Cáncer de vesícula biliar:

• Es un cáncer muy frecuente en Chile, matando a una gran cantidad de personas.

• La vesícula biliar se encuentra unida en la parte inferior del hígado. Se favorece la
aparición del cáncer con la formación y estadio prolongado de cálculos biliares. En el
tiempo, estos producen inflamación crónica prolongada, la cual favorece la aparición del
tumor.
• El tumor puede crecer e invadir el hígado o el peritoneo, en donde en este último genera
carcinomatosis peritoneal.

• Esta imagen muestra la incidencia de casos de cáncer de vesícula. La incidencia

corresponde al número de casos nuevos en 1 año, mientras que la prevalencia
corresponde a la cantidad de casos que existen de cáncer en un periodo de tiempo.
• En Chile existe una gran prevalencia de este cáncer. Adicionalmente, los casos se
distribuyen de una forma no homgénea, concentrándose los casos en una región central
entre Coquimbo a Chiloe.
• Particularmente en Valdivia y Temuco (Región del Bio-Bio), la incidencia es mayor. La
potencial razón es por haber personas con ancestros amerindios, diete y estilo de vida,
condiciones higiénicas en el manejo de alimentos, etc.
• En algunos cánceres como el cáncer de estómago, la incidencia de este ha disminuido a
medida que pasan los años (debido a mejoras en como conservar los alimentos, como el
refrigerados). Sin embargo, cánceres como el de vesícula biliar ha ido en aumento, pero
luego ha tendido a la baja debido a la realización de colecistectomía (extirpación de la
vesícula), de forma preventiva cuando hay aparición de cálculos.
• La colecistectomía tiene efectos secundarios como efectos metabólicos, mayor
probabilidad de desarrollar hígado graso y genera una mayor probabilidad de desarrollar
cáncer de colon. Por lo tanto, la colecistectomía no es inocua.
• Del total de personas que desarrollan cálculos de vesícula biliar de manera prolongada,
solo el 1% desarrollará cáncer de vesícula. Por lo tanto, para evitar los efectos secundarios
asociados a este procedimiento, es necesario detectar a los pacientes con mayor riesgo de
desarrollar cáncer y a esos realizar la colecistectomía.
• Los cálculos en la vesícula se generan por un aumento de la saturación de colesterol en la
bilis, lo que genera que el colesterol se cristalice y formen cálculos.
 • El cáncer de vesícula se asocia con la vulnerabilidad. Los individuos que presentan solo
educación básica (o menor) presentan una mayor mortalidad en comparación con los
individuos con educación media y superior. Por lo tanto, los ingresos, calidad de vida y
condiciones de vida afectan a la mortalidad asociada a este cáncer.

Factores de riesgo/susceptibilidad:

• Presencia de cálculos biliares por tiempo prolongado.

• Obesidad y dieta rica en colesterol.
• Factores ambientales como la polución.
• Género: Las mujeres presentan 2 a 3 veces más cáncer de vesícula biliar.
• Unión pancreático-biliar anómala: Condición anatómica en donde hay reflujo del jugo
pancreático hacia la via biliar, lo que genera inflamación, la cual puede favorecer la
formación de cáncer.
• Agentes infecciosos: Infecciones por Salmonella Typhi pueden generar que el individuo
sea portador crónico de salmonella, lo cual genera que en los cálculos se genere un biofilm
de salmonella, lo cual favorece la inflamación y la formación de lesiones pre-neoplásicas.
• Polimorfismos: Algunos polimorfismos en un transportador de colesterol a nivel
intestinal/hepático favorecen la aparición de cáncer. Estos polimorfismos suelen ser más
frecuentes en la población mapuche. Estos polimorfismos favorecen la litiasis biliar
(formación de cálculos), y por lo tanto la aparición del cáncer.

