PROCESO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

(ASPIRINA) A PARTIR DE ÁCIDO SALICÍLICO Y ANHÍDRIDO ACÉTICO

DISEÑO DEL PROCESO

En la actualidad las personas viven expuestas a un elevado nivel de estrés, y

existe un problema constante como lo es el dolor de cabeza, por lo que se
necesitaba un producto sumamente efectivo para poder combatirlo. El mercado de
la aspirina abarca cualquier persona mayor a los 14 años, de clase media/baja a
alta. Pero su principal mercado son las personas adultas, ya que son más
propensas por el mismo estrés a sufrir dolores de cabeza, o fiebre. Así mismo, la
mejor propuesta de valor que tiene la aspirina con respecto a otros analgésicos es
su precio, ya que es mucho menor que el de la competencia por lo que las
personas lo prefieren.

Es debido a estas razones que resulta de interés considerar el diseño de un

proceso de obtención del ácido acetilsalicílico a partir de ácido salicílico y
anhídrido acético. La presencia de ácido fosfórico cataliza la reacción de forma
irreversible, y procede con una cinética de primer orden con respecto a la
concentración de ácido salicílico.

Además se debe tomar en cuenta que la reacción es exotérmica, cuya

variación de la entalpía (H) es igual a -85,8 kJ/mol de ácido salicílico, puesto que
formación de enlaces nuevos desprende energía. La reacción debe llevarse a
cabo en un reactor de tanque continuamente agitado, donde 97,5% del ácido
salicílico se convierte en ácido acetilsalicílico. El contenido del reactor se debe
mantener entre 70 y 90ºC. El ácido acetilsalicílico funde a una temperatura entre
135 - 137ºC, descomponiéndose a 140ºC, por lo queden tomarse las precauciones
adecuadas. Su solubilidad en agua a 25ºC es de 3,3 g/L.
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO

La materia prima necesaria para la obtención del ácido acetilsalicílico es

principalmente el ácido salicílico, anhídrido acético y ácido fosfórico como
catalizador. El proceso de producción de la aspirina implica muchas operaciones
unitarias que se ven comúnmente en las industrias de fabricación de productos
farmacéuticos. La primera etapa del proceso implica una reacción inicial, un
proceso de cristalización, una separación física, así como el lavado, secado y
granulado de los cristales con el fin de obtener un producto de alta pureza.

Una vez que se obtiene el ingrediente activo purificado, el proceso continua en

una segunda etapa que comienza con un mezclador, donde se incorporan almidón
de maíz y un lubricante. Después, la mezcla de materiales entra en un compresor
donde se forman las tabletas de aspirina, las cuales se almacenan hasta que el
envasado tiene lugar. El embotellado de la aspirina se lleva a cabo en una sola
máquina que crea la botella, inserta las tabletas y luego la sella. Finalmente las
botellas se etiquetan con la información necesaria para su distribución. En este
trabajo se considera la primera etapa de este proceso, es decir, la obtención de
principio activo de la aspirina. A continuación se describe la metodología
generalmente empleada en su elaboración:

 Reactor:

El reactor es donde tiene lugar la reacción entre el ácido salicílico y anhídrido

acético a alrededor de 85 °C por 10 horas (Rendimiento: 97%). La reacción de
esterificación que sucede en el reactor se muestra a continuación:
 El ácido fosfórico se añade como catalizador (pKa = 2.1), por lo que en primer
lugar hay una reacción reversible en la que el oxígeno del carbonilo del acético
anhídrido es protonado. Esto incrementa la electrofilicidad del carbono de ese
carbonilo. Luego, el oxígeno del fenol en el ácido salicílico actúa como un
nucleófilo y ataca el carbono del carbonilo dentro de anhídrido acético y
simultáneamente rompe el enlace  con el oxígeno. 

Esto forma un intermedio tetraédrico y ocurre una serie de transferencias de

protones. Seguidamente, los electrones en el oxígeno del grupo hidroxilo en el
intermediario reforman el grupo carbonilo, esto induce la formación de ácido
acético. Después de una transferencia de protones adicional, se forma el ácido
acetilsalicílico. El mecanismo se muestra a continuación:
 La utilización del ácido fosfórico durante la síntesis influye para que el ácido
salicílico inicial no pierda el protón del ácido y por tanto la reacción se produzca
por ese punto, en lugar de por el grupo OH. Por otro lado su empleo sirve para
hacer que el acetato que se forma como subproducto de la reacción (del anhídrido
acético) forme ácido acético y tampoco intervenga en la reacción.  El ácido
fosfórico se prefiere en la síntesis de la aspirina ya que es menos corrosivo que
los ácidos sulfúrico y clorhídrico, prolongando la vida útil de los equipos.

Para este proceso se utiliza un reactor de tanque agitado hecho de vidrio,

recubierto, con un condensador; el cual es simplemente un recipiente con un
agitador para promover que la reacción tenga lugar. El recipiente del reactor
contiene generalmente una especie de camisa de calentamiento que utiliza el
agua para mantener la temperatura adecuada de la reacción. El equipo incluye un
impulsor que se utiliza para la circulación dentro del recipiente, el agitador esta
hecho de cristal forrado para evitar la corrosión y contaminación. El impulsor se
encuentra muy cerca de la parte inferior del recipiente de manera que los
contenidos se pueden mezclar de abajo hacia arriba (ver la Figura 1).

