HIPERBILIRRUBINEMIAS CONJUGADAS: SÍNDROME DE ROTOR
Y SÍNDROME DE DUBIN-JOHNSON
Jorge Alonso Obeso Martínez
217797956
Universidad de Guadalajara
Centro Universitario de Ciencias de la Salud
RESUMEN
La bilirrubina es un potencial producto tóxico
producido por el catabolismo del grupo hemo
de los eritrocitos, por lo que el cuerpo debe
disponer de ella para su eliminación. La
hiperbilirrubinemia la podemos definir como
una concentración de bilirrubina por encima
de su valor normal 0.0-1.0 mg/dL y la
podemos clasificar aquellas asociadas a
elevación de bilirrubina conjugada y no
conjugada. Los síndromes Dubin-Johnson y
Rotor, son enfermedades raras heredadas de
manera autosómica recesiva, que se
caracterizan por presentar una ictericia
subclínica que normalmente se detectan en
el estudio de otras enfermedades; ambas
tienen un defecto en canales de transporte
de bilirrubina. Clínicamente son
indistinguibles aunque con estudios
especializados como la medición de la
coproporfirina se obtiene un diagnóstico
inmediato.
PALABRAS CLAVE
Hiperbilirrubinemia conjugada, Síndrome de
Rotor, Síndrome de Dubin-Johnson,
Bilirrubina, Coproporfirina.
ABSTRACT
Bilirubin is a potential toxic product produced
by the catabolism of the heme group of
erythrocytes, so the body must dispose of it
for its elimination. Hyperbilirubinemia can be
defined as a concentration of bilirubin above
its normal value of 0.0-1.0 mg / dL. and can
be classified in those associated with an
elevation of conjugated bilirubin and
unconjugated bilirubin. The Dubin-Johnson
and Rotor syndromes are rare diseases
inherited in an autosomal recessive manner,
which are characterized by presenting a
subclinical jaundice that is normally detected
in the study of other diseases. Both have a
defect in bilirubin transport channels.
Clinically they are indistinguishable although
with specialized studies such as the
measurement of coproporphyrin, that is a test
that diagnoses immediately.
KEY WORDS
Conjugated hyperbilirubinemia, Rotor
Syndrome, Dubin-Johnson Syndrome,
Bilirubin, Coproporphyrin.
INTRODUCCIÓN
La hiperbilirrubinemia la podemos definir
como una concentración de bilirrubina por
encima de su valor normal 0.0-1.0 mg/dL [3],
la hiperbilirrubinemia la podemos clasificar en
aquellas que resultan a una elevación de
bilirrubina conjugada y bilirrubina no
conjugada. La hiperbilirrubinemia conjugada
se da en condiciones adquiridas (hepatitis
viral, obstrucción biliar) y en condiciones
hereditarias (síndrome de Dubin-Johnson y
síndrome de Rotor) (Ver tabla 1). En este
artículo de revisión se van a discutir estos
tipos de desórdenes que generan
hiperbilirrubinemia conjugada. [2] [20]
Los síndromes “Dubin-Johnson y de Rotor”
son causantes de hiperbilirrubinemia
conjugada sin colestasis, por lo cual no
generan síntomas ni secuelas distintos a la
ictericia. [5] La ictericia es la coloración
amarillenta de la piel, escleras y mucosas por
aumento de la bilirrubina y su acumulación
en los tejidos corporales, esta es
clínicamente apreciable cuando la bilirrubina
 sérica es superior a 2 mg/dL en niños o presencia de una sustancia intracelular
mayor a 5 mg/dL en neonatos. [9] semejante a la melanina, conservando el
resto de su histología normal (Ver imagen 3).
Debido a las características clínicas similares Se trata de un trastorno provocado por la
entre Dubin-Johnson y de Rotor, se le había mutación del gen ABCC2, que codifica para
considerado al Rotor como una variante del el transportador canalicular MRP2. [5] [12]
Dubin-Johnson. Estudios recientes en [13]
excreción urinaria de coproporfirina y el
transporte hepático del colorante Síndrome de Rotor: Este es un trastorno
sulfobromoftaleina (BSP), han demostrado poco frecuente relativamente benigno,
que estos dos son entidades heredado de manera autosómica recesiva.
fisiopatológicamente diferentes. [4 [16] Tiene muchos elementos en común con el
síndrome de Dubin-Johnson, con la
Síndrome de Dubin-Johnson: es un excepción de que las células del hígado no
trastorno autosómico recesivo que se debe al resultan pigmentadas. Este se debe a una
compromiso de la excreción de glucorónidos mutación inactivadora o a una deleción de
de bilirrubina (véase abajo). Suele ambos genes: SLCO1B1 y SLCO1B3, que
diagnosticarse mediante biopsia hepática, codifican para las proteínas recaptadoras de
donde se observa un hígado con bilirrubina OATP1B1 y OATP1B3 (organic
pigmentación profunda como resultado de la anion transport protein). [2] [5] [10] [11]
Defecto Edad de Tipo y grado de Estudios de Biopsia
Síndrome Herencia Tratamiento Pronóstico
molecular ocurrencia hiperbilirrubinemia orina hepática
Defecto en la - ¿GST? ¿? Neonatal. No conjugada. Normal (75% Normal. Fototerapia en el Bueno.
captación ¿OATP1B1/3? Baja a moderada. coproporfirina periodo de recién
III). nacido.

Defecto en la Síndrome de UGT1A1 Autosómico Adultez temprana, y en No conjugada. Normal. Normal. No se recomienda; Bueno.
conjugación. Gilbert. recesivo. los neonatos si hay Baja a moderada. solo la fototerapia si
defecto hemolítico se presenta algún
coexistente. estado hemolítico.
CN tipo I. UGT1A1 Autosómico Neonatal. No conjugada. Normal. Normal. Fototerapia. Malo.
recesivo. Severa. Trasplante.
CN tipo II. UGT1A1 Autosómico Neonatal. No conjugada. Normal. Normal. Fototerapia en Bueno si se da
recesivo. Moderada a severa. periodo de recién tratamiento.
nacido.
Lucey- Transferencia - Neonatal. No conjugada. Normal. Normal. Fototerapia. Bueno si se da
Discroll vía placenta Moderada a severa. tratamiento.
del inhibidor
de UGT1A1.
Ictericia de ¿Polimorfismo - Neonatal. No conjugada. Normal. Normal. No se recomienda. Bueno.
leche del UGT1A1? Baja a moderada.
materna. ¿Transferencia
vía placenta
del inhibidor
de UGT1A1.?
Defecto en la Síndrome de MRP2. Autosómico Adultez temprana y Conjugada. Total normal, Coloración No se recomienda. Bueno.
excreción. Dubin- recesivo. raramente en los Baja a moderada. pero el 80% es oscura por
Johnson. neonatos. coproporfirina I. el depósito
de
pigmento.
Defecto en la Síndrome de OATP1B1/3 Autosómico Desde el nacimiento Conjugada. Incremento de 3 a Normal. Ninguno. Bueno.
recaptación. Rotor. recesivo. hasta la adultez. Baja a moderada. 5 veces (del total)
y el 65% es
coproporfirina I.
CN= Síndrome de Cleiger-Neijar; GST= Glutatión S-Transferasa; OATP= Proteína Transportadora de Aniones Orgánicos.

TABLA 1 Modificada de: Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatric Research.

FISIOLOGÍA DE LA BILIRRUBINA soluble en agua. El grupo hemo consiste en

La bilirrubina es un potencial producto tóxico
producido por el catabolismo del grupo hemo
de los eritrocitos, por lo que el cuerpo debe
disponer de ella para su eliminación. La vía
principal de eliminación de la bilirrubina es a
través de la bilis, para lo cual debe ser
transformada en una molécula que sea
un anillo formado por cuatro pirroles unidos
por un puente de carbono a una molécula de
hierro central. La conversión a la bilirrubina
es llevada a cabo por medio de las enzimas
hemo oxigenasa y Biliverdina reductasa (ver
imagen 1), los principales lugares donde se
encuentran estas enzimas son en las células
 retículo endoteliales del bazo y las células de
Kupffer en el hígado. [1]
IMAGEN 1
Conversión del grupo hemo a biliverdina y luego a bilirrubina.
Modificado de: Bilirubin metabolism. UpToDate.
La bilirrubina no conjugada libre en plasma
se une a las proteínas albumina, de esta
manera evitando su depósito en tejidos extra
hepáticos. Al momento de que el complejo
bilirrubina-albumina llega a los sinusoides
hepáticos éstas se disocian, la bilirrubina
pasa a los hepatocitos y la albumina continúa
su trayecto por el aparato circulatorio, esto
ocurre en los hepatocitos cercanos a la
región peri portal. La bilirrubina entra a los
hepatocitos por difusión facilitada (no ATP
dependiente) por lo que esto no ocurre en
contra del gradiente de concentración. Se
cree que este transporte es mediado por
proteínas “Carrier” las cuales no se han sido
completamente descritas. [1]
Posteriormente la bilirrubina debe pasar por
un proceso llamado conjugación, para
convertir a la bilirrubina de una forma
insoluble en agua (bilirrubina IX alfa-ZZ) a
una forma soluble en agua, debido a que la
forma insoluble no es capaz de ser excretada
con la bilis. Para esto la bilirrubina debe
pasar por un proceso de Glucoronidación, en
el cual se eliminaran los átomos de
hidrogeno de su parte interna. Al entrar la
bilirrubina al hepatocito esta se une a
Glutatión S-Transferasa (GSTs), reduciendo
flujo de la bilirrubina internalizada e
incrementando la captación y transformación
de bilirrubina a glucorónidos de bilirrubina. La
glucoronidación es llevada a cabo por una
familia de enzimas “UGT” (termed uridine
diphosphoglucoronosyltransferase), de las
cuales la más fisiológicamente activa en
cuanto a la bilirrubina es “UGT1A1”, de esta
manera se obtiene la bilirrubina conjugada
(Ver imagen 2). [1]
La bilirrubina conjugada está destinada a ser
eliminada a través de la membrana del
canalículo biliar el hepatocito contra un
gradiente de concentración que supera
1:1000, lo que nos sugiere que este es un
transporte que requiere energía. El canal
especializado en el transporte de bilirrubina
es el MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2).
Otra cosa interesante es que una parte de la
bilirrubina conjugada es secretada de vuelta
a la sangre de los sinusoides por medio de la
hidrólisis de ATP por el transportador MRP3.
Esta bilirrubina que regresó a la luz
sinusoidal debe regresar a los hepatocitos,
esta será mediada por la proteína
transportadora de aniones orgánicos
OATP1B1 y OATP1B3 (organic anion
transporter protein). Esto nos indica que se
reclutan hepatocitos adicionales para
aumentar la red de excreción de bilirrubina
conjugada. (Ver imagen 2). [1]
FISIOPATOLOGÍA
SÍNDROME DUBIN-JOHNSON: es una
alteración caracterizada por color amarillento
de la piel y de la esclerótica, en las personas
afectadas aparece durante la adolescencia o
a comienzos de la edad adulta, aunque en
algunos individuos se ha diagnosticado poco
después del nacimiento. Aunque la ictericia
suele ser el único síntoma, algunas personas
también presentan debilidad, dolor abdominal
superior leve, náuseas y vomito. [6] La
bilirrubina en plasma es menor que 100
umol/L y la fracción de bilirrubina conjugada
es de 50% de la bilirrubina total. [15]
 Es un síndrome autosómico recesivo
causado por la mutación del gen responsable
de la expresión del transportador canalicular
multiespecífico de aniones orgánicos
“cMOAT”, también llamada proteína de
resistencia a múltiples fármacos tipo 2
“MRP2”, también llamado “ABCC2” (ATP-
binding cassette). Esta proteína se encarga
de mediar un transporte dependiente de ATP
de ciertos aniones orgánicos a la membrana
canalicular del hepatocito así como bilirrubina
conjugada. El transportador MRP2 es una
proteína codificada por el gen ABCC2 situado
en el brazo largo del cromosoma 10
(10q24.2). [7] [14] [17] (Ver imagen 4)
IMAGEN 2
Vista esquemática de los transportadores relacionados con el
transporte de la bilirrubina.
(Alb, albumina; BCRP, proteína resistente al cáncer de mama;
BMG, monoglucuronido de bilirrubina; BDG, diglucuronido de
bilirrubina; GST, glutatión-S-transferase; MRP, proteína de
resistencia a múltiples fármacos; OATP, proteína transportadora
de aniones orgánicos; UCB, bilirrubina no conjugada; UGT,
uridina glucuronosil transferasa difosfato).
Fuente: Original.
La hiperbilirrubinemia observada en este
síndrome es resultado de un transporte
defectuoso de glucorónidos de bilirrubina a la
luz canalicular, como este pigmento no es
secretado del hepatocito se almacena en los
lisosomas y causa el característico color
negro en el hígado (Ver imagen 3). [7]
-MRP2: juega un rol importante en la
desintoxicación de muchos fármacos debido
a que transporta un amplio número de
componentes, especialmente conjugados de
la glutanización, glucuronatos y sulfato, los
cuales son conocidos como la fase II de los
productos de biotransformación. Aparte de
los hepatocitos, estas proteínas se localizan
en las células del túbulo proximal en el riñón,
enterocitos y el sincitiotrofoblasto de la
placenta. [7]
La energía derivada del ATP es crucial para
el funcionamiento secretor de las MRP2. Las
mutaciones en los sitios de unión del ATP-
MRP2 representan una gran proporción de
las mutaciones detectadas en el Dubin-
Johnson. [7]
-Mutaciones: Se han identificado más de 40
mutaciones en el gen ABCC2 responsables
de este síndrome. La mayoría de estas
mutaciones cambian aminoácidos en la
proteína MRP2. Una mutación frecuente
entre los judíos iraníes que viven en Israel
reemplaza al aminoácido isoleucina por el
aminoácido fenilalanina en la posición 1173
en MRP2 (Ile1173Phe o I1173F). Otra
mutación que se observa con frecuencia
entre la población marroquí-judía de Israel
sustituye el aminoácido arginina por el
aminoácido histidina en la posición 1150 en
MRP2 (Arg1150His o R1150H). Las
mutaciones en el gen, dan lugar a una
versión de la proteína que no puede bombear
eficazmente sustancias al exterior de las
células. Estas mutaciones afectan en
particular al transporte de la bilirrubina en la
bilis. Como consecuencia, la bilirrubina se
acumula en el organismo, dando lugar a
hiperbilirrubinemia, lo que causa el color
amarillo de la piel y la esclerótica en las
personas con la enfermedad. [6]
SÍNDROME DE ROTOR: fue descrito
primeramente como una variante del
síndrome Dubin- Johnson. Subsecuente a
esto, se llevaron a cabo un gran número de
estudios que confirmaban que los pacientes
con síndrome de Rotor no tenían defecto en
la excreción biliar, si no que tenían un
defecto en la captación y receptación
hepática de bilirrubina. [8] Se presenta con
las mismas manifestaciones que el Dubin-
Johnson, pero la bilirrubina en plasma no
excede más de 170 umol/L y la fracción de
bilirrubina conjugada es de 50% del total, al cirrosis o fibrosis. Raramente esta se
igual que el Dubin-Johnson. [15] presenta en neonatos. Este síndrome en
neonatos difiere de su presentación en los
La bilirrubina entra a los sinusoides hepáticos adultos en que presenta colestasis severa y
eficientemente por los hepatocitos que se hepatomegalia. Los niveles de bilirrubina
encuentran cerca de los puntos de entrada pueden superar >20 mg/dL. Esta severidad
(vena porta y arteria hepática). La excreción incrementada en los neonatos se ha atribuido
de la bilirrubina hacia los canalículos biliares a la función inmadura de la fisiología biliar y
