MARCADORES TUMORALES

I.Rosillo-2007
 INTRODUCCION AL PROBLEMA DEL CANCER (Ca)

El Ca es la 2º causa de muerte en países desarrollados la

incidencia de ciertos tumores va en aumento y la tasa de
mortalidad no cambió en los últimos 40 años.

Una definición de Ca:”Crecimiento relativamente autónomo

de tejidos”

Normalmente el número de células de un tejido está

determinado por:

En un modelo simplista :
Células de un tejido=proliferación celular – muerte celular
( Oncogenes y (genes de apoptosis y
Genes supresores de tumores ) genes de antiapoptosis)
 La proliferación de células normales es regulada
por promotores de crecimiento y
contrabalanceada por controladores del
crecimiento

Una incrementada actividad de los oncogenes o

una disminuída actividad de los genes supresores
de tumores pueden llevar a un aumento en la
proliferación celular

La muerte celular puede verse influenciada por los

genes que controlan la apoptosis.
Una resistencia a la muerte celular programada
puede contribuir a la progresión maligna.
El Ca es una enfermedad genética a nivel de
las células somáticas.

La alteración genética de la célula rompe la

función regulatoria normal que gobierna su
replicación y longevidad, le da una ventaja
selectiva, lleva a la célula a multiplicarse en
forma incontrolada y/o escapar a la muerte
celular programada  conducen a la
instalación del fenotipo maligno y
eventualmente invadir otras zonas del cuerpo
(metástasis)
El cáncer constituye el resultado de la
transformación geno y fenotípica de la
célula normal que se caracteriza
fundamentalmente por la pérdida del
control del crecimiento celular.
Pueden identificarse histológicamente (MARCADORES
TISULARES O CELULARES) o pueden expresarse en los
fluídos corporales como MARCADORES DE SECRECCION.
 MARCADORES TUMORALES:

Sustancias presentes en o producida por un tumor o

producida por el huésped en respuesta al tumor que
pueden ser usadas para diferenciar un tejido normal de
uno tumoral o para determinar presencia de tumor por
su medida en células ,sangre o secreciones.

Los MT clásicos son sustancias cuya presencia y/o

cambio en la concentración en circulación se relaciona
con la existencia y/o crecimiento de un tumor maligno.
Pueden ser sustancias inducidas o producidas por el
tumor; sintetizadas por el tumor y liberadas a
circulación o producidas por los tejidos normales en
respuesta a la invasión por las células tumorales
MOLÉCULAS PRODUCIDAS POR ELTUMOR:

a)MT resultado directo de la oncogénesis como

productos de genes latentes :
*Ag oncofetales :ej AFP,CEA .
*Ag ectópicos:ej ACTH.
*Ag oncoplacentarios:ej hCG .
b)sustancias metabólicamente activas:
*PSA,citoquinas,PAP,CT,TG.
c)Ag asociados a tumores:
ej Ag CA 125 cuya liberación aumenta en
presencia de neoplasias Son Ag definidos por
hibridomas.
SUSTANCIAS ASOCIADOS AL TUMOR :
*Parámetros séricos alterados por la presencia del tumor
El aumento de Calcio en tumores
Enzimas :pertenecen a uno u otro grupo:
LDH Enzima ubicua,glucolítica, aumenta en procesos
malignos.tiene poca sensibilidad y especificidad para
tumores pero probada relación con el pronóstico de
tumores sólidos y hematológicos
FA:Detecta metástasis ósea y junto con GGT detecta
metástasis hepáticas .
GGT: Aumenta en circulación y tejidos en distintas
patologías no se conoce el significado en la biología del
tumor ni si su aumento tiene relevancia farmacológica
ß 2 microglobulina : valor pronóstico en linfoma no
Hodgkin y en mieloma múltiple
 Cualquier molécula que puede ser
identificada con el proceso de
transformación maligna, proliferación,
desdiferenciación y metástasis de las
células neoplásicas puede, en última
instancia, considerarse un marcador
tumoral .
MARCADORES GENETICOS:

El crecimiento canceroso es una característica heredable de

las células  debe ser el resultado de cambios genéticos .

