UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA

UNAN-LEÓN

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

FARMACIA V

DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

COMPONENTE: Química Medicinal

Tema: Alprazolam

ELABORADO POR:

 Adriana Teresa Ruíz Bucardo

 Kathleen Nicole Roíz Zapata
 Ninoska Elizabeth Páiz Morán
 Carlos Alfonso Tercero Espinoza

DOCENTE:

 MSc. Gloria Herrera

GRUPO:

 Grupo 2

León, 27 de Marzo del 2020

¡A la libertad por la Universidad!

 INTRODUCCIÓN

Las benzodiacepinas, constituyen un grupo farmacológico conocido y de amplia

prescripción tanto a nivel mundial como a nivel nacional desde su aparición en la década de
los 60 como sucesores de los barbitúricos. El termino benzodiacepina se refiere a la parte
de la estructura que esta compuesta por un anillo benceno fusionado con un anillo de
diazepina de siete miembros. Se trata de un grupo de fármacos que comparte sus efectos
farmacológicos ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivantes, miorelajantes así como de
inducir amnesia anterógrada.

El Alprazolam es un ansiolítico benzodiacepínico de acción corta. Actúa incrementando la

actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se
encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad
hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica, con actividad
específica en las crisis de angustia; además tiene actividad antidepresiva.

El Alprazolam se ha convertido en una de las benzodiacepinas mas prescritas por sus

características farmacocinéticas: Absorción muy rápida, lo que la hace útil en casos de
ansiedad aguda, Semivida en torno a las 12 horas (no se acumula), Al no tener metabolitos
hepáticos su acción es mas uniforme en ancianos, En dicha investigación abordaremos
aspectos y características particulares del Alprazolam como: Su síntesis y estructura,
Historia de su desarrollo, propiedades farmacológicas.

.
 OBJETIVOS

Objetivo General

 Describir propiedades farmacológicas del Alprazolam, su síntesis y descubrimiento.

Objetivos Específicos

 Conocer los aspectos históricos del descubrimiento del Alprazolam

 Describir las propiedades farmacológicas del Alprazolam
 Esquematizar la síntesis y estructura molecular del Alprazolam
 FUNDAMENTO TEÓRICO

 ESTRUCTURA QUÍMICA

H3C N
N
N

N
Cl

Alprazolam
8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
  DESCUBRIMIENTO

La primera benzodiacepina fue el clordiazepóxido. Lo descubrió el científico Leo

Sternbach en 1949. En 1955 sería sintetizado para ser comercializado dos años más tarde
por los laboratorios Roche con el nombre de Librium. Clordiacepóxido se estudió en
aproximadamente 16.000 voluntarios antes de que la Food and Drug
Administration norteamericana (US-FDA) otorgase la autorización para su
comercialización en el año 1960.

Muchos estudios revelan que, desde sus inicios, el uso de las benzodiacepinas es más del
doble entre las mujeres que entre los hombres. Tres años después
del Clordiacepóxido (Librium), se autorizó el Diacepam (Valium) que, más de medio siglo
después, continúa siendo la más famosa de todas las benzodiacepinas. La modificación
química que condujo del Clordiacepóxido al Diacepam fue la eliminación del
sustituyente N-óxido. Este cambio estructural se ha mantenido invariante en todas las
benzodiacepinas sintetizadas desde entonces.

Leo Sternbach modificó la estructura básica de la Clorpromacina en busca de análogos.

Sintetizó, y patentó, cuarenta moléculas siguiendo la metodología de hacer
reaccionar haluros alquílicos con distintas aminas. Todas las moléculas se estudiaron por
sus potenciales acciones sedante, hipnótica, relajante muscular y anticonvulsiva.
A pesar de su popularidad, muy pronto las benzodiacepinas comenzaron a suscitar
preocupación entre algunos miembros de la clase médica por su capacidad de provocar
síndromes de dependencia o abuso.

El alprazolam fue sintetizado por el investigador Jackson B. Hester de los antiguos

Laboratorios Upjohn, que hoy son parte del conglomerado Pfizer. Posee la patente número
3,987,052, y puesto a la venta desde 1981. Al principio, el fármaco fue indicado para casos
de crísis de angustia (ataques de pánico), pero posteriormente, el psiquiatra David Sheehan
sugirió que el medicamento se dirigiera a los desordenes de ansiedad.
El alprazolam es una triazolobenzodiacepina, es decir, posee un anillo triazolo unido a su
estructura. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), ansiedad
con síntomas de depresión y crísis de angustia.
  SINTESIS DE FORMACION DEL FÁRMACO

Alprazolam (8-cloro-l-metil-6-fenil-4H-s-triazo-[4,3-a][1,4] benzodiacepina), Es un

análogo químico del triazolam que difiere por la ausencia de un átomo de cloro en la
posición O del anillo de 6-fenilo. El mismo esquema que se usa para hacer triazolam se
puede usar para hacer Alprazolam, con la excepción de que comienza con 2-amino-5-
clorobenzofenona. Sin embargo, se ha sugerido una forma no estándar de hacer alprazolam,
que proviene de la 2,6-dicloro-4-fenilquinolina, cuya reacción con la hidrazina da 6-cloro-
2-hidrazino-4-fenilquinolina). Hervir esto con ortoacetato de trietilo en xileno conduce a la
heterociclación en un derivado de triazol. El producto resultante sufre escisión oxidativa
usando peryodato de sodio y dióxido de rutenio en un sistema de acetona-agua, para dar 2-
[4-(3-metil-1,2,4-tiazol)]-5-clorohenzofenona. Oximetilación del último usando
formaldehído y subsiguiente sustitución del grupo hidroxilo resultante por tribromuro de
fósforo da 2-[4-(3'-metil-5'-bromonmetil-1,2,4-triazol)] -5-clorobenzofenona. La
sustitución del átomo de bromo con un grupo amino usando amoníaco y la heterociclación
intermolecular espontánea después de esa reacción da como resultado Alprazolam.

 SINTESIS DE ALPRAZOLAM (ESQUEMA)

H3C
N
N Cl
N N N
NH NH2
NH 2NH 2
Cl CH 3C(OC 2H5)3 NaIO 4 / RuO 2
Cl Cl

2,6-dichloro-4-phenylquinoline 6-chloro-2-hydrazinyl-4-phenylquinoline 7-chloro-1-methyl-5-phenyl[1,2,4]t

riazolo[4,3-a]quinoline
H3C H3C N
N N
N N N H3C N
CH2Br
N
O O N
Cl 1.CH 2O Cl
NH3
2.PBr 3
N
Cl

[5-chloro-2-(3-methyl-4H-1,2,4- {2-[3-(bromomethyl)-5-methyl-4H-1,2
triazol-4-yl)phenyl](phenyl)meth ,4-triazol-4-yl]-5-chlorophenyl}(phenyl
anone )methanone
Alprazolam

8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Indicaciones terapéuticas

Alprazolam está indicado en el tratamiento de estados de ansiedad generalizada y ansiedad

asociada a síntomas de depresión y en el tratamiento de trastornos por angustia con o sin
agorafobia. Las benzodiacepinas sólo están indicadas para el tratamiento de un trastorno
intenso, que limita la actividad del paciente o lo somete a una situación de estrés
importante.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico

Ansiolíticos, derivados de la benzodiacepina.

Mecanismo de acción

El mecanismo exacto de acción de las benzodiacepinas, incluyendo Alprazolam, es

desconocido, sin embargo, se cree que ejercen sus efectos por unión a los receptores estero
específicos localizados en varias zonas dentro del sistema nervioso central.

Ansiolítico benzodiacepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido

gamma-amino butírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el
cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica,
anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica, con actividad específica en las
crisis de angustia; además tiene actividad antidepresiva.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral, el principio activo es rápidamente absorbido y

metabolizado

Distribución

Se distribuye rápida y extensamente en el organismo, alcanzando niveles máximos en la

mayoría de los tejidos y en plasma al cabo de una hora o dos horas después de la
administración. Después de una dosis de Alprazolam, los niveles en plasma son
proporcionales a la dosis administrada, siendo su farmacocinética lineal hasta una dosis de
10 mg. In vitro, la unión de Alprazolam a proteínas plasmáticas es de un 80%. El volumen
de distribución del Alprazolam es 0,72 l/kg.
Metabolismo o Biotransformación

Alprazolam es metabolizado por oxidación en el hígado, los metabolitos predominantes

son: alfa-hidroxi- Alprazolam y una benzofenona derivada de Alprazolam. La actividad
biológica del alfa-hidroxi-Alprazolam es aproximadamente la mitad que la de Alprazolam,
mientras que la benzofenona es esencialmente inactiva. Los niveles en plasma de estos
metabolitos son muy bajos, sin embargo, su vida media es similar a la de Alprazolam.

Eliminación

La vida media de Alprazolam es de 12-15 horas. Alprazolam y sus metabolitos son

excretados principalmente por orina.

Interacciones

El Alprazolam es metabolizado ampliamente en el hígado, por lo que puede interaccionar

con fármacos que utilicen sus mismos sistemas enzimáticos. Así, los fármacos que sean
capaces de inhibir el metabolismo hepático de Alprazolam, pueden ocasionar un aumento
de los niveles plasmáticos de la benzodiacepina, con posible potenciación de su acción
y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:
Anticonceptivos orales, Cimetidina, Dextropropoxifeno, Eritromicina, Fuoxetina,
Fluvoxamina, Ketoconazol, Nefazodona, Ritonavi.

Carbamazepina: disminución de los niveles plasmáticos (80%) de Alprazolam, con

inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Digoxina: disminución del aclaramiento de digoxina, con posible potenciación de su

acción y/o toxicidad, por posible aumento de su unión a proteínas plasmáticas.

Sales de litio (carbonato de litio): disminución del aclaramiento (12%) y aumento del
área bajo la curva de la sal de litio, con posible potenciación de su toxicidad, debido a su
estrecho margen terapéutico, por posible aumento de la absorción oral del litio.

Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de

Alprazolam, por posible inducción de su metabolismo hepático, debido a los
hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco.

Teofilina: disminución de los niveles plasmáticos de Alprazolam, con posible inhibición

de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Ácido Valproico: Hay estudios con otras benzodiacepinas (Clobazam, Clonazepam,

Lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiacepina,
por potenciación de la depresión del sistema nervioso central y posible inhibición de su
metabolismo.

El Alprazolam altera los valores de las siguientes determinaciones analíticas: Sangre:

reducción (biológica) de adrenalina.
 CONCLUSIÓN

En resumen las benzodiacepinas han constituido un grupo versátil de fármacos que se

usan extensamente en la práctica anestésica o actividad sobre el sistema nervioso central
(SNC). A lo largo de la historia la benzodiacepinas llegaron al mercado seleccionadas por
su gran potencial ansiolítico y que en la actualidad existen motivos para conocer sus
diversos mecanismos de acción que contribuyen a la variabilidad de sus efectos
hipnosedantes, relajantes musculares y anticonvulsivantes. Su acción o propiedad
farmacología se ve mediada a la potenciación de la inhibición neural por el ácido
gammaaminobutírico (GABA). Si bien muchas de las benzodiacepinas tienen la
característica química de presentar un anillo bencénico fusionado con un anillo
diacepínico de siete miembros, el Alprazolam presenta en el radical R 1 un anillo triazol
fusionado, siendo efectivamente comprobada su propiedad farmacológica ansiolítica.
 Bibliografía

 Gallardo Cabrera, Cecilia. (2000). Estabilidad de benzodiazepinas : estudios de Alprazolam

y compuestos derivados. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de
Ciencias Exactas y Naturales.)
Recuperado de: http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3313_GallardoCabrera

 R.S. Vardanyan and V.J. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier, 2006. Pag, 76-77

 García del Pozo J., de Abajo Iglesias F. J., Carvajal García- Pando A., “Utilización de
hipnóticos y ansiolíticos en España”

 Benzodiazepinas. Guías farmacoterapéuticas Fisterra

Recuperado de: www.fisterra.com

 Utilización y deshabituación a Benzodiazepinas

Recuperado de: www.elmedicointeractivo.com