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CAPÍTULO
■■ Familia Orthomyxoviridae
■■ Familia Paramyxoviridae
■■ Familia Togaviridae
A B
HA (hemaglutinina)
RNA/proteínas
(ribonucleoproteínas)
M2
Envoltura lipídica
M1
NA (neuraminidasa) (proteínas de la matriz)
RNA-polimerasa
Virión
+ +
2
+
Célula +
3 PF
RNA (ribonucleoproteina)
Fusión
Proteína M1 (matriz) 4
Receptor
Recuadro 32‑1
El virus de la gripe A / H5N1
En la primavera de 1997, un niño murió en Hong Kong por una nes en este territorio. Tras la unión del virus al receptor de la
gripe causada por la cepa A / Hong Kong / 258 / 1997 (H5N1). Hasta membrana celular, es endocitado en una vacuola. En ella el pH
ese momento el subtipo H5N1 se había considerado que estaba desciende progresivamente y en primer lugar se activan las pro‑
confinado exclusivamente en las aves. En Hong Kong, a finales de teínas M2 que actúan como canal iónico induciendo la entrada
ese año el virus causó enfermedad a 18 personas, en el contexto de protones al interior del virus que disocian la unión entre las
de una gran epidemia que afectaba a los pollos a partir de los proteínas de la matriz y las ribonucleoproteínas por lo que estas
que se infectaron las personas afectadas. No existían antecedentes quedan libres. Al continuar bajando el pH en el interior de la
conocidos del paso de un virus de la gripe de las aves al hombre vacuola, se producen cambios conformacionales en la hemaglu‑
sin pasar primero por el cerdo. La enfermedad fue muy grave, tinina y el fragmento H2 actúa como péptido de fusión uniendo
la mortalidad alcanzó el 33 % (6 de 18 personas), muy superior a la envoltura del virus con la membrana de la vacuola, saliendo
la de la «gripe española» que fue del 4 % y que había sido consi‑ las ribonucleoproteínas al citoplasma las cuales posteriormente
derada como la pandemia conocida más mortífera de la historia. penetraran al núcleo para replicarse (Figura 32‑3).
La unión de la hemaglutinina (HA) con los residuos de ácido En los virus humanos de la gripe solo la proteasa de las
siálico de las glucoproteínas de las células de la mucosa respira‑ células del aparato respiratorio son capaces de actuar sobre la
toria, que actúan como receptores, constituye la primera etapa hemaglutinina. Sin embargo, la H5 del virus de Hong Kong de
del proceso infectivo. Las variantes de HA (H1, H3, H5, etc.) tie‑ 1997 podría ser hidrolizada por otras proteasas afectando por
nen diferente susceptibilidad a las proteasas producidas en las tanto no solo al aparato respiratorio, sino también a células de
diferentes mucosas. Estas proteasas actúan sobre la HA produ‑ los vasos sanguíneos, del corazón y del cerebro.
ciendo el paso del monómero H0 a al dímero funcionalmente La cepa H5N1 que causó la epidemia en los pollos no tiene
activo H1:H2 que permite la unión al ácido siálico y la posterior capacidad para pasar de persona a persona y los pacientes la
penetración a las células del aparto respiratorio o a las de otros adquirieron directamente de las aves; pero si se produjera una
epitelios mucosos cuando en ellos hay proteasa activas para la recombinación con genes de cepas adaptadas a los seres hu‑
HA. Las HA humanas (H1, H3) solo son susceptibles a las pro‑ manos, que permitieran la transmisibilidad interpersonal, los
teasas del aparato respiratorio por lo que solo causan infeccio‑ efectos podrían ser devastadores.
enzimas, donde se produce la síntesis de los RNA men‑ en mutaciones puntuales del RNA en los segmentos
sajeros y, consecuentemente, la formación de las proteí‑ que codifican la HA y la NA.
nas estructurales y enzimáticas en los ribosomas. En el 2. Cambios antigénicos (shift), que se producen solo
núcleo se produce la replicación de los diferentes frag‑ en los virus del tipo A, y son grandes cambios basa‑
mentos del genoma vírico, que se recubren de las nucleo‑ dos en la recombinación entre dos virus de exten‑
proteínas para después salir al citoplasma y envolverse sos segmentos o incluso de fragmentos enteros del
con la membrana celular en la que se ha depositado la genoma que pueden codificar una proteína, como
proteína de la matriz, e insertado la M2, la NA y la HA. la hemaglutinina.