Figura 1. Típico reactor de vidrio forrado

 Los reactores químicos pueden disponer de un sistema para extraer muestras
representativas sin detener el proceso ni contaminar la atmósfera de reacción, la
cual puede analizarse por cromatografía de gases o espectrometría de masas
para seguir el progreso de la reacción.

Tan pronto como se ha completado la reacción, la mezcla resultante es

bombeada a un filtro para retener cualquier impureza con un diámetro de partícula
mayor a 0,20 mm, el cual es preparado con diatomita (algas microscópicas
fosilizadas compuestas por una pared celular transparente de sílice y una capa
interna de pectina), y luego pasa a un cristalizador.

 Cristalizador:

La cristalización es una operación unitaria de transferencia de materia en la

que se produce la formación de un sólido (cristal o precipitado) a partir de una fase
homogénea (soluto en disolución o en un fundido).

La cristalización del ácido acetilsalicílico se lleva a cabo con enfriamiento y

agitación dentro del cuerpo del tanque cristalizador. La cristalización comienza a
aproximadamente a 77 °C hasta que la temperatura de la mezcla alcance 15 ° C.
El método más ampliamente utilizado en la industria de cristalización, consiste en
obtener una solución sobresaturada por evaporación del disolvente de una
solución saturada. El soluto de esta solución sobresaturada a continuación, se
enfría formando cristales. La vaporización se produce en la superficie superior de
la suspensión, mientras que la nucleación se produce cerca de la parte inferior del
cuerpo de cristalizador.

La nucleación se puede separar en dos tipos: primaria y secundaria. La

nucleación primaria se produce en ausencia de cristales, mientras que en la
nucleación secundaria, los nuevos cristales se forman a partir de cristales y las
interacciones con su entorno (por ejemplo, las paredes del cristalizador). La
nucleación secundaria es la principal fuente de nucleación en tales cristalizadores
de circulación forzada. Los cristales se eliminan y el disolvente vaporizado se
condensa y se devuelven al cuerpo de cristalizador en donde los cristales dados
de alta se pueden recuperar en la salida.
  Centrífuga

Una vez que se producen los cristales de ácido acetilsalicílico, es necesario

separar los cristales del líquido en que se suspenden. El método para
centrifugación que se utiliza comúnmente cuando se trata de estructuras
cristalinas es el de desplazamiento de pantalla, que funciona por la alimentación
de la mezcla en una cámara donde se aplica una fuerza centrífuga que hará que
los sólidos se asienten contra la pared. Mientras esto ocurre, el líquido saldrá de la
cámara a través de la pantalla. Los sólidos luego son transmitidos al extremo más
grande de la cámara en forma cónica y entonces puede salir en forma de sólidos
(Ver Figura 2). La humedad después de la separación no debe ser mayor al 4%

 Lavado y secado

La aspirina es un producto farmacéutico, lo que significa que la pureza de los

cristales de aspirina formados debe ser muy alta. Por esta razón, los cristales se
someten a una operación de lavado y secado. Estas dos operaciones pueden ser
incorporadas en las máquinas que separan los cristales, pero el lavado y secado
son operaciones unitarias importantes para obtener cristales de ácido
acetilsalicílico altamente puro. El lavado se realiza con agua fría donde la aspirina
es insoluble. El lavado es necesario para las impurezas que se eliminan de los
cristales de aspirina. A continuación, los cristales se secan adicionalmente con
aire caliente alrededor de 60 a 70 °C. Al finalizar el proceso, la humedad no debe
ser mayor a 0,5%.

 Molino y tamiz

Una vez que se tienen los cristales libres de humedad se debe reducir el
tamaño de las partículas de acuerdo a los requerimientos del cliente, utilizando un
molino y un tamiz que asegure el diámetro de partícula adecuado.

 Empaquetado

Las compañías farmacéuticas necesitan un proceso de embalaje rápido y

fiable que mantiene la protección y la calidad del producto. En este proceso, los
recipientes de plástico se llenan asépticamente y luego son sellados. Este método
ofrece un bajo costo de operación, es extremadamente estéril y ocupa poco
espacio. Diferentes polímeros se pueden utilizar, pero los más comunes son el
polietileno y el polipropileno. A continuación, un desecante se coloca dentro de
cada contenedor de aspirina.

Los desecantes son críticos para el proceso farmacéutico, ya que absorben el

vapor de agua. Sin desecantes, la humedad podría causar la degradación del
ácido acetilsalicílico en ácido salicílico y ácido acético, olores desagradables, y
formación de moho. Un tamiz molecular es un mineral zeolita sintética y es el
mejor de los desecantes porque elimina cerca de 100% de humedad.

Toda la maquinaria se esteriliza antes de comenzar el proceso de

producción para garantizar que el producto no se contamine o se diluye en modo
alguno. Además, los operadores realizan el mantenimiento de registros de proceso
por lotes, y la administración de las pruebas fisicoquímicas.