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Manual CTO
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Coordinador
Alejandro García Álvarez

Autores
Alejandro García Álvarez
Gonzalo Obeso Fernández

Director de la obra
Fernando de Teresa Galván
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la

experiencia clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la
farmacoterapia. Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de
confianza, en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios
aceptados en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores
humanos o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente
implicada en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en
la misma sea exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones
ni de los resultados derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores
que contrasten dicha información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el
prospecto informativo que acompaña a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de
que la información contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en
la dosis recomendada o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de
particular importancia en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también
deben consultar a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de
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© CTO EDITORIAL, S.L. 2021

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ISBN obra completa: 978-84-18866-44-9

ISBN Hematología: 978-84-18866-18-0
Depósito legal: M-20063-2021
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

índice
01. Introducción: fisiología del eritrocito. I 07. Anemias hemolíticas ................................................................... 18
Anemia: concepto y evaluación .................... 1 I
7.1. Generalidades .............................................................................................18
1.1. Fisiología del eritrocito .............................................................................1 I 7.2. Anemias hemolíticas congénitas ..................................................18
1.2. concepto de anemia .................................................................................1 I 7.3. Anemias hemolíticas adquiridas ...................................................23
7.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna
o enfermedad de Marchiafava-Micheli .....................................25
02. Aplasia de médula ósea ................................ 5 I

2.1. concepto ............................................................................................................5 I 08. Síndromes mielodisplásicos ............................................. 27

2.2. Etiología ...............................................................................................................5 I

2.3. patogenia ...........................................................................................................6 I

8.1. Definición ........................................................................................................27
2.4. Clínica ...................................................................................................................6 I
8.2. Epidemiología ..............................................................................................27
2.5. Criterios de gravedad ................................................................................6 I
8.3. Etiología ............................................................................................................27
2.6. Tratamiento .......................................................................................................6 I
8.4. Clínica ................................................................................................................27
8.5. Diagnóstico ....................................................................................................27
8.6. Clasificación ..................................................................................................28
03. Anemia mieloptísica ......................................................................... 8 I 8.7. Pronóstico ......................................................................................................28
8.8. Tratamiento ....................................................................................................28
3.1. Concepto y diagnóstico ..........................................................................8
3.2. Etiología ...............................................................................................................8 I

I 09. Eritrocitosis .......................................................................... 30

04. Anemia ferropénica ........................ ................ 9 I 9.1. Concepto .........................................................................................................30
9.2. Clasificación ..................................................................................................30
4.1. Metabolismo del hierro ...........................................................................9 I
9.3. Diagnóstico ....................................................................................................31
4.2. Etiopatogenia ..................................................................................................9
4.3. Clínica ...................................................................................................................9 I
9.4. Tratamiento ....................................................................................................31
4.4. Diagnóstico .................................................................................................... 10
4.5. Tratamiento .................................................................................................... 10 I
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas .......... 32
10.1. Concepto .........................................................................................................32
05. Anemia de enfermedad crónica 10.2. Clasificación ..................................................................................................32
o por mala utilización del hierro .................. 12 I 10.3. Alteraciones genéticas recurrentes ............................................32
10.4. Policitemia vera .... ........... .. ...... .. 32
5.1. patogenia ........................................................................................................ 12 I
10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide
5.2. Diagnóstico .................................................................................................... 12 I
o mielofibrosis agnogénica ................................................................34
5.3. Tratamiento .................................................................................................... 12 I
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial .................................35
10.7. Leucemia mieloide crónica
(BCR/ABL 1-positiva) ................................................................................35
06. Anemias megaloblásticas ...................... ........ 14 I

6.1. Concepto y caracteres generales ................................................. 14 I

6.2. AnemiapordeficienciadevitaminaB12 ................................... 15 I 11. Leucemia linfática crónica ................................................... 38

6.3. Anemia perniciosa ................................................................................... 15 I
11.1. Concepto .........................................................................................................38
6.4. Anemia por deficiencia de folato .................................................. 16 I
11.2. Epidemiología ..............................................................................................38
6.5. Cómo estudiar a un paciente 11.3. Clínica ................................................................................................................38
con anemia macrocítica ...................................................................... 16 I
11.4. Diagnóstico ....................................................................................................38
11.5. Estadificación ...............................................................................................39
11.6. Tratamiento .................................................................................................... 39
11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica ...................................................40
 índice. HM

12. Leucemias agudas .......................................................................... 42 I 18. Alteraciones de la coagulación

12.1. Etiología ............................................................................................................ 42 sanguínea .................................................................................................... 73
12.2. Incidencia ........................................................................................................ 42 I 18.1. Hemofilia A ....................................................................................................73
12.3. Clasificación .................................................................................................. 42 18.2. Deficiencias de otros factores
12.4. Características citológicas e histoquímicas .......................... 45 I de la coagulación ......................................................................................73
12.5. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas ............ 45 18.3. Trastornos congénitos protrombóticos ....................................73
12.6. Clínica ................................................................................................................ 46 I 18.4. Síndromes de coagulación
12.7. Pronóstico y tratamiento ..................................................................... 46 intravascular diseminada ....................................................................74

13. Linfoma de Hodgkin ....................... ........ 49 I 19. Terapia antitrombótica .............. .................... 77
13.1. Anatomía patológica. Clasificación .............................................. 49 19.1. Anticoagulantes .........................................................................................77
13.2. Diseminación dellinfoma de Hodgkin ....................................... 50 I 19.2. Antiagregantes plaquetarios ............................................................78
13.3. Estadificación ............................................................................................... 50
13.4. Clínica ................................................................................................................ 51 : 20. Trasplante de progenitores
13.5. Pruebas de laboratorio y técnicas de imagen ..................... 51
13.6. Tratamiento .................................................................................................... 52 I hematopoyéticos (TPH) ............................................................ 80
13.7. Pronóstico ...................................................................................................... 52 20.1. Tipos de trasplantes ................................................................................80
20.2. Selección de pacientes .........................................................................80
20.3. Selección de donantes ..........................................................................80
14. Linfomas no Hodgkin .................................. 54 20.4. Preparación del paciente ....................................................................80
14.1. Etiología ............................................................................................................ 54 I 20.5. Complicaciones ..........................................................................................81
14.2. Alteraciones citogenéticas ................................................................. 54 I 20.6. Fuentes de progenitores hematopoyéticos .........................81
14.3. Clasificación .................................................................................................. 54 I 20.7. Uso clínico de factores
14.4. Clínica ................................................................................................................ 56 I
de crecimiento hematopoyéticos .................................................82
14.5. Tratamiento .................................................................................................... 57
14.6. Linfoma de Burkitt .................................................................................... 58 I 21
14.7. Leucemia/linfoma de célula T del adulto ................................ 58 I •
Transfusión sanguínea ............................................................... 84
21.1. Grupos sanguíneos ..................................................................................84
21.2. Transfusiones sanguíneas ..................................................................84
15. Mieloma múltiple 21.3. Complicaciones transfusionales ....................................................85
y otras neoplasias
de las células plasmáticas ................................................... 60 I

I Bibliografía ......................................................................................... 87
15.1. Mieloma múltiple ...................................................................................... 60 I

15.2. Gammapatía monoclonal de significado incierto .............. 63

15.3. Otros trastornos de las células plasmáticas ......................... 63 I

16. Hemostasia. Generalidades ............................................... 65 I

16.1. Fisiología de la hemostasia ................................................................ 65 I

17. Alteraciones plaquetarias ......................... 68 I

17.1. Trombopenia o trombocitopenia ................................................... 68 I

17.2. Trombocitopatías ....................................................................................... 69 I

17.3. Otras enfermedades

de la hemostasia primaria .................................................................. 70

Debes saber clasificar las anemias en función de su VCM, el número de
reticulocitos y las alteraciones del frotis.
1 . 1. Fisiología del eritrocito
Eritropoyesis
Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden de
una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El proge-
nitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad
formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella, se produce
otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas
son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego, se
diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el
núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la médula ósea. En el
feto se produce en el hígado, el bazo y la médula ósea a partir del cuarto mes.
Incorporación de la hemoglobina
Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan
incorporar hemoglobina (Hb) a su citoplasma. Para ello, van acumulando
cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto.
Además, necesitan sintetizar el grupo hemo, donde está incorporado el
hierro (cada hemoglobina tiene cuatro grupos hemo y cuatro cadenas de
globina). En los hematíes normales del adulto, la hemoglobina A (a2-~2)
constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (a2-1'l2) y menos de un 1%
de hemoglobina fetal o F (a2-y2).
Metabolismo del eritrocito
El hematíe obtiene el ATP para hacer funcionar la Na+/K+ATPasa y mante-
nimiento/reparación de su membrana mediante la glucólisis o vía de Emb-
den-Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias.
Además, por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidación del hie-
rro ferroso (Fe 2+) de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina
o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxígeno). Además,
se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno, con lo que el hematíe cede adecuadamente el
oxígeno a los tejidos.
Mediante el ciclo de las hexosas-monofosfato, se consigue un mínimo de
energía para el metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es la
generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión, que a su vez evita
01
Introducción: fisiología
del eritrocito. Anemia:
concepto y evaluación
la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidación de los
grupos sulfhidrilos produce también metahemoglobina, que precipita en el
interior del hematíe ocasionando los cuerpos de Heinz, que ocasiona hemó-
lisis intravascular y extravascular por lesión de la membrana del hematíe).
La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.
Ésta se utiliza para :
Vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. Se meta bol iza la glucosa
hasta lactato, produciéndose 2 moles de ATP por cada mol de glucosa.
Se metaboliza en esta vía alrededor del 80-90% de glucosa.
Vía de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatión
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
membrana celular de la oxidación . El 10% de la glucosa se metaboliza
en esta vía.
Eritrocateresis
Los hematíes tienen una vida media aproximada de 120 días. Es posible que
su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en concreto
su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la micro-
circulación del bazo. Éste, además de eliminar los eritrocitos defectuosos,
tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de
los hematíes normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopo-
yesis extramedular, la eliminación de microorganismos y la regulación de
la circulación portal.
Catabolismo de la hemoglobina
Tras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que éste contiene es fago-
citada rápidamente por los macrófagos (principalmente, del hígado, bazo y
médula ósea), que la catabolizan. Los aminoácidos son liberados por diges-
tión proteolítica, el grupo hemo es catabolizado por un sistema oxidante
microsómico y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que
son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado
a la ferritina (proteína de depósito que se encuentra principalmente en
el hígado y en la médula ósea), y desde allí puede ser transportado a la
médula por la transferrina, según las necesidades del organismo.
1.2. Concepto de anemia
La anemia se define por la disminución de la masa eritrocitaria. En la prác-
tica clínica, se habla de anemia cuando se produce una disminución del
volumen de hematíes medido en el hemograma mediante el número de
hematíes, el hematocrito y, mejor aún, la concentración de hemoglobina. La
OMS define la anemia como un valor de hemoglobina inferior a 13 g/di en
hombres y 12 g/di en mujeres.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

En el paciente anémico, se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Reticulocitos

Esta situación, al igual que la acidosis sanguínea o el aumento de la tempe-
ratura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento
de la curva de saturación a la derecha).
Volumen corpuscular medio (VCM) del hematíe
Según el tamaño del hematíe, las anemias se dividen en (Tabla 1.1):
Anemias microcíticas « 80 fL). Se suelen acompañar de hipocro-
mía, ya que el tamaño del hematíe se encuentra reducido en aquellos
casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (cromía). Ya
que la hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, cade-
nas de globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se
produce alteración de alguno de los componentes citados, en general,
presentan un tamaño pequeño. La causa más frecuente de microcito-
sis es la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crónica, a pesar de
que habitualmente es normocítica, puede ser microcítica, al igual que
las talasemias (MIR 09-10, 104), las anemias sideroblásticas heredi-
tarias y la intoxicación por plomo (MIR 18-19, 95).
Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre perifé-
rica traduce la función de la médula ósea (Figura 1.1). El porcentaje de
reticulocitos en referencia al total de hematíes en sangre periférica es
del 1-2%. Una medida más exacta de la producción de células rojas por
la médula ósea se obtiene mediante el índice reticulocitario corregido
le =% reticulocitos x (Hematocrito paciente/Hematocrito normal)/2,
cuyo valor es igual a 1.
Anemias en función de los reticulocitos (Tabla 1.2):
Anemias regenerativas. Anemias que presentan elevación en el
número de reticulocitos. Su prototipo es la hemólisis o el sangrado
agudo.
Anemias hiporregenerativas. Anemias que no elevan el número de
reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido. Su prototipo es
la aplasia medular.
Anemia

Disminución superficie Esferocitosis hereditaria

de membrana (CHCM incrementada) Hemograma
Disminución contenido Anemia ferropénica y reticulocitos absolutos
del hematíe I
Anemia de trastorno crónico
(ocasional)
Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos
Alteración del grupo hemo < 40.000 > 90.000
(sideroblásticas)
Alteraciones en la globina LDH/Bilirrubina
(talasernias) VCM/CHCM
Sangrado activo
Anemia de trastorno crónico
Anemia hernolítica Hiporregenerativa 1 Hemorragia 11 Hemólisis 1
Normocítica/
Aumento reticulocitario sangrado activo
Anemia hemolítica
Normocrómica
~ j
Disminución de B'2 Anemia megaloblástica
yácido fólico • Infiltración • Déficit de hierro • Déficit • Traumática
medular • Talasemia de ácido fólico • Defecto
Otras Aplasia, SMD • Aplasia • Anemia • Déficit de B'2 metabólico
medular sideroblástica • Mielotoxicidad • Defecto
Hipotiroidismo, hepatopatía • Anemia (fármacos, RDT) de membrana
~------------ -------------- ~ inflamatoria • Hemoglobinopatias
Tabla 1.1. Anemias en función del VCM del hematíe (CHCM: crónica • Autoinmunidad
concentración de hemoglobina corpuscular media; SMD: síndromes • Anemia
mielodisplásicos) asociada
alRC

Anemias normocíticas (= 80-100 fL). La causa más frecuente es la Figura 1.1. Clasificación de las anemias en función de sus características
anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro (esta fisiológicas
anemia, ocasionalmente, puede ser microcítica).
Anemias macrocíticas (> 100 fL). La mayoría son megaloblásticas.
No debe confundirse el concepto de macrocitosis (tamaño grande del
hematíe) con el de megaloblastosis (tamaño grande de precursores
hematológicos en la médula ósea). Por supuesto, todas las anemias
megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las anemias macro-
cíticas son de tipo megaloblástico. Las anemias secundarias a trata-
miento quimioterápico, la aplasia de médula ósea, el hipotiroidismo,
la hepatopatía crónica, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y las Tabla 1.2. Anemias en función de los reticulocitos RN (1-2% o 40-90 x
anemias sideroblásticas adquiridas pueden tener un tamaño grande 103/mm 3)
del hematíe. También la hemólisis o el sangrado agudo debido a la
respuesta reticulocitaria pueden simular un falso aumento del VCM, En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
puesto que los reticulocitos son células de mayor tamaño que el enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que
hematíe. impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas.
 01. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación. HM

Estudio de la extensión de la sangre periférica
Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no sola-
mente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica y su correlación
con algunas enfermedades (Figura 1.2):
Rouleaux (pilas de monedas): disproteinemias (p. ej ., mieloma múl-
tiple).
Acantocitos (hematíes en espuela): insuficiencia renal, hepatopatía,
abetalipoproteinemia.
Dacriocitos (hematíes en lágrima): mieloptisis (Figura 1.3).
Poiquilocitos (variaciones en la forma del hematíe): mielodisplasia.
Dianocitos: ictericia obstructiva y hemoglobinopatías (Figura 1.4).
Punteado basófilo prominente: intoxicación por plomo o anemias
sideroblásticas, talasemias.
Policromatófilos: hemólisis.
Esferocitos: esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.
Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalización de la hemo-
globina): hemólisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados.
Esquistocitos (hematíes fragmentados): hemólisis traumática (Figura
1.5).
Cuerpos de Howell-Jolly: hipoesplenismo.

Figura 1.3. Dacriocitos o hematíes en lágrima en cuadro de mieloptisis Figura 1.4. Dianocitos

Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eli ptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de HOwell-Jolly

Figura 1.2. Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica

 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Hematíes l'

.: .
Hematocrito ~ : I I

Hemoglobina
VCM :1 .
HCM
CHCM
~ .:
: .
Reticulocitos
'1 '1 l'

4,5-10,5 x 10 /mm (x 106 /1)

3 3

Fórmula:
Neutrófilos 40-70%
Leucocitos Eosinófilos 0-8%
Basófilos 0-3%
Linfocitos 20-40%
•• 4-10%
Figura 1.5. Esquistocitos o hematíes fragmentados Plaquetas x 103/mm 3 (x 106 /1)
VSG
Para concluir este primer capítulo, la Tabla 1.3 muestra los valores norma-
Tabla 1.3. Valores normales del hemograma
les del hemograma .

-+ MIR 18-19, 95
-+ MIR 09-10, 104

t/ La causa más frecuente de anemia microcítica es la ferropenia . t/ La causa más habitual de macrocitosis es el alcohol.

t/ La causa más frecuente de anemia normocítica es la anemia de la en- t/ La causa más común de anemia megaloblástica es el déficit de ácido
fermedad crónica . fólico.

t/ Anemia macrocítica no es sinónimo de anemia megaloblástica .

En el estudio de una persona con anemia, con una hemoglobina de 2) Inmunohemólisis por lupus sistémico.
8 g/di Y VCM de 86 fL, aparecen en el frotis sanguíneo abundantes 3) coagulación intravascular diseminada .
esquistocitos. ¿Cuál es el diagnóstico menos probable? 4) Hipertensión maligna .

1) Púrpura trombopénica trombótica . RC:2

[ZL

Tema sencillo y poco preguntado. Se debe prestar especial atención a
las preguntas de años anteriores en las que el tratamiento es el aspecto
más preguntado.
2. 1. Concepto
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por
una disminución del tejido hematopoyético, en ausencia de tumor, fibrosis
u otros procesos como granulomas en la médula ósea, y que se acompaña
de disminución de células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las
tres series). Desde el punto de vista práctico, hay que sospechar aplasia de
médula ósea ante un paciente con pancitopenia y disminución del número
de reticulocitos en sangre periférica.
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnóstico de
aplasia idiopática, y debería orientar hacia otras patologías como hepatopa-
tía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia
vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher o síndrome de
Banti. El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad en la médula
ósea mediante biopsia y descartando otros procesos como síndromes mie-
lodisplásicos y hemoglobinuria paroxística nocturna .
2.2. Etiología
Se revisa seguidamente la etiología de las aplasias, distinguiendo las de
carácter congénito y las adquiridas.
Aplasias congénitas
A. Anemia de Fanconi (MIR 20-21, 81)
Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5-10
años. Se trata de un trastorno hereditario con carácter autosómico recesivo
motivado por mutaciones en los genes implicados en las vías de reparación
del ADN, lo que ocasiona fallo medular, sensibilidad incrementada a fárma-
cos alquilantes y predisposición a leucemia aguda mieloide y desarrollo de
tumores sólidos. Además de la anemia, los niños con aplasia de Fanconi
presentan varias malformaciones, fundamentalmente cutáneas (manchas
café con leche) y óseas (hipoplasia del pulgar y malformación del radio).
Malformaciones menos frecuentes son las renales, oculares, microcefalia,
sordera y retraso mental. El diagnóstico se realiza demostrando rupturas
cromosómicas en linfocitos de sangre periférica expuestos a diepoxibutano
02
Aplasia
de médula ósea
o mitomicina C y el tratamiento es el trasplante alogénico de precursores
hematopoyéticos.
B. Disqueratosis congénita
Enfermedad mucho más infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene
una transmisión ligada al cromosoma X. También presenta alteraciones
cutáneas asociadas (uñas distróficas, hipopigmentación) y leucoplaquia lin-
gual. Es una telomeropatía y ribosomopatía causante de apoptosis celular y
sustitución grasa o fibrótica en médula ósea, pulmón e hígado, que también
incrementa el riesgo de desarrollar leucemia aguda mieloide y neoplasias
sólidas. Se trata con trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.
C. Aplasias selectivas congénitas
Se denomina aplasia selectiva a la lesión de la médula ósea que afecta a
una sola serie hematopoyética:
Aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas. Denominada
también eritroblastopenia, es el síndrome de Diamond-Blackfan.
Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reti-
culocitos en la sangre periférica . Se produce por mutaciones en los
genes de proteínas ribosómicas y se trata con esteriodes y transfu-
siones y, si no hay respuesta, trasplante alogénico de precursores
hematopoyéticos.
Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
Síndrome de Schwachman. Se acompaña de insuficiencia
exocrina del páncreas.
Síndrome de Kostmann.
Aplasia pura de los megacariocitos. Recibe el nombre de tromboci-
topenia amegacariocítica .
Aplasias adquiridas
Son las más frecuentes, y dentro de ellas se pueden distinguir:
Aplasias adquiridas primarias. La mayoría (hasta el 70% de los
casos) son de causa desconocida o idiopáticas. Se trata de una enfer-
medad de adultos jóvenes, con un segundo pico a partir de 60 años.
Aplasias adquiridas secundarias (Tabla 2.1):
Fármacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiazidas,
antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, anti-
tiroideos, quimioterápicos (como los agentes alquilantes: ciclo-
fosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán ... ).
Tóxicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insec-
ticidas, pegamentos.
Radiaciones ionizantes.
Virus. Aplasias durante la infección vírica o después se han obje-
tivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
(VHH-6l, togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona
crisis aplásicas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos).
Enfermedades autoinmunitarias.
Gestación.
Timoma. El 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva
adquirida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo
el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada) . La
mayoría de los casos son mujeres de edad media, en la variante
del tumor denominado fusocelular. No siempre se produce la
curación de la eritroblastopenia tras la extirpación del timoma.
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
-+ El timoma también se ha relacionado con la miastenia gravis.
Fármacos
.. .
:
Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,
antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas,
quinidina, antitiroideos, quimioterápicos
como los agentes alquilantes: ciclofosfamida,
clorambucilo, melfalán, busulfán ...
Tóxicos Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono,
DDT, insecticidas, pegamentos
Radiaciones ionizantes
Virus VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes (VHH-6),
togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19
Enfermedades autoinmunitarias
Gestación
Tabla 2.1. Etiologías más frecuentes de las aplasias adquiridas
secundarias
2.3. patogenia
Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia:
Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea .
Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido
vascular y conjuntivo de soporte).
Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/ o celular) de la
hematopoyesis.
La mayoría de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmuni-
tario por expansión oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-y y
FNT-a y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis.
2.4. Clínica
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de
la disminución de las células sanguíneas de las tres series hematopoyéti-
casoAsí pues, clínicamente, presentan síndrome anémico, infecciones de
repetición como consecuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrági-
cos por la trombopenia .
Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuando
un paciente presenta pancitopenia, ésta puede ocurrir en otras enferme-
dades, como la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna, los síndromes mielodisplásicos o incluso las leucemias agudas. Por
eso, en el diagnóstico diferencial de las pancitopenias es fundamental el
estudio de médula ósea .
2.5. Criterios de gravedad
Anemia aplásica moderada:
Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%.
Ausencia de pancitopenia grave.
Disminución de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal.
Anemia aplásica grave:
Hipocelularidad de médula ósea inferior al 25% de la celularidad total
hematopoyética normal.
Además, existen dos de los siguientes parámetros:
Disminución de neutrófilos por debajo de SOO/ mm'-
Trombopenia inferior a 20.000/ mm'-
Disminución de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por
el hematocrito).
Anemia aplásica muy grave:
Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave, y ...
Disminución de neutrófilos por debajo de 200/ mm 3 •
2.6. Tratamiento (MIR 12-13, 232)
El tratamiento de elección de la aplasia grave es el trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos de donante familiar, que consigue curacio-
nes en el 80% de los casos. Es la terapia de primera línea para pacientes
menores de 40 años con formas graves o muy graves, y se reserva como
segunda línea para mayores de 40 años con formas refractarias a terapia
inmunosupresora .
En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de trasplante de
médula ósea, es importante minimizar el número de transfusiones para
evitar la sensibilización del paciente y la generación de anticuerpos frente a
antígenos eritrocitarios y anticuerpos anti-HLA plaquetarios.
La alternativa al trasplante es la administración de globulina antilinfocitaria
o antitimocítica, con ciclosporina como tratamiento inmunosupresor (pri-
mera línea para pacientes mayores de 40 años) (MIR 13-14, 105).
Otros tratamientos son:
Esteroides en dosis altas (en eritroblastopenia congénita).
Transfusiones (como tratamiento sustitutivo en todos los casos).
Gammaglobulina intravenosa (suele ser el tratamiento del parvovirus
B-19) .
Eltrombopag (factores de crecimiento hematopoyético) .
-+ MIR 20-21, 81
-+ MIR 13-14, 105
-+ MIR 12-13, 232
 02. Aplasia de médula ósea. HM

t/ La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. t/ En la aplasia medular idiopática no hay esplenomegalia.

t/ La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infeccio- t/ El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula ósea, que
nes y hemorragias. será hipocelular.

Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimiote·
rapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/mm
trombopenia de 25.000/mm 3 y anemia de 7 g/di de Hb, sin blastos
en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular.
Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el diagnós·
tico más probable:
1) Prueba: biopsia de médula ósea-diagnóstico: aplasia medular.
3
, 2) Prueba: estudio citoquímico-diagnóstico: leucemia aguda .
3) Prueba: test de Ham-diagnóstico: aplasia medular.
4) Prueba: estudio citogénico-diagnóstico: linfoma con invasión de médula
ósea.
Re: 1
 03
Anemia mieloptísica

3.2. Etiología
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometástasis de carci-
Recordar el concepto, las causas más frecuentes y las manifestaciones noma en la médula ósea (Figura 3.1). otras posibles causas son la infiltra-
que produce en el hemograma. ción neoplásica de la propia médula por procesos malignos hematológicos
como mielofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como
vasculitis o granulomatosis, y anomalías metabólicas como enfermedades
de almacenamiento y osteopetrosis.
3. 1. Concepto y diagnóstico
Se denomina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cualquier
proceso patológico que distorsiona la arquitectura normal de dicha médula .
Este trastorno produce la salida hacia la sangre periférica de células inma-
duras (normoblastos y reticulocitos entre las células rojas; cayados, mielo-
citos y metamielocitos entre las células blancas y plaquetas gigantes). La
presencia de estas células inmaduras en la sangre periférica es conocida
por el nombre de reacción leucoeritroblástica .

La mieloptisis no es la única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que

Figura 3.1. Infiltración de médula ósea por células en anillo de sello de
puede verse también en procesos como la hemorragia aguda, la hipoxemia origen en adenocarcinoma gástrico
brusca y la hemólisis crónica grave. Lo que sí es característico de la mielop-
tisis es la asociación de reacción leucoeritroblástica y dacriocitos o células
en lágrima . También pueden verse poiquilocitos y células rojas con ocasio-
nal punteado basófilo. Además de anemia, puede haber otras citopenias
sanguíneas por fallo medular (MIR 10-11, 85). -+ MIR 10-11, 85

-+ La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de da-

criocitos en sangre periférica sugiere mieloptisis. Paciente de 55 años, fumador, con astenia reciente, incremento de
la tos crónica y pérdida de peso, con estos parámetros en sangre
periférica: Hb 10,5 g/dI, leucocitos 11.000/1-11 con 40% segmentados,
10% cayados, 5% metamielocitos, 4% mielocitos, 1% eosinófilos y
1% basófilos. Normoblastos 5%. Plaquetas 300.000/1-11. Morfología
de serie roja en sangre: aniso-poiquilocitosis y dacriocitos. En ex-
ploración se palpa una adenopatía supraclavicular derecha. ¿Qué
t/ La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carci- diagnóstico le sugieren estos datos?
nomas en médula ósea. 1) Mielofibrosis primaria .
t/ La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se 2) Linfoma no Hodgkin.
3) Metástasis de cáncer de pulmón .
acompaña de importante esplenomegalia.
4) Leucemia mieloide crónica .
t/ La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en
Re: 3
lágrima .
 Anemia ferropénica
04
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia de
la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario
y de la piel. En situaciones como menstruación, embarazo y lactancia, la
En este tema hay que centrarse, especialmente, en el metabolismo del
pérdida de hierro se incrementa.
hierro y en los aspectos diagnósticos de la ferropenia.

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se

Se entiende por anemia ferropénica aquélla en la que existen pruebas evi-
dentes de déficit de hierro. La ferropenia es la causa más frecuente de ane-
mia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar
anemia, considerándose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las
embarazadas la pueden presentar.
absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno
medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hémica y por la
acción del ácido gástrico, ácido ascórbico y citrato, y disminuye por los fita-
tos y cereales de la dieta . Una vez que es absorbido, el hierro es transpor-
tado en la sangre a través de la transferrina en forma férrica (la absorción
se realiza en forma ferrosa o reducida).

4.1. Metabolismo del hierro (Figura 4.1)
El contenido total de hierro del organismo es de aproximadamente 50-55
mg/kg de peso en el varón, y de 35-40 mg/kg en la mujer. El hierro forma
parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.
El índice de saturación de la transferrina es de aproximadamente el 33%.
Esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina transporta
hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en
plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación
con los almacenes de hierro del organismo.

A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando

I Depósitos (1.000 mg) I
posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el
Hemosiderina pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en
I lngesta (10-30 mg/d) I forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina .

4.2. Etiopatogenia
Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada .
Fe 3+
Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, cirugía bariá-
tri ca, enfermedad celiaca y otras enfermedades malabsortivas.
Deficiencia congénita de transferrina.
Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado
crónico (causa más frecuente en el varón). menstruación y pérdi-
das ginecológicas (causa habitual en las mujeres [MIR 13-14, 107]),
hemólisis intravascular.
Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento.

4.3. Clínica
Absorción
Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
=
(10% 1 mg/d)
mareos, cefalea, disnea.
Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,

Eliminación (1 mg/d) glositis, ocena (atrofia crónica de la mucosa nasal), coiloniquia o uñas
Pérdidas sanguíneas
(1 mg/d) (piel, intestino ...) en cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, también llamado
de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas
Figura 4.1. Metabolismo del hierro hipofaríngeas y esofágicas). neuralgias, síndrome de piernas inquie-
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

tas y parestesias, ocasionalmente hipertensión intracraneal benigna,

Anemia microcítica (VCM < 80 fL)
tendencia a comer tierra (pica), hielo (pagofagia) y otras sustancias no
nutrientes, sobre todo en el caso de niños. t
Ferritina sérica

I I
Baja Normal o elevada

-+ En las anemias megaloblásticas también se produce glositis.

t t
Ferropenia Sideremia + Transferrina
I I
s: N o t
4.4. Diagnóstico Disminuidas T:N
(MIR 11-12, 93) (Tabla 4.1) y (Figura 4.2) t t
Anemia
HbA2 Y HbF
La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (dis- de trastornos crónicos
minución del VCM) e hipocroma (disminución de hemoglobina corpuscular
media [HCMI, concentración de HCM [CHCM]) (MIR 15-16, 15). Entre las alte- N Aumentadas
raciones de laboratorio se objetivan disminución de sideremia, incremento t t
de la concentración de transferrina del suero (también denominada capaci- '--__
M,o_----'I I Talasemia ~
dad ligadora de hierro) y de los niveles séricos de receptor soluble de transfe- I
rrina, y disminución de la saturación de transferrina, además de disminución I I
Sideroblastos Normal
de la ferritina sérica. El descenso de la ferritina sérica es la primera alteración ~ ~ Estudio ADN
analítica que aparece y el mejor parámetro para detectar ferropenia, después
Anemia Rasgo
de la biopsia de médula ósea, que en raras ocasiones es necesaria para el
sideroblástica talasémico a
diagnóstico. Puede haber descenso del número de leucocitos e incremento
de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Figura 4.2. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas

otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son la protoporfi-

rina libre del hematíe (que se encuentra incrementada como consecuencia
de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro) y la anchura
de distribución eritrocitaria (ADE, incrementado, a diferencia de la talase-
mia, donde su valor es normal). Aunque en la ferropenia no es habitual la
necesidad de realizar estudio de médula ósea, en caso de realizarse, se
encontraría disminución o ausencia de los depósitos de hierro.
Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diag-
nóstico etiológico, que, como ya se ha comentado, suele ser la pérdida
crónica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo (completar
con panendoscopia oral y colonoscopia).
4.5. Tratamiento
Se fundamenta en la administración de hierro oral (100-200 mg/día en
forma de sal ferrosa) y en ayunas para facilitar su absorción. El tratamiento
debe mantenerse hasta la normalización de los depósitos de hierro (ferri-
tina sérica entre 20-200 ~g/ ml), que ocurre de 4-6 semanas a varios meses
después de corregir la anemia . El tratamiento con algunos suplementos
de hierro oral puede producir intolerancia gástrica. En caso de realizarse
una colonoscopia para completar el diagnóstico etiológico, los suplemen-
tos de hierro oral deben suspenderse aproximadamente 10 días antes de
la prueba .

Hematíes (4,15-4,9 x 106/mm')

Hemoglobina (H: 13-18 g/di) (M: 12-16 g/di)

Hierro sérico (50-150 ~g/dl) N N

Ferritina (20-200 ~g/I) NO ¡ N N

Hierro en médula ósea

Transferrina (TIBC) (250-370 ~g/dl) NO ) N N N

Saturación transferrina (30-50%) NO ) N N

Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 ~g/dl) N N N

Hemoglobina A, (2%) N N

ADE N N N

CHCM (33 ± 3%) NO ¡ NO ¡ NO ¡ No ¡

HCM (32 ± 2 pg) NO ¡ N o¡ ¡ ¡

VCM (80-100 fL) Microcitosis ¡ NO ) No ¡ o¡ Microcitosis ¡ Microcitosis ¡

Tabla 4.1. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

 04. Anemia ferropénica. HM

El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del por- hierro en estas situaciones, da lugar a una respuesta eritropoyética más
centaje de reticulocitos, con una máxima respuesta a los 8-10 días de tra- rápida que la vía oral.
tamiento. La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los 2
meses.

