FLAVONOIDES NATURALES: CLASIFICACIÓN, FUNCIÓN POTENCIAL Y

APLICACIÓN DE ANÁLOGOS DE FLAVONOIDES.

Hoy en día, se supone que los flavonoides naturales que se producen en frutas y alimentos
derivados de plantas son relevantes, no solo por propiedades organolépticas o razones tecnológicas,
sino también por sus posibles efectos de promoción de la salud, como lo sugieren los estudios
experimentales y epidemiológicos disponibles. Este gran grupo de componentes de plantas fenólicas
se puede dividir en varias clases: flavanoles, flavanonas, flavonoles, isoflavonas, flavonas y
antocianinas dependiendo de las diferencias en sus estructuras. Los efectos biológicos beneficiosos
también se atribuyen a los análogos de flavonoides y sus complejos metálicos. Estos compuestos se
caracterizan por sus propiedades antioxidantes, farmacológicas, antiinflamatorias, antialérgicas,
antivirales, anticancerígenas, terapéuticas y citotóxicas. Además, poseen una amplia gama de
aplicaciones que incluyen varios campos de la industria.
1. INTRODUCCIÓN
Durante muchos años, se presta cada vez más atención a la presencia de compuestos bioactivos en
la dieta que afectan favorablemente al cuerpo humano [1]. Las sustancias biológicamente activas
contenidas en los alimentos reducen considerablemente el riesgo de enfermedades del estilo de vida
(diabetes, arteriosclerosis, cataratas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson) [2]. Estas
sustancias incluyen compuestos polifenólicos, que se caracterizan por una alta actividad antioxidante
y, por lo tanto, antivirales, antiinflamatorios y anticancerígenos [3]. Los polifenoles son sustancias
que se encuentran comúnmente en las plantas y pertenecen a los elementos básicos de la dieta.
Uno de los grupos más famosos de polifenoles son los flavonoides [4, 5]. Estos compuestos se
acumulan principalmente en las partes comestibles de las plantas, particularmente en frutas y
verduras. Los flavonoides son responsables del color rojo y azul oscuro de las bayas, así como de
los cítricos de color naranja y amarillo. En el cuerpo humano juegan un papel similar al de las
vitaminas [6, 7].
Los flavonoides con actividad biológica a menudo se llaman bioflavonoides. Poseen la capacidad de
capturar radicales superóxido, hidroxilo y lípidos [8]. Los flavonoides tienen una larga historia de uso
medicinal, principalmente para apoyar la función saludable de los capilares y los vasos sanguíneos.
Se comercializan como remedios antiinflamatorios y antiespasmódicos [9]. Además, los análogos de
flavonoides y sus complejos metálicos juegan un papel importante en la agricultura, la química
industrial y farmacéutica [10].
Los flavonoides se dividen en varios subgrupos, y es importante y debe mencionarse que las
propiedades biológicas y químicas de los flavonoides que pertenecen a diferentes subgrupos pueden
ser muy diferentes [11].
Esta revisión presentará las propiedades más importantes y valiosas de los flavonoides naturales y
sus análogos, a saber: propiedades antioxidantes, farmacológicas, antiinflamatorias, antialérgicas,
antivirales, anticancerígenas, así como terapéuticas y citotóxicas. Además, se incluirán las
aplicaciones más notables de los flavonoides. Estas aplicaciones contendrán varias ramas de la
industria, incluida la agricultura, la protección de la piel, posibles aplicaciones clínicas, así como las
perspectivas para la ingeniería metabólica de los flavonoides bioactivos.
2. FLAVONOIDES Y SU PAPEL POTENCIAL
2.1. Clasificación y estructura.
Los flavonoides pertenecen a un gran grupo de componentes de plantas fenólicas [11]. Se presentan
como derivados de 2-fenil-benzo-γ-pirona. Los átomos de carbono en las moléculas flavonoides se
ensamblan en dos anillos de benceno, comúnmente denominados A y B, que están conectados por
un anillo de pireno que contiene oxígeno (C). Una parte común en la
estructura química de todos los flavonoides es el esqueleto de
carbono basado en el sistema flavan (C6-C3-C6) (Fig. 1) [12]. La
condensación de los anillos A y B conduce a la formación de
chalcona, que sufre una ciclación que implica isomerasa y flavanona
formada, compuesto inicial para la síntesis de flavonoides en otros
grupos.

Debido a las diferencias en la estructura de los compuestos

flavonoides, los flavonoides se clasifican en flavonoides,
flavanonas, flavonoles, isoflavonas, flavonas y antocianinas
(Fig. 2). Entre otros compuestos flavonoides también se
pueden incluir compuestos como biflavonoides (por ejemplo,
ginkgetina), prenylflavonoides, flavonolignanos (por ejemplo,
silibina), flavonoides de ésteres glucosídicos, chalcones y
proantocianinas [13].
2.2. Flavanoles
Los flavanoles constituyen un grupo muy complejo de polifenoles en el rango de los flavan-3-ols
monoméricos (por ejemplo, catequina, epicatequina, gallocatequina) a las procianidinas poliméricas
conocidas como taninos condensados [14]. Los flavanoles se producen principalmente en frutas y
productos derivados, por ejemplo, jugos de frutas o mermeladas. Este grupo también aparece en té,
vino tinto, cacao, manzanas, kiwi y cereales. Sin embargo, casi no existen en verduras y legumbres,
excepto las lentejas y las habas. Los flavanoles también se pueden encontrar en las cáscaras o
semillas de frutas y verduras, que a menudo se eliminan durante la alimentación o el procesamiento,
por lo tanto, su ingesta también es limitada [15].
Se confirma que los flavanoles pueden estimular los niveles de óxido nítrico en la sangre de los
fumadores y revertir parte de su deterioro relacionado con el tabaquismo en la función de los vasos
sanguíneos. Investigadores de Alemania han mostrado aumentos significativos en el óxido nítrico
circulante y la dilatación mediada por flujo después de la ingestión de bebidas que contienen 176-
185 miligramos de flavanoles (dosis que ejercen efectos máximos). Estos cambios están
correlacionados con el crecimiento de los metabolitos de flavanol. El Dr. Heiss, del American College
of Cardiology, creía firmemente que el consumo crónico de alimentos ricos en flavanol conduce a
aumentos sostenidos en la función endotelial o la prevención de futuras enfermedades
cardiovasculares [16].
Catechin (catequinas) es el representante más importante del
grupo de flavanoles. Las catequinas son conocidas como los
principales bloques de construcción de los taninos. Estos
compuestos se pueden encontrar en las semillas y pieles de las
frutas que no están completamente maduras. Se pueden distinguir
varios tipos de catequinas: catequina, gallocatequina, catequina 3-
galato, gallocatequina 3-galato, epicatequina, epigalocatequina,
epicatequina 3-galato, epigalocatequina 3-galato (Fig.3). Las
principales fuentes de catequina son el té verde y negro, el vino
tinto, el chocolate, el albaricoque, las manzanas, el durazno, la
frambuesa roja y la zarzamora [17].
 La catequina previene la oxidación de proteínas por su capacidad de eliminación de radicales libres.
Además, posee la capacidad de reducir la modificación covalente de la proteína inducida por ROS o
por productos de estrés oxidativo [18].
Además, la catequina exhibe propiedades anti ateroscleróticas. Se ha demostrado la inhibición de la
oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), la reducción de la endotelina y el bloqueo de
la agregación plaquetaria [19, 20]. Las catequinas también han revelado actividad anticancerígena.
El galato de epigalocatequina 3 puede inhibir la uroquinasa, que es el activador del u-plasminógeno.
Esta enzima a menudo se expresa en células cancerosas humanas. Las catequinas pueden frenar la
proliferación celular e inducir apoptosis, así como modular e inhibir la actividad de NFKB [17].
Asimismo, el polifenol de catequina parece ser un promotor eficaz de la termogénesis [21]. Además,
la catequina y el epicatequina pueden actuar como enzimas. También juegan un papel crucial en la
defensa contra los patógenos del té. [22] A su vez, se ha presentado que las catequinas del té verde
poseen efectos antibióticos debido a su función de interrupción durante el proceso de replicación del
ADN bacteriano [23]. Las catequinas del té negro tienen propiedades antidiabéticas. Es bien sabido
que el té negro tiene la mayor actividad inhibidora de α-amilasa y α-glucosidasa [24]. También se ha
sugerido que la catequina causa el aumento de la actividad de la insulina, pero no hay evidencia
suficiente para confirmar este estado [25].

2.3. Antocianidinas
Las antocianidinas son un grupo de fitoquímicos, ya que los pigmentos naturales son responsables
de los colores azul, rojo, morado y naranja presentes en muchas frutas y verduras, así como en
muchos productos alimenticios a base de frutas y verduras. Se conocen más de 500 antocianidinas
diferentes y se han descrito en la literatura [14, 26]. Este grupo de flavonoides domina en tés, miel,
frutas, verduras, nueces, aceite de oliva, cacao y cereales. También se pueden encontrar en las
bayas (por ejemplo, grosella negra, arándanos, fresas, bayas de saúco), sus jugos, así como en el
vino tinto [27].
Las antocianidinas han aparecido como una forma de aglicona que se basa estructuralmente en el
catión flavylium o 2-phenylbenzopyrilium que posee grupos hidroxilo y metoxilo presentes en
diferentes posiciones de la estructura básica [28].
Las antocianidinas más comunes que se presentan en
frutas y verduras son: cianidina, pelargonidina,
delfinidina, malvidina, petunidina y peonidina. Estos
compuestos dependen del número y la posición de los
grupos hidroxilo y metoxilo como sustituyentes (Fig. 4)
[29].

Se ha revelado que las antocianidinas juegan un papel esencial en la enfermedad cardiovascular, la

descomposición del colesterol, la agudeza visual, así como la eficacia antioxidante y la citotoxicidad
[30].
Las antocianidinas pueden actuar sobre diferentes células que participan en el desarrollo de la
aterosclerosis. Se ha demostrado que estos compuestos tienen un efecto protector contra la
excreción de MCP-1 inducida por TNF-α (proteína quimiotáctica de monocitos de quimiocina 1) en
células endoteliales humanas primarias. MCP-1 es una de las razones directas de la aterogénesis
[31]. Se ha demostrado que las antocianidinas, principalmente la delfinidina y la cianidina, evitan la
expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es estimulado por el factor de
crecimiento derivado de plaquetas en las células del músculo liso vascular al prevenir la activación
de las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 (p38 MAPK) yc -Jun quinasa N-terminal (JNK)
[32].
Se supone que las bayas comestibles tienen propiedades antiangiogénicas. Angiogénesis es un
término utilizado para describir la formación de nuevos vasos sanguíneos. Es especialmente
indeseable en situaciones que incluyen la formación de tumores o venas varicosas debido al hecho
de que proporciona alimento para el crecimiento tumoral y las metástasis de cáncer [33].
Cabe mencionar que las antocianidinas poseen influencia en la distribución del colesterol a través de
la protección de las células endoteliales de la señalización proinflamatoria inducida por CD40 [34].
Muchos estudios sugirieron fuertemente una relación significativa entre la agudeza visual mejorada
con el consumo de antocianinas. Se debe prestar especial atención a la mejora de la regeneración
de rodopsina mediante la cual las antocianidinas mejoran la agudeza visual. Los mayores efectos se
asignan a compuestos de grosella negra [35].
Además, se ha demostrado que la adición de antocianidinas de arándano puede disolver los
intermedios tóxicos y las fibrillas y, por lo tanto, la toxicidad de los intermedios se neutralizó [36].
Los principales beneficios terapéuticos atribuibles a las antocianidinas incluyen la protección
antioxidante. Los radicales libres dañan los lípidos y las proteínas y amenazan la integridad del ADN.
Los antioxidantes son captadores intensos de radicales libres y corresponden a la inhibición de los
procesos neoplásicos. Las antocianidinas protegen la integridad del ADN y refuerzan los niveles de
antioxidantes de los tejidos [30].
2.4. Flavanones
Las flavanonas se difunden ampliamente en alrededor de 42 familias de plantas más grandes,
especialmente en Compositae, Leguminosae y Rutaceae. Dependiendo del tipo de plantas, se
pueden descubrir flavanonas en todas las partes de las plantas, por encima y por debajo del suelo,
desde la parte vegetativa hasta los órganos generativos: ramas, corteza, tallo, hojas, raíces, flores,
frutos, semillas, rizomas, cáscaras, etc. Debido a la alta propagación de flavanonas en los alimentos,
la naringenina y los hesperetinaglycones (Fig. 5) parecen ser de particular interés [37]. Hesperetina
(4 'metoxi-5,7,3'-trihidroxiflavanona) es una flavanona distintiva de limón, naranja, lima y tangelo [38].
La naringenina (5,7,4'- trihidroxiflavanona) se puede encontrar en la toronja y la naranja agria. Los
tomates y sus productos también son ricos en este flavonoide. La naringenina se puede describir
como aglicona o glucósidos [39].
Las flavanonas pertenecen a los compuestos flavonoides que se encuentran con frecuencia en el
mundo vegetal, y constituyen la dieta humana diaria, así como los materiales vegetales medicinales
[41]. Las principales direcciones de la actividad farmacológica de las flavanonas son: eliminación de
radicales, efectos antiinflamatorios, anticancerígenos, cardiovasculares y antivirales [37].

La actividad antioxidante de las flavanonas depende del número y la ubicación espacial de los
grupos fenólicos OH. Las flavanonas muestran una mayor actividad antioxidante en un entorno
hidrofílico. Este ambiente causa la reducción del potencial antioxidante de algunas flavanonas
(hesperetina, neohesperidina) mientras que otras (narirutina, naringina, naringenina) se vuelven
prooxidantes. En general, las flavanonas dietéticas generalizadas que no poseen núcleo de catecol
se clasifican como antioxidantes débiles y se supone que sus metabolitos son aún menos fuertes.
Por lo tanto, los mecanismos más significativos implicados en sus efectos sobre la salud no deben
estar relacionados con su actividad antioxidante [42].
Las flavanonas de naringenina son muy eficientes en la inhibición de las citocinas proinflamatorias
inducidas por lipopolisacáridos en los macrófagos y en la producción reducida de nitrato y nitrito, que
son indicadores del proceso inflamatorio para controlar la formación de edema intestinal [43, 44].
Las flavanonas no se han estudiado ampliamente por sus propiedades anticancerígenas. Sin
embargo, las principales flavanonas cítricas pueden tener potencial para trabajar contra la
carcinogénesis al minimizar el daño al ADN, la proliferación y el desarrollo del tumor [45]. Las
flavanonas, principalmente naringenina, muestran actividad antimutagénica manifestada en la
protección contra el ADN.
Daño por su capacidad de absorber la luz UV. La capacidad antioxidante moderada de las
flavanonas se encuentra útil para proteger contra la mutación por los radicales libres generados casi
por el ADN. Se confirma que la naringenina participa en la presentación de cambios antimutagénicos
estimulando la reparación del ADN, siguiendo daño oxidativo en células de cáncer de próstata
humano [46]. La importancia farmacológica de las flavanonas también puede estimarse por su efecto
contra el desarrollo tumoral. Se confirma la influencia de hesperetina y naringenina en el desarrollo
de cáncer de mama inducido por 7,12 dimetilbenzantraceno en ratas hembra [47]. Además, las
flavanonas presentan una importante actividad antiproliferativa contra las líneas celulares
cancerosas de próstata, mama, colon, pulmón y melanoma [48].
Se cree que las flavanonas tienen potencial antiaterosclerosis. Los estudios demostraron la
reducción de la aterosclerosis en ratones alimentados con una dieta alta en grasas y colesterol alto
utilizando suplementos de naringenina a un nivel nutricionalmente relevante. Este resultado podría
ejercerse para mejorar la dislipidemia y los biomarcadores de la disfunción endotelial, así como los
cambios en la expresión génica. Por lo tanto, las flavanonas pueden prevenir la enfermedad
cardiovascular [49].
2.5. Flavonoles
Los flavonoles (3-hidroxiflavonas) son uno de los subgrupos de flavonoides más analizados debido a
la importancia que se refiere a sus propiedades antioxidantes y otras actividades biológicas. Esta
clase de fitoquímicos polifenólicos se produce en vegetales, frutas y bebidas vegetales comúnmente
consumidos. Las principales fuentes de estos compuestos son parte de las uvas, manzana, tomate,
cebolla, brócoli y lechuga roja. Además de las frutas y verduras, las bebidas como el té verde, el té
negro y el vino tinto constituyen también una fuente importante de flavonoles [50]. Entre los
principales flavonoles se pueden distinguir quercetina, kaempferol o miricetina. Las estructuras de
los aglicones de flavonol más comunes se presentan a continuación (Fig. 6) [51].
