Diagnóstico y clasificación del síndrome antifosfolípido

Introducción

El síndrome antifosfolípido (APS) se define por la aparición de trombosis venosas y arteriales, a menudo múltiples, y
pérdidas fetales recurrentes, frecuentemente acompañadas de una trombocitopenia moderada, en presencia de
anticuerpos antifosfolípidos (aPL), a saber, anticoagulante lupus (LA), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) o anticuerpos
anti-g2 glicoproteína-I (b2GPI) [1]. El APS se puede encontrar en pacientes que no tienen evidencia clínica ni de laboratorio
de otra afección definible (APS primario) o puede estar asociado con otras enfermedades, principalmente lupus
eritematoso sistémico (LES), pero ocasionalmente con otras afecciones autoinmunes [1], infecciones [ 2], fármacos [1] y
neoplasias [3] (tabla 1). Los pacientes con APS primario rara vez progresan a LES. Solo el 8% de 128 pacientes, que fueron
seguidos durante aproximadamente 9 años, desarrollaron lupus, y una prueba de Coombs positiva fue un predictor
clínicamente significativo de progresión [4].

El aPL puede aparecer en diferentes escenarios, como pacientes asintomáticos "portadores" de aPL, APS "clásico" con
trombosis venosa y / o arterial recurrente, APS que afecta a mujeres sanas con pérdida recurrente del embarazo, pacientes
con positividad de aPL con aPL no trombótico manifestaciones (es decir, trombocitopenia, anemia hemolítica o livedo
reticularis) [5] o, en un pequeño subconjunto de pacientes, como una forma potencialmente mortal caracterizada por un
rápido desarrollo de microtrombosis que condujo a un fallo multiorgánico rápido, que se denomina APS catastrófico [6] ]

Epidemiologia

La prevalencia de la aPL en la población general varía entre 1 y 5%. Sin embargo, solo una minoría de estos individuos
desarrolla el APS. Algunas estimaciones indican que la incidencia del APS es de alrededor de 5 casos nuevos por cada
100,000 personas por año y la prevalencia de alrededor de 4050 casos por cada 100,000 personas [7]. Recientemente, el
grupo APS ACTION (Alianza de Síndrome Antifosfolípido para Ensayos Clínicos y Redes Internacionales) publicó una
revisión de la literatura centrada en la prevalencia de aPL en la población general con morbilidad del embarazo, accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio (IM) y trombosis venosa profunda (TVP). Los autores estimaron que los aPL son
positivos en aproximadamente el 13% de los pacientes con Stoke, el 11% con IM, el 9,5% de los pacientes con TVP y el 6%
de los pacientes con morbilidad en el embarazo [8]. La prevalencia del APS catastrófico es escasa (menos del 1% de todos
los casos de APS) [6], pero su resultado potencialmente letal enfatiza su importancia en la medicina clínica actual [9,10].
Con el fin de reunir todos los informes de casos publicados, así como los nuevos casos diagnosticados de todo el mundo,
el 2000 creó un registro internacional de pacientes con APS catastrófico ("Registro CAPS").

3. Historia

La asociación de trombosis, pérdidas fetales recurrentes y trombocitopenia con el fenómeno de LA se observó en

publicaciones tempranas en los años 60, pero no fue hasta hace 30 años que Graham R.V. Hughes relacionó la enfermedad
cerebral mayor (p. Ej., Accidentes cerebrovasculares recurrentes) con abortos y LA en un editorial publicado en el British
Medical Journal [11]. Sin embargo, el concepto original del APS se ha ampliado a lo largo de los años y ahora incluye
diversas complicaciones como lesiones de la válvula cardíaca, insuficiencia suprarrenal e incluso necrosis avascular del
hueso, entre muchos otros [5,12]. Un avance importante se produjo a principios de la década de 1990 con el
reconocimiento simultáneo por parte de diferentes grupos de que aPL requería un "cofactor" de proteínas plasmáticas
para unir la cardiolipina en las placas ELISA [13,14]. b2GP1 se identificó como este cofactor. Desde entonces, se han
descrito varios "cofactores", incluida la protrombina.

4. Patogenia

A pesar de la fuerte asociación entre aPL y la trombosis, el papel patogénico de aPL en el desarrollo de la trombosis no se
ha aclarado por completo. Los datos disponibles indican que muchos de los autoanticuerpos asociados con APS están
dirigidos contra una serie de proteínas plasmáticas y proteínas expresadas en, o unidas a, la superficie de las células o
plaquetas endoteliales vasculares. La participación de aPL en reacciones procoagulantes y anticoagulantes normales
clínicamente importantes y en ciertas células que alteran la expresión y secreción de diversas moléculas puede ofrecer
una base para investigaciones definitivas de posibles mecanismos por los cuales aPL puede desarrollar eventos
trombóticos en pacientes con APS (Tabla 2) [ 15,16].

5. manifestaciones clínicas

El cuadro clínico del APS se caracteriza por trombosis venosas y arteriales, pérdidas fetales y trombocitopenia. La
afectación de un solo vaso u oclusiones vasculares múltiples puede dar lugar a una amplia variedad de presentaciones.
Las características basales de una cohorte de 1000 pacientes con APS ("Proyecto Euro-fosfolípido") se recogen en la Tabla
3 [17]. Cualquier combinación de eventos vasculares oclusivos puede ocurrir en el mismo individuo y el intervalo de tiempo
entre ellos también varía considerablemente de semanas a meses o incluso años. Después de un seguimiento de 5 años
de los 1000 pacientes con APS del "Proyecto Euro-Fosfolípido", aparecieron un montón de nuevas características de APS
a lo largo del tiempo [18]. Esas manifestaciones incluyeron trombocitopenia (3.7%), livedo reticularis (2.6%), accidente
cerebrovascular (2.4%), ataques isquémicos transitorios (2.3%), TVP (2.1%), embolia pulmonar (2.1%), epilepsia (1.7%),
válvula vegetaciones (1.4%) y MI (1%), entre otros.

6. Anormalidades de laboratorio.

Se puede encontrar una amplia variedad de anormalidades de laboratorio en pacientes con APS, dependiendo de la
afectación del órgano. Las características inmunológicas más comunes se muestran en la Tabla 4. La detección de LA debe
realizarse de acuerdo con las directrices de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (Subcomité Científico de
Anticoagulantes Lupus / Anticuerpos Dependientes de Fosfolípidos) [19].

7. Criterios de clasificación.

En 1999, se estableció un criterio de clasificación preliminar después de un taller de expertos realizado en Sapporo, Japón
[20]. Más recientemente, se realizó otro taller en Sydney, Australia, en el que los expertos propusieron algunas
modificaciones a los criterios anteriores, como la inclusión de anticuerpos anti-b2GPI. Aunque no se agregaron nuevos
criterios clínicos, se observaron algunas características particulares, como las características asociadas de APS, que
incluyen la participación de la válvula cardíaca, livedo reticularis, trombocitopenia, nefropatía APS y manifestaciones no
trombóticas del sistema nervioso central (es decir, disfunción cognitiva) [21] (Tabla 5).

Los criterios preliminares de clasificación para APS catastróficos se formularon en un taller en Taormina, Italia, en 2002,
durante el 10º Congreso Internacional sobre aPL, y se publicaron como una declaración de consenso en 2003 (Tabla 6)
[22].

8. Evaluación de los criterios de clasificación.

Los criterios de clasificación APS revisados [21] proporcionan una mayor uniformidad. Como base para seleccionar
pacientes para la investigación de APS, enfatizando con fines clínicos, son la mejor herramienta disponible para evitar el
sobrediagnóstico de APS en la práctica clínica. Con respecto a los criterios de clasificación para el APS catastrófico, un
estudio de validación mostró que tienen una sensibilidad del 90.3%, una especificidad del 99.4%, un valor predictivo
positivo del 99.4% y un valor predictivo negativo del 91.1%

9. Evaluación del riesgo de trombosis en pacientes con APS

Se han realizado varios intentos para identificar el riesgo individual de trombosis en pacientes positivos para aPL [25e27].
Un estudio de mujeres embarazadas con APS informó que los pacientes con positividad triple aPL (es decir, positividad
para LA, aCL y anti-b2GPI) y / o tromboembolismo previo tenían una mayor probabilidad de malos resultados neonatales
que los pacientes con positividad aPL doble o simple y sin historia de trombosis Más recientemente, se desarrolló una
puntuación global APS (GAPSS) en una cohorte de 211 LES de un solo centro [27]. El GAPSS se deriva de la combinación
del riesgo independiente de trombosis y pérdida del embarazo, teniendo en cuenta un panel de siete factores de riesgo
cardiovascular convencionales de aPL diferentes, el perfil de anticuerpos autoinmunes (es decir, anticuerpos
antinucleares, anti-dsDNA o anti-ENA) y los uso de fármacos tromboprofilácticos. Los autores asignaron los factores de
riesgo identificados por puntos ponderados de análisis multivariados proporcionales a los valores del coeficiente de
regresión b. Finalmente, se incluyeron 6 factores en el modelo e incluyen IgG / IgM aCL (5 puntos), anticuerpos IgG / IgM
anti-b2GPI (4 puntos), LA (4 puntos), anticuerpos complejos de IgG / IgM anti-fosfatidilserina y prototrombina (3 puntos)
, hiperlipidemia (3 puntos) e hipertensión arterial (1 punto). Un valor límite de GAPSS de 10 puntos parece tener el mejor
rendimiento diagnóstico. Hasta la fecha, el puntaje GAPSS no ha sido validado por otros grupos, pero es una herramienta
prometedora para la evaluación del riesgo de trombosis en pacientes con APS.

