Síntesis de diazepam

El descubrimiento de la actividad ansiolítica de las 1,4 benzodiazepinas por Leo H.

Sternbach en los laboratorios de Holffmann-La Roche en Nutley (Nueva Jersey) fue
puramente fortuito y constituye un excelente ejemplo de búsqueda y descubrimiento de
medicamentos a partir del ensayo al azar de nuevos compuestos preparados. En estos
casos es preciso reconocer también el mérito de los farmacólogos que observan signos
peculiares en los animales de experimentación.

El tratamiento de la quinozolina N-óxido con metilamina no produce la quinozolina esperada

sino un producto de ensanchamiento del ciclo 6 (quinazolina) en otro de 7(benzodiazepina).
En este producto, que resultó ser un potente ansiolítico observó también el farmacólogo
Lowell Randall una parálisis poco común y característica así como la relajación de la
musculatura esquelética. De esta manera surgió el clordiazepóxido (1957) primer
ansiolítico del grupo de las benzodiazepinas que Roche comercializa en la especialidad
Librium® (1960). El clordiazepóxido se absorbe rápidamente en el intestino y, al
metabolizarse se transforma en una benzodiazepinona; su estructura sigue siendo la de un
N-óxido y el grupo NH-CH3 desaparece con simultánea oxidación del C-2. Este derivado es
más potente que el mismo clordiazepóxido. Por otra parte, estudios de relaciones estructura-
actividad demostraron que la función N-óxido no es indispensable: es un grupo superfluo.
Surgen así los valiosos ansiolíticos derivados de 1,4-benzodiazepin-2-ona como el
diazepam (Valium®, 1963), bromazepam, nitrazepam, lorazepam, entre otros. 1

Las benzodiacepinas, son compuestos orgánicos utilizados principalmente en la industria

farmacéutica. Este grupo de compuestos tienen en el cuerpo propiedades relajantes y hasta
cierto punto alucinógenas. El abuso de estas sustancias puede ocasionar dependencia por
el efecto que producen. Los efectos de estos compuestos no difieren mucho de unos y otros,
pero las diferencias en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, son
bastantes importantes. La nomenclatura comercial o común de los compuestos a base de
benzodiacepinas tienes una terminación en –lam o –lan (triazolam, oxazolam, estazolam) y
en –pam o –pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam,
flunitrazepam, clonazepam), también existen excepciones como clorazepato dipotásico
(Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium).

Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las
1,4-benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas
(por ejemplo el alprazolam). Una condición necesaria para la expresión de la actividad
ansiolítica es la presencia de un grupo electronegativo en el carbono 7. La presencia de un

1
Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución histórica del descubrimiento de fármacos. Raviña,
E. Universidad Santiago de Compostela, 2008. Paginas 118-119.
14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
grupo fenilo en el carbono 5 también incrementa la actividad farmacológica de estos
compuestos.

Una particularidad de estos compuestos es que a diferencia de los barbitúricos, el etanol y

otros agentes sedantes-hipnóticos, no son depresores generales del sistema nervioso
central. Además, las benzodiazepinas no inducen un “efecto anestésico” verdadero dado
que preservan la lucidez y no inducen una relajación muscular completa aún cuando se
administren en dosis elevadas.2

La estructura de estos fármacos esta conformada por un el esqueleto de la 1,4-

benzodiazepina. Adicional a esto, presentan una serie de características comunes. Por
ejemplo, la mayor parte de ellas presentan un sustituyente (Cl, Br, o NO 2) en la posición 7,
un sustituyente arilo (fenilo, fenilo sustituido en 2, o 2-piridilo) en la posición 5, un
sustituyente alquilo en la posición 1 y una función carbonílica en la posición 2.

A continuación, se indican las estructuras de algunas benzodiazepinas representativas:

N H3C
H3C
N
H O NH
N N N

+
N N N -
O
Cl Br Cl
N

Alprazolam Bromazepam Clordiazepóxido

H3C
H3C O O O
N N N
H3C S

N O N N
Cl
Cl
Cl F

Clobazam Clotiazepam Flutoprazepam

2
Remington Farmacia. Gennaro A. Edición 20. Editorial Médica Panamericana, 2003. Paginas 1671-
1672
14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 H3C
O
N

Cl N

Diazepam

Diazepam

Es una de las benzodiacepinas más conocidas y de mayor importancia en los tratamientos

médicos actuales. Este compuesto se encuentra en forma de un polvo cristalino blanquecino
amarillo claro, virtualmente inodoro, estable al aire atmosférico, con un punto de fusión de
135˚C y un valor pKa igual a 3.7.3

Su nombre IUPAC es 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona. Como

otras benzodiacepinas, actúa a través del complejo receptor benzodiacepínico-GABA (GABA
es un acrónimo en inglés para ácido-gamma aminobutírico). 4 Su nombre comercial es
Valium® y está indicado para casos de ansiedad cuyos síntomas incluyen tensión,
agitación, insomnio, aprensión, irritabilidad y/o hiperactividad; tratamiento de crisis de
angustia y agorafobia en los pacientes que las padecen. Puede producir efectos adversos
como somnolencia, embotamiento afectivo, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga,
cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopía, amnesia, depresión, y reacciones
psiquiátricas.5

La sobredosificación con benzodiacepinas como el diazepam se manifiesta generalmente

por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde
somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia,
confusión y letargia en casos mas serios, pueden aparecer hipotonía, hipotensión, depresión
respiratoria, raramente coma, y muy raramente muerte. Puede usarse flumazenilo como
antídoto.