Los

flavonoles aseguran abundantes beneficios para la salud. Por ejemplo, la ingesta de flavonoles en
cantidades aumentadas está relacionada con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Esto puede imputarse a sus propiedades antioxidantes que han sido de interés durante un tiempo
considerable [51].
La eficacia de los flavonoles como agentes antioxidantes depende principalmente de su estructura
química. Hay tres atributos estructurales que constituyen los determinantes más significativos: la
estructura de catecol en el anillo B, que es un sitio objetivo radical; el doble enlace 2,3 en
conjugación con una función 4-ceto, que son responsables de la deslocalización de electrones del
anillo B y la presencia adicional de grupos 3 y 5-hidroxilo para el máximo potencial de eliminación de
radicales y la absorción de radicales más fuerte [50]
La actividad antioxidante de los flavonoles puede proteger contra el daño oxidativo de las células, los
lípidos o el ADN. Además, estas propiedades son el resultado de la presencia de anillos aromáticos
de la molécula flavonoide, que permiten la donación y aceptación de electrones de especies de
radicales libres. Esto ayuda a suprimir los radicales libres. Además, el consumo de flavonoles está
relacionado con un menor riesgo de accidente cerebrovascular y cáncer. Además, se cree que
algunos de estos compuestos previenen la osteoporosis y poseen propiedades antiinflamatorias o
neuroprotectoras [51]

La quercetina es el principal representante de la subclase de flavonol que, como poderoso

antioxidante, evita la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad in vitro. Es un pigmento vegetal
soluble en agua que se encuentra comúnmente en el té verde, vino tinto, manzanas, cebollas y
vegetales de hoja. La quercetina protege las estructuras celulares y los vasos sanguíneos de los
efectos dañinos de los radicales libres (actividad antioxidante y antiinflamatoria). Además, este
flavonol mejora la fuerza de los vasos sanguíneos y deriva la actividad de la catecol-O
metiltransferasa que suprime el neurotransmisor norepinefrina. Esta acción puede conducir a niveles
elevados de noradrenalina, termogénesis y oxidación de grasas. Además, la quercetina actúa como
un agente antihistamínico que previene las alergias o el asma. Las propiedades antioxidantes de la
quercetina han demostrado la reducción del colesterol LDL y la protección de las enfermedades
cardíacas. También puede bloquear una enzima que resulta en la acumulación de sorbitol que se ha
asociado con daño nervioso, renal u ocular en los diabéticos. La quercetina puede proteger contra la
formación de cataratas. También podría ser examinado como fitoestrógeno [11].
Kaempferol es un antioxidante de flavonol que se encuentra en frutas y verduras, principalmente en
el brócoli. Muchos estudios han presentado los efectos ventajosos del kaempferol en la dieta para
disminuir el riesgo de enfermedades crónicas, particularmente cáncer. Además, puede fortalecer la
defensa antioxidante contra los radicales libres, que apoyan el desarrollo del cáncer. Kaempferol ha
sido investigado para modular una serie de elementos clave en las vías de transducción de señales
celulares relacionadas con la angiogénesis, la apoptosis, la metástasis y la inflamación. Se confirma
que kaempferol inhibe significativamente el crecimiento de células cancerosas y la angiogénesis, así
como también genera apoptosis de células cancerosas. Sin embargo, este flavonol parece mantener
la viabilidad celular normal, y generalmente ejerce un efecto protector [52].
La miricetina está sucediendo al flavonol natural, comúnmente consumido a través de dietas
humanas como verduras, té de frutas, vino tinto y bayas. Significativamente, la miricetina puede
mejorar la resistencia a la insulina. Además, este flavonol realiza actividad que incluye estrés
antioxidativo, glucosilación anti-no enzimática, anti-hiperlipidemia, antiinflamación, anti-aldosa
reductasa [53]. La miricetina parece ser un agente eficaz para dejar de fumar [54].
2.6. Isoflavonas
Las isoflavonas son una subclase distintiva y muy importante de compuestos flavonoides. Sus
estructuras constituyen el esqueleto de 3-fenilcromeno que se deriva químicamente del esqueleto de
2-fenilcromeno por un mecanismo de migración de arilo. Las isoflavonas se encuentran
principalmente en las legumbres, especialmente en la soya. Sin embargo, también se ha informado
de su presencia en arvejas verdes, arvejas, garbanzos, frijoles negros, habas, brotes de trébol y
semillas de girasol. Además, estos compuestos están incluidos en la composición de varios
alimentos, formulaciones vegetarianas,
productos de soya en alimentos infantiles,
etc. [55]. Las principales isoflavonas en la
dieta humana son la genisteína y la
daidzeína (Fig. 7), que existen en cuatro
estructuras químicas relacionadas, a saber,
aglicones, los 7-O-glucósidos, los 6'-O-
acetilglucósidos y los 6'-O-malonilglucósidos
[ 56].
Los compuestos de isoflavona parecen tener efectos sobre la salud cardiovascular y menopáusica, e
incluso pueden prevenir el cáncer. Se consideran productos naturales que pueden ser saludables
para las mujeres posmenopáusicas en salud cardiovascular. Además, se supone que las isoflavonas
son responsables de los efectos hipolipemiantes. También pueden unirse simplemente a los
receptores de estrógenos, beta, que son receptores esenciales en el sistema nervioso central y
cardiovascular. Las isoflavonas también pueden tener efectos antioxidantes en los vasos sanguíneos
[57].
Las isoflavonas de soja son suplementos dietéticos prometedores para la prevención del cáncer de
seno. Las isoflavonas conectan los receptores de estrógenos (ER) y pueden funcionar de forma
variable como agonistas o antagonistas de estrógenos, lo que depende del entorno del estrógeno.
Se ha informado que la dosis más alta de isoflavona redujo significativamente la proliferación
mamaria y el tamaño uterino en el ambiente con alto estrógeno. Además, los estudios demográficos
y epidemiológicos demuestran que el alto consumo de isoflavonas de soja en la dieta puede reducir
el riesgo de cáncer de mama [58].
Las isoflavonas, a menudo determinadas como fitoestrógenos en la dieta, se usan como aditivos
alimentarios para evitar los trastornos relacionados con la menopausia [56]. Se confirma que la dieta
que contiene proteína de soja rica en isoflavonas tiene influencia en el estado hormonal y la
regulación del ciclo menstrual [59].
Una de las principales isoflavonas: la daidzeína inhibe las isoenzimas de clase I del alcohol
deshidrogenasa humana (ADH) y el aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana (ALDH-2), que
pueden extinguir el consumo de alcohol en humanos. Además, la daidzeína muestra un efecto
antioxidante [60]. Otra isoflavona conocida, la genisteína, es un agente quimiopreventivo
(terapéutico) potencial en el tratamiento o prevención de varios tipos de cáncer. Se supone que la
genisteína posee un efecto anabólico sobre el hueso al actuar directamente sobre los osteoblastos y
prevenir la pérdida ósea [61, 62]. Además, la ingesta de genisteína se ha relacionado con una
disminución del IMC, la circunferencia de la cintura, el peso y la masa de grasa corporal total en
mujeres posmenopáusicas [63]
2.7. Flavonas
Las flavonas son muy similares estructuralmente a los compuestos de flavonol, y tienen una
sustitución extra de hidroxilo en la posición 3 del carbono. Las principales flavonas se incluyen
apigenina y luteolina (Fig. 8). La luteolina se
encuentra en vegetales y frutas como el brócoli, el
apio, las zanahorias, el perejil, las hojas de cebolla,
las coles, los pimientos, las flores de crisantemo y las
pieles de manzana [64]. Mientras que la apigenina se
puede encontrar en las cebollas, el perejil, los brotes
de trigo, el té, las naranjas, la manzanilla y en
algunos condimentos [65].
La apigenina es un componente principal de la manzanilla, que es responsable de los efectos
antibacterianos, antiflogísticos y antiespasmódicos. Recientemente, la apigenina ha capturado el
interés como agente beneficioso y promotor de la salud debido a su baja toxicidad interna y
resultados diferenciales en la normalidad contra las células cancerosas en relación con otros
flavonoides relacionados estructuralmente. Se ha informado que la apigenina posee propiedades
antiinflamatorias, anticancerígenas y antioxidantes prominentes. Se ha demostrado que la apigenina
inhibe la mutagénesis bacteriana inducida por benzo [a] pireno y 2-aminoantraceno [65]. Además,
los estudios han demostrado que la apigenina es compatible con la quelación de metales, elimina los
radicales libres y estimula las enzimas de desintoxicación de fase II en cultivos celulares y en
modelos tumorales in vivo. La apigenina puede actuar como un inhibidor severo de la ornitina
descarboxilasa, una enzima que juega un papel esencial en la promoción del tumor. Los efectos
anticancerígenos de esta flavona se indican en un modelo de carcinogénesis de la piel [67].
Las plantas ricas en luteolina se han utilizado como medicina tradicional china para la hipertensión,
las enfermedades inflamatorias y el tratamiento del cáncer. La luteolina posee múltiples efectos
biológicos tales como anticancerígenos, antialérgicos y antiinflamatorios [68]. Así, la luteolina se
comporta como antioxidante o prooxidante bioquímicamente [69]. Estos efectos biológicos pueden
estar relacionados entre sí, por ejemplo, las propiedades antiinflamatorias están asociadas con su
actividad anticancerígena. Sus propiedades anticancerígenas están relacionadas con la inducción de
apoptosis, incluido el daño del ADN, la regulación redox y las proteínas quinasas, la inhibición de la
metástasis celular, la proliferación y la angiogénesis. Además, la luteolina puede sensibilizar la
diversidad de las células cancerosas a la citotoxicidad inducida terapéuticamente a través de la
amortiguación de las vías de supervivencia celular y la estimulación de las vías de apoptosis. La
luteolina también se llama permeable a la barrera hematoencefálica. Esta afirmación lo hace
adecuado para la terapia de enfermedades del sistema nervioso central, incluido el cáncer cerebral
[68]. Además, la luteolina se examina como antioxidante; se ha informado que la luteolina puede
inhibir el daño inducido por ROS de lípidos, proteínas y ADN. La luteolina puede mostrar sus
propiedades antioxidantes a través de la protección o extensión de antioxidantes endógenos tales
como: glutatión reductasa, glutatión-S-transferasa, superóxido dismutasa [69]. La luteolina presenta
su efecto antiinflamatorio al amortiguar la producción de estas citocinas y sus vías de transducción
de señales [64].
3. ANÁLOGOS DE FLAVONOIDES: SU ACTIVIDAD BIOLÓGICA Y EFECTOS EN LA SALUD
Muchos estudios han informado que los análogos de flavonoides poseen abundantes propiedades
intrínsecas para el ser humano, suponiendo incluso más que los flavonoides. Los ejemplos de los
derivados flavonoides más importantes se muestran a continuación.
Los glucósidos de hesperetina más ampliamente distribuidos
son hesperidina y neohesperidina (Fig. 9). La hesperidina
(hesperetina-7-rutinósido) se presenta en contenidos más
altos en naranjas dulces, limones, limas, mandarinas y
especies de cítricos de tangor, mientras que la neohesperidina
(neoesperidosida de hesperetina-7) está presente en tangelo y
naranja agria. Los glucósidos de Hesperetina son más
predominantes en la naturaleza que la forma de aglicona [38].
Los glucósidos de naringenina más abundantes son la
naringina y la narirutina (Fig. 10). La naringina (naringenina-7-
neohesperidosido) da un sabor amargo debido a su resto de
glucosa. Naringin ocurre principalmente en toronjas y naranjas
agrias. Otro glucósido de naringenina mayor es la narirutina
(naringenina-7-rutinósido) que se detecta en niveles más altos
en mandarina, tangor, tangelo y naranja dulce [39].
La inflamación es el diagnóstico más obvio de la defensa
inmune. Los síntomas más comunes son: dolor, hinchazón y enrojecimiento en los tejidos afectados
[70]. Debido a una disfunción de la respuesta inmune, se notan muchas enfermedades crónicas en
las poblaciones humanas. Se cree que la hesperidina puede inhibir las quinasas y las
fosfodiesterasas que son responsables de la transducción y activación de la señal celular sobre una
respuesta inflamatoria. La hesperidina se considera un agente antiinflamatorio suave debido a la
reducción en el volumen de exudados y el número de leucocitos migratorios en un 48% y 34%,
respectivamente [71]. Además, se supone que la hesperidina disminuye la hipertermia inducida por
levaduras en ratas e inhibe la sobreexpresión inducida por lipopolisacárido de ciclooxigenasa-2,
óxido nítrico sintasa inducible, sobreproducción de prostaglandina E2 y óxido nítrico [72, 73].
Además, también se ha demostrado la actividad antiviral de la hesperidina contra la parainfluenza, la
poliomielitis, el herpes simple y las infecciones virales sincitiales [74]. Las principales direcciones de
la actividad farmacológica de los derivados de naringenina incluyen: actividad estrogénica,
propiedades reductoras del colesterol, actividad antiinflamatoria, antiulcerosa, antiespasmódica y
anticancerogénica. En contraste, los derivados prenilados de naringenina (6-PIN y 8-PN), presentes
en el lúpulo y la cerveza, revelaron propiedades antioxidantes [41].
Las antocianinas se clasifican como derivados de antocianidinas. Las antocianinas son derivados de
polihidroxi y polimetoxi glicosilados de sales de flavilium y son miembros de la familia de los
flavonoides, que poseen una estructura de carbono característica C3-C6-C3 [28]. Se supone que los
pigmentos de antocianina se usan en la medicina popular en todo el mundo. Por ejemplo, las
antocianinas de arándano se han explotado en el tratamiento de infecciones microbianas, diarrea o
trastornos de la visión durante muchos años. En los últimos años, los estudios han demostrado las
propiedades particulares de los pigmentos de antocianina aislados. Algunos informes indican que la
actividad de antocianina aumenta cuando se administra en mezclas, en contraste con los aislados
[75]. Los estudios han presentado que la suplementación dietética con bayas ricas en antocianinas
fue eficiente para reducir el estrés oxidativo [30]. Se confirma que los extractos de antocianina de
arándano, chokeberry y saúco han exhibido capacidad de relajación dependiente del endotelio en las
arterias coronarias porcinas [76]. Además, la ingesta crónica de antocianinas aumentó las
concentraciones de glutatión cardíaco en ratas [77].
Otros ejemplos de análogos de flavonoides naturales son pocas 7-hidroxi-8 formilcromonas (A) y sus
derivados parcialmente hidrogenados, lavinal (B) y 4,7-dihidroxi-6-metil-5- metoxi-8-formilflavan (C)
que han sido descubiertos por una gran clase de flavonoides naturales (Fig. 11) [78]. Estos dos
primeros compuestos sobresalen juntos en plantas de la familia Annonaceae, como
Desmoschinensis, Desmoscochinchinensis, Dasymaschalonrostratum y Unonalawii. El último se
puede encontrar en las raíces de Desmoscochinchinensis. La composición de estos tres flavonoides
aislados de D. cochinchinensis mostró actividad antipalúdica mientras que el propio lavinal se
consideraba un agente virtual contra el SIDA. Además, los análogos obtenidos mediante la síntesis
de compuestos similares a los cromones α-pirono [2,3-f] angulares son muy prometiendo que tienen
actividad contra S. aureus y E. coli [78]. Por otro lado, Lewis y Shaw en su estudio muestran que la
leucocianidina como flavonoide natural o sus derivados hidroxietilados y tetraalílicos pueden
proteger la mucosa gástrica contra el desafío de la aspirina. Además, la leucocianidina y sus
análogos sintéticos aumentaron significativamente el grosor del moco [79]. Además, Verghese et al.
Presentó que los análogos a base de flavona obtenidos de la simociclinona D8 de productos
naturales complejos pueden inhibir la ADN girasa y pueden actuar como venenos de topoisomerasa
e intercaladores de ADN [80].

La silibina y sus análogos han sido reportados como agentes quimiopreventivos para ciertos tipos de
cáncer. También son capaces de reparar rápidamente las bases de ADN del daño oxidativo
mediante el método de radiolisis de pulso. Además, la silibina y sus análogos preservan el ADN del
daño por radiación a concentraciones micromolares [81].
Se sintetizó una nueva serie de N1- (flavon-7- il) amidrazonas que incorporan N-piperazinas y
congéneres relacionados a través de la reacción del cloruro de hidrazonoilo derivado de 7-
aminoflavona y 7-amino-2-metilcromeno 4-ona con la piperazina apropiada. se supone que son
agentes anticancerígenos y poseen actividad antitumoral contra el cáncer de mama [82].

4. APLICACIÓN DE FLAVONOIDES Y SUS ANALOGOS

4.1. Usos medicinales
Los flavonoides naturales y sus derivados han sido una fuente beneficiosa de moléculas bioactivas
en medicamentos mucho antes del avance de otras terapias modernas en el período postgenómico
[83].
Los flavonoides poseen diversas aplicaciones en la industria alimentaria. Algunos compuestos
parecen ser ampliamente utilizados como agentes edulcorantes o colorantes alimentarios, mientras
que muchos otros desempeñan un papel importante como pigmentos de flores, por lo que se
consideran útiles en la horticultura y la industria de flores cortadas. Se ha informado que estos
compuestos muestran propiedades antifúngicas, antibacterianas o antivirales [84]. Se han estudiado
abundantes flavonoides y sus derivados, tanto naturales como sintéticos, como posibles agentes
medicinales que previenen enfermedades humanas como la malaria y el VIH. Por ejemplo, el alivio
del dolor de muelas masticando una ramita de sauce que se basa en la presencia de derivados del
ácido salicílico, por lo tanto, brinda la oportunidad de usar ácido acetilsalicílico y sus muchas
variantes sintéticas para aliviar el dolor leve. Los derivados de flavonoides sintéticos y de origen
natural han demostrado muchos usos medicinales. Las semillas del cardo mariano Silybum
marianum, que son ricas en flavanolignanos activos, se han utilizado como remedio para la
enfermedad hepática durante mucho tiempo. Los calconediglucósidos bien conocidos y el
flavoniglucósido isomérico son responsables de la actividad antihepatotóxica de los extractos de
Butea. Además, se ha confirmado que los flavonoides son activos contra el VIH. Además, la 5,6,7-
trihidroxiflavona 7-O-glucósido presentó la capacidad de inhibición del virus de la leucemia de
células T humanas tipo 1 (HTLV-1). Otros flavonoides: quercetina y fisteína (5 desoxicercetina) han
mostrado actividades similares a las del medicamento Adriamicina. Además, se ha sugerido que los
compuestos fenólicos (por ejemplo, proantocianidinas y derivados de ácido gálico o elágico) inhiben
ligandos específicos en 16 sitios receptores [85].
Los flavonoides y sus derivados pueden actuar como agentes eficientes contra los virus de las
plantas, principalmente el virus de la papa X (PVX) y el virus del mosaico del tabaco (TMV) [86].
Como agentes antibacterianos pueden participar en el campo de las cepas de bacterias patógenas
para el uso rutinario de antibióticos. Además, hay muchos informes en la literatura que documentan
la actividad antifúngica de los flavonoides. Por lo tanto, pueden usarse como biocidas potenciales
(por ejemplo, análogos de fitoalexina). Los derivados de alquilo de los flavonoides evitan la variedad
de hongos que destruyen la madera y las bacterias Gram-positivas, así como Gram-negativas. Por
otro lado, los flavan-3-ols juegan un papel importante como elementos antiescorbúticos de los
alimentos [84].
4.2. Usos alimentarios
El sabor característico de las especies de cítricos está relacionado con los flavonoides como agentes
edulcorantes. Además, el sabor de las bebidas comunes, como el vino, la cerveza o el té, también es
causado por las características flavonoides. La estructura del diglicósido juega un papel esencial en
la determinación de las propiedades gustativas. Se ha informado que la pérdida de ramnosa por
naringina o neohesperidina, dejando solo los glucósidos 7-O, no causó la disminución de la
amargura. De lo contrario, se observa que el movimiento de la ramnosa a la posición 3 o 4 de
glucosa da a los compuestos un sabor ligeramente amargo, mientras que el movimiento del
sustituyente ramnosa de la posición 2 en la glucosa a la posición 6 da como resultado una pérdida
de amargor. La eliminación de ambos azúcares causó una pérdida completa de sabor, por lo tanto,
un grupo de azúcar en la posición 7 especifica los requisitos estructurales. Por otro lado, el sabor
dulce se debe a la presencia de dihidrocalcones. De la dulzura en el té probablemente es
responsable el compuesto, llamado aspalatina. Sorprendentemente, el reemplazo de la ramnosa con
glucosa para proporcionar el 2'-O-β-D-glucósido elimina cualquier elemento de dulzura del
compuesto. Este glucósido - floridzina posee un sabor bastante amargo. Además, los rizomas han
sido objeto de estudios para determinar la naturaleza química de sus componentes agridulces [84,
87, 88].
Además, los flavonoides juegan un papel muy importante en la producción y el placer de varias
bebidas conocidas y de uso común, especialmente té, vino y cerveza. Se confirma que los
flavonoides en las uvas tienen una gran influencia en la calidad del vino. Dos grupos principales de
flavonoides son inherentes al vino: las antocianinas que son responsables del color de las uvas y las
proantocianidinas relacionadas con la astringencia. La química de la antocianina de las uvas
constituye un complejo con cinco aglicones (cianidina, petunidina, peonidina, malvidina y delfinidina)
que se presentan en varias mezclas de monoglucósidos 3-O-mono- y 3,5-di-O, algunos de los cuales
están acilados. El ácido más general es el p-cumarico. Además, la molécula de acetaldehído juega
un papel importante en el envejecimiento del vino [84].
El problema más común de los fabricantes de plagas es la generación de turbidez en sus productos.
Los peligros pueden ser interminables o pueden ocurrir durante el enfriamiento del producto. Los
principales colaboradores del problema de turbidez constituyen compuestos polifenólicos, la mayoría
de los cuales son proantocianidinas. Para resolver el problema es la eliminación de estos
compuestos en la fuente en lugar de tener que recurrir a algunos métodos físicos de separación en
una etapa más amplia de producción [89].
La miel es un producto natural muy conocido debido a su alta calidad alimenticia y preventiva
medicinal. Desde el punto de vista químico, la miel es una solución extremadamente concentrada de
una mezcla compleja de azúcares. Además de los grupos de azúcar, posee una amplia gama de
compuestos más pequeños, la mayoría de los cuales, que contienen polifenoles, tienen propiedades
antioxidantes. Debido a los efectos beneficiosos de los antioxidantes en la salud humana, la miel
puede considerarse como un biomarcador de la contaminación ambiental y puede determinar de
forma acumulativa el nivel de contaminación del agua, el aire, las plantas y el suelo sobre el área de
forraje de las abejas. Debido a la importancia de los polifenoles naturales, el interés en su
identificación y cuantificación ha aumentado significativamente en los últimos años. Además, la
aplicación médica de los productos de la abeja, llamada apiterafia, ha despertado un interés como
medicina popular y profiláctica para el tratamiento de enfermedades, así como para apoyar la salud y
el bienestar en general. Las características de la miel, como la dulzura, el sabor y el color, hacen que
la miel se use a menudo como un sustituto del azúcar, un conservante natural o ingrediente en
muchos productos alimenticios manufacturados [90].
4.3. Usos de bronceado de cuero
Uno de los procesos más antiguos que involucran compuestos polifenólicos es la conversión de
pieles y pieles de animales en cuero. El proceso de bronceado se refiere al manejo de las pieles con
sustancias que protegen la forma molecular de las fibras de colágeno de las que se componen las
pieles [84]. Los taninos vegetales son se supone que son los primeros agentes utilizados en esta
transformación. Además de los taninos vegetales, otros reactivos comúnmente utilizados en el
curtido incluyen sales de aluminio (III) y cromo (III), y el reactivo orgánico bifuncional glutaraldehído.
La caracterización de la naturaleza de los intermedios y el producto final en cualquier proceso de
bronceado sería claramente importante en los intentos basados en mecanismos para mejorar la
eficiencia del bronceado o la calidad del cuero acabado. Hoy en día, la industria aplica ciertas
normas basadas en las características físicas del producto intermedio y final, como la contracción y
la temperatura de contracción, y las propiedades térmicas, que no dan una visión clara de las
transformaciones químicas y fisicoquímicas subyacentes [91]. Los taninos vegetales son importantes
como agentes de recurtición en la producción de cuero y han sido reconocidos como agentes
curtientes importantes en el curtido sin cromo. Los taninos vegetales comerciales no son capaces de
cambiar radicalmente la calidad de los productos de cuero habituales, por lo que la aparición de un
nuevo tanino vegetal es de gran importancia. Los taninos dejan una firma espectroscópica distintiva
en el producto de cuero curtido por el cual se puede inferir el origen y el tipo del tanino utilizado. Es
de esperar que los procesos que utilizan mezclas de reactivos de bronceado dejarán huellas
digitales igualmente distintivas en el producto de cuero. La huella dactilar refleja no solo la química
del proceso, sino también los mecanismos moleculares subyacentes mediante los cuales el
bronceado convierte el cuero sin procesar en un producto comercial [92].
4.4. Usos de pigmentos naturales
Los flavonoides constituyen uno de los mayores grupos de pigmentos vegetales, y algunos de ellos a
menudo se encuentran en muchos tipos de plantas. Hoy en día, debido a las ingeniosas
manipulaciones del material genético flavonoide, es posible modificar la vía biosintética de los
flavonoides de tal manera que las plantas puedan ser inducidas a producir nuevos compuestos. Hay
algunas ventajas de este método innovador, es decir, es probable que coloque el rango normal de
colores de plantas en el mejor fondo genético posible, que puede poseer características tales como
estatura, resistencia al frío y resistencia a enfermedades. Además, parece una oportunidad para
diseñar nuevos colores de flores. El color de las flores en la mayoría de las plantas requiere la
interacción de antocianinas con co-pigmentos de flavona o glucósidos de flavonol. Se ha informado
que la modificación del color de la flor puede obtenerse alterando el control genético del pH vacuolar
[84].
Además, los tintes vegetales naturales que contienen flavonoides a menudo se usan como tintes
mordientes, a excepción de las catequinas que se consideran tintes directos. Como mordientes se
consideran sustancias combinadas con colorantes (flavonoides) para definir tintes en fibras. El
ejemplo de mordiente comúnmente usado con flavonoides es una sal de aluminio soluble, como el
alumbre. El color verde generalmente se crea mediante la combinación del tinte flavonoide y el
índigo [93]. Muchos colorantes presentes en las plantas son glucósidos. El proceso de tinte es
seguido por la ruptura de enlaces glicosídicos y la formación de nuevos enlaces entre la fibra y el
tinte. Por lo tanto, se produce una coloración insoluble en agua y lavable. Los principales flavonoides
que aparecen en los colorantes amarillos son: quercetina O-galactósido (hiperósido), quercetina O
glucósido (isoquercetina), quercetina O-apiósido, kaempferol O-galactósido, isorhamnetin O-
glucósido o galactósido y kaempferol O-glucósido (astragalina). Por otro lado, los taninos se usan
comúnmente en relación con otros colorantes, como pretratamiento de la fibra y producen
principalmente colores marrón a negro [94].
5. CONCLUSIONES
Se ha indicado que las propiedades biológicas de los flavonoides en la dieta y sus análogos se
deben a múltiples mecanismos de acción que incluyen la eliminación de radicales libres, activación
de genes de supervivencia y vías de señalización, quelación de iones de metales de transición,
regulación de la función mitocondrial y bioenergética, modulación de la respuesta a la inflamación, e
incluso interacciones con micro biota. Sin embargo, la actividad de los flavonoides no se limita a sus
beneficios para la salud sino que se extiende a una amplia gama de interacciones ecológicas de las
plantas, como actuar como una señal y molécula de defensa. Sus aplicaciones en la industria están
más allá del límite de los nutracéuticos y las moléculas candidatas a fármacos. Las actividades
biológicas heterogéneas de los compuestos flavonoides y sus derivados dependen de su diversidad
estructural.