PREFORMULACIÓN

DE
MEDICAMENTOS

Dra. Mireia Oliva i Herrera

ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

ensayos realizados sobre un principio activo

concepción y desarrollo de una nueva

preparación farmacéutica

primer paso en el desarrollo racional de una

forma farmacéutica para un principio activo
2
Se define como la investigación de las propiedades

físicoquímicas y biofarmacéuticas de un principio

activo sólo o cuando se combina con excipientes,

con el objetivo de generar información útil para la

formulación en el desarrollo de una forma de

dosificación estable y biodisponible.

biodisponible

3
 PREFORMULACIÓN

BASES CARACTERÍSTICAS
BIOFARMACÉUTICAS FISICOQUÍMICAS

PARÁMETROS
DE
FORMULACIÓN
4
 PRINCIPIO ACTIVO
CONDICIONES
sólo y con excipientes DE ESTABILIDAD

PREFORMULACIÓN

CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS FORMA FARMACÉUTICA
estable y biodisponible
5
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE
LIBERACIÓN INMEDIATA

Preparados en fase líquida homogénea

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida y semi sólida

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE
LIBERACIÓN MODIFICADA

Preparados en fase sólida heterogénea

Preparados en fase fluida

6
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

1.- Características del principio activo

2.- Características de la forma de dosificación

3.- Ensayos de compatibilidad

4.- Ensayos de estabilidad

5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción

6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos

7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento

8.- Salud y prevención de accidentes

7
 PROPIEDADES DEL FÁRMACO

VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS

PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS

8
 DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO

Recopilación de datos útiles para

el desarrollo de medicamentos

Datos
Parámetros Morfología
estructurales
analíticos

Datos de Estabilidad
pureza
9
 SÍNTESIS DEL FÁRMACO

SCREENING BIOLÓGICO

INICIO DE LA ETAPA
DE PREFORMULACIÓN

Datos Dosis Cantidad Datos

fisicoquímicos aproximada de fármaco de estabilidad
disponibles prevista disponible disponibles

10
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

COLOR OLOR

EFECTO
SABOR
IRRITANTE

TEXTURA CONSISTENCIA

11
 Terminología para describir los
caracteres organolépticos de los fármacos

Color Olor Sabor

Blanco Fuerte Ácido
Casi blanco Sulfuroso Amargo
Amarillo cremoso Afrutado Suave
Marrón claro Aromático Intenso
Brillante Inodoro Dulce
Insípido

12
GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO

Ajustar Incidencia
impurezas impurezas en la
(<2%) estabilidad

Cuantificación
Coloración por
impurezas
impurezas
(HPLC)

13
 Impurezas estructuralmente relacionadas,
presentes en algunos medicamentos

Fármaco Impureza relacionada

Histamina Histidina
Kanamicina Kanamicina B
Isoniacida Hidrazina
Nafazolina Naftilacetilendiamina
Ampicilina Dimetilanilina
Neomicina Neomina, Neomicina C
Clotrimazol Imidazol, difenilmetanol
Tomado de ISBN 84-79-89-010-X 14
15
TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE

Distribución
Morfología
de tamaños

Superficie Porosidad y
específica rugosidad
16
Diámetro Superficie
promedio específica EJEMPLOS
(μm) (m2/g)
1000 0.006 Polvos gruesos
100 0.06 Polvos finos
40 0.15 Polvos impalpables
10 0.6
5 1.2 Polvos micronizados
1 6 (límite industrial)
0.5 12
0.1 60 Humo de tabaco
0.02 300 Sílice coloidal
17
 DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aumento Superficie Específica

Aumento de la velocidad de disolución

NOYES-WHITNEY

dQ/dt=k·S·(CS-C)
18
NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA

mg/ml

240
micronizada

180

120 pulverizada

60

0
0 2 4 6 8 horas
19
 NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO

μg/ml

67 μm
8

6
640 μm

0
0 12 24 36 48 60 horas
20
 DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aumento Superficie Específica

Mayor exposición a la oxidación

(menor estabilidad)

21
DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Tamaños muy pequeños

Aumento de interacciones
electroestáticas
(agregación)
22
DISMINUCIÓN DIÁMETRO

Aporte de energía

Posibilidad de
transformaciones polimórficas

23
Determinación del tamaño de partícula

Microscopía y
Tamizado análisis de Sedimentación
imágen

Espectroscopía Espectroscopía
“Coulter
de difracción de correlación
counter”
laser fotónica

Perfilometría Microscopía de Microtomografía

interferométrica fuerzas de rayos X

24
 DENSIDAD DE SÓLIDOS

masa media por unidad de volumen

se expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)
(S.I. kilogramo por metro cúbico )

depende de la ordenación molecular

varía con la estructura cristalina

y el grado de cristalinidad.
25
 FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD

densidad del cristal, sólo incluye la fracción sólida del

material con exclusión de poros intra e inter granulares
densidad verdadera

densidad de la partícula, que también incluye el volumen

correspondiente a los poros intraparticulares

densidad del producto a granel, que incluye el volumen

vacío interparticular existente en el conjunto del polvo;
densidad aparente
26
 DENSIDAD DEL CRISTAL

masa media por unidad de volumen, excluyendo todo

volumen vacío que no forme parte del entramado molecular

Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tanto

debe ser independiente del método de determinación

Densidad del cristal calculada: se determina a partir de

datos cristalográficos de celda unidad

Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumen

obtenida después de medir la masa y el volumen de un
monocristal
27
 DENSIDAD DE LA PARTÍCULA

La densidad de la partícula considera la densidad del

cristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/o
cerrados).
Por tanto, depende del valor del volumen determinado que
a su vez depende del método de medida.

Poro intergranular
Poro intragranular

28
VOLUMEN APARENTE

Volúmenes aparentes antes

y después de sedimentar

Capacidad de sedimentación
Densidades aparentes de
sólidos divididos

29
CAPACIDAD DE FLUJO

Capacidad
de los sólidos divididos
para fluir verticalmente

30
 Farmacopea Europea

„ Índice de compresibilidad o de Carr

„ Índice de Hausner,
„ Velocidad de flujo
„ Ángulo de reposo
„ Célula de corte o cizalla

31
32
33
 Clasificación de las propiedades de flujo en
función de los valores de compresibilidad e
índice de Hausner

(Índice de Carr)

34
 ÁNGULO DE REPOSO

Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectos

para cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación
con la cohesión entre las partículas.

Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos

con ángulos de reposo superiores a 50° son malas,
mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25°
corresponden a propiedades de flujo muy buenas.

35
Aptitud al deslizamiento Ángulo de reposo
(grados)

Excelente 25-30

Buena 31-35

Bastante buena 36-40

Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45

Mediocre (precisa agitación o vibración) 46-55

Muy mediocre 56-65

Extremadamente mediocre > 66

36
 SOLUBILIDAD

La velocidad de disolución de los fármacos en los

fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad y
magnitud de su absorción.

La solubilidad tendrá influencia en la absorción,

fundamentalmente en los fármacos relativamente
insolubles.

37
 Sin problemas de
Solubilidad
absorción relacionados con
superior al 1%
la solubilidad

Solubilidad La solubilidad es un factor

inferior al 0,3% limitante de la absorción

La formulación determina
Solubilidad si la solubilidad es o no
entre 0,3% y 1% factor limitante de la
absorción
38
Terminología utilizada en la Farmacopea Española
para describir la solubilidad de una sustancia

39
 Tres etapas en la solución de un soluto

Extracción de una molécula de

soluto de la fase sólida
1
- La ruptura de los enlaces
soluto-soluto requiere enrgía

Creación de una cavidad en la

fase solvente
2 - La ruptura de los enlaces
solvente-solvente requiere enrgía

Inserción del soluto en la cavidad

de la fase solvente
3
- La formación de enlaces
soluto-solvente libera enrgía

El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3,

determina el equilibrio
40
41
DISOLUCIÓN

La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puede

representarse mediante el esquema:

FÁRMACO SÓLIDO

Kd
Ø
FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Ka
Ø
FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA

kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución y

de absorción respectivamente

42
 Si la disolución es el mas lento de los dos procesos
(kd « ka),
la absorción estará limitada por la velocidad de disolución

Como la disolución precede a la absorción

cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá
influencia en la absorción

43
Investigar el comportamiento frente a la disolución de
los nuevos fármacos, especialmente los que presenten
una solubilidad moderada o baja.