conlleva a la saturación de su excreción en al defecto de los MRP2. Así como el hígado
estas células, la excreción de esta por el madura, los niños se vuelven asintomáticos
hígado se ve incrementada por transporte de antes de la vida adulta, cuando comienzan a
bilirrubina conjugada de vuelta a la sangre en presentar episodios intermitentes de
los sinusoides a través de los hepatocitos por hiperbilirrubinemia. [8]
unos transportadores dependientes de ATP
“MRP3” (Ver imagen 2 y 4). La bilirrubina
entonces se dirige de nuevo a hepatocitos A B
pero de zonas distales, cercanas a la vena
centrolobulillar, mediante las proteínas
trasportadoras de aniones orgánicos
“OATP1B1 y OATP1B3”, codificadas por los
genes “SLCO1B1 y SLCO1B3”. Este proceso
de receptación de bilirrubina conlleva al
reclutamiento de más hepatocitos con lo que
aumenta la excreción de bilirrubina.
Mutaciones inactivadoras o deleciones de
ambos genes “SLCO1B1 y SLCO1B3”
perturban este proceso, lo que resulta en el
síndrome de Rotor (Ver imagen 4). [2] IMAGEN 3

Las mutaciones de uno solo de los genes no
causan ictericia, sin embargo, estos
transportadores están encargados del
transporte de múltiples fármacos, por lo que
en el tratamiento de pacientes con síndrome
de Rotor se debe tener extremo cuidado al
administrar los fármacos. [2]
CLÍNICA
SÍNDROME DUBIN-JOHNSON:
normalmente los pacientes con esta
enfermedad, son adolescentes o adultos
jóvenes con predominante hiperbilirrubinemia
conjugada y los demás estudios de
funcionamiento hepático se encuentran en
niveles normales. Esta hiperbilirrubinemia se
encuentra algo templada debido a la
excreción renal de glucorónidos, la mayoría
de los pacientes son asintomáticos, excepto
en ocasiones que estos presentan dolor
abdominal y debilidad. No existe riesgo de
(A) Corte de superficie del hígado de un paciente con síndrome
de Dubin-Johnson en el que se observa pigmentación.
(B) Microfotografía de un hígado que muestra gránulos de
pigmento dentro de los hepatocitos.
Modificado de: Inherited disorders associated with
conjugated hyperbilirubinemia. UpToDate.
SÍNDROME DE ROTOR: clínicamente este
síndrome es indistinguible del Dubin-
Johnson y presenta predominantemente
hiperbilirrubinemia tanto conjugada como no
conjugada. Se puede presentar tanto en el
periodo neonatal como en la infancia. La
bilirrubina en plasma suele encontrarse entre
2 – 5 mg/dL. En esta no hay evidencia de
hemolisis [19] y es considerada como una
condición benigna. [2]
DIAGNÓSTICO
SÍNDROME DUBIN-JOHNSON: los estudios
de laboratorio revelan hiperbilirrubinemia
conjugada, con un total de bilirrubina sérica
usualmente en niveles de 2 – 5 mg/dL, hasta
niveles tan altos como 25 mg/dL. [7]
En pacientes con hiperbilirrubinemia
conjugada elevada, pero con otros niéveles
de funcionamiento hepático normal, el
diagnóstico de síndrome Dubin-Johnson se
confirma demostrando el incremento en el
ratio de excreción urinaria de coproporfirina I
sobre la coproporfirina III; aproximadamente
la de tipo I se encuentra en un 80%,
comparado con lo normal (25%) del
contenido urinario de coproporfirina. [7] La
coproporfirina es un producto metabólico de
la síntesis del grupo hemo y también un
sustrato endógeno del MRP2, de esta
manera los niveles séricos y urinarios de
coproporfirina se encuentran elevados en
situaciones con MRP2 defectuosa.
La histología hepática no se considera
necesaria para el establecimiento del
diagnóstico, sin embargo, muestra un color
oscuro por la acumulación de pigmentos
similares a la melanina en los lisosomas.
Solicitar el genotipo del gen ABCC2 es una
posibilidad, pero no es parte de la rutina
típica en el manejo clínico. [8]
SÍNDROME DE ROTOR: Dubin-Johnson y
Rotor deben ser sospecha en pacientes con
hiperbilirrubinemia en ausencia de otras
anormalidades de la función hepática. Los
niveles normales de fosfatasa alcalina y
gamma glutamiltranspeptidasa son de ayuda
en la distinción de estas condiciones de otras
enfermedades de obstrucción biliar. [2]
El patrón de excreción urinaria de
coproporfirinas ayuda en el diagnóstico y
distinción entre estos síndromes, en el Dubin-
Johnson el total de coproporfirina urinaria se
encuentra en niveles normales, pero el 80%
corresponde a la coproporfirina I (en sujetos
normales el 75% de las coproporfirinas
excretadas corresponden al tipo III). En
contraste con el síndrome de Rotor, la
excreción total de coproporfirinas está
incrementada de 250% a 500% de lo normal,
con aproximadamente 65% de coproporfirina
I. [2]
IMAGEN 4
Vista esquemática de los transportadores y enzimas
relacionados con los síndromes heredados en el transporte de la
bilirrubina.
Alb, albumina; BCRP, proteína resistente al cáncer de mama;
BMG, monoglucuronido de bilirrubina; BDG, diglucuronido de
bilirrubina; DJS, síndrome Dubin–Johnson; GST, glutatión-S-
transferasa; MRP, proteína de resistencia a múltiples fármacos;
OATP, proteína transportadora de aniones orgánicos; RS,
síndrome de Rotor; UCB, bilirrubina no conjugada; UGT, uridina
glucuronosil transferasa difosfato.
Fuente: Original.
DATO CURIOSO: un reporte de caso
interesante describe a un infante que recibió
una donación de hígado de su madre, ella
tenía síndrome de Dubin-Johnson. Un año
después de recibir el trasplante, no hubo
problemas con el donante, pero el niño
adquirió el síndrome a través del trasplante.
[7]
CONCLUSIÓN
Los síndromes Dubin-Johnson y Rotor, son
enfermedades raras heredadas de manera
autosómica recesiva, que se caracterizan por
presentar una ictericia subclínica que
normalmente se detectan en el estudio de
otras enfermedades. Ambas tienen un
defecto en canales de transporte de
bilirrubina. Clínicamente son indistinguibles
aunque con estudios especializados como la
medición de la coproporfirina se obtiene un
diagnóstico inmediato. El síndrome Dubin-
Johnson se caracteriza por el depósito de
pigmentos en los lisosomas de los
hepatocitos, lo que le da una coloración
marrón oscura al hígado. Es importante
hacer un correcto diagnóstico de estos
síndromes, para poder diferenciar de otras
enfermedades que afectan de una manera
más dura al metabolismo hepático. 6.
