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RELACION ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA CUALITATIVA Establecer la relacin existente entre la estructura qumica de los medicamentos y su accin farmacolgica es un problema complejo. Unas veces se ha negado la existencia de esta relacin, mientras otras, por el contrario, se ha exagerado indebidamente. No se pueden establecer predicciones seguras, porque el balance de las irregularidades suma tanto como el de las regularidades; un mismo efecto farmacodinmico puede aparecer en familias qumicas muy diferentes y, por el contrario, una mnima modificacin de una molcula conduce a profundas transformaciones de sus propiedades biolgicas. Sin embargo, variaciones graduales en la estructura qumica de los frmacos pueden mejorar sus propiedades teraputicas. En series limitadas de cuerpos (barbitricos, cardiotnicos, analgsicos, anestsicos locales, etc.) modificaciones en la estructura qumica de los mismos producen cambios previsibles en su actividad farmacolgica. Debe tenerse en cuenta que no se puede excluir la intervencin de las propiedades fsicas en los efectos farmacodinmicos: la llegada de los medicamentos a los tejidos es funcin de su capacidad para atravesar las membranas celulares, que dependen de propiedades fsicas tales como: solubilidad en agua y lipoides, basicidad, punto isoelctrico, volatilidad, equilibrios de disociacin, etc. Recurdese la Ley de Meyer y Overton, que relaciona la accin hipotnica con la solubilidad en agua y lpidos; claro que las propiedades fsicas dependen tambin de la estructura qumica. Los grupos activos, aquellos que modifican la reactividad de un frmaco influyendo en su actividad biolgica, se clasifican en tres grupos fundamentales: a) Elementos: halgenos (flor, cloro, bromo, iodo), arsnico, fsforo, antimonio, azufre, etc. b) Grupos apolares: fenilo, bencilo, metilo, metileno, grupos alqulicos, etc. c) Grupos polares: hidroxilo, carbonilo, amino, imino, amida, etc. Los grupos apolares aumentan la liposolubilidad, mientras que los polares incrementan la hidrosolubilidad, pudiendo modificar el paso de los frmacos a travs de las membranas biolgicas. RELACIONES EN SERIES HOMOLOGAS Dejando aparte los componentes inorgnicos que tiene efectos muy variables sobre las clulas vivas cabe esperar que estudiando series homologas se puede establecer una relacin entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica; as se ha comprobado que alargando las cadenas carbonadas hasta C59 se incrementan los efectos farmacolgicos, pero un alargamiento ulterior puede traer consigo una disminucin del efecto; sin embargo, en los aldehdos, loa ms antispticos son los de menor peso molecular. En la serie aliftica las cadenas no saturadas son ms activas que las saturadas, la ramificacin de las cadenas aumenta el poder hipntico de uredos, alcoholes, amidas, etc. EFECTO DE CIERTOS GRUPOS ESTRUCTURALES

