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BASES BIOQUMICAS DEL DOLOR

El anlisis de las diferentes sustancias bioqumicas neurotransmisoras y


neuromoduladoras implicadas en el dolor es uno de los campos de mayor
amplitud y controversia en la investigacin sobre la nocicepcin. A la
complejidad de la propia investigacin bioqumica se aade la corta historia del
estudio sobre el dolor. No es nuestra intencin explicar detalladamente cada
uno de los aspectos y sustancias implicadas en el dolor, sin embargo, s
creemos necesaria una descripcin de las principales bases bioqumicas
intervinientes en la experiencia de dolor, para poder tener una visin completa
del fenmeno que nos ocupa.
NIVEL PERIFRICO
Los datos sobre los mediadores qumicos del dolor a este nivel proceden de
dos tipos de investigaciones:
o Del anlisis de las sustancias presentes en focos inflamatorios
dolorosos.
o De la produccin de dolor mediante la administracin de sustancias por
va intravenosa, intraarterial, subcutnea o por depsito directo en zonas
cruentas de la piel.
Tanto en un caso como en otro se han encontrado las siguientes sustancias:

Prostaglandinas: las principales funciones de las prostaglandinas y sus


derivados (prostaciclina, tromboxanos y leucotrienos) en relacin con el
dolor son las siguientes:

Tanto ellas como los radicales superxido liberados en su sntesis son


productoras de dolor.
Son mediadores comunes en la inflamacin, y en una gran mayora de
procesos dolorosos existe inflamacin.
Son moduladores locales presentes en todos los sistemas del
organismo. Su actividad biolgica consiste en transmitir mensajes, por lo
que su accin depende tanto del tipo de prostaglandina como de la
clula sobre la que actan. Son sustancias muy potentes a baja
concentracin y sus acciones varan segn el tejido en que se liberan.
Dichas acciones van desde la inhibicin del jugo gstrico a la dilatacin
arterial, pasando por la eliminacin renal de sodio, la inhibicin de los
fenmenos alrgicos, la aparicin de procesos inflamatorios. Debido
a esta diversidad de acciones se hace casi imposible su uso teraputico.

La sustancia P: es un polipptido que acta como neurotransmisor,


liberado por axones de neuronas sensitivas a nivel medular. Aunque se
conoce su accin lgica sobre las fibras C de la mdula espinal, su
funcin en tejidos perifricos no est aclarada, pero su presencia en
zonas
inflamadas dolorosas y su administracin productora de
inflamacin se cree que est en la base neurognica de los procesos

inflamatorios y que, adems, podra ser la responsable de los cambios


trficos articulares de la artritis.
La estimulacin elctrica facilita la liberacin de sustancia P, mientras
que los opiceos bloquean o anulan esta liberacin.

Histamina y serotonina: estn presentes en las zonas inflamatorias


aunque su relacin con el dolor an no est perfectamente establecida.
La inyeccin intradrmica de histamina provoca dolor, pero la inyeccin
subcutnea slo lo produce si se hace simultneamente a la PGE .
Se cree que la accin de estas sustancias podra estar en relacin con
una sensibilizacin de receptores al dolor.

Colecistoquinina: es un pptido que coexiste con la sustancia P en


determinadas neuronas del asta posterior. Aunque se sabe que est
presente en los procesos lgicos, an se discute mucho sobre su papel,
ya que mientras ciertos autores le conceden una accin analgsica,
otros la consideran como antagonista de los opiceos.

Catecolaminas: un tipo especial de catecolaminas, la guanetidina, alivia


el dolor el la artritis reumatoide. Esta accin de un agonista alfa permite
sospechar la participacin a este nivel de catecolaminas endgenas an
no determinadas.

NIVEL MEDULAR
Como ya sabemos, la neurotransmisin y/o neuromodulacin lgica a nivel
medular se realiza en el asta posterior. Un anlisis de las sustancias presentes
en el asta posterior en los procesos lgicos nos revela la participacin de
numerosas sustancias bioqumicas:
Sustancia P: de la que ya hemos hablado anteriormente.
Serotonina: bsicamente la serotonina se encuentra almacenada en los
grupos neuronales bulbares grandes a nivel de la lnea media. Sus
axones se proyectan en direccin caudal hasta la mdula, donde
establecen sinapsis de carcter inhibitorio con neuronas del asta
posterior. Su papel en la regulacin medular de la percepcin dolorosa
viene determinada por los siguientes hechos:
La administracin intraespinal de serotonina produce analgesia.
La deplecin de serotonina produce disminucin del umbral de dolor e
hiperalgesia.
La administracin cerebral de morfina produce liberacin de serotonina a
nivel medular.
Los metabolitos de serotonina en lquido cefalorraqudeo se encuentran
disminuidos en pacientes con dolor crnico.

As pues, parece que la liberacin de serotonina en el asta posterior de


la mdula produce analgesia y su carencia, hiperalgesia.
Catecolaminas: la administracin intratecal de noradrenalina produce
analgesia. Por el contrario, la administracin de alfa-bloqueantes
bloquea la analgesia obtenida tras la administracin intratecal de
morfina. La analgesia obtenida por la accin de las catecolaminas
depende de la activacin de los receptores alfa presinpticos. De este
modo se entiende cmo en las primeras fases de estrs agudo se
produce analgesia, precisamente en el momento en que la presencia de
catecolaminas en sangre es ms amplia.
Pptidos opiceos endgenos (POE): la accin analgsica de los
POE est hoy fuera de toda duda. Entre los ms importantes destacan la
beta-endorfina y la dinorfina. Se agrupan dentro de tres familias:

Pro-opiomelanocortina: pptido
MSH y beta- endorfina.

grande, precursor comn de ACTH,

Proencefalina A: precursora de la leucina y metionina, encefalinas y


otros pptidos pequeos relacionados estructuralmente.

