AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3
 AZOLES-1,2

PIRAZOL ISOTIAZOL ISOXAZOL

(1H-PIRAZOL)

ISOXAZOLINA
ISOXAZOLIDINA
(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)
 AZOLES-1,2

PIRAZOL
ISOXAZOL
(1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL
CELECOXIB TARTRAZINA
(antiinflamatorio) (amarillo 5)

LEFLUNOMIDA
(enfermedades
autoinmunes)
La fenilbutazona se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis
severa, la cual afectó a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero

FENILBUTAZONA

Giacomo Casanova Johann Wolfgang von Goethe Martín Lutero

(1725 - 98) (1749 – 1832)
(1483 – 1546)
Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos.
Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,

Sulfametoxazol Leflunomida
Sulfonamida que tiene un tiempo Antiinflamatorio
de vida media muy largo

3-hidroxi-5-metilisoxazol
Isoxicam
Fungicida
Antiartrítico y
antirreumático
 AZOLES-1,3

imidazol tiazol oxazol

Oxazolina Oxazolidina
(4,5-dihidrooxazol)
 AZOLES-1,3

IMIDAZOL OXAZOL

TIAZOL
 AZOLES-1,3

Histidina

Histamina

Histidina Es una amina biológica involucrada en

respuestas inmunes locales; también regula
Abreviada His o H, es uno de los
funciones fisiológicas en el estómago y
aminoácidos naturales más
actúa como neurotransmisor.
comunes. En el ARN mensajero
está codificada por los codones
CAU o CAC. Nutricionalmente, en
humanos, la histidina está
considerada un aminoácido
esencial, principalmente en niños.
 Esta vitamina participa en el
metabolismo de los hidratos de
carbono para la generación de
energía, cumple un rol indispensable
en el funcionamiento del sistema
nervioso, además de contribuir con el
crecimiento y el mantenimiento de la
Vitamina B1 piel
(Tiamina).

Rosiglitazona
Reduce la glucemia disminuyendo la
resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el
músculo esquelético y el hígado.
 AZOLES-1,3

Cl
N
n-Bu
N CO2H N N
N NH

H H N
N N
Me S
N N O2N N Me
CN Losartán
Me N
H (antihipertensivo)
OH
Cimetidina
Metronidazol
(úlcera péptica)
(antibacteriano)
PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL

EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS

3(5)-metilpirazol

4(5)-metilimidazol
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE
AZOLES-1,2
A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO
HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA

SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

Síntesis de Claisen de isoxazoles
Reacciones de cicloadición [3+2] entre alquinos y N-óxídos de nitro
o diazocompuestos
 SÍNTESIS DE QUILICO

Los óxidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reacción
de cicloadición [3+2] para formar isoxazoles

Una de las estructuras de resonancia de los óxidos de nitrilo se representa como un

1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarófilos, ocurre una reacción de cicloadición
[3+2] para formar isoxazoles
Una de las mejores manera de formar las clorooximas es la siguiente:

H HO HO
O N N
HCl H N O H NaOCl
H H Cl
AcONa NaOH

NaOH

O O O
N N N
C C C
Reacciones de cicloadición [3+2] entre diazocompuestos y alquinos

[ ]
Diazometano

N-nitroso-N-metilurea

N-nitroso-N-metil-para- N-nitroso-N-metil-N’-
toluénsulfonamida nitroguanidina (DIAZALD)
Síntesis de isotiazoles

Reacción de
Reactivo de
hidrogenólisis
Lawesson
Síntesis de isotiazoles

Tiosulfato de sodio:
La reacción de ciclocondensación de β-cloroaldehídos vinílicos con dos
equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles
4,5-disustituídos
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE
AZOLES-1,3
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

α-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o

ácido polifosfórico (APF) para formar oxazoles
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ROBINSON-GABRIEL

σ-aminocetona
Desde el punto de vista histórico, el primer agente de deshidratación
empleado fue el ácido sulfúrico, y en recientemente se ha descrito el uso
del oxicloruro de fòsforo.

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.

Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reacción de

Dakin-West
 REACCIÓN DE DAKIN-WEST

Consiste en la transformación de un σ-aminoácido en una σ-aminocetona,

usando anhídrido acético y una base que usualmente es la piridina. Se nombra
por Henry Drysdale Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La
aminocetona obtenida siempre es racémica

σ-aminoácido σ-aminocetona
MECANISMO DE REACCIÓN
REACCIÓN DE DAKIN-WEST
Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reacción de
Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adición de DMAP ayuda
a la reacción ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con
rendimientos más altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))
 Esta modificación de la reacción de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una
secuencia sintética que consta de tres pasos para la conversión de N-acilaminoácidos en
enamidas

N-acilaminoácidos

enamidas

G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569
(1978).
Se ha desmostrado que el ácido glutámico se puede convertir en pirrolidona bajo las
condiciones de la reacción de Dakin-West en presencia de cantidades catalíticas de
DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753
(1974))
Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo
farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona
como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la
alanina con anhìdrido acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).
Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a
un aescala técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad
estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos
de la compañía Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,
así como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción
para promover la hidrólisis de la azalactona y facilitar la reacción de descarboxilación.
La alanina se adicionó como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento del
dióoxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la
acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un redimiento
superior al 90 %, y también se disminuyó la cantidad de anhídrido acético empleada

Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91

Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.
Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581
σ-aminoácido

σ-aminocetona
DESS-MARTIN PERYODANO
Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las
Aciloxicetonas se obtienen a partir de las α-halocetonas y sales de ácidos
carboxílicos
POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS
CARBONÍLICOS α-ACILAMINO

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles
P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.
Síntesis de Blümlein-Lewy

σ-Halo y σ-hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a través de

una O-alquilación para obtener oxazoles
MÉTODOS DE SÍNTESIS

A partir de un compuesto α-halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad

de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos
Síntesis de Hantzsch
Método de obtención de tiazoles

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDO
No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por
medio de la reacción de la tioformamida con el cloroacetaldehído
Síntesis de Hantzsch
Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5-
carboxylates from β-Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide
under Supramolecular Catalysis

M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,

Synthesis, 2007, 3469-3472.
Modificación de la síntesis de Hantzsch
Método de obtención de imidazoles
Modificación de la síntesis de Hantzsch
Método de obtención de oxazoles
 SÍNTESIS DE VAN LEUSEN

Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas.
Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehídos empleando
catálisis básica, e.g. en presencia de K2CO3.

A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153

A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111
TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts
show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A
(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring
formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2
eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,
TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1.
TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E
(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,
NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.
H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):
benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,
TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.
A PARTIR DE ISONITRILOS
J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.
Fully Automated Continuous
Flow Synthesis of 4,5-
Disubstituted Oxazoles Marcus
Baumann, Ian R. Baxendale,
Steven V. Ley, Christoper D.
Smith, and Geoffrey K. Tranmer
Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231
– 5234.
They react together in the first
phase in a continuous flow
reactor to the intermediate enol
and then in the second phase in
a phosphazene base (PS-
BEMP) induced cyclization by
solid.phase synthesis
ACILACIÓN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO
Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras
que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los
Imidazoles no sustituídos en la posición 2 se obtienen a partir de las α-hydroxicetonas y
la formamida (Síntesis de Bredereck).
A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation–
coupling–cycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J.
Müller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c
Scott E. Wolkenberg and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )
REACCIONES ÁCIDO-BASE
AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
se caracterizan por
formar percloratos
cristalinos
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
 AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

cafeína
Xantina (base purica)

La cafeína es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides

derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.
Fue descubierta por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El
propuso el término kaffein, al ser un compuesto químico que se encuentra
dentro del café (coffee), el cual se convirtío en idioma inglés como caffeine.

Friedrich Ferdinand Runge

Planta y semillas de la especie

Coffea arabica
La cafeína también forma parte de mezclas químicas y complejos insolubes de la
guaranina que se encuentra dentro de la guaraná, de la mateína que se encuentra
en el mate y de la teína que se encuentra en el té

Planta del Te (Camellia

Planta de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica) sinensis) , Asia
 Mate Té

Guaraná,
LA CAFEÍNA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN
LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)

H
O O
O O

O OH O

3
En el té también se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes
cardiacos teofilina y teobromina.

TEOFILINA TEOBROMINA
(chocolate)
The ingredients in Diet Coke (as
formulated in the United States), listed in
order of greatest to least amount:[
Carbonated water
Caramel color
Aspartame
Phosphoric acid
Potassium benzoate (to protect taste)
Natural flavors
Citric acid
Caffeine
Ingredients in Red Bull
Water
Sucrose
Glucose
Acidifier sodium citrates
Carbon dioxide
Taurine (0.4%)
Glucuronolactone (0.24%)
Caffeine (0.03%)
Inositol
Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6,
B12),
Flavourings
Colours (caramel, riboflavin).
La Taurina se encuentra en forma natural
es alimentos, en frma especial es
alimentos del mar y en la carne. La ingesta
diaria en en las dietas de omnívoros se
determinó en alrededor de 58 mg (en un
intervalo que va de 9 a 372 mg)

Glucuronolactona es un compuesto
químico natural que se produce durante el
metabolismo de la glucosa en el higado a
naturally occurring chemical prohumano.
Es un componente estructural importante
en casi todos los tejidos conectivos.
También se encuentra en muchas gomas
de plantas

El Inositol es la base de diversoso

moléculas de señalización y mensajeros
secundarios que están involucrados en
diversos procesos biológicos
 AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL IMIDAZOL

Enlaces peptídicos

Muchas
Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos
aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una
secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia
La mayoría de las enzimas son específicas para
determinados sustratos, mientras que las enzimas
involucradas en la digestión como la papaína atacan a
muchos sustratos, hidrolizando la unión peptídica

Papaína
QUIMOTRIPSINA
QUIMOTRIPSINA
EN LA QUIMOTRIPSINA SE SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA
ENCUENTRA LA HISTIDINA
(57) Y LA SERINA (195), LOS
NÚMEROS INDICAN LA
POSICIÓN DE LOS AA EN LA
CADENA DE LA PROTEÍNA
 QUIMOTRIPSINA:
SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO

Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195),

los números indican la posición de los aa en la cadena de la proteína
ANIMACIÓN DEL MECANISMO DE HIDRÓLISIS 
DE LA QUIMOTRIPSINA
SEA: C-4 y C-5
SNA: C-2

SEA: C-4
SNA: C-3 Y C-5
REACCIONES SEA
REACCIONES SEA
NITRACIÓN
REACCIONES SEA
SULFONACIÓN
REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN

2 2
2
ACILACIÓN. REACCIÓN DE VILSMEIER
REACCIONES SEA
MANNICH
3

3
REACCIONES SEA
NITRACIÓN

H H H H
N N N N N N
HNO3 NO2 H
NO2 N NO2
N 1% H2SO4 N N NO2 N N
H H H
H H H 90%

4(5)-nitroimidazol
REACCIONES SEA
NITRACIÓN
REACCIONES SEA
NITRACIÓN
REACCIONES SEA
NITRACIÓN
REACCIONES SEA
SULFONACIÓN

2 4 3

2
o
REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN
REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN

2 3
3

2 2 2
REACCIONES SEA
ACILACIÓN
REACCIONES SEA
MANNICH
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES DE N-ALQUILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
Conversión de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el
grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro
sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente
protegidas
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES DE N-ACILACIÓN

Iluros de N-acilimidazolio
Obtención de furoína utilizando tiamina como catalizador.

ClH. NH2 Cl CH3

N N
OH

CH3 N S
O
CLORHIDRATO DE LA TIAMINA O
O
2 H (VITAMINA B1) O
O
OH
NaOH ó Et3N
FURFURAL
FUROÍNA
1ª. REACCIÓN: ÁCIDO-BASE. FORMACIÓN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.
2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):
3ª. REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO Y
POSTERIOR EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE:

H H
H N CH 3 H N CH 3
OH OH
N N N N
S S
H 3C N H 3C N
C C
O O
O H O H

H
O C
O

H
H N CH 3
OH
N N
S
H 3C N
H Na O H
C O
O
C H
O
O

H O
H
4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL
CATALIZADOR:
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
 O
Cl C H Cl
n-BuLi
N
S Et2O/THF N 35%
S
-60 ºC OH
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

ISOTIAZOL
FORMACIÓN DE N-ÓXIDOS
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES DE COPULACIÓN
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER