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MUTACIONES, CAUSAS Y MECANISMOS Y REPARACIÓN deL DNA. (FINAL)

MUTACIONES, CAUSAS Y MECANISMOS Y REPARACIÓN deL DNA. (FINAL)

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN

“MUTACIÓN Y REPARACIÓN DEL DNA”
Genética Molecular Grupo: 2601 Licenciatura en Bioquímica Diagnostica • García Hernández Janeth • Rodríguez Reynaud Arly Saraí • Ruiz Sánchez Víctor Hugo

Mutación
• Alteración permanente del material genético. (De Vries, 1901). • Alteración permanente en la secuencia del DNA de un organismo que se transmite por herencia a sus progenie.

CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES

(Luque, 2006)

TIPO DE • Mutaciones en la línea germinal CÉLULAS QUE • Mutación en SUFREN LA células MUTACIÓN somáticas

TIPO DE CÉLULAS QUE SUFREN LA MUTACIÓN
• Se origina en las divisiones mitóticas o meiótica de la gametogénesis, a partir de células progenitoras diploides de las gónadas. • La transmisión depende de que en la fecundación participe un gameto portador de la mutación. • La importancia de estas mutaciones depende directamente de cuál sea la función afectada. • Estas mutaciones son habitualmente acontecimientos esporádicos en la población humana

Mutaciones en la línea germinal

TIPO DE CÉLULAS QUE SUFREN LA MUTACIÓN
• Sólo se trasmiten a las células hijas en la mitosis. • Los cambios no son heredables. • Son mutaciones mayoritarias. • Se puede considerar un mosaico • Mosaicismo somático: trisomía 21.

Mutación en células somáticas

EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN

Grandes mutaciones

Mutaciones medianas

Mutaciones a pequeña escala o puntuales

EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN

Grandes mutaciones
• Ocurren por duplicaciones, pérdidas o reagrupamientos que alteran una región de millones de pares de bases. • También se llaman mutaciones cromosómicas o voluminosas.

EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN

Mutaciones medianas
•En esta mutación afectan a varios pares de bases.

EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN
Mutaciones a pequeña escala o puntuales
• Implican normalmente a un solo nucleótido. • Modificación en la secuencia del DNA. Estructura y Función proteica. • La estabilidad del cambio hace que la mutación se perpetúe en la progenie celular. • Diferencias entre individuos dentro de una población. • Altera su mensaje. • Enfermedades monogénicas. • Mutaciones en el genoma mitocondrial

MODIFICACIÓN EN LA SECUENCIA DEL DNA

Sustitución
*Transiciones y Transversiones

Deleción

Inserción

Sustitución
Cambio de una sola base o nucleótido. Transición y Transversión

(Luque, 2006)

Deleción
Consiste en la pérdida de uno o más nucleótidos de una secuencia. Común en el DNA no codificante Mutaciones pequeñas Pueden originar un cambio en el marco de lectura.

Inserción
Aparición de uno o varios nucleótidos adicionales en una secuencia.

Común en el DNA no codificante

“repetición de trinucleótidos” o “expansión de tripletes”

Sustitución, Deleción e Inserción.

(Luque, 2006)

EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE LA PROTEÍNA SINTETIZADA
• Efecto sobre la secuencia de la proteína que se sintetiza y su función • Mutaciones silenciosas y mutaciones no silenciosas

(Luque, 2006)

Mutaciones silenciosas
• También llamadas sinónimas, neutrales, asintomáticas o con sentido. • Son muy numerosas. • Se caracterizan porque no se altera la secuencia de su producto proteico. • Pasan inadvertidas. • Pueden originar polimorfismo genético.

Mutaciones no silenciosas
• Alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la secuencia proteica. • Efecto beneficioso o efecto perjudicial.

