Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Esta inmunidad esta mediada por Ac secretados y su función es la defensa contra los microbios
extracel y las toxinas microbianas, y contrasta con la inmunidad cel. La inmunidad humoral es la
forma de inmunidad que puede transmitirse de sujetos inmunizados a V mediante sueros.

Generalidades de la inmunidad humoral: características sobresalientes de la defensa del anfitrión

mediada por Ac. Las principales funciones de los Ac son neutralizar y eliminar los microbios y las
toxinas microbianas. Los Ac los producen las cel plasmáticas en los órganos linfáticos 2rios y MO;
los Ac se transportan a su lugar donde deben hacer su función, los de las mucosas viajan a través
de las barreras epiteliales y también pueden transportarse a través de la placenta hacia la
circulación del feto en desarrollo. Algunas veces los Ac pueden producirse en tej periféricos no
linfáticos, en lugares de infección o inflamación crónica. Los Ac que median la inmunidad
protectora pueden derivar de cel plasmáticas de vida corta o de vida larga productoras de Ac. La
1ra exposición a un Ag, por infección o vacunación, lleva la activación de los LBV y a su
diferenciación en cel plasmáticas secretoras de Ac y de cel de memoria; la exposición posterior a
los mismos Ag lleva la activación de los LB memoria y da una rtas más rápida y > de Ac. Las cel
plasmáticas generadas pronto en una rta inmunitaria o de LB o B-1 de la zona marginal en una rta
inmunitaria independiente de LT tienden a tener una vida corta, mientras las cel plasmáticas de
afinidad alta secretoras de Ac con la clase cambiada, que se producen en los centros germinales
durante las rtas Ag proteínicos dependientes de T, migran a la MO y allí persisten y allí siguen
produciendo Ac. ej. de esto es la IgG que se encuentra en el suero y deriva de estas cel plasmáticas
de vida larga. Muchas de las funciones efectoras de los Ac están mediadas por las regiones k de la
cadena pesada de las moléculas de Ig y diferentes isotipos de cadena pesada de Ig sirven a
diferentes funciones; algunas subclases de IgG (IgG1 y 2) se unen al receptor Fc en el fagocito y
promover la fagocitosis de partículas cubiertas de Ac, la IgM y algunas subclases de la IgG (IgG1,2,3
pero no la 4) activan el sistema de complemento y la IgE se une a receptores Fc de los mastocitos y
los activa. Los principales estímulos para el cambio de isotipo durante el proceso de activación de
LB son las citocinas junto con el ligando CD40 expresado en los LT cooperadores foliculares
activados. Aunque muchas funciones efectoras de los Ac están mediadas por las regiones k de la
cadena pesada de Ig, todas estas funciones las desencadena la unión de los Ag a las regiones
variables.
Neutralización de los microbios y las toxinas microbianas: los Ac contra los microbios y las toxinas
microbianas bloquean la unión de estos microbios y toxinas a los receptores cel. De esta manera,
los Ac inhiben o naturalizan la infecciosidad de los microbios, así como los posibles efectos de las
toxinas. ej. el virus de la gripe usa la hemaglutinina de su cubierta para infectar a las cel epiteliales
respiratorias y las bacterias Gram- usas sus fimbrinas para unirse a diversas cel del anfitrión e
infectarlas. Los Ac que se unen a estas estructuras microbianas interfieren con la capacidad de los
microbios de interactuar con los receptores cel, provocando un estorbo estérico, y pueden así
evitar la infección. Muchas de las toxinas microbianas median sus efectos patológicos uniéndose
también a receptores cel específicos ej. la toxina del tétano se unen a receptores situados en la
placa motoras de las uniones neuromusculares e inhiben la transmisión neuromuscular, lo que
lleva a la paralisis, y las toxinas diftéricas se une a receptores cel y entran en varias cel, donde
inhibe la síntesis de proteínas. La neutralización de los microbios y toxinas mediada por Ac
requiere solo de las regiones que se unen al Ag; por tanto, la neutralización puede estar mediada
por cualquier isotipo en la circulación o en las mucosas; la >ría de Ac neutralizantes en la sangre
son del isotipo IgG, en órganos mucosos, son en gran parte del isotipo IgA.

Opsonización y fagocitosis mediadas por Ac: los Ac del isotipo IgG cubren los microbios y
promueven su fagocitosis al unirse a los receptores para el Fc situados en los fagocitos. Los
fagocitos mononucleares y los neutrófilos ingieren los microbios como un preludio de la muerte de
degradación intracel. Los fagocitos mononucleares y neutrófilos expresan receptores para las
porciones Fc de los Ac IgG que se unen específicamente a partículas opsonizadas. A los microbios
también los pueden opsonizarlos un producto de la activación del complemento llamado C3b
situado en los leucocitos. La opsonización es el proceso de cobertura de las partículas para
promover la fagocitosis y quienes cumplen esta función son las proteínas opsoninas.
Receptores para el Fc del leucocito: los leucocitos expresan receptores para el Fc que se unen a las
regiones de los Ac y así promueven la fagocitosis de partículas cubiertas de Ig y envían señales que
regulan las actividades de los leucocitos e inducen la inflamación; otros receptores para el Fc
median el transporte de Ac a varios lugares. Los receptores para el Fc de diferentes isotipos de
cadenas pesadas de Ig sirven en muchas poblaciones de leucocitos y sirven para diferentes
funciones; estos receptores para Fc, lo mas importante para la fagocitosis de las partículas
opsonizadas son los receptores de cadenas pesadas de los Ac IgG, llamados receptores para Fcϒ. El
receptor para el Fc neonatal (FcRn), se expresa en la placenta, en cel epiteliales intestinales y otros
tipos de cel. El receptor poli-Ig que participa en la transcitosis de la IgA y la IgM. Los receptores
para el Fcϒ se clasificaron en 3 grupos I, II y III en función de sus afinidades por las cadenas pesadas
de las diferentes subclases de IgG. Los inmunocomplejos que contienen IgG1 e IgG3 se unen con
eficacia a los receptores para el Fc activadores y los complejos que contienen IgG2 no se unen
bien, también la IgG4 tiene baja afinidad por los receptores para el Fc activadores. La unión a la
>ría de los receptores para el Fc da lugar a la activación de la cel, excepto en el caso FcϒRIIB, que
es un receptor inhibidor. Todos los receptores para Fcϒ contiene una cadena que se une a
ligandos, llamada cadena α que reconoce las cadenas pesadas de IgG. A todos los receptores para
el Fc los activan de manera optima los Ac unidos a sus Ag y no a Ac circulantes libres. Las funciones
transmisoras de señales de FcϒRIIB están mediadas por una cola citoplasmática de este receptor
unicatenario. Los principales receptores para el Fc son: - FcϒRI(CD64): es el principal receptor para
el Fcϒ del fagocito, se expresa en los macrófagos y los neutrófilos y se une a IgG1 y la IgG3 con
afinidad alta. La cadena α del FcϒRI se asocia a un homodímero unido por enlaces diS de una
proteína transductora de señales llamada cadena ϒ del FcR, esta cadena también se encuentra en
complejos transductores de señales asociados a FcϒRIII, Fcα y FcεRI, también tiene un gran C-
terminal que es homologa a la cadena ζ del complejo receptor del LT, como esta cadena la cadena
ϒ del FcR contiene una estructura tirosínica de activación de receptor inmunitario (ITAM) que
acopla el agrupamiento de receptores a la activación de la tirosina cinasas de proteínas. El FcϒRI
tiene alta afinidad con la IgE. Cuando se transcribe este receptor también lo hace el INF-ϒ, además
este interferón estimula directamente las actividades microbianas de los fagocitos. – FcϒRII
(CD32): se une a la IgG1 e IgG3 con baja afinidad; la duplicación y la diversificación del gen dan
lugar a la generación de 3 formas, llamadas a FcϒRIIA, B y C. estas isoformas tienen dominios
extracel y especificidades por ligandos similares, pero se diferencian en la cola citoplasmática y su
función. a FcϒRIIA, se expresa en los neutrófilos y los fagocitos mononucleares y participa en la
fagocitosis de partículas opsonizadas; mientras que a FcϒRIIC se expresa también en los fagocitos
mononucleares, los neutrófilos y LNK, pero además tiene en la cola citoplasmática el ITAM y al ser
agrupadas por particulas o cel cubiertas de IgG1 e IgG3 pueden enviar señales activadoras a los
fagocitos. a FcϒRIIB es un receptor inhibir expresado en las cel mieloides y LB y es el único de los Fc
situado en los LB. - a FcϒRIII(CD16): también es un receptor de afinidad baja para las IgG. De este
rector existe 2 formas, cada una codificada por genes diferentes; FcϒRIIIA es una proteína
transmemb expresada en los LNK, se asocia a homodímero de cadena ϒ del FcR, esta asociación es
importante ya que se necesita para la expresión en la superficie cel y función de los FcR, porque
las señales activadoras intracel se envían a través de ITAM en estas cadenas transmisoras de
señales. FcϒRIIIB es una proteína ligada al glucofosfatidilinositol expresada en los neutrófilos,
activan a los neutrófilos.

Papel de los receptores para el Fcϒ en la fagocitosis y activación de los fagocitos: la unión de los
receptores para el Fc a partículas cubiertas de Ac multivalentes conduce a la interiorización de la
partícula y a la activación de los fagocitos. Las particulas opsonizadas se interiorizan en los
fagosomas, que se fusionan con el lisosoma y estos fagolisosomas son destruidas. La activación
requiere el entrecruzamiento de FcR por varias moléculas adyacentes de Ig; el entrecruzamiento
de las cadenas α de unión al ligando de un FcR da lugar a la traducción de señales similares a las
que suceden después del entrecruzamiento del receptor para el ligando en los L. Entre ellos están
la fosforilación mediada por cinasas Src de las tirosinas de la ITAM en las cadenas transmisoras de
señales de FcR , el reclutamiento esta mediado por el dominio SH2 de cinasas de la familia Syk en
las ITAM, la activación de la fosfatidilinositol 3 cinasa; el reclutamiento de moléculas adaptadoras,
como SLP-76 y BLNK; y el reclutamiento de enzimas como la fosfolipasa Cϒ y cinasas de la familia
Tec; esto conduce a la generación del trifosfato de inositol y el diacilglicerol y una movilización
mantenida de Ca. Las principales sustancias microbicidas producidas en los fagocitos activados son
las especies reactivas del O, NO, y enzimas hidrolíticas.

Señales inhibidoras del receptor FcϒRIIB: es un receptor inhibidor para el Fc; este se expresa en
CD, neutrófilos, macrófagos y mastocitos. Y puede intervenir en la regulación de las rtas de estas
cel a los receptores activadores para el Fc y otros estímulos.

Citotoxicidad cel dependiente de Ac: los NK y otros leucocitos se unen a las cel cubiertas de Ac
mediante receptores para el Fc y las destruyen. Este proceso se llama citotoxicidad cel
dependientes de Ac, esta función esta en las NK, que usan su receptor para el Fc, el FcϒRIIIA, es un
receptor de afinidad baja a las moléculas de IgG, pero no se une a IgG monómeros circulantes. La
unión de FcϒRIII a cel diana cubiertos de Ac activa a loa LNK para sintetizar el IFN-ϒ, así como para
descargar el contenido de sus gránulos, que median las funciones líticas.

Eliminación de helmintos mediada por Ac: los basófilos, eosinófilos y los mastocitos funcionan con
los Ac para mediar la muerte expulsión de algunos parásitos helmintos. Los helmintos son muy
grandes para engullirse en la fagocitosis por esto mueren por la acción de las proteínas catiónicas
toxicas como es los eosinófilos. Los Ac IgE, IgG y IgA cubren los helmintos pueden unirse para el Fc
situados en los eosinófilos y provoca la desgranulación de estas cel, lo que libera la proteína básica
al granulo de los eosinófilos. El receptor para Fcε de afinidad alta de los eosinófilos, carece de
cadena β transductora de señales a través de la cadena ϒ asociada. Además, para la activación de
los eosinófilos los Ac de IgE que reconocen Ag en la superficie de los helmintos pueden iniciar la
desregulación local del mastocito a través del receptor para la IgE de afinidad alta. Los mediadores
de los mastocitos pueden producir broncoconstricción y aumentar la motilidad local, lo que
contribuye a la expulsión de los gusanos de los lugares como respiratorios y la luz del TD.

Sistema de complemento: es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad

humoral, y también de la innata. El sistema del complemento consta de suero y proteínas de
superficie cel que interactúan entre si y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma
muy bien regulada para generar productos que actúan eliminando microbios. A continuación,
algunas características para la activación del complemento: - al sistema de complemento lo
activan los microbios y Ac unidos a los microbios y otros Ag. – la activación del complemento
implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar complejos enzimáticos con actividad
proteolítica; las proteínas que adquieren actividad enzimática proteolítica por la acción de otras
proteasas se llaman cimógenas. – los productos de activación del complemento se unen de forma
covalente a las superficies microbianas a Ac unidos a los microbios y a otros Ag y a cuerpos
apoptóticos. Las proteínas del complemento solo se activan de forma transitoria, pero se activan
de forma estable después de unirse con los microbios, Ac o cel que se están muriendo; las
funciones del sistema del complemento se limiten a las superficies microbianas o a los lugares de
unión de los Ac a sus Ag y no ocurran en la sangre. – la activación del complemento la inhiben
proteínas reguladoras presentes en cel normales del anfitrión y que faltan en los microbios. Los
cuerpos apoptóticos carecen de inhibidores del complemento unidos a su membrana, pero
pueden reclutar proteínas inhibidoras de la sangre, lo que reduce la activación del complemento y
el grado de inflamación.

Vías de activación del complemento: hay 3 vías principales de activación de complemento: la vía
clásica, que activan ciertos isotipos de Ac unidos a Ag; la vía alternativa, que activan las superficies
microbianas sin Ac; y la vía de lectina del plasma que se une a las manosas situadas en los
microbios. Todas ellas son capaces de escindir la proteína C3; las vías de lectina y la alternativa son
mecanismos efectores de la inmunidad innata, mientras, que la vía clásica es un mecanismo
importante de la inmunidad humoral adaptativa. El acontecimiento central en la activación del
complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para generar productos con
actividad biológica y la posterior unión covalente de un producto del C3, llamado C3b, a las
superficies microbianas o a Ac unidos a Ag. La generación de 2 complejos proteolíticos: la C3
convertasa, que escinde el C3 en 2 fragmentos proteolíticos llamados C3a Y c3B; y la C-5
convertasa, que escinde en C5a y C5b. los productos proteolíticos de cada proteína del
complemento se identifican por sufijos de letras en minúsculos de modo que A se refiere al
producto de menor tamaño y B al > tamaño. Por ej. la activación del complemento promueve la
fagocitosis, porque el C3b se une de forma covalente a los microbios y la fagocitosis (neutrófilos y
macrófagos) expresan receptores para el C3b. los péptidos por la proteólisis del C3 estimulan la
inflamación. La C-5 convertasa se ensambla tras la generación previa del C3b, y esta convertasa
contribuye a la inflamación y a la formación de poros en la memb de las dianas microbianas.

La vía alternativa: la vía alternativa de activación del complemento da lugar a la proteólisis del C3 y
a la unión estable de su producto da lugar a la proteólisis del C3 y a la unión estable de su
producto de escisión C3b en las superficies microbianas, sin la participación de los Ac.
Normalmente se escinde continuamente en el plasma el C3 a una intensidad baja para generar
C3b; cuando se escinde C3, las moléculas C3b, sufren un cambio tridimensional llamativo y el
dominio tioéster salta, exponiendo el enlace tioéster reactivo antes oculto; el C3b permanece en la
fase acuosa y el enlace tioéster reactivo y expuesto es rápidamente hidrolizado, lo que inactiva la
proteína, como resultado de ello, no puede avanzar la activación del complemento. Cuando el C3b
sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, también se expone una zona de unión para
una proteína plasmática llamada factor B; este factor se une a la proteína C3b, que esta ahora
anclada por enlaces covalentes a la superficie del microbio o a una cel del anfitrión, a su vez es
escindido por una serina proteasa plasmática llamada Factor D, lo que libera un peq fragmento
llamado Ba y genera un fragmento > Bb, que permanece unido a C3b. el complejo C3bBb es la vía
C3 -convertasa de la vía alternativa y actúa escindido mas moléculas de C3, lo que determina una
secuencia de amplificación. Cuando se escinde el C3, el C3b permanece unido a las cel y se libera
C3a. este fragmento soluble tiene varias actividades biológicas. La activación de la vía alternativa
se produce fácilmente en las superficies microbianas, pero no en las cel de los mamíferos. Si se
forma el complejo C3bBb en las cel de los mamíferos, se degrada rápidamente y la reacción se
termina por unas proteínas reguladoras presentes; la falta de estas proteínas en los microbios
permite la unión y activación de C3-convertasa. Además, otra proteína de la vía alternativa llamad
properdina puede unirse al complejo C3bBb y estabilizarlo, esta unión pasa en el microbio no en
las cel del anfitrión. La properdina es el único regulador positivo conocido del complemento.
La vía clásica: la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios CH2 de la IgG o al
CH3 de las moléculas de IgM que se han unido al Ag. El C1 es un gran complejo proteínico
multimérico compuesto de las subunidades C1q, C1r, C1s; el C1q se une al Ac, y el C1r y el C1s son
proteasas. La subunidad C1q se compone de una serie radial en forma de paraguas en 6 cadenas,
cada una con una cabeza globular conectada por un brazo similar al colágeno a un tallo central;
este hexámero su función reconoce de las moléculas y se une específicamente a las regiones Fc de
la cadena pesada μ y de algunas ϒ. Solos los Ac unidos a los Ag y no los Ac libres circulantes
pueden iniciar la vía clásica de activación. La razón de esto es que cada molécula de C1q debe
unirse a al menos 2 cadenas pesadas de Ig para activarse y cada región Fc de Ig tiene solo una sola
de unión para el C1q. 2 o mas regiones Fc deben ser mas accesibles al C1 con el iniciar la activación
de la vía clásica. La IgM libre es pentamérica, no se une al C1q, porque las regiones Fc de la IgM
tienen una configuración inaccesible al C1q. la unión de la IgM a un Ag produce un cambio
tridimensional que se expone las regiones de unión al C1q y esto permite su unión. La C1r y C1s
son proteasas, forman un tetrámero que contiene 2 moléculas de cada proteína. la unión de 2 o
mas cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de la IgG o de la IgM lleva a una activación
enzimática del C1r asociado, que escinde y activa el C1s, al hacer esto es la siguiente proteína en la
cascada, el C4, para generar C4b, este es homologo al C3. La unión del C4b asegura que la vía
clásica de activación proceda en una superficie cel o inmunocomplejos. La siguiente proteína del
complemento, el C2, forma entonces complejos con el C4b unido a la superficie cel y es escindido
por una molécula de C1s cercana para generar un fragmento soluble C2b de importancia
desconocida y un fragmento de > tamaño C2a que permanece unido físicamente al C4b en la
superficie cel. El complejo C4b2a resultante es la C3 convertasa de la vía clásica; tiene la capacidad
de unirse al C3 y de escindirlo mediante proteólisis: esta unión al C3 esta mediada por el
componente C4b, y la proteólisis catalizada por el componente C2a. la escisión de C3 da lugar a la
eliminación del fragmento C3a y C3b puede formar enlaces covalentes con las superficies cel; una
vez se deposita el C3b, puede unirse al factor B y generar mas C3-convertasa por la vía alternativa.
Algunas moléculas de C3b, generadas por la C3-convertasa de la vía clásica se unen a la convertasa
y forman un complejo C4b2a3b; este complejo funciona como C5-convertasa de la vía clásica;
escinde al C5 e inicia los últimos pasos de la activación del complemento. Una forma inusual no
dependiente del Ac pero dependiente de C1 de la vía clásica; que se activa por la unión de glúcidos
a una lectina de la superficie cel, se produce en las infecciones neumocócicas. Los macrófagos de
la zona marginal del bazo expresan una lectina del tipo C en la superficie cel llamada SIGN-RI, que
puede reconocer el polisacárido neumocócico y también unirse al C1q. la unión multivalente de
toda la bacteria o del polisacárido a SIGN-RI activa la vía clásica y permite cubrir al neumococo de
C3b.
La vía de la lectina: la vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el Ac por la
unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora a manosa o las
ficolinas plasmáticas. Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que tienen una
estructura que recuerda al C1q. La MBL, la ficolina L y la ficolina H son proteínas plasmáticas; la
ficolina M la secretan, los macrófagos activados en los tejidos. La MBL es de la familia colectina. La
MBL se une a las manosas situados en los polisacáridos; el dominio similar al fibrinógeno de la
ficolina se une a los glucanos que contienen un N-acetilglucosamina. El MBL y ficolinas se asocian a
serinas proteasas asociadas a la MBL como la MASP1, MASP2 y la MASP3, estas son homologas a
C1r y C1s, y tienen una función similar, es decir la escisión de C4 y C2 para activar la vía de
complemento. La MASP1 puede formar un complejo tetramérico con la MASP2 y esta ultima es la
que escinde el C4 y C2. Los procesos sgts son iguales a la clásica.

