INMUNOLOGIA

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Tema 1 - Introducción Y Conceptos Básicos
Inmunologia Clinica (Universidad de Valladolid)
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Introducción y conceptos básicos 1
1 Introducción y
conceptos básicos
David Pérez Torres • Alfredo Corell Almuzara
CONTENIDOS
1.1 Preguntas y respuestas
1.2 Definiciones y conceptos básicos
1.3 Características de la respuesta inmunitaria adaptativa
1.4 Concepto de antígeno
1.5 La respuesta inmunitaria específica es clonal
1.6 Revisión de los componentes del sistema inmunitario
1.7 Patología general del sistema inmunitario
1.1 | PREGUNTAS Y RESPUESTAS

El sistema inmunitario surgió durante la evolución para combatir las infecciones causadas por
virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos. Está constituido por un conjunto de mecanis-
mos que protege al organismo frente a elementos que suponen una amenaza para su integridad.
Para ello, el sistema inmunitario actúa reconociendo y discriminando lo propio de lo extraño.
¿Cómo distingue el sistema inmunitario lo propio de lo extraño?

El sistema inmunitario es educado en diferentes tejidos para que discriminar entre lo propio y lo
extraño. Además, sus células sufren un proceso de selección, de forma que las que son incapa-
ces de diferenciar los elementos propios de los extraños son eliminadas y no se incorporan a la
circulación. Los linfocitos T se educan en el timo y seleccionan en el timo y los ganglios linfá-
ticos, mientras que los linfocitos B se educan y seleccionan en la médula ósea (Figura 1).
¿Qué aprenden los linfocitos en los órganos educadores?

Los linfocitos aprenden qué es lo propio, adquiriendo así la capacidad de discriminar lo extraño.
La educación implica también adquisición de memoria inmunitaria. El aprendizaje permite
eliminar las células inútiles o potencialmente autodestructivas. Tan sólo un pequeño porcentaje
de los linfocitos son útiles y, por ende, conservados.

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1 Inmunología humana
La selección de los linfocitos útiles se lleva a cabo en diferentes etapas. La capacidad de un

linfocito para unirse a un autoantígeno puede ser fatal y, en este caso, debe ser eliminado (selec-
ción negativa). En cambio, cuando la capacidad de un linfocito para unirse a un autoantígeno es
necesaria, la célula se perpetúa (selección positiva).
Amígdala palatina
Ganglios linfáticos cervicales
Conducto linfático derecho
Timo Ganglios linfáticos
axilares
Conducto torácico Bazo
Cisterna del quilo
Tejido linfoide asociado a
las mucosas (MALT)
Ganglios linfáticos
inguinales
Médula ósea roja

Vasos linfáticos
Figura 1.1 Componentes principales del sistema inmunitario

En la imagen se muestran los principales órganos del sistema inmunitario. (Reproducido de
McKinley M. & O’Loughlin V. (2009) Human Anatomy (2nd Ed.) McGraw-Hill Higher Education,
New York.)
¿Cómo es capaz el sistema inmunitario de reconocer tantos antígenos?

Los linfocitos T y B se organizan en clones. Un clon es un conjunto de células con un receptor
de superficie único y específico para un determinado antígeno. Los clones están preformados y
se activan únicamente cuando el antígeno capaz de activarlos se pone en contacto con ellos. Se
calcula que existen unos 1011 clones de linfocitos T y B, capaces de reconocer un número simi-
lar de antígenos. El conjunto de clones de un individuo constituye el repertorio linfocitario.

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Solamente los clones capaces de identificar y unir específicamente un antígeno serán activados.
Esta es la base de la respuesta inmunitaria específica o adquirida. Cuando se produce una
infección, únicamente se movilizan los clones de linfocitos con receptores específicos para los
antígenos del patógeno invasor, de forma que la mayoría de los clones preformados jamás serán
activados. Esta propiedad del sistema inmunitario se denomina especificidad.
1.2 | DEFINICIONES Y CONCEPTOS BÁSICOS

El sistema inmunitario se enfrenta a amenazas a la individualidad
Se considera extraño o no propio todo aquello que amenaza la integridad del organismo. El
sistema inmunitario reacciona frente a elementos que verdaderamente suponen un peligro para
la salud del individuo, como en el caso de las infecciones y parasitosis (Tabla 1.1, Figura 1.2);
pero además, reacciona frente a elementos considerados como potencialmente nocivos, como en
el caso de los trasplantes o injertos. En líneas generales, el sistema inmunitario reacciona ante
las siguientes situaciones:
 Infecciones de etiología bacteriana, vírica y fúngica.

 Infestaciones parasitarias, causadas por protozoos y helmintos.
 Alteraciones genotípicas o fenotípicas de las células, como las que acontecen en las
neoplasias o tumores.
 Células ajenas al individuo, como en el caso de los trasplantes o injertos.
 Olvido de objetos en el interior del organismo durante intervenciones quirúrgicas.
Tabla 1.1 Clasificación inmunológica de los patógenos

(Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biolo-
gía y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
Figura 1.2 Tipos de microorganismos patógenos para los humanos


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El sistema inmunitario dispone de tres líneas de defensa

Para hacer frente a los patógenos que amenazan la individualidad humana, el sistema inmunita-
rio dispone de tres líneas de defensa, que actúan a medida que fracasan las del nivel inferior
(Tabla 1.2).
Tabla 1.2 Líneas de defensa del sistema inmunitario

La primera línea de defensa se corresponde con las defensas externas, constituidas por barre-
ras mecánicas, químicas y microbiológicas contra las infecciones. La función de estas barreras
es impedir la entrada y proliferación de agentes patógenos al interior del organismo (Figura 1.3).
Ejemplos de estas barreras son, respectivamente, la piel, la lisozima de la saliva y la microbiota
comensal (incorrectamente denominada flora intestinal). La primera línea de defensa pertenece
a la inmunidad innata, y se caracteriza por ser una defensa externa, inespecífica y rápida.
Ojos
• Lágrimas
• Lisozima
Tracto respiratorio
Piel Figura 1.3 Primera línea de defensa
• Barrera
• Moco anatómica La piel y las mucosas actúan a modo de barrera
• Epitelio ciliado • Secreciones frente a la mayoría de agentes infecciosos. Los
• Macrófagos antimicrobianas ácidos grasos libres producidos por las glándulas
sebáceas y diversos microorganismos de la super-
alveolares
ficie cutánea, el ácido láctico, el pH ácido y el
ambiente seco de la piel crean condiciones desfa-
vorables para la mayor parte de los microorga-
nismos.
El epitelio mucoso que tapiza los orificios del
organismo está protegido por secreciones muco-
sas y cilios. Algunas bacterias y virus, el humo
del tabaco y otros contaminantes pueden lesionar
las células epiteliales ciliadas y producir suscep-
tibilidad a enfermedades como la neumonía
bacteriana secundaria.
Tracto genitourinario Tracto digestivo En las secreciones de las mucosas (moco, saliva,
• pH gástrico ácido lágrimas) también existen sustancias antimicro-
• Flujo urinario
bianas, como los péptidos catiónicos, la lisozima,
• pH urinario ácido • Microbiota la lactoferrina y la inmunoglobulina A secretora.
• Lisozima comensal El ambiente ácido del estómago, la vejiga y el
• Ácido láctico vaginal • Bilis riñón, la bilis, y el flujo urinario permiten la
inactivación y eliminación de numerosos virus y
bacterias.
La temperatura corporal, en especial la fiebre,
limita o impide el crecimiento de muchos micro-
organismos y permite que la respuesta inmunita-
ria sea más eficiente.
(Reproducido de Murray P.R., Rosenthal K.S. &
Pfaller M.A. (2009) Microbiología médica. (6ª
Ed.) Elsevier, Barcelona.)

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La segunda línea de defensa pertenece al grupo de las defensas internas y está constituida por
las células y moléculas capaces de eliminar patógenos de forma inespecífica cuando estos fran-
quean la primera línea de defensa. Pertenecen a esta línea de defensa las células y moléculas
propias de la respuesta inmunitaria innata (Tabla 1.3). La segunda línea de defensa pertenece a
la inmunidad innata, y se caracteriza por ser una defensa interna, inespecífica y rápida.
La tercera línea de defensa pertenece al grupo de las defensas internas y está constituida por
las células y moléculas capaces de eliminar patógenos de forma específica, tras el fracaso de la
primera y segunda línea de defensa. Pertenecen a esta línea de defensa las células y moléculas
propias de la respuesta inmunitaria adaptativa (Tabla 1.3). La tercera línea de defensa pertenece
a la inmunidad adaptativa, y se caracteriza por ser una defensa interna, específica, lenta y con
memoria inmunológica.
La respuesta inmunitaria innata frente a la adaptativa

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Tiempo de respuesta Horas Días
Especificidad de patógeno Limitada y fija Diversa y perfeccionada
Respuesta a
Idéntica a la primera Más rápida que la primera
infecciones repetidas
Memoria inmunológica No Sí
Dirigida a… Patrones Antígenos
Origen evolutivo Antiguo Reciente (vertebrados)
Inmediata: Linfocitos T
macrófagos y mastocitos Linfocitos B
Células
Inducida: Células plasmáticas
linfocitos NK y granulocitos APC
Inmediata:
complemento y lisozima
Citocinas
Inducida: Anticuerpos o inmunoglobulinas
Moléculas citocinas, interferones, Citolisinas
mediadores de inflamación, Moléculas HLA
proteínas de fase aguda y
péptidos catiónicos (defensina)
Lugar de contacto del sistema

Zona infectada (local) Bazo, ganglios y MALT
inmunitario con el patógeno
Órganos y tejidos de producción Hígado y médula ósea Timo (T) y médula ósea (B)
Sistemas de circulación Sanguíneo Sanguíneo y linfático
Tabla 1.3 Comparación de las inmunidades innata y adaptativa

En la tabla se muestran las principales características diferenciales de las inmunidades innata y
adaptativa, así como los elementos que participan en ellas. (Elaboración propia)

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Cuando un patógeno consigue rebasar las líneas de defensa del organismo, el sistema inmunita-
rio debe reconocerlo y eliminarlo. Para ello, el sistema inmunitario dispone dos tipos de res-
puesta: respuesta innata, natural o inespecífica y respuesta adquirida, adaptativa o especí-
fica (Tabla 1.3). Ambas comparten idénticos mecanismos efectores de destrucción, pero difieren
en las estructuras moleculares que reconocen en los patógenos.
Tras franquear la primera línea de defensa, el patógeno accede al interior del organismo, donde
se produce en primer lugar la respuesta inmunitaria innata (Tabla 1.3). Aunque la respuesta
innata frente al patógeno se puede organizar en unas pocas horas, no todos los elementos se
activan de inmediato, sino que son inducidos paulatinamente a medida que son requeridos. La
respuesta innata permite reconocer patógenos de forma inespecífica y no genera memoria inmu-
nitaria. En la respuesta inmunitaria innata participan células, que incluyen linfocitos NK, macró-
fagos, granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) y mastocitos; y moléculas, que inclu-
yen proteínas del sistema de complemento, citocinas y péptidos catiónicas antimicrobianas
(defensinas). La inmunidad innata utiliza distintos componentes para eliminar el patógeno, en
función de sus características, entre los que destacan el mecanismo de fagocitosis, el sistema de
complemento y los linfocitos NK (Tabla 1.4).
Tipo de patógeno Ejemplos Fagocitosis Complemento Linfocitos NK
Influenzavirus
Virus (intracelulares) SI NO SI
Rhinovirus
Legionella
Bacterias intracelulares SI NO SI
Mycobacterium
Staphylococcus
Bacterias extracelulares SI SI NO
Salmonella typhi
Plasmodium
Protozoos intracelulares NO NO NO
Leishmania
Entamoeba
Protozoos extracelulares SI SI NO
Giardia lamblia
Candida
Hongos NO SI NO
Criptococcus
Tabla 1.4 Mecanismos innatos en función del tipo de patógeno

En la tabla se muestran los mecanismos innatos efectivos frente los principales tipos de patógenos.
(Elaboración propia)
Al mismo tiempo que actúa la respuesta inmunitaria innata se comienza a establecer una res-
puesta inmunitaria adaptativa (Tabla 1.3). Esta respuesta, a diferencia de la innata, tarda va-
rios días en establecerse y solo termina de organizarse cuando la inmunidad innata fracasa en su
misión. La respuesta adaptativa, cuyo origen evolutivo es más reciente que el de respuesta la
innata, reconoce patógenos específicos y genera memoria inmunitaria. En la respuesta inmunita-
ria innata participan células, que incluyen linfocitos T, linfocitos B, células presentadoras de
antígeno (APC) y células plasmáticas; y moléculas, que incluyen anticuerpos o inmunoglobuli-
nas y citocinas.

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Tabla 1.5 Defensas internas

Tabla 1.6 Nombre y función de algunos agentes de la inmunidad

La respuesta humoral frente la respuesta celular

Como ya se ha descrito, el sistema inmunitario inicia una respuesta dirigida a la eliminación de
los elementos extraños cuando estos penetran en el organismo. La respuesta inmunitaria se cla-
sifica actualmente en innata y adaptativa, pero tradicionalmente se ha clasificado en respuesta
humoral y respuesta celular.
La respuesta humoral es el conjunto de mecanismos mediados por moléculas que tienen como
objetivo eliminar el patógeno. Pertenecen a la inmunidad humoral los anticuerpos o inmunoglo-
bulinas sintetizados por las células plasmáticas, las citocinas, las proteínas del sistema de com-
plemento y los péptidos catiónicas antimicrobianas.
La respuesta celular es el conjunto de mecanismos mediados por células que tienen como obje-
tivo eliminar el patógeno. Pertenecen a la inmunidad celular los linfocitos NK, los granulocitos,
las células presentadoras de antígeno (linfocitos B, monocitos-macrófagos y células dendríti-
cas) y los linfocitos T.
La clasificación tradicional de la respuesta inmunitaria ha sido abandonada porque la inmunidad

humoral y celular son interdependientes y no pueden ser comprendidas si se estudian de forma
aislada. Ejemplo de ello es un proceso tan importante como la producción de anticuerpos, una
respuesta humoral que requiere para su activación la participación de los linfocitos B, pertene-
cientes a la respuesta celular. Por este motivo, en la actualidad se establece que existe una res-
puesta innata y una respuesta adaptativa y que ambas poseen componentes celulares y humora-
les (Tabla 1.3).

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Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

Los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria innata celular son la proliferación de las
células que participan en la respuesta, la fagocitosis y la citotoxicidad. Entre los mecanismos de
la respuesta inmunitaria innata humoral destacan la aglutinación de antígenos y la liberación de
mediadores inflamatorios, como factores del sistema de complemento y citocinas (Figura 1.4).
Los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa celular se fundamentan en la

activación de los linfocitos T. La respuesta adaptativa humoral se basa principalmente en la
activación de los linfocitos B a células plasmáticas, que producen anticuerpos.
Figura 1.4 Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

La mayor parte de los microorganismos no logran atravesar las defensas externas (primera línea,
como la piel o las mucosas), pero si lo hacen se exponen a las defensas internas (segunda línea de
defensa, rápida como los fagocitos, o tercera línea de defensa, lenta como los anticuerpos).
Cuando una bacteria atraviesa el epitelio que protege al organismo (primera línea) y accede al
tejido conjuntivo subyacente, se encuentra con múltiples tipos celulares pertenecientes al sistema
inmunitario (segunda línea). Los macrófagos presentan quimiotaxis bacteriana y se dirigen a las
bacterias para fagocitarlas y destruirlas. Este hecho induce a los macrófagos a liberar citocinas,
unos mediadores que incrementan la permeabilidad vascular y se comportan como quimiotácticos
para otras células inflamatorias. El incremento de la permeabilidad vascular de la zona infectada es
el responsable de la hinchazón, el enrojecimiento y el calor característicos de las infecciones loca-
les. De esta forma, las bacterias son capaces de inducir respuestas innatas muy rápidas. Si al cabo
de unos días estos mecanismos no consiguen eliminar al patógeno, al menos lo mantienen contro-
lado hasta que se establece la respuesta adaptativa (tercera línea). (Reproducido de Regueiro J.R.,
López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmu-
ne. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
La respuesta adaptativa primaria frente a la respuesta adaptativa secundaria

Una de las propiedades de la respuesta adaptativa es la memoria inmunológica. Este hecho
permite una respuesta más rápida, fuerte y eficaz frente a antígenos con los que ya había estado
en contacto (reinfecciones por un patógeno concreto). Por esta razón, para cada antígeno se
distingue una respuesta adaptativa primaria, que se establece como resultado del primer contac-
to de los antígenos del patógeno con el sistema inmunitario, y una respuesta adaptativa secunda-
ria, que obedece a los sucesivos encuentros del sistema inmunitario con los antígenos del pató-
geno.
Las características más importantes de la respuesta adaptativa primaria, en la que los antíge-
nos del patógeno entran en contacto por primera vez con el sistema inmunitario, se exponen a
continuación (Figura 1.5):

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 Es una respuesta lenta, que tarda una o dos semanas en desarrollarse.

 Incluye una respuesta celular y una respuesta humoral (anticuerpos).
 El anticuerpo predominante es la inmunoglobulina de isotipo M (IgM).
 Los anticuerpos aparecen tras un periodo de latencia y alcanzan la concentración plas-
mática máxima entre los 12 y 20 días post-infección, tras lo que decaen rápidamente.
Las características más importantes de la respuesta adaptativa secundaria, en la que los antí-
genos del patógeno ya han estado en contacto previamente con el sistema inmunitario, se expo-
nen a continuación (Figura 1.5):
 Es una respuesta rápida, en virtud de la memoria inmunológica.

 Incluye una respuesta celular y una respuesta humoral (anticuerpos).
 El anticuerpo predominante es la inmunoglobulina de isotipo G (IgG).
 Los anticuerpos aparecen de forma temprana y en seguida alcanzan concentraciones
plasmáticas mayores que en la respuesta primaria, que permanecen elevadas durante
meses aunque se haya eliminado al patógeno.
Figura 1.5 Respuesta adaptativa primaria y secundaria

El gráfico muestra la concentración plasmática de anticuerpos en función del tiempo. Nótese que la
respuesta adaptativa primaria y secundaria es específica para cada antígeno, y que pueden coexistir
la respuesta adaptativa primaria de un antígeno y la respuesta adaptativa secundaria de otro. (Re-
producido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.)
Garland Science, Nueva York.)

