Cáncer de vesícula biliar: epidemiología, factores de riesgo,

características clínicas y diagnóstico.

Autor:
MD Bhoomi Mehrotra
Editores de sección:
Kenneth K Tanabe, MD
Christopher G Willett, MD
Subdirector:
Diane MF Savarese, MD
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro  proceso de revisión por
pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta:  febrero de 2020. | Última actualización de este tema:  18 de noviembre de
2019.

INTRODUCCIÓN El cáncer de vesícula biliar (GBC) es una neoplasia maligna poco

frecuente pero muy mortal; Cada año se diagnostican menos de 5000 casos nuevos en los Estados
Unidos. La mayoría se encuentra incidentalmente en pacientes sometidos a exploración por
colelitiasis; se encontrará un tumor en 1 a 2 por ciento de tales casos [ 1-4 ]. Se cree que el mal
pronóstico asociado con GBC está relacionado con la etapa avanzada en el momento del
diagnóstico, lo que se debe tanto a la posición anatómica de la vesícula biliar como a la vaguedad y
la no especificidad de los síntomas.

Aquí discutiremos la epidemiología, los factores de riesgo, las características clínicas y la evaluación
diagnóstica de GBC. El tratamiento de la GBC localizada y potencialmente resecable y el tratamiento
de la enfermedad avanzada se cubren por separado, al igual que el
colangiocarcinoma. (Ver "Tratamiento adyuvante para el cáncer de vesícula biliar resecado
localizado" y "Tratamiento del cáncer de vesícula biliar avanzado no resecable" y "Epidemiología,
patogenia y clasificación del colangiocarcinoma" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de
colangiocarcinoma" .)

EPIDEMIOLOGÍA A nivel mundial, existe una variabilidad geográfica prominente en la

incidencia de GBC que se correlaciona con la prevalencia de colelitiasis. Se observan altas tasas de
GBC en países de América del Sur, particularmente en Chile, Bolivia y Ecuador, así como en
algunas áreas de India, Pakistán, Japón y Corea [ 5,6 ]. En Chile, las tasas de mortalidad por GBC
son las más altas del mundo. Todas estas poblaciones comparten una alta prevalencia de cálculos
biliares y / o infección por salmonella, ambos factores de riesgo reconocidos para GBC [ 7-9 ]. Se
cree que tanto los factores genéticos como los problemas socioeconómicos que retrasan o impiden
el acceso a la colecistectomía por cálculos biliares son contribuyentes [ 10,11 ]. (Ver 'Factores de
riesgo' a continuación y 'Patogenia molecular' continuación).

América del Norte se considera un área de baja incidencia. En los Estados Unidos, el GBC es el
cáncer más común que surge en el tracto biliar [ 1 ]. Las estimaciones de la base de datos de
Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) revelan una incidencia de 1 a 2 casos por
cada 100,000 habitantes en los Estados Unidos [ 1 ]. Aunque los datos disponibles respaldan una
disminución de la incidencia general de GBC en los Estados Unidos en los últimos 30 años, la
incidencia puede estar aumentando en individuos más jóvenes [ 12,13 ]. En contraste con la
población general, el GBC es la neoplasia maligna gastrointestinal más común tanto en los nativos
americanos del suroeste como en los mexicoamericanos [ 14 ].

Además de la geografía, también hay diferencias relacionadas con la edad, la raza y el género en la
incidencia de GBC. La incidencia aumenta constantemente con la edad, las mujeres se ven
afectadas de dos a seis veces más a menudo que los hombres [ 15,16 ], y el GBC es más común en
caucásicos que en negros [ 17 ].

FACTORES DE RIESGO Se han identificado varios factores de riesgo para GBC,

muchos de los cuales comparten una característica común de la inflamación crónica de la vesícula
biliar [ 5,14,18-20 ].

Enfermedad de cálculos biliares  : los  cálculos biliares están presentes en 70 a 90 por ciento de

los pacientes con GBC [ 19,21 ], y un historial de cálculos biliares parece ser uno de los factores de
riesgo más fuertes para el desarrollo de GBC [ 6,19,20,22-24 ] Como ejemplo, en un estudio de
casos y controles de Shanghai que incluyó a 368 pacientes con GBC y 959 controles sanos, las
personas con enfermedad vesical sintomática (cálculos biliares o colecistitis autoinformada) tenían
34 veces más probabilidades de desarrollar GBC [ 19 ].

A pesar del mayor riesgo de GBC en pacientes con cálculos biliares, la incidencia general de GBC
en pacientes con colelitiasis es de solo 0.5 por ciento [ 25 ]. El riesgo es mayor con cálculos biliares
más grandes (en un estudio, los pacientes con cálculos mayores de 3 cm tenían un riesgo 10 veces
mayor de GBC en comparación con aquellos con cálculos <1 cm [ 26 ]) y una mayor duración de la
colelitiasis (especialmente a lo largo de la edad de 40 años [ 27 ]). (Ver "Enfoque para el manejo de
los cálculos biliares" ).

Porcelana de la vesícula biliar  -  Porcelana de la vesícula biliar es una manifestación poco común

de colecistitis crónica que se caracteriza por la calcificación intramural de la pared de la vesícula
biliar. Se asocia con colelitiasis en más del 95 por ciento de los casos. Al igual que con otras
afecciones relacionadas con los cálculos biliares, estos pacientes tienen un mayor riesgo de
GBC. La incidencia informada de GBC en pacientes con vesícula biliar de porcelana varía del 0 al 60
por ciento, y los estudios más recientes sugieren una tasa de aproximadamente 2 a 3 por ciento.  El
mayor riesgo puede limitarse a pacientes con calcificación selectiva de la mucosa o calcificación
mural incompleta. (Ver "Vesícula biliar de porcelana", sección sobre 'Epidemiología' ).

Pólipos de la vesícula biliar  -  pólipos de la vesícula biliar son excrecencias de la pared de la

vesícula biliar de la mucosa que por lo general se encuentran por cierto en la ecografía o después de
la colecistectomía. Se clasifican como benignos o malignos, y las lesiones benignas se clasifican
además como no neoplásicas (p. Ej., Colesterol y pólipos inflamatorios, adenomiomas) o
neoplásicas (p. Ej., Adenomas, leiomiomas) ( tabla 1 ).

TABLA 1
La lesión neoplásica benigna más común es el adenoma, un tumor glandular compuesto por células
que se asemejan al epitelio del tracto biliar. No está claro si los pólipos adenomatosos representan
una lesión premaligna y, de ser así, con qué frecuencia progresan a carcinoma [ 28 ]. A diferencia
del GBC, los pólipos de la vesícula biliar tienden a no ocurrir en pacientes con colelitiasis, la
inflamación crónica generalmente está ausente y los cambios moleculares relacionados con el
cáncer que se observan en los GBC no se han identificado en los adenomas [ 28 ]. Sin embargo, los
pólipos más grandes tienen más probabilidades de contener focos de cáncer invasivo, y algunos
estudios sugieren una correlación entre la presencia de pólipos en la vesícula biliar y el riesgo de
GBC [ 29 ]. (Ver "Pólipos de vesícula biliar y colesterolosis" .)

Colangitis esclerosante primaria  :  se informa un mayor riesgo de lesiones masivas en la vesícula

biliar en el estado inflamatorio crónico asociado con la colangitis esclerosante primaria [ 30-32 ]. En
un estudio de 286 pacientes, se encontró que el 6 por ciento de los casos tenían masas de vesícula
biliar, de los cuales el 56 por ciento eran GBC [ 30 ]. Por lo tanto, se recomienda una ecografía anual
de detección de la vesícula biliar en estos pacientes. (Ver "Colangitis esclerosante primaria en
adultos: Manejo", sección sobre 'Carcinoma de vesícula biliar y colangiocarcinoma' ).

Infección crónica

Salmonella  :  en entornos endémicos, aproximadamente del 1 al 4 por ciento de las personas con
infección aguda se convierten en portadores asintomáticos crónicos de Salmonella typhi . Varios
informes y un metaanálisis de 17 estudios de casos y controles y de cohortes sugieren una
asociación entre el transporte crónico de S. typhi y el riesgo elevado de GBC [ 33-36 ]. Debido a que
el transporte crónico ocurre con mayor frecuencia en individuos con colelitiasis, se cree que los
cálculos biliares representan un nido potencial para la infección en curso. (Ver "Patogenia de la
fiebre entérica (tifoidea y paratifoidea)", sección sobre 'Transporte crónico' .)

Helicobacter  : la  colonización por Helicobacter del epitelio biliar (particularmente Helicobacter

bilis ) se ha implicado en la patogénesis de la enfermedad de la vesícula biliar, incluida la GBC,
basada en la detección de citotoxinas derivadas de Helicobacter y proteínas de superficie utilizando
técnicas moleculares e inmunohistoquímicas sensibles [ 37-41 ]. La fuerza de esta asociación
requiere mayor aclaración.

Quistes biliares congénitas  -  quistes biliares son dilataciones quísticas que pueden ocurrir
individualmente o en múltiplos a través de los conductos biliares. Originalmente se denominaron
quistes de colédoco (que implican el conducto biliar extrahepático), pero la clasificación clínica se
revisó en 1977 para incluir quistes intrahepáticos. Los quistes biliares pueden ser congénitos o
adquiridos, y están asociados con una variedad de anomalías anatómicas. Una unión anómala del
conducto pancreaticobiliar está presente en aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con
quistes biliares (ver más abajo). Al igual que la unión anómala del conducto pancreaticobiliar, los
quistes biliares son especialmente frecuentes en las poblaciones asiáticas. (Ver "Quistes biliares" ).

Los quistes biliares están asociados con un mayor riesgo de cáncer, particularmente el
colangiocarcinoma. La incidencia de malignidad varía con la edad. En una revisión de 1983 de todas
las series publicadas de quistes biliares, la incidencia de cáncer fue de 0.7 por ciento en pacientes
menores de 10 años, 6.8 por ciento en pacientes de 11 a 20 años y 14.3 por ciento en pacientes
mayores de 20 años [ 42 ] Se ha informado una incidencia de hasta el 50 por ciento en pacientes
mayores. Al menos un estudio sugiere que la mayor incidencia de carcinoma en los quistes biliares
se limita a pacientes con una unión anómala del conducto pancreaticobiliar
[ 43 ]. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación del colangiocarcinoma" y "Quistes biliares",
sección sobre "Riesgo de cáncer"

Anormal unión de conducciones de pancreatobiliar  -  Anomalous unión de conducciones de

pancreatobiliar es una variación anatómica rara en la que los desagües del conducto pancreático en
el conducto biliar común, lo que resulta en un canal largo común (generalmente más de 2 cm de
longitud) ( cuadro 1 ). Esta condición puede representar la falla de los conductos embriológicos para
migrar completamente hacia el duodeno. Esta condición es más frecuente en las poblaciones
asiáticas, principalmente japonesas [ 44-46 ].

El largo canal común puede predisponer al reflujo de jugo pancreático hacia el árbol biliar ya que la
unión ductal se encuentra fuera del esfínter de Oddi. Se han documentado presiones elevadas del
esfínter de Oddi en la unión anómala del conducto pancreaticobiliar y también podrían promover el
reflujo pancreaticobiliar. El resultado es un aumento en los niveles de amilasa en la bilis, activación
intraductal de enzimas proteolíticas, alteraciones en la composición de la bilis y presunto daño
epitelial biliar, inflamación, distensión ductal y formación de quistes.

La unión anómala del conducto pancreaticobiliar parece aumentar el riesgo de malignidad biliar y
pancreática incluso en pacientes sin quiste biliar o dilatación ductal [ 47-50 ]. El GBC es la neoplasia
maligna más común observada en pacientes con una unión anómala del conducto pancreaticobiliar y
sin quistes en el conducto biliar. Como resultado, se recomienda la colecistectomía profiláctica en
pacientes afectados. (Ver "Quistes biliares", sección sobre 'Unión pancreatobiliar anormal' .)

La patogenia molecular de GBC que surge en pacientes con una unión anómala del conducto
pancreaticobiliar parece ser diferente de la que subyace al desarrollo de GBC en el contexto de la
enfermedad de cálculos biliares. (Ver 'patogénesis molecular' a continuación).