La evaluación de los cambios a nivel genético puede llenar el

vacío de los MT tradicionales en cuanto a establecer :
riesgo de Ca , detección,terapias

El avance en biología molecular incorporó el uso de nuevas

técnicas para detectar alteraciones cromosómicas y
proteicas,el estudio de oncogenes ,genes supresores,
llegando al uso de MT a nivel molecular.
Ej :*detección de Ca de colon por medida del oncogen ras
mutado en DNA de heces.
 Tipo de MT Ejemplo

Enzimas PAP,ENE,FAlc, LDH

PSA o serina proteasa.
Hormonas, hGH,CT,ACTH,catecolamninas y
Neurotransmisores y sus metabolitos,serotonina y 5
metabolitos Indol- Acético
Proteínas séricas TG,Ferritina ,2 microglobulina.

Glicoproteínas oncofetales CEA,AFP,Ag polipéptido tisular

específico
Otras glicoproteínas CA 15-3 CA 125 CA 19-9

Marcadores Genéticos Anormal cromosómicas

detectables por pruebas
genéticas.
CARACTERÍSTICAS DE LOS MT:
Un MT ideal debe :
Ser SENSIBLE y ESPECIFICO :diferenciar a los
individuos sanos de los pacientes con tumor detectando
a todos los individuos con tumor en estadios iniciales.
REFLEJAR MASA TUMORAL:Correlacionarse con el
volumen y extensión del tumor.
Tener VALOR PREDICTIVO de recurrencias.
Permitir MONITOREO de terapia.
Ser posible de ser determinado con técnicas simples
económicas y confiables que brinden resultados exactos
y reproducibles.

Todas estas características son muy difíciles de

reunir ,pero es importante tenerlas en cuenta
para establecer las limitaciones de cada MT y
para la interpretación de resultados.
 LA CARACTERIZACION DE UN MT SE SUSTENTA EN LA
VALORACIÓN DE SU:
Sensibilidad Especificidad Valor predictivo

SENSIBILIDAD (medida de la positividad verdadera)

Es la capacidad para reconocer la presencia de enfermedad
en pacientes realmente enfermos:
Sensibilidad = Nº de positivos verdaderos
Nº total de enfermos

Evalúa proporción de pacientes con determinado tumor que

son MT + o probabilidad de que el MT sea + en
presencia de tumor.

100 % sensible no hay falsos negativos

80 % sensibles tiene 20 % de falsos negativos.
 ESPECIFICIDAD:(medida de la falsa positividad)
Capacidad para diferenciar o discriminar sujetos sanos
de enfermos

ESPECIFICIDAD= Nº de verdaderos negativos

Nº total de sanos
Es la proporción de individuos sanos que dan MT normal

Un MT 100 % específico = No da falsos positivos

70 % específico= 30% de falsos +
SANOS ENFERMOS
100
80
60
40 FN FP
20
0 2 4 6 8
 Valor de corte o cut-off

Sensibilidad y especificidad son las características

más importantes .

Se encuentran inversamente relacionadas .

Idealmente debiera permitirnos diferenciar dos

poblaciones de datos .
Hay una superposición de poblaciones, no hay
discontinuidad absoluta.
(sigue)
En la fijación del valor de corte o cut off o límite superior
de lo normal hay una situación de compromiso entre
sensibilidad y especificidad

CUT-OFF de un MT : se toma como el

percentilo 95 de los valores de una población
libre de enfermedad.
Si se  el cut-off > sensibilidad pero <
especificidad  mayor % de falsos positivos.
Si se  el cut-off > especificidad pero <
sensibilidad  mayor % de falsos negativos .
Sensibilidad y Especificidad se calculan
estudiando grupos homogéneos, se compara los
resultados en grupos sanos vs enfermos
CURVAS ROC: Relacionan sensibilidad y especificidad
, a mayor área bajo la curva mejor es el MT
 VALOR PREDICTIVO: Indica la
probabilidad de que un paciente determinado
padezca o no la enfermedad

VALOR PREDICTIVO POSITIVO: Es la

probabilidad de que un paciente con MT
positivo tenga Ca
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO: Es la
probabilidad de que un paciente MT
negativo no tenga Ca.
Valor predictivo indica probabilidad de la
existencia de tumor en la población, en un
grupo heterogéneo.
 EFICACIA DIAGNÓSTICA:
Relaciona Sens y Espec para diferenciar sanos de
enfermos
= Nº de (+) verdaderos + Nº de (-) verdaderos
Nº total de enfermos + Nº total de sanos

A mayor Eficacia Diagnóstica mejor es el MT.

Incidencia: Número de casos de la

enfermedad que ocurren durante un período
específico de tiempo
Prevalencia: Número de casos de la
enfermedad que existen en la población en un
momento dado.
25 % de los individuos harán un Ca a lo largo de su vida .
MEDIDAS PREVENTIVAS:
No tabaco ,alcohol, limitado consumo de grasas animales,
ingesta calórica balanceada, dieta rica en vegetales,
frutas y granos , actividad física, limitar la exposición a
luz solar (factores de riesgo modificables)

Existen factores genéticos asociados a > riesgo de padecer

un Ca M de Suceptibilidad
Permiten identificar personas con  riesgo ,detectan
alteraciones en genes involucrados en la supresión de
tumores , en los mecanismos de reparación del DNA etc

La detección de la mutación en sí no es un MT cuando se

conozca más acerca de como actúa el producto del gene
mutado será posible conocer los eventos moleculares que
 al desarrollo del Ca y actuar .
Se crea un dilema ético en médicos
,pacientes, Cía de seguros y de salud .
Las aseguradoras lo pueden considerar
un factor de riesgo .
La prevención es un campo de difícil
manejo ¿ una determinada patente
genética debe generar una conducta
preventiva especifica?(ovariectomia y
mastectomia preventiva )
Aún es un problema no resuelto salvo
casos muy puntuales.(CMT)
Un concepto tradicional y básico en oncología
clínica es que un diagnóstico temprano aumenta la
sobrevida:

Sería ideal contar con MT que posibiliten el:

Screening y detección temprana  en etapa
preclínica y potencialmente curable .
La detección por métodos convencionales
(diagnóstico por imágenes ) se logra cuando la
masa tumoral contiene varios millones de células
un buen MT debería permitir detectarlo con un
menor número .
El MT que más precozmente se eleva es ß-hCG que
es detectable en sangre de un coriocarcinoma
cuando consta de 1000000 de células.
Los recursos de screening y detección precoz
incluyen:

Examen físico, por imágenes y algunas pruebas

de laboratorio .
La observación y/o palpación .

Para la detección de Ca internos se requiere

instrumentos como endoscopios, imágenes, para
mama (mamografía) TAC y RM
Los MT en general son inadecuados para el
screening en personas asintomáticas debido
a su baja sensibilidad, especificidad .
 Ej CEA tiene una sensibilidad del 70 % y una especificidad
diagnóstica del 95 % en el Ca de Colon avanzado
Veamos lo inadecuado de hacer rastreo con CEA en una
población asintomática de 10 000 personas en la que la
afección se presenta con una frecuencia de 1 %
30 % no será detectado , habrá 100 enfermos pero se
detectarán sólo 70
si la especificidad es del 95% habrá un 5 % de falsos + =
495 pacientes .
En 495 ptes habrá que descartar un Ca: significa un alto
costo síquico y financiero .

No es así cuando se trata de población de riesgo o

sintomática donde la incidencia de enfermedad es
mucho mayor como :*αFP en pacientes con cirrosis
*CT en sospecha de CMT.
*Ca Colorrectal:
SO en ♂ y ♀  a 50 años cada 5 años y examen
endoscópico de colon cada 10 años .
*Ca Cérvix :
Pap en ♀ sexualmente activas de  a 18años/anual
*Ca Mama:
Mamografía anual en ♀  a 40 años.
Examen mamario profesional cada 3 años en ♀ de
20 a 39 años y anual en  a 40 años
Autoexamen mensual en  a 20 años
*Ca Próstata:
PSA y EDR anual en ♂ de grupos de riesgo ( 50
años ,> 45 años)
IDENTIFICAR CASOS SOSPECHOSOS QUE DEBEN
CONFIRMARSE POR UNA BIOPSIA .
 La disponibilidad de pruebas de laboratorio
capaces de detectar el Ca en período inicial
preclínico es aún un objetivo.

Generalmente los tumores son diagnosticados si

producen algún efecto
Muchas células tumorales mueren y liberan
enzimas que dañan tejidos vecinos , ulceran
vasos sanguíneos llevan a sangradosangre en
orina o heces,el sangrado es el síntoma del
tumor .
Otras pueden presionar o/y destruir tejidos o
nervios y dar dolor.
DIAGNOSTICO:
El laboratorio colabora al diagnóstico con recursos
como:
*Diagnóstico por imágenes.
*US,TC;RM
Con excepción de PSA y TG los MT circulantes
no son apropiados para localización tumoral
debido a la falta de órganoespecificidad.
Los tumores están compuestos por grupos celulares
heterogéneos y los MT pueden no ser expresados
uniformemente aún dentro de un mismo tumor.
Por ej: *50-60 % de los CCR expresan CEA.
*25 % de los CP no expresan PSA.
La utilidad de los MT al diagnóstico se ve limitada
por la baja sensibilidad y especificidad y por la
heterogeneidad de los procesos patológicos.
Diagnósticado un Ca el valor de un MT puede
reflejar tamaño tumoral, por eso tiene
valor pronóstico.
La mayoría de los MT  con la progresión de
la enfermedad  con la remisión y no
cambian con enfermedad estable.

Un MT puede ser útil con fines pronósticos y

para ubicar el estadio clínico pero

La principal utilidad de los MT es el

control evolutivo(terapéutico)
1-Puede indicar un cambio en el comportamiento del
tumor en el 50 % de los casos entre 1 y 6 meses antes
que otros métodos diagnósticos .

2-Post exéresis quirúrgica del tumor los MT

constituyen un sistema de control no invasivo,un
aumento en la concentración de un MT normalizado
tras la cirugía es muy sugestivo de recidiva local o
metástasis .

3-Tras el inicio de una quimioterapia la no disminución

o aumento plantea la necesidad de cambiar la
conducta terapéutica .

4-No tiene valor determinaciones aisladas sino

conocer la cinética del MT.
5-Existe una correlación entre los cambios en la
concentración del MT y los estados de remisión o
progresión.
Durante los primeros días del tratamiento radio o
quimioterapéutico puede haber un aumento en los MT por
la desintegración del tumor .

6-En grandes tumores primarios con o sin metástasis con

MT negativos es poco probable que aparezca tardíamente
un MT, por eso no tienen sentido los controles seriados.