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1.3 | CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

Especificidad
Las respuestas inmunitarias son específicas para cada uno de los antígenos y, en realidad, para
cada una de las distintas regiones de una proteína compleja, polisacárido o macromolécula. Así,
por ejemplo, se genera una respuesta específica para el antígeno hemaglutinina del Influenzavi-
rus A (virus de la gripe A), distinta de la que se genera frente cualquier otro antígeno del virus.
Diversidad
Las respuestas inmunitarias son diversas, puesto que cada antígeno es reconocido específica-
mente por un clon de linfocitos. La diversidad de la respuesta inmunitaria confiere al organismo
una gran capacidad de respuesta frente a los patógenos. Se calcula que el sistema inmunitario
tiene un repertorio linfocitario capaz de discriminar entre 1011 determinantes antigénicos dis-
tintos.
Memoria
La memoria inmunológica se basa en el hecho de que la exposición a un patógeno extraño
(respuesta primaria) aumenta la capacidad de del sistema inmunitario para generar una respuesta
(respuesta secundaria) más rápida, eficaz y cualitativamente diferente.
Especialización
El sistema inmunitario genera respuestas especializadas frente a cada tipo de patógeno invasor,
alcanzando así una eficacia óptima de la respuesta. De esta forma, por ejemplo, el organismo
utiliza unos mecanismos especializados para eliminar un virus, diferentes de los que utiliza para
eliminar un parásito, una bacteria o un hongo.
Autolimitación
Tras la exposición a un patógeno, el sistema inmunitario establece una respuesta inmunitaria. La
autolimitación de la respuesta inmunitaria permite consiste en el retorno a la homeostasis o
niveles basales normales tras eliminar al patógeno, permitiendo que el sistema inmunitario no
esté activado de forma continua.
No autorreactividad o tolerancia
El sistema inmunitario se caracteriza por la no autorreactividad o tolerancia en su respuesta,
que consiste en no reaccionar frente a los antígenos del propio organismo. La tolerancia se man-
tiene mediante diferentes mecanismos, entre los que destaca la eliminación de los linfocitos que
expresan receptores específicos para antígenos propios (linfocitos autorreactivos). Los defectos
en los mecanismos que mantienen la tolerancia originan enfermedades autoinmunes.
Especificidad Garantiza que diferentes antígenos desencadenen respuestas específicas.

Diversidad Permite al sistema inmunitario responder a una gran variedad de antígenos.
Memoria Origina respuestas más intensas en reexposiciones al mismo antígeno.
Especialización Genera respuestas óptimas frente a diferentes tipos de microorganismos.
Autolimitación Permite al sistema inmunitario el retorno a su estado basal (homeostasis).
Tolerancia Evita autolesiones en el huésped durante la respuesta a microorganismos.
Tabla 1.7 Características de la respuesta adaptativa
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1.4 | CONCEPTO DE ANTÍGENO

Un antígeno es toda sustancia capaz de inducir una respuesta inmunitaria. Desde el punto de
vista bioquímico, la mayor parte de los antígenos son glicoproteínas.
La unidad más pequeña de un antígeno que puede ser reconocida por el sistema inmunitario se
denomina epítopo o determinante antigénico. La conformación espacial de los distintos epíto-
pos es variable (Figura 1.6). Se denomina epítopo lineal al epítopo constituido por una secuen-
cia de aminoácidos correlativa en la estructura primaria de la proteína. Se denomina epítopo
conformacional al epítopo formado por aminoácidos que no se encuentran en posiciones adya-
centes en la estructura primaria de la proteína, pero que se encuentran próximos en el espacio
como resultado de su plegamiento.
Figura 1.6 Epítopo lineal y conformacional

En el dibujo se representan las características de los epítopos lineales y conformacionales. (Repro-
ducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Gar-
land Science, Nueva York.)
Un antígeno puede presentar múltiples regiones que se comporten como epítopos, denominán-
dose antígenos multivalentes (Figura 1.7). Los epítopos de los antígenos multivalentes pueden
ser iguales o diferentes entre sí: puede ocurrir que todos los epítopos sean iguales, que todos los
epítopos sean diferentes, y situaciones intermedias.
Figura 1.7 Antígenos multivalentes

En el dibujo se representan antígenos multivalentes con epítopos diferentes y repetidos. (Repro-
ducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Gar-
land Science, Nueva York.)
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Tipos de antígeno
Los antígenos se clasifican en función de su capacidad antigénica en tres grupos (Figura 1.8).
Tolerógenos
Haptenos
Inmunógenos
Figura 1.8 Distribución de los tipos de antígenos

En el gráfico circular se muestra la distribución de los tipos de antígenos, siendo los más abundan-
tes los inmunógenos y los menos abundantes los tolerógenos.
Los inmunógenos son los antígenos más comunes y se caracterizan por ser capaces de estimu-
lar la respuesta inmunitaria y convertirse en su diana, dando lugar a respuestas secundarias
cuando se produce una reexposición. Los antígenos inmunógenos se denominan alérgenos
cuando producen reacciones alérgicas, autoantígenos cuando están implicados enfermedades
autoinmunes y aloantígenos cuando proceden de un individuo de la misma especie (injertos).
Los haptenos, cuya estructura química suele corresponder con ciclos aromáticos pequeños, son
antígenos incapaces de inducir una respuesta inmunitaria por sí mismos, pero son capaces de
hacerlo cuando se unen a un inmunógeno mayor (como una proteína). En este caso, desencade-
nan una respuesta inmunitaria contra el complejo inmunógeno-hapteno, que será una respuesta
secundaria en exposiciones sucesivas.
Los tolerógenos son antígenos capaces de inducir una respuesta inmunitaria y convertirse en su
diana. Sin embargo, las sucesivas exposiciones generan respuestas secundarias cada vez más
débiles. Pertenecen al grupo de los tolerógenos, por ejemplo, los antígenos de la carne de vaca o
los de los cereales.
Antígenos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
A S S N N S S S N S N N N S
B S N S S S S N N S N S N N
Individuos
C N S S S N N N S N S N S N
D S N S S N N S S S N N S S
E S N S S S S S S N N N N N
F S S N S N N N S N S N S S
Figura 1.9 La dotación genética individual condiciona la respuesta

La dotación genética de cada individuo (A-F) modifica la respuesta inmunitaria frente a diferentes
antígenos (1-13)
12

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El estado físico, la constitución genética de cada individuo y el pretratamiento de un antígeno

con agentes químicos o físicos pueden determinar el comportamiento del mismo, ya sea como
inmunógeno o como tolerógeno (Figura 1.9).
1.5 | LA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA ES CLONAL

Los linfocitos T y B son los responsables del reconocimiento específico de los patógenos en la
respuesta inmunitaria específica. De entre los más de 1011 clones de linfocitos que nunca han
sido activados, o linfocitos vírgenes, cada antígeno activa de forma específica al clon de linfoci-
tos que posee un receptor adecuado. Los receptores de los linfocitos T se denominan de forma
genérica TcR (T-cell Receptor) y los de los linfocitos B, BcR (B-cell Receptor). De esta forma,
la presencia de un antígeno concreto recluta los linfocitos específicos para el invasor. La selec-
ción de un TcR y un BcR específicos por parte de un antígeno se denomina selección clonal o
fase de reconocimiento (Figura 1.10-A).
Figura 1.10 Selección clonal

Los linfocitos B y T tienen receptores para antígeno muy variables, diferentes en cada linfocito. El
patógeno selecciona de entre todos –cerca de 1011– el que mejor encaja con sus antígenos, y ese
linfocito –el 2 en este caso– se expande hasta generar un clon de linfocitos idénticos. Parte del clon
se diferencia para desarrollar las funciones que le corresponda. En este caso, como se trata de un
linfocito B, se diferencia a células que sintetizan anticuerpos, versiones solubles del BcR. Otra
parte del clon se diferencia a células de memoria cuya misión es perdurar varios años para recordar
a ese patógeno en particular y responder más rápido la próxima vez. (Reproducido de Regueiro
J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema
Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
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Tras la selección clonal o fase de reconocimiento, se produce la expansión clonal o fase de

activación (Figura 1.10-B, cuadro superior), en la que un clon de linfocitos T y un clon de lin-
focitos B específicos para un mismo antígeno comienzan a multiplicarse por mitosis. Mediante
este procedimiento, el organismo se procura un ejército de linfocitos instruidos para hacer frente
de manera específica al antígeno que los activó (Figura 1.10-B, cuadro inferior).
La proliferación de los clones de linfocitos permite que lleven a cabo su función efectora: eli-
minar el patógeno. Los linfocitos T median procesos de citotoxicidad que destruyen al patógeno
y participan en la activación de los linfocitos B. Los linfocitos B, por su parte, se diferencian a
células plasmáticas y secretan anticuerpos (Figura 1.10-C y E). Una pequeña proporción de los
linfocitos T y B se diferencian a células de memoria (Figura 1.10-D), que permiten hacer frente
a sucesivas exposiciones con mayor rapidez y eficacia.
1.6 | REVISIÓN DE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Para poder eliminar completamente un patógeno, es necesaria la especialización y colaboración
entre los distintos componentes del sistema inmunitario: células y moléculas (Figura 1.11).
Figura 1.11 Colaboración entre células y moléculas inmunitarias

Colaboración y especialización para la eliminación de patógenos grandes o pequeños, extracelula-
res o intracelulares. Los anticuerpos ayudan a los agentes de la inmunidad innata a reconocer y
eliminar patógenos o toxinas. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E.
(2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Paname-
ricana, Madrid.)
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Además, el sistema inmunitario posee órganos repartidos por todo el organismo, que se clasifi-
can en órganos linfoides primarios y secundarios (Figura 1.1). Los órganos linfoides primarios
son aquellos en los que maduran los linfocitos para adquirir la capacidad de reconocer antígenos
y comprenden la médula ósea, donde maduran los linfocitos B, y el timo, donde maduran los
linfocitos T. Los órganos linfoides secundarios son aquellos en los que tiene lugar el recono-
cimiento del antígeno por parte de los linfocitos y, por tanto, es donde se produce la selección y
expansión clonal, con la consiguiente fase efectora. Son órganos linfoides secundarios la médu-
la ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). La
médula ósea es simultáneamente un órgano linfoide primario y secundario, puesto que en él
maduran los linfocitos B (primario) y se producen anticuerpos (secundario).
Cuando un patógeno logra sortear las eficaces barreras inmunitarias innatas y establece una
infección, se activan los mecanismos de inmunidad innata y adaptativa, que combaten al pató-
geno con herramientas celulares y humorales (Figura 1.12). La respuesta innata trata de elimi-
nar el patógeno mediante fagocitosis, el sistema de complemento y los linfocitos NK.
Figura 1.12 Elementos y fases en la respuesta inmunitaria

Los linfocitos B y los linfocitos T difieren en la naturaleza de los antígenos que pueden reconocer
(soluble los B, asociado a moléculas HLA los T) y en la segunda señal que requieren para activarse
(de las células Th los B, de las APC los T). Los fagocitos reconocen, como los linfocitos B, antí-
genos o patógenos directamente, pero no necesitan segundas señales para activarse, si bien éstas
potencian su función. Además de eliminar patógenos, algunos fagocitos inician la inmunidad
adaptativa. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2003) Inmuno-
logía. Biología y Patología del Sistema Inmune. (3ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Ma-
drid.)
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La respuesta adaptativa se inicia con la fagocitosis de los patógenos por las células presenta-
doras de antígeno (APC), cuya función es digerir el patógeno en fragmentos pequeños (antíge-
nos) y presentarlos en la superficie de su membrana en el seno de una molécula del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC de clase II). Los antígenos así presentados son
reconocidos por un tipo de linfocitos caracterizado por presentar la molécula CD4 en su mem-
brana y que se denominan linfocitos T CD4+, T-helper cell (Th) o T-coadyuvantes. La interac-
ción entre el complejo antígeno-MHC de clase II de la APC y el receptor de linfocito T (TcR)
de un linfocito T CD4+ induce un mecanismo de transducción intracelular en ambas células que
permite la liberación de factores que activan otros elementos de la respuesta adaptativa. Entre
estos elementos, se encuentra el otro gran grupo de linfocitos T, caracterizado por presentar la
molécula CD8 en su membrana y que se denominan linfocitos T CD8+, citotoxic T-cell (CTL) o
T-citotóxicos; y los linfocitos B, que se diferencian a células plasmáticas productoras de anti-
cuerpos.
Una vez seleccionados los linfocitos, se produce la expansión clonal y se inicia la función efec-
tora. Los linfocitos T y B son capaces de reconocer y destruir moléculas y microorganismos
ajenos a los propios, lo que junto con la memoria inmunológica constituye la principal diferen-
cia de los linfocitos con el resto de células efectoras del sistema inmunitario. Para llevar a cabo
este reconocimiento, se valen del receptor de linfocito T (TcR) y del receptor de linfocito B
(BcR) respectivamente. Los linfocitos T y B se comportan como adaptadores entre los patóge-
nos y los mecanismos efectores del sistema inmunitario, cuyas características son similares en la
respuesta innata y en la adaptativa. Los linfocitos T citotóxicos actúan fundamentalmente frente
patógenos intracelulares, mientras que los linfocitos B lo hacen frente patógenos extracelulares.
1.7 | PATOLOGÍA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las enfermedades del sistema inmunitario se agrupan en cuatro grandes grupos y atendiendo a
criterios como el estado de inmunidad y el tipo de antígeno que la produce (Tabla 1.4).
Tabla 1.8 Disfunciones de la inmunidad

Las inmunodeficiencias son provocadas cuando algún elemento de la respuesta inmunitaria

falla parcial o totalmente. Las inmunodeficiencias pueden ser congénitas, como la inmunodefi-
ciencia combinada grave (ausencia de linfocitos B), o adquiridas, como el síndrome de inmuno-
deficiencia adquirida (SIDA). Las enfermedades autoinmunes son estados patológicos en los
que el sistema inmunitario no discrimina entre lo propio y lo extraño, atacando a los componen-
tes propios (autoantígenos). La artritis reumatoide o la miastenia gravis son ejemplos de auto-
inmunidad.
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Las reacciones de hipersensibilidad y alergias son respuestas desmesuradas del sistema inmu-
nitario. En la hipersensibilidad el organismo responde al patógeno de forma exagerada, dañando
al huésped. En las alergias el organismo responde a un antígeno inocuo, como el polen, de for-
ma exagerada. El rechazo a injertos no es una patología en sí misma, sino una demostración de
la capacidad del sistema inmunitario para reconocer lo extraño (órgano trasplantado). Esta si-
tuación no es previsible de forma natural, no tiene precedentes en la evolución y ha sido intro-
ducida por las modernas terapias médicas. El objetivo clínico en los trasplantes es reducir al
mínimo la respuesta frente al tejido trasplantado, cuyos antígenos se denominan aloantígenos.
Figura 1.13 Inmunopatías

El exceso de respuesta a antígenos inocuos como el polen (denominados alérgenos) se llama aler-
gia. La falta de respuesta a los patógenos se denomina inmunodeficiencia. La respuesta a antígenos
propios (denominados autoantígenos como los del páncreas en este caso) se llama autoinmunidad.
El rechazo de antígenos de otro individuo de la misma especie (denominados aloantígenos, como
los de un riñón) se llama aloinmunidad o rechazo. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., Gon-
zález S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.)
Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
 | REFERENCIAS Y LECTURAS COMPLEMENTARIAS

BIBLIOGRAFÍA GENERAL
McKinley M. & O’Loughlin V. (2007) Human Anatomy (2nd Ed.) McGraw-Hill Higher Education,
New York.
Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science,
Nueva York.
Murray P.R., Rosenthal K.S. & Pfaller M.A. (2009) Microbiología médica. (6ª Ed.) Elsevier, Barce-
lona.
Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del
Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.
LOS AUTORES AGRADECEN SU COLABORACIÓN A LOS ALUMNOS DE LOS CURSOS 2008-2009 Y 2009-2010
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2 Células del sistema inmunitario

y diferenciación celular
CONTENIDOS
2.1 Hematopoyesis: linfopoyesis y mielopoyesis
2.2 Células del sistema inmunitario
a. Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Mastocitos.

b. Plaquetas. Monocitos-macrófagos.
c. Linfocitos T y B. Células plasmáticas. Linfocitos NK.
d. Células dendríticas
2.3 Funciones celulares y gestión de receptores para antígenos
El sistema inmunitario de los vertebrados superiores está compuesto por una amplia variedad de
células, con características morfológicas y funcionales diferentes. Las células se diferencian a
partir de un progenitor pluripotencial y pueden actuar tanto en la inmunidad innata como en la
adaptativa. Las células del sistema inmunitario están en continua interacción, que se puede pro-
ducir mediante dos mecanismos: contacto físico y a través de factores solubles.
Las células que forman el sistema inmunitario se organizan a su vez en tejidos y órganos, es-
tructuras que en conjunto constituyen el llamado sistema linfoide. Los tejidos y órganos linfoi-
des se pueden se pueden dividir en primarios o centrales y en secundarios o periféricos. Los
órganos primarios son los lugares de la hematopoyesis, mientras que los periféricos son los lu-
gares de interacción entre las distintas células y tienen como misión proveer un ambiente favo-
rable para que se desencadenen las respuestas inmunológicas.
2.1 | HEMATOPOYESIS: LINFOPOYESIS Y MIELOPOYESIS

Todas las células del sistema inmune provienen de células madre pluripotenciales o stem ce-
lls. El primer órgano hematopoyético es el saco vitelino, que cumple tal función desde la 3ª
semana de gestación hasta la 8ª. A continuación, el principal órgano donde se produce la hema-
topoyesis es el hígado, función que pierde poco antes del nacimiento. El proceso hematopoyéti-
co es asumido gradualmente por la médula ósea a partir del 4º mes de desarrollo, siendo el úni-
co órgano hematopoyético activo desde el nacimiento hasta la defunción.
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Células del sistema inmunitario y diferenciación celular 2
La célula madre pluripotencial se diferencia dando lugar a dos linajes celulares, el precursor
mieloide y el precursor linfoide, de los que a su vez derivan otros tipos celulares. Del progeni-
tor mieloide o promielocito derivan los eritroblastos, precursores de los eritrocitos, los mega-
cariocitos, precursores de las plaquetas, los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos),
las células dendríticas, y los monocitos, que se diferencian a macrófagos o células dendríticas.
Del progenitor linfoide derivan los linfocitos B, de los que derivan las células plasmáticas, los
linfocitos Tc (citotóxicos), los linfocitos Th (coadyuvantes), los linfocitos NK y las células den-
dríticas.
Figura 2.1 Hematopoyesis

En el gráfico se detalla la existencia de un progenitor pluripotencial (en el centro de la rueda), que
se puede diferenciar a progenitor linfoide o progenitor mieloide. Una vez realizada esta diferencia-
ción, la célula queda comprometida a evolucionar a alguna de las células de los respectivos linajes.
Nótese que las células dendríticas pueden proceder de ambos progenitores. (Cortesía de Rodrigo
Blanco Salado, Universidad de Valladolid.)
Las células del sistema inmunitario se pueden clasificar de acuerdo con sus características mor-
fológicas en granulocitos y agranulocitos:
 Granulocitos: se caracterizan por poseer gránulos específicos. Son los neutrófilos, eo-
sinófilos y los basófilos.
 Agranulocitos: no poseen gránulos específicos. Son los linfocitos y los monocitos.
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Las células del sistema inmunitario también se pueden clasificar siguiendo un criterio funcional
en inflamocitos, fagocitos y células presentadoras de antígeno profesionales (APC):
 Inflamocitos: intervienen en la respuesta inflamatoria. Son las plaquetas, los mastoci-

tos, los macrófagos y los granulocitos.
 Fagocitos: poseen capacidad fagocítica. Los más importantes son los monocitos-
macrófagos, pero también lo son los neutrófilos, los eosinófilos, las células dendríticas
y los linfocitos T.
 Células presentadoras de antígeno profesionales (APC): son capaces de mostrar
fragmentos del patógeno fagocitado en su superficie celular, en moléculas MHC de cla-
se II. Son los monocitos-macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B.
2.2 | CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Neutrófilos
Los neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares (Figura 2.1) son los leucocitos más abundan-
tes y también los granulocitos más comunes. Los neutrófilos maduros miden entre 10 y 12 µm y
poseen un único núcleo con entre dos y cuatro lóbulos unidos por finas hebras de material nu-
clear. En las mujeres, puede apreciarse el corpúsculo de Barr como un apéndice con forma de
palillo de tambor en uno de los lóbulos nucleares.
En el citoplasma de los neutrófilos existen tres tipos de gránulos:
 Gránulos azurófilos o primarios: son gránulos grandes y poco abundantes. Surgen al

principio de la granulopoyesis y aparecen en todos los granulocitos y agranulocitos. Los
gránulos azurófilos de los neutrófilos se comportan como lisosomas; contienen mielo-
peroxidasa, que contribuye a la formación de hipoclorito y cloraminas, unos bacterici-
das muy reactivos; hidrolasas ácidas y péptidos catiónicos (defensinas).
 Gránulos específicos o secundarios: son gránulos pequeños y, al menos, el doble de
abundantes que los azurófilos. Contienen enzimas, como la colagenasa de tipo IV o la
fosfolipidasa; activadores del complemento; y otros agentes bacteriostáticos y bacteri-
cidas, como la lisozima.
 Gránulos terciarios: pueden contener fosfatasas, o metaloproteinasas, como gelatina-
sas y colagenasas.
Además de los anteriormente descritos, existen gránulos de glucógeno, que constituyen una
reserva de hidratos de carbono de movilización rápida. En el centro de la célula aparece un apa-
rato de Golgi (AG) y un retículo endoplasmático rugoso (RER) poco desarrollados.
Los neutrófilos son células móviles, capaces de abandonar la circulación sanguínea y migrar
hacia un tejido conjuntivo en el que se requiera su participación; tienen capacidad fagocítica;
cuando mueren constituyen, junto con bacterias destruidas, un exudado espeso amarillento de-
nominado pus; y actúan como inductores de fiebre mediante la liberación de interleucina 1
(IL1).
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Figura 2.2 Neutrófilos

En la imagen se detallan las características de los neutrófilos, mediante esquema e imagen de
microscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina. (Esquema cortesía de Rodrigo Blanco
Salado, Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Ross M.H. & Pawli-
na W. (2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. (5ª Ed.) Editorial
Médica Panamericana, Madrid.)
Eosinófilos
Los eosinófilos (Figura 2.3) son granulocitos con grandes gránulos refringentes en su citoplas-
ma. Los eosinófilos maduros tienen un tamaño similar al de los neutrófilos y poseen un único
núcleo típicamente bilobulado. En el centro de la célula aparece un aparato de Golgi (AG) y un
retículo endoplasmático rugoso (RER) poco desarrollados.
Figura 2.3 Eosinófilos

En la imagen se detallan las características de los eosinófilos, mediante esquema e imagen de
Salado, Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Ross M.H. & Pawli-
na W. (2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. (5ª Ed.) Editorial
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En el citoplasma de los eosinófilos existen dos tipos de gránulos:
 Gránulos azurófilos: son lisosomas y contienen una amplia variedad de hidrolasas áci-
das y enzimas, que utilizan para destruir parásitos y complejos antígeno-anticuerpo fa-
gocitados.
 Gránulos específicos: se caracterizan por presentar un cuerpo cristaloide, que es res-
ponsable de la refringencia de los gránulos al microscopio óptico. Contienen cuatro pro-
teínas básicas: proteína básica principal (MBP), proteína catiónica del eosinófilo
(ECP), peroxidasa de eosinófilo (EPO) y neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN); y
otros elementos, como histaminasa, arilsulfatasa, colagenasa y catepsinas.
Los eosinófilos participan en las reacciones alérgicas liberando arilsulfatasa, que neutraliza los
leucotrienos secretados lo los básofilos, e histaminasa, que neutraliza la acción de la histamina,
siendo ambas responsables de moderar los efectos nocivos de las moléculas vasoactivas y proin-
flamatorias; en las infestaciones parasitarias liberando MBP, ECP y EPO (moléculas citotóxi-
cas para los protozoos y los helmintos) y EDN (molécula neurotóxica para los parásitos); y en
los procesos inflamatorios crónicos, siendo capaz de fagocitar y destruir complejos antígeno-
anticuerpo.
Basófilos
Los basófilos (Figura 2.4) son los leucocitos menos abundantes con gránulos grandes y abun-
dantes que se tiñen con colorantes básicos. Los basófilos maduros tienen un tamaño similar al
de los neutrófilos y poseen un único núcleo con una suave estrangulación que les confiere as-
pecto bilobulado. En el centro de la célula aparece un aparato de Golgi (AG) y un retículo en-
doplasmático rugoso (RER) poco desarrollados.
Figura 2.4 Basófilos

En la imagen se detallan las características de los basófilos, mediante esquema e imagen de mi-
croscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina. (Esquema cortesía de Rodrigo Blanco Salado,
Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Ross M.H. & Pawlina W.
(2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. (5ª Ed.) Editorial Médica
Panamericana, Madrid.)
En el citoplasma de los basófilos existen dos tipos de gránulos:
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 Gránulos azurófilos: son lisosomas y contienen varias de las hidrolasas ácidas lisoso-
males habituales.
 Gránulos específicos: muestran una textura granulada y figuras de mielina en la mi-
croscopía electrónica de transmisión. Contienen múltiples sustancias, como la heparina,
un glucosaminoglucano sulfatado con acción anticoagulante; la histamina y el heparán
sulfato, agentes vasoactivos que producen vasodilatación; y leucotrienos, lípidos modi-
ficados que producen broncoconstricción y disminuyen el calibre de la vía aérea.
Los basófilos presentan además gránulos de glucógeno y microvellosidades cortas y escasas en

su superficie.
La función de los basófilos está íntimamente ligada con la de los mastocitos y, durante un tiem-
po, se pensó que los basófilos y los mastocitos eran el mismo tipo celular, pertenecientes a la
sangre y a los tejidos periféricos respectivamente. Esta teoría se debía a las similitudes morfoló-
gicas y funcionales entre ambos tipos celulares. En la actualidad, está establecido que los basófi-
los y los mastocitos son células diferentes.
Tanto los mastocitos como los basófilos fijan un anticuerpo secretado por los plasmocitos, la
inmunoglobulina E (IgE), a través de receptores de Fc expresados en la superficie celular. La
exposición al antígeno específico para la IgE y la reacción de este con el anticuerpo produce la
liberación de los agentes vasoactivos de los basófilos y los mastocitos. Estas sustancias produ-
cen alteraciones vasculares importantes que se asocian con la hipersensibilidad y la anafilaxia.
Mastocitos o células cebadas

Los mastocitos o células cebadas (Figura 2.5) tienen un tamaño dos o tres veces superior al de
los basófilos (es decir, entre 20 y 30 µm) y poseen un núcleo sencillo. Presentan un aparato de
Golgi (AG), un retículo endoplasmático rugoso (RER) poco desarrollados y microvellosidades
extensas y profusas en su superficie.
Figura 2.5 Mastocitos

En la imagen se detallan las características de los mastocitos, mediante esquema e imagen de
Salado, Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Laboratoire
d’hematologie, Université Angers, Angers.)
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Característica Basófilo Mastocito
Distribución Sangre Tejido conjuntivo y mucosas
Diámetro 10-12 µm 20-30 µm
Gránulos de glucógeno Si No
Microvellosidades Microvellosidades
Superficie celular
cortas, planas y escasas extensas y profusas
Núcleo Bilobulado Sencillo
Gránulos Pocos y grandes Muchos y pequeños
Tabla 2.1 Características diferenciales entre basófilos y mastocitos

En la tabla se describen las principales características que diferencian a los basófilos de los masto-
citos.
Plaquetas o trombocitos
Las plaquetas o trombocitos (Figura 2.6) son fragmentos citoplasmáticos pequeños limitados
por membrana y anucleados que provienen de los megacariocitos. Presentan gran cantidad de
vacuolas y gránulos en su interior, incluyendo gránulos de glucógeno, además de numerosos
microtúbulos concéntricos bajo la membrana plasmática. Las plaquetas actúan en la vigilancia
continua de los vasos sanguíneos, la formación de coágulos de sangre y la reparación del tejido
lesionado.
Vacuolas Microtúbulos
Gránulos de
glucógeno
Gránulos
Figura 2.6 Plaquetas

En la imagen se detallan las características de las plaquetas, mediante esquema e imagen de mi-
croscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina. (Imágenes de microscopía reproducidas de
Ross M.H. & Pawlina W. (2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular.
(5ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
Monocitos y macrófagos
Los monocitos (Figura 2.7) son agranulocitos con un núcleo simple o muy suavemente lobula-
do, RER pequeño, AG mediano, gran cantidad de lisosomas primarios con enzimas hidrolíticas
y microvellosidades en la superficie celular.
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Figura 2.7 Monocitos

En la imagen se detallan las características de los monocitos, mediante esquema e imagen de mi-
croscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina. (Esquema cortesía de Rodrigo Blanco Salado,
Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Ross M.H. & Pawlina W.
(2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. (5ª Ed.) Editorial Médica
Panamericana, Madrid.)
Los macrófagos (Figura 2.8) presentan las mismas características que los monocitos, pero ade-
más aparecen vacuolas enormes que contienen partículas fagocitadas, lisosomas secundarios
resultado de la fusión de un fagosoma con un lisosoma primario cargado de enzimas, cuerpos
multilaminares, acúmulos lipídicos y numerosas mitocondrias filamentosas, y grandes pseudó-
podos en su superficie.
Figura 2.8 Macrófagos

En la imagen se detallan las características de los macrófagos. (Cortesía de Rodrigo Blanco Sala-
do, Universidad de Valladolid.)
La función de los monocitos y los macrófagos consiste en fagocitar y digerir patógenos, y en

secretar factores solubles que activan y atraen a células a la zona de la infección.
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Los macrófagos adquieren una morfología y función diferente dependiendo del tejido en el que
se encuentren, recibiendo distintos nombres en cada tejido: monocitos, los que se encuentran en
la sangre; histiocitos, en el tejido muscular; osteoclastos, en los huesos; microglía, en el sistema
nervioso; y células de Küppfer, en el hígado.
Linfocitos T y B en reposo
Figura 2.9 Linfocitos T y B en reposo

En la imagen se detallan las características de los linfocitos T y B en reposo, mediante esquema e
imagen de microscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina. (Esquema cortesía de Rodrigo
Blanco Salado, Universidad de Valladolid. Imágenes de microscopía reproducidas de Ross M.H. &
Pawlina W. (2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y Molecular. (5ª Ed.)
Figura 2.10 Célula plasmática

En la imagen se detallan las características de las células plasmáticas. (Cortesía de Rodrigo Blanco
Salado, Universidad de Valladolid.)
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Cuando los linfocitos T y B (Figura 2.9) se encuentran en reposo (no activadas) son indistin-
guibles. Poseen un gran núcleo simple con nucléolo evidente, que convierte al citoplasma en
apenas un anillo o llanta en torno a él. La escasez de citoplasma no permite el desarrollo de
grandes orgánulos, excepto por la presencia de una gran cantidad de ribosomas libres y exis-
tiendo un AG y RER de pequeño tamaño. Cuando los linfocitos T y B se activan se transforman
en linfoblastos, con condensación del núcleo y desarrollo del RER para sintetizar diferentes
proteínas funcionales.
Los linfocitos B, después de activarse, deben comenzar a sintetizar inmunoglobulinas y sufren

una diferenciación final a células plasmáticas (Figura 2.10). Su núcleo se condensa, y la hete-
rocromatina adquiere una estructura radial, en forma de rueda de carro. El núcleo de menor
tamaño permite el desarrollo del RER y AG, lo que procura una síntesis activa de proteínas,
pues en dichos orgánulos se producen la traducción del RNA y las modificaciones post-
traduccionales respectivamente.
Linfocitos NK (LGL)
Los linfocitos NK (natural killer) o large granular lymphocytes (LGL) (Figura 2.11) son de
mayor tamaño que los linfocitos T y B, y cuentan con un núcleo simple que no ocupa todo el
volumen celular, permitiendo la existencia de gránulos con función citotóxica y de un AG me-
diano.
Figura 2.11 Linfocitos NK

En la imagen se detallan las características de los linfocitos NK. (Cortesía de Rodrigo Blanco
Células dendríticas
Las células dendríticas (Figura 2.12) se caracterizan por poseer pseudópodos de gran enverga-
dura que permiten atrapar y fagocitar sustancias, por tener un núcleo simple con un nucléolo
pequeño, citoplasma claro con pocos gránulos, gotas lipídicas y orgánulos como mitocondrias
redondeadas y AG y RER poco desarrollados.
Dependiendo de su localización anatómica, las células dendríticas se clasifican en distintos tipos

celulares: células dendríticas en la sangre, células veladas en la linfa (con pseudópodos aplana-
dos), células interdigitantes en la médula ósea y el timo, células de la zona marginal en el bazo,
células de Langerhans en la piel, y células intersticiales en el corazón y el riñón.
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Figura 2.12 Células dendríticas

En la imagen se detallan las características de las células dendríticas. (Cortesía de Rodrigo Blanco
Tamaño y presencia en sangre de las células del sistema inmunitario

Las células más abundantes de la sangre son los eritrocitos o hematíes, no pertenecientes al sis-
tema inmunitario. De entre las células pertenecientes al sistema inmunitario (Tabla 2.2), las más
abundantes son las plaquetas, seguidas de los neutrófilos y los linfocitos, mientras que las célu-
las dendríticas son indetectables. De los linfocitos, el 70-75% son linfocitos T, el 15-20% son
linfocitos B y el 5-10% son linfocitos NK. Ni los mastocitos ni los macrófagos están presentes
en sangre.
Elemento Diámetro Células/litro % (leucocitos)

12
Eritrocitos 8 µm 4 – 5 × 10
9
Leucocitos 3.5 – 10.5 × 10 100
Agranulocitos
9
Linfocitos 8 – 12 µm 1.5 – 3.5 × 10 25.7 – 27.6
9
Monocitos 9 – 12 µm 0.3 – 0.9 × 10 8.6
Granulocitos
9
Neutrófilos 8 – 12 µm 1.7 – 7.0 × 10 48.6 – 66.7
9
Eosinófilos 12 µm 0.05 – 0.5 × 10 1.4 – 4.8
9
Basófilos 10 – 12 µm 0 – 0.03 × 10 0 – 0.3
9
Trombocitos (plaquetas) 3 µm 150 – 450 × 10
Tabla 2.2 Elementos figurados en la sangre

En la tabla se describe el tamaño y la cantidad de cada tipo celular del sistema inmunitario. (Modi-
ficado de Ross M.H. & Pawlina W. (2007) Histología. Texto y Atlas color con Biología Celular y
Molecular. (5ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
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2.3 | FUNCIONES CELULARES Y GESTIÓN DE RECEPTORES PARA ANTÍGENOS

Las células que participan en la respuesta inmunitaria innata llevan a cabo distintas funciones
para conseguir eliminar a los patógenos:
 Fagocitosis y lisis (Figura 2.13, izquierda): los fagocitos pueden reconocer sustancias
extrañas mediante receptores en la superficie de su membrana. Los fagocitos engloban
a los patógenos, constituyendo una vesícula fagocítica que se fusiona con un lisosoma
primario, cuyas enzimas digieren al patógeno. De esta forma, se constituye un fagoso-
ma o lisosoma secundario. La fagocitosis y lisis es la función principal de los macrófa-
gos, los responsables de la hipersensibilidad retardada. Los neutrófilos también fagoci-
tan en respuesta a señales como el complemento y los anticuerpos. Los eosinófilos pue-
den adquirir capacidad fagocítica en determinadas circunstancias, aunque su función
principal es la respuesta frente a parásitos.
 Exocitosis y daño (Figura 2.13, centro): los eosinófilos son capaces de reconocer pará-
sitos, desencadenando una cascada de señales que induce la liberación de sustancias ci-
totóxicas y neurotóxicas para el parásito.
Figura 2.13 Mecanismos efectores de las células de la inmunidad innata

La destrucción innata de patógenos pequeños (bacterias) o grandes (parásitos) implica a células
distintas. La inflamación ayuda a reclutar a otras células y moléculas. (Reproducido de Regueiro
J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema
Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
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 Exocitosis e inflamación (Figura 2.13, derecha): los mastocitos y los basófilos recono-
cen antígenos mediante una inmunoglobulina E anclada en la superficie de su membra-
na. El reconocimiento da lugar a la secreción de una colección de moléculas inflamato-
rias preformadas almacenadas en los gránulos, que producen acciones entre las que se
incluyen la vasodilatación, la extravasación de células desde el torrente sanguíneo al te-
jido infectado, quimiotaxis y edema (hinchazón).
 Vigilancia de ausencias: los linfocitos NK detectan la pérdida de expresión celular de
algunas proteínas, generalmente antígenos MHC, e inducen su muerte por apoptosis. La
pérdida de expresión de MHC sucede en determinados procesos tumorales e infecciones
víricas.
Tabla 2.3 Sustancias secretadas por los macrófagos y granulocitos

En la tabla se muestran algunas sustancias secretadas por macrófagos y granulocitos, y sus funcio-
nes celulares. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmu-
nología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Ma-
drid.)
Receptores para el reconocimiento de antígenos

Para realizar sus funciones, las células del sistema inmunitario presentan una gran variedad de
receptores en su superficie celular. A continuación, se clasifican los principales receptores, en
función de su grado de especialización (Tabla 2.4):
 Receptores para el reconocimiento de patrones moleculares de los patógenos

(PRRs): son receptores inespecíficos de antígeno, pero son específicos para una estruc-
tura química determinada. Existen en células de la inmunidad natural, fagocitos, células
dendriticas e inflamocitos. Pertenecen a este grupo los receptores de manosa (MR), los
receptores de lipopolisacáridos bacterianos (LPSR o CD14), los receptores de detritos
(SR), los receptores tipo Toll (TLRs) y los receptores citoplasmáticos (NOD o RNA-
helicasas).
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Tabla 2.4 Gestión celular de los antígenos

