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Vasculitis Sistemicas Toma de Desiciones PDF
Vasculitis Sistemicas Toma de Desiciones PDF
Battagliotti
Guillermo A. Berbotto
Jorge G. Kilstein
Bernardo A. Pons-Estel
VASCULITIS SISTÉMICAS
Toma de decisiones
ERRNVPHGLFRVRUJ
La presente es una publicación de:
www.corpuslibros.com
ISBN 978-987-1860-11-1
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ISBN: 978-987-1860-11-1
NOTA
La Medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la
terapéutica. El autor y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos
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es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a
los organismos de control de medicamentos de cada país para obtener información sobre los valores normales y
medicamentos permitidos o recomendados.
Carlos A. Battagliotti
Ex Profesor Titular de Clínica Médica y Terapéutica. Universidad Nacional de Rosario
Ex Jefe del Servicio de Clínica Médica. Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria
Maestro de la Reumatología Argentina
Maestro de la Reumatología Panamericana
Miembro Correspondiente Nacional de la Academia Nacional de Medicina
Guillermo A. Berbotto
Ex docente de Clínica Médica. UNR
Médico Reumatólogo. Servicio de Reumatología del Hospital Escuela Eva Perón.
Granadero Baigorria.
Director de la Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes. Sanatorio
Británico. Rosario.
Presidente de la Asociación de Reumatología de Santa Fe
Jorge G. Kilstein
Instructor de médicos residentes de clínica médica. Hospital Escuela Eva Perón.
Granadero Baigorria.
Médico Especialista en Clínica Médica. Docente de Clínica Médica. UNR
Docente estable carrera de Posgrado de Especialización en Clínica Médica
Universidad Nacional de Rosario
Bernardo A. Pons-Estel
Ex docente de Patología General y Fisiopatología. Facultad de Ciencias Bioquímicas.
Ex Fellow in Immunology and Rheumatology. New York University Medical Center. EEUU
Ex Fellow in Immunology and Rheumatology. Missouri University. EEUU
Presidente de la Sociedad Argentina de Reumatología
Colaboradores
Alba, Paula Servicio de Reumatología Hospital Córdoba, Unidad Hospitalaria Medicina Interna 3,
Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, República Argentina
Azum, Camilo Ex-Jefe de Residentes del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital
Provincial del Centenario, Rosario
Battagliotti, Carlos (h) Médico concurrente – Servicio Reumatología – Hospital Provincial Rosario
Battagliotti, Cristina Médica Full Time. Consultorio de Reumatología Hospital de Niños Dr. Orlando Alassia.
Santa Fe
Bertolaccini, María Lupus Research Unit, The Rayne Institute, Division of Women’s Health, King’s College
Laura London School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London, UK
Bessone, Fernando Profesor Adjunto de Gastroenterología de la Facultad de Medicina de Rosario
Miembro del comité de docencia y docente de la carrera de Posgrado de
Gastroenterología de la Universidad Nacional de Rosario
Presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado
(AAEEH)
Bottari, Cristian Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas
Medico Servicio de Retrovirus Humanos Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria
Médico de Staff de Infectología Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria
Médico de Staff de Infectología Sanatorio Centro – Rosario.
Butjosa, Montserrat Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de
Barcelona, España
Cervera, Ricard Jefe del Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona
Quagliato, Norberto Jefe del Servicio de Reumatología y Colagenopatías del Hospital Provincial de Rosario
Quintana, Rosana Médica Especialista en Clínica Médica. Médica de Terapia Intensiva Hospital Escuela Eva
Perón. Granadero Baigorria
Raggio, Juan Carlos Médico Reumatólogo. Unidad Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes. Sanatorio
Británico. Rosario
Miembro de la Asociación de Reumatología de Santa Fe
Ramírez, Mariano M. Médico Especialista en Clínica Médica.
Médico de Terapia Intensiva Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria.
Docente Clínica Médica. Universidad Nacional de Rosario.
Ramos, Fernando Docente Reumatología. Unidad Docente Asistencial, Servicio de Reumatología. Hospital
Provincial de Rosario
Roncoroni, Valeria Departamento de Anatomía Patológica del Sanatorio Parque, Instituto Cardiovascular y
Sanatorio de Niños de Rosario.
Roverano, Susana Médica Reumatóloga. Sección Reumatología. Hospital José María Cullen. Santa Fe,
Argentina
Russo, Ricardo A. G. Jefe Servicio de Inmunología y Reumatología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P.
Garrahan, Buenos Aires
Sarano, Héctor Daniel Profesor Adjunto de Patología Médica I Nefrología y Medio Interno
Facultad de Ciencias Médicas. UNR
Director de la Carrera de Médico Nefrólogo
Facultad de Ciencias Médicas. UNR
Schällibaum, Erica Carrera de Médico Nefrólogo. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de
Rosario
Schmukler, Armando Médico Clínico. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Jefe Unidades Críticas. Sanatorio Británico Rosario
Schmukler, Germán Médico Clínico. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Jefe de Guardia del Sanatorio Británico. Rosario
Médico Staff Unidades Críticas y Unidad de Quemados. Sanatorio Británico. Rosario
Médico Staff Unidades Críticas. Hospital Dr. Clemente Álvarez
Tate, Guillermo Organización Médica de Investigación. Buenos Aires
A mi esposa Merceditas
A mis bisnietos Guadalupe, Benjamín,
Catalina y Charo.
Carlos A. Battagliotti
Guillermo A. Berbotto
Jorge G. Kilstein
Bernardo A. Pons-Estel
Índice
CAPÍTULO 7 Tratamiento 97
Perspectivas futuras 81
CAPÍTULO 9
Epidemiología 81 Poliarteritis nodosa (PAN) 101
Asociación con HLA 81
Etiología y patogenia 81 Epidemiología 101
Interferón gamma 86
Tratamiento de condiciones CAPÍTULO 10
coexistentes 87 Enfermedad de Kawasaki 111
Procedimientos de revascularización 87 Definición 111
El futuro 88 Epidemiología 111
Conclusiones 89 Etiología y patogenia 112
Bibliografía 89 Características clínicas 113
Exámenes complementarios 114 Manifestaciones clínicas 151
Métodos de Diagnóstico Diagnóstico 152
por Imágenes 115 Evolución y pronóstico 153
Diagnóstico 115 Recurrencia en el riñón trasplantado 153
Pronóstico 115 Tratamiento 153
Tratamiento 116 Nefritis severa 154
Bibliografía 118 Bibliografía 154
CAPÍTULO 11 CAPÍTULO 15
Granulomatosis de Wegener 121 Crioglobulinemia mixta esencial 157
Fisiopatogenia 121 Introducción 157
Anatomía patológica 122 Crioglobulinemia asociada al HCV 157
Manifestaciones clínicas 122 Reseña histórica y asociación
Diagnóstico 125 de la CM con enfermedades hepáticas 158
Métodos complementarios 126 Etiopatogénesis 159
Situaciones especiales en la Diagnóstico 159
GW - Toma de decisiones 127 Laboratorio 160
Manejo terapéutico de la GW 129 Criterios diagnósticos 160
Tratamiento de situaciones especiales 133 Tratamiento 160
Bibliografía 134 Pronóstico 163
Conclusiones 163
CAPÍTULO 12 Bibliografía 165
Poliangeítis microscópica 137
Introducción 137
CAPÍTULO 16
Angeítis cutánea leucocitoclástica 167
Rol de ANCA 137
Manifestaciones clínicas 138 Clasificación 167
Diagnóstico 138 Manifestaciones clínicas 167
Diagnóstico diferencial 139 Diagnóstico 167
Tratamiento 139 Vasculitis leucocitoclástica y fármacos 168
Pronóstico 141 Tratamiento 168
Bibliografía 141 Conclusiones 168
Bibliografía 169
CAPÍTULO 13
Síndrome de Churg-Strauss 143 CAPÍTULO 17
Enfermedades que
Patogenia 143
simulan vasculitis 171
Manifestaciones clínicas 143
Exámenes complementarios 145 Embolia de colesterol 171
Diagnóstico 146 Endocarditis infecciosa (EI) 173
Diagnóstico diferencial 148 Mixoma auricular 175
Tratamiento 148 Desórdenes trombóticos 175
Bibliografía 150 Síndrome antifosfolipídico (SAF) 176
Tromboangeítis obliterante 177
CAPÍTULO 14 Displasia fibromuscular 177
Púrpura Schönlein-Henoch 151 Bibliografía 180
CAPÍTULO 18 Púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) 208
Tromboangeítis obliterante 181 Vasculitis relacionadas a drogas 208
Conclusiones 208
Definición 181 Bibliografía 209
Etiopatogenia 181
Prevalencia 182
CAPÍTULO 22
Anatomía patológica 182
Vasculitis asociadas a enfermedad
Manifestaciones clínicas 182
de Hansen 211
Diagnóstico 183
Evolución y pronóstico 183 Tratamiento 213
Tratamiento 184 Bibliografía 214
Resumen 184
Bibliografía 185 CAPÍTULO 23
Vasculitis asociada a
CAPÍTULO 19 la infección por HIV/SIDA 217
Enfermedad de Behçet 187 Introducción 217
Introducción 187 Fisiopatología y clínica 217
Epidemiología 187 Vasculitis multisistémicas 218
Etiopatogenia 187 Angeítis primaria del SNC 218
Criterios diagnósticos 188 Conclusión 218
Manifestaciones clínicas 189 Bibliografía 219
Diagnósticos diferenciales 190
Embarazo 191 CAPÍTULO 24
Anatomía patológica 191 Vasculitis reumatoidea 221
Tratamiento 191
Cuadro clínico 222
Corticoides 191
Tratamiento 224
Pronóstico 195
Bibliografía 226
Bibliografía 195
CAPÍTULO 25
CAPÍTULO 20 Vasculitis en el lupus eritematoso
Vasculitis granulomatosas y sistémico 229
granulomatosis linfomatoidea 199
Patogenia de la lesión vascular 230
Bibliografía 201
Vasculitis cutánea 231
Vasculitis viscerales 233
CAPÍTULO 21 Vasculitis del sistema nervioso en el LES 234
Vasculitis e infecciones 203 Vasculitis cardiopulmonares 236
Vasculitis renales 237
Infecciones de la pared arterial 203
Otras vasculitis en el LES 237
Poliarteritis nodosa 204
Tratamiento 238
Vasculitis crioglobulinémica asociada Bibliografía 239
al virus de la hepatitis C 205
Vasculitis asociadas a otros virus 206
CAPÍTULO 26
Granulomatosis de Wegener 206
Vasculitis en el síndrome de Sjögren241
Arteritis de Takayasu 206
Enfermedad de Kawasaki 207 Definición 241
Enfermedad de Behçet 207 Historia y denominación 241
Clasificación 241 Glomérulonefritis rápidamente
Epidemiología 241 progresivas 261
Manifestaciones clínicas Vasculitis e insuficiencia renal aguda 264
del SS primario 242 Síndrome Pulmón-Riñón (SPR) 264
Manifestaciones vasculares en Compromiso renal en las vasculitis 267
el síndrome de Sjögren primario 242 Vasculitis de pequeños vasos 268
Lesiones vasculíticas (inflamatorias) Vasculitis crioglobulinémica (VC) 269
en el síndrome de Sjögren 242 Vasculitis de pequeños vasos
Virus C de la hepatitis y asociadas a ANCA 270
síndrome de Sjögren 244 Granulomatosis de Wegener 271
Importancia del tipo de Poliangeítis microscópica (PAM) 271
lesión histológica de la vasculitis 244 Síndrome de Churg-Strauss (SCS) 272
Asociaciones 244 Vasculitis de pequeños vasos ANCA
Capilaroscopia 244 negativas 272
Terapéutica 244 Tratamiento de las vasculitis
Bibliografía 245 de pequeños vasos asociadas a ANCA 273
Vasculitis renal severa y/o hemorragia
CAPÍTULO 27 pulmonar difusa (enfermedad con riesgo
Vasculitis asociada a tumores 247 vital inminente) 274
Síndromes vasculíticos
Vasculitis de pequeños vasos 248 asociados a drogas 276
Vasculitis de vasos de mediano tamaño 250 Transplante renal en pacientes
Vasculitis de vasos de gran tamaño 250 con vasculitis sistémicas
Vasculitis que simulan tumores 250 asociadas a ANCA (VSA) 276
Conclusión 250
Bibliografía 251 CAPÍTULO 30
Manifestaciones respiratorias
CAPÍTULO 28 de las vasculitis sistémicas 279
Evaluación clínica de vasculitis Granulomatosis de Wegener 279
cutáneas de pequeños vasos 253 Poliangeítis microscópica 281
• Enfermedad multisistémica
• Nefropatía compatible con
glomérulonefritis activa
• Signos y síntomas de isquemia
• Púrpura palpable
• Lesiones cutáneas nodulares y/o úlceras
• Mononeuritis múltiple y/o compromiso
del sistema nervioso central
• Dolor o distensión abdominal y/o signos
de perforación intestinal
• Infiltrados, nódulos y/o cavitaciones
pulmonares
• Síndrome febril prolongado Figura 1.1: Granulomatosis de Wegener. Lesiones nodula-
res pulmonares
17
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 1.2: Nombres y definiciones adoptadas por la conferencia de Consenso de Chapel Hill para la nomenclatura
de las vasculitis sistémicas
Arteritis de células gigantes: Arteritis granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales, con pre-
dilección de las ramas extracraneales de la arteria carótida. A menudo involucra la arteria temporal.
Afecta más comúnmente a individuos mayores de 50 años y se asocia a menudo con polimialgia
reumática.
Arteritis de Takayasu: Inflamación granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales. Usualmente
ocurre en pacientes menores de 50 años.
VASCULITIS DE VASOS MEDIANOS
Poliarteritis nodosa: Inflamación necrotizante de arterias de mediano o pequeño calibre sin glomé-
rulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas.
Enfermedad de Kawasaki: Arteritis que involucra arterias grandes, medianas y pequeñas y se aso-
cia con síndrome linfo-muco-cutáneo. Las arterias coronarias están involucradas a menudo. Pueden
comprometerse arteria aorta y venas. Usualmente ocurre en niños.
VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS
tiva como el tipo de vasculitis sistémica primaria El 60-80% de los pacientes con granulomato-
más común en la población adulta. sis de Wegener presenta síntomas pulmonares.
Las vasculitis sistémicas asociadas a ANCA La inflamación granulomatosa necrotizante en el
afectan a pacientes de todas las edades pero son Wegener o en el Síndrome de Churg-Strauss pro-
más comunes en la quinta y sexta década de la ducen, a nivel respiratorio, infiltrados nodulares
vida, con igual distribución en ambos sexos y con múltiples con tendencia a la cavitación, pero el
una incidencia anual entre 1 y 2 por 100 000 habi- cuadro más grave es la hemorragia pulmonar ma-
tantes. La presentación es variable y puede afectar siva por capilaritis, como ocurre en la poliangeítis
cualquier órgano. Muchos pacientes desarrollan microscópica.
su enfermedad sobre un fondo de síntomas ines- La afectación renal se encuentra aproximada-
pecíficos como fiebre, malestar general, pérdida mente en un 80% de los pacientes en forma de
de peso, etc. una glomérulonefritis caracterizada por necrosis
Pueden existir síntomas articulares, artralgias focal, formación de semilunas epiteliales y la au-
migratrices o sinovitis en 10 a 20% de los pacien- sencia o la escasez de depósitos de inmunocom-
tes. Los vasos más frecuentemente comprometi- plejos (glomérulonefritis pauciinmune). Esta for-
dos son los de la piel, el tracto respiratorio, riño- ma de compromiso es idéntica a la encontrada en
nes, tracto gastrointestinal, músculo esquelético la poliangeítis microscópica y en el síndrome de
y nervios periféricos, aunque su distribución de- Churg-Strauss.
pende de cada una de las patologías menciona- Otras manifestaciones de la enfermedad inclu-
das. (Tabla 1.3) yen inflamación ocular con conjuntivitis, escleritis,
En la granulomatosis de Wegener existe una púrpura cutánea, ulceraciones, neuropatía perifé-
predilección por la afectación de las vías respira- rica y compromiso visceral diverso.
torias superiores e inferiores y los riñones. Den- La poliangeítis microscópica comparte mu-
tro de las manifestaciones otorrinolaringológicas chas características con la granulomatosis de We-
se cuentan: la sinusitis crónica, la destrucción del gener. Desde el punto de vista histopatológico se
cartílago nasal con nariz en silla de montar, ulce- caracteriza por una vasculitis de pequeños vasos
raciones nasales, ulceraciones y estenosis subgló- necrotizante pauciinmune sin evidencias de granu-
ticas, etc. lomas. Si bien afecta sobre todo vasos pequeños,
20
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica
la poliangeítis microscópica puede provocar una frecuencia relativa de compromiso cardíaco ‑mio-
arteritis necrotizante histológicamente indistingui- carditis y arteritis coronaria– lo que representa
ble de la poliarteritis nodosa, pero la presencia de aproximadamente el 50% de la causa de muerte
compromiso de vasos más pequeños que las arte- en estos pacientes.
rias y el hallazgo de anticuerpos anticitoplasma de Finalmente, la valoración clínica de las vasculi-
neutrófilos (ANCA) son útiles para el diagnóstico tis de pequeños vasos precisa un diagnóstico cer-
diferencial. tero, una determinación fehaciente de la gravedad
Los riñones están invariablemente afectados y del pronóstico y un tratamiento adecuado. Esto
en la poliangeítis microscópica, y es frecuente la requiere un enfoque multidisciplinario e integra-
hematuria, la proteinuria y la alteración de la fun- dor, a fin de poder abarcar el variado espectro de
ción renal. La glomérulonefritis es por lo general estas enfermedades y asignarles el significado clí-
rápidamente progresiva si no se toman medidas nico que realmente tiene cada una de estas enti-
terapéuticas agresivas, con inmunosupresores o dades. (Tabla 1.4)
corticoides en altas dosis. Con respecto a la valoración adecuada de la
El principal factor pronóstico de mala evolu- enfermedad, el grado de actividad es uno de los
ción de la lesión renal es el retraso en su recono- parámetros fundamentales a evaluar y refleja en
cimiento y en la iniciación del tratamiento, por lo forma directa el nivel de inflamación vascular,
que –y dado que el enfoque terapéutico es esen- haciendo abstracción de las complicaciones con-
cialmente el mismo que para la granulomatosis de comitantes como infecciones, toxicidad farmaco-
Wegener grave– no es necesario ser estrictos en el lógica, etc. Y se contrapone con el concepto de
diagnóstico diferencial entre estas dos entidades daño, ya que este se refiere a las lesiones irre-
si esto significa un retraso en su tratamiento. La versibles provocadas tanto por la enfermedad en
misma situación es aplicable en el caso de la he- sí, como por los efectos adversos del tratamiento
morragia pulmonar en un paciente con vasculitis instituido.
ANCA positiva. La relación actividad/daño se vincula a la re-
El síndrome de Churg-Strauss se distingue de versibilidad de las lesiones vasculíticas y conduce
las vasculitis comentadas anteriormente por la nuestra acción terapéutica desde el uso de drogas
presencia de broncoespasmo, infiltrados pulmo- citotóxicas en dosis altas o pulsos hacia el trata-
nares transitorios y el hallazgo de eosinofilia. Esa miento de las complicaciones: rehabilitación, fisio-
vasculitis afecta a menudo la piel, el tracto diges- terapia, asistencia psicológica y social, entre otros.
tivo y los nervios periféricos, pero la afección re- Es importante, además, agregar a ambos el
nal es menos común. Por otro lado, se destaca la concepto de función, ya que debe tenerse en
21
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 1.4: Comparación de las manifestaciones de la granulomatosis de Wegener (GW), la poliangeítis microscópica
(PAM) y el síndrome de Churg-Strauss (SCS)
cuenta la forma en que el paciente está manejan- tis, investigadores del departamento de Reuma-
do la carga de la enfermedad y la repercusión que tología de la Universidad de Birmingham (Reino
esta tiene en su calidad de vida. Unido) han propuesto en los últimos años la uti-
La valoración del grado de actividad puede lización de tres índices estandarizados de valora-
realizarse con variables clínicas, de laboratorio o ción de la enfermedad, que se agrupan bajo la de-
con la combinación de ambas. nominación de VITAL (Vasculitis Integrated Total
Los marcadores serológicos de inflamación son Assesment Log):
muy útiles, pero en ocasiones carecen de sensibi- • BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score)
lidad para detectar cambios de moderada magni- • VDI (Vasculitis Damage Index)
tud, se modifican tardíamente o se ven afectados • SF 36 (Indice functional)
por alteraciones crónicas como hipertensión arte-
rial o infección.
Existen marcadores de inflamación inespecífi- Índice de actividad en
cos, reactantes de fase aguda, que se alteran por
cualquier evento que estimule el sistema inmu- vasculitis sistémica (BVAS)
nológico, p. ej., proteína C reactiva, velocidad de La categoría de enfermedad sistémica hace que la
eritrosedimentación, etc., y marcadores relativa- valoración de los síntomas y signos sea compleja,
mente específicos de inflamación vascular como numerosa y subjetiva. Además, las personas con
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) vasculitis tienen recaídas frecuentes y, en conjun-
o anticélulas endoteliales (AACE), entre otros. to, se hace difícil considerar la clínica de las vas-
Los niveles séricos de ANCA y AACE son consi- culitis de manera homogénea. En consecuencia,
derados como marcadores inmunológicos de ac- aparece la necesidad de establecer un método
tividad y se han correlacionado en forma positiva fiable y fácil de entender en lo que se refiere a
con los índices integrados de actividad. Los ANCA la valoración clínica. Así nació el llamado BVAS
pueden predecir las recaídas de la enfermedad de (Birmingham Vasculitis Activity Score). Este índice
Wegener y se utilizan para su seguimiento, pero creado en 1994 fue diseñado para reflejar el grado
sus niveles pueden alterarse por factores ajenos de actividad de las vasculitis sistémicas necrotizan-
a la enfermedad. Además, existe un grupo de pa- tes en un momento dado, correlacionándose di-
cientes con vasculitis necrotizantes que son ANCA rectamente con el grado de inflamación vascular,
negativos. sin tener en cuenta el daño orgánico producido
Otros marcadores relacionados con el endote- por la enfermedad en sí, por sus complicaciones o
lio, como las moléculas de adhesión celular (VCAM) por el tratamiento instituido. Es útil para comparar
y E-selectina, parecen ser más promisorios ya que grado de actividad en pacientes bajo diferentes re-
se expresan por células endoteliales activadas pero gímenes terapéuticos, así como para el seguimien-
su utilidad aún no ha sido determinada. to de pacientes individuales.
Con objeto de integrar las diversas variables Este método puntúa numéricamente los sín-
que componen el espectro clínico de las vasculi- tomas de 9 órganos o sistemas pudiendo obtener
22
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica
Desde este punto de vista, la mortalidad gene- hoy se subdivide en función del estadio de la en-
ral ya no constituye el índice más adecuado para fermedad y de la gravedad de esta. Así de forma
evaluar nuestra efectividad terapéutica y deben esquemática, cabe decir que, respecto al estadio,
considerarse otros elementos que tienen que ver el tratamiento se divide en fase de inducción de la
con la calidad de vida de nuestros pacientes. Por remisión y fase de mantenimiento de esta.
ese motivo, la atención inevitablemente ha recaí- Podemos decir que los problemas clínicos más
do sobre los efectos colaterales y la toxicidad de frecuentes son:
los diferentes tratamientos. • Falla de inducir la remisión total
El manejo terapéutico en los síndromes vascu- • Falla en controlar la recidiva
líticos constituye, entonces, un problema clínico
complejo que requiere el manejo racional de las Con respecto a la gravedad de la enfermedad,
distintas posibilidades terapéuticas y exige a me- se divide en tratamiento de las formas localizadas
nudo toma de decisiones sumamente difíciles, por y formas sistémicas. Entre estas últimas destacan
lo que se requiere un seguimiento constante y una las formas tempranas, las formas con afectación
adecuada categorización de la enfermedad. renal y creatinina menor a 5 mg/dL y las formas
Aunque estas patologías representan un peli- severas con creatininemia mayor a 5 mg/dL o con
gro para la vida de los pacientes, si son recono- hemorragia pulmonar.
cidas y tratadas tempranamente, la morbilidad y Finalmente, la conducta terapéutica en pre-
mortalidad pueden ser prevenidas. La intensidad sencia de recaídas y/o fracasos de la inducción
de la terapia inicial está determinada por los ór- es un desafío clínico y tal vez requiera el aporte
ganos afectados, la actividad y la severidad de la de nuevos productos de la biotecnología, aún en
afectación. El tratamiento debe ser individualizado terreno experimental, para emplearse dentro de
en cada paciente. una estrategia integrada en el afán de dirigir todos
El esquema de tratamiento de las vasculitis sis- nuestros esfuerzos hacia distintos blancos según el
témicas, particularmente de las asociadas a ANCA, mejor conocimiento fisiopatológico.
dificable risk factors to outcome s in patients Vasculitis”. Revista Col Reum Vol. 13 Nº 1, Mar-
with systemic lupus erythematosus”. Arthritis zo 2006; 48-64.
Rheum 1997; (1): 47-56. 19. Ara, J. “Tratamiento de las vasculitis ANCA po-
17. Calabrese L, Hoffman G, Guillevin L. “Therapy sitivas”. Nefro Plus 2010; 3 (1): 28-38.
of resistant systemic necrotizing vasculitis”. 20. Gatica, H. “Vasculitis Necrosantes Sistémicas.
Rheum Dis Clin NA 1995; 21: 41-57. Clasificación y Epidemiología”. Reumatología
18. Gamarra A, Cantillo Turbay J, Restrepo Suárez 2001; 17 (3): 98-101.
J. “Análisis Crítico de las Clasificaciones de las
25
2
Patogenia de las vasculitis
Capítulo
Guillermo J. Pons-Estel, José A. Gómez Puerta,
Bernardo A. Pons-Estel
vascular, entre ellos por formación del complejo de En las vasculitis asociadas a ANCA, aunque no
ataque de membrana: C5b-9. Por otro lado, hace se aprecia una activación del complemento por la
que se produzcan factores quimiotácticos (C5a) vía clásica mediada por ICC, en estudios recientes
que reclutan neutrófilos y monocitos en el área, y tanto in vitro como in vivo se aprecia el rol de es-
estimulan las vías de coagulación y de cininas, que tos como posibles activadores de la vía alterna.
desencadenan la trombosis vascular y la inflama- Finalmente, en otros síndromes vasculíticos
ción. Los ICs depositados en las paredes vasculares como la arteritis de Takasayu o la arteritis de célu-
interactúan de manera directa con los neutrófilos las gigantes, en general no se encuentran niveles
y monocitos (células inflamatorias), a través de los de ICC, disminución del complemento e inmuno-
receptores Fc y que estos últimos poseen en su su- globulinas en los tejidos afectados. En estas enti-
perficie. Esta interacción provoca activación celular dades los ICs parecen no jugar un rol importante
y liberación de citoquinas, radicales de oxígeno y en la patogenia.
enzimas proteolíticas que intensifican aun más el
daño vascular inflamatorio. Anticuerpos anticélulas endoteliales
Los depósitos inmunes pueden a veces no en-
contrarse en el sitio de la lesión y esto se debe a Los anticuerpos anticélulas endoteliales (AACE)
que los ICs pueden ser rápidamente eliminados han sido detectados tanto en individuos sanos
después de la inducción de la lesión. como en diferentes vasculitis, incluyendo vascu-
El estudio de modelos animales de enferme- litis sistémicas.
dad por ICs ha permitido definir mecanismos por Los AACE han sido reportados en pacientes
los cuales el depósito de dichos complejos causa con vasculitis de grandes vasos como ACG y ar-
vasculitis. teritis de Takayasu; en vasculitis de mediano vaso
Los ICs juegan un rol protagónico en diferen- como la poliarteritis nodosa relacionada a hepati-
tes síndromes: enfermedad del suero, panarteri- tis B y en la enfermedad de Kawasaki; finalmente
tis (poliarteritis) nudosa (PAN) del VHB, vasculitis en la de pequeños vasos, como la granulomato-
cutánea aislada, púrpura de Shonlein-Henoch y sis de Wegener, poliangeítis microscópica y en la
crioglobulinemia mixta secundaria a la infección púrpura de Schonlein-Henoch. Especialmente en
por VHC. la arteritis de Takayasu y en la ANCAs, estos anti-
cuerpos han sido correlacionados con la actividad Los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófi-
de la enfermedad. los (ANCA) están presentes en la gran mayoría de
La incidencia de los AACE en las vasculitis ha pacientes con GW activa. También pueden estarlo
sido ampliamente estudiada y es muy variable en una menor proporción en pacientes con PAM,
(20-80%). Esta gran variabilidad se debe en gran síndrome de Churg-Strauss (SCS) o vasculitis re-
medida a la falta de estandarización en los méto- nales limitadas. Las diferentes prevalencias de los
dos utilizados y ha ido en detrimento de su utili- ANCAs, tanto los antiproteinasa 3 (PR3) como los
dad clínica. Sin embargo, existe un interés reno- antimieloperoxidasa (anti-MPO) se resumen en la
vado en los últimos años debido a estudios como Tabla 2.3.
el de Holmen y col. donde han reportado una alta La técnica de inmunofluorescencia indirecta
incidencia (71%) de anticuerpos dirigidos con las (IFI) permite identificar la presencia de estos anti-
celulas endoteliales humanas en el riñón, en pa- cuerpos y diferenciar distintos patrones de tinción
cientes con GW, despertando un renovado interés sobre el citoplasma de los neutrófilos fijados su-
en estos autoanticuerpos. cesivamente en formalina y en alcohol: a) ANCA
Se ha propuesto que estos anticuerpos podrían citoplasmático (c-ANCA): inmunofluorescencia
contribuir en la fisiopatología de las vasculitis por granular fina y brillante en el citoplasma de los
medio de (1) activación de las células endoteliales, neutrófilos; y b) ANCA perinuclear (p-ANCA): en
(2) citotoxicidad directa dependiente del comple- la que la tinción se deposita alrededor de la mem-
mento y/o indirecta secundaria a citotoxicidad brana nuclear de la célula.
dependiente de anticuerpos, (3) inducción de la El Ag de los c-ANCA es una proteinasa sérica de
coagulación, (4) de la apoptosis por medio de la 29-kDa, que se encuentra en los gránulos prima-
unión a fosfolípidos o proteínas de heat-shock y rios situados en el citoplasma de los neutrófilos,
finalmente por inducción de la activación. monolitos y macrófagos inmaduros, denominado
Entre los mecanismos propuestos por los cua- PR3. El Ag de los p-ANCA es otro constituyente de
les los AACE participan en la patogenia de las vas- los gránulos primarios denominado MPO.
culitis, destacan: El patrón perinuclear es artificial. La MPO es
1. Citotoxicidad directa dependiente de la activa- una proteína catiónica de 146kDa, por lo que la
ción del complemento disrupción de la membrana de los gránulos, pro-
2. Citotoxicidad anticuerpo dependiente vocada por el alcohol, permite que la misma mi-
3. Inducción de citoquinas proinflamatorias: IL- gre alrededor del núcleo, cargado negativamente,
1ß, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa produciendo patrón perinuclear. Por el contrario,
(TNF-α) y el Factor 1 quimiotáctico de monoci- el PR3 es una molécula de baja carga, que no mi-
tos, con el consecuente reclutamiento de cé- gra y da en consecuencia el patrón de coloración
lulas inflamatorias capaces de cruzar el endo- citoplasmático.
telio y de producir inflamación y lesión tisular Los anticuerpos anti-PR3 (c-ANCA) se encuen-
4. Aumento de la expresión de moléculas de ad- tran en pacientes con GW. En la forma clásica de
hesión celular (ELAM-1 e ICAM-1) dicha enfermedad (proceso inflamatorio granulo-
5. Inducción de la coagulación matoso de vías respiratorias y glomérulonefritis
6. Inducción de la apoptosis por medio de la activa), más del 90% de los pacientes muestran
unión a fosfolípidos o proteínas de heat-shock. positividad de c-ANCA. En los casos de GW limi-
tada (sin nefropatía activa) la sensibilidad del c-
Todos los datos previamente citados apoyan ANCA llega al 65-70%.
el posible rol patogénico de estos anticuerpos, Los anticuerpos anti-MPO (p-ANCA) se han
incluso se han propuesto como marcadores de encontrado en el suero de pacientes con síndro-
actividad en ciertas vasculitis. Sin embargo, más me de SCS, PAM y glomérulonefritis idiopática e
estudios son necesarios para clarificar el significa- inducida por drogas.
do histopatogológico de estos anticuerpos. Existen ANCAs atípicos que pueden ser identi-
ficados por IFI pero que no están dirigidos ni con-
Anticuerpos anticitoplasma tra PR3 ni contra la MPO y producen un patrón
p-ANCA sobre los neutrófilos fijados en alcohol.
de los neutrófilos Estos ANCAs atípicos pueden ser encontrados en
Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos una amplia variedad de patologías: enfermedad
(ANCA) fueron reportados inicialmente en 1982 inflamatoria intestinal, enfermedades hepáticas,
por Davis y col., en 8 pacientes que presentaban enfermedades del tejido conectivo, infecciones
vasculitis necrotizante focal. Posteriormente, en crónicas, infección por VIH, artritis reumatoidea
1985, van der Woude y col. reportaron por pri- (AR), vasculitis reumatoidea, síndrome de Felty
mera vez la presencia de autoanticuerpos que y también, ocasionalmente, en individuos sanos.
reaccionaban contra el citoplasma de neutrófilos Algunos de los Ags de los ANCAs atípicos son: ca-
y monocitos en paciente con GW. tepsina G, elastasa, lactoferrina, lisozima, etc.
29
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 2.3: Prevalencia de los ANCA en los pacientes con vasculitis asociadas a ANCAs.
La presencia de p-ANCA requiere de la de- activación persistente de las células T CD4 que
terminación de la especificidad del Ag involucra- producen citoquinas Th2.
do en la reacción. Los ANCAs se identifican por En los neutrófilos inactivos (no estimulados),
IFI, y su especificidad antigénica por ELISA. Se los Ags PR3 y MPO residen en los gránulos cito-
debe recordar además que la presencia de an- plasmáticos azurófilos y quizás no sean accesibles
ticuerpos antinucleares (AAN) puede simular un a los anticuerpos circulantes.
patrón p-ANCA; de aquí la importancia de rea- La interacción entre los neutrófilos y las células
lizar la fijación de los neutrófilos en fomerlina endoteliales ha sido investigada recientemente en
y luego en alcohol. Los AAN mostrarán siempre estudios in vivo. Nolan y col. observaron, median-
una tinción del núcleo celular, en tanto que los te microscopia infravital, que la presencia de cier-
p-ANCA mostrarán tinción citoplasmática en la tas citoquinas proinflamatorias (como el TNF) y
fijación con formalina y perinuclear en la fijación los MPO-ANCAs inducían la adhesión leucocitaria
con alcohol. y la migración a través del endotelio. La adminis-
Las vasculitis asociadas con ANCA presentan tración de anti-MPO condujo al reclutamiento de
ciertas características distintivas en el examen leucocitos, sobre todo al pulmón y al riñón, que
histopatológico. El tejido afectado, en la micros- son sitios habitualmente afectados por las vascu-
copía óptica como en la inmunofluorescencia, litis asociadas a ANCAs.
muestra vasos con: Una infección u otros estímulos inflamatorios
1. Lisis de la pared con necrosis fibrinoide generan citoquinas proinflamatorias (IL1, TNFα e
2. Infiltrado neutrófilo en la pared y perivascular IL8). Cuando los neutrófilos son activados por el
3. Escaso o nulo depósito de inmunoglobulinas e TNFα, los gránulos que contienen MPO y PR3 se
Ics (paucinmune) desplazan a la superficie de la membrana celular
4. Granuloma o eosinofilia tisular pudiendo de esta manera entrar en contacto con
los ANCAs circulantes. Dicha interacción, activa y
En relación a la patogenia de las vasculitis sis- degranula los neutrófilos. Existen evidencias que
témicas, aún no está claro si los ANCA intervienen sugieren que la activación de los neutrófilos indu-
de forma directa y/o simplemente constituyen cida por los ANCAs requiere de un doble meca-
un epifenómeno de la enfermedad. Por un lado, nismo de unión, por un lado la unión de F(ab) 2
existen evidencias que indican que los anti-PR3 y del ANCA al PR3 o al MPO y, por otro, la unión de
los anti-MPO están involucrados directamente en la porción Fc de los ANCA con el receptor FcγRIIa
el desarrollo de las vasculitis necrotizantes sisté- presente en la superficie de los neutrófilos. De-
micas. Ejemplo de esto es la producción local de bido a estas observaciones in vitro algunos auto-
ANCA en el aparato respiratorio de los pacientes res han propuesto que la producción anormal de
con GW. La proliferación de los linfocitos T perifé- ANCA podría ocasionar una vasculitis mediada por
ricos en presencia de PR3 in vivo sugiere que pue- neutrófilos.
de existir un reconocimiento de los auto-Ags por Otras observación in vitro indican que los
parte de los linfocitos T. ANCA también interactúan con las células endo-
En el SCS los principales factores que partici- teliales. Se ha demostrado la existencia de PR3 en
pan en la patogenia de la enfermedad incluyen la el citoplasma de las células endoteliales humanas.
activación de los linfocitos Th1/Th2, de los eosi- Estos Ags pueden translocarse a la superficie ce-
nófilos (que se correlacionan con la actividad de lular al ser estimulados por TNFα, IFN-γ y alpha.
la enfermedad), la liberación de productos tóxicos También se ha demostrado que los anti-PR3 in-
y los MPO-ANCAs. Se ha demostrado que en el crementan la adherencia de neutrófilos a células
SCS las células T sufren una expansión oligoclonal, endoteliales al aumentar la expresión endotelial
disparada por una serie de antígenos (probable- de selectina E.
mente inhalados). Se cree que la base alergénica Al contrario de lo mencionado, existen eviden-
y la hipereosinofilia en el SCS es inducida por una cias que ponen en duda la patogenia de estas en-
30
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis
A
PR3 induce la
maduración de las
Célula dendrítica
CD vía (PAR)-2
(PR3?)
Nódulo linfático
Maduración de células B Neutrophil
modulada por antígenos
BLyS
TNF-α Linfocito T b
Necrosis
CD4+
Tejidos
similares al
Histiocito IL-18
linfoide
Antígeno
Células B IFN-γ
PR3- C
ANCA
Células Granuloma Células multinucleadas
plasmáticas gigantes TH1 TEM
CD 20 Células plasmáticas
B CD 22 ANCA
Células B
Receptores de TNF-α
Receptor
Fc-γ ICAM-1
Neutrófilo β2-integrina
TNF-α
Factores activadores
del complemento
Citocinas
PR3/MPO proinflamatorias
Traslocación de Ag
Vaso sanguíneo
Neutrófilo de adhesión
Reacción de superóxidos
y degranulación
Figura 2.1: Modelo patogénico de las vasculitis asociadas a ANCAs (modificado de Gómez-Puerta & Bosch23)
A. Inflamación granulomatosa en la GW
a: Las células dendríticas (CD) pulmonares se exponen a un Ag desconocido (probablemente PR3).
b: Las CD cargadas con el Ag viajan hacia los nódulos linfáticos y presentan dicho Ag a células T CD4 naïve. Las CD
producen interleuquina 18 (IL-18), entre otras citoquinas y viran las células T a un fenotipo Th1.
32
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis
c: El fenotipo Th1 activa las células T de memoria efectoras (TEMs) que regresan a los pulmones, donde el Ag persis-
te. Las TEMS secretan grandes cantidades de IFNα y TNFα que inducen maduración y reclutamiento de macrófagos
y eventualmente llevan a la formación granulomatosa y a la destrucción tisular.
La activación crónica de las células T promueve la neogénesis del tejido similar al linfoide, que tiene una capacidad
de madurar células B autorreactivas y células plasmáticas, las cuales posteriormente secretan ANCAS-PR3 las cuales
llegan al torrente sanguíneo produciendo vasculitis.
PAR-2: receptor activador de proteasas.
(que se correlacionan con la actividad de la en- Sin embargo, el principal mecanismo patogénico
fermedad), la liberación de productos tóxicos y propuesto está dado por la invasión directa de cé-
la presencia de los anticuerpos anti-MPO. Se ha lulas endoteliales con la consecuente inflamación
demostrado que en el SCS las células T pueden del endotelio, bien ejemplificado en la infección
sufrir una expansión oligoclonal desencadenada por rickettsia.
por un número limitado de Ag (probablemente Una vez infectadas, las células endoteliales
inhalados). Se cree que los antecedentes de hi- permiten el paso de células mononucleares, con
pereosinofilia y alergia en el SCS son inducidos la consecuente transcripción y liberación de cito-
por una activación persistente de las células T quinas proinflamatorias y proliferativas, y la infla-
CD4 que producen citoquinas mediadas por una mación de la pared vascular.
respuesta Th2. De estas, la interleuquina-5 (que
induce la producción, activación y supervivencia Participación del lecho vascular
de eosinófilos) parece tener un papel fundamen-
tal. Otras moléculas relacionadas con la apoptosis, El lecho vascular es más que un espectador pasi-
tales como el CD95 soluble, el factor de necrosis vo de su propia inflamación; existen propiedades
asociado al ligando 3 (relacionado también con la específicas del lecho circulatorio que determinan
apoptosis) y el dominio del receptor de discoidi- el territorio vascular involucrado y el tipo de res-
na pueden ser las responsables del aclaramiento puesta inflamatoria. La exposición por tiempo
lento de eosinófilos que ocurre en el SCS. Los eo- prolongado a proteínas heterólogas puede pro-
sinófilos infiltrantes liberan enzimas citotóxicas ducir glomérulonefritis como única manifestación,
(p. ej., proteína básica mayor, la peroxidasa de mientras que la exposición a una dosis única pero
eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos), grande de proteínas extrañas puede producir vas-
produciendo finalmente daño endotelial. culitis renal y sistémica.
El rol que podrían desarrollar las células en-
Infección directa de las doteliales en la patogénesis de la vasculitis es
complejo. Por un lado, podrían ser el blanco prin-
células endoteliales cipal de la agresión y, por otro, participarían acti-
Una gran variedad de microorganismos ha sido vamente en la amplificación y mantenimiento del
implicada en la patogenia de las vasculitis. (Tablas proceso inflamatorio. El comportamiento de estas
2.4 y 2.5) Se han propuesto diferentes mecanis- células varía según los diferentes órganos. Cada
mos; entre los distintos paradigmas se encuentran tejido u órgano puede presentar una respuesta
algunos de los previamente mencionados, como diferente a las citoquinas proinflamatorias, a los
son la formación de inmunocomplejos y la esti- agentes infecciosos, así como también puede va-
mulación de linfocitos B y/o T autorreactivos se- riar la expresión de las moléculas de adhesión (in-
cundarios, entre los cuales se reconoce el virus de tegrinas) que influyen sobre el reclutamiento y la
la hepatitis C como uno de los mejores ejemplos. recirculación de los linfocitos.
33
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 2.5: Revisión de las posibles asociaciones entre agentes infecciosos y las vasculitis.
Agente infeccioso Vasculitis asociada
Hepatitis B Poliarteritis nodosa
Vasculitis de pequeño vaso, principalmente angeítis leucocitoclástica cutánea
Hepatitis C Crioglobulinemia mixta tipo II y III
HIV Vasculitis de grandes vasos
Vasculitis de mediano vasos, incluyendo la PAN
Vasculitis de pequeño vaso
Parvovirus B19 Controversias con: Púrpura de Schönlein-Henoch,
Panarteritis nodosa, Enfermedad de Kawasaki, Granulomatosis de wegener y
arteritis de celulas gigantes
Citomegalovirus Vasculitis con afección del tracto gastrointestinal, sistema nervioso central,
retina y piel
Varicela zóster Vasculitis de pequeño y gran vaso con afección del sistema nervioso central,
retina, riñones y piel
Estafilococo Aneurismas micoticos
Vasculitis de pequeños vasos de la piel
Granulomatosis de wegener y Enfermedad de Kawasaki
Ricketssia Vasculitis de pequeños vasos
Treponema Aortitis
pallidum Vasculitis retiniana
Vasculitis de pequeños vasos cutánea
Borrelia Vaculitis con compromiso de sistema nervioso central y retina
burgdorferi
Lidar M, et al. “The infectious etiology of vasculitis”. Autoimmunity. 2009 Aug; 42(5): 432-8.
34
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis
Efecto de las moléculas de adhesión de acuerdo con el medio ambiente. Está bien es-
celular y de las citoquinas en la tablecido que la expresión tanto de quimiocinas
patogenia de las vasculitis como de moléculas de adhesión difiere entre los
distintos tipos de células endoteliales y cambia
Independientemente de los agentes etiológicos con el estado de activación del endotelio, es de-
y de los mecanismos patogénicos mencionados, cir, el endotelio en su estado de reposo expresa
el desarrollo de infiltrados inflamatorios en los escasas moléculas de adhesión pero, en cambio,
vasos sanguíneos requiere de interacciones pre- se encuentran sobreexpresadas cuando son esti-
cisas y dinámicas entre los leucocitos circulantes, muladas por citoquinas tanto linfocitarias como
el endotelio vascular y la matriz extracelular. En macrofágicas como la IL-1 y el IFN-γ factor de ne-
este proceso intervienen, por un lado, la expresión crosis tumoral-α (TNF-α) principalmente.
de moléculas de adhesión celular y, por el otro, la Dentro de las moléculas de adhesión, las más
producción de citoquinas. destacadas en la reacción inflamatoria son las
Los cambios mediados por las citoquinas en la moléculas de adhesión intracelular (ICAM), las
expresión y función de las moléculas de adhesión moléculas de adhesión de célula endotelial-pla-
celular, asociados con la activación patológica de quetas (PECAM) y moléculas de adhesión vascular
los leucocitos y células endoteliales, constituyen (VCAM).
los factores primarios que intervienen en el daño Las integrinas leucocitarias son glucoproteí-
vascular (lugar y grado de daño). nas heterodiméricas de membrana constituidas
de subunidades alfa y beta. Las integrinas pueden
Moléculas de adhesión celular en las vasculitis subclasificarse según la subunidad beta. Las inte-
grinas ß1, ß2, ß3 y ß7 son las que interaccionan
La familia del supergen de las inmunoglobulinas, principalmente con las células endoteliales. Los
las selectinas, las integrinas y otras moléculas de contrarreceptores para dichas integrinas están
adhesión celular, son esenciales en la patogénesis expresados tanto en las células endoteliales como
de las vasculitis. (Tabla 2.6) en los glóbulos blancos [moléculas de adhesión
El lecho vascular está compuesto por células celular (ICAM 1y 2) y moléculas de adhesión pla-
endoteliales, que forman su revestimiento inter- quetaria (PECAM)] o pueden ser inducidos [molé-
no. Entre las muchas funciones que posee está culas de adhesión vascular (VCAM )] por endotoxi-
la de controlar el tono vasomotor, el tráfico de nas o citoquinas proinflamatorias (TNFα e IL-1).
las células sanguíneas, la coagulación y un papel (Tabla 2.6)
importante en la regulación inmune. El fenotipo La función principal del ICAM-1 es servir
de las células endoteliales cambia en el tiempo y como ligando de LFA-1 y Mac-1, en tanto que la
Tabla 2.6: Moléculas de adhesión involucradas en la interacción entre los leucocitos y las células endoteliales
Leucocitos Endotelio
Selectinas Selectinas
L-Selectina Glycam-1
CD34
PSGL-1 MadCAM
P-Selectina
CLA E-Selectina
Integrinas Inmunoglobulinas
αLß2 (CD11a/CD18) LFA-1 ICAM-1 (CD54)
ICAM-2 (CD102)
αMß2 (CD11b/CD18) Mac-1 ICAM-1 (CD54)
αXß2 (CD11c/CD18) gp 150,95 ICAM-1 (CD54)
α4ß1 (CD49d/CD29) VLA-4 VCAM-1 (CD106)
α4ß7 (CD49d/CD?) LPAM-1 MadCAM-1
VCAM-1 (CD106)
Αvß3 (CD51/CD61) PECAM-1 (CD31)
35
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
paces de modular la reacción inflamatoria y en el manejo de pacientes afectados por estas enferme-
futuro se espera que pueda contribuir a un mejor dades potencialmente devastadoras.
37
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis
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40
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis
41
3
Clasificación histopatológica
de las vasculitis
Capítulo
Jaime Ferrer, María Alejandra Linari,
Valeria Roncoroni, Marisol Ferrer
Biopsia por
afeitado
cutáneo
Punch
biopsia
Biopsia
incisional
Figura 3.1
46
Capítulo 3 - Clasificación histopatológica de las vasculitis
Figura 3.9
necesariamente requiere para su tratamiento la go, el reumatólogo y el cirujano (del cual depende
conjunción del patólogo, el clínico, el dermatólo- la correcta toma de muestra).
48
4
Métodos de Diagnóstico por
Imágenes en vasculitis
Capítulo
Nicolás Cóccaro
tardío (15-20 minutos), que se utilizan rutinaria- puede dar lugar a estenosis o incluso oclusión de
mente en la evaluación de viabilidad miocárdica la luz.
tras un infarto. El método por imágenes por excelencia para
detectar estas alteraciones es la angiografía digi-
Engrosamiento de la pared tal, que sigue considerándose como el gold stan-
dard para la detección y seguimiento de estas
El engrosamiento de la pared vascular se puede entidades.
evidenciar mediante TC multislice o RMI. En vasos La TC multislice permite evaluar en una sola
accesibles a la exploración (que no estén rodeados adquisición un amplio sector de un determinado
por aire ni estructuras óseas) la ecografía es una territorio vascular, en pocos segundos. Esto repre-
excelente alternativa (p. ej., en arterias carótidas senta una importante ventaja frente a otros méto-
y temporales superficiales). dos. La principal desventaja es su resolución espa-
Tanto la TC multislice como la RMI permiten cial moderada, con lo cual su precisión diagnóstica
evaluar el espesor de la pared de la aorta así como es inferior en vasos de mediano calibre. Además,
de vasos de gran y mediano calibre. se utilizan radiaciones y material de contraste io-
Con la TC multislice es imprescindible la inyec- dado por vía endovenosa.
ción de material de contraste, para diferenciar la La RMI también permite obtener imágenes
luz vascular de la pared. angiográficas, mediante la utilización de diferen-
En la RMI se utilizan técnicas convencionales, tes secuencias. Al contrario que en la evaluación
que ponderan T1 y T2, así como secuencias STIR del infiltrado inflamatorio y engrosamiento mural
que suprimen la señal de la grasa de los tejidos (como fuera descrito previamente), las secuencias
adyacentes (supresión grasa), facilitando la de- convencionales de RMI tienen una pobre sensibi-
tección de edema inflamatorio en la pared de los lidad en la detección de estenosis y oclusión vas-
vasos afectados. cular. Debemos utilizar secuencias especiales de
angio-RMI, que son de tres tipos: secuencias 3D
Estenosis y oclusión TOF (time of flight), secuencias 2D y 3D PC (phase
contrast) y secuencias 3D con gadolinio.
El compromiso de la pared por el proceso infla-
matorio determina un engrosamiento mural, que
Las dos primeras permiten evaluar el flujo en tes, resaltando la intensidad de señal del material
estructuras vasculares, sin necesidad de utilización de contraste en la luz vascular. Si bien tiene una
de gadolinio. Se utilizan para examinar los vasos correlación bastante buena con la angiografía di-
del encéfalo (3D TOF) y del cuello (2D PC). Sus des- gital, su resolución espacial es moderada, ligera-
ventajas son que requieren tiempos de examen lar- mente inferior a la TC multislice. Requiere el uso
gos (10 minutos) y evalúan territorios vasculares de gadolinio, cuya administración debe tratar de
pequeños (vasos endocraneales, carótidas, etc.). evitarse en pacientes con alteración de la función
Las secuencias 3D con gadolinio permiten ex- renal moderada o grave, por el riesgo de inducir
plorar regiones anatómicas más extensas y tienen fibrosis sistémica nefrogénica.
tiempos de examen más cortos (10 a 30 segun- Tanto la TC multislice como la angio-RMI tien-
dos). Consisten en la realización de la adquisición den a sobreestimar el grado de estenosis de la
de un volumen, que incluye el territorio vascular luz vascular, llegando incluso a interpretar como
a examinar, pocos segundos después de inyectar oclusión completa a sectores afectados por una
un bolo de gadolinio por vía endovenosa. Ade- estenosis severa (mayor al 80-90%). Por tal moti-
más, se suprime la señal de los tejidos adyacen- vo, la angiografía digital sigue siendo la técnica de
Tabla 4.1: Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis. Ventajas y desventajas (modificado de referencia 26)
Ventajas Desventajas
Ecografía/ Muy accesible Operador dependiente
EcoDoppler Excelente resolución espacial Segmento examinado limitado
Muy buena en estudio de vasos medianos y
grandes periféricos (carótidas, temporal, etc.)
Permite estudio del compromiso de órganos
sólidos abdominales y tejidos blandos.
TAC Permite determinar el compromiso casi de Utiliza radiación.
TC multislice cualquier órgano y sistema. Utiliza contraste iodado
De elección en alteraciones pulmonares (potencialmente nefrotóxico).
La TC multislice permite realizar adquisiciones Su resolución espacial impide
angiográficas de gran resolución de cualquier detectar alteraciones en vasos
territorio vascular. pequeños.
Puede detectar engrosamiento mural.
Resonancia Mayor resolución en contraste y capacidad de No detecta calcificaciones.
Magnética caracterización tisular Utiliza gadolinio (potencial
Es la mejor técnica para detectar edema e fibrosis nefrogénica en
inflamación en vasos de mediano y gran calibre. pacientes con insuficiencia
Permite evaluar compromiso vascular (vasos renal moderada a grave).
medianos y grandes) y de parénquima casi en Su resolución espacial impide
cualquier territorio (excepto pulmones). detectar alteraciones en vasos
Estudios angiográficos con buena resolución pequeños.
espacial
De elección en alteraciones del SNC secundarias a
vasculitis
Angiografía De elección en el diagnóstico de vasculitis del SNC No permite el estudio de la
digital y evaluación de compromiso de vasos viscerales pared vascular (sólo de la luz).
Permite realizar tratamientos endovasculares Riesgo de complicaciones
(angioplastia, endoprótesis, etc.) isquémicas
Utiliza radiación.
Utiliza altas dosis de contraste
iodado (potencialmente
nefrotóxico).
Tomografía Utilidad para detectar inflamación en vasos Disponibilidad limitada
por grandes Alto costo
emisión de Permite diferenciar entre vasculitis y aterosclerosis Resolución espacial moderada
positrones con alta especificidad.
(PET)
51
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Cuando se encuentran afectados los vasos litis. A su vez, la TC multislice permite detectar al
de mayor calibre, las manifestaciones clínicas de mismo tiempo las alteraciones vasculares con un
vasculitis son indistinguibles de las secundarias alto grado de precisión y de los diferentes parén-
a isquemia mesentérica originadas por embolia quimas (infartos intestinales y de órganos sólidos,
o trombosis, a menos que existan manifestacio- hemorragia intraparenquimatosa, etc.).
nes de enfermedad sistémica. La inflamación de Los hallazgos más comunes consisten en asas
arterias de calibre medio puede determinar la intestinales dilatadas, engrosamiento mural focal
formación de aneurismas, lo que ocurre en la (multifocal) o difuso, ectasia de vasos mesentéri-
panarteritis nodosa (PAN). La ruptura de dichos cos (que adoptan una disposición en peine), re-
aneurismas puede causar hemorragia digestiva fuerzo anormal de la pared de las asas poscon-
o intraabdominal (visceral). Cuando existe com- traste, ascitis y linfadenopatías. En pacientes con
promiso de los pequeños vasos, con frecuencia se compromiso inflamatorio mural, pero sin compli-
evidencian úlceras y estenosis y, raramente, per- caciones, el edema del tejido adiposo perienté-
foración intestinal. rico o pericolónico es mínimo o incluso ausente.
La presencia de infiltración y edema de mayor
Compromiso gastrointestinal jerarquía orienta hacia la posibilidad de compli-
en diferentes entidades caciones, como microperforación o peritonitis
localizada.
Las manifestaciones gastrointestinales son típicas La angiografía digital sigue siendo el gold stan-
de la PAN, ya que compromete a la circulación me- dard para el diagnóstico del compromiso de los
sentérica entre un 50 y 70% de los casos. vasos viscerales por este grupo de enfermedades,
La alteración característica consiste en la pre- siendo fundamental su rol en el diagnóstico de los
sencia de múltiples aneurismas. El riñón es el más aneurismas de la PAN.
afectado (80-90%), seguido por el tracto gastroin-
testinal (50-70%), hígado (50-60%), bazo (45%) y Manifestaciones pulmonares
páncreas (25-35%). El intestino delgado es la por-
ción más frecuentemente comprometida del tubo La presencia de vasculitis pulmonar puede ser su-
digestivo. gerida por situaciones clínicas que incluyen:
La sintomatología gastrointestinal suele ser • Hemorragia alveolar difusa (HAD)
inespecífica, aunque existen complicaciones ma- • Glomérulonefritis aguda
yores como la hemorragia, perforación o infarto • Nódulos y/o cavitaciones pulmonares
intestinal (con una frecuencia entre 1 y 6%). • Sinusitis crónica refractaria o rinorrea
En el síndrome de Behçet el tracto gastroin- • Mononeuritis múltiple
testinal se encuentra afectado en un 10-40% de • Púrpura palpable
los pacientes. La localización más frecuente es la
región ileocecal, con úlceras profundas que pene- Los hallazgos imagenológicos de dicho com-
tran la submucosa, la capa muscular o incluso la promiso pulmonar por vasculitis son variables y
totalidad de la pared abdominal. poco específicos, pudiendo presentarse aislados
Otras vasculitis, como la granulomatosis de o combinados.
Wegener, Síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis Los más habituales son:
microscópica y la vasculitis asociada a lupus pre- • Infiltrados difusos, focales o parcheados en
sentan compromiso gastrointestinal en un porcen- vidrio esmerilado (opacidad pulmonar tenue,
taje variable, entre 10 al 20%. Las manifestaciones que permite visualizar los vasos en el sector
son las descritas previamente para el grupo de las comprometido)
vasculitis de pequeños vasos. • Consolidación alveolar
La afectación más frecuente del sistema geni- • Nódulos cavitados o no cavitados
tourinario por vasculitis es la glomérulonefritis. • Nódulos pequeños centrolobulillares (menos
Presentan una traducción en imágenes escasa o de 10 mm)
inespecífica, por lo que ninguno de los métodos • Infiltrados pulmonares de tipo árbol brotado
citados previamente resulta útil en su diagnóstico. (tree in bud): pequeños nodulillos centrolobu-
Varias vasculitis (con mayor frecuencia la PAN) lillares y estructuras nodulares ramificadas
pueden presentar infartos esplénicos o hepáticos.
La HAD se caracteriza por infiltrados alveo-
Métodos de Diagnóstico por Imágenes lares difusos (usualmente en vidrio esmerilado),
con o sin hemoptisis y descenso del hematocrito
La TC con contraste oral y endovenoso es el mé- o hemoglobina. Puede ser causada por vasculitis
todo de elección en el diagnóstico y seguimiento ANCA positivas como también por otras vasculitis
de las manifestaciones abdominales de las vascu- de pequeños vasos, que comprometan el pulmón.
53
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Patrón imagenológico del compromiso consolidación alveolar, infiltrados en árbol brota-
pulmonar en diferentes entidades do y engrosamiento septal interlobulillar.
La poliangeítis microscópica también puede
En la vasculitis granulomatosa asociada a ANCA presentar compromiso pulmonar, bajo la forma
(granulomatosis de Wegener) son frecuentes las de HAD. La manifestación tomográfica más habi-
alteraciones pulmonares. Se caracterizan por la tual de esta última es la presencia de infiltrados
presencia de nódulos (cavitados o no), masas y/o en vidrio esmerilado bilaterales (parcheados), con
infiltrados de tipo consolidación alveolar (que una distribución predominante en los lóbulos su-
pueden cavitarse). Estas alteraciones suelen ser periores y en menor medida parahiliar.
las formas de presentación en el 90% de los pa- En la enfermedad de Behçet los hallazgos habi-
cientes. Son múltiples, bilaterales y de localización tuales consisten en nódulos debido a la presencia
subpleural. Pueden existir adenopatías hiliares o de aneurismas en la arteria pulmonar y sus ramas,
mediastinales así como derrame pleural. Corres- consolidaciones en forma de cuña (secundarias a
ponden usualmente a lesiones activas y mejoran infarto o hemorragia) y ensachamiento mediasti-
luego del tratamiento con ciclofosfamida y cor- nal secundario a trombosis de la VCS.
ticoides, objetivándose desaparición completa,
persistiendo secuelas de tipo fibrocicatrizal en un Métodos de Diagnóstico por Imágenes
pequeño porcentaje de pacientes. Pueden visua-
lizarse también bronquiectasias y engrosamiento La TC convencional, con cortes de alta resolución, es
de la pared bronquial, que suelen corresponder a la técnica de elección para evaluar las alteraciones
alteraciones de evolución crónica. Otras formas de del parénquima pulmonar determinadas por las vas-
presentación menos frecuentes son los infiltrados culitis. La TC multislice es mejor aún, ya que tiene
en vidrio esmerilado, nódulos centrolobulillares una resolución algo mayor y la capacidad de realizar
e infiltrados en árbol brotado. En el 30% de los reconstrucciones multiplanares de excelente calidad,
pacientes existe compromiso de la vía aérea, ge- pero agrega un costo que en la mayoría de los casos
neralmente en el sector subglótico de la tráquea es innecesario. No obstante, su empleo resulta fun-
(que puede determinar estenosis). damental en la evaluación de los aneurismas pulmo-
En el síndrome de Churg Strauss la presencia nares que se presentan en la enfermedad de Behçet.
de infiltrados pulmonares transitorios, parcheados Teniendo en cuenta los hallazgos descritos en
y no segmentarios corresponde a uno de los crite- las vasculitis más frecuentes que afectan al siste-
rios diagnósticos, presentándose en aproximada- ma respiratorio y en otras menos frecuentes, los
mente el 70% de los pacientes. Asimismo puede datos clínicos y de laboratorio, es posible estable-
presentar nódulos centrolobulillares de pequeño cer un gráfico de flujo que permite una aproxima-
tamaño, infiltrados en vidrio esmerilado, áreas de ción diagnóstica específica más precisa.
Figura 4.3: Cortes de TC de tórax con alta resolución en un paciente con vasculitis granulomatosa asociada a ANCA
(granulomatosis de Wegener). Se observan múltiples nódulos, la mayoría cavitados (flechas) así como un área focal
de infiltrado en árbol brotado (cabeza de flechas).
54
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis
ANCA ANCA
citoplasmático perinuclear ANCA
(+) (+)
Figura 4.4: Cuadro de flujo para una aproximación etiológica de vasculitis pulmonar mediante imágenes y labora-
torio, en pacientes con sospecha clínica. Traducido de referencia 24.
PM: poliangeítis microscópica; PHS: púrpura de Henoch-Schonlein; EC: enfermedades del colágeno
mentos descritos y bifurcación de arteria ce- Los estudios dinámicos poscontraste de perfu-
rebral media, así como de las arterias comuni- sión cerebral son capaces de detectar áreas hipo-
cantes. Corresponde a una indicación precisa perfundidas (isquemia) no infartadas.
de angiografía digital. Una vez que la lesión isquémica ha sido detec-
• Vasculitis cerebral de vasos de pequeño cali- tada, el siguiente paso es demostrar el compromi-
bre: afectan a las arterias que se encuentran so vascular subyacente.
más allá del límite de resolución de la angio- La angio-RMI y la angio-TC multislice son exáme-
grafía digital. nes útiles en la evaluación de los vasos afectados,
con buena correlación con la angiografía digital.
Métodos de Diagnóstico por Imágenes Las secuencias de angio-RMI más útiles son las
3D-TOF y se utilizan prácticamente de rutina en
La RMI es la mejor técnica de examen inicial en el todos los centros, en el contexto de la evaluación
estudio del compromiso secundario del SNC por vas- de lesiones vasculares isquémicas encefálicas, sin
culitis. Demuestra con precisión las lesiones determi- necesidad de utilización de material de contras-
nadas por ellas, siendo infrecuentes los casos de RMI te. En los equipos de 1.5 Tesla permiten evaluar
negativas en pacientes con vasculitis del SNC. con precisión el compromiso de las arterias que
En el estudio de la isquemia cerebral, las se- componen el polígono de Willis. La utilización de
cuencias de difusión y mapas de coeficiente de equipos de 3 Tesla (con mayor resolución) permi-
difusión aparente (ADC) permiten diferenciar las te extender la capacidad diagnóstica de dichas se-
distintas fases de los infartos, siendo particular- cuencias más allá de las arterias del polígono, una
mente útiles en el diagnóstico del evento agudo. región que de forma usual no es adecuadamente
En este último caso, la restricción a la difusión li- evaluada en 1.5 Tesla. La desventaja es que, por
bre (transmembrana) de las moléculas de agua en su alto costo, aún no se ha extendido en nuestro
la zona de lesión isquémica determina una señal país la instalación de equipos de 3 Tesla y además
alta (hiperintensa) en difusión y baja (hipointenso) generan un mayor disconfort para el paciente du-
en ADC. En los estadios subagudo y crónico este rante el examen (en particular calor).
comportamiento desaparece (debido a la destruc- La angio-TC multislice tiene una resolución
ción de las membranas celulares), con libre difu- ligeramente mayor que la angio-RMI (1.5 Tesla),
sión de las moléculas de agua. pero utiliza radiación y contraste.
Figura 4.5: RMI de encéfalo en secuencia FLAIR (A) y difusión (B) que evidencian una lesión isquémica aguda, en
el brazo posterior de la cápsula interna derecha. Es secundaria a vasculitis del SNC en una paciente de 27 años con
lupus eritematoso sistémico.
Imagen cedida por el Dr. Marcelo Pietrani (Servicio de RMI del Hospital Italiano de Buenos Aires)
56
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis
desmielinizante (determinada por daño directo de consiste en, por un lado evaluar el estado de los
origen inmunológico del tejido nervioso). vasos donde asienta el proceso inflamatorio (de-
Con mayor frecuencia se ha descrito compro- tectando precozmente estenosis o aneurismas) y
miso medular en la vasculitis primaria del SNC. por otro, determinar tanto el compromiso orgáni-
Dado que establecer el diagnóstico diferen- co como su extensión (pulmón, SNC, etc.).
cial de dichas lesiones en la médula espinal es En muchas ocasiones los métodos por imáge-
aún más difícil que en el cerebro, se debería efec- nes pueden ayudar a monitorizar la respuesta al
tuar una RMI de encéfalo con angio-RMI en pa- tratamiento, ya que no siempre existe una estre-
cientes con sospecha de vasculitis y alteraciones cha correlación entre los signos clínicos y el labo-
medulares. ratorio con la presencia de un proceso inflamato-
rio activo en la pared vascular.
Conclusión El conocimiento de las ventajas y desventajas
de cada una de las técnicas de imágenes descri-
Las técnicas de imagen son de gran utilidad en el tas en este capítulo nos permitirá seleccionar la
estudio de las vasculitis debido a que contribuyen más adecuada en cada situación clínica, teniendo
a establecer su diagnóstico, en particular en los en cuenta además su disponibilidad y el territorio
estadios incipientes de la enfermedad (cuando las vascular afectado.
manifestaciones clínicas son más inespecíficas).
Cuando la enfermedad ya está diagnosticada,
el papel de los diferentes métodos por imágenes
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Autoanticuerpos y vasculitis:
implicaciones en la clasificación,
diagnóstico y tratamiento
Capítulo
Paula Alba, María Laura Bertolaccini,
María José Cuadrado, Munther A. Khamashta
61
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Además de los modelos experimentales in vi- ricas. (49) Los ANCA con especificidad a HNE son
tro, la patogenicidad de los ANCAs ha sido investi- detectados muy rara vez en pacientes con vasculi-
gada en modelos animales que si bien han demos- tis y pueden ser de utilidad en diagnóstico de vas-
trado la patogenicidad de los ANCA-MPO, no han culitis asociada a ANCA inducida por drogas, como
sido tan exitosos para el ANCA-PR3. cocaína y las drogas antitiroideas. (50, 51)
Un estudio reciente realizado por Primo et al.
mostró respuestas inmunes inducidas por anti- Anticuerpos anticélula endotelial
PR3 en glomérulonefritis proliferativa necrotizante
paucinmune (GPNP) en ratones predispuestos a Los AACE forman un grupo heterogéneo de anti-
autoinmunidad, demostrando que las respuestas cuerpos capaces de unirse a la membrana endo-
inmunes PR3 pueden causar vasculitis y GPNP. (44) telial, principalmente por la porción (Fab’). (2) El
En resumen, podríamos concluir que existe en la significado patogénico de los AACE en las vasculitis
actualidad evidencia en estudios in vitro e in vivo no se conoce. Se han descrito en el suero de pa-
que los ANCA son patogénicos. cientes con granulomatosis de Wegener, panarte-
En los últimos años, el espectro de los subti- ritis nodosa, poliangeítis microscópica, enferme-
pos de ANCA se ha expandido y se han encontrado dad de Kawasaki (52-54) así como en las vasculitis
otros autoantígenos reconocidos por ANCA. (45) asociadas al lupus eritematoso sistémico y otras
Recientes estudios han sugerido una nueva hipó- enfermedades autoinmunes. (55) La incidencia de
tesis en la inducción de los ANCAs por respuestas estos anticuerpos en las vasculitis es muy variable,
inmunes contra bacterias Gram positivas y nega- de un 2 (56) a un 86% (57%) y esto puede reflejar
tivas. Pendergraft et al. investigaron el papel de una falta de estandarización en los métodos de
péptidos complementarios en la granulomatosis detección. (58) Los AACE han sido descritos en la
de Wegener e hipotetizaron que la respuesta in- granulomatosis de Wegener, en el síndrome de
mune es dirigida contra proteínas complementa- Churg-Strauss, en la panarteritis nodosa y en vas-
rias del PR3 ( PR3 c) y que los anticuerpos anti- culitis sistémicas no clasificables. (59) Estos datos
PR3 intervienen durante una respuesta secunda- parecen indicar que los AACE están asociados a las
ria antiidiotípica. (46) Acorde a esta hipótesis, los vasculitis pero no son marcadores de ningún tipo
anticuerpos que forman una respuesta inmune de vasculitis en particular.
humoral contra PR3c pueden servir como blanco Algunos experimentos en animales apoyan
antigénico para una respuesta inmune secundaria. la idea de que los AACE puedan participar en la
Recientemente, Kain et al. publicaron el des- producción de glomérulonefritis. La inyección de
cubrimiento de anticuerpos contra la proteína de ACCE dirigidos contra la enzima de conversión de
membrana lisosomal 2 (LAMP-2) en GPNP vincu- la angiotensina condujo al desarrollo de glomé-
lada a vasculitis asociada a ANCA. (45) Mostraron rulonefritis y depósito subepitelial de inmunoglo-
evidencia en estudios in vivo e in vitro de la rele- bulinas en conejos. (60) La inyección a cobayas de
vancia de estos anticuerpos en la patogénesis de preparado de membrana de células endoteliales
la enfermedad unida a agentes infecciosos. cultivadas dio lugar a la aparición de anticuerpos
Los anticuerpos anti-LAMP2 fueron encontra- anticélula endotelial y de una glomérulonefritis.
dos solamente en pacientes con GPNP activa aso- (61)
ciada a ANCA. Por otra parte, estos anticuerpos Se han sugerido algunos mecanismos por los
también fueron detectados en algunos pacientes que las células endoteliales podrían estar impli-
con GPNP ANCA-PR3 y MPO negativos. El anti cadas en la patogenia de las vasculitis. Las células
LAMP-2 reacciona en forma cruzada con la FimH, endoteliales vasculares tienen antígenos especí-
que es una parte de las fimbrias de los patógenos ficos históricos en su superficie, que podrían ac-
Gram negativos. Así, la inmunización con FimH tuar como inmunógenos potentes en las vasculitis
puede conducir al desarrollo de GPNP en ratas. sistemáticas. Así, la interleucina-1, el FNT gamma
Estos resultados sugieren que la GPNP asociada a y la linfotoxina inducen la expresión de las mo-
vasculitis ANCA positivo puede ser desencadena- léculas de adhesión ELAM-1 e ICAM-1 que son
da por una infección bacteriana, conduciendo una importantes para la unión al endotelio de células
respuesta inmune a un nuevo autoantígeno no inflamatorias como leucocitos, linfocitos y quizás
identificado. Sin embargo, otros autores han des- monocitos. El interferón gamma, además, induce
crito el desarrollo y las recaídas de las vasculitis la expresión de antígenos del complejo mayor de
ANCA asociadas a bacterias Gram positivas como histocompatibilidad de clase II (DR, DP y DQ) y ex-
el S. aureus y no con bacterias Gram negativas. presión aumentada de los antígenos de clase (HLA
(47, 48) Estos hallazgos necesitan ser confirmados A, B y C). Las células endoteliales se convierten
en estudios futuros. así en células presentadoras de antígeno. (62) Los
Otro de los autoantígenos reconocidos es la linfocitos T podrían reconocer un antígeno expre-
elastasa neutrófila humana (HNE) que pertenece sado en la superficie de las células endoteliales
a la familia de las quimotripsinas de proteasas sé- y activar a los linfocitos B para la producción de
63
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
64
Capítulo 5 - Autoanticuerpos y vasculitis
Las lesiones cutáneas purpúricas, los infartos de granulomatosis de Wegener. Estos estudios su-
ungueales o las úlceras aisladas son algunas de gerían que los ANCAs eran marcadores útiles en
las manifestaciones de la afectación de la piel que pacientes ya diagnosticados de granulomatosis de
pueden presentar estos pacientes. La mononeu- Wegener pero no establecían su verdadero valor
ritis múltiple es la afectación más común dentro diagnóstico. Posteriormente, diferentes grupos
del sistema nervioso periférico. La afectación del han intentando establecer un valor de predicción
sistema nervioso central, aunque puede ocurrir, positivo para los ANCAs con el fin de evitar el ses-
es inusual. go que una preselección de enfermos supone.
Davenport et al. (80) demostraron un valor de
Poliangeítis microscópica predicción positivo para los ANCAs de un 40% en
un grupo de pacientes con granulomatosis de We-
En 1948, Davson et al. (76) sugirieron la existencia gener o poliangeítis microscópica. Para otros auto-
de una forma microscópica de panarteritis nodosa res el valor sería del 26,9% (38% para los c-ANCA
en pacientes diagnosticados de panarteritis nodo- y 20% para los p-ANCA) en un grupo de pacientes
sa con glomérulonefritis necrotizante segmenta- con diferentes vasculitis. (81) En este estudio se
ria. Posteriormente, Savage et al. (77) la definieron identificaron otros factores que influían sobre el
como una vasculitis de vasos de pequeño tamaño valor predictivo de los ANCAs, como el patrón en
asociada a glomérulonefritis necrotizante focal y la inmunofluorescencia, el título, la especificidad
segmentaria, sin evidencia clínica o histológica de antimieloperoxidasa y el que estuvieran o no aso-
granulomatosis de Wegener, neoplasia u otra en- ciados a la presencia de anticuerpos antinuclea-
fermedad asociada a vasculitis de pequeños vasos. res. Así, la confirmación de la especificidad de los
Se presenta habitualmente en pacientes varones, p-ANCA como antimieloperoxidasa aumentaba el
de mediana edad y suele comenzar con síntomas valor pronóstico de un 20 a un 66% y el valor pre-
de afectación del estado general (fiebre, astenia, dictivo de los ANCAs, en ausencia de anticuerpos
etc.). La afectación renal es constante en forma de antinucleares, era del 90%.
glomérulonefritis segmentaria. Se manifiesta he- En la artritis reumatoide, como hemos comen-
maturia, proteinuria y fallo renal, sin hipertensión tado previamente, parecen ser un marcador de
ni formación de aneurismas. (5, 77) Otros órganos enfermedad más severa con una mayor frecuen-
afectados son las articulaciones y músculos (60- cia de enfermedad pulmonar y vasculitis asociada.
