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Trabajos de revisión de un
Comunicación celular. Transducción
campo de frontera, he-
chos de tal manera que
de señales acopladas a proteínas G
sean utilizables para la
docencia
heterotriméricas**
María Genoveva González-Morán *
Abstract (Cell signaling: Signal transduction via celular (Morgan, 1989). Se conocen varias formas
heterotrimeric G proteins). importantes para la comunicación entre las células:
Most of the chemical messengers are hydrophilic 1. - Comunicación química. La célula secreta sustan-
molecules that exert their biological effect through cias químicas que actúan en otras células (células
transmembrane receptors which couple to het- blanco) que poseen receptores para la sustancia
erotrimeric guanine nucleotide binding proteins (G- química, provocando que se modifique la actividad
proteins). These G-proteins are signal transductors celular.
and they also represent the central part of a molecular 2.- Contacto célula-célula. Uniones comunicantes o
machine which is able to receive, integrate and de tipo gap. Son uniones especializadas célula-célula
process information carried out by extracellular sig- de la misma estirpe celular. Iones y moléculas
nals. Several different mechanisms for signal trans- pequeñas pasan directamente de una célula a otra a
duction are known. This paper focuses the molecular través de un estrecho canal formado por las proteínas
mechanisms of signal transduction via heterotrimeric de las uniones comunicantes, entre las dos mem-
G proteins. branas yuxtapuestas, principalmente para coordinar
su diferenciación y acoplar metabólicamente a las
Introducción células.
Las células de los organismos pluricelulares están 3.- Comunicación yuxtacrina. Es estimulada por la
provistas de mecanismos de señalamiento que les interacción de los receptores de la membrana plas-
permiten recibir, procesar y responder a diferentes mática de una célula directamente con los receptores
estímulos. Estos mecanismos aseguran que cada célu- de membrana de la célula adyacente o de la interac-
la funcione y responda a una gran diversidad de estí- ción de sus receptores con moléculas de la matriz
mulos y lo haga coordinadamente con las otras célu- extracelular.
las del organismo, manteniendo al organismo como La comunicación química puede realizarse por tres
entidad unitaria, a pesar de que posee millones de vías diferentes:
células distintas. Dicha coordinación sólo puede 1- Mediadores químicos locales.
lograrse mediante una compleja red de comunicación a.- Comunicación autocrina- El mensaje químico
producido por una célula, interacciona con receptores
*Laboratorio de Biología de la Reproducción Animal.
de células contiguas de la misma estirpe o con la
Departamento de Biología. Comparada. Facultad de Ciencias.
Universidad Nacional Autónoma de México. México, D.F. misma célula que envía el mensaje.
04510, México. b.- Comunicación paracrina- Una célula secreta sus-
Correspondencia: tancias químicas que se absorben o destruyen con
Dra. María Genoveva González-Morán gran rapidez y sólo pueden actuar sobre las células de
Facultad de Ciencias. Dept. de Biología Comparada. proximidad inmediata, pero de diferente estirpe celu-
Ciudad Universitaria, Coyoácan 04510, México, D.F. lar.
Tel. + 52(5) 56224882
2.- Comunicación endocrina- Células endocrinas
Fax. +52(5) 56224828
E. mail: mggm@hp.fciencias.unam.mx
especializadas segregan hormonas que viajan por el
torrente sanguíneo y actúan en células blanco a gran
** Recibido 17 de febrero 2004 Aceptado: 4 de agosto de distancia distribuidas por el cuerpo.
2004 3.- Comunicación neural- Se lleva a cabo en células
nerviosas, que forman uniones especializadas (sinap- transmisores, que sólo actúan en la célula blanco
sis) con la célula blanco, segregando mediadores inmediata (Fig. 1).
químicos de muy corto alcance denominados neuro-
Las proteínas G heterotriméricas se encuentran en un dimero Gβγ y forman un trimero inactivo (Gαβγ).
ciclo donde pasan de un estado inactivo a un estado Esta actividad de GTPasa asegura que la proteína G
activo. Al estar inactiva la proteína G se encuentra permanezca en estado activo solo en un periodo
como un trímero (Gαβγ), donde la subunidad Gα corto, de modo que la proteína G, aparte de ser el
está unida a GDP (guanosindifosfato). Al activarse intermediario de la señal del receptor al efector, es un
un GPCR por la unión con su ligando, sufre un cam- reloj que controla la duración de la señal (Fig. 3).
bio conformacional que estimula al receptor interac-
cionar con una proteína G próxima con la tercera asa
intracelular y con el extremo carboxilo terminal. Este
acoplamiento a la vez estimula la disociación del
GDP de la Gα, para sustituirlo por GTP. Al darse la
unión de GTP el trimero Gαβγ se disocia del recep-
tor activado y la subunidad GαGTP se separa del
dimero Gβγ. Por consecuencia la subunidad Gα-GTP
como el complejo Gβγ de las proteínas G interaccio-
nan con las enzimas blanco (efectores). Algunas de
ellas interactúan con la adenilato ciclasa (Hurley,
1999), otras con los canales iónicos y las hay que
actúan con las fosfolipasas, lo que genera segundos
mensajeros, los cuales transfieren la señal al activar
proteínas específicas dentro de la célula (Neer y
Clapham, 1988).
La señal de la proteína G es autolimitada, debido a
que la Gα contiene además una actividad intrinsica Figura 3.- Ciclo de disociación y reasociación de la proteína G.
de GTPasa que hidroliza GTP a GDP. La subunidad Subunidades de la proteína G (αβγ); AC- adenilato ciclasa. Para
Gα-GDP se disocia del efector y se vuelve a unir al más detalles ver eltexto.
La gran cantidad de posibles combinaciones de las receptor α2 adrenérgico la inhibe. La diferencia rad-
distintas subunidades de proteínas G, receptores ica en la proteína G que acopla estos receptores a la
acoplados y proteínas efectoras dota a las células con adenilato ciclasa (Offermanns, 2003).
capacidad para responder en formas diversas, para
controlar con exactitud su desarrollo y su función
(Clapham y Neer, 1997).
Las dos vías principales son las del AMPc o vía de la
adenilato ciclasa y la del IP3/Ca+2, también conocida
como la vía de recambio de fosfoinosítidos/Ca+2
(Lewis, 2000).
residuos de serina y de treonina en las proteínas cuya ADN, denominada elemento de respuesta al AMPc,
actividad modula y se expresa en todas las células (CRE, de cyclic AMP response element). Esta
animales. En su estado inactivo, la cinasa A es un secuencia es reconocida por una proteína específica
complejo formado por dos subunidades catalíticas y reguladora denominada proteína de unión a CRE
dos subunidades reguladoras que unen AMPc. La (CREB, binding). Cuando CREB es fosforilada por
unión de AMPc altera la conformación de las la cinasa A en un residuo de serina, adquiere la
unidades reguladoras, haciendo que se disocie el capacidad de activar la transcripción de estos genes
complejo (Fig. 5). Las subunidades catalíticas libe- (Brindle y Montminy, 1992), (Fig. 5).
radas resultan activas para fosforilar específicamente Dado que el AMPc y su efector, la PKA, ocasionan
a ciertas proteínas (Hedin y Purton, 1997). respuestas tan marcadas e importantes en la célula, es
crucial que sus efectos sean transitorios. De hecho,
muchas enfermedades son ocasionadas por la acti-
vación constante de la adenilato ciclasa. Tal es el caso
del cólera causado por la bacteria Vibrio colera. Esta
bacteria produce una toxina, que es una enzima que
modifica a las subunidades Gsα y no les permite
hidrolizar el GTP. El resultado es la activación cons-
tante de la adenilato ciclasa. Los niveles altos, por
tiempo prolongado, de AMPc en las células de la
mucosa intestinal ocasionan la salida de Na+2 y evitan
la reabsorción intestinal de agua, lo que causa la dia-
rrea característica de esta enfermedad (Lai, 1980).
familia Gq (denominada así por interactúar con el y cada uno se asocia con un pico de secreción de la
efector fosfolipasa C-β ), la cual a su vez activa una (LH) (Exton, 1994).
fosfolipasa C específica de fosfoinositoles, denomina- El otro segundo mensajero, el diacilglicerol, estimula
da fosfolipasa C-β. En menos de un segundo, esta la activación de la proteína cinasa C o PKC. Esta
enzima degrada PIP2 generando dos productos, ino- enzima requiere calcio para su actividad (de ahí la
sitol trifosfato y diacilglicerol. Ambos productos designación de "C") y el fosfolípido fosfatidilserina.
actúan como segundos mensajeros. La liberación de calcio por el IP3, modifica la PKC,
El inositol trifosfato (IP3) es soluble en agua y se transladándola a la cara citoplasmática de la mem-
difunde rápidamente por el citoplasma y transporta la brana. Ahí es activada por una combinación de cal-
señal desde la superficie celular hasta el retículo cio, diacilglicerol y fosfatidilserina. El diacilglicerol
endoplasmático. Allí el IP3 se fija a un receptor estimula la actividad de la PKC por un aumento de la
específico acoplado a los canales de calcio del retículo afinidad de la enzima por los iones de calcio. La en-
endoplasmático, compuesto por cuatro subunidades zima fosforila residuos específicos de serina y treoni-
idénticas, cada una de las cuales contiene un sitio de na en las proteínas blanco y es lo que provoca la aper-
unión para IP3 en un gran dominio citosólico N-ter- tura de canales específicos (Berridge, 1993).
minal. La fijación del IP3 induce la apertura del En muchas células la activación de la cinasa C incre-
canal que permite la salida de calcio desde el retículo menta la transcripción de determinados genes. Se
endoplasmático hacia el citosol. Este tipo de canales conocen por lo menos dos procesos. En uno de ellos,
son regulados por una retroalimentación positiva, en la cinasa C activa una cascada de fosforilaciones que
la que el calcio se enlaza a otros canales, incremen- conduce a la fosforilación de la proteína cinasa clave,
tando su liberación, haciendo que el fenómeno de li- denominada MAP cinasa. La MAP cinasa activada se
beración sea un fenómeno de todo o nada. Para ter- transloca hacia el núcleo donde fosforila factores de
minar con la respuesta inicial del calcio liberado, transcripción y activa la transcripción de cortas
actúan dos mecanismos: a)- se activan proteínas fos- secuencias de ADN (denominadas elementos de
fatasas específicas que rápidamente desfosforilan el respuesta sérica SER, de Serum Response Elements),
IP3 a 1, 4-bifosfato de inositol, inactivando su efecto en el otro proceso, la activación de la cinasa C con-
sobre los canales del retículo endoplasmático y b)- el duce a la fosforilación de la proteína IX-B, liberando
calcio que entró al citosol es bombeado hacia el exte- así una proteína citoplasmática reguladora de genes
rior de la célula y hacia el interior del retículo endo- (NF-kB) (Factor nuclear de la transcripción de cade-
plasmático por las bombas de calcio. La liberación de na k en células B) que puede migrar al núcleo y
calcio tiene diversos efectos sobre el metabolismo estimular la transcripción específica de determinados
intracelular. Por ejemplo, la estimulación de células genes. En estado inactivo la proteína NF-kB es
secretoras de hormona en la hipófisis, por el factor secuestrada en el citoplasma por unión directa con el
liberador de hormona luteinizante, produce picos inhibidor I-KB. (Becker et al., 1997; Cooper, 2000).
