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Bloqueadores Neuromusculares

Los bloqueadores de la motilidad pueden actuar a dos niveles:

• A nivel del SNC (relajantes musculares centrales):

- Actuando sobre el cerebro.

- Actuando sobre la médula espinal.

• A nivel periférico (bloqueadores neuromusculares = BNM): actúan a nivel de la unión

neuromuscular.

Se denomina BNM o fármacos curarizantes a los que, actuando sobre la unión

neuromuscular, tienen la propiedad de interrumpir la transmisión del impulso nervioso
desde el centro motor al músculo estriado, bloqueando la conversión del estímulo químico
en fuerza mecánica dentro de la placa mioneural, provocando parálisis y relajación
muscular en forma reversible y dinámica.

Los BNM están representados por el curare, término genérico que designa a diversos
extractos vegetales obtenidos de las especies Strychnos y Chondodendron. Los principios
del curare son alcaloides de dos tipos: bases terciarias inactivas y bases cuaternarias que
son las activas. El principal alcaloide activo del curare es la d-tubocurarina.

En 1856 Claude Bernard, trabajando en músculo estriado de rana, demostró que el curare
no actúa a nivel del SNC, sino que su punto de acción es periférico, y no se ejerce sobre los
nervios sensitivos o motores, ni sobre el músculo liso, sino sobre la sinapsis neuromuscular.
Posteriormente (1942) Griffith y Johnson introdujeron el uso de estas sustancias purificadas
para producir relajación muscular en la anestesia general.

1. ANATOMIA Y FISIOLOGIA DE LA PLACA MIONEURAL

La placa mioneural es una sinapsis modificada en la cual se distinguen los siguientes
elementos:

• Membrana presináptica. Es la membrana terminal del axón que proviene de la

motoneurona alfa, cuyo cuerpo se localiza en el asta anterior de la médula espinal.
Presenta dos zonas bien definidas:
- Una zona de liberación, a través de la cual se libera la ACh.
- La barra densa, relacionada a un sistema de captación de Ca que facilita la
liberación cuantal de la ACh que se halla contenida dentro de vesículas sinápticas.

• Membrana postsinaptica (placa motora terminal). Es la porción de membrana

muscular inervada por la motoneurona. Posee una serie de repliegues o hendiduras que
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incrementan la superficie de contacto con la terminación nerviosa. En ella se encuentran

los receptores nicotínicos

• Espacio sináptico, situado entre ambas membranas; en el se encuentra la lamina

basal, que es una capa. delgada de fibras reticulares esponjosas permeables al liquido
extracelular, donde se encuentra la AChE, cuya función es destruir la ACh.

ANATOMIA DE LA PLACA MOTORA TERMINA FISIOLOGIA FARMACOLOGIA

En la columna izquierda se presenta la anatomía de la placa mioneural. En la

columna central: secuencia de eventos desde la liberación de ACh por el
potencial de acción (AP) hasta la contracción muscular.
En la columna derecha: las modificaciones que producen diferentes agentes
sobre estos procesos. Las flechas discontinuas indican bloqueo o inhibicion;
Las flechas continuas, aumento o activación (de Goodman).
Fig.15.1: Anatomía fisiológica de la placa mioneural

2. TRANSMISION SINAPTICA EN LA PLACA MIONEURAL.

 Liberación del NT: La llegada de un potencial de acción a la membrana
presináp tica actúa en la zona de las barras densas provocando una
activación de los canales de calcio voltaje-dependientes. Esto aumenta la
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entrada de Cae• en la terminación axonal, desencadenando la liberación de

las vesículas presinápticas que contienen ACh.
• Respuesta post-sinóptica: La ACh liberada difunde al espacio sináptico,
alcanza las hendiduras y se une a los receptores nicotínicos de la placa
motora terminal. La activación del receptor nicotínico provoca una serie de
variaciones conformacionales en la membrana postsináptica, originando la
apertura de los canales iónicos de sodio y potasio (despolarización), lo cual
desencadena el potencial de acción muscular que a su vez produce la
contracción muscular.

• Degradación de la ACh: Producido el potencial, la ACh se disocia del

receptor y es hidrolizada por la AChE presente en la membrana basal. En
consecuencia, la ACh estimula la contracción muscular al unirse al
receptor nicotínico de la placa motora terminal, (acción nicotinica de la
ACh).