Medicamentos  :  algunos medicamentos también se han implicado en la carcinogénesis biliar,

como la metildopa , los anticonceptivos orales y la isoniacida [ 51-53 ]. Otros no han encontrado
evidencia convincente de una asociación entre el uso de anticonceptivos orales y GBC [ 54,55 ].

Exposición a carcinógenos  :  se acumula evidencia de que la exposición a carcinógenos también

puede estar involucrada en la etiología de GBC. Se ha descrito un mayor riesgo de GBC en los
trabajadores de las industrias de fabricación de aceite, papel, productos químicos, calzado, textiles y
fibra de acetato de celulosa [ 7,56 ], y en los mineros expuestos al radón [ 57 ]. También se ha
observado un mayor riesgo en los fumadores de cigarrillos [ 58,59 ] y posiblemente en aquellos con
altos niveles de exposición a la aflatoxina, una micotoxina que comúnmente contamina el maíz, la
soya y el maní, y que se ha asociado con el riesgo de cáncer hepatocelular [ 60]. ]

Obesidad  : la  obesidad se ha asociado constantemente con un mayor riesgo de GBC [ 22,59,61-

64 ]. (Consulte "Sobrepeso y obesidad en adultos: consecuencias para la salud", sección "Cáncer" .)

Nivel elevado de azúcar en la sangre  :  varios informes sugieren una asociación modesta entre la
diabetes y el riesgo de GBC, pero la relación puede estar en parte mediada por la obesidad y un
mayor riesgo de cálculos biliares en esta población [ 58,65,66 ].

Se sugirió una asociación entre el consumo de bebidas endulzadas (que aumenta la concentración
de glucosa en sangre) y el GBC en un análisis prospectivo de 70.832 adultos suecos inscritos en la
Cohorte de mamografía sueca y la Cohorte de hombres suecos, que estaban libres de cáncer y
diabetes y que completaron un cuestionario de frecuencia de alimentos al inicio [ 67] Los casos
incidentes de cáncer del tracto biliar se determinaron mediante la vinculación con el Registro de
Cáncer de Suecia. Con un seguimiento medio de más de 13 años, después del ajuste por otros
factores de riesgo, las mujeres y los hombres en la categoría más alta de consumo combinado de
bebidas endulzadas con azúcar y endulzadas artificialmente tuvieron un riesgo significativamente
mayor de GBC (índice de riesgo multivariable para dos o más Las porciones de 200 ml por día de
bebidas endulzadas en comparación con ningún consumo fueron 2.24, IC 95% 1.02-4.89).

PATOGENESIS MOLECULAR Las diferencias en la demografía, la presentación clínica

y la distribución de género sugieren que hay dos vías clave para desarrollar GBC en pacientes con
colelitiasis y una unión anómala del conducto pancreaticobiliar. El mecanismo principal involucra la
colelitiasis y la colecistitis resultante y parece ser la fuerza impulsora en la mayoría de las regiones
del mundo donde el GBC está fuertemente asociado con la enfermedad de cálculos biliares, el sesgo
de género femenino y la edad mayor de 65 años [ 7 ].

Se presume que la irritación crónica de la mucosa de la vesícula biliar durante un período de años
puede predisponer a la transformación maligna o actuar como un promotor de la exposición
carcinogénica o la predisposición genética. De acuerdo con esta hipótesis, las muestras de bilis de
pacientes en áreas endémicas son más mutagénicas que las de pacientes de áreas de baja
incidencia [ 68 ]. A pesar de estos datos, no hay evidencia concluyente que vincule la composición
de la bilis con el GBC.

Un segundo mecanismo implica la unión anómala del conducto pancreaticobiliar, que se asocia con
una proporción relativamente alta de casos de GBC en Japón [ 69 ]. Los cánceres asociados con
esta afección ocurren a una edad más joven, muestran menos sesgo de género femenino y tienen
una menor incidencia de colelitiasis asociada.

También existen diferencias histológicas y moleculares en los GBC asociados con la unión anómala
del conducto pancreaticobiliar y en los asociados con los cálculos biliares, lo que proporciona
evidencia adicional de que dos vías patogénicas distintas están involucradas (ver más abajo)
[ 8 ]. Las GBC que surgen en Japón en el contexto de una unión anómala del conducto
pancreaticobiliar se caracterizan por mutaciones de KRAS y un inicio relativamente tardío de
mutaciones de p53 [ 70-73 ]. Por el contrario, al menos en pacientes chilenos con colelitiasis y
colecistitis crónica, las mutaciones de KRAS son raras, mientras que las mutaciones de p53 surgen
temprano durante la patogénesis de etapas múltiples [ 74,75 ].

La mayoría de los cánceres epiteliales están precedidos por una serie de cambios histológicos y
moleculares que evolucionan durante un período de varios años o décadas. El paradigma en el que
la acumulación gradual de anomalías moleculares específicas caracteriza la evolución del cambio
premaligno al cáncer invasivo se establece mejor en el cáncer colorrectal. (Ver "Genética molecular
del cáncer colorrectal" .)

Al igual que otros adenocarcinomas del tracto gastrointestinal, los adenocarcinomas que involucran
la vesícula progresan de displasia a carcinoma in situ y luego a cáncer invasivo. Los cambios
moleculares que caracterizan estos cambios secuenciales están menos caracterizados que los del
cáncer colorrectal [ 7 ]. A diferencia del cáncer colorrectal, los adenomas de vesícula biliar rara vez
se encuentran en el contexto de cambios displásicos; una secuencia de metaplasia-displasia /
carcinoma in situ / carcinoma invasivo parece mucho más prevalente que una secuencia de
adenoma / carcinoma [ 76 ]. Además, los adenomas de vesícula biliar identificados de forma
incidental albergan cambios cancerosos poco frecuentes y parecen representar una entidad con solo
un pequeño riesgo clínico. (Ver "Pólipos de vesícula biliar y colesterolosis", sección sobre
'Adenomas'.)

