neoplasias, que incrementan la producción de hormona adrenocorticotró- 2309

406 Trastornos de la corteza

suprarrenal
Wiebke Arlt
pica (ACTH) por las células hipofisarias o neuroendocrinas (ACTH ectó-
pica) o bien, por la producción incrementada de glucocorticoides o
mineralocorticoides por nódulos suprarrenales. Estos nódulos se identifi-
can cada vez con mayor frecuencia de manera incidental durante los estu-
dios de imagen abdominal realizados por otras causas.

La corteza suprarrenal produce tres clases principales de hormonas corti-
costeroides: 1) glucocorticoides (p. ej., cortisol), 2) mineralocorticoides (p.
ej., aldosterona) y 3) precursores de andrógenos suprarrenales (p. ej., dehi-
droepiandrosterona, DHEA) (fig. 406-1). Los glucocorticoides y los mine-
ralocorticoides actúan a través de receptores nucleares específicos para
regular eventos de respuesta a la tensión fisiológica, así como la presión
arterial y el equilibrio electrolítico. Los precursores de los andrógenos su-
prarrenales son biotransformados en las gónadas y en las células efectoras
(blanco) periféricas a esteroides sexuales, que actúan a través de los recep-
tores nucleares de los andrógenos y los estrógenos.
Las enfermedades de la corteza suprarrenal se caracterizan por defi-
ciencia o exceso de una o más de las tres principales clases de corticoste-
roides. La deficiencia hormonal puede ser resultado de alteraciones
hereditarias en las glándulas o en las enzimas o por la destrucción de la
glándula hipofisaria o de las suprarrenales por enfermedades autoinmuni-
tarias, infección, infarto o por eventos yatrógenos como cirugía o supre-
sión hormonal. Por lo general, el exceso de hormonas es el resultado de
ANATOMÍA Y DESARROLLO DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL
Las glándulas suprarrenales normales pesan de 6 a 11 g cada una, se loca-
lizan por encima de los riñones y tienen su propio suministro sanguíneo.
La sangre arterial fluye inicialmente a la región subcapsular y pasa desde la
zona glomerulosa cortical externa a través de la zona fasciculada interme-
dia, a la zona reticular interna y finalmente a la médula suprarrenal. La
vena suprarrenal derecha drena directamente en la vena cava, mientras
que la vena suprarrenal izquierda lo hace en la vena renal izquierda.
Durante el desarrollo embrionario temprano, las glándulas suprarrena-
les se originan de la cresta urogenital y posteriormente se separan de las
gónadas y de los riñones, aproximadamente en la sexta semana de gesta-
ción. Al mismo tiempo de la diferenciación sexual (de la séptima a la no-
vena semanas de gestación, véase capítulo 410), la corteza suprarrenal
comienza a producir cortisol y DHEA, el precursor de esteroides sexuales
suprarrenales. Los receptores nucleares huérfanos SF1 (steroidogenic factor
1, codificado por el gen NR5A1) y DAX1 (dosage-sensitive sex reversal gene
1, codificado por el gen NR0B1), entre otros, desempeñan una función

CAPÍTULO 406
Trastornos de la corteza suprarrenal

FIGURA 4061. Esteroidogénesis suprarrenal. ADX, adrenodoxina; CYP11A1, enzima de desdoblamiento de la cadena lateral; CYP11B1, 11β-hidroxilasa; CYP11B2, al-
dosterona sintasa; CYP17A1, 17α-hidroxilasa/17,20 desmolasa o liasa; CYP21A2, 21 hidroxilasa; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHEAS, sulfato de dehidroepiandroste-
rona; H6PDH, hexosa-6-fosfato deshidrogenasa; HSD11B1, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; HSD11B2, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; HSD17B,
17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; HSD3B2, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; PAPSS2, PAPS sintasa tipo 2. POR, P450 oxidorreductasa; SRD5A, 5α-reduc-
tasa; SULT2A1, DHEA sulfotransferasa. ERRNVPHGLFRVRUJ
 2310 picos de concentración en la mañana y bajas concentraciones en la tarde
Causas de tensión fisiológica (fig. 406-3).
Ritmo
(físicas, emocionales, incluyendo
circadiano Las pruebas diagnósticas que valoran el eje HPA toman en considera-
fiebre, hipoglucemia e hipotensión)
ción el hecho de que éste es regulado por retroalimentación negativa. El
exceso de glucocorticoides se diagnostica utilizando una prueba de supre-
sión con dexametasona, que es un potente glucocorticoide que suprime
CRH/ACTH mediante la unión a receptores hipotalámicos e hipofisarios
Neurotransmisores de glucocorticoides, y por tanto, inhibe la biosíntesis del cortisol endóge-
no. En el capítulo 403 se describen distintas versiones de la prueba de
supresión con dexametasona. Si la producción de cortisol es autónoma (p.
ej., un nódulo suprarrenal), la ACTH ya se encuentra suprimida y la dexa-
Hipotálamo metasona tiene poco efecto adicional. Si la producción de cortisol es con-
trolada por un adenoma hipofisario productor de ACTH, la supresión con
dexametasona no es eficaz a dosis bajas, sin embargo, por lo general indu-
ce supresión con dosis altas. Si la producción de cortisol es controlada por
– una fuente ectópica de ACTH, los tumores son habitualmente resistentes a
la supresión con dexametasona. Por tanto, esta prueba es útil para estable-
CRH + cer el diagnóstico de síndrome de Cushing y para apoyar con el diagnósti-
co diferencial de exceso de cortisol.
En cambio, para valorar la deficiencia de glucocorticoides, se utiliza la
ACTH para estimular la producción de cortisol. El péptido ACTH contie-
Hipófisis ne 39 aminoácidos, pero los primeros 24 son suficientes para producir una
anterior – respuesta fisiológica. La prueba estándar de estimulación con ACTH in-
cluye la administración de cosintropina (ACTH 1-24), 0.25 mg IM o IV y
la obtención de muestras sanguíneas a los 0, 30 y 60 minutos para cuanti-
ficar cortisol. Una respuesta normal se define como una concentración de
ACTH + Cortisol cortisol >20 μg/100 mL (>550 nmol/L), 30 a 60 min después de la estimu-
circulante lación con cosintropina. Se ha recomendado una versión de esta prueba
pero con una dosis baja (1 μg de cosintropina IV); sin embargo, no tiene
un valor diagnóstico superior y es más complicada de llevar a cabo. Tam-
bién se puede utilizar una prueba de tolerancia a la insulina (ITT, insulin-
tolerance test) para valorar la función suprarrenal. Ésta consiste en la
inyección de insulina para inducir hipoglucemia, que representa una fuer-
Corteza suprarrenal te señal de tensión fisiológica, la cual desencadena la liberación de CRH
PARTE 16

hipotalámica y la activación de todo el eje HPA. La ITT incluye la admi-

FIGURA 4062. Regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA).
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina.
clave durante este periodo del desarrollo, debido a que regulan muchos
genes de las glándulas suprarrenales que participan en la esteroidogénesis.
Endocrinología y metabolismo
nistración de insulina regular 0.1 U/kg IV (la dosis debe ser menor si es
probable que el paciente presente hipopituitarismo) y la recolección de
muestras sanguíneas a los 0, 30, 60 y 120 minutos para cuantificar glucosa,
cortisol y hormona de crecimiento (GH, growth hormone), si también se
valora el eje de GH. La glucosa oral o IV se administra después de que el
paciente alcanza la hipoglucemia sintomática (glucosa generalmente <40
mg/100 mL). Una respuesta normal se define como concentraciones de

cortisol >20 μg/100 mL y de GH >5.1 μg/L. La ITT requiere de una cuida-

REGULACIÓN DE LA ESTEROIDOGÉNESIS dosa vigilancia médica y de cuantificaciones secuenciales de glucosa. Está
La producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales está bajo contraindicada en pacientes con enfermedad coronaria, enfermedad cere-
control del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA, hypothalamic-pi- brovascular o crisis convulsivas, lo que ha llevado a que la prueba corta con
tuitary-adrenal), mientras que los mineralocorticoides están regulados por cosintropina sea la prueba de primera línea más frecuentemente aceptada.
el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA, renin
angiotensin-aldosterone). 600
La síntesis de glucocorticoides está bajo control de re-
troalimentación inhibidora por el hipotálamo e hipófisis
(fig. 406-2). La liberación hipotalámica de hormona li- 500
Acrofase: 08:30 h
beradora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing
hormone) ocurre en respuesta al estrés exógeno o endó-
400
Cortisol (nmol/L)

geno. La CRH estimula el desdoblamiento de la pro-

opiomelanocortina (POMC), un polipéptido de 241
aminoácidos, por acción de la convertasa 1 específica de 300
prohormonas hipofisarias (PC1, pituitary-specific pro-
hormone convertase 1), produciendo un péptido de 39
aminoácidos, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) 200
Nadir: 00:15 h
la cual es liberada por las células corticotropas de la hi-
pófisis anterior. La ACTH actúa como el regulador clave 100
de la biosíntesis de cortisol, con efectos adicionales a MESOR: 5.25 μg/100 mL (145 nmol/L)
corto plazo sobre la biosíntesis de andrógenos suprarre-
nales y mineralocorticoides. La liberación de CRH y 0
posteriormente de ACTH, ocurre de manera pulsátil al 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
seguir un ritmo circadiano bajo el control del hipotála- Horario
mo, particularmente del núcleo supraquiasmático (SCN,
suprachiasmatic nucleus), con regulación adicional de FIGURA 4063. Ritmo circadiano fisiológico del cortisol. Las concentraciones circulantes de cor-
tisol (media geométrica + desviación estándar de los valores y ajuste cosinor) disminuyen por de-
genes específicos de cada célula controlados por el ritmo bajo de la media ajustada al ritmo (MESOR) en las primeras horas de la tarde, con concentraciones
circadiano. La secreción de cortisol suprarrenal presen- nadir alrededor de la media noche y un incremento en las primeras horas de la mañana; las concen-
ta un ritmo circadiano característico, que refleja el pa- traciones máximas se observan aproximadamente a las 08:30 a.m. (acrofase). (Modificado de Debono
trón de secreción de ACTH, iniciando su incremento M et al.: Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol Metab
temprano por la mañana horas antes de despertar, con 94:1548,ERRNVPHGLFRVRUJ
2009.)
 2311
Volumen sanguíneo circulante
Riñón
Retención renal de
sodio (y excreción
de potasio) Presión de
perfusión renal

Vasoconstricción
Suprarrenal
Células
Liberación de aldosterona
yuxtaglomerulares

Activación del receptor Angiotensinógeno

de angiotensina II
tipo 1 (receptor AT1)
Liberación de renina

Angiotensina II

Angiotensina I

Enzima convertidora
de angiotensina (ACE)

FIGURA 4064. Regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA).

La producción de mineralocorticoides está controlada por el sistema merulosa externa, la de glucocorticoides en la zona fasciculada y la biosín-
RAA, que inicia con la liberación de renina de las células yuxtaglomerula- tesis de andrógenos suprarrenales en la zona reticular interna (fig. 406-1).
res en el riñón, lo que resulta en el desdoblamiento de angiotensinógeno Todas las vías de esteroidogénesis requieren la entrada de colesterol al in-

CAPÍTULO 406
en angiotensina I en el hígado (fig. 406-4). La enzima convertidora de terior de la mitocondria, un proceso que inicia por la acción de la proteína
angiotensina (ACE, angiotensin converting enzyme) desdobla la angioten- reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR, steroidogenic acute regula-
sina I en angiotensina II, que se une y activa al receptor tipo 1 de angioten- tory protein), que transporta al colesterol de la membrana mitocondrial
sina II (receptor AT1), lo que ocasiona un incremento en la producción de externa a la membrana mitocondrial interna. La mayor parte de las enzimas
aldosterona y vasoconstricción. La aldosterona aumenta la retención de esteroidógenas son citocromos (CYP) P450, que se localizan en la mitocon-
sodio y la excreción de potasio, e incrementa la presión de perfusión arte- dria (enzima de escisión de la cadena lateral, CYP11A1; 11β-hidroxilasa,
rial, que a su vez regula la liberación de renina. Debido a que la biosíntesis CYP11B1; aldosterona sintasa, CYP11B2) o en la membrana del retículo
de mineralocorticoides principalmente se encuentra bajo control del siste- endoplásmico (17α-hidroxilasa, CYP17A1; 21 hidroxilasa, CYP21A2; aro-
ma RAA, el daño hipotalámico-hipofisario no influye de manera significa- matasa, CYP19A1). Estas enzimas necesitan donación de electrones a tra-

Trastornos de la corteza suprarrenal

tiva en la capacidad de las suprarrenales para biosintetizar aldosterona. vés de cofactores enzimáticos redox específicos, P450 oxidorreductasa
De manera similar al eje HPA, la valoración del sistema RAA se puede (POR) y adrenodoxina/adrenodoxina reductasa (ADX/ADR) para las en-
utilizar para fines diagnósticos. Si está presente un exceso de mineralocor- zimas CYP microsomales y mitocondriales, respectivamente. Además, la
ticoides, hay una regulación descendente de renina plasmática como me- deshidrogenasa de cadena corta, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo
canismo contrarregulador (ver más adelante las pruebas diagnósticas). En 2 (3β-HSD2), también llamada Δ4,Δ5 isomerasa, desempeña una función
cambio, en la deficiencia de mineralocorticoides, la renina plasmática está clave en la esteroidogénesis suprarrenal.
marcadamente incrementada. De manera fisiológica, una carga oral o IV La enzima que desdobla la cadena lateral de colesterol, CYP11A1, pro-
de sodio suprime la secreción de aldosterona, una respuesta que se en- duce pregnenolona. La biosíntesis de glucocorticoides necesita de la bio-
cuentra atenuada o ausente en pacientes con producción autónoma de transformación de pregnenolona a progesterona por medio de la 3β-HSD2,
mineralocorticoides. seguida de la biotransformación a 17-hidroxiprogesterona por parte de
CYP17A1, la posterior hidroxilación en el carbono 21 a través de CYP21A2
y finalmente la 11β-hidroxilación por medio de CYP11B1 para producir
BIOSÍNTESIS, METABOLISMO Y ACCIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS cortisol activo (fig. 406-1). La biosíntesis de mineralocorticoides también
La estimulación de ACTH es necesaria para el inicio de la esteroidogéne- necesita de progesterona, que al inicio es biotransformada en desoxicorti-
sis. El receptor MC2R (melanocortin 2 receptor) de ACTH, interactúa con costerona por CYP21A2 y posteriormente biotransformada a través de
la proteína accesoria MC2R denominada MRAP, y el complejo es trans- corticosterona y 18-hidroxicorticosterona en aldosterona en tres pasos
portado a la membrana de la célula corticosuprarrenal, donde se une a la catalizados por CYP11B2. Para la biosíntesis de andrógenos suprarrenales,
ACTH (fig. 406-5). La estimulación por ACTH produce AMP cíclico la pregnenolona experimenta la biotransformación por CYP17A1, que de
(cAMP) que produce regulación ascendente de la vía de señalización de la manera excepcional cataliza dos reacciones enzimáticas. A través de su
cinasa A de proteínas (PKA, protein kinase A). La PKA inactiva es un te- actividad 17α-hidroxilasa, CYP17A1 biotransforma pregnenolona en
trámero de dos subunidades reguladoras y dos catalíticas que se disocia 17-hidroxipregnenolona, seguida de la generación del precursor universal
por el cAMP en un dímero de dos subunidades reguladoras unidas al de esteroides sexuales, la DHEA, mediante la actividad 17,20 liasa de
cAMP y dos subunidades catalíticas activas y libres. La activación de PKA CYP17A1. La mayor parte de la DHEA es secretada por las glándulas su-
repercute sobre la esteroidogénesis de tres maneras distintas: 1) incremen- prarrenales en la forma de su sulfato éster, DHEAS, producido por la
ta el importe de los ésteres de colesterol; 2) aumenta la actividad de la lipa- DHEA sulfotransferasa (SULT2A1).
sa sensible a hormonas, que desdobla los ésteres de colesterol en colesterol Después de su liberación de las glándulas suprarrenales, el cortisol cir-
para así importarlos al interior de la mitocondria, y 3) incrementa la dis- cula en el torrente circulatorio unido principalmente a la globulina trans-
ponibilidad y la fosforilación de CREB (cAMP response element binding), portadora de cortisol (CBG, cortisol-binding globulin) y en menor grado a
un factor transcripcional que aumenta la transcripción de CYP11A1 y de la albúmina, con sólo una pequeña fracción circulando libre, como hor-
otras enzimas necesarias para la biosíntesis de glucocorticoides. mona no unida. Se considera que el cortisol libre entra directamente a las
La esteroidogénesis suprarrenal ocurre en forma específica con la zona células, sin necesitar de transporte activo. De manera adicional, en diver-
de la glándula, con la biosíntesis de mineralocorticoides en la zona ERRNVPHGLFRVRUJ
glo- sos tejidos periféricos efectores de la acción de glucocorticoides, como el
 2312

FIGURA 4065. Efectos de ACTH sobre la esteroidogénesis suprarrenal. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; proteína de unión; MRAP, proteína accesoria MC2R;
subunidad catalítica de la cinasa A de proteínas (C; PRKACA); subunidad reguladora de PKA (R; PRKAR1A); StAR, proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda; TSPO,
proteína traslocadora.

tejido adiposo, hígado, músculo y cerebro, el cortisol es producido a partir En el citosol de células efectoras, el cortisol se une y activa al receptor de
de la cortisona inactiva dentro de la célula por la enzima 11β-hidroxieste- glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptor), lo que da como resultado la
roide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) (fig. 406.6). De ese modo, la disociación de las proteínas de choque térmico (HSP, heat shock protein)
PARTE 16

11β-HSD1 funciona como un regulador prerreceptor de la acción de glu-
cocorticoides, que es específico para cada tejido. Para la biotransforma-
ción de cortisona inactiva a cortisol activo, la 11β-HSD1 necesita de
dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina [NADPH (en su forma
reducida)], el cual es proporcionado por la enzima hexosa-6-fosfato deshi-
drogenasa (H6PDH). De la misma forma que el dominio catalítico de
11β-HSD1, la H6PDH se localiza en la luz del retículo endoplásmico y
Endocrinología y metabolismo
del receptor y la subsecuente dimerización (fig. 406-6).
Los dímeros del GR unidos al cortisol se traslocan al núcleo y activan a
los elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE, glucocorticoid res-
ponse element) en la secuencia de DNA, de esta manera aumentan la trans-
cripción de los genes regulados por glucocorticoides (transactivación de
GR). Sin embargo, el GR unido al cortisol también puede formar heterodí-
meros con factores de transcripción como AP-1 o NF-κB, lo que da como

biotransforma glucosa-6-fosfato (G6P, glucose-6-phosphate) en 6-fosfoglu- resultado la transrepresión de genes proinflamatorios, un mecanismo de
conato (6PGL, 6-phosphogluconate), de ese modo regenera el NADP+ en gran importancia para la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides.
NADPH, que dirige la activación del cortisol a partir de cortisona, a través Es importante destacar que la corticosterona también tiene actividad glu-
de 11β-HSD1. cocorticoide, aunque mucho más leve que el cortisol mismo. Sin embargo,

FIGURA 4066. Activación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de glucocorticoides (GR). AP-1, proteína activadora 1; G6P, glucosa-6-fosfato; GRE,
ERRNVPHGLFRVRUJ
elementos de respuesta a glucocorticoides; HSP, proteínas de choque térmico; NADPH, dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (forma reducida); 6PGL, 6-fos-
fogluconato.
 2313

FIGURA 4067. Inactivación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de mineralocorticoides. ENaC, conductos de sodio de epitelio; NADH, deshidro-
genasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina; SGK-1,cinasa 1 inducible por glucocorticoides séricos.

CAPÍTULO 406
en los roedores la corticosterona es el principal glucocorticoide y en pa- SÍNDROME DE CUSHING
cientes con deficiencia de 17-hidroxilasa, la falta de cortisol puede ser (Véase también el cap. 403) Este síndrome refleja una constelación de
compensada por las elevadas concentraciones de corticosterona que se características clínicas que son resultado de la exposición crónica al exceso
acumulan como consecuencia del bloqueo enzimático. de glucocorticoides de cualquier causa. La enfermedad puede ser depen-
El cortisol es biotransformado a corticosterona por la enzima microso- diente de ACTH (p. ej., adenoma hipofisario corticotrofo, secreción ectó-
mal 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) (fig. 406-7), pica de ACTH por tumores no hipofisarios) o independiente de ACTH (p.
principalmente en el riñón, pero también en el colon, glándulas salivales y ej., adenoma corticosuprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal, hiperpla-
otros tejidos efectores. El cortisol y la aldosterona se unen al receptor de sia suprarrenal nodular), así como yatrógena (p. ej., administración de

Trastornos de la corteza suprarrenal

mineralocorticoides (MR, mineralocorticoid receptor) con igual afinidad; glucocorticoides exógenos para tratar diversas enfermedades inflamato-
sin embargo, el cortisol circula por el torrente circulatorio a una concen- rias). El término enfermedad de Cushing se refiere específicamente al sín-
tración casi 100 veces superior. Por tanto, sólo la transformación rápida de drome de Cushing ocasionado por un adenoma hipofisario corticotrofo.
cortisol a cortisona por la 11β-HSD2 previene la activación del MR por el
exceso de cortisol, de esta manera actúa como un modulador de la vía del Epidemiología En general, se considera que el síndrome de Cushing es
MR en forma específica para el tejido. Además del cortisol y la aldostero- una enfermedad poco común, que se presenta con una incidencia de 1 a 2
na, la desoxicorticosterona (DOC) (fig. 406-1) también tiene actividad por 100 000 habitantes por año. Sin embargo, se ha debatido si el exceso
mineralocorticoide. La acumulación de DOC debida a deficiencia de leve de cortisol pudiera ser más prevalente en pacientes con varias carac-
11β-hidroxilasa o por la producción excesiva relacionada con un tumor, terísticas de Cushing, como obesidad centrípeta, diabetes tipo 2 y fractu-
puede dar como resultado el exceso de mineralocorticoides. ras vertebrales osteoporóticas, reconociendo que éstas son relativamente
La biosíntesis de aldosterona en las células de la zona glomerulosa su- inespecíficas y comunes en la población.
prarrenal es dirigida por la enzima aldosterona sintasa (CYP11B2). La En la gran mayoría de pacientes, el síndrome de Cushing es ocasionado
unión del angiotensinógeno II al receptor AT1 ocasiona despolarización por un adenoma corticotrofo productor de ACTH de la hipófisis (cuadro
de la membrana de la célula glomerulosa incrementando el sodio intrace- 406-1), como fue descrito inicialmente en 1912 por Harvey Cushing. La
lular a través de la inhibición de las enzimas sodio/potasio (Na+/K+) ATPa- enfermedad de Cushing afecta con más frecuencia a las mujeres, con la
sa, así como de los conductos del potasio. Esto motiva un incremento del excepción de los casos prepuberales, donde es más común en jóvenes. En
calcio celular al abrir los conductos del calcio dependientes de voltaje o la cambio, el síndrome de secreción ectópica de ACTH se identifica con más
inhibición de las enzimas calcio (Ca2+) ATPasa. En consecuencia, se de- frecuencia en varones. Solamente 10% de los pacientes con síndrome de
sencadena la vía de señalización del calcio, lo que resulta en la regulación Cushing tiene una causa suprarrenal primaria de su enfermedad (p. ej.,
positiva de la transcripción de CYP11B2 (fig. 406-8). producción autónoma de cortisol independiente de ACTH) y la mayoría
De manera análoga a la acción del cortisol a través del GR, la aldostero- de estos pacientes son mujeres. De manera global, la causa más común de
na (o el cortisol) se une al MR en la célula del túbulo renal y disocia al síndrome de Cushing es el uso médico de glucocorticoides para inmuno-
complejo HSP-receptor, lo que permite la homodimerización del MR y la depresión o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
traslocación de la hormona unida al dímero MR hacia el núcleo (fig. 406- Etiología En al menos 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing,
7). El receptor de mineralocorticoides activado aumenta la transcripción el exceso de ACTH es ocasionado por un microadenoma hipofisario cor-
del conducto epitelial del sodio (ENaC, epithelial sodium channel) y de la ticotrofo, con frecuencia de tan sólo pocos milímetros de diámetro. Los
cinasa 1 inducible por glucocorticoides en suero (SGK-1, serum glucocor- macroadenomas hipofisarios (p. ej., tumores >1 cm de tamaño), se identi-
ticoid inducible kinase 1). En el citosol, la interacción de ENaC con Nedd4 fican solamente en 5 a 10% de los pacientes. Los adenomas hipofisarios
previene la expresión del ENaC en la superficie celular. Sin embargo, la corticotrofos por lo general ocurren en forma esporádica, sin embargo, en
SGK-1 fosforila los residuos de serina en la proteína Nedd4, reduce la in- raras ocasiones se pueden identificar en el contexto de la neoplasia endo-
teracción entre Nedd4 y ENaC, y en consecuencia aumenta el tráfico ENaC crina múltiple tipo 1 (MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1) (cap.
a la superficie celular, donde media la retención de sodio. ERRNVPHGLFRVRUJ
408).
 2314 Célula de la zona glomerulosa suprarrenal

FIGURA 4068. Regulación de la biosíntesis de aldosterona suprarrenal. AngII, angiotensina II; AT1R, receptor tipo 1 de angiotensina II; CYP11B2, aldosterona sin-
tasa. (Adaptado de F Beuschlein: Regulation of aldosterone secretion: from physiology to disease. Eur J Endocrinol 168:R85, 2013.)

La producción ectópica de ACTH es ocasionada predominantemente
por tumores carcinoides ocultos, con mayor frecuencia en el pulmón, pero
también se pueden localizar en el timo o en el páncreas. A causa de su ta-
maño pequeño, estos tumores con frecuencia son difíciles de localizar. El
PARTE 16
acoplados a proteína G que no se encuentran normalmente en la glándula
suprarrenal, incluyendo receptores para hormona luteinizante, vasopresi-
na, serotonina, interleucina-1, catecolaminas o péptido inhibidor gástrico
(GIP, gastric inhibitory peptide), la causa de síndrome de Cushing depen-

cáncer pulmonar microcítico avanzado puede ocasionar producción ectó-
pica de ACTH. En casos raros, la producción de CRH, ACTH o ambas, se
origina de un carcinoma medular de tiroides o de un feocromocitoma, el
último de ellos secretando catecolaminas y ACTH en forma simultánea.
La mayoría de pacientes con exceso de cortisol independiente de ACTH
alberga un adenoma suprarrenal productor de cortisol; se han identificado
mutaciones intratumorales como causa de la enfermedad en 40% de estos
tumores, por ejemplo, mutaciones somáticas en la subunidad catalítica de
Endocrinología y metabolismo
diente de alimentos. La activación de estos receptores da como resultado
el estímulo de la señalización de PKA, como ocurre de manera fisiológica
con la ACTH, con el incremento subsecuente de la producción de cortisol.
Se ha identificado una combinación de mutaciones somáticas y de línea
germinal en el gen supresor tumoral ARMC5 como causa prevalente de
enfermedad de Cushing debida a hiperplasia suprarrenal macronodular.
Las mutaciones de línea germinal en la subunidad catalítica de PRKACA
representan una causa poco frecuente de hiperplasia suprarrenal macro-

PKA (PRKACA). Los carcinomas corticosuprarrenales también pueden nodular asociada con exceso de cortisol.
ocasionar enfermedad independiente de ACTH y con frecuencia son de Las mutaciones en la subunidad reguladora de PKA (PRKAR1A) se
gran tamaño, produciendo en exceso varias clases de corticosteroides. identifican en pacientes con enfermedad suprarrenal nodular pigmentada
Una causa rara pero notable de hipercortisolismo suprarrenal es la hi- primaria (PPNAD, primary pigmented nodular adrenal disease) como par-
perplasia macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH, te del complejo de Carney, una neoplasia múltiple autosómica dominante,
pero con evidencia de estimulación autocrina en la producción de cortisol asociada con mixomas cardiacos, hiperlentiginosis, tumores de células de
mediante la generación de ACTH intrasuprarrenal. Estos nódulos hiper- Sertoli y PPNAD. La PPNAD se puede presentar como hiperplasia micro-
plásicos también se caracterizan por la expresión ectópica de receptores nodular, macronodular o ambas. Las fosfodiesterasas influyen en el cAMP
intracelular y por tanto pueden determinar la activación de PKA. Se han
identificado mutaciones en PDE11A y PDE8B en pacientes con hiperpla-
sia suprarrenal bilateral y Cushing con o sin evidencia de PPNAD.
CUADRO 4061 Causas del síndrome de Cushing Otra causa poco frecuente de síndrome de Cushing independiente de
Razón ACTH es el síndrome de McCune-Albright, que también se asocia con
Causas del síndrome de Cushing mujer:varón % displasia fibrosa poliostótica, manchas unilaterales café con leche y pubertad
Dependiente de ACTH 90
precoz. El síndrome de McCune-Albright es ocasionado por mutaciones
activadoras en la subunidad 1 de la proteína G estimuladora alfa GNAS-1
Enfermedad de Cushing (= adenoma hipofisario 4:1 75 (guanine nucleotide binding protein alpha stimulating activity polypeptide
productor de ACTH) 1), mismas que se han identificado en la hiperplasia macronodular bilate-
Síndrome de secreción ectópica de ACTH (por 1:1 15 ral sin otras características de McCune-Albright y en situaciones poco fre-
secreción de ACTH por tumores carcinoides cuentes en los adenomas suprarrenales aislados productores de cortisol
de páncreas o bronquios, cáncer pulmonar (cuadro 406-1; cap. 426e).
microcítico, carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma y otros)
Manifestaciones clínicas Los glucocorticoides afectan casi todas las
Independiente de ACTH 4:1 10
células del cuerpo y por tanto los signos de exceso de cortisol afectan múl-
Adenoma corticosuprarrenal 5-10 tiples sistemas fisiológicos (cuadro 406-2), con la activación de la gluco-
Carcinoma corticosuprarrenal 1 neogénesis, la lipólisis y el catabolismo de las proteínas, lo que determina
Causas poco frecuentes: hiperplasia suprarrenal <1 las características más prominentes del cuadro. Además, el exceso de la
macronodular, enfermedad suprarrenal secreción de glucocorticoides sobrepasa la capacidad de 11β-HSD2 para
nodular pigmentada primaria (micronodular, transformar con rapidez el cortisol a cortisona en el riñón, de este modo
macronodular, o ambas); síndrome de realiza acciones mineralocorticoides, manifestadas como hipertensión
McCune-Albright diastólica, hipopotasemia y edema. El exceso de glucocorticoides también
Abreviatura: ACTH, corticotropina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
interfiere con los sistemas regulatorios centrales, ocasionando la supresión
 CUADRO 4062 Signos y síntomas de síndrome de Cushing cas como obesidad, diabetes, hipertensión diastólica, hirsutismo y depresión, 2315
que se identifican con frecuencia en pacientes que no tienen síndrome de
Sistema o comparti- Cushing. Por tanto, la valoración clínica minuciosa es un aspecto importan-
miento corporal Signos y síntomas te de la valoración de los casos sospechosos. Se debe sospechar síndrome
Grasa corporal Ganancia de peso, obesidad central, cara redonda, de Cushing cuando en un mismo paciente se identifican varias caracte-
tejido adiposo en la parte posterior del cuello (jiba rísticas clínicas, en particular cuando se encuentran características más
de búfalo) específicas. Éstas incluyen fragilidad de la piel, con hematomas fáciles y
Piel Rubicundez facial, piel delgada y brillante, hematomas amplios (>1 cm), estrías violáceas (fig. 406-9) y signos de miopatía proxi-
fáciles, estrías amplias y púrpuras, acné, hirsutismo mal, que son más evidentes cuando el paciente intenta levantarse de una
silla sin el apoyo de las manos o cuando sube escaleras. Las manifestacio-
Hueso Osteopenia, osteoporosis (fracturas vertebrales), dismi- nes clínicas de síndrome de Cushing no difieren de manera sustancial en-
nución del crecimiento lineal en niños tre las diferentes causas de Cushing. En el síndrome de secreción ectópica
Músculo Debilidad, miopatía proximal (atrofia prominente de de ACTH, se pueden observar hiperpigmentación de los nudillos, cicatri-
los músculos superiores de la pierna y de los ces o áreas de la piel expuestas al aumento de fricción (fig. 406-9) y esto es
glúteos, con dificultad para subir escaleras o levan- ocasionado por los efectos estimuladores del exceso de ACTH y otros pro-
tarse de una silla) ductos del desdoblamiento de la POMC sobre la producción de pigmentos
Sistema Hipertensión, hipopotasemia, edema, de melanocitos. Además, los pacientes con síndrome de secreción ectó-
cardiovascular pica de ACTH y algunos con carcinoma corticosuprarrenal como causa de
aterosclerosis
Cushing, pueden tener un inicio más enérgico y una progresión rápida
Metabolismo Intolerancia a la glucosa/diabetes, dislipidemia de los signos y síntomas clínicos.
Los pacientes con síndrome de Cushing pueden estar en peligro de
Sistema Disminución de la libido, en mujeres amenorrea
reproductivo (debida a inhibición de la liberación de gonadotro- trombosis venosa profunda, con incremento en el riesgo de embolia pul-
pinas mediada por cortisol) monar por el estado de hipercoagulabilidad asociado con el síndrome de
Cushing. La mayoría de los pacientes también experimenta síntomas psi-
Sistema nervioso Irritabilidad, labilidad emocional, depresión, en ocasio- quiátricos, generalmente en la forma de ansiedad o depresión, sin embar-
central nes defectos cognitivos, en casos graves, psicosis go también pueden presentarse psicosis depresiva o paranoide aguda. Aun
paranoide
después de la curación, la salud a largo plazo puede estar afectada por un
Sangre y sistema Susceptibilidad aumentada a las infecciones, incre- riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular y osteoporosis con
inmunitario mento en el recuento de leucocitos, eosinopenia, fracturas vertebrales, dependiendo de la duración y grado de exposición al
hipercoagulabilidad con riesgo incrementado de exceso significativo de cortisol.
trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
Diagnóstico El primer paso más importante en el tratamiento es estable-
cer el diagnóstico correcto. La mayor parte de los errores en la valoración

de gonadotropinas con el subsiguiente hipogonadismo y amenorrea, así
como la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, dando como
resultado disminución de la secreción de hormona estimulante de la tiroi-
des (TSH, thyroid-stimulating hormone).
La mayor parte de los signos y síntomas clínicos observados en el sín-
drome de Cushing son relativamente inespecíficos e incluyen característi-
CAPÍTULO 406
clínica, que conducen a estudios de imagen o a cirugías innecesarias, se
debe a que no se sigue el protocolo diagnóstico (fig. 406-10). Este proto-
colo requiere establecer el diagnóstico de síndrome de Cushing más allá de
cualquier duda antes de emplear cualquier prueba para el diagnóstico
diferencial de la enfermedad. En un principio, después de excluir el uso de
glucocorticoides exógenos como la causa de los signos y síntomas clínicos,

