Formación de enlace C-C vía uso de

enolatos

a) Formación de enolatos

b) Reacciones que involucran uso de enolatos:

Alquilación
Adición Aldólica
Condensación Aldólica (reacción de Claisen- Schmidt)
Reacción de Michael
Anelación de Robinson
Condensación de Claisen
Reacción Knoevenagel
Reacción de Mannich
Reacción de Baylis-Hilman

http://en.wikipedia.org/wiki/Aldol_condensation

Adición aldólica http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/aldol-

addition.shtm

Reacción
global
Formacion de b-hidroxicarbonilos a partir de dos
compuestos carbonìlicos, generación de nuevo enlace C-C

Características:
• Es una reacción muy importante sintéticamente y en la
naturaleza (enzimas aldolasas).
• Los aldehídos son más electrófilos que las cetonas.
• Solo requiere una cantidad catalítica de ácido o base.
• Frecuentemente se ven reacciones secundarias (reacciones
cruzadas).
• El producto final obtenido (regioselectividad) es altamente
dependiente de las condiciones de reacción.

1
Adición aldólica

Historia:

Reacción descubierta en forma independiente

por Charles- Adolphe Wurtz y Alexander
Borodin en 1872

Importancia de la reacción Alexander Borodin Charles- Adolphe

a nivel Biológico : (químico y músico Wurtz (químico
ruso) frances)
Aldolasa enzima que participa en:
Aldolasa A
glucólisis, catalizando la ruptura de la fructosa-1,6-
bisfosfato en dos triosas, dihidroxiacetona fosfato
y gliceraldehído 3-fosfato.
cataliza la ruptura reversible de la fructosa-1-
fosfato en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato.
Aldolasa B
en el ser humano se conocen tres isozimas de la
aldolasa (aldolasa A, aldolasa B yaldolasa C)
codificadas por tres genes diferentes

Adición aldólica
Importancia sintética de la
reacción:
-hidroxicetonas unidad estructural muy importante presente en muchos
productos naturales con actividad biológica , por ejemplo en fármacos: FK506
potente inmunosupresor, antibióticos como tetraciclinas, agentes antifúngicos,
antitumorales etc.
FK506

Discodermolide
Antitumorales:

Tetraciclinas
(fármacos
antimicrobianos)

2
 Formación de b-hidroxicarbonilos a partir de
Adición aldólica dos compuestos carbonílicos, generación de
nuevo enlace C-C.

Condiciones:

Dos compuestos carbonílicos (por lo menos uno enolizable), con

átomo de hidrógeno en el carbono .
El carbonilo enolizable será el Nu y el otro compuesto carbonílico será
el E+.
Catalizada por ácidos o bases.

Se regenera
Mecanismo en medio básico la base!

3
Mecanismo en medio ácido

Se regenera
el ácido

Prediga todos los productos

posibles e indique el mecanismo
O O +
H
+

H O

O B:
+

Me O
O B:
+

O O
+
H
+

4
 O OH
O O +
H
+

H OH
H O
O OH
O B:
O
+
Me OH

OH
Me O O
O
O B:
+ Me
O
O OH
OH

O O OH
OH
O O
+
H
+

O O
HO HO

O O O
+ BH+
_
H
H O
B:

H O
H OH

O BH+
O + B:

O O
+ BH+
_

O
O
BH+ B:
+
O HO
O

5
 Formacion de carbonilos a, -

Condensación aldólica insaturados partir de dos

compuestos carbonílicos.

Reacción
global

Características:
• Se denomina así a la reacción de adición aldólica seguida de
deshidratación para formar un compuesto carbonílico , -insaturado.
• El producto de condensación (eliminación) predomina sobre el de
adición si la reacción se realiza a alta temperatura (> T. ambiente).
• La geometría del doble enlace formado es generalmente E (trans), ya
que se forma el alqueno mas estable (si no hay H en a ambos grupos
(carbonilo e hidroxilo) no ocurre la eliminación)

Mecanismo de condensación

Medio
básico

Medio
ácido

6
Prediga todos los productos posibles de
condensación e indique el mecanismo
O O +
H
+

H O

O B:
+

Me O
O B:
+

O O
+
H
+

7
Mecanismo

8
Reacciones cruzadas
Debido a la similar reactividad de los compuestos que intervienen en la
reacción, frecuentemente se observan reacciones cruzadas.
En teoría la reacción entre 2 compuestos carbonílicos asimétricos
distintos puede dar lugar a 8 compuestos de adición aldólica
diferentes. En la práctica el número de compuestos formado
generalmente es menor.

O OH OH O O OH
O R4 R4 R2
R1 R2 R3 R3 R1 R2 R1 R2 R1
R3 R4
base o OH O O OH O OH
+ ácido
O R1 R4 R2
R2 R1 R2 R3 R4 R3 R3 R4 R1

R1 R2 OH O OH O

R4 R2
R3 R3 R4 R1 R3 R4

9
Selectividad vs. diversidad

En la mayoría de los ejemplos de utilidad sintética la diversidad

de compuestos será menor. En algunos casos y eligiendo
adecuadamente los reactivos y condiciones de reacción podrá
lograrse el predomino de algún compuesto o la total
selectividad de la reacción.

Prediga cuántos y cuáles productos podrían formarse por la

reacción aldólica de los siguientes compuestos carbonílicos.

O
O
+ Base
H

O O

+ Base

O
O
+ Base
Ph Ph

O
O
+ Base
Ph Ph

10
 O
OH
O
HO
H

O
O
+ Base
H
OH O

H H
H

O OH

O O
OH
OH

O O
O OH
O OH
Base
+
O
O OH
OH

OH
O
OH
O

11
 OH OH
O Ph O
Ph
O
O
Base
+ OH
Ph Ph OH
O Ph O
Ph

O O
Ph Ph

O Ph Ph
O
+ Base OH
Ph Ph
O O OH
Ph Ph

Ph Ph
OH OH

12
 O O H
control OH
E+ termodinámico O
Nu:

+ O

O
O H
O O H
E+ OH
Nu: control
+ cinético

O O OH O O
E+ Nu:
control
+ termodinámico
H

O HO O O
O
control
E+ Nu: termodinámico
+
H

Mezclas Z/E

Como obtener selectividad en la reacción aldólica

Reacción aldólica no-selectiva

Faltan otros
O O O OH
O
2 productos.
HO
¿Puede
+ Base + determinar
cuáles son?

Nunca
Reacción aldólica selectiva
condensar
compuestos H O
O O OH
carbonílicos de
+ Base
similar
reactividad

13
 Reacción de Claisen-Schmidt
http://www.synarchive.com/reaction/11

O
O O OH
H NaOH,
+
EtOH-H2O
H

-H2O

• La reacción aprovecha la mayor reactividad de los aldehídos

respecto a las cetonas.
• Es frecuente el uso de aldehídos aromáticos (benzaldehídos)
que no son enolizables y favorecen la eliminación.
• Si la cetona es asimétrica y enolizable para ambos lados
pueden formarse dos productos.

O
O

+ H NaOH, Proponga
EtOH-H2O
productos y
O

+ H
O K
+
, OH mecanismos
O de
O
O formación
KOH, MeOH,
H

O O
O O NaOH, HBr,
H 20ºC
+ MeOH, 0ºC
A B (C13H13BrO2)

O
O
O O
NaOH,
H MeOH, 0ºC
+ A (C14H16O4) B (C14H14O3)

O
NaOH,
Producto mayoritario que OH
se recupera de la mezcla MeOH,
C (C14H14O3)
de reacción O
H

14
 O O
O
OH
H NaOH,
+ H
EtOH-H2O

O
O K
+
, OH
O
+ H
O
O O H

O
(mayoritario)

H H O
O
KOH, MeOH,
H
(mayoritario)
O O O

O O
O O O H Br
NaOH, H OH HBr,
H
+ MeOH, 0ºC 20ºC
A
O O B (C13H13BrO2)

Como obtener selectividad en la

reacción aldólica II
Base muy
fuerte O OH O O
OH

O
O O
+ NaH O
O
O OH
H OH O
H H HO
O

Se debe identificar el protón mas

ácido y utilizar la base mas débil
Una base fuerte
capaz de captar dicho protón.
puede reaccionar con
varios tipos de protón

15
Como obtener selectividad en la
reacción aldólica II (cont.)
Base moderada

Si se usa una base

menos fuerte, solo se
formara la base
conjugada mejor
estabilizada por
resonancia.

O O O O
O O
1. MeO-, MeOH O H2O O
O O 20 ºC
2.
O HO

O O O
HO
O O
1. NaOH (cat)
+
2. H3O+ 20 ºC
, OH
O
O O

O 1. NaH, THF,
60 ºC
+
O H 2. H3O+, 100 ºC
O

16
 O

NaH _
H
O
O O
+
O H3 O

HO

_H O + H2 O
2 H
H
O
O

Reacción de Michael
Formación de 1,5-dicetonas

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/michael-addition.shtm
http://en.wikipedia.org/wiki/Michael_reaction
R1
O O
R3 O
H R2
R1 + Base
O R3
R4
R2
R4

• Es una adición 1,4 de un enolato a otro compuesto carbonílico.

• A diferencia de la reacción aldólica el producto es una dicetona y no
una hidroxicetona.
• Es de mucha importancia en química orgánica porque permite
construir moléculas relativamente complejas a partir de sustratos muy
comunes.

17
Mecanismo de Michael

Ejemplos de la Reacción de Michael

O
O
+ Base
H

O
O O
+ Base

+ Base
O O

O O O

+ Base

O
Base

O
O O
+ O Base

18
Ejemplos de la Reacción de Michael
O O
O O
+ Base
H H

O
O O O
+ Base
O
O

+ Base
O O O O
O
O O O
O
+ Base
Producto de
O
Michael
O
O
Base
O Producto
mayoritario
O O
O H
O O
O
+ O Base O
O
O
H H
O

Formación de enlace C-C vía uso de

enolatos

a) Formación de enolatos

b) Reacciones que involucran uso de enolatos:

Alquilación
Adición Aldólica
Condensación Aldólica (reacción de Claisen- Schmidt)
Reacción de Michael
Anelación de Robinson
Condensación de Claisen
Reacción Knoevenagel
Reacción de Mannich
Reacción de Baylis-Hilman

19
 Sir Robert Robinson
http://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Robinson_(organic_chemist)

Químico británico (1886-1975) que

trabajó en al industria y en
varias universidades.

• Alcaloides
• Penicilina penicilina
• Morfina
• Antocianinas (colorantes naturales)
• Síntesis de tropinona
• Representación moderna del benceno
• Flechas curvas para mecanismos!
• Reacciones en tandem: Anelación de Robinson

Anelación de Robinson
http://www.synarchive.com/reaction/79
http://en.wikipedia.org/wiki/Robinson_annulation

H
+ Base
O O O

• Consiste en una reacción de Michael seguida de una condensación

aldólica intramolecular.
• Cualquier cetona cíclica funciona en la reacción pero ciclohexanona
es la mas común y metil vinil cetona (MVK) es el aceptor de Michael
más utilizado
• Es uno de los mejores métodos para construir ciclos fusionados de 6
miembros.

20
 Ejemplos de alcaloides importantes

N
H
ALCALOIDES: H
Metabolitos H H
secundarios N O
que poseen un
nitrógeno O
heterocíclico, y
stricnina
su esqueleto O
de carbono
proviene, N HO N
OH H
parcial o H
totalmente, de H
un aminoácido O
proteínico.
N NH
quinina ácido lisérgico

Mecanismo de Robinson
O O O
B-
- + BH

H H

O - O O O

abi

-
O O O O
Continúa

21
Mecanismo de Robinson (cont.)

BH
1
- O O
H
3 2
O O O O HO
+ B-
1
O
4 6
6
5

BH +
O

O O Ejemplos de la Reacción
+ Base de Robinson
O O

+ Base

O O
O
+ Base

+ O Base

+ Base
O
Ph Ph

22
 O
Ejemplos de la
O O
+ Base
Reacción de
Robinson
O
O O

+ Base HO
Regla de Bredt
O
O O

+ O HO
Base

O
O
+ O Base
O

O
O
+ Base
O
Ph Ph Ph Ph

O O O O
H B: H
3 formas
resonantes
H H H

O O
H 4 3 4

O O H
1
H 6 5 6 2
abi
2 formas H O
resonantes 3
2 formas
4
resonantes H
2

O
1

23
 Aldólica intramolecular

O O O O
6
H
H 6 5 6
5 6

2 formas H H
3
resonantes 3
4
4
2
2

O O
1 1

O
O
Anillos fusionados:
1 2 3
comparten un enlace O
HO
BH+
6
(mayoritario) H 4 O
5
6

O
H

O O
O O 6
H 6 5
H 6 5 6

H
2 formas H 4
3

resonantes 3
4 2
Aldólica 2 O
intramolecular O 1
1

H H
O OH OO H
H
unión espiro: 6
6
BH+ 6
6
comparten un vertice 5
1
5
1

(minoritario) 4 4
2 O 2 O
3 3

24
 Ejemplo de ejercicio de examen

O
O
O O
NaOH,
H MeOH, 0ºC
+ A (C14H16O4) B (C14H14O3)

O
NaOH,
Producto mayoritario que OH
se recupera de la mezcla MeOH,
C (C14H14O3)
de reacción O
H

H3C O
O
O O NaOH, O O O O O O
+ H MeOH, 0ºC
CH3 _
H H
+ H2O
OH

H3C
O H O
O CH3 O
O H
O

25
 O H H
O CH3 H2O H
O OH CH3
O
O O
O
A (C14H16O4)

_
H2O
O
O O
NaOH, O H
O H O H CH3
CH2 MeOH,
H2O + O
O
O
B (C14H14O3)

O O

O H O H
CH2

O O

H
O O
HO
H H
O H O
O
H2O ceto-enólico
O O
O

+ OH
C (C14H14O3)

26
 H
O _ O
O 1
H 2
O H
H O
OH O 3

4 5

O 6

O O

C (C14H14O3)

O O 1
O 1 2

O 2 1
2
3 H
3 H O
3 6 OH O 4 5
4 5 4 5
H2O 6
6
H O
OH

O
O 1

2 O 2 1

O H<b> H<d> 3 6 OH
3
<a> 4 5
4 5

6
H
H<c> O

O O O
<a> H <d>
1

<b> O 1
2 3
HO
4
2
3
<b>
H<a> 4

<d> H<c> O
O

O H<b> H<d>

OH O O
H<c> O O 2 1

<c> O H <d> 3 6 OH
2 3 4 5
4 5

6
H
<c> 1
O

O
O OH
4 4
3

<d> O 3
2 1 1
2

O
O

27
Regla de Bredt alcanfor

http://es.wikipedia.org/wiki/Regla_de_Bredt

En una reacción de eliminación, el doble enlace resultante

no puede formarse sobre un carbono cabeza de puente a
menos que el anillo posea más de ocho átomos.

H
H

H H HO
OH
H
H

No se obtiene

Carbono cabeza de puente

O
O H
O
O
H2O
OH +
H
H

Aún cuando estén dadas las condiciones para la

condensación (eliminación) esta no se producirá si
viola la regla de Bredt.

28