LENGUAJE QUE PERMITE ENTENDER LA MOLECULA, LA EMPRESA CREADORA FUE

A MEDIDA QUE AUMENTA EL PESO MOLECULAR AUMENT AL COMPLEJIDAD DEL DAYLIGHT

NOMBRE.

DIFICULTAD PARA LEER POR UNA COMPUTADORA

TEORIA DE GRAFOS PERMITE LA DESCOMPOSICIN DE LA MOLECULA MEDIANTE LOS HIDROGENOS SE OMITEN.
ECUACIONES MATEMATICAS, PARA ELABORACIOND DE UNA LINEA

SMILES CANONICO, ASEGURA QUE UNA ANOTACION ESTANDARIZADA, BASE DE DATOS ASUMEN ENLACES SENCILLOS
PERMITEL LA UNIFORMIDAD DE LA BUSQUEDA.

LOS ATOMOS DE C, en sistmas de anillos. Se escriben en con letras minúsculas

E disposición trans---- /

Zeta----
 InChI

In house—bases compradas

Web—gratis
Indicado por capas

Finalidad de los códigos inchi, es código, para que la maquinia lo lea,

Inchikey, versión mas corta, gooogleable

 Chemspider

Gratis

Solo smiles molinspiration

 CPK MODELO EN ESFERAS

Modulo bioactivo >1, presenta la mayor posibilidad

<0, no afinidad Ki : CONSTANTE DE AFINIDAD

IC50 : INHIBION DE ENZIMA

AutoDock es un conjunto de herramientas de acoplamiento

automatizadas. Está diseñada para predecir cómo las pequeñas

moléculas, como los sustratos o los candidatos a fármacos, se unen a

un receptor de una estructura tridimensional conocida.

AutoDock 4 consiste en realidad en dos programas principales:

autodock realiza el acoplamiento del ligando a un conjunto de

cuadrículas que describen la proteína objetivo; autogrid precalcula

estas cuadrículas.

MENOR COSTO, NO SUSTITUYE LA EXPERIMITENACION , PERMITE SUGERIR MPDO

BASADO EN EL RECPTOR: CRISTOLOGRAFIA DE RAYOS X. NMR ( FLEXIBLES)

A MENOR VIRTUAL, MAYOR AFINIDAD AL RECPTOR PREFERIBLE < -7,5 KJ/MOL

1. ¿Qué utilidad clínica pueden tener compuestos activos frente a alguna de
estasenzimas, o incluso ambas?
La utilidad clínica más relacionada sería, intentar controlar y disminuir la cantidad de
azúcar en sangre, factor esencial para los pacientes con diabetes; Otra posible aplicación
sería en células neoplásicas al intentar disminuir la fuentes de energía la célula tendrá
que utilizar otros mecanismos de energía, que pueden ser inhibidos por otros fármacos,
también puede estar involucrado en disminuir la producción de ácidos grasos de cadena
corta, como por ejemplo el butirato, propionato y el acetato.
2. En la página https://www.rcsb.org/ hay múltiples estructuras obtenidas para una
misma proteína, de forma resumida, enuncie algunos factores o parámetros debo
tener en cuenta para la selección de la proteína de trabajo (explicar
a) Conocimiento previo o completo de la estructura trabajar
i) Elucidación de estructura :
1) RMN O DIFRACCIÓN DE RAYOS X .
ii) Caracterización fisicoquímica y farmacologica de los ligandos endógenos o
exógenos.
iii) Conocimiento del dominio catalítico, sitio de unión, sitio activo, presencia
de Cofactores u otros oligoelementos
iv) Conocer la interacción ligando-diana farmacológica por ejemplo si es
inotrópico o metabotrópico.
v) Conocer y relacionar el dominio catalítico entre las familias del blanco
farmacológico, así poder abrir el panorama de investigación dado que si no
conocemos lo anterior mencionado es posible que una proteína de la misma
familia tenga el dominio catalítico con un sitio activo muy similar que ya
haya sido estudiado.
b) Caracterización estructural, clasificación, metodología de experimentación
c) Descripción de estructura 3D, junto con los ligandos endógenos e inhibidores,
d) Revisión de la literatura previa.
3. Para validar el protocolo/parámetros de docking o acoplamiento a utilizar en el
virtual screening; de forma resumida, se hizo lo siguiente: Se obtuvo el archivo en PDB
de la alfa-amilasa unido a la acarbosa. Se realizó la extracción del ligando (acarbosa) y
ambos fueron guardados en archivos PDB separados. Luego, bajo diferentes
condiciones (que llamaremos 1, 2, y
3)que incluyen variables en preparación de la macromolecula y del ligando,
así como elección de parametros del grid y docking, finalmente se corrió el
acoplamiento. los resultados obtenidos fueron:
a. ¿Qué nombre recibe el procedimiento realizado y que utilidad tiene?
a) Método acoplado de autodock
b. ¿Qué condiciones de trabajo de las enunciadas elegiría para realizar el cribado virtual
(VS)? Explique brevemente.
Se sabe que una energía de unión menor de -7, o -8 presenta buenos resultados, y que
mientras el valor de RMSD se acerque más al 0 los resultados serán mejores, de esta
manera las condiciones más adecuadas para realizar el cribado virtual serían las
condiciones 2.
c. La acarbosa se usa en terapéutica en medicamentos y es inhibidor de estas enzimas,
¿es totalmente necesario que el ligando cristalográfico de la estructura del Protein
Data Bank (PDB) de la proteína sea un fármaco? (si o no) Explique brevemente.
No, como ligando cristalográfico también puede ser empleado el ligando endógeno
4. Después de realizar el virtual screening con 3 programas: Autodock Vina, Autodock,
Glide XP. (supongamos que utilizan el mismo sistema de puntuación para la energía de
unión, aunque no sea así). Se toma una muestra de los resultados:
a. Según la información proporcionada: ¿cuál de los compuestos es un mejor hit
computacional y por qué?
El MolB ya que en cada uno de los programas empleados presenta buenas energías de
unión, recordemos que una energía de unión óptima es menor de -7 o -8.
b. ¿Qué información adicional sería de utilidad para tener un mejor juicio
en esta elección?
El Root Mean Square Deviation (RMSD), y las condiciones empleadas para cada uno de
los programas.
c. Si tuviera que elegir 2 compuestos de estos para pasar a ensayos in-
vitro ¿cuáles elegiría y por qué?
Suponiendo que se emplean los mismos sistemas de puntuación para la energía de
unión: B y E, ya que sus valores son cercanos a -7 o -8.
5. Se muestra a continuación la estructura química de la acarbosa y su representación
en el sitio activo de la alfa-amilasa, y resultados del acoplamiento y experimental de
algunos compuestos que pasaron a ensayos in-vitro. BE: es la energía de unión del
ligando con la enzima AA: son los aminoácidos con los que el ligando mostró
interacción al realizar el acoplamiento. IC50: es la cantidad del compuesto necesaria
para inhibir en un 50% la actividad de una enzima.
a. Que semejanzas y diferencias tiene la acarbosa en su estructura,con respecto a los
ligandos naturales (polisacáridos y oligosacáridos) de las enzimas mencionadas en este
taller.
Las diferencias radican: en la unión entre la cadena de azúcares y un anillo insaturado
que se unen entre sí por un enlace amino, el cual puede llegar a dificultar la liberación
de los azúcares o monómeros de la estructura; Mientras que los ligandos endógenos son
polímeros conformados por unidades monoméricas de glucosa unidas entre sí por
enlaces α-O- glicosídicos (α1,4 y α1,6); En cuanto a las semejanzas ambas moléculas
interaccionan con el sitio catalítico (Asp197, Glu233 y Asp300) esenciales para la función
catalítica de la enzima y ambos poseen azúcares en su estructura
b. Según lo mencionado inicialmente, ¿Por qué estas enzimas son inhibidas por la
acarbosa, y esta misma no se convierte su sustrato y es hidrolizada?
La razón por la cual la acarbosa no se hidroliza es porque al poseer un grupo que no es
un azúcar puede generar dificultades a la hora de ser reconocida la molécula y por lo
tanto la enzima no es capaz de hidrolizar al fármaco
c. Según los resultados mostrados, cual de los compuestos tiene mas potencial para ser
un lead.
El compuesto Z: Éste interactúa con los tres aminoácidos involucrados en la actividad
(Asp197, Glu233 y Asp300), IC50 es bajo, por lo tanto el compuesto es efectivo; puede
generar la actividad a bajas concentraciones, y la energía de unión es de -6, a pesar de
que no entra en el intervalo más adecuado hay que tener en cuenta que la energía de
unión puede depender de el programa empleado o las condiciones empleadas para la
realización del docking.
d. Si tuviera que elegir 2 compuestos para realizar ensayos in-vivo con ratones, ¿cuáles
serían y por qué?
Adicionalmente del compuesto Z, también puede ser empleado el compuesto Y, ya que
éste posee una buena energía de unión y un valor bajo de IC50.
e. El screening fue realizado con una base de datos donde se encontraban algunos
compuestos de origen natural; varios de los mejores resultados in-silico e in-vivo
fueron compuestos polifenoles, como flavonoides, xantonas y antraquinonas, explique
este hallazgo.
Todos estos tipos de compuestos pueden estar glicosilados, por lo tanto, pueden llegar
a formar estructuras similares a la acarbosa con una porción que la alfa-amilasa no sería
capaz de reconocer (región como flavonoides, ácido gálico, las antraquinonas etc) y otra
que sí podría ser reconocida correspondiente a los azúcares, de esta manera estas
estructuras pueden llegar a ser similares a la acarbosa y por lo tanto generar una
respuesta terapéutica similar.