Existen diferentes situaciones en las que está indicada la administración de

hierro intravenoso. Algunas de estas situaciones son : fracaso o intolerancia -+ MIR 15-16, 15
a terapia oral, sangrado en cuantía que supera la absorción oral de hierro y -+ MIR 13-14, 107
la anemia asociada a enfermedad renal crónica e insufiencia cardíaca con -+ MIR 11-12, 93
niveles de ferritina inferiores a 100 ~g/ml. La administración intravenosa de

t/ La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado diges- t/ La prueba más fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio directo
tivo; en la mujer, las pérdidas menstruales. de la médula ósea.

t/ La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina . t/ El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.

t/ El mejor parámetro bioquímico para detectar ferropenia es el descenso t/ otras alteraciones: ~ ferritina, r concentración de transferrina, ~ sidere-
de la ferritina. mia, ~ saturación de transferrina .

Mujer de 40 años que refiere astenia progresiva de meses de evolu- 1) Anemia sideroblástica.
ción, acompañada ocasionalmente de mareos y palpitaciones. En la 2) Talasemia intermedia.
exploración física, presenta palidez como único hallazgo patológico. 3) Anemia ferropénica.
En el hemograma aparece hemoglobina de 7 g/dI. La sideremia es de 4) Anemia de enfermedad crónica .
20 Ilg/dl, concentración de transferrina 480 Ilg/dl, saturación de trans-
ferrina 6%. ¿Cuál es el diagnóstico? RC: 3
 05
Anemia de enfermedad
crónica o por mala
utilización del hierro

¿Cómo estudiar a un paciente

Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la
ferropénica . Debes comprender la patogenia y el papel de la hepcidina.
La anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro repre-
senta, en orden de frecuencia, la segunda causa de anemia, tras la ferro-
penia . Generalmente, es una anemia normocítica y normocrómica, pero en
ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estableciéndose entonces la
necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica
5.1. patogenia
con anemia microcítica hipocrómica?
Hay que tener en cuenta que las causas más frecuentes de dicho tipo de
anemia son, en primer lugar, la ferropenia; y, en segundo lugar, la anemia
de enfermedad crónica . Se deberían solicitar pruebas de laboratorio, tales
como sideremia, transferrina y ferritina . La disminución de hierro sérico
no sirve, como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos. Una
transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia . Una
transferrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren
anemia de enfermedad crónica (Tabla 5.1). En último caso, el estudio de
la médula ósea serviría para diferenciar ambos procesos (hierro de depó-
sito incrementado en la anemia de enfermedad crónica y disminuido en
la ferropenia).

Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermeda-
des crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro de los
VCM
macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la
serie roja, ocasionándose, como consecuencia, disminución del hierro plas- Sideremia
mático (hiposideremia) y falta de utilización del hierro por los precursores
Concentración transferrina NO~
eritroides. Este efecto es mediado, fundamentalmente, por la hepcidina .
Saturación ~ (puede ser N)
La hepcidina es un péptido de síntesis hepática que participa en la regula-
Ferritina sé rica No r
ción de la sideremia. En condiciones normales, aumenta su síntesis cuando
los depósitos de hierro son óptimos disminuyendo así la absorción intesti- Tabla 5.1. Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos
nal de hierro (MIR 17-18, 50). En la anemia de trastornos crónicos, la sínte-
sis de hepcidina aumenta independientemente de los niveles de sideremia,
como un reactante de fase aguda .

otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades ~ ¡ Sideremia y saturación de transferrina (igual que ferropenia) .
serían una disminución de la vida media del hematíe y una inadecuada ~ ¡ Concentración de transferrina (a diferencia de ferropenia).
respuesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de ~ t Ferritina sérica (a diferencia de ferropenia) .
la eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de
enfermedades crónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis
tumoral, y también, ocasionalmente, inadecuada producción de eritropo-
yetina . 5.3. Tratamiento
El tratamiento debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflama-
5.2. Diagnóstico (MIR 15-16, 91) torios, infecciones crónicas, procesos tumorales). Ocasionalmente, se han
empleado hierro intravenoso y promotores de eritropoyesis.
Al igual que en la ferropenia , en la anemia de enfermedad crónica existe
hiposideremia . A diferencia de la situación de ferropenia, existe disminu-
ción de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina
que puede ser normal o disminuida . Si se hiciera un estudio de médula
ósea, se encontraria un incremento del hierro de depósito. Esto también ~ MIR 17-18, 50
puede ponerse de manifiesto mediante la determinación de ferritina sérica, ~ MIR 15-16, 91
que se encuentra incrementada o normal, a diferencia de la ferropenia .
 05. Anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro. HM

t/ Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia . También aparece en la t/ El estudio de médula ósea mediante microscopia óptica y tinción de
anemia de trastornos crónicos. Perls es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos de hierro;
sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta, por lo que su
t/ El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos ane- uso se restringe a casos de difícil diagnóstico.
mias es la ferritina . Estará baja en la ferropénica y elevada o normal en
la de trastorno crónico.

Mujer de 28 años, diagnosticada de artritis reumatoide, consulta 1) Anemia ferropénica.

por los siguientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/di, VCM 2) Anemia inflamatoria (de proceso crónico).
85 fL, bilirrubina normal, hierro sérico 10 ¡Jg/dl, capacidad de fija- 3) Anemia hemolítica autoinmunitaria.
ción total de hierro 200 ¡Jg/dl, índice de saturación de transferrina 4) Rasgo talasémico.
15% y ferritina 150 ¡Jg/dl. ¿Qué tipo de anemia pensaría que tiene
la paciente? RC: 2
 06
Anemias
megaloblásticas

cursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre peri-

Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre
todo por déficit de B,2, que puede preguntarse en relación con otras
asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurológicas).
6.1. Concepto y caracteres generales
férica . Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en
la médula ósea . De ahí que la celularidad medular esté aumentada, pero la
producción de eritrocitos se encuentre disminuida; este trastorno se deno-
mina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta también a otras series
hematológicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que,
además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes
mielodisplásicos (MIR 09-10, 109), la aplasia o el hipotiroidismo, pueden
ocasionar anemia macrocítica.

Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina
B12 , tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que tanto
el folato como la vitamina B'2 participan en una reacción necesaria para
la síntesis de ADN, la formación de timidilato a partir de uridilato (Figura
6.1). Como se deduce de la figura, tanto la deficiencia de folato como la de
cobalamina ocasionan aumento de homocisteína. Por otra parte, la coba-
lamina es coenzima también de la metilmalonil-CoA mutasa, implicada en
la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, por lo que su carencia, además,
incrementa el metilmalónico, sustrato de la reacción .
Desoxiuridilato _ Timidilato
1--- - (componente de ADN)
L -_ _-----'
Hallazgos en sangre periférica y médula ósea
A. Sangre periférica
En la extensión de sangre periférica se visualizan hematíes de gran tamaño
(macroovalocitos, con un aumento del VCM y también de la HCM) y neu-
trófilos hipersegmentados (Figura 6.2). Los reticulocitos no se encuentran
aumentados en el momento del diagnóstico (MIR 10-11, 86), pero sí tras
instaurar tratamiento en la fase de recuperación. En la bioquímica sérica,
se observa elevación de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, y ligera eleva-
ción de bilirrubina indirecta, al igual que en las hemólisis, como consecuen-
cia de la destrucción de las células hematopoyéticas en la médula ósea
(eritropoyesis ineficaz).

5-10- metilén I Dihidrofolato (DHF) I

THF

1 j
Serina hidroximetil I DHF reductasa
transferasa

~
Célula
Tetrahidrofolato (THF)
t
I Metionina sintetasa I
@ @
Metionina

t Homocisteína

Plasma I 5-metil-THF I

Figura 6.1. Metabolismo de la coba lamina y del ácido fólico
Etiopatogenia
A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce una
multiplicación celular lenta, persistiendo un desarrollo citoplasmático nor-
mal, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos de
las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los pre-
Figura 6.2. Anemia megaloblástica: macroovalocitos (flecha simple) y
neutrófilos hipersegmentados (dos flechas)
B. Médula ósea
Además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyé-
ticos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la población
hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular.

Anemia por deficiencia
de vitamina 812
Metabolismo de la vitamina 812
La vitamina B,2 , también denominada coba lamina por presentar cobalto en
su molécula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de
vitamina B'2 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan
elevado que la deficiencia tarda años en producirse. Mediante la acción del
ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una liberación de la cobalamina
de las proteínas alimenticias que se une a la haptocorrina, de la que se
separa por el jugo pancreátiCO. A continuación, la vitamina B' 2 se une al
factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que trans-
porta la vitamina B' 2 a lo largo de todo el intestino delgado hasta el íleon
terminal, donde, a partir de receptores específiCOS (receptores cubilina),
se produce la absorción de la vitamina B'2 hacia el plasma (MIR 14-15,
212; MIR 10-11, 78). En la sangre, el 80% de la vitamina B'2 está unida a la
haptocorrina (transcobalamina 1) y el 20% a transcobalamina 11, que aporta
la vitamina a las células.
Etiología
Disminución de la ingesta. Dietas vegetarianas estrictas.
Disminución de la absorción:
Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, cirugía bariátrica,
anemia perniciosa (causa más frecuente de malabsorción de
vitamina B'2 de la que se hablará posteriormente).
Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal: esprue tropi-
cal, enfermedad celíaca, enteritis regional, resección intestinal,
neoplasias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple
(infección por Tropheryma whipplei) .
Bacterias y paráSitos que consumen coba lamina (síndrome
del "asa ciega" : sobrecrecimiento bacteriano, infestación por
Diphyllobothrium latum [cestodo que se encuentra en el pes-
cado]).
Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (sín-
drome de Imerslund-Grasbeck).
Insuficiencia pancreática exocrina . Déficit o inactivación de pro-
teasas pancreáticas.
Fármacos (biguanidas, anti-H 2, colchicina, neomicina, ácido
p-aminosalicílico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina, iso-
niacida, inhibidores de la bomba de protones [IBP]).
Alteración en la utilización. Inactivación de la vitamina B'2 de alma-
cén mediante el óxido nitroso de la anestesia .
Clínica
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no sólo a la
serie roja, sino también al resto de las series hematopoyéticas, se objetivan
los siguientes trastornos:
Alteraciones digestivas (glositis atrófica de Hunter y malabsorción
por afectación de la mucosa intestinal).
Alteraciones neurológicas motivadas por alteración en la mieliniza-
ción, ya que la vitamina B'2 participa en la formación de una sustancia
imprescindible para la formación de mielina (la s-adenosilmetionina) .
Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las polineuropatías.
La alteración más característica es la degeneración combinada suba-
06. Anemias megaloblásticas. HM
guda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones
laterales y posteriores de la médula espinal, manifestadas por altera-
ción de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva (MIR 16-17, 16). En
fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la
deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, trata-
das precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia pro-
vocada por hipotiroidismo). Cuando hay deficiencia de cobalamina, la
médula ósea y el sistema nervioso compiten entre sí para aprovechar
la escasa vitamina . Por ello, característicamente, las alteraciones neu-
rológicas no siempre se presentan con alteraciones hematológicas,
e incluso los trastornos neurológicos más graves se suelen ver en
pacientes con anemias poco importantes.
Diagnóstico (Tabla 6.1)
La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica de
vitamina B,2, (aunque no siempre está disminuida) . Se puede observar tam-
bién un incremento en la eliminación urinaria de ácido metilmalónico (que
no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento de los
niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico.
Normal Incrementada Probable déficit de ácido fálico
< 5% puede tener déficit de B'2
Normal Normal Se excluye el déficit de B12
-~-
Tabla 6.1. Test de metabolitos
Tratamiento
Tratamiento de la causa subyacente.
Administración de vitamina B' 2 (intramuscular u oral a dosis altas). Se
produce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día
con normalización de los parámetros en 1-1 ,5 meses. Es aconsejable
la administración de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina
ocasiona, a su vez, un déficit intracelular de folato.
Se debe recordar que en caso de que exista déficit de B,2, la adminis-
tración única de ácido fólico puede desembocar en empeoramiento
de la clínica neurológica del paciente.
6.3. Anemia perniciosa
La anemia perniciosa (o enfermedad de Addison-Biermer) es la causa más
frecuente de malabsorción de vitamina B,2 . El defecto fundamental es una
atrofia crónica de la mucosa gástrica oxíntica (células parietales), de ori-
gen autoinmunitario que conduce a una ausencia de secreción de factor
intrínseco (FI) y ácido clorhídrico. Puesto que la coba lamina sólo se absorbe
unida al FI en el íleon, se produce una malabsorción de vitamina B'2 dando
lugar al déficit de B,2 .
Distribución
Suele aparecer en mayores de 60 años, aunque existe una variante entre
los 10-20 años (anemia perniciosa juvenil) . Se observa en razas del norte de
Europa y afroamericanos. Presenta agrupación familiar.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
Etiopatogenia
Se trata de una destrucción autoinmunitaria de las células parietales gás-
tricas, objetivándose en el suero del 90% de los pacientes anticuerpos
IgG contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en un
60%. Por ello, se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre todo,
tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que
es necesario el seguimiento del paciente para el diagnóstico precoz de
cáncer gástrico.
Clínica
Su clínica es superponible a la descrita en la del déficit de B,2. La anemia
tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente. Como consecuencia
de la aclorhidria, puede producirse una disminución de la absorción del
hierro de los alimentos (MIR 17-18, 106).
Diagnóstico
El mismo que para la deficiencia de coba lamina (descrito en el apar-
tado anterior) .
Determinación de anticuerpos anti-célula parietal gástrica y anti-fac-
tor intrínseco. Estas pruebas han sustituido al test de Schilling.
Tratamiento
Administración de vitamina B' 2 parenteral u oral a dosis altas, que debe
mantenerse de por vida . Estos pacientes están predispuestos a presentar
pólipos gástricos con una incidencia de adenocarcinoma gástrico de casi el
doble de un sujeto sano, por lo que es necesario el seguimiento endoscó-
pico para un diagnóstico precoz.
6.4. Anemia por deficiencia de folato
La anemia por deficiencia de folato representa la causa más frecuente de
anemia megaloblástica .
Metabolismo del folato
El ácido fólico, también denominado pteroil monoglutámico, es una forma
inactiva que precisa activarse por la acción de las folato reductasas del
organismo, para transformarse en la forma activa, también denominada
ácido tetrahidrofólico o ácido folínico. El ácido fólico aparece no solamente
en productos cárnicos, sino también en verduras, legumbres, levaduras y
frutos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se almacena
en el hígado (las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para
3-4 meses, a diferencia de las de vitamina B,2, que pueden tardar hasta 3-6
años en agotarse).
-+ La vitamina B' 2 se absorbe en el íleon.
Etiología
Disminución de aporte: desnutrición, etilismo.
Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (ácido acetilsa-
licílico [AASl, anovulatorios, fenitoína, fenobarbital, quinina y deriva-
dos, arte meter, sulfadoxina-pirimetamina) .
Aumento de consumo: embarazo, infancia, hematopoyesis hiperac-
tiva, hipertiroidismo.
Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
folato reductasa (metotrexato, trimetoprim, triamtereno, pirimeta-
mina) .
Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis.
Clínica
La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neurológicos, ya
que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina (MIR 12-13, 92).
Diagnóstico
Disminución de folato sérico « 4 ng/ml).
Disminución de folato intraeritrocitario « 100 ng/ml).
Las concentraciones séricas de folato pueden reflejar alteraciones recien-
tes en el aporte; sin embargo, la concentración de folato en los eritrocitos
no está sometida a esas fluctuaciones y es un índice más fidedigno de los
depósitos de folato que el folato sérico.
Tratamiento
Administración de ácido fólico por vía oral. Si se trata de una anemia por
alteración en las folato reductasas, debe administrarse ácido folínico (que
es la forma activa) por vía oral o parenteral (1 mg/24 h). Se aconseja admi-
nistrar ácido fólico a los pacientes con procesos hemolíticos crónicos, ya
que el incremento de la hematopoyesis ocasiona hiperconsumo de ácido
fólico y puede ocasionarse deficiencia (crisis megaloblástica).
6.5. Cómo estudiar a un paciente
con anemia macrocítica (Figura 6.3)
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia mega-
loblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia
o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica. Es esencial el
estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de hallazgos suges-
tivos de anemia megaloblástica, como la hipersegmentación de los neutró-
filos o los macroovalocitos.
Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B,2, ácido fólico, ácido metil-
malónico y homocisteína. En última instancia, si no existe respuesta en 10
días tras iniciar tratamiento adecuado, se puede realizar un aspirado de
médula ósea con el fin de obtener el diagnóstico definitivo.
-+ MIR 17-18, 106 -+ MIR 12-13, 92
-+ MIR 16-17, 16 -+ MIR 10-11, 78, MIR 10-11, 86
-+ MIR 14-15,212
 06. Anemias megaloblásticas. HM

I Anemia macrocítica I

I
I VCM > 100 fL I
I

Vitamina B,2, ácido fólico, metabolitos

I Frotis de sangre periférica I si procede (Tabla 6.1),
hormonas tiroideas

1 1 1 j 1
Rasgos displásicos Hipersegmentación B,2..l. I ITest de metabolitos + I TSH t, T3 ..l.
de neutrófilos I Ácido fólico ..l. (si se precisa) T4 ..l.
> 5 segmentos '----------r--- I

j I

Mielodisplasia I Anemia megaloblástica I Hipotiroidismo

Figura 6.3. Procedimiento general para el estudio de la anemia macrocítica

V" La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el V" Hemograma: aumento del VCM . Pueden coexistir otras citopenias.
alcoholismo. V" Tanto el déficit de B'2 como el de ácido fólico aumentan la homocisteína
V" El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina B,2 . en plasma; en cambio, sólo el déficit de B' 2 aumenta el ácido metilma-
V" Una gastrectomía dificulta la absorción de B,2 , por la falta de factor in- lónico.
trínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de ácido clorhídrico. V" Al tratar una anemia por déficit de B,2 , es aconsejable añadir ácido fó-
V" Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso de los lico al tratamiento.
reticulocitos). V" Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reticuloci-
tos incrementados, hay que descartar que se haya iniciado tratamiento.

Niño de 4 años, con antecedentes de leucemia aguda linfoblástica B
hace un año. En su última revisión, estaba en remisión completa y sigue
trata·miento de mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina.
Actualmente, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la
bioquímica, destaca LDH 2.730 UI/I y bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemo-
grama, muestra 2,9 x 10· leucocitos/I con recuento diferencial normal.
hemoglobina 7,5 g/dI. hematocrito 22%, VCM 135 fL Y 100 X 10· plaque-
tas/l. El recuento de reticulocitos es 1% y en el frotis de sangre periféri-
ca se observan abundantes neutrófilos hipersegmentados. ¿Cuál sería
su juicio diagnóstico más probable y su actitud terapéutica inicial?
1) Recaída leucémica - alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
2) Anemia megaloblástica por déficit de folato - ácido folínico oral.
3) Anemia megaloblástica por déficit de coba lamina - vitamina B,2 .
4) Síndrome mielodisplásico secundario a quimioterapia - alotrasplante de
progenitores hematopoyéticos.
RC: 2
 07
Anemias hemolíticas

Por tal motivo, la presencia de hemoglobinuria o hemosiderinuria implica

El grupo de anemias más preguntado es el de las hemolíticas. Es
conveniente estudiar muy bien las preguntas de años anteriores y
comprender el porqué de cada respuesta. Es muy importante conocer
las características bioquímicas de estas anemias.
una hemólisis de predominio intravascular y, además, de características
graves. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que
ésta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucción de
hematíes, se produce una respuesta medular, que se traduce en un incre-
mento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica.

Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen carac-

7 .1. Generalidades
Se denomina hemólisis a la destrucción patológica de hematíes. Si la des-
trucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular,
sobreviene la anemia .
Clasificación
Según la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio
del hematíe o a una acción externa al mismo, las anemias se clasifican
en anemias hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular.
Las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracor-
pusculares, excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. En virtud del
lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis, se denomina hemólisis
intravascular a aquélla donde la destrucción de hematíes ocurre funda-
mentalmente en el aparato circulatorio y hemólisis extravascular a la que
tiene lugar predominantemente en el bazo.
terizar por la tríada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenomegalia
(MIR 09-10,103) .
7 .2. Anemias hemolíticas congénitas
Se reconocen tres tipos:
Defectos de membrana del hematíe.
Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
Defectos de la hemoglobina.
Defectos de membrana del hematíe
La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa que tiene
como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad exce-
siva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto de
proteínas, cuya finalidad es mantener los lípidos en la membrana del hema-
tíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes
zonas de la microcirculación (Figura 7.1).

-+ Anemia hemolítica hereditaria: intracorpuscular.

Anemia hemolítica adquirida: extracorpuscular.

Características del síndrome

hemolítico (MIR 11-12, 92)
Como consecuencia de la destrucción de hematíes, se
produce un incremento de LDH sé rica y de bilirrubina indi-
recta en el suero. A causa del componente hemolítico, la
liberación de hemoglobina al plasma provoca su unión a la
haptoglobina y una disminución de la haptoglobina libre. El
pigmento hemo de la hemoglobina puede unirse también Profilamento
de actina
a otra proteína transportadora denominada hemopexina.
Tropomodulina
Si la hemólisis intravascular es grave, se produce un
agotamiento de la haptoglobina libre, con lo que queda
hemoglobina libre en el plasma, que al llegar al glomérulo
renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina. Figura 7.1. Esquema de la membrana del hematíe

A. Esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-
Chauffard (MIR 20·21,172; MIR 18·19, 96; MIR 12-13, 93)
Es la anemia hemolítica congénita más frecuente en personas de ascen-
dencia europea, de transmisión autosómica dominante, habitualmente.
Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las proteínas de mem-
brana (ankirina en el 50% de los pacientes, banda 3 en el 25% y
espectrina en el 25% restante) que ocasiona un anclaje defectuoso
de los fosfolípidos. Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipídica,
se pierden fosfolípidos de membrana y se produce un aumento de
la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua. Esto ocasiona
una deformación del hematíe que adquiere una forma hiperesférica.
Estos esferocitos son células que carecen de capacidad de adap-
tación a la microcirculación, con lo que, al llegar a los sinusoides
esplénicos, no pueden atravesarlos, quedan atrapados y son destrui-
dos (Figura 7.2) .
Cráneo "en cepillo"
Esplenomegalia
Hiperplasia malar
(facies asiática)
Hematíes
(con el defecto, pero funcionantes)
Hiperplasia ósea
En condiciones desfavorables
se manifiesta la hemólisis
Eritropoyetina
Ictericia
Anemia
Crisis hemolíticas
Figura 7.2. Patogenia de la esferocitosis
Clínica. La enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde
formas asintomáticas hasta otras con grave anemia hemolítica
congénita . Como en gran parte de las anemias hemolíticas, suele
haber ictericia y esplenomegalia . En situaciones especiales, se
puede producir un agravamiento de la hemólisis, las crisis hemolí-
ticas, generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que
producen una estimulación del sistema mononuclear fagocítico. Los
pacientes con procesos hemolíticos crónicos pueden tener tam-
bién un agravamiento de la anemia como consecuencia de crisis
aplásicas, producidas por infección por el parvovirus B-19, y tam-
bién crisis megaloblásticas, que consisten en una carencia de ácido
fólico por consumo como consecuencia de la regeneración medular.
otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitia-
sis (cualquier paciente con litiasis biliar y edad joven debe sugerir
hemólisis crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis múltiple,
miocardiopatía y úlceras maleolares.
07. Anemias hemolíticas. HM
Diagnóstico. Además de las características generales citadas en las
generalidades de anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bili-
rrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatófilos en
sangre periférica), en esta anemia se objetivan esferocitos (Figura
7.3). Los esferocitos no son patognomónicos de esta enfermedad, ya
que también pueden objetivarse en las anemias inmunohemolíticas.
Sí es característico de esta enfermedad que los esferocitos presenten
un aumento de la CHCM, ya que la pérdida de membrana del hema-
tíe ocasiona una disminución de la superficie del mismo, y dado que
no existe trastorno en la formación de hemoglobina, la concentración
de hemoglobina de cada hematíe se encuentra incrementada (ésta es
una anemia donde característicamente, a pesar de que puede haber
microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El
VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Un estu-
dio diagnóstico clásico es la prueba de hemólisis osmótica, que con-
siste en colocar los hematíes del paciente en un medio hipoosmolar, y
observar cómo se produce la hemólisis por la alteración de la permea-
bilidad citada de la membrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se
previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis
mediadas por enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
Tratamiento. En casos en los que exista hemólisis significativa o
anemia importante, se debe realizar esplenectomía, que se aconseja
retrasar hasta los 5-6 años, y siempre realizando previamente vacuna-
ción antineumocócica, antimeningocócica y contra H. influenzae. La
esplenectomía no cura la enfermedad, pero sí disminuye la hemólisis
y puede hacer desaparecer la anemia (MIR 14-15, 77). Además, como
en todas las anemias hemolíticas, es preciso administrar ácido fólico
para prevenir las crisis megaloblásticas.
-
Figura 7.3. Microesferocitosis
-+ En los pacientes con anemias hemolíticas, es frecuente el déficit
por agotamiento de ácido fólico, por lo que se recomienda aportarlo
de forma crónica.
B. Eliptocitosis hereditaria
Trastorno autosómico dominante, más frecuente como rasgo que la esfero-
citosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no
produce manifestaciones clínicas. Consiste en un defecto de la espectrina,
que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero no se acompaña
de fragilidad osmótica.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relación con
la eliptocitosis hereditaria y que se caracteriza por hematíes microcíticos
de morfología irregular que se rompen a 450. Produce hemólisis intensa
desde la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.
C. Estomatocitosis hereditaria
Se trata de un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho
más raro, en el que existe también un trastorno en la espectrina y en la per-
meabilidad en la membrana, con lo que los hematíes se destruyen también
en el bazo.
Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis, los hematíes
están turgentes, con exceso de iones yagua por lo que disminuye la
HCM.
Rh cero. Los hematíes que no expresan proteínas del sistema Rh (Rh
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media está acortada .
D. Xerocitosis
Consiste en una forma de hemólisis en donde existe una deshidratación del
hematíe como consecuencia de la pérdida de potasio yagua. La hemólisis
suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como, por
ejemplo, la natación).
Enzimopatías O trastornos del metabolismo
del hematíe
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el apartado Fisio-
logía del eritrocito del Capítulo 01).
A. Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la causa más fre-
cuente de anemia hemolítica enzimopática y se transmite mediante heren-
cia ligada al cromosoma X.
Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexo-
sas-monofosfato es la generación de NADPH, cuya finalidad es
reducir el glutatión, que a su vez evita la oxidación de los grupos
sulfhidrilos de la hemoglobina. La oxidación de los grupos sulfhi-
drilos produce metahemoglobina, que precipita en el interior del
hematíe ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que
causa hemólisis intravascular y extravascular por lesión de la mem-
brana del hematíe.
Clínica. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, es muy varia-
ble, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada, hasta
procesos hemolíticos neonatales graves. En situaciones especiales,
se puede producir un incremento de la hemólisis (crisis hemolítica),
generalmente secundario a infecciones. Otros factores producto-
res de crisis hemolíticas son situaciones de acidosis, fiebre, favismo
(ingestión o inhalación del polen de habas, guisantes o alcachofas) o
fármacos como primaquina, dapsona, glibenclamida, nitrofurantoína,
ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos o vitamina K.
Diagnóstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro-
cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en el
hematíe, objetivándose deficiencia de la enzima . Dicha dosificación
no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las cri-
sis hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentan
mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa .
Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemolí-
tica y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y está
indicada en pacientes con hemólisis crónica . Rara vez está indicado
transfundir hematíes.
B. Trastornos de la vía glucolítica o de Embden-Meyerhof
La deficiencia de piruvato-cinasa constituye la causa más frecuente de
trastornos enzimáticos de la vía glucolítica (90% de los casos de hemólisis
de dicho grupo). Su frecuencia es, aproximadamente, la décima parte de
la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que
se transmite de forma autosómica recesiva . No tiene peculiaridades espe-
cíficas.
C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
Deficiencia de pirimidina-5'-nucleotidasa. La ausencia de esta
enzima evita la destrucción del ARN degenerado, lo que ocasiona una
precipitación del mismo que da lugar a un punteado basófilo similar
al del saturnismo.
Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Oca-
siona una disminución de la formación de ATP del hematíe.
Defectos de la hemoglobina
La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas de globina y
cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina
está constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
cadenas ~ (a2-~2), un 2% está formada por la hemoglobina A2 (a2-o2) y un
1% de hemoglobina fetal F (a2-y2). Los genes de la cadena a se encuentran
en el cromosoma 16 (dos por cromosoma), y los del resto, en el cromosoma
11 (uno por cromosoma).
Existen tres tipos de trastornos de la hemoglobina:
Defecto cuantitativo de síntesis de cadenas de globina (talasemias).
Formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías pro-
piamente dichas).
Defecto mixto.
A. Defectos de la síntesis de globina o talasemias
La disminución de síntesis de cadenas ~ (~-talasemias) es más frecuente
en el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente Próximo y
África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a (a-talasemias)
es más frecuente en Asia y área mediterránea .
En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de
cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse
a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el
interior del hematíe, ocasionando lesión del mismo y hemólisis, además de
eritropoyesis ineficaz.
La herencia es autosómica recesiva.
IHalasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, se reco-
nocen:
Talasemia major (mayor), o anemia de Cooley, o talasemia
homocigota (130). La gran disminución de síntesis de cadena ~
ocasiona un descenso importante de síntesis de hemoglobina

A 1, con un consiguiente aumento de la formación de hemog-
lobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incre-
mento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme
hiperplasia de médula ósea, que origina malformaciones óseas
en el niño, tales como pseudoquistes en manos y pies, y deformi-
dad de cráneo, como cráneo "en cepillo" (Figura 7.4), alteración
de la neumatización de los senos y mala colocación dentaria.
También aumenta la absorción intestinal de hierro por la eri-
tropoyesis ineficaz, generándose hemosiderosis. Además de la
anemia hemolítica, los pacientes presentan organomegalias por
hematopoyesis extra medular (hepatoesplenomegalia). Como
consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se producen ano-
malías en el funcionamiento del hígado, glándulas endocrinas y,
sobre todo, del corazón, causante fundamental del mal pronós-
tico de la enfermedad y la mortalidad de los niños. El diagnós-
tico debe sospecharse en un paciente con hemólisis congénita
grave, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante elec-
troforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo-
bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro
detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de las
j3-talasemias no aparecen en el recién nacido, sino hasta los 6-8
meses de vida . Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser
suplida por la hemoglobina A 1 del adulto, pero el déficit de cade-
nas 13 impide su sustitución . El tratamiento de elección, siempre
que sea posible, debe ser el trasplante alogénico de precurso-
res hematopoyéticos, ya que se trata de una enfermedad gené-
tica . En casos en los que no se pueda realizar un trasplante,
la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad .
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusio-
nes sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones
óseas, al disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la
eritropoyetina . Deben administrarse con un quelante del hierro
(como desferroxamina o deferasirox), para evitar la sobrecarga
de hierro. No existen fármacos que incrementen la formación
de cadena 13, pero se ha observado que los hematíes en los que
existe mayor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida
media más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incre-
mentan la síntesis de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal)
son butirato, 5-azacitidina e hidroxiurea .
Figura 7.4. Talasemia: cráneo "en cepillo"
Talasemia minor o rasgo talasémico (j3+) (heterocigotos simples).
Estas personas no presentan prácticamente anemia ni sintomatolo-
gía, y corresponden a la variante clínica más frecuente. Debe sospe-
07. Anemias hemolíticas. HM
charse un rasgo talasémico en un paciente que presenta microcitosis
importante con un número normal o ligeramente incrementado de
hematíes (los índices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor
método de cribado en estos pacientes). En el frotis sanguíneo, pueden
aparecer células en diana y punteado basófilo eritrocitario. También
se detecta en la electroforesis un aumento ligero de hemoglobina A,
(MIR 09·10, 104).
a·talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro
medio. Su gravedad clínica también es variable, al igual que las ~-tala­
semias, variando desde formas congénitas graves hasta rasgos asin-
tomáticos. Según el número de deleciones genéticas:
Portador silencioso o rasgo alfa+: (alfa alfa/ alfa -l.
Rasgo talasémico alfaD: (alfa alfa/ - -) o (alfa -/ alfa -l.
Enfermedad de hemoglobina H (~4): (alfa -/ - -l.
Hemoglobina de Bart (Y4) o hidropesía fetal: (- -/ - -l.
La disminución de síntesis de cadena a en formas graves produce una for-
mación de tetrámeros de cadena y (hemoglobina de Bart) y tetrámeros de
cadena 13 (hemoglobina H). En el rasgo a , a diferencia del rasgo 13, no hay
incremento de hemoglobina A, ni hemoglobina F (Tabla 7.1).
Tabla 7.1. Hemoglobina en las talasemias a y 13
B. Defectos estructurales de la hemoglobina
o hemoglobinopatías
Son trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una forma-
ción de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa
de transporte de oxígeno y, habitualmente, precipitan en el interior del
hematíe, ocasionando su destrucción .
Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepanoci·
tosis. Consiste en una sustitución en la cadena 13 de ácido glutámico
en la posición 6 por una molécula de valina . La gravedad clínica es
variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta for-
mas homocigotas graves (genotipos HbSS, HbSC, HbS/ j3-talasemia) .
Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe se deshi-
drata, se ocasiona una polimerización de la hemoglobina y una precipi-
tación en el interior del hematíe, que adopta él mismo una morfología
de hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan la microcircula-
ción sanguínea, ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas,
que producen isquemia de órganos múltiples y, en situaciones pro-
longadas, infartos. Además, la alteración de la deformabilidad del
hematíe ocasiona la destrucción del mismo y, por tanto, su hemólisis
intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, fun-
damentalmente en la médula renal, ya que por ser un medio hiper-
tónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartos en la
papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante
la aparición de isostenuria. Otros órganos en los que con frecuencia
aparecen infartos son huesos, cerebro, pulmón, riñón, piel (úlceras
maleolares) (MIR 16·17, 17) Y el propio bazo, que como consecuencia
de los infartos de repetición, va perdiendo su función, ocasionándose
un hipoesplenismo, también denominado "autoesplenectomía", que
favorece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la
sepsis neumocócica ha sido la causa más frecuente de mortalidad en
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

estos niños. Los infartos óseos (Figura 7.5) pueden sobreinfectarse, y El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la
es típica la infección por Salmonella. También forma parte de la clínica electroforesis de hemoglobinas. En el tratamiento, durante las crisis
de los pacientes la insuficiencia respiratoria aguda (síndrome torácico vasooclusivas, es fundamental realizar analgesia (incluyendo opiá-
agudo). ceos si es preciso) e hidratación (los hematíes, al perder agua, facilitan
la falciformación) .
Debe hacerse vacunación contra gérmenes encapsulados, y a diferen-
Enfermedad ----;~f...:~
cerebrovascular Retinopatía cia de otras formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía tiene
escasa utilidad en la mayoría de los pacientes (de hecho, hay hipo-
función esplénica). Se ha observado que el incremento de la cantidad
de hemoglobina fetal en los hematíes impide la polimerización de
hemoglobina S. En este sentido, hidroxiurea y el uso de transfusiones
Hepatopatía _~~
~ ~
periódicas producen una disminución de la hemólisis y de las crisis
Colelitiasis
vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyéticos se rea-
liza en algunos casos graves a edades precoces.
Necrosis Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por muta-
avascular -7~~¡ ~pS'B1
femoral ción de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce una hemo-
globina inestable que precipita en el interior del hematíe, ocasionando
los cuerpos de Heinz, que causan hemólisis que suele empeorar con
Osteomielitis fármacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatías que con-
sisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo
que ocasiona una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con
la consiguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento
de eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curiosa-
Úlceras cutáneas mente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia, sino por
poliglobulia (véase el apartado Eritrocitosis absolutas del Capítula 09).

En la Tabla 7.2 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias

Figura 7.5. Afectación sistémica de la Drepanocitosis hemolíticas congénitas que se han visto.

Defectos de la membrana
patología Aspectos esenciales Tratamiento
Esferocitosis hereditaria Alteración de ankirina y otras Esplenectomía
~ VCM con CHCM elevado Ácido fólico
Hemólisis osmóticas

patología Aspectos esenciales

... .
complicaciones: crisis aplásicas, hemolíticas, megaloblásticas

Tratamiento
Déficit de glucosa- 6-fosfato deshidrogenasa Ligada a X, vía hexosas-monofasfata Evitar desencadenantes
Crisis hemolíticas por agentes oxidativos Ácido fólico
Hemólisis intravascular (favismo) No esplenectomía

Talasemias
patología Aspectos esenciales Tratamiento
Talasemia majar (anemia de Cooley) ~ Cadenas ¡3: ~ HbA, + t HbA,! t HbF Trasplante alogénico de médula ósea
Hiperplasia de médula ósea, malformaciones óseas soporte transfusional
t Absorción de hierro: hemosiderosis secundaria Hidroxiurea (t HbF)
Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales
Talasemia minar (rasgo talasémico) ~ VCM: diagnóstico diferencial con ferropenia
Estudio del hierro normal, asintomática (rasgo talasémico)
Alteración del % de Hb: (t HbA, ~ HbA,)
a-talasemia Rara según gravedad
Hb de Bart y HbH
Hemoglobinopatías
patología Aspectos esenciales Tratamiento
Drepanocitosis Presencia de HbS Crisis: hidratación y analgesia
Células falciformes Hidroxiurea (t HbF)
Crisis vasooclusivas dolorosas Profilaxis del esplenectomizado
Autoesplenectomía (infecciones por microorganismos encapsulados)
Infartos óseos (sobreinfección por Salmanella)
-~-

Tabla 7.2. Anemias hemolíticas congénitas

 07. Anemias hemolíticas. HM

7.3. Anemias hemolíticas adquiridas Como la mayor parte de los hematíes se encuentran en la circulación san-
(MIR 11·12,229) guínea, la hemólisis mediada por complemento suele ser predominante-
mente intravascular (Figura 7.6).
Hiperesplenismo
Anemia inmunohemolítica por complemento
Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción ~
de células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico. C4 .~
Hemólisis química

Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson). anfotericina B, vene-

nos de arañas, serpientes y toxina de clostridios producen lesión directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.

Alteraciones metabólicas

Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos.

Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento de

depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones Anemia inmunohemolítica en macrófago esplénico
en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es el
Esferocito
síndrome de Zieve, que aparece en pacientes con hepatopatías alcohólicas.

Parasitosis

Malaria, babesiosis, bartonelosis.

Trauma eritrocitario

Existen varias formas clínicas, todas ellas caracterizadas por la presencia

en la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos:
Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemólisis intravascular
como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras,
marcha) .
Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, Formación de esferocitos Fagocitosis
prótesis valvulares.
Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática). Coa- Figura 7.6. Mecanismos de la anemia hemolítica
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante
(síndrome de Kassabach-Merrit). rechazo de injerto renal, hiperten-
sión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sín-
drome hemolítico urémico, púrpura trombopénica trombótica (MIR
17-18,10). -+ IgG es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta.

Anemias inmunohemolíticas
Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglo-
bulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas con-
tra aloantígenos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la
enfermedad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que
reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la
acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hema-
tíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos,
o bien por disfunción inmunológica.
En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce activación
del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce
una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que las últi-
mas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana.
La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmu-
noglobulinas (habitualmente, IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el
bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su mem-
brana para la fracción constante de la IgG. La captación del hematíe por el
macrófago da lugar a su destrucción completa o bien parcial, produciendo
una disminución de la membrana del hematíe por la fagocitosis, lo que oca-
siona la aparición de esferocitos en sangre periférica (hay que recordar
que los esferocitos no son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria).
La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmunohe-
molítica es la prueba de Coombs (MIR 20-21, 173; MIR 14-15, 78). Dicha
prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la mem-
brana del hematíe (Coombs directo) o anticuerpos en el plasma (Coombs
indirecto) (Figura 7.7) y (Figura 7.8) .
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

enfermedades, como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamen-

Sangre del paciente Suero de Coombs
talmente leucemia linfática crónica), colagenosis (sobre todo, lupus erite-
Ac. anti-FC de IgG matoso diseminado) o fármacos (las anemias por fármacos se estudiarán
posteriormente). Los pacientes pueden presentar una clínica de hemólisis
crónica o en forma de crisis hemolíticas, ocasionalmente con trombopenia
autoinmunitaria asociada (síndrome de Evans). El mecanismo de la hemóli-
sis es por IgG habitualmente, por lo que la mayoría de las hemólisis ocurre,
Ac. anti-Ag de hematie
conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con
antígenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de
base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroi-
deo, debe realizarse esplenectomía . Como tercer paso, se utilizarían fár-
macos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso
de que la hemólisis sea grave y sea preciso administrar transfusiones, hay
que tener en cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como
consecuencia de la acción de los anticuerpos. El rituximab puede ser una
opción terapéutica en estos pacientes.

B. Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos fríos

Figura 7.7. Prueba de Coombs directo Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y
ocasionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas.
Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolíticas
Separación de anticuerpos Identificación de anticuerpos y presentan dos cuadros clínicos diferentes:
Ac. del paciente Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada
Ac. en el paciente
por IgM, por lo que habitualmente se activa complemento y, por
tanto, la hemólisis es predominantemente intravascular. Existe
una proporción importante de casos no asociados a otros proce-
sos (enfermedad de las crioaglutininas idiopática, frecuentemente
en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo
monoclonal). Como otros procesos asociados, se pueden encon-
Hematies conocidos trar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Myco-
plasma, sífilis, endocarditis), síndromes linfoproliferativos o sarcoma
de Kaposi. La IgM de las crioaglutininas está dirigida habitualmente
a antígenos de la membrana del hematíe, denominados I/ i. Además
de la clínica hemolítica, los pacientes con enfermedad de crioaglu-
tininas presentan acrocianosis por exposición al frío. Para su trata-
miento, es fundamental evitar el frío, ya que es cuando se produce la
hemólisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes,
existe mala respuesta a esteroides y a esplenectomía . Sin embargo,
el tratamiento de elección consiste en esteroides asociados a ritu-
Figura 7.8. Prueba de Coombs indirecto ximab. En ocasiones, es útil el tratamiento con clorambucil u otros
quimioterápicos, fundamentalmente en la forma idiopática. Si son
seguidamente, se repasan los principales tipos de anemias inmunohemo- imprescindibles las transfusiones, deben realizarse a temperatura
líticas (Tabla 7.3). fisiológica (37 OC) para evitar la unión del anticuerpo a la membrana
del hematíe. Los hematíes se pueden lavar para disminuir la canti-
dad de antígenos.
Crioaglutininas Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Dona-
IgM + C anti-I/i th-Landsteiner). Enfermedad muy infrecuente, que se veía asociada
Intravascular
Criohemoglobinuria paroxística a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anti-
IgG + C anti-P cuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemólisis
Intravascular
intravascular y, por tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra
Tabla 7.3. Anemias inmunohemolíticas adquiridas (e: complemento) antígeno P del hematíe. Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío
y, en algunos casos, existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
A. Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes
C. Anemias inmunohemolíticas por fármacos
Las anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes (MIR 11-12,
94) constituyen el 70-75% del total de las inmunohemólisis, y son más fre- Constituyen el 10-20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias.
cuentes en mujeres. Habitualmente, son secundarias a otros procesos o Existen tres mecanismos de hemólisis:

Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemólisis tipo
hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del
hematíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan
contra la membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan com-
plemento. La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el
bazo, y la prueba de Coombs directo es positiva para IgG, pero no para
complemento. Habitualmente, como único tratamiento, se requiere la
suspensión de la penicilina; ocasionalmente, deben asociarse este-
roides.
Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmuno·
complejos. Mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos
(sulfamidas, fenotiazinas, quinidina ... ). Los anticuerpos reaccionan
con el fármaco unido a proteínas plasmáticas, constituyendo inmu-
nocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del com-
plemento, que se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su
hemólisis. Por tanto, se trata de una hemólisis intravascular, que se
caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva sólo a comple-
mento, ya que sobre la membrana del hematíe no existe inmuno-
globulina (la inmunoglobulina está circulando en el plasma unida al
medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente
la suspensión del fármaco.
Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa. Se
trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmu-
noglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del
hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG
y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamen-
talmente en el bazo. Tras la suspensión de la a-metildopa, desaparece
la hemólisis en un periodo de 1-3 semanas.
7.4. Hemoglobinuria paroxística
nocturna o enfermedad de
Marchiafava-Micheli
Aunque cursa con anemia hemolítica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna (HPN) constituye un proceso mucho más complejo, ya que es un
trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (procesos
denominados panmielopatías clona les). Las células derivadas de esta célula
madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al
complemento.
Etiopatogenia
La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que oca-
siona un bloqueo en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado
de ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia
parcial (tipo 11) o completa (tipo 111) de proteínas ligadas a GPI (CD55 y CD59).
La hemólisis intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59, que
bloquea la acción del complejo de ataque de membrana del complemento.
Al faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun
fisiológicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los
07. Anemias hemolíticas. HM
hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata
de una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave,
se acompaña de hemoglobinuria. Su nombre se debe a que la crisis suele
tener preferencia nocturna, pues por la noche existe una tendencia a la
acidosis que facilita la activación del complemento. La enfermedad puede
asociarse con otros trastornos de la célula madre de la médula ósea, como
la aplasia y la leucemia aguda.
Clínica
Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad
la presencia de trombosis venosas de repetición y, con menor frecuencia,
arteriales, que aparecen en extremidades, cerebro, venas supra hepáticas
(síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis se ocasiona
por activación plaquetaria y depleción de óxido nítrico por la hemoglobina
libre en plasma.
Diagnóstico
La citometría de flujo sanguínea, que demuestra la deficiencia de proteínas
CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas, es la técnica de elec-
ción y ha sustituido a la prueba de Ham clásica. Debe sospecharse HPN
en pacientes con hemólisis de causa poco clara, procesos que cursan con
pancitopenia o trombosis de repetición.
Tratamiento
Dado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora hema-
topoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielopa-
tías clonales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,
reservado para formas con fallo medular grave. El fármaco de elección es
eculizumab, anticuerpo monoclonal anti-C5, y es precisa la vacunación anti-
meningocócica previa a su uso (MIR 16·17, 229).
Tratamientos complementarios
Lo constituye la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente,
hay respuesta con esteroides o andrógenos. Tratamiento de trombosis
y de ferropenia por pérdidas urinarias, si se precisa, y administración de
folato.
-+ MIR 20·21,172, MIR 20·21,173
-+ MIR 18·19, 96
-+ MIR 17·18, 10
-+ MIR 16·17, 17, MIR 16·17, 229
-+ MIR 14·15, 77, MIR 14·15, 78
-+ MIR 12·13, 93
-+ MIR 11·12, 92, MIR 11·12, 94, MIR 11·12, 229
-+ MIR 09·10, 103, MIR 09·10, 104
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

t/ La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta medular es t/ En nuestro medio, es mucho más frecuente la ~-talasemia que la u .
un aumento de la producción de estas células (anemias regenerativas,
con aumento de los reticulocitos). t/ Los anticuerpos fríos suelen ser IgM; los calientes, IgG.

t/ Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento de la t/ La hemoglobinuria paroxística nocturna produce hemólisis, pancitope-
LDH y de la bilirrubina indirecta . nia y trombosis. Se diagnostica con citometría de flujo (déficit de CD55
y CD59).
t/ La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemoside-
rinuria.

Mujer de 25 años, previamente diagnosticada de pericarditis aguda. RC: 2

Actualmente en estudio ambulatorio por artralgias, lesiones cutáneas
y ligero deterioro de la función renal. Acude por presentar astenia, de- ¿Qué prueba solicitaría a una paciente de 40 años que presenta ane-
bilidad en los días previos y disnea de moderados esfuerzos. La ex- mia crónica desde hace varios años, con episodios hemolíticos agu-
ploración demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del dos en infecciones, ferropenia crónica y que actualmente presenta
reborde costal. En analítica destaca: valor hematocrito 24%, hemoglobi- un episodio de trombosis venosa profunda, con hemograma que
na 8 g/dI, reticulocitos, así como el índice de producción reticulocitario, demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dI, reticulocitos = 18 x 109 /1,
aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiquiloci- leucocitos = 2,8 x 10 /1, neutrófilos
9
= 0,75 x 10 /1 y haptoglobina
9
=
tosis y esferocitosis. Elevación de la bilirrubina de predominio indirecto indetectable?
y haptoglobina muy disminuida. ¿Qué prueba analítica solicitaría para
orientar y completar el diagnóstico de la anemia de esta paciente? 1) Mutaciones JAK2.
2) Mutación de factor V de coagulación .
1) Punción y biopsia de médula ósea . 3) Niveles de antitrombina .
2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana (prueba de Coombs). 4) Citometría de flujo sanguínea .
3) Test de autohemólisis.
4) Dosificación de vitamina B'2 y ácido fólico en suero. RC:4

En este tema, lo más importante es saber reconocer los síndromes en
forma de caso clínico. También es conveniente conocer las diferencias
entre los distintos tipos de síndrome mielodisplásico.
8.1. Definición
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades
clonales de la célula madre hematopoyética, caracterizada por citope-
nia(sl. displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares,
hematopoyesis ineficaz y riesgo elevado de desarrollar leucemia mie-
loide aguda .
8.2. Epidemiología
Se trata de procesos más frecuentes en varones y en edades avanzadas
(mediana 70 años).
8.3. Etiología
Primarios (o de novo)
En el 80% de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo
por tanto idiopáticos.
Se considera que el acúmulo de daño genético relacionado con la edad,
con mutaciones en varias vías celulares, sobre todo la regulación epigené-
tica (TET2, IDH1 Y 2, DNMT3, ASXL 1, EZH2) y también en la maquinaria de
splicing de ARN (SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2), respuesta al daño de ADN
(TP53) Y señalización de tirosina-cinasa UAK2, RUNX1, KRAS, NRAS, BRAF,
FLT3), conducen a la transformación maligna .
Secundarios (de mal pronóstico)
En un 15-20% de los casos, existen factores asociados:
Adquiridos. Alquilantes e inhibidores de topoisomerasa 11 (antracicli-
nas, mitoxantrona, etopósido), radiaciones o tóxicos como el benzol.
Hereditarios. Algunos trastornos hematológicos hereditarios (anemia
de Fanconi, disqueratosis congénita, síndrome de Shwachman-Dia-
mond y síndrome de Diamond-Blackfan) se asocian también con un
riesgo elevado de SMD.
08
Síndromes
mielodisplásicos
-+ Las antraciclinas, como la adriamicina, producen importante
cardiotoxicidad .
8.4. Clínica
Generalmente, son enfermedades que comienzan con un curso clínico
indolente y progresivo. Típicamente, aparece en personas de edad avan-
zada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva, aunque
puede presentarse como otra citopenia . En fases avanzadas, además de
la anemia, existen síntomas relacionados con las otras citopenias (menos
frecuentes), como infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de
la hemostasia por la trombopenia . Las visceromegalias son infrecuentes.
Puede haber también sintomatología relacionada con acúmulo excesivo de
hierro (hemosiderosis). Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es
de leucemia aguda (metamorfosis blástica lenta). que habitualmente es del
tipo leucemia aguda mieloblástica .
8.5. Diagnóstico
Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citopenias
inexplicadas. También debe considerarse el diagnóstico de SMD del tipo
anemia sideroblástica en los casos en los que la anemia se acompaña de
exceso de hierro en sangre y aumento de la saturación de transferrina .
sangre periférica
Como datos característicos, se encuentran :
Respecto a la serie roja, anemia normocítica o macrocítica, con reti-
culocitos disminuidos o al menos no elevados, junto con alteraciones
funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimáticos del tipo de
deficiencia de acetilcolinesterasa). En un tercio de los pacientes sólo
hay anemia .
Respecto a la serie blanca, leucopenia, alteraciones en la morfolo-
gía de los leucocitos (granulocitos hiposegmentados o anomalía pseu-
dopelger e hipogranulares (Figura 8.1), déficits enzimáticos, como
deficiencia de fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras).
En la serie plaquetaria, habitualmente hay trombopenia con anoma-
lías morfológicas y funcionales de las mismas. Existe una variante de
SMD asociado a un trastorno citogenético, que es la deleción parcial
del brazo largo del cromosoma 5, donde existe habitualmente trom-
bocitosis y que tiene buen pronóstico.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Se definen cinco categorías de riesgo, en función de la citogenética:

Muy buen pronóstico. -Y, del(11q).
Buen pronóstico. Cariotipo normal, del(5q), del(20ql, del(12p) .
-+ En las anemias megaloblásticas, los leucocitos suelen ser hiperseg-
Pronóstico intermedio. Trisomía 8, del(7q).
mentados (al revés que en los SMD).
Mal pronóstico. -7, inv3, cariotipo complejo con tres anomalías.
Muy mal pronóstico. Cariotipo complejo con más de tres anomalías.

Además, se ha demostrado una disminución de la supervivencia con muta-

ciones TP53, TET2, DNMT3A Y EZH2.

8.8. Tratamiento
SMD de bajo riesgo

Los pacientes con SMD de bajo riesgo son aquellos con IPSS-R igualo infe-
rior a 3.5 puntos. El objetivo del tratamiento en estos pacientes es dismi-
nuir la sintomatología (principalmente secundaria a la anemia) y mejorar
Figura 8.1. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía pseudopelger su calidad de vida . Para ello, los principales tratamientos utilizados son los
factores estimulantes de la eritropoyesis, las transfusiones de hematíes
Médula ósea y plaquetas según las necesidades del paciente y los quelantes del hie-
rro para evitar la sobrecarga férrica. En algunos pacientes seleccionados
Se puede encontrar: refractarios a lo previo puede utilizarse azacitidina.
Médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las apla-
sias), aunque habitualmente es hipercelular. Dentro de este grupo se encuentra el SMD asociado a del(5q), en los que
Displasia en una o múltiples líneas; es típico el hallazgo de microme- está indicado el tratamiento con lenalidomida .
gacariocitos. En del(5q) se observan megacariocitos hipolobulados.
En la anemia refractaria sideroblástica, se producen trastornos en Luspatercept es una molécula que actúa impidiendo la activación de la
la biosíntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona incremento vía TGF-beta y que ha sido recientemente aprobado para pacientes con
en la captación celular de hierro y
da lugar a precursores eritroides .....
anormales en médula ósea, como SMD con displasia unilineal Displasia unilineal: ;, 10% de las células mieloides
los sideroblastos en anillo, que se < 5% blastos
< 15% sideroblastos anillados
pueden observar con la tinción de
Perls. SM D con sideroblastos Anemia > 15% sideroblastos en anillo o ;, 5% sideroblastos en anillo en
en anillo No blastos presencia de SF3B1 mutado
Hasta en el 50% de los casos, apa- Displasia solo eritroide
recen alteraciones citogenéticas, < 5% blastos

siendo la más frecuente del(5ql, SMD con sideroblastos Citopenia (s) > 15% sideroblastos en anillo o ;, 5% sideroblastos en anillo en
en anillo y displasia No blastos o < 1% presencia de SF3B1 mutado
seguida de trisomía 8, -Y, del(20q)
multilienal No bastones de Auer Displasia ;, 10% células de 2 ó más líneas mieloides
y monosomía 7. Monocitos < 1011 9/L < 5% de blastos
No bastones de Auer
SMD con displasia Citopenia(s) Displasia ;, 10% de las células de ;, 2 líneas mieloides
8.6. Clasificación multilineal No blastos o < 1%
No bastones de Auer
< 5% blastos
No bastones de Auer
Monocitos < 10'/1 > 5% pero inferior a 15% de sideroblastos en anillo
Clasificación de la OMS SMD con exceso de Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
2017 blastos-1 (AREB-1) Blastos < 5% 5-9% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 10'/1
En la Tabla 8.1 se exponen las caracte- Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
SMD con exceso de
rísticas generales de la clasificación de blastos-2 (AREB-2) Blastos 5-19% 10-19% blastos
Bastones de Auer ± Bastones de Auer±
los SMD de la OMS.
Monocitos < 10'/1
SMD inclasificable Citopenias Displasia < 10% de las células de ;, 1 líneas mieloides
,; 1% blastos Anomalía citogenética representativa para diagnóstico de SMD
8.7. Pronóstico < 5% blastos

SMD asociado a del(5q) Anemia acompañada o no de Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

Existen varios sistemas de evaluación otras citopenias
Recuento de plaquetas
del pronóstico. Ellnternational Prognos- normal o incrementado
tic Scoring System (lPSS) revisado se L -_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _~ No blastos o < 1%
___
< 5% blastos
del(5q) aislada o acompañada de tan solo una anomalía
citogenética a excepción de la monosomía del 7 o la del(7q) ~
No bastones de Auer

expone en la Tabla 8.2 (MIR 16-17, 97) . Tabla 8.1. Hallazgos en sangre y en médula osea de los síndromes mielodisplásicos (clasificación de la OMS, 2017)
 08. Síndromes mielodisplásicos. HM

SMD de bajo riesgo que cursen con anemia y necesidad de transfusiones, primera línea . Para el resto de pacientes, se deben usar los agentes hipo-
especialmente en aquellos con sideroblastos en anillo o presencia de la metilantes (azacitidina, decitabina) así como medidas de soporte (transfu-
mutación SF3B 1. siones de hematíes y plaquetas, quelantes del hierro, etc).

SMD de alto riesgo

El objetivo del tratamiento en este grupo de pacientes es modificar la histo-

ria natural de la enfermedad aumentando la supervivencia y disminuyendo -+ MIR 16·17, 97 -+ MIR 09·10, 109
la evolución a leucemia mieloide aguda. Para aquellos pacientes candidatos
-+ MIR 15·16, 94

« 70 años sin comorbilidad importante) debe realizarse TPH alogénico en -+ MIR 11·12, 95

Citogenética
% Blastos médula ósea :; 2 >2-<5 5-10 > 10
Hb (g/di) ;" 10 8 - < 10 <8
--+-
Plaquetas (x 103/ ~1) ;" 100 50 - < < 50
Neutrófilos (x 103/~1) ;" 0,8 < 0,8

. - .' Riesgo 25% LAM (en anos)

Muy bajo :; 1,5 No alcanzado 8,8
Bajo > 1,5 - 3 10,8 5,3
Intermedio > 3 - 4,5 3,2 3
Alto > 4,5 - 6 1,4 1,6

Muy alto >6 0,73 0,8

Tabla 8.2. IPSS revisado para síndromes mielodisplásicos

V" Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o V" Las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia).
elevado. La mayoría son idiopáticos. El resto suele estar en relación con V" La médula ósea es hipercelular.
quimioterapia o radioterapia .
V" El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los casos.
V" Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemorragia), pu-
diendo evolucionar hacia leucemia aguda en las formas con exceso de
blastos.

Un paciente de 72 años, con antecedentes de hipotiroidismo y diabe· Una paciente de 25 años, diagnosticada y tratada de linfoma de Ho·
tes mellitus, es ingresado por cuadro compatible con accidente cereo dgkin hace 5 años, consulta por debilidad progresiva en los últimos
brovascular agudo. La analítica hematológica muestra: VCM 103 fL, meses. El hemograma presenta Hb 9 g/di, VCM 106 fL, reticulocitos
Hb 10 g/dI. leucocitos 2.100/1-11. plaquetas 50.000/mm 3 . En el frotis de 0,2%, leucocitos 2.500/1-11. plaquetas 45.000/1-11. ¿Cuál es el diagnóstico
sangre, se aprecian neutrófilos de núcleo bilobulado ¿Qué diagnóstico más probable?
sospecharía en primer lugar?
1) Aplasia secundaria al tratamiento oncológico.
1) Anemia perniciosa . 2) Recaída del linfoma .
2) Anemia aplásica. 3) Anemia perniciosa .
3) Hemoglobinuria paroxística nocturna . 4) Síndrome mielodisplásico secundario.
4) Síndrome mielodisplásico.
RC: 4
RC:4

Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase capítulo 10) de otras
poliglobulias.
9 . 1. Concepto
El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria,
que habitualmente en clínica se puede estimar con gran precisión con
el incremento del hematocrito. La poliglobulia se sospecha en pacientes
con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes paráme-
tros:
Hematocrito (Hct). Se sospecha poliglobulia cuando:
Hct> 48%, en mujeres.
Hct> 52%, en varones.
Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia
cuando:
Hb> 16,5 g/di, en mujeres.
Hb> 18,5 g/di, en varones.
Recuento de células rojas (RBCc). Es el parámetro menos usado
para sugerir policitemia, puesto que, por ejemplo, en pacientes con
talasemia minar puede existir un RBCc aumentado con Hct o Hb nor-
males o bajos debido a la presencia de hematíes microcíticos e hipo-
crómicos.
Puesto que los tres parámetros anteriores (Hct, Hb y RBCc) son concentra-
ciones, dependen de:
Volumen plasmático.
Masa eritrocitaria .
9.2. Clasificación
Eritrocitosis relativas
Un descenso aislado del volumen plasmático puede elevar la Hb, el Hct y
el RBCc. Una situación crónica de volumen plasmático disminuido con Hb
o Hct elevados se puede ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que
el aumento de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de
plasma al espacio intersticial. Esta situación se agrava en aquellos pacien-
tes con hipertensión que se tratan con diuréticos, y recibe el nombre de sín-
drome de Gaisbóck, policitemia espuria, eritrocitosis de estrés, policitemia
aparente y pseudopolicitemia.
09
Eritrocitosis
Eritrocitosis absolutas
A. Eritrocitosis primarias
Se deben a una mutación congénita o adquirida que conduce a anoma-
lías de los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina (EPa).
Incluye la policitemia vera y otras variantes familiares poco frecuentes
(mutaciones activadoras del receptor de EPa, policitemia de Chuvash,
metahemoglobinemia, policitemia idiopática familiar, ausencia o disminu-
ción de la 3-2 DPG mutasa).
B. Eritrocitosis secundarias
Pueden ser congénitas o adquiridas. En ambas situaciones, el incremento
de EPa sérica representa una respuesta a la hipoxia.
Fisiológicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (satu-
ración de oxihemoglobina inferior al 92%), tales como EPOC, shunt
cardíaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mórbida (síndrome de
Pickwick), altitud, intoxicación crónica por ca, incluido el tabaco
(que produce un aumento de la concentración de carboxihemoglo-
bina, que no es útil para el transporte de oxígeno, lo que ocasiona un
aumento de la formación de EPa), o hemoglobinopatías con exceso
de afinidad de hemoglobina por el oxígeno, lo que produce, a su vez,
también hipoxia tisular y aumento secundario de la EPa.
Patológicas. Por aumento inapropiado de la EPa:
Neoplasias. Especialmente hipernefroma o carcinoma de célula
renal, hepatocarcinoma y hemangioblastoma cerebeloso.
Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carci-
noma adrenal o prostático son otras neoplasias relacionadas.
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante
renal, estenosis de arteria renal.
Miscelánea:
Andrógenos o esteroides anabolizantes.
Inyección de EPa sintética.
C. Eritrocitosis combinadas
Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, así como
un volumen plasmático reducido, combinación frecuentemente observada
en fumadores.
D. Policitemia inaparente
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmático están igualmente incremen-
tados, la Hb y el Hct permanecen normales y sólo se puede evidenciar por
estudios de masa eritrocitaria.
 09. Eritrocitosis. HM

Diagnóstico globulias secundarias, lo fundamental son las sangrías, cuando el Hct

se encuentra por encima del 55% en las mujeres, o del 60% en los varo-
Se deben descartar antecedentes familiares y personales que se relacio- nes. Las sangrías son necesarias para disminuir la hiperviscosidad sé rica
nen con eritrocitosis. La evaluación de la poliglobulia queda reflejada en la motivada por el aumento de células rojas, lo que ocasiona trastornos
Figura 9.1 . ci rcu latorios.

9.4. Tratamiento
El tratamiento de la policitemia vera se estudiará en el capítula 10, -+ No hay preguntas MIR representativas
Neoplasias mieloproliferativas crónicas. En el tratamiento de las poli-

Evaluación inicial

Estudio de la masa eritrocitaria

Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos

Elevado m_a_1 J-----~.~ Síndrome Gaisbock
L-N_o_r_

I < 92% ~ Enfermedad cardiopulmonar

~
,----_--'--_----,. r Pulsioximetría/
SatO, si < 92% { [~
Hemoglobinas
- de alta afinidad
Alta ~ I > 92% ~ Fumador - - ~ ----+ PsoO,
t Normal

Baja
Normal

t Eritrocitosis
secundaria
qo Buscar neoplasia productora de EPO
t Orientar hacia
policitemia vera
COHb
I
Descartar
policitemia Es necesario
repetir nueva ~
+
Suspendida la exposición a CO,
vera ~ debe normalizarse en 2-3 meses
determinación

Figura 9.1. Actitud diagnóstica en la eritrocitosis

t/ Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa t/ La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia
eritrocitaria . de lo que ocurre en la policitemia vera.

t/ La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemo- t/ Las neoplasias que producen poliglobulia con más frecuencia son el
concentración, pero no es una verdadera poliglobulia . hipernefroma, aunque también puede ocasionar anemia, como otros
muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.

Un paciente no fumador de 60 años consulta por cefaleas y mareos 1) Carboxihemoglobinemia.

ocasionales. En su estudio se obtienen los siguientes resultados: con- 2) Policitemia vera.
centración de hemoglobina 19 g/dI, valor hematocrito 55%. La masa 3) Policitemia espuria .
eritrocitaria medida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los 4) Carcinoma renal.
niveles de eritropoyetina sérica están elevados. La saturación arterial
de oxígeno es del 95%. ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico RC: 4
más probable?

72«~s,s ~ ~ c+ ,

Tema importante, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica
y la policitemia vera, y el diagnóstico diferencial con poliglobulias
secundarias y, menos, trombocitemia esencial.
1 O. 1. Concepto
Se denomina así a aquellas panmielopatías clonales en las que la mutación
de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la prolifera-
ción excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas,
tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con
el predominio de una de ellas sobre las otras.
1 0.2. Clasificación
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) se clasifican en:
Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas:
Policitemia vera (PV). Neoplasia mieloproliferativa crónica en
la que predomina la serie roja.
Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia
mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie blanca.
Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa cró-
nica en la que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agno-
génica (MF). Neoplasia mieloproliferativa crónica, con predomi-
nio de proceso formador de tejido fibroso colagénico.
Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clásicas:
Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos
maduros.
Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predomi-
nan los eosinófilos.
Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos.
Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.
1 0.3. Alteraciones genéticas
recurrentes
Hay que referir las siguientes:
Mutación (JAK2V617F) de la tirosina-cinasa JAK2. En más del 95%
de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF. se ha descrito una muta-
ción del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2 en el cromo-
soma 9p que permite un incremento de la proliferación y diferenciación
10
Neoplasias
mieloproliferativas
, .
cronlcas
celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con formación espontá-
nea de colonias eritroides (espontánea se refiere a que se produce en
ausencia de EPO). También se ha descrito esta mutación en el 50% de
los casos de Budd-Chiari idiopáticos (probablemente, formas de NMPC
ocultas), y rara vez en LAM (aunque provengan de una NMPC). En la TE,
la existencia de la mutación aumenta el riesgo de trombosis arterial.
Gen de fusión BCR-ABL 1 resultado de la t(9;22) Cr Philadelphia.
Presente en el 90-95% de los casos de LMC. El cromosoma Philadelphia
consiste en una traslocación del material genético entre los cromoso-
mas 9 y 22. Dicha traslocación cromosómica da lugar a la unión del
oncogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22,
originando un híbrido anormal BCR/ABL, causante de la enfermedad, a
través de la tirosina-cinasa P-210, que facilita la proliferación e inhibe
la apoptosis celular. Este cromosoma Philadelphia aparece no sólo en
las células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores
eritroides y megacariocitos, y hasta en el 20% de los casos en linfocitos,
fundamentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica
(que se tratará más adelante), se conserva el cromosoma Philadelphia,
pero aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia .
Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En menos del
10% de pacientes con mielofibrosis y trombocitemia esencial con la
mutación JAK2V617F-negativa se ha observado mutación de MPL. La
mutación MPL, presente en precursores hematopoyéticos y precurso-
res megacariocíticos, induce el crecimiento celular independiente de
citocinas e hipersensibilidad a la trombopoyetina.
Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR. En el
20-25% de los casos de TE y MF. Produce activación del receptor MPL.
10.4. Policitemia vera
concepto
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracteri-
zada por un aumento de la producción de las células rojas independiente-
mente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal. Casi todos
los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra mutación
de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos y
eritrocitos, dando lugar a una situación de "panmielosis" (MIR 11-12, 96).
La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incre-
mentan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas
entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 12-13, 96).
Es un proceso trifásico, con una primera fase en la que predomina una
eritrocitosis moderada o borderline; una segunda, en la que existe una mar-
cada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria;
y una fase gastada, o pospolicitémica, en la que las citopenias se asocian
 10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM

a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e
hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad incluye evolución (en
porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LAM, que
puede incrementarse con el tratamiento citostático.
Epidemiología
Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa descono-
cida, con una incidencia anual de 1-3 casos/ 100.000.
Clínica
En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-
trófilos, que, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fos-
fatasa alcalina leucocitaria .
Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12
sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y 111 derivadas de los
neutrófilos).
Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, predo-
minantemente de la serie roja.
Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente simila-
res (JAK2 Exon 12).

Se desarrollan, seguidamente, las fases clínicas de la policitemia vera.

A. Fase prodrómica o prepolicitémica -+ A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras disminuidas
de fosfatasa alcalina leucocitaria .
Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no
suficientemente elevado para establecer el diagnóstico. C. Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica

B. Fase policitémica Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que

se traduce en una reducción progresiva del hematocrito, hasta incluso
Se caracteriza por signos y síntomas tales como rubicundez cutánea o ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del
derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiper- diagnóstico de policitemia vera.
viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaquetaria
por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como disminu- Diagnóstico
ción de peso y sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito (MIR
14-15,84) (por incremento de la secreción de histamina, al incrementarse La Tabla 10.1 recoge los criterios diagnósticos de policitemia vera propues-
la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la visco- tos por la OMS en 2016.
sidad de la sangre.
Pronóstico
Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos,
la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia (75% de los casos) y Se trata de una enfermedad incurable, salvo que se realice un trasplante
hepatomegalia (hasta en la tercera parte). de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte infrecuente.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis
Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará: (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis)
Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por dismi- sobre todo arteriales. La mediana de supervivencia es de 14 años (24 años
nución del hierro en cada hematíe). en menores de 60 años).

Criterios mayores Hb > 16,5 g/di (H) > 16 g/di (M); o Hb >
percentil 99 para edad, sexo o altitud
de residencia; o Hb 17 g/di (H) o > 15 g/di (M)
si está asociado con incremento basal de 2 g/
di no atribuible a corrección de ferropenia; o
elevación de la masa eritrocitaria > 25% sobre
valor de la media o Hct > 49% (H) > 48% (M)
2. Médula ósea hipercelular y panmielosis
3. Presencia de mutación JAK2V617F o similar
Criterios menores 1. EPO sérica baja
Combinaciones Los 3 criterios mayores
para el diagnóstico
Los 2 primeros criterios mayores + criterio menor
Recuento plaquetario mantenido
;, 450 x 103/dl
2. Médula ósea con proliferación de
megacariocitos: aumentados en número,
grandes y maduros. Aumento de otras series
no significativo
3. No cumple criterios de la OMS para PV, MFP,
LMC, SMD u otra neoplasia mieloide
4. Presencia de JAK2V617F, mutación CALR o
MPL
1. Presencia de otro marcador clonal o ausencia
de evidencia de trombocitosis reactiva
Los 4 criterios mayores o los 3 primeros criterios
mayores + criterio menor
Proliferación de megacariocitos y atipia
acompañando a fibrosis reticulínica o
colágena en médula ósea; o en ausencia
de fibrosis reticulínica, los cambios
megacariocíticos deben estar acompañados
por aumento de celularidad medular,
proliferación granulocítica y descenso
de eritropoyesis
2. No cumple criterios de la OMS para LMC, PV,
SMD u otra neoplasia mieloide
3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador
clonal o no evidencia de fibrosis reactiva
1. Leucoeritroblastosis
2. Aumento de la LDH sérica
3. Anemia
4. Esplenomegalia palpable
5. Leucocitosis > 11 x 109/ 1
Los 3 criterios mayores + 1 menor

Tabla 10.1. Criterios diagnósticos de la OMS 2016, para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Tratamiento Etiopatogenia

Al referirse al tratamiento de la policitemia vera (Tabla 10.2) y (Tabla 10.3), Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferati-
hay que distinguir entre: vas crónicas, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una
Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la flebo- proliferación de megacariocitos en la médula ósea. La disregulación de
tomía (sangrías), cuyo fin es alcanzar un hematocrito menor del 45% células dendríticas medulares con producción de citocinas causa infla-
en hombres y menor del 42% en mujeres. mación y fibrosis. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la
Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo- emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea
supresor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo
tratamiento de elección actual entre los citostáticos. ontogénico, como hígado y bazo, donde se establecen formando colonias
hematopoyéticas.
Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia vera son :
Ácido acetilsalicílico. A dosis bajas, se usa en ambos grupos de Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto
riesgo, ya que protege frente a eventos cardiovasculares asociados de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de
a la pv. edad media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leucémica.
Interferón a. Agente no citotóxico preferible en pacientes meno-
res de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa Clínica
la barrera placentaria, en situaciones que precisen citorreducción
durante el embarazo. La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabo-
Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaquetario en lismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepato-
pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medica- megalia hasta en el 50% de los casos), y lesiones óseas osteocondensantes
ción antitrombótica . por la fibrosis medular hasta en el 25-50% de los casos. Como consecuen-
Busulfán. cia de la hepatomegalia, se suele producir hipertensión portal, lo que oca-
Ruxolitinib. Está indicado en pacientes resistentes o intolerantes a siona, a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
la hidroxiurea.
Diagnóstico
Edad> 60 años Factores de nesgo
o hlstona de trombosIs cardlovascular
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mielop-
Bajo
tisis (ocupación de la médula normal), en sangre periférica es caracterís-
Intermedio No sí tica la presencia de reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas
Alto sí Irrelevante las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima.
Tabla 10.2. Estratificación del riesgo en PV y TE El diagnóstico (Tabla 10.1) se confirma mediante el estudio de la médula
ósea : presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una
biopsia (Figura 10.1) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica
como colagénica . Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones
citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 Y 9.
+ AAS a dosis
previos bajas

Medio Factores de riesgo AAS a dosis bajas

cardiovascular
Alto Edad> 60 Y eventos Mielosupresión Mielosupresión
cardiovasculares y flebotomías (p. e. hidroxiurea)
previos o hemorragias
o plaquetas superiores AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas
a 1.500 . 000/~1
Tabla 10.3. Tratamiento en función del riesgo para policitemia vera (PV)
y trombocitemia esencial (TE)

10.5. Mielofibrosis primaria

con metaplasia mieloide
o mielofibrosis agnogénica Figura 10.1. Mielofibrosis agnogénica: biopsia de médula ósea donde
se observa el aumento de fibras colágenas

concepto
Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal
en la célula germinal pluripotencial de la médula ósea, que se acompaña de
mielofibrosis reactiva .
Diagnóstico diferencial con otras mielofibrosis
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor-
tante. Entre los más frecuentes cabe destacar la leucemia aguda mega-

carioblástica (LAM-M7). la tricoleucemia o leucemia de células peludas,
síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la
enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo
y mastocitosis.
Tratamiento
No existe ningún tratamiento curativo, excepto el trasplante alogénico de
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes. La mediana de supervi-
vencia es de 6 años. En fase proliferativa, se emplea hidroxiurea; y, en fase
fibrótica, el inhibidor de JAK1 y JAK2 ruxolitinib reduce la esplenomegalia y
mejora los síntomas constitucionales. Danazol y talidomida o lenalidomida
con esteroides pueden mejorar la anemia .
10.6. Trombocitosis O
trom bocitemia esencial
concepto
Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente, en la que
predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Es una enfermedad
muy similar clínicamente a la policitemia vera.
Clínica
Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis
se descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes, se manifiesta
fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la mani-
festación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en
manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia [MIR 13-14, 31 ]).
Puede presentarse esplenomegalia, pero ésta es menos frecuente que en
otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como consecuencia de infar-
tos esplénicos de repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente, evo-
luciona hacia leucemia aguda, y un 10% de los casos a mielofibrosis a los
10 años.
Diagnóstico
Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos
por la OMS en 2016 (Tabla 10.1) (MIR 13-14, 32).
Tratamiento
En el tratamiento de la TE (Tabla 10.2 y (Tabla 10.3), hay que distinguir:
Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin
factores de riesgo vascular y menores de 60 años, no precisan trata-
miento. AAS a dosis baja si existe mutación JAK2.
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie-
losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre
los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones
de interferón a, anagrelida y busulfán son las mismas que en la pv.
La mediana de supervivencia es de 20 años (33 años en menores de
60 años).
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM
Leucemia mieloide crónica
(BeR!ABL 1-positiva)
concepto
Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la
proliferación de la serie mieloide.
Epidemiología
Aparece en personas de 50-60 años de media, con ligera predominancia en
el género masculino.
Etiopatogenia
La LMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el cro-
mosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los casos.
Clínica
Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diag-
nóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis
de rutina .
La sintomatología típica comporta:
Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y
sudoración nocturna.
Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en
distintos estadios de maduración.
Síndrome anémico progresivo.
Diagnóstico
Sangre periférica (Figura 10.2):
Hemograma. Se encuentra con incremento de los glóbulos blancos
en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y meta-
mielocitos, predominantemente neutrófilos, pero también eosinó-
filos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la
serie roja, suele existir anemia normocítica normocrómica con un
número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede pre-
sentar desde trombopenia hasta trombocitosis (MIR 10-11, 81).
Bioquímica. Es característica la disminución de algunas enzimas
de los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la
mieloperoxidasa o lactoferrina.
Médula ósea. Citomorfología característicamente hipercelular, con
incremento de la relación mieloide/eritroide.
Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presentan
la traslocación característica (9;22), que puede ser diagnosticada por
hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detecta la t(9;22), técni-
cas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL 1) (MIR 18-19, 101).
-+ Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias agudas mie-
loide y linfoide, LMC y SMD con exceso de blastos (AREB) y leucemia
mielomonocítica crónica.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

remisiones citogenéticas a los 5 años de terapia continuada, con una super-

vivencia global del 89%) . El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser
la mutación en la cinasa ABL. En estos casos, se utilizan inhibidores de
segunda generación más potentes, como nilotinib, dasatinib o bosutinib;
o de tercera generación, como ponatinib, que vence algunas resistencias
a todos los anteriores (como la mutación T3151 de ABL). Cuando se pro-
duce resistencia a inhibidores tirosisna-cinasa en fase crónica o cuando
hay progresión a fase acelerada o blástica bajo tratamiento está indicado el
trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (el único tratamiento
curativo).

Pronóstico

Son factores de peor pronóstico: edad avanzada, recuento muy elevado de

Figura 10.2. Leucocitosis a expensas de neutrófilos y desviación a la
izquierda con presencia de formas inmaduras (bandas, promielocitos, células blancas en sangre periférica, anemia grave, esplenomegalia gigante,
blastos, etc.) en sangre periférica en paciente con leucemia mieloide alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis grave y apari-
crónica ción de nuevas alteraciones citogenéticas.

Fases La Tabla 10.4 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mie-
loproliferativas crónicas.
Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica, con una fase inicial cró-
nica indolente, seguida por una fase acelerada y una fase blástica, o ambas pv MF TE LMC
simultáneamente:
Hematíes tt NO¡
1. Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de célu- Leucocitos to~ N o elevado t t t
las inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de anemia Plaquetas to~ t t t to~
progresiva y hepatoesplenomegalia. Fosfatasa alcalina
leucocitaria tt t oN t oN
2. Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoespleno-
megalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células Fibrosis
± +++ ± ±
leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la de médula ósea

médula ósea como en la sangre periférica . Esplenomegalia + +++ + +++

3. Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda. Defi- Cromosoma ph +
nida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre perifé-
Mutación JAK2 + + +
rica es superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre
en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no Tabla 10.4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas

linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación

puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico
que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blástica o trans-
formación en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea,
excepcionalmente puede ser extramedular, originándose tumores MIR 18-19, 101
-+
que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloro mas. -+ MIR 16-17, 96
-+ MIR 14-15, 84
Tratamiento -+ MIR 13-14, 31, MIR 13-14, 32
-+ MIR 12-13, 96
Imatinib es el tratamiento inicial más empleado (MIR 16-17, 96). El mesilato -+ MIR 11-12, 96
de imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa que produce un -+ MIR 10-11, 81
elevado porcentaje de respuestas hematológicas y citogenéticas (87% de

t/ Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonales
por mutación de la célula pluripotencial. En función de la célula predo-
minante, existe policitemia vera (eritrocitos), leucemia mieloide crónica
(leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) o mielofibrosis agnogé-
nica (fibrosis medular con mieloptisis) .
t/ Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas madu-
ras (como cualquier trastorno "crónico") yesplenomegalia.
t/ Se deben a la mutación de tirosina-cinasas UAK2 en policitemia vera,
trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 dependiente
del gen BCR/ ABL en la leucemia mieloide crónica), que permiten proli-
feración y diferenciación clonal e impiden apoptosis.
t/ La policitemia vera cursa con aumento de las tres series sanguíneas
y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de
cualquier poliglobulia secundaria .
t/ El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. Se
darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos
mal controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es la principal
causa de muerte.
Un hombre de 55 años, asintomático, realiza su revisión rutinaria por
diabetes mellitus. En la exploración física se detecta esplenomegalia.
El hemograma muestra 45 x 10· leucocitos/I con neutrofilia, basofilia,
eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina
14 g/di Y 480 x 10· plaquetas/I. ¿Cuál sería el estudio adecuado y el
tratamiento si se confirma el resultado?
1) Reordenamiento BCR/ABL y vigilancia periódica.
2) Reordenamiento BCR/ABL y alotrasplante de progenitores hematopo-
yéticos.
3) Reordenamiento BCR/ABL e imatinib.
4) Mutaciones JAK2 e hidroxiurea.
RC: 3
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM
t/ El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es el
reordena miento del gen BCR/ ABL, en un 95% de casos patente a través
de la t(9;22).
t/ El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento de
células blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos,
con trombocitosis y anemia.
t/ En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmaduras
y blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios de
leucemia aguda (:2 20% blastos).
t/ El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se em-
plean inhibidores de tirosina-cinasa .
t/ El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión .
t/ La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la mé-
dula ósea, provocando un patrón mieloptísico con emigración de las
células hematopoyéticas a hígado y bazo.
Mujer de 70 años, previamente bien, que acude al médico por episodio
breve y autolimitado del alteración del lenguaje. En la exploración físi-
ca se detecta esplenomegalia, siendo el resto normal. Antecedentes
personales y familiares sin interés. Hemograma: Hct 40%, leucocitos
13.000/1J1 con fórmula normal; plaquetas 725.000/1J1. ¿Qué diagnósti-
co, de los siguientes, le parece más probable?
1) Leucemia mieloide crónica .
2) Policitemia vera.
3) Leucemia linfática crónica.
4) Trombocitemia esencial.
RC: 4

Especial importancia para el caso clínico, el estadiaje y el tratamiento
de la LLC. De la tricoleucemia hay que saber reconocer los aspectos
más característicos.
11 . 1. Concepto
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de linfoci-
tos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se
van acumulando progresivamente. Presentan una menor concentración de
inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmuno-
globulina a la sangre, por lo que, a pesar de que el paciente presenta una
gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por inmunodefi-
ciencia humoral. Su etiología es desconocida .
La transformación maligna ocurre a nivel de la célula progenitora por alte-
raciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra
parte, la supervivencia y proliferación de la célula neoplásica dependen
de estímulos realizados sobre el receptor de la célula B (BCR) por células
del microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T. células dendríticas) . La
vía de señalización BCR actúa a través de diferentes cinasas (de Bruton o
BTK, esplénica o SYK, ZAP70, cinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan
supervivencia y proliferación celular.
11.2. Epidemiología
constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma más fre-
cuente de leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en
ancianos. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al
diagnóstico de 70 años, y es más frecuente en hombres (1,7 :1).
11.3. Clínica
1. Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el
diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica .
2. Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome ané-
mico (por infiltración de la médula ósea), síntomas B (fiebre sin infec-
ción, pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e
infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías.
3. En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e
infecciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficien-
cia humoral.
11
Leucemia linfática
, .
cronlca
Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trom-
bopenias autoinmunitarias, dado que la LLC es un trastorno en el que apa-
recen con frecuencia fenómenos inmunológicos (MIR 16-17, 98).
Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobu-
linemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 10-11, 82). Casi
nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la
célula de la que deriva la LLC es incapaz de secretar inmunoglobulinas
al plasma .
A diferencia de la LMC, donde la fase de transformación es la regla, la
transformación en la LLC es poco habitual. La mayoría de los pacientes
fallecen por el propio tumor y por la situación de inmunodeficiencia humo-
ral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la LLC en
otra entidad, como linfoma difuso de célula grande (situación que recibe el
nombre de síndrome de Richter). otras transformaciones son a leucemia
prolinfocítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y mieloma
múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfocítica
primaria suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa con gran
esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica y tiene
peor pronóstico.
-+ Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir blas-
tos en sangre (LMC y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC JAMÁS
tiene blastos en sangre (sólo linfocitos maduros).
11 .4. Diagnóstico
Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño
tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre peri-
férica es la presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares,
generadas por la ruptura de las frágiles células leucémicas con la técnica
(MIR 13-14, 19).
Criterios diagnósticos
Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o superior a 5.000/~1
con expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 Y CD79b y monoclonalidad de
cadena ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico.
La existencia de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es
diagnóstica independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una
cifra aislada de linfocitos menor de 5 . 000/~1 se denomina linfocitosis B
monoclonal.
 11. Leucemia linfática crónica. HM

Inmunofenotipo (MIR 18·19, 99) Clasificación de Rai

Las células B de la LLC expresan habitualmente:
CDs. Marcador "pan-T" expresado de manera aberrante en los linfoci-
tos B de la LLC. (Linfocitos T CD5+ también se observan en el linfoma
del manto) .
CD19. Marcador "pan-B", puesto que se trata de células B.
CD20. Marcador de célula madura B de manera débil.
CD23. Marcador de activación.
Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitual-
mente, IgM o IgM + IgD que son de carácter monoclonal.
ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en
los linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico.
CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable
de la cadena pesada de Ig (lg VH) lo que indica mal pronóstico.
Citogenética
Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el
80% de los casos. Las más frecuentes son:
Deleción del brazo largo del cromosoma 13 del(13q). La más fre-
cuente (55%). Indica buen pronóstico.
Deleción del brazo largo del cromosoma 11 del(11q). Presente en
el 25% de los casos. Indica mal pronóstico.
Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 del(17p), donde
se localiza el gen de p53. Presente en el 5-8% de los casos. Predice
refractariedad a los regímenes de poliquimioterapia estándar.
Trisomía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12%. Definen un
pronóstico intermedio.
Estadio O (bajo riesgo). Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/ o
médula ósea.
Estadio I (riesgo intermedio). Linfocitosis con adenopatías.
Estadio 11 (riesgo intermedio). Linfocitosis más esplenomegalia y/ o
hepatomegalia (con o sin adenopatías).
Estadio 111 (alto riesgo). Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/ di de
hemoglobina en varones y 10 g/ di en mujeres.
Estadio IV (alto riesgo). Linfocitosis más trombopenia inferior a
100.000/ mm 3 •
Estadificación de Binet o Internacional
Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres
áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media superior a 10 años.
Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más
áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media de unos 7 años.
Estadio C. Leucemia con anemia y/ o trombopenia . Indica un pronós-
tico de vida media de unos 2 años.
Las áreas de estadificación son cinco: tres adenopáticas (cervical, axilar e
inguinal, sea la afectación unilateral o bilateral), bazo e hígado.
11.6. Tratamiento
En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin tra-
tamiento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa (MIR 19-20, 105;
MIR 13-14, 20).

11.5. Estadificación Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa, cumpliéndose, al
menos, uno de los siguientes criterios:
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad . Exis- Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombopenia
ten fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural de la enfer- no autoinmunitarias).
medad, la clasificación de Rai y la estadificación de Binet o Internacional Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
(Tabla 11.1). Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o
• • ,":frn duplicación del número de linfocitos en menos de 6 meses.
Mediana Anemia autoinmunitaria y/ o trombopenia que responde pobremente
Sistema Características clínicas
de supervivencia en años
a corticoides.
o (bajo riesgo) Linfocitosis en sangre > 10 Sintomatología constitucional.
Linfocitosis en médula ósea
I Y 11 Linfadenopatías 7
(riesgo Esplenomegalia Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad son :
intermedio) ± Hepatomegalia Regímenes de inmuno-poliquimioterapia. El régimen de elección
111 Y IV Anemia 0,75-4 en pacientes menores 65 años sin factores de mal pronóstico es el
(alto riesgo) Trombopenia esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab).
•• • ... :fIiI:lI Inhibidores de la tirosin-quinasa de Bruton. Actualmente dispone-
Mediana mos de Ibrutinib. Debe ser utilizados en primera línea de tratamiento
Sistema Características clínicas
de supervivencia en años en aquellos pacientes que presenten uno de los siguientes datos de
A Menos de 3 áreas 12 mal pronóstico:
No anemia
Del (17p) y/ o mutTP53.
No trombopenia
IG VH (fracción variable de la cadena pesada de las inmunoglo-
B Más de 3 áreas 7
No anemia bulinas) no mutada.
No trombopenia Del (11q).
C Hemoglobina < 10 g/di 2-4 Regímenes de inmuno-monoquimioterapia. Se utilizan en la actua-
L...-_ _ _ __ Plaquetas < 100.000/~1 lidad en pacientes ancianos, con comorbilidades y sin factores mole-
-
Tabla 11.1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet culares/ citogenéticos de mal pronóstico. El esquema de elección es
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

LLC ACTIVA PRIMERA LíNEA

No del(17p) y/o mut TP53 del(17) y/ o mut TP53

Ibrutinib
Venetoclax
Rituximab-idealisib

< 65 años: FCR/ lbrutinib

1+
Ibrutinib / Ibrutinib Ibrutinib
> 65 años: Rituxumab- Obinutuzumab- FCR < 65 años Obinutuzumab-
Bendamustina/ lbrutinib Clorambucilo BR > 65 años Clorambucilo

Figura 11.1. Tratamiento de primera línea de la LLC

clorambucilo (por su bajo precio y baja toxicidad) asociado a obinu-
tuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD20). Bendamustina o fludara-
bina a dosis bajas, asociados a rituximab, son regímenes alternativos.
Puede asociarse a corticoides si desarrollan procesos autoinmunes, como
anemia o trombocitopenia .
Pacientes con enfermedad refractaria deben ser considerados para ensa-
yos clínicos y proponer trasplante alogénico de progenitores hematopoyé-
ticos siempre que sea posible.
El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula
ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-
cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este
motivo, es imprescindible la realización de biopsia. Como características
clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de
tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis
nudosa, y que como complicación infecciosa frecuente aparece la neumo-
nía por Legionella.

Ella Figura 11.1 se hace un resumen de los tratamientos de elección y las -+ Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medular, recordar la
alternativas disponibles en primera línea. metaplasia agnogénica y tricoleucemia; la primera con reacción leu-
coeritroblástica, la segunda con pancitopenia .

11.7. Tricoleucemia, leucemia de

células peludas o reticuloendoteliosis En la Tabla 11.2 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver
entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.
leucémica
Se trata de una forma especial de leucemia B que presenta muchas carac- Similitudes
terísticas especiales. Desde el punto de vista morfológico, las células
presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan Diferencias pancitopenia Hiperleucocitosis
nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito). CD25+, FATR+ Mal pronóstico
Asocia PAN y Legionella Pocas manchas de Gumprecht
~--------~- ---~-
Desde el punto de vista citoquímico, inmunológico y molecular, las células Tabla 11.2. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia
prolinfocítica
presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al
tartrato y marcadores "pan-B" (CD19, CD20, CD22) y antígenos poco frecuen-
tes en linfocitos B como CD11c, CD25, CD103, CD123, y presentan mutación Tratamiento
BRAF. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad media
que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias, La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es el fármaco de primera elección
que cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia progre- actualmente, con más del 70% de remisiones completas mantenidas. otros
siva hasta hacerse masiva con escasas adenopatías (M IR 15-16,95). fármacos empleados son pentostatina, fludarabina, rituximab y vemurafenib.

-+ La tricoleucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopatías, -+ MIR 19-20, 105 -+ MIR 15-16, 95
a diferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin (típico en su presen- -+ MIR 18-19, 99 -+ MIR 13-14, 19, MIR 13-14, 20
tación). -+ MIR 16-17, 98, MIR 16-17, 100 -+ MIR 10-11,82, MIR 10-11, 83

t/ Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea : hay que pensar en leucemia
linfática crónica (LLC).
t/ La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es una
neoplasia de células B maduras inmunológica mente defectuosas.
t/ Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcadores
COS (de célula T), C019 y C020 positivos (marcadores célula B).
t/ La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenó-
menos autoinmunitarios (anemia hemolítica por anticuerpos calientes).
Paciente de 62 años, que acude al hospital remitido por hallazgo en
una revisión rutinaria de un hemograma con leucocitos: 45.000/1J1,
con 10% segmentados y 90% linfocitos de pequeño tamaño, núcleo
redondeado y cromatina grumosa, sin nucléolos. Hb 12 g/dI. plaquetas
190.000/1J1, reticulocitos 1,5%. El paciente no relataba sintomatología
alguna, salvo migrañas habituales. La exploración física no reveló ano·
malías. Las pruebas bioquímicas básicas (incluyendo LDH) se encono
traban en límites normales. Una radiografía de tórax y una ecografía
abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la citometría
de flujo sanguínea, el fenotipo inmunológico de los linfocitos de san·
11. Leucemia linfática crónica. HM
t/ En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintomática con linfo-
citosis sanguínea . Posteriormente aparecen adenopatías, hepatoesple-
nomegalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.
t/ No precisa tratamiento en estadio asintomático.
t/ La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos "peludos". Su tinción
típica es la fosfatasa ácida resistente al tartrato y marcador C02S.
gre periférica era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas IJ y A),
CD19+, CD20+, CD5+, FMC7-, CD2-. El cariotipo no mostró anomalías
citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diagnóstico?
1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.
2) Tricoleucemia .
3) Leucemia linfoide crónica .
4) Linfoma centrofolicular leucemizado.
RC: 3

Tema complejo en el que lo más rentable es el tratamiento de la
leucemia promielocítica, así como clínica y factores pronósticos.
Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células
hematopoyéticas de la médula ósea caracterizadas por la presencia de blastos,
que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, por lo que
ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres series
hematopoyéticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria). Esta panmielopatía
se caracteriza por la aparición de una alteración clonal de los progenitores
hematopoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de super-
vivencia por distintos mecanismos; y, por otro, incapacidad para la diferen-
ciación hematopoyética normal, con la consiguiente persistencia de estadios
inmaduros en forma de blastos. Se considera diagnóstico de leucemia aguda
la presencia de, al menos, 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica.
12. 1. Etiología
Al considerar la etiología de las leucemias agudas, hay que tener en cuenta :
Radiación ionizante. Tratamientos previos con radioterapia.
Factores genéticos:
Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo).
Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-tela n-
giectasia, neurofibromatosis.
Síndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas
entre 10-20 veces respecto a la población normal.
Síndrome de Li-Fraumeni.
Factores químicos:
Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco.
Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes
(ciclofosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo ... ), inhibidores
de topoisomerasa (antraciclinas).
Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales
como síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas cró-
nicas, síndromes mixtos mielodisplásicos/mieloproliferativos, anemia
aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna.
12.2. Incidencia
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas
las leucemias:
Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en
la población pediátrica, con un pico de incidencia entre los 2-5 años.
12
Leucemias agudas
Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enferme-
dad de adultos, con una edad media al diagnóstico alrededor de 60
años, y cuya frecuencia aumenta con la edad. También es la leucemia
más frecuente en neonatos.
12.3. Clasificación
Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en:
Leucemias de novo.
Leucemias secundarias (tratamiento quimioterápico/radioterápico
previo o evolución clonal de otra enfermedad hematológica).
Según la línea hematopoyética de origen, las leucemias se subdividen en:
Leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o eri-
troide, serie leucocitaria o granulomonocítica y serie plaquetaria). La
presencia de mieloperoxidasa (M PO) positiva o bastones de Auer en
las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.
Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T).
-+ Dentro de las leucemias linfoblásticas, más del 80-85% son de
estirpe B.
En la Tabla 12.1 se pueden consultar los principales marcadores inmunofe-
notípicos de cada línea.
Clasificación de las leucemias agudas
mieloblásticas
A. Clasificación FAB/según criterios morfológicos
histoquímicos
La clasificación FAB, según criterios morfológicos histoquímicos (Tabla 12.2),
distingue los siguientes tipos de LAM:
MO. LAM mínimamente diferenciada.
M1. LAM con escasa maduración.
M2. LAM con maduración.
M3. LAM promielocítica.
M4. LAM mielomonocítica. Variante con eosinofilia M4Eo.
M5. LAM monoblástica. M5a sin diferenciación y M5b con diferencia-
ción monocítica.
M6. Eritroleucemia.
M7. LAM megacarioblástica.
 12. Leucemias agudas. HM

MPO (mieloperoxidasa)
CD3 citoplasmático Linea linfoide T
CD19, CD22 citoplasmático Linea linfoide B
Marcaaores mmaauros (diagnostico ae leucemia aguaa)
TdT+
CD34+ y LAL-T/LAM

CD2, CD3, CDS, CD7 células linfoides T/linfomas T ocasionalmente pierden la expresión de alguno de ellos
Hay que recordar que CDS se expresa de forma aberrante en dos procesos B: leucemia linfática crónica y linfoma del manto
CD4 T cooperador
CD8

CD19, CD20, CD22

T supresor
.. -.. . ... . ...:
células linfoides B/síndromes linfoproliferativos B
:

CD20 implica linfocito B maduro

CD23 Leucemia linfática crónica
CD1 03/CD11 c/CD2S Tricoleucemia
FMC-7; CD79b síndromes linfoproliferativos B; hay que recordar que son negativos en LLC-B
CD10 LAL-B común o CALLA+ y linfoma folicular
CD30 Linfoma de Hodgkin (también CD1S+) y linfoma anaplásico ALK+

CD16/CDS6/CDS7 células normales y procesos linfoproliferativos

NK/citotóxicos

CD117+ Marcador inmaduro. LAM-MO, M1, M2, M3

CD13,CD33 Todas las variantes de LAM
CD1S Marcador mieloide granulomonocitico maduro LAM-M2, M4, MS
CD11b,CD14 Marcador monocitico maduro LAM-M4, MS
Glicoforina Marcador eritroide LAM-M6
CD41, CD42a, CD61 Marcador megacariocitico LAM-M7

~__________________--L
CD38+, CD138+ Mieloma múltiple y linfoma linfoplasmocitoide
LAL: leucemia aguda linfoi de; LAM: leucemia aguda mieloide
Tabla 12.1. Marcadores en los síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos

Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las B. Clasificación OMS/ añade criterios citogenéticos y
variantes M2 y M3 (Figura 12.1), y menos en la M1 . clínicos con significación pronóstica

La clasificación OMS, que añade criterios citogenéticos y clínicos con signi-

ficación pronóstica, distingue:
LAM con alteraciones genéticas recurrentes:
LAM con traslocaciones/inversiones balanceadas.
Las más importantes:
LAM con t(8;21) (proteína AMUETO o RUNX1 1
RUNX1T1).
LAM con inv(16) o t(16;16) (proteína CBFB-MYH11).
Leucemia promielocítica aguda con t(15;17) (proteína
PML-RARA).
Otras:
LAM con t(9;11).
LAM con t(6;9).
LAM con inv(3) o t(3;3).
Figura 12.1. Promielocitos de la leucemia aguda promielocítica. LAM megacarioblástica con t(1 ;22).
Se aprecian bastones de Auer cito plasmáticos colocados en empalizada LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Bastones . Alteracl.ones Características

• •• .l
(%) de Auer MPO Esterasas PAS Cltometna de fluJo c~togenetlcas clínicas
mas frecuentes

MO
LAM mínimamente
diferenciada

M1 15-20% + + CD 34+,CD117+,CD13+,CD33+
LAM con escasa
maduración

M2 25-30% ++ ++ CD 34+/-, CD117+, CD13+, t(8;21) AML 1/ETO

LAM con CD 33+, CD15+
maduración

M3 10-15% +++ +++ CD 34-, HLA-DR-, CD117+, CD13+, t(15;17) PMURAR CID
LAM promielocítica CD 33++

M4 20-30% + + +++ CD1 3+, CD33+, CD15+, CD14+, Inv(16), t(16;16) Infiltración piel, encías y SNC
LAM CD1 1b+
mielomonocítica

M5 2-9% +++ CD1 3+, CD33+, CD15+, CD14+, Reordenamiento Infiltración piel, encías y SNC
LAM monoblástica CD1 1b+ MLL(11q23) CID

M6 3-5% +++ Glic oforina+ cariotipo complejo

Eritroleucemia

M7 3-5% ++ CD 41+, CD42a+, CD61+ t(1;22) Fibrosis médula ósea

LAM
megacarioblástica

L1 75% +++ LAL pro-B, común, pre-B t(9;22)BCR/ ABL

LAL de blastos
pequeños
Adenopatías,
L2 20% +++ LAL pro-B, común, pre-B t(9;22)BCR/ ABL hepatoesplenomegalia
LAL de blastos Infiltración SNC y testicular
grandes Masa mediastínica (LAL-T)

L3 5% LAL madura t(8;14)

LAL tipo Burkitt

Tabla 12.2. Clasificación FAB. Características de las leucemias agudas

LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielo- L1. LAL de blastos pequeños.
displásicos (SMO) o mixtos mieloproliferativos/ mielodisplásicos (SMP/ L2 . LAL blastos grandes.
SMO), o bien sin antecedentes. L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuo lado (Figura 12.2) y típica
LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cual- imagen histológica "en cielo estrellado" .
quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o
radioterápico.
LAM no incluida en otras categorías. Incluye las variantes descritas
en la clasificación FAB que no entran en otras categorías:
LAM mínimamente diferenciada .
LAM sin maduración .
LAM con maduración .
LAM mielomonocítica.
LAM monoblástica y leucemia monocítica.
Leucemia aguda eritroide.
Leucemia aguda megacarioblástica .
Leucemia aguda basofílica .
Panmielosis aguda con mielofibrosis.
Sarcoma granulocítico.
•
Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
Leucemia de células dendríticas plasmacitoides. Figura 12.2. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas)

Clasificación de las leucemias agudas Clasificación inmunológica (Tabla 12.3)

linfoblásticas
Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos que defi-
A. Clasificación morfológica nen la línea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen,
las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:
Atendiendo a un criterio morfológico (Tabla 12.2), las leucemias agudas Inmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B (definido por los mar-
linfoblásticas se clasifican en : cadores C079a citoplasmático, C022 citoplasmático, C019 positivos) :

81; pro-8
82; común
83; pre-8 + + + +
84; 8 madura; 8urkitt + ± + +
* Marcador citoplasmático
1 Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
2 Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Tabla 12.3. Clasificación inmunológica de las LAL
LAL-B1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblástica de precur-
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores
inmaduros (TdT + Y CD34+) y negatividad de marcadores madu-
ros (CD20-). Es CD10 negativa .
LAL-B2. Leucemia aguda linfoblástica B común . Se caracteriza
por tener, además, positividad para el marcador CALLA o CD10.
LAL-B3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presen-
tan, por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas
de las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas
en los estadios anteriores.
LALB4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Bur-
kitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su
madurez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Además, son
negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmu-
nofenotipo B. Son positivas también para los marcadores más
maduros (por ejemplo, CD20+) .
LAL-B1, LAL-B2 Y LAL-B3 según, la clasificación inmunológica, pueden
corresponder a variantes morfológicas L1 o L2 , mientras que la LAL-
B4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad
morfológica L3.
Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el marca-
dor CD3 citoplasmático+). Son TdT positivas y se corresponden con
las formas L1 Y L2. También presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro-T,
LAL-T2 o pre-T, LAL-T3 o cortical y LAL-T4 o madura.
Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más habituales son M1,
M2, M3, M4 Y M5. Dentro de las leucemias linfoblásticas, las más frecuentes
son la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3.
12.4. Características citológicas
e histoquímicas
Respecto a las características citológicas, hay que recordar que los blastos
mieloides, en general, se caracterizan por tener granulación y bastones de
Auer en las variedades M1, M2, M3 Y M4 (MIR 20-21,5). Los blastos linfoi-
des, por el contrario, no tienen granulación y según su tamaño y vacuoliza-
ció n dividen las leucemias linfoblásticas en L1 (blasto pequeño). L2 (blasto
intermedio o grande) y L3 (blasto con abundante vacuolización e imagen
histológica "en cielo estrellado").
Cada variante de leucemia tiene unas características citoquímicas propias,
útiles para el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de mielo-
peroxidasa y Sudán negro son propias de las variantes M1, M2 Y M3; las
esterasas inespecíficas, de las variantes con componente monocítico M4
y M5; la tinción de PAS es más característica de las leucemias agudas lin-
foblásticas y la eritroleucemia; y la fosfatasa ácida, de la M5 y la LAL-T. Las
vacuolas de la L3 o Burkitt son Oil Red positivas.
12. Leucemias agudas. HM
+ + + +
± + +
12.5. Alteraciones citogenéticas
en leucemias agudas
Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosómi-
cas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las traslocaciones que
provocan activación de protooncogenes y formación de proteínas quiméri-
cas con desregulación de proliferación, diferenciación o apoptosis.
Leucemia aguda mieloblástica
Las traslocaciones más características de las LAM son: t(8;21), propia de
la leucemia aguda mieloblástica M2; t(15;17), propia de la leucemia aguda
promielocítica M3 (MIR 11-12, 97), Y que afecta a los genes PML y RAR; Y
la inv(16) o t(16;16), de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen
pronóstico.
otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM, y que han
cobrado importancia en los últimos años, son las mutaciones génicas. Las
más importantes son la mutación con duplicación interna en tándem del
gen de la tirosina-cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleofosmina
o NPM, y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo
normal, la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen
pronóstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mutación
CEBPA buen pronóstico.
El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia con
pronóstico adverso y muy alto riesgo de recaída, igual que los cariotipos
monosómicos.
Leucemia aguda linfoblástica B
En cuanto a alteraciones citogenéticas numéricas en LAL, la hiperploidía (más
de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico favorable y típica de
la infancia. La hipoploidía, sin embargo, se asocia con mal pronóstico.
Las traslocaciones más significativas son :
t(9;22) o cromosoma Philadelphia. Produce la proteína de fusión
BCR-ABL. Esta traslocación, típica de la leucemia mieloide crónica,
es la alteración genética que confiere peor pronóstico en la LAL y es
típica de adultos y muy infrecuente en niños.
t(12;21). Origina el gen de fusión TEUAML-1 (ETV6-RUNX1). Es fre-
cuente en la LAL infantil y confiere buen pronóstico.
t(4;11). Típicamente infantil, se corresponde con la LAL-B1 o pro-B
(reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronóstico.
t(1;19). También más frecuente en niños y de mal pronóstico.
t(8;14). Reordenamiento C-MYC. Es diagnóstica de la variedad LAL-B4
o tipo Burkitt o L3 .
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
12.6. Clínica
Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben, por una
parte, al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los
blastos en la médula ósea; y, por otra, a la infiltración blástica de otros
tejidos u órganos. El fracaso de la hematopoyesis produce citopenias peri-
féricas, lo que conlleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con
infecciones de repetición y trombopenia con hemorragias. En la variante
M3, o promielocítica, además, es característica la aparición de coagulación
intravascular diseminada (CID), que puede ser grave y conlleva un impor-
tante riesgo de hemorragia cerebral. La CID responde de forma rápida al
inicio del tratamiento con ácido transretinoico específico de esta variante
leucémica (MIR 11-12, 97) . Aunque de forma menos frecuente, la variante
MS también puede asociarse con CID. La infiltración blástica de otros órga-
nos produce la aparición
de hepatoesplenomegalia,
adenopatías, dolor óseo,
infiltración del SNC (funda-
mentalmente, en las leuce-
mias agudas linfoblásticas
y las variantes M4 y MS),
masa mediastínica por cre-
cimiento del timo (sobre
todo, en la LAL-T), infiltra-
ción de piel y encías (Figura
12.3) (básicamente en las
variantes M4 y MS) e infiltra- Figura 12.3. Leucemia aguda: infiltración
ción testicular en las LAL. gingival
Datos de laboratorio
Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope-
nia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en
cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presen-
tar un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos
(leucemia aleucémica) . El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o
normal.
-+ Mientras que en las leucemias crónicas siempre hay leucocitosis,
en las leucemias agudas el número de leucocitos es variable
El diagnóstico se basa en la punción medular, en la que se objetiva infiltra-
ción por blastos superior al 20% de la celularidad medular.
Como otros parámetros de laboratorio, se puede encontrar un incremento
de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y MS, y de
LDH y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas.
12.7. Pronóstico y tratamiento
Pronóstico
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión
completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desapa-
rición de signos y síntomas de enfermedad, presencia de porcentaje de
blastos en médula ósea normal « 5%) y recuperación de la hematopoyesis
normal sin blastos circulantes, con neutrófilos > 1.S00/ mm 3 y plaquetas
> 100.000/ mm 3 • Actualmente, se incorporan técnicas genéticas (si hay
alteraciones al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presen-
cia de enfermedad mínima residual, que ha demostrado tener importancia
pronóstica y conlleva decisiones en cuanto a una intensificación del trata-
miento.
Factores pronósticos desfavorables en la LAM (MIR 09-10, 108) son edad
avanzada (> 60 años), mal estado general, leucocitosis al diagnóstico >
20.000/ mm 3 , alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, LAM secunda-
rias y no alcanzar la remisión completa con el primer ciclo de inducción .
Por ser las alteraciones genéticas y génicas los principales factores pro-
nósticos en LAM, varios grupos han diseñado clasificaciones de riesgo a
partir de ellas (Medical Research Council, European Leukemia Net, National
Comprehensive Cancer Network).
Simplificadamente, las conclusiones más significativas son las siguientes:
Pronóstico favorable: t(1S;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16); cariotipo
normal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cario-
tipo normal con mutación CEBPA positiva . Con las terapias actuales,
la supervivencia a los 5 años de los pacientes con LAM promielocí-
tica es del 90%, y del 80% para los casos del resto de alteraciones
citadas.
Pronóstico desfavorable: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o reordena-
miento del gen MLL diferente a la t(9;11), alteraciones de displasia (-5,
Sq-, -7, 17p-, t(9;22)), Y sobre todo el cariotipo complejo.
Pronóstico intermedio: para el resto de alteraciones.
En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 12.4)
se establecen dos grupos de riesgo, estándar y alto riesgo. La respuesta al
tratamiento es la variable pronóstica más importante. Son de alto riesgo las
LAL en los siguientes supuestos:
Edad
Leucocitos < 50.000/mm 3 > 50.000/mm 3
Infiltración SNC No sí
Citogenética Hiperploidía > 50 t(12;21) Hipoploidía, t(9;22),
del 9p cariotipo complejo,
t(4;11), MLL, t(1;19), -7/+8
Respuesta al tratamiento Rápida (blastos < 5%) Lenta (blastos > 5%)
en día + 14 inducción
Enfermedad residual Negativa después Positiva tras inducción
mínima de inducción y o en cualquier punto
consolidación posterior
Tabla 12.4. Criterios pronósticos de la LAL
Niños menores de 1 año o mayores de 9 años.
Adultos mayores de 30 años.
Leucocitosis superior a SO.OOO/ mm'-
Alteraciones genéticas t(9;22), hipoploidía, t(4;11) u otras con reor-
denamiento del MLL(11q23), t(1 ;19), cariotipo complejo, alteraciones
IKZF1.
Respuesta lenta en el día + 14 Y al final de la inducción .
Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
 12. Leucemias agudas. HM

Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica 4. Otros aspectos:

El tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica contempla :
1. Inducción. Con antraciclina y Ara-C (arabinósido de citosina) (régi-
men "3+7" clásico) o fludarabina, citarabina a dosis altas e idarrubi-
cina (FLAG-Ida), con sorafenib si hay mutación FLT3-ITD.
2. Consolidación . Igual a la inducción o con Ara-C a altas dosis.
3. Intensificación:
LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(16) sin factores de mal
pronóstico: Ara-C en altas dosis.
LAM en grupo de riesgo citogenético de pronóstico desfavora-
ble: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinación de ácido trans-
retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (MIR 19-20, 106). En casos de alto
riesgo (> 10.000 leucocitos/~I) , hay beneficio en la asociación a idarrubicina
o gemtuzumab ozogamicina (AcMo anti-CD33) . Debe hacerse monitoriza-
ción molecular de enfermedad mínima residual con PCR de PMURAR y,
si hay persistencia o recidiva, se puede emplear trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
El tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica contempla :
1. Inducción. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induc-
ción a la remisión, consistente en la asociación de vincristina, predni-
sona, L-asparaginasa y antraciclinas.
2. Consolidación . Tras alcanzar la remisión completa, se realiza conso-
lidación con metotrexato, Ara-C y otros fármacos.
3. Mantenimiento. Posteriormente, se precisa un tratamiento de man-
tenimiento, que consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y
metotrexato, y, ocasionalmente, vincristina y prednisona durante un
total de 2 años.
Siempre, junto con cada ciclo de quimioterapia, se debe hacer
neuroprofilaxis, ya que sin ella se produce recidiva meníngea
hasta en el 50% de los casos, al persistir las células leucémi-
cas dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimio-
terapia para atravesar la barrera hematoencefálica. Realizando
neuroprofilaxis, el porcentaje de recidivas meníngeas baja hasta
el 3%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intratecal
con metotrexato, Ara-C y esteroides.
En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+L se debe asociar al trata-
miento el imatinib u otros inhibidores de tirosina-cinasa, ya que
mejoran la respuesta y la supervivencia de estos pacientes. En los
casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Phi la-
delphia o t(9;22) positiva] en los que se pueda realizar, está indi-
cado el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
otros fármacos para el tratamiento de las leucemias agudas
son AcMo anti-CD20 (rituximabl, anti-CD22 (epratuzumab),
anti-CD52 (alemtuzumab) en LAL, anti-CD33 (gemtuzumab),
hipometilantes (azacitidina, decitabinal, inhibidores de alteracio-
nes FLT3-ITD (sorafenib, quizartinib), y activadores de apoptosis
(venetoclax) en LAM mieloides.
Se puede conseguir la curación en el 80-90% de niños y en el 35-45% de
adultos.
En la Figura 12.4 se resume toda la información sobre los tipos de leuce-
mia que se han tratado en este capítulo.
-+ MIR 20-21, 5 -+ MIR 11-12, 97
-+ MIR 19-20, 106 -+ MIR 09-10, 108

L-_L,LC_ J"'
I ('--------11 Células tumorales: linfocitos
f ...
Típica de ancianos
Asintomática (a veces da clínica de ID humo ral)
Relación con autoinmunidad (síndrome de Evans:
Ac. calientes que destruyen hematíes y plaqu etas)
A veces se transforma en linfoma inmunobl ástico
(síndrome de Richter)
Tratar sólo si da síntomas
· Típica de niños
· t(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico
· Tratamiento:
Inducción - vincristina, prednisona,
antraciclinas, L-asparaginasa
Consolidación: metotrexato, Ara-C
Necesario mantenimiento hasta 2 años
- TMO alogénico si LAL de alto riesgo
Imatinib en t(9;22)+
Neuroprofilaxis
I ICélulas tumorales: granulocitos 1--1------é)~I_LM,C---'
... f
I Hall azgos típicos: cromosoma Ph't(9, 22), FA
I Leucemias crónicas I 80% se transforma en leucemia aguda (LA sobre todo)
Tratamiento: TMO, imatinib
t
I Leucocitosis a expensas I
de células maduras (también en MO)
Tí pica de adultos a partir de 60 años
t Pronóstico: principal factor citogenética
Proliferación clonal de células blancas en MO t( 8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16) buen
Leucocitosis en sangre periférica* pr onóstico
Síndrome anémico Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo
Trombopenia co mplejo mal pronóstico
Infecciones (porque los leucocitos t Tr atamiento:
pero no son funcionales) Inducción con arabinósido de citosina
(ARA-C) + antraciclinas (daunorrubicina
t idarrubicina)
I Leucocitosis a expensas de células blásticas I Consolidación con ARA-C
y > 20% de blastos en MO TMO si citogenética de alto riesgo
t LAM-M3: ácido transretinoico (ATRA)
más trióxido de arsénico
I Leucemias agudas I

cb LAL -+---------1
'--ce-'I-u-la-stLu-m-o-r-a-le-s:-~
linfoblastos
I '--c-e-'I-ul-a-s-tu~tm-o-r-al-e-s:-'
mieloblastos
L-_ _ _____
* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja
~

Figura 12,4, Leucemias agudas y crónicas (LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM : leucemia aguda mieloblástica; LLC: leucemia linfática crónica;
t
LAM

LMC: leucemia mieloide crónica)

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
t/ Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hemato-
poyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por
una proporción de blastos en médula al menos del 20% .
t/ Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente
de peor pronóstico, y linfoides (LAL).
t/ Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a quimio-
terapia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el
Down, Fanconi, implican riesgo superior.
t/ El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosó-
mica con activación de protooncogenes asociados.
t/ En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células ma-
duras (anemia, neutropenia, trombopenia).
t/ iCUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde
leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas).
t/ En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos,
siendo diagnóstico ~ 20% blastos (indica que en la médula es igualo
mayor) .
Un paciente de 42 años consulta por cansancio, gingivorragias y pe-
tequias. Se realiza analítica en la que destaca: hemoglobina de 7 g/di,
plaquetas de 5.000/111 y leucocitos de 1.500/111 con neutropenia abso-
luta. Se remite para estudio hematológico urgente, realizándose un
aspirado de médula ósea en el que se observa una infiltración masiva
por elementos inmaduros con núcleo hendido y numerosas astillas y
bastones de Auer en el citoplasma. La citogenética muestra t(15/17).
¿Cuál es el diagnóstico de este paciente?
1) Leucemia mieloide crónica.
2) Leucemia aguda promielocítica .
3) Leucemia aguda linfoblástica.
4) Leucemia linfoide crónica .
RC: 2
t/ La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorra-
gias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, disfun-
ción orgánica).
t/ El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyé-
ticos en formas de mal pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y
quimioterapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta
al mismo.
t/ Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y for-
mas secundarias.
t/ No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(1S, 17) gen PMU
RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor que el
trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente recordar su
asociación con CID.
t/ Las leucemias monocíticas M4, MS y linfoides son muy invasivas. M4
y MS infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LAL-T) y
testículos y SNC.
Un niño de 5 años ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómitos y
alteración de visión en los últimos días. En la exploración física está
afebril, con tendencia al sueño, pálido y no hay organomegalias. El he-
mograma presenta leucocitos 2.500/111, hemoglobina 8 g/dI, plaquetas
60.000/ 111. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
1) Leucemia aguda monoblástica .
2) Leucemia aguda promielocítica .
3) Leucemia prolinfocítica .
4) Leucemia aguda linfoblástica.
RC:4

La anatomía patológica, el estadiaje de Ann-Arbor y el tratamiento son
los aspectos más rentables de este tema.
Ellinfoma de Hodgkin (LH), es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B,
en donde la célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg.
constituye el 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones.
Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia
entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años.
La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy preferente-
mente en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.
La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin,
el virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya
que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra
infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohis-
toquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA).
13.1. Anatomía patológica.
Clasificación
Célula de Reed-sternberg
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Ster-
nberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celu-
lar no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg
Figura 13.1. Célula de Reed-Sternberg (A) y célula lacunar (B)
13
Linforna de Hodgkin
se considera que es un linfocito B activado del centro germinal. Presenta
como marcadores característicos el CD15 y el CD30 o Ki-1 . Morfológica-
mente, son células grandes, con abundante citoplasma y núcleo bilobu-
lado con grandes nucléolos que se tiñen intensamente de azul con Giemsa
(Figura 13.1) (MIR 16-17, 5; MIR 09-10, 212).
Como variante de la célula de Reed-Sternberg, se encuentran la célula de
Hodgkin, variante mononuclear de la anterior, y la célula lacunar, variante
en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de estas células, en
la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamato-
rio no neoplásico compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos,
células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.
Clasificación de la OMS del linfoma de Hodgkin
A. Linfoma de Hodgkin
variedad predominio linfocítico nodular
Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya
célula tumoral característica es la célula L-H o "en palomita de maíz". Esta
célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y
CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clási-
cas. Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente
en estadios localizados I y 11. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento
lento y frecuentemente tiene recidiva local.
B. Linfoma de Hodgkin clásico
En la forma clásica, se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura
13.2):
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

1. Predominio linfocítico : \ \ 2. Esclerosis nodular

Infiltrado linfocitico difuso Nódulos linfáticos con bandas
de colágeno

3. Celularidad mixta 4. Depleción linfocítica

Más histiocitos, eosinófilos, Disminución de todos
células de Reed-Sternberg los elementos celulares
y menos linfocitos

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Figura 13.2. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin

1. Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor pronós- contigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia
tico y generalmente afecta a personas de edad media . Histológica- del resto de linfomas. Además, la enfermedad también puede diseminarse
mente, se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de por contigüidad a órganos o estructuras vecinas y, más raramente, por vía
Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos peque- hematógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmo-
ños reactivos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en nares múltiples).
estadios localizados.
2. Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más
frecuente) (MIR 09-10, 231) . Es la segunda variedad en mejor pronós- 13.3. Estadificación
tico, tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la presencia
de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son típicas de esta Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
variedad histológica las células lacunares. Es propio de mujeres jóve-
nes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito. En la Figura 13.3 y Tabla 13.1 se detalla la clasificación de Ann-Arbor-
3. Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica, Cotswolds del linfoma de Hodgkin.
existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias
(neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg
o de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece sobre todo en -.....;:------ E
personas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y
II
con enfermedad extendida .
4. Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor
pronóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neo-
plásicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfocitos peque-
ños reactivos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B,
~--s
111
diseminación y edad avanzada .

A1
Las variantes 1 y 2 reciben el nombre de histologías favorables, por su buen IV
A2
pronóstico; las variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pro-
nóstico.

13.2. Diseminación dellinfoma

de Hodgkin
La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se
extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas veci-
nas, y de ahí a las siguientes en vecindad . Este patrón de diseminación por
Figura 13.3. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya, respectiva-
mente, ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fiebre tumoral,
sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicada> 10% del peso pre-
vio en los últimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompaña a
 13. Linfoma de Hodgkin. HM

los síntomas B, por sí solo no se considera síntoma B) . El sufijo X implica en pacientes tratados como no tratados. Puede haber síndromes para-
enfermedad voluminosa o Bulky (masa > 10 cm o masa mediastínica neoplásicos, como colangitis esclerosante, síndrome nefrótico, citopenias
que ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico) . Se consideran autoinmunitarias, alteraciones neurológicas o hipercalcemia inducida por
áreas linfáticas: anillo de waldeyer, cervical-supraclavicular-occipital y calcitriol.
preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral , hiliar, mediastínica, epi-
troclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral, poplítea, y,
finalmente, el bazo.

lE Una localización extra linfática (afectación localizada)

Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma

IIE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),
más una o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma

111 Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma

1111 Limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos,
esplénicos y bazo)
1112 Afectación de ganglios abdominales inferiores (paraaórticos,
ilíacos, inguinales, mesentéricos), con o sin afectación de
abdomen superior

lilE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada), Figura 13.4. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastínico
más afectación de áreas ganglionares a ambos lados del
diafragma

IIIS Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a

ambos lados del diafragma

IIISE Un órgano o localización extralinfática (iocalizada) y afectación

esplénica, más afectación de áreas ganglionares a ambos lados -+ Inmunodeficiencias:
del diafragma • Celular: LH, tricoleucemia .
• Humoral: LLC, MM .
IV Afección difusa o diseminada de uno o más órganos
extra linfáticos, con o sin afectación ganglionar, p. ej., hígado,
médula ósea u otros sitios extranodales no contiguos a los
ganglios

A o B: según ausencia o presencia de síntomas B

13.5. Pruebas de laboratorio
E: en general, es afectación de una única zona extranodal de forma localizada y
3
I u: es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada I
y técnicas de imagen
~masa Bulky ~

Tabla 13.1. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds
13.4. Clínica
La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adeno-
patías periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar,
mediastínicas (Figura 13.4), no dolorosas, a veces incluso con fluctua-
ción espontánea . La afectación mediastínica es típica de la variedad
esclerosis nodular mientras que las afectaciones esplénica y abdomi-
nal son más frecuentes en el subtipo de celularidad mixta . Es típico en
el linfoma de Hodgkin que las adenopatías se vuelvan dolorosas por la
ingesta de alcohol.
Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos
crónicos. otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con
eosinofilia o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de
sedimentación globular se encuentra incrementada y es un parámetro útil
para la valoración de recidivas.
-+ El LH no se expresa en el hemograma . No leucemiza. Cuanto más
avanzado, mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferen-
cia del LNH (sobre todo bajo grado): cuanto más avanzado, mayor
linfocitosis.

Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumo-
ral, sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es
otro síntoma típico de esta enfermedad (MIR 14-15, 84). Existe afectación
esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afecta-
ción esplénica previa.
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien-
cia celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas
(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es una
excepción el herpes zóster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto
El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del ganglio. Para el estudio
de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC y PET (MIR
19-20, 8). La TC presenta el inconveniente de que los ganglios que no han
aumentado de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no son detecta-
dos, mientras que la PET detecta actividad tumoral, por lo que además es
útil en la valoración de masas residuales y de la respuesta al tratamiento.
Si el PET-TC muestra captación en médula ósea no es necesaria realizar la
biopsia de médula ósea para confirmar la infiltración tumoral. La laparoto-
mía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuencia, pero
en la actualidad no está indicada .
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

13.6. Tratamiento (Tabla 13.2)
Tratamiento de estadios limitados (lA y IIA)
En la actualidad, el estándar es el tratamiento combinado con 2-4 ciclos de
quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblas-
tina, dacarbacina) más radioterapia de campo afectado en una dosis total
de 20-30 Gy o sólo 4-6 ciclos ABVD (MIR 13-14, 108). Clásicamente, se
realizaban tratamientos con radioterapia sola en campos ampliados que
irradiaban todas las estructuras linfáticas afectadas, pero esta práctica se
ha abandonado por su gran toxicidad .
Para la enfermedad limitada de predominio linfocitario nodular, hay varias
opciones terapéuticas : resección ganglionar y vigilancia, radioterapia, qui-
mioterapia o rituximab.
ticos podemos considerar el uso de brentuximab-vedotina (un anticuerpo
anti-CD30 conjugado con un quimioterápico que altera la función de los
microtúbulos) o inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 como nivolumab
o pembrolizuamb.
Complicaciones del tratamiento
La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesión pulmo-
nar y cardíaca, y aparición de segundas neoplasias. La quimioterapia puede
ocasionar esterilidad, fibrosis pulmonar (bleomicina), lesión cardíaca (adria-
micina) y también aparición de segundos tumores. En general, existe un 1%
de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblástica o síndromes
mielodisplásicos (MIR 09-10, 109) tras una media de 5 años después de
radioterapia o quimioterapia. Otros tumores que pueden aparecer son dis-
tintos linfomas y tumores de mama tras radioterapia.

Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento del

linfoma de Hodgkin es el MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y pred- 13.7. Pronóstico
nisona), pero produce con gran frecuencia esterilidad (azoospermia en el
100% de los varones) y segundas neoplasias, por lo que se tiende a no Según el índice Pronóstico Internacional (lPI) para estadios avanzados, son
emplearlo, en favor del ABVD, que es el tratamiento de elección . factores pronósticos adversos:

Estadios limitados lA y IIA

(sin síntomas B
.. : I .. ...... .. .. Sexo masculino.
Edad > 45 años.
ni masa Bulky) Estadio IV.
Hemoglobina < 10,5 g/ dI.
ABVD x 6-8
Estadios avanzados 111 y IV; RT campo afectado sobre masa Bulky Leucocitos > 15.000/ mm 3
I Y 11 con síntomas B BEACOPP segunda opción, sobre todo Linfocitos < 600/ mm 3 .
o masa Bulky en pacientes de mal pronóstico (lPS > 4)
(régimen con> toxicidad) Albúmina sérica < 4 g/dI.

Recidivas pOliQT intensiva + autotrasplante de médula ósea

El IPI divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo
Tabla 13.2. Tratamiento dellinfoma de Hodgkin según su supervivencia esperada:
Bajo riesgo. Puntuación 0-1 .
Tratamiento de estadios avanzados Riesgo intermedio. Puntuación 2-3.
(111 y IV, o síntomas B, o masa Bulky) Alto riesgo. Puntuación ~ 4 (4-7).

El tratamiento estándar para conseguir la remisión completa mantenida
es de 6-8 ciclos de ABVD. Otro esquema utilizado con buenos resultados
es la quimioterapia tipo BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona) . Es más tóxico que el
esquema ABVD, por lo que, en general, se reserva para los pacientes con
peor pronóstico (véase Apartado 13.7).
Se denomina gran masa tumoral, o enfermedad voluminosa, o masa Bulky,
a la presencia de una masa de más de 10 cm de diámetro, o la aparición
en la radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del diá-
metro de la radiografía . En este caso, se debe completar el tratamiento con
radioterapia de campo afectado sobre la masa .
Factores de mal pronóstico en enfermedad limitada son : masa volumi-
nosa, elevación de VSG, afectación extraganglionar o de tres o más loca-
lizaciones ganglionares. Otros factores desfavorables generales son :
histologías de celularidad mixta y depleción linfocitaria, síntomas B y pru-
rito pertinaz.
La PET realizada al final del tratamiento parece tener implicación pronós-
tica. Predice remisión prolongada si es negativa. Mucho más discutido es el
valor de la PET realizada a la mitad del tratamiento.

El tratamiento de la enfermedad avanzada de predominio linfocitario nodu- -+ MIR 19-20, 8

lar es quimioterapia ABVD, CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o -+ MIR 16-17, 5
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), todos ellos -+ MIR 14-15, 84

con rituximab.
-+ MIR 13-14, 108
-+ MIR 09-10, 109, MIR 09-10, 212, MIR 09-10, 231

Tratamiento de recidivas

Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de

progenitores hematopoyéticos de sangre periférica . En pacientes refrac-
tarios o no candidatos a un autotrasplante de progenitores hematopoyé-

t/ Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinallinfoide (células
Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin).
t/ Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.
t/ Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas) en per-
sonas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y síntomas B (pérdida
de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral).
t/ Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad (a dife-
rencia de LNH).
t/ El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para ver la
arquitectura y definir tipo.
En el estudio de una adolescente de 16 años, asintomática, con ade-
nopatías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia ganglionar que
demuestra presencia de células mononucleadas y binucleadas con
nucléolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas, se disponen
numerosos linfocitos CD3+, así como numerosos eosinófilos, histio-
citos y células plasmáticas. El estudio de extensión demuestra sólo
adenopatías cervicales izquierdas. ¿Cuál es la actitud terapéutica
adecuada?
1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab.
2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab.
3) vigilancia periódica.
4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical.
RC: 4
13. Linfoma de Hodgkin. HM
t/ Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pronósti-
co. La única más frecuente en mujer. Presentación de masa mediastíni-
ca. "Esclerosis nodular = célula lacunar".
t/ Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria: peor
pronóstico.
t/ Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y reactivas.
Estadios avanzados al diagnóstico.
t/ Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
(Tabla 13.1) con la Figura 13.3.
t/ Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de leuce-
mias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
Enfermo de 32 años en estudio por fiebre prolongada y astenia. En la
exploración física se detectan adenopatías cervicales bilaterales. La
biopsia ganglionar muestra alteración de la arquitectura ganglionar
por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que
forma nódulos y con células que presentan un espacio claro circun-
dante con núcleos grandes, junto a algunas células grandes de núcleo
bilobulado y nucléolos eosinófilos en espejo. El resto corresponde a
una población linfoide reactiva con eosinófilos. En el estudio de ex-
tensión se objetivan adenopatías mediastínicas, paraaórticas e ilíacas
y esplenomegalia. ¿Cuál es el estadio de la enfermedad del paciente?
1) IVBS.
2) IIIBS.
3) lilAS.
4) IVBS.
RC:2
 14
Linfornas no Hodgkin

t(14;18). Característica dellinfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2.

t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células gran-
des CD30+ o ALK positivo.
Es importante diferenciar las características y los aspectos generales
del tratamiento de los linfomas indolentes y agresivos. Conocer las
principales traslocaciones te permitirá reconocer los linfomas en un caso
clínico con mayor facilidad. El linfoma folicular es el más preguntado. 14.3. Clasificación (Figura 14.1)

En la actualidad la clasificación más usada es la de la OMS.

