Sevoflurano en la anestesia

balanceada. Interacciones
farmacológicas en anestesia
F. Gilsanz

- l estado anestésico se ha definido como aquel en que

existe una amnesia y una inmovilidad ante los estí-
mulos dolorosos, habiéndose señalado también las
características de analgesia y bloqueo adrenérgico a los estí-
mulos. En el congreso de la American Society of Anes-
thesiologists (ASA) del año 2002 se definió el estado anesté-
sico como el estado terapéutico que permite que se lleve a
cabo cualquier tipo de procedimiento quirúrgico sin que el
paciente sea consciente ni responda de ninguna manera a la
agresión.
En 1926, Lundy introduce el término de anestesia balan-
ceada en el sentido de una mayor flexibilidad y seguridad de
la anestesia mediante la utilización de menores dosis de los
fármacos, que producirán el mismo efecto pero permitirán
una mayor flexibilidad con menos efectos secundarios. Des-
de entonces, se han empleado combinaciones para obtener
un beneficio de la interacción farmacológica consistentes en
aumentar la rapidez de inducción y recuperación, mejorar la
estabilidad hemodinámica, causar una menor depresión res-
piratoria en el postoperatorio y reducir costes.
Cuando utilizamos una interacción farmacológica durante
el acto anestésico debe definirse qué tipo de medida del efec-
to se quiere evaluar (amnesia, inmovilidad, etc.), han de valo-
rarse las respuestas cuando farmacocinéticamente la concen-
tración en la biofase o lugar de actuación del fármaco se ha-
ya estabilizado con la concentración plasmática, y tiene que

Textos elaborados por el departamento de Información Médica de Prous

Science a partir de la grabación directa de las ponencias de este simposio.
2003 Prous Science, Barcelona, España. D.L.: B-45.538/03
Figura 1
ED50 (MAC) y ED95 (1,3 MAC) de un anestésico inhalatorio.
definirse el rango de dosificación para los distintos anestési-
cos de manera equipotente para un determinado estímulo.
En los anestésicos inhalatorios existen distintas ED50
(dosis media efectiva), que son la MAC o ED50 que produce
inmovilidad, la MAC awake o ED50 que produce una pérdi-
da de conciencia y la MAC BAR o ED50 que producía un blo-
queo de la respuesta adrenérgica. Por lo tanto, la MAC o
concentración alveolar mínima es la concentración alveolar
teleespiratoria de un anestésico inhalatorio a la cual el 50%
de los pacientes no presentan una respuesta motora con la
incisión quirúrgica. La MAC será el método de referencia
para medir la potencia de un anestésico inhalatorio. El valor
más importante será habitualmente la ED95, que equivale a
1,3 MAC (Fig. 1).
Para el estudio de las interacciones se dispone de tres
métodos: el análisis fraccional, el isobolograma y el análisis
de superficie.
El análisis fraccional consiste en que dados dos fármacos
(A y B), con una potencia o ED50 (DA y DB), se administra una
dosis combinada (dA + dB) de forma que el efecto sea igual
a la ED50 (DA o DB). Si dA/DA+dB/DB =1 será una acción adi-
tiva, es decir, no habrá interacción, si <1 será supraaditiva y
“La anestesia balanceada sería la combinación
de opioides y anestésicos generales,
utilizando los efectos antinociceptivos
de los anestésicos inhalatorios y limitando la dosis
de los fármacos opiáceos
para no tener fenómenos de hiperalgesia,
depresión respiratoria postoperatoria
y para reducir la MAC en un 50%.”
2
Figura 2
Efectos de la concentración de fentanilo sobre la MAC
de sevoflurano.
si >1 será infraaditiva. Así, por ejemplo, recientemente se ha
descrito una acción aditiva o ausencia de interacción entre el
xenón y sevoflurano (1). Es importante recordar que dos fár-
macos pueden comportarse de forma distinta, supraaditiva o
infraaditiva, según el efecto que se quiera producir.
En cuanto al isobolograma, la MAC awake de sevoflura-
no, es decir, en inconsciencia y amnesia, se comporta de una
forma infraaditiva con el N2O. Con el fentanilo, la reducción
de la MAC, la MAC awake y la MAC BAR, tienen un efecto te-
cho, es decir, no disminuyen hasta 0 (2) (Fig. 2). En cambio,
si se utiliza fentanilo y 66% N2O, la reducción de la MAC de
sevoflurano no presenta un efecto techo (3).
El análisis de superficie estudiando la combinación de se-
voflurano con remifentanilo y su relación dinámica con dis-
tintos componentes del electroencefalograma ha demostra-
do que en la interacción de ambos fármacos, determinada
mediante el índice biespectral, la potencia hipnótica no se
modifica, pero el retraso entre la concentración plasmática
de sevoflurano y la actuación en el lugar de acción es menor,
es decir, remifentanilo aceleraría el retraso entre la concen-
tración plasmática en sangre y la biofase (4).
Efecto espinal de sevoflurano.
Aplicación clínica: bolo inhalatorio
E. Matute
, esde 1990 se sabe que los anestésicos inhalato-
rios producen una inmovilidad ante el estímulo
quirúrgico en la médula espinal, además de un
efecto hipnótico cerebral. En la investigación de estos efec-
tos analgésicos se extrae la médula espinal a la rata y se le
administra una perfusión de líquido cefalorraquídeo (LCR),
para mantenerla viva, a la vez que los fármacos cuyos efec-
tos se van a examinar. Con un electrodo en la raíz dorsal se
aplica un estímulo eléctrico que produce una despolariza-
ción de la transmisión dolorosa de la médula espinal reco-
gida en la raíz ventral de ésta para observar si existe o no
efecto analgésico. Tras la administración de aproximada-
mente 20 estímulos se observa un área integrada que re-
presenta la transmisión nociceptiva de la médula espinal.
Así pues, si administramos un fármaco analgésico como el
fentanilo se observa que esta respuesta nociceptiva desa-
parece y vuelve a aparecer tras administrar un antagonista
como la naloxona.
Utilizando este modelo se compararon las propiedades
analgésicas de los anestésicos propofol y sevoflurano. Se
observó que mientras propofol a las dosis clínicas (0,5-1 µM)
no producía una reducción suficiente del área bajo la curva,
es decir, carecía de efecto analgésico, con sevoflurano a con-
centraciones del 1% ya existía una reducción de la transmi-
sión nociceptiva del dolor de la médula espinal a más del
50%, y a unas concentraciones del 2% y el 4% se obtenían
unos resultados parecidos a los obtenidos con un analgésico
como fentanilo (5) (Fig. 3).
Figura 3
Control Propofol Propofol Propofol Periodo de lavado
1 µM 5 µM 10 µM
0,2
mV
20 s
Control Sevoflurano Sevoflurano Sevoflurano Periodo de lavado
1% 2% 4%
Despolarización acumulada (transmisión nociceptiva).
3
Sevoflurano actúa sobre el receptor NMDA de la transmi-
sión nociceptiva aboliendo la transmisión postsináptica del
NMDA y produciendo analgesia. Además de ello reduce la
excitabilidad neuronal a concentraciones muy bajas.
Se comparó sevoflurano con remifentanilo para evaluar la
utilidad clínica de esta reducción de la transmisión nocicepti-
va de la médula espinal mediante la utilización dinámica del
vaporizador y del flujo de gas fresco (FGF) para controlar las
respuestas hemodinámicas al estrés quirúrgico, de la misma
forma que se utiliza un bolo intravenoso (6).
En el estudio se distribuyó de forma aleatoria a 120 pa-
cientes, a los cuáles se iba a realizar una intervención pro-
gramada de cirugía torácica o abdominal, para recibir sevo-
flurano 1% (FGF de 2 l/min) o remifentanilo intravenoso
(0,1 µg/kg/min). Se determinaron la presión arterial media y
la frecuencia cardiaca iniciales, y cualquier aumento de estos
valores en un 15% se consideraba una respuesta hemodiná-
mica positiva. Tras ello se administraba el fármaco asignado
en forma de bolo (sevoflurano 8% FGF de 6 l/min o remifen-
tanilo intravenoso 1 µg/kg/min) hasta conseguir una estabili-
zación hemodinámica durante un minuto, y en caso de no
haber resultado eficaz tras 5 minutos se administrará un bo-
lo del fármaco del otro grupo (necesidad de rescate). Si des-
pués de administrar un bolo los valores de la presión arterial
media y la frecuencia cardiaca disminuían en más de un 15%
con relación a los iniciales, se consideraba que el fármaco
había presentado un efecto excesivo.
Los resultados del estudio señalaron que aunque con re-
mifentanilo se obtenía una buena respuesta analgésica, se-
voflurano era superior en seguridad y eficacia, con una ne-
cesidad de rescate del 4,81% frente a un 17,8% y un efecto
excesivo en un 12,04% de ocasiones frente a un 26,7%. Así
pues, se demostró que sevoflurano no sólo poseía un efecto
hemodinámico sino que permitía controlar la respuesta he-
modinámica al estrés causado por la cirugía mediante una
acción analgésica en la médula espinal.
Asimismo, quiso observarse si este efecto de sevoflurano
sobre la hemodinámica vascular se extendía también al con-
trol de la respuesta inflamatoria endocrina y adrenérgica a la
agresión quirúrgica. Por ello se realizó un nuevo estudio que
valorara el control de la respuesta endocrina, inflamatoria y
adrenérgica del paciente a la agresión quirúrgica en cirugía
torácica (toracotomía convencional para resección pulmonar
por neoplasia) con dos técnicas anestésicas habituales, una
basada en sevoflurano y otra en remifentanilo.
Para el inicio de la anestesia se utilizaba sevoflurano 8%
(FGF de 6 l/min) mediante bolo inhalatorio o remifentanilo
1 µg/kg/min mediante bolo intravenoso. Para el manteni- Figura 4
miento se empleó sevoflurano 2% + bolos o remifentanilo
0,25 µg/kg/min + bolos.
Para determinar la respuesta del paciente a la agresión
quirúrgica se tomaron ocho analíticas (preoperatoria, postin-
tubación, tras la primera respuesta hemodinámica, antes del
tratamiento con sevoflurano o remifentanilo, a los 10 minutos
tras controlar la respuesta, tras la extubación, a las 6 horas de
la cirugía y a las 24 horas de la cirugía). No se observaron di-
ferencias significativas para ambos fármacos con relación a
los valores de los marcadores de inflamación más importan-
tes, como las interleucinas, especialmente IL-6, cuyos valores
elevados están relacionados con un aumento de la morbili-
dad postoperatoria, y los valores del factor de necrosis tu-
moral alfa (TNF-alfa) (7) (Fig. 4).
También se realizó un estudio midiendo los reflejos espi- Comparación de remifentanilo con sevoflurano sobre
los marcadores de inflación más importantes.
nales, en especial la onda F (excitabilidad de la motoneurona)
y el reflejo H (reflejo medular nociceptivo) en el paciente anes-
tesiado, y se observó que la supresión de la onda F o de ex-
citabilidad de la motoneurona, así como la disminución im- gresivamente las dosis de sevoflurano (0,6%, 2% y 4%) y pro-
portante del reflejo H o reflejo medular nociceptivo, se corre- pofol (1 µg/ml, 2 µg/ml, 4 µg/ml). Los resultados preliminares
laciona con la inmovilidad quirúrgica cuando se administra un de este estudio han demostrado que, a diferencia de propo-
anestésico inhalatorio. Se comparó el efecto inhibitorio sobre fol, sevoflurano suprime totalmente la onda F o de excitabili-
la onda F a diferentes grados de hipnosis, aumentando pro- dad de la motoneurona a las dosis utilizadas en la clínica.

“Sevoflurano inhibe la transmisión nociceptiva

en la médula espinal de forma similar a los opiáceos,
y en la clínica suprime la actividad motoneuronal
y los reflejos nociceptivos en comparación con propofol.
Asimismo, afecta la excitabilidad neuronal a concentraciones
muy bajas y, en comparación con remifentanilo,
controla mejor la respuesta hemodinámica
y mantiene la misma respuesta inflamatoria”.

Optimización de la utilización de sevoflurano:

administración, farmacoeconomía, seguridad y toxicidad
M.M.R.F. Struys

+ on el fin de lograr un buen control en el paciente

anestesiado con anestésicos inhalatorios se busca
una optimización farmacoeconómica y de la cali-
dad anestésica. Para esta última resultará muy importante la
administración en bolo para aumentar o disminuir rápida-
mente la concentración de sevoflurano al final de la espira-
ción (end-tidal), así como el equilibrio entre hipnóticos y
analgésicos para prevenir oscilaciones en la estabilidad hip-
nótica y autonómica. Para ello se ha de variar entre un flujo
bajo y alto de anestésico, lo cual desde una perspectiva far-
macoeconómica se conseguirá mediante un suministro de
bajo flujo y cuantitativo del agente anestésico, siempre ga-
rantizando la seguridad de los pacientes.
En la implantación clínica del bolo inhalatorio existen
unos parámetros muy importantes de los cuales dependerá
la tasa de aumento del agente anestésico inhalatorio. El pri-

4
Figura 5
Diferencias en los parámetros farmacocinéticos y el tiempo hasta alcanzar la concentración del anestésico deseada
según el flujo de gas fresco y la concentración del vaporizador.
mero de ellos será la colocación de la fuente del anestésico
inhalatorio, es decir, dentro o fuera del circuito respiratorio.
En general, el vaporizador se encontrará fuera del cir-
cuito respiratorio, lo que puede cambiar al transformar los
vaporizadores en jeringas que inyecten el anestésico en for-
ma líquida directamente durante el intervalo inspiratorio del
circuito respiratorio.
Si el vaporizador se encuentra fuera del circuito respira-
torio será necesario un buen control del flujo gaseoso.
Asimismo, las propiedades farmacológicas del anestésico
inhalatorio resultarán muy importantes. Por ello, cuando se
utiliza un vaporizador localizado fuera del circuito respirato-
rio será muy distinto si se emplea un flujo alto o bajo o los
parámetros a usar. Por ejemplo si el valor del flujo de gas
fresco (FGF) es de 1 l/min y el vaporizador está fijado a una
concentración del 2% (A) s e tardará demasiado tiempo en
conseguir una concentración de sevoflurano al 2%. Si se
aumenta el FGF hasta 6 l/min (B), el incremento de la con-
centración de sevoflurano será más rápido, pero no lo sufi-
ciente (Fig. 5). Por lo tanto se deberá aumentar el FGF has-
ta 6 l/min y fijar el vaporizador a una concentración del 8%,
abrirlo y cerrarlo, y con ello se pueden observar farmacoci-
néticamente, con el vaporizador durante 30 segundos a una
concentración de anestésico del 8% y un FGF de 6l/min,
unas concentraciones inspiratoria y end-tidal del fármaco al
2% de una forma muy rápida.
5
Con el bolo inhalatorio y una forma óptima de suminis-
tro puede alcanzarse la concentración deseada rápidamen-
te. Sin embargo deben utilizarse los fármacos adecuados
junto con la tecnología apropiada: un FGF alto, el bolo de
sevoflurano y una ventilación adecuada. Si usamos un FGF
bajo (2 l/min) y después lo aumentamos hasta 9 l/min junto
con una concentración del vaporizador al 8%, la concentra-
ción inspiratoria del fármaco alcanzará valores tóxicos (8%),
pero no la concentración end-tidal, que tardará mucho más
en subir y no llegará hasta estos valores, por lo que es re-
lativamente seguro (Fig. 6). De alguna forma es similar a
cuando se lleva a cabo un control de la infusión del anesté-
sico administrado por vía intravenosa, pero en este caso se
utiliza la vía inhalatoria. Al igual que puede determinarse la
concentración plasmática del fármaco se puede observar
en el monitor el valor de la concentración end-tidal, por lo
que deberá utilizarse este parámetro. Sin embargo, lo que
no puede establecerse es la concentración en el lugar de
acción, es decir, en el cerebro, pero sabemos que está rela-
cionada con los títulos plasmáticos por la constante ke0 o
constante de eliminación del fármaco desde el comparti-
miento efecto, que nos permitirá conocer los valores esti-
mados del fármaco en el ámbito cerebral. De esta forma, el
retraso que se observa entre la administración y el inicio de
los efectos clínicos del fármaco estará regulado por la cons-
Figura 6
Bolo inhalatorio de sevoflurano.
tante ke0, una constante de tiempo, de forma que cuanto
mayor sea su valor más rápidamente entrará y abandonará
el fármaco el compartimiento del efecto. La ke0 para isoflu-
rano y sevoflurano es de 0,29+/-0,04 min(-1).
El t1/2 ke0 será el tiempo necesario para que la concentra-
ción en el receptor sea del 50% de la plasmática una vez al-
canzado el estado estacionario, es decir, el tiempo de equili-
brio entre plasma y cerebro, que representará el desfase tem-
poral entre la concentración plasmática y el efecto observado.
El t1/2 ke0 para isoflurano y sevoflurano es de 2,4 min.
Utilizando un vaporizador a una concentración de anesté-
sico del 5%, la concentración inspiratoria del fármaco au-
menta de forma rápida y la end-tidal más lentamente. Para
optimizar este proceso podríamos inyectarlo en forma líqui-
da durante el intervalo inspiratorio. Ello se probó de forma
experimental inyectando 1,5 ml de isoflurano en forma líqui-
da en el intervalo inspiratorio y se observó que la concentra-
ción deseada se alcanzaba mucho más rápidamente.
Hoy día disponemos de un sistema capaz de controlar la
inyección líquida de anestésico y próximamente se implanta-
rá otro revolucionario: el sistema de ventilación Zeus(R).
Mediante éste se inyecta directamente el anestésico con un
nuevo inyector-vaporizador en cuyo interior se encuentra
una bomba de inyección a alta presión. Ésta, que es la mis-
ma que utilizan los automóviles para inyectar la gasolina, in-
troduce el líquido anestésico en una cámara de calor y con-
sigue su administración en forma de bolo inhalatorio que
puede ser controlado, en un circuito cerrado, por un ordena-
dor de forma óptima.
En este sistema resultarán muy importantes las propieda-
des farmacológicas del anestésico inhalatorio, destacando la
mucha menor solubilidad de los nuevos anestésicos, como
sevoflurano, debida a su coeficiente de partición sangre/gas,
respecto a otros más antiguos, como isoflurano. La diferen-
cia en el suministro entre las fracciónes alveolar y arterial
puede utilizarse para definir el control del grado de anestesia
6
obtenido con un anestésico inhalatorio durante el manteni-
miento de la anestesia. Cuanto más cercano a 1 sea el co-
ciente entre la fracción alveolar y la arterial más preciso será
el control (8). Este cociente para sevoflurano es de 1,2. Así
pues, tras 30 minutos de anestesia la capacidad de control
sobre sevoflurano es muy próxima a 1 y mucho mayor que
la que se alcanza con isoflurano.
Otro aspecto a tener en cuenta es la optimización farma-
coeconómica, donde es muy importante el flujo de gas fres-
co. Los nuevos sistemas descritos que permiten un aporte
cuantitativo del flujo anestésico están diseñados para ello.
En un estudio comparativo de los costes utilizando pro-
pofol o sevoflurano en el mantenimiento de la anestesia, de-
terminada por el índice biespectral (el cual ha demostrado
ser una medida cuantitativa del estado hipnótico), en pacien-
tes sometidas a una intervención laparoscópica ginecológica
(9), se utilizaron 7,55 ± 1,75 mg/kg/h de propofol y 0,20 ±
0,09 ml/kg/h de sevoflurano y se alcanzaron unos parámetros
similares. Sin embargo, el coste de la anestesia fue práctica-
mente el doble con propofol (25,14 ± 10,69 euros) que con
sevoflurano (12,80 ± 2,67 euros). Si además se calcula la
pérdida de fármaco, debiéndose tirar el líquido sobrante, la
diferencia en el coste es aún mayor, ya que con un anestési-
co inhalatorio la pérdida es mucho menor al no perderse el
anestésico vaporizado.
Así pues, utilizar un flujo de gas fresco relativamente ba-
jo será más económico, pero ¿resulta también seguro? ¿No
existen problemas con los productos tóxicos que resultan de
la degradación del anestésico? Tras diversos estudios reali-
zados tanto in vivo como in vitro (10-13) puedo asegurarles
que sevoflurano utilizado a un flujo relativamente bajo resul-
ta seguro.
Cuando se utiliza un modelo in vitro, la llamada bomba de
“pulmón vivo”, incluso en un circuito cerrado, se ha obser-
vado que depositando una cierta cantidad de CO2, si se utili-
za la cal sodada adecuada, la formación del componente A
(tóxico) ya no es un problema con sevoflurano. Si no existe
sodio ni potasio en la cal sodada no habrá componente A
(éter de fluorometil-2,2-difluoro-1-trifluorometil-vinilo) y la
utilización de sevoflurano en un flujo relativamente bajo re-
sultará segura.
En una evaluación de los efectos de sevoflurano a bajo
flujo e isoflurano sobre la función renal mediante marcadores
sensibles de toxicidad tubular, no se encontró ninguna co-
rrelación entre la exposición al componente A y los marca-
dores sensibles de toxicidad tubular (14). Por lo tanto, se con-
cluyó que no existen diferencias significativas en los efectos
renales entre sevoflurano e isoflurano.
No se han observado signos de disfunción o toxicidad re-
nal a causa de una exposición prolongada a sevoflurano.
Sevoflurano presenta diferencias metabólicas importantes
frente a metoxiflurano: metabolismo renal mínimo; elimina-
ción más rápida; y menor duración del aumento de las con-
centraciones de fluoruro, que a concentraciones altas puede
ser muy tóxico, sobre todo en forma de fluoruro cálcico.
 En un estudio que evaluaba la toxicidad potencial de la
anestesia con sevoflurano frente a desflurano en volunta-
rios, se observaron elevaciones transitorias en la excreción
urinaria de albúmina, glucosa y la enzima alanina amino-
transferasa, indicando una posible toxicidad hepática leve
transitoria debida al componente A de la degradación de
sevoflurano (15). Sin embargo, el problema es que en este
estudio no se utilizó la cal sodada adecuada. Ebert y cols.
(16) repitieron independientemente el estudio utilizando la
cal sodada correcta y observaron que una concentración al-
ta (3%) de sevoflurano administrada durante un tiempo pro-
longado (8 horas) a voluntarios mediante un flujo de gas
“El control óptimo de sevoflurano resulta posible
gracias a la utilización de la nueva tecnología junto con la técnica
del bolo inhalatorio, sin causar efectos secundarios hemodinámicos.
Asimismo, se puede llevar a cabo una optimización
farmacoeconómica gracias a las técnicas que utilizan un flujo
relativamente bajo. Esta técnica ha demostrado ser segura
y no se asocia con nefrotoxicidad a causa de la generación
de fluoruro, al ser el metabolismo y la farmacocinética de
sevoflurano distintos de los de metoxiflurano. No se han observado
efectos clínicamente significativos en la función renal
utilizando un flujo ≤1 l/min”.
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mation in a computer-controlled closed-circuit anesthetic apparatus.
7
fresco bajo (2 l/min) no resultaba en cambios clínicamente
significativos en los marcadores bioquímicos de disfunción
hepática o renal.
En un nuevo estudio diseñado para observar si existía
una toxicidad hepática o renal cuando se generaban con-
centraciones altas de componente A (flujo de gas fresco mí-
nimo, <1 l/min), utilizando la cal sodada adecuada, estos
autores observaron que tanto los marcadores convenciona-
les como los experimentales de la función o alteración renal
no variaban de forma significativa tras la administración de
sevoflurano a pesar de la elevada generación de compo-
nente A (17).
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Nº ISIS 3302325