7-En cambio sí tiene sentido el control evolutivo de

pequeños tumores MT negativos ya que es posible que en
la progresión de los mismos se expresen antígenos
Respuesta a terapia detección de recurrencias y
metastasis:
Estas son las más importantes aplicaciones de los MT
Con estos fines debe tenerse presente :
La precisión del método en uso.
La presencia de procesos benignos que pueden  la [MT] ,el
efecto de terapias u otros factores sobre el MT evaluado:
Ej CA 125  en enfermedades ginecológicas benignas y cirrosis.
CT  con el crecimiento,embarazo, IR .
Conocer la cinética del Marcador
El tiempo que tarda en decaer la concentración en suero, su
vida media.
El tiempo en que puede preceder a la aparición de signos
clínicos o metástasis.
El control secuencial de un paciente con un MT
alto es de máxima utilidad clínica ya que en su
caso particular
LA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD ES DEL
100%
Esto es particularmente útil si se está
controlando la eficacia de un tratamiento y se
dispone de otros tratamientos posibles.
Esta valoración suele permitir detectar cambios
en forma precoz y puede inducir a cambios en la
estrategia terapéutica
Sociedad Internac de Biología y Medicina del
Oncodesarrollo estableció los siguientes
criterios de interpretación de cambios en MT:
Paciente no sometido a terapia :
Debe registrarse al menos un aumento lineal en 3
muestras consecutivas sobre escala log para
establecer recurrencia a intervalos que pueden
ser de 3 meses(según criterios clínicos); luego
de un 1º aumento la próxima muestra puede
tomarse a las 2- 4 sem independientemente del
valor absoluto.
Paciente con terapia :el cambio en el MT
reflejará la progresión de la enfermedad.
Enfermedad en progresión = aumento ≥ 25 %.
Para una evidencia auxiliar muestrear a las 2-4
semanas otra vez.
 Intervalo de muestreo durante la terapia
depende del tipo de tumor y se relaciona al
seguimiento clínico
 una disminución  50% es indicativo de
remisión parcial.

Una remisión completa no puede determinarse

por el nivel de MT ,pero
 si el MT permanece alto la decisión clínica de
remisión completa basada en métodos
convencionales será considerada incorrecta
sin una explicación adecuada para el MT alto.
 La concentración de un determinado MT depende de
distintos factores:
Síntesis tumoral o Nº de células productoras.
Grado de vascularizacion del tumor
Metabolismo del MT : Síntesis ,degradación ,vías de
eliminación .
Vida media del MT en plasma. Debe ser proporcional al
tumor, para acompañar sus respuestas

Esto debe ser tenido en cuenta al evaluar la respuesta a un

tratamiento y al programar la frecuencia de los controles
para no crear ansiedad y falsas expectativas
Generalmente el control post remoción de un tumor no se hace
hasta después de 2-3 meses post-cirugía.
Factores que pueden afectar a las determinaciones:
AUMENTOS INESPECIFICOS:
Enfermedades benignas.
Traumas quirúrgico,por biopsia, quimioterapia o
radioterapia,
Cambios fisiológicos Embarazo Ciclo menstrual
Envejecimiento
Maniobras terapéuticas o diagnósticas
Efecto de tratamiento
DISMINUCIONES INESPECÍFICAS:
Hemodilución por transfusiones o suero
EFECTO HOOK
EFECTO DE Ac HETERÓFILOS
RECOMENDACIONES GENERALES

Controlar siempre a un paciente con el mismo método,

porque puede haber diferencias por distinto Ac, diseño,
calibración y así los resultados no ser comparables.

Emplear siempre métodos validados.

Ante un cambio significativo SIEMPRE repetir con nueva

muestra, es decir testear en forma seriada para
confirmar que el cambio no fue fortuito, se repite a las 2-
3 semanas.

De ser posible manejarse con más de un MT; existen

perfiles de MT oncológicos para la mayoría de los
tumores.
 Marcadores tumorales con utilidad clínica
Nombre Tumores con los que se asocia
comúnmente
Antígeno CA 125 Carcinoma ovárico
Antígeno CA 15-3 Carcinoma de mama
Antígeno CA 19-9 Carcinoma de tubo digestivo
Ag carcinoembrionario Carcinoma colo-rectal
Ag específico de próstata Carcinoma de próstata
Componentes "M" Gamapatías monoclonales
Alfa-Fetoproteína Carcinoma hepático
Fosfatasa Ac prostática Carcinoma de próstata
Gonadotrofina coriónica Tumores gonadales
Microglobulina ß-2 Tumores de origen linfoide (B)
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