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Patogenia y patologa

En todas las formas de infecciones por salmonellas, los microorganismos entran x via oral y pueden producir tanto una infeccin clnica como una subclinica. Las salmonellas pueden producir 3 tipos de enfermedad, pero las formas mixtas son frecuentes.  Las fiebres intestinales ; Por ejemplo las fiebres tifoideas(S.typhi)y para tifoideas(S.paratyphi) son infecciones del hombre. Los organismos son ingeridos con alimentos o bebidas contaminados y alcanza el intestino delgado, a partir del cual penetran en el interior de las clulas plasmticas en los linfticos intestinales. Los micoorganismos viajan entonces por el ducto toraxico hasta el torrente sanguneo a partir del cual se diseminan a muchos rganos incluyendo los riones y los intestinos, donde los micoorganismos se multiplican en el tejido linfoide; tales organismos son arrojados con las heces Las lesiones mas importantes son hiperplasia y necrosis del tejido linfoide ejemplo las placas de peyer, necrosis focal en el hgado, inflamacin de la vesicula biliar y ocasionalmente de otros sitios ejemplo periostio,pulmones.  Septicemias; La invacion temprana del torrente sanguneo circulatorio sigue a la infeccin por via oral, aunque generalmente no se presenta la inavasion intestinal. Estos organismos estn ampliamente diseminados y tienden a causar supuraciones focales, abscesos, meningitis, osteomilitis, neumonas y endocarditis, especialmente en pacientes debilitados.  Gastroenteritis; tambien denominada intoxicacin alimenticia debidas a S. Enteritis los sntomas comienza despus de solamente 1 a 3 dias de incubacin, lo cual sugiere la ingestin de grandes cantidades de organismos que liberan toxina dando como resultado una irritacin local violenta de las mucosas; a pesar de ello, no se presenta invasin del torrente circulatorio, asi como tampoco la diseminacin a otros rganos. Inmunidad Las infecciones debido a ciertas salmonellas confieren cierto grado de inmudidad. Pueden presentarse reinfecciones, pero estas son amenudo benignas. Se ha purificado parcialmente un antgeno protector termolbil. Los anticuerpos circulantes a los antgenos O,H y Vi no se encuentran claramente relacionados a la inmunidad.

Ciclos infectivos en salmonella typhi

S. typhi inicia su ciclo infectivo en el hombre al ser ingerida en alimentos y aguas contaminadas. Luego de sobrevivir a los mecanismos de defensa presentes en el tracto digestivo, la bacteria atraviesa la barrera intestinal a nivel del leo, para llegar al tejido linfoide subyacente. Desde all las bacterias son fagocitadas y transportadas dentro de los macrfagos hacia los ndulos linfticos mesentricos, donde se multiplican y se diseminan al torrente sanguneo, desencadenando as la fiebre tifoidea. Una ltima fase del ciclo se llevara cabo slo en algunos individuos y consiste en el asentamiento de la bacteria en rganos como la vescula biliar, lo cual conduce al estado de portador crnico (Takeuchi, 1967; Finlay y Falkow, 1989) An cuando el ciclo infectivo de Salmonella parece bien caracterizado a nivel fisiolgico

(Takeuchi, 1967; Francis y col., 1992), no se conocen en detalle los mecanismos moleculares de este proceso. Entre las etapas claves del ciclo infectivo de S. typhi y de otras Salmonellas, destacan la invasin de clulas epiteliales y la sobrevivencia dentro de macrfagos, que le permite a la bacteria diseminarse en el sistema retculoendotelial y permanecer en l. El estudio de mutantes defectuosas en estos procesos, ha permitido descifrar poco a poco los mecanismos por los cuales la bacteria logra acceder al interior del hospedero y sobrevivir en l. Ciclo infectivo de la salmonella enteritis S. Enteritidis es una bacteria Gram negativa y el agente causal de varias enfermedades transmitidas por los alimentos en los seres humanos . Esta bacteria pertenece a la subespecie I de las especies de Salmonella enterica, cuyos miembros causan enfermedades sistmicas en animales de sangre caliente . La capacidad de S. Enteritidis para causar una enfermedad sistmica en el husped se debe a su capacidad de sobrevivir y replicarse dentro de las clulas eucariotas, especialmente dentro de las clulas epiteliales y fagocticas. Esta caracterstica de S. Enteritidis promueve el establecimiento de una enfermedad sistmica en los mamferos y las aves despus de la ingestin de alimentos contaminados o agua. Como para muchas otras enterobacterias, el genoma completo de S. enteritidis se ha secuenciado y analizado . Esa informacin ha permitido la identificacin de varias regiones genticas ausente en el genoma de otros serotipos de Salmonella, como Typhimurium. Estos grupos de genes distintivos, denominada "Regiones de la diferencia" (ROD), podran haber sido adquiridas por medio de la transferencia lateral de genes. Una de estas regiones es ROD21, una isla de patogenicidad que slo se encuentra en el cromosoma de S. Enteritidis, S. gallinarum y S. Dublin, pero ausente en otros serotipos de Salmonella que todo el genoma ha sido secuenciado. Al igual que en otras islas de patogenicidad se describe en enterobacterias, ROD21 se encuentra junto a un gen que codifica para un tRNA. Los informes anteriores han demostrado que las islas genmicas de enterobacterias situado cerca de los genes de tRNA son inestables, debido a que los impuestos especiales del cromosoma bacteriano . Por ejemplo, se ha descrito que las islas de patogenicidad SHI-1 y SRL de Shigella flexneri especial del cromosoma bacteriano en las condiciones de crecimiento en el laboratorio [10] , as como la isla de patogenicidad alta de Yersinia pseudotuberculosis [11] , [12] . EnSalmonella, informes anteriores han demostrado que el SPI7 de serovar Typhi, una isla de 133 kb genmico adyacente a un gen tRNA pheU, los impuestos especiales del cromosoma y se pierde en la baja tasa de crecimiento en condiciones de laboratorio [13] . Adems, recientemente se ha descrito que el elemento profago-como SE14 de S. enteritidis (S. enteritidis otra ROD) tambin los impuestos especiales de forma espontnea de los cromosomas en las condiciones normales de cultivo

Como para muchas otras enterobacterias, el genoma completo de S. enteritidis se ha secuenciado y analizado [2] . Esa informacin ha permitido la identificacin de varias regiones genticas ausente en el genoma de otros serotipos de Salmonella, como Typhimurium. Estos grupos de genes distintivos, denominada "Regiones de la diferencia" (ROD), podran haber sido adquiridas por medio de la transferencia lateral de genes [2] . Una de estas regiones es ROD21, una isla de patogenicidad que slo se encuentra en el cromosoma de S. Enteritidis, S. gallinarum y S. Dublin, pero ausente en otros serotipos de Salmonella que todo el genoma ha sido secuenciado [2] , [6] . Al igual que en otras islas de patogenicidad se describe en enterobacterias, ROD21 se encuentra junto a un gen que codifica para un tRNA. Los informes anteriores han demostrado que las islas genmicas de enterobacterias situado cerca de los genes de tRNA son inestables, debido a que los impuestos especiales del cromosoma bacteriano [7] - [9] . Por ejemplo, se ha descrito que las islas de patogenicidad SHI-1 y SRL de Shigella flexneri especial del cromosoma bacteriano en las condiciones de crecimiento en el laboratorio [10] , as como la isla de patogenicidad alta de Yersinia pseudotuberculosis [11] , [12] . EnSalmonella, informes anteriores han demostrado que el SPI7 de serovar Typhi, una isla de 133 kb genmico adyacente a un gen tRNA pheU, los impuestos especiales del cromosoma y se pierde en la baja tasa de crecimiento en condiciones de laboratorio [13] . Adems, recientemente se ha descrito que el elemento profago-como SE14 de S. enteritidis (S. enteritidis otra ROD) tambin los impuestos especiales de forma espontnea de los cromosomas en las condiciones normales de cultivo [14] . ROD21 es una isla de patogenicidad de Salmonella inestables que pueden especial del cromosoma bacteriano, debido a por lo menos dos eventos de recombinacin diferentes e independientes. Sin embargo, slo recombinacin especfica de sitio podra conducir a la prdida de ROD21, lo que sugiere que esta isla de patogenicidad pueden mantenerse como un elemento episomal el interior de la bacteria. De gran importancia fue la observacin de que la tasa de la escisin de ROD21 aumenta cuando S. Enteritidis se encuentra dentro de las clulas fagocticas, tales como las clulas dendrticas y los macrfagos. Estos resultados sugieren que la frecuencia de la escisin de ROD21 se puede mejorar las condiciones ambientales especficas que tienen lugar dentro de las clulas fagocticas en la respuesta al estrs oxidativo contra las bacterias intracelulares.
Islas de patogenicidad

Se han secuenciado los genomas completos de Salmonella enterica serovar Typhi CT18 (4 809 037 bp), Salmonella enterica serovar Typhimurium LT2 (4 857 000 bp) y Salmonella enterica serovar Paratyphi A cepa ATCC 9150 (4 585 229 bp) lo que ha sido de gran utilidad en estudios de epidemiologa, especificidad de hospedero y patognesis al detectar la presencia de pseudogenes, profagos funcionales, islotes de patogenicidad, islas de patogenicidad y sistemas de secrecin