Conocer las velocidades de disolución de diferentes

formas químicas (sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i
físicas (polimorfos, solvatos...) del fármaco para
seleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.

44
La velocidad de disolución puede ser
modificada mediante procedimientos de tipo
físico.

La velocidad de permeación de un fármaco

depende fundamentalmente de su
solubilidad relativa en agua y en lípidos así
como de la carga iónica de las moléculas en
disolución.

45
Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral,
hasta que alcanza la circulación sistémica.
46
Coeficiente de partición
Las membranas biológicas tienen, en general, un carácter
fuertemente lipófilo.
La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factor
importante en la determinación de su absorción potencial.

Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa en

lípidos mediante la determinación de la distribución del
fármaco entre agua y un disolvente orgánico no miscible
como cloroformo, éter, miristato de isopropilo,
tetracloruro de carbono y n-octanol .

47
 Constante de ionización

La necesidad de cierta lipofilia en la

molécula implica que la forma ionizada de los
principios activos no podrá ser absorbida
por difusión pasiva a través de la membrana

La proporción de forma no ionizada será

función del pH del medio.
48
Distribución de un ácido débil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7
separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.

pH 7 pH 5

Fármaco Fármaco
no ionizado no ionizado
(10) (10)

Fármaco Fármaco
ionizado ionizado
(100) (1)

Fármaco Fármaco
total total
(110) (11)
49
 Influencia del pH:
La aplicación de la ecuación de Henderson-
Hasselbach, permite determinar la solubilidad de
cada soluto en agua a un pH determinado, siempre
que se conozca el pKa y la solubilidad de las
especies no ionizadas.
Para ácidos débiles
pH-pKa = log [A-] / [AH]
Para bases débiles
pH-pKa = log [BOH] / [B+]

50
Para los solutos anfóteros, el punto
isoeléctrico es aquel pH en que se
produce la mínima solubilidad.
El pH de óptima solubilidad no siempre
coincide con el pH de máxima
estabilidad.

51
FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS

Fracción molar
aproximada, de Solubilidad aproximada en
pH - pKa
fármacos, en forma H2O
ionizada

< -2 < 0,0099 INSOLUBLE

-1 0,09 INSOLUBLE

SOLUBLE A CONCENT.
0 0,5
BAJAS
SOLUBLE A CONCENT.
1 O,91
MEDIAS

>2 0,99 SOLUBLE

52
FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS
Fracción molar
aproximada, de Solubilidad aproximada en
pH - pKa
fármacos, en forma H2O
ionizada

< -2 > 0,99 SOLUBLE

SOLUBLE A CONENT.
-1 0,91
MEDIA
SOLUBLE A CONCENT.
0 0,5
BAJAS

1 0,99 INSOLUBLE

>2 < 0,0099 INSOLUBLE

53
Ácidos débiles Están principalmente en
pKa > 2,5 forma no ionizada
Absorción rápida

Nivel gástrico
Bases débiles Forma ionizada
pKa < 11,5 Poco absorbidas a nivel
gástrico

Ácidos Apenas están ionizados

menos débiles Se absorben de forma
pKa < 2,5 notable
55
„ A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugerament
básic (7-8) del medi, afavoreix l'absorció
de les bases febles disminuint la dels ácids
febles. Una proporció més gran de les
primeres está sota forma no ionitzada.
„ De totes maneres, l'absorció dels ácids
febles en els que el pka és superior a 3 és
encara prou significatiu a aquest nivell.
Aixó és a causa de la gran superfície de
l'epiteli de la mucosa intestinal.

