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FARMACOLOGA

PARA ANESTESILOGOS,
INTENSIVISTAS, EMERGENTLOGOS
Y MEDICINA DEL DOLOR

Jorge Antonio Aldrete


Miguel ngel Paladino

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No est permitida la reproduccin total
o parcial de esta obra, ni su tratamiento
o transmisin por cualquier medio o
mtodo, sin autorizacin escrita de la
Editorial.

Aldrete, Jorge Antonio - Farmacologa para anestesilogos, intensivistas, emergentlogos y medicina del dolor.
Jorge Antonio Aldrete-Miguel ngel Paladino - 1 ed. - Rosario
Corpus Editorial y Distribuidora, 2006.
806 p. ; 28 x 20 cm.

ISBN 950-9030-00-7

1. Farmacologa. I. Miguel ngel Paladino II. Ttulo

CDD 615.1

FARMACOLOGA PARAANESTESILOGOS, INTENSIVISTAS, EMERGENTLOGOS Y MEDICINA DEL DOLOR


Jorge Antonio Aldrete - Miguel ngel Paladino
1 Edicin

DERECHOS RESERVADOS
2006 CORPUS Editorial
editorial@corpuslibros.com.ar
aldrete@corpuslibros.com.ar
www.corpuslibros.com.ar
Suipacha 581 - Tel/Fax: (+54 341) 439 4978
(S2000AOB) Rosario - Argentina

Editor: Esteban Oscar Mestre

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn
cambios de la teraputica. El (los) autor (es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de
dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin
embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores, ni cualquier otra
persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella
sea precisa o completa; tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera
particular, habr que consultar la hoja de informacin que se adjunta con cada medicamento, para tener
certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos
nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para informacin sobre los
valores normales.

Se termin de imprimir en enero de 2006


Rosario - Argentina
LOS AUTORES

Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete


Doctor Honoris Causa Universidad de Buenos Aires.
Miembro Honorario Extranjero Academia Nacional de Buenos Aires.
Fundador y Director de la Arachnoiditis Foundation, Inc.
Profesor Emeritus, Divisin de de Historia de la Anestesia, Departamento de Anestesiologa,
Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.

Miguel ngel Paladino


Mdico Anestesilogo Principal del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan.
Mdico Anestesilogo certificado por el Consejo de Certificacin
de Profesionales Mdicos - Academia Nacional de Medicina.
Profesor Titular de las ctedras de Farmacologa y Anestesiologa de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morn.
Director del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin.
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados, Facultad de Medicina de Rosario.
Integrante del comit de evaluacin profesional de la Federacin Argentina de Asociaciones
de Anestesia, Analgesia y Reanimacin.
COLABORADORES
Araoz Mirta
Mdico Anestesiloga, Salta, Argentina
Secretaria cientfica de la Asociacin Saltea de Anestesiologa
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimacin
Arechiga Ornelas Guillermo Eduardo
Mdico Anestesilogo. Investigador Universitario, Guadalajara, Mxico
Argelaguet Laura
Mdico Asistente del Departamento de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Residente de la Ctedra de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Ayudante de Clase del Departamento de Farmacologa y Teraputica de la Facultad de Medicina de Uruguay
Basilotta Eleonora
Investigadora. Docente de la Ctedra de Farmacologa de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morn
Bornacelli Ricardo
Residente de Anestesiologa, Departamento de Anestesiologa, Universidad del Sur de la Florida, Tampa, Florida, EEUU
Bustamante Bozzo Ricardo
Mdico Anestesilogo. Servicio de Anestesiologa Hospital de Urgencias de Santiago de Chile
Profesor agregado de la Escuela de Medicina. Universidad de Chile
Calabrese Gustavo
Mdico Anestesilogo, Paysand, Uruguay
Coordinador de la Comisin de Riesgos Profesionales de la CLASA
Canto Snchez Leonel
Mdico Ex presidente de la federacin Mexicana de Anestesiologa
Editor del libro Anestesia Obstetricia
Director editorial de la pagina web anestesia.com.mx
Cervino Claudio Osvaldo
Dr. en Ciencias Biolgicas
Prof. Asociado Fisiologa Facultad de Medicina de la Universidad de Morn, Argentina
Daz Laura Gabriela
Mdico Neurloga
Profesora adjunta la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Mdico del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Elena Gustavo Adolfo
Profesor Adjunto Anestesiologa, Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Rosario
Director de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Fernndez Claudia
Mdica del servicio de Emergencia del Hospital Fernndez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Mdica anestesiloga Universitaria
Fernndez Elvira
Mdico Anestesiloga, Universitaria Mdica
Anestesiloga del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Tutora del Curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Gianchino Liliana Mara
Anestesiloga
Jefe del Servicio de Anestesiologa Hospital Cosme Argerich, Buenos Aires, Argentina
Tutora del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Gmez Luciano Ariel
Mdico Anestesilogo, Hospital Britnico de Buenos Aires
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimacin
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Gonzlez Jorge
Mdico Cardilogo
Docente de la Ctedra Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Graziola Enzo Daniel
Mdico Anestesilogo del Hospital Italiano Garibaldi de Rosario
Doctorando de la Carrera de Doctorado en Ciencias Biomdicas de la Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Grmberg Gustavo
Doctor en Medicina
Anestesilogo
Ex docente de la ctedra de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de l a Repblica, Montevideo, Uruguay
Gualco Regina
Mdico Intensivista
Docente adscrito de la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Hollman Juan Ignacio
Mdico Anestesilogo e Intensivista
Docente adscrito de las Ctedras de Fisiologa y Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Ingelmo Pablo Mauricio
Anestesiologo e Intensivista del Dipartimento di Anestesia, Ospedali Riniti di Bergamo, Scuola di Anestesia e Rianimazione, Universit
Degli Studi Milano Bicocca, Italia
Jara (h) Rodolfo
Mdico Anestesilogo, Hospital De los Llanos, Corrientes, Argentina
Kuczkowski Krzysztof M. M.D.
Assistant Professor of Anesthesiology and Reproductive Medicine
Director of Obstetric Anesthesia, Departments of Anesthesiology and Reproductive Medicine, University of California, San Diego
Marrelli Daro
Mdico Anestesilogo Jefe del Servicio de Pico Truncado, Chubut, Argentina
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Martinetti Hctor
Mdico Anestesilogo Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Certificado por el Consejo de Certificacin y Recertificacin de Especialidades Medicas de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional
de Tucumn
Jefe de Servicio de Anestesiologa del Hospital del Nio Jess de Praga, Salta, Argentina
Mdico Anestesilogo del Servicio de Neonatologa y Pediatra (SENYP), Salta, Argentina
Mdico Anestesilogo de la Maternidad Privada Salta, Salta, Argentina
Delegado Provincial del FONAREME (Foro Nacional de Residencias Mdicas) en la provincia de Salta, Argentina
Miembro del Captulo de Pediatra de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Mercuriali Adriana
Mdico Anestesiloga Universitaria
Mdica Anestesiloga del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Mesa Alonso
Mdico Profesor Asociado de Anestesiologa, Departamento Interdisciplinario de Oncologa, Universidad del Sur de la Florida, Tampa,
Florida, EE.UU
Molle Claudio
Mdico anestesilogo del Hospital Zubizarreta Buenos Aires
Tutor de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Miembro del Captulo de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Otero Pablo E.
Mdico Veterinario
Profesor adjunto de la Ctedra de Farmacologa, Facultad de Veterinaria, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Paladino Joaqun Miguel
Contador Pblico Nacional
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Docente de la Facultad de Ciencias Econmicas de La Plata
Docente del Instituto ISSALUD, Buenos Aires, Argentina
Prozzi Guillermo Rafael
Mdico Anestesilogo del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan
Docente de Farmacologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, Argentina
Coordinador del Captulo de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Puig Nora R
Mdico
Profesora Adjunta de Biologa
Investigador del Instituto de Inmunologa, Facultad de Ciencias Mdicas Universidad de Rosario, Argentina
Rebuelto Marcela
Veterinaria Profesora Adjunta Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires
Rojas J. Ernesto
Coordinador Comit Hipertermia Maligna, Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin (SCARE)
Anestesilogo, Clnica de Marly, Bogot
Romn De Jess Jos C
Catedrtico Asociado Adjunto de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe, Bayamn, Puerto Rico
Asesor de la Comisin de Salud del Senado de Puerto Rico
Delegado de los Anestesilogos en la Junta de Directores de la Seccin de Angiologa del Colegio de Mdicos, Cirujanos de Puerto Rico
Romero Figueroa Mara del Socorro
Maestra en Investigacin
Mdico anestesilogo Adscrito al Hospital de Gineco-Obstetricia del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Toluca, Mxico
Profesor de la Maestra en Investigacin Clnica de la Faculta de Medicina de la Universidad Autnoma del Estado de Mxico (UAEM)
Rosales Meylan Wong
Mdico Cirujano, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Profesor Asociado en el Curso de Analgesia y Anestesia en la Paciente Obsttrica de Alto Riesgo, Curso Anual 1995, Hospital Dr Luis
Castelazo Ayala y Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Rben Ricardo
Mdico Anestesilogo
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Salgueiro Carlos
Mdico Anestesilogo Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos, Academia Nacional de Medicina
Medico Legista Universitario
Consultor Tcnico (cuestiones de responsabilidad profesional) en el Fuero Civil y Penal de la Mutual de Mdicos Anestesilogos de Bs. As.
Docente Asociado para la asignatura Medicina Legal y Deontologa Mdica
Miembro de la Comisin Legales y tica de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesiologa
Miembro del Comit de Redaccin de la Revista Argentina de Anestesiologa
Scafati Alberto
Mdico Anestesilogo Universitario
Jefe de Trabajos Prcticos Ctedra de Farmacologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina
Jefe de la Unidad de Anestesia Cardiovascular, Servicio de Ciruga Cardiovascular, Hospital Espaol de Mendoza, Argentina
Scheffelaar Klotz Sabrina Alejandra
Mdica Emergentloga, Hospital Domingo Mercante de J C Paz
Curso Superior de Cardiologa Del Hospital Eva Pern de San Martn, Universidad de La Plata
Docente de la Ctedra de farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Tejada Prez Pal
Mdico Anestesilogo
Instructor de la Ctedra de Clnica Anestesiolgica, Universidad Central de Venezuela, Hospital Universitario de Caracas
Secretario de Educacin Mdica Continua del Captulo de Anestesia Obsttrica de la Sociedad Venezolana de Anestesiologa
Tetamanti Vernica
Mdica Anestesiloga e Investigadora, Hospital del Centenario, Rosario, Argentina
Tomiello Fernando
Mdico Anestesilogo e Intensivista
Mdico Anestesilogo Principal del Hospital de pediatra Juan P. Garrahan
Torres Mario Daniel
Mdico Anestesilogo
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Vzquez Ferrandez Gastn
Mdico Intensivista
Docente adscrito de la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Wikinski Jaime Abel
Doctor en Medicina
Anestesilogo Universitario (UBA)
Consultor de la Mutual de Mdicos Anestesilogos de la AAARBA
Ex Director de la Carrera de Mdicos Especialistas en Anestesiologa, UBA
ndice general
PREFACIO ............................................................................................................................................................................................................................. 39
PRLOGO ............................................................................................................................................................................................................................. 41
CAPTULO1
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ...................................................................................................................................................... 43
Farmacodinamia ..................................................................................................................................................................................................................... 43
Los cuatro niveles de accin farmacolgica y la clasificacin de los frmacos ................................................................................................................. 43
Sitios de accin o dianas moleculares de los frmacos ........................................................................................................................................................ 43
Lugares de la accin farmacolgica ...................................................................................................................................................................................... 43
Receptores ................................................................................................................................................................................................................................ 44
Canales inicos ........................................................................................................................................................................................................................ 44
Enzimas .................................................................................................................................................................................................................................... 44
Molculas transportadoras ...................................................................................................................................................................................................... 44
Neurotransmisores ................................................................................................................................................................................................................... 44
Ligandos ................................................................................................................................................................................................................................... 44
Antagonismo ............................................................................................................................................................................................................................. 44
Potencia y eficacia ................................................................................................................................................................................................................... 45
Primeros y segundos mensajeros ............................................................................................................................................................................................. 45
Mecanismos de interaccin frmaco-receptor ........................................................................................................................................................................ 45
Clasificacin de receptores segn tipo de respuesta ............................................................................................................................................................... 46
Receptores para neurotransmisores rpidos ........................................................................................................................................................................... 46
Receptores acoplados a protenas G ........................................................................................................................................................................................ 46
Lugares de accin de las protenas G ...................................................................................................................................................................................... 47
El sistema adenilciclasa/AMPc ................................................................................................................................................................................................ 47
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol ............................................................................................................................................................................. 48
Fosfato de inositol y calcio intracelular .................................................................................................................................................................................. 48
La regulacin de los canales inicos ....................................................................................................................................................................................... 48
Interacciones farmacolgicas con canales de Na+ ................................................................................................................................................................. 48
Interacciones farmacolgicas con los canales de Ca2+ ......................................................................................................................................................... 49
Interacciones farmacolgicas con los canales de K+ ............................................................................................................................................................. 49
Guanililciclasa ......................................................................................................................................................................................................................... 49
Isomera .................................................................................................................................................................................................................................... 49
Cul es la importancia de un estereoismero ptico? ........................................................................................................................................................... 50
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 51
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 52
CAPTULO 2
FARMACOCINTICA BSICA ......................................................................................................................................................................................... 53
Absorcin .................................................................................................................................................................................................................................. 53
Vas de administracin parenterales ........................................................................................................................................................................................ 54
Distribucin .............................................................................................................................................................................................................................. 54
Unin a protenas ..................................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos experimentales ........................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos compartimentales ...................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos fisiolgicos ................................................................................................................................................................................................................. 55
Pasaje al SNC ........................................................................................................................................................................................................................... 55
Otros compartimientos ............................................................................................................................................................................................................. 56
Eliminacin .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Metabolismo de los frmacos o biotransformacin ................................................................................................................................................................ 56
Fases de metabolizacin .......................................................................................................................................................................................................... 56
Factores que modifican la metabolizacin ............................................................................................................................................................................ 56
Fisiolgicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Patolgicos ............................................................................................................................................................................................................................... 56
Iatrognicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Excrecin renal ........................................................................................................................................................................................................................ 56
Vida media ................................................................................................................................................................................................................................ 57
Biodisponibilidad ..................................................................................................................................................................................................................... 57
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................. 57
Optimizacin de la posologa ................................................................................................................................................................................................... 58
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 58
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 58
CAPTULO 3
DOSIFICACIN Y EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS .................................................................................................................................... 59
Por qu hay que saber de farmacologa? ............................................................................................................................................................................ 59
Introduccin ............................................................................................................................................................................................................................ 59
Variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas ................................................................................................................................................................ 59
Variaciones individuales .......................................................................................................................................................................................................... 59
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................. 59
Optimizacin de la posologa ................................................................................................................................................................................................... 60
Toma de decisiones teraputicas ............................................................................................................................................................................................ 61
Por qu se debe tratar al paciente y con qu frmaco? ........................................................................................................................................................ 61
Cules son los costos y los beneficios esperados del tratamiento? ....................................................................................................................................... 62
Deteccin de las reacciones adversas a fr-macos ............................................................................................................................................................... 62
Interacciones droga-paciente ................................................................................................................................................................................................... 62
Cmo podemos entender que las drogas tengan diferente magnitud de respuesta? ............................................................................................................. 62
Deteccin de las reacciones adversas a frmacos .................................................................................................................................................................. 63
La unin droga receptor siempre genera efectos deseados? ................................................................................................................................................. 63
Cmo detectamos las reacciones adversas a los frmacos? ................................................................................................................................................. 63
Todos los efectos adversos se presentan al mismo tiempo? ................................................................................................................................................... 64
Hay relacin entre la exposicin al frmaco y el efecto indeseable? ................................................................................................................................... 64
Cmo podemos explicar la incidencia distinta de efectos adversos? .................................................................................................................................... 64
Tolerancia y taquifilaxia ......................................................................................................................................................................................................... 64
Idiosincrasia ............................................................................................................................................................................................................................. 64
Cmo entendemos entonces la toxicidad? ............................................................................................................................................................................. 64
Toxicidad con base inmunolgica o alrgica ......................................................................................................................................................................... 65
Liberacin por mecanismos inmunolgicos ............................................................................................................................................................................ 65
Liberacin por mecanismos no inmunolgicos o qumica ....................................................................................................................................................... 65
Afecciones preexistentes ........................................................................................................................................................................................................... 65
Defectos enzimticos determinados genticamente ................................................................................................................................................................. 65
Interacciones farmacolgicas .................................................................................................................................................................................................. 66
Interacciones farmacuticas .................................................................................................................................................................................................... 66
Interacciones farmacocinticas ............................................................................................................................................................................................... 66
Interaccin por alteracin de la distribucin ....................................................................................................................................................................... 66
Interaccin farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................. 67
Placebo ..................................................................................................................................................................................................................................... 67
Efecto de los placebos .............................................................................................................................................................................................................. 67
Mecanismos del efecto placebo ................................................................................................................................................................................................ 67
Su uso en estudios controlados ................................................................................................................................................................................................ 67
Cumplimiento de la prescripcin ............................................................................................................................................................................................. 68
Resultados de la falta de cumplimiento ................................................................................................................................................................................ 68
Bibliografia .............................................................................................................................................................................................................................. 68
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 68
CAPTULO 4
FISIOFARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .............................................................................................................................. 69
Introduccin ............................................................................................................................................................................................................................ 69
Tipo de seales que utilizan las neuronas ................................................................................................................................................................................ 69
Puntos de accin farmacolgica sobre el sistema nervioso ................................................................................................................................................. 70
Niveles de accin de frmacos ................................................................................................................................................................................................. 70
Sitios de accin de los frmacos .............................................................................................................................................................................................. 71
Fisiologa de la sinpsis qumica ............................................................................................................................................................................................ 72
Estructura y tipos de sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 72
Liberacin presinptica de sustancias transmisoras ............................................................................................................................................................... 72
Sucesos postsinpticos ............................................................................................................................................................................................................. 73
Neuroqumica de la sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 74
Qumica de los transmisores nerviosos ................................................................................................................................................................................... 74
Receptores y canales postsinpticos ........................................................................................................................................................................................ 74
Tipo de receptores .................................................................................................................................................................................................................... 74
Finalizacin del efecto del transmisor nervioso ...................................................................................................................................................................... 76
Cotransmisores ......................................................................................................................................................................................................................... 76
Transmisin sinptica y segundos mensajeros ........................................................................................................................................................................ 76
Sistemas transmisores en el SNC .......................................................................................................................................................................................... 78
Acetilcolina (ACh) .................................................................................................................................................................................................................... 78
Aminas bigenas ...................................................................................................................................................................................................................... 79
Noradrenalina (NA) y adrenalina ............................................................................................................................................................................................ 80
Dopamina (DA) ........................................................................................................................................................................................................................ 81
Serotonina (5-HT) ..................................................................................................................................................................................................................... 82
Histamina (HA) ........................................................................................................................................................................................................................ 83
Aminocidos transmisores ....................................................................................................................................................................................................... 84
Aminocidos excitadores (AAE) ............................................................................................................................................................................................... 84
El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) ............................................................................................................................................................................... 84
Aminocidos inhibidores (AAI) ............................................................................................................................................................................................. 87
cido gamma aminobutrico (GABA) ...................................................................................................................................................................................... 87
Glicina ...................................................................................................................................................................................................................................... 88
Neuropptidos .......................................................................................................................................................................................................................... 88
Las taquicininas y la sustancia P ............................................................................................................................................................................................. 89
Pptidos opioides (opioides endgenos) .................................................................................................................................................................................. 90
Otros posibles transmisores ..................................................................................................................................................................................................... 90
xido ntrico ............................................................................................................................................................................................................................ 91
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 92
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 93
CAPTULO 5
BENZODIAZEPINAS Y SU ANTAGONISTA ................................................................................................................................................................... 95
Farmacodinamia ...................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores GABA ..................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores para las BDZ ......................................................................................................................................................................................................... 96
Clasificacin ............................................................................................................................................................................................................................ 97
Farmacocintica ....................................................................................................................................................................................................................... 97
Absorcin .................................................................................................................................................................................................................................. 97
Metabolismo y excrecin .......................................................................................................................................................................................................... 97
Vas de administracin ............................................................................................................................................................................................................. 97
Va oral ..................................................................................................................................................................................................................................... 98
Va nasal ................................................................................................................................................................................................................................... 98
Va intramuscular ..................................................................................................................................................................................................................... 98
Va rectal .................................................................................................................................................................................................................................. 98
Va intravenosa ........................................................................................................................................................................................................................ 98
Dependencia ............................................................................................................................................................................................................................. 98
Tolerancia ................................................................................................................................................................................................................................. 99
Acciones farmacolgicas ........................................................................................................................................................................................................ 99
Efectos ventilatorios ................................................................................................................................................................................................................. 99
Efectos hemodinmicos ............................................................................................................................................................................................................ 99
Acciones sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................. 99
Analgesia y BDZ ..................................................................................................................................................................................................................... 100
Accin relajante muscular ...................................................................................................................................................................................................... 100
Accin sobre la CAM .............................................................................................................................................................................................................. 100
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 100
Usos de las BDZ en anestesiologa ....................................................................................................................................................................................... 100
La medicacin anestsica previa (MAP) ............................................................................................................................................................................ 100
Uso como inductor .................................................................................................................................................................................................................. 101
Anestesia intravenosa total con midazolam ........................................................................................................................................................................ 102
Co-induccin con midazolam ................................................................................................................................................................................................. 102
Mantenimiento de la anestesia con midazolam ..................................................................................................................................................................... 102
Recuperacin .......................................................................................................................................................................................................................... 102
Complemento de la anestesia regional ................................................................................................................................................................................ 103
Sedacin posoperatoria y en UTI ........................................................................................................................................................................................ 103
Efectos indeseables ............................................................................................................................................................................................................... 103
Flumazenil ............................................................................................................................................................................................................................. 103
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 104
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 104
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 105
CAPTULO 6
OTRAS DROGAS ANSIOLTICAS E HIPNTICAS .................................................................................................................................................... 107
Definiciones ............................................................................................................................................................................................................................ 107
Ansiolticos Serotoninrgicos ............................................................................................................................................................................................... 107
Serotonina ............................................................................................................................................................................................................................... 107
Buspirona ............................................................................................................................................................................................................................... 109
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 109
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 109
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 109
Accin teraputica .................................................................................................................................................................................................................. 110
Dosificacin ........................................................................................................................................................................................................................... 110
Contraindicaciones y advertencias ........................................................................................................................................................................................ 110
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 110
Tandospirona ........................................................................................................................................................................................................................... 111
Imidazopiridinas .................................................................................................................................................................................................................... 111
Zolpidem .................................................................................................................................................................................................................................. 111
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................ 111
Ciclopirrolonas ....................................................................................................................................................................................................................... 111
Zopiclona ................................................................................................................................................................................................................................. 111
Barbitricos .......................................................................................................................................................................................................................... 112
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 112
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 112
Interacciones farmacolgicas y contraindicaciones ............................................................................................................................................................. 113
Miscelnea, hidrato de cloral, paraldehdo, meprobamato, metaqualona ............................................................................................................................ 113
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 113
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 114
CAPTULO 7
NOCIONES FARMACOLGICAS DE LOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 2 ......................................................................................... 115
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 115
Receptores adrenrgicos 2 ................................................................................................................................................................................................. 115
Seal de transduccin transmembrana .................................................................................................................................................................................. 115
Subtipos de receptores 2 ...................................................................................................................................................................................................... 116
Variabilidad funcional de los receptores ................................................................................................................................................................................ 116
Receptores imidazlicos ......................................................................................................................................................................................................... 116
Agonistas 2 naturales y sintticos ...................................................................................................................................................................................... 117
Selectividad ............................................................................................................................................................................................................................ 117
Efectos ................................................................................................................................................................................................................................... 117
Accin sedante ........................................................................................................................................................................................................................ 118
Accin analgsica .................................................................................................................................................................................................................. 118
Efectos hemodinmicos .......................................................................................................................................................................................................... 119
Relacin dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 120
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 121
CAPTULO 8
FARMACOLOGA DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARNICOS ............................................................................................................................. 123
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 123
Alcaloides naturales ............................................................................................................................................................................................................... 123
Derivados sintticos .............................................................................................................................................................................................................. 123
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 123
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 124
Propiedades farmacolgicas de los antimuscarnicos ........................................................................................................................................................... 124
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 124
Accin sobre el tracto respiratorio ........................................................................................................................................................................................ 125
Accin sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................... 125
Accin sobre el ojo ................................................................................................................................................................................................................. 125
Accin sobre el aparato gastrointestinal ............................................................................................................................................................................... 126
tero ....................................................................................................................................................................................................................................... 126
Glndulas sudorparas y temperatura ................................................................................................................................................................................... 126
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 126
Su uso en anestesiologa ........................................................................................................................................................................................................ 126
Intoxicacin atropnica .......................................................................................................................................................................................................... 127
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 127
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 127
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 128
CAPTULO 9
FARMACOLOGA DE LA EPILEPSIA .......................................................................................................................................................................... 129
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Conceptos clnicos bsicos .................................................................................................................................................................................................... 129
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Fisiopatologa ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Etiologa de la epilepsia segn la edad ................................................................................................................................................................................. 130
Sndromes epilpticos ms frecuentes ................................................................................................................................................................................. 130
Crisis febriles ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Crisis postraumticas ............................................................................................................................................................................................................ 130
Ausencias tpicas .................................................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de West .................................................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de Lennox-Gastaut ................................................................................................................................................................................................. 130
Epilepsia mioclnica juvenil (sndrome de Janz) ................................................................................................................................................................... 130
Epilepsia por paroxismos rolndicos ..................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de Landau-Kleffner ................................................................................................................................................................................................ 131
Diagnstico ............................................................................................................................................................................................................................ 131
Electroencefalograma ............................................................................................................................................................................................................ 131
Neurorradiologa .................................................................................................................................................................................................................... 131
Tratamiento antiepilptico ................................................................................................................................................................................................... 131
Status epilptico ...................................................................................................................................................................................................................... 132
Consideraciones generales .................................................................................................................................................................................................... 132
Efectos adversos no-especficos de las drogas antiepilpticas ............................................................................................................................................. 132
Efectos adversos especficos de las drogas antiepilpticas ................................................................................................................................................ 133
cido gamma amino butrico (GABA) y la retina .................................................................................................................................................................. 133
Frmacos gabargicos .......................................................................................................................................................................................................... 133
Vigabatrina ............................................................................................................................................................................................................................. 133
Tiagabina ................................................................................................................................................................................................................................ 133
Topiramato ............................................................................................................................................................................................................................. 133
cido valproico ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 134
Barbitricos ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Felbamato ............................................................................................................................................................................................................................... 134
Frmacos no-gabargicos .................................................................................................................................................................................................... 134
Fenitona ................................................................................................................................................................................................................................. 134
Carbamazepina ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Oxcarbazepina ....................................................................................................................................................................................................................... 134
Lamotrigina ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Levetiracetam ......................................................................................................................................................................................................................... 134
Gabapentina ........................................................................................................................................................................................................................... 134
Acetazolamida ........................................................................................................................................................................................................................ 135
Etosuximida ............................................................................................................................................................................................................................ 135
Efectos visuales de la exposicin intraute-rina a drogas antiepilpticas .......................................................................................................................... 135
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 135
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 136
CAPTULO 10
FRMACOS NEUROLPTICOS ..................................................................................................................................................................................... 139
Psicosis ................................................................................................................................................................................................................................... 139
Esquizofrenia .......................................................................................................................................................................................................................... 139
Sntomas ................................................................................................................................................................................................................................. 139
Frmacos antisicticos o neurolpticos ............................................................................................................................................................................... 140
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 140
Farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................................. 140
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 141
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 142
Frmacos ms utilizados ...................................................................................................................................................................................................... 142
Clorpromazina ........................................................................................................................................................................................................................ 142
Haloperidol ............................................................................................................................................................................................................................ 142
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 142
Droperidol ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 142
Antisicticos atpicos ............................................................................................................................................................................................................ 142
Clozapina ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Efectos colaterales principales .............................................................................................................................................................................................. 142
Olanzapina ............................................................................................................................................................................................................................. 143
Risperidona ............................................................................................................................................................................................................................ 143
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 143
Usos e indicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 143
Efectos colaterales y secundarios .......................................................................................................................................................................................... 144
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Sobredosis .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Tratamiento ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Quetiapina .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Benzamidas sustituidas (sulpirida y amisulprida) ................................................................................................................................................................. 145
Ziprasidona ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 145
Tratamiento de algunos efectos secundarios de los antisicticos ......................................................................................................................................... 145
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 145
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 146
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 146
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 146
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 147
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 148
CAPTULO 11
PASAJE DE DROGAS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .................................................................................................................................... 149
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 149
Aspectos fisiopatolgicos ...................................................................................................................................................................................................... 149
Presin intracraneana (PIC) .................................................................................................................................................................................................. 149
Relacin Presin-Volumen, Complacencia ............................................................................................................................................................................ 149
Circulacin cerebral .............................................................................................................................................................................................................. 149
Efectos de los agentes anestsicos sobre la fisiologa cerebral .......................................................................................................................................... 150
Agentes Inhalatorios .............................................................................................................................................................................................................. 150
Conclusiones sobre agentes inhalatorios ............................................................................................................................................................................... 150
Agentes intravenosos .............................................................................................................................................................................................................. 150
Manejo de los fluidos en el paciente con neurotrauma ...................................................................................................................................................... 151
Pasaje de sustancias a travs de la barrera hemato-enceflica ............................................................................................................................................ 151
Efectos de las soluciones IV sobre el pasaje de agua a travs de la BHE ............................................................................................................................ 151
Objetivos de la fluidoterapia .................................................................................................................................................................................................. 151
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 151
Furosemida ............................................................................................................................................................................................................................. 151
Edema cerebral ...................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema citotxico .................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema vasognico .................................................................................................................................................................................................................. 151
Anstesia y fisiopatologa ....................................................................................................................................................................................................... 152
Medidas para disminuir la presin intra-craneana ........................................................................................................................................................... 152
No farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................................. 152
Farmacolgicas ...................................................................................................................................................................................................................... 152
Neuroproteccin ..................................................................................................................................................................................................................... 152
Hipertensin arterial perioperatoria ..................................................................................................................................................................................... 152
Profilaxis anticonvulsivante ................................................................................................................................................................................................... 152
Traumatismo encfalocraneano y Presin de Perfusin Cerebral ........................................................................................................................................ 152
Glucocorticoides luego del Dao Medular Agudo ................................................................................................................................................................ 152
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 153
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 153
CAPTULO 12
FARMACOLOGA GASTROINTESTINAL ................................................................................................................................................................... 155
Farmacologa gstrica .......................................................................................................................................................................................................... 155
Farmacologa celular de la secrecin gstrica ..................................................................................................................................................................... 155
Los mecanismos de activacin de la clula parietal .............................................................................................................................................................. 155
Drogas que actan sobre la secrecin gstrica ..................................................................................................................................................................... 155
Reflujo gastroesofgico ........................................................................................................................................................................................................ 156
Definicin ............................................................................................................................................................................................................................... 156
Causas del reflujo ................................................................................................................................................................................................................... 156
Enfoque teraputico para el reflujo gastro-esofgico ........................................................................................................................................................... 156
Antisecretores ......................................................................................................................................................................................................................... 156
Antagonistas de los Receptores H2 ........................................................................................................................................................................................ 156
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 156
Efectos a nivel gstrico .......................................................................................................................................................................................................... 156
Efectos sobre la secrecin de prolactina ............................................................................................................................................................................... 157
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 157
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 158
Asociacin de bloqueantes H2 en la terapia con esteroides y DAINES ............................................................................................................................ 158
Inhibidores de la bomba de protones ..................................................................................................................................................................................... 158
(Inhibidores de la H+, K+-ATPasa) ...................................................................................................................................................................................... 158
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 158
Absorcin y distribucin ........................................................................................................................................................................................................ 158
Eliminacin y metabolismo .................................................................................................................................................................................................... 158
Diferencias farmacocinticas ................................................................................................................................................................................................ 159
Indicaciones clnicas de los inhibidores de bomba de protones ............................................................................................................................................ 159
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 159
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 159
Riesgos en tratamiento a largo plazo. Efectos adversos ....................................................................................................................................................... 159
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 160
Otros frmacos antisecretores ............................................................................................................................................................................................... 160
Anticidos ............................................................................................................................................................................................................................... 160
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 161
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 161
Protectores de la mucosa ....................................................................................................................................................................................................... 161
Sucralfato ............................................................................................................................................................................................................................... 161
Agentes de cobertura .............................................................................................................................................................................................................. 161
Carbenoxolona ....................................................................................................................................................................................................................... 161
Anlogos de las prostaglandinas ........................................................................................................................................................................................... 161
Terapia de erradicacin del Helicobacter Pylori ............................................................................................................................................................... 161
Frmacos procinticos gstricos .......................................................................................................................................................................................... 162
Metoclopramida ..................................................................................................................................................................................................................... 162
Cisaprida ................................................................................................................................................................................................................................ 162
Domperidona .......................................................................................................................................................................................................................... 162
Farmacologa intestinal ........................................................................................................................................................................................................ 162
Laxantes ................................................................................................................................................................................................................................. 162
Usos de los laxantes ............................................................................................................................................................................................................... 163
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 163
Laxantes de masa o de volumen ............................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes salinos u osmticos ................................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes estimulantes de la mucosa (irritantes) ................................................................................................................................................................ 163
Laxantes de accin surfactante o detergente ......................................................................................................................................................................... 163
Aceites minerales lubricantes ................................................................................................................................................................................................ 163
Antidiarricos ....................................................................................................................................................................................................................... 163
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 164
Adsorbentes ............................................................................................................................................................................................................................ 164
Anticolinrgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 164
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 164
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 165
CAPTULO 13
FARMACOLOGA DE LOS ANTIEMTICOS .............................................................................................................................................................. 167
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 167
Farmacologa del vmito ...................................................................................................................................................................................................... 167
Fisiopatologa del vmito ..................................................................................................................................................................................................... 167
Esfnter esofgico inferior ..................................................................................................................................................................................................... 167
Frmacos antiemticos ......................................................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de los receptores histaminrgicos .................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de la dopamina ................................................................................................................................................................................................. 168
Bloqueo de los receptores serotoninrgicos ........................................................................................................................................................................... 169
Tropisetron .............................................................................................................................................................................................................................. 169
Interacciones de drogas antiemticas .................................................................................................................................................................................... 169
Los vmitos posoperatorios ................................................................................................................................................................................................... 170
Factores de Riesgo para NVPO ............................................................................................................................................................................................. 170
Factores quirrgicos .............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores del paciente ............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores anestsicos ................................................................................................................................................................................................................ 170
Enfoque teraputico de los vmitos en la embarazada ......................................................................................................................................................... 170
Otros vmitos ......................................................................................................................................................................................................................... 171
Costo-efectividad de la profilaxis ........................................................................................................................................................................................ 171
Una estrategia efectiva y de coste mnimo ............................................................................................................................................................................ 171
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 172
CAPTULO 14
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS INDUCTORAS ENDOVENOSAS ................................................................................................................. 173
Sitios de accin ...................................................................................................................................................................................................................... 174
Tiopental sdico .................................................................................................................................................................................................................... 174
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 175
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 176
Propofol ................................................................................................................................................................................................................................. 176
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 176
Aplicaciones clnicas .............................................................................................................................................................................................................. 176
Etomidato .............................................................................................................................................................................................................................. 177
Descripcin ............................................................................................................................................................................................................................ 177
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 177
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 177
Farmacocintica y metabolismo ............................................................................................................................................................................................ 177
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 177
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 177
Interaccin de drogas ............................................................................................................................................................................................................. 177
Midazolam ............................................................................................................................................................................................................................. 178
Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................... 178
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 178
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 179
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 180
CAPTULO 15
FARMACOLOGA DE LA KETAMINA Y DERIVADOS .............................................................................................................................................. 181
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 181
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 181
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 181
Acciones en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................ 182
Presin intracraneal ............................................................................................................................................................................................................... 182
Reacciones en la recuperacin de la anestesia ...................................................................................................................................................................... 182
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 182
Acciones respiratorias ............................................................................................................................................................................................................ 183
Bloqueo neuromuscular ......................................................................................................................................................................................................... 183
Ismeros pticos ................................................................................................................................................................................................................... 183
Concepto de enantimeros ..................................................................................................................................................................................................... 183
Quiralidad .............................................................................................................................................................................................................................. 183
Enantimeros R y S ................................................................................................................................................................................................................ 183
S-Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................. 184
Ketamina S+ ........................................................................................................................................................................................................................... 184
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el aparato circulatorio ................................................................................................................................................................................ 186
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 186
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 187
CAPTULO 16
FARMACOLOGA CLNICA DE LOS AGENTES INDUCTORES ENDOVENOSOS ............................................................................................. 189
Factores que influyen sobre el comienzo de accin y duracin ............................................................................................................................................ 189
Distribucin del agente inductor ........................................................................................................................................................................................... 189
Metabolismo y excrecin ........................................................................................................................................................................................................ 190
Analgesia ............................................................................................................................................................................................................................... 190
Complicaciones de la induccin ............................................................................................................................................................................................ 191
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 191
Efectos colaterales por irritacin .......................................................................................................................................................................................... 191
Efectos colaterales por extensin de su accin farmacolgica ............................................................................................................................................. 191
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 191
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 191
Efectos sobre el hgado .......................................................................................................................................................................................................... 192
Efectos sobre la memoria y sedacin ..................................................................................................................................................................................... 192
Efectos colaterales por alergia .............................................................................................................................................................................................. 192
Conservacin .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 193
CAPTULO 17
FARMACOLOGA DE LOS OPIOIDES, SU USO EN EL DOLOR AGUDO Y EN ANESTESIOLOGA .............................................................. 195
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 195
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 195
El opio y sus derivados naturales .......................................................................................................................................................................................... 196
Receptores opioides ................................................................................................................................................................................................................ 196
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 197
Receptores opioides perifricos ............................................................................................................................................................................................. 198
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 198
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 199
Comienzo de accin ............................................................................................................................................................................................................... 199
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 200
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 200
Drogas agonistas y antagonistas .......................................................................................................................................................................................... 200
Acciones farmacolgicas de los opioides ............................................................................................................................................................................. 200
Analgesia ................................................................................................................................................................................................................................ 200
Efectos adversos de los opioides ............................................................................................................................................................................................ 201
Sistema nervioso central ...................................................................................................................................................................................................... 202
Liberacin de histamina ......................................................................................................................................................................................................... 202
Trax leoso ........................................................................................................................................................................................................................... 203
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 204
Opioides e intubacin traqueal ............................................................................................................................................................................................ 204
Farmacologa de los opioides ms utilizados para la anestesia ......................................................................................................................................... 204
Fentanilo ................................................................................................................................................................................................................................. 204
Resedacin ............................................................................................................................................................................................................................. 206
Alfentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Sufentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Remifentanilo ......................................................................................................................................................................................................................... 206
Opioides epidurales ............................................................................................................................................................................................................... 207
Interacciones farmacolgicas .............................................................................................................................................................................................. 207
Inhalatorios ............................................................................................................................................................................................................................ 208
Hipnticos y BDZ ................................................................................................................................................................................................................... 208
Interaccin entre agonistas alfa-2 ......................................................................................................................................................................................... 208
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 209
Antagonistas de los opioides ................................................................................................................................................................................................. 209
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 209
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 209
Esquema teraputico .............................................................................................................................................................................................................. 209
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 210
Nalmefene .............................................................................................................................................................................................................................. 210
Naltrexona ............................................................................................................................................................................................................................. 210
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 210
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 211
CAPTULO 18
FARMACOCINTICA DE LOS ANESTSICOS INHALATORIOS .......................................................................................................................... 213
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 213
Propiedades de los gases y vapores anest-sicos ................................................................................................................................................................ 213
Propiedades fsicas de los gases ........................................................................................................................................................................................... 213
Solubilidad de los gases ........................................................................................................................................................................................................ 214
Coeficiente de solubilidad ...................................................................................................................................................................................................... 214
Farmacocintica de gases anestsicos ................................................................................................................................................................................. 216
Constante de tiempo ............................................................................................................................................................................................................... 216
Farmacologa clnica de los anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................... 216
Fundamentos para su uso racional ........................................................................................................................................................................................ 216
Fase de eliminacin de la curva de disposicin .................................................................................................................................................................... 217
Concentraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................ 218
Fraccin alveolar (concentracin alveolar) .......................................................................................................................................................................... 218
Efecto de la concentracin sobre la captacin pulmonar ..................................................................................................................................................... 219
Efecto de segundo gas ............................................................................................................................................................................................................ 220
Fraccin inspirada ................................................................................................................................................................................................................. 220
Fraccin vaporizada .............................................................................................................................................................................................................. 220
Efecto del circuito anestsico sobre el gradiente FA/Fi ..................................................................................................................................................... 220
Metabolismo de los anestsicos ............................................................................................................................................................................................ 221
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 222
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 222
CAPTULO 19
AGENTES ANESTSICOS INHALATORIOS ................................................................................................................................................................ 223
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Mecanismos y sitios de accin .............................................................................................................................................................................................. 223
CAM y Potencia anestsica .................................................................................................................................................................................................. 224
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 224
Factores farmacocinticos de importancia clnica ................................................................................................................................................................ 225
Metabolismo y toxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 225
Propiedades fisicoqumicas de los anestsicos inhalatorios ................................................................................................................................................. 226
Halotano ................................................................................................................................................................................................................................. 226
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 226
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 226
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 226
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 226
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel renal ............................................................................................................................................................................................................... 227
Efectos hepticos y gastrointestinales ................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel msculo esqueltico ....................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 227
Efectos en el sistema endcrino ............................................................................................................................................................................................. 227
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 227
Hepatotoxicidad ..................................................................................................................................................................................................................... 228
Toxicidad por productos de degradaciones en el circuito anestsico ................................................................................................................................... 228
Hipertermia maligna (HM) ................................................................................................................................................................................................. 228
Toxicidad crnica ................................................................................................................................................................................................................... 228
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 228
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 228
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 228
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 228
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 228
Enfluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 228
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 228
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 228
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 229
Sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................................................ 229
Efectos en el aparto respiratorio ........................................................................................................................................................................................... 229
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 229
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos a nivel del aparato gastrointestinal ........................................................................................................................................................................... 229
Efectos hepticos .................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos en el sistema msculo-esqueltico ............................................................................................................................................................................ 229
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 230
Efectos a nivel del sistema endocrino .................................................................................................................................................................................... 230
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 230
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 230
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 230
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 230
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................. 230
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 230
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 230
Isofluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 230
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 230
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 230
Efectos en el SNC ................................................................................................................................................................................................................... 230
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 231
Efectos a nivel heptico y en la circulacin esplcnica ........................................................................................................................................................ 231
Efectos en el msculo esqueltico .......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel tero placentario ........................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel endcrino ....................................................................................................................................................................................................... 231
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 231
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 231
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 231
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 232
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 232
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 232
Sevofluorano .......................................................................................................................................................................................................................... 232
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 232
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 232
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 232
Efectos sobre el aparato respiratorio .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos en el aparato cardiovascular .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos a nivel heptico ......................................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el msculo esqueltico ..................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el tero ............................................................................................................................................................................................................. 233
Efectos a nivel renal y esplcnico .......................................................................................................................................................................................... 233
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 233
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 233
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 233
Desfluorano ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 233
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 234
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 234
EEG ........................................................................................................................................................................................................................................ 234
Efectos a nivel del aparato respiratorio ................................................................................................................................................................................... 234
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 234
Otros efectos .......................................................................................................................................................................................................................... 235
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 235
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 235
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 235
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 235
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 235
Costos ..................................................................................................................................................................................................................................... 235
xido nitroso ......................................................................................................................................................................................................................... 235
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 235
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 235
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 236
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 236
CAPTULO 20
FARMACOLOGA DEL XIDO NITROSO ................................................................................................................................................................... 239
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 239
Proceso de produccin y almacenamiento ............................................................................................................................................................................. 239
Propiedades farmacolgicas .................................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 240
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos a nivel heptico ......................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos en el msculo esqueltico .......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 240
Efectos sobre los espacios gaseosos cerrados ....................................................................................................................................................................... 241
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 241
Captacin y distribucin ........................................................................................................................................................................................................ 241
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 241
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 242
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 242
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 243
CAPTULO 21
XENN: EL ANESTSICO DEL FUTURO? ................................................................................................................................................................ 245
Propiedades Fsico-Qumicas ................................................................................................................................................................................................ 245
Sistema Nervioso Central ....................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 246
Relajacin muscular ............................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos neuroendcrinos ........................................................................................................................................................................................................ 247
Efectos analgsicos ................................................................................................................................................................................................................ 247
Hgado y riones .................................................................................................................................................................................................................... 247
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Teratogenicidad ...................................................................................................................................................................................................................... 247
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 247
Induccin ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 248
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 249
CAPTULO 22
EFECTOS DE LOS ANESTSICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO ............................................................................................................ 251
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 255
CAPTULO 23
PROCANA INTRAVENOSA: PASADO O FUTURO EN ANESTESIOLOGA? .................................................................................................... 257
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 257
Historia del uso de la procana como anestsico intravenoso ............................................................................................................................................ 257
Costo/efectividad/beneficios ................................................................................................................................................................................................. 257
Ventajas comprobadas del uso de procana como adyuvante en la anestesia general .......................................................................................................... 257
Ventajas potenciales (Se incluyen aquellas que no han sido refrendadas por ensayos experimentales) .............................................................................. 258
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 258
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 258
Relacin estructura-actividad ................................................................................................................................................................................................ 258
Metabolismo y distribucin .................................................................................................................................................................................................... 259
Mecanismos de accin y efectos de la procana .................................................................................................................................................................. 259
Efectos anestsicos y sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 259
Acciones organoprotectoras ................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 260
Efectos adversos .................................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 260
Efectos txicos ........................................................................................................................................................................................................................ 260
Reacciones alrgicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 260
Aplicaciones clnicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Anestesia intravenosa total .................................................................................................................................................................................................... 260
Anestesia balanceada asociando agentes inhalatorios ......................................................................................................................................................... 261
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 261
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 261
CAPTULO 24
FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES ............................................................................................................................................. 263
Electrofisiologa del nervio perifrico ................................................................................................................................................................................. 263
Estructura y funcin del nervio ........................................................................................................................................................................................... 264
Anatoma del nervio perifrico .............................................................................................................................................................................................. 264
Estructura qumica ................................................................................................................................................................................................................. 264
Comienzo de accin del anestsico ........................................................................................................................................................................................ 265
Liberacin .............................................................................................................................................................................................................................. 265
Flujo sanguneo tisular .......................................................................................................................................................................................................... 265
Efectos de las modificaciones de pH ..................................................................................................................................................................................... 266
Alcalinizacin de los anestsicos locales ............................................................................................................................................................................... 266
Efecto de la concentracin ..................................................................................................................................................................................................... 266
Comienzo de accin o induccin ............................................................................................................................................................................................ 267
Recuperacin .......................................................................................................................................................................................................................... 267
Absorcin sistmica ................................................................................................................................................................................................................ 267
Taquifilaxia ............................................................................................................................................................................................................................. 267
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 267
Toxicidad sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 268
Toxicidad cardaca ................................................................................................................................................................................................................. 268
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 268
Factores que agravan la toxicidad ....................................................................................................................................................................................... 269
Embarazo ............................................................................................................................................................................................................................... 269
Hipercapnia, hipoxemia y acidosis ........................................................................................................................................................................................ 269
Interacciones farmacolgicas .............................................................................................................................................................................................. 269
Variaciones farmacocinticas en los nios ............................................................................................................................................................................ 270
Patologas asociadas que alteran la farmacocintica ........................................................................................................................................................... 270
Como disminuir la toxicidad? .............................................................................................................................................................................................. 270
Cmo tratar los efectos txicos sobre SNC? ....................................................................................................................................................................... 270
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 271
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 272
CAPTULO 25
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES DESPOLARIZANTES .......................................................................................................................... 273
Succinilcolina o suxametonio ................................................................................................................................................................................................ 273
Qumica ................................................................................................................................................................................................................................. 274
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................ 274
Bloqueo en fase I .................................................................................................................................................................................................................... 274
Bloqueo en fase II ................................................................................................................................................................................................................... 274
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 274
Metabolismo .......................................................................................................................................................................................................................... 274
Colinesterasas ....................................................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica inhibida ......................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica disminuida .................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica atpica ........................................................................................................................................................................................... 276
Bloqueo neuromuscular ........................................................................................................................................................................................................ 277
Caractersticas y potencia del bloqueo .................................................................................................................................................................................. 277
Inicio de accin ...................................................................................................................................................................................................................... 278
Duracin de accin ................................................................................................................................................................................................................ 278
Efectos colaterales y complicaciones .................................................................................................................................................................................... 278
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 278
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 280
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 281
Intubacin con estmago lleno ............................................................................................................................................................................................. 281
Mantenimiento de la relajacin .............................................................................................................................................................................................. 282
Terapia electroconvulsiva ..................................................................................................................................................................................................... 282
Uso obsttrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Uso peditrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 283
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 284
CAPTULO 26
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES ................................................................................................................... 287
Pancuronio ............................................................................................................................................................................................................................. 287
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 287
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 288
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 288
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 288
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 289
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 289
Vecuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 289
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 289
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 290
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 290
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 291
Caractersticas del paciente ................................................................................................................................................................................................... 291
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 292
Atracurio ............................................................................................................................................................................................................................... 292
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 292
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 292
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 293
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 293
Caracterstica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 294
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 295
Mivacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 296
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 296
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 296
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 296
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 297
Caractersticas del paciente ................................................................................................................................................................................................... 298
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 299
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 299
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 299
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 299
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 300
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 301
Caracterstica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 301
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 302
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 302
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 304
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 305
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 306
Pipecuronio ............................................................................................................................................................................................................................ 306
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 306
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 307
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 307
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 307
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 308
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 308
Doxacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 308
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 308
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 308
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 308
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 309
Condiciones del paciente ....................................................................................................................................................................................................... 309
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 309
Nuevos BNM ......................................................................................................................................................................................................................... 309
GW280430A .......................................................................................................................................................................................................................... 310
G-1-64 .................................................................................................................................................................................................................................... 310
TAAC3 ................................................................................................................................................................................................................................... 311
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 311
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 312
CAPTULO 27
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES EN CUIDADOS INTENSIVOS ............................................................................................................ 321
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 321
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 322
Analgesia o sedacin inadecuada .......................................................................................................................................................................................... 322
Efectos derivados de la acumulacin de BNM o sus metabolitos ..................................................................................................................................... 323
3-Desacetil metabolitos .......................................................................................................................................................................................................... 323
Laudanosino ........................................................................................................................................................................................................................... 323
Sndromes miopticos o neuropticos ................................................................................................................................................................................. 324
Sndrome de Miopata Aguda del Cuidado Intensivo ............................................................................................................................................................. 324
Insuficiencia de mltiples rganos ...................................................................................................................................................................................... 325
Sndrome de Polineuropata del Paciente Crtico .................................................................................................................................................................. 325
Monitorizacin ...................................................................................................................................................................................................................... 325
Monitorizacin clnica .......................................................................................................................................................................................................... 326
Estimulacin de nervio perifrico ....................................................................................................................................................................................... 326
Modelos de estimulacin ...................................................................................................................................................................................................... 326
Eleccin del bloqueador neuromuscular ............................................................................................................................................................................. 327
Interacciones ......................................................................................................................................................................................................................... 327
Quemados .............................................................................................................................................................................................................................. 328
Edema .................................................................................................................................................................................................................................... 329
Alteraciones hidroelectrolticas y desequilibrio .................................................................................................................................................................... 329
cido-bsico ........................................................................................................................................................................................................................... 329
Variaciones de temperatura ................................................................................................................................................................................................... 329
Hipertensin intracraneana ................................................................................................................................................................................................. 329
Insuficiencia renal ................................................................................................................................................................................................................. 330
Insuficiencia heptica ........................................................................................................................................................................................................... 330
Formas de administracin y dosis ....................................................................................................................................................................................... 332
Succinilcolina ......................................................................................................................................................................................................................... 332
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 332
Vecuronio ................................................................................................................................................................................................................................ 332
Atracurio ................................................................................................................................................................................................................................ 333
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 333
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 335
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 336
CAPTULO 28
CRITERIOS PARA LA REVERSIN FARMACOLGICA ........................................................................................................................................ 339
Frmacos agonistas y antagonistas ....................................................................................................................................................................................... 339
Reversores de los relajantes musculares ............................................................................................................................................................................. 339
Acetilcolina ............................................................................................................................................................................................................................. 339
Criterios de reversin ............................................................................................................................................................................................................ 340
Drogas antagonistas ............................................................................................................................................................................................................... 340
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................ 340
Neostigmina ............................................................................................................................................................................................................................ 341
Criterios de reversin ............................................................................................................................................................................................................ 341
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 341
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 341
Accin despolarizante de la neostigmina ............................................................................................................................................................................... 341
Edrofonio ................................................................................................................................................................................................................................ 341
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 342
Aminopiridinas ....................................................................................................................................................................................................................... 342
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 342
Recomendaciones clnicas ..................................................................................................................................................................................................... 342
Factores que modifican la velocidad de reversin ................................................................................................................................................................ 343
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 343
Acidosis respiratoria .............................................................................................................................................................................................................. 343
Electrolitos ............................................................................................................................................................................................................................. 343
Intensidad del bloqueo ........................................................................................................................................................................................................... 343
Antagonistas de las benzodiazepinas ................................................................................................................................................................................... 343
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 344
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 344
Uso clnico en adultos ............................................................................................................................................................................................................ 344
Uso clnico en nios ............................................................................................................................................................................................................... 345
Resedacin ............................................................................................................................................................................................................................. 345
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 345
Antagonista de los opioides .................................................................................................................................................................................................. 345
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 345
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 346
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 346
Esquema teraputico ............................................................................................................................................................................................................ 346
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 346
Nalmefene ............................................................................................................................................................................................................................... 347
Naltrexona .............................................................................................................................................................................................................................. 347
Xantinas ................................................................................................................................................................................................................................. 347
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 347
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 348
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 349
CAPTULO 29
NOCICEPCIN, DOLOR Y ANALGESIA ...................................................................................................................................................................... 351
Definiciones ........................................................................................................................................................................................................................... 351
Tipos de dolor ........................................................................................................................................................................................................................ 352
Factores perifricos ............................................................................................................................................................................................................... 353
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 353
Tipos de receptores ................................................................................................................................................................................................................. 353
Eventos nociceptivos que siguen a la injuria ......................................................................................................................................................................... 354
Mediadores qumicos en el proceso de transduccin nociceptiva y sensibilizacin perifrica ............................................................................................ 355
Sensibilizacin e hiperalgesia ................................................................................................................................................................................................ 358
Transmisin ........................................................................................................................................................................................................................... 358
Vas sensoriales ...................................................................................................................................................................................................................... 359
Base neural del dolor visceral referido ................................................................................................................................................................................. 360
Mediadores qumicos de la transmisin nociceptiva ............................................................................................................................................................. 361
Modulacin de la transmisin del dolor .............................................................................................................................................................................. 361
Sensibilizacin central ........................................................................................................................................................................................................... 362
La Teora del Control de Entrada .......................................................................................................................................................................................... 364
Controles inhibidores descendentes ....................................................................................................................................................................................... 365
Sistemas ascendentes ............................................................................................................................................................................................................. 366
Sistemas opioides analgsicos y la modulacin del dolor ..................................................................................................................................................... 367
Procesamiento cortical y percepcin del dolor ................................................................................................................................................................... 368
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 369
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 370
CAPTULO 30
FARMACODINAMIA Y FARMACOCINTICA DE LAS DROGAS ANTIINFLAMATORIAS NO ESTEROIDEAS ........................................ 373
Posibles mecanismos de accin perifrico .......................................................................................................................................................................... 373
Prostaglandinas y ciclooxigenasas ........................................................................................................................................................................................ 374
Probables mecanismos bioqumicos de la accin central .................................................................................................................................................. 375
Grupos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 375
Farmacocintica de los daine ................................................................................................................................................................................................ 375
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 376
Va intramuscular ................................................................................................................................................................................................................... 376
Va intravenosa ...................................................................................................................................................................................................................... 376
Va oral ................................................................................................................................................................................................................................... 376
Principales efectos colaterales .............................................................................................................................................................................................. 377
Los daines y la presin arterial .............................................................................................................................................................................................. 377
Meningitis asptica ................................................................................................................................................................................................................ 377
Efectos colaterales renales .................................................................................................................................................................................................... 377
Efectos colaterales gastrointestinales .................................................................................................................................................................................... 378
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 379
Profilaxis y tratamiento de las lesiones gastro-duodenales inducidas por daine ................................................................................................................. 379
Medidas preventivas generales .............................................................................................................................................................................................. 379
Reacciones de hipersensibilidad ............................................................................................................................................................................................ 379
Efectos sobre la coagulacin ................................................................................................................................................................................................. 380
Otros efectos colaterales ........................................................................................................................................................................................................ 380
Interacciones de los DAINES .............................................................................................................................................................................................. 380
Interacciones farmacodinmicas ........................................................................................................................................................................................... 380
Interacciones farmacodinmicas ........................................................................................................................................................................................... 380
DAINE y anticidos ................................................................................................................................................................................................................ 380
DAINE y antiulcerosos ........................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antihipertensivos ..................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y anticoagulantes ....................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antidiabticos orales ............................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y quinilonas ................................................................................................................................................................................................................ 381
Farmacologa de los DAINES ms utilizados ..................................................................................................................................................................... 381
Salicilatos ............................................................................................................................................................................................................................... 381
Diclofenac .............................................................................................................................................................................................................................. 382
Dipirona ................................................................................................................................................................................................................................. 382
Ibuprofeno .............................................................................................................................................................................................................................. 383
Dexibuprofeno o S(+)-ibuprofeno .......................................................................................................................................................................................... 383
Ketoprofeno ............................................................................................................................................................................................................................ 383
Dexketoprofeno ...................................................................................................................................................................................................................... 383
Ketoralac o ketarolaco ........................................................................................................................................................................................................... 384
Naproxeno .............................................................................................................................................................................................................................. 384
Paracetamol ........................................................................................................................................................................................................................... 384
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 385
CAPTULO 31
FRMACOS ANALGSICOS INHIBIDORES DEL COX 2 ......................................................................................................................................... 387
Historia ................................................................................................................................................................................................................................... 387
Bioqumica y farmacologa molecular ................................................................................................................................................................................... 387
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 388
Celecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 388
Rofecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Parecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Etoricoxib ............................................................................................................................................................................................................................... 389
Efectos adversos comunes .................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 390
Broncoespasmo ...................................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos renales y falla renal ................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos sobre la coagulacin ................................................................................................................................................................................................. 390
Coxibs y embarazo ................................................................................................................................................................................................................. 390
Cmo debe ser comparada la toxicidad gastrointestinal de los nuevos versus los viejos DAINES? .............................................................................. 390
Aumento del riesgo de eventos cardiovasculares trombticos .............................................................................................................................................. 391
Tienen a nivel renal diferencia con los DAINES clsicos? .................................................................................................................................................. 391
Qu ocurre si hacemos un anlisis de todos los efectos adversos graves de los Coxibs? .................................................................................................. 391
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 391
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 392
CAPTULO 32
FARMACOLOGA DE LOS OPIOIDES UTILIZADOS EN EL DOLOR CRNICO .............................................................................................. 395
Criterios de eleccin ............................................................................................................................................................................................................. 395
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 396
Va oral ................................................................................................................................................................................................................................... 396
Morfina oral ........................................................................................................................................................................................................................... 398
Codena .................................................................................................................................................................................................................................. 398
Metadona (amidona) .............................................................................................................................................................................................................. 398
Oxicodona .............................................................................................................................................................................................................................. 399
Hidromorfona ......................................................................................................................................................................................................................... 399
Hidrocodona ........................................................................................................................................................................................................................... 399
Herona ................................................................................................................................................................................................................................... 400
Nalbufina ................................................................................................................................................................................................................................ 400
Buprenorfina .......................................................................................................................................................................................................................... 400
Tramadol ................................................................................................................................................................................................................................ 401
D- propoxifeno ....................................................................................................................................................................................................................... 401
Rotacin de opioides .............................................................................................................................................................................................................. 401
Sndrome de abstinencia ........................................................................................................................................................................................................ 402
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 402
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 403
CAPTULO 33
ENFOQUE TERAPUTICO DE LAS MIGRAAS ....................................................................................................................................................... 405
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 405
Migraa ................................................................................................................................................................................................................................. 405
Fisiopatologa de la migraa ................................................................................................................................................................................................ 405
Tratamiento ........................................................................................................................................................................................................................... 406
Tratamiento del ataque agudo ............................................................................................................................................................................................. 407
Derivados del ergot ................................................................................................................................................................................................................ 407
Triptanes ................................................................................................................................................................................................................................. 407
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 407
Tratamiento preventivo ........................................................................................................................................................................................................... 408
Tratamiento de la migraa en la urgencia ............................................................................................................................................................................. 408
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 408
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 409
CAPTULO 34
ENFOQUE TERAPUTICO DEL DOLOR NEUROPTICO ...................................................................................................................................... 411
Dolor neuroptico .................................................................................................................................................................................................................. 411
Fisiologa del dolor neuroptico ............................................................................................................................................................................................ 411
Factores perifricos ............................................................................................................................................................................................................... 411
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 411
Glutamato y los receptores NMDA ........................................................................................................................................................................................ 412
Mecanismo central del dolor neuroptico ............................................................................................................................................................................. 412
Enfoque teraputico ............................................................................................................................................................................................................... 413
Frmacos utilizados en el dolor neuroptico ...................................................................................................................................................................... 413
Uso racional de los analgsicos ............................................................................................................................................................................................ 413
Drogas antiinflamatorios no esteroideos (DAINES) .............................................................................................................................................................. 413
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 414
Formulaciones de la morfina ................................................................................................................................................................................................. 415
Anestsicos locales por va endovenosa ................................................................................................................................................................................ 415
Frmacos coadyuvantes ....................................................................................................................................................................................................... 415
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 415
Drogas anticovulsivantes ....................................................................................................................................................................................................... 416
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 417
Antidepresivos tricclicos ....................................................................................................................................................................................................... 417
Antidepresivos atpicos ........................................................................................................................................................................................................... 417
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 418
Eleccin del antidepresivo ..................................................................................................................................................................................................... 418
Sndrome de abstinencia de los nuevos antidepresivos ......................................................................................................................................................... 418
Frmacos ansiolticos ............................................................................................................................................................................................................ 418
Baclofn .................................................................................................................................................................................................................................. 419
Neurolpticos .......................................................................................................................................................................................................................... 419
Calcitonina ............................................................................................................................................................................................................................. 420
Clonidina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Ketamina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Capsaicina .............................................................................................................................................................................................................................. 420
Tratamientos no farmacolgicos del dolor ............................................................................................................................................................................ 421
Procedimientos invasivos ....................................................................................................................................................................................................... 421
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 422
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 423
CAPTULO 35
GENTICA EN EL DOLOR .............................................................................................................................................................................................. 425
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 427
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 428
CAPTULO 36
BASES DE LA PROFILAXIS ANTIBITICA ................................................................................................................................................................ 429
Cmo utilizar racionalmente los antibiticos? ................................................................................................................................................................. 429
Concepto y reglas de la profilaxis quirrgica ..................................................................................................................................................................... 429
Factores favorecedores de la infeccin .................................................................................................................................................................................. 429
Principios y normas generales para evitar la infeccin en ciruga ...................................................................................................................................... 430
Penicilinas .............................................................................................................................................................................................................................. 430
Espectro antimicrobiano ...................................................................................................................................................................................................... 430
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 431
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 431
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 431
Efectos indeseables ................................................................................................................................................................................................................ 431
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 432
Antibiticos betalactmicos en combinacin con un inhibidor de betalactamasas .............................................................................................................. 433
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 433
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 433
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 433
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 433
Cefalosporinas ....................................................................................................................................................................................................................... 433
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 434
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 434
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 434
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 434
Monobactmicos ................................................................................................................................................................................................................... 434
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 434
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 435
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 435
Quinolonas ............................................................................................................................................................................................................................. 435
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 435
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 435
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 435
Carbapenmicos ................................................................................................................................................................................................................... 436
Imipenem ................................................................................................................................................................................................................................ 436
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 436
Meropenem ............................................................................................................................................................................................................................. 436
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 436
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 437
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 437
Carbapenems y resistencia .................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismo de resistencia ...................................................................................................................................................................................................... 437
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 437
Macrlidos ............................................................................................................................................................................................................................. 437
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 437
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 437
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 438
Aminoglicsidos .................................................................................................................................................................................................................... 438
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 438
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 438
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 438
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Vancomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 439
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 439
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 439
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Teicoplanina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 439
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 439
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Rifampicina ........................................................................................................................................................................................................................... 440
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 440
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 440
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 440
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 440
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 440
Usos teraputicos ................................................................................................................................................................................................................... 440
Trimetoprim-sulfametoxazol ............................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 441
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 441
Clindamicina .......................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 441
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 441
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 441
Metronidazol ......................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 442
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 442
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 442
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 442
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 442
Streptograminas .................................................................................................................................................................................................................... 442
Oxazolidinonas ...................................................................................................................................................................................................................... 442
Daptomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 443
CAPTULO 37
DROGAS ANTINEOPLSICAS ....................................................................................................................................................................................... 445
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 445
Qu es el cncer? ................................................................................................................................................................................................................. 445
La gentica del cncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
El lenguaje del cncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
Tumor benigno ........................................................................................................................................................................................................................ 445
Tumor maligno ....................................................................................................................................................................................................................... 445
Estadios clnicos ..................................................................................................................................................................................................................... 445
Oncogenes y protooncogenes ................................................................................................................................................................................................. 446
Ejemplo de oncogenes ............................................................................................................................................................................................................ 446
Activacin de los oncogenes .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes reparadores del ADN .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes supresores de tumores ................................................................................................................................................................................................. 447
La protena p53 y su papel supresor del desarrollo tumoral ................................................................................................................................................. 447
Funcin normal de la protena p53: interruptora del ciclo celular ....................................................................................................................................... 447
Mecanismo de accin de p53 ............................................................................................................................................................................................... 448
Consideraciones perioperatorias en pacientes oncolgicos ............................................................................................................................................... 448
Frmacos antineoplsicos .................................................................................................................................................................................................... 449
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 449
Agentes alquilantes ................................................................................................................................................................................................................ 449
Ciclofosfamida ....................................................................................................................................................................................................................... 449
Prevencin de la cistitis hemorrgica .................................................................................................................................................................................... 449
Ifosfamida ............................................................................................................................................................................................................................... 449
Melfaln ................................................................................................................................................................................................................................. 449
Cloranbucilo ........................................................................................................................................................................................................................... 449
Nitrosureas ............................................................................................................................................................................................................................. 449
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 449
BCNU ..................................................................................................................................................................................................................................... 449
Estreptozotocina ..................................................................................................................................................................................................................... 450
Dtic ......................................................................................................................................................................................................................................... 450
Antraciclinas ......................................................................................................................................................................................................................... 450
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 450
Acciones biolgicas ................................................................................................................................................................................................................ 450
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 450
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 450
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 450
Dosis mxima acumulada ...................................................................................................................................................................................................... 450
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 450
Prevencin de la cardiotoxicidad ........................................................................................................................................................................................... 450
Riesgo ..................................................................................................................................................................................................................................... 450
Prevencin .............................................................................................................................................................................................................................. 450
Bleomicinas ........................................................................................................................................................................................................................... 450
Alcaloides de la Vinca ........................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Etoposido ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Placlitaxel .............................................................................................................................................................................................................................. 451
Antimetabolitos ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Antiflicos ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Metotrexate ............................................................................................................................................................................................................................. 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 451
Tomudex .................................................................................................................................................................................................................................. 451
Uso ......................................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Anlogos de purinas .............................................................................................................................................................................................................. 451
Mercaptopurina ...................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Anlogo de citidina ................................................................................................................................................................................................................ 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Gemcitabina ........................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Fluorouracilo .......................................................................................................................................................................................................................... 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Anlogo de adenosina ........................................................................................................................................................................................................... 452
Fludarabina ............................................................................................................................................................................................................................ 452
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Cisplatino ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Administracin ....................................................................................................................................................................................................................... 452
Riesgo de nefrotoxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 452
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 452
CAPTULO 38
FARMACOLOGA DE DROGAS INMUNOSUPRESORAS ........................................................................................................................................ 453
La respuesta inmune ............................................................................................................................................................................................................. 453
La respuesta adquirida o adaptativa ...................................................................................................................................................................................... 453
Inmunosupresin y agentes inmunosupresores .................................................................................................................................................................. 454
Inhibidores de calcineurina .................................................................................................................................................................................................... 455
Agentes antiproliferativos y antimetablicos ......................................................................................................................................................................... 455
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 457
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 458
CAPTULO 39
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ADRENRGICAS ........................................................................................................................................... 459
Transmisin adrenrgica ..................................................................................................................................................................................................... 459
Receptores adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................................ 460
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 460
Receptores adrenrgicos alfa 1 .............................................................................................................................................................................................. 461
Receptores adrenrgicos alfa 2 .............................................................................................................................................................................................. 462
Receptores Beta-Adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................... 462
Regulacin de los receptores adrenrgicos beta .................................................................................................................................................................... 462
Receptores dopaminrgicos (DA1 y DA2) ............................................................................................................................................................................. 463
Drogas agonistas adrenrgicos o simpati-comimticos ..................................................................................................................................................... 463
Aminas de accin directa ....................................................................................................................................................................................................... 463
Catecolaminas agonistas adrenrgicos ................................................................................................................................................................................. 463
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 463
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 464
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 464
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 465
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 465
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 465
Drogas agonistas adrenrgicos: no catecolaminas ............................................................................................................................................................. 465
Aminas de accin indirecta .................................................................................................................................................................................................... 465
Aminas de accin mixta .......................................................................................................................................................................................................... 465
Etilefrina ................................................................................................................................................................................................................................. 466
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 466
Agonistas alfa-2 ...................................................................................................................................................................................................................... 466
Frmacos bloqueantes adrenrgicos ................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueadores alfa1 adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueantes de receptores beta .............................................................................................................................................................................................. 467
Principales indicaciones de los beta bloqueantes ................................................................................................................................................................. 468
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 468
Beta bloqueadores de tercera generacin ............................................................................................................................................................................. 468
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 469
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 470
CAPTULO 40
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS CARDIOMIMTICAS ................................................................................................................................... 471
Factores determinantes del volumen minuto cardaco ...................................................................................................................................................... 471
Fisiopatologa de la falla miocrdica .................................................................................................................................................................................... 471
Inflamacin e insuficiencia cardaca ..................................................................................................................................................................................... 472
Alteraciones hemodinmicas ............................................................................................................................................................................................... 473
Isquemia y necrosis ................................................................................................................................................................................................................ 473
Enfoque teraputico .............................................................................................................................................................................................................. 473
Drogas que aumentan de la contractilidad miocrdica ......................................................................................................................................................... 473
Calcio ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Digital ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Empleo en la insuficiencia cardaca de los digitlicos .......................................................................................................................................................... 474
Intoxicacin digitlica ............................................................................................................................................................................................................ 474
Aminas simpaticomemticas .................................................................................................................................................................................................. 475
Receptores adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................................ 475
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 475
Interaccin y Toxicidad .......................................................................................................................................................................................................... 476
Adrenalina o epinefrina .......................................................................................................................................................................................................... 476
Isoproterenol (isoprenalina) ................................................................................................................................................................................................... 477
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 477
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 478
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 478
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 478
Inhibidores de la fosfodiesterasa ......................................................................................................................................................................................... 479
Amrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 479
Milrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 480
Enoximona .............................................................................................................................................................................................................................. 481
Nuevos agentes ...................................................................................................................................................................................................................... 482
Sensibilizadores del calcio .................................................................................................................................................................................................... 482
Benzimidazoles ....................................................................................................................................................................................................................... 482
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 482
Propiedades farmacocinticas ............................................................................................................................................................................................... 483
Indicaciones teraputicas ....................................................................................................................................................................................................... 483
Monitorizacin del tratamiento .............................................................................................................................................................................................. 483
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 483
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 484
Arginina vasopresina .............................................................................................................................................................................................................. 484
Activadores de los canales de potasio .................................................................................................................................................................................... 484
Hormonas tiroideas ................................................................................................................................................................................................................ 484
Catecolaminas en terapia combinada .................................................................................................................................................................................... 485
Consideraciones prcticas para la dilucin de las infusiones de las drogas cardiomimticas ............................................................................................ 485
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 485
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 485
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 485
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 485
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 486
CAPTULO 41
INSUFICIENCIA CARDACA Y MODULADORES NEUROHORMONALES ......................................................................................................... 489
Los viejos frmacos .............................................................................................................................................................................................................. 490
Nuevos frmacos inotrpicos positivos ............................................................................................................................................................................... 490
Frmacos que aumentan la sensibilidad al calcio de las protenas contrctiles .............................................................................................................. 491
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 491
Nuevas orientaciones teraputicas ...................................................................................................................................................................................... 491
Los pptidos natriurticos auriculares .................................................................................................................................................................................. 491
Papel de los pptidos natriurticos en pacientes con insuficiencia cardaca ...................................................................................................................... 491
Inhibidores de las vasopeptidasas .......................................................................................................................................................................................... 492
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 ................................................................................................................................................................. 492
Inhibidores de las citoquinas ................................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores de la vasopresina .................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de la aldosterona .............................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina ............................................................................................................................................................... 493
Nuevos simpaticolticos .......................................................................................................................................................................................................... 493
Frmacos que mejoran el metabolismo cardaco .............................................................................................................................................................. 493
Terapia gentica ..................................................................................................................................................................................................................... 493
Alteraciones en la cintica celular del Ca ............................................................................................................................................................................. 493
Regulacin de la va de sealizacin de los receptores beta-adrenrgicos ........................................................................................................................... 494
Tratamiento antiapopttico .................................................................................................................................................................................................... 494
Alteraciones de la relajacin ventricular ............................................................................................................................................................................... 495
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 495
CAPTULO 42
FRMACOS VASODILATADORES. SU USO EN LA FALLA CARDACA .............................................................................................................. 497
Fisiofarmacologa ................................................................................................................................................................................................................. 497
Inhibidores de la enzima convertidora ................................................................................................................................................................................ 498
Fisiologa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) .......................................................................................................................................... 498
Los IECAs y la posible reversin de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos .................................................................................... 500
Reacciones adversas de los IECA ......................................................................................................................................................................................... 500
Antagonistas de la angiotensina II ....................................................................................................................................................................................... 501
Beta bloqueantes en la falla cardaca .................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos .................................................................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos de accin rpida ....................................................................................................................................................................................................... 502
Nitratos de accin prolongada ............................................................................................................................................................................................... 502
Reacciones adversas de los nitratos ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroprusiato de sodio ............................................................................................................................................................................................................ 502
Precauciones y reacciones adversas ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroglicerina ......................................................................................................................................................................................................................... 503
Bloqueadores adrenrgicos alfa 1 ........................................................................................................................................................................................ 503
Fenoldopam ........................................................................................................................................................................................................................... 503
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 504
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 504
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 505
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 505
CAPTULO 43
DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS .................................................................................................................................................................................... 507
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 507
Fisiologa del endotelio .......................................................................................................................................................................................................... 507
Manejo farmacolgico de la hipertensin ........................................................................................................................................................................... 508
Diurticos ............................................................................................................................................................................................................................... 509
Mecanismo de la accin antihipertensivo .............................................................................................................................................................................. 509
Antagonistas de la aldosterona ............................................................................................................................................................................................ 509
Beta bloqueantes ................................................................................................................................................................................................................... 510
Liposolubilidad ....................................................................................................................................................................................................................... 511
Aplicaciones de los beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................... 511
En qu paciente hipertenso es el beta bloqueante la droga de primera eleccin? .............................................................................................................. 512
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 512
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 513
Esmolol ................................................................................................................................................................................................................................... 513
Beta bloqueantes de tercera generacin ................................................................................................................................................................................ 513
Carvedilol ............................................................................................................................................................................................................................... 514
Nebivolol ................................................................................................................................................................................................................................ 514
Bloquedores adrenrgicos a-1 .............................................................................................................................................................................................. 514
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Agonista alfa 2 adrenrgico clonidina ................................................................................................................................................................................. 515
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 515
Antagonistas de los canales de calcio .................................................................................................................................................................................. 515
Fisiologa del Ca++ como mensajero ...................................................................................................................................................................................... 515
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 516
Precauciones y advertencias .................................................................................................................................................................................................. 516
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 516
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 517
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 517
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ................................................................................................................................................ 517
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 518
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 519
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 519
Bloqueadores selectivos del receptor A angiotensina (AT1) .............................................................................................................................................. 519
Antagonistas de la ATII de 2 generacin .............................................................................................................................................................................. 519
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 521
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 521
CAPTULO 44
EFECTOS DE LAS DROGAS VASOACTIVAS SOBRE LA CIRCULACIN ESPLCNICA ................................................................................ 523
Monitoreo de la perfusin esplcnica .................................................................................................................................................................................... 523
Drogas vasoactivas ................................................................................................................................................................................................................ 524
Sustancias adrenrgicas ....................................................................................................................................................................................................... 524
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 524
Fenilefrina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 525
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 525
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 525
Sustancias no adrenrgicas .................................................................................................................................................................................................. 526
Prostaciclina y anlogos ........................................................................................................................................................................................................ 526
N-Acetilcisteina ..................................................................................................................................................................................................................... 526
xido ntrico e inhibidores de la xido ntrico sintetasa .................................................................................................................................................... 526
Inhibidores de las fosfodiesterasas ...................................................................................................................................................................................... 526
Vasopresina ........................................................................................................................................................................................................................... 526
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 527
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 528
CAPTULO 45
ARRITMIAS CARDACAS Y DROGAS ANTIARRTMICAS .................................................................................................................................... 529
Fisiopatologa cardaca ......................................................................................................................................................................................................... 529
Frecuencia cardaca y ritmo .................................................................................................................................................................................................. 529
Mecanismos bsicos de electrofisiologa cardaca normal y anormal .................................................................................................................................. 529
Potencial de reposo ................................................................................................................................................................................................................ 529
Mecanismos arritmognicos ................................................................................................................................................................................................ 531
Alteraciones en la formacin del estmulo ............................................................................................................................................................................. 531
Post-despolarizaciones ........................................................................................................................................................................................................... 531
Alteraciones en la conduccin del estmulo ........................................................................................................................................................................... 531
Clasificacin electrofisiolgica de los antiarrtmicos ......................................................................................................................................................... 532
Antiarrtmicos principales ................................................................................................................................................................................................... 532
Quinidina ................................................................................................................................................................................................................................ 532
Procainamida ......................................................................................................................................................................................................................... 533
Disopiramida .......................................................................................................................................................................................................................... 533
Lidocana ................................................................................................................................................................................................................................ 533
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 534
Difenilhidantona (fenitona) .................................................................................................................................................................................................. 534
Mexiletina-Tocainida .............................................................................................................................................................................................................. 535
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 535
Amiodarona ............................................................................................................................................................................................................................ 536
Bretilio .................................................................................................................................................................................................................................... 537
Enalapril ................................................................................................................................................................................................................................. 537
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 538
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 538
Bloqueantes clcicos .............................................................................................................................................................................................................. 538
Verapamilo .............................................................................................................................................................................................................................. 538
Diltiazem ................................................................................................................................................................................................................................ 538
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 539
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 540
CAPTULO 46
FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS .................................................................................................................................. 541
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 541
Cascada de la coagulacin ................................................................................................................................................................................................... 541
Alteraciones en la coagulacin ............................................................................................................................................................................................. 542
Trombosis ............................................................................................................................................................................................................................... 542
Papel del endotelio vascular en la hemostasia y la trombosis .............................................................................................................................................. 542
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 543
Anticoagulantes orales ........................................................................................................................................................................................................... 543
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 543
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 543
Dosificacin ........................................................................................................................................................................................................................... 543
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 543
Heparina ................................................................................................................................................................................................................................. 543
Reacciones secundarias y adversas ....................................................................................................................................................................................... 544
Incidencia en el bloqueo espinal y complicaciones ............................................................................................................................................................... 544
Uso en el embarazo ................................................................................................................................................................................................................ 544
Resistencia a la heparina ....................................................................................................................................................................................................... 545
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 545
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio .................................................................................................................................................... 545
Nuevas opciones teraputicas: hirudina e hirulog ................................................................................................................................................................ 545
Drogas antiplaquetarias ....................................................................................................................................................................................................... 545
Antagonistas GpIIb/IIIa .......................................................................................................................................................................................................... 545
Abciximab ............................................................................................................................................................................................................................... 545
Molculas sintticas ............................................................................................................................................................................................................... 545
Drogas que afectan la fibrinolisis ........................................................................................................................................................................................ 546
Frmacos fibrinolticos o trombolticos ................................................................................................................................................................................. 546
Nuevos fibrinolticos .............................................................................................................................................................................................................. 546
Drogas hemostticas ............................................................................................................................................................................................................. 546
Vitamina K .............................................................................................................................................................................................................................. 546
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 546
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 546
cido tranexmico .................................................................................................................................................................................................................. 546
cido Epsilon-aminocaproico ................................................................................................................................................................................................ 547
Acetato de Desmopresina (DDAVP) ....................................................................................................................................................................................... 547
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 547
Trastornos de la hemostasia ................................................................................................................................................................................................. 547
Alteraciones del sistema vascular .......................................................................................................................................................................................... 547
Alteraciones plaquetarias ...................................................................................................................................................................................................... 548
Alteraciones de las protenas ................................................................................................................................................................................................. 548
Coagulacin intravascular diseminada ................................................................................................................................................................................. 548
Evaluacin de la hemostasia .................................................................................................................................................................................................. 549
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 550
CAPTULO 47
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR ............................................................................................................................................................... 551
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 551
Mecanismo de accin de la heparina ..................................................................................................................................................................................... 551
Efecto sobre la antitrombina III ............................................................................................................................................................................................. 551
Circunstancias del medio en la neutralizacin de la trombina ............................................................................................................................................. 551
Uso de pruebas de laboratorio para el control de los tratamiento con heparina ................................................................................................................. 551
Enoxaparina ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Propiedades farmacodinmicas ............................................................................................................................................................................................. 552
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 552
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 552
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa ............................................................................................................................................................ 553
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 553
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 555
Tinzaparina ............................................................................................................................................................................................................................. 555
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 555
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 555
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 556
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 557
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 557
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 557
Danaparoide ........................................................................................................................................................................................................................... 557
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 558
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 558
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 558
Contraindicaciones y precauciones ....................................................................................................................................................................................... 558
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 558
Dalteparina ............................................................................................................................................................................................................................ 558
Nadroparina ........................................................................................................................................................................................................................... 558
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 559
CAPTULO 48
SOLUCIONES PARENTERALES .................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides .......................................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides con electrolitos isoosmticas ............................................................................................................................................................. 561
Soluciones de cloruro de sodio .............................................................................................................................................................................................. 561
Ringer Lactato ........................................................................................................................................................................................................................ 561
Solucin salina hipertnica 20% ........................................................................................................................................................................................... 562
Soluciones cristaloides combinadas ...................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones sin electrolitos ...................................................................................................................................................................................................... 563
Solucin glucosada al 5% ...................................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones glucosadas al 10%, 20% y 40% ........................................................................................................................................................................... 563
Soluciones alcalinizantes ....................................................................................................................................................................................................... 564
Soluciones acidificantes ........................................................................................................................................................................................................ 564
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 564
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 564
Lmites del uso de cristaloides ............................................................................................................................................................................................... 565
Soluciones coloides ................................................................................................................................................................................................................ 565
Albmina ................................................................................................................................................................................................................................ 565
Dextranos ............................................................................................................................................................................................................................... 565
Derivados de la gelatina ........................................................................................................................................................................................................ 566
Almidones ............................................................................................................................................................................................................................... 566
Pentaalmidn .......................................................................................................................................................................................................................... 567
Hidroxietilstarch 130/0.4 ....................................................................................................................................................................................................... 567
Complicaciones de la fluidoterapia ..................................................................................................................................................................................... 568
Efectos sobre el SNC .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema pulmonar .................................................................................................................................................................................................................... 568
Efectos mesentricos .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema miocrdico .................................................................................................................................................................................................................. 569
Edemas cutneos .................................................................................................................................................................................................................... 569
Volumen a reponer en el perioperatorio ............................................................................................................................................................................. 569
Catteres y equipos para soluciones endovenosas .............................................................................................................................................................. 570
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 571
CAPTULO 49
FARMACOLOGA DEL MAGNESIO ............................................................................................................................................................................. 573
Antecedentes histricos ........................................................................................................................................................................................................ 573
Acciones sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................... 573
Accin analgsica .................................................................................................................................................................................................................. 574
Efectos sobre msculo y la placa neuromotriz ...................................................................................................................................................................... 574
Acciones sobre el sistema cardiovascular ............................................................................................................................................................................. 575
Usos en patologa obsttrica ................................................................................................................................................................................................. 575
Contractilidad uterina ............................................................................................................................................................................................................ 575
Efectos sobre el feto ............................................................................................................................................................................................................... 576
Otras aplicaciones teraputicas ........................................................................................................................................................................................... 576
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 576
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 577
CAPTULO 50
FARMACOLOGA DEL OXGENO ................................................................................................................................................................................ 579
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 579
Difusin .................................................................................................................................................................................................................................. 579
Fraccin inspirada de oxgeno .............................................................................................................................................................................................. 579
Estado de desoxigenacin de la sangre venosa mixta ........................................................................................................................................................... 579
Transporte de oxgeno .......................................................................................................................................................................................................... 580
Curva de disociacin de la hemoglobina ............................................................................................................................................................................... 580
Relacin disponibilidad de oxgeno-consumo de oxgeno ..................................................................................................................................................... 580
Oxigenoterapia ....................................................................................................................................................................................................................... 580
Sistemas de administracin ................................................................................................................................................................................................. 581
Mascarillas faciales ............................................................................................................................................................................................................... 581
Humidificacin del O2 ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 582
Oxigenoterapia a largo plazo ................................................................................................................................................................................................. 582
Criterios a seguir con la oxigenoterapia a largo plazo ......................................................................................................................................................... 583
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 583
Retencin de CO2 ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 583
Accidentes ............................................................................................................................................................................................................................... 584
Metabolismo intracelular del oxgeno-radicales libres ......................................................................................................................................................... 584
Oxigenoterapia hiperbrica ................................................................................................................................................................................................. 584
Indicaciones preferenciales .................................................................................................................................................................................................. 584
Embolia gaseosa .................................................................................................................................................................................................................... 584
Enfermedad por descompresin ............................................................................................................................................................................................. 585
Intoxicacin aguda por monxido de carbono ...................................................................................................................................................................... 585
Mionecrosis clostridial-gangrena gaseosa ............................................................................................................................................................................ 585
Sndrome de aplastamiento y sndromes comparti-mentales ................................................................................................................................................. 585
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 586
CAPTULO 51
FARMACOLOGA DE LOS FRMACOS BRONCODILATADORES ....................................................................................................................... 587
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 587
Agonistas beta 2 adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................. 587
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 588
Drogas anticolinrgicas ........................................................................................................................................................................................................ 588
Bromuro de ipratropio ............................................................................................................................................................................................................ 588
Metilxantinas ......................................................................................................................................................................................................................... 588
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 588
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 589
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 589
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 589
Antiinflamatorios .................................................................................................................................................................................................................. 589
Antihistamnicos ................................................................................................................................................................................................................... 591
Prostaglandinas ..................................................................................................................................................................................................................... 591
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 591
Glucocorticoides inhalados ................................................................................................................................................................................................... 591
Efectos adversos sistmicos ................................................................................................................................................................................................... 592
Lidocana ............................................................................................................................................................................................................................... 592
El broncoespasmo y la anestesia .......................................................................................................................................................................................... 592
Las vas areas y las drogas anestsicas ............................................................................................................................................................................. 593
Anestsicos de inhalacin ...................................................................................................................................................................................................... 593
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 593
Reversin de los relajantes neuromusculares ........................................................................................................................................................................ 594
Prevencin y tratamiento del broncoespasmo .................................................................................................................................................................... 594
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 594
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 595
CAPTULO 52
FARMACOLOGA DEL XIDO NTRICO ................................................................................................................................................................... 597
Farmacologa del xido ntrico ............................................................................................................................................................................................ 597
Sinnimos ............................................................................................................................................................................................................................... 597
Propiedades fsicas y qumicas .............................................................................................................................................................................................. 597
Formas de presentacin ......................................................................................................................................................................................................... 597
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 597
Acciones farmacolgicas ....................................................................................................................................................................................................... 597
Acciones sobre el sistema inmune .......................................................................................................................................................................................... 599
Acciones sobre la hemostasia ................................................................................................................................................................................................ 599
Acciones sobre el SNC y SNP ................................................................................................................................................................................................. 599
Relacin dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 599
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 599
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 600
Hematolgicos ........................................................................................................................................................................................................................ 600
Cardiovasculares .................................................................................................................................................................................................................... 600
Respiratorios .......................................................................................................................................................................................................................... 600
Efectos carcinognicos ........................................................................................................................................................................................................... 600
Taquifilaxia y retiro del ON inhalado .................................................................................................................................................................................... 600
Precauciones en el uso del ON inhalado ............................................................................................................................................................................... 600
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 600
Indicaciones del xido ntrico .............................................................................................................................................................................................. 600
Indicaciones teraputicas ....................................................................................................................................................................................................... 601
Indicaciones diagnsticas ...................................................................................................................................................................................................... 601
Sistemas de administracin ................................................................................................................................................................................................. 601
Monitorizacin del ON inhalado .......................................................................................................................................................................................... 602
Estndares de seguridad ........................................................................................................................................................................................................ 603
Recomendaciones frente a la administracin de ON inhalado .............................................................................................................................................. 603
Aplicaciones del ON en anestesia para ciruga cardaca ...................................................................................................................................................... 603
Cardiopatas congnitas ......................................................................................................................................................................................................... 603
Transplante cardaco .............................................................................................................................................................................................................. 603
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 603
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 605
CAPTULO 53
DROGAS ANTIHISTAMNICAS H1. SU IMPORTANCIA EN LA PRCTICA EMERGENTOLGICA ............................................................ 607
Definiciones bsicas .............................................................................................................................................................................................................. 607
Histaminoliberacin o liberacin no especfica de histamina .............................................................................................................................................. 607
Efectos fisiopatolgicos de la liberacin de histamina ......................................................................................................................................................... 608
Estrategias para disminuir la histamino-liberacon y atenuar sus efectos ....................................................................................................................... 609
Estrategias para disminuir y atenuar la liberacin de histamina ..................................................................................................................................... 609
Reacciones anafilticas y con activacin del complemento ............................................................................................................................................... 609
Manifestaciones clnicas ....................................................................................................................................................................................................... 610
Agentes involucrados en las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas ................................................................................................................................ 610
Relajantes musculares (RM) ................................................................................................................................................................................................... 611
Tiopental sdico (TPS) ........................................................................................................................................................................................................... 611
Propanidina ............................................................................................................................................................................................................................ 611
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 611
Narcticos .............................................................................................................................................................................................................................. 611
Anestsicos locales (AL) ......................................................................................................................................................................................................... 612
Antibiticos ............................................................................................................................................................................................................................. 612
Protamina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Dextranos (reacciones anafilactoideas inducidas por dextrn, RAID) ................................................................................................................................. 612
Sustitutos plasmticos a base de gelatina .............................................................................................................................................................................. 612
Sangre y hemoderivados ........................................................................................................................................................................................................ 612
Alergia al ltex ...................................................................................................................................................................................................................... 613
Sustancias de radiocontraste ................................................................................................................................................................................................ 613
Manejo de las reacciones alrgicas severas ........................................................................................................................................................................ 614
Diagnstico intraoperatorio .................................................................................................................................................................................................. 614
Tratamiento bsico ................................................................................................................................................................................................................. 614
Otras medidas teraputicas ................................................................................................................................................................................................... 615
Diagnstico de las reacciones por hipersensibilidad .......................................................................................................................................................... 615
Cul es la utilidad de los tests cutneos para el anestesilogo? ......................................................................................................................................... 615
Tests de escarificacin (prick tests) ....................................................................................................................................................................................... 615
Intradermorreacciones ........................................................................................................................................................................................................... 615
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 616
CAPTULO 54
GLUCOCORTICOIDES. SUS ACCIONES EN LA RESPUESTA DE ESTRS ......................................................................................................... 617
Receptores de glucocorticoides y mecanismo de accin ....................................................................................................................................................... 617
Tipos de acciones de los glucocorticoides en la respuesta de estrs ..................................................................................................................................... 618
Definicin de las diferentes clases de acciones de los glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor .................................................................... 619
Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides en la respuesta de estrs .................................................................................................................. 619
Criterios de conformidad ....................................................................................................................................................................................................... 619
Criterios del paso del tiempo ................................................................................................................................................................................................. 619
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 620
Accin de los glucocorticoides en el contexto de los criterios expuestos ............................................................................................................................. 620
Tono cardiovascular ............................................................................................................................................................................................................... 620
Criterios de conformidad y del curso del tiempo .................................................................................................................................................................. 620
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 621
En sntesis ............................................................................................................................................................................................................................... 621
Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia ................................................................................................................................................................ 621
Inmunidad e inflamacin ..................................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de conformidad ............................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de paso del tiempo .......................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de sustraccin y reemplazo ............................................................................................................................................................................ 622
Como criterio de homeostasis ................................................................................................................................................................................................ 622
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de conformidad ......................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de paso del tiempo .................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de substraccin y reemplazo .................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de homeostasis ......................................................................................................................................................................................................... 623
Funcin neural y conducta ................................................................................................................................................................................................... 624
Reproduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 625
Coordinacin de las acciones de los glucocorticoides durante el estrs ........................................................................................................................... 625
Secrecin de Glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................. 625
Alteraciones funcionales de las glndulas suprarrenales y sus implicancias en la prctica de anestesia ........................................................................... 625
Exceso de glucocorticoides .................................................................................................................................................................................................... 625
Consideraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................. 625
Deficiencia de glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................ 626
Insuficiencia suprarrenal primaria ........................................................................................................................................................................................ 626
Enfermedad de Addison ......................................................................................................................................................................................................... 626
Insuficiencia suprarrenal secundaria .................................................................................................................................................................................... 626
Consideraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................. 626
Drogas y tcnicas de anestesia que alteran la respuesta de glucocorticoides ...................................................................................................................... 626
Procedimientos teraputicos con corticoesteroides peridurales ....................................................................................................................................... 627
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 627
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 628
CAPTULO 55
PASAJE TRANSPLACENTARIO DE DROGAS ............................................................................................................................................................ 629
Estructura placentaria ........................................................................................................................................................................................................... 629
Circulacin teroplacentaria ................................................................................................................................................................................................. 629
Funciones placentarias .......................................................................................................................................................................................................... 629
Intercambio placentario ......................................................................................................................................................................................................... 630
Intercambios respiratorios ..................................................................................................................................................................................................... 630
Anhdrido carbnico .............................................................................................................................................................................................................. 630
Oxigenacin fetal ................................................................................................................................................................................................................... 630
Modificaciones fisiolgicas e implicaciones en la farmacocintica ................................................................................................................................... 631
Sistema respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema renal .......................................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema gastrointestinal ......................................................................................................................................................................................................... 632
Hgado .................................................................................................................................................................................................................................... 632
Metabolismo materno y eliminacin del frmaco .................................................................................................................................................................. 634
Peso molecular ....................................................................................................................................................................................................................... 634
Solubilidad en lpidos ............................................................................................................................................................................................................. 634
Grado de ionizacin ............................................................................................................................................................................................................... 634
Unin a las protenas plasmticas ......................................................................................................................................................................................... 634
Biotransformacin de drogas en la placenta ......................................................................................................................................................................... 634
Superficie de transferencia y distancia de difusin ............................................................................................................................................................... 634
Agregado de adrenalina ......................................................................................................................................................................................................... 634
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 635
Fisiologa fetal y farmacocintica ........................................................................................................................................................................................ 635
Riesgos de usar frmacos en el embarazo .......................................................................................................................................................................... 635
Frmacos anestsicos ........................................................................................................................................................................................................... 636
Inductores endovenosos ......................................................................................................................................................................................................... 636
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 636
Antagonistas de los opiceos ................................................................................................................................................................................................. 638
Anestsicos locales ................................................................................................................................................................................................................. 638
Anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 639
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 639
Drogas Perianestsicas .......................................................................................................................................................................................................... 639
Oxitocicos y tero-inhibidores ............................................................................................................................................................................................... 639
Anticolinrgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 639
Antiemticos ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 640
Diurticos ............................................................................................................................................................................................................................... 640
Hipotensores ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Digitlicos .............................................................................................................................................................................................................................. 640
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ............................................................................................................................................ 640
Simpaticomimticos ................................................................................................................................................................................................................ 640
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 640
Anticonvulsivantes .................................................................................................................................................................................................................. 641
Antijaquecosos ....................................................................................................................................................................................................................... 642
Anti-histamnicos H2 y procinticos ...................................................................................................................................................................................... 642
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Drogas antiinflamatorios no esteroides (DAINES) ................................................................................................................................................................ 642
Antibiticos ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Vitaminas ................................................................................................................................................................................................................................ 644
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 644
Hipoglucemiantes ................................................................................................................................................................................................................... 644
Drogas citotxicas e inmunosupresoras ................................................................................................................................................................................ 644
Otros frmacos teratognicos ................................................................................................................................................................................................ 644
Drogas de abuso .................................................................................................................................................................................................................... 645
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 645
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 646
CAPTULO 56
FRMACOS Y LA LACTANCIA ...................................................................................................................................................................................... 649
Glndulas mamarias ............................................................................................................................................................................................................ 649
Lactancia ................................................................................................................................................................................................................................ 650
Drogas que actan sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 651
Drogas que actan a nivel cardiovascular .......................................................................................................................................................................... 652
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 652
Drogas que actan a nivel endocrino ................................................................................................................................................................................... 652
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 652
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 653
CAPTULO 57
DROGAS UTEROTRPICAS ........................................................................................................................................................................................... 655
Caractersticas de las contracciones uterinas en el trabajo de parto ................................................................................................................................... 655
Induccin del parto ................................................................................................................................................................................................................ 656
Caractersticas de las contracciones uterinas ....................................................................................................................................................................... 656
Fases del trabajo de parto ..................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 1 o latente ...................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 2 o activa ....................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 3 ..................................................................................................................................................................................................................................... 656
Frmacos para la induccin del parto ................................................................................................................................................................................... 657
Oxitocina ................................................................................................................................................................................................................................ 657
Riesgos de la oxitocina ........................................................................................................................................................................................................... 657
Las prostaglandinas ............................................................................................................................................................................................................... 658
Farmacologa de las prostaglandinas .................................................................................................................................................................................... 658
Inhibidores de la actividad uterina ........................................................................................................................................................................................ 659
Indicaciones clsicas de los tocolticos ................................................................................................................................................................................. 660
El dolor en el trabajo de parto ............................................................................................................................................................................................... 660
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 661
CAPTULO 58
ANESTSICOS LOCALES EN OBSTETRICIA ............................................................................................................................................................ 663
Mecanismo de accin y frmula estructural .......................................................................................................................................................................... 663
Propiedades fsico-qumicas y respuesta clnica ................................................................................................................................................................... 664
Transferencia placentaria .................................................................................................................................................................................................... 665
Seleccin de anestsicos locales ............................................................................................................................................................................................ 666
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 667
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 667
CAPTULO 59
VARIACIONES EN LA FARMACOLOGA DE LOS NIOS ...................................................................................................................................... 669
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 669
Absorcin de los frmacos ..................................................................................................................................................................................................... 669
Distribucin de los frmacos ................................................................................................................................................................................................. 669
Unin a las protenas del plasma ........................................................................................................................................................................................... 670
Metabolismo y eliminacin de los frmacos .......................................................................................................................................................................... 670
Influencia de las variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas ............................................................................................................................... 670
Vas de administracin ......................................................................................................................................................................................................... 670
Modificaciones del volumen de distribucin ...................................................................................................................................................................... 671
Cambios en la composicin corporal .................................................................................................................................................................................... 671
Solubilidad en los tejidos ....................................................................................................................................................................................................... 671
Tamao de los rganos y flujo sanguneo .............................................................................................................................................................................. 671
Unin a protenas ................................................................................................................................................................................................................... 672
Desarrollo y cambios en la capacidad metablica ............................................................................................................................................................. 672
Desarrollo de los receptores ................................................................................................................................................................................................. 672
Modificaciones del neonato en la insuficiencia cardaca ................................................................................................................................................... 673
Conceptos prcticos .............................................................................................................................................................................................................. 674
Inductores endovenosos ........................................................................................................................................................................................................ 674
Tiopental sdico ..................................................................................................................................................................................................................... 674
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 674
Midazolam .............................................................................................................................................................................................................................. 675
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 675
Anestsicos inhalatorios ....................................................................................................................................................................................................... 676
Relajantes musculares .......................................................................................................................................................................................................... 676
Anticolinestersicos .............................................................................................................................................................................................................. 676
Anestsicos locales ................................................................................................................................................................................................................ 677
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 677
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 678
CAPTULO 60
VARIACIONES FARMACOCINTICAS EN EL ANCIANO ....................................................................................................................................... 679
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 679
Variaciones farmacocinticas .............................................................................................................................................................................................. 679
Variaciones en la distribucin de las drogas ......................................................................................................................................................................... 680
Metabolismo y excrecin ........................................................................................................................................................................................................ 680
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 680
Unin a receptores ................................................................................................................................................................................................................. 681
Modificaciones en la funcin heptica .................................................................................................................................................................................. 681
Variaciones en el SNC ............................................................................................................................................................................................................ 681
Variaciones respiratorias ....................................................................................................................................................................................................... 682
Sistema respiratorio y anestsicos inhalatorios .................................................................................................................................................................... 682
Variaciones de la funcin cardaca ........................................................................................................................................................................................ 683
Sistema nervioso autnomo .................................................................................................................................................................................................... 683
Variaciones de la funcin renal .............................................................................................................................................................................................. 684
Sistema renal, drogas y electrolitos ....................................................................................................................................................................................... 685
Sistema nervioso perifrico y anestsicos locales ................................................................................................................................................................. 685
Bloqueantes neuromusculares ................................................................................................................................................................................................ 686
Reposicin de volumen ........................................................................................................................................................................................................... 686
DAINES y rin ...................................................................................................................................................................................................................... 687
Interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................................................ 687
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 688
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 689
CAPTULO 61
EL PACIENTE POLIMEDICADO .................................................................................................................................................................................... 691
Importancia de las interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................... 691
Qu hacer frente a un paciente polimedicado? ................................................................................................................................................................ 692
Individualizacin del tratamiento .......................................................................................................................................................................................... 692
Consecuencias de la polifarmacia ......................................................................................................................................................................................... 692
Importa la interaccin para el mdico? ............................................................................................................................................................................... 692
Interacciones con frmacos antineoplsicos ....................................................................................................................................................................... 693
Interacciones con antibiticos .............................................................................................................................................................................................. 694
Interacciones entre drogas cardiovasculares y frmacos anestsicos .............................................................................................................................. 694
Digital y drogas anestsicas .................................................................................................................................................................................................. 694
Drogas que afectan la toxicidad digitlica ............................................................................................................................................................................ 695
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 695
Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona ..................................................................................................................................................... 696
Calcioantagonistas ................................................................................................................................................................................................................. 696
Alfa 2 adrenrgicos agonistas ................................................................................................................................................................................................ 696
Interacciones con antiarrtmicos ........................................................................................................................................................................................... 696
Interacciones con frmacos de accin sobre el SNC .......................................................................................................................................................... 697
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 697
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 698
Antiparkinsonianos ................................................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con los glucocorticoides .................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con hipoglucemiantes .................................................................................................................................................................................... 698
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 698
Sulfonilureas ........................................................................................................................................................................................................................... 698
Conductas teraputicas en diabticos .................................................................................................................................................................................... 698
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 699
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 700
CAPTULO 62
EL PACIENTE OBESO ...................................................................................................................................................................................................... 701
Etiologa ................................................................................................................................................................................................................................. 701
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 702
Modificaciones respiratorias ................................................................................................................................................................................................. 702
Modificaciones cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones gastrointestinales y hepticas ....................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones endcrinas .................................................................................................................................................................................................... 703
Consideraciones farmacolgicas ......................................................................................................................................................................................... 703
Eliminacin ............................................................................................................................................................................................................................ 704
Anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 704
Anestesia regional en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Anestesia general en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones preoperatorias ............................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones intraoperatorias ......................................................................................................................................................................................... 704
Monitoreo ............................................................................................................................................................................................................................... 704
Consideraciones posoperatorias ........................................................................................................................................................................................... 705
La paciente obesa embarazada ............................................................................................................................................................................................ 706
Ciruga laparoscpica en el paciente obeso ........................................................................................................................................................................ 706
El paciente obeso peditrico ................................................................................................................................................................................................ 706
Trauma y paciente obeso ...................................................................................................................................................................................................... 706
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 706
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 707
CAPTULO 63
ENFOQUE TERAPUTICO DE LA OBESIDAD ........................................................................................................................................................... 709
Definicin ............................................................................................................................................................................................................................... 709
Tratamiento farmacolgico de la obesidad ............................................................................................................................................................................ 709
Frmacos que actan en las vas catecolaminrgicas centrales ........................................................................................................................................... 710
Frmacos beta 3 adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................... 710
Frmacos que actan en las vas serotoninrgicos ............................................................................................................................................................... 710
Fluoxetina ............................................................................................................................................................................................................................... 710
Dexfenfluramina ..................................................................................................................................................................................................................... 710
Inhibidores de la recaptura de serotonina ............................................................................................................................................................................. 711
Inhibidor de la lipasa ............................................................................................................................................................................................................. 711
Leptina .................................................................................................................................................................................................................................... 711
Tratamiento de la obesidad en emergencia y anestesia ......................................................................................................................................................... 711
Peligros de la medicacin homeoptica ................................................................................................................................................................................. 712
Herbotestera y obesidad ....................................................................................................................................................................................................... 712
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 712
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 713
CAPTULO 64
HIPERTERMIA MALIGNA Y SU TERAPUTICA. DANTROLENO ....................................................................................................................... 715
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 715
Propiedades qumicas del dantroleno ................................................................................................................................................................................. 715
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 715
Farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................................. 716
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 717
Interaccin con drogas ........................................................................................................................................................................................................... 718
Nuevos desarrollos ................................................................................................................................................................................................................. 718
Usos teraputicos del dantroleno ......................................................................................................................................................................................... 718
Hipertermia Maligna .............................................................................................................................................................................................................. 718
Sndrome neurolptico maligno ........................................................................................................................................................................................... 719
Espasticidad .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Intoxicacin por xtasis ....................................................................................................................................................................................................... 720
Golpe de calor ....................................................................................................................................................................................................................... 720
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 721
CAPTULO 65
DROGAS HIPOGLUCEMIANTES .................................................................................................................................................................................. 725
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 ........................................................................................................................................................................... 725
Principios generales y abordaje teraputico ....................................................................................................................................................................... 725
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 725
Otros frmacos secretagogos ................................................................................................................................................................................................. 726
Drogas que aumentan la captacin de glucosa por los tejidos perifricos ........................................................................................................................... 726
Biguanidas .............................................................................................................................................................................................................................. 726
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 726
Farmacologa clnica ............................................................................................................................................................................................................. 727
Drogas sensibilizadoras a la accin insulnica o reductoras de la resistencia a la insulina ................................................................................................ 727
Tiazolidinadionas ................................................................................................................................................................................................................... 727
Mecanismo de accin, indicaciones y eficacia clnica .......................................................................................................................................................... 727
Efectos secundarios y contraindicaciones ............................................................................................................................................................................. 727
Tratamiento combinado con frmacos orales ........................................................................................................................................................................ 727
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 .......................................................................................................................................................................... 727
Tipos de insulina y vas de administracin ............................................................................................................................................................................ 727
Pautas de insulinoterapia ....................................................................................................................................................................................................... 728
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 728
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 728
CAPTULO 66
GENTICA PERIOPERATORIA ..................................................................................................................................................................................... 729
Biologa molecular ................................................................................................................................................................................................................. 729
Genes y mutaciones ............................................................................................................................................................................................................... 729
Estudios genticos .................................................................................................................................................................................................................. 729
Farmacogentica .................................................................................................................................................................................................................... 730
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 730
Citocromo P-450 .................................................................................................................................................................................................................... 730
Farmacogenomia .................................................................................................................................................................................................................... 730
Patologa genmica ................................................................................................................................................................................................................ 732
Influencia del genotipo en la inflamacin .............................................................................................................................................................................. 733
Genticamente no hay razas .................................................................................................................................................................................................. 733
Categorizando a los humanos en razas ................................................................................................................................................................................. 733
Consecuencias ticas, sociales y legales de la gentica ........................................................................................................................................................ 735
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 735
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 736
CAPTULO 67
CRONOBIOLOGA Y CRONOFARMACOLOGA ....................................................................................................................................................... 739
Cronofarmacologa ............................................................................................................................................................................................................... 739
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 741
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 741
CAPTULO 68
FARMACOLOGA DEL ENDOTELIO ........................................................................................................................................................................... 743
Caractersticas de las citoquinas ......................................................................................................................................................................................... 743
Importancia de las citoquinas en la anestesia y la ciruga ................................................................................................................................................. 743
Respuesta de fase aguda ........................................................................................................................................................................................................ 744
Interleuquina 6 (IL-6) ............................................................................................................................................................................................................. 744
Factor de necrosis tumoral (TNF-a) ...................................................................................................................................................................................... 745
Interleuquina 1(IL-1) .............................................................................................................................................................................................................. 745
Interfern (INF ) ................................................................................................................................................................................................................ 745
Influencia de las citoquinas inflamatorias sobre la actividad secretoria del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal (HPA) ......................................... 745
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 747
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 748
CAPTULO 69
FARMACOLOGA DE LAS MEDICINAS NO TRADICIONALES ............................................................................................................................ 749
Qu son las medicinas alternativas? ................................................................................................................................................................................. 749
Homeopata ........................................................................................................................................................................................................................... 750
Produccin de los medicamentos homeopticos .................................................................................................................................................................... 750
Peligros de la medicacin homeoptica perioperatoria ........................................................................................................................................................ 750
Fitoterapia ............................................................................................................................................................................................................................. 751
Efectos e interacciones ms importantes ............................................................................................................................................................................... 753
Factores que influyen en la valoracin de una interaccin frmaco/planta medicinal ................................................................................................... 753
Ajo .......................................................................................................................................................................................................................................... 754
Echinacea o equinacea ........................................................................................................................................................................................................... 754
Efedra, ephedra o Ma huang ................................................................................................................................................................................................. 755
Gingko biloba (Ginko biloba) ................................................................................................................................................................................................ 755
Ginseng, Panax Ginseng ........................................................................................................................................................................................................ 755
Hiperico o corazoncillo (Hypericum perforatum L.) ............................................................................................................................................................. 756
Kava-Kava o Piper methysticum ............................................................................................................................................................................................ 757
Valeriana officinalis L.Valeriana o Valerian .......................................................................................................................................................................... 757
Consideraciones prcticas .................................................................................................................................................................................................... 758
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 758
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 760
CAPTULO 70
DROGAS ILCITAS. SU IMPORTANCIA EN LA MEDICINA CRTICA Y LA ANESTESIA ................................................................................ 763
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 763
Cocana .................................................................................................................................................................................................................................. 763
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 763
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 763
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 763
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 764
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema nervioso ..................................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema pulmonar ................................................................................................................................................................................................................... 764
Compromiso obsttrico y peditrico ...................................................................................................................................................................................... 764
Hipertermia ............................................................................................................................................................................................................................ 764
Infecciosa ............................................................................................................................................................................................................................... 764
Muscular ................................................................................................................................................................................................................................. 764
Hgado .................................................................................................................................................................................................................................... 764
Conducta perianestesiolgica ............................................................................................................................................................................................... 764
Preoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 764
Posoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 765
Anfetaminas .......................................................................................................................................................................................................................... 765
xtasis .................................................................................................................................................................................................................................... 765
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 766
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 766
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 766
Marihuana ............................................................................................................................................................................................................................. 766
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 767
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 767
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 767
Herona .................................................................................................................................................................................................................................. 767
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 767
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 767
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 767
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 767
Evaluacin preoperatoria ...................................................................................................................................................................................................... 767
Intraoperatorio ....................................................................................................................................................................................................................... 768
PCP Fenciclidina (polvo del ngel) ...................................................................................................................................................................................... 768
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 768
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 768
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 768
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 768
LSD (dietilamida del cido lisrgico) .................................................................................................................................................................................. 768
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 768
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 768
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 768
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 768
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 769
CAPTULO 71
PRINCIPIOS DE ECONOMA DE LA SALUD Y FARMACOECONOMA .............................................................................................................. 771
Economa y salud .................................................................................................................................................................................................................. 771
Farmacoeconoma ................................................................................................................................................................................................................. 771
Quin paga? ......................................................................................................................................................................................................................... 771
Quin decide? ....................................................................................................................................................................................................................... 772
Qu tanta tecnologa es necesaria? ..................................................................................................................................................................................... 772
Tasa costo-beneficio ............................................................................................................................................................................................................... 772
Racionalizacin de los precios de medicamentos ............................................................................................................................................................... 773
Medicamentos genricos ........................................................................................................................................................................................................ 773
Medicamentos de patentes ..................................................................................................................................................................................................... 773
Flujos de gases y porcentajes de anestsicos voltiles ........................................................................................................................................................ 774
Material y equipo desechable o reusable ............................................................................................................................................................................ 774
La evaluacin farmacoeconmica ....................................................................................................................................................................................... 775
Cmo estudiar los resultados en la farmacoeconoma? ...................................................................................................................................................... 776
Eficiencia ................................................................................................................................................................................................................................ 776
La eficiencia de la gestin ...................................................................................................................................................................................................... 776
Tipos de evaluaciones econmicas ......................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones parciales ........................................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones econmicas completas ..................................................................................................................................................................................... 776
Seleccin de la forma apropiada de evaluacin .................................................................................................................................................................... 777
Identificacin del rango relevante de costos y resultados ..................................................................................................................................................... 777
Medicin o estimacin de los costos y resultados ................................................................................................................................................................. 777
Apropiada presentacin de los resultados ............................................................................................................................................................................. 777
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 778
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 778
CAPTULO 72
MALA PRAXIS MDICA Y FARMACOLOGA ............................................................................................................................................................ 779
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 779
Variabilidad biolgica ............................................................................................................................................................................................................ 779
Factores genticos .................................................................................................................................................................................................................. 780
La responsabilidad legal del mdico ...................................................................................................................................................................................... 781
La relacin de causalidad ...................................................................................................................................................................................................... 783
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 786
Riesgo, previsibilidad y prevencin ....................................................................................................................................................................................... 787
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 790
Prefacio

Criterios para la eleccin racional de medicamentos

El escribir un artculo siempre significa el intento de crear Se deben utilizar preferentemente los nombres genricos de
una opinin o un razonamiento distinto. las sustancias farmacolgicas (debera facilitarse al mdico
Mucho ms significa escribir todo un tratado dirigido a distintos un ndice cruzado de denominaciones genricas y nombres
pblicos por su formacin, por sus diferentes pautas culturales, por comerciales).
su edad o estado de formacin mdica. Se debe disponer de reglamentos y medios para averiguar si
La eleccin de las drogas no debe ser un hecho azaroso, menos la calidad de los productos farmacuticos utilizados satisface
an en las especialidades que se ocupan de la emergencia. De ah esta las normas de calidad pertinentes, incluyendo las referencias
introduccin. a estabilidad y tambin, cuando sea necesaria, la
Cada vez que un mdico utiliza una droga inicia un experimento biodisponibilidad.
complejo y digno de una rigurosa evaluacin lgica que requiere cri- La relacin entre los costos y la efectividad del medicamento
terio cientfico para que ella permita lograr el mximo de eficiencia y debern ser evaluados.
seguridad. Cuando el mdico debe utilizar en forma conjunta varias Al seleccionar un frmaco se deber tener en cuenta la
drogas, tal el caso de nuestra especialidad, esta evaluacin se hace influencia del estado fisiopatolgico del paciente sobre la
imprescindible y adems, por las caractersticas de la emergentologa, farmacocintica y la farmacodinamia de la droga, por
inmediata, continua y permanente. Por lo tanto, su uso requiere de un ejemplo, hipoproteinemia, edad, estado funcional del hgado
plan bien concebido, una ejecucin cuidadosa y un enfoque objetivo. y/o rin, etc.
El establecimiento de un conocimiento preciso del paciente es el Cuando existan varios medicamentos para una misma
comienzo de la tarea del mdico, que se refleja en el resultado correc- indicacin, se utilizar el producto que presente un cociente
to del procedimiento. El mdico logra la mxima satisfaccin cuando beneficio/riesgo ms elevado.
es posible predecir el xito teraputico. Cuando dos o ms drogas sean teraputicamente equivalentes
El mtodo cientfico es aplicable al correcto uso de los medica- se preferir: a) aquel que haya sido objeto de una
mentos y puede manifestarse por medio de un algoritmo. La eleccin investigacin ms completa; b) el medicamento que tenga
racional de los agentes exige: un perfil farmacocintico ms favorable al estado
fisiopatolgico del paciente; c) el medicamento que tenga
1) Conocimientos precisos de la patologa y procedimientos
mejor margen de seguridad; d) la droga fabricada por
quirrgicos.
laboratorios de conocida calidad de elaboracin;
2) Diagnstico de factores fisiopatolgicos del paciente que e) los productos farmacuticos ms estables o contar con
puedan modificar la farmacodinamia o la farmacocintica instalaciones adecuadas para su almacenamiento.
de las drogas, de manera que el efecto del frmaco pueda ser Se deber -en lo posible- utilizar monodrogas.
previsible.
3) Conocimiento de la farmacologa de la droga tanto en pa- Fuentes de informacin
cientes normales como enfermos. El mdico deber estar capacitado para evaluar la informacin que
4) Conocimientos de las interacciones medicamentosas entre recibe en lo que respecta a la seriedad de la misma, para no ser
las drogas utilizadas, como as tambin con las que el pa- influenciado con informacin tendenciosa o equivocada. El profesional
ciente utiliza habitualmente. puede nutrirse de conocimientos sobre las drogas a travs de:

Una vez seleccionados los medicamentos y administrados en do- 1) Literatura mdica:


sis y forma adecuada, se evala la respuesta del paciente observando textos de farmacologa
si el objetivo teraputico se ha logrado. Si el mismo no fue alcanzado, publicaciones peridicas
el mdico deber preguntarse el por qu y volver a evaluar lo realiza-
do, tanto con respecto al paciente como a las drogas, dosis, vas de 2) Conferencias o cursos de actualizacin
administracin, cambios fisiopatolgicos en el paciente, interacciones, 3) Literatura comercial:
error en las diluciones. La OMS ha establecido una serie de pautas PDR (EE.UU.)
para la eleccin de medicamentos con el objetivo de conseguir que el
vademcum comerciales
proceso de seleccin sea sobre bases cientficas:
4) Literatura de la industria farmacutica
La seleccin de medicamentos deber hacerse en base a los
folletines de presentacin
resultados de ensayos clnicos controlados, pautados por la
OMS en 1975 y evalundose la relacin entre ventajas y monografas
desventajas de los mismos. agentes de propaganda mdica
5) Literatura institucional
referencias teraputicas Actividades promocionales de los laboratorios de productos
farmacuticos, que proporcionan en algunos casos informacin
Los criterios de seleccin de estos medicamentos, tienen como
parcializada y en algunos otros minimizan aspectos adversos o
objetivo conseguir una absoluta objetividad disponiendo de la me-
induciendo sus usos en situaciones desfavorables y muchas
jor informacin cientfica para cada inclusin o exclusin ya que
veces indicando productos en indicaciones desmesuradas que
estos listados deben ser giles, debiendo ser revisados y actualiza-
terminan por desprestigiar la droga haciendo que el mdico no
dos en forma permanente.
la use, an en aquellos casos en que es muy til.
La falta de tiempo para el estudio por la sobrecarga de trabajo.
Desvos de la prescripcin Motivos econmicos que hacen dificultoso suscribirse a publi-
Es insoslayable hacer hincapi en los errores de prescripcin caciones peridicas, la compra de libros de texto adecuados o
que realiza el especialista en general y el mdico en particular. La pres- la concurrencia a cursos de actualizacin.
cripcin puede ser extravagante cuando un medicamento menos costoso Las indicaciones inducidas por el miedo. Los profesionales
proporcionara eficacia y seguridad comparables. El profesional cae en mdicos a menudo tratan de protegerse contra la incertidum-
sobreprescripcin cuando el medicamento no es necesario, su uso no bre mediante la sobreprescripcin o la prescripcin mltiple o
est indicado, se utilizan dosis mayores que las necesarias, no se adecua extravagante cuando no se puede prever con exactitud la evolu-
a los factores coexistentes que modifican su uso habitual, como son la cin del paciente.
edad, el sexo, el embarazo, las hepatopatas, etc. La generalizacin incorrecta del conocimiento acerca de una
El mdico hace una prescripcin mltiple cuando utiliza dos droga a partir de trabajos o experiencias limitadas, con errores
o ms drogas con el mismo fin de manera inapropiada, o trata los metodolgicos en su evaluacin o transmisiones orales como
sntomas o signos obviando o desconociendo la causa bsica cuyo anda bien sin ningn aval cientfico, desconociendo efectos
tratamiento subsanar todos los signos y sntomas. colaterales posibles. Nadie puede diagnosticar lo que des-
Por ltimo, se cae en la subprescripcin cuando la va de conoce, cada da es ms vlido y actual este adagio.
administracin no es adecuada, la dosis no se calcula en base al
peso o a la superficie corporal del paciente o no se reitera la dosis Los esfuerzos encaminados a una mejor prescripcin deben
por desconocer la duracin de la accin del frmaco utilizado. Las concentrarse a travs de fuentes de informacin confiables, formacin
razones de estos errores de prescripcin son mltiples. Las princi- cientfica del mdico tanto en el pre como en el posgrado, planificacin
pales causas que se pueden mencionar son las siguientes: de la evolucin de las drogas mediante controles formales sobre la
prescripcin por parte de las instituciones cientfico-gremiales que
Conocimientos inadecuados sobre farmacologa clnica. dirigen los destinos de los profesionales del arte de curar.
Falta de educacin y supervisin continua. Normalmente el
mdico tiene pocas posibilidades de revisar sus tcnicas J. Antonio Aldrete
prescriptivas, adems son pocas las oportunidades de recibir Miguel ngel Paladino
informacin desinteresada con respecto a nuevos productos.
Prlogo

En los tiempos precristianos, los herbolarios chinos fueron Cuando analizamos -desorientados- lo aparentemente contradic-
probablemente los primeros terapeutas que emplearon hierbas y/o torio de sentir que no tenemos ropa cuando ni siquiera hay una
sus derivados para tratar enfermedades; sin embargo, las primeras percha vaca, solemos poner en marcha mentalmente un inventario
recetas mezclando varias hierbas y sus proporciones especificas fue- demasiado conocido: algunas ropas ya no nos calzan, otras pertene-
ron escritas por el mdico rabe Avicena en el siglo X. Se le atribuye cen a un estilo abandonado; sin embargo siguen firmes ocupando un
a Paracelso el haber consumado la creacin de la farmacopea de la sitial de privilegio, y hay motivos para ello. Algunas las retenemos
poca, describiendo no slo las dosis y la posologa, sino tambin los porque las hemos amado mucho; otras, porque nos recuerdan a quien
efectos secundarios de ciertas recetas empleadas en el tratamiento de nos lo regal o el momento de felicidad del que fueron testigos. Es-
varias enfermedades, incluyendo la epilepsia, la plaga y heridas de tn aquellas que nos evocan la silueta que an no nos resignamos a
guerra, picaduras de algunas vboras e insectos en el siglo XVI; qui- olvidar y tambin las que guardamos para que las usen nuestros
zs su prediccin ms famosa -que permanece verdica aun en nues- hijos o se disfracen nuestros nietos. Se trata de un amplio espectro
tros das- es su advertencia de que No hay drogas seguras, slo do- que pertenece al pasado o a una expectativa futura, pero que desvis-
sis adecuadas. te el presente.
La farmacologa se ha definido como la materia que estudia a Esta imagen del guardarropa nos enfrenta con algo ms que la
fondo los medicamentos, drogas o frmacos prescritos a pacientes vestimenta que guarda, pues lo inevitable de nuestro contacto de cada
con el objeto de mejorar o aliviar sus padecimientos. Como tal, quin maana pone en marcha actitudes que son reveladoras cuando nos
decide qu medicamento prescribir, qu dosis administrar y a travs entretenemos en analizarlas. Por otro lado, la intimidad que se produ-
de qu va de administracin, se considera un verdadero farmaclogo ce entre nuestro cuerpo que necesita ser cubierto, nuestra personali-
clnico. De acuerdo a la definicin, est justificado considerar a los dad que requiere ser satisfecha, la ocasin que nos demanda vesti-
emergentlogos, intensivistas, alglogos y anestesilogos, los menta apropiada y la ropa que espera por nosotros, genera un espacio
farmaclogos de la Sala de Urgencias, de la Sala de Terapia Intensi- virtual por el que circulan estados de nimo y expectativas diversas.
va, de la Clnica del Dolor y del Quirfano, respectivamente. Al res- El guardarropas, como el conocimiento, es un espacio finito
pecto, no hay que dar excusas ni justificaciones porque generalmente y la intencin de pretender poner orden en l obliga a negociar con
as es y a ellos va dedicado este libro. Por tal ingerencia, se deriva que uno mismo porque -inevitablemente- se impone la necesidad de ha-
hemos asumido y heredado la responsabilidad de conocer las propie- cer espacio y para ello concretar desprendimientos.
dades teraputicas, as como las posibles reacciones adversas resul- Liberar perchas, desocupar estantes y vaciar cajones es una tarea
tantes de su uso, las dosis adecuadas al estado del paciente en ese de desprendimiento, simple en apariencia pero profundamente com-
momento crtico y el tiempo ideal de indicar los medicamentos en pleja, porque toda persona tiene motivos valederos para retener lo
estos enfermos. que guarda y, al mismo tiempo, para querer desprenderse de todo
Los cambios a los que nos exponemos los mdicos constante- aquello que retiene. Se entabla una lucha entre distintas necesidades
mente son por y para el progreso. Pero ese mismo perfeccionamiento de una misma persona. De no mediar una negociacin consciente, la
en la ciencia y principalmente en la tecnologa, ha aumentado enor- lucha suele perpetuarse con escaramuzas que alternan arranques
memente el poder del mdico y le ha hecho tomar actitudes que mani- de limpieza con actitudes de conservacin. Estas escaramuzas slo
fiestan un cambio en los valores morales inherentes a la profesin alivian temporariamente la conciencia, no resuelven la situacin y a
mdica, tradicionalmente considerados como sagrados. En ciertas cir- veces, hasta la empeoran. Con frecuencia llegamos a lamentar haber-
cunstancias complicadas, en las que la vida del paciente depende de nos desprendido de algunos conocimientos de la misma manera que
una decisin, as como la prontitud de ejecucin, nos vemos en la nos reprochamos seguir guardando otros. Se impone una negocia-
necesidad de tomar decisiones cruciales basndonos en nuestra expe- cin, pero negociar no es fcil y mucho menos con uno mismo, para
riencia y conocimientos de esta maravillosa ciencia titulada llegar a tomar una decisin y contar con el consenso interno para
farmacologa, basada en la fisiologa alterada del individuo a nuestro sostenerla.
cargo. Por explicar mejor este razonamiento queremos hacer una se- Cuando nos animamos a negociar y finalmente logramos hacer
mejanza. espacio desprendindonos de aquellas ideas que no cubren nuestras
necesidades presentes, surgen ante nuestros ojos las siluetas descar-
El guardarropa se parece a los conocimientos? nadas de las perchas vacas. Ellas gritan ausencia y reclaman lo que
No tengo qu ponerme, han dicho muchas veces casi todas las les falta. Resulta de una evidencia aplastante que hay necesidades
mujeres -y muchos hombres- abriendo un guardarropa cargado con que no estn cubiertas. La evidencia de lo que nos falta se convier-
perchas ocupadas, estantes atiborrados y cajones desbordantes. To- te en el estmulo para buscar lo que necesitamos.
das las perchas estn ocupadas y sin embargo nada alcanza para cu- Tambin en el guardarropa se van acumulando experiencias, re-
brir nuestra desnudez. Qu es lo que sucede? Acaso somos insacia- cuerdos, vnculos y roles, hasta llegar a dimensiones inmensurables.
bles -como nos suelen decir a menudo- o resulta que atesoramos pren- El paso del tiempo agrava esta acumulacin porque hace que las co-
das que por distintos motivos no podemos utilizar? sas pierdan vigencia. Por eso en determinados momentos de la vida
resulta imperioso negociar con uno mismo para poder desprenderse ministrado cientos de veces, de ninguna manera podemos asumir una
de aquello que -de seguir arrastrando- puede llegar a convertirse en conviccin irrefutable respecto a las drogas que han depositado su
un lastre. entera confianza en nosotros.
Los contenidos conceptuales exigen una comprensin del mis- Sea este texto y las futuras actualizaciones el vehculo para man-
mo, comprender su significado se basa en un proceso de construccin tenernos al da con estos cambios.
de un conflicto cognitivo con conceptos previos. As nuestra intencin es ayudar a:
Son infinitos los ejemplos que en la vida mdica dan cuenta de
los desprendimientos logrados o malogrados. Los mismos cambian Formar profesionales con una postura reflexiva y crtica
cada da y los profesionales que no nos adaptemos a los nuevos con- hacia el propio cometido, hacia su formacin, su prctica
ceptos, habremos perdido la oportunidad de crecer. y la adquisicin de saberes o modernizacin de los mismos
Por ello, este libro intenta servir para cambiar algunos conoci- Formar para que el profesional quiera y pueda continuar
mientos (perchas) y reemplazarlos por nuevas concepciones (ropas) integrndose a la actualidad y tenga los elementos para
que nos permitirn cubrirnos ms dignamente para nuestros pacien- hacerlo
tes. Aunque hemos tratado de mantener los conocimientos publica- Formar mdicos de mente flexible que no le teman al
dos en una forma actualizada, reconocemos que de las disciplinas cambio
mdicas la farmacoterapia es de las ms cambiantes, implicando que Formar para poder responder exitosamente a los mlti-
conceptos aceptados como absolutamente verdaderos, pueden pasar ples y diferenciados contextos y para analizar y reflexio-
de un extremo a otro en poco tiempo, modificados por nuevos cono- nar sobre nuestro trabajo diario
cimientos a partir de las ciencias bsicas como la fisiologa, la
bioqumica y la fisiopatologa. Los ejemplos ms evidentes son los En este texto, editado conjuntamente con el Dr. Miguel ngel
antiinflamatorios del tipo coxib. Tenan gran popularidad y de repen- Paladino (anestesilogo pediatra y docente -en todo el sentido de la
te fueron eliminados del mercado por una serie de reacciones adver- palabra- de farmacologa), hemos reunido un grupo especial de dis-
sas de trombosis (cerebral y coronaria) en los pacientes estudiados tinguidos colegas de siete diferentes especialidades, de nueve pases
atribuida a este tipo de drogas; el droperidol que se haba usado am- de Amrica, autoridades en la materia a tratar para proveer a los lec-
pliamente como antiemtico y neurolptico tranquilizante, fue des- tores la riqueza de conocimiento del texto escrito, con opiniones en
aprobado porque se relacion con algunos casos -poco frecuentes- de algunos casos diferentes, pero todas fundamentadas, en un caudal de
arritmia cardaca. Otro ms notable fue la descontinuacin de la con- conocimientos que se ha vertido en este libro. En otras palabras nos
centracin de 5% de lidocana para anestesia intradural, por una epi- permitimos sugerir que se mantenga esta publicacin a la inmediata
demia de casos de aracnoiditis y cauda equina. disposicin de todos los especialistas, ya que no est slo indicada
Aun en debate, estos casos enfatizan la importancia de mantener- para ser depositada en los estantes de la biblioteca, sino que sea teni-
nos informados sobre los frmacos que usamos, aunque los hayamos da a la mano en la Sala de Terapia Intensiva, en La Sala de Urgencias,
empleado aparentemente sin complicacin por ms de 20 aos, como en la Clnica del Dolor, la Sala de Recuperacin y sobre todo, el
fue el caso de la lidocana y del droperidol. Aunque los hayamos ad- Quirfano.

Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete


Doctor Honoris Causa Universidad de Buenos Aires
Miembro Honorario Extranjero Academia Nacional de Buenos Aires
Fundador y Director de la Arachnoiditis Foundation, Inc.
Profesor Emeritus, Divisin de de Historia de la Anestesia, Departamento de
Anestesiologa, Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.
Captulo 1
Mecanismos de accin de los frmacos
Juan Ignacio Hollman, Regina Gualco

Farmacodinamia
Para ejercer su accin, las drogas se deben unir generalmen- En general, a los frmacos que producen una respuesta en cada
te a un receptor. Las diversas variables fisiolgicas y fisiopatolgicas uno de esos niveles se los denomina agonistas.
que dictan el ajuste de la dosificacin en cada paciente a menudo lo
hacen como resultado de la modificacin de parmetros Componentes
farmacocinticos. Mecanismo Definicin
de la respuesta
A continuacin desarrollaremos algunos conceptos que sern de
utilidad para una mejor comprensin del tema. Para una revisin Sistemas integrados
Sistmico Efecto
ms completa sugerimos consultar la bibliografa adjunta. entre s: Sistema nervioso,
sobre un sistema
El mecanismo de accin de un frmaco se puede considerar en cardiovascular. etc.
cuatro niveles diferentes:
Efecto sobre Actividad metablica,
Sistemas corporales Tisular
una funcin de los
crecimiento, secrecin,
Componentes titulares tejidos
contraccin-dilatacin.
Clulas constituyentes
Molculas Sustancias bioqumicas
ligadas al sitio de accin:
Celular Transduccin canal inico, protena G,
El trmino mecanismo de accin tiene por lo tanto diferentes signi-
ficados segn su nivel de complejidad (sistmico, tisular, celular y enzima, etc.
molecular). Interaccin con
La accin farmacolgica se puede aplicar a los cuatro diferentes el sitio de accin Receptor, canal inico,
niveles usando como ejemplo el propanolol. Molecular
molecular enzima, etc.
El propanolol es un frmaco til para tratar la angina de pecho, un del frmaco
trastorno resultante de isquemia relativa (flujo sanguneo insuficiente)
en una porcin del corazn:
Tabla N 1: Niveles de accin de los frmacos
A nivel sistmico, el propanolol reduce la respuesta normal
del corazn al aumento de actividad del sistema nervioso Los medicamentos tienen un mecanismo de accin frmaco-
simptico, esto es, un aumento de la frecuencia cardaca y teraputico que se define como tratamiento y la respuesta al mismo
de la fuerza de contraccin. se da en el mbito del proceso patolgico. Los txicos tienen un
A nivel tisular, el propanolol es inotrpico y cronotrpico mecanismo de accin que se definen como toxicidad y la respuesta a
en sentido negativo (reduce la fuerza contrctil cardaca y la ella se da en el mbito de la salud. Los medicamentos tambin pueden
frecuencia cardaca, respectivamente) como consecuencia de tener propiedades txicas.
bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por
el sistema nervioso simptico cardaco. Sitios de accin o dianas moleculares de los
A nivel celular, el propanolol impide la elevacin del adenosina frmacos
monofosftico cclico (AMPc) intracelular, la fosforilacin Para producir un efecto, un frmaco tiene que interaccionar en pri-
de protenas, la movilizacin del Ca2+ y el metabolismo mer lugar con una diana u rgano blanco molecular. La diana de la
oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso mayora de los frmacos es una protena. El tipo ms frecuente de
simptico. protenas con las que interaccionan los frmacos son receptores,
A nivel molecular, el propanolol acta mediante antagonis- canales inicos, enzimas y molculas transportadoras. De ellos ha-
mo competitivo, reversible, de la unin de la adrenalina y blaremos en primer lugar.
noradrenalina a los receptores 1-adrenrgicos.
Lugares de la accin farmacolgica
Los cuatro niveles de accin farmacolgica
Las principales dianas para la accin farmacolgica sobre las clu-
y la clasificacin de los frmacos las de los mamferos pueden dividirse de una forma amplia en:
Considerar los cuatro niveles de la accin farmacolgica ayuda
a clasificar a un frmaco en funcin de su mecanismo de accin. Receptores
Puesto que el mecanismo de accin de un frmaco puede definirse Canales inicos
en cuatro niveles de complejidad, las respuestas a l tambin pue- Enzimas
den definirse de la misma forma. Un frmaco puede, por lo tanto, Molculas transportadoras
provocar respuestas moleculares, celulares, tisulares y sistmicas.
44 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Receptores o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), pue-


A los receptores se los puede considerar como los elementos censo- de liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o
res en el sistema de comunicaciones qumicas que coordina la funcin msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de
de todas las clulas del cuerpo; los mensajeros qumicos son las hormo- liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar
nas o las sustancias transmisoras. En algunos casos, por ejemplo, en los los efectos de otros neurotransmisores. Tambin puede activar otras
receptores de las benzodiazepinas el receptor fue identificado aunque sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensaje-
no lo hubiera sido su presunto ligando endgeno, pero en la mayora de ros, para producir efectos biolgicos. Adems, una misma neurona
los casos, el ligando endgeno fue descubierto antes de que el receptor puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas,
se caracterizara farmacolgicamente. dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente, por ejem-
plo, excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una
Canales inicos neurona en un tercero).
Existen muchos ejemplos en los que la funcin del canal est Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de
modulada por la unin directa de los frmacos a determinadas par- neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador.
tes de la protena que constituye el canal. El tipo ms sencillo de Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir accio-
interaccin supone un bloqueo fsico del canal por la molcula de nes y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el
frmaco, por ejemplo, la accin bloqueante de los anestsicos lo- de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de
cales sobre el canal de sodio voltaje-dependiente o el bloqueo de la informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales en-
entrada de sodio en las clulas tubulares renales producida por el tre clulas.
diurtico amilorida. Tipos ms complicados de interacciones ca- Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que
nal-frmaco, en que el lugar de unin al frmaco es una parte una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios
integrante de la protena del canal, incluyen la modulacin de cana- para identificar a una sustancia como neurotransmisor son los si-
les de calcio por frmacos vasodilatadores del tipo dihidropiridina. guientes:
En este caso, el proceso de apertura del canal, que normalmente se a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las termina-
produce en respuesta a la despolarizacin de la membrana, puede les presinpticas y en las neuronas de donde estas terminales
ser inhibido o facilitado conforme a la estructura de la dihidropiridina. provienen, b) el transmisor debe liberarse de la terminal presinptica
por estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios
Enzimas para esta liberacin, como la existencia de transportadores del trans-
Muchos frmacos actan sobre enzimas. Ms comnmente, la misor desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a
molcula de frmaco es un sustrato que acta como un inhibidor molculas que interactan con el esqueleto celular (una red de es-
competitivo de la enzima, por ejemplo la neostigmina que acta tructuras que dirige el trnsito de sustancias al interior de la clula)
sobre la acetilcolinesterasa. Sin embargo, existen muchos frmacos y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para
que inhiben las enzimas de forma no competitiva como la aspirina, expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos
que acta sobre la ciclooxigenasa. Otro tipo de interaccin implica se realicen es necesario el calcio u otro in y por lo mismo, los cana-
al frmaco como un sustrato falso, en el que la molcula de frma- les inicos por los cuales este in penetra a la terminal, c) identidad
co sufre una transformacin qumica para formar un producto de accin. Esta ha sido considerada el criterio principal para tratar a
anormal que altera la va metablica normal. Esto ocurre, por ejem- una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra
plo, con el frmaco antihipertensor metildopa, el cual imita el manera: los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta se apli-
precursor de la metilnoradrenalina, reemplazando parcialmente a la ca al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos por
noradrenalina por la metilnoradrenalina, lo que produce efectos im- la estimulacin de la terminal presinptica.
portantes en el sistema nervioso simptico.
Ligandos
Molculas transportadoras En general, ligando significa lo que se une. Convencional-
El transporte de iones y pequeas molculas orgnicas a travs de mente, ligando significa una molcula (p.ej., agonista, antagonista,
la membrana celular requiere generalmente algn tipo de molcula etc.) que se une con una diana molecular. Cuando se emplea el trmi-
transportadora, ya que las molculas permeables suelen ser dema- no ligando, se indica que tiene lugar la unin, pero ello no aporta
siados polares (es decir, que no son lo suficiente solubles en lpidos) ninguna indicacin sobre la naturaleza de la respuesta molecular
para penetrar en las membranas lipdicas por s solas. Existen mu- (agonismo frente a antagonismo).
chos ejemplos de dichos transportadores que incluyen a los Un ligando puede comportarse como:
responsables del transporte de glucosa y aminocidos al interior de Agonista completo
las clulas, el transporte de iones y la captacin de precursores de Antagonista
neurotransmisores. Las protenas transportadoras poseen un lugar Agonista parcial; tiene actividad intrnseca mayor que 0 y
de reconocimiento que las hace especficas para una determinada menor que 1
especie de molculas permeables, y no es sorprendente que estos Agonista inverso
lugares de reconocimiento sean tambin dianas para frmacos cuyo
efecto sea el bloqueo del sistema transportador. Antagonismo
El antagonismo puede ser la consecuencia de varios mecanis-
Neurotransmisores mos moleculares. Los mecanismos moleculares que producen
Definimos a un neurotransmisor como una sustancia producida por antagonismos pueden ser los siguientes:
una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de Interaccin entre el antagonista y el mismo lugar de unin
manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores espe- que el del agonista. Este mecanismo niega el acceso del
cficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos. agonista a su lugar de unin (antagonismo competitivo).
Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un Interaccin entre el antagonista y un lugar diferente del lugar
neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida de unin del agonista, lo que lleva a una deformacin
Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos 45

alostrica del lugar de unin para el agonista. Este mecanis- Potencia y eficacia
mo impide la unin del agonista o bien la capacidad del El trmino potencia ha sido y es mal utilizado entre los medios
agonista, cuando est unido al receptor, para provocar una como sinnimo de eficacia pero no es as. Potencia es la cantidad de
respuesta molecular. frmacos necesaria para producir determinado efecto. La ms ca-
racterstica es la estimada para lograr el 50% del efecto.
Dado que la accin del antagonista puede ser reversible o irre-
versible, existen seis tipos posibles de antagonismos. Pueden ser
competitivo, no competitivo e incompetitivo.
Algunos frmacos pueden actuar como agonistas que inhiben sin
embargo la respuesta celular a un segundo agonista. Esta clase de anta-
gonismo se conoce convencionalmente como antagonismo fisiolgico
o funcional, aunque sera ms preciso describirlo como antagonismo a
nivel celular. No se trata de un antagonismo a nivel de receptor, que es el
nivel al cual hemos definido antagonismo y agonismo.

Afinidad es la capacidad de una droga de unirse a un receptor.


Eficacia es la relacin entre la capacidad de ocupacin de
receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los
niveles sistmico, tisular, celular y molecular.
Actividad intrnseca es la capacidad de respuesta resultante
de la unin droga-receptor; es la capacidad de generar una
accin y efecto.
Potencia es una comparacin entre el efecto de dos drogas. Fig. N 1: Unidades de transcripcin que pueden modificar la
Es ms potente aquella droga que logra el mismo efecto sntesis de protenas
mximo con menos dosis.
Agonismo es la produccin de una respuesta molecular y En el grfico el frmaco B es menos potente que el frmaco A.
celular de activacin despus de una interaccin entre un fr- Desde el punto de vista prctico lo que importa es la eficacia, que es
maco (agonista) y su receptor. la actividad intrnseca del frmaco, su capacidad de llegar a un efec-
El agonista completo tiene una actividad intrnseca igual a 1. to mximo.
El agonista incompleto o parcial tiene una actividad in- En el grfico el frmaco A tiene igual eficacia que el frmaco B,
trnseca menor de uno y mayor que cero. ambos alcanzan el mismo efecto. Un frmaco ms potente es aquel
Antagonista es cuando una droga se une al receptor cuya ac- en el que se necesita una menor dosis para alcanzar el efecto desea-
cin es inhibir la accin de un agonista. La actividad intrnseca do (en comparacin con otro frmaco que logra el mismo efecto,
es 0. pero a dosis mayores).
Agonismo inverso es cuando una droga interacciona con un La potencia se relaciona con la afinidad del frmaco por su re-
receptor para reducir su nivel de reposo de actividad ceptor, de modo que pueden tener distinta potencia pero son
molecular. La actividad intrnseca es igual a -1. igualmente eficaces.
Agonismo inverso parcial es cuando una droga interacciona
con un receptor para reducir su nivel de reposo de actividad Primeros y segundos mensajeros
molecular. La actividad intrnseca est comprendida entre 0 y 1. Los ligandos y frmacos endgenos, que actan sobre sitios de
accin o dianas moleculares, se conocen a veces como primeros men-
sajeros. La razn estriba en que la accin molecular es el primer
Tabla N 2: Agonismo y antagonismo. Definiciones mensaje que evoca el ligando. Algunos ejemplos de mensajeros son
el Ca++, el GMPc, el AMPc.
Agonista inverso se da en relacin a los canales inicos, como
lo es a nivel de los receptores GABA. No es solamente un canal Mecanismos de interaccin frmaco-receptor
inico, sino que hay sitio de unin de GABA y tambin de otros Hasta hace unos aos atrs, uno administraba un frmaco y se
ligandos: esteroides, barbitricos, etc. Hay frmacos que favorecen vea el efecto, pero no se saba qu produca en el organismo o en la
la apertura del canal (GABA, benzodiazepinas, etc.) pero hay sus- clula, esto llev a acuar el concepto de receptor, concepto muy
tancias que ejercen el efecto adverso que al unirse al receptor de til porque no slo ha permitido conocer el mecanismo de accin de
benzodiazepinas, en vez de favorecer la apertura de canales produ- los frmacos sino que permite explicar cmo sustancias endgenas
cen un aumento del cierre de ellos. actan como ligando de los receptores. Por lo tanto, los receptores
Ciertos frmacos pueden unirse a un receptor que est en estado de frmacos son los mismos de las sustancias fisiolgicas: hor-
activo sin estar unido a un agonista, inactivando de ese modo al monas, neurotransmisores, etc.
receptor. Este proceso se denomina agonismo inverso. La respuesta Existe una especificidad qumica, los frmacos con estructura
molecular a un agonista inverso es, por consiguiente, una cualquiera semejante provocan generalmente los mismos efectos.
de las siguientes: Tambin hay una especificidad biolgica, los frmacos actan
Desactivacin del receptor activado. slo sobre algunas clulas y no sobre otras, lo que equivale a la
Estabilizacin de los receptores en una conformacin inactiva. selectividad.
Los receptores en general son molculas de naturaleza proteica,
La produccin de un estado desactivado del receptor es la res- generalmente asociadas a membranas celulares. Esta protena puede
puesta molecular a un agonista inverso. estar asociada a otros elementos que son los que determinan el efecto.
46 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

El receptor est encargado de reconocer el ligando, tiene la ca- provocan un aumento en la permeabilidad al sodio y al potasio. Esto
pacidad de reconocerlo en forma selectiva y se une desencadenndose desencadena una red de sucesos internos provocados principalmente
el efecto, el cual est mediado por otras estructuras que estn unidas por los iones de sodio, que despolarizan la clula e incrementan la
al R. Un receptor para ejercer su accin lo tiene que hacer a travs probabilidad de que se genere un potencial de accin. La accin del
de 2 mensajeros. neurotransmisor alcanza un pico en una fraccin de milisegundos y
Se traduce la unin del receptor con los frmacos en una seal normalmente decae tambin a los pocos milisegundos. La velocidad
que va al interior de la clula, una transduccin de la informacin y completa de esta respuesta implica un acoplamiento directo entre el
en la clula pueden pasar muchos eventos, entre otras cosas libera- receptor y el canal inico, lo que se ajusta a la estructura molecular
cin de segundos mensajeros que promueven cambios en la del complejo receptor/canal.
permeabilidad de las membranas.
Hay dos etapas que median la interaccin frmaco-receptor: Receptores acoplados a protenas G
La familia de los receptores que se acoplan a las protenas G
Unin: el reconocimiento de los dos elementos moleculares
comprende la mayora de los receptores con los que estn familiariza-
Transduccin de la seal y la aparicin del efecto
dos los farmaclogos, como los receptores muscarnicos (mAChR),
La mayora de los receptores responden a protenas que estn en los adrenoceptores, los receptores opiceos, los de muchos pptidos,
la membrana. Pero no debemos olvidar que existen tambin prote- y los receptores de purina y otros ms. Para la mayora de estos re-
nas que estn en el citosol, en el citoplasma de la clula y son unidades ceptores, se han definido varios subtipos con bases farmacolgicas.
de transduccin que se relacionan con la respuesta de ciertas hor- El adrenoceptor fue el primer receptor acoplado a protenas G
monas, las cuales se unen a receptores solubles ubicados en el citosol, que se caracteriz totalmente, el cual fue clonado en 1986. Hasta el
los que tienen que ver con la asociacin con DNA, o sea, una estruc- momento, se ha realizado la clonacin de quince receptores pareci-
tura proteica que se une al frmaco y que tambin se une al DNA, y dos y se contina clonando cada vez ms cantidad y con mayor rapidez.
posteriormente sto es incorporado al ncleo, modificndose de esta
manera la sntesis proteica. De esta manera acta una gran cantidad
de hormonas esteroides.
Respuestas funcionales luego de la unin del ligando o frmacos
al receptor:
Modificacin a la permeabilidad inica: un tipo de respuesta
al acoplamiento frmaco-receptor es el aumento a la permeabilidad a
ciertos iones, vale decir, hay receptores que estn ligados a canales
inicos que al ser estimulados provocan la entrada o salida de cier-
tos cationes o aniones.
Modificacin de ciertas protenas asociadas al receptor: Tal
es el caso de la familia de las prostaglandinas. Hay receptores que
estn asociados a sistemas enzimticos, de modo que al unirse el
agonista con su receptor, se activa este sistema enzimtico y au-
menta la formacin de sustancias intracelulares, que son los 2
mensajeros. Con los receptores beta-adrenrgicos asociados a ciclasa,
sta se activa cuando llega el ligando favorecindose la formacin
de AMPc, que acta como 2 mensajero.