10. Terapia

La eliminación de aPL puede lograrse mediante varios regímenes terapéuticos, incluida la administración de dosis altas de
esteroides, la inmunosupresión (por ejemplo, ciclofosfamida) o el intercambio de plasma. Sin embargo, la disminución o
eliminación es temporal y los anticuerpos regresan rápidamente (dentro de 1 a 3 semanas) al finalizar la terapia. Por lo
tanto, la terapia no debe estar dirigida principalmente a reducir efectivamente los niveles de aPL y el uso de inmunoterapia
generalmente no está indicado, a menos que sea necesario para el tratamiento de la afección subyacente, p. LES, o en
situaciones agudas que amenazan la vida, como el catastrófico APS. El riesgo de recurrencia de trombosis aumenta
notablemente en los primeros 6 meses después de la terapia de interrupción, lo que sugiere un fenómeno de "rebote".
Por lo tanto, para los pacientes que ya han experimentado eventos trombóticos, el tratamiento de por vida con
anticoagulantes es esencial [28]. En casos de primer evento venoso, perfil de aPL de bajo riesgo o un factor precipitante
transitorio conocido (por ejemplo, anticonceptivos orales), la anticoagulación podría limitarse a 3e6 meses y los
antiagregantes, así como evitar los factores desencadenantes, pueden ser lo suficientemente efectivos para el futuro
tromboprofilaxis [29].

Los pacientes con APS definitivo con un primer evento de trombosis venosa deben recibir terapia anticoagulante oral para
un INR 2.0-3.0 objetivo. Los pacientes con APS definitivo y trombosis arterial deben recibir terapia anticoagulante oral
para un objetivo alrededor de 3.0 o recibir una terapia combinada con antiagregante más anticoagulación con un objetivo
INR entre 2.0 y 3.0 [30]. La anticoagulación a largo plazo con antagonistas orales de la vitamina K como la warfarina es el
tratamiento fundamental en el APS. Sin embargo, se han desarrollado nuevas terapias de anticoagulación oral durante los
últimos años; Estas terapias son inhibidores directos de anti-Xa e incluyen rivaroxabán, apixabán y edoxabán, así como un
inhibidor directo de la trombina llamado dabigatrán etexilato. Aunque estas son terapias prometedoras para pacientes
con trombosis arterial o venosa, los datos en APS son escasos y los ensayos clínicos prospectivos generalmente no incluyen
pacientes con APS. La trombocitopenia que ocurre durante el curso del APS suele ser leve y no requiere ninguna
intervención activa. Sin embargo, en una minoría de casos puede ser grave y resistente a la prednisona. terapia. En estos
casos, la terapia inmunosupresora (por ejemplo, azatioprina), inmunoglobulinas intravenosas o rituximab pueden ser
eficaz. Un estudio piloto prospectivo no aleatorizado recientemente publicado ha demostrado la eficacia y seguridad del
rituximab para el tratamiento de manifestaciones de aPL sin criterios en pacientes con APS clásico [31]. Según los
resultados, el rituximab puede ser efectivo para controlar algunas manifestaciones de aPL no criterios, como la
trombocitopenia y las úlceras cutáneas. Es importante tener en cuenta que la presencia de trombocitopenia moderada a
grave en pacientes con trombosis en curso no es una contraindicación para la anticoagulación. El manejo del APS
catastrófico incluye un enfoque agresivo con un tratamiento combinado que incluye anticoagulación con heparina, dosis
altas de esteroides, plasmaféresis y / o inmunoglobulinas intravenosas [22]. Para los pacientes con APS catastrófico
refractario, el rituximab y el eculizumab son buenas alternativas. Una publicación reciente [32] demostró que el 75% de
los pacientes con APS catastrófico refractario se recuperaron del episodio de APS catastrófico agudo; sin embargo, el 20%
de ellos murieron en el momento del evento.