3
Remington Farmacia. Gennaro A. Edición 20. Editorial Médica Panamericana, 2003. Pagina 1674
4
Chemical stability of pharmaceuticals: a handbook for pharmacists. Connors, K. Segunda edición.
Wiley-Interscience publication.1986. Pagina 412
5
Productos químicos orgánicos industriales. Wittcoff, H. Primera edición. Editorial Limusa. Paginas
246, 253, 255
14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
El consumo de diazepam esta contraindicado para pacientes que tienen las siguientes
patologías:6

 Drogadicción
 Alcoholismo
 Trastorno bipolar
 Glaucoma
 Enfermedades asociadas con el riñon
 Enfermedades respiratorias
 Enfermedad de Parkinson
 Trastornos alimenticios como la anorexia y la bulimia.

6
AARP Guide to Pills.Avorn, J. Sterling Publishing Company.2006. Pagina 262
14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
Análisis retrosintético del diazepam7

En el esquema siguiente se muestran los enlaces importantes desde el punto de vista

sintético y un análisis retrosintético simplificado del diazepam que puede servir de modelo
para muchos otros fármacos de esta familia. Como en el caso de los fármacos triciclicos, la
síntesis de las benzodiacepinas partida normalmente de un derivado bencénico conveniente
funcionalizado sobre el que se elaborara el anillo heterocíclico. Los enlaces que se formaran
en el proceso sintético serán normalmente los enlaces carbono-heteroátomos, que se
formaran a través de reacciones de SN y el enlace C5-C5a que puede formarse por ejemplo
a través de una SEAr.
H3C H O O
O
N NH
N
X

Cl N Cl O
Cl N

NH2
X
O OH
O
NH2
Cl O +
X
+
Cl

7
Fundamentos de síntesis de fármacos. Vázquez Cruz. Santiago y Escolano Mirón. Carmen. Primera
edición. Departamento de farmacología y química terapéutica, universidad de Barcelona. Paginas
213-217

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
Las 2-aminobenzofenonas son intermediarios clave en la síntesis de 1,4-benzodiazepinas.
Un procedimiento de síntesis implica una SEAr sobre una anilina, normalmente sustituida
para con un grupo que no sea electroatrayente para no desactivar al anillo frente a la S EAr y
para evitar la reacción del electrófilo en la posición para. A pesar de la presencia del
sustituyente en una posición para, la reacción de Friedel – Crafts entre una anilina para-
sustituida y un agente acilante es una reacción más compleja de lo esperado a priori, y da el
producto deseado con un rendimiento del orden del 50%. En el esquema siguiente se
muestra lo que ocurre cuando la p-cloroanilina reacciona con cloruro de benzoilo catalizado
por ZnCl2 como ácido de Lewis.

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
Como se ve, la primera reacción consiste simplemente en la formación de una amida y la
segunda transformación es la reacción de Friedel – Crafts deseada. Hasta aquí se han
utilizado dos moles de cloruro de benzoilo por mol de p-cloroanilina. Como se usan
cantidades equimolares de ambos reactivos, nos queda por reaccionar la mitad de la p-
cloroanilina, la cual bajo la influencia del ácido de Lewis condensa con las dos funciones
carbonílicas con deshidratación para dar el producto indicado, que contiene una función
amidina y una función aminoalcohol geminal. Ambas funciones son hidrolizables en medio
ácido acuoso, se manera que este compuesto por hidrólisis ácida da la 2-aminobenzofenona
deseada liberando un equivalente de p-cloroanilina y otro de ácido benzoico, que una vez
separados puede reciclarse. En cualquier caso como consecuencia de estos hechos, el
rendimiento máximo esperado de la reacciona es solo del 50%.

Se entiende ahora fácilmente la importancia de partir de una anilina sustituida en posición

para, para evitar la reacción en dicha posición que haría disminuir aun mas el rendimiento
de la 2-aminobenzofenona. Por otro lado, si el sustituyente fuera electroatrayente, dificultaría
la etapa en que tiene lugar la acilación de Friedel – Crafts.