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a) Grupos alqulicos: si un grupo alqulico reemplaza a un tomo de hidrogeno reactivo (HCN-RCN, ArOH-ArOR, RNH2-R2NH, etc.), la actividad biolgica del compuesto resultante es menor que la del cuerpo primitivo, por ejemplo, el guayacol es menos txico que la pirocatequina, aunque esta regla tiene numerosas excepciones, pues los teres son ms txicos que los alcoholes de los que derivan. b) Ncleos aromticos y heterocclicos: los hidrocarburos cclicos, especialmente los bencnicos, incrementan la actividad y la toxicidad. Los heterocclicos delfurano y del tiofeno se comportan como el benceno, del que son issteros; no obstante, el imidazol confiere a las molculas propiedades farmacolgicas muy marcadas, excitante del sistema nervioso central, contracturante del msculo liso, etc. c) Aminas: las aminas primarias son ms txicas y activas que las secundarias, sindolo a su vez stas con respecto a las aminas terciarias. Las bases de amonio cuaternario y sus islogos, compuestos de sulfonio, fosfonio, arsonio, etc., son muy activas causando bloqueo ganglionar y parlisis curariforme a pequeas dosis; con la acilacin de los cuerpos amnicos, disminuye la actividad, por ejemplo, la acetanilida es menos txica que la anilina y la acetilfenetidina o fenacetina que la fenetidina. d) Alcoholes y fenoles: los alcoholes son menos depresores que sus correpondientes hidrocarburos. Los alcoholes monovalentes muestran mayor intensidad de accin de los dioles, y estos, a su vez, que los trioles, etc. El propanol es ms activo que el propinel glicol y que el trimetilen glicol, siendo estos dioles ms activos que la glicerina. Los alcoholes terciarios son mas activos que los secundarios y estos, a su vez, ms que los primarios. Los fenoles tienen carcter cido y, en contraste con los alcoholes, son ms txicos que los correspondientes hidrocarburos. Los polifenoles son ms txicos que los monofenoles, con la introduccin de grupos carboxilos o sulfonico en la molcula de los fenoles decrece su actividad biolgica. e) Aldehdos y cetonas: los aldehdos tienen mayor capacidad de reaccin que las cetonas, poseyendo, en consecuencia, mayor actividad biolgica. El formaldehido es un poderoso antisptico, produce muerte celular por precipitar protenas. Las cetonas se parecen ms farmacolgicamente a los correspondientes alcoholes secundarios. De todas formas puede pensarse en la divergencia de aldehdos tales como la vainilla, estreptomicina, clorofila, etc., para comprender lo difcil que es trazar conclusiones bien fundamentales. f) cidos: la introduccin de grupos cidos (carboxilo, sulfnico, fosfrico, etc.) en una molcula orgnica disminuye considerablemente su actividad biolgica y su toxicidad; observese la diferencia existenete entre una amina bigena y su correspondiente aminocido ( histamina-histidina, dopamina-DOPA, etc.). g) Halgenos: los halgenos ejercen una marcada influencia en la conducta biolgica de los compuestos orgnicos, generalmente incrementan la utilidad teraputica y las propiedades txicas de los compuestos activos, aunque no en la

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misma proporcin. Los derivados fluorados parecen ser menos activos fisiolgicamente que los derivados que contiene otros halgenos, debido quiz a la mayor estabilidad del enlace C-F. compuestos halogenados interesantes con la clorpromazina, trifluoperazina, triancinolona, fluocinolona, parametasona,etc. h) Sustancias inrganicas: algunos iones tiene acciones farmacolgicas interesantes, as, por ejemplo: el ion potsio es depresor cardiaco; el calcio interviene enel acoplamiento excitacin respuesta teniendo efecto inotrpico positivo; el magnesio es depresor del sistema central y perifrico; los metales pesados bloquean grupos sulfidrilos y precipitan las protenas, siendo desinfectantes y astringentes; el ion bromuro es depresor del sistema nervioso central; los compuestos de iodo son antispticos; los nitrilos vasodilatadores; etc. ISOMERIA Y ACTIVIDAD BIOLOGICA Aunque dos compuestos orgnicos tengan la misma frmula empirica e incluso los mismos grupos funcionales pueden diferir considerablemente en su actividad farmacolgica, por ejemplo, el pipradrol o meratrn (alfa piperidil 2 bencidrol), es un excitante de la corteza cerebral, mientras que su ismero de posicin el azaciclonol o frenquel (alfa piperidil 4 bencidrol) es depresor del sistema nervioso central y antialucinatorio. La paraaminobencenosulfomanida es bacteriosttica, sin embargo, los derivados orto o meta carecen de efectos antibacterianos. La diferencia entre los ismeros pticos es tambin considerable, la levohiosciamina es 40 veces ms activa que la antropina (d-l hiosciamina, forma racemica), la dextroanfetamina es dos veces ms potente que la anfetamina racmica en sus efectos sobre sistema nervioso central, pero no a nivel perifrico. La isomera cis-trans es tambin importante, el cido fumrico ( transbutenodioico) forma parte del cilo de Krebs y se encuentra en tejidos animales y vegetales, mientras que el cido maelico (cisbutenodioico) no existe en la naturaleza. Algunos frmacos como el Dimetil sulfxido son capaces de provocar el fenmeno de trasposicin elaidica transformando el cido oleico (cis 9 octadecenoico) en elaidico (trans 9 octadecenoico) y alterar la geometra molecular de los lpidos de la membrana celular. La posicin cis o trans de determinados grupos funcionales en los glucsidos cardiacoos es importante para su actividad farmacolgica.

Sntesis orgnica
La sntesis orgnica es la construccin planificada de molculas orgnicas mediante reacciones qumicas. A menudo las molculas orgnicas pueden tener un mayor grado de complejidad comparadas con los compuestos puramente inorgnicos. As pues la sntesis de compuestos orgnicos se ha convertido en uno de los mbitos ms importantes de la qumica orgnica. Hay dos campos de investigacin principales dentro del campo de la sntesis orgnica: la sntesis total y la sntesis parcial, que se diferencian por el origen y complejidad de los precursores qumicos utilizados. En el primer caso son, a menudo, compuestos derivados del petrleo, de estructura simple, y en el segundoproductos naturales de estructura mas compleja.

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La sntesis orgnica encuentra su aplicacin en la fabricacin de plsticos, frmacos y colorantes, en laboratorios y en la industria qumica.

Objetivos
La sntesis de productos naturales que presentan un especial inters.

Frmula esqueletal del Taxol, unantitumoral.

La sntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes campos como el farmacutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.

Frmula esqueletal de la Fluoxetina(o Prozac), un antidepresivo.

La sntesis de compuestos para el estudio de propiedades fsicas o qumicas (investigacin bsica).

Tipos de sntesis
Sntesis total
Una sntesis total es la sntesis qumica de molculas orgnicas complejas partiendo de molculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petrleo. En una sntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta que se obtiene la molcula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura simple. A los compuestos qumicos producidos en cada paso se les denomina intermedios sintticos. Para molculas ms complejas una sntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es as cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a continuacin unidas, a menudo cerca del final del proceso de sntesis.

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Sntesis parcial o semisntesis

Sntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente sintetizado, sino extrado y purificado de organismos por mtodos de separacin de mezclas, que s es fcilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una sntesis total. Un ejemplo sera la sntesis del LSD.

Metodologa
Cada paso de una sntesis supone una reaccin qumica. Los reactivos y condiciones que cada una de estas reacciones necesitan han de ser considerados para dar un buen rendimiento y un producto puro, con el menor trabajo posible. Un mtodo o mtodos para los primeros intermedios de la sntesis pueden ya existir descritos en la literatura qumica. Sin embargo muchos intermedios son compuestos que nunca han sido sintetizados antes. Estos sern producidos normalmente usando mtodos generales de sntesis. Para ser tiles estos mtodos han de dar un rendimiento alto y ser aplicables a un amplio rango de sustratos. La investigacin cientfica de nuevos mtodos sintticos implica tres etapas: descubrimiento, optimizacin y estudios de mbito de aplicacin y limitaciones. Eldescubrimiento puede ser producto de la casualidad (serendipia) o bien producto de un diseo previo. En la optimizacin, donde se trabaja slo con uno o dos compuestos de partida, se prueban una amplia variedad de condiciones de temperatura, solvente, tiempo de reaccin, etc., hasta que se encuentran las condiciones ptimas de rendimiento y pureza. Para comprobar el mbito de aplicacin y sus limitaciones a continuacin el investigador prueba a ensayar el mtodo con un extenso rango de sustratos de partida diferentes, se determinan los productos secundarios (si existen), el efecto sobre otros grupos funcionales y se realizan estudios del mecanismo de reaccin. Si las investigaciones anteriores muestran que puede ser un mtodo de aplicacin general, grupos de investigacin ms grandes pueden entonces llevar a cabo una sntesis total para demostrar su valor en una aplicacin real.

Diseo de la sntesis
El diseo de una sntesis se basa en el anlisis retrosinttico, que es un enfoque del diseo de sntesis aportado por el qumico americano Elias James Corey. Con esta tcnica el diseo de la sntesis se planifica hacia atrs partiendo desde el producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una secuencia de pasos lgicos donde cada vez las estructuras precursoras son ms sencillas.

Generalidades
Uno de los desafos ms importantes para el qumico, es la preparacin de molculas orgnicas conocidas o no. Debido a la relativa complejidad de las mismas, su sntesis eficiente (construccin, preparacin, obtencin, etc.) requiere (salvo en casos muy simples)

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de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones qumicas que llevan especficamente a una estructura. Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgnicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes: Por el desafo cognitivo que implica la labor de encarar una sntesis. Para confirmar la estructura y/o estereoqumica propuesta para un producto natural. Obtener cantidades importantes de un producto natural que se asla en pequeas cantidades o cuya fuente natural es de difcil renovacin (caso de la quinina, taxol, etc.). Realizar estudios detallados la industria farmacutica. de actividad biolgica, muy utilizados en

Para obtener una nueva estructura a la que tericamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy usado en el diseo de nuevos frmacos, polmeros, etc.) El objetivo en cualquier sntesis es obtener el producto (molcula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento ms eficiente y conveniente posible. Si el proceso de sntesis ser utilizado comercialmente tambin se deber considerar el costo de los reactivos y los residuos y efluentes que debern descartarse. El esquema de sntesis o "ruta de sntesis", debe tener el menor nmero de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae rpidamente a medida que aumenta el nmero de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una sntesis puede ser lineal o convergente. Sntesis lineal:

Rendimiento total: R = 0.907 x 100 = 47.8% Sntesis convergente:

Sin duda que la estrategia convergente es la ms eficiente. En la prctica el esquema convergente puro no siempre es aplicable y es ms comn usar una combinacin de ambas estrategias. La sntesis total de un compuesto orgnico requerira partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgnicos simples como la rea, el metano, metanol, acetileno, cido actico, etanol y as siguiendo se puede ir construyendo estructurascada vez ms complejas. No obstante esto no es prctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgnicos que estn disponibles

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comercialmente o son asequibles econmicamente y se puede usar stos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, as que cualquier sntesis que se encare a partir de esas materias primas es "formalmente" una sntesis total. La metodologa para encarar una sntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma qumica como ciencia, de ah que se conocen, las siguientes: Metodologa de la "asociacin directa" Metodologa de la "aproximacin intermedia" Metodologa del "anlisis lgico" La metodologa de la asociacin directa, fue la que llev en el siglo XIX y principios del XX a la obtencin de muchas molculas de inters, como el (.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsn 1917). En esta metodologa, se reconoce directamente en la estructura de la molcula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molcula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del qumico conocimientos bastos sobre reacciones orgnicas y ante todo mucha experiencia en sntesis, para poder asociar una reaccin especfica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.

Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar molculas polciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos mtodos. Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias a la formulacin de los mecanismos de las reacciones orgnicas, la introduccin del anlisis conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posibles gracias a la evaluacin previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermedios reactivos, efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos

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conformacionales y estereoelectrnicos. A pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como un caso especial y con un anlisis individualizado. Se haca mucho uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de solucin de problemas, se insista mucho que la sntesis qumica se asemejaba ms a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el qumico y premio Nbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la sntesis orgnica, con la sntesis de molculas complejas como la quinina, el colesterol, etc. "Una estructura conocida, pero an no sintetizada es para el qumico lo que para otros hombres puede representar una montaa todava no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta an no alcanzado". R.B. Hoodward. En cambio la metodologa del Anlisis Lgico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro qumico orgnico contemporneo. J.E. Corey, tambin premio Nbel por su aporte a la sntesis. La metodologa supone la eleccin y aplicacin de una determinada estrategia como el empleo tctico de los diferentes recursos que la moderna qumica orgnica nos ofrece y constituye "una metodologa limitada nicamente por las fronteras de la qumica y el poder creador de la inteligencia humana"[1] El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molcula Objetivo (MOb) y de las molculas precursoras generadas en sentido antittico. La mejor aplicacin se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de sntesis. "El qumico sinttico es ms que un lgico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear". E.J. Corey. El mtodo se conoce como el "mtodo de las desconexiones" o el "mtodo del sintn" y se basa en un nuevo paradigma de la qumica orgnica, conocida como la RETROSNTESIS. La mayora de los qumicos orgnicos, planean las sntesis, con un mnimo de anlisis lgico, haciendo uso simultneamente las metodologas de la "asociacin directa" y de "anlisis lgico", lo que origina consiguientemente la metodologa de la "aproximacin intermedia". Los mtodos que mejor se conocen dentro de esta metodologa y el paradigma retrosinttico, son: El "rbol de sntesis" y Las "Hojas de sntesis" Por ser esta seccin slo una introduccin a la sntesis orgnica, limitaremos el estudio al mtodo del rbol de sntesis.

Metodologas en la elaboracin de un plan de sntesis

Un plan de sntesis para una molcula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosinttico y cualquiera sea el mtodo empleado para su diseo, toma en cuenta los siguientes elementos generales: En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molcula objetivo (MOb). Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la informacin posible, sobre los antecedentes qumicos de la molcula y en consecuencia

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deducir sus probables propiedades, como tambin es imprescindible conocer sus propiedades fsicas. La "regla de oro" para elaborar un plan de sntesis, es proceder en sentido inverso (antittico) al que en la prctica se seguir en el laboratorio qumico. Se empieza con la MOb y se hace una "degradacin mental" de su estructura, lo que genera una secuencia de molculas precursoras que tambin son sometidos a similar anlisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fcilmente asequibles. 2.2.1. MTODO DEL RBOL DE SNTESIS La elaboracin de un "rbol de sntesis" a base de generar molculas intermedias o precursoras, paso a paso en direccin antittica (retrosntesis), es decir a partir de la molcula objetivo, constituye un mtodo que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dichoproceso. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molcula objetivo, se trabaja hacia atrs (retrosntesis) hasta lograr materias primas fcilmente accesibles. Si la materia prima de partida est especificada en el problema de sntesis, esto tan slo limita el nmero de posibles rutas sintticas a ser encaradas. Caracterizacin de la molcula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molcula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes: Qu tipo de compuesto es? Qu grupo (s) funcional (es) contiene? Cul es la naturaleza del esqueleto carbonado? Tiene la molcula una cadena alqulica normal o con ramificaciones? Contiene anillos y son stos cicloalqulicos o aromticos?. La MOb tiene simetra real o potencial? El Grupo Funcional. Sobre el particular ser tambin bueno responder a las siguientes interrogantes: Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb? Qu mtodos generales se tiene disponibles para su preparacin? Cul de ellos es aplicable al grupo funcional especfico de la molcula problema? Aspectos estereoqumicos. Se analizar en la MOb, preferentemente: Centros de quiralidad Conformacin y configuracin de anillos Efectos de proximidad entre grupos El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayora de las sntesis orgnicas es la construccin del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehdo a cido alcohol

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a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construccin de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propsito del grupo funcional. Algunos de los mtodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es as. Es compatible el mtodo con el esqueleto carbonado especfico de la molcula objetivo?. Si no lo es. Hay un procedimiento para formar una funcin convertible en la requerida? Molculas Precursoras (MP) una cadena carbonada que produzca

Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no ms de dos tomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehdo, cido actico, etc. Solucin Analizando en sentido retrosinttico, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simtrico. Recurdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminacin forman el alqueno correspondiente.

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Ejemplos de sntesis
Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

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MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol

Simetra, selectividad y control

Adems de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintticos ms, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de sntesis, principalmente cuando la molcula objetivo (MOb) presenta dos o ms grupos funcionales. Una sntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o ms de los principios de sntesis siguientes: simetra, selectividad ycontrol. 2.4.1. SIMETRA Cuando la molcula a sintetizarse presenta en su estructura una simetra real o potencial (ejes de simetra o planos de simetra), su sntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idnticos en posiciones simtricas en la estructura de la molcula, los mismos pueden ser generados simultneamente, es decir al mismo tiempo, a travs de una misma operacin o reaccin determinada. Ejemplo: MOb 06. Cmo se puede efectuar la transformacin siguiente?:

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Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el rbol de sntesis descrito. 2.4.2. SELECTIVIDAD La mayora de los compuestos orgnicos contienen ms de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad caracterstica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qu grupo funcional va a reaccionar, dnde y cmo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitir conseguir selectividad en la sntesis. Hay diferentes tipos de selectividad, las ms frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad. Quimioselectividad: qu grupo funcional reacciona Regioselectividad: dnde reacciona Estereoselectividad: cmo reacciona (estereoqumica de los productos) En general se debe planear la sntesis de una molcula de modo de evitar que se generen grupos de idntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad qumica idntica o similar Se habla de quimioselectividad cuando en una reaccin un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reaccin es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.

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Tambin, se puede aplicar el trmino quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molcula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reaccin.

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molcula con reactividad similar que darn lugar a ismeros estructurales. Una reaccin que puede dar lugar a diversos productos que son ismeros estructurales (o regioisomeros) ser regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un nico producto. Una reaccin se dice que es regioespecfica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o ms ismeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una eleccin cuidadosa de reactivos y condiciones.

Estereoselectividad. Se refiere a la obtencin preponderante de un estereoismero frente a otro. Una reaccin estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a travs de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a travs de uno de ellos obtenindose as, un estereoismero del producto de forma mayoritaria. La hidrogenacin de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce nicamente al alqueno Z, mientras que la reduccin con metales en amonaco lquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.

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Obsrvese en el primero de los ejemplos que adems, el proceso de reduccin del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el ster y el doble enlace del producto final. Adems, el estereoismero que se obtiene depende de la estereoisomera del material de partida. Todas las reacciones estereoespecficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reaccin realizada sobre un compuesto que no tiene estereoismeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecfica. Ejemplo:

Estereoselectiva pero NO estereoespecfica

Si los estereoismeros resultantes son diasteremeros se habla de diastereoselectividad y si son enantimeros de enantioselectividad Un ejemplo de reduccin enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenacin en presencia de un catalizador quiral "La sntesis asimtrica del analgsico napoxeno implica una reduccin de un doble enlace en atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador quiral

2.4.3. CONTROL El contro| en sntesis orgnica es una operacin sinttica que puede englobar o considerar tambin a los aspectos de simetra y selectividad. Sin embargo este trmino se ha reducido en la qumica orgnica, ms a una serie de operaciones, que demandan del qumico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artsticas, para la construccin de las molculas orgnicas. "El constructor civil, hace de sus materiales de construccin edificaciones que maravillan a la humanidad. El qumico hace de las molculas y los tomos (materiales de partida), molculas (polmeros, frmacos, piezas para sustituir rganos en el cuerpo humanos, etc.) que tambin maravillan al mundo", W. Rivera Esta serie de operaciones de control en sntesis, pueden clasificarse del siguiente modo: Proteccin y/o desproteccin Activacin y/o desactivacin molecular 2.4.4. PROTECCIN En el diseo de una sntesis de una molcula con varios grupos funcionales, es muy comn que un reactivo que produce una transformacin sobre un grupo funcional afecte tambin a otro grupo en otra parte de la molcula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege

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convirtindolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reaccin. La operacin de proteccin, requiere del siguiente procedimiento: Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional requerido Desproteger el grupo funcional, sometido a proteccin Esa proteccin debe satisfacer los siguientes requisitos bsicos: La reaccin debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reaccin del grupo que reaccionar La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molcula que puedan generar diastermeros El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molcula No existe en la prctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batera de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla: Grupos Protectores ms comunes

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El uso de protectores debe reducirse al mnimo indispensable y su eleccin debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la sntesis ya que los pasos de introduccin y remocin (desproteccin) suman costo y trabajo a la sntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.

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Se ha protegido el grupo cetnico de la molcula transformndolo en un cetal cclico, con un etanodiol en medio ligeramente cido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molcula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que acta sobre el grupo ster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cclico para regenerar la cetona. PROTECCIN DE ALDEHDOS Y CETONAS Una forma de proteccin de las cetonas y los aldehdos es su conversin en acetales.