A C Trastornos de la corteza suprarrenal

B D

FIGURA 4069. Características clínicas del síndrome de Cushing. A. Obsérvese la obesidad central y las marcas amplias y violáceas (B, acercamiento.) C. Observe la
ERRNVPHGLFRVRUJ
piel delgada y brillante en un paciente anciano con síndrome de Cushing. D. Hiperpigmentación de los nudillos en un paciente con exceso ectópico de ACTH.
 2316 los casos sospechosos deben ser valorados si existen múltiples caracterís-
ticas progresivas de síndrome de Cushing, en particular características con
un valor de discriminación potencialmente elevado. En los pacientes con
síndrome de Cushing está indicado realizar estudios para descartar tumo-
raciones suprarrenales incidentales.
Se puede considerar como confirmado el diagnóstico de síndrome de
Cushing cuando los resultados de varias pruebas son compatibles con di-
cho trastorno. Estas pruebas pueden incluir el incremento en la excreción
de cortisol libre en orina de 24 h en tres muestras separadas, la falta de
supresión adecuada del cortisol matutino tras una exposición de toda la
noche a dexametasona y la evidencia de la pérdida del ritmo circadiano en
la secreción del cortisol (fig. 406-10). Se deben excluir los factores que
afectan potencialmente el resultado de estas pruebas diagnósticas, como la
recolección incompleta de la orina de 24 horas o la inactivación rápida de
la dexametasona a causa del consumo simultáneo de fármacos que indu-
cen al CYP3A4 (p. ej., antiepilépticos y rifampicina). El consumo simultá-
neo de anticonceptivos orales que incrementa la CBG y por tanto el
cortisol total, puede ocasionar falta de supresión en la prueba con dexame-
tasona. Si se tienen dudas, la prueba debe ser repetida después de 4 a 6
semanas de haber suspendido la administración de estrógenos. Los pa-
cientes con estado de síndrome de Cushing falso (pseudo-Cushing) (p. ej.,
relacionado con alcohol y aquellos con síndrome de Cushing cíclico) pue-
den necesitar de más pruebas para confirmar o excluir con seguridad el
diagnóstico de síndrome de Cushing. De manera adicional, los análisis
bioquímicos utilizados, pueden afectar los resultados de la prueba, con la
especificidad representando un problema común en los análisis basados
en anticuerpos para la cuantificación de cortisol libre urinario. Estos aná-
lisis han mejorado con la introducción de la espectrometría de masas en
tándem de alta especificidad.
Diagnóstico diferencial La valoración de pacientes con síndrome de Cus-
hing confirmado la hará un endocrinólogo e inicia con el diagnóstico dife-
rencial de exceso de cortisol dependiente de ACTH e independiente de
ACTH (fig. 406-10). En general, las concentraciones de ACTH en plasma
están suprimidas en casos de producción autónoma de cortisol suprarre-
nal, como consecuencia del aumento de la retroalimentación negativa al
hipotálamo y la hipófisis. En cambio, los pacientes con síndrome de Cus-
hing dependiente de ACTH tienen ACTH normal o elevada en plasma,
encontrándose muy altas concentraciones en algunos pacientes con sín-
drome de secreción ectópica de ACTH. Los nódulos en la hipófisis o en la

ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON SOSPECHA DE SÍNDROME DE CUSHING

Sospecha clínica de síndrome de Cushing

"EJQPTJEBE
DFOUSBM
NJPQBUÎB
QSPYJNBM
FTUSÎBT
BNFOPSSFB

IJSTVUJTNP
JOUPMFSBODJB
B
MB
HMVDPTB
IJQFSUFOTJÓO
EJBTUÓMJDB
Z
PTUFPQPSPTJT

Estudios iniciales o confirmación del diagnóstico

r
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EF
DPSUJTPM
MJCSF
FO
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EF

I
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BSSJCB
EFM
MÎNJUF
OPSNBM
¤

r
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EF
EFYBNFUBTPOB
EF
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MB
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DPSUJTPM
FO
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B
MBT

BN



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EF
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EF
EFYBNFUBTPOB
B
MBT

QN

PARTE 16

r
$PSUJTPM
FO
QMBTNB
B
MB
NFEJB
OPDIF

ONPM-
P
FO
TBMJWB
B
MB
NFEJB
OPDIF

ONPM-

Si se requiere o si se desea confirmación:

r
1SVFCB
DPO
EPTJT
CBKB
EF
%&9
DPSUJTPM
FO
QMBTNB

ONPM-
EFTQVÊT
EF

NH
EF



EFYBNFUBTPOB
DBEB

I
QPS

EÎBT

/FHBUJWB
1PTJUJWB
Endocrinología y metabolismo

Diagnóstico diferencial 1:
"$5)
FO
QMBTNB

"$5)
OPSNBM
P "$5)
TVQSJNJEB
FMFWBEB

QHN- B

QHN-
Síndrome de Cushing
Localizar y extirpar
dependiente de ACTH
fuente ectópica de ACTH

Diagnóstico diferencial 2
r
.3*
EF
IJQÓGJTJT 4VQSBSSFOBMFT

r
1SVFCB
EF
$3)
"$5)
BVNFOUB
FO
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JODSFNFOUP




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B
MPT

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EF

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EF
$3)

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EF
%&9




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EF
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EF
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5VNPSBDJÓO

)JQFSQMBTJB TVQSBSSFOBM

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EF
$3)
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1SVFCB
EF
$3)
Z 3FTVMUBEPT


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EF
NBDSPOPEVMBS
EPTJT
BMUB
EF
%&9 EVEPTPT %&9
OFHBUJWB P
QPTJUJWBT
NJDSPOPEVMBS

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1SPEVDDJÓO
&OGFSNFEBE
EF
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UVNPS

FDUÓQJDB
EF
"$5) TVQSBSSFOBM

$JSVHÎB
.VFTUSFP
EF
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JOGFSJPS 4VQSB 4VQSBSSFOB
4ÎOESPNF
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SB[ÓO
EF
"$5) SSFOBMFD MFDUPNÎB
1PT Neg. EF
$VTIJOH
Neg.

QFUSPTBQFSJGÊSJDB
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VOJMBUFSBM

GFOPJEBM JOEFQFO

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CBTBMFT CJMBUFSBM
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B
MPT


NJO
EFTQVÊT

EF
"$5)
EF

çH
*7
EF
$3)

FIGURA 40610. Tratamiento del paciente con sospecha de síndrome de Cushing. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotro-
ERRNVPHGLFRVRUJ
pina; CT, tomografía computarizada; DEX, dexametasona; MRI, imagen por resonancia magnética.
glándula suprarrenal son un hallazgo común en la población general, por
lo que es importante destacar que los estudios de imagen solamente se
deben utilizar después de haberse establecido el diagnóstico de exceso de
cortisol dependiente o independiente de ACTH. Los estudios de imagen
de las glándulas suprarrenales están indicados en pacientes con hipercor-
tisolismo independiente de ACTH confirmado, de preferencia CT no
potenciada (fig. 406-11). Esto permite valorar la morfología de las supra-
rrenales y determinar la densidad del tumor antes del contraste en Unida-
des Hounsfield (HU, Hounsfield Units), lo cual ayuda a distinguir entre
lesiones suprarrenales malignas y benignas.
La MRI de la hipófisis es el estudio preferido en el caso de hipercortiso-
lismo dependiente de ACTH (cap. 403), sin embargo, esta técnica no per-
mite identificar alteraciones hasta en 40% de los casos porque los tumores
pequeños se encuentran por debajo de la sensibilidad de detección. De
manera característica, los adenomas hipofisarios corticotrofos no presen-
tan reforzamiento en las MRI ponderadas en T1, después de la administra-
ción de gadolinio. En todos los casos confirmados de síndrome de Cushing
dependiente de ACTH, se necesitan más pruebas para el diagnóstico dife-
rencial de enfermedad de Cushing hipofisaria y síndrome de ACTH ectó-
pico. Estas pruebas aprovechan que la mayor parte de los adenomas
hipofisarios corticotrofos aún presentan características reguladoras, inclu-
yendo la supresión residual de ACTH por altas dosis de glucocorticoides y
la capacidad de respuesta a CRH. Por el contrario, las fuentes ectópicas de
ACTH de manera típica son resistentes a la supresión con dexametasona y
no responden a CRH (fig. 406-10).
Se debe destacar que una pequeña proporción de tumores ectópicos
productores de ACTH presentan respuestas dinámicas similares a los tu-
mores hipofisarios corticotrofos. Si ambas pruebas muestran resultados
discordantes o si existe alguna otra razón para dudar, el diagnóstico dife-
rencial se puede aclarar mediante la obtención de muestras del seno petro-
so inferior (IPSS, inferior petrosal sinus sampling) de ambos lados, con la
toma simultánea de muestras sanguíneas para cuantificar ACTH en el
seno petroso inferior derecho e izquierdo y en sangre venosa periférica.
enfermedad de Cushing (fig. 406-10), con muy alta sensibilidad y especifi- 2317
cidad. Se debe destacar que los resultados del IPSS no son confiables para
lateralización (p. ej., predecir la localización del tumor dentro de la hipófi-
sis), porque existe una amplia variabilidad interindividual en el drenaje
venoso de la región hipofisaria. Es importante no administrar fármacos
que disminuyan las concentraciones de cortisol antes de las pruebas de
IPSS.
Si las pruebas diagnósticas diferenciales indican síndrome de secreción
ectópica de ACTH, entonces los estudios de imagen deben incluir CT de
cortes finos y de alta resolución de tórax y abdomen para explorar pul-
món, timo y páncreas. Si no se identifican lesiones, se puede considerar
una MRI del tórax porque los tumores carcinoides por lo general mues-
tran alta intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2. De manera
adicional, la gammagrafía con octreótido puede ser útil en algunos casos
de tumores productores de ACTH ectópica que expresan con frecuencia
receptores de somatostatina. Dependiendo de la causa sospechada, a los
pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH se les deberían
tomar muestras sanguíneas para cuantificar hormonas intestinales en ayu-
no, cromogranina A, calcitonina y para excluir feocromocitoma con datos
bioquímicos.
TRATAMIENTO SÍNDROME DE CUSHING
El síndrome de Cushing manifiesto se asocia con un mal pronóstico si
no se trata. En la enfermedad independiente de ACTH, el tratamiento
consiste en la extirpación quirúrgica del tumor suprarrenal. Para tumo-
res más pequeños, se puede utilizar un acceso de mínima invasión,
mientras que para tumores más grandes y en aquellos que se sospeche
malignidad, se prefiere un acceso abierto.
En la enfermedad de Cushing, el tratamiento preferido es la extirpa-
ción selectiva del tumor hipofisario corticotrofo, generalmente a través
de un acceso transesfenoidal. Esto da como resultado una tasa de cura-

CAPÍTULO 406
Una razón aumentada de ACTH plasmática central/periférica >2 en con- ción de 70 a 80%, cuando se realiza por un cirujano con gran experiencia.
diciones basales y >3 a los 2-5 min después de la inyección de CRH, indica Sin embargo, aun después de la remisión inicial luego de la cirugía, la

Trastornos de la corteza suprarrenal

A C

B D

FIGURA 40611. Imágenes de glándulas suprarrenales en el síndrome de Cushing. A. CT de glándulas suprarrenales mostrando morfología suprarrenal normal
bilateral (flechas). B. Imagen de CT ilustrando un adenoma corticosuprarrenal derecho (flecha) que ocasiona síndrome de Cushing. C. MRI mostrando hiperplasia
suprarrenal bilateral por exceso de estimulación por ACTH en enfermedad de Cushing. D. MRI mostrando hiperplasia macronodular bilateral que ocasiona síndrome
de Cushing. ERRNVPHGLFRVRUJ
 2318 vigilancia a largo plazo es importante porque puede ocurrir una recaída
tardía en un número significativo de pacientes. Si recurre la enfermedad
hipofisaria, hay varias opciones terapéuticas, incluyendo una segunda
cirugía, radioterapia, radiocirugía estereotáxica y suprarrenalectomía bi-
lateral. Estas opciones deben ser aplicadas de manera individual.
En algunos pacientes con síndrome de Cushing manifiesto y muy
grave (p. ej., dificultad para controlar hipertensión hipopotasémica o
psicosis aguda), puede ser necesario iniciar tratamiento médico para
controlar pronto el exceso de cortisol durante el periodo previo a la
cirugía. Similarmente, los pacientes con metástasis de carcinomas pro-
ductores de glucocorticoides pueden requerir tratamiento con fárma-
cos antagonistas de glucocorticoides a largo plazo. En el caso de
síndrome de ACTH ectópica, en el cual el tumor no puede ser localiza-
do, se debe ponderar con cuidado si el tratamiento farmacológico o la
suprarrenalectomía bilateral es el tratamiento más adecuado, siendo el
último el que facilita la cura inmediata pero con la necesidad de susti-
tución con corticosteroides a largo plazo. En esta situación es de suma
importancia asegurar la vigilancia regular con estudios de imagen para
identificar la fuente ectópica de ACTH.
La metirapona y el ketoconazol son los fármacos orales con eficacia
establecida en el síndrome de Cushing. La metirapona inhibe la biosín-
tesis de cortisol a nivel de la 11β-hidroxilasa (fig. 406-1), mientras que
el ketoconazol (un antimicótico) inhibe los pasos iniciales de la esteroi-
dogénesis. Las dosis iniciales típicas son 500 mg tres veces al día para
metirapona (dosis máxima, 6 g) y 200 mg tres veces al día para ketoco-
nazol (dosis máxima, 1 200 mg). El mitotano, un derivado del insectici-
da o,p´DDD, es un fármaco suprarrenolítico que también es eficaz para
reducir el cortisol. Por su perfil de efectos secundarios, se utiliza con
más frecuencia en el contexto del carcinoma suprarrenal, pero el trata-
miento con dosis bajas (500-1 000 mg por día) también se ha utilizado
en el síndrome de Cushing benigno. En casos graves de exceso de
cortisol, se puede utilizar etomidato para disminuir el cortisol. Éste se
administra en goteo IV continuo en dosis bajas no anestésicas.
Después de la extirpación exitosa de un tumor productor de cortisol
PARTE 16
adaptación fisiológica a las concentraciones normales de cortisol.
Dependiendo del grado y de la duración del exceso de cortisol, el eje
HPA puede necesitar de muchos meses o incluso años para recuperar
su función normal.
EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES
Epidemiología Después de la primera descripción de un paciente con un
adenoma suprarrenal productor de aldosterona (síndrome de Conn), se
pensó que el exceso de mineralocorticoides representaba una causa rara
de hipertensión. Sin embargo, en estudios que valoran de manera sistemá-
tica a todos los pacientes con hipertensión, se ha identificado una preva-
lencia mucho mayor, en un intervalo de 5 a 12%. La prevalencia es mucho
mayor cuando los pacientes son preseleccionados con base en la presencia
de hipertensión hipopotasémica.
Etiología La causa más común de exceso de mineralocorticoides es el hi-
peraldosteronismo primario, que refleja el exceso en la producción de aldos-
terona por la zona glomerulosa suprarrenal. La hiperplasia micronodular
bilateral es más común que los adenomas suprarrenales unilaterales (cuadro
406-3). Las mutaciones somáticas en canales y enzimas responsables del
incremento del flujo de sodio y calcio al interior de las células de la zona
glomerulosa suprarrenal se han identificado como causas prevalentes de
adenomas suprarrenales productores de aldosterona (cuadro 406-3) y, en el
caso de mutaciones de línea germinal, también de aldosteronismo primario
debido a hiperplasia macronodular suprarrenal bilateral. Sin embargo, la
hiperplasia suprarrenal bilateral como causa de exceso de mineralocorticoi-
des generalmente es micronodular pero además puede contener nódulos
más grandes que pudieran confundirse con un adenoma unilateral. En cir-
cunstancias raras, el hiperaldosteronismo primario es producido por un
carcinoma corticosuprarrenal. Se deben sospechar carcinomas en pacientes
jóvenes y en aquéllos con tumores grandes, porque los adenomas benignos
productores de aldosterona generalmente miden <2 cm de diámetro.
Una causa poco frecuente de exceso de aldosterona es el aldosteronismo

o ACTH, el eje HPA permanecerá suprimido. Por tanto, es necesario remediable por glucocorticoides (GRA, glucocorticoid-remediable aldostero-
iniciar la sustitución con hidrocortisona al momento de la cirugía y nism) que es producido por un gen quimérico resultado del entrecruza-
disminuirla lentamente después de la recuperación, para permitir la miento de secuencias promotoras entre los genes CYP11B1 y CYP11B2 que