REFERENCIAS
1. Roy-Chowdhury, N. Roy-Chowdhury, J.
(2018). Bilirubin metabolism. Septiembre
21, 2018, de UpToDate Sitio web:
https://www.uptodate.com/contents/bilirub
in-
metabolism?search=billirubin%20metabol
ism&source=search_result&selectedTitle
=1~150&usage_type=default&display_ra 7.
nk=1
2. Roy-Chowdhury, N. Roy-Chowdhury, J.
(2017). Inherited disorders associated
with conjugated hyperbilirubinemia.
Septiembre 21, 2018, de UpToDate Sitio 8.
web:
https://www.uptodate.com/contents/inheri
ted-disorders-associated-with-
conjugated-
hyperbilirubinemia?source=history_widge 9.
t 2018, de Servicio de Pediatría. Hospital
3. Roy-Chowdhury, N. Roy-Chowdhury, J.
(2018). Diagnostic approach to the adult
with jaundice or asymptomatic
hyperbilirubinemia. Septiembre 22, 2018, 10.
de UpToDate Sitio web:
https://www.uptodate.com/contents/diagn
ostic-approach-to-the-adult-with-jaundice-
or-asymptomatic-
hyperbilirubinemia?source=history_widge
t 11.
4. Bennard, S. (Septiembre 8, 1977).
Rotor's and Dubin-Johnson Syndromes.
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF
MEDICINE, 296, 560. Octubre 17, 2018,
De THE NEW ENGLAND JOURNAL OF 12.
MEDICINE Base de datos.
5. Herrine, S. Dean, V. (2018). Trastornos
congénitos del metabolismo causantes
de hiperbilirrubinemia. Septiembre 9,
2018, de Manual MSD Sitio web:
https://www.msdmanuals.com/es- 13.
mx/professional/trastornos-
hep%C3%A1ticos-y-
biliares/aproximaci%C3%B3n-al-
paciente-con-
hepatopat%C3%ADas/trastornos-
cong%C3%A9nitos-del-metabolismo-
causantes-de-hiperbilirrubinemia
Instituto Valenciano de Microbiología.
(2016). Pruebas genéticas - Dubin-
Johnson, Síndrome de Dubin-Johnson -
Gen ABCC2.. Noviembre 1, 2018, de
Instituto Valenciano de Microbiología
Sitio web:
https://www.ivami.com/es/pruebas-
geneticas-mutaciones-de-genes-
humanos-enfermedades-neoplasias-y-
farmacogenetica/1741-pruebas-
geneticas-dubin-johnson-sindrome-de-
dubin-johnson-syndrome-gen-i-abcc2
Rabinowitz, S. (2018). Dubin-Johnson
Syndrome. Septiembre 22, 2018, de
Medscape Sitio web:
https://emedicine.medscape.com/article/1
73517-overview
Memon, N. Weinberger, B. Heygi, T.
Aleksunes, L. (2016). Inherited disorders
of bilirubin clearance. Pediatric Research,
3, 79. Octubre 17, 2018, De Nature
Publishing Group Base de datos.
Pinto, I. (2015). Ictericia. Septiembre 22,
Severo Ochoa. Leganés Sitio web:
https://www.aeped.es/sites/default/files/d
ocumentos/ictericia.pdf
Universidad Francisco Marroquín. (2014).
SÍNDROME DE ROTOR. Noviembre 4,
2018, de Universidad Francisco
Marroquín Sitio web:
https://medicina.ufm.edu/eponimo/sindro
me-de-rotor/
EcuRed. (2017). Síndrome de rotor.
Noviembre 4, 2018, de EcuRed Sitio
web:
https://www.ecured.cu/S%C3%ADndrom
e_de_Rotor
Universidad Francisco Marroquín. (2014).
SÍNDROME DE DUBIN JOHNSON.
Noviembre 4, 2018, de Universidad
Francisco Marroquín Sitio web:
https://medicina.ufm.edu/eponimo/sindro
me-de-dubin-johnson/
Wikipedia. (2017). Síndrome de Dubin-
Johnson. Noviembre 4, 2018, de
Wikipedia Sitio web:
 https://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADn ANALES DE MEDICINA Y CIRUGÍA
drome_de_Dubin-Johnson Base de datos.
