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Control nolineal de la diabetes mellitus Tipo I

Article · January 2009

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Guillermo Cocha
Universidad Tecnologica Nacional Facultad Regional La Plata
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 Control no lineal de la Diabetes Mellitus tipo I

Guillermo R. Cocha * Vicente Costanza** Carlos E. D´Attellis ***

*Universidad Tecnológica Nacional, Facultad Regional La Plata.

Departamento de Ingeniería Eléctrica
gcocha@frlp.utn.edu.ar

** Grupo de Sistemas No Lineales, INTEC (UNL-CONICET)

tsinoli@santafe-conicet.gov.ar

***Centro de Matemática Aplicada, U.N.S.A.M .

ceda@unsam.edu.ar

Resumen: El tratamiento de la enfermedad conoci- la Federación Internacional de la Diabetes se estima

da como Diabetes Mellitus insulino-dependiente o
Diabetes Tipo I (DMID) se puede ver como el agre-
gado de un lazo de realimentación externo que re-
emplaza total o parcialmente la función del pán-
creas como órgano regulador de los niveles de glu-
cosa en sangre. En la actualidad el desarrollo de un
sistema de control automático que reemplace defini-
tivamente al método tradicional donde el paciente
se realiza una auto-aplicación de insulina tres a
cinco veces al día se ha convertido en uno de los
objetivos más importantes. El presente trabajo
desarrolla una estrategia de control que, por medio
de un cambio de coordenadas y de una realimenta-
ción no lineal, permite controlar al sistema con
ventajas comparado con otros métodos propuestos.
Keywords: diabetes, sistemas no lineales, control no
lineal.
1. INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus ha sido definida por la OMS como
"un conjunto de enfermedades metabólicas que se ca-
racteriza por los elevados niveles de glucosa en sangre
como consecuencia de problemas en la secreción de
insulina, en la efectividad de su acción, o ambas".
En la actualidad, la diabetes se ha convertido en una
pandemia a nivel mundial, favorecida principalmente
por los crecientes niveles de obesidad y de la disminu-
ción de actividad física. Según reportes de la OMS y de
que el número de enfermos pasará de 194 millones (3,3
% de la población mundial) en el año 2003 a unos 333
millones (6,3%) en el año 2030.
En base a sus causas, la Diabetes Mellitus se puede
clasificar en:
a) La Diabetes Mellitus tipo I, también llamada insuli-
no-dependiente (DMID) o diabetes juvenil, se produce
principalmente por una destrucción de las células Beta
productoras de insulina, por deficiencias en el sistema
inmune y se da generalmente en edades infanto-
juveniles.
b) La Diabetes Mellitus tipo II, también llamada no
insulino-dependiente (DMNID) o de la edad adulta, es
causada fundamentalmente por una resistencia a la ac-
ción de la insulina debido al sobrepeso y a la falta de
actividad física.
c) Un tercer grupo estudia a la diabetes producida por
otras causas, así tenemos la diabetes gestacional, por la
acción de enfermedades infecciosas, por enfermedades
en el páncreas, etc.
En la diabetes mellitus tipo I o en etapas avanzadas de
la del tipo II, el páncreas no segrega suficiente insulina
lo que conduce a una situación de hiperglucemia, con-
dición que se da cuando los niveles de glucosa en san-
gre alcanzan valores superiores a 135 mg/dL durante
períodos prolongados de tiempo.
El tratamiento convencional consiste de varias dosis de
insulina a fin de mantener la concentración en sangre
necesaria para prevenir la hiperglucemia. Esto no evita
que puedan producirse episodios de hipoglucemia, en
los cuales el paciente puede sufrir desmayos o incluso
entrar en coma.
Tampoco puede evitar el deterioro progresivo de las
paredes arteriales por los efectos de picos no medidos
de los niveles de glucosa y que son la causa de las
complicaciones posteriores que provoca como son la
enfermedad coronaria, retinopatías, etc.
La Diabetes aparece cuando las células beta del pán-
creas, encargadas de producir la insulina son destruidas
por el propio sistema inmunológico (Diabetes tipo 1) o
porque el páncreas; que es la glándula que segrega
insulina en respuesta a la entrada de glucosa; produce
insulina, pero ésta es insuficiente o va perdiendo su
efectividad (Diabetes tipo 2) y en ambos casos, los
niveles de azúcar en la sangre (Glucemia) se elevan por
encima de lo normal.
La insulina es la hormona que se encarga de "abrir" las
puertas de las células para que ingrese la glucosa y de
esa manera sea utilizada como combustible o energía
[1]. Si la entrada de glucosa a la célula no sucede u
ocurre de manera ineficiente, las células no cuentan
con el combustible necesario para realizar su trabajo
y además los niveles de glucosa en sangre se elevan
por encima de lo normal.
La glucosa es la fuente de energía celular más impor-
tante de nuestro organismo. Muchos tejidos pueden
utilizar grasas o proteínas como fuente de energía, pero
otros, como el cerebro y los eritrocitos, sólo pueden
utilizar la glucosa.
En el cuerpo, la glucosa se almacena como glucógeno.
El hígado es el más importante órgano de reserva de
glucógeno. El glucógeno se moviliza y se convierte en
glucosa por la gluconeogénesis cuando la concentra-
ción de glucosa en sangre es baja. La glucosa también
puede producirse a partir de precursores no carbohidra-
tos, como piruvato, aminoácidos y glicerol. Es la glu-
coneogénesis la que mantiene las concentraciones de
glucosa en sangre, por ejemplo durante los periodos de
hambre y ejercicio intenso.
En ausencia de insulina, una pequeña cantidad de glu-
cosa puede ingresar en las células insulinosensitivas o
bien ser almacenadas en el hígado como glicógeno. En
estas condiciones, la concentración de glucosa en san-
gre aumenta, aumentando la presión osmótica de la
sangre. El agua abandona la célula y esta se deshidrata.
La alta presión osmótica dispara la sensación de sed,
uno de los síntomas característicos de la diabetes.
Si existe un exceso de insulina, entrará demasiada glu-
cosa a las células insulinosensitivas y al hígado, con
lo cual cae la concentración de glucosa en sangre. Si
esta concentración se hace demasiado baja, el sistema
nervioso central es privado de su fuente de energía
primaria y la persona experimenta irritabilidad nervio-
sa, convulsiones, pérdida de conciencia y eventualmen-
te la muerte.
Otra hormona importante es el glucagón, que es la
hormona que contrarresta la acción de la insulina y que
frente al descenso de los niveles de la glucosa en plas-
ma produce la gluconeógenesis que libera glucosa y
restaura el nivel glucémico normal.
2. EL SISTEMA GLUCOREGULATORIO VISTO
DESDE LA TEORIA DE CONTROL
Algunos trabajos que se han ocupado de los aspectos
no lineales de la regulación de la glucosa en sangre no
han abordado directamente el problema del control [8],
en tanto que otros lo hacen con el enfoque de modelos
de referencia y lógica difusa [4,5,6].
La regulación de la concentración de glucosa en la san-
gre se puede lograr actuando sobre tres variables de
control: insulina, alimentación (calorías ingeridas) y la
actividad física (calorías consumidas).
Sin embargo, el conocimiento exacto del balance ener-
gético entre las calorías ingeridas en la alimentación y
las consumidas por la actividad física no es por el mo-
mento cuantificable de manera confiable. Tampoco es
posible utilizar al glucagón como variable de control.
Es por esta causa que, la casi totalidad de los estudios
de sistemas de control aplicados a la enfermedad se han
basado en estrategias de terapias de administración de
insulina por vía intravenosa o subcutánea.
La administración por vía subcutánea agrega al siste-
ma un retardo provocado por el tiempo necesario para
que la insulina externa alcance el torrente sanguíneo.
Existen en la literatura científica varios modelos ma-
temáticos del tipo compartimental que son de utilidad
a los fines del control, algunos muy complejos y otros
más simples [3].
El modelo matemático elegido por nosotros es el mo-
delo de Bergman, utilizado para estudios de sensibili-
dad de la acción de la insulina.
El modelo de mínima de Bergman se basa en el "Intra-
venous Glucose Tolerance Test (IVGTT)", donde se
toman muestras de las concentraciones de glucosa e
insulina luego de administrar una inyección intraveno-
sa de glucosa; su expresión modificada para incluir la
acción del controlador [7], es;
donde:
G = concentración de glucosa en plasma [mmol/L].
X = respuesta dinámica de la insulina, es una función
auxiliar que representa la capacidad de absorción de
glucosa por los tejidos insulino-dependientes y es
proporcional a la concentración de insulina en el tejido
intersticial, también llamado compartimiento remoto
[mU/L].
I = concentración de insulina en plasma sobre el nivel
basal [mU/L].
G b= concentración basal de glucosa en sangre,
4,5mmol/L.
X b = valor basal de la variable auxiliar X.
I b = concentración basal de insulina en sangre,
Si inyectamos insulina a un ritmo constante, en este
caso, 18mU/min, podemos controlar la perturbación
pero se produce una hipoglucemia (G<4,5 mmol/L)
(Fig. 3).
Otros trabajos previos se han focalizado sobre el con-
trol PID sobre un modelo linealizado [10], vemos que
el tiempo de respuesta en el que el controlador retorna
la concentración de glucosa a los valores basales esta
en el orden de los 200 minutos (Figura 4).
20
18
16
14

m m ol/L
15mU/L. 12

u= entrada externa de insulina, en nuestro caso, el con- 10

trol.
8
Los valores de las constantes son [6 ]:
6

P1=0,028735 min-1. 4
0 50 100 150
Time (min)

P2=0,028344 min-1. Figura 2: Respuesta en la concentración de glucosa

sin infusión de insulina.
P3=5,035x10-5 mU/L.
12
Glucosa

La perturbación producida por la ingestión de comida 11

se traduce en un aumento de glucosa en la sangre; y se 10

Respuesta de la glucosa frente a una
perturbación e infusión constante de
puede modelizar como [9]: 9 insulina a razón de 18 mU/min

, (4)
m m ol/L

6
tiene un valor pico de 5mmoles/litro y cae a cero en un
tiempo de aproximadamente 100 minutos (Figura1). 5

4
0.5 0 50 100 150 200 250 300 350 400
Tiempo (min)
Perturbación de Glucosa
0.45
Figura 3: Respuesta en la concentración de glucosa
0.4
con infusión constante de insulina.
0.35

0.3
mmol/L

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Time (min)

Figura 1: Simulación de la respuesta fisiológica a una

inyección de glucosa.
En el caso de un paciente diabético tipo I, el páncreas Figura 4: Respuesta en la concentración de glucosa
no segrega insulina y, ante la perturbación, la concen- con control PID aplicado sobre un modelo linealizado.
tración de glucosa en sangre ( Figura 2) no retorna a los
valores basales. 3. CAMBIOS NO LINEALES DE COORDENADAS
Y LINEALIZACION EXACTA
 0,1
0,06
Nuestro sistema no lineal puede ser descrito por las

0,01
ecuaciones diferenciales (1), (2) y (3) en tanto que la (14)
salida del sistema es:

ℎ
Resulta, en las variables de estado originales:

1 97 ∗ 7 ∗ ∗ ∗
0 0) (5)

7 ∗ :- .∗ ∗ ∗ ∗ ∗
y el vector de estados x,

", , . ∗ ∗ ∗ ∗ ∗
∗ ∗ ;< (15)
Si el sistema no lineal tiene su grado relativo igual a 3,
y si los valores basales del sistema son un punto de Ahora podemos construir la realimentación no lineal
equilibrio, entonces existe una ley de realimentación no [2]:

?1 $ @,
lineal definida en un entorno de los valores basales y
= >
una transformación de coordenadas, también definido (16)
en un entorno de los valores de equilibrio basal, que
convierten al sistema en uno lineal y controlable [2]. donde:

$ (A () ℎ-& B $ . :BD ∗ ;, 17
C
Entonces es posible realizar un cambio de coordenadas

E
no lineales de la forma:

$ ℎ $ () ℎ-& B $ . - ∗ ∗
$ %$ % & '() ℎ '.
$ () ℎ .∗ ∗ ∗ ∗ ∗ 2∗
(6)

∗ 2∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗
∗ ∗- ∗ .
Que en nuestro caso es:
$
(18)

∗ ∗
Reemplazando (17) y (18) en (16), el control no lineal
** ** (7)
{ - .
es:

- . } :BD ∗ ; ∗ :1
C
- ∗ ∗ .∗
E

En las nuevas variables, el sistema lineal a controlar se ∗ ∗ ∗ ∗ 2∗ ∗

2∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗
convierte en:

$ 0$ 1
∗ ∗- ∗ .; (19)
2 $,
(8)
(9)
0 1 0
con 0 %0 0 1%,
0 0 1
(10) Es decir, sobre el sistema no lineal puede establecerse
un sistema de control por realimentación lineal ν para
0
%0% ; |1 0 0|,
obtener un conjunto de auto valores que puedan satis-

1
(11) facer un determinado criterio de optimización, que en
nuestro caso es que la concentración de glucosa en
plasma no supere niveles que pongan en riesgo a las
El control lineal por medio de realimentación de estado
paredes arteriales y que la recuperación de los niveles
es:
1 7 $,
basales se logre dentro de un tiempo menor a 200 mi-
(12) nutos.
Donde K es la matriz de realimentación deseada, que La figura 5 muestra el nivel de concentración de gluco-
en nuestro caso es: sa en sangre y cómo el controlador la lleva al nivel
basal en un tiempo más corto que las estrategias pro-
K= [-6e-06 -0.0013 -0.1], (13) puestas con otros controladores, como por ejemplo el
Ya que elegimos los polos en lazo cerrado en: PID.
 12
Glucose
10
11 Glucose

9
10

9 8
mmol/Litro

mmol/L
8
7

7
6

6
5
5

4
4 0 50 100 150
0 50 100 150 200 250 300 350 400 Tiempo (min)
Time (min)
Figura 7: Respuesta de la concentración de glucosa
Figura 5: Respuesta de la concentración de glucosa
frente a la perturbación usando el controlador no li-
frente a la perturbación usando el controlador no li-
neal u con un cambio de los parámetros del control v.
neal u.
En la figura 6 se muestra la cantidad de insulina nece-
saria para llevar el valor de glucosa al nivel basal. 7.5
Glucose
La respuesta del controlador frente a una inyección de 7
glucosa es mejor que la de los controladores PID pro-
puesto en [4], dado que el tiempo de respuesta es signi- 6.5

ficativamente menor. 6
mmol/L

5.5
25
Concentración de Insulina en Plasma
24 5

23
4.5
22
4
21 0 50 100 150
mU/Litro/min

Tiempo (min)
20

19
K1=-20.1e-005;
K2=-1.1e-005;
18
K3=-1.1e-005;
17

16

15
0 50 100 150 200 250 300 350 4.CONCLUSIONES
Time (min)

Este trabajo presenta algunos resultados previos sobre

Figura 6: Infusión de insulina en plasma.
Cambiando los valores de la matriz de realimentación
K del controlador lineal v, podemos modificar la res-
puesta del sistema, como se muestra en las figuras 7 y
8 bajando el pico de concentración de glucosa en plas-
ma sin producir hipoglucemias, es decir el controlador
nunca baja por debajo del nivel basal de glucosa.
la utilización de métodos de control no lineal en el pro-
blema de la diabetes de tipo I, y muestra que presentan
una mejora respecto de métodos de control basados en
la linealización del sistema que fueron publicados pre-
viamente.
Cambios en los parámetros del controlador producen a
una respuesta mucho más rápida del controlador pero
esto implica llevar los niveles de concentración de in-
sulina en plasma a valores que pueden llegar a
No se han tenido en cuenta los retardos producidos por
la acción de la administración subcutánea de la insuli-
na, ni tampoco la dinámica del sensor de glucosa.
Asimismo, este tipo de realimentación no lineal exige
el conocimiento de todos los estados, pero los valores
 de X(t) no son medidos, lo cual impone la utilización technology, Biomimetic Systems and Tissue Engi-
de un observador para obtenerlos. neering. AIChE Fall 2004 –
Todos estos temas quedan para un trabajo posterior,
pero esta etapa inicial muestra las bondades del con-
trol no lineal frente a otras propuestas previas.

BIBLIOGRAFIA

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