El tratamiento con eculizumab beneficia a los pacientes con microangiopatías, reduce la hemólisis intravascular y bloquea
los efectos patogénicos mediados por el complemento. Eculizumab también es una terapia prometedora para pacientes
con APS con microangiopatía trombótica postrasplante renal

11. Prevención

En pacientes con APL que nunca han sufrido un trombótico. evento (tromboprofilaxis primaria), se deben realizar intentos
enérgicos para evitar o tratar cualquier factor de riesgo asociado, p. antihipertensivos, agentes reductores del colesterol,
tratamiento de la nefritis activa, evitar el tabaquismo o el sedentarismo, etc. Se deben tomar decisiones individuales en
función de varios aspectos, incluido el perfil de aPL (tipo de anticuerpos, nivel y persistencia), la coexistencia de otros pro-
factores trombóticos, la presencia de una enfermedad autoinmune subyacente (especialmente LES) [30] y,
potencialmente, la puntuación GAPSS. También se debe tener cuidado con la administración de anticonceptivos orales.
Puede haber un caso para el tratamiento profiláctico de individuos con altos niveles de IgG aCL o actividad persistente de
LA con antiagregantes (aspirina, 75e150 mg diarios), especialmente en aquellos con factores de riesgo adicionales [35].

Sin embargo, un ensayo publicado recientemente no tiene confirmó los beneficios de la aspirina en la tromboprofilaxis
primaria APS [36]. Para los pacientes de mayor riesgo (pacientes con LES y AL persistentemente positivo), se recomienda
tromboprofilaxis primaria con hidroxicloroquina y dosis bajas de aspirina [30]. Por otro lado, se requiere la profilaxis de la
trombosis venosa para pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos (particularmente cirugía de cadera), aquellos
que requieren largas estadías en cama o durante el puerperio. Se recomienda el uso de heparina subcutánea de bajo peso
molecular en esas circunstancias. La dosis baja de aspirina (50e100 mg diarios) administrada desde el comienzo del
embarazo hasta justo antes del parto es el estándar aceptado para la prevención de la pérdida fetal en la actualidad. Esto
puede combinarse con heparina subcutánea diaria frente a pérdidas fetales previas usando aspirina [37,38]. En casos de
anticoagulación en curso, la administración de warfarina debe suspenderse tan pronto como se diagnostique el embarazo,
ya que es teratogénico y cambiarse a heparina. Además, la vigilancia estrecha del embarazo con técnicas Doppler, para
detectar la insuficiencia vascular placentaria temprana, y el parto con los primeros signos de sufrimiento fetal son
obligatorios [39]. Algunas alternativas potenciales para el tratamiento del APS obstétrico refractario incluyen la doble
terapia antiagregante, las inmunoglobulinas intravenosas y las terapias biológicas, especialmente los agentes alfa del
factor de necrosis antitumoral y las sesiones de intercambio de plasma [40].

12. Resultado y daño orgánico

Dado que el APS afecta predominantemente a pacientes jóvenes, la evaluación del daño orgánico es crucial, pero las
publicaciones en ese campo son limitadas. Recientemente se publicó un análisis retrospectivo que se centró en la
morbilidad, la mortalidad y el daño orgánico en 135 pacientes con APS (89 con APS primario y 46 con APS secundario)
[41]. Los pacientes fueron agrupados de acuerdo con el evento inicial: trombosis arterial, TVP o morbilidad del embarazo.
Una cuarta parte de los pacientes progresó a daño orgánico en un tiempo medio de 10 años desde el inicio de la
enfermedad. La mayor morbilidad se atribuyó al daño neurológico, que fue más común entre los pacientes con trombosis
arterial como manifestación inicial. Durante el período de estudio de seguimiento del "Proyecto Euro-fosfolípido", se
informó una tasa de supervivencia a 5 años del 94% [18]. Durante este período de seguimiento, 53 (5,3%) pacientes
murieron. Las principales causas de muerte incluyeron infección bacteriana (21%), infarto de miocardio (19%), accidente
cerebrovascular (13%), hemorragia (11%), malignidad (11%), APS catastrófico (9%) y embolia pulmonar (9%) , entre otros.
Finalmente, no hemos intentado cubrir todos los aspectos del síndrome de anticuerpos anti-fosfolípidos. Para leer más e
incluir la base inmunológica, hay varias revisiones recientes [42e45].