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T Y NK.
Las más frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son Clasificación de la OMS (versión 2016)
menos habituales, excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen
el 2-3% de todas las neoplasias, y son cuatro veces más frecuentes que la Se detalla, seguidamente, la clasificación de la OMS (en su versión del año
enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo 2016) de los LNH .
histológico más frecuente es el difuso de células B grandes (MIR 11-12,
98), seguido del folicular (MIR 19-20, 108). A. Neoplasias de células B

Las neoplasias de células B pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
14.1. Etiología risco**: indolente):
a) De células precursoras:
Al considerar la etiología de los LNH, hay que tener en cuenta: Leucem iall infoma Iinfoblásti co * .
Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada b) De células maduras:
grave, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunode- Predominantemente diseminadas y/o leucémicas**:
ficiencia variable común, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni, Leucemia linfática crónicallinfoma linfocítico de célula
síndrome de Bloom. pequeña.
Radioterapia o quimioterapia previas. Linfocitosis B monoclonal.
Virus: Leucemia prolinfocítica*.
VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunode- Tricoleucemia y variante.
ficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Wal-
HTLV-1. Relacionado con leucemiallinfoma de célula T del adulto. denstrbm).
Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal Enfermedades de cadenas pesadas.
esplénico o de células vellosas. Neoplasias de célula plasmática:
Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de Gammapatía monoclonal de significado incierto.
cavidades. Mieloma múltiple.
Bacterias: Plasmocitoma .
Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a Enfermedades por depósito de inmunoglobulina
mucosas (MALT). monoclonal.
chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal. Procesos primarios extraganglionares**:
Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo. Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido lin-
Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de foide asociado a mucosas (MALT).
intestino delgado. Linfoma de la zona marginal esplénica.
Leucemia/linfoma B esplénico inclasificable y de pulpa
roja.
14.2. Alteraciones citogenéticas Predominantemente ganglionares:
Linfoma de células del manto* y variante in situ.
Existen alteraciones citogenéticas características de algunos LNH: Linfoma folicular** (Figura 14.2) y variantes in situ, duo-
t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica dellinfoma de Burkitt. denal y pediátrico.
t(11;14). Propia dellinfoma del manto. Linfoma de la zona marginal ganglionar**.
 14. Linfomas no Hodgkin. HM

1
Médula ósea 1 1
Ganglio linfático

1
Precursores B 1 1
Células linfoides B maduras
Zona interfolicular
Q Progenitor linfoide B
O Neoplasias linfoides B
maduras de origen
Médula
ósea
Timo
Tejido linfoide periférico
ganglio, bazo, mucosa, piel...
t Célula B Naive precentrogerminal:

®t
j O
Célula pre-B ~ linfoma del manto Leucemia/linfoma linfoblástico T 11 Leucemias y linfomas T y NK maduros 1
1 AG 1 Célula del manto folicular

~ Célula B inmadura Zona folicular

Neoplasias linfoides B
~ .© Timocito Células NK

maduras de origen Progenitor linfoide T; I Linfocito T y-o

Neoplasias de precursores B
Leucemia/ linfoma linfoblástico B Centroblasto
centrogerminal: Protimocito t
linfoma folicular CD4+ CD8+

t ~
linfoma/leucemia
de Burkitt
© a~
. O Memoria
Linfoma B difuso Nalve CD8+ CD8+

©
Centrocito
de célula grande
Linfoma de Hodgkin
Zona perifolicular
CD8+- © < O Efector
CD8+
IAG I~ O Memoria
/\
Neoplasias linfoides B
maduras de origen
poscentrogerm ina 1:
linfoma de zona
CD4+- ~ ~ 6· CD4------- O
CD4+
Efector
~ O Nalve + CD4+
marginal y MALT
Linfoma
Célula plasmática Célula B linfoplasmocitoide
de memorial LLC-B
de zona
Plasmocitoma
marginal
Linfoma B difuso
de célula grande

Figura 14.1. (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos. (B) Estadios madurativos linfoides T; relación con síndromes
linfoproliferativos

Linfoma difuso de células grandes* . Variantes más comu-

nes:
ALK+.
Subtipo rico en células T.
Subtipo primario del SNC.
Primario mediastínico.
Subtipo intravascular.
Linfoma plasmablástico (típico VIH).
Asociado a Castleman multicéntrico (típico VIH, VHH-
8+).
Primario de cavidades (típico VIH) .
Cutáneo primario. Figura 14.3. Linfoma de Burkitt: imagen "en cielo estrellado"
Asociado a VEB.
Con reordena miento IRF4. B. Neoplasias de células T
Linfoma de Burkitt* (Figura 14.3).
Linfomas de célula B inclasificables intermedios entre lin- Las neoplasias de células T pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
foma B difuso de célula grande y linfoma de Burkitt*. risco**: indolente):
a) De células precursoras:
Leucem ia/I infoma Iinfoblástico * .
b) De células TINK maduras:
Predominantemente diseminadas, leucémicas:
Leucemia prolinfocítica T* .
Leucemia linfocítica de células T grandes granulares**.
Linfoproliferativo crónico de células NK**.
Leucemia NK agresiva (VEB positivo)*.
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I positivo)*.
Procesos primarios extraganglionares* :
Linfoma T/NK nasal (VEB positivo)* .
Figura 14.2. Linfoma folicular Linfoma asociado a enteropatía*.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
Linfoma hepatoesplénico y-o* .
Linfoma subcutáneo tipo pseudopaniculítico.
Micosis fungoides/ síndrome de sézary** (Figura 14.4).
Linfoma anaplásico de células grandes CD30+ primario
cutáneo*.
Linfoma anaplásico asociado a implante mamario.
Linfoma y-O cutáneo.
Predominantemente ganglionares* :
Linfomas T periféricos* .
Linfoma angioinmunoblástico (VEB positivo)*.
Linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o ALK posi-
tivo*. Agresivo pero buen pronóstico. Alteración citogené-
tica típica t(2;5) (proteína ALK) (Figura 14.5).
Linfoma T infantil EBV+ .
Figura 14.4. Linfoma T cutáneo
Figura 14.5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30
En resumen, las neoplasias indolentes más importantes son:
Linfomas B:
Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y MALT).
Células de núcleo hendido en el MALT gástrico y con linfocitos
vellosos en el esplénico, positivas para CD20 y antígenos de
zona marginal CD21 y CD35.
Linfoma folicular. Células pequeñas de núcleo hendido (centro-
citos) y células grandes (centroblastos) CD20, CD10, BCL-2. Hay
tres grados citológicos según la OMS: grado I (0-5 centroblas-
tos por campo de gran aumento o linfoma folicular de célula
pequeña hendida), grado 11 (6-15 o linfoma mixto), grado 111 (> 15
o linfoma folicular de célula grande, con peor pronóstico).
Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldens-
tram o
Linfomas T:
Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citotóxicos :
Leucemia linfocítica de células T grandes granulares.
Linfoproliferativo crónico de células NK.
Micosis fungoide (Iinfoma cutáneo).
Las neoplasias agresivas más importantes son :
Linfomas B:
Leucemia/ linfoma linfoblástico (células precursoras B).
Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo hendido CD20,
CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1.
Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen centroger-
minal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor pronóstico). Subtipo activado:
CD20, CD138, MUM1 (peor pronóstico).
Linfoma de Burkitt.
Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso
de célula grande y linfoma de Burkitt. coexpresión C-MYC con
BCL-2 o BCL-6 o ambos (muy mal pronóstico).
Linfomas T:
Leucemia/ linfoma linfoblástico (células precursoras T).
En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras,
excepto la micosis fungoides.
14.4. Clínica
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 14.1):
Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin:
enfermedad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración
hepática sin afección esplénica, infiltración de médula ósea, expre-
sión leucémica (células malignas en sangre periférica), presencia de
paraproteína (de todos los linfomas no hodgkinianos, el que pre-
senta para proteína con mayor frecuencia es ellinfoma linfoplasmo-
citoide o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el 30% de los
casos) .
Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: sín-
tomas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.
-+ La Masas mediastínicas en hematología :
Timoma (asociado a eritroblastopenia).
EH esclerosis nodular (poco agresiva).
Leucemia/ linfoma linfoblástico T (muy agresivo) .
Linfoma esclerosante mediastínico (muy agresivo: célula grande
B) .
Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subtipos
histológicos determinados de linfomas (que luego se desarrollarán), la clí-
nica de subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante parecida
entre sí.

LH LNH
Enfermedad localizada
Síntomas B
Mediastino
Retroperitoneo-mesenterio
Médula ósea
Enfermedad extralinfática
Leucemia
Para proteína
Tabla 14.1. Características dellinfoma de Hodgkin (LH) y de los
linfomas no Hodgkin (LNH) Figura 14.6
Clínica general de los linfomas
de baja agresividad o indolentes
Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido
al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las célu-
las recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula
ósea; de ahí que ellinfoma suele estar diseminado (adenopatías periféricas,
expresión leucémica, esplenomegalia) en el momento del diagnóstico. Ya
que se trata de linfomas de lenta reduplicación (baja agresividad), el tumor
tiene un crecimiento lento e historia clínica prolongada con escasez de
síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida de peso y
fiebre) son infrecuentes y deben hacer pensar en una transformación a for-
mas agresivas. Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene
un pronóstico de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos
sensible a la quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pue-
den progresar a formas agresivas.
Es conveniente recordar que en ellinfoma de la zona marginal extraganglio-
nar, de MALT. su presentación más frecuente es la afectación gástrica (MIR
12-13, 97). La micosis fungoides es un linfoma T de localización cutánea;
con el tiempo evoluciona a su forma leucémica, que se denomina síndrome
de sézary.
Figura 14.6. Centrocito con núcleo hendido (flecha) en sangre periférica
en paciente con linfoma folicular leucemizado
Clínica general de los linfomas de alta agresividad
Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan his-
torias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Se
pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (p. ej ., síndrome
de vena cava superior por afectación mediastínica masiva) . Asimismo, el
crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. Además, es
bastante frecuente la diseminación extralinfática .
14. Linfomas no Hodgkin. HM
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los linfo-
mas B agresivos:
Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal (poliposis linfo-
matoide), gástrica, de glándula lagrimal, anillo de waldeyer.
Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC
y mediastínica (Figura 14.7).
Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuroperi-
cárdicos.
Figura 14.7. Infiltración del SNC por linfoma: RM craneal sagital con
contraste. Se observa realce difuso de las superficies meníngeas
En los linfomas T agresivos existen algunas manifestaciones clínicas típicas:
Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y
eosinofilia .
Linfoma NK/T tipo nasal: afectación nasofaríngea.
Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva.
Linfoma T angioinmunoblástico: hipergammaglobulinemia policlo-
nal, rash cutáneo, autoinmunidad y adenopatías.
Por tener rápido crecimiento, el pronóstico es malo si no se realiza tra-
tamiento, pero con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones
completas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tie-
nen mal pronóstico a largo plazo por la alta frecuencia de recaída : linfoma
del manto, leucemia/ linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T
angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico.
14.5. Tratamiento
Tratamiento de los linfomas indolentes
o de baja agresividad
En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la
actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas (MIR
18-19; 100; MIR 15-16, 176). En estadios localizados, puede plantearse
radioterapia local, con o sin quimioterapia . Cuando, en estadios avanzados,
se decide iniciar tratamiento, éste suele ser de quimioterapia, en mono-
terapia o combinaciones. En la actualidad, se realizan tratamientos con
poliquimioterapia, siempre asociados en los procesos de estirpe B con el
anticuerpo monoclonal anti-CD20 o rituximab, que ha mejorado las res-
puestas frente a la quimioterapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los
protocolos de quimioterapia más usados son CHOP, COP o CVP, y aquéllos
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
basados en fludarabina (FC, FCM). Los linfomas gástricos tipo MALT esta-
dio lE, asociados a infección por H. pylori, responden a la erradicación del
germen .
Tratamiento de los linfomas agresivos
El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como,
por ejemplo, CHOP, EPOCH, MACOP-B siempre asociada a rituximab o
anti-CD20 en linfomas B, con o sin autotrasplante de progenitores hema-
topoyéticos. Factores desfavorables en el índice Pronóstico Internacional
(lPI) (MIR 09-10, 110) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 años,
estadios 111 y IV, mala situación general (performance status ECOG :2 2 o
equivalente*), dos o más localizaciones extralinfáticas y elevación de LDH
sérica (riesgo bajo 0-1, intermedio 2-3 y alto 4-5) . En pacientes menores de
60 años ha demostrado ser más útil el IPI ajustado a edad, que sólo con-
templa las variables de estado general o performance status :2 2, estadio 111
o IV, y elevación de la LDH (riesgo bajo O, intermedio-bajo 1, intermedio-alto
2, alto 3).
* ECOG = 2, tienen los pacientes con cama/sillón < 50% de las horas des-
pierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para
cualquier trabajo.
14.6. Linfoma de Burkitt
Se trata de una variante de linfoma centrogerminal B que constituye el
30-50% de los LNH pediátricos. Citológicamente, se observan células de
tamaño intermedio-grande con citoplasma muy basófilo y vacuo lado que
expresan CD19, CD20, CD10 Y BCL-6. En su histología, es bastante carac-
terística la denominada imagen de cielo estrellado (no patognomónica de
este linfoma, pues se observa también en otros linfomas de alta agresivi-
dad). Se caracteriza por reordenamiento C-MYC y t(8;14), t(2;8) o t(8;22)
(MIR 14-15, 21; MIR 11-12, 99).
Existen tres formas clinicoepidemiológicas:
Variedad africana o endémica. Con gran relación con el VEB, con
frecuencia tumores extraganglionares, frecuentemente en la mandí-
bula y también en vísceras abdominales (sobre todo, riñón, ovarios y
retroperitoneo) y meninges.
t/ Neoplasias de origen linfoide extramedular.
t/ Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son más fre-
cuentes los linfomas T.
t/
t/ Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(11;14) (oncogén BCL-1) linfoma de
células del manto; t(14;18) (oncogén BCL-2) linfoma folicular.
t/
t/ En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más fre-
cuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas de ori-
gen marginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada de larga
Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con
el VEB, con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin
embargo, es habitual la afectación de vísceras abdominales.
Variedad epidémica asociada al SIDA. Es similar a la variante no
endémica u occidental.
El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, tiene un tiempo
de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h. Por este motivo, la respuesta a la
quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente
síndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja hidrata-
ción importante previa a la quimioterapia y administración de alopurinol, para
evitar la nefropatía por ácido úrico o mejor rasburicasa, urato oxidasa recom-
binante que convierte ácido úrico en alantoína, más fácilmente eliminable
por riñón . Se trata con regímenes de quimioterapia intensiva como Hyper-
CVAD en combinación con anti-CD20 (rituximab) y quimioterapia intratecal,
con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80% (MIR 14-15, 22).
14.7. Leucemia/linfoma de célula T
del adulto
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endémico en
Japón, Caribe e Hispanoamérica, con células CD4 y CD25 de núcleo polilo-
bulado, en ocasiones en forma de flor. Hay que recordar que es el linfoma
más agresivo, tras el linfoma de Burkitt, y que presenta con frecuencia
hipercalcemia y lesiones óseas (de forma similar al mieloma múltiple). En el
tratamiento, se ha empleado zidovudina con interferón y poliquimioterapia
tipo CHOPo
-+ MIR 19-20, 108
-+ MIR 18-19, 100
-+ MIR 15-16, 176
-+ MIR 14-15, 21, MIR 14-15, 22
-+ MIR 12-13, 97
-+ MIR 11-12, 98, MIR 11-12, 99
-+ MIR 09-10,110
evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicación, con po-
cas respuestas completas y tendencia a recaídas, pero pronóstico de
supervivencia largo.
Linfomas linfoblásticos B y T, Y linfomas B difusos de célula grande, son
agresivos.
Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente todos los
linfomas T, excepto la micosis fungoides y las proliferaciones crónicas
de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia linfocítica de células T
grandes granulares, y linfoproliferativo crónico de células NK).

t/ Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por su
gran replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresividad
pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El
pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de recaídas.
t/ Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos.
t/ Clínicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente
participación infradiafragmática, extra linfática, leucémica y ocasional
presencia de para proteína (Tabla 14.1).
Paciente de 55 años que ingresa por deterioro reciente del estado
general. acompañado de distensión y molestias abdominales inespe-
cíficas. En la exploración física, se objetivan múltiples adenopatías y
abdomen distendido y con molestia difusa a la palpación, con dudosa
ascitis. El hemograma es el siguiente: leucocitos 16.000/1-11, hemoglo-
bina 8 g/dI. plaquetas 250.000/1-11. VSG 100 mm/h. La LDH sérica es de
1.500 UI/I. La biopsia ganglio-nar muestra una proliferación difusa de
células de mediano tamaño no hendidas, con un citoplasma intensa-
mente basófilo con vacuolas, CD19 y CD20 positivas, y reordenamien-
to del protooncogén C-MYC. De entre las siguientes entidades, ¿cuál
es el diagnóstico más probable?
1) Linfoma folicular.
2) Linfoma MALT gástrico.
3) Linfoma de Burkitt.
4) Linfoma de células del manto.
RC: 3
14. Linfomas no Hodgkin. HM
t/ Recordar ellinfoma Burkitt como forma más agresiva de linfoma. Por su
alta duplicación, tiene aspecto "en cielo estrellado" (no patognomóni-
col y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tratamien-
to: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.
t/ Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-I. segundo en agre-
sividad . Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.
Un paciente de 25 años, inmigrante de la región del Caribe, ingresa
por deterioro general acompañado de la aparición reciente de lesio-
nes cutáneas y dolores óseos. En la exploración se aprecian además
múltiples adenopatías y esplenomegalia. En el hemograma: leucoci-
tos 35.000/1-11. hemoglobina 8 g/di, plaquetas 80.000/1-11, con frotis con
células de núcleo polilobulado. LDH sérica 850 UI/I, calcemia 12,5 mg/
dI. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
1) Leucemia/linfoma T del adulto.
2) Mieloma múltiple.
3) Linfoma de Hodgkin.
4) Linfoma de Burkitt.
RC: 1

Tema muy importante, en especial la clínica, los hallazgos de laboratorio
y el diagnóstico diferencial con la gammapatía monoclonal de significado
incierto (GMSI).
15.1. Mieloma múltiple
concepto
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que deri-
van de un mismo clon.
Epidemiología
La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el
momento del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres
y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa
el 1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hematológicas. Su
etiología es desconocida.
patogenia y clínica
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su
diagnóstico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o pre-
sencia de una para proteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no
progresa con el paso del tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indo-
lente o quiescente.
Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas.
La osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de
células tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los
osteoclastos activados por la acción de factores estimulantes de
los osteoclastos segregados por las propias células tumorales. El
dolor óseo, que aparece en el 70% de los pacientes, es el síntoma
más frecuente del MM . Se manifiesta como dolores de espalda
y costillas que empeoran con los movimientos (a diferencia de
los dolores de las metástasis de tumor sólido, que duelen por la
noche). Ante un dolor localizado y persistente en un paciente con
mieloma, hay que sospechar una fractura patológica. Las lesiones
osteolíticas del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos,
como cráneo (Figura 15.1), costillas, vértebras, pelvis y epífisis
de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteolíti-
cas, sino osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el
diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.
Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compre-
15
Mieloma múltiple y
otras neoplasias de
las células plasmáticas
sión radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En oca-
siones, puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente en
una variedad de mieloma que forma parte del síndrome POEMS
(polineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal
sérico, alteraciones cutáneas) .
Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad
humoral, de la disminución de la concentración de inmunoglobulinas
normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioterápi-
cos, aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por
gérmenes encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, siendo
los patógenos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus
aureus y Klebsiella pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli y
otros gramnegativos, en el riñón .
Figura 15.1. Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones
osteolíticas en cráneo (MIR 12-13, 31, 32)
Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen-
talmente de:
Hipercalcemia. Produce hipercalciuria y diuresis osmótica que
conduce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. Tam-
bién puede producir depósitos de calcio y conducir a una nefritis
intersticial.
Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insu-
ficiencia renal en MM). Proteinuria de Bence-Jones, su meca-
nismo de nefrotoxicidad es desconocido.
Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperurice-
mia, amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiper-
viscosidad, consumo de AINE e infiltración del riñón por células
plasmáticas.
 15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM
Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, que
constituye la segunda causa de muerte después de las infecciones. La
característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón
de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados
distales y colectores. Estos cilindros están compuestos por cadenas ligeras
monoclonales rodeadas por células gigantes. La manifestación más precoz
de la lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (acidosis tubular
proximal renal tipo 11).
Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como conse-
cuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por
las células plasmáticas.
Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con
gran masa tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales
como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia,
estreñimiento y confusión.
Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobuline-
mia. Aparece especialmente en mielomas IgM (que son excep-
cionales), en mielomas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia,
en mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza
por la presencia de alteraciones neurológicas, visuales (fondo de
ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas,
insuficiencia cardíaca y circulatoria.
Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que apare-
cen fuera de la médula ósea y son especialmente frecuentes en
el tejido linfoide ORL. Hay que destacar que en el mieloma no
suele haber adenopatías ni otras organomegalias.
-+ Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea:
• Sérica. t para proteína (enfermedad de Waldestrbm): diátesis
hemorrágica. Tratamiento: plasmaféresis.
• Celular. Eritrocitos (policitemia vera): diátesis trombótica.
Tratamiento: antiagregantes.
Pruebas complementarias (MIR 13·14, 106)
A. Hemograma y frotis de sangre periférica
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normo-
cítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG (hay que recordar
que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada también pueden signifi-
car arteritis de células gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia
de la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y además apare-
cen células plasmáticas en la sangre periférica (leucemia de células plas-
máticas).
B. Estudio de la hemostasia
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongación del
tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la para proteína (enfer-
medad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina.
C. Aspirado/biopsia de médula ósea
La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas clona les de,
al menos, el 10% (Figura 15.2).
Figura 15.2. Presencia de células plasmáticas en un aspirado de
médula ósea
D. Estudio del componente monoclonal
Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes:
Estudios en sangre:
Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteino-
grama donde se objetiva una banda densa que corresponde a la
paraproteína (pico monoclonal) o componente M.
Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal.
En orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el 50%
de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 20%; IgD (el
mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas
ligeras), IgE, IgM Ybiclonales en menos del 10%. Alrededor del
3% de los mielomas no son secretores de paraproteína.
Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el
método más utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero
no es exacta en la cuantificación del componente M.
Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonallibres
en plasma. Permite obtener valores cuantitativos de los picos
monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el campo del
diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los últimos años.
Estudios en orina:
Detección del componente monoclonal mediante electroforesis
en orina de 24 h.
Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de protei-
nuria de Bence-Jones). Se realiza mediante electroforesis.
Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
E. Bioquímica sérica
Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la
viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la ¡32-mi-
croglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de
mieloma (dicha proteína no es patognomónica del MM, apareciendo tam-
bién en otras neoplasias del sistema linfático, como linfomas e, incluso, en
procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA).
F. Estudio radiológico
Clásicamente se ha utilizado la serie ósea para la identificación de las lesio-
nes líticas y la afectación global del mieloma múltiple. Sin embargo, en la
actualidad esta prueba ha quedado reemplazada por otras como el TC o el
PETITC, siendo preferible este último.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

La RM tiene papel en esta enfermedad en el estudio de compre- Debe cumplir los 3 puntos:
1. componente M sérico < 3 g/di
sión medular o de raíces nerviosas en aquellos pacientes con 2. Plasmocitosis clonal médula ósea < 10%
clínica neurológica . 3. Ausencia de daño orgánico atribuible al proceso

Debe cumplir los 2 puntos:

Diagnóstico
En la Tabla 15.1, se pueden consultar los criterios diagnósticos
de MM dellnternational Myeloma working Group (lMWG).
Tratamiento
No requiere tratamiento el mieloma quiescente.
-+ En hematología, de las enfermedades que no se tratan
Tabla 15.1. Criterios diagnósticos deIIMWG, 2014
en estadios asintomáticos, se ha visto el MM y la LLC. Otros
ejemplos en el MIR son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget.. .
En el tratamiento del MM, hay que considerar los siguientes puntos (MIR
16-17,101):
Terapia de inducción. Hay varias opciones, y los regímenes con
bortezomib y dexametasona con talidomida o lenalidomida son los
preferibles para la mayoría de pacientes, con consolidación con auto-
trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes meno-
res de 70 años. Las reacciones adversas de estos fármacos pueden
condicionar el esquema de tratamiento, siendo las más conocidas:
talidomida produce trombosis y neuropatía periférica; lenalidomida,
trombosis y citopenias; las complicaciones más frecuentes asociadas
al bortezomib son la neuropatía periférica y la diarrea . Es necesario
instaurar tratamiento profilático con AAS o HBPM debido al riesgo
trombótico inducido por talidomida y lenalidomida .
Tratamiento de mantenimiento. Se realiza en todos los pacientes
con lenalidomida; y, en casos de riesgo intermedio y alto, con borte-
zomib.
Prevención y manejo de la enfermedad ósea. Se han demostrado
útiles los bisfosfonatos, como el zolendronato.
Clínica derivada de compresión medular aguda por plasmoci-
toma vertebral. Es indicación de radioterapia urgente (MIR 14-15,
1. componente sérico> 3 g/di o urinario ;" 500 mg/24 h y/o plasmocitosis clonal
médula ósea 10-60%
2. Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis
Debe cumplir los 2 puntos:
1. Plasmocitosis clonal médula ósea ;" 10% o biopsia con plasmocitoma
2. cualquiera de los eventos definitorios de mieloma:
Evidencia de daño orgánico por el proceso:
Hipercalcemia > 11 mg/dl o 1 mg/dl por encima del límite normal
Insuficiencia renal: CCr < 40 ml/min o Cr sé rica > 2 mg/dl
> Anemia: Hb < 10 g/di o 2 g/di por debajo del límite normal
Lesiones óseas: una o más en Rx, TC o PET-TC
Plasmocitosis clonal médula ósea ;" 60%
Relación cadenas ligeras implicadas/no implicadas ;" 100 (implicadas debe
ser ;" 100 mg/I)
Más de una lesión focal de al menos 5 mm en RM
Mieloma Smoldering (quiescente o indolente) . Forma poco fre-
cuente de mieloma, asintomático, de muy lenta evolución y larguí-
sima supervivencia, que no requiere tratamiento, comportándose en
este sentido de forma parecida a la GMSI.
Mieloma no secretor. Representa aproximadamente el 3% de los
mielomas. En ellos existe ausencia de proteína M.
Leucemia de células plasmáticas. Representa entre un 2-5% de los
casos de mieloma . Se caracteriza por la presencia de más de un 20%
de células plasmáticas (del total de leucocitos) en la sangre periférica.
Puede ser primaria o aparecer en la evolución de un mieloma (gene-
ralmente IgD o IgE). Se trata de una enfermedad agresiva con corta
supervivencia .
Pronóstico
El pronóstico está ligado fundamentalmente al estadio del Revised Interna-
tional Staging System (RISS) dellMWG (2015) (Tabla 15.2) y (Tabla 15.3).
categoría de nesgo
Alto: t(4;14), del(17p), ganancia (1q21)
Intermedio: trisomías 77

82). Estándar: otras alteraciones 86

Otros fármacos: melfalán, ciclofosfamida y, más recientes, general-
Bajo: sin alteraciones en FISH 112
mente reservados para mieloma refractario o en recaída, pomalido-
mida, carfilzomib, panobinostat (inhibidor de deacetilasal, elotuzumab. Tabla 15.2. Clasificación citogenética del mieloma múltiple

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 que en los últimos

años ha demostrado mejorar notablemente la respuesta en paciente con
mieloma múltiple. Todos los siguientes:
Albúmina sérica ;" 3,5 g/di
132 microglobulina sérica < 3,5 mg/I
Se considera remisión completa la ausencia de para proteína en suero y No citogenética de alto riesgo
orina, determinada por inmunofijación y mantenida un mínimo de 6 sema- LDH sé rica normal
nas, desaparición de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de célu-
Ni 1 ni 111 62%
las plasmáticas en médula ósea y estabilización del número y tamaño de
lesiones osteolíticas. 111 Los dos siguientes: 40%
132 microglobulina sérica > 5,5 mg/I
Variantes clínicas del mieloma múltiple Citogenética de alto riesgo

Tabla 15.3. Estadificación del mieloma múltiple (Revised International

Otras variantes clínicas del MM son las siguientes: Staging System [RISS] deIIMWIG, 2015)
 15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM

15.2. Gammapatía monoclonal Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparece en el tracto res-

de significado incierto piratorio superior. otros lugares son tracto digestivo, ganglios lin-
fáticos, vejiga, SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Dan clínica
relacionada con la ocupación de espacio. Menos de la mitad expre-
La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI; monoc/onal san proteína M. Diagnóstico diferencial con linfoma (MALT) de la
gammopathy of undetermined significance [MGUS]) afecta al 1% de la zona marginal.
población mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. A diferen-
cia del resto de enfermedades por para proteínas, la persona se encuentra Enfermedades por depósito
asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insuficiencia renal, de inmunoglobulinas monoclonales
lesiones osteolíticas, hipercalcemia) . El componente monoclonal en suero
es escaso « 3 g/di), la proteinuria de Bence-Jones es mínima o nega- Amiloidosis primaria. Depósito de amiloide tipo AL, constituido por
tiva, y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. Hay que recordar que cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción de rojo Congo.
hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñón
paraproteínas, como MM, macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagulación por
tratamiento. La Tabla 15.4 sintetiza las principales diferencias entre MM alteración del factor X (MIR 17-18, 110).
yGMSI. El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
Enfermedad de las cadenas pesadas:
Enfermedad de las cadenas pesadas y (o enfermedad de
Frecuencia Franklin). Se trata de un linfoma agresivo con frecuente partici-
pación del anillo linfático de waldeyer.
Síntomas, signos Dolor óseo, lesiones óseas, Asintomático por
y complicaciones compresión radicular o definición. No hay anemia, Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad
medular, polineuropatía, insuficiencia renal, de seligman) . Denominado también linfoma mediterráneo,
infecciones, insuficiencia renal, hipercalcemia ni lesión
insuficiencia de la médula ósea, ósea es dos veces más frecuente que la enfermedad de Franklin,
hipercalcemia, hiperviscosidad también de curso agresivo. Ocasiona malabsorción con fre-
(alteraciones neurológicas,
visuales, hemorrágicas, ICC) cuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo
en sangre, ya que la para proteína queda fundamentalmente
Proteinuria ++ Menos frecuente
de Bence-Jones e intensa localizada en la pared intestinal , con lo que el diagnóstico
Celularidad >10% <10% suele ser difícil.
plasmática Enfermedad de las cadenas pesadas !J. Se trata de casos
en médula ósea
excepcionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas
Epidemiología Más frecuente en edad media o 1% de la población ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
avanzada > 50 años
10% de la población Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow-
> 75 años Fukase) (Tabla 15.5).
componente M Pico monoclonal sérico Pico monoclonal sérico Enfermedad de Waldenstrom (MIR 12-13, 99). Se trata de un
de al menos 3 g/di, < 3 g/di tumor linfoplasmocitario secretor de IgM con infiltración de médula
o proteinuria de cadenas ligeras Proteinuria de
de al menos 500 mg/día Bence-Jones en orina ósea de al menos 10% de células linfoplasmáticas clona les. Pre-
generalmente negativa senta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que el MM,
Pronóstico Malo Bueno así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no presenta el
Tratamiento Asintomático y sin daño No requiere tratamiento mieloma (MIR 13-14, 231) . También puede existir anemia inmuno-
orgánico, no requiere; resto de 25% evolucionan a hemolítica por crioaglutininas. Respecto al tratamiento, se realiza
.....Tabla 15.4. Diferencias entre MM y GMSI
_---~
casos, sí mieloma
plasmaféresis si existe hiperviscosidad y quimioinmunoterapia
(ciclofosfamida más dexametasona más rituximab) o análogos de
purinas como fludarabina o cladribina . Los casos asintomáticos no
precisan tratamiento.
15.3. Otros trastornos
de las células plasmáticas
polineuropatía (obligado) Organomegalia (esplenomegalia,
Proliferación monoclonal de células hepatomegalia, adenopatías)
Plasmocitomas plasmáticas (obligado) Edema periférico, ascitis o derrame
Lesiones osteoescleróticas pleural
Enfermedad de Castleman Endocrinopatía (con exclusión
Representan el 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas. Más frecuen- Elevación plasmática de factor de diabetes mellitus y tiroidea)
tes en varones de mediana edad (55 años), se suelen tratar, al menos inicial- de crecimiento endotelial vascular Alteraciones cutáneas
(VEGT) (hiperpigmentación, hipertricosis,
mente, con radioterapia local. hemangiomas, acrocianosis, plétora,
Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopo- rubor, uñas blancas)

yética (por frecuencia, vértebras [dorsales], costillas, cráneo, pelvis,

fémur, clavícula y escápula) . Se presenta como dolor localizado en
l Edema de papila
Trombocitosis o poliglobulia

el lugar de la lesión o secundario a fractu ra patológica . La mayoría

~gnóstico: criterios obligados y, al menos, otro mayor y uno menor
-

presentan proteína M. Tabla 15.5. Criterios diagnósticos del síndrome POEMS

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

-+ MIR 17-18, 110

-+ MIR 16-17, 101
-+ MIR 14-15, 82
-+ MIR 13-14, 106, MIR 13-14,231
-+ MIR 12-13, 31, MIR 12-13, 32, MIR 12-13, 99

t/ Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración ~ 10%).
t/ Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varón de edad avan-
zada con anemia, r VSG (diagnóstico diferencial: arteritis de células
gigantes), fenómeno de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o
hipergammaglobulinemia.
t/ No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclonal
aislado, lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis < 10%), que no se
trata .
t/ En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el dolor óseo
(osteólisis en huesos hematopoyéticos, recordar las 3 "e" : cráneo, cos-
tillas, columna) . iiNo sirve la gammagrafía para localizar el mieloma!!
Hay que hacer radiografía .
t/ La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la altera-
ción de la inmunidad humoral (= LLe) . La segunda causa de muerte es
por insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Bence-Jones, riñón del
mieloma, síndrome de Fanconi.
t/ El mieloma quiescente no se trata . El tratamiento ideal es el trasplante
autólogo.
t/ Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la f32-mi-
croglobulina como indicador de la masa tumoral.
t/ Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrbm ante un tumor linfo-
plasmocitario con infiltración medular ~ 10%, secretor de IgM (pen-
tamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa
adenopatías yesplenomegalia.

Un paciente de 75 años, sin antecedentes significativos excepto hi-
pertensión arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de males-
tar general, astenia y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha
desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. La exploración
física no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 7.500
(69% neutrófilos, 1% cayados, 22% linfocitos, 5% monocitos, 2% eo-
sinófilos, 1% basófilos), hemoglobina 7,5 g/di, VCM 92 fL, plaquetas
125.000, VSG 140. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/
di (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales
8,5 g/di (normal: 5,5-8), y albúmina 2,3 g/di (normal: 3,5-5,5). Las prue-
bas de función hepática son normales. El ionograma muestra Na 135
mEq/1, K 5,3 mEq/1, CI101 mEq/1, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental,
se observa proteinuria de 4,0 g/1. ¿Cuál de los siguientes es el estudio
inicial menos adecuado para este paciente?
En la revisión anual de una mujer de 67 años que padece hipotiroi-
dismo y diabetes mellitus, se objetiva un componente monoclonal
IgG-lambda de 2 g/dI. El hemograma es normal, así como la bioquími-
ca sanguínea, que incluye calcio y creatinina. El estudio óseo radioló-
gico no muestra lesiones y la médula ósea presenta infiltración por
células plasmáticas clona les del 6%. ¿Cuál es la actitud terapéutica
más correcta?
1) Tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.
2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
3) vigilancia sin tratamiento.
4) Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
RC: 3

1) Te toracoabdominal y pélvica .
2) Inmunofijación en suero.
3) Inmunofijación en orina .
4) Serie ósea radiológica .

