capítulo 5

Trastornos del estado

de ánimo

Cecilio Álamo González

Francisco López-Muñoz
Pilar García-García

1. Introducción
1.1. Concepto
1.2. Clasificación de los trastornos del humor

2. Fisiopatología de los trastornos del humor

2.1. Aspectos fisiopatológicos de la depresión

3. El papel del farmacéutico

4. Bibliografía

5. Páginas web de interés

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1. INTRODUCCIÓN
Los trastornos del humor magnifican expe-
riencias humanas cotidianas que adquieren una
dimensión mayor. Sus síntomas son exagera-
ciones de la tristeza o del cansancio, alegría,
felicidad, sensualidad y sexualidad, irritabilidad y
rabia, energía y creatividad que pueden acontecer
en la vida normal.
Goodwin y Jamison, 1990
1.1. Concepto
Los trastornos del humor son enfermedades
psiquiátricas en las que las alteraciones emo-
cionales se caracterizan por periodos prolon-
gados de depresión o de euforia (hipomanía
o manía) excesivos. Los trastornos del humor
también fueron llamados trastornos afectivos,
pero este término ha sido abandonado en las
modernas clasificaciones nosológicas, ya que,
mientras que el afecto se refiere a la expresión
externa de un estado emocional puntual, el
término humor o estado de ánimo se refiere a
un estado emocional sostenido en el tiempo, de
mayor gravedad, en el que se han perdido las
capacidades para controlar las emociones.
Las entidades clínicas que nos ocupan no
pueden considerarse como algo nuevo. De
hecho, las primeras descripciones que recogen
a la depresión y a la manía dentro de una mis-
ma categoría clínica corresponden a Areteo de
Capadocia en el siglo ii d.C. En el siglo xix,
se realizaron las primeras descripciones deta-
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TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
lladas de la folie circulaire (locura circular)
de Falret y la folie a double forme (locura de
doble forma) de Baillarger. No obstante, fue
Emil Kraepelin quien delimitó con precisión
las fronteras de la enfermedad, agrupando
todas las formas de manía y depresión en una
única entidad que denominó psicosis maniaco-
depresiva. Hasta ese momento, los trastornos
afectivos eran conceptualmente entendidos
como un continuum dentro de un mismo cua-
dro clínico. En la segunda mitad del siglo
xx, Leonhard y otros autores propusieron la
existencia de dos enfermedades diferentes: los
trastornos afectivos unipolares y los trastornos
afectivos bipolares. Durante los últimos años,
el advenimiento de sistemas clasificatorios
diagnósticos internacionales y estandarizados
(DSM; CIE) ha puesto énfasis en la compren-
sión de los trastornos afectivos unipolares y
bipolares como dos entidades diferenciables
en su presentación clínica y curso evolutivo, lo
cual es fundamental sobre todo para el estable-
cimiento de alternativas terapéuticas.
Para comprender mejor la depresión y la
manía es necesario saber que un estado de
“humor normal” se caracteriza porque el indi-
viduo no se siente eufórico o triste, excepto
ante determinadas circunstancias positivas o
negativas que lo justifiquen. Superficialmente,
la depresión y la hipomanía pueden ser vistas
como extremos de estos polos normales del
humor. Sin embargo, la depresión y la manía
representan síndromes en los que la afectación
del humor es muy importante y difícil de con-
trolar y se acompañan además de alteraciones
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

TRASTORNOS DEL ESTADO

DE ÁNIMO O DEL HUMOR

M
Manía

TRASTORNOS TRASTORNOS TRASTORNOS m

DEPRESIVOS BIPOLARES MANIACOS Hipomanía

DEPRESIÓN Eutimia
MAYOR TRASTORNO TRASTORNO (estado de ánimo
DISTIMIA CICLOTIMIA MANÍA HIPOMANÍA
UNIPOLAR BIPOLAR I BIPOLAR II
normal)

d
Distimia
(D) (d) M+D M+d M+D M+d (M) (m)

D
Depresión mayor

Figura 1. Clasificación de los principales trastornos del estado de ánimo o del humor de acuerdo, en líneas
generales, con la clasificación DSM IV. D: depresión mayor; d: distimia; M: manía; m: hipomanía.

del pensamiento, psicomotoras, del comporta- difíciles de diagnosticar. La mezcla de ambos

miento, de la motivación y del funcionamiento constituye el trastorno maniacodepresivo que
psicosocial. desde hace miles de años, en culturas antiguas,
Los estados depresivos son a menudo más ya se consideraba como el trastorno mental
fáciles de comprender por la similitud que prototípico.
tienen con la tristeza y el duelo. Los estados
maniacos e hipomaniacos se caracterizan por
un humor exaltado, lenguaje rápido y verbo- 1.2. Clasificación
rreico, aceleración del pensamiento e hiperac- de los trastornos del humor
tividad física y mental, que al inicio pueden ser
La clasificación de los trastornos del
humor, de acuerdo con el DSM-IV, incluye
episodios de carácter depresivo y episodios
RECUERDE de tipo maniaco. Estos episodios se combi-
narían generando diversos patrones, constitu-
yendo así los diferentes trastornos del ánimo
La depresión y la manía
(trastornos depresivos, trastornos maniacos
representan síndromes
y trastornos bipolares). Señalaremos los más
en los que la afectación importantes (Figura 1).
del humor es muy impor-
tante y difícil de controlar,
y se acompañan además 1.2.1. Cuadros depresivos
de alteraciones del pen-
samiento, psicomotoras, 1.2.1.1. Depresión unipolar. Trastorno
del comportamiento, de la depresivo mayor
motivación y del funciona-
miento psicosocial. Se caracteriza por la presencia de epi-
sodios depresivos sin estados maniacos o

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hipomaniacos. Se define por la existencia
de cinco (o más) de los siguientes síntomas:
Uno de los síntomas debe ser el estado de
ánimo depresivo o la pérdida de interés o
de la capacidad para el placer (anhedonia).
Los otros signos que pueden estar presentes
son: modificaciones del apetito y del peso
(aumento o disminución), alteraciones del
sueño (insomnio o hipersomnia), alteraciones
psicomotoras (agitación o enlentecimiento),
fatiga o pérdida de energía, sentimientos de
inutilidad o de culpa excesivos o inapropia-
dos, disminución de la capacidad para pensar
o concentrarse, pensamientos recurrentes de
muerte, ideación suicida recurrente. Estos
síntomas provocan malestar clínicamente
significativo o deterioro social y laboral, y
no son debidos a los efectos de una sustancia
(droga, medicamento) o a una enfermedad
médica (p. ej., hipotiroidismo) y persisten
durante más de 2 meses.
El trastorno depresivo es una enfermedad
que afecta al cerebro, altera el ánimo, a la
manera de pensar y a la autoestima. Un tras-
torno depresivo no es lo mismo que un estado
pasajero de tristeza, del que uno puede liberarse
a voluntad. Las personas que padecen un tras-
torno depresivo no pueden decir simplemente
“ya basta, me voy a poner bien” como a veces
se les exige. El riesgo de sufrir un episodio
depresivo mayor durante la vida de la mujer
es de, por lo menos, un 25%, lo que constituye
el doble del observado para los hombres. El
10% de las mujeres sufre un episodio depre-
sivo mayor durante el puerperio. Sin trata-
miento, los síntomas pueden durar semanas,
meses e incluso años. Por tanto, el trastorno
depresivo mayor es una enfermedad grave
con una importante tendencia al suicidio. De
hecho, más del 60% de los casos de suicidios
en la población general se cometieron durante
un episodio depresivo mayor. Además, exis-
ten indicios de que la mortalidad por muerte
natural y por otras causas también se encuentra
elevada en la población con trastornos del áni-
mo. Asimismo, existen datos que demuestran
que la mortalidad acumulada en los 6 meses
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TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
tras un infarto miocárdico pasa de un 3% en el
paciente eutímico hasta más del 15% cuando
existe depresión mayor concomitante.
En la actualidad se piensa que la depresión
unipolar y la depresión bipolar tienen una sin-
tomatología indiferenciable y que el diagnósti-
co diferencial se realiza gracias a la presencia
de episodios de manía o hipomanía en los
cuadros bipolares.
1.2.1.2. Distimia o trastorno distímico
La distimia es un estado de ánimo crónica-
mente depresivo, considerado leve, que per-
dura durante al menos 2 años. Requiere para
su diagnóstico la presencia de dos (o más) de
los siguientes síntomas: pérdida o aumento
de apetito, insomnio o hipersomnia, falta de
energía o fatiga, baja autoestima, dificultades
para concentrarse o para tomar decisiones y
sentimientos de desesperanza. Estos síntomas
causan un malestar clínicamente significativo
o deterioro social, laboral o de otras áreas
importantes de la actividad del individuo. La
distimia se considera una depresión leve, ya
que su sintomatología no es tan intensa como
en la depresión mayor, pero responde muy mal
al tratamiento farmacológico.
1.2.2. Episodio maniaco
e hipomaniaco
El episodio maniaco se caracteriza por un
estado de ánimo anormal y persistentemente
elevado, expansivo o irritable, que dura al
menos una semana, o menos si necesita hos-
pitalización. Durante el episodio deben existir
tres o más de los siguientes síntomas (cuatro si
el estado de ánimo es sólo irritable): autoestima
exagerada o grandiosidad, disminución de la
necesidad de dormir, verborrea, fuga de ideas o
pensamiento acelerado, distraibilidad, aumen-
to de la actividad o agitación psicomotora,
compras compulsivas, indiscreciones sexuales
o inversiones económicas alocadas. Esta alte-
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

ración del estado de ánimo es suficientemente este tipo, independientemente del número de
grave como para provocar deterioro laboral o episodios depresivos que el paciente haya pre-
de las actividades sociales habituales o de las sentado, ya se diagnostica el trastorno bipolar.
relaciones con los demás, o para necesitar hos- Por tanto, el trastorno bipolar difiere del unipo-
pitalización. Los síntomas no son debidos a los lar por la inclusión de fases maniacas o hipo-
efectos fisiológicos directos de una sustancia maniacas. El trastorno bipolar I se caracteriza
(p. ej., una droga o un medicamento) ni a una por la presencia de al menos un episodio de
enfermedad médica (p. ej., hipertiroidismo). manía con episodios depresivos, mientras que
El diagnóstico es más dificultoso cuando hay el trastorno bipolar II requiere la presencia
irritabilidad, ideas delirantes paranoides, agi- de algún episodio de hipomanía y al menos
tación psicomotora y síntomas depresivos con un episodio depresivo mayor. En general, en
labilidad afectiva. los trastornos bipolares son más frecuentes los
La hipomanía es un cuadro con caracterís- episodios depresivos, pero mucho más deter-
ticas similares a la manía pero más leve, puede minantes para el diagnóstico son los episodios
ser de una duración menor a una semana y no maniacos.
implica una disfunción significativa social y La incidencia del trastorno bipolar I es
laboral. La hipomanía puede ser confundida de un 0,8% (0,4 a 1,6%) y la del trastorno
con la normalidad o con algunos trastornos de bipolar II 0,5% de la población adulta. La
la personalidad, como el trastorno límite de la prevalencia es similar en hombres y mujeres
personalidad, histriónico, narcisista o el tras- para el trastorno bipolar I, mientras que el
torno antisocial. Los pacientes y sus familiares trastorno bipolar II es más común en mujeres.
pueden considerar normal la hipomanía, no En la actualidad, se piensa que estos datos
buscar tratamientos u olvidar relatar episodios epidemiológicos no son del todo adecuados
anteriores. y estadísticas recientes realizadas en Europa y
en Estados Unidos estiman que el 2% de la
población está afectada por el trastorno bipolar
1.2.3. Trastorno bipolar o maniaco y hasta un 6% presentan síntomas de elevación
depresivo del humor, que no llegan a durar lo mismo que
los episodios de hipomanía, por lo que se les
En los últimos años, el
trastorno bipolar, como
hemos puesto de manifies-
to en un reciente estudio NOTA
bibliométrico, es una de
las entidades psiquiátri- ¿Se siente usted algunas veces comple-
cas que más atención está tamente deprimido (estado de ánimo muy
recibiendo en la literatu- bajo) y otras completamente eufórico (esta-
ra científica. El trastorno
do de ánimo muy elevado)? ¿Estos cambios
bipolar es un cuadro com-
en su estado de ánimo le causan proble-
plejo y heterogéneo y su
curso tiene características mas en el trabajo, la escuela o en el hogar?
variables. Si la respuesta es afirmativa, quizá usted
El trastorno bipolar se sufra de trastorno bipolar, también llama-
caracteriza por la aparición do enfermedad maniacodepresiva.
de al menos un episodio
maniaco o hipomaniaco. Fuente: National Institute of Mental Health.
Con un único episodio de

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tiende a incluir dentro del denominado “espec-
tro bipolar”. La edad de aparición tiene un pico
entre los 15 y 19 años. Más allá de los 40 años,
se debe investigar de manera exhaustiva si no
es secundario, debido a una enfermedad médi-
ca o al abuso de sustancias adictivas. Existen
muchos casos de comorbilidad, siendo la más
frecuente el abuso de sustancias, que puede
afectar al 60% de los pacientes bipolares.
El trastorno bipolar es una enfermedad de
evolución larga y variable, y es muy frecuente
que se diagnostiquen varios episodios depre-
sivos, antes que el primer episodio maniaco,
siendo estos pacientes tratados como si presen-
taran una depresión unipolar. La importancia
de la atención farmacéutica, con una visión
longitudinal de la vida del paciente, es trascen-
dental. El paciente que acude a su psiquiatra o
médico de atención primaria con un episodio
depresivo pretende básicamente resolver este
último problema y difícilmente dará importan-
cia a periodos anteriores de hipomanía en los
que se encuentra francamente bien. El farma-
céutico, que habitualmente conoce desde hace
tiempo al paciente, puede saber perfectamente
si estamos ante un depresivo o ante un sujeto
que alterna fases depresivas con fases mania-
cas. La diferencia es sustancial.
El trastorno bipolar es una enfermedad gra-
ve. Los estudios de la función neurocognitiva
revelan la existencia de un déficit en tres áreas
principales: atención, función ejecutiva y pro-
cesamiento emocional. Ello parece explicar
que, por ejemplo, en la fase maniaca, esta
persona pueda sentirse absolutamente feliz o
eufórica, tener proyectos grandiosos, tomar
decisiones de negocios descabelladas e involu-
crarse en aventuras o fantasías románticas que,
cuando llega la fase depresiva, abandona de
forma súbita, llevándole al desastre. No es de
extrañar que la mitad de los pacientes con este
diagnóstico intenten suicidarse y se estima que
entre un 9-15% de los bipolares I llegan a con-
sumarlo. Además, el 60% de los diagnostica-
dos como bipolar I experimenta dificultades en
las relaciones interpersonales y en el entorno
sociolaboral.
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103
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
El trastorno ciclotímico puede aplicarse a
los trastornos bipolares I y II cuando durante
12 meses existen al menos cuatro episodios
maniacos o hipomaniacos y periodos de sín-
tomas depresivos. La sintomatología provoca
deterioro social, laboral o de otras áreas impor-
tantes de la actividad del individuo (Tabla 1).
Por otra parte, se entiende como episodios
mixtos cuando de forma simultánea se presen-
tan en un paciente síntomas maniacos o euforia
junto con claros síntomas depresivos.
La manía y la hipomanía pueden originarse
por el abuso de sustancias, como las anfetami-
nas o cocaína, o por la abstinencia de alcohol
o de sedantes. Algunas enfermedades neuro-
lógicas, como la epilepsia, traumatismos cra-
neoencefálicos, accidentes cerebrovasculares
o enfermedades endocrinas o metabólicas sue-
len causar cuadros maniacos o hipomaniacos
(Tabla 2).
2. FISIOPATOLOGÍA DE LOS
TRASTORNOS DEL HUMOR
Existen algunas razones que explican la difi-
cultad del conocimiento de la fisiopatología
de las enfermedades psiquiátricas. En primer
lugar, las principales funciones alteradas en los
diferentes trastornos neuropsiquiátricos, como
son los procesos cognitivos, las emociones y las
funciones ejecutivas, en definitiva responsables
directas de los procesos de la cognición y de la
conducta, presentan una neurobiología difícil de
delimitar. En segundo lugar, el cerebro humano
parece ser especialmente discreto ante los curio-
sos ojos e instrumentos de los investigadores,
además de por su coraza ósea, por razones
prácticas y éticas que hacen que la neurobiolo-
gía experimental se vea limitada a pruebas no
invasivas y métodos indirectos de investigación.
En tercer lugar, los factores de riesgo de base
genética se han mostrado, para la mayoría de las
enfermedades psiquiátricas, endemoniadamente
complejos. En cuarto lugar debemos considerar
que no existen marcadores biológicos objetivos
bien validados con los que delimitar fenotipos
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

TABLA 1 RESUMEN DE SÍNTOMAS MANIACOS Y DEPRESIVOS

DE LOS TRASTORNOS MÁS IMPORTANTES DE LOS ESTADOS DEL ÁNIMO

Trastorno Criterios síntomas maniacos Criterios síntomas depresivos

Trastorno depresivo Ausencia de historia de manía o
mayor de hipomanía
Trastorno distímico Ausencia de historia de manía o
de hipomanía
Trastorno bipolar I Episodios maniacos o mixtos
Trastorno bipolar II Episodios hipomaniacos
(sin episodios maniacos o mixtos)
Trastorno ciclotímico Numerosos episodios
hipomaniacos durante al menos
dos años
Historia de episodios depresivos
Estado de ánimo depresivo (leve
por no cumplir criterios de episodio
depresivo mayor) casi todos los días
durante al menos dos años
Episodios depresivos mayores
Episodios depresivos mayores
frecuentes
Síntomas depresivos frecuentes que
no cumplen los criterios de episodio
depresivo mayor

precisos para emplear en estudios genéticos o
en otros tipos de investigación. En el caso de los
trastornos del ánimo existe una dificultad adi-
cional a las comentadas. Delimitar la fisiopato-
logía de los cuadros depresivos o de los cuadros
maniacos no es tarea fácil y es aún mucho más
complejo dilucidar la fisiopatología de los dife-
rentes tipos de trastornos bipolares, en los que
coexisten por un lado una exaltación del estado
de ánimo, manía o hipomanía, con una disminu-
ción del mismo, depresión, en un único pacien-
te. Por ello podemos considerar que los datos
que vamos a recoger a continuación sólo supo-
nen piezas de un “puzzle” aún no resuelto pero
que nos permiten al menos acercarnos a conocer
un poco mejor la base de la sintomatología, del
tratamiento y de las futuras dianas terapéuticas
de estas complejas entidades psiquiátricas.
En líneas generales, todos poseemos una car-
ga genética que nos hace vulnerables a diferentes
factores del entorno y eventos vitales. Por ello,
distintos sujetos sometidos a estímulos idénti-
cos o muy parecidos reaccionan de diferente
manera o responden con diferentes patologías.
En efecto, en la sociedad actual la mayoría
de las personas están sometidas a situaciones
sociales, familiares y laborales que suponen
una determinada carga de estrés. Sin embargo,
unos responden adaptándose al mismo y otros
son incapaces de adaptarse sin sufrir diferentes
tipos de patologías, tanto somáticas, son muy
frecuentes las de tipo cardiovascular, digesti-
vas y dermatológicas, como psicológicas. En
estos casos parece evidente que los factores
del entorno han hecho que cambie la expresión
genética del sujeto, con modificaciones de su
fenotipo, que le llevan desde la salud hacia la
enfermedad. En definitiva, se han expresado
diversos genes, hasta el momento silentes, que
ponen en marcha la síntesis de nuevas proteínas
(hormonas, factores neurotróficos, mediadores
proinflamatorios, etc.), que actuando sobre sis-
temas celulares van a provocar respuestas dife-
rentes de las fisiopatológicas. Asimismo, las
células integradas en sistemas, por ejemplo los
circuitos neuronales, modifican su funcionali-
dad, por ejemplo la plasticidad, la conectividad
o capacidad de comunicarse entre sí, lo que se
va traducir por signos clínicos, como alteracio-
nes cognitivas, conductuales, modificaciones

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TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

que en sentido positivo para
TABLA 2 PATOLOGÍAS, SUSTANCIAS DE ABUSO Y el paciente, intentando devol-
MEDICAMENTOS QUE PUEDEN CURSAR CON ver o acercar la sintomatolo-
SÍNTOMAS DE MANÍA O DEPRESIÓN Y SER gía descrita a la normalidad.
SUSCEPTIBLES DE IMITAR A UN CUADRO BIPOLAR
Para ello contamos con el tra-
tamiento farmacológico, sin
Corea de Huntington desdeñar otras modalidades
Enfermedad de Wilson terapéuticas de importancia
Neoplasias cerebrales en el campo de la enfermedad
Talamotomía mental, como pueden ser la
Neurológicas
Esclerosis múltiple psicoterapia, la electroconvul-
Traumatismo cerebral sivoterapia y otras medidas
Accidentes cerebrovasculares de tipo físico, que facilitarían
Epilepsia del lóbulo temporal la expresión de genes pro-
Enfermedades Enfermedad de Cushing tectores silentes (Figura 2).
Hipertiroidismo Habida cuenta de los niveles
Síndrome de Klinefelter de desarrollo de la fisiopato-
Uremia y hemodiálisis logía de estos cuadros, nos
Demencia dialítica limitaremos a exponer de for-
Otras
Síndrome carcinoide ma exclusiva los relativos a la
Manía posparto depresión.
Pelagra
Deficiencia de vitamina B12
Lupus eritematoso sistémico 2.1. Aspectos
Opiáceos fisiopatológicos
Anticolinérgicos de la depresión
Salicilatos
Teofilina
Antidepresivos
Betaestimulantes El mecanismo exacto por
Baclofeno
Medicamentos Digital el que se produce la depresión
Metilfenidato
Hidralazina se desconoce, aunque exis-
Disulfiram
Cimetidina ten múltiples datos científicos
Levodopa
Isoniazida que nos acercan a una mejor
Bromocriptina
comprensión del mismo, nos
Alcohol ayudan a llevar a cabo un tra-
Sustancias de Alucinógenos tamiento más racional y son
abuso Anfetaminas la base de nuevas dianas tera-
Cocaína péuticas de futuro. El conoci-
miento de la fisiopatología de
la depresión ha evolucionado
de conductas cíclicas, alteraciones motoras, sustancialmente desde las teorías de Galeno,
excitación o inhibición, modificaciones vege- exceso de “bilis negra”, a nuevas hipótesis que
tativas o del estado del ánimo. La recolección incorporan la interacción de genes, responsables
de diferentes signos clínicos dará lugar a los de la vulnerabilidad, mediadores endocrinológi-
diferentes cuadros clínicos psiquiátricos. cos, celulares, moleculares y epigenéticos que
Afortunadamente, desde una perspectiva afectarían a la plasticidad de las redes neuro-
terapéutica, tenemos la opción de modificar nales del sistema nervioso central. Sin embar-
también la expresión genética, suponemos go, pese a la gran frecuencia de la depresión,

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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

Factores negativos del entorno

(p. ej., estrés, infecciones,
endocrinopatías)
Eventos vitales

Vulnerabilidad
genética
(genes susceptibles Expresión
+ genes protectores) molecular Expresión celular
CREB, proteínas G,
factores de PKC, MARCKS,
transcripción, GSK-3β, Expresión de circuitos
ARNm Ca ++, neuronales
MAP-cinasas, Neuroendocrino,
proteínas Bcl-2, neurotransmisión,
BDNF neurotrofismo,
neuroplasticidad, Conducta
conectividad, Afectiva
remodelación, Cognitiva Patología
citoesqueleto Cíclica mental
Autonómica Ansiedad,
depresión,
Motora
etc.
Terapia
Farmacológica
Psicoterapia
Física

Figura 2. Secuencia de eventos que llevan a la patología psiquiátrica. Factores desencadenantes y posi-
bilidades de actuación terapéutica. Modificado de Manji et al., 2000; Álamo et al., 2004. CREB: cAMP
response element binding protein; ARNm: ARN mensajero; PKC: proteincinasa C; BDNF: brain
derived neurotrophic factor; MARCKS: myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate.

carecemos aún de un modelo etiológico que
explique su complejidad clínica y evolutiva.
Además, la depresión exógena, por ejemplo tras
la pérdida de un ser querido o de un importante
revés laboral, o la inducida por fármacos o dro-
gas, no se diferencia sintomatológicamente de la
depresión denominada melancólica o endógena,
en la que no existe ningún motivo aparente que
la justifique. De hecho, en la actualidad no se
hace una distinción diagnóstica entre ambas.
Los primeros avances en el conocimiento
de la fisiopatología de la depresión se realizan
con las primeras hipótesis biológicas, a partir
de 1960, tras el descubrimiento de las accio-
nes de los antidepresivos sobre las monoaminas,
especialmente noradrenalina (NA) y serotonina
(5-HT). En consecuencia, se fue elaborando una
hipótesis según la cual la depresión se basaría en
un desequilibrio químico de las monoaminas a
nivel cerebral que sería restaurado por los efec-
tos sobre las mismas de los antidepresivos. En la
actualidad, no se discute la participación de las
monoaminas, pero se han desarrollado teorías
más complejas que implican el funcionamien-
to de cadenas neuronales interconectadas y la
plasticidad de dichas cadenas. Este modelo ha
ayudado a acercarnos a un conocimiento de los
fenómenos producidos en estas patologías y a
abrir nuevas perspectivas para su tratamiento.
2.1.1. Aspectos genéticos
de la depresión
La heredabilidad de la depresión no es tan
robusta como sucede con otras patologías menta-
les, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar.
No obstante, los trabajos de epidemiología de
la depresión unipolar muestran que, en estudios
realizados con hermanos monocigóticos y dici-
góticos, la heredabilidad de la depresión es del
orden del 37,5%, frente a una prevalencia a lo
largo de la vida del orden del 10 al 15%. Parece
que algunas manifestaciones de la depresión son
más heredables, como la depresión de inicio pre-
coz, la recurrencia y la gravedad de las mismas.

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Así, se ha relacionado la depresión de inicio
precoz con el cromosoma 15q25-q26, aunque
con un riesgo atribuible pequeño. Por otra parte,
no se ha podido detectar un riesgo genético claro
con ningún marcador metabólico. El gen 5-HTT,
codificador del transportador de serotonina, se
localiza en el cromosoma 17q12 y presenta un
polimorfismo en la zona promotora (5-HTTLPR)
con dos variantes alélicas, la 528 y la 484. Según
algunos estudios realizados in vitro la presen-
cia del alelo corto 484 parece determinar una
menor expresión del gen y, en consecuencia,
un menor número de transportadores de sero-
tonina en la membrana neuronal, lo que causa
una disminución de la captación presináptica de
serotonina. Este polimorfismo confiere también
una predisposición a la personalidad ansiosa y
pesimista, así como con una vulnerabilidad frente
a diferentes situaciones estresantes. Asimismo,
diversos estudios de neuroimagen relacionan el
mismo polimorfismo del 5-HTTLPR con dife-
rencias en la función de diversas áreas relaciona-
das con la emotividad. Se ha podido comprobar
que la presencia de maltrato infantil y alelo corto
guarda relación con la aparición en el adulto de
depresión, no encontrándose diferencias entre
alelos si no se había producido maltrato infantil u
otras situaciones estresantes.
En definitiva, sin cuestionar la participación
de la vulnerabilidad genética en la depresión
unipolar, parece existir mayor relación con
algunas de las características y síntomas de la
misma, como inicio precoz, gravedad, presencia
de ansiedad, etc., que con el propio padecimien-
to del cuadro depresivo. Parece claro que la
depresión es una enfermedad con una genética
compleja, que no se debe a alteraciones en un
solo gen, siendo más bien a la participación de
diversos genes que modifican su expresión por
intervención de diferentes eventos vitales.
2.1.2. Teoría monoaminérgica
de la depresión
Durante la década de los sesenta florecieron
las teorías monoaminérgicas de la depresión,
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107
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
que postulaban una deficiencia funcional de la
neurotransmisión noradrenérgica o serotoni-
nérgica en determinadas áreas cerebrales como
causa primordial de la misma. Considerando el
origen de las neuronas monoaminérgicas y su
distribución hacia múltiples zonas cerebrales,
parece clara la implicación de noradrenalina,
serotonina y dopamina en diversos aspectos
conductuales, como el humor, el estado de aler-
ta, la motivación, la fatiga, la agitación o retraso
psicomotor, entre otros. Cualquier tipo de alte-
ración en el funcionalismo monoaminérgico, ya
sea a nivel de síntesis, almacenamiento, libera-
ción o biotransformación del neurotransmisor,
así como las modificaciones en su recaptación
o en la sensibilidad de los receptores sobre
los que las monoaminas deben actuar, influirá
en la aparición de los síntomas característicos
de la depresión o de la manía. En la Figu-
ra 3 se recogen las principales interrelaciones
entre monoaminas y síntomas conductuales
que pueden estar implicados en la depresión.
En la actualidad, la hipótesis monoaminérgica
parece estar más a favor de la implicación de las
monoaminas en el mecanismo de acción de los
antidepresivos que en el origen de la depresión.
Pese a las evidencias de la existencia de alte-
raciones de las monoaminas en la depresión,
ninguna de estas alteraciones biológicas se ha
podido emplear, de momento, como base para
su diagnóstico.
2.1.2.1. Neurotransmisión
monoaminérgica
El proceso de síntesis de las catecolaminas,
noradrenalina y dopamina comienza a partir
del aminoácido L-tirosina que penetra, por
transporte activo, en la célula nerviosa. La
tirosina es hidroxilada por mediación de la
tirosina-hidroxilasa (TH), que se encuentra
exclusivamente en neuronas catecolaminér-
gicas y es el verdadero paso limitante en la
síntesis de catecolaminas. La hidroxilación de
la tirosina, la convierte en L-dihidroxi-fenila-
lanina (L-dopa), que es rápidamente descar-
17/6/09 13:57:52
 108
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
ALERTA
ALERTA
MEMORIA
MEMORIA ANSIEDAD
ATENCIÓN IRRITABILIDAD
APRENDIZAJE
NA
HUMOR
EMOTIVIDAD
FUNCIÓN
COGNITIVA
MOTIVACIÓN APETITO
SEXUALIDAD
AGRESIVIDAD
EUFORIA
PLACER
DA
Figura 3. Aspectos del funcionalismo general del SNC y su relación
con diferentes monoaminas. Alamo et al., 2007. 5-HT: serotonina;
DA: dopamina; NA: noradrenalina.
boxilada y convertida en dopamina, por acción
de la dopa-descarboxilasa. En las neuronas
capaces de sintetizar noradrenalina, el siguien-
te paso viene regulado por la dopamina-beta-
hidroxilasa (DBH), que se encuentra ligada a
las membranas de las vesículas o en su interior,
por lo que la dopamina debe penetrar en ellas
para convertirse en noradrenalina. Las cateco-
laminas son almacenadas en vesículas o gránu-
los que se sitúan a lo largo de los axones. Las
pequeñas cantidades de catecolaminas presen-
tes en forma libre en el citoplasma son metabo-
lizadas por la monoaminooxidasa (MAO). El
proceso de liberación de catecolaminas tiene
lugar como consecuencia de la llegada de un
impulso nervioso, lo que permite que el neu-
rotransmisor liberado en la hendidura sináptica
actúe sobre los receptores catecolaminérgicos.
La finalización de la acción de la noradrenalina
tiene lugar a través de dos mecanismos: por
un lado, la recaptación neuronal y, por otro,
la metabolización enzimática. La noradrena-
lina es metabolizada mediante dos procesos
enzimáticos principales: el de la MAO y el de
la catecolortometiltransferasa (COMT). Por
05_Alamook.indd 108
otra parte, las monoami-
nas liberadas en la hen-
didura sináptica finalizan
su acción mediante la
IMPULSIVIDAD
“recaptación del neuro-
transmisor”, realizada por
5-HT un transportador situado
en la membrana celular
que es capaz de captar
hasta un 80% de la nora-
drenalina recién liberada.
La noradrenalina puede
ser captada, además, por
otras células no neurona-
les. Además, los recep-
tores α 2 -presinápticos,
cuando son estimulados
por la noradrenalina pre-
sente en la hendidura,
frenan la síntesis y libe-
ración de noradrenalina
(Figura 4).
Las neuronas serotoninérgicas contienen la
enzima triptófano-hidroxilasa, paso limitante
en la síntesis de serotonina, que convierte el
triptófano en 5-hidroxitriptófano y éste, por
medio de la L-aminoácido aromático decar-
boxilasa (LAAD), lo convierte en serotonina.
La serotonina es almacenada en vesículas y
es liberada de forma parecida a la comentada
en el caso de la noradrenalina. La actividad
de 5-HT en la sinapsis, tras actuar sobre sus
múltiples subtipos de receptores, finaliza por
un mecanismo de recaptación y por la acción
de la MAO. Además, los receptores 5-HT1B
presinápticos, cuando son estimulados por la
5-HT presente en la hendidura sináptica, fre-
nan la síntesis y liberación del neurotransmisor
(Figura 5).
2.1.2.2. Hipótesis noradrenérgica
de la depresión
En 1965, Schildkraut postuló la “hipótesis
catecolaminérgica”, que citamos textualmen-
te: “Algunas depresiones, si no todas, están
17/6/09 13:57:54
 109

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

A B
Tirosina
Tirosina
α2 α2
Tirosina Tirosina
hidroxilasa hidroxilasa
L-dopa AMPT inhibe
Tir-OH provoca
Dopamina recaídas

Noradrenalina
Noradrenalina α2

α2
MAO
MAO

α2 α2

α2
Noradrenalina α22
Transportador
MOPEG (LCR)

Transportador Transportador
Transportador No
N ra
Noradrenalina
MOPEG (LCR)

β
β
β β
β α1 β
β α1

Figura 4. Neurotransmisión noradrenérgica normal (A) y principales cambios detectados en la

depresión (B). AMPT: alfa-metil-p-tirosina; LCR: líquido cefalorraquídeo; MAO: monoaminooxi-
dasa; MOPEG (LCR): 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol en líquido cefalorraquídeo.

asociadas a un déficit absoluto o relativo de táticas, por lo que un déficit en su inervación

catecolaminas, particularmente noradrenalina,
en receptores adrenérgicos importantes en el
cerebro”, al observar que los antidepresivos
tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la mo-
noaminooxidasa (IMAO) aumentaban la tasa
de noradrenalina en la hendidura sináptica, ya
sea por el bloqueo de la recaptación sináptica
de noradrenalina o por la inhibición del siste-
ma metabólico de la MAO.
Algunos de los síntomas que sirven de forma
habitual para el diagnóstico de la depresión
parecen tener implicaciones funcionales nora-
drenérgicos. Así, la disfunción cognitiva estaría
relacionada con las proyecciones noradrenér-
gicos del locus coeruleus a la corteza prefron-
tal, estructura clave para la atención, memoria
de trabajo, toma de decisiones y adquisición de
habilidades. Por otra parte, el hipotálamo es
clave en la regulación de funciones homeos-
noradrenérgica podría ser el responsable de los
síntomas vegetativos que aparecen en la depre-
sión, así como de las modificaciones en el peso
y apetito y en el ritmo del sueño. La fatiga física
podría ser secundaria a una disfunción noradre-
nérgica a nivel del cerebelo, fundamental en la
regulación motora del sujeto (Figura 6).
Se han realizado numerosos estudios para
determinar niveles y metabolitos de noradre-
nalina, tanto en plasma como en orina o en
líquido cefalorraquídeo, así como en cerebros
de pacientes depresivos, fundamentalmente
suicidas. Aunque la fiabilidad de los resultados
obtenidos en este tipo de estudios no es muy
grande, debido a las limitaciones que conllevan
(causa de muerte, tiempo transcurrido hasta la
obtención de la muestra, consumo de medi-
cación, etc.), existen hallazgos que ponen de
manifiesto, al menos en algunos tipos de depre-

05_Alamook.indd 109 17/6/09 13:57:55

 110
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

A B
Triptófano Mutación Triptófano
5–HT1B 5–HT1B Deplección
Triptófano genética
de triptofáno
hidroxilasa Triptófano
hidroxilasa provoca
5-hidroxitriptófano recaidas
LAAD Binding MAO

Serotonina Serotonina

5–HT1A Sensibilidad
MAO MAO
5–HT1A

5–HT1B
5–HT1B

5–HT1B

5 – HIIA

5 – HIIA Polimorfismo
Transportador Transportador
genético Transportador Serotonina
Serotonina

5–HT1A 5–HT2
5–HT1A 5–HT2

5–HT2 5–HT2
5–HT2 5–HT2 5–HT1A
5–HT1A

Respuesta

Figura 5. Neurotransmisión serotoninérgica normal (A) y principales cambios detectados en la

depresión (B). MAO: monoaminooxidasa; LAAD: L-aminoácido aromático descarboxilasa; 5-
HIIA: ácido 5-hidroxiindolacético; 5-HT: serotonina.

siones, la existencia de una hiperfun-

Disfunción cognitiva ción de receptores α2-adrenérgicos
Atención que podrían frenar la síntesis y libera-
Memoria de trabajo
Aprendizaje
ción del neurotransmisor y provocar
Toma de decisiones un déficit funcional noradrenérgico
Adquisición de habilidades C. frontal y, en consecuencia, que a través de
C. prefrontal
S. límbico un mecanismo homeostático se incre-
Tálamo mente (up-regulation) la densidad de
los receptores β-adrenérgicos postsi-
LC nápticos (Figura 4). Por otra parte, la
Amígdala
Cerebelo
Hipotálamo evaluación indirecta de la funciona-
Hipocampo Fatiga física
Síntomas vegetativos
lidad de los receptores adrenérgicos
modificaciones en el peso, centrales mediante pruebas neuroen-
modificación del apetito, docrinas (liberación de TSH por TRH
alteraciones del sueño.
y de GH) parece confirmar la hiper-
función de los receptores α2-adrenér-
Figura 6. Vías noradrenérgicas implicadas en la sintoma- gicos. Es coherente con la hipótesis
tología depresiva. Nutt, 2008. LC: locus coeruleus. el hecho de que los antidepresivos, en
tratamiento crónico, disminuyan esta

05_Alamook.indd 110 17/6/09 13:57:56


hiperfunción α2 y que los antagonistas de estos
receptores, como la mianserina y mirtazapina,
se comporten como agentes antidepresivos
contrastados. La menor presencia de noradre-
nalina en la sinapsis se intenta subsanar con
un incremento del número de receptores β-
adrenérgicos, hecho observado en al menos un
25% de los pacientes con depresión mayor. La
determinación de niveles de noradrenalina en el
sistema nervioso central (SNC) de forma más
fiable, mediante catéteres en la vena yugular
interna, confirma una reducción de noradre-
nalina y su metabolito 3-metoxi-4-hidroxi-
feniletilenglicol (MOPEG) en los pacientes
deprimidos y una posterior normalización con
desipramina, que bloquea su recaptación. Estos
resultados ponen de manifiesto la disregula-
ción del funcionalismo noradrenérgico en los
pacientes afectos de trastornos del humor.
Un elemento clave en el funcionalismo
noradrenérgico es el transportador de nora-
drenalina, responsable de la recaptación presi-
náptica del neurotransmisor. La acción farma-
cológica de muchos fármacos antidepresivos
(tricíclicos, ISRN) consiste en la inhibición
del transporte de NA por la interacción con
el transportador. Esta acción es rápida y se
puede ver tras la administración aguda de una
sola dosis. Sin embargo, su efecto terapéutico
requiere de varias semanas de tratamiento con-
tinuado. Se han identificado numerosas varian-
tes polimórficas para la síntesis, la activación
y la regulación del transportador, que podrían
guardar relación con la susceptibilidad para
sufrir un trastorno depresivo mayor, así como
una relación directa con el inicio de la respues-
ta a los tratamientos antidepresivos.
Experimentos realizados en clínica con alfa-
metil-p-tirosina (AMPT), un inhibidor de la sín-
tesis de catecolaminas, ponen de manifiesto que
el agente no produjo depresión en sujetos sanos,
sin antecedentes personales o familiares de
depresión, pero produjo una recaída en pacien-
tes con antecedentes de depresión mayor y en
los que estaban respondiendo a un tratamiento
con un inhibidor de la recaptación de noradre-
nalina. Estos datos parecen de nuevo señalar el
05_Alamook.indd 111
111
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
papel de la noradrenalina en el mecanismo de
acción antidepresivo, mientras que su papel en
la depresión parece ser más complejo y requiere
mecanismos neuroquímicos complementarios,
que comentaremos en los siguientes apartados.
2.1.2.3. Hipótesis serotoninérgica
de la depresión
En 1955 Bernard Brodie y un grupo de cola-
boradores comenzaron a gestar la “hipótesis
serotoninérgica” de la depresión. El interés
por la 5-HT tuvo su origen en la observación
de que la disminución de sus niveles intraneu-
ronales, tanto con reserpina como con p-clo-
rofenilalanina (PCPA), favorecía la aparición
de la depresión. Además, la administración de
triptófano, un precursor de la serotonina, a
animales deprimidos, potencia los efectos tera-
péuticos de los IMAO. Por otra parte, los ADT
bloquean la captación de serotonina a nivel
cerebral. Todo ello llevó, en 1970, a Lapin y
Oxenkrug a postular la teoría serotoninérgica
de la depresión.
Las distintas proyecciones serotoninérgicas
que nacen en los núcleos del rafe pueden estar
relacionadas con la sintomatología depresiva.
Así, algunos de los síntomas psicomotores
característicos de la depresión, como la agi-
tación o la inhibición de movimientos y pen-
samientos, podrían estar relacionados con una
disfunción de la inervación serotoninérgica del
estriado, conocido núcleo con función regula-
dora motora. La anhedonia y la pérdida de inte-
rés podrían estar relacionadas con la inervación
serotoninérgica del núcleo accumbens, cuya
función está íntimamente relacionada con las
sensaciones placenteras. La disfunción a nivel
de la corteza prefrontal ventral podría guardar
relación con el humor deprimido y con las
ideas suicidas, estando éstas a su vez relaciona-
das con la disfunción serotoninérgica a nivel de
la amígdala. La inervación serotoninérgica del
hipotálamo puede guardar relación con los sín-
tomas vegetativos, modificaciones de apetito
y peso y alteraciones del sueño característicos
17/6/09 13:58:06
 112
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
Humor deprimido
ideas suicidas
C. prefrontal Estriado
ventral
Tálamo
N. acc
Pérdida de
interés y anhedonia Amígdala
Hipotálamo
Ideas Rafe Síntomas vegetativos,
suicidas modificaciones en el peso,
modificación del apetito,
alteraciones del sueño.
Figura 7. Vías serotoninérgicas implicadas en la
sintomatología depresiva. Nutt, 2008.
de la depresión. Además, pese a las variables
metodológicas existentes, la mayoría de los
resultados hasta ahora obtenidos hablan a favor
de que la disminución de la actividad seroto-
ninérgica cerebral aumenta la vulnerabilidad
para la depresión mayor (Figura 7).
Varios estudios en cerebro post mortem han
demostrado que existe una reducción significati-
va de las concentraciones de 5-HT y de los nive-
les del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA),
principal metabolito de la serotonina, en mues-
tras de cerebro total, hipotálamo y amígdala
obtenidas de pacientes depresivos o víctimas de
suicidio. Si bien no siempre se confirman estos
hallazgos, ello puede deberse a las limitaciones
metodológicas que conllevan estos estudios o a
la existencia de una anomalía serotoninérgica
central que se hace patente solamente en un
subgrupo de pacientes depresivos. Asimismo,
en las víctimas de suicidio y en el líquido cefalo-
rraquídeo (LCR) de pacientes deprimidos, se ha
detectado una disminución y un menor número
de transportadores de serotonina, tanto a nivel
central como en sus plaquetas (Figura 5). Un
porcentaje elevado de pacientes (40%) que pre-
sentaban los niveles más bajos mostraban una
mayor agresividad, impulsividad y tendencia
al suicidio por medios violentos. Los niveles
plasmáticos de 5-HIAA en pacientes depresivos
05_Alamook.indd 112
no medicados se correlacionan
Agitación o inhibición negativamente, de forma signi-
de movimientos y ficativa, con la gravedad de la
pensamientos depresión y con síntomas depre-
sivos específicos (culpabilidad,
suicidio, insomnio, desesperan-
za, etc.).
Aproximadamente en la mitad
de estudios publicados, se ha
detectado una disminución de los
niveles plasmáticos de triptófano
libre, aminoácido precursor de la
serotonina, en especial en pacien-
tes deprimidos sin tratamiento
farmacológico, suicidas o en suje-
tos con depresión resistente. Ade-
más, la depleción de triptófano
provoca una recaída rápida de
los mismos y cuando se les administró un suple-
mento de triptófano los pacientes recuperaron su
eutimia rápidamente. Asimismo, con técnicas de
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC),
puede determinarse la serotonina libre extrapla-
quetaria, habiéndose observado una disminución
muy significativa, de un 33% inferior respecto a
los controles, en pacientes que presentaban tras-
torno depresivo mayor con melancolía.
El receptor 5-HT1B regula la liberación de
serotonina en la hendidura sináptica. La proteína
p-11, que potencia la eficiencia de este receptor,
se encuentra disminuida en el cerebro post mor-
tem de pacientes con depresión. Es así que la
respuesta funcional de este receptor, medida por
la hipotermia inducida por ipsapirona, o secre-
ción de prolactina provocada por triptófano o
fenfluramina, parece estar también disminuida
en deprimidos. Asimismo, el receptor 5-HT1A,
localizado tanto pre- como postsinápticamente,
que se encarga de regular la función serotoni-
nérgica, presenta disminuida su sensibilidad en
pacientes depresivos (Figura 5).
Además, se ha demostrado un incremento de
la densidad de receptores postsinápticos 5-HT2A
en corteza frontal y plaquetas de pacientes depri-
midos y suicidas, que podría ser una respuesta
ante el déficit funcional serotoninérgico en la
depresión. Al igual que sucede con la hipótesis
17/6/09 13:58:08
 113

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

noradrenérgica, existen un gran
número de evidencias sobre una Disfunción cognitiva
Atención
disfunción serotoninérgica en la Energía mental
depresión, pero éstas no son espe- Aprendizaje
Inhibición
cíficas, por lo que no pueden por Toma de decisiones
de movimientos y
sí solas explicar el origen de esta perdida de energía
patología. Además, esta hipóte- C. prefrontal Estriado Límbico
sis es muy inespecífica, ya que Tálamo
N.acc
muchas de las alteraciones encon- ATV
tradas se han asociado además a Pérdida de Hipotálamo Cerebelo
otros trastornos, como el obsesivo interés y anhedonia
compulsivo, trastorno de pánico y Rafe
alcoholismo, entre otros.
Figura 8. Vías dopaminérgicas implicadas en la sintomatolo-
gía depresiva. Nutt, 2008. ATV: área tegmental ventral.
2.1.2.4. Hipótesis
dopaminérgica
de la depresión ha comentado, el noradrenérgico, el seroto-
ninérgico y el dopaminérgico. Según algunos
En relación con la dopamina existen con- autores, la existencia de una alteración en el
siderables evidencias de participación de las funcionamiento de algunos de estos sistemas
neuronas dopaminérgicas en la biología de podría estar detrás del origen de los trastornos
la depresión. La dopamina está considerada del humor. No obstante, existen datos que
como uno de los transmisores implicados en indican que la alteración del funcionalismo
la motivación y en la experiencia placentera monoaminérgico no es suficiente para expli-
y la incapacidad de percibir el placer o anhe- car el origen de una patología tan compleja
donia es uno de los signos más importantes como es la depresión, o mejor, las depresiones.
del estado depresivo. De hecho, los pacientes Así, la eficacia de los inhibidores selectivos
con Parkinson, en los que se produce una des- de la recaptación de serotonina (ISRS) no es
trucción de neuronas dopaminérgicas, suelen exclusivamente antidepresiva, ya que presen-
presentar con frecuencia depresión. Asimismo, tan eficacia como ansiolíticos, en el trastorno
los niveles de ácido homovanílico (AHV), obsesivo compulsivo, la bulimia, etc. Por otra
principal metabolito de la dopamina, están parte, las monoaminas en los distintos modelos
disminuidos en pacientes deprimidos y en animales intervienen en un gran número de
alguno de estos pacientes se ha detectado un pautas de conducta y comportamientos. La efi-
incremento del número de receptores. Por otra cacia del placebo en un tercio de los pacientes
parte, los IMAO o el bupropión, agentes capa- parece sugerir que tan sólo una proporción de
ces de aumentar los niveles de dopamina, se los cuadros depresivos responden a la hipótesis
comportan como antidepresivos (Figura 8). monoaminérgica.
Con las salvedades comentadas, los hallaz-
gos neurobioquímicos encontrados en pacien-
2.1.2.5. Consideraciones sobre tes deprimidos han permitido hipotetizar una
la hipótesis monoaminérgica clásica distinción entre subgrupos de “depresiones
de la depresión noradrenérgicas” y “depresiones serotoninér-
gicas”. En las primeras habría una disminución
Los principales sistemas de neurotransmi- del metabolismo de la noradrenalina, es decir,
sión implicados en la depresión son, como se se producirían niveles bajos de MOPEG en

05_Alamook.indd 113 17/6/09 13:58:10

 114
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
Figura 9. Modelo hipotético de las acciones de agentes antidepresivos sobre la afectividad positiva
y negativa en la depresión. Nutt, 2008. Ads: agentes antidepresivos; DA: dopamina; NA: noradre-
nalina; 5-HT: serotonina.
LCR, mientras en las segundas la disminución
sería del metabolismo de la serotonina, apre-
ciándose en LCR niveles reducidos de 5-HIAA,
principal metabolito de la serotonina. De esta
hipótesis, pese a no estar todavía confirmada en
la actualidad, se derivan una serie de implica-
ciones terapéuticas. Así, las depresiones nora-
drenérgicas se caracterizarían por una pérdida
de la afectividad manifestada por alteración del
humor y tristeza, pérdida de interés y energía
con enlentecimiento psicomotor, cansancio,
anhedonia y desmotivación. Por el contrario,
en las depresiones serotoninérgicas, a la triste-
za y pérdida del humor, se asociarían ansiedad,
irritabilidad e impulsividad, sentimientos de
culpa y miedos. Así, los antidepresivos con
perfil noradrenérgico y dopaminérgico serían
más eficaces en el primer tipo de depresiones
y los de perfil serotoninérgico en los segundos,
aunque hasta ahora no se han podido estable-
cer tales distinciones y la terapéutica aplicada
es, en la mayoría de los casos, esencialmente
empírica (Figura 9).
05_Alamook.indd 114
De hecho, estas explicaciones resultan a todas
luces incompletas, ya que si el aumento del
tono monoaminérgico fuera el único meca-
nismo implicado, con la administración de los
antidepresivos, que inhiben la recaptación de
monoaminas de forma casi inmediata, debería
observarse una respuesta instantánea. Por el
contrario, la experiencia nos demuestra que la
mejoría clínica aparece de forma gradual y, en
general, no se observa nunca antes de la segun-
da semana después de iniciado el tratamiento
antidepresivo. En este sentido, se podría pensar
que los cambios bioquímicos secundarios o ter-
ciarios que provoca el incremento de las concen-
traciones sinápticas de 5-HT y/o NA en el SNC
serían los que contrarrestarían las anomalías bio-
químicas responsables de los trastornos depre-
sivos. Con relación a este aspecto, la existencia
en los pacientes depresivos de una actividad
excesiva de receptores‚ β-adrenérgicos y/o sero-
toninérgicos 5-HT2, es regulada a la baja (down
regulation) por la mayoría de los antidepresivos.
Además, algunos estudios experimentales han
17/6/09 13:58:12

demostrado que los antidepresivos producen una
desensibilización de los autorreceptores dopami-
nérgicos, una disminución de la densidad de los
receptores adrenérgicos α2-presinápticos y una
desensibilización del sistema adenilatociclasa
acoplado a los receptores β-adrenérgicos, los
cuales podrían también contribuir a su actividad
antidepresiva. Estos cambios adaptativos no se
producen inmediatamente, lo que podría expli-
car el retraso en la aparición de la mejoría clínica
que exhiben todos los antidepresivos.
En estos momentos y a luz de los resultados
que poseemos con distintos marcadores del
funcionalismo monoaminérgico y los resultados
terapéuticos obtenidos con antidepresivos, más
o menos selectivos de dichos sistemas, podemos
afirmar que tan sólo dos de cada tres pacientes
responden al tratamiento antidepresivo y un
tercio responden al placebo. Es posible que la
fisiopatología de la depresión no esté relacio-
nada con los mecanismos monoaminérgicos en
dos de cada tres casos. Esto es lo que hace que,
aún encontrando marcadores de la depresión,
por ejemplo un aumento significativo de la den-
sidad de la MAO en pacientes deprimidos, el
solapamiento entre éstos y los niveles de volun-
tarios sanos hacen imposible su empleo como
herramienta diagnóstica. Asimismo, se postula
que las alteraciones en estos sistemas de neuro-
transmisión podrían ser, más que los causantes,
elementos de vulnerabilidad a la depresión.
De hecho, en numerosos estudios se ha podido
demostrar que la depleción de monoaminas no
provoca síntomas depresivos en controles sanos,
pero sí provocan recaídas depresivas en sujetos
con historia previa de depresión o bajo trata-
miento con antidepresivos. Es posible que en el
sujeto depresivo exista una capacidad alterada
de reconocer y usar el neurotransmisor, hecho
que no se produciría en los sujetos sanos. En los
individuos depresivos, determinadas neuronas
de los circuitos que regulan la emoción no serían
capaces de mantener un funcionamiento normal
cuando disminuyen los niveles de monoaminas,
cosa que no sucedería en el individuo sano.
Puesto que la hipótesis monoaminérgica de
la depresión no explica por completo su impli-
05_Alamook.indd 115
115
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
cación en la depresión, hay que contar con la
participación de mecanismos de transducción
de la señal receptorial, que puedan estar invo-
lucrados en la misma.
2.1.3. Teoría de las anomalías en los
mecanismos de transducción de
señales. Extensión postsináptica
de la teoría monoaminérgica de la
depresión
Esta hipótesis es complementaria a la
monoaminérgica y viene a señalar que la esti-
mulación de receptores por las monoaminas
pone en marcha una cadena de eventos intra-
celulares que, según se ha postulado reciente-
mente, pueden estar en la base neurobiológica
de la depresión. En efecto, tras la estimula-
ción de receptores por las monoaminas, a las
que podemos considerar como primeros men-
sajeros, se van a poner en marcha unas vías
de transducción, con receptores acoplados a
proteínas G o a canales iónicos, que van a dar
lugar a la formación de segundos mensajeros
(AMPc, DAG, etc.). Estos actuarían sobre las
proteincinasas (PKA, PKC, PKCaM), consi-
deradas terceros mensajeros, que controlarían
la expresión génica mediante la fosforilización
de factores de transcripción que se catalogan
como cuartos mensajeros (Figura 10).
Según esta hipótesis, en la depresión podrían
existir alteraciones en los diferentes puntos de la
cadena que podrían ser “reparados” mediante el
incremento de monoaminas por los antidepre-
sivos. Así, los ISRS, los ADT y los inhibidores
selectivos de la recaptación de noradrenalina
(IRNA) tendrían mecanismos comunes intra-
celulares, muy alejados de su punto de acción
en la hendidura sináptica, que modularía, a
través de modificaciones de la expresión génica,
la síntesis de determinadas sustancias, como
BDNF (brain derived neurotrophic factor),
proencefalina, neurotensina, o enzimas, como
la tirosina-hidroxilasa, que, en definitiva, van
a provocar cambios de adaptación funcional,
acciones tróficas o remodelados sinápticos, que
17/6/09 13:58:26
 116
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

Por otra parte, en

Neurona serotoninérgica Neurona noradrenérgica diferentes trastor-
nos depresivos se han
5-HT NA encontrado alteracio-
1.os mensajeros 5-HT NA NA nes en la densidad y
R-α R-β
2
R-5HT2
2
(–) (+) función de distintos
PGi PGs
PGx AC tipos de PG acopladas
PLC
2 PIP a diferentes receptores,
Inositol
ATP
AMPc α2, 5-HT1A, opioides y
(+)
2. mensajeros
os 3 IP DAG cannabinoides. El posi-
PKC PKA
ble papel de estas PG
3.os mensajeros (+) ha sido estudiado en
4.os mensajeros BDNF Acciones
modelos experimentales
CREB
TIR-OH tróficas, función, en animales, estudios
Fos; jun Proenk. remodelado
Neurotensina sináptico
en tejidos periféricos de
AP1 pacientes depresivos y
en cerebros post mortem
de suicidas deprimidos.
Figura 10. Mecanismos de transducción de señales monoami-
nérgicas. 5-HT: serotonina; AC: adenilato ciclasa; AMPc: ade-
Como sucede en estos
nosinmonofosfato cíclico; AP1: activator protein 1; ATP: adeno- casos, diferencias meto-
sintrifosfato; BDNF: brain derived neurotrophic factor; CREB: dológicas, junto con el
cAMP response element binding protein; DAG: diacilglicerol; amplio número de subu-
IP3: inositol 1,4,5-trifosfato; NA: noradrenalina; PG: proteínas G; nidades de proteínas G
PIP2: fofatidil-inositol-4,5-difosfato; PKA: proteincinasa A; PKC: existentes, aportan una
proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C. gran cantidad de datos,
pero algunos de ellos
se muestran contradic-
podrían contrarrestar las posibles anomalías torios. En efecto, en plaquetas, leucocitos
presentes en la depresión (Figura 10). mononucleares y granulocitos de pacientes
depresivos, así como en cerebros de suicidas
con depresión, se han encontrado alteraciones
2.1.3.1. Modificaciones en las proteínas G en la densidad o función de diferentes subuni-
dades de las PG, aunque la disparidad de datos
El papel de las proteínas G (PG) en la no nos permite extraer conclusiones que per-
modulación de señales receptoriales ha teni- mitan implicar en qué sentido dichas proteínas
do, durante los últimos años, un gran interés. están relacionadas con la fisiopatología de la
Ello es debido a que estas proteínas constitu- depresión ni un posible abordaje terapéutico
yen el paso posrreceptorial inicial en las más directo (Figura 11).
importantes vías de transducción intracelular.
Además, los antidepresivos, en administración
crónica, son capaces de modificar el funciona- 2.1.3.2. Modificaciones
lismo de distintas fracciones de estas PG, lo en los segundos mensajeros
que ha hecho pensar que en la depresión pueda
existir algún trastorno en la superfamilia de PG Existen datos que indican que en la depre-
acopladas a receptores y que los antidepresivos sión las alteraciones en la función de los
actuarían modificando, se supone que hacia la receptores postsinápticos, tanto adrenérgicos
“normalidad”, esa disfunción de la PG. como serotoninérgicos, se traducen por una

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 117

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

mensajeros explicaría
Neurona serotoninérgica Neurona noradrenérgica
que la neurotransmisión
Alteraciones
monoaminérgica global
5-HT NA
pudiera estar reducida
1.os mensajeros 5-HT NA NA
R-α2 Aumentados
sin que fueran nece-
R-5HT22 R-β
Aumentados PGi
(–) (+) sarios cambios en los
PGs
PGx
PLC
AC niveles de monoami-
Disminuido
PIP2 nas ni en el número de
ATP Disminuido
Inositol
(+)
AMPc receptores aminérgicos,
2.os mensajeros IP3 DAG lo cual apoya, desde una
PKC PKA Disminuida perspectiva cualitativa,
3.os mensajeros (+)
la hipótesis original del
4.os mensajeros BDNF
Disminuido CREB TIR-OH
Acciones déficit monoaminérgico
tróficas, función,
Fos; jun
Proenk. remodelado
de la depresión.
Neurotensina sináptico
AP1

2.1.3.3.
Figura 11. Mecanismos de transducción de señales monoami-
Modificaciones
nérgicas. Modificaciones en la depresión. 5-HT: serotonina; AC: en los terceros
adenilato ciclasa; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; AP1: mensajeros: las
activator protein 1; ATP: adenosintrifosfato; BDNF: brain deri- proteincinasas
ved neurotrophic factor; CREB: cAMP response element bin-
ding protein; DAG: diacilglicerol; IP 3: inositol-1,4,5-trifosfato; Los segundos mensa-
NA: noradrenalina; PG: proteínas G; PIP2: fofatidil-inositol-4,5- jeros van a ser los res-
difosfato; PKA: proteincinasa A; PKC: proteincinasa C; PLC: ponsables de activar a
fosfolipasa C. las proteincinasas (PK),
responsables a su vez de
la activación de diversos
alteración funcional del sistema de segundos sistemas intracelulares. El diacilglicerol activa a
mensajeros. En este sentido, se ha detectado la PKC, mientras que el AMPc activa a la PKA.
una disminución de los niveles de inositol en Estudios muy recientes han demostrado que
cerebro de suicidas y en corteza prefrontal en pacientes con historia de depresión mayor,
de pacientes depresivos mediante estudios de la actividad de la PKA, tanto basal como tras
resonancia magnética funcional. Asimismo, en estimulación por AMPc, estaba disminuida,
cerebros de pacientes deprimidos se ha obser- mientras que la PKC permanecía inalterada.
vado una menor respuesta del AMPc a la esti- Es de destacar que en estos pacientes existía un
mulación de receptores por las monoaminas aumento del número de receptores 5-HT2A que
(Figura 11). Además, se ha constatado que la se correlacionaba inversamente con la actividad
administración crónica de una gran variedad de la PKA (Figura 11). Estos datos ponen de
de antidepresivos disminuye la producción de nuevo en evidencia la cooperación fisiopatoló-
AMPc, inducida por forskolina, en hipocam- gica existente entre mecanismos serotoninérgi-
po. Los estudios actuales parecen relacionar cos y noradrenérgicos a nivel postsináptico y
mejor la deficiencia de inositol con el trastor- explica que los antidepresivos puedan actuar, a
no bipolar, mientras que la función del AMPc través de las monoaminas, sobre la actividad de
estaría más en concordancia con la fisiopa- las proteincinasas. Este paso puede tener una
tología de la depresión. En cualquier caso, gran trascendencia, ya que se sabe que la admi-
esa disfunción de los sistemas de segundos nistración prolongada, aunque no aguda, de

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 118
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
antidepresivos puede modificar los sistemas de
fosforilización gracias a la activación de la
PKA, que regulan factores de transcripción que
influyen en la expresión de proteínas específi-
cas adicionales y que son considerados como
los cuartos mensajeros.
2.1.3.4. Cuartos mensajeros:
los factores de transcripción
El CREB (cyclic AMP response element
binding) es un factor de transcripción rela-
cionado con la cascada intracelular del AMPc
que, al unirse con el elemento CRE, tiene la
capacidad de activar genes de expresión rápida
de la familia fos (c-Fos, Fra-1, Fra-2 y Fos-B)
y de la familia jun (c-Jun, Jun-B y Jun-D).
En consecuencia, se producen proteínas fos
o proteínas jun que formando homodímeros
(fos-fos o jun-jun) o heterodímeros (fos-jun),
pasan a formar parte del complejo AP-1 (acti-
vator protein-1). El complejo AP-1 regula la
transcripción de genes de expresión tardía y
es uno de los efectores finales encargado de la
síntesis de proteínas, que se podrían conside-
rar como quintos mensajeros, responsables de
la adaptación de las neuronas a los distintos
estímulos (Figura 10). La importancia de la
AP-1 viene dada por su capacidad de regular
la expresión genética responsable de un gran
número de proteínas funcionales y estructu-
rales fundamentales para la normal función
neuronal. Asimismo, sobre la función de la
AP-1 pueden influir tanto factores negativos,
entre los que destaca el estrés, como positivos,
como son fundamentalmente los antidepre-
sivos, que lógicamente influirán en distinto
sentido en la síntesis de las citadas proteínas.
De hecho, se ha observado que los antidepre-
sivos tienen la capacidad de regular la síntesis
de proteína c-fos y de revertir la inducción de
genes c-fos ocasionada por el estrés.
El CREB parece desempeñar un importante
papel en la fisiopatología de la depresión, así
como en el efecto terapéutico de los antide-
presivos. En este sentido, se han detectado
05_Alamook.indd 118
menores niveles de CREB en corteza cerebral
post mortem de pacientes depresivos que no
habían recibido tratamiento antidepresivo en
relación con los controles. Se ha encontrado
en la región cromosómica que contiene el gen
de CREB un ligamiento genético en las muje-
res de familias con depresión mayor unipolar
grave, que podría contribuir a su vulnerabili-
dad a desarrollar esta enfermedad. También se
ha demostrado que la administración de CREB
en hipocampo produce un efecto antidepresivo
experimental.
Los antidepresivos al incrementar la tasa
de monoaminas en la hendidura sináptica
ponen en marcha la cadena de transducción
del CREB, el cual, actuando sobre la AP-1,
produce la disminución de la densidad de los
receptores 5-HT2, 5-HT7 corticales y de recep-
tores β1-adrenérgicos en corteza cerebral y
en estructuras límbicas, como la corteza del
cíngulo, la corteza entorrinal y el hipocampo.
Por el contrario, los antidepresivos elevan
la densidad de los receptores postsinápticos
5-HT1A del sistema límbico y de los receptores
α1-adrenérgicos corticales.
Asimismo, la acción de los antidepresivos
provoca una disminución del ARN mensajero
(ARNm) de la tirosinhidroxilasa en células
noradrenérgicas, paso limitante en la síntesis
de catecolaminas, de la proencefalina y de la
neurotensina.
De igual manera, el incremento de CREB,
inducido por antidepresivos, disminuye la
expresión del ARNm de la hormona liberado-
ra de corticotropina (CRH), hormona que se
encuentra elevada en algunos tipos de depre-
sión, y un aumento de los receptores de glu-
cocorticoides en neuronas dopaminérgicas y
serotoninérgicas, responsables del freno de la
CRH a través de un mecanismo de retroali-
mentación.
Asimismo, como comentaremos más ade-
lante, el incremento de CREB aumenta la
síntesis y la concentración de un importante
factor neuroprotector en la fisiopatología de
la depresión, como es el factor neurotrópico
derivado del cerebro: BDNF, junto con un
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incremento de la síntesis de su receptor TrkB
(tirosincinasa de la neurotrofina B). Con toda
probabilidad estos cambios son los responsa-
bles del incremento de la síntesis de fracciones
de microtúbulos en distintos compartimientos
celulares que condicionan los cambios obser-
vados en el citoesqueleto neuronal y la posi-
ble remodelación de las dendritas, complejos
sinápticos y, en definitiva, la capacidad de
interconexión neuronal.
Por otra parte, independientemente de la vía
implicada y del tipo de antidepresivo, parece
ser que existen algunos cambios bioquími-
cos intracelulares comunes en relación con
el CREB, sobre el que actuarían los antide-
presivos que potencian la transmisión seroto-
ninérgica y/o noradrenérgica. Diversos estu-
dios experimentales con ISRS, ADT, IMAO
y electroshock indican que todos estos grupos
de antidepresivos, independientemente del
mecanismo inicialmente implicado, provocan
una regulación al alza del CREB, posiblemente
deficitario en sujetos depresivos, y que el tiem-
po necesario para que se produzca la inducción
del CREB está cronológicamente relacionado
con el efecto terapéutico del tratamiento anti-
depresivo.
Todos estos datos sugieren el papel del
CREB en la fisiopatología de la depresión y,
en consecuencia, pueden explicar el efecto
antidepresivo inducido por agentes que elevan
los niveles de CREB en hipocampo (antide-
presivos, electroconvulsivoterapia –ECT–).
Además, constituye un elemento de unión
entre las distintas hipótesis de la fisiopatología
de la depresión.
2.1.3.5. Conclusiones de la
extensión postsináptica de la teoría
monoaminérgica de la depresión
Algunos de los datos discrepantes con la
teoría monoaminérgica clásica de la depresión
pueden entenderse mejor cuando se han ido
considerando los mecanismos de transducción
de la señal a nivel postsináptica. Esta teoría,
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119
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
que ha pasado por épocas de entusiasmo,
probablemente por una visión excesivamente
exclusivista de sus creadores y defensores, y
épocas de descrédito por parte de detractores
y defensores de otras hipótesis, tiene algunos
puntos fuertes a considerar.
El punto de apoyo de la hipótesis monoami-
nérgica más consistente es precisamente la
eficacia de los antidepresivos que potencian
estos mecanismos. En este sentido, esta teo-
ría ha sido muy utilizada en el desarrollo de
nuevos agentes antidepresivos y ha tenido un
alto poder predictivo, ya que cualquier agente
que incremente los niveles de monoaminas en
la hendidura sináptica, ya sea inhibiendo la
recaptación, disminuyendo su metabolización
o facilitando la liberación del neurotrans-
misor, al bloquear auto- o heterorreceptores
presinápticos, ha demostrado eficacia clínica
antidepresiva. Además, esta teoría se ve apo-
yada por la eficacia de estos agentes en múlti-
ples modelos experimentales de depresión. El
efecto de los agentes psicoestimulantes, como
cocaína y anfetamina, apoya de forma indirec-
ta la hipótesis monoaminérgica y pone de ma-
nifiesto que el humor puede ser alterado de
forma muy rápida. Estos agentes, que además
de inhibir la recaptación del neurotransmisor,
lo liberan de la terminal presináptica de forma
rápida, presentan efectos psicoestimulantes
casi instantáneos. Sin embargo, en el sujeto
con depresión grave provocan agitación más
que un alivio de la depresión. Este hecho refle-
ja la capacidad de estos agentes de vaciar la
terminal presináptica de monoaminas, lo que
provoca una caída brusca en la depresión.
Hemos de destacar que en los últimos años
han surgido nuevas hipótesis que reflejan la
importancia del estrés, de la hiperfunción del
eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA) y de
la plasticidad neuronal. En contra de lo que
algunos piensan, estas teorías pueden recon-
ciliarse con la hipótesis monoaminérgica de la
depresión. El ejemplo más importante de ellos
es la relación de las monoaminas con la faci-
litación de la producción de neurotrofinas a
partir del CREB, que compatibiliza un inicio
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 120
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
de acción monoaminérgico de los antidepre-
sivos con una solución neurotrófica y plástica
de la depresión.
2.1.4. Teoría de la neuroplasticidad
(alteraciones funcionales
y estructurales) de la depresión
La plasticidad es la capacidad de experi-
mentar y de sostener un cambio y es esencial
para el funcionamiento apropiado de nuestro
sistema nervioso. Esta capacidad para el cam-
bio permite que los organismos se adapten a
las complejas alteraciones internas y externas
inducidas por el entorno y ello constituye una
característica fundamental para la superviven-
cia y la reproducción. Además de la evidente
necesidad de adaptación para el aprendizaje y
la memoria, todos los fenómenos relacionados
con el humor, la afectividad y las emociones
son fenómenos complejos que requieren la
plasticidad de los circuitos neuronales impli-
cados en los mismos. La base neurobiológica
de esta capacidad para adaptarse abarca una
pléyade de mecanismos celulares y molecu-
lares que se engloban dentro del término de
“neuroplasticidad”. Entre los aspectos a con-
siderar como integrantes de la neuroplastici-
dad se encuentran la regulación genética, los
cambios que se producen en las cascadas de
señales intraneuronales, como las comenta-
das en el apartado anterior, la modificación
del número de sinapsis, las variaciones en la
liberación de neurotransmisores, el remode-
lado y arquitectura de axones y dendritas y,
en algunas áreas del SNC, la generación de
neuronas nuevas. Las modificaciones que se
presentan sobre los mecanismos comentados
de neuroplasticidad pueden ser de corta o
larga duración, y ello vendrá determinado por
las características cualitativas, cuantitativas y
temporales de los estímulos que las precipitan.
Así, los estímulos crónicos y repetidos con-
ducen a alteraciones cualitativas diferentes,
que pueden mantenerse de forma prolongada,
comparadas con las que inducen estímulos
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agudos o aislados. Esto explica que algunos
acontecimientos vitales que ocurren durante
el desarrollo del organismo tienen a menudo
un mayor impacto a largo plazo que eventos
similares ocurridos en el adulto.
En estos últimos años, la investigación ha
relacionado diversos trastornos del humor,
como depresión o trastorno bipolar, con alte-
raciones de la neuroplasticidad tanto estruc-
turales como funcionales, acaecidas en varias
regiones del SNC, pasando del estudio de
los cambios en los sistemas de monoaminas
y neuropéptidos a destacar el papel de cir-
cuitos y sinapsis y los procesos plásticos que
controlan su función. Así, estas hipótesis con-
sideran que los trastornos afectivos se pueden
conceptuar como desórdenes genéticos que
influyen sobre la función de sinapsis y neu-
rocircuitos, más que simples déficit o excesos
en neurotransmisores individuales. A conti-
nuación destacamos las hipótesis que mejor
engarzan con esta visión fisiopatológica de la
depresión.
En líneas generales, podemos considerar
una serie de factores agresivos, cortisol, ami-
noácidos excitatorios e inflamación, que se
contraponen a otros protectores, factores neu-
rotróficos, y que en caso de desequilibrio, pue-
den inducir a la depresión. Ni que decir tiene
que estas teorías, más que excluyentes entre sí,
pueden ser complementarias.
2.1.4.1. Hipótesis de la hiperfunción
del eje HHA de la hipercortisolemia
Esta teoría, conocida también como la del
estrés-cortisol, postula que un incremento sos-
tenido de cortisol es un factor agresivo para el
SNC y puede estar en la base de la depresión.
Esta teoría guarda además conexiones cohe-
rentes con la hipótesis monoaminérgica de la
depresión. Desde hace años se sabe que ade-
más del componente genético, responsable en
gran parte de la vulnerabilidad a la depresión,
la presencia de situaciones ambientales estre-
santes actúa como un importante factor favo-
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 121

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

hormona adrenocorticotrópica
CRH aumentada sobre CRF1: (ACTH) a la sangre. La ACTH
- Amígdala (miedo, ansiedad)
- Hipocampo (aprendizaje) actúa sobre la glándula supra-
Hipocampo:
- N. colinérgico Meunert (memoria, atención) rrenal y libera cortisol al plas-
- Cerebelo y ganglios basales (motor)
tamaño, BDNF y - Tálamo (sensorial y dolor) ma (Figura 12). Este aumen-
neurogénesis Modulación - Rafe núcleos serotoninérgicos (conducta)
DISMINUIDOS
cognitiva
- Locus coeruleus, núcleo noradrenérgico
to transitorio del cortisol se
(respuestas vegetativas, autonómicas) considera normal y es uno de
Límbico los factores, junto con la adre-
RCG en hipotálamo e hipófisis,
Tálamo disminuidos y desensibilizados nalina, que permite una buena
Hipófisis anterior
Ligera hipertrofia Hipotálamo CRH
aumentada
respuesta ante el estrés. Una
Amígdala CRH ACTH vez desaparecida la situación
aumentada
Hipocampo estresante, se pone en marcha
Cortisol
Hipófisis
aumentado un mecanismo de retroalimen-
ACTH Cortisol tación por el que el cortisol,
Aumento
Ideas Corteza Disminución actuando sobre receptores de
C. adrenal adrenal
suicidas
Ligera hipertrofia glucocorticoides (RGC) situa-
dos en hipotálamo e hipófisis,
Figura 12. Hipótesis de la hiperfunción del eje HHA en la depre- normaliza sus niveles.
sión. Principales cambios detectados. ACTH: hormona adreno- Sin embargo, cuando los
corticotrópica; BDNF: brain derived neurotrophic factor; CRH: niveles de cortisol en sangre
hormona liberadora de corticotropina; CRF: factor liberador de se mantienen elevados de for-
corticotropina; RGC: receptores de glucocorticoides. ma prolongada, incluso solo
moderadamente elevados, se
podrían dañar diversas estruc-
recedor del inicio de episodios depresivos. La turas cerebrales (atrofia cerebral, reducción
acumulación de evidencias biológicas y clíni- de la neurogénesis), tal como se detecta con
cas hace que se considere el estrés continuado técnicas de neuroimagen por una reducción
como responsable de la alteración del sistema del tamaño del hipocampo y de zonas de la
HHA y, por ende, como una parte integral de corteza cerebral frontal en sujetos deprimidos
la patofisiología de la depresión. Sin embargo, y con modelos experimentales de depresión,
hemos de tener en cuenta que, al igual que así como con la administración prolongada de
sucede con otras hipótesis, esta también tiene corticosteroides. La hiperfunción del eje HHA
sus limitaciones, no pudiendo considerarse y los niveles elevados de cortisol se debe a una
como norma fija que todo estrés conduce a desensibilización de los RGC en hipófisis e
depresión ni que toda depresión cursa con un hipotálamo que impedirían que se reestablecie-
nivel de cortisol elevado. ran los mecanismos de retroalimentación que
Hecha esta salvedad, hemos de considerar normalizarían los niveles de cortisol.
que el estrés psicológico o físico, percibido por En la depresión se han detectado aumento de
la corteza cerebral y por la amígdala, es trans- cortisol, a nivel plasmático, urinario y en LCR,
mitido a través de vías monoaminérgicas y no junto con una hiperactividad del eje HHA
aminérgicas al hipotálamo, que segrega la CRH (Figura 12), caracterizada por un aumento de
(corticotropin releasing hormone), también ACTH, un incremento de los niveles de CRH
conocida como CRF (corticotropin releasing en LCR y en otras zonas del cerebro de pacien-
factor). Esta hormona o factor hipotalámico, tes depresivos post mortem, además de un
que actúa sobre sus receptores CRF hipofi- aumento del RNAm responsable de la síntesis
sarios (la hipófisis es muy rica en receptores de este factor hipotalámico en el sistema lím-
CRF1), es la responsable de la liberación de la bico de estos pacientes. Asimismo, adultos

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 122
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
con una historia de abuso físico o sexual en la
infancia presentan niveles de CRH elevados.
Además, existe una mayor respuesta periférica
a la acción liberadora de cortisol por la ACTH
y una disminución del control de retroalimen-
tación negativo de glucocorticoides. En el test
de supresión por la dexametasona, que evalúa
la sensibilidad del hipotálamo a la liberación
de CRH, la respuesta normal, caracterizada
por la supresión del cortisol, está ausente en
aproximadamente la mitad de los pacientes con
depresiones más graves.
Por otra parte, el hecho clínico observado
en depresiones que cursan con estrés conti-
nuado de que un mayor número de episodios
depresivos conducen a una mayor gravedad
y cronicidad de la depresión, junto con una
disminución progresiva del volumen del hipo-
campo se podría justificar por la creciente
lesión que los episodios de aumento de cortisol
en sangre van produciendo en las estructuras
cerebrales comentadas. Además, algunos auto-
res señalan que estos incrementos de niveles
de cortisol son los responsables de algunas
anomalías físicas observadas en la depresión,
como resistencia a la insulina y la obesidad
abdominal. Estudios recientes sugieren que el
aumento de corticosteroides es más manifiesto
en sujetos con depresiones graves que necesi-
tan hospitalización o con síntomas psicóticos.
Por el contrario, las depresiones atípicas que
cursan con hiperfagia e hipersomnia suelen
asociarse a unos niveles bajos de cortisol. Una
vez más, como hemos comentado en la sinto-
matología de la depresión, pueden presentarse
alteraciones de determinados síntomas, tanto
por exceso como por defecto, como sucede por
ejemplo con el sueño o apetito o, como en este
caso, con los niveles del cortisol.
Pero no es sólo el cortisol el responsable de
los cambios observados en la depresión, ya que
la CRH, a través de la acción sobre sus recep-
tores CRF puede también participar en la fisio-
patología y sintomatología depresiva. En este
sentido, como comentaremos en el Capítulo 10
de este módulo, “Trastornos de ansiedad”, el
receptor CRF1, que se encuentra ampliamente
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distribuido en el SNC, principalmente en la
hipófisis, amígdala, hipocampo, cerebelo y
corteza cerebral, se asocia generalmente con
conductas caracterizadas por aumento de la
ansiedad y repuesta al estrés. Por el contrario,
el receptor CRF2, que se encuentra principal-
mente en el septum lateral, en el hipotálamo
ventromedial y en el plexo coroideo, parece
que representa un papel opuesto y compensa-
dor que modularía la respuesta al estrés. En
diversos modelos experimentales de depre-
sión, se ha encontrado una mayor actividad del
receptor CRF1, lo que ha incitado al estudio
de antagonistas del mismo para controlar las
situaciones estresantes. Asimismo, se piensa
que una hipofunción del receptor CRF2 podría
estar implicada en conductas depresivas en el
animal de experimentación.
La presencia de receptores CRF1 en SNC,
alejados de la hipófisis donde debe ejercer su
principal función, la liberación de ACTH, resul-
ta interesante. En efecto, mediante estos recep-
tores, la CRH parece actuar también como un
neurotransmisor que está implicado en las reac-
ciones emocionales, como ansiedad o búsqueda
de alcohol, a través de los núcleos amigdalinos.
Además, a través del hipocampo influye sobre
las funciones cognitivas superiores, facilitando
el aprendizaje. Los receptores CRF1 presentes
en el núcleo basal de Meunert, que contiene
neuronas colinérgicas, podrían modular la aten-
ción y la memoria. En núcleos serotoninérgicos
del rafe y en el complejo noradrenérgico del
locus coeruleus existe una importante dotación
de receptores CRF1 que les implica en distintos
trastornos psiquiátricos. Finalmente, la amplia
distribución de receptores CRF1 en cerebelo,
corteza cerebral, ganglios basales, tálamo y
núcleos del tronco cerebral hablan a favor de
que la CRH, actuando sobre estos receptores,
participe en funciones sensoriales, motoras,
conductuales y autonómicas o vegetativas.
Si bien la CRH se ha relacionado más con la
ansiedad, su papel en la depresión no es menos-
preciable, como se pone de manifiesto en los
métodos de evaluación de conductas depresivas
que empeoran tras la administración de CRH.
17/6/09 13:58:37
 123

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

Es de destacar que, en estos casos, la admi-
nistración de antidepresivos es capaz de nor-
malizar muchas de las anomalías comentadas
en los sujetos que responden al tratamiento.
Asimismo, crías de roedores que fueron sepa-
radas precozmente de sus madres muestran de
adultos un comportamiento depresivo en el
modelo de la natación forzada, que es corregi-
do por el tratamiento antidepresivo. Además,
la desensibilización y por tanto pérdida de
eficacia de los receptores GC puede ser recu-
perada por la administración de antidepresivos.
Así, se sabe que el tratamiento a largo plazo
con antidepresivos, al aumentar la tasa de
monoaminas en SNC, aumenta la unión de los
glucocorticoides a sus receptores GC cerebra-
les, aumenta la expresión genética del receptor
GC y, en definitiva, aumenta el número de
estos receptores en el eje HHA, lo que lleva a
la normalización de la cortisolemia. De igual

NOTA

● La fisiopatología como diana de la terapéutica

Algunos autores piensan que la importancia de los antidepresivos en el

alivio de la depresión se debe a su capacidad de reducir el estrés, provo-
cado por un estado de humor abatido, más que a una acción directa que
eleve el estado de ánimo. Este mecanismo antiestrés podría explicar la
utilidad de los antidepresivos en una amplia gama de cuadros psiquiá-
tricos (trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, bulimia,
síndrome disfórico premenstrual y trastorno obsesivo compulsivo), en
los que el estrés esta presente. Asimismo, explica que algunos pacien-
tes, tras un largo periodo de recuperación de cuadros depresivos, con-
tinúen tomando ISRS al encontrar una mejor respuesta ante las mismas
situaciones de estrés que en el pasado le llevaron a la depresión.
La importancia de la implicación del eje HHA en la depresión y su modi-
ficación por el tratamiento antidepresivo ha estimulado la búsqueda de
nuevos abordajes de la depresión en los distintos escalones del citado
eje, si bien aún no se dispone de ningún fármaco en esta línea con tal
indicación:
• Modificando de forma directa los niveles de cortisol (inhibiendo la
síntesis de corticosteroides): metirapona, aminoglutetimida y ketoco-
nazol.
• Bloqueando el receptor GC: mifepristona.
• Bloqueando el receptor CRF1: a nivel experimental esta opción resul-
ta eficaz en modelos de depresión caracterizados por la presencia de
estrés y existe un enorme interés en el desarrollo de antagonistas
del CRF como potenciales antidepresivos y ansiolíticos. Hoy día, una
decena de sustancias con este mecanismo de acción se encuentran en
desarrollo preclínico.

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 124
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
modo, se sabe que la ECT, de eficacia con-
trastada en depresiones graves, normaliza los
niveles de CRH en LCR, al igual que lo hacen
la fluoxetina y los antidepresivos tricíclicos.
Estos resultados indican que la regulación a la
baja o desensibilización de los receptores GC
es la responsable de la hiperactividad del eje
HHA y que el tratamiento antidepresivo, tanto
farmacológico como mediante ECT, normali-
za la sensibilidad de estos receptores, lo que
restablece el mecanismo de retroalimentación,
disminuye la hiperactividad del eje HHA y, en
definitiva, normaliza los niveles de cortisol.
Es de destacar que pese a los datos que
hablan a favor del papel del cortisol, éste no es
un índice claro que podamos utilizar en la clí-
nica diaria para el diagnóstico de la depresión,
ya que la hormona sufre importantes modifica-
ciones circadianas y el solapamiento existente
entre pacientes y personas sanas es muy evi-
dente. Se sugiere que pequeñas modificaciones
del cortisol nocturno, que en condiciones nor-
males es muy bajo, tengan un papel patogénico
en la depresión. Asimismo, podría ser posible
que el cortisol periférico sólo fuera un reflejo
de las anomalías centrales del eje HHA, en
especial de la CRH o de los receptores CRF1.
Por otra parte, uno de los principales esco-
llos de esta teoría es la dificultad para definir la
relación entre estrés y depresión. Así algunos
pacientes depresivos sólo presentan un epi-
sodio aislado, mientras que la gran mayoría
presentan eventos vitales estresantes de curso
crónico o recurrente. Se postula que el estrés
puede ser tanto el causante como la conse-
cuencia de la depresión. Podemos decir que
en muchos pacientes depresivos no tenemos
constancia de una alteración importante del eje
HHA, de la misma forma que tampoco la tene-
mos sobre una disfunción clara de los sistemas
monoaminérgicos.
Pese a estos inconvenientes la teoría de
hiperfunción del eje HHA, por un lado, se
engarza con la hipótesis monoaminérgica,
mientras que por otro se relaciona con la hipó-
tesis de la neurogénesis y plasticidad neuronal
de la depresión.
05_Alamook.indd 124
2.1.4.2. Teoría de la hiperfunción
de aminoácidos excitatorios
en la depresión
La evidencia de niveles elevados de glu-
tamato y la eficacia antidepresiva de agentes
antiglutamatérgicos sugieren que la depre-
sión puede estar asociada a una hiperfunción
glutamatérgica. El glutamato es el principal
neurotransmisor excitatorio en el cerebro,
donde tiene una distribución amplia y ubicua,
encontrándose en concentraciones mucho más
altas que las de las monoaminas. En el cerebro
humano las neuronas glutamatérgicas pro-
yectan sus axones desde la corteza a regiones
subcorticales, tales como el locus coeruleus,
núcleos del rafe y substancia nigra, donde
modulan vías monoaminérgicas, lo que permi-
te al sistema glutamatérgico participar en una
amplia gama de funciones fisiológicas, que
incluyen a la memoria y cognición, así como
a acciones neurotróficas y neurotóxicas, y la
inducción de la plasticidad neuronal.
El glutamato es liberado por la terminal
presináptica y actúa sobre diferentes tipos de
receptores de aminoácidos excitatorios, situa-
dos tanto sobre neuronas postsinápticas como
en células de glía, entre los que destacan los
receptores acoplados a canales iónicos, como el
N-metil-D-aspartato (NMDA), del que existen
tres subtipos principales (NR1; NR2 a-b-c; NR3
a-b), el AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-propiónico) con cuatro subti-
pos (GluR 1-4) y el kainato, y los receptores
metabotrópicos de los que existen al menos ocho
subtipos principales (mGluR 1-8). Además, en
este complejo sináptico existen transportadores
(excitatory aminoacid transporter –EAAT–)
que permiten la recaptación del glutamato a
nivel de las neuronas presinápticas (EAAT 3-4)
y en las glías (EAAT 1-2) (Figura 13).
Estudios recientes sugieren que la localiza-
ción de los receptores NMDA da lugar a dos
tipos funcionales distintos de receptores. Los
receptores NMDA, AMPA y kainato, situa-
dos en la sinapsis, promueven una serie de
eventos, aumento del CREB y BDNF, que son
17/6/09 13:58:40
 125

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

favorables a la supervivencia neuronal. Por el nando niveles plasmáticos de glutamato, pero
contrario, los receptores NMDA extrasinápti- los resultados son inconsistentes. Otros estudios
cos están acoplados a vías y sistemas que anta- sugieren que los trastornos del humor podrían
gonizan las vías estimuladas por los recetores estar asociados con los cambios en la expresión
NMDA sinápticos, disminuyen los niveles de de los receptores del glutamato y sistemas de
CREB, BDNF y la expresión genética, y por transducción postsinápticos, habiéndose detec-
tanto provocan la muerte celular. Los EAAT tado cambios en la unión de ligandos al receptor
desempeñan un papel crítico en el manteni- NMDA, o en la densidad del mismo, en pacien-
miento de la función neuronal, finalizando la tes víctimas de suicidio y depresivos. Asimismo,
acción postsináptica del glutamato mediante un informe reciente indica que la subunidad
su recaptación. Este hecho es fundamental, NR2C del receptor NMDA está aumentada en
ya que reduce los niveles extracelulares del el locus coeruleus de pacientes con la depresión
glutamato, que son potencialmente tóxicos, mayor. Por otra parte, se ha podido detectar
reduciendo al mínimo la demanda energética en pacientes con depresión melancólica, no
cerebral y aportando precursores para proveer así en los que presentan depresión atípica, un
a las neuronas gabérgicas el sustrato para la incremento de la relación glutamato/GABA que
producción de ácido γ-aminobutírico (GABA), actúa en favor de una alteración de los sistemas
principal neurotransmisor inhibidor en el siste- metabólicos encargados de producir estos neu-
ma nervioso central. rotransmisores en las depresiones más graves.
La implicación potencial del glutamato en la En los últimos años se ha podido observar
regulación del humor se ha investigado determi- con técnicas de neuroimagen morfológicas y

GLU extrasináptico
frena liberación de Aumentados
GLU en la hendidura

R- Glu.m GLU aumentado

a nivel extrasináptico
MAO
(–)
R-NMDA
Glutamina
sináptico

Glutaminasa R-NMDA
N. presináptica
extrasináptico

R- kainato (–)
Glutamato
(+)
CREB BDNF
R-AMPA

GLU en la Transportador N. postsináptica

Disminuido hendidura EAAT 3-4 R- Glu.m
CREB y BDNF
disminuidos
Glutamina Transportador
EAAT 1-2 Disminuido
Glía
Glutamina- Disminuido
sintetasa Glutamato
Glía lesionada.
Recaptación de GLU disminuida Cambios en depresión:
Aumentos
Disminución

Figura 13. Esquema de la neurotransmisión glutamatérgica y modificaciones en la depresión.

GLU: glutamato; AMP: adenosinmonofosfato; BDNF: brain derived neurotrophic factor; CREB:
cAMP response element binding protein; EAAT: excitatory aminoacid transporter.

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 126
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

NOTA

● La fisiopatología como diana de la terapéutica

Existen una serie de estudios preclínicos y clínicos que ponen de manifiesto

el poder antidepresivo de los agentes que pueden afectar la transmisión
glutamatérgica:
• Diversos moduladores del complejo receptorial del NMDA: antagonistas
competitivos (ácido 2-aminofosfoheptanóico) y no competitivos (dizolcipina),
y agonistas parciales del locus de glicina (ACPC), mimetizan los efectos
de los antidepresivos en varios modelos preclínicos predictivos de acción
antidepresiva. Estos moduladores del R-NMDA provocan, al igual que lo
hacen un gran número de antidepresivos, una hiporregulación de receptores
β-adrenérgicos corticales.
• Algunos antidepresivos, tricíclicos, IMAO, ISRS y algunos agentes de
segunda generación (mianserina), administrados de forma prolongada anta-
gonizan el locus de glicina del receptor NMDA.
En la clínica, el uso terapéutico de algunas sustancias que afectan a la trans-
misión glutamatérgica de forma secundaria ha mostrado su efecto antide-
presivo. Por ejemplo:
• D-cicloserina (antituberculososo): es un agonista parcial en el locus de la
glicina del receptor NMDA que a dosis altas se comporta como antagonista
del mismo, muestra un efecto antidepresivo, con una mejoría rápida en el
humor, insomnio y el apetito en pacientes tuberculosos.
• Antagonistas no competitivos del receptor NMDA, como amantadina (anti-
parkinsoniano) o memantadina (empleada en procesos neurodegenerativos
crónicos) muestran efecto positivos sobre el humor y actividad antidepresiva.
Desde el punto de vista clínico, se ha realizado una prueba conceptual en
pacientes deprimidos resistentes a la medicación convencional que fueron
tratados con una infusión de ketamina, modulador del canal del complejo
receptorial NMDA, y manifestaron una mejoría del humor que persistió
durante 72 horas tras la administración de ketamina. Este resultado es
coherente con el de otros estudios llevados a cabo con antagonistas NMDA
(ketamina o fenciclidina). Estas sustancias tienen el inconveniente de sus
propiedades psicotomiméticas.
En conclusión, si se considera por todo lo anteriormente expuesto que la adap-
tación de receptores NMDA es necesaria para la acción de los antidepresivos
convencionales, que los agentes antiglutamatérgicos exhiben propiedades
antidepresivas y que en algunos tipos de depresión existe una hiperfunción glu-
tamatérgica, resulta lógico pensar en la participación del glutamato y sus recep-
tores en la fisiopatología de la depresión y en una posible diana terapéutica.

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funcionales la presencia de anomalías de la
sustancia blanca que indican la existencia de
una interrupción en la conectividad neuronal
en circuitos cerebrales, incluido el sistema lím-
bico y la corteza prefrontal, de pacientes con
trastornos afectivos. Además, cada vez cono-
cemos mejor el papel y la gran importancia de
las células de glía en el normal funcionamiento
cerebral. En la depresión se han podido detec-
tar pérdida y reducción de la densidad de célu-
las de glía en corteza orbitofrontal y prefrontal
dorsolateral, así como en amígala. Estas altera-
ciones pueden influir de forma importante en
la homeostasis de la energía sináptica cerebral,
ya que la glía participa en el mantenimiento del
equilibrio glutamato/GABA y en la liberación
de factores tróficos necesarios para el desarro-
llo y mantenimiento de redes sinápticas.
Se podría hipotetizar que la disfunción glial
observada en los pacientes depresivos –que,
según se ha comprobado, empeora con el
estrés– se traduciría por una disminución de
la recaptación de glutamato y, por tanto, un
aumento de los niveles extracelulares del mis-
mo (Figura 13). Este incremento del aminoá-
cido excitatorio aceleraría la destrucción neu-
ronal y glial debido a su carácter neurotóxico.
Esta relación con el estrés conecta la hipótesis
de la hipercortisolemia con la del glutamato y
podría explicar que los antidepresivos, actuan-
do como agentes que disminuyen el estrés,
pudieran mejorar la clínica depresiva y tam-
bién los cambios morfológicos observados en
el hipocampo y otras estructuras cerebrales.
2.1.4.3. Teoría de la disfunción
inmunitaria en la depresión
Desde hace más de dos décadas, existen
evidencias que sugieren que al menos algunos
trastornos depresivos están asociados al siste-
ma inmune, implicando fundamentalmente a
un desequilibrio de las citocinas. La hipótesis
es apoyada fuertemente por la observación de
que el tratamiento con citocinas (interferones,
interleucina-1, interleucina-2 y el TNF-α –fac-
05_Alamook.indd 127
127
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
tor de necrosis tumoral α–) de pacientes con
cáncer o con hepatitis C puede producir sínto-
mas de depresión que incluyen disforia, anhe-
donia, ansiedad, cansancio, anorexia, retraso
psicomotor y alteraciones cognitivas que, en
algunos casos, obligan a suspender el trata-
miento. Es de destacar que en muchos casos
este cuadro depresivo puede ser prevenido por
la previa administración de antidepresivos. La
hipótesis recibe además el apoyo de la apari-
ción de cuadros depresivos que acompañan a
procesos infecciosos e inflamatorios crónicos
como artritis reumatoide, lupus eritematoso,
cáncer, enfermedad de Alzheimer o esclerosis
múltiple, entre otras enfermedades somáticas.
Los síntomas depresivos en pacientes con estos
cuadros podrían deberse simplemente a una
reacción psicológica a la carga de la enferme-
dad, pero también se pueden producir directa-
mente por la desregulación inmune presente en
estos cuadros.
El sistema inmune natural puede favorecer
la aparición de células Th-1 o Th-2 (Helper
cells). Durante la respuesta Th-1, los macrófa-
gos activados secretan mediadores proinflama-
torios, tales como interferón-α, TNF-α, IL-1
e IL-2. Por el contrario, la respuesta Th-2 es
caracterizada por la producción de anticuerpos
y otros mediadores antiinflamatorios, IL-4,
IL-5 e IL-10 del anticuerpo, que inhiben la
respuesta Th-1. Este equilibrio es esencial para
prevenir el exceso de inflamación que pueda
tener consecuencias deletéreas. Parece ser que
en la depresión se pierde el equilibrio entre
células Th-1 y Th-2, desviándose el balance
hacia el lado proinflamatorio (Figura 14).
Entre los mecanismos implicados destaca la
interrelación entre citocinas y el metabolismo
del triptófano, precursor de la serotonina y
melatonina que, como sabemos, tienen un papel
dominante en la fisiopatología y tratamiento de
la depresión. La enzima indolamina-2-3-dioxi-
genasa (IDO) convierte el triptófano en kinure-
nina y en ácido quinolínico, por lo que lo sustrae
de la síntesis de serotonina. Como sabemos,
esta depleción de triptófano puede provocar en
sujetos vulnerables un síndrome depresivo. Es
17/6/09 13:58:44
 128
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

NEUROPLASTICIDAD NEUROTOXICIDAD
R-NMDA
Aumentados

Aumentados Ácido Aumentados Aumentados

quinolínico
Kinurenina
IL-10 IL-1
Astroglía
Th-2 IL-4 + IFN-γ Microglía
IDO Th-1
IL-5
TNF
Antiinflamatoria
Triptófano
IL-6 Proinflamatoria

5-HIAA Serotonina Melatonina

Disminuido IFN-α

Figura 14. Equilibrio entre factores pro- y antiinflamatorios alterados en la depresión. 5-HIAA:
ácido 5-hidroxiindolacético; IDO: indolamina-2-3-dioxigenasa; IFN: interferón; IL: interleu-
quina; NMDA: N-metil-D-aspartato; Th-1: linfocito Th1 (linfocito T helper 1); TNF: factor de
necrosis tumoral.

de destacar que las citocinas proinflamatorias metabolitos de la vía de la kinurenina pueden

procedentes de las células Th-1 potencian la
acción del IDO, mientras que las antiinflama-
torias procedentes de la Th-2 lo inhiben. Es por
ello que un exceso de inflamación puede desviar
el metabolismo del triptófano hacia kinurenina,
disminuyendo por tanto los niveles de seroto-
nina, lo que se puede traducir por depresión.
Además, la preponderancia de las Th-1 hace que
se sintetice una mayor cantidad de ácido quino-
línico, un agonista del receptor NMDA lo que
puede explicar la neurotoxicidad que acompaña
a la depresión. Por tanto, esta hipótesis enlaza
además con la de la hiperfunción de aminoáci-
dos excitatorios (Figura 14).
Por otra parte, la degradación del triptófano
por el IDO hacia kinurenina puede contribuir
a la manifestación del cuadro depresivo. Los
ser neurotóxicos a los receptores NMDA y
hemos comentado en el apartado anterior la
importancia de su función en la depresión. De
hecho, la activación del IDO por algunos poli-
sacáridos en ratones puede inducir un cuadro
depresivo.
Se ha demostrado en varias ocasiones que
un subgrupo de pacientes con depresión tiene
elevados los niveles plasmáticos de los media-
dores proinflamatorios, incluyendo IL-1, IL-2,
IL-6, TNF y la proteína C reactiva. Además,
son numerosos los estudios que han divulga-
do que los pacientes con depresión endóge-
na exhiben niveles altos de varias citocinas
inflamatorias, así como de sus receptores,
incluyendo interleucina-6, interleucina-1β,
TNF-α e interferón-γ. Algunos de estos estu-

05_Alamook.indd 128 17/6/09 13:58:46


dios han demostrado que el grado del aumento
en los niveles de citocinas está correlacionado
positivamente con la severidad de los síntomas
depresivos y que la normalización de los nive-
les de citocinas está asociada a la remisión de
los síntomas depresivos. Un amplio estudio
demostró una reducción intensa en la concen-
tración de triptófano, que guardaba una estre-
cha relación con su sintomatología depresiva,
en pacientes cancerosos que recibían interleu-
cina-2 o interferón-α como tratamiento. La
disminución del aminoácido en los pacientes
tratados con inmunoterapia puede ser debido
a la activación de la enzima IDO, que metabo-
liza el triptófano y que disminuye los niveles
cerebrales de serotonina. En estas circunstan-
cias, el tratamiento con antidepresivos puede
disminuir los mediadores proinflamatorios y
la actividad de las Th-1. Ello parece indicar
que uno de los posibles efectos de los antide-
presivos pueda mediarse a través del efecto
antiinflamatorio.
Con este planteamiento parece lógico pre-
guntarse si los antiinflamatorios tienen eficacia
antidepresiva. En este sentido, el celecoxib, un
inhibidor de la cicloxigenasa 2 (COX2), en
pacientes tratados con reboxetina, un inhibidor
de la recaptación de noradrenalina, potenció
el efecto antidepresivo de forma significativa
sobre el placebo. Asimismo, el etanercept,
un agente anti-TNF, redujo lo sintomatología
depresiva de un grupo de pacientes con psoria-
sis. Este estudio es coherente con el papel del
agente proinflamatorio TNF en la depresión.
Sin embargo, como sucede con otras hipó-
tesis, estos hallazgos no fueron constantes en
algunos trabajos realizados por otros grupos de
investigación. Ni que decir tiene que la hete-
rogeneidad de los cuadros depresivos, junto
con las variables lógicas de diferentes cuadros
inflamatorios dificulta que los resultados sean
homogéneos. No obstante, no sucede lo mismo
en cuadros experimentales, donde los datos
son más controlables, que apoyan la hipótesis
de la disfunción inmune de la depresión. Se
ha comprobado que las citocinas producidas a
nivel periférico alcanzan el cerebro y modulan
05_Alamook.indd 129
129
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
procesos neuroendocrinos y neuroquímicos
responsables del control conductual mediante
la producción de citocinas por parte de la glía.
De nuevo células no neuronales en el SNC son
implicadas en la función del mismo.
2.1.4.4. Teoría del déficit de factores
neurotróficos en la depresión
Las hipótesis comentadas anteriormente
manifiestan que incrementos en cortisol, ami-
noácidos excitatorios o citocinas inflamatorias
son factores neurotóxicos y, por tanto, inducto-
res de depresión. Por el contrario, la hipótesis
de factores neurotróficos se centra en el papel
neuroprotector que éstos presentan. Esta teoría
intentaría contrarrestar mediante la producción
de neurotrofinas los efectos neurotóxicos de cor-
tisol, aminoácidos excitatorios y los mediadores
de la inflamación, entre otros (Figura 15).
Clásicamente se ha considerado que las
neuronas no se dividen en el cerebro adulto
de los mamíferos. Sin embargo, en las últimas
dos décadas, el estudio del cerebro adulto ha
puesto de manifiesto los permanentes cambios
que tienen las neuronas como respuesta a los
estímulos provenientes tanto del ambiente
interno como del entorno externo (Figura 15).
Los cambios cerebrales se expresan desde el
punto de vista molecular y pueden visualizarse
por cambios morfológicos con la permanente
formación y retracción de espinas dendríticas
y en la estimulación o inhibición de la división
celular en estructuras particulares del cerebro
como el giro dentado del hipocampo, el bul-
bo olfatorio o la corteza cerebral. De hecho,
se estima que en el giro dentado de un roe-
dor adulto se producen alrededor de 250.000
neuronas granulares nuevas por mes, lo que
equivale a un 6% del número total de células
de esta estructura, aunque durante el mismo
periodo desaparecen una proporción similar de
las mismas, lo que permite que el tamaño de la
estructura permanezca estable.
Estos nuevos hallazgos han hecho pensar
que estos cambios puedan formar parte de
17/6/09 13:58:48
 130
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

BDNF Dendritas Antidepresivos

Agonistas 5-HT1A
FAVORECIDO POR: 5-HT Antagonistas NMDA
Entorno nutritivo rico Litio
NA
Ejercicio (IGF-1) Rolipram
Aprendizaje Estrógenos
Axón
Cortisol

NMDA
Diferenciación
Maduración
Célula Crecimiento Supervivencia
NMDA
progenitora supervivencia
Cortisol
ESTRÉS
BDNF
Hipoxia
Hipoglucemia
Neurotoxinas
Virus Atrofia
Citolisis

Figura 15. Proceso de neurogénesis en cerebro adulto. Factores estimuladores e inhibidores. 5-HT:
serotonina; BDNF: brain derived neurotrophic factor; IGF-1: factor de crecimiento tipo insulina
1; NA: noradrenalina; NMDA: N-metil-D-aspartato; TNF: factor de necrosis tumoral.

los complejos mecanismos implicados en la morfismo, se ha asociado a otros trastornos

depresión y, por ende, participar en el meca-
nismo de la acción antidepresiva. Además, esta
teoría no funciona de forma aislada, sino que
enlaza de forma coherente con las modifica-
ciones comentadas en la cascada de eventos
postsinápticos de transducción de las señales
monoaminérgicas, modificaciones del CREB
y del complejo transcripcional AP-1 (Figu-
ra 11), con la hipótesis de la hiperfunción del
eje HHA (Figura 12) y con la de otros facto-
res lesivos, como pueden ser los aminoácidos
excitatorios (Figura 13).
Por otra parte, se ha podido detectar la exis-
tencia de un polimorfismo que afecta a la
región codificadora, presencia de valina o
metionina en posición 166, de la pro-BDNF
asociado con muchos, aunque no con todos,
de los pacientes depresivos. Además este poli-
comórbidos con la depresión, como son la
ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo,
los trastornos de la conducta alimentaria, que
como sabemos son también susceptibles de
tratamiento con antidepresivos.
El hipocampo está implicado en las tres teo-
rías principales de la depresión: monoaminér-
gica, hiperfunción del eje HHA y la hipótesis
del déficit en neurotrofinas (Figura 15). El
déficit estructural y funcional del hipocampo
asociado a la depresión se observa con técnicas
de neuroimagen y estudios post mortem. Con
ellas se pone de manifiesto un menor volumen
hipocampal, que se debe a que las neuronas
están reducidas de tamaño y el volumen de los
neuropilis y dendritas sinápticas ha disminuido,
lo que se relaciona con depresión recurrente,
con un mayor número de episodios depresivos

05_Alamook.indd 130 17/6/09 13:58:50


BDNF
Liberación de
BDNF
Riqueza de
conexiones
Esquema de
conexiones
interneuronales
Estado normal Depresión
Figura 16. Modelo del efecto de la depresión y los antidepresivos sobre las conexiones neuronales
responsables de la actividad interneuronal en el cerebro. BDNF: brain derived neurotrophic factor.
y con una mayor duración de la enfermedad
depresiva. Este menor tamaño hipocampal
podría estar relacionado con la vulnerabilidad a
padecer la depresión o, por el contrario, podría
ser una manifestación del trastorno depresivo.
La familia de las neurotrofinas está formada
por diversos factores neurotróficos: factor de
crecimiento nervioso o NGF (nerve growth
factor), neurotrofina 3, neurotrofina 4 y BDNF.
Éstos son los mejor caracterizados y se consi-
deran reguladores críticos para el crecimiento
de axones, la supervivencia neuronal y la plas-
ticidad sináptica y conectividad de las redes
neuronales. Además, otros factores, tales como
el IGF (insulin-like growth factor), FGF (fibro-
blast growth factor) y la familia de VEGF
(vascular endothelial growth factor), también
participan en la regulación de la plasticidad
neuronal.
05_Alamook.indd 131
131
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
+
Antidepresivos Recuperación
En síntesis, la hipótesis neurotrófica de la
depresión postula que un déficit de neuro-
trofinas, en especial BDNF, predispondría a
la depresión y, al contrario, cualquier agente
que elevara los niveles de BDNF o imitara
sus efectos, actuando sobre sus receptores
TrK B, tendría propiedades antidepresivas
(Figura 16). Recientemente se ha refinado
la hipótesis, señalándose que el BDNF y sus
receptores intervendrían en la regulación del
trabajo de redes neuronales responsables de la
regulación de diferentes aspectos relacionados
con el humor del individuo. En apoyo de esta
hipótesis existen múltiples datos clínicos que
ponen de manifiesto la existencia de un déficit
de BDNF en la depresión. Así, en muestras
post mortem de cerebro de pacientes deprimi-
dos se ha podido comprobar la reducción de
los niveles de BDNF en hipocampo, mientras
17/6/09 13:58:53
 132
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
que en sujetos tratados con antidepresivos los
niveles se encuentran dentro de la normalidad.
Además, el BDNF que se puede encontrar
en sangre, tanto en suero como en plaquetas,
está disminuido en depresivos y puede nor-
malizarse con el tratamiento prolongado con
antidepresivos, coincidiendo en la mayoría de
estudios realizados con una buena respuesta
terapéutica.
Además, sabemos que el estrés es un mode-
lo experimental de depresión clásico que redu-
ce la síntesis y los niveles de BDNF y que
provoca la atrofia y muerte neuronal en de-
terminadas zonas cerebrales, en especial en el
hipocampo. En estudios clínicos se ha podido
observar con técnicas de neuroimagen una dis-
minución del tamaño hipocampal en pacientes
con depresión, que cursa con estrés continua-
do. De hecho es conocido que tanto el estrés
como los niveles elevados de cortisol dismi-
nuyen la síntesis de BDNF. Por el contrario,
sabemos que el BDNF protege a las neuronas
del estrés y cumple un importante papel en
los mecanismos implicados en el efecto de los
antidepresivos (Figura 16).
En efecto, diversos hechos avalan la hipóte-
sis de que BDNF participa en el efecto terapéu-
tico de algunos antidepresivos. Por una parte, se
sabe que BDNF exhibe propiedades antidepre-
sivas en distintos modelos experimentales de
depresión y que su administración en distintos
núcleos hipocampales induce respuestas con-
ductuales idénticas a las observadas con la ad-
ministración de antidepresivos. Además, la
administración crónica de antidepresivos, así
como la ECT, aumenta la expresión de BDNF
y de los receptores de neurotrofinas (TrkB) en
hipocampo, coincidiendo estos efectos tempo-
ralmente con el efecto terapéutico. BDNF es
capaz también de aumentar el crecimiento de
neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas y
protegerlas del efecto neurotóxico. Además, en
necropsias de sujetos tratados con antidepre-
sivos se observó un incremento de BDNF en
diversas zonas del hipocampo en comparación
con los niveles de sujetos no tratados. Estos
últimos datos concuerdan con los incremen-
05_Alamook.indd 132
tos de CREB observados en necropsias de
pacientes tratados con antidepresivos y ponen
de manifiesto que el incremento de BDNF es
secundario al aumento de CREB inducido por
el tratamiento antidepresivo, tanto en el animal
de experimentación como en humanos.
Existe una interacción recíproca entre la
expresión de BDNF y serotonina, principal
neurotransmisor implicado en la hipótesis
monoaminérgica. Así, la activación de recepto-
res de serotonina induce la expresión de BDNF
en las células hipocampales y el tratamiento
con BDNF aumenta las neuronas serotoninér-
gicas de los núcleos del rafe, puerta de entrada
serotoninérgica en el hipocampo. El BDNF y
su receptor TrkB son también coexpresados en
neuronas serotoninérgicas del rafe y la neuro-
trofina es trasportada retrógradamente, desde
las terminales serotoninérgicas del estriado e
hipocampo, hasta los cuerpos de la neurona
serotoninérgica situados en los núcleos del
rafe. Con estos datos no es de extrañar que se
pueda pensar que el incremento de serotonina,
inducido por los ISRS, al aumentar los niveles
de BDNF, se comporte como antidepresivo.
Por otra parte, se ha demostrado que la expo-
sición de células granulares a BDNF reduce los
niveles de RNAm de los receptores NMDA-2A
y NMDA-2C, situándose la magnitud de esta
reducción dentro del rango observado tras la
administración crónica de imipramina. Es de
destacar el papel nocivo de la estimulación
de estos receptores por los aminoácidos exci-
tatorios, por lo que todo lo que sea reducir los
mismos, como lo hacen los antidepresivos o el
BDNF, facilitaría la regeneración neuronal.
Otros factores neurotróficos pueden también
estar implicados en la depresión. Así, algunos
miembros de la familia de FGF y sus receptores
se han encontrado disrregulados en cerebros de
pacientes con trastorno depresivo grave, siendo
posible su regulación con la administración de
antidepresivos. El IGF-I también aumenta en
hipocampo tras la administración de antide-
presivos y la infusión de IGF-I en el cerebro
produce respuestas conductuales similares a
las observadas tras la administración de antide-
17/6/09 13:59:02

