Capítulo 9
Mecanismos de reparación del ADN
Mayra Guadalupe Mena Enríquez / Lucía Flores Contreras
Ana Soledad Sandoval Rodríguez / Juan Armendáriz Borunda
Introducción
El ADN está expuesto constantemente a agentes f ísicos,
químicos o biológicos que pueden originar mutaciones y
alterar la información genética del individuo. Las modifica-
ciones en el ADN pueden surgir por moléculas o mecanis-
mos endógenos del metabolismo celular, errores en el
proceso de la replicación del ADN, ciertas infecciones vira-
les e incluso por factores ambientales como la luz ultravio-
leta, agentes químicos o la radiación ionizante. Estos factores
interfieren en procesos como la transcripción y la replica-
ción, e inclusive pueden provocar un descontrol en la divi-
sión celular. La variabilidad genética también es necesaria
para proporcionar adaptabilidad a las especies al cambiante
medio ambiente; no obstante, cierta información genética
es crucial y su modificación sería incompatible con la super-
vivencia del organismo. Para preservar la información gené-
tica lo más fielmente posible el organismo dispone de
mecanismos complejos de reparación del ADN. En la mayo-
ría de las ocasiones los cambios en el ADN no se manifies-
tan con cambios fenotípicos y no presentan efectos adversos
en el organismo; pero algunas mutaciones sí pueden llegar a
ser fatídicas, por lo que su persistencia se trata de evitar
mediante mecanismos de reparación que implican com-
plejos sistemas enzimáticos que buscan corregir las muta-
ciones. Varias enfermedades humanas, conocidas como
síndromes de inestabilidad cromosómica, y ciertos tipos
de cánceres están relacionados con fallas en los sistemas de
reparación del ADN.
Tipos de daño en el ADN
Las lesiones en el ADN pueden ocurrir espontáneamente o
pueden estar causadas por la exposición a agentes mutagé-
nicos. La desaminación, la depurinización y el daño oxida-
tivo de las bases nitrogenadas son algunos de los daños que
82
se producen en el ADN de forma espontánea. La desamina-
ción consiste en la pérdida de grupos amino. En condicio-
nes normales la desaminación de la citosina produce
uracilo, base nitrogenada que no forma parte del ADN; esta
base se aparea preferentemente con la adenina en lugar de
hacerlo con la guanina, produciendo así la conversión de un
par de GC en un par de AT (figura 9-1A).
La depurinización consiste en la eliminación del enlace
N-glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar, con la
consiguiente pérdida de un residuo de adenina o guanina.
Como consecuencia aparecen sitios apurínicos en el ADN
que conducen a un daño genético importante, ya que duran-
te la replicación estos sitios no pueden unir una base com-
plementaria a la purina original perdiéndose un nucleótido
en la cadena de ADN recién sintetizada.
En todos los seres vivos el metabolismo normal aerobio
produce especies reactivas de oxígeno como los radicales
superóxido (O2), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales
hidroxilo, moléculas que causan daños oxidativos en el
ADN. Las principales alteraciones que originan estos radi-
cales libres son la formación de una 8-oxo guanosina y el
glicol de timina que bloquean la replicación del ADN si no
se reparan (figura 9-1B).
Agentes alquilantes. Añaden grupos alquilo (etilo o
metilo) a las bases nitrogenadas y alteran su patrón de apa-
reamiento bloqueando la replicación. Uno de los sitios más
propensos a la alquilación es el oxígeno del carbono 6 de la
guanina formándose O6-metilguanina, que se aparea de
modo incorrecto con la timina, provocando transiciones
de un par de bases GC por un par AT.
Agentes intercalantes. Son compuestos que se inter-
calan entre los nucleótidos del ADN y producen adiciones
de un solo par de nucleótidos. Entre los componentes quí-
micos intercalantes se encuentran la proflavina, la acridina
y el etidio. Cuando estas adiciones se producen en un gen,
puede producirse consecuencias importantes en la traduc-
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 83

A) A) H
N
Br O.... H N
H H
N O
H
N N
Desaminación N H.... N N

O O N N
N N O
Adenina
Citosina Uracilo 5-BU en forma
cetónica
B)

O O B)
NH N
4 CH3 HN
HN Br O-
3 6 O
OH O
2 7
O 1 OH N N
N H NH2 N.... H N N
dR
dR
8-Oxo-hidroxiguanosina
Glicol de timidina (8-Oxo-G) N N
O.... H N
Figura 9-1. Desaminación y daño oxidativo de las bases.
5-BU en forma H
cetónica Guanina

ción de su ARNm, ya que altera la secuencia codificadora
en su marco de lectura correcto.
Análogos de bases. Son compuestos químicos con
estructura similar a la de las bases nitrogenadas normales y
se pueden incorporar al ADN en lugar de éstas. Debido a
que los análogos de bases presentan diferencias estructura-
les con las bases convencionales, se aparean de forma in-
correcta, lo que provoca errores frecuentes en el proceso de
replicación. El 5-bromouracilo (5BrU) es análogo de la timi-
na que contiene un bromo en el carbono 5. En su forma
cetónica, el 5BrU forma un par de base con la adenina,
mientras que en su forma enólica lo hace con la guanina. Si
se incorpora la forma cetónica del bromouracilo, se produce
una transición AT-GC y si se incorpora la forma enólica
se produce una transición GC-AT (figura 9-2).
Energía ionizante. La exposición del ADN a la luz
ultravioleta (UV) produce dímeros de pirimidinas, sobre
todo de timinas, cuando hay dos timinas consecutivas en la
misma cadena de ADN. La luz UV produce que se formen
enlaces covalentes entre dos pirimidinas contiguas, lo que
interfiere con la unión normal de las bases nitrogenadas con
la cadena complementaria. La radiación UV induce también
transiciones GC–AT, transversiones, mutaciones con cam-
bio de marco de lectura, duplicaciones y deleciones (véase el
capítulo 8). La radiación ionizante produce daño directo en
las bases nitrogenadas del ADN e induce la gene-ración de
especies reactivas de oxígeno. Además, produce roturas del
enlace N-glucosídico que conducen a la formación de sitios
apurínicos, así como rompimientos en la doble cadena del
ADN, responsables de efectos letales en la célula. Estas lesio-
nes ocasionan cambios permanentes en el ADN que pue-
Figura 9-2. Análogos de bases.
den alterar la secuencia codificadora o reguladora de un gen
e impedir el uso del ADN como plantilla para la replicación
y transcripción.
Sistemas de reparación del ADN
Para minimizar el daño del material genético el organismo
dispone de diversos sistemas de reparación que se activan
dependiendo del tipo de daño provocado en el genoma.
Estos mecanismos de reparación se pueden clasificar en
cuatro categorías: reparación directa, reparación por esci-
sión, reparación de emparejamientos erróneos (aparea-
mientos incorrectos) y reparación de roturas de doble
cadena.
Reparación directa
La reparación directa involucra sistemas que eliminan
directamente el daño en el ADN inmediatamente después
de producidos. Este tipo de reparación no es muy común,
ya que hay algunos daños en el ADN irreversibles. La fo-
torreactivación es el mecanismo de organismos procariotes
mediante la enzima fotoliasa para reconocer los dímeros de
pirimidinas producidos por la luz UV. Esta enzima se une al
dímero de timina y utiliza la energía de la luz para romper
los enlaces covalentes entre las pirimidinas, con lo que logra
que vuelvan a formar complementariedad con la cadena
antiparalela (figura 9-3). Otro tipo de enzimas que partici-
84 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

Luz UV Dímero de T Fotoliasa

A G T G T T C A C G A G T G T T C A C G A G T G T T C A C G

T C A C A A G T G C T C A C A A G T G C T C A C A A G T G C

Figura 9-3. Reparación de dímeros de timina.

pan en este sistema de reparación son las alquiltransferasas, UvrA y UvrB se unen para formar un complejo que se
enzimas que eliminan los grupos alquilos de la guanina y encarga de reconocer las distorsiones en la cadena de ADN.
restauran la estructura original, sin la necesidad de alterar el Una vez que localizan el daño, UvrA se disocia del complejo;
esqueleto del ADN. UvrB separa la doble cadena de ADN; a continuación, UvrC
se une a UvrB, y el complejo corta a siete nucleótidos de
Sistemas de reparación por escisión:
reparación por escisión de bases y
reparación por escisión de nucleótidos A G T G T T U A C G
Reparación por escisión de bases
El sistema de reparación por escisión de bases (base excision T C A C A A G T G C
repair, BER) elimina del genoma las bases dañadas que se
producen por alquilación, radiación ionizante, oxidación
y desaminación. En este sistema intervienen las enzimas La glucosilasa elimina
denominadas ADN glucosilasas, de las cuales existen por lo la base dañada
menos ocho tipos distintos específicos para cada lesión. La
reparación se realiza hidrolizando el enlace glucosídico
entre la base nitrogenada y el azúcar, con lo que se elimina la A G T G T T A C G
base dañada. Esta rotura genera sitios apurínicos o apirimi-
dínicos reconocidos por una AP endonucleasa 1 (APE-1)
T C A C A A G T G C
que rompe el enlace fosfodiéster adyacente. Posteriormente,
la ADN polimerasa β adiciona los nucleótidos para rellenar
el hueco generado empleando la cadena que no está dañada La endonucleasa corta el ADN
como molde. El fragmento recién sintetizado forma el enla- y la exonucleasa elimina los
ce fosfodiéster faltante para su ligación gracias a la ligasa nucleótidos
(figura 9-4).
A G T G C G
Reparación por escisión de nucleótidos
El sistema de reparación por escisión de nucleótidos
T C A C A A G T G C
(nucleotide excision repair, NER) reconoce cualquier lesión
que provoque una distorsión importante en la doble cadena
del ADN. Implica en primer lugar el reconocimiento del La polimerasa I rellena el hueco
daño en la secuencia del ADN; posteriormente, una endo- generado y se liga el fragmento
nucleasa hidroliza los enlaces fosfodiéster a cada lado y
varios pares de bases de distancia de la lesión, y se elimina
el fragmento de ADN de cadena sencilla que presenta la
lesión. El hueco que se genera por la rotura se rellena con A G T G T T C A C G
ayuda de la ADN polimerasa I y, por último, la ligasa sella la
cadena que se sintetiza. Defectos en las proteínas de este
T C A C A A G T G C
sistema provocan el síndrome xeroderma pigmentosa (XP).
En Escherichia coli esta reparación la llevan a cabo cua-
tro proteínas: UvrA, UvrB, UvrC y UvrD (UV resistant). Figura 9-4. Reparación por escisión de bases.
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 85

Distorsión en el ADN La glucosilasa

a
in
gu ón
5´ 3´

an
T T restaura la base

la aci
C T A G T T G C A C G C T A G A C G

d e xid
incorrecta
G A C T G A

O
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C G A C T G A G A C T G A
3´ 5´
C T G A C T C T G A A T C T G A C T
Unión con la adenina
UvrA UvrB
5´ 3´
Figura 9-6. Sistema de reparación GO.
T T
C T A G T T G C A C G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´ 5´

Realizan corte Sistema de reparación de los

UvrC UvrB
5´
T T
C T A G T T G C A C G C T A G A C G
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´
Liberan nucleótidos
T T
C A C G C T A
5´
C T A G T T G G A C G
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´
ADN polimerasa y ligasa
rellenan hueco
5´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´
Figura 9-5. Reparación por escisión de nucleótidos.
distancia en dirección 5´ y cuatro en dirección 3’ del sitio de
la lesión. Posteriormente, UvrD, una helicasa, ayuda a libe-
rar el fragmento y, por acción de la ADN polimerasa I y la
ligasa, se rellena el hueco generado con el corte (figura 9-5).
Sistema 8-oxo guanina
La radiación UV, la radiación ionizante y algunos agentes
químicos pueden provocar que las bases del ADN se oxi-
den. Una base muy susceptible de oxidación por especies
reactivas de oxígeno (ROS) es la guanina, que como conse-
cuencia se transforma en 8-oxo guanina (GO) u 8-hidroxi-
guanina, que en lugar de unirse a la citosina se unirá a una
adenina y producirá un par erróneo G-A. Este error ocasio-
nará, después de la replicación, una sustitución de C por A
en el genoma, error que si no se repara se transmitirá a la
siguiente generación como un cambio permanente.
En humanos, una enzima llamada ADN OGG1 recono-
ce a la adenina unida con la GO, elimina la base incorrecta
(adenina) y la sustituye por la citosina correcta (figura 9-6).
Las enzimas participantes en este sistema en procariotes
son mutM y mutY (metil-directed mismatch repair).
apareamientos erróneos
3´ Este sistema se basa en la reparación de las bases mal apa-
readas y la corrección de los bucles que se producen en la
cadena de ADN como consecuencia del deslizamiento de
5´ la polimerasa durante la replicación. El ejemplo más clásico
de este sistema de reparación es el que utiliza E. coli, en el
que participan tres proteínas: MutS, MutL y MutH. La pro-
teína MutS reconoce las bases mal apareadas y se une a
ellas; MutL permitirá que se forme el complejo de repara-
3´ ción y, a su vez, activará MutH, con actividad de endonu-
cleasa; además producirá la rotura de la cadena donde se
localiza la base mal apareada, y MutH tiene la capacidad de
5´
discriminar la cadena que se tiene que reparar por el fenó-
meno de hemimetilación. La enzima Dam metilasa (ADN
3´
adenine methylation) se encarga de la metilación de la
secuencia 5´-GATC-3´ en las dos cadenas, por lo que des-
pués de que ocurra la replicación del ADN, la única cadena
5´
metilada será la parental, mientras que la cadena de nueva
síntesis no estará metilada y se reconocerá como la cadena
que se ha de reparar. Una vez que se elimina el segmento
con la base mal apareada, la polimerasa III añade la base
correcta (figura 9-7). Este sistema de reparación también
puede encontrarse en células eucariotas, donde participan
dos proteínas: la MSH y MLH, análogos de MutS y MutL,
respectivamente. Un defecto en este sistema provoca ines-
tabilidad cromosómica asociada a enfermedades como el
cáncer de colon.
Sistema SOS
Este sistema responde a la acumulación de ADN de cadena
sencilla cuando el proceso de replicación se bloquea. Está
integrado por más de 40 genes, que son activados por la
proteína RecA (recombination protein A) en procariotes.
En ausencia de daño, los genes SOS (save our soul) se
encuentran unidos a su represor LexA. El ADN de cadena
sencilla es una señal de activación para la proteína RecA
que se une al ADN de cadena sencilla (ADNss) e interactúa
con el represor LexA, lo que facilita su autoproteólisis; esto
induce la transcripción de los genes que contienen la caja
SOS (figura 9-8). Con ello, aumentan los niveles de las pro-
teínas lexA, recA, UvrA, UvrB y UvrD. Por tanto, el primer
mecanismo de reparación que se activa en respuesta a SOS
86 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

La proteína MutS reconoce la base mal

apareada, se une la MutL que activa a
MutH para que corte en los sitios
GATC de la cadena hija

3´ 5´ cadena hija
C T A G T T G T A C G A G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde
(Metilada)
Eliminación de la base mal apareada y
la polimerasa añade la base correcta

T T G T A C G A G C T A G
3´ 5´ cadena hija
C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde

La Dam metilasa, metila

ambas cadenas

3´ 5´ cadena hija
C T A G T T G C A C G A G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde

Figura 9-7. Reparación de los apareamientos erróneos.

es la reparación por escisión de nucleótidos (NER), que tra-
tará de corregir el daño sin un encendido total de la vía
SOS. Si el sistema NER no es suficiente para la reparación
del ADN, las concentraciones de LexA disminuyen y se
expresan genes como sulA, umuD y umuC (UV-induced
mutagenesis). La proteína SulA se une a FtsZ (molécula indis-
pensable para el inicio del ciclo celular) y detiene la división
celular. Con ello, se induce al sistema de reparación Umu-
DC dependiente de mutagénicos.
Reparación de roturas de doble cadena
Reparación por recombinación homóloga
Es un sistema de reparación preciso que actúa durante la
fase S del ciclo celular. Durante el proceso de replicación,
este sistema se induce por la necesidad de tener una copia
de ADN correcta que sirva como molde para restaurar la
información perdida en la cadena dañada. En este sistema
de reparación están involucrados los genes que pertenecen
al grupo de epistasia de RAD52 (radiation sensitive mutant
52), como RAD50, RAD51, RAD52, RAD55, RAD57,
RAD59 y el complejo MRN formado por MRE11 (meitoic
recombination 11), RAD50 y NBS1 (Nijmegen breakage syn-
drome 1). Además, intervienen otros genes, como BRCA1 y
BRCA2 (cáncer de mama 1 y 2). En humanos, RAD51 des-
empeña un papel primordial en los mecanismos de recom-
binación homóloga para la reparación de roturas en la doble
cadena del ADN. La recombinación homóloga implica gas-
to e hidrolisis de adenosín trifosfato (ATP) para el inter-
cambio de la cadena de ADN, por secuencias homólogas. El
primer paso para la reparación por recombinación homólo-
ga involucra la activación del gen de la ataxia-telangiectasia
mutado (ataxia telangiectasia mutated, ATM) que recluta
el complejo MRN para que se una al ADN y, por su acti-
vidad de exonucleasa 5’-3’, procesa los extremos donde ocu-
rrió el daño dejando expuestos los extremos 3´ en forma de
cadena sencilla. A continuación, la proteína de replicación
A (RPA) se une al ADN de cadena sencilla e interactúa con
RAD52; éste es desplazado por BRCA2, que atrae a RAD51.
Por último, RAD51 se une a la cadena sencilla y forma una
nucleoproteína filamentosa con el ADN. Con ayuda de
RAD54 invade la hélice homóloga que sirve como molde
para restaurar el fragmento dañado (figura 9-9). Alteracio-
nes en las proteínas que participan en este sistema provo-
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 87

ADN los mecanismos de reparación tienden a fallar con más fre-

polimerasa cuencia. Sin embargo, también existen síndromes de inesta-
bilidad cromosómica cuyo patrón de herencia es autosómico
Se bloquea la replicación recesivo, caracterizados por una alta frecuencia de altera-
G A C T G A del ADN ciones cromosómicas en edades tempranas. Estas enferme-
dades implican defectos en los mecanismos de reparación
C T G A C T A A G G C T T C T G A
del ADN. Los síndromes clásicos de inestabilidad cromosó-
mica son: síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-
Inicia la respuesta SOS telangiectasia, xeroderma pigmentoso, los cuales presentan
anormalidades estructurales de los cromosomas, como
roturas, puentes intercromosómicos, tétradas, entre otras.
La expresión clínica de cada una de estas entidades es varia-
G A C T G A proteinas RecA ble y se observa un incremento en la frecuencia de neopla-
C T G A C T sias.

Se activan las proteínas

RecA
G A C T G A T T C C G A A G A
C T G A C T A A G G C T T C
Figura 9-8. Sistema SOS.
can el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y la
anemia de Fanconi, que se describirán más adelante.
Unión de extremos no homólogos
Este sistema es uno de los que pueden participar cuando se
producen roturas en la doble cadena de ADN. El compo-
nente principal de este sistema es la proteína de cinasa
dependiente de ADN (ADN-PKcs), que consta de tres
subunidades: KU70, KU80 y la subunidad catalítica ADN-
PKcs. Estas subunidades reconocen los cortes en el ADN y
mantienen los extremos en proximidad para su procesa-
miento y reunión. Para que se lleve a cabo el alineamiento
de los extremos es necesario el complejo ARTEMIS/ADN-
PKcs, con actividad de nucleasa y el complejo XRCC4/liga-
saIV, que se encarga del paso final de la ligación (figura
9-10). Este proceso puede tener varios errores, ya que úni-
camente une los extremos rotos, lo que conlleva la pérdida
de nucleótidos en el punto de unión. Este proceso se lleva a
cabo principalmente en mamíferos; sin embargo, también
se ha encontrado en algunas procariotas, lo que sugiere que
está muy conservado evolutivamente.
Enfermedades humanas asociadas
al funcionamiento de los sistemas
de reparación
Muchas de las anomalías cromosómicas que generan enfer-
medades en la especie humana aumentan con la edad, pues
Síndrome de Bloom
Presenta características clínicas, como eritema telangiectá-
sico en la cara, antebrazos y el dorso de las manos, fotosen-
sibilidad, enanismo, manchas café con leche, alteraciones
Repara
el ADN esqueléticas y neoplasias. A nivel celular se presentan inter-
cambios entre cromátidas hermanas, roturas cromosómi-
T cas y reordenamientos. Las células son hipersensibles a la
luz UV, la hidroxiurea (HU) y agentes alquilantes. El síndro-
me de Bloom lo causan mutaciones en el gen BLM, que
codifica una proteína de la subfamilia RecQ de las ADN
helicasas dependientes de ATP. Estas proteínas participan
en la reparación, replicación y reparación por recombina-
ción homóloga. BLM es un miembro del complejo BASC y
contiene otros miembros que participan en los procesos de
reparación, replicación y recombinación, como PCNA,
RAD51, BRCA1, ATM y el complejo MRN. También actúa
en la respuesta temprana al daño celular y promueve el pos-
terior reclutamiento de proteínas de reparación en las hor-
quillas de replicación.
Anemia de Fanconi
Es una enfermedad genética autosómica recesiva ligada al
sexo, caracterizada por un conjunto de malformaciones
congénitas, aplasia medular progresiva, con una prevalen-
cia de 80%, y predisposición tumoral –más de 60% de los
cánceres son hematológicos. Entre las alteraciones más
frecuentes destacan la baja estatura, anomalías esqueléti-
cas en antebrazos, dedos, cadera y rodillas, malforma-
ciones renales y cardiacas, manchas café con leche,
microcefalia, retraso mental leve e hipogonadismo en
varones. La prevalencia de la anemia de Fanconi es de 1 a 5
nacimientos por cada millón de habitantes y se encuentra
con una frecuencia de 0.3 a 1%, aunque estas cifras depen-
den del grupo étnico de que se trate así como del grado de
consanguinidad.
La anemia de Fanconi es una enfermedad con heteroge-
neidad no sólo clínica sino también genética. Existen al
menos 11 genes diferentes involucrados en la FA (FANCA,
FANCB, FANCC, FANCD o BRCA2, FANCD2, FANCE,
88 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C T
3´ 5´
Doble cadena de ADN
5´ 3´
A C G T A G T A A T G C T A T C T A T C G
T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

5´ 3´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G
T G C A T G A T A G A T A G C
3´ 3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C G T A G A T C T G C T
3´ 5´
Recombinación homóloga
5´ 3´
A C G T A C G T G C A T C T A T C G

T G C A T C A T A T A G A T A G C
3´ 3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C G T A A T G G A T C T G C T
3´ 5´
Reparación del fragmento
5´ 3´
A C G T A C G T G C A T C T A T C G dañado

T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T T A A T G C T A T C T A T C G

G A T C A A A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

Figura 9-9. Reparación por recombinación homóloga.

FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL). Los defectos en neuronal progresiva, telangiectasia ocular, inmunodeficien-
cualquiera de los genes de anemia de Fanconi conllevan cia, hipogonadismo, envejecimiento prematuro, inestabili-
inestabilidad genómica y un riesgo elevado de presentar dad genómica y predisposición al cáncer. A nivel celular, se
leucemias y carcinomas. El descubrimiento de BRCA2 presenta inestabilidad cromosómica, hipersensibilidad a las
como uno de los genes de la anemia de Fanconi fortalece el radiaciones, defectos en los puntos de control del ciclo celu-
papel de esta enfermedad en el procesamiento de roturas de lar, acortamiento telomérico y alto nivel de especies reacti-
doble cadena mediante recombinación homóloga. vas de oxígeno.
La ataxia-telangiectasia es causada por defectos en el
Ataxia-telangiectasia gen supresor de tumor ATM. En respuesta a las roturas de
Es un síndrome genético con un complejo fenotipo clínico. doble cadena, ATM fosforila rápidamente una serie de pro-
Las principales características clínicas son degeneración teínas involucradas en vías de señalización, como p53 o
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 89

Ruptura de ADN

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

Se une KU70/80

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

KU recluta a
ADN-PKcs

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

Finalmente Xrcc4/ligasa IV
unen los extremos

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

ADN reparado

5´ 3´
A C G T A G T A A T G C T A T C T A T C G

T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

Figura 9-10. Unión de extremos no homólogos.

Mdm2, así como otras proteínas de reparación, como
RAD50-MRE11-NBS1 y BRCA1, relacionadas con síndro-
mes de inestabilidad cromosómica.
Xeroderma pigmentoso
Es una enfermedad cutánea multigénica caracterizada por
una elevada sensibilidad a todas las fuentes de radiación
UV. Las personas afectadas presentan envejecimiento pre-
maturo, lesiones oculares, trastornos neurológicos y una
elevada predisposición a desarrollar cáncer de piel. El xero-
derma pigmentoso es causado por defectos en uno o varios
de los ocho genes XPA-XPG, más una variante, XPV; por lo
tanto, existen nueve subtipos clínicos de la enfermedad, que
incluyen varias manifestaciones cutáneas y neurológicas.
Estos genes codifican para las proteínas que participan en
los mecanismos de reparación NER, por lo que las mutacio-
nes en los genes XPA-XPG son las responsables de la ines-
tabilidad genómica presente en los pacientes con xeroderma
pigmentoso.