CAPÍTULO 30

Neisseria

Rocky Kilmarry te hará más o menos el mismo bien

que un caso de gonorrea.
—Adam Diment: Dolly Dolly Spy

N
eisseria son diplococos gramnegativos. El género contiene gonocócicas, los investigadores asignaron nombres a estas proteí-
dos especies patogénicas y muchas comensales, la mayoría nas, algunas de las cuales, después de estudios adicionales, parecen
de las cuales son habitantes inocuos de los tractos respira- corresponder a moléculas con funciones similares en la patogéne-
torio y alimentario superiores. Las especies patogénicas son Neisse- sis. El cuadro 30-1 hace un intento por destacar las semejanzas y
ria meningitidis, una causa importante de meningitis y bacteriemia, diferencias. Debe comprenderse que asignar un mismo nombre (p.
y Neisseria gonorrhoeae, la causa de la gonorrea (vulgarmente, la ej., PorA) a una proteína que se encuentra en ambas especies no
gota militar). significa que sean idénticas. Lo que sí sugiere es que exhiben seme-
janzas en cuanto a estructura y función. Esto es similar a la situa-
ción de las exotoxinas pirogénicas de Staphylococcus aureus y de los
NEISSERIA: CARACTERÍSTICAS estreptococos del grupo A.
GENERALES Hay presencia de pelos y PME similares en ambas especies
La membrana externa de Neisseria patogénica contiene una
Neisseria son cocos gramnegativos que en forma típica aparecen en variante de lipopolisacárido (LPS) en el que las cadenas laterales
pares con los lados opuestos achatados, lo que les da una apariencia son más cortas y carecen de las unidades repetidas de polisacáridos
de “granos de café” (figura 30-1). No tienen movilidad, no forman
esporas y no son acidorresistentes. Sus paredes celulares son clási-
cas de las bacterias gramnegativas, con una capa de peptidoglucano
y una membrana externa que contiene glucolípido endotóxico
combinado con proteínas. Los elementos estructurales de N. menin-
gitidis y N. gonorrhoeae son los mismos, excepto que el meningoco-
co contiene una cápsula polisacárida externa a la pared celular.
::: envoltura gramnegativa, pág. 272
Los diplococos gramnegativos tienen forma de granos de café
Los gonococos y los meningococos requieren de una atmósfera
aerobia y de un medio enriquecido para un crecimiento óptimo. Los
gonococos crecen de forma más lenta y son más difíciles de cultivar
que los meningococos, que pueden crecer en agar sangre normal.
Todas las especies de Neisseria son oxidasa-positivas. Las especies se
definen por medio de sus características de crecimiento y por sus
patrones de fermentación de carbohidratos. También hay reactivos
disponibles para distinguir entre N. gonorrhoeae y N. meningitidis y
las demás Neisseria a través de métodos inmunológicos tales como
aglutinación en portaobjetos e inmunofluorescencia. FIGURA 30-1. Neisseria gonorrhoeae. Tinción de Gram de exudado
Los gonococos son más difíciles de cultivar que los meningococos uretral. Observe los muchos pares de diplococos gramnegativos en
Todas las Neisseria son oxidasa-positivas forma de granos de café coleccionados en los neutrófilos polimorfonu-
cleares (PMN) y libres en el material purulento. La morfología de
Ambas especies patogénicas poseen pelos y proteínas de mem- N. meningitidis y de otras Neisseria es idéntica. (Reimpresa con autoriza-
brana externa (PME), que varían en su función y composición anti- ción de la Schering Corporation, Kenilworth, NJ, tenedor de los dere-
génica. Durante el estudio de las proteínas meningocócicas y chos de autor. Todos los derechos reservados.)

407
408 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS

CUADRO 30-1 Características bacteriológicas y patogénicas de Neisseria

ESTRUCTURA ANTIGÉNICA

DESARROLLO PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA EXTERNA

AGAR ASOCIADAS ASOCIADAS

SAN- AGAR CON ADHE- CON BLO- TRANS- ENFERME-
ORGANISMO GRE MLa CÁPSULA PELOS RENCIA PORINAS QUEO ABb MISIÓN DAD

N. meningitides + + Polisacári- Clase I, d II Clase 5 (4 PorA, Clase 4 Inhalación Meningitis,

do (12 Antigéni- variantes) PorBe de gotas choque
serogru- camente respirato- séptico
pos)c diversos rias

N. gonorrhoeae – + Ausentef Antigéni- Proteína II u PorA, PorB Proteína III Contacto Uretritis,
camente Opa (12 sexual de cervicitis, EIP
diversosd variantes) superficies
mucosas

Otras especies + – Ausente Presentes Desconocida Descono- Ausente Flora Ninguna

de Neisseria cida respirato-
ria normal

EIP, enfermedad inflamatoria pélvica.

a Agar Martin-Lewis o algún otro medio selectivo similar.
b Fija IgG de forma que interfiere con la actividad bactericida de los anticuerpos dirigidos en contra de otros antígenos.
c A, B, C, H, I, K, L, X, Y, Z, 29E, W-135.
d Los gonococos y meningococos clase I son similares entre sí y a miembros de una clase de pelos bacterianos con residuos aminoterminales de N-metilfenilalanina

(Bacteroides, Moraxella, Pseudomonas aeruginosa).

e Dos clases antigénicas.
f La sialilación de lipopolisacáridos tiene algunos de los efectos de una cápsula (vea el texto).

que se encuentran en los LPS de la mayoría de las bacterias gramne-

gativas restantes. Este LPS de cadena corta de Neisseria se denomi-
na lipooligosacárido (LOS). El lípido A y el oligosacárido nuclear
son estructural y funcionalmente parecidos a otros LPS gramnega-
tivos. Los pelos, PME y LOS son antigénicos y se han utilizado en
esquemas de tipificación.
El LOS de la membrana externa tiene cadenas laterales cortas
CÁPSULA CLÍNICA
NEISSERIA MENINGITIDIS
Bacteriología
Los meningococos producen colonias lisas de tamaño mediano en
placas de agar sangre después de incubarse durante la noche. El dióxi-
do de carbono potencia su desarrollo, pero no se requiere. Se han
definido 12 serogrupos con base en la especificidad antigénica de su
cápsula polisacárida. Los serogrupos productores de enfermedad de
mayor importancia son A, B, C, W-135 y Y. Además de los polisacá-
ridos grupales, las cepas individuales de N. meningitidis pueden con-
tener dos clases de pelos y múltiples clases de PME, incluyendo
porinas y proteínas de adherencia, algunas de las cuales tienen seme-
janzas estructurales y funcionales a aquellas que se encuentran en los
gonococos. Se desconoce la función de otras PME.
Los serogrupos se basan en la cápsula de polisacárido
Algunas PME se asemejan a las de los gonococos
Enfermedad meningocócica
Por lo general, los meningococos son miembros quiescentes
de la flora nasofaríngea, pero pueden producir infecciones ful-
minantes del torrente sanguíneo, del sistema nervioso central
(SNC) o de ambos. Hay pocas advertencias; rara vez se
reconocen las infecciones localizadas que preceden a la
propagación sistémica. La enfermedad principal es meningitis
purulenta aguda con fiebre, cefaleas, convulsiones y signos
mentales secundarios a inflamación y aumento de la presión
intracraneal. Incluso en los casos en que el SNC no se ve
comprometido, las infecciones por N. meningitidis tienen una
marcada tendencia a acompañarse de erupciones cutáneas,
púrpura, trombocitopenia y otras manifestaciones asociadas
con endotoxemia. Esta bacteria ocasiona una de las pocas
infecciones en las que los pacientes pueden pasar de un esta-
do de salud normal a la muerte en menos de un día. También
puede extenderse rápidamente dentro de la familia, la escue-
la e, incluso, puede haber brotes a nivel nacional.

Micro- PME
vellosi-
dades
FIGURA 30-2. Gonococo y meningo-
coco, vista celular. Neisseria gonorrhoeae
y Neisseria meningitidis difieren en que
N. meningitidis cuenta con una cápsula.
(Izquierda) Ambas se adhieren a microve-
llosidades celulares por medio de las pro-
teínas de la membrana externa (PME) y
los pelos. Se envuelven en vacuolas por
medio de la endocitosis. (Centro) Ambas se
multiplican libremente en el citoplasma.
(Derecha) Ambas escapan a la submucosa,
pero el gonococo se fagocita de manera
activa y permanece localizado. La cápsula
meningocócica le permite escapar a la
fagocitosis e ingresar al torrente sanguíneo.
PMN, neutrófilos polimorfonucleares.
EPIDEMIOLOGÍA
La combinación entre una enfermedad de progreso veloz y el con-
tagio evidente de persona a persona ha hecho que, durante largo
tiempo, la enfermedad meningocócica sea una de las infecciones
más temidas. De hecho, los meningococos se pueden encontrar en
la flora nasofaríngea de cerca de 10% de los individuos sanos. La
transmisión se presenta a través de la inhalación de gotas respirato-
rias atomizadas. El contacto cercano y prolongado, como el que se
da entre familiares y poblaciones cerradas, promueve la transmi-
sión. La tasa aproximada de ataque entre miembros de familia que
residen con un caso índice es 1 000 veces mayor que en la población
general; este hecho evidencia la naturaleza contagiosa de la infec-
ción meningocócica. Otros factores que fomentan la transmisión
son el contacto con una cepa virulenta y la susceptibilidad del hos-
pedador (carencia del anticuerpo protector). Los entornos típicos
para los brotes de mayor tamaño son escuelas, dormitorios univer-
sitarios y campos de reclutas militares. En estas circunstancias de
cercanía, N. meningitidis se propaga con facilidad entre los indivi-
duos recién expuestos, pero la enfermedad se desarrolla únicamen-
te en aquellos que carecen del anticuerpo específico del grupo.
La tasa de portación nasofaríngea es de 10%
La transmisión es por gotas respiratorias
La incidencia de infecciones meningocócicas invasivas varía en
gran manera según de la edad, localización geográfica y serogrupo.
En EUA, las tasas de ataque varían entre 0.5 y 1.5 casos por cada
100 000 habitantes, pero en algunos países se han mantenido tasas
de hasta 25 por cada 100 000 habitantes durante algún tiempo. La
enfermedad ataca sobre todo a lactantes, con un segundo pico a los
18 años de edad. La mayoría de los casos son esporádicos o en
pequeños brotes en poblaciones familiares o cerradas (escuelas,
guarderías). B, C, Y y W-135 son los serogrupos más comunes en
NEISSERIA CAPÍTULO 30 409
Pelos
Gonococo Meningococo
PMN
los países desarrollados. Las cepas del serogrupo A tienden a emer-
ger cada 10 a 15 años en epidemias de gran tamaño, con tasas de
ataque de hasta 500 personas por cada 100 000 habitantes. Desde la
segunda mitad del siglo XX, estas epidemias del serogrupo A se han
limitado principalmente a países tropicales.
B, C y Y son los serogrupos más comunes
Las cepas del grupo A pueden causar epidemias generalizadas
PATOGÉNESIS
El meningococo es un parásito exclusivamente humano; puede
existir ya sea como miembro en apariencia inocuo de la flora nor-
mal o bien producir una enfermedad aguda. En la mayoría de los
individuos, el estado de portación se asocia con la adquisición de
anticuerpos protectores, pero para algunas personas, la disemina-
ción a partir de la nasofaringe que produce bacteriemia, endotoxe-
mia y meningitis sucede con demasiada velocidad para desarrollar
la inmunidad. Los meningococos utilizan los pelos para la adhesión
inicial a una proteína (CD46) en la superficie del epitelio nasofarín-
geo no ciliado. Éste es el preludio de la invasión. Durante el proceso
de la invasión, las microvellosidades de estas células entran en con-
tacto cercano con las bacterias, que ingresan al interior de las célu-
las en vesículas rodeadas por membranas. Una vez adentro, los
meningococos pasan rápidamente a través del citoplasma, salen a la
submucosa y, a la larga, al torrente sanguíneo (figura 30-2). Duran-
te este proceso, dañan a las células ciliadas, quizá a través de la libe-
ración directa de endotoxinas.
Los meningococos varían de un estado de portación a la bacteriemia
Los pelos se adhieren a las microvellosidades como preludio de la
invasión
Una vez que los meningococos obtienen acceso a la submucosa,
su capacidad para producir enfermedad se ve potenciada por varios
410 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS

factores que les permiten capturar nutrientes esenciales y evadir la

respuesta inmunitaria del hospedador. Un nutriente crítico, el hie-
rro, es aprovisionado por las proteínas de N. meningitidis, que son
capaces de adquirirlo a partir de la proteína humana de transporte
de hierro, la transferrina. Como en el caso de otras bacterias encap-
suladas, la cápsula de polisacáridos permite que los meningococos
resistan la actividad bactericida mediada por el complemento y la
fagocitosis subsiguiente por parte de los neutrófilos. El LPS/LOS
meningocócico (y gonocócico) también tiene características que
facilitan la evasión de las respuestas inmunitarias del hospedador. Su
estructura química imita a los esfingolípidos que se encuentran en
el cerebro de manera suficiente como para que el sistema inmuno-
lógico los reconozca como propios. Además, los meningococos son
capaces de incorporar ácido siálico de los sustratos del hospedador
como sustituciones terminales para sus cadenas laterales de LOS.
Este LOS sialilado puede regular de manera descendente al depósi-
to de complemento al fijar el factor H del suero en una forma ya
descrita en el capítulo 22 para las moléculas de la superficie bacte-
FIGURA 30-3. Neisseria meningitidis. Se muestra la pared celular
riana. Al igual que la cápsula de los estreptococos del grupo B (capí-
liberando múltiples “flictenas” (flechas) que contienen endotoxina lipo-
tulo 25), las cápsulas de los meningococos del grupo B y del grupo polisacárida. Observe la típica estructura trilamelar de la pared celular
C son polímeros de ácido siálico. ::: cápsulas y factor H, pág. 303 gramnegativa tanto en la pared como en las flictenas. (Reimpresa con
Las proteínas secuestran el hierro de la transferrina autorización de Devoe IW, Gilcrist JE. J Exp Med 1973; 138: 1160.)
Las cápsulas de polisacárido son antifagocíticas
LOS + ácido siálico interfiere con el depósito del complemento
Las manifestaciones más serias de la enfermedad meningocócica El anticuerpo anticapsular grupo-específico es protector
se relacionan con su propagación al torrente sanguíneo y con las Las deficiencias en componentes del complemento aumentan el
estructuras que le dan su nombre, las meninges. Aún no queda claro riesgo
el mecanismo exacto de invasión del SNC, pero es probable que se La incidencia pico de infección grave sucede entre los seis meses
relacione con el nivel de bacteriemia. Sucede en el plexo coroideo con y los dos años de edad. Esto corresponde con el nadir en la preva-
su tasa excepcionalmente elevada de flujo sanguíneo. Después de la lencia del anticuerpo en la población general, que es el momento
invasión del SNC, se genera una intensa respuesta inflamatoria del entre la pérdida del anticuerpo transplacentario y la aparición de
espacio subaracnoideo, inducida por la liberación de fragmentos anticuerpos de adquisición natural (figura 30-4). Al alcanzar la
peptidoglucanos de la pared celular, LPS y, posiblemente, otros facto- adultez, normalmente se encuentran presentes anticuerpos séricos
res de virulencia que ocasionan la liberación de citocinas inflamato- a uno o más serogrupos de meningococos, pero permanece una
rias. Una característica prominente de la enfermedad meningocócica, deficiencia inmunitaria a otros serogrupos. Las infecciones apare-
con o sin compromiso del SNC, es la potente y diseminada actividad cen cuando se mezclan poblaciones portadoras de cepas virulentas
endotóxica (vea Manifestaciones). Al desarrollarse por medio de cul- (universidad, campamentos de verano, barracas militares) y los
tivos, N. meningitidis fácilmente libera las flictenas que contienen individuos susceptibles adquieren una nueva cepa del serogrupo
endotoxinas de su membrana externa a partir de la superficie celular, para el que carecen del anticuerpo grupo-específico.
como se muestra en la figura 30-3. No se sabe si esto sucede in vivo, La edad más común de infección es entre los 6 y 24 meses de edad
pero el modelo del meningococo como hiperproductor de endotoxi- La ausencia de anticuerpos se correlaciona con la susceptibilidad
nas LPS ciertamente se ajusta a sus terriblemente graves manifesta-
ciones patológicas. ::: endotoxinas LPS, pág. 272 El anticuerpo protector se estimula a través de la infección y del
La propagación a la sangre y al SNC produce endotoxemia sistémica estado de portación, que produce inmunidad dentro de unas cuan-
LPS y peptidoglucano pueden desencadenar la liberación de cito- tas semanas. La inmunización natural que se muestra en la figura
cinas 30-4 puede no requerir de la colonización con cada serogrupo o,
La eliminación de las flictenas de la membrana externa provoca la incluso, con N. meningitidis, ya que es posible que el anticuerpo se
hiperproducción de LPS produzca en respuesta a polisacáridos de reacción cruzada que
poseen otras Neisseria o, incluso, otros géneros. Por ejemplo, las
INMUNIDAD cepas de Escherichia coli de un serotipo particular (K1) tienen una
cápsula de polisacárido idéntica a la de los meningococos del grupo
La inmunidad a las infecciones meningocócicas se relaciona con el
B. Estas E. coli también tienen un mayor potencial de producir
anticuerpo antipolisacárido específico del grupo, que es bactericida
meningitis en neonatos.
y facilita la fagocitosis. La actividad bacteriana se debe a la lisis celu-
La infección, el estado de portación u otros polisacáridos pueden
lar mediada por el complemento a través de la vía clásica del mismo.
estimular al anticuerpo
Los individuos con deficiencias en los componentes terminales del
complemento tienen un mayor riesgo de enfermedad meningocóci- Los polisacáridos capsulares purificados son inmunogénicos y
ca pero no para otros patógenos de cápsula polisacárida, como Hae- generan respuestas inmunitarias independientes de linfocitos T en
mophilus influenzae tipo b. ::: vía clásica del complemento, pág. 22 las que IgG2 es el anticuerpo predominante. Como en el caso de
 NEISSERIA CAPÍTULO 30 411

20 100

Anticuerpo antimeningocócico grupo-específico

(casos/100 000 habitantes a cada edad) do
dquiri

oco
15 oa 75
erp
Enfermedad por meningococo

ticu

goc

(% de suero a cada edad)

An

enin
Anticue

or m
rpo tran

10 ad p 50
med
splacen

er
Enf
tario

5 25

6 12 24 5 10 15 20
Meses Años
Edad

FIGURA 30-4. Inmunidad al meningococo. Se muestra la relación inversa entre el anticuerpo meningocócico antibactericida y la enfermedad
por meningococo. La “punta” que aparece en la curva de la enfermedad alrededor de los 20 años de edad se atribuye, en parte, a brotes militares y
de otro tipo en poblaciones cerradas. (Adaptada con autorización de Goldschneider I, Gotschlin EC, Liu TY, Artenstein MS. Human immunity to the
meningococcus I-V. J Exp Med 1969;129:1307-1395.)

otros inmunógenos polisacáridos, estas respuestas no son podero-
sas, en particular durante la infancia, cuando hay una deficiencia
relativa de IgG2. El polisacárido del grupo B difiere de aquel de
otros grupos al no lograr estimular anticuerpos bactericidas en lo
absoluto. Se cree que esto se debe a la semejanza de su polímero de
ácido siálico con los antígenos cerebrales humanos. Es decir, al igual
que los LOS sialilados, es posible que el sistema inmunológico los
reconozca como propios. Las proteínas expuestas de la membrana
externa están bajo estudio en cuanto a su papel potencial en la
inmunidad. ::: respuestas independientes de linfocitos T, pág. 31
Están implicados mecanismos independientes de los linfocitos T
El polisacárido del grupo B no es inmunogénico
Waterhouse-Friderichsen). No obstante, la enfermedad no siempre
es fulminante y algunos pacientes únicamente exhiben febrícula,
artritis y lesiones cutáneas que se desarrollan con lentitud a lo largo
de un periodo de días a semanas. Los meningococos son causa
inusual de otras infecciones tales como neumonía, pero es notable
que las infecciones localizadas casi nunca se reconocen antes de la
enfermedad sistémica.
La meningitis es la infección más común
La meningococemia y la erupción pueden progresar a CID
Las características sistémicas se asemejan al choque endotóxico

Enfermedad meningocócica: aspectos clínicos

MANIFESTACIONES
La forma más común de enfermedad meningocócica es la meningi-
tis purulenta aguda, que tiene características clínicas y de laborato-
rio similares a las de las meningitis por otras causas (vea el capítulo
65). Un rasgo prominente de la meningitis meningocócica es la apa-
rición de petequias cutáneas dispersas que pueden convertirse en
equimosis o en erupción petequial difusa (figura 30-5). Estas mani-
festaciones cutáneas son signos del síndrome de coagulación intra-
vascular diseminada (CID), que forma parte del choque endotóxico FIGURA 30-5. Meningococemia. Se muestran petequias fusionadas
provocado por la bacteriemia meningocócica (meningococemia). pequeñas y grandes en la piel de un paciente que tiene meningococos
En ocasiones, la meningococemia se presenta sin meningitis y circulando en su sangre. (Reproducida con autorización de Nester EW,
puede progresar a CID y choque fulminantes con destrucción Anderson DG, Roberts CE Jr., Nester MT. Microbiology: A Human Pers-
hemorrágica bilateral de las glándulas suprarrenales (síndrome de pective, 6a ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2008.)
412 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS
DIAGNÓSTICO
Los frotis Gram directos de líquido cefalorraquídeo (LCR) en la
meningitis normalmente demuestran los diplococos gramnegativos
en forma de granos de café (figura 30-1). El diagnóstico definitivo
se lleva a cabo mediante cultivo de LCR, sangre o lesiones cutáneas.
Aunque supuestamente N. meningitidis es algo frágil, no requiere de
manejo especial para aislarlo a partir de sitios presumiblemente
estériles como sangre y LCR. El desarrollo es adecuado en agar san-
gre o agar chocolate después de 18 horas de incubación. La diferen-
ciación entre especies se basa en los patrones de fermentación de
carbohidratos o pruebas inmunológicas. La determinación del
serogrupo se puede llevar a cabo mediante métodos de aglutinación
en portaobjetos pero carece de importancia clínica inmediata.
Los frotis Gram directos del LCR son diagnósticos
El cultivo sólo requiere de agar sangre
TRATAMIENTO
Desde hace tiempo, la penicilina ha sido el tratamiento de elección
para las infecciones meningocócicas debido a su elevada actividad
en contra de los meningococos y su buena penetración en el LCR.
Aunque se ha informado de resistencia mediada tanto por betalac-
tamasa como por la alteración de las proteínas fijadoras de penicili-
na (PBP), sigue siendo en extremo inusual. Las cefalosporinas de
tercera generación como ceftriaxona y cefotaxima también son efi-
caces y representan tratamientos de elección para la meningitis
aguda hasta que se comprueba una etiología meningocócica. En
países en que la resistencia a la penicilina es significativa, las cefa-
losporinas se convierten en el tratamiento de primera línea.
Aún es inusual la resistencia a la penicilina
PREVENCIÓN
Hasta el desarrollo y difusión de la resistencia a la sulfonamida en la
década de 1960-1969, la quimioprofilaxis con estos fármacos era el
medio principal para detener la propagación de las infecciones
meningocócicas. En la actualidad, la rifampicina es el medicamento
quimioprofiláctico principal, aunque el ciprofloxacino también ha
resultado eficaz. La penicilina no es efectiva, probablemente por su
inadecuada penetración en la mucosa nasofaríngea no inflamada.
La selección de casos que han de recibir profilaxis se basa en una
evaluación epidemiológica. El riesgo máximo es para los hermanos
del caso índice y disminuye al aumentar la edad. La cercanía y dura-
ción del contacto con el caso índice también son importantes. Por
ejemplo, un lactante hermano de una persona con infección menin-
gocócica y que comparte una habitación con la misma se encontra-
ría en el riesgo más elevado. Típicamente, los miembros de la
familia reciben tratamiento profiláctico, pero no otros adultos. Las
excepciones de sentido común, como compañeros de juego o traba-
jadores de la salud con contacto muy cercano (p. ej., reanimación de
boca a boca), se hacen a discreción del médico o del epidemiólogo.
La presencia o ausencia de portación nasofaríngea de N. meningiti-
dis no representa un papel en esta decisión porque no predice el
riesgo de enfermedad de manera precisa.
La rifampicina es el antibiótico principal para la quimioprofilaxis
El contacto cercano con el caso es una indicación para la profilaxis
Las vacunas meningocócicas de polisacáridos purificados se
desarrollaron por primera vez en el Walter Reed Army Institute of
Research (Instituto Militar de Investigación Walter Reed) a causa de
los brotes en campos de reclutas ocasionados por cepas resistentes a
la sulfonamida. Se mostró que estimulaban al antibiótico grupo-
específico y que prevenían la enfermedad en poblaciones adultas
tanto militares como civiles. En EUA se autorizó el uso de una vacu-
na que contenía polisacáridos A, C, Y y W-135, pero resultó defi-
cientemente inmunogénica para lactantes, el mayor grupo de riesgo.
Ahora se sabe que las vacunas de polisacáridos sólo estimulan las
respuestas independientes de linfocitos T que se desarrollan más tar-
de en la vida. Como en el caso de las vacunas de polisacáridos para
Haemophilus influenzae y neumococos, el problema se superó
mediante la conjugación del polisacárido con un portador proteico
(toxoide diftérico). Esta vacuna antimeningocócica conjugada tetra-
valente (MCV4) estimula las respuestas dependientes de los linfoci-
tos T, que son a la vez más fuertes y presentes a una edad más
temprana. Inicialmente recomendada para individuos entre los 11 y
los 18 años de edad, la edad para recibir la vacuna se redujo a los dos
años de edad a finales de 2007 y casi sin duda se aplicará a edades
menores a medida que aumenta la experiencia con la misma. ::: res-
puestas dependientes e independientes de linfocitos T, págs. 30-31
La vacuna MCV4 estimula la inmunidad dependiente de linfocitos T
El enfoque de conjugación proteica se enfrenta a una dificultad
única en el caso del meningococo; la deficiencia absoluta de inmu-
nogenicidad del polisacárido del grupo B. Si esto se debe a su seme-
janza con una molécula de adhesión neuronal humana, como se
sospecha, es posible que no se supere sencillamente mediante la
conjugación proteica. El grupo B es responsable de hasta un tercio
de todas las enfermedades, de modo que ninguna vacuna que lo
omita tiene probabilidades de ser exitosa por completo. Por esta
razón se están explorando otros abordajes, como el uso de las PME
(p. ej., PorA) o de las proteínas fijadoras del factor sérico H. Las
vacunas genéticamente diseñadas que se basan en la secuencia
completa del genoma meningocócico del grupo B ofrecen la pro-
mesa de definir las proteínas que inmunizarían en contra de todos
los serogrupos de N. meningitidis. ::: fijación del factor H, pág. 303
El polisacárido no inmunogénico del grupo B sigue representando
un problema
Las proteínas son candidatos para las vacunas
NEISSERIA GONORRHOEAE
Bacteriología
Neisseria gonorrhoeae se desarrolla de manera adecuada únicamen-
te en agar chocolate y en medios especializados enriquecidos que
garantizan su crecimiento. Requiere de complementación con
dióxido de carbono. Después de 18 a 24 horas aparecen colonias
pequeñas lisas no pigmentadas que se desarrollan por completo (2
a 4 mm) después de 48 horas. Los gonococos contienen numerosos
pelos que se extienden a través y más allá de la membrana externa
(figura 30-6) y que desde el punto de vista estructural son similares
a los de los meningococos (cuadro 30-1).
Se requiere agar chocolate y CO2
Los aislados frescos contienen pelos
La membrana externa de los gonococos se compone de fosfolípi-
dos, LPS, LOS y varias PME distintivas. Las PME incluyen porinas
(PorA y PorB) y proteínas de adherencia conocidas como Opa. Las
proteínas Opa son un conjunto de al menos 12 proteínas que obtie-
nen su nombre de la apariencia opaca que les brindan a las colonias a

Inserción
Pelos
Microvellosidades Gonococos
FIGURA 30-6. Pelos de Neisseria gonorrhoeae. Esta imagen es un
corte transversal de la microcolonia de gonococos sobre la superficie de
una célula epitelial que originalmente se mostró en la figura 22-2 (inser-
ción). Los pelos se encuentran adhiriéndose activamente a la superficie
de la célula epitelial y utilizando una fuerza contráctil (movimiento por
contracciones) para desplazarse y modificar la superficie. (Microfotogra-
fías amablemente provistas por Dustin L. Higashi y Magdalene So.)
causa de la adhesión entre las células gonocócicas. Un número varia-
ble de proteínas Opa puede expresarse en cualquier momento dado.
Se encuentran LPS, LOS y PME en la membrana externa
Las proteínas Opa son PME de adherencia
VARIACIÓN ANTIGÉNICA
N. gonorrhoeae y N. meningitidis se encuentran entre los diversos
microorganismos conocidos por el cambio antigénico que presen-
tan sus estructuras superficiales de generación en generación
durante el desarrollo de una sola cepa. Los mecanismos involucra-
dos se han estudiado de manera más exhaustiva en los gonococos,
pero parecen ser similares en ambas especies. La estructura princi-
pal que se sabe que pasa por una variación antigénica son los pelos,
las proteínas Opa y los LOS.
Los pelos, PME y LOS varían en los gonococos y meningococos
Los pelos gonocócicos son antigénicamente variables en un gra-
do extraordinario. Existen múltiples mecanismos genéticos, pero el
más importante parece ser un intercambio recombinante entre los
diversos genes de pilina presentes en el cromosoma de cada cepa.
Algunos de estos genes son completos y pueden expresar la pilina
(pilE). Otros no lo son a causa de la falta de un promotor efectivo,
por lo que son silenciosos (pilS). Cuando la recombinación entre los
loci de expresión y silenciosos resulta en la donación de nuevas
secuencias a un locus de expresión, la consecuencia puede ser la
expresión de una pilina con cambios en su composición de aminoá-
cidos y, por ende, en su antigenicidad. También es posible que la
NEISSERIA CAPÍTULO 30 413
recombinación involucre DNA exógeno de otra célula o cepa, por-
que los gonococos naturalmente captan el DNA específico de la
especie mediante la transformación. El proceso es complejo e impli-
ca a otros genes que representan un papel en el ensamblaje de los
pelos y de sus características funcionales, como la adhesión celular.
Los numerosos resultados posibles incluyen ausencia de subunida-
des de pilina, subunidades de pilina incapaces de ensamblarse, pelos
maduros con características funcionales alteradas y pelos totalmen-
te funcionales con una nueva composición antigénica. ::: genética
de la pilina, pág. 304
Los genes para las subunidades de pilina pueden expresarse o ser
silenciosos
Sucede la recombinación entre múltiples genes
El resultado quizá no sea funcional o sean pelos antigénicamente
alterados
Las diversas proteínas Opa gonocócicas se codifican individual-
mente por genes separados dispersos en el genoma. Diversas com-
binaciones de estos genes pueden estar “encendidas” o “apagadas”
en cualquier momento dado. El interruptor se fija durante la trans-
cripción de cada gen Opa para la siguiente generación de células. A
causa de un proceso denominado deslizamiento replicativo, puede
variar el número de repeticiones de una secuencia genética particu-
lar. Cuando llega el momento de la traducción, el número de repe-
ticiones determina si el gen se encontrará dentro o fuera del marco
de lectura a fin de traducir su proteína Opa. Si se encuentra dentro
del marco de lectura, el gen se encuentra “encendido”; de lo contra-
rio, el interruptor se encuentra “apagado”. Se ha observado varia-
ción en los LOS gonocócicos en voluntarios con N. gonorrhoeae
intrauretral, pero se desconoce el mecanismo genético. ::: Genética
de las Opa, pág. 304
Diversos genes Opa pueden estar “encendidos” o “apagados”
El cambio en el marco durante la traducción controla el interruptor
Los LOS también varían antigénicamente
Estos cambios en la superficie gonocócica son sucesos aleatorios
que pueden o no tener un valor para la supervivencia, según las
circunstancias. Durante las primeras etapas de la infección, podría
haber una selección positiva para la expresión de los pelos y las
Opas que median la adherencia. Si el hospedador tuviese anticuer-
pos en contra de una o más de estas proteínas, se eliminarían y la
población infectante cambiaría a células que expresaran pelos u
Opas para los cuales no existiera experiencia inmunológica. Un
ejemplo de cómo se podrían seleccionar estas variantes antigénicas
se muestra en la figura 30-7. En conjunto, estas variaciones antigé-
nicas multifactoriales de la superficie gonocócica pueden servir
para el propósito dual de escapar de la vigilancia inmunológica y de
proveer de manera oportuna los ligandos requeridos para adherirse
a los receptores celulares humanos.
Gonorrea
CÁPSULA CLÍNICA
En contraste con la enfermedad meningocócica, la gonorrea se
localiza sobre todo en las superficies mucosas con una propa-
414 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS

A B C

FIGURA 30-7. Variación antigénica gonocócica. A. Se muestra una población de gonococos con pelos superficiales. Hay dos tipos antigénicos
de pelos en la población, uno de los cuales es dominante. B. La IgG en contra del tipo dominante azul de pilina se introduce y fija a todas las células
con ese tipo de pilina sobre la superficie. C. Más adelante, los gonococos fijados se aglutinan al fondo. El tipo menos prominente de pilina (roja)
presente en A ahora es predominante y ha aparecido uno nuevo (verde) que aún es miembro minoritario de la población. Los anticuerpos dirigidos
en contra del miembro ahora dominante permitirían que el verde nuevo tomara el control. El mismo tipo de cambio poblacional sucede con base en
la variación antigénica de las proteínas de la membrana externa. Los mecanismos genéticos involucrados en la generación de tipos antigénicos múlti-
ples se ilustran en la figura 22-5.

cuestiones de privacidad. En la mente de demasiadas personas, la

gación relativamente infrecuente al torrente sanguíneo o a
órganos profundos. La infección se adquiere por vía sexual
mediante el contacto genital directo y la manifestación principal
es dolor y una secreción purulenta en el sitio de infección. En
los varones, esto suele referirse a la uretra y, en las mujeres, al
cuello uterino. La extensión directa de la infección por las trom-
pas de Falopio produce fiebre y dolor en la parte baja del
abdomen, síndrome denominado enfermedad inflamatoria pél-
vica (PID). En las mujeres, las consecuencias de la gonorrea a
largo plazo pueden ser esterilidad o embarazos extrauterinos.
EPIDEMIOLOGÍA
La gonorrea es uno de los principales problemas de salud pública.
Se cree que los más de 300 000 casos reportados en EUA cada año
representan menos de 50% de la cifra verdadera; las tasas en adoles-
centes son elevadas en forma alarmante y aumentan en 10% cada
año. Las tasas máximas se presentan en mujeres entre los 15 y 19
años de edad y en varones entre los 20 y 24 años de edad. Aún no se
avista ningún método de control verdaderamente eficaz. La capaci-
dad para detener la ola del cambio en las costumbres sexuales sigue
viéndose obstaculizada por la falta de medios efectivos para detec-
tar los casos asintomáticos, la resistencia de N. gonorrhoeae a los
antibióticos (vea Tratamiento) y, hasta cierto grado, la falta de valo-
ración de la importancia de la enfermedad. Esto último se evidencia
en la resistencia de los pacientes a buscar atención médica y la
renuencia a reportar los casos a las autoridades de salud pública por
sífilis es temible y “sucia”, mientras que la gonorrea es tan sólo la
“gota militar” (nombre vulgar que se le da a la gonorrea, precisa-
mente por su común aparición entre los reclutas militares).
Las tasas entre adolescentes son elevadas y están en aumento
La incapacidad para detectar los casos asintomáticos obstaculiza su
control
La gonorrea se adquiere mediante contacto genital con una per-
sona infectada. El reservorio principal del contagio continuo es el
paciente asintomático. Los programas de detección y los estudios de
casos de contacto han mostrado que casi 50% de las mujeres infec-
tadas son asintomáticas o, al menos, no presentan los síntomas nor-
malmente asociados con una infección venérea. La mayoría de los
varones (95%) exhiben síntomas agudos con la infección. Muchos
de quienes no reciben tratamiento se vuelven asintomáticos, pero
siguen siendo infecciosos. Los pacientes masculinos y femeninos
asintomáticos pueden seguir siendo infecciosos por meses. Se esti-
ma que las tasas de ataque para aquellos que entablan relaciones
sexuales con una persona infectada son de 20 a 50%. El organismo
también puede propagarse por contacto oral-genital o por coito
rectal. Cuando todos estos factores operan en una población sexual-
mente activa es fácil explicar la elevada incidencia de gonorrea.
Aunque el gonococo puede sobrevivir durante periodos breves en
los asientos de los excusados, la transmisión no sexual es muy
inusual. Virtualmente todos los gonococos aislados de niños pue-
den rastrearse al abuso sexual por parte de un adulto infectado.
El riesgo por contacto sexual es de hasta 50%
Hay un mayor índice de casos asintomáticos entre mujeres
La transmisión no sexual es inusual

PATOGÉNESIS
■ Adherencia e invasión
Los gonococos no son habitantes normales de la flora respiratoria
o genital. Cuando se introducen en una superficie mucosa por
medio del contacto sexual con un individuo infectado, los ligandos
de adherencia como pelos y proteínas Opa permiten la adhesión
inicial de las bacterias a los receptores (CD46, CD66, integrinas)
que se encuentran sobre las células epiteliales no ciliadas (figura
30-2). La adherencia inicial se encuentra mediada por los pelos,
que se ha mostrado generan una fuerza activa mediante el movi-
miento de las microcolonias a lo largo de la superficie celular (figu-
ra 30-6). Esto se sigue de una fijación más cercana a causa de las
proteínas Opa. Esta adherencia estrecha permite que otras PME
(PorA) desencadenen cascadas de señalización que activan múlti-
ples sistemas enzimáticos dentro de la célula hospedadora. Estas
reacciones conducen a la inducción de la fagocitosis de los gonoco-
cos en un proceso que involucra los microfilamentos y microtúbu-
los de la célula invadida. Las microvellosidades rodean a la bacteria
y parecen atraerla al interior de la célula hospedadora de la misma
manera que los meningococos. Así, después de la fijación inicial, el
gonococo parece inducir a la célula hospedadora a que la incorpo-
re en su interior de manera activa (figura 30-2). Una vez adentro, la
bacteria realiza la transcitosis de la célula y sale de la misma a tra-
vés de la membrana basal para ingresar en la submucosa. ::: adhe-
rencia, pág. 301
Los pelos y las proteínas Opa median la fijación al epitelio no ciliado
Los gonococos inducen su propia fagocitosis
Las bacterias rápidamente pasan a la submucosa
■ Supervivencia en la submucosa
Una vez dentro de la submucosa, la bacteria debe sobrevivir y resis-
tir las defensas innatas del hospedador, así como las defensas que
éste puede haber adquirido de una infección anterior. Como en el
caso de los meningococos, los receptores sobre la superficie gonocó-
cica permiten que el organismo capture el hierro que necesita para
crecer a partir de las proteínas humanas de transporte de hierro,
transferrina y lactoferrina. Aunque los gonococos carecen de la
cápsula de polisacárido de los meningococos, siguen contando con
diversos mecanismos que los protegen en contra del complemento
y los anticuerpos en el suero. Uno de éstos es la sialilación de LOS
en que el gonococo es capaz de incorporar el ácido siálico del hos-
pedador en su propia superficie. Esto proporciona un mecanismo
para bloquear el depósito de C3b en la superficie, que es igual al de
la bacteria encapsulada. En cierto sentido, los gonococos crean su
propia “cápsula” durante la infección mediante la fijación del ácido
siálico del hospedador a sus LOS. ::: cápsulas, págs. 303-304
Los receptores secuestran el hierro
Los LOS actúan como cápsula
Aun cuando los fagocitos encuentran a los gonococos, los facto-
res de la superficie, como los pelos y proteínas Opa, interfieren con
la fagocitosis efectiva. Los organismos también pueden defenderse
de la muerte por oxidación dentro del fagocito al estimular la pro-
ducción de catalasa y de un efectivo sistema de defensa antioxidan-
te. En conjunto, estos factores proporcionan evidencia amplia de
que la destrucción por parte de los neutrófilos se retrasa lo suficien-
NEISSERIA CAPÍTULO 30 415
te como para permitir la supervivencia prolongada de los gonoco-
cos en localizaciones mucosas y submucosas.
Los gonococos fagocitados se resisten a su destrucción
■ Propagación y diseminación
En contraste con los meningococos, las bacterias de N. gonorrhoeae
tienden a permanecer localizadas en las estructuras genitales, oca-
sionando inflamación y daños locales, lo que, sin duda, facilita su
continua transmisión venérea. La unidad infecciosa principal
podría ser la secreción purulenta que contiene agrupaciones “pega-
josas” de gonococos unidos por proteínas Opa. Es posible que la
infección se disemine a estructuras más profundas mediante la
extensión progresiva a las células mucosas y epiteliales glandulares
adyacentes. Esto incluye la próstata y el epidídimo en los varones y
las glándulas paracervicales y las trompas de Falopio en las mujeres
(figura 30-8). La propagación a las trompas de Falopio se ve facilita-
da por la fijación mediada por los pelos a los espermatozoides y
después a las microvellosidades de las células no ciliadas en las
trompas. El daño al epitelio de las trompas de Falopio se encuentra
mediado por el efecto local de los LPS/LOS sobre las paredes celu-
lares. También se sabe que los gonococos recambian su peptidoglu-
cano con rapidez durante el crecimiento, liberando fragmentos de
peptidoglucano que también son tóxicos para el epitelio ciliado de
las trompas de Falopio.
Diseminación local al epidídimo y a las trompas de Falopio
La liberación de LPS/LOS y peptidoglucanos ocasiona daños
locales
En una pequeña proporción de infecciones, los organismos lle-
gan al torrente sanguíneo y ocasionan una infección gonocócica
diseminada (IGD). Cuando esto sucede, los hallazgos sistémicos
tienen un patrón propio (vea Manifestaciones) y rara vez presentan
el cuadro de choque endotóxico de la meningococemia. Aunque se
han señalado diferencias entre las cepas de N. gonorrhoeae que per-
manecen localizadas y aquellas que producen IGD, se desconoce su
conexión con la patogénesis. Tanto la IGD como la salpingitis tien-
den a iniciarse durante o poco después del final de la menstruación.
Es posible que esto se relacione con los cambios en la mucosa cervi-
cal y el reflujo al interior de las trompas de Falopio que se presenta
durante la menstruación.
La IGD difiere del choque endotóxico meningocócico
El reflujo durante la menstruación puede facilitar su diseminación
■ Regulación genética de la virulencia
Durante todas las etapas de la gonorrea, los gonococos pueden uti-
lizar una variedad particularmente amplia de mecanismos genéti-
cos para el despliegue puntual de los factores de virulencia antes
descritos. Algunos son respuestas reguladoras ante señales ambien-
tales, como el hierro en relación con las proteínas fijadoras de hie-
rro, mientras que otros implican cambios en el genoma. Se han
demostrado cambios antigénicos tanto en los pelos como en las
proteínas Opa en la infección humana, incluyendo el aislamiento de
variantes antigénicas de distintas localizaciones en un mismo
paciente. En teoría, éstos se llevan a cabo mediante los mecanismos
de recombinación y traducción descritos antes (vea Variación anti-
génica), a medida que el organismo se replica dentro del paciente.
Los cambios de regulación, recombinación y traducción despliegan
los factores de virulencia
416 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS

Infección gonocócica
diseminada (IGD)

ciones

FIGURA 30-8. Gonorrea en varones y mujeres. La mayoría de los casos en mujeres es asintomática. La extensión local ascendente de las
trompas de Falopio produce salpingitis. La mayoría de los varones presentan uretritis aguda y sólo un pequeño porcentaje presenta extensión local al
epidídimo. Una parte muy pequeña de ambos espectros deriva en bacteriemia e infección gonocócica diseminada.

INMUNIDAD
Desde hace mucho tiempo, la aparente falta de inmunidad a la
infección gonocócica ha permanecido en misterio. Entre las perso-
nas sexualmente activas con múltiples parejas, las infecciones repe-
tidas son la regla más que la excepción. Durante la infección natural
se generan anticuerpos tanto séricos como secretorios, pero casi
siempre sus niveles son bajos, incluso después de infecciones repe-
tidas. Otro aspecto es que aun cuando se forman anticuerpos, la
variación antigénica anula su efectividad y permite que el gonococo
escape a la vigilancia inmunitaria. La variación antigénica de los
pelos, proteínas Opa y LOS tiene altas probabilidades de ser signifi-
cativa. Se han rastreado brotes a una sola cepa que demostraba múl-
tiples variaciones de pilina y tipos Opa en aislados repetidos del
mismo individuo o parejas sexuales. En los modelos experimenta-
les, la administración pasiva de anticuerpos dirigidos en contra de
un tipo de pilina se ha seguido de la emergencia de nuevas varian-
tes de pilina presumiblemente a través de la secuencia que se ilustra
en la figura 30-7. Parecería que aunque hay cierta inmunidad a la
infección gonocócica, su efectividad se ve comprometida por
la capacidad del organismo para cambiar estructuras clave durante
el curso de la infección.
La respuesta de los anticuerpos es débil
El gonococo altera diversas de sus estructuras a fin de eludir la vigi-
lancia inmunológica
Gonorrea: aspectos clínicos
MANIFESTACIONES
■ Gonorrea genital
El espectro clínico de la gonorrea difiere de manera sustancial entre
varones y mujeres (figura 30-8). En los varones, el sitio primario de
infección es la uretra. Los síntomas inician de 2 a 7 días después de
la infección y consisten principalmente en secreción uretral y disu-
ria. Aunque es poco común, la extensión local puede conducir a
epididimitis o prostatitis. En las mujeres, el endocérvix es el sitio
principal y los síntomas incluyen secreción vaginal, frecuencia uri-
naria, disuria, dolores abdominales y anormalidades en la mens-
truación. Como se mencionó antes, los síntomas pueden ser leves o
estar ausentes en ambos sexos, en particular en las mujeres.
La uretritis y endocervicitis son las infecciones primarias
■ Otras infecciones locales
La gonorrea rectal se presenta después del coito rectal o, en el caso
de las mujeres, después de la contaminación con las secreciones
vaginales. Este padecimiento suele ser asintomático, pero puede

ocasionar tenesmo, supuración y sangrados rectales. La gonorrea
faríngea se transmite a través del sexo oral-genital y, de nuevo, suele
ser asintomática. Pueden presentarse irritación faríngea y adenitis
cervical. La infección de otras estructuras cercanas a los sitios pri-
marios de infección, como las glándulas de Bartholin en las muje-
res, puede llevar a la formación de abscesos.
Las infecciones rectales y faríngeas se relacionan con las prácticas
sexuales
La inoculación de gonococos en la conjuntiva produce conjunti-
vitis grave, aguda y purulenta. Aunque esta infección puede ocurrir
a cualquier edad, la forma más seria es la oftalmía neonatal gonocó-
cica, enfermedad adquirida por el recién nacido a partir de la madre
infectada. Antes, esta enfermedad era causa común de ceguera, pero
ahora se previene mediante el uso profiláctico de gotas o ungüentos
oftalmológicos tópicos (nitrato de plata, eritromicina o tetraciclina)
al momento del nacimiento.
La transmisión durante el parto provoca oftalmía neonatal
■ Enfermedad inflamatoria pélvica (PID)
El síndrome clínico de la PID se desarrolla en 10 a 20% de las muje-
res con gonorrea. Los signos incluyen fiebre, dolor del bajo vientre
(normalmente bilateral), sensibilidad anexial y leucocitosis con o
sin signos de infección local. Estas características son el producto
de la propagación del organismo a lo largo de las trompas de Falo-
pio, donde produce salpingitis, y a la cavidad pélvica, donde produ-
ce peritonitis y abscesos pélvicos (figura 30-9). También se sabe
que la PID se desarrolla cuando otros patógenos genitales ascien-
den por la misma ruta. Estos organismos incluyen anaerobios y
Chlamydia trachomatis, que puede aparecer por sí sola o mezclada
con gonococos. Las complicaciones más serias de la PID son la
infertilidad y el embarazo ectópico secundario a la cicatrización de
las trompas de Falopio.
La salpingitis y la peritonitis pélvica producen cicatrización e infer-
tilidad
FIGURA 30-9. Absceso tuboovárico. Este absceso de gran tamaño en
la trompa de Falopio es parte del espectro de la enfermedad inflamatoria
pélvica (PID), que a menudo es provocada por Neisseria gonorrhoeae.
(Reproducida con autorización de Connor DH, Chandler FW, Schwartz
DQA, Manz HJ, Lack EE (eds.). Pathology of Infectious Diseases, vol. I. Sta-
mford, CT: Appleton & Lange; 1997.)
NEISSERIA CAPÍTULO 30 417
■ Infección gonocócica diseminada (DGI)
Cualquiera de las formas locales de gonorrea o sus extensiones,
como DGI, pueden conducir a una bacteriemia. En la fase bacterié-
mica, las características principales son fiebre; poliartralgia migra-
toria; y una erupción cutánea petequial, maculopapular o pustular.
Algunas de estas características pueden estar inmunológicamente
mediadas; rara vez se aíslan gonococos a partir de la piel o las arti-
culaciones durante esta etapa a pesar de su presencia en la sangre.
La bacteriemia puede conducir a infecciones metastáticas tales
como endocarditis y meningitis, pero la más común es la artritis
purulenta. Por lo normal, la artritis sucede a la bacteriemia y com-
promete a las articulaciones de mayor tamaño, como los codos y las
rodillas. Los gonococos se cultivan con facilidad a partir del pus.
Las erupciones cutáneas, la artralgia y la artritis se asocian con la
bacteriemia
La artritis purulenta afecta a las articulaciones de gran tamaño
DIAGNÓSTICO
■ Frotis de Gram
La presencia de pares múltiples de diplococos gramnegativos en
forma de granos de café dentro de un neutrófilo es característica de
la gonorrea cuando el frotis se toma de un sitio genital (figura 30-1).
El frotis directo de Gram es más de 95% sensible y específico en
varones sintomáticos. Por desgracia, sólo es 50 a 70% sensible
en mujeres y su especificidad se ve complicada por la presencia de
otras bacterias en la flora genital femenina que pueden tener una
morfología similar. Se requiere de experiencia en la interpretación
de los frotis, en especial en el caso de aquellos provenientes de
pacientes femeninas. Un frotis de Gram positivo suele aceptarse
como diagnóstico para los varones. No se debería utilizar como
fuente única para el diagnóstico en mujeres o cuando los hallazgos
tienen implicaciones sociales (divorcio) o legales (violación, abuso
infantil).
El frotis directo es de utilidad en los varones
La flora interferente complica la interpretación en las mujeres
■ Cultivo
Se necesita prestar atención a los detalles para el asilamiento del
gonococo porque es un organismo frágil que a menudo se mezcla
con miembros más resistentes de la flora normal. El éxito requiere
de la adecuada selección de sitios de cultivo, de la protección de las
muestras de la exposición al ambiente, del cultivo en medios apro-
piados y de una identificación definitiva por parte del laboratorio.
En los varones, la mejor muestra es el exudado uretral o el raspado
uretral (obtenido con un asa o hisopo especial). En el caso de las
mujeres, se prefieren los frotis cervicales a las muestras uretrales o
vaginales. El mejor resultado diagnóstico en las mujeres se obtiene
a partir de una combinación de cultivos del cuello uterino y del ano:
esto se debe a que algunas pacientes con gonorrea rectal arrojan
cultivos cervicales negativos. Los cultivos rectales o faríngeos en los
varones únicamente se necesitan cuando así lo indican sus prácticas
sexuales.
La uretra y el cuello de la matriz son los sitios preferidos para el
cultivo
Los frotis pueden sembrarse directamente sobre el medio de
cultivo o trasladarse de manera puntual (en menos de cuatro horas)
418 PARTE III BACTERIAS PATÓGENAS
al laboratorio en un medio de transporte adecuado. Las órdenes al
laboratorio deben incluir la sospecha de gonorrea a fin de que pue-
dan utilizarse los medios que satisfagan las necesidades nutriciona-
les de los gonococos y que inhiban a la flora normal que compite
con los mismos. El medio selectivo (p. ej., agar Martin-Lewis) es un
agar chocolate enriquecido selectivo que contiene antibióticos. La
formulación exacta ha cambiado al paso de los años, pero incluye
sustancias activas en contra tanto de bacterias grampositivas (van-
comicina), como gramnegativas (colistina, trimetoprim) y antifún-
gicas (nistatina, anisomicina) en concentraciones que no inhiben el
crecimiento de N. gonorrhoeae.
Se requieren medios de transporte a menos que la siembra sea
inmediata
El medio selectivo inhibe la flora competidora
Las colonias aparecen después de 1 a 2 días de incubación en
dióxido de carbono a 35 °C. Se pueden identificar como Neisseria
mediante la demostración de la morfología característica en tinción
de Gram y por un resultado positivo de la prueba de oxidasa. Desde
el punto de vista clásico, la diferenciación entre especies se lleva a
cabo mediante el patrón de degradación de carbohidratos, pero este
abordaje se ha visto sustituido por procedimientos inmunológicos
(inmunofluorescencia, coaglutinación, inmunoensayo enzimático)
mediante el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos úni-
cos. Las especies de Neisseria distintas de N. gonorrhoeae son
inusuales en las muestras genitales, pero la diferenciación entre
especies es la única manera de tener un diagnóstico certero.
Los aislados se identifican por medio de fermentación o inmunoen-
sayo
■ Detección directa
Se han hecho grandes esfuerzos por desarrollar métodos de inmu-
noensayo e hibridación de ácidos nucleicos que detectan gonococos
en muestras genitales y de orina sin la necesidad de un cultivo. Tales
métodos han sido de especial importancia para el diagnóstico siste-
mático en poblaciones en las que es impráctico llevar a cabo los
cultivos. De éstos, sólo los métodos de amplificación de ácidos
nucleicos cuentan con la sensibilidad necesaria para sustituir a los
cultivos y ahora se utilizan ampliamente en los laboratorios de salud
pública. La proporción costo-beneficio de estos análisis se ha mejo-
rado al combinarlos con la detección de Chlamydia (capítulo 39),
que afecta a la misma población clínica. ::: amplificación de ácidos
nucleicos, págs. 66-67
Los métodos de amplificación del DNA se combinan con la detec-
ción de Chlamydia
■ Serología
Los intentos por desarrollar una prueba serológica para la gonorrea
aún no han logrado la sensibilidad y especificidad necesarias. Una
prueba que detectara la enfermedad en pacientes asintomáticos
sería de gran utilidad para controlarla.
No existen pruebas serológicas
TRATAMIENTO
El tratamiento de la gonorrea, como en el caso de otras enfermeda-
des de transmisión sexual, incluye cuestiones relacionadas con el
paciente individual y con la salud pública. Los pacientes que no ter-
minan su curso de tratamiento una vez que empiezan a sentir una
mejoría, representan un riesgo de transmisión continua y de la
selección de cepas resistentes. Por esta razón, el tratamiento defini-
tivo al momento de la visita inicial se ha convertido en el abordaje
preferido. Por décadas, esto se lograba con facilidad mediante una
inyección intramuscular de penicilina G.
La falta de cumplimiento obliga que el tratamiento se lleve a cabo
en la primera visita
La penicilina, que alguna vez fue activa en contra de todos los
gonococos conocidos a concentraciones extremadamente bajas
(menos de 0.1 μg/ml), ya no se utiliza. Esto se debe al desarrollo de
múltiples mecanismos de resistencia. Las primeras en reconocerse
fueron las mutaciones que alteraron la afinidad de la penicilina por
su transpeptidasa (o proteína fijadora de la penicilina [PBP]) blan-
co. También se han descubierto otras mutaciones en las porinas
–que o bien limitan el transporte de la penicilina al interior de la
célula o utilizan sistemas efluentes que la bombean fuera—, ya sea
solas o en combinación con alteraciones en las transpeptidasas. Al
paso de las décadas, poco a poco surgió una subpoblación de gono-
cocos que requería concentraciones mínimas inhibitorias aún
mayores (hasta 8.0 μg/ml). Durante un tiempo esto se manejó
mediante el aumento de las dosis de penicilina, que para el trata-
miento de inyección única se acercaba al volumen máximo posible
que podía administrarse (aun inyectando ambas nalgas). Por últi-
mo, el mecanismo de resistencia más poderoso, la producción de
penicilinasa, apareció durante la Guerra de Vietnam y se difundió
por el mundo entero. Estas cepas producen una betalactamasa
codificada por plásmidos que es idéntica a la de miembros de Ente-
robacteriaceae y son resistentes a un nivel que excede, con mucho,
los niveles terapéuticos que pueden alcanzarse. Éste fue el fin de la
penicilina como solución para la gonorrea. ::: alteración de PBP,
pág. 323; Betalactamasa, pág. 324
Las alteraciones en PBP ocasionaron resistencia creciente
Las cepas productoras de betalactamasa son altamente resistentes
Esta situación ha causado un cambio en el tratamiento de la
gonorrea genital a cefalosporinas de tercera generación a causa de
su resistencia a las betalactamasas presentes en los gonococos. Los
medicamentos que se recomiendan tienen una actividad lo sufi-
cientemente elevada como para que se sigan utilizando para trata-
mientos de dosis única, ya sea por vía intramuscular (ceftriaxona) u
oral (cefixime). Otros medicamentos que se recomiendan para el
tratamiento primario incluyen fluoroquinolonas (ciprofloxacino u
ofloxacino) y azitromicina. La doxiciclina también es eficaz pero
debe administrarse por vía oral durante siete días. La doxiciclina y
la azitromicina tienen la ventaja adicional de que también son efec-
tivas en contra de Chlamydia, que también puede estar presente en
hasta un tercio de los casos de gonorrea. La resistencia a las quino-
lonas es lo bastante frecuente como para limitar su uso en algunas
partes del mundo. La resistencia a la azitromicina apenas se empie-
za a informar.
La terapia recomendada es con ceftriaxona, quinolonas y azitromi-
cina
Aún es inusual la resistencia a las quinolonas y la azitromicina
PREVENCIÓN
Los condones proporcionan un alto grado de protección tanto en
contra de infecciones por N. gonorrhoeae como en contra de la
transmisión a una pareja sexual. Los espermicidas y otras espumas
y lavados vaginales no son confiables como protección. Los méto-
 NEISSERIA CAPÍTULO 30 419

dos clásicos de salud pública del rastreo de casos-contactos y trata- PREGUNTAS

miento son importantes, pero resultan difíciles a causa de la
■ ¿Qué factor tendría mayor influencia sobre los probables agen-
magnitud de la población infectada. La disponibilidad de una bue-
tes etiológicos?
na prueba serológica sería de gran utilidad para el control de la
enfermedad, como lo ha sido en el caso de la sífilis. El desarrollo de A. Elevación de la temperatura
una vacuna es una meta elevada, pero distante. Lograrlo requiere de B. Número de PMN en el LCR
una mayor comprensión de la inmunidad y de su relación con el C. Estado de sus inmunizaciones
blanco móvil que representa el gonococo.
Los condones bloquean la transmisión D. Extensión de petequias
Las estrategias de vacunación requieren de una mejor comprensión E. Antibióticos anteriores
de la inmunidad
■ ¿Cuál es la causa principal de las petequias del paciente?
A. Producción de superantígenos
B. Toxina formadora de poros
C. Endotoxina LPS
D. Pelos
ESTUDIO DE CASO E. PME

■ Además del cultivo de LCR, ¿el cultivo de qué otro sitio resul-
RECLUTA CON FIEBRE, DOLOR
taría de mayor valor?
DE ESPALDA Y ERUPCIÓN CUTÁNEA
A. Garganta
Un varón de 20 años de edad acudió a la sala de urgencias a
causa de fiebre y dolor de espalda. Era un recluta novato fue- B. Esputo
ra de servicio de la estación de entrenamiento naval y se C. Petequias
sentía perfectamente bien hasta el día de su ingreso, cuando D. Sangre
despertó con fiebre, malestar y dolor de espalda a nivel lum-
bar, lo que empeoró de manera gradual a lo largo de las ■ Si los cultivos de LCR son positivos para N. meningitidis, ¿exis-
siguientes seis horas. te alguna acción preventiva apropiada para los contactos de
La exploración reveló que era un hombre gravemente enfer- este hombre?
mo con presión arterial de 105/65 mmHg, pulso de 120/min A. Vacuna conjugada para la familia
y temperatura de 40 °C. Se encontraron algunas petequias de
B. Vacuna conjugada para los profesionales de la salud
tamaño pequeño en las superficies volares de cada antebrazo.
Los músculos de la espalda, brazos y piernas presentaban C. Quimioprofilaxis para su familia
dolor ante la palpación. El resto del examen fue normal. Una D. Quimioprofilaxis para los profesionales de la salud
punción lumbar reveló 1 500 leucocitos/ml, 95% de los cuales E. No se requiere de acción alguna
eran PMN. Se obtuvieron cultivos de LCR.
RESPUESTAS
1(C), 2(C), 3(D), 4(C)