presivos y de BDNF. El VEGF es un regulador
de la proliferación y revascularización endote-
lial, pero también estimula la neurogénesis en
el hipocampo. El tratamiento prolongado con
antidepresivos aumenta la expresión del VEGF
en hipocampo y tanto la ECT como la fluoxeti-
na aumentan la proliferación celular no sólo en
el hipocampo sino también en la corteza pre-
frontal, aunque en este caso las células no se
diferencian en neuronas sino en células endo-
teliales. El conjunto de estos datos indica que
diferentes factores neurotróficos son capaces
de presentar propiedades antidepresivas expe-
rimentales y que este efecto conductual puede
estar relacionado con su capacidad de producir
cambios en la plasticidad de vías cerebrales
importantes en la regulación del humor.
Las observaciones reseñadas apoyan el
papel de BDNF, y de otros factores neurotró-
ficos, en las acciones de los antidepresivos.
De hecho, desde una perspectiva terapéutica,
la posibilidad de incrementar la expresión de
BDNF por inhibición de la metabolización del
AMPc ha sido evaluada, mediante la admi-
nistración prolongada de inhibidores de la
fosfodiesterasa (rolipram, RO-20-1724). En
estas condiciones, se observa un aumento de
la expresión de CREB y de BDNF en el hipo-
campo de rata, hecho que no se produce tras
la administración aguda. Todos los datos hasta
ahora comentados justifican la búsqueda de
análogos del BDNF capaces de actuar sobre el
receptor TrkB y poner en marcha los mecanis-
mos intracelulares responsables del efecto de
esta neurotrofina.
El papel de las neurotrofinas en la depre-
sión se relaciona, por una parte, con la teoría
monoaminérgica, a través del incremento de
CREB y del AP-1 producido como conse-
cuencia del aumento de monoaminas en la
hendidura sináptica (Figura 10 y Figura 11),
pero también permite relacionarla con la de la
hiperfunción del eje HHA y su correspondiente
incremento de cortisol (Figura 12). En efecto,
como hemos señalado anteriormente, el incre-
mento sostenido de glucocorticoides inducido
por el estrés crónico puede, al actuar sobre el
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133
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
receptor hormonal esteroídico, modificar la
actividad del CREB y disminuir la síntesis del
BDNF. En estudios de resonancia magnética
nuclear se ha podido comprobar una disminu-
ción del volumen del hipocampo en pacientes
con hipercortisolemia, como en la enfermedad
de Cushing, en la depresión mayor y en el tras-
torno de estrés postraumático. Es de destacar
que con el tratamiento antidepresivo prolonga-
do se recupera el tamaño y la conectividad del
hipocampo. Todos estos estudios relacionan la
importancia del estrés con la disminución de
los niveles de BDNF, el tamaño hipocampal y
la depresión.
Esta nueva hipótesis de la depresión implica
alteraciones en la plasticidad de las vías neu-
ronales. La incapacidad de los sistemas neuro-
nales de mostrar una plasticidad adaptativa
apropiada a los retos del sistema contribuiría a
la patogénesis de la depresión.
La típica disminución de volumen por atro-
fia, con o sin pérdida de neuronas y glía, en
algunas zonas cerebrales, especialmente en el
hipocampo y la corteza prefrontal, explicaría
los síntomas cognitivos en la depresión. La
atrofia hipocampal en los deprimidos es, para
la mayoría, una consecuencia, y no una causa,
de la depresión. El hipocampo tiene un número
considerable de receptores de los glucocorti-
coides, lo que lo hace especialmente vulnera-
ble al daño que lleva a neurotoxicidad o inhibi-
ción de la neurogénesis. Se ha propuesto que el
tratamiento antidepresivo pueda aumentar las
ramificaciones sinápticas y su conectividad, lo
que permite al cerebro usar de mejor forma los
estímulos del entorno para recuperarse de la
depresión. En este sentido, esta mejoría cogni-
tiva producida por los antidepresivos no sería
específica para la depresión, sino que podría
beneficiar a otras patologías, como distintos
tipos de trastornos de ansiedad o dolor crónico,
tal como se observa en la clínica.
Sin embargo, como todas estas teorías, tiene
sus puntos discrepantes o inexplicables a la luz
de los hallazgos actuales. Mientras que la
infusión de BDNF en la región del hipocam-
po y en los núcleos del rafe imita los efectos
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 134
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

RECUERDE (I)

La fisiopatología de la depresión no está completamente definida y se

justifica hoy día sobre la base de distintas teorías que podemos consi-
derar complementarias:
• Según la teoría monoaminérgica, la alteración en los sistemas de
neurotransmisión de monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopa-
mina) implicadas en diversos aspectos conductuales, como el humor,
el estado de alerta, la motivación, la fatiga, la agitación o retraso psico-
motor, entre otros, pueden constituir elementos de vulnerabilidad a la
depresión. Es posible que en el sujeto depresivo exista una capacidad
alterada de reconocer y usar el neurotransmisor, determinadas neuronas
de los circuitos que regulan la emoción no serían capaces de mantener
un funcionamiento normal cuando disminuyen los niveles de monoami-
nas, cosa que no sucedería en el individuo sano.
• La teoría de las anomalías en los mecanismos de transducción
de señales sugiere que, tras la estimulación de receptores por las
monoaminas, a las que podemos considerar como primeros mensaje-
ros, se van a poner en marcha unas vías de transducción, con recepto-
res acoplados a proteínas G o a canales iónicos, que van a dar lugar a la
formación de segundos mensajeros (AMPc, DAG, etc.). Éstos actuarían
sobre las proteincinasas (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros
mensajeros, que controlarían la expresión génica mediante la fosfori-
lización de factores de transcripción (CREB), que se catalogan como
cuartos mensajeros. En la depresión podrían existir alteraciones en los
diferentes puntos de esta cadena que podrían ser “reparados” median-
te el incremento de monoaminas por los antidepresivos.

sobre el comportamiento de los antidepresivos,
la infusión de BDNF en el área tegmental
ventral (ATV) produce efectos opuestos. De
hecho, la disminución de la transmisión del
BDNF en la vía dopaminérgica mesolímbica,
que nace en el ATV y llega al núcleo accum-
bens, exhibe una respuesta antidepresiva en el
test de natación forzada. Es posible que estos
estudios indiquen que la relación entre BDNF
y depresión no sea tan sencilla como el axioma
de menos BDNF igual a depresión. Probable-
mente el BDNF sea el responsable del normal
funcionamiento de distintas redes neuronales y
la plasticidad de cada una de estas redes pueda
ser la responsable de un efecto antidepresivo,
por ejemplo, a nivel hipocampal y de corteza
prefrontal, o por el contrario, de un efecto
opuesto, como parecen indicar los hallazgos a
nivel mesolímbico.
En cualquier caso, parece que el papel pro-
tector de las neurotrofinas es patente y que un
déficit de las mismas en determinadas zonas
corticales y en el hipocampo está relacionado
con los estados depresivos. Tomando todos los
datos aportados podríamos señalar a modo de
conclusión que en la depresión se manifiesta

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 135

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

RECUERDE (II)

• La teoría de la neuroplasticidad (alteraciones funcionales y

estructurales) de la depresión, considera que los trastornos del esta-
do de ánimo se basan en un desorden genético que influye sobre la
función de sinapsis y neurocircuitos. En líneas generales, viene a decir
que existen una serie de factores agresivos, cortisol, aminoácidos
excitatorios e inflamación, que se contraponen a otros protectores, los
factores neurotróficos. El desequilibrio entre estos factores (incremento
de factores agresivos o déficit de factores neurotróficos) va a afectar a
la regulación genética, los cambios que se producen en las cascadas de
señales intraneuronales, como las comentadas en el apartado anterior, la
modificación del número de sinapsis, las variaciones en la liberación de
neurotransmisores, el remodelado y arquitectura de axones y dendritas
y, en algunas áreas del SNC, la generación de neuronas nuevas. Estos
cambios más o menos permanentes pueden inducir a la depresión.
• Otras hipótesis complementarias sobre la fisiopatología de la depre-
sión contemplan la existencia de una hipofunción de neurotransmisión
GABAérgica, de ritmos circadianos anormales, deficiencia en la síntesis
de neuroesteroides, hipofunción de opioides endógenos, el desequilibrio
monoaminas-acetilcolina o las anomalías de hormonas tiroideas (HT).

un déficit de BDNF y que los antidepresivos
incrementan los niveles de dicha neurotrofinas,
lo que parece indicar que la BDNF está impli-
cada en algunos aspectos de neuroadaptación
presentes en los trastornos depresivos.
2.1.5. Otras hipótesis
complementarias de la
fisiopatología de la depresión
Existen otras múltiples teorías que intentan
explicar la fisiopatología de la depresión. En la
Tabla 3 exponemos los argumentos a favor y
en contra de las mismas. Destaca que muchos
de estos mecanismos se han implicado en dife-
rentes cuadros psiquiátricos y neurológicos,
lo cual no es de extrañar, ya que las múltiples
interconexiones cerebrales justifican que cuan-
do se altera un mecanismo puedan producirse
síntomas que posibiliten estar presente en
diferentes cuadros psiquiátricos. A modo de
ejemplo, la amplia comorbilidad existente
entre depresión y ansiedad debe compartir
mecanismos comunes. Asimismo, no es de
extrañar que estas hipótesis puedan congeniar
con las anteriormente comentadas.
3. EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO
Pese a los muchos conocimientos que
poseemos alrededor de la fisiopatología de
los trastornos del humor, aún nos faltan argu-
mentos para llegar a un entendimiento total
del problema que subyace en la clínica de la
depresión. Además, poseemos en la actuali-
dad herramientas farmacológicas antidepre-
sivas que siguen centrándose en las teorías
monoaminérgicas de la depresión que es, por

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 136
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

TABLA 3 OTRAS TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN

Hipótesis Argumentos a favor Argumentos en contra

• GABA es un neurotansmisor
• Disminución GABA en plasma, LCR, corteza
poco específico (> de 30% de
Hipofunción prefrontal y occipital
sinapsis SNC)
neurotransmisión • Eficacia moduladores GABA en depresión
• GABA está relacionado
gabaérgica experimental
con los síntomas ansiosos
• Antidepresivos modifican GABA
presentes en la depresión
• Luminoterapia y deprivación de sueño son
eficaces antidepresivos.
Anomalías circadianas en la
Ritmos depresión (humor, sueño, temperatura, Inconsistente asociación entre
circadianos endocrinas) genes relacionados con el reloj
anormales • Depresión en roedores al modificar horario biológico y la depresión
luminoso
• Eficacia de agomelatina que actúa sobre
receptores de melatonina
• Hallazgos parecidos en
Deficiencia en • Disminución del colesterol en plasma y esquizofrenia
la síntesis de cerebro deprimidos • Neuroesteroides afectan
neuroesteroides • DHEA presenta efecto antidepresivo principalmente sueño y
memoria
• Agonistas delta tienen efecto antidepresivo
Hipofunción en ratón y aumentan los niveles de BDNF en No existen estudios controlados
opioides cerebro a largo plazo de la eficacia
endógenos • La tristeza prolongada disminuye receptores antidepresiva de los opioides
mu de la corteza cerebral

• La fisostigmina (aumenta niveles de • Muchos antidepresivos no son

Desequilibrio acetilcolina) puede inducir depresión en anticolinérgicos
monoaminas- humanos • Mecamilamina, agonista
acetilcolina • Antagonistas de receptores nicotínicos nicotínico, reduce los síntomas
potencian antidepresivos de la depresión

• Disminución de niveles de metabolitos de

HT en SNC de deprimidos • T3 en monoterapia es ineficaz
• HT modulan circuitos 5-HT en SNC • En muchos pacientes
Anomalías de HT
• Tiroxina disminuye neurogénesis en ratas con depresión no existe
hipotiroideas hipotiroidismo
• Respuesta a T3 aumentada en depresivos
GABA: ácido γ-aminobutírico; BDNF: brain derived neurotrophic factor; DHEA: dehidroepiandrosterona; HT: anomalías de
hormonas tiroideas; 5-HT: serotonina; LCR: líquido cefalorraquídeo; SNC: sistema nervioso central.

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otra parte, la que mejores resultados ha dado
desde la perspectiva terapéutica. La impor-
tancia de los trastornos afectivos, tanto desde
el punto de vista clínico como del abordaje,
requiere la ayuda de todo el plantel sanitario,
psiquiatras, psicólogos, médicos de atención
primaria, y, por supuesto, la atención farma-
céutica. Los motivos son obvios, ya que cuan-
do usamos todos los recursos que tenemos a
nuestro alcance los resultados obtenidos son
superiores. En este sentido, el farmacéutico
por su mejor conocimiento del paciente y de
su entorno familiar y social constituye una
ayuda de primera línea. A modo de ejemplo,
podemos citar la importancia fundamental
del farmacéutico para la diferenciación entre
depresiones uni- y bipolares. Las primeras son
susceptibles de tratamiento con antidepresi-
vos, mientras que las segundas, diferenciadas
a veces tan sólo por un episodio de manía
o hipomanía que muchas veces el paciente
no refiere a su psiquiatra, requieren trata-
mientos con eutimizantes. De hecho, en las
depresiones bipolares podemos señalar que el
tratamiento con antidepresivos aislados debe
contraindicarse. Por otra parte, en la atención
farmacéutica del paciente deprimido hemos
de considerar siempre las posibles interaccio-
nes. En muchas ocasiones, las características
propias de la enfermedad, apatía, anergia,
etc., hacen que el paciente no interaccione con
su médico y no le comente que está siendo
tratado con otros fármacos. El farmacéutico
representa aquí un papel trascendental.
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