LINFOPOYESIS.

La linfopoyesis es el proceso del desarrollo hematopoyético, en el que se forman los

Linfocitos y células Natural Killers (NK), a partir de una célula madre hematopoyética. Cada una de
las células que se forman (Linfocitos B, Linfocitos T y Cél. Natural Killers), tiene una génesis y
proceso de maduración independiente, que culmina en distintos órganos.

La diferenciación de las células linfocíticas se desarrolla en la médula ósea (órgano

hematopoyético principal), aunque la maduración de los linfocitos T y B, se produce en distintos
órganos: Linfocitos B, en el Bazo; Linfocitos T, en el Timo.

Los linfocitos B se forman en la médula ósea, y su desarrollo consta de dos partes

distintas: Una fase independiente de la preséncia de antígeno y una fase dependiente de antígeno. La
primera fase de diferenciación, se distingue por la producción de Inmunoglobulina M (IgM), su
presentación en la membrana celular y la selección de los linfocitos idóneos en el Bazo. Y la segunda
fase de diferenciación, se produce cuando los linfocitos presentes en los órganos linfáticos, entran en
contacto con los antígenos presentes en el organismo, debido a una infección.

Una vez los linfocitos B han producido la Inmunoglobulina M y la muestran en la membrana

plasmática, estos se dirigen hacia el Bazo con la finalidad de ser seleccionados. Es en una zona
concreta del Bazo, PALS, donde entran en contacto con una serie de Linfocitos T. La función de
estos, es presentar a los los linfoctios B antígenos propios del organismom para comprovar su
respuesta. Aquellos que respondan a los antígenos específicos del propio organismo, serán
eliminados, mientras que aquellos linfocitos que no respondan a estos antígenos (1-3%), sobrevivirán
y madurarán en un proceso posterior y dependiente de antígeno. Este hecho se denomina Selección
Positiva/Negativa y tiene la finalidad de eliminar aquellos linfocitos que puedan responder contra
sustancias propias del organismo y causar una respuesta inmune (enfermedades autoinmunes).

Por otra parte los linfocitos T, también sufren un proceso de maduración, pero estos, a diferencia de
los linfocitos B, lo producen des del inicio en el Timo, mediante la migración de los progenitores
hematopoyéticos de la médula ósea hacia ese órgano. La maduración primaria de los linfocitos T
consiste en la producción y presentación en la membrana del receptor de célula T (RCT), estructura
imprescindible para la función de activación de los linfocitos T. Posteriormente a este proceso de
producción del receptor T, los linfocitos, sufrirán, también, una Selección Positiva/Negativa. Ahora
bién, esta selección está relacionadad con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) y la
afinidad de su receptor por éste. Aquellos linfocitos T con RCT afín a CMH I, evolucionarán y
madurarán en linfocitos T8, mientras que aquellos linfocitos con RCT afín a CMH II, se converitrán
en Linfocitos T4.

Y por último, la producción final de células que forman parte de la linfopoyesis, se relaciona con las
células Natural Killers. Es un proceso simple, en el que los progenitores hematopoyéticos, empiezan
a desarrollarse y evolucionar en Células Natural Killers, con la presencia imprescindible de la acción
de Interleucina 15 (IL-15).
Es Formación de LINFOSITOS y células plasmáticas a partir de las células
madre linfoide que se desarrollan de las células madre hematopoyeticas de la
médula ósea. Estas células madre linfoide se diferencian en linfocitos t, linfocitos
b, células plasmáticas o células NK (células asesinas naturales), dependiendo de
los órganos o tejidos (tejido linfoide)a los que emigran.
Definiendo a los Progenitores Linfoides Tempranos
Está bien establecido que la diferenciación del linaje linfoide
progresa gradualmente en la médula ósea desde progenitores muy
primitivos con potenciales múltiples hasta precursores restringidos que
pierden opciones de diferenciación en paralelo con una ganancia de
funciones especializadas (23).

A lo largo de este progreso la transcripción del locus de la enzima que

recombina los segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y del
TCR, la recombinasa RAG1, marca a los progenitores linfoides más
primitivos del ratón, denominados

ELPs (del inglés early lymphoid progenitors). Ellos son tempranos en

términos de marcadores de superficie, factores de transcripción en

Contexto, y tiempo requerido para su diferenciación, y muestran un

tremendo potencial para generar todas las líneas de células linfoides.
Siendo responsables de la mayor producción de células dendríticas
plasmacitoides (pDCs) y contribuyendo a la generación de las
recientemente descritas

Células dendríticas asesinas productoras de interferón (IKDC) (27), los

ELPs dan origen a los progenitores linfoides comunes o CLPs, que son
reconocidos como los más eficientes precursores de linfocitos B y
células NK en la médula ósea. Además, estos progenitores tempranos
constituyen uno de los candidatos más probables para la colonización
del timo y la iniciación de la

linfopoyesis de T en el ratón.
Desarrollo de las Células B

En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplon y el

hígado fetal, mientras que después del nacimiento se confina primordialmente a
la médula ósea. Aún cuando la

información acerca de los eventos de transición a partir de los potenciales CLPs

a los precursores de células B es muy limitada, se han identificado poblaciones
funcionales que definen la vía de diferenciación río abajo, iniciando con las
células B tempranas CD34+CD19-CD10+ y

continuando con pro-B CD34+CD19+CD10+, pre-BI grandes

CD34+CD19+CD10+, pre-BII

grandes CD34-CD19+CD10+, pre-BII pequeñas CD34-CD19+CD10+, B

inmaduras CD34-

CD19+CD10+sIgM+ hasta la producción de B maduras CD34-CD19+CD10-

sIgM+sIgD+, que

eventualmente serán exportadas a los tejidos linfoides periféricos para cumplir su

función de reconocimiento de antígeno, activación y producción de anticuerpos
específicos. El proceso completo en la médula ósea requiere de la acción
concertada de múltiples factores de transcripción, incluyendo Ikaros, PU.1, E2A,
EBF y Pax-5. Los dos primeros actúan paralelamente en el control de la
transición de las células troncales a progenitores, mientras que E2A, EBF y Pax-
5 regulan secuencialmente el desarrollo de las células B tempranas (34). La
linfopoyesis de B en el humano parece cumplirse sin el requerimiento de algunas
citocinas documentadas como esenciales para el proceso en el ratón, como la
interleucina 7, y hasta el momento se desconocen los factores de crecimiento y/o
citocinas que la dirigen.

Desarrollo de las Células T

Debido a que el timo no produce progenitores de renovación autóloga, la

linfopoyesis de T es mantenida por la importación periódica de progenitores
hematopoyéticos a través de la corriente sanguínea, y aunque a múltiples
progenitores se les reconoce cierto potencial para generar células T, no todos
ellos tienen la propiedad de establecerse en este órgano. Las bases moleculares
de su entrada no han sido totalmente elucidadas, pero se predice que pudiera
ser un proceso secuencial análogo al ‘homing’ de leucocitos, esto es: adhesión
débil al endotelio vascular mediado por selectinas, señalización vía quimiocinas,
adhesión fuerte a través de integrinas, y transmigración. Al respecto, los modelos
experimentales han mostrado

la importancia que CD44, P-selectina y CCR9 tienen en la colonización tímica

(36).

Los precursores tímicos más tempranos (ETP) residen en la población

CD34+CD1a-

CD38loCD44+IL-7R+ y a partir de ellos se inicia el proceso de compromiso de

estadios intermedios de diferenciación desde células pre-T, células inmaduras
CD4 uni-positivas pequeñas, células CD4 uni-positivas grandes, células
tempranas doble-positivas (EDP), hasta los timocitos DP CD4+CD8+TCR+, los
cuales darán origen a la diversidad de linfocitos T maduros CD4 y CD8 con
capacidad de reconocimiento de antígeno y activación. La participación de
algunos factores de transcripción en éste proceso ha sido blanco de gran
investigación, y actualmente es claro que las interacciones de los receptores
Notch con sus ligandos juegan un papel crucial en el control de la diferenciación
y proliferación de los precursores tempranos, dirigiendo así las decisiones de
linaje de T en el timo (35), concomitante con la supresión del linaje de B. Así
mismo, el balance de la expresión de las proteínas E y sus antagonistas
naturales Id está implicado en la diversificación tímica T/NK , y el factor GATA3
es esencial para el re-arreglo apropiado de genes del receptor de células T.

Desarrollo de Células NK
Las células asesinas naturales (NK) pueden producirse en múltiples sitios. En el
feto se han encontrado precursores en médula ósea, hígado, timo, bazo y
ganglios linfáticos, mientras que en niños y adultos la médula ósea es el sitio
predominante de su desarrollo a partir de progenitores linfoides.
Los factores de transcripción Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las
células NK, mientras

que los tres estadios que definen el proceso completo -el compromiso de linaje,
la selección

del repertorio de receptores NK y la maduración funcional- son críticamente

dependientes de interleucina 15, que mantiene la viabilidad y sostiene la
proliferación de las células en desarrollo.

Desarrollo de Células Dendríticas

A la fecha, el origen hematopoyético del creciente número

de poblaciones de células dendríticas en el humano está pobremente definido;
sin embargo, la expresión de algunos genes asociados al linaje linfoide en las
células plasmacitoides dendríticas (pDCs) sugiere una afiliación linfoide en la
médula ósea, y datos recientes indican que Notch, en concierto con el factor de
transcripción Spi-B pudieran regular la diversificación de linaje T/pDC en el timo.

•••••••Microambiente Hematopoyético •••••••

La hematopoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a cabo

únicamente en ciertos

órganos, denominados órganos hematopoyéticos (saco vitelino, bazo, hígado,

médula ósea).

En ellos las células hematopoyéticas se desarrollan en un ambiente específico

denominado microambiente hematopoyético (MH). El MH consiste en una
estructura tridimensional, altamente organizada, de células del estroma y sus
productos (matriz extracelular, citocinas, quimiocinas,

entre otras) que regula la localización y fisiología de las células hematopoyéticas.

Conclusión:
En conclusión la linfopoyesis es la formación
de linfositos y celulas plasmaticas apartir de
la celula linfoide que se desarrola en las
celulas hematopoyeticas de la medula osea.

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