Existen diferencias moleculares entre las lesiones displásicas y los adenomas que pueden explicar
las diferencias biológicas subyacentes. Las mutaciones en la catenina beta 1 ( CTNNB1 ) son
frecuentes en los adenomas, pero raras en las lesiones displásicas / carcinomas. Como se señaló
anteriormente, las mutaciones de KRAS se han identificado en lesiones displásicas e hiperplásicas
asociadas con la unión anómala del conducto pancreaticobiliar; Esta variante anatómica está
asociada con un riesgo significativo de carcinoma, y estos tumores demuestran
consistentemente mutaciones KRAS . La relación recíproca entre CTNNB1 y KRASlas mutaciones
entre adenomas y displasia / carcinomas, la frecuente asociación de displasia con carcinoma
invasivo y el hallazgo menos frecuente de adenoma en muestras de cáncer sugieren que los
adenomas de vesícula biliar representan un proceso biológico distinto con un potencial maligno
relativamente bajo, mientras que las lesiones displásicas mutadas por KRAS tienen un alto potencial
maligno.

Se pueden encontrar cambios displásicos en la mucosa adyacente a más del 90 por ciento de los
GBC [ 77 ], y son relativamente frecuentes en las muestras de colecistectomía de rutina. La
secuencia completa parece tomar aproximadamente 15 años. La colecistitis sintomática rara vez
aparece antes de los 40 años; la mediana de edad para detectar displasia es de 45 años, y para el
carcinoma in situ, tiene 55 años [ 78 ]. La metaplasia escamosa es una lesión premaligna rara que
se encuentra asociada con GBC invasivo de células escamosas.

Por el contrario, tanto en adultos como en niños con una unión anómala del conducto
pancreaticobiliar, la hiperplasia epitelial con apariencia papilar o vellosa está presente en el 39 al 61
por ciento de los casos y se cree que representa un cambio histológico premaligno en la mucosa de
la vesícula biliar [ 69,79, 80 ]. La hiperplasia luego progresa a displasia, similar a la forma habitual de
GBC.

PRESENTACIÓN CLÍNICA El GBC puede diagnosticarse preoperatoriamente,

intraoperatoriamente en el momento de la exploración quirúrgica para detectar síntomas

abdominales atribuibles a otro proceso de la enfermedad, o después de la operación tras el examen
de la muestra de vesícula biliar, que generalmente se extrae para colecistectomía debido a
colelitiasis sintomática. (Ver "Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula biliar" .)

Los pacientes con GBC invasivo temprano a menudo son asintomáticos, o tienen síntomas
inespecíficos que imitan o se deben a colelitiasis o colecistitis. Antes de que la ecografía y la
tomografía computarizada estuvieran ampliamente disponibles, la tasa de diagnóstico preoperatorio
para GBC era solo del 10 al 15 por ciento [ 81 ]. Sin embargo, con un índice apropiado de sospecha
y mejores técnicas de imagen, se puede alcanzar un diagnóstico preoperatorio en 75 a 88 por ciento
de los casos [ 82 ]. Los tumores tempranos de hasta 5 mm pueden reconocerse como masas
polipoides que se proyectan hacia la luz de la vesícula biliar o como un engrosamiento focal de la
pared de la vesícula [ 29,83 ]. Aun así, solo aproximadamente el 50 por ciento de los GBC son
reconocidos antes de la operación en series contemporáneas [ 15,84 ].

Entre los pacientes sintomáticos, la queja más común es el dolor, seguido de anorexia, náuseas o
vómitos. Los síntomas de GBC avanzado a menudo difieren de los cólicos biliares habituales y son
más sugestivos de enfermedad maligna (p. Ej., Malestar general, pérdida de peso). Los pacientes
que presentan un complejo sintomático sugestivo de colecistitis aguda con mayor frecuencia tienen
enfermedad en estadio temprano y un mejor resultado a largo plazo que aquellos que presentan lo
contrario [ 26 ].

Los pacientes con GBC también pueden presentar ictericia obstructiva, ya sea por invasión directa
del árbol biliar o por enfermedad metastásica en la región del ligamento hepatoduodenal.  Este
diagnóstico debe sospecharse especialmente si se identifica una compresión del conducto hepático
común por un cálculo impactado en el cuello de la vesícula biliar (es decir, síndrome de Mirizzi). La
invasión del tumor en el porta hepatis también puede provocar obstrucción duodenal [ 1 ]. La
presencia de obstrucción duodenal implica irresecabilidad. (Ver "Síndrome de Mirizzi" ).

El examen físico puede revelar una vesícula palpable en un paciente con ictericia. El signo de
Courvoisier o la Ley de Courvoisier se propuso originalmente como un signo de malignidad
(pancreático, vesícula biliar) en lugar de colelitiasis [ 85 ]. Sin embargo, debido a que hay
excepciones a esta regla (p. Ej., Pancreatitis crónica, obstrucción biliar parasitaria, quiste coledocal
congénito, obstrucción del conducto hepático común proximal al despegue del conducto cístico)
[ 85 ], la utilidad diagnóstica de este signo histórico es limitada. (Ver "Coledocolitiasis:
manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo", sección sobre 'Examen físico' ).

En raras ocasiones, los pacientes presentan metástasis extraabdominales (pulmón, pleura),

hepatomegalia, una masa palpable, ascitis o síndromes paraneoplásicos (p. Ej., Secreción de
hormona ectópica o acantosis nigricans). (Ver "Manifestaciones cutáneas de malignidad interna",
sección sobre 'Acantosis nigricans' ).

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Pacientes con colelitiasis sintomática  - Dado que muchos pacientes son diagnosticados
intraoperatoriamente en el momento de la colecistectomía por colelitiasis, un tema importante es la
detección de pacientes con enfermedad sintomática del tracto biliar por la posibilidad de coexistencia
de GBC. La precisión general de la ecografía (EE. UU.) Para determinar la extensión local y distante
de un GBC sospechado es limitada. Se necesitan imágenes adicionales (típicamente imágenes
transversales con tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI] /
colangiopancreatografía por resonancia magnética [MRCP]) para pacientes que tienen hallazgos
preocupantes en la ecografía (calcificación, una masa que sobresale en la luz, pérdida de la interfaz
entre la vesícula biliar y el hígado, infiltración hepática directa, pólipos vesiculares ≥10 mm o una
pared engrosada de la vesícula biliar que no se explica por colecistitis).

Ultrasonido  :  el estudio de diagnóstico inicial habitual para la enfermedad relacionada con cálculos
biliares presuntamente benignos es el de EE. UU. Se encuentra retrospectivamente que muchos
pacientes con GBC incidental han tenido hallazgos sospechosos en los EE. UU. (P. Ej., Un cálculo
solitario o desplazado, o una masa intraluminal o invasiva) que no fueron reconocidos
preoperatoriamente [ 86 ]. Los hallazgos que son sugestivos pero no diagnósticos de GBC incluyen
engrosamiento mural o calcificación, una masa que sobresale hacia la luz, una masa fija en la
vesícula biliar, pérdida de la interfaz entre la vesícula biliar y el hígado, o infiltración directa del
hígado.

Las lesiones polipoides pequeñas dentro de la vesícula biliar pueden representar adenomas,
papilomas, colesterolosis o carcinomas. Los pólipos de más de 1 cm de diámetro tienen más
probabilidades de contener un cáncer invasivo que los más pequeños [ 83,87,88 ]. En una serie, se
encontró cáncer en el 23 y el 0 por ciento de los pólipos mayores y menores de 1 cm,
respectivamente [ 88 ]. Por lo tanto, la colecistectomía debe considerarse seriamente para pacientes
con pólipos vesiculares> 1 cm. Aunque la biopsia por aspiración con aguja fina (FNA) puede ser útil
para distinguir la colesterolosis del GBC, la distinción entre adenoma y GBC es menos precisa
[ 89 ]. (Ver "Pólipos de vesícula biliar y colesterolosis" .)

La precisión general de los EE. UU. Para organizar la extensión local y distante de sospecha de
GBC es limitada [ 90 ]. En un informe de 26 pacientes, la precisión fue solo del 38 por ciento, y la
sensibilidad para la detección de infiltración hepática o metástasis ganglionares fue de solo el 50 por
ciento cada una [ 90 ]. Por esta razón, se necesitan imágenes adicionales (generalmente imágenes
transversales con CT o MRI / MRCP) para pacientes con hallazgos preocupantes en los EE. UU.,
Incluidos aquellos con pólipos vesiculares ≥10 mm o una pared de la vesícula biliar engrosada que
no se explica por colecistitis. (Ver 'Hallazgos sospechosos de ultrasonido o cáncer incidental de
vesícula biliar en la colecistectomía' a continuación).

Hallazgos sospechosos de ultrasonido o cáncer incidental de vesícula biliar en la

colecistectomía  :  se necesitan imágenes transversales con tomografía computarizada o
resonancia magnética / MRCP para pacientes que tienen hallazgos preocupantes en los EE. UU.  En
este contexto, la evaluación de la resecabilidad potencial es el factor clave. La imagen transversal
también se recomienda para pacientes que tienen un GBC diagnosticado accidentalmente después
de una colecistectomía simple. En este contexto, se necesitan imágenes apropiadas (y un análisis
histopatológico detallado de la muestra de colecistectomía) para decidir si es necesaria una
resección adicional. (Ver "Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula biliar", sección sobre 'Cáncer de
vesícula biliar diagnosticado después de una cirugía de vesícula biliar' ).

El tratamiento de pacientes que se identifican intraoperatoriamente como que tienen un GBC

probable durante la colecistectomía de la enfermedad de la vesícula biliar presuntamente benigna se
discute en otra parte. (Ver "Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula biliar", sección sobre 'Cáncer
de vesícula biliar diagnosticado durante la cirugía de vesícula biliar' ).

Tomografía computarizada y resonancia magnética  :  para los pacientes que presentan una

lesión de vesícula biliar detectada en los EE. UU. Que puede representar GBC y para aquellos que
tienen diagnóstico incidental de GBC después de una colecistectomía simple, recomendamos
imágenes transversales con TC (abdomen y pelvis) o MRI / MRCP. Esta recomendación es
consistente con las pautas basadas en el consenso de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN)
[ 91 ] y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) [ 92]] Si se diagnostica un GBC probable
durante la imagen, la evaluación de la resecabilidad potencial es el factor clave. Para aquellos con
GBC diagnosticado accidentalmente después de una colecistectomía por colelitiasis, se necesitan
imágenes apropiadas y un análisis histopatológico detallado de la muestra de colecistectomía para
decidir si es necesaria una resección adicional. Para aquellos con GBC localmente avanzado, la
imagen transversal dinámica (CT o MRI) debe incluir imágenes de fase arterial para determinar el
curso anatómico de las arterias hepáticas en relación con el tumor, que es necesario para
determinar la resecabilidad.

En la TC, el GBC puede aparecer como una masa polipoide que sobresale en la luz o que la llena
por completo, un engrosamiento focal o difuso de la pared de la vesícula biliar, o una masa en la
fosa de la vesícula biliar con la vesícula en sí misma que es imperceptible [ 93 ]; se puede mostrar
invasión hepática, sospecha de compromiso ganglionar o metástasis a distancia [ 94,95 ]. Las
características que sugieren GBC complicada por colecistitis en lugar de colecistitis simple incluyen
una mayor frecuencia de agrandamiento de los ganglios linfáticos, un grosor de pared más extenso,
irregularidad focal en el grosor de la pared y menos distensión de la vesícula biliar [ 96 ].

La TC es menos útil para distinguir pólipos benignos de malignos [ 97 ]. Por el contrario, la RM

dinámica y la MRCP pueden ayudar a diferenciar las lesiones de la vesícula biliar benigna de la
maligna en casos equívocos y proporcionar información sobre la extensión de la enfermedad [ 98-
100 ]. La resonancia magnética es particularmente útil para visualizar la invasión en el ligamento
hepatoduodenal, el revestimiento de la vena porta y la afectación de los ganglios linfáticos.

El hallazgo de estadio T avanzado (es decir, enfermedad T4 resecable ( tabla 2 )) no es una
contraindicación para el intento de resección de tumores que se encuentran en el fondo, aunque
estos tumores requieren resección hepática importante y posiblemente resección de una parte del
colon transverso también. (Ver "Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula biliar", sección sobre
'Colecistectomía extendida' ).

TABLA 2
Ecografía endoscópica  -  ultrasonografía endoscópica (USE) se considera que es más exacto para
obtener imágenes de la vesícula biliar que extracorpórea transabdominal de Estados Unidos, aunque
los datos son contradictorios. EUS es útil tanto en la detección y el diagnóstico diferencial de pólipos
de vesícula biliar como en la estadificación de la extensión del tumor [ 101 ]. (Ver "Pólipos de
vesícula biliar y colesterolosis", sección sobre 'Ecografía endoscópica' ).

●En un informe de 194 pacientes con lesiones polipoides <20 mm que se sometieron tanto a EE.
UU. Como a EUS, 58 tuvieron una colecistectomía, ya sea por síntomas o por sospecha de
neoplasia en EUS [ 102 ]. En comparación con la US transabdominal, la EE usualmente predijo
correctamente el diagnóstico histológico (97 versus 76 por ciento) ( tabla 3 ). En una segunda
serie, 89 pacientes con pólipos <20 mm se sometieron a EUS y US [ 103 ]. La sensibilidad,
especificidad y valores predictivos positivos y negativos para el diagnóstico de GBC fueron 92,
88, 76 y 97 por ciento para EUS, en comparación con 54, 54, 54 y 95 por ciento para EE. UU.
● LaUSE es una modalidad útil para evaluar la profundidad de la invasión tumoral en la pared de
la vesícula biliar [ 104,105 ] y para definir la participación de los ganglios linfáticos en el porta
hepatis o regiones peripancreáticas.
● LaUSE también puede proporcionar un medio para obtener bilis para el análisis citológico, que
tiene una sensibilidad del 73 por ciento para el diagnóstico de GBC [ 106 ]. Además, la FNA
guiada por EUS es una herramienta precisa y segura en la evaluación de masas de vesícula
biliar [ 107 ].

Aunque el EUS es superior al de EE. UU. Y es una opción razonable para obtener imágenes de la
vesícula biliar en aquellos con pólipos en la vesícula biliar o con sospecha de cáncer, nosotros y
otros generalmente confiamos en imágenes transversales (CT o MRI) en lugar de EUS debido a la
capacidad de detectar invasión en El hígado para la planificación del tratamiento quirúrgico y para
detectar la presencia de ganglios linfáticos regionales y metástasis a distancia.

Colangiografía  : la  colangiografía, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y la

colangiopancreatografía transhepática percutánea son de poca utilidad para los pacientes
sospechosos de tener GBC ya que la vesícula biliar no se observa en la mayoría de los casos . Estos
procedimientos pueden ser útiles en presencia de ictericia coexistente y en la planificación del
procedimiento quirúrgico, ya que pueden indicar el crecimiento tumoral en los conductos biliares
intrahepáticos o en el conducto biliar común. En casos de ictericia, la CPRE puede ser necesaria
para definir el alcance de la afectación biliar, así como para la colocación del stent.

Completando la evaluación de estadificación

Tomografía computarizada de tórax  :  dado que las metástasis a distancia pueden afectar los
pulmones y la pleura, las pautas basadas en el consenso de NCCN [ 91 ] y ESMO [ 92 ]
recomiendan imágenes transversales del tórax en pacientes que parecen ser candidatos potenciales
para la resección. (Ver 'Distribución de escenarios en la presentación' a continuación).

Tomografía por emisión de positrones y tomografía por emisión de positrones integrada /

tomografía computarizada  :  aunque algunas instituciones realizan una tomografía por emisión de
positrones (PET) en pacientes que parecen tener una enfermedad potencialmente resecable, la
mayoría no lo hace, y las guías de NCCN no recomiendan PET o PET integrado / TC para pacientes
con una masa en imagen o un hallazgo incidental de GBC, ya sea en cirugía o revisión
patológica. (Ver "Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula biliar", sección sobre 'Imágenes
transversales' ).

El papel de la PET con fluorodeoxiglucosa (FDG) en pacientes con GBC no está claro. La mayoría
de los GBC (86 por ciento) son ávidos de FDG [ 108,109 ], y la exploración PET puede ayudar a
distinguir entre el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar benigno y maligno que se
encuentra en los EE. UU., CT o MRI [ 110-113 ]. Sin embargo, aunque algunos datos sugieren que
la PET predice la enfermedad residual en el lecho tumoral local en más del 80 por ciento de los
pacientes que tuvieron una colecistectomía previa reciente y se encontró que tenían un GBC
incidental [ 108,109 ], la tentación de usar FDG-PET para determinar la La necesidad de resección
debe atenuarse con el hallazgo frecuente de aumento de la actividad de FDG-PET en el lecho
tumoral local como un cambio posoperatorio temprano común [ 108,109] y la alta tasa de
enfermedad residual, incluso en la enfermedad T1 descubierta incidentalmente (12 por ciento)
[ 114 ].

La principal utilidad de la PET es identificar enfermedades avanzadas radiográficamente ocultas

para evitar una cirugía innecesaria. En estudios retrospectivos, la exploración PET preoperatoria
cambió la etapa y el tratamiento en aproximadamente el 17 al 23 por ciento de los pacientes con un
GBC aparentemente localizado y potencialmente resecable [ 108,113,115 ]. Sin embargo, otros
documentan una baja sensibilidad a la enfermedad extrahepática en este contexto (50 por ciento),
particularmente para identificar la carcinomatosis peritoneal [ 109 ].

Los datos disponibles son insuficientes para hacer declaraciones concluyentes sobre la utilidad
clínica de la PET o la PET / TC integrada en el tratamiento de pacientes con GBC [  116 ]. Sin
embargo, la mayoría de las instituciones no persiguen PET o PET / CT antes de la resección de un
GBC, dada la insensibilidad relativa para metástasis peritoneales pequeñas, o antes de la resección
después de una colecistectomía previa, debido a la dificultad para distinguir entre la inflamación
ávida de FDG y la FDG ávido de cáncer.

Los estudios de laboratorio  -  Los estudios de laboratorio son generalmente no diagnóstico; una

fosfatasa alcalina elevada o bilirrubina sérica puede estar relacionada con la obstrucción de las vías
biliares. Los marcadores tumorales séricos como el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el antígeno
de carbohidrato 19-9 (CA 19-9, también llamado antígeno canceroso 19-9) a menudo son elevados,
pero no son útiles para el diagnóstico porque carecen de especificidad y sensibilidad [ 117,118 ]. Sin
embargo, si se encuentra un marcador tumoral elevado antes de la operación, el análisis en serie
después de la resección podría ayudar en el diagnóstico de enfermedad persistente o recurrente.

HISTOLOGÍA La clasificación histológica de las neoplasias primarias que surgen en la

vesícula biliar se muestra en la tabla ( tabla 4 ) [ 119 ]. La mayoría (cerca del 90 por ciento) son
adenocarcinomas, aunque ocasionalmente se encuentran otros tipos histológicos, incluidos el
carcinoma de células escamosas o adenoscamosas , los tumores neuroendocrinos de células
pequeñas, el linfoma y el sarcoma [ 15,120,121 ]. En términos generales, el GBC puede parecer
infiltrativo, nodular, papilar o una combinación de estas morfologías. Los carcinomas papilares, que a
veces pueden llenar toda la vesícula biliar, tienen el pronóstico más favorable [ 119 ]. (Ver "Cáncer
extrapulmonar de células pequeñas" ).

Los adenocarcinomas se originan como lesiones mucosas que invaden la pared de la vesícula biliar
a medida que crecen. La falta de una capa muscular bien definida permite una invasión vascular,
linfática y neural temprana. Los tumores se extienden con frecuencia fuera de la vesícula biliar,
invadiendo órganos adyacentes, particularmente el hígado, a medida que crecen.

STAGING Se han utilizado varios sistemas de etapas para GBC. Aunque el sistema de

estadificación desarrollado por Nevin se utilizó anteriormente en Europa [ 122 ], el sistema de

estadificación de tumor, ganglios y metástasis (TNM) del Comité Estadounidense Conjunto sobre el
Cáncer (AJCC) / Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC) es ahora el esquema de
clasificación preferido [ 92 ].

Sistema de clasificación TNM  :  la versión actual (octava edición) del sistema de clasificación
AJCC / UICC se describe en la tabla ( tabla 2 ) [ 123 ]. El sistema de preparación de 2017 difiere de
la versión anterior de 2010 de varias maneras:
● Laenfermedad T2 ahora se subdivide en dos grupos según la ubicación: los tumores T2 en el
lado peritoneal de la vesícula biliar son T2a, mientras que los del lado hepático son T2b.  La
razón de esta estratificación es que los tumores en el lado hepático tienen peor pronóstico, con
tasas más altas de invasión vascular, invasión neural y metástasis ganglionares, que los que
surgen en el lado peritoneal [ 124 ]. En este informe multicéntrico de 252 pacientes con GBC T2
resecado, las tasas de supervivencia a cinco años para tumores en el lado peritoneal y hepático
fueron del 65 frente al 43 por ciento.
●La clasificación N ha cambiado de una evaluación basada en ubicación a una evaluación
basada en números. N1 es de uno a tres ganglios positivos, mientras que la enfermedad de N2
es de cuatro o más ganglios positivos. También se recomienda que se cosechen y evalúen seis
o más nodos. Este cambio se basó en estudios que demostraron que el número de ganglios
linfáticos metastásicos y la proporción de ganglios linfáticos son más pronósticos que la
ubicación de los ganglios linfáticos metastásicos [ 125-128 ]. Los ganglios regionales incluyen
aquellos a lo largo del conducto biliar común, la arteria hepática, la vena porta y el conducto
cístico. Los nodos que están más allá del ligamento hepatoduodenal (incluidos los ganglios
 periaórticos, pericavales, arteriales mesentéricas superiores y arterias celíacas) son
extrarregionales y se clasifican como metástasis a distancia (enfermedad M1).

Estos cambios en la clasificación de GBC han mejorado la estratificación pronóstica del sistema de
estadificación. Las tasas de supervivencia observadas de una serie multicéntrica de 437 casos de
GBC estratificados según la agrupación por etapas se representan en la figura ( figura 1 ) [ 124 ].

Distribución de estadios en la presentación  :  la distribución primaria de estadios en T (definida

por la clasificación de la séptima edición de 2010) en una serie contemporánea de 439 casos de
GBC hallados accidentalmente de un registro alemán estratificado según el tipo de procedimiento
quirúrgico se ilustra en la tabla ( tabla 5 ) [ 129 ]. Se encontraron ganglios linfáticos positivos en 21 y
44 por ciento de los pacientes resecados con tumores T2 y T3, respectivamente.

La distribución por etapas de una serie contemporánea multicéntrica de 437 casos de GBC resecado
estratificado según las definiciones de la etapa T de 2017 fue la siguiente [ 124 ]:

●T1 - 11 por ciento

●T2: 58 por ciento (61 por ciento peritoneal [T2a] y 39 por ciento hepático [T2b])
●T3 - 30 por ciento
●T4 - 2 por ciento

Se encontraron ganglios linfáticos positivos en 17 y 40 por ciento de los pacientes resecados con
tumores T2 peritoneales o hepáticos, respectivamente, y en 59 por ciento de los tumores T3.

Los sitios más comunes de enfermedad metastásica son el peritoneo y el hígado. Ocasionalmente,

las metástasis a distancia afectan los pulmones y la pleura [ 123 ].

El modo de presentación afecta la distribución por etapas y el pronóstico de GBC [  15,84,129 ]; Hay

menos casos de enfermedad metastásica y los resultados son mejores para los pacientes cuyos
tumores se descubren incidentalmente en el momento de la colecistectomía y se consideran
candidatos para la reexploración y la posible resección radical [ 15 ]. (Ver "Manejo quirúrgico del
cáncer de vesícula biliar", sección "Resultados" ).

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●Tema básico (ver "Educación del paciente: cáncer de vesícula biliar (Conceptos básicos)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Elcáncer de vesícula biliar (GBC) es una neoplasia maligna poco frecuente pero muy mortal. A
nivel mundial, existe una variabilidad geográfica prominente en la incidencia de GBC que se
correlaciona con la prevalencia de colelitiasis. La incidencia aumenta constantemente con la
edad, las mujeres se ven afectadas de dos a seis veces más a menudo que los hombres, y la
GBC es más común en caucásicos que en personas de raza negra. (Ver 'Epidemiología'
más arriba).
●La mayoría (cerca del 90 por ciento) son adenocarcinomas, aunque ocasionalmente se
encuentran otros tipos histológicos, incluidos el carcinoma de células escamosas o
adenoscamosas, los tumores neuroendocrinos de células pequeñas, el linfoma y el
sarcoma. (Ver 'Histología' más arriba).
●Se han identificado varios factores de riesgo, muchos de los cuales comparten una
característica común de la inflamación crónica de la vesícula biliar: enfermedad de cálculos
biliares, pólipos vesiculares y quistes biliares congénitos, unión pancreaticobiliar anómala e
infección crónica. (Ver 'Factores de riesgo' más arriba).
●Similar a otros adenocarcinomas del tracto gastrointestinal, los adenocarcinomas que
involucran el progreso de la vesícula biliar de displasia a carcinoma in situ, y luego a cáncer
invasivo. Los cambios moleculares que caracterizan estos cambios secuenciales están menos
bien caracterizados que los del cáncer colorrectal. (Ver 'patogénesis molecular' más arriba).
●Los pacientes con GBC invasivo temprano a menudo son asintomáticos o tienen síntomas
inespecíficos que imitan o se deben a colelitiasis o colecistitis. La malignidad diagnosticada
incidentalmente en el examen patológico después de una colecistectomía simple es el modo
más común de presentación de la enfermedad en estadio temprano. (Ver 'Presentación clínica'
más arriba).
●Dado que muchos pacientes son diagnosticados intraoperatoriamente en el momento de la
colecistectomía para colelitiasis, un tema importante es la detección de pacientes con
enfermedad sintomática del tracto biliar por la posibilidad de coexistencia de GBC. La ecografía
(EE. UU.) Suele ser el estudio inicial; sin embargo, la precisión general de los EE. UU. para
organizar la extensión local y distante de sospecha de GBC es limitada. (Ver "Pacientes con
colelitiasis sintomática" más arriba).
Se necesitan imágenes adicionales (típicamente imágenes transversales con tomografía
computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI] / colangiopancreatografía por resonancia
magnética [MRCP]) para pacientes que tienen hallazgos preocupantes en la ecografía
(calcificación, una masa que sobresale en la luz, pérdida de la interfaz entre la vesícula biliar y
el hígado, infiltración hepática directa, pólipos vesiculares ≥10 mm o una pared engrosada de la
vesícula biliar que no se explica por colecistitis). En este contexto, la evaluación de la
resecabilidad potencial es el factor clave. La imagen transversal también se recomienda para
pacientes que tienen un GBC diagnosticado accidentalmente en el momento de la
colecistectomía simple. Para aquellos con GBC diagnosticado accidentalmente, se necesitan
imágenes apropiadas y análisis histopatológicos detallados para decidir si es necesaria una
resección adicional. (Ver'Hallazgos sospechosos de ultrasonido o cáncer incidental de vesícula
biliar en la colecistectomía' más arriba).
En la tomografía computarizada, la GBC puede aparecer como una masa polipoide que
sobresale en la luz o que la llena por completo, un engrosamiento focal o difuso de la pared de
la vesícula biliar, o una masa en la fosa de la vesícula biliar con la vesícula en sí misma siendo
imperceptible. La resonancia magnética y la MRCP dinámicas pueden ayudar a diferenciar las
lesiones benignas de las malignas de la vesícula biliar en casos equívocos y proporcionar
información sobre la extensión de la enfermedad. (Ver 'Tomografía computarizada y resonancia
magnética' más arriba).
● Lacolangiografía es de poca utilidad para pacientes con sospecha de GBC, ya que la vesícula
biliar no se observa en la mayoría de los casos, excepto en situaciones en las que se sospecha
cáncer de GBC en el contexto de ictericia. (Ver 'Colangiografía' más arriba).
●Para completar la evaluación de estadificación, las pautas basadas en el consenso de la Red
Nacional Integral del Cáncer (NCCN) [ 91 ] y la Sociedad Europea de Oncología Médica
(ESMO) [ 92 ] recomiendan imágenes transversales del tórax en pacientes que parecen ser
Candidatos potenciales para resección. Los datos disponibles son insuficientes para hacer
declaraciones concluyentes sobre la utilidad clínica de la tomografía por emisión de positrones
(PET) o la PET / CT integrada en el tratamiento de pacientes con GBC. (Ver 'Cómo completar la
evaluación de estadificación' más arriba).
●Los estudios de laboratorio son generalmente no diagnósticos; una fosfatasa alcalina elevada o
bilirrubina sérica puede estar relacionada con la obstrucción de las vías biliares. Los marcadores
 tumorales séricos como el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el antígeno de carbohidrato 19-
9 (CA 19-9, también llamado antígeno canceroso 19-9) a menudo son elevados, pero no son
útiles para el diagnóstico porque carecen de especificidad y sensibilidad. Sin embargo, si se
encuentra un marcador tumoral elevado antes de la operación, el análisis en serie después de la
resección podría ayudar en el diagnóstico de enfermedad persistente o recurrente.
●Se han utilizado varios sistemas de etapas para GBC. Aunque el sistema de estadificación
desarrollado por Nevin todavía se usa, particularmente en Europa, la clasificación preferida es el
sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) del Comité Conjunto
Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) / Unión para el Control Internacional del
Cáncer (UICC). esquema tanto en Europa como en los Estados Unidos. (Ver 'Puesta en escena'
más arriba).
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Referencias
1. Carriaga MT, Henson DE. Hígado, vesícula biliar, conductos biliares extrahepáticos y
páncreas. Cancer 1995; 75: 171.
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Surg 1982; 195: 270.
3. Yamaguchi K, Chijiiwa K, Ichimiya H, et al.  Carcinoma de vesícula biliar en la era de la
colecistectomía laparoscópica. Arch Surg 1996; 131: 981.
4. Un análisis prospectivo de 1518 colecistectomías laparoscópicas.  El Club de Cirujanos del
Sur. N Engl J Med 1991; 324: 1073.
5. Strom BL, Soloway RD, Rios-Dalenz JL, y col. Factores de