Mutaciones no silenciosas
• Mutaciones que alteran el sentido • Sustitución conservadora. • Sustitución no conservadora. • Mutaciones que cambian el marco de lectura • Mutaciones que no cambian el marco • Mutaciones con terminación prematura de la proteína • Mutaciones con terminación retrasada

Mutaciones que alteran el sentido
• Mutaciones no sinónimas, de sentido equivocado, falso o alterado. • La mayoría de las mutaciones en regiones codificantes son de este tipo en un 73% • Polimorfismo génico genera un polimorfismo proteico. • Mutaciones relevantes cuando tienen lugar en regiones génicas estructurales.

Mutaciones que alteran el sentido
Sustitución • El aminoácido es sustituido por otro con una cadena lateral conservadora químicamente similar.
• El aminoácido es sustituido por otro no similar. • Son no conservadoras casi todas las sustituciones en la 1ª o 2ª posición de un codón.

Sustitución no conservadora

Mutaciones que cambian el marco de lectura
• Consiste en que la inserción o deleción de nucleótidos. • Cambia la forma como se leen los tripletes, por lo que produce una alteración importante en la secuencia de la proteína. • Enfermedad de Tay-Sachs, el gen afectado es el que codifica la subunidad α de la enzima lisosómica hexosaminidasa A.

Mutaciones que cambian el marco de lectura

(Luque, 2006)

Mutaciones que no cambian el marco
• La inserción o deleción de 3 bp en el DNA o múltiplos de tres, no cambia el marco de lectura. • Alelos asociados con la mucoviscidosis o fibrosis quística.

Mutaciones que no cambian el marco

(Luque, 2006)

Mutaciones con terminación prematura de la proteína
• La sustitución, la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos tiene como efecto la aparición de un codón de terminación o de paro (UAA, UAG O UGA). • También llamadas mutaciones sin sentido • Son poco frecuentes, cerca del 4% • El acortamiento de la proteína afecta su estructura tridimensional, su estabilidad y su función. • Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen (cromosoma 17q).

Mutaciones con terminación prematura de la proteína

(Luque, 2006)

Mutaciones con terminación retrasada
• Provoca la aparición de un codón de terminación, también puede eliminar uno existente, sustituyéndolo por otro que codifica un aminoácido. • Se sintetiza una proteína de mayor longitud.

CAUSAS Y MECANISMOS BÁSICOS DE LAS MUTACIONES
El DNA está sometido a daños, lesiones y modificaciones. Éstas pueden ser endógenas, inducidas o exógenas. Ciertos factores influyen en la probabilidad de mutación de un gen: 1.- Tamaño génico. 2.- Tipo de secuencia de bases. 3.- Número y extensión de intrones de cada gen.

MUTACIONES ENDÓGENAS
Son mutaciones que se generan por situaciones o agentes propios del ambiente intracelular. Éstos son la mayor fuente de las mutaciones.  Incorporación de nucleótidos erróneos en la replicación. Tautomería de las bases nitrogenadas. Mutágenos endógenos.
Continuar

INCORPORACIÓN DE NUCLEÓTIDOS ERRÓNEOS EN LA REPLICACIÓN.

Imagen 1 (Pierce, 2005): Sustitución de una base.

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TAUTOMERÍA DE LAS BASES NITROGENADAS

Imagen 2 (a) y 3 (b), (Pierce, 2005): Tautomería de bases nitrogenadas.

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Error Replicado
Tipo salvaje Mutante

Imagen 4 (Pierce. 2005): Replicación

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MUTÁGENOS ENDÓGENOS

Imagen 5: (http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm#Enfermedades humanas)

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MUTACIONES ESPONTÁNEAS
Las bases de DNA pueden sufrir reacciones que transforman su identidad, de modo que si no son corregidas por los sistemas de reparación, se convierten en una mutación. Desaminación Despurinación

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DESAMINACIÓN

Imagen 6 (Luque, 2006): Desaminación oxidativa

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Imagen 7 (Luque, 2006): desaminación oxidativa (continuación) regresar

DESPURINACIÓN

Imagen 8 (Luque, 2006): hidrólisis del enlace glucosídico

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MUTACIONES EXÓGENAS
Se producen por agentes fisicoquímicos, ajenos a la célula. →Agentes químicos alquilantes. →Desaminación química →Hidroxilación. →Agentes intercalantes.

Imagen 8 (Pierce,2005): Mutágenos exógenos

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AGENTES INTERCALANTES
Naranja de acridina Proflavina Benzo[a]pireno Nitrógenos mostaza Compuesto de cisplatino Bromuro de etidio

Imagen 9 (http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm #Espontánea e inducida)

MUTACIONES POR AGENTES FÍSICOS
La energía de los rayos X y gamma, penetra los tejidos y daña el DNA. Rompen las uniones fosfodiéster del DNA.

Imagen 10 ( Pierce, 2005): dímeros de Timina

MUTACIONES DIRIGIDAS
La mutación dirigida, es un proceso por el cual se muta un gen concreto de forma que se altera su función, resulta una herramienta muy importante para entender cómo funcionan los genes.

REPARACION DEL DNA.
(Muller, 1954): corrección de daños estructurales y funcionales de DNA.

(Passarge, 2007)

Antecedentes
• El campeón reparador del DNA es la bacteria Deinococcus radiodurans.
Aislada en 1956 a partir de latas de carne, Se creía que se habían esterilizado mediante radiación. Las bacteria sobrevivieron gracias a su extrema resistencia a la radiación. D. Radiodurans es cien veces más resistente a la radiación ionizante que E. coli.

SISTEMAS ENZIMÁTICOS

(Luque, 2006)

ELIMINACIÓN DE AGENTES MUTÁGENOS

(Luque, 2006)

REVERSIÓN DIRECTA DE LA LESIÓN
• Es la forma más inmediata de reparar una mutación, la regeneración de la base dañada revirtiendo la trasformación química que ha sufrido. Este mecanismo no es factible en la mayoría de los casos, a excepción de los ejemplos siguientes:

a)REPARACIÓN DE FOTODÍMEROS

(Luque, 2006)

b)REVERSIÓN DE BASES MODIFICADAS CON GRUPOS ALQUILO

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

REPARACIÓN POR ESCISIÓN

(Luque, 2006)

ESCINUCLEASA HUMANA

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS

(Luque, 2006)

(Luque, 2006)

MECANISMOS ESPECÍFICOS DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASES

(Luque, 2006)

2 MECANISMOS EN EUCARIOTAS

(Luque, 2006)

REPARACIÓN DE APAREAMIENTOS INCORRECTOS

(Luque, 2006)

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Cooper, Hausman, 2011).

(Passarge, 2007)

Corrige errores de l a replicación.

(Passarge, 2007)

(Passarge, 2007)

RELEVANCIA MÉDICA
Las mutaciones en la reparación de genes conduce a muchas enfermedades hereditarias importantes y ciertos tipos de cáncer. (Bootsman, 2002 y Wood, 2001). • Xerodermia pigmentosa ó pigmentaria (XP). • Sindrome de Cockayne (CS). • Cancer colorrectal hereditadrio sin poliposis (HNPCC). • Ataxia-telangiectasia y anemia de Falconi.

REFERENCIAS
•Luque, J. ( 2005).”Biología Molecular e Ingeniería Genética”. Editorial Elsivier. Madrid. Tema 25. Pp.:. 343-363. •Pierce, B. ( 2005). “Genética: un enfoque conceptual”. Segunda edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Madrid. Pp.: 483-491. •Solari, J. ( 2011). “ Genética Humana: fundamentos y aplicaciones en medicina”. Cuarta edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pp.: 159-161. •Cooper, Geoffrey M., Hausman, Robert, E. (2011). “La CÉULA”. Quinta edición. Editorial MARBÁN. Madrid. España. Pp.:. 216-224. •Passarge, Eberhard, MD. (2007). Genética Texto y Atlas”. Tercera Edición. Editorial Médica Panamericana. México D.F. Pp.:. 90-91, 464. •http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm #Espontánea e inducida.

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