Últimos pasos en la activación del complemento: las C5 -convertasa generadas por las vías
alternativas y clásicas o de la lectina inician la activación de los componentes finales del sistema
del complejo citolítico de la memb. La C5-convertasa escinde al C5 en un peq fragmento C5a que
se libera y un fragmento C5b de 2 cadenas que permanecen unidas a las proteínas del
complemento depositadas en la superficie cel. El C6, C7, C8, C9, son proteínas con una estructura
relacionadas desprovistas de actividad enzimática. El C5b se une transitoriamente de la proteína
cascada C6, y el C7. El componente C7 del complejo C5b, 6,7 resultante es hidrófobo y se inserta
en la bicapa lipídica de las memb cel, donde se convierte en un receptor C8. La proteína C8
compuesto de 3 cadenas distintas, una de las cuales complejo C5b,6,7, y forma un heterodímero
covalente con la 2da cadena; la 3ra se une a la memb lipídica; C5b -8 insertado de forma estable
tiene una capacidad limitada de lisar cel. El C9 es una proteína sérica que polimeriza en el lugar de
unión del C5b-8 para formar poros en la memb plasmática, la entrada de agua da lugar a una
tumefacción osmótica y a la ruptura de las cel.

Receptores para proteína del complemento: muchas de las actividades biológicas del sistema del
complemento a receptores de memb expresados en varios tipos cel. El receptor para el
complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) funciona sobre todo para promover la fagocitosis de
particulas cubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inmunocomplejos de la circulación. El CR1 se
expresa en cel derivadas de la MO, también en los órganos linfaticos perifericos. La unión de
particulas cubiertas del C3b o C4b al CR1 transduce también señales que activan los mecanismos
microbicidas de los fagocitos, especialmente cuando Fcϒ es estimulado por la unión a particulas
cubiertas de Ac; el CR1 situado en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos circulantes con C3b
y C4b unidos transporta los complejos al hígado y el bazo, aquí los fagocitos eliminan los
inmunocomplejos de la superficie de los eritrocitos. El receptor para el complemento del tipo 2
(CR2 o CD21) funciona estimulando rtas inmunitarias humorales al potenciar la activación del LB
por el Ag y promover el atrapamiento de complejos Ag-Ac en los centros germinales. El CR2 se
expresa en los LB, CDF, y algunas cel epiteliales; se unen a los productos de escisión del C3b,
llamado C3gd, C3g e iC3b, que se genera en la proteólisis mediada por el factor I. el CR2 en los LB
se expresa como parte de un complejo que incluye 2 proteínas llamadas CD19 y CD81, este
complejo envía señales a los LB que aumenta las rtas de los LB al Ag; en las CD el CR2 sirve pa
atrapar complejo Ac-Ag cubiertos del iC3b y C3gd en los centros germinales. El virus de Epstein
Barr infecta a los LB mediante los CR2, al infectarlos pueden quedar latentes durante toda la vida.
El receptor para el complemento del tipo 3, también llamado Mac-1 (CR3, CD11Bcd18) es una
integrina que funciona como un receptor para el fragmento iC3b generado por la proteólisis del
C3b; el Mac-1 se expresa en los neutrófilos, los fagocitos mononucleares, los mastocitos y LNK,
pertenece en la familia de las integrinas y consta una cadena α y una cadena β, el Ag asociado a la
función del leucocito 1 y p150,95. Mac-1, situado en los neutrófilos y monocitos, promueven la
fagocitosis de los microbios opsonizadas con iC3b. también se une a la molécula de adhesión IL-1,
situada en las cel endoteliales y promueve la unión estable de los leucocitos al endotelio, y
promueve la unión estable de los leucocitos al endotelio, incluso sin la activación del
complemento. El receptor para el complemento del tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) es otra
integrina con una cadena α diferente (CD11c) y la misma cadena β que Mac-1; también se une al
iC3b. el receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CR1g) se expresa en
la superficie de los macrófagos del hígado conocidas como cel Kupffer. El CR1g es una proteína
integral de la memb con una región extracel compuesta de dominios de Ig, se une a los fragmentos
del complemento C3b e iC3b y participa en la eliminación de las bacterias opsonizadas y de otros
microorganismos patógenos de transmisión hemática.

