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Implantes Inyectables de gelificación in situ. Injectable Implants for in situ

gelation.

Poster · June 2015

DOI: 10.13140/RG.2.1.2091.7369

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Alejandro Castro Mouzo

University of Santiago de Compostela
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 Implantes Inyectables de gelificación in situ
Alejandro Castro Mouzo
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Introducción
El implante de materiales biomédicos sólidos requiere de cirugía invasiva, asociada comunmente a daño tisular y dolor.
Como búsqueda para superar estas limitaciones, se han diseñado matrices que pueden ser administradas mediante métodos mínimamente
invasivos (inyección).
De acuerdo con las propiedades estructurales del implante luego de la inyección, se distinguen dos grupos de materiales:
(1) no continuos y (2) estructuralmente íntegros o continuos.

Dentro de las dos categorías mencionadas, la más adecuada sería la 2ª, dónde los materiales forman un implante integral y con límites bien
definidos. En este caso se requieren dos propiedades fundamentales: (1) baja viscosidad en el momento de la inyección que les permitirá
fluir hacia el sitio de implante (a través de una jeringa) y (2) un aumento en las propiedades reológicas y mecánicas una vez en el lugar
de acción que resultará en la formación de un depósito sólido o semi-sólido que ajustará su geometría al tejido circundante y que así no se
desplace de su lugar de inyección.

Los implantes pueden actuar como sistemas de cesión de fármacos o sustancias activas en respuesta a señales específicas, como puede ser el pH,
la temperatura, la fuerza Iónica, etc. ; resultando especialmente útiles cuando se requiere una cesión prolongada durante largos periodos de
tiempo.

Mecanismos de gelificación in situ

Se pueden clasificar en 3 amplias categorías:

1. Precipitación in situ: el polímero se vuelve insoluble en condiciones fisiológicas debido a una combinación de fuerzas físicas (ej.: enlaces de
hidrógeno, interacciones hidrófobas y enlace iónico) entre las cadenas de polímero.
La precipitación del polímero se produce debido a:

a. La separación de las Fases.

b. La transición sol-gel a Temperatura fisiológica.
c. La transición sol-gel en respuesta a cambios en el pH.

Fig.1 Mecanismos de
gelificación in situ
2. Reticulación in situ: la reticulación (química) de las cadenas poliméricas es iniciada debido a un cambio en la temperatura o en la
concentración Iónica, por foto-irradiación o en presencia de enzimas.

3. Sistemas de Solidificación in situ: son o bien de fusión en caliente y que se solidifican al enfriarse a temperaturas fisiológicas, o son
cristales líquidos liotrópicos, que se auto-ensamblan en soluciones acuosas.

Objetivo y materiales
El objetivo de este trabajo fue preparar implantes inyectables a base de poloxaminas que gelifican en el organismo por efecto de la temperatura.

Para la preparación de los implantes se ha recurrido a las Poloxaminas (Tetronic® T908).

Fig.2 Fórmula estructural de la Poloxamina, donde a y b tienen,

independientemente entre sí, un valor medio de entre 2 y 150.

Son copolímeros tribloque ramificados con un bloque central etilendianima y cuatro cadenas de bloque de poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(óxido
de propileno) (PPO), que se comportan como sistemas sensibles al pH y la temperatura y sufren transiciones de sol-gel a la temperatura corporal
formando geles sólidos o semi-sólidos, a los cuales se pueden incorporar fármacos o sustancias activas de distinta naturaleza.

Fig.3 Los polímeros se pueden disolver en agua a bajas temperaturas para

formar una dispersión de baja viscosidad; y las moléculas de p.a.
incorporadas a la solución mediante agitación.
A temperatura ambiente, permanece en estado de sol (lo que le permite fluir
por la jeringuilla) pero una vez administrados en el organismo, si la
temperatura corporal es mayor que la TGel
(es decir que la LCST), sufre la transición Sol-Gel.

Para evitar problemas de toxicidad asociados a una concentración elevada de poloxamina, es posible preparar sistemas de gelificación in situ a
partir de mezclas de poloxamina y alfa-ciclodextrina utilizando una baja proporción del copolímero bloque. Las alfa-ciclodextrinas forman
complejos de inclusión con las poloxaminas y dan lugar a entramados tridimensionales reversibles que por presión en el émbolo de la jeringa se
desestructuran facilitando el flujo y recuperan la estructura tridimensional en reposo en el lugar de implantanción.

Conclusión
Los Implantes Inyectables suponen una alternativa versátil para la administración controlada de fármacos en forma de depots o implantes
inyectables, solventando algunos grandes inconvenientes de otros sistemas como la migración de la forma de dosificación lejos del lugar de
inyección, además de evitar procesos quirúrgicos e invasivos, mejorando la aceptabilidad y cumplimiento por parte del paciente.

Referencias
(1) Agarwal P, D. Rupenthal I. Injectable implants for the sustained release of protein and peptide drugs. Drug Discovery Today. 2013;:337-349.
(2) Sosnik A. Design of Injectable Biomaterials for Biomedical and Pharmaceutical Applications: The Past, Present and Future of in situ generated implants. Ars Pharm. 2007;48:83-102.
(3) Concheiro Nine Á. Polímeros sensibles a estímulos. Nuevos materiales inteligentes para sistemas de liberación de medicamentos. Santiago de Compostela; 2007.
(4) Simões S, Veiga F, Torres-Labandeira J, Ribeiro A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. Poloxamine-Cyclodextrin-Simvastatin Supramolecular Systems Promote Osteoblast Differentiation of
Mesenchymal Stem Cells. Macromol Biosci. 2013;13(6):723-734.
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