Cálculos biliares:

• Pueden ser múltiples, polifacetados, o cálculos únicos (suelen ser de mayor tamaño).
• Estos se suelen formar a edades tempranas (14-15 años). El screening y la ecotomografía
puede ser útil para poder detectarlos.
 • En el caso de las mujeres chilenas, la ancestria amerindia de las mujeres mapuches y la
dieta rica en altas grasas y colesterol, se asocia a una mayor prevalencia de cálculos de
vesícula, lo cual sumado a la respuesta inflamatoria que esta genera, favorece el desarrollo
posterior de cáncer.
• No todas las poblaciones que presentan una alta prevalencia de cálculos de vesícula
presentan una alta incidencia de cáncer, debido a que se necesita de una serie de factores
que desembocan en la generación de cáncer.

Mecanismos de inflamación y desarrollo del cáncer de vesícula:

 • El cálculo obstruye el conducto de salida de la vesícula, lo que provoca la inflamación de
esta. Cuando hay un cólico biliar (dolor producido por el bloqueo del conducto), se
produce una pérdida del epitelio que reviste a la vesícula, para luego regenerarse.
• El proceso de muerte y regeneración del epitelio genera un aumento en la producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS) y un aumento de COX-2 (asociada a la inflamación y
dolor), lo que favorece que el epitelio sea reemplazado por un epitelio metaplásico
(cambio en la forma de las células), el cual evoluciona en una displasia (presencia de
células anormales) y posteriormente en un carcinoma.

La mutación más frecuente en cáncer de vesícula biliar es la mutación en TP53 (equivalente a p53),
el cual es un gen correspondiente a un supresor tumoral (detiene el ciclo celular ante daños en el
DNA). Adicionalmente, determinados polimorfismos asociados al sistema inmune, inflamación y
estrés oxidativo se han asociado a un aumento del riesgo de cáncer de vesícula.

• Chile es el país número uno en mortalidad asociada al cáncer de vesícula biliar. El 90% de
estos cánceres se encuentran asociados a cálculos biliares. Sin embargo, menos del 1% de
los pacientes con cálculos desarrollan cáncer.
• El 35% de las mujeres y el 20% de los hombres mayores a 30 años presentan cálculos de
vesícula.
• Imagen que muestra la posición anatómica de la vesícula. Los cálculos obstruyen los
conductos de salida de la vesícula (conducto cístico).
• El número de cólicos biliares no se asocia al desarrollo del cáncer, pero sí el número de
veces que ocurre esta inflamación secundaria a la obstrucción del conducto (colecistitis
aguda).

• En cáncer de vesícula: Epitelio irregular, con micropapilas e infiltra a otras capas como la
serosa. Mientras más el tumor infiltre la pared, más maligno este es.
• Es común que más que por la malignidad del tumor, por la visibilidad del órgano, este
muera por un diagnóstico tardío.
 • Se observa que en tumores incipientes, que solamente infiltran de manera superficial
como en la mucosa, hay un 90% de sobrevida de 5 años. Sin embargo, mientras el tumor
va infiltrando cada vez más, la sobrevida no aumenta a más de dos años.

El 95% de estos tumores son planos, por lo que mediante técnicas como la ecografía, estas
lesiones no son detectables. Por eso la mayoría de los diagnósticos son tardíos y generalmente se
opta por la extirpación de la vesícula.

Vía histogénica del cáncer de vesícula:

- Primero hay colecistitis crónica (inflamación persistente).

 - Metaplasia.
- Displasia.
- Carcinoma in situ.
- Carcinoma invasivo a otras capas o paredes (como hacia la serosa).
• La mutación de p53 se observa de manera temprana en esta secuencia, se observa en el
60% de los casos de cáncer.

Existe un grupo de cánceres que no son planos, poco frecuentes (5-10%) y asociados a esta unión
pancreatico-biliar anómala o a otros procesos inflamatorios no asociados a cálculos. Este grupo de
cánceres se asocian con la aparición de pólipos.

• Para todos los tumores sólidos, hay una secuencia histogénica que va desde la metaplasia
a la metástasis. En esta secuencia, se pueden identificar 3 problemas:
o Problema N°1: Asociadas a la aparición de todas las lesiones preneoplásicas, antes
de la aparición del carcinoma invasivo o tumor infiltrante. Hay que buscar
métodos para identificar a estos pacientes (marcadores genéticos, biomarcadores
en sangre, etc). Al identificarlos, es capaz de extirparse la vesícula como un
método preventivo (prevenir formación de cancer invasivo). Este problema esta
asociado a la prevención.
o Problema N°2: Pacientes que ya presentan cáncer, pero que son potencialmente
tratables por cirugía y terapia adyuvante. La idea es identificar marcadores de
pronóstico o diagnóstico precoz que permiten asegurar que al recibir esa terapia
 tendrá alta probabilidad de remisión. Este problema esta asociado al diagnóstico y
curación.
o Problema N°3: Pacientes con carcinomas invasivos y metástasis, en donde no hay
tratamientos para sanarse. El paciente no es capaz de recibir una cirugía, por lo
que se busca seleccionar una terapia personalizada que permita de manera
efectiva aumentar la sobrevida. Este problema esta asociado a la mantención de
la sobrevida.

Búsqueda de soluciones al nivel del problema 2/3: Como tratar a pacientes con cáncer de
vesícula biliar de una manera diferente a la que se trata actualmente. Via AKT/mTOR y HSP90
(heat shock protein 90) como blancos terapéuticos.

• mTOR (Diana de rapamicina en células de mamífero): Proteína asociada a varias

funciones celulares como la proliferación y la supervivencia celular. Su acción es inhibida
por la rapamicina, produciendo un estancamiento del ciclo celular, apoptosis, etc.
• mTOR está activo al estar fosforilado. Se puede observar por inmunohistoquímica que
fosfo-mTOR se encuentra sobreexpresado en células cancerosas.
• P-mTOR puede ser un blanco terapéutico, ya que esta tendría un efecto en células que
presentan una sobreactivación de mTOR.
• Adicionalmente, en células cancerosas de vesícula existe una sobreexpresión de HSP90.

• Se utilizaban ratones inmunodeprimidos para realizar xenografts, correspondiente a

crecimiento de tumores en el lomo del ratón.
• El tratamiento con rapamicina mostró que disminuyó el tamaño de los tumores
subcutáneos generados (para las líneas G-415 y TGBC-2TKB).
• No existen modelos animales para el cáncer de vesícula biliar, sin embargo se pueden
replicar la secuencia de eventos, es decir la aparición de cálculos y lesiones mediante la
aplicación de una dieta rica en colesterol (Dietas litogénicas, es decir que generan
cálculos de vesícula).
• En estos ratones con dieta litogénica, al mes ya hay aparición de cálculos, a los 3 meses
hay aparición de metaplasias y a los 9 meses hay aparición de displasias.
 • Organoides: Se saca parte del tumor, se procesan y disgregan las células con tripsina, para
luego hacerlas crecer con la adición de factores de crecimiento específicos. Debido a la
presencia de células tumorales troncales, se generan in vitro estructuras similares a las del
tumor in vivo.
• Estos organoides presentan una estructura hueca similar a las estructuras glandulares de
la vesícula biliar.
• La única limitación de estos organoides es que no presentan una relación con el
microambiente tumoral (hay ausencia de este), por lo que la progresión de este organoide
puede ser distinta.

Biomarcadores:

• Para escoger un biomarcador, existen dos posibles escenarios para tumores sólidos:
o Que el biomarcador este ausente en el epitelio normal pero que se haga presente
en la preneoplasia y que se mantenga presente en las células tumorales. Este
puede ser usado como biomarcador para una terapia dirigida solamente a las
células tumorales. Adicionalmente, se puede usar para diferenciar vesículas sanas
con las que presentan lesiones preneoplásicas o cáncer, es decir, puede usarse de
diagnóstico.
 o Este presente en las células normales y se mantenga tanto en las pre-neoplasias
como en las células tumorales, sin embargo este marcador está presente en solo
ese órgano. Este marcador es usado como terapia dirigida, la cual tendrá efecto
en el tumor y en el órgano en donde se encuentre, pero no en otros órganos.
• El biomarcador CLDN18 cumple con el primer escenario de marcador.

• Mientras que MUC5B y CA9 cumplen con el segundo escenario.