3. CLASIFICACION DE LOS BNM

Los BNM actúan a nivel de la membrana postsinóptica de la placa rnioneural,
bloqueando los receptores nicotinicos a este nivel. El mecanismo especifico
mediante el cual legran este bloqueo hace que estos fármacos se clasifiquen en
dos grupos:
• BNM no despolarizantes (competitivos). Actúan ocupando los receptores
nicotínicos, impidiendo que la ACh se una a ellos y los active. Según su origen,
estos fármacos pueden ser de dos clases:
- Naturales:
o Tubocuranina
- Sintéticos:
o Acción breve: mivacurio
o Acción intermedia-breve: rocuronio
o Acción intermedia: atracurio y vecuronio
o Acción prolongada: galarnina, pancuronio, pipecurio,
doxacurio.

• BNM despolarizantes (no competitivos): Actúan uniéndose y activando a

los receptores nicotínicos, manteniendo a la placa motora terminal en un
estado de despolarización persistente. tomándola refractaria a la llegada de
impulsos nerviosos posteriores. Los BNM despolarizantes se obtienen por
síntesis; los principales son:
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• Succinilcolina (suxametonio), de acción ultrabreve.

• Decametonio (actualmente en desuso).

En el Perú sólo tenernos a disposición el atracurio (TaAcitrum e) '5)ros

(ESMEROS ®), succinilcolina (DisrENs11,-L S) y vecuronio ®, NoR
VECURROM ®).
Existe otro grupo de fármacos que provocan relajación muscular actuando a nivel
alterando la síntesis o liberación de ACh, pero que no poseen mayor utilidad
terapéutica, Por ej:

- El Hernicolinium-3 (I-IMC-3), que impide la captación de colina y, de este

modo, disminuye , de ACh (recuérdese que la ACh ingresa por transporte
facilitado por un portador a la terminación axoplasmica)
- La toxina botulínica, que inhibe la liberación de Ach

4. MECANISMO DE ACCION
a) BNM no despolarizantes: Poseen estructura similar a la ACh y son afines
por el mismo tipo de pero carecen de actividad intrínseca: por lo tanto, se
comportan como antagonistas competitivos:

• El BNM no despolarizante se une al receptor nicotínico de la placa motor,

impidiendo que la ACh se una a ellos y los active. Así, evita la apertura de los
canales nicotlnicos, impidiendo la despolarización.

• El BNM deprime progresivamente el potencial de placa motora, evitando que

aicance el valor umbral de excitación, sobreviniendo entonces la parálisis
muscular.

Los BNM competitivos se unen específicamente a las subunidades alfa- l y

alfa-2 del recepto, nicotinico, en los que existen zonas de baja afinidad (por esta
razón el bloqueo es reversible). Por lo tanto, el bloqueo competitivo es
superable y puede ser revertido con dosis elevadas d. colinérgicos (que
desplazan al BNM de su unión con el receptor nicotinico), o de algún tabú-ChE
(que inhiben el catabolisrno de la ACh, aumentando su concentración e nivel de
le placa mioneural).
En este sentido, la galamina ofrece ventajas sobre el resto de BNM no
despolariuntts pues su acción es fácilmente reversible, aun cuando se haya
usado en dosis elevadas.
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b) BNM despolarizantes:
La succinilcolina y el decametonio tienen mayor semejanza quimica con la ACh que los
BNM no despolarizantes, por lo cual presentan mayor afinidad por los receptores
nicotinicos y gozan de una potente actividad intrinseca, actuando como agonistas de la
ACh.
Los BNM despolarizantes se unen alostericamente a:
- Sitios de alta afinidad: union con la subunidad beta, la cual es especifica (por ello
el bloqueo es irreversible).
- Sitios multiples de baj a afinidad.
-
Fases del bloqueo despolarizante:
El bloqueo despolarizante se realiza en 2 fases:
• Fase 1< (bloqueo despolarizante): el BNM se une al receptor nicotinico de la placa
motora terminal, provocando una apertura sostenida del canal nicotinic°, favoreciendo la
entrada de Nat, dando por resultado un perlodo breve de excitacion repetida
(despolarizacion persistente), que se manifiesta inicialmente bajo la forma de
fasciculaciones musculares transitorias mas evidentes a nivel de la pared abdominal y
del torax.
En esta fase, los anti-ChE POTENCIAN el efecto de los BNM despolarizantes pues
impiden que sean metabolizados por la AChE y prolongan su acci6n paralizante (en este
caso, tambien se bloquea el catabolism° de la ACh, pero, como el bloqueo es de tipo no
competitivo, el aumento de la ACh no revierte la accion del BNM.

• Fase II (desensibilizacion de receptores nicotinicos): La despolarizacion persistente

hace que, producida la contraccion muscular, se produzca un flujo de IC fuera de la fibra
muscular, desencadenando el proceso de repolarizacion. Al persistir el flujo de potasio,
la celula queda totalmente repolarizada y refractaria a otros estimulos; sobreviene
entonces la relajacion muscular por desensibilizacion de los receptores (que pierden su
capacidad de responder a la Achy, y por agotamiento del sistema de contraccion
muscular. En.esta fase, a diferencia de la anterior, los anti-ChE REVIERTEN el efecto
de los BNM despolarizantes. Sin embargo, su efecto es aumentado por los bloqueadores
no despolarizantes.

5. FARMACOCINETICA
• Absorción. Se absorben poco del TGI pues pertenecen al grupo de amonio
cuaternario y son poco liposolubles. La absorcion 1M y SC es buena, pero inconstante,
lo que impide controlar sus efectos. Por esto, se administran por via parenteral, casi
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siempre EV. Sin embargo, se sefiala que la d-tubocurarina en dosis sublingual de 2-12
mg puede ser eficaz para tratar algunos sindromes espásticos.
• Distribución. Circulan unidos a les proteínas plasmáticas en porcentaje variable, y se distribuyen en
el líquido extracelular, alcanzando casi todos los tejidos. Sin embargo, al ser electrolitos muy
ionizados poco liposolubles, no atraviesan eficazmente la BHE ni la placenta.
Los BNM de vida media corta e intermedia se distribuyen de acuerdo al modelo
bicompartimental, en tanto que los de vida media prolongada lo hacen de acuerdo al
modelo tricompartimental, depositándose a nivel muscular por su gran liposolubilidad (por
esta razón, estos färmäcos poseen efecto acumulativo).
El inicio de acción de los BNM coresponde al primer paso de estos fármacos, lo cual es
índice de su gran afinidad por los receptores nicotinicos de la placa mioneural.
Período de latencia: la succinilcolina y el rocuronio tienen un período de latencia corto, de
30 segundos, en tanto que el resto de BNM tienen un periodo de latencia que oscila entre
los 4-6 minutos.
Metabolismo y excreción:

- La galamina y el decametonio no se metabolizan y se eliminan sin sufrir

modificaciones por la orina. Un 65% de la dosis de galamina se elimina en las
primeras 5hs.

- La d-tubocurarina, pancuronio y vecuronio se hidrolizan parcialmente en el Hígado,

siendo eliminados en parte sin cambios y en parte como metabolitos activos por la
orina.

- La succinilcolina posee una acción muy fugaz pues es hidrolizada por la

seudocolinesterasa (butirilcolinesterasa- BChE) en dos fases:

 Fase I. Es convertida en succinilmonocolina (metabolito parcialmente activo con

acción predominantemente competitiva).
 Fase II. Es convertida en colina y ácido succínico (inactivos).
Existen fármacos como la procaína, quinidina y procainamida que consumen a las
colinesterasas, reduciendo la hidrólisis y prolongando el efecto de la Succinilcolina.

- El pipecuronio y doxacurio son en gran medida insensibles a la colinesterasa, Y se

depuran con lentitud a través del hígado.
- El atracurio ( y su isómero mesatracaurio) se metabolizan en el plasma por la
butirilcolinesteras y además, experimentan un metabolismo espontaneo
(metabolismo de Hoffman) pues tienen una vida media de dación de electrones,
pasado el cual la molecula empieza a ceder electrones, a debilitar sus enlaces y
fraccionarse espontáneamente, sin que intervenga ninguna enzima. Esto explica su
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breve acción (30 minutos) y porque el TVM del atracurio no varía en caso de IR o
hepático, en los cuales se encuentra particularmente indicado.
- El mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por colinesterasa, lo cual cxnlica
lo breve de su acción (12-18 minutos).

6. EFECTOS FARMACOLOGICOS

a) BNM no despolarizantes:
• Músculo estriado. La principal acción, sobre todo de la d-tubocurarina, es la
parálisis fláccida total, que afecta principalmente a los músculos pequeños y de
movimientos rápidos. Al inicio se paralizan los músculos extrínsecos del ojo,
papados, dedos de manos y pies; luego los músculos de los miembros, del cuello y
ronco; finalmente, el diafragma.

La duración de la parálisis por d-tubocurarina es unos 20-30 minutos:

- Dosis de 6-10 mg se usan para relajar la musculatura de las extremidades.
- Dosis de 15-20 mg se usan para relajar la musculatura abdominal.
- Dosis de 10-30 mg se usan para la intubación traqueal.

• Ganglios autonómicos. Según la magnitud de sus efectos autonómicos los BNM

despolarizantes pueden clasificarse en:
- Bloqueadores ganglionares: tubocurarina, pancuronio. Las dosis de usuales
de tubocurarina pueden bloquear los receptores nicotínicos,
preferentemente a nivel de los ganglios simpáticos, produciendo
hipotensión arterial y bradicardia.
- Menor bloqueó ganglionar: atracurio, mivacurio.
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- Blogueo muscarínico: galamina, pancuronio. En dosis clínicas, estos fármacos

pueden bloquear los muscarínicos cardiacos (bloqueo vagal de tipo atropinico),
produciendo un ligero aumento de la PA y taquicardia.
- Sin efectos cardiovasculares: a dosis usuales, atracurio, vecuronio, doxacurio
mivacurio, pipecuronio y rocuronio no ejercen efectos significativos a nivel
cardiovascular, y son más estables desde el punto de vista de bloqueo ganglionar.

• Liberación de histamina: histamina por las células cebadas, lo que puede

desencadenar hipotensión (por vasodilatación), broncoespasmo, aumento de la
secreción bronquial y salival y, además, exacerba los procesos alérgicos, razón
por la cual está contraindicada en asmáticos.
-El atracurio estimula levemente la liberación de histamina, por lo que también
se debe tener precaución en pacientes con procesos alérgicos.
-En cambio, galamina, pancuronio, vecuronio, pipecuronio y rocuronio sólo
liberan cantidades detectables de histamina cuando se administran en dosis muy
elevadas.
• Acción antidisrritmica. La d-Tubocurarina y la galamina protegen al corazón de
las arritmias producidas por anestésicos generales como el ciclopropano. Se sabe,
por un lado, que los pacientes sometidos a cirugía liberan gran cantidad de
catecolaminas (por ansiedad, miedo o estrés), X por otro lado, que los anestésicos
generales pueden sensibilizar el miocardio a la acción de las catecolaminas (que
pueden provocar arritmias. Los 5NM mencionados ejercen una acción disritmia
aunque el mecanismo de acción aún no ha sido aclarado.
b) BNM despolarizantes:
• Musculo esquelético. Los BNM despolarizantes producen parálisis fláccida
total que dura entre 3-5 minutos, pero que está precedida por fasciculaciones
musculares que duran fracciones de segundo. En algunos pacientes las
fasciculaciones pueden ocasionar elevación de una extremidad arqueamiento
de la espalda peo, a medida que progresa el efecto, son reemplazadas por
una relajación cada vez más acentuada que involucra los músculos del
cuello, miembros y, finalmente, el diafragma.
• Hiperkalemia: para compensar el ingreso de Na se produce una gran salida
de K al extracelular, que puede originar una hiperkalemia transitoria que no
trae problemas si el paciente goza de una buena función renal y no presenta
alteraciones electrolíticas (deshidratación).
-Aumento de la presión intracavitaria: La despolarización sostenida
provoca un aumento del tono muscular general que puede ocasionar:
-Aumento leve de la presión intragástrica: pueden ocurrir en el momento de
las Fasciculaciones y ocasionar vómitos con peligro de aspiración.
-Aumento de la presión intratorácica puede conllevar a ruptura de bulas.
• Aumento de la PIO, por fasciculación de los músculos extrínsecos del ojo.
Esto puede ser riesgoso en pacientes que padecen de glaucoma o en quienes
sufren alguna herida punzante del globo ocular. El aumento de la PHO dura
unos 5 minutos luego de la administración.
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• Ganglios autonómicos : Los BNM despolari2antes tiene cierta acción sobre

los Receptores nicotínicos a nivel ganglionar, pero ejercen muy poca acción
sobre los Receptores a nivel del SNC ya que no pasan fácilmente la BHIE.
Dosis usuales de succinilcolina rara vez originan bloqueo ganglionar, sin
embargo, algunas veces se presentan efectos cardiovasculares, por la
estimulación sucesiva de los ganglios vágales (que se manifiesta por
bradicardia y aumento de la secreción), y de los ganglios simpáticos (lo
origina la hipertensión y taquicardia)