Proencefalina B: de la cual se originan las distintas dinorfinas.


Se hallan en lugares del SNC con alto nmero de receptores opiceos
y otros receptores relacionados con el dolor y la analgesia, como
pueden ser el asta posterior de la mdula, la sustancia gris
periacueductal, etc. De todos ellos la beta-endorfina ha sido la ms
estudiada; su administracin intratecal, epidural o en los ventrculos
cerebrales produce analgesia.
Asimismo, la accin de determinados frmacos y/o tcnicas anestsicas
se han relacionado con los POE: analgesia por estrs, por estimulacin
elctrica, por electroacupuntura, anestsicos generales, etc. En todos
estos casos los POE se comportan como neuromoduladores: tienen una
gran afinidad con los receptores opiceos y unidos a ellos disminuyen el
paso de sodio a travs de la membrana y el grado de despolarizacin
neuronal. Simultneamente inhiben la liberacin de sustancia P en las
fibras A delta y C del asta posterior. Esta inhibicin es reversible por la
administracin de naloxona.

Somatostatina: se encuentra presente a nivel de las fibras sensitivas


perifricas, ganglio espinal y asta posterior. A nivel del SNC su accin
parece ser inhibidora de la excitacin neuronal, por lo que podra
desempear una funcin moduladora espinal de la sensacin dolorosa.
Estudios clnicos posteriores han demostrado que su administracin
espinal en hombres y animales provoca analgesia. Se cree que existen
dos tipos de receptores especficos de la somatostatina y que,
respectivamente, inhibiran o transmitiran, a nivel del asta posterior
medular, la sensacin dolorosa originada por el calor.
Su accin es antagonizada por la serotonina.

Su uso teraputico est puesto en tela de juicio por los posibles efectos
neurotxicos que parece producir.

Calcitonina: es otro polipptido que se encuentra en el cerebro, lquido


cefalorraqudeo e hipfisis. La distribucin de receptores especficos a
calcitonina, en lugares del SNC relacionados con el dolor, hizo
sospechar un posible efecto analgsico de esta sustancia.
En la bsqueda de los precursores de la calcitonina se encontr el
CGRP (Calcitonin Gen Related Peptide) implicado en la transmisin del
dolor. Es sintetizado, al igual que la sustancia P, por neuronas de los
ganglios espinales y liberado por estimulacin elctrica, por estimulacin
con potasio o mediante la utilizacin de veratridina. An no se conoce
exactamente su funcin, pero parece ser que potencia el efecto de la
sustancia P. Tambin parece tener cierta funcin trfica ya que aumenta
el nmero de receptores muscarnicos en las uniones neuromusculares.

Otras sustancias: otras sustancias relacionadas con el dolor a nivel


medular de menor importancia que las anteriores son el baclofn
(inhibidor de las neuronas del asta posterior), la adenosina (administrada
intratecalmente produce analgesia) y sustancias colinomimticas
(acetilcolina y otros derivados muscarnicos que aumentan el umbral de
dolor) o recientemente el xido ntrico.

NIVEL CENTRAL
De las numerosas sustancias presentes en el cerebro de los mamferos han
sido relacionadas con la transmisin del dolor, fundamentalmente las
siguientes:

Noradrenalina: los datos de investigacin sobre el efecto de la


noradrenalina a nivel cerebral y su implicacin en el dolor son
contradictorios: por una lado parece que su administracin cerebral en
animales antagoniza la analgesia obtenida por la administracin de
morfina, pero su administracin intratecal no slo no inhibe la analgesia
sino que la provoca. Una explicacin dada recientemente a este hecho
es que la administracin cerebral de noradrenalina lo que hace es
excitar vas descendentes serotoninrgicas que, a su vez, son
inhibidoras de la transmisin dolorosa en el asta posterior.

Somatostatina: su accin tiene carcter inhibidor de la actividad


neuronal en el hipo- tlamo y otras zonas cerebrales relacionadas con la
percepcin del dolor. Su administracin ventricular produce analgesia,
tanto en animales como en el hombre.

Neurotensina: su efecto analgsico parece comprobado en animales


(su administracin intratecal en la cisterna magna del cerebro de las
ratas produce un aumento del umbral doloroso), pero no as en el
hombre.

Como en muchos de los casos de la investigacin bioqumica del dolor


an deberemos esperar un tiempo para conocer sus efectos y
posibilidades teraputicas.

Otras sustancias: otras sustancias neuromoduladoras del dolor de


las que ya hemos hablado y que tambin actan a nivel cerebral son: la
sustancia P, la bradiquinina, la acetilcolina, la histamina y otras
catecolaminas.

Todas las sustancias que hemos citado en cualquiera de los tres niveles
pueden ser englobadas en uno de estos tres sistemas demodulacin
bioqumica del dolor:
o Sistema colinrgico: relacionado con la transmisin dolorosa opicea.
o Sistema monoaminrgico: incluye la dopamina, la noradrenalina y la
serotonina, subdividas en un subsistema catecolaminrgico y otro
serotoninrgico.
o Sistema peptidrgico: bien sea a nivel opioide o no. La sustancia P, la
somatostatina, las proencefalinas y otros pptidos cerebrales se incluyen
aqu.