Clasificacin de receptores segn tipo de respuesta


De respuesta rpida: Se trata de aquellos receptores que estn Fig. N 2: Esquema de Mecanismos de accin
unidos a canales inicos en que la unin del frmaco con el receptor
genera respuestas que demoran milisegundos en aparecer. Las protenas G ocupan un nivel medio en la jerarqua de la
Los receptores para neurotransmisores rpidos, en general, son organizacin, son capaces de establecer comunicacin entre recep-
acoplados directamente a un canal inico, por ejemplo, el receptor tores. Son las protenas mediadoras, pero se las denomin protenas
nicotnico (nAChR), el receptor GABA, el receptor del glutamato. G por su interaccin con los nucletidos de guanina, GTP y GDP,
De respuestas lentas: En general son receptores asociados a que en la actualidad son objeto de inters.
protena G, tienden a ser receptores moduladores. Los receptores de Las protenas G constan de tres subunidades: , y . Los
la mayora de las hormonas y los transmisores lentos, se acoplan a nucletidos de guanina se unen a la subunidad , portadora de la
sistemas efectores mediante una protena G; por ejemplo, el recep- actividad enzimtica, catalizando la conversin de GTP a GDP. Las
tor muscarnico (mAChR), y los adrenoceptores. subunidades y son muy hidrofbicas y se asocian como un com-
plejo y con la superficie citoplasmtica de la membrana. Las
Receptores para neurotransmisores rpidos protenas G parecen difundirse libremente en el plano de la mem-
El receptor nicotnico es caracterstico de la familia de los re- brana, siendo un aspecto clave para su funcin el que un nico
ceptores de los neurotransmisores rpidos y ha sido estudiado con conjunto de protenas G de una clula pueda interactuar con dife-
ms detalle que cualquier otro receptor. Los receptores de este tipo rentes receptores y efectores de una forma realmente promiscua.
controlan los sucesos simpticos ms rpidos del sistema nervioso, Esto se ha demostrado de forma convincente en experimentos que
en los cuales un neurotransmisor acta sobre la membrana implican la fusin celular, en la que los receptores de un tipo celular
postsinptica de un nervio o de una clula muscular, e incrementa pueden activar a las protenas G de otro tipo celular diferente cuando
de forma transitoria su permeabilidad a determinados iones. La ma- se fusionan. En el estado en reposo las protenas G aparecen como
yora de los neurotransmisores estimuladores, como la acetilcolina en un trmero y independiente, con el GDP ocupando su lugar en
la unin neuromuscular o el glutamato en el sistema nervioso central, la subunidad . Cuando un agonista se une al receptor, se produce
Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos 47

un cambio de conformacin, en el que est implicado posiblemente El sistema adenilciclasa AMPc.


el dominio citoplasmtico del receptor, que adquiere una alta afini- El sistema fosfolipasa C fosfato de inositol.
dad por , y . La asociacin de y con el receptor provoca La regulacin de los canales inicos.
que la disociacin del GDP unido y su reemplazo por GTP (el inter-
cambio GDP/GTP), que a su vez provoca la disociacin de -GTP Los receptores controlan dos vas claves, mediante las protenas G.
de la subunidad y . El -GTP es la forma activa de la protena Ambas pueden ser activadas o inhibidas por ligandos farmacolgicos,
G, la cual se difunde en la membrana y puede asociarse con varias dependiendo de la naturaleza del receptor y la protena G.
enzimas y canales inicos, induciendo activacin o inactivacin se-
Adenilciclasa/AMPcclico
gn sea el caso. El proceso finaliza cuando se hidroliza el GTP a La adenilciclasa cataliza la formacin del mensajero intracelular,
GDP mediante la actividad GTP. Pasa de la subunidad . el AMPc.
El -GDP resultante se disocia del efector y se reasocia con y , El AMPc activa varias proteinquinasas que controlan la funcin
completando el ciclo. Los mecanismos de este tipo provocan una am- celular de diferentes formas, lo que provoca la fosforilacin de
plificacin de la seal, ya que un nico complejo receptor agonista puede numerosas enzimas, transportadores y otras protenas.
activar a su vez varias molculas de protenas G, y cada una de stas Fosfolipasa C/trifosfato de inositol/diacilglicerol
puede quedar asociada con la enzima efectora el tiempo necesario para La fosfolipasa cataliza la formacin de dos mensajeros
intracelulares, el IP3 y el diacilglicerol, a partir de fosfolpidos de
producir una gran cantidad de molculas de producto. El producto sue-
membrana.
le ser un segundo mensajero y la amplificacin posterior ocurre El IP3 incrementa el calcio citoslico libre mediante la liberacin
antes de que se produzca la respuesta celular final. del calcio de los depsitos intracelulares.
Cmo se logra una especificidad tal que un receptor en particu- El incremento del calcio libre inicia muchos sucesos, como la
lar controle slo un determinado tipo de efector? Podra parecer que contraccin, la secrecin, la activacin de enzimas y la
se perdera la especificidad con un conjunto comn de promiscuas hiperpolarizacin de membrana.
protenas G unidas a varios receptores y sistemas efectores en una El diacilglicerol activa la proteinquinasa C, que controla muchas
clula, pero ste no es el caso. Por ejemplo, los receptores muscarnicos funciones celulares mediante la fosforilacin de una gran variedad
de protenas.
y los adrenoceptores beta, que son receptores acoplados a protenas
Los receptores ligados a las protenas G, tambin controlan
G en clulas del msculo cardaco, provocan efectos opuestos. No se La fosfolipasa A2 (y por lo tanto la formacin del cido
conoce totalmente la respuesta, pero un factor importante es que no araquidnico y los eicosanoides)
todas las protenas G son idnticas; la subunidad alfa en particular La guanilatociclasa (que forma cGMP, el cual es parecido al
presenta una variabilidad considerable. Por lo tanto, se cree que dos AMPc, pero controla funciones diferentes)
variedades diferentes de protenas G (Gs y Gl) producen, respectiva- Los canales inicos, por ejemplo los canales de K+ y Ca2+, que
mente, la estimulacin y la inhibicin de la enzima adenil ciclasa y un afectan, por consiguiente, a la excitabilidad de membrana, la
control bidireccional parecido opera sobre la fosfolipasa C. liberacin de transmisores, la contractilidad, etc.)
Las subunidades de estas protenas G difieren en su estructu-
ra: una diferencia funcional importante, que ha sido de gran utilidad Tabla N3: Efectos controlados por protenas G
como herramienta experimental para distinguir qu tipo de protena
G est implicada en diferentes situaciones. El sistema adenilciclasa/AMPc
El conocimiento del papel del AMPc (3,5-adenosin monofosfato
Comprenden siete segmentos de transmembrana cclico) como segundo mensajero derrib de un golpe las barreras
Uno de los lazos intracelulares es mayor que los otros e existentes entre la bioqumica y la farmacologa, en beneficio de am-
interacta con la protena G bas disciplinas. Ahora existen revistas dedicadas en su totalidad al
La protena G es un trmero (, y ); la subunidad pre- AMPc; un honor poco frecuente para una molcula, aunque el calcio
senta actividad GTPasa tambin comparte ahora la misma distincin. El AMPc es un
Cuando el trmero se une a un receptor ocupado por una nucletido que se sintetiza dentro de la clula a partir del ATP por
agonista, la subunidad alfa se disocia y entonces est libre accin de la adenilciclasa. Se produce de una forma continua y se
para activar un efector (una enzima de membrana o canal inactiva mediante una hidrlisis que da lugar al 5-AMP, por accin
inico) de una enzima perteneciente a la familia de las fosfodiesterasas. Gran
La activacin del efector finaliza cuando se hidroliza la cantidad de frmacos, hormonas y neurotransmisores ejercen sus efec-
molcula de GTP unida, lo que permite a la subunidad alfa tos incrementando o disminuyendo la actividad cataltica de la
asociarse con beta y gamma adenilciclasa y produciendo, por lo tanto, un aumento o una disminu-
Existen varios tipos de protenas G, que interactan con di- cin de la concentracin de AMPc en el interior de la clula.
ferentes receptores y controlan diferentes efectores Los efectos reguladores del AMPc sobre la funcin celular son
mltiples y variados, incluyendo, por ejemplo, a las enzimas implica-
Lugares de accin de las protenas G das en el metabolismo energtico, la divisin y la diferenciacin celular,
Hasta el momento se han discutido algunos detalles de los recepto- el transporte de iones y el funcionamiento de los canales inicos, pro-
res y las protena G. Pero, qu ocurre a continuacin? Los estudios duciendo cambios en la excitabilidad neuronal y en las protenas
pioneros sobre el acoplamiento receptor-efector, que condujeron al des- contrctiles del msculo liso. Sin embargo, esta gran variedad de efec-
cubrimiento del papel de las protenas G, se centraron en la regulacin tos se lleva a cabo mediante un mecanismo comn: la activacin de
de una enzima clave de membrana; la adenilciclasa, que se descubri determinadas proteinquinasas por el AMPc. Estas enzimas catalizan
que era activada por las catecolaminas en diferentes clulas. Ahora se la fosforilacin de residuos de serina y treonina en diferentes prote-
sabe que otras enzimas, como la guanilatociclasa, la fosfolipasa C y la nas celulares, utilizando el ATP como fuente de grupos fosfato y
fosfolipasa A2, as como algunos canales inicos, se controlan de una regulando por lo tanto su funcin.
forma similar. Se consideran con ms detalle tres de estos sistemas Otros ejemplos de regulacin por proteinquinasas dependientes del
efectores acoplados a las protenas G: AMPc es el aumento de la actividad de los canales de calcio voltaje-
dependientes en las clulas musculares cardacas; la fosforilacin de
48 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

estos canales incrementa la entrada de calcio en la clula durante el Contraccin del msculo liso
potencial de accin, aumentando la fuerza de contraccin del corazn. Aumento de la fuerza de contraccin del msculo cardaco
En el msculo liso, las proteinquinasas dependientes del AMPc Secrecin de las glndulas exocrinas y liberacin de
fosforilan, y por tanto inactivan a otra enzima, la quinasa de la ca- neurotransmisores
dena ligera de miosina, requerida en la contraccin. Esto explica la Liberacin de hormonas
relajacin del msculo liso producida por muchos frmacos que au-
mentan la produccin de AMPc en el msculo liso. Esta lista no est completa en absoluto. Las acciones del calcio
Como se mencion anteriormente, los receptores que se unen a dependen de su capacidad para regular la funcin de varias enzimas,
Gl en lugar de a Gs inhiben la adenilciclasa, reduciendo la formacin protenas contrctiles y canales inicos. En muchos casos, la
de AMPc. Por ejemplo, determinados tipos de receptores muscarnicos calmodulina, una ubicua protena fijadora de calcio citoslica, acta
(como el receptor M2 del msculo cardaco), y los adrenoceptores 2 mediando la accin del calcio sobre varias enzimas: sus efectos sobre el
en el msculo liso y los receptores opioides. El AMPc es hidrolizado funcionamiento del canal inico son posiblemente, directos.
en el interior celular por la fosfodiesterasa, una enzima celular por la La respuesta de los PI est implicada en otras vas adems de la
fosfodiesterasa, una enzima que es inhibida por frmacos como las va de la regulacin de la (Ca2+)i; en el caso de DAG afecta directa-
merilxantinas. La similitud de algunas de las acciones de estos mente a la actividad de una proteinquinasa unida a la membrana, la
frmacos con la de las catecolaminas refleja su propiedad comn de proteinquinasa C (proteinquinasas), controlando la fosforilacin de
incrementar la concentracin intracelular de AMPc. residuos de serina y treonina de varias protenas intracelulares. El
DAG, a diferencia de los fosfatos de inositol, es altamente lipoflico y
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol permanece en el interior de la membrana unindose a un lugar espec-
El sistema de los fosfo inositoles (PI), es un importante sistema fico de la molcula de la proteinquinasa, la cual se cree que migra del
de segundos mensajeros intracelulares, Se descubri que un miembro citosol a la membrana celular en presencia del DAG, y llegando, por
particular de la familia de los PI denominado PI-(4,5)-P2. Este fosfolpido lo tanto, a activarse. Se sabe que existen al menos seis tipos diferen-
es el sustrato para una enzima unida a la membrana, la fosfolipasa C tes de proteinquinasas. stos estn distribuidos de una forma desigual
(PLC), que lo divide en diacilglicerol (DAG) e inositol (1, 4,5)-trifosfato en clulas diferentes y es posible que presenten diferentes
(1, 4,5)-IP3. los cuales funcionan con segundos mensajeros. El proceso especificidades de sustrato segn la protena que fosforilen. Los efec-
de activacin de la fosfolipasa C por varios agonistas implica a una tos fisiolgicos producidos por la activacin de la proteinquinasas
protena G y es esencialmente idntico al mecanismo de activacin de son mltiples y variados. Entre estos efectos se seala:
la adenilciclasa que se discuti antes, aunque estn implicados en este La liberacin de hormonas de diversas glndulas endcrinas
proceso diferentes de subtipos protenas G. La activacin mediada por El aumento o la disminucin en la liberacin de neurotrans-
receptor de la fosfolipasa A2, que conduce a la formacin de metabolitos misores y en la excitabilidad neuronal (principalmente
del cido araquidnico, parece ser bsicamente similar a la activacin mediante efectos sobre los canales de calcio y potasio)
de la fosfolipasa. La contraccin o la relajacin del msculo liso
Recientemente se ha descubierto que funcionan como mensaje- Las respuestas inflamatorias
ros intracelulares, controlando el funcionamiento de los canales de La gnesis de tumores
potasio en determinadas neuronas, adems de su bien conocido pa- La disminucin en la sensibilidad del receptor a los agonistas
pel como hormonas locales de comunicacin entre clulas. Datos (es decir, desensibilizacin del receptor)
recientes sugieren que el cido araquidnico puede funcionar por s La estimulacin del transporte de iones por el epitelio
mismo como un mensajero intracelular.
La regulacin de los canales inicos
Fosfato de inositol y calcio intracelular En los ltimos aos se ha descubierto que los receptores acopla-
El inositol (1,4,5) trifosfato acta de forma efectiva liberando cal- dos a las protenas G pueden controlar el funcionamiento de los canales
cio de los depsitos intracelulares, aparentemente por unin a un inicos mediante mecanismos en los que no parece estar implicado
receptor situado en la membrana del retculo endoplasmtico (el sis- ningn segundo mensajero, como el AMPc, el GMPcclico o los
tema de vesculas intracelular que secuestra y almacena el calcio, fosfatos de inositol; en cambio, las protenas G interactan directa-
manteniendo normalmente la concentracin intracelular de calcio mente con el canal, posiblemente de la misma forma que lo hacen con
libre muy baja, alrededor de 10-7 mol/L); se cree que el (1,4,5)-IP3 las enzimas de membrana responsables de la sntesis de segundos
activa un canal de calcio en el retculo endoplasmtico, liberando, mensajeros. Los primeros estudios se realizaron en el msculo car-
por lo tanto, un torrente de calcio al interior celular, aumentando la daco, pero en la actualidad pareciera que esta pauta de interaccin
concentracin libre de 10 a 100 veces. directa protena G/canal es bastante general. Los ejemplos ms cla-
La respuesta en ausencia del calcio extracelular representa la ros proceden de estudios sobre los canales de potasio. Por ejemplo,
liberacin de los depsitos intracelulares de calcio, lo que resulta de en el msculo cardaco, los receptores muscarnicos posibilitan la per-
la produccin intracelular del IP3. La diferencia entre esto y la ma- meabilidad al potasio, lo que hiperpolariza las clulas e inhibe su
yor respuesta producida cuando el calcio est presente en el exterior actividad elctrica. Esta accin requiere de protenas G funcionales,
celular, se cree que representa la entrada de calcio a travs de los que transmitan la seal del receptor al canal. Se cree que mecanismos
canales operados por receptor en la membrana celular. similares operan en las neuronas, donde los analgsicos opiceos dis-
En muchos tipos de clulas se produce un aumento en la con- minuyen la excitabilidad abriendo los canales de potasio.
centracin de calcio libre intracelular en respuesta a una gran variedad
de agonistas y es probablemente la va ms importante por la cual Interacciones farmacolgicas con canales de Na+
se ejercen las acciones celulares. El rango de respuestas celulares en Los canales de Na+ de neuronas, msculo cardaco y msculo
las que se incrementa la concentracin de calcio intracelular es de- esqueltico difieren ligeramente en estructura y composicin de pro-
masiado amplio para ser estudiado en detalle. tenas. Los frmacos que dificultan la apertura del canal de Na+
A continuacin, se muestran algunos ejemplos de especial im- durante la despolarizacin de la membrana suelen denominarse
portancia farmacolgica: bloqueantes de canales de Na+ y, en cierta medida, discriminan entre
Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos 49

los diferentes subtipos. Por ejemplo, la tetrodotoxina (una toxina Guanililciclasa


que se encuentra en el pez globo, en algunas salamandras y en un La forma de guanililciclasa ligada a la membrana proporciona
tipo de pulpo) puede bloquear los canales de Na+ en las neuronas y un ejemplo de un sistema de receptor relacionado estructuralmente.
el msculo esqueltico a concentraciones tan bajas como 10 nM, La unin del pptido natriurtico atrial (ANP) origina que parte del
pero la concentracin necesaria para bloquear los canales de Na+ receptor del ANP presente actividad de guaniliclasa, lo que conduce
del msculo cardaco es 100 veces mayor. a la formacin del componente de traduccin guanosina monofosfato
Dos tipos comunes de bloqueantes de canales de Na+ se em- cclico (GMPcclico). La molcula receptor ANP-guanililciclasa es
plean en teraputica. una protena transmembranal. No obstante, la guanililciclasa puede
Los anestsicos locales y los frmacos antiarrtmicos de la clase ser citoplasmtica; ejemplo, en las clulas endoteliales, la bradicinina
I bloquean los canales de Na+: activa receptores de membrana que generan xido ntrico (NO), el
Anestsicos locales como la lidocana y la bupivacana pue- cual acta despus como mensajero para activar la guanililciclasa
den tener alguna selectividad relativa para la forma neuronal citoplasmtica.
del canal del Na+, pero esta selectividad no es muy notable.
Las pruebas actuales indican que la mayora de los anestsicos
locales interaccionan con la localizacin de reconocimiento Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4
del ligando sobre la superficie intracelular del canal y que el
A Membrana Membrana Membrana Citosol/ncleo
frmaco tiene que acceder al espacio intracelular para alcan-
zar su lugar de accin. B Canal inico Enzima o canal Tirosincinasa Transcripcin
Actualmente se cree que los frmacos antiarrtmicos de la gnica

clase I, empleados para tratar ciertas formas de arritmia car- C Directo Protena G Directo Va DNA
daca, interaccionan principalmente con un lugar de
reconocimiento de ligando de localizacin intracelular. Pare- D nAChR mAChR
GABA Adrenoceptones Insulina Esteroides
cen dividirse en tres clases (clases 1a, 1b y 1c), segn la forma
en que su actividad depende del estado del canal inico y de
la cintica aparente de unin y disociacin con el canal en sus A-Localizacin; B- Efector; C-Acoplamiento; D-Ejemplo
tres estados. Tabla N 4: Los cuatro principales tipos de receptor y sus carac-
tersticas
Interacciones farmacolgicas con los canales de Ca2+
Al menos cuatro tipos de canal de Ca2+ en la membrana plasmtica Isomera
permiten selectivamente la entrada de iones Ca2+ en las clulas. Estos Es un fenmeno o propiedad por el cual algunas sustancias tie-
canales Ca2+ se encuentran en muchos tipos diferentes de tejidos. El nen igual composicin qumica pero difieren en sus propiedades por
mejor caracterizado y ms importante desde el punto de vista clnico la distinta disposicin de los tomos en la molcula respectiva. La
es el canal de Ca2+ de tipo L (del ingls large, grande), que se abre farmacologa moderna ha utilizado la isomera para mejorar la rela-
durante la despolarizacin y despus se inactiva (ms despacio que el cin riesgo benfico de muchos medicamentos utilizando distintos
canal Na+), mediante accionamiento dependiente del voltaje. Es el ismeros. Ejemplo de esto puede ser la bupivacana y levobupivacana,
canal de Ca2+ predominante en el msculo cardaco y el msculo liso S ketamina y la ketamina racmica, algunos antinflamatorios, d-
y es bloqueado por diversos frmacos importantes en la clnica. La ibuprofeno-ibuprofeno.
dependencia del voltaje del estado del canal y la selectividad aparente Bsicamente se pueden distinguir dos tipos de isomera:
relativa de los frmacos para estados especficos del canal, conduce a
Isomera estructural
acciones selectivas de tejido de ciertos frmacos teraputicos. Los
Isomera espacial o estreo-isomera
canales de Ca2+ ms importantes como dianas moleculares de los
frmacos son los canales de tipo L. La isomera estructural se caracteriza por el hecho de que los
Hay tres clases comunes de antagonistas de Ca2+ de tipo L tomos de los respectivos compuestos estn enlazados de distinta for-
clnicamente importantes: ma, es decir, tienen distinta forma estructural. Este tipo de isomera
puede ser de cadena, de posicin, de enlace o funcional.
Los derivados de la benzotiacepina (diltiacem)
La isomera espacial se da en compuestos cuyos tomos estn
Las fenetilalquilaminas (verapamilo)
dispuestos en la misma secuencia, pero en distinta orientacin espa-
Las 1,4- dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina)
cial; puede ser geomtrica u ptica.
Otros tipos de canales de Ca2+, a saber, N, P y T, pueden ser Isometra espacial o estreo-isomera es la que depende de la posi-
bloqueados selectivamente por diversos compuestos, en especial por cin en el espacio de los tomos de la sustancia. La isomera
pptidos obtenidos a partir de ciertos venenos de moluscos. Pueden geomtrica o cis-trans se debe a la existencia de un doble enlace. En la
surgir frmacos originales con eficacia farmacoteraputica en seres isomera ptica o enantioisomera, los ismeros (enantimeros) se com-
humanos a partir del bloqueo selectivo de esos canales. portan como imgenes especulares no superponibles, para lo cual es
indispensable la existencia de un carbono asimtrico (o carbono quiral)
Interacciones farmacolgicas con los canales de K+ en la molcula.
La apertura de canales con accin selectiva para el K+ conduce a Teora tetradrica del tomo de carbono: se acepta que en el
la generacin de corrientes dirigidas hacia afuera (hiperpolarizantes). espacio un tomo de carbono tiene sus 4 valencias (enlaces) dirigidas
Hay ms de 10 tipos de canales de K+ descriptos hasta ahora y cons- hacia los 4 vrtices de un tetraedro (figura geomtrica de 4 caras)
tituyen un grupo heterogneo en lo que se refiere a su dependencia de ocupando el tomo de carbono el centro del mismo. Las 4 valencias
voltaje y tiempo y a su accionamiento por ligando. son iguales y forman entre s ngulos iguales (de 10928).
50 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Al incidir la luz polarizada sobre dos ismeros pticos, estos gi- producirse a la derecha (sustancias dextrgiras o dextrorrotatorias)
ran el plano de polarizacin en direcciones opuestas. o a la izquierda (sustancias levgiras o levorrotatorias).
Luz polarizada: la luz es un conjunto de radiaciones electromag- De esta manera una sustancia, por ejemplo, el cido lctico que
nticas que oscilan en varios planos. Existe un tipo especial de luz en tiene un carbono asimtrico, tiene dos configuraciones espaciales po-
el que el campo magntico de la onda electromagntica oscila sola- sibles que son dos ismeros o estereoismeros pticos y cada uno de
mente en un plano (llamado plano de polarizacin) y que por esto se ellos se denomina enantimero (del griego, enantios=opuestos;
denomina luz polarizada. La aplicacin de esta luz sobre ciertas sus- meros=partes). Ambas formas son:
tancias permite distinguirlas y caracterizarlas qumicamente.
1. D - c. lctico (D por dextrgiro)
2. L - c. lctico (L por levgiro)
Si ambos estuvieran presentes en una misma mezcla, la misma se
denomina mezcla racmica.

Cul es la importancia de un estereoismero ptico?


La importancia radica en que los estereoismeros pticos tienen:
Gran similitud en sus propiedades qumicas
Idnticas propiedades fsicas, salvo la diferente accin so-
bre el plano de vibracin de la luz polarizada
Pero diferentes propiedades biolgicas
Esta diferencia en las propiedades biolgicas es trascendental. Por
ejemplo, la adrenalina presenta dos estereoismeros pticos:
1. L - adrenalina
2. D - adrenalina
La accin en el cuerpo de la adrenalina es ligarse a ciertos recepto-
res y as aumentar la tensin arterial. La forma L-adrenalina tiene una
actividad presora (capacidad de elevar la tensin arterial) 20 veces mayor
Fig. N 3: Carbono asimtrico que la D-adrenalina. Esto tiene que ver con que la L-adrenalina, por su
conformacin espacial, se une mejor al receptor (encaja mejor) que
Cuando las 4 valencias del tomo de carbono anteriormente la D-adrenalina. Si ambas estn juntas en una mezcla racmica la po-
mencionadas estn ocupadas (enlazadas) con 4 tomos o grupos de tencia ser menor que si slo se encuentra la L-adrenalina, puesto que
tomos diferentes entre s, ese carbono se denomina carbono en la mezcla coexistirn ambos tipos (L y D), siendo slo una parte de
asimtrico. As por ejemplo, una sustancia que tiene un carbono los receptores ocupados por la L-adrenalina (potencia mxima) y otra
asimtrico puede tener dos configuraciones espaciales diferentes (si parte de los receptores ocupados por la D-adrenalina (potencia menor).
tuviera 2 carbonos asimtricos tendra 4 configuraciones espaciales Por lo tanto, el hecho de administrar la mezcla racmica proporcionar
posibles y as sucesivamente), que se ven mutuamente entre s como una menor respuesta presora.
una imagen en espejo la una de la otra. Es decir, es como el cuerpo y Pinsese entonces en una droga que en su estructura qumica pre-
su imagen en el espejo o tambin ambas manos de una persona sente dos carbonos asimtricos. Como ya se dijo, debido a sto tendr
enfrentadas entre s. cuatro configuraciones espaciales distintas, es decir cuatro enantimeros.
En el caso de una sustancia con un carbono asimtrico, tal como Si slo uno de ellos fuera el que tuviera el encaje perfecto con el recep-
se dijo, presentar dos configuraciones diferentes en el espacio, en tor y por ende la mxima actividad biolgica, el purificar la mezcla
forma especular y se dice que estas molculas con sus imgenes racmica y escoger slo ese estreo ismero brindara una mayor efica-
especulares son quirales. La desviacin de la luz polarizada puede cia y una mejor tolerancia.
Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos 51

Fig. N 4: Representacin de los dos estereoismeros de una sustancia con un carbono asimtrico. A, B, C, D: representan simblica-
mente diferentes tomos

Conclusiones
Conforme avanza el conocimiento de la Farmacologa se conoce res y la relevancia de fabricar medicamentos ismeros ya que aunque
el por qu, el cmo y el dnde funcionan los diferentes medicamentos tengan la misma composicin qumica que la droga original, pueden
abocndonos ms a la identificacin de enzimas, transmisores y re- adquirir otras acciones teraputicas y/o eliminar algunos de los efec-
ceptores y penetrando ms en los misterios de sus mecanismos de tos secundarios.
accin. Se discuten la importancia de los diferentes tipos de recepto-
52 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

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Captulo 2
Farmacocintica bsica
Miguel ngel Paladino, Regina Gualco, Laura Daz

La farmacocintica es el estudio de la evolucin temporal de compartimientos del cuerpo a lo que es capaz de penetrar y finalmente
las concentraciones y cantidades de frmacos y sus metabolitos en debe ser eliminado. La eliminacin de la droga en su mayora ocurre
los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, as como por medio de metabolismo heptico o excrecin renal o una combina-
el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica y la cons- cin de los dos. El pulmn es otra va de excrecin.
truccin de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Cualquier mdico y el anestesilogo, intensivista y emergentlogo
La farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos en particular que prescriba y utilice drogas, necesita un conocimiento
como una disciplina de gran inters mdico. Su aplicacin se centra, acabado de la farmacocintica. Esto es esencial si se desea utilizar las
principalmente, en dos grandes reas: el desarrollo de nuevos medi- mismas racionalmente, minimizando su toxicidad y evitando o previ-
camentos y la optimizacin de regmenes de dosificacin de los trata- niendo las interacciones droga-droga y droga-paciente cuando son
mientos farmacolgicos. desfavorables.
El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medi- Aunque la farmacocintica es mayormente una ciencia matem-
da del rgimen posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se tica, los conceptos esenciales son pocos y fciles de entender. Inten-
ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el taremos acercar al lector estos conceptos en forma sencilla. [2].
perfil, tanto farmacocintico como farmacodinmico, del medicamen-
to. En consecuencia, la respuesta observada tras la administracin de
una dosis fija de un medicamento a una poblacin de pacientes es, Importante por la gran vascularizacin sublingual
con frecuencia, difcil de prever siendo posible obtener efectos tera- y por la gran humedad de la regin. Va rpida de
Sublingual absorcin farmacolgica, con prcticamente nulos
puticos, ineficacia e incluso respuestas txicas en un porcentaje va-
riable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta efectos locales. Puede ser una va de autntica
variabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente urgencia o de urgencia diferida.
farmacocintico y farmacodinmico, y que justifican la necesidad de
Automedicacin. Se puede extraer con lavado
individualizar los tratamientos farmacolgicos adaptndolos a las
gstrico. Cmoda administracin. Presencia de
caractersticas de cada paciente [1].
cido clorhdrico. La presencia de alimentos
Las distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los ex-
retrasa el paso al intestino y por lo tanto, la
tremos de edad, hipoproteinemias y ciertas patologas como la insu-
Oral absorcin. Si hay un retraso del vaciado gstrico,
ficiencia renal y/o heptica, determinan modificaciones farmaco-
el frmaco puede quedar inactivado. Cuando un
cinticas y en ocasiones, farmacodinmicas -tan significativas- que
frmaco pasa al intestino, toda enfermedad
justifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos uti-
inflamatoria intestinal y/o toda disfuncin biliar
lizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones
o pancretica pueden alterar seriamente la
genticas sobre todo a nivel del metabolismo o las interacciones por
absorcin del frmaco.
administracin concurrente de varios frmacos, explican muchas de
las diferencias observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente
Los frmacos que van a la vena cava inferior,
muestra una respuesta anmala debida a otros factores como la no
Rectal van luego a la vena cava superior y no sufre
adherencia al tratamiento, determinados hbitos como el tabaco o las
efecto primer paso heptico. Es poco previsible.
drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e incluso por pro-
blemas relacionados con la formulacin o va de administracin utili-
zadas. Tabla N 1: Vas de administracin enterales
La farmacocintica es la descripcin del recorrido de una droga
incorporada en el organismo. Absorcin
En trminos simples, la farmacocintica es lo que el cuerpo le hace Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorber-
a la droga. Farmacodinmica es lo que la droga le hace al cuerpo. se una vez que ha sido liberado de su forma de dosificacin cuando
La farmacocintica es diferente a la farmacodinmica, que es la se administra por va extravascular. Cuando un frmaco se adminis-
descripcin cuantitativa de los efectos de la droga (actividad o toxici- tra por va intravenosa o intraarterial (poco frecuente), ya sea en
dad) en el tiempo. bolo o perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se
Los cuatro componentes bsicos de la farmacocintica son: deposita directamente en el torrente circulatorio.
Absorcin La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est
Distribucin condicionada por sus propiedades fisicoqumicas, por las caracters-
Metabolismo ticas de la formulacin y por la situacin clnica del paciente. La ele-
Excrecin vada polaridad que presentan algunos frmacos limita su paso a travs
Una droga administrada por cualquier va, salvo la endovenosa, de las membranas biolgicas de carcter lipdico, restringiendo su
debe ser absorbida, luego debe ser distribuida a cualquier o a todos los uso a la va parenteral. En algunos casos, la absorcin gastrointestinal
54 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

puede incrementarse introduciendo grupos hidrfobos que enmasca- tiempos a que stas se alcanzan son el resultado del equilibrio din-
ren uno o ms grupos funcionales polares de la molcula del frmaco mico establecido entre los diferentes procesos cinticos que regulan
de biodisponibilidad por va oral de algunos medicamentos. la disposicin del frmaco en el organismo. [1]
La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absor-
cin de los medicamentos. La Tabla N 2 recoge los factores que afec- Distribucin
tan a la velocidad de disolucin y que deben ser tomados en consideracin Despus de la administracin parenteral u oral, una dosis de droga
en el desarrollo galnico de una formulacin farmacutica [3]. se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del cuerpo que
sea fsicamente capaz de penetrar. El tiempo que toma para que esto
Vas de administracin parenterales ocurra se llama fase de distribucin y es usualmente razonablemente
Subcutnea: Tiene dos caractersticas que condicionan la correcta rpido. Se dice que la droga se distribuye en un volumen imaginario,
absorcin: 1. Vascularizacin del lugar donde se administra. 2. llamado su volumen de distribucin (Vd). Este volumen es imaginario
Solubilidad del preparado. Cuanto ms vascularizada sea la zona, porque est basado en muestras de concentraciones de drogas en un
ms rpida ser la absorcin. Los frmacos hidrosolubles pasan ms fluido de referencia (usualmente sangre o plasma) inmediatamente
fcilmente que los liposolubles. Los frmacos liposolubles se han de despus de la dosis, con la suposicin que la dosis entera de la droga
administrar muy lentamente para no formar quistes aspticos. Es es absorbida uniformemente por todo el cuerpo. Para drogas con
bueno cambiar la zona de administracin para no formar liplisis separacin en grasa, por ejemplo, concentraciones plasmticas,
local (insulina). Para favorecer la rapidez, la friccin o calor local inmediatamente despus de la dosis pueden ser muy bajas y el volumen
crearn vasodilatacin y la absorcin ser ms rpida. Si administra- de distribucin puede parecer ser varias veces mayor que el volumen
mos una sobredosis, el fro enlentece la absorcin. No administrare- de un ser humano promedio. Sin embargo, Vd es un trmino til para
mos nunca frmacos sobre lesiones cutneas (psoriasis). entender dnde la droga va y para calcular otros parmetros
Intramuscular: Todos los msculos son susceptibles de recibir farmacocinticos importantes. La distribucin es el proceso mediante
frmacos. Las zonas ms habituales son el glteo, el muslo y deltoides. el cual el frmaco se incorpora desde la circulacin sangunea a los
La gran vascularizacin permite la gran rapidez de absorcin. Evitar diferentes rganos y tejidos corporales. Los procesos de distribucin
inyeccin directa. Es una va dolorosa, se junta con anestsico. Cuan- son, en consecuencia, procesos cinticos en los que se realiza una
do se administra muy rpido, puede causar desgarro. transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintos
Intraperitoneal: Se utiliza poco. Es casi tan rpida como la compartimientos corporales. Este proceso tiene una especial
Intravenosa, por el contacto directo de la sustancia con los vasos. importancia en frmacos que ejercen su accin en localizaciones
Muy vascularizada. Se emplea en experimentacin animal. Su venta- especficas como citotxicos, antimicrobianos y psicofrmacos. La
ja es la rapidez de absorcin y la desventaja es peritonitis y perfora- distribucin tisular depende de las caractersticas del frmaco, del
cin de asas. Es una va incmoda pero no dolorosa. rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente.
Intravenosa: Va de urgencia. Administrar gran cantidad de Las propiedades fisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de
frmacos. No deben ser irritantes para la vena (flebitis). Si tiene ma- distribucin, pKa) y las propiedades farmacocinticas (volumen de
las venas, se buscan dos vas. Si nos pasamos de dosis no podemos distribucin, grado de fijacin a protenas plasmticas, velocidad de
hacer nada. Podemos crear un shock por velocidad por liberacin de eliminacin) condicionan el acceso a diferentes rganos y tejidos
histamina y otras sustancias. Sobredosificacin por administracin corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tratamiento
rpida. Es por esto que se deben administrar con lentitud. Cualquier en procesos de localizacin extravascular. As, las caractersticas de
vena es buena, pero el catter ha de ser el adecuado segn el calibre solubilidad de los opioides y su peso molecular facilitan su penetracin
de la vena. en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el SNC. [1]
Intrasea: Se realiza en el esternn en los adultos. En los nios, El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro uti-
en la parte superior interna de la tibia. Se puede administrar un volu- lizado para poder expresar las caractersticas de distribucin de un
men de hasta 300 cc de lquido por minuto. frmaco. Es un parmetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de
En la prctica clnica la absorcin de un frmaco se expresa en interpretar las concentraciones de frmaco en el organismo en rela-
funcin de dos parmetros: la concentracin srica o plasmtica mxi- cin con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que
ma (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentracin relaciona la cantidad de frmaco en el organismo y con la concentra-
(Tmax). Estos valores no expresan realmente las caractersticas de cin determinada a un tiempo dado.
absorcin de un frmaco, aunque s su capacidad para alcanzar la Se trata pues de un parmetro sin un verdadero significado fisio-
circulacin sistmica. En realidad, las concentraciones sricas y los lgico en trminos de espacio real, es decir, no se refiere necesaria-

Factores relacionados con el principio activo Factores relacionados con la formulacin Otros factores

Tamao de partcula
Factores que afectan a la superficie
Cantidad y tipo de excipientes
Factores que afectan a la solubilidad disponible para disolucin
Caractersticas de los granulados
Polimorfismo Tamao de partcula
del inyectable o forma slida
Estado amorfo y solvatacin Variables de preparacin
Fuerza de compactacin o compresin
cido libre, base o sal Errores durante la dilucin
Caractersticas de la calidad
Complejos, disoluciones slidas, eutcticos o preparacin
y preparacin de las cpsulas
Condiciones de almacenamiento
Envejecimiento

Tabla N 2: Factores que afectan a la velocidad de disolucin


Captulo 2 - Farmacocintica bsica 55

mente a ningn compartimiento identificable del cuerpo. Es simple- penetrar las clulas, las concentraciones en plasma deben ser lo sufi-
mente el tamao de un compartimiento hipottico necesario para con- cientemente altas para compensar este efecto.
tener la cantidad de frmaco existente en el organismo si todo l Despus de que se administra una droga, sta se absorbe y alcanza
presentase la misma concentracin que se encuentra en plasma [4]. un pico de concentracin (Cmax) en tiempo Tmax. El Tmax es rara-
Los valores de volumen aparente de distribucin de los frmacos mente medido con exactitud ya que el muestreo de farmacocintica es
oscilan entre 0.14-0.20 L/Kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, cido necesariamente intermitente. El contrario de Cmax es Cmin, la concen-
valproico) y 1.5 L/Kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y tracin de la droga mnima durante el intervalo de dosificacin, tam-
digoxina, con un volumen de distribucin superior de 3 L/Kg, constitu- bin conocido como la concentracin de sequa. Cmin est siempre al
ye un buen ejemplo de acumulacin extravascular. El principal factor final del intervalo de dosificacin, y para una droga con aclararamiento
que puede afectar al Vd es el grado de fijacin a las protenas rpido o una vida media corta, puede ser cero [1].
plasmticas y tisulares. Por ejemplo, una disminucin en la unin a
las protenas tisulares originar una disminucin del Vd por aumento Modelos experimentales
de la concentracin plasmtica; por el contrario, una disminucin en En farmacocintica se utilizan varios tipos de modelos pero fun-
la unin a las protenas plasmticas tender a incrementar el Vd, como damentalmente los compartimentales y los fisiolgicos.
consecuencia de un aumento de la fraccin libre de frmaco que es la
fraccin capaz de distribuirse y eliminarse. Los frmacos se unen en Modelos compartimentales
diferente grado a las protenas plasmticas en un proceso inmediato y Los modelos compartimentales son modelos determinados, por-
de naturaleza reversible. Slo la fraccin no unida a protenas pre- que las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo re-
senta actividad farmacolgica, pues son las nicas que pueden atra- querido para describir el perfil cintico del frmaco. Estos modelos
vesar las membranas biolgicas. La fraccin de frmaco que perma- representan al organismo como una serie de compartimientos conec-
nece libre en el plasma tiene capacidad para difundir a los espacios tados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimientos
extravasculares [5]. necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fr-
El grado de fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas maco en el organismo es el ndice utilizado para categorizar estos
es variable, pudiendo establecerse tres grupos: modelos. As, se habla de modelos monocompartimentales,
bicompartimentales o multicompartimentales. Un compartimiento no
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio,
tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgica real, sino que
vancomicina.
est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
sanguneo o afinidad por el frmaco. Se asume que en cada compar-
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina,
timiento la absorcin es instantnea y homognea y que la concentra-
nortriptilina, cefazolina, DAINES, BDZ.
cin en un punto del mismo es representativa del resto del comparti-
Las posibles modificaciones en el grado de fijacin a las prote- miento. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamiento din-
nas plasmticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden te- mico y la velocidad de los procesos se cuantifica mediante constantes
ner significacin clnica cuando el porcentaje supera el 80%. El paso de velocidad de entrada y salida del compartimiento [7].
de los frmacos desde la circulacin a rganos y tejidos se produce
por procesos a favor de gradiente. Los frmacos con una semi-vida Modelos fisiolgicos
o vida media de eliminacin corta ven limitada su capacidad de ac- Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como mo-
ceso a los compartimientos extravasculares, por lo que no alcanzan delos de flujos o modelos de perfusin y estn basados en el conoci-
concentraciones tisulares elevadas con los regmenes posolgicos miento de datos anatmicos y fisiolgicos. La principal diferencia entre
convencionales. Por el contrario, los frmacos con valores de semi- estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fi-
vida de eliminacin elevados, pueden alcanzar concentraciones al- siolgicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con
tas y persistentes en rganos y tejidos accesibles. algunos frmacos, la extrapolacin de resultados al hombre es relativa-
mente sencilla y fiable mientras que la extrapolacin no es posible con
Unin a protenas los modelos compartimentales.Estos modelos se construyen conside-
La mayora de las drogas se une a protenas plasmticas en algn rando el flujo sanguneo en cada rgano o tejido y su volumen, exclu-
grado. En general, sin embargo, la unin a protenas no juega un pa- yendo aquellos en los que los frmacos no penetran. As, rganos tales
pel significativo en farmacocintica hasta que alcanza o excede el como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central
80%. Esto es porque cambios transitorios en la unin a protenas son, generalmente, excluidos, ya que la mayora de los frmacos apenas
producen un aumento o disminucin significativa en la concentra- penetran en ellos. Para describir cada rgano separadamente con
cin libre (no unida) de la droga, si la mayor parte de la droga se une ecuaciones diferenciales se requeriran modelos muy complejos y con
normalmente a protenas. La unin a protenas est generalmente de- gran dificultad matemtica.
terminada por la medicin de la cantidad de droga que est libre en La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su poten-
solucin cuando se aade una cantidad de solucin conocida al plas- cial aplicacin para predecir el comportamiento cintico de los frmacos
ma humano y se expresa como una relacin (porcentaje) de la con- en humanos a partir de datos obtenidos en la experimentacin animal.
centracin de droga unida dividida por la concentracin de droga total. Sin embargo, su aplicabilidad en la prctica clnica est muy limitada,
El efecto de la unin a protena en la distribucin y actividad es debido al tipo de informacin que requiere su utilizacin.
compleja. En parte, esto es debido a que algunas uniones a protenas Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en
son de alta afinidad (glicoprotena cida 1) y algunas son de baja farmacocintica, como los modelos estocsticos o sistemas modelo-
afinidad (albmina) [1;6]. independientes, pero su uso es ms restringido [7].
La glicoprotena cida 1 (AAG), una protena plasmtica
inducible, reduce la protena antiretroviral in vitro de un nmero de Pasaje al SNC
inhibidores de proteasa HIV por un factor de 10 o ms. Este efecto es Algunos compartimientos corporales estn privilegiados farma-
probablemente mediado por la unin de alta afinidad de la droga con colgicamente, siguiendo reglas diferentes de las del comportamiento
la protena. Debido a que slo la droga libre est disponible para sanguneo (o central). Uno de los ms importantes de estos es el
56 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

sistema nervioso central (SNC). Algunas drogas parecen penetrar II. Fase de conjugacin. El frmaco o el metabolito procedente de
pobremente al SNC porque son sacados por bombeo de forma acti- la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el
va (por ejemplo la penicilina). Otras drogas pueden penetrar pobre- cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la mol-
mente porque estn altamente cargados y/o por su alto peso molecular cula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su
como la heparina). excrecin; pero en ocasiones, la conjugacin puede activar al frmaco
La penetracin de drogas al SNC se expresa usualmente como (p. ej. formacin de nuclesidos y nucletidos).
una fraccin, o relacin de las concentraciones en el lquido El frmaco se puede metabolizar en cualquier rgano (pulmones,
cefalorraqudeo (LCR) dividido entre la concentracin sangunea. riones, plasma, intestino, placenta, SNC) pero el lugar ms importante
Desafortunadamente, dado que es lgicamente ms difcil examinar es el hgado. Existen frmacos siendo que absorbidos por la va diges-
LCR (por puncin lumbar) que la sangre, la penetracin al SNC se tiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura.
basa frecuentemente en comparar una sola muestra de LCR con una No slo las enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el frmaco,
muestra simultnea de sangre. Esto introduce mucha imprecisin en sino tambin la flora bacteriana.
la evaluacin de la penetracin al SNC, ya que la farmacocintica El frmaco tambin puede metabolizarse en la sangre por pro-
(absorcin, distribucin y eliminacin) puede ser diferente de la tenas hidrolasas plasmticas.
farmacocintica sangunea [1]. La metabolizacin tambin puede tener lugar en el propio rga-
no diana.
Otros compartimientos En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la
Los mdicos a menudo se preguntan qu cantidad de la droga llega metabolizacin de neurotransmisores que servirn para metabolizar
a otros compartimientos corporales diferentes de la sangre o el LCR. el frmaco.
Por ejemplo, para proveedores de cuidados de HIV, transferencia de la
droga a travs de la placenta o en la leche materna o secreciones genitales Factores que modifican la metabolizacin
es de gran importancia. En general, a menos que una droga est alta-
mente cargada y/o tenga alto peso molecular, sta se distribuir amplia- Fisiolgicos
mente a fluidos corporales y tejidos. De este modo, la mayora de las Edad: en el recin nacido, porque no est desarrollado su meta-
drogas cruzan la placenta y penetra en la leche materna en algn grado. bolismo y en el anciano, porque tiene un dficit enzimtico. Sexo:
Las drogas lipoflicas pueden incluso estar concentradas en fluidos con en el varn habr una mayor metabolizacin que en las mujeres.
alto contenido graso, como la leche materna. Similarmente, la mayora Embarazo: habr menos metabolizacin y puede existir toxicidad
de las drogas, incluyendo agentes antiretrovirales disponibles, debern sobre el feto y la madre. Genticos: hay personas que no metabolizan
estar presentes en secreciones genitales [8]. diversos frmacos [9].

Eliminacin Patolgicos
La eliminacin engloba los procesos que contribuyen a la desapari- Insuficiencia heptica, enfermedad del hgado, por la cual el h-
cin del frmaco del organismo, es decir, la biotransformacin y la ex- gado no tiene capacidad para metabolizar el frmaco [10].
crecin. Algunos frmacos experimentan una importante inactivacin,
como ocurre con el fenobarbital, mientras que otros se transforman en Iatrognicos
metabolitos activos, como sucede con parecoxib y diazepam. Si se administran dos frmacos simultneamente, uno puede afec-
Inmediatamente despus de que se administra una dosis de una tar a la metabolizacin del otro activando o inhibiendo dicha
droga, el cuerpo empieza a eliminarla y a aclararla. La mayor parte de metabolizacin.
las drogas se eliminan por metabolismo heptico o por excrecin renal, Un frmaco puede ser inductor metablico. ste puede actuar so-
o una combinacin de ambas. El metabolismo heptico vuelve la trans- bre una clula, lo que dar lugar a un aumento en la liberacin de enzi-
formacin qumica de la droga a una forma que sea ms liposoluble ma, pero tambin puede actuar directamente sobre otra enzima. Este
(para su eliminacin en la bilis y heces) o ms no-renales y no-hepti- aumento en la concentracin de enzima acta sobre otro frmaco que
co. Por ejemplo, algunas sustancias gaseosas pueden ser eliminadas ha sido aplicado originando, como consecuencia, una disminucin en la
por exhalacin por los pulmones y algunas macromolculas pueden concentracin de este otro frmaco. Un ejemplo de inductores son los
ser eliminadas por ingestin y degradacin en clulas fagocticas como barbitricos.
macrfagos. La mayor parte de la eliminacin de drogas sigue una Pero tambin un frmaco puede actuar como inhibidor
cintica de primer orden. Esto es, una fraccin o porcentaje cons- enzimtico. Hay una enzima con varios sitios de unin y dos frmacos
tante de la droga se elimina del cuerpo durante cada unidad de compitiendo por el mismo lugar de metabolizacin de la enzima. Si
tiempo [1]. lo utiliza uno, el otro no puede ser metabolizado, por tanto aumentar
su concentracin [1;12].
Metabolismo de los frmacos o biotransformacin
Metabolizacin: cambios bioqumicos verificados en el organis- Excrecin renal
mo por los cuales los frmacos se convierten en formas ms fcil- Afortunadamente, la excrecin renal es predecible como una fun-
mente eliminables. La metabolizacin junto con la excrecin cin del aclaramiento de creatinina (en la mayora de los casos) y la
constituyen los procesos de eliminacin [8]. va metablica ms comn para la eliminacin de la droga, el
citocromo P450 3A4, no parece estar alterada por un polimorfismo
Fases de metabolizacin gentico clsico. Causas genticas de farmacocintica aberrante son
I. El organismo trata de inactivar a la molcula. Lo consigue alte- una excepcin en vez de la regla, y probablemente contribuyan al
rando la estructura qumica de esa molcula. Consiste en reacciones de fallo en el tratamiento y toxicidad de la droga con menos frecuencia
oxidacin y reduccin, hidrlisis, descarboxilacin. Al modificar la que factores como pobre adherencia o severidad de la enfermedad
molcula, el resultado va a ser el metabolito, que es un frmaco que ha subyacente.
pasado la primera fase de metabolizacin.
Captulo 2 - Farmacocintica bsica 57

La cintica de primer orden se diferencia de la cintica de orden La seleccin del rgimen de dosificacin inicial para un paciente
cero en que una proporcin constante (en vez de un porcentaje) de la con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma emprica de acuer-
droga es eliminado durante cada unidad de tiempo. Una de las drogas do a los datos clnicos, experiencia profesional y criterio del mdico o
que se elimina por una cintica de orden cero es el etanol [13]. bien racionalmente de acuerdo a diferentes mtodos o estrategias basa-
Debido a que las concentraciones de una droga determinan la ac- das en la aplicacin de criterios farmacocinticos. La titulacin de la
tividad y toxicidad de la droga, es importante para el mdico entender posologa se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones
cunto tiempo dura una droga en el cuerpo despus de su administra- sricas de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus pro-
cin y cmo estarn las concentraciones de la droga en algn mo- piedades farmacocinticas [16].
mento. Para drogas con eliminacin de primer orden, la mayor parte Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de for-
de la droga es eliminada del cuerpo despus de cuatro o cinco vidas ma reversible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico
medias. estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de
accin, tambin denominado biofase. Puesto que, de forma habitual,
Vida media la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse a la
El aclaramiento de la droga es un trmino de poco significado fisio- determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero o
lgico para mdicos y pacientes, y por eso la tasa de eliminacin es plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por
usualmente descripta como una vida media (T). La vida media es un ejemplo en opioides, ya que stos fluidos estn en contacto directo
trmino familiar que se aplica a otros procesos con cintica de primer con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en
orden. El mayor peligro de usar la vida media para describir la elimina- las concentraciones ser un reflejo de las modificaciones en el efecto
cin es que la mayora de las drogas no tienen una vida media nica, ya farmacolgico. La evolucin temporal de las concentraciones est
que tienen vidas medias mltiples. Esto es porque la tasa de elimina- determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en el
cin de la droga frecuentemente cambia como una funcin de tiem- organismo:
po despus de la administracin. La vida media beta del tiopental es
Liberacin a partir de la forma farmacutica.
de 6 a 12 horas, mientras que la duracin de su efecto no supera los
Absorcin, acceso del frmaco inalterado a la circulacin
10-15 minutos cuando se administra en una dosis nica. Por ejem-
sistmica.
plo, hay una vida media asociada con la fase de distribucin (o alfa)
Distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo la
de la eliminacin de la droga, una vida media asociada con la fase de
biofase.
eliminacin primaria (o beta) y una vida media para las fases termi-
Metabolismo del frmaco en el organismo por biotransfor-
nales (gamma, etc.).
macin de la molcula original a uno o varios metabolitos,
Ya que estas fases pueden tener vidas medias muy diferentes, se
ms hidrosolubles que suelen ser menos txicos y menos efec-
debe tener la precaucin de tener claros los conceptos cuando alguien
tivos que el frmaco original y facilita su excrecin o sus
diga una vida media [14].
metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar,
Otro trmino importante de la farmacocintica no compartimental
salival, etc.).
es el rea bajo la curva de concentracin-tiempo (AUC). Este trmi-
no puede usarse para calcular el aclaramiento total y los valores de La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, ge-
vida media para una droga. En adicin, AUC es frecuentemente usa- neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin,
do para comparar exposiciones de drogas alcanzadas con diferentes origina una curva de concentraciones plasmticas-tiempo. Cuando
dosis de la droga o para comparar farmacocintica en la presencia o un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolo o perfu-
ausencia de una droga con el potencial de producir una interaccin sin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se deposita
farmacocintica. directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos cinticos
experimentados por un frmaco en el organismo concurren en el tiem-
Biodisponibilidad po, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absor-
El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la ac- cin y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de
tualidad, expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en conjun-
forma inalterada a la circulacin sistmica y la velocidad a que dicho to reciben el nombre de disposicin [17].
acceso se produce. La biodisponibilidad de un frmaco no depende Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin
slo de la absorcin sino tambin de aquellos procesos que disminu- con las concentraciones en el lugar de accin y la concentracin
yen su exposicin sistmica, como el metabolismo presistmico al plasmtica est en equilibrio con la concentracin en tejidos, la CME
que se denomina, genricamente, efecto del primer paso heptico. representa a la concentracin mnima necesaria en los receptores para
Ya que la biodisponibilidad de una dosis intravenosa se asume que es que se produzca el efecto farmacolgico deseado; de forma similar,
100% (o una biodisponibilidad fraccional de 1.0), F se calcula mejor la CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a mani-
como la relacin entre las concentraciones de la droga -por ejemplo la festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiem-
AUC- despus de administrada por la ruta de inters usualmente oral) po necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efecto
comparada con la misma dosis administrada intravenosamente [1;15]. farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocupados, lo
cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentra-
Dosificacin cin plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta
El objetivo general de la farmacocintica puede resumirse en usar alcanzar un mximo). La duracin de la accin farmacolgica es la
los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y el tiempo necesa-
efecto del frmaco. Por tanto, para que pueda hablarse de rio para que la concentracin plasmtica descienda por debajo de la
farmacocintica es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones ma- CME. La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
temticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorcin, ciones ms importantes en la semi-vida de eliminacin de los frmacos
distribucin, metabolismo y excrecin. Pero recordemos siempre que poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a travs del
estos en general son modelos matemticos que pueden no se seme- rin. En estos pacientes es necesaria una aceptacin de la posologa
jantes al de un organismo humano. a fin de evitar su acumulacin en el organismo, sobre todo en el caso
58 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

de frmacos potencialmente txicos. Habitualmente la posologa se fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos (ver tam-
ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina bin captulos 3, 18, 19, 20).
[1].
Conclusiones
Optimizacin de la posologa Como puntales de la farmacocintica y farmacodinamia, las vas
La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada de administracin influyen en la absorcin, la distribucin, el meta-
a mejorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen bolismo y la excrecin de todos los frmacos que son tambin afecta-
teraputico. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuen- dos por la posologa, la proporcin y cantidad del principio activo as
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien- como la formulacin y otros factores farmacuticos que deben tener-
to farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos se en cuenta en la prescripcin y la dispensacin de cualquier medi-
parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que camento que se ordena a un paciente.
con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto, pero

Bibliografa
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Captulo 3
Dosificacin y efectos adversos de las drogas
Miguel ngel Paladino

Por qu hay que saber de farmacologa?


Las acciones importantes de los seres humanos generalmente 3. Solubilidad en los tejidos
son el fruto de una planificacin cuidadosa. Antes de tomar una deter- 4. Unin a protenas
minacin evaluamos y consideramos los riesgos y beneficios que nos 5. Desarrollo y cambios en la capacidad metablica tisular
deparar la misma. Sin embargo, rara vez tomamos las mismas precau- 6. Desarrollo y densidad de receptores
ciones cuando elegimos los frmacos para un acontecimiento fortuito.
Es poco frecuente que los mdicos ocupados en la emergencia mdica POR QU ES NECESARIO CONOCER
preparemos una estrategia ante un enfermo. En general, no justipreciamos LA FARMACOLOGA?
el impacto sobre el paciente del acto y menos an las variaciones que
pueden ejercer durante el incidente las variaciones fisiopatolgicas del Porque hay un nmero de indeterminado de pacientes que se
mismo. Sin embargo, el crear una estrategia adecuada ante cada indivi- complican por no conocer lo bsico de la farmacologa y otro
duo que debemos medicar debe ser un acto cotidiano. El delinear una porcentaje por desviaciones previsibles de la farmacocintica
estrategia debe ir acompaado por una tctica razonada. normal.

Introduccin Los cuatro primeros tems modifican el volumen de distribu-


La clnica para toda la medicina comprende dos grandes captu- cin de las drogas, el quinto modifica la excrecin y el ltimo, la
los que son: farmacodinamia.
1. el conocimiento de las drogas y
2. el conocimiento del paciente Variaciones individuales
Las variabilidad de los parmetros farmacocinticos hacen dif-
Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a los cil predecir la magnitud de la respuesta clnica a un frmaco deter-
frmacos es necesario conocer de las mismas -fundamentalmente- su minado. Algunos pacientes pueden metabolizar un frmaco tan
farmacocintica, su farmacodinamia, los efectos colaterales y adversos, rpidamente que no se alcanzan concentraciones teraputicas ni en
las indicaciones y las contraindicaciones. A su vez, del paciente debe- el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser
mos conocer su fisiologa normal (geronte, embarazada, recin naci- tan lento que con las dosis habituales se obtienen concentraciones
do), su fisiopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa agregada. txicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmticas de fenitona
en el estado estacionario oscilan entre 2.5 y 40 mg/L (de 10 a 160 m
Variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas mol/L) tras administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes dife-
Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano esta en cons- rentes. Parte de esta variabilidad se debe -entre otros factores- a
tantes cambios anatomofisiolgicos para adaptarse mejor al medio diferencias en la cantidad de citocromo P450, la enzima clave dis-
ambiente o por la degeneracin que ocasiona el paso del tiempo. ponible en el hgado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el
Desde el punto de vista de la urgencia nos interesan estos cambios, frmaco. Los factores genticos desempean un papel importante
pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos estrategias tera- en la determinacin de estas diferencias. Tambin contribuyen otros
puticas, porque producen cambios fisiolgicos que aumentan o dismi- factores, como las enfermedades intercurrentes (especialmente las
nuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el mdico. nefropatas y las hepatopatas crnicas), alteraciones en las prote-
Bsicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de dis- nas, pH, temperatura, equilibrio cido-base y las interacciones
tribucin (VD) y la excrecin, que indirectamente modifican la vida farmacolgicas.
media plasmtica. Para casi cualquier frmaco la velocidad de metabolismo por
Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin, parte de una enzima o sistema enzimtico alcanza un lmite mximo
generalmente un receptor, desde el lugar de administracin. Este trans- (lmite de capacidad). A concentraciones teraputicas, por lo gene-
porte depende bsicamente del gasto cardaco, de la perfusin de los ral slo se ocupa una pequea fraccin de los centros activos de la
tejidos y del coeficiente de particin tejido-sangre de cada droga. Los enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera propor-
cambios farmacocinticos pueden producir cambios en magnitudes de cional a la concentracin plasmtica. Sin embargo, en algunas oca-
efectos distintos, en el comienzo del efecto o de la duracin de siones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos.
accin. En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en
En general, los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos son proporcin a la concentracin plasmtica [1].
consecuencia de la maduracin y de cambios en la relacin agua/prote-
nas/lpidos de los tejidos. Los principales cambios son:
Dosificacin
1. Cambios en la composicin corporal El objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en usar
2. Tamao y flujo sanguneo tisular los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del efec-
60 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

to del frmaco. Por tanto, para que pueda hablarse de farmacocintica perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se de-
es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los re- posita directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos
sultados obtenidos en los estudios de absorcin, distribucin, metabo- cinticos experimentados por un frmaco en el organismo concurren
lismo y excrecin. Pero recordemos siempre que estos en general son en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la
modelos matemticos que pueden no ser semejantes al de un organismo absorcin y posteriormente el predominio corresponde a los proce-
humano. sos de distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en
La seleccin del rgimen de dosificacin inicial para un pacien- conjunto reciben el nombre de disposicin.
te con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma emprica de Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin
acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesional y criterio del mdi- con las concentraciones en el lugar de accin y la concentracin
co o bien racionalmente de acuerdo a diferentes mtodos o estrate- plasmtica est en equilibrio con la concentracin en tejidos, la CME
gias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos. La titulacin representa a la concentracin mnima necesaria en los receptores para
de la posologa se realiza en algunos casos a partir de las observaciones que se produzca el efecto farmacolgico deseado; de forma similar,
de la magnitud de la respuesta o ms infrecuentemente de las concentra- la CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a mani-
ciones sricas de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al
propiedades farmacocinticas. tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del
Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de efecto farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocu-
forma reversible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico pados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la
estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de concentracin plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica obser-
accin, tambin denominado biofase. Puesto que, de forma habi- vada (hasta alcanzar un mximo). La duracin de la accin
tual, la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse farmacolgica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y
a la determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica descienda por
o plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por debajo de la CME.
ejemplo en opioides, ya que stos fluidos estn en contacto directo La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en ciones ms importantes en la semi-vida de eliminacin de los
las concentraciones ser un reflejo de las modificaciones en el efec- frmacos poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a
to farmacolgico. La evolucin temporal de las concentraciones est travs del rin. En estos pacientes es necesaria una aceptacin de
determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en el la posologa a fin de evitar su acumulacin en el organismo, sobre
organismo, que ya hemos descrito ms arriba: todo en el caso de frmacos potencialmente txicos. Habitualmente
la posologa se ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclara-
Liberacin a partir de la forma farmacutica
miento de creatinina [2].
Absorcin, acceso del frmaco inalterado a la circulacin
sistmica
Distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo
Optimizacin de la posologa
La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada
la biofase
a mejorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen
Metabolismo del frmaco en el organismo por
teraputico. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuen-
biotransformacin de la molcula original a uno o varios
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien-
metabolitos, ms hidrosolubles que suelen ser menos txi-
to farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos
cos y menos efectivos que el frmaco original y facilita su
parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que
excrecin o sus metabolitos del organismo por cualquier va
con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto,
(renal, biliar, salival, etc.)
pero fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos
La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, ge- [3]. Los mtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas
neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin, conocidas del frmaco, del paciente y de la enfermedad que influyen en
origina una curva de concentraciones plasmticas-tiempo. Cuando los parmetros farmacocinticos. Estos mtodos se utilizan habi-
un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolo o en tualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia

Peso Superficie Cabeza Tronco Miembro Miembro Relacin


Grupo Superficie
Kg. corporal m3 % Superior % Inferior % Superficie Corporal/peso
corporal %

Neonato 1a3 0.2 21 30 19 28 0.066

Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045

Nio 2 a 10 aos 15 a 30 1.05 15 32 19 34 0.036

Nio 10 a 14 aos 30 a 50 1.25 13 32 19 36 0.025

Adulto mayor 17 aos 50 a + + de 1.75 10 32 19 37 0.025

Tabla N 1: Relaciones corporales a travs de los aos


Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 61

renal y, con mayores dificultades, en la insuficiencia heptica. La macin de los parmetros farmacocinticos de poblacin con los datos
farmacocintica de poblaciones es de gran utilidad ante la posibili- de las concentraciones sricas determinadas en el paciente para obtener
dad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran las estimadas de los parmetros farmacocinticos individuales. Este
significativamente la capacidad de prediccin. proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms informacin
Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, es- hasta que las concentraciones sricas observadas y la respuesta clnica
pecialmente en algunos subgrupos de poblacin (pacientes crticos, se consideren aceptables. La correcta implementacin de estas tcnicas
nios, ancianos, etc.), presentan muchas dificultades. La caracteri- bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres
zacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene su tipos de parmetros de poblacin que caracterizan el comportamiento
aplicacin ms importante en el campo de la dosificacin de medi- cintico del frmaco. Es importante considerar que las estimadas de
camentos, tanto en el diseo del rgimen inicial, dosificacin a estos parmetros debern ser obtenidas a partir de datos proceden-
priori, como en la individualizacin o titulacin de la posologa de tes de poblaciones especficas de pacientes de caractersticas simi-
las drogas con escaso margen de seguridad, sobre todo en paciente lares a las de la poblacin sobre la que se aplican las tcnicas bayesianas.
en emergencia o bajo anestesia [1;3]. La farmacocintica de poblaciones proporciona n instrumento esencial
Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa pre- y con enormes perspectivas de futuro ya que permitir considerar todas
decir las concentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente
posibilidad de que stas se siten fuera del intervalo o ventana terapu- en la cintica de disposicin del frmaco. Con ello se debera conseguir
tica a fin de prever la necesidad y frecuencia de seguimiento del pacien- un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y por
te. Habitualmente se utilizan los parmetros de efectos fijos (hipotensin, tanto asegurase una optimizacin de la posologa [5].
apnea, bradicardia, etc.) para establecer las pautas de dosificacin ini- Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la
ciales; no obstante, de esta forma se predice nicamente la curva media teraputica y especialmente en el tratamiento de las enfermedades in-
de concentraciones, de la cual puede diferir significa-tivamente la evo- fecciosas en pacientes de UCI, grandes quemados, pacientes
lucin de las concentraciones del frmaco en un determinado pa- hematolgicos, neonatos, etc. La aplicacin de criterios farmacocin-
ciente. Slo el conocimiento de los parmetros de efectos aleatorios ticos en la planificacin de los esquemas posolgicos y en el segui-
permite estimar en qu medida puede desviarse del valor medio la con- miento del tratamiento mejora la calidad de la prescripcin y reduce
centracin srica que realmente se va a alcanzar en cada paciente. Se los costos sanitarios.
puede afirmar, por tanto, que los parmetros de efectos aleatorios
interindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad Toma de decisiones teraputicas
del frmaco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales Las decisiones teraputicas se encuentran entre las decisiones ms
permiten establecer lmites de modificaciones mnimas en la dosifica- difciles en la prctica mdica y constituyen una parte esencial de la
cin y ayudan predecir y/o a identificar errores en la determinacin de medicina.
las concentraciones sricas [4].
En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que Por qu se debe tratar al paciente y con qu frmaco?
facilitan la optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de La primera tarea teraputica del mdico consiste en determinar si el
las concentraciones sricas de frmacos o de sus metabolitos. Las tc- paciente tiene un trastorno que se beneficiara con el tratamiento
nicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva farmacolgico. Para algunas afecciones no existe un tratamiento es-
y constituyen una aplicacin del teorema de Bayes a la estimacin de pecfico de la enfermedad, aunque el tratamiento sintomtico pueda
los parmetros farmacocinticos individuales. Actualmente los mto- ser til. Si est indicado el tratamiento, el mdico tiene entonces que
dos bayesianos estn incorporados en diversos programas informticos considerar sus efectos adversos y decidir si el tratamiento debera
de farmacocintica clnica. En esencia, este mtodo combina la infor- prescribirse [1].

Dosis prescripta Cooperacin del paciente Mecanismo Definicin Componentes


Errores de medicacin de la respuesta

Sistemas integrados
Ritmo y magnitud de la absorcin Sistmico Efecto
entre s: Sistema nervioso,
Tamao y composicin corporal sobre un sistema
cardiovascular. etc.
Dosis administrada Distribucin en fluidos biolgicos
Unin en plasma y tejidos Actividad metablica,
Efecto sobre
Ritmo de eliminacin Tisular crecimiento, secrecin,
una funcin de los
contraccin-dilatacin.
tejidos
Variables fisiolgicas
Factores patolgicos Sustancias bioqumicas
Concentracin en Factores genticos ligadas al sitio de accin:
Celular Transduccin canal inico, protena G,
el sitio de accin Interaccin con otros frmacos
enzima, etc.
Desarrollo de tolerancia
Interaccin con
Interaccin frmaco-receptor Molecular el sitio de accin Receptor, canal inico,
Intensidad de efecto Estado funcional molecular enzima, etc.
Efectos placebo del frmaco

Tabla N 2: Factores que modifican el efecto farmacolgico Tabla N 3: Niveles de accin de los frmacos [6]
62 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Cules son los costos y los beneficios esperados del Pocos das despus de la exposicin (p.ej., enfermedad del
tratamiento? suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por
El mdico tiene que sopesar: ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa)
Los posibles beneficios del tratamiento para el paciente Despus de un tratamiento crnico (p. ej., sndrome de
El riesgo de los efectos adversos Cushing iatrognico despus de tratamiento crnico con
El costo de salud si el tratamiento produce efectos adversos glucocorticoides)
El costo econmico Tras la interrupcin del tratamiento (p.ej., sndromes de
Habitualmente, los beneficios del tratamiento son la utilidad para supresin por benzodiazepinas o inhibidores de la recaptacin
un paciente concreto, como por ejemplo liberarse del dolor. Sin embar- de 5 hidroxitriptamina)
go, hay circunstancias en que los beneficios corresponden a la sociedad En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la
como un todo (p. ej., las vacunas reducen la prevalencia de la enferme- talidomida, embriopata retinoide)
dad en la comunidad). Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
Los costos inciden sobre: medula sea, son efectos adversos caractersticos de frmacos.
El individuo, que puede sufrir efectos adversos La causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabi-
La sociedad, si el gobierno o las organizaciones aseguradoras lidad un frmaco si dicho efecto desaparece despus de interrumpir
pagan los frmacos caros la administracin del frmaco (desestimulacin) y reaparece des-
pus cuando se reinicia su administracin. Un frmaco es el respon-
Deteccin de las reacciones adversas a fr- sable ms probable de un efecto adverso:
macos Si se sabe bien que dicho efecto adverso ocurre con el frmaco
Las reacciones adversas a frmacos imitan con frecuencia en- Si el efecto adverso se ha identificado como propio de una
fermedades ordinarias. Las reacciones graves tienden a afectar a: clase de frmacos y el frmaco sospechoso se parece a dicha
Sistemas en los que existe una rpida proliferacin celular (p.ej., clase (p.ej., la tos es un efecto adverso asociado con los
la piel, el sistema hematopoytico y el revestimiento intestinal) inhibidores de la enzima conversora o convertidora de
Sistemas donde los frmacos se detoxifican o metabolizan angiotensina)
y se excretan (p.ej., el hgado y los riones) La mayora encaja en ese esquema, aunque algunos pueden ajus-
Ejemplos tpicos son efectos adversos, en especial los poco fre- tarse a ms de una categora, mientras que otros pueden ser difciles
cuentes, pueden ser difciles de diagnosticar. Los mdicos tienen de clasificar. Los efectos adversos clasificados como poco frecuen-
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo tes son impredecibles, sin relacin con la dosis y a menudo graves,
frmaco es causado por ste. No obstante, puesto que un mdico por ejemplo, la anafilaxia, que puede conducir a un colapso
general podra trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia cardiovascular mortal), la insuficiencia renal y heptica y la supre-
aplsica, la deteccin de las reacciones farmacolgicas adversas sin de la medula sea [6].
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el
mdico, el farmacutico y otros profesionales sanitarios. Interacciones droga-paciente
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dram- Hay variaciones en la magnitud del efecto de las drogas que
ticas, difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rpido. dependen de diversos factores. Algunos de ellos estn relacionados
Una reaccin anafilctica que aparece a los pocos minutos de con el estado general del paciente y dependen de las variaciones
una inyeccin de penicilina y se caracteriza por edema tisular, fisiolgicas o fisiopatolgicas [1;3].
broncoespasmo y colapso cardiovascular es obviamente un efecto El fin de la evaluacin preoperatoria del paciente es:
adverso. Es mucho ms problemtico detectar efectos adversos, que Optimizar el estado del paciente.
aparecen solo despus de un tratamiento prolongado, o los de co- Reducir la morbimortalidad.
mienzo larvado, y es incluso ms difcil detectar efectos adversos Elaborar una estrategia.
que ocurren despus de interrumpir la administracin del frmaco. Elaborar una tctica para su manejo.
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presentacin
natural son ms difciles de detectar que los que tienen rasgos carac- Cmo podemos entender que las drogas tengan
tersticos, y cuanto ms comn es la enfermedad, tanto ms difcil es diferente magnitud de respuesta?
reconocer cualquier aumento debido al frmaco. El rarsimo defecto Retomamos el concepto de que La variabilidad del efecto de
de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida un medicamento se debe a las diferentes concentraciones que al mis-
por clnicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de mo tiempo alcanza en el sitio de accin o receptor, puede desenca-
espina bfida en bebs nacidos de mujeres que utilizaban el frmaco denar respuestas fisiofarmacolgicas distintas.
antiepilptico valproato sdico durante el embarazo slo pudo ser Esta variabilidad es un serio problema cuando se introducen drogas
verificado mediante estudios clnicos cuidadosamente diseados. en el organismo y pueden provocar:
Si el perodo de tiempo entre la exposicin de un frmaco y un Falta de eficacia
efecto adverso es caracterstico de una accin concreta, lo ms pro- Efectos adversos inesperados
bable es que el frmaco sea la causa.
Para decidir si un efecto adverso que aparece con el tratamiento se Tres causas de variabilidad son dependientes del paciente:
debe a ste, tiene que tenerse en cuenta su curso temporal en relacin Edad
con su naturaleza y su exposicin al frmaco. Factores genticos
Un efecto adverso que ocurre antes de la exposicin no puede ser Estados fisiolgicos y patolgicos (p. ej., obesidad, embara-
usado por el frmaco. Los efectos adversos pueden aparecer: zo, hepatopatas, hipovolemia, hipotermia, acidosis, etc.)
Poco despus de la exposicin (p. ej., anafilaxia a la inyeccin La edad puede afectar distintas etapas, tanto farmacodinmicas
de vancomicina: Sndrome del hombre rojo vasodilatacin (ms o menos sitios de accin) como farmacocinticas.
y colapso previo a una anestesia)
Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 63

Las alteraciones con respecto a la edad son muchas e incluso algu- drogas es evidente que los mismos responden a etiologas mltiples.
nas son poco conocidas an, pero creemos necesario resaltar las ms En efecto, no interviene solo en su gnesis la cuanta de la dosis
frecuentes como gua para detectar otras posibilidades. administrada, sino que, esquemticamente, se puede afirmar que al
igual que en todos los fenmenos biolgicos, hay que considerar
Deteccin de las reacciones adversas a frmacos adems la naturaleza o caracterstica del organismo que recibe la droga.
Riesgo es la posibilidad de sufrir dao ante un hecho que impli- El efecto farmacolgico es un fenmeno estadstico. El efecto indi-
ca peligro, el usar el trmino implica hacer una estimacin de una vidual es una apreciacin relativa del efecto en un universo; es una pro-
lesin especfica y potencial. babilidad de que el fenmeno ocurra dentro de ciertos lmites.
Factor de riesgo es una caracterstica asociada con mayor pro-
babilidad de morbimortalidad, pero no identifica en quin La unin droga receptor siempre genera efectos
especficamente ocurrir alguna complicacin, requirindose de una deseados?
evaluacin y prediccin individualizada. No. Puede ser que algn efecto sea no deseado y a veces este
La eleccin racional de los agentes teraputicos exige algunos re- efecto puede ser adverso o txico. Efecto deseado: Es el que bus-
quisitos previos: camos.
Efecto colateral: Es un efecto no buscado, pero que est dentro
Diagnstico preciso
de las acciones del frmaco y que aparece como extensin de su
Conocimientos de la fisiopatologa del paciente
accin farmacolgico. Es decir que son efectos inevitables de la
Conocimiento de la accin de los frmacos en pacientes
accin de los frmacos cuya repercusin en el organismo puede ser
normales y enfermos
adversa o no, pero que siempre est presente y cuya magnitud de-
Confiabilidad en la calidad de la elaboracin del producto
pende de una importante cantidad de factores.
farmacutico utilizado
El efecto txico puede ser por sobredosis o por disminucin de
Evaluar la eficacia del tratamiento y sus efectos txicos y
la sensibilidad del paciente, idiosincrasia, alergia, etc. Es un efecto
as establecer las normas para su prosecucin
definido como perjudicial para el organismo.
Pese a seguir todos estos pasos el xito teraputico no es siem- Veamos un ejemplo diario. Cul es el efecto deseado de la
pre posible. El uso de las drogas entraa un potencial efecto txico, atropina? Una respuesta lgica es la de disminuir las secreciones
ya que no existen drogas libres de toxicidad o efectos colaterales salivales en la premedicacin. Por lo tanto la taquicardia es un efecto
que puedan producir efectos indeseables y pueden provocar serias no deseado, que se transforma en adverso cuando nuestro paciente
consecuencias en la salud del paciente, de carcter imprevisibles, en es un cardipata en el cual el aumento del consumo de oxgeno puede
algunas circunstancias. ser perjudicial. Pero si nuestro paciente est bradicrdico, la
La utilidad teraputica de un frmaco depende fundamentalmente taquicardia de la atropina es el efecto buscado y la sequedad bucal
de su capacidad para producir los efectos deseados, slo con un mnimo es un efecto indeseable. La excitacin psicomotriz y la posterior
de efectos no deseados adversos. Esta propiedad de los frmacos se depresin del SNC es un efecto txico del frmaco ya que se ve en
denomina margen de seguridad. El margen de seguridad a menudo est general fuera del rango teraputico.
sujeto a amplias variaciones entre los diferentes pacientes y an en
el mismo enfermo. Cmo detectamos las reacciones adversas a los
Los efectos adversos de los agentes farmacolgicos empleados frmacos?
en la teraputica son considerados como parte integrante e inseparable Las reacciones adversas a frmacos imitan con frecuencia en-
de su accin farmacolgica. Al analizar los efectos adversos de las fermedades ordinarias.

Tipo de efecto Definicin Ejemplos

Extensin de su Efectos adversos cuya aparicin es previsible y comn Hipoglucemia por la accin de la insulina.
accin farmacolgica por la farmacologa de la droga y depende de la dosis o Taquicardia de la atropina. Bradicardia de los
de la sensibilidad del paciente. Rara vez son peligrosos. beta bloqueantes.

Efectos adversos cuando se interrumpe bruscamente el Arritmias por retiro de betabloqueantes.


De supresin tratamiento, generalmente estn implicados mecanismos Hipertensin por supresin de clonidina.
de regulacin de receptores.

Anafilaxia por penicilnicos. Reacciones


Efectos adversos que aparecen en forma impredecible,
Poco frecuentes anafilactoides no inmunolgicas. Necrosis
no estn relacionados con la dosis y tienen a menudo una
heptica por Halotano, Nefropatas y supresin
elevada incidencia de morbimortalidad.
de la mdula sea por Daines.

Efectos adversos que slo se presentan durante el Sndrome de Cushing con los glucocorticoides.
Crnicos Discinesia orofacial por los neurolpticos.
tratamiento prolongado.

Aparecen ajenos al tratamiento en los hijos o tiempo Neoplasias por agentes alquilantes usados para
Diferidos despus de suspendida la droga el Hodgkin. Malformaciones por la fenitona.

Tabla N 4: Tipos de efectos adversos


64 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Las reacciones graves tienden a afectar a: Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
medula sea, son efectos adversos caractersticos de frmacos. La
Sistemas en los que existe una rpida proliferacin celular
causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabilidad un
(p.ej., la piel, el sistema hematopoytico y el revestimiento
frmaco si dicho efecto desaparece despus de interrumpir la admi-
intestinal)
nistracin del frmaco (desestimulacin) y reaparece despus cuan-
Sistemas donde los frmacos son detoxifican o metabolizan
do se reinicia su administracin (reestimulacin).
y se excretan (p.ej., el hgado y los riones)
Ejemplos tpicos son efectos adversos, en especial los poco fre- Cmo podemos explicar la incidencia distinta de
cuentes, pueden ser difciles de diagnosticar. Los mdicos tienen efectos adversos?
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo Existen una serie de individuos que son particularmente sensi-
frmaco es causado por ste. No obstante, puesto que un mdico bles o resistentes a un frmaco, es decir, que reaccionan en una for-
general podra trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia ma distinta. Para describir a esas personas se usan trminos
aplsica, la deteccin de las reacciones farmacolgicas adversas especficos que se han ido modificando en relacin con mejores co-
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el nocimientos de la etiologa de los mismos. Su nomenclatura todava
mdico, el farmacutico y otros profesionales sanitarios. no es clara. El paciente es hiperreactivo si el compuesto produce un
efecto con poca cantidad del frmaco. Los individuos resistentes a
Todos los efectos adversos se presentan al mismo los efectos del medicamento se denominan hiporeactivos.
tiempo?
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dramticas, Tolerancia y taquifilaxia
difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rpido Una reac- La tolerancia implica el desarrollo de una menor respuesta,
cin anafilctica que aparece a los pocos minutos de una inyeccin de hiporreactividad adquirida por el paciente como resultado de la ad-
penicilina y se caracteriza por edema tisular, broncoespasmo y colapso ministracin de un frmaco. La taquifilaxia implica una tolerancia
cardiovascular es obviamente un efecto adverso. Es mucho ms proble- aguda que se desarrolla rpidamente (una o dos dosis).
mtico detectar efectos adversos, que aparecen solo despus de un tra-
tamiento prolongado, o los de comienzo larvado, y es incluso ms difcil Idiosincrasia
detectar efectos adversos que ocurren despus de interrumpir la admi- La idiosincrasia describe el efecto inusual de un frmaco, inde-
nistracin del frmaco. pendientemente de su intensidad o dosificacin en una pequea par-
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presenta- te de la poblacin.
cin natural son ms difciles de detectar que los que tienen rasgos Este trmino a menudo se confunde con alergia medicamentosa,
caractersticos, y cuanto ms comn es la enfermedad, tanto ms dif- pero se diferencia de sta, en que sta regida por mecanismos sub-
cil es reconocer cualquier aumento debido al frmaco. El rarsimo de- yacentes frecuentemente de origen gentico y no es consecuencia a
fecto de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida una exposicin previa al frmaco, como sucede en la alergia verdadera.
por clnicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de espi- Por ejemplo, los pacientes de raza negra pueden desarrollar una ane-
na bfida en bebs nacidos de mujeres que utilizaban el frmaco mia hemoltica grave cuando se lo mdica con primaquina, agente
antiepilptico valproato sdico durante el embarazo slo pudo ser antipaldico, pues estos individuos tienen una diferencia enzimtica que
verificado mediante estudios clnicos cuidadosamente diseados. altera la destruccin del frmaco e inducen a la destruccin de los gl-
bulos rojos del paciente.
Hay relacin entre la exposicin al frmaco y el efecto
indeseable? Cmo entendemos entonces la toxicidad?
Algunos pacientes son ms susceptibles que otros a los efectos ad- Es un efecto definido como perjudicial para el organismo y pue-
versos de los frmacos Si el perodo de tiempo entre la exposicin de un de dividirse en res formas: agudo, subcrnico y crnico.
frmaco y un efecto adverso es caracterstico de una accin concreta, lo La toxicidad aguda es un efecto adverso que acontece en las
ms probable es que el frmaco sea la causa. Para decidir si un efecto primeras 24 horas de administrada la droga.
adverso que aparece con el tratamiento se debe a ste, tiene que tenerse Las formas subcrnicas o crnicas aparecen ms all de este
en cuenta su curso temporal en relacin con su naturaleza y su exposi- lapso, pueden aparecer en das, semanas, meses o aos posteriores.
cin al frmaco. Un efecto adverso que ocurre antes de la exposicin no Aunque la definicin es imprecisa, la misma es til, pues a menudo
puede ser usado por el frmaco. da una indicacin de la peligrosidad de los efectos txicos.
Los efectos adversos pueden aparecer: Algunos pacientes son expuestos durante horas a altas dosis de
Poco despus de la exposicin (p.ej., anafilaxia a la penicilina, anestsicos inhalatorios (halotano, isofluorano, xido nitroso, etc.). Ellos
vasodilatacin y colapso tras una inyeccin de vancomicina: el pueden padecer infrecuentes reacciones txicas fulminantes, como
hombre rojo) algn tipo de hepatitis. En cambio, el personal de quirfano est
Pocos das despus de la exposicin (p.ej., enfermedad del expuesto crnicamente, meses o aos, a la exposicin de estos agen-
suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por tes inhalatorios y puede sufrir trastornos del SNC o en las mujeres
ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa) embarazadas alteraciones genticas en el feto.
Despus de un tratamiento crnico (p. ej., sndrome de Los efectos txicos de las drogas se producen por extensin de se
Cushing iatrognico despus de tratamiento crnico con accin farmacolgica, por irritacin tanto en la va de administracin o
glucocorticoides) excrecin, o por mecanismos inmunolgicos o alrgicos. La toxicidad
Tras la interrupcin del tratamiento (p.ej., sndromes de puede estar desencadenada por el producto original o por sus metabolitos.
supresin por benzodiazepinas o inhibidores de la sta puede ser producida por la acumulacin indebida, por ejemplo por
recaptacin de 5 hidroxitriptamina fallas en la destruccin o eliminacin de la droga que el mdico puede
En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la en algunas circunstancias prever, pero en otras, es imposible su detec-
talidomida, embriopata retinoide) cin clnica o con estudios de laboratorio usuales.
Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 65

Un ejemplo puede ser la acumulacin del in fluoride (F-), resi- liberadores de histamina por activacin NO inmunolgica de los
duo metablico de los anestsicos inhalatorios, halotano, enfluorano mastocitos. Estas reacciones anafilactoides pueden ser tan graves
e isofluorano, causante de insuficiencia renal aguda. Esta como las anteriores, pero tienden a ser autolimitadas, teniendo en
metabolizacin puede estar alterada por mecanismos genticos o in- cuenta que la histamina liberada es destruida en pocos minutos (3 a
ducidos durante el tratamiento medicamentoso, que alteran la des- 10) por el organismo. Lo importante a tener presente es que la gra-
truccin o metabolismo de la droga a travs de la formacin de vedad de las respuestas orgnicas no se relaciona con la cantidad de
productos txicos celulares, como los radicales libres de oxgeno y droga administrada. Dosis muy alejadas de las supuestamente txi-
sustancias con poder carcinogentico o mutgeno, que podran alte- cas, pueden desencadenar reacciones fatales. Muchas sustancias li-
rar los cromosomas fetales en la mujer embarazada. beradas en la respuesta inmunolgica verdadera no se liberan en
En los ltimos aos, se ha logrado un mejor conocimiento sobre estas circunstancias.
el papel de los mecanismos inmunolgicos en la accin txica de Lo que ensombrece an ms la impredictibilidad de este tipo de
algunas drogas. Las bases inmunolgicas cumplen un papel princi- reacciones es que en realidad puede ser imposible distinguir
pal en la comprensin de estos procesos. El conocimiento de estos clnicamente una reaccin anafilctica verdadera, de una reaccin
procesos sigue desarrollndose y no sera extrao que se descubran qumicamente mediada. Algunas drogas como morfina, meperidina,
mecanismos distintos en algn tiempo. succinilcolina, atracurio, pueden desencadenar ambos tipos de reac-
ciones. Con el tiopental el 20%, son reacciones verdaderas y el 70%
Toxicidad con base inmunolgica o alrgica son anafilactoides. El 10% son reacciones inmunolgicas de otro tipo.
Muchas de las drogas utilizadas por el mdico pueden causar la Las variaciones en el efecto final de las drogas estn sujetas a dema-
liberacin de histamina. Esta sustancia que se encuentra en los tejidos siadas variables para poder preverlas a todas. El mdico debe estar
de los seres humanos y animales, que es capaz de producir una serie de preparado para detectar tempranamente y tratar en forma efectiva.
alteraciones de diversa gravedad, dependiente de caractersticas qumi- Pero un nmero indefinido puede aparecer en forma imprevista y bajo
cas de las drogas, de las vas y velocidad de administracin y estado distintas apariencias, que hacen a veces imposible su deteccin, pu-
fisiopatolgico del paciente. diendo deteriorar la salud del paciente a nuestro cuidado.
No es despreciable la calidad de fabricacin del producto comer-
cial, ya que una deficiente preparacin del medicamento conlleva el pe- Concepto fundamental
ligro de que impurezas de la droga sean las responsables de reacciones
alrgicas graves. La liberacin de histamina por drogas se puede deber Algunos pacientes son ms susceptibles que otros
a mecanismos inmunolgicos o qumicos (no inmunolgicos). Dado a los efectos adversos de los frmacos
que toda medicacin administrada capaz de provocar liberacin de
histamina, lo hace en forma imprevisible, se deben evaluar posibles Los beneficios de cualquier tratamiento tienen que ser sopesa-
alternativas para la eleccin de las drogas a utilizar en determinados dos siempre frente a cualquier dao que puedan causar. Las perso-
pacientes, cuando es posible conocer a travs del mismo o familiares nas que son particularmente susceptibles a efectos adversos son,
durante la visita preanestsica, la posibilidad cierta de antecedentes entre otras, los fetos de las mujeres embarazadas, los pacientes con
alrgicos para algunas sustancias. El trmino alergia engloba para afecciones preexistentes o defectos genticos de enzimas y los pa-
el paciente muchos procesos que realmente tienen poca base cientfica. cientes que ya estn tomando frmacos.
Se acusa a la alergia muchas veces, pero en realidad los efectos indesea-
bles se deben a sobredosificaciones, interacciones medicamentosas, efec- Afecciones preexistentes
tos colaterales txicos con ninguna base inmunolgica, etc. Las afecciones preexistentes, como por ejemplo enfermedades
hepticas o renales, pueden modificar el perfil de efectos adversos ya
Liberacin por mecanismos inmunolgicos que el frmaco puede estar presente en el cuerpo en una concentracin
La histamina es liberada por una clula llamada mastocito, en la superior durante un tiempo ms prolongado como consecuencia de
que es almacenada por la interaccin de un antgeno (sustancia una reduccin del metabolismo o la excrecin, predisponiendo al pa-
endgena que responde a la alergia). ciente a padecer ms efectos adversos farmacolgicos de tipo A (au-
Esta liberacin de histamina es el inicio de la respuesta del or- mentos). Los afectos adversos de algunos frmacos tambin son ms
ganismo a la presencia de una sustancia que no reconoce como pro- comunes en pacientes con insuficiencia de rganos. Por ejemplo, es
pia (antgeno). Cuando se produce la unin del antgeno con Ig E se ms probable que la amilorida (un diurtico ahorrador de potasio),
produce una secuencia compleja de resultados que conducen a la cause hiperpotasemia en pacientes con deterioro renal, porque la ex-
liberacin de otras sustancias, prostaglandinas, cininas, leucotrienos, crecin de K+ ya est comprometida. Adems, los depresores del SNC
factores quimiotcticos que actan sobre distintos rganos produ- como el de diazepm pueden precipitar una encefalopata heptica en
ciendo enrojecimiento e hinchazn de la piel, hiper o hipotensin, pacientes con funcin heptica gravemente comprometida e insufi-
estimulacin o inhibicin cardaca, contraccin de las vas areas ciencia respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
con dificultad para que entre el aire (broncoespasmo). grave que dependen del estmulo hipxico para mantener la ventila-
Se puede observar aumentados de leve a moderadamente de los cin [7].
niveles en la sangre de histamina en el 60% de las veces que se
realiza anestesia general. Defectos enzimticos determinados genticamente
Los basfilos, otras clulas implicadas en la anafilaxia, tam- Estos defectos pueden convertir la farmacoterapia en peligrosa y a
bin liberan estos mediadores. veces en letal. Estos defectos incluyen las diversas formas de defi-
La perpetuacin de esta reaccin puede producir la muerte del ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es un rasgo
paciente pese a un correcto tratamiento. recesivo ligado al cromosoma X que se manifiesta por lo tanto en los
varones. Oxidantes como el cido acetilsaliclico, la primaquina y la
Liberacin por mecanismos no inmunolgicos o qumica dapsona pueden causar una intensa hemlisis en personas con este
La respuesta no inmunolgica o qumica, tambin llamada defecto, las cuales suelen ser de origen mediterrneo, africano, o del
anafilactoide, puede ser desencadenada por diversos frmacos, sudeste asitico.
66 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Interacciones farmacolgicas
Las interacciones medicamentosas propiamente dicha ocurren tras de los receptores, desaferentacin y atrofia neurolgica, menor ca-
la administracin simultnea de dos o ms frmacos. Como conse- pacidad del hgado para los procesos de detoxicacin y del rin
cuencia de las mismas se puede producir un aumento o una disminucin para eliminacin de drogas y sus metabolitos [6;8].
de los efectos, que a su vez pueden ser beneficiosos o perjudiciales para El envejecimiento causa una serie de cambios en el organismo
el paciente. De esta forma, las interacciones medicamentosas pueden que altera la respuesta al estrs quirrgico y a los medicamentos. No
originar cambios cuantitativos y/o cualitativos en las acciones de los es que la edad produzca necesariamente un estado de enfermedad de-
frmacos, que difieren ampliamente de los efectos observados cuando nominado vejez, sino que los cambios parecen ser parte de un proce-
se los administran individualmente. so natural que es ms o menos rpido segn los individuos. Sin
A partir de estas afirmaciones iniciales, se ha demostrado que la embargo, la edad cronolgica no es el nico parmetro que tenemos
incidencia de este tipo de interaccin medicamentosa se incrementa para asumir un estado de disfuncin anticipadamente a una prueba
en forma exponencial segn el nmero de frmacos, siendo su inci- fisiolgica. Dos pacientes de 65 aos pueden reaccionar hemodin-
dencia aproximada del 4% cuando se administran menos de 5 frmacos micamente de manera muy diferente ante la inyeccin de una misma
conjuntamente, aumentando a un 45% cuando el nmero de frmacos dosis de un opiceo y eliminarla en tiempos totalmente dispares, sin
est entre 10 y 20 [8]. que sto implique una verdadera patologa, sino slo diferentes gra-
Sin embargo, la polifarmacia est justificada en algunos casos, dos de envejecimiento [11].
puesto que con ella se logra un aumento de los efectos beneficiosos Frmacos que inhiben el citocromo P-450 son, entre otros, los
de los frmacos, disminuyendo a su vez los efectos indeseables de los agentes antibacterianos eritromicina, cotrimoxazol y ciprofloxacino,
mismos. Este es el caso de la anestesia, en la cual la asociacin de y los agentes antifngicos ketoconazol y fluconazol y el antagonista
sustancias con acciones farmacolgicas diversas (hipnticos, del receptor H2 cimetidina. Un pequeo nmero de frmacos poten-
relajantes musculares y analgsicos) permite la administracin de con- cia los efectos del citocromo P-450 y por lo tanto reduce la concen-
centraciones menores de anestsicos inhalatorios, lo que aumenta su tracin de los frmacos metabolizados por la enzima. El alfentanilo es
accin anestsica y diminuye a su vez la posible toxicidad. De esta potenciado por la va de este mecanismo por el propofol y la
forma, en la prctica diaria de la anestesia utilizamos las interacciones eritromicina casi en un 30%. Muchas drogas anestsicas son
medicamentosas con el fin de producir un incremento de los efectos metabolizadas por este sistema [12;13].
de los frmacos (cuantitativa), que resulta beneficioso para el pacien-
te (cualitativa) [8;9]. Interaccin por alteracin de la distribucin
Las interacciones farmacolgicas son un importante problema cl- Flujo tisular modificado. Es bien conocido que la absorcin de una
nico. Pueden clasificarse en: droga a partir de un depsito extravascular (intramuscular, epidural) o
Interacciones farmacuticas, en la existe una interaccin la distribucin a partir de su presencia en el plasma, se altera por efec-
qumica o fsica entre dos o mas frmacos antes de ser tos hemodinmicos, ya sean administrados previamente o en forma sub-
absorbidos en el cuerpo. siguiente. As, la efedrina puede disminuir la duracin de un anestsico
Interacciones farmacocinticas, en las que un frmaco local epidural, aumentar la reabsorcin al incrementar su perfusin y al
modifica la concentracin de otro. mismo tiempo acentuar su metabolismo heptico por el aumento de la
Interacciones farmacodinmicas, en la que los efectos de dos perfusin del rgano. En oposicin, el propanolol -betamimtico
frmacos administrados juntos difieren de los de cada uno de adrenoreceptor- que reduce el flujo heptico modifica el tiempo de eli-
los frmacos administrados por separado. minacin y eleva el nivel plasmtico como para la lidocana [3].
La redistribucin del flujo sanguneo en los tejidos que no inter-
Interacciones farmacuticas vienen en el metabolismo y que son ricos en grasa puede disminuir el
Las interacciones farmacuticas incluyen la quelacin del Ca++ volumen central inicial de distribucin con aumento en su concentra-
por las tetraciclinas, que hacen al sulfato de hierro y a las tetraciclinas cin plasmtica. En el torrente circulatorio existe una unin reversi-
menos efectivos cuando se administran juntos que cuando se adminis- ble a las protenas plasmticas y de variable extensin. La droga es
tran por separado, y la precipitacin del hidrxido clcico, que se inerte al unirse a las protenas cuando no alcanza el efector, mientras
produce cuando el gluconato clcico se inyecta en una infusin que la porcin libre penetra en el sitio de accin; a este nivel, la droga
intravenosa de solucin de bicarbonato sdico. libre se encuentra en equilibrio con la no-libre. Otro tipo de interaccin
sucede cuando dos drogas compiten en idntico sitio de unin proteica,
Interacciones farmacocinticas competencia que depende de la afinidad individual de la droga y de su
Las variaciones farmacocinticas: resulta de variaciones en el vo- concentracin. Obviamente, si una pequea cantidad de la droga est
lumen de distribucin por modificaciones en la biodisponiblidad, dis- unida a protenas, su desplazamiento carece de relevancia clnica, no
tribucin, unin a protenas plasmticas, o en la metabolizacin, y as cuando un medicamento desplaza a otro que en su casi totalidad
eliminacin (p. ej., fallo renal y prolongacin de la vida media de est en unin (ms del 90%). El consecuente desplazamiento puede
excrecin, hipotermia y relajantes musculares, hipoproteinemia y duplicar la cantidad de sustancia libre y eventualmente alcanza una
mayor cantidad de droga libre). Las interacciones farmacocinticas cifra txica. La incorporacin de un segundo agente capaz de despla-
comprenden a las importantes interacciones que tienen lugar entre zar a un primero puede disminuir su tiempo de accin ya que facilita
los frmacos metabololizados por el sistema del citocromo P-450 y su metabolismo y excrecin. El significado clnico de este tipo de
los frmacos que inhiben el sistema enzimtico Si los frmacos tie- interaccin dentro del campo de la Anestesiologa es mnimo, ya que
nen un ndice teraputico bajo (relacin entre la concentracin txica el porcentaje de unin proteica es muy bajo (relajantes musculares) o
y la concentracin teraputica es bajo) como la aminofilina, la modi- bien, porque mltiples agentes cuya titulacin est determinada por
ficacin con pequeos cambios en el metabolismo pueden provocar la respuesta clnica se compensa al modificar la dosis aplicada.
graves efectos adversos por extensin de su accin farmacolgica. La excrecin renal de un frmaco puede estar influida por la pre-
Las principales razones que llevan a una respuesta diferente son un sencia de otro. El ejemplo clsico es la excrecin del litio, frmaco de
menor volumen de distribucin, una menor cantidad de protenas que bajo ndice teraputico, que puede ser inhibido por los diurticos
se unan a los medicamentos, el aumento de la concentracin relativa tiacdicos [3].
Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 67

Interaccin farmacodinmica Mecanismos del efecto placebo


Las drogas pueden interactuar en idntico o diferente receptor de Los efectos subjetivos y objetivos, deseables o indeseables del
un mismo rgano. La respuesta neta es el resultado de la inhibicin o placebo parecen estar relacionados con dos componentes del efecto
el aumento de la actividad farmacolgica de cada medicamento. En el placebo. El primero es la previsin (habitualmente optimista) de los
segundo caso, se presenta un efecto de sumacin (adicin) de efecto resultados debido a las expectativas asociadas con la medicacin; pue-
o la facilitacin de su efecto. Clnicamente no es fcil diferenciar en- de llamarse sugestin, fe o esperanza. El segundo componente
tre ambos tipos de respuesta. es el cambio espontneo, que a veces es ms importante. Si se ha toma-
Variaciones farmacodinmicas: resulta en el cambio en la magnitud do un placebo antes de la mejora espontnea, sta puede atribuirse al
efecto de un frmaco por interacciones a nivel del receptor o el efector placebo; del mismo modo, se le incriminar si un paciente presenta ce-
(p. ej., midazolam-fentanilo, halotano-nitroprusiato de sodio). Muchas falea o una erupcin cutnea espontnea tras su ingestin.
drogas analgsicas y depresoras del SNC interactan fuera de sus re- Reactivos al placebo son las personas que responden a la admi-
ceptores, como los frmacos 2 agonistas y opioides, en ncleos nistracin de los placebos; sin embargo, puesto que, virtualmente,
integradores como el locus coeruleus [14;15]. en determinadas circunstancias todos somos sugestionables, posi-
El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un mecanismo de blemente sea ms preciso hablar de un espectro de reactividad al
adaptacin del organismo frente a situaciones de hipotensin arterial, placebo. No se han establecido correlaciones entre caractersticas de la
hipovolemia o hiponatremia, resultando una potenciacin de los sis- personalidad y respuestas a los placebos. Sin embargo, personas con
temas vasoconstrictores. Dentro de esta familia de drogas se en- personalidades dependientes que tienden a querer complacer a su mdi-
cuentra el enalapril, lisinopril y ramipril como frmacos de primera co pueden ser ms propensas a comunicar efectos beneficiosos y es ms
lnea, capaces de mejorar la calidad de vida de los enfermos tratados probable que los pacientes con personalidad histrinica noten algn
con antihipertensivos. Durante la emergencia son frecuentes las si- tipo de efecto, beneficioso o adverso. Quiz los factores ms importan-
tuaciones que estimulan este sistema. Al estar inhibida por estas tes son los relacionados con actitudes especficas hacia la enfermedad,
drogas, la capacidad de respuesta del organismo est disminuida y la medicacin y el mdico. Por ejemplo, cuando un paciente con un
las hipotensiones son ms acentuadas. dolor agudo tiene una actitud favorable frente a los medicamentos y
En el intraoperatorio o en situaciones de emergencia podra produ- un mdico que se preocupa por l y es de su confianza le administra
cirse una hipovolemia o una hipotensin que disminuye la presin de un placebo, la respuesta puede ser mejor que la de un paciente con
perfusin renal, lo que estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona, dolor crnico -que considera a los frmacos sustancias peligrosas- a
que lleva a una vasoconstriccin de la arteriola eferente para mantener quien un mdico malhumorado e indeciso le administra un placebo.
la presin de perfusin y conservar el filtrado glomerular. Si este
sistema est bloqueado, no se produce la vasoconstriccin y por Su uso en estudios controlados
ende, cae el filtrado glomerular. Esta situacin puede agravarse si el En estos estudios, los efectos del placebo deben ser restados del
paciente es portador de una insuficiencia renal previa y presentar efecto global del tratamiento por el frmaco activo. El frmaco en
hiperpotasemia, por la agravacin de la funcin renal [16]. investigacin debe actuar significativamente mejor que el placebo para
demostrar su eficacia. En algunos estudios, la mejora que aporta el
Placebo placebo suele exceder del 50%, por lo que demostrar la eficacia de un
Son sustancias inactivas empleadas en los estudios controlados principio activo representa un verdadero desafo.
para compararlas con frmacos presuntamente activos, o bien pres- Dar a un paciente un placebo sin su conocimiento es peligroso y
critas para aliviar determinados sntomas o para satisfacer las necesi- puede alterar la relacin mdico-enfermo. Si el paciente descubriera
dades de tratamiento del paciente [3]. el engao, se sentira traicionado y perdera la confianza en el mdi-
Un placebo puede ser una maniobra teraputica (incluyendo tc- co. Cuando en el engao estn implicados otros mdicos y enferme-
nicas quirrgicas o psicolgicas), pero este captulo slo se limita a ras (en el caso de un centro mdico o de un equipo hospitalario), el
los frmacos (en todas sus formas, oral, parenteral, tpica). potencial para modificar de modo adverso las actitudes y el compor-
tamiento por parte de alguno o del resto de los componentes aumenta
Efecto de los placebos las probabilidades de que se descubra. El mdico puede malinterpre-
Algunas personas creen que los placebos son medicamentos si- tar la respuesta del paciente. Cuando un paciente responde positiva-
mulados, supuestamente inertes e inofensivos. En la actualidad sabe- mente a un placebo, el mdico puede injustificadamente concluir que
mos que los placebos pueden tener efectos notables, tanto los sntomas del paciente no son de origen somtico o que estn exa-
beneficiosos como dainos. Las publicaciones mdicas estn repletas gerados de manera neurtica. Considerando la disponibilidad de mul-
de descripciones sobre el poder del placebo para ayudar a los pacientes titud de frmacos que, por lo menos, poseen el potencial de aliviar la
con ansiedad, tensin psicolgica, melancola, esquizofrenia, cualquier mayora de los sntomas que se observan en la prctica y la posibili-
tipo de dolor, cefalea, tos, insomnio, mareo del viajero, bronquitis cr- dad de destruir la relacin mdico-enfermo con el uso de placebos,
nica, resfriado comn, artritis, lcera pptica, hipertensin, nuseas, est poco indicado el empleo de placebos puros en la prctica clnica.
demencia senil, etc. Pero el placebo no slo es capaz de ayudar, sino que Por sus costumbres culturales o psicolgicas, algunos pacientes pa-
se ha asociado a efectos indeseables, como nuseas, cefalea, vrtigo, recen beneficiarse de un frmaco que no necesitan o de una forma par-
somnolencia, insomnio, fatiga, depresin, parlisis, alucinaciones, es- ticular de dosis (una inyeccin cuando la forma oral es suficiente). Los
cozor, vmitos, temblor, taquicardia, diarrea, palidez, erupciones cut- mdicos pueden prescribir tnicos vitamnicos o inyecciones de vita-
neas, ataxia y edema, por nombrar algunos. mina B12 a menudo equivalentes al placebo, aunque a veces se prescri-
Algunas personas tienen los rasgos tpicos de una verdadera adiccin ben tabletas de lactosa o inyecciones estriles.
a los placebos: tendencia a incrementar la dosis, un deseo compulsivo Los placebos pueden ser utilizados con el consentimiento del pa-
de tomar la sustancia y un sndrome de abstinencia cuando se interrum- ciente para examinar la necesidad de un frmaco potencialmente txi-
pe la administracin del placebo [3]. co. Por ejemplo, no est claro si un paciente con dolor crnico se est
68 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

beneficiando con un analgsico potencialmente adictivo. Si el paciente chas visitas mdicas, muchas pruebas diagnsticas y muchos trata-
consiente, entonces este dilema se puede resolver alternando el fr- mientos innecesarios se podran evitar. La falta de cumplimiento de
maco activo y el placebo [3]. una prescripcin puede empeorar la calidad de vida, as como incre-
mentar el coste de los cuidados mdicos. Por ejemplo, una dosis olvi-
Cumplimiento de la prescripcin dada de un frmaco para el tratamiento del glaucoma puede producir
En estudios sobre la conducta de los pacientes, slo la mitad de dao en el nervio ptico y ceguera; una dosis olvidada de un frmaco
los pacientes que acuden a la consulta del mdico con una prescrip- para el tratamiento de enfermedades cardacas puede producir arritmias
cin toman la medicacin correctamente. La causa ms comn de e insuficiencia cardaca; el olvido de la toma de una dosis de un
abandono del tratamiento es el olvido, que puede ser descripto ms antihipertensivo puede producir un accidente cerebro vascular, y una
apropiadamente como negacin de la enfermedad, teniendo que to- falta en las dosis prescriptas de un antibitico puede favorecer la re-
mar el frmaco como recuerdo constante de la enfermedad. aparicin de la infeccin y la aparicin de resistencias bacterianas [17].
Los nios generalmente poseen un ndice menor que los adultos La actitud positiva de los pacientes por preguntar cuestiones y
en el cumplimiento del plan teraputico. En un estudio de una infec- expresar sus dudas puede ayudarles a aceptar la gravedad de sus en-
cin estreptoccica en nios en la que se prescribi 10 das de trata- fermedades y de manera inteligente valorar las ventajas y desventajas
miento con penicilina, un 56% lo interrumpieron al tercer da, un 71% de un plan teraputico. Hablar sobre los mecanismos inconscientes
al sexto da y un 82% en el noveno da. Es ms difcil el cumplimien- de la negacin de la enfermedad y cmo influye en el olvido de la
to del plan teraputico en caso de enfermedades crnicas que requie- toma de la medicacin, tambin puede ayudar a mejorar el cumpli-
ren tratamientos complejos, de larga duracin, como en la diabetes miento de la prescripcin por parte del paciente. Los pacientes debe-
juvenil o el asma. ran ser advertidos de comunicar al mdico cualquier efecto inesperado
Las personas mayores pueden tomar varios medicamentos; los o indeseable que aparezca durante el tratamiento antes de que ellos
planes teraputicos pueden ser complejos y difciles de recordar y mismos disminuyan o interrumpan el tratamiento. Los pacientes ge-
cumplir, incrementando as la probabilidad de aparicin de neralmente tienen buenas razones para no seguir con el tratamiento y
interacciones farmacolgicas y de efectos adversos [6]. su mdico, despus de una conversacin directa con el paciente ha-
blando sobre el problema, puede establecer una dosis correcta [18].
Resultados de la falta de cumplimiento
Incluso la pauta teraputica ms completa y bien diseada falla si Conclusiones
el paciente no cumple la prescripcin. El resultado ms obvio de la La necesidad de conocer de farmacologa antes de prescribir, or-
falta de cumplimiento de la prescripcin es la falta de curacin o ali- denar o administrar un medicamento a un paciente no necesita justifi-
vio de la enfermedad. De acuerdo a una estimacin realizada en Esta- cacin ya que es un requerimiento obvio. El conocimiento bsico del
dos Unidos, la falta de cumplimiento de la prescripcin produce paciente -edad, sexo, alergias, peso y enfermedades concomitantes-
125000 muertes cada ao por enfermedades cardiovasculares. Si los es esencial para llevar a cabo deciciones teraputicas que no slo
pacientes tomaran sus frmacos directamente, hasta un 23% de las mejoren o curen al paciente, sino que eviten cualquier efecto adverso
admisiones en clnicas, un 10% de las admisiones hospitalarias, mu- que el frmaco prescrito pueda producir en el paciente.

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Captulo 4
Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
Claudio O. Cervino, Miguel . Paladino, Juan I. Hollman

Introduccin Tipo de seales que utilizan las neuronas


El sistema nervioso (SN) junto con el sistema endocrino cons- Las neuronas pueden transmitir y procesar informacin utili-
tituyen los principales sistemas reguladores del cuerpo humano. Estos zando distintos tipos de seales: bioelctricas, qumicas y flujo
dos sistemas actan continuamente para integrar y controlar las activi- axnico[3;4;5]:
dades del cuerpo, permitiendo al organismo desempearse como una 1. Seales bioelctricas. Son producidas por el movimiento
unidad estructural y funcional. Mientras que el SN posee capacidad de iones, generando corrientes elctricas a travs de la mem-
para responder rpidamente un impulso nervioso puede viajar a travs brana plasmtica de la neurona. Como dicha membrana ofre-
de un organismo en una cuestin de milisegundos, las hormonas se mo- ce una cierta resistencia al movimiento de estas cargas, se
vilizan a un ritmo ms lento y, de modo caracterstico, desencadenan genera una diferencia de potencial, el potencial de mem-
una respuesta ms parsimoniosa. brana. Este puede permanecer constante en el tiempo (po-
La neurofarmacologa es la parte de la farmacologa que estudia las tencial de reposo) o puede variar en el tiempo y transmitirse
drogas que actan sobre alguno, varios o todos los niveles del SN, in- de un lado a otro por la membrana plasmtica de la clula
vestigando las propiedades y funciones de los diferentes transmisores excitable. Segn la forma de generacin y el tipo de propa-
nerviosos. Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central gacin, las seales bioelctricas pueden subdividirse en:
(SNC) -frmacos psicotropos o psicofrmacos- (Tabla N 1) poseen
tres importancias intrnsecas [1;2]: Seal local: de pequea amplitud (0.1 a 10 mV), graduada
(vara su amplitud segn la intensidad del estmulo que la pro-
Primero, poseen gran inters clnico y teraputico, por ej., los
duce), con efectos hiperpolarizante o despolarizante sobre la
agentes anestsicos y ansiolticos
membrana plasmtica y de propagacin pasiva. Entre ellas se
Segundo, dentro de dicha categora entran las drogas estimu-
encuentra el potencial receptor (generado en los receptores
lantes y de abuso
sensoriales, duracin breve de 5-100 mseg) y los potenciales
Tercero, econmicamente, son los frmacos de mayor volumen
postsinpticos (generado en las sinapsis, duracin variable de
de venta en los pases industrializados
5 mseg a 20 min)
Para entender y poder establecer como los frmacos modulan e in- Seal propagada: de amplitud mayor (70 a 110 mV), del tipo
terfieren sobre el funcionamiento del SN, es necesario primero com- todo o nada (posee un umbral de disparo, si no es superado,
prender cmo es la sealizacin qumica y los blancos sobre donde la no se produce si es superado el umbral, siempre responde de
mayora de los frmacos actan. igual forma y tamao), con efectos despolarizantes y de propa-

Frmacos Ansilicos Antipsicticos Antidepresivos Estimulantes Psicoto-mimticos Estimulantes


Psicomotores Cognitivos

hipnticos, neurolpticos,
Sinnimos sedantes, alucingenos,
antiesquizofrnicos, timolpticos psico-estimulantes nootrpicos
tranquilizanes psicodislpticos
tranquilizantes
menores mayores

producen trastorno
inducen el sueo de la percepcin y
son eficaces para controlar alivian los sntomas mejoran la
Definicin y reducen producen insomnio del comportamiento,
los sntomas de la de la enfermedad memoria y la
la ansiedad y euforia distinto a la
enfermedad esquizofrnica depresiva funcin cognitiva
sedacin o
estimulacin

IMAO y
barbitricos, clozapina, clorpromazina anfetaminas, cocana LSD, mescalina tacrina, donepezil
Ejemplos antidepresivos
BZD y etanol y haloperidol y cafena y fenciclidina y pirazetam
tricclicos

BZD= benzodiazepinas - IMAO= inhibidores de la monoaminooxidasa - LSD= dietilamida del cido lisrgico.
Tabla N 1: Clasificacin de frmacos psicotropos (basada en las sugerencias de la Organizacin Mundial de la Salud, 1967)
70 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

gacin activa (se autopropaga). Es el potencial de accin (du- Si bien, como mencionamos antes, se acostumbra a relacionar su-
racin breve de 1 a 10 mseg) cesos qumicos del SN con eventos temporalmente rpidos en la escala
2. Seales qumicas. La inmensa mayora de las neuronas del SN de tiempo (neurotransmisores y neuromoduladores, mseg a seg; plasti-
no son continuas, sino contiguas, esto es, entre una neurona y cidad sinptica, accin hormonal y ciertos efectos farmacolgicos, min
otra hay un espacio o brecha. En cada neurona la informacin a hs), tambin se deben considerar eventos qumicos a una escala ma-
se transmite bioelctricamente, pero al llegar al final de la clu- yor de tiempo, desde varias horas a das, incluso meses. As tenemos
la, el pasaje de una a otra neurona se realiza por medio de la procesos como tolerancia farmacolgica, remodelacin estructural, pro-
liberacin de molculas, denominadas transmisores nerviosos, cesos implicados en la memoria de largo plazo, regeneracin de estruc-
que de alguna manera transfieren la informacin que se estaba turas nerviosas y trastornos neurolgicos y psiquitricos que implican
conduciendo a la siguiente clula. A este proceso se lo denomi- una sealizacin qumica (neurohormonas y factores neurotrficos). Por
na transmisin sinptica. supuesto, estos procesos recin mencionados son factibles de ser afec-
Neurotransmisores: el neurotransmisor es una molcula que tados por ciertas drogas.
acta de forma rpida, breve y sobre una pequea zona de la
membrana de la neurona adyacente, generando directa o indi- Puntos de accin farmacolgica sobre el
rectamente cambios en la excitabilidad de la clula postsinptica. sistema nervioso
Los neurotransmisores establecen la direccin de la seal que Los neurofrmacos son las drogas y transmisores qumicos nervio-
conducen. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina y glutamato. sos con actividad demostrada sobre algunas de las funciones neuronales
Neurohormonas: muchas de las sustancias no slo se liberan a cualquier nivel de complejidad del SNC y SNA. Entre sus acciones se
a las hendiduras sinpticas -liberacin punto a punto-, donde puede considerar [6]:
producen efectos muy localizados. En muchos casos son libe-
Deprimir o estimular la generacin de actividad bioelctrica
radas asimismo por las terminaciones neuronales, en forma di-
Modificar la conduccin nerviosa, sea por antagonismo o por
fusa, al lquido intersticial a la corriente sangunea u otros
sinergia con canales inicos, o mediante cambios en las secuen-
lquidos del organismo. Estas neurohormonas son seales qu-
cias celulares de polarizacin (despolarizacin o repolarizacin)
micas que poseen efectos en puntos alejados desde donde se
Interferir con la transmisin sinptica, alterando segn los ca-
liberaron. Si bien el lmite entre neurotransmisor y
sos, tanto la sntesis de los transmisores qumicos, como su
neurohormona es bastante borroso, estas ltimas producen efec-
liberacin, recaptacin, almacenamiento y metabolismo
tos lentos y duraderos, y pueden actuar ms bien a una distan-
Finalmente, actan a escala de los receptores, bloquendolos o
cia considerable del lugar de su liberacin. Ejemplos:
potencindolos
noradrenalina (sistema noradrenrgico), serotonina (sistema
serotoninrgico) y dopamina (sistema dopaminrgico). La mayora de los frmacos en el SN actan sobre ciertos tipos de
Neuromoduladores: este trmino se estableci para referirse protenas, alterando el funcionamiento a escala molecular de las neuronas
a un mediador liberado por neuronas, cuyas acciones no se ajus- [2]. Pero es necesario considerar tambin que las modificaciones sobre
tan al concepto original de neurotransmisor. Mientras que los este nivel repercuten sobre los niveles que se encuentran por encima. A
neurotransmisores tienen un efecto bastante directo en las continuacin se considerar los niveles de accin de los neurofrmacos
neuronas receptoras, los neuromoduladores modifican cuali o y luego, los sitios de accin de las drogas y toxinas en las neuronas y sus
cuantitativamente esa respuesta. Adaptan o preparan a las posibles efectos.
neuronas de modo que respondan de manera particular a la
estimulacin posterior por parte de un neurotransmisor. Produ- Niveles de accin de frmacos
cen respuestas pre o postsinpticas ms lentas, mediadas prin- En efecto, las acciones de los frmacos, y en especial los
cipalmente por receptores acoplados a protena G. Incluye no psicofrmacos, se pueden valorar a distintos niveles. Segn sea el
slo a ciertos pptidos neuroactivos, sino tambin a mediado- punto de la cadena de eventos en el cual se efecta la medicin (capa-
res gaseosos y los metabolitos del cido araquidnico. Ejem- cidad de fijacin a un receptor especial, activacin inhibicin de
plos: neuropptido Y, endorfinas y colecistoquinina unidades catalticas y su repercusin en los niveles de los segundos
(neuropptidos); xido ntrico y monxido de carbono (gases). mensajeros, produccin de las respuestas celulares o efecto propia-
Factores neurotrficos o Neurotrofinas: actan en perodos mente dicho y sus consecuencias sobre el organismo entero, etc.), se
de tiempo incluso ms largo que las neurohormonas y tendrn los llamados niveles de accin de frmacos [1;7]: molecular
neuromoduladores. En general, los liberan clulas no neuronales o bioqumico, celular, tisular, orgnico e interacciones entre organis-
(fibra muscular, astrocitos, etc.) y actan sobre receptores uni- mos. Para el caso particular de los psicofrmacos, se postulan cinco
dos a tirosina quinasa que regulan la expresin gnica, el cre- niveles: molecular, neurofisiolgico, cognoscitivo, psicolgico y so-
cimiento neuronal y las caractersticas fenotpicas. Estas ciolgico. Tomando como ejemplo al diazepam, una benzodiazepina,
sustancias regulan el crecimiento y la morfologa de las neuronas, se pueden considerar [1]:
as como sus propiedades funcionales. Ejemplos: factor de cre-
1. Nivel molecular. Este frmaco acta a nivel del complejo re-
cimiento nervioso (NGF), factor derivado del encfalo (BDNF)
ceptor GABA, fijndose en un sector especfico del mismo.
y neurotrofina 3 (NT3).
As se modula el ingreso del cloro al interior de la clula a tra-
3. Flujo axoplsmico. Los somas y terminales nerviosos estn,
vs del canal inico que forma parte de dicho receptor (canal
caractersticamente, situados a gran distancia unos de otros.
aninico intrnseco), disminuyendo por consiguiente la excita-
Existen tres modos por los cuales los constituyentes
bilidad de la clula postsinptica.
citoplasmticos y otras molculas pueden moverse por el inte-
rior del axn: dos tipos de flujo axoplasmtico rpido
2. Nivel neurofisiolgico. La interaccin a escala molecular altera
(antergrado, 400 mm/da, y retrgrado, 200 mm/da) y el flu-
el flujo de impulsos nerviosos (potenciales de accin) en los
jo axoplasmtico lento (antergrado, 0.5 a 10 mm/da). Espe-
circuitos neuronales, especialmente del hipocampo.
cialmente el flujo axoplsmico rpido participa en la funcin
de comunicacin de la neurona.
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 71

3. Nivel cognoscitivo. Implica el procesamiento de la informacin Canales voltaje-dependiente: la apertura-cierre y la


por las redes y circuitos neuronales, con sus respectivos ingre- inactivacin-desinactivacin del canal inico dependen del
sos de informacin y salidas expresadas en eventos somticos valor de la diferencia de voltaje a travs de la membrana.
y psicolgicos. La informacin que los circuitos neuronales del Ejemplo: canales voltaje dependiente para el Na+, K+ y Ca2+
hipocampo procesan, establece comparacin entre los eventos de neuronas y fibras musculares
actuales y los eventos esperados. Cuando la comparacin no se Canales ligando-dependiente: la estructura el canal conjuga
adecua a la expectativa, se activa un sistema inhibitorio de la presencia del canal inico con una regin receptora, de re-
conducta que suprime la actividad motora e incrementa el conocimiento a especies qumicas. Su apertura depende de la
alerta y la atencin al medio ambiente. interaccin de una molcula con un sitio del canal-receptor.
Ejemplo: canal-receptor para el GABA (GABA A)
4. Nivel psicolgico. Esos efectos son vivenciados o asumidos
Canales mecano-dependiente: su apertura depende del esti-
por la persona como ansiedad (experiencia subjetiva). Las
ramiento de la membrana que rodea al canal, p. ej., canales
benzodiazepinas, al suprimir la activacin del sistema inhibito-
presentes en los mecanorreceptores
rio, contrarrestan la ansiedad, dando como resultado su accin
tranquilizante o ansioltica. En los canales inicos voltaje-dependiente, en general, se puede
reconocer dos tipos de funciones que pueden modificarse [2]: el blo-
5. Nivel sociolgico. Los eventos a escala psicolgica emergen
queo de los canales y la modificacin del comportamiento del control
en el nivel sociolgico como conductas o cambios conductuales
de entrada, aumentando o disminuyendo su apertura. Hay frmacos que
susceptibles de modificar o ser modificadas por el mbito so-
pueden reducir la excitabilidad de la membrana mediante los mecanis-
cial en el que la persona se desenvuelve.
mos de: a) bloqueo o inactivacin de los canales de Na+ (principalmente
La interpretacin en niveles del mecanismo de accin de los en las neuronas), y b) activando los canales de K+ (ms importante en
psicofrmacos, desde su interaccin molecular hasta su expresin a ni- msculo liso y miocardio que en neuronas). Por otro lado, los frmacos
vel conductual, se correlaciona con el mecanismo de sentido secuencial pueden aumentar la excitabilidad de la membrana mediante los siguien-
inverso, por el cual las alteraciones provocadas en los patrones de con- tes mecanismos: a) bloqueando la inactivacin de los canales de Na+, y
ducta se traducen en cambios biolgicos detectables, an a escala b) bloqueando los canales de K+.
molecular [1]. Se ha demostrado que muchos frmacos poseen la propiedad de
bloquear los canales de Na+ de modo uso-dependiente, as como afec-
Sitios de accin de los frmacos tar, en cierta manera, el control de entrada de los canales. La dependen-
Los frmacos que interactan con las neuronas, lo hacen sobre una cia del uso significa que cuantos ms canales se abran, mayor ser el
de estos cuatro tipos distintos de protenas [2]: bloqueo, o dicho de otra manera, la profundidad del bloqueo aumenta
Canales inicos con la frecuencia de los potenciales de accin. Esta es una caracterstica
Receptores destacada de la accin de muchos antiarrtmicos de clase I y de los
Enzimas antiepilpticos, producida porque la molcula bloqueadora entra en el
Transportadores canal mucho ms rpidamente cuando el canal est abierto que cuando
est cerrado y porque las molculas tienen una mayor afinidad por los
Un hecho notable que ha sido develado gracias a las tcnicas de canales inactivados que por los canales en reposo [2].
la biologa molecular y clonacin de genes, es la presencia de una Receptores. Los receptores normalmente responden a sustancias
gran diversidad dentro de lo que se haba considerado hasta ahora qumicas o ligandos endgenos en el organismo (transmisores nervio-
como una nica entidad fisiolgica o farmacolgica de canales sos y hormonas). Los agonistas son sustancias qumicas que activan
inicos y receptores [2;4]. receptores y producen una respuesta; los antagonistas se combinan con
Hoy se sabe que las protenas que forman al receptor se expresan receptores pero no los activan. Estas ltimas molculas reducen la pro-
con distintos subtipos, con distribucin caracterstica en distintas re- babilidad de que la sustancia transmisora (o frmaco) se combine con el
giones del cerebro. Por ej., el caso de la serotonina, con 7 tipos y receptor y de ese modo reducen o bloquean su accin. La activacin de
ms de 20 subtipos de receptores [8]. Algo semejante ocurre con los receptores por agonistas u hormonas desemboca en respuestas fisiol-
canales inicos, estructuras de protenas multimricas que compren- gicas o bioqumicas por mecanismos de transduccin, que generalmen-
den 4 o 5 subunidades, monmeros , , etc., que conforman un te involucran segundos mensajeros.
poro central, difiriendo entre s, y cada uno puede expresarse de La especificidad hace referencia a la capacidad de una droga de
distintas isoformas [2]. combinarse con un tipo particular de receptor. La afinidad de una droga
Canales inicos.Los canales inicos son estructuras proteicas que por el receptor, involucra la precisin del ajuste y el nmero de enlaces
atraviesan la membrana plasmtica [4]. En general estn conformados que se establecen. Por ej., la atropina es un antagonista competitivo de
por varias subunidades originando en su centro un poro-canal, por el la acetilcolina en los distintos tipos de receptores muscarnicos. En rea-
cual pueden circular, a favor de su gradiente electroqumico, iones que lidad, la atropina no tiene selectividad por un determinado receptor, pero
de otra manera no podran atravesar la membrana. A pesar de que por s se puede hablar de diferente sensibilidad en los distintos rganos
un canal pueden pasar distintas especies inicas, cada canal posee una efectores, ello dependiendo casi exclusivamente de las dosis adminis-
selectividad determinada (canal de sodio, canal de cloro, etc.). Estos tradas [10].
canales poseen compuertas que determinan el estado del mismo: el ms Las estructuras celulares estn en constante recambio, y de hecho,
comn, abierto-cerrado. Los canales de sodio pueden tener un segundo el nmero de receptores puede subir o bajar segn las circunstancias
estado, inactivado-desinactivado. En las clulas excitables se encuen- fisiolgicas de la clula [4;11]:
tran cuatro tipos bsicos de canales segn el tipo de seal que procede a
la apertura del poro [2;4;9]: Un exceso de exposicin a un agonista reduce los niveles de su
receptor especfico causando regulacin decreciente o down
regulation
Canales pasivos o de fuga: el canal inico permanece todo La subexposicin incrementa tales niveles causando regulacin
el tiempo abierto. Ejemplo: canal de fuga de potasio creciente o up regulation
72 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

La variacin del nmero de receptores en la membrana de la clula


diana puede deberse a: a) sntesis o catabolismo proteico, lo que impli-
ca un fenmeno gnico a largo plazo, y b) entrada o salida, hacia y
desde la membrana plasmtica, la cual est en relacin funcional con
compartimientos subcelulares; tales ciclos de recambio conforman la
endocitosis-exocitosis.
Enzimas. Estas protenas catalticas aumentan la velocidad de las
reacciones qumicas. En el SN actan tanto en las rutas metablicas
celulares como dando fin a la transmisin sinptica al degradar al
neurotransmisor.
Las drogas que actan inhibiendo enzimas incluyen a las
antilicolinesterasas, las que incrementan la accin de la acetilcolina al
evitar su hidrlisis en el espacio sinptico. La neostigmina y la
pirodostigmina se emplean en el tratamiento de la miastemia gravis y
para revertir el bloqueo neuromuscular competitivo despus de una in-
tervencin quirrgica. Los efectos muscarnicos de la acetilcolina tam-
bin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son bloqueados
con atropina. Otro ejemplo de frmaco que acta sobre enzimas son los
inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), que actan como
antidepresivos [12].
Protenas de transporte. En un primer grupo tenemos a las bom- Fig. N 1: Transmisin sinptica qumica
bas que intercambian iones por un mecanismo que utiliza energa del
ATP e involucra a una enzima ATPasa. Por ej., la fundamental bomba Cada terminacin nerviosa termina en un botn sinptico; puede
Na/K que transfiere iones Na+ al exterior e incorpora iones K+, en con- haber miles de botones sinpticos sobre una nica neurona y sus
tra de sus gradientes inicos. La ouabana es un inhibidor de dicha bomba, dendritas. El impulso nervioso que recorre un axn hace que los canales
y en clnica se utilizan los glucsidos cardacos [2]. En otro grupo se de Ca2+ de la membrana presinptica se abran. Esto provoca que una
encuentran los transportadores de monoaminas (noradrenalina, vescula libere su contenido de transmisor qumico a la hendidura
serotonina) y de aminocidos neurotransmisores. En las terminaciones sinptica, por exocitosis, tras su fusin con la membrana plasmtica. El
nerviosas esta recaptacin es responsable de la inactivacin del trans- nmero de molculas dentro de cada vescula, cuanto, es caractersti-
misor que sigue a su liberacin en el espacio sinptico. Los antidepresivos co para cada tipo de transmisor. El transmisor difunde e interacta
tricclicos y los inhibidores de la recaptacin prolongan la actividad de con las molculas del receptor sobre la membrana postsinptica.
la noradrenalina y serotonina bloqueando su recaptacin [13]. Esto produce un cambio de potencial en dicha membrana (potencial
Relacionado con los mecanismos de transporte, podemos conside- postsinptico). La finalizacin del efecto del transmisor nervioso es
rar a las drogas que afectan el almacenamiento de un transmisor crtica para la transmisin sinptica.
presinptico. Por ej., la reserpina interfiere con el almacenamiento de 1. botn sinptico (neurona presinptica), 2. neurona postsinptica;
noradrenalina por las vesculas sinpticas y dentro de las 24 hs. puede 3. vescula sinptica; 4. brecha sinptica; 5. transmisor nervioso; 6.
deplecionar catecolaminas en las terminaciones nerviosas a niveles des- receptor presinptico, en este caso un canal inico; 7. potencial de ac-
preciables. Algo parecido ocurre con las anfetaminas. cin llegando a la terminacin sinptica; 8. canal de Ca2+; 9. potencial
postsinptico; 10. finalizacin del efecto del transmisor (a. degradacin
Fisiologa de la sinpsis qumica enzimtica, b. difusin, c. recaptacin).
Los frmacos actan en distintos lugares del SNC y deben tener Al microscopio electrnico las sinapsis qumicas son reconocidas
diferentes mecanismos moleculares subyacentes a estos diferentes por la presencia de varias vesculas pequeas, las vesculas sinpticas,
componentes. Las sinapsis qumicas aparecen como tema central en en la terminal presinptica (Fig. N 1). A escala molecular, las vesculas
la determinacin de cmo actan los distintos agentes farmacolgicos sinpticas estn ancladas al citoesqueleto por medio de molculas de-
sobre el SN. nominadas sinapsinas [4]. Estas vesculas contienen neurotransmisores
u otros transmisores nerviosos, y vesculas sinpticas de cierto tama-
Estructura y tipos de sinapsis o y forma que algunas veces estn asociadas con transmisores espec-
Cada unin sinptica est formada por una neurona que conduce ficos. La energa para la liberacin del transmisor es generada por las
un impulso hacia la sinapsis (terminal presinptica) y otra clula exci- mitocondrias en la terminal presinptica.
table que recibe el estmulo de la sinapsis (clula postsinptica) (Fig. La unin de los transmisores con receptores de la membrana
N 1). El impulso debe atravesar una estrecha distancia, la brecha postsinptica produce cambios en la permeabilidad de esta membrana
sinptica, la cual separa las estructuras pre y postsinptica. Debido a [4]. Dependiendo de la naturaleza de los transmisores nerviosos y prin-
que en la gran mayora de las sinapsis no incluye un contacto fsico cipalmente del receptor postsinptico, el efecto puede ser excitatorio o
entre las clulas, un transportador qumico, un neurotransmisor, es inhibitorio [3;9].
necesario para puentear la separacin. Tales sinapsis, caracterizadas
por la liberacin de transmisores nerviosos desde las terminales Liberacin presinptica de sustancias transmisoras
presinpticas, son las denominadas sinapsis qumicas [14; 15]. En con- En la transmisin sinptica se verifican fenmenos elctricos y
traposicin, en las sinapsis elctricas el impulso nervioso pasa a la fenmenos qumicos [4]. Cuando un potencial de accin (PA) al-
siguiente clula a travs de una continuidad entre membranas. Las canza al terminal presinptico, es acompaado por la entrada de
sinapsis qumicas son la inmensa mayora dentro del SN del hombre. iones calcio (Ca2+), debido a la apertura de canales de calcio, hacia
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 73

el citoplasma neuronal desde el lquido extracelular. La mayora de almacenadas del transmisor. En general, es necesario que slo dos mo-
las neuronas tienen al menos tres tipos de canales de Ca2+ sensibles a lculas de transmisor se unan al receptor para que el canal inico
voltaje: un tipo (el canal tipo L) se caracteriza por una velocidad baja postsinptico se abra. Por lo tanto, la accin de una vescula sinptica
de inactivacin, por eso permanece abierto durante todo el tiempo que produce la apertura de miles de canales inicos postsinpticos.
dure la despolarizacin de la membrana; los otros dos (canales tipo N y Las neuronas tambin liberan otras sustancias sin necesidad de rea-
P) se inactivan ms rpidamente. En la mayor parte de las clulas el lizar exocitosis [4;5], por ejemplo:
paso de Ca2+ por los canales N y P contribuyen directamente, y en ma- Las prostaglandinas, los metabolitos de la lipooxigenasa y ga-
yor medida, a la liberacin del transmisor. El Ca2+, que pas a travs de ses como el xido ntrico y el monxido de carbono atraviesan
la membrana del terminal axnico, refuerza la migracin de algunas de la membrana neuronal por difusin. Estas sustancias pueden
las vesculas sinpticas hacia la membrana presinptica. La membrana actuar en las sinapsis como mensajeros qumicos o como sea-
de cada vescula se fusiona con la membrana presinptica, seguido por les retrgradas que difunden desde la clula postsinptica a la
la rpida expulsin -exocitosis- del transmisor, el cual es liberado a la presinptica para regular la liberacin del transmisor.
brecha sinptica. Otras sustancias pueden salir del terminal por medio de prote-
El transmisor libre, al final de la brecha sinptica interacta con la nas transportadoras si su concentracin intracelular es sufi-
molcula receptor de la membrana postsinptica -receptor cientemente alta. Por ej., los transportadores de GABA y de
postsinptico-. Debido a esta interaccin, un nmero de canales in- glutamato, que recaptan al neurotransmisor, en la retina pue-
especfico es abierto. Esto permite la salida y/o entrada de iones, lo que den invertir su direccin y liberarlo en el espacio extracelular.
permite una corriente inica que fluye a travs de la membrana Otras sustancias simplemente salen del terminal a una baja tasa
postsinptica, afectando el estado electroqumico de la membrana en el de escape (leak out). Esto se observa en la acetilcolina que
rea cercana al canal: se genera as un potencial postsinptico (Fig. N deja los terminales nerviosos colinrgicos, pero este flujo, por
1). A diferencia del impulso nervioso que viaja a lo largo del axn una ser continuo y de bajo nivel, es funcionalmente inefectivo.
seal todo o nada las seales producidas por los agentes qumicos a La liberacin de neurotransmisor puede estar alterada por inhibi-
travs de la hendidura sinptica son potenciales pasivos graduados, esto cin presinptica, mecanismo comprobado en los sistemas
es, los potenciales postsinpticos pueden modularse entre s [4]. noradrenrgico, gabargico y dopaminrgico. Por otro lado, la libera-
Algunos transmisores como los neuropptidos, son producidos en cin de un neurotransmisor o un neuromodulador desde un terminal
el soma y empaquetados dentro de vesculas, que migran por el axn neuronal, puede aumentar o disminuir en presencia de diversos otros
gracias al flujo axoplasmtico hacia los botones sinpticos -vesculas transmisores qumicos. Los receptores que reaccionan con esas formas
sinpticas-. En un proceso alternativo, la sustancia neurotransmisora, de modulacin han sido denominados heterorreceptores.
tal como la acetilcolina, puede ser producida desde sustancias precurso-
ras en la vecindad inmediata del terminal presinptico. En ambos casos Sucesos postsinpticos
las vesculas sinpticas se encuentran adyacentes a la membrana Los cambios elctricos en la regin de la membrana postsinptica
presinptica. pueden producir [3;4;5;9;11]:
El nmero de molculas transmisoras liberadas en una sinapsis de-
termina la magnitud relativa de la respuesta postsinptica. As, la cues- 1. Una despolarizacin -valores menos negativos del potencial de
tin de cmo tiene lugar la liberacin del transmisor es de importancia reposo- de la membrana, ocasionando excitabilidad, ya que acerca el
capital para la comprensin de la transmisin sinptica. potencial de membrana al potencial de disparo de la neurona. Por ej., el
La liberacin sinptica pa-rece tener lugar en la forma de unidades neurotransmisor glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio
discretas, paquetes o cuantos de neurotransmisores -miles de mol- del SNC del hombre, pues siempre produce una despolarizacin de la
culas-. A este proceso se le denomin liberacin cuntica [15]. A me- membrana postsinptica. Son los denominados potenciales excitatorios
diados del siglo pasado, los estudios de microscopa electrnica revelaron postsinpticos (PEPS).
la presencia de vesculas en las ter-minales sinpticas. Las vesculas 2. Una hiperpolarizacin -valores ms negativos- de la membra-
proporcionaron la base anatmica para los paquetes de transmisor res- na, ocasionando inhibicin, ya que aleja el potencial de membrana al
ponsables de la naturaleza cuntica de la liberacin de neurotransmisores. potencial de disparo de la neurona. Por ej., el GABA involucrado en el
As, se concluy que la liberacin del mismo es por cuantos y corres- mecanismo de accin de las benzodiazepinas, es el principal
ponde al contenido de cada vescula presinptica, que luego producirn neurotransmisor inhibitorio del cerebro del hombre, pues siempre pro-
los potenciales postsinpticos. duce una hiperpolarizacin de la membrana postsinptica. Son los de-
De acuerdo con la Teora Cuntica de la liberacin del transmisor, nominados potenciales inhibitorios postsinpticos (PIPS).
la probabilidad de que una vescula determinada sufra una exocitosis y Hay que recalcar el hecho de que el potencial postsinptico sea
libere su contenido en un momento dado es muy baja si el potencial de excitatorio inhibitorio depende principalmente del tipo de receptor.
la membrana presinptica se sita al nivel de reposo. El que tenga lugar Por ej., la glicina interviene en la excitacin en algunas neuronas del
una liberacin espontnea es relativamente raro y aleatorio, pero cuan- encfalo y el mismo neurotransmisor produce inhibicin en la mdula
do se despolariza la membrana presinptica ante la llegada de un PA, la espinal, dependiendo ahora del tipo de receptor de la membrana
probabilidad de la liberacin cuntica aumenta enormemente. En el caso postsinptica, al que se une.
de la placa neuromuscular, los potenciales miniatura son el resultado Una neurona del SNC tiene en promedio entre 10000 a 15000
de la liberacin azarosa de un cuanto de neurotransmisores desde una sinapsis, de las cuales cientos de ellas pueden estar activas al mismo
vescula sinptica (vesculas aisladas) y el potencial postsinptico nor- momento [9]. Todos los potenciales postsinpticos, tanto PEPS como
mal, potencial de placa, es debido a la liberacin de muchas vesculas PIPS, van viajando hacia el segmento inicial del axn: momento a mo-
sinpticas ante la llegada de un PA por la motoneurona. mento dichos potenciales se van sumando algebricamente, de tal
Los pasos involucrados en la transmisin qumica producen un re- forma que si el potencial postsinptico final que llega al segmento ini-
tardo sinptico, retraso que a menudo es de varios milisegundos o ms, cial del axn supera el potencial umbral de dicho segmento, se produce
pero pueden ser tan cortos como 0.3 mseg. un PA que viaja por el axn. Es en el soma neuronal, entonces, donde se
Las sinapsis qumicas pueden amplificar las seales. Con el conte- produce la integracin de toda la informacin que llega a una neurona
nido de una sola vescula sinptica, se liberan varios miles de molculas [3; 4].
74 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Una vez que el transmisor nervioso es liberado a la brecha sinptica Receptores y canales postsinpticos
y se une al receptor postsinptico, debe ser inactivado. En algunos ca- Las tcnicas de la biologa molecular y la clonacin gnica permi-
sos, es rpidamente degradado por enzimas especficas; los fragmentos tieron espectaculares progresos en el conocimiento de la estructura y la
resultantes del transmisor son tomados por la terminal presinptica para funcin de los receptores para los neurotransmisores y para otros men-
ser reciclado. En otros casos, el neurotransmisor entero es absorbido sajeros qumicos [4]. Se pueden considerar varias generalizaciones: en
por la terminal presinptica o por la neurogla (Fig. N 1). En definitiva, cada situacin que se ha estudiado con detalle hasta la fecha, ha queda-
el neurotransmisor es removido rpidamente de la brecha sinptica y do claro que para cada neurotransmisor hay muchos subtipos de recep-
deja de excitar al receptor postsinptico, terminando la transmisin del tores [2]. Es evidente que esto multiplica y hace ms selectivos, en
impulso nervioso. cualquier clula dada, los posibles efectos de un determinado transmi-
sor o modulador.
Neuroqumica de la sinapsis Si bien hay muchos transmisores nerviosos y muchos subtipos de
Cuando se abre un canal en respuesta a su activacin por la unin receptores para cada transmisor, los receptores tienden a agruparse en
del transmisor qumico al receptor, pasa una corriente diminuta a travs grandes familias, con base en su estructura y en su funcin [4]. Muchos
del canal abierto. Normalmente, un gran nmero de tales corrientes de de ellos son receptores que actan directamente como canales inicos,
un solo canal se suma para producir la gran corriente sinptica que flu- otros receptores a travs de segundos mensajeros (protenas internas)
ye en respuesta a la liberacin de decenas, cientos o miles de molculas para producir sus efectos (abrir canales inicos, por ej.). Hay receptores
de transmisor tras la llegada de un PA presinptico. en los elementos presinpticos y en los postsinpticos para muchos de
El hecho de que la transmisin en la mayor parte de las sinapsis sea los transmisores secretados [2;4]. Estos receptores presinpticos o
de carcter qumico, tiene una gran importancia fisiolgica y autorreceptores, muchas veces inhiben una secrecin adicional del
farmacolgica. Las terminaciones nerviosas han sido llamadas neurotransmisor y suministran un control por retroalimentacin. Por
transductores biolgicos, ya que convierten la energa elctrica (los ej., la noradrenalina acta sobre los receptores presinpticos para inhi-
PAs) en energa qumica (neurotransmisores, etc.). Pero el hecho de que bir su propia secrecin subsiguiente (Fig. N 1). Sin embargo, los
las sinapsis sean sitios en donde intervienen macromolculas y ocurren autorreceptores pueden tambin facilitar la liberacin de
sucesos qumicos, trae aparejada otra consecuencia, la interaccin de neurotransmisores.
frmacos, drogas y toxinas exgenas con estos puntos fundamentales La exposicin prolongada a sus transmisores hace que la mayor
de los circuitos nerviosos. parte de los receptores dejen de responder a los mismos, es decir, que
experimentan una desensibilizacin.
Qumica de los transmisores nerviosos La mayor parte de lo que se conoce acerca de los acontecimientos
Un mensajero qumico debe cumplir seis criterios para que se le que ocurren durante la sinapsis se ha obtenido a partir de los estudios
considere un transmisor nervioso [4]: del receptor de acetilcolina (ACh), responsable, por ej, del transporte de
la corriente postsinptica en la placa motora de la unin neuromuscular
Que se sintetice en la neurona.
esqueltica. El aislamiento bioqumico ha mostrado que el receptor de
Que est presente en un terminal presinptico y se libere en
ACh es directamente un canal activado por dicha molcula (4). De ma-
cantidades suficientes, y ejerza un efecto definido, sobre la neu-
nera ms precisa, el lugar del receptor al que se une la molcula de ACh
rona postsinptica u rgano efector.
es una parte integral del canal. Los canales protruyen a ambos lados de
Que se encuentre distribuido de manera desigual en el SN y
la membrana, con la abertura en forma de embudo, sobresaliendo hacia
que esa distribucin vaya en paralelo con la de sus recepto-
el exterior de la superficie celular. Cuando el receptor est ocupado por
res y con la de las enzimas que lo sintetizan y degradan.
el ligando, es decir, la ACh o uno de sus agonistas, el canal tiene una
Que in vitro produzca efectos sobre neuronas blanco nicas
elevada probabilidad de cambiar de un estado cerrado a uno abier-
cuando se aplica sobre sus membranas por medio de una
to. Los canales postsinpticos de la placa motora del msculo esquel-
micropipeta; esto es, cuando se aplica directamente (como un
tico se hacen permeables al K+ y al Na+ cuando son activados por la
frmaco) a la membrana, debe originar en la clula postsinptica,
ACh. Esta permeabilidad permite el flujo hacia dentro de una corriente
de manera precisa, los mismos efectos fisiolgicos que la
total que produce un PEPS.
estimulacin presinptica.
Que su accin debe bloquearse por los mismos agentes que
Tipo de receptores
bloquean la transmisin natural.
Los receptores sinpticos tienen dos acciones principales a saber:
Que exista algn mecanismo especfico para eliminarla del lu-
a) el reconocimiento de los transmisores especficos y, b) la activacin
gar donde acta.
de los efectores. Al unirse el transmisor con su receptor especfico, ste
Los transmisores nerviosos identificados pueden dividirse en ca- modifica el estado bioqumico celular.
tegoras o familias amplias, basndose en su estructura qumica: En esencia, hay dos maneras en las que un transmisor puede activar
algunos son aminas bigenas, otros aminocidos y muchos son al canal de un receptor sinptico [3; 4]:
polipptidos. Algunos son purinas y el xido ntrico y el monxido 1. Receptor ionotrpico: algunos canales miran hacia afuera, y
de carbono son gases. protruyen hacia el lado extracelular, ya que responden a estmulos espe-
En el Tabla N 2 se presenta un listado de las principales sustancias cficos (receptores sensoriales) o a transmisores qumicos (Fig. N 2).
transmisoras de las que en la actualidad se sabe o se sospecha que son Un ejemplo de este mecanismo directo es el receptor nicotnico de la
mediadores sinpticos [2;3;4;5;9;11]. Se han propuesto hasta el mo- ACh en el msculo esqueltico, en el que el reconocimiento del
mento alrededor de 40 transmisores diferentes en el SN, cada uno de los neurotransmisor hace que se abra un canal no selectivo que produce
cuales tiene un efecto especfico sobre ciertas neuronas. Los variados una despolarizacin y generacin de un PA en el msculo.
elementos qumicos se localizan en determinadas neuronas y vas, y no 2. Receptor metabotrpico: es un mecanismo indirecto; una pro-
se distribuyen de manera aleatoria a travs del encfalo. Como se men- tena (receptor) de membrana responde a transmisores qumicos o a
cion al principio, en esta lista se incluyen seales qumicas que actan estmulos fsicos (luz, presin, etc.), con la produccin de un segundo
como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas. mensajero en el interior de la clula (Fig. N 2). ste por un lado se
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 75

pone en contacto con el canal inico, en este caso su sitio receptorial da da rapidez, como lo son las conexiones sinpticas que producen mlti-
hacia adentro; un ejemplo de acoplamiento indirecto es el receptor ples percepciones y la conducta motora. Por el contrario, los receptores
muscarnico para la ACh. Por otro lado, el segundo mensajero puede que utilizan segundos mensajeros -metabotrpicos- se activan ms len-
actuar sobre alguna de una familia de enzimas denominadas proteinas tamente (cientos de milisegundos a segundos) y con acciones a ms
quinasas; un ejemplo es un tipo de receptor para serotonina del crtex largo plazo (de segundo a minutos) debido a que se implica una cascada
cerebral. de reacciones y cada una de las cuales consume tiempo.
Las acciones moleculares implicadas en los mecanismos De manera adicional a la activacin de los canales inicos, los se-
receptoriales que se mencionan aqu determina, de manera generaliza- gundos mensajeros pueden modificar el estado bioqumico de la clula
da, la velocidad de la accin sinptica que median. Los canales inicos nerviosa. Como ejemplo, los segundos mensajeros pueden alterar la
activados directamente -ionotrpicos- operan ms rpidamente (en el expresin gnica para comenzar un cambio persistente en la
orden de los milisegundos), utilizndose para procesos fisiolgicos que funcionalidad de la neurona. Las activaciones inducidas a travs de la
necesitan una gran velocidad; puede servir de ejemplo la contraccin sinapsis en la expresin gentica son determinantes para la consolida-
muscular esqueltica. Tambin pueden incluirse los procesos de pareci- cin de la memoria a largo plazo y el aprendizaje [4].

Sustancia Estructura Importancia neurofisiolgica y conducta relacionada


qumica

Excitadora. En el SNA puede ser excitadora o inhibidora. Movimiento voluntario de msculos,


Acetilcolina
inhibicin conductual, ingestin de lquidos, memoria. En la enfermedad de Alzheimer existe una
(ACh)
reduccin de ACh, debida a una degeneracin de neuronas productoras de la misma.

Excitadora (SN autnomo) o generalmente inhibidora (SNC). Alerta y excitacin conductual y


Noradrenalina Aminas emocional, ingestin de alimento. Algunas expresiones de depresin recurrente asociadas con bajos
(NA) Adrenalina
valores y mana con valores altos.

Inhibidor y excitador. Movimiento voluntario, excitacin emocional. La enfermedad de Parkinson


producto de la atrofia en las neuronas liberadoras de DA (que vinculan al mesencfalo con el cuerpo
Dopamina (DA) Amina
estriado). La esquizofrenia puede ser a causa de la hiperactividad de la DA en el hipotlamo, sistema
lmbico y prosencfalo medial, sumado con la emocin y pensamiento mediato.

Serotonina (5-HT) Excitadora o inhibidora. Sueo, regulacin de la temperatura. Algunas expresiones de depresin
Amina
recurrente asociadas con bajos valores.

Histamina (HA) Amina Relacionada con el despertar, el comportamiento sexual, regulacin de secrecin hormonal y umbrales
del dolor.

Glutamato Aminocido Excitador. Relacionado con la exitotoxicidad. Intervendra en los procesos de potenciacin a largo
plazo en relacin con los mecanismos de memoria y aprendizaje.

Aspartato Aminocido Excitador. Desconocida.

Glicina Aminocido Inhibitoria o excitatoria. Reflejos espinales y otras conductas motoras.

GABA Aminocido Inhibitoria. Conducta motora. Relacin con los ritmos circadianos.

Encefalinas Polipptido Transmisin sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Endorfinas Polipptido Transmisin sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Sustancia P Polipptido Modulacin inhibitoria.

VIP Polipptido Desconocida en el SNC.

Adenosina Purina Neuromodulador.

ATP Purina Neuromodulador.

xido ntrico Gas Neuromodulador.

Tabla N 2: Principales sustancias propuestas hasta el momento como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas
76 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Finalizacin del efecto del transmisor nervioso Cotransmisores


La eliminacin oportuna de los transmisores de la hendidura En la actualidad se han descripto numerosos ejemplos en los que
sinptica es crtica para la transmisin sinptica. Hay tres mecanismos algunas neuronas contienen y secretan dos y an hasta tres transmiso-
bsicos involucrados: res [2]. Los cotransmisores en estas situaciones son muchas veces una
catecolamina ms un neuropptido y se han descripto ejemplos de co-
La degradacin o catabolizacin se lleva a cabo por medio de
existencia de un neuropptido con GABA o ACh. Tambin se ha esta-
enzimas especficas para cada transmisor presente en la brecha
blecido la coexistencia entre dos neuropptidos o de GABA con varias
sinptica. Este mecanismo es utilizado primariamente por el
catecolaminas o con ACh. Algunas neuronas del tallo cerebral contie-
sistema colinrgico, donde la enzima extracelular implicada es
nen serotonina (5-HT) y sustancia P. Muchas neuronas colinrgicas
la acetil colinesterasa, la cual interrumpe rpidamente el men-
contienen VIP y muchas neuronas noradrenrgicas y adrenrgicas con-
saje sinptico en la unin neuromuscular al degradar a la ACh.
tienen ATP y neuropptido Y.
En ciertos casos, como en este ejemplo de la ACh, tambin se
Las neuronas que contienen mltiples transmisores a veces estn
encuentra un sistema de recaptacin de los productos de la de-
junto con otras que contienen un solo transmisor. Se ha sugerido que la
gradacin (Fig. N 1). Cabe sealar que existen otras enzimas
descarga de baja frecuencia de las neuronas libera las molculas trans-
que degradan neurotransmisores en el SN o fuera de l que, sin
misoras pequeas, mientras que la estimulacin de alta frecuencia libe-
estar relacionadas con la finalizacin de la transmisin sinptica
ra tambin los polipptidos cotransmisores [11]; sin embargo, esto no
[5], pueden regular la concentracin del neurotransmisor en la
se ha probado totalmente. La importancia fisiolgica de los
neurona o inactivar los transmisores que han sido recaptados,
cotransmisores todava no est totalmente comprendida. No obstante,
como, por ej., la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
el VIP secretado junto con ACh potencia las acciones postsinpticas de
metiltransferasa (COMT). Se han desarrollado inhibidores de
esta ltima, mientras que el neuropptido Y potencia algunas de las
la MAO (IMAO) con utilidad en el tratamiento de la
acciones de la NA.
hipertensin arterial y la depresin. Es de notar que estas
enzimas no se encuentran en la hendidura sinptica sino en el
interior de los terminales sinpticos.
Transmisin sinptica y segundos mensajeros
En los receptores metabotrpicos el reconocimiento del transmisor
En la difusin, una fraccin del transmisor liberado se aleja de
y la activacin de los efectores se llevan a cabo por molculas separa-
la sinapsis y es captado por las clulas de la gla o pasa a la
das, denominadas segundos mensajeros [16]. Hay dos familias para
circulacin sangunea.
estos tipos de receptores [2;4;5]:
Existe una recaptacin desde la hendidura sinptica de la ma-
yora y posiblemente de todos los neurotransmisores amino y En la primera, la molcula receptora est acoplada a su mol-
aminocidos, por las mismas neuronas que los liberan (Fig. N cula efectora mediante una protena unida al nucletido
1). Los neurotransmisores son reincorporados a los terminales guanosina o protena G. En consecuencia, a los receptores de
presinpticos por mecanismos de alta afinidad que involucran esta familia tambin se les denomina receptores acoplados a
molculas transportadoras. Los transportadores pertenecen a la protena G. Esta familia contiene los receptores y
una superfamilia de protenas integrales, dependen de Na+ y noradrenrgicos, el receptor muscarnico de los colinrgicos,
usan energa del ATP. Existen adems transportadores en las un tipo de receptores para el GABA, glutamato y serotonina,
paredes de las vesculas sinpticas que ayudan en cargar de receptores para neuropptidos, as como receptores olfativos y
transmisores a las vesculas. Cada neurona tiene su mecanismo para la rodopsina (la protena que reacciona a las seales lumi-
de recaptacin caracterstico y puede ser objeto de manipula- nosas que inician la visin). La activacin del componente
ciones farmacolgicas; as, en las depresiones endgenas en efector requiere de la participacin de una enzima que produce
las que hay un dficit serotoninrgico, el bloqueo de la un segundo mensajero difuso. Estos segundos mensajeros acti-
recaptacin del neurotransmisor por antidepresivos aumenta la van una cascada bioqumica o protenas quinasas (PK) espec-
concentracin de serotonina en la hendidura sinptica y mejora ficas, que fosforilan una variedad de protenas celulares sobre
el estado conductual del paciente [1]. los restos de serina o treonina o movilizando los iones Ca2+ del
almacn intracelular, e iniciando las reacciones que modifican
Los neuropptidos se eliminan ms lentamente que los
el estado celular. Sin embargo, en algunos casos, la protena G
neurotransmisores [4]. Es probable que los mecanismos principales
o el segundo mensajero puede actuar directamente sobre el ca-
en su eliminacin sean la difusin y la protelisis -por peptidasas
nal inico.
extracelulares-. La lenta inactivacin de los pptidos neuroactivos,
La segunda familia de receptores que actan tambin indirec-
contribuye a prolongar la duracin de sus efectos y hace que su meta-
tamente, est constituida por diferentes miembros. El mejor
bolismo sea ms parecido al de las hormonas.
estudiado es el receptor de tirosina quinasa. El dominio
Los procesos para disminuir la presencia de neurotransmisores son
citoplasmtico de este receptor es una enzima que se fosforila a
un factor de mucha importancia para terminar con la accin de los trans-
s misma y a otras protenas en los restos de tirosina.
misores y, cuando se inhibe, los efectos de la liberacin de dichos me-
Adicionalmente, el dominio citoplasmtico del receptor agrupa
diadores aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias en la clnica.
protenas en torno de ella, incluyendo otras quinasas que son
Por ej., varios frmacos antidepresivos efectivos son inhibidores de la
capaces de activar canales inicos. Estos receptores son activa-
recaptacin de neurotransmisores con estructura de amino y se cree que
dos tpicamente por varias hormonas, factores de crecimiento y
la cocana inhibe la recaptacin de dopamina en las neuronas del ncleo
neuropptidos. La mayora de las tirosina quinasas no se co-
accumbens. La recaptacin de glutamato en las neuronas y la gla es
nectan directamente a los componentes transmembr-nicos, y
importante, porque esta sustancia es una excitotoxina que puede matar
por lo tanto, se clasifican como PK no receptoriales. Sin em-
las clulas al sobreestimularlas; hay datos acerca que durante la isquemia
bargo, este grupo de quinasas tambin responde (indirectamen-
y la anoxia aumenta la perdida de neuronas, debido a que se inhibe la
te) a estmulos extracelulares que aparecen, por ej., durante el
recaptacin de glutamato.
crecimiento y el desarrollo.
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 77

El nmero de sustancias conocidas que acta como segundos men- En una va especfica -quizs la mejor ruta estudiada- se
sajeros en la transmisin sinptica es menor que el nmero de transmi- produce el segundo mensajero adenosina monofosfato c-
sores conocidos. Sin embargo, slo unos pocos de los segundos clico (AMPc), que es soluble en agua y difunde en el cito-
mensajeros se ha caracterizado. A continuacin se describen tres ejem- plasma. Este segundo mensajero se produce por la adenilil
plos de rutas de segundos mensajeros de receptores acoplados a la pro- ciclasa activado por una protena G, denominada as por-
tena G [4] (Fig. N 2). que necesita trifosfato de guanosina (GTP) para ejercer su
A- (izquierda) Un receptor del tipo ionotrpico, por ejemplo el funcin. La protena G es la Gs porque estimula la ciclasa.
receptor nicotnico para la acetilcolina. El canal es directamente ope- Algunos receptores activan la Gi que es una protena que
rado por el ligando. B- (derecha) Receptores del tipo metabotrpicos. inhibe la ciclasa. Por ej., muchas aminas bigenas transmi-
Los transmisores qumicos llegan a las molculas del receptor en la soras como DA y 5-HT, pueden ser inhibitorias o estimu-
membrana plasmtica y activan una familia de protenas transductoras lantes, segn sea el receptor al que se ligan. Se relaciona
muy relacionadas entre s que activan enzimas efectoras primarias. con el hecho de que la ciclasa puede estar conectada a dife-
Estas enzimas producen un segundo mensajero que produce la aper- rentes protenas que ligan GTP, Gi y Gs, y segn sea la pro-
tura de un canal inico, activa un efector secundario o bien acta tena interviniente el efecto final ser inhibicin (Gi) o
directamente sobre una protena reguladora transcripcional. La me- estimulacin (Gs).
jor estudiada es la adenosina monofosfato cclico (AMPc). Otro tipo En otra va, la cual se activa mediante un receptor colinrgico
de segundos mensajeros se produce por la hidrlisis de los fosflipidos muscarnico, se une a otro tipo de protena G (Go) para acti-
de la membrana plasmtica celular: el trifosfato de inositol (IP3) y el var la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima produce un par de
diacil glicerol (DAG) se liberan por la accin de la fosfolipasa C segundos mensajeros, el diacil glicerol (DAG) y el trifosfato
(PLC), mientras que el cido araquidnico (AA) se libera mediante de inositol (IP3). El DAG activa la protena quinasa C (PKC);
la fosfolipasa A2. el IP3 moviliza el Ca2+ desde los depsitos internos.
Una sola exposicin al transmisor activa el sistema del segundo El tercer sistema fundamental activa la cascada del cido
mensajero de AMPc. A continuacin, se activa la protena quinasa de- araquidnico a travs de la fsfolipasa A2 (PLA2). Tres de las
pendiente de AMPc, que fosforila un canal de K+ para generar un poten- enzimas ms importantes en esta cascada son la 5-lipoxigenasa,
cial sinptico, capaz de modificar la excitabilidad neuronal durante la 12-lipooxigenasa y la ciclooxigenasa.
minutos. Pero con acciones repetidas del transmisor, tambin por la Gases que son altamente difusibles tambin integran otra clase de
protena quinasa dependiente del AMPc, fosforila una o ms protenas segundos mensajeros [2]. Por ej., la enzima sintetasa del xido ntrico
reguladoras, que activan la expresin gnica y la consiguiente produc- que cataliza la formacin de xido ntrico (NO) en respuesta al recep-
cin de una protena capaz de modificar a su vez el propio canal, cam- tor de glutamato NMDA, mientras que la hemo oxigenasa origina al
biando la excitabilidad neural durante das o semanas. monxido de carbono (CO).

Fig. N 2: Ejemplos especficos de mecanismos receptores


78 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Los sistemas de segundos mensajeros frecuentemente regulan la En los terminales postganglionares de la divisin parasimptica
actividad de los canales inicos mediante la fosforilacin de la protena del SNA y en las terminaciones postganglionares simpticas
del canal. La fosforilacin de la protena iniciada por las quinasas de los que inervan a las glndulas sudorparas
segundos mensajeros pueden tener dos efectos [4;5]. El primero puede En los terminales presinpticos de algunas neuronas del
abrir canales que estaban cerrados en el potencial de membrana en re- SNC, especialmente en el ncleo basal y sus proyecciones a
poso. Esta accin parece similar a la producida por los efectos de un la corteza
transmisor que activa directamente un canal inico. El segundo, puede
La sntesis de ACh est mediada por una sola reaccin enzimtica
cerrar canales que estaban abiertos en el potencial de reposo. En ciertas
en la que interviene la colina-acetiltransferasa. La ACh liberada es
clulas en reposo los canales de K+ estn controlados por acciones del
degrada rpidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que,
segundo mensajero que se activan sinpticamente. El cierre de estos
generalmente, est presente en la hendidura sinptica cerca de la super-
canales despolariza la neurona y tambin incrementa la excitabilidad de
ficie de la membrana postsinptica (Fig. N 3). La destruccin enzimtica
la misma, invalidando la acomodacin de la neurona, la tendencia de la
de la ACh finaliza su efecto sobre la membrana postsinptica. Los pro-
clula para elevar su umbral, durante descargas repetitivas. Pero las
ductos de dicha degradacin son reabsorbidos activamente por las ter-
acciones de los segundos mensajeros no se limitan a los canales en re-
minaciones presinpticas, en las que se recicla para formar una nueva
poso, tambin algunos canales dependientes de voltaje son cerrados
molcula de ACh. La hidrlisis de la ACh por la accin de esta enzima
por la intervencin de los segundos mensajeros. Por ej., en neuronas de
es lo suficientemente rpida como para explicar los cambios observa-
la raz del ganglio dorsal se cree que la NA cierra ciertos canales de Ca2+
dos en la conductancia para el Na+ y en la actividad elctrica durante la
mediante la fosforilacin de la PKC.
transmisin sinptica.
Sistemas transmisores en el SNC
Hay dos tipos principales de sustancias qumicas para la comunica-
cin: los transmisores de pequeo tamao molecular (acetilcolina,
aminas bigenas y aminocidos) y los pptidos neuroactivos; ms re-
cientemente, han aparecido en escena algunos mediadores qumicos
atpicos (purinas, xido ntrico, etc.) [4;11;17;18;19]. Las diferen-
cias biolgicas ejercidas en la clula y sus correlatos neurofisiolgicos
y conductuales entre estas clases citadas son fundamentales.
En el SNC existen dos sistemas para el control directo de la activi-
dad enceflica [3;11]: a) un sistema conexionista, por conduccin espe-
cfica de seales bioelctricas desde las reas enceflicas inferiores
(formacin reticular) a las regiones corticales, y b) un sistema
neurohumoral que est organizado en vas que liberan un determinado
transmisor qumico; estas neurohormonas a menudo persisten durante
Fig. N 3: Qumica del transmisor en la sinapsis colinrgica
minutos u horas inclusive y proporcionan as perodos prolongados de
control en lugar de una activacin o inhibicin instantnea.
La acetilcolina (ACh) liberada interacta con los receptores de la
Por otro lado, en las ltimas dcadas, cada vez se fue haciendo
membrana postsinptica. Se han descrito dos tipos de receptores,
ms evidente como ciertos trastornos de la conducta humana poseen
nicotnico (ionotrpico) y muscarnico (metabotrpico). Luego la ACh
una base orgnica y, fundamentalmente, sobre la alteracin de los
es degrada rpidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), loca-
sistemas de transmisores nerviosos. Valgan como ejemplos la rela-
lizada en la hendidura sinptica. La colina es captada por el terminal
cin entre las funciones de la noradrenalina y la serotonina en deter-
presinptico y reciclada a ACh.
minadas zonas del encfalo y los sntomas de depresin [20;21] y las
Tipos de Receptores. Se han descripto para la ACh los dos tipos de
actuales evidencias, aunque algo controvertidas, entre la conexin
receptores, nicotnicos y muscarnicos (Tabla N 3); en el encfalo hay
entre hiperactividad de la va dopaminrgica y la esquizofrenia [2].
un gran nmero de receptores para la ACh, tanto muscarnicos como
En consecuencia, alterar las acciones de los transmisores en el SN
nicotnicos [2;4;11]:
por medios farmacolgicas o de otro tipo es fundamental para mu-
a) Receptores nicotnicos: operan como receptores ionotrpicos y
chas estrategias teraputicas modernas.
son miembros de una superfamilia de canales que incluye a los recepto-
La distribucin central de los transmisores neuroqumicos no es
res GABA A , de glicina y los 5-HT3. Sus acciones no se ven afectadas
azarosa ni difusa, sino que est establecida de modo tal que cada regin
por la atropina, pero son imitadas por la nicotina. En consecuencia se
o centro enceflico refleja en su actividad un notable equilibrio
dice de estas acciones de la ACh son acciones nicotnicas. Se localizan
preestablecido entre mediadores y moduladores. A continuacin se ca-
en los ganglios autnomos, en la unin neuromuscular y en ciertas re-
racterizarn a los principales transmisores qumicos del SN y a los sis-
giones del SNC. Los receptores nicotnicos que se expresan en neuronas
temas de neuronas que liberan una sustancia transmisora en comn.
poseen una conformacin de subunidades con propiedades biofsicas y
farmacolgicas distintas de aquellos receptores que se encuentran en la
Acetilcolina (ACh) unin neuromuscular. En general, la mayor parte de las isoformas de
La ACh es la ms familiar de las sustancias transmisoras estableci-
receptores colinrgicos nicotnicos neuronales son ms sensitivos a los
das [17;18]. A las neuronas que la liberan se las denomina neuronas
anestsicos que los ubicados en la unin neuromuscular. Debido a que
colinrgicas.
los receptores de ACh estn relacionados con funciones neuronales en
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. La ACh se encuen-
el SNC que involucran cognicin y memoria, es posible que la inhibi-
tra, en su mayor parte, encerrada en vesculas sinpticas transparentes y
cin de los receptores nicotnicos centrales contribuya a los efectos se-
pequeas en elevadas concentraciones en los botones terminales. Se
cundarios atribuidos a la anestesia como amnesia y perturbaciones
libera en:
cognitivas.
Los terminales de las motoneuronas de los vertebrados b) Receptores muscarnicos: la muscarina, alcaloide responsable
En los terminales preganglionares del SNA de los vertebrados de la toxicidad de ciertos hongos, tiene poco efecto sobre los receptores
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 79

de los ganglios del SNA, pero imita las acciones estimuladoras de la Pueden participar en la atencin y en las funciones relacionadas con el
ACh sobre los msculos lisos y cardaco y las glndulas. Por esa razn, despertar del sistema reticular ascendente.
se les llama a estas acciones muscarnicas y a los receptores vinculados Como se hizo notar, las neuronas preganglionares autnomas y al-
con ellas, receptores muscar-nicos. Son bloqueados por la atropina. gunas de las postganglionares de este ltimo sistema y las motoneuronas
Operan como receptores metabotrpicos. somticas, son colinrgicas. Hay interneuronas colinr-gicas en la cor-
Vas Colinrgicas del SNC. Este transmisor se distribuye a todo lo teza cerebral. La inyeccin de derivados de la ACh en el hipotlamo
largo del SNC, con altas concentraciones en la corteza cerebral, en el produce comportamiento de beber. En ratas en las que se produjo ce-
tlamo y en diversos ncleos del prosencfalo basal. La distribucin de guera, la actividad de acetilcolinesterasa esta disminuida en los colculos
las neuronas colinrgicas se parece a la de los sistemas monoaminrgicos superiores y aumentada en la corteza occipital. Las concentraciones
en los que hay dos grupos subcorticales de neuronas que se proyectan corticales de AChE son mayores en ratas que se ubican en un ambiente
de manera difusa a muchas partes del cerebro; sin embargo, difiere de complejo, ms que en aquellas a las que se las deja en aislamiento,
los mencionados sistemas en los que hay tambin interneuronas aunque an no se sabe la importancia de este tipo de correlacin. En los
colinrgicas y otros sistemas colinrgicos a lo largo del SNC. Uno de ncleos de la base la ACh es un excitador, mientras que en esas estruc-
los sistemas de neuronas colinrgicas se proyecta desde los ncleos del turas la dopamina funciona como transmisor inhibitorio. En la enfer-
prosencfalo basal hacia la corteza cerebral, el hipocampo y otras reas medad de Parkinson, la prdida de dopamina altera el balance
relacionadas. Un segundo sistema se proyecta desde el tallo cerebral colinrgico-dopaminrgico; los frmacos anticolinrgicos son be-
hasta el tlamo y la sustancia negra. neficiosos, si se dan junto con la L-DOPA, en el tratamiento de esta
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. La ACh est relacionada con enfermedad.
los sucesos hpnicos [22], siendo importante para el desencadenamien-
to y mantenimiento del sueo MOR y al parecer ejerce un papel Aminas bigenas
modulador. Este neurotransmisor y sus drogas agonistas (fisostigmina La noradrenalina (NA), adrenalina, dopamina (DA) y serotonina
y pilocarpina), inyectadas por va intracarotdea, produce desincroni- (5-HT) son compuestos ntimamente relacionados. A las tres primeras
zacin cortical en el conejo acompaada de sincronizacin en el se las denomina en conjunto catecolaminas. Se encuentran actuando
hipocampo, el ncleo caudado, el tlamo y la formacin reticular. Estos como transmisores en algunas neuronas de invertebrados y en los SNC
efectos son impedidos por la atropina. La reaccin de despertar produ- y SNA de los vertebrados. La histamina (HA) -un imidazol- es a me-
cida por estmulos sensoriales o por estimulacin directa de la forma- nudo citada como una amina bigena, aunque sus caractersticas
cin reticular produce liberacin de ACh en el estriado y en la corteza. bioqumicas estn alejadas de las catecolaminas.
Esta liberacin de ACh es menor en el sueo lento que en el sueo En general, las catecolaminas funcionan como transmisores
paradjico. La atropina provoca una notable disociacin entre el patrn excitatorios en algunas reas del SNC, pero inhibitoria en otras [2;4;11].
EEG y el comportamental [23]. En efecto, mientras el animal est Por ej., la NA aplicada a clulas individuales normalmente produce in-
comportamentalmente despierto, su trazado cortical se encuentra fuer- hibicin (mediado principalmente por la activacin de receptores -
temente sincronizado. El sueo paradjico es facilitado por agentes adrenrgicos); sin embargo, en algunas situaciones, la NA tiene un efecto
colinomimticos, mientras que las drogas anticolinrgicas tienden a excitatorio que es mediado por receptores -adrenrgicos. Esto
suprimir ese estado. El sistema de espigas PGO, asociado con el sueo implica que los sistemas y vas que estos transmisores forman tendrn
MOR, es colinrgico. efectos distintos sobre los niveles de excitabilidad de diferentes partes
Relacin con la Conducta. La ACh est relacionada con muchos del encfalo. El sistema noradrenrgico se extiende prcticamente a to-
componentes del comportamiento humano [3]. En monos, las neuronas das las reas del encfalo, mientras que los sistemas serotoninrgico y
colinrgicas en el ncleo septal medial y en el ncleo de la rama vertical dopaminrgico se dirigen a regiones enceflicas mucho ms especfi-
de la banda diagonal de cada lado se proyectan hacia el hipocampo y cas; el segundo, principalmente a las regiones de los ncleos de la base
participan en los procesos de memoria. Las neuronas colinrgicas en y el primero, ms a las estructuras de la lnea media [24;25].
los ncleos de la rama horizontal de la banda diagonal se proyectan La neuroqumica de las catecolaminas se esquematiza breve-
hacia el bulbo olfatorio. Hay tambin una gran proyeccin que sale del mente en la Fig. N 4. Todas derivan de un precursor comn, el
ncleo basal de Meynert y de los ncleos adyacentes hacia la amgdala aminocido tirosina. El primer paso en la sntesis es catalizado por
y hacia todas las zonas de la neocorteza y esas proyecciones probable- la tirosina hidroxilasa y conduce a la sntesis de dihidroxifenilalanina
mente participan en la motivacin, percepcin y cognicin. Hay una (DOPA). Dado que la tiroxina hidroxilasa es limitante de la veloci-
extensa prdida celular en esta proyeccin en la enfermedad de dad para la sntesis de los tres transmisores, su presencia es un cri-
Alzheimer. Las neuronas colinrgicas de los ncleos ponto-pedunculares terio til para identificar las neuronas catecolaminrgicas. La DA es
y de los laterales del tegmento se proyectan, a travs de la formacin producida por la accin de la DOPA descarboxilasa sobre la DOPA.
reticular pontomesenceflica, hacia el tlamo y hacia la sustancia negra.

Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

Nicotnico (muscular, neuronal


insensible a la -bungarotoxina Unin neuromuscular; ganglios SNA; SNC Ionotrpico: aumento INa+ ligando dependiente
y sensible a la -bungarotoxina)

Metabotrpico: aumento IP3 y DAG (M1, M4 y


Muscarnico (M1, M2, M3, M4, M5) Efectores SNA, ganglios SNA; cuerpo estriado, M5); disminucin AMPc (M2 y M3). M1 genera
cerebelo, mesencfalo. una ICa2+ entrante; M2 genera una IK+ saliente

Tabla N 3: Tipos y caractersticas de los receptores para la acetilcolina


80 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

La sntesis de NA requiere dopamina -hidroxilasa, la cual cataliza Noradrenalina (NA) y adrenalina


la produccin de NA a partir de la DA. Hay un sistema de neuronas La NA (tambin conocida como norepine-frina) es un transmisor
que contienen feniletanolamina N metiltransferasa (FNMT), las cua- relacionado con diversos aspectos funcionales del SNC. Se la ha rela-
les producen adrenalina a partir de NA. cionado con el nivel de excitabilidad y alerta, la vigilia, la regulacin de
Las catecolaminas son almacenadas en los botones sinpticos de la presin arterial y en el funcionamiento del denominado sistema de
las neuronas que las secretan en las caractersticas pequeas vesculas recompensa [2;4;11]. Un dficit funcional de NA ha sido relacionado
con centro denso. La NA y su derivado, la adrenalina, son secretadas con la depresin [21].
tambin por la mdula suprarrenal, pero la adrenalina no es un media- En el encfalo hay neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran
dor de las terminaciones simpticas postganglionares. Las terminacio- en el bulbo raqudeo y se proyectan hacia el hipotlamo; estas neuronas
nes de las neuronas simpticas postganglionares en el msculo liso secretan adrenalina (epinefrina), pero su funcin no est clara. Las
presentan mltiples varicosidades a lo largo de su trayecto y cada una neuronas secretoras de adrenalina tambin se proyectan hacia el tla-
de stas parece ser un lugar en el cual se libera la NA. mo, la sustancia gris periacueductal y la mdula espinal. Esta monoamina
est presente en niveles mucho menores en el encfalo que cualquiera
de las otras catecolaminas, desconocindose con exactitud la funcin
de los circuitos neuronales que contienen adrenalina.
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. En el SNC la NA
se utiliza como un transmisor por neuronas cuyos somas neuronales se
localizan en el locus coeruleus, un ncleo del tronco enceflico con
muy complejas funciones moduladoras. En los ncleos del rafe tambin
encontramos neuronas encefalinrgicas. Aunque estas neuronas son re-
lativamente escasas en nmero, proyectan difusamente a la totalidad
del crtex, el cerebelo y la mdula espinal. En el SNA la NA es el trans-
misor de las neuronas postganglionares de la rama simptica (excepto
glndulas sudorparas), tales como las neuronas simpticas que inervan
el corazn de los vertebrados.
Tipos de receptores. Bsicamente hay dos tipos de receptores: y
, cada uno con distintos subtipos. Los receptores 1 estn relaciona-
dos con la accin de la NA y adrenalina sobre el miocardio y otros
Fig. N 4: Qumica del transmisor en una sinapsis noradrenrgica tejidos por fuera del SN, mientras que los receptores 2 estn distribui-
dos tanto perifricamente como en el SNC. Los receptores 1 se relacio-
La noradrenalina (NA) es sintetizada (1) a partir del aminocido nan con la vasoconstriccin y otras acciones perifricas. Los receptores
tirosina y almacenada en vesculas. Tras su liberacin (2), algo de la 2 pueden ser pre o postsinpticos. Los primeros regulan la secrecin
noradrenalina es recapturada por el terminal presinptico (3) y otra par- de neurotransmisor por retroalimentacin negativa, modulando as la
te es desactivada y eliminada por va sangunea (4). La noradrenalina liberacin de NA; se encuentran en corteza cerebral y subcorticales.
citoplasmtica es captada por una vescula sinptica o desactivada en la Los segundos se localizan tanto perifricamente en msculo liso vascular,
mitocondria. tracto gastrointestinal, clulas del pncreas, como en el SNC. Los
Las monoaminas, como otros neurotransmisores de tipo agonistas 2 son utilizados como adjuntos en anestesias, como
aminocidos, son retiradas de la hendidura sinptica unindose tanto a analgsicos y como tratamiento en la dependencia y sndromes de abs-
los receptores postsinpticos como a los presinpticos, por recaptacin tinencia a los opioides, nicotina y alcohol.
hacia el interior de las neuronas presinpticas o por catabolismo (Fig. Vas noradrenrgicas del SNC. El locus coeruleus es un rea
N 4). La recaptacin, por un transportador Na+-dependiente, pequea con ubicacin bilateral, en la unin entre la protuberancia
presinptico o por la neurogla circundante es un mecanismo de gran y el mesencfalo. Las fibras nerviosas provenientes de esta rea des-
importancia en el caso de las catecolaminas. Las dos enzimas principa- cienden hacia la mdula espinal, entran al cerebelo y ascienden para
les involucradas en el catabolismo de las catecolaminas son la inervar los ncleos paraventricular, supraptico y periventriculares en
monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), el hipotlamo, as como el tlamo, la porcin basal del telencfalo (sis-
ambas presentes en el interior de las terminaciones nerviosas tema lmbico) y toda la neocorteza (Fig. N 5). Desde cuerpos celulares
catecolaminrgicas y son los blancos de muchos agentes psicotrpicos. ubicados en el ncleo motor dorsal del vago, en el ncleo del fascculo
En la Tabla N 4 se listan las principales caractersticas de los re- solitario y en zonas laterales y dorsales del tegmento, los axones de las
ceptores para las aminas bigenas [2;4;8;11;24;25]. neuronas noradrenrgicas forman un sistema del tegmento lateral que
Los frmacos que interfieren con el metabolismo y transmisin de se proyecta hacia la mdula espinal, el tallo cerebral, todo el hipotlamo
las aminas bigenas son especialmente importantes como tratamientos y el telencfalo basal. Las fibras ascendentes que vienen del locus
para distintos trastornos clnicos [26]. Determinar cmo funcionan es- coeruleus forman el fascculo noradrenrgico dorsal, mientras que
tos frmacos ha sido muy til para comenzar a comprender los meca- las fibras ascendentes de la porcin lateral del sistema tegmentario for-
nismos moleculares que subyacen a algunas de estas enfermedades. man el fascculo noradrenrgico ventral [2;4;11].
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 81

Las terminaciones nerviosas de este sistema tan difuso no tienen Relacin con la conducta. Los frmacos que elevan las con-
contactos sinpticos claros, sino que liberan a la NA a una cierta distan- centraciones extracelulares de NA mejoran el estado de nimo, mien-
cia de la clula diana. De esta forma, la NA actuara como una tras que aquellos que disminuyen sus niveles extracelulares causan
neurohormona. depresin. Sin embargo, como se ver luego, en la patognesis de la
depresin el nfasis ha cambiado de la NA a la 5-HT. Naturalmente,
la relacin entre cualquiera de las monoaminas y la funcin cerebral
es complicada porque los niveles extracelulares elevados de dichos
transmisores pueden tener efectos secundarios, en especial sobre los
receptores correspondientes.
La funcin normal del sistema del locus ceruleus an permanece
en el misterio, aunque podra estar relacionada con la conducta vigilan-
te, ya que su actividad elctrica se incrementa por estmulos sensoriales
inesperados. El sistema noradrenrgico segmental ventral participa en
la regulacin de la liberacin de vasopresina y oxitocina y tambin ajusta
la secrecin de las hormonas hipofisotropas que regular la secrecin de
las hormonas de la hipfisis anterior. Tanto la NA como la 5-HT pare-
cen participar en el control de la conducta alimentaria y en la
termorregulacin.

Fig. N 5: Vas noradrenrgicas del cerebro humano. Se pueden Dopamina (DA)


distinguir dos sistemas. Uno principal, desde el locus coeruleus y En un principio se pens que la DA era un precursor de la NA,
otro desde el tegmento lateral y otros ncleos del tronco cerebral. pero ms tarde se demostr que la distribucin regional de la DA era
diferente la de la NA y que tambin eran diferentes los roles funcio-
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Se ha demostrado que la nales de estas dos aminas. Se piensa que la DA acta como transmi-
estimulacin elctrica del locus coeruleus provoca despertar EEG, sor inhibitorio en los ganglios basales, pero en algunas de las otras
comportamental y vegetativo, muy parecido al producido por reas del encfalo es posible que sea excitatoria [24].
estimulacin de la formacin reticular mesenceflica (22). La seccin Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. En las clulas de
del fascculo noradrenrgico dorsal provoca hipersomnia con aumento los ganglios autonmicos y en ciertas partes del encfalo, la sntesis de
del sueo lento y del sueo paradjico. La acumulacin de NA alrede- catecolaminas se detiene al nivel de la DA (Fig. N 4), siendo esta amina
dor de los terminales nerviosos por agentes bloqueadores especficos la que se secreta como transmisor sinptico. La DA se metaboliza a
de los receptores 2, tales como la yohimbina y el piperoxano, produ- compuestos inactivos de una manera anloga a la que se utiliza para la
cen aumento del tiempo de vigilia. inactivacin de la NA, interviniendo la MAO y COMT. Hay una
El sueo paradjico (MOR o REM) requiere que las sinapsis recaptacin activa de DA a travs de un transportador dependiente de
catecolaminrgicas cerebrales estn intactas. La administracin de 6- Na+ y de Cl- [2].
OH-DA, compuesto destructor de terminales catecolaminrgicas, dis- Tipos de receptores. Se han clonado cinco receptores diferentes
minuye el sueo paradjico. Por otra parte, el bloqueo farmacolgico para la DA y varios de ellos existen en mltiples formas. Todos se aco-
de la sntesis de NA hace desaparecer la vigilia del gato y en su corte- plan con protena G (Tabla N 4).
za pueden observarse husos continuos.

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

Efectores SNA, corteza cerebral. Aumento IP3 y DAG, generando


Noradrenalina (NA) 1 2 Presinpticos, SNC, efectores SNA. una disminucin de la IK+.
Adrenalina 1 2 3 Miocardio. Disminucin del AMPc, aumento IK+.
Efectores SNA, SNC. Aumento de AMPc (1, 2 y 3)

Ganglios simpticos; cuerpo estriado


Dopamina (DA) D1, D2, D3, D4, D5. e hipotlamo; sistema lmbico; Aumento AMPc (D1 y D5). Disminucin AMPc
neocorteza; retina. (D2, D3 y D4). D2 produce una IK+ saliente.

5-HT1, 5-HT2 Ncleos del rafe, hipotlamo, Disminucin AMPc


Serotonina (5-HT) 5-HT3 sistema lmbico, cerebelo, Aumento IP3 y DAG
5-HT4, 5-HT5 mdula espinal; retina. Aumento INa+
5-HT6, 5-HT7 Aumento AMPc

H1
Histamina H2 Hipotlamo, corteza cerebral, cuerpo Aumento IP3
H3 estriado. Efectores SNA AMPc

Tabla N 4: Tipos y caractersticas de los receptores para las aminas bigenas


82 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Vas dopaminrgicas del SNC. Existen numerosos sistemas Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Cuando se coagulan las clu-
dopaminrgicos en el cerebro. Se suele dividir a las vas dopaminrgicas las que contienen DA se provoca acinesia con conservacin de la alter-
en los sistemas ultracorto, intermedio y largo (Fig. N 6), segn la lon- nancia vigilia-sueo. Este hecho sugiere que la DA est implicada en el
gitud de sus axones [2;4]: control del despertar comportamental, mientras que la NA es necesaria
Las neuronas dopaminrgicas ultracortas incluyen las clulas para la activacin cortical [22]. Un aumento de la concentracin de NA
que se encuentran entre las capas nuclear interna y la plexiforme y DA en la sinapsis, producido por tratamiento previo con L-DOPA, es
interna de la retina y las clulas periglomerularres del bulbo seguido por un gran aumento de la actividad ambulatoria, juntamente
olfatorio. con desincronizacin cortical. El sueo paradjico (MOR o REM) re-
Las neuronas dopaminrgicas intermedias incluyen el sistema quiere que las sinapsis catecolaminrgicas cerebrales estn intactas. La
tuberoinfundibular, el cual secreta la DA hacia los vasos porta- administracin de 6-OH-DA, compuesto destructor de terminales
les hipofisarios que inhibe la secrecin de prolactina, el siste- catecolaminrgicas, disminuye el sueo paradjico. Por otra parte, el
ma incertohipotalmico, que vincula el hipotlamo y los ncleos bloqueo farmacolgico de la sntesis de NA hace desaparecer la vigilia
septales laterales y el grupo periventricularbulbar de neuronas del gato y en su corteza pueden observarse husos continuos.
diseminadas a lo largo de las paredes del III y IV ventrculo. En resumen, el sistema catecolaminrgico parece jugar un papel
Las neuronas dopaminrgicas largas forman: a) el sistema en el control de la vigilia y del sueo paradjico. La NA est implica-
nigroestriatal, el cual se proyecta principalmente de la sus- da en la activacin cortical, con una posible participacin de las
tancia negra, ubicada en el mesencfalo superior, al estriado sinapsis dopaminrgicas, mientras que las estructuras dopaminrgicas
-ncleo caudado y al putamen- y que participa en el control mesenceflicas estn ms bien ligadas a la activacin comportamental
motor; b) el sistema mesolmbico, el cual se proyecta del [22;23].
tegmento mesenceflico a la corteza lmbica, al hipotlmo, al
tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, y las reas sub- Serotonina (5-HT)
corticales lmbicas relacionadas, y c) el sistema mesocortical, La 5-HT (5 hidroxitriptamina) ejerce una multiplicidad de funcio-
que desde el tegmento ventral conecta por un lado con la zona nes a travs de complejos sistemas de regulacin [8;25]. Un hombre
gatillo que estimula el centro emtico y por el otro con la adulto tiene 10 mg de 5-HT total, de la cual el 95% es perifrica. La 5-
corteza frontal y corteza lmbica. Los sistemas mesolmbico HT es un indol que alcanza sus mayores concentraciones en las plaquetas
y mesocortical estn involucrados en la emotividad y afecti- de la sangre y en el tubo digestivo. Existen cantidades menores en el
vidad. All parecen actuar alucinolticos y anfetaminas. Los encfalo y en la retina.
antiemticos de accin central, como la metoclopramida, blo- Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. La 5-HT es sinte-
quean los receptores dopaminrgicos del rea postrema. tizada a partir de uno de los aminocidos comunes, en este caso, el
triptofano. Este aminocido es captado en las neuronas por un transpor-
tador de la membrana plasmtica e hidroxilado en una reaccin catalizada
por la enzima triptofano-5-hidroxilasa. Como sucede con las
catecolaminas, esta reaccin es el paso limitante de la velocidad para la
sntesis de 5-HT.
Tipo de receptores. El rol ambiguo y an a veces contradictorio de
la 5-HT en las diversas funciones fisiolgicas y patolgicas fue lo que
llev a suponer la existencia de diversos receptores que ante el mismo
estmulo seran capaces de ejercer distintas respuestas. El nmero de
receptores clonados y caracterizados llega actualmente a la cantidad de
siete, con muchos subtipos (ms de 20), aunque contina aumentando
rpidamente (Tabla N 4). Algunos de los receptores de la 5-HT son
presinpticos y otros postsinpticos. Ciertos receptores estn distribui-
dos en todo el siste-ma lmbico, mostrando una gran afinidad por los
antidepresivos [2;25].
Fig. N 6: Vas dopaminrgicas del cerebro humano. Se muestra Vas serotoninrgicas del SNC. En la lnea media de la protube-
el sistema dopaminrgico largo rancia inferior y el bulbo existen varios ncleos muy delgados denomi-
nados ncleos del rafe. Las proyecciones de estas clulas (como las
noradrenrgicas del locus coeruleus) estn distribuidas ampliamente
en la totalidad del encfalo y de la mdula espinal. En estos ncleos
muchas neuronas que secretan 5-HT envan numerosas fibras al
diencfalo (hipotlamo), sistema lmbico y en menor medida a la corte-
za cerebral; muchas otras descienden hasta la mdula espinal (Fig. N 7).
Importancia funcional y fisiopatologa [2;3;4;8;25]. La 5-HT
est implicada en la regulacin de la atencin y otras funciones cognitivas
complejas. Tambin participa en la regulacin del comportamiento
sexual, e intervendra como sustancia hipnognica y reductora de la
vigilia. En la glndula pineal, la serotonina se convierte en melatonina,
la hormona que informa al organismo la duracin del fotoperodo.
Se han propuesto muchas otras funciones para la serotonina
enceflica. Esta sustancia puede tener una funcin excitadora en la re-
gulacin de la secrecin de prolactina. Las fibras medulares tienen la
capacidad de suprimir el dolor, ya que hay pruebas de que los sistemas
Fig. N 7: Vas serotoninrgicas del cerebro humano de fibras serotoninrgicas descendentes inhiben la transmisin en las
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 83

vas dolorosas de las astas dorsales de la mdula espinal. Adems, hay La concentracin del metabolito primario de la serotonina -el 5
una prominente inervacin serotoninrgica en los ncleos HIAA- en el lquido cefalorraqudeo es baja en pacientes deprimidos.
supraquiasmticos del hipotlamo, y la 5-HT puede participar en la Se haba argumentado anteriormente que la depresin era causada por
regulacin de los ritmos circadianos. Fisiopatolgicamente, hay prue- una disminucin de la NA extracelular en el cerebro y los frmacos que
bas de que la descarga de las neuronas serotoninrgicas en los ncleos inhiben la recaptacin de NA tuvieron un valor considerable en el trata-
dorsales del rafe produce migraa y que los frmacos que combaten miento de la depresin. Sin embargo, dichos frmacos tambin inhiben
dicha perturbacin inhiben la descarga de las neuronas del rafe dorsal. la recaptacin de la 5-HT y los frmacos como la fluoxetina, que inhiben
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Este neurotransmisor partici- la recaptacin de 5-HT sin modificar la recaptacin de NA, resultaron
pa en el fenmeno hpnico, ya que la 5-HT liberada en el diencfalo y el igual de efectivos como antidepresivos. Por ello, en la depresin clnica
cerebro desempea casi con certeza un papel inhibitorio esencial para el inters se ha desplazado de la NA a la 5-HT. Resulta interesante que
ayudar a producir un sueo normal. Dosis muy pequeas inyectadas en todos estos frmacos requieran ser administrados durante 4-6 semanas
el cuarto ventrculo producen sueo de ondas lentas. La inyeccin antes de que manifiesten su actividad antidepresiva, lo que indica que la
intracarotdea origina husos, ondas lentas y miosis. La inyeccin mejora en el estado de nimo es producida por algn efecto secundario
intraarterial cercana al rea postrema induce sincronizacin de la inhibicin de la recaptacin y no por dicha inhibicin en s.
electrocortical. Lo mismo sucede despus de la inyeccin local en el
tlamo o en el prosencfalo basal. Del mismo modo, la elevacin de Histamina (HA)
la concentracin de 5-HT por administracin de sus precursores (L- Es un transmisor en los invertebrados, pero se han localizado luga-
triptofano o el 5-OH-triptofano), aumenta el sueo lento de gatos, res de unin con ciertos tipos de frmacos antihistamnicos en neuronas
conejos y ratas [22]. enceflicas de vertebrados. Identificada hace aos como una hormona
Relacin con la conducta. El agente alucingeno llamado local o autacoide, es activa en la reaccin inflamatoria y en el control de
dietilamida del cido lisrgico (LSD) es un agonista de la 5-HT que la vascularidad, msculo liso y en las glndulas exocrinas (por ej., en la
produce su efecto activando los receptores 5-HT2 en el encfalo. Su secrecin del jugo gstrico de elevada acidez) [19].
descubrimiento llam la atencin acerca de la correlacin entre la con- Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. Es producida a
ducta y las variaciones en el contenido enceflico de 5-HT. La psilocina, partir del aminocido histidina por la histidina descarboxilasa. Se ob-
una sustancia que se encuentra en algunos hongos y la N,N servan concentraciones de HA en el hipotlamo, desde donde las neuronas
dimetiltriptamina (DMT) tambin son alucingenas; la 2,5 dimetoxi 4 histaminrgicas envan proyecciones escasas pero difusas a casi todas
metilanfetamina (DOM), as como la mezcalina y sus congneres, son las regiones del encfalo y de la mdula espinal.
los otros alucingenos verdaderos. Todos estos alucingenos, a pesar Tipo de receptores. Existen tres tipos conocidos de receptores de
de provenir de familias qumicas diferentes, parecen ejercer sus efectos histamina, H1, H2 y H3 y todos se encuentran en tejidos perifricos y en
unindose a receptores 5-HT2. La droga de abuso 3,4 metilendioxime- el SNC. La gran mayora de los receptores H3 son presinpticos y me-
tanfetamina, conocida como MDMA o xtasis produce euforia, pero dian la inhibicin de la liberacin de HA y otros transmisores nerviosos
sta se ve seguida por dificultad en concentrarse, depresin y en monos, mediante una protena G [2].
insomnio. Esta droga causa liberacin de 5-HT, seguida de deplecin Relacin con el ciclo vigilia-sueo. La HA tiene efectos des-
de la misma; la euforia puede deberse a la liberacin del mediador y los pertadores, mientras que la administracin de antagonistas de los
sntomas posteriores a su deplecin. receptores H1 produce efectos sedantes e inductores del sueo. La
Tambin, se ha comprobado un aumento de la conducta agresiva, administracin de histidina parece no actuar sobre los parmetros
tanto en ratones como en seres humanos, en donde hay un incremento del sueo estudiados. En cambio, la administracin de un activador
marcado en las concentraciones de 5-HT en el cerebro. En los animales de los receptores H1, la 2-tiazoliletilamina (2-TEA), produce el au-
en los cuales se suprime por manipulacin gentica el autorreceptor 5- mento de la vigilia y la disminucin del sueo lento y el sueo para-
HTB tambin se observa una conducta agresiva aumentada. djico. La administracin de un bloqueante selectivo de los recepto-

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

ionotrpicos*
NMDA Corteza cerebral y sus proyecciones corticofugas, Abre canales de Ca2+ y Na+. En general
Glutamato AMPA cerebelo, hipocampo, tallo cerebral. disminuyen el AMPc o aumentan el IP3 y
kainato DAG.
metabotrpico

Aspartato NMDA Mdula espinal. Abre canales de Ca2+ y Na+.

Neuronas mediadoras de inhibicin de la mdula espinal, Aumenta la permeabilidad al Cl-.


Glicina
el tallo cerebral y el prosencfalo; retina.

Cerebelo, corteza cerebral, hipotlamo, bulbo Aumenta la permeabilidad al Cl-.


A (ionotrpico) olfatorio, ncleos de la base; retina. Principalmente en Aumenta IP3 y DAG, aumentando
GABA B (metabotrpico) interneuronas. la permeabilidad al K+.
C (ionotrpico) Neuronas mediadoras de inhibicin presinptica. Aumenta la permeabilidad al Cl-.

* El kainato es un cido que se obtiene de las algas marinas; AMPA= -amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol; NMDA= N-metil-D-aspartato.
Tabla N 5: Tipos y caractersticas de los receptores para los aminocidos transmisores
84 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

res H1 -la maleatopirilamina- aumenta el sueo lento, mientras que plasticidad sinptica y excitotoxicidad. Poseen una compleja fisio-
la vigilia y el sueo paradjico disminuyen. La inhibicin de la sn- loga molecular con respecto a sus agonistas, antagonistas y
tesis de histamina induce un descenso de la vigilia y un aumento del bloqueantes de canales (ver luego).
sueo lento [22]. Estos receptores de glutamato son muy abundantes en la corte-
za cerebral, ncleos de la base y vas sensoriales. Los receptores
Aminocidos transmisores NMDA y AMPA generalmente se encuentran co-localizados, pero
La neurotransmisin por aminocidos tanto inhibitorios como los receptores de kainato tienen una distribucin mucho ms limita-
excitatorios da cuenta de ms del 80% del funcionamiento del SNC da. Hay una alta concentracin de receptores NMDA en el hipocampo
[11]. El glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia, y el bloqueo de los mismos evita la potenciacin de largo plazo (PLP),
mientras que el cido gamma aminobutrico (GABA) desempea un una facilitacin de larga duracin en la transmisin en algunas vas
papel muy importante como transmisor en las sinapsis inhibidoras. Hay nerviosas, despus de un breve perodo de estimulacin de alta fre-
otros aminocidos con actividad como transmisores, por ej., el aspartato cuencia. De ese modo, dichos receptores pueden muy bien partici-
y la glicina. par en los procesos de memoria y aprendizaje [4].
A diferencia de la ACh y las aminas bigenas que no son inter- b) Receptores metabotrpicos: acoplados a protena G, con for-
mediarios en las rutas bioqumicas generales y, por regla general, se macin de IP3 y liberacin de Ca2+. Entre los agonistas se encuentra el
sintetizan exclusivamente en determinadas neuronas, los aminocidos ACPD (cido 1-aminocloropentano-1,3-dicarboxlico) y entre los an-
con la funcin de transmisores son tambin constituyentes estructu- tagonistas el MCPG (-metil-4-carboxifenfiglicina). Estos receptores
rales y funcionales universales de la clula. La glicina y el glutamato estn ampliamente distribuidos (pre y postsinpticamente) en el cere-
son dos de los 20 aminocidos comunes de las protenas de todas bro y parece que estn involucrados en la modulacin sinptica, en par-
las clulas. ticular en el hipocampo y en el cerebelo. La falta de un tipo de estos
En la Tabla N 5 se enumeran las principales caractersticas de los receptores causa incoordinacin motora severa y dficit en el aprendi-
receptores para estos transmisores nerviosos de origen aminoacdico zaje espacial. Tambin relacionados con el proceso celular de
[2;4;11;27;28]. excitotoxicidad [2].

Aminocidos excitadores (AAE) El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato)


El L-glutamato y el aspartato despolarizan muchas neuronas dife-
rentes cuando se suministran de manera directa sobre sus membranas
celulares. Se ha calculado que son responsables del 75% de la transmi-
sin excitatoria en el encfalo [27]. La transmisin glutamargica est
relacionada con los efectos anestsicos y analgsicos de muchos agen-
tes farmacolgicos [29]. Tambin se ha propuesto al homocisteato como
AAE, pero an es un tema muy controvertido [2].
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. El glutamato se
encuentra amplia y uniformemente distribuido y es el principal transmi-
sor excitador en el encfalo y en la mdula espinal. El aspartato es apa-
rentemente un transmisor para las clulas piramidales corticales y para
las clulas espinosas estrelladas en la corteza visual, pero todava no ha
sido estudiado con mucho detalle [2;4;11;27].
Tipo de receptores. Los receptores para el glutamato son de dos
tipos [2;4;11;27;29] (Tabla N 5):
a) Receptores ionotrpicos: son canales inicos con compuertas
de ligando, que se asemejan a los receptores colinrgicos nicotnicos.
Estos receptores son de tres tipos generales nombrados por los cong-
neres del glutamato a los cuales responden a un grado mximo. Entre
ellos estn los receptores de kainato, los receptores AMPA y los recep-
tores NMDA:
a1) Receptores de kainato: es un canal catinico regulado por
glutamato, de cintica rpida y baja permeabilidad al Ca2+. Se localizan Fig. N 8: Representacin esquemtica del receptor de NMDA y
pre y postsinpticamente. Generan PEPS rpidos y estaran implicados su funcionamiento
en el mecanismo de inhibicin presinptica.
a2) Receptores AMPA: canal catinico regulado por glutamato; De los receptores para los AAE, el receptor al NMDA es el mejor
cintica rpida y baja permeabilidad al Ca2+. Localizados en la clula caracterizado [27;30]. Es una estructura macromolecular donde pueden
postsinptica, generando PEPS rpidos. Mientras que en el lugar recep- ser identificados varios sitios especficos, cada uno de ellos con impor-
tor funcionan como agonistas el AMPA y el quisqualato, en el lugar tante significacin funcional (Fig. N 8). Este es un canal inico regula-
modulador actan la ciclotiazida, el aniracetam y las ampakinas (tr- do por ligandos multimricos. Los frmacos pueden actuar como
mino inventado para describir varios compuestos que al parecer refuer- agonistas o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor,
zan la accin de los agonistas del receptor AMPA). Cmo antagonistas o sobre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. Tambin pue-
se han determinado el CNOX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) den actuar bloqueando los canales inicos en uno o ms lugares dife-
y el NBQX (2,3-dihidro-6-nitro-7-sulfamoil-benzoquinoxalin). rentes. Cuando el glutamato y la glicina se unen al receptor del canal
a3) Receptores NMDA: canal catinico regulado por los ligandos inico cerrado (izquierda), ste se abre. El lugar de unin para la glicina
glutamato y aspartato; cintica lenta y alta permeabilidad al Ca2+. es diferente del lugar de unin al glutamato, y ambos deben estar ocu-
Localizacin postsinptica y han sido ubicados tambin en las clu- pados para que el canal se abra. Pero si se mantiene el potencial de
las de la gla. Generan PEPS lentos e involucrados en procesos de reposo de la membrana, el canal es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 85

bloqueo desaparece si se provoca una despolarizacin parcial por otros b) La activacin enzimtica requiere la formacin previa del
impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor, ingresando complejo calcio-calmodulina que actuara como co-factor de
Ca2+ y Na+ a la neurona. El bloqueo tambin puede provocarse con una la xido ntrico sintetasa (NOS), incrementando la produccin
sustancia llamada MK-801, la fenci-clidina y la ketamina, que produ- de NO. Este sera el verdadero segundo mensajero que
cen amnesia y un sentimiento de disociacin con relacin al ambiente, desencadena todos los cambios metablicos neuronales
unindose a otro lugar en el interior del canal. excitotxicos cuando es estimulado el receptor al NMDA (ver
Estructura y Distribucin del Receptor NMDA. Uno de estos sitios luego). El NO por circulacin antergrada vuelve a la sinapsis
del receptor es el destinado a la unin con los ligandos agonistas como y acta en la presinapsis.
el glutamato, aspartato, homocisteinato y otros qumicamente afines.
Esta zona, es la encargada de reconocer a una sustancia especfica y de
fijarla a su estructura para permitir su accin. En su estructura posee un
canal inico bidireccional, con permeabilidad selectiva a ciertos cationes
como el Ca2+, Na+ y el K+, de capital importancia en el mecanismo de
accin del receptor.
Varias lneas de investigacin sugieren que en el interior del canal
inico se encontrara ubicado el punto de unin para sustancias del tipo
de la fenciclidina, que se opondran al ingreso desde el exterior de los
cationes. Se han identificado otros sitios de unin dentro de la compleja
arquitectura de este receptor, que poseen afinidad con la glicina, con
otras poliaminas y con el zinc [2;4;27]. stos participaran en su
regulacin alostrica.
El sistema de AAE esta distribuido en forma difusa en todo el
encfalo, interactuando con otros transmisores [2;4]. La distribucin
anatmica de los receptores al NMDA no est del todo aclarada, pero
particularmente, se encuentra concentrado en las terminaciones nerviosas
de las fibras corticoestriatales, corticocorticales y en el hipocampo. Por
localizacin autorradiogrfica de los mismos utilizando aminocidos
Fig. N 9: Izquierda. Cuando el sistema NMDA es activado, aumenta
marcados, pareceran estar localizados tambin al nivel de la mdula
la entrada de calcio a la clula. Esto puede ocurrir ante el fenmeno
espinal. En humanos, se encontr que estn concentrados en la lmina
de injuria. Derecha. El bloqueo no competitivo de los derivados de
II de Rexed del asta posterior.
la fenciclidina, por ejemplo, ketamina, impide el ingreso del calcio
Mecanismo de accin del NMDA. El agonista endgeno ms
a la neurona. (Glu, glutamato; NO, xido ntrico; NOS, xido ntrico
potente del receptor NMDA es el glutamato. La potencia relativa de los
sintetaza; PKC, proten kinasa C)
AAE sobre este receptor es el siguiente: glutmico > homocisteico >
asprtico > cistensulfonato > quinolinato. La unin del agonista a su
Queda claro hasta aqu que el aumento de Ca2+ intracelular que
receptor especfico dispara una serie de cambios estructurales en el canal
produce el glutamato en las neuronas activa, ya sea mediante las
inico, que alteran su arquitectura. Este fenmeno aumenta el pasaje de
PK, mediante el NO o mediante ambos mecanismos, fenmenos de
Ca2+ al interior de la clula influyendo en el metabolismo celular
facilitacin sinptica y, bajo ciertas condiciones, citotoxicidad
directamente [27].
[2;4;27].
Como ya se mencion, los iones Mg2+ bloquean fcilmente al
Fisiologa del receptor NMDA. La importancia de los aminocidos
canal de Ca2+ del receptor NMDA, bloqueo con marcada dependencia
neurotransmisores en la fisiologa del SN es su actividad al nivel de las
del voltaje. Esto ocurre a concentraciones de Mg2+ fisiolgicas cuando
sinapsis, dado que controlaran la estabilidad y la eficiencia de las
la clula normalmente est polarizada, pero desaparece si est
mismas. Como ya se mencion, la participacin de estos aminocidos
despolarizada. La glicina es un co-agonista del glutamato, ya que la
como neurotransmisores en las sinapsis excitatorias centrales fue
presencia de dicho neurotransmisor es necesaria para la activacin
confirmada por algunas investigaciones experimentales que hablan
del canal.
especficamente del comportamiento del glutamato. Este es sintetizado,
El aumento del Ca2+ intracelular se produce por la apertura del canal
acumulado y liberado por estructuras presinpticas. Atraviesa la biofase,
inico que facilita su entrada, incrementando el flujo de este catin hacia
activa los receptores postsinpticos y es recaptado por las clulas gliales
el interior de la clula (Fig. N 9). Adems, la estimulacin del receptor
circundantes y reconvertido a glutamina.
produce la liberacin del Ca2+ inico de sus depsitos citoplasmticos.
La neurotransmisin por AAE y receptores NMDA (como tambin
El resultado inmediato del encuentro con el agonista es el aumento de
los de AMPA y glutamato metabotrpicos) participan en varios proce-
calcio libre intracelular. La alta concentracin de Ca2+, desencadena un
sos adaptativos y fisiopatolgicos, a saber [2;3;4;11;27]:
complejo proceso bioqumico al actuar como co-factor de las enzimas
Plasticidad sinptica
que actan como segundos mensajeros en la actividad excitatoria. Hay
Aprendizaje-memoria
dos posibilidades:
Proveer a las neuronas postsinpticas de elementos qumicos
a) Una vez producido el aumento de Ca2+ citoplasmtico, se para su maduracin y supervivencia
activaran cadenas qumicas relacionadas con la proten kinasa Modulacin del dolor
C (PKC), que se encuentra en el interior de la mayora de las Excitotoxicidad
neuronas o con la proten kinasa dependiente del AMPc (PKA). Patognesis de la epilepsia
Estas quinasas seran las responsables finales de los cambios El concepto de plasticidad neuronal o sinptica consiste en la
qumico-metablicos en las neuronas cuya expresin capacidad que poseen estos aminocidos (a travs de la estimulacin
fisiopatolgica vara desde los trastornos de la memoria y la de los receptores) de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis,
facilitacin dolorosa hasta la muerte neuronal. potenciando las acciones excitadoras aun cuando el estmulo inicial
86 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ya no se encuentre actuando. A escala molecular y celular en relacin 37]. Varios antagonistas de los receptores AMPA y NMDA han mos-
con la plasticidad sinptica, el fenmeno que ms atencin est trado propiedades inhibitorias, incluyendo el bloqueo del sitio de
recibiendo es la potenciacin a largo plazo (PLP) [4]. Esto resulta glicina sobre el complejo del receptor NMDA.
de gran importancia en el desarrollo normal de las neuronas, en los El nico antagonista endgeno del glutamato conocido que ha sido
procesos de aprendizaje-memoria, as como en ciertas condiciones encontrado en el encfalo de mamferos es el cido kinurnico [38;39].
neuropatolgicas [27]. Este es predominantemente sintetizado en las clulas gliales va una
De tal forma, el glutamato y el aspartato actuaran en el desarrollo transaminacin irreversible de su bioprecursor, la L-kinurenina, la cual
del neuroeje y su posterior modificacin al nivel sinptico, participando es catalizada por la kinurenina aminitransferasa (KAT) I y II [39; 40].
en el proceso de la memoria, dado que stos mantienen la actividad El cido kinurnico muestra una alta afinidad por el sitio de glicina
elctrica necesaria para que sea posible el aprendizaje. Cuando la asociado al receptor NMDA [39]. Trastornos del metabolismo del ci-
liberacin de estos neurotransmisores se produce de manera repetitiva do kinurnico fue sugerido como un factor que puede contribuir al desa-
y exagerada, ocurren diversos desrdenes neuroqumicos que conducen rrollo de prdida de neuronas en le curso de los desrdenes
a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal neurodegenerativos, epilepsia o hipoxia [39]. De hecho, la administra-
[2;27]. Estos fenmenos estn ntimamente relacionados con la cin exgena de cido kinurnico o sus precursores atenan la muerte
modulacin del dolor y la proteccin cerebral durante la isquemia y celular en modelos de isquemia global y focal [41;42].
algunas enfermedades neuropsiquitricas (se ha intentado relacionar a En modelos animales con oclusin arterial cerebral, una larga lista
la esquizofrenia con la actividad del glutamato). de drogas puede reducir el tamao del infarto. Entre otras, se incluyen
Fisiopatologa del receptor NMDA. Si bien es cierto que antagonistas del glutamato, inhibidores de los canales de calcio y sodio,
numerosas investigaciones muestran que la alteracin de la transmisin destructores de radicales libres, antiinflamatorios o inhibidores de
en la cual est implicado el receptor NMDA podra explicar algunas proteasas. Estn bajo estudio numerosos frmacos conectados al recep-
enfermedades neurolgicas, se har referencia slo a lo relacionado con tor NMDA por su potencial utilidad como citoprotectores y en patolo-
la citotoxicidad. gas degenerativas y relacionadas con la memoria.
Se mencion anteriormente que el aumento de Ca2+ intracelular que Farmacologa del receptor NMDA y anestesia. Hay considera-
produce la estimulacin de los receptores NMDA provocara la ble evidencia de que la activacin de receptores NMDA est
activacin directa o indirecta de ciertas PK intracelulares. Estas enzimas involucrada en el fenmeno de conciencia. Modificaciones del estado
cumplen a nivel citoplasmtico la funcin de destruir cadenas de de activacin de estos receptores determinan inconsciencia y es la va
aminocidos, la mayora constituyentes de protenas que intervienen en final comn de la accin anestsica [43;44]. Agentes antagonistas que
el transporte de energa, especialmente las que participan de los procesos inactivan a las sinapsis NMDA son el mecanismo central que contribu-
anaerbicos. yen a originar el estado de anestesia, analgesia y amnesia, y a generar
La consecuencia clara de la activacin de la PK es que ante una acciones psicotrpicas y neuroprotectivas (Fig. N 9); agentes que indi-
situacin de descenso crtico de aporte de oxgeno, la neurona afectada rectamente afecten a la transmisin va receptores NMDA ejercern
tolerara menos esta disminucin, tornndola ms vulnerable a estas acciones si es que inhiben procesos dependientes de la activacin
condiciones de hipoflujo sanguneo (Fig. N 10). La activacin en NMDA.
forma difusa en el SNC de los receptores NMDA, desencadenada por El receptor al NMDA posee varios sitios moduladores de su ac-
trastornos en la microcirculacin cerebral (agudos o crnicos), cin. En lo complejo de su estructura, varios ligandos tienen la posibili-
disparara un fenmeno citotxico que favorecera la muerte celular. dad de unirse a l y producir respuestas (Fig. N 8). Estos ligandos
Se est acumulando evidencia de que la excesiva neurotransmisin pueden interactuar entre s, modulando los efectos de uno u otro sobre
excitatoria participa de manera significativa en la lesin sufrida por el receptor. A las drogas antagonistas del receptor al NMDA se las cla-
el cerebro debida al accidente cerebro vascular (ACV). Si bien hay sifica en competitivas y no competitivas [2; 30]. Las sustancias compe-
distintos mecanismos propuestos, todos tienen en comn el hecho de titivas impiden directamente la unin del agonista al receptor. Los anta-
que el glutamato desempea un papel crtico en el proceso excitotxico gonistas no competitivos actan a nivel del sitio fenciclidina del recep-
durante la isquemia cerebral [31;32]. Hay varios resultados experi- tor, impidiendo la apertura del canal inico y la entrada del Ca2+ a la
mentales que sostienen esta hiptesis. Primero, ha sido demostrado clula (Fig. N 9). Otras sustancias capaces de bloquear al canal inico
en animales y humanos que hay un incremento en los niveles son la ketamina y la dizocilpina (MK801). Estos agentes, al igual que
extracelulares de agonistas endgenos de receptores para aminocidos la fenciclidina, son liposolubles y por lo tanto, capaces de atravesar la
excitatorios. Entre ellos, se encuentra un excesivo aumento del nivel barrera hematoenceflica.
de glutamato durante la isquemia global, comenzando dentro de los
primeros minutos despus de la lesin, seguido por un incremento de
un metabolito del triptofano -un agonista de los receptores NMDA-
el cido quinolnico, observado 48-72 horas posisquemia [33;34;35;
36]. La acumulacin de Ca2+, producida en parte como resultado de la
accin de agonistas sobre los receptores NMDA, tanto por la entrada
de Ca2+ como por la muerte celular posterior a la isquemia cerebral, se
inhibe con frmacos que bloquean los receptores o canales del comple-
jo NMDA. El NO tambin se acumula hasta concentraciones mucho
ms elevadas que las producidas por la estimulacin elctrica (es decir,
a concentraciones que son txicas, en lugar de moduladoras). Por otro
lado, ha sido demostrado que el dao isqumico puede ser aliviado
por lesiones en las vas glutamargicas aferentes [32]. En este senti-
do, a pesar de las controversias iniciales, los experimentos en una
variedad de preparaciones han mostrado que el bloqueo de los recep-
tores de glutamato postsinpticos disminuye de manera importante Fig. N 10: Mapa conceptual de los estados de oxidacin del xido
la sensibilidad de las neuronas del SNC a la hipoxia e isquemia [32; ntrico y su relacin con la neuroproteccin y la neurotoxicidad
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 87

El clorhidrato de ketamina es una droga utilizada en anestesiologa Se ha descripto un tercer tipo de receptor, el GABA C [28;49]. Este
desde hace ms de veinticinco aos. Investigaciones recientes indican receptor forma un poro para el Cl-, y es activado por concentraciones
que el perfil farmacolgico de la ketamina est caracterizado por el lla- menores de GABA que con respecto al receptor GABA A.
mado estado anestsico disociativo con profundos efectos analgsicos
y anestsicos. Estos efectos son debidos principalmente a la inhibicin
de la actividad aminocida excitatoria por accin a nivel del sitio de la
fenciclidina del receptor NMDA (antagonismo no competitivo), en las
sinapsis centrales [45;46]. Ha sido demostrada una interaccin entre la
ketamina y la transmisin opioide [47;48]; bajas dosis de ketamina (0.15
mg/Kg) previo a la incisin quirrgica impide la memoria del dolor, lo
cual contribuye a disminuir significativamente las necesidades de
opiceos en el posoperatorio inmediato. Varias lneas de investigacin
se llevan a cabo actualmente buscando extender el campo de accin de
esta droga, basndose en las acciones -ahora mejor comprendidas- como
antagonista de los receptores al NMDA.

Aminocidos inhibidores (AAI)


cido gamma aminobutrico (GABA)
Es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el trans-
misor en 20-30% de las sinapsis del SNC y es el mediador responsa-ble
de la inhibicin presinptica [4]. El GABA es encontrado en altas con-
centraciones en el asta dorsal de la mdula espinal, en particular en la
sustancia gelatinosa y un tipo particular de receptores GABA (GABA
A) podran jugar un papel importante en los procesos nociceptivos de la
mdula espinal [2]. Tambin est implicado en numerosas funciones
fisiolgicas perifricas.
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. El GABA es un Fig. N 11: Esquema del receptor GABA A
aminocido neutro que no se incorpora a las protenas. Est presente,
en concentraciones elevadas, en todo el SNC y tambin se detecta en En el esquema se pueden observar sus subunidades, las cuales
otros tejidos (especialmente en clulas de islote del pncreas y de la forman el canal de Cl. Este receptor es un canal inico regulado por
glndula adrenal). Se libera principalmente en interneuronas cortas; los ligandos multimricos. Ciertas drogas pueden actuar como agonistas
nicos tractos GABArgicos largos son los que van al cerebelo y al o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor, o so-
ncleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de bre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. Tambin pue-
la mdula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el den actuar bloqueando los canales inicos en uno o ms lugares dife-
GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del en- rentes. Las benzodiazepinas (BZD) actan como moduladores
cfalo, por ej., en varias interneuronas inhibitorias y en las clulas de alostricos positivos o agonistas completos al aumentar la unin del
los glomrulos en el bulbo olfatorio [23]. Tambin se cree que se libera GABA a su sitio de reconocimiento, con lo cual aumentan la frecuen-
en las clulas amacrinas de la retina, las clulas de Purkinje del cerebe- cia de apertura del canal de Cl.
lo, y en las clulas en cesta del cerebelo y del hipocampo [2; 4; 11; 28]. Hoy se considera que los anestsicos actan en gran parte como
Tipo de receptores. Los receptores para el GABA se parecen a los moduladores alostricos de canales inicos ligando dependientes.
receptores para el glutamato en que hay dos tipos [2;4;11;28;49] (Ta- Recientes estudios comparativos de los efectos de los anestsicos
bla N 5): generales a travs de una familia de receptores de AAI estructuralmente
a) Receptores ionotrpicos: son los llamados receptores GABA homlogos apoyan esta postura [50]. Entre estos receptores en el SNC
A y poseen una distribucin muy amplia. El receptor GABA A se encuentran los receptores GABA A [51] y de glicina.
comprende un canal inico (ionforo aninico) intrnseco (Fig. Modulacin de la actividad de los receptores par el GABA.
N 11), que sufre un proceso de apertura como consecuencia de Distintos frmacos pueden actuar en varios lugares distintos del receptor
la accin de un agonista generando un cambio en la permeabi- GABA A, a saber: el canal inico, el lugar de unin al GABA y una o
lidad de los iones cloruro. Este suceso genera un PIPS rpido, ms zonas moduladoras [52] (Fig. N 11). Los efectos de GABA sobre
es decir una hiperpolarizacin (inhibicin postsinptica), dis- la conductancia al Cl se ven facilitados por el muscimol, sobre el lugar
minuyendo de sta manera la excitabilidad neuronal. Ha sido receptor, y por las benzodiazepinas ansiolticas y anestsicos esteroides
propuesto que al menos dos molculas de GABA deben unirse (alfaxolona, etc.), sobre el lugar modulador del canal. Al menos en parte,
al receptor para una activacin completa. los barbitricos y el etanol tambin actan facilitando la conductancia
b) Receptores metabotrpicos: se denominan receptores GABA al Cl a travs de los canales de dicho in. Entre los antagonistas se
B y estn acoplados a protena G. Se localizan pre y postsinp- encuentra la bucuculina (lugar receptor) y el flumazenil (lugar
ticamente. Ejercen sus efectos inhibiendo los canales de Ca2+ modulador); la pictotoxina es un bloqueante del canal.
voltaje dependientes, reduciendo as la liberacin del trans- Las benzodiazepinas (BDZ) potencian selectivamente los efectos
misor (inhibicin presinptica) y aumentando la conductancia del GABA sobre los receptores GABA A; se fijan con gran afinidad a
en los canales de K+, cuya salida al medio extracelular produ- un lugar accesorio, el receptor de benzodiazepinas, de tal forma que
ce un potencial inhibitorio lento (inhibicin postsinptica), facilitan la unin de GABA y refuerzan su efecto agonista [2;49;53].
acciones que son el resultado de la inhibicin de la adenilato Las BDZ poseen acciones farmacolgicas con poderosos efectos
ciclasa. sedantes, ansiolticos y anticonvulsionantes, y generando efectos
amnsicos, hipnosis y un cierto grado de relajacin muscular. Se han
88 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

detectado BDZ endgenas en cerebros de humanos y animales que nunca


antes estuvieron en contacto con dichas drogas [54]. Es probable que Familia Neuropptidos
estas BDZ endgenas sean biosintetizadas por microorganismos y/o
plantas, en cuyo caso constituiran BDZ naturales exgenas. Opioides Opioxortinas, encefalinas, dinorfina,
Las BDZ sedantes, como midazolam y diazepam, son agonistas, FMRF amida, -endorfina.
estimulando la accin del GABA produciendo efectos ansiolticos,
anticonvulsivantes y sedativos. El flumazenil es un antagonista Neurohipofisiarias Vasopresina (VP), oxitocina,
competitivo seguro y eficaz que se une con alta afinidad al receptor neurofisinas.
GABA A con mnima actividad intrnseca, bloqueando los efectos de
los agonistas y de los agonistas inversos [55]. Los agonistas inversos, Sustancia P, fisalamina, kassinina,
como el -CCB y el -CCE, producen efectos farmacolgicos opuestos Taquicininas uperolena, eledoisina,
a los agonistas; ellos son ansigenos y proconvulsionantes. bombesina, neurocinina A (NKA).
Los neuroesteroides son compuestos relacionados con las hormonas
esteroideas, pero que no actan sobre los receptores intracelulares de Secretina, glucagn, pptido
esteroides convencionales [56]. Curiosamente, entre estos frmacos se vasoactivo intestinal (VIP),
incluyen metabolitos de la progesterona y andrgenos formados en el Secretinas pptido inhibitorio gstrico (GIP),
SN y pueden tener un papel fisiolgico. Los neuroesteroides sintticos factor liberador de la hormona de
incluyen la alfaxolona, desarrollada como anestsico. Otro modulador crecimiento (GHRH),
endgeno putativo de la transmisin mediada por GABA es un pptido, pptido histidina isoleucinamida.
el inhibidor que se fija a diazepam (DBI), que se encuentra en el cerebro
y en otras zonas, pero cuyo papel fisiolgico es incierto. Insulina, factores I y II de crecimiento
Insulinas
Para los receptores GABA B, el agonista selectivo mejor caracte- como la insulina.
rizado es el baclofeno, y entre los antagonista se encuentra el faclofeno
[2;28]. Al primero se lo utiliza para tratar la espasticidad y los Somatostatina, polipptido
trastornos motores relacionados. El GABA C es insensible tanto a la Somatostatinas pancretico (PP),
bicuculina como al baclofeno [28]. neuropptido Y (NPY).

Glicina Gastrinas Gastrina, colesistoquinina (CCK).


Es un transmisor que acta en las sinapsis inhibitorias. Sin embargo,
es importante sealar que la glicina tiene tambin un sitio de fijacin en Tabla N 6: Principales familias de los pptidos neuroactivos
el receptor NMDA, donde se comporta como co-agonista, teniendo as
un efecto excitador en el cerebro. La glicina es sintetizada a partir de la La accin de la glicina es antagonizada por la estricnina. El cuadro
serina por la isoforma mitocondrial de la serina hidroximetiltransferasa. clnico de convulsiones y de hiperactividad muscular que produce
Una vez liberada a la brecha sinptica, la glicina es rpidamente eliminada esta ltima sustancia, destaca la importancia de la inhibicin
por transportadores especficos de membrana. postsinptica en la funcin neural normal.
La glicina es el mediador liberado por interneuronas y es responsable
de la inhibicin directa primordialmente en el tallo cerebral y la mdula Neuropptidos
espinal, pero slo tiene un efecto dbil sobre las neuronas de la corteza Adems de las molculas transmisoras clsicas ya descriptas,
cerebral [2;4]. Alrededor del 50% de las sinapsis inhibitorias en la relativamente pequeas, hay una lista creciente (ms de 40 por ahora)
mdula espinal usan glicina; la mayora de las otras utilizan GABA. de molculas peptdicas, producidas y liberadas por el SN, que estn
El receptor de glicina es un canal de cloro regulado por ligando propuestas como transmisores o moduladores sinpticos [4;59]. Muchos
[57], que al igual que el de GABA, acta aumentando la conductancia de estos pptidos coexisten con los neurotransmisores clsicos en las
al Cl y generando PIPS rpidos. Alteraciones de la transmisin terminaciones sinpticas [60] y pueden ser liberados conjuntamente
mediada por glicina dan como resultado diversas enfermedades [58]. durante la transmisin sinptica.

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

Sustancia P NK1 Terminaciones de neuronas aferentes mediadoras del dolor; Acoplado a protena G
muchas partes del cerebro; retina.

Aumenta la conductancia al K+
Encefalinas Mdula espinal; muchas partes del encfalo; retina. (hiperpolariza).
Cierra canales de Ca2+
Cierra canales de Ca2+

Endorfinas , , Hipotlamo, tlamo, tallo cerebral; retina. dem encefalinas

VIP Neuronas colinrgicas postganglionares; algunas neuronas


?
sensoriales; hipotlamo, corteza cerebral; retina.

Tabla N 7: Tipos y caractersticas de los receptores para algunos de los pptidos neuroactivos
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 89

Los neuropptidos (NP) constituyen un importante grupo de sus- Aunque los pptidos neuroactivos son enormemente diversos, po-
tancias para la comunicacin clula-clula actuando como mensajeros seen una sorprendente caracterstica general: se agrupan en familias.
hormonales, como neurotransmisores o como neuromoduladores. Tie- Las principales se relacionan en la Tabla N 6, de las que al menos se
nen un tamao variable (3-40 aminocidos) y pueden afectar a tejidos y han identificado 10 de ellas [4]. Los miembros de cada una de las fami-
rganos neuronales y no neuronales. Se los ha ubicado tanto en los somas lias tienen extensas secuencias similares de aminocidos residuales.
como en las proyecciones de neuronas, y se ha comprobado que su loca- En el Tabla N 7 se listan las principales caractersticas de los re-
lizacin es discreta y caracterstica de cada uno de ellos, tanto en el ceptores para los principales neuropptidos conocidos [2;4;62].
SNC como en la periferia. Han suscitado inters los mecanismos por los que los NP son
Existen numerosas evidencias que ponen de manifiesto el carcter inactivados tras su liberacin a la hendidura sinptica. En general, las
neuromodulador de los NP, que adems se ve favorecido por algunas de enzimas proteolticas catalizan la hidrlisis de sus enlaces peptdicos.
sus caractersticas, como su lenta degradacin y su amplia difusin, lo Los procesos de inactivacin de los NP estn relacionados con su fun-
que permite controlar grupos neuronales localizados incluso en puntos cin neurotransmisora y neuromoduladora. De hecho, un neuropptido
lejanos a los de su liberacin. El papel neuromodulador de los NP se que ejerza un papel neurotransmisor tendr una vida corta, mientras
basa en la regulacin de la liberacin de distintos neurotrans-misores que la funcin neuromoduladora implica un retraso en los mecanismos
en distintas neuronas. Los NP tambin pueden actuar como de degradacin para permitir a los pptidos cumplir su funcin.
neurohormonas. Una neurohormona acta sobre una poblacin de re-
ceptores distante tras liberarse desde su punto de sntesis directamente Las taquicininas y la sustancia P
a la sangre o al lquido extracelular a travs del cual se transporta hasta Dentro de las taquicininas se destacan la sustancia P (SP) y las
las clulas (incluyendo las neuronas) sobre las que acta. En general, un neurocininas (A y B). La SP es un polipptido que contiene once resi-
NP concreto puede actuar como neurotransmisor en una sinapsis y po- duos de aminocidos y se encuentra en el intestino, en varios nervios
seer acciones moduladoras u hormonales (acciones paracrinas) en otros perifricos y en muchas partes del SNC (hipocampo y corteza cere-
lugares prximos o distantes, que posean receptores para esa molcula. bral). Tambin se encuentra en las terminales de las neuronas primarias
La actividad biolgica de los transmisores peptdicos depende de la aferentes de la mdula espinal, siendo el mediador en la primera sinapsis
secuencia de sus aminocidos. Es interesante el que muchos de estos de las vas para la nocicepcin (ver captulo Nocicepcin, Dolor y Anal-
neuropptidos se producen en varios tejidos [19]. As, algunos son libe- gesia). Por otro lado, se le ha encontrado en elevadas concentraciones
rados por las clulas endocrinas intestinales, las neuronas autonmicas en el sistema nigroestriatal, donde su concentracin es proporcional a la
y por varias neuronas sensoriales y en distintas partes del SNC. De de la DA, y en el hipotlamo, donde puede tener un papel en la regula-
hecho, algunos neuropptidos se descubrieron inicialmente en los teji- cin neuroendcrina. La clonacin del receptor ha demostrado que -
dos viscerales. Las hormonas gastrointestinales glucagn, gastrina y como se esperaba- los receptores de taquicinina pertenecen a la familia
colecistoquinina (CCK) son los mejores ejemplos. de receptores acoplados a protena G y actan a travs de los diversos
El elevado nmero de NP existentes hace suponer que las funciones segundos mensajeros. La SP es inactivada por una proteasa que se aso-
en las que intervienen son muy diversas [61] y por ello el estudio de los cia con las membranas sinpticas.
pptidos neuroactivos es particularmente importante, debido a que se Las taquicininas provocan una amplia gama de respuestas en mu-
asocian a diferentes funciones del organismo. Por ejemplo, alguno de chos tipos de clulas, incluyendo neuronas, msculo liso, endotelio
ellos se ha implicado en la modulacin de la sensibilidad y en las emo- vascular, clulas glandulares exocrinas, mastocitos y clulas del siste-
ciones [62]. Otros pptidos (sustancia P y las encefalinas) se localizan ma inmune [63; 64], cuyo patrn global de efectos es similar al obser-
preferentemente en lugares del encfalo implicados en la nocicepcin y vado con agentes como bradicinina o 5-HT. La mayora de los tipos de
en la percepcin del dolor. An otros, regulan respuestas complejas al msculo liso, incluyendo el del tracto gastrointestinal y las vas areas,
estrs (la hormona estimulante del melanocito-, la adrenocorticotropina se contraen en respuesta a las taquicininas. Los vasos sanguneos tie-
y la -endorfina) [11]. A continuacin se enumeran algunas de las fun- nen una mezcla de respuestas constrictoras y dilatadoras (dependientes
ciones ejercidas por algunos NP: nocicepcin y analgesia; ingesta de del endotelio), junto con un aumento de la permeabilidad, que conduce
alimentos; regulacin agua/sodio; regulacin del desarrollo; regulacin a la formacin de edema. Muchas neuronas, incluyendo las centrales y
del sistema inmune; termorregulacin; regulacin de la reproduc- autnomas, tienen una respuesta excitadora lenta. La aplicacin intratecal
cin y del comportamiento sexual; control cardiovascular; respues- de sustancia P causa una respuesta de rascado en animales conscientes,
ta al estrs; aprendizaje y la memoria; control del sueo y la regula- y puede producir hiperalgesia, lo cual es compatible con el papel postu-
cin de la glucosa. lado del transmisor SP en la va nociceptiva. Tambin se activan los

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

A1 Neocorteza, corteza olfatoria, hipocampo, cerebelo. Inhibe a la adenilato ciclasa,


Adenosina A2A, A2B disminuyendo al AMPc
A3 Distribucin amplia. Aumenta al AMPc
Disminuye al AMPc

P2Y y P2U Ganglios autnomos y gla. Activan PLC


ATP P2X y P2Z Canales inicos con ligando
de compuerta

xido ntrico SNC Activa guanidilciclasa

Tabla N 8: Tipos y caractersticas de los receptores para algunos otros transmisores del SN
90 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

mastocitos y se estimula la liberacin de histamina y varias glndulas Otros posibles transmisores


exocrinas, incluyendo las glndulas salivales. Existen evidencias para Entre los transmisores purinrgicos el ATP (adenosina 5-trifosfato)
sugerir que la SP interviene tambin en patologas inflamatorias, como y la adenosina (producto de la degradacin del ATP) actan como
artritis, asma, fiebre del heno, enfermedad inflamatoria intestinal y mi- neurotransmisores y neuromoduladores [2], manifestando efectos ge-
graa [64]. neralizados mediados por receptores en el organismo (Tabla N 8).
En la actualidad, existe una evidencia firme de que el ATP acta
Pptidos opioides (opioides endgenos) como neurotransmisor excitatorio en la periferia. Tambin se ha de-
Los grupos de neuropptidos conocidos como endorfinas, mostrado que el ATP es mediador de respuestas sinpticas rpidas en el
encefalinas y dinorfinas, tienen propiedades analgsicas naturales [19] SNA y tambin estara relacionado en la transmisin sensorial (relacio-
y otras propiedades productoras de placer y euforia, provocando un gran nado con los ganglios del trigmino). Por otro lado, se comprobaron
inters [62]. Tambin se conocen como opioides porque funcionalmente acciones postsinpticas del ATP en el SNC, especficamente en las
se parecen a las drogas derivadas del opio: morfina, herona y el opio neuronas del asta dorsal y en un subgrupo de neuronas del hipocampo.
mismo. Por ejemplo, sus niveles en el cerebro aumentan en respuesta a Tambin hay receptores purinrgicos sobre las clulas de la gla.
actividades que generalmente se relacionan con el placer. Debido a tales La adenosina es un neuromodulador que acta como un depresor
propiedades y puesto que estos neuropptidos se fijan a los mismos general del SNC, liberndose junto con NA, DA, GABA, glutamato,
receptores que los opiceos en el SN, se les denomina tambin opioides ACh e HA, cuando estas sustancias son secretadas por las neuronas. La
endgenos. Se han identificado ms de 20 pptidos opioides activos. adenosina tambin ocasiona vasodilatacin en el corazn y muestra efec-
En la actualidad se han sintetizado una gran cantidad de pptidos opioides tos adicionales diseminados en todo el organismo.
utilizados en anestesia [65; 66]. Desde hace unos aos atrs se vienen reportando varias aplicacio-
En el cerebro, estos pptidos se encuentran ampliamente distribui- nes clnicas del ATP y adenosina, incluidas en la anestesia. Efectiva-
dos. En la mdula espinal, la dinorfina se localiza sobre todo en mente, bajas dosis de adenosina reducen el dolor neuroptico, la
interneuronas, mientras que las encefalinas se encuentran principalmente hiperalgesia y el dolor isqumico, en forma semejante a la morfina o
en las vas descendentes largas desde el mesencfalo al asta dorsal (ver ketamina; dentro de sus acciones tambin se incluye una reduccin de
captulo Nocicepcin, Dolor y Analgesia). Los pptidos opioides tam- la dosis de opioides postoperativo. Adems, durante la ciruga se han
bin se producen en muchas clulas no neuronales, incluyendo las gln- utilizado estos transmisores purinrgicos para inducir hipotensin [68].
dulas endocrinas y exocrinas y las clulas del sistema inmune, as como Entre las sustancias gaseosas que pueden actuar como transmiso-
en reas del cerebro diferentes a las que estn implicadas en la res nerviosos se encuentran el xido ntrico y el monxido de carbono
nocicepcin y, en consecuencia, desempean un papel regulador en [69]. Ambos se liberan por difusin a travs de las membranas, en lugar
muchos sistemas fisiolgicos diferentes, tal y como reflejan las propie- de ser liberado por exocitosis e interactuar con los receptores ligados a
dades farmacolgicas bastante complejas de los frmacos opiceos. la membrana. As, estos gases representan una desviacin importante
Receptores opioides [2;4;62;67]. Las drogas derivadas de la mor- en todos los mecanismos de transmisin qumica caracterizados hasta
fina producen analgesia por interaccin con uno o ms de los recep- la fecha.
tores opioides imitando la accin de los pptidos endgenos. Los re- El xido ntrico (NO), compuesto liberado por el endotelio de los
ceptores para los opiceos se han estudiado en detalle y en la actuali- vasos sanguneos -factor relajante derivado del endotelio- tambin se
dad se han establecido tres de ellos: mu (), kappa () y delta () produce en el cerebro [2]. Se sintetiza a partir del aminocido L-arginina
(Tabla N 7). Los receptores opioides son miembros de la familia de por medio de la xido ntrico sintetasa [19]. A diferencia de otros trans-
receptores acoplados a protena G, los cuales consisten de siete domi- misores, se trata de un gas que atraviesa con facilidad las membranas
nios hidrofbicos que atraviesan la bicapa lipdica de la membrana celulares y se une directamente a un segundo mensajero. Puede ser la
celular, e inhiben a la adenilato ciclasa, reduciendo as el contenido seal por medio de la cual las neuronas postsinpticas se comunican
intracelular de AMPc [67]. La naloxona, que acta como un bloqueante con las terminaciones presinpticas en la potenciacin y depresin a
competitivo del receptor opioide, es una herramienta til en los estu- largo plazo (PLP y DLP) [4].
dios acerca de estos receptores.

NOS Constitutiva NOS Inducible

Clulas endoteliales Macrfagos


Origen Algunas neuronas, mastocitos, plaquetas, mdula adrenal, Hepatocitos, clulas tumorales, clulas
macula densa renal endoteliales, clulas mesangiales

Ca2+ Calmodulina Dependiente Independiente

Tipo de liberacin Transitoria (minutos), Picomoles (109) Sostenida en horas, nanomoles (10-6)

Aminocidos excitatorios Lipopolisacridos


Activadoras AcetilcolinaADP, ATPTrombina, Bradicinina, Interleuquinas 1,6,8, factor de necrosis tumoral
Histamina, Leucotrienos.

Inhibidores No se conocen Glucocorticoides

Tabla N 9: Diferencias entre la sintetasa del NO constitutiva y la inductible


Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 91

Por ltimo, hay muchos esteroides que se consideran esteroides Una variedad inductora, expresada en los macrfagos y en las
neuroactivos; es decir, que afectan la funcin enceflica si bien no son clulas de Kupffer, en los neutrfilos, los fibroblastos, el ms-
en realidad neurotransmisores en el sentido habitual [11]. Los esteroides culo vascular liso y las clulas endoteliales en respuesta a est-
circulantes entran al cerebro con facilidad y existen numerosos recepto- mulos patolgicos, como microorganismos invasores; tambin
res en las neuronas para los esteroides sexuales y los glucocorticoides. se puede considerar una heptica inductible
Su funcin estara relacionada con la reparacin cerebral y la Dos formas llamadas constitutivas, presentes en neuronas
neuroproteccin [70]. La progesterona facilita la formacin de mielina, y en el endotelio, bajo condiciones fisiolgicas. Son enzimas
pero no se ha dilucidado el papel exacto de la mayora de los esteroides constitutivas (son producto del metabolismo basal), cuya
en la funcin cerebral. actividad es regulable por incrementos en los niveles
intracelulares de Ca2+ mediados por calmodulina. Esto se
xido ntrico explica porque en estos sistemas el NO es mediador de even-
En la actualidad, est recibiendo mucha atencin como nuevo tipo tos rpidos, tales como la neurotransmisin (neuronas) y la
de transmisor nervioso, con amplias implicancias fisiolgicas, vasodilatacin (endotelio). No obstante, tanto la NOS
patofisiolgicas y farmacolgicas [71]. El NO acta como segundo neuronal como la endotelial son inducibles en presencia del
mensajero en los receptores NMDA, pero tambin se comporta en factor de crecimiento neuronal y en respuesta a una lesin
varios centros como neurotransmisor y en otros como neuromodulador. de la mdula espinal la primera y despus de isquemia cere-
Es un caso atpico, pues no registra un mecanismo de almacenamien- bral, la segunda.
to ni ahorro, merced a su forma de generacin. Importancia funcional del xido ntrico. El NO ha sido
Desde el punto de vista qumico el NO es un gas incoloro, muy encontrado en varias localizaciones anatmicas en el SNC,
inestable an en bajas concentraciones, con gran afinidad por la he- hipotlamo, mesencfalo, cuerpo estriado, hipocampo, cerebelo y
moglobina. Atraviesa con facilidad las membranas celulares por su nervios perifricos. A diferencia de los neurotransmisores clsicos
gran liposolubilidad. Se le considera tambin como un neurotrans- no se almacena en vesculas sinpticas [2]. El NO se sintetiza, acta
misor retrgrado en la clula postsinptica y en la neurona y es catabolizado y eliminado en pocos segundos. Diversos estudios
presinptica. le dan un importante papel en el estado de alerta de la conciencia. Se
El NO es a la vez un radical libre gaseoso e inestable y un atrapador ha estudiado su papel como neurotransmisor glutaminrgico en
de radicales libres. El NO es un mensajero biolgico: es un relajante del cerebelo e hipocampo. En estas reas, la formacin y liberacin de
msculo liso; es una molcula citotxica de macrfagos activados; es NO aumenta la respuesta al cido glutmico, al kanico y al NMDA,
un mediador en la hiperalgesia trmica y tiene un papel en procesos de aumentando los niveles intracelulares de GMPc. En la Tabla N 10 se
tolerancia y dependencia a la morfina. Adems de estas funciones, enumeran las acciones hasta ahora conocidas del NO en el organismo.
el NO acta como neuromodulador y/o neurotransmisor en el SN. Pocos son los estudios que han examinado el papel potencial del
Produccin del xido ntrico. El NO es un producto en la oxida- NO en la nocicepcin. Uno de ellos involucra su papel en la hiperalgesia
cin de la L-arginina a L-citrulina. Esta reaccin es catalizada por una trmica y el otro su papel en el bloqueo de la tolerancia a la morfina.
enzima oxidativa similar a la reductasa del citocromo P-450, denomi- Reportes recientes han comenzado a definir el papel del NO en los pro-
nada sintetasa del NO u oxidontrico sintetasa (NOS), en presencia de cesos nociceptivos al nivel de la mdula espinal [73]. Asociado a recep-
calmodulina y calcio [19;2]. Una vez formado, el NO activa a la enzi- tores sensibles al NMDA, parece estar involucrado en los mecanismos
ma guanidilciclasa que cataliza la formacin de GMPc. La entrada de subyacentes de la hiperalgesia trmica, involucrado en la facilitacin de
calcio necesaria para la reaccin, es activada por el receptor NMDA y reflejos trmicos. Es ms, pareciera que la produccin sostenida del
regulada por la calmodulina. NO y la subsecuente activacin de la guanilato ciclasa soluble en la
Existen varias isoenzimas de la NOS [2;72] (Tabla N 9): mdula espinal lumbar son condiciones requeridas para el mantenimiento

Fisiolgicas Patolgicas

Liberacin Liberacin rpida y transitoria, en picomoles por ml. Liberacin lenta y sostenida, en nanomoles por ml.

Produccin Concentraciones bajas, dependiente de la NOS constitutiva. Concentraciones elevadas, por activacin de la NOS
inductible. Produccin de radicales libres.

Aumenta masivamente el Ca2+ a travs del GMPcclico.


Mediador Depende de la calmodulina. Aumenta el GMPcclico. Compuestos como tionitritos, nitrosil hierro que
contienen xido ntrico.

Vasculares: Inhibicin de la adhesividad y de la agregacin


plaquetaria. Vasodilatacin adaptativa, regulando el flujo Vasodilatacin sostenida (hipotensin). Aterognesis
sanguneo local y la PA sistmica. y trombosis.
SNC: Neurotransmisin y Neuromodulacin (PLP, Citotoxicidad (excitotoxicidad e isquemia cerebral, Enf.
Efectos de Huntington, etc.).
neurodesarrollo, plasticidad sinptica, regulacin apetito,
biolgicos Estenosis pilrica hipertrfica? Impotencia en diabetes
nocicepcin).
SNP: Neurotransmisin (vaciado gstrico, ereccin peneana). mellitus.
Defensa: Macrfagos, neutrfilos y leucocitos contra parsitos Altera la respuesta inmune.
y clulas tumorales.

Tabla N 10: Acciones biolgicas del xido ntrico


92 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

de la hiperalgesia trmica producida en modelos de dolor persistente. Estas experiencias llevan a pensar firmemente en la contribucin
La inhibicin de la NOS con nitro-L-arginina bloquea la tolerancia a la de este compuesto en el mecanismo de accin de los anestsicos volti-
morfina en ratones. La nitro-L-arginina tambin es capaz de revertir les [73;76].
lentamente tolerancia preexistente, adems de reducir la dependencia y
de revertir la dependencia a la droga previamente establecida. La accin
del NO es selectivo para la tolerancia y dependencia a receptores mu.
El xido ntrico neuronal. El NO parece influenciar la liberacin
de neurotransmisores, actuando entonces como un neuromodulador [2;
4]. Se ha observado que la inhibicin de la NOS con nitro-L-arginina
inhibe la liberacin de diversos neurotransmisores como el aspartato,
glutamato, la ACh y la DA. El NO mismo parece ser un neurotransmisor
que puede actuar en la misma neurona donde se produce o difundir
hacia otras clulas adyacentes, clulas gliales o neuronas, para activar-
las a travs de un mecanismo GMPc dependiente.
El NO ha sido implicado en la plasticidad sinptica y en la PLP; en
el hipocampo ha sido implicado en la PLP como un mensajero retr-
grado [4]. En este sistema, el NO es generado por la activacin de un
receptor postsinptico. Luego, por difusin, regresa rpidamente hacia
la neurona presinptica para modular su excitabilidad y aumentar las
conexiones sinpticas. Es en esta forma que se piensa puedan reforzar-
se las conexiones pre y postsinpticas en el SNC como consecuencia de
su uso frecuente [69;74].
El receptor postsinptico activado durante la PLP es el receptor
para glutamato sensible a NMDA. Una vez activado este receptor, se
permite la entrada de Ca2+ al interior de las neuronas excitadas. Este
aumento en Ca2+ intracelular desencadena una cascada de eventos que
incluyen la activacin de la NOS neuronal, lo que resulta en un aumento
en la produccin del NO. Este regresa a la neurona presinptica, donde
activa el incremento en los niveles de GMPc.
Despus del aumento en los niveles de GMPc, no est claro lo que
ocurre. Se sabe que el GMPc puede activar serina/treonina PK depen-
dientes de GMPc, activar canales de cationes dependientes de GMPc, Fig. N 12: Esquema que muestra los mecanismos implicados
as como fosfodiesterasas dependientes de GMPc. en la neurotoxicidad
La formacin excesiva de NO es txica a la clula y resulta en la
fragmentacin del ADN. El exceso de NO se puede producir cuando se Conclusiones
activan receptores de glutmico sensibles a NMDA en presencia de un A diferencia de lo que ocurre en otros sistemas orgnicos, en donde
exceso de cido glutmico (Fig. N 12). En stas condiciones, tambin un frmaco puede alterar o modificar su funcionamiento con efectos
se aprecia un aumento en los niveles del radical superxido, que con el directos sobre su fisiologa, el carcter coordinador e integrador del SN
NO forman peroxinitrito, otra molcula txica a la clula (Fig. N 10). hace que una alteracin o modificacin farmacolgica no solamente
Los ganglisidos reducen la neurotoxicidad del glutamato. Esto repercuta sobre su funcionamiento, sino tambin sobre el resto de los
es debido a que los ganglisidos pueden formar complejos con sistemas orgnicos y la conducta que estn bajo su control y regulacin.
calmodulina reduciendo as su disponibilidad para la activacin de la La funcin principal de las neuronas es transmitir y procesar infor-
NOS y con ello inhibiendo la formacin de NO. La ciclosporina A y el macin y comunicarse, y uno de los principales roles del SN es ge-
FK506, unidos a sus respectivas protenas acarreadoras, inhiben a la nerar pautas comportamentales, en ambos casos gracias a la virtud
calcineurina, una fosfatasa capaz de desfosforilar a la NOS. Dado que de las conexiones entre sus neuronas. Este sistema orgnico est
la forma activa de esta enzima es la especie desfosforilada, la inhibicin constituido por un enorme nmero de clulas en contacto entre ellas,
de la fosfatasa es un mecanismo de inhibicin de la produccin de NO pero hay que resaltar que una neurona -en la inmensa mayora de los
[73;75]. casos- no toca nunca a otra, sino que existe una zona de interrup-
xido ntrico y los anestsicos inhalatorios. Estudios en ratas cin (son contiguas pero no continuas). Las neuronas se comunican
mostraron que halotano y enflurano disminuan el tenor de NO a travs con otras neuronas, con una fibra muscular o con ciertas clulas
de la inhibicin de la NOS, disminuyendo de esa manera la formacin glandulares en sitios denominados sinapsis o uniones sinpticas.
de GMPc, tanto a nivel del endotelio vascular, provocando en este sis- Los detalles estructurales y funcionales de estas vas de comunica-
tema vasodilatacin, como del SNC. Esta deplecin es ms notable en cin son de central importancia para comprender cmo trabaja el
mesencfalo, cerebelo, hipocampo y sustancia negra. El aumento de la SN y cmo distintos frmacos afectan el funcionamiento nervioso.
concentracin inspirada de los anestsicos, deplecionaba ms el GMPc, Por lo tanto, es importante tambin conocer cmo es el desarro-
y por consecuencia disminuye la transmisin sinptica de las neuronas llo sinptico ontogentico en los nios prematuros, bebs e infantes,
glutaminrgicas. Hay que recordar que el glutamato es una de las sus- ya que los cambios que operan durante la maduracin -especialmente
tancias excitadoras ms abundantes del SNC. Por consiguiente la inhi- en el SNC- involucran principalmente sinaptognesis, variaciones en
bicin de este sistema disminuye, entre otras funciones, los niveles de el nmero y tipo de receptores, y cambios en la efectividad sinptica
conciencia. La administracin conjunta con un inhibidor de la NOS, de diversas vas del encfalo en maduracin [3]. En vista de lo recin
disminuye la CAM de los anestsicos. El incremento de L arginina, por mencionado y de la importancia de las sinapsis en el mecanismo de
lo contrario, aumenta los requerimientos de anestsicos. El halotano y accin de los frmacos, es necesario reparar en las particularidades
otros, inhiben la NOS al inhibir una bomba de calcio presinptica. de la transformacin sinptica para comprender los factores
Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 93

farmacocinticos que estn involucrados en las reacciones particula- mos moleculares de accin de los distintos frmacos contribuir a
res de ciertos agentes farmacolgicos en los infantes y nios, como generar nuevos agentes con una mayor selectividad farmacolgica y
por ej., incremento de la depresin respiratoria despus de la aplica- menos efectos colaterales indeseables.
cin de opioides y la alta incidencia de reacciones paradjicas de las Las evidencias de la participacin de los neurotransmisores en el
benzodiazepinas. mecanismo de accin de los distintos frmacos, por ej. los anestsicos,
En la ltima dcada ha habido una explosin de estudios sobre la son cada da ms contundentes. De su conocimiento podrn derivar
modulacin farmacolgica de canales inicos ligando dependiente drogas de accin ms especfica, con menos efectos indeseables y
recombinados, incluyendo recientes estudios los cuales utilizan re- mayor margen de seguridad. Asimismo, permitir una combinacin
ceptores quimricos y mutantes para identificar regiones importantes racional de drogas con distinto perfil farmacodinmico de acuerdo
de estos canales-receptores. Un mejor conocimiento de los mecanis- con el tipo de paciente y el tipo de accin teraputica a realizar.

Bibliografa
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