70%), tracto gastrointestinal (30-40%), piel (30- (82)
50%), ojos (25-30%) y el sistema nervioso (20%). La determinación de ANCA debe hacerse en
(76) La nefropatía suele aparecer en un alto por- todos aquellos pacientes en los que se sospeche
centaje de pacientes, acompañada de hemorragia una granulomatosis de Wegener u otra vasculitis
pulmonar que conlleva una gran mortalidad. relacionada con ellos. Sin embargo, esta determi-
Los hallazgos histológicos son los de una vascu- nación no debería nunca sustituir a una historia
litis leucocitoclástica de vasos de pequeño tamaño, clínica y un examen físico adecuados y al uso de
sin afectación de vasos de mediano tamaño. otras pruebas serológicas, radiológicas o histoló-
No hay formación de granulomas y los estu- gicas. Un título alto de c-ANCA, en un paciente
dios de inmunofluorescencia son negativos. (78) con síntomas compatibles con granulomatosis de
Wegener, apoya este diagnóstico o el de otra vas-
Síndrome de Churg-Strauss culitis estrechamente relacionada; sin embargo, la
negatividad de una prueba de ANCA no excluye
El síndrome de Churg-Strauss se distingue de las el diagnóstico de estas enfermedades. (83) Por
vasculitis ya mencionadas por la presencia de el contrario, una prueba para ANCA positiva, sin
asma, que antecede al comienzo de la vasculitis, la evidencias clínicas de granulomatosis de Wegener,
presencia de eosinofilia en sangre periférica y de puede representar un falso positivo y es obligado
infiltrados pulmonares transitorios en la radiogra- un amplio diagnóstico diferencial, ya que estos an-
fía de tórax. (79) Los órganos más frecuentemente ticuerpos pueden estar presentes en otras enfer-
afectados además del pulmón, son la piel, nervios medades como las del tejido conectivo, neoplasias
periféricos y tracto intestinal. La enfermedad re- o infecciones.
nal no es habitual en estos pacientes pero puede Con respecto a la monitorización de los pacien-
ocurrir. tes con granulomatosis de Wegener debe incluirse
la determinación de los ANCAs pero sus resultados
Valor diagnóstico y pronóstico de los ANCAs deben ser tomados con precaución. Los títulos de
estos autoanticuerpos pueden fluctuar y aunque
Los estudios iniciales sobre el valor diagnóstico de a veces estas fluctuaciones pueden correlacio-
los ANCAs les atribuían una sensibilidad y especi- narse con la actividad de la enfermedad, en otras
ficidad muy alta debido a que fueron realizados ocasiones, pacientes que presentan una remisión
en casos bien definidos y confirmados por biopsia clínica incluso durante años siguen manteniendo
65
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
títulos altos de ANCA. (84) Respecto a si se debe ha abandonado la ciclofosfamida por vía oral que
tratar a un paciente en remisión clínica por pre- hoy se utiliza en pulsos intravenosos mensuales,
sentar un título elevado de ANCA, no hay acuerdo aunque para algunos autores esta pauta es menos
unánime entre los investigadores, pero la mayoría eficaz que la ciclofosfamida administrada a dia-
de ellos aconseja que, en ausencia de reactivación rio. (90) La serie de pacientes con este diseño en
de la situación clínica o aparición de nuevos datos granulomatosis de Wegener y vasculitis asociadas
patológicos en las exploraciones complementarias a ANCA muestran remisiones similares con menor
(análisis de orina, radiología, tomografía computa- frecuencia de toxicidad. (90, 91)
rizada, etc.), no debe instaurarse tratamiento. La El metotrexate (MTX) en dosis de 20 a 25 mg
recomendación en estos casos es vigilar con sumo por semana fue utilizado para la inducción de re-
cuidado al paciente y monitorizar estrechamente misión en pacientes con vasculitis ANCA positivo,
aquellos datos que indican reactivación del pro- sin lesiones severas ni compromiso renal, con si-
ceso. (85, 86) milar eficacia que la ciclofosfamida, pero con me-
No hay evidencias que justifiquen el uso de la nos toxicidad. (91)
determinación de ANCA para monitorizar la activi- En las formas severas de vasculitis como he-
dad de otras enfermedades autoinmunes, incluida morragia pulmonar, insuficiencia renal rápidamen-
la artritis reumatoide. (87) te progresiva o compromiso del sistema nervioso
central, puede agregarse plasmaféresis o gam-
Tratamiento de las vasculitis maglobulina a los pulsos de metilprednisolona y
ciclofosfamida. (92, 93) Un reciente estudio eva-
asociadas a ANCA luó el impacto de la plasmaféresis en la sobrevi-
Desde la introducción de la ciclofosfamida y la da renal y la mortalidad en vasculitis con severo
administración de altas dosis de esteroides en el compromiso renal, encontrando una mejoría en la
tratamiento de las vasculitis sistémicas hace más recuperación renal y en la sobrevida en el grupo
de tres décadas, hubo una mejoría sustancial en con plasmaféresis. (93)
la sobrevida de estos pacientes. Si bien la mayoría La depleción de células B mediante el uso de
de las veces se logra la remisión de la enfermedad, anti-CD20, rituximab (RTX) ha logrado buenos re-
son frecuentes las recaídas y es creciente la impor- sultados con más del 80% de remisión junto a un
tancia del daño producido tanto por la actividad pulso de ciclofosfamida y dosis convencionales
de la enfermedad y sus complicaciones como por de esteroides. Las recaídas se observaron en el
la toxicidad de la medicación. (88-90) Así los ciclos 60% de los pacientes después de más de un año
de brote inicial, remisión, recaída y daño definen de remisión, siempre asociada a la recuperación
los estadios de la evolución de las vasculitis y el del número de linfocitos B. El retratamiento con
tratamiento en las diferentes etapas. RTX mostró una rápida y sostenida remisión en la
El tratamiento de inducción de la remisión está mayoría de los casos. (94, 95) Por otra parte, es-
indicado en períodos de actividad, progresión o tudios recientes con micofenolato mofetil (MMF)
recaída de las vasculitis para detener la inflama- para inducción en vasculitis ANCA positivo mues-
ción tisular y vascular y prevenir las secuelas. El tran resultados positivos. (96)
objetivo es lograr un rápido control de la enferme- Después de lograda la remisión, el objetivo es
dad, con desaparición de los signos de inflamación evitar las recaídas que se dan en más del 50% de
en 3 a 6 meses, que incluye altas dosis de esteroi- los pacientes y prevenir toxicidad. Posterior a la
des e inmunosupresores. inducción con ciclofosfamida oral (3 a 6 meses) se
Durante los años 70, Fauci y sus colaboradores reemplaza con azatioprina (AZA) a dosis de 2 mg/
observaron un 93% de remisiones completas en kg. A los 18 meses de seguimiento, hubo similares
pacientes con granulomatosis de Wegener cuando porcentajes de pacientes con recaídas con menor
se combinaban altas dosis de prednisona y ciclo- toxicidad en el grupo AZA. (97) En pacientes con
fosfamida. (88) Sin embargo, en poco tiempo fue granulomatosis de Wegener usando MTX compa-
evidente la recurrencia en más del 50% de los pa- rado con ciclofosfamida, las recaídas fueron simi-
cientes y la toxicidad asociada a este esquema, es- lares pero los efectos adversos fueron menores en
pecialmente leucopenia, aplasia medular, infeccio- el grupo de MTX. (98) También el MMF ha sido
nes severas, amenorrea, esterilidad, neoplasia, en evaluado como terapia de mantenimiento con
especial linfomas y cáncer de vejiga. (88, 89) Para un bajo porcentaje de recaídas, 15% al año y baja
reducir este nivel de toxicidad, la mayoría de ellas toxicidad. (99)
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Capítulo 5 - Autoanticuerpos y vasculitis
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70
6
Vasculitis sistémicas - Consenso
Internacional - Protocolos europeos
Capítulo
Eduard Mirapeix, Ricard Cervera
con vasculitis de vaso pequeño (7) se les estudió dios multicéntricos con la participación de la ma-
el suero con técnicas de IFI y ELISA demostrándo- yoría de países de la Europa occidental y que tuvo
se que la especificidad y sensibilidad de los ANCA el apoyo financiero de la Comunidad Europea. Se
para su diagnóstico se incrementaba espectacu- clasificaron las vasculitis según el grado de insufi-
larmente si se utilizaban las dos técnicas en lugar ciencia renal en cinco categorías (Tabla 6.3) y se
de una sola. Así, en 1999 se publica el consenso consideró que las pautas de tratamiento debían
internacional (8) que confirma que todos los sue- individualizarse según el concepto de inducción de
ros deben ser testados para ANCA con IFI y ELISA. remisión y el de mantenimiento de la remisión.
También se llega al consenso de que las decisiones (Tabla 6.4)
clínicas sobre el tratamiento no deberían basarse
en el resultado de los ANCA. Vasculitis localizadas
Valoración de los síntomas en las Definida por el EUVAS como: Pacientes con sín-
tomas limitados a vías respiratorias altas y/o
vasculitis de vaso pequeño (BVAS) bajas, sin síntomas constitucionales o vasculitis
La consideración de las vasculitis como enferme- sistémica. (11)
dad sistémica hace que la valoración de los sín- Inducción de remisión. Este tipo de vasculitis
tomas en el proceso diagnóstico sea compleja y no fue considerado por el EUVAS para protocolizar
subjetiva. Además, las vasculitis tienen recaídas su tratamiento por su escasa o nula sintomatolo-
frecuentes y en conjunto se hace difícil conside- gía renal o sistémica. Se han descrito respuestas
rar su clínica de manera homogénea, apareciendo favorables al cotrimoxazol con o sin ciclofosfamida
por tanto la necesidad de establecer un método y corticoides a varias dosis. (11)
fiable y fácil de entender en lo que se refiere a Mantenimiento de la remisión. Las pautas re-
valoración de los signos y síntomas. Desde 1983 comendadas son las mismas que para la inducción
hasta hoy han aparecido no menos de ocho mé- de remisión, es decir, cotrimoxazol en combina-
todos distintos de valoración de los síntomas de ción con corticoides o como droga única.
las vasculitis. Es por ello que el grupo europeo de
estudio de vasculitis (EUVAS) decidió armonizar Enfermedad sistémica precoz
los criterios de valoración de signos y síntomas
en un método único que se denominó BVAS (Bir- Definida por EUVAS como: Pacientes con Granu-
mingham Vasculitis Activity Score). (Tabla 6.2) (9) lomatosis de Wegener localizado o multifocal, con
Este método de valoración considera y puntúa nu- síntomas constitucionales, o poliangeítis microscó-
méricamente nueve órganos o sistemas con sus pica sin afectación orgánica grave (creatinina <1,7
síntomas y con una puntuación máxima de 63. Se mg/dL). (11, 12)
considera que un paciente está en remisión cuan-
do la puntuación de sus síntomas por el método Tratamiento de inducción de la remisión
del BVAS no supera los 5 puntos.
El BVAS fue una necesidad para un grupo de y mantenimiento de la remisión
trabajo que pretendía recoger información de va- En esta ocasión el EUVAS consideró necesario
rios centenares de pacientes de toda Europa en testar en este grupo la eficacia del metrotexato
los distintos protocolos de tratamiento (NORAM, (MTX) frente a la ciclofosfamida (CF) junto con
CYCAZAREM, MEPEX y CYCLOPS entre otros). (10) corticoides para inducir la remisión y para el man-
Hoy disponemos de una herramienta de incalcu- tenimiento de la remisión con un estudio llamado
lable valor que permite asegurar que los pacien- NORAM (NOn-Renal Wegener’s granulomatosis
tes de estudios realizados utilizando el BVAS es- treated Alternatively with Metrotexate). (13) En
tán valorados de una manera uniforme aunque se el momento del diseño de este protocolo el tra-
realicen en distintos países y por profesionales de tamiento más generalizado era el de CF oral con
distintas culturas y hoy ya no se concibe un traba- corticoides. Con esta pauta se conseguían remi-
jo de vasculitis donde el BVAS no esté presente. siones superiores al 90% de los pacientes, pero
una tasa de mortalidad y morbilidad que se con-
Protocolos de tratamiento de las sideraba inaceptable. Puesto que algún estudio
sugería que el MTX podía ser tan eficaz como la
vasculitis de vaso pequeño CF para tratar esa modalidad de vasculitis, en el
Una vez constituido el primer grupo de trabajo estudio NORAM se reunieron 100 pacientes que
europeo para proceder a la estandarización de la se aleatorizaron en dos ramas: 51 se trataron con
purificación de la PR3 y del ELISA para la MPO y MTX y 49 se trataron con CF. A los 6 meses la tasa
PR3, aparece una iniciativa que pretende estable- de remisiones en el grupo MTX no era inferior al
cer pautas de tratamiento de las distintas formas grupo tratado con CF, pero al año de tratamiento
de vasculitis de vaso pequeño, a través de estu- la tasa de recaídas era ligeramente superior en la
72
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos
Tabla 6.2: BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Store)
1.- Sistémico 5.-Tórax
Ninguno 0 Ninguno 0
Malestar general 1 Disnea o sibilancias 2
Artralgia/artritis 1 Nódulos o fibrosis 2
Fiebre <38,5 1 Pleuritis/derrame pleural 4
Fiebre >=38,5 2 Infiltrados 4
Pérdida de peso (1-2 kg) último mes 2 Hemoptisis/hemorragia pulmonar 4
Pérdida de peso (> 2 kg) último mes 3 Hemoptisis masiva 6
Total 3 Total 6
Total: /63
rama MTX que en la rama CF. La conclusión del sistémica precoz en el tratamiento de inducción
estudio NORAM fue que el MTX puede sustituir la de la remisión y en el período de remisión pero
CF en las vasculitis de la categoría de enfermedad con un mayor riesgo de recaída en la rama MTX.
73
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 6.3: Clasificación de las vasculitis según el grado de gravedad clínica
Vasculitis localizadas:
Pacientes con síntomas limitados a vías respiratorias altas y/o bajas, sin síntomas constitucionales
o vasculitis sistémica.
Enfermedad generalizada:
Pacientes con granulomatosos de Wegener o poliangeitis microscópica con síntomas
constitucionales y afectación orgánica grave pero con creatinina < 5,7 mg/dL.
Vasculitis renal grave y afectación orgánica vital con creatinina sérica > 5,7 mg/dL, con o sin
hemorragia pulmonar.
Enfermedad refractaria:
Pacientes que no responden a fármacos convencionales o con alergias a los mismos.
Los criterios de inclusión fueron: el grupo tratado con CF, en especial en aquellos
1. Granulomatosis de Wegener o poliangeítis mi- pacientes con mayor actividad vasculítica o afecta-
croscópica activa con o sin confirmación his- ción del tracto respiratorio inferior. Dos pacientes
tológica fallecieron en ambos grupos, una vez que estaban
2. Afectación de uno o más órganos con síntomas en remisión, de causas diversas. Presentó recaídas
constitucionales, excluyendo pacientes con el 69% de los pacientes tratados con MTX frente
creatinina superior a 150 micromol/l al 46% de los tratados con CF. El dato más impor-
3. ANCA positivo para C-ANCA y/o ELISA anti-PR· tante lo proporciona el análisis de los efectos se-
o ANCA positivo para ELISA anti-MPO con o sin cundarios. Hubo 83 episodios adversos de los que
P-ANCA 15 fueron graves y 68 moderados. La leucopenia y
las infecciones fueron más frecuentes en el grupo
La pauta de tratamiento con corticoides fue el CF, mientras que la afectación hepática lo fue en
resultado de un consenso de 15 centros europeos el grupo MTX. La posibilidad de sufrir efectos ad-
que establecieron que sería aplicada en todos los versos fue superior en el grupo CF (74%) que en el
tratamientos de vasculitis localizada o generaliza- grupo MTX (34%). El estudio concluye que en este
da. (Tabla 6.5) La CF se administró en forma oral subgrupo de pacientes con vasculitis podemos evi-
y el MTX, en dosis semanales. El estudio NORAM tar la CF administrando MTX, teniendo en cuenta
confirmó la hipótesis de equivalencia entre am- que el MTX es algo inferior a la CF en la inducción
bas drogas pero, en el grupo MTX, el tiempo de de la remisión y permite la aparición de más re-
inducción de la remisión fue algo superior que en caídas. El elevado número de efectos secundarios
74
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos
Tabla 6.7: Ajuste de dosis de Ciclofosfamida pulsos de acuerdo con la edad y creatinina del paciente
en el grupo AZA y 13,7% en el grupo CF. Interesa of vasculitides) reuniendo 176 pacientes con los
destacar que las recaídas fueron menos frecuen- mismos criterios de inclusión que los del estudio
tes en los pacientes con PAM (8%) que en los pa- ZYCAZAREM. En este estudio el tratamiento de
cientes con GW (18%). En este período de tiempo inducción de la remisión fue de tres a seis meses
hubo 218 episodios de efectos secundarios en 84 con corticoides y CF en forma oral o en forma de
pacientes, con 85 episodios de neutropenia y 33 pulsos, en un régimen idéntico al estudio ZYCAZA-
infecciosos, siendo estas causas más frecuentes en REM o CYCLOPS. Una vez en remisión, la mitad de
el grupo de CF. Al final del estudio, la función renal los pacientes fue tratada con corticoides y AZA y
fue similar en ambos grupos y sólo dos pacientes la otra mitad, con corticoides a bajas dosis y mi-
de cada grupo desarrollaron insuficiencia renal cofenolato de mofetilo (MMF) a dosis de 2 g al día
terminal. El estudio concluye que en el período durante seis meses y 1,5 g hasta cumplimentar los
de remisión se puede sustituir la CF por AZA con 45 meses. La dosis de CF se ajustó según edad y
la misma posibilidad de recaídas. Destaca la mayor función renal. (Tabla 6.7) En el momento actual
frecuencia de efectos secundarios infecciosos en no disponemos todavía de resultados definitivos,
la rama de CF y un número no deseable de efec- pero un análisis provisional indica que los resul-
tos secundarios en ambas ramas, lo que obliga a tados no confirman la hipótesis de mayor eficacia
seguir investigando en nuevas estrategias tera- del MMF frente a la AZA, sino que probablemen-
péuticas menos agresivas y con eficacia idéntica te serán de equivalencia. Con los datos actuales
o superior. del estudio IMPROVE podemos sugerir que para
Con la intención de mejorar la eficacia de la el tratamiento de las vasculitis en remisión dis-
AZA en el tratamiento en la fase de remisión, ponemos de la AZA y el MMF, que son dos herra-
se ha propuesto un nuevo protocolo de estudio mientas terapéuticas de eficacia probablemente
que compara la eficacia de la AZA con la del mi- equivalente.
cofenolato (MF). En dos estudios no controlados Una de las preguntas que todavía no tiene
con pocos pacientes, Novack y Langford (17-18) respuesta es la que hace referencia a la duración
sugieren que el MF puede comportarse con ma- del tratamiento en fase de remisión. La adminis-
yor eficacia que la AZA y con la misma tasa de tración de corticoides por tiempo prolongado
efectos secundarios. Por ello el EUVAS propuso un induce a alta morbilidad, como la osteoporosis y
protocolo llamado IMPROVE (International Myco- las fracturas espontáneas. Los inmunodepresores
phenolate mofetil PROtocol to reduce outbreacks como la AZA y, en menor medida, el MMF tampo-
Tabla 6.8: Pauta de tratamiento en el estudio CYCAZAREM. Pauta de inducción y mantenimiento de la remisión
Tratamiento de inducción:
Semanas Prednisolona Ciclofosfamida oral
mg/kg/día mg/kg/día
0 1 2
1 0,75 2
2 0,5 2
4 0,4 2
6 0,33 2
8 0,28 2
10 0,25 2
12 0,25 1,5
co están exentos de efectos secundarios. Por otro PMP o recambios plasmáticos (RP) al tratamiento
lado, las vasculitis tienen una alta tasa de recaídas convencional con prednisona y CF en aquellos pa-
con un importante coste potencial en lo que se cientes con vasculitis graves y gran compromiso de
refiere a pérdida de función renal. Ignoramos si la función renal o hemorragia pulmonar. Los ANCA
es mejor suprimir el tratamiento a los dos años y parecen tener un papel fundamental en la patoge-
tratar de nuevo las posibles recaídas o prolongar nia de las vasculitis ya que producen activación de
el tratamiento más tiempo para reducir el riesgo los neutrófilos polimorfonucleares y citotoxicidad
de recaídas con los efectos negativos de los corti- endotelial mediada por los polimorfonucleares in
coides e inmunodepresores. vitro, son capaces de inducir glomérulonefritis con
Para responder a esta pregunta, el EUVAS ha proliferación epitelial en animales de experimen-
propuesto un estudio llamado REMAIN (Rando- tación y tienen una relación muy estrecha con la
mised trial of prolongad REmission-MAINtenance aparición de la vasculitis. Por lo tanto, los RP se-
therapy in systemic vasculitis). La hipótesis del rían particularmente eficaces en este tipo grave de
estudio consiste en demostrar que prolongar el glomérulonefritis, ya que eliminan los ANCA de la
tratamiento dos años más con bajas dosis de glu- circulación sanguínea. (19)
cocorticoides y AZA reduce la morbilidad a largo Para comparar la eficacia de los PMP o la apli-
plazo, disminuyendo la frecuencia de las recaídas cación de RP se ha diseñado el protocolo MEPEX
si lo comparamos con la supresión del tratamien- (Randomised trial of adjuntive therapy for severe
to. Para ello se reunirán 120 pacientes con los si- glomerulonephritis in ANCA-associated systemic
guientes criterios de inclusión. vasculitis: intravenous MEthylprednisolone versus
1. Pacientes con granulomatosis de Wegener o Plasma Exchange). (20) El objetivo del protocolo
poliangeítis microscópica o vasculitis limitada MEPEX es determinar si los RP son más efectivos
al riñón que los PMP en la recuperación de la función re-
2. Pacientes que estén en remisión por un perío- nal, en pacientes con afectación renal grave de-
do superior a seis meses y que hayan trans- bida a glomérulonefritis necrotizante, cuando se
currido entre 18 y 21 meses del inicio de la usan conjuntamente con el régimen estándar de
enfermedad prednisona y CF.
3. Pacientes que hayan sido tratados con corti- Para ello se reunieron 137 pacientes con los
coides, CF y AZA con pauta similar o idéntica siguientes criterios de inclusión:
al estudio ZYCAZAREM. 1. Pacientes con diagnóstico reciente de granu-
Este estudio está todavía en fase de recluta- lomatosis de Wegener o poliangeítis micros-
miento de pacientes, por lo que estamos todavía cópica o vasculitis limitada al riñón con glomé-
lejos de obtener resultados. Los datos que cono- rulonefritis necrosante activa demostrada por
cemos por otros estudios nos permiten deducir biopsia renal
que el estudio REMAIN confirmará que la prolon- 2. ANCA positivo para C-ANCA o P-ANCA o ELISA
gación del tratamiento dos años con dosis bajas positivo para anti-PR3 o anti-MPO
de corticoides e inmunodepresores es particu- 3. Afectación renal grave definida por oliguria <
larmente beneficiosa en aquellos pacientes con 400 mL/24 hs. o intención de iniciar diálisis en
granulomatosis de Wegener o aquellos que man- un período de 48 hs. después de su admisión o
tengan niveles de ANCA elevados mientras están creatinina sérica superior a 5,8 mg/dL.
en remisión, ya que estas dos circunstancias favo- 67 pacientes recibieron tres PMP y 70 pacien-
recen la aparición de recaídas. tes recibieron 7 RP en dos semanas. Todos los pa-
cientes fueron tratados además con el tratamiento
Vasculitis renal severa y convencional de prednisona 1 mg/kg/día a dosis
decrecientes y CF oral 2 mg/kg/día en régimen
enfermedad orgánica vital idéntico al de los pacientes del protocolo ZYCAZA-
Definida por EUVAS como: aquellos pacientes que REM. Los primeros resultados a los tres meses de
presentan una creatinina superior a 5,8 ml/dL atri- tratamiento mostraron que la recuperación de la
buible a vasculitis activa. (11) función renal era superior en la rama tratada con
Los pacientes con glomérulonefritis rápida- RP (69%) frente a la rama tratada con PMP (49%).
mente progresiva que cursan con o sin hemorra- A los 12 meses mantenía función renal el 43% de
gia pulmonar tienen un mal pronóstico y por ello los 67 pacientes que sobrevivieron en la rama
reciben habitualmente una carga inmunodepre- tratada con PMP y 80% de los 51 pacientes que
sora elevada, como pueden ser los pulsos de me- sobrevivieron en la rama tratada con RP. La super-
tilprednisolona (PMP) y dosis máximas de CF du- vivencia a los 12 meses fue equivalente en ambos
rante breves períodos de tiempo. A pesar de ello, grupos (76% en PMP y 72% en RP). La mortalidad
sólo el 50% de los pacientes que se presentan con de pacientes con insuficiencia renal grave (25%) es
insuficiencia renal grave mantienen función renal superior a la de los pacientes del protocolo ZYCA-
al año. (11) Algunos grupos han propuesto añadir ZAREM que fue del 5% y la principal causa fueron
78
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos
79
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
80
7
Arteritis de Takayasu. Avances
en su diagnóstico y manejo
terapéutico. Perspectivas futuras
Capítulo
Marisa Jorfen, Carlos A. Battagliotti
Se podría decir que un paciente es portador de arteritis de Takayasu si al menos presenta tres de
estos 6 criterios (sensibilidad 90,5% - especificidad 97,8%)
82
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu
- Criterio obligatorio
Edad menor de 40 años
- Criterios mayores
Lesión de arteria subclavia izquierda
Lesión de arteria subclavia derecha
- Criterios menores
Eritrosedimentación acelerada
Hipertensión arterial
Insuficiencia aórtica
Malestar al palpar las carótidas
Afección de la arteria pulmonar
Figura 7.1: Enfermedad de Takayasu Tipo II con esteno- Afección distal del troncobraquiocefálico
sis de las arterias renales a nivel intraparenquimatoso Lesión en la aorta descendente
- HTA severo de tipo renovascular Lesión en la aorta abdominal
derse por angiografía porque no delinea la pared miento de ocho pacientes. Todos mostraron con-
vascular. senso con la determinación clínica de actividad
de la enfermedad. Si esto se confirma en estudios
Resonancia magnética prospectivos, FDG puede convertirse en un méto-
do para diagnosticar y monitorizar actividad de la
cardiovascular multiplanar enfermedad en AT.
La angiografía convencional ha ocupado tradicio-
nalmente un rol prominente en la evaluación ra- Detección de enfermedad activa
diológica de TA, aunque ahora puede ser suplanta-
da por resonancia magnética cardíaca (CMR). (60) Para mejorar los resultados de los tratamientos,
Mejoras en la tecnología de MR han permitido la es necesario disponer de medidas más sensibles
correcta identificación de estenosis aórtica y sus y específicas de detección de actividad que las dis-
ramas, dilatación y formación aneurismáticas. (60) ponibles actualmente. TAC, PET y Angiorresonan-
Esta equivalencia diagnóstica es lograda con un cia pueden ayudar a detectar inflamación antes
buen perfil de seguridad, sin el uso de contraste de que se desarrollen lesiones irreversibles. (37)
nefrotóxico. CMR tiene la ventaja adicional de pro- Reportes preliminares describen correlación
veer información adicional del estado de la pared con actividad de la enfermedad y niveles circu-
aórtica y ramas principales, lo que puede colaborar lantes de metaloproteinasa de matriz 3 y 9 e
en el diagnóstico temprano de AT; tal vez también interleuquina 6; esto merece mayores estudios
permita la evaluación de actividad. El seguimiento para establecer con más seguridad su perfoman-
por CMR puede ayudar de múltiples modos en el ce. (39, 40)
manejo a largo plazo de esta enfermedad. La evaluación de la actividad de la enfermedad
permanece como un desafío. La creencia en un
Tomografía por emisión de positrones patrón trifásico de enfermedad (síntomas sistémi-
cos o preinflamatorios, seguidos por inflamación
PET con 18-fluorodeoxyglucosa (FDG) marcado ra- vascular, y culminando en lesiones estenóticas fi-
diactivo hace mediciones in vivo de posibles pro- brosas) ya no puede ser considerada. La ausencia
cesos metabólicos. FDG es un análogo de glucosa de eritrosedimentación acelerada y síntomas no
que es transportado por membranas celulares y excluye inflamación vascular activa. Kerr, en su
capilares en proporción a la tasa de captación de presentación de 60 pacientes con ET, propone cri-
la glucosa. Usado en particular en patología neo- terios de actividad. (Tabla 7.3) (30)
plásica, en 1999 se reportó el primer uso de PET Hay, al parecer, consenso universal en la nece-
FDG en AT. Hasta 2003, sólo se han publicado ob- sidad de angiografía ya que, como fue establecido,
servaciones aisladas. no se puede predecir la extensión del compromiso
Webb y col. (59) revisaron 28 PET FDG realiza- vascular exclusivamente por el examen clínico. En
dos en 18 pacientes sospechosos de tener AT. El realidad, la tensión registrada en miembros supe-
método detectó correctamente 11 de 12 pacien- riores no siempre es un indicador fiel, ya que las
tes con enfermedad activa y los seis con enferme- estenosis existentes pueden arrojar registros falsa-
dad inactiva; hubo un falso negativo y no falsos mente bajos. Se recomienda una aortografía total
positivos. PET FDG tuvo una sensibilidad del 92%, en la evaluación inicial de esta patología. Las lesio-
una especificidad del 100%, un valor predictivo del nes de ET son, en su mayoría, estenosis u oclusio-
100%, y un valor predictivo negativo del 85%. Se nes arteriales de la aorta o ramas viscerales en su
realizaron diez adicionales PET FDG en el segui- origen aórtico. Los aneurismas son raros, aunque
Tabla 7.3: Arteritis de Takayasu. Criterios del NIH* para enfermedad activa
(*) NIH: Instituto Nacional de la Salud de los EEUU. Kerr GS, Hallaban GW, Giordano J, et al. “Takayasu
arteritis”. Ann Intern Med, 1999. 120: 919-929.
84
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu
estudios en India, Tailandia e Israel los reportan culares, insuficiencia renal. El tratamiento de la
como la lesión predominante. hipertensión en esta enfermedad es un elemento
Cuatro tipos de compromiso de ET son reco- clave en su manejo, dado que los registros tensio-
nocidos de acuerdo a su distribución anatómica: nales en miembros superiores e inferiores no son
Tipo I: Aorta ascendente, arco aórtico y sus confiables en la evaluación de la tensión arterial
ramas, por la existencia de estenosis, el conocimiento
Tipo II: Aorta toraco-abdominal, exacto de estas lesiones anatómicas vasculares
Tipo III: Arco aórtico y aorta toraco-abdominal, es esencial, y se sugiere realizar los estudios ar-
Tipo IV: Arterias pulmonares teriográficos con transductores de presión, de tal
manera que la presión aórtica sea comparada con
Si bien se considera a la angiografía como fun- la presión registrada en las extremidades.
damental en el diagnóstico, no permite diferenciar Por otro lado, la agresividad en el control de la
actividad de cronicidad. Los hallazgos deben ser tensión arterial debe ser contrabalanceada con el
interpretados en el contexto clínico de cada caso. posible deterioro por isquemia en órganos perfun-
La principal limitación para repetir estudios didos por vasos estenóticos.
angiográficos en el monitoreo de la progresión En suma, en presencia de deterioro clínico, es
de enfermedad es la toxicidad por radiación. La clave determinar.
angiografía por sustracción digitálica usa menos a) Si el daño es, al menos parcialmente, causado
contraste, pero tiene una resolución más limitada, por hipertensión arterial.
perdiendo precisión para delinear lesiones vascu- b) Si las presiones registradas en los miembros
lares y grosor de la pared aórtica. reflejan adecuadamente la presión en el arco
aórtico.
Manejo y toma de decisiones c) Si conviene recurrir a la cirugía como adyuvan-
te del tratamiento médico.
en arteritis de Takayasu Pueden usarse beta bloqueantes e inhibidores
Las controversias en el manejo de la ET derivan de la enzima convertidora de la angiotensina; los
del hecho de ser una enfermedad poco frecuente. vasodilatadores deben usarse sólo en pacientes
Las enfermedades raras, en general, se caracte- con falla cardíaca congestiva.
rizan en forma retrospectiva, sin el beneficio de La anticoagulación no se recomienda en esta
criterios diagnósticos, sin parámetros confiables enfermedad, pero los antiagregantes plaquetarios
de actividad, ni protocolos de tratamientos estan- (en presencia de accidentes isquémicos transito-
darizados. rios), el control de la hipercolesterolemia y la abs-
Hoffman (35) plantea interrogantes válidos tención del tabaquismo son beneficiosos.
antes de tomar decisiones terapéuticas en esta
enfermedad. Tratamiento médico específico
1. ¿El diagnóstico es correcto?
Los procesos que simulan una ET se agrupan El mejor entendimiento de la patogenia de la AT
en la Tabla 7.4. Incluyen enfermedades infeccio- ha traído esperanza en la utilización de nuevas te-
sas, congénitas y adquiridas. Una diferencia im- rapéuticas.
portante radica en la alta frecuencia relativa con
que la ET produce estenosis más que aneurismas. Agentes inmunosupresores
En especial puede ser difícil la distinción con dis-
plasia fibrosa ya que afecta mujeres del mismo tradicionales
grupo etario, la apariencia arteriográfica puede
ser idéntica y sabemos que la ET puede estar acti- Corticoides
va sin evidencias clínicas ni serológicas de inflama-
ción, asemejándose aún más a una enfermedad En dosis iniciales de 0,5-1 mg/kg/día constituyen
no inflamatoria como es la displasia fibrosa. la primera línea de tratamiento para la inflama-
Estos pacientes no van a mejorar si se los tra- ción activa. (30, 31) Se logra remisión en torno al
ta con corticoides, en realidad, pueden agravar la 60% de los pacientes, pero en más del 50% ocu-
hipertensión si la displasia fibrosa causa estenosis rren recaídas durante el descenso de dosis. Se
de la arteria renal. Por otro lado, el tratamiento evidencia que la enfermedad continúa activa por
con corticoides de lesiones vasculares infecciosas el desarrollo de nuevas lesiones en sitios previa-
puede provocar ruptura vascular y muerte. mente no afectados. Por esto es que se agregan
2. ¿El deterioro actual se debe a actividad inmunosupresores al tratamiento corticoide con
de la enfermedad? el fin de:
La hipertensión puede estar presente sin que a) alterar la progresión de la enfermedad, y
la ET esté activa y puede provocar por sí misma b) disminuir la morbilidad relacionada al uso
falla cardíaca congestiva, accidentes cerebro-vas- de corticoides.
85
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Metrotexate Nuevas posibilidades
Metrotexate puede mejorar la tasa de remisión en terapéuticas basadas en nuevos
pacientes con AT resistente a corticoides. (30, 32, conocimientos de la patogenia
33) En el mayor estudio prospectivo realizado del
uso de MTX para AT, se obtuvo remisión en trece Dado que a pesar de los tratamientos menciona-
de dieciséis pacientes. Las dosis de inicio son de dos, la mayoría de los pacientes experimenta en-
0,3 mg/kg/semana vía oral, hasta 15 mg/sema- fermedad vascular progresiva, se han identificado
na. Las dosis pueden luego aumentarse a 25 mg/ nuevos blancos terapéuticos a partir del mejor
semana hasta alcanzar remisión. Siete pacientes conocimiento de la patogenia de la vasculitis.
en quienes la remisión se había obtenido expe-
rimentaron luego recaída al disminuir la dosis de Agentes anti factor de necrosis
corticoides; pudo lograrse remisión nuevamente
con el mismo régimen En total, pudo mantenerse tumoral en arteritis de Takayasu
remisión en la mitad de los pacientes sin corticoi- Dado que el TNF alfa es un importante media-
des, durante un período de seguimiento de aproxi- dor en la formación de granulomas, representa
madamente 1,5 años. (34) un blanco interesante para el tratamiento de AT.
Hoffman et al. (67) reportaron su experiencia con
Azatioprina agente anti TNF en quince pacientes con AT difícil
de tratar. Siete pacientes recibieron etarnecept, y
Valsakumar et al. (36) publicaron su experiencia once recibieron infliximab; tres fueron rotados de
con una combinación de azathioprina (2 mg/kg/ etanercept a infliximab. 10 de los 15 pacientes lo-
día vía oral) y prednisolona (1 mg/kg/día vía oral) graron remisión sostenida, definida por la ausen-
en pacientes con AT activa recientemente diagnos- cia de nuevas lesiones vasculares, determinado
ticada. Estas dosis se mantuvieron por seis sema- por angiorresonancia o angiografía y la posibilidad
nas, para disminuir a una dosis de mantenimiento de suspender el tratamiento corticoide. El perío-
de prednisona de 5 a 10 mg/día por 12 semanas. do de seguimiento fue de 1 a 3,3 años. Además,
Se realizaron angiografías en todos los pacientes otros cuatro pacientes pudieron reducir sus reque-
antes de tratarlos y al año de seguimiento. Todos rimientos de corticoides al menos al 50%. Aunque
mostraron resolución completa de los síntomas preliminares, estos resultados sugieren que el tra-
sistémicos, y ninguna progresión de lesiones. tamiento anti TNF puede ser un adjuvante útil en
Tampoco se demostraron nuevas lesiones en las estos pacientes.
angiografías de control.
Se requieren estudios controlados con mayor Interferón gamma
tiempo de seguimiento, a fin de establecer el va-
lor de este enfoque y los requerimientos a largo Aunque no se ha reportado ningún estudio involu-
plazo. crando al interferón gamma en el tratamiento de
AT, se han publicado datos interesantes con res-
Otros inmunosupresores pecto al uso de aspirina en la arteritis de células
gigantes (ACG). (69) Estas dos entidades tienen
Las experiencias se limitan a casos reportados. rasgos histopatológicos similares y probablemente
Micofenolato mofetil a una dosis de 2 g/día vía comparten vías patogénicas similares. En un mode-
oral ha sido reportado eficaz en tres pacientes con lo de ratón quimérico de ACG, aspirina, cuando se
AT refractaria (66), pero otros no lo han encontra- da en dosis equivalentes a 20 mg/kg reduce la pro-
do útil. (67) ducción de interferón con la transcripción del gen
La eficacia de la ciclofosfamida a una dosis de de INF gamma y la producción de proteína. Fue
2 mg/kg/día vía oral agregada a corticoides ha demostrado que los corticoides, aunque potentes
sido establecida en un estudio de siete pacientes inhibidores de interleukina 1 y 6, tienen poco efec-
con AT (68); cuatro de ellos no mostraron progre- to sobre la producción del INF gamma. Los autores
sión de las lesiones en estudios angiográficos de proponen que la aspirina puede constituir un trata-
control. La aplicación endovenosa de ciclofosfami- miento útil adjunto al corticoide en la ACG.
da ha sido reportada mejorando síntomas ocula- Nesher et al. (71) mostraron, en un estudio re-
res en un paciente con AT activa. (37) trospectivo no controlado de pacientes con ACG,
A pesar de los datos limitados, la ciclofosfamida que el uso de aspirina a bajas dosis en adición al
debe ser considerada en AT en el cuadro de vas- tratamiento corticoide se asoció con una reduc-
culitis coronaria u otra manifestación seria similar ción de cinco veces en la tasa de complicaciones
potencialmente fatal. En instancias menos serias, isquémicas, en comparación con el tratamiento
debe evitarse dada la cronicidad de la enfermedad, corticoide solo.
los potenciales efectos colaterales, y la población Estos resultados no pueden aplicarse directa-
femenina y joven en quienes ocurre AT. (37) mente a AT; en estos pacientes, que son jóvenes
86
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu
(*) La indicación de bypass es controvertida cuando hay compromiso asintomático de tres vasos
cerebrales primarios (ambas carótidas y arteria vertebral).
87
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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
92
8
Arteritis de células gigantes
Capítulo
Fernando Ramos, Norberto Quagliato
vamente al antígeno. A pesar de su alta especifici- las expresan un receptor de quimioquinas (CCR7)
dad el sistema adaptativo posee dependencia del que produce la inmovilización de las mismas, en-
sistema innato ya que este participa del proceso al contrándose estas imposibilitadas de migrar fuera
encontrar al antígeno en el tejido, transportándolo de la pared vascular, de manera que son capaces
a los órganos linfoides y activando los linfocitos T. de iniciar una respuesta aberrante por parte de
Estos, así activados, dejan los órganos linfoides se- los linfocitos T. A destacar por su implicancia tera-
cundarios y se dirigen a los tejidos periféricos don- péutica en excepcionales casos es la presencia de
de reidentifican al antígeno e inician las funciones CD-4 y TNF-alfa.
efectoras que eventualmente destruyen y reparan Las manifestaciones sistémicas de la ACG se
el daño tisular. Estas funciones efectoras por lo pueden definir como una respuesta de fase aguda
general son delegadas en las células del sistema exuberante. Esta respuesta está mediada por el
innato como los monocitos o los macrófagos. sistema inmune innato, representa el mecanismo
La inflamación vascular de la ACG es una con- de defensa más primitivo del huésped y está me-
secuencia de la activación inapropiada del sistema diado por una cascada de señales donde la IL-6
inmune adaptativo, en particular de los linfocitos juega un rol primordial. Los monocitos circulantes
T. La causa de la ACG no se conoce, si bien ha ha- son la fuente más importante de IL-6. Las arterias
bido reportes aislados del hallazgo de antígenos de mediano calibre, como la arteria temporal,
microbianos en la pared de las arterias temporales contienen una población residente de células den-
afectadas, estos reportes no se han corroborado dríticas ubicadas en el límite entre la adventicia y
de forma fehaciente. Los linfocitos T penetran en la media. Estas células funcionan como un eslabón
la arteria a través de los vasa vasorum de la ad- entre el sistema inmune innato y el adaptativo.
venticia, allí son estimuladas por las células den- Resumiendo, creemos necesario resaltar den-
dríticas, que se comportan como células presen- tro de la fisiopatología el valor de algunos hechos:
tadoras del antígeno. Se produce la proliferación el papel de los niveles elevados de IL-1, IL-2, IL-6
clonal de los linfocitos T y su activación, que lleva e IFNγ, la participación de los macrófagos, célu-
a la liberación de citoquinas, especialmente IL-2 las dendríticas y linfocitos T, para explicar algunas
e IFN-γ. Se establece así el reclutamiento de los nuevas tendencias terapéuticas.
macrófagos en la pared vascular con la estimula-
ción de los mismos, lo que conduce a la formación Clínica
de la reacción granulomatosa, incluyendo la apari-
ción de las células gigantes multinucleadas. La ACG tiene un amplio espectro de presentacio-
Hay dos factores que determinan el curso de nes clínicas. Nos ha parecido interesante seguir a
la inflamación intraparietal arterial: el tipo de di- la doctora C Weyand, quien últimamente ha pre-
ferenciación del linfocito T y la composición de la sentado trabajos donde reconoce tres entidades
matriz del vaso afectado. La producción y libera- clínicas que nosotros consideramos clarificadoras
ción de IFN-γ es la causa de la marcada hiperpla- para una enfermedad cuyo diagnóstico no es sen-
sia de la íntima e isquemia tisular, si lo que pre- cillo. Por ello, se puede compartimentalizar en tres
domina es la secreción de interleuquina-2 (IL-2) síndromes: arteritis craneal, síndrome inflamato-
la vasculitis evoluciona sin oclusión luminal. Los rio sistémico y arteritis de grandes arterias.
macrófagos, estimulados por los linfocitos T, jue-
gan un rol patogénico importante dependiendo de Arteritis craneal
su ubicación en la pared vascular. Es así como en
la adventicia se producen citoquinas proinflama- Casi todos los pacientes padecen síntomas sisté-
torias como IL-6 y IL-1. En la capa media (muscu- micos. La fiebre puede exceder los 39ºC. Suele
latura lisa) los macrófagos están relacionados con haber cefalea temporal asociada a dolor a la pal-
el estrés oxidativo y la producción de metalopro- pación de la arteria temporal inflamada. También
teinasas de matriz (enzimas capaces de destruir puede estar la claudicación mandibular (dolor al
la matriz intercelular), que pueden estar involu-
cradas en la destrución de la membrana elástica
interna de la arteria. Finalmente, los macrófagos
a nivel de la unión entre la media y la íntima libe-
ran factores de crecimiento y angiogénicos, que
incluyen el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento vas-
cular endotelial (VEGF) que regulan el proceso de
hiperplasia de la íntima.
Las células dendríticas se hallan en la adven- Figura 8.1: Paciente con arteritis de la temporal (enfer-
ticia del vaso donde se comportan como células medad de Horton), donde se observa la arteria engro-
presentadoras de antígeno. En la ACG estas célu- sada con nódulos y dolor a la palpación
94
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes
masticar), más raramente isquemia lingual con mostrar un infiltrado linfocitario leve, compuesto
gangrena y de la piel de la zona temporal. En el por linfocitos en el espacio portal, y esto se acom-
ojo la lesión más común, si bien infrecuente, es paña de aumento de la fosfatasa alcalina. El com-
la neuropatía isquémica óptica anterior cuya con- promiso pulmonar es raro, no obstante, se han ob-
secuencia sumamente grave es la ceguera. En servado infiltrados basales y lesiones quísticas de
pacientes con complicaciones isquémicas, los ha- los lóbulos superiores en el estudio radiográfico;
llazgos morfológicos y moleculares de las lesiones el estudio anatomopatológico de la biopsia trans-
vasculares de las arterias temporales muestran bronquial reveló lesiones granulomatosas no bien
intensa hiperplasia de la íntima, lo que resulta en definidas dentro de la pared bronquial y en el in-
obstrucción luminal. tersticio. En otros casos con ACG activa se desarro-
llaron lesiones nodulares posteriormente cavitadas
Síndrome inflamatorio sistémico con arteritis y la anatomía patológica de la biopsia pulmonar
demostró una inflamación granulomatosa difusa y
Dentro de este síndrome se destaca fiebre de ori- necrosis, que era de predominio angiocéntrico e
gen desconocido, pérdida de peso, sudoración involucraba vasos de diferente calibre y también
nocturna y anorexia. la pared bronquial. (Chest 1982, Am J Med 1984)
El riesgo de ceguera es menor que en la arteri- La ACG se ha asociado a una serie de lesiones
tis craneal; es de gran valor la biopsia de la arteria renales. Al comprometer arterias de gran calibre,
temporal y debe ser realizada aún en ausencia de la arteria renal puede estar involucrada y produ-
síntomas de hipersensibilidad o nódulos arteriales. cir isquemia renal. Rara vez se ha reportado glo-
La arteritis se puede presentar sin síntomas de mérulonefritis membranosa. Ocasionalmente se
hiperplasia de la íntima de la arteria y sin esteno- ha visto la coexistencia de poliartertitis nudosa
sis luminal. (PAN) y arteritis temporal. La amiloidosis ha sido
observada en asociación con arteritis temporal y
Arteritis de grandes vasos o aortitis arteritis de Takayasu.
Una forma relacionada a la ACG, llamada ACG
En un pequeño grupo de pacientes se manifies- diseminada y visceral ha sido descrita. Difiere de la
ta sólo con fiebre prolongada y de origen desco- arteritis de Takayasu y de la arteritis temporal en
nocido. En los pacientes que tienen un síndrome que involucra vasos de pequeño calibre. Se puede
inflamatorio sistémico acompañado de arteritis y distinguir de la PAN por la presencia de células gi-
caracterizado por aceleración de la velocidad de gantes y la ausencia de eosinófilos.
eritrosedimentación (VES), aumento de la proteí- Se han descrito casos de prostatitis crónica que
na C reactiva (PCR), anemia, polimialgia reumáti- resultaron ser ACG de arterias que irrigan la prós-
ca, fiebre, anorexia y pérdida de peso, la biopsia tata. En mujeres, el útero ha sido el órgano más
de la arteria temporal muestra típicamente la pre- a menudo afectado en la ACG que compromete
sencia de infiltrados de linfocitos T y macrófagos el aparato ginecológico (Am J Clin Pathol 1976) y
mientras que la presencia de células gigantes y la menos frecuentemente los ovarios. A pesar de lo
hiperplasia de la íntima son infrecuentes. dicho, el compromiso del aparato genital masculi-
La aorta puede estar comprometida por la ACG no o femenino es muy raro en la ACG.
y es así como se ven aneurismas, a veces disecan-
tes, la aorta torácica es la más frecuentemente Métodos de diagnóstico
comprometida.
Se debe sospechar compromiso de arterias de Para establecer el diagnóstico de esta enfermedad
gran calibre en pacientes con ACG que presentan: se cuenta con métodos que van desde la anatomía
accidentes cerebrovasculares (por compromiso patológica hasta los estudios por imágenes y de
de las arterias vertebrales o la carótida interna), laboratorio. A continuación detallaremos estos
accidentes isquémicos fugaces, soplos arteriales, métodos de diagnóstico:
cifras de tensión arterial desiguales y signos de is-
quemia de miembros superiores o inferiores. Biopsia de arteria temporal
El compromiso de las arterias coronarias pro-
duce infarto de miocardio. Consideraciones
Se han descrito casos de pérdida aguda de la
audición o vértigo severo por compromiso de la 1. La arteritis temporal puede ser bilateral. El
vasculatura cócleo vestibular. compromiso arterial habitualmente es seg-
mentario y focal, alternando áreas normales y
Presentaciones atípicas patológicas. Una muestra de biopsia unilateral
y de pequeño tamaño puede no ser represen-
El compromiso hepático ocurre en 25% de los pa- tativa y ser incapaz de probar la inexistencia de
cientes con ACG y la biopsia hepática puede de- la enfermedad.
95
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Figura 8.2: Biopsia de la arteria temporal superficial Figura 8.3: Estudio por inmunofluorescencia de arte-
con trombosis, disrupción de las elástica interna e infil- ritis de la temporal con depósito de IgG a nivel de la
trado con células gigantes. elástica interna que demuestra disrupción de la misma.
96
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes
irregularidades de la pared aórtica. Debe tenerse Se podría decir que un paciente es portador
en cuenta que, en caso de ser necesaria sustancia de ACG si al menos tres de estos criterios están
de contraste, esta puede producir nefrotoxicidad. presentes.
Este método de diagnóstico ofrece limitaciones en Sensibilidad 93,5% y especificidad 91,2%.
las imágenes en los planos axial, coronal y sagital.
Diagnóstico diferencial
Angiorresonancia tridimensional
Diversas patologías tanto reumatológicas como de
Es un método no invasivo como los anteriores y otros orígenes pueden ser confundidas con ACG,
útil para determinar patología de las arterias del especialmente cuando de su cuadro forma parte
cuello y ramas arteriales emergentes del cayado la PMR.
aórtico por su capacidad para obtener imágenes Cada una de las patologías que nombrare-
en planos oblicuos. mos tienen características distintivas con relación
al cuadro que nos ocupa, pero en un comienzo
EcoDoppler arterial debe valorarse el examen clínico y métodos com-
plementarios. A continuación citaremos las más
Es una técnica simple y útil para identificar sitios comunes.
posibles de biopsia en arterias superficiales, y ad- • Gota
quiere mayor relevancia para aquellos pacientes • Artritis reumatoidea del geronte
que se niegan a la biopsia. • Artrosis
El Doppler marca alteraciones del flujo en arte- • Neoplasias
rias difíciles de abordar, como las oftálmicas, cen- • Hipotiroidismo
tral de la retina, y ciliares posteriores cortas, es- • Polimiositis
pecialmente en aquellos pacientes que presentan • Síndrome depresivo
biopsia positiva de arteritis superficial. Por último, • Infecciones
es un elemento que explica la pérdida de visión en • Otras
pacientes con arteritis temporal. Esta modalidad La gran mayoría de estas enfermedades son
de estudio puede ser útil para el seguimiento ya fácilmente reconocibles de la ACG, especialmente
que luego del tratamiento esteroideo se observa a través de su evolución en el tiempo, pudiendo
normalización de los parámetros considerados. ser más difícil en el comienzo de la enfermedad.
Una consideración especial merece su relación
Laboratorio y diagnóstico diferencial con artritis reumatoidea
del geronte seronegativa, a veces muy difícil de
Dentro de las alteraciones de laboratorio se desta- establecer y, en otras, ocurren errores de diagnós-
ca la presencia de anemia normocítica normocró- tico confundiéndose una patología con la otra.
mica, eritrosedimentación acelerada, proteína C
reactiva elevada, aumento de niveles de fosfatasa Tratamiento
alcalina y transaminasas hepáticas, alteraciones
inespecíficas en el proteinograma por electrofore- La premisa fundamental del tratamiento será la
sis (disminución de la albúmina, aumento de alfa sospecha clínica y la instauración del mismo en
2 globulina y fibrinógeno). forma inmediata al diagnóstico.
A manera de resumen de lo expresado acerca La elección del tratamiento de la ACG conti-
del cuadro clínico y elementos complementarios núa recayendo en el uso de corticoides en dosis de
de diagnóstico, presentamos lo siguiente. 40 a 60 mg de beta-metilprednisolona en ingesta
única matinal diaria o en dosis divididas, consi-
Criterios de diagnóstico de ACG guiendo una rápida supresión de las manifesta-
ciones clínicas y más tardíamente las alteraciones
según Colegio Americano de anatomo-patológicas.
Reumatología. Año 1990 Esta indicación deberá mantenerse durante
• Edad de comienzo de la enfermedad mayor a períodos de uno o dos años, monitoreando la
50 años respuesta clínica y los datos de laboratorio de
• Cefalea de reciente comienzo y de caracterís- los reactantes de fase aguda de inflamación para
ticas no habituales efectuar reducciones de la dosis en forma paula-
• Anormalidades de la arteria temporal: dismi- tina y gradual.
nución de pulsos, dolor a la palpación no de- La administración en días alternos, según algu-
bida a aterosclerosis de las arterias del cuello nos, no ha demostrado ser superior a la dosis diaria.
• Eritrosedimentación acelerada mayor a 50 mm En ocasiones algunos pacientes presentan un
en la primera hora (Método de Westergreen) curso de evolución más crónico y con recurrencias,
• Biopsia de arteria anormal pudiendo requerir dosis bajas por varios años.
97
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
El hecho de que aún los corticoides permanez- La mitad de los pacientes portadores de ACG
can como primera elección establece que, dado el tienen en su cuadro clínico PMR, por lo tanto hoy
grupo etario afectado (mujeres y mayores de 70 está claro que esta es un síntoma de ACG. Ahora
años), se deban tener en cuenta otras patologías bien, también es evidente que PMR puede ser una
de gran prevalencia como osteoporosis, hiperten- enfermedad única.
sión arterial, diabetes o patologías gastroduode-
nales, por lo tanto deben recomendarse medidas Manifestaciones clínicas y de Laboratorio
tendientes a evitar o minimizar efectos adversos. En el siguiente cuadro se hace mención a sín-
En los intentos de lograr menor dosis y tiem- tomas y signos tanto en lo que atañe a su presen-
po de tratamiento más corto se realizó un ensayo tación habitual como a la inusual.
clínico controlado, con terapia inicial en pulsos de
metilprednisona en dosis de 15 mg/kg/día por Presentación habitual:
tres días y continuando con 40 mg diarios por • Síntomas generales: fiebre, anorexia,
breve tiempo, obteniéndose remisiones más pro- disminución de peso
longadas y una más rápida reducción de las dosis; • Dolor y rigidez en cintura escapular y
constituyeron una alternativa válida. pelviana, región cervical, dorsal y lumbar
Una de las complicaciones más temidas es la • Rigidez matinal
pérdida de la visión, en esta condición no se de- • Anemia/Eritrosedimentación acelerada
mostró que la terapia en pulsos o dosis de 40 a 60 Presentación inusual:
mg de beta-metilprednisolona hayan establecido • Fiebre de origen desconocido
diferencias significativas en el resultado. Lo más • Síntomas gastrointestinales
importante sigue siendo, como pronóstico favo- • Síndrome neurológico
rable, el pronto diagnóstico e iniciación inmediata • Cambios psiquiátricos (depresión)
del tratamiento. • Síntomas visuales
La utilización de metotrexato, azatioprina, y • Inicio en pacientes jóvenes
ciclofosfamida no ha demostrado resultados ca- • Eritrosedimentación normal (10%)
tegóricos favorables.
Ciertos datos permiten postular una semejan-
za con la artritis reumatoidea y por ello se han uti- En el siguiente cuadro se menciona el trata-
lizado fármacos anti-TNF alfa en recientes estudios miento clásico como así también aquellas formas
pilotos. resistentes a corticoterapia o en las que existe
La depleción de células B parece constituir contraindicación absoluta para administrarlos.
otro blanco terapéutico y por tanto se han reali-
zado tratamientos con fármacos anti-CD20. Polimialgia reumática. Tratamiento
Estas variantes deben considerarse exclusiva- • Prednisona en dosis bajas: 15-20 mg/
mente ante pacientes considerados resistentes y día por vía oral
en aquellos con efectos adversos extremos por • Si no hay respuesta rápida, duplicar la
corticoides. dosis.
Recientemente, un estudio retrospectivo ha • Si se presenta síntoma ocular (pérdida
demostrado que pacientes que recibieron tera- fugaz de la visión) incrementar la dosis
pia anticoagulante o antiplaquetaria (clopidogrel, a 60 mg/día.
warfarina, aspirina) presentaron menores tasas de • Intentar el descenso lento y progresivo
complicaciones isquémicas por compromiso de de los corticoides.
arterias craneales; otro estudio previo estableció • Dosis de mantenimiento prolongado
igual conclusión para aspirina. con la menor dosis posible. Se debe
En cuanto a las manifestaciones extracranea- considerar la terapia de días alternos.
les, debe considerarse que la afectación de cora- • Cuando existe contraindicación
zón y aorta ascendente son de mayor gravedad de absoluta para la administración
lo que puede esperarse. En estos casos se debe de corticoides puede utilizarse
proceder a la realización de procedimientos tera- metotrexato o azatioprina con las
péuticos tales como cirugías vasculares o técnicas mismas consideraciones hechas en
de angioplastias percutáneas. otros capítulos de este libro.
Polimialgia reumática
Haremos una breve reseña de la polimialgia reu-
mática (PMR) dada su estrecha relación con ACG.
98
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes
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100
9
Poliarteritis nodosa (PAN)
Capítulo
Juan Carlos Raggio, Guillermo A. Berbotto,
Carlos A. Battagliotti
La PAN fue descrita por Kussmaul y Maier en 1866. # Urticaria y otros rash vasculíticos
Es una vasculitis necrotizante con manifestaciones # Hipocomplementemia
sistémicas como consecuencia del compromiso de # PAN (usualmente desaparece cuando apa-
arterias musculares de pequeño y mediano calibre. rece la ictericia)
Es característica la afección vascular segmenta- • Un síndrome vasculítico más común (PANc) es
ria con predilección por los sitios de ramificación el que lleva un curso subagudo o crónico en
y bifurcación. Habitualmente respeta las venas, pacientes con HBsAg (+).
compromete arterias viscerales, pero en forma
característica respeta la circulación pulmonar. (1) La vasculitis sistémica puede preceder, ocu-
Considerando la etiología de la PAN, se distin- rrir en forma simultánea o seguir a la hepatitis.
guen formas primarias y secundarias a infecciones Además, puede ocurrir en pacientes con hepati-
por virus B de la hepatitis (VBH) y otros agentes tis crónica sin evidencias de haber cursado una
etiológicos. (2) hepatitis aguda. Algunos pacientes con vascultits
activa y HBsAg (-) pueden tener anticuerpos a
Epidemiología otros antígenos del virus B y en el futuro desa-
rrollar inmunocomplejos circulantes con HBsAg
Es una enfermedad poco frecuente, con una in- y HBsAb. (6)
cidencia anual de 0,7/100 000 y una prevalencia La asociación de PAN y VBH ha variado entre
de 6,3/100 000 habitantes. Afecta a hombres y el 15 y el 30%. La vacunación contra el VHB ha
mujeres por igual, con un rango de edad entre 40 disminuido la aparición de la enfermedad relacio-
y 60 años. nada con el virus a menos del 10%. Considerando
poblaciones infectadas con VBH, la prevalencia de
Etiología PAN es del 2-3%. (3)
No obstante estas cifras, nuevas técnicas de de-
En la mayoría de los casos su etiología se descono- tección de ADN viral han puesto de manifiesto que
ce. En algunos, es consecuencia de la infección por más del 75% de pacientes no seleccionados con
el VBH. No obstante, otros agentes se han consi- PAN se han encontrado como VBH positivos. (7)
derado responsables. (3) Los pacientes que no han tenido contacto con
el VBH y son portadores de PAN pueden tener
Agentes infecciosos y PAN otros agentes etiológicos relacionados. (Tabla 9.1)
(2, 3)
La asociación del VBH con la PAN fue descrita en
1970 (4), resultando evidente que esta infección Fisiopatología
viral puede ser responsable de varios síndromes
clínicos: (5) Se sugiere que la PAN es consecuencia del depó-
• Procesos agudos, poco frecuentes y autolimi- sito en la pared vascular de complejos inmunes
tados debido a la antigenemia y producción de solubles de tamaño superior a 19S, llevando a la
anticuerpos anti virus B: activación de los componentes de la cascada del
101
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Manifestaciones digestivas
Entre el 44 y el 62% de los pacientes con PAN pre-
Figura 9.1: Paciente con PAN y aneurismas múltiples a sentan afección del aparato digestivo. Los sínto-
nivel renal mas más frecuentes son náuseas, vómitos y dolor
abdominal. Dependiendo de la severidad del com-
promiso del flujo sanguíneo a través de la arteria
mesentérica superior o sus ramas, las manifesta-
principal de la PAN. La insuficiencia renal aguda ciones varían desde el cuadro clínico de angina
suele ser consecuencia de infartos renales múlti- abdominal y esteatorrea a infartos masivos.
ples. Cuando el proceso es responsable de hiper- Además, la enfermedad abdominal de la PAN
tensión arterial, es renina dependiente. Cuando el determina emergencias quirúrgicas graves, como
compromiso es glomerular, estaríamos hablando hemorragias digestivas, hemoperitoneo (6%) y
de una entidad clínica diferente, la poliangeítis mi- perforación intestinal (1-5%). Estos cuadros son
croscópica. (10, 12) graves con pronóstico reservado y alta mortalidad
En casos aislados, se observan hematomas re- si no se procede rápidamente a la intervención
nales y perirrenales como consecuencia de roturas quirúrgica. La recidiva después del tratamiento
de microaneurismas. Las vasculitis periureterales médico o quirúrgico resulta un signo de mal pro-
con posterior fibrosis, producirían estenosis urete- nóstico. La presencia de úlcera gástrica, enteritis
rales responsables de insuficiencia renal. (12, 13) ulcerosa aguda, colitis isquémica y pancreatitis
resultan menos frecuentes. La colecistitis o la
Manifestaciones cardiovasculares apendicitis pueden ser la primera manifestación
de enfermedad. (1, 12, 16)
El 80% de los pacientes con PAN tiene alguna En relación al compromiso hepático, puede
anomalía cardíaca. Es frecuente la sobrecarga estar ocasionado por la infección viral de la he-
ventricular izquierda como consecuencia de la hi- patitis B, con cuadros clínicos que varían desde el
pertensión arterial, pudiendo llevar a claudicación paciente asintomático, hasta aquellos con hepati-
ventricular. tis crónica y sus complicaciones. El daño inducido
Otra manifestación es la vasculitis coronaria, por la vasculitis puede ocasionar infartos hepáti-
casi exclusiva de los niños. La pericarditis es rara, cos masivos o aneurismas de los vasos del hígado
al igual que los bloqueos aurículo ventriculares. que pueden complicarse con cuadros de hemorra-
La hipertensión arterial en general es leve, no gias intraparenquimatosas en forma espontánea
obstante, en un porcentaje considerable de casos o pospunción biopsia hepática, que sólo debería
suele ser severa, con repercusiones orgánicas gra- realizarse previo estudio angiográfico. (1, 16)
103
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Figura 9.2: Infarto intestino mesentérico en paciente Figura 9.3: Paciente con PAN que presenta aneurismas
con PAN, que debutó con cuadro de abdomen agudo en arteria hepática por vasculitis necrotizante
que requirió tratamiento quirúrgico por vasculitis me-
sentérica
En la mayoría de casos la PAN se presenta den-
tro de los 6 meses que siguen a la infección. El
Manifestaciones cutáneas compromiso hepático es silente en general, y es
la PAN lo que obliga a la búsqueda de la infección
El 20% de los pacientes presenta nódulos subcu- viral. (12, 20)
táneos, expresión de los aneurismas arteriales.
Tienden a seguir el trayecto arterial, suelen ser ¿Cuál es la importancia de conocer
dolorosos y la piel que los recubre presenta sig-
nos de inflamación. Pueden presentar púrpura la asociación con el VBH?
vascular, gangrena distal, livedo reticularis y úlce- Son dos los puntos importantes, uno es conocer
ras cutáneas. las diferencias en las manifestaciones clínicas y el
segundo se basa en las implicancias terapéuticas.
Compromiso músculo-esquelético Dentro de las manifestaciones clínicas que la
diferencian de la PAN idiopática se destacan: (12,
Las mialgias y artralgias son manifestaciones fre- 20)
cuentes. La artritis suele ser una forma de presen-
tación inicial caracterizada por un patrón de com- • Pacientes menores de 40 años
promiso oligoarticular, de grandes articulaciones y • Hipertensión arterial maligna
de miembros inferiores. (12) • Infartos renales
• Orquiepididimitis
Otras manifestaciones • Compromiso gastrointestinal (principalmente
emergencias quirúrgicas)
La orquitis es una afección clásica. Se presenta en
el 36% de pacientes con PAN-VBH+. La enfermedad es aguda e inicialmente severa,
El compromiso ocular se caracteriza por vascu- aunque el pronóstico es bueno, con un tratamien-
litis retinal, desprendimiento de retina y alteracio- to adecuado. Es frecuente la seroconversión y las
nes del fondo de ojo. secuelas suelen ser consecuencia de la nefropatía
El compromiso pulmonar, aunque extremada- vascular. Aún en pacientes con insuficiencia renal
mente raro, suele manifestarse como infiltrados se ha observado recuperación de la función y de-
en la radiografía de tórax. El derrame pleural se saparición de los microaneurismas.
observa hasta en el 5% de los casos. El tratamiento ha variado desde el conoci-
miento de la importancia de esta asociación. La
Características clínicas de la indicación de antivirales y el uso racional de inmu-
nosupresores han mejorado el pronóstico.
PAN relacionada con el VBH
La PAN-VBH+ podría considerarse como una en- Las formas limitadas de la PAN
fermedad por inmunocomplejos, si bien los antí-
genos virales han sido rara vez demostrados en La PAN suele presentarse con compromiso exclu-
inmunocomplejos o en los vasos. La entidad ha sivo de determinados órganos sin afección sisté-
mostrado un descenso progresivo en su inciden- mica. La vesícula, testículos, apéndice, sistema
cia a partir del año 1989 como consecuencia de nervioso periférico y piel se destacan entre las
la vacunación contra el VBH. Los adictos por vía estructuras comprometidas.
endovenosa han tomado un lugar preponderante La PAN cutánea es una vasculitis crónica limi-
como población de riesgo para PAN-VBH+. tada a la piel y, en ocasiones, nervios, músculos
104
Capítulo 9 - Poliarteritis nodosa (PAN)
Diagnóstico
El diagnóstico de PAN generalmente es difícil y
retardado en el tiempo como consecuencia de la
variabilidad en la presentación clínica. Su cono-
cimiento permitirá colocarla dentro de los diag-
nósticos diferenciales en pacientes con afecciones
sistémicas.
En la Tabla 9.4 se enumeran los criterios de
clasificación para la panarteritis nodosa propues-
tos por el American College of Rheumatology
(ACR) en 1990. (18) Figura 9.4: PAN. Vasculitis necrotizante sistémica con
El punto fundamental de diagnóstico de la PAN obstrucción vascular e infiltración de polimorfonuclea-
es el hallazgo anátomo-patológico de una vasculi- res de todas las capas de la pared vascular
105
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 9.5: PAN. Sitios de biopsia
- Nervio, piel, músculo (biopsia combinada) Pronóstico
- Músculo (gemelos, primer interóseo dorsal
del pie) Ante un paciente que cursa un desorden vascu-
- Nódulos subcutáneos lítico, el médico debe reconocer la variabilidad
- Testículos evolutiva de la enfermedad, de formas leves y au-
- Riñón (previa arteriografía) tolimitadas a formas fulminantes y rápidamente
- Hígado (previa arteriografía) progresivas. Predecir cuál va a ser el comporta-
- Cualquier otra estructura afectada miento de la enfermedad en tratamiento se torna
dificultoso. La determinación en los últimos años
de marcadores pronósticos en PAN y SCS ha facili-
En relación a la arteriografía, también permite tado la toma de decisiones en relación al manejo
el diagnóstico de PAN cuando, por método con- y conductas terapéuticas.
vencional o por sustracción digitálica, se pone en Se ha definido que el riesgo de muerte se incre-
evidencia la presencia de aneurismas y estenosis menta ante el compromiso renal, gastrointestinal,
en vasos de mediano calibre. Los aneurismas mi- miocárdico, del sistema nervioso central y ante pér-
den entre 1-5 mm y se encuentran en riñón, me- didas significativas de peso. (21) (Tabla 9.7)
senterio e hígado. Estos hallazgos no son patog- Esta situación permitió definir el denominado
nomónicos de PAN, dado que otras enfermedades score de cinco factores pronósticos (12, 21), ex-
pueden presentarlos (Tabla 9.6), y pueden desapa- ceptuando la pérdida de peso:
recer con la mejoría de la vasculitis. (1, 12, 19)
• Proteinuria
Tabla 9.6: Enfermedades con aneurismas (Angiografía) • Creatininemia
• Compromiso del tracto gastrointestinal
- Lupus eritematoso sistémico • Miocardiopatía
- Enfermedad de Kawasaki • Compromiso del sistema nervioso central
- Granulomatosis de Wegener
- Endocarditis infecciosa El pronóstico de la enfermedad en el momen-
- Púrpura trombocitopénica trombótica to del diagnóstico se definiría sobre la base de la
- Mixoma auricular ausencia o presencia de uno o dos o más de estos
- Abuso de drogas factores. (Tabla 9.8)
El conocer y aplicar racionalmente el score de
Dada la variedad de órganos y sistemas que cinco factores ayuda al clínico a desarrollar un claro
pueden comprometerse en la PAN, el médico enfoque del pronóstico de la enfermedad. Como
debe estar alerta e incluirla dentro de los diag- consecuencia, se abre la posibilidad de programar
nósticos diferenciales en aquellos pacientes que la terapéutica sobre bases firmes evitando tanto el
se presenten con los siguientes cuadros clínicos: subtratamiento como el sobretratamiento, respon-
sable a veces de mayor morbimortalidad. (21)
• Fiebre de origen desconocido
• Eventos isquémicos cardíacos o del sistema Tratamiento
nervioso inexplicables
• Abdomen agudo El uso de corticoides varió en forma dramática la
• Hipertensión arterial y/o sedimento urinario sobrevida, pasando del 13 al 48%. La asociación
patológico de inmunosupresores como la ciclofosfamida per-
• Miopatía, neuropatía, erupción cutánea. mitió supervivencias a 5 años del 80%.
El tratamiento inicial se basa en corticoides en ante efectos adversos severos o falta de respuesta
dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalen- o recidiva a pesar de los corticoides. (23)
te. La remisión puede ser inducida en el 50% de La plasmaféresis no debería ser indicada en
los pacientes solo con corticoides. Cuando el esta- forma sistemática en pacientes con PAN-VBH (-),
do clínico y los métodos complementarios avalan debiendo reservarse como segunda línea de tra-
una evolución favorable, se comienza el descenso tamiento ante casos de PAN refractarios a trata-
paulatino de la dosis a partir del mes del inicio, mientos convencionales. (22)
hasta aquella que mantenga al paciente asintomá-
tico. La posibilidad de tratamiento en días alternos Toma de decisiones ante casos refractarios
y, más aún, la suspensión serían objetivos impor-
tantes, aunque cabe destacar que son varios los Se podría considerar la existencia de refracta-
años de terapéutica. riedad cuando a pesar del tratamiento con altas
Si el paciente muestra lesiones severas o que dosis de corticoides y ciclofosfamida persisten los
comprometen la vida, deberá indicarse en forma síntomas o recurre la enfermedad tras su remi-
inicial, el tratamiento en pulso endovenoso con sión. Algunas cambios en el esquema terapéutico
metilprednisolona, 1 g/día por 3 días, para con- podrían ser beneficiosos:
tinuar con dosis de 40-50 mg de prednisona oral.
Las drogas citotóxicas no deberían ser prescri- * Ciclofosfamida endovenosa (3-5 mg/kg/día)
tas inicialmente en forma sistemática. La elección por 2-5 días (24)
de la primera línea de tratamiento debería basarse * Pulsos endovenosos de metilprednisolona (15
en indicadores de severidad y factores pronósti- mg/kg/día por 3 días) fundamentalmente para re-
cos. Cuando la terapia esteroidea falla o los sín- vertir complicaciones severas como la nefritis pro-
tomas son de extrema gravedad o hay riesgo de gresiva. (25)
muerte, la indicación formal es el uso de drogas * El cambio de ciclofosfamida en pulso endo-
citotóxicas como la ciclofosfamida (2 mg/kg/día venoso a vía oral ha resultado en remisiones de
vía oral). Los mayores efectos adversos incluyen casos refractarios. (26)
cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, cáncer de veji- * Plasmaféresis, principalmente en pacientes
ga, supresión de la médula ósea y falla ovárica. Las refractarios dependientes de diálisis.
infecciones severas representan una causa mayor # Tres sesiones semanales por tres semanas
de mortalidad en pacientes con vasculitis sistémi- (27)
cas, especialmente mientras reciben altas dosis de # Plasmaféresis diaria por tres días seguida
corticoides asociados a drogas citotóxicas diarias. de un pulso endovenoso de ciclofosfamida en el
Los pulsos endovenosos de ciclofosfamida (1 g/ cuarto día. (28)
m2 de superficie corporal mensuales por un año)
conducen al uso de una menor dosis acumulativa (Técnica: Recambio plasmático de 60 ml/kg por
y exponen al paciente a su toxicidad potencial por sesión, con el reemplazo de fluidos incluyendo al-
cortos períodos de tiempo. (1, 2, 12, 22) búmina al 4%)
No existe clara evidencia de la duración del
tratamiento en la PAN, aunque la mayoría de los * Metotrexate: 0,15-0,30 mg/kg/semana (en
estudios sugieren continuar con ciclofosfamida pacientes refractarios e intolerantes a la ciclofos-
por un año. Este tiempo se acompañaría de una famida) (22)
menor tasa de recaída de la enfermedad. En pa-
cientes con enfermedad inicial severa se sugiere * Dapsona en pacientes refractarios que no
completar tratamiento con azatioprina (2 mg/kg/ toleran drogas citotóxicas y sin serio compromiso
día) hasta 18 meses. sistémico. (29)
La sobrevida a cinco años de pacientes sin fac-
tores de mal pronóstico tratados con corticoides y * Altas dosis de inmunoglobulinas endoveno-
ciclofosfamida es del 96%. Cabe preguntar si una sas; sería una alternativa terapéutica cuyo pro-
respuesta similar no podría lograrse con corticoi- bable mecanismo de acción se ejercería en la red
des únicamente, reservando las drogas citotóxicas idiotípica de la inmunorregulación. (30)
107
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
108
Capítulo 9 - Poliarteritis Nodosa (PAN)
a 10 años alcanza el 80%. La actividad de la en- de riesgo, permite una toma adecuada de decisio-
fermedad es responsable del 40% de las muertes. nes en cuanto a su manejo clínico y terapéutico.
El conocimiento de la enfermedad, la determi-
nación de actividad y la evaluación de marcadores
SITUACIONES PARTICULARES:
- Tratamiento de la hipertensión arterial
- Plasmaféresis
- Antivirales (vidarabina - interferón alfa 2b) + plasmaféresis (PAN con virus B +)
- Laparotomía exploradora (Abdomen agudo)
- Nefrectomía bilateral (Hipertensión arterial incontrolable)
- Hemodiálisis
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- Medidas de sostén
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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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110
10
Enfermedad de Kawasaki
Capítulo
Rubén J. Cuttica
111
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
nocitaria, necrosis y granulación con panvasculitis necrosis distal de los dedos y 2 pacientes (1%) pre-
focal, pudiendo aparecer aneurismas con trombos sentaron infarto de miocardio; uno falleció (0,4%)
y estenosis de arterias de mediano calibre. luego de tres años del brote de la enfermedad y el
Estadio 3 (4ª a 7ª semana de enfermedad): Re- restante requirió cirugía de bypass en coronarias
misión de la inflamación en la microvasculatura y y arteria renal.
granulación en medianos vasos.
Estadio 4 (más de 7 semanas): Cicatrización y Exámenes complementarios
engrosamiento de la íntima con aneurismas, trom-
bos y estenosis en medianos vasos que persisten No existen, desde el punto de vista del laborato-
en la vida adulta. rio, datos patognomónicos de la enfermedad y es
No todos los pacientes presentan la sintoma- importante realizar todos los estudios destinados
tología completa o típica de la enfermedad y esto a extremar el diagnóstico diferencial, en particular
llevó a considerar dos variantes que son EK incom- con enfermedades infecciosas. Para ello es funda-
pleta y EK atípica. mental realizar policultivos y los estudios seroló-
Se entiende por EK incompleta aquellos casos gicos para la detección de infecciones bacterianas
que no reúnen los criterios diagnósticos estable- o virales tales como parvovirus B19, echovirus,
cidos pero en los que hay hallazgos ecocardiográ- coxackie, adenovirus y virus de Epstein Barr.
ficos que muestran anomalías de las arterias co- Los reactantes de fase aguda se encuentran
ronarias, mientras que los pacientes que reúnen francamente alterados. La eritrosedimentación
criterios pero tienen manifestaciones clínicas poco aumenta a valores superiores a 90 o 100 mm en la
frecuentes, tales como insuficiencia renal u otras, 1ª hora, y en el hemograma se destaca leucocito-
se definen como EK atípica. sis con neutrofilia e hiperplaquetosis. Esta última
Esto debe hacer pensar que el diagnóstico se habitualmente no se observa en el comienzo de la
basa en una observación cuidadosa y que los cri- enfermedad sino en la evolución y constituye uno
terios diagnósticos sirven como guía para evitar de los factores de riesgo para desarrollar aneuris-
el sobrediagnóstico pero que no son suficientes mas coronarios e infarto de miocardio.
para reconocer las formas incompletas de la en- Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
fermedad. (ANCA) han sido descritos inicialmente en glomé-
Dado que las formas incompletas se observan rulonefritis necrotizante, luego se halló que eran
principalmente en los niños más pequeños, en un marcador para la granulomatosis de Wegener
general menores de 6 meses, en todo paciente y por fin se encontró que estaban asociados a mu-
dentro de este grupo etario, con fiebre sin foco chas vasculitis y diversas enfermedades. Nash y
de más de 7 días de evolución, asociada a 2 o 3 col. (13), estudiaron esos anticuerpos en 58 niños
de los criterios de la enfermedad, deberá ser con- con EK, 35 con fiebre e infección y 48 niños sanos.
siderado el diagnóstico de EK y deberá solicitarse No se observaron diferencias en la incidencia, in-
ecocardiograma en búsqueda de signos mínimos tensidad o patrón de la inmunofluorescencia indi-
de arteritis coronaria tales como aumento de la recta entre el grupo con EK y el grupo de niños con
refringencia, engrosamiento de la pared vascular, fiebre. Parece probable que dichos autoanticuer-
alteraciones en la función del ventrículo izquierdo pos son inespecíficos y constituyen un epifenóme-
y/o regurgitación valvular mitral. no asociado con activación inmune generalizada
Kim y col. (12) investigaron las características más que como agentes patogénicos importantes.
clínicas de la enfermedad en diferentes edades; Furukawa y col. (14) comunicaron en pacientes
evaluaron 198 pacientes de los cuales el 34% pre- con EK aguda, altos niveles de moléculas de ad-
sentaba EK clásica y 66% incompleta. Los autores hesión (ICAM1) con una correlación positiva con
no encontraron diferencias significativas, excepto el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Ellos
que el eritema que se observa en la zona de cica- también comunicaron que pacientes con lesiones
triz de BCG fue más frecuente en los niños meno- coronarias tenían niveles más altos de ICAM1,
res de 6 meses de edad y remarcan, al igual que sugiriendo que dichas moléculas de adhesión po-
otros autores, que en los niños pequeños el diag- drían correlacionarse con el grado de vasculitis. La
nóstico debe surgir de un cuidadoso seguimiento L-selectina es una molécula de adhesión respon-
más que de la aplicación estricta de los clásicos sable de la adhesión leucocitaria al endotelio vas-
criterios diagnósticos. cular dañado, previo a la expresión de ICAM1; la
En nuestra casuística, más del 90% de los niños L-selectina soluble puede inhibir esa reacción. Ka-
presentaron fiebre, exantema, compromiso de la nekura y col. (15) comunicaron que en pacientes
mucosa oral y edema de manos y pies, inyección con EK aguda y lesiones coronarias, los niveles de
conjuntival en el 87% y linfadenopatía en el 67% sL-selectina fueron significativamente más bajos
de los casos. En el 24% se observaron aneurismas que en aquellos sin compromiso coronario y su-
y/o dilatación de las arterias coronarias, 3% de gieren que los niveles de sL-selectina pueden pre-
aneurismas de otras arterias periféricas, en el 2% decir significativamente el compromiso coronario
114
Capítulo 10 - Enfermedad de Kawasaki
y que, usado como tratamiento, podrían prevenir el pericardio a los efectos de descartar pericardi-
el desarrollo de aneurismas. tis. Mediante el ecocardiograma Doppler color se
podrá evidenciar compromiso valvular. El ecocar-
Métodos de Diagnóstico por Imágenes diograma deberá realizarse al diagnóstico, 2 y 6 a
8 semanas, o con más frecuencia si existen facto-
Varios métodos de imágenes pueden demostrar res de riesgo.
el compromiso coronario, entre ellos el ecocardio- Otros métodos tales como resonancia magné-
grama bidimensional que por su facilidad de acce- tica, angiorresonancia y tomografía computada
so, su carácter no invasivo y por tener alta sensibi- son útiles para evaluar la presencia de aneurismas
lidad y especificidad resulta el método de elección periféricos o bien en la evolución, para definir la
en el estudio inicial del paciente. Dado que este presencia de trombos y/o estenosis. Las pruebas
estudio es en parte operador dependiente, deberá de estrés tales como pruebas de perfusión, eco-
ser realizado por ecocardiografista pediátrico ex- cardiograma de estrés y otros son útiles para de-
perimentado. Se considera anormal cuando la luz mostrar alteraciones en la perfusión y definir la
de la arteria es mayor de 3 mm en menores de 5 necesidad de estudio angiográfico.
años y de 4 mm en los mayores. La angiografia no está indicada en las etapas
Puede observarse una dilatación difusa en iniciales de la enfermedad y se evaluará su indica-
cuyo caso se denomina ectasia, si bien se deberá ción en la evolución, basada en las características
ser muy cuidadoso en definirla, dado que existen de esta y los resultados de otros estudios. Está in-
variaciones individuales. Los aneurismas pueden dicada en los casos en que se sospecha isquemia
clasificarse como saculares cuando todos sus diá- miocárdica, dado que permite tener imágenes
metros son iguales, o fusiformes cuando se afinan precisas de las arterias coronarias y evaluar este-
en sus extremos y, de acuerdo al tamaño, en pe- nosis, así como también la presencia de circula-
queños < 5 mm de diámetro interno, medianos ción colateral.
de 5 a 8 mm, y gigantes, a los mayores de 8 mm. En el caso de definir la realización de angiogra-
(Figura 10.2) Deberá evaluarse también la función fía deberá incluirse aortografía, arterias axilares e
ventricular mediante la fracción de eyección, la inguinales para descartar la presencia de aneuris-
raíz aórtica, dado que puede hallarse dilatada, y mas periféricos. (Figura 10.3)
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad es clínico, basado
en la exclusión de otras patologías que pueden te-
ner un cuadro similar en esta etapa de la niñez, no
existiendo estudios complementarios que puedan
definirlo. En Japón, el Kawasaki Disease Research
Committee estableció los criterios de diagnóstico
para la enfermedad y en 1990 la American Heart
Association estableció la normativa actual para
el diagnóstico (16), requiriéndose la presencia
de fiebre por 5 días o más, sin otra explicación
razonable, y por lo menos 4 de otros 5 criterios.
(Tabla 10.2) Como ya se mencionó, los casos que
no cumplen dichos criterios pero presentan altera-
ciones coronarias se denominan Kawasaki incom-
pleto y se deberán considerar también manifes-
taciones menos frecuentes que podrían definirlo
como atípico.
La presencia de cardiopatía isquémica en un
adulto joven, con el hallazgo de aneurismas y ate-
roesclerosis, debe hacer pensar en la posibilidad
de EK no diagnosticada en la niñez.
Pronóstico
El pronóstico es incierto, sobre todo en la etapa
Figura 10.2: Angiografía coronaria en un niño de 6 me- aguda de la enfermedad, y depende de la pre-
ses de edad con EK y aneurismas gigantes de todas las sencia o no de compromiso coronario. En el caso
ramas de las arterias coronarias de no presentarse este último, la enfermedad es
115
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
a b
Figura 10.3 a: Aneurismas en arteria axilar; b: Aneurismas en arterias ilíacas (Hospital Elizalde, Sec. Reumatología,
Buenos Aires)
autolimitada y cura sin secuelas. Caso contrario, efecto adverso puede obedecer a un binding sé-
puede producirse muerte súbita por infarto de rico reducido del salicilato por hipoalbuminemia,
miocardio o evolucionar a una cardiopatía coro- inhibición de la síntesis de prostaglandinas, posi-
naria en edad juvenil. ble rol de una infección por Helicobacter pilori o
efecto local sobre la superficie de la mucosa; este
Tratamiento último podría ser la causa del sangrado en estos
dos pacientes. El autor sugiere que, dado que los
Por la similitud de esta patología con la poliarte- pacientes son dados de alta del hospital después
ritis nodosa, el tratamiento con corticoesteroides de recibir la γ globulina EV, los padres deben ser
fue el utilizado inicialmente, pero luego se de- advertidos acerca de los síntomas de toxicidad
mostró que estos podían facilitar el desarrollo de por aspirina para consultar inmediatamente con
aneurismas coronarios y fueron reemplazados por el médico.
otros tratamientos. Existe en la EK una marcada activación celular,
El hecho más significativo surge con el uso de tal como se observa en las enfermedades induci-
la γ globulina EV a altas dosis, que aplicada dentro das por superantígenos (toxinas estreptocóccica y
de los 10 primeros días de comenzada la fiebre estafilocóccica) con marcada activación de células
permite prevenir los aneurismas coronarios. T y la consiguiente reacción inflamatoria.
El porcentaje de pacientes tratados con este- La γ globulina EV resultó ser un agente muy
roides disminuyó de 52% en 1975 a 1,7% en 1990, importante para reducir el desarrollo de alteracio-
mientras que los pacientes tratados con γ globu- nes coronarias del 23 al 8% a las dos semanas y
lina fueron solo 0,6% en 1982 incrementándose a del 15 al 4% a las 7 semanas, aun así, hay múlti-
81,8% en 1992. ples preguntas que quedan sin responder con este
Jane Newburger, a través de un metanálisis de tratamiento. (19) Suzuki y col. (20) estudiaron in
publicaciones sobre tratamiento de la EK, conclu- vitro los efectos de la inmunoglobulina intacta y el
ye que en la fase aguda de la enfermedad los ni- interferón gama en pacientes con EK antes y des-
ños deben ser tratados con γ globulina EV en una pués del tratamiento con γ globulina EV, la produc-
dosis única de 2 g/kg de peso. (17) Habitualmente, ción de factor de necrosis tumoral α e interleukina
se asocia ácido acetilsalicílico a 80-100 mg/kg/día 1β fue medida en monocitos de sangre periférica.
reduciendo luego a dosis antiagregante plaqueta- Los autores comunicaron que la producción es-
ria (5 a 10 mg/kg/día), dado que la aspirina tiene pontánea de TNF e IL 1β antes y después de la γ
riesgos potenciales. La fiebre y/o artritis pueden globulina EV fue significativamente mayor que en
también ser manejadas con drogas como parace- los controles sanos.
tamol o ibuprofeno. Aun cuando el mecanismo de la efectividad
Matsubara (18) comunicó dos niños con EK de la γ globulina EV no es claro, la porción Fc y el
que mostraron hemorragia gastrointestinal como receptor Fc de la IgG pueden jugar un rol impor-
efecto adverso del tratamiento con aspirina. Este tante, induciendo en forma cruzada la rápida se-
116
Capítulo 10 - Enfermedad de Kawasaki
creción de TNFα por los monocitos humanos. Un cientes con EK que no responden por lo menos a 2
estudio de Harada y col. (21) demostró que el tipo dosis de γ globulina EV y tienen factores de riesgo
intacto de γ globulina fue más efectivo que una para el desarrollo de aneurismas, tales como ser
forma tratada con pepsina; otro estudio comuni- de sexo masculino y menores de un año de edad.
có que la γ globulina tratada con plasmina que es El aumento en la producción de TNF alfa lle-
rica en fragmentos Fc fue efectiva. Rosenfeld y col. va a considerar a los bloqueantes del TNF como
(22) realizaron un estudio apareado retrospectivo posibilidad terapéutica para esta enfermedad, si
de 45 pares de pacientes hospitalizados con EK bien no pueden ser considerados como de prime-
para comparar la seguridad y eficacia de varios ra línea dado que la γ globulina EV es altamente
tipos de γ globulina EV. Uno de cada par recibió efectiva; por lo tanto, al igual que los esteroides,
una preparación de inmunoglobulina no modi- estarían indicados en el caso de falta de respuesta
ficada (producto A); el otro recibió un producto a dos dosis de γ globulina EV.
tratado con tripsina (producto B). En relación a la
seguridad, se encontró una diferencia significativa Seguimiento a largo plazo de
en la incidencia de escalofríos entre ambos grupos
(A 18% - B 2%), aun cuando no fue un efecto ad- pacientes que han padecido EK
verso serio y en ningún caso se debió suspender la De acuerdo a Newburger y col. (24) se ha normati-
medicación por experiencias adversas. Los autores zado el seguimiento a largo plazo de los pacientes
concluyeron que ambos productos eran similares que han padecido EK de acuerdo al compromiso
en efectividad pero diferían en frecuencia de reac- inicial de la enfermedad, así pueden considerarse
ciones adversas, ninguna de las cuales fue amena- 5 grupos según su nivel de riesgo.
zante para la vida. En relación al embarazo, en un estudio na-
Hay algunos pacientes que aun tratados con cional realizado en Japón, de 46 partos en 30 pa-
γ globulina EV tienen fiebre persistente o recidi- cientes, la mayoría tuvo parto vaginal, no hubo
vante, algunos de ellos responden a una segun- eventos cardíacos y no fue necesario aumentar la
da dosis mientras que otros no. Wright y col. (23) anticoagulación oral.
realizaron un estudio en los no respondedores a Es fundamental en los pacientes que han pa-
dosis repetidas de γ globulina EV, que progresa- decido EK considerar su salud física y psicosocial
ron a dilatación de las arterias coronarias, y los y para evaluarla puede utilizarse el formulario de
trataron con metilprednisolona EV 30 mg/kg con calidad de vida denominado CHQ PF-50.
un período de perfusión de 2 a 3 hs. Los cambios Como perspectivas presentes y futuras en la
patológicos de la EK son virtualmente indistingui- evaluación a largo plazo de los pacientes que han
bles de los de la poliarteritis nodosa para la cual padecido EK debemos considerar la Tomografía
los esteroides son la primera línea de tratamiento. computada multicorte como forma de evaluar
Los autores aplicaron a 4 pacientes dicho las arterias coronarias; considerar el proceso de
tratamiento; dos de ellos mejoraron después de aterosclerosis, envejecimiento acelerado y dismi-
una sola dosis, otro después de la segunda y el nución de la compliance vascular, las causas de
paciente restante recibió 3 dosis. Ninguno de los infarto agudo de miocardio en adultos jóvenes y
pacientes progresó a lesiones coronarias así como la técnica de bypass que en Japón demostró un
tampoco desarrollaron aneurismas gigantes. Los mejor pronóstico en la última década con 94% de
autores concluyeron que las altas dosis de metil- sobrevida a 10 años.
prednisona EV deben se consideradas en los pa-
117
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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11
Granulomatosis de Wegener
Capítulo
Guillermo A. Berbotto, Marcelo Mariño,
Carlos A. Battagliotti
que algunos antígenos de superficie de agentes in- ción característica y, al igual que la anterior, revela
fecciosos actuarían como antígeno complementa- actividad de la enfermedad. Suele referirse dolor
rio (cPR3), gatillando la producción de anticuerpos facial y del puente de la nariz como consecuencia
anti cPR3. Una respuesta inmune secundaria de de condritis o inflamación de prominencias óseas.
anticuerpos antiidiotipo (anti-anti cPR3) reconoce- La inflamación granulomatosa puede llevar a
ría el antígeno PR3 alterando la regulación inmune la destrucción progresiva del tabique nasal, oca-
y favoreciendo la lesión tisular. (35, 37) sionando la deformidad típica en silla de montar,
Futuras investigaciones avalarán o no estos lesión del ostium maxilar, perforación del paladar
mecanismos patogénicos propuestos para la for- blando, erosión de cornetes y lesión del conducto
mación de granulomas y vasculitis necrotizante en lagrimal generando epifora e inflamación ocular.
los pacientes con GW. (1, 2, 38, 39) (Figura 11.1)
Anatomía patológica
La GW es básicamente una enfermedad inflamato-
ria necrotizante, a menudo granulomatosa. La vas-
culitis (necrotizante o granulomatosa) es un com-
ponente secundario que ocurre en menos del 50%
y puede afectar principalmente vasos de peque-
ño y mediano calibre. La vasculitis y el granuloma
pueden identificarse en la misma lesión, aunque
lo habitual es que aparezcan en forma separada.
El patrón clásico de necrosis tisular, granuloma
y vasculitis suele observarse en biopsias pulmona-
res. A nivel renal, la lesión predominante es una
glomérulonefritis necrotizante focal y segmenta-
ria. La vasculitis renal ocurre en menos del 50%
de casos, y puede ser granulomatosa o del tipo
poliarteritis. (9, 10)
Vías aéreas inferiores: En el momento de la Desde el punto de vista radiológico (Tabla 11.1)
presentación de la enfermedad, 67% de los pa- se destacan los infiltrados pulmonares con la parti-
cientes tendrán síntomas respiratorios como con- cularidad de su aparición y desaparición periódica,
secuencia del compromiso de la tráquea, bron- aun antes del tratamiento. La persistencia del infil-
quios o pulmones. Son frecuentemente inespecí- trado obligaría a otros diagnósticos diferenciales.
ficos como la tos, disnea de esfuerzo, hemoptisis Los nódulos suelen ser múltiples, bilaterales y cavi-
y dolor torácico. El derrame pleural sólo se ve en tados, obligando al diagnóstico diferencial con pato-
el 10% de los pacientes. El compromiso pulmo- logía tumoral primaria o secundaria. (Figuras 11.2 y
nar es la consecuencia de la aparición de masas 11.3) Resulta trascendente diferenciar el compromi-
granulomatosas, alveolitis y capilaritis que llevarán so pulmonar ocasionado por procesos infecciosos,
a hemorragia pulmonar difusa (7-45% de pacien- responsables de hasta el 50% de la mortalidad, y de
tes). Los test de función pulmonar ponen de ma- las manifestaciones dadas por la toxicidad pulmonar
nifiesto patrones obstructivos como consecuencia inducida por drogas. (1, 2, 15, 38, 39)
de lesiones endobronquiales estenóticas. Suelen La TAC convencional, con cortes de alta reso-
acompañarse de colapso pulmonar y neumonías lución, es la técnica de elección para evaluar las
obstructivas recurrentes. alteraciones del parénquima pulmonar y de la
vía aérea. Se puede definir la extensión de las le-
siones estenóticas de la tráquea y los bronquios,
Tabla 11.1: Granulomatosis de Wegener complementando a la broncoscopia. (Figuras 11.5
Manifestaciones radiológicas y 11.6) La TC multislice tiene una resolución mayor
y permite la reconstrucción multiplanar de imáge-
• Nódulos pulmonares únicos o múltiples nes con excelente calidad. (38, 39)
(20-50%) El reconocimiento precoz del compromiso de
• Cavitación de nódulos (En el 70% de las vías aéreas inferiores obliga a un rápido tra-
nódulos) tamiento con el objetivo de disminuir el daño
• Infiltrados pulmonares (En ocasiones inducido por la propia enfermedad. No obstante,
transitorios) aun con terapias adecuadas, las secuelas no son la
• Consolidación parenquimatosa (Figura 11.4) excepción, como la estenosis subglótica (17,8%),
• Adenomegalias (< 2%) fibrosis pulmonar (7,2%), fibrosis pleural (2,2%),
• Derrame pleural (raro) disnea crónica (7,2%). (39, 40)
La pericarditis, las arritmias y la vasculitis co- sificación, con los cuales se ha permitido llevar
ronaria representan el compromiso cardíaco de la adelante estudios de población pero que son de
enfermedad (10% de los pacientes). (1, 2, 15) escasa utilidad en el diagnóstico de un paciente
En la Tabla 11.2 se resumen las manifestacio- individual. (11) (Tabla 11.3)
nes clínicas de la enfermedad. Se podría decir que un paciente es portador
de GW si al menos 2 de estos 4 criterios están
Diagnóstico presentes (Sensibilidad 88,2% - Especificidad
92%).
El diagnóstico de la GW es un desafío como conse- El primer paso es considerar a las vasculitis sis-
cuencia de la variabilidad en las formas de presen- témicas en el diagnóstico diferencial de los pacien-
tación clínica. Es una rara enfermedad que plantea tes que se presentan con enfermedades inflama-
múltiples diagnósticos diferenciales. Más aún, las torias. La presencia de síntomas constitucionales
consecuencias de un diagnóstico erróneo o tardío (fiebre, pérdida de peso, cefalea, fatiga, etc.) y de
suelen ser devastadoras. manifestaciones clínicas específicas de algún ór-
En 1990 el American College of Rheumatolo- gano pueden referirse desde varios meses previos
gy (ACR) propuso los siguientes criterios de cla- al diagnóstico. Una vez considerada la posibilidad
1. LABORATORIO E IMÁGENES
(Sospecha clínica)
Inflamación nasal u oral Úlceras orales dolorosas o no, o descarga nasal sanguinolenta o
purulenta
Rx. tórax anormal Presencia de nódulos, infiltrados fijos o cavidades
Sedimento urinario Microhematuria (más de 5 glóbulos rojos por campo de gran
aumento) o cilindros hemáticos
Inflamación granulomatosa Inflamación granulomatosa en la pared de una arteria o en el área
en la biopsia peri o extravascular (arteria o arteriola)
125
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
de la vasculitis, una serie de pasos que sugerimos 3 (PR3), y el segundo por la unión con mielope-
seguir darán sustento al diagnóstico definitivo. roxidasa (MPO). (1, 2, 5, 8)
Tras el test de ANCA positivo resulta en la ac-
Métodos complementarios tualidad mandatorio la detección por ELISA de
anticuerpos anti PR3 y anti MPO. No obstante, la
En relación a los datos de laboratorio los hallazgos solicitud simultánea de ANCA por ambas técnicas
inespecíficos caracterizan la enfermedad, anemia sería de elección, dada la demora generada en la
normocítica normocrómica, leucocitosis leve, obtención de resultados de los ensayos por ELISA
trombocitosis, eritrosedimentación acelerada y y de la presencia de resultados negativos por in-
proteína C reactiva positiva. El análisis de orina es munofluorescencia y positivos por ELISA. El valor
muy útil para demostrar proteinuria y alteraciones predictivo del test es alto cuando son solicitados
del sedimento con microhematuria y cilindros he- en un escenario de alta sospecha clínica de GW.
máticos. La función renal puede estar comprome- El extendido citoplasmático (c-ANCA) es aso-
tida si los riñones han sido afectados. ciado con la GW y el p-ANCA con la poliangeítis
Suelen hallarse inmunocomplejos circulantes, microscópica, aunque estos patrones no son ab-
factor reumatoide +, e hipergammaglobulinemia. solutos, pudiendo encontrar excepcionalmente
La solicitud de autoanticuerpos servirá para el pacientes con GW y p-ANCA (+). Se describen
diagnóstico diferencial, no obstante, el pedido patrones atípicos de ANCA no relacionados con
de anticuerpos antimembrana basal glomerular vasculitis sino con otras condiciones autoinmu-
(Ac anti MBG) son útiles no solo en la diferencia- nes. En la Tabla 11.4, se describe la asociación de
ción con el síndrome de Goodpasture, sino en el anticuerpo-enfermedad.
pronóstico, dado que los pacientes con vasculitis Desde el punto de vista clínico, el 90% de los
asociadas a ANCA con este anticuerpo muestran pacientes con GW no tratados con inflamación
mayor severidad y a su vez tienen implicancias te- granulomatosa documentada por histología, tie-
rapéuticas como la indicación de plasmaféresis en nen c-ANCA+. Los pacientes con p-ANCA tienen alta
casos de glomérulonefritis rápidamente progresi- frecuencia de enfermedad renal limitada y, cuando
va y síndrome pulmón-riñón. (42) hay compromiso vasculítico del territorio pulmonar,
El panorama diagnóstico se modifica con la raramente está dado por inflamación granulomato-
descripción de los ANCA. En 1982 y 1984, Davies sa, sino por un proceso de capilaritis alveolar necro-
y col. y Hall y col. definieron en forma indepen- tizante (poliangeítis microscópica). (42)
diente la presencia de anticuerpos séricos contra Los títulos de c-ANCA podrían variar con la ac-
componentes citoplasmáticos de los neutrófilos, tividad de la enfermedad, por lo que se intentó
en pacientes con glomérulonefritis necrotizante definir el valor en predecir recidivas y modular el
segmentaria y vasculitis sistémica. Van de Woude tratamiento, no obstante, hoy se concluye que los
y col. reseñaron la asociación de ANCA y GW. títulos de c-ANCA no serían marcadores sensibles
Estos anticuerpos son específicos para proteí- de recidivas latentes, y que la condición clínica si-
nas que se encuentran en gránulos citoplasmáti- gue siendo crucial en las decisiones terapéuticas.
cos de neutrófilos y lisosomas de monocitos. (1, 5, 13, 14)
El examen por inmunofluorescencia indirecta Dentro de los métodos de diagnóstico por imá-
de neutrófilos humanos, fijados en alcohol y ex- genes, la radiología convencional con apoyo de la
puestos a muestras de suero, permite observar tomografía axial computada y actualmente con la
dos patrones principales de fluorescencia, el c-AN- tomografía multislice más, en situaciones especia-
CA y el p-ANCA. Tienen distintas especificidades les, la resonancia magnética por imágenes (RMI)
antigénicas, siendo el primero el patrón resultante son excelentes para definir la estructura, exten-
de la reacción de los anticuerpos con la proteinasa sión y magnitud del compromiso vasculítico.
aun años con diagnósticos erróneos de afecciones rapia instituida, ciclofosfamida o metotrexate. Su
alérgicas o infecciones crónicas. La sospecha de la conocimiento permitirá rápidas intervenciones
enfermedad, el análisis clínico más la confirmación con resultados satisfactorios. (2)
histológica pondrán claridad en la situación del La utilización racional y oportuna de los méto-
paciente. No obstante, la GW debe diferenciarse dos complementarios, exámenes microbiológicos,
de un número considerable de procesos que po- Rx tórax, test de función pulmonar, TAC, broncofi-
drían simularla. (Tabla 11.5) broscopias definirán la situación clínica.
En ocasiones el diagnóstico resulta dificultoso,
obligando al tratamiento de más de una de es- La hematuria en la GW
tas situaciones en forma empírica, hasta que los
resultados de cultivos, biopsias u otros métodos La presencia de cilindros hemáticos tiene un valor
complementarios definan la situación. predictivo del 100% con relación a la presencia de
glomérulonefritis. Las dificultades en el diagnóstico
La disnea en el paciente con GW son generadas por la presencia de micro o macro-
hematuria sin cilindros. Es aquí donde se necesita
El compromiso pulmonar está presente en el 45% una profundización en los caminos del diagnósti-
de los pacientes con GW en el inicio de la enfer- co. Si el paciente está recibiendo tratamiento con
medad y en el 87% durante su evolución. La apa- ciclofosfamida, debe descartarse la injuria vesical
rición de disnea genera situaciones angustiantes, que ocurre en el 43% de los casos. Las lesiones
algunas de ellas poniendo en riesgo la vida del varían entre cistitis y cáncer vesical, siendo indis-
paciente, por lo que la certeza en el diagnóstico pensable la realización de un examen citológico de
se torna imperativa. orina y citoscopias. Al corroborarlo, se contraindi-
La actividad de la enfermedad suele ser res- caría la continuación de la terapéutica obligando a
ponsable de la disnea cuando se observan múl- la búsqueda de alternativas de tratamiento.
tiples lesiones pulmonares (infiltrados extensos, No debemos olvidar que aún con baja frecuen-
múltiples cavitaciones), ante la presencia de es- cia, la GW puede afectar el tracto urinario más allá
tenosis del árbol traqueobronquial (estenosis de los riñones. Deben descartarse la presencia de
subglóticas) o cuando un cuadro de capilaritis lesiones vasculíticas de la pared vesical, uretritis
pulmonar es responsable de hemorragias pulmo- necrotizantes y prostatitis necrotizante o granu-
nares difusas, originando una alta tasa de morta- lomatosa.
lidad. (1, 2) La presencia de infecciones urinarias suelen
Los esfuerzos para excluir infección pulmonar ser responsables de síntomas que confunden con
no son en vano. Una neumonía en un paciente in- actividad de la enfermedad.
munocomprometido conlleva una mortalidad del
50%. Los agentes responsables suelen ser Pneu- El embarazo en la GW
mocystis jiroveci, Staphylococcus, Hemophilus,
Streptococcus pneumoniae, bacilos Gram-, etc.), Esporádicamente ha sido informada esta asocia-
hongos (Aspergillus, Cándida, etc.), o micobacte- ción, en particular debido a que el pico de inciden-
rias (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium cia de la enfermedad se encuentra en la cuarta y
avium intracellulare). (2, 15) quinta década de la vida. No obstante, el emba-
La broncofibroscopia con la obtención de ma- razo debería ser contemplado con extrema pre-
terial por aspirado, cepillado, biopsias o lavado caución. Sería preferible que la madre estuviera
bronquioalveolar proporcionará el diagnóstico en remisión, y la enfermedad activa debería ser
en la mayoría de casos. La biopsia a cielo abierto tratada en forma agresiva. La presentación de la
debe considerarse en situaciones graves rápida- enfermedad durante el embarazo es rara. Resulta
mente evolutivas. indispensable la planificación del embarazo, ma-
La insuficiencia progresiva de la función res- nejo clínico cuidadoso y tratamiento adecuado de
piratoria, en ocasiones, es consecuencia de la te- la actividad de la enfermedad. (32)
Tabla 11.5: Granulomatosis de Wegener. Diagnósticos diferenciales en la afección de vías aéreas superiores
Se ha demostrado que el uso de corticoides es de gran utilidad para establecer pautas de no-
mejora la evolución de la enfermedad, pero que menclatura, definiciones, valoración de síntomas
raramente el efecto favorable es sostenido en el y de tratamiento de una enfermedad que antes
tiempo, por lo que en el 90% de los casos se reque- de su existencia se caracterizaba por la heteroge-
rirá la asociación de terapias inmunosupresoras. neidad de los conceptos mencionados. A través
El conocimiento progresivo de la enfermedad de múltiples estudios multicéntricos se plantean
ha planteado situaciones que desafían a la insti- pautas de tratamiento para este grupo de vasculi-
tución de los tratamientos convencionales, obli- tis, a partir de clasificarlas en cinco categorías, de
gando a la búsqueda de alternativas terapéuticas: acuerdo a la extensión del compromiso orgánico
(13, 16, 19) y a la presencia y grado de insuficiencia renal (Ta-
bla 11.7); se considera que el tratamiento debe
• Variabilidad en el curso clínico de una misma individualizarse según el concepto de inducción de
enfermedad remisión y el de mantenimiento de la remisión,
• Importancia de la identificación de formas li- además de la evaluación de la evolución a largo
mitadas plazo y el riesgo de resistencia a las terapias insti-
• Continua morbilidad a pesar de los tratamien- tuidas. (Tabla 11.8) (44, 45)
tos tradicionales
• Frecuentes recidivas Inducción de remisión
• Frecuentes efectos tóxicos de las drogas utili-
zadas en el tratamiento El tratamiento inicial de la GW con vasculitis locali-
zada o enfermedad sistémica precoz puede incluir
La creación del grupo europeo de tratamiento al metotrexate (MTX) (15 mg/semana escalando
de las vasculitis ANCA positivas (EUVAS) ha sido y progresivamente a 20-25 mg/semana) más corti-
coides orales. El MTX se mostró tan eficaz en lo- de recaídas ni se incrementa el daño, además de
grar remisión como la ciclofosfamida y con menor disminuir los riesgos de la exposición crónica a la ci-
toxicidad que esta. No obstante, requiere un es- clofosfamida. No se observan diferencias en la res-
tricto monitoreo y una terapia de mantenimien- puesta terapéutica ni en el riesgo de recaídas con
to prolongada por haberse observado una tasa la administración de ciclofosfamida oral o en pulso
mayor de recaídas. (27, 45, 46) Se debe prestar endovenoso. Sí, en esta última forma de adminis-
especial atención a algunas manifestaciones lo- tración, se alcanza una menor dosis acumulativa fi-
cales severas que requieran terapias más agresi- nal y un menor riesgo de leucopenia e infecciones.
vas (pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida) La dosis de ciclofosfamida (2 mg/kg/día oral o en
como la enfermedad retroorbitaria y la pérdida de pulsos endovenosos cada 2-3 semanas en dosis de
audición sensorio-neural. 15 mg/kg) deben ser monitoreadas para mantener
Ante un paciente con enfermedad generalizada, un recuento de leucocitos > 4 000/mm3 y > 2 000/
la ciclofosfamida ha sido por años la droga de elec- mm3 neutrófilos con el fin de no aumentar el ries-
ción para inducción de remisión, en asociación con go de infección. La dosis de ciclofosfamida debe
prednisona. Recientes evidencias sugieren que la ser personalizada según la edad del paciente y la
indicación de ciclofosfamida oral o en pulsos endo- función renal. (Tabla 11.9) Con estos esquemas de
venosos, por 3-6 meses, sustituidos por azatioprina espera una tasa de remisión a los 3 meses del 80%
una vez alcanzada la remisión no aumenta el riesgo y de 90% a los 6 meses. (38, 45)
Tabla 11.9: Ajuste de dosis de ciclofosfamida de acuerdo con la edad y creatinina del paciente
CICLOFOSFAMIDA ENDOVENOSA
Edad (años) Creatinina < 2,8 mg/dL Creatinina >2,8 mg/dL
< 60 Dosis completa 85% de la dosis
(15 mg/kg/pulso)
> 60 y < 70 85% de la dosis 65% de la dosis
> 70 65% de la dosis 50% de la dosis
CICLOFOSFAMIDA ORAL
> 60 años Dar 75% de la dosis
> 70 años Dar 50% de la dosis
Semana 1 0,75 45
Semana 2 0,5 30
Semana 3 y 4 0,4 25
Semana 6 y 7 0,33 20
Semana 8 a 12 0,25 15
Semana 12 a 16 ---- 15
131
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tratamiento de situaciones especiales La afección del oído medio suele requerir tim-
Compromiso ocular en GW panoplastia ante procesos crónicos. El compromi-
so sinusal está dado por la enfermedad en acti-
Las manifestaciones oculares leves (conjuntivitis, vidad o por el compromiso infeccioso. Cuando la
epiescleritis, uveítis anterior) responden satisfac- antibioticoterapia, el desbridamiento superficial y
toriamente al tratamiento tópico con corticoides. la irrigación sinusal no resultan suficientes; debe
Condiciones serias como vasculitis del nervio óp- considerarse el drenaje de la cavidad a través de
tico o escleritis activa requieren rápida interven- la intervención quirúrgica. (2, 15)
ción oftalmológica para decidir o no tratamiento Una situación grave se origina cuando el pa-
inmunosupresor sistémico. ciente presenta fístulas a través de la lámina cribo-
La presencia de proptosis debe alertar por el sa con pérdida de líquido cefalorraquídeo, resul-
posible compromiso visual como consecuencia tando en una vía de acceso de gérmenes respon-
de la compresión de estructuras vitales retroorbi- sables de meningitis a repetición. La corrección
tarias. La intervención quirúrgica descompresiva quirúrgica se torna insustituible.
suele ser la alternativa más favorable. (33) A nivel ocular, la cirugía puede ser útil en la
descompresión orbitaria en pacientes con pseudo-
Rol de la cirugía en la GW tumor y compresión del nervio óptico. Con menor
frecuencia es necesaria la reconstrucción de con-
La GW es la enfermedad que requiere mayor inter- ductos lagrimales. (2, 33)
vención interdisciplinaria. La estenosis subglótica La vida suele estar en grave riesgo en pacien-
es un ejemplo de ello. Es fundamental definir si la tes con hemorragias pulmonares incontrolables
misma está ocasionada por un proceso inflamato- o con vasculitis gastrointestinales con necrosis y
rio activo o por secuelas cicatrizales. En el primer sangrado profuso. La intervención quirúrgica pre-
caso, la terapia inmunosupresora es fundamental; coz suele ser una alternativa. (2)
en el segundo, la infiltración intralesional de corti- Cuando el deterioro de la función renal se
coides o mitomicina C, la dilatación manual o me- torna irreversible, se plantea como alternativa
diante laserterapia y/o la traqueotomía suelen ser el trasplante renal. Cuando se realiza con enfer-
indicaciones de urgencia. Resultados satisfactorios medad en remisión, la recidiva es excepcional.
se observaron con laringo-traqueoplastia. (2, 33)
133
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Monitoreo de la terapia y medidas para 7. Riesgo de neoplasias: El uso crónico de drogas
evitar la toxicidad en GW (45, 55) citotóxicas aumenta el riesgo de neoplasias
(Monitoreo clínico adecuado)
1. Toxicidad vesical por ciclofosfamida Terapia en- 8. Compromiso psicológico: El impacto generado
dovenosa (Considerar uso de MESNA) – Hidrata- por el diagnóstico, cronicidad de la enferme-
ción oral (3 litros por día) – Análisis de orina cada dad y tipo de terapias debe llevar a considerar
3-6 meses – Considerar urocultivos, citología uri- apoyo psicoterapéutico.
naria y citoscopias (Riesgo de cáncer vesical)
2. Infecciones: Aumento del riesgo de infec- Como conclusión, decimos que la GW es una
ciones fúngicas en inmunosuprimidos vasculitis de etiología desconocida cuyas manifes-
Infección por Pneumocystis jiroveci taciones dependen de la actividad de la enferme-
(Profilaxis en quienes reciben ciclofosfami- dad, el daño vascular ocasionado y la función or-
da y corticoides) Trimetoprin/sulfametoxazol gánica comprometida. Estos elementos son cuan-
800/160 mg 3 veces por semana o pentami- tificables a través de escores de actividad, índices
dina aerosolizada 300 mg/mensual o dapsona funcionales y de daño. Las terapéuticas empleadas
100 mg/día (corticoides e inmunosupresores) han modificado
Aumento del riesgo de infección por el curso natural de la enfermedad, trasformando
Mycobacterium tuberculosis una afección habitualmente mortal en una enfer-
Vacunas: Evitar vacunas a virus vivos. medad crónica controlable. Pese a ello, suelen
Llevar a cabo inmunización anti neumocóccica plantearse situaciones complejas como la dificul-
y antigripal. tad en inducir remisiones completas y las fallas en
3. Neoplasia cuello uterino: Análisis de extendido el control de las recidivas, a pesar de aceptables
cervical (Papanicolaou) anual niveles de inmunosupresión.
4. Osteoporosis: Administrar calcio, vitamina D, Los tratamientos prolongados, si bien be-
bifosfonatos dado el uso crónico de esteroides neficiosos, condicionan situaciones que suelen
5. Infertilidad: Información al paciente sobre el imitar la actividad de la enfermedad. El conocer
riesgo de trastornos en la fertilidad con el uso esta serie de eventos intercurrentes, los avan-
de ciclofosfamida (Evaluar criopreservación de ces en la identificación de mecanismos patogé-
esperma y ovocitos) nicos y el análisis oportuno y profundo de las
6. Riesgo cardiovascular: Prevención de trom- características de la enfermedad harán en un
boembolismo en pacientes con prolongados futuro cercano que el pronóstico se torne más
períodos de inmovilidad favorable.
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136
12
Poliangeítis microscópica
Capítulo
Daniel Flores, Guillermo J. Pons-Estel
ha probado ser tan efectiva como la vía oral para En pacientes con recaídas leves durante la terapia
lograr la remisión, con menor dosis acumulada y inicial se podría incrementar temporariamente la
toxicidad pero con cierta tendencia a un índice dosis de corticosteroides. Recaídas de mayor seve-
más alto de recaídas. (12, 13) ridad requerirían recomenzar el tratamiento inicial
El tiempo para alcanzar dicha remisión es va- y se debería considerar la plasmaféresis si no se
riable pero la mayor parte de los pacientes (77%) obtiene respuesta adecuada.
lo hacen en el transcurso de los primeros tres a
seis meses. Con respecto a la ciclofosfamida se re- Rol de la plasmaféresis
comienda realizar controles hematológicos con el
fin de mantener un recuento de glóbulos blancos La remoción de anticuerpos ANCA potencialmente
por encima de 3 000/mm3 o un recuento absoluto patogénicos sería la base teórica para el uso de
de neutrófilos por encima de 1 500/mm3. En cuan- plasmaféresis. La adición de plasmaféresis a la
to a la prednisona, se mantiene la dosis inicial du- terapia inmunosupresora puede mejorar la recu-
rante 2-4 semanas y si existe mejoría significativa peración de la función renal en quienes presen-
se reduce gradualmente hasta alcanzar 20 mg/día. ten disfunción severa durante la fase aguda de
Los pacientes con enfermedad pulmonar o renal la enfermedad. (17, 19) También se sugiere esta
grave deberían comenzar con terapia en pulsos de terapia para aquellos pacientes con hemorragia
metilprednisolona. pulmonar severa como forma de presentación, o
Dada la toxicidad de la administración prolonga- que empeoran pese a la terapia inmunosupresora
da de ciclofosfamida oral se han estudiado distintos (18), los que tienen disfunción renal avanzada al
regímenes alternativos de tratamiento inicial pero momento del diagnóstico (Cr 5,7 mg/dL) y/o los
sin que ninguno de estos haya logrado ser superior dependientes de diálisis. (19)
a la asociación ciclofosfamida-corticosteroides.
Con respecto a los anticuerpos monoclonales, Terapia de mantenimiento
rituximab podría ser una alternativa a la ciclofosfa-
mida en la terapia inicial o en recaídas para aque- Luego de haber sido inducida la remisión clínica
llos pacientes que no pueden recibir dicho fárma- completa (3-6 meses) debería continuarse con
co aunque aun no hay resultados concluyentes. terapia citotóxica durante 12 meses. Dada la toxi-
(14, 15) cidad de la ciclofosfamida se recomienda el uso
El metotrexate (MTX) es tan efectivo como la de otras drogas para esta instancia. La terapia de
ciclofosfamida para inducir remisión en pacientes mantenimiento no debería iniciarse antes de ha-
con enfermedad leve, pero fue asociado con un ber suspendido la ciclofosfamida para evitar neu-
mayor índice de recaídas (70 vs. 47% para ciclo- tropenias más severas e infecciones asociadas.
fosfamida) (16); por esto, debería ser usado solo Las drogas más utilizadas en esta instancia son
para enfermedad limitada, fuera del riñón, o para el MTX (0,3 mg/kg con incrementos de 2,5 mg/
pacientes con intolerancia a la ciclofosfamida o a semana) y la azatioprina (2 mg/kg/día) con equi-
rituximab. No debería administrarse a pacientes valente eficacia. (20) Dado el riesgo de toxicidad
con disfunción renal (filtrado glomerular menor a del MTX en pacientes con deterioro de la función
50 mL/min) por posible toxicidad. La dosis inicial renal, se prefiere a la azatioprina en aquellos con
es de 0,3 mg/kg/semana (no exceder 15 mg) con filtrado glomerular menor a 50 mL/min. El uso
incrementos de 2,5 mg por semana hasta alcanzar de corticosteroides no brinda un beneficio extra
un máximo de 20-25 mg/semana. Siempre admi- en esta etapa por lo que debería discontinuarse,
nistrar en forma conjunta ácido fólico o folínico aunque algunos autores sugieren mantener un ré-
para evitar toxicidad. gimen de días alternos con una dosis baja de 10
La terapia de inducción con ciclofosfamida y mg/día de prednisona.
corticosteroides falla en un 10% de los pacientes Esta terapia de mantenimiento es usualmente
aproximadamente. En este punto las alternati- continuada por 12 a 18 meses luego de que la re-
vas terapéuticas son anticuerpos monoclonales misión estable ha sido inducida.
(daclizumab, alemtuzumab, infliximab y etaner- Otras drogas han sido evaluadas, estas inclu-
cept), deoxispergualina y globulina antitimocito yen micofenolato mofetil (MMF), rituximab y en
(anticuerpo policlonal), que aún permanecen en pacientes selectos trimetoprima sulfametoxazol.
evaluación antes de poder ser usados más exten- La principal indicación para el rituximab y el mico-
sivamente. fenolato mofetil es la intolerancia o la contraindi-
Un alto porcentaje de pacientes que experi- cación relativa al MTX o azatioprina.
mentan recaídas lo hacen cuando el tratamiento
es discontinuado (33%), pero las recaídas durante Otros agentes
el mismo también son frecuentes, en particular
cuando la dosis es insuficiente. Las recaídas en Existe experiencia limitada con el uso de otros
general son más leves que la enfermedad inicial. agentes como terapia de inducción y manteni-
140
Capítulo 12 - Poliangeítis microscópica
miento pero la ciclosporina A, inmunoglobulina sadas por gérmenes convencionales; con menos
intravenosa y mofetil micofenolato han sido usa- frecuencia las producidas por virus y organismos
das con algún éxito limitado. Finalmente, inflixi- oportunistas.
mab y etanercept (anticuerpos monoclonales anti La leucopenia inducida por la ciclofosfamida
TNF) han sido usados en adición a la terapia de es un factor de riesgo para las infecciones. Puede
inmunosupresión convencional ya que hay datos ser útil el uso de factores estimulantes de colonias
que avalan el rol patogénico del factor de necrosis en pacientes con mielosupresión. Las infecciones
tumoral (TNF) como mediador inflamatorio y ac- oportunistas también podrían reducirse haciendo
tivador de células endoteliales que perpetúan la profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol (neu-
actividad de la enfermedad, aunque este último monía por Pneumocistis jiroveci).
no ha mostrado beneficios claros. Los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida
ocasionan cistitis hemorrágica y daño a largo plazo
Pronóstico con cambios malignos en la vía urinaria. Cuando
la dosis es intravenosa esto podría ser minimizado
La morbimortalidad está relacionada con la dis- con el uso de la misma vía oral durante el trata-
función orgánica irreversible que provoca la enfer- miento.
medad y por las complicaciones que surgen de la El uso de un régimen a días alternos de los
terapéutica inmunosupresora. Las complicaciones corticoides luego de lograda la remisión es una
infecciosas son la causa más común de muerte o estrategia para disminuir los efectos adversos. To-
severa morbilidad y su frecuencia está asociada dos los pacientes deberían recibir profilaxis para
con la edad y la dosis de corticoides. Las infeccio- la osteopenia (calcio y vitamina D, bifosfonatos)
nes más comunes son la neumonía, infección uri- y supresión ácida gástrica (inhibidores de bomba
naria, sepsis e infecciones de partes blandas cau- de protones).
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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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142
13
Síndrome de Churg-Strauss
Capítulo
Mauro Druetta, Jorge G. Kilstein
ses, por lo general sucesivas, en el SCHS: La pri- septos interlobulares, densidades perivasculares
mera, prodrómica o alérgica, que aparece entre centrolobulillares, opacidades reticulonodulillares,
la 2ª o 3ª década de vida y se caracteriza por la nódulos, imagen en vidrio esmerilado, hiperinsu-
presencia de síntomas asmáticos, rinitis y sinusitis; flación y adenopatías hiliares o mediastínicas.
la segunda, eosinofílica, con eosinofilia periférica La espirometría puede presentar patrón obs-
y manifestaciones debidas a la infiltración tisular tructivo o restrictivo, dependiendo de si predomi-
por eosinófilos (gastroenteritis, infiltrados pulmo- na la afectación de la vía aérea o parenquimatosa.
nares); la tercera, vasculítica, con manifestaciones Las manifestaciones otorrinolaringológicas
de vasculitis necrotizante a diferente nivel (cutá- aparecen asociadas con frecuencia a las pulmo-
neo, renal, neurológico). nares (50-75%), bajo la forma de rinitis alérgica,
Se han descrito varios agentes gatillo que dis- pólipos nasales o sinusitis. Los pacientes con SCHS
pararían el síndrome. Entre ellos alergenos, vacu- pueden presentar descarga nasal purulenta o he-
nas y drogas, particularmente los antileucotrienos. morrágica con formación de costras, aunque esto
La afectación orgánica más frecuente es la del es más típico de la granulomatosis de Wegener.
sistema respiratorio, siendo el asma una manifes- Otras manifestaciones menos comunes son otitis
tación clínica casi universal (> 95%). Se presenta a media, pérdida auditiva sensorial o exoftalmos.
edades más avanzadas que el asma atópico y en Las manifestaciones cutáneas ocurren en el
general empeora con el tiempo. Puede preceder 75% de los pacientes. Incluyen púrpura palpable,
a los síntomas sistémicos en 8-12 años, y puede rash eritematoso macular o papular, petequias, li-
mejorar de forma paradójica cuando aparecen los vedo reticularis, equimosis y nódulos cutáneos o
síntomas vasculíticos. subcutáneos dolorosos en superficies extensoras
La radiografía de tórax está alterada en el 62- de manos, codos y piernas.
93% de los pacientes en el momento de diagnós- La afectación neurológica periférica aparece
tico, porcentaje que asciende a 87-100%, si se hasta en el 75% de los casos de Churg-Strauss, ge-
analizan tomografías computadas. El hallazgo más neralmente bajo la forma de mononeuritis múl-
frecuente son los infiltrados migratrices o transito- tiple, pudiendo progresar a una polineuropatía
rios, que suelen predominar en lóbulos inferiores simétrica o asimétrica. La neuropatía periférica
y ser subpleurales. suele debutar con parestesias dolorosas a nivel
Otras alteraciones puede ser: derrame pleu- distal en miembros inferiores, acompañado o no
ral (29%), engrosamiento de la pared bronquial y de edema local. La mayoría de los pacientes pre-
senta también síntomas constitucionales.
La afectación motora y de reflejos tendinosos,
Tabla 13.1: Manifestaciones neurológicas del SCHS acompaña la distribución de la afectación senso-
rial. Los nervios más afectados son, en orden des-
Sistema Nervioso Central cendente: peroneo común, tibial, sural, cubital y
Frecuentes mediano. La afectación de pares craneales no es
Infarto cerebral o AIT frecuente. Los estudios de conducción nerviosa se
Hemorragia intracerebral hallan alterados en el 90% de los pacientes, mos-
Raros trando patrones compatibles con compromiso
Estado confusional axonal.
Convulsiones En general, los pacientes que no muestran res-
Hemorragia subaracnoidea (disección) puesta clínica a las 4 semanas de iniciado el trata-
Hidrocéfalo miento, y aquellos con compromiso multiorgánico,
Cefalea presentan peor pronóstico funcional a largo plazo.
Neuritis óptica La afectación de sistema nervioso central es más
Trombosis de senos venosos rara (3-39%). Cuando ocurre, lo más frecuente es
Corea que se presente como un ACV isquémico, o menos
Diplopía frecuente, sangrado intracraneal. Esto se debería
Vértigo al compromiso vasculítico de las arterias cerebra-
les. Tabla 13.1.
Sistema Nervioso Periférico El porcentaje de pacientes con afectación re-
Nervios nal varía de acuerdo a la serie, entre un 20 y un
Mononeuritis múltiple 88%, siendo inconstantes los criterios tenidos en
Polirradiculopatía sensoriomotor cuenta para definirla. La afectación más frecuente
Neuropatía cutánea sensitiva es una glomérulonefritis necrotizante focal y seg-
Mononeuropatía craneal o periférica mentaria (20-47%). Otras formas de afectación
Parálisis del nervio frénico son vasculitis, infiltrados tubulares eosinofílicos
Músculos y granulomas intersticiales. La IRC es rara. Aun-
Miositis intersticial que excepcional, la alteración de la función renal
144
Capítulo 13 - Síndrome de Churg-Strauss
también puede estar causada por compromiso de Las manifestaciones gastrointestinales (20-
la vía excretora, con vasculitis a nivel ureteral o 50%) generalmente aparecen después de la afec-
prostático. tación de otros órganos en el curso de la enferme-
La afectación cardiovascular no es infrecuente dad e incluyen dolor abdominal (59% de pacien-
(27-48%) y constituye la principal causa de mor- tes) y diarrea, debido a gastroenteritis eosinofílica
talidad atribuida a la enfermedad; hasta el 40% o vasculitis mesentérica. El intestino delgado se
de los pacientes con afectación cardíaca mueren a afecta con mayor frecuencia que el colon. El com-
causa de la enfermedad. Cabe destacar que en las promiso esofágico ha sido comunicado pero es
últimas series publicadas parece haber mejorado muy inusual. Las manifestaciones más graves, e
el pronóstico de estos pacientes, probablemente incluso fatales, incluyen úlceras colónicas o ileales,
debido a mejores estrategias terapéuticas. pancreatitis, sangrado, isquemia y perforación. (Fi-
El SCHS puede producir hipertensión arterial, gura 13.1)
insuficiencia cardíaca por infiltración eosinofílica Hasta la mitad de los pacientes pueden pre-
del miocardio, vasculitis coronaria, vasoespasmo sentar artritis migratriz de pequeñas articulacio-
coronario, miocarditis, fibrosis endomiocárdica, nes. El compromiso muscular (37-57%) habitual-
derrame o taponamiento pericárdico, trombosis mente se manifiesta como mialgias, siendo más
intracardíaca e hipertensión pulmonar. El ECG raro que haya miositis, observada sobre todo en la
muestra alguna alteración hasta en el 50-60% de fase vasculítica, con debilidad muscular, aumento
los pacientes. Por RMI cardíaca se ha podido de- de enzimas musculares y alteraciones en la elec-
mostrar el compromiso endomiocárdico, miocár- tromiografía.
dico y pericárdico en esta enfermedad. En las recaídas, generalmente se compromete
Se cree que la afectación cardiovascular sub- el sistema respiratorio y/o cardiovascular.
clínica está subestimada. En un estudio donde se Diversos autores analizaron las manifestacio-
analiza específicamente el compromiso cardio- nes clínicas de los pacientes con SCHS en virtud
vascular en pacientes con SCHS en remisión, se de la presencia o no de los ANCA. Hasta la fecha
demostró que aunque sólo el 26% presenta sínto- no ha podido ser demostrado que haya diferencia
mas en relación con el sistema cardiovascular, se en cuanto a edad de inicio de síntomas asmáticos,
evidenciaron anormalidades en el 50% de los pa- edad de comienzo de vasculitis o período de laten-
cientes por ecocardiografía, 62% por RMN y 66% cia entre ambos períodos, basada en la ausencia o
en el ECG. Estas alteraciones estuvieron presentes presencia de ANCA. La presencia de ANCA tampoco
en el 74% de los pacientes ANCA (+) comparado parece afectar la supervivencia, la tasa de remisión
con sólo el 23% de los pacientes ANCA negativos, o de recaídas, aunque posiblemente los pacientes
lo que confirma la mayor tendencia a afectar el co- ANCA+, tengan enfermedad más severa al momen-
razón en pacientes en los que no se detectan estos to del diagnóstico. Algunas comunicaciones de ca-
anticuerpos y, por otro lado, destaca la importan- sos sugieren incluso que la aparición de ANCA po-
cia de un diagnóstico temprano de la afectación dría preceder a las manifestaciones clínicas.
cardiovascular, incluso en pacientes asintomáti- En algunos estudios se demostró que aque-
cos, con el fin de iniciar terapéuticas adecuadas llos pacientes con ANCA (+), parecen presentar
que prevengan la progresión de la enfermedad a con mayor frecuencia síntomas constitucionales y
nivel cardiovascular. manifestaciones asociadas a vasculitis de pequeño
vaso como púrpura (25,7% versus 6,9%), hemo-
rragia pulmonar (20% versus 0,0%), mononeuritis
múltiple (51,4% versus 24,1%) y afectación renal
(51,4% versus 12,1%), y en particular, gloméru-
lonefritis rápidamente progresiva (28,6% versus
5,2%). Los pacientes ANCA negativo serían más
propensos a mostrar afectación pulmonar paren-
quimatosa (34,3% versus 60,3%) y cardíaca (5,7%
versus 22,4%).
Exámenes complementarios
No hay ningún test de laboratorio específico de
Churg-Strauss.
La eosinofilia (> 10% de leucocitos o > 1 500
células/mL) se encuentra hasta en el 94% de los
pacientes. Otros hallazgos son leucocitosis, au-
Figura 13.1: Infarto de intestino delgado en un paciente mento de reactantes de fase aguda (PCR, VES),
con SCHS y vasculitis mesentérica anemia de enfermedades crónicas, hipergamma-
145
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
globulinemia, factor reumatoideo positivo, com- cas de ELISA el 87-92% de los casos muestran posi-
plemento normal o elevado. tividad para AC anti MPO. El hallazgo de patrón P-
La Ig.E se encuentra elevada hasta en el 90%, y ANCA en ausencia del ELISA para ANCA, es de baja
podría tener alguna relación con la actividad de la especificidad para vasculitis y debería ser ignorado.
enfermedad, aunque todavía no se ha establecido A pesar de que se haya postulado que el au-
esta relación. mento de los títulos de ANCA se relaciona con ma-
Actualmente se están investigando marca- yor actividad de la enfermedad, como ocurre en
dores confiables de actividad de la enfermedad, la Granulomatosis de Wegener, esto no ha podido
como es el caso del leucotrieno urinario E4 (U- ser demostrado en el SCHS en forma contunden-
LTE4), la proteína catiónica sérica de eosinófilos, te; además, debe tenerse en cuenta que existen
la IL-5 o la eotaxina-3, pero se requieren más estu- numerosas entidades que pueden presentar posi-
dios que demuestren su utilidad práctica. tividad para P-ANCA simulando SCHS y que deben
plantearse en el diagnóstico diferencial de este
Diagnóstico síndrome. (Tabla 13.2)
El diagnóstico del SCHS sigue siendo predo-
El tiempo promedio entre los primeros síntomas minantemente clínico. El American Collage of
y el diagnóstico es, en promedio, de 61 meses, lo Rheumatology propone 6 criterios de clasifica-
que refleja la inespecificidad de las manifestacio- ción. La presencia de 4 o más de ellos alcanza una
nes clínicas iniciales. sensibilidad de 85% y una especificidad de 99,7%
A pesar de considerársela una vasculitis aso- para SCHS, pero sólo con evidencia histológica de
ciada a ANCA, junto con la granulomatosis de We- vasculitis. Cabe señalar que estos criterios de cla-
gener y la poliangeítis microscópica, la presencia sificación no fueron desarrollados para diagnos-
de ANCA en los pacientes con Churg-Strauss no es ticar vasculitis sino para diferenciar las distintas
universal. Se encuentra en alrededor del 40% de vasculitis entre sí, de cara a asegurar criterios de
los pacientes (35-66% según las series). inclusión uniformes en ensayos clínicos:
El patrón hallado en la inmunofluorescencia en • Asma (historia de sibilancias o sibilancias en
el 75% de los casos es el de P-ANCA. Con las técni- examen físico)
Tabla 13.2: Presencia de los ANCA en enfermedades diferentes a las vasculitis sistémicas
Enfermedad ANCA
Fibrosis quística c, p o a ANCA en el 32%
Cáncer de pulmón p ANCA visto en pacientes con tumores diferentes
al de células pequeñas
Inf. por micobacterias a ANCA de significado indeterminado
Sarcoidosis c ANCA en 5%
Inf. por HIV c o p ANCA en 20%
Enfermedad inflamatoria intestinal p o a ANCA, colitis ulcerosa 60-70%, Enf. de Crohnn 15-25%
Usualmente lactoferrina, no MPO
Cirrosis biliar primaria p ANCA en 30-40%
Hepatitis autoinmune c o p ANCA en 35-72%
Colangitis esclerosante p ANCA a menudo a lactoferrina en 60-75%
Amebiasis c ANCA en 97% (PR3 en 75%)
Glomérulonefritis post p o a ANCA en 9%
estreptocóccica
Cromomicosis c ANCA en 20% (no a PR3)
Paludismo a ANCA en 50% (anti Catepsina)
Lepra c o p ANCA en 17%
Trastornos mieloproliferativos p ANCA en 40% (anti MPO en 8%)
Lupus eritematoso sistémico p ANCA en 42%
Artritis crónica juvenil c o p ANCA no a PR3 o MPO
Artritis reumatoide p ANCA más frecuentemente a lactoferrina
Enfermedad injerto contra huésped a ANCA en 17%. Antígeno no determinado
146
Capítulo 13 - Síndrome de Churg-Strauss
• Eosinofilia de más de 10% del total de leuco- y media y, ocasionalmente, puede presentar un
citos patrón granulomatoso con células gigantes que
• Mononeuropatía (incluyendo múltiple) o po- recuerda al de la arteritis de células gigantes.
lineuropatía En el parénquima adyacente se encuentra a
• Opacidades pulmonares migratrices o transito- menudo granulomas necrotizantes, compuestos
rias en radiografía de grandes focos de necrosis rodeados por un
• Anormalidades de senos paranasales anillo de histiocitos epitelioides en ocasiones con
• Biopsia que muestre vaso sanguíneo con acú- aspecto de empalizada.
mulos de eosinófilos en áreas extravasculares Aunque la combinación de neumonía eosi-
nofílica, vasculitis e inflamación granulomatosa
Los criterios diagnósticos más recientes datan es considerada diagnóstica de SCHS, es poco fre-
de 1998. El Grupo de Investigación de Vasculitis cuente encontrar las 3 lesiones típicas en un solo
Intratables de Japón ha elaborado dichos criterios órgano, por lo que debe destacarse la necesidad
diagnósticos para el SCHS, pero todavía no fueron de una cuidadosa correlación clínica-patológica
validados y comparados con los de Lanhman y los para establecer el diagnóstico, en especial en ca-
de la ACR. (Tabla 13.3) sos donde no se presenta el espectro completo de
A nivel patológico, los hallazgos histológicos manifestaciones patológicas. (Tabla 13.4)
clásicamente descritos en el SCHS incluyen la com-
binación de infiltración tisular eosinofílica, vascu- Tabla 13.4: Diagnóstico patológico de SCHS
litis necrotizante y granulomas extravasculares. A
nivel pulmonar, la infiltración eosinofílica se ma- Hallazgos diagnósticos clásicos: Neumonía
nifiesta por áreas de neumonía eosinofílica, que eosinofílica, vasculitis necrotizante e
se caracterizan por la acumulación de eosinófilos inflamación granulomatosa
y macrófagos en los espacios alveolares acompa- Hallazgos altamente sugestivos: Neumonía
ñados por expansión septal de un infiltrado infla- eosinofílica y vasculitis necrotizante
matorio crónico en donde predominan eosinófi-
los. Pueden encontrarse abscesos eosinofílicos y Hallazgos sugestivos: Neumonía eosinofílica y
necrosis del parénquima. La vasculitis típicamente necrosis del parénquima
acompaña la neumonía eosinofílica, suele presen- Hallazgos comunes pero sin valor diagnóstico:
tar también infiltración eosinofílica de la íntima Neumonía eosinofílica
Tabla 13.3: Criterios diagnósticos para SCHS del Grupo de Investigación de Vasculitis Intratables
1 Síntomas
(1) Asma bronquial o rinitis alérgica
(2) Eosinofilia
(3) Síntomas debidos a vasculitis
a. Síntomas generales: fiebre > 38º, mayor a 2 semanas de duración, pérdida de peso (6 kg o
más por 6 meses)
b. Síntomas locales: mononeuritis múltiple, sangrado gastrointestinal, púrpura, poliartritis /
poliartralgias y mialgia (debilidad muscular).
3 Hallazgos histológicos
(1) Vasculitis necrotizante o granulomatosa de pequeños vasos con infiltración prominente de
eosinófilos
(2) Granulomas extravasculares
Diagnóstico
1 Definido
(1) Positivo para uno o más de los síntomas (1) y (2), y positivo para cualquiera de los hallazgos
histológicos
(2) Positivo para 3 de los síntomas, y positivo para cualquiera de los hallazgos histológicos
2 Probable
(1) Positivo para uno o más de los síntomas, y positivo para cualquiera de los hallazgos histológicos
(2) Positivo para 3 de los síntomas pero sin curso clínico característico
147
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
En un estudio prospectivo donde se analizaron presores junto con los corticoides, como primera
los factores pronósticos de pacientes con SCHS y línea de tratamiento en todos los pacientes. Para
PAN se desarrolló un escore denominado Five Fac- este fin, existen estudios en curso que pretenden
tors Score (FFS) que se recomienda actualmente evaluar la utilidad del metotrexate o la azatiopri-
para diferenciar qué pacientes con SCHS se be- na como alternativa a la ciclofosfamida en estos
neficiarían con un tratamiento más agresivo. La pacientes.
presencia de uno o más de los siguientes factores Los pacientes de mal pronóstico (FFS ≥ 1) de-
de riesgo nos señala un peor pronóstico y nos au- ben recibir como primera línea tratamiento de
torizaría a utilizar inmunosupresores añadidos a inducción con corticoides y un inmunosupresor,
los corticoides: habitualmente ciclofosfamida. Cerca del 90% de
• Creatinina > 1,58 mg/dL los pacientes alcanzan la remisión con este es-
• Proteinuria > 1g/día quema. Una vez alcanzada la remisión, se inicia
• Compromiso cardíaco un régimen de mantenimiento con un agente me-
• Compromiso del SNC nos tóxico, como metotrexate o azatioprina, y los
• Compromiso gastrointestinal (definido como corticoides se disminuyen lenta y progresivamente
sangrado, perforación, infarto o pancreatitis) hasta su suspensión.
En cuanto a la duración del tratamiento de
Cuando no hay ninguno de los factores de ries- inducción, si se compara la utilización de 6 o de
go, la mortalidad a 5 años es 11,9%, si se presenta 12 pulsos mensuales de ciclofosfamida, la tasa de
un factor de riesgo es de 25,9%, y cuando hay 2 remisión alcanzada es similar, pero el esquema de
o más factores de riesgo asciende a 46%. En un 12 pulsos tendría menor porcentaje de recaídas
análisis de una cohorte de 31 pacientes, el 74% (aunque la mayoría de estas son de las conside-
presentaba uno o más de estos factores de mal radas menores) que el de seis (52% vs 78%) y con
pronóstico. tendencia a permanecer más tiempo asintomáti-
Para los pacientes de buen pronóstico (FFS=0), cos hasta la primera recaída. Los efectos adversos
habitualmente se administra prednisona (1 mg/kg/ relacionados con el tratamiento parece ser simila-
día) por 4-12 semanas o hasta que desaparecen los res, a pesar de la mayor dosis acumulada con 12
síntomas; y luego se disminuye progresivamente pulsos. La supervivencia libre de enfermedad a 3
la dosis, 5 mg cada 10 días hasta llegar a 0,5 mg/ años es mayor para el esquema más prolongado.
kg/día; luego 2,5 mg cada 10 días hasta llegar a La opción de ciclofosfamida oral genera mayor
15 mg/día y luego, 1 mg cada 10 días hasta la do- dosis acumulada con un mayor riesgo de efectos
sis efectiva mínima o, si es posible, hasta su retiro adversos, pero tendría menor tasa de recaídas que
completo. Otra opción, cuando el paciente pre- los pulsos endovenosos, por lo que podría utilizar-
sente SCHS más grave o rápidamente progresivo, se cuando falla el esquema parenteral.
puede ser metilprednisolona, 1 g/día, por 3 días. En cualquier caso, se deben seguir las reco-
El 90% de los pacientes alcanza la remisión con mendaciones de utilizar concomitantemente MES-
este esquema, pero hasta el 23-35% recaen –prin- NA para prevenir la toxicidad vesical y profilaxis
cipalmente en el primer año– y más del 70% se contra el Pneumocystis jiroveci.
convierten en cortico-dependientes, sobre todo En cuanto a los pacientes que no responden
por síntomas asmáticos, requiriendo otro inmu- al esquema inicial (corticoides + ciclofosfamida),
nomodulador para controlar la enfermedad. no está establecido cuál sería el tratamiento de
La supervivencia a 10 años en este tipo de pa- segunda línea más efectivo. Entre ellos, azatiopri-
cientes supera el 70%, pero los pacientes libres na, metrotexate, inmunoglobulinas, interferón,
de enfermedad en este tiempo sólo alcanzan poco micofenolato o anticuerpos monoclonales. En el
más de un tercio del total. caso de neuropatía o cardiopatía, las inmunoglo-
En pacientes que no responden a corticoides, bulinas (IV Ig) parecen tener una buena tasa de
que recaen o en los que no se puede bajar la do- respuesta (13 de 15 pacientes), con mejoría rápida
sis de corticoides una vez obtenida la remisión, de la fuerza muscular y de la fracción de eyección,
se debería agregar agentes de segunda línea. Las particularmente en aquellos pacientes que no
opciones más estudiadas son azatioprina o ciclo- responden al esquema inicial. El añadido de inter-
fosfamida endovenosa, aunque también se ha uti- cambio plasmático en pacientes con FFS>0 no pa-
lizado ciclofosfamida oral, metotrexate, inmuno- rece aportar beneficios en cuanto a supervivencia.
globulinas, recambio plasmático, micofenolato y La pregunta que todavía no encuentra res-
anticuerpos monoclonales. puesta es por cuánto tiempo debemos mantener
No se han podido establecer factores de ries- la terapia inmunosupresora de mantenimiento. Se
go que predigan cuáles pacientes no tendrán res- estima que el tratamiento debería durar entre 18
puesta adecuada a la monoterapia con corticoi- y 24 meses, pero se ha visto que la mayoría de los
des. Por estas razones, algunos expertos se están pacientes recaen al discontinuarlo. La mitad de los
replanteando si no deberían recibir inmunosu- pacientes sufren recaídas dentro de los primeros
149
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
2 años de conseguida la remisión y el 23% las pre- En el seguimiento a largo plazo de los pacien-
sentan a 5 años, siendo más frecuentes en ANCA+ tes con SCHS, cerca del 80% sigue tomando cor-
(46% vs. 9%). ticoides sistémicos después de 5 años del diag-
Cabe recordar que el juicio clínico en cada caso nóstico, principalmente por síntomas asmáticos
particular debe prevalecer para decidir si la enfer- o sinusitis. Estos síntomas parecen persistir en el
medad es severa y requiere tratamiento inmuno- tiempo, con independencia de la severidad de la
supresor. Los scores de valoración deben tomarse enfermedad o de la intensidad del tratamiento
con precaución, el FFS p. ej., no incluyó a todo tipo inicial, y dan cuenta de gran parte de los efectos
de pacientes; en dicho estudio, ningún paciente adversos relacionados con corticoides.
presentó hemorragia pulmonar, por lo que no está Con respecto a los anticuerpos monoclona-
incluida como manifestación severa, aunque hoy en les biológicos, hasta ahora el rituximab sólo ha
día pocos especialistas discutirían si dicha manifes- mostrado eficacia modesta, en cuanto a nivel de
tación amerita el uso de ciclofosfamida. Otro ejem- eosinófilos y respuesta a corto plazo. Se ha proba-
plo es el de la glomérulonefritis; aunque el compro- do en 10 pacientes, con respuesta en 6 de ellos.
miso renal por el SCHS no alcance los criterios de También se lo ha implicado con la aparición de
creatinina o proteinuria planteados en el FFS, está broncoespasmo severo e inmediato en 2 pacien-
bastante claro que una glomérulonefritis necroti- tes. Actualmente se está estudiando en pacientes
zante asociada a ANCA necesita de combinación con SCHS y compromiso renal.
terapéutica de corticoides y un inmunosupresor. Con el interferón-alfa a altas dosis se ha obte-
El enfoque terapéutico de la neuropatía perifé- nido respuesta en algunos pacientes refractarios
rica, aunque constituye la segunda manifestación al tratamiento convencional. Aunque la mayoría
extrapulmonar más frecuente, todavía no está del de los pacientes recaen al discontinuar el trata-
todo aclarado. A pesar de no estar considerada miento y se han reportado casos de leucoence-
dentro de los factores de mal pronóstico, se ha falopatía.
observado que con el tratamiento corticoideo En cuanto a los anti-TNF (etanarcept e inflixi-
exclusivo no siempre se consiguen buenos resul- mab), también se encuentran comunicaciones de
tados, satisfactorios –ya sea por la falta de una pacientes con SCHS severo refractario y/o con re-
remisión rápida o por las secuelas– que pueden caídas frecuentes que respondieron a dichos tra-
ser incapacitantes. Por estas razones, incluso en tamientos.
aquellos casos que no presenten otro compromiso Dado el marcado aumento de Ig.E en el SCHS
orgánico severo, algunos autores se inclinan por y su posible participación en la patogenia, el oma-
un tratamiento más agresivo con ciclofosfamida o zulimab (monoclonal anti-Ig.E murino) tendría be-
inmunoglobulinas. Danieli et al. compararon plas- neficios teóricos en estos pacientes. A pesar de
maféresis combinado con inmunoglobulinas con- algunos casos donde se comunican beneficios del
tra corticoides y ciclofosfamida, y hallaron venta- mencionado agente, también se han reportado
jas en cuanto a respuesta clínica, descenso de los casos de desencadenamiento o desenmascara-
reactantes de fase aguda, actividad de vasculitis, miento del SCHS en pacientes con síntomas as-
recuperación neurológica funcional, porcentaje máticos.
de recaídas, índice de daño, dosis acumulada de El mepozulimab (anticuerpo monoclonal anti
corticoides y efectos adversos graves. IL-5) también aparecería como una opción atrac-
En una revisión francesa retrospectiva de 96 tiva en pacientes refractarios al tratamiento con-
casos, 11 pacientes murieron durante el segui- vencional. Hasta hoy sólo contamos con reportes
miento, debido a la vasculitis. Los factores asocia- de casos, donde se informan beneficios con dosis
dos a peor evolución fueron compromiso gastroin- mensuales de este anticuerpo monoclonal, sobre
testinal y miocárdico. todo en pacientes ANCA negativo.
Capítulo
Liliana Negro Marquínez, Priscila Giavedoni,
Jorge Kilstein
Diagnóstico
La presencia de la clásica tétrada de rash cutáneo,
artralgias, dolor abdominal y enfermedad renal es
patognomónica de la enfermedad.
La confirmación diagnóstica del PSH requiere,
en adultos, la evidencia histopatológica de depó-
sito de IgA en la biopsia de piel o riñón. La biopsia
de piel revela la presencia de inflamación de pe-
queños vasos (más frecuente en vénulas poscapi-
lares) denominada vasculitis leucocitoclástica. En
la población pediátrica la biopsia se reserva para
Figura 14.1: Evidencia clínica de púrpura de Schönlein- aquellos con presentaciones clínicas inusuales,
Henoch con compromiso renal severo o en aquellos casos
en que se presenten dudas diagnósticas.
Si bien no existen en la actualidad estudios de
Más raramente pueden presentarse alteraciones laboratorio específicos que orienten a la PSH, en
en sistema nervioso central y periférico transito- más de la mitad de los casos se encuentran niveles
rias y cambios intersticiales pulmonares en prue- elevados de IgA sérica.
bas funcionales con escasa traducción clínica. (16) En el año 2005 se propusieron como criterios
El compromiso renal es muy frecuente, supe- diagnósticos de PSH la presencia de púrpura pal-
rior al 50% en la mayoría de las series publicadas. pable sin trombocitopenia ni coagulopatía más el
Sin embargo, si se efectúa análisis de orina en la hallazgo de uno o más de los siguientes:
fase aguda de la enfermedad, se detecta en dos
terceras partes de los enfermos. (2) Esta prevalen- • Dolor abdominal difuso
cia aumenta con la edad, el número de brotes y el • Artritis o artralgia
número de órganos afectados, pero la intensidad • Depósito de IgA en las muestras de biopsia
de las manifestaciones extrarrenales no guarda
relación estrecha con la gravedad de la nefropatía. Cuando la presentación clínica es típica, el
Las manifestaciones renales pueden aparecer recuento de plaquetas y la coagulación son nor-
a los pocos días o a las semanas posteriores al ini- males, en general el diagnóstico es sencillo; sin
cio de la enfermedad. Los síntomas incluyen pro- embargo en otros casos, podemos plantearnos
teinuria (70%), hematuria micro o macroscópica el diagnóstico diferencial con distintas patologías
(60%) y, con menor frecuencia, síndrome nefrótico como el síndrome antifosfolipídico, vasculitis por
(40%) e insuficiencia renal aguda (25%). hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico,
En general, existe una correlación directa en- sepsis y otras vasculitis con compromiso de pe-
tre la severidad de las manifestaciones clínicas con queños vasos. La combinación de hemoptisis y
los hallazgos observados en las biopsias renales. enfermedad renal puede simular la presentación
Por ejemplo, pacientes con hematuria asintomá- de granulomatosis de Wegener o enfermedad an-
tica usualmente presentan una proliferación me- ticuerpos anti-GBM y poliangeítis microscópica.
sangial focal en la biopsia renal. La aparición de (1, 10, 11)
152
Capítulo 14 - Púrpura Schönlein-Henoch
12. Feldmann R, Rieger W, et al. “Henoch-Schön- 16. Vats KR, Vats A, Kim Y, et al. "Henoch-Schön-
lein purpura during pregnancy with successful lein purpura and pulmonary hemorrhage: a
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purpura: a retrospective cohort study”. Lancet 80: 279.
2002; 360 (9334): 666-70.
155
15
Crioglobulinemia mixta esencial
Capítulo
Fernando Bessone, Marianela García Laplaca
con el HLA B8-DR3 en los pacientes portadores de pacientes portadores de neoplasias desarrollen,
manifestaciones extrahepáticas disparadas por el en el curso de su enfermedad, una o más mani-
HCV. (8) festaciones autoinmunes. En este escenario, la CM
En un estudio realizado por nuestro grupo en constituye un camino de cruce entre un desorden
1997, analizamos la presencia de marcadores in- autoinmune y neoplásico, representando una ver-
munológicos y crioglobulinemia mista en pacien- dadera enfermedad linfoproliferativa. (1-10-11)
tes con hepatitis crónica C, con y sin cirrosis. En
esta muestra detectamos factor antinúcleo posi- Diagnóstico
tivo en el 40% de los casos y observamos un 8%
de crioglobulinemia circulante, en todos los casos El síndrome definitivo de CM o vasculitis crio-
asintomática y sin características distintivas entre globulinémica es una combinación de hallazgos
los pacientes con o sin cirrosis. (9) serológicos (crioglobulinas mixtas con actividad
La prevalencia de crioglobulinemia asociada al de FR y complemento bajo) y evidencias clínico-
virus C es variable (5-65%) y depende tanto del patológicas (púrpura, vasculitis leucocitoclástica
área geográfica estudiada como del método de y compromiso renal). Sin embargo, en cualquier
laboratorio empleado para su determinación. El momento de la enfermedad también se puede
desarrollo del síndrome crioglobulinémico sinto- observar un síndrome incompleto. Es importante
mático suele no superar el 2-8%. tener en cuenta que la ausencia de crioglobulinas
en pacientes con un síndrome de CM evidente
Etiopatogénesis puede constituir un fenómeno transitorio. Esta
situación se debe a la gran variabilidad que pue-
La patogénesis de la CM probablemente sea mul- de sufrir la concentración de complejos inmunes
tifactorial y generada como consecuencia de la crioprecipitables durante la historia natural de la
interacción entre algunos agentes infecciosos, enfermedad, o, aún con menos frecuencia, co-
principalmente el VHC, factores del huésped (me- rresponder a la transición de la CM hacia un lin-
tabólicos, hormonas sexuales, alelos HLA) y algu- foma maligno.
nos cofactores medioambientales/tóxicos desco- La vasculitis leucocitoclástica, también deno-
nocidos. minada vasculitis crioglobulinémica, constituye el
La prevalencia de anticuerpos anti-HCV y/o sello histopatológico de la CM. Es la consecuencia
RNA HCV en pacientes con CM varía entre 70- del depósito de complejos inmunes circulantes
100%.(1-10) Determinados antígenos virales, (crioglobulinas) y complemento en los vasos (ar-
como HCV core o proteínas E2, NS3, NS4, NS5A, terias y venas) de pequeño y mediano calibre. (1)
podrían ejercer un estímulo crónico sobre el sis- Las lesiones cutáneas representan la mani-
tema inmune del huésped a través de la unión a festación más frecuente de la CM. La púrpura
ciertos receptores como el CD81 que, a su vez, po- palpable suele localizarse en miembros inferiores
drían interactuar con la proteína E2. La principal debido a que la estasis venosa favorece la criopre-
consecuencia de este estímulo es la proliferación cipitación. Generalmente se manifiesta en forma
benigna de células tipo B que reaccionan produ- intermitente y de muy variable severidad. El es-
ciendo una gran variedad de autoanticuerpos (FR pectro puede ir desde petequias aisladas hasta úl-
e inmunocomplejos crio y no crio-precipitables). ceras de evolución tórpida y de difícil resolución.
Se hipotetiza que esta situación vinculada al de- También se ha descrito el fenómeno de Raynaud,
pósito de inmunocomplejos podría llevar a una acrocianosis y livedo reticularis. (12-13) Las artral-
vasculitis de arteriolas, vénulas y capilares ligada a gias suelen ser un síntoma frecuente, en especial
manifestaciones clínicas variables de acuerdo al ór- en articulaciones interfalángicas proximales, me-
gano comprometido (piel, riñón, nervios, pulmón, tacarpo-falángicas, rodillas y tobillos. Sin embar-
glándulas endocrinas). A este hecho se le suma go, la presencia de artritis es poco común. (12-13)
la activación del protooncogén Bcl2, responsable Alrededor de la mitad de los pacientes pre-
de inhibir la apoptosis y prolongar la sobrevida de senta xerostomía y xeroftalmia pero muy pocos
la célula B. Este mecanismo podría predisponer a reúnen criterios serológicos de síndrome de Sjö-
otras aberraciones genéticas y al desarrollo de lin- gren primario. (12-13)
fomas tipo B u otras neoplasias (carcinoma hepato- La neuropatía periférica también es una mani-
celular, carcinoma papilar de tiroides). La aparición festación frecuente. En la mayoría de los casos se
de neoplasias puede observarse en un pequeño trata de una neuritis sensitiva leve en miembros
grupo de pacientes con CM, generalmente como inferiores. Sin embargo, en algunos pocos pa-
una complicación tardía. (1-10-11) cientes se puede presentar como una neuropatía
En conclusión, estas manifestaciones inmuno- sensitivo-motora severa, usualmente observada
lógicas órgano-específicas pueden evolucionar a como una mononeuritis asimétrica. El compromi-
cuadros sistémicos y menos comúnmente a neo- so del sistema nervioso central (SNC) –disartria,
plasias. Por el contrario, no es raro observar que hemiplejía– es raro. (12-13)
159
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
tratamiento ideal. El tratamiento puede ser dirigido El agregado de ribavirina al tratamiento con
hacia el factor etiológico en los pacientes con en- IFN convencional elevó la tasa de RVS al 70% en
fermedad asociada al VHC, o no etiológica o sinto- algunos estudios. La utilización de IFN pegilado
mática, donde debemos manejar otras alternativas (peg-IFN) mejoró aún más la RVS con resultados
terapéuticas (inmunosupresión, terapia antiinfla- que alcanzaron una respuesta vecina al 90% en
matoria, dieta hipoantigénica, plasmaféresis, etc.). uno de los estudios. Esta alta tasa de respuesta
La mejor estrategia terapéutica se decide en puede ser explicada por el predominio de genoti-
base a la actividad/severidad del cuadro clínico po 2/3 en algunos de los trabajos que mostraron
en cada paciente en particular. Los pacientes con mayor respuesta al tratamiento. (17-18)
crioglobulinas séricas sin manifestaciones clínicas Sin embargo, en el año 2006 Cacoub y col. pu-
deben ser únicamente observados. Por el contra- blican datos obtenidos luego de comparar ambos
rio, si existen síntomas clínicos se debe indicar tra- tipos de IFN más RBV en 72 pacientes tratados du-
tamiento antiviral. (1) rante 12 meses y seguidos más allá de 40 meses
En presencia de síntomas clínicos de CM sin (40 ± 24 meses). Los resultados fueron significati-
detección de crioglobulinas circulantes, primero vamente favorables para los pacientes que utiliza-
se deberán excluir otras enfermedades infeccio- ron la forma pegilada de INF comparado con el IFN
sas, inmunológicas y/o neoplásicas y posterior- convencional e independientemente del genotipo
mente a esta maniobra, se repetirán las determi- analizado. (19)
naciones de crioglobulinas a distintos intervalos Se observó que con este tratamiento la poli-
de tiempo. neuropatía de grado leve a moderado mejoró lue-
En los casos de CM asociada a infección por go del clearance viral en 2/3 de los casos. Sin em-
VHC siempre debe tenerse como principal objeti- bargo, los casos severos suelen mostrar una tasa
vo la erradicación viral y el tratamiento debe ser muy baja de respuesta. Por otra parte, debemos
indicado siempre y cuando el paciente no presen- tener en cuenta que el IFN, a través de su meca-
te contraindicaciones para el interferón y la ribavi- nismo inmunomodulador, puede desencadenar o
rina. Se ha comprobado que al disminuir o negati- exacerbar algunos síntomas sistémicos como los
vizar la viremia mejoran los síntomas y aumenta la de la neuropatía periférica o poliartritis.
probabilidad de curación. A su vez, al disminuir o En una interesante recopilación de 18 pacien-
negativizar el criocrito también mejora o revierte tes con glomerulopatía membranoproliferativa
la lesión histológica. (GNMP) asociada a crioglobulinemia y HCV (ge-
La respuesta al tratamiento antiviral se mide notipo 1, n=9), 14 de ellos fueron tratados con
en base a tres variables: 1) la virológica (respuesta IFN convencional y RBV mientras que 4 pacientes
viral sostenida, igual que en el paciente sin CM); recibieron peg-IFN más RBV. En este estudio se ob-
2) la clínica (desaparición de los síntomas); y 3) servó una RVS global vecina al 70% y se constató
la inmunológica (disminución o negativización del la desaparición de las crioglobulinas en casi la mi-
criocrito). tad de los pacientes respondedores y en ninguno
A principios de la década del 90 comenzó a de los no respondedores. (20)
usarse la monoterapia con IFN con una gran varie- Si bien se ha descrito en varios trabajos una
dad de esquemas. Se lo utilizó frecuentemente en mejoría en la excreción renal de albúmina y del
dosis de 3-6 millones de UI, indicado 3 veces por síndrome nefrótico, los resultados publicados has-
semana durante un período de 6-12 meses. La ma- ta el momento no mostraron mejorar la tasa de
yoría de los estudios mostraron respuestas viroló- filtración glomerular y los niveles de creatinina.
gicas altas al final del tratamiento, pero con una Esta situación sugiere que este tipo de pacientes
alta tasa de recaída en el período de seguimiento. debieran ser tratados precozmente para evitar la
Los mejores resultados no superaron el 33% de lesión esclerosante del glomérulo que en ocasio-
RVS (respuesta virológica sostenida). (15-16) nes suele ser irreversible.
Tabla 15.4
Estrategia terapéutica Fundamento
Antivirales (IFN ± RBV) Erradicar el agente etiológico
Antinflamatorios (corticoides) Mejorar la lesión vascular
Dieta hipoantigénica Mejorar el clearance de crioglobulinas
Plasmaféresis Clearance de crioglobulinas
Inmunosupresores (ciclofosfamida, rituximab) Inhibir la síntesis de crioglobulinas
IFN: interferón; RBV: ribavirina
161
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Las variables predictivas de respuesta al IFN en La dieta LAC (low-antigen-content: bajo conte-
este estudio fueron similares a las observadas en nido antigénico) es una intervención dietética me-
pacientes con hepatitis crónica C sin crioglobuli- diante la cual se disminuye la cantidad de macro-
nemia (genotipo 2/3, edad < 50 años, baja carga moléculas que cruzan la barrera intestinal y que
viral, raza no afroamericana y respuesta virológi- llegan al sistema reticuloendotelial. Esta situación
ca temprana). Sin embargo, los autores remarcan permite la restauración y una mejor actividad del
como variable independiente de respuesta, la sistema fagocitario (sobrecargado por las grandes
ausencia de insuficiencia renal (tasa de filtración concentraciones de crioglobulinas circulantes) y
glomerular < 70 mL). favoreciendo el clearance de complejos inmunes
En los casos asociados a complicaciones rápida- circulantes. Generalmente, la dieta LAC y/o los
mente progresivas y riesgo de vida, el tratamiento corticoides a dosis bajas (metilprednisolona 2-4
combinado con corticoides en altas dosis, ciclo- mg/día) suelen ser suficientes para mejorar las
fosfamida y plasmaféresis constituyen la primera manifestaciones leves de la CM (artralgias, púr-
elección de la terapia. El uso de ciclofosfamida (50- pura esporádica, etc.). (1-23)
100 mg/día durante 2-6 semanas) en la etapa de En la CM esencial el tratamiento inmunosupre-
reducción gradual de las sesiones de plasmaféresis sor (corticoides, ciclofosfamida, rituximab) conti-
puede aumentar su efecto beneficioso y prevenir núa siendo la primera opción terapéutica.
una recaída luego de su finalización. (1) El riesgo de desarrollar un linfoma no Hodgkin
También se puede optar por esquemas de (LNH) es 2-4 veces mayor en los pacientes VHC po-
tratamiento combinado o secuencial. Las drogas sitivo asociado a CM, comparado con los individuos
inmunosupresoras y/o el rituximab pueden ser no infectados. Alrededor del 5-15% de los pacientes
utilizados en aquellos pacientes no respondedo- con VHC y CM desarrollará un LNH (incidencia 35
res o con respuesta parcial a la terapia antiviral. veces mayor a la de la población general). El cuadro
El tratamiento con rituximab, que es un anticuer- linfoproliferativo puede ser una manifestación tar-
po quimérico anti-CD 20, ha mostrado resultados día del síndrome crioglobulínico y puede aparecer
exitosos produciendo una marcada mejoría del en pacientes portadores de una CM de curso leve en
síndrome clínico y regresión de la expansión de una evaluación clínica de rutina. Un descenso brus-
clones de células B. Debido a que esta droga tam- co o desaparición de las crioglobulinas y del FR, en
bién puede aumentar la replicación del VHC, se ha ocasiones asociados a niveles anormalmente altos
sugerido la posibilidad de asociarlo al tratamiento de C4, pueden constituir la única manifestación se-
con peg-IFN, a pesar de que todavía no existen rológica, sugiriendo el desarrollo de un LNH. El tipo
estudios controlados que puedan dar respuesta histológico suele variar según asocien o no una CM.
a esta hipótesis. Por otra parte, se ha propuesto Los pacientes con VHC y crioglobulinemia pueden
que los pacientes con una enfermedad crioglobu- tener cuadros menos agresivos, donde predominen
linémica más agresiva y que son tratados exitosa- el linfoma de tipo esplénico y el de tipo difuso, mien-
mente con rituximab o drogas antiinflamatorias/ tras que en los pacientes portadores de VHC sin CM
inmunosupresoras, también pueden intentar con es más frecuente el LNH de alto grado y el patrón
éxito la erradicación del VHC. (1-21-22) histológico de tipo folicular. (24) En este contexto,
CS a bajas dosis
RTX PF + CS + CF
Dieta LAC
se plantea la erradicación del VHC como la principal tantes, desarrollo de complicaciones y respuesta
medida terapéutica del linfoma. En un estudio de co- al tratamiento. En general, el pronóstico es más
horte comunicado por Saadoun en 2005, se trataron sombrío en aquellos pacientes con enfermedad
18 pacientes con LNH asociado al VHC y ligado un renal, insuficiencia hepática, enfermedad linfo-
elevado porcentaje de genotipo 1 y 4. El tratamiento proliferativa y otras neoplasias. La sobrevida pro-
con IFN convencional, con o sin RBV durante 6 me- medio es de alrededor de 50-60% de los pacientes
ses, mostró una remisión completa en casi el 80% de a los 10 años del diagnóstico. (12)
los casos. Sin embargo, a pesar de la respuesta he- En todos los casos con diagnóstico de CM es
matológica y virológica completa, la monoclonalidad fundamental realizar un cuidadoso monitoreo,
de las células B persistió en el 100% de los pacientes. prestando especial atención a la aparición de
(25) Estos datos contrastan con otros reportes que complicaciones que se asocian a un mayor ries-
documentaron la total desaparición de la clonalidad go de muerte como son la nefropatía, la vasculitis
de células B luego de la erradicación viral. (24) difusa, el linfoma y la aparición de otros tipos de
En otro trabajo donde los autores trataron neoplasias.
13 pacientes con linfoma de bajo grado con IFN
pegilado más RBV, se observó una respuesta he- Conclusiones
matológica y viral sostenida durante varios años
y asociada a una baja frecuencia de enfermedad El VHC juega un rol fundamental en el desarro-
progresiva (8%). Sin embargo, el estudio molecu- llo de la CM asociado a factores genéticos y/o
lar realizado en 11 de estos casos mostró que sólo medioambientales. El clearance del VHC pro-
2 pacientes perdieron el gen de la inmunoglobu- mueve la resolución clínica e inmunológica del
lina monoclonal. Por otra parte, en este mismo cuadro, aunque puede ocurrir una recurrencia
estudio, todos los pacientes no respondedores de la vasculitis, con o sin aparición de linfoma
nunca presentaron respuesta hematológica, a pe- no Hodgkin a pesar de la erradicación de la in-
sar de que la tolerancia al IFN fue similar al grupo fección (habitualmente en pacientes con per-
portador de VHC sin linfoma. (26) sistencia de la CM). Por el contrario, también
La crioglobulinemia también puede ser encon- puede existir remisión clínica de la enfermedad
trada en los pacientes transplantados hepáticos crioglobulinémica a pesar de la persistencia de
por cirrosis asociada a VHC, en los coinfectados la viremia. En la práctica clínica, el tratamiento
VHC/VIH y en los dializados con infección por VHC. de la CM debe ser individualizado de acuerdo a
Existen comunicaciones que describen la aparición la severidad de los síntomas. Aquellos casos no
de una GNMP de novo asociada a crioglobuline- graves y asociados al VHC deben recibir peg IFN
mia y hasta los 3 meses del postransplante hepá- más RBV, mientras que aquellos pacientes con
tico en pacientes trasplantados por cirrosis a VHC. manifestaciones severas de vasculitis deben re-
Esta situación también plantea el tratamiento an- cibir altas dosis de corticoides y/o plasmaféresis
tiviral como una alternativa terapéutica válida, a y/o ciclofosfamida o rituximab. Las formas leves
pesar de que en este contexto no suele ser bien a moderadas pueden ser tratadas exitosamente
tolerado, además de estar asociado a una alta fre- con corticoides a dosis bajas o dieta LAC. Por
cuencia de complicaciones y baja tasa de RVS. último, es importante tener en cuenta que los
pacientes asintomáticos no necesitan ningún
Pronóstico tipo de tratamiento aun en presencia de altos
niveles de criocrito. Tampoco es necesario el es-
La historia natural de la CM es impredecible y de- tudio sistemático de marcadores inmunológicos
pende de la presencia de enfermedades concomi- asociados al VHC.
163
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Suero de paciente con crioglobulinemia que coagula Paciente con crioglobulinemia mixta con vasculitis ne-
con el frío a 4 ºC crotizante. Necrosis de dedos del pie por trombosis ar-
terial a dicho nivel asociado a hepatitis crónica a virus C
Gangrena extensa en ambos miembros inferiores que requirió amputación bilateral por trombosis arterial. Se
demostró crioglobulinemia mixta. (Atención Dr. Lovesio)
164
Capítulo 15 - Crioglobulinemia mixta esencial
165
16
Angeítis cutánea leucocitoclástica
Capítulo
Juan Carlos Raggio, Guillermo A. Berbotto,
Carlos A. Battagliotti
La vasculitis cutánea leucocitoclástica, también Por tal motivo es importante recordar que
llamada vasculitis por hipersensibilidad o venulitis no todas las lesiones purpúricas son vasculitis y
necrotizante cutánea, comprende los desórdenes que no todas las vasculitis cutáneas se asocian a
que combinan la inflamación segmentaria con la púrpura. En ocasiones el cuadro se acompaña de
necrosis de los vasos, en especial las vénulas pos- fiebre, artralgias, eritrosedimentación acelerada y
capilares de la dermis. La definición de vasculitis compromiso sistémico.
leucocitoclástica se debe a la presencia de un in- Este último se debe a la afección vascular no
filtrado de neutrófilos con núcleos fragmentados cutánea produciendo daño articular, renal, hepá-
(cariorrexis o leucocitoclasia). Este hallazgo es tico, pulmonar, cardiaco y del sistema nervioso.
inespecífico, pudiéndose encontrar en otras en- El subgrupo de vasculitis por hipersensibilidad se-
tidades no vasculíticas que comprometen la piel, cundaria a fármacos tiene un curso clínico muy va-
por ejemplo infecciones o el síndrome de Sweet. riable, con episodios recurrentes de enfermedad
Las vasculitis cutáneas constituyen un amplio cutánea separados por intervalo de meses o años.
grupo de entidades, que ocasionalmente pueden
tener diversos grados de compromiso sistémico. Diagnóstico
Estas pueden ser primarias (idiopáticas) o secun-
darias a ingesta de drogas, infecciones, enfermeda- Se piensa que la vasculitis leucocitoclástica se
des malignas, autoinmunes y vasculitis sistémicas. origina por una respuesta inmune a un estímulo
Clasificación
En 1990 el Colegio Americano de Reumatología
(ACR) definió los criterios de clasificación de las
vasculitis y en 1993, en la conferencia de Con-
senso de Chapel Hill, Carolina del Norte (Estados
Unidos) se determinaron los criterios para la no-
menclatura de las vasculitis sistémicas.
Criterios para la clasificación de vasculitis por
hipersensibilidad
- Edad mayor de 16 años al comienzo de la en-
fermedad
- Antecedente de ingesta de fármaco al inicio de Figura 16.1: Lesiones purpúricas vasculitis leucocito-
la enfermedad clástica
- Púrpura palpable
- Rash máculo-papular
- Biopsia que incluye anormalidad en arteriola y
vénula
Número de criterios requeridos: 3 Sensibilidad
71% Especificidad 83,9%
Manifestaciones clínicas
El patrón de las lesiones en la vasculitis leucocito-
clástica se caracteriza habitualmente por un brote
de púrpura palpable que se desarrolla en forma
sincrónica. Otro tipo de lesiones incluyen máculas,
pápulas, lesiones urticarianas y cuando se com-
prometen vasos de mayor calibre úlceras, nódulos Figura 16.2: Lesiones maculopapulares vasculitis leuco-
y livedo reticularis. (Figuras 16.1, 16.2 y 16.3) citoclástica
167
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Conclusiones
La vasculitis por hipersensibilidad o leucocitoclás-
Figura 16.4: Biopsia vasculitis leucocitoclástica tica es una entidad frecuente dentro de las vas-
168
Capítulo 16 - Angeítis cutánea leucocitoclástica
culitis inflamatorias. Cuando está relacionada a dad de estar frente a una manifestación cutánea
determinada ingesta de fármaco, la retirada del de una enfermedad sistémica. La biopsia es clave
mismo suele ser suficiente para que el cuadro se para el diagnóstico, sobre todo realizada lo más
autolimite. Es de suma importancia realizar una precoz posible. Solo están indicados los esteroides
completa historia clínica orientada a la posibili- o inmunosupresores ante cuadros severos.
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169
17
Enfermedades que simulan vasculitis
Capítulo
Mariano M. Ramírez, Jorge G. Kilstein,
Carlos A. Battagliotti
Las manifestaciones clínicas de las vasculitis sisté- mediano calibre produce a nivel cutáneo, nódulos
micas son característicamente diversas y a menu- o ulceraciones, gangrena periférica o infarto del
do impredecibles, por carecer de signos y sínto- órgano involucrado.
mas patognomónicos, así como pruebas específi- El hallazgo de irregularidades de la pared de
cas. Su diagnóstico se basa en el reconocimiento los vasos, oclusiones o dilataciones en la angio-
de un patrón de características clínicas asociado a grafía es considerado característico de vasculitis
hallazgos angiográficos y serológicos así como la de vasos de mediano y gran calibre, pero puede
biopsia de los tejidos afectados, cuando esta es aparecer en una variedad de entidades no vascu-
posible. líticas. (Tabla 17.1)
Los vasos sanguíneos responden en forma es- La presencia de necrosis fibrinoide en la pared
tereotipada a la injuria y existen numerosas condi- de los vasos sanguíneos, característica de los pro-
ciones que pueden producirla y simular el cuadro cesos vasculíticos, puede ocurrir en el contexto de
clínico de las vasculitis. Por lo tanto, el diagnóstico hipertensión arterial acelerada, entre otros proce-
de los síndromes vasculíticos constituye un de- sos patológicos comunes. Por otro lado, la presen-
safío que requiere una adecuada integración de cia de infiltrados inflamatorios en la pared vascu-
los diferentes elementos clínicos, morfológicos y lar puede resultar no solo de procesos mediados
de laboratorio y debe incluir necesariamente el por fenómenos inmunológicos, sino también por
diagnóstico diferencial con las enfermedades que causas infecciosas, embolia y lesiones inducidas
las simulan, sobre todo para evitar innecesarios por agentes físicos.
y riesgosos efectos adversos del tratamiento con Las enfermedades que se asemejan a las vas-
corticoides o drogas inmunosupresoras. culitis pueden agruparse según el mecanismo fi-
Las manifestaciones clínicas de la injuria vas- siopatológico involucrado en enfermedades em-
cular dependen fundamentalmente del tamaño y bólicas, entidades que ocasionan espasmo u es-
localización del vaso afectado: así, el compromiso tenosis y en desórdenes que producen trombosis
de pequeños vasos puede producir una variedad vascular. (Tabla 17.2)
de lesiones cutáneas como púrpura palpable, Las vasculitis de grandes vasos incluyen a la
urticaria, livedo reticularis, lesiones pápulo vesi- arteritis de células gigantes y a la arteritis de Taka-
culares y nódulos, mientras que la afectación de yasu. En estos cuadros, la obtención de biopsia no
los vasos de calibre más pequeño puede condu- es siempre posible y el diagnóstico se establece en
cir a disfunción cardiaca, renal, gastrointestinal y base al contexto clínico y los hallazgos angiográficos;
del sistema nervioso. El compromiso de vasos de además existen diversas entidades clínicas, de ori-
gen infeccioso, congénito o displásico que pueden
comprometer los mismos vasos, por lo que deben
Tabla 17.1: Entidades que presentan hallazgos angiográ- incluirse en el diagnóstico diferencial. (Tabla 17.3)
ficos símil vasculitis
Embolia de colesterol
- Amiloidosis
- Mixoma auricular La embolia por colesterol es una complicación de
- Abuso de drogas (ergotamina, simpaticomi- la aterosclerosis, que con frecuencia no es reco-
méticos) nocida como entidad clínica debido a su presenta-
- Exposición al frío o radiación ción clínica inespecífica y multiforme y que conlle-
- Displasia fibromuscular va una elevada morbimortalidad. Es producida por
- Hipertensión sistémica el desprendimiento de cristales de colesterol, pro-
- Púrpura trombótica trombocitopénica cedentes de placas de aterosclerosis proximales
- Pseudoxantoma elástico que, además de producir obstrucción mecánica,
- Síndrome de Ehlers-Danlos generan una reacción inflamatoria que contribuye
- Neoplasias a la isquemia y necrosis tisular.
- Migraña La embolia colesterínica ocurre predominan-
temente en adultos mayores con evidencia clíni-
171
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 17.3: Diagnóstico diferencial de vasculitis de gran- El compromiso renal es variable y se manifies-
des vasos ta por hipertensión a insuficiencia renal aguda. La
hipertensión, a veces de difícil control, es mediada
• Infecciosas por la activación del sistema renina-angiotensina-
- Aneurismas micóticos por embolias aldosterona, mientras que la insuficiencia renal
sépticas aguda es producida por la obstrucción mecánica
- Aneurismas por sífilis, brucelosis, VIH o de vasos sanguíneos pequeños, asociada a una
lepra reacción inflamatoria.
• Congénitas o hereditarias En pacientes que desarrollan insuficiencia re-
- Coartación aórtica nal posterior a la realización de procedimientos
- Síndrome de Marfán angiográficos, es crucial diferenciar la falla renal
aguda inducida por contraste, de la producida
- Síndrome de Ehlers Danlos
por la embolia de colesterol, que habitualmen-
- Pseudoxantoma elástico te se desarrolla semanas posteriores al procedi-
- Displasia fibromuscular miento.
- Síndrome de Loeys-Dietz La embolia de colesterol se acompaña con fre-
• Iatrogénica cuencia de síntomas constitucionales como fiebre,
- Arteritis actínica pérdida de peso, anemia y mialgias generalizadas,
lo que conduce a la sospecha de enfermedad sis-
témica. Los hallazgos de laboratorio son inespe-
ca de aterosclerosis avanzada de aorta torácica cíficos e incluyen: leucocitosis, anemia, elevación
y abdominal, en forma espontánea o con mayor de reactantes de fase aguda. El sedimento urinario
frecuencia precipitada por estudios angiográficos, revela micro hematuria con o sin piuria, protei-
procedimientos endovasculares, cirugía vascular nuria y ocasionalmente eosinofiluria. Es frecuente
abdominal y cardiaca, así como también luego de encontrar eosinofilia en el 80% de los casos, que
anticoagulación y tratamiento fibrinolítico. Debe habitualmente es transitoria, y disminución del
ser fuertemente considerada en pacientes añosos complemento. (Tabla 17.4)
con enfermedad vascular ateroesclerótica e histo- Se ha comunicado la presencia de factor reu-
ria de factores precipitantes, que desarrollan insu- matoide y factor antinuclear positivo, así como
ficiencia renal, livedo reticularis o cianosis digital. también anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Las manifestaciones clínicas dependen de la (p ANCA), en particular anticuerpos antimielope-
fuente y del tamaño de los émbolos de colesterol, roxidasa.
así como del órgano afectado. La piel y los riño- El diagnóstico de embolia colesterínica requie-
nes son los sitios afectados con mayor frecuencia, re un alto índice de sospecha y se confirma con la
seguido por el compromiso del tracto gastroin- biopsia de piel o renal. Los cristales de colesterol
testinal. Este con frecuencia pasa desapercibido y son disueltos con los métodos de fijación y se vi-
raramente es diagnosticado. sualizan como hendiduras biconvexas con forma
Las manifestaciones cutáneas más frecuentes de aguja, dentro de las luces vasculares, acompa-
son el livedo reticularis, presente en el 50% de los ñado de una reacción inflamatoria perivascular.
pacientes, y la coloración azulada o cianótica de El tratamiento está dirigido a la remoción de la
los dedos. fuente embolígena por vía quirúrgica o endovas-
172
Capítulo 17 - Enfermedades que simulan vasculitis
• Generales • Abdominal
- Fiebre - Anorexia
- Mialgias - Nauseas y vómitos
- Pérdida de peso - Hemorragia digestiva
- Infarto intestinal
- Pancreatitis aguda
- Alteración de enzimas hepáticas
• Renales • Sistema nervioso central
- Insuficiencia renal aguda o crónica - Amaurosis fugaz
- Hematuria - ACV
- Proteinuria - Síndrome confusional agudo
- Hipertensión - Mononeuropatía
- Infarto renal
• Cutáneas • Laboratorio
- Livedo reticularis - Eosinofilia
- Isquemia digital - Eosinofiluria
- Hipocomplementemia
- Eritrosedimentación elevada
- FAN positivo
- FR positivo
- P ANCA positivo
174
Capítulo 17 - Enfermedades que simulan vasculitis
Sin embargo, dentro los desórdenes trombóti- La asociación de livedo reticularis y acciden-
cos, el síndrome antifosfolipídico es el que con ma- tes cerebrovasculares isquémicos constituye el
yor frecuencia puede simular un cuadro vasculítico, síndrome de Sneddon, que se caracteriza por la
en particular las formas sistémicas necrotizantes. presencia de anticuerpos antiendoteliales.
A nivel histológico se evidencia trombosis
Síndrome antifosfolipídico (SAF) no inflamatoria de pequeños vasos y capilares
a nivel dérmico e hipodermis, con ausencia de
Es un estado procoagulante adquirido, de origen vasculitis.
inmunopatológico, caracterizado por trombosis La presencia de síndrome antifosfolipídico en
arterial y/o venosa, pérdidas fetales recurrentes las vasculitis primarias es de particular interés por
y trombocitopenia moderada en presencia de las posibles implicaciones patogénicas y dificulta-
anticoagulante lúpico, niveles elevados de anti- des diagnósticas que conlleva. Si bien se ha infor-
cuerpos anticardiolipinas o ambos. Pueden existir mado casos de SAF en poliarteritis nodosa, poliar-
manifestaciones clínicas diversas, como accidente teritis microscópica, granulomatosis de Wegener
cerebrovascular, infarto de miocardio, compromi- y arteritis de células gigantes, esta asociación, por
so renal y lesiones cutáneas. (Tabla 17.6) fortuna, parece ser poco frecuente. Sin embargo,
En la piel, la lesión más frecuentemente ob- la presencia de anticuerpos antifosfolípidos se ha
servada es la livedo reticularis. Esta manifestación detectado en prácticamente todas las vasculitis
acompaña también diversos cuadros vasculíticos, primarias, en particular en la granulomatosis de
como la poliarteritis nodosa y la crioglobulinemia. Wegener.
Otras lesiones cutáneas características del SAF in- Como vemos, el síndrome antifosfolipídico
cluyen las úlceras cutáneas, la gangrena digital puede imitar, dentro de su amplia gama de ma-
—que puede simular una vasculitis de vasos de nifestaciones, cualquier tipo de vasculitis, en par-
calibre mediano o grande– así como también le- ticular las formas sistémicas necrotizantes y, por
siones papulares, nodulares, purpúricas y necrosis constituir una coagulopatía adquirida frecuente,
cutánea. Estas últimas semejan a las lesiones cutá- debe ser valorada al evaluar un paciente con un
neas de las vasculitis de pequeños vasos. posible diagnóstico de vasculitis sistémica.
Figura 17.7: Lesión cutánea de SAF Figura 17.8: Curación de lesión cutánea de SAF por an-
ticoagulación
De púrpura
• Procesos cutáneos primarios: Senil, solar, etc.
• Asociados a enfermedades sistémicas
- Trombocitopenia
- Fragilidad capilar: Amiloidosis, escorbuto, etc.
- Trombótica: Púrpura trombótica trombocitopénica, Coagulación intravascular diseminada,
Síndrome de antifosfolípidos
- Embólicas: Endocarditis, colesterol, meningococcemia
- Vasculitis
De acrocianosis
• Vasculitis sistémicas primarias
• Vasculitis secundarias
• Raynaud mutilante
• Esclerodermia
• Tromboangeítis obliterante
• Coagulación intravascular diseminada
• Crioglobulinemia
• Síndrome antifosfolipídico
• Necrosis acral paraneoplásica
• Embolias de colesterol
De úlceras en miembros inferiores
• Enfermedad vascular
• Aterosclerosis
• Tromboangeítis obliterante
• Embolia de colesterol
• Insuficiencia venosa crónica
• Linfedema
• Síndrome antifosfolipídico
• Vasculitis (crioglobulinemia, enfermedad de Wegener, artritis reumatoide)
• Coagulación intravascular diseminada
• Trombocitopenia inducida por heparina
• Necrosis inducida por cumarínicos
• Úlceras neuropáticas
• Osteomielitis
• Fascitis necrotizante
• Tuberculosis
• Micosis (histoplasmosis, coccidioidiomicosis)
• Desórdenes hematológicos (policitemia vera, trombocitosis esencial)
• Necrobiosis lipoidea diabética
• Pioderma gangrenoso
• Síndrome de Sweet
• Eritema nodoso
• Carcinoma de células escamosas
179
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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186
19
Enfermedad de Behçet
Capítulo
Mariel S. Cutri, Guillermo Tate
Introducción Etiopatogenia
ron detectados en pacientes con enfermedad in- extrínsecos desencadenantes en conexión con
flamatoria intestinal y en EB con manifestaciones factores intrínsecos en la patogénesis de esta en-
digestivas. (16, 17, 18) fermedad. (5,15)
Proteínas de shock térmico (HSP-65) derivadas Hasta el momento la enfermedad carece de
de bacterias orales, como el S. sanguinis pueden un marcador inmunológico que en la práctica nos
encontrarse junto con su contraparte humana ayude a su diagnóstico.
HSP-60, apareciendo reactivamente en el suero
y en lesiones de pacientes con EB. Los péptidos Criterios diagnósticos
de las HSP-65 bacterianas tienen gran similitud
con los de las HSP-60 humanas. Esto sugiere que No hay síntomas ni hallazgos de laboratorio pa-
podrían desencadenar una reacción inmunológica tognomónicos.
cruzada en los pacientes que padecen esta enfer- En 1990, el Grupo de Estudio Internacional
medad. (3, 5, 15, 19) de la EB ha estipulado una serie de criterios que
En los últimos años, autores como Kurhan- ayudan a su diagnóstico, a partir del análisis de
Yavuz y col. (20) y Matsui y col. (21) han profun- 914 pacientes pertenecientes a 12 centros de 7
dizado el estudio sobre la autoinmunidad en esta países. (23) Su descripción detallada se presenta
patología. El primero de ellos describió al antígeno en la Tabla 19.1.
S. retinal como un posible autoantígeno dispara- La presencia de úlceras orales recurrentes (al
dor de la afección ocular en este síndrome. (22) menos 3 veces en un año) debe asociarse al me-
Distintos miembros de la familia de los Toll- nos a dos de los siguientes signos: úlceras genita-
like receptors (TLR) han sido involucrados en la les recurrentes, lesiones oculares, lesiones cutá-
patogénesis de esta enfermedad. Se encontró la neas y/o un test de Patergia positivo.
expresión de TLR-2 y TLR-4 en lesiones intestinales El test de Patergia (o reacción de la aguja) eva-
de EB; y los TLR-3 y TLR-6 aumentan su expresión lúa la irritabilidad cutánea de estos pacientes. No
en neutrófilos y monocitos de estos pacientes es patognomónico de la EB, también se observa
cuando son estimulados por antígenos como las en el Síndrome de Sweet y en el pioderma gan-
HSP-60 y S. sanguinis. TLR-9 fue encontrado en úl- grenoso. Se realiza introduciendo una aguja es-
ceras orales de pacientes con EB. Esto sugeriría la téril (número 20) bajo la piel del antebrazo. Es
participación directa de la inmunidad innata en la positivo cuando a las 24-48 horas se desarrolla
hipersensibilidad al S. sanguinis oral vista en esta un nódulo aséptico eritematoso o una pústula de
patología. (15) más de 2 mm de diámetro. Como otros criterios
En resumen, puede afirmarse que existe un de clasificación, fueron desarrollados como crite-
incremento en la activación de células B y T en rios operativos para definir la enfermedad y a los
respuesta a HSP, un aumento en la actividad de fines de facilitar la investigación y la educación. Sin
los neutrófilos, alteraciones en los niveles de ci- embargo, pueden excluir aproximadamente un 3%
toquinas, con incrementos de TNF-alfa, IL-6, IL-8, de los casos que se presentan sin úlceras orales.
IL-10 e IL-12, y una hipersensibilidad anormal al (23) A su vez, si se requieren todos los criterios en
Estreptococo oral que sería uno de los factores una misma situación clínica, el diagnóstico puede
Hallazgo Definición
Úlceras orales recurrentes Aftas menores, mayores o úlceras herpetiformes observadas
por el médico o el paciente. Deben recurrir al menos tres veces
durante un año.
Úlceras genitales recurrentes Úlceras o cicatrices observadas por el médico o el paciente
Lesiones oculares Uveítis anterior, posterior o células en el vítreo observadas
por lámpara de hendidura; o vasculitis retinal detectada por el
oftalmólogo
Lesiones cutáneas Eritema nodoso observado por el médico o el paciente,
pseudofoliculitis o lesiones papulopustulares o nódulos
acneiformes observados por el médico en un paciente
postadolescente que no reciba corticoides
Test de Patergia positivo Leído por un médico a las 24-48 horas
Para hacer el diagnóstico deben existir las úlceras orales recurrentes más dos de los otros hallazgos, en ausencia de otras
explicaciones clínicas.
188
Capítulo 19 - Enfermedad de Behçet
retrasarse debido a que las manifestaciones de la asocia a episodios febriles. Suele durar de 10 a 14
enfermedad pueden ser asincrónicas. días pero puede ser recurrente.
La Patergia es más frecuente en hombres.
Manifestaciones clínicas Tiende a no aparecer en los períodos de remisión.
(5) Tiene una sensibilidad del 50% y una especifi-
El curso clínico característico de esta enfermedad cidad cercana al 98%. Antiguamente también se
es de exacerbaciones y remisiones, con períodos utilizó la medición del área de eritema que sigue
libres de síntomas que pueden variar de un mes a la inyección en el antebrazo de cristales de urato
a 2 años. monosódico, que en la EB tiende a durar más de
Las diferencias clínicas en los pacientes de 48 horas. (25)
acuerdo al país o región de procedencia son mar- La pseudofoliculitis y las lesiones acneiformes
cadas, lo que refuerza la importancia de los facto- también son vistas con mayor frecuencia en los
res ambientales y genéticos en esta enfermedad. hombres, por lo general ubicadas en la espalda,
Por ejemplo, el test de Patergia se observa en un cara y cuello.
57-65% de pacientes en Turquía (5) pero con mu-
cha menor frecuencia en países del oeste europeo Compromiso ocular
o Norteamérica (menos del 20%); el compromiso
neurológico es mucho más frecuente en los euro- Está presente en el 70-85% de los casos. La enfer-
peos (23-38%) y las manifestaciones gastrointes- medad ocular es la principal causa de morbilidad
tinales se presentan en un tercio de los casos de de este síndrome. La uveítis es la forma más fre-
Taiwán y en un cuarto de los españoles pero muy cuente de enfermedad ocular. La enfermedad no
raramente lo hacen en provenientes de Arabia tratada puede llevar a la ceguera en el trascurso
Saudita o Turquía. de pocos años por persistencia de vasculitis retinal.
El hipopion es característico de la EB. (3)
Compromiso mucoso Usualmente es bilateral. Puede verse panuveítis,
uveítis anterior, posterior, neuritis óptica bilateral
Todos los pacientes con EB presentan úlceras ora- y vasculitis retinal. Los síntomas suelen ser visión
les en algún momento de su enfermedad. Estas borrosa, dolor ocular, fotofobia o lagrimeo. (3) Los
son la forma de presentación en el 86,5% tanto en ataques repetidos de uveítis anterior pueden cau-
adultos como en niños. (5) Se caracterizan por ser sar sinequias y deformidad del iris con glaucoma
recurrentes. Afectan principalmente mucosa de secundario. El edema macular cistoideo crónico,
labios, encías, cavidad bucal y lengua. A diferen- una de las lesiones más refractarias al tratamien-
cia de lo que ocurre en el Síndrome de Stevens- to, puede aparecer como complicación de la infla-
Johnson o en el Reiter, raramente se localizan en mación ocular crónica.
amígdalas, faringe o paladar. (4) Son dolorosas, En general, los pacientes de sexo masculino
redondeadas, con bordes eritematosos bien defi- tienen peor pronóstico. La presencia de HLA-B51
nidos y superficie cubierta por una pseudomem- y/o mutación del Factor V de Leiden se asocian a
brana amarillenta. Suelen curar sin secuelas den- mayor riesgo de enfermedad ocular, principalmen-
tro de los 10 días de su aparición. (3) te lesión retinal vaso-oclusiva. (5)
Curiosamente los pacientes fumadores tienen
menor frecuencia de úlceras orales. Se han pro- Compromiso músculo-esquelético
puesto los parches de nicotina para prevenir de la
recurrencia de estas lesiones. (4, 24) Se presentan en un 45-55% de los casos. Estos re-
En cuanto a las úlceras genitales, presentes en fieren artralgias o artritis asimétrica y recurrente,
el 60-70% de los casos, son también dolorosas, re- en general, de grandes articulaciones y rara vez
currentes y de iguales características que las orales erosiva. Pero han sido reportados casos de erosio-
pero tienden a ser más grandes, irregulares y pro- nes en sacroilíacas, entesis y pequeñas articulacio-
fundas. (3) Curan con cicatriz en pocas semanas. nes periféricas. (26) El compromiso de sacroilíacas
Afectan pene, escroto, ingle, pubis o periné en el se observa en menos del 1% de los pacientes.
hombre y vulva, cérvix o vagina en la mujer. Estas La miositis es poco frecuente. (27)
últimas pueden evolucionar a fístulas vesicales o
uretrales. (5) También podemos observar vaginitis, Compromiso gastrointestinal
orqui-epididimitis (4-12%) y rara vez uretritis.
Ocurre en más del 50% de los pacientes. Pueden
Compromiso cutáneo referir vómitos, dolor abdominal, flatulencias, dia-
rrea y constipación. (4)
El eritema nodoso es más frecuente en el sexo fe- Los hallazgos radiológicos son inespecíficos.
menino. Se localiza preferentemente en miembros Pueden encontrarse frecuentemente úlceras
inferiores. En un tercio de los casos su aparición se mucosas. Estas pueden causar dolor, sangrar o
189
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
perforarse. Se localizan en particular en la región de pacientes con ambas patologías. Sus resultados
íleo-cecal. De ahí la importancia de su diferencia- reflejaron que el patrón del neuro-Behçet es el de
ción con la enfermedad inflamatoria intestinal, una inflamación inespecífica, como la vista en in-
con la cual también comparte muchas manifesta- fecciones del SNC, más que un patrón autoinmune
ciones extraintestinales. como el de la EM, sugiriendo que una infección
desconocida puede ser la desencadenante de la
Compromiso neurológico vasculitis del sistema nervioso que desarrollan es-
tos pacientes. (31)
Está presente en casi la mitad de los pacientes,
con más frecuencia en varones. El 10-20% tiene un Compromiso vascular
curso crónico y progresivo. El resto muestra exa-
cerbaciones y remisiones que llevan con el tiempo La trombosis de venas superficiales o profundas
a una discapacidad irreversible. (3) ocurre en un tercio de los pacientes. Es muy ca-
Pueden subclasificarse en: racterística de este síndrome. La tromboflebitis su-
- Las causadas por la inflamación primaria del perficial suele ser migratriz, aunque a veces puede
parénquima del sistema nervioso central (SNC) tener varias localizaciones simultáneamente. Pue-
o secundaria a vasculitis (con predominio ve- de causar edema posflebítico crónico con cambios
noso) y cutáneos tróficos secundarios. (4)
- Las causadas por trombosis de senos venosos Otras venas y arterias mayores pueden ocluir-
cerebrales se o bien dilatarse, formando aneurismas (prin-
Muy raramente ambos tipos ocurren en el mis- cipalmente pulmonares) cuya ruptura puede ser
mo paciente. (28, 29) fatal. La trombosis de la vena cava inferior o de
En la Tabla 19.2 mencionamos el espectro del las venas hepáticas (Sme. Budd-Chiari) tienen muy
compromiso neurológico de esta enfermedad. mal pronóstico. (5)
(28) Muy raros son los casos de aneurismas y he-
morragia intracraneal. (30) Otras manifestaciones
La presentación más frecuente del compromi-
so del SNC es un síndrome cerebral subagudo con Esta enfermedad puede presentar compromiso
afección de nervios craneales, disartria, síntomas renal con una frecuencia que oscila entre el 0 y
cerebelares, signos uni o bilaterales de compromi- 55% de los casos. Lo más común de observar es
so corticoespinal y confusión. (28, 29) la hematuria y/o la proteinuria asintomáticas. Po-
Tanto los estudios por imágenes como la evo- demos dividirlo en: glomérulonefritis, amiloidosis,
lución natural del compromiso neurológico en la compromiso vascular renal, nefritis intersticial y
EB recuerdan a la esclerosis múltiple (EM). Saru- otros, como complicaciones del tratamiento o
han-Direskeneli y col. estudiaron las citoquinas y anormalidades genitourinarias como salpingitis,
quemokinas del suero y el líquido cefalorraquídeo uretritis o epididimitis. (5, 32)
Se han reportado casos de enfermedad valvu-
lar (prolapso mitral), infartos de miocardio, aneu-
Tabla 19.2: Espectro neurológico de la enfermedad de
rismas, trombos intracavitarios y fibrosis endomio-
Behçet
cárdica. (5)
Compromiso primario: Raramente los pacientes pueden manifestar
• Cefalea migrañosa (82,5%) disturbios en la audición, tinnitus o vértigo. Estos
• Neuro-Behçet subclínico pueden expresar la afección del oído interno. (33)
• Trombosis del seno venoso
cerebral (10-20%) Diagnósticos diferenciales
• Compromiso del SNC
• Neuro-psico-Behçet (5-25%) Si bien la creación de los criterios de EB tuvo la
• Compromiso del sistema finalidad inicial de ordenar la agrupación de pa-
nervioso periférico cientes para estudios clínicos, son realmente útiles
Compromiso secundario: en la práctica como herramienta diagnóstica. Su
• Complicaciones relacionadas al aplicación sumada a diferentes estudios comple-
tratamiento (neurotoxicidad por mentarios ayudará a aclarar los casos más com-
ciclosporina, neuropatía por talidomida) plejos. En estos últimos deberemos recurrir, entre
• Complicaciones de enfermedades otros, al análisis del HLA, estudios de LCR, estudios
sistémicas (Sme. vena cava por imágenes, cultivos, anatomía patológica, etc.,
superior, embolia cerebral por para distinguirlo de otras entidades.
afección cardíaca del Behçet) En la Tabla 19.3 mencionamos los principales
Compromiso neurológico coincidente diagnósticos diferenciales de esta patología.
190
Capítulo 19 - Enfermedad de Behçet
191
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 19.5: Tratamiento de la enfermedad de Behçet
Tratamiento de
Droga Dosis Tratamiento alternativo
primera línea
Corticoides tópicos:
-triamcinolona (crema) 3 veces/día UO
-Betametasona (crema) 3 veces/día UG
-betametasona (colirio) 1-2 gotas, 3 veces/día Uveítis anterior, retina
-dexametasona 1-1,5 mg inyectado en retina
cápsula de Tenon
Corticoides sistémicos
-prednisolona 5-20 mg/día VO EN, uveítis anterior,
retina, artritis
20-100 mg/día VO GI, SNC, arteritis retina, TV
Ciclosporina
Los síntomas mucocutáneos también mejoran
Es una droga útil para las manifestaciones severas con ciclosporina pero en ellos su uso es limitado
de la EB. Está indicada en la enfermedad ocular por los severos efectos adversos que puede tener
por demostrarse que disminuye la frecuencia y se- esta medicación. Debe evitarse en pacientes con
veridad de los ataques de uveítis aguda. (35, 36) compromiso del SNC dado que puede generar me-
También puede utilizarse en la tromboflebitis. (37) ningoencefalitis, demencia y parálisis. (4)
192
Capítulo 19 - Enfermedad de Behçet
En cuanto a estrategias futuras, aún en investi- Estas últimas, junto con el compromiso ocular,
gación, se encuentra la terapia de desensibilización son las que le otorgan la mayor morbilidad a esta
oral. La secuencia 336-351 de las proteínas de shock patología. La enfermedad ocular puede llevar a la
térmico fue administrada vía oral unida a la toxina B ceguera en el 5-10% de los pacientes y la discapa-
colérica recombinante demostrando ser beneficiosa cidad por afección del SNC se observa en el 1% de
en los casos de uveítis por EB. Si estos resultados se los casos. Si bien las manifestaciones mucocutá-
repiten en estudios futuros estaríamos frente a una neas no influyen sobre la mortalidad de esta pa-
terapia nueva y segura. (15, 49, 85) tología sí alteran significativamente la calidad de
En general, la gran diversidad clínica y la baja vida de quienes las padecen.
prevalencia de esta enfermedad dificultan la rea- Se consideran factores de mal pronóstico el
lización de estudios controlados que permitan de- sexo masculino y el comienzo de la enfermedad a
finir la mejor estrategia. edades tempranas (menores de 25 años).
La mortalidad oscila entre el 3 y el 10%, según
Pronóstico los diferentes reportes. Las principales causas de
muerte son el compromiso severo del SNC, la rup-
En sus inicios la EB cursa con múltiples exacerba- tura aneurismática y la perforación intestinal. (4, 5)
ciones y remisiones. Con el pasar de los primeros No parece existir relación entre la presencia
años tiende a estabilizarse con el compromiso cró- del HLA-B51 y el pronóstico o la respuesta al tra-
nico de los órganos y sistemas afectados hasta ese tamiento. (86)
momento. Una excepción pueden ser las manifes- Existen controversias sobre el desarrollo de
taciones vasculares y neurológicas que típicamen- enfermedades malignas en los pacientes con EB.
te suelen aparecer entre los 5-10 años del inicio Algunos reportes hablan de una mayor incidencia
de la enfermedad. tanto de tumores sólidos como hematológicos. (87)
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20
Vasculitis granulomatosas y
granulomatosis linfomatoidea
Capítulo
María Florencia Prieto, Jorge G. Kilstein
cotomía a cielo abierto o video asistida. Debe ha- histopatológico 2-3. La causa principal de muerte
cerse el diagnóstico diferencial fundamentalmente se debe al compromiso pulmonar masivo.
con la granulomatosis de Wegener y el linfoma Con respecto al tratamiento, si bien no existe
extranodal de células T. una terapéutica estandarizada, y en general las
El curso clínico es variable. Aproximadamente, opciones son limitadas, existen comunicaciones
un 20% de los pacientes logra la remisión espon- de casos tratados con corticoides, ciclofosfami-
tánea sin tratamiento. Sin embargo, la mayoría da, interferón alfa, rituximab, o combinaciones
presenta una enfermedad progresiva. La morta- entre ellos. La asociación de ciclofosfamida,
lidad es de alrededor de un 50-60%, con un pro- doxorrubicina, vincristina y prednisona también
medio de sobrevida desde el diagnóstico de 14 a fue ensayada. Cabe mencionar la utilidad de la
72 meses. inmunohistoquímica para detectar la presencia
Los predictores de mala evolución son la pre- o no de CD20 para, de esta manera, adecuar el
sencia de alteraciones neurológicas y un grado tratamiento.
201
21
Vasculitis e infecciones
Capítulo
Esteban C. Nannini, Luis P. Flynn
Existe una compleja relación entre las infecciones 5) Otro mecanismo reciente de injuria vas-
y las vasculitis sistémicas. Las infecciones, desde cular o vasculitis se relaciona con el efecto causa-
hace muchos años, han sido asociadas como cau- do por citoquinas producidas en forma secundaria
sa o disparadores de distintos tipos de vasculitis. a algún proceso infeccioso (generalmente estrep-
Ejemplos históricos de compromiso vasculítico tocócico o estafilocócico), que lleva a la acumula-
en enfermedades infecciosas incluyen la aortitis ción de neutrófilos en pequeños vasos y al desa-
causada por tuberculosis y sífilis. Sin embargo, rrollo de vasculitis.
exceptuando estas infecciones directas, y la rela-
ción entre infección por hepatitis B y hepatitis C Infecciones de la pared arterial
con poliarteritis nodosa (PAN) y crioglobulinemia
mixta, respectivamente, la mayoría de las asocia- Los procesos infecciosos pueden causar infección
ciones entre agentes infecciosos causales y vascu- directa de la pared arterial, denominándose en-
litis son hipotéticas y con poca fundamentación darteritis. La endarteritis que no causa aneurisma
científica. pasa clínicamente inadvertida y sólo se diagnosti-
Los mecanismos fisiopatológicos por los cua- ca post mortem. Existen entonces 4 mecanismos
les un proceso infeccioso puede estar asociado al por los que una pared arterial se puede infectar y
desarrollo de una vasculitis clínicamente evidente dar origen a un aneurisma micótico (entendien-
son los siguientes: do por este al aneurisma de causa infecciosa y no
solo a lo fúngico), que involucra la pared arterial:
1) Reacción por inmunocomplejos tipo III: embolia séptica a los vaso vasorum de la pared
las inmunoglobulinas forman complejos con los arterial, extensión de un foco infeccioso contiguo,
antígenos infecciosos, produciéndose su precipi- siembra hematógena de la íntima durante bacte-
tación y atrapamiento dentro de la pared del vaso riemia y por trauma con inoculación directa.
e injuria vascular difusa. Distintos fragmentos La mayoría de los aneurismas micóticos se dan
bacterianos pueden provocar activación de la vía en el contexto de una endocarditis infecciosa y en
alternativa del complemento, llevando a proceso su mayoría se dan en la aorta torácica, seguido por
inflamatorio característico de los vasos. Los ejem- las arterias intracraneanas, mesentérica superior, y
plos típicos de vasculitis por inmunocomplejos femorales. En los aneurismas asociados a endocar-
incluyen a la panarteritis nodosa asociada a la he- ditis, la mayoría de los gérmenes son gram positi-
patitis B y la crioglobulinemia asociada al virus de vos (estreptococos y estafilococos); en los aneuris-
la hepatitis C. mas formados por siembra de un placa ateromato-
2) Hipersensibilidad mediada por células: sa también predominan gram positivos pero, hasta
exposición de antígenos que pueden atrapar lin- un 35% de los casos es causado por Salmonella no
focitos, que liberan citoquinas que llevan a daño typhi. Otros microorganismos han sido descritos
tisular y mayor activación de linfocitos y macró- como causa ocasional de aneurismas micóticos (p.
fagos, como puede verse en la arteritis de células ej., Clostridium septicum). Cuando se dan embolias
gigantes (ACG). sépticas en vasos pequeños de la piel, puede reco-
3) Regulación inmunológica anormal: en la nocerse como ectima gangrenoso, generalmente
mayoría de los síndromes vasculíticos hay una ex- asociado a Pseudomonas aeruginosa (u otros gram
presión anormal de moléculas de adhesión y las negativos) en pacientes neutropénicos. Otras in-
citoquinas del endotelio vascular pueden ser ma- fecciones diseminadas en pacientes inmunosupri-
nifestación de la disfunción endotelial, que pue- midos, como Nocardia, Mucor y Aspergillus spp.
de ser disparada por una variedad de estímulos pueden dar lesiones cutáneas similares al ectima.
como agentes infecciosos, complejos inmunes, y La bacteriemia por Neisseria meningitides puede
anticuerpos contra las células endoteliales. presentar una erupción purpúrica con evidencia de
4) La invasión de la célula endotelial en for- vasculitis necrótica y presencia del microorganismo
ma directa puede ser otro proceso patogénico en en las células endoteliales.
infecciones causadas por citomegalovirus, herpes, La vasculitis asociada a Treponema pallidum
ricketsias, y algunos hongos y bacterias. puede dar lesiones a nivel de la aorta, de los vasos
203
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
del sistema nervioso central (en especial de la reti- exceso de antígenos virales) que se depositan en
na) y, más raramente, a nivel cutáneo. Estas lesio- la pared de los vasos, disparando el fenómeno in-
nes se dan en el período sifilítico terciario, varias munológico de esta vasculitis.
décadas luego de la infección inicial. En pacientes El comienzo de los síntomas es abrupto y en
con sífilis cerebrovascular, el test no-treponémico general similar a aquellos típicamente reportados
VDRL puede dar negativo en suero, siendo positi- en pacientes con PAN. Se ha observado, sin em-
vo en líquido cefalorraquídeo (LCR) en un 30-70% bargo, que en la PAN asociada al VHB, la orquitis, y
de los casos. A la inversa, las pruebas treponémi- el tocamiento renal (con hipertensión) y gastroin-
cas específicas (FTA-Abs y TPHA) son positivas en testinal son más comunes, siendo el compromiso
suero y su valor predictivo positivo es limitado si cutáneo y pulmonar menos frecuente que en la
se hallan en LCR, aunque tienen valor predictivo PAN no asociada al VHB. Se considera que la PAN
negativo elevado. El compromiso de la pared ar- asociada al VHB no presenta overlap con otras
terial de la aorta en la sífilis puede progresar hasta vasculitis.
causar insuficiencia valvular aórtica y aneurisma La recuperación del paciente generalmente
ascendente. sobreviene en el momento de la seroconversión,
En la mitad de los pacientes con lepra lepro- con aparición de anticuerpos contra el antígeno e
matosa, el inicio del tratamiento antimicrobiano (y la desaparición de este). Las secuelas más im-
se asocia al desarrollo de eritema nodoso, sín- portantes son el compromiso vascular renal y la
tomas generales, uveítis, neuropatía y a veces neuropatía periférica, pero aun en pacientes que
glomérulonefritis. Biopsias de tejido muestran debutan con insuficiencia renal, es posible recu-
vasculitis de pequeños vasos, probablemente se- perar su función con tratamiento. Una vez que se
cundaria al depósito de inmunocomplejos y/o a alcanza la remisión de la enfermedad, la recaída es
la excesiva respuesta de linfocitos T (Helper 1). La muy rara (aproximadamente 6%), y puede afectar
administración de corticoides suele ser necesaria y órganos que no lo habían estado antes.
es por lo general efectiva en estos cuadros. Algunos pocos pacientes pueden fallecer,
producto del compromiso de múltiples órganos
Poliarteritis nodosa vitales, que no puede ser controlado con el tra-
tamiento. Se han considerado como factores de
Desde los primeros reportes de PAN asociada al mal pronóstico la presencia de proteinuria (mayor
virus de la hepatitis B (VHB), la relación entre este a 1 g/24 horas), insuficiencia renal, compromiso
virus y esta forma de vasculitis ha sido confirma- cardíaco, gastrointestinal y de sistema nervioso
da por estudios clínicos, epidemiológicos e incluso central. Complicaciones infecciosas pueden ocu-
terapéuticos, aunque falte un modelo animal que rrir secundarias al uso de esteroides y otro inmu-
convalide esta asociación. Se ha estimado que en nosupresores como tratamiento de la fase aguda
los 70, la mitad de los pacientes con PAN pade- de la vasculitis.
cían infección por VHB. En los últimos años esta El tratamiento de la PAN con corticoides y ci-
tasa de prevalencia ha disminuido a un 10-35%, de clofosfamida a largo plazo permite la replicación
acuerdo a la serie. Este descenso probablemente viral pudiendo derivar en un cuadro de hepatitis
se deba a la utilización masiva de la vacuna contra crónica activa y cirrosis. El uso de plasmaféresis
la hepatitis B, al tamizaje pretransfusional comple- permite remover de la circulación los inmunocom-
to y a la selección de donantes. Otros microorga- plejos causantes de la enfermedad sin necesidad
nismos han sido ocasionalmente relacionados al de recurrir al uso de corticoides. Sin embargo, en
inicio de una PAN, como el virus de la hepatitis C una primera etapa y dependiendo de la severidad
(HCV), o el virus de la inmunodeficiencia huma- de la PAN, es necesario administrar corticoides
na (VIH), el parvovirus B19, o las infecciones por para controlar la evolución de una vasculitis po-
estreptococos β-hemolítico; a diferencia del VHB, tencialmente fatal. Se ha postulado el esquema
no hay evidencia certera sobre la relación de estos óptimo de plasmaféresis como aquel que conste
gérmenes y el origen de la PAN. de 4 sesiones por semana por 3 semanas, luego 3
En promedio, la PAN se desarrolla dentro del sesiones semanales por 2 o 3 semanas más, segui-
año (promedio de 4 meses) luego de la adquisi- do de un progresivo alargamiento del tiempo en-
ción de la infección por VHB, ocurriendo princi- tre las sesiones. En general no es necesario seguir
palmente en menores de 40 años. El cuadro de con este tratamiento más allá de los primeros 2
infección por VHB rara vez se diagnostica antes de meses. Si se detectan anticuerpos contra el antíge-
la presencia de síntomas de PAN y suele tener un no e (HBeAb), la plasmaféresis se debe suspender
curso silente con aumento de transaminasas en 2 para evitar la remoción de los mismos. La eficacia
a 3 veces el valor normal. de plasmaféresis es similar a la obtenida por los
El síndrome vasculítico se asocia a la presencia inmunosupresores pero sin sus efectos indesea-
de antigenemia HBe y alta replicación viral. Esto bles; la abrupta interrupción de los corticoides
supone la formación de complejos inmunes (con favorece el clearance hepático del virus y aumen-
204
Capítulo 21 - Vasculitis e infecciones
ta la posibilidad de seroconversión de antígeno e una neuropatía, suele ser de tipo sensitiva y pre-
(HBeAg) a anticuerpo antiantígeno e (HBeAb). La domina a nivel distal y en miembros inferiores. La
evolución de la PAN asociada al HBV puede ser vasculitis crioglobulinémica típicamente da com-
modificada y controlada mediante el control de la promiso renal, ocasionando una glomérulonefritis
replicación viral. Las alternativas de tratamiento membranoproliferativa con trombos intracapila-
del HBV incluye a los análogos nucleosídicos (la- res, que contienen precipitados crioglobulinémi-
mivudina, entecavir, telbivudina) o nucleotídicos cos. Algunos pacientes progresan a insuficiencia
(adefovir o tenofovir) o interferones (interferón renal. Alrededor de un 20% de los pacientes con
alfa-2b o interferón pegilado alfa-2a). En pacientes esta vasculitis tienen síndrome seco, sin los carac-
con PAN asociada a HBV se ha utilizado con éxi- terísticos autoanticuerpos anti-SSA (Ro) o anti-SSB
to lamivudina (100 mg/día), teniendo en cuenta (La) del síndrome de Sjögren. También se han des-
que debe ajustarse su dosis en presencia de in- crito en esta vasculitis la cardiomiopatía isquémi-
suficiencia renal. Las otras drogas contra el HBV ca, el accidente cerebro-vascular, la vasculitis cere-
probablemente sean también efectivas, pero no se bral, y las isquemias intestinales con perforaciones
han usado en este contexto y su utilidad no será o hemorragias. La evolución crónica de la vasculi-
puesta a prueba en ensayos randomizados dada la tis crioglobulinémica es de recaídas y remisiones a
baja frecuencia de esta entidad. Una vez resuelta pesar de recibir tratamiento apropiado.
los signos y síntomas asociados a la PAN se eva- El virus de la hepatitis B también se ha asocia-
luará la necesidad de continuar tratamiento de la do a crioglobulinemia, aunque en una proporción
hepatitis B, teniendo en cuenta parámetros como significativamente menor que con el VHC. Se ha
las transaminasas, la replicación viral en suero demostrado que un 13% aproximado de los pa-
(por la cuantificación del ADN viral), y si hubo se- cientes con VHB tienen crioglobulinemias positi-
roconversión o no. vas en suero, contra 46% de aquellos con VHC. Se
han descrito casos esporádicos en asociación a
Vasculitis crioglobulinémica infección por VIH, citomegalovirus, virus Ebstein-
Barr, y parvovirus B19.
asociada al virus de la hepatitis C En pacientes asintomáticos con VHC y crio-
La crioglobulinemia mixta tipo II, y más raramente globulinemias no se justifica el tratamiento y solo
la tipo III, están asociadas al virus de la hepatitis hay que realizar controles clínicos. En cambio, en
C (VHC) en más de un 80% de los casos. A su vez, aquellos que desarrollan síntomas compatibles
una porción importante (30-50%) de los pacientes con vasculitis crioglobulinémica, el tratamiento
con VHC tienen crioglobulinemia mixta, aunque combinado de la infección por VHC con interferón
solo un 5-10% desarrollan síntomas de vasculitis. y ribavarina está indicado en pacientes con sínto-
El rol del VHC en la crioglobulinemia ha sido mas vasculíticos leves a moderados. La asociación
determinado por estudios serológicos y por de- de tratamiento inmunosupresor se justifica en pa-
tección del virus circulante, en lesiones y en crio- cientes con lesiones más severas. En general, se
precipitados de estos pacientes. La duración de la inicia con el tratamiento antiviral y luego se aña-
infección o la presencia de cirrosis o fibrosis pare- den inmunosupresores si aparecen lesiones seve-
cen ser importantes factores asociados a la pre- ras. Recientemente, el uso del agente anti-CD20
sencia de síntomas de estas vasculitis. Reciente- rituximab (375 mg/m2 por semana por 4 semanas)
mente el genotipo 1b del VHC ha demostrado ser seguido de la aplicación de interferón-alfa pegi-
más frecuente en pacientes con crioglobulinemia, lado 2a (180 µg) o 2b (1,5 µg/kg) semanalmente
mientras que el genotipo 2 y 3 lo es en pacientes en combinación con ribavirina 600-1200 mg/día
coinfectados VHC-VIH. Algunos tipos fenotípicos por 48 semanas demostró ser más efectivo que
de HLA han sido asociados al desarrollo de vascu- el uso de interferón pegilado más ribavirina sin
litis en pacientes con infección crónica por el VHC. rituximab, en un estudio prospectivo de Saadoun
La vasculitis crioglobulinémica afecta típicamente D y col., que incluyó 93 pacientes con crioglobu-
a vasos circulatorios pequeños. linemia mixta asociada al VHC. El grupo tratado
La crioglobulinemia mixta tipo II es la más fre- con rituximab tuvo menor tiempo a la remisión
cuente y típica de las vasculitis crioglobulinémicas. clínica (5,4 ± 4 vs. 8,4 ± 4,7 meses, p=0.004), me-
En estas, el complemento (en especial el C4) des- jor respuesta renal (80,9 vs. 40%, p=0.04), y ma-
ciende, el factor reumatoide puede ser positivo, yor tasa de clearance de crioglobulinas (68,4 vs.
los autoanticuerpos (sobre todo ANCA) son nega- 43,6%, p=0.001) que el grupo que recibió solo tra-
tivos, y puede ser difícil detectar crioprecipitados. tamiento antiviral. El tratamiento en general fue
Los síntomas más frecuentes en estos pacientes bien tolerado y no se observó aumento del ARN
son púrpura, úlceras dolorosas, neuropatía peri- viral sérico en aquellos tratados con rituximab. Es
férica, glomérulonefritis, artritis, y síndrome seco. probable que esta estrategia de tratamiento pase
El inicio de los mismos suele ser paulatino y de a ser el tratamiento estándar de esta patología in-
moderada intensidad. Si el paciente desarrolla munológica de origen viral.
205
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
relacionadas al herpes simple y al parvovirus B19 tes se destacan los β-lactámicos y las sulfonami-
tienen solo un poco más de evidencia científica. das. Esta vasculitis se da por complejos inmunes
circulantes como en la reacción de hipersensi-
Púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) bilidad tipo III. La afectación es casi exclusiva
de piel dando lesiones leucocitoclásticas. La
Las características particulares de esta vasculitis tan suspensión del agente causal es seguido por la
frecuente en Pediatría son: púrpura cutánea palpa- pronta resolución de los síntomas; sin embargo,
ble no trombocitopénica, dolor abdominal, artritis hay casos donde se requiere la administración
y nefritis. Fue descrita hace 200 años y se la asocia de corticoides sistémicos, plasmaféresis, he-
a causas infecciosas, drogas y agentes ambientales. modiálisis o ciclofosfamida, con una mortalidad
La aparición de sus signos y síntomas es precedida cercana al 10%.
en la mayoría de los casos por una infección respi-
ratoria alta o gastrointestinal. Su evolución es auto- Conclusiones
limitada y la recuperación ocurre en un período que
fluctúa entre las 4 y 6 semanas. La relación entre infección y vasculitis es un cam-
Su etiopatogenia está relacionada a la pro- po en continua investigación y exploración. Hay
ducción de complejos inmunes mediados por IgA, un interés creciente en la búsqueda de patóge-
depositándose en las paredes de pequeños vasos nos como causa o disparadores de vasculitis; la
sanguíneos, asociándose a la activación del com- mayoría de estos nuevos reportes no son conclu-
plemento y reclutamiento de leucocitos polimor- yentes ya que muchos de estos microorganismos
fonucleares (vasculitis leucocitoclástica). son prevalentes en la población general y pueden
Los agentes infecciosos bacterianos que se actuar como testigos del proceso más que como
asociaron más comúnmente son: Streptococcus agente causal cierto. Las vasculitis pueden ser
pyogenes, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia causadas directamente por agentes infecciosos,
enterocolítica, Bartonella henselae y Legionella o en forma indirecta por la respuesta inmune que
pneumoniae. Dentro de las infecciones por agen- su presencia provoca. También hay vasculitis aso-
tes virales se han descrito al adenovirus, parvovi- ciadas a inmunizaciones y a medicamentos como
rus B19, varicela zóster y virus Epstein-Barr. Tam- antibióticos. Es llamativo que un mismo microor-
bién las inmunizaciones contra el sarampión, la ganismo (p. ej., HIV) puede desencadenar dife-
fiebre amarilla y el cólera podrían desencadenar rentes tipos de vasculitis, y distintos microorga-
PSH. En adultos, la PSH es menos frecuente, tiene nismos pueden dar origen a un mismo síndrome
mayor severidad y más a menudo produce afec- vasculitico (p. ej., PAN).
tación renal. En el futuro, las nuevas técnicas de biología
molecular y estudios epidemiológicos nos per-
Vasculitis relacionadas a drogas mitirán interpretar mejor los agentes etiológicos
y, en consecuencia, los mecanismos patogénicos
Una larga lista de medicamentos son capaces involucrados y sus eventuales posibilidades tera-
de ocasionar vasculitis. Entre los más frecuen- péuticas.
208
Capítulo 21 - Vasculitis e infecciones
209
22
Vasculitis asociadas a
enfermedad de Hansen
Capítulo
Susana Roverano, Alberto Ortiz, Sergio Oscar Paira
Figura 22.1: Eritema nodoso leproso Figura 22.2: Histología del eritema nodoso leproso:
vasculitis necrotizante en eritema nodoso leproso. H.
E. x 120
211
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
La adenosina deaminasa sérica es una enzima fazimine) representa el mayor avance en el trata-
que regula el metabolismo de las purinas e inter- miento de esta enfermedad, ya que los números
viene en la diferenciación y crecimiento de los lin- de casos registrados en el mundo disminuyeron de
focitos. Nigam y col. observaron mayores niveles 5,4 a 3,7 millones entre 1986 y 1990. (1)
de esta enzima en pacientes con lepra leproma- Durante los episodios reaccionales deberá
tosa que con la forma tuberculoide y más aún en mantenerse el tratamiento antileproso ininte-
las reacciones, postulando el uso de la adenosina rrumpidamente sin reducir la dosis. Las reacciones
deaminasa sérica como predictor de estas últimas leves o moderadas pueden ser controladas me-
y sugiriendo su uso como marcador de actividad diante el uso de antiinflamatorios no esteroides
de la lepra. (30) o antipalúdicos.
Vandana Pradhan y col. demostraron la pre- Dado que la intensidad del estado inflama-
sencia de anti-DNAn y principalmente C-ANCA en torio del ENL ha sido correlacionada con niveles
un 17 y 32%, respectivamente, de su población séricos del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα),
de 75 pacientes, siendo más frecuentes en lepra la talidomida sería la droga de elección, ya que
lepromatosa, mientras que Barros Edilton y col. al disminuir los niveles séricos de TNFα controla
hallaron P-ANCA sólo en 1/20 pacientes con enfer- las manifestaciones locales y sistémicas del ENL,
medad de Hansen, sugiriendo que la prevalencia como también la infiltración dérmica de los leu-
de autoanticuerpos tendría una variación pobla- cocitos PMN y de las células T. (34) Esta droga es
cional. En esta misma serie se hallaron Anti-Scl70 un inhibidor selectivo in vitro de la producción de
en un 12% y anti-RNP en el 7% de los pacientes. TNFα, pues afecta los niveles de RNA mensajero.
También se han descrito otros anticuerpos como (32, 35, 36) Se administra en dosis iniciales de 100
los antimitocondriales y SS-B. (31-33) mg cuatro veces al día, reduciendo gradualmente
Recientes estudios sugieren que los autoanti- la dosis en 100 mg al día cada semana. Se debe-
cuerpos observados en la enfermedad de Hansen rían tener las precauciones normales, debido a la
probablemente sean una respuesta adaptativa o teratogenicidad y neurotoxicidad, cuando la droga
una activación policlonal de células B o una reac- es administrada.
ción cruzada a diversos antígenos del M. leprae. El uso de corticosteroides es la más eficaz
de las medidas destinadas a controlar los gra-
Tratamiento ves aspectos de la reacción leprosa, es decir, la
neuritis en las reacciones tipo 1 y la iritis, neuri-
La introducción de la terapia multidroga tis, orquiepididimitis y el eritema necrótico en la
(rifampicina/dapsona o rifampicina/dapsona/clo- reacción leprosa tipo 2. El esteroide de elección es
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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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Capítulo 22 - Vasculitis asociadas a enfermedad de Hansen
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215
23
Vasculitis asociada a la
infección por HIV/SIDA
Capítulo
Jorge Galíndez, Cristian Bottari,
Carlos Battagliotti (h), Alejandra Dzuric
diferencial, generalmente las lesiones tienen igual infección por HIV. Las drogas implicadas han sido
tiempo de evolución y son de curso monofásico, a penicilina, trimetroprim-sulfametoxazol, amitrip-
diferencia de lo que sucede en los pacientes libres tilina y griseofulvina. La patente histopatológica
de infección, en donde es más común encontrar hallada es compatible con enfermedad inflama-
lesiones en diferentes estadios, un curso evolutivo toria vascular neutrofílica o mononuclear. (25) Es
remitente o recidivante, y menor compromiso de posible que este tipo de vasculitis, al igual que la
la microcirculación. (22) bien conocida predisposición de los sujetos infec-
tados por VIH a sufrir manifestaciones alérgicas,
Vasculitis multisistémicas sean debidas al perfil de secreción de citoquinas
de tipo TH2 que se observa en estadios avanzados
Las vasculitis multisistémicas más frecuentemen- de la infección, con importante producción de in-
te descritas en la infección por VIH abarcan un terleukina 5, responsable de la proliferación eosi-
espectro clínico que incluye poliarteritis nodosa, nofílica. A este respecto, existe una manifestación
vasculitis leucocitoclástica, vasculitis eosinofílica cutánea, la foliculitis eosinofílica, cuyo sustrato
de las arterias temporales, y enfermedades an- anatomopatológico se corresponde con un tipo
giocéntricas inmunoproliferativas como granulo- de vasculitis leucocitoclástica que es extremada-
matosis linfomatoide, angeítis linfocítica benigna mente sugestiva de infección por HIV.
y linfoma angiocéntrico.
En aquellos pacientes que reunieron criterios Angeítis primaria del SNC
diagnósticos para PAN, asociada al HIV, fue más
común encontrar síntomas constitucionales como Esta es una rara enfermedad asociada con una alta
fiebre, malestar general y pérdida de peso; y tras- mortalidad. Se caracteriza por un infiltrado infla-
tornos circulatorios como isquemia y/o gangrena matorio granulomatoso, a menudo con células gi-
digital atribuibles a arteritis necrotizante, defini- gantes multinucleadas. Es, por supuesto, obligato-
da como la presencia de necrosis fibrinoide de la rio excluir otras enfermedades marcadoras en este
media asociada con un infiltrado transmural infla- contexto. Cualquier parte del sistema nervioso
matorio. No se observó un curso clínico de exa- central pueden verse afectada, pero las pequeñas
cerbaciones y remisiones como en la PAN clásica, arterias y venas en la superficie del cerebro, así
y el compromiso de piel, artritis y rectal ha sido como el compromiso de las leptomeninges están
documentado con mayor frecuencia, siendo ex- a menudo presentes. La vasculitis primaria del sis-
cepcional la afectación renal. (13) El compromiso tema nervioso central no es específica para el VIH
neurológico hallado involucró a la arteria epineu- y puede ser visto cuando el sistema inmunológico
ral principal, hallazgo típico de la PAN clásica, pero se ve comprometido por cualquier otra causa.
a diferencia de esta, donde es inusual el compro- También se han asociado vasculitis que afec-
miso de la microcirculación, los pacientes infecta- tan a los grandes vasos como aorta y sus ramas
dos por VIH muestran con razonable frecuencia principales. Se reconocen en los jóvenes africanos
necrosis fibrinoide de vasos endoneurales meno- que no tienen evidencia de aterosclerosis, sífilis o
res de 30 micras de diámetro. (10) cualquier otra causa de la enfermedad vascular.
La enfermedad de Kawasaki es muy rara en (26-28) El proceso patológico típico ha sido des-
adultos; sin embargo, de los adultos descritos 20% crito como vasculitis idiopática o bien vasculitis
son VIH (+), presentándose en estadios avanzados necrotizante focal con dilatación aneurismática o
de la enfermedad. En estos casos, existe un mayor vasculitis granulomatosa con oclusión fibroproli-
riesgo de recurrencia que en la enfermedad clási- ferativas. (29-30)
ca de los niños. (23) Por último, otras vasculitis inespecíficas han
En la púrpura de Schonlein-Henoch, ocasional- sido descritas en la infección por HIV, algunas de
mente descrita en pacientes infectados por el VIH ellas secundarias a causas identificables como in-
(con y sin hepatitis B), se observó a la anatomía fecciones por cytomegalovirus (31), HTLV-1 o virus
patológica un compromiso vascular con infiltra- de la hepatitis B y C. Estos agentes, que se asocian
ción de las paredes vasculares por neutrófilos in- muy frecuentemente con la infección por HIV, han
flamatorios que constituían más del 5% del total demostrado ser capaces de inducir manifestacio-
de células inflamatorias infiltrantes de la pared, nes clínicas tan diversas como crioglobulinemia
junto con al menos una de las siguientes caracte- (VHC), vasculitis cutánea incluyendo vasculitis
rísticas: necrosis fibrinoide, oclusión de la luz vas- necrotizante y microangiopatía retiniana (CMV), y
cular, leucocitoclasia (restos o desechos celulares) panarteritis nodosa (VHB).
o extravasación de eritrocitos. También pudieron
hallarse depósitos de IgA y C3 en las paredes vas- Conclusión
culares. (10-24)
La presencia de vasculitis por hipersensibili- Pareciera contradictorio que en una condición de
dad ha sido descrita en diferentes estadios de la inmunosupresión pueda ser posible encontrar
218
Capítulo 23 - Vasculitis asociada a la infección por HIV/SIDA
eventos de autoinmunidad. Sin embargo, existen la infección por VIH y de ciertas enfermedades
fenómenos de mimetismo molecular y alteracio- autoinmunes sistémicas como las vasculitis y el
nes en la inmunomodulación que explican este LES representa un gran dilema diagnóstico, por lo
fenómeno. que la infección por VIH debe considerarse en el
Las manifestaciones autoinmunes en pacien- diagnóstico diferencial de las afecciones reumato-
tes infectados por el VIH son diversas. Algunas de lógicas revisadas.
ellas son más frecuentes y/o agresivas que en la Los tratamientos usados en enfermedades
población general. Otras constituyen entidades inmuno-reum atológicas, como fármacos cito-
propias de los pacientes VIH (+): DILS, SRI no in- tóxicos y corticosteroides, pudieran agravar una
feccioso y manifestaciones músculo-esqueléticas condición de inmunosupresión; sin embargo, es-
de las reacciones adversas a la HAART. La presen- tos deben ser utilizados en pacientes VIH (+) si el
cia solapada o encubierta de la sintomatología de cuadro autoinmune así lo amerita. (21)
219
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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220
24
Vasculitis reumatoidea
Capítulo
Mario A. Goñi, Alberto Gentiletti
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad manifiesta como púrpura palpable o urticaria con
sistémica, con compromiso poliarticular simétrico, localización en miembros inferiores. La venulitis,
a la que con frecuencia se asocian manifestacio- asociada a edema local y compromiso arterial, fa-
nes extraarticulares. vorecería el desarrollo de úlceras cutáneas.
El compromiso vascular puede ser reconocido La forma de presentación más severa es la vas-
como la lesión básica de todas las expresiones clí- culitis necrotizante sistémica (o vasculitis reuma-
nicas de la AR, ya que desde sus manifestaciones toidea sistémica), en la que los vasos sanguíneos
más características como la sinovitis y los nódulos de todos los tamaños pueden estar comprometi-
subcutáneos, hasta las más infrecuentes, comien- dos, especialmente arterias de pequeño y media-
zan con arteriolitis o vasculitis. no calibre. Todas las capas de la pared del vaso,
El término vasculitis reumatoidea se emplea especialmente la adventicia, son infiltradas por
para referirse a las manifestaciones extraarticu- linfocitos, pudiendo estar presentes también cé-
lares producidas por el compromiso de los vasos lulas plasmáticas y neutrófilos. Proliferación de la
sanguíneos, desde los capilares hasta vasos de íntima y trombosis pueden encontrarse especial-
gran calibre como la aorta, producidas en el curso mente en las arterias digitales y también arteritis
de la AR. necrotizante en arterias de mediano y pequeño
La vasculitis en la AR puede asumir variadas tamaño. Coexisten lesiones en distintas etapas de
expresiones clínicas, dependiendo del tamaño, nú- evolución, desde inflamación temprana hasta en
mero y localización de los vasos afectados. De un curación y recanalización, alternando segmentos
lado del espectro están las lesiones clínicamente alterados con otros normales, que la hacen indis-
más comunes pero poco significativas como las tinguible de la poliarteritis nodosa. (1-3)
hemorragias sub o periungueales, y en el otro ex- Se diagnostica vasculitis reumatoidea sistémi-
tremo, las vasculitis necrotizantes sistémicas que ca (VSR) en aquellos pacientes en cuya biopsia se
pueden comprometer la vida. observa necrosis fibrinoide o leucocitoclástica en
En las etapas iniciales de la sinovitis reumatoi- la pared vascular, más alguna de las siguientes ca-
dea, se observa inflamación vascular con tume- racterísticas clínicas: ulceración cutánea profunda,
facción de células endoteliales, transformación neuropatía periférica aguda o mononeuritis múl-
celular y edema insterticial, junto a otras alteracio- tiple, gangrena, enfermedad intestinal isquémica
nes locales. También se considera la inflamación o enfermedad sistémica severa en presencia de
vascular en la formación del nódulo reumatoideo. típicos infartos digitales o periungueales. (1-2)
Se encuentran tres tipos de lesiones vascula- La vasculitis reumatoidea se presenta usual-
res. (1) mente en pacientes con AR nodular, de largo
Las lesiones vasculíticas digitales se carac- tiempo de evolución, incluso asociada a otras
terizan por escasa reacción inflamatoria, predo- manifestaciones extraarticulares. Son frecuentes
minando la proliferación de la íntima en forma
concéntrica; es una endarteritis obliterante que
lleva a la oclusión del vaso. Clínicamente se ex-
presa como infarto, o lesión peri o subungueal, o
en el pulpejo de los dedos. La progresión de estas
lesiones puede llevar excepcionalmente a necro-
sis y gangrena digital. Puede presentarse en for-
ma aislada, no significando por lo general un peor
pronóstico de la enfermedad de base, o asociarse
a otras manifestaciones más severas de la vasculi-
tis reumatoidea. (1-3)
Una segunda lesión, diferente a la anterior,
es la afectación venular, con necrosis fibrinoide
de las paredes, infiltrado de polinucleares y mo-
nonucleares (vasculitis leucocitoclástica), que se Figura 24.1: Úlcera vasculítica en el pie
221
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
en esta forma de presentación las recurrencias, fue muy baja en pacientes con vasculitis sistémica
la persistencia en el transcurso del tiempo y las de pequeños vasos primaria.
fluctuaciones en su evolución, como ocurre con
las úlceras cutáneas crónicas. (1-3) Cuadro clínico
Se asocia con mayor porcentaje de mortalidad
prematura, incremento significativo de la mor- Usualmente la vasculitis reumatoidea se presenta
talidad tanto por el daño propio de la vasculitis en pacientes con AR más severa, con altos títu-
como a consecuencia del tratamiento. (19, 54) los de factor reumatoideo, erosiones articulares,
Es más frecuente proporcionalmente en hom- nódulos subcutáneos y con una enfermedad de
bres (1 de 9 con AR) que en mujeres (1 de 38 con largo tiempo de evolución, si bien puede ocurrir
AR). Hay estudios que informan una declinación en cualquier momento de la evolución y se asocia
en la frecuencia de presentación de la vasculitis a peor pronóstico.
reumatoidea, tal vez atribuible a los cambios en Con frecuencia se presenta cuando el compro-
el tratamiento de la AR: instauración precoz de miso articular está poco activo, o incluso inacti-
tratamientos más agresivos combinando DMAR y vo, pero con eritrosedimentación y PCR elevadas.
drogas biológicas. (4-5) También se asocia con enfermedad corticodepen-
Hay alteraciones histológicas que pueden es- diente, y en particular con cambios frecuentes en
tar presentes sin expresión clínica: es la llamada la dosis, irregularidad en la administración o sus-
vasculitis subclínica, que puede comprometer pensiones.
vasos de distinto tamaño. Es causada por la pro- Tiene muchas variantes de presentación, ya
ducción sistémica de citoquinas, como la interleu- que puede afectar cualquier vaso, lo que explica
quina 1(IL1), 6 (IL6) y el factor de necrosis tumoral la diversidad de expresiones clínicas, que incluyen
(TNF), que además de inducir respuesta de fase compromiso de arterias cerebrales, mesentéricas,
aguda, pueden afectar la función de las células coronarias, y puede afectar a más de un órgano y
endoteliales. La vasculitis subclínica, a corto pla- ser diseminada.
zo, contribuye a las manifestaciones sistémicas de Las manifestaciones cutáneas son las más fre-
la enfermedad como fiebre, astenia, pérdida de cuentes. La más común es el infarto peri o subun-
peso. A largo plazo, contribuye con el aumento de gueal asintomático, único o múltiple (lesión de
la morbilidad y mortalidad en la AR. (1, 6-7) Bywaters).
En la patogénesis de la vasculitis reumatoidea Por lo general, se resuelven de manera espon-
pueden estar implicados una activación endotelial tánea, aunque con tendencia a la recidiva. Son
sistémica con (up regulated) un exceso de regu- más frecuentes en varones y fumadores. Otra for-
lación del HLA-DQ e interleuquinas 1 alfa en las ma de presentación, a veces asociada a la anterior,
células endoteliales y expansión de las células T es como nódulos sensibles en el pulpejo de los de-
CD 28 null. (8-10) Estas anormalidades pueden ser dos, que suelen aparecer en forma aguda, y curar
secundarias al efecto de la inflamación crónica o sin alteraciones o dejando cicatriz umbilicada con
pueden ser factores que son dirigidos al compro- pérdida de tejido. También se pueden encontrar
miso orgánico sistémico. La IC se encuentra en la púrpura, necrosis, gangrena digital o erupciones
AR no complicada e incluso en biopsias de piel inespecíficas, disturbios circulatorios como ciano-
sana. Altos niveles de IC circulantes se han obser- sis o lívedo. Se pueden presentar manifestaciones
vado en la vasculitis reumatoidea. (11) El depósito más raras como urticaria vasculítica, pioderma
de IC probablemente contribuye a la inflamación gangrenoso, eritema elevado diatinum. (1, 15)
de pequeños vasos y al daño orgánico. Úlceras cutáneas, en especial en miembros
Altos títulos de factor reumatoideo se han de- inferiores, son frecuentes, localizadas en zona
tectado en los inicios de la vasculitis. (12) El au- maleolar o en cara anterior del tercio inferior de
mento en los niveles de FR puede correlacionarse la pierna; son dolorosas, a veces con necrosis pro-
con hipocomplementemia, particularmente con
descenso de C4, con C 3 normal o aumentado.
Esta hipocomplementemia tendría importancia
como indicador de la actividad de vasculitis.
La presencia de Ac. Anti-CCP en pacientes con
AR se asoció con daño articular progresivo, así
como manifestaciones extraarticulares sistémicas
(12-13), su valor también fue evaluado en pacien-
tes con vasculitis reumatoidea sistémicas, donde
estuvo presente en un porcentaje elevado de pa-
cientes con AR y vasculitis reumatoidea sistémica
(93% de los pacientes), comparado con un 70% en
pacientes con AR sin vasculitis. (14) Mientras que Figura 24.2: AR nodular reumatoideo
222
Capítulo 24 - Vasculitis reumatoidea
funda. Su extensión y profundidad pueden estar tes, de forma aislada, o más frecuentemente en
influenciadas por otros factores como insuficien- el contexto de la vasculitis sistémica, con vasculitis
cia arterial y venosa, edema local, traumas fre- cerebral. Se manifiesta con cefalea, apatía, des-
cuentes y tabaco. Suelen ser un problema mayor, orientación, estado confusional, convulsiones,
por la lenta cicatrización y tendencia a la infección. déficits focales. (6, 20-21)
(3, 16-18) A nivel pulmonar, pueden estar involucradas
La vasculitis necrotizante, cuando compromete arterias y arteriolas pulmonares y bronquiales. En
la vasa nervorum, produce lesión neurológica por la mayoría de los casos es asintomático, pero en
isquemia axonal, con degeneración y desmieliniza- casos aislados y de larga evolución, puede llevar
ción. El cuadro más frecuente es el de neuropatía a hipertensión pulmonar y cor pulmonar. (22-23)
sensitiva, que se manifiesta con parestesias o di- El compromiso cardíaco puede estar dado por
sestesias en manos y/o pies, ardor, hormigueo o pericarditis, cuya presencia es frecuente en pa-
quemazón, con escasos o nulos hallazgos físicos y cientes con AR sin vasculitis; pero más aún en la
electromiografía normal. La neuropatía sensitivo- afectación vascular sistémica.
motora puede presentarse como polineuropatía o Puede haber arteritis coronaria, que ha sido
mononeuritis múltiple. A las parestesias se suma reportada en un 8 a 20% de las autopsias de pa-
la debilidad motora, en general de instalación cientes con AR, por lo general asociada a otras
brusca, como caída de pie inicialmente asimétrica manifestaciones cardíacas. En general, afecta a
que puede llegar a ser simétrica. La electromiogra- las arterias coronarias de pequeño calibre, siendo
fía evidencia la lesión axonal y desmielinización; respetadas las de mayor tamaño. Esto hace que la
y la biopsia del nervio ayuda a confirmar el diag- isquemia miocárdica inducida por vasculitis tenga
nóstico. El pronóstico es desfavorable, y se asocia poca expresión clínica. La vasculitis clásica a nivel
a una mayor morbimortalidad de la enfermedad de las coronarias es más rara, observándose una
de base. (16, 19-20) disrupción inflamatoria del endotelio. El infarto de
El compromiso del Sistema Nervioso Central miocardio por esta causa debe sospecharse en pa-
puede presentarse en un 5 a 6% de los pacien- ciente joven, sin factores de riesgo o en presencia
de vasculitis sistémica. (1, 2, 24-26)
La asociación de aortitis con AR, aunque poco
frecuente, ha sido bien documentada. Se observa
infiltrado inflamatorio de linfocitos y células plas-
máticas que pueden abarcar las tres capas del descartarse otra patología; como una vasculitis
vaso, con necrosis de la capa muscular y elástica, necrotizante sistémica primaria. (1, 6, 16, 26, 30)
y la formación a veces de verdaderos nódulos reu- Son variados los reportes de vasculitis en biop-
matoideos. Puede haber afectación del anillo aór- sias de distintas localizaciones, como glándulas sa-
tico, las válvulas, la porción torácica y abdominal, livales labiales, mucosa rectal, piel sana, músculo;
incluso con dilatación aneurismática. sin manifestaciones clínicas. Se piensa que esta
Clínicamente puede ser asintomática, o por forma subclínica de vasculitis en pacientes con
dilatación del anillo o la aorta ascendente, puede A. R. podría tener impacto a largo plazo a nivel
generar insuficiencia cardíaca congestiva de rápida cardiovascular, contribuyendo al aumento de la
evolución y pobre pronóstico. Se asocia con AR se- morbi-mortalidad. (1, 31)
vera, con vasculitis en otras localizaciones, incluso Dentro del amplio espectro clínico que puede
coronaria. (27-28) tener la vasculitis en AR, hay localizaciones que se
El compromiso del aparato gastrointestinal ra- relacionan con peor pronóstico: arteritis corona-
ramente produce manifestaciones clínicas pero, ria, isquemia intestinal, compromiso del sistema
cuando ocurre, son a menudo catastróficas. La nervioso central y mononeuritis múltiple.
vasculitis de las arterias mesentéricas puede pro-
vocar sangrado gastrointestinal o intraperitoneal, Tratamiento
ulceraciones isquémicas de la mucosa, infarto y
perforación intestinal, todas complicaciones con Es fundamental que los pacientes con vasculitis
un elevado índice de mortalidad. (1, 3, 29) Las in- reumatoidea tengan un correcto tratamiento de
frecuentes manifestaciones clínicas contrastan con la enfermedad de base. Un temprano y adecuado
el hallazgo habitual de vasculitis en los vasos de tratamiento de la AR puede disminuir el porcenta-
la submucosa cuando se realiza biopsia rectal. Se je de pacientes que desarrollan vasculitis.
han informado biopsias positivas en más del 50% El tratamiento de esta manifestación depende
de los pacientes en que se realizaron tomas a cie- de su localización, extensión, evidencias clínicas y
gas. Estas diferencias clínico-patológicas indican la de laboratorio. El manejo de la vasculitis reuma-
alta incidencia de vasculitis subclínica. (1-7) toidea permanece significativamente empírico.
Las alteraciones oculares son fácilmente de- En estos pacientes se debe considerar la pre-
tectables. Algunas, como la epiescleritis y escleri- sencia y consiguiente tratamiento de los factores
tis, pueden ser poco sintomáticas; otras, como la de comorbilidad, que también influyen en el re-
escleromalacia perforante y la retinitis con isque- sultado final de este cuadro. Deben monitorearse
mia del nervio óptico, pueden llevar a la cegue- los factores de riesgo tradicionales como hiperten-
ra. Aunque estas manifestaciones son evidencia sión arterial, diabetes, dislipemia, obesidad y sus-
de vasculitis, el compromiso ocular se da en igual penderse el uso del tabaco. Para su tratamiento
proporción en pacientes con y sin vasculitis sisté- es conveniente considerar valores inferiores a los
mica. (6, 16) promedios que se tienen en cuenta en la pobla-
El compromiso renal es poco frecuente, pero ción en general. (26, 32-33)
puede estar afectada la arteria renal, pudiendo En los infartos digitales, el tratamiento está
generar fallo renal. También puede haber glomé- dirigido a disminuir el vasoespasmo, inhibir la
rulonefritis pauciinmune, con depósito de inmu- agregación plaquetaria y favorecer la recanali-
nocomplejos en arterias y capilares, y lesiones zación con la administración de vasodilatadores,
pauciinmunes en glomérulos y arterias renales de antiagregantes plaquetarios y dosis bajas de cor-
mediano calibre. Los pacientes pueden tener FAN ticoides. En las úlceras de piernas estas indicacio-
positivo o P-anca positivo en un tercio de los ca- nes también son útiles, sumadas a los cuidados
sos. La presencia de C-anca positivo es infrecuen- locales, y son fundamentales la prevención y el
te, y si está dirigido contra proteinasa 3, deberá tratamiento de la infección. En casos crónicos y sin
224
Capítulo 24 - Vasculitis reumatoidea
resolución, se puede indicar injerto homólogo de Una vez obtenido el control de la vasculitis, se
piel, aunque los resultados pueden ser incomple- inicia el descenso de la dosis de prednisona, en
tos. (3, 16, 34) Se deben tratar aquellos factores forma lenta y gradual, controlando la evolución
que pueden influir en su evolución, como insufi- del paciente. En caso de ocurrir exacerbaciones, el
ciencia arterial o venosa, edema local, traumatis- esteroide debe aumentarse a la dosis que permita
mos a repetición. el control de la enfermedad. Logrado el descenso
En la neuropatía sensitiva distal, debe evaluar- hasta una dosis de 10 mg/día, asociado a una dro-
se el correcto tratamiento de la AR, sobre todo su ga citotóxica, este régimen puede mantenerse por
actividad. Suele haber respuesta sintomática a la 6 a 12 meses.
tiamina, carbamazepina, difenilhidantoína, gaba- El uso de drogas biológicas en este cuadro es
pentín, pregabalina. Si se utilizan corticoides, debe más reciente, reportado en múltiples estudios. Su
ser a dosis bajas. (34, 20) En pacientes con mono- utilización puede generar aún alguna controversia.
neuritis múltiple estable, sin otra manifestación Hay trabajos que demuestran la utilidad en pacien-
sistémica, también puede haber respuesta a dosis tes con vasculitis reumatoidea sistémica refractaria,
bajas a moderadas de esteroides. utilizando las drogas anti-TNF (etanercept, adalimu-
En las vasculitis sistémicas, considerando su mab, infliximab) conjuntamente con corticoides,
ubicación, extensión del compromiso clínico y la luego de la falla del tratamiento convencional con
seriedad del pronóstico, se hace necesaria una te- ciclofosfamida, altas dosis de corticoides. (39-45)
rapia agresiva. Si la situación es aguda o de rápida La presencia de vasculitis en pacientes con
evolución, puede utilizarse terapia en pulso con AR tratados con anti-TNF ha sido reportada, pre-
metilprednisona: 500 a 1000 mg por vía endove- sentándose mayoritariamente como lesiones en
nosa en tres días sucesivos. De manera simultánea piel (púrpura, lesiones ulceradas, nódulos, rash,
o sucesiva, se puede incluir ciclofosfamida (oral o digital); vasculitis visceral con menor frecuencia
endovenosa). (35) Se ha utilizado el metotrexato (compromiso de nervios periféricos, riñón, SNC).
con buena respuesta, pero por otra parte se ha (46-52) No es conveniente cambiar a otro anti-TNF
asociado su uso a largo plazo con el desarrollo de en estos casos, y se aconseja seguir el tratamiento
nódulos reumatoideos múltiples y vasculitis cutá- convencional para la vasculitis reumatoidea.
nea. (36) Otra alternativa es la azatioprina. Los agentes anti-TNF pueden ser útiles en es-
En pacientes con enfermedad progresiva y tos pacientes, pero hay riesgo de progresión de la
sistémica como mononeuritis múltiple evolutiva, enfermedad o complicaciones con su utilización.
angeítis coronaria, isquemia visceral digestiva o en Hay reportes de pacientes con vasculitis reu-
el sistema nervioso central, están indicadas altas matoidea que respondieron al tratamiento con
dosis de prednisona (60 a 80 mg diarios), directa- Rituximab. (53) Puede considerarse el uso de esta
mente o luego del tratamiento en pulso, como fue droga en pacientes que no respondieron y/o tie-
señalado. A este plan se asocian inmunosupreso- nen contraindicada la utilización de drogas cito-
res. La ciclofosfamida estaría entre las primeras tóxicas o anti-TNF.
opciones, en forma endovenosa en dosis de 500 El tratamiento de la vasculitis reumatoidea
a 1000 mg a pasar en 60 minutos; inicialmente en debe ser considerado en forma conjunta con el
pulsos mensuales durante 4 a 6 meses, espacian- control de las morbilidades que aumentan el ries-
do los ciclos al obtener el control del cuadro. (1, go, en particular las enfermedades cardiovascu-
37-38) lares, hipertensión arterial, dislipemia, obesidad,
En casos menos severos, se puede utilizar la diabetes, tabaco.
azatioprina, en dosis de 100 a 150 mg/día. Su ini- Como ya fue mencionado, lo deseable para
cio de acción es más lento, pero con menor toxi- estos pacientes es lograr un mejor y más precoz
cidad. (6, 16, 34) control de la enfermedad de base.
225
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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227
25
Vasculitis en el lupus
eritematoso sistémico
Capítulo
Jorge G. Kilstein, Guillermo A. Berbotto,
Carlos A. Battagliotti
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfer- ca distintiva incluye la presencia de anti Ro-SSA,
medad crónica, multifacética e inflamatoria, que anticuerpos anti HLA y DR3, así como anti ADN,
puede afectar prácticamente cualquier órgano anti SM y anti RNP entre otros. Dentro de sus ma-
de la economía. Sus manifestaciones clínicas son nifestaciones clínicas se incluye la púrpura, neu-
proteiformes y en general siguen un curso carac- ropatía periférica, e hipergammaglobulinemia,
terizado por recaídas y remisiones. Se caracteriza entre otras. Muchos pacientes también presen-
por una inflamación microvascular multisistémica tan factor reumatoide, crioglobulinemia debido
con generación de numerosos autoanticuerpos. a paraproteinemia monoclonal y bajos niveles de
Esta enfermedad es considerada un paradig- complemento.
ma de los trastornos autoinmunes, en el que se Existe evidencia de que los procesos vasculíti-
da una conjunción de fenómenos inmunológicos cos en el LES son promotores y aceleran el proce-
innatos y adquiridos. Si bien su fisiopatogenia no so ateroesclerótico, lo que constituye un elemento
es conocida aún hoy en su totalidad, la producción común a la mayoría de las enfermedades autoin-
de autoanticuerpos se relaciona con el fenómeno munes. Actualmente, existe particular interés
de apoptosis que origina aumento de la muerte en el mecanismo subyacente de esta asociación,
celular programada y con trastornos complejos en dado que el compromiso cardiovascular es reco-
la tolerancia inmune. nocido como una de las causas de morbilidad y
La redistribución de antígenos celulares hacia mortalidad más importantes en pacientes con LES.
la membrana celular durante la apoptosis activa a A manera de ejemplo podemos señalar que las
linfocitos desregulados o intolerantes, que se vuel- mujeres jóvenes con LES tienen más de 50 veces
ven contra antígenos propios normalmente prote- la probabilidad de presentar un infarto agudo de
gidos en el medio intracelular. Los inmunocomple- miocardio que los controles sanos.
jos que se forman en la microvasculatura originan Aunque los factores de riesgo para ateroescle-
activación del complemento e inflamación; más rosis en pacientes lúpicos son similares a los de
aún, estos complejos antígeno-anticuerpos se pacientes con otras enfermedades del colágeno
depositan en las membranas basales de la piel y como artritis reumatoide, existen factores de
riñones. riesgo adicionales, como el desarrollo de autoan-
El término vasculitis sistémica describe un pro- ticuerpos dirigidos al endotelio, lipoproteínas de
ceso heterogéneo de enfermedades poco comu- alta densidad (HDL) y fosfolípidos, entre otros. La
nes que se caracterizan por inflamación y necro- interacción entre los mecanismos inflamatorios y
sis fibrinoide, con posterior oclusión de la pared procoagulantes involucrados es objeto de minu-
vascular. Pueden ser primarias en su origen, o cioso estudio en la actualidad por sus enormes
secundarias a infección, cáncer y enfermedades implicancias futuras.
autoinmunes, como ocurre en la artritis reuma- Las lesiones vasculares en el lupus no se deben
toide o el LES. exclusivamente a causas inflamatorias; Appel clasi-
Varios estudios han analizado las vasculitis en ficó a las vasculopatías en el LES como: depósito de
el LES, determinando una prevalencia que oscila inmunocomplejos no complicado, vasculopatía no
entre el 11 y el 20% de los pacientes. inflamatoria necrótica, microangiopatía trombótica
Las vasculitis que ocurren en el LES en general –fundamentalmente asociada a la coexistencia de
afectan los vasos de pequeño calibre y el espec- síndrome antifosfolípido– y verdadera vasculitis. De
tro clínico es amplio, considerando a las vasculitis estas últimas, el 60% lo constituye la inflamación
cutáneas como las más frecuentes y a las lesiones leucocitoclástica, 30% es vasculitis crioglobulinémi-
viscerales las de mayor morbilidad y mortalidad ca y el 6% son formas que recuerdan a la poliarteri-
aunque su presencia es inusual (glomérulonefritis, tis nodosa. Otros síndromes de vasculopatías en el
daño digestivo, neurológico, etc.). (Tabla 25.1) LES incluyen a la púrpura trombocitopénica trom-
El desarrollo de la vasculitis en el LES es de bótica, trombosis venosa, síndrome antifosfolípido
valor pronóstico y depende de la celeridad en el y urticaria vasculítica. Esta última entidad ha sido
inicio del tratamiento adecuado. Su característi- comunicada en el 5% de los pacientes con LES.
229
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Figura 25.3: Necrosis en los dedos de las manos. LES sin SAF
Algunos pacientes suelen debutar con un ab- Si durante el tratamiento médico el paciente
domen agudo como consecuencia de trombosis empeora o continúa igual, hay que considerar la
mesentérica e infarto intestinal en asociación con posibilidad de una intervención quirúrgica. El tra-
anticuerpos antifosfolípidos. tamiento, por lo tanto, puede ser médico o quirúr-
La presencia de signos de actividad de la en- gico, pero en general, cuando no hay una respues-
fermedad como artralgias, rash, trombocitope- ta rápida a dosis elevadas de corticosteroides o en
nia, eritrosedimentación aumentada, elevación los casos en que se sospecha de existencia de per-
de anticuerpos anti ADN e hipocomplementemia foración visceral, debe realizarse una laparotomía
favorecen el diagnóstico de vasculitis. En general, lo antes posible, porque los resultados dependen
la vasculitis intestinal se presenta en pacientes con de un tratamiento precoz.
manifestaciones lúpicas en piel, riñones y sistema En caso de sospecharse un infarto intestinal
nervioso central. asociado a SAF, por detectarse altos títulos de
Si bien los síntomas son diversos y general- anticuerpos anticardiolipinas o anticoagulante
mente inespecíficos, la presencia de hipotensión, lúpico, el diagnóstico y tratamiento son similares
acidosis metabólica, distensión abdominal, caí- a otras formas de enteritis lúpicas, aunque en
da de hematocrito o distensión de asas delgadas general se asocia aspirina y anticoagulación con
en la radiografía de abdomen deben alertar al heparina después de la cirugía.
clínico sobre una complicación vascular a nivel
abdominal. Vasculitis del sistema nervioso en el LES
El diagnóstico de la enteritis lúpica es difícil
de realizar exclusivamente en base a los estudios Las manifestaciones del LES en el Sistema Ner-
radiográficos simples o baritados. Estos pueden vioso son múltiples, variadas, se asocian a un mal
mostrar aire libre intraperitoneal, neumatosis in- pronóstico de la enfermedad y a un mayor daño
testinal, y niveles hidroaéreos que pueden corres- de órgano acumulado; además, pueden ocurrir en
ponder a íleo o seudo obstrucción. Estos últimos ausencia de otras manifestaciones clínicas o sero-
pueden deberse a isquemia, uremia, trastornos lógicas de actividad de la enfermedad. (Tabla 25.2)
electrolíticos o infección. Si la isquemia continúa, Si bien las manifestaciones del SNC se han
puede aparecer un festoneado del borde del in- atribuido a vasculitis, dado que las lesiones pato-
testino, por edema y hemorragia submucosa, que lógicas incluyen con mayor frecuencia pequeños
constituye un hallazgo relativamente específico de infartos o hemorragias, esta idea ha cambiado tras
isquemia intestinal. numerosas investigaciones que revelan al verda-
La TAC de abdomen puede ser útil para el diag- dero compromiso vasculítico como un hallazgo
nóstico diferencial con abscesos y colecciones in- raro en pacientes con lupus y manifestaciones del
traabdominales. Asimismo puede demostrar lin- SNC. Por ese motivo, se ha propuesto el término
fadenopatías, hepato-esplenomegalia, serositis, vasculopatía, caracterizado por un escaso infil-
engrosamiento de la pared intestinal y distensión trado perivascular de células mononucleares sin
de asas delgadas. La colonoscopia puede ayudar destrucción de la pared vascular, aunque causan-
a revelar las lesiones vasculíticas a nivel de recto do lesión directa suficiente como para afectar la
y colon, y la arteriografía –si bien no siempre es barrera hematoencefálica, permitiendo el paso de
positiva, dado que el compromiso más frecuen- autoanticuerpos al tejido neurológico.
te es de pequeños vasos– puede ayudar a revelar El sistema nervioso periférico se compromete
áreas de sangrado gastrointestinal y a descartar por vasculitis de los vasa nervorum y puede expre-
las lesiones de la poliarteritis nodosa, que puede sarse como una mononeuritis múltiple, resultando
ser un diagnóstico diferencial.
Con respecto al tratamiento, los pacientes con
enteritis lúpica responden con relativa rapidez al
tratamiento con corticosteroides. En general se
prefieren pulsos intravenosos de metilpredniso-
lona 1 g/día por tres días consecutivos. Existen
numerosos reportes de caso de tratamiento com-
binado con metilprednisolona y ciclofosfamida
endovenosa en pacientes lúpicos con vasculitis
intestinal. En aquellos pacientes que responden
a este tratamiento, se puede agregar azatioprina
para disminuir la dosis de corticoides en el mante-
nimiento. Con el fin de lograr un bloqueo más rá-
pido de la respuesta inflamatoria se puede realizar
una nueva dosis de ciclofosfamida endovenosa al
cabo de 7 a 10 días. Figura 25.7: Vasculitis SNC en LES
234
Capítulo 25 - Vasculitis en el lupus eritematoso sistémico
Figura 25.10: Rx de tórax. LES con hemorragia pulmonar Figura 25.11: Rx de tórax. Buena evolución con tratamien-
más notoria en el lado derecho to con corticoides y ciclofosfamida
236
Capítulo 25 - Vasculitis en el lupus eritematoso sistémico
Figuras 25.12 y 25.13: Anatomía patológica de biopsia de pulmón con hemorragia pulmonar
Figura 25.14: Vasculitis necrotizante en las manos Figura 25.15: Vasculitis necrotizante en los pies
que se manifiesta como una hemorragia pulmo- pósitos granulares de IgG, C3 y C1q. Estas lesiones
nar. A diferencia de lo observado en el tejido pul- vasculares son más frecuentes en la neuropatía
monar de pacientes con vasculitis primarias, en el activa proliferativa tipo III o IV de la clasificación
paciente con LES, a menudo se observan depósi- de la Organización Mundial de la Salud.
tos de C34 y/o IgG a lo largo de la membrana basal Los anticuerpos antifosfolípidos se han detec-
alveolar capilar. tado en el 25% de los pacientes con LES y a menu-
do se asocian a microangiopatía trombótica a ni-
Vasculitis renales vel renal. Desde el punto de vista histopatológico,
los vasos afectados presentan estenosis o están
Las lesiones vasculares son encontradas frecuen- ocluidos por trombos de fibrina intraluminal que
temente en especímenes de biopsia de pacientes pueden asociarse con edema endotelial.
con LES; pueden presentarse en una variedad de La lesión histológica de la vasculitis renal en el
patrones morfológicos y afectan en forma adversa LES es una glomérulonefritis necrotizante focal y
el pronóstico de la enfermedad renal. segmentaria con necrosis fibirinoide; por lo gene-
La verdadera vasculitis renal lúpica es una de ral sigue un curso clínico severo, con rápida pro-
las formas raras de compromiso vascular asociada gresión a la falla renal, aunque se han comunicado
a la nefritis lúpica que ha sido comunicado en la resultados favorables con el tratamiento citotóxico
literatura médica. Debe diferenciarse de otras for- adecuado.
mas de vasculopatías, como ateroesclerosis, de-
pósito no complicado de inmunocomplejos en los Otras vasculitis en el LES
vasos, vasculopatía necrotizante no inflamatoria y
microangiopatía trombótica.
La lesión vascular más frecuente es el depósito Vasculitis inducidas por drogas
de inmunocomplejos en las paredes de pequeñas
arterias y arteriolas. Los vasos afectados pueden Algunas drogas pueden desencadenar lesiones
parecer normales en la microscopía óptica. Se re- vasculares inflamatorias en pacientes lúpicos. La
quiere para el diagnóstico la demostración de de- molécula puede actuar como un hapteno y, al
237
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
unirse a autoantígenos, altera las propiedades del Si el compromiso sistémico es grave y compro-
mismo desencadenando la respuesta inmune. mete la vida, sobre todo si existen alteraciones
Varias drogas utilizadas en pacientes con LES neurológicas, está indicado agregar a los corticoi-
han sido asociadas a este fenómeno: penicilinas, des un tratamiento inmunosupresor con ciclofos-
allopurinol, tiazidas, retinoides, anticuerpos mo- famida en dosis de 2,5 a 3 mg/kg/día (por vía oral)
noclonales, fenitoína y otros anticonvulsivantes. o endovenosa en bolos de 1000 mg/m2 de super-
ficie corporal. En los cuadros refractarios a estos
Vasculitis inducidas por infecciones tratamientos podría agregarse plasmaféresis.
El rituximab (Ac. anti CD20), un anticuerpo
La vasculitis puede ser el resultado de la invasión monoclonal quimérico dirigido directamente a
directa de la pared vascular por microorganismos los linfocitos B mediante una variedad de me-
o por el daño ocasionado por un trombo infec- canismos, como la citotoxicidad celular depen-
tado. El virus de la hepatitis C puede asociarse a diente de anticuerpos o complemento y la apop-
vasculitis en pacientes lúpicos mediante la produc- tosis, ha sido recientemente propuesto como
ción de crioglobulinas. Esta asociación debe ser una opción terapéutica para casos graves de LES
considerada en pacientes lúpicos con inflamación refractarios a otras líneas de inmunosupresores,
de grandes vasos y formación de úlceras en las ex- especialmente con manifestaciones neuropsi-
tremidades inferiores. quiátricas.
Los siguientes mecanismos patogénicos han Las inmunoglobulinas humanas intravenosas
sido sugeridos en relación a la asociación del LES (IGEV) se han utilizado con creciente frecuencia
con agentes virales y bacterianos: en el tratamiento de las manifestaciones neuro-
El ataque directo de la pared de los vasos por lógicas de enfermedades autoinmunes. Existen
el virus implicado dispararía un proceso inflama- comunicaciones que señalan el beneficio de este
torio que conduce a la vasculitis. tratamiento en pacientes con LES y compromiso
Algunos agentes virales, como el citomegalovi- vasculítico, especialmente a nivel del Sistema Ner-
rus, pueden activar las células endoteliales hacién- vioso Central y Periférico.
dolas más susceptibles a la activación antigénica. Los efectos beneficiosos de las IGEV son pro-
Algunos antígenos bacterianos, como por bablemente multifactoriales y se deben en parte
ejemplo la fosfatasa neutra del Estafilococo, se a la desactivación del complemento, bloqueo de
uniría a las membranas basales de los vasos, es- receptores, acción antiidiotipo y modulación de la
pecíficamente a IgG, lo que a su vez induciría la producción de citoquinas inflamatorias.
respuesta inmune y el proceso inflamatorio. El manejo terapéutico, cuando la vasculopatía
lúpica está relacionada con la presencia de anti-
Tratamiento cuerpos antifosfolípidos, puede incluir antiagre-
gantes plaquetarios y anticoagulantes.
En general, el tratamiento indicado en los síndro- El espectro clínico de las vasculitis es amplio,
mes vasculíticos en el paciente con lupus son los obligando a un alto nivel de sospecha clínica, crí-
corticoides a dosis inmunosupresoras por vía oral tica revisión de la necesidad y de los resultados de
1 a 2 mg/kg/día o tratamiento en bolo con pulsos los métodos complementarios y de una decisión
de metilprednisolona IV en dosis de 1000 mg/día rápida de la terapéutica más efectiva con el fin de
por 3 a 5 días. alcanzar los objetivos propuestos.
238
Capítulo 25 - Vasculitis en el lupus eritematoso sistémico
239
26
Vasculitis en el síndrome de Sjögren
Capítulo
Simón A. Palatnik †
Definición Clasificación
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad El SS se presenta bajo dos grandes formas:
autoinmune sistémica crónica, que se caracteriza 1. Primario: En ausencia de otra enfermedad del
por la presencia de xerostomía (sequedad bucal) tejido conectivo
y xeroftalmia (sequedad ocular). Cursa con infiltra- 2. Secundario: Cuando se asocia a una enferme-
dos linfocitarios de las glándulas, cuya evolución dad autoinmune (artritis reumatoide, lupus
lleva a la destrucción de las mismas. (1,2) eritematoso, etc.)
En clínica, lo más frecuente es encontrar xeros- 3. No Sjögren (simuladores): En estos casos se
tomía, xeroftalmía e hipertrofia parotídea. encuentran síntomas similars al SS pero tienen
una etiología definida como es la presencia del
Historia y denominación (1) virus de la hepatitis C, Sida (HIV), cirrosis biliar
primaria, amiloidosis, etc.
Las descripciones documentadas del síndrome se
remontan al siglo diecinueve con Mikulicz, (2,3) Epidemiología
quien describió a un granjero que presentaba hi-
pertrofia de glándulas salivares y lagrimales con Se presenta en la proporción de 9 a 1 en mujeres
compromiso sistémico y muerte posterior. Las con respecto a varones.
descripciones histopatológicas se corresponden a La prevalencia del síndrome de Sjögren prima-
las actuales de este síndrome. A pesar de este y rio es del 0,5 al 1% pero aproximadamente un 30%
otros reportes, este síndrome no fue reconocido de los pacientes con otra enfermedad reumática
como tal pues se consideraban como boca seca, autoinmune padece adicionalmente del síndrome
ojo seco, etc. en forma independiente. de Sjögren secundario. (1)
Henrik Sjögren, en Suecia, demostró que las No existe una etiología definida del SS, habién-
manifestaciones constituirían una unidad. Por dose implicado desde factores ambientales, virus,
lo que posteriormente se dio su nombre a este autoinmunidad, factores neurogénicos, etc. Lo
síndrome, considerándose que la descripción de más probable es que sea multifactorial.
Mikulicz correspondía a otra enfermedad. Gouge- La autoinmunidad está representada por los
rot lo publicó en Francia, por lo que se lo nombra linfocitos que infiltran las glándulas y la presencia
así en varios lugares del mundo. (Tabla 26.1) de autoanticuerpos. (Tabla 26.2)
Mikulicz, Johan von (3) 1888 Primera comunicación con descripción histológica
Recibe el nombre de Enfermedad de Mikulicz.
Leber, Theodor (3) 1887 Describe la queratitis filamentosa
Sjögren, Henrik (3) 1933 Describe el cuadro y la relación con artritis reumatoidea, uso
de Rosa de Bengala, estandarizando el Test de Schirmer.
El síndrome recibe su nombre. (2,3)
Gougerot, H 1933 Describe el síndrome y con su nombre se lo denomina en
Francia.
Morgan y Castleman (5) 1953 Concluyen que el síndrome de Sjögren y la enfermedad de
Mikulicz corresponden a una misma entidad nosológica.
Talal, Norman (6) 1980 Denomina al síndrome exocrinopatía autoinmune.
Matsopoulus, Haralampos (7) 1994 Lo denomina epitelitis autoinmune.
241
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
clástica. En los dos restantes se encontró vasculitis existe infiltración linfocitaria que destruye el vaso.
necrotizante de mediano calibre tipo panarteritis El estudio histológico puede mostrar la presencia
nodosa. de necrosis fibrinoide, pero esta es menos notable
El compromiso cutáneo es el más frecuente en que en la leucocitoclástica.
este tipo de vasculitis. (24) Este tipo de vasculitis, como veremos luego,
no se asocia a alteraciones serológicas. (3, 23)
1. Vasculitis leucocitoclástica
Se caracteriza clínicamente por manifestarse 3. Vasculitis urticariana
en la piel en forma de púrpura palpable y más ra- Las urticarias vasculíticas pueden clasificarse
ramente con ulceraciones. (3, 25) como primarias pero con frecuencia se asocian a
Algunos autores definen a las manifestaciones una enfermedad autoinmune como el lupus eri-
extraglandulares como vasculíticas o no vasculíti- tematoso sistémico, el síndrome de Sjögren o la
cas. (26-28) crioglobulinemia mixta. (32)
Histológicamente se distinguen infiltrados La vasculitis urticariana es la inflamación de
neutrófilos con restos nucleares, que dan el capilares y vénulas poscapilares a nivel cutáneo.
nombre a este tipo de vasculitis. Puede encon- Presenta similitudes y diferencias con las lesiones
trarse necrosis fibrinoide y extravasación de de urticaria simple no vasculítica.
sangre. Se comprometen las arteriolas y capi- Las lesiones son papulares, persisten más allá
lares pero es más característica a nivel venular de las 24 a 36 horas sin modificaciones.
poscapilar. El estudio por microscopía no puede Tanto la forma idiopática como la secundaria
distinguir la vasculitis leucocitoclástica de las de comprometen el plexo vascular más superficial de
otro origen. La importancia de este tipo de le- la piel.
sión vascular es que se presenta en pacientes Las lesiones de la urticaria son pruriginosas,
con alteraciones serológicas de importancia, desaparecen sin secuelas entre 6 a 8 horas, pu-
como son la presencia de anticuerpos anti Ro diendo alcanzar gran tamaño, como se ve en la
(SSA), anti La (SSB), factor reumatoideo, anti- urticaria gigante.
cuerpos antinucleares, crioglobulinemia, hipo- Un paciente con lesiones de 4 a 6 semanas de
complementemia, hipergammaglobulinemia e duración, recurrentes, con más ardor que prurito,
inmunocomplejos. (1, 31) merece ser biopsiado en búsqueda de una urtica-
ria vasculítica. (32)
2. Linfocitaria Aproximadamente el 60% de los pacientes
En la publicación de Casal y col. solamente un con lesiones crónicas recurrentes corresponden
paciente presentó este tipo de vasculitis. a la forma idiopática, otro grupo (30%) cursa con
El cuadro clínico es indistinguible de una vas- autoanticuerpos contra IgE o el receptor de IgE.
culitis cutánea de pequeños vasos. En este caso El 10% restante tiene urticaria vasculítica. En este
243
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
244
Capítulo 26 - Vasculitis en el síndrome de Sjögren
245
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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246
27
Vasculitis asociada a tumores
Capítulo
Romina Nieto, Rosana Quintana, Jorge G. Kilstein
250
Capítulo 27 - Vasculitis asociada a tumores
251
28
Evaluación clínica de vasculitis
cutáneas de pequeños vasos
Capítulo
Hugo I. Peretti, Juan Carlos Raggio
254
Capítulo 28 - Evaluación clínica de vasculitis cutáneas de pequeños vasos
En adultos, el cuadro es infrecuente y suele ser ces casi imposible, dado que el intervalo entre la
igual que en los niños, aunque con dos diferencias; exposición a la aparición de los síntomas es muy
la intususcepción es muy rara y los adultos tienen variable (de horas a años) y en general hay rela-
un riesgo aumentado de desarrollar compromiso ción con un aumento de la dosis de la droga o ante
renal que incluye insuficiencia renal crónica. una reexposición.
El diagnóstico está basado en el cuadro clínico, Si bien virtualmente cualquier clase de drogas
las biopsias de órganos afectados, casi siempre de puede estar implicada, estas son categorizadas en:
piel, que muestran una vasculitis neutrofílica de 1) Grupo asociada a ANCA: propiltiuracilo, hidra-
pequeños vasos (vasculitis leucocitoclástica), limi- lazina, allopurinol, minociclina, penicilamina y
tada a la dermis superficial y media, y la IFD en fenitoína
estadios iniciales mostrarán depósitos de Ig A en 2) Grupo ANCA negativo: factores estimulantes
los vasos afectados y no afectados. (6) de colonias, isitretinoina y metotrexate.
Los cuadros de vasculitis oscilan desde el más
Vasculitis urticaria (VU) frecuente de vasculitis por hipersensibilidad, con
un cuadro dérmico superficial de vasculitis neu-
De los pacientes con urticaria crónica, una mino- trofílica de pequeños vasos o vasculitis linfocítica,
ría (entre 2 y 20%) tienen VU, que difiere de la donde la identificación de eosinofilia tisular es
urticaria porque las lesiones son tipo ronchas, du- indicativa para el diagnóstico, al grupo asociado
ran más de 24 horas, son dolorosas o quemantes a ANCA que puede desarrollar cuadros graves sí-
más que pruriginosas y suelen dejar pigmentación mil poliangeítis microscópica, granulomatosis de
residual. Pueden acompañarse de síntomas sisté- Wegener y panarteritis nodosa donde el cuadro
micos como fiebre de bajo grado, angioedema, puede demorar meses o años en desarrollarse. El
artralgias/artritis y dolor abdominal. La hipocom- grupo no asociado a ANCA usualmente se presen-
plementemia se presenta en 18 a 32%, siendo en ta con compromiso cutáneo solo unos pocos días
este caso la enfermedad más severa, comparada a semanas luego de la exposición.
con los que tienen complemento normal. (6, 13) La identificación de la droga causal es el aspec-
La VU hipocomplementémica suele tener ma- to más importante desde el punto de vista tera-
nifestaciones asociadas a LES como artralgias o péutico, ya que su retiro lleva a una rápida mejoría
artritis, glomérulonefritis, uveítis o epiescleritis, de la vasculitis. (14)
dolor abdominal recurrente y/o enfermedad pul-
monar obstructiva crónica. (6) Vasculitis crioglobulinémica
Para la mayoría de los pacientes con VU la cau-
sa es desconocida; en otros, es la manifestación Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que
de una enfermedad más seria como LES, síndrome precipitan con el frío, que persisten en el suero
de Sjögren, deficiencias del complemento como y resolubilizan con el calor. Hay tres tipos de crio-
C1q esterasa, crioglobulinemia mixta o enferme- globulinas:
dad maligna. (13) También fue asociada a infec- Tipo I: son crioglobulinas monoclonales (10-
ciones virales, enfermedad del suero, reacciones a 15%) y producen trombos hialinos de pequeños
drogas, ejercicio y exposición al sol o al frío. vasos más que vasculitis.
La mayoría sigue un curso crónico benigno de Tipo II: son crioglobulinas mixtas por IgM mo-
3 a 4 años, si bien este es impredecible, y los pa- noclonal, FR e IgG policlonal, comprenden el 50-
cientes con hipocomplementemia suelen tener un 60% de todos los casos.
peor pronóstico. Tipo III: son crioglobulinas mixtas por inmu-
Las biopsias de piel muestran un infiltrado noglobulinas policlonal IgM con actividad de FR e
de neutrófilos escaso, con vasculitis neutrofílica IgG, que comprenden 3-40% de los casos.
de pequeños vasos focal o restos nucleares pe- Los tipos II y III son asociados con enfermedad
rivasculares, sin depósitos de fibrina, y con o sin del tejido conectivo, enfermedades hematológicas
eritrocitos extravasados. (6) La evaluación con malignas y enfermedades infecciosas, en particu-
IFD revelará depósitos de C3 e inmunoglobuli- lar infección por hepatitis C (hasta 50% de los pa-
nas, fundamentalmente IgM. Los pacientes con cientes con hepatitis C tienen crioglobulinas, con
enfermedad renal generalmente se asocian a glo- una frecuencia mucho más baja de vasculitis).
mérulonefritis membranoproliferativa y vasculitis Clínicamente está caracterizado por la tríada
necrotizante focal. de: púrpura ante la exposición al frío, artralgias y
astenia. Las manifestaciones sistémicas incluyen
Vasculitis inducida por drogas glomérulonefritis, neuropatía y/o síntomas pul-
monares de hemoptisis y disnea.
Hasta un 20% de las vasculitis cutáneas represen- Se observan títulos altos de FR y descenso de
tan una reacción adversa a drogas. La relación C4. La biopsia de piel muestra vasculitis neutro-
causal con una droga es muy difícil de hacer, a ve- fílica de pequeños vasos que afectan vasos de la
256
Capítulo 28 - Evaluación clínica de vasculitis cutáneas de pequeños vasos
dermis superficial y subcutánea. La IFD revela in- de gran importancia pronóstica, dado que pueden
munoglobulinas, Ig M y complemento. (6) afectar múltiples órganos con injurias que llevan
a comprometer la vida y pueden ser rápidamente
Vasculitis asociada a enfermedad mejorados con tratamiento inunosupresor.
del tejido conectivo
Granulomatosis de Wegener
Hasta un 12% de las vasculitis cutáneas son asocia-
das a enfermedad del tejido conectivo (ETC). Las Es una vasculitis con inflamación granulomatosa
vasculitis cutáneas y viscerales no son comunes en que puede afectar cualquier órgano del cuerpo
estas enfermedades pero sí es una manifestación pero tiene predilección por afectar el tracto respi-
de pronóstico más severo, con frecuencia ocurre ratorio superior e inferior en la forma de inflama-
en LES, artritis reumatoidea y síndrome de Sjö- ción granulomatosa necrotizante y los riñones con
gren y menos comúnmente en dermatomiositis, glomérulonefritis. (6)
esclerodermia y policondritis recidivante. En ge- Menos de 15% de GW se presentan con enfer-
neral se acompañan de un compromiso orgánico medad cutánea, pero desarrollarán enfermedad
generalizado y el tamaño del vaso afectado es más en la piel hasta un 50% durante el curso de la en-
variable. (1) La coexistencia de vasculitis de vasos fermedad.
pequeños y musculares en la misma biopsia o en Hay 3 categorías de enfermedad cutánea (4):
diferentes lesiones de la piel es característica de 1) Púrpura palpable o no palpable debida a vas-
las ETC. culitis neutrofílica de pequeños vasos en un
En la piel, el compromiso de arteriolas y vénu- 60%
las poscapilares es lo más común y se manifiestan 2) Nódulos subcutáneos, úlceras o infartos digita-
como púrpura, lesiones vesiculobullosas, urticaria les por vasculitis de vasos de mediano tamaño
y hemorragias en astilla, mientras que el compro- en un 31%
miso de vasos de mediano tamaño se acompaña 3) Lesiones polimórficas tipo pápulas reumatoi-
de úlceras cutáneas, nódulos, gangrena digital, deas (pápulas o nódulos sobre superficie ex-
livedo reticularis, escaras acras puntiformes o le- tensora de los codos), úlceras tipo pioderma
siones tipo pioderma gangrenoso. gangrenoso, urticaria, lesiones vesiculobullo-
Muchos pacientes con ETC desarrollan ateros- sas en un 17%.
clerosis prematura, indicando inflamación vascular El diagnóstico requiere de los hallazgos en la
y disfunción endotelial. Esta inflamación vascular biopsia, cuadro clínico compatible fundamental-
crónica es probablemente responsable de la lenta mente de compromiso respiratorio y/o renal y
y progresiva oclusión de vasos (endarteritis oblite- ANCA c que es positivo hasta en 85%; es de des-
rante) con isquemia de órganos. Otro factor que tacar que la GW no tiene eosinofilia tisular ni en
puede complicar es la coexistencia de anticuerpos sangre. (4)
antifosfolípidos protrombóticos, que puede llevar
a la rápida evolución e isquemias tisulares. Mu- Síndrome de Churg-Strauss
chos pacientes con enfermedad del tejido conec-
tivo muestran ANCA perinuclear (ANCA p) y ANCA Desde su descripción por Churg y Strauss en 1951,
citoplasmático (ANCAc). (6) es una enfermedad cada vez más reconocida, si
bien permanece como poco común, de etiología
Vasculitis sistémicas primarias desconocida, también denominada granulomato-
sis alérgica.
asociadas a ANCA Se describen tres fases en SCS, la primera con-
Hasta un 5% de los pacientes que se presentan siste en asma persistente y/o rinitis alérgica por
con vasculitis cutánea tendrán una vasculitis sisté- varios años; una segunda fase, caracterizada por
mica primaria, de ellos 3% tendrá una vasculitis de eosinofilia que afecta uno o más órganos (neu-
pequeños vasos debido a GW, SCS o PAM. (6, 15) monía eosinofílica) o en sangre; y una tercera, de
Pueden afectar a individuos de todas las eda- vasculitis sistémica. (16)
des, siendo más frecuentes en adultos mayores en Comparando con GW y PM, los pacientes con
la 5ª a 6ª década de la vida. SCS tienen menos compromiso renal (< 40%) y
El hallazgo más prominente es el de una vascu- más frecuente afectación cutánea (< 80%), de ner-
litis neutrofílica de pequeños vasos, que pueden vios periféricos (< 80%) y cardíaco (< 50%).
manifestarse como púrpura palpable, hemorragia Las manifestaciones cutáneas incluyen púr-
pulmonar, mononeuritis y/o glomérulonefritis de pura palpable, petequias, equimosis y/o bullas
variada severidad. Los ANCA p y ANCA c son iden- hemorrágicas, nódulos y/o pápulas dérmicos o
tificados, en muchos casos, con niveles que varían subcutáneos, con frecuencia localizados en cue-
con la actividad o severidad de la enfermedad. El ro cabelludo o extremidades (codos), urticaria y
rápido reconocimiento de este tipo de vasculitis es livedo reticularis.
257
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Histológicamente se caracteriza por vasculitis neo). (5) Afecta con mayor frecuencia a mujeres
neutrofílica de pequeños vasos con abundantes que hombres, de todas las edades con predominio
eosinófilos, eosinofilia tisular. entre los 20 a 40 años.
Se detecta ANCAp entre 35-60% de los casos. Debe sospecharse en pacientes que tienen
nódulos dolorosos de 0,5 a 2 cm de diámetro,
Poliangeítis microscópica con predominio en miembros inferiores, livedo
racemosa, úlceras, gangrena digital y/o neuro-
Es una vasculitis sistémica de pequeños vasos, sin patía.
granulomas extravasculares, asociada a enferme- En muchos casos pueden asociarse causas in-
dad renal rápidamente progresiva (glomérulone- fecciosas, entre los que se destacan estreptococos
fritis necrotizante focal y segmentaria), compro- o virus de hepatitis B o C.
miso pulmonar, cutáneo y del sistema nervioso La enfermedad limitada a piel sigue un curso
periférico. Se detectan ANCAp en 80% de los casos benigno, raros casos pueden progresar a enferme-
y tiene un pronóstico peor que la GW y SCS. dad sistémica luego de 15 años de seguimiento.
Hasta 15% debuta con enfermedad cutánea y un
65% tendrá enfermedad cutánea en su evolución, ca- Conclusión
racterizada sobre todo por púrpura palpable y pete-
quias, y menos frecuentemente por hemorragias en Las manifestaciones cutáneas de las vasculitis
astilla, nódulos, eritema palmar y livedo reticularis. ofrecen al médico internista un gran desafío
Las biopsias demuestran vasculitis de peque- diagnóstico, que va desde el solo compromiso
ños vasos de dermis y epidermis, o pequeños cutáneo hasta un cuadro sistémico con afección
vasos subcutáneos, y en la IFD hay ausencia de de múltiples órganos. La heterogeneidad de la
inmunoglobulinas y complemento, lo que la dis- etiología hace que la historia clínica sea un arma
tingue de otras entidades mediadas por complejos fundamental para la orientación diagnóstica. La
inmunes. (4, 6) confirmación del diagnóstico por intermedio de
una biopsia, lo más precoz posible, es fundamen-
Poliarteritis nodosa cutánea tal. El tratamiento óptimo llegará de la mano de
un diagnóstico acertado, que variará desde el re-
Menos del 3% de las vasculitis cutáneas tienen tiro de una droga determinada hasta un intensivo
PAN (cutánea o sistémica con compromiso cutá- tratamiento inmunosupresor.
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259
29
Compromiso renal en las vasculitis
Capítulo
Juan José Gavosto, Héctor Daniel Sarano,
Erica Schällibaum
Las vasculitis sistémicas primarias constituyen un • Síndrome nefrítico: hematuria macro o micros-
grupo de enfermedades inflamatorias de causa cópica, edema, hipertensión arterial, insufi-
desconocida, con un curso habitualmente fatal ciencia renal de diferente magnitud, cilindruria
libradas a su evolución natural. Las etiologías pro- (hemática, granulosa, hialina, leucocitaria)
puestas son múltiples, pero los patrones histoló- • Síndrome nefrótico: proteinuria > 3,5 g/día,
gicos de inflamación vascular son escasos. Puede hipoalbuminemia, hiperlipemia, edemas, hi-
afectarse cualquier tipo de vaso, en cualquier ór- pertensión arterial inconstante
gano de la economía, manifestándose por una am- • Hematuria macroscópica recurrente
plia variedad de signos y síntomas. Por otro lado, • Hipertensión arterial:
el mismo cuadro clínico puede corresponder a di- - Por lesión de una o ambas arterias renales
ferentes tipos de vasculitis, con diferente pronósti- (isquemia prerrenal)
co y tratamiento, debido a lo cual la aproximación - Por afectación de pequeñas arteriolas (is-
diagnóstica es fundamental. quemia intrarrenal)
Se definen como vasculitis de pequeños vasos • Insuficiencia renal aguda
aquellas que afectan a los vasos más pequeños • Insuficiencia renal rápidamente progresiva
que las arterias (arteriolas, vénulas y capilares), • Insuficiencia renal crónica
pudiendo, en algunos casos, presentar compromi- Estos síndromes, en el contexto de una vas-
so arterial, situaciones en las que existe superposi- culitis sistémica, pueden presentarse de manera
ción con las vasculitis de vasos de mayor calibre.1 simultánea al compromiso de otros órganos, o ser
Los tratamientos actualmente disponibles manifestación de la afectación aislada del riñón,
han logrado disminuir la mortalidad y preservar sin evidencia de alteraciones sistémicas.
en parte la función de los órganos afectados, re- Existe sospecha de enfermedad vasculítica sis-
duciendo la morbilidad. Sin embargo, las tasas de témica cuando se asocian al síndrome nefrológico:
mortalidad y de progresión a enfermedad renal • Alteraciones de otros órganos además del ri-
crónica terminal (ERCT) continúan siendo eleva- ñón
das. El porcentaje de recaídas en algunos casos • Manifestaciones de isquemia multifocal, sobre
llega al 50% y los efectos adversos derivados de la todo en jóvenes
terapéutica, hacen a la necesidad de nuevas dro- • Lesiones cutáneas: púrpura palpable, nódulos
gas, más seguras y efectivas. subcutáneos, úlceras
Este capítulo está dedicado al compromiso • Mononeuritis múltiple
renal de las vasculitis, clasificadas según la Confe- • Compromiso del SNC
rencia de Consenso Internacional sobre la nomen- • Dolor abdominal (isquemia, perforación vis-
clatura de las vasculitis sistémicas de Chapel Hill. ceral)
La incidencia y prevalencia de las vasculitis rena- • Infiltrados, nódulos o cavitación pulmonar
les son de 10-20 casos/millón/año y 150-200 casos/ • Síndrome febril prolongado
millón, respectivamente. La incidencia aumenta Las lesiones histopatológicas renales descritas
con la edad, con picos entre los 65-74 años. Se han en las vasculitis se resumen en la Tabla 29.1, sien-
descrito diferencias regionales, étnicas y estaciona- do las glomérulonefritis crescénticas o semiluna-
les pero aún no han podido ser confirmadas. La vas- res de especial interés, por las implicancias pro-
culitis renal es la manifestación severa más común nósticas y terapéuticas.
de las vasculitis sistémicas asociadas a ANCA (VSA),
encontrándose en el 50% de los casos al momento Glomérulonefritis
del diagnóstico, y en el 70-85% en algún punto de
la evolución de la enfermedad. Las VSA constituyen rápidamente progresivas
la principal causa de glomérulonefritis crescéntica Las glomérulonefritis rápidamente progresivas
rápidamente evolutiva, y es responsable del 5% de (GNRP) se definen como cualquier enfermedad
los pacientes en tratamiento sustitutivo renal.2 glomerular caracterizada por la presencia extensa
Las manifestaciones renales de las vasculitis de semilunas (habitualmente > 50%) como hallaz-
pueden expresarse a través de distintos síndromes3: go histológico principal, correlacionable clínica-
261
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 29.1: Lesiones renales encontradas en las vasculitis son las proteínas de la coagulación, fibroblastos,
linfocitos T (reconocimiento antigénico, recluta-
• Glomerulares: miento de macrófagos), macrófagos (liberación de
GN proliferativa aguda factores procoagulantes, TNF e IL-1) y las células
GNMP Tipo I epiteliales parietales. La reversibilidad de las se-
GN semilunar
GN necrotizante
milunas se correlaciona con el predominio relati-
• Arteriales: vo de los componentes celulares. Su progresión o
Arteritis granulomatosa de grandes vasos resolución depende de la integridad de la cápsula
renales de Bowman y la consiguiente composición celu-
Aneurismas lar de la semiluna. La progresión al tipo fibroso es
Eosinofilia vascular y perivascular más común cuando se produce la rotura capsular
Infartos renales y predominan los fibroblastos y macrófagos en el
Necrosis fibrinoide espacio. Generalmente se correlaciona con escle-
• Intersticial: rosis glomerular e irreversibilidad de la lesión.
Granulomas intersticiales
Infiltrado eosinofílico
La GNRP crescéntica idiopática constituye me-
Nefritis intersticial por drogas nos del 10% de todos los casos de glomerulopa-
Fibrosis intersticial tías primarias. GNRP tipo III (asociada a ANCA) es
• Tubulares: más común que las tipo I o II. Más del 50% de los
Atrofia tubular isquémica pacientes con glomérulonefritis semilunar se pre-
• Lesiones crónicas y secuelares (en los 4 sentan con síndrome nefrítico agudo y rápido de-
compartimentos antes mencionados) terioro de la función renal, sin embargo, también
pueden encontrarse otros modos de presentación
(asintomáticos 15%; nefrótico 10%, insuficiencia
mente con una rápida disminución de la función renal crónica 15%).
renal, por lo general del 50% de la tasa de filtra- Las GNRP pueden desarrollarse en cualquiera
ción glomerular (TFG), en un período de 3 meses. de las siguientes situaciones clínicas (Tabla 29.2):
Las semilunas, definidas por 3 o más capas • Complicación de un proceso infeccioso agudo
de células epiteliales parietales en el espacio de o subagudo
Bowman, pueden presentarse como complicación • Complicación renal de una enfermedad multi-
de cualquier glomerulopatía, incluso de aquellas sistémica: las formas secundarias representan
no inflamatorias, en las que tienden a ser más fi- más del 40% de los casos.
brosas que celulares. Las semilunas celulares son • En asociación con drogas
siempre una manifestación de un proceso glo- • En la enfermedad glomerular primaria, siendo
merular inflamatorio severo. el riñón el único órgano afectado, y las mani-
Las glomérulonefritis crescénticas idiopáticas festaciones sistémicas presentes son conse-
o primarias se clasifican en los siguientes tipos4: cuencia de alteraciones de la función renal.
• Tipo I con depósitos lineales de inmunoglobu-
lina G (IgG) (enfermedad antimembrana basal • Laboratorio: puede encontrarse leucocitosis y
glomerular [MBG]) anemia.
• Tipo II con depósitos granulares de inmuno- • La velocidad de sedimentación globular suele
globulinas (mediada por inmunocomplejos) ser elevada.
• Tipo III asociado a ANCA (anticuerpos anticito- • La urea y los niveles de creatinina sérica suelen
plasma de neutrófilos), con pocos o ningún ser elevados.
depósito inmune (pauciinmune). • Los electrolitos, especialmente el nivel de po-
• Tipo IV combinaciones de los tipos I y III tasio sérico, son coherentes con el grado de
• Tipo V vasculitis renal ANCA negativa insuficiencia renal.
Las GNRP se producen por mecanismos en los • El análisis de orina muestra proteinuria mode-
que se encuentran involucrados fenómenos inmu- rada (1-4 g/d), hematuria microscópica, glóbu-
nes humorales, celulares o ambos. los rojos, cilindros hemáticos y leucocitarios.
El evento inicial es el desarrollo de una disrup- • La proteinuria puede ser cuantificada median-
ción estructural en la MBG, a través de la partici- te la recolección en 24 horas o utilizando en
pación de macrófagos y células inflamatorias. Acto índice Proteinuria/Creatininuria en una mues-
seguido células circulantes, mediadores inflama- tra aislada.
torios y proteínas plasmáticas atraviesan la pared o En raras ocasiones, las alteraciones de la
capilar hacia el espacio de Bowman. Simultánea- orina pueden ser mínimas; la ausencia de
mente las células inflamatorias en el intersticio un sedimento urinario activo no excluye el
rompen la cápsula de Bowman e ingresan al espa- diagnóstico de GNRP.
cio, lo que culmina en el desarrollo de la semilu- • Los niveles de complemento (C3 y C4) se en-
na. Los elementos principalmente involucrados cuentran dentro de los rangos de referencia en
262
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
los pacientes con GNRP tipo I y III y pueden cientes con GW son pANCA positivos y algunos
estar disminuidos en los pacientes con GNRP pacientes con PAM son cANCA positivo.
tipo II. • Anticuerpo antinuclear: suele ser negativo (a
• Los anticuerpos anti-MBG circulantes se detec- menos que se asocie a lupus).
tan en el plasma de los pacientes con GNRP • Los niveles séricos de crioglobulinas pueden
tipo I, pero este resultado no es 100% especí- ser elevados en las crioglobulinemias, aunque
fico ni sensible. también pueden existir falsos negativos.
• ANCA: Más del 80% de los pacientes con PAM
(poliangeítis microscópica) presentan positivi- Factores pronósticos en GNRP
dad para ANCA, y la mayoría de estos son de
tipo perinuclear (ELISA), con especificidad para Tomado de manera aislada, el factor pronóstico
MPO (mieloperoxidasa) por IFI (inmunofluo- más importante es el tiempo transcurrido hasta
rescencia indirecta). De los pacientes con GW el inicio del tratamiento. Una demora en el trata-
(granulomatosis de Wegener), el 90% son miento deriva en un daño glomerular irreversible
ANCA positivo, y la mayoría tienen cANCA con relacionado con la enfermedad.5
especificidad para PR3 (proteinasa 3), sobre
todo en presencia de compromiso pulmonar. • Edad: es un factor pronóstico si se rela-
Sin embargo, el tipo de ANCA y la especificidad ciona con el tipo de GNRP. En los ancianos con
no son patognomónicos de cada uno de estos GNRP tipo IV el pronóstico parece ser particular-
síndromes clínicos, debido a que algunos pa- mente nefasto. En contraste, los casos de GNRP
secundarias en niños, relacionadas con infeccio-
nes o drogas, parecen tener una evolución más
Tabla 29.2: Causas de GNRP favorable.
• Proteinuria: la magnitud de la misma al
• Enfermedades infecciosas inicio del cuadro no tiene un valor pronóstico sig-
o GNP estreptocóccica nificativo en las GNRP. Sin embargo, la persistencia
o Endocarditis de la proteinuria o la aparición de un síndrome
o Absceso visceral nefrótico a pesar del tratamiento pueden indicar
o Infección por VHB (con vasculitis y/o una evolución insatisfactoria a largo plazo.
crioglobulinemia)
• Función renal: la falla renal severa con
• Enfermedades sistémicas
o LES oligoanuria como forma de presentación es re-
o Púrpura de Henoch-Schönlein flejo de un compromiso de semilunas extenso o
o Vasculitis sistémica necrotizante de una lesión túbulointersticial, lo que implica un
(incluida la granulomatosis de peor pronóstico. Si bien los niveles elevados de
Wegener) creatinina al momento del diagnóstico y del ini-
o Poliangeítis microscópica cio del tratamiento constituyen un factor de mal
o Síndrome de Goodpasture pronóstico en la evolución renal (sobrevida libre
o Crioglobulinemia mixta esencial (IgG de diálisis), no existe un valor de corte por encima
e IgM)
del cual pueda inferirse que el tratamiento no será
o Enfermedades malignas
o Policondritis recidivante efectivo.
o Vasculitis reumatoide • Histología renal: las lesiones focales con
• Drogas semilunas incompletas tienen un pronóstico más
o Penicilamina favorable. Las lesiones difusas, con semilunas cir-
o Hidralazina (raro) cunferenciales y sobre todo de tipo fibrocelular,
o Allopurinol (con vasculitis) acompañadas de colapso capilar significativo, es-
o Rifampicina (raro) clerosis segmentaria y fibrosis intersticial severa,
o Propiltiouracilo, Carbimazol, tienen un pronóstico más sombrío.
Benziltiouracilo
• Serología: los títulos de ANCA y anticuer-
o Aminoguanidina
• Enfermedad glomerular primaria pos anti MBG previos al tratamiento presentan
o GNRP Tipo I escasa correlación con el pronóstico de la enfer-
o Tipo II medad. Asimismo, existen controversias con res-
o Tipo III pecto a la utilidad de las determinaciones seriadas
o Tipo IV combinación de tipos I y III de los niveles de anticuerpos luego de una terapia
o Tipo V ANCA-negativa de inducción exitosa. Las recaídas de la enferme-
• Sobreimpuesto a otra enfermedad dad por anticuerpos anti MBG son infrecuentes (<
glomerular 5%) si la respuesta al tratamiento inicial ha sido
o GNMP tipo II
favorable. Es por esto que la determinación de
o GP membranosa
o Nefropatía por IgA los valores de dichos anticuerpos es más útil en
el diagnóstico que en el pronóstico. Con respecto
263
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
a la relación entre serología para ANCA en GNRP Tabla 29.3: Enfermedades que pueden simular una vascu-
y recaídas, existen más datos disponibles en anti litis sistémica con IRA
PR3 que en enfermedad asociada a anti MPO. Un
aumento de los niveles de anticuerpos en 4 o más • GNAPE
veces, luego de haber alcanzado niveles bajos es- • Microangiopatía trombótica (PTT-SHU)
• Sme. de Goodpasture
tables a consecuencia del tratamiento, pueden • Hipertensión maligna
anunciar una recaída clínica (que puede demorar- • Esclerosis sistémica progresiva
se hasta varios meses) con un valor predictivo po- • Sme. de embolia múltiple de colesterol
sitivo del 60-80%. Las recaídas son más frecuentes • Preeclampsia/eclampsia
en presencia de anti PR3 (> 50%) que en anti MPO • Hipersensibilidad a drogas con nefritis
(10-15%), por lo que el monitoreo de los niveles intersticial
de anticuerpos sería más útil en los primeros. Al- • Sarcoidosis
gunos estudios han sugerido que los pacientes • Nefritis túbulointersticial con uveítis (TINU)
con GW (con frecuencia positivos para anti PR3) • Fibrosis retroperitoneal
• Hepatitis viral
se beneficiarían con la reinstauración preventiva • Endocarditis bacteriana
de la terapia ante la reaparición o aumento en los • Neumonía con GN
niveles de anticuerpos.5 • Sepsis
Existen publicaciones que correlacionan po- • CID
sitivamente los niveles de proteína C reactiva, la • SIDA
intensidad de la expresión tubular de C5b-9 y la • LES
extensión de la expresión tubular y glomerular de • Sme. antifosfolípido
α3β1 integrina con el tratamiento.6 • Enfermedad por depósito de cadenas livianas
También se ha descrito que la magnitud de la • Crioglobulinemia mixta esencial
• Trombosis de las venas renales con TEP
excreción urinaria de IgM al inicio del cuadro es
un marcador de mal pronóstico para los pacientes
con vasculitis renal asociada a ANCA.7
hematíes dismórficos, o la microcitosis de los he-
Vasculitis e insuficiencia renal aguda matíes, sugieren sangrado glomerular. Son habi-
tuales los cilindros granulares, celulares y la piuria.
La insuficiencia renal aguda (IRA) se define como La proteinuria está presente en la mayoría de
la retención en sangre de los productos nitroge- los pacientes, y puede ser de rango nefrótico.
nados de desecho, como el nitrógeno ureico y la La HTA se halla en el 50% de los pacientes y
creatinina, debido a una disminución abrupta y puede alcanzar cifras severas.
sostenida del filtrado glomerular que se produce El edema periférico y la congestión pulmonar
en horas o semanas. son consecuencias de la retención de Na y agua.
Constituye una presentación clínica frecuente Los síntomas constitucionales son frecuentes
en los síndromes vasculíticos8: en las vasculitis sistémicas: astenia, pérdida de
• Poliangeítis microscópica (PAM) peso, artralgias, mialgias, fiebre, tos, hemoptisis.
• Granulomatosis de Wegener (GW) Existen, a su vez, enfermedades que por sus
• Púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) manifestaciones clínicas pueden simular una vas-
• GN necrotizante focal y segmentaria pauciin- culitis (Tabla 29.3), por lo que la aproximación
mune diagnóstica requiere de la confección de una cui-
Menos frecuentemente en: dadosa historia clínica, un examen físico minucioso
• Panarteritis nodosa (PAN) y la realización de un limitado número de estudios
• Síndrome de Churg-Strauss (SCS) complementarios. La insuficiencia renal aguda en
• Arteritis de la temporal un paciente con vasculitis sistémica puede no estar
• Arteritis de Takayasu relacionada con el proceso vasculítico renal.
• Vasculitis reumatoidea Debe descartarse IRA prerrenal por disfunción
• Enfermedad de Behçet cardíaca o hemorragia gastrointestinal; IRA por
• Policondritis recidivante drogas (AINES) o IRA posrenal, además de enfer-
• Vasculitis urticariana hipocomplementémica medades no relacionadas como nefropatía diabé-
Con frecuencia es oligúrica, requiriendo sostén tica o hipertensiva.
dialítico transitorio en el 25-50% de los casos.
La IRA en los pacientes con vasculitis renal tie- Síndrome Pulmón-Riñón (SPR)
ne una presentación típicamente nefrítica.
La hematuria microscópica es un hallazgo fre- Entre las expresiones clínicas mencionadas es de
cuente en la mayoría de los pacientes, con pre- destacar el síndrome pulmón-riñón, una de las en-
sencia de hematuria macroscópica en el 30%. Los tidades más desafiantes para el intensivista, don-
cilindros hemáticos (en el 75% de los casos) y los de la evolución y el pronóstico se encuentran muy
264
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
vinculados al diagnóstico temprano y al rápido difusa. A nivel renal, lo habitual es una forma de
inicio del tratamiento (de acuerdo a la etiología). GN proliferativa y focal, con áreas de necrosis
Se define como la combinación de hemorragia fibrinoide y trombos en la microvasculatura. El
alveolar difusa y glomérulonefritis (GN). compromiso del ovillo glomerular suele acompa-
Los mecanismos involucrados en su produc- ñarse de extensas semilunas. Es posible encontrar
ción son tanto inmunológicos como no inmuno- diferentes grados de nefritis intersticial, fibrosis y
lógicos, encontrándose entre los primeros a los atrofia tubular, que ensombrecen el pronóstico.
anticuerpos anti MBG, ANCA, inmunocomplejos y No es frecuente la presencia de granulomas, y
a la microangiopatía trombótica. (Tabla 29.4) Pese la IF contribuye al diagnóstico diferencial entre
a los avances logrados en el reconocimiento y la Sme. de Goodpasture (depósitos lineales de IgG
terapéutica, la mortalidad aún permanece elevada anti MBG), lupus y GNPE (depósitos granulares de
(25-50%).9 Ig y complemento), y vasculitis necrotizantes (GN
La lesión pulmonar subyacente en la mayoría pauciinmune).
de los casos de SPR es una vasculitis de pequeños
vasos, caracterizada por un proceso inflamatorio SPR en la enfermedad de Goodpasture
destructivo de arteriolas, vénulas y capilares al-
veolares (capilaritis necrotizante), que altera la El síndrome de GNRP y hemorragia pulmonar
perfusión y lesiona la pared capilar, promoviendo en presencia de anticuerpos anti MBG (enfer-
la extravasación de sangre al espacio alveolar, lo medad de Goodpasture) es muy infrecuente (1
que se expresa en forma de hemorragia alveolar caso/1 000 000 hab/año), no obstante, es respon-
sable del 20% de los casos de falla renal aguda por
GNRP. Afecta a personas de cualquier edad con
Tabla 29.4: Síndromes Pulmón-Riñón predominio de caucásicos en la 2° y 3° décadas
de la vida, con ligero predominio en hombres. Se
SPR asociado a anticuerpos anti MBG: Sme. de han propuesto factores genéticos y ambientales
Goodpasture (exposición a hidrocarburos, tabaquismo, infec-
SPR en vasculitis sistémicas asociadas a ANCA ciones) como disparadores en pacientes predis-
• Granulomatosis de Wegener puestos. Los anticuerpos anti MBG humanos son
• Poliangeítis microscópica en su mayoría del tipo IgG y se unen a un limitado
• Sme. de Churg-Strauss número de epitopes en la unidad no colágena de
SPR en vasculitis sistémicas NO asociadas a ANCA la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV (NC1α3 IV),
• Púrpura de Schönlein-Henoch molécula expresada en las membranas basales del
• Crioglobulinemia mixta esencial glomérulo, túbulo renal, alvéolo, plexo coroideo y
• Enfermedad de Behçet membrana de Bruchs. Los anticuerpos anti MBG
• Nefropatía por IgA se unen a la membrana basal glomerular activan-
SPR ANCA (+) sin vasculitis sistémica: SPR idiopático do al complemento y a proteasas, lo que resulta
• GN necrotizante pauciinmune y capilaritis en una disrupción de la barrera de filtración y de
pulmonar la cápsula de Bowman, dando lugar a la aparición
SPR en vasculitis ANCA (+) asociadas a drogas de proteinuria y a la formación de semilunas.
• Propiltiouracilo, D-Penicilamina, Hidralazina,
Allopurinol, Sulfasalazina SPR en vasculitis sistémicas asociadas a ANCA
SPR en pacientes ANCA y anti MBG (+)
Los autoanticuerpos ANCA circulantes son detec-
SPR en pacientes con enfermedades reumáticas
tados en la mayoría de los pacientes con SPR. La
inmunológicas (mediado por ANCA o
presencia de ANCA no confirma un diagnóstico
inmunocomplejos):
específico, pero orienta hacia tres síndromes vas-
• LES
culíticos principales: granulomatosis de Wegener
• Esclerodermia (ANCA?)
• Polimiositis
(GW), poliangeítis microscópica (PAM) y síndrome
• AR
de Churg-Strauss (SCS). Los ANCA incluyen tres
• EMTC
categorías de anticuerpos basadas en el patrón
en la inmunofluorescencia indirecta y en el ELISA
SPR en microangiopatía trombótica:
(perinuclear/antiMPO; citoplasmático/antiPR3;
• Smes. antifosfolípidos
patrón atípico). Los anticuerpos anti PR3 tendrían
• PTT
una actividad proinflamatoria en presencia de un
• Infecciones
estímulo inflamatorio primario. Los ANCA han
• Neoplasias
demostrado promover las interacciones entre
Hemorragia alveolar difusa asociada a GN leucocitos y células endoteliales y el desarrollo de
pauciinmune idiopática
hemorragia microvascular. La fijación de los ANCA
a la PR3 en la superficie endotelial induce la expre-
265
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
sión de moléculas de adhesión y libera IL-8, con la hemolítica microangiopática y manifestaciones is-
consiguiente afluencia de PMN hacia el endotelio, quémicas debidas a la agregación plaquetaria en
llevando a la inflamación de la pared capilar, obli- la microcirculación arterial.
teración y daño tisular. Clínicamente difícil de distinguir del síndrome
urémico hemolítico en muchas oportunidades,
SPR en vasculitis sistémicas desde el punto de vista fisiopatogénico se caracte-
riza por la deficiencia de una metaloproteasa plas-
no asociadas a ANCA mática zinc dependiente denominada ADAMTS-13.
El SPR en estas patologías es sumamente infre- Esta enzima, de síntesis hepática, realiza el cliva-
cuente, y ha sido descrito de manera ocasional je de los polímeros de factor de von Willebrand
en la enfermedad de Behçet, en la púrpura de (FvW), limitando su actividad procoagulante. Exis-
Schönlein-Henoch, en la nefropatía por IgA y en ten formas familiares, con actividad reducida de
la crioglobulinemia mixta. la enzima por debajo del 5% y formas adquiridas,
habitualmente posinfecciosas, en las que existen
SPR asociado a ANCA, en ausencia de anticuerpos de tipo IgG contra la ADAMTS-13. Sea
cual fuere el mecanismo, se detectan multímeros
vasculitis sistémicas: SPR idiopático ultra-largos de FvW circulantes.10-11 Las enferme-
Son pacientes que presentan positividad para dades neoplásicas, el embarazo y la quimioterapia
ANCA (MPO/PR3) con GNRP, hemorragia alveolar, se consideran factores predisponentes. Histológi-
pero sin otros hallazgos sistémicos sugestivos de camente, la presencia de trombos hialinos en ar-
vasculitis, no obstante, pueden coexistir síntomas teriolas, vénulas y capilares, sin evidencia de infla-
constitucionales. La mortalidad en el primer epi- mación de la pared vascular, apoya el diagnóstico.
sodio excede el 50%. Se ha propuesto que se trata Entre los pacientes ingresados a la Unidad de
de formas limitadas de PAM o GW. Cuidados Intensivos con síndrome pulmón-riñón,
En pacientes con SPR, se pueden detectar de el diagnóstico más frecuente es la vasculitis ANCAp
manera infrecuente anticuerpos anti MBG en pre- positiva, seguida de la forma con positividad para
sencia de ANCA, mayormente antiMPO. El signifi- ANCAc, el síndrome de Goodpasture, el LES y el
cado de este hallazgo se desconoce y no se han SAF catastrófico. Los motivos de ingreso suelen
detectado reacciones cruzadas de estos anticuer- ser las infecciones y los efectos adversos a las dro-
pos sobre los antígenos contra los que atentan. gas, que incluyen las complicaciones derivadas del
Las drogas son también posibles causantes de tratamiento inmunosupresor. Más del 30% de los
vasculitis (ver más adelante). Los ANCA se detec- pacientes se presentan con disfunción renal seve-
tan hasta en el 20% de los pacientes que reciben ra y distrés respiratorio sin causa conocida previa-
propiltiouracilo, pero solo una minoría desarrolla- mente. Se ha sugerido considerar la posibilidad de
rá síntomas de vasculitis o SPR (con un curso por un SPR en aquellos pacientes que presenten infil-
lo general más benigno en estos casos). Las drogas trados pulmonares bilaterales acompañados de
constituyen una causa potencialmente reversible niveles de hemoglobina en descenso, insuficiencia
del síndrome si se discontinúa el tratamiento; sin renal con requerimiento de hemodiálisis, sinusitis,
embargo, en algunos pacientes se detectan ANCA mononeuritis múltiple, poliartralgias, asma seve-
persistentemente positivos, manifiestan episodios ra, pericarditis, isquemia cerebral, púrpura o falla
recurrentes de enfermedad y requieren tratamien- cardíaca congestiva. Es prudente recordar que si
to inmunosupresor a largo plazo. bien el síndrome puede simular una neumonía,
El SPR ha sido descrito en el contexto de las también puede ser desencadenado por esta, por lo
microangiopatías trombóticas, tales como el sín- que el tratamiento inicial debe incluir antibióticos
drome antifosfolípido (SAF), la púrpura trombótica de amplio espectro mientras se define el resto de
trombocitopénica (PTT), enfermedades malignas e la estrategia terapéutica.
infecciones. En el SAF catastrófico (definido como El análisis de la orina muestra eritrocitos dis-
aquel que se produce en el transcurso de días o se- mórficos, cilindros eritrocitarios, celulares y granu-
manas, presentando múltiples trombos en vasos de losos. La proteinuria es constante, pero rara vez de
cualquier calibre de al menos tres órganos), el riñón rango nefrótico. La gran mayoría de los pacientes
es el órgano más frecuentemente afectado (78%), presenta elevaciones de la urea y de la creatinina,
seguido del pulmón (66%), el SNC (56%), el corazón oliguria, hipertensión arterial y edemas. Es fre-
(50%) y la piel (50%). El SAF catastrófico es causa cuente encontrar anemia normocítica y normo-
de insuficiencia respiratoria aguda por distrés y de crómica, de mayor magnitud a la esperada para
insuficiencia renal aguda, requiriendo hemodiálisis el grado de insuficiencia renal. La presencia de
en aproximadamente el 25% de los casos. anemia hemolítica, con esquistocitos en sangre
La púrpura trombótica trombocitopénica es periférica, una prueba de Coombs negativa, pla-
una enfermedad multisistémica a menudo fatal, quetopenia y mínima activación de la cascada de
caracterizada por fiebre, plaquetopenia, anemia la coagulación orientan hacia la PTT.
266
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
Cuando se sospecha un SPR, deben solicitar- Los hallazgos serológicos son útiles para el
se de rutina los anticuerpos anti MBG y ANCA. La diagnóstico, mientras que los histopatológicos lo
presencia de ANCA tiene valor diagnóstico en pa- son respecto al pronóstico de la enfermedad.
cientes con alta sospecha de GNRP pauciinmune;
por el contrario, en pacientes con escasa evidencia Compromiso renal en las vasculitis
clínica de la enfermedad, un resultado positivo re-
querirá de más evaluaciones, mientras que la ne- Arteritis de la temporal
gatividad descarta el diagnóstico.
El gold standard para el diagnóstico etiológico Se produce compromiso extracraneal en un 10-
del SPR es la biopsia (renal o pulmonar). Debido a 15% de los pacientes. El compromiso renal es
que se trata de pacientes severamente enfermos raro.12 En ocasiones pueden presentarse con mi-
no es infrecuente que la biopsia renal deba de- crohematuria y proteinuria leve con función renal
morarse. El tratamiento debe ser instaurado rápi- normal. Se han descrito casos de insuficiencia re-
damente en pacientes con positividad serológica nal fatal asociada a vasculitis intrarrenal florida,
(anti MBG-ANCA) y cuadro clínico compatible. coexistencia con GN necrotizante focal, pero se
supone que estos casos son formas de superpo-
Rol de la biopsia renal en las sición. En una comunicación de glomerulopatía
membranosa en un paciente con arteritis de la
vasculitis sistémicas temporal, no se logró dilucidar si se trataba de una
La biopsia renal habitualmente es innecesaria coincidencia o si existió asociación patogénica.13
en los casos de IRA con evidencias de etiologías También se han publicado casos de pacientes con
como depleción de volumen, obstrucción de las esta vasculitis que desarrollaron amiloidosis renal.
vías urinarias, necrosis tubular aguda por injuria
isquémica o tóxica. En los casos de IRA de cau- Arteritis de Takayasu
sa desconocida juega un rol fundamental para el
diagnóstico de glomérulonefritis (GNF) proliferati- El compromiso arterial produce estenosis y oclu-
va aguda o crescéntica, nefritis intersticial aguda y siones, así como dilataciones y aneurismas.
lesiones vasculares. Las arterias renales principales se encuentran
En los casos de vasculitis sistémicas con pre- comprometidas con frecuencia, pero la enferme-
sentación clínica de IRA se pueden encontrar dad glomerular es muy rara.
lesiones de GNP, asociadas a la formación de Aunque algunos pacientes presentan una pro-
semilunas o lesiones de GN necrotizante focal y teinuria y hematuria leves, no es frecuente que
segmentaria. Las lesiones de arteritis necrotizante exista proteinuria de rango nefrótico, y su presen-
son un hallazgo menos frecuente. cia sugiere la posibilidad de una amiloidosis renal
La distinción de las lesiones glomerulares de la secundaria.
PAM, la GW, la GN necrotizante focal y segmenta- Se han descrito ocasionales cambios prolifera-
ria y la GNRP idiopática, suele ser dificultosa. tivos mesangiales y GN necrotizante focal y seg-
En la PAN clásica se pueden encontrar lesiones mentaria con formación de semilunas que respon-
vasculíticas segmentarias agudas y crónicas en los dió a pulsos de metilprednisolona.
vasos subarcuatos, arcuatos e interlobulares, con
glomérulos sin lesiones inflamatorias excepto los Panarteritis nodosa (PAN)
cambios relacionados con la isquemia o la HTA.
En la GW puede observarse arteritis extraglo- Las manifestaciones clínicas de lesión renal suelen
merular, pero no en la PAM ni en la GNRP idio- estar presentes entre el 80-90% de los casos (he-
pática. maturia, proteinuria e HTA).
La microscopía por inmunofluorescencia es útil El compromiso renal puede manifestarse
para el diagnóstico diferencial de la IRA por enfer- como:
medades sistémicas vasculíticas y no vasculíticas. • Dolor lumbar y hematuria por infarto renal
En la PAM, los resultados son negativos o mues- • Alteraciones funcionales por isquemia
tran depósitos leves (fibrinógeno, fibrina, C3). • HTA (25-71%) con frecuente evolución hacia
En la GN por anticuerpos anti MBG o en el sín- formas aceleradas o malignas
drome de Goodpasture se encuentran depósitos • Compromiso glomerular ocasional en síndro-
lineales intensos de IgG. mes de superposición
En los pacientes con PSH se producen depósi- Las lesiones histológicas son de necrosis fibri-
tos granulares de IgA. noide en las arterias arcuatas y en ocasiones en las
Los depósitos intensos y difusos de IgG, C3, interlobares, con una marcada reacción inflamato-
IgM y fibrina sugieren LES, GN posinfecciosa o ria dentro y alrededor del vaso. Se puede obser-
asociada a endocarditis bacteriana y otras enfer- var destrucción de la lámina elástica interna tanto
medades por inmunocomplejos. como lesiones fibrosas.
267
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Se encuentran lesiones de daño isquémico, ria. Alrededor del 30% de los pacientes presenta
con atrofia tubular y fibrosis periglomerular con compromiso renal.
áreas de infarto. Presenta depósitos de inmunoglobulina A
Es característico el polimorfismo lesional, (IgA), C3 y complejos inmunes en arteriolas, capi-
coexistiendo lesiones agudas con cicatrizales. lares y vénulas. La PSH y la nefropatía por IgA son
La GN necrotizante focal, que a veces se puede trastornos relacionados. Ambas enfermedades
encontrar, se observa en los casos en los que pre- presentan niveles séricos elevados de IgA (en el
sumiblemente hay síndromes de superposición. 50% de los casos), no correlacionables con la gra-
La biopsia renal es un procedimiento lógico en vedad del proceso y resultados muy similares en
los casos de compromiso nefrológico clínico, cons- la biopsia renal, sin embargo, la nefropatía por IgA
tituyendo un medio efectivo de diagnóstico, pero involucra a adultos jóvenes de manera casi exclusi-
es importante recordar que acarrea un alto riesgo, va, con compromiso renal preponderante. La PSH
mayor del habitual, de sangrado o formación de es la causa más frecuente de vasculitis sistémica
fístulas arteriovenosas, debido a la frecuente pre- en niños, con un pico de incidencia a los 5 años de
sencia de microaneurismas renales. edad, involucrando a adultos de manera excepcio-
Estos aneurismas de 1-5 mm de diámetro, nal. La prevalencia en Estados Unidos es de 14-
también presentes en el hígado y en el mesente- 15 casos/100 000 hab. La causa es desconocida;
rio, no son patognomónicos de la PAN (se pueden alrededor del 50% de los casos están precedidos
encontrar en el LES, displasia fibromuscular, endo- por una infección de la vía aérea superior. Entre
carditis bacteriana, angeítis sistémicas asociadas el 20-50% tienen títulos de antiestreptolisina O
a abuso de drogas, carcinomatosis diseminada y elevados. Se ha propuesto que agentes infeccio-
síndrome de Churg-Strauss) pudiendo desapare- sos bacterianos (Haemophilus, Parainfluenzae,
cer con la mejoría de la vasculitis. Mycoplasma, Legionella, Yersinia, Shigella, o es-
La arteriografía renal, convencional o por sus- pecies de Salmonella) y virales (adenovirus, virus
tracción digital de imágenes, permite un razonable de Epstein-Barr, parvovirus, varicela), exposición
diagnóstico de la enfermedad y solamente en caso al frío, alimentos, picaduras de insectos y drogas
de ausencia de estos aneurismas está indicada la (ampicilina, eritromicina, penicilina, quinidina
biopsia renal percutánea. y quinina, entre otras) que pudieran estar invo-
lucrados como desencadenantes. Además de la
Enfermedad de Kawasaki afectación renal, presenta manifestaciones en
piel, tejido conectivo, aparato gastrointestinal, ar-
No es frecuente el compromiso renal. Existe un ticulaciones, y escroto.14-15-16 El compromiso pul-
caso publicado que presenta microhematuria y monar y de nervios periféricos es infrecuente. Las
proteinuria, histológicamente presenta hiperce- complicaciones renales constituyen la causa más
lularidad mesangial e infiltrados intersticiales sin importante de morbimortalidad. Es más frecuen-
evidencias de vasculitis renal. te que se presenten durante la fase aguda de la
enfermedad pero es posible hallar manifestacio-
Vasculitis de pequeños vasos nes renales precediendo a las cutáneas entre el
1-4% de los casos. En general la severidad de la
Este grupo de enfermedades, en sus formas más nefritis no se correlaciona con la extensión de las
severas, tiene manifestaciones sistémicas y rena- manifestaciones extrarrenales de la enfermedad.
les, con las frecuencias aproximadas detalladas en La hematuria, usualmente microscópica, se pue-
la Tabla 29.5. de acompañar de proteinuria leve a moderada (<
2 g/día). La presentación nefrótica (proteinuria >
Púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) 50 mg/kg/día) puede existir, pero no es la norma.
La oliguria, la hipertensión y la azoemia son infre-
Es una vasculitis de pequeños vasos caracterizada cuentes. La progresión a ERCT es del 2-5%.17
por púrpura, artritis, dolor abdominal y hematu- Las complicaciones urológicas incluyen al he-
matoma de la pared vesical, la calcificación de los
Tabla 29.5: Frecuencia del compromiso renal en las for- uréteres, la hidronefrosis y la uretritis.
mas severas de vasculitis de pequeños vasos El pronóstico de la PSH es excelente, requirien-
do la mayoría de los pacientes sólo tratamiento
Patología Compromiso renal (%) sintomático. Dado que la enfermedad renal pro-
PSH 50 gresiva es la principal morbilidad a largo plazo, se
Crioglobulinemia 55 ha confeccionado una clasificación clínica para el
PAM 90 seguimiento de los pacientes con PSH (clasifica-
ción de Meadow y col., modificada por Counahan
GW 80
y col. en el año 1977) con los principales elemen-
SCS 45 tos predictivos de evolución18:
268
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
A: NORMAL. Examen físico, presión arterial, aná- yen los pulsos de metilprednisolona 20-30 mg/
lisis de orina y filtrado glomerular normales kg/día o 1 g/1,73m2/día durante 3 días consecuti-
B: ANOMALÍAS URINARIAS MÍNIMAS. Examen fí- vos, seguidos de prednisona VO a dosis de 2 mg/
sico normal. Microhematuria y/o proteinuria < kg/día en niños y 1 mg/kg/día en adultos. Otros
1 g/día (o < 40 mg/h/m2). agentes inmunosupresores, como ciclofosfamida
C: ENFERMEDAD RENAL ACTIVA. Filtrado glo- y/o azatioprina pueden ser usados concomitante-
merular ≥ 60 mL/min/1,73m², proteinuria > 1 mente. La plasmaféresis asociada al tratamiento
g/día (o > 40 mg/h/m2) y/o HTA. inmunosupresor es utilizada en algunos casos,
D: INSUFICIENCIA RENAL: Filtrado glomerular < pero conlleva un riesgo mayor de complicaciones
60 mL/min/1,73m². infecciosas y el beneficio podría ser solo transi-
A su vez, los estadios clínicos fueron divididos torio. El uso de agentes biológicos en simultáneo
en dos categorías designándolas de bajo riesgo con el tratamiento inmunosupresor es utilizado en
(estadios A y B) y de alto riesgo (estadios C y D). algunos centros para las formas de GNRP, pero no
Debido a ello, las indicaciones de biopsia renal existen estudios suficientes aún que avalen su uso
en pacientes con PSH son: de rutina.20
• Presentación nefrítica o nefrótica
• Proteinuria > 1 g/día persistente Vasculitis crioglobulinémica (VC)
• Anormalidades urinarias con HTA y/o reduc-
ción de la función renal Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricas
• Anormalidades urinarias persistentes con evi- crioprecipitables. La crioglobulinemia puede per-
dencias de enfermedad extrarrenal continua o manecer asintomática en algunos casos, pero en
recurrente. otros lleva a la formación de inmunocomplejos con
precipitación de los mismos a nivel tisular, dando
El tratamiento de la nefropatía en la PSH con- lugar a procesos vasculíticos (2-15%). En el año
tinúa en discusión. 1974 se introdujo la clasificación de las crioglobu-
En un análisis de los resultados de diez estu- linemias en 3 tipos, adicionándose un cuarto tipo
dios que incluyeron 1 230 niños, se observó que tiempo después, con vigencia en la actualidad.
no existieron diferencias en el riesgo de padecer La tipo I (25%) es monoclonal, variedad IgM
enfermedad renal persistente a los 6 y 12 meses, (aunque en algunos casos puede ser de tipo IgG
en pacientes tratados con prednisona durante 14- o IgA) y se asocia a enfermedades linfoprolifera-
28 días posteriores al inicio del cuadro, compara- tivas, discrasias de células plasmáticas, mieloma
do con placebo o tratamiento de sostén. Tampoco múltiple, macroglobulinemia de Waldeström y
se encontraron diferencias en la evolución de pa- gammapatías monoclonales de significado incierto.
cientes con enfermedad renal severa al comparar La tipo II (25%) cuenta con un componente mono-
el uso de ciclofosfamida con el tratamiento de sos- clonal usualmente IgM asociado a un componente
tén, y de metilprednisolona en relación a la ciclos- policlonal (en general IgG), y se relaciona con la
porina. Actualmente no existen recomendaciones infección por virus de la hepatitis C. La tipo III es la
para el uso rutinario de corticoides sistémicos en más frecuente (50%); se asocia también a la infec-
la prevención del desarrollo de enfermedad renal ción por VHC y a enfermedades del tejido conecti-
en niños con PSH.19 vo. Las tipo II y III son las usualmente denominadas
En lo que respecta a las formas severas de crioglobulinemias mixtas debido a su componente
compromiso renal se han elaborado protocolos policlonal. La cuarta categoría corresponde a la
que, entre otros, combinan metilprednisolona en- tipo II-III, de frecuencia desconocida; presenta un
dovenosa (EV) en pulsos, seguida de prednisona componente oligoclonal IgM y se asocia a la infec-
vía oral (VO) con reducciones graduales de las do- ción por VHC y otras infecciones, enfermedades
sis, y ciclofosfamida con antiagregantes plaqueta- autoinmunes y linfoproliferativas y hepatopatías
rios (dipiridamol) o anticoagulantes. En las formas crónicas. Los componentes oligoclonales IgM ge-
de compromiso intenso, sin GNRP, como en los neralmente tienen actividad de factor reumatoide
casos de proliferación endo y/o extracapilar (con (FR), esto es, se unen a la fracción Fc de la IgG lle-
semilunas en menos del 50% de los glomérulos), vando a la formación de inmunocomplejos.
necrosis fibrinoide del ovillo glomerular, o pacien- Las manifestaciones clínicas más frecuentes
tes con síndrome nefrítico-nefrótico, los pulsos de son las cutáneas, mayormente con lesiones pur-
metilprednisolona, seguidos de prednisona VO en púricas (50-100%), las artralgias (> 70%) y la debili-
altas dosis, se mostraron efectivos, pero es nece- dad generalizada (> 70%), que pueden presentarse
sario remarcar la ausencia de estudios controla- de manera aislada o formando parte del llamado
dos que avalen esta afirmación. La ciclosporina síndrome vasculítico crioglobulinémico o tríada
ha sido utilizada en pacientes córtico resistentes, de Meltzer, presente en alrededor del 40% de los
con resultados variables. En las formas de GNRP, pacientes. Existe también compromiso del sistema
el pilar fundamental del tratamiento lo constitu- nervioso periférico (más frecuentemente polineu-
269
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 29.6:27 Vasculitis asociadas a ANCA (EUVAS Group) contexto de la insuficiencia renal avanzada esta
Extensión - Severidad última puede estar presente).
La biopsia renal generalmente evidencia una
Categoría Definición GN necrotizante focal y segmentaria, que puede
Localizada Compromiso de la vía aérea adoptar formas difusas en la enfermedad avan-
superior y/o inferior, sin zada. Es común la presencia de un infiltrado in-
afectación de otro órgano ni tersticial de células inflamatorias. Los granulomas
síntomas constitucionales intersticiales encontrados en relación a las áreas
Sistémica Cualquier afectación sin de rotura capsular, son inespecíficos, y se vinculan
temprana riesgo vital ni amenaza para la al intento del sistema inmune por limitar el proce-
sobrevida de algún órgano so inflamatorio, pudiendo encontrarse también en
Cr < 2,5 mg/dL otros procesos vasculíticos. Los granulomas típicos
Generalizada Compromiso renal o de otro de la enfermedad son más frecuentes de hallar a
órgano, con Cr < 5,6 mg/dL nivel pulmonar. Son poco compactos, con leucoci-
tos en empalizada y células gigantes multinuclea-
Severa Falla renal, o de otro órgano
das dispersas alrededor de un centro necrótico
vital, Cr > 5,6 mg/dL
irregular.29
Refractaria Enfermedad progresiva sin La proliferación extracapilar y formación de
respuesta a corticoides o semilunas se observan en pacientes con formas
ciclofosfamida de IRRP.
Las lesiones de vasculitis se pueden encontrar
Granulomatosis de Wegener en las arterias interlobulares y arteriolas.
Los hallazgos en la IF son variables; a pesar de
Se trata de una enfermedad multisistémica, au- tratarse de una entidad pauciinmune, es posible
toinmune, de etiología desconocida, descrita por encontrar depósitos de complemento e inmuno-
primera vez en el año 1897 por Peter McBride. En globulinas en las áreas necróticas y escleróticas.30
1936, Wegener publica un informe de tres pacien-
tes con hallazgos clínicos e histopatológicos com- Poliangeítis microscópica (PAM)
patibles con esta entidad.
Se caracteriza por un cuadro clínico patológico Se trata de una vasculitis de la vasculatura peque-
de vasculitis necrotizante granulomatosa del apa- ña, asociada a ANCA, pauciinmune, y en la que no
rato respiratorio superior e inferior, glomérulone- se evidencian rastros de inflamación granuloma-
fritis y vasculitis de pequeños vasos de grado va- tosa necrotizante (a diferencia de la GW) ni mani-
riable. Existe una forma limitada de la enfermedad festaciones clínicas de asma (como en el caso del
con compromiso de la vía aérea superior e inferior SCS).31 Es más frecuente en hombres, entre 40-60
(por lo general sin riesgo vital) que no comprome- años de edad.32
te al riñón, y otra forma severa, consecuencia de En el 90% de los casos la afección renal es la
la anterior en su evolución natural sin tratamiento, más frecuente, encontrándose en estos un sedi-
con glomérulonefritis necrotizante con semilunas mento activo con proteinuria. La mayoría de los
y hemorragia pulmonar, manifestaciones de un pacientes tiene insuficiencia renal al ingreso y la
proceso vasculítico generalizado. función renal se deteriora rápidamente sin trata-
En un informe de seguimiento longitudinal del miento, traducción clínica de la GNRP.33
NIH (National Institute of Health) de 158 pacientes La biopsia renal muestra una GN necrotizan-
(observados por 6-24 meses), se demostró que el te focal con formación de semilunas. Las lesiones
18% de ellos tenía compromiso renal al inicio de la vasculares inflamatorias con necrosis (aparte de
enfermedad, mientras que en un análisis posterior las glomerulares) se observan en una minoría de
se encontró que el 77% presentó afectación glo- los pacientes, comprometiendo arteriolas y arte-
merular en el curso de la enfermedad.28 rias interlobulares pequeñas, y muy rara vez arte-
La sospecha temprana de compromiso renal rias arcuatas.34
puede efectuarse por la presencia de un sedimen- Los hallazgos en la IF son similares a los de la
to urinario alterado (microhematuria, cilindruria GW, con depósitos variables (ausentes o muy es-
hemática y granular) y proteinuria. casos) de Igs y complemento.
Una enfermedad más avanzada lleva a alte- Los pacientes se presentan con combinaciones
raciones de la función renal que puede progre- variables de manifestaciones renales, púrpura pal-
sar rápidamente en días o semanas a oliguria pable, dolor abdominal, compromiso musculoes-
e insuficiencia renal que requiera soporte dia- quelético, tos, anemia y hemoptisis.35 El compro-
lítico. miso pulmonar es común, siendo la PAM la causa
No son habituales la macrohematuria, el sín- más frecuente de síndrome pulmón-riñón.36 La
drome nefrótico franco ni la HTA (aunque en el hemorragia pulmonar se observa en el 12 al 29%
271
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
de los pacientes, contribuyendo de manera signi- ocasiones se encuentra una nefritis túbulo-inters-
ficativa a la morbimortalidad. Algunos pacientes ticial eosinofílica, y en algunos pacientes se han
pueden presentar similitudes clínicas, radiológicas descrito patrones de GN mesangial o de esclero-
y funcionales con la fibrosis pulmonar intersticial sis focal y segmentaria. El compromiso vascular es
idiopática. Tiene menor frecuencia de HTA (25%) menos frecuente. Por último, se ha informado la
y afectación neuropática, pero mayor probabilidad presencia de uropatía obstructiva debido a lesio-
de manifestaciones oculares, nasofaríngeas y óti- nes ureterales. La enfermedad renal es un factor
cas en relación a la PAN (poliarteritis nodosa). La de mal pronóstico para los pacientes SCS, al igual
mayoría de los pacientes presenta positividad para que la presencia de proteinuria mayor a 1 g/24 hs.
MPO-ANCA (p-ANCA), aunque puede encontrarse
PR3-ANCA (c-ANCA) hasta en el 40% de los casos. Vasculitis de pequeños
Ayudan a diferenciar la PAM de la PAN el test
de ANCA positivo y la negatividad de los tests para vasos ANCA negativas
el virus de la hepatitis B (VHB). La arteritis causada Las GNRP pauciinmunes, como hemos visto, se
por la PAM puede ser histológicamente idéntica definen histológicamente por la presencia de GN
a la encontrada en la PAN, pero esta última solo necrotizante focal con proliferación extracapilar,
compromete arterias, respetando vasos de menor en ausencia de depósitos inmunes significativos
calibre y venas. La afectación renal y pulmonar y la en el glomérulo. Son causadas por vasculitis de
ausencia casi constante de microaneurismas en las pequeños vasos, en general en el contexto de
angiografías apoyan en diagnóstico de PAM. enfermedades sistémicas como la PAM, la GW,
menos frecuentemente en el SCS, o en el marco
Síndrome de Churg-Strauss (SCS) de una vasculitis limitada al riñón. Mediante la in-
munofluorescencia indirecta (IFI) se detectan los
El síndrome de Churg-Strauss se caracteriza por ANCA en el 75-90% de estos pacientes, por lo que
una vasculitis de pequeños vasos (asociada a p- se estima que existe una asociación patogénica
ANCA en el 70% de los casos), por un proceso in- entre estos y la lesión vascular. No obstante, exis-
flamatorio rico en eosinófilos, granulomas vascu- te un número significativo de casos que presentan
lares y/o extravasculares, y eosinofilia periférica > una GNRP pauciinmune con ausencia de dichos
10%, que ocurre en pacientes con antecedentes anticuerpos (5-10%).
de asma y con frecuencia rinitis alérgica o sinusi- Los mecanismos que llevan a la ocurrencia de
tis.37-38 la vasculitis ANCA negativa aún no resultan claros.
El SCS tiene tres fases. A diferencia de lo que sucede en las vasculitis aso-
1. Prodrómica o alérgica, con rinitis y asma ciadas a ANCA, donde dichos anticuerpos activan
2. Eosinofílica, con eosinofilia periférica y mani- a los neutrófilos por diferentes mecanismos, en la
festaciones derivadas de la infiltración tisular vasculitis ANCA negativa se observa el infiltrado
por estas células (neumonía o gastroenteritis polimorfonuclear a nivel de las lesiones, hecho
eosinofílica, por ejemplo) que no depende de la presencia de ANCA circu-
3. Vasculítica, que hace referencia a una vasculi- lante. Esto podría corresponder a la existencia de
tis sistémica necrotizante de pequeños vasos otros autoanticuerpos aun no identificados, o bien
con inflamación granulomatosa. a reacciones dependientes de células T.
La fase vasculítica puede afectar a cualquier Los hallazgos clínico-histopatológicos pueden
órgano; suele desarrollarse dentro de los tres ser indistinguibles de los encontrados en los casos
años del inicio del asma (con más frecuencia du- con positividad para ANCA.
rante la adultez), no obstante, puede presentarse Einserberger y col. realizaron un estudio de co-
aún varias décadas después. Paradójicamente, los hortes, de tipo retrospectivo y multicéntrico que
síntomas de hiperreactividad bronquial mejoran incluyó 20 pacientes con vasculitis y ANCA nega-
con la aparición de los síntomas de compromiso tivos por IFI (17 de ellos con diagnóstico de PAM,
sistémico.39 2 GW y un caso de vasculitis limitada al riñón). Se
La enfermedad renal es una característica del observó que los hallazgos histológicos y el pronós-
síndrome a menudo pasada por alto. Aunque es tico eran comparables a aquellos con positividad
menos frecuente y grave que en las otras vasculi- para ANCA, remarcándose la importancia de la
tis asociadas a ANCA, las manifestaciones renales insistencia en el diagnóstico en presencia de una
ocurren en el 25% de los pacientes SCS.40 Existe lesión activa compatible, aún ante una IFI para
alteración del sedimento urinario que puede ser ANCA negativa.41
asintomática, proteinuria variable y falla renal Estos pacientes son tratados siguiendo los mis-
leve a moderada. La imagen más típica es la glo- mos protocolos que para los pacientes con vascu-
mérulonefritis necrotizante pauciinmune focal y litis asociadas a ANCA. El dilema aparece cuando
segmentaria, con o sin semilunas, que suelen im- se presentan con una lesión renal avanzada o con
plicar menos del 50% de los glomérulos. Sólo en hemorragia alveolar difusa, dado que no existen
272
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
datos que avalen o no el uso de plasmaféresis en o el metotrexate en total ausencia de signos clí-
estos casos. Considerando la gravedad de dichos nicos de actividad vasculítica, sobre todo en los
cuadros y el escaso margen de error, se recomien- pacientes con negatividad para ANCA y sin antece-
da realizar la plasmaféresis en estos pacientes, dentes de recaídas, sin embargo es mandatorio el
considerando la remoción de otros posibles anti- monitoreo estricto en cada caso para la detección
cuerpos involucrados no detectables por las téc- precoz de las mismas.42
nicas diagnósticas actuales.
Enfermedad localizada
Tratamiento de las vasculitis de
“Compromiso de la vía aérea superior y/o inferior,
pequeños vasos asociadas a ANCA sin afectación de otro órgano ni síntomas consti-
En los últimos años se han obtenido progresos en tucionales”.
el tratamiento de las vasculitis de pequeños vasos.
El crecimiento del conocimiento sobre la inmu- Debido a las tasas de respuesta favorables, y
nopatología glomerular junto con los agentes ca- al perfil relativamente benigno de efectos adver-
paces de incidir sobre las vías inmunológicas han sos, puede recomendarse el uso del cotrimoxazol
posibilitado actuar sobre los mecanismos efecto- solo o en asociación con corticoides sistémicos
res específicos que están comprometidos en la tanto para la inducción de la remisión como para
patogenia de la enfermedad. Dividimos el trata- el tratamiento de mantenimiento, cuando la en-
miento para las vasculitis en dos fases: un período fermedad se encuentra limitada a la vía aérea su-
de inducción, durante el cual se utiliza un régimen perior.43-46
de inmunosupresión agresivo a los fines de inducir
remisión lo más rápido posible y un período de Enfermedad sistémica temprana
mantenimiento, cuyo objetivo es prevenir recidi-
vas, mientras se minimiza la exposición a drogas “Enfermedad de Wegener localizada, acompañada
tóxicas. Adicionalmente la terapéutica puede ne- de síntomas constitucionales, o GW multifocal o
cesitar ajustes durante el seguimiento para tratar PAM sin riesgo vital ni amenaza para la sobrevida
o prevenir recidivas. de algún órgano”.
Los estudios han incorporado pacientes con En estos pacientes, el metotrexate en asocia-
enfermedad generalizada y compromiso renal, ción con corticoides puede ser utilizado en lugar
tanto granulomatosis de Wegener (GW) como de la ciclofosfamida para la inducción de la remi-
poliangeítis microscópica (PAM), por lo tanto las sión.
conclusiones obtenidas son para ambas enferme- Cuando el metotrexate es utilizado durante la
dades. etapa de mantenimiento, la probabilidad de re-
El estándar actual para el tratamiento de las caídas es elevada, por lo que es recomendable el
vasculitis renales activas son la combinación de monitoreo cercano para la detección temprana de
altas dosis de corticoides y ciclofosfamida, con te-
rapéuticas adicionales para manifestaciones que Tabla 29.7
comprometan severamente la vida. GW-PAM Inducción remisión Mantenimiento
Los esteroides se suministran rutinariamente Enf. Cotrimazol ± Cotrimazol ±
como prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/d (máxi- localizada corticoides corticoides
mo 80 mg/d). La ciclofosfamida a dosis de 2-3 mg/ Enf. Metotrexate + Metotrexate +
kg/d, con reducciones a 1 mg/kg en pacientes sistémica corticoides corticoides
añosos o en aquellos con conocido compromiso temprana
de la médula ósea.
Enf. Pulsos ciclofosfamida Azatioprina +
La estrategia más lógica parece ser diseñar el
generalizada + corticoides corticoides
esquema de tratamiento en función de la situa-
ción clínica. Jayne y col., para el grupo europeo de Vasculitis Ciclofosfamida Azatioprina +
estudio de las vasculitis (EUVAS), definieron varios renal altas dosis + pulsos corticoides
subgrupos de pacientes en base a un espectro de severa y/o corticoides +
severidad. (Tabla 29.7) hemorragia plasmaféresis
La duración del tratamiento inmunosupresor pulmonar
se encuentra sujeta a controversias. Si bien existen severa
datos que indican que la duración del tratamien- Enf. Ig endovenosa
to de mantenimiento en las formas generalizadas refractaria Micofenolato mofetil
debe ser de al menos 12-18 meses, se ha obser- 15-deoxyspergualina
vado que las recaídas ocurren fundamentalmente Globulina antitimocítica
luego de discontinuar el tratamiento. Se considera Rituximab
razonable evaluar la suspensión de la azatioprina Infliximab
273
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
las mismas. En esta fase, actualmente no existen lantes) podría ser beneficioso en los pacientes con
evidencias para suspender la droga a los 12 meses vasculitis renal severa y hemorragia pulmonar.
de tratamiento. Pusey et al. encontraron que los pacientes inicial-
mente dependientes de diálisis, que fueron tratados
Enfermedad generalizada con terapia inmunosupresora habitual en asociación
con plasmaféresis, tuvieron más probabilidad de re-
“Pacientes con GW o PAM con síntomas consti- cuperación de la función renal en relación a aquellos
tucionales, compromiso vital de algún órgano o tratados con inmunosupresión solamente.48
amenaza para la vida; Cr plasmática < 5,7 mg/dL”. En un estudio multicéntrico donde 137 pa-
Se recomienda para este grupo de pacientes cientes con afectación renal severa (dos tercios
el uso de pulsos de ciclofosfamida asociados a de ellos eran dependientes de diálisis al momento
corticoides orales. La adición de ciclofosfamida al de la presentación) fueron asignados al azar para
tratamiento se asocia con una disminución de 3 recibir plasmaféresis o pulsos de metilprednisolo-
veces en el riesgo de recaídas. na (todos fueron tratados con la terapia de induc-
Se sugiere iniciar tratamiento con prednisona ción con ciclofosfamida). Los estudios preliminares
1 mg/kg/día más 0,5 g/m2 (15 mg/kg; máximo 1 mostraron que la recuperación de la función re-
g/m2) de ciclofosfamida EV mensual, durante 6 nal con independencia del tratamiento sustitutivo
meses. La prednisona debe ser descendida gra- renal a los tres meses fue más alto en el grupo
dualmente llegando a 10 mg al sexto mes, do- tratado con plasmaféresis en comparación con
sis que debe continuarse hasta el decimoquinto el tratado con metilprednisolona (69 vs. 49%). La
mes, momento en que debe disminuirse a 7,5 mg, mortalidad fue del 25% sin diferencias entre los
continuando durante tres meses más. La dosis de grupos.49 La dosis de plasmaféresis descrita es de
ciclofosfamida deberá ajustarse de acuerdo a la 7 sesiones en 14 días, con un volumen de recam-
edad, la función renal, y el recuento leucocitario bio de 60 mL/kg en cada sesión y reemplazo con
(valores mayores a 3 000/mm3). albúmina al 5%; suele utilizarse plasma fresco con-
Para el tratamiento de mantenimiento la gelado en aquellos sujetos con diátesis hemorrági-
combinación de prednisona más azatioprina es ca o en quienes se ha realizado una biopsia renal
adecuada. Al discontinuar la ciclofosfamida debe por punción en las últimas 72 hs.
comenzarse con azatioprina 2 mg/kg/día durante La plasmaféresis es, al momento, el mejor
6 meses, luego disminuir la dosis a 1,5 mg/kg/día complemento de la terapia inmunosupresora en
durante al menos 6 meses más. Según lo descrito los pacientes con enfermedad renal avanzada.50
por Sanders y col., los pacientes con positividad Tres estudios compararon el uso de ciclofos-
en los títulos de antiPR3 al momento de rotar a famida en pulsos EV en relación al tratamiento
azatioprina tienen un riesgo aproximadamente 2 continuo VO, observándose una mayor tasa de
veces mayor de una recaída posterior en relación remisión, menor dosis acumulativa pero mayor
a aquellos en quienes los títulos de ANCA se ha- porcentaje de recidivas con los pulsos EV.51 Los
bían negativizado.47 puntos finales tales como muerte o enfermedad
Otros tratamientos que pueden ser alternati- renal crónica terminal no presentaron diferencias
vas útiles en la etapa de mantenimiento de la re- en los dos regímenes de administración.
misión son el micofenolato mofetil, la leflunomida El uso de azatioprina para la etapa de mante-
y el metotrexate. nimiento (en asociación con corticoides orales en
descenso progresivo durante 12-18 meses), luego
Vasculitis renal severa y/o hemorragia de tres meses de tratamiento con ciclofosfamida,
pulmonar difusa (enfermedad parece ser efectiva, con menor tasa de leucopenia.
con riesgo vital inminente)
Enfermedad refractaria
A causa del peor pronóstico en este grupo, los pa-
cientes con GNRP, acompañados o no de hemorra- Numerosas alternativas han sido planteadas para
gia pulmonar, han recibido clásicamente una carga los pacientes no respondedores al tratamiento de
mayor de inmunosupresión (metilprednisolona 1 elección o para aquellos con contraindicaciones
g/día durante tres días más ciclofosfamida EV 3-4 para el mismo. La definición de enfermedad re-
mg/kg/día por breves períodos). fractaria varía ampliamente y no existen aún sufi-
A pesar de la inmunosupresión enérgica, solo cientes estudios aleatorios que analicen la mejor
el 50% de los pacientes que presentan un compro- opción para estos pacientes.
miso renal grave (Cr > 5,7 mg/dL) se mantienen Nombraremos a continuación algunas alterna-
libres de diálisis al año. tivas que aparentan ser prometedoras.
Se ha sugerido en estudios retrospectivos que • Inmunoglobulina endovenosa (IVIg)
el uso de plasmaféresis (que se supone efectiva IVIg podrían ser efectivas al interferir en la
por su capacidad de remoción de los ANCA circu- unión de los ANCA a sus antígenos e inhibiendo la
274
Capítulo 29 - Compromiso renal en las vasculitis
activación de los neutrófilos dependiente de los fectados y ser cautelosos, considerando el riesgo/
ANCA. En un estudio aleatorio, controlado y a do- beneficio en pacientes con hemorragia pulmonar.55
ble ciego, se observó que la adición al tratamiento • Rituximab
inmunosupresor de un solo curso de IVIg (2 g/kg) Es un anticuerpo monoclonal quimérico, de
fue efectiva.52 tipo IgG1 anti CD20 que induce la apoptosis de
• Micofenolato mofetil (MMF) linfocitos de la serie B, con excepción de los linfo-
En un estudio de 32 pacientes inicialmen- citos pre B y plasmocitos.
te tratados con MMF 2 g/día en asociación con Además de su uso en el tratamiento del linfo-
prednisolona 1 mg/kg/día, se observó que luego ma no Hodgkin de células B, es útil contra varias
de una media de 2,2 meses el 78% de los pacien- enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eri-
tes alcanzaron la remisión completa. La terapia tematoso sistémico y artritis reumatoidea.
de mantenimiento con MMF presentó una tasa En las vasculitis de pequeños vasos asociadas a
de recaídas del 59% en una media de 12 meses. El ANCA, la depleción de las células B, precursoras in-
MMF parece ser capaz de suprimir la actividad de mediatas de plasmocitos, puede frenar la prolifera-
la enfermedad en fase aguda.53 ción de células productoras de dichos anticuerpos,
• 15-deoxyspergualina (DSG) llevando a la resolución de las lesiones vasculíticas.
La DSG, un análogo sintético de la spergualina Se ha propuesto un protocolo que incluye una
(producto natural obtenido del Bacillus lateros- dosis alta de prednisona de 1 mg/kg/día (máximo
porus), fue desarrollada inicialmente como una 80 mg/día) asociada a rituximab (375 mg/m2/sema-
droga oncológica, encontrándose con el tiempo na, durante 4 semanas). La prednisona debe des-
su utilidad como droga inmunosupresora en el cenderse de forma progresiva y suspenderse a fines
tratamiento de las enfermedades autoinmunes, del quinto mes. Este esquema ha mostrado que el
en el tratamiento del rechazo renal recidivante rituximab es un agente efectivo para la fase de in-
postransplante y experimentalmente en el trata- ducción en pacientes refractarios, como lo reportó
miento de GNRP. Birck et al.54, en su experiencia Keogh et al.56 en un estudio prospectivo que incluyó
con 20 pacientes con vasculitis renal asociada a 10 pacientes no respondedores (o intolerantes) a
ANCA (19 GW, 1 PAM), refractarios al tratamien- la ciclofosfamida, a quienes se les realizó el segui-
to convencional (o con contraindicaciones para el miento durante un año. Todos los pacientes pre-
mismo), administró por vía subcutánea 6 ciclos de sentaron buena tolerancia a la droga y alcanzaron
DSG, 0,5 mg/kg/día, por 2 a 3 semanas vigilando la remisión clínica al tercer mes, suspendiendo los
el recuento leucocitario y suspendiendo el trata- corticoides al sexto mes. Cinco pacientes debieron
miento temporariamente hasta lograr valores de ser retratados solo con rituximab según el protoco-
leucocitos por encima de 4 000/microL. lo, debido a recurrencia o aumento de los títulos de
Observó mejoría significativa durante el trata- ANCA, y un paciente presentó una recidiva clínica
miento en el 70% de los casos (6 remisiones com- luego de la reconstitución linfocitaria.
pletas y 8 parciales) concluyendo que se trata de • Infliximab
una droga efectiva para el tratamiento de la GW Booth et al.57 reportaron que la adición de
refractaria. Los efectos adversos se relacionaron infliximab (anti TNF alfa) llevó a una tasa de re-
con la supresión reversible de la médula ósea; no misión del 88% en un tiempo medio de 6,4 se-
obstante, el perfil de toxicidad es aceptable, no in- manas, en 16 pacientes con actividad persistente
cluye efectos renales, hepáticos o diabetogénicos. pese al tratamiento inmunosupresor. Permitió un
• Globulina antitimocítica (ATG) descenso más rápido del corticoide, funcionando
La base racional para su uso en este tipo de como un agente ahorrador del mismo. La tasa de
vasculitis parece radicar en la capacidad de esta recaídas fue del 20%. En el estudio se observaron
droga para lograr una rápida y profunda deple- episodios de complicaciones infecciosas entre los
ción de linfocitos T, cuya activación y producción pacientes tratados, algunas de ellas severas, con
de citoquinas participa en la patogenia de la en- mayor frecuencia que en los reportes sobre el uso
fermedad. de la droga en la artritis reumatoidea, pero similar
En un estudio prospectivo, no controlado, se a lo encontrado durante el uso de prednisolona en
observó que la infusión durante 10 días de ATG asociación con ciclofosfamida.
logró efectos beneficiosos en 13 de 15 pacientes
con GW (9 remisiones parciales y 4 remisiones Síndrome de Churg-Strauss (SCS)
completas). La respuesta fue satisfactoria en 6 de
7 pacientes con actividad persistente pese al tra- La mayoría de los estudios para el tratamiento de
tamiento con ciclofosfamida, y en 7 de 8 pacientes esta enfermedad fueron realizados por el Grupo
en quienes la ciclofosfamida estaba contraindica- Francés de Estudio de las Vasculitis, que estableció
da. Debido a los posibles efectos adversos de la un score de 5 factores (FFS: Five Factors Score)
ATG, que incluyen el edema pulmonar, los autores como predictor de muerte en pacientes con SCS:
han recomendado evitar su uso en pacientes in- • Insuficiencia renal: Cr > 1,58 mg/dL
275
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
277
30
Manifestaciones respiratorias
de las vasculitis sistémicas
Capítulo
Jorge A. Manera, Julieta Milanesio,
Guillermo A. Berbotto
la plasmaféresis (recomendada en pacientes con en casos más severos, inclusive con inmunosu-
muerte inminente y/o compromiso renal severo). presores. A veces es necesario recurrir a la tra-
El uso de inmunoglobulina EV a dosis de 2 g/ queostomía transitoria o definitiva. La inyección
kg/día por 4 dosis es aún discutido, ya que en es- intralesional de corticoides y la dilatación manual
tudios randomizados placebo-controlados sólo suelen formar parte también de las estrategias te-
ha logrado demostrar una mejoría transitoria e rapéuticas. (4)
incluso se la ha asociado con importantes efectos
adversos (incluyendo falla renal aguda). Pronóstico
La ciclosporina se utiliza principalmente en pa-
cientes que han recibido transplante renal con la Se relaciona con la edad, el compromiso renal, la
enfermedad en actividad, lográndose mantener la presencia de hemorragia alveolar y la positividad
vitalidad del injerto. o no del PR3 proteinasa.
2) Durante la fase de mantenimiento se reduce La necesidad de conocer aun con más preci-
gradualmente la dosis de corticoides. (8) sión la patogenia de la vasculitis asociada a ANCA
La azatioprina es la droga de elección para el ha llevado recientemente a estudios con animales
reemplazo de la ciclofosfamida. de experimentación.
El metotrexato también podría ser otra opción Además de los ya conocidos PR3 y MPO, el
aceptable, pero hay estudios que han demostrado descubrimiento de nuevos antígenos como el
que la azatioprina es más eficaz debido a que el LAMP 2 abren una nueva área de estudios y pro-
metotrexate no estaría indicado cuando el com- veen nuevas oportunidades para la investigación
promiso renal es severo. de estos antígenos asociados a la patogenia de
La leflunomida pareciera ser otra opción para esta enfermedad. (13)
la fase de mantenimiento. Asimismo, en la actualidad numerosos es-
La duración óptima del tratamiento es también tudios han evaluado la implicancia genética en
motivo de polémica. La inmunosupresión sería ne- el desarrollo de vasculitis asociadas a ANCA y la
cesaria al menos por dos años, aunque en casos respuesta de los mismos al tratamiento, lo que se
de persistencia de niveles de anticuerpos ANCA en encuentra en constante investigación para lograr
sangre o de recidivas frecuentes la duración debe- un número considerable de pacientes y, de esta
ría ser aun mayor y determinada por la evolución manera, poder estudiarlos y publicarlos. (14)
clínica del paciente (debiéndose efectuar contro-
les mensuales). Poliangeítis microscópica
Se ha publicado recientemente (2010) en el
Current Opinion in Reumatology nuevas drogas El término poliangeítis microscópica fue descrito
que parecieran ser eficaces en casos refractarios a en la literatura al reconocer la presencia de glomé-
terapia estándar como los anti TNF, entre ellos eta- rulonefritis en pacientes con panarteritis nodosa,
nercept que no ha demostrado buena eficacia. (9) debido a que en esta última no aparece el com-
Infliximab aparenta ser más efectivo en rela- promiso de vasos microscópicos. Se refiere a una
ción a etanercept, utilizado en fases de remisión; vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de
sin embargo, la frecuencia de infecciones ha limi- pequeño calibre e incluyen capilares, vénulas y
tado su uso. arteriolas. (5)
Rituximab, un agente monoclonal anti CD Su diagnóstico requiere de la ausencia, o es-
20, cuyo blanco de acción son los linfocitos B, se casa presencia, de depósitos inmunes en la pared
presentaría como otra alternativa. Efectivo para vascular, para diferenciarla de las vasculitis por
el tratamiento de linfomas no Hodgkin, se utiliza hipersensibilidad.
además en pacientes con AR y LES refractarios a Puede presentarse en forma aguda, o con un
tratamientos convencionales. Su rol en vasculitis inicio gradual con síntomas constitucionales que
se encuentra en constante estudio, y ya se han incluyen fiebre, pérdida de peso y dolor músculo
reportado casos en los que induciría remisión en esquelético. (2)
casos refractarios a tratamientos anteriores. (9) Produce principalmente lesión renal muy si-
Otros agentes como micofelonato mofetil, milar a la de la granulomatosis de Wegener; a
desoxypergualina, globulina antitimocítica y aba- este nivel, la glomérulonefritis es rápidamente
tacept podrían ser otra opción para casos refrac- progresiva.
tarios, pero son necesarios mayores estudios ran- Otras manifestaciones pueden ser a nivel cutá-
domizados antes de ser recomendados. neo, gastrointestinal, cardíaco y ocular.
Con respecto a la afección del aparato respi- El compromiso pulmonar es menos frecuente
ratorio superior caracterizado por la presencia de (se estima en un 30% de los casos) y cuando se
estenosis bronquiales o subglóticas, si se com- presenta, se manifiesta en forma de capilaritis pul-
prueba la existencia de inflamación activa, esta monar que puede ocasionar hemorragia alveolar
debe ser controlada con el uso de corticoides y, severa. (29)
281
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
No es frecuente la afección del aparato respi- Pueden asociarse con ANCA P en el 40% de los
ratorio superior (de manera que si aparece, junto casos. (14)
a alteración renal, orienta más el diagnóstico hacia El diagnóstico definitivo se establece por biop-
granulomatosis de Wegener). (5) sia quirúrgica.
Los ANCA P aparecen entre el 50 y 75% de los
casos, mientras que los ANCA C pueden encontrar- Diagnósticos diferenciales
se en el 10% de los casos. (29)
El tratamiento incluye corticoides como pred- • Neumonía crónica eosinofílica
nisona a dosis de 1 mg/kg/día, con un descenso • Micosis
paulatino cuando el cuadro clínico lo permita; en • Parasitosis
casos refractarios pueden considerarse pulsos de • Medicamentos
un gramo día por 5 días, si no hay respuesta a cor- • Asma
ticoides VO. • Síndrome hipereosinofílico
En casos de cuadros severos, pueden utilizarse
pulsos de metilprednisolona por tres días o aso- Tratamiento
ciar los corticoides a ciclofosfamida VO o EV. (2)
El tratamiento incluye prednisona a dosis de 0,5
Churg Strauss a 1 mg/kg/día.
En caso de enfermedad fulminante, el trata-
Esta entidad se caracteriza por la presencia de miento de elección es una combinación de ciclo-
(29): fosfamida y prednisona.
• asma Recientemente se ha reportado la posibili-
• hipereosinofilia tisular y periférica dad de la presencia de diferentes subtipos de
• formación de granulomas con vasculitis enfermedades de Churg Strauss. Así 40% de los
de variados órganos y sistemas. pacientes son ANCA positivos, y desarrollan con
Afecta arterias de pequeño y mediano calibre, más frecuencia alteraciones renales, hemorragia
capilares, venas y vénulas. (5) alveolar y polineuropatías. En cambio, la presencia
Es una enfermedad granulomatosa al igual que de manifestaciones generales y cardíacas es más
la granulomatosis de Wegener. frecuente en pacientes con ANCA negativos.
La presencia de distintos subtipos dentro de
Manifestaciones clínicas esta enfermedad obliga a su estudio e investiga-
ción más exhaustiva para definir posibles nuevas
El compromiso de la vía aérea superior es común terapéuticas en el futuro. (15)
y se caracteriza por afectación de la nariz y los se- En la Tabla 30.1 puede compararse el compro-
nos paranasales. Se manifiesta en forma de rinitis, miso sistémico de las vasculitis asociadas a ANCA.
sinusitis y obstrucción nasal. (Modificado referencia 2)
El compromiso pulmonar está manifestado por
asma que precede en años a la fase de vasculitis; Arteritis de Takayasu
este asma es corticoideo-dependiente y empeora
cuando aparece el compromiso vasculítico. (5) La arteritis de Takayasu fue definida por el Colegio
Se acompaña frecuentemente de mononeuri- Americano de Reumatología como una vasculopa-
tis múltiple. (2) tía crónica inflamatoria idiopática de las grandes
También puede presentar síntomas constitucio- arterias, principalmente la aorta y sus ramas inme-
nales, alteraciones cardíacas (que de existir signan diatas, así como también de las arterias coronarias
el pronóstico) y del aparato gastrointestinal. (29) y pulmonares.
Predomina en el sexo femenino, entre los 10
Diagnóstico por imágenes y los 40 años. En un principio se creía que sólo
afectaba a personas de origen asiático, en cam-
La radiografía de tórax evidencia la presencia de bio actualmente se reconoce en ambos sexos y en
infiltrados unilaterales o bilaterales, presencia de todo el mundo. (22)
nódulos y eventual derrame pleural; el compromi- El proceso consiste en una panarteritis con in-
so intersticial es raro. filtrados inflamatorios mononucleares y en ocasio-
La tomografía axial computada puede mostrar nes de células gigantes. Hay fibrosis de la íntima y
un agrandamiento de la arteria pulmonar. vascularización de la media, con un estrechamien-
to del vaso, acompañado o no de trombosis.
Diagnóstico El dolor torácico, la disnea y la hemoptisis po-
drían ser indicativos de compromiso de la arteria
Las pruebas de función pulmonar muestran un pulmonar, si bien generalmente el compromiso se
patrón obstructivo típico del asma. manifiesta de forma subclínica. (23, 26)
282
Capítulo 30 - Manifestaciones respiratorias de las vasculitis sistémicas
afectación pulmonar es la causa de la muerte en Una entidad que requiere especial mención es la
estos pacientes. hemorragia alveolar, compromiso grave que puede
El compromiso pulmonar puede clasificarse en acompañar a las vasculitis antes mencionadas.
tres grandes cuadros: Haremos referencia a las causas más frecuen-
• Aneurisma de la arteria pulmonar tes de su producción y su forma de presentación,
• Alteraciones del parénquima (infartos pulmo- ya que su diagnóstico per se y la causa que la de-
nares) termina constituye un desafío clínico de impor-
• Otros: obstrucción de la vía área superior, tancia.
pleuritis, derrame pleural, trombosis arteria Distintas series publicadas reportan que la in-
pulmonar, etc. cidencia es de 7 a 45% en la granulomatosis de
Los aneurismas de la arteria pulmonar son la Wegener, 10 a 30% en la poliangeítis microscópica
forma más frecuente de presentación en pacientes y más raramente en el Churg Strauss.
portadores de Behçet. Predomina en hombres, con Es una condición poco frecuente en donde
promedio de edad a los 30 años y pueden asociar- existe una extravasación de sangre a los alvéolos,
se a la presencia de trombosis venosas o trombo- afectando sitios múltiples del pulmón. (29)
flebitis en un 78% de los casos. La forma clínica de La mortalidad es del 60%.
presentación puede variar desde hemoptisis, dolor El diagnóstico se establece por la presencia de
torácico, disnea, fiebre, pérdida de peso y fatiga. un nuevo infiltrado pulmonar bilateral en la radio-
En el 93% de los casos se manifiesta en forma de grafía de tórax en ausencia de falla cardiaca y/o
hemoptisis que en algunos casos puede ser masiva. infección que lo justifique, acompañado de caída
Los métodos de diagnóstico por imágenes uti- abrupta del hematocrito (aunque esto último en
lizados son la Rx de tórax, la tomografía axial com- las primeras etapas puede faltar).
putada y la angiografía por resonancia magnética Las causas más comunes son: granulomatosis
nuclear. de Wegener, síndrome de Goodpasture, polian-
El tratamiento se basa en inmunosupresión, geítis microscópica, capilaritis pauciinmune, otras
anticoagulación y/o embolización. (7) enfermedades del colágeno, etc.
Existen tres patrones histológicos bien diferen-
Vasculitis secundarias ciados: (12)
• Hemorragia alveolar asociada a vasculitis o
El aparato respiratorio suele verse comprometido capilaritis, que constituye la lesión histológica
por fenómenos vasculíticos secundarios a enfer- más frecuente como forma de presentación,
medades neoplásicas, infecciosas y autoinmunes. p. ej., granulomatosis de Wegener, poliangeítis
a) Infecciosas microscópica, Goodpasture, etc.
Dentro de los agentes infecciosos responsables • Hemorragia alveolar no asociada a vasculitis
de vasculitis se incluyen bacterias, hongos y virus. ni capilaritis, en donde hay extravasación de
• Dentro de las virales: virus de las hepatitis tan- sangre a los alvéolos sin evidencia de inflama-
to B como C, el VIH, herpes virus, Epstein Barr ción o destrucción de los capilares alveolares,
y el parvovirus B19. (16) p. ej., infecciones, toxinas, drogas, estenosis
El virus de la hepatitis C causa vasculitis crio- mitral, etc.
globulinémicas a nivel pulmonar y el virus de la • Hemorragia alveolar asociada a otra condición,
hepatitis B se asocia a panarteritis nodosa. Ambos como por ejemplo, lesión directa por metásta-
generalmente mejoran con el tratamiento antivi- sis, TEP, sarcoidosis, barotrauma, etc.
ral; en casos refractarios se recomienda el uso de Disnea, tos y fiebre son los síntomas más co-
ciclofosfamida, rituximab y en algunos, plasmafé- munes de presentación, acompañados por he-
resis (en casos de virus C, en virus B no esta esta- moptisis (sin embargo, esta última puede estar
blecido aún). (10, 11) ausente en un tercio de los pacientes con hemo-
• Micobacterias rragia alveolar). (29)
• Aspergilosis, mucormicosis y En algunos casos de mayor gravedad puede
coccidiodomicosis manifestarse como distrés respiratorio.
• Los parásitos raramente causan vasculitis Un interrogatorio detallado y laboratorios es-
b) Neoplásicas pecíficos orientan a la posible etiología.
Generalmente se producen vasculitis en neo- En el laboratorio se manifiesta por anemia,
plasias hematológicas. No obstante, tumores só- leucocitosis, aumento de la eritrosedimentación
lidos como carcinomas de riñón, pulmón, mama, y de la proteína C reativa (como reactantes de fase
próstata y colon, entre otros, pueden producirlas. aguda) y también puede haber falla renal con au-
c) Autoinmunes mento de la urea y la creatinina y alteración del
Se han reportado casos asociados a artritis sedimento urinario.
reumatoidea, LES y síndrome de urticaria vascu- El diagnóstico se establece por la presencia de
lítica hipocomplementémica. un nuevo infiltrado bilateral en la radiografia de
284
Capítulo 30 - Manifestaciones respiratorias de las vasculitis sistémicas
tórax, acompañado por un lavado broncoalveolar o uno o más nacimientos prematuros de neo-
mediante broncofibroscopia que revela la presen- natos, morfológicamente normales, antes de la
cia de sangre. semana 34 de gestación;
La biopsia transbronquial es necesaria en los o tres o más abortos no explicados consecuti-
casos en los que no se puede obtener un diagnós- vos antes de las 20 semanas de gestación.
tico certero.
La difusión del monóxido de carbono está au- b) Laboratorio
mentada en un 30% y en las pruebas de función • Anticuerpos anticardiolipinas (Ig M o Ig G) en
pulmonar se manifiesta un patrón de tipo restric- niveles moderados o elevados en dos determi-
tivo (aunque en algunos casos puede dar también naciones, separadas por al menos 6 semanas.
un patrón de tipo obstructivo). • Anticuerpos anticoagulante lúpico detectados
Episodios recurrentes pueden llevar a la fibro- en dos ocasiones, separados por al menos 6
sis pulmonar. semanas.
El tratamiento consiste en el abordaje de la El diagnóstico requiere al menos un criterio
causa que la desencadenó, dependiendo también clínico y uno de laboratorio.
el pronóstico de ella. (12) Otros anticuerpos que no se encuentran inclui-
Los corticoides son el tratamiento de elección, dos dentro de los criterios son: anticuerpos anti-
p. ej., metilprednisolona a dosis de 500 mg/día cardiolipinas Ig A, anticuerpos beta 2 glicoproteína
por 4 a 5 días, con reducción posterior de la dosis. I, anticuerpos contra fosfolípidos distintos de la
Los inmunosupresores constituyen el trata- cardiolipina como fosfatidilserina, etc. (18)
miento de segunda línea como coadyuvantes, y En el año 2004, en Sydney (Australia), estos
cuando el tratamiento con corticoides no es sufi- criterios fueron revisados y en el año 2006 fueron
ciente. El más utilizado es la ciclofosfamida a dosis publicados con algunas variantes a los criterios
de 2 mg/kg/día. Pueden también ser utilizados la anteriores que incluyeron: intervalos de los test
azatioprina y el micofenolato mofetil. de al menos 12 semanas y la incorporación de la
El uso de factor V recombinado está en estu- beta 2 glicoproteína I dentro de los criterios de
dio, constituyéndose en una promesa para el tra- laboratorio. (19)
tamiento de esta entidad. La manifestación más frecuente a nivel pulmo-
En el caso del Síndrome de Goodpasture el nar es el tromboembolismo de pulmón.
tratamiento de elección es la plasmaféresis, para El conocimiento de la asociación de este sín-
remover los anticuerpos anti membrana basal glo- drome con frecuentes trombosis vasculares obliga
merular. a tomar medidas terapéuticas específicas como la
Es importante destacar el compromiso vascu- antiagregación plaquetaria y la anticoagulación
lar pulmonar que puede manifestarse en personas por tiempo prolongado.
con síndrome antifosfolípido y en la hipertensión Es importante considerar también una forma
pulmonar, que no constituyen una verdadera vas- de presentación clínica muy temida como es el
culitis en sentido histopatológico, pero cuya men- síndrome antifosfolípido catastrófico, caracteri-
ción aunque breve es indispensable como causan- zado por la presencia de microtrombosis en varios
tes de patología vascular pulmonar. sistemas y órganos.
Los más afectados son el cerebro, la piel y
Síndrome antifosfolípido el pulmón (caracterizado por la presencia de un
edema de origen no cardiogénico, con infiltrados
El síndrome antifosfolípido se caracteriza por la pulmonares bilaterales en la radiografía). La pre-
producción de trombosis arteriales o venosas re- sencia de trombocitopenia, anemia hemolítica y
currentes, abortos y la presencia (o no) de trom- esquistocitosis periférica obligan al diagnóstico
bocitopenia, acompañados por el hallazgo de an- diferencial con la púrpura trombótica trombo-
ticuerpos específicos. (20) citopénica, el síndrome urémico hemolítico y la
Puede ser primario (en el 50% de los casos), o coagulación intravascular diseminada.
secundario (dentro de estos últimos la asociación La mortalidad alcanza al 50%.
más frecuente es con LES). El tratamiento de esta grave entidad requiere
Los criterios para el diagnóstico son: anticoagulación, altas dosis de corticoides y plas-
a) Clínicos maféresis, con o son inmunoglobulina endoveno-
• Trombosis vascular: uno o más episodios de sa. (21, 30)
trombosis arterial o venosa de pequeños va-
sos, que ocurren en cualquier tejido u órgano. Hipertensión pulmonar
• Complicaciones del embarazo:
una o más muertes de fetos no explicadas, La hipertensión pulmonar puede ser primaria o
morfológicamente normales, luego de la se- secundaria (en pacientes portadores de enferme-
mana 10 de gestación; dad del tejido conectivo, patologías cardiacas con-
285
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
génitas, hipertensión portal, drogas, infecciones, como la esclerodermia, la enfermedad mixta del
etc.) (25) tejido conectivo, la artritis reumatoidea, la poli-
La hipertensión pulmonar es una de las mani- miositis, el síndrome de Sjögren, etc.
festaciones pulmonares graves que pueden pre- En el lupus eritematoso sistémico, el compro-
sentarse en pacientes portadores de enfermeda- miso vascular primario generador de hipertensión
des del tejido conectivo. puede ser enmascarado por otras afecciones que
Se acepta la existencia de hipertensión arterial pueden comprometer a estos pacientes, como la
pulmonar cuando las cifras de presión media en insuficiencia cardíaca, el embolismo pulmonar, la
la arteria pulmonar superan los 25 mmHg en el hipoxia, etc.
reposo y los 30 mmHg durante el ejercicio. La asociación con vasculitis sistémicas resulta
Distintas enfermedades del tejido conectivo excepcional. (27)
pueden presentar hipertensión pulmonar, tales
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287
31
Manifestaciones neurológicas
de las vasculitis sistémicas
Capítulo
Carlos A. Battagliotti, Guillermo A. Berbotto,
Juan Carlos Raggio
# Vasculitis primarias (angeítis primaria del sistema nervioso central, síndrome de Cogan,
enfermedad de Eales, arteritis de médula espinal)
# Vasculitis secundarias
- Infecciones
- Neoplasias
- Drogas
- Enfermedades vasculares del colágeno
- Vasculitis sistémicas
- Sarcoidosis
- Enfermedad inflamatoria intestinal
# Otras vasculopatías
- Amiloidosis - Displasia fibromuscular - Enf. Moyamoya - Síndrome antifosfolipídico -
Hipertensión arterial aguda (vasoespasmo) - Púrpura trombocitopénica trombótica - Mixoma
cardíaco - Anemia perniciosa - Vasculopatía por radiación - Meningoencefalitis aguda -
Angioendoteliomatosis aguda - etc.
289
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Verdadera APSNC
Enfermedad definida: Biopsia leptomeníngea, espinal o de corteza cerebral demostrando angeítis
(con o sin características granulomatosas)
Enfermedad posible: Angiograma cerebral que demuestra hallazgos característicos de arteritis, que
incluyen estrechamiento segmentario, ectasias o imágenes en cuentas de rosario.
Y:
Cefaleas o disfunción neurológica multifocal presente por más de 3 meses
Y:
Líquido cefalorraquídeo con elevado nivel proteico y recuento celular
Y:
Exclusión de aquellas otras causas de afección vascular a nivel del SNC que imiten APSNC
ABSNC
Angiograma cerebral que demuestra hallazgos clásicos de arteritis, que incluyen estrechamiento
segmentario, ectasias o imágenes en cuenta de rosario.
Y:
Presentación aguda de un déficit neurológico focal o multifocal
Y:
Líquido cefalorraquídeo normal o cerca de lo normal
Y:
Exclusión de aquellas otras causas de afección vascular a nivel del SNC que imiten APSNC
A B
Figura 31.1: A. Lesiones encefálicas. B: Angiografía compatible con un proceso vasculítico cerebral
291
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
La tomografía axial computada (TAC) y la re- sidad de métodos invasivos de diagnóstico. (13,
sonancia magnética nuclear han modificado el 20-23)
enfoque diagnóstico de las enfermedades neuro- La tomografía computada con emisión de po-
lógicas. No obstante, en los desórdenes vasculí- sitrones (PET/TC) permite detectar la alteración
ticos los resultados no son definitorios. La TAC es en los patrones de permisión, focal o difuso, aun-
menos sensible y resulta normal en el 50% de los que no siempre se correlacionan con los síntomas
pacientes con vasculitis. La RMN es más sensible neurológicos, así como no distingue entre patolo-
pero no específica. Suelen observarse imágenes gía vasculítica y no inflamatoria.
bilaterales de infartos supratentoriales que inclu- La biopsia resulta elemental para el diagnósti-
yen lesiones en la corteza, sustancia blanca pro- co. Una de cada cuatro puede mostrar resultados
funda y/o leptomeninges. La angio-RMN permite falso negativos, probablemente como consecuen-
detectar las alteraciones vasculares y las lesiones cia de limitaciones técnicas y de la naturaleza focal
parenquimatosas. Si se consideran los pacientes y segmentaria de las lesiones. En pacientes con
con APSNC demostrado histológicamente, la sen- lesión de masa cerebral, la biopsia estereotáxica
sibilidad de la RMN alcanza al 100%. Cuando se es la indicada. Cuando las lesiones son difusas es
combina con el 90% de sensibilidad del análisis preferible la biopsia a nivel del lóbulo temporal
del líquido cefalorraquídeo, la presencia de un del hemisferio no dominante. Los exámenes mi-
líquido normal y RMN normal relevan de la nece- crobiológicos resultan esenciales. (1, 13)
LABORATORIO
↓
ERITROSEDIMENTACIÓN ACELERADA, ANEMIA, LEUCOCITOSIS,
ANCA, ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
↓ ↓
NO SÍ
↓ ↓
APSNC DESCARTAR VASCULITIS SISTÉMICAS Y
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
↓
NORMAL ANORMAL
↓ ↓
• NO ENFERMEDAD • APSNC
• ABSNC • INFECCIONES
• ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
ESTÉRILES (SARCOIDOSIS, MENINGITIS
CARCINOMATOSA)
• ENFERMEDAD MOLLARET
• ENFERMEDAD DE BEHÇET
292
Capítulo 31 - Manifestaciones neurológicas de las vasculitis sistémicas
falopatía hipertensiva. Tan es así, que el éxito te- El conocer y aplicar racionalmente el score
rapéutico se logrará con el descenso de la presión de cinco factores ayuda al clínico a desarrollar
arterial y el manejo de la inflamación vascular. un claro enfoque del pronóstico de la enferme-
Se han descrito casos aislados de parálisis de dad. Como consecuencia se abre la posibilidad
pares craneales, hemorragias y miopatía (37), así de programar la terapéutica sobre bases firmes,
como una mielopatía aguda con paraparesia como evitando tanto el subtratamiento como el sobre-
forma de presentación de la PAN. (65) tratamiento responsable de mayor morbimorta-
También se ha reportado síndromes de stroke lidad. (38)
lacunares, con déficit sensitivo, sensitivo-motor o
ataxia, como el subtipo más común de stroke en Angeítis y granulomatosis
pacientes con PAN, que ocurre dentro de los pri-
meros 8 meses del diagnóstico de la enfermedad. alérgica de Churg-Strauss
Se ha postulado una microangiopatía trombótica Es una rara enfermedad, que comienza por en-
como causa de oclusión vascular, planteando la cima de los 40 años, de etiología desconocida y
antiagregación como tratamiento. mecanismos patogénicos similares a la PAN. Se
Ante un paciente que cursa un desorden vascu- caracteriza por la aparición de vasculitis sistémi-
lítico, el médico debe reconocer la variabilidad evo- cas e infiltrados pulmonares en un paciente con
lutiva de la enfermedad, de formas leves y autolimi- diagnóstico anterior de asma de años de evolu-
tadas a formas fulminantes y rápidamente progresi- ción. (34, 35)
vas. Predecir cuál va a ser el comportamiento de la Dentro de las definiciones propuestas por
enfermedad en tratamiento se torna dificultoso. La distintos autores se planteó la existencia de SCS
determinación en los últimos años de marcadores cuando existen antecedentes de asma, eosinofi-
pronósticos en PAN y SCS ha facilitado la toma de lia periférica (mayor de 1500/mm3) y vasculitis
decisiones en el manejo y conducta terapéutica. sistémica que compromete dos o más órganos
Se ha definido que el riesgo de muerte se incre- extrapulmonares. (39) Se considera que la enfer-
menta ante el compromiso renal, gastrointestinal, medad evoluciona en tres fases, la primera alér-
miocárdico, del sistema nervioso central y ante pér- gica (rinitis, poliposis nasal, asma), la segunda
didas significativas de peso. (38) (Tabla 31.5) caracterizada por eosinofilia tisular y periférica y
la tercera vasculítica; no es indispensable la apa-
Esta situación permitió definir el denominado rición sucesiva de fases sino que pueden hacerlo
score de cinco factores pronósticos (35, 38): en forma simultánea. Resulta característico que
el asma preceda a las manifestaciones neuroló-
• Proteinuria gicas. (40)
• Creatininemia Las neuropatías periféricas, usualmente
• Compromiso tracto gastrointestinal mononeuritis múltiple, se encuentra entre el
• Miocardiopatía 64-75% de los pacientes. Su ocurrencia torna
• Compromiso del sistema nervioso central altamente sugestivo el diagnóstico. Las neuro-
patías craneales son menos frecuentes. La neu-
El pronóstico de la enfermedad en el momen- ritis óptica isquémica es la más común. Ha sido
to del diagnóstico se definiría sobre la base de la reportada una neuropatía de curso agudo ful-
ausencia o presencia de uno, dos o más de estos minante durante la fase precoz del diagnóstico
factores. (Tabla 31.6) del SCS, con desmielinización símil síndrome de
295
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
dida de peso, astenia, anorexia, malestar o depre- migratorias, epiescleritis, eritema nudoso, peri-
sión. La falta de especificidad del cuadro obliga a carditis, etc.
tener un alto índice de sospecha; si así no fuera, el En casi todos los casos existen signos de alte-
diagnóstico definitivo se lograría después de me- raciones vasculares, auscultándose inicialmente
ses de iniciada la enfermedad. soplos arteriales (85%) para luego evidenciarse
Las manifestaciones neurológicas son domi- ausencia de pulsos (98%).
nadas por la aparición de ceguera uni o bilateral. Otros cuadros que merecen mención son las
Su inicio es brusco, es una enfermedad con un alteraciones isquémicas del sistema nervioso cen-
tiempo de evolución considerable. La incidencia tral y las glomérulonefritis. (47) Las neuropatías
está entre el 10-20% y las razones de la aparición periféricas vasculíticas son muy infrecuentes.
están dadas por el amplio compromiso de los va-
sos ciliares posteriores, resultando en neuropatía Granulomatosis de Wegener
óptica isquémica, oclusión de la arteria central de
la retina o neuritis retrobulbar isquémica. (48, 50) Es una enfermedad de etiología desconocida, ca-
Una minoría de pacientes tienen síntomas o racterizada por el complejo clínico patológico de
signos previos a la ceguera, como amaurosis fu- vasculitis necrotizante granulomatosa del tracto
gaz, diplopía o escotomas centelleantes. respiratorio superior e inferior, glomérulonefritis
Una incidencia menor tiene la afección isqué- y vasculitis de vasos de grado variable.
mica de los pares craneales óculomotores y de la En la mayoría de pacientes, el inicio de la en-
musculatura extraocular. fermedad se limita al tracto respiratorio superior
La circulación intracraneal suele estar respe- con rinorrea serosanguinolenta, obstrucción nasal,
tada. No obstante, se describen manifestaciones sinusitis recurrentes, otitis media, etc. Los diag-
neurológicas como consecuencia de cambios is- nósticos suelen ser tardíos, cuando el paciente
quémicos en el territorio de las arterias cerebrales ya presenta afección pulmonar con hemoptisis o
media y posterior. (49) compromiso renal. (50)
Con menor frecuencia se reportan infartos El sistema nervioso es afectado en el 34% de
vertebrobasilares, mielopatías isquémicas o he- los casos como consecuencia de vasculitis o infla-
morrágicas. mación granulomatosa. Dado el poder destructivo
La afección del SNP se traduce en mononeu- local de la enfermedad, el SNC puede afectarse
ropatía al comprometer, por ejemplo, el nervio por invasión desde lesiones primarias sinusales,
mediano, pero es poco frecuente, menos del 14% orbitarias o del canal auditivo. Además, existe
de los pacientes. posibilidad de invasión bacteriana desde la flora
El diagnóstico se basa en los datos clínicos, de nasofaríngea, con el consiguiente riesgo de me-
laboratorio (eritrosedimentación acelerada) y en el ningitis y/o abscesos.
examen histológico de la arteria temporal. La biop- Dada la sospecha clínica precoz y mejores
sia de esta arteria estaría indicada en un paciente tratamientos de la enfermedad, estas manifesta-
con alta sospecha clínica, cuando presente: (50) ciones son cada vez más extrañas. La afección del
SNC comprende al 2-8% de los pacientes, siendo
• Cefalea característica el stroke y las convulsiones debidas a vasculitis ce-
• Dolor a la palpación de la arteria rebral las manifestaciones más comunes. También
• Visión doble pueden presentarse cefalea, confusión o eventos
• Claudicación mandibular isquémicos transitorios. La enfermedad granulo-
matosa puede infiltrar la duramadre del cerebro y
Enfermedad de Takayasu (ET) la médula espinal produciendo una paquimeningi-
tis que se demuestra por RMN con contraste.
La ET es una vasculitis de grandes vasos que com- El SNP es comprometido por vasculitis de la
promete fundamentalmente la aorta, sus ramas y vasa nervorum, traduciéndose en polineuritis
las arterias elásticas pulmonares. Su etiología es simétrica o mononeuritis múltiple. (50, 51) La
desconocida. Tiene prevalencia de 9:1 en favor del frecuencia varía entre 10 a 67% de los pacientes,
sexo femenino, afectando mujeres jóvenes entre siendo la primera manifestación clínica antes del
los 15 y 40 años. diagnóstico de granulomatosis de Wegener en el
Están dadas fundamentalmente por los sínto- 55% en algunas series. La frecuencia del compro-
mas generales (malestar, fiebre, astenia, pérdida miso del SNP aumenta en pacientes con títulos
de peso) y las estenosis arteriales. Las manifesta- altos de c-ANCA, mayores de 50 años al diagnós-
ciones inespecíficas en etapas iniciales conllevan tico y los que tienen compromiso renal, cutáneo
retraso en el diagnóstico. El tiempo transcurrido y cardiaco.
entre la etapa inicial y la crónica suele medirse El diagnóstico se ha visto favorecido por la
en meses o años. Dentro de la etapa inflamatoria descripción de anticuerpos contra antígenos cito-
inicial se destacan también las artralgias, artritis plasmáticos del neutrófilo (ANCA), de los cuales
297
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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301
32
Manifestaciones del Aparato
digestivo en vasculitis sistémicas
Capítulo
Fernando Bessone, Camilo Azum
Vaso comprometido
PRIMARIAS SECUNDARIAS
dominante
Arteritis de células gigantes Aortitis asociada a AR, infección (p. ej.,
GRANDES ARTERIAS
Arteritis de Takayasu sífilis, tuberculosis)
PAN clásica PAN asociada a VHB
MEDIANAS ARTERIAS
Enfermedad de Kawasaki
Síndrome de Churg-Strauss LES / AR / Sjögren
MEDIANAS ARTERIAS
Granulomatosis de Wegener Drogas
y PEQUEÑOS VASOS
Poliangeítis microscópica Infección (HIV)
Púrpura de Scholein-Henoch Drogas
PEQUEÑOS VASOS Crioglobulinemia mixta esencial Infección
Angeítis leucocitoclástica cutánea Crioglobulinemia asociada a HCV
303
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
tar como una manifestación de los efectos adver- Si el paciente está clínicamente estable, se debe
sos de la medicación utilizada para la enfermedad extraer material para hemocultivos asociado a la
de base. rápida indicación de antibióticos de amplio espec-
Si el paciente presenta una condición clínica tro con cobertura para Gram negativo y anaero-
estable, los estudios radiológicos no invasivos lo- bios. Una vez confirmada la vasculitis intestinal,
gran orientar rápidamente al diagnóstico. La radio- se deben administrar altas dosis de metilpredni-
grafía directa de abdomen no es de gran utilidad solona endovenosa (1000 mg diarios, en infusión
para el estudio de las vasculitis, pero puede ayu- lenta, durante 3 días = 1 g/día por 3 días). Si existe
dar a descartar la perforación visceral. La ecografía intolerancia o contraindicación a los corticoides,
y la tomografía computada son de mayor utilidad o bien el cuadro no mejora y la condición clínica
y pueden documentar la presencia de colecciones empeora en forma considerable, se puede utilizar
intraabdominales, ascitis, engrosamientos o dila- como alternativa la ciclofosfamida en dosis de 750
taciones del intestino, muchas veces a través de mg x m2 de superficie corporal. Este agente alqui-
signos radiológicos característicos (signo del doble lante antineoplásico e inmunosupresor ha sido
halo o del punto o del blanco). utilizado con éxito en varios casos de reactivación
La arteriografía puede no aportar demasiados vasculítica intestinal en pacientes con LES. 22-24
datos debido a que el compromiso ejercido por El pronóstico de la vasculitis en pacientes con
la enfermedad es predominante en los pequeños LES suele ser malo. En aquellos casos asociados
vasos, que no suelen ser bien visualizados por esta a perforación intestinal, la muerte ocurre en dos
metodología. Por otra parte, este tipo de estudios tercios de los casos. 18
no está exento de generar complicaciones debido
a que se trata de un método invasivo que, como Infarto intestinal NO vasculítico –
sabemos, requiere de la inyección de material de
contraste. Síndrome antifosfolípido (SAF)
En ocasiones puede ser de valiosa ayuda para El síndrome antifosfolípido puede presentar nu-
determinar el sitio del sangrado en casos de he- merosas manifestaciones gastrointestinales y ha
morragia masiva, además de sugerir el diagnóstico sido asociado a varios desórdenes autoinmunes,
de panarteritis nodosa (PAN). Los estudios diag- entre ellos también al LES. Su patrón anatómico es
nósticos radiológicos deben ser habitualmente el de una vasculopatía trombótica que condiciona
complementados con una endoscopia digestiva en el paciente una situación de isquemia perma-
alta y baja, que puede evidenciar lesiones de tipo nente en el órgano afectado.
isquémico, estenosis y úlceras que pueden con- El cuadro puede tener presentación aguda
firmar el diagnóstico de vasculitis a través de la y catastrófica, confundiéndose fácilmente con
toma de muestras y el posterior envío a anatomía vasculitis, coagulación intravascular diseminada
patológica. 14 o púrpura trombocitopénica trombótica. El diag-
Los hallazgos histopatológicos suelen ser nóstico correcto se realiza con el dosaje de los an-
inespecíficos y comprenden vasculitis de los pe- ticuerpos antifosfolipídicos en suero y la terapéuti-
queños vasos (arteriolitis y venulitis) asociada a ca debe tomar en cuenta, como primera opción, la
una reacción celular inflamatoria aguda y crónica rápida anticoagulación del paciente. 16, 25
que incluye linfocitos, neutrófilos, plasmocitos e Uno de los diagnósticos diferenciales más im-
histiocitos. El depósito de complejos inmunohis- portantes a tener en cuenta frente a una enferme-
toquímicos y C3 se puede observar con inmuno- dad vasculítica asociada a LES es el compromiso
histoquímica en la capa media y adventicia de los vascular trombótico producido por anticuerpos
vasos. 22 antifosfolípidos, que puede llevar al paciente a un
La toma de decisiones terapéuticas no suele infarto intestinal, esplénico y hepático, generado
ser sencilla ya que el cuadro abdominal muchas a través del evento trombótico del árbol vascular
veces es poco expresivo. El clínico siempre debe correspondiente.
sospechar que, por debajo de un dolor abdominal
de cualquier intensidad en un paciente con LES, Panarteritis nodosa (PAN)
más aún si está asociado a un cuadro de reacti-
vación de la enfermedad, puede esconderse una La PAN es una vasculitis necrotizante sistémica
lesión vasculítica severa y evolutiva. La perfora- que afecta a las arterias de pequeño y mediano
ción de víscera hueca es la más temida y habitual- calibre de varios órganos sistémicos y que tiene la
mente se presenta con signos peritoneales, fiebre capacidad de comprometer comúnmente la piel,
y leucocitosis. Este cuadro se debe considerar articulaciones, riñones, sistema nervioso periféri-
como una emergencia médica debido al rápido co y sistema GI. La incidencia mundial es del 0,7
deterioro clínico que puede sufrir el paciente y cada 100 000 personas y afecta principalmente a
que, con frecuencia, lo lleva al quirófano para ser adultos entre 40 y 60 años de edad (relación hom-
sometido a una resección intestinal de urgencia. bre-mujer 1,6:1). 14
305
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
en el diagnóstico, que a su vez dilate el comienzo que esté orientado al compromiso gastrointestinal
del tratamiento, puede impactar adversamente en de la PAN. 14-15, 32-33
la sobrevida del paciente. Debido a que el comien- Previamente asociada con una alta mortalidad
zo del cuadro suele ser inespecífico, el clínico está (15% de sobrevida sin tratamiento), este porcenta-
obligado a descartar un grupo de enfermedades je ha declinado en notable medida con la mejoría
que pueden confundir el diagnóstico (síndrome de las modalidades diagnósticas y el tratamiento
antifosfolipídico, endocarditis infecciosa y otros esteroideo (80% de sobrevida actual a 5 años).
desórdenes entre los más importantes). El grupo francés de estudio para las vasculitis
El tratamiento depende de la extensión y (French Vasculitis Study Grupo – FVSG) estableció
progresión de la enfermedad, el grado de infla- 5 factores que empeoran el pronóstico y aumen-
mación, la edad del paciente y la presencia o no tan el riesgo de mortalidad en un 10% para SCS y
de factores asociados. Usualmente incluye a los la PAN. 34 (Tabla 32.4)
corticoides y a otros agentes inmunosupresores
como drogas de primera elección. La prednisona Tabla 32.4
y ciclofosfamida son las más utilizadas.
La conducta quirúrgica (laparotomía explora- Factor Definición
dora o resección intestinal del área afectada) debe 1 Alteración renal Proteinuria (> 1 g/24 hs.)
considerarse siempre como una probabilidad y Insuficiencia Creatininemia > 1,582
no debe retrasarse en la isquemia mesentérica 2
renal mg/dL
clínica e imagenológicamente confirmada, como Hemorragia y/o
tampoco en aquellos casos de abdomen agudo Perforación y/o
que impresionan estar asociados a un compromi- 3 Compromiso GI
Infarto intestinal y/o
so vascular sin diagnóstico preciso. Otra situación Pancreatitis
que debemos tener en cuenta es la perforación
Alteraciones del
intestinal durante el tratamiento con corticoides 4
SNC
debido a que estas drogas suelen enmascarar los
síntomas, retrasando la conducta quirúrgica y 5 Cardiomiopatía
empeorando el pronóstico de esta grave compli-
cación. Debido a que la mortalidad vinculada al com-
Una vez realizado el diagnóstico se debe iniciar promiso GI de esta enfermedad continúa siendo
tratamiento con prednisona entre 60 y 100 mg/ elevada, es importante que el clínico considere el
día. Si existe respuesta con mejoría del cuadro, la diagnóstico potencial de PAN en cualquier pacien-
dosis debe ser disminuida progresivamente hasta te que se presente con un abdomen agudo.
llegar a una de mantenimiento de 15 mg por día
para luego mantenerlo indefinidamente con dosis Púrpura de Scholein-Henoch (PSH)
bajas de esteroides. (Tabla 32.3)
Si el tratamiento no resulta y la progresión de La PSH es una vasculitis sistémica con depósitos
la enfermedad no es controlada, o si el inicio de de inmunocomplejos IgA, que ocurre típicamente
la vasculitis es rápidamente progresivo con severo en la niñez y la adolescencia, afectando a los vasos
compromiso visceral, se debe adicionar ciclofos- de pequeño calibre (capilares, vénulas y arterio-
famida. las) del tracto GI, así como también de la piel, las
En los últimos 10 años, los ensayos clínicos en articulaciones, los riñones, y más rara vez escrotos
pacientes con la PAN han descrito diferentes es- y pulmones.
trategias terapéuticas y se han concentrado en la El cuadro clínico se presenta habitualmente
optimización de la dosis, tipos de pulsos endove- con rash purpúrico palpable que antecede a las
nosos y vía de administración de la ciclofosfamida. artralgias, la nefritis y los síntomas abdominales.
Gayraud y col. evaluaron el comportamiento de Las manifestaciones GI ocurren entre un 50 y
278 pacientes (PAN no asociada a HBV n=156 y 85% de los pacientes y pueden ser la presentación
síndrome de Churg-Strauss o poliangeítis micros- inicial de la enfermedad hasta en 14% de los ca-
cópica n=122) correspondientes al análisis de 2 sos. Dentro de la sintomatología gastrointestinal
estudios aleatorizados y controlados, sumado a se observa con mayor frecuencia dolor abdominal,
un metanálisis que incluyó 4 ensayos. Los auto- diarrea y vómitos. Complicaciones más severas
res concluyeron que no se observaron en los dos como obstrucción, perforación, intususcepción, in-
grupos diferencias significativas entre la vía oral farto, y hemorragia son de más rara presentación.
continua vs los pulsos endovenosos en cuanto a 14-16, 35-36 El compromiso GI ocurre típicamen-
sobrevida, respuesta al tratamiento y toxicidad te en la 2º porción duodenal, pero puede afectar
viculada a fármacos. 31 también al esófago, estómago, colon y recto. Los
A pesar de estos resultados, no existe en la ac- hallazgos endoscópicos sobre la mucosa pueden
tualidad un tratamiento específico y consensuado ser leves y asociados a erosiones que presentan
307
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
una característica forma de moneda y que con la Tabla 32.5: Definiciones del SCS, GW, y PAM - CHCC (1994)
progresión de la enfermedad pueden coalescer o
bien transformarse en lesiones de tipo equimóti- Enfermedad Definición
cas con hemorragias subepiteliales. 37 Inflamación granulomatosa
Esta enfermedad tiene un curso benigno y ha- y rica en eosinófilos que
bitualmente se autolimita. La recuperación com- compromete el tracto
pleta del paciente es observada en el 94% de los Síndrome de respiratorio, y vasculitis
adultos y el 89% de los niños. 38 Los analgésicos Churg-Strauss necrotizante que afecta a
y los antiinflamatorios no-esteroideos pueden vasos de mediano y pequeño
habitualmente controlar los síntomas de dolor. calibre, asociada con asma y
Los corticoides están indicados sólo si existe un eosinofilia
dolor abdominal muy intenso, o dolor articular Inflamación granulomatosa
intenso, o bien dolor generado por un angioede- que compromete el tracto
ma. Un metanálisis reciente, realizado sobre 15 respiratorio, y vasculitis
estudios, demostró que la intervención temprana Granulomatosis
necrotizante que afecta a
asociada a tratamiento esteroideo reduce el dolor de Wegener
vasos de mediano y pequeño
abdominal dentro de las primeras 24 hs. como así calibre. La glomérulonefritis
también la posibilidad de desarrollar enfermedad necrotizante es común.
renal persistente. 14, 3
Vasculitis necrotizante con
escaso o ausente depósitos
Vasculitis de los pequeños inmunes, que afecta los
vasos asociadas al ANCA pequeños vasos. Puede estar
presente arteritis necrotizante
Las tres enfermedades que integran este grupo de Poliangeítis
que afecta arterias de
vasculitis son el síndrome de Churg-Strauss (SCS), la microscópica
pequeño y mediano calibre.
granulomatosis de Wegener (GW), y la poliangeítis
La glomérulonefritis
microscópica (PAM). Todas comparten la asociación
necrotizante es muy común.
con los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Puede ocurrir con frecuencia
(ANCA) y algunas características clínicas dentro de
capilaritis pulmonar.
las cuales se incluye el eventual compromiso del
tracto digestivo. Fueron definidas primero por la
American College of Rheumatology (ACR) en 1990 La aparición de dolor abdominal (muy frecuente),
y posteriormente por Chapel Hill Consensus Confe- vómitos, diarrea, hemorragia digestiva (melena,
rence (CHCC) en 1994. (Tabla 32.5) 1, 2 hematemesis, hematoquezia), perforación (intes-
Suelen presentarse con un cuadro clínico co- tinal, esofágica, gástrica, y colónica), colecistitis,
mún a las tres entidades, que está caracterizado isquemia intestinal y mesentérica, ulceraciones in-
por deterioro del estado general, mialgias, artral- testinales y esofágicas, pancreatitis y hemorragia
gias, fiebre, rash cutáneo, y neuropatía periférica. esplénica espontánea se encuentran dentro de los
La GW y la PAM pueden presentar también afecta- síntomas de debut más frecuentes. 14-16
ción renal (insuficiencia renal aguda) y compromi- La identificación temprana del diagnóstico y
so pulmonar. En el caso del SCS existe un periodo el reconocimiento precoz de las manifestaciones
de dos fases que puede preceder la tercera de gastrointestinales que deriven en un rápido inicio
vasculitis clínica (prodrómica y eosinofílica). Este del tratamiento, son las piezas clave para prevenir
período prodrómico se caracteriza por presentar complicaciones ulteriores y mejorar la sobrevida
una rinitis alérgica, poliposis nasal y asma bron- del paciente.
quial, que pueden preceder por muchos años la La granulomatosis de Wegener debiera recibir
fase vasculítica sistémica. 16 un tratamiento inicial que asocie una combina-
El compromiso gastrointestinal de estas enti- ción de corticoides y ciclofosfamida (oral o EV) a
dades suele ser de frecuente aparición; puede ma- altas dosis, dirigidas a inducir remisión rápida de
nifestarse con cuadros de abdomen agudo grave la enfermedad. Esta toma precoz de decisiones
que habitualmente necesitan de una intervención suele ser efectiva y reduce la mortalidad en forma
quirúrgica de urgencia. Este debut abdominal sue- significativa, aumentando la tasa de sobrevida al
le ensombrecer el pronóstico, aumentando la tasa 80% a los 8 años de seguimiento (mortalidad sin
de mortalidad del paciente. Por este motivo es de tratamiento: 90% a los 2 años). 40
fundamental importancia detectar estos cambios Otras alternativas que demostraron ser efecti-
en forma temprana, para poder actuar en conse- vas incluyen el uso de ciclofosfamida en forma de
cuencia y no retrasar la indicación de tratamiento. pulsos EV a bajas dosis acumulativas (6 a 12 me-
Las manifestaciones gastrointestinales son más ses), o bien administración de ciclofosfamida por
frecuentes en el SCS que en la GW y en la PAM. periodos más cortos (3 meses), reemplazada luego
308
Capítulo 32 - Manifestaciones del Aparato digestivo en vasculitis sistémicas
por azatioprina vía oral como mantenimiento. Una a 12 semanas. La disminución posterior en la
vez que se alcanza la remisión del periodo inflama- dosis puede hacerse siempre y cuando la VES
torio agudo se debe rotar la terapia inicial a una retorne a valores normales. Algunos pacientes
de mantenimiento dirigida a minimizar los riesgos pueden requerir dosis bajas de esteroides por
de toxicidad y de la mayor posibilidad de recaída. algunos años para controlar los síntomas de
Esta última opción recomienda el uso de azatio- asma bronquial. Las drogas citotóxicas como la
prina hasta que se logre una remisión asociada a ciclofosfamida y la azatioprina quedan relega-
estabilidad clínica. 14-15, 41-44 Existen estudios en das para aquellos casos que no responden a los
curso que evalúan la utilidad del metotrexate, los corticoides. 14, 45 La sobrevida a 78 meses con
corticoides como monoterapia y la plasmaféresis. tratamiento es del 72%. 46
En el caso del síndrome de Churg-Strauss, El tratamiento de la MPA es similar al de la GW,
el tratamiento corticoide suele ser efectivo como ya fue descrito anteriormente, y se asocia a
como monoterapia y en altas dosis durante 6 una sobrevida del 74% a los 5 años. 14-15, 46
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310
33
Vasculitis en el niño
Capítulo
María M. Katsicas, Cristina Battagliotti,
Ricardo A. G. Russo
Poliangeítis
7; 14%
Figura 33.1: Frecuencia absoluta y relativa de las vasculitis raras en Pediatría, observadas en el Hospital Garrahan, sobre
un total de 55 pacientes
VASNC: Vasculitis aislada del sistema nervioso central; PAN: Poliarteritis nodosa
311
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
característicos: disminución de la amplitud del peso, algias, etc.) no atribuible a otra condición; 2)
pulso, menor presión arterial y claudicación en inicio de signos o síntomas de insuficiencia vascu-
los miembros superiores, si el compromiso aórtico lar (desigualdad o ausencia de pulsos, claudicación
corresponde al cayado y sus ramas, y los mismos de miembros); 3) elevación de reactantes de fase
signos en los miembros inferiores cuando la aor- aguda (velocidad de sedimentación globular o VSG,
titis es distal, localización más frecuente en niños proteína C reactiva o PCR) en ausencia de infec-
que en adultos. ción o malignidad; 4) lesiones vasculares especí-
Las manifestaciones clínicas del debut de la ficas (estenosis con o sin dilatación, obstrucción o
enfermedad son inespecíficas, lo que lleva a un re- aneurismas) en nuevos territorios vasculares, de-
conocimiento muchas veces tardío de la entidad. tectados en estudios por imágenes.
(13) Algunas series refieren un retraso de diagnós- El laboratorio no es característico y en el debut
tico de 12 meses (rango 1-60). (14) La clínica de la de la enfermedad puede evidenciar leucocitosis,
enfermedad comprende un síndrome inflamato- trombocitosis, anemia y en ocasiones aumento de
rio inespecífico (fiebre, decaimiento, sudoración, la creatinina plasmática. El hallazgo de laboratorio
anorexia, artralgias o artritis, mialgias; reactantes más importante es la elevación de la VSG y PCR.
de fase aguda elevados) que precede en semanas Todos los marcadores de laboratorio pueden ser
o meses a la instalación de cuadro clínico clásico normales, aún en presencia de actividad inflama-
determinado por las obstrucciones vasculares y toria a nivel de la pared vascular. No hay evidencia
la isquemia consiguiente de diferentes órganos: de autoanticuerpos excepto por los anticuerpos
riñón (hipertensión renovascular), corazón (en- antiendoteliales, que simplemente serían un epi-
fermedad isquémica coronaria), cerebro (ataque fenómeno sin rol fisiopatogénico central. (20-21)
isquémico transitorio o stroke). (13-15) También la
cefalea, la hipertensión arterial y la típica ausencia
de pulsos, soplos y claudicación de extremidades
revelan el déficit de flujo arterial renal y periféri-
co. La incidencia de afectación de los diferentes
órganos difiere en las publicaciones, ya que las
etnias difieren en su afectación vascular. Los pa-
cientes japoneses presentan una preponderancia
de afectación vascular en arco aórtico y sus ramas,
mientras que los sujetos de origen indio muestran
mayor compromiso de aorta abdominal y arterias
renales. (16-17) Entre un 5 y 10% de los pacientes
presentan afectación de arteria vertebral y caró-
tida y sus ramas, y se manifiestan con una hemi-
plejía aguda por disminución de la perfusión o por
embolismo. (18)
La actividad clínica de la enfermedad es mu-
chas veces difícil de evaluar. La RM es un examen
de monitoreo eficaz para determinar la actividad
inflamatoria de la pared vascular en forma indi-
recta, ya sea por el grosor o por el refuerzo de la
misma con el contraste. Otra referencia para defi-
nir la actividad de la enfermedad es la propuesta
por el Instituto Nacional de Salud de los EEUU. (19)
Según esta publicación, la actividad de la enferme-
dad se define por la aparición o empeoramiento de Figura 33.2: Dilatación y estenosis de aorta demostradas
al menos dos de las siguientes características: 1) por angiografía, mediante tomografía computada en pa-
presencia de signos o síntomas (fiebre, pérdida de ciente de 15 años con arteritis de Takayasu
Enfermedad sistémica caracterizada por biopsia, que demuestra vasculitis de vasos de pequeño
y mediano calibre o anormalidades angiográficas* (criterio mandatario) más, al menos, 2 de los
siguientes:
- Compromiso cutáneo (livedo reticularis, nódulos subcutáneos, lesiones vasculíticas)
- Mialgias o inflamación muscular
- Hipertensión según percentilos para niños
- Mononeuropatía o polineuropatía
- Análisis anormal de orina y/o disminución de la función renal (filtrado glomerular < 50%)
- Dolor o inflamación testicular
- Signos o síntomas sugestivos de afectación de otro aparato o sistema: gastrointestinal, cardiaco,
pulmonar o nervioso central
*Se debería incluir angiografía convencional, si la angio RM es negativa.
314
Capítulo 33 - Vasculitis en el niño
ción inflamatoria, tales como marcada leucocito- La PANC quizás sea la forma de poliarteritis
sis, anemia, trombocitosis, aceleración de la VSG más frecuente en la infancia. En nuestra expe-
y elevación de la PCR, hipoalbuminemia e hiper- riencia, existen 3 casos de PANC por cada caso de
gamaglobulinemia. No existen autoanticuerpos PAN clásica o sistémica. Por otra parte, en un estu-
asociados a la PAN, aunque puede observarse la dio realizado a través de una encuesta distribuida
presencia de ANCA en un 15% de los pacientes. entre servicios de pediatría, la PANC representó
Se desconoce su participación en la patogénesis menos del 1% de todas las vasculitis sistémicas
de la enfermedad. observadas. (2) En un registro multicéntrico inter-
El diagnóstico se apoya en las manifestaciones nacional, desarrollado y construido por reumató-
clínicas y los hallazgos anatomopatológicos, que logos pediatras, la PANC representó el 30% de los
consisten en arteritis de vasos medianos y peque- casos de poliarteritis nodosa. (24)
ños profundos de piel, músculo u otro órgano. Las Recientemente, un grupo de expertos desarro-
lesiones muestran infiltrados de PMN y linfocitos lló en consenso criterios de clasificación para las
en la pared arterial. En algunos pacientes, la pre- vasculitis de la infancia. (4) Si bien no definieron
sencia de alteraciones vasculares (especialmente tales criterios para la PANC, reconocieron la exis-
microaneurismas) en arterias de mediano calibre, tencia de esta entidad clínica (diferente de la PAN
observables en la angiografía de territorios vas- sistémica), caracterizada por:
culares renales, mesentéricos, coronarios o cere- • Lesiones subcutáneas nodulares, dolorosas,
brales, sugiere el diagnóstico. (30-31) El hallazgo no pruriginosas, con o sin livedo reticularis,
de aneurismas coronarios en pacientes pequeños sin compromiso sistémico (excepto mialgia,
puede hacer indistinguible esta entidad de la EK, artralgia y artritis no erosiva)
aunque la evolución de cada una de ellas permite • Biopsia cutánea que demuestra vasculitis ne-
en el tiempo definir la entidad. crotizante no granulomatosa
La mortalidad de la PAN sistémica en niños es • Tests para anticuerpos anticitoplasma de neu-
cercana al 10%, según un estudio realizado en un trófilo (ANCA) negativos
centro pediátrico de Londres. (32) Sin embargo, • Asociación con evidencia serológica o micro-
un estudio multicéntrico reciente (que incluyó a biológica de infección estreptocócica.
pacientes con PAN cutánea) revela un excelente
pronóstico para la PAN en niños, con una mortali- Durante los episodios agudos la PANC origi-
dad a los 4 años por debajo del 5%. (24) na un síndrome clínico caracterizado por fiebre,
malestar general, dolores musculoesqueléticos,
Poliarteritis nodosa cutánea artritis, lesiones cutáneas y en ocasiones neuro-
patía periférica (todos ellos, más frecuentes en
La poliarteritis nodosa cutánea (PANC) es una for- miembros inferiores). (33) Su principal signo es el
ma de vasculitis de baja prevalencia que afecta los nódulo subcutáneo exquisitamente doloroso, de
vasos de mediano calibre (y en ocasiones también 0,5 a 2 cm de diámetro, con piel rojiza-violácea su-
los pequeños vasos) de la dermis y tejido subcutá- prayacente, recurrente. Otros elementos habitual-
neo, músculo, nervios periféricos y articulaciones. mente encontrados en estos pacientes son livedo
(33) En la población pediátrica, la PANC es mucho reticularis y úlceras cutáneas. Algunos pacientes
más común que la forma sistémica o clásica de desarrollan gangrena periférica y autoamputación
la poliarteritis nodosa (PAN), y actualmente se de falanges. (Figuras 33.3 y 33.4)
la considera una condición inflamatoria reactiva La artritis ha sido descrita con frecuencia en
secundaria a una infección por EBHA. (34-35) El pacientes pediátricos con PANC. David et al. en-
buen pronóstico general, su curso crónico con contraron artritis en los 12 niños con PANC que es-
frecuentes recaídas, la ausencia de compromiso tudiaron. (35) Fue descrita por estos autores como
de arterias viscerales y su fuerte asociación con evanescente y localizada en grandes articulaciones
el EBHA (y no con el virus de la hepatitis B) ha- de miembros inferiores. Otros estudios de pacien-
cen de la PANC una entidad bien definida. (36) Su tes con PANC también relataron la ocurrencia de
curso clínico está caracterizado por fiebre, lesio- artritis dolorosa de pocas articulaciones grandes
nes cutáneas de distinto tipo y compromiso del (en ocasiones pequeñas), con ocasional tume-
sistema locomotor, especialmente artritis. Por facción periarticular. (38-41) La artritis es usual-
sus características epidemiológicas (afecta sobre mente migratoria, no deformante, no destructiva,
todo a niños de edad escolar), clínicas, químicas, transitoria, asimétrica, y ocurre especialmente en
y por su fuerte asociación con el EBHA, la PANC grandes articulaciones, siendo las de miembros
puede remedar a la fiebre reumática (FR), y este inferiores las afectadas más a menudo. De todas
es un diagnóstico inicial incorrecto frecuente. De formas, las pequeñas articulaciones de dedos de
hecho, la mayoría de los pacientes con PANC cum- manos, de columna cervical y las articulaciones
plen con los criterios de Jones para el diagnóstico temporomandibulares también pueden estar
de FR. (37) afectadas. (37) En general la articulación afecta-
315
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Figura 33.3: Lesiones purpúricas y gangrena distal en de- Figura 33.4: Lesiones serpiginosas con necrosis, en pa-
dos de pie, en niño de 16 años con PAN cutánea ciente de 11 años con PAN cutánea
da se encuentra muy dolorida, y la piel supraya- cuencia demuestra infección por EBHA reciente.
cente enrojecida (características habituales de No se observan autoanticuerpos en el suero de los
las artritis reactivas). En su trabajo, Fink destacó niños con PANC, excepto anticuerpos antinuclea-
la dificultad en diferenciar una verdadera artritis res de bajo título en algunos raros casos.
de la frecuente tumefacción periarticular en estos La sospecha clínica de PANC surge frente a un
pacientes. (34) La artritis de la PANC puede tener niño con una faringitis reciente que desarrolla un
una duración variable, de entre unos pocos días síndrome febril con púrpura y nódulos subcutá-
a semanas o meses, y reaparece en las recaídas, neos dolorosos. La confirmación histológica de la
junto con los nódulos dolorosos. El compromiso PANC debe ser buscada a través de una biopsia de
articular crónico o destructivo es una eventualidad la dermis o hipodermis en el sitio de un nódulo
infrecuente en esta enfermedad. (42-43) doloroso con superficie rojiza (esto es con infla-
Numerosos casos descritos en la literatura re- mación activa). La biopsia profunda de dermis o
flejan la estrecha relación existente entre la PANC muscular permite observar infiltración con PMN
postestreptocócica y la artritis. (34, 35, 38-40, 44- y linfocitos, y necrosis fibrinoide de las paredes
46) Los pacientes con PANC que desarrollan artri- de los vasos de mediano calibre, habitualmente
tis generalmente muestran esta manifestación en sin depósitos de inmunocomplejos. Además, la
las grandes articulaciones de miembros inferiores. cuidadosa investigación de los aparatos digestivo,
(35, 40, 46) Por otro lado, la artritis está presen- renal, respiratorio y neurológico central es nece-
te en un porcentaje variable de los pacientes con saria para excluir la forma clásica de PAN. Las ca-
PANC al debut de la enfermedad. (24, 47) En al- racterísticas de las lesiones histológicas de la PAN
gunos casos no se presenta el signo artritis, pero cutánea y clásica no difieren.
puede existir artralgia como manifestación articu- La PANC es una enfermedad crónica y su histo-
lar de la PANC. (48) ria natural está marcada por las frecuentes recaí-
Durante el periodo agudo de la enfermedad, das, en general relacionadas con la exposición a
que puede durar varias semanas, los reactantes de diferentes infecciones faríngeas por EBHA. (35, 37,
fase aguda se encuentran notablemente elevados, 38, 49) La intensidad y características de las ma-
y se normalizan por completo en los intervalos de nifestaciones clínicas durante las recaídas suelen
remisión. La curva de antiestreptolisina con fre- ser similares a las del ataque primario. (38, 44) Si
316
Capítulo 33 - Vasculitis en el niño
bien es una enfermedad benigna que no involucra Las evidencias disponibles demuestran que
daño de vísceras y no se relaciona con hiperten- las manifestaciones clínicas de la granulomatosis
sión arterial, el compromiso cutáneo y de vasos de Wegener (GW) en niños son similares a las de
distales puede ser severo, originando en ocasiones los adultos. (52, 53) Su manifestación inicial pue-
gangrena periférica. Después de las fases activas, de consistir en signos inespecíficos, como fiebre,
las contracturas articulares pueden persistir por tos, epistaxis, malestar general y algias difusas.
algunas semanas y en ocasiones requieren del ma- Característicamente los pacientes refieren haber
nejo kinesiológico para su reducción. presentado sinusitis y otitis en años anteriores a
El desarrollo de una PAN sistémica en pacien- la aparición de la enfermedad. Especialmente en
tes con PANC es infrecuente. Según algunos auto- niños, las primeras manifestaciones suelen consis-
res, la PANC ocasionalmente podría ser la manifes- tir en púrpura palpable, indistinguible de la PSH.
tación inicial de una poliarteritis nodosa clásica o De hecho, la vasculitis leucocitoclástica es la lesión
sistémica. (50-51) cutánea más frecuente de la enfermedad. Los pa-
cientes pueden además desarrollar pápulas, nódu-
los o úlceras cutáneas, artritis y proptosis. (54) La
Vasculitis predominantemente opacidad de los senos paranasales y la obstrucción
subglótica (que es mucho más frecuente en niños
de vasos de pequeño calibre que en adultos) son signos que orientan hacia el
diagnóstico. La afectación de oído, nariz y/o gar-
Vasculitis asociadas a ANCA ganta en pediatría se evidencia en el 84% de los
casos. (53) Las manifestaciones gastrointestinales
Las vasculitis asociadas a ANCA, que incluyen la y el compromiso del SNC son menos frecuentes.
granulomatosis de Wegener (GW), la poliangeítis (55)
microscópica (PM) y el síndrome de Churg Strauss La afectación renal (glomérulonefritis pauciin-
(SCS), son de infrecuente ocurrencia (en especial mune) puede ser aislada o formar parte de un sín-
SCS) en pediatría, pero todas ellas están relaciona- drome pulmorrenal. En los casos de GW comple-
das con una evolución severa. En general se trata ta, el 80% de los niños se presenta con síndrome
de enfermedades de curso crónico, con gran ten- pulmorrenal. (53) La manifestación pulmonar más
dencia a la recaída y al daño orgánico progresivo. severa es la hemorragia alveolar, aunque también
Se manifiestan clínicamente por púrpura, hemop- puede observarse afectación de la membrana al-
tisis y signos de compromiso renal; en algunos veolo-capilar (con anormalidades en las pruebas
casos estos últimos dos componentes se asocian funcionales respiratorias), nódulos radiológicos y
en un síndrome pulmorrenal, de elevada morbi- pleuritis. En cuanto al aspecto ocular, que se ob-
mortalidad. serva en el 50% de los pacientes, incluye las si-
Se debe considerar al ANCA como un anti- guientes manifestaciones: conjuntivitis, escleritis
cuerpo útil en la clínica siempre que exista una y proptosis (por inflamación de los tejidos retro-
sospecha clínica de una vasculitis sistémica de bulbares). (56) (Figura 33.5) Otras manifestaciones
pequeños vasos, ya que existen diversas entida- menos frecuentes son artritis: 32%, hipertensión
des vasculíticas y no vasculíticas relacionadas con arterial: 24% y afectación gastrointestinal: 12%.
ANCA –principalmente pANCA– tales como infec- (53, 56, 57) Los casos pediátricos de vasculitis del
ciones, enfermedades malignas, enfermedades SNC son escasos, y están relacionados con convul-
inflamatorias intestinales y hepatitis autoinmune. siones y anormalidades en las imágenes. (57-58)
Además de no poseer valor diagnóstico per se, los Los hallazgos descritos por RM más frecuentes
anticuerpos ANCA no tienen valor pronóstico para son: áreas hiperintensas en T2, engrosamiento
predecir recaídas de enfermedad. difuso y lineal de la duramadre, que se intensifica
con el contraste, infartos y atrofia cortical y cere-
Granulomatosis de Wegener belosa. (59)
El laboratorio en esta entidad se caracteriza
Es una vasculitis necrotizante sistémica que se ca- por aceleración de la VSG, anemia, leucocitosis y
racteriza por el compromiso de vías aéreas altas trombocitosis. En niños la prevalencia del ANCA
y bajas, glomérulonefritis y vasculitis diseminada en GW aún no ha sido bien establecida. Algunas
en otros órganos. Los casos en edad pediátrica series revelan c-ANCA (PR3) positivo en el 87% de
son raros, ocurren especialmente en la segunda los pacientes, al momento del diagnóstico cuando
década de la vida, y pueden ser incompletos, con padecen enfermedad completa y 80% durante el
compromiso cutáneo y respiratorio exclusivos. seguimiento. Un grupo de pacientes con enfer-
(52) Los criterios de clasificación propuestos en medad completa evidencian p-ANCA (MPO), 13%
Pediatría para GW se muestran en la Tabla 33.4. de los pacientes lo hacen en el debut y 21% en el
La sensibilidad y especificidad de estos criterios seguimiento. (53) Se desconoce si los títulos de
es de 73%. (5) los anticuerpos ANCA reflejan la actividad clínica
317
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Los inmunosupresores han mejorado sustan- Se brindan en los siguientes párrafos algunas
cialmente el pronóstico de los pacientes con vas- consideraciones especiales en el manejo de dife-
culitis sistémicas en pediatría. La enorme mayoría rentes vasculitis sistémicas.
de los individuos afectados necesitará el trata-
miento con corticosteroides en algún momento Arteritis de Takayasu
de la evolución de la enfermedad, pero el uso de
los inmunosupresores se restringe a aquellos ca- El tratamiento consiste en esteroides e inmuno-
sos con compromiso severo de órganos nobles o moduladores. El metotrexate es el agente inmu-
a la necesidad de disminuir la dosis de corticos- nomodulador más utilizado. Otras drogas efecti-
teroides en individuos que requieren dosis que vas son ciclofosfamida, azatioprina y micofenolato
causan toxicidad inaceptable. Los inmunosupre- mofetil. (106) Un esquema terapéutico apropiado
sores más utilizados son ciclofosfamida y azatio- para casos moderados y severos es el uso de es-
prina. El uso de ciclofosfamida en combinación teroides y ciclofosfamida como inducción durante
con corticoides en altas dosis es considerado el 3 a 6 meses, seguido de un mantenimiento con
mejor esquema para el tratamiento las vasculitis esteroides a bajas dosis y MTX. (107) Los agentes
sistémicas con afectación de órganos nobles. (100) anti-TNF pueden ser beneficiosos en la AT. (108-
Habitualmente se utiliza un curso de inducción de 109)
ciclofosfamida en pulsos endovenosos mensuales Las cirugías destinadas a resolver la isquemia
(durante 3 a 6 meses, en dosis de 500 a 1000 mg/ orgánica y la hipertensión que resultan de este-
m2) o por vía oral (2-2,5 mg/kg/día) seguido de un nosis arteriales incluyen bypass arteriales, angio-
régimen de mantenimiento con azatioprina (2-3 plastia intraluminal, reemplazo de porciones de
mg/kg/día), sumados a los esteroides sistémicos. arteria aorta, y autotrasplante renal. (110-111) La
Los riesgos del tratamiento inmunosupresor con revascularización quirúgica o endovascular puede
agentes alquilantes son la depresión medular, las ser una opción terapéutica, aunque la experiencia
infecciones, la cistitis hemorrágica (en especial la en niños es limitada. (112)
relacionada con el tratamiento con ciclofosfami-
da), la infertilidad y el desarrollo de neoplasias en Vasculitis asociadas a ANCA
etapas más tardías. El cuidadoso monitoreo clínico
y bioquímico de los pacientes, antes y durante el El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA
tratamiento con drogas inmunosupresoras, junto en pediatría es similar al que se realiza en pacien-
con la administración de ciclofosfamida por vía tes adultos, en el que los esteroides a altas do-
endovenosa acompañada de hiperhidratación y sis y la ciclofosfamida se utilizan en la etapa de
2-mercaptoetanol sulfonato de sodio (MESNA), inducción (de 6 a 12 meses) seguida de la etapa
suelen reducir estos riesgos. de mantenimiento, en la que se pueden utilizar
Si bien el tratamiento medicamentoso habi- esteroides a bajas dosis y azatioprina o metotrexa-
tual para las vasculitis primarias incluye el uso de te. (113-114) El uso de antiagregantes es discuti-
esteroides sistémicos e inmunosupresores, en los do pero estaría justificado por el mayor riesgo de
últimos años han surgido diferentes agentes que trombosis en estas enfermedades. Nuevas opcio-
pueden ofrecer una efectividad similar con menor nes terapéuticas incluyen MMF y rituximab. Existe
toxicidad que las drogas antes mencionadas. Estos evidencia inicial de que RTX y agentes anti-TNF po-
nuevos agentes incluyen, entre otros, al micofe- drían tener efectividad en el manejo de PAN. (115)
nolato de sodio y el micofenolato mofetil (101), El cotrimoxazol, agente antiinfeccioso que
rituximab (102), agentes antifactor de necrosis tu- quizás tenga también efecto modificador de la
moral (o anti-TNF) (103), y talidomida y sus aná- enfermedad, se usa comúnmente en la GW. (116)
logos, como lenalinomida (104) para el caso de la La inmunosupresión y las infecciones secundarías
EB. Ninguno de ellos, sin embargo, ha demostrado constituyen una de las principales causas de mor-
su efectividad y seguridad en ensayos controlados bimortalidad en VAAA. (53, 117)
y no deberían ser usados rutinariamente, sino solo
cuando el esquema básico (esteroides e inmuno- Poliarteritis nodosa cutánea
supresores clásicos) ha fracasado por ineficacia
o toxicidad inaceptable (excepto en el caso de la El tratamiento de la PANC está orientado a reducir
EB). El recambio plasmático excepcionalmente el proceso inflamatorio, minimizar el daño orgá-
puede ser útil en pacientes con severo compromi- nico y lograr una rápida remisión. Si bien algunos
so y refractariedad a esteroides e inmunosupre- síntomas tales como dolor musculoesquelético
sores. (105) y fiebre pueden mejorar con el uso de antiin-
Por último, el manejo de la enfermedad de flamatorios no esteroides (AINEs), la verdadera
base, ya sea esta reumatológica, infecciosa, tóxica remisión de la fase aguda de la enfermedad in-
o tumoral, debe ser la parte integral central del variablemente se logra con el uso de esteroides
tratamiento de las vasculitis secundarias. sistémicos: meprednisona en una dosis de 1 a 2
324
Capítulo 33 - Vasculitis en el niño
mg/kg/día durante la fase aguda (primeros 1-2 to en el tratamiento de esta enfermedad. (118)
meses) con posterior disminución progresiva de Por otra parte, los agentes anti TNF parecerían ser
la dosis hasta su suspensión en un plazo de 3 a 6 efectivos para el control de la enfermedad. (119)
meses a partir del comienzo del tratamiento. Solo Como la mayor parte de las recaídas en la
en casos seleccionados de PAN cutánea (enferme- PANC postestreptocócica se producen frente a
dad severa, persistente o recurrente, presencia de un nuevo estímulo por esta bacteria, en todos los
neuritis periférica, lesiones cutáneas severas con casos empleamos la profilaxis antibiótica con pe-
gangrena o úlceras profundas, necesidad de cor- nicilina benzatínica, 600 000 UI o 1 200 000 UI/
ticoterapia prolongada) se encuentran indicados dosis de acuerdo al peso del paciente (por debajo
los inmunosupresores. (37) La terapia con inmu- y encima de los 30 kg respectivamente) cada 21
noglobulina a altas dosis ha sido utilizada con éxi- o 28 días.
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329
34
La vasculitis en el consultorio del clínico
Capítulo
Alcides A. Greca
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfer- En primer lugar, debe investigarse cuidado-
medades desencadenadas por mecanismo inmu- samente el antecedente de exposición a drogas
ne, que da por resultado la inflamación y necrosis y de conductas de riesgo para infección por virus
de los vasos sanguíneos. Este mecanismo puede B (VHB) y C de la hepatitis (VHC) y de la inmuno-
ser puesto en marcha por infección, enfermeda- deficiencia humana (VIH). La identificación de en-
des autoinmunes o exposición a drogas, pero a fermedades de autoinmunidad subyacentes, como
menudo, luego de una minuciosa evaluación, la lupus sistémico o artritis reumatoidea, puede pre-
causa permanece desconocida. sentar dificultades, dado que ciertas manifestacio-
Un comité multidisciplinario de expertos reuni- nes como la fiebre y el compromiso renal pueden
do en Chapel Hill produjo, en 1994, la nomencla- ser comunes a estas y a los cuadros vasculíticos. La
tura actualmente utilizada para la denominación presencia de pleuritis, pericarditis, rash malar, po-
de estos procesos. (1) La Tabla 34.1 resume las liartritis o fotosensibilidad, así como la positividad
categorías principales. de los anticuerpos antinucleares son datos orien-
Debe sospecharse vasculitis en todo paciente tadores hacia el diagnóstico de conectivopatías.
que se presenta con una enfermedad multisis- Las formas de presentación clínica más comunes
témica que no puede explicarse por un proceso de las vasculitis se resumen en la Tabla 34.3.
infeccioso o maligno. Las manifestaciones clínicas
más sugestivas de estos cuadros son: a. el com- Vasculitis con compromiso
promiso cutáneo (en especial la púrpura palpable
y las úlceras necróticas); b. el compromiso renal; predominantemente cutáneo
c. el compromiso pulmonar; d. el trastorno neu- Las vasculitis de pequeños vasos involucran típi-
rológico (particularmente afectación del pie y la camente arteriolas, capilares y vénulas localizadas
mano). El malestar general, la anemia, la fiebre en la piel, el riñón y el tracto gastrointestinal. La
de origen desconocido y las artralgias se observan púrpura palpable es la lesión característica. (3)
con frecuencia. Se trata de una erupción, que suele iniciarse en
Diversas enfermedades pueden semejarse a miembros inferiores, levemente sobreelevada,
las vasculitis (2) (Tabla 34.2) y deben ser descarta- que no se aclara con la presión. En ocasiones, el
das antes de iniciar el estudio de laboratorio, ima- rash puede ser vesicular o levemente ulcerado. La
genológico y anatomopatológico de los síndromes biopsia revela vasculitis leucocitoclástica, carac-
vasculíticos. Asimismo, el síndrome antifosfolipí- terizada por disrupción de las paredes venulares
dico debe ser considerado en los pacientes que poscapilares, con detritus nucleares de granuloci-
tienen historia de trombosis arteriales o venosas, tos, necrosis fibrinoide y extravasación de eritro-
trombocitopenia o abortos múltiples. citos. Las manifestaciones renales incluyen protei-
- Púrpura de Schönlein-Henoch
Pequeños vasos
- Crioglobulinemia
- Granulomatosis de Wegener
Pequeños y medianos vasos - Síndrome de Churg-Strauss
- Poliangeítis microscópica
- Panarteritis nodosa
Medianos vasos
- Síndrome de Kawasaki
- Arteritis de la temporal
Grandes vasos
- Arteritis de Takayasu
Arteritis relacionadas con enfermedades del tejido conectivo
331
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 34.2: Cuadros que semejan vasculitis sistémicas IgM), paraneoplasia (adenocarcinoma de colon) y
urticaria por frío. Se describen dos tipos de urti-
- Cocaína caria vasculítica: normocomplementémica (UVNC)
- Anfetamina e hipocomplementémica (UVHC). (6) Esta última
Exposición a drogas
- Antibióticos presenta elevación de la eritrosedimentación, ba-
- Derivados del ergot jos niveles de la fracción C1q del complemento y
- VIH elevación de anticuerpos contra la proteína C1q.
Infecciones - Endocarditis El 50% de estos casos pueden tener anticuerpos
infecciosa antinucleares positivos. Asimismo, los pacientes
Enfermedades que presentan UVHC suelen tener derrame peri-
malignas cárdico, dolor abdominal, enfermedad pulmonar
obstructiva y depósitos de inmunoglobulinas y/o
Mixoma cardíaco
complemento C3 en las membranas basales vas-
Embolia de colesterol culares. (7)
Síndrome El laboratorio básico, que incluye examen del
antifosfolipídico sedimento urinario y función renal, y la radiografía
de tórax así como la toma de hemocultivos deben
indicarse en todos los casos. Estudios más espe-
Tabla 34.3: Presentación clínica de las vasculitis cíficos se solicitarán de acuerdo a los datos que
aporten la anamnesis y el examen físico cuidadoso.
- Con compromiso predominantemente Se trata por lo general, de cuadros autolimi-
cutáneo tados que no requieren tratamiento específico,
- Con compromiso del riñón, la vía aérea y el salvo la eliminación del agente medicamentoso
pulmón causal cuando esto es posible. En casos leves se
- Con compromiso multisistémico puede administrar colchicina (0,6 mg/día o cada
- Con alteración de los pulsos arteriales 12 horas) o dapsona (50-150 mg/día) como segun-
da opción. Otras alternativas incluirían la indome-
tacina (5-20 mg/kg/día), hidroxicloroquina (200 a
400 mg/día) y pentoxifilina (400 mg/8 horas). En
nuria e insuficiencia renal y, en ocasiones, la pre- casos de mala respuesta y lesiones persistentes,
sencia de cólicos abdominales con o sin melena, se puede añadir glucocorticoides como predniso-
indica el compromiso gastrointestinal. (4) na a dosis bajas (de 10-20 mg/día), ya que dosis
La presentación clínica suele ser suficiente superiores (0,5-1 mg/kg/día) se han de reservar
para diagnosticar vasculitis leucocitoclástica, pero para lesiones ampollosas o necrosantes con riesgo
en los casos en que el diagnóstico permanezca du- de ulceración. En lesiones ulcerativas persistentes
doso, está indicada la biopsia de una lesión. Debe y refractarias a estos tratamientos pueden ser de
investigarse siempre: a. exposición a drogas; b. utilidad fármacos como metotrexate, azatioprina,
infección subyacente; c. neoplasia oculta. Nume- o incluso ciclofosfamida. (8)
rosos antibióticos (betalactámicos y sulfamidas), Dos tipos de vasculitis leucocitoclástica mere-
tuberculostáticos (isoniacida), anticonvulsivantes cen comentarios especiales. La púrpura de Schon-
y drogas cardiovasculares suelen ocasionar estos lein-Henoch es predominante en niños, luego de
cuadros. Infecciones estreptocóccicas y virales infecciones virales o estreptocóccicas del tracto
también son causas frecuentes. Una vez descarta- respiratorio superior, a menudo asociada a la ad-
das estas etiologías se debe investigar neoplasias ministración de antibióticos. (9) El cuadro clínico
o colagenopatías. Una forma de presentación es- característico incluye púrpura en extremidades
pecial es la denominada urticaria vasculítica. (5) inferiores, artralgias y dolor abdominal. El com-
Se trata de un cuadro predominante en mujeres promiso renal leve se presenta en el 50% de los
en la cuarta década de la vida, caracterizado por casos y el 10% evoluciona a la cronicidad. Estudios
lesiones dolorosas, quemantes y pruriginosas con biópsicos con inmunofluorescencia revelan, en los
centro más claro, que pueden acompañarse de vasos comprometidos, depósitos de complejos
síntomas como artralgias, fiebre, uveítis, episcleri- inmunes de IgA. La mayoría de los casos remite
tis, hematuria, sibilancias pulmonares, dolor torá- espontáneamente y no requiere terapia inmuno-
cico con derrame pleural y diarrea. El angioedema supresora.
se asocia en el 30% de los casos. Puede tratarse de La crioglobulinemia mixta suele asociarse con
un cuadro primario o secundario a colagenopatías, la infección por VHC. (10) Las crioglobulinas son
infecciones (VHB, VHC, mononucleosis, coxsackie complejos antígeno-anticuerpo que precipitan
B), sensibilidad a la vacuna BCG, sensibilidad a con el frío. Suelen estar presentes en varias con-
sulfatos, procainamida, síndrome de Schnitzler diciones inflamatorias crónicas y en el 36% de las
(urticaria vasculítica asociada a paraproteinemia hepatitis C. (11) El cuadro clínico incluye artralgias,
332
Capítulo 34 - La vasculitis en el consultorio del clínico
púrpura palpable, nefritis y hepatitis. En algunas trófilos (ANCA). Los más importantes representan-
ocasiones puede progresar hacia un compromiso tes de este grupo son la granulomatosis de Wege-
renal o pulmonar que pone en riesgo la vida. La ner, el síndrome de Churg-Strauss y la poliangeítis
inmunosupresión y la plasmaféresis han mostra- microscópica.
do resultados variables, pero en la actualidad el La granulomatosis de Wegener afecta el tracto
interferón alfa-2a es el tratamiento de elección y respiratorio superior, el pulmón y el riñón. En el
ha logrado mejores respuestas. Todos los pacien- 90% de los casos, los pacientes se presentan con
tes con púrpura palpable deben ser investigados síntomas de sinusitis, úlceras nasales, otitis media
para detectar el VHC, y en los casos positivos se y disminución de la audición. El compromiso ocu-
debe solicitar dosaje de crioglobulinas. Cuando se lar (conjuntivitis, escleritis, proptosis) se observa
trate de enfermedad progresiva se considerará el en el 50% de los casos. Por lo general, el cuadro
tratamiento con interferón. no se sospecha hasta que se presenta el compro-
La crioglobulinemia puede estar asociada a in- miso pulmonar o renal. (13) El 90% de los pacien-
fección vírica (hepatitis C en más del 80% de los tes presenta infiltrados y/o nódulos pulmonares,
casos y en algunos casos al VHB), a un síndrome a menudo cavitados y el 80%, glomérulonefritis
linfoproliferativo o a una enfermedad autoinmune focal necrotizante que puede evolucionar rápida-
(especialmente síndrome de Sjögren y lupus eri- mente hacia la insuficiencia renal. El diagnóstico
tematoso sistémico). El tratamiento a administrar se basa en la histología pulmonar, que en el 90%
estará determinado por la enfermedad subyacen- de los casos muestra vasculitis necrotizante de
te, que en caso de existir requerirá un tratamien- arterias de mediano calibre, asociada con granu-
to específico, y por la gravedad de las manifesta- lomas extravasculares. La biopsia transbronquial
ciones clínicas. En caso de infección por el VHC tiene escaso rédito diagnóstico, y la de senos pa-
debe intentarse un tratamiento combinado con ranasales sólo es positiva en el 30% de los casos,
interferón pegilado y ribavirina si no existen con- porque en los senos paranasales son frecuentes
traindicaciones, ya que la eliminación o reducción los cambios inflamatorios inespecíficos. La biopsia
de la viremia se acompaña de mejoría clínica. En renal también suele ser de baja especificidad.
casos leves, como por ejemplo la afectación cutá- Los ANCA están presentes en más del 90% de
nea en forma de púrpura y la afectación articular, los pacientes con granulomatosis de Wegener. De
esta medida puede ser suficiente o requerir úni- estos casos, el 80% tiene anticuerpos citoplásmi-
camente en la fase inicial tratamiento sintomático cos contra proteinasa 3 (c-ANCA o PR3-ANCA) y
con antiinflamatorios o corticoides a dosis bajas. el 20% anticuerpos perinucleares contra mielo-
En caso de manifestaciones más graves como ne- peroxidasa (p-ANCA o MPO-ANCA), lactoferrina
fropatía, úlceras cutáneas o neuropatía periférica y elastasa, que son enzimas proinflamatorias de
debe añadirse corticoides a dosis de 1 mg/kg/día. los neutrófilos. (14) La liberación de estas enzi-
En caso de manifestaciones que ponen en peligro mas luego de la exposición a ANCA suele resultar
la vida del paciente o la función de un órgano vi- en necrosis tisular. La biopsia pulmonar se indica
tal (por ejemplo: síndrome nefrótico, insuficiencia en los casos en que el cuadro clínico sugiere el
renal, hemorragia alveolar, afectación gastrointes- diagnóstico y se encuentran c-ANCA positivos. Es
tinal o del sistema nervioso central) o en caso de importante destacar que la especificidad de los
enfermedad refractaria a las medidas previas, está ANCA no es absoluta, es decir, que un resultado
indicado un tratamiento adyuvante. Es importante negativo no descarta el diagnóstico de este tipo
señalar que la respuesta de la vasculitis crioglobu- de vasculitis si un estudio de inmunofluorescencia
linémica al tratamiento inmunodepresor es más indirecta no es confirmado por un test inmuno-
impredecible que en otras vasculitis sistémicas. químico más específico. (15)
Hasta el momento, las medidas más utilizadas El tratamiento de la granulomatosis de Wege-
en estas situaciones han sido la plasmaféresis y ner incluye prednisona 1 mg/kg/día y ciclofosfa-
la ciclofosfamida. En estas situaciones graves, es mida 2 mg/kg/día. La dosis de corticoides se re-
posible que el rituximab sea en un futuro próximo duce rápidamente luego de dos meses y la ciclo-
el tratamiento de elección, pero su eficacia debe fosfamida comienza a reducirse luego de un año
comprobarse en estudios controlados. (8, 12) sin actividad de la enfermedad. Sin tratamiento,
la mortalidad al año es del 90%, con corticoides
alcanza el 50% y con la combinación de corticoi-
Vasculitis que involucran des y ciclofosfamida se reduce al 10%. En los ca-
predominantemente el riñón, sos poco agresivos, puede considerarse el uso de
la vía aérea y el pulmón metotrexate en lugar de ciclofosfamida. (16) En
cambio, en las formas que comprometen la vida
Se trata de procesos que afectan vasos de peque- (daño renal o pulmonar rápidamente progresivo)
ño y mediano calibre que suelen asociarse con la está indicado el pulso de metilprednisolona (7
presencia de anticuerpos anticitoplasma de neu- mg/kg/día IV por tres días) continuando luego con
333
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
tratamiento esteroide oral. El agregado de ciclo- las otras vasculitis de pequeños y medianos vasos
fosafamida (2 mg/kg VO) o la inducción con pulso en los siguientes hechos: a. No tiene depósitos de
de 0,5 a 1 g/m2 de superficie corporal (de acuerdo inmunocomplejos como la púrpura de Schonlein-
con recuento de leucocitos) por vía IV, mejora el Henoch; b. No presenta granulomas en la vía aé-
pronóstico. (17, 18) rea como la granulomatosis de Wegener; c. No se
El síndrome de Churg-Strauss es una vasculitis detectan aneurismas por angiografía como en la
eosinofílica que suele ser precedida por severa ri- panarteritis nodosa. La mitad de los pacientes tie-
nitis alérgica y asma. (19) La eosinofilia suele acom- ne ANCA positivos (tanto c-ANCA como p-ANCA).
pañarse de compromiso pulmonar y del tracto di- La biopsia de órganos afectados es la base del
gestivo. La púrpura palpable y los nódulos cutáneos diagnóstico. El tratamiento y el pronóstico son si-
están presentes en el 60% de los casos, y la afecta- milar a los de la granulomatosis de Wegener.
ción cardiaca, neurológica y/o renal se encuentra La asociación de hemoptisis y hematuria con
en el 50%. La enfermedad coronaria y la miocarditis desarrollo de insuficiencia renal rápidamente
son responsables del 50% de las muertes de estos progresiva constituye una forma de síndrome re-
pacientes, lo que puede reducirse con el tratamien- nopulmonar que obliga al diagnóstico diferencial
to temprano. (20) El diagnóstico se establece a tra- con el síndrome de Goodpasture, denominación
vés de la biopsia de los órganos involucrados, y los reservada a la injuria vascular producida por an-
hallazgos histopatológicos incluyen panarteritis con ticuerpos antimembrana basal. Algunos de estos
infiltrados eosinofílicos y granulomas extravascula- casos, sin embargo, presentan vasculitis asociadas
res de eosinófilos y células gigantes. El tratamiento debidas a otros mecanismos.
se basa en prednisona y agentes citotóxicos. En la Tabla 34.4 (adaptada de Jennette y Falk)
La poliangeítis microscópica compromete los (22) se observa comparativamente la frecuencia
pequeños y medianos vasos de la piel, el pulmón, aproximada de las manifestaciones clínicas de
el tracto gastrointestinal y el riñón. (21) El cuadro distintas formas de vasculitis de pequeños vasos.
clínico incluye púrpura palpable, hemoptisis, dolor La Tabla 34.5 (18) resume el diagnóstico dife-
abdominal o insuficiencia renal. Se diferencia de rencial de estas vasculitis.
Schönlein- Poliangeítis
Órgano Crioglobulinemia Wegener Churg-Strauss
Henoch microscópica
Piel 90 90 40 40 60
Riñón 50 55 90 80 45
Pulmón <5 <5 50 90 70
ORL <5 <5 35 90 50
Musculo-
75 70 60 60 50
esquelético
Neurológico 10 40 30 50 70
Gastro-
60 30 50 50 50
intestinal
Schönlein- Poliangeítis
Crioglobulinemia Wegener Churg-Strauss
Henoch microscópica
Depósitos de IgA + - - - -
Crioglobulinas en
- + - - -
sangre y en vasos
ANCA - - + + +
Granulomas con
- - - + +
necrosis
Asma y
- - - - +
eosinofilia
334
Capítulo 34 - La vasculitis en el consultorio del clínico
Vasculitis con compromiso años es de 12% sin tratamiento, 48% con corticoi-
multisistémico des y 80% con terapia combinada. La plasmafére-
sis acompañada de vidarabina e interferón alfa-2a
La panarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis ne- está indicada en casos asociados al virus B. (26)
crotizante que puede poner en riesgo la vida y que En pacientes con vasculitis asociada al VHB, el
a menudo es difícil de diagnosticar. (23) Su forma control de la viremia ha de ser el objetivo princi-
de presentación más común es con fiebre, mial- pal, tanto por su contribución a la prevención de
gias, artralgias y eritrosedimentación elevada. El las complicaciones hepáticas a largo plazo, como
60% de los pacientes presenta compromiso renal para evitar las recidivas de la vasculitis, que son
y el 40% afectación cardíaca o gastrointestinal que muy infrecuentes cuando no existe replicación vi-
puede evolucionar hacia la insuficiencia cardíaca ral y se ha obtenido la seroconversión. Por tanto,
o la necrosis intestinal, respectivamente. La neu- el tratamiento combinado con corticoides, plas-
ropatía periférica (en especial mononeuritis múl- maféresis y terapia antiviral (con vidarabina, lami-
tiple) con mano y pie péndulos, se encuentra en vudina o interferón) puede ser efectivo tanto para
el 60% de los casos. Asimismo, pueden detectarse el control de la enfermedad como para la preser-
lesiones oculares, testiculares, pulmonares y del vación de la función hepática. (8)
sistema nervioso central en el 20%. Ocasional- El síndrome de Kawasaki es un cuadro febril
mente pueden producirse úlceras necróticas de la que suele presentarse en niños menores de cin-
piel y gangrenas digitales. co años. Se caracteriza por inyección conjuntival,
Los anticuerpos antinucleares son negativos, labios secos y fisurados y enrojecimiento de la
mientras que los p-ANCA son positivos en el 20% lengua. Esto se acompaña de eritema y edema de
de los casos y los c-ANCA en el 10%. Se conoce la manos y pies. A veces se presenta rash cutáneo
asociación con el virus de la hepatitis B, que está en el tronco y linfadenopatía generalizada, lo que
presente entre el 6 y el 30% de los pacientes. Esta le vale al proceso la denominación de síndrome
asociación empeora el pronóstico. (24) de linfadenopatía mucocutánea. En algunas sema-
El diagnóstico requiere de métodos invasivos. nas, la signosintomatología inicial desaparece y es
(25) La angiografía de las arterias abdominales seguida de artritis y descamación de las manos y
muestra aneurismas múltiples y vasos arrosaria- los pies. Sin tratamiento, el 25% de los pacientes
dos y con estrechamientos sectoriales en el 60% puede desarrollar arteritis coronaria con infarto
de los pacientes. Debe tenerse en cuenta el riesgo de miocardio fatal. (27) Si bien se ha postulado la
de insuficiencia renal por medio de contraste en infección como factor causal, esto nunca pudo ser
los enfermos en los que existe compromiso del ri- demostrado y la etiología permanece desconoci-
ñón. Los modernos métodos de imágenes como da. La aspirina y la gammaglobulina intravenosa
resonancia magnética y tomografía computada de se han mostrado efectivas en el control de los
múltiples cortes pueden ser alternativas diagnós- síntomas y también en la prevención de arteritis
ticas pero la angiografía convencional sigue consi- coronaria.
derándose el método de referencia. La biopsia es
más específica que la angiografía pero menos sen- La alteración de los pulsos arteriales
sible, debido al carácter irregular de la distribución
de las lesiones. Los hallazgos histológicos son: a. Dos tipos de vasculitis afectan las grandes arterias
panarteritis con destrucción focal de las paredes y producen alteración de los pulsos: la arteritis
de los vasos de pequeño y mediano calibre; b. ne- de la temporal, que compromete las ramas extra-
crosis fibrinoide y c. lesiones cicatrizales graduales craneales del arco aórtico (en especial la arteria
con fibrosis. oftálmica) y la arteritis de Takayasu, que afecta en
La electromiografía con velocidad de conduc- particular las ramas proximales del arco aórtico.
ción de los miembros inferiores debe realizarse Una afectación similar puede observarse en el sín-
siempre que se sospeche PAN. Si se pone en evi- drome de Behçet, la artritis reumatoidea, la sífilis
dencia compromiso neuromuscular, la biopsia de y la tuberculosis. (28) El mecanismo patogénico in-
músculo deltoides o de nervio sural es positiva en volucra a las células T, presentadoras de antígenos
el 60% de los casos. En enfermos sin clínica de tal y macrófagos. No existe evidencia de participación
compromiso, la positividad desciende al 30%. Con de autoanticuerpos.
electromiografía normal, está indicada la angio- La arteritis de la temporal afecta por lo ge-
grafía abdominal o la biopsia de órganos afectados neral a mayores de 50 años y en el 90% de los
(riñón, tubo digestivo, testículo). pacientes se observa marcada elevación de la eri-
El tratamiento consiste en prednisona (1 mg/ trosedimentación. El cuadro clínico se caracteri-
kg/día) por uno a dos meses, con descenso gra- za por cefalea temporal u occipital con frecuente
dual posterior. En formas graves se asocia ciclofos- endurecimiento segmentario de la arterial tem-
famida (2 mg/kg/día) y se reduce la dosis luego de poral con desaparición del pulso. En el 36% de
un año de enfermedad inactiva. La sobrevida a 5 los pacientes se presenta pérdida de la visión que
335
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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338
35
Drogas y modalidades terapéuticas
utilizadas en el tratamiento de
las vasculitis sistémicas
Capítulo
Ricardo S. Miguel, Carlos A. Battagliotti,
Guillermo A. Berbotto
Las vasculitis primarias involucran a un grupo de considerados como los fármacos inmunosupreso-
enfermedades que, en general, pueden ser iden- res y antiinflamatorios más eficaces.
tificadas en el paciente que las padece por su La mayoría de los corticoides orales y sobre
presentación clínica, su histopatología y algunas todo prednisona y prednisolona se absorben rá-
pruebas de laboratorio y radiológicas. Un aspecto pidamente, en general dentro de los 30 minutos
distintivo de todas ellas es la presencia de leuco- y, por lo tanto, su biodisponibilidad es alta. Los
citos en la pared vascular con daño o afectación distintos tipos de corticoides tienen diferente
reactiva inflamatoria de los componentes del afinidad por las proteínas plasmáticas. El cortisol
vaso. Si bien en algunos casos pueden expresarse plasmático viaja unido a las proteínas en un 90 a
como enfermedades leves y de muy buena evo- 95%, principalmente a la transcortina y en menor
lución, como en el caso de las vasculitis alérgicas proporción a la albúmina. Solo el cortisol libre es
y por drogas, en muchas otras se trata de enfer- activo biológicamente. Prednisolona tiene una
medades graves, no pocas veces fatales, y que alta afinidad por la transcortina y compite con el
requieren ser reconocidas y tratadas precozmen- cortisol. Metilprednisolona, dexametasona, trian-
te. Pueden afectar vasos de pequeño, mediano cinolona y en general la mayoría de los corticoides
o gran tamaño y la localización depende del tipo sintéticos tienen muy baja afinidad por la trans-
específico de vasculitis que el paciente padezca. cortina, el 70% se une débilmente a la albúmina y
La morbimortalidad de la fase aguda de estas en- el 30% restante circula como corticoide libre.
fermedades ha podido ser disminuida de forma Hay que tener en cuenta que solo el corticoide
drástica como consecuencia del uso de corticoides libre (no unido a proteínas) es activo biológicamen-
e inmunosupresores. Sin embargo, aún continúa te, por lo que los pacientes con hipoproteinemia son
siendo un desafío no resuelto el tratamiento cró- mucho más susceptibles, tanto a los efectos desea-
nico de mantenimiento, el manejo de las recaídas bles como a los indeseables de esta droga. Los glu-
y el de los que no responden en forma favorable cocorticoides tienen una vida media biológica varias
a la terapéutica. Los estudios sobre mortalidad veces mayor a la vida media plasmática, por lo que
indican, que los pacientes que fallecen temprana- prednisolona con una vida media plasmática de 3
mente, lo hacen en general como consecuencia horas puede ser administrada en una sola toma dia-
directa de la propia enfermedad, en cambio los ria. Los glucocorticoides farmacológicamente acti-
que fallecen más tarde, luego de que han supe- vos son metabolizados en el hígado a metabolitos
rado la fase aguda de su vasculitis, lo hacen, en inactivos que son excretados por el riñón y también
forma mayoritaria, como consecuencia de efectos son excretados por orina pequeñas cantidades sin
indeseables de la terapéutica instituida o debido a metabolizar. Hay una relación inversa entre la de-
infecciones sobreagregadas. puración de prednisolona y la edad, lo que significa
que los efectos de los glucocorticoides pueden ser
Corticoides mayores cuanta más edad tiene el paciente.
el embarazo podría tener un efecto negativo sobre La administración endovenosa suele ser bajo
el crecimiento y el desarrollo psicomotor. la modalidad llamada tratamiento en pulso y la
La excreción por la leche materna de pred- dosis de 0,5 a 1 g/m2 que se debe administrar en
nisona y prednisolona es escasa, por lo que es goteo durante un lapso de una a dos horas. La vida
bastante seguro amamantar, sobre todo si se lo media es de 5 a 9 horas y no es de utilidad clínica
hace cuando han pasado más de 4 horas de ha- medir su concentración plasmática con la finalidad
ber ingerido prednisolona, dado que las curvas de de predecir toxicidad o efectividad.
concentración en la leche y séricas son paralelas. La ciclofosfamida es una droga inactiva que
se metaboliza en el hígado a metabolitos activos
Inmunosupresores e inactivos. La acción citotóxica no es posible al
pH fisiológico del plasma, lo que facilita el ingreso
En el tratamiento de los pacientes con vasculitis, de la droga a la célula y la posterior formación de
también se utilizan otras drogas inmunosupresoras. los metabolitos tóxicos mostaza de fosforamida y
Las más utilizadas son las que se detallan a acroleina. Se elimina fundamentalmente por orina
continuación: como metabolitos inactivos, pero los metabolitos
activos –fosforamida, acroleina– también apare-
1. Agentes alquilantes: Ciclofosfamida cen en orina aunque en menor proporción.
2. Antagonistas del ácido fólico: Metotrexate En caso de enfermedad hepática, no es nece-
3. Análogos purínicos: Azatioprina sario modificar la dosis.
4. Ciclosporina A En caso de insuficiencia renal, aún no se cuen-
5. Micofenolato mofetil ta con una recomendación inequívoca para el
ajuste de dosis. Sin embargo algunos expertos re-
Se las utiliza con las siguientes finalidades: comiendan: administrar el 75% de la dosis, cuando
la depuración de creatinina es menor de 10 mL/
a) Inducir o mantener la remisión minuto. La droga es removida por hemodiálisis en
b) Reducir la frecuencia de recaídas un 20 a 50%, por lo que se sugiere administrarla
c) Permitan disminuir la dosis de corticoides luego de hemodializar al paciente. En el caso de
En general, se conoce solo parcialmente el pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria; ad-
mecanismo de acción preciso por el que estas ministrar solo el 75% de la dosis.
drogas logran su efecto benéfico. Estos fárma-
cos interfieren sobre varios lugares importantes Tabla 35.4: Esquema para adaptar la dosis de ciclofos-
dentro de la cascada inflamatoria. En el caso de famida según la edad y la creatinina
ciclofosfamida, metotrexate y azatioprina, son
citotóxicas, perjudicando la proliferación o cau- Edad Creatinina Creatinina
sando la muerte celular. mayor de 1,5 mayor de 3
y menor de 3 mg/dL
mg/dL
Ciclofosfamida
Menor de 60 Dosis 85%
Es un agente alquilante que se puede usar tanto años completa
en forma oral como parenteral, en el tratamiento Entre 60 y 70 85% 65%
de pacientes con vasculitis primarias. años
La ciclofosfamida tiene un efecto muy impor- Mayor de 70 65% 50%
tante sobre las células que se dividen rápidamen- años
te, pero también afecta todo el ciclo celular y por
lo tanto altera la respuesta tanto humoral como
celular. Disminuye la cantidad de linfocitos B y T, Con la finalidad de disminuir los efectos adversos
la proliferación de los linfocitos, la producción de sobre la vejiga (cistitis hemorrágica), se recomienda
anticuerpos y suprime la hipersensibilidad retar- mantener al paciente bien hidratado los días previos
dada a nuevos antígenos. y durante la administración del fármaco. Se sugiere
Se la puede administrar tanto en forma oral no menos de dos litros diarios de hidratación. Con
como endovenosa y con ambas se obtienen nive- estas dosis, habitualmente no se utiliza mesna.
les plasmáticos similares.
La dosis oral en vasculitis severa suele ser de Efectos indeseables
2 mg/kg/día. En casos de granulomatosis de We-
gener de mucha gravedad, durante los primeros 2 De los efectos sobre la médula ósea, el más impor-
o 3 días puede administrarse 3 a 5 mg/kg/día. Las tante es la leucopenia.
tabletas no se deben partir ni aplastar. Es preferi- El número de plaquetas en general no se al-
ble no tomarla antes de acostarse, para disminuir tera, salvo que la dosis acumulada en forma oral
la probabilidad de irritación vesical. sea muy alta.
342
Capítulo 35 - Drogas y modalidades terapéuticas
Como consecuencia de que el metotrexato es poliaminas que generan una menor producción
un análogo del ácido fólico, puede introducirse de agentes tóxicos y de la secreción de factor reu-
en la célula principalmente por intermedio de un matoide.
transportador de folato reducido. En la membrana El metotrexate puede ser administrado tanto
celular hay también un receptor transmembrana en forma oral como parenteral (subcutáneo o in-
de ácido fólico que tiene alta afinidad por este tramuscular) cuando se utiliza en dosis bajas.
pero muy poco por el metotrexato. La absorción es rápida, con picos de concen-
Una vez dentro de la célula, el metotrexato es tración entre una y dos horas cuando se usa la
sometido a un proceso de poliglutaminación por vía oral, o entre 30 y 60 minutos cuando se utiliza
la enzima sintetasa de poliglutamil folil. la vía parenteral. Cuando se utilizan dosis meno-
El proceso de poliglutaminación impide que el res de 15 mg/semana, la biodisponibilidad de la
metotrexate pueda salir de la célula y produce la droga es la misma, independientemente de que
inhibición de varias enzimas intracelulares. se la administre por vía oral o parenteral, pero
De la inhibición enzimática intracelular produ- cuando la dosis supera los 15 mg semanales, la
cida por el metotrexate depende su efecto antiin- absorción disminuye un 30%. La absorción no se
flamatorio y antiproliferativo. ve alterada por la ingesta concomitante de ali-
Se produce la inhibición de la enzima carboxa- mentos, excepto por la leche que sí puede afec-
mida de aminoimidazol y como consecuencia de tar la absorción del fármaco. La absorción de la
ello, un aumento intracelular y extracelular de droga se encuentra alterada en caso de enferme-
adenosina. También inhibe la enzima sintetasa de dades inflamatorias intestinales o de síndromes
timidilato que resulta en una disminución de la de malabsorción. Su vida media es de 6 horas y
síntesis de pirimidina. Otra enzima que es inhibi- circula unido a proteínas en un 50 a 60%. La as-
da es la reductasa de dihidrofolato, que impide las pirina, los antinflamatorios no esteroideos y las
reacciones de transmetilación, que son esenciales sulfonamidas, cuando se los administra concomi-
para el funcionamiento celular. tantemente con metotrexato, lo desplazan de su
Una gran proporción de los efectos antiinfla- unión a las proteínas, por lo que aumentaría la
matorios del metotrexate estaría mediada por la concentración de droga libre; pero este hecho es
adenosina. Este nucleótido de purina produce va- de escaso significado clínico cuando metotrexate
sodilatación y es un inhibidor importante de la in- se utiliza a baja dosis, ya que la cantidad de droga
flamación dado que regula las funciones inflamato- libre aumenta muy poco.
rias de las células endoteliales. La adenosina supri- El metotrexate que no es poliglutaminado in-
me la producción de la citoquina inflamatoria IL12 tracelularmente es metabolizado en hígado y sus
por los monocitos y por los macrófagos. Además, metabolitos eliminados por orina dentro las pri-
también suprime la producción de otros mediado- meras doce horas.
res de la inflamación como el factor de necrosis
tumoral alfa, IL6, IL8, leucotrieno B4 y aumenta la Dosis
producción de mediadores antiinflamatorios como
IL10 y el antagonista del receptor de IL1. Se suele iniciar un tratamiento con dosis de 5 a 10
Los efectos de la adenosina sobre el aparato mg por semana. Si se lo administra más a menudo,
cardiovascular son: vasodilatación, inhibición de la aumenta el riesgo de toxicidad hepática. La dosis
proliferación de las células musculares lisas, inhibi- puede modificarse cada 4 a 8 semanas, de acuer-
ción presináptica de la liberación del neurotrans- do a la respuesta clínica o hasta llegar a una dosis
misor simpático, inhibe la agregación plaquetaria de 25 mg por semana. Se prefiere la administra-
y tiene efecto inotrópico y cronotrópico negativo. ción parenteral, dada la mejor biodisponibilidad,
En los pacientes que toleran la droga, parece cuando se superan los 15 y sobre todo los 20 mg
que incluso les prolonga la vida, y esto podría par- por semana.
cialmente explicarse por sus efectos beneficiosos Está indicado dar conjuntamente con me-
sobre el aparato cardiovascular descritos arriba. totrexate, 1 a 3 mg/día de ácido fólico para dis-
Recientemente se ha comunicado que metotrexa- minuir efectos tóxicos tales como: mucositis, al-
te también facilita la salida de colesterol desde las teraciones hematológicas, elevación de enzimas
células de la pared arterial. hepáticas, nauseas y porque no interfiere con la
La inhibición de las reacciones de transmeti- eficacia clínica del fármaco. No existen diferencias
lación también estaría involucrada en los efectos entre el efecto protector de ácido fólico y folínico,
antiinflamatorios y antiproliferativos del meto- salvo que este último es más caro.
trexate. Los efectos antiproliferativos estarían da- En caso de pacientes mayores de 65 años, se
dos por la alteración en la síntesis de ADN, ARN, recomienda comenzar con dosis más bajas e ir
aminoácidos y fosfolípidos. ajustando la misma de acuerdo a la función renal,
El efecto antiinflamatorio podría estar media- estimada por la depuración de creatinina.
do a través de la disminución de los niveles de
344
Capítulo 35 - Drogas y modalidades terapéuticas
Si bien suprime la inmunidad humoral, es mu- tengan una hipertensión arterial mal controlada,
cho más efectiva suprimiendo los mecanismos in- insuficiencia renal o hepática.
munes que dependen de las células T. Disminuye Hay que tener precaución cuando se la utiliza
la proliferación de los linfocitos como consecuen- en pacientes ancianos, obesos, con hipertensión
cia de que reduce la producción de interleucina bien controlada, que tengan lesiones premalignas
2 y otra citoquinas, esto último debido a que la o que estén tomando otras drogas que pudieran
droga inhibe la calcineurina. alterar el metabolismo de la ciclosporina.
Existen dos formas farmacéuticas para uso Se recomienda tener como mínimo dos deter-
oral: cápsulas de gelatina blanda y una microe- minaciones de la creatininina del paciente y un
mulsión que tendría mejor biodisponibilidad. promedio de ambas antes de comenzar el trata-
Esta última formulación tiene mejor biodisponi- miento.
bilidad. Administrarlas con las comidas disminu- Comenzar con 2,5 mg/kg/día administrado en
ye la absorción. dos dosis.
A las dos horas de la administración oral de la Aumentar la dosis de a poco hasta un máximo
microemulsión suele obtenerse el pico de concen- de 4 mg/kg/día.
tración en sangre, y su vida media varía entre 8 y Controlar la presión arterial semanalmente y la
18 horas. No es bien absorbida en el tubo digesti- creatinina cada dos semanas en los tres primeros
vo y su biodisponibilidad, si bien muy variable, es meses y luego mensualmente si ambos paráme-
de aproximadamente el 30%. tros se mantienen estables.