Síntesis del diazepam8

Disponiendo de la 2-aminobenzofenona, la síntesis del diazepam no plantea problemas,

como queda de manifiesto en el esquema siguiente:

NH2 O H3C
H O
EtO2C O N
p irid in a N
+ D
NH2.HCl N aM eO
Cl N
Cl N
D M F .M e 2 S O
Cl 4

Diazepam

8
Fundamentos de síntesis de fármacos. Vázquez Cruz. Santiago y Escolano Mirón. Carmen. Primera
edición. Departamento de farmacología y química terapéutica, universidad de Barcelona. Paginas
213-217

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
La reacción de la 2-amino-5-clorobenzofenona con 2-aminoacetato de etilo hidrocloruro en
el seno de piridina conduce a la benzodiazepin-2-ona, a falta de introducir el sustituyente
metilo en la posición 1, lo cual se efectúa por S N. El metóxido es una base suficientemente
fuerte para arrancar el protón relativamente ácido de la posición 1 (considérense las
estructuras resonantes del anión correspondiente en las que la carga se puede deslocalizar
no solo hacia el oxigeno carbonílico, sino también al anillo bencénico fusionado y al otro
átomo de nitrógeno). La alquilación de este con sulfato de dimetilo produce diazepam.

En un procedimiento alternativo que evita los problemas comentados antes, relativos a la

preparación de 2-aminonibenzofenona, la p-cloroanilina se protege por conversión en una
tosilamida y después se efectúa la reacción de Friedel – Crafts sin problemas. Antes de
eliminar el grupo protector (Tosilo) y aprovechando la acidez del hidrógeno amídico se
procede a la metilación. La tosilamida se hidroliza por tratamiento ácido enérgico
formándose la 5-cloro-2-(metilamino) benzofenona. La reacción de ésta con 2-aminoacetato
de etilo. Como en la síntesis anterior, produce diazepam.

O
H Ts H Ts
NH2 N
Cl N O

T s C l, p irid in a
N aM eO

Z n C l2,
D M F . M e 2S O 4
n itro b e n c e n o

Cl Cl
Cl
H3C
O
N
H3C Ts H3C H
N O N O
Cl N
EtO 2C p irid in a
H 2S O
+
4
D
D
NH2.HCl

Cl Cl
Diazepam

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
Conclusiones

 El uso de las benzodiazepinas debe ser controlado por un medico, ya que muchos
de estos compuestos pueden generar adicción u otros efectos colaterales.

 Las benzodiazepinas en dosis adecuadas actúan como depresores del sistema

nervioso central; preservan la lucidez y no causan una relajación muscular total.

 El uso primordial de las benzodiacepinas está en la atenuación de los síntomas de la

ansiedad, tensión e irritabilidad asociados a neurosis, depresión y desórdenes
psicosomáticos.

 La presencia de un grupo fenilo en el carbono 5 de la estructura de las

benzodiazepinas incrementa la actividad farmacológica de estos compuestos.

 El diazepam, como otras benzodiacepinas, actúa a través del complejo receptor

benzodiacepínico-GABA (GABA es un acrónimo en inglés para ácido-gamma
aminobutírico).

 Para la síntesis del diazepam se pueden utilizar sustancias de partida tan sencillas
como la 4-cloroanilina y el cloruro de benzoilo, los cuales a través de una acilación
de Friedel-Crafts resultan en el sustrato principal para la formación del heterociclo en
este caso, es decir, la 2-amino-5-clorobenzofenona.

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 Uso y fabricación

Métodos de Fabricación
 Mediante la reacción de 2-metilamino-5-clorobenzofenona con glicinato
de etilo o con bromuro de bromoacetilo , seguido por reacción con
amoniaco
IARC. Monografías sobre la evaluación del riesgo carcinogénico de los
productos químicos a los seres humanos. Ginebra: Organización Mundial
de la Salud, Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer,
1972-actualidad. (Trabajo multivolumen). Disponible en:
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php , p. V13 60
(1977)
 Cloruro de benzoilo se hace reaccionar con para-cloroanilina en presencia
de un cloruro de zinc catalizador. El resultante 2-amino-5-
clorobenzofenona se convierte en la oxima con hidroxilamina y después
ciclarse al óxido chloromethylquinazoline-3- por tratamiento con cloruro
de cloroacetilo . Cuando esto se trata con álcali, la ampliación de anillo se
produce, dando -1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-7-cloro benzodiazepin-2-ona-
4-óxido . Reducción de níquel Raney del óxido seguido por metilación
con sulfato de dimetilo da diazepam .
IARC. Monografías sobre la evaluación del riesgo carcinogénico de los
productos químicos a los seres humanos. Ginebra: Organización Mundial
de la Salud, Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer,
1972-actualidad. (Trabajo multivolumen). Disponible en:
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php , p. V13 60
(1977)

 Diazepam se puede preparar mediante varias rutas, por ejemplo,

tratamiento de la amino oxima, primero con cloruro de cloroacetilo , a
continuación, con base, / seguido / por reducción del N-óxido con
hidrógeno .
Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. 3ª ed., Volúmenes 1-
26. Nueva York, NY:. John Wiley and Sons, 1978-1984, p. 13 (81) 127

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
 14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA
Conclusiones

14
SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA