidades declaradas, en mg, por Tableta. Agregar
15 mL de agua y 5 mL de ácido clorh1drico1 N y someter a
ultrasonido durante aproximadamente 3 minutos. Agregar
1OmL de acetonitriloy someter a ultrasonido durante 2 mi-
nutos. Diluira volumen con agua y mezclar.
Preparaciónde valoración-Pesary reducir a polvo fino no
menos de 1O Tabletas.Transferiruna porción del polvo pe-
sada con exactitud, equivalente al peso de 1 Tableta, a un
matraz volumétricode 500 ml. Agregar 75 mL de a9ua y
25 mL de ácido clorhídrico1 N y someter a ultrasonido du-
rante aproximadamente 5 minutos. Agregar 50 mL de ace-
tonitrilo y someter a ultrasonido durante 1O minutos. Diluir
a volumen con agua y mezclar. Pasar por un filtro de mem-
brana de 0,45 a 2,0 µm y descartar los primeros 1Oml.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidoscon un detector a 280 nm y
una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la eficienciade la columna determinada a partir del
pico de clorotiazidano es menos de 1300 platos teóricos; el
factor de asimetría del pico de clorotiazidano es mayor de
2; la resolución,R, entre los picos de clorotiaziday metil-
dopa no es menor de 7; y la desviaciónrelativaestándar
para inyeccionesrepetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento--lnyectarpor separado volúmenes iguales
(aproximadamente 1OµL) de la Preparaciónestándary de la
Preparaciónde valoraciónen el cromatógrafo, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Lostiempos de retención relativosson
aproximadamente 1,0 para metildopa y 2,5 para clorotia-
z1da.Calcularla cantidad, en mg, de clorotiazida
(C6H6CIN3O4S2 que) contiene la porción de Tabletastomada,
por la fórmula:
500C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERClo-
rotiazida USPen la Preparaciónestándar;y ru y rs son las
respuestas de los picos del pico de clorotiazidaobtenidos de
la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar,res-
pectivamente. Calcularla cantidad, en mg, de metildopa
(C,0HnNO4)tomada, por la misma fórmula, excepto que
debe decir "metildopa" en lugar de "clorotiazida."
Metildopa e Hidroclorotiazida, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Metildopa e Hidroclorotiazidacontienen no
menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades
declaradas de metildopa (C10HnNO4) e hidroclorotiazida
(C7HsCIN3O4S2).
IDENTIFICACIÓN
• A. Lostiempos de retención de los dos picos principales
de la Solucionmuestracorresponden a los de la Solución
estándar,según se obtienen en la Valoración.
• B.
Análisis: A 1Omg de metildopa, a partir de una porción
de Tabletastrituradas, agre9ar O,15 mL de una solución
de ninhidrinaen ácido sulfurico(1 en 250).
Criteriosde aceptación: Se produce un color púrpura
oscuro dentro de los 5-1 O minutos. El color cambia a
amarilloamarronado pálido al agregar O,15 mL de
agua.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: 11,04 g/L de fosfato mono-
básico de sodio. Inicialmente,agregar 950 mL de agua,
USP42
ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,8 y luego diluir
con agua a volumen.
Fasemóvil: Metano! y Soluciónamortiguadora(5:95)
Soluciónestándar: Transferiruna cantidad adecuada
de ERMetildopa USPa un matraz volumétrico ade-
cuado para preparar una solución de 1 mg/ml de me-
tildopa anhidra. Agregar una cantidad de ERHidrocloro-
tiazida USPque corresponda a la razón entre
hidroclorotiaziday metildopa en la Tableta. Disolveren
25% del volumen total, en una mezcla de agua, aceto-
nitriloy ácido clorhídrico 1 N (1: 1: 0,5). Diluircon
agua a volumen.
Soluciónmuestra: Transferirel equivalente a 250 mg
de metildopa (no menos de 20 Tabletas) a un matraz
volumétrico de 250 ml y agregar 50 ml de a9ua,
25 ml de acetonitriloy 13 ml de ácido clorh1drico1 N.
Agitar el matraz durante 5 minutos y diluir con agua a
volumen.
Sistemacromato9ráfico
(Yer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 270 nm
Columna: 3,9 mm x 30,0 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Ajustarla velocidad de flujo para obtener los
tiempos de retención relativosde aproximadamente
0,38 y 1,0 para metildopa e hidrodorotiazida,
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 6,0 entre metildopa e
hidroclorotiazida
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
tildopa (C10HnNO4)en la porción de Tabletastomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de metildopa de la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de metildopa de la Solución
estándar
Cs = concentración de ERMetildopa USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de metildopa en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de
hidroclorotiazida(C1HsCIN3Q4S2) en la porción de
Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de hidroclorotiazidade la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de hidroclorotiazidade la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERHidroclorotiazidaUSPen
la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de hidroclorotiazidaen
la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Metildopa,
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 30 min
SoluciónA: 1O mg/ml de sulfato ferroso, 20 mg/ml
de tartrato de sodio y potasio, y 1 mg/ml de bisulfito
MonografíasOficiales/ Metildopa 2943
de sodio en agua. [NOTA-Usaruna solución reciente-
mente preparada.]
SoluciónB: 50 mg/ml de acetato de amonio en al-
cohol diluido (1 en 5). Ajustarcon hidróxido de amo-
nio 6 N a un pH de 8,5.
Soluciónestándar: 0,275 mg/ml de metildopa anhi-
dra, a partir de ERMetildopa USPen Medio
Soluciónmuestra: Filtrar35 ml de la solución en aná-
lisisa través de papel.
Condicionesinstrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 520 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Transferiruna alícuota de la Soluciónmuestracon un
contenido estimado de metildopa de 2-3 mg a un
matraz volumétrico de 100 ml. Si fuera necesario,
ajustar el volumen final con Medio hasta 1O ml. Agre-
gar 10,0 ml de Soluciónestándara un segundo ma-
traz volumétrico de 100 ml y agregar 10,0 ml de
Medio a un tercer matraz volumétrico de 100 ml para
proporcionar un blanco. Pipetear y transferir 5,0 ml
de SoluciónA a cada matraz, diluir con SoluciónB a
volumen y mezclar. Determinar las absorbancias de la
Soluciónestándary la Soluciónmuestraa la longitud
de onda de máxima absorbancia, usando el blanco
en la celda de referencia.
Calcular la cantidad disuelta de metildopa
(C10HnNO4),como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de metildopa anhidra en la
Soluciónestándar(µg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de metildopa (C10HnNO4)
Hidrocloro,tiazida
Medio: Acido clorhídricoO,1 N; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 60 min
Condicionesinstrumentales
Modo: Vis
Longitud de onda analítica: 317 nm
Celda: 1 cm
Soluciónestándar: ERHidroclorotiazidaUSPen
Medio
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución
en análisisa través de un filtro adecuado. Diluircon
Medio hasta una concentración que sea similara la de
la Soluciónestándar.
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad
declarada de hidroclorotiazida(C1H~CIN3Q4S2)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE DOSIFICACION (905)
Procedimiento para uniformidad de contenido: Pro-
ceder según se indica en la Valoración,excepto que se
debe usar la siguiente Soluciónmuestra.
Soluciónmuestra: Transferir1 Tableta a un matraz vo-
lumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua y agitar
suavemente, si fuera necesario, para desintegrar la Ta-
bleta. No someter a ultrasonido. Después de que la
Tableta esté completamente desintegrada, agregar
25 ml de acetorntriloy agitar mecánicamente durante
30 minutos. Agregar 13 ml de ácido clorhídrico 1 N y
a9itar mecánicamente durante 5 minutos adicionales.
Diluircon agua a volumen.
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos
con respecto a metildopa e hidroclorotiazida.
2944 Metildopa/ MonografíasOficiales
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases bien
y ALMACENAMIENTO:
cerrados.
• EsTÁNDARES
DE REFERENCIA
USP (11)
ERHidrodorotiazidaUSP
ERMetildopa USP
Clorhldrato de MetHdopato
HO
• HC!
HO
C12H11NO4 · HCI 275,73
L-Tyrosine,3-hrdroxy-a-methyl-,ethyl ester, hydrochloride.
Clorhidratode éster etílico de L-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-me- hidrato de Metildopato USPen la Preparaciónestándar;y Au
tilalanina [5123-53-5; 2508-79-4].
» ElClorhidrato de Metildopato contiene no me-
nos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por
ciento de C12H17NÜ4 • HCI,calculado con res-
pecto a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados. A[macenara 25º, con variacionespermitidas entre
15º y 30º.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Metildopato USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197M).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
So/ución:50 µg por ml.
Medio: ácido clorhídricoO,1 N.
Lasabsortividadesa 280 nm, calculadascon respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Responde a la prueba de IdentificaciónC en Meti/dopa.
D: Responde a las pruebas para Cloruro(191), excepto
que al agregar un leve exceso de hidróxido de amonio 6 N
se forma un precipitado marrón.
Rotación específica (781S): entre -13,5° y-14,9º O..
=
405 nm).
Soluciónde prueba:40 mg por ml, en ácido clorhídrico
0,1 N.
pH (791): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 100).
Pérdida por secado (731)-Secar a 100º y a una presión
que no exceda de 5 mm de mercurio durante 2 horas: no
pierde más de 0,5% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de O,1%.
Valoración-
Fasemóvil-Preparar una solución adecuada de fosfato
monobásico de sodio 0,02 M y ácido fosfórico0,015 M en
una solución de agua y metanol (aproximadamente
15,5:4,5) de modo que el tiempo de retención de clorhi-
drato de metildopato sea de aproximadamente 6,5 minutos.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad, pesada con
exactitud, de ERClorhidratode Metildopato USPen la Fase
móvil para obtener una solución que contenga aproximada-
mente 1 mg por ml.
Preparaciónde va/oración-Transferiraproximadamente
50 mg de Clorhidratode Metildopato, pesados con exacti-
tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolvery diluir a
volumen con Fasemóvil.
Procedimiento-Introducir por separado porciones de
20 µL de la Preparaciónde va/oraciony de la Preparación
estándaren un cromatógrafo de líquidos de alta resolución
(ver Cromatografía(621)) que funcione a una temperatura
USP42
de 25º, emplear una microjeringao válvulade muestreo
adecuada y ajustar los parametros de funcionamiento de
modo que el pico obtenido de la Preparaciónestándarsea el
100% de la escala completa. Equipartípicamente el aparato
con una columna de 4 mm x 30 cm reflenacon material L1,
un detector UVcapaz de controlar la absorción a 280 nm y
un re,9istradoradecuado; el aparato puede funcionar a una
presion de columna entre 700 y 1700 psi. En un cromato-
grama adecuado, tres inyeccionesrepetidas de la Prepara-
ción estándarmuestran una desviacionestándar relativade
no más de 1,5%. Determinar las áreas de los picos, a tiem-
pos de retención equivalentes,obtenidos con la Preparación
de valoracióny la Preparaciónestándar,y calcular la canti-
dad, en mg, de C,2H11NO4 • HCIen la porción de Clorhi-
drato de Metildopato tomada, por la fórmula:
50C(Au/ As)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ERClor-
y Asson las áreas de los picos obtenidos a partir de la Prepa-
ración de valoracióny la Preparaciónestándar,respectiva-
mente.
Clorhidrato de Metildopato, Inyección
» La Inyecciónde Clorhidrato de Metildopato es
una solución estéril de Clorhidrato de Metildo-
pato en Agua para Inyección.Contiene no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de
metildopato (C12H17N04 · HCI).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-
nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Estándares de referencia USP (11)-
ERClorhidrato de Metildopato USP
Identificación-
A: Diluirun volumen de Inyeccióncon una mezcla de
cloroformoy metanol (1:1), s1fuera necesario, hasta obtener
una solución que contenga aproximadamente 5 mg de clor-
hidrato de metildopato por ml. Aplicarpor separado 1OµL
de esta solucióny 1O µL de una Soluciónestándar de ER
Clorhidratode Metildopato USPen una mezcla de disolven-
tes de cloroformoy metano! (1:1), que contenga 5 mg por
ml, a una placa adecuada para cromatografíaen capa del-
gada (ver Cromatografía(621)) recubierta con una capa de
0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las
aplicacionesse sequen y desarrollarel cromatograma en una
cámara saturada con una fase móvil constituida por una
mezcla de alcohol butílico,agua y ácido fórmico (7:2:1)
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirarla
placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvily dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las man-
chas en la placa rociando ligeramente con Folin-Ciocalteu
para FenolesSRy después rociando con solución de carbo-
nato de sodio (1 en 1O):el valor de RFde la mancha princi-
pal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el
de la mancha obtenida a partir de la Soluciónestándar.
B: Responde a las pruebas para Cloruro(191), salvo que
se omite el hidróxido de amonio 6 N.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,5 Unidades USPde Endotoxinapor mg de clorhi-
drato de metildopato.
pH (791): entre 3,0 y 4,2.
Partículas en Inyectables (788): cumple con los requi-
sitos para inyeccionesde pequeño volumen.
USP 42 Monografías Oficiales/ Metileno 2945

Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Medica- Phenothiazin-5-ium, 3,7-bis(dimethylamino)-, chloride;
mentos Inyectablesy en Implantes(1). Cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-io;
Valoraclón- Pentahidrato 409,93
So/uciónamortiguadora-A 214 g de fosfato monobásico [32680-41-4].
de potasio agregar 700 ml de agua y mezclar. Agregar cui- Trihidrato 373,90
dadosamente 75 ml de solución de hidróxido de sodio (1 [7220-79-3].
en 2) y mezclar hasta completar la disolución. Ajustar con Monohidrato 337,90
solucion de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 8,0 y [122965-43-9].
Anhidro 319,85
diluir con agua hasta 1000,0 ml.
[61-73-4].
Fosfatode tributilo saturadocon agua-Mezclar 800 ml
de fosfato de tributilo con 100 ml de agua y descartar la DEFINICIÓN
fase acuosa inferior. Filtrar la fase superior. El Azul de Metileno contiene no menos de 97,0% y no más
Preparaciónestándar-Transferir aproximadamente 25 mg de 103,0% de azul de metileno (C16H1sCIN3S),calculado
de ERClorhidrato de Metildopato USP, pesados con exacti- con respecto a la sustancia seca.
tud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar agua a
volumen y mezclar. Transferir 5 ml de esta solución a un IDENTIFICACIÓN
matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido sulfúrico O,1 • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
N a volumen y mezclar. Usar una solución recién preparada. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
La Preparaciónestándarcontiene aproximadamente 50 µg ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
por ml. gún se obtienrn en la Valoración.
Preparaciónde va/oración-Transferira un matraz volumé-
• c. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES (191), Cloruros
Solución muestra: Incinerar 50 mg de Azul de Metileno
trico de 50 ml un volumen medido con exactitud de Inyec- con 0,5 g de carbonato de sodio anhidro. Enfriary di-
ción que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhi- solver el residuo en 1O ml de ácido nítrico 2 N. Filtrar y
drato de metildopato, agregar agua a volumen y mezclar. usar 2 ml del filtrado para realizar la prueba.
Transferir una alícuota de 5,0 ml de la solución a un em- Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
budo de separación de 60 ml, agregar 15 ml de Solución
amortiguadoray 1O ml de Fosfatode tributilo saturadocon VALORACIÓN
agua y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Dejar • PROCEDIMIENTO
que las fases se separen y transferir la capa acuosa inferior a [NOTA-Se recomienda preparar todas las soluciones que
un segundo embudo de separación de 60 ml. A este em- contengan azul de metileno inmediatamente antes del
budo de separación agregar una segunda porción de 1O ml análisis.] ,
de Fosfatode tributilo saturadocon agua, agitar durante Solución A: Acido trifluoroacético al O,1% en agua
aproximadamente 1 minuto, dejar que las fases se separen, Solución B: Acetonitrilo
descartar la fase acuosa inferior y agregar la fase superior de Diluyente: SoluciónA y SoluciónB (70:30)
fosfato de tributilo a la fase reservada en el primer embudo Fase móvil: Ver la Tabla 1.
de separación. Enjuagar el segundo embudo de separación
con aproximadamente 2 ml de Fosfatode tributilo saturado
Tabla 1
con agua y agregar el líquido de enjuague al primer em-
budo de separación. Extraer la fase contenida en el primer llempo Solución A Solución B
embudo de separación con dos porciones de 25 ml de lmln) (%) (%)
ácido sulfúrico O,1 N. Recoger los extractos ácidos en un o 80 20
matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido sulfúrico O,1 5 80 20
N a volumen Y, mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obte-
25 30 70
ner una solución transparente.
32 30 70
Procedimiento-Determinarconcomitantemente las absor-
bancias de la Preparaciónde valoracióny de la Preparación 33 80 20
estándaren celdas de 1 cm a la longitud de onda de má- 38 80 20
xima absorbancia, aproximadamente a 283 nm, con un es-
pectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico O,1 N Solución estándar: 1 mg/ml de ERAzul de Metileno
como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de USP en Diluyente.Puede ser necesario mezclar y some-
metildopato (C,2H,1N04 • HCI) en cada ml de Inyección to- ter a ultrasonido para disolver completamente.
mada, por la fórmula: Solución muestra: 1 mg/ml de Azul de Metileno en
Diluyente.Puede ser necesario mezclar y someter a ul-
(C / V)(Au/ As) trasonido para disolver completamente.
Sistema cromatográfico
en donde C es la concentración, en µg por ml, de ERClor- (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
hidrato de Metildopato USP en la Preparaciónestándar;V es Modo: HPLC
el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Auy Asson las Detector: UV 246 nm
absorbancias de la Preparaciónde valoracióny de la Prepara- Columna: 4,6 mm x 10 cm; relleno Lll de 3,5 µm
ción estándar,respectivamente. Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 5 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Azul de Metileno Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 3,0
DCI: Cloruro de Metiltioninio Desviación estándar relativa: No más de 1, 10%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de azul de metileno (C16H1sCIN3S)
en la porción de Azul de Metileno tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
2946 Metileno / MonografíasOficiales USP 42

ru = respuestadel pico de azul de metileno de la Tabla 2 (Continuación)

Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de azul de metileno de la Tiempo de Criterios de
Soluciónestándar Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más del%)
Cs = concentración de ERAzul de Metileno USPen
la Soluciónestándar(mg/mL) Cualquier impureza
no especificada -
Cu = concentración de Azul de Metileno en la 010
Soluciónmuestra(mg/mL) lmnurezas totales• 05
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto 'Cloruro de 3-(dimetilamino)-7-(metilamino)-fenotiazin-5-io.
a la sustanciaseca • Lasimpurezastotales no incluyenel azur B.
IMPUREZAS PRUEBAS ESPECÍFICAS
• RESIJ>UODE INCINERACIÓN(281): No más de 0,15% • PÉRDIDA POR SECADO (731)
• ARSENICO Análisis: Secara 105º durante 5 horas.
Análisis: Procedersegún se indica en ImpurezasElemen- Criteriosde aceptación: 8,0%-22,0%
tales-Procedimientos(233), Procedimiento2: ICP-MS. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS(85): No más de
Criteriosde aceptación: 8 ppm 2,5 UnidadesUSPde Endotoxina/mL
• COBRE O CINC • PRUEBASDE RECUENTOMICROBIANO (61): El recuento total
Análisis: Procedersegún se indica en ImpurezasElemen- de microorganismosaerobios es no más de 102 ufc/g.
tales-Procedimientos(233), Procedimiento2: ICP-MS.
Criteriosde aceptación: No más de 100 ppm de cinc REQUISITOS ADICIONALES
y no más de ]00 ppm de cobre • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesbien
• IMPUREZAS ORGANICAS cerrados. Proteger de la luz. Almacenara una tempera-
Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución tura inferior a 30°.
muestra y Sistema cromatográfico: Procedersegún • EsTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11)
se indica en la Valoración. ERAzur B USP
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/mL de ERAzul Cloruro de 3-(dimetilamino)-7-(metilamino)-fenotiazin-
de Metileno USPy 0,025 mg/mL de ERAzur B USPen 5-io.
Diluyente C1sH16CIN3S305,82
Solución de sensibilidad: 0,5 µg/mL de ERAzul de Me- EREndotoxina USP
tileno USPen Diluyente,a partir de Soluciónestándar ERAzul de Metileno USP
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Soluciónde
sensibilidad
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 3,5 entre los picos de azul Azul de Metileno, Inyección
de metileno y azur B, Soluciónde aptitud del sistema
Relación señal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde DEFINICIÓN
sensibilidad La Inyección de Azul de Metileno es una solución estéril de
Análisis Azul de Metileno en Agua para Inyección. Contiene no
Muestra: Soluciónmuestra menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad
Calcular el porcentaje de azur B o cualquier impureza declaradade azul de metileno (C16H1sCIN3S • 3H2 0).
no especificadaen la porción de Azul de Metileno
tomada: IDENTIFICACIÓN
• A Los espectrosde absorción UV del pico principal de la
Resultado= (ru/rr)x 100 Soluciónmuestrapresentan máximos y mínimos a las mis-
mas longitudes de onda que los del pico correspondiente
ru = respuestadel pico de azur B o cualquier de la SoTución
estándar,según se obtienen en la
impureza no especificadade la Solución Valoración.
muestra • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
rr = suma de las respuestasde todos los picos de ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
la Soluciónmuestra gún se obtienen en la Valoración.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos menores de 0,05%. VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Se recomienda preparar todas las solucionesque conten-
Tabla 2
gan azul de IJletileno inmediatamente antes del análisis.
Tiempo de Criterios de Solución A: Acido trifluoroacético al O,1% en agua
Retención Aceptación, Solución B: Acetonitrilo
Nombre Relativo No más del%\ Diluyente: SoluciónA y SoluciónB (70:30)
Azur B• 08 25 Fase móvil: SoluciónA y SoluciónB (75:25)
Azul de metileno 1O Solución estándar: 100 µg/mL de ERAzul de Metileno
USPen Diluyente
•Cloruro de 3-(dimetilamino)-7-(metilamino)-fenotiazin-5-io. Solución muestra: Nominalmente 100 µg/mL de azul
• Lasimpurezastotales no incluyenel azur B. de metileno en Diluy_ente,a partir de Inyección
Sistema cromato9rafico
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 246 nm. ParaIdentificaciónA, usar un
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
nm.
USP 42 MonografíasOficiales/ Metileno 2947

Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L11 de 3,5 µm ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Temperaturas Soluciónmuestra
Muestreadorautomático: 5° rs = respuesta del pico de azul de metileno de la
Columna: 30º Soluciónestándar
Velocidad de flujo: 1 ml/min Cs = concentración de ERAzul de Metileno USP en
Volumen de inyección: 5 µL la Soluciónestándar(µg/ml)
Aptitud del sistema Cu = concentración nominal de azul de metileno en
Muestra: Soluciónestándar la Soluciónmuestra(µg/ml)
Requisitosde aptitud Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
Factorde asimetría: No más de 2,0 especificada en la porción de Inyección tomada:
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis Resultado = (ru!rr) x 100
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de azul ru = respuesta del
pico de cualquier impureza no
de metileno (C16H1sCIN3S • 3H20) en la porción de In- especificada de la Soluciónmuestra
yección tomada: rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Soluciónmuestra
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
cuenta los picos menores de 0,05%.
ru = respuesta del pico de azul de metileno de la
Soluciónmuestra Tabla 2
rs = respuesta del pico de azul de metileno de la
Soluciónestándar Tlempo de Criterios de
Cs = concentración de ERAzul de Metileno USP en Retención Aceptación,
la Soluciónestándar(µg/ml} Nombre Relativo No más de(%)
Cu = concentración nominal de azul de metileno en Azur e O 32 O 20
la Soluciónmuestra (µg/ml} Azur A O 52 020
M,1 = peso molecular de azul de metileno trihidrato, Azur B• O 82 30
373,90
M,2 = peso molecular de azul de metileno anhidro,
Azul de metileno 1 00 -
319,85 Cualquier impureia
no esoecificada
- O 20
Criteriosde aceptación: 9 5, 0%-1 05, 0%
lmoureias totales - 50
IMPUREZAS ª El aiur B se cuantificausandola pruebade Límitede Azur B y se incluye
• IMPUREZAS ORGÁNICAS en la tabla parafines de identificación.
Solución A, Solución B, Diluyente y Sistema cromato-
gráfico: Proceder según se indica en la Valoración. • LÍMITE
DEAzURB
Fase móvil: Para analizar azur A, azur C e impurezas no Diluyente, Fase móvil, Solución muestra y Sistema
especificadas, ver la Tabla 1. cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar: 3 µg/ml de ERAzul de Metileno
Tabla 1 USP en Diluyente
Tlempo Solución A Solución B Aptitud del sistema Proceder según se indica en la Va-
tmln\ (%) (%) loración usando la Soluciónestándarde la Valoración.
o 80 20 [NOTA-Los tiempos de retención relativos para azur B y
azul de metileno son 0,70 y 1,00, respectivamente.]
5 80 20
Análisis
25 30 70 Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar
32 30 70 Calcular el porcentaje de azur B en la porción de Inyec-
ción tomada:
Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ERAzul
de Metileno USPy 0,03 mg/ml de ERAzur B USP en Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
Diluyente
Solución estándar: 1 µg/ml de ERAzul de Metileno ru = respuesta del pico de azur B de la Solución
USP en Diluyente muestra
Solución de sensibilidad: 0,25 µg/ml de ERAzul de rs = respuesta del pico de azul de metileno de la
Metileno USP en Diluyente,a partir de Soluciónestándar Soluciónestándar
Solución muestra: Nominalmente equivalente a Cs = concentración de ERAzul de Metileno USP en
500 µg/ml de azul de metileno (anhidro) en Diluyente, la Soluciónestándar
a partir de Inyección Cu = concentración nominal de azul de metileno en
Aptitud del sistema la Soluciónmuestra
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes- Criteriosde aceptación: No más de 3,0%
tándar y Soluciónde sensibilidad
Requisitosde aptitud PRUEBASESPECÍFICAS
Resolución: No menos de 3,5 entre los¡icos de azul • PH (791): 3,0-4,5
de metileno y azur B, Soluciónde aptitu del sistema • PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu- 2,5 Unidades USP de Endotoxina/ml
ción estándar • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde mentos Inyectablesy en Implantes(1 ).
sensibilidad
Análisis REQUISITOSADICIONALES
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases mo-
Calcular el porcentaje de cada impureza especificada en nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a
la porción de Inyección tomada: temperatura ambiente. Proteger de la luz. No refrigerar
ni congelar.
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
2948 Metileno / MonografíasOficiales USP 42

• ESTÁNDARES USP (11)

DE REFERENCIA Modo: UV-Vis
ERAzur B USP Detector: 663 nm
Cloruro de 3-(dimetilamino)-7-(metilamino)fenotiazin- Celda: 1 cm
5-io. Análisis
C15H16CIN3S305,82 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
ERAzul de Metileno USP Determinar concomitantemente la absorbanciade am-
bas soluciones,usando alcohol diluido como blanco.
Calcular la cantidad, en mg, de C,6H1aCIN3S
• 3H2O
en cada ml de Inyección tomada:

Azul de Metileno, Inyección para Uso Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu)x L x (M,,/M,2)

Veterinario Au = absorbanciade la Soluciónmuestra
As = absorbanciade la Soluciónestándar
DEFINICIÓN Cs = concentración de azul de metileno trihidrato
La Inyección de Azul de Metileno para Uso Veterinarioes en la Soluciónestándar(mg/ml)
una solución estéril de Azul de Metileno en Agua para Cu = concentración nominal de azul de metileno
Inyección. Contiene no menos de 9,5 mg/ml y no más trihidrato en la Soluciónmuestra(mg/ml)
de 10,5 mg/ml de azul de metileno tri hidrato M,, = peso molecular de azul de metileno trihidrato
(C16H1aCIN3S • 3H2O).Prepararla Inyección de Azul de (373,90)
Metileno para Uso Veterinario del siguiente modo (ver Pre- M,2 = peso molecular de azul de metileno anhidro
paraciónMagistral-Preparaciones Estériles(797)): (319,86)
L = cantidad declaradade azul de metileno en la
Azul de Metileno So Inyección (10,0 mg/ml)
Agua E5téril para Inyección o Inyección de Criteriosde aceptación: 9,5-10,5 mg/ml de
Cloruro de Sodio (0,9%), cantidad suficiente C16H1aCIN3S · 3H2O
oara obtener 500 ml
PRUEBAS ESPECÍFICAS
Disolver una cantidad, pesadacon exactitud, de Azul de • PH(791): 3,0-4,5
Metileno en Agua Estérilpara Inyección o Inyección de • PRUEBADE ENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): No más de
Cloruro de Sodio (0,9%), y diluir a volumen mientras se O,17 UnidadesUSPde Endotoxina/mg de azul de
mezcla. Esterilizarmediante un método adecuado, como metileno
filtración estéril o autoclavado. • PRUEBAS (71): Cumple con los requisitos
DE ESTERILIDAD
• OTROSREQUISITOS:Cumple con los requisitos en Etique-
IDENTIFICACIÓN tado (7), Etiquetasy Etiquetadopara Medicamentos
• A. El espectro de absorción visible de la Soluciónmuestra Inyectables.
presentamáximos y mínimos a las mismas longitudes de
onda que el de la Soluciónestándar,medidos concomi- REQUISITOS ADICIONALES
tantemente según se indica en la Valoración., • ENVASADO Conservaren envasesmo-
y ALMACENAMIENTO:
• B. PRUEBADE IDENTIFICACION
PORCROMATOGRAFIA
EN CAPA nodosis, preferentementede vidrio ámbar Tipo l. Almace-
DELGADA(201) nar a temperatura ambiente. Proteger de la luz.
Diluyente: Metanol y agua (1:1) • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe desechar
Soluciónestándar: 5 mg/ml de ERAzul de Metileno despuésde su fecha límite de uso, especificandoque
USPen Diluyente debe mantenersefuera del alcance de los niños, e indi-
Soluciónmuestra: Diluir una porción de la Inyección cando el contenido nominal de azul de metileno en la
con un volumen igual de metanol. Inyección y_si se preparó en Agua Estérilpara Inyección o
Volumen de aplicación: 1 µL en Inyección de Cloruro de Sodio (0,9%). Etiquetar indi-
Fasemóvil: Alcohol, ácido acético y agua (3:3:4) cando que la dosis no debe exceder 30 mg de azul de
Análisis metileno/kg de peso corporal/hora. Etiquetar indicando
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra que es solo para uso veterinario y especificandola Fecha
Dejar que las manchasse sequeny desarrollarhasta que Límitede Uso.
el frente de la fase móvil haya recorrido aproximada- • FECHALÍMITE
DE Uso: No más de 365 días despuésde la
mente 1Ocm por encima de la línea de aplicación. Reti- fecj,a en que se preparó
rar la placa de la cámara y dejar que la fase móvil se • ESTANDARES DE REFERENCIAUSP (11)
evapore. ERAzul de Metileno USP
Criteriosde aceptación: El valor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestracorresponde al de la Solu-
ciónestándar.
VALORACIÓN Maleato de Metilergonovina
• PROCEDIMIENTO DCI: Maleato de Metilergometrina
Soluciónestándar: 2 µg/ml de ERAzul de Metileno
USPen alcohol diluido
Soluciónmuestra: Diluir un volumen de Inyección con
,,-,,º"
alcohol diluido para obtener una solución con una con-
centración nominal de aproximadamente 2,4 µg de azul
HN
~CH,
íl 'ºH
YºH
de metileno trihidrato (2 µg de azul de metileno anhi- H
N
1
o
dro)/ml. CH,

Condicionesespectrométricas
(Ver EspectroscopíaUltravioleta-Visible
(857).) C20H25N3O2 · C4H4Ü4 455,50
Ergoline-8-carboxamide,9,10-didehydro-N-[1-(hydroxy-
methyl)propyl]-6-methyl-, [8~(5)]-, (Z)-2-butenedioate
(1 :1) (salt);
Maleato (sal) de 9, 10-dideshidro-N-[(5)-1-(hidroximetil)pro-
pil]-6-metilergolina-8~-carboxamida(1:1) [57432-61-8].
USP 42
DEFINICIÓN
El Maleato de Metilergonovinacontiene no menos de
97,0% y no más de 103,0% de maleato de metilergono-
vina (C20H25N3O2• C4H4Ü4),calculado con respecto a la
sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. Losvalores RFde la mancha fluorescente principaly la
mancha de color azul principalde la Soluciónmuestra
corresponden a los de la Soluciónmadr~ del está~dar,se-
gún se obtienen en la prueba de Alca/OJdes
Relaoonados.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Realizareste procedimiento con mínima exposicióna la
luz.
Fasemóvil: Acetonitriloy 2,0 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio (1:4) , . ,.
Diluyente: 2,5 mg/mL de ac1dotartanco, que se pre-
para según se indica a continuación. Transferiruna can-
tidad adecuada de ácido tartárico a un matraz volumé-
trico adecuado, agregar un volumen de agua
equivalente al 50% del volumen del matraz y mezclar
agitando. Diluircon metanol a volumen. De¡arque la
mezcla se enfríe antes de usar.
Soluciónmadre del estándar: O,1 mg/mL de ERMale-
ato de MetilergonovinaUSPen Diluyente.Agitar mecá-
nicamente durante 15 minutos.
Soluciónestándar: 4_µg/mLde_~RMaleato de ~etiler-
gonovina USP,a partir de So/uc,onmadre del estandar
en Diluyente
Soluciónmadre de la muestra: 0,2 mg/mL de Maleato
de Metilergonovinaen Diluyente.Agitar mecánicamente
durante 15 minutos o hasta que se disuelva por
completo.
Soluciónmuestra: 4 µg/mL de Maleato de Metilergo-
novina, a partir de Soluciónmadre de la muestraen
Diluyente
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: Fluorescenciacon excitación a 315 nm y
emisión a 423 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7
Temperatura: 30º
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de maleato de metilergonovina
(C20H2sN3O2 • C4H4O4) en la porción de Maleato de
Metilergonovinatomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMaleato de
MetilergonovinaUSPen la Soluciónestándar
(µg/mL)
Cu = concentración de Maleato de Metilergonovina
en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO (281): No más de 0,1%
DEINCINERACIÓN
• ALCALOIDES
RELACIONADOS
Realizaresta prueba inmediatamente, sin exposicióna
luz diurna y con mínima exposición a luz artificial.Las
MonografíasOficiales/ Metilergonovina 2949
solucionesque contienen maleato de metilergonovina
se deben preparar inmediatamente antes de usar.
Diluyente: Alcohole hidróxido de amonio (9:1)
Soluciónmadre del estándar: 1O mg/mL de ERMale-
ato de MetilergonovinaUSPen Diluyente
Soluciónestándar A: 0,20 mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente
Soluciónestándar B: O,1O mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente
Soluciónestándar C: 0,05 mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente .
Soluciónmuestra: 1O mg/mL de Maleato de Met1lergo-
novina en Diluyente
Sistemacromato9ráfico
0fer Cromatograf,a(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fasemóvil: Cloroformo,metanol y agua (75:25:3),
equili~radadurante 30 minutos . . .
Solucionreveladora: 1O mg/mL de p-d1met1lammo-
benzaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y
ácido clorhídrico(1:1)
Análisis
Muestras: Soluciónmadre del estándar,Soluciónestán-
dar A, SoluciónestándarB, SoluciónestándarC y Solu-
ción muestra
Proceder según se indica en el capítulo. Localizarlas
manchas en la placa, rociando meticulosamentey de
forma uniforme con la Soluciónreveladora.Secar inme-
diatamente en una corriente de nitrógeno durante 2
minutos.
Criteriosde aceptación: Elvalor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestracorresponde al de la Solu-
ción madre del estándar.Estimarla concentración de
cualquier otra mancha observada en la Soluciónmuestra
comparándola con la SoluciónestándarA, Soluciónes-
tánáar B y SoluciónestándarC. Las manchas de la Solu-
ción estándarA, SoluciónestándarB y Soluciónestándar
C equivalen a 2,0%, 1,0% y 0~50%de impurezas~res-
pectivamente. La suma de las impurezas es no mas de
2,0%.
PRUEBASESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA (781S), RotaciónEspecífica
Solución muestra: 5 mg/mL de Maleato de Metilergo-
novina en agua
Criterios de aceptación: +44º a +50º
• PH (791) .
Solucion muestra: 0,2 mg/mL de Maleato de Met1ler-
gonovina en agua
Criterios de aceptación: 4,4-5,2
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO
Análisis: Secar al vacío a 80° hasta peso constante.
Criterios de aceptación: No más de 2,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases im-
p~rmeablesy resistentes a la luz. Almacenaren un lugar
fno.
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMaleato de MetilergonovinaUSP
2950 Metilergonovina / MonografíasOficiales
Maleato de Metilergonovina, Inyección
DEFINICIÓN
La Inyecciónde Maleato de Metilergonovinaes una solución
estéril de Maleato de Metilergonovinaen Agua para In-
yección. Cada mL contiene no menos de 90 0% y no más
de 110,0% de la cantidad declarada de mal~ato de meti-
lergonovina(C20H2sN3O2
• C4H4Q4).
IDENTIFICACIÓN
• A. Losvalores R¡cde la mancha fluorescente principaly
de la mancha azul princir,alde la Soluciónmuestra corres-
po~den a los de la So~UC(Ón madre del estándar,~egún se
obtienen en el proced1m1entode ImpurezasOrganicas Al-
caloidesRelacionados. ' tándar en Diluyente
• B. PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 0,67 mg/mL de maleato de metiler-
g~n.oyina,a parti~_deInyecciónen agua
Anahs1s: La Soluctonmuestra presenta una fluorescencia
azulada b~jo luz Y':'·
Agr~g_ar a est~ solución 2 mL de
una soluc1onde ac1doacet1coglacial en acetato de etilo
(1:2) y, utilizandouna pipeta, estratificar2 mL de ácido
sulfunco debajo de la solución.
Criteriosde aceptación: Aparece un anillo púrpura
azulado en la interfase de los dos líquidos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de
exposicióna la luz.]
Fase móvil: Acetonitriloy una solución de fosfato mo-
nobásico de potasio 0,015 M (1:4)
Diluyente: 5 mg/mL de ácido tartárico en agua y meta-
no! (1:1). Dejar que se enfríe la mezcla antes de usar.
[NOTA-Disolverácido tartárico con agua, luego agregar
un volumen igual de metano!.]
Solución estándar: 100 µg/mL de ERMaleato de Meti-
lergonovinaUSPen Diluyente.[NOTA-Agitarmecánica-
mente durante 15 minutos o hasta que se disuelva
completamente.]
Solución muestra: 100 µg/mL de maleato de metiler-
~onovina, a partir de Inyecciónen Diluyente
Sistema cromato9ráfico
(Yer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 240 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L7
Temperaturade la columna: 30º
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
Eficienciade la columna: No menos de 1000 platos
teóricos
Factor de asimetría: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2 0%
Análisis ' toda mancha observada en la banda de la Solución
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de C20H2sN3O2 • C4H4Ü4 en cada
mL de Inyeccióntomado:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMaleato de
MetilergonovinaUSPen la Soluciónestándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de la Soluciónmuestra
(µg/mL)
USP42
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
Impurezas Orgánicas
• PROCEDIMIENTO:
ALCALOIDES
RELACIONADOS
[NOTA-Realizar
esta prueba inmediatamente sin exposi-
ción a la luz diurna y con una exposiciónmínima a la
luz artificial.]
Diluyente: Alcohole hidróxido de amonio (9:1)
[NOTA-Preparartodas las solucionesinmediatamente
antes de usar.]
Solución madre del estándar: 1O mg/mL de ERMale-
ato de MetilergonovinaUSPen Diluyente
Solución estándar A: 0,50 mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
Solución estándar B: 0,20 mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente
Solución estándar C: O,1Omg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente
Solución estándar D: 0,05 mg/mL de ERMaleato de
MetilergonovinaUSP,a partir de Soluciónmadre del es-
tándar en Diluyente
Solución muestra: Transferirel equivalente a 5 mg de
maleato de metilergonovina,a partir de Inyección,a
un separador, y extraer con tres porciones de 5 mL de
cloroformo. Desechar los extractos clorofórmicos.Alca-
linizaral tornasol con hidróxido de amonio 6 N y ex-
traer con tres porciones de 5 ml de cloroformo. Evapo-
rar los extractos combinados con ayuda de una
corriente de aire, pero sin calor, hasta sequedad. Disol-
ver el residuo así obtenido en 0,5 mL de Diluyente.
Sistema cromatográfico
(Yer Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara
cromatografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Cloroformo,metano! y agua (75:25:3),
equilibrada durante 30 minutos
Solución reveladora: 1O mg/mL de p-dimetilamino-
benzaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y
ácido clorhídrico(1:1)
Análisis
Muestras: Soluciónmadre del estándar,Soluciónestán-
dar A, Soluciónestándar B, Soluciónestándar C, Solu-
ción estándarD y Soluciónmuestra
Proceder según se indica en el capítulo. Localizarlas
manchas en la placa rociando en forma minuciosay
uniforme con Soluciónreveladora.Secar de inme-
diato bajo una corriente de nitrógeno durante 2
minutos.
Criteriosde aceptación: Elvalor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestra corresponde al de la Solu-
ción madre del estándar.Estimarla concentración de
muestra por comparación con SoluciónestándarA, Solu-
ción estándarB, Soluciónestándar C y Soluciónestándar
D: las manchas correspondientes a las dilucionesde
0,50; 0,20; O,1O y 0,05 mg/ml son equivalentes a
5,0%; 2,0%; 1,0% y 0,50% de impurezas, respectiva-
mente. La suma de las impurezas es no más de 5,0%.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 2,7-3,5
• PRUEBADE ENDOTOXINAS (85):
BACTERIANAS No más de
1,7 Unidades USPde Endotoxina/µgde maleato de
metilergonovina
• OTROSREQUISITOS:Cumple con los requisitosen Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
USP42
REQUISITOSADICIONALES
v ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases mo-
nodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio
Tipo l. Almacenar en un refrigerador.
• EsTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA
ERMaleato de MetilergonovinaUSP
Maleato de Metllergonovlna, Tabletas
» Las Tabletas de Maleato de Metilergonovina
contienen no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
maleato de metilergonovina (C20H2sN302 · de 2,5 mg por ml.
(4H404).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables, resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMaleato de MetilergonovinaUSP
ldentlflcaclón-
A: Losvalores RFde la mancha fluorescente principaly de
la mancha azul principal en el cromatograma de la Prepara-
ción de prueba se corresponden con los de las manchas en
el cromatograma de la Preparaciónestándar,según se obtie-
nen en la prueba de Alcaloidesrelacionadosen Maleato de
Ergonovina,utilizando las Tabletas en lugar de Maleato de
Ergonovina.
B:Transferira un separador una cantidad de Tabletas
pulverizadas,que equivalga aproximadamente a 4 mg de
maleato de metilergonovina,agregar 20 ml de agua y alca-
linizarfrente al tornasol con sofución de carbonato de sodio
(1 en 1O). Extraercon tres porciones de 20 ml de cloro-
formo, filtrar los extractos clorofórmicoscombinados, trans-
ferir a una cápsula de evaporación pequeña y evaporar
hasta sequedad en un baño de vapor. Disolverel residuo en
una mezcla de 6 ml de agua y 0,3 ml de ácido clorhídrico
y filtrar si fuera necesario: la solución así obtenida presenta
una fluorescencia azulada bajo luz UV.A esta solución, agre-
gar 2 ml de una solución de ácido acético glacial en acetato
de etilo (1 en 2) y estratificar2 ml de ácido sulfúrico,utili-
zando una pipeta, bajo la solución: se produce un anillo
púrpura azulado en la interfase de los dos líquidos.
Dlsoluclón (711)-
Medio: solución de ácido tartárico (1 en 200); 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-filtrar una porción de la solución en análi-
sis, recogiéndola en un matraz. Determinar concomitante-
mente, en un fluorómetro, la intensidad de fluorescencia de
esta solución en comparación con una Solución estándar de
ERMaleato de MetilergonovinaUSPen el mismo medio con
una concentración conocida de aproximadamente 0,22 µg
por ml, a una longitud de onda de excitación de aproxima-
damente 327 nm y una longitud de onda de emision de
aproximadamente 428 nm, utilizando solución de ácido tar-
tarico (1 en 200) como blanco.
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C20H25N302 • C4H4Q4 se disuelve en 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Alcaloides relaclonados-[N0TA-Realizar esta prueba sin
exposición a la luz diurna y con exposición mínima a la luz
artificial.]
Mezclade disolventes-Mezclar 75 volúmenes de cloro-
formo, 25 volúmenes de metano! y 1 volumen de hidróxido
de amonio.
MonografíasOficiales/ Metilergonovina 2951
Reactivode detección-Disolver con cuidado 800 mg de
p-dimetilaminobenzaldehídoen una mezcla de alcohol y
ácido sulfúrico(1 01: 11).
Preparaciónde prueba-Transferir a un recipiente ade-
cuado una cantidad de Tabletasfinamente pulverizadas,que
equivalga a 5,0 mg de maleato de metilergonovina, agregar
50 ml de Mezclade disolventesy mezclar con ayuda de un
mezclador ma9nético durante 40 minutos. Filtrar,enjua-
gando el recipiente con dos porciones de 10 ml de Mezcla
de disolventes.Evaporaral vacío los filtrados combinados a
una temperatura entre 25° y 30°, y disolverel residuo en
2,0 ml de Mezclade disolventes.
Soluciónmadre del estándar-Transferir 25 mg de ERMa-
leato de MetilergonovinaUSPa un matraz volumétrico de
1Oml, agregar Mezclade disolventesa volumen y mezclar
para obtener una solución con una concentración conocida
Preparaciones estándarA, 8, C y O-Diluir cuantitativa-
mente volúmenes medidos con exactitud de Soluciónmadre
del estándarcon Mezclade disolventes(descritas a continua-
ción como partes por volumen de Soluciónmadre del están-
dar en partes totales por volumen de Preparaciónestándar
terminada) para obtener las Preparaciones estándar,designa-
das a continuación con una letra, con las siguientes concen-
traciones y porcentajes:
A: (1 en 20); 125 µg por ml (5,0%).
8: (1 en 33); 75 µg por ml (3,0%).
C: (1 en 100); 25 µg por ml (1,0%).
D: (1 en 200); 12,5 µg por ml (0,5%).
Procedimiento-Aplicarpor separado 20 µL de la Prepara-
ción de pruebay 20 µL de cada Preparaciónestándara una
placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver
Cromatografía{621)) recubierta con una capa de 0,25 mm
de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Secar la placa
con ayuda de una corriente de aire frío. Colocar la placa en
una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas
usando la Mezclade disolventescomo Fasemóvil hasta que
el frente de la misma haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirarla placa de la
cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvily
dejar que el disolvente se evapore en una corriente de aire
frío. Examinarla placa bajo luz UVde longitud de onda
larga. Marcar las manchas principalesy toda mancha secun-
daria fluorescente. Rociarla placa con Reactivode deteccióny
marcar las manchas azules principalesy secundarias. Com-
parar las intensidades de toda mancha secundaria observada
en el cromatograma de la Preparaciónde prueba con las
intensidades de las manchas principalesen los cromato9ra-
mas de las Preparaciones estándar:la suma de las intensida-
des de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Pre-
paraciónde pruebacorresponde a no más de 5,0% de
compuestos relacionados.
Valoraclón-[N0TA-Realizar este procedimiento con un
mínimo de exposición a la luz.]
Fasemóvil, Mezclade disolventes,Preparaciónestándary
Sistemacromatográfico-Procedercomo se indica en la Va/o-
raciónen Ma/eatode Metilergonovina.
Preparaciónde valoración-Colocar 1O Tabletas en 1 ma-
traz volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de Mezclade
disolventesy agitar mecánicamente durante 15 minutos o
hasta que se desintegren por completo. Diluira volumen
con Mezclade disolventesy mezclar. Dejar que la solución
sedimente durante no menos de 30 minutos antes de usar y
luego filtrar para obtener la Preparaciónde valoración.
Procedimiento--lnyectarpor separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1O µL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a
los picos principales.Calcular la cantidad, en mg, de male-
2952 Metilergonovina / MonografíasOficiales USP 42

ato de metilergonovina (C20H2sNiO2• CiH4Q4) en la porción Modo: HPLC

de Tabletas tomada, por la fórmula: Detector: UV 209 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
(L / D)(C)(ru/ rs) Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
en donde L es la cantidad declarada de maleato de metiler- Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
gonovina, en mg, en cada Tableta; D es la concentración, met1lfenidato
en µ,9 por ml, de maleato de metilergonovina en la Prepa- Aptitud del sistema
racion de valoración,basada en la cantidad declarada por Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
Tableta y en el grado de dilución; C es la concentracion, en Requisitosde aptitud
µg por ml, de ERMaleato de Metilergonovina USPen la Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto rela-
Preparaciónestándar;y ru y rs son las respuestas obtenidas cionado A de metilfenidato y metilfenidato
de la Preparaciónde valoracióny de la Preparaciónestándar, Factorde asimetría: No mas de 3,0 para el pico de
respectivamente. metilfenidato
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de metilfenidato
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Clorhidrato de Metilfenidato Calcular el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato
(C14H19NO2 · HCI) en la porción de muestra tomada:

Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

OCH,
• HCI

H ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra

rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metilfenidato USPen la Soluciónestándar
~OCH, •
(mg/ml)
HCI
Cu = concentración de Clorhidrato de Metilfenidato

"ó" en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
C14H19NO2 · HCI 269,77 IMPUREZAS
2-Piperidineacetic acid, a.-phenyl-, methyl ester, hydro-
chloride, (R",R•")-(±)-;
• RESIDUODE INCl~ERACIÓN
(281 ): No más de o,1%
• IMPUREZASORGANICAS,PROCEDIMIENTO 1
Clorhidrato de a.-fenil-2-piperidinacetato de metilo;
Clorhidrato de (RS)-2-fenil-2-[(RS)-piperidin-2-il] acetato de
Solución amortiguadora,Fase móvil, Solución de apti-
metilo [23655-65-4].
tud del sistema, Solución muestra, Sistema cromato-
gráfico y Aptitud del sistema: Proceder según se in-
DEFINICIÓN dica en la Valoración.
El Clorhidrato de Metilfenidato contiene no menos de Análisis
98,0% y no más de 102,0% de clorhidrato de metilfeni- Muestra: Soluciónmuestra
dato (C14H19NO2 • HCI), calculado con respecto a la sus- Identificar cada impureza usando los tiempos de reten-
tancia seca. ción relativos en la Tabla 1.
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
IDENTIFICACIÓN de Clorhidrato de Metilfenidato tomada:
• A. ABSORCIÓNEN EL INFRARROJO
(197M)
• B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS
GENERALES (191), PruebasQuí- Resultado= (ru/rr) x 100
micasde Identificación,Cloruros: Cumple con los requisi-
tos de la prueba A. ru = respuesta del pico de cada impureza de la
• C. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Soluciónmuestra
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- rr = suma de las respuestas de todos los picos de
gún se obtienen en la Valoración. las impurezas incluyendo el pico de
metilfenidato de la Soluciónmuestra
VALORACIÓN Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora 2,7 g/L de fosfato monobá- Tabla 1
sico de potasio
Fase móvil: Metanol y Soluciónamortiguadora(1:2). Criterios
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,6 ± O,1. de
Solución de aptitud del sistema: 0,005 mg/ml de ER Acepta-
Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USPy Tiempo de clón,
0,5 mg/ml de ERClorhidrato de Metilfenidato USP en Retención No más de
Fasemóvil Nombre Relativo (%\

Solución estándar: 0,5 mg/ml de ERClorhidrato de Isómero eritrO' 058 015

Metilfenidato USPen Fasemóvil Compuesto relacionado A de metilfe-
Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metil- nidato 085 05
fenidato en Fasemóvil Metilfenidato 1O -
Sistema cromato9ráfico • (RS)-2-Fenil-2-[(SR)-piperidin-2-il]
acetatode metilo.
(Yer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Metilfenidato 2953

Tabla 1 (Continuación) Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para

Criterios el pico de metilfenidato; no más de 5,0% para com-
de puesto relacionado A de metilfenidato, ácido fenilacé-
Acepta- tico y clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato
Tiempo de clón,
Análisis
Retención No más de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Nombre Relativo (%)
Calcular el porcenta¡·ede cualquier impureza individual
en la porción de C orhidrato de Metilfenidato tomada:
Cualquier impureza individual no es-
oecificada
- 010 Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
Impurezastotales - 1O
• (RS)-2-Fenil-2-[(SR)-piperidin-2-il]
acetatode metilo. ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2 rs = respuesta del pico de metilfenidato de la
[NOTA-Realizar esta prueba solo si el etilfenidato o todo- Soluciónestándar
rac-dimetilo 2,2'-(piperidina-1,2-diil)bis(2-fenilacetato) Cs = concentración de ERClorhidrato de
es una impureza conocida del proceso.] Metilfenidato USP en la Soluciónestándar
SoluciónamortiguadoraA: 5,7 g de fosfato monobá- (mg/ml)
sico de amonio y 1,6 g de sal sódica del ácido octano- Cu = concentración de Clorhidrato de Metilfenidato
sulfónico en 1 litro de agua en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Soluciónamortiguadora B: Agregar 4 ml de trietila- F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 3)
mina a 1 litro de SoluciónamortiguadoraA. Ajustar con Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.
ácido fosfórico a un pH de 2,9.
SoluciónA: Acetonitrilo y SoluciónamortiguadoraB
(7:43) Tabla 3
SoluciónB: Acetonitrilo y SoluciónamortiguadoraA Criterios de
(4:1) Tiempo de Factor de Aceptación,
Soluciónde aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Retención Respuesta No más de
Clorhidrato de Metilfenidato USP;">.'3 µg/ml de ER Nombre Relativo Relativa (%)
Compuesto Relacionado A de Met1lfenidato USP, de Compuesto
ácido fenilacético y de ERSolución de Clorhidrato de relacionadoA
Isómero Eritro de Metilfenidato USPen SoluciónA de metilfeni-
Soluciónestándar: 0,5 µg/ml de ERClorhidrato de dato O 55 11 02
Metilfenidato USP en SoluciónA Ácido fenilacé-
Soluciónmuestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metil- tico O67 1O O1
fenidato en SoluciónA. [NOTA-Dejar la solución en re-
Isómero eritro• O 80 1O 02
poso durante al menos 2 horas.]
Fasemóvil: Ver la Tabla2. Metilfenidato 1O - -
Etilfenidato• 1 22 09 O1
Tabla2 Bis-metilfeni-
dato' 1 80 26 O1
Tiempo Solución A Solución B Cualquier im-
Cmin) (%) J%)
pureza indivi-
o 90 10 dual no
-
7 65 35 esoecificada 1O O1
10 50 50 Impurezasto-
12 tales
- - 05
50 50
13 90 10 • (RS)-2-Fenil-2-[(SR)-piperidin-2-il]acetato de metilo.
16 90 10 • (RS)-2-Fenil-2-[(RS-piperidin-2-il)]acetato de etilo.
'todo-rac-Dimetilo 2,2'-(piperidina- l ,2-diil)bis(2-fenilacetato).
[NOTA-Se recomienda equilibrar el sistema cromatográ-
fico en las condiciones iniciales durante un mínimo de PRUEBAS ESPECÍFICAS
30 minutos antes de la primera inyección.] • PÉRDIDAPORSECADO (731)
Sistemacromato9ráfico Análisis: Secar al vacío a 60º durante 4 horas.
(Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) Criterios de aceptación: No más de 0,5%
Modo: HPLC REQUISITOS ADICIONALES
Detector: UV 220 nm • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm cerrados.
Temperatura de la columna: 40º • ETIQUETADO:Si se usa una prueba de ImpurezasOrgánicas
Velocidadde flujo: 2,8 ml/min diferente del Procedimiento1, el etiquetado indica el pro-
Volumen de inyección: 1OµL ceqimiento con el que cumple el artículo.
Aptitud del sistema • EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11)
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema ERClorhidrato de Metilfenidato USP
[NOTA-Ver la Tabla3 para los tiempos de retención ERSolución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfe-
relativos.] nidato USP
Requisitosde aptitud Esta solución contiene 0,5 mg/ml de clorhidrato de isó-
Resolución: No menos de 2,7 entre compuesto rela- mero eritro de metilfenidato en metano!.
cionado A de metilfenidato y ácido fenilacético; no ERCompuesto Relacionado A de Metilfenidato USP
menos de 3,6 entre ácido fenilacético e isómero Clorhidrato del ácido a-fenil-2-piperidinacético.
eritro CnH11N02 · HCI 255,74
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
metilfenidato
2954 Metilfenidato / MonografíasOficiales USP 42

Análisis
Clorhidrato de Metilfenldato, Tabletas Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato
(C14H19NO 2 • HCI ) en la porción de Tabletas tomada:
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Clorhidrato de Metilfenidato contienen no Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad
declarada de clorhidrato de metilfenidato (C14H19NO2 · Ru = cociente de respuesta entre los picos del
HCI). analito y el estándar interno de la Solución
IDENTIFICACIÓN
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos del
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO (197M) analito y el estándar interno de la Solución
Muestra: Equivalente a 50 mg de clorhidrato de m~til- estándar
fenidato a partir de una porción de Tabletas reducidas Cs = concentración de ERClorhidrato de
a polvo 'en un tubo de centrífuga de 40 mL. Agregar
Metilfenidato USP en la Soluciónestándar
1O mL de cloroformo, agitar y centrifugar. Filtrar eTex- (mg/ml)
tracto transparente a través de un embudo de vidrio Cu = concentración nominal de Clorhidrato de
sinterizado de tamaño medio y recogiendo en un vaso Metilfenidato en la Soluciónmuestra(mg/mL)
de precipitados. Repetir la extracción con una porción
Criteriosde aceptación: 93,0%-107,0%
adicional de 1OmL de cloroformo. Evaporar los extrac-
tos clorofórmicos combinados hasta sequedad en un PRUEBASDE DESEMPEÑO
baño de vapor. Agitar el residuo secado con 2 mL de (711 ), Procedimiento
• DISOLUCIÓN para una Muestra
acetonitrilo y filtrar la mezcla a través de un embudo Combinada
pequeño de vidrio sinterizado. Lavar los cristale_scon Medio: Agua; 900 mL
2 mL adicionales de acetonitrilo y secarlos mediante Aparato 1: 100 rpm
succión. Tiempo: 45 min
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato
de metilfenidato (C14H19NO2 • HCI) usando el procedi-
VALORACIÓN miento en la Valoración, realizando los ajustes volumétri-
• PROCEDIMIENTO cos necesarios.
Soluciónamortiguadora: Disolver 1i6 g de ace~a~ode Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
sodio anhidro en 900 mL de agua. A¡ustar con ac1do
clarada de C14H19NO2 · HCI ,
acético a un pH de 4,0. Diluir con agua hasta 1 L. • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
Fasemóvil: Metano!, acetonitrilo y Soluciónamortigua- plen con los requisitos.
dora(4:3:3) .
Soluciónde estándarinterno: 0,4 mg/mL de clorhi- REQUISITOS
ADICIONALES
drato de fenilefrina en Fasemóvil • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases
Soluciónmadre del estándar: 0,2 mg/mL de ERClor- iml?ermeables.
hidrato de Metilfenidato USP en Fasemóvil • ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
Soluciónestándar: Mezclar 10,0 mL de Soluciónmadre ERClorhidrato de Metilfenidato USP
del estándarcon 5 O mL de Soluciónde estándarinterno
Soluciónmadre d~ la muestra: 0,2 mg/mL de clorhi-
drato de metilfenidato, a partir de Tabletas reducidas,ª
polvo fino (no menos de 20 Tabletas), prepa~a~a segun
se indica a continuación. Disolver en Fasemov,Iusando Clorhidrato de Metilfenldato, Tabletas
un volumen equivalente al 70% del volumen final. So-
meter a ultrasonido durante 15 minutos y enfriar a tem- de Liberación Prolongada
peratura ambiente. Diluir con Fasemóvila volumen. Pa-
sar una porción de esta solución a travé~ de un filt_r? de DEFINICIÓN
membrana adecuado, desechando la primera poroon Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato d~
del filtrado. Evitar el uso de filtros de vidrio. Los filtros Metilfenidato contienen no menos de 90,0% y no mas de
de polipropileno son adecuados. 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de metil-
Soluciónmuestra: Mezclar 10,0 mL del filtrado trans- fenidato (C14H19NO2
· HCI).
parente, a partir de Soluciónmadrede la muestracon
5 OmL de Soluciónde estándarinterno. IDENTIFICACIÓN
Sirtema cromato9ráfico • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO
0fer Cromatografla
(621), Aptituddel Sistema.) Muestra: Colocar una porción de Tab_letasreducida_sa
Modo: HPLC polvo, equivalente a 100 m_g.de clorhidrato de met1lfe-
Detector: UV 21O nm nidato, en un vaso de prec1p1tadosde 100 i:nL Agregar
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O 20 ml de cloroformo, mezclar durante S minutos y fil-
Velocidadde flujo: 1,5 mL/min trar, recogiendo el filtrado. Evaporar el filtrad~ hasta,
Volumen de inyección: 50 µL aproximadamente 5 mL. Agregar lenta~ente et~r etI-
Aptitud del sistema lico mezclando, hasta que se formen cristales. Filtrar los
Muestra: Soluciónestándar cristales, lavar con éter etílico y secar a 80º durante 30
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para clorhi- minutos.
drato de fenilefrina y clorhidrato de metilfenidato son Criteriosde aceptación: El espectro de absorción _IRde
0,8 y 1,0, respectivamente.] una dispersión en a~e_itemineral de los_cristales a~I ob-
Requisito~de aptitud . tenidos presenta maxImos solo a las mismas longitudes
Resolucion: No menos de 2,0 entre los picos del ana- de onda que las de una preparación similar de ERClor-
lito y el estándar interno hidrato de Metilfenidato USP.
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% a • B. El tiempo de retención del pico prin~Jpal d~ la Solu-
partir del cociente de respuesta entre los picos del ciónmuestracorresponde al de la Soluc,onestandar,se-
analito y el estándar interno gún se obtienen en la Valoración.
USP42
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Disolver2 g de sal sódica del ácido octano-
sulfónicoen 730 ml de agua. Ajustarcon ácido fosfó-
rico a un pH de 2,7. Mezclarcon 270 ml de
acetonitrilo.
SoluciónA: Agua acidificada,ajustada con ácido fosfó-
rico a un pH de 3
Diluyente A: Acetonitriloy SoluciónA (25:75)
Diluyente B: Acetonitriloy metano! (50:50)
Soluciónde aptitud del sistema: 80 µg/ml de ERClor-
hidrato de MetilfenidatoUSP,1 µg/ml de clorhidrato
de isómero eritro de metilfenidato,a partir de ERSolu-
ción de Clorhidratode Isómero Eritrode Metilfenidato
USPy 2 µg/ml de ERCompuesto RelacionadoA de Me-
tilfenidato USPen DiluyenteA
Soluciónestándar: O,1 mg/ml de ERClorhidrato de
MetilfenidatoUSPen DiluyenteA
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
ml de clorhidrato de metilfenidato,que se prepara se-
gún se indica a continuación. Disolverno menos de 1O
Tabletasen un matraz volumétrico adecuado con un
volumen de DiluyenteB equivalente al 20% del volumen
total del matraz. [NOTA-Comoalternativa, se puede
transferiruna porción de polvo, a partir de no menos
de 1O Tabletas,a un matraz volumétrico adecuado y
suspenderse en un volumen de DiluyenteB equivalente
al 20% del volumen total del matraz.] Mezclardurante
4 horas. Diluircon SoluciónA a volumen.
Soluciónmuestra: Nominalmente O,1 mg/ml de clorhi-
drato de metilfenidatoen SoluciónA, a r,artir de Solu-
ción madre de la muestra.[NOTA-Centrifugarantes del
análisiscromatográfico.]
Sistemacromato9ráfico
(>lerCromatograha(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV21O nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30º
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
met1lfenidato
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
[NOTA-Verla Tabla8 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 4,0 entre compuesto rela-
cionado A de metilfenidatoy clorhidrato de isómero
eritro de metilfenidato;no menos de 6,0 entre los
picos de metilfenidatoe isómero eritro, Soluciónde
aptitud del sistema
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
metilfenidato, Soluciónestándar
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% para
el pico de metilfenidato, Soluciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de clor-
hidrato de metilfenidato(C14H19NO2 • HCI)en la por-
ción de Tabletastomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
fu = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidratode
MetilfenidatoUSPen la Soluciónestándar
(mg/ml)
Cu = concentración nominal de clorhidrato de
metilfenidatoen la Soluciónmuestra(mg/ml)
MonografíasOficiales/ Metilfenidato 2955
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1
Medio: Agua; 500 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 1; 2; 3,5; 5 y 7 h
Soluciónamortiguadora: Disolver1,6 g de acetato de
sodio anhidro en 900 ml de agua. Ajustarcon ácido
acético a un pH de 4,0 y diluir con agua hasta
1000 ml.
Fasemóvil: Metano!, acetonitriloy Soluciónamortigua-
dora (40:30:30)
Soluciónde estándar interno: 0,4 mg/ml de clorhi-
drato de fenilefrinaen Fasemóvil
Soluciónmadre del estándar: (1,5 x [L/500]) mg/ml
de ERClorhidratode MetilfenidatoUSPen Fasemóvil
donde L es la cantidad declarada de clorhidrato de '
metilfenidato, en mg/Tableta.
Soluciónestándar: Transferir10,0 ml de Soluciónma-
dre del estándara un matraz Erlenmeyerde 25 ml con
tapón de vidrio, agregar 5,0 ml de Soluciónde están-
dar interno y mezclar.
Soluciónmadre de la muestra: Usar porciones de la
solución en análisispasadas a través de un filtro ade-
cuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. No usar
filtros de fibra de vidrio.
Soluciónmuestra: Transferir10,0 ml de Soluciónma-
dre de la muestraa un matraz Erlenmeyerde 25 ml
con tapón de vidrio, agregar 5,0 ml de Soluciónde
estándarinterno y mezclar.
Sistemacromato9ráfico
(>lerCromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV21 O nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara clorhi-
drato de fenilefrinay clorhidrato de metilfenidatoson
0,8 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre los picos del
analito y estándar interno
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
para los cocientes de respuesta entre los picos del
analito y estándar interno
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de clorhidrato de metilfe-
nidato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de la can-
tidad declarada, usando el procedimiento de la Va/o-
ración, realizando los ajustes volumétricosnecesarios.
Tolerancias: Ver la Tabla 1.
Tabla 1
Tiempo Cantidad Disuelta
lh\ (%\
1 25-45
2 40-65
35 55-80
5 70-90
7 No menos de 80
Lascantidades disueltas de clorhidrato de metilfeni-
dato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de la canti-
dad declarada, en los tiempos especificados,se ajus-
tan a Disolución(711 ), Tablade Aceptación2.
Para productoscuyo etiquetado indica dosificación
cada 24 horas
2956 Metilfenidato / MonografíasOficiales USP42

Prueba2: Si el producto cumple con esta prueba, el Calcular la cantidad liberada promedio como porcen-
eti9uetado indica 9ue cumple con la Pruebade Disolu- taje de 3-6 horas:
ción 2 de la USP.
Medio: Agua acidificada, ajustado con ácido fosfórico Resultado = (Y - X)/3
a un pH de 3; 50 mL a 37 ± 0,5º
Aparato 7: 30 ciclos/min; 2-3 cm de amplitud. Seguir Y = liberación acumulada del fármaco de 0-6 h
las instrucciones en Liberaciónde Fármacos(724), Nor- X = liberación acumulada del fármaco de 0-3 h
mas Generalesde Liberaciónde Fármacos,Aparato 7, Para productos cuyo etiquetado indica dosificación
Preparaciónde la muestraA, usando un portamuestras cada 24 horas
con soporte de resorte metálico (Liberaciónde Fárma- Pr~eba 3: ~i e\ producto cumple con esta prueba, el
cos (724), Figura5d). Colocar una Tableta en el porta- etiquetado indica 9ue cumple con la Pruebade Disolu-
muestras con el orificio para la Tableta hacia abajo y ción 3 de la USP.
cubrir la parte superior del portamuestras con película Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
de parafina. Al final de cada intervalo de prueba espe- (6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua,
cificado, los sistemas se transfieren a la siguiente fila de ajustado con hidróxido de sodio 2 N o ácido fosfórico
vasos nuevos que contienen 50 mL de Medio reciente- al 10% a un pH de 6,80); 900 mL
mente preparado. Aparato 1: 100 rpm
Tiempos: Intervalos de 1 hora durante 10 horas Tíempos: 0,75; 4 y 1O h
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metilfeni- Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de
dato (C14H19NO2 • HCI), como porcentaje de la canti- fosfato de pH 4,0 (2,72 g/L de fosfato monobásico de
dad declarada, usando el siguiente método. potasio en a_gua,a¡·ustadacon hidróxido de sodio 2 N
Solución A: Disolver 2,0 g de 1-octanosulfonato de so- o ácido fosforico a 10% a un pH de 4,00)
dio en 700 ml de agua, mezclar bien y ajustar con Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora
ácido fosfórico a un pH de 3,0. (17,5: 82,5)
Fase móvil: Acetonitrilo y SoluciónA (30:70) Solución estándar: 0,06 mg/mL de ERClorhidrato de
Diluyente: Acetonitrilo y Medio (25:75) Metilfenidato USP en ácido clorhídrico O,1 N
Solución madre del estandar: 0,3 mg/ml de ERClor- Solución muestra: Pasaruna porción de la solución en
hidrato de Metilfenidato USPen Diluyente análisis a través de un filtro de politetrafluoroetileno
Soluciones estándar: Preparar al menos seis solucio- (PTFE)adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
nes haciendo diluciones en serie de la Soluciónmadre Sistema cromatográfico
del estándaren Diluyentepara abarcar el intervalo es- (>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
perado de concentración del fármaco. Modo: HPLC
Sistema cromatográfico Detector: UV 21 O nm
(>lerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.) Columna: 3,0 mm x 5 cm; relleno L1 de 2,5 µm
Modo: HPLC Temperatura de la columna: 50°
Detector: UV 220 nm Velocidad de flujo: Ver la Tabla3.
Columna: 3,2 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30º Tabla 3
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 25 µL Tiempo Velocidad de Flujo
Aptitud del sistema (min) lml/min\
Muestra: Concentración media del intervalo de las 00 O 75
Solucionesestándar 25 O 75
Requisitosde aptitud 30 2 00
Factorde asimetría: No más de 2 60 2 00
Desviación estándar relativa: No más de 2% para
65 O 75
la respuesta del pico del analito; no más de 2% para
el tiempo de retención del analito 70 O 75
Análisis
Muestras: Solucionesestándary la solución en análisis Volumen de inyección: 1OµL
Construir una curva de calibración graficando la res-
Aptitud del sistema
puesta del pico en función de la concentración de las
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativosyara com-
Solucionesestándar.Determinar la cantidad de clorhi-
puesto relacionado A de metilfenidato, isomero eritro y
drato de metilfenidato (C14H19NO2 • HCI) en cada
metilfenidato son 0,47; 0,65 y 1,0, respectivamente.]
intervalo mediante análisis de regresión lineal de la
curva estándar.
Requisitosde aptitud
Tolerancias: Ver la Tabla2. Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tabla2 Calcular la concentración (C) de clorhidrato de metil-
Tiempo Cantidad Disuelta fenidato (C14H19NO2 · HCI) en la muestra retirada del
lh\ (%\ vaso en cada tiempo de muestreo (1)mostrado en la
1
Tabla4:
12 32
4 40-60 Resultado;= (ru!rs)x Cs
10 No menos de 85
3-6 fnromedio' 9 15 Oh) fu = suma de las respuestasde los picos de
metilfenidato y compuesto relacionado A de
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metilfeni- metilfenidato de la Soluciónmuestra
dato (C14H19NO2 • HCI), como porcentaje de la canti- fs = respuesta del pico de metilfenidato de la
dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus- Soluciónestándar
tan a Disolución(711 ), Tablade Aceptación2. Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metilfenidato USP en la Soluciónestándar
(mg/mL)
USP42 MonografíasOficiales/ Metilfenidato 2957

Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de rs = respuestadel pico de metilfenidato de la

metilfenidato ((14H19NO2 • HCI), como porcentaje de Soluciónestándar
la cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo Cs = concentración de ERClorhidrato de
(1)mostrado en la Tabla4: Metilfenidato USPen la Soluciónestándar
(mg/mL)
Resultado,= e, x V x (1 /L) x 100 Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
metilfenidato (C14H19NO2 • HCI), como porcentaje de
la cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo
Resultado2 = {[C2x (V - Vs)]+ (C, x Vs]}x (1/L) x 100 (1) mostrado en la Tabla5:
Resultado,= C1x V x (1/ L) x 100
Resultado3= ({(3 x [V - (2 X Vs)]}+ [(C2+ C,) X Vs])x
(1/L) X 100
Resultado2= {[C2x (V- Vs)]+ [C1x Vs]}x (1/L) x 100
C; = concentración de clorhidrato de metilfenidato
en la porción de muestra retirada en el
tiempo de muestreo (1)(mg/mL) Resultado3= ({C3x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ C1)x Vs])x
V = volumen de Medio, 900 mL (1/L) X 100
L = cantidad declarada(mg/fableta)
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
Medio (mL) Resultado4= (((4 x [V- (3 x Vs)]}+ [(C3+ C2+ C1)x
Tolerancias: Ver la Tabla4. Vs])X (1/ L) X 100
C = concentración de clorhidrato de metilfenidato
Tabla4 en la porción de muestra retirada en el
Tlempo de Mues- Cantidad tiempo de muestreo (1) (mg/mL)
treo Tlempo Disuelta V = volumen de Medio, 500 mL
m Ch) (%) L = cantidad declarada(mg/fableta)
1 O 75 12-30 Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del
2 4 55--80 Medio (mL)
Tolerancias: Ver la Tabla5.
3 10 No menos de 80

Lascantidades disueltasde clorhidrato de metilfeni- Tabla 5

dato (C14H19NO2 • HCI), como porcentaje de la canti- Tlempo de Mues- Cantidad
dad declarada, en los tiempos especificados,se ajus- treo Tlempo Disuelta
tan a Disolución(711), Tablade Aceptación2. m Ch) (%)
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu- 1 1 20-40
ción 4 de Ja USP. 2 2 35-55
Medio: Acido clorhídrico 0,001 N; 500 mL 3 6 65--85
Aparato 2: 50 rpm 4 10 No menos de 80
Tiempos: 1; 2; 6 y 10 h
Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (20:80). Agregar Lascantidadesdisueltasde clorhidrato de metilfeni-
1,0 mL de ácido fórmico y 0,2 mL de acido tnfluoroa- dato (C14H19NO2 • HCI), como porcentaje de la canti-
cético por cada litro de Fasemóvil. dad declarada,en los tiempos especificados,se ajus-
Soluciónestándar: 0,02 mg/mL de ERClorhidrato de tan a Disolución(711 ), Tablade Aceptación2.
Metilfenidato USPen Fasemóvil Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el
Soluciónmuestra: Pasaruna porción de la solución en etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu-
análisisa través de un filtro de PTFEadecuado con un ción 5 de la USP.
tamaño de poro de 0,45 µm. No usar filtros de fibra Medio: Agua; 500 mL
de vidrio. Aparato 2: 50 rpm
Sistemacromato9ráfico Tiempos: 1; 2; 3,5 y 5 h
(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Soluciónamortiguadora: 1,6 ,9/L de acetato de sodio
Modo: HPLC anhidro en agua. Ajustar con acido acético a un pH de
Detector: UV 220 nm 4,0.
Columna: 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 µm Fasemóvil: Metanol, acetonitrilo y Soluciónamortigua-
Temperatura de la columna: 40º dora (40:30:30)
Velocidadde flujo: 0,75 mL/min Soluciónmadre del estándar: 0,2 mg/mL de ERClor-
Volumen de inyección: 1O µL hidrato de Metilfenidato USPen ácido clorhídrico O,1
Aptitud del sistema N SV
Muestra: Soluciónestándar Soluciónestándar: [L/500] mg/mL de ERClorhidrato
Requisitosde aptitud de Metilfenidato USPen ácido clorhídrico O,1 N SV, a
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% partir de Soluciónmadre del estándar,donde L es la
Análisis cantidad declarada de clorhidrato de metilfenidato, en
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra mg/fableta.
Calcular la concentración (C;)de clorhidrato de metil- Soluciónmuestra: Pasaruna porción de la solución en
fenidato (C14H19NO2 • HCI) en la muestra retirada del análisisa través de un filtro adecuado con un tamaño
vaso en cada tiempo de muestreo (1) mostrado en la de poro de 0,45 µm, luego transferir el filtrado a un
Tabla5: recipiente adecuado que contenga 1OµL de ácido
clorhídrico 2 N SRpor cada 1 ml de solución
Resultado;= (ru/rs)x Cs transferida.
Sistemacromatográfico
ru = respuestadel pico de metilfenidato de la (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Soluciónmuestra
2958 Metilfenidato / Monografías Oficiales USP 42

Modo: HPLC Aparato 7: 30 ciclos/min; 2-3 cm de amplitud. Seguir

Detector: UV210 nm las instrucciones en Liberaciónde Fármacos(724), Nor-
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 µm mas Generalesde Liberaciónde Fármacos,Aparato 7,
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min Preparaciónde la muestraA, usando un portamuestras
Volumen de inyección: 50 µL con soporte de resorte metálico (Liberaciónde Fárma-
Tiempo de corrida: No menos de 1,6 veces el cos (724), Figura5d). Colocar 1 Tableta en el porta-
tiempo de retención de metilfenidato muestras con el orificiopara la Tableta hacia abajo y
Aptitud del sistema cubrir la parte superior del portamuestras con película
Muestra: Soluciónestándar de parafina. Al final de cada intervalo de prueba espe-
Requisitosde aptitud cificado, los sistemas se transfieren a la siguiente fila de
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% vasos nuevos que contienen 50 ml de Medio reciente-
Análisis mente preparado.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Tiempos: Intervalos de 1 hora durante 1O horas
Calcular la concentración (C;) de clorhidrato de metil- Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de metilfeni-
fenidato (C14H19NO2 • HCI)en la muestra retirada del dato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de la canti-
vaso en cada tiempo de muestreo (1) mostrado en la dad declarada, usando el siguiente método.
Tabla6: Solución amortiguadora: Disolver2,0 g de 1-octano-
sulfonato de sodio en 700 ml de agua, mezclar bien y
Resultado;= (ru!rs)x Cs ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0.
Fase móvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
ru = respuesta del pico de metilfenidato de la (30:70)
Soluciónmuestra Diluyente A: Acetonitriloy Medio (25:75)
rs = respuesta del pico de metilfenidato de la Diluyente B: Acetonitriloy Medio (50:50)
Soluciónestándar Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de ERClor-
Cs = concentración de ERClorhidrato de hidrato de Metilfenidato USPen DiluyenteA
Metilfenidato USPen la Soluciónestándar Solución estándar: (L/1000) mg/ml de ERClorhidrato
(mg/ml) de Metilfenidato USPen DiluyenteA, a partir de Solu-
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de ción madre del estándar,donde L es la cantidad decla-
metilfenidato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de rada de clorhidrato de metilfenidato, en m9/Tableta.
la cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo Soluciones muestra: Después de la disolución, transfe-
(1)mostrado en la Tabla6: rir el contenido de cada vaso a otro matraz volumé-
trico de 100 ml. Enjua9ar cada vaso tres veces,
Resultado1= C1x V x (1/ L) x 100 usando cada vez aproximadamente 15 ml de Diluyente
B y transferir los enjuagues al matraz volumétrico. De-
Resultado2= {[C2x (V - Vs)]+ [C1x Vs]}x (1/L) x 100 jar que se enfríe y diluir con DiluyenteB a volumen.
Centrifugar y usar el sobrenadante.
Sistema cromatográfico
Resultado3= ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2 + C¡) x Vs])x (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
(1/L) X 100 Modo: HPLC
Detector: UV220 nm
Columna: 3,2 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 µm
Resultado4= ({C4x [V - (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2+ C,) x Temperaturade la columna: 30º
Vs])X (1/L) X 100 Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 25 µL
C; = concentración de clorhidrato de metilfenidato Tiempo de corrida: No menos de 2 veces el tiempo
en la porción de muestra retirada en el de retención de metilfenidato
tiempo de muestreo (1)(mg/ml) Aptitud del sistema
V = volumen de Medio, 500 ml Muestra: Soluciónestándar
L = cantidad declarada (mg[Tableta) Requisitosde aptitud
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del Factorde asimetría: No más de 2
Medio (ml) Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Tolerancias: Ver la Tabla6. para la respuesta del pico de metilfenidato; no más
de 2% para el tiempo de retención de metilfenidato
Tabla6 Análisis
Muestras: Soluciónestándary Solucionesmuestra
Tiempo de Mues- Cantidad Calcular la concentración (C;) de clorhidrato de metil-
treo Tiempo Disuelta fenidato (C14H19NO2
m {h\
• HCI)en la muestra retirada del
{%\
vaso en cada tiempo de muestreo (1)mostrado en la
1 1 40--60 Tabla7:
2 2 55--80
3 35 75-95 Resultado;= (ru/rs)x Cs
4 5 No menosde 80
ru = respuesta del pico de metilfenidato de la
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metilfeni- Soluciónmuestra
dato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de la canti- rs = respuesta del pico de metilfenidato de la
dad declarada, en los tiempos especificados,se ajus- Soluciónestándar
tan a Disolución(711), Tablade Aceptación2. Cs = concentración de ERClorhidrato de
Paraproductos cuyo etiquetado indica dosificación Metilfenidato USPen la Soluciónestándar
cada 24 horas (mg/ml)
Prueba6: Si el producto cumple con esta prueba, el Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
etiquetado indica que cumple con la Pruebade Disolu- metilfenidato (C14H19NO2 • HCI),como porcentaje de
ción 6 de la USP.
Medio: Agua acidificada, ajustada con ácido fosfórico
a un pH de 3; 50 ml
USP42 MonografíasOficiales/ Metilfenidato 2959

la cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo Solución muestra: O,1 mg/ml de clorhidrato de metil-
(1)mostrado en la Tabla 7: fenidato en SoluciónA, a partir de Soluciónmadre de la
muestra.[NOTA-Centrifugar antes del análisis
Resultado1 = e, x V x D x (1 /L) x 100 cromatográfico.]
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Resultado2 = (C2 + (¡) x Vx D x (1/L) x 100 Modo: HPLC
Detector: UV 21 O nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
Resultado;= (C; + C;.1 + C;.2 + C;.3 + C;.,)x V x D x (1 /L)
Temperatura de la columna: 30º
X 100
Velocidad de flujo: 1 ml/min
C; = concentración de clorhidrato de metilfenidato Volumen de inyección: 25 µL
en la porción de muestra retirada en el Tieme,o de corrida: 2 veces el tiempo de retención de
tiempo de muestreo i (mg/ml) met11fenidato
V = volumen de Medio, 50 ml Aptitud del sistema
D = factor de dilución, 2 Muestra: Soluciónde aptitud del sistema
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Requisito~ de aptitud .
Calcular la cantidad liberada promedio como Resolucion: No menos de 6,0 entre los picos de me-
porcentaje de 3-6 horas: tilfenidato e isómero eritro
Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de
Resultado = (Y - X)/3 metilfenidato
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
Y = liberación acumulada del fármaco de 0-6 h el pico de metilfenidato; ~o más de 4,0% par~los
X = liberación acumulada del fármaco de 0-3 h picos de compuesto relacionado A de met1lferndato y
Tolerancias: Ver la Tablal. de isómero eritro
Análisis
Tabla 7
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
Tiempo Cantidad Disuelta metilfenidato o isómero eritro en la porción de Table-
th) (%) tas tomada:
1 12 32
4 50-75 Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
10 No menos de 80 ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
3-6 (oromedio) 8-13 (%/h) A de metilfenidato o isómero eritro de la
Soluciónmuestra
Las cantidades disueltas de clorhidrato de metilfeni- rs = respuesta del pico de compuesto relacionado
dato (C14H19NO2• HCI), como porcentaje de la canti- A de metilfenidato o isómero eritro de la
dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus- Soluciónestándar
tan a Disolución(711 ), Tablade Aceetación2. Cs = concentración de ERCompuesto Relacionado
• UNIFORMIDAD DE UNIDADESDE D0SIFICACI0N(905): Cum- A de Metilfenidato USP o clorhidrato de
plen con los requisitos. isómero eritro de metilfenidato en la Solución
IMPUREZAS , estándar(mg/ml)
• IMPUREZASORCANICAS Cu = concentración nominal de clorhidrato de
Fase móvil: Disolver 2 g de 1-octanosulfonato de sodio metilfenidato en la Soluciónmuestra(mg/ml)
en 730 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH Calcular el porcentaje de cualquier producto de
de 2 7. Mezclar con 270 ml de acetonitrilo. degradacion no especificado en la porción de Tabletas
SolucÍón A: Agua acidificada, ajustada con ácido fosfó- tomada:
rico a un pH de 3
Diluyente A: Acetonitrilo y SoluciónA (25:75) Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Diluyente B: Acetonitrilo y metano! (50:50) ru = respuesta del pico de cada producto de
Solución de aptitud del sistema: 80 µg/ml de_ERClor- degradación no especificado de la Solución
hidrato de Metilfenidato USP, 1 µg/ml de clorhidrato muestra
de isómero eritro de metilfenidato, a partir de ER Solu- rs = respuesta del pico de ER Clorhidrato de
ción de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato Metilfenidato USP de la Soluciónestándar
USP y 2 µg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Me- Cs = concentración de ER Clorhidrato de
tilfenidato USP en DiluyenteA Metilfenidato USP en la Soluciónestándar
Solución estándar: 0,2 µg/ml de ER <;lorhidrat~ 1e (mg/ml)
Metilfenidato USP, 0,5 µg/ml de clorhidrato de 1somero Cu = concentración nominal de clorhidrato de
eritro de metilfenidato, a partir de ER Solución de Clor- metilfenidato en la Soluciónmuestra(mg/ml)
hidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP y Criterios de aceptación: Ver la Tabla8.
1,5 µg/ml de ERCompuesto Relacionado A de Metilfe-
nidato USP en DiluyenteA
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/ Tabla8
ml de clorhidrato de metilfenidato, que se prepara se- Tiempo Criterios de
gún se indica a continuación. Disolver no menos de 1O de Retención Aceptación,
Tabletas en un matraz volumétrico adecuado con un Nombre Relativo No más de{%)
volumen de DiluyenteB equivalente al 20% del volumen Compuesto relacionado
total del matraz. [NOTA-Como alternativa, se puede A de metilfenidato 047 15
transferir una porción de polvo, a partir de no menos
Isómero eritro• O 65 05
de 1O Tabletas, a un matraz volumétrico adecuado y
suspenderse en un volumen de DiluyenteB equivalente Metilfenidato 1O -
al 20% del volumen total del matraz.] Mezclar durante •(RS,SR)-2-fenil-2-(piperidin-2-il)acetato
de metilo.
4 horas. Diluir con SoluciónA a volumen.
2960 Metilfenidato / MonografíasOficiales USP42

Tabla 8 (Continuación) Fase móvil: Ver la Tabla 1. Volver a las condiciones ori-
Tiempo Criterios de ginales y reequilibrar el sistema durante aproximada-
de Retención Aceptación, mente 15 minutos.
Nombre Relatlvo No más de(%\
Cualquier producto de Tabla 1
degradación no especi- - Tiempo Solución A Solución B
ficado 02 ímln\ (%\ (%)
Productos de degrada- o 90 10
ción totales - 25 15 30 70
• (RS,SR)-2-fenil-2-(piperidin-2-il)acetato
de metilo. 50 30 70
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- Diluyente: SoluciónA
permeables. Almacenar a temperatura ambiente Solución estándar: 3,0 mg/ml de ERBromuro de Me-
controlada. tilnaltrexona USP en Diluyente
• ETIQUETADO: El etiquetado indica la prueba de Disolución Solución muestra: 3,0 mg/ml de Bromuro de Metilnal-
COI) la que cumple el producto si no se usa la Prueba1. trexona en Diluyente
• EsTANDARES DEREFERENCIA USP (11) Sistema cromatográfico
ERClorhidrato de Metilfenidato USP (Ver Cromatografía(621 }, Aptitud del Sistema.)
ERSolución de Clorhidrato del Isómero Eritro de Metilfe- Modo: HPLC
nidato USP Detector: UV 280 nm
ERCompuesto Relacionado A de Metilfenidato USP Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 3 µm
Clorhidrato del ácido a.-fenil-2-piperidinacético. Temperaturade la columna: 50º
CnH,1NO2 · HCI 255,74 Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,0
Metilfenobarbital-ver Mefobarbital Desviación estándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de bromuro de metilnaltrexona
Bromuro de Metllnaltrexona (C2,H26BrNO4)en la porción de Bromuro de Metilnal-
trexona tomada:
CH,

~~~ Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

HO
~- O H O
ru
rs
Cs
= respuesta del pico de la Soluciónmuestra
= respuesta del pico de la Soluciónestándar
= concentración de ERBromuro de
Metilnaltrexona USPen la Soluciónestándar
C21H26BrNO4 436,34 (mg/ml)
Morphinanium, 17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-di- Cu = concentración de Bromuro de Metilnaltrexona
hydroxy-17-methyl-6-oxo-, bromicfe, (5a, 17R)-; en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Bromuro de (17 R)-T7-( ciclopropilmetil)-4,Sa.-epoxi-3, l 4-dihi- Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
droxi-17-metil-6-oxomorfinanio [916055-92-0]. a la sustancia anhidra y exenta de disolventes

DEFINICIÓN IMPUREZAS
El Bromuro de Metilnaltrexona contiene no menos de • RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1%
98,0% y no más de 102,0% de bromuro de metilnaltre- • IMPUREZAS ORGANICAS
xona (C2,H26BrNO4),calculado con respecto a la sustancia Proteger las soluciones que contengan bromuro de me-
anhidra y exenta de disolventes. tilnaltrexona de la luz.
Solución A, Solución B, Fase móvil, Diluyente, Solu-
IDENTIFICACIÓN ción muestra y Sistema cromatográfico: Proceder se-
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197): [NOTA-Se pueden gún se indica en la Valoración.
usar los métodos descritos en (197K) o (197A).] Solución de aptitud del sistema: 3,0 mg/ml de ER
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Bromuro de Metilnaltrexona USPy 4,5 µg/ml de ER
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- Naltrexona USP en Diluyente
gún se obtien~n en la Valoración. Solución de sensibilidad: 1,5 µg/ml de ERBromuro de
• c. IDENTIFICACION-PRUGENERALES
EBAS (191), PruebasQuí- Metilnaltrexona USP en Diluyente
micasde Identificación,Bromuros: Cumple con los requi- Solución estándar: 4,5 µg/ml de ERBromuro de Metil-
sitos de la prueba de precipitación con nitrato de plata. naltrexona USPen Diluyente
Aptitud del sistema
VALORACIÓN Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónde
• PROCEDIMIENTO sensibilidady Soluciónestándar
Proteger las soluciones que contengan bromuro de me- Requisitosde aptitud
tilnaftrexona de la luz. Resolución: No menos de 1,5 entre bromuro de me-
Solución amortiguadora: Diluir 3,0 ml de ácido hepta- tilnaltrexona y naltrexona, Soluciónde aptitud del
fluorobutírico con agua hasta 1000 ml. Ajustar con hi- sistema
dróxido de amonio a un pH de 2,4. Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
Solución A: Soluciónamortiguadoray metano! (85:15) ción estándar
Solución B: Soluciónamortiguadora,metano! y tetrahi- Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
drofurano (85:5:1 O) sensibilidad
USP 42 MonografíasOficiales/ Metilnaltrexona 2961

Análisis Soluciónestándar: 0,5 µg/ml de ERBromuro de Metil-

Muestras: Soluciónmuestray Soluciónestándar naltrexona USPen Diluyente
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción Soluciónmuestra: 5 mg/ml de Bromuro de Metilnal-
de Bromuro de Metilnaltrexona tomada: trexona en Diluyente
Sistemacromatográfico
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 (Ver Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
ru = respuestadel pico de cada impureza de la Detector: UV 225 nm
Soluciónmuestra Columna: 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 µm
rs = respuestadel pico de metilnaltrexona de la Temperatura de la columna: 15º
Soluciónestándar Velocidadde flujo: 0,4 ml/min
Cs = concentración de ERBromurode Volumen de inyección: 20 µL
Metilnaltrexona USPen la Soluciónestándar Aptitud del sistema
(mg/ml) Muestra: Soluciónestándar
Cu = concentración de Bromuro de Metilnaltrexona Requisitosde aptitud
en la Soluciónmuestra(mg/ml) Desviaciónestándar relativa: No más de 10,0%
Criterios de aceptación: Ver la Tabla2. El umbral de Análisis
informe es 0,05%. Muestras: Soluciónpara identificaciónde los picos, Solu-
ción estándary Soluciónmuestra
Tabla 2 Identificar el pico debido a compuesto relacionadoA de
metilnaltrexona de la Soluciónpara identificaciónde los
Criterios de
picos. [NOTA-Los tiempos de retención relativostípi-
Tiempo de Aceptación,
cos para metilnaltrexonay compuesto relacionadoA
Retención No más de
de metilnaltrexona son 1,0 y 1,2, respectivamente.]
Nombre Relatlvo (%)
Calcular la cantidad, en ppm, de compuesto relacio-
S-Metilnaltrexona• 092 015 nado A de metilnaltrexona en la porción de Bromuro
Metilnaltrexona 1O - de Metilnaltrexona tomada:
Naltrexona 115 015
N-Butenil oximorfona• 1 21 015 Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 1000
Acetilmetilnaltrexona' 1 32 015
ru = respuestadel pico de compuesto relacionado
Acetilnaltrexonad 1 48 015 A de metilnaltrexona de la Soluciónmuestra
O-Metil metilnaltrexona• 1 59 015 rs = respuestadel pico de metilnaltrexona de la
Cualquier impureza individual Soluciónestándar
no especificada
- 010 Cs = concentración de ERBromuro de
lmourezas totales - 1O Metilnaltrexona USPen la Soluciónestándar
• Bromuro de (17 5)-17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3, l 4-dihidroxi-17-me-
(µg/ml)
til-6-oxomorfinanio. Cu = concentración de Bromuro de Metilnaltrexona
• Bromuro de (17R5)-17-(but-3-en-1-il)-4,5a-epoxi-3, 14-dihidroxi-17-metil- en la Soluciónmuestra(mg/ml)
6-oxomorfinanio. F = factor de respuestarelativa para compuesto
' Bromuro de 3-acetiloxi-17-ciclopropilmetil-4,Sa-epoxi-14-hidroxi-17-me- relacionadoA de metilnaltrexona, 1,3
til-6-oxomorfinanio. Criterios de aceptación: No más de 100 ppm
d Acetato de 17-(ciclopropilmetil)-4,Sa-epoxi-14-hidroxi-6-oxomorfinan-3-
ilo. PRUEBAS ESPECÍFICAS
• Bromuro de (17 R5)-17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-14-hidroxi-17-metil- • PH (791)
3-metoxi-6-oxomorfinanio.
Solucion muestra: 75 mg/ml en agua
• LÍMm DE COMPUESTO RELACIONADOA DE METILNALTREXONA Criterios de aceptación: 4,3-5,3
Solución amortiguadora: Solución de 1,1 g/L de 1-oc- • DETERMINACIÓN DEAGUA(921), Método/, Método la: No
tanosulfonato de sodio en agua (5 mM). Ajustar con más d~ 1,9%
ácido fosfórico a un pH de 2,00 ± 0,05. OPTICA(781S), Procedimientos,
• ROTACION Rotación
Solución A: Tetrahidrofuranoy Soluciónamortiguadora Específica
(50:950) Solución muestra: 1Omg/ml en agua
SoluciónB: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución Criterios de aceptación: -160º a -166º
amortiguadora(600:50:350) • PRUEBAS ~ICROBIANO(61) y PRUEBAS
DE RECUENTO DE MI-
Fasemóvil: Ver la Tabla 3. Volver a las condicionesori- CROORGANISMOS (62): El recuento total de
ESPECIFICOS
ginalesy reequilibrar el sistemadurante aproximada- microorganismosaerobios es no más de 103 ufc/g, y el
mente 8 minutos. recuento total combinado de hongos filamentososy leva-
duras es no más de 102 ufc/g.
• PRUEBADE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): El nivel de en-
Tabla 3
dotoxinas bacterianases tal que se puede cumplir con el
Tiempo Solución A Solución B requisito de la monografíasde las formas farmacéuticas
Cmln) (%\ (%) pertinentes en las que se usa Bromuro de Metilnaltre-
o 95 5 xona. Cuando la etiqueta indica que el Bromuro de Me-
36 86 14 tilnaltrexona debe sometersea procesamientoadicional
40 50 50
durante la preparaciónde formas farmacéuticasinyecta-
bles, el nivel de endotoxinas bacterianases tal gue se
50 50 50 puede cumplir con el requisito de las monograf1asde las
Diluyente: Acetonitrilo, agua y ácido fosfórico formas farmacéuticaspertinentes en las que se usa Bro-
(100: 900: 1,2). [NOTA-Estaes la relación v:v:v equiva- muro de Metilnaltrexona.
lente a (100:900:2, v:v:p ).J REQUISITOS ADICIONALES
Soluciónpara identificacionde los picos: 5 mg/ml de • ENVASADO Conservaren envasesbien
y ALMACENAMIENTO:
ERMezda para Identificación de Picosde Metilnaltre- cerrados.Almacenara temperatura ambiente.
xona USPen Diluyente Cuando debe sometersea procesamiento
• ETIQUETADO:
adicional durante la preparaciónde formas farmacéuticas
2962 Metilnaltrexona / MonografíasOficiales
inyectables para asegurar niveles aceptables de endotoxi-
nas bacterianas, el Bromuro de Metilnaltrexona se eti-
queta como tal. Cuando es estéril, así lo indica el
etiguetado.
• EsTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA
EREndotoxina USP
ERBromuro de Metilnaltrexona USP
ERMezcla para Identificación de Picos de Metilnaltre-
xona USP
Contiene Bromuro de Metilnaltrexona y una pequeña
cantidad de compuesto relacionado A de
metilnaltrexona:
Bromuro de 7,8-dideshidrometilnaltrexona o ABUK-
Metilnaltrexona.
Bromuro de (17 RS)-17-(ciclopropilmetil)-4,5o:-epoxi-
3, 14-dihidroxi-1 7-metil-6-oxomorfinan-7-enio.
C21H24BrNO4 434,32
ERNaltrexona USP
Metilprednisolona
C22H30Os 374,47
Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 11, 17,21-trihydroxy-6-methyl-,
(60:,11~)-.
11~' 17,21-Trihidroxi-6o:-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
[83-43-2].
» La Metilprednisolonacontiene no menos de
97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de
C22H30Üs, calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMetilprednisolona USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo (197K).
B: Absorciónen el Ultravioleta(197U)-
So/ución: 1Oµg por ml.
Medio: alcohol.
Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
C: Disolver aproximadamente 5 mg en 2 mL de ácido sul-
fúrico: se produce un color rojo.
Rotación específica (781 S): entre +79º y +86º.
Soluciónde prueba: 5 mg por mL, en dioxano.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 3 horas:
no pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.
Pureza cromatográflca-
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de agua, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido y butano!
(149:40:10:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud
del Sistemaen Cromatografía(621 )).
Soluciónde dilución-Preparar una mezcla filtrada de
agua, tetrahidrofurano y ácido acético glacial (72:25:3).
Soluciónestándar-Disolver en Soluciónde dilución una
cantidad, pesada con exactitud, de ERMetilprednisolona
USP. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en dilucio-
USP 42
nes sucesivas, con Soluciónde dilución para obtener una so-
lución con una concentración conocida de aproximada-
mente 0,01 mg por ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 25 mg
de Metilprednisolona, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Solu-
ción de dilución,y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1.
La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromató9rafo la Soluciónestándary re-
gistrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento:
fa eficiencia de la columna no es menos de 800 platos teóri-
cos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repeti-
das no es más de 5,0%.
Procedimiento- Inyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Solución
estándary de la Soluciónde prueba, registrar los cromatogra-
mas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-
taje de cada impureza en la porcion de Metilprednisolona
tomada, por la fórmula:
100( Cs/ Cu)(r;/ rs)
en donde C5 y Cuson las concentraciones, en mg por mL,
r
de Metilprednisolona en la Soluciónestándar la Soluciónde
prueba, respectivamente; r; es la respuesta de pico para
cada impureza obtenido a partir de la Soluciónde prueba;y
rs es la respuesta del pico para metilprednisolona en la Solu-
ción estándar:no se encuentra más de 1,0% de cualquier
impureza individual y no se encuentra más de 2,0% de im-
purezas totales.
Valoración--
Fasemóvil-Preparar una solución que contenga una
mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con
agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acético glacial
(475:475:70:35:30).
Soluciónde estándarinterno-Disolver prednisona en una
solución 3 en 100 de ácido acético glacial en cloroformo
para obtener una solución con una concentración de aproxi-
madamente 0,2 mg por ml.
Preparaciónestándar-Disolver en la Soluciónde estándar
interno una cantidad, pesada con exactitud, de ERMetil-
prednisolona USP para obtener una solución con una con-
centración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml.
Preparaciónde valoración-Utilizando aproximadamente
1Omg de Metilprednisolona, pesados con exactitud, proce-
der según se indica en Preparaciónestándar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621 ))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y
una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparaciónestándary
re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución, R, entre el pico de metilprednisolona y
el del estándar interno no es menor de 4,0; y la desviación
estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de
2,0%.
ProcedimientHnyectar por separado en el cromatógrafo
volúmenes iguales (aproximadamente 1OµL) de la Prepara-
ción estándary de la Preparaciónde valoración,registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-
les: los tiempos de retención relativos son aproximadamente
0,7 para prednisona y 1,0 para metilprednisolona. Calcular la
cantidad, en porcentaje, de C22H3oOs en la porción de Metil-
prednisolona tomada, por la fórmula:
100(Cs/ Cu)(Ru/ Rs)
en donde C5 es la concentración de metilprednisolona, en
m9 por ml, en la Preparaciónestándar;Cues la concentra-
don nominal, en mg por mL, de Metilprednisolona en la
USP42
Preparaciónde valoración;Y.Ru y Rs son los cocientes entre la
respuesta del pico de met1lprednisolonay la del pico del
estándar interno obtenidos a partir de la Preparaciónde valo-
ración y la Preparaciónestándar,respectivamente.
Metilprednisolona, Tabletas
» LasTabletasde Metilprednisolona contienenno
menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por
ciento de la cantidad declarada de metilpredniso-
lona (C22H30Üs).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMetilprednisolonaUSP
Identificación-Reducir a polvo fino una cantidad de Ta-
bletas que equivalgan aproximadamente a 40 mg de metil-
prednisolonay digerir con 25 mL de éter de petróleo du-
rante 15 minutos. Filtrary descartar el filtrado. Digerirel
residuo con 25 mL de cloroformo durante 15 minutos. Fil-
trar, evaporar el filtrado hasta sequedad y secar a 105º du-
rante 2 horas: el residuo así obtenido responde a pruebas
para IdentificaciónA y C en Metilprednisolona.
Disolución (711)-
Medio: agua; 900 ml.
Aparato 2: 50 rpm.
Tiempo: 30 minutos.
Procedimiento-Medir la absorción UV,en celdas de 1 cm
a 246 nm, de alícuotasfiltradastomadas del Medio de Diso-
lucióny diluidas adecuadamente si fuera necesario, con un
espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco y
una curva estándar de calibración,que represente la absor-
bancia en función de la concentración de ERMetilpredniso-
lona USP.[NOTA-Disolver aproximadamente 20 mg de ER
MetilprednisolonaUSP,pesados con exactitud, en 1 mL de
alcohol, diluir a volumen con agua en un matraz volumé-
trico de 1000 mL y mezclar. Preparar dilucionescuantitativas
de esta solución para obtener la curva estándar de
calibración.]
Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-
rada de C22H30Üs se disuelveen 30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
plen con los requisitos.
PROCEDIMIENTO ESPECIALPARA UNIFORMIDAD DECONTENIDO-
Fasemóvil, Soluciónde estándarinterno, Preparaciónestán-
dar y Sistemacromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoraciónen Metilprednisolona.
Preparaciónde prueba-Colocar 1 Tableta en un reci-
piente adecuado. Para tabletas de contenido declarado de
1O mg o menor, agregar 0,5 mL de agua. Para tabletas de
contenido declarado mayor de 1O mg, agregar 1,0 mL de
agua. Dejar la tableta en reposo durante aproximadamente
2 minutos, luego agitar el recipiente por rotación moderada
para dispersar la tableta. Agregar 5,0 mL de Soluciónde es-
tándar interno por cada mg de contenido declarado, agitar
durante 15 minutos y filtrar o centrifugar una porción de la
muestra de prueba. Analizarla solucióntransparente como
se indica en el Procedimiento.
Procedimiento-Procedercomo se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Metilprednisolona.Calcularla can-
tidad, en mg, de C22HioOsen la Tabletatomada, por la
fórmula:
(FWs)(Ru/ Rs)
en donde F es el cociente entre el volumen de Soluciónde
estándarinterno, en mL, en la Preparaciónde prueba y el
MonografíasOficiales/ Metilprednisolona
2963
volumen, en mL, de la Soluciónde estándarinterno en la
Preparaciónestándar, Wses el peso, en mg, de ERMetilpred-
nisolona USPtomado para la Preparaciónestándar,y los de-
más términos son los definidos para el Procedimientode la
Valoraciónen Metilprednisolona.
Valoración-
Fasemóvil, Soluciónde estándarinterno, Preparaciónestán-
dar y Sistemacromatográfico-Proceder como se indica en la
Valoraciónen Metilprednisolona.
Preparaciónde valoración-Pesar con exactitud 20 Table-
tas y moler con mano y mortero hasta obtener un polvo
fino. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equi-
valga aproximadamente a 1O mg de metilprednisolona,y
transferira un recipiente adecuado. A..9regar2,5 mL de agua
al material molido y agitar por rotacion moderada para for-
mar una suspensiónfina. Agregar 50,0 mL de Soluciónde
estándarinterno y agitar durante 15 minutos. Filtraro centri-
fugar una porción cfellíquido así obtenido, si fuera necesa-
rio, y analizar la solución transparente como se indica en el
Procedimiento.
Procedimiento-Procedercomo se indica en el Procedi-
miento de la Valoraciónen Metilprednisolona.Calcularla can-
tidad, en mg, de C22H30Üs
en la porción de Tabletasto-
mada, por la fórmula:
50C(Ru/ Rs)
en donde los términos son los que se definen en esa Valora-
ción.
Acetato de Metilprednisolona
C24H32O6 416,51
Pregna-1,4-diene-3,20-dione,21-(acetyloxy)-11,17-dihy-
droxy-6-methyl-,(6a, 11~)-;
21-Acetato de 11~,17,21-trihidroxi-6a.-metilpregna-1,4-
dieno-3,20-diona [53-36-1].
DEFINICIÓN
ElAcetato de Metilprednisolonacontiene no menos de
97,0% y no más de 103,0% de acetato de metilpredniso-
lona (C24H32O6),
calculado con respecto a la sustancia
seca.
IDENTIFICACIÓN
(197K)
• A. ABSORCl9NEN ELINFRARROJO
• B. ABSORCION (197U)
ENELULTRAVIOLETA
Longitudde onda analítica: 243 nm
Solución estándar: 1Oµg/mL de ERAcetato de Metil-
prednisolona USPen alcohol
Solución muestra: 1Oµg/mL de acetato de metilpred-
nisolona en alcohol
Criteriosde aceptación: Lasabsortividades,calculadas
con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
3,0%.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo sa-
turado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido
acético glacial(95:95:14:7:6)
Solución de estándar interno: 6 mg/mL de predni-
sona, que se prepara según se indica a continuación.
Transferiruna cantidad apropiada de prednisona a un
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
ácido acético glacial equivalente al 3% del volumen del
matraz y someter a ultrasonido. Diluircon cloroformo a
volumen, agregando lentamente el cloroformo.Someter
a ultrasonidoy agitar hasta disolver.
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ERAcetato de Metil-
prednisolona USP,que se prepara según se indica a
2964 Metilprednisolona / MonografíasOficiales
continuación. Transferiruna cantidad apropiada de ER
Acetato de MetilprednisolonaUSPa un matraz volumé-
trico adecuado y agregar un volumen de Soluciónde
estándarinterno equivalente al 5% del volumen del ma-
traz. Diluircon cloroformo a volumen y agitar hasta di-
solver.
Solución muestra: 0,2 mg/mL de Acetato de Metilpred-
nisolona, que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferiruna cantidad apropiada de acetato de
metilprednisolonaa un matraz volumétricoadecuado y
agregar un volumen de Soluciónde estándarinterno
equivalente al 5% del volumen del matraz. Diluircon
cloroformoa volumen y agitar hasta disolver.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L3
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumende inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara acetato
de metilprednisolonay prednisona son aproximada-
mente 1,0 y 1,3, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,5 entre acetato de metil-
prednisolonay prednisona
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de acetato de metilprednisolona
(C24H32O6) en la porción de Acetato de Metilpredniso-
lona tomada:
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Ru = cociente entre las alturas de los picos de
acetato de metilprednisolonay prednisona
de la Soluciónmuestra
Rs = cociente entre las alturas de los picos de
acetato de metilprednisolonay prednisona
de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de
MetilprednisolonaUSPen la Solución
estándar(mg/mL)
Cu = concentración de Acetato de
Metilprednisolonaen la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• RESIDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,2%
• IMPUREZAS ORCANICAS
Fase móvil: Tetrahidrofuranoy agua (51:149)
Diluyente: Tetrahidrofurano,acetonitrilo, ácido acético
glacialy agua (250:250:1:499)
Solución estándar: 20 µg/mL de ERAcetato de Metil-
prednisolona USPen Diluyente.Someter a ultrasonido, si
fuera necesario, hasta disolver.
Solución muestra: 1 mg/mL de Acetato de Metilpredni-
solona en Diluyente.Someter a ultrasonido, si fuera ne-
cesario, hasta disolver.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatograf1a (621), Aptitud del Sistema.)
USP42
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción
de Acetato de Metilprednisolonatomada:
Resultado= (ru/rs) X ( Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de acetato de
metilprednisolonade la Soluciónestándar
Cs =concentración de ERAcetato de
MetilprednisolonaUSPen la Solución
estándar (mg/mL)
Cu = concentración de Acetato de
Metilprednisolonaen la Soluciónmuestra
(mg/mL)
Criteriosde aceptación
Cualquierimpureza individual: No más de 1,0%
Impurezastotales: No más de 2,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• ROTACIÓN ÓPTICA, RotaciónEspecífica
(781S)
Solución muestra: 1O mg/mL en dioxano
S:riteriosde aceptación: +97º a +105º
• PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Criteriosde aceptación: No más de 1,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENvASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservaren envases im-
permeables y resistentes a la luz. Almacenara 25°, con
varjacionespermitidas entre 15° y 30º.
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERAcetato de MetilprednisolonaUSP
Acetato de Metilprednisolona, Crema
DEFINICIÓN
La Crema de Acetato de Metilprednisolonacontiene no me-
nos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad decla-
rada de acetato de metilprednisolona(C24H32O6)-
IDENTIFICACIÓN
• A.
Análisis: Usar el cromatograma en capa delgada, prepa-
rado según se indica en Análisis1 en la Valoración.
Criteriosde aceptación: Elvalor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmadre de la muestracorresponde al
de la Soluciónmadre del estándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
0/er Cromatografía(621).)
Solución A: Alcoholy cloroformo (1:1)
Solución B: Alcohole hidróxido de tetrametilamonio SR
(9:1)
Solución madre del estándar: 500 µg/ml de ERAce-
tato de MetilprednisolonaUSPen SoluciónA
Solución madre de la muestra: Transferirel equiva-
lente a 5 mg de acetato de metilprednisolona,a partir
de Crema, a un separador de 125 mLy ª$!regar 50 mL
de éter de petróleo. Extraercon tres porciones de
USP 42
1O mL de acetonitriloy evaporar los extractos combina-
dos casi hasta sequedad en un baño de vapor con
ayuda de una corriente de aire. Transferirel residuo a
un matraz volumétrico de 1O mL con ayuda de una
porción de 5 mLy dos porciones de 2 mL de SoluciónA,
y diluir con SoluciónA a volumen.
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cro-
matografía de 0,5 mm
Volumen de aplicación: 250 µL
Fase móvil: Acetato de etilo y cloroformo (7:5)
Análisis 1
Muestras: Solucí6nmadre del estándary Solucí6nma-
dre de la muestra
Dividirla placa en tres secciones iguales, usar las seccio-
nes izquierday derecha para la Soluciónmadre de la
muestray la Soluciónmadre del estándar,respectiva-
mente, y la sección central para el blanco: Apl!carlas
solucionesen bandas a 2,5 cm del borde inferiorde la
sección designada de la placa y secar las bandas con
ayuda de una corriente de aire. Desarrollarel cromato-
grama en la Fasemóvil hasta que el frente de la fase
móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de
la longitud de la placa. Retirarla placa de la cámara,
marcar el frente de la fase móvily dejar que la fase
móvilse evapore. Localizarlas bandas _principalesde la
Soluciónmadre del estándary la So/ucionmadre de la
muestra(ver también la prueba de IdentificaciónA), ob-
servando bajo luz UVde longitud de onda corta.
Solución estándar, Solución muestra y Blanco: Marcar
las bandas de la Soluciónmadre del estándary la Solu-
ción madre de la muestray la sección de bandas,~~rres-
pondiente al Blancoen la placa para TLCde Ana/1s1s 1.
Retirarcuantitativamente el gel de síliceque contiene
estas bandas y transferira sendos tubos de centrífuga
de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar 25,0 mL de al-
cohol a cada tubo, agitar durante 2 minutos y centrifu-
gar durante 5 minutos. Transferir20,0 mL de cada so-
orenadante a sendos matraces Erlenmeyerde 50 mL
con tapón de vidrio. Agregar 2,0 mL de azul de tetrazo-
lio SRa cada solución, mezclar y agregar 2,0 mL de
SoluciónB a cada matraz. Mezclary dejar las soluciones
en reposo en la oscuridad durante 90 minutos.
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a
aproximadamente 525 nm
Celda: 1 cm
Análisis2
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Determinar las absorbancias de la Soluciónestándary la
Soluciónmuestracontra el Blancoa la longitud de onda
de máxima absorbancia.
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de ace-
tato de metilpredrnsolona(C24H32O6) en la porción de
Crema tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERAcetato de
MetilprednisolonaUSPen la Soluciónmadre
del estándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de metilprednisolona
en la Soluciónmadre de la muestra(µg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
MÍNIMO(755): Cumple con los requisitos.
• LLENADO
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservaren tubos de-
y ALMACENAMIENTO:
presibleso en envases impermeables. Proteger de la luz.
MonografíasOficiales/ Metilprednisolona 2965
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERAcetato de MetilprednisolonaUSP
Acetato de Metilprednisolona,
Suspensión Inyectable
DEFINICIÓN
LaSuspensión Inyectablede Acetatode Metilprednisolona
es una suspensión estéril de Acetato de Metilprednisolona
en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
acetato de metilprednisolona(C24H32O6)-
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Nominalmente 100 mg de acetato de metil-
prednisolona, a partir de Suspensión Inyectable
Análisis: Filtrarla Muestraa través de papel. Lavarel
residuo con varias porciones de 5 mL de agua y secar a
105º durante 3 horas.
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo sa-
turado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido
acético glacial(95:95:14:7:6)
Solución de estándar interno: 6 mg/mL de predni-
sona, que se prepara según se indica a continuación.
Transferiruna cantidad apropiada de prednisona a un
matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de
ácido acético glacial equivalente al 3% del volumen del
matraz y someter a ultrasonido. Diluircon cloroformo a
volumen, agregando lentamente el cloroformo. Someter
a ultrasonicfoy agitar para disolver.
Solución estándar: 0,2 mg/mL de ERAcetato de Metil-
prednisolona USP,que se prepara según se indica a
continuación. Transferiruna cantidacfapropiada de ER
Acetato de MetilprednisolonaUSPa un matraz volumé-
trico adecuado y agregar un volumen de Soluciónde
estándarinterno equivalente al 5% del volumen del ma-
traz. Diluircon cloroformo a volumen y agitar para di-
solver.
Solución muestra: Antes de realizarel análisis,agitar la
Suspensión Inyectable por rotación suave para asegurar
la uniformidad.Transferiruna cantidad adecuada de
Suspensión Inyectable,equivalente a 40 mg de acetato
de metilprednisolona,a un matraz volumétrico de
25 mL, agregar 10,0 mL de Soluciónde estándarinterno,
diluir con cloroformo a volumen y agitar durante 15
minutos o hasta que la capa acuosa se torne transpa-
rente. Transferir4,0 mL de la capa clorofórmicaa un
vial adecuado, agregar 30 mL de cloroformoy una pe-
queña cantidad (aproximadamente 400 mg) de sulfato
de sodio anhidro, agitar durante 5 minutos. Usar la so-
lución transparente.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L3
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Lostiempos de retención relativospara acetato
de metilprednisolonay prednisona son 1,0 y 1,3,
respectivamente.]
Requisito~de aptitud .
Resolucion: No menos de 2,5 entre acetato de met1l-
prednisolonay prednisona
2966 Metilprednisolona / MonografíasOficiales USP42

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Longitud de onda analítica: 243 nm

Análisis Criteriosde aceptación: Lasabsortividades,calculadas
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra con respecto a la sustanciaseca, no difieren en más de
Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade ace- 3,0%.
tato de metilprednisolona (C24H32O6) en la porción de
SuspensiónInyectable tomada: VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Resultado= (Ru!Rs)x (Cs/Cu)x 100 Solución A: Cloroformo y ácido acético glacial (97:3)
Fase móvil: Cloruro de butilo, cloruro de butilo satu-
Ru = cociente entre la altura de los picos de acetato rado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acé-
de metilprednisolonay prednisona de la tico glacial (95:95:14:7:6)
Soluciónmuestra Solución de estándar interno: 6 mg/ml de ERFluoro-
Rs =cociente entre la altura de los picos de acetato metolona USPen tetrahidrofurano
de metilprednisolonay prednisona de la Solución estándar: 0,4 mg/ml de ERHemisuccinatode
Soluciónestándar Metilprednisolona USP,que se prepara según se indica
Cs = concentración de ERAcetato de a continuación. Transferiruna cantidad acfecuadade ER
Metilprednisolona USPen la Solución Hemisuccinatode Metilprednisolona USPa un matraz
estándar(mg/mL) volumétrico adecuadoy agregar un volumen de Solu-
Cu = concentración nominal de acetato de ciónde estándarinternoequivalente al 5,0% del volu-
metilprednisolona en la Soluciónmuestra men del matraz. Diluir con SoluciónA a volumen.
(mg/ml) Solución muestra: 0,4 mg/ml de Hemisuccinatode
Criteriosde aceptación: 90,0o/o-110,0% Metilprednisolona, que se prepara según se indica a
continuación. Transferiruna cantidad adecuadade He-
PRUEBAS DE DESEMPEÑO misuccinato de Metilprednisolona a un matraz volumé-
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACIÓN trico adecuadoy agregar un volumen de Soluciónde
ple con los requisitos. estándarinternoequivalente al 5,0% del volumen del
PRUEBAS ESPECÍFICAS matraz. Diluir con SoluciónA a volumen.
• PH(721): 3,0-7,0 Sistema cromatográfico
• TAMANODEPARTICULA 0fer Cromatografía(621), Aptituddel Sistema.)
Análisis: Transferir1 gota a un portaobjetos y distri- Modo: HPLC
buirla uniformemente, diluyendo con agua si fuera ne- Detector: UV 254 nm
cesario,para disminuir la densidad del campo. Examinar Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L3
el portaobjetos bajo un microscopio equipado con un Volumen de inyección: 4-8 µL
micrómetro ocular calibrado, usando un aumento de Aptitud del sistema
400x. Barrertodo el portaobjetos y anotar el tamaño Muestra: Soluciónestándar
de las partículasindividuales. Requisitosde aptitud
Criteriosde aceptación: No menos de 99% de las par- Resolución: No menos de 2,0 entre hemisuccinato
tículas tienen una longitud inferior a 20 µm cuando se de meti(prednisolonay fluorometolona
miden a lo largo del eje más largo y no menos de 75% Desviacionestándar relativa: No más de 2,0% en
de las partículastienen una longitud inferior a 1O µm. seis inyeccionesrepetidas
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica- Análisis
mentos Inyectablesy en Implantes(1). Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de hemisuccinatode metilpredni-
REQUISITOS ADICIONALES solona (C26H34Üs)en la porción de Hemisuccinatode
• ENVASADO Conservaren envasesmo-
y ALMACENAMIENTO: Metilprednisolona tomada:
no9osis o multidosis, preferentementede vidrio Tipo l.
• EsTANDARES USP (11)
DE REFERENCIA Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
ERAcetato de Metilprednisolona USP
Ru = cociente entre las áreasde los picos de
hemisuccinatode metilprednisolonay
fluorometolona de la Soluciónmuestra
Rs = cociente entre las áreasde los picos de
hemisuccinatode metilprednisolonay
Hemisuccinato de Metilprednisolona fluorometolona de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERHemisuccinatode
C26H34Üs 474,54 Metilprednisolona USPen la Solución
Pregna-1,4-diene-3,20-dione,21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)- estándar(mg/ml)
11,17-dihydroxy-6-methyl-, (6a,11~)-; Cu = concentración de Hemisuccinatode
21-(Succinatoácido) de 11~,17,21-trihidroxi-6a-metil- Metilprednisolona en la Soluciónmuestra
pregna-1,4-dieno-3,20-diona[2921-57-5]. (mg/ml)
Criteriosde aceptación: 97,0o/o-103,0%con respecto
DEFINICIÓN a la sustanciaseca
El Hemisuccinatode Metilprednisolona contiene no menos
de 97,0% y no más de 103,0% de hemisuccinatode me- IMPUREZAS
tilprednisolona (C26H34Os),
calculado con respectoa la • RESIDUO (281): No más de 0,2%
DEINCll:IERACIÓN
sustanciaseca. • IMPUREZAS
ORGANICAS
Fase móvil: Tetrahidrofurano, ácido fórmico y agua
IDENTIFICACIÓN (255:1:745)
• A. ABSORCl9NENELINFRARROJO (197M) Diluyente: Tetrahidrofurano, acetonitrilo, ácido acético
• B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA(197U) y agua (25:25:3:47)
Solución estándar: 20 µg/ ml de ERHemisuccinatode Solución estándar: 0,02 mg/ml de ERHemisuccinato
Metilprednisolona USPen alcohol de Metilprednisolona USPen Diluyente
Solución muestra: 20 µg/ml de hemisuccinatode me- Solución muestra: 1 mg/ml de Hemisuccinatode Me-
tilprednisolona en alcohol tilprednisolona en Diluyente.Agitar o someter a ultraso-
nido para facilitar la disolución.
USP 42 MonografíasOficiales/ Metilprednisolona 2967

Sistemacromato9ráfico formo. Filtrarel extracto clorofórmicoa través de algo-

0fer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) dón, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor y
Modo: HPLC secar al vacío a 60° durante 3 horas.
Detector: UV254 nm Criterios de aceptación: Elespectro de absorción IRde
Columna: 4,6 mm x 20 cm; relleno L1 de 5 µm una dispersión en aceite mineral del residuo así obte-
Velocidadde flujo: 1 mL/min nido presenta máximos solo a las mismas longitudes de
Volumen de inyección: 20 µL onda que las de una preparación similarde ERHemi-
Aptitud del sistema succinat~ de MetilprednisolonaUSP.
Muestra: Soluciónestándar • B. ABSORCION ENELULTRAVIOLETA (197U)
Requisitosde aptitud Solución estándar: 20 µg/mL de ERHemisuccinatode
Eficienciade la columna: No menos de 5000 platos MetilprednisolonaUSPen metanol
teóricos Soluciónmuestra: 20 µg/ml de Succinato Sódico de
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0% Metilprednisolonaen metano!
Análisis Longitud de onda analítica: 243 nm
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Criterios de aceptación: Lasabsortividades,calculadas
Calcularel porcentaje de cada impureza en la porción con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de
de Hemisuccinatode Metilprednisolonatomada: 3,0%.
• C. La muestra imparte un color amarillo intenso a una
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100 llama no luminosa.
ru = área del pico de cada impureza de la Solución VALORACIÓN
muestra • PROCEDIMIENTO
rs = área del pico de hemisuccinatode SoluciónA: 5 mg/mL de azul de tetrazolio en alcohol
metilprednisolonade la Soluciónestándar SoluciónB: Alcohole hidróxido de tetrametilamonio SR
Cs = concentración de ERHemisuccinatode (9:1)
MetilprednisolonaUSPen la Solución Soluciónestándar: Proceder según se indica en Valora-
estándar(mg/mL) ción de Esteroides(351), PreparaciónEstándar,prepa-
Cu = concentración de Hemisuccinatode rando 12,5 µg/ml de ERHemisuccinatode Metilpredni-
Metilprednisolonaen la Soluciónmuestra solona USPen alcohol.
(mg/ml) Soluciónmuestra: 12,5 µg/mL de Succinato Sódico de
Criterios de aceptación Metilprednisolonaen aleono!
Cualquierimpureza individual: No más de 1,0% Blanco: Alcohol
Impurezastotales: No más de 2,0% Condicionesinstrumentales
Modo: Vis
PRUEBASESPECÍFICAS Longitud de onda analítica: 525 nm
• ROTACIÓN RotaciónEspecífica(781S)
ÓPTICA, Análisis
Solución muestra: 1O mg/mL de Hemisuccinatode Me- Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
tilprednisolonaen dioxano Pipetear y transferir 20,0 mL del Blanco,la Soluciónes-
<;riterios de aceptación: +87º a +95º tándar y la Soluciónmuestra a sendos matraces Erlen-
• PERDIDA PORSECADO (731) meyer de 50 ml con tapón de vidrio. Agregar 2,0 ml
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas. de la SoluciónA y mezclar.Agregar 4,0 ml de la Solu-
Criterios de aceptación: No más de 1,0% ción B a cada matraz. Mezclary dejar en reposo en la
oscuridad durante 90 minutos. Agregar 1,0 mL de
REQUISITOSADICIONALES ácido acético glacialy mezclar. Sin demora, determi-
• ENVASADO Conservaren envases
y ALMACENAMIENTO:
nar las absorbancias de la Soluciónestándary la Solu-
impermeables. ción muestra contra el Blanco.
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Calcularel porcentaje de succinato sódico de metilpred-
ERFluorometolonaUSP nisolona (C26H33NaOs) en la porción de Succinato Só-
ERHemisuccinatode MetilprednisolonaUSP dico de Metilprednisolonatomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)X 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Succlnato Sódico de Metilprednisolona As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERHemisuccinatode
C26H33NaOs 496,53 MetilprednisolonaUSPen la Solución
Pregna-l ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)- estándar(µg/mL)
1l, 17-dihydroxy-6-methyl-,monosodium salt, (6a, 11~)-; Cu = concentración de Succinato Sódico de
21-(Succinatosódico) de 11~,17,21-trihidroxi-6a.-metil- Metilprednisolonaen la Soluciónmuestra
pregna-1,4-dieno-3,20-diona[2375-03-3]. (µg/mL)
M,1 = peso molecular de succinato sódico de
DEFINICIÓN metilprednisolona,496,53
El Succinato Sódico de Metilprednisolonacontiene no me- M,z = peso molecular de hemisuccinatode
nos de 97,0% y no más de 103,0% de succinato sódico metilprednisolona,474,54
de metilprednisolona(C26H33NaOs), calculado con res- Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
pecto a la sustancia seca. a la sustancia seca
IDENTIFICACIÓN OTROSCOMPONENTES
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO • CONTENIDODESODIO
Muestra: 100 mg de Succinato Sódico de Soluciónmuestra: Disolver,calentando suavemente,
Metilprednisolona aproximadamente 1 g de Succinato Sódico de Metil-
Análisis: Transferirla Muestra a un separador, disolver prednisolona en 75 ml de ácido acético glacial.Agregar
en 1OmL de agua, agregar 1 mL de acido clorhídrico 20 mL de dioxano, luego agregar 1 gota de cristal vio-
3 N y extraer inmediatamente con 50 mL de cloro- leta SR.
2968 Metilprednisolona / MonografíasOficiales
Sistema volumétrico
Modo: Valoracióndirect;.a
Solución volumétrica: Acido perclóricoO,1 N SV
Detección del punto final: Visual
Análisis: Valorarcon la Soluciónvolumétricahasta un
punto final verde azulado. Realizaruna determinación
con un blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada
ml de Soluciónvolumétricaequivale a 2,299 mg de so-
dio (Na).
Criteriosde aceptación: 4,49%--4,77%con respecto a
la sustancia seca
PRUEBA~E~PECÍFICAS
• ROTACION OPTICA (781S), RotaciónEspecífica
Solución muestra: 1O mg/ml de Succinato Sódico de
Metilprednisolonaen alcohol
~riterios de aceptación: +96º a +104º
• PERDIDA PORSECADO (731)
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Criterios de aceptación: No más de 3,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
pe~meablesy resistentesa la luz.
• ESTANDARES
DEREFERENCIAUSP (11)
ERHemisuccinatode MetilprednisolonaUSP
Succinato Sódico de Metilprednisolona
para Inyección
DEFINICIÓN
El Succinato Sódico de Metilprednisolonapara Inyecciónes
una mezcla estéril de Succinato Sódico de Metilpredniso-
lona con amortiguadores adecuados. Puede prepararse a
partir de Succinato Sódico de Metilprednisolonao Hemi-
succinato de Metilprednisolonacon ayuda de Hidróxido
de Sodio o Carbonato de Sodio. Contiene el equivalente a
no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad
declarada de metilprednisolona(C22H30O 5) en el volumen
de solución reconstituidadeclarado en la etiqueta.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
Muestra: Nominalmente 100 mg de succinato sódico
de metilprednisolona,a partir de Succinato Sódico de
Metilprednisolonapara Inyección
Análisis: Transferirla Muestraa un separador, disolver
en 1O ml de agua, agregar 1 ml de acido clorhídrico
3 N y extraer inmediatamente con 50 ml de cloro-
formo. Filtrarel extracto clorofórmicoa través de algo-
dón, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor y
secar al vacío a 60º durante 3 horas.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IRde
una dispersión en aceite mineral del residuo así obte-
nido presenta máximos solo a las mismas longitudes de
onda que las de una preparación similarde ERHemi-
succinato de MetilprednisolonaUSP.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Diluyente: Cloroformoy ácido acético glacial (97:3)
Fase móvil: Cloruro de butilo, cloruro de butilo satu-
rado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acé-
tico ~lacia!(95:95:14:7:6)
Solución madre del estándar: 0,30 mg/ml de ERMe-
tilprednisolonaUSPen Diluyente
Solución de estándar interno: 3 mg/ml de ERFluoro-
metolona USPen tetrahidrofurano
Solución estándar: 0,65 mg/ml de ERHemisuccinato
de MetilprednisolonaUSP,que se prepara según se in-
dica a continuación. Transferiruna cantidad apropiada
de ERHemisuccinatode MetilprednisolonaUSPa un
USP42
matraz volumétrico adecuado. Pipeteary transferirun
volumen de Soluciónde estándarinterno equivalente al
10% del volumen del matraz, y un volumen de Solución
madre del estándarequivalente al 10% de volumen del
matraz. Diluircon Difuyentea volumen.
Solución muestra: Transferiruna cantidad adecuada de
las soluciones reconstituidas(mezclar las soluciones re-
constituidas preparadas a partir del contenido de 1O
vialesde Succinato Sódico de Metilprednisolonapara
Inyección),equivalente a 50 mg de metilprednisolonaa
un matraz adecuado que contenga 10,0 ml de Solución
de estándarinterno y diluir con Diluyentehasta
100,0 ml. Agitar minuciosamentedurante 5 minutos,
luego dejar que las fases se separen, desechando la
capa superior.
Sistema cromatográfico
(VerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L3
Velocidadde flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 6 µL
[NOTA-Elorden de elución de los picos de la Solución
estándares el siguiente. Pico del estándar interno, pico
de hemisuccinatode metilprednisolonay los picos suce-
sivos más pequeños de metilprednisolonalibre y 17-he-
misuccinatode metilprednisolona.]
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
tilprednisolona(C22H30Üs) en la porción reconstituida
de Succinato Sódico de Metilprednisolonapara Inyec-
ción tomada:
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100
Ru = cociente entre la suma de las áreas de los
picos de hemisuccinatode metilprednisolona
y 17-hemisuccinatode metilprednisolona,y
el área del pico del estándar interno de la
Soluciónmuestra
Rs = cociente entre la suma de las áreas de los
picos de hemisuccinatode metilprednisolona
y 17-hemisuccinatode metilprednisolona,y
el área del pico del estándar interno de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERHemisuccinatode
MetilprednisolonaUSPen la Solución
estándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de metilprednisolona
en la Soluciónmuestra(mg/ml)
M,1 = peso molecular de metilprednisolona,374,47
M,2 = peso molecularde hemisuccinatode
metilprednisolona,474,54
Sumar el porcentaje encontrado de metilprednisolona
libre en la prueba de MetilprednisolonaLibrea esta
cantidad calculada.
Criteriosde aceptación: 90,0o/o-l l 0,0%
OTROS COMPONENTES
• METILPREDNISOLON
LIBRE
A
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Usando los cromatogramas obtenidos en la Valoración,
medir las áreas de los picos del estándar interno y me-
tilprednisolonalibre.
Calcularel porcentaje de metilprednisolonalibre en la
porción de Soluciónmuestratomada:
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Ru = cociente entre las áreas de los picos de
metilprednisolonalibre y estándar interno de
la Soluciónmuestra
USP42 MonografíasOficiales/ Metiltestosterona 2969

Rs = cociente entre las áreas de los picos de IDENTIFICACIÓN

metilprednisolona libre y estándar interno de • A. ABSORCIÓN (197K)
ENELINFRARROJO
la Soluciónestándar • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Cs = concentración de ER Metilprednisolona USP en ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
la Soluciónestándar(mg/mL) gún se obtienen en la Valoración.
Cu = concentración nominal de metilprednisolona
en la Soluciónmuestra(mg/mL) VALORACIÓN
Criterios de aceptación: La cantidad de metilpredniso- • PROCEDIMIENTO
lona libre es no más de 6,6% de la cantidad declarada Fasemóvil: Acetonitrilo y agua (55:45)
de metilprednisolona (C22H30Ü5). Soluciónmadre del estándar: 0,25 mg/mL de ER
Metiltestosterona USP en metanol
PRUEBAS
DEDESEMPEÑO , Soluciónestándar: 20 µg/ml de ER Metiltestosterona
• UNIFORMIDAD
DE UNIDADES
DE DOSIFICACION
(905): Cum- USP en Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre del
ple con los requisitos. estándar
Soluciónmadre de aptitud del sistema: 250 µg/ml de
PRUEBAS ESPECÍFICAS ERTestosterona USP en metanol
• PH (791) Soluciónde aptitud del sistema: Diluir 4 mL de Solu-
Solucionmuestra: 50 mg/mL de succinato sódico de ción madre de aptitud del sistemacon Soluciónestándar
metilprednisolona hasta 50 ml.
Criteriosde aceptación: 7,0-8,0 Soluciónmadre de la muestra: 0,50 mg/mL de Metil-
• PRUEBAS (71): Cumple con los requisitos.
DE ESTERILIDAD testosterona en metanol
• PRUEBADE ENDOTOXINAS BACTERIANAS(85): No más de Soluciónmuestra: 20 µg/mL de Metiltestosterona en
O,17 Unidades USP de Endotoxina/mg de Fasemóvil, a partir de Soluciónmadre de la muestra
metilprednisolona Sistemacromato9ráfico
• PÉRDIDAPORSECADO(731) 0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.)
Análisis: Secar a 105º durante 3 horas. Modo: HPLC
Criterios de aceptación: No más de 2,0% Detector: UV 241 nm
• SOLUCIÓN RECONSTITUIDA: En el momento de su uso, Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1
cumple con los requisitos en MedicamentosInyectablesy Velocidadde flujo: 1 mL/min
en Implantes(1), PruebasEspecíficas,Totalidady transpa- Volumen de inyección: 50 µL
rencia de soluciones. Aptitud del sistema
• PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pe- Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
queño volumen, cumple con los requisitos. sistema
• OTROSREQUISITOS:Cumple con los requisitos en Etique- [NOTA-Los tiempos de retención relativos para testoste-
tado (7), Etiquetasy Etiquetadopara Medicamentos rona y metiltestosterona son aproximadamente 0,8 y
Inyectables. 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
REQUISITOS ADICIONALES
Resolución: No menos de 2,0 entre testosterona y
Conservar según se indica
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
metiltestosterona, Soluciónde aptitud del sistema
en Requisitosde Envasadoy Almacenami~nto_ ~659), Enva- Eficienciade la columna: No menos de 2000 platos
sado de Inyectables,Envasespara reconstItucIon.
teóricos, Soluciónestándar
• EsTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA
Factor de asimetría: No más de 2,7, Solución
ER Fluorometolona USP
estándar
ER Metilprednisolona USP
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el r,orcentaje de met1ltestosterona (C20H30Ü2)
en la porción de Metiltestosterona tomada:
Metilrosanilinio Cloruro-ver Violeta de
Genciana Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de metiltestosterona de la
Soluciónmuestra
Metiltestosterona rs = respuesta del pico de metiltestosterona de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Metiltestosterona USP en
la Soluciónestándar (mg/mL)
Cu = concentración de Metiltestosterona en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
C20H30Ü2 302,45 • IMPUREZAS
ORGÁNICAS
Androst-4-en-3-one, 17-hydroxy-17-methyl-, (17P)-;
Solución A: Metanol y agua (55:45)
17P-Hidroxi-17-metilandrost-4-en-3-ona [58-18-4].
Solución B: Metanol
DEFINICIÓN Fase móvil: Ver la Tabla 1.
La Metiltestosterona contiene no menos de 97,0% y no más
de 103,0% de metiltestosterona (C20H30Ü2),calculado con Tabla 1
respecto a la sustancia seca.
Tiempo Solución A Solución B
(mln) (%\ (%)
o 100 o
20 60 40
2970 Metiltestosterona / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IR de

Tiempo Solución A Solución B una dispersión en bromuro de potasio del residuo así
lmln) (%\ (%\ obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de
onda que las de una preparación similar de ERMetiltes-
40 o 100 tosterona USP.
45 o 100
60 100 o VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónmuestra: 0,5 mg/ml de Metiltestosterona en Soluciónestándar: 1O µg/ml de ERMetiltestosterona
metano! USP en alcohol
Soluciónde aptitud del sistema: 0,005 mg/ml de Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente
Metiltestosterona en metano!, a partir de Solución 0,2 m9/ml de metiltestosterona, que se prepara según
muestra se indica a continuación. Transferir el equivalente a
Sistemacromato9ráfico 1O mg de metiltestosterona, a partir del contenido de
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) no menos de 20 Cápsulas, a un separador de 125 ml
Modo: HPLC con ayuda de aproximadamente 5 ml de agua. Extraer
Detector: UV254 nm con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo, filtrando
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm cada extracto a través de algodón lavado con cloro-
Velocidadde flujo: 1 ml/min formo. Evaporar hasta sequedad los extractos combina-
Volumen de inyección: 5 µL dos en un baño de vapor con ayuda de una corriente
Aptitud del sistema de aire. Disolver el residuo en alcohol, transferir a un
Muestras: Soluciónmuestray Soluciónde aptitud del matraz volumétrico de 50 ml y diluir con alcohol a vo-
sistema lumen.
Requisitosde aptitud Soluciónmuestra: Nominalmente 1O µg/ml de metil-
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu- testosterona en alcohol, a partir de Soluciónmadre de la
ción muestra muestra
Relaciónseñal-ruido: No menos de 100, Soluciónde Condicionesinstrumentales
aptitud del sistema Modo: UV
Anáíisis Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a
Muestra: Soluciónmuestra aproximadamente 241 nm
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción Celda: 1 cm
de Metiltestosterona tomada: Blanco: Alcohol
Análisis
Resultado = (rufrr) x 100 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
ru = respuesta del pico de cada impureza de la metiltestosterona (C20H30O2) en la porción de Cápsulas
Soluciónmuestra tomada:
rr = suma de las respuestas de todos los picos de
la Soluciónmuestra Resultado = (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
[NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas me-
nores de 0,05%.] Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Criteriosde aceptación As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cualquierimpureza individual: No más de 0,5% Cs = concentración de ERMetiltestosterona USP en
Impurezastotales: No más de 1,0% la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de metiltestosterona
PRUEBASESPECÍFICAS en la Soluciónmuestra(µg/ml)
• ROTACIÓN ÓPTICA,RotaciónEspecífica
(781S) Criteriosde aceptación: 90,0- 110,0%
Solución muestra: 1O mg/ml de Metiltestosterona en
alcohol PRUEBASDE DESEMPEÑO
~riterios de aceptación: +79º a +85° • DllOLUCIÓN (711)
• PERDIDA PORSECADO (731) Medio: Agua; 900 ml
Análisis: Secar a 105º durante 4 horas. Aparato 1: 100 rpm
Criterios de aceptación: No más de 2,0% Tiempo: 45 min
Soluciónestándar: 1O µg/ml de ERMetiltestosterona
REQUISITOSADICIONALES USP en Medio
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien Soluciónmuestra: Filtrar una porción de la solución en
cerrados y resistentes a la luz. análisis. Diluir con Medio hasta obtener una solución
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11) que contenga aproximadamente 1Oµg/ml de
ERMetiltestosterona USP metiltestosterona.
ERTestosterona USP Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a
aproximadamente 248 nm
Blanco: Medio
Metiltestosterona, Cápsulas Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
DEFINICIÓN Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de-
Las Cápsulas de Metiltestosterona contienen no menos de clarada de metiltestosterona (C20H30O~
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905)
metiltestosterona (C20H30Ü2). Procedimientopara uniformidad de contenido
Soluciónestándar: 0,01 O mg/ml de ERMetiltestoste-
IDENTIFICACIÓN rona USP en metano!
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO Soluciónmadre de la muestra: Transferir el contenido
Muestra: Evaporar hasta sequedad 25 ml de la Solución de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml.
madre de la muestrade la Valoración. Agregar 50 ml de metano! y agitar mecánicamente
USP42 MonografíasOficiales/ Metiltestosterona 2971

durante 60 minutos. Diluir con metano! a volumen y Solución muestra: Nominalmente 1O µg/mL de metil-
filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. testosterona en alcohol, a partir de Soluciónmadrede la
Solución muestra: Diluir un volumen adecuado de So- muestra
luciónmadrede la muestracon metano! hasta obtener Condiciones instrumentales
0,01O mg/mL de metiltestosterona. Modo: UV
Condiciones instrumentales Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a
Modo: UV aproximadamente 241 nm
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a Celda: 1 cm
aproximadamente 241 nm Blanco: Alcohol
Celda: 1 cm Análisis
Blanco: Metanol Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Análisis Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra metiltestosterona (C20H30Ü2) en la porción de Tabletas
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tomada:
metiltestosterona (C20H30Ü2) en la Cápsula tomada:
Resultado= (Au/As) x (Cs/Cu)x 100
Resultado= (Au/As)x (Cs/L)x Vx D x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Au = absorbancia de metiltestosterona de la As = absorbancia de la Soluciónestándar
Soluciónmuestra Cs = concentración de ER Metiltestosterona USPen
As = absorbancia de metiltestosterona de la la Soluciónestándar(µg/ml)
Soluciónestándar Cu = concentración nominal de metiltestosterona
Cs = concentración de ER Metiltestosterona USPen en la Soluciónmuestra(µg/mL)
la Soluciónestándar(mg/mL) Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
L = cantidad declarada (mg/Cápsula)
V = volumen de la Soluciónmuestra(mL) PRUEBASDE DESEMPEÑO
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra • DESINTEGRACIÓN (701)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. Tiempo: 30 min
Criterios de aceptación: Las Tabletas destinadas para la
REQUISITOSADICIONALES administración bucal cumplen con los requisitos para
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien TabletasBucales.
cerrados. • UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACIÓN
(905)
• EsTÁNDARES DEREFERENCIAUSP (11) Procedimiento para uniformidadde contenido
ERMetiltestosterona USP Solución estándar: 0,01O mg/mL de ERMetiltestoste-
rona USPen metanol
Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta
reducida a polvo fino a un matraz volumétrico de
100 ml. Agregar 50 ml de metano! y agitar mecánica-
Metiltestosterona, Tabletas mente durante 60 minutos. Diluir con metanol a volu-
men y filtrar, desechando los primeros 20 mL del
DEFINICIÓN filtrado.
Las Tabletas de Metiltestosterona contienen no menos de Solución muestra: Diluir un volumen adecuado de So-
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de luciónmadrede la muestracon metanol hasta obtener
metiltestosterona (C20H30O2). 0,01 O mg/mL de metiltestosterona.
Condiciones instrumentales
IDENTIFICACIÓN Modo: UV
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a
Muestra: Evaporar hasta sequedad 25 ml de la Solución aproximadamente 241 nm
madrede la muestrade la Valoración. Celda: 1 cm
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IR de Blanco: Metanol
una dispersión en bromuro de potasio del residuo así Análisis
obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
onda que las de una preparación similar de ERMetiltes- Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
tosterona USP. metiltestosterona (C20H30Ü2) en la Tableta tomada:
VALORACIÓN Resultado = (Au/As)x (Cs/L)x V x D x 100
• PROCEDIMIENTO
Solución estándar: 1O µg/mL de ERMetiltestosterona Au = absorbancia de metiltestosterona de la
USPen alcohol Soluciónmuestra
Solución madre de la muestra: Nominalmente As = absorbancia de metiltestosterona de la
0,2 m$1/mLde metiltestosterona, que se prepara según Soluciónestándar
se indica a continuación. Transferir el equivalente a Cs = concentración de ERMetiltestosterona USPen
1O mg de metiltestosterona, a partir de no menos de la Soluciónestándar(mg/mL)
20 Tabletas reducidas a polvo, a un separador de L = cantidad declarada (mg/Tableta)
125 mL con ayuda de aproximadamente 5 mL de agua. V = volumen de la Soluciónmuestra(mL)
Extraer con cuatro porciones de 25 mL de cloroformo, D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
filtrando cada extracto a través de algodón lavado con Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
cloroformo. Evaporar hasta sequedad los extractos com-
binados en un baño de vapor con ayuda de una co- REQUISITOSADICIONALES
rriente de aire. Disolver el residuo en alcohol, transferir • ENVASADO y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con alcohol cerrados.
a volumen.
2972 Metiltestosterona / MonografíasOficiales USP42

• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11) Gas transportador: Helio
ERMetiltestosterona USP Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 1 µL
Tipo de inyección: Dividida; relación de partición,
3:20
Aptitud del sistema
Metimazol Muestra: Soluciónestándar
DCI: Tiamazol Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
cionado A de metimazol y 1-metilimidazol
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
metimazol, 1-metilimidazol y compuesto relacionado C
C4H6N2S 114,17 de metimazol en la porción de Metimazol tomada:
2H-lmidazole-2-thione, 1,3-dihydro-1-methyl-;
1-Metilimidazol-2-tiol [60-56-0 J. Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu)x 100

DEFINICIÓN ru = respuesta del pico de cada compuesto

El Metimazol contiene no menos de 98,0% y no más de relacionado de la Soluciónmuestra
101,0% de metimazol (C4H6N2S), calculado con respecto rs = respuesta del pico del compuesto relacionado
a la sustancia seca. correspondiente de la Soluciónestándar
Cs = concentración del compuesto relacionado
IDENTIFICACIÓN correspondiente en la Soluciónestándar
• A. ABSORCIÓN
ENEl INFRARROJO
(197K) (mg/ml)
Cu = concentración de Metimazol en la Solución
VALORACIÓN
muestra (mg/ml)
• PROCEDIMIENTO Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
Muestra: 250 mg de Metimazol individual en la porción de Metimazol tomada:
Análisis: Disolver la Muestra en 75 ml de agua. Agregar
15,0 ml de hidróxido de sodio O,1 N SV, mezclar y Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu)x 100
agregar, mezclando, 30 ml de nitrato de plata O,1 N.
Continuar la valoración con hidróxido de sodio O,1 N ru = respuesta del pico de cada impureza de la
SV, determinando el punto final potenciométricamente. Soluciónmuestra
Cada ml de hidróxido de sodio O,1 N equivale a rs = respuesta del pico de metimazol de la Solución
11,42 mg de metimazol (4H6N2S). estándar
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,0% con respecto Cs = concentración de ER Metimazol USP en la
a la sustancia seca Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Metimazol en la Solución
IMPUREZAS
muestra(m~/ml)
• RESIDUO
DEINCINERACIÓN
(281 ): No más de o,1% Criteriosde aceptacion: Ver la Tabla2. No tomar en
• SELENIO
(291) cuenta los picos menores de 0,02%.
Muestra: 200 mg de Metimazol
Criterios de as;eptación: No más de 30 ppm
• IMPUREZASORGANICAS Tabla 2
Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ER Metimazol USP, Criterios
de ERCompuesto Relacionado A de Metimazol USP, de de
1-metilimidazol y de ERCompuesto Relacionado C de Acepta-
Metimazol USP en cloroformo Tiempo de clón,
Soluciónmuestra: 1O mg/ml de Metimazol en Retención No más de
cloroformo Nombre Relativo (%)
Sistemacromato9ráfico Compuesto relacionadoA de meti-
(Ver Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) mazol 03 01
Modo: Cromatografía de Gases
1-Metilimidazol 04 O1
Detector: Ionización a la llama
Columna: 30 m x 0,25 mm; recubierta con una pelí- Compuesto relacionadoC de meti-
cula de fase G27 de 0,5 µm mazol 07 01
Temperaturas Metimazol 1O -
Inyector: 150º Cualauier otra imoureza individual - 01
Detector: 250º lmourezastotales - 05
Columna: Ver la Tabla 1.

PRUEBASESPECÍFICAS
Tabla 1
• PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
Tiempo de Análisis: Secar a 105º durante 2 horas.
Espera Criterios de aceptación: No más de 0,5%
(Hold Time)
Temperatura Rampa de a laTempe- REQUISITOS
ADICIONALES
Inicia! Temperatura Temperatura ratura Final • ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases bien
(º) ( /mln)
0
Final(º) (mln) cer¡ados y resistentes a la luz.
100 - 100 • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
2
ER Metimazol USP
100 30 250 15 ERCompuesto Relacionado A de Metimazol USP
2,2-Dimetoxi-N-metiletanamina.
CsH13NO2 119, 16
USP42 MonografíasOficiales/ Metionina 2973

ERCompuesto Relacionado C de Metimazol USP Celda: 1 cm

1-Metil-2-(metiltio)- l H-imidazol. Blanco: Agua
CsHsN2S 128,20 Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray
Blanco
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
timazol (C4H6N2S)en la Tableta tomada:
Metimazol, Tabletas Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
DEFINICIÓN = absorbancia de la Soluciónmuestra
Au
Las Tabletas de Metimazol contienen no menos de 94,0% y
no más de 106,0% de la cantidad declarada de metima- As "" absorbanciadE!la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Metimazol USP en la
zol (CiH6N2S). Soluciónestándar(µg/mL)
IDENTIFICACIÓN Cu = concentración nominal de metimazol en la
• A. ABSORCIÓN ENEl INFRARROJO(197K) Soluciónmuestra(µg/mL)
Muestra: Digerir una cantidad de Tabletas reducidas a REQUISITOSADICIONALES
polvo, equivalente a 1O mg de metimazol, con 1O mL
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
de cloroformo tibio durante 20 minutos, filtrar y evapo-
cerrados y resistentes a la luz.
rar el filtrado hasta sequedad en un baño de vapor.
• ESTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos. ERMetimazol USP
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de
20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equiya:
lente a 120 mg de metimazol, a un matraz volumetnco Metionlna
de 100 ml. Agregar aproximadamente 80 mL ~e agua,
tapar y agitar mecánicamente o de forma ocasiona[ ma-
nualmente durante 30 minutos. Diluir con agua a volu-
men y filtrar. . , . .
Análisis: Agregar 3,5 mL de h1drox1dode sodio O,1 N
SV a 50,0 mL de la Soluciónmuestra,mezclar y agregar,
mezclando, 7 mL de nitrato de plata O,1 N. Continuar . C5 H11NO 2S 149,21
la valoración con hidróxido de sodio O,1 N SV, determi- L-Methionine;
nando el punto final potenciométricamente. Cada mL L-Metionina [63-68-3].
de hidróxido de sodio O,1 N equivale a 11,42 mg de
metimazol (C4H6N2S). DEFINICIÓN
Criteriosde aceptación: 94,0%-106,0% La Metionina contiene no menos de 98,5% y no más de
101,5% de L-metionina (CsH11NO2S),calculado con res-
PRUEBASDE DESEMPEÑO pecto a la sustancia seca.
• DISOLUCIÓN (711)
Medio: Agua; 500 mL IDENTIFICACIÓN
Aparato 1: 100 rpm • A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K)
Tiempo: 30 min VALORACIÓN
Solución estándar: ER Metimazol USP a una concentra- • PROCEDIMIENTO
ción conocida en Medio
Muestra: 140 mg de Metionina
Soluciones muestra: Solución en análisis filtrada, ade- Blanco: Mezclar 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de
cuadamente diluida con Medio
ácido acético glacial.
Condiciones instrumentales Sistema volumétrico
Modo: UV (Ver Volumetría(541).)
Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a Modo: Valoración directa
aproximadamente 252 nm .
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- Solución volumétrica: Acido perclórico O,1 N SV
clarada de metimazol (C4H6N2S) ,
Detección del punto final: Potenciomé!ri~a , .
Análisis: Disolver la Muestraen 3 mL de ac1doform1co y
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION
(905): Cum- 50 mL de ácido acético glacial, y valorar con la Solución
plen con los requisitos.
Procedimiento para uniformidadde contenido volumétrica.
Calcular el porcentaje de L-metionina (CsH,,NO2S) en la
Solución estándar: 5 µg/mL de ERMetimazol USP en porción de la Muestratomada:
agua
Solución madre de la muestra: Colocar 1 Tableta, Resultado = {[(Vs- Vs)x N x f]/v\/}x 100
previamente triturada o reducida a polvo fino, en un
matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 50 mL de Vs = volumen de la Soluciónvolumétrica consumida
agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Di- por la Muestra{ml)
luir con agua a volumen, mezclar y filtrar, desechando V8 = volumen de la Soluciónvolumétrica consumida
los primeros 20 mL del filtrado. . por el Blanco(mL) ., , .
Solución muestra: Nominalmente 5 µg/mL de metI- N = normalidad real de la Soluc,onvolumetnca
mazol en agua, a partir de Soluciónmadre de la (mEq/mL)
muestra F = factor de equivalencia, 149,2 mg/mEq
Condiciones instrumentales W = peso de la Muestra(mg)
Modo: UV Criteriosde aceptación: 98,5%-101,5% con respecto
Longitudde onda analítica: Máxima absorbancia a a la sustancia seca
aproximadamente 252 nm
2974 Metionina / MonografíasOficiales USP 42

IMPUREZAS Calcular por separado el porcentaje de sulfóxido de

• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% metionina y cualquier impureza no especificada en la
• CLORUROS Y SULFATOS (221), Cloruros porción de Metionina tomada:
Solución estándar: 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020
N Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 /F) x 100
Muestra: 0,73 g de Metionina
Criterios de aceptación: No más de 0,05% ru = respuesta del pico de sulfóxido de metionina o
• CLORUROS Y SULFATOS (221), Sulfatos cualquier impureza no especificada de la
Solución estándar: O,1O mL de ácido sulfúrico 0,020 N Soluciónmuestra
Muestra: 0,33 g de Metionina rs = respuesta del pico de metionina de la Solución
Criterios de aceptación: No más de 0,03% estándar
• HIERRO (241): No más de 30 ppm Cs = concentración de ERL-Metionina USP en la
• COMPUESTOS RELACIONADOS Soluciónestándar(m9/mL)
Solución de ácido fosfórico: 23 g/L de ácido fosfórico Cu = concentración de Met1onina en la Solución
Solución A: Acetonitrilo, Soluciónde ácido fosfóricoy muestra(mg/mL)
agua (0,5: 12,5: 87) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla2)
Solución B: Acetonitrilo, Soluciónde ácido fosfóricoy Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
agua (47,5: 12,5: 40) cuenta las impurezas menores de 0,05%.
Fase móvil: Elución por gradiente. Ver la Tabla 1.
Tabla2
Tabla 1 Criterios de
Tiempo Solución A Solución B Tiempo de Factor de Aceptación,
(min) (%) (%) Retención Respuesta No más de
o 100 o Nombre Relativo Relativa {%)
6 100 o Sulfóxidode metio-
nina 05 O 53 O1
50 o 100
Metionina 1 00 - -
60 o 100
N-Acetil-D,L-
70 100 o metionina 34
- 02
Solución de aptitud del sistema: Transferir 5 mg de ER Cualquierimpureza
-
L-Metionina USPy de sulfóxido de L-metionina a un no esoecificada 1O O1
matraz volumétrico de 50 mL, y disolver y diluir con Impurezasno espe-
SoluciónA a volumen. cificadastotales - - O 30
Solución estándar: 30 µg/mL de ERL-Metionina USP en
SoluciónA
Solución estándar de N-acetil-D,L-metionina: PRUEBAS ESPECÍFICAS
0,06 mg/mL de ER N-Acetil-D,L-metionina USP en Solu- ÓPTICA(781S), Procedimientos,
• ROTACIÓN Rotación
ción A Específica
Solución muestra: 30 mg/mL de Metionina en Solución Solución muestra: 20 mg/mL en ácido clorhídrico 6 N
A Criterios de aceptación: +22,4º a +24,7°
Sistema cromato9ráfico • PH (791)
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) Solucion muestra: 1O mg/mL de solución
Modo: HPLC ~riterios de aceptación: 5,6-6, 1
Detector: UV 205 nm • PERDIDAPORSECADO(731)
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm Análisis: Secar a 105º durante 3 horas.
Temperaturade la columna: 30º Criterios de aceptación: No más de 0,3%
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min REQUISITOS ADICIONALES
Volumen de inyección: 50 µL • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien
Aptitud del sistema cerrados.
Muestra: Soluciónde aptitud del sistema • ESTÁNDARES DE REFERENCIA
USP (11)
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para L-metio- ERN-Acetil-D,L-metionina USP
nina y sulfóxido de L-metionina son 1,0 y 0,5, ERL-Metionina USP
respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 5,0 entre los picos de L-
metionina y sulfóxido de L-metionina
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónestándarde N- Metlrapona
acetil-D,L-metionina
y Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de N-acetil-D,L-metionina en la
porción de Metionina tomada:

Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100

ru = respuesta del pico de N-acetil-D,L-metionina de

C14H14N2O 226,27
la Soluciónmuestra 1-Propanone, 2-methyl-1,2-di-3-pyridinyl-;
rs = respuesta del pico de N-acetil-D,L-metionina de 2-Metil-1,2-di-3-piridil-1-propanona [54-36-4].
la Soluciónestándarde N-acetil-D,L-metionina
Cs = concentración de ER N-Acetil-D,L-metionina DEFINICIÓN
USP en la Soluciónestándarde N-acetil-D,L- La Metirapona contiene no menos de 98,0% y no más de
metionina (mg/mL) 102,0% de metirapona (C14H14N2O),calculado con res-
Cu = concentración de Metionina en la Solución pecto a la sustancia seca.
muestra(mg/ml)
USP 42
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓNENELINFRARROJO(197M)
• 8. ABSORCIÓNENELULTRAVIOLETA(197U)
Solución muestra: 1Oµg/ml en ácido sulfúrico1 N
Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO,
Diluyente: Acido sulfúrico1 N
Solución estándar: 1Oµg/ml de ERMetirapona USPen
Diluyente
Solución muestra: 1Oµg/ml de Metirapona en
Diluyente
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 260 nm
Celda: 1 cm
Blanco: Diluyente
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de metirapona (C14H14N2O)
en la
porción de Metirapona tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetirapona USPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración de Metirapona en la Solución
muestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• REslDUO (281): No más de
DEINCl~ERACIÓN o,1%
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ERMeti-
rapona USPen metano!
Solución estándar A: 40 µg/ml de ERMetirapona USP
en metanol
Solución estándar B: 20 µg/ml de ERMetirapona USP
en metano!
Solución muestra: 20 mg/ml de Metirapona en
metano!
Sistema cromatográfico
(VerCromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Modo: TLC
Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 5 µL
Fase móvil: Cloroformoy metanol (48:3)
Análisis
Muestras: Soluciónmadre del estándar,Soluciónestán-
dar A, SoluciónestándarB y Soluciónmuestra
Aplicarcada una de las Muestras,por separado, a la
placa para TLC.Colocar la placa en una cámara cro-
matográficay desarrollarlos cromatogramas en la
Fasemóvil hasta que el frente de la fase móvil haya
recorrido aproximadamente tres cuartos de la longi-
tud de la placa. Retirarla placa de la cámara de desa-
rrollo, marcar el frente de la fase móvily secar bajo
una corriente de nitrógeno durante aproximada-
mente 1O minutos. Colocar la placa seca una vez más
en la misma cámara cromatográficay nuevamente
desarrollarlos cromatogramas hasta que el frente de
la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirarla placa de
la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase
móvily secar bajo una corriente de aire tibio durante
aproximadamente 15 minutos. Observar la placa bajo
luz UVde longitud de onda corta y comparar las in-
tensidades de las manchas secundarias observadas en
el cromatograma de la Soluciónmuestracon las de las
MonografíasOficiales/ Metirapona 2975
manchas principalesen los cromatogramas de las So-
lucionesestándar.
Criteriosde aceptación: Ninguna mancha secundaria
de la Soluciónmuestraes de mayor intensidad que la
mancha principal de la SoluciónestándarA (0,2%) y la
suma de las intensidades de las manchas secundarias de
la Soluciónmuestracorresponde a no más de 1,0%.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PÉRDIDA (731)
PORSECADO
Análisis: Secar una muestra al vacío a temperatura am-
biente durante 6 horas.
Criterios de aceptación: No más de 0,5%
REQUISITOSADICIONALES
• ENvASADO Conservaren envases im-
Y ALMACENAMIENTO:
pe~meables.Proteger del calor y__de la luz.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMetirapona USP
Metirapona, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Metirapona contienen no menos de 95,0%
y no más de 105,0% de la cantidad declarada de metira-
pona (C14H14N2O).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
Solución muestra: Transferir500 mg de metirapona, a
partir de Tabletas reducidas a polvo, a un tubo de cen-
trífuga. Agregar 1Oml de hidróxido de sodio 1 N y
mezclar. Extraercon 1O ml de cloroformo,centrifugary
filtrar.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción IRde
la Soluciónmuestra,determinado en una celda de
0,5 mm contra el cloroformo, presenta máximos solo a
las mismas longitudes de onda que el de una solución
similard~ ERMetirapona USP.
• 8. ABSORCION
ENELULTRAVIOLETA
Solución muestra: Transferir1 ml del filtrado obtenido
en la prueba de IdentificaciónA a un tubo de centrífuga.
Agregar 20 ml de cloroformoy extraer con 30 ml de
ácido sulfúrico1 N, centrifugando y filtrando la capa de
ácido sulfúricoa través de un trozo de algodón. Mez-
clar 1 ml de esta solución con 99 ml de ácido sulfúrico
1 N.
Criteriosde aceptación: El espectro de absorción UV
de la Soluciónmuestrapresenta máximosy mínimos a
las mismas longitudes de onda que el de una solución
similarde ERMetirapona USP,medido
concomitantemente.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución A: 13,3 mg/ml de 2,4-dinitrofenilhidrazinaen
metano!. Agitar mecánicamente durante aproximada-
mente 15 minutos y filtrar. Preparar a diario.
Solución B: SoluciónA y ácido clorhídrico(23:2)
Solución C: 50 mg/ml de hidróxido de potasio en me-
tano! y filtrar.
Diluyente: Cloroformoy metanol (1:1)
Solución estándar: O,1 mg/ml de ERMetirapona USP
en cloroformo
Solución madre de la muestra: Nominalmente equiva-
lente a 25 mg de metirapona, a partir de Tabletas redu-
cidas a polvo (no menos de 20), que se prepara según
se indica a continuación. Transferiruna cantidad ade-
cuada de Tabletas reducidas a polvo a un tubo de cen-
trífuga con ayuda de 1O ml de hidróxido de sodio 1 N.
Agitar suavemente y extraer con tres porciones de
15 ml de cloroformo. Centrifugarcada extracto, fil-
2976 Metirapona / MonografíasOficiales
trando a través de un trozo de algodón, previamente
lavado con cloroformo y recogiendo el fiítrado en un
matraz volumétrico de 50 ml. Agregar cloroformo a vo-
lumen y mezclar.
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/mL, a partir
de Soluciónmadre de la muestraen cloroformo
Condiciones instrumentales
Modo: Vis
Longitudde onda analítica: 450 nm
Celda: 1 cm
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray cloro-
formo (blanco)
Pipetear y transferir 3 mL de la Soluciónestándar,de la
Soluciónmuestray del blanco a sendos matraces volu-
métricos de 50 ml. Agregar 1 mL de SoluciónB a cada
matraz y agitar levemente. Evaporar las soluciones en
un baño de vapor casi hasta sequedad. Lavar las pare-
des del matraz con 1 mL de Diluyentey evaporar nue-
vamente las soluciones casi hasta sequedad. Calentar
los matraces en un horno mantenido a una tempera-
tura de 110º-120º durante 30 minutos. Retirar los ma-
traces, pipetear y transferir 1O mL de SoluciónC a cada
matraz y calentar nuevamente en el baño de a,9ua en
ebullicion durante 1 minuto. Dejar que se enfne a
temperatura ambiente, tapar y agitar mecánicamente
durante 5 minutos. Agregar metanol a volumen y
mezclar. Medir la absorbancia de la Soluciónestandary
la Soluciónmuestradespués de la extracción contra el
blanco.
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de meti-
rapona (C14H14N2O)en la porción de Tabletas tomada:
Resultado= (Au/As)x (Cs/Cu)x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Metirapona USP en la
Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de metirapona en la
Soluciónmuestra(mg/mL)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN,
(711)
Medio: Acido clorhídrico O,1 N; 900 mL
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 45 min
Solución estándar: Concentración conocida de ERMe-
tirapona USP en Medio
Solución muestra: Porciones de la solución en análisis
adecuadamente diluidas con Medio y filtradas
Condiciones instrumentales
Modo: UV
Longitudde onda analítica: 259 nm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad de-
clarada de metirapona (C14H14N2O) ,
• UNIFORMIDAD
DEUNIDADES
DEDOSIFICACION
(905): Cum-
plen con los requisitos.
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im-
permeables y resistentes a la luz. Evitar la exposición al
calor excesivo.
USP42
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Metirapona USP
Metirosina
HO
C10HnNO3 195,22
L-Tyrosine, a-methyl-, (-)-.
(-)-a-Metil-L-tirosina [672-87-7].
» La Metirosina contiene no menos de 98,6 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C10HnN03,calculado con respecto a la sustancia
seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ER Metirosina USP
Identificación-
A: Absorciónen el Infrarrojo(197M).
B: Absorciónen el Ultravioleta(l 97U)-
Solución: 15 µg por ml.
Medio: ácido clorhídrico O,1 N.
Las absortividades a 224 nm, calculadas con respecto a la
sustancia seca, no difieren en más de 3,0%.
Rotación específica (781 S): entre + 185º y + 195º (t =
30º; A= 546 nm; / = 0,5 dm).
Soluciónde prueba: 5 mg por mL, en Diluyente,con
ayuda de ultrasonido, si fuera necesario. Preparar el Dilu-
yente del siguiente modo:
SoluciónA-Disolver 20,0 g de acetato de sodio anhidro
en aproximadamente 150 mL de agua en un matraz volu-
métrico de 250 ml. Agregar 50,0 mL de ácido acético gla-
cial, diluir a volumen con agua y mezclar.
Solución8-Disolver 62,5 g de sulfato cúprico en agua en
un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con
agua y mezclar.
Diluyente-Mezclar la SoluciónA y la SoluciónB en un
matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua
y mezclar.
Pérdida por secado (731)-Secar a una presión que no
exceda de 5 mm de mercurio a 100º durante dos horas: no
pierde más de 1,0% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%.
Pureza cromatográflca-
So/ucionesestándar-Disolver ERMetirosina USP en una
mezcla de disolventes constituida por metanol e hidróxido
de amonio (7:3) hasta obtener una solución con una con-
centración de 1Omg por ml (SoluciónestándarA). Pipetear
1 ml de la SoluciónestándarA y transferir a un matraz volu-
métrico de 100 mL, diluir a volumen con la misma mezcla
de disolventes y mezclar (Soluciónestándar8). Pipetear 5 mL
de la SoluciónestándarB y transferir a un matraz volumé-
trico de 1O mL, diluir a volumen con la misma mezcla de
disolventes y mezclar (SoluciónestándarC). Pipetear 5 mL de
la SoluciónestándarC y transferir a un matraz volumétrico
de 1O ml, diluir a volumen con la misma mezcla de disol-
ventes y mezclar (SoluciónestándarD).
Soluciónde prueba-Disolver Metirosina en la mezcla de
disolventes de metanol e hidróxido de amonio (7:3) hasta
obtener una solución con una concentración de 1O mg por
ml.
USP 42
Procedimiento-Aplicar 1OµL de las SolucionesestándarA,
B, C y D y de la Soluciónde prueba sobre una placa para
cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía(621)) re-
cubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de
sílice para cromatografíay previamente lavada con metano!.
Dejar que se sequen las aplicacionesy desarrollarel croma-
tograma con una fase movil constituida por una mezcla de
alcohol n-propílicoe hidróxido de amonio (7:3) hasta que el
frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres
cuartos de la longitud de la placa. Retirarla placa de la
cámara cromatográfica,marcar el frente de la fase móvily
secar la placa. Exponerla placa a vapores de yodo y exami-
narla bajo luz UVde longitud de onda corta: los cromato-
gramas presentan manchas principalesaproximadamente
del mismo valor Rf. Calcularel nivel de toda mancha adicio-
nal observada en el cromatograma de la Soluciónde prueba
en comparación con las manchas principalesque aparecen
en los cromatogramas de las Solucionesestándar8, C y D: la
suma de las intensidades de todas las manchas observadas
no es mayor que la de la mancha principal obtenida de la
SoluciónestándarB, lo que corresponde a no más de 1%.
Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Metiro-
sina, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético
glacial, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5
minutos y valorar con ácido perclóricoO,1 N SV,determi-
nando el punto final con un potenciómetro y usando un
electrodo de anillo de platino y un electrodo de calomel con
perclorato de litio O,1 N en ácido acético glacial en la ca-
misa (ver Volumetría(541)). Realizaruna determinación con
un blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada ml de
ácido perclóricoO,1 N equivale a 19,52 mg de C,0HnNO3.
Metirosina, Cápsulas
» Las Cápsulas de Metirosina contienen no me-
nos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por
ciento de la cantidad declarada de metirosina
(C10H13NQ3).
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11)-
ERMetirosinaUSP
Identificación-El espectro de absorción UVde una solu-
ción 1 en 1O000 del contenido de las Cápsulasen ácido
clorhídricodiluido (1 en 100) presenta máximos y mínimos
a las mismas longitudes de onda que el de una solución
similarde ERMetirosinaUSP,medidos concomitantemente.
Disolución (711)-
Medio: ácido clorhídricoO,1 N; 750 ml.
Aparato 1: 100 rpm.
Tiempo: 60 minutos.
Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de
C,0HnNO3,a partir de las absorbancias UVa la longitud de
onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm,
de porcionesfiltradas de la solución en análisis,diluidas
ar,ropiadamente con Medio si fuera necesario, en compara-
ción con una Soluciónestándar con una concentración co-
nocida de ERMetirosinaUSPen el mismo medio.
Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-
rada de C,0HnNO3se disuelveen 60 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación (905):
cumplen con los requisitos.
Valoración-
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad adecuada de
ERMetirosinaUSP,pesada con exactitud, en ácido clorhí-
Monografías Oficiales/ Metisergida 2977
drico diluido (1 en 100) para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 100 µg por
ml.
Preparaciónde valoración-Combinar el contenido de no
menos de 20 Cápsulasy transferiruna porción del conte-
nido combinado pesada con exactitud, que equivalga apro-
ximadamente a 100 mg de metirosina, a un matraz volumé-
trico de 100 ml. Agregar 50 ml de ácido clorhídricodiluido
(1 en 100), agitar mecánicamente durante 45 minutos, di-
luir a volumen con ácido clorhídricodiluido (1 en 100),
mezclary filtrar.Transferir10,0 ml del filtrado a un matraz
volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con solución de
ácido clorhídricodiluido (1 en 100) y mezclar. Determinar
concomitantemente las absorbancias de esta solución y de
la Preparaciónestándara la longitud de onda de máxima
absorción, aproximadamente a 274 nm, con un espectrofo-
tómetro apropiado, utilizandosolución de ácido clorhídrico
diluido (1 en 100) como blanco. Calcularla cantidad, en
mg, de metirosina (C10HnNO3) en la porción de Cápsulas
tomada, por la fórmula:
C(Au/ As)
en donde Ces la concentración, en µg por ml, de ERMeti-
rosina USPen la Preparaciónestándar,y Auy Asson las ab-
sorbancias de las solucionesobtenidas a partir de la Prepara-
ción de valoracióny de la Preparaciónestandar,
respectivamente.
Maleato de Metiserglda
Ll~l OH
"'~) ,,C~
C2,H21N3O2 · C4H4Q4
H 1
CH,
'º"
Yº"
o
469,53
Ergoline-8-carboxamide,9, 10-didehydro-N-[1-(hydroxy-
methyl)propyl]-1,6-dimethyl-,(8P)-, (Z)-2-butenedioate
(1:1) (salt);
Maleato (sal) (1:1) de 9, 10-didehidro-N-[1-(hidroximetil)pro-
pil-l ,6]-dimetilergolina-8p-carboxamida[129-49-7].
DEFINICIÓN
El Maleato de Metisergidacontiene no menos de 97,0% y
no más de 103,0% de maleato de metisergida ·
(C2,H21N3O2 · C4H4Ü4),calculado con respecto a la sustan-
cia seca.
IDENTIFICACIÓN
(197K)
• A. ABSORCIÓNEN,ELINFRARROJO
• B. CROMATOGRAFIAEN CAPA DELGADA
Realizaresta prueba sin exponer a la luz solar y con ex-
posición mínima a la luz artificial.
Soluciónestándar: 5 mg/ml de ERMaleato de Metiser-
gida USPen metano!
Soluciónmuestra: 5 mg/ml de Maleato de Metisergida
en metano!
Sistemacromatográfico
0fer Cromatografía(621), Cromatografíaen Capa Del-
gada.)
Adsorbente: Capa de gel de sílicepara cromatografía
de 0,25 mm
Volumen de aplicación: 25 µL
Fasemóvil: Cloroformoy metano! (20:1)
Soluciónreveladora: 8 mg/ml de p-dimetilaminoben-
zaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y ácido
sulfúrico(8:2)
2978 Metisergida / MonografíasOficiales
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
En la cámara cromatográfica,colocar un volumen de
Fasemóvilsuficiente para desarrollarel cromato-
grama. Colocar un vaso de precipitados que con-
tenga 25 mL de hidróxido de amonio en la cámara,
cubrir y dejar que se equilibre durante 30 minutos.
Aplicarlas Muestrasy desarrollarel cromatograma
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido
aproximadamente tres cuartos de la longitud de la
placa. Retirarla placa de la cámara de desarrollo,
marcar el frente de la fase móvily dejar que la fase
móvil se evapore. Localizarlas manchas en la placa,
rociando ligeramente con Soluciónreveladora.Dejar
que la placa se seque, luego exponerla brevemente a
los humos de una mezcla de ácido nítricoy ácido
clorhídrico.
Criteriosde aceptación: Elvalor RFde la mancha prin-
cipal de la Soluciónmuestracorresponde al de la Solu-
ciónestándar.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución muestra: 200 mg de Maleato de Metisergida
en 30 mL de ácido acético glacial.Agregar 1 gota de
cristalvioleta SR.
Análisis: Valorarcon ácido perclóricoO,1 N SVhasta un
punto final azul. Realizaruna determinación con un
blanco y hacer las correccionesnecesarias.Cada mL de
ácido perclóricoO,1 N equivale a 46,95 mg de maleato
de metisergida (C2,H27N302 • (4H4Q4).
Criteriosde aceptación: 97,0%-103,0% con respecto
a la sustancia seca
IMPUREZAS
• IMPUREZAS
COMUNES
(466)
Solución estándar y Solución muestra: Metano!
Fase móvil: Usar la Fasemóvilde la prueba de Identifi-
caciónB.
Visualización: 1
Criteriosde aceptación: Cumple con los requisitos.
PRUEBASESPECÍFICAS
ÓPTICA,RotaciónEspecífica
• ROTACIÓN (781S)
Solución muestra: 2,5 mg/mL en agua
Criterios de aceptación: +35º a +45º
• PH(791)
Solucion muestra: 1 en 500 en agua exenta de dióxido
de carbono
~riterios de aceptación: 3,7-4,7
• PERDIDA
PORSECADO (731)
Análisis: Secar una muestra al vacío a 120º durante 2
horas.
Criterios de aceptación: No más de 7,0%
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservaren envases im-
pe~meablesy resistentes a la luz en un lugar frío.
• ESTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMaleato de MetisergidaUSP
Maleato de Metisergida, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Maleato de Metisergidacontienen no menos
de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
de maleato de metisergida (C21H21N302• C4H4Q4).
IDENTIFICACIÓN
• A. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
USP42
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Realizareste procedimiento con un mínimo de exposi-
ción a la luz.
Fase móvil: Disolver6,8 g de fosfato monobásico de
potasio en 700 mL de agua, agregar 300 mL de aceto-
nitriloy mezclar.
Diluyente: Metano!y 1Og/L de ácido tartárico (50:50)
Solución estándar: O,1 mg/mL de ERMaleato de Meti-
sergida USPen Diluyente
[NOTA-Sepuede usar ultrasonido.]
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/mL de male-
ato de metisergida, que se prepara según se indica a
continuación. Transferiruna porción de no menos de
20 Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a no
menos de 1O mg de maleato de metisergida, a un ma-
traz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de Di-
luyenteequivalente a 75% def volumen del matraz. Agi-
tar mecánicamente durante 60 minutos. Diluircon
Diluyentea volumen. Filtrary desechar los primeros
20 mL del filtrado.
Sistema cromato9ráfico
(VerCromatograf,a (621), Aptituddel Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV318 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,0 entre el analito y el
pico adyacente más cercano
Factorde asimetría: No más de 2,5
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de maleato de metisergida
(C2,H27N302 • C4H4Ü4)en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)X (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMaleato de Metisergida
USPen la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de maleato de
metisergida en la Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711)
Medio: Soluciónde ácido tartárico (1 en 200); 900 ml
Aparato 2: 100 rpm
Tiempo: 30 min
Solución estándar: 0,002 mg/ml de ERMaleato de
MetisergidaUSPen Medio
Solución muestra: Porcionesde la solución en análisis
adecuadamente diluida con Medio
Condiciones instrumentales
Modo: Fluorescencia
Longitudde onda de excitación: 327 nm
Longitudde onda de emisión: 428 nm
Blanco: Soluciónde ácido tartárico (1 en 200)
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de maleato de metisergida
(C2,H27N302 • C4H4Q4)como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (Au!As)x Csx V x (1/L) x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
USP42 MonografíasOficiales/ Metocarbamol 2979

Cs = concentración de ER Maleato de Metisergida Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución

USP en la Soluciónestándar(mg/ml) estándar
V = volumen de Medio, 900 ml Desviación estándar relativa: No más de 0,73%, So-
L = cantidad declarada de maleato de metisergida lución estándar
(mg/Tableta) Análisis
Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad de- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
clarada de maleato de metisergida (C21H27N3O2 • Calcular el porcentaje de metocarbamol (C,,H,sNOs) en
C4H4Q4) , la porción de Metocarbamol tomada:
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DE DOSIFICACION(905): Cum-
plen con los requisitos. Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100

ADICIONALES
REQUISITOS ru = respuesta de la
del pico de metocarbamol
Conservar en envases im-
V ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Soluciónmuestra
pe~meables. Almacenar a una temperatura inferior a 30º. rs = respuesta del pico de metocarbamol de la
USP (11)
DE REFERENCIA
• EsTANDARES Soluciónestándar
ERMaleato de Metisergida USP Cs = concentración de ERMetocarbamol USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración de Metocarbamol en la Solución
muestra (m!J/ml)
Criteriosde aceptacion: 98,5%-101,5% con respecto
Metocarbamol a la sustancia seca
IMPUREZAS
(281):
DEINCINERACIÓN
• RESIDUO No más de 0,1%
ORGÁNICAS
• IMPUREZAS
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema
cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
C11H1sNOs 241,24 Solución estándar: 0,005 mg/ml de ERMetocarbamol
1,2-Propanediol, 3-(2-methoxyphenoxy)-, 1-carbamate, (±)-; USP en Fasemóvil
(±)-1-Carbamato de 3-(o-metoxifenoxi)-1,2-propanodiol Solución muestra: 1 mg/ml de Metocarbamol en Fase
[532-03-6]. móvil
Aptitud del sistema
DEFINICIÓN Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
El Metocarbamol contiene no menos de 98,5% y no más de estándar
101,5% de metocarbamol (C11H15NO5), calculado con res- [NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención
pecto a la sustancia seca. relativos.]
IDENTIFICACIÓN
Requisitosde aptitud
(197K)
ENELINFRARROJO
• A. ABSORCIÓN
Resolución: No menos de 3,5 entre metocarbamol y
guaifenesina, Soluciónde aptitud del sistema
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
gún se obtienen en la Valoración.
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
VALORACIÓN ción estándar
• PROCEDIMIENTO Análisis
Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico o Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
hidróxido de sodio a un pH de 4,5. de Metocarbamol tomada:
Fase móvil: Metano! y Soluciónamortiguadora(30:70)
Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100
Metocarbamol USPy 0,005 mg/ml de ERGuaifenesina
USP en Fasemóvil ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Solución estándar: O,1 mg/ml de ERMetocarbamol Soluciónmuestra
USP en Fasemóvil rs = respuesta del pico de metocarbamol de la
Solución muestra: O,1 mg/ml de Metocarbamol en Soluciónestándar
Fasemóvil Cs = concentración de ERMetocarbamol USP en la
Soluciónestándar(mg/ml)
Sistema cromato9ráfico Cu = concentración de Metocarbamol en la Solución
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) muestra (mg/ml)
Modo: HPLC
F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1)
Detector: UV 274 nm Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 µm
Temperaturade la columna: 30°
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min Tabla 1
Volumen de inyección: 20 µL llempo Factor Criterios de
Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención de de Aceptación,
de metocarbamol Retención Respuesta No más de
Aptitud del sistema Nombre Relativo Relatlva (%)
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución Guaifenesina O 84 12 015
estándar
[NOTA-Ver la Tabla 1 para los tiempos de retención Isómero de meto-
relativos.] carba mol• 090 1O O 05
Requisitosde aptitud Metocarbamol 1O - -
Resolución: No menos de 3,5 entre metocarbamol y • Carbamato de 1-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ilo.
guaifenesina, Soluciónde aptitud del sistema b 4-((2-Metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolan-2-ona.
2980 Metocarbamol / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) Temperaturade la columna: 30º

Tiempo Fador Criterios de Velocidadde flujo: 1 mL/min
de de Aceptación, Volumen de inyección: 20 µL
Retención Respuesta No más de Aptitud del sistema
Nombre Relativo Relativa (%) Muestra: Soluciónestándar
Metocarbamol
Requisitosde aptitud
dioxolonab 13
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
1O O 05
Análisis
Cualquier impure-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
za individual no
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
esoecificada - - O 05 tocarbamol (C,,H,sNOs) en la porción de Inyección
lmourezas totales - - 1O tomada:
'Carbamato de 1-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ilo.
b4-[(2-Metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolan-2-ona. Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
PRUEBAS ESPECÍFICAS ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
• PÉRDIDAPORSECADO(731) rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Análisis: Secar a 60º durante 2 horas. Cs = concentración de ER Metocarbamol USP en la
Criterios de aceptación: No más de 0,5% Soluciónestándar(mg/mL)
Cu = concentración nominal de metocarbamol en la
REQUISITOS ADICIONALES
Soluciónmuestra(mg/ml)
• ENVASADOy ALMACENAMIENTO:Conservar en envases im-
Criteriosde aceptación: 9 5, 0%-1 05, 0%
permeables. Almacenar a temperatura ambiente
controlada. IMPUREZAS
• ESTÁNDARES USP (11)
DE REFERENCIA • LÍMITE DE ALDEHÍDOS
ERGuaifenesina USP Diluyente: Alcohol y agua (20:80)
ER Metocarbamol USP SoluciónA: 1O mg/mL de clorhidrato de fenilhidrazina
en Diluyente
SoluciónB: 1O mg/mL de ferricianuro de potasio en
agua
SoluciónC: 1Oµg/mL de formaldehído en agua, que se
Metocarbamol, Inyección prepara según se indica a continuación. Disolver 1,37 g
de solución de formaldehído en 1 litro de agua. Diluir
DEFINICIÓN 1O mL de la solución resultante con agua hasta 500 ml.
La Inyección de Metocarbamol es una solución estéril de Soluciónestándar: Transferir 4 mL de SoluciónC a un
Metocarbamol en una solución acuosa de Polietilenglicol matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 2,0 mL de Solu-
300. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% ción A filtrada. Dejar en reposo durante 1O minutos.
de la cantidad declarada de metocarbamol (C11H1sNOs). Agregar 1 ml de SoluciónB y dejar en reposo durante 5
minutos. Agregar 4 mL de ácido clorhídrico y diluir con
IDENTIFICACIÓN alcohol a volumen.
• A. ABSORCIÓN (197K)
EN EL INFRARROJO Soluciónmuestra: Vaciar el contenido de no menos de
Muestra: Mezclar un volumen, equivalente a 500 mg 1O viales de Inyección en un recipiente adecuado.
de metocarbamol, a partir de Inyección, con 40 mL de Transferir 4,0 mL de la muestra compuesta de Inyección
agua en un separador pequeño. Extraer con 1O mL de a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 2,0 mL de
acetato de etilo y secar la capa de acetato de etilo so- SoluciónA filtrada y dejar en reposo durante 1O minu-
bre sulfato de sodio anhidro. Evaporar el acetato de tos. Agregar 1 ml de SoluciónB y dejar en reposo du-
etilo hasta sequedad usando un baño de agua mante- rante 5 minutos. Agregar 4 mL de ácido clorhídrico y
nido a 40º bajo una corriente de nitrógeno. diluir con alcohol a volumen.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- Blanco: Transferir 4 mL de agua a un matraz volumé-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- trico de 25 ml. Agregar 2,0 mL de SoluciónA filtrada y
gún se obtienen en la Valoración. dejar en reposo durante 1O minutos. Agregar 1 mL de
SoluciónB y dejar en reposo durante 5 minutos. Agre-
VALORACIÓN gar 4 ml de ácido clorhídrico y diluir con alcohol a
• PROCEDIMIENTO volumen.
Soluciónamortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobá- Condicionesinstrumentales
sico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico o Modo: Vis
hidróxido de potasio a un pH de 4,5. Longitudde onda analítica: 515 nm
Fasemóvil: Metano! y Soluciónamortiguadora(30:70) Celda: 1 cm
Soluciónestándar: 1 mg/mL de ER Metocarbamol USP Análisis
en Fasemóvil Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Blanco
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/mL de meto- Determinar las absorbancias de las Muestras.
carbamol, a partir de un volumen adecuado de Inyec- Criteriosde aceptación: La absorbancia de la Solución
ción, que conten~a no menos de 100 mg de metocar- muestraes no mayor que la absorbancia de la Solución
bamol en Fasemovil. estándar(no más de 1Oµg de formaldehído en cada
Sistemacromatográfico mL de Inyección).
(:,lerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC PRUEBAS ESPECÍFICAS
Detector: UV 274 nm • PH (791): 3,5-6,0
Columna: 4,6 mm x 10,0 cm; relleno L1 de 3 µm o 5 • PRUEBADE ENDOTOXINAS
BACTERIANAS
(85): No más de
µm 0,2 Unidades USP de Endotoxina/mg de metocarbamol
• PARTÍCULAS
EN INYECTABLES
(788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROSREQUISITOS:Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
USP 42
REQUISITOSADICIONALES
Conservar en envases mo-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
nodosis. Almacenara temperatura ambiente controlada.
• EsTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMetocarbamol USP
Metocarbamol, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Metocarbamolcontienen no menos de
95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de
metocarbamol (C11H,sNOs).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO
(197K) PRUEBASDE DESEMPEÑO
Muestra: Mezclaruna porción de Tabletas reducidas a • DISOLUCIÓN(711)
polvo fino, equivalente a 1 g de metocarbamol, con
25 ml de agua en un separador y extraer con 25 ml de
cloroformo.Filtrarel extracto y evaporar hasta
sequedad.
Criteriosde aceptación: Cumplen con los requisitos.
• B. Eltiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amo~iguadora: _6,8g/L de ,t~sfato m5>~obá-
sico de potasio en agua. Ajustarcon ac1dofosfonco o
hidróxido de sodio a un pH de 4,5.
Fase móvil: Metano!y Soluciónamortiguadora(30:70)
Solución de aptitud del sistema: 1,0 mg/ml de ER
Metocarbamol USPy 0,005 mg/ml de ERGuaifenesina
USPen Fasemóvil
Solución estándar: O,1 mg/ml de ERMetocarbamol
USPen Fasemóvil
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
ml de solución de metocarbamol, que se prepara se-
gún se indica a continuación. Transferiruna porción de
Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 1O) a un
matraz volumétrico de tamaño adecuado. Agregar un
volumen de Fasemóvil equivalente al 60% del volumen
del matraz. Someter a ultrasonido durante 30 minutos,
agitando intermitentemente. Diluircon Fasemóvil a vo- • UNIFORMIDAD
lumen. Pasar una porción de la solución a través de un
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Solución muestra: Nominalmente O,1 mg/ml de meto- IMPUREZAS ,
carbamol, a partir de Soluciónmadre de la muestraen • IMPUREZAS
Fasemóvil
Sistema cromatográfico
(>lerCromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV274 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 µm
Temperaturade la columna: 30º
Velocidadde flujo: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL . .,
Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retenc1on
de metocarbamol
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,5 entre metocarbamol y
guaifenesina,Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
MonografíasOficiales/ Metocarbamol 2981
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
tocarbamol (C11H1sNOs) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de metocarbamol de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de metocarbamol de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetocarbamol USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de metocarbamol en la
Soluciónmuestra(mg/ml)
Criteriosde aceptación: 95,0%-105,0%
Medio: Agua; 900 ml
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 45 min
Fase móvil, Sistema cromatográficoy Aptitud del sis-
tema: Proceder según se indica en la Valoración. .
Solución estándar: ERMetocarbamol USPen Medio
Solución muestra: Porciónfiltrada de la solución en
análisis,diluida con Medio, si fuera necesario.
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularla cantidad disuelta de metocarbamol
(C11H15NO5), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs) x Csx V x (1/L) x 100
ru = respuesta del pico de metocarbamol de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de metocarbamol de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetocarbamol USPen la
Soluciónestándar(mg/ml)
V = volumen de Medio, 900 ml
L = cantidad declarada de metocarbamol (mg/
Tableta)
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de metocarbamol (C11H1sNOs),
DEUNIDADES DEDOSIFICACION(905): Cum-
plen con los requisitos.
ORGANICAS
Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema
cromatográfico: Proceder según se indica en la
Valoración.
Solución estándar: 0,005 mg/ml de ERMetocarbamol
USPen Fasemóvil
Solución muestra: Usar la Soluciónmadre de la muestra
de la Valoración.
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
[NOTA-Verla Tabla 1 para los tiempos de retención
relativos.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 3,5 entre metocarbamol y
guaifenesina,Soluciónde aptitud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0, Solución
estándar
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, So/u.
ción estándar
2982 Metocarbamol / Monografías Oficiales USP 42

Análisis Solución madre de aptitud del sistema: Transferir

Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 12,5 mg de bencenosulfonamidaa un matraz volumé-
Calcular el porcentaje de cada producto de degradación trico de 25 ml. Agregar 15 mL de metanol y agitar
en la porción de Tabletastomada: hasta disolver. Diluir con ácido fosfórico 0,01 M a
volumen.
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 Solución madre del estándar: 0,9 mg/mL de ERClor-
hidrato de Metoclopramida USPen ácido fosfórico 0,01
ru = respuestadel pico de cada producto de M
degradación de la Soluciónmuestra Solución de aptitud del sistema: Transferir5 mL de
rs = respuestadel pico de metocarbamol de la Soluciónmadrede aptituddel sistemay 5 mL de Solución
Soluciónestándar madredel estándara un matraz volumétrico de 100 mL,
Cs = concentración de ERMetocarbamol USPen la y diluir con ácido fosfórico 0,01 M a volumen.
Soluciónestándar(mg/mL) Solución estándar: 45 µg/mL de ERClorhidrato de Me-
Cu = concentración nominal de metocarbamol en la toclopramida USP(equivalente a 40 µg/mL de metoclo-
Soluciónmuestra(mg/mL) pramida), a partir de Soluciónmadredel estándar.Diluir
F = factor de respuestarelativa (ver la Tabla1) con ácido fosfórico 0,01 M.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla1. Solución muestra: Nominalmente 40 µg/mL de meto-
clopramida, 9ue se prepara según se indica a continua-
Tabla 1 ción. Transferirun volumen de Inyección, equivalente a
aproximadamente40 mg de metoclopramida, a un ma-
Criterios de
Tiempo de
traz volumétrico de 100 mL y diluir con ácido fosfórico
Factor de Aceptación,
Retención
0,01 M a volumen. Transferir10,0 mL de esta solución
Respuesta No más de
Nombre Relativo
a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con ácido
Relatlva (%\
fosfórico 0,01 M a volumen.
Guaifenesina O84 12 O 15 Sistema cromatográfico
Isómero de meto- (Ver Cromatografía
(621), Aptituddel Sistema.)
carbamol• O90 1O O 05 Modo: HPLC
Metocarbamol 1O - - Detector: UV 215 nm o arreglo de diodos. [NOTA-
Metocarbamol Usar el detector de arreglo de diodos para realizarla
dioxolonab 13 1O O05 prueba de IdentificaciónB.]
Cualquier produc- Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
to de degrada- Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
ción individual - - Volumen de inyección: 20 µL
no esoecificado 010
Aptitud del sistema
- Muestras: Soluciónde aptituddel sistemay Solución
lmourezas totales - 1O
estándar
• Carbamato de 1-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ilo.
Requisitosde aptitud
b 4-[(2-Metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolan-2-ona.
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para bence-
REQUISITOSADICIONALES nosulfonamiday metoclopramida son 0,7 y 1,0,
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservaren envasesim- respectivamente.]
permeables.Almacenar a temperatura ambiente Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de ben-
controlada. cenosulfonamiday metoclopramida, Soluciónde apti-
• EsTÁNDARES DEREFERENCIAUSP (11) tud del sistema
ERGuaifenesinaUSP Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
ERMetocarbamol USP metoclopramida, Soluciónestándar
Desviacion estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ciónestándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Metoclopramida, Inyección Calcular el porcentaje de la cantidad declaradade me-
toclopram1da(C14H22CIN3Q2) en la porción de Inyec-
ción tomada:
DEFINICIÓN
La Inyección de Metoclopramida es una solución estéril de Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100
Clorhidrato de Metoclopramida en Agua para lnyecció~.
Contiene el equivalente a no menos de 90,0% y no mas ru = respuestadel pico de la Soluciónmuestra
de 110,0% de la cantidad declaradade metoclopramida rs = respuestadel pico de la Soluciónestándar
(C14H22CIN3O2). Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metoclopramida USPen la Soluciónestándar
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metoclopramida en
ciónmuestracorrespondeal de la Soluciónestándar,se- la Soluciónmuestra(µg/ml)
gún se obtienen en la Valoración. M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues- M,2 = peso molecular de clorhidrato de
tra correspondeal de la Soluciónestándar,según se ob- metoclopramida anhidro, 336,26
tienen en la Valoración.
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
VALORACIÓN IMPUREZAS ,
• PROCEDIMIENTO • IMPUREZAS
Fase móvil: Disolver2,7 g de acetato de sodio en ORGANICAS
Fase móvil: Prepararuna solución de 1,88 g/L de 1-he-
500 mL de agua. Agregar 500 mL de acetonitrilo y 2 mL xanosulfonato de sodio (0,01 M) en una mezcla de ace-
de solución de hidróxido de tetrametilamonio en meta- tonitrilo y agua (60:40), y ajustar con ácido acético gla-
no! (1 en 5), y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial
a un pH de 6,5, filtrar y desgasificar. cial a ,un pH,de 4,0. .
Solucion estandar: 5,5 µg/mL de ERClorhidrato de
Metoclopramida USPen Fasemóvil
USP 42
Solución muestra: Diluir un volumen de Inyección con
Fasemóvil hasta obtener una solución que contenga
aproximadamente 1,0 mg/mL de metoclopramida.
Sistema cromato9ráfico
0Jer Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 265 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 1,8
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
en la porción de Inyección tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,,!M,2) x 100
ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de metoclopramida de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de
Metoclopramida USP en la Soluciónestándar
(µg/mL)
Cu = concentración nominal de metoclopramida en
la Soluciónmuestra (µg/mL)
M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80
M,2 = peso molecular de clorhidrato de
metoclopramida anhidro, 336,26
Criteriosde aceptación: Se encuentra no más de 0,5%
de cualquier impureza individual.
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 2,5-6,5
• PRUEBA DEENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de
2,5 l)nidades USP de Endotoxina/mg de metoclopramida
• PARTICULAS ENINYECTABLES(788): Para inyecciones de pe-
queño volumen, cumple con los requisitos.
• OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitos en Medica-
mentos Inyectablesy en Implantes(1).
REqUISITOSADICIONALES
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO Conservar en envases mo-
nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.
Proteger de la luz. [NOTA-La Inyección que contiene un
agente antioxidante no require protección de la luz.] Al-
ma,cenar a temperatura ambiente controlada.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ER Clorhidrato de Metoclopramida USP
Metoclopramida, Solución Oral
DEFINICIÓN
La Solución Oral de Metoclopramida contiene una cantidad
de clorhidrato de metoclopramida (C14H22CIN3O2 • HCI •
H2O) equivalente a no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de metoclopramida
(C14H22CIN3O2).
IDENTIFICACIÓN
• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
• B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
tra corresponde al de la Soluciónestándar,según se ob-
tienen en la Valoración.
MonografíasOficiales/ Metoclopramida 2983
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: Disolver 2,7 g de acetato de sodio en
600 mL de agua, y agregar 400 mL de acetonitrilo y
4 mL de solución de hidróxido de tetrametilamonio en
metano! (25%). Ajustar con ácido acético glacial a un
pH de 6,5, filtrar y des~asificar.
Solución madre de aptitud del sistema: Transferir
125 mg de bencenosulfonamida a un matraz volumé-
trico de 25 mL. Agregar 15 ml de metano! y agitar
hasta disolver. Diluir con ácido fosfórico 0,01 M a
volumen.
Solución madre del estándar: 9 mg/ml de ERClorhi-
drato de Metoclopramida USP en ácido fosfórico 0,01
M
Solución de aptitud del sistema: Transferir 15 ml de
Soluciónmadre de aptitud del sistemay 5 ml de Solución
madre del estándara un matraz volumétrico de 250 ml
y diluir con ácido fosfórico 0,01 M a volumen.
Solución estándar: 180 µ9/ mL de ERClorhidrato de
Metoclopramida USP (equivalente a 160 µg/ml de me-
toclopramida), a partir de Soluciónmadre del estándar.
Diluir con ácido fosfórico 0,01 M.
Solución muestra: Nominalmente 160 µg/ml de meto-
clopramida, 9ue se prepara según se indica a continua-
ción. Transferir un volumen de Solución Oral, equiva-
lente a aproximadamente 4 mg de metoclopramida, a
un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con ácido fos-
fórico 0,01 M a volumen.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 215 nm o arreglo de diodos. [N0TA-
Usar el detector de arreglo de diodos para realizar la
prueba de IdentificaciónB.]
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estándar
Requisitosde aptitud
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para bence-
nosulfonamida y metoclopramida son 0,2 y 1,0,
respectivamente.]
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de ben-
cenosulfonamida y metoclopramida, Soluciónde apti-
tud del sistema
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de
metoclopramida, Soluciónestándar
Desviacion estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me-
toclopramida (C14H22CIN3O2) en la porción de Solución
Oral tomada:
Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu)x (M,,IM,2) x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metoclopramida USP en la Soluciónestándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal de metoclopramida en
la Soluciónmuestra (µg/mL)
M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80
M,z = peso molecular de clorhidrato de
metoclopramida anhidro, 336,26
2984 Metoclopramida / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% • EsTÁNDAR~S DEREFERENCIA USP (11)

ERClorhidrato de Metoclopramida USP
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• UNIFORMIDA~, DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN(905)
Para soluc1on oral envasada en envases unitarios:
Cumple con los requisitos.
• VOLUMEN DEENTREGA (698)
Para solución oral envasada en envases de unidades Metoclopramida, Tabletas
múltiples: Cumple con los requisitos.
DEFINICIÓN
IMPUREZAS Las Tab!etas de Metoclopramida contienen una cantidad de
• IMPUREZAS ORGÁNICAS clor~1drato de metoclopramida (C14H22CIN3O2 • HCI. H2O)
Fasemóvil: Preparar ~na solución de 1,88 g/L de 1-he- equ1valen~e a no menos de 90,0% y no más de 110,0%
xan_os_ulfonatode sodio (0,01 M) en una mezcla de ace- de la cantidad declarada de metoclopramida
t<;>rntnloy agua (60:40) y ajustar con ácido acético gla- (C14H22CIN3O2),
cial a un pH de 4,0.
Soluciónestándar: 5,5 µg/ml de ER Clorhidrato de IDENTIFICACIÓN
Metoclopramida USP en Fasemóvil • A._,El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
Soluciónmuestra: Diluir un volumen de Solución Oral c,on muestracorresponde al de la Soluciónestándar se-
con Fasemóvil hasta obtener una solución que con- gún se obtienen en la Valoración. '
tenga aproximadamente 1,0 mg/ml de • B. El espectro UV del pico principal de la Soluciónmues-
metoclopramida. tra corresponde al de la Soluciónestándar según se ob-
Sistemacromato9ráfico tienen en la Valoración. '
0/er Cromatograt,a(621), Aptitud del Sistema.) VALORACIÓN
Modo: HPLC
Detector: UV 265 nm • PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Disolver 2,7 g de acetato de sodio en
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 2 ml/min 500 ml ~-eagua._A!:jr~gar500 ml de _acetonitrilo y 2 ml
Volumen de inyección: 20 µL de soluc1on de h1drox1dode tetramet1lamonio en meta-
Aptitud del sistema no! (1 en 5), y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial
a un pH de 6,5, filtrar y desgasificar.
Muestra: Soluciónestándar
Soluciónmadre de aptitud del sistema: Transferir
Requisitosde aptitud
12,5 mg de bencenosulfonamida a un matraz volumé-
Factor de asimetría: No más de 1 8
trico de 25 ml. Agregar 15 ml de metano! y agitar
Desviaciónestándar relativa: No ;,,ás de 5 0%
Análisis hasta disolver. Diluir con ácido fosfórico 0,01 M a
' volumen.
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
So!uciónmadre del estándar: 0,9 mg/ml de ERClor-
Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual hidrato de Metoclopramida USP en ácido fosfórico O 01
en la porción de Solución Oral tomada: M ,
Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2) x 100 Soluciónde aptitud del sistema: Transferir 5 ml de
Soluciónmadr! de aptitud del sistemay 5 ml de Solución
ru = respuesta del pico de cada impureza de la madre del estandara un matraz volumétrico de 100 ml
Soluciónmuestra y diluir con ácido fosfórico 0,01 M a volumen. '
rs = respuesta del pico de metoclopramida de la Soluciónestándar: 45 µg/ml de ERClorhidrato de Me-
Soluciónestandar toclopramida USP (equivalente a 40 µg/ml de metoclo-
Cs = concentración de ERClorhidrato de pramida), a partir de Soluciónmadre del estándardiluida
Metoclopramida USP en la Soluciónestándar con ácido fosfórico 0,01 M
(µg/ml) Solución_muestra: Nominalmente 40 µg/ml de meto-
Cu = concentración nominal de metoclopramida en clopram1da, que se prepara según se indica a continua-
la Soluciónmuestra(µg/ml) ción. Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Ta-
M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80 bletas. Transferir una porción pesada con exactitud del
M,2 = peso molecular de clorhidrato de polvo, equivalente a aproximadamente 40 mg de meto-
metoclopramida anhidro, 336 1 26 clopramida, a un matraz volumétrico de 100 ml agre-
Criterios de aceptación: Se encuentra no más de O 5% gar aproximadamente 70 ml de ácido fosfórico Ó01 M
de cualquier impureza individual. No tomar en cue~ta y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Enfri;r a
ningún pico con un tiempo de retención relativo de 0,5 temperatura ambiente, diluir con ácido fosfórico 0,01 M
o menor. a volumen y mezclar. Pasar la solución a través de un
filtro_con un tai:r!año de poro de 0,45 µm, desechando
PRUEBASESPECÍFICAS la primer~ porc1on del filtrado. Tr,ansferir10,0 ml de
• PH (791): 2,0-5,5 esta soluc1on a un matraz volumetrico de 100 ml y di-
luir con ácido fosfórico 0,01 M a volumen.
REQUISITOS ADICIONALES Sistemacromato9ráfico
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- 0/er Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- Modo: HPLC
tura ambiente controlada. Proteger contra la Detector: UV 215 nm o arreglo de diodos. [NOTA-
congelación. Usar el detector de arreglo de diodos para realizar la
prueba de IdentificaciónB.]
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Mue,stras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
estandar
USP42 Monografías Oficiales / Metoclopramida 2985

Requisitosde aptitud Modo: HPLC

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para bence- Detector: UV 265 nm
nosulfonamida y metoclopramida son 0,7 y 1,0, Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
respectivamente.] Velocidadde flujo: 2 mL/min
Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de ben- Volumen de inyección: 20 µL
cenosulfonamida y metoclopramida, Soluciónde apti- Aptitud del sistema
tud del sistema Muestra: Soluciónestándar
Factorde asimetría: No más de 2,0 para el pico de Requisitosde aptitud
metoclopramida, Soluciónestándar Factorde asimetría: No más de 1,8
Desviacion estándar relativa: No más de 2,0%, Solu- Desviación estándar relativa: No más de 5,0%
ción estándar Análisis
Análisis Muestras: Soluci6nestándary Soluci6nmuestra
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de me- en la porción de Tabletas tomada:
toclopram1da (C14H22CIN3O 2) en la porción de Tabletas
tomada: Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100

Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (M,¡/M,2)x 100 ru = respuesta del pico de cada impureza de la
Soluciónmuestra
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra rs = respuesta del pico de metoclopramida de la
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar Soluciónestándar
Cs = concentración de ER Clorhidrato de Cs = concentración de ERClorhidrato de
Metoclopramida USP en la Soluciónestándar Metoclopramida USP en la Soluciónestándar
(µg/mL) (µg/mL)
Cu = concentración nominal de metoclopramida en Cu = concentración nominal de metoclopramida en
la Soluciónmuestra(µg/mL) la Soluciónmuestra(µg/mL)
M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80 M,1 = peso molecular de metoclopramida, 299,80
M,2 = peso molecular de clorhidrato de M,2 = peso molecular de clorhidrato de
metoclopramida anhidro, 336,26 metoclopramida anhidro, 336,26
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Criteriosde aceptación: Se encuentra no más de 0,5%
de cualquier impureza individual.
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN (711) REQUISITOSADICIONALES
Medio: Agua; 900 mL • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Aparato 1: 50 rpm permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
Tiempo: 30 min tura ambiente controlada.
Solución estándar: ERClorhidrato de Metoclopramida • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
USP a una concentración conocida en Medio ERClorhidrato de Metoclopramida USP
Solución muestra: Porción filtrada de la solución en
análisis, adecuadamente diluida con Medio
Condiciones instrumentales
Modo: UV-Vis
Longitud de onda analítica: Longitud de onda de Clorhidrato de Metoclopramida
máxima absorbancia a aproximadamente 309 nm
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de-
clarada de metoclopramida (C14H22Cl~3O2)
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES (905): Cum-
DEDOSIFICACION
plen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Fase móvil: Preparar una solución de 1,88 g/L de 1-he- C14H22CIN3O2 · HCI · H2O 354,27
xanosulfonato de sodio (0,01 M) en una mezcla de ace- Benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-( diethylamino )ethyl]-
tonitrilo y agua (60:40), y ajustar con ácido acético gla- 2-methoxy-, monohydrochloride, monohydrate;
cial a un pH de 4,0. Monoclorh id rato de 4-amino-5-cloro-N-[2-( dietilamino )etil]-
Solución estándar: 5,5 µg/mL de ER Clorhidrato de o-anisamida, monohidrato [54143-57-6].
Metoclopramida USP en Fasemóvil
Solución muestra: Agitar una cantidad de las Tabletas DEFINICIÓN
reducidas a polvo, que contenga el equivalente a El Clorhidrato de Metoclopramida contiene no menos de
100 mg de metoclopramida con 20 mL de metano! du- 98,0% y no más de 101,0% de clorhidrato de metoclo-
rante 5 minutos y pasar a través de un filtro adecuado, pramida (C14H22CIN3O2 • HCI), calculado con respecto a la
desechando los primeros mL del filtrado. Diluir una por- sustancia anhidra.
ción del filtrado con Fasemóvil hasta obtener una solu- IDENTIFICACIÓN
ción que contenga aproximadamente 1,0 mg/ml de • A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197)
metoclopramida. [NOTA-Se pueden usar los métodos descritos en Absor-
Sistema cromato9ráfico ción en el Infrarrojo (197K), (197M) o (197 A).]
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros(191)
Solución muestra: Disolver 100 mg en 2 mL de agua y
acidificar la solución con ácido nítrico diluido.
2986 Metoclopramida / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. Cu = concentración de Clorhidrato de

Metoclopramida en la Soluciónmuestra
VALORACIÓN
(mg/ml)
• PROCEDIMIENTO Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza
Muestra: 250 mg individual en la porción de Clorhidrato de
Análisis: Disolver la Muestraen una mezcla de 5,0 ml Metoclopramida tomada:
de ácido clorhídrico 0,01 N y 50 ml de alcohol. Valorar
con hidróxido de sodio O,1 N SV (ver Volumetría(541 )), Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
determinando el punto final potenciométricamente.
Leer el volumen de hidróxido de sodio O,1 N agregado ru = respuesta del pico de cualquier otra impureza
entre los dos puntos de inflexión. Cada ml de hidró- individual de la Soluciónmuestra
xido de sodio O,1 N equivale a 33,63 mg de clorhidrato rs = respuesta del pico de metoclopramida de la
de metoclopramida anhidro (C14H22CIN3O 2 • HCI). Soluciónestándar
Criteriosde aceptación: 98,0%-101,0% con respecto Cs = concentración de ER Clorhidrato de
a la sustancia anhidra Metoclopramida USP en la Soluciónestándar
(mg/ml)
IMPUREZAS Cu = concentración de Clorhidrato de
• REslDUO DEINCl~ERACIÓN (281): No más de 0,1% Metoclopramida en la Soluciónmuestra
• IMPUREZAS ORGANICAS (mg/ml)
Soluciónamortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato mo- Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
nobásico de potasio en 700 ml de agua. Agregar
0,2 ml de N,N-dimetiloctilamina y ajustar con ácido
fosfórico diluido a un pH de 4,0. Diluir con agua hasta Tabla 1
1000 ml. Criterios de
Fasemóvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora Tiempo de Aceptación,
(250:1000) Retención No más de
Soluciónmadre del estándar: O,1 mg/ml de ERClor- Nombre Relatlvo (%)
hidrato de Metoclopramida USP, de ERCompuesto Re- N-Acetilmetoclopramida ( com-
lacionado A de Metoclopramida USP, de ERCompuesto puesto relacionado A de me-
Relacionado B de Metoclopramida USPy de ERCom- toclocramida )• 08 015
puesto Relacionado D de Metoclopramida USP en Fase
móvil
Metoclocramida 1O -
Soluciónestándar: 2,0 µg/ml de ERClorhidrato de 4-Acetamido-2-metoxibenzoa-
Metoclopramida USP, de ERCompuesto Relacionado A to de metilo ( compuesto rela-
de Metoclopramida USP, de ERCompuesto Relacionado cionado D de
B de Metoclopramida USPy de ERCompuesto Relacio- metoclocramida l 2 4-2 7 015
nado D de Metoclopramida USP en Fasemóvil, a partir Análogo éster N-acetil metilo
de Soluciónmadre del estándar ( compuesto relacionado B de
Soluciónmuestra: 1,0 mg/ml de Clorhidrato de Meto- metoclocramida )b 5 2-6 7 015
clopramida en Fasemóvil Cualquier otra impureza indivi-
Sistemacromato9ráfico dual - 010
(Ver Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.) lmourezas totales - O50
Modo: HPLC • 4-Acetamido-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida.
Detector: UV 240 nm b 4-Acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo.
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,5 ml/min PRUEBASESPECÍFICAS
Volumen de inyección: 1OµL • DETERMINACIÓN
DEAGUA,Método I (921): 4,5%-6,0%
Tiempo de corrida: Al menos 8 veces el tiempo de
retención del pico de metoclopramida REQUISITOSADICIONALES
Aptitud del sistema • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
Muestra: Soluciónestándar permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
Requisitosde aptitud tura ambiente.
Resolución: No menos de 3,0 para compuesto rela- • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
cionado A de metoclopramida y metoclopramida ER Clorhidrato de Metoclopramida USP
Análisis ERCompuesto Relacionado A de Metoclopramida USP
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra N-Acet1lmetoclopramida.
Calcular el porcentaje de cada uno de los compuestos 4-Acetam ido-5-cloro-N-[2-( dietilamino )etil]-
relacionados A, B y D de metoclopramida en la por- 2-metoxibenzamida.
ción de Clorhidrato de Metoclopramida tomada: C16H24CIN3Ü3 341,83
ERCompuesto Relacionado B de Metoclopramida USP
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Análogo éster N-acetil metilo.
4-Acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo.
ru = respuesta del pico del compuesto relacionado C11H12CINO4 257,67
de metoclopramida pertinente de la Solución ERCompuesto Relacionado D de Metoclopramida USP
muestra 4-Acetamido-2-metoxibenzoato de metilo.
rs = respuesta del pico del compuesto relacionado C,1H13NQ4 223,23
de metoclopramida pertinente de la Solución
estándar
Cs = concentración del ERCompuesto Relacionado
de Metoclopramida USP pertinente en la
Soluciónestándar(mg/ml)
USP42
Metohexital
C14H1sN2O3262,30
2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(1-methyl-
, 2-pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-.
Acido (±)-5-alil-1-metil-5-(1-metil-2-pentinil)barbitúrico
[151-83-7].
» El Metohexital contiene no menos de 98,0 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C14H1sN203,calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien
cerrados.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMetohexital USP
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo (l 97S)-
Solución: 1 en 1OO.
Medio: cloroformo.
Intervalo de fusión (741): entre 92º y 96º, pero el
intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede
de 3°.
Determinación de Agua, Método I (921 ): no más de
2,0%.
Cloruros (221)-Disolver 200 mg en una mezcla de 75 ml
de éter y 25 ml de agua, agitar y dejar que se separe: la
solución acuosa no presenta más cloruro que el correspon-
diente a O,17 ml de ácido clorhídrico 0,01 O N (0,03%).
Impurezas comunes (466)-
Soluciónde prueba: metano!.
Soluciónestándar: metanol.
Fasemóvil: una mezcla de cloroformo y acetona (7:3).
Visualización-Exponer la placa al gas de cloro durante 1
minuto y secarla al aire a temperatura ambiente durante 2
minutos. Preparar una solución de 0,5 g de yoduro de pota-
sio en 50 ml de agua y preparar una solucion de 1,5 g de
almidón soluble en 50 ml de agua caliente. Mezclar 1O ml
de cada solución con 4 ml de alcohol para obtener el Reac-
tivo de detección.[NOTA-ElReactivode detecciónasí obte-
nido puede utilizarse en un plazo de hasta 3 ó 4 días.] Ro-
ciar la placa con Reactivode detección.
Valoración-Disolver en cloroformo aproximadamente
100 mg de Metohexital, pesados con exactitud, y diluir con
cloroformo, cuantitativamente y en diluciones sucesivas,
hasta obtener una solución con una concentración de apro-
ximadamente 1Omg por ml. Disolver en cloroformo una
cantidad, pesada con exactitud, de ERMetohexital USP y
diluir con cloroformo, cuantitativamente y en diluciones su-
cesivas, para obtener una Solución estándar con una con-
centracion conocida de aproximadamente 1O mg por ml.
Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas
soluciones en celdas de O,1 mm a la longitud de onda de
máxima absorbancia, aproximadamente a 5,93 µm, con un
espectrofotómetro apropiado y utilizando cloroformo como
blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C14H1sN2O3 en la
porción de Metohexital tomada, por la fórmula:
1OC(Au/ As)
en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Me-
tohexital USP en la Solución estándar; y Au y As son las
absorbancias de la solución de Metohexital y de la Solución
estándar,respectivamente.
MonografíasOficiales/ Metohexital 2987
Metohexital Sódico para Inyección
C14H17N2NaQ3 284,29
2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(1-methyl-
2-pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-, monosodium salt.
5-Alil-1-metil-5-(1-metil-2-rentinil)barbiturato sódico
[309-36-4; 22151-68-4 .
» El Metohexital Sódico para Inyección es una
mezcla liofilizada y estéril de metohexital sódico
y Carbonato de Sodio anhidro como un amorti-
guador, preparada a partir de una solución
acuosa de Metohexital, Hidróxido de Sodio y
Carbonato de Sodio. Contiene no menos de
90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de
la cantidad declarada de metohexital sódico
(C14H11N2Na03).
Envasado y almacenamiento-Conservar según se des-
cribe en Requisitosde Envasadoy Almacenamiento(659), En-
vasadode Inyectables.Almacenar a temperatura ambiente
controlada. La inyección puede envasarse en envases multi-
dosis de 50 ml.
Estándares de referencia USP (11 )-
ERMetohexital USP
Totalidad de la disolución-Mezclar 1 g con 20 ml de
agua libre de dióxido de carbono: después de 1 minuto, la
solución es transparente y no tiene sólidos sin disolver.
Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple
con los requisitos para MedicamentosInyectablesy en Im-
plantes (1), PruebasEspecíficas,Totalidady transparenciade
soluciones.
Identificación-
A: Disolver aproximadamente 500 mg en 1Oml de agua
en un separador, agregar 1O ml de ácicfo clorhídrico 3 N y
extraer el metohexital liberado con dos porciones de 25 ml
de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combi-
nados hasta sequedad, agregar 1O ml de éter, evaporar
nuevamente y secar el residuo al vacío a 80º durante 4 ho-
ras. Disolver 50 mg del residuo así obtenido en 5 ml de
cloroformo: la solución presenta máximos de absorción IR a
las mismas longitudes de onda que la de una preparación
similar de ERMetohexital USP.
B: El metohexital obtenido y secado según se indica en la
prueba de IdentificaciónA se funde entre 92º y 96°.
Prueba de Endotoxlnas Bacterianas (85)-No contiene
más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de meto-
hexital sódico.
Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-
ple con los requisitos
Procedimientopara uniformidad de contenido-
Soluciónestándar-Transferir aproximadamente 23 mg de
ERMetohexital USP, pesados con exactitud, a un matraz
volumétrico de 250 ml, agre9ar 50 ml de agua; 0,5 ml de
solución de hidróxido de sodio (1 en 1O) y 1,5 ml de solu-
ción de carbonato de sodio (1 en 1000), y mezclar. Diluir a
volumen con agua y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta so-
lución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen
con agua y mezclar.
Solucióndeprueba-Transferir el contenido de 1 vial de
Metohexital Sodico para Inyección con ayuda de agua a un
matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua
y mezclar. Transferir un volumen de esta solución medido
con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg
de metohexital sódico, a un matraz volumétrico de
1000 ml, agregar aproximadamente 200 ml de agua y
2,0 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1O), mez-
clar, diluir a volumen con agua y mezclar nuevamente.
Transferir 20,0 ml de la solución resultante a un matraz vo-
lumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.
 2988 Metohexital / MonografíasOficiales
Procedimiento-Determinarconcomitantemente las absor-
bancias de la Soluciónestándary de la Soluciónde prueba en
celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorban-
cia, aproximadamente a 247 nm, con un espectrofotómetro
apropiado y usando agua como blanco. Calcularla canti-
dad, en mg, de C14H11N2Naen O3el MetohexitalSódico
para Inyeccióntomado, por la fórmula:
(2B4,29/262,30)(TCJD)(Au
J As)
en donde 284,29 y 262,30 son los pesos molecularesde
metohexital sódico y metohexital, respectivamente; T es la
cantidad declarada, en mg, de metohexital sódico en Meto-
hexital Sódico para Inyección;Ces la concentración, en µg
por mL,de ERMetohexitalUSPen la Soluciónestándar;D es
la concentración, en µg por mL, de metohexital sódico en la
Soluciónde prueba basada en la cantidad declarada por en-
vase y en el grado de dilución;y Auy Asson las absorban-
cias de la Sofuciónde prueba y la Soluciónestándar,respecti-
vamente.
pH (791): entre 10,6 y 11,6, en la solución preparada en la
prueba de Totalidadde la disolución.
Pérdida por secado (731)-Secar a 105º durante 4 horas:
no pierde más de 2,0% de su peso.
Otros requisitos-Cumple con los requisitosen Medica-
mentosInyectablesy en Implantes(1).
Valoración-
Soluciónde estándarinterno-Disolver aprobarbital en clo-
roformo para obtener una solución con una concentración
de aproximadamente 1,35 mg por ml.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERMetohexitalUSPen cloroformo para obte-
ner una solución con una concentración conocida de apro-
ximadamente 0,46 mg por ml. Transferir5,0 mL de la solu-
ción resultante a un matraz volumétrico de 1O mL, agregar
2,0 mL de Soluciónde estándarinterno, diluir a volumen con
cloroformoy mezclar para obtener una Preparaciónestándar
con una concentración conocida de aproximadamente
230 µg por ml.
Preparaciónde valoración-Combinar y mezclar las solu-
ciones reconstituidaspreparadas a partir del contenido de 5
viales de MetohexitalSódico para Inyección.Transferirun
volumen de la solución resultante medido con exactitud,
que equivalga aproximadamente a 50 mg de metohexital
sódico, a un separador de 125 mL que contenga 25 mL de
agua, y mezclar.Agregar 0,2 mL de ácido clornídricodiluido
(1 en 2) y mezclar. Extraercon tres porciones de 25 mL de
cloroformo,agitando cada extracción durante 2 minutos y
filtrando los extractos a través de aproximadamente 15 9 de
sulfato de sodio anhidro previamente lavados con aproxima-
damente 5 mL de cloroformoy recolectando en un matraz
volumétrico de 100 ml. Lavarel sulfato de sodio con varias
porciones pequeñas de cloroformo, recolectando los lavados
en el matraz volumétrico de 100 ml. Diluira volumen con
cloroformoy mezclar.Transferir5,0 mL de esta solución a
un matraz volumétrico de 1OmL, agregar 2,0 mL de Solu-
ción de estándarinterno, diluir a volumen con cloroformoy
mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de gases con un detector de ionizacióna
la llama y una columna de 1,2 m x 4 mm rellena con fase
Gl0 al 3% sobre soporte SlAB. Mantener la columna apro-
ximadamente a 230º, el inyector aproximadamente a 265º y
el detector aproximadamente a 265º. Elgas transportador
es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximada-
mente 60 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo in-
yecciones repetidas de la Preparaciónestándary registrar el
cromatograma según se indica en el Procedimientola : resolu-
USP42
ción, R, entre metohexitaly aprobarbital no es menor de
4,0 y la desviaciónestándar relativano es más de 2,0%.
Procedimiento---lnyectar
por separado volúmenes i~uales
(aproximadamente 2 µL) de la Preparaciónde valorac,óny de
la Preparaciónestándaren el cromatógrafo y medir las res-
puestas correspondientes al pico principal.Lostiempos de
retención relativosson aproximadamente 0,6 para metohexi-
tal y 1,0 para aprobarbital. Calcularla cantidad, en mg, de
metohex1talsódico (C14H11N2NaQ3) en la porción de Meto-
hexital Sódico para Inyeccióntomada, por la fórmula:
(284,29/262,30)(0,2C)(Ru/ Rs)
en donde 284,29 y 262,30 son los pesos molecularesde
metohexital sódico y metohexital, respectivamente;C es la
concentración, en µg por mL, de ERMetohexitalUSPen la
Preparaciónestándar;y Ruy Rs son los cocientes de respuesta
de los picos obtenidos a partir de la Preparaciónde valora-
ción y de la Preparaciónestándar,respectivamente.
Metolazona
C16H16CIN3Q3S 365,83
6-Quinazolinesulfonamide,7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-
2-methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-;
7-Cloro-1,2,3,4-tetrah1dro-2-metil-4-oxo-3-o-tolil-6-quinazo-
linsulfonamida[17560-51-9].
DEFINICIÓN
La Metolazonacontiene no menos de 97,0% y no más de
102,0% de metolazona (C16H16CIN3O3S),
calculado con
respecto a la sustancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓNEN ELINFRARROJO
(197K)
• B. ABSORCIÓNEN ELULTRAVIOLET(197U)
A
Soluciónmuestra: 5 _µg/mLen metanol
Criteriosde aceptacion: Cumple con los requisitos.
• C. Eltiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Prote9er todas las solucionesde Metolazona de la luz.
Soluciónamortiguadora: 5,4 g/L de fosfato monobá-
sico de potasio. Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de
3,0.
Fasemóvil: Acetonitrilo,metano! y Soluciónamortigua-
dora (10:25:65)
Soluciónmadre del estándar: 0,5 mg/ml de ERMeto-
lazona USPen tetrahidrofurano
Soluciónestándar: 0,05 mg/mL de ERMetolazona USP
en alcohol, a partir de Soluciónmadre del estándar
Soluciónmadre de la muestra: 1 mg/mL de Metola-
zona en tetrahidrofurano
Soluciónmuestra: 0,05 mg/mL de Metolazona en al-
cohol, a partir de Soluciónmadre de la muestra
Sistemacromato9ráfico
(>/erCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42 MonografíasOficiales/ Metolazona 2989

Modo: HPLC Tabla 1

Detector: UV230 nm Criterios de
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1O µm llempo de Factor de Aceptación,
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Retención Respuesta No más de
Volumen de inyección: 15 µL Nombre Relativo Relativa (%)
Aptitud del sistema
Desmetil metolazo-
Muestra: Soluciónestándar
na• 07 1O 05
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2,4 Análogo de metola-
Desviación estándar relativa: No más de 1,0% zona benzamida• 08 083 05
Análisis Metolazona 1O 1O -
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra meta-Metolazona' 13 091 05
Calcularel porcentaje de metolazona (C16H16CIN3O3S) para-Metolazonaª 14 O 91 05
en la porción de muestra tomada: Dideshidrometolazo-
na• 15 083 05
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Cualquier otra im-
ru = respuesta del pico de metolazona de la oureza individual - - 010
Soluciónmuestra Impurezas totales• - - 1O
rs = respuesta del pico de metolazona de la ª 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-fenil-1,2, 3,4-tetrahidroquinazolin-6-sulfonamida.
Soluciónestándar • 2-Amino-4-cloro-5-sulfamoil-N-(o-tolil)benzamida.
Cs = concentración de ERMetolazona USPen la ' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-(m-tolil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-sulfona-
Soluciónestándar(µg/ml) mida.
Cu = concentración de Metolazona en la Solución d 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-(p-tolil)-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-sulfonami-
muestra(µg/ml) da.
Criteriosde aceptación: 97,0%-102,0% con respecto ' 7-Cloro-2-metil-4-oxo-3-( o-tolil)-3 ,4-dihidroquinazolin-6-sulfonamida.
a la sustancia seca ' Suma de todas las impurezas individuales. No tomar en cuenta los picos
menores de 0,05%.
IMPUREZAS
• REslDUO (281 ): No más de
DEINCl~ERACIÓN o,1% PRUEBASESPECÍFICAS
• IMPUREZAS
ORGANICAS • PÉRDIDA
PORSECADO
(731)
Solución amortiguadoray Fase móvil: Proceder según Análisis: Secar una muestra a 105° durante 2 horas.
se indica en la Valoración. Criterios de aceptación: No más de 1,0%
Solución madre del estándar: 0,48 mg/ml de ERMe- REQUISITOSADICIONALES
tolazona USPen tetrahidrofurano Conservaren envases im-
y ALMACENAMIENTO:
• ENVASADO
Solución estándar: 6 µg/ml de ERMetolazona USPen pe~meablesy resistentes a la luz.
alcohol, a partir de Soluciónmadredel estándar • EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
Solución muestra: 0,6 mg/ml de Metolazona, prepa- ERMetolazona USP
rada según se indica a continuación. Disolveruna canti-
dad adecuada de Metolazonacon un volumen de tetra-
hidrafuranoequivalente al 50% del volumen total y
diluir con alcohol a volumen.
Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Metolazona, Suspensión Oral,
la Valoración,excepto por lo siguiente:
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno 1 de 5 µm Preparación Magistral
Tiempo de corrida: No menos de 3,5 veces el tiempo
de retención de metolazona DEFINICIÓN
Aptitud del sistema La PreparaciónMagistralde Suspensión Oral de Metolazona
Muestra: Soluciónestándar contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la
Requisitosde aptitud cantidad declarada de metolazona (C16H16CIN3O3S).
Factorde asimetría: No más de 2,4 Preparar la Preparación Magistralde SuspensiónOral de Me-
Desviación estándar relativa: No más de 5,0% tolazona de 1 m9/ml según se indica a continuación (ver
Análisis Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles(795)).
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de cada impureza individualen la Metolazona 100 ma
porción de muestra tomada: Vehículo: mezcla 1 :1 de Vehículo para Solución Oral,
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1/F) x 100 (normal o exento de azúcar), NFy Vehículo para
Suspensión Oral, NF, cantidad suficiente para obte-
ru = respuesta del pico de cada impureza individual ner 100 ml
de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de metolazona de la Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
Soluciónestándar adecuado y triturar hasta polvo fino o usar polvo de Meto-
Cs = concentración de ERMetolazona USPen la lazona.Agregar 20 ml de Vehículoy mezclar hasta formar
Soluciónestándar(mg/ml) una pasta uniforme. Agregar Vehículoen pequeñas porcio-
Cu = concentración de Metolazona en la Solución nes y transferirel conteniao del mortero, cuantitativa-
muestra(mg/ml) mente y en etapas, a un frasco calibrado. Agregar Vehículo
F = factor de respuesta relativa para cada en porciones para en¡·uagarel mortero, luego agregar sufi-
impureza individual(ver la Tabla1) ciente Vehículopara I evar a volumen final y mezclar bien.
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla1.
2990 Metolazona / MonografíasOficiales
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fasemóvil: Metanol y agua (70:30) que contenga
1,5 g/L de acetato de amonio y 1 ml/L de diisopropila-
mina. Filtrary desgasificar.
Soluciónestándar: 1,0 µg/ml de ERMetolazona USP
Soluciónmuestra: Agitar el envase de SuspensiónOral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70º hasta su análisis.En el momento
del análisis,retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez-
clador de vórtice durante 30 segundos. Pipetear y trans-
ferir 1,0 ml de la muestra a un matraz volumétrico de
1000 ml y diluir con Fasemóvil a volumen.
Sistemacromato9ráfico
0/er Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 20 cm; relleno L3 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Eltiempo de retención de metolazona es apro-
ximadamente 6,0 minutos.]
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,2% en
inyeccionesrepetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
tolazona (C16H16CIN3O3S) en la porción de Suspensión
Oral tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetolazona USPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de metolazona en la
Soluciónmuestra(µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 3,6-4,6
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Envasaren envases imper-
meables y resistentesa la luz. Almacenara temperatura
ambieri.tecontrolada o en un refrigerador.
• FECHA LIMITEDEUso: No más de 60 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada o en un refrigerador.
• ETIQUETADO: Etiquetarindicando que se debe agitar bien
y e,specificandola FechaLímitede Uso.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERMetolazona USP
Metolazona, Tabletas
DEFINICIÓN
LasTabletasde Metolazona contienen no menos de 90,0%
y no más de 110,0% de la cantidad declarada de metola-
zona (C16H16CIN3O3S).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELULTRAVIOLETA (197U)
Solución muestra: Diluir3 ml de la Soluciónmuestrade
la Valoracióncon metano! hasta 25 ml.
USP42
Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
(NOTA-Usarmaterial de vidrio con protección actínica
en toda la Valoración.]
Soluciónamortiguadora: 1,38 g de fosfato monobá-
sico de potasio monohidrato en 900 ml de agua. Ajus-
tar con ácido fosfóricoa un pH de 3,0 y diluir con agua
hasta 1000 ml.
Fasemóvil: Metano!, acetonitriloy Soluciónamortigua-
dora (28:7:65)
Soluciónmadre del estándar: 0,25 mg/ml de ERMe-
tolazona USPen metano!
Soluciónestándar: 5 µg/ml de ERMetolazona USPen
Fasemóvil, a partir de la Soluciónmadre del estándar
Soluciónmadre de la muestra: Transferir1O Tabletasa
un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 3 ml de
agua y 100 ml de metano!, y someter a ultrasonido
durante 30 minutos. Si no se desintegra por completo,
someter a ultrasonido durante 30 minutos adicionales.
Agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluircon
metano! a volumen.
Soluciónmuestra: Nominalmente equivalente a 5 µ9/
ml de metolazona en Fasemóvil, a partir de la Solución
madre de la muestra
Sistemacromato9ráfico
0Jer Cromatografta(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV235 nm
Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1
Velocidadde flujo: 1,1 ml/min
Volumen de inyección: 100 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de me-
tolazona (C16H16CIN3O3S) en la porción de Tabletas
tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERMetolazona USPen la
Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de la Soluciónmuestra
(µg/ml)
Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASDE DESEMPEÑO
• DISOLUCIÓN
(711)
[NOTA-Protegertodas las solucionesde la luz.]
Prueba 1
Medio: Laurilsulfato de sodio al 2% p/v en fosfato
monobásico de sodio 0,05 M. Calentar la mezcla apro-
ximadamente a 37º para disolverel laurilsulfato de
sodio y ajustar con hidróxido de sodio 1O N a un pH
de 7,5; 900 ml, desgasificado.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 120 mm
Soluciónamortiguadora: Fosfatomonobásico de po-
tasio 0,05 M. Ajustarcon ácido fosfóricoa un pH de
3,00.
Fasemóvil: Acetonitrilo,metano! y Soluciónamortigua-
dora (270:50:680)
Soluciónmadre del estándar: 0,28 mg/ml de ERMe-
tolazona USP.Agregar inicialmenteun volumen de
metano! equivalente al 2% del volumen del matraz.
Someter a ultrasonido hasta disolvery diluir con Medio
a volumen.
USP 42 MonografíasOficiales/ Metoprolol 2991

Soluciónestándar: (L/900) mg/ml en Medio, a partir • UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACIÓN

(905): Cum-
de Soluciónmadre del estándar,donde L es la cantidad plen con los requisitos.
declarada en mg/Tableta.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en REQUISITOSADICIONALES
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
de poro de 0,45 µm. permeables y resistentes a la luz. Almacenar a una tem-
Sistemacromato9ráfico peratura inferior a 30º.
(>lerCromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.) • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
Modo: HPLC Disolución,la sección de Etiquetadoindica la prueba de
Detector: UV 254 nm Disoluciónusada, solo si no se usa la Prueba1.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
Temperatura de la columna: 30° ERMetolazona USP
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 50 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud Fumarato de Metoprolol
Factor de asimetría: No más de 2,0
Eficienciade la columna: No menos de 2000 platos
¡( ~ Jl
teóricos HO,
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% '-e/ 'OH

Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de metolazona
(C16H16CIN3O3S), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/L)x V x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metolazona (C16H16CIN3Ü3S)
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución2 de la USP.
Medio: Preparar una solución de fosfato dibásico de
sodio 0,05 M en un matraz adecuado y ajustar con
ácido fosfórico a un pH de 7,5. Disolver una cantidad
adecuada de lauril sulfato de sodio para obtener una
solución de 20 g/L; 900 ml.
Aparato 2: 75 rpm
Tiempo: 120 min
Soluciónmadre del estándar: 0,275 mg/ml de ER
Metolazona USP. Agregar inicialmente un volumen de
metano! equivalente al 10% del volumen del matraz.
Someter a ultrasonido hasta disolver y diluir con Medio
a volumen.
Soluciónestándar: (L/900) mg/ml en Medio, a partir
de Soluciónmadre del estándar,donde L es la cantidad
declarada en mg/Tableta.
Soluciónmuestra: Pasar una porción de la solución en
análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño
de poro de 0,45 µm.
Detector: UV 238 nm
Longitud de paso: 1 cm
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular la cantidad disuelta de metolazona
(C16H16CIN3O3S), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (Au!As)x (Cs/L)x V x 100
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
As = absorbancia de la Soluciónestándar
Cs = concentración de la Soluciónestándar(mg/ml)
L = cantidad declarada (mg/Tableta)
V = volumen de Medio, 900 ml
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de metolazona (C16H16CIN3Q3S)
o
(C,sH2sNO3)2· C4H4O4 650,80
2-Propanol, l-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methy-
lethyl)amino]-, (±)-, (é)-2-butanedioate (2:1) (salt);
Fumarato (sal) de (±)-1-(isoprofilamino)-3-[p-(2-metoxie-
til)fenoxi]-2-propanol (1 :2) [ 19637-66-0J.
DEFINICIÓN
El Fumarato de Metoprolol contiene no menos de 98,0% y
no más de 102,0% de fumarato de metoprolol
[(C,sH2sNO3)2• C4H4Ü4],calculado con respecto a la sus-
tancia seca.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197K)
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
SoluciónA: 1,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en
ácido fosfórico ar o,1% (p/v)
SoluciónB: Acetonitrilo
Fasemóvil: SoluciónA y SoluciónB (60:40)
Soluciónestándar: 1 mg/ml de ERFumarato de Meto-
prolol USP en Fasemóvil
Soluciónmuestra: 1 mg/ml de Fumarato de Metopro-
lol en Fasemóvil
Sistema cromato9ráfico
0fer Cromatografla(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 223 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperatura de la columna: 30°
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1O µL
Tiempo de corrida: 1O min
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitosde aptitud
Factor de asimetría: No más de 2
Desviaciónestándar relativa: No más de 0,73%
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de fumarato de metoprolol
[(C1sH2sNO3)2 • C4H4O4]en la porción de Fumarato de
Metoprolol tomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónmuestra
2992 Metoprolol / MonografíasOficiales USP 42

rs = respuestadel pico de metoprolol de la rs = respuestadel pico del compuesto relacionado

Soluciónestándar de metoprolol correspondientede la Solución
Cs = concentración de ERFumarato de Metoprolol estándar
USPen la Soluciónestándar(mg/ml) Cs = concentración del ERCompuesto Relacionado
Cu = concentración de Fumarato de Metoprolol en de Metoprolol USPcorrespondienteen la
la Soluciónmuestra(mg/ml) Soluciónestándar(µg/ml)
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto Cu = concentración de Fumarato de Metoprolol en
a la sustanciaseca la Soluciónmuestra(µg/ml)
Calcular el porcentaje de cualquier impureza no
IMPUREZAS especificadaen la porción de Fumarato de Metoprolol
• RESIDUO (281): No más de
DE INCl~ERACIÓN o,1% tomada:
• IMPUREZAS
ORGANICAS
Solución A: 1,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
ácido fosfórico al O,1% (p/v)
Solución B: Acetonitrilo ru = respuestadel pico de cada impureza no
Fase móvil: Ver la Tabla 1. especificadade la Soluciónmuestra
rs = respuestadel pico de metoprolol de la
Tabla 1 Soluciónestándar
Cs = concentración de ERFumarato de Metoprolol
Tlempo Soluclón A Soluclón B USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
(mln) (%) (%\ Cu = concentración de Fumarato de Metoprolol en
o 60 40 la Soluciónmuestra(µg/ml)
8 60 40 Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
13 10 90 cuenta los picos menores de 0,03%.
131 60 40
16 60 40 Tabla2

Diluyente: SoluciónA y Solución8 (60:40) Tlempo Criterios de

Solución de aptitud del sistema: 5 µg/ml de ERFuma- de Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de(%\
rato de Metoprolol USP,de ERCompuesto Relacionado
A de Metoprolol USP,de ERCompuesto RelacionadoB Ácido fumárico 02
de Metoprolol USPy de ERCompuesto RelacionadoC Compuesto relacionado
de Metoprolol USPen Diluyente C de metoorolol• 06 010
Solución estándar: 2,5 µg/ml de ERFumarato de Me- Compuesto relacionado
toprolol USP,de ERCompuesto RelacionadoA de Me- B de metoorololb 07 010
toprolol USP,de ERCompuesto RelacionadoB de Meto- Compuesto relacionado
prolol USP,de ERCompuesto RelacionadoC de A de metonrolol' 08 010
Metoprolol USPy de ERCompuesto RelacionadoD de
Metoprolol USPen Diluyente
Metoorolol 1O -
Compuesto relacionado
Solución muestra: 1 mg/ml de Fumarato de Metopro- D de metoorolol• 15 010
lol en Diluyente
Sistema cromato9ráfico Cualquier impureza indi-
-
(Ver Cromatograf1a vidual no esnecificada 010
(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC lmnurezas totales 1O
Detector: UV 223 nm • Clorhidrato de 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]benzaldehído.
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm bl-Cloro-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
Temperaturade la columna: 30º '1-Etilamino-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
Velocidadde flujo: 1 ml/min • Clorhidrato de N,N-bis{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil)isopropi-
Volumen de inyección: 1O µL lamina.
Aptitud del sistema PRUEBAS ESPECÍFICAS
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución • PI:'(791): 5,5-6,5, en una solución (1 en 10)
estándar • PERDIDA PORSECADO(731)
Requisitosde aptitud Análisis: Secaral vacío a 60º durante 4 horas.
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela- Criteriosde aceptación: No más de 0,5%
cionado A de metoprolol y compuesto relacionado B
de metoprolol; no menos de 2,5 entre compuesto REQUISITOS ADICIONALES
relacionado B de metoprolol y compuesto relacio- • ENVASADO Conservaren envasesim-
V ALMACENAMIENTO:
nado C de metoprolol, Soluciónde aptitud del sistema permeablesy resistentesa la luz. Almacenar a tempera-
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para tura ambiente controlada.
metoprolol, compuesto relacionadoA de metoprolol, • ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
compuesto relacionadoB de metoprolol, compuesto ERFumarato de Metoprolol USP
relacionado C de metoprolol y compuesto relacio- ERCompuesto RelacionadoA de Metoprolol USP
nado D de metoprolol, Soluciónestandar 1-Etilamino-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
Análisis C14H23NO3 253,34
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra ERCompuesto RelacionadoB de Metoprolol USP
Calcular el porcentaje del compuesto relacionado de 1-Cloro-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
metoprolol correspondienteen la porción de Fumarato C12H11CIO3244,71
de Metoprolol tomada: ERCompuesto RelacionadoC de Metor.rolol USP
Clorhidrato de 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)
Resultado= (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100 propoxi]benzaldehído.
C13H19NÜ3 · HCI 273,76
ru = respuestadel pico del compuesto relacionado
de metoprolol correspondientede la Solución
muestra
USP42
ERCompuesto Relacio~ado_Dde_Metoprolol USP
Clorhidratode N,N-b1s{2-h1drox1-3-
[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil}isopropilamina.
C21H41NO6 · HCI 512,08
Succinato de Metoprolol
• HO'
Jj_ ~ .OH
....._,,,..¡(
o la placa durante 3 horas en una corriente de aire tibio. Co-
(C1sH2sNO3)2 · C4H6O4652,82
2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-
[(1-methylethyl)amino]-, (±)-, butanedioate (2:1) (salt).
Succinato de {±)-1-(isopropilamino)-3-[p-
(2-metoxietil)fenoxi]-2-propanol (1:2) (sal)
[98418-47-4].
» El Succinato de Metoprolol contiene no menos
de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento
de (C15H25 N0 3)2 • C4H604,calculado con respecto
a la sustancia seca.
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-
permeables a temperatura ambiente controlada.
Estándares de referencia USP (11)-
ERCompuesto RelacionadoA de Metoprolol USP
(±)1-Etilamino)-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-propan-2-ol.
C14H23NQ3253,34
ERCompuesto RelacionadoB de Metoprolol USP
(±)l-Cloro-2-hidroxi-3-[4-{2-metoxietil)fenoxi]-propano.
C12H17CIO3244,71
ERCompuesto RelacionadoC de Metoprolol USP
(±)4-[2-Hidroxi-
3-(1-metiletil)aminopropoxi]benzaldehído.
CnH19NÜ3 237,29
ERCompuesto RelacionadoD de Metoprolol USP
(±) N,N-Bis[2-hidroxi-3-
[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil](l-metiletil)amina.
C21H41NO6475,62
ERSuccinato de Metoprolol USP
Transparencia y color de la solución-U~~ solución de
Succinato de Metoprololcon una concentrac1onde 20 mg
por mL no es menos transparente que un volumen igual de
agua en un tubo de ensayo de tamaño similar.La absorban-
cia de la solución determinada a 440 nm en una celda de
5 cm, utilizandoagua como blanco, no excede de O,1.
Identificación, Absorciónen el Infrarrojo(197K).
pH (791): entre 7,0 y 7,6 en una solución que contenga
65 mg por ml.
Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 4
horas: no pierde más de 0,2% de su peso.
Residuo de Incineración (281): no más de O,1%.
Compuestos relacionados-
PRUEBA1-
Adsorbente:una capa de mezcla de gel de sílicepara cro-
matografía de 0,25 mm de espesor.
Soluciónde prueba-Disolver en metanol una cantidad
pesada con exactitud de Succinato de Metoprolol para ob-
tener una solución que contenga 50 mg por ml.
Soluciónestándar-Diluir cuantitativamente la Soluciónde
prueba con metanol, hacerlo en dilucionessucesivassi fuera
necesario, hasta obtener una solución con una concentra-
ción de O,1 mg por ml.
MonografíasOficiales/ Metoprolol 2993
Volumende aplicación:1OµL.
Fasemóvil: una mezcla de acetato de etilo y metanol
(80:20).
Procedimiento-Procedersegún se indica en Cromatografía
en Capa Delgadaen Cromatografía(621). Colocar dos vasos
de precipitados de 50 mL, con 30 ~L de hidróxido d~ _amo-
nio cada uno, en el fondo de una camara cromatograf1ca
revestida con papel de filtro y que contenga la Fasemóvil y
dejar que se equilibren durante 1 hora. Colocar la placa en
la cámara cromatográficay desarrollarel cromatograma
hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproxi-
madamente dos tercios de la longitud de la placa. Retirarla
placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvily secar
locar la placa en una cámara que contenga vapores de yodo
y dejar que reaccione durante al menos 15 horas. Comparar
las intensidades de las manchas marrones que aparecen en
el cromatograma: ninguna mancha secundaria obtenida de
la Soluciónde prueba es más intensa que la mancha corres-
pondiente obtenida de la Soluciónestándar.No se encuentra
más de 0,2%.
PRUEBA2-
So/uciónde dodeci/sulfato de sodio, Fasemóvil y Solución
de resolución-Preparar como se indica en Valoración.
Soluciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERSuccinato de Metoprolol USPen Fasemóvil
y diluir cuantitativa11;entecon Fasemóvil, en di!~cionessuce-
sivassi fuera necesario, para obtener una soluc1oncon una
concentración conocida de aproximadamente 1,0 µg por
ml.
Soluciónde prueba-Transferir aproximadamente 50 mg
de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud, a un
matraz volumétrico de 50 mL, disolvery diluir a volumen
con Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621)}-Prepa-
rar según se indica en la Valoración.Inyectar en el cromató-
grafo la Soluciónde resolucióny registrar el cromatograma
según se indica en el Procedimiento:la resolución,R, entre el
compuesto relacionadoA de metoprolol y el compuesto re-
lacionado B de metoprolol no es menor de 2,5; y la resolu-
ción, R, entre el compuesto relacionado B de metoprolol y
el compuesto relacionado C de m~!oprolol_ no es menor ~e
1,5. [NOTA-Lostiempos de retenc1onrelativosson aproxi-
madamente 0,6 para el compuesto relacionadoC de meto-
prolol, 0,7 para el compuesto relacionado B de metoprolol,
0,8 para el compuesto relacionadoA de metopro!ol, ,
1,0 para el metoprolol,y 5,0 y 5,2 para los dos d1astereome-
ros de compuesto relacionado D de metoprolol.] Inyectar en
el cromató~rafo la Soluciónestándary registrar el cromato-
grama segun se indica en el Procedimiento:la desviaciónes-
tándar relativapara inyeccionesrepetidas no es más de
5,0%.
Procedimiento-lnyectar volúmenes iguales (aproximada-
mente 10 µL) de la Soluciónestándary de la Soluciónde
prueba en el cromatógrafo, r~gistrarlos cromatogram~sy
medir las respuestas de los picos. Calcularel porcenta¡e de
cada impureza en la porción tomada de Succinato de Meto-
prolol, por la fórmula:
100(Cs/ Cr)(r;/ rs)
en donde Cses la concentración, en mg por mL, de ER
Succinato de Metoprolol_USP en la Soluciónestándar;Cr_~s
la concentración de succmato de metoprolol en la Soluc,on
de prueba; r; es la respuesta correspondiente a ca~a pico de
impurezas relacionadas;y rs es la respuesta del pico obt~-
nido a partir de la Soluciónestándar:no se encuentra mas
de O,1% de cualquier impureza individualy la suma total de
impurezas no es más de 0,5%. [NOTA-Lasuma de las res-
puestas de los picos de los dos diastereó~~ros del co!ll-
puesto relacionado D de metoprolol se utilizaen el ca!culo
anterior para informar la cantidad de compuesto relacio-
nado D de metoprolol.]
2994 Metoprolol / Monografías Oficiales
Valoración-
Soluciónde dodecilsulfato de sodio-Agregar 1,3 g de do-
decil sulfato de sodio a 1 litro de ácido fosforicoacuoso,
0,1% (p/v).
Fasemóvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada
de Soluciónde dodecilsulfato de sodioy acetonitrilo(60:40).
Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistemaen
Cromatografía(621)).
Soluciónde resolución-Prepararuna solución en Fasemó-
vil que contenga aproximadamente 5 µg de ERSuccinato de
Metoprolol USP,de ERCompuesto RelacionadoA de Meto-
prolol USP,de ERCompuesto RelacionadoB de Metoprolol
USP,de ERCompuesto RelacionadoC de Metoprolol USPy
de ERCompuesto RelacionadoD de Metoprolol USP,por
mL, respectivamente.
Preparaciónestándar-Disolver una cantidad pesada con
exactitud de ERSuccinato de Metoprolol USPen Fasemóvil
y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en dilu-
ciones sucesivas,con Fasemóvil para obtener una solución
con una concentración conocida de aproximadamente
0,08 mg por ml.
Preparaciónde prueba-Transferir aproximadamente
80 mg de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud,
a un matraz volumétrico de 100 mL, disolvery diluir a volu-
men con Fasemóvil y mezclar.Transferir5,0 mL de esta so-
lución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen
con Fasemóvil y mezclar.
Sistemacromatográfico(ver Cromatografía(621))-Equipar
un cromatógrafo de líquidos con un detector a 223 nm y
una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de
4 µm. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La
velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por mi-
nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Soluciónde resolucióny
registrar el cromatograma según se indica en el Procedi-
miento: la resolución,R, entre el compuesto relacionadoA
de metoprololy el compuesto relacionado B de metoprolol
no es menor de 2,5; y la resolución,R, entre el compuesto
relacionado B de metoprolol y el compuesto relacionadoC
de metoprolol es no menor de 1,5. [NOTA-Lostiempos de
retención relativosson aproximadamente 0,6 para ef com-
puesto relacionadoC de metoprolol, 0,7 para el compuesto
relacionado B de metoprolol, 0,8 para el compuesto relacio-
nado A de metoprolol, 1,0 para el metoprolol, y 5,0 y
5,2 para los dos diastereómerosdel compuesto relacionado
D de metoprolol.] Inyectar en el cromatowafo la Preparación
estándary registrar el cromatograma segun se indica en el
Procedimiento:la desviaciónestándar relativapara inyeccio-
nes repetidas no es más de 2,0%.
Procedimiento-Inyectarvolúmenes iguales (aproximada-
mente 1O µL) de la Preparaciónestándary de la Preparación
de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas
durante un mínimo de 1,5 veces el tiempo de retención del
pico de metoprolol y medir las respuestas correspondientes
a los picos. Calcularla cantidad, en mg, de (C1sH2sNO3)2 • (250:750)
C4H6O4 en la porción tomada de Succinato de Metoprolol,
por la fórmula:
1000C(ru/ rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de ERSuc-
cinato de Metoprolol USPen la Preparaciónestándar;y ru y
rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos
a partir de la Preparaciónde pruebay de la Preparaciónes-
tándar, respectivamente.
USP 42
Succinato de Metoprolol, Tabletas de
Liberación Prolongada
DEFINICIÓN
LasTabletasde LiberaciónProlongada de Succinato de Me-
toprolol contienen no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de succinato de meto-
prolol [(C1sH2sNO3)2· C4H6O4].
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN
ENELINFRARROJO (197K)
Soluciónmuestra: Equivalentea 200 mg de succinato
de metoprolol, a partir de no menos de 1 Tableta en un
tubo de centrífuga con tapón. Agregar 40 mL de solu-
ción amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Reactivos,
Indicadoresy Soluciones-Soluciones Amortiguadoras)y
40 mL de cloruro de metileno, y agitar durante 5 minu-
tos. Centrifugar,filtrar y usar la fase acuosa como la
Soluciónmuestra.
Muestra: Transferir3 mL de Soluciónmuestraa un sepa-
rador. Agregar 2 mL de hidróxido de amonio y extraer
con 20 mL de cloruro de metileno. Filtrarla fase de
cloruro de metileno. Moler 1 mL del filtrado con
300 mg de bromuro de potasio, secar en una corriente
de aire tibio y preparar un disco.
Criteriosde aceptación: El espectro IRde la Muestra
presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda
que los obtenidos a partir de una preparación similarde
ERSuccinato de Metoprolol USP(presencia de
metoprotol).
• 8. ABSORCION ENELINFRARROJO (197K)
Muestra: Transferir5 mL de la Soluciónmuestra,prepa-
rada en IdentificaciónA, a un tubo de ensayo con tapón
de vidrio.Agregar 2 mL de ácido clorhídrico5 N y ex-
traer con 5 mL de éter. Filtrarla fase etérea. Moler 2 mL
del filtrado con 300 mg de bromuro de potasio, secar
en una corriente de aire tibio y preparar un disco.
Criteriosde aceptación: Elespectro IRde la Muestra
presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda
que los obtenidos a partir de una preparación similarde
ácido succínico(presencia de suwnato).
• C. El tiempo de retención del pico principalde la Solu-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se-
gún se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Soluciónamortiguadora: Mezclar50 mL de fosfato
monobásico de sodio 1 M y 8,0 mL de ácido fosfórico
1 M, y diluir con agua hasta 1000 ml. Si fuera necesa-
rio, a¡ustar con fosfato monobásico de potasio 1 M o
ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0.
Fasemóvil: Acetonitriloy Soluciónamortiguadora
Soluciónestándar: 0,05 m,9/mLde ERSuccinato de
Metoprolol USPen Fasemovil
Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
mL de succinato de metoprolol, que se prepara según
se indica a continuación. Transferirun número ade-
cuado de Tabletasa un matraz volumétrico adecuado,
agregar aproximadamente 5 ml de agua y dejar que las
Tabletasse desintegren. Agregar un volumen de alcohol
hasta completar el 30% del volumen del matraz y agi-
tar durante 30 minutos. Agregar una porción de ácido
clorhídricoO,1 N hasta completar el 50% del volumen
del matraz y agitar durante 30 minutos adicionales.Di-
luir con ácido clorhídricoO,1 N a volumen. Filtrary
desechar los primeros 1O mL del filtrado.
Soluciónmuestra: Nominalmente 0,05 m9/ml de suc-
cinato de metoprolol, a partir de la So/ucionmadre de la
muestraen Fasemóvil
Sistemacromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
USP42 MonografíasOficiales/ Metoprolol 2995

Modo: HPLC Solución estándar: Preparar una solución de ER Succi-

Detector: UV 280 nm nato de Metoprolol USP en Medio según se indica en
Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L7 de 5 µm la Tabla2.
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Volumen de inyección: 40 µL Tabla 2
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar Contenido de la Tableta
Requisitosde aptitud (mg de succlnato de metopro- Concentración
Factorde asimetría: No más de 2,0 lol) (ma/ml)
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% 200 O 380
Análisis 100 O 190
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra 50 O 095
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de succi- 25 O 048
nato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2• C4H6O4]en la por-
ción de Tabletas tomada: Solución muestra: Pasar la solución en análisis a través
de un filtro adecuado.
Resultado = (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
ru = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónmuestra
Modo: HPLC
rs = respuesta del pico de metoprolol de la
Detector: UV 280 nm
Soluciónestándar
Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7 de 4 µm
Cs = concentración de ER Succinato de Metoprolol
Velocidad de flujo: 1 ml/min
USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Volumen de inyección: Ver la Tabla3.
Cu = concentración nominal de succinato de
metoprolol en la Soluciónmuestra(mg/ml) Tabla 3
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0% Contenido de la Tableta
(mg de succlnato de metopro- Volumen
PRUEBASDE DESEMPEÑO lol) (ul)
(711)
• DISOLUCIÓN
Prueba 1 25 40
Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 50 20
(ver Reactivos,Indicadoresy Soluciones-Soluciones 100 10
Amortiguadoras);500 ml 200 5
Aparato 2: 50 rpm
Tiempos: 1; 4; 8 y 20 h Aptitud del sistema
Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución es- Muestra: Soluciónestándar
tándar: Preparar según se indica en la Valoración. Requisitosde aptitud
Análisis: Proceder según se indica en la Valoración,ex- Eficienciade la columna: No menos de 1500 platos
cepto que se deben usar 5,0 ml de una porción fil- teóricos
trada de la solución en análisis como la Soluciónmues- Factorde asimetría: No más de 2,0
tra y usar Medio como el blanco, en comparación con Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
una Soluciónestándarcon una concentración conocida Análisis
de ER Succinato de Metoprolol USP en el mismo Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Medio. Calcular la concentración (C;) disuelta de succinato de
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1. metoprolol en Medio, en cada tiempo de muestreo
(t):
Tabla 1
Resultado = (ru/rs) x Cs
Tiempo Cantidad Disuelta
(h) (%) ru = respuesta del pico de metoprolol de la
1 No más de 25 Soluciónmuestra
4 20-40 rs = respuesta del pico de metoprolol de la
8
Soluciónestándar
40-60
Cs = concentración de ERSuccinato de Metoprolol
20 No menos de 80 USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Las cantidades disueltas de succinato de metoprolol Calcular la cantidad disuelta, (Q;), de succinato de
[(C,sH2sNO3)i· C4H6O4],como porcentaje de la canti- metoprolol [(C,sH2sNO3)2· C4H6O4],como porcentaje
dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus- de la cantidad declarada, en cada tiempo de
tan a Disolución(711 ), Tablade Aceptación2. muestreo (1):
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el Resultado, = e, x V x (1 /L) x 100
etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba
de Disolución2 de fa USP.
Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas de pH Resultado2 = {[C2x (V - Vs)]+ (C1x Vs)}x (1 /L) x 100
1,2; 500 ml
Aparato 2: 75 rpm
Tiempos: 1; 4; 8 y 20 h Resultado3 = ({C1x [V - (2 x Vs)]}+ [(C2+ C,) x Vs])x
Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de so- (1 /L) x 100
dio 1 M, ácido fosfórico 1 M y agua (50:8:942). Si
fuera necesario, ajustar con fosfato monobásico de so-
dio 1 M o ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0. Resultado4 = ({(4 x [V - (3 x Vs)]}+ [(C1+ C2+ C,) x
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora Vs])x (1/L) x 100
(250:750)
2996 Metoprolol / MonografíasOficiales USP42

= concentración de succinato de metoprolol en Modo: HPLC

la porción de muestra retirada en el tiempo Detector: UV 223 nm
de muestreo (1)(mg/ml) Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
V = volumen de Medio, 500 ml Temperatura de la columna: 30°
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Velocidadde flujo: 1 ml/min
Vs = volumen de la Soluciónmuestraretirada del Volumen de inyección: 1OµL
Medio (ml) Aptitud del sistema
Tolerancias: Ver la Tabla4. Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
tándar y Soluciónde sensibilidad
Tabla4 Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto rela-
Tiempo de Mues- Cantidad cionado A de metoprolol y metoprolol, Soluciónde
treo Tiempo Disuelta aptitud del sistema
(1\ lh\ (%)
Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
1 1 No más de 20 ción estándar
2 4 20-40 Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
3 8 55-85 sensibilidad
4 20 No menos de 80
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Las cantidades disueltas de succinato de metoprolol Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
[(C1sH2sNO3)2 • C4H6O4],como porcentaje de la canti- no especificado en la porción de Tabletas tomada:
dad declarada, en los tiempos especificados, se ajus-
tan a Disolución(711 ), Tablade AceP,tación2. Resultado= (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DEDOSIFICACION (905): Cum-
plen con los requisitos. ru = respuesta del pico de cada producto de
degradación no especificado de la Solución
IMPUREZAS muestra
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS rs = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónamortiguadora: 1, 15 ml de ácido fosfórico Soluciónestándar
en 2 L de agua. Agregar 2,6 g de dodecil sulfato de Cs = concentración de ER Succinato de Metoprolol
sodio. Someter a ultrasonido hasta disolver. USP en la Soluciónestándar(µg/ml)
SoluciónA: Metano! Y.Soluciónamortiguadora(30:70) Cu = concentración nominal de succinato de
SoluciónB: Acetonitnlo y Soluciónamortiguadora metoprolol en la Soluciónmuestra(µg/ml)
(75:25) Criteriosde aceptación: Ver la Tabla6. Umbral de in-
Fasemóvil: Ver la Tabla5. forme: 0,05%.

Tabla 5 Tabla6
Tiempo Soluclón A Soluclón B Tiempo de Criterios de
lmln\ (%) (%) Retención Aceptación,
o 65 35
Nombre Relativo No más de l%l
20 65 35
Ácido succínico• O1 -
Compuesto relacionado
25 40 60 -
A de metoorolol O 83
30 35 65
35 35
Metoprolol 1O -
65
Cualquier producto
37 65 35
de degradación no es- -
50 65 35 oecificado O 20
Diluyente: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(40:60) Impurezas totales - O75
Soluciónde aptitud del sistema: 3 µg/ml de ER Com- • Contraión incluido solo para fines de identificación.
puesto Relacionado A de Metoprolol USP y 1 mg/ml de REQUISITOS ADICIONALES
ERSuccinato de Metoprolol USP en Diluyente • ENVASADO Conservar en envases im-
y ALMACENAMIENTO:
Soluciónestándar: 3 µg/ml de ER Succinato de Meto- permeables. Almacenar a temperatura ambiente
prolol USP en Diluyente controlada.
Soluciónde sensibilidad: 0,5 µg/ml de ERSuccinato • ETIQUETADO: Etiquetar indicando el contenido de succi-
de Metoprolol USP, a partir de Soluciónestándaren nato de metoprolol y su equivalente, expresado como
Diluyente succinato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2• C4H6O6].Cuando
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de succi- se especifica más de una prueba de Disolución,el etique-
nato de metoprolol, a partir de Tabletas, que se prepara tado indica la r,rueba de Disoluciónusada, solo si no se
según se indica a continuación. Transferir una porcion usa la Prueba .
de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), • EsTÁNDARES DEREFERENCIA USP (11)
equivalente a 50 mg de succinato de metoprolol, a un ERCompuesto Relacionado A de Metoprolol USP
matraz volumétrico de 50 ml. Agregar Diluyentehasta 1-Etilamino-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
completar el 60% del volumen del matraz y someter a C14H23NQ3 253,34
ultrasonido durante 30 minutos agitando intermitente- ER Succinato de Metoprolol USP
mente. Diluir con Diluyentea volumen. Pasar la solución
a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro
de 0,45 µm.
Sistemacromato9ráfico
(Ver Cromatografia(621), Aptitud del Sistema.)
USP 42 MonografíasOficiales/ Metoprolol 2997

IMPUREZAS
Tartrato de Metoprolol • RESIDUO
DEINCINERACIÓN (281): No más de 0,1%
• IMPUREZAS
ORGÁNICAS
[NOTA-Usar todas las soluciones dentro de las 48 horas.]

HO'
1l rIÍ ,OH
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución muestra
y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica
OH 0 en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 5 µg/ml de ERTar-
trato de Metoprolol USP, de ERCompuesto Relacionado
(C1sH2sNO3)2 · C4H6O6 684,81 A de Metoprolol USP, de ERCompuesto Relacionado B
2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methy- de Metoprolol USP y de ER Compuesto Relacionado C
lethyl)amino]-, (±)-, [R-(R*,R*)J-2,3-dihydroxy- de Metoprolol USP en Fasemóvil
butanedioate (2:1) (salt); Solución estándar: 1 µg/ml de ERTartrato de Meto-
L-(±)-Tartrato (sal) de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxie- prolol USP, de ER Compuesto Relacionado A de Meto-
til)fenoxi]-2-propanol (1 :2); prolol USP, de ER Compuesto Relacionado B de Meto-
Dextro-Tartrato(sal) de 1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxie- prolol USP, de ER Compuesto Relacionado C de
til)fenoxi]-2-propanol (1 :2) [56392-17-7]. Metoprolol USP y de ERCompuesto Relacionado D de
Metoprolol USP en Fasemóvif
DEFINICIÓN Aptitud del sistema
El Tartrato de Metoprolol contiene no menos de 98,0% y no Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución
más de 102,0% de tartrato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2· estándar
C4H6O6],calculado con respecto a la sustancia seca. Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto rela-
IDENTIFICACIÓN cionado A de metoprolol y compuesto relacionado B
• A. ABSORCIÓN ENELINFRARROJO (197M) de metoprolol; no menos de 2,5 entre compuesto
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu- relacionado B de metoprolol Y, compuesto relacio-
ción muestracorresponde al de la Soluciónestándar,se- nado C de metoprolol, So/uc,ónde aptitud del sistema
gún se obtienen en la Valoración. Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
VALORACIÓN el pico de metoprolol, Soluciónestándar
• PROCEDIMIENTO Análisis
[NOTA-Usar todas las soluciones dentro de las 48 horas.] Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Solución amortiguadora: 1,3 g/L de dodecil sulfato de Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción
sodio en ácido fosfórico al O,1% (p/v) de muestra tomada:
Fase móvil: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
(400:600)
Solución estándar: 1 mg/ml de ERTartrato de Meto- ru = respuesta del pico de cada impureza individual
prolol USP en Fasemóvi( de la Soluciónmuestra
Solución muestra: 1 mg/ml de Tartrato de Metoprolol r5 = respuesta del pico del compuesto relacionado
en Fasemóvil de metoprolol correspondiente o metoprolol
Sistema cromato9ráfico (para calcular cualquier impureza individual
0fer Cromatograf,a(621 ), Aptitud del Sistema.) no especificada) de la Soluciónestándar
Modo: HPLC C5 = concentración del ER Compuesto Relacionado
Detector: UV 223 nm de Metoprolol USP correspondiente o ER
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm Tartrato de Metoprolol USP (para calcular
Temperaturade la columna: 30º cualquier impureza individual no
Velocidadde flujo: 1 ml/min especificada) en la Soluciónestándar(mg/ml)
Volumen de inyección: 1OµL Cu = concentración de Tartrato de Metoprolol en la
Aptitud del sistema Soluciónmuestra (mg/ml)
Muestra: Soluciónestándar Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.
Requisitosde aptitud
Factorde asimetría: No más de 2
Desviación estándar relativa: No más de 0,73% Tabla 1
Análisis 11empo
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra de Criterios de
Calcular el porcentaje de tartrato de metoprolol Retención Aceptación,
[(C,sH2sNO3)2· C4H6O6]en la porción de muestra Nombre Relativo No más de(%)
tomada: Compuesto relacionado
C de metoprolol• O 65 010
Resultado = (rufrs) x (Cs/Cu)x 100
Compuesto relacionado
ru = respuesta del pico de metoprolol de la B de metoprololb O 72 010
Soluciónmuestra Compuesto relacionado
rs = respuesta del pico de metoprolol de la A de metoorolol 0 O 83 010
Soluciónestándar Metoprolol 1 00 -
Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol • (±)-4-[2-Hidroxi-3-(1-isopropil)aminopropoxi]benzaldehído.
USP en la Soluciónestándar(mg/ml) • (±)-1-Cloro-2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propano.
Cu = concentración de Tartrato de Metoprolol en la '(±)-1-(Etilamino )-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
Soluciónmuestra (mg/ml) • Clorhidrato de (±}-N,N-bis-[2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil](l -
Criteriosde aceptación: 98,0%-102,0% con respecto metiletil)amina.
a la sustancia seca e La suma de las respuestas de los picos de los dos diastereoisómeros se
usa para calcular la cantidad de compuesto relacionado D de metoprolol.
'No tomar en cuenta los picos debidos a ácido tartárico a un tiempo de
retención relativo de aproximadamente O,17.
2998 Metoprolol / MonografíasOficiales USP42

Tabla 1 (Continuación) IDENTIFICACIÓN

Tiempo
de Criterios de C:ambloen la redacdón:
Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de(%) • A. .t.EItiempo de retención de metoprolol de la Solución
Compuesto relacionado muestracorresponde al de la Soluciónestándar,según se
D de metoorolold,, 4 78/5 00 010 obtienen en la Valoración....usP42
Cualquier impureza
individual no especifica-
da - Agregar lo siguiente:
010
lmourezas totales• - O 50
.... B. El espectro W-Vis del pico principal de la Solución
• (±)-4-[2-Hidroxi-3-(1-isopropil)aminopropoxi]benzaldehído. madre de la muestradiluida corresponde al de la Solución
• (±)-1-Cloro-2-hidroxi-3-[
4-(2-metoxietil)lenoxi]propano. madre del estándardiluida,según se .obtienen en la Valora~
'(±)-1-(Etilamino)-3-[4-(2-metoxieti~fenoxi]propan-2-ol.
ción....usP42
dClorhidratode (±)-N,N-bis-[2-hidroxi-3-(4-(2-metoxietil)lenoxi]propil](l-
metiletil)amina. VALORACIÓN
• La suma de las respuestasde los picos de los dos diastereoisómerosse
usa para calcularla cantidad de compuesto relacionado D de metoprolol.
'No tomar en cuenta los picos debidos a ácido tartárico a un tiempo de Cambio en la redacdón:
retención relativode aproximadamente O,17.
PRUEBASESPECÍFICAS • PROCEDIMIENTO
• ROTACIÓN
ÓPTICA,
RotaciónEspecífica
(781 S} SoluciónA: 9,0 mg/ml de cloruro de sodio en agua
Solución muestra: 20 mg/mL en agua Fasemóvil: 961 mg de sal sódica de ácido 1-pentano-
Criterios de aceptación: +6,5º a + 10,5º (t = 20º) sulfónico (monohicfrato) y 82 mg de acetato de sodio
• PH (791) anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol y
Solucion muestra: 100 mg/mL de Tartrato de Metopro- 470 mL de agua. Agregar 0,57 ml de ácido acetico
lol en agua glacial.
<;riterios de aceptación: 6,0-7,0 Soluciónde estándar interno: 0,72 mg/mL de ERClor-
• PERDIDA PORSECADO (731} hidrato de Oxprenolol USPen Fasemóvil recientemente
Solución muestra: Secar una muestra al vacío a 60° preparada
durante 4 horas. Soluciónmadre del estándar: 1 mg/mL de ERTartrato
Criterios de aceptación: No más de 0,5% de Metoprolol USP en SoluciónA
Soluciónestándar: Soluciónmadredel estándary Solu-
REQUISITOS
ADICIONALES ción de estándarinterno(1:1)
• ENVASADO
y ALMACENAMIENTO:
Conservar en envases im- .A.Soluciónmadre del estándar diluida: O,1 mg/mL de
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- ERTartrato de Metoprolol USP, a partir de Soluciónma-
tura ambiente controlada. dre del estándaren SoluciónA.t.usP42
• ESTÁNDARES
DEREFERENCIA
USP (11} Soluciónmadre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
ERTartrato de Metoprolol USP mL de tartrato de metoprolol, a partir de Inyección,
ERCompuesto Relacionado A de Metoprolol USP 9ue se prepara según se indica a continuación. Transfe-
(±)-1-(Etilamino )-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol. rir un volumen de Inyección medido con exactitud, si
C14H23NQ3 253,34 fuera necesario, a SoluciónA.
ERCompuesto Relacionado B de Metoprolol USP Soluciónmuestra: Soluciónmadrede la muestray Solu-
(±)-1-Cloro-2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propano. ción de estándarinterno(1 :1)
C,2H17CIO3 244,71 .A.Soluciónmadre de la muestra diluida: Nominal-
ERCompuesto Relacionado C de Metoprolol USP mente O,1 mg/ml de tartrato de metoprolol, a partir de
(±)-4-[2-Hidroxi- Soluciónmadrede la muestraen SolucionA.t.usP4l
3-(l-isopropil)aminopropoxi]benzaldehído. Sistemacromato~ráfico
CnH19NQ3 237,29 0/er Cromatografta(621 }, Aptitud del Sistema,)
ERCompuesto Relacionado D de Metoprolol USP Modo: HPLC
Clorhidrato de (±)-N,N-bis-[2-hidroxi-3- Detector: UV 254 nm . .t.ParaIdentificaciónB, usar un
[4-(2-metoxietil)fenoxi]propil](l-metiletil)amina. detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400
C27H41NO6 512,08 nm..t.uSP42
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 .t.de 10
µm,..usP42
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1OµL
Tartrato de Metoprolol, Inyección Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
DEFINICIÓN [NOTA-Los tiempos de retención relativos para meto-
La Inyección de Tartrato de Metoprolol es una solución esté- prolol y oxprenolol son 0,8 y 1,0, respectivamente.]
ril de Tartrato de Metoprolol en Agua para Inyección. Requisitosde aptitud
Contiene Cloruro de Sodio como agente de ajuste de la Resolución: No menos de 2,0 entre metoprolol y
tonicidad. Contiene no menos de 90,0% y no más de oxprenolol
110,0% de la cantidad declarada de tartrato de metopro- Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0% en
lol [(C,sH2sNO3)2· C4H6O6]- tres inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándar,.t.5oluciónmadredel están-
dar diluida,...usP4Z
Soluciónmuestray .A.Solución
madrede
'la muestradiluida. [NOTA-Se usan la Soluciónmadre
del estándardiluiday la Soluciónmadrede la muestra
diluidapara IdentificaciónB.]...usp42
USP42 MonografíasOficiales/ Metoprolol 2999

Calcularel porcentajede la cantidad declarada de tar- Cs = concentraciónde ERCompuesto Relacionado

trato de metoprolol[(C1sH2sNO3)2 • C4H6O6]en la por-
ción de Inyeccióntomada:
Resultado= (Ru/Rs)x (Cs/Cu)x 100
Ru = cociente de respuesta entre los picos de
metoprololy oxprenololde la Solución
muestra
Rs = cociente de respuesta entre los picos de
metoprololy oxprenololde la Solución
estándar
Cs = concentraciónde ERTartratode Metoprolol
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentraciónnominal de tartrato de
metoprololen la Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
IMPUREZAS
Agregar lo siguiente:
C de MetoprololUSPen la Soluciónestándar
(µg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato .de
metoprolol en la Soluciónmuestra(µg/ml)
Calcularel porcentaje de. cualquierproducto de
degradacion no especificadoen la porción de
Inyeccióntomada:
Resultado= (rufrs)x (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de cada producto de
degradación no especificadode la Solución
muestra
rs = respuesta del pico de metoprololde la
Soluciónestándar
Cs = concentraciónde ERTartratode Metoprolol
l:JSPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprololen la Soluciónmuestra(µg/ml)
Criteriosde aceptación: Ver la Tabla 1.

•• IMPUREZAS
ORGÁNICAS Tabla 1
'SoluciónA: 1,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en Criterios de
ácido fosfóricoal O,lo/o (p/v) Tiempo de Aceptación,
'SoluciónB: 9,0 mg/ml de cloruro de sodio en agua. Reténclón No más de
[NOTA-Solose necesita esta solución.cuando se re- Nombre Relativo (%\
quiere la diluciónde la muestra.)
!Fasemóvil: Acetonitriloy SoluciónA (40:60) Ácidotartárico 013 -
Soluciónde aptitud del sistema: 5 µg/ml de ERTar- Compuesto relacionado
trato de MetoprololUSP,de ERCompuesto Relacionado C de metoorolol 064 04
A de MetoprololUSP,de ER.Compuesto RelacionadoB Compuesto relacionado
de MetoprololUSPy de ERCompuesto RelacionadoC B de metoorolol• 073 -
de MetoprololUSPen Fasemóvif Compuesto relacionado
Soluciónestándar: 2,5 µg/ml de ERTartrato de Meto- A de metoprolol• 083 -
prolol USPy de ERCompuesto RelacionadoC de Meto- Metoorolol 1O -
prolol USPen Fasemóvil Cualquier producto de
Soluciónmuestra: Nominalmente1 mg/ml de tartrato degradación no especi- -
de metoprolol,a partir de un volumen de Inyección. ficado 02
Transferirun volumen de Inyecciónmedido con exacti- Productos de degrada-
tud, si fuera necesario,a SoluciónB. ción totales - 1O
Sistemacromatográfico
(Yer Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.) • Impurezasespecificadascontroladasen el fármaco.No se debe induiren
Modo: HPLC el cálculode los productosde degradacióntotales.
Detector: UV223 nm AUSP42
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 µm
Temperaturade la columna: 30" PRUEBAS ESPECÍFICAS
Velocidadde flujo: 1 ml/min • PH (791): 5,0-8,0
Volumende inyección: 1OµL • PRUEBA
DEENDOT0XINAS (85): No más de
BACTERIANAS
Aptitud del sistema 25,0 UnidadesUSPde Endotoxina/mgde tartrato de
Muestras: Soluciónde aptitud del sistemay Solución metoprolol
estándar • PRUEBAS (71), Pruebade Esterilidaddel Pro-
DEESTERILIDAD
[NOTA-lostiempos de retención relativospara meto- ducto a Examinar,Filtraciónpor Membrana: Cumple con
prololy compuestos relacionadosde metoprololse lis- los requisitos.
tan en la Tabla1.] • OTROSREQUISITOS: Cumple con los requisitosen Medica-
Requisitosde aptitud mentosInyectablesy en Implantes(1).
Resolución:No menos de 1,5 entre compuesto rela-
do.nado A de metoprololy compuesto relacionadoB REQUISITOSADICIONALES
de metoprolol:no menos de 2,5 entre compuesto
relacionadoB de metoprololY,compuesto relacio- Cambio en la redacdón:
nado C de metoprolol,Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándarrelativa: No más de 3% para
metoprololy compuesto relacionadoC de metopro- • ENVASADO Conservaren envases mo-
y ALMACENAMIENTO:
lol, Soluciónestándar nodosis resistentesa la luz, preferentementede vidrio
Análisis Tipo I o Tipo 11.•Almacenara temperatura ambiente
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra controlada.,1.usP42
C.alcularel porcentaje de compuesto relacionadoC .de
metoprololen la porción de Inyeccióntomada: Cambio en la redacdón:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100 • ESTÁNDARES USP (11)
DEREFERENCIA
ERTartrato de MetoprololUSP
ru = respuesta del pico de compuesto relacionado •ERCompuesto RelacionadoA de MetoprololUSP
C de metoprololde la Soluciónmuestra 1-(Etilamino
)-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
rs = respuesta del pico de compuesto relacionado C14H23NÜ3 253,34
C de metoprololde la Soluciónestándar
3000 Metoprolol / MonografíasOficiales
ERCompuesto Relacio.nadoB de Metoprolol USP
1-Cloro-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol.
C12H11CIO3 244,71
ERCompuesto Relacionado.C de Metoerolol USP
Clorhidrato de 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)
propoxi]benzaldehído.
CnH19NQ3 · HCI 273,761,,.usp42
ERClorhidrato de Oxprenolol USP
Tartrato de Metoprolol, Solución Oral,
Preparación Magfstral
DEFINICIÓN
La PreparaciónMagistralde SoluciónOral de Tartrato de
Metoprolol contiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada·de tartrato de metopro-
lol [(C,sH2sNO3)2· ~H6O6].
Preparar la PreparaciónMagistralde SoluciónOral de Tar-
trato de Metoprololde 1O mg/mL según se indica a conti-
nuación (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Es-
tériles(795)).
Polvode Tartrato de Metoorolol
1Q
Vehículopara SoluciónOral (normal o exento de
a2úcar). NF cantidad suficienteoara obtener 100 ml
Agregar polvo de Tartratode Metoprololy 20 mL de Vehículo
a un mortero y mezclar.Agregar Vehículoen pequeñas
porciones casi a volumen y mezclar minuciosamente des-
pués de cada adición. Transferirel contenido del mortero,
cuantitativamentey en etapas, a un frasco calibrado.
Agregar suficiente Vehículopara llevara volumen final y
mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 961 mg de sal sódica del ácido 1-pentano-
sulfónico(monohiárato) y 82 mg de acetato de sodio
anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol y
470 mL de agua. Agregar 0,57 mL de ácido acetico gla-
cial. Filtrary desgasificar.
Solución estándar: 100 µg/mL de ERTartrato de Meto-
prolol USP
Solución muestra: Agitar el envase de SoluciónOral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 mLy almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70° hasta su análisis.En el momento
del análisis,retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez-
clador de vórtice durante 30 segundos. Pipeteary trans-
ferir 1,0 mL de la muestra a un matraz volumétrico de
100 mL,y diluir con Fasemóvil a volumen.
Sistema cromato9ráfico
(:,lerCromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-Eltiempo de retención de tartrato de metopro-
lol es aproximadamente 7,3 minutos.]
Requisitosde aptitud
Desviación estándar relativa: No más de 1,3% en
inyeccionesrepetidas
USP42
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcularel porcentaje de la cantidad declarada de tar-
trato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2 • C4H6O6] en la por-
ción de Solución Oral tomada:
Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu)x 100
ru =respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs =respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
USPen la Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH (791): 3,6-4,6
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO Envasaren envases imper-
y ALMACENAMIENTO:
meables y resistentes a la luz. Almacenara temperatura
ambiente controlada o en un refrigerador.
• FECHA LÍMITEDEUso: No más de 60 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada o en un refrigerador.
• ETlqUETADO: Etiquetarindicando la FechaLímitede Uso.
• ESTANDARES DEREFERENCIA USP (11)
ERTartrato de Metoprolol USP
Tartrato de Metoprolol, Suspensión
Oral, Preparación Magistral
DEFINICIÓN
La PreparaciónMagistralde SuspensiónOral de Tartrato de
Metoprololcontiene no menos de 90,0% y no más de
110,0% de la cantidad declarada de tartrato de metopro-
lol [(C,sH2sNO3)2· C4H6O6].
Preparar la Preparación Magistralde SuspensiónOral de Tar-
trato de Metoprolol de 1O mg/mL según se indica a conti-
nuación (ver PreparaciónMagistral-PreparacionesNo Es-
tériles(795)).
Tartrato de Metoorolol 1a
Vehículo:mezcla 1:1 de Vehículopara SoluciónOral
(normal o exento de azúcar), NFy Vehículopara
SuspensiónOral, NF,cantidad suficientepara obte-
ner 100 ml
Colocar el número requerido de tabletas en un mortero
adecuado y triturar hasta polvo fino o usarpolvo de Tar-
trato de Metoprolol.Agregar Vehículoen pequeñas porcio-
nes y mezclar bien. Transferirel contenido del mortero,
cuantitativamente y en etapas, a un frasco calibrado.
Agregar Vehículoen porciones para enjuagar el mortero.
Agregar suficiente Vehículopara llevara volumen final y
mezclar bien.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 961 mg de sal sódica del ácido 1-pentano-
sulfónico(monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio
anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol y
470 mL de agua. A!;Jregar0,57 mL de ácido acetico gla-
cial. Filtrary desgas1ficar.
Solución estándar: 100 µg/mL de ERTartrato de Meto-
prolol USP
Solución muestra: Agitar el envase de Suspensión Oral
durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar
una muestra de 5 mLy almacenar en un vial de vidrio
transparente a -70° hasta su análisis.En el momento
USP42
del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que
alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mez-
clador de vórtice durante 30 segundos. Pipetear y trans-
ferir 1,0 mL de la muestra a un matraz volumétrico de
100 mL y diluir con Fasemóvil a volumen.
Sistema cromatográfico
0/er Cromatografía(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidadde flujo: 1,0 mL/min
Volumende inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
[NOTA-El tiempo de retención de tartrato de metopro-
lol es aproximadamente 7,3 minutos.]
Requisitosde aptitud
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,3% en
inyecciones repetidas
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tar-
trato de metoprolol [(C1sH2sNO3)2 • C4H6O6]en la por-
ción de Suspensión Oral tomada:
Resultado= (ru/rs)X (Cs/Cu)x 100
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
USP en la Soluciónestándar(µg/mL)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Soluciónmuestra(µg/mL)
Criteriosde aceptación: 90,0%-110,0%
PRUEBASESPECÍFICAS
• PH(791): 3,6--4,6
REQUISITOSADICIONALES
• ENVASADO
Y ALMACENAMIENTO:
Envasar en envases imper-
meables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura
ambiente controlada o en un refrigerador.
• FECHA LÍMITEDEUso: No más de 60 días después de la
fecha en que se preparó cuando se almacena a tempera-
tura ambiente controlada o en un refrigerador.
• ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien
y e,specificando la FechaLímitede Uso.
• EsTANDARES
DEREFERENCIA
USP (11)
ERTartrato de Metoprolol USP
Tartrato de Metoprolol, Tabletas
DEFINICIÓN
Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol contienen no menos
de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada
de tartrato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2• C4H6O6]-
IDENTIFICACIÓN
• A.
Solución estándar: O,1 mg/mL de ERTartrato de Meto-
prolol USP en agua
Solución muestra: Transferir a un matraz volumétrico
de 500 mL una cantidad equivalente a aproximada-
mente 50 mg de tartrato de metoprolol, a partir de una
cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, diluir con
agua a volumen y mezclar. Pasar una porción de la so-
lución a través de un filtro con un tamaño de poro de 1
µm o menor.
Criteriosde aceptación: El espectro UV de la Solución
muestrapresenta máximos y mínimos a las mismas lon-
gitudes de onda que el de la Soluciónestándar.
Monografías Oficiales/ Metoprolol 3001
• B. El tiempo de retención del pico de metoprolol de la
Soluciónmuestracorresponde al de la Soluciónestándar,
según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: 961 mg de 1-pentanosulfonato de sodio y
82 mg de acetato de sodio anhidro en una mezcla de
550 mL de metanol y 470 mL de agua. Agregar
0,57 mL de ácido acético glacial.
Diluyente: Metanol y ácicfo clorhídrico O,1 N (1: 1)
Solución madre de aptitud del sistema: 0,72 mg/mL
de ERClorhidrato de Oxprenolol USPen Diluyente
Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ERTartrato
de Metoprolol USP en Diluyente
Solución de aptitud del sistema: Soluciónmadre de ap-
titud del sistemay Soluciónmadre del estándar(1:1)
Solución estándar: 0,5 mg/ml de ERTartrato de Meto-
prolol USP, a partir de Soluciónmadre del estándaren
Fasemóvil
Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/
mL de tartrato de metoprolol, a partir de Tabletas, que
se prepara según se indica a continuación. Transferir
una porción de Tabletas reducidas a polvo fino (no me-
nos de 20), equivalente a aproximadamente 50 mg de
tartrato de metoprolol, a un matraz volumétrico de
50 mL, agregar 30 mL de Diluyente,agitar mecánica-
mente durante 30 minutos, someter a ultrasonido du-
rante 15 minutos y calentar en un baño de vapor du-
rante 1O minutos. Dejar que la solución se enfríe a
temperatura ambiente, diluir con Diluyentea volumen y
centrifugar una porción de la solución. Usar el
sobrenadante.
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de tar-
trato de metoprolol, que se prepara a partir de Solución
madre de la muestraen Fasemovil. Pasar una porción de
la solución a través de un filtro con un tamaño de poro
de 0,5 µm o menor. Desechar los primeros mililitros del
filtrado.
Sistema cromato9ráfico
0/er Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 254 nm
Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1O µm
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumende inyección: 30 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónestándary Soluciónde aptitud del
sistema
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para meto-
prolol y oxprenolol son 0,8 y 1,0, respectivamente.]
Requisitosde aptitud
Resolución: No menos de 2,0 entre metoprolol y ox-
prenolol, Soluciónde aptitud del sistema
Desviaciónestándar relativa: No más de 2,0%, Solu-
ción estándar
Análisis
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tar-
trato de metoprolol [(C,sH2sNO3)2• C4H6O6]en la por-
ción de Tabletas tomada:
Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
fu = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónmuestra
fs = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónestándar
Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Soluciónmuestra(mg/mL)
3002 Metoprolol / MonografíasOficiales USP42

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% Requisitosde aptitud

Resolución: No menos de 1,5 entre tirosol y com-
PRUEBASDE DESl:MPEÑO puesto relacionado C de metoprolol, So/ucionde apti-
• DISOLUCIÓN(711) tud del sistema
Medio: Fluido gástrico simulado SR (sin enzima); Desviaciónestándar relativa: No más de 5,0%, Solu-
900ml ción estándar
Aparato 1: 100 rpm Relaciónseñal-ruido: No menos de 1O, Soluciónde
Tiempo: 30 min sensibilidad
Soluciónestándar: ERTartrato de Metoprolol USP con Análisis
una concentración conocida en Medio Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
Soluciónmuestra: Muestrear según el capítulo. Diluir Calcular el porcentaje de cada producto de degradación
con Medio, según sea necesario. no especificado en la porción de Tabletas tomada:
Condicionesinstrumentales
Modo: UV Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Longitudde onda analítica: 275 nm
Análisis ru = respuesta del pico de cada producto de
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra degradación no especificado de la Solución
Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad de- muestra
clarada de tartrato de metoprolol [(C1sH2sNO3)2· rs = respuesta del pico de metoprolol de la
C4H6O6] , Soluciónestándar
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cum- Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
plen con los requisitos. USP en la Soluciónestándar(mg/ml)
Cu = concentración nominal de tartrato de
IMPUREZAS , metoprolol en la Soluciónmuestra(mg/ml)
• IMPUREZAS ORGANICAS Criteriosde aceptación: Ver la Tabla2. No tomar en
SoluciónA: 3,9 g de acetato de amonio en 81 O ml de cuenta los picos menores de O,1%.
agua. Agregar 2,0 ml de trietilamina, 10,0 ml de ácido
acético glacial y 3,0 ml de ácido fosfórico. [NOTA-Ajus-
tar el pH de la solución a 3,7, si fuera necesario.] Tabla2
SolucionB: Acetonitrilo y SoluciónA (70:30) Tiempo de Criterios de
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Retención Aceptación,
Nombre Relativo No más de f%\
Tabla 1 Tirosol• 041 -
Compuesto relacionado
Tiempo
fmln)
Soluclón A
(%)
Solución B
(%\ C de metonrolol• 043
-
Compuesto relacionado
o 90 10 -
A de metoorolol•,, O 83
15 O 80 20
300 40
Metoorolol 1 00 -
60
Compuesto relacionado
400 40 60
D de metoorolol•,• 1 57
-
401 90 10
Compuesto relacionado
45 O 90 10 D de metoorolol•,d 1 58
-
Diluyente: Acetonitrilo y SoluciónA (17:83) Compuesto relacionado
B de metoorolol•,• 1 68
-
Soluciónde aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de tiro-
sol y de ERCompuesto Relacionado C de Metoprolol Cualquier producto de
USPen Di/urente degradación
individual
-
Soluciónestándar: 0,01 mg/ml de ERTartrato de Me-
toprolol USP en Diluyente no esoecificado 02
Soluciónde sensibilidad: 0,7 µg/ml de ERTartrato de Productos de degrada-
Metoprolol USP, a partir de Soluciónestándaren ción totales
- 1O
Diluyente • 2-(4-Hidroxifenil)etanol. Solo para medir la resolución.
Soluciónmuestra: Nominalmente 1 mg/ml de tartrato • Impurezas especificadascontroladas en el fármaco.
de metoprolol, a partir de Tabletas, que se prepara se- e (±)-1-(Etilamino)-3-(4-(2-metoxieti~fenoxi]-propan-2-ol.
gún se indica a continuación. Transferir 100 mg de tar- • Clorhidrato de (±)-N,N-bis-[2-hidroxi-3-(4-(2-metoxietil)fenoxi]propil](l -
trato de metoprolol, a partir de una cantidad de Table- metiletil)amina. Tiene dos diastereómeros.
tas reducidas a polvo fino (no menos de 20), a un • (±)-1-Cloro-2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propano.
matraz volumétrico de 100 ml y agregar 50 ml de Dilu-
REQUISITOS ADICIONALES
yente. Puede ser necesario someter a ultrasonido y mez- • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im-
clar para disolver completamente. Diluir con Diluyentea
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera-
volumen. Centrifugar una porción de la solución. Usar
tura ambiente controlada.
el sobrenadante.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)
Sistemacromato9ráfico ERCompuesto Relacionado C de Metoprolol USP
0Jer Cromatograf,a(621), Aptitud del Sistema.)
Clorhidrato de 4-[2-hidroxi-
Modo: HPLC
3-(isopropilamino)propoxi]benzaldehído.
Detector: UV 275 nm
C13H19NQ3 · HCI 273,76
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm ERTartrato de Metoprolol USP
Velocidadde flujo: 1 ml/min ERClorhidrato de Oxprenolol USP
Volumen de inyección: 20 µL
Aptitud del sistema
Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
tándar y Soluciónde sensibilidad
USP 42 Monografías Oficiales/ Metoprolol 3003

rotiazida (C1HsCIN3O4S2)
en la porción de Tabletas
Tartrato de Metoprolol e tomada:
Hidroclorotiazida, Tabletas Resultado = (ru!rs)x (Cs/Cu)x 100

DEFINICIÓN ru = respuesta del pico de metoprolol o

Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol e Hidroclorotiazida h1droclorotiazida de la Soluciónmuestra
contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la rs = respuesta del pico de metoprolol o
cantidad declarada de tartrato de metoprolol h1droclorotiazida de la Soluciónestándar
[(C1sH2sNO3)2 · (4H6O6] e hidroclorotiaz1da Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
(C1HsCIN3O4S2). USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Solución
estándar(mg/mL)
IDENTIFICACIÓN Cu = concentración nominal del analito
• A. Los tiempos de retención de los picos de metoprolol e correspondiente en la Soluciónmuestra
hidroclorotiazida de la Soluciónmuestracorresponden a (mg/mL)
los de la Soluciónestándar,según se obtienen en la Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad
Valoración. declarada de tartrato de metoprolol [(C1sH2sNO3)2 •
• B. Los espectros UV de los picos de metoprolol e hidro- ~H6O6] e hidroclorotiazida (C1HsCIN3O4S2)
clorotiazida de la Soluciónmuestracorresponden a los de
la Soluciónestándar,según se obtienen en la Valoración. PRUEBASDE DESEMPEÑO
(711)
• DISOLUCIÓN
VALORACIÓN Medio: Fluido gástrico simulado SR (sin enzima);
• PROCEDIMIENTO 900mL
SoluciónA: 4, 1 g/L de fosfato monobásico de sodio en Aparato 1: 100 rpm
agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Tiempo: 30 min
Solución8: Acetonitrilo Determinaciónde tartrato de metoprolol disuelto
Fasemóvil: Ver la Tabla 1. Soluciónestándar: 0,05 mg/mL de ERTartrato de Me-
toprolol USP en Medio
Tabla 1 Soluciónmuestra: Retirar 125 mL de la solución en
análisis, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y
Tiempo Solución A Solución B
(%\
filtrar, desechando los primeros 25 mL del filtrado.
Cmln) (%)
[NOTA-Retener 30 mL del filtrado remanente de la so-
00 85 15 lución en análisis para la Determinaciónde hidroc/orotia-
40 85 15 zida disuelta.]Si fuera necesario, preparar 0,05 mg/mL
10 O 10 90 de tartrato de metoprolol, a partir del filtrado en Me-
101 85 15 dio recientemente preparado.
13 85 15 Condicionesinstrumentales
Modo: UV
Diluyente: Acetonitrilo y SoluciónA (15:85) Longitud de onda analítica: 276 nm
Soluciónestándar: O,1 mg/mL de ERTartrato de Meto- Celda: 2 cm
prolol USPy 0,05 mg/mL de ER Hidroclorotiazida USP Blanco: Medio
en Diluyente Análisis
Soluciónmuestra: Nominalmente O,1 mg/mL de tar- Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray
trato de metoprolol y 0,05 mg/mL de hidroclorotiazida Blanco
en Diluyente,que se prepara según se indica a conti- Transferir a sendos separadores 50,0 mL de la Solución
nuación. Transferir una porción del polvo, a partir de no estándar,de la Soluciónmuestray del Blanco.Agregar
menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino a un ma- 1O mL de hidróxido de sodio 2,5 N a cada separador
traz volumétrico adecuado y disolver en una cantidad y extraer cada uno con tres porciones de 15 mL de
adecuada de Diluyente.Puede ser necesario someter a cloroformo, filtrando los extractos clorofórmicos a
ultrasonido para disolver completamente. Diluir con Di- través de trozos de lana de vidrio prelavada con clo-
luyentea volumen. roformo en matraces volumétricos individuales de
Sistemacromato9ráfico 50 ml. Diluir el contenido de cada matraz con cloro-
(Ver Cromatografta(621 ), Aptitud del Sistema.) formo a volumen y mezclar. Determinar las absorban-
Modo: HPLC cias de las soluciones obtenidas.
Detector: UV 223 nm. Para IdentificaciónB, usar un Calcular la cantidad disuelta de tartrato de metoprolol
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200-400 [(C1sH2sNO3)2 • C4H6O6],como porcentaje de la canti-
nm. dad declarada:
Columna: 4,6 mm x 1Ocm; relleno L1 de 3,5 µm
Temperatura del muestreadorautomático: 4° Resultado = (Au/As)x Csx V x D x (100/ L)
Velocidadde flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 1O µL Au = absorbancia de la Soluciónmuestra
Aptitud del sistema As = absorbancia de la Soluciónestándar
Muestra: Soluciónestándar Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
[NOTA-Los tiempos de retención relativos para hidro- USP en la Soluciónestándar(mg/mL)
clorotiazida y metoprolol son 0,56 y 1,0, V = volumen de Medio, 900 ml
respectivamente.] D = factor de dilución de la Soluciónmuestra
Requisitosde aptitud L = cantidad declarada (mg/Tableta)
Factor de asimetría: No más de 2,0 para metoprolol Determinación de hidroclorotiazidadisuelta
e hidroclorotiazida Soluciónestándar: 0,03 mg/mL de ERHidroclorotia-
Desviaciónestándar relativa: No más de 1,0% para zida USP en Medio
metoprolol e hidroclorotiazida Soluciónmuestra: Pasar una porción del filtrado reser-
Análisis vado de la Determinaciónde tartrato de metoprolo/di-
Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra suelto a través de un filtro con un tamaño de poro de
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tar- 0,8 µm o menor, desechando los primeros 5 mL del
trato de metoprolol [(C1sH2sNO3) 2 • ~H 6O6] e hidroclo-
3004 Metoprolol / MonografíasOficiales USP42

filtrado. Si fuera necesario, preparar 0,03 mg/ml de hi- tanda por rotación suave ocasionalmente. Mezclar du-
droclorotiazida, en Medio recientemente preparado. rante T5 minutos. Diluircon Diluyentea volumen. Cen-
Condiciones instrumentales trifugar una porción de la solucion. Usar el
Modo: UV sobrenadante.
Longitud de onda analítica: 316 nm Sistema cromatográfico
Celda: 2 cm (VerCromatografía(621 ), Aptitud del Sistema.)
Blanco: Medio Modo: HPLC
Análisis Detectores
Muestras: Soluciónestándar,Soluciónmuestray Metoprolol e impurezas relacionadas: UV275 nm
Blanco Hidroclorotiazidae impurezas relacionadas: UV
Determinar las absorbancias de la Soluciónestándary 320 nm
la Soluciónmuestraa la longitud de onda de máxima Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 µm
absorbancia. Velocidadde flujo: 1 ml/min
Calcular la cantidad disuelta de hidroclorotiazida Volumen de inyección: 20 µL
(C7H8CIN3Ü4S2), como porcentaje de la cantidad Aptitud del sistema
declarada: Muestras: Soluciónde aptitud del sistema,Soluciónes-
tándar y Soluciónde sensibilidad
Resultado = (Au/As)x Csx V x D x (100/ L) [NOTA-Verla Tabla3 para los tiempos de retención
relativos.]
Au = absorbancia de la Soluciónmuestra Requisitosde aptitud
As = absorbancia de la Soluciónestándar Resolución: No menos de 1,5 entre maltol y com-
Cs = concentración de ERHidroclorotiazidaUSPen puesto relacionado A de benzotiadiazina; no menos
la Soluciónestándar(mg/ml) de 3,0 entre compuesto relacionado A de benzotia-
V = volumen de Medio, 900 ml diazina e hidroclorotiazida,Soluciónde aptitud del
D = factor de dilución de la Soluciónmuestra sistema
L = cantidad declarada (mg/Tableta) Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad de- metoprolol e hidroclorotiazida, Soluciónestándar
clarada de tartrato de metoprolol [(C1sH2sNO3)2 · Relacionseñal-ruido: No menos de 1O para meto-
C4H6O 6] y no menos de 80% (Q) de la cantidad decla- P.rolole hidroclorotiazida, Soluciónde sensibilidad
rada de hidroclorotiazida(C7HsCIN3O4S2) Analisis
• UNIFORMIDAD DEUNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905), Unifor- Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
midad de Contenido: Cumplen con los requisitos con res- Para impurezas detectadas a UV 275 nm
pecto a tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida. Calcular el porcentaje de maltol y cualquier producto
IMPUREZAS , de degradación no especificado (excluyendo los picos
• IMPUREZAS
ORGANICAS
que aparecen a 320 nm) en la porción de Tabletas
Solución A: Disolver3,9 g de acetato de amonio en tomada:
81O ml de a9ua. Agregar 2,0 ml de trietilamina, Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 !F) x 100
10,0 ml de acido acético glacial y 3,0 ml de ácido fos-
fórico. [NOTA-Ajustarla solución a un pH de 3,7, si ru = respuesta del pico de maltol o cualquier
fuera necesario.] producto de degradación no especificado de
Solución 8: Acetonitriloy SoluciónA (70:30) la Soluciónmuestra
Fase móvil: Ver la Tabla2. rs = respuesta del pico de metoprolol de la
Soluciónestándar
Tabla 2 Cs = concentración de ERTartrato de Metoprolol
Tiempo Solución A
USPen la Soluciónestándar(µg/ml)
Soluclón B
lmln\ {Ofo\ (%\
Cu = concentración nominal de tartrato de
metoprolol en la Soluciónmuestra(µg/ml)
o 90 10 F = factor de respuesta relativa (relativo a
15 O 80 20 metoprolol)
30 O 40 60 Para impurezas detectadas a UV 320 nm
40 O 40 60 Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de
401 90 10 benzotiadiazina y cualquier producto de degradación
no especificado (excluyendo los picos que aparecen a
45 90 10
275 nm) en la porción de Tabletas tomada:
Diluyente: Acetonitriloy SoluciónA (17:83)
Solución de aptitud del sistema: 0,7 µg/ml de ER Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x (1 !F) x 100
Maltol USP,5 µ9/ml de ERCompuesto RelacionadoA ru = respuesta del pico de compuesto relacionado
de BenzotiadiazmaUSPy 0,5 mg/ml de ERHidrocloro- A de benzotiadiazina o cualquier producto
tiazida USPen Diluyente de de9radación no especificado de la
Solución estándar: 10,0 µg/ml de ERTartrato de Me- Solucionmuestra
toprolol USPy 2,5 µg/ml de ERHidroclorotiazidaUSP rs = respuesta del pico de hidroclorotiazidade la
en Diluyente Soluciónestándar
Solución de sensibilidad: 1,0 µg/ml de ERTartrato de Cs = concentración de ERHidroclorotiazidaUSPen
Metoprolol USPy 0,25 µg/ml de ERHidroclorotiazida la Soluciónestándar(µg/ml)
USPen Diluyentea partir de Soluciónestándar Cu = concentración nominal de hidroclorotiazidaen
Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de tartrato la Soluciónmuestra(µg/ml)
de metoprolol en Diluyente,que se prepara según se F = factor de respuesta relativa (relativo a
indica a continuación. Transferiruna porción adecuada hidroclorot1azida)
de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, Criteriosde aceptación: Ver la Tabla3. No tomar en
equivalente a 200 mg de tartrato de metoprolol a un cuenta los picos menores de O,1%.
matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyentehasta
completar aproximadamente el 50% del volumen del
matraz. Someter a ultrasonido durante 20 minutos agi-
USP42 MonografíasOficiales/ Metotrexato 3005

Tabla 3 Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.

Criterios VALORACIÓN
Tiempo de • PROCEDIMIENTO
de Factor de Acepta- Solución amortiguadora: 3,4 g/L de fosfato monobá-
Reten- Respues- clón, sico de sodio annidro en agua. Ajustar con hidróxido de
clón ta No más de sodio 1 N a un pH de 5,8.
Nombre Relativo Relativa (%\
Solución A: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(1: 19)
Maltol 029 17 02 Solución B: Acetonitrilo y Soluciónamortiguadora(1: 1)
Compuesto relaciona- Fase móvil: Ver la Tabla 1.
do A de benzotiadiazi-
na• O31 1O 1O Tabla 1
Hidroclorotiazida 046 - -
Tiempo Solución A Solución B
Metoorolol 1 00 - tmln\ (%\ (%\
Cualquier producto de
degradación -
o 100 o
no esnecificado• 1O 02 30 50 50
Productos de 34 50 50
dearadación totales' - - 1O 35 100 o
• No deben incluirse en los productos de degradación totales. 40 100 o
• Basado en la suma de productos de degradación no especificados deter-
minados a 275 nm y a 320 nm. Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER Meto-
e Excluyendo el compuesto relacionado A de benzotiadiazina. trexato USP, que se prepara según se indica a continua-
ción. Transferir una cantidad conocida de ER Metotre-
REQUISITOS ADICIONALES xato USPa un matraz volumétrico adecuado, disolver
• ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im- en un volumen de dimetil sulfóxido equivalente al 5%
permeables y resistentes a la luz. Almacenar a tempera- del volumen final y diluir con SoluciónA a volumen.
tura ambiente controlada. Solución estándar: 0,2 mg/ml de ERMetotrexato USP
• EsTÁNDARESDE REFERENCIAUSP (11) en SoluciónA, a partir de Soluciónmadre del estándar
ERCompuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP Solución madre de la muestra: 1,0 mg/ml de Meto-
4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. trexato, que se prepara según se indica a continuación.
C6HsCIN3O4S2 285,73 Transferir una cantidad conocida de Metotrexato a un
ERHidroclorotiazida USP matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen
ERMaltol USP de dimetil sulfóxido equivalente al 5% del volumen final
3-Hidroxi-2-metil-4-pirona. y diluir con SoluciónA a volumen.
C6H6O3 126, 11 Solución muestra: 0,2 mg/ml de Metotrexato en Solu-
ERTartrato de Metoprolol USP ción A, a partir de Soluciónmadre de la muestra
Sistema cromato9ráfico
(Ver Cromatografla(621), Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 280 nm
Metotrexato Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Temperatura de la columna: 15°
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
H,NYN'¡(N"'I
?", Volumen de inyección: 20 µL
NYN~N'Oy':::
NH,
o

/, j

o
"··G
H

H,.-
OH

OH

o
Aptitud del sistema
Muestra: Soluciónestándar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 1,6
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
C20H22NsOs 454,44 Muestras: Soluciónestándary Soluciónmuestra
L-Glutamic acid, N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]- Calcular el porcentaje de metotrexato (C20H22NsOs)
en
, methylamino]benzoyl]-; la porción de Metotrexato tomada:
Acido ( S)-2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]( metil)-
, amino}benzamido)pentanodioico; Resultado= (ru/rs)x (Cs/Cu)x 100
Acido 4-amino-10-metilfólico [59-05-2].
ru = respuesta del pico de la Soluciónmuestra
DEFINICIÓN rs = respuesta del pico de la Soluciónestándar
El Metotrexato contiene no menos de 98,0% y no más de Cs = concentración de ER Metotrexato USP en la
102,0% de metotrexato (C20H22NsOs), calculado con res- Soluciónestándar(mg/ml)
pecto a la sustancia anhidra. Cu = concentración de Metotrexato en la Solución
[PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado para evitar la muestra(m9/ml)
inhalación de partículas de metotrexato y la exposición de Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto
la piel a dicha sustancia.] a la sustancia anhidra
IDENTIFICACIÓN IMPUREZAS
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO(197): [NOTA-Se pueden • RESIDUO DE INCINERACIÓN(281): No más de 1%o,
usar los métodos descritos en (197K) o (197 A). No secar • IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 1: COMPUESTOS
las muestr~s.) RELACIONADOS
• 8. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y
Solución muestra: 1O µg/ml en ácido clorhídrico O,1 N Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en
sv