97,98,111 sin embargo algunos genes requieren futuras investigaciones debido a que aun se desconoce su funcin precisa. Las islas de patogenicidad se constituyen por un grupo de genes involucrados en codificar factores especficos de virulencia, su porcentaje de G-C difiere del promedio del genoma bacteriano, se presentan repeticiones directas en sus extremos, portan genes que codifican factores de movilidad como integrasas, transposasas o secuencias de insercin y se encuentran frecuentemente insertadas en loci de tARN

Mecanismos de infeccin Una vez dentro del ambiente gastrointestinal, la bacteria es expuesta a extremas de temperatura, pH, sales biliales, enzimas digestivas y multitud de organismos competitivos que aparentemente hacen hostil el ambiente, no solamente es tolerado por la bacteria sino sirve como una seal al microbio para que este inicie la transcripcin de genes especficos para su adaptacin e interaccin con el hospedador. La Salmonella spp encuentra su camino por el tejidosubepitelial, en este lugar se multiplica e induce una respuesta inflamatoria que se caracteriza por la presencia de gran nmero de leucocitos polimorfonucleares, debido a la liberacin de interleucina-8 (IL-8). La bacteria entra en las clulas por las microvellosidades o por va de los complejos de unin entre los enterocitos, pero normalmente son encerradas por en el lmite de una vacuola de la membrana que migra a la regin basal de la clula. (5) El proceso de invasin de Salmonella es dependiente demicrofilamentos funcionales. Sin embargo la sntesis de protenas se requiere para el proceso de adhesin e invasin. La infeccin de S.typhimurium en clulas epiteliales cultivadas se acompaa por un marcado incremento en Ca2+ inorgnico. Una respuesta celular incluye fosforilacin de tirosina de un nmero de protenas del hospedador con el receptor del factor de crecimientoepidermal y la iniciacin de la seal de traduccin va que al final lleva a la activacin de la fosfolipasa A2 y produccin de metabolitos de araquidonato. (2,5)

Migracin de neutrfilos en respuesta a la invasin de Salmonella Salmonella en su paso por la submucosa deja las clulas relativamente ilesas, los organismos son transportados desde la superficie epitelial por medio de clulas o por va del complejo de unin. El primer cambio microscpico observado es una sbita degeneracin local de lamicrovellosidades que ocurre solamente cuando los organismos estn localizados en una cierta distancia crtica desde el borde de cepillo. Una vez dentro de la clula epitelial, la Salmonella tiene poca actividad citotxica, uno o ms organismos pueden ser visualizados en el lmite de la membrana. Aun los organismos no encerrados por una membrana no tienen efectos aparentemente histolgicos sobre la clula, adems en el tiempo que Salmonella ha pasado mediante y por afuera de la clula el borde de cepillo es sometido a reparacin y disminuye cualquier dao ocurrido. La proliferacin bacteriana dentro de las clulas epiteliales es muy limitada. Las bacterias tambin son capaces de pasar entre clulas epiteliales adyacentes en su migracin hacia la lmina propia, donde las bacterias son fagocitadas por neutrfilos o por macrfagos. La mayor parte de las bacterias fagocitadas por macrfagos pueden ser destruidas o multiplicarse intracelularmente y eventualmente destruir al macrfago.

S Salmonella est dentro de las clulas epiteliales o dentro de macrfagos microscpicamente parecen intactos, el ambiente dentro de las vacuolas de las clulas no es hostil para la sobrevivencia de la bacteria y su multiplicacin dentro de los macrfagos puede darse.

S. typhi tambin es capaz de invadir clulas M in vitro (Kohbata y col., 1986). Las clulas M son clulas epiteliales especializadas (membranosas), que participan en la transferencia de antgenos desde el lumen intestinal a los folculos linfoides a los cuales estn asociadas. Representan alrededor del 10% del total de clulas presentes en las placas de Peyer (Owen y Jones, 1974). En el modelo de segmentos de leo de ratn ligado, se ha visto que S. typhi y S. typhimurium son capaces de asociarse preferen-cialmente a las clulas M, pero slo S. typhimurium sera capaz de destruir estas clulas y producir un dao importante en el epitelio; S. typhi producira un dao menor en las clulas M sin alterar los enterocitos de la capa epitelial (Kohbata y col., 1986; Clark y col., 1994; Jones y col., 1994; Pascopella y col., 1995; Penheitter y col., 1997). . Uno de los hallazgos ms recientes indican que S. typhi carece de uno de los genes codificados dentro de la isla de patogenicidad de Salmonella, SPI 1, denominado avrA por la homologa que presenta con genes de avirulencia de fitopatgenos (Hardt y Galn, 1997). Este interesante resultado sugiere la posibilidad que existan mecanismos comunes entre enterobacterias y fitopatgenos en relacin a la especificidad de hospedero, mecanismo que an se desconoce para S. typhi.

Estructura antignica
Bsicamente la estructura antignica de Salmonellaes similar a la de otras enterobacterias, con dos clasesde antgenos principales presentes; antgenos O(somticos) y antgenos H (flagelares). En algunascepas se encuentra un tercer tipo como antgeno desuperficie, siendo anlogo funcionalmente a losantgenos K de otros gneros; ya que anteriormentese pens, que se relacionaba con la virulencia, steantgeno se denomin antgeno VI Antgenos O Son los antgenos de la pared bacteriana, denaturaleza polisacrida. Existen numerosos antgenosO, a pesar de ello son los factores O principales,los que sirven para caracterizar los diferentestipos antignicos, (Por ejemplo O4: grupo B, O9:grupo D). Antgenos H Son antgenos constituidos por una protena, laflagelina, cuya composicin en aminocidos esconstante para un tipo antignico determinado.Depende de dos genes estructurales, quecorresponden a la fase 1 y a la fase 2. La mayorade las cepas del gnero Salmonella pueden expresarlas dos especificidades de su antgeno H (difsicos),sin embargo, existen algunas que pueden expresarsolamente una sola, ya sea la uno la dos.(monofsicas). Antgenos k El nico de este tipo que se conoce en Salmonella esel existente en S. typhi, S. paratyphi c y S. dublin. Lapresencia de este antgeno hace imposible laaglutinacin de sueros anti O. La expresin

de estefactor depende de al menos dos genes (ViA + ViB) Deben existir ambos en la bacteria para que dicha expresin tenga lugar (Linder 1995 ) Enfermedades clnicas causadas por salmonellas Fiebres intestinales 7 a 20 dias Insidiosa Gradual, meseta tifoideo la Septicemias Variable Sbita Gastroenteritis 8-48 horas Sbita Generalmente baja en De 2 a 5 dias

Periodo de incubacin Iniciacin Fiebre

Duracin de enfermedad Sntomas gastrointestinales Hemocultivo

despus una Ascenso rpido, alta, con estado Despus temperatura agujas, sptica Varias semanas Variable A menudo constipacin tempran;mas tarde,diarrea sanguinolienta Positivo durante la primera y la segunda semana de enfermedad Positivo de tercera semana en adelante; negativo al principio de la enfermedad A menudo no hay

Nauseas, vomitos, diarrea al comienzo Positivo durante la negativo fiebre alta Solo ocasionalmente positivo es positivo

Coprocultivo

No siempre ocurre la diarrea, pero generalmente hay ulceracin. S. typhi se multiplica en el epitelio de la submucosa, despus de lo cual entra el torrente circulatorio y se disemina por el cuerpo. La multiplicacin ocurre otra vez en el bazo y en el hgado, para que despus la bacteria sea liberada en grandes cantidades al torrente sanguneo. Esta septicemia o invasin generalizada puede confirmarse por el cultivo de la bacteria de la sangre, lo cual refleja una bacteremia. Este estadio de la infeccin, que puede durar 2 a 3 semanas, se caracteriza por una tos seca, fiebre alta, e intenso dolor de cabeza. La fiebre puede ser cclica, es decir, la temperatura puede incrementarse por las tardes, acompaada de escalofros, convulsiones y delirio. De hecho, el nombre de la enfermedad proviene del griego typhus, o neblina o humo , que probablemente se us para describir enfermedades febriles que causan alteraciones mentales. Desenlaces fatales por tifoidea ocurren primordialmente por la ruptura de bazo, ocurriendo un choque sptico ocasionado por el LPS, que estimula la liberacin de agentes mediadores de la respuesta inmune como las citocinas. Alternativamente, el 10% de los individuos afectados pueden desarrollar el sndrome de portador sano, excretando continuamente las bacterias del bazo. La hepatitis por S. typhi ha sido documentada.

Sin embargo, no se cuenta con informacin suficiente para describir en detalle los nichos de sobrevivencia y multiplicacin de la bacteria en el humano, excepto que se considera que invade clulas epiteliales del intestino y, adems, se han aislado macrfagos hospedantes de la bacteria.
Tratamiento En el tratamiento no se emplean sueros especficos. Muchos agentes antimicrobianos tienen efecto sobre las salmonellas; el cloranfenicol y la ampicilina son los antibiticos mas efectivos clnicamente en la supresin de la enfermedad aunque no necesariamente en la erradicacin de los organismos, lo cual sigue siendo una funcin del proceso inmunitario. En los casos leves y moderados, la administracin de antibiticos no parece que acorte la duracin de la enfermedad y se ha observado que incluso puede prolongar el periodo de eliminacin. La resistencia a multiples drogas transmitida genticamente por un factor de transferencia de resistencia de tipo episoma, comunentre las bacterias entricas, juega un papel importante en el incremento de los problemas del tratamiento de las infecciones por salmonella.

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