56
„ Per permetre fácilment els cálculs recordem que:
„ Per a un ácid feble:
„ Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka
„ Per a una base feble:
„ Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb

„ Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases,

considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted):
„ pKa d'una base = 14 – pKb

„ Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tant

absorbibles són donades per les equacions següents:

„ Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa)

„ Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
57
„ Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5.
„ Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no
ionitzada és de:
„ 1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1
„ El principi actiu está llavors prácticament en la
seva totalitat en forma no ionitzada i és molt
absorbible.
„ Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no
ionitzada és de:
„ 1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001

58
„ La fracció directament absorbible és baixa, peró
no hem d'oblidar que la superfície d'absorció és
considerablement més gran en el medi intestinal
que en el medi gástric.
„ Les fraccions no ionitzades de tots els principis
actius no seran susceptibles de ser absorbits amb
la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá de
la liposolubilitat de la fracció no ionitzada que
será el factor preponderant.
„ Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateix
pKa tenen absorcions d'intensitat variable en
funció de la seva liposolubilitat.
59
„ Permeación a través de membranas biológicas
„ Debe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las
membranas y para ello se utilizan diversos métodos,
entre los que se encuentra el de Doluisio.
„ Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y se
conecta a dos jeringas.
„ Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestras
a tiempos programados.
„ Se trata de evaluar la concentración de fármaco que
desaparece del lumen i no se degrada en él.
„ Esta concentración debe suponerse que se absorbe.
„ Se construye una gráfica en función del tiempo y se
calcula la constante de absorción (Ka).
60
 NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA

μg/ml

amorfa
40

30 sal sódica

20
cristalina
10

0
0 1 2 3 4 5 horas
61
 SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS

mg
Forma I
240

Forma II

160
Forma III

80
Forma IV

Fig 8 Domenech

0
0 2 4 6 8 10 minutos
62
 POLIMORFISMO CRISTALINO

ESTRUCTURA MOLECULAR

Solidificación/Cristalización/Precipitación

FASE SÓLIDA

Fase cristalina I Fase cristalina N Fase Amorfa

63
 FASES POLIMÓRFICAS

∆Hi
FASE i

Barreras de potencial

ESTRUCTURAS
ESTRUCTURAS
METAESTABLES
METAESTABLES

∆Hn
FASE n

ESTRUCTURA
Fase Estable
ESTABLE
64
Identificación de fases polimórficas

65
Las señales correspondientes al grupo cetona en una
muestra de cortisona, indican que se trata de una
mezcla de dos formas polimórficas

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
66
En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras
pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional de
muestras conteniendo un 2% de principio activo

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
67
Difractómetro de RX de monocristal

68
Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In
cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction
occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one
such hydrogen bond occurs.

nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
69
Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina

www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html
70
ESTABILIDAD
Estabilidad en estado sólido
Estabilidad en solución

La estabilidad se refiere tanto a la

estabilidad física como a la estabilidad
química.
Los estudios de estabilidad que deben
planificarse son los siguientes:
71
Estabilidad a temperatura elevada

Estabilidad en condiciones de
humedad elevada

Estabilidad frente a
las radiaciones luminosas

Estabilidad frente a
la oxidación

72
„ Estudis a temperatura elevada: generalment les
temperatures a què es duen a terme aquests
assajos són entre 30 i 60ºC.
„ Les mostres emmagatzemades a temperatures
altes han de ser controlades en quan a canvis
físics o químics en intervals freqüents i els
possibles canvis han de comparar-se enfront d'un
control apropiat, generalment mostres
mantingudes a 5º ó -20ºC.
„ En cas d'apreciar-se algun canvi substancial,
s'examinen les mostres mantingudes a
temperatures més baixes.
„ Si no s'observen canvis després de 30 dies a
60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.
73
„ Estabilitat en condicions d'humitat elevada:
En presència d'humitat, molts fàrmacs
s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o
s'oxiden.
„ Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant
el fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat
relativa.
„ Es poden aconseguir humitats relatives
controlades emprant dessecadors de laboratori
contenint solucions saturades de distintes sals.
Els dessecadors tancats són col·locats en una
zona on la temperatura sigui constant.
74
„ Estabilitat enfront de la llum: molts productes
perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la
llum.
„ Normalment l'extensió de la degradació és petita i
limitada a la superfície exposada a la llum. No
obstant això, això presenta un problema estètic que
ha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi
o bé incorporant un colorant al producte per
emmascarar el canvi de color.
„ L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre
400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2
setmanes, és adequat per tenir una idea sobre la
seva fotosensibilitat.
75
„Estabilitat enfront de l'oxidació: La
sensibilitat de cada nou fàrmac enfront
de l'oxigen atmosfèric ha de ser
avaluada per establir si el producte final
ha de ser envasament en condicions
d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar
algun antioxidant a la formulació.
„ Generalment s'empra aire amb un 40%
d'oxigen per dur a terme aquests
estudis.
76
Compatibilidad de excipientes

Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el

fármaco y los excipientes seleccionados.

Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1

77
 ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE

Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una forma

farmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista
de sus compatibilidades físico-químicas.

Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes más

comunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estas
mezclas bajo condiciones aceleradas.

Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las más

corrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencial
de barrido (DSC).

78
 Técnicas cromatográficas

Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas

-Mezclas binarias.
-Diseños factoriales centrados.
-Diseños factoriales de Plackett y Burmann.

Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos son

variadas:
-La evidencia de degradación es inequívoca.
-Las manchas o picos correspondientes a productos de
degradación pueden ser aislados para una posible
identificación.
-La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos
79
 Técnicas por DSC

Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.

Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) o

el análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos y
de mezclas principio activo-excipiente.

Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoría

funcional del excipiente:
- Diluyentes: 1:5
- Aglutinantes o disgregantes: 3:1
- Lubricantes: 5:1
- Colorantes: 10:1

80
Se elaboran los siguientes termogramas:

- Principio activo y componentes individualmente.

- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después del

mezclado.

- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a

55 °C.

- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.

- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difieren

los termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a
55°C.

81
Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.

Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el

termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:

- Pérdida de algún pico.

- Presencia de un nuevo pico.
- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.
- Cambios en la forma del pico.
- Cambios en la altura relativa del pico.

82
 EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD
PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS

La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipiente

y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a
unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la
compatibilidad entre los<dos componentes.

COMPOSICION DE LAS MEZCLAS

La composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:
Principio activo, fino 0,.5 g
Excipiente 10,.0 g

83
Mezcla Excipiente
1 Manitol.
2 Lactosa EP-D80.
3 PVP 25.
4 Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K).
5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101).
6 Almidón glicolato sódico (Primojel).
7 Crospovidona (PVP XL).
8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200).
9 Magnesio estearato.
10 Acido esteárico.
11 Talco.
12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68).
13 Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico).
14 Polisorbato 80 (Tween 80).
15 Acido cítrico monohidrato.
16 Trometamol.
17 Polietilenglicol 6000. _
18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603).
19 Gelatina.
20 Dióxido de titanio.
21 Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g
de principio activo).
22 — (2 g de principio activo). 84
ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLAS
Se preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se
mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.
Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10
ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se
tapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como
sigue:

N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones

2 1 a 20 2g 25 °C
2 1 a 20 2g 30 °C
2 1 a 20 2g 40 °C
2 1 a 20 2g 50 °C
4 21 y 22 0,5 g 25 °C
4 21 y 22 0,5 g 30 °C
4 21 y 22 0,5 g 40 °C.
4 21 y 22 0,5 g 50 °C

85
-ANALISIS
Transcurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las
estufas. Se procede a su observación y análisis.
Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente se
realiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el fin
de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles
impurezas y productos de degradación.

RESULTADOS
Los resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla
donde se relacionan con las mezclas.
La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con los
obtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.

86
INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD

mg
3% lauril sulfato sódico
60

50
ssin lubricante
40

30

20 3% estearato magnésico

10 Fig 9 Domenech

0
0 10 20 30 40 50 minutos
87
 SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE

75 16.6% lactosa (p/p)

43.4% lactosa (p/p)

50

78.8% lactosa (p/p)

25

0
0 5 10 15 20 25 minutos
88