CUADRO 4063 Causas del exceso de mineralocorticoides

Causas de exceso de mineralocorticoides Mecanismo %
Endocrinología y metabolismo

Aldosteronismo primario
Adenoma suprarrenal (síndrome de Conn)
Hiperplasia suprarrenal bilateral (micronodular)
Hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoi-
des (hiperaldosteronismo suprimible con dexa-
metasona)
Otras causas (raras)
Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoi-
des (AME, apparent mineralocorticoid excess)
Síndrome de Cushing
Resistencia a glucocorticoides
Carcinoma corticosuprarrenal
Hiperplasia suprarrenal congénita
Hipertensión inducida por progesterona
Síndrome de Liddle
Exceso autónomo de aldosterona ocasionado por mutaciones somáticas (intratumorales) en 60
el conducto de potasio GIRK4 (codificado por KCNJ5; identificado como causa de enferme-
dad en 40% de los adenomas productores de aldosterona; las mutaciones poco frecuentes
de línea germinal pueden ocasionar hiperplasia macronodular suprarrenal bilateral). Más
causas incluyen a las mutaciones somáticas que afectan a la subunidad α de la Na+/K+
ATPasa (codificada por ATP1A1), la ATPasa 3 transportadora de calcio de membrana plasmá-
tica (codificada por ATP2B3) y las mutaciones somáticas o de línea germinal en CACNA1D
que codifica al conducto de calcio Cav1.3 de compuerta de voltaje. Todas las mutaciones
resultan en regulación positiva de CYP11B2 y por tanto de la biosíntesis de aldosterona
Exceso autónomo de aldosterona 60
El entrecruzamiento entre los genes CYP11B1 y CYP11B2 ocasiona la producción de aldoste- <1
rona controlada por ACTH
<1
Mutaciones en HSD11B2 resultan en falta de inactivación renal de cortisol a cortisona, ocasio-
nando una activación excesiva de MR por el cortisol
El exceso de cortisol sobrepasa la capacidad de HSD11B2 para transformar el cortisol en corti-
sona, en consecuencia se satura el MR
La regulación ascendente de la producción de cortisol se debe a mutaciones en el GR que da
como resultado la saturación del MR por cortisol
Producción autónoma de aldosterona, exceso de DOC o ambos
Acumulación de DOC a causa de mutaciones en CYP11B1 o CYP17A1
La progesterona actúa como un ligando anormal por mutaciones en el gen MR
Las subunidades mutantes β o γ de ENaC ocasionan la degradación disminuida de ENaC, lo
que mantiene al conducto de membrana en conformación abierta por más tiempo,
aumentando la acción mineralocorticoide

ERRNVPHGLFRVRUJ
Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotrópica; DOC, desoxicorticosterona; ENaC, canal epitelial de sodio; GR, receptor de glucocorticoides; HSD11B2, 11β-hidroxiesteroide deshidroge-
nasa; MR, receptor de mineralocorticoides.
participan en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, res-
pectivamente (fig. 406-1). Este reordenamiento hace que la transcripción de
CYP11B2 se encuentre bajo el control de señalización del receptor de ACTH;
por ello, la producción de aldosterona es regulada por ACTH más que por
renina. Los antecedentes familiares pueden ser de utilidad porque existe evi-
dencia de transmisión dominante de la hipertensión. El identificar esta en-
fermedad es importante porque puede estar asociada con hipertensión de
inicio temprano y con enfermedad vascular cerebral. Además, la supresión
de glucocorticoides puede reducir la producción de aldosterona.
En el cuadro 406-3 se enumeran otras causas poco frecuentes de exceso
de mineralocorticoides. Una causa importante es el exceso de unión y acti-
vación del receptor de mineralocorticoides por otros esteroides diferentes a
la aldosterona. El cortisol actúa como un potente mineralocorticoide si es-
capa a la inactivación eficiente a cortisona por acción de 11β-HSD2 en el
riñón (fig. 406-7). Esto puede ser ocasionado por mutaciones inactivantes
en el gen HSD11B2, dando como resultado un síndrome de exceso aparen-
te de mineralocorticoides (SAME, syndrome of apparent mineralocorticoid
excess), que de manera característica se manifiesta con hipertensión hipo-
potasémica grave en la infancia.
Sin embargo, las mutaciones más leves pueden ocasionar hipertensión
con cifras normales de potasio que se manifiesta en la etapa adulta (SAME
tipo II). La inhibición de 11β-HSD2 por consumo excesivo de regaliz (“oro-
zuz”) también da como resultado hipertensión hipopotasémica, destacando
la importante capacidad de biotransformación de 11β-HSD2 por el exceso
de cortisol en el síndrome de Cushing. La desoxicorticosterona (DOC,
deoxycorticosterone) también se une y activa al receptor de mineralocorticoi-
des y puede ocasionar hipertensión si se incrementan sus concentraciones
circulantes. Esto se puede originar a través de la secreción autónoma de
DOC por un carcinoma corticosuprarrenal, pero también cuando la DOC
se acumula como consecuencia de un bloqueo suprarrenal enzimático,
como se observa en la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de
Diagnóstico diferencial y tratamiento Tras establecer el diagnóstico de hi-
CYP11B1 (11β-hidroxilasa) o CYP17A1 (17α-hidroxilasa) (fig. 406-1). La
peraldosteronismo, el siguiente paso es realizar imágenes de las glándulas
progesterona puede ocasionar hipertensión hipopotasémica en muy escasos
suprarrenales para valorar la causa. El método de elección son las imágenes
mineralocorticoides deben suspenderse al menos cuatro semanas antes de 2319
la cuantificación de la ARR. El resto de los fármacos antihipertensivos
generalmente no afectan el resultado de la prueba ARR, con excepción del
tratamiento con bloqueadores β que puede ocasionar resultados falsos
positivos y los inhibidores de la ACE/AT1R que pueden condicionar resul-
tados falsos negativos en casos leves (cuadro 406-4).
La valoración ARR es positiva si la razón es >750 pmol/L por ng/mL/h
con aldosterona aumentada o normal alta de manera simultánea (fig. 406-
12). Si se basa solamente en la ARR, la probabilidad de una ARR falsa
positiva es mayor cuando las concentraciones de renina son muy bajas.
Las características del análisis bioquímico también son importantes. Algu-
nos laboratorios determinan la actividad de renina en plasma mientras
que otros cuantifican las concentraciones de renina plasmática. Los análi-
sis basados en anticuerpos para la cuantificación de aldosterona en suero
carecen de la confiabilidad del análisis por espectroscopia de masas en
tándem, sin embargo éstos no se encuentran universalmente disponibles.
Por la falta de validación óptima, un endocrinólogo debe realizar la
confirmación diagnóstica de exceso de mineralocorticoides en un pacien-
te con resultado positivo de estudios de la ARR. El más claro es la prueba
de infusión con solución salina, que consiste en administrar IV 2 L de solu-
ción salina isotónica en un periodo de 4 horas. La falta de supresión
de la aldosterona por debajo de 140 pmol/L (5 ng/100 mL) indica produc-
ción autónoma de mineralocorticoides. Otras alternativas son la prueba
de administración de sodio VO (300 mmol NaCl/día durante tres días) o
la prueba de supresión con fludrocortisona (0.1 mg cada 6 h con 30 mmol
de NaCl cada 8 horas por cuatro días); la última de ellas puede ser difícil
por el riesgo de hipopotasemia grave y aumento de la hipertensión. En
general, las pruebas confirmatorias no son necesarias en pacientes con hi-
pertensión hipopotasémica manifiesta, ARR fuertemente positiva y con-
centraciones elevadas de aldosterona en forma simultánea.

CAPÍTULO 406
individuos que portan mutaciones del receptor de mineralocorticoides que
de CT de cortes finos de la región suprarrenal, porque proporcionan una
aumenta la unión y activación por la progesterona; de manera fisiológica, la
excelente visualización de la morfología suprarrenal. La CT permitirá iden-
progesterona normalmente tiene actividad antimineralocorticoide. Final-
tificar tumores grandes sospechosos de malignidad pero pudiera no identi-
mente, el exceso de actividad mineralocorticoide puede ser ocasionado por
ficar lesiones menores de 5 mm. Solamente es necesario diferenciar entre
mutaciones en las subunidades β o γ del ENaC, interrumpiendo su interac-
hiperplasia micronodular bilateral y un adenoma unilateral, si es factible y
ción con Nedd4 (fig. 406-7) y de esta manera disminuye la internalización y
deseable una estrategia quirúrgica. En consecuencia, el muestreo selectivo
degradación del receptor. El ENaC constitutivamente activo condiciona hi-
de vena suprarrenal (AVS, adrenal vein sampling) sólo debe realizarse en
pertensión hipopotasémica, dando como resultado una enfermedad autosó-
individuos que podrían ser elegibles para cirugía sin lesión obvia en CT o
mica dominante llamada síndrome de Liddle.
evidencia de una lesión unilateral en pacientes mayores de 40 años, ya que

Trastornos de la corteza suprarrenal

Manifestaciones clínicas La activación excesiva del receptor de mineralo- estos últimos tienen una alta probabilidad de albergar por coincidencia un
corticoides ocasiona pérdida de potasio e incremento en la retención de adenoma suprarrenal endocrino inactivo (fig. 406-12). El AVS se utiliza para
sodio, causando este último la expansión del volumen extracelular y plas- comparar las concentraciones de aldosterona en la vena cava inferior y entre
mático. La actividad aumentada de ENaC también ocasiona pérdida de las venas suprarrenales derecha e izquierda. El AVS requiere de la cuantifica-
hidrógeno que puede generar alcalosis metabólica. La aldosterona tam- ción simultánea de cortisol, para documentar la colocación correcta del
bién tiene efectos directos sobre el sistema vascular, donde incrementa el catéter en las venas suprarrenales y demostrar un gradiente de cortisol >3
remodelamiento cardiaco y disminuye la elasticidad. El exceso de aldoste- entre la vena cava y cada una de las venas suprarrenales. La lateralización se
rona puede ocasionar daño directo al miocardio y al glomérulo renal, ade- confirma por una razón aldosterona/cortisol que es al menos dos veces
más del daño secundario por hipertensión sistémica. mayor en un lado que en el otro. El AVS es un procedimiento complejo que
El dato clínico distintivo del exceso de mineralocorticoides es la hiper- requiere de un radiólogo intervencionista muy especializado. Aun así, puede
tensión hipopotasémica; el sodio en suero tiende a ser normal por la reten- ser difícil canalizar correctamente la vena suprarrenal derecha, lo que inva-
ción simultánea de líquido, que en algunos casos puede llevar a edema lida el procedimiento. No existe acuerdo sobre si las dos venas suprarrenales
periférico. La hipopotasemia se puede exacerbar con el tratamiento farma- deben ser cateterizadas de manera simultánea o sucesiva y si la estimulación
cológico con tiazidas, que ocasiona la llegada de sodio al túbulo contornea- con ACTH aumenta el valor diagnóstico de AVS.
do distal y de esta manera facilita la excreción de potasio. La hipopotasemia Los pacientes <40 años con exceso confirmado de mineralocorticoides
grave puede estar asociada con debilidad muscular, miopatía proximal ma- y una lesión unilateral en CT pueden ir directamente a cirugía, la cual
nifiesta o aun parálisis hipopotasémica. La alcalosis grave contribuye a los también está indicada en pacientes con lateralización confirmada docu-
calambres musculares y en casos graves puede ocasionar tetania. mentada por un procedimiento de AVS válido. La suprarrenalectomía la-
paroscópica es el acceso preferido. Los pacientes que no son elegibles para
Diagnóstico A la fecha, no se recomienda realizar los estudios iniciales cirugía o con evidencia de hiperplasia bilateral fundamentada en CT o en
para valorar un posible exceso de mineralocorticoides en todo paciente AVS, deben recibir tratamiento médico (fig. 406-12), el cual también debe
con hipertensión; deben reservarse para aquellos que presentan hiperten- ser considerado antes de la cirugía para evitar hipoaldosteronismo pos-
sión asociada con resistencia a fármacos, hipopotasemia, tumoración operatorio y que consiste en la administración de espironolactona, un an-
suprarrenal o hipertensión antes de los 40 años de edad (fig. 406-12). La tagonista de los receptores de mineralocorticoides. Este fármaco puede
prueba de detección aceptada es la cuantificación simultánea de renina y iniciarse de 12.5 a 50 mg dos veces al día y titularse hasta un máximo de
aldosterona en plasma con el cálculo posterior de la razón aldosterona:re- 400 mg al día para controlar la presión sanguínea y normalizar el potasio.
nina (ARR, aldosterone-renin ratio) (fig. 406-12); es necesario normalizar Sus efectos secundarios incluyen irregularidades menstruales, disminu-
los resultados de potasio en suero antes de la prueba. Suspender los medi- ción de la libido y ginecomastia. También se puede utilizar eplerenona, un
camentos antihipertensivos puede ser difícil, particularmente en pacientes antagonista más selectivo de los receptores de mineralocorticoides. Se ini-
con hipertensión grave. Por tanto, con fines prácticos, en primer lugar el cia con 25 mg dos veces al día y puede dosificarse hasta 200 mg al día. Otro
paciente puede continuar con sus medicamentos antihipertensivos de uso fármaco útil es la amilorida (de 5 a 10 mg dos veces al día), un antagonista
común, con la excepción de que los antagonistas de los receptoresERRNVPHGLFRVRUJ
de de los conductos del sodio.
 2320 ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON SOSPECHA
DE EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES

Sospecha clínica de exceso de mineralocorticoides

1BDJFOUFT
DPO
IJQFSUFOTJÓO
e(y)
r
)JQFSUFOTJÓO
HSBWF

GÃSNBDPT
#1
SFTJTUFOUF
B
GÃSNBDPT

o
r
)JQPQPUBTFNJB
FTQPOUÃOFB
P
QSPWPDBEB
QPS
EJVSÊUJDPT

o
r
5VNPSBDJÓO
TVQSBSSFOBM
o
r
"OUFDFEFOUFT
GBNJMJBSFT
EF
IJQFSUFOTJÓO
EF
JOJDJP
UFNQSBOP
o eventos cerebrovasculares a <40 años de edad

Negativo
1PTJUJWP

Estudios iniciales
$VBOUJGJDBS
MB
SB[ÓO
BMEPTUFSPOBSFOJOB
"33

DPO
MPT
NFEJDBNFOUPT
FO
VTP
QBSB



EJTNJOVJS
MB
QSFTJÓO
BSUFSJBM
TVTQFOEFS
FTQJSPOPMBDUPOB
QPS

TFNBOBT

Z
DPO



IJQPQPUBTFNJB
DPSSFHJEB
FTUVEJP
"33
QPTJUJWP
TJ
"33

QNPM-OHN-I
Z



BMEPTUFSPOB

QNPM-

DPOTJEFSBS
SFQFUJS
TJO
CMPRVFBEPSFT
β por 2 semanas si los
resultados son ambiguos)

Negativo
3BSP
BNCPT

13"
Z

Confirmación del diagnóstico
"MEP

1PS
FKFNQMP
QSVFCB
EF
JOGVTJÓO
EF
TPMVDJÓO
TBMJOB

-
EF
TPMVDJÓO
TBMJOB
suprimidas
JTPUÓOJDB
FO

I
*7

DBSHB
PSBM
EF
TPEJP
TVQSFTJÓO
DPO
GMVESPDPSUJTPOB

Negativo

1FSGJM
EF
FTUFSPJEFT
VSJOBSJPT
CT de suprarrenales no ponderada FO

I
($.4

5VNPSBDJÓO )JQFSQMBTJB Morfología

suprarrenal micronodular suprarrenal
PARTE 16

unilateral* bilateral normal

&EBE

BÒPT Pruebas diagnósticas para

(si la cirugía es r
&YDFTP
BQBSFOUF
EF

QSÃDUJDB
Z y"OUFDFEFOUFT
GBNJMJBSFT mineralocorticoides
deseable) de inicio temprano de

EFG
)4%#

&EBE
IJQFSUFOTJÓO
BSUFSJBM r
$")
EFG
$:1#
P

<40 años Muestreo de &TUVEJPT
JOJDJBMFT
QBSB
vena

$:1"

suprarrenal aldosteronismo remediable r
&YDFTP
EF
EFTPYJDPSUJDPTUFSPOB

Endocrinología y metabolismo

con glucocorticoides relacionado con tumor

1PT Neg. 1PT suprarrenal
Si es negativo, considerar
Suprarrena- Tratamiento con Neg. r
4ÎOESPNF
EF
-JEEMF
NVUBDJPOFT
Dexametasona
lectomía fármacos (amilorida,

FO
&/B$

SFTQPOEF
BM

0.125-0.5 mg/día
unilateral antagonistas de MR)

FOTBZP
EF
BNJMPSJEB

FIGURA 40612. Tratamiento de pacientes con sospecha de exceso de mineralocorticoides. * Realizar vigilancia del tumor suprarrenal (véase fig. 406-13). BP,
presión sanguínea (blood pressure); CAH, hiperplasia suprarrenal congénita (congenital adrenal hyperplasia); CT, tomografía computarizada (computed tomography); GC/
MS, cromatografía de gases/espectrometría de masas (gas chromatography/mass spectrometry); PRA, actividad de renina plasmática (plasma renin activity).

CUADRO 4064 Efecto de los fármacos antihipertensivos sobre la razón El diagnóstico de GRA se debe considerar y valorar con pruebas gené-
aldosterona/renina (ARR) ticas en pacientes con morfología suprarrenal normal y antecedentes fami-
liares de hipertensión grave de inicio temprano. El tratamiento de la GRA
Efecto sobre Efecto sobre Efecto neto consiste en la administración de dexametasona, utilizando la menor dosis
Fármaco renina aldosterona sobre ARR posible para controlar la presión arterial. Algunos pacientes también re-
Bloqueadores β ↓ ↑ ↑ quieren de tratamiento adicional con un antagonista de MR.
El exceso de mineralocorticoides no relacionado con aldosterona se
Bloqueadores α1 → → → basa en demostrar la supresión de renina y aldosterona en presencia de
hipertensión hipopotasémica. Esta prueba se puede llevar a cabo de manera
Simpaticomiméticos α2 → → → óptima utilizando el perfil de metabolitos de esteroides urinarios mediante
cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS). El incremento
Inhibidores de la ACE ↑ ↓ ↓ del cortisol libre en comparación con la razón de cortisona libre, sugiere
SAME y puede tratarse con dexametasona. El perfil de esteroides por GC/
Antagonistas de AT1R ↑ ↓ ↓ MS también detecta los esteroides asociados con la deficiencia de CYP11B1
y CYP17A1 o el patrón irregular de secreción de esteroides en un carcino-
Antagonistas del calcio → → → ma corticosuprarrenal productor de DOC (fig. 406-12). Si el perfil GC/MS
es normal, se debe considerar el síndrome de Liddle que es muy sensible al
Diuréticos (↑) (↑) →/(↓) tratamiento con amilorida pero que no responderá al tratamiento con an-
tagonistas de MR, porque el defecto se debe a actividad constitutiva de
AT1R, receptor tipo 1 de angiotensina II (angiotensin II receptor type 1). ERRNVPHGLFRVRUJ
Abreviaturas: ACE, enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme);
ENaC.
ESTUDIO DEL PACIENTE: TUMORACIÓN SUPRARRENAL
IDENTIFICADA EN FORMA INCIDENTAL
Epidemiología Son comunes las tumoraciones suprarrenales identificadas
en forma incidental, en general denominadas “incidentalomas” suprarre-
nales, con una prevalencia de al menos 2% en población general al docu-
mentarse por CT y series de necropsias. La prevalencia incrementa con la
edad; alrededor de 1% de personas a los 40 años de edad y 7% a los 70 años
de edad presentan una tumoración suprarrenal.
Etiología La mayor parte de las tumoraciones suprarrenales solitarias
son neoplasias monoclonales. Varios síndromes genéticos como MEN-1
(MEN1), MEN-2 (RET), complejo de Carney (PRKAR1A) y McCune-Al-
bright (GNAS1) pueden tener tumores suprarrenales como una de sus
características. En una pequeña proporción de adenomas suprarrenales
esporádicos, se han identificado mutaciones somáticas en MEN1, GNAS1
y PRKAR1A. En algunos casos esporádicos de hiperplasia corticosuprarre-
nal macronodular, se ha identificado expresión aberrante de receptores de
membrana (receptores de péptido inhibidor gástrico, adrenérgicos α y β,
hormona luteinizante, vasopresina V1 e interleucina 1).
La mayor parte de nódulos suprarrenales son adenomas suprarreno-
corticales inactivos. Sin embargo, series más grandes sugieren que hasta
25% de nódulos suprarrenales tiene actividad hormonal, por un adenoma
corticosuprarrenal productor de aldosterona o cortisol o por un feocro-
mocitoma asociado con exceso de catecolaminas (cuadro 406-5). El carci-
noma corticosuprarrenal es poco frecuente pero es la causa de una
tumoración suprarrenal en 5% de los casos. Sin embargo, una metástasis
que se origina de otro tumor de tejido sólido es la causa más común de una
tumoración suprarrenal maligna (cuadro 406-5).
Diagnóstico diferencial y tratamiento Los pacientes con una tumoración
suprarrenal de más de 1 cm necesitan de una valoración diagnóstica que
será dirigida por dos preguntas clave: 1) ¿secreta el tumor hormonas de
manera autónoma que pudieran tener un efecto perjudicial en la salud? y
2) ¿La tumoración suprarrenal es benigna o maligna?
y aldosterona que da como resultado un síndrome de Cushing o hiperal- 2321
dosteronismo primario, respectivamente. Los incidentalomas suprarrena-
les se asocian con menores concentraciones de secreción autónoma de
cortisol y los pacientes pueden carecer de características clínicas manifies-
tas de síndrome de Cushing. Sin embargo, pueden presentar uno o más de
los componentes del síndrome metabólico (p. ej., obesidad, diabetes tipo 2
o hipertensión). El tratamiento óptimo de estos pacientes con síndrome de
Cushing leve o subclínico continúa en debate. La sobreproducción de pre-
cursores de andrógenos suprarrenales, DHEA y su sulfato, es rara y se ob-
serva con más frecuencia en el contexto del carcinoma corticosuprarrenal
como concentraciones aumentadas de precursores de esteroides, como la
17-hidroxiprogesterona.
Los estudios de imagen son relativamente sensibles aunque la especifici-
dad es menor a la esperada para diferenciar las tumoraciones suprarrenales
benignas de las malignas. La CT es el procedimiento preferido para estudios
de imagen de las glándulas suprarrenales (fig. 406-11). El riesgo de carcino-
ma corticosuprarrenal, feocromocitoma y mielolipoma suprarrenal benigno
aumenta con el diámetro de la tumoración suprarrenal. Sin embargo, el ta-
maño por sí solo es de poca utilidad predictiva, con solamente 80% de sen-
sibilidad y 60% de especificidad para diferenciar las tumoraciones benignas
de las malignas cuando se utiliza un punto de discriminación de 4 cm. Las
metástasis se identifican con frecuencia similar en tumoraciones suprarre-
nales de todos los tamaños. La densidad del tumor en CT sin medio de
contraste es de mayor utilidad diagnóstica en la mayor parte de los adeno-
mas suprarrenocorticales ricos en lípidos, y por tanto se presentan con valo-
res bajos de atenuación [p. ej., densidades <10 Unidades Hounsfield (HU,
Hounsfield Units)]. En cambio, los carcinomas suprarrenocorticales y los
feocromocitomas tienen por lo general valores de atenuación elevados (p.
ej., densidades >20 HU antes de la administración de medios de contraste).
En general, las lesiones benignas son redondeadas y homogéneas, mientras
que la mayor parte de las lesiones malignas son lobuladas y no son homogé-
neas. El feocromocitoma y el suprarrenomielolipoma también pueden pre-
sentar características de lobulación y falta de homogeneidad. Se puede

La secreción de hormonas por una tumoración suprarrenal se presenta
a lo largo de un continuo, con un incremento gradual en las manifestaciones
clínicas que es paralelo con las concentraciones hormonales. Un componen-
te importante de la valoración diagnóstica (fig. 406-13), es la exclusión del
exceso de catecolaminas de un feocromocitoma que se origina de la médu-
la suprarrenal. Además, se debe excluir la secreción autónoma de cortisol
CUADRO 4065 Clasificación de las tumoraciones suprarrenales unilaterales
CAPÍTULO 406
obtener información adicional de la CT mediante la toma de imágenes des-
pués de la eliminación del medio de contraste, que tras 15 min, es >50% en
lesiones benignas y <40% en lesiones malignas, las cuales por lo general pre-
sentan una vascularización más amplia. La MRI también permite la visuali-
zación de las glándulas suprarrenales con menor resolución que la CT. Sin
embargo, ésta se prefiere en niños, adultos jóvenes y durante el embarazo,
porque no requiere de exposición a radiaciones ionizantes. La MRI tiene
gran utilidad en la identificación de lesiones suprarrenales indeterminadas,
utilizando análisis de cambio químico, con el que los tumores malignos ra-

Trastornos de la corteza suprarrenal

ramente muestran pérdida de la señal en la fase opuesta de MRI.
Tumoración Prevalencia aproximada (%) Casi nunca está indicada la aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle
Benigno aspiration) o la biopsia guiada por CT de una tumoración suprarrenal. La
FNA de un feocromocitoma puede ocasionar crisis hipertensiva que ponga
Adenoma corticosuprarrenal en peligro la vida. La FNA de un carcinoma corticosuprarrenal lesiona la
Sin actividad endocrina 60-85 cápsula del tumor y puede ocasionar metástasis en el trayecto de la aguja.
5-10 Debe considerarse la FNA sólo en un paciente con antecedente de tumores
Productor de cortisol
malignos que no sean de origen suprarrenal y una tumoración suprarrenal
Productor de aldosterona 2-5 recién identificada. Este estudio debe realizarse solamente después de la
Feocromocitoma 5-10 exclusión cuidadosa de feocromocitoma y si el resultado repercutirá en el
tratamiento. Es importante destacar que en pacientes con antecedente de
Mielolipoma suprarrenal <1
tumores malignos que no son de origen suprarrenal, en 25% de los casos, la
Ganglioneuroma suprarrenal <0.1 tumoración recién detectada en CT no es una metástasis.
<0.1 Las tumoraciones suprarrenales asociadas con exceso hormonal confir-
Hemangioma suprarrenal
mado o sospecha de cáncer por lo general se tratan con cirugía (fig. 406-
Quiste suprarrenal <1 13) o, si la suprarrenalectomía no es posible o deseable, con medicamentos.
Hematoma suprarrenal/infarto hemorrágico <1 La exclusión prequirúrgica del exceso de glucocorticoides es particular-
mente importante para predecir la supresión posquirúrgica de la glándula
Indeterminado
suprarrenal contralateral, que necesita de sustitución de glucocorticoides
Oncocitoma corticosuprarrenal <1 perioperatorios y posquirúrgicos. Si la decisión inicial es la vigilancia, los
Maligno estudios de imagen y las pruebas bioquímicas deben repetirse un año des-
Carcinoma corticosuprarrenal 2-5 pués de la primera valoración. Sin embargo, éstas pueden realizarse antes
en pacientes con imágenes o hallazgos hormonales limítrofes. No existe
Feocromocitoma maligno <1
acuerdo con relación al seguimiento a largo plazo después del primer año
Neuroblastoma suprarrenal <0.1 en pacientes con resultados bioquímicos normales y sin evidencia de in-
<1 cremento en el tamaño tumoral durante el seguimiento.
Linfomas (incluye linfoma suprarrenal primario)
Metástasis (más frecuente: mama, pulmón) 15
CARCINOMA CORTICOSUPRARRENAL
Nota: El aumento de tamaño o la presencia de tumoraciones suprarrenales bilaterales pue- El carcinoma corticosuprarrenal (ACC, adrenocortical carcinoma) es un
den ser causados por hiperplasia suprarrenal congénita, hiperplasia macronodular bilateral,
cáncer poco frecuente con una incidencia anual de 1 a 2 por millón en la
hemorragia bilateral (por síndrome antifosfolípidos o septicemia relacionada con síndrome
población. El ACC en general se considera un tumor altamente maligno;
berculosis.
ERRNVPHGLFRVRUJ
de Waterhouse-Friderichsen), granuloma, amiloidosis, enfermedad infiltrativa incluyendo tu-
sin embargo, se presenta con una amplia variabilidad entre individuos con
 2322
ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON UNA TUMORACIÓN SUPRARRENAL
IDENTIFICADA DE MANERA INCIDENTAL

Hallazgo por CT/MRI de una tumoración suprarrenal identificada de manera incidental

Estudios iniciales para exceso de hormonas

r
$VBOUJGJDBS
NFUBOFGSJOBT
FO
QMBTNB
P
FO
PSJOB
EF

I




QBSB
FYDSFDJÓO
EF
NFUBOFGSJOBDBUFDPMBNJOB
r
0SJOB
EF

I
QBSB
FYDSFDJÓO
EF
DPSUJTPM
MJCSF
"$5)
FO




QMBTNB
DPSUJTPM
FO
QMBTNB
P
FO
TBMJWB

B
MB
NFEJB




OPDIF
QSVFCB
EF
UPEB
MB
OPDIF
DPO
EFYBNFUBTPOB

NH




SFBMJ[BS
BM
NFOPT
EPT
EF
DVBUSP
QSVFCBT

r
$VBOUJGJDBS
BMEPTUFSPOB
Z
SFOJOB
FO
QMBTNB
r
4J
FM
UVNPS
FT

DN
DVBOUJGJDBS
IJESPYJQSPHFTUFSPOB




Z
%)&"4
FO
TVFSP

Positivo Negativo y sin imagen

sugestiva de malignidad:
Negativo pero con imagen r
5BNBÒP

DN
1SVFCB
DPOGJSNBUPSJB sugestiva de malignidad: r
#BKB
EFOTJEBE
FO
$5

)6

r
5BNBÒP

DN r
$5
MBWBEP
DPO
DPOUSBTUF

r
%FOTJEBE
FMFWBEB
FO
$5

)6

Neg. r
$5
MBWBEP
DPO
DPOUSBTUF

Repetir estudio
Repetir estudio inicial para exceso
inicial para exceso Repetir imágenes de hormona
de hormonas como después de 12 meses
después de 12 meses sea necesario

Neg. Pos.
Neg.
F/U según Suprarrenalectomía
sea necesario unilateral Pos. F/U como sea necesario
PARTE 16

FIGURA 40613. Tratamiento del paciente con una tumoración suprarrenal identificada de manera incidental. CT, tomografía computarizada (computed tomo-
graphy); F/U, seguimiento (follow-up); MRI, imagen por resonancia magnética (magnetic resonance imaging).

respecto a las características biológicas y comportamiento clínico. Las mu- metástasis. El medio de contraste intravenoso es necesario para lograr la
taciones somáticas del gen oncosupresor TP53 se encuentran en 25% de máxima sensibilidad para buscar metástasis hepática. Si los tumores son
los ACC aparentemente esporádicos. grandes y causan invasión, puede ser difícil establecer si el origen es supra-
Las mutaciones de TP53 en línea germinal son la causa del síndrome de rrenal utilizando imágenes estándar de CT axial, pero las reconstrucciones
Endocrinología y metabolismo

Li-Fraumeni asociado con múltiples cánceres de órganos sólidos, incluyen- de CT o la MRI proporcionan más información (fig. 406-14) utilizando
do el ACC y se identifican en 25% de los casos ACC pediátricos; en Brasil, múltiples planos y diferentes secuencias.
la mutación R337H en TP53 se encuentra en casi todos los pacientes pediá- La invasión vascular y a órganos adyacentes es diagnóstica de cáncer. La
tricos con ACC. Otros cambios genéticos identificados en ACC incluyen tomografía con emisión de positrones con 18-fluoro-2-desoxi-d-glucosa
alteraciones de la vía Wnt/catenina β y en el grupo del factor de crecimien- (18-FDG PET, 18-Fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography)
to semejante a insulina tipo 2 (IGF2, insulin-like growth factor 2); la sobre- es muy sensible para la detección de cáncer y puede utilizarse para detectar
expresión de IGF2 se encuentra en 90% de carcinoma corticosuprarrenal. metástasis pequeñas o recurrencia local que pudiera no ser obvia en CT (fig.
Los pacientes con tumores suprarrenales grandes sospechosos de cáncer 406-14). Sin embargo, la FDG PET no es específica y por tanto no puede ser
deben ser tratados por un equipo multidisciplinario especializado, que in- utilizada para diferenciar lesiones suprarrenales benignas de malignas. Las
cluya un endocrinólogo, un cirujano, un radiólogo y un histopatólogo. La metástasis en ACC ocurren con más frecuencia al hígado y al pulmón.
FNA no está indicada en casos de sospecha de ACC: en primer lugar, la cito- No existe un sistema de estadificación para ACC y el sistema Weiss no
logía y también el estudio histopatológico de una biopsia del centro no puede tiene valor pronóstico; el parámetro histopatológico pronóstico más impor-
diferenciar entre tumoraciones suprarrenales primarias benignas y malig- tante es el índice de proliferación Ki67, donde un Ki67 <10% indica velocidad
nas; en segundo lugar, la FNA rompe la cápsula del tumor y puede incluso de crecimiento lenta a moderada, mientras que un Ki67 >10% se asocia con
causar metástasis en el trayecto de la aguja. La diferenciación histopatológica mal pronóstico incluyendo alto riesgo de recurrencia y progresión rápida.
entre lesiones benignas y malignas es un reto diagnóstico, aun cuando la El ACC sólo puede curarse con la detección temprana y la ablación
pieza del tumor completo esté disponible. La clasificación histológica más quirúrgica completa. Los principales determinantes de mal pronóstico son
común es la calificación de Weiss, que toma en cuenta una gran proporción la rotura de la cápsula durante la cirugía inicial, metástasis al momento del
de contenido del núcleo celular con respecto al resto de la célula; tasa mitóti- diagnóstico y el tratamiento inicial en un centro no especializado. Si el
ca (>5/HPF); mitosis atípica; <25% de células claras; estructura difusa; pre- tumor primario invade órganos adyacentes, se debe considerar la ablación
sencia de necrosis, invasión venosa, e invasión de estructuras sinusoidales y en bloque de riñón y bazo, para disminuir el riesgo de recurrencia. Se pue-
de la cápsula del tumor. La presencia de tres o más elementos sugiere ACC. de considerar la cirugía en un paciente con metástasis si hay exceso grave
A pesar de que 60 a 70% de los ACC muestran evidencia bioquímica de de hormonas relacionado con el tumor. Esta indicación necesita ser com-
sobreproducción de esteroides, no son clínicamente aparentes en muchos parada con el riesgo quirúrgico, incluyendo complicaciones tromboembó-
pacientes por la producción relativamente ineficiente de esteroides por las licas y el retraso consiguiente en la introducción de otras opciones
células suprarrenocorticales cancerígenas. Los más comunes son el exceso terapéuticas. Los pacientes con ACC confirmado y extirpación exitosa del
en la producción de glucocorticoides y de precursores de andrógenos su- tumor primario, deben recibir tratamiento adyuvante con mitotano (o,p´-
prarrenales. La producción excesiva mixta de varias clases de corticoste- DDD), particularmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia deter-
roides por un tumor suprarrenal, en general, indica un proceso oncológico. minado por el tamaño tumoral >8 cm, signos histopatológicos de invasión
La estadificación del tumor al momento del diagnóstico (cuadro 406- vascular, invasión o rotura de la cápsula y un índice de proliferación Ki67
6) tiene implicaciones pronósticas importantes y requiere CT de tórax ≥10%. Si el paciente puede tolerar los efectos secundarios, el mitotano ad-
y abdomen en búsqueda de invasión de órganos locales, linfadenopatía ERRNVPHGLFRVRUJ
y yuvante debe continuarse por al menos 2 años. Es obligada la vigilancia
 CUADRO 4066 Sistema de clasificación para la estadificación INSUFICIENCIA SUPRARRENAL 2323
del carcinoma corticosuprarrenal Epidemiología La prevalencia de insuficiencia suprarrenal permanente,
bien documentada es de cinco en 10 000 en población general. El origen
Etapa más frecuente de la enfermedad es hipotalámico-hipofisario, con una pre-
ENSAT Etapa TNM Definiciones TNM
valencia de tres en 10 000, mientras que la insuficiencia suprarrenal pri-
I T1,N0,M0 T1, tumor ≤5 cm maria tiene una prevalencia de dos en 10 000. Casi la mitad de los últimos
N0, negativo a ganglios linfáticos casos es adquirida, la mayor parte ocasionada por destrucción autoinmu-
M0, sin metástasis a distancia
nitaria de las glándulas suprarrenales; la otra mitad es de causa genética,
ocasionada con mayor frecuencia por distintos bloqueos enzimáticos en la
II T2,N0,M0 T2, tumor >5 cm esteroidogénesis suprarrenal que afectan la biosíntesis de glucocorticoides
N0, negativo a ganglios linfáticos (p. ej., hiperplasia suprarrenal congénita).
M0, sin metástasis a distancia Es mucho más común la insuficiencia suprarrenal que se presenta por la
III T1-T2,N1,M0 N1, ganglio(s) linfáticos positivos supresión del eje HPA como consecuencia del tratamiento con glucocorticoi-
des exógenos, y ocurre en 0.5 a 2% de la población en países desarrollados.
T3-T4,N0-N1,M0 M0, sin metástasis a distancia
T3, infiltración tumoral al tejido circundante Etiología La insuficiencia suprarrenal primaria es ocasionada con más fre-
cuencia por la suprarrenalitis autoinmunitaria. La suprarrenalitis autoinmu-
T4, invasión tumoral a los órganos adyacen-
nitaria aislada causa 30 a 40% de los casos, mientras que 60 a 70% de los
tes o trombo tumoral venoso en la vena
cava o en la vena renal casos desarrolla insuficiencia suprarrenal como parte de un síndrome poli-
glandular autoinmunitario (APS, autoimmune polyglandular syndrome)
IV T1-T4,N0-N1,M1 M1, presencia de metástasis a distancia (cap. 408) (cuadro 406-7). La causa subyacente en 10% de los pacientes
Abreviatura: ENSAT, european network for the study of adrenal tumors; TNM, tumor, ganglios afectados con APS es la APS1, también denominada poliendocrinopatía
linfáticos, metástasis (tumor, node, metastasis). autoinmunitaria-candidosis-distrofia ectodérmica (APECED, autoimmune
polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). La APS1 se trans-
mite con un patrón autosómico recesivo y es ocasionado por mutaciones
regular de las concentraciones de mitotano en plasma (intervalo terapéu- en el gen regulador autoinmunitario AIRE. Las enfermedades autoinmu-
tico de 14 a 20 mg/L; las complicaciones neurotóxicas son más frecuentes nitarias asociadas se superponen con las observadas en APS2, sin embar-
con cifras >20 mg/L). El mitotano por lo general se inicia con 500 mg tres go, pueden incluir alopecia total, hipoparatiroidismo primario y en casos
veces al día, con un incremento gradual hasta una dosis máxima de 2 000 raros, linfoma. Los pacientes con APS1 desarrollan invariablemente can-
mg tres veces al día administrada por días (saturación a dosis altas) o se- didosis mucocutánea crónica, que en general se manifiesta en la infancia y
manas (saturación a dosis bajas) conforme se tolere. antecede a la insuficiencia suprarrenal por años o décadas. La APS2 es
Una vez que se logran concentraciones plasmáticas de mitotano en ran- mucho más prevalente y de herencia poligénica, con asociaciones confir-
go terapéutico, se puede ajustar la dosis para mantenerla en el rango de madas con la región génica HLA-DR3 en el complejo principal de histo-
1 000 a 1 500 tres veces al día. El tratamiento con mitotano altera la biosín- compatibilidad y regiones génicas distintas que participan en la regulación

tesis de cortisol y por tanto se necesita la sustitucion con glucocorticoides,
que debe administrarse al doble de la dosis utilizada generalmente en la
insuficiencia suprarrenal (p. ej., 20 mg tres veces al día) ya que el mitotano
aumenta la inactivación de glucocorticoides por la inducción de la activi-
dad de CYP3A4 hepático. Éste también aumenta a la globulina transporta-
dora de cortisol circulante, con lo que disminuye la fracción biodisponible
de cortisol libre. Las metástasis únicas pueden tratarse por medio de ciru-
gía o con ablación por radiofrecuencia, según sea apropiado. Si el tumor
recurre o progresa durante el tratamiento con mitotano, se considera la
CAPÍTULO 406
inmunológica (CTLA-4, PTPN22, CLEC16A). Las enfermedades autoin-
munitarias coincidentes más frecuentes incluyen enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, vitíligo e insuficiencia ovárica primaria. Las característi-
cas adicionales menos frecuentes incluyen diabetes tipo 1 y anemia perni-
ciosa ocasionada por deficiencia de vitamina B12.
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X tiene una incidencia de
1:20 000 varones y es ocasionada por mutaciones en el gen X-ALD que
codifica la proteína transportadora de la membrana peroxisomal (ABCD1,
peroxisomal membrane transporter protein), cuya alteración da como re-

Trastornos de la corteza suprarrenal

quimioterapia; el esquema establecido como primera línea es la combina-
ción de cisplatino, etopósido y doxorrubicina además de continuar con el
mitotano. Las metástasis óseas dolorosas responden a la radiación. La su-
pervivencia global en ACC aún es mala, con tasas de supervivencia a cinco
años de 30 a 40%, y una mediana de supervivencia de 15 meses en ACC
metastásico.
sultado la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (>24 átomos
de carbono). Casi 50% de los casos se manifiesta en la infancia temprana
con enfermedad de sustancia blanca rápidamente progresiva (ALD cere-
bral); 35% se presenta durante la adolescencia o en la adultez temprana
con características neurológicas indicativas de afectación del sistema ner-
vioso periférico y de la mielina (AMN, adrenomieloneuropatía). En el res-

C D

A B E F

FIGURA 40614. Estudios de imagen en el carcinoma corticosuprarrenal. MRI con proyecciones (A) frontal y (B) lateral, de un carcinoma corticosuprarrenal derecho
que fue descubierto de manera incidental. CT con proyecciones (C) coronal y (D) transversal, en las que se observa un carcinoma corticosuprarrenal del lado derecho.
Obsérvense los bordes irregulares y la estructura no homogénea. CT (E) y PET-CT (F) en las que se observa una metástasis peritoneal de un carcinoma corticosuprarre-
nal muy cercano al riñón derecho (flecha). ERRNVPHGLFRVRUJ
 2324 CUADRO 4067 Causas de insuficiencia suprarrenal primaria Las causas poco frecuentes de insuficiencia suprarrenal incluyen la des-
trucción de las glándulas suprarrenales como consecuencia de infección,
Diagnóstico Gen Características asociadas hemorragia o infiltración (cuadro 406-7); la suprarrenalitis tuberculosa
Síndrome poliglandu- AIRE Hipoparatiroidismo, candidosis aún es una causa frecuente de enfermedad en países en vías de desarrollo.
lar autoinmunitario mucocutánea crónica, otras Las metástasis suprarrenales con poca frecuencia ocasionan insuficiencia
1 (APS1, autoim- enfermedades autoinmunitarias, suprarrenal y esto ocurre sólo con metástasis bilaterales voluminosas.
mune polyglandular en pocos casos linfomas Son poco comunes las causas innatas de insuficiencia suprarrenal pri-
syndrome 1) maria, diferentes a la hiperplasia suprarrenal congénita y ocasionan menos
Síndrome poliglandu- Asociaciones Hipotiroidismo, hipertiroidismo, de 1% de los casos. Sin embargo, su dilucidación proporciona información
lar autoinmunitario con insuficiencia ovárica primaria, vití- importante con relación al desarrollo y fisiología suprarrenales. Las muta-
2 (APS2, autoim- HLA-DR3, ligo, diabetes mellitus tipo 1, ane- ciones que ocasionan insuficiencia suprarrenal primaria (cuadro 406-7)
mune polyglandular CTLA-4 mia perniciosa
syndrome 2 )
incluyen factores que regulan el desarrollo y la esteroidogénesis suprarrenal
(DAX-1, SF-1), la biosíntesis de colesterol, la importación y desdoblamiento
Suprarrenalitis autoin- Asociaciones
munitaria aislada con
(DHCR7, StAR, CYP11A1), así como elementos de la vía de respuesta su-
HLA-DR3, prarrenal a ACTH (MC2R, MRAP) (fig. 406-5) y factores que participan en
CTLA-4 la regulación redox (NNT) y en la reparación del DNA (MCM4, CDKN1C).
Hiperplasia suprarre- CYP21A2, Véase el cuadro 406-10 (véase tam- La insuficiencia suprarrenal secundaria es consecuencia de la disfun-
nal congénita (CAH, CYP11B1, bién el cap. 410) ción del componente hipotalámico-hipofisario del eje HPA (cuadro 406-
congenital adrenal CYP17A1, 8). Excluyendo la supresión yatrógena, la mayor parte de los casos son
hyperplasia) HSD3B2, POR ocasionados por tumores hipotalámicos o hipofisarios o su tratamiento
Hiperplasia suprarre- STAR, CYP11A1 Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, por cirugía o radiación (cap. 403). Causas más raras incluyen la apoplejía
nal congénita lipoi- insuficiencia gonadal (véase hipofisaria, ya sea como consecuencia de un adenoma hipofisario infarta-
dea (CLAH, congeni- también el cap. 410) do o por la reducción transitoria en el aporte sanguíneo a la hipófisis du-
tal lipoid adrenal rante la cirugía o después de la hemorragia rápida relacionada con el
hyperplasia) parto, también llamada síndrome de Sheehan. La deficiencia aislada de
Hipoplasia suprarrenal NR0B1(DAX-1), Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, ACTH rara vez es ocasionada por enfermedad autoinmunitaria o infiltra-
congénita (AHC, NR5A1 (SF-1) insuficiencia gonadal (véase ción hipofisaria (cuadro 406-8). Las mutaciones en POMC, precursora de
adrenal hypoplasia también el cap. 410) ACTH o en factores que regulan el desarrollo hipofisario son causas gené-
congenita)
ticas de deficiencia de ACTH (cuadro 406-8).
Adrenoleucodistrofia X-ALD Desmielinización del sistema ner-
(ALD), adrenomielo- vioso central (ALD) o médula espi- Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia
neuropatía (AMN) nal y nervios periféricos (AMN) suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) se caracterizan por la pérdi-
Deficiencia familiar de MC2R Talla baja da de la secreción de glucocorticoides y de mineralocorticoides (cuadro
glucocorticoides 406-9). En la insuficiencia suprarrenal secundaria sólo se observa deficiencia
MRAP Ninguna de glucocorticoides, la glándula suprarrenal se encuentra intacta y por tanto
PARTE 16

STAR Ninguna aún es capaz de regularse por el sistema RAA. La secreción de andrógenos
NNT Ninguna suprarrenales está alterada tanto en la insuficiencia suprarrenal primaria
MCM4 Retraso en el crecimiento, deficiencia
como en la secundaria (cuadro 406-9). La enfermedad hipotalámica-hipo-
de linfocitos citolíticos naturales fisaria puede ocasionar manifestaciones clínicas adicionales por la participa-
Síndrome triple A AAAS Alácrima, acalasia, deterioro neuro-
ción de otros ejes endocrinos (tiroides, gónadas, hormona del crecimiento,
lógico prolactina) o alteraciones visuales con hemianopsia temporal homónima
Síndrome de Smith- SLOS Enfermedad de la biosíntesis de
causada por compresión del quiasma. Es importante reconocer que la insu-
ficiencia suprarrenal yatrógena ocasionada por supresión del eje HPA por
Endocrinología y metabolismo

Lemli-Opitz colesterol asociada con retraso

mental, malformaciones craneo- glucocorticoides exógenos puede producir todos los síntomas asociados
faciales, retraso en el crecimiento con deficiencia de glucocorticoides (cuadro 406-9), si los glucocorticoides
Síndrome de Kearns- Deleciones de Oftalmoplejía externa progresiva, exógenos son interrumpidos de manera súbita. Sin embargo, los pacientes
Sayre DNA mito- degeneración retiniana pigmenta- tendrán manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing como resultado
condrial ria, defectos de conducción car- de la exposición excesiva a glucocorticoides.
diaca, insuficiencia gonadal, hipo- La insuficiencia suprarrenal crónica se manifiesta con signos y síntomas
paratiroidismo, diabetes tipo 1 relativamente inespecíficos, como fatiga y falta de energía, que con fre-
Síndrome IMAGe CDKN1C Retraso en el crecimiento intraute- cuencia retrasan o malinterpretan el diagnóstico (p. ej., depresión o anore-
rino, displasia metafisaria, anoma- xia). Una característica distintiva de la insuficiencia suprarrenal primaria
lías genitales es la hiperpigmentación, que es ocasionada por un exceso de estimulación
Infecciones suprarre- Tuberculosis, VIH, CMV, criptococosis, de ACTH sobre los melanocitos. La hiperpigmentación es más pronuncia-
nales histoplasmosis, coccidioidomicosis da en áreas cutáneas expuestas a mayor fricción o a fuerzas de corte y au-
Infiltración suprarrenal Metástasis, linfomas, sarcoidosis, menta con la exposición a la luz solar (fig. 406-15). Por el contrario, en la
amiloidosis, hemocromatosis insuficiencia suprarrenal secundaria, la piel tiene una palidez marcada por
Hemorragia Infección meningocócica (síndrome la falta de secreción de ACTH.
suprarrenal de Waterhouse-Friderichsen), sín- La hiponatremia es una característica bioquímica de la insuficiencia
drome antifosfolípido primario suprarrenal primaria y se identifica hasta en 80% de los pacientes al mo-
Inducido por fármacos Mitotano, aminoglutetimida, arbira- mento del diagnóstico, mientras que la hiperpotasemia se presenta en 40%
terona, trilostano, etomidato, de los casos al momento del diagnóstico inicial. La hiponatremia es oca-
ketoconazol, suramina, RU486 sionada sobre todo por deficiencia de mineralocorticoides, pero también
Suprarrenalectomía Por ejemplo, en el tratamiento del puede ocurrir en la insuficiencia suprarrenal secundaria por la disminu-
bilateral síndrome de Cushing o después ción en la inhibición de ADH por cortisol, lo que da como resultado un
de nefrectomía bilateral síndrome leve de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH,
Abreviatura: AIRE, regulador autoinmune; CMV, citomegalovirus; DSD, trastorno de desarrollo syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone). La deficien-
sexual (disorder sex development); MC2R, receptor a ACTH; MCM4, homólogo 4 deficiente en cia de glucocorticoides también ocasiona un ligero aumento de las con-
el mantenimiento de minicromosomas (mini chromosome maintenance-deficient 4 homolo-
gue); MRAP, proteína accesoria MC2R (MC2R-accesory protein); NNT, nicotinamida nucleótido
centraciones de TSH que se normalizan en días a semanas después del
transhidrogenasa (nicotinamide nucleotide transhydrogenase). inicio de la sustitución con glucocorticoides.
La insuficiencia suprarrenal aguda generalmente se presenta después
de un periodo prolongado de manifestaciones inespecíficas y se observa con
tante 15%, la insuficiencia suprarrenal es la única manifestación. Las más frecuencia en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, por pér-
mutaciones distintas se manifiestan con penetrancia y fenotipos variables dida de la secreción de glucocorticoides y mineralocorticoides. La hipoten-
al interior de las familias afectadas. ERRNVPHGLFRVRUJ
sión ortostática puede progresar a choque hipovolémico. La insuficiencia
 CUADRO 4068 Causas de insuficiencia suprarrenal secundaria
Diagnóstico Gen Características asociadas
Tumores hipofisarios Dependiendo del tamaño del tumor
(adenomas endocrinos y de la localización: alteración de
activos e inactivos; los campos visuales (hemianopsia
muy raro carcinoma) bilateral), hiperprolactinemia,
hipotiroidismo secundario, hipo-
gonadismo, deficiencia de hor-
mona del crecimiento
Otras tumoraciones que Craneofaringioma, meningioma,
afectan la región hipo- ependimoma, metástasis
talámica-hipofisaria
Radiación hipofisaria Radiación administrada para tumores
hipofisarios, tumores cerebrales o
radiación craneoespinal en leucemia
Hipofisitis Asociada con frecuencia al embarazo;
autoinmunitaria puede presentarse como panhipo-
pituitarismo o como deficiencia de
ACTH aislada; puede estar asociada
con enfermedad tiroidea autoinmu-
nitaria, con menor frecuencia vití-
ligo, insuficiencia ovárica primaria,
diabetes tipo 1, anemia perniciosa
Apoplejía/hemorragia Infarto hemorrágico de adenomas
hipofisaria hipofisarios grandes o infarto hipo-
fisario secundario a hemorragia
traumática grave (p. ej., cirugía o
embarazo: síndrome de Sheehan)
Infiltración hipofisaria Tuberculosis, actinomicosis, sarcoidosis,
histiocitosis X, granulomatosis con
poliangiítis (Wegener), metástasis
Inducido por fármacos Exceso crónico de glucocorticoides
(endógenos o exógenos)
Deficiencia congénita ais- TBX19 (Tpit)
lada de ACTH
Deficiencia combinada PROP-1 Desarrollo progresivo de CPHD en el
de hormonas siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/
hipofisarias (CPHD) FSH, ACTH
HESX1 CPHD y displasia septoóptica
LHX3 CPHD y limitación para la rotación
del cuello, sordera neurosensitiva
LHX4 CPHD y anormalidades cerebelosas
SOX3 CPHD y retraso mental variable
Deficiencia de proopio- POMC Obesidad de inicio temprano, pig-
melanocortina (POMC) mentación roja del cabello
Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotrópica; GH, hormona del crecimiento; LH/FSH,
hormona luteinizante/hormona foliculoestimulante; PRL, prolactina; TSH, hormona estimu-
lante de la tiroides.
suprarrenal puede imitar características de abdomen agudo con dolor abdo-
minal, náusea, vómito y fiebre. En algunos casos, la presentación inicial pue-
de asemejar una enfermedad neurológica, con menor reactividad que
progresa a estupor y coma. Una enfermedad concomitante, cirugías u otro
factor de tensión fisiológica o incremento en la inactivación de glucocorti-
coides (p. ej., hipertiroidismo) pueden desencadenar una crisis suprarrenal.
Diagnóstico Éste se establece con la prueba corta de cosintropina, una
herramienta segura y confiable con excelente valor diagnóstico predictivo
(fig. 406-16). El punto de referencia para la insuficiencia se define por lo
general como concentraciones de cortisol <500 a 550 nmol/L (18-20
μg/100 mL) con muestras obtenidas 30 a 60 minutos después de la estimu-
lación con ACTH; el punto de referencia exacto depende del análisis con
que se cuente. Durante la fase inicial de la alteración del HPA (p. ej., en las
cuatro semanas de la insuficiencia hipofisaria), los pacientes aún pueden
responder a estimulación exógena con ACTH. En esta circunstancia, la
prueba de tolerancia a la insulina es una opción alterna, pero es más inva-
siva y debe realizarse sólo bajo vigilancia especializada (véase antes). La
inducción de hipoglucemia está contraindicada en individuos con diabetes
mellitus, enfermedad cardiovascular o antecedentes de crisis convulsivas. TRATAMIENTO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
Las cuantificaciones al azar de cortisol en suero tienen utilidad diagnóstica
limitada, así como las concentraciones basales de cortisol que pueden La insuficiencia suprarrenal aguda requiere del inicio inmediato de rehi-
estar disminuidas simultáneamente a causa del ritmo diurno fisiológico de dratación, por lo general con solución salina a tasa inicial de 1 L/h con
la secreción de cortisol (fig. 406-3). De manera similar, muchos pacientesERRNVPHGLFRVRUJ
vigilancia cardiaca continua. La sustitución con glucocorticoides debe
CUADRO 4069 Signos y síntomas de la insuficiencia suprarrenal 2325
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de glucocorticoides
TB>fatiga y falta de energía
Pérdida de peso, anorexia
Mialgia, dolor articular
Fiebre
Anemia normocrómica, linfocitosis, eosinofilia
TSH ligeramente aumentada (por pérdida de inhibición por retroalimentación
de la liberación de TSH)
Hipoglucemia (más frecuente en niños)
Hipotensión arterial, hipotensión postural
Hiponatremia (por pérdida de inhibición por retroalimentación de la liberación
de AVP)
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de mineralocorticoides
(sólo en insuficiencia suprarrenal primaria)
Dolor abdominal, náusea y vómito
Mareo, hipotensión postural
Deseo de consumir sal
Hipotensión arterial, hipotensión postural
Aumento de creatinina en suero (por pérdida de volumen)
Hiponatremia
Hiperpotasemia
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de andrógenos
suprarrenales
Falta de energía
Piel seca y prurito (en mujeres)
Pérdida de la libido (en mujeres)
Pérdida de vello púbico y axilar (en mujeres)
CAPÍTULO 406
Otros signos y síntomas
Hiperpigmentación (solamente en insuficiencia suprarrenal primaria) [por
exceso de péptidos derivados de la proopiomelanocortina (POMC)]
Piel pálida con color de alabastro (solamente en insuficiencia suprarrenal
secundaria) [por deficiencia de péptidos derivados de POMC]
Abreviaturas: AVP, arginina vasopresina; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen concentraciones basales
Trastornos de la corteza suprarrenal
de cortisol relativamente normales, pero no desencadenan una respuesta
apropiada de cortisol después de la administración de ACTH, la cual pue-
de ser identificada solamente con pruebas de estimulación. Las pruebas
para establecer el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal no deben retra-
sar el tratamiento. Por tanto, en un paciente con sospecha de crisis supra-
rrenal, es razonable obtener muestras sanguíneas para cuantificar cortisol
basal e iniciar el tratamiento de sustitución y posponer las pruebas forma-
les de estimulación hasta tiempo después.
Una vez que se ha confirmado la insuficiencia suprarrenal, el siguiente
paso es cuantificar la ACTH en plasma; concentraciones altas o inapropia-
damente bajas definen el origen primario y secundario de la enfermedad,
respectivamente (fig. 406-16). La renina aumentada en plasma confirmará
la presencia de deficiencia de mineralocorticoides en la insuficiencia supra-
rrenal primaria. Al momento del diagnóstico, los pacientes con insuficiencia
suprarrenal primaria deben contar con estudios iniciales de autoanticuerpos
contra esteroides como un marcador de suprarrenalitis autoinmunitaria.
Si estas pruebas son negativas, está indicado el estudio de suprarrenales
con CT para investigar posible hemorragia, infiltración o tumoraciones.
En pacientes varones con autoanticuerpos negativos en plasma, se deben
cuantificar ácidos grasos de cadena muy larga para excluir X-ALD. Se de-
ben realizar estudios de MRI para hipotálamo e hipófisis en pacientes con
ACTH inapropiadamente baja en presencia de déficit confirmado de corti-
sol. Deben investigarse con cuidado las características sugestivas de apople-
jía hipofisaria previa, como cefalea grave de inicio súbito o antecedentes de
traumatismo de cráneo, en particular en pacientes sin lesión obvia por
MRI.
 2326

A B
PARTE 16

C D

FIGURA 40615. Características clínicas de la enfermedad de Addison. Nótese la hiperpigmentación en áreas de mayor fricción, como (A) pliegues palmares, (B)
Endocrinología y metabolismo

dorso del pie, (C) pezones y axila y (D) hiperpigmentación en placa de la mucosa bucal.

iniciarse mediante la inyección en bolo de 100 mg de hidrocortisona, curvas diarias de cortisol en suero, muestran si se tomó o no la hidrocor-
seguido de la administración de 100 a 200 mg de hidrocortisona en 24 h, tisona, pero no proporcionan información confiable acerca de la calidad
ya sea en goteo continuo o con inyecciones en bolo IV o IM. La sustitu- de la sustitución. En pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria
ción de mineralocorticoides debe iniciarse cuando la dosis diaria de hi- aislada, la vigilancia debe incluir estudios iniciales para enfermedad ti-
drocortisona se ha disminuido a <50 mg porque las dosis elevadas de roidea autoinmunitaria, y los pacientes femeninos deben estar cons-
hidrocortisona brindan suficiente estimulación de los receptores de mi- cientes de la posibilidad de insuficiencia ovárica primaria. El tratamiento
neralocorticoides. suprafisiológico de glucocorticoides con dosis equivalentes a 30 mg de
La sustitución con glucocorticoides para el tratamiento de la insu- hidrocortisona o más afecta el metabolismo óseo y estos pacientes de-
ficiencia suprarrenal crónica debe administrarse a una dosis que susti- ben contar con mediciones regulares de la densidad mineral ósea.
tuya la producción fisiológica diaria de cortisol, que por lo general se Todos los pacientes con insuficiencia suprarrenal necesitan ser instrui-
logra con la administración oral de 15 a 25 mg de hidrocortisona en dos sobre la necesidad de ajustar la dosis de glucocorticoides en situa-
dos o tres dosis divididas. ciones de estrés. Éstos generalmente consisten en duplicar la dosis oral
El embarazo requiere de un aumento de 50% en la dosis de hidrocor- habitual de glucocorticoides en el caso de enfermedades concomitan-
tisona durante el último trimestre. En todos los pacientes, al menos la tes con fiebre y reposo en cama, así como la necesidad de inyecciones
mitad de la dosis diaria debe administrarse en la mañana. Actualmente, de hidrocortisona con dosis diaria de 100 mg en casos de vómito pro-
las preparaciones disponibles de glucocorticoides no reproducen el longado, cirugía o traumatismo. Los pacientes que viven o viajan a re-
ritmo fisiológico de secreción del cortisol (fig. 406-3). Los glucocorticoi- giones con acceso difícil a los servicios de salud deben llevar un equipo
des de larga acción como la prednisolona o la dexametasona, no son de emergencia para autoinyección de hidrocortisona, además de sus
los preferidos porque ocasionan una exposición aumentada a gluco- brazaletes y tarjetas de emergencia de uso de esteroides.
corticoides por la activación prolongada de receptores de glucocorti- La sustitución con mineralocorticoides en la insuficiencia supra-
coides en periodos de secreción fisiológicamente baja de cortisol. No rrenal primaria se inicia con una dosis de 100 a 150 μg de fludrocorti-
existen equivalencias bien establecidas de dosis, pero como guía, la sona. La conveniencia del tratamiento se valora mediante toma de la
equipotencia se puede asumir en 1 mg de hidrocortisona, 1.6 mg de presión arterial, en posición sedente y de pie, para detectar una dismi-
acetato de cortisona, 0.2 mg de prednisolona, 0.25 mg de prednisona nución postural que sugiera hipovolemia. Además, deben cuantificarse
y 0.025 mg de dexametasona. con frecuencia el sodio en suero, potasio y renina plasmática. Las con-
La vigilancia del tratamiento de sustitución con glucocorticoides se centraciones de renina deben mantenerse en el intervalo de referencia,
basa principalmente en los antecedentes y la exploración física de sig- en límites altos. Los cambios en la dosis de glucocorticoides también
nos y síntomas sugestivos de menor o mayor sustitución de glucocor- pueden impactar en la sustitución de mineralocorticoides, porque el
ticoides, incluyendo la valoración del peso corporal y de la presión cortisol también se une al receptor de mineralocorticoides; 40 mg de
sanguínea. La ACTH en plasma, el cortisol libre en orina de 24 horasERRNVPHGLFRVRUJ
o las hidrocortisona son equivalentes a 100 μg de fludrocortisona. En pa-
 ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON SOSPECHA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL 2327
Sospecha clínica de insuficiencia suprarrenal
QÊSEJEB
EF
QFTP
GBUJHB
IJQPUFOTJÓO
QPTUVSBM
IJQFSQJHNFOUBDJÓO
IJQPOBUSFNJB

Estudios iniciales o confirmación del diagnóstico

r
$PSUJTPM
FO
QMBTNB
B
MPT

NJO
EFTQVÊT
EF

çH
EF
DPTJOUSPQJOB
*.
P
*7



DPSUJTPM
EFTQVÊT
EF
BENJOJTUSBS
DPTJOUSPQJOB

ONPM-

r
#JPNFUSÎB
IFNÃUJDB
DPNQMFUB
TPEJP
QPUBTJP
DSFBUJOJOB
VSFB
Z
54)
FO
TVFSP

Diagnóstico diferencial
"$5)
FO
QMBTNB
SFOJOB
FO
QMBTNB
BMEPTUFSPOB
FO
TVFSP

Insuficiencia suprarrenal primaria Insuficiencia suprarrenal secundaria

"$5)
BMUB
SFOJOB
BMUB "$5)
CBKB
B
OPSNBM
SFOJOB
BMEPTUFSPOB
CBKB
OPSNBM
BMEPTUFSPOB
OPSNBM

4VTUJUVDJÓO
DPO

4VTUJUVDJÓO
DPO
HMVDPDPSUJDPJEFT
HMVDPDPSUJDPJEFT

NJOFSBMPDPSUJDPJEFT

Autoanticuerpos suprarrenales .3*
EF
IJQÓGJTJT

Positivo Negativo Positivo Negativo

r
4VQSBSSFOBMJUJT
r
3BZPT
9
EF
UÓSBY r
y"OUFDFEFOUF
EF

autoinmunitaria r
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tratamiento con
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CAPÍTULO 406
autoinmunitario


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very long chain fatty acids

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autoinmunitaria


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Trastornos de la corteza suprarrenal

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7-$'"↑

suprarrenal congénita


0)1↑

FIGURA 40616. Tratamiento del paciente con sospecha de insuficiencia suprarrenal. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CBC, biometría hemática completa
(complete blood count); MRI, imagen por resonancia magnética (magnetic resonance imaging); PRA, actividad de renina plasmática (plasma renin activity); TSH, hormona
estimulante de la tiroides.