RC: 1
 16
Hemostasia.
Generalidades

Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la

Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de
laboratorio.
16. 1. Fisiología de la hemostasia
Hemostasia primaria (Figura 16.1) y (Figura 16.2)
Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia
de la acción del propio vaso sanguíneo y de las plaquetas. Comprende los
siguientes fenómenos:
Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo
nervioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contracción miógena
de la pared vascular por lesión directa).
enzima ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2
(TxA2 ), que a su vez induce a vasoconstricción y agregación pla-
quetaria.
Reordenamiento de fosfolipoproteínas de membrana, con capa-
cidad de ligar el factor X y activar la coagulación sanguínea.
Secreción de gránulos plaquetarios (ADP, PDGF, serotonina, cal-
cio, etc.), con capacidad de reclutar más plaquetas, aumentar la
actividad plaquetaria y reclutar células inflamatorias y fibroblas-
tos para el proceso de reparación .
Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a
alguno de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA 2, trom-
bina, colágeno), comienzan a expresar glucoproteína (GP) IIb/ llla en su
superficie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibrinógeno
y permite formar puentes entre plaquetas activadas.

~
Adhesión plaquetaria. Al colágeno subendotelial expuesto tras el
traumatismo, a través de la glucoproteína de membrana plaqueta-
~~~;:i~na:
Trifusal, dipiridamol ADP Anti·llb/llla Lamifibán
ria lb, y mediado por el factor von Willebrand (vW) sintetizado en el
endotelio. Clopidogrel
ticlopidina
\ ( j ~~~~:~:~da
prasugrel,
ti'~r AMI · ADP / GP ¡lIb/llla - Fibrinógeno

T'A,
Tmmb;"
]---< ''''"''00''1-
AC.
t ca.... .
T<A, • T'A,

Ciclooxigenasa
GP lb

FvW
/ 1
AAS, trifusal
I
Colágeno

Figura 16.2. Adhesión y activación plaquetarias

Test de la ristocetina

Figura 16.1. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio Hemostasia secundaria (Figura 16.3)

Activación plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al
endotelio, se activan (también lo hacen por la trombina), ocurriendo
una serie de hechos trascendentales:
Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emi-
ten múltiples pseudópodos y, al mismo tiempo, reorganizan el
citoesqueleto celular.
Llamada también plasmática, coagulación propiamente dicha . Su finalidad
es la formación de un coágulo estable de fibrina . Los factores de la coagu-
lación se pueden subdividir en los siguientes grupos:
Factores dependientes de la vitamina K. Tienen síntesis hepática,
actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la car-
boxilación del ácido glutámico, imprescindible para reaccionar con
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

I Vía intrínseca I Vía extrínseca I

Factor tisular (111)

-H-- _ .. Xlla, PC, KAPM

---_o Xla

Llxa I TP (Quick)

~··.·l~
x ~
.>.0
----~~.
t VII ~ ~--=-~~--------------~
···.0. e. , .
... -----="..."'------...
.¡Anticoagulantes •
Proct. C + Pro~t. S Anticoag. lúpico orales ·

PROTROMBINA------"'0"--------'-~--"'0'---+. TROMBINA Ola)

-------~'------------.-
FI BRINÓG ENO

T. trombina

Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo
con urea 5M
Xllla
HA,pe,XII
UK, SK
Estabiliza con enlaces cruzados
Ác. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)

PLASMINÓGENO----.- PLASMINA
e PDF
a2-antiplasmina .. 1

a2-macroglobulina
PAI-1 Test de lisis e
de las euglobulinas Inhibidores

Figura 16.3. Hemostasia secundaria

el calcio y con los fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Son factores
dependientes de la vitamina K la protrombina o factor 11, VII, IX, X, Y
las proteínas C y S.
Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor 1, y los facto-
res V, VIII, XI Y XIII. Además, activa la proteína C.
Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con
una superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros
pasos de la coagulación y son los factores XII, XI, cininógeno de alto
peso molecular y precalicreína.
Además de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que actúa
como puente entre ambos grupos.
Existen dos vías de la coagulación:
Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación
secuencial de los factores XII, XI, IX, VIII, X Y V.
Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial de trombo-
plastina o factor tisular o factor 111, VII, X Y V.
Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce pos-
teriormente la activación de la protrombina o factor 11 en trombina, que a
su vez dará lugar a:
Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor 1.
Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia prima-
ria) .
Activación de los factores V, VIII, XI Y XIII.
Activación de la proteína C.
Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).
Sistema de la fibrinólisis
Tiene como finalidad la destrucción de la fibrina, dando lugar a los llamados
productos de degradación de la fibrina. Esta acción se realiza por medio del
plasminógeno activado a plasmina. La activación del plasminógeno tiene
lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares del plasmi-
nógeno (t-PA, de origen endoteliall, y también por otros factores, como el
factor XII activado, el sistema de las cininas y la calicreína .

A. Inhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis
El más importante es la antitrombina 111 (AT-III), que produce inhibición de
la trombina, actividad que se acelera por la acción de la heparina o de sus-
tancias heparinoides de las células endoteliales. otros factores inhibidores
de la coagulación son la proteína C, la proteína S y el inhibidor de la vía del
factor tisular. La proteína C se une a la proteína S y produce inactivación del
factor V y del factor VIII, y además aumenta la liberación del t-PA.
B. Estudio de la función hemostásica
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para el estudio de la función
hemostásica, destacan las siguientes:
Número de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia
es la causa más frecuente de trastorno hemorrágico.
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado
tiempo de Ivy). Mide la actividad de la hemostasia primaria y, por
tanto, se altera en enfermedades del vaso sanguíneo, trombopenias y
enfermedades de la función plaquetaria.
Test de funcionalismo plaquetario PFA 100. Sustituye al tiempo
de hemorragia y valora el tiempo de obturación (en segundos) de una
ventana en presencia de colágeno-epinefrina y colágeno-ADP (COL-
t/ Hemostasia primaria : interacción vaso lesionado y plaquetas. Prueba :
tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteración: sangrado en piel y mucosas.
t/ Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia tejidos
blandos (hematoma psoas, hemartros .. .).
t/ Vía intrínseca: factores XII, XI, IX Y VIII. Prueba: TIPA, cefalina (incide la
heparina).
t/ Vía extrínseca : VII. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes orales
como warfarina).
En el estudio de hemostasia de un paciente, con motivo de una in-
tervención quirúrgica, el tiempo de tromboplastina parcial (TIPA) es
normal. En virtud de este resultado, se pueden excluir alteraciones
significativas de los siguientes factores de coagulación excepto:
16_ Hemostasia_ Generalidades_ HM
EPI/COL-ADP) . El PFA 100 COL-EPI puede estar prolongado con el uso
de AAS, por lo que es necesaria una correcta anamnesis. La trom-
bopenia es la causa más frecuente de prolongación del tiempo de
hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la enferme-
dad de von Willebrand .
Tiempo de protrombina (TP) (una de sus variantes es el índice de
Quick). Mide la actividad en la coagulación extrínseca y sirve para el
control de la anticoagulación oral, ya que el primer factor que dismi-
nuye al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII. El INR es la
relación entre el TP del paciente y el TP control elevado al índice de
Sensibilidad Internacional (lSI), que indica la sensibilidad de la trombo-
plastina empleada como reactivo.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TIPA) (tiempo de
cefalina-kaolin). Mide la actividad de la coagulación intrínseca y sirve
para monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
Tiempo de trombina (TI). Mide la actividad del fibrinógeno.
-+ No hay preguntas MIR representativas
t/ Vía común : X, V, 11 Y 1. Pruebas: TIPA, TP YTI.
t/ Factores vitamina K-dependientes: 11, VII, IX, X, proteína C y S.
t/ Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente. Da
PDF.
t/ Inhibidores de la coagulación: antitrombina 111, el más importante. Tam-
bién proteínas C y S.
1) Factor VIII.
2) Factor VII.
3) Factor X.
4) Fibrinógeno.
RC:2

Es el tema más importante de la hematología MIR. En este tema, la
púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) y la púrpura trombopénica
trombótica (PTI) son enfermedades muy importantes y de estudio
rentable.
17.1. Trombopenia
O trombocitopenia
Se considera trombopenia a la disminución del número de plaquetas por
debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas/ mm'- Disminuciones inferio-
res a 50.000 plaquetas/ mm 3 facilitan el sangrado postraumático, y por debajo
de 20.000 plaquetas/ mm 3 , se facilita la aparición de sangrado espontáneo.
Debe descartarse, por medio del frotis sanguíneo, que la trombocitopenia
sea falsa por formación de microagregados plaquetarios (MIR 17-18, 112;
MIR 14-15, 83).
Etiopatogenia de la trombopenia (Tabla 17.1) y (Tabla 17.2)
A. Hipoproducción de plaquetas (trombopenias centrales)
Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trom-
bopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita .
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos.
B. Disminución de supervivencia plaquetaria
(trombopenias periféricas)
Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria
normal es de alrededor de 10 días) . Fármacos, púrpura trombopénica
idiopática, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secun-
daria (sobre todo en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas),
infección por VIH .
Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un
incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del
número de megacariocitos.
Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coa-
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome
hemolítico urémico (SHU), infecciones agudas.
Secuestro plaquetario.
Hiperesplenismo.
17
Alteraciones
plaquetarias
LNo aumentan los megacariocitos
médula ósea
sí aumentan los megacariocitos
Presencia de esquistocitos si es
por consumo
Tabla 17.1. Tipos de trombopenia
Causa más frecuente de trastorno hemorrágico
~ Producción de plaquetas ~ N.O megacariocitos
Trombopoyesis ineficaz
t Destrucción: fármacos,
VIH, autoinmunitaria,
esplenomegalia
t Consumo: CID, PTI, SHU
Secuestro: esplenomegalia
Tabla 17.2. Etiología de las trombopenias
Púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) (MIR 12-13, 98)
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmuno-
lógico.
A. Formas clínicas
PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
sexos y habitualmente aparece después de procesos víricos de vía
respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos, tal es el antecedente).
La mayor parte de los casos tienen una recuperación espontánea y
existe escasa recurrencia y mortalidad . Suele asociarse a eosinofilia y
linfocitosis sanguínea. Generalmente no precisan tratamiento.
PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de adultos jóve-
nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan
recuperación espontánea y suelen existir recidivas de la enfermedad .
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como
el lupus eritematoso sistémico o los linfomas o infecciones por VIH,
virus de las hepatitis B y C o Helicobacter pylori. Sólo en el caso de
no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunológica
debe recibir el nombre de idiopática (MIR 15-16, 96) .
B. Patogenia
Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana pla-
quetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como
las glucoproteínas lb y IIb/ llla . La destrucción de las plaquetas ocurre en los
macrófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de receptores
para la fracción constante de IgG en la membrana de dichos macrófagos

esplénicos. La acción de los anticuerpos sobre los megacariocitos provoca
disminución de producción plaquetaria.
C. Diagnóstico
Se basa en la demostración de trombocitopenia tras descartar otras causas
posibles. No se requiere la detección de anticuerpos antiplaquetarios por
su escasa especificidad (MIR 19-20, 107).
D. Tratamiento
Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del número
de plaquetas, plaquetas < 20.000/mm 3 sin sangrado (MIR 10-11, 84).
Entre 20.000-50.000 plaquetas/mm 3 , se valorará en función de la edad del
paciente, preferencias, ocupación laboral y comorbilidades asociadas. otra
indicación de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm 3 sin sangrado y el
paciente necesita terapia anticoagulante o antiagregación .
El tratamiento de primera línea consiste en la administración de esteroi-
des. Suelen administrarse a razón de 1 mg/kg de peso y día de prednisona
(MIR 13-14, 109), con lo que se produce una disminución de la fagocitosis
por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos.
A pesar de que se produce respuesta entre el 70-90% de los casos, un
porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia
cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe admi-
nistrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente
aparición de efectos secundarios, está justificada la realización de esple-
nectomía como segunda línea terapéutica . Por la esplenectomía se produce
eliminación del principal lugar de destrucción plaquetaria y de síntesis de
anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes esplenectomizados tienen una
mejoría de la trombopenia . En pacientes que rechacen la esplenectomía o
esté contraindicada por alto riesgo quirúrgico y en aquéllos que recaen tras
la esplenectomía, pueden emplearse como terapia de segunda línea ago-
nistas del receptor de trombopoyetina como romiplostim o eltrombopag.
Como tercera línea, en formas refractarias a las dos primeras, se pueden
administrar fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, aza-
tioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato, rituximab o bien danazol;
es preferible rituximab.
En casos de sangrado grave está indicada gammaglobulina intravenosa en
dosis elevadas (MIR 11-12, 217). Realiza un bloqueo de los receptores de
la fracción constante de IgG en los macrófagos esplénicos, con lo que la pla-
queta no puede unirse al receptor macrofágico y no es destruida. Puesto que
la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es
duradero, por lo que se asocia habitualmente a esteroides. Sin embargo, es el
fármaco que consigue un aumento plaquetario más rápidamente.
La transfusión de plaquetas se realiza en sangrados de especial gravedad.
Púrpura trombopénica trombótica (PTT)
o síndrome de Moschcowitz
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagnóstico esen-
cialmente clínico, que cursa con una característica péntada (MIR 09-10,105):
1. Trombopenia con sangrado ocasional.
17_ Alteraciones plaquetarias_ HM
2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en la
sangre periférica) (MIR 16-17, 99).
3. Fiebre.
4. Afección neurológica transitoria y fluctuante.
5. Disfunción renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es más frecuente en muje-
res de edad media .
La etiología es desconocida, y debe diferenciarse de otras microangiopatías
trombóticas relacionadas con el embarazo (síndrome HELLP, consistente en
hemólisis, alteración de enzimas hepáticas, trombopenia y preeclampsia),
enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, esclerosis
sistémica, síndrome antifosfolípido). fármacos (quinina, gemcitabina, ciclos-
porina, tacrolimus, quimioterápicos, clopidogrel, ticlopidina), hipertensión
maligna, neoplasias o trasplantes de progenitores hematopoyéticos u
órgano sólido y el SHU.
La patogenia está en relación con la existencia de anticuerpos contra la meta-
loproteasa que degrada multímeros trombogénicos de alto peso molecular
del factor vW (proteína ADAMTS-13) y hay también una forma congénita por
mutación genética (enfermedad de Upshaw-Schulman) (MIR 13-14, 104).
A. Anatomía patológica
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier
tejido, sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis) .
B. Tratamiento
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las
ocasiones. El tratamiento de elección es el recambio plasmático, que, por
una parte, elimina los grandes multímeros del factor vW, liberados por las
células endoteliales y los anticuerpos; y, por otra parte, aporta ADAMTS-13.
Suele asociarse a esteroides (MIR 14-15, 79).
Caplacizumab es un nanoanticuerpo bivalente que actua sobre el factor
de von Willebrand e inhibe su interacción con las plaquetas. En el contexto
de la PTI impediría la adhesión de las plaquetas a los multímeros de factor
de von Willebrand . Disponemos de evidencia reciente que su empleo junto
con el recambio plasmático disminuyó el tiempo hasta la recuperación pla-
quetaria y la proporción de complicaciones (exacerbaciones, tromboembo-
lismo y/o mortalidad) respecto al recambio plasmático solamente.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectomía,
antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ticlopidina están contraindica-
dos porque pueden ser causa de microangiopatía). vincristina, rituximab.
La transfusión de plaquetas se reserva para sangrados de especial gravedad .
17.2. Trombocitopatías
Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando el
tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de plaquetas
es normal. Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuentes,
y dentro de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay que
recordar la uremia .
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Enfermedad de Bernard-Soulier Tipo 2. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que fun-
ciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un tras- dominante.
torno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas Tipo 3. Se trata de un trastorno de deficiencia severa, autosó-
para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína lb, mico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más
que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw. grave.
Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria sistémico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o
con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no hipernefroma .
se corrige tras administrar plasma normal (pues el problema está en la
plaqueta y no en el plasma). La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es el sangrado
otorrinolaringológico y las equimosis. En el tipo 3, por deficiencia severa
Trombastenia O enfermedad de Glanzmann de factor VIII, hay sangrado articular y hematomas musculares como en la
hemofilia.
Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaquetaria
normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la B. Tratamiento
agregación de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de mem-
brana GP IIb/GP lila, que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión Crioprecipitados y en la forma 1, acetato de desmopresina (DDAVP), que
plaquetaria con ristocetina, pero no agregación con ADp, adrenalina o trom- aumenta la liberación de factor vw.
boxano (MIR 17-18, 111).
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Tiempo hemorragia prolongado I (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
I con n° de plaquetas normales
Se trata de un trastorno autosómico dominante, que consiste en una mal-
I Adhesión plaquetaria con ritoscetina I formación vascular congénita, con vasos reducidos a un simple endotelio,
sin soporte anatómico ni capacidad contráctil.
No t t Si
Corrige al añadir I Ausencia de agregación Como consecuencia, se pro-
I plasma normal con ADP
ducen dilataciones vasculares,
adrenalina o tromboxano
No t I t Sí t telangiectasias y fístulas arte-
1 E. de Bernard-Soulier 11 E. de Von Willebrand 1 E. de Glanzmann riovenosas, que sangran espon-
táneamente o tras traumatismo
Figura 17.1. Algoritmo del diagnóstico diferencial de trombocitopatías mínimo (MIR 10-11, 19).

Aparecen lesiones en la mucosa

17 .3. Otras enfermedades nasal, labios, encías, lengua, boca

de la hemostasia primaria (a veces no visibles hasta la edad

adulta) (Figura 17.2), tracto gas-
trointestinal, genitourinario, tra- Figura 17.2. Enfermedad de
Enfermedad de von Willebrand queobronquial (MIR 10-11, 20). rendu-Osle-Weber

Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente. Se debe a anomalías
cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sintetizado en el endotelio y los
megacariocitos, es una glucoproteína que circula en plasma ligada al factor
VIII coagulante) . En el laboratorio existe alteración de la adhesión plaqueta-
ria con ristocetina, pero que se corrige al administrar plasma normal.
La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repetición de
todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como ane-
mia ferropénica si el sangrado no es aparente.

A. Formas clínicas
-+ MIR 19-20, 107
En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o trau- -+ MIR 17-18, 111, MIR 17-18, 112
matismos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con pla- -+ MIR 16-17, 99
quetas normales, disminución de la concentración de factor vW y actividad -+ MIR 15-16, 96
reducida del factor VIII. Por descenso secundario del factor VIII se puede -+ MIR 14-15, 79, MIR 14-15, 81, MIR 14-15, 83
prolongar el TIPA (MIR 14-15, 81; MIR 10-11, 96). -+ MIR 13-14, 104, MIR 13-14, 109
Congénitas: -+ MIR 12-13, 98
Tipo 1. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis- -+ MIR 11-12,217
-+ MIR 10-11, 19, MIR 10-11, 20, MIR 10-11, 84, MIR 10-11, 96
minución de la cantidad de factor vW), que se suele asociar a
-+ MIR 09-10, 105
disminución del factor VIII. Constituye el 70% de los casos.

t/ La causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorragia
es la trombopenia « 100.000 plaquetas; sangrado postraumatismo <
50.000; espontáneo < 20.000).
t/ Puede ser central o periférica .
t/ Hay que recordar los fármacos, como la heparina y el alcohol.
t/ La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una trom-
bopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuerpos IgG contra
receptores lb y IIb/llla con destrucción en bazo. Alteración de la hemos-
tasia primaria (hemorragia en piel y mucosas) .
t/ Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, buen
pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidivas) . Hay que
descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas y VIH .
t/ La esplenomegalia es un dato en contra de la PTI idiopática .
t/ Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 20.000): corticoides --
esplenectomía -- inmunosupresores. Para un aumento agudo de pla-
quetas (rápido y transitorio). se usa gammaglobulina (casos graves y
urgentes).
t/ Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombopénica trombótica (PTI):
no degradación de multímeros trombogénicos del factor vW por altera-
ción de ADAMTS-13 .
17. Alteraciones plaquetarias. HM
t/ Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopática (es-
quistocitos), fiebre y afectación neurológica y renal (compromiso de la
red capilar).
t/ Si predomina HTA y afectación renal: SHU.
t/ Tratamiento: recambio plasmático.
t/ Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de plaquetas
es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Willebrand, diátesis
hemorrágica hereditaria más frecuente.
t/ Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirúrgi-
cas, traumatismos. Alteración en la agregación plaquetaria con risto-
cetina que corrige al administrar plasma . Tratamiento: crioprecipitados
(DDAVP en forma 1).
t/ Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto glucopro-
teína lb. No agrega con ristocetina, sin corregir al añadir plasma .
t/ Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en gluco-
proteínas IIb/llla. No agregación con ADP. adrenalina o TxA2 •
t/ Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica
hereditaria. Malformación vascular congénita : vasos sin capacidad
contráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respiratorio y di-
gestivo.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Una mujer de 32 años consulta porque tiene menstruaciones muy 1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
abundantes, de duración normal. y porque las heridas le sangran más 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una 3) Recambio plasmático y transfusión de plaquetas.
hemorragia posparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como 4) Recambio plasmático y esteroides.
antecedente familiar, destaca que su abuela materna también tuvo
hemorragias posparto inusuales. El hemograma fue completamente RC: 4
normal y el tiempo de hemorragia se prolongó hasta 10 minutos, es-
tando también ligeramente prolongado el tiempo de tromboplastina Una mujer de 35 años, diagnosticada hace 3 de púrpura tromboci-
(TIPA) ¿Cuál es el trastorno de coagulación que padece? topénica inmunitaria primaria, actualmente sin tratamiento, consulta
por aparición reciente de sangrado gingival al cepillarse los dientes
1) Disfibrinogenemia . y petequias distales en extremidades inferiores. El hemograma es el
2) Enfermedad de von Willebrand tipo 1. siguiente: leucocitos 6.500/1-11 con fórmula normal. hemoglobina 13,5
3) Enfermedad de von Willebrand tipo 111. g/dI. plaquetas 10.000/1-11. ¿Cuál es el tratamiento más adecuado?
4) Hemofilia A.
1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
RC: 2 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
3) Gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
Una mujer de 42 años, sin antecedentes patológicos significativos, 4) Esteroides.
acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución del nivel de
consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En el RC: 4
hemograma se objetiva una Hb de 8 g/di Y plaquetas de 30.000/mm 3
,

reticulocitos 200.000/1-11. con abundantes esquistocitos en el frotis,

junto con datos de insuficiencia renal. ¿Cuál sería el tratamiento más
adecuado con la sospecha diagnóstica?

~- -
Los estados protrombóticos son un tema muy importante y rentable.
18.1. Hemofilia A
concepto
Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro de las
carencias de los factores de coagulación .
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene
los genes para la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de fac-
tor IX o enfermedad de Christmas, también está ligada al cromosoma X, a
diferencia de la deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos
autosómicos recesivos).
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero cons-
tante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la actividad
en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5-25% de lo normal,
hemofilia moderada cuando se encuentra una concentración del 1-5% y
grave cuando la actividad es inferior a11% (menor de 0,01 UI/ml).
Dado que las mujeres portadoras (al tener 2 cromosomas X, uno de ellos
afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no
presentan sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar
síntomas).
Clínica (MIR 12-13, 94; MIR 09-10, 106)
La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros,
hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía .
Diagnóstico
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina
parcial activada (TIPA) prolongado, con un tiempo de protrombina normal.
El diagnóstico se verifica con la dosificación del factor VIII.
Hay formas de hemofilia A adquirida en relación con autoanticuerpos anti-
VIII de origen idiopático o secundario a fármacos (sulfamidas, penicilinas),
enfermedades autoinmunitarias, periodo posparto o neoplasias. A diferen-
cia de la forma congénita, el TIPA no corrige con plasma normal en una
mezcla 1:1.
18
Alteraciones
de la coagulación
,
sangulnea
Tratamiento
Consiste en la administración del factor deficitario en forma de concen-
trado liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.
Durante el tratamiento crónico pueden aparecer anticuerpos anti-factor
VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y dis-
minuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso se aconseja factor
VII recombinante activado. En situaciones de emergencia, si no se dispone
del factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrom-
bina, o preferiblemente, factor VII recombinante activado.
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor
VIII.
En situaciones de emergencia se puede utilizar también ácido E-aminoca-
proico o tranexámico, que son antifibrinolíticos.
En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administración
de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulación sanguínea).
18.2. Deficiencias de otros factores
de la coagulación
No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos y son muy poco
frecuentes excepto la deficiencia del factor XI y la del VII (MIR 15-16, 92).
También hay deficiencia de factores de coagulación mediadas por autoan-
ticuerpos contra protrombina y factor V, fundamentalmente relacionados
con betalactámicos, enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos y
gammapatías monoclonales.
18.3. Trastornos congénitos
protrombóticos (MIR 11-12, 101)
Casi todos ellos son autosómicos dominantes. Pueden ocasionarse pro-
cesos protrombóticos primarios en las disfibrinogenemias, deficiencia de
proteína C y S, deficiencia de antitrombina 111 (AT-III), factor V Leiden, hiper-
homocisteinemia, exceso de factores de coagulación e inhibidores de fibri-
nólisis y la alteración genética protrombina 20210. En la deficiencia grave
de AT-III hay que tener en cuenta que la heparina no fraccionada realiza su
acción a través de la AT-III, en cuyo caso habría que asociar concentrado de
AT-III a la heparina (MIR 18-19, 97).
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

El factor V Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis- Etiología
tente a la acción de la proteína C y puede justificar hasta un 25% de casos
de trombosis de repetición (MIR 16-17, 94). Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos.
Problemas obstétricos:
Estos estados protrombóticos con frecuencia precisan un factor desencade- Abruptio.
nante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que se produzca Retención de feto muerto.
el evento tromboembólico que, generalmente, tiene lugar en territorios veno- Embolismo de líquido amniótico.
sos similares a los de la población general, aunque es típica su aparición en Aborto séptico.
localizaciones peculiares como, por ejemplo, las venas mesentéricas. Toxemia del embarazo.
Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocíticas.
Hay que recordar la variedad de CID crónica en el resto de neoplasias.
Fenómenos autoinmunitarios.
-+ Trombosis en sitios inusuales: trombofilias hereditarias, hemoglo- Traumatismos masivos.
binuria paroxística nocturna y neoplasias mieloproliferativas crónicas.
Clínica

Habría que sospechar un estado de trombofilia congénita en pacientes
jóvenes con trombosis, y más si existen antecedentes familiares o recu-
rrencia trombótica.
El tratamiento del episodio agudo tromboembólico es similar al de la pobla-
ción general; se mantiene anticoagulación indefinida en casos de trombosis
grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia.
El manejo de la situación de trombofilia en el embarazo se puede resumir
en las siguientes guías (MIR 17-18, 107):
1. Con TEV previo: profilaxis posparto de 6 semanas.
Si existe riesgo moderado-alto de recurrencia de TEV (episodio no
provocado, relacionado con embarazo o estrógenos o múltiple):
profilaxis durante embarazo (HBPM desde el primer trimestre).
Si existe riesgo bajo (único asociado con factor de riesgo tran-
sitorio no relacionado con embarazo o estrógenos): vigilancia.
2. Sin TEV previo:
Con historia familiar de TEV:
Homocigotos V Leiden o mutación 11: profilaxis embarazo
y posparto.
Resto: profilaxis posparto.
Sin historia familiar de TEV:
Homocigotos V Leiden o mutación 11: profilaxis posparto.
Resto: vigilancia .
Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagulación y
plaquetas tras la activación, en las fases finales de la enfermedad se pro-
duce el fenómeno opuesto, consistente en hemorragias generalizadas. En
ocasiones se observan trombos en vasos de gran calibre.
Diagnóstico
Extensión de sangre periférica. Como consecuencia de la forma-
ción de coágulos en la microcirculación, se produce una hemólisis
microangiopática (presencia de esquistocitos en sangre periférica).
También se objetiva trombopenia .
Desde el punto de vista del laboratorio, se pueden encontrar las
siguientes alteraciones (MIR 18-19, 102; MIR 14-15, 175):
Trombopenia .
Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina, trom-
boplastina parcial y trombina .
Descenso del fibrinógeno y de los factores de la coagulación .
Disminución de la AT-III (que se consume en un intento de frenar
el exceso de coagulación).
Incremento de PDF (productos de degradación de la fibrina) y
dímero D.
La CID suele ser un proceso agudo, aunque hay que recordar que, sobre
todo en neoplasias, las manifestaciones clínicas pueden ser crónicas.

Tratamiento

-+ Algunos casos típicos de trombofilias: Puede administrarse HBPM para disminuir la coagulación sanguínea exacer-
o Paciente que no responde a heparina: déficit de AT-III. bada en la forma de CID crónica y no en la aguda, por el riesgo de hemo-
o Paciente con necrosis cutánea tras toma de anticoagulante oral : rragia . Ya que se están consumiendo plaquetas y factores de coagulación,
déficit de proteína C o S.
se aconseja administración de plasma o plaquetas cuando se produce un
descenso llamativo o hay hemorragias. Una medida imprescindible es el tra-
tamiento etiológico. Puede consultarse en la Figura 18.1 , un algoritmo que
18.4. Síndromes de coagulación esquematiza el diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación .
intravascular diseminada

concepto
-+ MIR 18-19, 97, MIR 18-19, 102 -+ MIR 14-15, 175
-+ MIR 17-18, 107 -+ MIR 12-13, 94
Consiste en trastornos en los que se produce una activación excesiva de
-+ MIR 16-17, 94 -+ MIR 11 -12, 101
la coagulación sanguínea que ocasiona trombosis, consumo de plaquetas
-+ MIR 15-16, 92 -+ MIR 09-10, 106
y de factores de la coagulación, favoreciendo la aparición de hemorragias.
 18. Alteraciones de la coagulación sanguínea. HM

I Hemorragia I
¡ r-

10. Historia clínica Defecto hemostasia primaria:

(antecedentes personales Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulaciones Hemorragia en el momento del traumatismo o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas) - . Fácil control con medidas locales
Exploración física

Defecto hemostasia secundaria:

1 20. Pruebas analíticas 1
Hematomas en tejidos blandos, hemartros, hematoma retroperitoneal
Hemorragia horas-días después de la agresión

~ No hay respuesta al tratamiento local

Tiempo de hemorragia
(tiempo de IVy) o PFA 100

prolongado:
t
tiempo de hemorragia > 10 s
o (PFA 100 > 155 s)

Normal

Normal (150-400 x 103 /mm 3) Disminuido « 150.000/mm 3)

Enfermedad de
I Trombopenia I
von Willebrand
. Tipo 1: defecto cuantitativo · J. Producción en médula ósea:
(J. FvW y J. FVII) aplasia, fibrosis, infiltración
. Tipo 11: defecto cualitativo · Secuestro: esplenomegalia por Normal prolongado
HTP o tumoral (hepatopatía)
· t Destrucción o consumo:
- CID
- Feos. heparina
- Sepsis
r ~
- Prótesis valvulares
- Autinmunitaria

prolongado Normal
prolongado
¡
~
¿Administración de heparina? j Valorar ingesta
de dicumarínicos
Otros efectos secundarios:
Cuantificación Necrosis cutánea (sobre
de FVIII todo en pacientes con
déficit de proteínas C y S)
Otros efectos secundarios Cuantificar Malformaciones fetales
de la heparina : . A dosis altas se prolonga
· Trombopenia inmunitaria Factores de coagulación el TIPA
leve (15-20% casos)
· Osteoporosis J. FVIII - 1Hemofilia A
· Trombosis paradójica
Hipoaldosteronismo J. F IX _ LI_H_e_m_o_fi_lia_ B-,
Puede prolongarse el
tiempo de protrombina

Además:
t Además:
· J. Todos los factores de la coagulación . J. Factores K dependientes 11,
· J. AT-III VII, IX, X, proteínas C y S,
· J. Fibrinógeno y t PDF Y también de otros factores (V, XI)
· Antecedentes de: Puede haber trombopenia
- Traumatismos obstétricos (desprendimiento por esplenomegalia secundaria
prematuro de placenta, aborto diferido ... ) HTP
- Metástasis tumoral
- Leucemia promielocítica (M3)
- Síndrome de Kassabach-Merrit

Figura 18.1. Diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
t/ Como prototipo de alteración de la coagulación, hay que recordar la
hemofilia A (déficit de factor VIII) y la B (déficit de factor IX), ambas de
herencia recesiva ligada al X.
t/ Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; ino puncionar!). Gra-
vedad variable, pero constante dentro de la misma familia.
t/ Laboratorio: aumento TIPA con TP normal. Descenso de concentración
del factor.
t/ Tratamiento con factores recombinantes. No administrar AAS. Emer-
gencias complejo de protrombina, ácido c-aminocaproico, tranexámico.
t/ En las trombofilias, pensar en el factor V Leiden (resistencia a proteína
C activada) como trastorno más frecuente.
Considerando los resultados que se exponen a continuación, ¿cuál
cree que es el diagnóstico más probable? Hemograma: leucocitos
2.500/1-11, hemoglobina 11 g/di, plaquetas 70.000/1-11. Estudio de coagu-
lación: prolongación de tiempo de protrombina (TP), de tromboplasti-
na (TIPA) y de trombina (TI).
t/ Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales e in-
usuales, recurrencias.
t/ Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangiopática,
prolongación de todos los tiempos, descenso de fibrinógeno y todos los
factores de la coagulación y aumento de PDF y dímero D.
t/ Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio .. .). Las neoplasias
dan CID crónica . Tratamiento etiológico (el más importante) y de so-
porte.
t/ Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración de fac-
tor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de la CID (donde
se consume).
1) Púrpura trombocitopénica trombótica.
2) Tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa.
3) Terapia con dicumarínicos.
4) Coagulación intravascular diseminada aguda .
RC:4

~- -
Muy importante el manejo práctico de la terapia anti-vitamina K
y con heparinas. En los últimos años han cobrado importancia los
anticoagulantes de acción directa.
19.1. Anticoagulantes
Heparina no fraccionada
y heparinas de bajo peso molecular
La heparina no fraccionada (HNF) presenta un efecto anticoagulante en
relación con la AT-III. Se administra por vía intravenosa y tiene vida media
corta, por lo que se administra en bombas de infusión continua . Su activi-
dad se debe controlar mediante el TIPA (MIR 09-10,112), que debe man-
tenerse entre 1,5-2,5 veces el control.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen características
similares a la HNF, pero con un menor riesgo hemorrágico al no presentar
acción antitrombina, sino sólo anti-X activado. No pueden emplearse en la
trombopenia inducida por heparina ya que presentan reactividad cruzada.
También tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoal-
dosteronismo. Se administran por vía subcutánea, tienen una vida media
más prolongada que las HNF y no necesitan control de tiempo de coagula-
ción, aunque su actividad puede ser controlada mediante la determinación
de actividad anti-factor Xa en aquellos pacientes con el volumen de distribu-
ción alterado, en embarazadas y en pacientes que presentan eventos trom-
bóticos a pesar del tratamiento con HBPM. Se pueden utilizar en gestantes.
-+ La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en in-
suficiencia renal avanzada. La prueba a realizar en estos casos es la
inhibición del factor Xa (anti-Xa).
A. Contraindicaciones absolutas
para el tratamiento con heparina
Son las siguientes:
Hipertensión arterial maligna.
sangrado activo.
Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
Cirugía ocular, cerebral o de médula espinal reciente.
Alergia al fármaco.
Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis.
19
Terapia
antitrombótica
B. Efectos secundarios de la heparina
Hay que señalar los siguientes:
El más frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localiza-
ción peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo. Ésta posee un
cuadro clínico característico con dolor lumbar, sudoración, signos de
mala perfusión periférica, disminución de la presión arterial, palidez,
taquicardia y anemia que se corrige con transfusiones.
Trombopenia inducida por heparina (TlH) (MIR 16-17, 38). Es un
trastorno inmunitario producido por el desarrollo de anticuerpos IgG
contra el complejo heparina-factor4 plaquetario que se presenta entre
el 1-5% de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores
con HBPM). La trombopenia suele ser moderada con una mediana de
50-60 x 103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de tromboci-
topenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se
han observado complicaciones graves trombóticas venosas y arteria-
les. El momento en el que se produce la trombopenia en relación con
la heparina es de especial interés, pues el recuento plaquetario suele
empezar a caer a partir de los 5-10 días desde el inicio de la heparina.
Se puede observar una caída más rápida en el recuento de plaquetas
en pacientes que han estado expuestos recientemente a la heparina
(en los 3 meses anteriores), debido a la presencia de anticuerpos
anti-heparina/FP4 o incluso caída de los recuentos días o semanas
después de haber finalizado el tratamiento con heparina (MIR 11-12,
100). La TIH se caracteriza por un aumento de complicaciones trom-
boembólicas (sobre todo venosas) . Aparecen entre el 20-50% de los
casos. La unión del inmunocomplejo IgG-heparina-factor4 al receptor
de trombina plaquetario activa las plaquetas, que liberan factor tisular
y activan la coagulación . Se trata retirando la heparina (o productos
que la contengan). y administrando danaparoide, un análogo de hepa-
rina o inhibidores de trombina (argatrobán o fondaparinux).
Osteoporosis.
Hipersensibilidad.
Necrosis cutánea.
Alopecia.
Hipoaldosteronismo por disminución de síntesis suprarrenal de
aldosterona.
El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razón
de 1 mg por cada 100 unidades de heparina recibidas en la última hora.
Fondaparinux
Es un análogo sintético de una única secuencia de pentasacáridos que "imita"
interacción heparina-antitrombina. Una vez que el complejo pentasacárido-an-
titrombina se une al factor Xa, el pentasacárido se disocia del complejo anti-
trombina-Xa y puede ser reutilizado. Se administra por vía subcutánea (MIR
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

09-10, 112) Y puede ser usado en caso de TIH como alternativa. No tiene antí-
doto, por lo que, si existe sangrado en el contexto de tratamiento con fondapa-
rinux, hay que emplear concentrados de factor VII recombinante. El factor VII
activa la coagulación mediante activación plaquetaria y de factores tisulares.
Anti-vitamina K
Inhiben las reductasas de vitamina K, que reducen la vitamina oxidada tras
la gammacarboxilación de los residuos de ácido glutámico en los factores
11, VII, IX, X, PC y PS (la carboxilación requiere vitamina K reducida como
coenzima) (MIR 13-14,46).
La disminución de residuos gammacarboxiglutamato altera la actividad de
los factores, que son incapaces de fijar calcio y experimentar cambios con-
formacionales necesarios para su función.
Malformaciones fetales. Óseas, microcefalia, ceguera, retraso men-
tal (denominada embriopatía por warfarina) .
El antídoto es la administración de vitamina K. Puesto que tarda tiempo en
revertir el efecto de los anti-vitamina K (12-24 h), en situaciones de extrema
urgencia se administra complejo protrombínico, plasma o factor VII recom-
binante (revierte el efecto en minutos) (MIR 16-17, 95).
Anticoagulantes de acción directa
Son anticoagulantes de acción directa:
Apixabán, rivaroxabán y edoxabán. Son inhibidores directos del
factor Xa .
Dabigatrán exilato. Profármaco del dabigatrán, inhibidor de la trom-
bina (libre y unida al coágulo) (MIR 14-15, 210).

En el caso del acenocumarol, el efecto anticoagulante se demora entre 36
y 96 horas desde el inicio de su administración .
El control de la medicación anticoagulante se realiza por el tiempo de pro-
trombina. El INR es una medida de normalización del tiempo de protrom-
bina internacional, y debe mantenerse entre 2-3 (MIR 11-12, 199).
EIINR debe ser mayor en caso de válvulas protésicas mecánicas yembolias
de repetición en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo (2,5-3,5).
A. Efectos secundarios de los anti-vitamina K (Tabla 19.1)
(MIR 19-20, 13)
No requieren valoración de laboratorio para control y carecen de antídoto,
y ante sangrado se aconseja administrar complejo protrombínico o factor
VII recombinante.
No deben emplearse en embarazo, lactancia, prótesis valvulares cardíacas
(MIR 20-21, 57) e insuficiencia renal avanzada (CCr menor de 30 ml/ min
para dabigatrán y 15 ml/ min el resto).
Como antídotos, se encuentran en proceso de aplicación idarucizumab,
anticuerpo monoclonal anti-dabigatrán, y andexanet alfa, factor Xa modifi-
cado sin efecto coagulante, con alta afinidad con los inhibidores del factor
Xa (MIR 18-19, 98).

El más frecuente es el sangrado por exceso de actividad .

Necrosis cutánea. Tiene lugar entre el tercer y octavo día de trata- 19.2. Antiagregantes plaquetarios
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y
capilares en el tejido celular subcutáneo. Es más frecuente en perso- AAS. Inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria,
nas con deficiencia de proteína C y S, pero también aparece sin estos acción que persiste durante toda la vida de la plaqueta (10 días). De
defectos (MIR 15-16, 93) . esta forma se produce una disminución de la síntesis de tromboxano
A2, que es un agregante plaquetario.
Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa , con lo que se produce una dis-
minución de la conversión del AMP cíclico plaquetario en ADP (que es
Cimetidina Espironolactona Almagato un agregante plaquetario).
omeprazol Tiazidas Ranitidina
Amiodarona Colestiramina Famotidina Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregación plaquetaria depen-
Quinidina Barbitúricos pantoprazol diente de ADP.
Mayoría diuréticos carbamacepina verapamilo
Dipiridamol Haloperidol Diltiazem Inhibidores de la GP IIb/llla. Abciximab, tirofibán, eptifibatida: su uso
Ticlopidina Fenitoína Nitroglicerina clínico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes coro-
Fibratos Primidona Furosemida
Estatinas Rifampicina Digoxina narios agudos o intolerancia al AAS.
IMAO Antiserotonínicos captopril
Esteroides Anticonceptivos orales Propranolol
Tiroxina Antidepresivos tricíclicos Atenolol La suspensión de la medicación antitrombótica ante procedimientos inva-
Antidiabéticos orales Antihistamínicos Losartán sivos, con riesgo significativo de sangrado, debe hacerse 5 días antes en
Cefalosporinas Vitamina K Diazepam
Aminoglucósidos Xantinas Imipramina el caso de anti-vitamina K, 6 horas para la HNF intravenosa, 24 horas para
Eritromicina Levodopa HBPM, 2 días para anticoagulantes de acción directa y 7-10 días, en gene-
Isoniacida Amoxicilina
Fluconazol Cloxacilina
ral, para medicación antiagregante plaquetaria. En situación de alto riesgo
Ampicilina Miconazol trombótico, se realiza terapia puente con HNF desde la suspensión del
Sulfamidas Paracetamol
resto de anticoagulantes.
Tetraciclinas Codeína
Cloranfenicol Diclofenaco
Quinolonas Ibuprofeno
Metronidazol Difenhidramida
Salicilatos
I AINE (la mayoría)
Alcohol
Tabla 19.1. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K
 19. Terapia antitrombótica. HM

!2zt* /l1Jl2
-+ MIR 20-21, 57
-+ MIR 19-20, 13
-+ MIR 18-19, 40, MIR 18-19, 98
-+ MIR17-18, 108
-+ MIR 16-17, 38, MIR 16-17, 95
-+ MIR 15-16, 93
-+ MIR 14-15, 210
-+ MIR 13-14, 46
-+ MIR 11-12, 100, MIR 11-12, 199
-+ MIR 09-10,112

t/ Heparina no fraccionada (intravenosas): acción a través de AT-III. Con- t/
trol: TIPA (entre 1,5-2,5). Vida media : aproximadamente 6 horas.
t/ Efecto secundario más frecuente: hemorragia (peculiar: retroperitoneal),
trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo tratamiento es aná- t/
logos de heparina, inhibidores de trombina: fondaparinux, argatrobán).
Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras suspensión
(72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se administra heparina y lue-
go anticoagulantes orales.
Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor de su
metabolismo, t concentración .

t/ Antídoto: sulfato de protamina . t/ Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea, mal-
formaciones fetales.
t/ Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (subcutánea): sólo an-
ti-factor Xa . Menor hemorragia y efectos secundarios. No precisa con- t/ Antídoto: vitamina K y plasma.
troles generalmente.
t/ AAS: inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria irreversible durante el tiempo
t/ Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hepático de vida plaquetario (10 días) .
(factores Kdependientes: 11, VII, IX, X, proteína C y S). Control TP/INR (2-3).

Un paciente de 70 años, portador de prótesis valvular aórtica metá-
lica, en tratamiento crónico con acenocumarol, precisa ser sometido
a cirugía programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de
sangrado durante la intervención, lo más adecuado es:
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde 1 día antes de la ope-
ración .
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operación .
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar.
4) Suspender el acenocumarol 5 días antes y administrar heparina hasta el
día previo a la intervención.
Una paciente de 60 años, en tratamiento con heparina no fraccionada
en perfusión intravenosa por tromboembolismo pulmonar múltiple,
con buena evolución hemodinámica y respiratoria, presenta al octa-
vo día de tratamiento una disminución de la cifra de plaquetas. Se
confirma además la presencia de anticuerpos IgG contra el complejo
heparina-factor4 plaquetario. ¿Cuál es el tratamiento más adecuado?
1) Cambiar a heparina de bajo peso molecular.
2) Cambiar a dicumarínicos.
3) Cambiar a dabigatrán.
4) Cambiar a fondaparinux .

RC: 4 RC:4

Tema del que interesa entender los aspectos básicos y conocer las
principales complicaciones; especialmente la enfermedad de injerto
contra huésped (EICH).
20.1. Tipos de trasplantes
Singénico. El donante y el receptor son genéticamente idénticos
(gemelos idénticos) .
Alogénico. El donante y el receptor son genéticamente diferentes,
aunque HLA compatibles (donantes familiares o no emparentados).
Autólogo. Del propio paciente.
2 0.2. Selección de pacientes
En general, no se realizan alotrasplantes por encima de los 60 años, por
presentar mayor incidencia de complicaciones.
La edad se puede ampliar hasta 75 años, en casos seleccionados de tras-
plante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica,
con acondicionamiento no mieloablativo, en pacientes sin comorbilidades
importantes y enfermedades de alto riesgo.
Tipos de enfermedades
Genéticas:
Inmunodeficiencias congénitas, granulomatosis crónica, sín-
drome de Chediak-Higashi.
Enfermedades del hematíe: talasemia majar, drepanocitosis.
Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplásica congénita
o anemia de Fanconi, síndrome de Blackfan-Diamond o eritro-
blastopenia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocitosis
congénita.
Enfermedades metabólicas de depósito.
El trasplante en estos casos debe ser alogénico.
Anemia aplásica adquirida. Debe hacerse alotrasplante.
Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y linfoides, linfomas
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, síndro-
mes mielodisplásicos y algunos síndromes mieloproliferativos como
mielofibrosis. El trasplante puede ser alogénico o autólogo.
Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia, como
tumores germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de
Ewing y tumor de Wilms. En estos casos se realiza trasplante autólogo.
20
Trasplante de
progenitores
hematopoyéticos (TPH)
20.3. Selección de donantes
Personas histocompatibles con el paciente según el sistema HLA; no es
necesaria la compatibilidad eritrocitaria.
Dentro de una familia, pueden existir 4 haplotipos (conjunto de genes del
cromosoma 6 que codifican antígenos del sistema HLA), 2 procedentes del
padre y 2 de la madre, por lo que, para un paciente dado, cada hermano
tiene 1 posibilidad entre 4 de ser HLA idéntico.
La tipificación se realiza a nivel molecular para 6 Ag en cada haplotipo, los
3 de clase I (A, B Y C) Y los más polimórficos de la clase 11 (DR, DQ Y DPl, de
forma que para que un donante sea idéntico, debe compartir los 12 alelos.
Se pueden aceptar donantes no idénticos si las diferencias se limitan a 1 o
2 laei, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enfermedad injerto
contra huésped.
El trasplante haploidéntico utiliza la alorreactividad NK entre donante y
receptor para inducir efecto anti-Ieucemia del injerto y la depleción de lin-
focitos T disminuye la enfermedad injerto contra huesped (EICH).
20.4. preparación del paciente
Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congénita grave, es preciso
realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para evitar
el rechazo del alotrasplante por parte del sistema inmunitario del receptor.
Estos regímenes de acondicionamiento pueden ser:
Mieloablativos. Eliminan las células hematopoyéticas del paciente y
crean un espacio medular para los nuevos progenitores hematopoyé-
ticos. Son más intensos y tóxicos.
No mieloablativos o de intensidad reducida. Se administran inmu-
nosupresores potentes y se produce una sustitución progresiva de las
células del receptor por las del donante. Se utilizan por su menor toxi-
cidad en pacientes por encima de los 50 años o con comorbilidades.
En los tratamientos de acondicionamiento mieloablativos se utilizan fár-
macos como el busulfán, la ciclofosfamida y el melfalán en mielomas, y la
irradiación corporal total.
Los regímenes no mieloablativos se basan, entre otros fármacos, en el uso
de fludarabina.
Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusión intrave-
nosa de los progenitores hematopoyéticos del donante, necesitándose
 20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). HM

entre 2-4 semanas para que éstos comiencen a funcionar adecuadamente; Infecciones (Tabla 20.1)
este tiempo puede reducirse con el uso de factores de crecimiento granu-
locitario. Véase la Sección de Enfermedades infecciosas.

Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas que el recep- Hay que recordar que, en términos generales, en el autotrasplante la
tor recibe para evitar el riesgo de EICH postransfusional por prendimiento reconstitución inmunitaria es muy rápida por la no necesidad de inmunosu-
de los linfocitos incluidos en la transfusión en el paciente inmunodepri- preso res, y su principal factor de riesgo infeccioso es el periodo de neutro-
mido. Se debe irradiar la sangre y concentrados plaquetarios desde antes penia precoz hasta el prendimiento.
del trasplante (normalmente el último mes) y posteriormente durante un
periodo prolongado. En trasplante autólogo puede ser de 6 meses a 1 año. En el trasplante alogénico, por el contrario, es necesario mantener un tra-
En trasplante alogénico se debe mantener mientras exista tratamiento tamiento inmunosupresor y la reconstitución inmunitaria es mucho más
inmunosupresor; después, no hay consenso y, en ocasiones, se mantiene lenta, por lo que los pacientes están sometidos además a un alto riesgo
indefinidamente. infeccioso derivado de una inmunosupresión celular grave prolongada.
Otras circunstancias como la incidencia de la EICH producen aumento del
Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra supe- riesgo, fundamentalmente de infecciones fúngicas.
rior a 20.000/ mm 3 y de hematíes para mantener el hematocrito por encima
del 25%. Las transfusiones de granulocitos están en desuso actualmente En general, se realiza quimioprofilaxis:
por su elevada complicación. Se pOdrían utilizar potencialmente sólo en Antibacteriana. Con antibióticos absorbibles, fundamentalmente
casos de infecciones refractarias a tratamiento antibiótico en pacientes quinolonas, durante todo el periodo de neutropenia .
neutropénicos graves. Antifúngica. Frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con
azoles, fluconazol , itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe
realizar durante todo el periodo de neutropenia y al menos 2 meses
20.5. Complicaciones (Figura 20.1) postrasplante en alo-TPH . Se debe prolongar en el tiempo en aque-
llos casos de alo-TPH con alto riesgo de EICH y en todos mientras
esta complicación esté activa, pues aumenta gravemente el riesgo de
Síndrome EICH crónica infección fúngica por Aspergillus y otros filamentosos.
de hemorragia · Ojo seco
alveolar difusa Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al
· Insuficiencia hepática
(tóxica) · Exantema/ cambios menos 1 mes postrasplante.
esclerodermiformes Cotrimoxazol o pentamidina. Frente a Pneumocystis. Se realiza de
· Afectación pulmonar forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender mien-
Neumonía
tras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activa.
por CMV

Otros datos a tener en cuenta es que la reactivación de CMV se sigue de

Enfermedad manera estrecha, para ello se realizan determinaciones de antigenemia
venooclusiva para tratar las positividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet.
hepática Hay que recordar que el VES produce síndromes linfoproliferativos postras-
plante.

Enfermedad venooclusiva hepática

Se trata de una de las complicaciones más importantes del TPH alogénico.

Se trata de una endoteliopatía en la cual por una lesión de los sinusoides
hepáticas debido a las terapias utilizadas en el acondicionamiento se pro-
duce una rotura de la barrera sinusoidal con el paso de células sanguí-
EICH aguda neas al espacio de Disse. Esto conlleva una disminución del calibre de los
. Alteración de sinusoides y a la aparición de hipertensión portal. Suele aparecer en las
función hepática
primeras 3 semanas post-TPH y se caracteriza por la aparición de hepato-
Diarrea
. Exantema megalia dolorosa, aumento del perímetro abdominal, ascitis, aumento de
peso, hiperbilirrubinemia > 2 mg/ dL y trombocitopenia .
Figura 20.1. Complicaciones del trasplante de médula ósea
Los principales factores de riesgo son los regímenes de quimioterapia mie-
Fallo o rechazo del injerto loablativos basados en citotóxicos alquilantes (busulfán, ciclofosfamida) así
como la radioterapia corporal total, el TPH de donante no emparentado,
Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares hepatopatía previa, edad avanzada y aquellos pacientes que se someten a
congénitas, probablemente por alteraciones del microambiente medular. un segundo trasplante.

Otras posibles causas son defectos o escasez de células pluripotenciales Es una complicación con frecuencia grave con elevada mortalidad en sus
infundidas, infiltración medular por la enfermedad de base, entre otras. formas severas. En su tratamiento se utiliza defibrotide (MIR 18-19, 104).
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Infecciones Periodo precoz. Relacionado con neutropenia grave,

bacterianas alteración de las barreras por mucositis y catéteres
Enterococo

Gramnegativos E. coli
P. aeruginosa
Klebsiella

Periodo tardío. Primeros 2 años. Hipoesplenia, déficit Encapsulados Neumococo

humoral leve H. influenzae

Infecciones Periodo precoz. Riesgo relacionado con neutropenia Levaduras Gandida

fúngicas prolongada y uso de antibióticos

Periodo tardío. Riesgo por inmunosupresión celular y Hongos filamentosos Aspergillus (el más frecuente)
humoral, enfermedad injerto contra huésped otros: Fusarium, scedosporium, Mucor

Infecciones Inmunosupresión celular grave Virus herpes CMV, HS, VVZ, VHH-6
virales VEB (implicado en síndromes linfoproliferativos postrasplante)

Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial, Influenza y Parainfluenza

Otros Relacionados con inmunosupresión celular + humoral pneumocystis jirovecii, tuberculosis, toxoplasmosis, Nocardia, Listeria,
Legionella

Tabla 20.1. Gérmenes más frecuentemente implicados según el periodo postrasplante

Enfermedad injerto contra huésped aguda 20.6. Fuentes de progenitores

Se produce por acción de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor
en el trasplante alogénico. Se manifiesta inicialmente por afección cutánea
(rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática, y sucede casi siempre antes del
día +100 postrasplante (MIR 17-18, 109).
Los medicamentos utilizados frente a esta complicación deben ser inmuno-
supresores y, entre ellos, destacan:
Profilaxis de EICH. Los más utilizados son metotrexato y ciclospo-
rina . otras opciones son gammaglobulina antitimocítica y tacrolimus.
Tratamiento de la EICH aguda. Se basa fundamentalmente en el
uso de esteroides. otras opciones en refractariedad son el micofeno-
lato, la gammaglobulina antitimocítica y tratamientos en investigación
como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la fotoféresis extracor-
pórea y las células mesenquimales.
Esta complicación se observa aproximadamente en la mitad de los casos.
La depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y gravedad
de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recaída (por la falta del efecto
injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un empeoramiento
de la reconstitución inmunitaria postrasplante (MIR 15-16, 99).
Enfermedad injerto contra huésped crónica
hematopoyéticos (MIR 17-18, 113)
Médula ósea
La extracción de médula ósea del donante se realiza, bajo anestesia gene-
ral, mediante múltiples aspirados de médula de cresta ilíaca, hasta una can-
tidad de 0,5-1 litro.
sangre periférica
Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor frecuen-
cia de EICH crónica. Con la utilización de quimioterapia y/o factores de
crecimiento se consigue movilizar precursores hematopoyéticos (células
CD34) de la médula ósea a la sangre periférica, que pueden criopreservarse
durante años tras su extracción. Es la modalidad de trasplante de progeni-
tores hematopoyéticos que se realiza con más frecuencia .
Cordón umbilical
Su principal aplicación es para pacientes que precisan trasplante alogénico
y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de EICH.

Aparece en el 30-80% de los pacientes y afecta a la piel, ojos, boca, esó- 20.7. Uso clínico de factores
fago, intestino, hígado, pulmón, aparato locomotor, derrames de serosas,
de crecimiento hematopoyéticos
corazón, con alteraciones histológicas similares a las conectivopatías. En
su tratamiento se utilizan en primera línea esteroides y ciclosporina . otras
opciones son micofenolato, sirolimus, talidomida, tacrolimus. G-CSF (factores de crecimiento granulocitario)

Recurrencia de la leucemia Movilización de células madre de médula ósea a sangre periférica

para uso en trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Es más frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de EICH, Neutropenia posquimioterapia y otras (neutropenia cíclica, síndrome
lo que habla a favor de un efecto antileucémico del injerto en trasplante de Kostmann, SMD).
alogénico. SIDA.
 20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). HM

Eritropoyetina

Anemia de la insuficiencia renal.

Anemia del cáncer. -+ MIR 18-19, 104
Anemia por quimioterapia . -+ MIR 17-18, 109, MIR 17-18, 113
SMD. -+ MIR 15-16, 99
Para disminuir la necesidad transfusional (cirugía, pacientes en UCI,
enfermedades crónicas ... ).

Factores trombopoyéticos

Actualmente está iniciándose su uso en la práctica clínica . Sólo están apro-

bados en purpura trombocitopénica idiopática. De forma experimental se
utilizan en síndromes mielodisplásicos, recuperación de trombopenias pos-
quimioterapia o en trasplantes.

t/ Se realiza trasplante alogénico en aplasia y enfermedades genéticas t/ Existen otras fuentes de precursores hematopoyéticos al margen de la
hereditarias (talasemia majar, drepanocitosis grave ...). médula ósea, como células de cordón umbilical, y aisladas de sangre
periférica .
t/ Preferiblemente alogénico en leucemias por efecto injerto contra leu-
cemia . t/ Hay que recordar el uso clínico de factores de crecimiento hematopo-
yético: G-CSF (uso en neutropeniasl, EPO (anemia secundaria a insufi-
t/ Preferiblemente autólogo en linfomas y mieloma por menores compli- ciencia renal, quimioterapia, cáncer ...).
caciones.

t/ La principal complicación del TPH alogénico es la EICH (afectación de

piel, mucosas, intestino, hígado y pulmón) .

Mujer de 32 años, diagnosticada de leucemia mieloblástica aguda, 1) Enfermedad injerto contra huésped aguda .
sometida a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total. 3) Enfermedad por citomegalovirus.
El día +20 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes 4) Enfermedad injerto contra huésped crónica .
acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas,
antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un aumento de transa- RC: 1
minasas discreto, con elevación importante de la bilirrubina. ¿Cuál es
el diagnóstico más probable?

Las complicaciones post-transfusionales son el aspecto más rentable de
este capítulo; en especial, la reacción hemolítica aguda y el enfermedad
de injerto contra huésped (EICH) post-transfusional.
21.1. Grupos sanguíneos
Aunque se conocen más de 400 Ag eritrocitarios, los más importantes
corresponden a los sistemas ABO y Rh .
Sistema ABO
Los Ag del sistema ABO se encuentran no sólo en la membrana de los hema-
tíes, sino también de leucocitos y plaquetas, aunque en menor cantidad, y en
células epiteliales y endoteliales. Los genes A, B Y Ose encuentran en el cro-
mosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que añaden azúcares a una
sustancia presente en la membrana de todos los hematíes (sustancia H), que
así se transforma en el Ag A o B. El gen Ono ocasiona ninguna enzima, por lo
que en personas de grupo Opermanece el Ag H como tal en la membrana.
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en
los hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti-A, anti-B y anti-H, que
reaccionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como O,
todas aquéllas que no tengan también fenotipo Bombay.
En España, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguíneos son : A y
Oalrededor del 40% cada uno de ellos, B ('" 9%) YAB ('" 3%).
Sistema Rh
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 40 Ag asocia-
dos al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de las per-
sonas (Rh+L y negativo en el 15% (Rh -l. Los genes del sistema se encuentran
en el cromosoma 1. Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino
que se forman tras estímulo antigénico, como un embarazo o transfusión).
Suelen ser IgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemólisis
extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad
hemolítica neonatal.
21.2. Transfusiones sanguíneas
Se deben transfundir hematíes del mismo grupo ABO del receptor y, si esto
no es posible, hematíes contra los que el plasma del receptor no tenga
21
Transfusión
,
sangulnea
Ac (MIR 15-16, 98). Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas
cruzadas pretransfusionales, que mezclan in vitro hematíes del donante
con suero del receptor. Las personas de grupo O, al carecer de Ag A Y B, son
donantes "universales", y los de grupo AB, receptores "universales".
sangre completa
Una unidad contiene 450 mi de sangre. Se utiliza poco en la actualidad;
puede estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemorrá-
gica aguda grave, aunque habitualmente en este contexto se usan concen-
trados de hematíes y expansores de volemia.
Concentrados de hematíes
Dado que la adaptación de los pacientes a la anemia varía en función de
la edad, la rapidez de la aparición de la anemia y la coexistencia de otras
patologías, es preferible valorar la transfusión en función de la clínica más
que del valor de la hemoglobina.
En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera necesario
transfundir es 7 g/di, o siempre que haya clínica anémica grave como insuficien-
cia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminución del nivel de consciencia ...
Algunos pacientes especiales, como aquéllos con cardiopatía de base o
insuficiencia respiratoria crónica, pueden precisar transfusión para mante-
ner la hemoglobina en 10 g/dI.
Situaciones especiales en las que la transfusión no está indicada, salvo que
aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clínica anémica muy grave,
son la anemia megaloblástica y la anemia hemolítica. Cada concentrado de
hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g/di Y el hematocrito en un 3%.
Leucocitos
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutropé-
nicos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos.
La infusión de linfocitos del donante (lLD) se emplea en pacientes leucémi-
cos con recaída tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
por su efecto injerto contra leucemia. También se han empleado linfocitos
NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y el carci-
noma renal como inmunoterapia.
Plaquetas
Se utilizan con finalidad terapéutica en hemorragias graves por tromboci-
topenias o trombocitopatías, y con intención profiláctica en trombocitope-

nias centrales graves (por debajo de 10 x 109 plaquetas/ l). En general no
está indicada la transfusión profiláctica de plaquetas en trombocitopenias
periféricas de origen inmunitario (PTI y PTI). La dosis habitual es de 1 U por
cada 10 kg peso del receptor.
Plasma
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemorragias
en situaciones como la CID, exceso de anticoagulación oral o hepatopatías
graves, y como reposición en recambios plasmáticos en la PTI.
Concentrados de factores de coagulación
Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibrinógeno, factor
VII, VIII, IX, XI, antitrombina, proteína C, plasminógeno. Para el tratamiento
de las hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor VIII o IX
recombinante y, si hay inhibidor plasmático de ellos, factor VII recombi-
nante.
Inmunoglobulinas inespecíficas
Se emplean como acción sustitutiva en inmunodeficiencias humorales con-
génitas o adquiridas. Como acción inmunomoduladora en enfermedades
autoinmunitarias como la púrpura trombopénica inmunitaria . El mecanismo
de acción no es completamente conocido, pero incluye efectos como el
bloqueo de receptores Fc de los macrófagos, la disminución de síntesis de
Ac, incremento de linfocitos T supresores y acción de Ac anti-idiotipo.
21.3. Complicaciones
transfusionales
La causa más frecuente de complicaciones es el error transfusional. Siem-
pre que haya una reacción transfusional, debe detenerse la transfusión de
forma inmediata, mantener la vía para expandir la volemia y revisar si hay
errores en la sangre administrada .
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prueba de
Coombs y recomprobación del grupo sanguíneo del paciente y muestra .
Complicaciones agudas
A. Reacción hemolítica aguda
La más grave es la incompatibilidad ABO. Cursa con fiebre, escalofríos, lum-
balgia, hemólisis intravascular con hemoglobinuria, hipotensión, fracaso
renal agudo y CID (MIR 15-16, 97) . Se trata con hidratación, aumento de
volemia, alcalinización urinaria para evitar la precipitación de la hemoglo-
bina en los túbulos renales y, en su caso, medicamentos presores y manejo
de la CID.
B. Reacción febril no hemolítica
Cursa con fiebre y escalofríos, y es la complicación transfusional más fre-
cuente. Está motivada por la sensibilización del paciente a antígenos leuco-
citarios o plaquetarios, o existencia de citocinas en la muestra transfundida .
El tratamiento es sintomático.
21_ Transfusión sanguínea_ HM
C. Reacción alérgica
En forma de prurito, urticaria, broncoespasmo o incluso reacción anafilác-
tica. Se produce por alergia a proteínas del plasma. Ocurre fundamental-
mente en pacientes con deficiencia de IgA y Ac-anti-lgA.
D. Lesión pulmonar
Es la causa más frecuente de mortalidad secundaria a transfusión y está
motivada por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que oca-
sionan acúmulo leucocitario con degranulación y liberación de citocinas en
la circulación pulmonar, que produce aumento de permeabilidad vascular y
edema pulmonar. El tratamiento es de mantenimiento.
E. Infecciones agudas por bacteriemia por
sobrecrecimiento bacteriano en las unidades sanguíneas
Para este tipo de complicaciones agudas es necesario remitirse a la Sec-
ción de Enfermedades infecciosas.
Complicaciones retardadas
A. Reacción hemolítica retardada
Por incompatibilidad Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores,
como el Kell en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmu-
nitaria secundaria tras la transfusión . La hemólisis suele ser extravascular
y leve.
B. Enfermedad injerto contra huésped postransfusional
(MIR 18-19, 103; MIR 09-10,107)
Por transfusión en las unidades de linfocitos T del donante que pueden
prender en pacientes inmunodeprimidos. No tiene tratamiento eficaz y,
para su prevención, se realiza irradiación gamma de las unidades trans-
fundidas.
Está indicada la irradiación de los componentes sanguíneos celulares en los
pacientes con inmunosupresión celular T extrema :
Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Neonatos pretérmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
transfusiones intraútero.
Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
T como fludarabina (tratamiento LLC), gammaglobulina antitimocítica,
etc. Esta última indicación es más discutida .
Pacientes con linfoma de Hodgkin.
C. Enfermedades infecciosas
Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesiosis,
enfermedad de chagas y sífilis se pueden transmitir por vía transfusional),
virus (hepatitis B y C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, VEB) y priones.
D. Hemosiderosis
Por acúmulo de hierro en pacientes con transfusiones múltiples de forma
crónica . Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcutá-
nea) o deferasirox (oral).
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

-+ MIR 18-19, 103

-+ MIR 15-16, 97, MIR 15-16, 98
-+ MIR 09-10, 107

t/ Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematíes, t/ La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada por
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa. incompatibilidad ABO.

t/ La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de la situa- t/ La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.
ción clínica que del valor de hemoglobina del hemograma.
t/ La lesión pulmonar es la causa más habitual de mortalidad secundaria
t/ En transfusiones de hematíes hay que utilizar hematíes del mismo a transfusión .
grupo sanguíneo del receptor, o al menos, que el receptor no tenga
anticuerpos contra los hematíes transfundidos (los del grupo ABO son
naturales, los de Rh precisan contacto previo con el antígeno) .

Un paciente cirrótico de 42 años ingresa por hematemesis masiva, 1) Reacción hemolítica por incompatibilidad Rh .
por la que precisa transfusión de concentrados de hematíes. Durante 2) Reacción hemolítica por incompatibilidad ABO.
la administración de la transfusión comienza con fiebre, escalofríos, 3) Reacción febril no hemolítica.
lumbalgia e hipotensión arterial y la orina es oscura. ¿Cuál es la expli- 4) Reacción alérgica.
cación más probable?
RC:2

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