El control de la concentración sanguínea de la Disminuir la dosis en 1 mg/kg/día si la crea-
droga es muy útil y necesario cuando se la utiliza tinina aumenta más de un 30% por encima del
en transplantes de órganos, pero en general no es promedio basal obtenido antes de iniciar el trata-
de utilidad cuando se la emplea en enfermedades miento. Volver a realizar la creatinina luego de 2
autoinmunes. semanas de haber disminuido la dosis de ciclospo-
La ciclosporina es metabolizada principal- rina y si persiste el aumento, suspender la droga
mente en el hígado por la CYP3A4 y también, en forma temporaria.
aunque en mucha menor proporción, en el tubo Se puede reiniciar el tratamiento con una dosis
digestivo y los riñones. La ciclosporina y sus me- menor, si la creatinina regresa a su valor basal pre-
tabolitos son excretados a través de la bilis en la tratamiento o solo es superior en un 15%.
materia fecal. También es excretada en la leche
materna. Se debe ajustar la dosis en caso de en- Dosis
fermedades hepáticas. Si bien su excreción no es
alterada en caso de insuficiencia renal o diálisis, La dosis de inicio es de 2,5 mg/kg/día en dos to-
se debe evitar su administración a paciente con mas. En pacientes obesos, la dosis se calcula en
disminución de la función renal debido a su ne- base al peso ideal o cercano a este. Hay que espe-
frotoxicidad. rar entre 4 y 8 semanas para comenzar a observar
alguna respuesta clínica, que puede llegar a ser
Usos clínicos en enfermedades autoinmunes máxima recién a las 12 semanas o más de iniciado
el tratamiento. Si la respuesta a la droga es parcial,
Es efectiva en el tratamiento de la artritis reuma- se puede aumentar cada 4 a 8 semanas la dosis en
toide, ya sea como monodroga o asociada con 0,5 mg/kg/día hasta llegar a un máximo de 4 mg/
metotrexate o hidroxicloroquina. También ha mos- kg/día, siempre usando la microemulsión como
trado ser efectiva en el tratamiento de la artritis preparación farmacéutica. La ciclosporina debería
psoriásica. Ha sido de utilidad en un limitado nú- ser discontinuada si en un plazo de 4 a 6 meses
mero de pacientes con lupus eritematoso sistémi- no se consigue una buena respuesta clínica. En el
co para mejorar la trombocitopenia, la leucopenia, caso de que el paciente logre controlar satisfacto-
la proteinuria o para permitir disminuir la dosis de riamente su enfermedad con esta droga, la misma
corticoides suministrada al paciente. puede comenzar a disminuirse a razón de 0,5 mg/
Hay también comunicaciones de pequeñas se- kg/día cada 4 a 8 semanas, hasta lograr la mínima
ries de casos, que la han encontrado efectiva para dosis efectiva.
el tratamiento de pacientes con enfermedad de Aparte de la nefrotoxicidad y de que aproxima-
Behçet, en el tratamiento de mantenimiento de damente el 20% de los pacientes tratados con este
vasculitis asociada a ANCA, en la artritis reumatoi- fármaco puedan desarrollar hipertensión general-
de juvenil y en el pioderma gangrenoso. mente leve y que puede controlarse con hipoten-
Esta droga, por lo tanto, solo puede ser indi- sores o suspendiendo la medicación, una serie de
cada por un experto y en algunos pacientes muy otros efectos indeseable pueden aparecer. Por
bien seleccionados. lo general son efectos adversos que no obligan a
Está contraindicado utilizarla en pacientes la suspensión de la droga. Algunos de ellos son:
que padezcan o hayan tenido tumores malignos, malestares gastrointestinales, hipertricosis, pares-
347
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
tesias, hiperpotasemia, aumento del ácido úrico, selectivo, reversible y no competitivo de la deshi-
hipomagnesemia e hiperplasia gingival. Puede dar drogenada monofosfato de inosina. Esta enzima
también, aumento de enzimas hepáticas y de los es importante en la vía de novo de la síntesis de
lípidos. nucleótidos de guanina. Los linfocitos B y T depen-
Por esto, aparte de los controles recomenda- den principalmente de dicha vía para su prolifera-
dos en párrafos anteriores, sería también con- ción, en tanto que otros tipos celulares pueden
veniente tener determinaciones previas al trata- utilizar otras vías diferentes. Por lo tanto esta
miento y periódicamente durante el mismo de droga, por lo anteriormente comentado, inhibe la
ácido úrico, magnesio, potasio, lípidos y enzimas proliferación de los linfocitos y disminuye la pro-
hepáticas. ducción de anticuerpos sin afectar la producción
medular de leucocitos.
Tabla 35.8: Efectos indeseables de ciclosporina El micofenolato de mofetilo tiene un metabo-
lismo rápido y completo hacia ácido micofenólico,
Nefrotoxicidad tanto sea administrado en forma oral como en-
Hipertensión dovenosa. A su vez, el ácido micofenólico se me-
Parestesias taboliza hasta la forma de glucorónido fenólico
Hiperplasia gingival inactivo. El fármaco original se elimina de la san-
Hipertricosis gre en cuestión de minutos. En cambio, el ácido
micofenólico tiene una vida media de 16 horas.
Hiperpotasemia De este último se excretan por orina cantidades
Hiperuricemia insignificantes, menores al 1%. La mayor parte de
Hipomagnesemia la droga ingerida (87%) se excreta por orina como
Aumento de enzimas hepáticas glucorónido fenólico inactivo. No son necesarios
Dislipidemia ajustes de dosis en pacientes con disminución de
la función renal o hepática, pero puede ser nece-
sario en pacientes con insuficiencia renal severa
Salvo que los beneficios excedan a los riesgos, (depuración de creatinina menor del 30 mL/min).
no se recomienda el uso de ciclosporina en muje- El ácido micofenólico se une a las proteínas plas-
res embarazadas. Se debe evitar amamantar. máticas en un 98%, por lo tanto esta droga no es
depurada con la hemodiálisis.
Interacciones de ciclosporina
con otras drogas Dosis
Drogas que al ser usadas de forma concomitante La dosis inicial suele ser de 1 g/día, pudiendo lle-
aumentan la concentración de ciclosporina, como gar a un máximo de 3 g/día. Las concentraciones
consecuencia impiden el metabolismo de la mis- plasmáticas que se obtienen en los pacientes son
ma por la CYP3A4: claritromicina, eritromicina, muy variables, lo que ha llevado a considerar la
ketoconazol, itraconazol, fluconazol, diltiazen, necesidad de realizar controles en cada paciente.
verapamil, amlodipina, amiodarona, allopurinol, De todas maneras, no hay aún información sobre
colchicina y danazol. esta estrategia en pacientes con enfermedades
Drogas que usadas concomitantemente dismi- reumáticas.
nuyen la concentración de ciclosporina debido a Se lo ha utilizado en diferentes enfermeda-
que son inductores de enzimas hepáticas: rifam- des autoinmunes donde ha demostrado eficacia,
picina, fenobarbital, difenilhidantoina y nafcilina. como en nefritis lúpica y artritis reumatoidea.
Drogas que al ser usadas concomitantemente También existen comunicaciones en donde ha sido
aumentan la toxicidad de ciclosporina: aminoglu- útil en el tratamiento de enfermedad muscular in-
cósidos, quinolonas y anfotericina B. flamatoria y miastenia gravis.
El uso de ciclosporina puede incrementar los Micofenolato mofetil podría ser una alterna-
efectos indeseables de otras drogas: aumenta el tiva de la azatioprina en el tratamiento inmuno-
riesgo de miopatía por estatinas, aumenta el ries- supresor, principalmente en pacientes con gota
go de neuromiopatía por colchicina, aumenta la que necesitan estar tratados con allupurinol ya
concentación de digoxina y aumenta el riesgo de que no interactuaría significativamente con esta
hiperpotasemia cuando se administran diuréticos última droga.
ahorradores de potasio. Los efectos indeseables más comúnmente
comunicados en pacientes con enfermedades
Micofenolato mofetil autoinmunes son gastrointestinales como dolor
abdominal, nauseas, vómitos y diarrea. Con me-
Este fármaco es una prodroga que rápidamente nor frecuencia puede dar leucopenia, linfopenia y
es hidrolizada a ácido micofenólico, un inhibidor elevación de las enzimas hepáticas.
348
Capítulo 35 - Drogas y modalidades terapéuticas
Tabla 35.9: Efectos indeseables de micofenolato mofetil idiotipos o autoanticuerpos circulantes, o por
interacción con el receptor Fc presente en la
Dolor abdominal membrana citoplasmática de las células efec-
Nauseas toras
Vómitos b) Regular la producción de citoquinas por las cé-
Diarrea lulas T de ayuda
Leucopenia c) Modificar la cantidad de células T, incluso au-
mentando el número de células T supresoras
Linfopenia
d) Promover la solubilización y depuración de
Elevación de enzimas hepáticas depósitos inmunes
e) Contener anticuerpos neutralizantes
También hay que tener en cuenta que los anti- f) Neutralizar la acción inflamatoria de los com-
ácidos que contienen aluminio o magnesio dismi- ponentes C3a y C5a del complemento.
nuyen la absorción de la droga en un 15%. No se lo
debe administrar conjuntamente con colestirami- Resumiendo, podemos decir que el mecanis-
na, ni otras drogas que alteren la circulación ente- mo de acción de las inmunoglobulinas endoveno-
rohepática, debido a que estas disminuyen su bio- sas es complejo y que comprende la modificación
disponibilidad en un 40%. Tampoco se recomienda de la función y de la expresión del receptor Fc,
suministrarlo conjuntamente con azatioprima. que interfiere en la activación del complemento
y de varias citoquinas, que provee al paciente de
Inmunoglobulina endovenosa anticuerpos antiidiotipo y que modifica la activa-
ción la diferenciación y las funciones efectoras de
Las inmunoglobulinas se han usado desde hace 35 las células B y T.
años en el tratamiento de las inmunodeficiencias y Independientemente de cómo aconseje el fa-
desde hace 30 años han demostrado ser efectivas bricante reconstituir cada una de las diferentes
en el tratamiento de una enfermedad autoinmu- preparaciones, todas deben ser vigorosamente
ne, como la púrpura trombocitopénica idiopática. agitadas para evitar que se forme espuma y utili-
En la actualidad se puede usar esta modalidad te- zadas de inmediato.
rapéutica en una serie de enfermedades autoin- La dosis más recomendada es de 400 mg/kg
munes y en hipogammaglobulinemias congénitas por día durante cinco días. Se debe administrar
y adquiridas. durante un período de 2 a 4 horas en goteo en-
Si bien la droga es provista por varias empre- dovenoso, entre 30 y 40 mL/h. En pacientes con
sas farmacéuticas que aseguran una preparación dermatomiositis o lupus eritematoso sistémico se
altamente purificada de IgG polivalente (> 90%), han administrado dosis de hasta 2 g/kg.
la Organización Mundial de la Salud ha publicado Es el tratamiento de elección en pacientes
las normas mínimas que se requieren para su fa- que padecen la enfermedad de Kawasaki, ya que
bricación: previene la formación de aneurismas en las co-
a) Que se la obtenga o extraiga como mínimo de ronarias.
un grupo de mil donantes También se la ha usado en el tratamiento de la
b) Que contenga la menor cantidad posible de poliarteritis nodosa y en la púrpura de Scholein-
IgA Henoch.
c) Que no sufra o sufra la menor cantidad posible Un desarrollo más exhaustivo merece la uti-
de modificaciones bioquímicas y que posea ca- lización terapéutica de inmunoglobulinas endo-
pacidad de opsonización y actividad de fijación venosas en pacientes que padecen de vasculitis
de complemento asociadas a ANCA. Algunos estudios prospectivos
d) Debería estar libre de preservantes y estabi- abiertos han sugerido que esta terapéutica po-
lizadores. dría ser efectiva, sin embargo, se ha publicado un
solo ensayo clínico randomizado que utilizó este
Los preparados actuales no son vehículo para fármaco, que si bien demostró beneficios, no se
la transmisión de infecciones, sobre todo hepatitis extendieron más allá de los tres meses.
B, C y VIH. Hasta la actualidad no se han comuni- Otro estudio abierto fue realizado con la inten-
cado casos de pacientes que hayan contraído la ción de ver si se podía mantener la remisión agre-
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. gando tratamiento con inmunoglobulinas endove-
El mecanismo por el que este preparado re- nosas a pacientes tratados con inmunosupresores
sultaría útil en la terapéutica de las enfermedades y que padecían de granulomatosis de Wegener o
autoinmunes aún no se conoce en su totalidad, de poliangeitis microscópica. Los resultados no
pero algunos datos podrían ser importantes: fueron tan alentadores como se esperaba. En re-
a) Disminuir la actividad inmune, por la presen- sumen, si bien este tratamiento no es la panacea
cia de anticuerpos antiidiotipo dirigidos contra para los pacientes que sufren de vasculitis asocia-
349
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
da a ANCA, podría utilizarse en aquellos pacien- Si luego de 3 a 6 meses de terapéutica con ci-
tes refractarios a la inmunosupresión. También clofosfamida se obtiene la remisión de la enfer-
podrían llegar a ser de utilidad en pacientes que medad, puede cambiársela por metotrexate o aza-
tienen contraindicado el uso de agentes citotóxi- tioprina. Algunos autores agregan la leflunomida
cos como en el caso de embarazadas. como otra opción, aunque se la ha asociado con
Es en general una medicación segura y sin más efectos adversos que metotrexate y azatiopri-
efectos indeseables a largo plazo. Reacciones ad- na. Si bien en el tratamiento de mantenimiento, el
versas ocurren en menos del 5% de los pacientes, uso prolongado de bajas dosis de glucocorticoides
entre ellas: cefaleas, escalofríos, nausea, fatiga, es habitual, no es una práctica uniformemente in-
mialgia artralgia dolor lumbar y en pacientes dicada en todos los centros de atención. Se des-
predispuestos, aumento de la presión arterial. conoce aún cuál es el tiempo ideal que debe durar
La mayoría de los eventos adversos ocurren den- la terapéutica de mantenimiento, pero en el caso
tro de los primeros 30 minutos y disminuyen o de granulomatosis de Wegener se ha observado
desaparecen reduciendo la velocidad del goteo mayor frecuencia de recaídas cuando se suspende
o suspendiendo la administración. Dentro de el tratamiento.
los primeros 2 o 3 días puede ocurrir meningitis En el caso de pacientes con panarteritis nodo-
aséptica, se resuelve espontáneamente y puede sa o con Churg Strauss, la mejor estrategia tera-
ser prevenida con AINE. Son muy raras las reac- péutica es el uso combinado de glucocorticoides
ciones anafilácticas y se las asocia a sensibiliza- y ciclofosfamida. Esta última estrategia debe estar
ción a la IgA en pacientes con déficit de la misma. basada en la severidad de la manifestación de la
La insuficiencia renal aguda es más probable en enfermedad, ya que pacientes con una panarte-
pacientes ancianos, diabéticos o con insuficiencia ritis nodosa de carácter leve pueden ser tratados
renal previa, pero por lo general solo se limita a exclusivamente con glucocorticoides.
un aumento transitorio de la creatinina que ocu- Sigue siendo aún un desafío no resuelto, cuál
rre de 2 a 5 días después de haber administrado sería la mejor estrategia con los pacientes con re-
el fármaco. caídas o refractarios al tratamiento. Varias drogas
se han utilizado en estudios abiertos con resultados
Generalidades acerca del tratamiento variables o de controvertida interpretación, como
en el caso de inmunoglobulinas endovenosas.
de las vasculitis primarias Los estudios abiertos que usaron rituximab en
En lo que atañe a las vaculitis de vasos pequeños granulomatosis de Wegener con recaídas han sido
y medianos, se puede dividir la terapéutica en in- promisorios.
ducción y tratamiento de mantenimiento. En el tratamiento de pacientes con vasculitis
Para el tratamiento de inducción de los pa- de grandes vasos se han empleado siempre altas
cientes con vasculitis asociadas a ANCA con en- dosis de glugocorticoides. El inicio de la terapéu-
fermedad generalizada (compromiso renal o de tica debe ser inmediato, con la finalidad de preve-
otro órgano vital y una creatinina menor de 5,6 nir o revertir las complicaciones agudas, algunas
mg/dL) está recomendado el uso asociado de ci- de ellas muy serias, como puede ser el accidente
clofosfamida y glucocorticoides. En pacientes que cerebrovascular o que el paciente pierda la visión.
padecen de enfermedad leve a moderada (sin in- En esta circunstancia, se prefiere la modalidad
suficiencia renal rápidamente progresiva en cur- llamada tratamiento en pulso. La dosis inicial de
so y donde la cratinina es menor de 2 mg/dL) el prednisona oral es de 1 mg/kg/día (máximo 60
metotrexate podría usarse como alternativa de la mg/día) y esta dosis debería ser mantenida por
ciclofosfamida ya que es menos tóxico. un mes y luego comenzar a disminuirla gradual-
En lo referente a la ciclofosfamida, según va- mente. En general, en muchos trabajos, la dosis
rios trabajos, usarla diariamente en forma oral o de corticoides luego de tres meses de tratamiento
como pulso endovenoso tiene la misma eficacia. oscila entre 10 y 15 mg. Se desconoce el tiempo
La mayoría de los expertos acuerdan usar ciclofos- ideal durante el cual administrar los corticoides
famida por un período no mayor de 3 a 6 meses. a estos pacientes, que depende de la respuesta
En cambio no hay acuerdo sobre si el pulso es su- individual a la terapéutica y de las evidencias de
perior al tratamiento oral. Sin embargo, el trata- remisión que se tengan.
miento oral ha sido asociado a mayor frecuencia Por otro lado, se reconoce que la mayoría de
de leucopenia, y por lo tanto, a la necesidad de los pacientes con arteritis de células gigantes nun-
controlar semanalmente a estos pacientes. ca remiten completa y perdurablemente.
En pacientes con enfermedad renal rápida- No se recomienda la administración de gluco-
mente progresiva y creatinina mayor de 5,6 mg/ corticoides en días alternos, porque cuando se la
dL, el agregado de plasmaférisis a la ciclofosfami- utilizó, aumentó la frecuencia de recaídas. A pesar
da mejora la función renal, pero no se ha demos- de alta toxicidad de administrar glucocorticoides
trado que mejore la sobrevida. en forma prolongada, aún no existen evidencias
350
Capítulo 35 - Drogas y modalidades terapéuticas
contundentes sobre otras drogas que permitan re- tioprina fue de 2 mg/kg/día y la de metotrexate
ducir las dosis de estos y disminuir el porcentaje de entre 20 y 25 mg por semana. El agregado de es-
recaídas. Un metanálisis de tres trabajos que utili- tos fármacos podría ayudar a mejorar el control de
zaron metotrexate, mostró una posible reducción la enfermedad y a reducir la dosis acumulada de
del riesgo de recaídas pero no disminuyó el núme- glucocorticoides. A pesar de esto, las recaídas son
ro de complicaciones debidas al uso de corticoides. frecuentes. El uso por varios expertos de inhibi-
La dosis usada de metotrexate en dichos estudios dores del factor de necrosis tumoral es alentador,
fue de 10 a 15 mg por semana. El riesgo de recaí- pero se necesita, todavía, de mayores evidencias.
das tampoco decreció, en pacientes con arteritis En cuanto a los procedimientos de revasculariza-
de células gigantes, cuando a los glucocorticoides ción, el bypass quirúrgico tiene menor frecuencia
se le sumó el infliximab. La misma asociación no de una nueva estenosis, comparado con la angio-
demostró beneficios significativos cuando se la plastia y la colocación de un stent. Estos proce-
utilizó en polimialgia reumática. En todos los pa- dimientos, en la medida de lo posible, deberían
cientes con arteritis de células gigantes, debido al realizarse cuando la enfermedad no muestre sig-
riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovas- nos de actividad. Por último, los pacientes que
cular, se recomienda aspirina en dosis bajas. padecen de este tipo de patología deberían ser
En pacientes con arteritis de Takayasu, en tratados por especialistas en el tema. A pesar de
quienes no se ha conseguido la remisión con lo mucho que se ha progresado en el conocimien-
dosis altas de glucocorticoides o que recayeron to, las estrategias y decisiones terapéuticas se ven
rápidamente, se puede agregar al tratamiento, muy a menudo influenciadas por la experiencia y
metotrexate o azatioprina. La dosis usada de aza- el juicio clínico del experto.
Bibliografía
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352
36
Vasculitis en la Unidad de
Terapia Intensiva
Capítulo
Armando Schmukler, Germán Schmukler
Churg-Strauss
Figura 36.1: Esquema de los procesos vasculíticos más comunes observados en Terapia Intensiva
IF: Inmunofluorescencia
todos los pacientes tienen eosinofilia en sangre Los antecedentes: hepatitis, asma, aun de lar-
periférica mayor del 10%, habitualmente tiene ga data, son pistas a tener en cuenta; como así
menos compromiso renal y menos severo pero también sutiles evidencias en el examen, tales
más común neuropatía periférica y enfermedad como: infartos ungueales, hemorragias en astilla,
cardiaca. Así es como la arteritis coronaria y mio- hemorragias retinales y puntos de Roth, escleri-
carditis son la causa de aproximadamente el 50% tis y epiescleritis, púrpura palpable y otros com-
de las muertes. Se indican altas dosis de corticoi- promisos de piel y mucosas, ausencia de pulsos
des, en forma precoz, siendo a veces necesario el o soplos (indicadores de compromiso de grandes
uso de otros inmunosupresores. vasos) y úlceras orales. (4)
Las vasculitis suelen tener síntomas clásicos El cuadro térmico en ocasiones no es más que
que son comunes en su presentación, pero que una persistente febrícula o temperatura de baja
escapan a esos patrones cuando inician su proce- monta; una hipertensión de reciente comienzo
so en situación crítica. Muchas veces pueden mi- puede estar anunciando un compromiso renal. Una
metizar un proceso infeccioso, es preciso tener un inexplicada hipoxemia despierta la sospecha de una
alto índice de sospecha para arribar al diagnóstico, hemorragia pulmonar subclínica. Los exámenes
la Tabla 36.1 es una guía a tener en cuenta. complementarios comunes pueden mostrar una
Es útil una mirada retrospectiva en el curso de anemia normocítica, leucocitosis con neutrofilia, y/o
la atención, para comprobar que la evolución es eosinofilia, eritrosedimentación y PCR aumentada,
atípica para un proceso infeccioso o ante fallos en el examen de orina puede encontrarse hematíes
en los tratamientos antibióticos instituidos. Una y proteínas. Urea y creatinina pueden estar elevadas
revisión cuidadosa puede poner de manifiesto y son importantes en la interpretación general.
compromiso de múltiples órganos y sistemas que La radiografía de tórax puede transcurrir
pudo haberse pasado por alto en primera instan- desde la normalidad hasta signos de florida he-
cia. (Tabla 36.2) (2-3) morragia o de lesiones cavitadas múltiples. Sin
355
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
embargo, lo más común de encontrar es una • Bandemia (> 10% de células blancas inmaduras)
patente de infiltrados alveolares irregulares no • PCR aumentada
específicos. • Procalcitonina aumentada
Laboratorio específico (ANCA) es importan-
te para el diagnóstico de vasculitis de pequeños VARIABLES HEMODINÁMICAS:
vasos, está asociado en un 90% con síndrome de • Hipotensión arterial: PAS < 90 mmHg
Wegener o poliangeítis microscópica. La inmu- • Saturación venosa yugular < 70%
nofluorescencia indirecta identifica dos impor- • Índice cardiaco > 3,5 L/min/m2
tantes patrones: citoplasmático (c ANCA) y peri-
nuclear (p ANCA), más detalles se encontrarán en VARIABLES DE LA PERFUSIÓN TISULAR:
esta misma obra. • Hiperlactacidemia
En el síndrome de Churg-Strauss se encuentra • Alteración de la perfusión periférica. Reduc-
un contaje de eosinófilos > 1,5 x 109 o > 10% del ción del lleno capilar. Livedo reticularis
total de glóbulos blancos, también los niveles de
IgE están típicamente elevados y puede encontrar- VARIABLES DE DISFUNCIÓN ORGÁNICA:
se inmunocomplejos circulantes. (6) • Hipoxemia: PaO2/FiO2 < 300
La arteriografía gastrointestinal y renal en la • Oliguria: Diuresis < 0,5 mL/kg/h al menos por
panarteritis nodosa muestra las típicas aneurismas dos horas o creatinina > 2
y constricciones irregulares con oclusión de los va- • Coagulopatía: Trombocitopenia < 100 000/
sos penetrantes. mm3 RIN > 1,5; petequias/púrpura
• Hiperbilirrubinemia: > 2 mg/dL
Cuándo sospechar compromiso y • Ileo
disfunción de órganos y sistemas Diagnósticos diferenciales:
• Frecuencia respiratoria igual o mayor a 20 por • Infecciones
minuto • Sepsis (meningococcemia)
• Aleteo nasal • Neumonía atípica
• Reclutamiento de músculos accesorios • Legionella
• Frecuencia cardiaca igual o mayor a 100 por • Enfermedad de Lyme´s
minuto • Leptospirosis
• Presión arterial sistólica menor a 90 mmHg o • Tuberculosis
disminución del 30% de la TA en pacientes pre- • Endocarditis bacteriana
viamente hipertensos • Aneurismas micóticos
• Disminución de la presión arterial diferencial • Síndrome urémico hemolítico
• Sudoración y palidez de la piel • Enfermedades del colágeno
• Retardo en el lleno ungueal • LES
• Livideces en rodillas, labios o pabellones au- • Artritis reumatoide
riculares • Síndrome antifosfolipídico
• Oliguria • Síndrome de Sjögren
• Hipotonía ocular • Crioglobulinemia
• Hematuria macro o microscópica • Enfermedades malignas
• Desasosiego, inquietud, cambios en estatus • Linfomas / leucemias
neuropsíquico • Síndromes paraneoplásicos
OTROS
Signos de respuesta inflamatoria sistémica: • Sarcoidosis
ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS • Púrpura trombótica trombocitopénica
• Embolias colesterínicas
VARIABLES GENERALES:
• Alteraciones de la temperatura corporal: hi- Tratamiento
pertermia > 38,3ºC o hipotermia < 36ºC El tratamiento de las vasculititis en situación crí-
• Taquicardia: FC > 90 lpm tica puede sistematizarse en base a las siguientes
• Taquipnea: FR > 20 rpm estrategias. (5)
• Alteración del estado mental • Tratamiento de la enfermedad de base
• Edemas significativos o balance líquido positi- • Cuidado y soporte de los parámetros vitales
vo (> 20 mL/kg/día) • Prevención de posibles complicaciones
Fase de mantenimiento: por mayor tiempo, y lación protectora con un volumen de 6 mL/kg y
reducción de dosis o drogas con menor toxicidad presiones inspiratorias por debajo de 30 cm H2O
La combinación de altas dosis de corticoides y y una presión espiratoria final (PEEP) adecuada
ciclofosfamida son la base del tratamiento de las para mejorar la capacidad funcional residual y el
vasculitis, la resistencia de estas enfermedades a reclutamiento alveolar; que suele oscilar entre 8
estas drogas es poco común. y 12 cm de agua. (12)
La remisión de la granulomatosis de Wege- Se debe indicar una sedoanalgesia adecuada,
ner o panarteritis microscópica ha sido descrita evitando el uso de relajantes musculares.
hasta en un 90%, si bien cabe esperar una me-
nor respuesta en un paciente en situación de Control hemodinámico
criticidad. Además del deterioro de la función pulmonar,
Metilprednisona a dosis de 7 mg/kilo por tres grandes volúmenes de sangre pueden estar se-
días, seguido por una reducción de dosis, que se cuestrados en una hemorragia pulmonar grave
puede combinar con ciclofosfamida oral a 2 mg/ antes de que se haga evidente como hemoptisis.
kilo/día o por la administración endovenosa de Esta combinación de hipoxia y anemia puede re-
0,5 gramos por metro cuadrado de superficie por ducir drásticamente el aporte de oxígeno a los te-
mes, ajustando hasta un gramo según contaje de jidos y la posterior respuesta inflamatoria con falla
glóbulos blancos y creatinina. hemodinámica. Ante tal situación debe hacerse
El papel de la plasmaféresis parece ser mejor una adecuada reposición de volumen (cristaloi-
en las vasculitis asociadas a ANCA y en aquellas des/coloides, hemoderivados) y, si no se obtiene
situaciones que cursan con compromiso renal o una adecuada estabilización de los parámetros, el
pulmonar grave. No debe dejar de considerarse uso precoz de drogas vasoactivas.
complicaciones potenciales como infecciones, al- La hipertensión puede ser problemática en
teraciones cardiovasculares y trastornos electro- la PAN, como consecuencia de la activación del
líticos. eje renina-angiotensina-aldosterona, resultado
Otras opciones terapéuticas incluyen anti- de la isquemia renal. Un inhibidor de la enzima
cuerpos anti factor de necrosis tumoral (TNF), an- convertidora de angiotensina o inhibidores de
ticuerpos anti-células T o anticuerpos anti-células la enzima angiotensina II o un beta bloqueante
B combinado con inmunoglobulina endovenosa, puede ser útil teniendo especial cuidado de que
esta última debe considerarse como opción ante no contribuyan a una reducción mayor de la fun-
el fracaso de otras terapéuticas o por posibles ción renal.
efectos indeseables.
Dado que el tratamiento de la poliangeítis mi- Función renal
croscópica y el síndrome de Wegener es esencial- La terapia de reemplazo puede ser necesaria en
mente igual cuando hay injuria de órganos mayo- un 20-40% de los casos en el curso del tratamiento
res, no es necesario perder tiempo en un diagnós- de las vasculitis. Debe tenerse especial cuidado en
tico exacto y sí instaurar un rápido tratamiento, el proceso de atención de todas aquellas situacio-
cuando hay compromiso renal y/o pulmonar. nes que puedan inducir o agravar el deterioro de
la función renal. En tal sentido, se debe ser muy
Soporte de parámetros vitales cauto con estudios contrastados y el uso de fárma-
cos con potencialidad nefrotóxica, para preservar
Manejo de la vía respiratoria a ultranza la mejor perfusión renal.
En el síndrome de Wegener es clásico el compro-
miso del tracto respiratorio superior, con probable Tracto gastrointestinal
estenosis subglótica (16%), con lo cual la intuba- La afectación gastrointestinal puede incluir diarrea,
ción puede ser dificultosa o debe usarse un tubo hemorragia o perforaciones, situaciones que pue-
más fino o bien traqueotomía que puede ser ne- den ser exacerbadas o bien enmascaradas por tra-
cesaria hasta en la mitad de las veces. tamientos específicos. La protección gástrica y la
alimentación enteral se recomienda siempre que
Insuficiencia respiratoria sea posible.
La vasculitis de pequeños vasos en el pulmón
consiste en la destrucción de las arteriolas, vé- Metabolismo
nulas y capilares por la infiltración de neutrófi- Al igual que en todos los pacientes críticos, la
los activados, llevando a un edema intersticial y glicemia debe controlarse rigurosamente. El uso
hemorragia alveolar difusa. En tal sentido, debe de bombas de infusión continua de insulina debe
tenerse sumo cuidado en no aumentar el ede- hacerse con sumo cuidado y siempre y cuando
ma con sobrecarga de volumen o estrategias se disponga de los monitoreos adecuados. (Re-
ventilatorias inadecuadas. Se debe realizar un cursos humanos de Enfermería en cantidad y
acabado monitoreo hemodinámico y una venti- calidad)
357
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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360
37
Nuevas dianas terapéuticas en
el tratamiento de las vasculitis
sistémicas: Fármacos biológicos
Capítulo
José Hernández-Rodríguez, Georgina Espígol-Frigolé,
Montserrat Butjosa, María C. Cid
recibieron placebo. (9) Desgraciadamente el pe- asociación negativa entre la expresión de IL-6 y el
queño número de pacientes reclutados no permi- desarrollo de complicaciones isquémicas cranea-
tió sacar conclusiones definitivas. les en la ACG, lo que indica precaución a la hora
De manera similar, en pacientes afectos de de plantear el bloqueo funcional de esta citocina
PMR córtico-resistente y con efectos secundarios en la ACG. El tocilizumab se ha utilizado en un pe-
derivados de los corticoides, se obtuvo un resul- queño estudio abierto de 5 pacientes con ACG con
tado favorable con fármacos anti-TNF en dos pe- respuesta clínica favorable a corto plazo al permi-
queños estudios abiertos que incluían 4 pacientes tir una reducción rápida de corticoides. (18)
tratados con infliximab (10) y 6 pacientes con eta- El abatacept, proteína de fusión CTLA-Ig que
nercept. (11) En todos los casos se pudo reducir bloquea la coestimulación de los linfocitos T
la dosis de prednisona por debajo de los previos mediada por CD28, se está ensayando actual-
(7,5-12,5 mg/día) y en algunos se consiguió la su- mente en un estudio aleatorizado y controlado
presión total. (10, 11) Recientemente, un estudio con placebo en pacientes con ACG y arteritis de
aleatorizado controlado con placebo y doble cie- Takayasu (ATK) (identificador de ClinicalTrials.gov:
go, de 22 pacientes con PMR córtico-dependiente NCT00556439; USA).
tratados con infliximab vs. placebo, solamente ha
demostrado una tendencia a favor del infliximab Arteritis de Takayasu
en las dosis de prednisona diaria y acumulada, y
en el desarrollo de efectos adversos durante los 6 La ATK presenta similitudes clínicas e histológi-
primeros meses. (12) cas con la ACG. A nivel histológico, el infiltrado
Por otra parte, en pacientes con ACG y PMR de inflamatorio vascular también es de tipo granu-
nuevo diagnóstico se han realizado ensayos más lomatoso, rico en macrófagos y linfocitos, pero
amplios con bloqueantes del TNF que no demues- a diferencia de la ACG, predominan linfocitos
tran clara eficacia. En dos ensayos aleatorizados gamma delta y células natural killer. (19, 20) En
controlados con placebo, que incluían 44 pacien- las lesiones arteriales o a nivel circulante se ha
tes con GCA (13) y 51 con PMR (11), respectiva- demostrado la presencia de TNFα, IL-6 e interfe-
mente, el infliximab no demostró ningún beneficio rón-gamma (IFNγ), quimiocinas y otras proteínas,
adicional sobre el placebo. Un estudio reciente, como la perforina y metaloproteinasas. (19-21) Es-
aleatorizado y controlado con placebo, se ha en- tos mediadores podrían contribuir a la inflamación
sayado el etanercept en monoterapia (sin corticoi- y a la lesión vascular. Los niveles séricos de IL-6
des concomitantes) en 20 pacientes con PMR de y RANTES se correlacionan con la actividad de la
nuevo diagnóstico. El tratamiento con etanercept enfermedad en pacientes afectos de ATK. (22) Se
consiguió una reducción modesta del índice de ac- ha demostrado un incremento en la concentración
tividad de la PMR (PMR-activity score). (14) A pe- sérica de TNFα y de RNA-m de TNFα en células
sar de la mejoría obtenida en pequeñas series de mononucleares circulantes de pacientes con ATK
pacientes con ACG o PMR resistente, los ensayos comparado con controles. (21, 23, 24)
clínicos no revelan eficacia o muestran una efica-
cia muy limitada que no justifica el coste económi- • Fármacos anti-TNF
co ni los riesgos potenciales y los bloqueantes del El papel potencial del tratamiento anti-TNF
TNF no son de elección en el tratamiento de estas en la ATK refractaria a corticoides y citotóxicos se
enfermedades. (15) ha probado con resultados beneficiosos en estu-
dios abiertos y casos aislados. Un estudio abierto,
• Otros fármacos prospectivo y multicéntrico incluyó 15 pacientes
La interleucina (IL)-6 y la IL-1β son citocinas con ATK refractaria y rebrotes frecuentes, y fue-
proinflamatorias, cuyo bloqueo se ha utilizado con ron seguidos durante más de 4 años. De estos, 7
éxito en enfermedades inflamatorias como la AR fueron tratados con etanercept (3 de ellos pos-
(antirreceptor de IL6, tocilizumab) o autoinflama- teriormente cambiaron a infliximab) y 8 recibie-
torias como los síndromes asociados a criopirina ron infliximab. (25) El tratamiento fue efectivo
(anti-IL-1β o el antagonista natural del receptor de en 14/15 pacientes. El 67% de los pacientes se
la IL-1-anakinra). (16) Estas citocinas se expresan mantuvo en remisión sin tratamiento corticoideo
en las lesiones de los pacientes con ACG, y parece durante un periodo de 1 a 3,3 años, y el 27% tuvo
que modulan ciertos aspectos clínicos de la enfer- una remisión parcial y la dosis de corticoides se
medad. (1, 3) pudo reducir en más del 50%. (25) Estos buenos
Aunque la expresión de la IL-6 se halla clara- resultados se han confirmado por los mismos au-
mente incrementada en las lesiones de los pa- tores en un estudio retrospectivo de 25 pacientes
cientes con ACG, también se expresa de manera con enfermedad resistente a los inmunodepreso-
constitutiva en las arterias normales (1, 17), por res habituales, con un seguimiento más largo, de
lo que debe tener funciones no bien conocidas hasta 7 años con una mediana de 28 meses. En
en la homeostasis del sistema vascular. Existe una este estudio se observaron remisiones mantenidas
362
Capítulo 37 - Nuevas dianas terapéuticas
en un 60% de los casos. (26) En algunos casos que (que está elevado a nivel circulante), quimiocinas
cursaron con rebrotes o actividad persistente, la y metaloproteasas, entre otras, parecen partici-
remisión prolongada se obtuvo aumentando la do- par en la inflamación y el daño vascular. (41, 42)
sis de infliximab y/o con su administración a inter- Aunque existe un tratamiento biológico, como la
valos más cortos, y los rebrotes presentados tras infusión de inmunoglobulinas, que constituye el
la suspensión del tratamiento se resolvieron tras tratamiento de elección, su mecanismo de acción
su reinstauración. (25, 26) Se han publicado casos no se conoce con exactitud. (43)
aislados adicionales de ATK tratados con éxito con
fármacos anti-TNFα como el infliximab (27-33) y • Fármacos anti-TNF
el adalimumab. (34) A pesar de que todas estas Existen casos de EK refractarios al tratamien-
publicaciones parecen ser favorables al tratamien- to convencional que han sido tratados favorable-
to anti-TNFα en los casos de ATK resistente a la mente con infliximab. (44, 45) En la misma línea,
terapia convencional, todavía se requieren ensa- un estudio abierto prospectivo con 15 pacientes
yos aleatorizados y realizados en cohortes más recién diagnosticados de EK y tratados con eta-
amplias para confirmar estos resultados. nercept ha demostrado efectos beneficiosos, con
un buen perfil de seguridad y tolerancia. De todas
• Otros fármacos formas, estos datos positivos tendrían que ser
Se ha descrito la utilización de tocilizumab con confirmados en ensayos aleatorizados controlados
buenos resultados en tres pacientes con ATK re- con placebo. (46)
fractaria. (18, 35)
El abatacept, como se ha comentado previa- Vasculitis de pequeño vaso
mente, se está evaluando en la actualidad en un
ensayo aleatorizado y controlado con placebo en Vasculitis asociadas a ANCA
pacientes con ACG y ATK (identificador de Clinical-
Trials.gov: NCT00556439; USA). Las vasculitis en las que la presencia de anticuerpos
anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) es frecuente
Vasculitis de vaso mediano incluyen la granulomatosis de Wegener (GW), la
poliangeítis microscópica (PAM) y el síndrome de
Poliarteritis nodosa Churg-Strauss (SCS). La vasculitis renal limitada (sin
otra afectación sistémica) se considera una forma
En pacientes con PAN activa se han demostrado limitada de la PAM, y también se asocia de modo
concentraciones moderadamente elevadas de casi invariable a la presencia de ANCA.
TNFα e IL-1β circulantes. (36) En la GW, además de la vasculitis, es carac-
terística la formación de granulomas. Estudios
• Fármacos anti-TNF y rituximab in vitro indican que citocinas proinflamatorias,
Algunos casos de PAN tratados con agentes como el TNFα y la IL-1β, estimulan la activación
biológicos se han comunicado de forma esporá- de los neutrófilos y la translocación de moléculas
dica y corresponden a pacientes con manifesta- contenidas en los gránulos del neutrófilo, como
ciones clínicas graves y refractarias al tratamiento la proteinasa-3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO),
inmunodepresor tradicional, que han respondido hasta la superficie celular, lo que permite su reco-
de forma satisfactoria al nuevo tratamiento. Los nocimiento por los ANCA. La unión de los ANCA
fármacos utilizados incluyen agentes anti-TNF, a los antígenos reconocidos en la membrana de
como infliximab (37-39), etanercept y adalimumab los neutrófilos estimula aún más su activación
(39) y el rituximab. (39, 40) La evidencia existente e incrementa la liberación de radicales libres y
es, pues, poco sólida. proteasas. De este modo, los ANCA amplifican el
daño endotelial y tisular mediado por neutrófilos.
• Interferón α-2b También estimulan la liberación de citocinas y qui-
El IFNα-2b se utiliza como terapia antiviral miocinas que facilitan el reclutamiento de nuevos
para el tratamiento de la vasculitis asociada a la leucocitos hacia el foco inflamatorio. Por otra par-
infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o con- te, el TNFα también participa en la formación del
juntamente con otros fármacos (como ribavirina) granuloma, y además, se ha encontrado elevado
para el tratamiento de la infección por el VHC (con a nivel circulante y en las lesiones vasculíticas de
o sin vasculitis crioglobulinémica asociada). enfermos con enfermedad activa. (47) Estos va-
lores séricos se normalizan durante periodos de
Enfermedad de Kawasaki remisión. En modelos experimentales animales, la
inhibición de TNFα con anticuerpos anti-TNFα ha
En la etiopatogenia de la enfermedad de Kawasa- mostrado una prevención o una atenuación evi-
ki (EK) predomina una respuesta inflamatoria sis- dente de la glomérulonefritis necrosante y focal
témica intensa en la que citocinas como el TNFα inducida por ANCA. (48)
363
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Por tanto, a priori, parece lógico pensar que adversos, pero redujo la dosis acumulada de cor-
el bloqueo del TNFα y la eliminación de células ticoides. (59)
B autorreactivas, que también podrían tener un Estos resultados no permiten una recomen-
papel importante en la producción de ANCA, po- dación clara de los fármacos anti-TNF en el trata-
drían interferir en pasos fundamentales de estas miento de las vasculitis asociadas a ANCA.
enfermedades asociadas a ANCA.
• Rituximab
Granulomatosis de Wegener y Estudios recientes indican que la depleción
de linfocitos B en las vasculitis asociadas a ANCA
poliangeítis microscópica puede ser una importante alternativa terapéutica.
• Fármacos anti-TNF Los resultados del tratamiento con rituximab
El uso del bloqueo del TNF ha obtenido resul- en la GW y la PAM han sido positivos y, hasta el
tados diferentes dependiendo del tipo de vascu- momento, el rituximab ha sido el único fármaco
litis, del fármaco administrado y del momento en que no ha demostrado inferioridad con respecto
el que se ha utilizado durante el desarrollo de la a la ciclofosfamida como tratamiento de inducción
enfermedad (p. ej., en el debut, después de un de la remisión en estas vasculitis.
rebrote o mientras la enfermedad persiste activa). Desde que en 2001 se comunicó el primer caso
Etanercept: En un estudio aleatorizado que de GW refractario a tratamiento inmunodepresor
incluía 180 pacientes afectos de GW con enfer- convencional que fue tratado con éxito con ritu-
medad activa (WG Etanercept Trial o WGET), la ximab (60), otros casos aislados (61), series (62,
adición de etanercept a los fármacos inmunode- 63) y estudios abiertos prospectivos (64) han su-
presores habituales no aportó beneficios en el gerido su eficacia. Un estudio multicéntrico retros-
mantenimiento de la remisión comparado con el pectivo de 65 pacientes con vasculitis asociadas
placebo. (49) Además, la administración conjunta a ANCA (46 GW, 10 PAM y 5 SCS) refractarias al
con ciclofosfamida comportó un incremento peli- tratamiento inmunodepresor convencional, tam-
groso en la incidencia de neoplasias (hasta un 7%) bién confirmó estos resultados, ya que se obtuvo
en estos pacientes. (49) una respuesta favorable en 98% de los pacientes
Infliximab: El infliximab en la GW refractaria (75% consiguieron una remisión completa y 23%
a terapias convencionales, administrado junto una parcial). Aunque el 57% de los pacientes que
al tratamiento inmunodepresor habitual, se ha consiguieron una remisión completa presentaron
descrito de utilidad en casos aislados, estudios rebrotes de la enfermedad durante el primer año,
abiertos prospectivos y retrospectivos de peque- tras una segunda sesión de rituximab, sólo el 31%
ño tamaño. (50-56) En el mismo sentido, un es- sufrieron nuevos rebrotes. El 58% de los pacientes
tudio prospectivo, multicéntrico y observacional recibieron 2 o más ciclos de rituximab, de los cua-
que incluía 32 pacientes con enfermedad activa les 84% adquirieron o mantuvieron una remisión
(19 GW y 13 PAM), tratados con infliximab, con- completa. Este estudio también confirmó que el
siguió una inducción de la remisión en el 88% de retratamiento con rituximab parece efectivo y se-
los casos. El 20% de los pacientes continuaron guro. (65)
presentando recidivas, y un 21% desarrollaron Existe cierta controversia sobre la eficacia del
infecciones graves. (57) Este efecto beneficio- rituximab en los pacientes afectos predominante-
so del infliximab sobre las vasculitis asociadas a mente de GW con manifestaciones granulomato-
ANCA refractarias al tratamiento inmunodepresor sas de localización otorrinolaringológica (ORL) y
convencional contrasta con los resultados de un orbitaria que no responden a la terapia conven-
estudio abierto prospectivo de 33 pacientes (22 cional. Si bien en algunos casos, el rituximab se
GW y 11 PAM), donde la adición de infliximab al ha demostrado útil (66-69), otros estudios no han
tratamiento inmunodepresor habitual no obtuvo objetivado este beneficio. (70-72) Del análisis de
efectos beneficiosos (con respecto al tratamiento la literatura de los casos de GW con un compo-
estándar) en el porcentaje de remisión ni en la nente localizado tratados con rituximab, se puede
incidencia de rebrotes. Sin embargo, tampoco se extraer que antes de descartar el fármaco por fallo
observaron diferencias en el desarrollo de efectos terapéutico se tendría que recomendar la adminis-
adversos. (58) tración del fármaco a dosis plenas y, en caso de re-
Adalimumab: Un estudio prospectivo abierto brote, realizar un nuevo ciclo de tratamiento. (69)
de 14 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA Dentro de los casos refractarios, también se ha de
(9 GW y 5 PAM), enfermedad activa y afectación tener en cuenta que las lesiones evolucionadas y
renal que utilizó adalimumab (junto con ciclofos- fibróticas, con poco componente inflamatorio, no
famida intravenosa) como tratamiento de induc- suelen responder al tratamiento inmunodepresor
ción de la remisión, tuvo como resultado que la habitual ni al rituximab. (68)
adición de este al tratamiento estándar no mejoró Finalmente, dos ensayos clínicos multicén-
la respuesta terapéutica ni el desarrollo de efectos tricos, aleatorizados, controlados con placebo
364
Capítulo 37 - Nuevas dianas terapéuticas
y doble ciego, que compararon el rituximab con alternativa terapéutica, particularmente para los
la ciclofosfamida como tratamiento de inducción pacientes con contraindicaciones o intolerancia a
de las vasculitis asociadas a ANCA, son los que la ciclofosfamida, pacientes que ya hayan recibido
han confirmado definitivamente la utilidad del ciclofosfamida con anterioridad o pacientes con
rituximab en estas vasculitis. Estos estudios son actividad persistente a pesar del tratamiento clási-
trabajos colaborativos internacionales, el RITUX- co. De acuerdo con los resultados de este estudio,
VAS ha sido realizado por el European Vasculitis el rituximab puede considerarse también como
Study Group (EUVAS) y el RAVE, por el Rituximab primera opción terapéutica.
in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance
Network Research Group (RAVE-ITN) de EEUU. • Abatacept
El RITUXVAS comparó el rituximab con la ci- Hasta la fecha no se han publicado casos de
clofosfamida como tratamiento de inducción de pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que
la remisión en 44 pacientes recién diagnosticados hayan sido tratados con abatacept y, lamentable-
de vasculitis asociadas a ANCA (22 GW, 16 PAM mente, un ensayo clínico prospectivo, doble cie-
y 6 vasculitis renal limitada), con afectación renal go, controlado con placebo iniciado: “Abatacept
y positividad para ANCA. (73) De estos, 33 reci- en vasculitis asociadas a ANCA” (ABAVAS; Identifi-
bieron rituximab y 11 el tratamiento estándar con cador de ClinicalTrials.gov: NCT00482066; UK), no
ciclofosfamida. El porcentaje de remisión a los 12 llegó a finalizarse por falta de financiación. Este
meses (objetivo principal) fue similar en ambos ensayo clínico intentaba comparar abatacept con
grupos (rituximab 76% vs. ciclofosfamida 82%; placebo (junto al tratamiento con metotrexato) en
p=0,68). Tampoco se observaron diferencias en el pacientes con vasculitis asociadas a ANCA activa
porcentaje de pacientes que desarrollaron efectos (limitada o sistémica sin afectación importante de
adversos graves (rituximab 42% vs. ciclofosfami- órganos vitales) de debut o durante un rebrote.
da 36%; p=0,77), ni en otros objetivos secunda-
rios, como el tiempo requerido para alcanzar la • Inmunoglobulinas
remisión, la recuperación renal, o el número de Algunos estudios no controlados sugieren que
muertes. Por tanto, de este estudio se desprende la infusión intravenosa de inmunoglobulinas en las
que el rituximab no es inferior al tratamiento con vasculitis asociadas a ANCA puede tener algún be-
ciclofosfamida intravenosa en la inducción de la neficio. (75, 76) El único ensayo clínico controlado
remisión en las vasculitis asociadas a ANCA con y aleatorizado con una sola dosis de inmunoglobu-
afectación renal. (73) linas (2 g/kg) mostró un descenso significativo de
El RAVE comparó el rituximab con ciclofosfa- la actividad (clínica y analítica) de la enfermedad
mida oral diaria en la inducción de la remisión durante los primeros 3 meses en la mayoría de
de vasculitis asociadas a ANCA activas (en el mo- los pacientes tratados con inmunoglobulinas, pero
mento del debut o durante un rebrote) y con po- este efecto positivo no se prolongó en el tiempo.
sitividad para ANCA en 197 pacientes (148 GW y (77) Posteriormente, en un estudio prospectivo,
48 PAM). (74) El rituximab consiguió la remisión abierto, que incluía 22 casos recidivantes de GW
completa a los 6 meses sin prednisona (objetivo y PAM, a los que se administraron inmunoglobu-
principal) en un porcentaje similar a la ciclofos- linas a dosis de 0,5 g/kg/día, durante 4 días cada
famida (64% en el grupo rituximab vs. 53% en el mes como tratamiento adicional, se consiguió un
grupo ciclofosfamida), cumpliendo sobradamente porcentaje de remisiones del 59% al mes 9 y de
el criterio de no inferioridad ( p<0.001). Además, 36% al mes 24. (78) De estos resultados se des-
el rituximab demostró una mayor eficacia en la prende que la utilidad de las inmunoglobulinas
inducción de remisión en los pacientes con una en las vasculitis asociadas a ANCA refractarias a
enfermedad recidivante (67 vs. 42%; p=0.01). El tratamientos inmunodepresores aumenta con su
número de efectos adversos tanto graves como administración mensual repetida.
leves fue similar en ambos grupos. Por otra par-
te no se observaron diferencias en el número de • Globulina antitimocítica
rebrotes ni en la respuesta terapéutica en pacien- La depleción de linfocitos T también podría es-
tes con afectación renal y/o pulmonar grave. Los tar justificada, ya que los linfocitos T CD4 positivos
autores de este estudio concluyeron que el trata- son los productores de las citocinas propias de la
miento con rituximab no es inferior al tratamien- respuesta T-helper (Th) tipo 1, de crucial impor-
to con ciclofosfamida diaria para la inducción de tancia en las vasculitis asociadas a ANCA. Con este
las vasculitis asociadas a ANCA (GW y PAM) y que objetivo, la globulina antitimocítica se empleó en
incluso podría ser superior en la enfermedad re- un ensayo no controlado, prospectivo, de 15 pa-
cidivante. (74) En este estudio no se demuestra cientes afectos de GW refractaria. (79) En este es-
que a corto término, el rituximab sea más segu- tudio, un tratamiento mantenido durante 10 días
ro que la ciclofosfamida en la fase de inducción. indujo la remisión en 13/15 (87%) pacientes. En
Sin embargo es muy importante disponer de esta el 27% fue completa y en el 60% parcial. El 40%
365
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
de los pacientes no presentó rebrotes y la morta- ensayos realizados con inmunodepresores (82-
lidad fue del 13%. (79) Estos buenos resultados se 84) ni los llevados a cabo con terapias biológicas.
tienen que contrastar en estudios aleatorizados. (73, 74) Los criterios de refractariedad y respuesta
tampoco están claros ni son uniformes en esta en-
• Alemtuzumab (anti-CD52) fermedad. (85)
El antígeno CD52 se expresa sobre la superficie Aunque el pronóstico vital de los pacientes
de los linfocitos B, los linfocitos T, los monocitos y con SCS se ha considerado mejor que el del resto
las plaquetas (pero no en las células madre hema- de vasculitis necrosantes, la mayor parte de pa-
topoyéticas), y ha sido desarrollado para el trata- cientes no puede abandonar definitivamente los
miento de enfermedades linfoproliferativas. Este corticoides debido a la persistencia del asma y la
fármaco se ha probado en pacientes con vasculitis rinosinusitis.
asociadas a ANCA refractarias en un estudio abier- La patogénesis del SCS en la que deben ba-
to prospectivo de 71 pacientes (63 GW y 8 PAM) sarse los tratamientos biológicos es compleja. Las
con un seguimiento medio de 5 años. La remisión células mononucleares circulantes secretan gran-
se consiguió en el 85% de los pacientes (en el 40% des cantidades de IFNγ (citocina Th1), así como
fue mantenida) y el 60% sufrió rebrotes. Los efec- citocinas Th2, como IL-5, IL-4 e IL-13 (86), mien-
tos adversos fueron comunes y la mortalidad fue tras que las de IFNα están elevadas. (36) La IL-5
de un 44%. (80) es el estimulador más potente en la producción y
Cabe destacar que el denominador común de activación funcional de los eosinófilos maduros y
algunos estudios que utilizan fármacos biológicos un mediador fundamental en el SCS. También se
como alternativa a los tratamientos inmunode- ha sugerido que el balance entre la producción de
presores convencionales es la refractariedad de citocinas Th1 y Th2 puede contribuir a la presen-
la enfermedad. Por lo general, en el momento de tación clínica y a la evolución de estos pacientes:
la administración del tratamiento biológico, los el componente granulomatoso y vasculítico esta-
pacientes suelen presentar una situación de gra- ría promovido principalmente por citocinas Th1,
vedad superior a los pacientes incluidos en otros mientras que la eosinofilia sistémica estaría vehi-
estudios, tanto por la agresividad de la enferme- culizada por citocinas Th2.
dad como por los efectos secundarios derivados El IFNα recombinante inhibe la producción de
de la inmunodepresión mantenida (sobre todo la IL-5 por los linfocitos T CD4 positivos. Este he-
infecciones y neoplasias). Esta situación ya con- cho, junto con el aumento de secreción de IL-5,
diciona en sí misma una mayor morbimortalidad. podría explicar los efectos terapéuticos de la te-
Por tanto, una mejoría en el porcentaje de remi- rapia con IFN recombinante en los pacientes con
siones obtenidas, una disminución de rebrotes o SCS.
una reducción de las dosis de fármacos inmuno-
depresores requeridas, ya puede considerarse un • Interferón α
efecto beneficioso. El IFNα parece inhibir la respuesta Th2 y dis-
minuye la producción de IL5 por los linfocitos CD4
Síndrome de Churg-Strauss con la consiguiente reducción en el acúmulo de
eosinófilos. (87) Su uso en el síndrome hipereo-
El SCS es peculiar dentro de las vasculítis sistémi- sinofílico (88) y en el asma córtico-resistente (89)
cas ya que tiene tres componentes bien delimita- ha ofrecido buenos resultados. Desde finales de
dos cuyo vínculo patogenético no está claro: un la década de los 90 se han descrito casos de SCS
componente alérgico (asma, rinosinusitis e incre- refractarios a tratamiento inmunodepresor con-
mento de IgE), un componente de infiltración tisu- vencional tratados eficazmente con IFNα. (87, 90,
lar por eosinófilos y un componente vasculítico. La 91) En algunos, el fármaco se ha asociado a la apa-
respuesta al tratamiento de estos 3 componentes rición de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
puede no ser paralela. En general, el componente (92, 93) En un estudio abierto prospectivo de 7 pa-
vasculítico suele seguir un curso parecido al resto cientes con SCS refractario a ciclofosfamida o me-
de vasculitis asociadas a ANCA, aunque quizá con totrexato tratados con IFNα, todos los pacientes
menos recidivas. La eosinofilia tisular y el compo- consiguieron la remisión (5 completa y 2 parcial),
nente alérgico tienen una sensibilidad exquisita a que se mantuvo durante los 6 meses del estudio.
las dosis altas de corticoides pero la eficacia del Además, todos consiguieron un descenso signifi-
resto de inmunodepresores no está tan clara. cativo de corticoides. (94) Posteriormente, los mis-
Un problema importante en el manejo de los mos autores evaluaron los efectos del tratamiento
pacientes con SCS es la falta de evidencia espe- con IFNα para el mantenimiento de la remisión
cífica sobre la que establecer recomendaciones durante un periodo medio de 5 años en 13 pacien-
terapéuticas (81), ya que la mayoría de estudios tes con SCS en los que se había inducido la remi-
realizados en pacientes con vasculitis asociadas sión con IFNα. (92) En este estudio se observó que
a ANCA no ha incluido pacientes con SCS, ni los el tratamiento continuado con IFNα fue ineficaz
366
Capítulo 37 - Nuevas dianas
o produjo efectos adversos en el 70% de los pa- de ClinicalTrials.gov: NCT00424749; USA) para
cientes. Entre los efectos secundarios destacaron evaluar la eficacia y la seguridad del rituximab en
la tiroiditis autoinmune y la leucoencefalopatía el SCS con afectación renal y enfermedad activa
multifocal progresiva. También se produjeron 18 (de debut o resistente a corticoides).
complicaciones infecciosas que necesitaron de an-
tibioticoterapia. Además, un 75% de los pacientes • Mepolizumab
sufrieron rebrotes, en su mayoría leves. El tiempo El anticuerpo monoclonal anti-IL-5 ha demos-
medio hasta el primer rebrote fue de 17 meses trado ser de utilidad como tratamiento del síndro-
(rango 5-46 meses). (92) Aunque la administración me hipereosinofílico. (108) En el SCS refractario
de IFNα puede ser útil para inducir la remisión en a tratamiento estándar se ha utilizado con éxito
brotes graves, o en pacientes con contraindicacio- en un caso aislado (109) y en un estudio abierto
nes a los tratamientos habituales, estos resultados piloto de 7 pacientes, donde fue bien tolerado,
no demuestran eficacia en mantener la remisión y redujo el número de eosinófilos y permitió una
los efectos adversos desaconsejan el tratamiento reducción de la dosis de corticoides en todos los
a largo plazo con IFNα en el SCS. pacientes. Sin embargo, cuando se suspendió el
mepolizumab se produjeron rebrotes de la enfer-
• Inmunoglobulinas medad. (110)
El tratamiento con inmunoglobulinas intra- En la actualidad están comenzando dos estu-
venosas ha mejorado los síntomas vasculíticos y dios abiertos piloto de tratamiento con mepolizu-
normalizado el recuento de eosinófilos en algunos mab en pacientes con SCS: el estudio de seguridad
casos de SCS refractario a terapias inmunodepre- y eficacia del mepolizumab en el SCS refractario o
soras (76, 95, 96) y ha sido útil en una paciente con rebrotes frecuentes (Safety and Efficacy Stu-
embarazada con SCS. (97) Investigadores japo- dy of Mepolizumab in Churg Strauss Syndrome o
neses han descrito una mejoría evidente tras la MEPOCHUSS) (Identificador de ClinicalTrials.gov:
administración intravenosa de inmunoglobulinas NCT00716651; Alemania); y el estudio de mepolizu-
en 15 pacientes afectados de SCS con manifesta- mab como ahorrador de corticoides en el SCS (Me-
ciones cardiacas y neurológicas que no habían res- polizumab As a Steroid-Sparing Treatment Option
pondido a corticoides y/o ciclofosfamida. (98) En in the Churg Strauss Syndrome o MATOCSS) (Iden-
algunos pacientes con SCS grave, la adición de las tificador de ClinicalTrials.gov: NCT00527566; USA).
inmunoglobulinas intravenosas a la plasmaféresis
(99) o a la ciclofosfamida (100) también ha obteni- • Omalizumab
do buenos resultados. Por tanto, en pacientes con Debido a los efectos antialérgicos y antiinfla-
SCS y afectación grave, sobre todo cardiaca y neu- matorios, junto a la capacidad de reducir el núme-
rológica, la administración intravenosa de inmuno- ro de eosinófilos circulantes y tisulares, el bloqueo
globulinas se podría considerar como de segunda de la IgE con omalizumab se ha utilizado con éxito
línea y se tendría que valorar su administración en el asma córtico-resistente. (111) Su uso tam-
inicial junto a los fármacos inmunodepresores bién ha sido eficaz en algunos pacientes con SCS.
habituales en casos de compromiso vital. Sin em- (112) Sin embargo, al igual que se ha comunicado
bargo, todavía se necesitan estudios aleatorizados con el tratamiento anti-leucotrieno, el tratamiento
del tratamiento con inmunoglobulinas en el SCS, anti-IgE puede desencadenar o desenmascarar un
tanto para conocer las situaciones apropiadas en SCS. Después de la primera descripción en 2006
las que se deben administrar como para optimizar de un paciente asmático resistente a corticoides,
la frecuencia de tratamiento. que fue diagnosticado de un SCS durante el tra-
tamiento con omalizumab (113), se han publica-
• Fármacos anti-TNF do casos similares. Una revisión reciente de unos
Antagonistas del TNF, como el etanercept y el 350 000 pacientes asmáticos que habían recibido
infliximab, han obtenido mejoría en casos aislados omalizumab detectó 34 pacientes en los que pos-
SCS refractarios a ciclofosfamida (101, 102) pero teriormente se diagnosticó un SCS (incidencia de
no existe evidencia sólida que soporte su uso en SCS aproximada de 1/10 000 pacientes asmáticos
esta enfermedad. tratados). En 13 de estos se obtuvo un diagnóstico
definitivo o probable de SCS. (114) En la mayo-
• Rituximab ría de estos casos existía cierta sospecha de SCS
Del mismo modo que en otras vasculitis aso- (p. ej., eosinofilia, asma grave y sinusitis) previa
ciadas a ANCA, el empleo del rituximab ha sido a la administración de omalizumab. En el 60% de
eficaz en casos refractarios de SCS. (103-107) El pacientes, la disminución progresiva de corticoi-
tratamiento con rituximab se acompaña de una des para el manejo del asma, antes de (30%) o
reducción en las concentraciones circulantes de durante (30%) la administración de omalizumab,
IL-5. (107) En estos momentos, se ha iniciado un podría haber desencadenado las manifestaciones
estudio abierto piloto de fase II/III (Identificador propias del SCS.
367
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
los resultados no fueron clarificadores. Aunque que en las últimas décadas estas enfermedades
todos los pacientes obtuvieron efectos clínicos han pasado de tener una mortalidad elevadísima
e inmunológicos beneficiosos, la mitad presentó a convertirse en enfermedades crónicas, y oca-
rebrotes de la enfermedad a los 13,5 meses de sionalmente curables. No obstante, la falta de
media después de la administración del rituximab. eficacia en algunos casos, o su excesiva toxicidad,
De manera destacable, la mitad de los pacientes ha sido la razón por la que se siguen investigando
presentó efectos secundarios, que incluían infec- otras posibilidades terapéuticas.
ciones en el 70%, de las cuales 26% fueron graves. La utilización de los tratamientos biológicos
Las infecciones ocurrieron sobre todo en pacien- en las vasculitis sistémicas ha significado un gran
tes mayores de 70 años, con crioglobulinemia mix- cambio en el enfoque terapéutico de estas enfer-
ta esencial tipo II, con mala función renal y que medades. Su utilización en las vasculitis sistémicas
estaban recibiendo dosis altas de corticoides. Por se ha basado en un conocimiento muy limitado
tanto, aunque también se necesitan estudios alea- sobre la patogénesis de estas enfermedades y en
torizados para obtener mejores conclusiones, el algunos casos, como en la utilización del bloqueo
rituximab parece un buen tratamiento en la vascu- terapéutico del TNF en la ACG, los ensayos clíni-
litis crioglobulinémica esencial, pero se tiene que cos han dado lugar a resultados no esperados. (13)
valorar el riesgo/beneficio de su administración, Los tratamientos biológicos que hasta la fecha han
en particular en personas ancianas y con insufi- dado mejores resultados son los poco selectivos,
ciencia renal. (121) Es posible que los pacientes encaminados a deplecionar linfocitos (p. ej., ritu-
con crioglobulinemia de tipo I se beneficien mejor ximab y alemtuzumab), más que las terapias en-
de tratamientos enfocados hacia la célula plasmá- caminadas a neutralizar los efectos de una o varias
tica, como el bortezomib, pero la evidencia al res- citocinas (p. ej., bloqueantes del TNF). Este hecho
pecto es todavía muy limitad. (122, 123) subraya la complejidad de las vías patogenéticas
implicadas en las vasculitis sistémicas y nuestro
Púrpura de Schönlein-Henoch escaso conocimiento de las mismas.
El auge en los últimos años de los diferentes
El depósito de IgA en las lesiones vasculíticas de la fármacos biológicos, y su utilización progresiva en
PSH, como la glomérulonefritis y la vasculitis leu- enfermedades autoinmunes e inflamatorias, hace
cocitoclástica, es un hallazgo prácticamente cons- intuir que, a medida que progrese el conocimiento
tante. Los niveles séricos de IgA se encuentran sobre los mecanismos patogenéticos implicados,
elevados en la mitad de los pacientes. Los niveles los inmunodepresores tradicionales pueden lle-
circulantes de algunas citocinas, como el TNFα, gar a ser remplazados progresivamente por estos
se han investigado en niños con PSH y se han de- nuevos tratamientos. Por tanto, fármacos dirigidos
tectado elevados en el debut de la enfermedad contra dianas biológicas específicas, cambiarán,
con respecto a la fase de remisión. (124-126) Sin sin duda, el esquema de tratamiento establecido
embargo, los resultados de la relación del TNFα hasta la fecha para las vasculitis sistémicas.
con la afectación renal han sido contradictorios. De todas formas, se ha de remarcar que toda-
(124-126) vía se desconocen con exactitud las consecuen-
A pesar del posible papel que pueda desem- cias o efectos secundarios a largo plazo de estos
peñar el TNFα en la patogénesis de la PSH, no se tratamientos. Entre estos efectos indeseables, se
tiene información de tratamiento con fármacos tendrá que clarificar, sobre todo, la capacidad de
anti-TNF en esta enfermedad. Sin embargo, el ri- estos fármacos de favorecer el desarrollo de neo-
tuximab se ha utilizado con éxito en tres niños con plasias e infecciones oportunistas. Para que estos
PSH grave refractaria al tratamiento inmunodepre- cambios que se avecinan lleguen a convertirse en
sor estándar. (127) Hasta la fecha, no se conocen realidad, todavía se necesitan estudios aleatori-
ensayos clínicos, realizados o en proyecto, de tra- zados que contesten a estas preguntas, en casi
tamientos biológicos en la PSH. cada una de las vasculitis sistémicas. Además, los
resultados se tendrán que confirmar tras un se-
Conclusiones guimiento largo. Por todo ello y debido a la escasa
prevalencia de estas enfermedades, los esfuerzos
Los corticoides y los inmunodepresores tradicio- colaborativos multicéntricos acabarán de definir el
nales han sido y siguen siendo de vital importancia papel de estos y otros agentes en el tratamiento
en el tratamiento de las vasculitis sistémicas, ya de las vasculitis sistémicas.
369
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Nota: Las inmunoglobulinas, la globulina antitimocítica y el interferón α, aunque se consideran terapias biológicas
con efectos inmunomoduladores generales, y el interferón α en concreto, con propiedades antivirales adicionales,
se han mencionado en el texto pero no se citan en la tabla por no tratarse de fármacos dirigidos contra moléculas
específicas.
371
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
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376
Índice analítico
85, 86, 88, 89, 93, 96, 97, 98, 105, 106, 107, 117, 119, 199, 207, 218, 254, 268, 303, 311,
108, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 141, 143, 312, 349, 360, 363
148, 149, 150, 154, 161, 162, 163, 171, 184, - autoinflamatoria 322
185, 188, 191, 192, 201, 204, 206, 208, 224, - que simula vasculitis 17, 102, 171, 173, 175,
225, 234, 236, 238, 244, 250, 255, 269, 271, 177, 179, 180
273, 274, 275, 276, 280, 281, 282, 283, 285, - multisistémica 17, 353
293, 294, 299, 305, 307, 308, 309, 324, 333, Enteritis lúpica 230, 233
335, 336, 339, 340, 341, 342, 346, 347, 350, Eritema nodoso 189, 191, 193, 194, 204, 211, 214,
351, 355, 357, 361, 362, 364, 366, 367, 369 321
Crioglobulinas 19, 46, 157, 158, 159, 160, 161, 162, Etanercept 86, 100, 132, 140, 141, 193, 197, 207, 225,
205, 232, 238, 254, 256, 263, 269, 270, 332, 227, 281, 283, 343, 361, 362, 363, 364, 367,
333, 368 372, 373
Crioglobulinemia mixta esencial 11, 28, 157, 159, 161, EUVAS 71, 72, 75, 77, 78, 79, 130, 270, 271, 273, 365
163, 165, 263, 264, 265, 303
Criterios G
- de clasificación 18, 61, 82, 105, 125, 146, 167,
188, 253, 303, 312, 314, 315, 317 Globulina antitimocítica 79, 273, 275, 365
- de diagnóstico 113, 115, 290, 320 Glomérulonefritis 17, 19, 20, 21, 27, 29, 31, 33, 46,
53, 61, 62, 63, 64, 65, 78, 82, 95, 102, 108,
D 114, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 137, 138,
143, 144, 145, 150, 153, 154, 160, 174, 190,
Dapsona 134, 154, 168, 194, 213, 255, 332 204, 205, 224, 229, 230, 232, 237, 244, 249,
Desórdenes trombóticos 11, 175 255, 256, 257, 258, 261, 262, 265, 267, 270,
Diagnóstico 4, 9, 10, 11, 12, 13, 21, 49, 51, 52, 53, 54, 271, 272, 279, 281, 283, 296, 297, 308, 317,
55, 56, 57, 59, 82, 87, 96, 97, 105, 115, 125, 318, 333, 353, 354, 363, 369
127, 138, 139, 146, 147, 148, 152, 159, 167, Granulomas 18, 20, 31, 43, 64, 65, 86, 96, 122, 127,
172, 183, 184, 253, 280, 282, 289, 334 139, 143, 144, 147, 148, 206, 249, 250, 258,
- diferencial 11, 21, 87, 97, 127, 139, 148, 172, 265, 270, 271, 272, 282, 290, 296, 319, 322,
289, 334 333, 334, 353, 354, 363
Dianas terapéuticas 14, 361, 363, 365 Granulomatosis
Displasia fibromuscular 11, 87, 171, 172, 177, 289, - de Wegener 18, 19, 20, 21, 22, 23, 28, 45, 47,
298 53, 54, 61, 62, 63, 65, 66, 70, 71, 75, 76, 78,
Dolor abdominal 73, 102, 151, 152, 154, 261, 296, 79, 114, 121, 130, 132, 137, 144, 146, 148,
304, 349, 355, 358 152, 168, 176, 178, 194, 199, 201, 206, 244,
Doppler 49, 59, 91, 97, 99, 115 247, 249, 250, 254, 256, 263, 265, 270, 273,
Drogas 12, 13, 21, 29, 43, 46, 47, 63, 74, 106, 107, 279, 280, 281, 282, 284, 293, 294, 297, 298,
116, 123, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 139, 308, 317, 318, 333, 334, 342, 343, 346, 349,
140, 144, 154, 162, 167, 168, 171, 178, 184, 350, 353, 354, 357, 363
191, 194, 205, 208, 214, 218, 222, 225, 237, - linfomatoidea 12, 199, 200, 201
238, 242, 248, 250, 253-256, 261-266, 268,
270, 273, 276, 280, 281, 284, 286, 291, 293, H
294, 298, 303, 307, 309, 311, 312, 319, 321,
324, 331, 332, 339-343, 345, 347-354, 357 Hemorragia pulmonar 13, 20, 21, 24, 64, 65, 66, 73,
74, 76, 78, 79, 123, 130, 132, 133, 137, 138,
E 140, 143, 145, 150, 236, 237, 257, 265, 271,
273, 274, 275, 318, 323, 355, 357
Ecografía 50, 52, 83, 305, 345 Hepatitis B 28, 47, 103, 109, 110, 151, 158, 165, 203,
Embarazo 12, 14, 191, 341 204, 205, 209, 218, 254, 258, 270, 272, 284,
- y lactancia 14, 341 306, 310, 314, 315, 322, 323, 328, 335, 338,
Embolia de colesterol 11, 18, 171, 172, 173, 179, 332 345, 349, 354, 363, 368, 371
Endocarditis infecciosa 11, 106, 172, 173, 254 Hepatitis C 12, 27, 33, 38, 157, 158, 165, 203, 204,
Enfermedad 205, 209, 238, 241, 245, 246, 249, 256, 269,
- de Behçet 12, 28, 61, 187, 188, 189, 191, 193, 270, 284, 332, 333, 337, 368, 376
195, 197, 207, 264, 265, 279, 294, 298, 304, Hipertensión
312, 321 - arterial 5
- de Eales 289 - pulmonar 13, 52, 176, 230, 285
- de Hansen 211, 212, 213, 215 Histopatología 139
- de Kawasaki 10, 12, 18, 19, 28, 34, 46, 47, 52, HIV/SIDA 5, 12, 217, 219
61, 62, 63, 71, 87, 106, 111, 112, 113, 115, HTLV-1 206, 218
378
Índice analítico
131, 132, 133, 139, 140, 141, 143, 145, 149, Transplante 13, 276
150, 163, 189, 191, 193, 194, 201, 204, 205, Tratamiento
249, 273, 274, 275, 276, 280, 281, 293, 299, - de inducción de la remisión 10, 72
308, 309, 316, 323, 324, 336, 340, 342, 346, - de mantenimiento de la remisión 346
349, 350, 351, 356, 357, 362, 363, 364, 365, Tromboangeítis obliterante 11, 12, 28, 177, 179, 181,
366, 367, 368, 369 183, 185
Resonancia magnética 10, 49, 84 Tumores 13, 15, 124, 139, 146, 168, 195, 247, 248,
Riñón 11, 14, 18, 29, 30, 53, 71, 74, 75, 76, 78, 105, 249, 250, 251, 276, 284, 290, 303, 343, 345,
106, 126, 130, 137, 138, 140, 152, 153, 159, 347
168, 217, 225, 248, 249, 253, 261, 262, 264,
266, 270, 271, 272, 276, 277, 283, 284, 290, U
313, 331, 332, 333, 334, 335, 339, 346, 353
Rituximab 70, 79, 108, 133, 136, 141, 209, 225, 239, Úlceras 17, 53, 64, 65, 104, 124, 145, 159, 167, 168,
273, 275, 277, 281, 364, 365, 367, 368, 370, 176, 178, 179, 180, 184, 187, 188, 189, 191,
373, 374, 376 193, 194, 205, 211, 221, 222, 224, 231, 238,
242, 250, 253, 254, 255, 257, 258, 261, 283,
S 298, 305, 306, 315, 317, 321, 322, 325, 331,
333, 335, 345, 355, 358
SF 36 (Indice functional) 22, 24 Unidad de Terapia Intensiva 353, 355, 357, 359
Síndrome Urticaria 101, 230, 243
- antifosfolipídico 43, 152, 176, 180, 212, 307, Uveítis 64, 124, 133, 139, 187, 189, 191, 192, 193,
331 194, 195, 204, 206, 211, 256, 264, 294, 319,
- antifosfolípido 13, 14, 231, 285, 305 321, 332, 358
- de Churg-Strauss 19, 20, 21, 22, 29, 44, 61, 63,
65, 143, 168, 173, 199, 254, 265, 268, 270, V
272, 307, 308, 309, 333, 334, 346, 353, 356,
363 Vasculitis
- de Cogan 87, 289, 293, 312 - crioglobulinémica 12, 13, 19, 21, 46, 205, 256,
- de Sjögren 12, 13, 159, 205, 241, 242, 243, 244, 269, 368
245, 256, 257, 270, 286, 333, 336 - cutáneas 43, 73, 167, 178, 229, 253, 254, 255,
- febril prolongado 17, 261 256, 257, 258, 259, 353
- nefrítico 261 - de grandes vasos 9, 34, 46
- nefrótico 261 - de pequeños vasos 9, 13, 18, 19, 34, 46, 248,
- Pulmón-Riñón 13, 264 254, 268, 270, 272
Sinusitis crónica 53 - de vasos medianos 9, 46, 62
Sistema nervioso 12, 14, 17, 18, 34, 47, 65, 66, 74, - e infecciones 12, 203, 205, 207, 209
76, 82, 103, 104, 106, 124, 130, 144, 151, 152, - en el niño 14, 311, 313, 315, 317, 319, 321,
159, 167, 171, 173, 175, 190, 194, 200, 204, 323, 325, 327, 329
206, 212, 218, 224, 225, 233, 234, 235, 244, - granulomatosas 12, 199, 201
258, 269, 289, 290, 293, 294, 295, 296, 297, - leucocitoclástica 18, 45, 65, 151, 152, 159, 160,
298, 299, 305, 311, 312, 323, 333, 335, 353 167, 168, 174, 208, 218, 221, 231, 242, 243,
Sulfasalazina 194, 276 247, 248, 250, 255, 256, 317, 331, 332, 369
- lúpica 230
T - por hipersensibilidad 255, 295, 319
- primaria del SNC 13, 289
Talidomida 191, 192, 193 - reumatoidea 12, 221, 223, 225, 227, 264
Terapéutica 2, 10, 21, 24, 64, 79, 94, 106, 107, 108, - secundarias 13, 14, 28, 46, 47, 179, 284, 289,
109, 117, 118, 121, 127, 128, 131, 141, 150, 294, 321
161, 162, 163, 174, 180, 184, 191, 201, 238, VDI (Vasculitis Damage Index) 9, 22, 23
244, 261, 265, 266, 270, 273, 276, 279, 290, Vías aéreas inferiores 123
293, 295, 300, 305, 324, 339, 345, 349, 350, Vías aéreas superiores 111, 127, 128, 129, 143
351, 352, 358, 359, 361, 364, 365 Virus varicela-zóster 206
Tocilizumab 362, 363
Tomografía
- multislice 49
- por emisión de positrones con fusión con TC
(PET-TC) 49
ERRNVPHGLFRVRUJ 380