Las células de la inmunidad innata son capaces de unirse a los patógenos mediante receptores que
reconocen componentes, generalmente azúcares, de su membrana o pared celular (MR-receptor de
manosa; SR-scavenger receptor o receptor de detritos; LPSR-receptor de lipopolisacáridos) pero
también DNA o lipoproteínas (TLR-receptores tipo Toll). Pero lo hacen mejor si están opsoniza-
dos con complemento (CR-receptor de complemento), inmunoglobulinas (FcR-receptor para las
Igs) o PCR (proteína C reactiva). Los linfocitos NK, Tγδ y Tc reconocen y lisan células infectadas
por virus, los primeros de manera innata, los demás de manera adaptativa. Los fagocitos mononu-
cleares y las células dendríticas aprovechan lo que engullen para procesarlo y presentarlo sobre sus
moléculas MHC a los linfocitos Th, a los que activan. Los linfocitos B, en cambio, se activan con
el antígeno nativo o retenido en los ganglios por las FDC (células dendríticas foliculares). (Repro-
ducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y
Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
 Receptores para moléculas adaptadoras (opsoninas): se encuentran en células de la

inmunidad innata como los fagocitos, las células dendríticas, los inflamocitos y los lin-
focitos NK; y en células de la inmunidad adaptativa, como los linfocitos B. El receptor
no reconoce al patógeno, sino a unas moléculas que actúan como puente entre ambos
denominadas opsoninas. En función de la molécula adaptadora que se reconoce hay dos
tipos de receptor: receptor de complemento (CR), que reconoce proteínas del sistema
de complemento; y receptor para la porción constante de las inmunoglobulinas (FcR),
que reconoce la porción Fc de las inmunoglobulinas.
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 Sistema de dos receptores: se encuentra en los linfocitos NK e interviene en la vigilan-

cia de ausencias. La actividad del linfocito NK se basa en el equilibrio entre las señales
emitidas por un receptor activador de la lisis celular y otro receptor inhibidor. Existen
dos tipos importantes: receptores de las superfamilia de las inmunoglobulinas (KIR,
ILT) y receptores de tipo lectina (CD94).
 Receptores específicos de antígeno: se corresponden con los receptores de los linfoci-
tos T y B. Reconocen el patógeno en su estado nativo (linfocito B) o en pequeños pépti-
dos dentro de antígenos MHC (linfocito T). Los linfocitos T se caracterizan por presen-
tar un receptor de linfocito T (TcR), del que existe una forma αβ (mayoritaria) y otra
forma γδ (minoritaria). Los linfocitos T, a su vez, pueden ser de dos tipos: cooperadores
(Th), que reconocen moléculas MHC de clase II y tienen un correceptor CD4, o citotó-
xicos (Tc), que reconocen moléculas MHC de clase I y tienen un correceptor CD8. Los
linfocitos B se caracterizan por presentar un receptor de linfocito B (BcR), que incluye
una inmunoglobulina de membrana.
Figura 2.14 Mecanismos efectores de las células de la inmunidad innata

Los linfocitos NK lisan de manera innata células infectadas que han perdido las moléculas MHC
de clase I, complementando a los linfocitos Tc. Ambos respetan a las células no infectadas porque
no las reconocen (Tc) o por inhibición (NK). La presencia de inmunoglobulinas puede activar a los
linfocitos NK de manera adaptativa. KIR: Killing inhibitory receptor (receptor inhibidor de la
citolisis). (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunolo-
gía. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)

(5ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.
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Tejidos del sistema inmunitario 3
Tejidos del
3 sistema inmunitario
CONTENIDOS
3.1 Los tejidos del sistema linfoide
3.2 Órganos linfoides primarios
a. Médula ósea
b. Timo
3.3 Órganos linfoides secundarios
a. Ganglios linfáticos
b. Bazo
c. Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
3.4 Recirculación de linfocitos en el organismo
3.1 | LOS TEJIDOS DEL SISTEMA LINFOIDE

Los órganos linfoides se pueden clasificar, desde un punto de vista funcional, en órganos lin-
foides primarios o centrales y secundarios o periféricos; y, desde un punto de vista anatómi-
co-estructural, en encapsulados y difusos o no encapsulados (Tabla 3.1).
Encapsulado No encapsulado
Timo
Primarios
Médula ósea
Ganglios
Secundarios Bazo MALT
Médula ósea
Tabla 3.1 Clasificación de los órganos linfoides

En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoye-
sis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el
timo. En los órganos linfoides secundarios los linfocitos T y B se presentan los antígenos y se
organiza la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo, MALT [tejido linfoide asociado
a mucosas]).
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Figura 3.1 Clasificación de los órganos linfoides

Los tejidos linfoides se encuentran dispersos por el organismo, por lo que tiene que existir una
circulación entre ellos. Esta circulación se consigue a través de la linfa (sistema linfático) y san-
gre. Ambos sistemas circulatorios distribuyen las células inmunocompetentes por todo el orga-
nismo (Figura 3.1). En la circulación linfática hay cadenas de ganglios intercalados, y estos
ganglios se diferencian en puntos en los que convergen dos o más vasos linfáticos. Destacan las
agrupaciones ganglionares localizadas en zonas como el cuello, amígdalas, axilas, ingles o hue-
co poplíteo. Hay un punto de conexión entre los dos sistemas circulatorios, cuando una larga
cadena ganglionar paralela a la columna vertebral llamada ducto torácico, vuelca todo el conte-
nido de la linfa a nivel de la vena subclavia izquierda (Figura 3.2).
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Cabe destacar la importancia de no confundir el concepto de ganglio linfático con el de folículo

linfoide, ya que los últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos en forma esférica.
Los folículos linfoides constituyen, pues, un modo de organización de los tejidos linfoides (Fi-
gura 3.3). Existen folículos linfoides en muchos de los órganos linfoides encapsulados (gan-
glios, bazo). Además, en algunos tejidos linfoides difusos, como el MALT, se ha observado la
presencia de folículos linfoides en unas estructuras denominadas placas de Peyer.
Ganglios Vena subclavia

linfáticos
Corazón
Vasos
linfáticos
Vaso
linfático Capilares Ganglios
sanguíneos linfáticos
Capilares
linfáticos
Figura 3.2 Conexión entre el sistema circulatorio sanguíneo y linfático

Los esquemas representan la relación entre el sistema circulatorio sanguíneo y el sistema circulato-
rio linfático. (Izquierda reproducido de Macirculation (Internet) (2009) A quoi sert le système
lymphatique? Assotiation Macirculation, Tarbes. Derecha reproducido de Larousse Médical (In-
ternet) (2009) Système lymphatique. Éditions Larousse, Paris.)
Folículo linfoide
Tejido linfoide difuso

Bazo
Placas de Peyer Amígdalas Ganglio linfático Timo
Figura 3.3 Tipos de tejido linfático del cuerpo humano

Los esquemas muestran distintos modelos de organización histológica de los tejidos y órganos
linfáticos humanos. (Reproducido de Klein J. & Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell
Science, Oxford.)
35

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3.2 | ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

Médula ósea
La médula ósea es el órgano más extenso del organismo después de la piel y, en individuos
adultos, se encuentra en el interior de los huesos del cráneo, las vértebras, la cintura escapular,
las costillas, el esternón, la pelvis y la epífisis de los huesos largos. Existen dos tipos de médula
ósea, la médula ósea roja, activa desde el punto de vista hematopoyético, y la médula ósea
amarilla, inactiva hematopoyéticamente aunque capaz de activarse en casos de emergencia
(Figura 3.4). La médula ósea está compuesta por una red de fibras que forman estructuras ca-
vernosas limitadas por una pared reticular y por las trabéculas del tejido óseo esponjoso. En el
interior de las cavernas se disponen células sanguíneas en diversos estadios de diferenciación y
adipocitos (Figura 3.5). Los capilares que acceden al interior de la médula ósea roja recogen las
células maduras y las transportan a la circulación.
En la médula ósea, la célula madre pluripotencial da lugar a dos tipos de precursores, el mieloi-
de y el linfoide. El progenitor linfoide se diferencia a linfocito T en el timo, y a linfocito B en la
médula ósea. En la actualidad se desconoce la localización anatómica en la que se diferencian
los linfocitos NK.
Figura 3.4 Ubicación anatómica de la médula ósea

En el esquema se muestra la médula ósea roja dispuesta en el interior de la epífisis de un hueso
largo. Nótese que en la médula ósea roja se produce la hematopoyesis, que incluye la formación de
los precursores de las células del sistema inmunitario. En la médula ósea roja no solo se produce la
síntesis de los linfocitos B, sino también su maduración. Los linfocitos B reciben este nombre por
diferenciarse en la médula ósea un órgano bursaequivalente (equivalente en mamiferos a la bolsa
de Fabricio de las aves, en la que se descubrieron los linfocitos B). (Cortesía de Rodrigo Blanco
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Figura 3.5 Histología de la médula ósea

La médula ósea se dispone en el interior del tejido óseo esponjoso, el las cavidades formadas por
las trabéculas. En ella, se distinguen células en distintos estadios de evolución. (Propiedad de
Pearson Benjamin Cummings.)
Timo
El timo es un órgano bilobulado localizado en el mediastino anterior que posee entre sus fun-
ciones la maduración de los linfocitos T. Cada lóbulo está dividido en varios lobulillos por tabi-
ques fibrosos y cada lobulillo está formado por una corteza externa y una médula interna (Figu-
ra 3.6).
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Figura 3.6 Anatomía del timo

En la figura se muestra la anatomía del timo, un órgano bilobulado dividido en lobulillos por tabi-
ques fibrosos. Nótese que cada lobulillo está formado por una corteza externa y una médula inter-
na. (Cortesía de Rodrigo Blanco Salado, Universidad de Valladolid.)
El tamaño del timo es grande durante la infancia, pero su tamaño va disminuyendo con la edad
(Figura 3.7). A pesar de ello, en el adulto pero sigue desempeñando una función importante en
la maduración de los linfocitos T.
Figura 3.7 Involución natural del timo

(Reproducido de Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunología de
Kuby (6ª Ed.) McGraw-Hill Interamericana, Madrid.)
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El timo posee una fina cápsula de tejido conjuntivo desde la que se extienden tabiques o trabé-
culas hacia el interior del parénquima del órgano. La cápsula y las trabéculas contienen vasos
sanguíneos, ramas de la arteria y vena tímica, vasos linfáticos eferentes y nervios. El tejido con-
juntivo del timo contiene fibras colágenas, fibroblastos y cantidades variables de otras células
como plasmocitos, granulocitos, mastocitos o adipocitos. En el timo aparecen unas estructuras
características denominadas corpúsculos tímicos o de Hassall, que son masas aisladas de un tipo
de células epiteliorreticulares tipo VI del timo (tipo VI) (Figura 3.8). Se cree que estas estructu-
ras tan características de la médula tímica producen interleucina 4 (IL4) y 7 (IL7), que actúan en
la diferenciación y la educación de los linfocitos T en el timo.
A. Timo
1 – Lóbulillos
2 – Tabiques
3 – Corteza
4 – Médula
B. Lobulillo
1 – Corteza
2 – Médula
3 – Corpúsculo de Hassall
4 – Tabique
C. Corpúsculo de Hassall
1 – Corpúsculo de Hassall
2 – Corteza
3 – Médula
Figura 3.8 Histología del timo

Cortes histológicos del timo teñidos con hematoxilina-eosina. (Reproducido de Gunin A. (Internet)
(2009) Atlas of Histology Images. Chuvash State University, Cheboksary.)
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Los linfocitos del timo, también denominados timocitos, son células de estirpe T en diferentes
estadios de maduración. En general, los linfocitos T más inmaduros llegan a la corteza del timo
a través de los vasos sanguíneos y pasan a la médula a través de los capilares. Los linfocitos T
maduros salen de la médula tímica a través de los capilares venosos.
Los timocitos acceden a la corteza del timo a través de los vasos sanguíneos. Las células epite-
liales de la corteza tímica presentan sus moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) de clase I y II, de forma que solo sobreviven aquellos que poseen TcR capaz de recono-
cer estas moléculas. Mediante este proceso, denominado selección positiva (Figura 3.9), se
garantiza la restricción por propio haplotipo de los linfocitos T. Tras la selección positiva, los
timocitos acceden a la médula tímica, donde son eliminados aquellos que reconocen con alta
afinidad péptidos propios presentados en el seno de moléculas MHC o complejos MHC propios
solos de las células dendríticas y macrófagos. Mediante este proceso, denominado selección
negativa (Figura 3.9), se garantiza la propiedad de autotolerancia del sistema inmunitario, pues-
to que se eliminan los linfocitos T autorreactivos. Tras ser sometidos al proceso de selección
positiva y selección negativa se eliminan un 95% de los timocitos, de forma que tan solo un 5%
de los timocitos que acceden al timo se convierten en linfocitos T maduros que se liberan a la
circulación.
Figura 3.9 Proceso de selección tímica de los timocitos

Los timocitos son sometidos a un proceso de selección positiva en la corteza tímica, que elimina
los timocitos con TcR poco apropiados, y a un proceso de selección negativa, que elimina los
timocitos autorreactivos. Del total de timocitos que acceden al timo, solo un 5% termina su madu-
ración y es enviado a la sangre. (Cortesía de Rodrigo Blanco Salado, Universidad de Valladolid.)
40

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3.3 | ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

Ganglios linfáticos
Los ganglios linfáticos son agregados nodulares pequeños de tejido rico en linfocitos que se
distribuyen por todo el organismo y actúan como puntos de intercambio entre la sangre y la
linfa. Cada ganglio linfático está rodeado por una cápsula fibrosa atravesada por numerosos
vasos linfáticos aferentes que drenan la linfa en un seno capsular o marginal. La linfa difunde a
través de la corteza hacia el seno medular y abandona el ganglio por un único vaso linfático
eferente en el hilio. Algunos folículos contienen áreas centrales denominadas centros germina-
les, que se tiñen ligeramente con las tinciones histológicas habituales. Los folículos que carecen
de centros germinales reciben el nombre de folículos primarios y los que los presentan son fo-
lículos secundarios (Figura 3.10). La irrigación de cada folículo depende de arterias y venas
postcapilares.
Figura 3.10 Anatomía del ganglio linfático

(Cortesía de Rodrigo Blanco Salado, Universidad de Valladolid.)
Los ganglios linfáticos están formados por una corteza (externa), una paracorteza (intermedia)
y una médula (interna) (Figuras 3.11 y 3.12):
 Corteza: es la región a la que primero acceden las células procedentes de los vasos lin-
fáticos. Los linfocitos se organizan en folículos linfoides, donde predominan los linfoci-
tos B. Los folículos pueden ser primarios, cuando contienen linfocitos B vírgenes en
reposo (no activados) o secundarios, cuando presentan centros germinales con linfoci-
tos B activados que pueden estar diferenciándose a células plasmáticas.
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Figura 3.11 Médula, paracorteza y corteza del ganglio linfático

A. Ganglio linfático
1 – Corteza
2 – Paracorteza
3 – Médula
4 – Cordones medulares
5 – Folículo linfoide
6 – Cápsula
B. Ganglio linfático (detalle)

1 – Corteza
2 – Paracorteza
3 – Médula
4 – Cordones medulares
5 – Folículo linfoide
6 – Cápsula
7 – Seno subcapsular
8 – Seno cortical
9 – Seno medular
Figura 3.12 Histología del ganglio linfático

Cortes histológicos de un ganglio linfático teñidos con hematoxilina-eosina. (Reproducido de
Gunin A. (Internet) (2009) Atlas of Histology Images. Chuvash State University, Cheboksary.)
42

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 Paracorteza: es una región no organizada que se dispone internamente a la corteza y

que se caracteriza por la predominancia de linfocitos T.
 Médula: es la región más próxima al vaso linfático eferente. Es una zona de celulari-
dad mixta, en la que se aprecian linfocitos maduros preparados para ser enviados a la
circulación, células dendríticas y macrófagos. Anatómicamente está organizada en cor-
dones medulares de tejido linfático separados por senos linfáticos, llamados senos me-
dulares. El estroma sobre el que asienta este parénquima está constituido por una red de
células (macrófagos,…) y fibras reticulares que atraviesan los cordones y los senos me-
dulares.
Bazo
El bazo es un órgano de alrededor de 150 g localizado en el cuadrante superior izquierdo del
abdomen. El bazo está irrigado a través de una arteria esplénica única, que perfora la cápsula en
el hilio y se divide progresivamente en ramas más pequeñas, que se rodean por trabéculas fibro-
sas protectoras y de sostén (Figura 3.13). El bazo se realiza la presentación de antígenos y se
organizan las respuestas inmunitarias frente a los antígenos que transporta la sangre.
Figura 3.13 Estructura del bazo

El parénquima esplénico se organiza en pulpa roja y pulpa roja (Figura 3.14):
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 Pulpa blanca: es la porción del parénquima inmunológicamente activa y en ella se pro-

duce la presentación de antígeno. La pulpa blanca está constituida por cuatro elementos:
la arteriola central, la vaina linfoide periarteriolar, una corona de linfocitos B y células
presentadoras de antígeno, y un centro germinal (Figura 3.15). En la pulpa blanca, la
arteriola central se sitúa en la periferia de la corona de linfocitos B organizados en fo-
lículos, que constituyen la zona B-dependiente o paracortical. La arteriola central está
envuelta por la vaina linfática periarterial, que está constituida fundamentalmente por
linfocitos T y se denomina zona T-dependiente o cortical (Figura 3.15). El límite entre
el folículo linfoide de la pulpa blanca y la pulpa roja se conoce como zona marginal, y
es el lugar en el que se produce el primer encuentro entre un antígeno y los linfocitos.
En la zona marginal se encuentran unos linfocitos B con características especiales simi-
lares a las de los linfocitos B1 denominados linfocitos B de la zona marginal del bazo.
 Pulpa roja: está formada por los sinusoides esplénicos, entre los que se encuentran
dispersos un gran número de eritrocitos, macrófagos, células dendríticas, escasos linfo-
citos y células plasmáticas. Los sinusoides terminan en vénulas que drenan en la vena
esplénica, la cual transporta la sangre fuera del bazo y alcanza la circulación portal. La
función de la pulpa roja es principalmente la filtración de la sangre, es decir, la elimina-
ción de antígenos macromoleculares, eritrocitos o trombocitos viejos y células anorma-
les de la sangre circulante. Estas funciones son desempeñadas por los macrófagos aloja-
dos en la malla reticular de la pulpa roja.
Figura 3.14 Pulpa roja y pulpa blanca

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A. Folículo esplénico
1 – Centro germinal del folículo
2 – Corona del folículo
3 – Zona marginal del folículo
4 – Vaina linfoide periarteriolar
5 – Arteriola central
6 – Pulpa roja
7 – Trabéculas
Figura 3.15 Histología del bazo

Cortes histológicos de un bazo teñido con hematoxilina-eosina. Nótese que el folículo esplénico es
la región limitada por la línea punteada. Aunque la pulpa blanca se parece a los folículos linfoides
de los ganglios linfáticos, la arteriola central (5) es un rasgo diferencial. (Reproducido de Gunin A.
(Internet) (2009) Atlas of Histology Images. Chuvash State University, Cheboksary.)
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

Las superficies mucosas están colonizadas por linfocitos y células presentadoras de antígeno,
capaces de iniciar respuestas inmunitarias frente a antígenos ingeridos o inhalados. Esta coloni-
zación da lugar al tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (Figura 3.16), un órgano linfoide
secundario no encapsulado situado en la lámina propia y áreas submucosas de diferentes tractos,
que contiene aproximadamente al 70% de las células linfoides y constituye una importante ba-
rrera entre el medio externo e interno frente a microorganismos.
Figura 3.16 Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

Los MALT son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas
submucosas de los tractos gastrointestinal (GALT), respiratorio (BALT), y genitourinario. Tiene
particular interés, dada su extensión, el tejido linfoide asociado a la mucosa gastrointestinal o
GALT. (Cortesía de Rodrigo Blanco Salado, Universidad de Valladolid.)
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MALT es el nombre genérico del único órgano linfoide secundario que no es encapsulado; está
situado en la lámina propia y áreas submucosas de diferentes tractos según los cuales recibe un
nombre:
 GALT, gastro-intestinal, el más importante cuantitativamente; tiene gran interés pues

debe mantener un equilibrio entre la respuesta inmunitaria y la tolerancia a las sustan-
cias ingeridas con los alimentos.
 BALT, respiratorio.
 NALT, fosas nasales.
 SALT, piel.
 EALT, globo ocular.
El GALT incluye las amígdalas, adenoides, y apéndice vermiforme. Las microvellosidades de

los enterocitos también son parte del GALT, para lo que resultan imprescindibles sus redes capi-
lares, vénulas y conductos linfáticos lacteales. Además, existen unas estructuras especializadas
en intestino delgado, conocidas como placas de Peyer (Figura 3.17), que poseen las siguientes
características:
 Están situadas en la lámina propia del íleon.