cientes que viven o viajan en áreas con condiciones climáticas caluro- zimático P450 oxidorreductasa que sirve como un donante de electrones
sas o tropicales, la dosis de fludrocortisona debe aumentarse de 50 a para CYP21A2 y CYP17A1 (fig. 406-1). Invariablemente, los pacientes
100 μg durante el verano. También es necesario ajustar las dosis de afectados por CAH presentan deficiencia de glucocorticoides. Dependien-
mineralocorticoides durante el embarazo, por la actividad antiminera- do del paso exacto del bloqueo enzimático también pueden ocasionar exce-
locorticoide de la progesterona, pero se necesita con menos frecuencia so en la producción de mineralocorticoides o deficiencia en la producción
que el ajuste de dosis de hidrocortisona. La renina en plasma no sirve de esteroides sexuales (cuadro 406-10). El diagnóstico de CAH se establece
como método de vigilancia durante el embarazo, porque la renina au- fácilmente con la cuantificación de los esteroides previos a los distintos blo-
menta de manera fisiológica durante la gestación. queos enzimáticos, ya sea en suero o en orina, preferentemente con el uso
La sustitución de andrógenos suprarrenales es una opción en pa- de análisis basado en espectrometría de masas (cuadro 406-10).
cientes con falta de energía, a pesar de la sustitución óptima de glucocor- Las mutaciones en CYP21A2 son la causa más prevalente de CAH y cau-
ticoides y mineralocorticoides. También puede estar indicada en mujeres san 90 a 95% de los casos. La deficiencia de 21 hidroxilasa altera la biosínte-
con características de deficiencia de andrógenos, incluyendo pérdida de sis de glucocorticoides y mineralocorticoides (fig. 406-1), con disminución
la libido. La sustitución con andrógenos suprarrenales se puede lograr de la retroalimentación negativa a través del eje HPA. Esto lleva a un aumen-
con la administración de 25 a 50 mg de DHEA una vez al día. El tratamien- to de la liberación hipofisaria de ACTH que dirige el incremento en la bio-
to se supervisa mediante la cuantificación de DHEAS, androstenediona, síntesis de precursores de andrógenos suprarrenales y el consiguiente exceso
testosterona y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, de andrógenos. El grado de alteración en la secreción de glucocorticoides y
sex hormone-binding globulin), 24 h después de la última dosis de DHEA. mineralocorticoides depende de la gravedad de las mutaciones.
Las principales mutaciones de pérdida de función dan como resultado
deficiencia combinada de glucocorticoides y mineralocorticoides (CAH
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA clásica, de presentación neonatal), mientras que las mutaciones menos
(Véase también el cap. 410) La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, graves solamente afectan la biosíntesis de glucocorticoides (CAH virili-
congenital adrenal hyperplasia) es ocasionada por mutaciones en genes que zante simple, de presentación neonatal o en la infancia temprana). Las
codifican enzimas esteroidógenas que participan en la biosíntesis de gluco- mutaciones más leves ocasionan el fenotipo clínico menos grave, la hiper-
ERRNVPHGLFRVRUJ
corticoides (CYP21A2, CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1) o en el cofactor en- plasia suprarrenal congénita no clásica, que generalmente se manifiesta
 2328 CUADRO 40610 Variantes de hiperplasia suprarrenal congénita
Variante Gen Impacto sobre la biosíntesis de esteroides Esteroides en suero (y orina) como marcadores diagnósticos
Deficiencia de 21 hidroxilasa CYP21A2 Deficiencia de glucocorticoides, deficiencia de 17-hidroxiprogesterona, 21 desoxicortisol (pregnantriol,
(21OHD) mineralocorticoides, exceso de andrógenos 17-hidroxipregnenolona, pregnantriolona)
suprarrenales
Deficiencia de 11β-hidroxilasa CYP11B1 Deficiencia de glucocorticoides, exceso de mineralo- 11-desoxicortisol, 11-desoxicorticosterona (tetrahi-
(11OHD) corticoides, exceso de andrógenos suprarrenales dro-11-desoxicortisol, tetrahidro- 11-desoxicorticosterona)
Deficiencia de17α-hidroxilasa CYP17A1 (Deficiencia de glucocorticoides), exceso de mine- 11-desoxicorticosterona, corticosterona, pregnenolona, pro-
(17OHD) ralocorticoides, deficiencia de andrógenos gesterona (tetrahidro-11-desoxicorticosterona, tetrahidro-
corticosterona, pregnandiol)
Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide HSD3B2 Deficiencia de glucocorticoides (deficiencia de 17-hidroxipregnenolona (pregnantriol)
deshidrogenasa (3bHSDD) mineralocorticoides), exceso de andrógenos
suprarrenales
Deficiencia de P450 oxidorreduc- POR Deficiencia de glucocorticoides (exceso de minera- Pregnenolona, progesterona, 17-hidroxiprogesterona (preg-
tasa (ORD) locorticoides), deficiencia de andrógenos, mal- nandiol, pregnantriol)
formaciones esqueléticas

durante la adolescencia y la adultez temprana, con producción de gluco-
corticoides conservada.
El exceso de andrógenos está presente en todos los pacientes y se manifies-
ta con una amplia variedad fenotípica, que va desde virilización grave de los
genitales externos en niñas recién nacidas (p. ej., trastorno de desarrollo se-
xual 46,XX) hasta hirsutismo y oligomenorrea que imita el fenotipo de sín-
drome de ovarios poliquísticos en mujeres jóvenes con CAH no clásica. En
países que no realizan detección neonatal de CAH, los varones con CAH clá-
sica por lo general se presentan con crisis suprarrenales que ponen en riesgo
la vida, en las primeras semanas de vida (crisis de pérdida de sal); un genotipo
virilizante simple se manifiesta en la infancia temprana con pseudopubertad
precoz y edad ósea avanzada, mientras que los varones con CAH no clásica
por lo general se detectan solamente a través de estudios familiares.
El tratamiento con glucocorticoides es más complejo que para otras
causas de insuficiencia suprarrenal primaria, porque no solamente necesita
PARTE 16
tantes del tratamiento con glucocorticoides el optimizar el desarrollo pu-
beral y el crecimiento, además de prevenir las crisis suprarrenales y tratar
el trastorno de desarrollo sexual 46,XX. En adultos, el objetivo cambia a
preservar la fertilidad y prevenir los efectos secundarios del exceso de tra-
tamiento con glucocorticoides, principalmente el síndrome metabólico y la
osteoporosis. La fertilidad puede estar comprometida en mujeres por la
oligomenorrea/amenorrea con anovulación crónica como consecuencia
del exceso de andrógenos. Los varones pueden desarrollar tumores testicu-
lares de restos suprarrenales (fig. 406-17). Éstos consisten de células hiper-
plásicas con características suprarrenocorticales localizadas en la red
testicular y no deben confundirse con tumores testiculares. Los tumores
testiculares de restos suprarrenales pueden comprometer la producción de
espermatozoides e inducir fibrosis que puede ser irreversible.
TRATAMIENTO HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

de sustitución de los glucocorticoides faltantes, además requiere de supri-

mir la ACTH aumentada y el consiguiente exceso de andrógenos. El trata-
miento actual se dificulta ante la falta de preparaciones de glucocorticoides
que imiten el perfil de secreción diurna de cortisol, resultando en un perio-
do prolongado de estimulación con ACTH y la producción de andrógenos
durante las primeras horas de la mañana. En la infancia, son metas impor-
Endocrinología y metabolismo
La hidrocortisona es una buena opción de tratamiento para evitar las
crisis suprarrenales, sin embargo, se puede necesitar prednisolona de
acción prolongada para controlar el exceso de andrógenos. En niños, la
hidrocortisona se administra en dosis divididas de 1 a 1.5 veces la tasa
de producción normal de cortisol (casi 10 a 13 mg/m2 por día). En adul-

A B

C D

FIGURA 40617. Imágenes en hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia). CT de suprarrenales que muestra hiperplasia bilateral
homogénea en un paciente joven con CAH clásica (A) e hiperplasia macronodular bilateral (B) en un paciente de edad madura con CAH clásica y mal control de la
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enfermedad a largo plazo. MRI ponderada en T1 (C) y ponderada en T2 (D) con imágenes que muestran tumores testiculares bilaterales de restos suprarrenales (fle-
chas) en un paciente joven con hiperplasia suprarrenal congénita perdedora de sal. (Cortesía de N. Reisch.)
tos, si no es suficiente la hidrocortisona, los glucocorticoides de acción
intermedia (p. ej., la prednisona) pueden administrarse utilizando la
menor dosis necesaria para suprimir el exceso de producción de andró-
genos. Para lograr la fertilidad, puede ser necesario el tratamiento con
dexametasona, pero solamente deberá administrarse durante el perio-
do más corto posible, para limitar los efectos metabólicos secundarios.
La vigilancia bioquímica debe incluir androstenediona y testosterona,
buscando el intervalo de referencia normal específico para cada sexo. La
17-hidroxiprogesterona (17OHP, 17-hydroxyprogesterone) es un marca-
dor útil de tratamiento excesivo, basándose en las concentraciones de
17OHP dentro del intervalo normal de individuos sanos. El tratamiento
excesivo con glucocorticoides puede suprimir el eje hipotálamo-hipófi-
sis-gónada. Por tanto, el tratamiento necesita ser cuidadosamente dosi-
ficado para controlar las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Las dosis de estrés de glucocorticoides debe administrar de dos a
tres veces la dosis diaria en casos de cirugía, enfermedad aguda o trau-
matismo grave. La CAH mal controlada puede ocasionar hiperplasia
corticosuprarrenal, que le da el nombre a la enfermedad y puede pre-
sentarse como hiperplasia macronodular posterior al exceso de ACTH
de larga duración (fig. 406-17). Las áreas nodulares pueden desarrollar
producción autónoma de andrógenos suprarrenales y no responder al
tratamiento con glucocorticoides.
Las necesidades de mineralocorticoides cambian durante la vida y
son mayores en los niños, lo que se explica por la resistencia relativa a
los mineralocorticoides que disminuyen con la maduración en desarro-
llo del riñón. Los niños con CAH generalmente reciben sustitución con
mineralocorticoides y sal. Sin embargo, los jóvenes adultos con CAH
deben tener una revaloración de su reserva de mineralocorticoides. La
renina en plasma debe vigilarse de manera regular y mantenerse en la
mitad superior del intervalo de referencia normal.
rencia del lenguaje clínico coloquial, la OMS restringe el término feocro- 2329
mocitoma a los tumores suprarrenales y aplica el de paraganglioma a los
tumores localizados en todas las demás regiones.
Se desconoce la causa de los feocromocitomas y paragangliomas esporá-
dicos. A pesar de ello, 25 a 33% de los enfermos tiene un cuadro hereditario
que incluye mutaciones en la línea germinativa de los genes clásicamente
reconocidos: RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC y SDHD, o en los genes identifi-
cados recientemente: SDHA, SDHAF2, TMEM127 y MAX. Se ha demostra-
do la inactivación bialélica de los genes VHL, NF1 y SDH, en tanto que las
mutaciones de RET desencadenan la actividad de tirosina cinasa del receptor.
SDH es una enzima del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocon-
drial. La proteína VHL es un componente de la ligasa de ubiquitina E3. Las
mutaciones de VHL disminuyen la degradación de proteína, de lo cual resul-
ta una regulación positiva de los componentes que intervienen en la progre-
sión del ciclo celular, el metabolismo de la glucosa y la “captación” de oxígeno.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico es tan variable que al feocromocitoma se le ha denomi-
nado el “gran simulador” (cuadro 407-1). Entre los síntomas iniciales, son
típicos los episodios de palpitaciones, cefaleas e hiperhidrosis (sudoración
profusa) y constituyen la tríada clásica. La presencia de las tres manifesta-
ciones, junto con hipertensión, aumenta las posibilidades de que se trate
de un feocromocitoma. Por otra parte, la neoplasia puede ser asintomática
durante años y algunos tumores han alcanzado tamaño importante antes
de que la persona percibiera los síntomas.
El signo predominante es la hipertensión. En forma clásica, los enfermos
tienen la variante episódica de ella, pero también es frecuente la hiperten-
sión sostenida. Las crisis catecolamínicas pueden originar insuficiencia car-
diaca, edema pulmonar, arritmias y hemorragia intracraneal. Durante los
episodios de liberación de la hormona, que surgen con intervalos muy dife-
rentes, la persona está ansiosa, pálida y muestra taquicardia y palpitaciones.
Los paroxismos por lo general duran menos de 1 h y pueden desencade-
narse por cirugía, cambios de posición, ejercicios, embarazo, micción (en

CAPÍTULO 407
particular en los feocromocitomas de la vejiga) y diversos fármacos (como
antidepresivos tricíclicos, opioides y metoclopramida).

407 Feocromocitoma
Hartmut P. H. Neumann
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la documentación del exceso de catecolaminas,
por métodos bioquímicos y la localización del tumor por medio de estu-
dios de imágenes. Ambas modalidades tienen igual importancia, aunque
por costumbre lo primero que se hace es cuantificar las catecolaminas o las
Los feocromocitomas y los paragangliomas son tumores productores de

Feocromocitoma
metanefrinas (sus metabolitos metilados).
catecolaminas provenientes del sistema nervioso simpático o parasimpáti-
co. Estas neoplasias pueden surgir en forma esporádica o heredarse como Estudios bioquímicos Los feocromocitomas y los paragangliomas sinteti-
partes del síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, enfermedad zan y almacenan catecolaminas y entre ellas están la noradrenalina, la
de Von Hippel-Lindau u otros síndromes que se acompañan de feocromo- adrenalina y la dopamina. Entre los elementos básicos del diagnóstico
citomas. La identificación del feocromocitoma permite diagnosticar una están el incremento de las concentraciones plasmáticas y urinarias de las
causa reversible de hipertensión, y su extirpación evita crisis hipertensivas catecolaminas y de las metanefrinas. La actividad hormonal de los tumo-
potencialmente letales. El cuadro inicial es variable y va de un incidentalo- res es fluctuante, por lo cual hay una enorme variación entre las cuantifi-
ma suprarrenal hasta un paciente con crisis hipertensivas y complicaciones caciones seriadas de las catecolaminas. Por otra parte, muchos tumores
cerebrovasculares o cardiacas. generan de manera continua metabolitos O-metilados, detectados por
cuantificaciones de metanefrina.
EPIDEMIOLOGÍA Las catecolaminas y las metanefrinas se cuantifican con muchos méto-
Se ha calculado que el feocromocitoma afecta de dos a ocho de cada mi- dos diferentes, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento,
llón de personas al año y que en promedio 0.1% de sujetos hipertensos prueba de ELISA y cromatografía líquida/espectrometría de masas. Dentro
tiene una neoplasia de ese tipo. La media de edad en el momento del diag- del marco clínico en que surja la sospecha de feocromocitoma (p. ej., si las
nóstico es a los 40 años, si bien los tumores pueden surgir desde al inicio cifras obtenidas con tales técnicas aumentan tres veces el límite superior de
de la niñez hasta etapas avanzadas de la vida. La “regla de los dieces” refe- lo normal) es muy probable que sí exista, sin importar el estudio realizado.
rida a los feocromocitomas indica que, en promedio, 10% son bilaterales, Pero, como se resume en el cuadro 407-2, es muy variable la sensibilidad y
10% son extrasuprarrenales y 10% son cancerosos. la especificidad de los estudios bioquímicos que se practican y dichas dife-
rencias son importantes cuando se valoran pacientes con incremento mar-
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA ginal de diferentes compuestos. Se practican de forma generalizada y se
Los feocromocitomas y los paragangliomas son neoplasias muy vasculari- usan a menudo como métodos iniciales de valoración, estudios en orina
zadas que provienen de células derivadas de tejido paraganglionar simpá- que cuantifican metanefrinas (totales o fraccionadas) y catecolaminas. De
tico (como la médula suprarrenal) o parasimpático (como el cuerpo los estudios mencionados los más sensibles son los de las metanefrinas
carotídeo o el glomus vagal) (fig. 407-1). El término feocromocitoma refle- fraccionadas y las catecolaminas. Los estudios en plasma son más cómodos
ja el color oscuro de su parénquima ocasionado por la oxidación cromafí- e incluyen cuantificaciones de catecolaminas y metanefrinas. Las cuantifi-
nica de catecolaminas. Se han utilizado diversos nombres para describir caciones de metanefrinas en plasma son las más sensibles y también las
estos tumores en cuestión, pero muchos clínicos utilizan el de feocromoci- menos susceptibles de generar falsos positivos por estrés, incluida la pun-
toma para describir los tumores sintomáticos productores de catecolami- ción venosa. La incidencia de resultados falsos positivos ha disminuido con
nas, como los situados en el espacio retroperitoneal extrasuprarrenal, la la introducción de nuevos métodos, pero las respuestas al estrés fisiológico
pelvis y el tórax. El término paraganglioma se usa para describir las neo- y los fármacos que incrementan la concentración de catecolaminas siguen
plasias productoras de catecolaminas en la base del cráneo y en el cuello; ocasionando confusión en los resultados. Como las neoplasias son relativa-
ERRNVPHGLFRVRUJ
estos tumores secretan muy pocas catecolaminas o no las secretan. A dife- mente raras, es posible que los incrementos marginales sean resultados po-