repetidos rápidos de los niveles de calcio en el citosol Resumiendo, en este sistema de transducción no se
genera un mensajero sino dos: el IP3 y el diacilglicéri- responder adecuadamente a ellos para permitir la re-
do. El IP3 libera calcio que podemos también consid- gulación de sus funciones. Sea cual sea la vía de trans-
erar como segundo, pero en realidad es un tercer ducción, la señalización celular requiere tanto
mensajero. moléculas señal extracelulares como un conjunto
Es importante mencionar también que las proteínas complementario de proteínas receptoras en cada célu-
G heterotriméricas no actúan exclusivamente regu- la, que les permite unirlas y responder las señales de
lando la actividad de enzimas y alterando la concen- una manera programada y característica. Una célula
tración de nucleotidos cíclicos (AMPc) o Ca+2 en el presenta diversos receptores, lo que le permite
citoplasma, como en los modelos anteriormente responder y procesar diversos estímulos simultánea-
explicados. En algunos casos activan o inactivan mente.
directamente canales iónicos de la membrana plas- Es paradójico que vías de señales similares regulen
mática de la célula blanco, alterando así su permea- procesos celulares muy diversos. En ocasiones, la
bilidad iónica y, por lo tanto, la excitabilidad de la misma señal y el mismo receptor en distintas células
membrana (Catterall, 2000). blanco pueden estimular respuestas tan diversas
Existen otras proteínas G que regulan la actividad de como proliferación, diferenciación y muerte, lo cual
canales iónicos de una forma más indirecta, por refleja diferencias en la maquinaria enzimática
medio del incremento en la síntesis o degradación de intracelular a la que están acoplados los receptores.
nucleótidos cíclicos que activan o inactivan directa- Por otra parte, la misma molécula señal, en diferentes
mente canales iónicos. Estos canales iónicos regula- receptores sobre distintas células blanco, tienen efec-
dos por nucleótidos cíclicos están involucrados en los tos diferentes, por ejemplo la acetilcolina estimula la
sistemas olfatorio y visual, por lo que podemos detec- contracción de las células del músculo esquelético,
tar estímulos especiales como olores y luz (Arshavsky, pero disminuye la frecuencia y la fuerza de contrac-
et al., 2002; Ronnett y Moon, 2002). ción de las células musculares del corazón. Esto indi-
Hay que tener en cuenta que además de los tres com- ca que la célula reacciona con su entorno de una
ponentes principales de la transducción de señales manera específica, dependiendo de las proteínas
mediada por proteínas G heterotriméricas (receptor, receptoras que posee la célula para detectar diferentes
proteínas G y el efector) ya mencionados, existen var- señales y de su maquinaria enzimática intracelular
ios factores que son capaces de modular la sensibili- que integra e interpreta la información que recibe. La
dad o la insensibilidad del proceso mediado por las determinación de esta especificidad representa una de
proteínas G (Cismowski et al., 2001; Ishii y Kurachi, las incógnitas fundamentales de la transducción de
2003). señales.
Con lo anteriormente explicado podemos definir a la Actualmente resulta muy importante conocer con
transducción de señales como el proceso que se lleva exactitud como funcionan estos sistemas reguladores
a cabo desde el momento de la activación del receptor de la información, debido a que algunas patologías
hasta la formación de segundos mensajeros, siendo que hoy nos preocupan, como el cáncer y muchas
estos los encargados de iniciar una serie de eventos enfermedades inflamatorias, tienen causas ligadas a
que conducen a la propagación intracelular de la errores en la transducción de señales. El conocimien-
señal y finalmente a los efectos fisiológicos, lo que to detallado de las vías de señales que intervienen y de
indica que la transducción es la transformación de un las estructuras de las proteínas que las constituyen
tipo de señal en otra, es decir de señal extracelular a proporcionarán importantes claves moleculares para
señal intracelular (García Sainz, 1998). el diseño de terapéuticas específicas