Regulación de la activación del complemento: La activación de la cascada del complemento y la

estabilidad de las proteínas activas del complemento están muy bien reguladas para evitar que el
complemento se activa en cel normales del anfitrión y limitar la duración de su activación incluso e
los microbios y en los complejos Ag-Ac. La regulación del complemento esta mediada por varias
proteínas circulantes y de memb, muchas de estas proteínas pertenecen a la familia llamada
reguladora de la actividad del complemento. La actividad del C1r y del C1s la inhibe una proteína
plasmática llamada inhibidor del C1 (C1 INH). El C1 INH es un inhibidor de serina proteasa que
imita los sustratos del C1r y el C1s. si el C1q se une Ac y comienza el proceso de activación del
complemento; se convierte con la actividad enzimática del C1r2- C1s2 unido. El C1 INH es
escindido por estas proteínas del complemento y se une a ellas de forma covalente y el resultado
es un tetrámero C1r2 y C1s2 se disocia el C1q, lo que detiene la activación de la vía clásica. Así se
impide la acumulación del C1r2 y C1s2 con actividad enzimática en el plasma y limita el tiempo de
C1r2 y C1s2 activo para posteriores de la cascada de complemento. Enf edema angioneurótico
hereditario, es la acumulación aguda intermitente del liquido de edema en la piel y la mucosa, lo
que causa dolor abdominal, vomito, diarrea y obstrucción de la vía respiratoria que pueda acabar
con la vida. Las [] plasmáticas de C1 INH están reducidas para la activación del C1 por los
inmunocomplejos no este adecuadamente controlada y aumente la escisión del C4 y C2. Los
mediadores de la formación del edema en esta enf son fragmentos proteolíticos del C2, llamado
C2 cinina, y la bradicinina. La C1 como la calicreína y el factor de la coagulación XII, y estos dos
activados pueden promover una > formación de bradicinina. El ensamblaje de los componentes de
las convertasas del C3 y del C5 lo inhiben la unión de proteínas reguladoras al C3b y el C4b
depositados en las superficies cel. Si se deposita el C3b en las superficies de las cel en mamíferos
puede unirse a varias proteínas de memb, el receptor CR1, el factor de la desregulación y un factor
conocido como Factor H. el C4b en la superficie se une de forma análoga a DAF, el CR1, la MCP y
una proteína plasmática llamada C4BP. La unión de C3b y C4b inhiben a otros componentes de C3-
convertasa, la Bb de la vía alternativa y la C2a de la vía clásica, lo que bloquea la progresión de la
cascada de complemento. La MCP, CR1 y DAF se producen en cel de mamífero, estas cel inhiben
de forma selectiva la activación del complemento en cel del anfitrión, pero permite que proceda la
activación del complemento en los microbios; además, en las superficies con ac siálico favorecen
la unión del Factor H de la vía alternativa B, y esta es otra forma pa que no se active el
complemento en cel del anfitrión. La DAF, es una proteína de memb ligada al
glucofosfatidilinositol, que se expresa en cel endoteliales y eritrocitos. La hemoglobinuria
paroxística nocturna, es una deficiencia en cel troncales hematopoyéticas pa formar enlaces de
proteína-lípido da lugar a la imposibilidad de expresar muchas proteínas ligadas al
glucofosfatidilinositol, incluidas DAF, y CD59; se caracteriza por brotes recurrentes de hemolisis
intravascular, atribuibles a la activación descontrolada del complemento en la superficie de los
eritrocitos. La hemolisis intravascular recurrente conduce a una anemia hemolítica crónica y una
trombosis venosa. Al c3b asociado a la cel lo degrada mediante proteólisis una serina proteasa
plasmática llamada factor 1, que es activa solo en presencia de proteínas reguladoras. La MPC, el
Factor H, la C4BP y el CR1 sirven de cofactores a la escisión mediada por el factor 1 del C3b; estas
promueven la desregulación proteolítica de proteínas del complemento; la escisión mediada por el
factor 1 del C3b genera los fragmentos llamados iC3b, C3d y C3gdque no participan en la
activación del complemento, pero reconocen los receptores en los fagocitos y LB. La formación del
MAC la inhibe una proteína de la memb llamada CD59. Se ensamblan después de la inserción en la
memb del C5b-8 lo que inhibe la adición consiguiente de moléculas de C9. El CD59 limita la
formación del MAC, pero no esta presentes en los microbios; esta formación inhibe la proteína S,
que se une al complejo C5b,6,7 solubles y evitando así su inserción en las memb cel donde se inicia
la cascada del complemento. la función de las proteínas reguladoras puede verse superada por la
activación excesiva de las vías del complemento.
Funciones del complemento: las principales funciones efectoras del sistema del complemento en
la inmunidad innata y en la humoral adaptativa son promover la fagocitosis de los microbios sobre
los cuales se activa el complemento, estimular la inflamación e inducir la lisis de estos microbios.
También facilitan la activación de los LB y la producción de Ac.

Opsonización y fagocitosis: los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías
alternativa o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b y son fagocitados por la unión de estas proteínas
a receptores específicos situados en los macrófagos y los neutrófilos. Entonces la activación del
complemento genera C3b e IC3b que están unidos covalentemente, esos actúan como opsoninas
que se unen con los receptores de macrófagos y neutrófilos; el C3b y el C4b se unen al CR1 y el
iC3b se une al CR3 (Mac-1) y el CR4 ; el CR1 por sí solo no induce la fagocitosis de microbios
cubiertos por C3b, pero aumenta cuando están cubiertos con IgG que se unen con el receptor Fcϒ;
la activación del macrófago por la citocina IFN-ϒ también aumenta la fagocitosis mediada por CR1.
La fagocitosis de microbios dependientes de C3b e iC3b es un mecanismo importante contra las
infecciones en la inmunidad innata y adaptativa. Ej. es la defensa contra neumococos y
meningococos que esta mediada por la inmunidad humoral. Los Ac IgM contra los polisacáridos
capsulares se unen a las bacterias, activan la vía clásica del complemento e inducen la eliminación
de las bacterias por la fagocitosis en el bazo.

Estimulación de las rtas inflamatorias: los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a, y
C3a inducen a una inflamación aguda al activar a los mastocitos, neutrófilos y C endot. La
Anafilotoxinas, los neutrófilos, el C5a estimula la motilidad, la adhesión firme a las cel endoteliales
y en dosis altas, el estallido respiratorio y la producción de especies reactivas del O. Además, el
C5a puede actuar directamente en las cel endot vasculares e inducir un aumento en la
permeabilidad vascular y la expresión de la selectina P, que promueve la unión al neutrófilo. El C5a
es el mediador mas potente de la desregulación del mastocito. Los efectos proinflamatorios del
C5a, C4a y C3a están mediados por su unión a receptores peptídicos específicos situados en varios
tipos cel. El C5a y C3a pertenecen a la familia de receptores de la proteína G; el C5a se expresa en
los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos, cel endot, cel
musculares lisas, cel epiteliales y astrocitos.

Citólisis mediada por el complemento: la lisis de los microbios esta mediada por MAC, entonces
los microbios han desarrollado capsulas gruesas que impiden el acceso a MAC a sus memb cel.

Otras funciones del sistema del complemento: Al unirse a complejos Ag-Ac, las proteínas del
complemento promueven su solubilización y eliminación gracias a los fagocitos. Si se acumulan los
inmunocomplejos en la sangre, pueden depositarse en las paredes vasculares y provocar
reacciones inflamatorias que dañen los vasos y los tej que les rodean. La formación de
inmunocomplejos puede requerir no solo la unión multivalente de regiones Fab de las Ig a los Ag,
sino también interacciones no covalentes de las regiones Fc de moléculas de Ig yuxtapuestas. La
activación del complemento en moléculas de Ig puede bloquear por un mecanismo estérico estas
interacciones Fc-Fc, promueven la disolución de los inmunocomplejos. La proteína C3d generada a
partir del C3 se une al CR2 situado en los LB y facilita la activación del LB y el inicio de la rtas
inmunitarias humorales. La activación del complemento da lugar a la unión covalente del C3b y su
producto de escisión al Ag. Los LB pueden unirse por sus receptores a Ig y unirse a C3d unido a
través de CR2, aumenta las señales inducidas por el Ag a los LB.
Deficiencias del complemento: deficiencias génicas de C1q, C1r, C4, C2 y el C3; la C2 es la mas
frecuente en los humanos. Quienes presentan deficiencia de C1q, C2, y C4 sufren lupus
eritematoso sistémico. La razón de esta asociación puede relacionarse con el hecho de los
defectos de la activación del complemento impiden la eliminación de los inmunocomplejos
circulantes. Si los inmunocomplejos que se generan y no se eliminan pueden depositar en las
paredes vasculares y en los tej, donde activan los leucocitos dependientes del receptor Fc y
producen inflamación local. La deficiencia de C3 se asocia a infecciones bacterianas piógenas
frecuentes que pueden ser mortales, lo que ilustra el papel central de C3 en la opsonización, el
aumento de la fagocitosis y la destrucción de estos microorganismos. Las deficiencias en los
componentes de la vía alternativa, como la properdina y el Factor D dan > propensión a bacterias
piógenas. Deficiencias en los últimos componentes del complemento, incluidos C5, C6, C7, C8 y C9;
sufre infecciones por Neisserias, lo que indica que la lisis bacteriana mediada por el complemento.
Las deficiencias de las proteínas reguladoras del complemento se asocian a una activación
anómala del complemento y a diferentes alteraciones clínicas relacionadas. Las deficiencias del
inhibidor del C1; deficiencia del factor 1, el C3 plasmático esta agotado por el resultado de la
descontrolación de la C3-convertasa en la fase liquida el resultado es el aumento de las
infecciones de bacterias piógenas. La deficiencia del Factor H es rara y se caracteriza por una
activación excesiva de la vía alternativa; un consumo del C3 y una glomerulonefritis por la
eliminación inadecuada de inmunocomplejos y el deposito renal de productos derivados del
complemento. Una forma atípica de Sx hemolítico-urémico se debe a un defecto en la regulación
del complemento y mutaciones del gen del factor H. los efectos de una falta del Factor 1 o H son
similares a los efectos de un autoanticuerpo llamado factor nefrítico relacionado con el C3
(C3NeF), es especifico de la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb). El C3NeF estabiliza al
C3bBb y protege al complejo de la disociación mediada por el factor H, lo que da lugar al consumo
descontrolado del C3. Las deficiencias en los receptores para el complemento abarcan la falta de
CR3 y del CR4 debidas a mutaciones raras del gen de la cadena β y esto causa la deficiencia de
adhesión del leucocito, este trastorno se caracteriza por infecciones piógenas recurrentes y se
debe a una adherencia inadecuada de neutrófilos al endotelio en tej infectados.

Efectos patológicos del sistema del complemento normal: aun cuando el sistema de complemento
este bien regulado puede causar daño tisular. En algunas situaciones, la activación del
complemento se asocia a una trombosis intravascular y puede llevar a una lesión isquémica de los
tej. Por ej. los Ac antiendot contra los trasplantes de órganos vascularizados y los
inmunocomplejos producidos por enf autoinmunitarias pueden unirse al endotelio vascular y
activar el complemento, lo que da inflamación y la MAC con una lesión en la superficie endotelial,
lo que favorece la coagulación. Algunas de las proteínas tardías del complemento pueden activar
protrombinasas en la circulación que inician en la trombosis independiente de la lesión endotelial
mediada por el MAC. La nefropatía membranosa, el daño sibilítico de las cel epiteliales
glomerulares puede estar mediado MAC que se genera después de que el Ac se una al autoAg
glomerular. La vasculitis sistemática y glomerulonefritis por inmunocomplejos se deben al
depósito del complejo Ag-Ac en las paredes de los vasos y los glomérulos renales. El complemento
activado por estos inmunocomplejos depositados inicia las rtas inflamatorias agudas que
destruyen las paredes vasculares o los glomérulos y llevan a la trombosis, la lesión isquémica de
los tej y la cicatrización.

Evasión del complemento por los microbios: los mecanismos de evasión pueden dividirse en 3
grupos: -los microbios pueden evadirse del sistema del complemento reclutando proteínas
reguladoras del complemento del anfitrión. Al contrario que los microbios que no son patógenos
expresan ácidos siálicos, que pueden inhibir la vía alternativa del complemento reclutando el
factor H, que desplaza al C3b del Bb. algunos microorganismos patógenos como, esquistosomas,
Neisserias gonorrhoeae y ciertas haemophilus, buscan los ac siálicos del anfitrión y transfieren por
medio de enzimas el azúcar sus superficies cel. algunos como E. Coli K1 y algunos meningococos,
han desarrollado vas para desarrollar ac siálico. La GP41 del VIH puede unirse al Factor H y se cree
que esta propiedad del virus contribuye a la protección del virión. Otros reclutan por medio de
proteínas al factor H como lo son el streptococcus, pyogenes, borrelia burgodorferi, Neisserias
gonorrhoeae, Neisserias meningitidis, cándida albicans, echinococcus granulosus. El VIH también
incorpora proteínas reguladoras del anfitrión en sus cubiertas como la GPI DAF y CD59. Varios
microorganismos patógenos producen proteínas especificas que simulan las proteínas reguladoras
humanas del complemento. La E Coli produce una proteína ligadora de C1q (C1qBP), que inhibe la
formación de un complejo entre el C1q, C1r y C1s; staphylococcus aureus produce una proteína
llamada SCNI, que se une de forma estable a las C3-convertasas de las vías clásica y alternativa y
las inhibe, a su vez inhibe a las 3 vías del complemento. La glucoproteína C-1 del virus del herpes
simple desestabiliza la convertasa de la vía alternativa, al impedir que su componente C3b se une a
la properdina. La GP160, proteína memb de trypanosoma cruzi, el microorganismo de la enf
Chagas, se une al C3b e impide la formación de la C3-convertasa y también acelera su degradación.
La VCP-1, una proteína producida por el virus de la vacuna tiene una estructura parecida a la C4BP
humana, pero puede unirse al C4b, C3b y acelera la degradación de las convertasas del C3 y del C5.
La inflamación mediada por el complemento también pueden inhibirla productos de genes
microbianos. Staphylococcus aureus sintetiza una proteína llamada CHIPS, que es un antagonista
de la anafilotoxina C5a.

Inmunidad neonatal: los mamíferos RN están protegidos de la infección por Ac producidos por la
madre, que se transportan a través de la placenta hasta la circulación fetal, y por Ac presentes en
la leche ingerida, que se transportan a través del epitelio intestinal de los rn mediante un proceso
especializado conoció como transcitosis. La IgG materna se transporta a través de la placenta y el
lactante ingiere la IgA e IgG maternas de la leche. El transporte transepitelial de la IgA a la leche
materna depende del receptor para poli-Ig. La IgA y la IgG ingeridas pueden neutralizar
microorganismos patógenos que intenten colonizar el intestino del lactante, y los Ac IgG ingeridos
son también transportados a través del epitelio intestinal hasta la circulación del rn. Este
transporte de la materna al neonato es mediado por un receptor específico para el Fc de la IgG
llamado receptor neonatal para el Fc (FcRn).

Fibroblastos infectados por CMV