14. Aguiar, M. Carvalho, C. Pinto, E. (2010). 21. Wikipedia. (2018). Síndrome de Rotor.
El síndrome de Dubin-Johnson: Noviembre 4, 2018, de Wikipedia Sitio
importante causa de ictericia colestática web:
en la infancia. Revista Pan-Amazônica de https://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADn
Saúde, 1, 133-136. Octubre 17, 2018, De drome_de_Rotor
SciELO Analytics Base de datos. 22. Lenka Slachtova, Ondrej Seda, Jana
15. Sirucek, P. Sulakova, A. Milan, J. Kraft, Behunova, Martin Mistrik and Pavel
O. (2015). Radionuclide Martasek. (2016). Genetic and
cholescintigraphy in genetically confirmed biochemical study of dual hereditary
Rotor syndrome. official journal of the jaundice: Dubin–Johnson and Gilbert’s
japan pediatric society, 57, 981-984. syndromes. Haplotyping and founder
Octubre 17, 2018, De PubMed Base de effect of deletion in ABCC2. European
datos. Journal of Human Genetics, 24, 704-709.
16. Wolpert, E., Pascasio, F. Wolkoff, A. Octubre 17, 2018, De European Journal
Arias, I. (1977). Abnormal of Human Genetics Base de datos.
Sulfobromophthalein Metabolism in 23. Powell, W. Hemingway, E. (1967).
Rotor's Syndrome and Obligate Idiopathic Unconjugated
Heterozygotes. THE NEW ENGLAND Hyperbilirubinemia (Gilbert's Syndrome)
JOURNAL OF MEDICINE, 296, 1099- — A Study of 42 Families. THE NEW
1101. Octubre 17, 2018, De THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE,
ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 277, 1108-1112. Octubre 17, 2018, De
Base de datos. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF
17. Materna, V. Lage, H. (2003). MEDICINE Base de datos.
Homozygous mutation Arg768 Trp in the 24. Naureen Memon, Barry I Weinberger,
ABC-transporter encoding gene Thomas Hegyi, and Lauren M Aleksunes.
MRP2/cMOAT/ABCC2 causes Dubin- (2015). Inherited Disorders of Bilirubin
Johnson síndrome in a Caucasian Clearance. International Pediatric
patient. Journal of Human Genetics, 48, Research Foundation, 247, 105-138.
484–486. Octubre 17, 2018, De Nature Octubre 17, 2018, De International
Publishing Group Base de datos. Pediatric Research Foundation Base de
18. Bar-Meir S, Baron J, Seligson U, datos.
Gottesfeld F, Levy R, Gilat T. (1982). 25. Carson, E. Jones, A. (1979). Use of
99mTc-HIDA cholescintigraphy in Dubin- Kinetic Analysis and Mathematical
Johnson and Rotor syndromes. Modeling in the Study of Metabolic
Radiology., 3, 743-746. Octubre 17, Pathways in Vivo — Applications to
2018, De PubMed Base de datos. Hepatic Organic Anion Metabolism. THE
19. Schieff, L. Billing, B. Oikawa, Y. (1959). NEW ENGLAND JOURNAL OF
Familial Nonhemolytic Jaundice with MEDICINE. 300, 1078-1086. Octubre 17,
Conjugated Bilirubin in the Serum — A 2018, De THE NEW ENGLAND
Case Study. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE Base de datos.
JOURNAL OF MEDICINE, 260, 1315-
1318. Octubre 17, 2018, De THE NEW
ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Base de datos.
20. Valdez, M. (1989). SÍNDROME DE
ROTOR: ESTUDIO CLÍNICO Y
ULTRAESTRUCTURAL DE UN CASO.
ANALES DE MEDICINA Y CIRUGÍA, 55,
327-338. Septiembre 21, 2018, De