Por tanto, los virus de la gripe se replican en el nú‑
Aunque muchas especies animales como los cerdos,
cleo de la célula infectada, a diferencia de la mayoría de
los caballos, los pollos y el hombre albergan sus propios
los virus RNA que lo hacen en el citoplasma.
subtipos HA y NA; existen evidencias de que las aves
La nomenclatura de las diferentes cepas de los virus
acuáticas son el reservorio de todas las variantes HA y
de la gripe incluye la especie A, B, C (también deno‑
NA de los virus de la gripe.
minada tipo), el lugar en que fue aislado, el número de
El hombre es un reservorio de las variantes antigé‑
laboratorio, el año del aislamiento y el subtipo de HA
nicas, H1N1, H2N2 y H3N2, circulando en la actualidad
y NA. Por ejemplo, A / New Caledonia / 20 / 1999 (H1N1).
la H3N2 y la H1N1.
Si el virus no es de origen humano se hace constar el
Los cerdos, además de las variantes propias pueden
animal del que se ha aislado. En los virus del tipo B y
infectarse por el amplio abanico de variantes aviares y
C no se considera el subtipo; por ejemplo, B / Malay‑
por las humanas, pudiéndose producir, cuando están in‑
sia / 2506 / 2004. Esta forma de anotación permite identi‑
fectados simultáneamente por dos variantes diferentes,
ficar con precisión la variante antigénica del virus.
una recombinación genética (shift) que da lugar a una
nueva variante que puede alcanzar al hombre causan‑
Variaciones antigénicas. Los virus de la gripe, especialmen‑
do infecciones que pueden ser muy graves y de posible
te el virus de la gripe A, muestra cambios en la antige‑
expansión mundial (pandemia) debido a la ausencia de
nicidad de sus glucoproteínas HA y NA; esta propiedad
anticuerpos protectores en la población. Por ejemplo, si
contribuye a su capacidad para causar epidemias y pan‑
un virus de la gripe A de origen humano y otro de ori‑
demias a nivel mundial como consecuencia de que la po‑
gen aviar infectan la misma célula en las vías respirato‑
blación no posee anticuerpos frente a las nuevas varian‑
rias de un cerdo, puede producirse un reordenamien‑
tes antigénicas. Existen dos tipos de cambios antigénicos:
to génico y aparecer una nueva variante del virus de la
1. Derivas antigénicas (drift), que se dan en los tres tipos gripe A humano portando la hemaglutinina del virus
de virus (A, B, C) que son cambios menores basados aviar (Figura 32‑4 y Recuadro 32‑1).
Microbiología y parasitología médicas. Prats. ©2013. Editorial Médica Panamericana
Tabla 32‑1
Pandemias causadas por virus de la gripe A
Nombre Año Variantes de HA y NA
«Gripe española» 1918‑57 H1N1
«Gripe asiática» 1957‑68 H2N2
«Gripe de Hong Kong» 1968 H3N2
Gripe de 1977 1977 H1N1 a
Virus aviar Virus humano Pandemia de 2009 2009 H1N1 b
a
En 1977 se reintroduce la variante H1N1 que cocircula con la H3N2.
En 2009 se produce la difusión mundial de una cepa H1N1 diferente de
b
Epidemiología. Los virus de la gripe se multiplican en el Diagnóstico. Como se acaba de señalar, el cuadro clí‑
epitelio respiratorio, desde donde se transmiten por go‑ nico de la gripe se observa en muchos otros procesos
titas de saliva a otras personas. El período de incuba‑ de etiología infecciosa; es por tanto característico, pero
ción oscila entre 1 y 4 días. La transmisibilidad es ele‑ poco específico. A pesar de que la mayoría de los diag‑
vada durante los primeros 3 a 5 días de la enfermedad, nósticos de gripe se establecen por el cuadro clínico,
aunque puede ser más prolongada. que adquiere mayor especificidad cuando se está en
La gripe aparece principalmente en los meses de in‑ período epidémico, cuando se requiere un diagnóstico
vierno. El virus de la gripe A causa epidemias a nivel etiológico preciso deben utilizarse diferentes pruebas
mundial (pandemias); el virus de la gripe B causa epi‑ microbiológicas.
demias importantes y el virus de la gripe C causa in‑ Los virus pueden detectarse en aspirados nasofarín‑
fecciones respiratorias leves, pero no causa epidemias. geos por pruebas rápidas de detección de antígeno (in‑
Las pandemias causadas por el virus de la gripe A munofluorescencia, inmunocromatografía, EIA).
se producen aproximadamente cada 10‑20 años, pero Las pruebas de amplificación genómica detectan frag‑
prácticamente cada año ocurren epidemias importantes mentos específicos del genoma que permiten determinar
causadas por este virus en varios países. Son histórica‑ el tipo (A, B) y subtipo (H, N) del virus. Estas pruebas
mente reconocidas las pandemias de la «gripe española», también pueden considerarse rápidas. La razón del uso
la «gripe asiática» y la «gripe de Hong Kong» (Tabla 32‑1). de pruebas rápidas, aparte de permitir aislar el paciente
Ya se ha señalado que las epidemias y pandemias se si es pertinente, es que el tratamiento con inhibidores de
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Recuadro 32‑2
Vigilancia epidemiológica de la gripe
Los virus de la gripe se hallan en constante evolución. La varia‑ en cada brote epidémico anual y cual es su circulación a esca‑
bilidad genética es determinante en aspectos tan importantes la mundial. Una clave para contestar a estas preguntas es si las
como la especificidad de los virus para infectar una determina‑ epidemias están causadas por virus que persisten a baja intensi‑
da especie animal, la capacidad de transmisión, la virulencia, la dad, una vez finalizado el brote epidémico o si son reintroduci‑
resistencia a los antivíricos y la eficacia vacunal. De especial rele‑ dos desde otras zonas del mundo y en este caso de cuales. Estu‑
vancia es la existencia de evolución vírica en ausencia de presión dios recientes de los Centers for Diseases Control and Prevention
selectiva ambiental, como se demostró en el año 2008 con los (CDC) de los Estados Unidos apuntan a la posibilidad de que los
virus de la gripe estacional A / H1N1. En un período de dos años brotes anuales de gripe estén causados por virus reintroducidos
pasaron a ser resistentes al oseltamivir, desplazando en su totali‑ desde el Este y Sudeste Asiático, donde los virus circulan cons‑
dad a las cepas sensibles, en ausencia de presión farmacológica. tantemente debido a la superposición de brotes epidémicos. Las
El reconocimiento de la variabilidad vírica, después del ais‑ nuevas variantes se distribuirían en primer lugar a Oceanía, Amé‑
lamiento del primer virus de la gripe humana en el año 1933, rica del Norte y Europa y posteriormente a América del Sur. Las
llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a establecer importantes conexiones, en términos de viajes y comercio, con
una red internacional de laboratorios para la vigilancia de los las áreas asiáticas, condicionarían este ciclo temporal. Estos virus
virus de la gripe (Global Influenza Surveillance Network, GISN), serían finalistas, es decir, no volverían a sus áreas de origen. Por
que abarca a más de 100 países y genera información semanal tanto, no contribuirían a la evolución vírica a largo plazo. Dicho
a lo largo de todo el año. Los principales objetivos del GISN de otra manera, todo aquello que no tuviera lugar en el Este y
son monitorizar la evolución de los antígenos víricos, detectar Sudeste Asiático tendría poco interés evolutivamente hablando.
precozmente la aparición de virus pandémicos o con potencial Finalmente, la variabilidad genética determina la circulación
pandémico y el desarrollo de resistencias a los antivíricos, así paralela de un número importante de variantes de los virus de
como determinar la composición anual de las vacunas. la gripe a nivel humano y animal. Tan solo a través del estudio
Sin embargo, el momento, el lugar de aparición, los me‑ de todas las variantes, no tan solo de las mayoritarias o de las
canismos de adquisición del potencial pandémico y las carac‑ poblaciones consenso, utilizando las nuevas tecnologías como
terísticas patogénicas de las nuevas variantes víricas son im‑ la secuenciación masiva, se podrá llegar a tener una mejor com‑
posibles de predecir por el GISN, debido en gran medida al presión de las complejas dinámicas que se establecen entre las
conocimiento limitado de los aspectos más básicos de la eco‑ diferentes poblaciones víricas y conocer mejor las presiones
logía y biología de los virus de la gripe. En este sentido, la ob‑ selectivas que determinan la evolución de los virus, pudiendo
tención de factores de predicción tan solo será posible a tra‑ llegar, incluso, a predecir que virus será causante del próximo
vés del establecimiento de una estrecha colaboración entre la brote estacional o pandemia.
vigilancia virológica humana y animal, algo que todavía no ha
sido posible en la actualidad. Profs. Tomás Pumarola y Mª Teresa Jiménez de Anta
Uno de los principales interrogantes, en el momento de rea‑ Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Clínic,
lizar predicciones, es el origen de los virus de la gripe estacional Universidad de Barcelona
la neuraminidasa, para que sea eficaz debe iniciarse den‑ Para que sean eficaces deben administrarse en las pri‑
tro de las 48 h posteriores a la aparición de los síntomas. meras 48 h desde el inicio del cuadro. Estudios clínicos
Los virus de la gripe pueden aislarse en cultivo ce‑ han demostrado que estos nuevos fármacos reducen los
lular en la línea MDCK de riñón de perro. síntomas de 1 a 2 días. A diferencia de la amantadina
La gripe también puede diagnosticarse mediante de‑ o rimantadina, no son comunes las cepas del virus de
tección de anticuerpos en el suero del paciente (sero‑ la gripe resistentes al zanamivir, pero si al oseltamivir.
conversión). El principal modo de prevención de la gripe es la
vacuna, que contiene dos cepas circulantes del virus A
Tratamiento y prevención. La amantadina y su derivado y una del B; que se reformula cada año para que con‑
la rimantadina son inhibidores de la proteína M2, que tenga las cepas antigénicas circulantes.
funciona como canal iónico por lo que no se produce
la salida de las nucleocápsides de la vacuola fagocítica
al citoplasma (Figura 32‑3). Se utilizan principalmente Familia Paramyxoviridae
para la prevención de la gripe A en personas mayores,
no inmunizadas, y otras personas con riesgo de infec‑ La familia Paramyxoviridae contiene seis géneros de
ción, en particular inmunodeprimidos. La amantadina virus patógenos humanos destacables. El virus respira‑
y la rimantadina no son activas frente al virus B, su efi‑ torio sincitial y los virus parainfluenza causan infeccio‑
cacia es baja y la resistencia muy elevada, actualmen‑ nes respiratorias que oscilan desde un cuadro leve de
te la mayoría de las cepas circulantes son resistentes resfriado común hasta cuadros gripales graves cuando
a la amantadina. afectan a niños y ancianos. El metaneumovirus, descu‑
Los inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir y bierto más recientemente, también es un agente causal
oseltamivir) también se utilizan para el tratamiento de de infección respiratoria. El virus del sarampión es el
la gripe y actúan inhibiendo la liberación del virus de arquetipo de los virus causantes de enfermedades exan‑
las células infectadas. Son activos frente al virus A y B. temáticas. El virus de la parotiditis produce un cuadro
Microbiología y parasitología médicas. Prats. ©2013. Editorial Médica Panamericana
M
Epidemiología. La transmisión se produce por gotitas res‑
RNA-pol piratorias y por contacto de las manos contaminadas con
la nariz y la boca. Causa epidemias durante los meses
fríos del año. También da lugar a epidemias de infeccio‑
nes respiratorias en niños hospitalizados.
cientes inmunodeprimidos es especialmente grave y la Diagnóstico. La muestra clínica para estudiar es el aspi‑
eliminación del virus es muy prolongada. rado nasofaríngeo y alternativamente el escobillonado
La gravedad de la infección podría estar en relación nasofaríngeo o faríngeo.
con una predisposición genética. Además el virus es un El diagnóstico se efectúa por detección de antígeno
mal inductor de interferón. (IFI, EIA). El diagnóstico genético por amplificación (PCR
Muchas personas inmunocompetentes tienen múlti‑ previa retrotranscripción) se está introduciendo progre‑
ples infecciones causadas por el VRS, lo que indica que sivamente. El cultivo es poco utilizado.
la inmunidad es incompleta.
Los virus parainfluenza se han segregado en dos géneros Clínica. El período de incubación es de 10‑14 días. La clí‑
diferentes (Tabla 32‑2). Los de interés en patología humana nica se inicia con una fase prodrómica caracterizada por
corresponden a cuatro tipos serológicos 1, 2, 3, 4 (4a y 4b) fiebre, conjuntivitis con fotofobia, rinorrea y tos. Unos
que se diferencian por su antigenicidad y patogenicidad. pocos días después aparece un exantema maculopapular
Son virus de distribución universal. Se transmiten por en la cara que avanza hacia el cuerpo y las extremida‑
vía aérea mediante gotitas respiratorias y causan con fre‑ des, afectando las palmas de las manos y las plantas de
cuencia infecciones respiratorias en los niños. los pies. Las manchas de Koplik son pequeñas lesiones
El cuadro clínico es variable como en todos los virus que se localizan en la mucosa bucal, son rojas, brillan‑
respiratorios, oscilando desde un resfriado común a una tes con un punto central blanco y son patognomónicas
neumonía, pero no causan viremia. de la enfermedad (v. Figura 5‑6 y 32‑6).
En niños los serotipos 1 y 2 pueden causar laringi‑ La otitis media bacteriana es bastante común. Además,
tis, crup (laringotraqueítis aguda fibrinosa obstructiva) se puede producir tanto neumonía primaria, causada por
o bronquiolitis. El serotipo 3 causa con más frecuencia el propio virus, como neumonía bacteriana secundaria.
neumonía. En los adultos producen una enfermedad más En ocasiones las complicaciones del sarampión pue‑
benigna predominando el cuadro del resfriado común. den ser graves. Se produce encefalitis posinfecciosa en
El serotipo 4 es prácticamente avirulento, causando in‑ 1 por 1.000 casos con una tasa de mortalidad del 10 % y
fecciones extraordinariamente benignas. causa secuelas permanentes, como sordera o retraso men‑
Las reinfecciones, incluso por el mismo serotipo, son tal en un 40 % de los casos. La patogenia de este proce‑
relativamente frecuentes, pero mucho más benignas. so es inmunitaria. La panencefalitis esclerosante subagu‑
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Virus de la parotiditis
Familia Togaviridae
Virus de la rubéola
Aspectos de interés
■■ ¿Cómo se producen los cambios de la HA y NA ■■ ¿Qué diferencia hay en la patogenia de la infec‑
del virus de la gripe? ¿Qué importancia tiene en ción por los virus de la gripe, respiratorio sincitial
ellas el hecho de tratarse de un virus con el geno‑ y parainfluenza versus los virus del sarampión y
ma segmentado? la parotiditis?
■■ ¿Cuál es el papel de los cerdos en los procesos de ■■ En el sarampión se puede producir una neumonía
variación antigénica del virus de la gripe A? primaria, es decir causada por el propio virus, o
■■ La proteína M2 es una proteína que se localiza secundaria causada por bacterias como el neumo‑
en la envoltura del virus de la gripe. Actúa como coco, el estafilococo u otros. La neumonía es una
un canal iónico acidificando el interior del virión complicación grave de la enfermedad, pero recuer‑
y facilitando la salida de la nucleocápside al cito‑ das ¿cuál es la complicación más grave, que cuan‑
do se produce comporta una mortalidad del 10 %?
plasma, que pasará al núcleo para iniciar la re‑
plicación. ■■ Hay unas lesiones patognomónicas del sarampión.
■■
¿Cuál es su localización y su aspecto?
M2 es la diana de un antivírico. ¿Recuerdas cuál?
¿Cuáles son las dianas de otros antivíricos antigri‑ ■■ Una de las complicaciones de la parotiditis es la
pales? Puedes consultar el capítulo 28. meningitis urliana. ¿Recuerdas qué pronóstico tiene
esta complicación cuando se da en niños sanos?
■■ Si en un niño se sospecha una gripe sin afectación
pulmonar ¿qué muestra clínica tomaría para efec‑ ■■ ¿Cómo se determina si una persona ha pasado la
tuar el diagnóstico directo (detección de antígeno, rubéola en algún momento de su vida?
cultivo, PCR)? ¿Y si se tratara de una neumonía pri‑ ■■ ¿Cómo se diagnostica la infección congénita cau‑
maria de la que se sospecha que su etiología es el sada por el virus de la rubéola en un feto?, ¿y en
virus respiratorio sincitial? un recién nacido?