 Representa un tejido linfoide organizado o estructurado, no difuso y no encapsulado, en
el que los linfocitos forman un folículo que consta de una bóveda central de linfocitos B
rodeados por un pequeño número de linfocitos T.
 Constituyen una excepción en relación a que en el resto del tejido asociado a mucosas
los linfocitos están dispersos (tejido difuso).
 El antígeno es capturado en estas zonas por las células M (células del epitelio intestinal
especializadas que lo ponen en contacto con los acúmulos de linfocitos).
Folículos
Lámina muscular
Villi linfoides Lámina propia
de la mucosa
Villi
Folículos
Capa muscular linfoides
circular Submucosa Submucosa
Capa muscular
Capa muscular Lámina muscular
logitudinal de la mucosa Placa de Peyer
Figura 3.17 Placas de Peyer

(Reproducido de Klein J. & Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell Science, Oxford.)
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3.4 | RECIRCULACIÓN DE LINFOCITOS EN EL ORGANISMO

La recirculación linfocitaria es el tráfico de los linfocitos entre sangre y linfa, de manera que
pueden cruzar el cuerpo humano para responder a infecciones. Los dos sistemas circulatorios
del organismo son la sangre y la linfa (Figura 3.18). La sangre llega hasta todos los tejidos a
través de arterias, arteriolas y capilares arteriales. Parte del fluido sanguíneo de los tejidos se
extravasa y entra en los conductos linfáticos eferentes. Los canales linfáticos forman una red y
confluyen en los ganglios linfáticos, a los que llegan varios conductos aferentes (de entrada), y
de los que sale único conducto eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino
hacia el conducto torácico, a través del cual la linfa retorna a la sangre (vena subclavia izquier-
da).
Tejidos
periféricos
Bazo
Corazón
Ganglio
linfático
Pulmones
Hígado
Figura 3.18 Recirculación linfocitaria

(Cortesía de David Pérez Torres, Universidad de Valladolid.)
Los linfocitos B maduran en la médula ósea y los linfocitos T en el timo. Aunque en estos órga-
nos se hacen inmunocompetentes, todavía no han encontrado su antígeno, por lo que se deno-
minan linfocitos vírgenes.
Los linfocitos vírgenes recirculan continuamente, desde la sangre hasta los órganos linfáticos
periféricos (por ejemplo los ganglios linfáticos), donde tiene lugar la activación de las células
con receptor específico para un antígeno concreto. Los linfocitos vírgenes se convierten en efec-
tores cuando entran en contacto con el antígeno y una pequeña proporción se diferencia a linfo-
citos de memoria.
Cuando se produce una infección y los patógenos superan las barreras del organismo, las células
fagocíticas capturan grandes cantidades de antígeno y viajan desde la zona infectada hasta los
ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos aferentes. Cuando alcanzan el ganglio, las
células presentadoras de antígeno muestran el antígeno a los linfocitos recirculantes vírgenes.
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Todos los linfocitos pasan por los antígenos hasta encontrar el clon adecuado, para sufrir un
proceso de expansión clonal (proliferación y diferenciación) y abandonar los ganglios a través
de los vasos linfáticos eferentes en forma de células efectoras. De esta forma se obtienen linfoci-
tos B y T específicos activados que, a través del conducto torácico, alcanzan la sangre para diri-
girse al tejido infectado, donde ejercen su función. Todo este proceso tarda alrededor de siete
días.

Klein J. & Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell Science, Oxford.
(5ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.
BIBLIOGRAFÍA ESPECÍFICA
Gunin A. (Internet) (2009) Atlas of Histology Images. Chuvash State University, Cheboksary. Dis-
ponible en: http://histol.narod.ru/atlas-en/content-en.htm
Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunología de Kuby (6ª Ed.)
McGraw-Hill Interamericana, Madrid.
Larousse Médical (Internet) (2009) Système lymphatique. Éditions Larousse, Paris. Disponible en:
http://www.larousse.fr/encyclopedie
Macirculation (Internet) (2009) A quoi sert le système lymphatique? Assotiation Macirculation,

Tarbes. Disponible en: http://www.macirculation.com/A-quoi-sert-le-systeme-lymphatique_a64.html
48

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Células y mecanismos de la inmunidad innata I: macrófagos 4
4 Células y mecanismos de la
inmunidad innata I: macrófagos
CONTENIDOS
4.1 Mecanismos de defensa innatos
4.2 Receptores para antígeno de las células innatas
4.4 Fagocitos. Tipos de receptores y ligandos. Toll-Like Receptors (TLR)
4.5 Función de los fagocitos
4.6 Moléculas microbicidas: defensinas
4.1 | MECANISMOS DE DEFENSA INNATOS

La primera línea de defensas de nuestro organismo está constituida por la piel y los epitelios
mucosos (Figura 4.1), que impiden la entrada de patógenos o la instauración de la infección (son
un sistema de aislamiento entre el medio interno y el externo). La mayoría de los patógenos no
pueden atravesar la piel y epitelios intactos y, por otra parte, las características químico-
biológicas de dichos microentornos suponen un obstáculo adicional para los agentes infeccio-
sos. Estos epitelios constituyen una barrera a tres niveles:
 Física o mecánica: la barrera epitelial está construida por células en empalizada con
uniones fuertes entre sí (desmosomas). Si estas uniones no se rompen o alteran, el pató-
geno no puede entrar en el organismo.
 Química: el pH ácido del estómago o del epitelio genito-urinario, por ejemplo, dificulta
el crecimiento de patógenos. Los ácidos grasos de la piel, suponen también un entorno
químico hostil. Además, existen sustancias microbicidas en las secreciones mucosas,
como la lisozima y péptidos antimicrobianos (defensinas).
 Biológica o microbiológica: la flora bacteriana comensal compite por los mismos ni-
chos que los patógenos potenciales, impidiendo que se asienten en estos epitelios. Pero
además, algunas bacterias saprofitas producen proteínas, como la colistina, con efecto
antibiótico.
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Ojos
• Lágrimas
• Lisozima
Piel
Tracto respiratorio • Barrera
• Moco anatómica
• Epitelio ciliado • Secreciones
• Macrófagos antimicrobianas
alveolares
Tracto genitourinario Tracto digestivo

• Flujo urinario • pH gástrico ácido
• pH urinario ácido • Microbiota
• Lisozima comensal
• Ácido láctico vaginal • Bilis
Figura 4.1 Primera línea de defensa

(Reproducido de Murray P.R., Rosenthal K.S. & Pfaller M.A. (2009) Microbiología médica. (6ª
Ed.) Elsevier, Barcelona.)
En caso de que las primeras barreras de defensa no funcionen, por estar alteradas o porque algu-
na herida abre una vía de entrada de los patógenos al medio interno, se ponen en marcha nuevas
herramientas de la inmunidad innata, tanto celulares como moleculares. Las células innatas de
acción inmediata realizan su función efectora mediante diferentes mecanismos (Figura 4.2):
 Endocitosis: los patógenos son fagocitados por los macrófagos, formándose unas vesí-
culas denominadas fagosomas, que se fusionan con lisosomas primarios, cargados de
enzimas hidrolíticas. De esta forma se constituyen los fagolisosomas o lisosomas se-
cundarios, donde se produce la eliminación hidrolítica de los patógenos.
 Exocitosis: puede tener diferentes consecuencias, dependiendo de la célula que la reali-
za y del contenido de sus gránulos:
- Los eosinófilos, al liberar el contenido de sus gránulos, vierten toxinas que ata-
can a grandes patógenos, produciendo sobre ellos efectos neurotóxicos.
- Los mastocitos, al degranular liberan una colección de aminas vasoactivas (his-
tamina,…) que ponen en marcha el proceso inflamatorio local, con atracción de
nuevas células y moléculas a la zona de liberación.
50

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Figura 4.2 Endocitosis y exocitosis

La columna de la izquierda muestra el proceso de endocitosis mediado por un macrófago. La
columna central detalla el mecanismo de acción exocítico de los eosinófilos sobre los parásitos. La
columna de la derecha representa el mecanismo de exocitosis de un mastocito. La inflamación
contribuye a reclutar otras células y moléculas. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González
S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial
4.2 | RECEPTORES PARA ANTÍGENO DE LAS CÉLULAS INNATAS

Las células de la inmunidad innata tienen diferentes tipos de receptores en su superficie celular
para poder llevar a cabo su función. Aunque sean receptores específicos para proteínas o patro-
nes moleculares de los patógenos, nunca específicos de un patógeno en particular. En función
del grado de complejidad, los receptores de células innatas se clasifican en:
 PPR (Pattern Recognition Receptor): receptores para el reconocimiento de patrones

moleculares de los patógenos:
- Receptores para manosa: MR.
- Receptores para lipopolisacáridos bacterianos: LPSR.
- Receptores de detritus bacterianos: SR (scavenger receptors).
- Receptores tipo toll: TLR (en superficie celular y endosomas intracelulares).
- Receptores citoplasmáticos: NOD (Nucleotide binding Oligomerization Do-
main) o RNA-helicasas.
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 Opsoninas: receptores de reconocimiento de moléculas adaptadoras que recubren la su-

perficie de los patógenos:
- Receptores para el fragmento Fc de inmunoglobulinas: FcR.
- Receptores para diferentes fragmentos de complemento: CR.
 Receptores de los linfocitos NK:
- Receptores para la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC): pertenecen
al grupo de los receptores para el fragmento Fc de inmunoglobulinas.
- Sistema de doble receptor para la vigilancia de ausencias. Pueden ejercer una
acción activadora o inhibidora de la lisis. Pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas o a la familia de receptores tipo lectina.
4.3 | FAGOCITOS
Los fagocitos se clasifican en mononucleares, que poseen un único núcleo, y polimorfonu-
cleares, que presentan un núcleo lobulado. Los fagocitos mononucleares se encuentran habi-
tualmente en sangre, donde se denominan monocitos. Los monocitos abandonan la sangre y se
infiltran en tejidos a los pocos días de vida. En los tejidos, los monocitos experimentan un pro-
ceso madurativo en el que aumenta su tamaño, y se desarrolla el aparato de Golgi y los lisoso-
mas, tras lo cual se denominan macrófagos.
El conjunto de los macrófagos de nuestro organismo forma una red denominada sistema mono-
nuclear fagocítico (Figura 4.3), localizado en lugares estratégicos, por donde los patógenos
pueden penetrar al interior del huésped.
Los polimorfonucleares presentes en sangre presentan una vida media corta, de unas 48 horas,
por lo que están en continua renovación. Se denominan también granulocitos (neutrófilos, eosi-
nófilos y basófilos, según sus gránulos se tiñen con colorantes neutros, ácidos o básicos, respec-
tivamente).
También con capacidad fagocítica, pero con diferente función, se encuentran las células dendrí-
ticas y los linfocitos B. En ambos casos, la fagocitosis está dirigida a la presentación de antí-
geno a los linfocitos T, en lugar de a la eliminación del patógeno.
La estrategia de los fagocitos, y del sistema inmunitario innato, no consiste en reconocer cada
antígeno posible. Los mecanismos se dirigen al reconocimiento de un grupo de patrones mole-
culares altamente conservados y comunes a diferentes patógenos. Los fagocitos poseen re-
ceptores que reconocen estructuras bioquímicas muy distintas específicas de un grupo o clase de
patógenos. Las estructuras conservadas en los grandes grupos de patógenos son esenciales para
su supervivencia o patogenicidad, como la endotoxina o lipopolisacárido bacteriano (LPS),
un antígeno de superficie de casi todas las bacterias grammnegativas.
Los receptores de patrones moleculares de patógenos están presentes en muchos fagocitos, pero
no son específicos de una determinada estirpe celular. Esto permite una rápida eliminación de
patógenos en cualquier localización del organismo. Sólo si un patógeno carece de patrones mo-
leculares reconocibles por fagocitos o prolifera demasiado, se producirá un foco infeccioso.
52

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Figura 4.3 Sistema mononuclear fagocítico

El sistema mononuclear fagocítico está formado por los monocitos de la sangre (A) y los macrófa-
gos que se distribuyen por todos los órganos y tejidos, pero que se localizan estratégicamente en
los lugares que tienen mayor posibilidad de captar microorganismos, como los sinusoides hepáti-
cos donde se denominan células de Kupffer (B), en los senos esplénicos del bazo (C) y debajo de
la piel y mucosas como la digestiva (D). (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. &
Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial
Tipos de receptores y ligandos

Existen fundamentalmente dos tipos de receptores fagocíticos (Figura 4.4):
 Receptores endocíticos, cuya función es mediar la fagocitosis.

 Receptores de señalización, inductores de respuestas inflamatorias contra el patógeno.
El reconocimiento de antígenos mediante receptores endocíticos, el primer gran grupo de re-

ceptores fagocíticos, lleva a la internalización y fusión con los lisosomas, donde se destruirán
los patógenos (Figura 4.4). Además, en las células dendríticas y el sistema monocito-macrófago
también es posible presentar el antígeno a través de proteínas HLA de clase II (Figura 4.5), al
ser células presentadoras de antígenos (APC).
53

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Entre los receptores endocíticos, se pueden destacar:
 Receptores de reconocimiento de patrones moleculares:

- MR reconoce la manosa, un carbohidrato muy habitual en glucoproteínas y
glucolípidos bacterianos y virales.
- LPSR (CD14), junto con un TLR, reconoce los lipopolisacáridos de las bacte-
rias grammnegativas.
- SR reconoce desechos de bacterias grammpositivas, grammnegativas o células
apoptóticas.
- MBL (lectina unidora de manosas) se une a manosas y fucosas de las paredes
bacterianas e inicia la vía de las lectinas de activación del complemento.
 Receptores para moléculas adaptadoras (opsoninas): los receptores de reconoci-
miento de patrones moleculares son inútiles cuando el patógeno carece de polisacáridos
en su cápsula. Por ello, solo pueden ser fagocitados sin están opsonizados por moléculas
adaptadoras (inmunoglobulinas y fragmentos de complemento). Los fagocitos pueden
reconocer a patógenos opsonizados mediante las siguientes opsoninas:
- Inmunoglobulina G, reconocida por los receptores FcγRI, RII y RIII de los fa-
gocitos.
- Fragmento C3b del complemento: reconocida por los receptores CR1, CR3 y
CR4 de las células fagocíticas.
Figura 4.4 Fagocitosis de microorganismos

El reconocimiento como extraños de los microorganismos por los receptores de los fagocitos lleva
a su internalización en los fagosomas que al fusionarse con los lisosomas forman los fagolisoso-
mas en cuyo interior son destruidos los microorganismos. (Reproducido de Regueiro J.R., López
C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª
Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
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Figura 4.5 Activación de los linfocitos T mediante macrófagos

Los macrófagos participan en la inflamación y en la activación de los linfocitos T. El reconoci-
miento de los patógenos por los receptores de señalización (tipo Toll o TLR) transduce una serie
de señales al interior del núcleo celular, que genera la síntesis y secreción de citocinas que partici-
pan en el inicio de la respuesta inflamatoria y la respuesta inmunitaria adaptativa. Además, los
patógenos fagocitados son procesados y presentados en forma de péptidos a los linfocitos T por las
moléculas del MHC o HLA. Los linfocitos T para activarse deben de reconocer el péptido extraño
y recibir una segunda señal proveniente de una serie de moléculas coestimuladoras que se expresan
en la superficie de los fagocitos cuando los receptores de señalización reconocen a los microorga-
nismos. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología.
Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
Los receptores de señalización, que constituyen el segundo gran grupo de receptores fagocíti-
cos, se reparten entre la superficie, los endosomas o incluso libres en el citoplasma celular. Re-
conocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), y hay varias familias de este tipo
de receptores, siendo una de las más importantes los receptores tipo Toll (TLR).
Toll-Like Receptors (TLR)

Los Toll-Like Receptors o receptores tipo toll poseen un dominio extracelular que contiene
muchas repeticiones ricas en leucina (LRR), un dominio transmembrana y un dominio interior o
dominio TIR (Figura 4.6). El dominio TIR interactúa con otros miembros de la vía de transduc-
ción de señales de los TLRs, como MyD88 (Figura 4.7).
55

lOMoARcPSD|1638540
Figura 4.6 Estructura y distribución de los TLR

Se conocen 10 TLRs en humanos, cada uno de ellos capaz de reconocer un set diferente de pa-
trones moleculares de patógenos (PAMPs) que no existen normalmente en vertebrados. Debido
a que sólo hay 10 proteínas diferentes, su especificidad es limitada, pero pueden reconocer mo-
léculas de muy diferentes patógenos.
Algunos TLRs se expresan en la superficie celular (los que reconocen proteínas, peptidoglica-
nos, lipoproteínas o LPS), en tanto que otros se expresan en la membrana de endosomas (Figura
4.7), donde detectan fragmentos de patógenos que han sido previamente endocitados.
56

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Figura 4.7 Reconocimiento de proteoglicanos por TLR y NOD

Los proteoglicanos bacterianos pueden ser reconocidos por TLRs de la superficie celular o por
proteínas NOD del citosol. Ambos sucesos dan lugar a la activación de la trascripción del factos
NKκB y la expresión de genes proinflamatorios. (Reproducido de Murphy K et al. (2008) Jane-
way’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
Tabla 4.1 Ligandos reconocidos por los TLR

(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science,
Nueva York.)
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Los TLRs endosomales reconocen fundamentalmente diferentes formas de ácidos nucleicos de

los microorganismos. Pueden actuar como heterodímeros, homodímeros, monómeros o incluso
en el caso de TLR-4, mediante la asociación a las proteínas CD14 y MD-2 para reconocer el
LPS unido a una proteína unidora de LPS (fase aguda de una infección) (Figura 4.8).
Figura 4.8 Mecanismo de acción de TLR4

(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science,
Nueva York.)
Otra familia de receptores similares a los TLRs pero de distribución citosólica son los recepto-
res NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domain), que se unen a productos bacterianos
libres en el citoplasma (Figura 4.7). La señalización inducida por TLRs y NOD tiene unos me-
diadores diferenciales y otros comunes. Sin embargo, en ambos casos se activa el factor de
transcripción nuclear NFκB, que se transloca al núcleo e induce la síntesis de citocinas y otras
proteínas del proceso inflamatorio (Figura 4.9).
58

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Figura 4.9 Señalización intracelular del TCR

(Cortesía de Joseph Roland.)
4.5 | FUNCIÓN DE LOS FAGOCITOS

La fagocitosis es una función especializada de pocos tipos celulares. Los macrófagos y neutrófi-
los son fagocitos profesionales y fagocitan microorganismos que han reconocido previamente
con sus receptores endocíticos. La unión de varios receptores a sus ligandos induce que la célula
fagocítica extienda proyecciones de membrana plasmática y citoplasma denominadas pseudó-
podos (dependientes del citoesqueleto) que rodean la partícula y se fusionan por los extremos
dando lugar a un fagosoma. Los fagosomas se fusionan con lisosomas primarios formando un
fagolisosoma o lisosoma secundario.
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En los lisosomas existen múltiples mecanismos microbicidas (Figura 4.10): pH muy ácido (in-
cluso de 4.0), que activa a hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosidadas, lipasas, etc…);
aumento de la captación de oxígeno tras la endocitosis, lo que permite generar productos in-
termedios reactivos del oxígeno, agentes muy oxidantes y capaces de destruir a los microorga-
nismos en proceso que se conoce como estallido respiratorio.
Figura 4.10 Mecanismos microbicidas de los fagocitos

La fagocitosis induce la captación de oxígeno por macrófagos y neutrófilos, fenómeno que se
conoce como estallido respiratorio. A su vez la fagocitosis activa el complejo enzimático de la
NADPH oxidasa que transforma el oxígeno molecular en intermediarios reactivos de oxígeno,
como el radical hidróxilo (OH–) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). Al menos los neutrófilos
poseen una enzima, la mieloperoxidasa (MPO) que cataliza halogenaciones de los microorganis-
mos. Los macrófagos poseen otro complejo enzimático, la sintetasa del óxido nítrico inducible
(iNOS) que cataliza la generación de óxido nítrico. Todos estos compuestos liberados en el interior
de los lisosomas son agentes microbicidas muy potentes. (Reproducido de Regueiro J.R., López C.,
González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.)
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En el estallido respiratorio la enzima NADPH oxidasa de la membrana del fagocito y de los

fagolisososmas se activa y reduce el oxígeno a anión superóxido. El anión superóxido puede
reducirse a radicales hidroxilo o dismutarse a peróxido de hidrógeno, ambos agentes oxidantes
con gran capacidad microbicida.
Además, los neutrófilos poseen la enzima mieloperoxidasa (MPO) que utiliza el peróxido de
hidrógeno y calatiza la halogenación (cloración) de microorganismos fagocitados. Y los macró-
fagos cuentan con la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) que cataliza la generación de
óxido nítrico, también potente microbicida.
Además de la fagocitosis y degradación de patógenos, la activación de fagocitos estimula la

secreción una serie de mediadores que inducen inflamación local y efectos sistémicos. A nivel
local, la inflamación pretende focalizar todos los recursos del sistema inmune en el foco infec-
cioso, por lo que intenta reclutar nuevas células y moléculas al lugar de la infección. El TNFα
actúa sobre los vasos sanguíneos próximos al lugar de la infección aumentando la permeabilidad
vascular. Las quimiocinas (citocinas quimotácticas) secretadas por los macrófagos, son qui-
moatrayentes para neutrófilos y monocitos. Estas células atraídas se encuentran unos endotelios
capilares más permeables, se deforman (desestructurando su citoesqueleto) y atraviesan la barre-
ra endotelial (diapédesis) en busca de una mayor concentración de quimiocinas (Figura 4.11).
Figura 4.11 Actividad de los fagocitos durante la inflamación

Ante la presencia de patógenos los neutrófilos se extravasan para destruir los microorganismos. En
una segunda fase llegan los monocitos que se convierten en macrófagos y acaban por destruir a los
microorganismos y fagocitan las células muertas. Posteriormente, estos macrófagos reparan las
lesiones producidas en los tejidos. Además, algunos macrófagos se diferenciarán en células dendrí-
ticas e irán a los nódulos linfáticos a desarrollar la respuesta inmunitaria.. (Reproducido de Reguei-
ro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Siste-
ma Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
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4.6 | MOLÉCULAS MICROBICIDAS: DEFENSINAS

Además de los receptores celulares, el sistema inmune innato dispone de una colección de pro-
teínas solubles que se producen en lugares de infección y actúan localmente. Entre ellas se en-
cuentran los péptidos antimicrobianos (Tabla 4.2) como las defensinas, catelicidinas e interfe-
rones (α y β). En otras especies inferiores, el número de péptidos antimicrobianos conocidos es
aún mayor.
Tabla 4.2 Péptidos antimicrobianos

Las defensinas, son pequeñas proteínas catiónicas de entre 18 y 45 aminoácidos, con carácter
anfipático, formadas por hojas beta que establecen al menos tres puentes disulfuro entre 6 cis-
teínas muy conservadas. Son auténticos antimicrobianos naturales, con actividad frente a bacte-
rias, hongos y virus. En humanos hay dos familias principales:
 α-defensinas: en gránulos primarios de neutrófilos, células de Paneth (criptas del intes-
tino delgado) y epitelio del tracto genitourinario.
 β-defensinas: en vías aéreas, riñón, piel, páncreas, córnea y secreciones de mucosas
(gingival, lingual y colon).
La mayoría de las defensinas actúan uniéndose a la membrana de los patógenos. Una vez embe-
bidas, forman estructuras de tipo poro en las membranas microbianas, lo que permite la salida
de iones y nutrientes esenciales para el microorganismo, produciendo su muerte.

Nueva York.
Murray P.R., Rosenthal K.S. & Pfaller M.A. (2009) Microbiología médica. (6ª Ed.) Elsevier, Barcelona.
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Células y mecanismos de la inmunidad innata II: linfocitos NK 5
5 Células y mecanismos de la
inmunidad innata II: linfocitos NK
CONTENIDOS
5.1 Funciones de los linfocitos NK: citolisis y síntesis de citocinas
5.2 Mecanismos de activación de los linfocitos NK
5.3 Estructura y función de los receptores de los linfocitos NK
5.1 | FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS NK

Citolisis
Los linfocitos NK ejercen su acción citolítica mediante un mecanismo similar al utilizado por
los linfocitos T CD8+ (citotóxicos). Sin embargo, existen importantes diferencias entre ambos,
como se muestra en la Tabla 5.1.
Propiedad Linfocitos NK Linfocitos T
Tipo de respuesta inmediata Retardada
Especificidad inespecífico Específico
Clonalidad no clonal clonal
Memoria no posee posee
Comportamiento frente a antígenos propios inhibición activación
Capacidad de lisis lo no propio lo propio
Tabla 5.1 Diferencias funcionales entre linfocitos NK y T
Los linfocitos NK son capaces de inducir la citolisis de una célula mediante la liberación de los
gránulos que contienen en su citoplasma. Los principales componentes de estos gránulos es son
las perforinas y las granzimas. Las perforinas son proteínas que, en presencia de granzimas,
polimerizan formando poros calcio-dependientes sobre la membrana de la célula diana, desesta-
bilizando el equilibrio osmótico y produciendo la lisis osmótica de la célula. Las granzimas son
serinproteasas que permiten que las perforinas induzcan la muerte de las células diana.
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Producción de citocinas
La activación de los linfocitos NK les otorga la capacidad de sintetizar múltiples citocinas, entre
las que destacan el interferón gamma (IFN-γ), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el
factor estimulante de colonias granulocíticas y macrofágicas (GM-CSF) y la interleucina 3 (IL-
3).
Las citocinas secretadas por los linfocitos NK inducen la activación de otros linajes celulares del
sistema inmunitario, permitiendo la erradicación de agentes tóxicos o infecciosos y de células
tumorales. Además, los linfocitos NK son capaces de responder a citocinas como la IL-2, la IL-
12 o el TNF-α gracias a la expresión de receptores para estas moléculas en su superficie.
Fenotípicamente, los linfocitos NK se caracterizan por expresar CD16 (FcγRIII) y CD56 (N-
CAM), en ausencia de CD3 y sin ser granulocito. En función de la expresión de los principales
antígenos de diferenciación (CD) que presenten los linfocitos NK se distinguen dos grandes
poblaciones:
 Linfocitos NK CD56dimCD16+ (también denotados CD56loCD16+): constituyen el 90%

de los linfocitos NK en sangre periférica y tienen una gran actividad citotóxica, pero
producen pocas citocinas.
 Linfocitos NK CD56bright CD16– (también denotados CD56hiCD16-): se concentran en
algunos tejidos y son poco numerosos en sangre periférica, tienen baja actividad citotó-
xica pero producen grandes cantidades de citocinas. Su función es reguladora de la res-
puesta inmunitaria y de memoria.
5.2 | MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS NK

La activación de los linfocitos NK puede producirse a través de muchas señales, si bien se dis-
tinguen claramente dos rutas: una dependiente y otra independiente de anticuerpos (Figura 5.1).
Cada una de estas rutas está mediada por un tipo diferente de receptores (Tabla 5.2).
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Figura 5.1 Mecanismo de acción de los linfocitos NK

A. Mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). B. Mecanismo de citotoxici-
dad independiente de anticuerpos. El modelo de doble receptor. RI: Receptor inhibidor; RA: Re-
ceptor activador. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011)
Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana,
Madrid.)
Superfamilia Tipo Denominación
KIR Receptor de células NK asociado a la superfamilia de las Igs

Inmunoglobulinas
ILT Transcrito asociados a las Igs
CD94 Receptor NK de tipo lectina

Lectinas
NKG2 Receptor NK de tipo lectina
Tabla 5.2 Receptores específicos de antígenos HLA de clase I
Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC)

Los linfocitos NK son capaces de lisar células que presenten anticuerpos IgG unidos a algún
componente de su superficie. La fracción constante (Fc) de los anticuerpos IgG unidos a la su-
perficie la una célula son reconocidos por los linfocitos NK gracias a CD16 o FcRγIII, un recep-
tor de baja afinidad para IgG. Cuando este receptor se une a moléculas de IgG ancladas a la
superficie de una célula (Figura 5.1-A), el receptor trasmite una señal de activación al linfocito
NK. Tras su activación, el linfocito NK se degranula e induce la lisis de la célula diana. La
transducción de la señal de activación requiere la participación de CD16 y la asociación no co-
valente de una proteína. La proteína asociada puede ser la cadena γ del receptor FcγRI o el dí-
mero ζζ del TcR. Ambas proteínas tienen motivos de activación ITAM (Immunoreceptor Tyro-
sin-based Activation Motifs).
Citotoxicidad no dependiente de anticuerpo

Los linfocitos NK son capaces de lisar células no recubiertas de anticuerpos. Para ello po-
seen un complejo sistema de receptores, unos activadores y otros inhibidores de la lisis, que
tienen como ligandos diferentes moléculas pertenecientes de la familia MHC de clase I.
Ciertas enfermedades, como las viriasis producidas por la familia Herpesviridae o algunos tu-
mores, son capaces de ocasionar la pérdida de expresión de las moléculas HLA de clase I, con-
virtiéndose en invisibles para los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) y evitando ser atacados. Sin
embargo, los linfocitos NK son capaces de detectar las células que no expresan moléculas HLA
de clase I y actuar contra ellas. El mecanismo de reconocimiento de estas células por parte de
los linfocitos NK no es del todo conocido pero, en la actualidad, el modelo del doble receptor
se perfila como la hipótesis más probable. Este modelo se basa en que los linfocitos NK funcio-
nan combinando señales a través de receptores de activación y receptores de inhibición. En el
modelo, la señal inhibidora es dominante sobre la activadora, por lo que el linfocito NK solo
matará a la célula diana si recibe una señal activadora en ausencia de señal inhibidora. En con-
secuencia, pueden ocurrir tres situaciones, que se muestran en la Figura 5.1-B: las células que
expresen ligandos para receptores activadores e inhibidores no son lisadas, las células que solo
poseen ligandos para receptores inhibidores tampoco son lisadas, y las células que exponen
ligados solo para receptores activadores son las únicas lisadas.
65

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5.3 | ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES DE LOS LINFOCITOS NK

En los últimos años se han descubierto un gran número de receptores activadores e inhibidores
de los linfocitos NK. Estructuralmente, estos receptores se pueden dividir en dos grandes grupos
(Tabla 5.2). Los receptores de los linfocitos NK se pueden clasificar en función de la capacidad
o incapacidad de reconocimiento de moléculas MHC de clase I (Tabla 5.3).
Tabla 5.3 Receptores de linfocitos NK (resumen)
Receptores de NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas

Los receptores de linfocitos NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas se
caracterizan por presentar al menos un dominio de tipo inmunoglobulina.
Dentro de este grupo, los mejor conocidos son los KIR (Killer Immunoglobulin-like Recep-
tors), que presentan 2 ó 3 dominios tipo inmunoglobulina en su estructura, y pueden ser de tipo
activador o inhibidor. Los KIR inhibidores se caracterizan por tener una larga porción cito-
plasmática con motivos ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif). Por el con-
trario, los KIR activadores tienen una porción intracitoplasmática corta y carecen de motivos
ITAM, por lo que han de asociarse de forma no covalente a proteínas (generalmente DAP12)
que contiene motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) para transducir
señales. Los ligandos de los receptores KIR son antígenos HLA de clase I (HLA-A, -B y -G).
Los receptores ILT (Immunoglobulin Like Transcripts) también pertenecen a este grupo, pero
su función todavía no ha sido completamente exclarecida. Por el momento, se conoce que su
ligando es HLA-G, y recientemente se les asignado el cluster of differenciation CD85.
Receptores de NK de tipo lectina

Los receptores de NK de tipo lectina se caracterizan por poseer dominios de tipo lectina en su
estructura molecular como característica común. No tienen relación evolutiva con los receptores
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, aunque también se distinguen recepto-
res activadores e inhibidores, siendo mejor conocidos los inhibidores.
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Estos receptores son habitualmente heterodímeros formados por la asociación de dos moléculas
diferentes, ambas de la familia de lectinas tipo C: CD94 se puede unir a diferentes miembros de
la familia de moléculas NKG2 (NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D y NKG2E). Los hetero-
dímeros inhibidores más conocidos son CD94/NKG2A y CD94/NKG2B. Los heterodímeros
CD94/NKG2C y CD94/NKG2E son activadores. NKG2D, por su parte, no forma heterodíme-
ros, y es un receptor inhibidor monomérico (Tabla 5.4).
Función Heterodímero Ligando
CD94/NKG2A HLA-E
Inhibidora
CD94/NKG2B HLA-E
CD94/NKG2C HLA-E
Activadora CD94/NKG2E HLA-E
NKG2D MIC-A
Tabla 5.4 Receptores de tipo lectina
Figura 5.2 Sistema de vigilancia de ausencias (CD94/NKG2A, HLA-E)

Las células con expresión de HLA-A, B, C y G, expresan HLA-E. En ausencia de las primeras,
HLA-E no consigue llegar a la superficie por falta de péptidos líderes apropiados. (Reproducido de
Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
67

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El ligando del heterodímero CD94/NKG2A es la molécula HLA-E (Tabla 5.4). La expresión en

las células de HLA-E depende a su vez de la expresión de los antígenos clásicos de clase I
(HLA-A, -B y -C). HLA-E requiere los péptidos líder de estas proteínas para expresarse en la
superficie celular. Cuando HLA-A, -B o -C dejan de expresarse, en ausencia de sus péptidos
líder, HLA-E no se puede expresar. Esta ausencia es detectada por CD94/NKG2A, y se produce
la lisis de la célula diana (Figura 5.2).
Existe otra situación especial, no dependiente de anticuerpo y no mediada por el sistema del
doble receptor. En este caso, la lisis es inducida por el receptor NKG2D dimérico, cuyo ligando
es la proteína MIC (MHC class I-Chain related), que se expresa fundamentalmente en situacio-
nes de estrés celular (por ejemplo en respuesta a altas temperaturas, o a infecciones virales). El
reconocimiento por NKG2D de la proteína MIC activa por sí solo a los linfocitos NK, que pro-
ceden a eliminar a la célula que ha sufrido el estrés (Figura 5.3).
Figura 5.3 Mecanismo lítico mediado por NKG2D y MIC

En situaciones de estrés, o en ciertas infecciones víricas, las células inducen la expresión MIC, lo
que activa los linfocitos NK. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E.
(2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Paname-
ricana, Madrid.)

Zimmer J. (2010) Natural Killer Cells. At the Forefront of Modern Immunology. Springer-Verlag,
Berlín.
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El receptor para antígeno del linfocito B 6
6 El receptor para
antígeno del linfocito B
CONTENIDOS
6.1 Las inmunoglobulinas. Estructura básica. Isotipos. Variabilidad. Organización genética
6.2 Función de las inmunoglobulinas
6.3 Receptores para inmunoglobulinas
6.4 El complejo BcR. Estructura. Correceptor. Transducción de señales. Tipos de antígeno
6.5 Diferenciación de linfocitos B
La respuesta inmunitaria específica se basa en el reconocimiento específico de los antígenos,

tanto en la respuesta de linfocitos B, como en la de los T. Para este reconocimiento específico
existen unas proteínas fundamentales en cada tipo de linfocito, y las inmunoglobulinas son las
moléculas específicas para antígeno propias de las células B. Por ende, la función principal del
linfocito es la síntesis de inmunoglobulinas.
Las inmunoglobulinas son un grupo grande de proteínas presentes en el suero y otros fluidos del
organismo. Se pueden encontrar en dos formas principales:
 Forma soluble, denominadas entonces anticuerpos.

 Ancladas en la membrana de los linfocitos B, formando parte del receptor para antí-
geno de las células B (BcR).
Las inmunoglobulinas se localizan en la fracción gamma de las proteínas del suero tras separar-
las por electroforesis en un proteinograma (Figura 6.1).
Albúmina
Figura 6.1 Proteinograma (patrón normal)
PROTEÍNAS TOTALES: 6.0 – 8.0 g/dl
FRACCIÓN REFERENCIA (g/dl) REFERENCIA (%)
Albúmina 3.2 – 5.0 53.0 – 62.0
Alfa-1 globulinas 0.1 – 0.4 1.5 – 4.5
Alfa-2 globulinas 0.6 – 1.0 6.0 – 12.0
Beta globulinas 0.6 – 1.3 11.0 – 17.0
β Gamma globulinas 0.7 – 1.5 12.0 – 20.0
α1 α2 γ
(Cortesía de David Pérez Torres, Universidad de Valladolid.)
69

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6.1 | LAS INMUNOGLOBULINAS

Estructura básica proteica
Las inmunoglobulinas tienen una estructura común de 4 cadenas polipeptídicas iguales dos a
dos. Esta estructura se integra con dos cadenas pesadas (H=heavy) y dos cadenas ligeras
(L=light) idénticas en cada molécula de inmunoglobulina (Figura 6.2). El peso molecular de las
cadenas H oscila entre 55-77 KD y el de las cadenas L es de 25 KD. Las distintas cadenas se
estabilizan con puentes disulfuro entre las dos cadenas pesadas y entre cada cadena pesada y
otra ligera (pero nunca entre dos cadenas ligeras).
Figura 6.2 Estructura de las inmunoglobulinas
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras presentan una unidad estructural básica (dominio
inmunoglobulina), que se repite 4-5 veces en las pesadas y 2 veces en las ligeras. Este dominio
está constituido por dos láminas beta, cada una integrada por 3-4 hélices alfa antiparalelas, muy
estables gracias a interacciones hidrofóbicas y un puente disulfuro intradominio entre dos cis-
teínas, cada una perteneciente a una de las hélices de cada lámina. Las proteínas que presentan
este motivo en su estructura se dice que pertenecen a la denominada superfamilia de las inmu-
noglobulinas.
Estos dominios tienen una nomenclatura dependiendo de que entren o no en contacto con el
antígeno (Figura 6.3). Los dominios de la zona carboxilo-terminal, se denominan constantes (C)
y se hace constar si son de la cadena pesada o ligera con un subíndice (H o L): así tenemos do-
minios CH y CL. Los dominios amino-terminales son los responsables del reconocimiento de
antígeno, son los dominios variables (V); de nuevo, la pertenencia a cadenas pesadas o ligeras
se hace constar con subíndices VH y VL. Sólo en el caso de las pesadas (ya que las ligeras tie-
nen un único dominio constante), los dominios constantes se numeran: CH1, CH2, CH3. Puede
existir un dominio constante adicional (CH4) como en el caso de las IgM e IgE. Por lo tanto la
70

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cadena H se estructura en 4-5 dominios, el primero en el extremo amino-terminal es variable y

los otros 3 o 4 siguientes son constantes. Las cadenas ligeras se estructuran siempre en 2: uno
variable y uno constante.
Figura 6.3 Dominio básico tipo inmunoglobulina

Entre el primer y segundo dominios constantes de la cadena pesada existe una zona o región
bisagra de longitud variable (10-60 aa), no estructurada en dominios, donde se forman los enla-
ces disulfuro entre las cadenas pesadas, y que confiere flexibilidad a la Ig. Esto es lo que confie-
re a la molécula su característica estructura que se abrevia como una Y. Cada Ig puede recono-
cer 2 Ag iguales simultáneamente ya que cada pareja de dominios variables (VH y VL) interac-
ciona con un Ag idéntico al de la otra pareja.
Cuando se somete la molécula de Ig a la acción de proteasas vegetales (pepsina y papaína) se

liberan diferentes fragmentos proteicos (Figura 6.4):
71

lOMoARcPSD|1638540
 Papaína: se produce un corte en cada cadena pesada, a nivel de la la zona bisagra. Ob-
tenemos 3 fragmentos: uno con los 2-3 dominios constantes de las 2 cadenas pesadas
llamado fragmento cristalizable (Fc) y 2 fragmentos idénticos que incluyen los domi-
nios variables de ambas cadenas, un dominio constante de la pesada y la cadena ligera
en su totalidad; llamados Fab (antigen binding fragment, fragmento de unión al antí-
geno). En Fab reside la especificidad de la Ig, y Fc determina la funcionalidad de la mo-
lécula.
 Pepsina: se dan distintos puntos de corte en las cadenas pesadas. Obtenemos un gran
fragmento con los dos sitios de unión al antígeno unidos, denominado F’(ab)2 y dife-
rentes fragmentos de la porción constante de las cadenas pesadas denominados pFc’.
Figura 6.4 Proteolisis de inmunoglobulinas

(Reproducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.)
Isotipos de inmunoglobulinas
Pequeñas variaciones en la secuencia de aminoácidos de las regiones constantes de las cadenas
ligeras y pesadas (que afectan al tamaño, carga y solubilidad de la proteína) definen diferentes
subtipos de las cadenas (isotipos):
 Se conocen 5 tipos de cadenas pesadas: μ, δ, γ, α y ε. Son estructural y funcionalmente

diferentes entre sí.
 Además hay 2 tipos de cadenas ligeras: κ y λ. Son estructural y funcionalmente equiva-
lentes.
Las Igs toman su nombre de la cadena pesada, independientemente del tipo de cadena ligera que
lleven. Así hay: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente (Figura 6.5). Pero además, peque-
ñas variaciones dentro de las moléculas de los isotipos IgG e IgA permiten diferenciar cuatro
subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; con cadenas pesadas γ1, γ2, γ3 y γ4, respectiva-
mente) y dos subclases de IgA (IgA1 e IgA2; cadenas α1 y α2). Por lo tanto, en conjunto hay
nueve isotipos de Igs que pueden contener cadenas ligeras κ ó λ.
72

lOMoARcPSD|1638540
Figura 6.5 Isotipos de inmunoglobulinas

Figura 6.6 Inmunoglobulinas multiméricas

Diferencias entre las clases de Igs (Figura 6.5):
 Las moléculas IgE y IgM tienen una región bisagra muy disminuida y tienen un cuarto
dominio constante (CH4).
 Cada Ig tiene, además, puntos de glicosilación que se representan mediante hexágonos.
IgA e IgD son las que están más glicosiladas; tienen glicosilación intermedia IgE e IgM,
y la menos glicosilada es la IgG (Figura 6.5).
73

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 Dos clases pueden aparecer en forma multimérica (Figura 6.6), formando estructuras
adicionales. Así, la IgM (en suero) se presenta habitualmente en pentámeros (5 unidades
estructurales básicas), que en conjunto suman 10 cadenas pesadas y 10 ligeras. Las cin-
co Igs están unidas por sus Fc con una cadena J (join=unión), dejando libres las zonas
de unión con el antígeno. En total puede reconocer diez Ags idénticos independientes.
La IgA se presenta habitualmente en dímeros unidos por una cadena J diferente a la de
IgM. Además la IgA puede aparecer con otro péptido asociado (componente secretor,
que le da resistencia a la acidez) para formar la IgA secretora (sIg) que tiene un papel
importante en las mucosas. En total reconoce cuatro Ags idénticos independientes en la
superficie de los patógenos.
Además las Ig pueden presentar diferentes alotipos (variaciones menores polimórficas o alélicas
en las secuencias aminoacídicas en las regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras que
se segregan de acuerdo con la genética mendeliana).
Variabilidad de las inmunoglobulinas

Los dominios variables son los que reconocen específicamente el antígeno. En cada dominio
variable la proteína se pliega dejando tres puntos de contacto con el antígeno. Estos puntos se
denominan regiones hipervariables (HV) o también CDR (regiones determinantes de la com-
plementariedad con el antígeno). Las regiones, menos variables, que flanquean a las anteriores
se denominan regiones flanqueantes (FR) (Figura 6.7).
Figura 6.7 Variabilidad de las inmunoglobulinas

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Algunos de los aminoácidos de las regiones hipervariables CDR1, CDR2 Y CDR3 pueden pre-
sentar un 100% de variabilidad de Ig a Ig. La zona de contacto íntimo con el antígeno (conjun-
ción de las porciones CDR de cadenas pesadas y ligeras) se denomina parátopo, que aparea con
el epítopo de un determinado antígeno. Cada uno de estos segmentos CDR tiene una longitud de
5-10 aa. La extrema variabilidad encontrada en las regiones V de las inmunoglobulinas es un
reflejo de la necesidad de reconocer un gran número de estructuras antigénicas. La mayoría de
los puntos de contacto corresponde a la tercera región hipervariable (CDR3), donde se acumula
la mayor variabilidad.
Organización genética de las inmunoglobulinas

Cada cadena de la Ig (pesada o ligera) está codificada por un conjunto de genes. El dominio
variable está codificado por genes V, D y J (en las pesadas) o solo V y J (en las ligeras).Los
dominios constantes están codificados por un único gen (C). Hay un gen C para cada uno de los
isotipos de cadena pesada (Figura 6.8), cada uno de los cuales se denota con una “C” seguida
del equivalente en griego de la clase:
 IgM – Cμ, existe sólo 1 gen para esta cadena.

 IgD – Cδ, existe 1 gen para esta cadena.
 IgG – Cγ, existen 4 genes: γ1, γ2, γ3 y γ4.
 IgE – Cε, existe 1 gen para esta cadena.
 IgA – Cα, existen 2 genes: α1 y α2.
Las células B en reposo transcriben RNA que incluye los 2 primeros genes constantes (Cμ y
Cδ). Por procesamiento alternativo de RNA, las células pueden simultáneamente procesar
RNAs para IgM e IgD, ambas con la misma especificidad de antígeno, puesto que contienen el
mismo reordenamiento VDJ.
Figura 6.8 Genes codificantes de las cadenas pesadas

6.1 | FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Características de los anticuerpos
La estructura mínima de un antígeno que es reconocida por un anticuerpo y que es capaz de
generar una respuesta inmune se denomina epítopo.
Pueden resultar de la consecución de aminoácidos en la estructura primaria (epítopos lineales) o

del plegamiento de la proteína (epítopos conformacionales). Los epítopos contactan íntimamen-
te con los parátopos de las inmunoglobulinas.
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Las tres características fundamentales de un anticuerpo son la afinidad, la avidez y la especifici-

dad (determinada por la secuencia de aminoácidos de sus dominios variables).
La afinidad determina la rapidez con la que el anticuerpo (Ab) se une al Ag y viene determinada
por la fuerza de las uniones entre ambas moléculas. Esta unión nunca será covalente y se encon-
trará en un equilibrio desplazado hacia un lado u otro según la afinidad. Esta fuerza de unión y,
por tanto, la afinidad, depende del número y tipo de enlaces químicos entre parátopo y epítopo.
Estos enlaces pueden ser de varios tipos (Figura 6.9):
 Puentes de hidrógeno: iones de H compartidos por átomos del Ag y Ab crean cargas

parciales opuestas.
 Enlaces electroestáticos: se dan cargas de polaridad opuesta entre Ab y Ag.
 Fuerzas de Van der Waals: fluctuaciones en las nubes de electrones alrededor de mo-
léculas enfrentan átomos vecinos polarizados.
 Enlaces hidrofóbicos: grupos hidrofóbicos del Ab y del Ag se unen excluyendo molé-
culas de agua.
Figura 6.9 Interacciones antígeno-anticuerpo

Dependiendo del tipo y número de enlaces habrá mayor o menor afinidad de un anticuerpo por
su antígeno. La avidez viene dada por el número de sitios de unión. Es la fuerza con la que un
anticuerpo multivalente se une a un antígeno multivalente. Hay antígenos con secuencias repeti-
tivas en su estructura. Estos antígenos se comportan de modo multivalente, y la fuerza de unión
Ag-Ab es mayor que la simple suma de las afinidades de cada uno de los sitios de unión del
anticuerpo al antígeno. Así, a mayor número de sitios de unión, mayor avidez.
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Por ejemplo, la IgM pentamérica suele ser la más ávida para un antígeno al presentar 10 sitios
de unión. En situaciones fisiológicas, es probable que la avidez sea más importante que la afini-
dad porque los anticuerpos son mayoritariamente divalentes, y lo más normal es que los antíge-
nos sean multivalentes. La especificidad, la avidez y la afinidad vienen determinadas por la
región Fab del anticuerpo. La función es determinada por el fragmento Fc.
Funciones de los anticuerpos

Los anticuerpos son buenos ejemplos de cómo la estructura está íntimamente relacionada con la
función. Son moléculas con forma de Y, donde los brazos cortos (Fab) interaccionan con el
antígeno y el tallo (Fc) proporciona la funcionalidad efectora. Como consecuencia de la reac-
ción Ab-Ag, se producirán diferentes funciones:
 Aglutinación – neutralización del antígeno. Los anticuerpos son bivalentes, es decir,

poseen dos lugares de reconocimiento de antígeno. Esto permite la aglutinación del
mismo, para su mejor eliminación. Además, cuando se recubre toda la superficie del pa-
tógeno con moléculas de anticuerpos, se produce un fenómeno denominado neutraliza-
ción. Así, por ejemplo, existen toxinas que atacan a las terminaciones nerviosas, pero
cuando los anticuerpos se unen a ellas, las neutralizan.
 Opsonización – fagocitosis. El recubrimiento de la superficie del patógeno por anti-
cuerpos, puede tener consecuencias posteriores. Así, los macrófagos, que tienen recep-
tores para la porción cristalizable del anticuerpo (Fc), que se denominan FcR, pueden
fagocitar los patógenos que han sido recubiertos por anticuerpo. En este caso, al recu-
brimiento se le reconoce con el nombre de opsonización.
 Inmovilización del patógeno. Si el anticuerpo se une a la parte móvil del patógeno (ci-
lios, flagelos), va a producir una inmovilización del mismo, reduciendo su patogenici-
dad.
 Activación del complemento. Al unirse un anticuerpo a un antígeno se produce un
cambio conformacional en la región Fc del anticuerpo, que induce la activación del sis-
tema del complemento. Sólo son capaces de realizar esta acción la IgM y la IgG,
desempeñando una importante función en la inmunidad adaptativa frente a infecciones.
La unidad de reconocimiento del sistema del complemento que reconoce los anticuer-
pos unidos es la proteína C1q del factor C1.
 Expulsión. Cuando las anticuerpos son del tipo IgE y los antígenos son parásitos, la
unión IgE-antígeno promueve la liberación de aminas vasoactivas que relajan la muscu-
latura lisa y provocan diarrea en el intestino para expulsar al parásito.
 Citolisis mediada por anticuerpos (ADDC). Otra función que viene mediada por re-
ceptores para la porción Fc del anticuerpo es la llamada citotoxicidad mediada por anti-
cuerpos (ADCC). Las células efectoras son mayoritariamente los linfocitos NK, que al
reconocer el anticuerpo unido a la superficie del patógeno, liberan sustancias citotóxicas
que atacan al patógeno. El mecanismo de la ADCC es independiente del sistema com-
plemento y requiere que el linfocito NK exprese receptores de membrana FcR para la
porción distal de los anticuerpos IgG (CD16).
 Inmunidad en feto y neonato: durante la gestación y los primeros meses de vida, las
inmunoglobulinas maternas son el único mecanismo de defensa específica que tiene el
recién nacido. Su sistema inmune no ha madurado aún, y no tiene modo de fabricar sus
inmunoglobulinas propias en primera instancia. Estas han de transportarse a través de la
placenta, o a través del epitelio intestinal del neonato, procedentes de la leche materna.
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Concentración y función de los diferentes isotipos

Cada isotipo de anticuerpo desarrolla más efectivamente alguna de estas funciones efectoras
(Figura 6.10). Así, con una misma región variable, diferentes regiones constantes van a llevar
asociadas diferencias en la función efectora del anticuerpo:
 IgA: existen dos subclases IgA1 (80-90% del total de IgA del suero) e IgA2 (30-50%
del total de IgA de secreciones como la leche). Las dos subclases parecen estar regula-
das de forma independiente. Los niveles séricos varían con la edad y se encuentran ele-
vados en la mujer durante la lactancia, así como en infecciones crónicas, enfermedades
hepáticas y mieloma. Un nivel bajo de IgA indica déficit generalizado de proteínas o
inmunodeficiencia específica de IgA. Esta Ig es la más abundante en secreciones sero-
mucosas como la saliva, la leche o el calostro. Forma parte del sistema de defensa de la
superficie externa del organismo. En secreciones se presenta en forma de dímero unida
a una cadena J, que une los dos monómeros de IgA, y al componente secretor, mientras
que en la sangre se presentara en forma de monómero (se compone de dos cadenas alfa
pesadas y dos cadenas ligeras). Su función principal es neutralizante aunque también
tiene pero en menor medida capacidad de activación del complemento.
 IgD: se encuentra fundamentalmente en plasma (menos de 1% del total de inmunoglo-
bulinas en plasma, e indetectable en individuos sanos) y siempre en forma de monóme-
ro. Su función es desconocida pero abunda en la superficie de linfocitos B y se cree que
participa en la diferenciación de estas células inducidas por el antígeno. Linfocitos B
con IgD se transforma en una célula anérgica (no se va a activar nunca, inútil). Tam-
bién se piensa que puede ser un resto evolutivo que desaparecerá.
 IgE: su concentración plasmática (en forma monomérica) es pequeña y es indetectable
en individuos sanos. Se une (mediante receptores para Fc) a la superficie de basófilos y
mastocitos y su función es la defensa frente a parásitos grandes, sin embargo en la so-
ciedad industrializada se relaciona con reacciones de hipersensibilidad inmediata, como
el asma o la fiebre del heno (hipótesis de higiene).
 IgG: en el plasma o suero de adultos normales la IgG supone el 75% del total de las in-
munoglobulinas circulantes. Los niveles séricos de IgG suelen variar con la edad, inclu-
so con la raza. Un nivel elevado de IgG se asocia con enfermedades crónicas del hígado
y mieloma; niveles reducidos se pueden asociar con malignidad y graves déficits de
proteínas, así como con inmunodeficiencia. Presenta cuatro subclases todas ellas en
forma de monómero. IgG1 es la más abundante en plasma mientras que IgG4 la más es-
casa. Presenta una gran versatilidad funcional: importante en la inmunidad fetal por
atravesar la placenta y entrar en el plasma fetal (único anticuerpo de la etapa neonatal y
de origen materno), en respuesta secundaria, en activación del complemento, además de
potenciar la fagocitosis, citotoxicidad y neutralización.
 IgM: se encuentra en sangre y en tejidos infectados en forma pentamérica (unidos por
cadenas J). Cada unidad consiste en dos cadenas µ pesadas y dos cadenas ligeras. Es el
isotipo más importante en la respuesta primaria. Muestra gran eficiencia con antígenos
pluripotenciales como bacterias y virus, y actúa en la activación del complemento. Buen
anticuerpo neutralizante aunque no tanto como IgG e IgM. Los niveles elevados de IgM
se asocian con hepatitis, mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrom, infecciones y
síndrome de Hiper-IgM (inmunodeficiencia congénita). Los niveles reducidos de IgM
se observan en algunas inmunodeficiencias de anticuerpos.
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Por tanto en suero encontraremos de mayor a menor abundancia: IgG, IgA, IgM, las cantidades
de IgD e IgE serán indetectables en un individuo sano (menos del 1%del total).
Figura 6.10 Función de los distintos isotipos de inmunoglobulinas

Salida de IgA a las mucosas

La inmunoglobulina A es el isotipo fundamental en las secreciones, especialmente en los epite-
lios de los tractos digestivo y respiratorio. Las células plasmáticas (estadío de diferenciación
final de linfocitos B) productoras de IgA se encuentran predominantemente en el tejido conecti-
vo (lámina propia) que subyace inmediatamente por debajo de muchas superficies epiteliales.
La IgA sintetizada en la lámina propia se secreta como IgA dimérica asociada a una cadena de
unión J (Figura 6.11). Esta forma polimérica de IgA se une selectivamente a un receptor de poli-
inmunoglobulina (poli-Ig-R) que está presente en las superficies basolaterales de las células
epiteliales. Una vez que la IgA dimérica se ha unido a dicho receptor, el complejo se internaliza
en la célula y se transporta por el citoplasma de la célula epitelial en vesículas de transporte,
hasta la porción apical de la célula. Este proceso se denomina transcitosis.
Una vez en la zona apical de la célula epitelial el receptor de poli-Ig se fragmenta mediante una
endoproteasa (favorecida por el pH ácido de la luz intestinal), liberando la porción más externa
del receptor todavía unida a la IgA dimérica. Este fragmento del receptor liberado junto a la IgA
se denomina componente secretor, y parece que protege a la IgA dimérica de posibles degra-
daciones enzimáticas, el otro fragmento queda unido a la superficie de la célula epitelial.
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Los tejidos con mayor síntesis de IgA son el intestino, el epitelio respiratorio, la mama (en épo-
cas de lactancia) y otras glándulas exocrinas como las salivares y lacrimales. Se cree que la
principal función de los anticuerpos IgA es proteger la superficie epitelial de los agentes infec-
ciosos, neutralizándolos.
Figura 6.11 Salida de IgA a las mucosas

6.3 | RECEPTORES PARA INMUNOGLOBULINAS

Los receptores para Fc (FcR) reconocen la porción constante o cristalizable sólo si previamente
se ha unido la Ig. Estos receptores se encuentran ampliamente expresados en diferentes células
del sistema inmune (leucocitos y plaquetas). Así, por ejemplo, un fagocito puede reconocer dos
Ag diferentes; uno mediante sus propios receptores (por ejemplo, un receptor de manosa), y otro
diferente mediante un receptor de moléculas FcR (Figura 6.12). Con estos últimos receptores no
se reconoce directamente al Ag, sino a la Ig que se une a él. Una característica importante de
estos receptores es que sólo se unen a la inmunoglobulina cuando esta, a su vez, se ha unido al
antígeno. Sólo en estas circunstancias la porción constante de la Ig ha sufrido un cambio con-
formacional que la permite ser reconocida por el receptor. Desde el punto de vista estructural, la
mayoría de los receptores son de la familia de las Ig. Un ejemplo de excepción es el FCεRII.
80

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Figura 6.12 Función de los receptores para Fc (FcR)

La nomenclatura de los FcR va en función del isotipo de inmunoglobulina que reconocen. Se

escribe “Fc” seguido de la cadena pesada que reconocen (con letras griegas), después “R” y en
su caso, el número de receptor en números romanos (Tabla 6.1). FcαR, FcδR y FcµR son los
receptores de IgA, IgD e IgM respectivamente. Para IgG hay varios receptores: FcγRI, II y III, y
para IgE FcεRI y II:
 FcγRI y II: promueven fagocitosis. Pero destacaremos que FcγRIII (también conocido
como CD16), se encuentra principalmente en los linfocitos NK, y media la citotoxicidad
celular (ADCC).
 FcεRI: es el receptor más importante de IgE, por la que tiene una altísima afinidad en-
contrándose sobre todo en mastocitos, constituye una excepción ya que es tan elevada la
afinidad de estos receptores por la IgE, que es habitual que los mastocitos se encuentren
“cargados” de IgE sin unir al Ag en su superficie; de modo que si esa IgE encuentra su
antígeno específico, las consecuencias del reconocimiento son inmediatas (esta es la ba-
se molecular de la respuesta alérgica). Mientras que FcεRII (CD23) presenta baja afini-
dad por IgE.
 Poli-IgR: es el receptor de Ig multiméricas (IgA y en menor medida, IgM). Como se ha
dicho antes, está en epitelios mucosos y se encarga del transporte de IgA a las mucosas.
 FcRn (neonatal): reconoce IgG. Sirve para que durante el embarazo el feto reciba IgG
materna (a través de la placenta) y que durante la lactancia el feto aproveche la IgG ma-
terna de la leche, evitando su hidrólisis (en epitelio intestinal del neonato).
Los receptores para las Igs poseen colas citoplasmáticas implicadas en transducción de señales
al interior celular (a través de motivos ITAM), o bien se asocian a otras proteínas especializadas
en esta función (Figura 6.13). La naturaleza de la respuesta iniciada por la unión de la molécula
de anticuerpo depende del isotipo de inmunoglobulina reconocido y del tipo de célula que ex-
presa el receptor. En cualquier caso, es necesario el entrecruzamiento de receptores para que se
inicien los procesos de señalización (Figuras 6.16 y 6.17).
81

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Tabla 6.1 Receptores para inmunoglobulinas (FcR)

Figura 6.13 Estructura de los FcR humanos

(Reproducido de Klein J. & Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell Science, Oxford.)
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Las respuestas inducidas por los receptores para Igs son variadas:
 Endocitosis: fagocitosis de los patógenos para destruirlos o para la presentación de an-

tígeno.
 Exocitosis: secreción de sustancias líticas para destruir las células infectadas, o secre-
ción de sustancias inflamatorias o de citocinas.
6.4 | EL COMPLEJO BCR (RECEPTOR DE LA CÉLULA B)

La Inmunoglobulina se presenta en 2 formas diferentes: en solución (anticuerpo) o anclada en la
membrana del linfocito B. Estas dos formas alternativas de Ig, también se denominan sIg (solu-
ble) y mIg (transmembranal).
El que se sintetice de uno u otro modo depende del procesamiento del RNA mensajero que es
único para la cadena pesada (Figura 6.14). Hay 3 exones claves: porción transmembranal (TM),
citoplasmática o intracelular (IC) y secretora (SC).
 Si se elimina el secretor, la Ig permanece unida a la superficie celular y tendremos una

mIg formando parte de un complejo de proteínas que en su conjunto se denomina Re-
ceptor de la célula B (BcR).
 Si no se elimina el secretor, pasa a través de la membrana y es excretada al exterior.
Cabe destacar, que las formas poliméricas de Ig (pentámeros de IgM y dímeros de IgA) sólo se
van a expresar en su forma soluble. Todas las mIg (incluidas las de linfocitos B que sinteticen
IgM o IgA) van a ser monoméricas y tendrán las cadenas H más largas debido a la expresión de
los segmentos transmembrana y citoplasmático del receptor.
Figura 6.14 Codificación de la cadena pesada de tIgM y sIgM

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Estructura del BcR

La parte variable del BcR, entre diferentes linfocitos B, la constituye la molécula de Ig completa
(dos cadenas pesadas y dos ligeras) que se inserta en la membrana a través de las dos cadenas
pesadas. Pero además, forman parte del BcR dos heterodímeros iguales, compuestos de dos
cadenas, denominadas Igα e Igβ. Más recientemente, estas dos moléculas se han denominado
CD79−α y CD79−β. La cadena β es común para todas las inmunoglobulinas de superficie, en
tanto que la cadena α varía según el isotipo de Ig, presentando además diferentes patrones de
glicosilación.
Ambas cadenas de CD79, pertenecen a la superfamilia de las Igs, por presentar dominios bási-
cos tipo Ig en su estructura. Están unidas por un puente disulfuro y la cadena alfa es la más pró-
xima a la Ig. En su porción intracitoplasmática contienen motivos de activación de inmuno-
tirosinas (ITAM) que es un conjunto de aminoácidos con tirosinas fosforilables que comenzarán
la activación celular.
En el BcR, la Ig es la responsable del reconocimiento específico del Ag, en tanto que las proteí-
nas CD79 median la posterior transducción de la señal hacia el núcleo celular (Figura 6.15).
Figura 6.15 Estructura del BcR

gía y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid; y Klein J.
& Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell Science, Oxford.)
Sin embargo, necesita además el correceptor de linfocitos B formado por tres proteínas unidas
no covalentemente: CD 21 (fragmentos del complemento), CD 19 y CD-81 (transmiten las se-
ñales de activación después de que haya reconocido las proteínas del complemento).
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Los linfocitos B maduros vírgenes expresan BcR con IgM en superficie (y de modo simultáneo
expresan IgD) (Figura 6.19). Estos linfocitos B IgM+IgD+, son linfocitos maduros que aún no
han sido estimulados por el Ag que reconocen. Una pequeña proporción de linfocitos B expre-
san sólo BcR con alguno de los otros isotipos (G1, G2, G3, G4, A1, A2, E, D); ya han reconoci-
do su antígeno específico y se han especializado en la síntesis de un isotipo en concreto.
Un tipo especial de linfocitos B, son aquellos que expresan CD5 en su membrana. Su Ig de su-
perficie es siempre IgM (pero no IgD). Son minoritarios y su expresión parece restringida. Pare-
cen ser menos evolucionados y ser capaces de reconocer muchos Ag diferentes (poli-
específicos). Además, a diferencia de la mayoría de linfocitos B, estos linfocitos CD5 tienen
capacidad de auto renovación. Debido a estas características diferenciales, y a su posible fun-
ción primaria en la respuesta inmune, a los linfocitos B CD5 se les denomina B-1, mientras que
a los convencionales se les denomina B-2. Una de sus diferencias es que los linfocitos B-1 reco-
nocidos por el antígeno de membrana CD5 no requieren de la ayuda de los linfocitos T para
producir anticuerpos mientras que los B-2 sí necesitan esta ayuda.
El correceptor del BcR

El BcR, es la única molécula capaz de reconocer específicamente el Ag, pero no es la única que
participa en la activación del linfocito B.
Hay una serie de moléculas accesorias que ayudan al linfocito B a activarse, entre las que desta-
ca el complejo correceptor. Este complejo se compone de 3 moléculas asociadas de modo no
covalente: CD19, CD21 y CD81. CD21 reconoce a la molécula CD23 de las células dendríticas
foliculares, o alternativamente fragmentos del componente 3 del complemento (CD21 es tam-
bién llamado CR2, o receptor de complemento 2). CD19 se expresa en todos los linfocitos B
maduros y su activación activa a quinasas intracitoplasmáticas. La función de CD81 (TAPA-1)
es hasta el momento desconocida, aunque se ha sugerido que estas moléculas pueden mediar en
la adhesión celular homofílica.
Además del complejo correceptor, hay otras moléculas accesorias importantes en la activación
del linfocito B: CD45 (cuya porción intracelular tiene actividad fosfatasa), CD22, CD40, CD72
y los antígenos HLA de clase II, todas están participando en el intercambio de señales entre
linfocitos B y T, ya que sus ligandos se encuentran en los linfocitos T (proteínas sializadas,
CD40L, CD5 y TcR/CD4, respectivamente).
Transducción de señales al interior celular

Para que se inicie la respuesta humoral y la producción de anticuerpos, es necesario que los
linfocitos B se activen. Para ello, tiene que haber contacto directo con el antígeno y será necesa-
rio que como mínimo dos BcR se unan al mismo Ag (entrecruzamiento de receptores BcR);
lo que produce un cambio conformacional en la porción Fc de la Ig. CD79 reconoce este cam-
bio, se fosforila (motivos ITAM) y transmite la señal al interior celular. Se necesitará una se-
gunda señal que será la unión del complemento a CD21 o citocinas liberadas por células Th, o
la interacción CD40 con su ligando (CD40L en el linfocito T). A partir de entonces, se concate-
nan una serie de procesos, que tienen como misión última mandar señales al núcleo celular de
que hay que entrar en un proceso de activación (Figuras 6.16 y 6.17):
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Figura 6.16 Señalización del BcR (simplificado)

a) Hay una primera ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, realizadas por enzimas

quinasas (Fyn, Lyn, Lck, Btk, Syk, PI3K) y fosfatasas (CD45). El resultado final de esta
etapa es la activación de la fosfolipasa C (PLC).
b) La PLC hidroliza fosfolípidos de membrana, generando 2 segundos mensajeros funda-
mentales: Inositol trifosfato (IP3) y diacil-glicerol (DAG).
 El DAG activa a una quinasa nueva: la proteín quinasa-C (PKC).
 El IP3 se une a canales de calcio, activándolos, tanto en la membrana plasmáti-
ca como en el retículo endoplásmico: el resultado final es el incremento del ión
calcio en el citoplasma celular. Así se activan una serie de proteínas dependien-
tes de Ca2+ como la calcineurina.
c) Se produce una segunda ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, producto de la ac-
tividad de diferentes quinasas (PKC, Raf, Ras, MAPK) y de fosfatasas (mediada por la
calcineurina). El producto final es que determinados factores de transcripción que esta-
ban inactivos, pasan a su forma activa.
d) Los factores de transcripción activos se traslocan al núcleo celular lo que conduce fi-
nalmente a una modificación en los perfiles de expresión de varios genes celulares que
permitirán al linfocito B desarrollar sus funciones efectoras. Entre los genes que se acti-
varán, hay genes comunes a otros tipos celulares, necesarios para la mitosis, y genes es-
pecíficos de linfocitos B: Inmunoglobulinas, citocinas y receptores de citocinas.
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Figura 6.17 Señalización del BcR (detalle)

Tipos de antígeno
Para la puesta en marcha de una respuesta inmune humoral, en la mayor parte de los casos no es
suficiente la sola participación de los linfocitos B. Los linfocitos T también juegan un papel
determinante. A las células T que ayudan a los linfocitos B en su activación se les denomina
células T cooperadoras, y proporcionan ayuda –una vez reconocido el antígeno presentado por
la propia célula B-mediante moléculas de membrana que se unen a ligandos de los linfocitos B
o mediante la liberación al medio de factores solubles (citocinas), que se unen a receptores en
los linfocitos B. A este tipo de antígenos (99% de los antígenos) se les denomina T-
dependientes (Figura 6.18).
Pero no todos los antígenos inducen respuestas B de tipo T-dependiente, hay algunos que pue-
den desencadenar dicha respuesta en ausencia de células T, ya que el propio antígeno puede
liberar la segunda señal (reconocida por receptores innatos en los linfocitos B). Estos antígenos
son los denominados Ag T-independiente (Figura 6.18), que suelen ser componentes de las pa-
redes bacterianas o grandes determinantes proteicos poliméricos.
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Figura 6.18 Señalización del BcR (simplificado)

6.5 | DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS B

Los linfocitos B son generados por el organismo a lo largo de la vida, aunque cada vez en canti-
dades menores. Esta generación se inicia en el hígado fetal (a partir de células stem) y luego es
continuada por la médula ósea, que es tras el nacimiento (y para toda la vida) el principal centro
productor de células B. Los estadios del desarrollo B están definidos tanto por los segmentos
génicos que están experimentando recombinación somática como por las proteínas que expresan
en su superficie.
Figura 6.19 Expresión de Igs en la síntesis de linfocitos B

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Las células stem de la médula ósea no tienen Ig en superficie, no han reordenado sus genes aún,
y para diferenciarse requieren de la participación de células del estroma de la médula ósea (adi-
pocitos, fibroblastos, reticulocitos, endoteliocitos, etc.) que participan en el proceso a 2 niveles:
mediante contactos directos y mediante factores solubles. La diferenciación de los linfocitos B
se lleva a cabo en varias etapas (Figura 6.19):
1) La célula pluripotente o progenitor linfoide se diferencia a célula B por la interacción

del CD44 de la célula stem con ácido hialurónico de células del estroma, que induce la
diferenciación a célula pro-B temprana.
2) La célula pro-B temprana expresa c-kit en su membrana. El ligando de c-kit es SCF
(stem cell factor), que puede encontrarse soluble o en la superficie de las células del es-
troma. La unión de c-kit y su ligando SCF induce el estado de célula pro-B tardía.
3) La célula pro-B tardía se caracteriza por expresar el receptor de IL-7. La unión de IL-7
sobre su receptor BCR induce el estado de la célula PreB.
4) La célula pre-B expresa en su superficie una Ig incompleta (cadena pesada µ en super-
ficie, formando parte de un pre-BcR). Ocurre una reacción soluble: unión de IL-7 a su
receptor, y una reacción física: interacción entre célula pre-B y el estroma, mediante
moléculas de adhesión. Estas interacciones inducirán el reordenamiento de las cadenas
ligeras, que una vez expresadas dan lugar a las llamadas células B inmaduras.
5) La células B inmadura expresa IgM en la superficie en superficie y es eliminada o inac-
tivada si interacciona con antígenos abundantes en el entorno con objeto de que respe-
ten más tarde las moléculas propias. Este proceso se conoce como selección negativa de
células B. Así, solo salen de la médula ósea a la sangre periférica las células B que no
reconocen ningún antígeno propio durante la selección.
6) El linfocito B maduro es el que expresa simultáneamente IgM e IgD en su membrana.
Esto no quiere decir que reconozca dos antígenos diferentes; el antígeno reconocido es
el mismo porque ambas clases de Igs tienen sus dominios variables iguales, pero lo que
cambia entre ellas es la cadena pesada.
En el camino de la maduración, se va encendiendo y apagando la expresión de ciertas proteínas

de superficie (con diferente CD), que permiten determinar en qué estado de diferenciación se
encuentran las células. Cabe destacar la expresión de CD19 en todo el linaje B (tan sólo se pier-
de su expresión en la diferenciación final a célula plasmática).

Klein J. & Hořejší V. (1997) Immunology (2nd Ed.) Blackwell Science, Oxford.
Nueva York.
89

INMUNOLOGIA

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Tema 1 - Introducción Y Conceptos Básicos

Inmunologia Clinica (Universidad de Valladolid)

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Introducción y conceptos básicos 1

1.1 Preguntas y respuestas

1.2 Definiciones y conceptos básicos

1.3 Características de la respuesta inmunitaria adaptativa

1.4 Concepto de antígeno

1.5 La respuesta inmunitaria específica es clonal

1.6 Revisión de los componentes del sistema inmunitario

1.7 Patología general del sistema inmunitario

1.1 | PREGUNTAS Y RESPUESTAS

¿Cómo distingue el sistema inmunitario lo propio de lo extraño?

¿Qué aprenden los linfocitos en los órganos educadores?

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

La selección de los linfocitos útiles se lleva a cabo en diferentes etapas. La capacidad de un

Médula ósea roja

Figura 1.1 Componentes principales del sistema inmunitario

¿Cómo es capaz el sistema inmunitario de reconocer tantos antígenos?

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Introducción y conceptos básicos 1

1.2 | DEFINICIONES Y CONCEPTOS BÁSICOS

 Infecciones de etiología bacteriana, vírica y fúngica.

Tabla 1.1 Clasificación inmunológica de los patógenos

Figura 1.2 Tipos de microorganismos patógenos para los humanos

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

El sistema inmunitario dispone de tres líneas de defensa

Tabla 1.2 Líneas de defensa del sistema inmunitario

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Introducción y conceptos básicos 1

La respuesta inmunitaria innata frente a la adaptativa

Tiempo de respuesta Horas Días

Especificidad de patógeno Limitada y fija Diversa y perfeccionada

Dirigida a… Patrones Antígenos

Origen evolutivo Antiguo Reciente (vertebrados)

Lugar de contacto del sistema

Sistemas de circulación Sanguíneo Sanguíneo y linfático

Tabla 1.3 Comparación de las inmunidades innata y adaptativa

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Tipo de patógeno Ejemplos Fagocitosis Complemento Linfocitos NK

Tabla 1.4 Mecanismos innatos en función del tipo de patógeno

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Introducción y conceptos básicos 1

Tabla 1.5 Defensas internas

Tabla 1.6 Nombre y función de algunos agentes de la inmunidad

La respuesta humoral frente la respuesta celular

La clasificación tradicional de la respuesta inmunitaria ha sido abandonada porque la inmunidad

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

Los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa celular se fundamentan en la

Figura 1.4 Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

La respuesta adaptativa primaria frente a la respuesta adaptativa secundaria

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Introducción y conceptos básicos 1

 Es una respuesta lenta, que tarda una o dos semanas en desarrollarse.

 Es una respuesta rápida, en virtud de la memoria inmunológica.

Figura 1.5 Respuesta adaptativa primaria y secundaria

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

1.3 | CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

Especificidad Garantiza que diferentes antígenos desencadenen respuestas específicas.

Tabla 1.7 Características de la respuesta adaptativa

Descargado por Christian Lozada Zelada (christian_lz97@hotmail.com)

Introducción y conceptos básicos 1