Mutación

Klug & Cummings

Tamarin
 Cambios en la información guardada en el
material genético

OBJETIVOS

cómo ocurre,
cuáles son las consecuencias,
cuáles son las estrategias que la celula
utiliza para minimizar los daños y cambios
en el ADN
Características o funciones atribuidas a la información
genética
• REPLICACIÓN
• ALMACENAJE
• EXPRESION y
• VARIACIÓN POR MUTACIÓN
 Propiedad de las mutaciones

• ¿Por qué los individuos dentro de una

población no son genéticamente
idénticos?

• ¿Por qué evolucionan los organismos?

 Historicamente...

Hugo De Vries, 1901

Variación en Oenothera lamarkiana

• translocaciones múltiples
• mutaciones génicas

• Cambios cromosómicos
• Cambios en las secuenciuas génicas
CATEGORÍA DE LAS MUTACIONES
 Categoría de las mutaciones

SOMÁTICAS
VS
GAMÉTICAS

ALELOS
Dominantes autosómicas
Recesivas autosómicas
Recesivas Ligadas al sexo
Mutación somática
 Categoría de las mutaciones

ESPONTÁNEAS
VS
INDUCIDAS

Producidas por MUTÁGENOS

Tasas medias de mutación
 TASAS MEDIAS- Generalizaciones

• En genes individuales son BAJAS

• Se AJUSTAN al ciclo reproductivo
• Mutaciones recesivas EXCEDEN en número
a las dominantes

Mutaciones completamente recesivas son RARAS:

diferencias homocigota normal vs heterocigota,
ej. 4% reducción supervivencia en individuos
heterocigotas p/gen letal en Drosophila
 Categoría de las mutaciones

AZAROSAS
y
REVERSIBLES

Mutaciones SUPRESORAS
 Categoría de las mutaciones
• AFECTAN UN CARÁCTER MORFOLÓGICO

• VARIACIONES NUTRICIONALES O
BIOQUÍMICAS

• CAMBIOS EN EL COMPORTAMIENTO

• CAMBIOS EN LA REGULACIÓN GÉNICA

• LETALES

• CONDICIONALES
 Categoría de las mutaciones

• AFECTAN UN CARÁCTER MORFOLÓGICO

 Categoría de las mutaciones

• CONDICIONALES

Mutaciones sensibles a la TEMPERATURA

CATEGORÍA DE LAS MUTACIONES
por su EFECTO en la función génica
 Mutación - EFECTO en la función génica

MUTACIÓN NULA:
función génica AUSENTE (“knockout”, deleciones)

HIPOMORFO:
mutación que REDUCE pero no elimina la función
génica

HIPERMORFO:
mutación que INCREMENTA los niveles de función
génica
 Mutación - EFECTO en la función génica

GANANCIA DE FUNCIÓN:
cambio significativo en la ACCIÓN de un gen –
cambio en la ACTIVIDAD DEL SUSTRATO

EXPRESION ECTOPICA:
expresión del gen de tipo salvaje en un NUEVO LUGAR
O TEMPO
Análisis de complementación alélica
BASES MOLECULARES
DE LAS MUTACIONES
Bases moleculares de las mutaciones

1.- SUSTITUCIÓN DE BASES

MUTACIÓN que cambia de sentido - proteína no funcional

*Mutacion silenciosa – codones sinónimos

MUTACIÓN produce un codón sin sentido
Bases moleculares de las mutaciones

2.- MUTACIONES QUE AFECTAN EL

MARCO DE LECTURA ó
“frameshift mutations”
MUTACIÓN por inserción
Mutación por delección
MUTACIÓN por cambio en el marco de lectura o
“frameship mutations”
MUTACIÓN por expansión de un repetido
CAUSAS DE LAS MUTACIONES

- MECANISMOS –
 Mecanismos
• CAMBIOS TAUTOMÉRICOS

Cambios en la manera en que las bases de

nucleotidos se aparean entre sí

Cambios espontáneos
La foma estandar keto y la rara enol de T &G difieren por un
cambio espontáneo entre moleculas C y N adyacentes
La foma estandar amino and la rara imino de A & C difieren
por un cambio espontáneo entre moleculas C y Nadyacentes
 Apareamiento NO estandar de las bases

El tautómero raro se aparea con la base alternativa

Efecto de un cambio tautomérico
 Mecanismos
• AGENTES ALQUILANTES

Cambios inducidos

•Etilmetasulfonato
•Metilmetano

Donan los grupos alquilo

(grupo metilo o etilo) a las bases
afectando el apareamiento de bases
Alquilación en la posición 6'-O de la guanina deja
solo dos sitios N para puentes-H:
O-6-eG se aparea con T

TRANSVERSION
 Mecanismos
• MUTAGÉNESIS POR DEAMINACIÓN

• Ácido nitroso

Perdida de un
grupo amino (NH2)

Nitrato de Sodio
(NaNO3) es un aditivo
común en las comidas. En
el estómago se convierte
en ácido nitroso (HNO2)
 Mecanismos
• MUTAGÉNESIS POR DEPURINACIÓN

Perdida de una base puriníca (A or G)

(o pirimidinica) intacta transversion
Forma más común de
daño en el ADN “antiguo”
 Mecanismos
• AGENTES INTERCALANTES o análogos de las bases

COLORANTES
HISTOLÓGICOS
• Bromuro de etilo
• Naranja de acridina
• Proflavina

Producen mutaciones en
el marco de lectura
 - Test de AMES -

• Compuestos químicos sean testados por su

MUTAGENICIDAD

• Como el CÁNCER está ligado al daño del ADN el

test sirve para estimar el POTENCIAL
CANCERÍGENO de un compuesto
Cepas autotroficas de Salmonella typhimurium que
requieren medio suplementado con histidina para crecer.
El test analiza la habilidad de causar REVERSION génica
que permita el crecimiento en his-
 MUTACIÓN
POR
RADIACIONES
 Mecanismos
• RADIACIONES no ionizantes o ultravioletas

Induce la creación de
dímeros de timina

T=T interrumpen la
replicacion y
causan muerte celular
Dímeros de pirimidinas (TT) se forman cuando el
ADN es expuesto a la luz ultravioleta.
T-T se revierte por fotoreactivación
Reparación de los Dímeros de Timina
 Xeroderma Pigmentosum (XP)

Enfermedad en la cual no funciona el sistema de reparación

del ADN que es dañado por luz ultravioleta
Individuos son incapaces de revertir la dimerizacion T-T
inducida por la luz visible

Resulta de una delección de 5pb en el gen para la

proteina XPAC del sistema de reparación
 Mecanismos
• RADIACIONES ionizantes, rayos γ ,X

Generan radicales libres los cuales atacan el ADN

Causan roturas de simple o doble cadena y

alteraciones en los nucleótidos

Producen roturas cromosómicas en células en

division, por eso se utiliza en el tratamiento del
cáncer (radioterapia)
Daño dependiente de la energía de la radiación
 Radiación
Ionizante

Induce la radiolisis de
H20 en radicales H+ y
OH- que a su vez
producen radicales
como superoxido
(H02) y peroxido
(H202) produciendo un
daño oxidativo dentro
de la célula
 Efectos genéticos

Oxidación de la base
guanina produce
8-oxo-7-hidro-guanine
(GO)
Radiación Ionizante
Producción de cromosomas dicéntricos
En la mitosis los centromeros se segregan juntos y
producen aneuploidia segmental
 Radiación
Ionizante
Pintoras de las esferas de
relojes de Radio, 1920s

Esferas eran pintadas con

pintura radioluminiscente
compuesta de Sulfuro de Zinc
(ZnS) mezclada con radio
(226Ra).

Ra emite partículas
alfa que se acumulaban
en la médula ósea de
las mujeres produciendo
cáncer
 Síndrome del X fragil
La forma más común a la predisposición al
retardo mental

Repetido (CGG)n upstream del

extremo 5' del gen FMR-1
Corrimiento erróneo en la recombinación produce la
acumulación de repetidos
 “Genes que saltan”
ELEMENTOS TRASPONIBLES

El genoma no es estático:
hay genes que se mueven
entre cromosomas

Barbara McClintock
identificó este fenómeno en
maíz en 1940

Premio Nobel 1983

Consecuencias citológicas y genéticas
de la disociación “DS”
El sistema Ac-D en maíz (Zea)
Tipo (clases) Replicación Ejemplos

Transposon No utilizan un Maiz: Ds/Ac element

intermediario de Drosophila: P element
ARN

Retrotransposon Usa un Levaduras: Ty

intermediario de Drosophila: Copia
ARN Humanos: Alu
Humanos: L1

El genoma de D. melanogaster contiene entre 30 y 50 familias

diferentes de elementos transponibles
Generación de nuevos alelos

El alelo white se genera por insersión

del retrotransposon copia
REPARACIÓN DEL ADN
Reparación directa
Reparación por excisión
Reparación postreplicativa
 Reparación directa
Requiere luz visible

Luz UV

Fotoliasa

Exposición en longitud onda

azul (LV) seguida UV

PRE = photoreactivation enzyme

Reparación por excisión
(de nucleótido)

NO Requiere luz visible

Sistema de enzimas
en procariotas:

Uvr
XPC
Reparación por excisión
(de base)

Sitios
apurínicos/apirimidínicos
Reparación por excisión:

Apareamiento
incorrecto

Mut
Reparación
postreplicativa