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrlisis cida. En la reduccin de un cetoster a cetoalcohol. La proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona:

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cclico por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido. En la segunda etapa se reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro. PROTECCIN DE CIDOS CARBOXLICOS

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b) steres de bencilo La desproteccin de steres de etilo o metilo puede ser problemtica en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrlisis. Por ello se emplean otro tipo de steres que permiten efectuar la etapa de desproteccin en condiciones neutras o de baja acidez,

b) como teres de bencilo Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas.

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c) como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano, se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.

c) como silil teres

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El otro producto de esta reaccin es una sal del anin alcxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrlisis para provocar la protonacin del anin alcxido. El tamao de los tres reactivos de sililacin , aumenta en el siguiente orden:

PROTECCIN DE AMINAS El par electrnico libre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de stas. La forma evidente de ocultar las propiedades bsicas y nucleoflicas de las aminas es su conversin en compuestos en os que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrn-atrayente.

Esta proteccin tiene un inconveniente: la etapa de desproteccin. Las amidas son poco reactivas y la hidrlisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrnica del tomo de nitrgeno tambin est disminuida por conjugacin con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la proteccin de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc

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La reaccin de los RNHBoc con cidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un cido carbmico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la proteccin de aminas son los que se obtienen en la reaccin con cloruro de benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz

2.4.5. ACTIVACIN DESACTIVACIN Muchas veces es necesario activar una parte de una molcula para que la reaccin ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molcula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos. Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitracin directa de la misma, proporcionara una mezcla de ismeros orto y para anilinas, debido a que el grupo NH2 es activante de la molcula de benceno para las sustituciones electroflicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminucin del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformndolo en un grupo amida, con la cido actico o anhdrido actico.. Se forma la acetanilida. El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estrico, que impide a que cualquier electrfilo pueda aproximarse exitosamente a la posicin orto del anillo bencnico, estando libre la posicin para.

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Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el ismero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitracin, que luego por hidrlisis cida del grupo amida y del grupo sulfnico, se libera la orto nitro anilina solicitada.

Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonlico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nuclefilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:

Sntesis de molculas polifuncionales

Para la sntesis de molculas polifuncionales, es necesario la aplicacin de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetra, selectividad y control), de acuerdo a las caractersticas la molcula objetivo que se desee sintetizar.

Solucin. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxlicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molcula posee poca simetra, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultneamente. Para empezar por el final, considrese cmo se podra intentar la introduccin de una funcin, en presencia de la otra. En forma arbitraria, intntese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molcula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene

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dos posibilidades: Hidroboracin/oxidacin de una olefina terminal y adicin de un reactivo de Grignard al formaldehdo.

Se debe considerar ahora cmo formar el alcohol olefnico terciario requerido para la reaccin de hidroboracin. Puesto que este alcohol tambin contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introduccin de un grupo funcional en presencia de otro.

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En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilizacin del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.

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Problemas propuestos

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Proponer un plan de sntesis para las molculas que se indican:

.
EVALUACIN BIOLGICA Qu es la evaluacin biolgica? Todo producto sanitario comercializado debe cumplir con los requisitos esenciales indicados en las directivas 93/42/CEE y 2007/47/CE. El cumplimiento de estos requisitos implica la realizacin de una evaluacin biolgica de los mismos. Con este objeto se publicaron las normas de la serie ISO 10993, que son una combinacin/armonizacin de numerosas normas, directrices nacionales e internacionales relativas a la evaluacin biolgica de productos sanitarios. Qu ensayos debo realizar?

La primera parte de la misma, la norma UNE-EN ISO 10993-1:2010 Evaluacin Biolgica de Productos Sanitarios. Parte 1. Evaluacin y ensayos mediante un proceso de gestin del riesgo tiene la finalidad de servir de gua para la seleccin de ensayos que permitan la evaluacin de las respuestas biolgicas con respecto a la seguridad de los productos sanitarios y de los materiales, todo ello basndose en un proceso de gestin del riesgo. A la hora de seleccionar los ensayos a realizar deben tenerse en cuenta aspectos como la composicin qumica de los materiales, incluyendo las condiciones de exposicin, as como la naturaleza, el grado, la frecuencia y la duracin de la exposicin del producto o de sus componentes al cuerpo. Los ensayos deben realizarse sobre el producto final, o muestras representativas del producto final o de los materiales procesados de idntica forma que el producto final. Se deben tener en cuenta peligros biolgicos potenciales con efectos a corto plazo (Ejemplo. Irritacin, sensibilizacin, toxicidad aguda, etc.) o a largo plazo o efectos txicos especficos (Ejemplo. Genotoxicidad, carcinogenicidad, etc.). Un listado de pruebas que deberan valorarse a la hora de realizar la evaluacin biolgica son:

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Citotoxicidad Sensibilizacin Irritacin Reactividad intracutnea Toxicidad sistmica Toxicidad subaguda y subcrnica Genotoxicidad Implantacin Hemocompatibilidad Toxicidad crnica Carcinogenicidad Biodegradacin Toxicidad sobre la funcin reproductora y el desarrollo

Listado de normas de la serie ISO 10993.

UNE-EN ISO 10993-1:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 1. Evaluacin y ensayos mediante un proceso de gestin del riesgo. (ISO 10993-1:2009) UNE-EN ISO 10993-1:2010/AC:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 1. Evaluacin y ensayos mediante un proceso de gestin del riesgo (ISO 10993-1:2009/Cor 1:2010) UNE-EN ISO 10993-2:2007. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 2: Requisitos relativos a la proteccin de los animales. (ISO 10993-2:2006) UNE-EN ISO 10993-3:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 3: Ensayos de genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproduccin. (ISO 10993-3:3003) UNE-EN ISO 10993-4:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 4: Seleccin de los ensayos para las interacciones con la sangre. (ISO 190034:2002, incluyendo Amd 1:2006) UNE-EN ISO 10993-5:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 5: Ensayos de citotoxicidad in vitro. (ISO 10993-5:2009) UNE-EN ISO 10993-6:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 6: Ensayos relativos a los

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efectos locales despus de la implantacin. (ISO 109936:2007) UNE-EN ISO 10993-7:1996. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 7: Residuos de la esterilizacin por xido de etileno. (ISO 10993-7:1995) UNE-EN ISO 10993-7:1996 ERRATUM. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 7: Residuos de la esterilizacin por xido de etileno. (ISO 10993-7:1995) UNE-EN ISO 10993-7:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 7: Residuos de la esterilizacin por xido de etileno. (ISO 10993-7:2008) UNE-EN ISO 10993-7:2009/AC:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 7. Residuos de la esterilizacin por xido de etileno. (ISO 10993-7: 2008/Cor 1:2009) UNE-EN ISO 10993-9:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 9. Marco para la identificacin y cuantificacin de productos potenciales de degradacin. (ISO 10993-9:2009) UNE-EN ISO 10993-10:2011. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 10. Ensayos de irritacin y sensibilizacin cutnea. (ISO 10993-10:2010) UNE-EN ISO 10993-11:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 11. Ensayos de toxicidad sistmica. (ISO 10993-11:2006) UNE-EN ISO 10993-12:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 12. Preparacin de muestras y materiales de referencia. (ISO 10993-12:2007) UNE-EN ISO 10993-13:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 13. Identificacin y cuantificacin de los productos de degradacin de productos sanitarios polimricos. (ISO 10993-13:2010) UNE-EN ISO 10993-14:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 14. Identificacin y cuantificacin de los productos de degradacin de materiales cermicos. (ISO 10993-14:2001) UNE-EN ISO 10993-15:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 15. Identificacin y

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cuantificacin de los productos de degradacin de metales y aleaciones. (ISO 10993-15:2000) UNE-EN ISO 10993-16:2010. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 16. Diseo del estudio toxicocintico de productos de degradacin y sustancias lixiviables. (ISO 10993-16:2010) UNE-EN ISO 10993-17:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 17. Establecimiento de los lmites permisibles para sustancias lixiviables. (ISO 10993-17:2002) UNE-EN ISO 10993-18:2009. Evaluacin biolgica de productos sanitarios. Parte 18. Caracterizacin qumica de materiales. (ISO 10993-18:2005).

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Bibliografa sugerida
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